(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006576828.tif 000106
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
ＡＡ−ＣＯＯＨは、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシンおよび９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ＡＬＫは、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
【化２】
0006576828.tif 000107
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、エフェクター部分であり、
前記エフェクター部分がアクセプター、−［アクセプター−エフェクター］、−［リンカー−アクセプター］、および−［リンカー−アクセプター−エフェクター］からなる群から選択され、
−［アクセプター−エフェクター］は、前記エフェクターが前記アクセプターと複合体形成されているか、または共有結合されている部分であり、
−［リンカー−アクセプター］は、前記リンカーが前記アクセプターにコンジュゲートされている部分であり、
−［リンカー−アクセプター−エフェクター］は、前記リンカーが前記アクセプターにコンジュゲートされており、前記エフェクターが前記アクセプターと複合体形成されているか、または共有結合されている部分であり、
前記エフェクターが診断上有効な薬剤、治療上有効な薬剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記アクセプターがキレート剤または芳香族化合物であり、
前記リンカーは、前記アクセプターを式（ＩＩ）のＮ原子に連結する部分であり、前記リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンからなる群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバメートからなる群から選択されるものである］
またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
【化３】
0006576828.tif 000108
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］
のものであり、
Ｒ７は、請求項１と同様に定義される、
請求項１、２、３または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
エフェクターが診断上有効な核種である、請求項１、２、３、４、５および６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記エフェクターが診断上有効な放射性核種である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記エフェクターが治療上有効な核種である、請求項１、２、３、４、５および６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記エフェクターが治療上有効な放射性核種である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記放射性核種が、１８Ｆ、１１３ｍＩｎ、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、５２Ｆｅ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、１５７Ｇｄ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒ、１７７Ｌｕ、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、８６Ｙ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２２７Ｔｈからなる群より選択される、請求項８または１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記キレート剤が、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ、ＥＤＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＴＲＩＴＡ、ＣＤＴＡ、ＢＡＴ、ＤＦＯおよびＨＹＮＩＣからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
アクセプターが電子豊富な芳香族化合物である、請求項１、２、３、４、５、６、８、９、１０、１１、および１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＩＩａ）
【化４】
0006576828.tif 000109
の化合物であり、式（ＩＩＩａ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種または治療上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種または前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）
【化５】
0006576828.tif 000110
の化合物であり、式（ＩＩＩｂ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種または治療上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種または前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＩＩｃ）
【化６】
0006576828.tif 000111
の化合物であり、式（ＩＩＩｃ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種または治療上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種または前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＶａ）
【化７】
0006576828.tif 000112
の化合物であり、式（ＩＶａ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種または治療上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種または前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＶｂ）
【化８】
0006576828.tif 000113
の化合物であり、式（ＩＶｂ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種または治療上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種または前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（Ｖａ）
【化９】
0006576828.tif 000114
の化合物であり、式（Ｖａ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種または治療上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種または前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（Ｖｂ）
【化１０】
0006576828.tif 000115
の化合物であり、式（Ｖｂ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種または治療上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種または前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＩＩｄ）
【化１１】
0006576828.tif 000116
の化合物であり、式（ＩＩＩｄ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種または治療上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種または前記治療上有効な放射性核種が６７Ｇａおよび６８Ｇａを含む群から選択される、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＩＩｅ）
【化１２】
0006576828.tif 000117
の化合物であり、式（ＩＩＩｅ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種が６７Ｇａおよび６８Ｇａを含む群から選択される、化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＩＩｆ）
【化１３】
0006576828.tif 000118
の化合物であり、式（ＩＩＩｆ）のキレート剤によってキレート化された診断上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種が８９Ｚｒである、化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、式（ＩＩＩｇ）
【化１４】
0006576828.tif 000119
の化合物であり、式（ＩＩＩｇ）のキレート剤に共有結合的に結合した診断上有効な放射性核種を含み、前記診断上有効な放射性核種が１８Ｆであり、前記１８Ｆは、式（ＩＩＩｇ）の化合物のフルオロ安息香酸部分でＦ原子と置換されている、化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む組成物。
【請求項２６】
請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
疾患の診断方法において使用するための、請求項２５または２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
疾患の処置方法において使用するための、請求項２５または２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象の同定方法において使用するための、請求項２５または２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が高い対象への対象群の層化方法において使用するための、請求項２５または２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記疾患がニューロテンシン受容体関連疾患である、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物、１つまたは複数の任意選択の添加剤および１つまたは複数の任意選択のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識デバイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学化合物；ニューロテンシン受容体のアンタゴニスト；化合物およびアンタゴニストをそれぞれ含む組成物；それぞれ、疾患の診断方法において使用するための、化合物、アンタゴニスト、および組成物；それぞれ、疾患の処置方法において使用するための、化合物、アンタゴニスト、および組成物；それぞれ、「セラ（グ）ノシス（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｉｓ）」または「セラ（グ）ノスティクス（ｔｈｅｒａ（ｇ）ｎｏｓｔｉｃｓ）」とも呼ばれる、疾患の診断および処置方法において使用するための、化合物、アンタゴニスト、および組成物；それぞれ、ニューロテンシン発現組織へのエフェクターの送達方法において使用するための、化合物、アンタゴニスト、および組成物；化合物、アンタゴニスト、および組成物をそれぞれ使用する疾患の診断方法；化合物、アンタゴニスト、および組成物をそれぞれ使用する疾患の処置方法；化合物、アンタゴニスト、および組成物をそれぞれ使用する「セラ（グ）ノシス」または「セラ（グ）ノスティクス」とも呼ばれる、疾患の診断および処置方法；化合物、アンタゴニスト、および組成物をそれぞれ使用するニューロテンシン受容体発現組織へのエフェクターの送達方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロテンシンＮＴは、黄体形成ホルモンおよびプロラクチン放出の制御に関与し、ドーパミン作動系との有意な相互作用を有する、１３個のアミノ酸ニューロペプチド（ｐｙｒｏＧｌｕ１−Ｌｅｕ２−Ｔｙｒ３−Ｇｌｕ４−Ａｓｎ５−Ｌｙｓ６−Ｐｒｏ７−Ａｒｇ８−Ａｒｇ９−Ｐｒｏ１０−Ｔｙｒ１１−Ｉｌｅ１２−Ｌｅｕ１３−ＯＨ）（配列番号１）である。ニューロテンシンは、当初、麻酔したラットの露出皮膚領域において目視可能な血管拡張を引き起こすその能力に基づき、ウシ視床下部抽出物から単離された（Ｃａｒｒａｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，２４８，６８５４−６８６１）。
【０００３】
ニューロテンシンは、視床下部、扁桃体および側坐核においては高濃度で、中枢神経系全体にわたって分布している。これは、無痛、低温症および自発運動の亢進をはじめとする様々な効果を誘導する。これはまた、ドーパミン経路の制御に関与する。末梢において、ニューロテンシンは、分泌および平滑筋収縮をもたらす小腸の内分泌細胞で確認されている（Ｆｒｉｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，２９０，１１６１−１１６８）。
【０００４】
ニューロテンシンは、ニューロテンシン受容体によって結合される。３種類のニューロテンシン受容体、すなわち、ＮＴＲ１とも呼ばれるニューロテンシン受容体１、ＮＴＲ２とも呼ばれるニューロテンシン受容体２、およびＮＴＲ３とも呼ばれるニューロテンシン受容体３が知られている。これらのニューロテンシン受容体は、神経伝達物質ニューロテンシンに結合する膜貫通受容体である（Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２−３０９；Ｐｅｌａｐｒａｔ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００６，２７，２４７６−２４８７）。ＮＴＳＲ１遺伝子およびＮＴＳＲ２遺伝子によってコードされているＮＴＲ１およびＮＴＲ２は、７回膜貫通型ヘリックスを含有しており、Ｇタンパク質共役型である。ＮＴＲ３は単一の膜貫通ドメインを有しており、ＳＯＲＴ１遺伝子によってコードされている。
【０００５】
ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）は、ラット脳から１９９０年にクローニングされ、ニューロテンシンに対する高親和性レボカバスチン非感受性受容体として作用することが確認された（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，１９９０，４，８４７−８５４）。受容体に対するニューロテンシンの親和性は、ナトリウムイオンとグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の両方によって低下し得る（Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２−３０９）。ＮＴＲ１は、中枢神経系および腸（平滑筋、粘膜および神経細胞）で主として発現される。中枢神経系において、発現は、ブローカー対角帯、内側中隔核、核基底層巨大細胞、視交叉上核、乳頭上領域、黒質および腹側被蓋領域で確認されている。受容体はまた、脊髄の後根神経節ニューロンにおいて発現される。ニューロテンシンによる受容体活性化の際の主たる応答は、細胞内カルシウムレベルを増加させるホスホリパーゼＣの活性化である。受容体はまた、ｃＡＭＰ形成、ＭＡＰキナーゼ活性化、およびｋｒｏｘ−２４などの増殖関連遺伝子の誘導を刺激することができる（Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２−３０９）。
【０００６】
ニューロテンシン受容体２（ＮＴＲ２）は、ヒトにおいて、ＮＴＳＲ２遺伝子によりコードされているタンパク質である（Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２−３０９；Ｍａｚｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６，５６１３−５６２０；Ｒａｍｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００１，１１７，６８７−６９３）。この遺伝子によりコードされているタンパク質は、ホスファチジルイノシトール−カルシウム第二伝達物質系を活性化するＧタンパク質共役型受容体ファミリーに属する。結合試験および薬理学試験からは、この受容体がニューロテンシンならびに既にＮＴＲ１に関して記載した他の数種類のリガンドに結合することが明らかにされている。しかし、ＮＴＲ２はＮＴＲ１とは異なり、高親和性で、レボカバスチン（中枢神経系の低親和性結合部位に対してニューロテンシンと競合することが既に示されているヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト）を認識する。これらの活性は、この受容体が生理学的に重要であり得ること、また受容体に対する天然アゴニストが存在し得ることを示唆している。
【０００７】
ニューロテンシン受容体３（ＮＴＲ３）は、非Ｇタンパク質共役型受容体である。ｃＤＮＡは、近年クローニングされた、ｇｐ９５／ソルチリンに１００％同一である８３３個のアミノ酸タンパク質をコードしており、その後、ＮＴＲ３／ｇｐ９５／ソルチリンと命名された（Ｍａｚｅｌｌａ，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，２００１，１３，１−６；Ｖｉｎｃｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９９，２０，３０２−３０９）。ＮＴＲ３は、細胞輸送およびニューロペプチドシグナル伝達に関与する選別タンパク質である。ソルチリン／ＮＴＲ３の生理学上および細胞上の役割は、あらゆる面で、まだなお議論下であり推定途上である。
【０００８】
中枢神経系とは別に、ＮＴＲ１は、哺乳動物の体内、特にヒト体内で、いくつかの腫瘍適応症におけるいくつかの腫瘍細胞で高度に発現されるが、哺乳動物体内およびヒト体内の他のほとんどの組織においては、ＮＴＲ１の発現は存在しないか、低い。大腸に関してのみ、生理学的条件下での軽微な発現または中程度の発現が報告されている。
【０００９】
次の表は、従来技術で開示されているＮＴＲ１の発現をまとめたものであり、組織、発現の程度、検出方法およびそれぞれの参考文献を記載している。
【００１０】
【表１Ａ】
0006576828.tif 000002
【表１Ｂ】
0006576828.tif 000003
【００１１】
これらのＮＴＲ１発現腫瘍の適応症としては、限定するものではないが、膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。ＮＴＲ１発現腫瘍適応症の好ましい群は、膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫である。
【００１２】
ＮＴＲ１のこの選択的発現のため、ＮＴＲ１は医薬および診断用薬の適切な標的と考えられる。ＮＴＲ１に結合するアゴニストおよびアンタゴニストは、従来技術で既に報告されている。こうしたＮＴＲ１アゴニストの分類の１つは、ＮＴＲ１に結合するペプチドである。
【００１３】
これらのアゴニストペプチドのほとんどは、ニューロテンシンの誘導体、そのＣ末端８個のアミノ酸Ｌｙｓ６−Ｐｒｏ７−Ａｒｇ８−Ａｒｇ９−Ｐｒｏ１０−Ｔｙｒ１１−Ｉｌｅ１２−Ｌｅｕ１３（ＮＴ６−１３）（配列番号２）またはそのＣ末端６個のアミノ酸Ａｒｇ８−Ａｒｇ９−Ｐｒｏ１０−Ｔｙｒ１１−Ｉｌｅ１２−Ｌｅｕ１３（ＮＴ８−１３）（配列番号３）である。修飾としては、例えば、Ｎ−メチル化、縮小アミド結合、７位のβ−ＡｌａまたはＤ−Ｌｙｓ、８位のＧｌｙ（ＰｉｐＡｍ）、９位のＤａｂまたはＰｈｅ（４−Ｇｕ）、１１位のＤｍｔ、１２位のＴｌｅまたはｔＢｕＧｌｙ、１３位のＤ−ＬｅｕまたはＣｈａ、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ＵＳ４４３９３５９には、ニューロテンシンの環状オクタペプチド類似体が開示されている。ＵＳ４４２５２６９には、ニューロテンシンの代謝的に保護された類似体が開示されている。ＷＯ１９９９／０５２５３９には、新規な非天然アミノ酸Ｎｅｏ−トリプトファンを含むニューロテンシン類似体が開示されている。ＷＯ２０００／０７８７９６には、標識ニューロテンシン誘導体、酵素分解に対する耐性が改善されたそれらの一部が開示されている。ＷＯ１９９５／０２２３４１には、標識ペプチド化合物が開示されている。ＵＳ２０１０／０２５６０５５には、ニューロテンシンまたはニューロテンシン類似体のコンジュゲートとそれらの使用が開示されている。ＵＳ４１１０３２１には、ホルモン活性を有する合成トリデカペプチド［Ｇｌｎ４］−ニューロテンシンが開示されている。ＷＯ２０１１００６９８５には、ニューロテンシン受容体−陽性腫瘍を標的とする放射性同位元素用のニューロテンシン類似体が開示されている。ＥＰ０６０６８０４、ＷＯ１９９６／０３１５３１、ＷＯ１９９７／００４３１１およびＷＯ１９９８／００１４７２には、蛍光標識マーカーを含む、ニューロテンシン受容体に対するマーカーが開示されている。ＵＳ５４０７９１６には、中枢神経系薬としてのニューロテンシン模倣体が開示されている。
【００１４】
これらのペプチドならびにＮＴＲ１のさらなるリガンド、すなわちニューロメジンＮおよびキセニンは、画像診断目的および治療目的で使用することができる。典型的には、アゴニストは、キレート化金属標識、より詳しくは、治療および診断にそれぞれ適したキレート化放射性標識などの治療上または診断上有効なエフェクターを担持する。エフェクター担持アゴニストは受容体に結合し、受容体に結合した際、エフェクター担持アゴニストは受容体によって内部移行され、したがって、エフェクター担持アゴニストは標的細胞内に捕捉される。エフェクター担持アゴニストのこうした捕捉には、アゴニストからのエフェクターの放出が伴う可能性があることは当業者には理解されよう。さらに、こうした捕捉の際、エフェクターおよび／またはアゴニストは代謝的変換の対象となり得る。こうした代謝的変換は、特にエフェクター担持アゴニストが投与された生物の代謝、より詳しくはエフェクター担持アゴニストが内部移行された細胞および組織それぞれの代謝および酵素活性を介して生じ得る。
【００１５】
シンチグラム造影またはＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ画像診断および放射線療法に対する金属標識ニューロテンシン受容体特異的ペプチドアゴニストの潜在的な有用性は、９９ｍＴｃ標識ニューロテンシン（ＮＴ）類似体ＮＴ−ＸＩ（Ｂｕｃｈｅｇｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００３，４４，１６４９−１６５４）、または９９ｍＴｃ標識ニューロテンシン（ＮＴ）類似体９９ｍＴｃ−Ｄｅｍｏｔｅｎｓｉｎ  ＶＩ（Ｇａｂｒｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２０１１，２６，５５７−５６３）によって例示されている。
【００１６】
金属標識ニューロテンシン受容体特異的リガンドも、例えば、９９ｍＴｃ−ＮＴＸＩＸを使用するＮＴＲ１発現ＨＴ２９異種移植片腫瘍の症状発現前腫瘍画像診断で使用されている（Ｇａｒｃｉａ−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，３６，３７−４７）。こうしたニューロテンシン受容体特異的リガンドは、ＮＴ（８−１３）類似体（Ｇａｒｃｉａ−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００１，２８，７５−８４；Ｇａｒｃｉａ−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００２，４３，３７４−３８３；Ｇａｒｃｉａ−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００６，３３，４９５−５０３；Ｇａｒｃｉａ−Ｇａｒａｙｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，３６，３７−４７；Ｂｅｒｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２９，６１−７２；Ｂｒｕｅｈｌｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００２，２９，３２１−３２７；Ｂｌａｕｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２００４，１９，１８１−１８８；Ｍａｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，１８３３−１８３６）、ｄｅｍｏｔｅｎｓｉｎｓ（Ｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，４７６７−４７７６；Ｍａｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００７，３４，１８０４−１８１４）、ＮＴ（６−１３）類似体（Ａｌｓｈｏｕｋｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，２０，１６０２−１６１０；Ａｌｓｈｏｕｋｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，２２，１３７４−１３８５）、およびＢｉｏｓｙｎｔｈｅｍａによって開発されたニューロテンシン類似体（Ａｃｈｉｌｅｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，：  ３４０３−３４１１；ｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００３，３０，１１３４−１１３９；ａｎｄ  Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２００７，２２，３７４−３８１）である。
【００１７】
（ほとんどの）ニューロテンシン誘導金属標識ペプチドは、ペプチド分子に関して多くの場合確認されているように、急速な腎クリアランスにより循環半減期が非常に短いことが判明している。このため、こうした分子に関して、腫瘍蓄積はむしろ限定される。
【００１８】
国際特許出願ＷＯ９８／３３５３１には、ニューロテンシン、ペプチドＮＴＲアゴニストおよびペプチドＮＴＲアンタゴニストをそれぞれ使用する、悪性ヒト腫瘍の検出方法および局在確認方法が開示されている。ＷＯ９８／３３５３１の実施例部分には、腫瘍試料のクライオスタット切片の受容体オートラジオグラフィーにおいてアゴニストとして作用する１２５Ｉ標識および非標識のニューロテンシンおよびそれらの断片の使用が開示されている。
【００１９】
ＵＳ５，７２３，４８３には、ＳＲ１４２９４８などのＮＴＲ１アンタゴニストとして有効な小分子化合物が開示されている。しかし、これらの小分子化合物、特にＳＲ１４２９４８は、脳血液関門を通過するため、好ましくはＮＴＲ１を発現するものである腫瘍の放射性核種療法にも、特に腫瘍の放射性診断および画像診断にも適切ではなく、中枢神経系の照射はさらに患者に悪影響を及ぼし得るので、これらの化合物の放射能標識は難しい。さらに困難であるのは、本来の、および所望するＮＴＲ１高親和性を低下または破壊することなく、これらの化合物の放射性標識誘導体を設計および合成することである。
【００２０】
ＮＴＲ１発現腫瘍の診断および／または治療で使用可能な化合物を提供しようとする従来技術の上記概説の場合、こうした診断および治療は、典型的には、かかる化合物の放射性標識型を利用するが、上記概説は、こうした診断および治療目的に効果がありかつ適切であるこの種の化合物の設計に困難性があることを示している。化合物は、インビボにおいて適合する標的特性および薬物動態特性を有することが不可欠である。しかし、放射性核種の化学的性質および関連の結合は、診断に必要とされるシグナルを提供し、または治療上効果のある活性を提供するエフェクターの化合物への結合において特に重要であることが十分に知られている。こうしたエフェクターは、化合物に直接、または連結部分を介して結合することができる。エフェクターは放射性標識されており、放射性標識が連結部分、例えばキレート剤などによって化合物に結合されている場合、こうした連結部分およびキレート剤のそれぞれの標識化は、適切な化合物の同定におけるさらなる重要なステップである（Ｆｒｉｔｚｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９２，３３，３９４−３９７）。それゆえ、放射性核種の種類、標的結合を介在する化合物の種類、およびそれらを相互の連結に使用する方法は、化合物の放射性標識型の特性に予測できない影響を及ぼすことがあり得る。理論上、化合物それ自体、すなわち、放射性標識、連結部分および／またはキレート剤をそれぞれ含まない化合物の標的受容体に対する高親和性は、もしあれば、特に標的受容体発現組織における化合物およびその放射性標識型の保持を促進する。しかし、化合物それ自体、すなわち、放射性標識およびリンカーおよびキレート剤をそれぞれ含まない化合物の親和性および受容体特異性は、むしろ、化学修飾および放射性核種標識化の際に完全に改変され得ることが十分に知られている（Ｆａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２０１２，５３，１４８１−１４８９）。したがって、疾患の診断および治療のそれぞれに適した最適化合物およびさらに多くのその放射性標識型は、合理的で予測され得る開発プロセスの問題というよりも運の問題である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の根底にある課題は、特に診断上および／または治療上有効なエフェクターにコンジュゲートされると、診断薬および／または医薬として適している化合物を提供することである。本発明の根底にあるさらなる課題は、特に診断上および／または治療上有効なエフェクターにコンジュゲートされると、診断薬および／または医薬として適しており、脳血液関門を通過しない化合物を提供することである。本発明の根底にあるさらなる課題は、特に診断上および／または治療上有効なエフェクターにコンジュゲートされると、診断薬および／または医薬として適している化合物を、異常細胞および／または病変組織がＮＴＲ１を発現する疾患の診断および／または治療において提供することである。本発明の根底にあるよりさらなる課題は、診断上および／または治療上効果のある薬剤を、異常細胞および／または病変組織、より詳細には、ＮＴＲ１発現異常細胞および／または病変組織にそれぞれ送達するのに適している化合物を提供することである。さらに、本発明の根底にある課題は、疾患の診断方法、疾患の処置および／または予防方法、ならびに疾患の診断および処置の併用方法を提供することであり；好ましくは、こうした疾患は、ＮＴＲ１発現細胞および／または組織に関する疾患である。本発明の根底にあるよりさらなる課題は、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を同定する方法、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を対象群から選択する方法を提供することである。また、本発明の根底にある課題は、上記で概説した特性を有する化合物を含有する医薬組成物を提供することである。さらに、本発明の根底にある課題は、上記方法のいずれかにおいて使用するのに適したキットを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
これらの問題および他の問題は、添付の独立請求項の内容によって解決される。好ましい実施形態は、添付の従属請求項から得られる可能性がある。
【００２３】
本発明の基礎となるこれらの問題および他の問題はまた、以下の実施形態によっても解決される。
【００２４】
実施形態１：式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006576828.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
ＡＡ−ＣＯＯＨは、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシンおよび９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ＡＬＫは、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
【化２】
0006576828.tif 000005
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈおよびエフェクター部分を含む群から選択される］
のものである］
またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【００２５】
実施形態２：エフェクター部分がエフェクターを含み、または含むことが可能であり、エフェクターが診断上有効な薬剤、治療上有効な薬剤およびそれらの組み合わせを含む群から選択される、実施形態１の化合物。
【００２６】
実施形態３：エフェクター部分がアクセプター、−［アクセプター−エフェクター］、−［リンカー−アクセプター］、および−［リンカー−アクセプター−エフェクター］を含む群から選択され、ここで、
アクセプターが、式（ＩＩ）のＮ原子へのエフェクターの連結を介在する部分であるか、またはリンカーへのエフェクターの連結を介在する部分であり、
エフェクターが、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択され、
リンカーは、アクセプターを式（ＩＩ）のＮ原子に結合する部分であり、
−［アクセプター−エフェクター］は、エフェクターがアクセプターと複合体形成されているか、または共有結合されている部分であり、
−［リンカー−アクセプター］は、リンカーがアクセプターにコンジュゲートされている部分であり、
−［リンカー−アクセプター−エフェクター］は、リンカーがアクセプターにコンジュゲートされており、エフェクターがアクセプターと複合体形成されているか、または共有結合されている部分である、
実施形態１から２の化合物、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【００２７】
実施形態４：Ｒ１がメチルである、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【００２８】
実施形態５：ＡＡ−ＣＯＯＨが、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸である、実施形態１、２、３、４および５のいずれか１つの化合物。
【００２９】
実施形態６：ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸である、実施形態５の化合物。
【００３０】
実施形態７：ＡＡ−ＣＯＯＨがシクロヘキシルグリシンである、実施形態５の化合物。
【００３１】
実施形態８：Ｒ２がイソプロピルである、実施形態１、２、３、４、５、６および７のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【００３２】
実施形態９：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
【化３】
0006576828.tif 000006
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］
のものである
実施形態１、２、３、４、５、６、７および８のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【００３３】
実施形態１０：Ｒ６が水素およびメチルからなる群から選択される、実施形態９の化合物。
【００３４】
実施形態１１：Ｒ７がＨである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【００３５】
実施形態１２：エフェクターが、診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０のいずれか１つの化合物。
【００３６】
実施形態１３：Ｒ７が、アクセプター、−［アクセプター−エフェクター］、−［リンカー−アクセプター］および−［リンカー−アクセプター−エフェクター］からなる群から選択される、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１１および１２のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態９、１０および１２のいずれか１つの化合物。
【００３７】
実施形態１４：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ）：
【化４】
0006576828.tif 000007
である、実施形態１３の化合物。
【００３８】
実施形態１５：アクセプターがキレート剤である、実施形態１４の化合物。
【００３９】
実施形態１６：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態１４の化合物。
【００４０】
実施形態１７：Ｒ７が−［アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｂ）：
【化５】
0006576828.tif 000008
である、実施形態１３の化合物。
【００４１】
実施形態１８：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態１７の化合物。
【００４２】
実施形態１９：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態１７の化合物。
【００４３】
実施形態２０：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｃ）：
【化６】
0006576828.tif 000009
である、実施形態１３の化合物。
【００４４】
実施形態２１：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態２０の化合物。
【００４５】
実施形態２２：アクセプターがキレート剤である、実施形態２０および２１のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態２１の化合物。
【００４６】
実施形態２３：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態２０および２１のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態２１の化合物。
【００４７】
実施形態２４：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
【化７】
0006576828.tif 000010
である、実施形態１３の化合物。
【００４８】
実施形態２５：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態２４の化合物。
【００４９】
実施形態２６：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態２４の化合物。
【００５０】
実施形態２７：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、メチルであり、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
【化８】
0006576828.tif 000011
［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５および２６のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１、２、３、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５および２６のいずれか１つの化合物。
【００５１】
実施形態２８：ＡＬＫおよびＡＬＫ’が両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫがプロピレンであり、ＡＬＫ’が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫが（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’がプロピレンである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６および２７のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１、２、３および２７のいずれか１つの化合物。
【００５２】
実施形態２９：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルである、
実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【００５３】
実施形態３０：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
【化９】
0006576828.tif 000012
［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２、３および２９のいずれか１つの化合物。
【００５４】
実施形態３１：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ）：
【化１０】
0006576828.tif 000013
である、実施形態１、２、３、２９および３０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
【００５５】
実施形態３２：アクセプターがキレート剤である、実施形態３１の化合物。
【００５６】
実施形態３３：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態３１の化合物。
【００５７】
実施形態３４：Ｒ７が−［アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｂ）：
【化１１】
0006576828.tif 000014
である、実施形態１、２、３、２９および３０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
【００５８】
実施形態３５：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態３４の化合物。
【００５９】
実施形態３６：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態３４の化合物。
【００６０】
実施形態３７：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｃ）：
【化１２】
0006576828.tif 000015
である、実施形態１、２、３、２９および３０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
【００６１】
実施形態３８：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態３７の化合物。
【００６２】
実施形態３９：アクセプターがキレート剤である、実施形態３７および３８のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態３８の化合物。
【００６３】
実施形態４０：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態３７および３８のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態３８の化合物。
【００６４】
実施形態４１：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
【化１３】
0006576828.tif 000016
である、実施形態１、２、３、２９および３０のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
【００６５】
実施形態４２：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態４１の化合物。
【００６６】
実施形態４３：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態４１の化合物。
【００６７】
実施形態４４：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルである、
実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【００６８】
実施形態４５：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ）：
【化１４】
0006576828.tif 000017
である、実施形態４４の化合物。
【００６９】
実施形態４６：アクセプターがキレート剤である、実施形態４５の化合物。
【００７０】
実施形態４７：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態４５の化合物。
【００７１】
実施形態４８：Ｒ７が−［アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｂ）：
【化１５】
0006576828.tif 000018
である、実施形態４４の化合物。
【００７２】
実施形態４９：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態４８の化合物。
【００７３】
実施形態５０：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態４８の化合物。
【００７４】
実施形態５１：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｃ）：
【化１６】
0006576828.tif 000019
である、実施形態４４の化合物。
【００７５】
実施形態５２：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態５１の化合物。
【００７６】
実施形態５３：アクセプターがキレート剤である、実施形態５１および５２のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態５２の化合物。
【００７７】
実施形態５４：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態５１および５２のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態５２の化合物。
【００７８】
実施形態５５：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
【化１７】
0006576828.tif 000020
である、実施形態４４の化合物。
【００７９】
実施形態５６：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態５５の化合物。
【００８０】
実施形態５７：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態５５の化合物。
【００８１】
実施形態５８：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
【化１８】
0006576828.tif 000021
［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【００８２】
実施形態５９：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ）：
【化１９】
0006576828.tif 000022
である、実施形態５８の化合物。
【００８３】
実施形態６０：アクセプターがキレート剤である、実施形態５９の化合物。
【００８４】
実施形態６１：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態５９の化合物。
【００８５】
実施形態６２：Ｒ７が−［アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｂ）：
【化２０】
0006576828.tif 000023
である、実施形態５８の化合物。
【００８６】
実施形態６３：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態６２の化合物。
【００８７】
実施形態６４：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態６２の化合物。
【００８８】
実施形態６５：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｃ）：
【化２１】
0006576828.tif 000024
である、実施形態５８の化合物。
【００８９】
実施形態６６：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態６５の化合物。
【００９０】
実施形態６７：アクセプターがキレート剤である、実施形態６５および６６のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態６６の化合物。
【００９１】
実施形態６８：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態６５および６６のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態６６の化合物。
【００９２】
実施形態６９：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
【化２２】
0006576828.tif 000025
である、実施形態５８の化合物。
【００９３】
実施形態７０：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態６９の化合物。
【００９４】
実施形態７１：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態６９の化合物。
【００９５】
実施形態７２：Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、メチルであり、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
【化２３】
0006576828.tif 000026
［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２、３、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０および７１のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態２９および３０のいずれか１つの化合物。
【００９６】
実施形態７３：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルである、
実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【００９７】
実施形態７４：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立してメチルであり、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
【化２４】
0006576828.tif 000027
［式中、
ＡＬＫ’は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択される］
のものである、実施形態１、２、３および７３のいずれか１つの化合物。
【００９８】
実施形態７５：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ）：
【化２５】
0006576828.tif 000028
である、実施形態７４の化合物。
【００９９】
実施形態７６：アクセプターがキレート剤である、実施形態７５の化合物。
【０１００】
実施形態７７：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態７５の化合物。
【０１０１】
実施形態７８：Ｒ７が−［アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｂ）：
【化２６】
0006576828.tif 000029
である、実施形態７４の化合物。
【０１０２】
実施形態７９：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態７８の化合物。
【０１０３】
実施形態８０：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態７８の化合物。
【０１０４】
実施形態８１：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｃ）：
【化２７】
0006576828.tif 000030
である、実施形態７４の化合物。
【０１０５】
実施形態８２：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態８１の化合物。
【０１０６】
実施形態８３：アクセプターがキレート剤である、実施形態８１および８２のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態８２の化合物。
【０１０７】
実施形態８４：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態８１および８２のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態８２の化合物。
【０１０８】
実施形態８５：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
【化２８】
0006576828.tif 000031
である、実施形態７４の化合物。
【０１０９】
実施形態８６：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態８５の化合物。
【０１１０】
実施形態８７：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態８５の化合物。
【０１１１】
実施形態８８：ＡＬＫおよびＡＬＫ’が両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫがプロピレンであり、ＡＬＫ’が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫが（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’がプロピレンである、実施形態１、２、３、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５および８６のいずれか１つの化合物、好ましくは、実施形態２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２および４３のいずれか１つの化合物。
【０１１２】
実施形態８９：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
ＡＬＫおよびＡＬＫ’が両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫがプロピレンであり、ＡＬＫ’が（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫが（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’がプロピレンである、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【０１１３】
実施形態９０：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
【化２９】
0006576828.tif 000032
［式中、
Ｒ６は水素およびメチルからなる群から選択され；
ＡＬＫおよびＡＬＫ’は両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫはプロピレンであり、ＡＬＫ’は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫは（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’はプロピレンである］
ものである、実施形態１の化合物。
【０１１４】
実施形態９１：Ｒ１がメチルであり；
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２がイソプロピルであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、メチルであり、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）：
【化３０】
0006576828.tif 000033
［式中、
Ｒ６はメチルであり；
ＡＬＫおよびＡＬＫ’は両方ともプロピレンであるか、または、ＡＬＫはプロピレンであり、ＡＬＫ’は（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであるか、もしくは、ＡＬＫは（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり、ＡＬＫ’はプロピレンであり；
Ｒ７はアクセプター、−［アクセプター−エフェクター］、−［リンカー−アクセプター］、および−［リンカー−アクセプター−エフェクター］を含む群から選択される］
のものである、実施形態１、２および３のいずれか１つの化合物。
【０１１５】
実施形態９２：Ｒ７がアクセプターであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩａ）：
【化３１】
0006576828.tif 000034
である、実施形態９１の化合物。
【０１１６】
実施形態９３：アクセプターがキレート剤である、実施形態９２の化合物。
【０１１７】
実施形態９４：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態９２の化合物。
【０１１８】
実施形態９５：Ｒ７が−［アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｂ）：
【化３２】
0006576828.tif 000035
である、実施形態９１の化合物。
【０１１９】
実施形態９６：アクセプターがキレート剤であり、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態９５の化合物。
【０１２０】
実施形態９７：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、また、エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、実施形態９５の化合物。
【０１２１】
実施形態９８：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｃ）：
【化３３】
0006576828.tif 000036
である、実施形態９１の化合物。
【０１２２】
実施形態９９：リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態９８の化合物。
【０１２３】
実施形態１００：アクセプターがキレート剤である、実施形態９８および９９のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態９９の化合物。
【０１２４】
実施形態１０１：アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態９８および９９のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態９９の化合物。
【０１２５】
実施形態１０２：Ｒ７が−［リンカー−アクセプター−エフェクター］であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つが式（ＩＩｄ）：
【化３４】
0006576828.tif 000037
である、実施形態９１の化合物。
【０１２６】
実施形態１０３：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターがキレート剤であり、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態１０２の化合物。
【０１２７】
実施形態１０４：エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種であり、
アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分がインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくはベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択され、
リンカーが、式（ＩＩ）の基のＮ原子がアクセプターと共有結合する部分であり、ここで、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合の種類がアミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択され；リンカーとアクセプターの間の共有結合の種類がアミド、アルキルアミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される、
実施形態１０２の化合物。
【０１２８】
実施形態１０５：エフェクターがＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ、ＥＤＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＴＲＩＴＡ、ＣＤＴＡ、ＢＡＴ、ＤＦＯまたはＨＹＮＩＣからなる群から選択されるキレート剤であり、好ましくは、キレート剤がＤＯＴＡである、
化合物がエフェクターを含み、エフェクターがキレート剤であるという条件下での実施形態１から１０４のいずれか１つの化合物。
【０１２９】
実施形態１０６：化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩｂ）の化合物、式（ＩＩＩｃ）の化合物、式（ＩＩＩｄ）の化合物、式（ＩＩＩｅ）の化合物、式（ＩＩＩｆ）の化合物、式（ＩＩＩｇ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（ＩＶａ）の化合物、式（ＩＶｂ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖａ）の化合物および式（Ｖｂ）の化合物からなる群から選択され、ここで、
式（ＩＩＩ）の化合物が
【化３５】
0006576828.tif 000038
であり；
式（ＩＩＩａ）の化合物が
【化３６】
0006576828.tif 000039
であり；
式（ＩＩＩｂ）の化合物が
【化３７】
0006576828.tif 000040
であり；
式（ＩＩＩｃ）の化合物が
【化３８】
0006576828.tif 000041
であり；
式（ＩＩＩｄ）の化合物が
【化３９】
0006576828.tif 000042
であり；
式（ＩＩＩｅ）の化合物が
【化４０】
0006576828.tif 000043
であり；
式（ＩＩＩｆ）の化合物が
【化４１】
0006576828.tif 000044
であり；
式（ＩＩＩｇ）の化合物が
【化４２】
0006576828.tif 000045
であり；
式（ＩＶ）の化合物が
【化４３】
0006576828.tif 000046
であり；
式（ＩＶａ）の化合物が
【化４４】
0006576828.tif 000047
であり；
式（ＩＶｂ）の化合物が
【化４５】
0006576828.tif 000048
であり；
式（Ｖ）の化合物が
【化４６】
0006576828.tif 000049
であり；
式（Ｖａ）の化合物が
【化４７】
0006576828.tif 000050
であり；
式（Ｖｂ）の化合物が
【化４８】
0006576828.tif 000051
である、
実施形態１から１０５のいずれか１つの化合物。
【０１３０】
実施形態１０７：化合物が診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種を含む、実施形態１０６の化合物。
【０１３１】
実施形態１０８：診断上有効な核種または治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）のいずれか１つのキレート剤によってキレート化される、実施形態１０７の化合物。
【０１３２】
実施形態１０９：診断上有効な放射性核種および治療上有効な放射性核種が、個別に独立して、式（ＩＩＩａ）のキレート剤によってキレート化され；好ましくは、診断上有効な放射性核種および治療上有効な放射性核種が、個別に独立して、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、８９Ｚｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、実施形態１０８の化合物。
【０１３３】
実施形態１１０：化合物がニューロテンシン受容体と相互作用し、ここで、ニューロテンシン受容体が好ましくはニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）およびニューロテンシン受容体２（ＮＴＲ２）を含む群から選択される、実施形態１から１０９のいずれか１つの化合物。
【０１３４】
実施形態１１１：化合物がニューロテンシン受容体１のアンタゴニストである、実施形態１１０の化合物。
【０１３５】
実施形態１１２：化合物が１００ｎＭ以下、好ましくは５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、実施形態１から１１１のいずれか１つの化合物。
【０１３６】
実施形態１１３：疾患の診断方法において使用するための、実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物。
【０１３７】
実施形態１１４：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患である、実施形態１１３の化合物。
【０１３８】
実施形態１１５：疾患が中枢神経系組織および／または中枢神経系細胞非関連疾患である、実施形態１１４の化合物。
【０１３９】
実施形態１１６：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１１３から１１５のいずれか１つの化合物。
【０１４０】
実施形態１１７：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫を含む群から選択される、実施形態１１６の化合物。
【０１４１】
実施形態１１８：エフェクターが放射性金属であり、好ましくは、放射性金属がアクセプターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態１１３から１１７のいずれか１つの化合物。
【０１４２】
実施形態１１９：放射性金属が診断上効果のある放射性金属である、実施形態１１８の化合物。
【０１４３】
実施形態１２０：放射性金属が１１３ｍＩｎ、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、５２Ｆｅ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、１１１Ｉｎ、９７Ｒｕ、２０３Ｐｂ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、１５７Ｇｄ、６４Ｃｕ、８９Ｚｒおよび１７７Ｌｕを含む群から選択され；より好ましくは、放射性金属が９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、８９Ｚｒおよび１７７Ｌｕを含む群から選択され；より好ましくは、放射性金属が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕまたは８９Ｚｒである、実施形態１１９の化合物。
【０１４４】
実施形態１２１：エフェクターが放射性核種であり、好ましくは、放射性核種は、アクセプターによって共有結合されており、アクセプターは芳香族部分を含み、ここで芳香族部分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼンは少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここでヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態１１３から１１７のいずれか１つの化合物。
【０１４５】
実施形態１２２：放射性核種が診断上効果のある放射性ハロゲンである、実施形態１２１の化合物。
【０１４６】
実施形態１２３：放射性ハロゲンが１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒおよび２１１Ａｔを含む群から選択され；より好ましくは、放射性核種が１２３Ｉ、１２４Ｉを含む群から選択される、実施形態１２２の化合物。
【０１４７】
実施形態１２４：診断方法が画像診断法である、実施形態１１３から１２３のいずれか１つの化合物。
【０１４８】
実施形態１２５：画像診断法がシンチグラフィー、単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される、実施形態１２４の化合物。
【０１４９】
実施形態１２６：方法が、対象、好ましくは哺乳動物に診断上有効量の化合物を投与することを含み、ここで、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット動物および家畜を含む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを含む群から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態１１３から１２５のいずれか１つの化合物。
【０１５０】
実施形態１２７：疾患の処置方法において使用するための、実施形態１から１１３のいずれか１つの化合物。
【０１５１】
実施形態１２８：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患である、実施形態１２７の化合物。
【０１５２】
実施形態１２９：疾患が中枢神経系組織および／または中枢神経系細胞非関連疾患である、実施形態１２８の化合物。
【０１５３】
実施形態１３０：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１２７から１２８のいずれか１つの化合物。
【０１５４】
実施形態１３１：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫を含む群から選択される、実施形態１３０の化合物。
【０１５５】
実施形態１３２：エフェクターが治療上有効な薬剤である、実施形態１２９から１３１のいずれか１つの化合物。
【０１５６】
実施形態１３３：方法が、対象、好ましくは哺乳動物に治療上効果のある量の化合物を投与することを含み、ここで、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット動物および家畜を含む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを含む群から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態１２７から１３２のいずれか１つの化合物。
【０１５７】
実施形態１３４：エフェクターが放射性金属であり、好ましくは、放射性金属がアクセプターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態１２７から１３１のいずれか１つの化合物。
【０１５８】
実施形態１３５：放射性金属が、１８６Ｒｅ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、６８Ｇａ、６９Ｅｒ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、１０９Ｐｄ、１８８Ｒｄ、１８８Ｒｅ、７７Ａｓ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１７２Ｔｍ、９０Ｙ、１１１Ｉｎ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃ、６４Ｃｕ、１７７ｍＳｎおよび２２７Ｔｈを含む群から選択され、好ましくは、放射性金属が１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、６８Ｇａおよび１７７Ｌｕを含む群から選択され；より好ましくは、放射性金属が９０Ｙおよび１７７Ｌｕを含む群から選択される、実施形態１３４の化合物。
【０１５９】
実施形態１３６：エフェクターが放射性核種であり、好ましくは、放射性核種は、アクセプターによって共有結合されており、アクセプターは芳香族部分を含み、ここで芳香族部分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼンは少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここでヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態１２７から１３３のいずれか１つの化合物。
【０１６０】
実施形態１３７：放射性核種が放射性ハロゲンである、実施形態１３６の化合物。
【０１６１】
実施形態１３８：放射性ハロゲンが１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１２９Ｉを含む群から選択される、実施形態１３７の化合物。
【０１６２】
実施形態１３９：実施形態１から１１０のいずれか１つの化合物を使用する診断方法、好ましくは、実施形態１１１から１２４のいずれか１つに記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象の同定方法において使用するための、実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物。
【０１６３】
実施形態１４０：実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物を使用する診断方法、好ましくは、実施形態１１３から１２６のいずれか１つに記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象を対象群から選択する方法において使用するための、実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物。
【０１６４】
実施形態１４１：実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物を使用する診断方法、好ましくは実施形態１１３から１２６のいずれか１つに記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が高い対象への対象群の層化（stratification）方法において使用するための、実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物。
【０１６５】
実施形態１４２：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患である、実施形態１３９から１４１のいずれか１つの化合物。
【０１６６】
実施形態１４３：疾患が中枢神経系組織および／または中枢神経系細胞非関連疾患である、実施形態１４２の化合物。
【０１６７】
実施形態１４４：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１３９から１４３のいずれか１つの化合物。
【０１６８】
実施形態１４５：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫を含む群から選択される、実施形態１４４の化合物。
【０１６９】
実施形態１４６：診断方法が画像診断法である、実施形態１３９から１４５のいずれか１つの化合物。
【０１７０】
実施形態１４７：画像診断法がシンチグラフィー、単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される、実施形態１４６の化合物。
【０１７１】
実施形態１４８：エフェクターが放射性金属であり、好ましくは、放射性金属がアクセプターによってキレート化されており、アクセプターがキレート剤である、実施形態１３９から１４７のいずれか１つの化合物、好ましくは実施形態１４６および１４７のいずれか１つの化合物。
【０１７２】
実施形態１４９：エフェクターが放射性ハロゲンであり、好ましくは、放射性ハロゲンがアクセプターによって共有結合されており、アクセプターが芳香族部分を含み、ここで、芳香族部分はインドールおよびベンゼンを含む群から選択され、好ましくは、ベンゼンが少なくとも１個のヘテロ原子で置換されており、ここで、ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳを含む群から選択される、実施形態１３９から１４７のいずれか１つの化合物、好ましくは、実施形態１４６から１４７のいずれか１つの化合物。
【０１７３】
実施形態１５０：エフェクターが診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択される、ニューロテンシン受容体、好ましくはニューロテンシン受容体１にエフェクターを送達する方法において使用するための、実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物。
【０１７４】
実施形態１５１：ニューロテンシン受容体が細胞および／または組織によって発現され、好ましくは、ニューロテンシン発現細胞および／またはニューロテンシン発現組織が中枢神経系細胞および／または中枢神経系組織とは異なる、実施形態１５０の化合物。
【０１７５】
実施形態１５２：ＮＴＲ１発現組織が腫瘍のＮＴＲ１発現組織または血液悪性腫瘍のＮＴＲ１発現組織であり、ＮＴＲ１発現細胞がＮＴＲ１発現腫瘍細胞またはＮＴＲ１発現血液悪性腫瘍細胞である、実施形態１５０から１５１のいずれか１つの化合物。
【０１７６】
実施形態１５３：腫瘍が膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫、ユーイング肉腫、胸膜中皮腫、頭頸部癌、肺非小細胞癌、消化管間質腫瘍、子宮平滑筋腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫、好ましくは膵管膵臓腺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、髄膜腫およびユーイング肉腫を含む群から選択される、実施形態１５２の化合物。
【０１７７】
実施形態１５４：エフェクターが放射性核種、好ましくは放射性金属または放射性ハロゲンであり、より好ましくは、エフェクターが実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物のエフェクターである、実施形態１３９から１４２のいずれか１つの化合物。
【０１７８】
実施形態１５５：方法が、対象、好ましくは哺乳動物に効果のある量の化合物および／またはエフェクターを投与することを含み、哺乳動物がヒト、コンパニオン動物、ペット動物および家畜を含む群から選択され、より好ましくは、対象がヒト、イヌ、ネコ、ウマおよびウシを含む群から選択され、最も好ましくは、対象がヒトである、実施形態１５０から１５４のいずれか１つの化合物。
【０１７９】
実施形態１５６：送達が診断、処置ならびに／または診断および処置の併用のためである、実施形態１５０から１５５のいずれか１つの化合物。
【０１８０】
実施形態１５７：効果のある量が診断上効果のある量および／または治療上効果のある量である、実施形態１５５から１５６のいずれか１つの化合物。
【０１８１】
実施形態１５８：組成物が実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物および薬学的に許容される添加剤を含む組成物、好ましくは医薬組成物。
【０１８２】
実施形態１５９：前述の実施形態のいずれかに記載のいずれかの方法において使用するための、実施形態１５８の組成物。
【０１８３】
実施形態１６０：対象に診断上効果のある量の実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物を投与することを含む、対象における疾患の診断方法。
【０１８４】
実施形態１６１：化合物が診断上有効な薬剤を含み、薬剤が好ましくは放射性核種である、実施形態１６０の方法。
【０１８５】
実施形態１６２：方法が、対象に治療上有効な量の実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物を投与することを含む、対象における疾患の処置方法。
【０１８６】
実施形態１６３：化合物が治療上効果のある薬剤を含み、薬剤が好ましくは放射性核種である、実施形態１６２の方法。
【０１８７】
実施形態１６４：疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患である、実施形態１６０から１６３のいずれか１つの方法。
【０１８８】
実施形態１６５：疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、実施形態１６０から１６３のいずれか１つの方法。
【０１８９】
実施形態１６６：実施形態１から１１２のいずれか１つの化合物、１つまたは複数の任意の添加剤および任意選択で１つまたは複数のデバイスを含み、デバイスが標識デバイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される、キット。
【０１９０】
実施形態１６７：前述の実施形態のいずれかに記載のいずれかの方法において使用するための、実施形態１６６のキット。
【０１９１】
本発明の化合物は、限定するものではないが、上記のいずれかの実施形態および以下のいずれかの実施形態に記載のいずれかの化合物をはじめとする、本明細書に記載のいずれかの化合物であることは当業者には認識されよう。
【０１９２】
本発明の方法は、限定するものではないが、上記のいずれかの実施形態および以下のいずれかの実施形態に記載のいずれかの方法をはじめとする、本明細書に開示されているいずれかの方法であることは当業者には認識されよう。
【０１９３】
本発明の組成物は、限定するものではないが、上記のいずれかの実施形態および以下のいずれかの実施形態に記載のいずれかの組成物をはじめとする、本明細書に開示されているいずれかの組成物であることは当業者には認識されよう。
【０１９４】
本発明のキットは、限定するものではないが、上記のいずれかの実施形態および以下のいずれかの実施形態に記載のいずれかのキットをはじめとする、本明細書に開示されているいずれかのキットであることは当業者には認識されよう。
【０１９５】
本発明は、本発明の化合物が高親和性でＮＴＲ１に結合されているだけでなく、脳血液関門を通過しないという本発明者らの驚くべき知見に基づいている。この特性により、疾患、例えば、限定するものではないが、腫瘍、特にその様々な形態の中枢神経系の腫瘍と異なる腫瘍、より詳細には、血液脳関門を横切って診断上および／または治療上効果のある薬剤の通過を必要とするそれらのこうした形態の診断ならびに処置において本発明の化合物を使用することができる。この特性と共に、腫瘍、特にＮＴＲ１発現腫瘍、ならびにＮＴＲ１発現血液悪性腫瘍による持続性のある高度な取込みが、非標的臓器における低い取込みと急速なクリアランスと組み合わされて行われ、それによって優れた腫瘍対バックグラウンド比が得られる。本発明の化合物を使用する場合、腫瘍対バックグラウンドの比は少なくとも１．５であり、好ましくは２を超え、より好ましくは５を超える。腫瘍対バックグラウンドの比は、好ましくは、バックグラウンドシグナル強度で割った腫瘍のシグナル強度として定義される。シグナル強度は、典型的には、腫瘍の目的とする領域（ＲＯＩ）の分析およびバックグラウンドとしての健康な周囲組織のＲＯＩ分析により測定される（Ｐａｌｍｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ，２００２，２９，８０９−８１５を参照）。
【０１９６】
最終的に、本発明者らは、驚いたことに、化学的に最も簡単であって、こうした修飾に適切であると当業者が認識する位置で、すなわち、本発明の化合物の置換基ＡＡ−ＣＯＯＨで修飾が形成される場合、例えばキレート剤を共有結合することによる本発明の化合物の修飾は、かかる修飾がなされた本発明の化合物のＮＴＲ１への結合特性を有意に低減することを見出した。
【０１９７】
本発明の化合物のさらなる別の特徴は、中枢神経系（ＣＮＳ）において主として発現されるＮＴＲ２への結合が弱いことである。こうした場合、または、診断上および／もしくは治療上有効なエフェクターにコンジュゲートする場合の本発明の化合物のＮＴＲ２へのかかる軽微な結合は、そうでなければ、本発明の化合物のニューロテンシン受容体、特にＮＴＲ１およびＮＴＲ２へのほとんど識別されない、または不特定多数の結合から生じ得る副作用が少ないことが観察されるので、その限りにおいて有利である。
【０１９８】
本発明の化合物はＮＴＲ１に対するアンタゴニストである。疾患、特にＮＴＲ１発現細胞およびＮＴＲ１発現組織関連疾患の診断および／または治療において使用されるＮＴＲ１に対するアンタゴニストの適合性は、驚くべき知見である。当技術分野における一般的な理解は、特に、一般にエフェクターと呼ばれる診断上有効な薬剤または治療上有効な薬剤が放射性核種などの放射性標識である場合、こうした疾患の診断および／または治療に適した手段の提供するために、ＮＴＲ１に対するアゴニストが使用されるということである。当技術分野におけるこの理解の背後にある論理的根拠は、特にこうした診断および治療が、受容体などの標的分子に対する親和性を有する化合物に結合される放射性核種などの放射性標識を利用する場合における、効果のあるインビボでの診断および治療には、こうした化合物が、標的分子を発現している、それぞれ組織および細胞内における化合物、すなわちエフェクターのインビボ蓄積および保持を高める良好な内在性特性を示すことが必要であるということである。分子薬理学的研究からよく知られているように、効率的な内部移行は、通常アゴニストによって主に提供されており（Ｂｏｄｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００６，４７，３７５−３７７；Ｋｏｅｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，１８，２７６−２８７；Ｃｅｓｃａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００６，４７，５０２−５１１；Ｇｉｎｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３，１６４３６−１６４４１）、このため、標的分子アンタゴニストではなく標的分子アゴニストの使用が示唆されている。上記の従来技術に応じて、またそれから明らかにように、それぞれのＮＴＲ１発現細胞関連疾患およびＮＴＲ１発現組織関連疾患の診断および／または治療での使用に適した化合物は、ＮＴＲ１との相互作用の際に、ＮＴＲ１による診断効果または治療効果を得る、または引き出すためのものであり、化合物は、結果として、ＮＴＲ１発現細胞に内部移行する。このため、従来技術のこの種の化合物は、ＮＴＲ１に対するアゴニストとして作用する。こうした内部移行は、好ましくは、エンドサイトーシスによって生じる。これに対し、本発明の化合物としてのＮＴＲ１に対するアンタゴニストは、ＮＴＲ１に対するアゴニストの効果を打ち消し、好ましくは、ＮＴＲ１発現細胞へ内部移行しない。これに関連して、本発明の化合物は、驚いたことに、比較可能な結合親和性のアゴニストと比べて、数多くの結合部位に結合することを本発明者らが見出したことに注目されたい。
【０１９９】
本発明の化合物は、従来技術およびＵＳ５，７２３，４８３とは、特に、式（Ｉ）の本発明の化合物において異なる位置で結合させることができる基（ＩＩ）：
【化４９】
0006576828.tif 000052
により相違する。本明細書で概説したように、本発明の化合物は、優れた特性を示す有効なＮＴＲ１アンタゴニストである。これは、Ｒ７が水素またはエフェクター部分であるかどうかにかかわらず、本発明の化合物に該当する。例えば、Ｒ７がＨである式（ＩＩＩ）および式（Ｖ）の化合物は、実施例の部分で示したように、機能性Ｃａ移行アッセイ（mobilization assay）および放射性リガンド結合アッセイの両方において一桁のナノモルＩＣ５０値の活性があった。
【０２００】
本発明の基礎となるさらなる知見は、実施例の部分で示したように、Ｒ７がエフェクター部分であり、したがって水素とは異なる場合、こうしたエフェクター部分は、例えば、好ましくは１０μＭを超えるＩＣ５０値が得られるような、少なくとも、本発明の化合物の結合が非特異的とならない程度までは、または、本明細書で開示した様々な方法、特に、本明細書で定義した疾患の処置および／または予防方法および本明細書で定義した疾患の診断方法において本発明の化合物が使用できない程度までは、本発明の化合物の全体的な結合特性に影響を及ぼさないことである。その限りにおいて、Ｒ７は、ＮＴＲ１への本発明の化合物の結合に干渉しないと思われる部分である。このため、本発明の化合物におけるＲ７で表されるエフェクター部分は、実施例の部分で示したように、幅広い方法で変化させることができる。
【０２０１】
本明細書でより詳細に開示しているように、エフェクター部分は、エフェクターを含む、または含み得る部分であり、エフェクターは、好ましくは、診断上有効な薬剤、治療上有効な薬剤、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤の両方に適切な薬剤、ならびに診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤の組み合わせからなる群から選択される。言いかえれば、エフェクター部分は、式（Ｉ）の化合物によって既に複合体形成されているか、または式（Ｉ）の化合物に共有結合されているエフェクターであってよく、こうした複合体形成または結合は、［アクセプター−エフェクター］または［リンカー−アクセプター−エフェクター］の構造であるＲ７によって実現される。あるいは、本発明の化合物は、エフェクターと容易に反応することができ、この場合、Ｒ７は［アクセプター］または［リンカー−アクセプター］の構造である。両事例において、リンカーは任意の構成要素であり、アクセプターは、好ましくは、例えばキレート剤部分であり、それはエフェクターを「アクセプトする」。
【０２０２】
Ｒ７が［リンカー−アクセプター］または［アクセプター］のいずれかである化合物においてリンカーおよび／またはアクセプターの構造的に多様なセットを使用した場合、実施例の部分で、特にＮＴＲ１アッセイで示したように、これらの部分は独立して作用し、これらはすべて非常に好ましく、かつ非常に類似したＮＴＲ１親和性を生じることが証明された。より詳しくは、式（ＩＩＩ）の化合物から出発し、そのすべてがアクセプターとしてのＤＯＴＡ−部分を含有した様々な化合物を調製した。しかし、式（ＩＩＩａ）の化合物はリンカーを含有せず、式（ＩＩＩｃ）の化合物はリンカーとしてＡｈｘの中型サイズ疎水性スペーサーを含有しており、式（ＩＩＩｂ）の化合物はリンカーとして、より親水性であって、Ａｈｘの距離の約２倍の距離に及び得るＴｔｄｓを含有していた。サイズが異なり、特性のリンカー部分を有する化合物はすべて、ＮＴＲ１に対する高親和性を示した（Ｃａ  ＩＣ５０は１２から２０ｎＭであり、ＲＬＢ  ＩＣ５０は３から６ｎＭである）。したがって、広範囲のリンカーが許容され得るが、これは、リンカー部分の使用がＮＴＲ１結合の維持に不可欠であることを当業者が予測したように、その限りにおいて驚くべきことである。実際問題として、当業者は、本発明の化合物においてリンカーのないアクセプターまたはアクセプター−エフェクターは化合物のＮＴＲ１結合部分に干渉する可能性があることを予測した。しかし、これらのエフェクター部分は、これらの実施例で示したように、分子のＮＴＲ１結合部分から独立して作用する。
【０２０３】
同様の実験は、ＤＯＴＡと比べて環のサイズが異なる別のアクセプター、すなわちＮＯＤＡＧＡを使用して実施した。これらの実験において、リンカーとしてのＴｔｄｓを含む式（ＩＩＩｅ）の化合物を、いかなるリンカーも含まない式（ＩＩＩｄ）の化合物と比較した。ここでも、両化合物の親和性は非常に高く、相互に類似しているだけでなく、ＤＯＴＡ−系列（より詳しくは、式（ＩＩＩｂ）の化合物および式（ＩＩＩａ）の化合物）からの対応する化合物に非常に類似していた。
【０２０４】
最後に、式（ＩＩＩｆ）の化合物において実現した場合と完全に異なるアクセプターを試験した。直鎖状アクセプターとしてのＤＦＯを堅固なパラ置換芳香族リンカーと組み合わせて選択し、この場合、両端部でチオ尿素官能基を介してアクセプターと式（ＩＩ）の式の窒素に結合させた。これもまた親和性は非常に高く、異なる種類の［リンカー−アクセプター］部分および［アクセプター］部分を有する化合物の親和性と類似していた（Ｃａ  ＩＣ５０は１７．５であり、ＲＬＢ  ＩＣ５０は３ｎＭであった）。
【０２０５】
さらに、式（ＩＩ）の基がそれぞれ、化学的観点において同等のＲ４およびＲ５、またはＲ３を示すかどうかに関係なく、上記が真実であることをそれぞれの実験によって示した。
【０２０６】
本発明の化合物のＮＴＲ１結合特性がＮＴＲ１結合部分の置換基の選択によって主として決定されることを、そのＮＴＲ１結合部分に関して式（ＩＩＩａ）の化合物を修飾することにより明らかにした。さらに詳しくは、式（ＩＩＩａ）の化合物の２−アミノ−アダマンタンカルボン酸をシクロヘキシルグリシンと置換し、式（ＩＶａ）の化合物を得た。式（ＩＩＩａ）の化合物および式（ＩＶａ）の化合物は共に、アクセプターとしてリンカーおよびＤＯＴＡを含有していない。
【０２０７】
実験的証拠から、また、エフェクターは、本明細書に開示したそれらの使用が不可能となる程度までは、本発明の化合物のＮＴＲ１結合に影響を及ぼさないことを確認することができる。より詳しくは、式（ＩＩＩａ）の化合物はＩｎ、Ｇａ、ＹおよびＬｕと複合体形成された。驚いたことに、すべての複合体は、エフェクターのない対応する化合物と比較した場合、親和性の改善を示した（Ｃａ  ＩＣ５０は５から７ｎＭであり、ＲＬＢ  ＩＣ５０は０．６から１．２ｎＭである）。したがって、サイズの異なる様々な金属は十分に許容され、すべてが非常に類似しており、好ましい親和性を有する。金属複合体形成後の親和性の改善における同様の傾向は、他の金属複合体、例えば、式（ＩＩＩｂ）の化合物の場合のＬｕ複合体（Ｌｕ−（ＩＩＩｂ））、式（ＩＩＩｄ）の化合物の場合のＧａ複合体（Ｇａ−（ＩＩＩｄ））、式（ＩＶａ）の化合物の場合のＩｎ複合体（Ｉｎ−（ＩＶａ））、および式（Ｖａ）の化合物の場合のＩｎ複合体（Ｉｎ−（Ｖａ））においても認められた。さらに、式（ＩＩＩｆ）の化合物のジルコニウム複合体（Ｚｒ−（ＩＩＩｆ））も、式（ＩＩＩｆ）の非複合体形成化合物と同様のＮＴＲ１親和性を示した。最後に、リンカーなしでエフェクターとしてのハロゲン（Ｆ）が芳香族化合物（安息香酸）に共有結合されている式（ＩＩＩｇ）の化合物もまた、典型的な範囲内の親和性を示した（Ｃａ  ＩＣ５０は１４．５であり、ＲＬＢ  ＩＣ５０は２ｎＭである）。
【０２０８】
好ましくは本明細書で使用する場合のアルキルという表現は、それぞれ個別に、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味し、通常、含有され得る炭素原子の数を明示する修飾語を伴う。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルという表現は、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピル、２−メチル−ブチル、１，１−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチル−ブチルおよび６個の飽和炭素原子を含有するアルキル基の他のアイソフォームのいずれかを意味する。
【０２０９】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのいずれかを意味する。
【０２１０】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキルは、それぞれ個別に、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピル、２−メチル−ブチル、１，１−ジメチル−プロピルおよび２，２−ジメチルプロピルのいずれかを意味する。
【０２１１】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルは、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピル、２−メチル−ブチル、１，１−ジメチル−プロピルおよび２，２−ジメチルプロピルのいずれかを意味する。
【０２１２】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、それぞれ個別に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピル、２−メチル−ブチル、１，１−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ペンチル、１−エチル−ブチル、４−メチル−ペンチル、１，３−ジメチル−ブチル、１−エチル−２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−ブチル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、１，２−ジメチル−ブチル、１−エチル−１−メチル−プロピル、２，３−ジメチル−ブチル、１，１，２−トリメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル、１，２，２−トリメチル−プロピルおよび２，２−ジメチル−ブチルのいずれかを意味する。
【０２１３】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルは、それぞれ個別に、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、１−エチル−プロピル、３−メチル−ブチル、１，２−ジメチル−プロピル、２−メチル−ブチル、１，１−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ペンチル、１−エチル−ブチル、４−メチル−ペンチル、１，３−ジメチル−ブチル、１−エチル−２−メチル−プロピル、１，１−ジメチル−ブチル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、１，２−ジメチル−ブチル、１−エチル−１−メチル−プロピル、２，３−ジメチル−ブチル、１，１，２−トリメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル、１，２，２−トリメチル−プロピルおよび２，２−ジメチル−ブチルのいずれかを意味する。
【０２１４】
好ましくは本明細書で使用される場合のアルキリデンという表現は、２カ所の置換基が指定されている飽和の直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイルおよびペンタン−１，５−ジイルなどの２カ所の置換基が互いに最大距離にある単一アルキル鎖は、エチレン（これはエタン−１，２−ジイルとも呼ばれる）、プロピレン（これはプロパン−１，３−ジイルとも呼ばれる）、ブチレン（これはブタン−１，４−ジイルとも呼ばれる）およびペンチレン（これはペンタン−１，５−ジイルとも呼ばれる）とも呼ばれる。
【０２１５】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキリデンは、それぞれ個別に、メチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイルおよび２−メチル−プロパン−１，３−ジイルのいずれかを意味する。
【０２１６】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンは、それぞれ個別に、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，３−ジイル、ペンタン−１，２−ジイル、ペンタン−２，３−ジイル、ペンタン−２，４−ジイルおよび５個の炭素原子を有する他の分枝状異性体のいずれかを意味し、好ましくは、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンは、それぞれ独立して、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイルおよびペンタン−１，５−ジイルのいずれかを意味する。
【０２１７】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキリデンは、それぞれ個別に、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，３−ジイル、ペンタン−１，２−ジイル、ペンタン−２，３−ジイル、ペンタン−２，４−ジイル、５個の炭素原子を有する他の異性体、ヘキサン−１，６−ジイル、６個の炭素原子を有する他の異性体、ヘプタン−１，７−ジイル、７個の炭素原子を有する他の異性体、オクタン−１，８−ジイル、８個の炭素原子を有する他の異性体、ノナン−１，９−ジイル、９個の炭素原子を有する他の異性体、デカン−１，１０−ジイルおよび１０個の炭素原子を有する他の異性体のいずれかを意味し、好ましくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキリデンは、それぞれ独立して、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、ノナン−１，９−ジイルおよびデカン−１，１０−ジイルのいずれかを意味する。
【０２１８】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、それぞれ個別に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのいずれかを意味する。
【０２１９】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルメチルは、それぞれ個別に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルおよびシクロオクチルメチルのいずれかを意味する。
【０２２０】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、それぞれ個別に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔのいずれかを意味する。
【０２２１】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、任意の構造式における、または特許請求の範囲を含む本明細書のいずれかの文節における不特定の原子質量数を有する原子は、アイソトープの混合物または個別のアイソトープを自然発生する不特定の同位体組成のいずれかである。これは、特に、例えば、限定するものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔをはじめとするハロゲン原子と、例えば、限定するものではないが、Ｓｃ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｓｒ、Ｚｒ、Ｙ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ａｇ、Ｉｎ、Ｓｂ、Ｓｎ、Ｔｅ、Ｉ、Ｐｒ、Ｐｍ、Ｄｙ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｌｕ、Ｓｎ、Ｒｅ、Ｒｄ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｐｏ、Ｆｒ、Ｒａ、Ａｃ、ＴｈおよびＦｍをはじめとする金属原子が該当する。
【０２２２】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、キレート剤はキレート化合物を形成可能な化合物であり、キレート化合物は、金属または電子ギャップまたは孤立電子対を有する部分が環の形成に関与する化合物、好ましくは環状化合物である。より好ましくは、キレート剤は、単一のリガンドが中心原子で複数の配位部位を占有するこの種の化合物である。
【０２２３】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、ＮＴＲ１に対するアンタゴニストは、ニューロテンシンなどのＮＴＲ１上のリガンドの活性を阻害し、より詳しくは、リガンドのＮＴＲ１への結合から生じる受容体介在効果を阻害する化合物である。より好ましくは、ＮＴＲ１に対するアンタゴニストはＮＴＲ１に結合している。
【０２２４】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、エフェクターは、疾患の診断および／または治療のそれぞれにおいて診断上および治療上有効な化合物である。
【０２２５】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、診断上有効な化合物は、疾患の診断に好適または有用な化合物である。
【０２２６】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、診断用薬または診断上有効な薬剤は、疾患の診断に好適または有用である化合物である。
【０２２７】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、治療上有効な化合物は、疾患の処置に好適または有用である化合物である。
【０２２８】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、治療薬または治療上有効な薬剤は、疾患の処置に好適または有用である化合物である。
【０２２９】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、セラグノスティクス上有効な化合物は、疾患の診断および治療の両方に好適または有用である化合物である。
【０２３０】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、セラグノスティクス薬またはセラグノスティクス上有効な薬剤は、疾患の診断および治療の両方に好適または有用である化合物である。
【０２３１】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、セラグノスティクスは、疾患の診断および治療を併用する方法であり；好ましくは、セラグノスティクスで使用される併用型の診断および治療上有効な化合物は放射性標識されている。
【０２３２】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、疾患の処置は、疾患の処置および／または予防である。
【０２３３】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、ニューロテンシン受容体関連疾患は、ニューロテンシン受容体発現細胞およびニューロテンシン受容体発現組織がそれぞれ、疾患および／または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理学の一部である疾患である。好ましくは疾患の処置、処置すること、および／または治療との関連で使用される場合の疾患の実施形態において、細胞、組織および病理のそれぞれに影響を及ぼすことは、疾患および／または疾患の症状の手当、処置または改善をもたらす。好ましくは、疾患の診断および／または診断することの関連で使用された場合の疾患の実施形態において、ニューロテンシン受容体発現細胞および／またはニューロテンシン受容体発現組織を標識化することにより、健全な細胞もしくはニューロテンシン受容体非発現細胞および／または健全な組織もしくはニューロテンシン受容体非発現組織から前記細胞および／または前記組織を識別または区別することができる。より好ましくは、こうした識別または区別は、それぞれ、前記の診断および診断することの基礎を形成する。それらの実施形態において、標識するとは、検出可能な標識のニューロテンシン受容体発現細胞および／またはニューロテンシン受容体発現組織との直接的または間接的な相互作用を意味し；より好ましくは、こうした相互作用は、標識またはかかる標識を担持する化合物のニューロテンシン受容体との相互作用に関与し、またはそれに基づく。
【０２３４】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）関連疾患は、ＮＴＲ１発現細胞およびＮＴＲ１発現組織がそれぞれ、疾患および／または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理学の一部である疾患である。好ましくは疾患の処置、処置すること、および／または治療との関連で使用される場合の疾患の実施形態において、細胞、組織および病理のそれぞれに影響を及ぼすことは、疾患および／または疾患の症状の手当、処置または改善をもたらす。好ましくは疾患の診断および／または診断することの関連で使用された場合の疾患の実施形態において、ＮＴＲ１発現細胞および／またはＮＴＲ１発現組織を標識化することにより、健全な細胞もしくはＮＴＲ１非発現細胞および／または健全な組織もしくはＮＴＲ１非発現組織から前記細胞および／または前記組織を識別または区別することができる。より好ましくは、こうした識別または区別は、それぞれ、前記の診断および診断することの基礎を形成する。それらの実施形態において、標識するとは、検出可能な標識のＮＴＲ１発現細胞および／またはＮＴＲ１発現組織との直接的または間接的な相互作用を意味し；より好ましくは、こうした相互作用は、標識またはかかる標識を担持する化合物のＮＴＲ１受容体との相互作用に関与し、またはそれに基づく。
【０２３５】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、標的細胞はＮＴＲ１を発現する細胞であり、疾患および／または疾患の症状の原因であるか、疾患の根底にある病理学の一部である細胞である。
【０２３６】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、非標的細胞は、ＮＴＲ１を発現しない細胞であり、ならびに／または疾患および／もしくは疾患の症状の原因でないか、疾患の根底にある病理学の一部でない細胞である。
【０２３７】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、連結は、２つの独立した部分の２つの原子の結合である。好ましい連結は、化学結合または複数の化学結合である。より好ましくは、化学結合は共有結合または複数の化学結合である。最も好ましくは、連結は共有結合または配位結合である。好ましくは本明細書で使用される場合、配位結合の実施形態は、金属がキレート剤によって結合される場合に実現される結合または結合群である。結合される原子の種類およびそれらの原子の環境に応じて、様々な種類の連結が生じる。連結のこれらの種類は、連結によって生じる原子配置の種類により定義される。例えば、アミンを含む部分とカルボン酸を含む部分との連結によって、アミドと称する連結（これはアミド結合、−ＣＯ−Ｎ、−Ｎ−ＣＯ−とも呼ばれる）が得られる。イソチオシアナートを含む部分とアミンを含む部分との連結によってチオ尿素（これはチオ尿素結合、−Ｎ−ＣＳ−Ｎ−とも呼ばれる）が得られ、Ｃ原子を含む部分とチオール基（−Ｃ−ＳＨ）を含む部分との連結によってチオエーテル（これはチオエーテル結合、−Ｃ−Ｓ−Ｃ−とも呼ばれる）が得られることは、当業者には認識されよう。
【０２３８】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、アルキルアミンは、Ｎ原子が脂肪族のＣ原子に結合されている連結（これはアルキルアミン結合、−Ｎ−Ｃ−とも呼ばれる）の一種である。一実施形態において、アルキルアミン結合は、還元条件下で、または後続の還元により、アミン含有部分をアルデヒド含有部分と反応させることによって形成される。
【０２３９】
実施形態において、好ましくは本明細書で使用される場合、「連結を介在する」という用語は、連結または連結の一種が、好ましくは２つの部分の間の連結を確立することを意味する。好ましい実施形態において、連結および連結の種類は、本明細書に定義されているとおりである。
【０２４０】
本出願において、例えば１〜４のように、小さい整数と大きい整数によって示された範囲が言及されている点において、こうした範囲は、小さい整数、大きい整数、および小さい整数と大きい整数の間の任意の整数の表現である。その限りにおいて、この範囲は、実際、前記整数の個別に列挙した記述である。前記の例において、１〜４の範囲は、したがって、１、２、３および４を意味する。
【０２４１】
本発明の化合物において、式（ＩＩｂ）：
【化５０】
0006576828.tif 000053
において示したように、部分−［アクセプター−エフェクター］は、実施形態において、式（ＩＩ）の部分のＮ原子に直接結合される。
【０２４２】
代替の実施形態において、リンカーは、式（ＩＩｄ）：
【化５１】
0006576828.tif 000054
において示したように、式（ＩＩ）の部分のＮ原子と部分−［−アクセプター−エフェクター−］の連結に導入される。
【０２４３】
好ましくは本明細書で使用される場合、本発明の化合物において使用される、または存在するリンカーは、式（ＩＩｃ）：
【化５２】
0006576828.tif 000055
の基のＮ原子を式（ＩＩｃ）の基のアクセプターと連結する、または連結可能である部分であり、連結は、好ましくは共有結合による連結である：
または、式（ＩＩｄ）：
【化５３】
0006576828.tif 000056
の基のＮ原子を式（ＩＩｄ）の基の部分−［アクセプター−エフェクター］のアクセプターと結合する、または結合可能である部分である。
【０２４４】
好ましくは、リンカーの機能は、標的分子への本発明の化合物の結合特性が、エフェクターがアクセプターと共有結合されているか、またはアクセプターによって複合体形成されているかにかかわらず、アクセプターによって影響を受けないようなものである。
【０２４５】
実施形態において、リンカーと式（ＩＩ）の基のＮ原子の間の共有結合は、アミド、尿素、チオ尿素およびアルキルアミンを含む群から選択される。
【０２４６】
さらなる実施形態において、リンカーとアクセプターの間の共有結合は、アミド（アミド結合ともいう）、アルキルアミン（アルキルアミン結合ともいう）、尿素（尿素結合ともいう）、エーテル（エーテル結合ともいう）、チオエーテル（チオエーテル結合ともいう）、チオ尿素（チオ尿素結合ともいう）およびカルバミン酸塩（カルバミン酸塩結合ともいう）を含む群から選択される。
【０２４７】
別のさらなる実施形態において、リンカーは、アミノ酸または２から１０個のアミノ酸からなるペプチドであり、アミノ酸は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸の群から独立して選択される。リンカーのこの実施形態において使用される場合のアミノ酸は、限定するものではないが、α−アミノ酸、ならびにアミノ基とカルボン酸基がさらに離れて配置されているアミノ酸、例えば、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸、ε−アミノ酸およびω−アミノ酸が挙げられる。いかなる場合においても、アミノ酸は環状または直鎖状であり得る。不斉中心を有するアミノ酸の場合には、すべての立体異性体が使用され得る。この種のリンカーは、アミド結合を形成するリンカーのいずれかのカルボキシ基によって式（ＩＩ）の基のＲ６置換窒素に共有結合されている。アクセプターは、リンカー−アクセプター結合を形成するペプチドまたはアミノ酸の残りのいずれかの適切な官能基に結合することができ、こうした官能基は、好ましくは、アミン、チオール、ヒドロキシおよびカルボン酸を含む群から選択される。
【０２４８】
別の実施形態において、リンカーは、式（ＶＩ）または式（ＶＩＩ）：
【化５４】
0006576828.tif 000057
の部分であり、
式中、
Ｘは、それぞれ個別に個別に、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキリデン、オリゴエーテルまたはポリエーテルを含む群から選択され、前記オリゴエーテルまたはポリエーテルは、２から５００個のエーテル酸素原子、好ましくは２から１００個のエーテル酸素原子からなり；
Ｙは、それぞれ個別に独立して、Ｎ−Ｒ８、Ｏ、Ｓおよびスクシンイミドを含む群から選択され、Ｒ８はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを含む群から選択される。
【０２４９】
式（ＶＩ）もしくは式（ＶＩＩ）の部分（a moiety）であるリンカーまたはそれらの部分を含むリンカーは、式（ＶＩＩＩ）、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＩＸ）および式（ＩＸａ）から明白であるように、式（ＩＩ）に記載の部分において実施されることは認識されよう。
【化５５】
0006576828.tif 000058
【０２５０】
ある実施形態において、リンカーは切断されない。好ましくは本明細書で使用される場合、切断されないとは、リンカーが、少なくとも生理学的条件下で、または哺乳動物の体内に存在するインビボ条件において、本発明の化合物から、その全体または部分的のいずれかを分離させることはできないことを意味する。
【０２５１】
好ましくは本明細書で使用される場合のアクセプターは、本発明の化合物で使用されるか、本発明の化合物中に存在し、式（ＩＩ）の基のＮ原子へのエフェクターの連結を介在する部分である。一実施形態において、アクセプターは、式（ＩＩａ）の構造を形成する式（ＩＩ）の基のＮ原子に共有結合されているか、または共有結合可能である。アクセプターは、エフェクターに結合されるか、エフェクターと複合体形成され、または、アクセプターは、式（ＩＩａ）の化合物においてエフェクターの部位特異的導入を可能にする。
【化５６】
0006576828.tif 000059
【０２５２】
代替の実施形態において、アクセプターは、リンカーへのエフェクターの連結を介在し、リンカーは、（ＩＩｃ）：
【化５７】
0006576828.tif 000060
の構造を形成する式（ＩＩ）の基のＮ原子に結合される。
【０２５３】
両実施形態において、アクセプターはエフェクターに結合されるか、エフェクターと複合体形成すること、または本発明の化合物へのエフェクターの部位特異的な導入を可能にすることは、当業者には認識されよう。
【０２５４】
式（ＩＩ）の基のＮ原子へのアクセプターの直接連結、好ましくは直接共有結合が存在する実施形態において、こうした結合は、アミド、アルキルアミン、尿素、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される。さらなる実施形態において、リンカーとアクセプターの間の共有結合は、アミド、アミン、尿素、エーテル、チオエーテル、チオ尿素およびカルバミン酸塩を含む群から選択される。
【０２５５】
さらなる実施形態において、アクセプターは、アクセプターの機能を損なうことなく、リンカーまたは式（ＩＩ）の基のＮ原子のいずれかに共有結合を形成し得る、すなわち、エフェクターの結合または複合体形成をし得る官能基を含む。こうした官能基は、好ましくは、ＣＯＯＨ、ＨＮ−Ｒ８、ＯＨ、ＳＨ、酸ハロゲン化物、アルキルハロゲン化物、アルデヒド、イソシアナート、イソチオシアナートおよびマレイミドを含む群から選択され、式中、Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを含む群から選択される。
【０２５６】
エフェクターは、アクセプターによって式（ＩＩ）の部分のＮ原子（式（ＩＩ）の基とも呼ばれる）に結合され、アクセプターが、式（ＩＩ）の部分のＮ原子に直接的または間接的に結合され得ることは本発明の範囲内である。こうしたアクセプターは、とりわけキレート剤である。それらの一実施形態において、本発明の化合物は、金属、好ましくはキレート剤によってキレート化されている放射遷移金属を有している。別の実施形態において、本発明の化合物は、キレート剤によってキレート化される金属を含まないキレート剤を有する。
【０２５７】
キレート剤とエフェクター（これは好ましくは遷移金属である）の間で本発明を実施できるキレート相互作用の可能な形態は、当業者に公知であり、それぞれの事例、構造および用途は、例えば、Ｗａｄａｓら（Ｗａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１０，１１０，２８５８−２９０２）とその中に引用されている文献に記載されている。
【０２５８】
別の実施形態において、アクセプターは、芳香族化合物、好ましくは電子が豊富な芳香族化合物、例えば、酸素、窒素硫黄原子によって場合により置換されていてもよいインドールまたはベンゼンを含む。それらの一実施形態において、本発明の化合物は、ハロゲン、好ましくは前記芳香族部分を置換している放射性ハロゲンを有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、この芳香族部分に結合されているハロゲンを含まない芳香族部分を有する。
【０２５９】
本発明の化合物に結合される、または結合されるはずである特定のエフェクターは、それぞれの処置される疾患および診断される疾患と、それぞれ、処置および診断されるそれぞれの患者および患者群の特殊事情を考慮に入れて選択されることは、当業者には認識されよう。
【０２６０】
ある実施形態において、エフェクターは、放射線核種とも呼ばれる放射性核種である。放射性崩壊は、電離粒子を放出することにより（電離放射線）不安定な原子の原子核がエネルギーを失うプロセスである。異なる種類の放射性崩壊がある。崩壊、またはエネルギーの損失は、親放射性核種と呼ばれるある種の核を有する原子が異なる状態の核を有する原子に変換するか、または異なる数の陽子と中性子を含む別の核に変換する時に生じる。これらの生成物のどちらかは娘核種と称される。いくつかの崩壊において、親および娘は異なる化学元素であり、したがって、崩壊プロセスは核変換（新しい元素の原子の生成）をもたらす。例えば、放射性崩壊は、アルファ崩壊、ベータ崩壊およびガンマ崩壊であってもよい。核がアルファ粒子（ヘリウム核）を放出する場合、アルファ崩壊が生じる。これは核子を放射する最も一般的なプロセスであるが、稀な種類の崩壊においては、核は、（クラスター崩壊と呼ばれるプロセスにおいて）陽子、または他の元素の特定の核を放出することができる。ベータ崩壊は、核が、中性子に陽子を変更するプロセス、またはその逆のプロセスにおいて、電子（β−−崩壊）または陽電子（β＋−崩壊）およびニュートリノの種を放出する時、生じる。一方、変換を生じない放射性崩壊プロセスが存在する。励起核のエネルギーはガンマ崩壊におけるガンマ線として放射される可能性があり、または、内部変換と呼ばれるプロセスで励起核との相互作用によって軌道電子を放出するために使用され得る。
【０２６１】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、本発明の化合物の安定した標識化のために使用することができる。
【０２６２】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、診断医療または治療医療用途を可能にする半減期を有する。詳しくは、半減期は３０分から７日間の間である。より詳しくは、半減期は２時間から３日間の間である。
【０２６３】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、診断医療または治療医療用途を可能にする崩壊エネルギーおよび放射範囲を有する。
【０２６４】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種は、医療用途のために工業的に生産される。詳しくは、放射性核種はＧＭＰ品質で利用可能である。
【０２６５】
本発明の好ましい実施形態において、放射性核種の放射性崩壊後の娘核種は、診断医療または治療医療用途に適合する。詳しくは、娘核種は、本発明の化合物に化学的に結合されたままであるか、複合体を形成したままであり、有毒ではない。さらに、娘核種は、診断医療または治療医療用途に干渉することはなく、さらには診断医療または治療医療用途を支援できるように安定性があるか、さらに崩壊される。
【０２６６】
本発明の実施形態において、好ましくは金属であり、より好ましくは遷移金属である放射性核種は、金属キレート剤と複合体を形成し、画像診断用の放射性金属キレート剤に結びつくのに適する。しかし、放射性核種がまた本発明の化合物に直接結合され得ることは、当業者には認識されよう。好ましくは、放射性同位体は、１８Ｆ、１１０Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、５２Ｆｅ、５９Ｆｅ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９７Ｒｕ、２０３Ｐｂ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５１Ｃｒ、５１Ｍｎ、５２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、７２Ａｓ、７５Ｓｅ、１５７Ｇｄ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、８２ｍＲｂ、８３Ｓｒ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、１６９Ｙｂ、１９７Ｈｇ、２０１Ｔｌ、および８２Ｂｒを含む群から選択される。より好ましくは、放射性金属は、９９ｍＴｃ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、８９Ｚｒおよび１２３Ｉを含む群から選択される。さらにより好ましくは、放射性金属は１１１Ｉｎおよび８９Ｚｒである。しかし、また、前記放射性金属の使用は画像診断目的に限定されず、診断、治療およびセラグノスティクスにおけるそれらの使用を包含することは、当業者には認識されよう。
【０２６７】
本発明の実施形態において、好ましくは金属であり、より好ましくは遷移金属である放射性核種は、金属キレート剤と複合体を形成し、放射線療法用の放射性金属キレート剤に結びつくのに適する。しかし、放射性核種がまた本発明の化合物に直接結合され得ることは、当業者には認識されよう。好ましくは、放射性同位体は、３２Ｐ、３３Ｐ、４７Ｓｃ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７５Ｓｅ、７７Ａｓ、８０ｍＢｒ、８９Ｓｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９Ｍｏ、１０３ｍＲｈ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１０９Ｐｔ、１１１Ａｇ、１１１Ｉｎ、１１９Ｓｂ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２９Ｉ、１３１Ｉ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１５２Ｄｙ、１５３Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１６１Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１６６Ｄｙ、１６９Ｅｒ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１７７ｍＳｎ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１８９Ｒｅ、１８８Ｒｄ、１８９ｍＯｓ、１９２Ｉｒ、１９４Ｉｒ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１１Ａｔ、２１１Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１５Ｐｏ、２１７Ａｔ、２１９Ｒｎ、２２１Ｆｒ、２２３Ｒａ、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、２５５Ｆｍを含む群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、８９Ｚｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｃｕ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される。より好ましくは、放射性金属は１１１Ｉｎ、９０Ｙおよび１７７Ｌｕを含む群から選択される。しかし、前記放射性金属の使用は画像診断目的に限定されず、診断、治療およびセラグノスティクスにおけるそれらの使用を包含することは、当業者には認識されよう。
【０２６８】
さらなる実施形態において、エフェクターは、治療、診断および／またはセラグノスティクスのために本発明の化合物に結合される場合、使用可能な放射性ハロゲン、例えば、ヨウ素および臭素のアイソトープである。好ましい実施形態において、放射性ハロゲンは、本発明の化合物に直接結合される。
【０２６９】
６８Ｇａ、１１１Ｉｎおよび８９Ｚｒなどの診断に使用される好ましい放射性核種、ならびに９０Ｙ、１５３Ｓｍおよび１７７Ｌｕなどの治療に使用される好ましい放射性核種は、ランタニドとして知られている元素の分類からの三価カチオンである。この分類の典型的な放射性金属としては、アイソトープの９０イットリウム、１１１インジウム、１４９プロメチウム、１５３サマリウム、１６６ジスプロシウム、１６６ホルミウム、１７５イッテルビウムおよび１７７ルテチウムが挙げられる。これらの金属およびランタノイド系列の他の金属はすべて、それらが＋３の酸化状態のままで、酸素／窒素ドナー原子などのハードドナー原子を有するリガンドにキレートを形成されることが多いという点で、非常によく似た化学的特性を有する。
【０２７０】
上記から明白なように、放射性核種は、原則的に、本発明の化合物にコンジュゲートした場合、疾患の処置および／または診断に有用である。
【０２７１】
本発明の化合物の実施形態において、本発明の化合物はキレート剤を含む。好ましくは、キレート剤は本発明の化合物のアクセプターの一部であり、キレート剤は、例えばリンカーによって、本発明の化合物に直接的または間接的に結合される。好ましいキレート剤は金属キレート剤であり、金属キレート剤は、好ましくは少なくとも１つの放射性金属を含む。少なくとも１種以上の放射性金属は、好ましくは、診断および／または治療での使用において有用であるか、適しており、また、より好ましくは、画像診断および／または放射線療法において有用であるか、適している。
【０２７２】
診断および／または疾患の治療を含む本発明の実施に有用および／または適切なキレート剤は、原則的に、当業者に公知である。様々のそれぞれのキレート剤が利用可能であり、例えば、参照によって本明細書に組み入れられる、Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００５，３２，１−２０およびその中の参考文献、Ｗａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２０１０，１１０，２８５８−２９０２およびその中の参考文献）によって概説されている。こうしたなキレート剤は、限定するものではないが、ＵＳ５，３６７，０８０Ａ、ＵＳ５，３６４，６１３Ａ、ＵＳ５，０２１，５５６Ａ、ＵＳ５，０７５，０９９Ａ、ＵＳ５，８８６，１４２Ａに開示されている、直鎖ピリジン、大環状ピリジン、テトラピリジン、Ｎ３Ｓ、Ｎ２Ｓ２およびＮ４キレート剤；ＵＳ５，７２０，９３４に開示されている、ＨＹＮＩＣ、ＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯＴＡ、ＴＥＴＡ、ビスアミノビスチオール（ＢＡＴ）系キレート剤；開示されている（Ｄｏｕｌｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２００３，３５，７１９−７２８）デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）を挙げることができ、すべての文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０２７３】
上記キレート剤のうちの一部の診断および／または治療的用途は、従来技術で開示されている。例えば、２−ヒドラジノニコチンアミド（ＨＹＮＩＣ）は、９９ｍＴｃおよび１８６、１８８Ｒｅを導入するためのコリガンドの存在下で広く使用されてきた（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２，３３３−３３６；Ｂａｂｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９３，３４，１９６４−１９７０；Ｂａｂｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，１９９５，２２２５−３０）；１１１Ｉｎと複合体を形成するためのＤＴＰＡは、Ｃｏｖｉｄｉｅｎから販売されているＯｃｔｒｅｏｓｃａｎ（登録商標）で使用されており、いくつかの修飾型が文献に記載されている（Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２，１８７−１９４；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００１，２８，１４５−１５４）；放射線療法用途のＤＯＴＡ型キレート剤は、Ｔｗｅｅｄｌｅら（米国特許第４，８８５，３６３号）により開示されている；三価アイソトープ金属とキレートを形成する他のポリアザ大環状分子は、Ｍａｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１３，５３０−５４１により記載されている；また、９９ｍＴｃ−Ｎ４−キレート剤などのＮ４−キレート剤は、ＣＣＫ−２受容体を標的化するミニガストリンの場合のペプチド標識に使用されてきた（Ｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．，２００５，４６，１７２７−１７３６）。
【０２７４】
本発明の好ましい実施形態において、金属キレート剤は、三価金属用の金属キレート剤、または五価金属およびそれに近い類似体用の金属キレート剤である。この分類の多くの金属キレート剤は、ＷＯ２００９／１０９３３２Ａ１により開示されている。
【０２７５】
ある実施形態において、三価金属用の金属キレート剤は、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＴＰＡ、ＴＥＴＡ、ＥＤＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＴＲＩＴＡ、ＣＤＴＡ、ＢＡＴ、ＤＦＯおよびＨＹＮＩＣ系キレート剤およびそれらに近い類似体を含む群から選択される。
【０２７６】
この場合、
ＤＯＴＡは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を表し、
ＮＯＴＡは１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸を表し、
ＤＴＰＡはジエチレントリアミン五酢酸を表し、
ＴＥＴＡは１，４，８，１１−テトラアザシクロドデカン−１，４，８，１１−四酢酸を表し、
ＥＤＴＡはエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−四酢酸を表し、
ＮＯＤＡＧＡは１，４，７−トリアザシクロノナン−Ｎ−グルタル酸−Ｎ’，Ｎ”−二酢酸を表し、
ＮＯＤＡＳＡは１，４，７−トリアザシクロノナン−１−コハク酸−４，７−二酢酸を表し、
ＴＲＩＴＡは１，４，７，１０テトラアザシクロトリデカン−１，４，７，１０−四酢酸を表し、
ＣＤＴＡはｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸を表し、
ＤＦＯはキレート剤のデスフェラールまたはデスフェリオキサミンの分類群を表し、化学名の非限定例はＮ−［５−（｛３−［５−（アセチル−ヒドロキシ−アミノ）−ペンチルカルバモイル］−プロピオニル｝−ヒドロキシ−アミノ）−ペンチル］−Ｎ’−（５−アミノ−ペンチル）−Ｎ’−ヒドロキシ−スクシンアミドであり、
ＢＡＴはキレート剤のビスアミノビスチオール群を表し、化学名の非限定例は１−［２−（２−メルカプト−２−メチル−プロピルアミノ）−エチルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−チオールであり、
ＨＹＮＩＣは６−ヒドラジノ−ニコチン酸を表す。
【０２７７】
これらの化学構造は以下のとおりである。
【化５８】
0006576828.tif 000061
【０２７８】
好ましい実施形態において、金属キレート剤は、ＤＯＴＡ−、ＮＯＴＡ−、ＤＴＰＡ−、ＴＥＴＡ−ＤＦＯおよびＨＹＮＩＣ系のキレート剤、ならびにそれらに近い類似体を含む群から選択される。
【０２７９】
金属とキレート剤の複合体である本発明の化合物は、以下の略記法により簡単明瞭に命名した。
【０２８０】
「ｘｘｘＭｅｔａｌ−（ＹＹ）」の場合、上付き文字の特定のアイソトープの任意の原子質量数（ｘｘｘ）に、金属（Ｍｅｔａｌ）の原子記号が直接続き、括弧内の親の非複合体形成化合物の式の数（ＹＹ）からハイフンによって区切られている；Ｌｕ−（ＩＩＩａ）は、例えば、式（ＩＩＩａ）の化合物のキレート剤と複合体形成されているルテチウムを意味し、１１１Ｉｎ−（ＩＩＩｃ）は、例えば、式（ＩＩＩｃ）の化合物のキレート剤と複合体形成されている１１１インジウムを意味する。
【０２８１】
さらに好ましい実施形態において、三価金属用の金属キレート剤は、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸およびポリアザ−ポリカルボキシレート大環状分子、例えば、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ならびにそれらに近い類似体を含む群から選択される。
【０２８２】
好ましい一実施形態において、８９Ｚｒに対する金属キレート剤は、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡまたはＥＤＴＡである。
【０２８３】
キレート剤は、原則的に、本発明の化合物が診断または治療において使用されるか、または適しているかにかかわらず、使用することができることは、当業者には認識されよう。こうした原則は、例えば、国際特許出願ＷＯ２００９／１０９３３２Ａ１において概説されている。
【０２８４】
ある実施形態において、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として存在する。
【０２８５】
本発明の化合物の「薬学的に許容される塩」は、好ましくは、過度の毒性または癌原性のない、好ましくは、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症のない、ヒトまたは動物の組織との接触における使用に適していると一般に当技術分野で考えられる酸性塩または塩基性塩である。こうした塩類は、アミンなどの塩基性残基の金属塩および有機酸塩、ならびに、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩でもある内部塩を形成することができる。
【０２８６】
適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、酸、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルフォン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０から４の任意の整数であり、すなわち、０、１、２、３、または４などである）の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられる。当業者には、本発明で提供される化合物に関するさらなる薬学的に許容される塩は理解されよう。一般に、薬学的に許容される酸または塩基性塩は、従来のいずれかの化学的手法によって、塩基性成分または酸性成分を含有する親化合物から合成することができる。簡単に説明すると、こうした塩は、水または有機溶媒または２種の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が好ましい。
【０２８７】
本発明の化合物の「薬学的に許容される溶媒和物」は、好ましくは、１つまたは複数の溶媒分子を本発明の化合物の１つまたは複数の分子に会合させることによって形成される、本発明の化合物の溶媒和物である。好ましくは、溶媒は、過度の毒性または癌原性のない、好ましくは、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症のない、ヒトまたは動物の組織との接触における使用に適していると一般に当技術分野で考えられるものである。こうした溶媒としては、アルコール、エーテル、エステルおよびアミンなどの有機溶媒が挙げられる。
【０２８８】
本発明の化合物の「水和物」は、本発明の化合物の１つまたは複数の分子への１つまたは複数の水分子の会合によって形成される。こうした水和物としては、限定するものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物および四水和物が挙げられる。水和物組成とは無関係に、すべての水和物は、一般に薬学的に許容されるものと考えられる。
【０２８９】
本発明の化合物は、特にニューロテンシン受容体およびＮＴＲ１に対して高結合親和性を有する。この高結合親和性のため、本発明の化合物は、標的薬剤として、また、別の部分にコンジュゲートする場合、標的部分として有効であり、有用であり、かつ／または適している。好ましくは本明細書で使用される場合、標的薬剤は、本件において前記ニューロテンシン受容体である標的分子と相互作用する薬剤である。本発明の化合物によりこうして標的化される細胞および組織の点において、それぞれ、前記ニューロテンシン受容体およびＮＴＲ１を発現する任意の細胞および組織が特に標的化される。従来技術から公知であるように、中枢神経系および腸を除けば、ＮＴＲ１は、哺乳動物の体内およびヒトの体内で、特にいくつかの腫瘍の適応症におけるいくつかの腫瘍細胞に対して高発現されるが、哺乳動物およびヒトの体内の他の組織においてはＮＴＲ１の発現は低い。これらのＮＴＲ１を表現する腫瘍の適応症としては、限定するものではないが、膵管膵臓腺癌（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１９９８，４２，５４６−５５０；Ｅｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．，２０００，２３１，８３８−８４８）、小細胞肺癌（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１３−２１８）、前立腺癌（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０１２，７２，５２３−５３２）、結腸直腸癌（Ｃｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，２００５，１２９，３１３−３２１；Ｇｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００８，２９，１６０９−１６１５）、乳癌（Ｓｏｕａｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００６，６６，６２４３−６２４９）、髄膜腫（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１３−２１８）、ユーイング肉腫（Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９９，８２，２１３−２１８）、胸膜中皮腫（Ａｌｉｆａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１０，９２，１６４−１７０）、頭頸部癌（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００８，１２３，１８１６−１８２３）、非小細胞肺癌（Ａｌｉｆａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１０，１６，４４０１−４４１０；Ｍｏｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄ．，２００６，４８，１９−２６；Ｏｃｅｊｏ−Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ，２００１，３３，１−９）、消化管間質腫瘍（Ｇｒｏｍｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１，６，ｅ１４７１０）、子宮平滑筋腫（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２０１０，８３，６４１−６４７；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０１１，３０，３５４−３６３）および皮膚Ｔ細胞リンパ腫（Ｒａｍｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００１，１１７，６８７−６９３）が挙げられる。したがって、本発明の化合物は、このように、これらの疾患の診断および処置のそれぞれに特に適切であり、有用である。その限りにおいて、上記の適応症��、本発明の化合物によって処置することができる適応症である。さらに転移および特に上記の適応症の転移が本発明の化合物ならびに本発明の化合物を利用する診断方法および処置方法によって処置および診断され得ることは、当業者には理解されよう。
【０２９０】
本発明の化合物が治療目的または診断目的のいずれかに使用することができることとの関連におけるさらなる適応症は、血液細胞におけるＮＴＲ１の発現の観点から妥当性のある血液悪性腫瘍であり、特にＲａｍｅｚらによって報告されているＴ細胞性リンパ腫細胞である。ある実施形態において、疾患はＴ細胞性リンパ腫である。
【０２９１】
本発明の化合物が本明細書に開示されている疾患の処置方法において使用されることは、本発明の範囲内である。こうした方法は、好ましくは、それを必要とする対象に本発明の化合物の治療上効果のある量を投与するステップを含む。こうした方法は、限定するものではないが、治癒的癌治療または補助的癌治療が挙げられる。治癒が不可能である場合は緩和処置として使用され、その目的は、局所疾患の制御もしくは症候の軽減であるか、または治療法が延命効果を有し、治癒することができる治療的処置としてである。
【０２９２】
本明細書に記載の疾患の処置方法としては、悪性腫瘍癌の処置が挙げられ、主要な治療法として、または二次、三次、四次もしくは最終的治療法として使用することができる。本発明による放射線治療を他の処置、例えば、当技術分野で公知の手術、化学療法、放射線療法、標的療法、抗血管新生療法およびホルモン療法と併用することも本発明の範囲内である。正確な処置目的、例えば、治癒的処置、補助的処置、術前補助処置、治療的処置、または緩和処置目的は、患者の腫瘍の種類、位置およびステージ、ならびに全体的な健康に依存することは当業者には十分に知られている。
【０２９３】
本明細書に開示されている疾患の処置方法はまた、それらが腫瘍と臨床的に関わる場合、流入領域リンパ節を標的とすることもできる。
【０２９４】
好ましくは、放射性核種療法は、放射性核種によって放射される放射線を利用するか、放射性核種によって放射される放射線の異なる形態に基づく。こうした放射線は、例えば、光子の放射、電子の放射、例えば、限定するものではないがβ−粒子およびオージェ電子の放射、陽子の放射、中性子の放射、陽電子の放射、α粒子またはイオンビームの放射のいずれかであり得る。前記の放射性核種によって放射された粒子または放射線の種類に応じて、放射性核種療法は、例えば、光子放射性核種療法、電子放射性核種療法、陽子放射性核種療法、中性子放射性核種療法、陽電子放射性核種療法、α粒子放射性核種療法またはイオンビーム放射性核種療法として区別することができる。放射性核種療法のこれらの形態はすべて本発明に包含されており、放射性核種療法のこれらの形態はすべて、好ましくは、放射性核種が、より好ましくはこの種の放射線を提供するエフェクターとして本発明の化合物に結合されるという条件下で、本発明の化合物によって実現することができる。
【０２９５】
放射性核種療法は、好ましくは、細胞のＤＮＡを損傷することにより機能する。損傷は、ＤＮＡ鎖を構築する原子を直接的または間接的にイオン化する光子、電子、陽子、中性子、陽電子、α粒子またはイオンビームによってもたらされる。間接イオン化は、フリーラジカル、特にヒドロキシルラジカルを形成する、水のイオン化の結果として生じ、これが次いでＤＮＡを損傷する。
【０２９６】
放射性核種療法の最も一般的な形態において、ほとんどの放射線効果はフリーラジカルによるものである。細胞はＤＮＡ損傷の修復メカニズムを持つので、両鎖のＤＮＡを破壊することが細胞特性を改変することにおける最も重要な技術であることが分かる。癌細胞は一般に未分化で、幹細胞状であるので、より複製され、ほぼ健全な分化細胞と比較して、亜致死損傷を修復する能力が低下している。ＤＮＡ損傷は細胞分裂によって継承され、癌細胞へ損傷を蓄積し、死滅させるか、複製をより遅延させる。
【０２９７】
酸素は強力な放射線増感剤であり、ＤＮＡ損傷フリーラジカルを形成することにより、放射線の所定用量の有効性を高める。したがって、高圧酸素タンク、高酸素を運ぶ代用血液、ミソニダゾールおよびメトロニダゾールなどの低酸素細胞放射線増感剤、ならびに、チラパザミンなどの低酸素細胞毒を使用することができる。
【０２９８】
放射線量を選択する場合に考慮される他の要因としては、患者が化学療法を受けているかどうか、放射線療法が手術前または手術後に実施されるかどうか、また手術の成功の程度などが挙げられる。
【０２９９】
総放射線用量はフラクション化することができ、すなわち、いくつかの重要な理由に対する１つまたは複数の処置において時間の経過とともに広がり得る。フラクショネーションは正常細胞の時間を回復することができ、一方、腫瘍細胞は、一般に、フラクション間の修復にそれほど効果的ではない。フラクショネーションはまた、次のフラクションが与えられる前に、ある処置中の細胞周期の比較的放射線耐性期にあった腫瘍細胞が周期の高感度期に循環することを可能にする。同様に、慢性または急性低酸素性であり、したがって、より放射線耐性である腫瘍細胞は、フラクション間を酸素で処理し、腫瘍細胞の死滅を改善することができる。
【０３００】
異なる癌が放射線療法に対して異なる応答をすることは一般に知られている。放射線に対する癌の応答は、その放射線感受性によって記載される。高放射線感受性の癌細胞は、適量の放射線によって急速に死滅される。これらには、白血病、ほとんどのリンパ腫および胚細胞腫瘍が含まれる。
【０３０１】
ある程度まで研究室測定値である特定の腫瘍の放射線感受性を、実際の臨床現場において内部送達された放射線量によって癌の「治療可能性」から区別することは重要である。例えば、白血病は、体中に散在しているため、一般に、放射線療法により治療可能ではない。リンパ腫は、身体の一領域に局在している場合、根本的に治療可能であり得る。同様に、通常の中程度放射線感受性腫瘍の多くは、それらが初期段階にある場合、治療線量の放射活性により処置することができる。これは、例えば、非皮膚メラノーマ癌、頭頸部癌、肺非小細胞癌、子宮頸癌、肛門癌、前立腺癌が該当する。
【０３０２】
放射線療法に対する腫瘍の応答はそのサイズにも関係する。複雑な理由があるため、非常に大きな腫瘍は、小さな腫瘍または微視的病変よりも放射線によく応答しない。様々な戦略がこの影響を解消するために使用される。最も一般的な技術は、放射線療法を行う前の外科的切除である。これは、広範囲局所切除術または乳房切除術とそれに続く補助放射線療法による乳癌の処置で最も一般に見られる。別の方法は、根本的な放射性核種療法の前に術前補助化学療法で腫瘍を縮小することである。第３の技術は、放射線療法の過程で、ある特定の薬剤を投与することにより癌の放射線感受性を高めることである。放射線増感薬としては、限定するものではないが、シスプラチン、ニモラゾールおよびセツキシマブが挙げられる。
【０３０３】
術中放射線療法は、癌を外科的切除した直後に送達される特殊な種類の放射線療法である。この方法は、乳癌（標的術中放射線治療）、脳腫瘍および直腸癌において使用されてきた。
【０３０４】
放射性核種療法は、それ自体は無痛である。低用量苦痛緩和処置の多くは、副作用は最小限であるか全くない。高用量の処置は、処置中に（急性副作用）、処置後数か月もしくは数年に（長期的副作用）、または再処置後に（累積副作用）種々の副作用を引き起こす可能性がある。副作用の性質、重症度および長さは、放射線を受ける臓器、処置自体（放射性核種、用量、フラクショネーション、同時化学療法の種類）、および患者に依存する。
【０３０５】
本発明の疾患の処置方法が当技術分野で公知であり、その限りにおいて、本発明のさらなる実施形態を構成する上記の各々およびいずれかの戦略を実現し得ることは本発明の範囲内である。
【０３０６】
本発明の化合物が本明細書に開示されている疾患の診断方法において使用されることも本発明の範囲内である。こうした方法は、好ましくは、それを必要とする対象に本発明の化合物の診断上効果のある量を投与するステップを含む。
【０３０７】
本発明によれば、画像診断法は、シンチグラフィー、単光子放出断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される。
【０３０８】
シンチグラフィーは、核医学において使用される診断テストまたは診断方法の形態であり、この場合、放射性医薬品は細胞、組織および／または臓器によって取り込まれ、好ましくはインビボで取り込まれ、前記の取り込まれた放射性医薬品によって放射される放射線が外部検出器（ガンマカメラ）によって捉えられ、二次元画像を形成し表示する。それとは反対に、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴは、三次元画像を形成し表示する。このため、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴは、内部放射線の検出にガンマカメラも使用するが、シンチグラフィーとは別の技術として分類される。シンチグラフィーは、画像を形成するために外部放射線が身体を通過する診断用Ｘ線とは異なる。
【０３０９】
単光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）スキャンは、ガンマ線を使用する核画像診断技術の一種である。これらは、ガンマカメラを使用する従来の核医学二次元画像診断法に非常に似ている。ＳＰＥＣＴスキャンの前に、患者には、スキャナによって検出され得る放射性標識した化学放射ガンマ線が注射される。コンピュータはガンマカメラから情報を収集し、これを二次元断面図に変える。これらの断面図は、一緒に戻して追加し、臓器または組織の三次元画像を形成させることができる。ＳＰＥＣＴは、放射性標識した化学物質によって提供される放射性核種によって、単独で、および連続して放射されるガンマ線を検出することを含む。ＳＰＥＣＴ画像を得るため、ガンマカメラは患者の周囲を回転する。投影は、回転中、定めた場所で、典型的には３〜６度ごとに得られる。ほとんどの場合、最適な復元物を得るために完全な３６０度回転が使用される。各投影を得るために要する時間も変更できるが、一般に１５〜２０秒である。これにより、１５〜２０分の総走査時間が得られる。マルチヘッドガンマカメラは高速である。ＳＰＥＣＴ撮像は、平面ガンマカメラ画像診断に非常に似ているので、同一放射性医薬品を使用することができる。
【０３１０】
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、ヒト体内の細胞の生化学的状態または代謝活性を測定する非侵襲的画像診断技術である。ＰＥＴは、身体の基本的生化学または機能の画像を生成するので特有である。従来の診断技術、例えば、Ｘ線、ＣＴスキャンまたはＭＲＩなどは、身体の解剖学的組織または構造の画像を生成する。これらの技術に伴う前提は、疾患に関連した構造または解剖学的組織におけるあらゆる変化を見ることができるということである。生化学的プロセスもまた疾患によって変更され、解剖学的構造におけるあらゆる総変化の前に生じ得る。ＰＥＴは、これらの初期の生化学的変化の一部を可視化することができる画像診断技術である。ＰＥＴスキャナは、画像を作成するために患者から放射される放射線に頼る。それぞれの患者には、身体で使用される天然物質に非常に似ているか、受容体または分子構造に特異的に結合する微量の放射性薬剤が投与される。放射性同位元素は陽電子放射性崩壊（正のベータ崩壊としても知られている）を受けた場合、陽電子（電子の反粒子相当物）を放射する。数ミリメートルまで移動した後、陽電子は電子を遭遇し、消滅させ、逆方向に移動する一対の消滅（ガンマ）光子が生じる。それらがスキャニング装置中のシンチレーション物質に達した場合、検出され、光のバーストを作成し、これが光電子増倍管またはシリコンアバランシェフォトダイオードによって検出される。この技術は、一対の光子の同時検出または一致検出に依存する。一対内に、すなわち数ナノ秒以内に到達しない光子は無視される。すべての一致は、最終画像データが画像再生手順を使用して生成される、画像処理ユニットへ転送される。
【０３１１】
ＳＰＥＣＴ／ＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴは、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴのコンピュータ断層撮影（ＣＴ）との組み合わせである。これらの方式を組み合わせることの重要な利点は、読み取り装置の信頼性および精度の向上である。従来のＰＥＴおよびＳＰＥＣＴでは、異常領域から放射される光子の限定数は非常に低レベルのバックグラウンドを生成し、その領域を解剖学的に局所化することを困難にする。ＣＴを追加すると、解剖学的観点から異常領域の位置が決定され、疾患を示す可能性の分類に役立つ。
【０３１２】
本発明の疾患の診断方法は、本発明のさらなる実施形態をその限りにおいて構成する、それぞれの、およびいずれかの当技術分野で既知の上記戦略を実現し得ることは、本発明の範囲内である。
【０３１３】
本発明の化合物は、患者を層化するのに有用であり、すなわち、患者が投与薬剤にどのように応答するかについてのより多くの詳細情報を提供する、患者集団内の部分集合を作成するのに有用である。層化は、新規な治療に応答する可能性の最も高い個体群の部分集合を同定することによって、負の結果または中間的結果から正の結果を持つものへ臨床試験を変化させる重要な要素となり得る。
【０３１４】
層化は、患者にとって最適な管理を選択し、最適な処置結果のリスク評価、リスク予防および成果の観点から可能な限りの最高の結果を達成するための共有されている「生物学的」特性を有する患者群の同定を含む。
【０３１５】
本発明の化合物は、できるだけ早期の特定疾患（診断学的使用）、疾患発症のリスク（感受性／リスク使用）、緩慢性対強侵襲性をはじめとする疾患の進行（予後的使用）の評価または検出に使用することができるとともに、所定の処置に対する応答性および毒性を予測するために使用することができる（予測的使用）。
【０３１６】
本発明の化合物がセラノスティック法において使用されることも、本発明の範囲内である。セラノスティックの概念は、治療薬の臨床使用を向上させることができる対応する診断テストと治療薬を組み合わせることである。セラノスティックの概念は次第に興味が持たれつつあり、所定の治療法から効果が得られ、それによって不必要な処置を回避することができる患者を同定する医師を支援することにより、薬剤処置の効果を改善する鍵となると広く考えられている。
【０３１７】
セラノスティックの概念は、所定の治療法から最も効果が得られる患者を医師が同定できるようにする診断テストと治療薬とを組み合わせることである。ある実施形態において、また好ましくは本明細書で用いられる場合、本発明の化合物は、患者の診断、すなわち、原発腫瘍塊ならびに潜在的局所転移および遠隔転移の同定および局在に使用される。さらに、腫瘍容積は、特に三次元の診断方法、例えばＳＰＥＣＴまたはＰＥＴなどを利用して決定することができる。ニューロテンシン受容体陽性腫瘍塊を有するこれらの患者、したがって、所定の治療法から効果が得られ得る患者のみが特定の治療法に対して選択され、それゆえ、不必要な処置が回避される。好ましくは、こうした治療法は、本発明の化合物を使用するニューロテンシン受容体標的療法である。特定の一実施形態において、化学的に同一の腫瘍標的診断法、好ましくは、シンチグラフィー、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの画像診断法および放射線治療学が適用される。こうした化合物は単に放射性核種が異なるので、通常、同一でないにしても非常に類似した薬物動態学プロファイルを有する。これは、キレート剤および診断用または治療用放射性金属を使用して実現することができる。あるいは、これは、放射性標識用の前駆体を利用し、診断用または治療用放射性核種のいずれかで放射性標識して実現することができる。一実施形態において、画像診断は、好ましくは、診断用放射性核種の放射線の定量と、当業者に公知である後続の線量測定および副作用を受けやすい臓器と比較した腫瘍における薬剤濃度の予測によって使用される。したがって、患者に対して真に個別された薬剤投与治療が達成される。
【０３１８】
実施形態において、また好ましくは本明細書で用いられる場合、セラノスティック法は、ただ１つのセラノスティック上の活性化合物、例えば、放射性核種放射診断的に検出可能な放射線（例えば、陽電子またはガンマ線）で標識された本発明の化合物ならびに治療上効果のある放射線（例えば電子）により実現される。
【０３１９】
本発明はまた、対象のニューロテンシン受容体を発現する病変組織を手術時に同定する／明らかにする方法も検討する。こうした方法は、本発明の化合物を使用し、本発明のこうした化合物は、好ましくは、エフェクターとして診断上有効な薬剤を含む。
【０３２０】
本発明のさらなる実施形態によれば、特に放射性核種と複合体形成される場合の本発明の化合物は、例えば、ほとんどの単離される固形癌の主な処置法としての外科手術、近距離照射療法の形態の密閉内部線源または外部線源のいずれかを使用する、癌の症候を回復または改善しようとするイオン化放射線の使用に関する放射線療法、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アントラサイクリン、植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤および他の抗腫瘍物質などの化学療法、これらの細胞を直接攻撃せずに腫瘍細胞挙動をモジュレートするホルモン療法、モノクローナル抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む特定の種類の癌の分子異常を直接標的とする標的化剤、血管形成阻害剤、免疫療法、癌ワクチン接種、患者の生活の質を改善するための身体的、感情的、精神的および心理社会的な悩みを軽減する作用を含む緩和治療、ならびに医療システム医療行為および従来の医薬の一部ではない医薬品の様々な群を含む代替処置などをはじめとする、他の腫瘍処置に対する補助剤またはアジュバントとして使用することができる。
【０３２１】
本発明の方法の実施形態において、対象は患者である。ある実施形態において、患者は、疾患に罹患していると診断された対象、または疾患に罹患していると疑われる対象、または疾患に罹患するもしくは発症する危険性のある対象であり、疾患が本明細書に記載の疾患、好ましくはニューロテンシン受容体、より好ましくはニューロテンシン受容体１関連疾患である、対象である。
【０３２２】
放射性核種が使用され、より詳しくは、放射性核種が本発明の化合物またはその一部に結合される処置法および診断法をそれぞれ実施するのに用いられる用量は、例えば、処置しようとする特定の条件、例えば、腫瘍の種類の公知の放射線感受性、腫瘍容量および希望する治療法によって変動する。一般に、用量は、各臓器への放射活性分布および観察された標的取込みに基づいて計算される。γ−放射複合体は、画像診断のために一度に投与してもよいし、数回投与してもよい。動物において、推定用量範囲は、例えば、１から２００ＭＢｑの１１１Ｉｎまたは８９Ｚｒと複合体形成された０．１μｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物であってよい。本発明の化合物のβ放射性複合体は、例えば、１から３週間以上の期間をかけて、数回で投与することができる。動物において、推定用量範囲は、例えば、１から２００ＭＢｑの９０Ｙまたは１７７Ｌｕと複合体形成された０．１μｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物であってよい。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、推定用量範囲は、例えば、１０から４００ＭＢｑの１１１Ｉｎまたは８９Ｚｒと複合体形成された０．１から１００μｇ／ｋｇの本発明の化合物であってよい。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて、推定用量範囲は、例えば、１０から５０００ＭＢｑの９０Ｙまたは１７７Ｌｕと複合体形成された０．１から１００μｇ／ｋｇの本発明の化合物であってよい。
【０３２３】
さらなる態様において、本発明は、特に本発明の化合物を含む組成物および医薬組成物に関する。
【０３２４】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物を含み、任意選択で、１つまたは複数の担体物質、添加剤および／またはアジュバントを含む。医薬組成物は、さらに、例えば、１種または複数の水、緩衝液、例えば中性緩衝食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物、例えばグルコース、マンノース、スクロースもしくはデキストラン、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えばグリシン、抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、あるいはグルタチオンおよび／または保存剤を含む。さらに、１つまたは複数の他の活性成分は、必須ではないが、本発明の医薬組成物に含めることができる。
【０３２５】
本発明の医薬組成物は、例えば、経皮投与もしくは眼内投与、経口投与、口腔内投与、鼻腔内投与、膣内投与、直腸内投与または非経口投与をはじめとする、任意の適切な投与経路に対して製剤化することができる。本明細書で使用される場合の非経口という用語は、皮下、皮内、血管内、例えば、静脈内、筋肉内、髄腔内および腹腔内注射、ならびに任意の同様の注射または輸液技術を含む。好ましい投与経路は、静脈内投与である。
【０３２６】
本発明の実施形態において、放射性核種を含む本発明の化合物は任意の従来経路によって、特に静脈内で、例えば、注射用溶液または懸濁液の剤形で投与される。本発明の化合物はまた、輸液によって、例えば３０から６０分の輸液によって有利に投与することもできる。
【０３２７】
腫瘍の部位に応じて、本発明の化合物は、例えばカテーテルによって、腫瘍部位のできるだけ近くに投与することができる。こうした投与は、腫瘍組織、周囲組織、または求心性血管に直接行うことができる。本発明の化合物はまた、好ましくは分割投与において、用量を反復投与することができる。
【０３２８】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の自己放射線分解を抑制する安定化剤、例えばフリーラジカル消去剤を含む。適切な安定化剤としては、例えば、血清アルブミン、アスコルビン酸、レチノール、ゲンチジン酸もしくはそれらの誘導体、またはアミノ酸輸液例えば、好ましくは電解質およびグルコースを含まない非経口タンパク質供給に使用されるもの、例えば市販のアミノ酸輸液例えばＰｒｏｔｅｉｎｓｔｅｒｉｌ（登録商標）ＫＥ  Ｎｅｐｈｒｏなどが挙げられる。アスコルビン酸およびゲンチジン酸が好ましい。
【０３２９】
本発明の医薬組成物は、さらに添加剤、例えば７．２から７．４の間のｐＨ調整剤、例えば酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウムまたはＮａ２ＨＰ０４を含んでいてもよい。好ましくは、安定化剤は本発明の非放射性化合物に添加され、放射性核種の導入、例えば放射性核種との複合体形成は、安定化剤の存在下において、室温、好ましくは４０から１２０℃の温度で実施される。複合体形成は、空気の非存在下で、例えばＮ２またはＡｒ下で実施するのが都合がよい。さらなる安定化剤は、複合体形成後に組成物に添加することができる。
【０３３０】
本発明の化合物の排出は、特にエフェクターが放射性核種である場合、本質的に腎臓を介して行われる。腎臓の放射活性蓄積からのさらなる保護は、特にエフェクターが放射性核種である場合、本発明の化合物の注射の前に、または本発明の化合物と一緒に、リシンもしくはアルギニンまたはリシンおよび／もしくはアルギニンが高含有量であるアミノ酸溶液、例えば市販のアミノ酸溶液、例えばＳｙｎｔｈａｍｉｎ（登録商標）−１４または−１０を投与することによって達成することができる。腎臓の保護はまた、血漿増量剤、例えばｇｅｌｏｆｕｓｉｎｅを、アミノ酸輸液の代わりに、またはその輸液に加えて投与することによって達成することができる。腎臓の保護はまた、排尿の速度を高める強制利尿手段を提供する利尿薬を投与することによって達成することができる。こうした利尿薬としては、高シーリング作用ループ利尿薬、チアジド化合物、炭酸脱水酵素阻害薬、カリウム保持性利尿薬、カルシウム保持性利尿薬、浸透圧性利尿薬および低シーリング作用利尿薬が挙げられる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物とは別に、腎臓保護、好ましくは、本発明の化合物が投与される対象の腎臓保護を目的とした、またはそれに適した少なくとも１つのこれらのさらなる化合物を含有することができる。
【０３３１】
本発明の化合物が様々な方法において使用されることについて本明細書に開示されていることは、当業者には理解されよう。本発明の組成物および本発明の医薬組成物が前記の様々な方法において同様に使用することができることは、当業者にはさらに理解されよう。本発明の組成物および医薬組成物が様々な方法において使用されることについて本明細書に開示されていることもまた当業者には理解されよう。本発明の化合物が前記の様々な方法において同様に使用することができることは、当業者には同様に理解されよう。
【０３３２】
本発明の組成物および本発明の医薬組成物が本発明の化合物に加えて１つまたは複数のさらなる化合物を含有することは、当業者には認識されよう。こうした１つまたは複数のさらなる化合物が、本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物の一部であるように本明細書に開示されている限り、こうした１つまたは複数のさらなる化合物は、本発明の化合物とは別に、本発明の方法に曝露される対象または本発明の方法の対象に投与することができることは認識されよう。１つまたは複数のさらなる化合物のこうした投与は、本発明の化合物の投与前に、投与と同時に、または投与後に実施することができる。本発明の方法において、本発明の化合物とは別に、１つまたは複数のさらなる化合物を対象に投与することができることも当業者には認識されよう。１つまたは複数のさらなる化合物のこうした投与は、本発明の化合物の投与前に、投与と同時に、または投与後に実施することができる。こうした１つまたは複数のさらなる化合物が本発明の方法の一部として投与されるものとして本明細書に開示されている限り、こうした１つまたは複数のさらなる化合物は、本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物の一部であることは理解されよう。本発明の化合物および１つまたは複数のさらなる化合物は、同一のまたは異なる製剤に含有されていてもよいことも本発明の範囲内である。本発明の化合物と１つまたは複数のさらなる化合物が同一製剤には含有されていないが、本発明の化合物を含む第１の製剤と１つまたは複数のさらなる化合物を含む第２の製剤が入っている同一包装物に含まれており、製剤の種類は同一であってもよいし、異なっていてもよいことも本発明の範囲内である。
【０３３３】
複数の種類の本発明の化合物が本発明の組成物および／または本発明の医薬組成物に含有されることは本発明の範囲内である。複数の種類の本発明の化合物が本発明の方法において使用され、好ましくは投与されることも本発明の範囲内である。
【０３３４】
本発明の組成物および本発明の医薬組成物が従来の方法で製造され得ることは認識されよう。
【０３３５】
放射性医薬品は、放射性崩壊の結果として、時間とともに放射活性の内容が減少してゆく。放射性核種の物理的半減期は、多くの場合、放射性医薬品診断法向けに短い。これらの場合、最終調製は、患者に投与する直前に行わなければならない。これは特に、断層撮影法用の陽子放出放射性医薬品（ＰＥＴ放射性医薬品）の場合である。これによって、多くの場合、例えば、放射性核種発生器、放射性前駆体およびキットなどの半製品を使用することができるようになる。
【０３３６】
好ましくは、本発明のキットは、本発明の１つまたは複数の化合物とは別に、典型的には、下記の少なくとも１つを含む：使用、最終調製および／または品質管理のための説明書、１つまたは複数の任意の添加剤、標識手順用の１つまたは複数の任意の試薬、任意選択で遮蔽容器を伴うまたは伴わない１つまたは複数の放射性核種、ならびに任意選択で１つまたは複数のデバイス、ここで、デバイスは標識化デバイス、精製デバイス、分析デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される。
【０３３７】
放射性医薬品容器の一般的な操作および輸送のための「ピッグ（ｐｉｇ）」として知られている遮蔽容器は、放射性医薬品容器を保持するための様々な構造、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどで提供される。一形態は、多くの場合、保持されている放射性医薬品容器にアクセスすることができる取り外し可能なカバーを含んでいる。ピッグカバーが所定の場所にある場合、放射線被曝は許容される。
【０３３８】
標識デバイスは、開放型リアクター、密閉型リアクター、マイクロ流体システム、ナノリアクター、カートリッジ、圧力容器、バイアル、温度制御可能なリアクター、混合または振盪リアクターおよびそれらの組み合わせの群から選択される。
【０３３９】
精製デバイスは、好ましくは、イオン交換クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、サイズ排除クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、アフィニティークロマトグラフィーカラムまたはデバイス、ガスまたは液体クロマトグラフィーカラムまたはデバイス、固相抽出カラムまたはデバイス、濾過デバイス、遠心分離バイアルカラムまたはデバイスの群から選択される。
【０３４０】
分析デバイスは、好ましくは、同一性、放射化学的純度、放射性核種純度、放射活性含量および放射性標識化合物の比放射能を決定する試験または試験器具の群から選択される。
【０３４１】
操作デバイスは、好ましくは、放射性医薬品を混合、希釈、分注、標識化、注入および対象への投与を行うためのデバイスからなる群から選択される。
【０３４２】
放射線防護デバイスは、治療用または診断用の放射性核種を使用する場合に、放射線から医師および他の者を保護するために使用される。放射線防護デバイスは、好ましくは、アルミニウム、プラスチック、木材、鉛、鉄、鉛ガラス、水、ゴム、プラスチック、布からなる群から選択される放射線吸収材料の保護バリアを有するデバイス、放射線源からの十分な距離を確保するデバイス、放射性核種への曝露時間を削減するデバイス、体内への放射性物質の吸入、経口摂取または他の侵入様式を制限するデバイス、およびこれらの手段の組み合わせを提供するデバイスからなる群から選択される。
【０３４３】
投与デバイスは、好ましくは、シリンジ、遮蔽シリンジ、針、ポンプおよび点滴器具の群から選択される。シリンジシールドは、一般に、シリンジの円筒体を収容し、取扱い者がシリンジ内のシリンジプランジャーと液量が見えるようにする鉛ガラス窓を備えた鉛またはタングステンから造られている、中空円筒状構造である。
【０３４４】
ここで、さらなる利点、特徴および実施形態を得ることができる以下の図面および実施例を参照して、本発明をさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【０３４５】
【図１】安定したＨＥＫ２９３−ＮＴＲ１細胞株を産生するために使用される例示的なｐＥｘｏＩＮ２−ＮＴＲ１プラスミドのベクターマップを示す図である。
【図２】注射後１２時間の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）（Ａ）、１１１Ｉｎ−（Ｖａ）（Ｂ）、および１１１Ｉｎ−（ＩＶａ）（Ｃ）のＳＰＥＣＴ−画像結果を示す図である。
【図３】注射後３時間（Ａ）、６時間（Ｂ）、１２時間（Ｃ）および２４時間（Ｄ）の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）のＳＰＥＣＴ−画像結果を示す図である。矢印はＨＴ２９腫瘍を示し、楔形はＣａｐａｎ−１腫瘍を示す。
【図４】注射後３時間（Ａ）、６時間（Ｂ）、１２時間（Ｃ）および２４時間（Ｄ）の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）のＳＰＥＣＴ−画像結果を示す図である。矢印はＨＥＫ２９３腫瘍を示す。
【図５】ＨＴ２９腫瘍およびＣａｐａｎ−１腫瘍ならびに他の様々な臓器における注射後３時間、６時間、１２時間および２４時間の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）のエクスビボでの生体内分布結果を示す図である。
【図６】ＨＥＫ２９３腫瘍および他の様々な他の臓器における注射後３時間、６時間、１２時間および２４時間の１１１Ｉｎ−（ＩＩＩａ）のエクスビボでの生体内分布結果を示す図である。
【図７】式（ＸＶＩＩＩ）の誘導体化樹脂の固相合成を示す図である。
【図８】式（ＸＸＩＩＩ）の誘導体化樹脂および式（ＸＸＩＶ）のｔｅｒｔ−ブチルエステルの固相合成を示す図である。
【図９】Ｃａ移行アッセイにおけるＩＣ５０値（ＩＣ５０（Ｃａ））に関する式（Ｉ）の化合物内に配置のキレート剤の効果を示す図である。
【実施例】
【０３４６】
本出願および以下の実施例において使用されている略語は、特に以下のとおりである：
５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを意味する
５−ＨＴ１Ａは５−ヒドロキシトリプタミン受容体１Ａを意味する
５−ＨＴ１Ｂは５−ヒドロキシトリプタミン受容体１Ｂを意味する
５−ＨＴ２Ａは５−ヒドロキシトリプタミン受容体２Ａを意味する
５−ＨＴ２Ｂは５−ヒドロキシトリプタミン受容体２Ｂを意味する
５−ＨＴ−３は５−ヒドロキシトリプタミンチャネル３を意味する
５−ＨＴ５ａは５−ヒドロキシトリプタミン受容体５ａを意味する
５−ＨＴ６は５−ヒドロキシトリプタミン受容体６を意味する
５−ＨＴ７は５−ヒドロキシトリプタミン受容体７を意味する
％ＩＤ／ｇはグラム当たりの注射用量パーセントを意味する
Ａ１はアデノシン受容体１を意味する
Ａ２Ａはアデノシン受容体２Ａを意味する
Ａ３はアデノシン受容体３を意味する
アルファ１はアルファ１アドレナリン受容体を意味する
アルファ２はアルファ２アドレナリン受容体を意味する
ＡＣＮはアセトニトリルを意味する
Ａｈｘは６−アミノヘキサン酸を意味する
ａｍｕは原子質量単位を意味する
ａｑ．は水性を意味する
ＡＴ１はアンギオテンシン受容体１を意味する
Ｂ２はブラジキニン受容体２を意味する
ベータ１はベータ１アドレナリン受容体を意味する
ベータ２はベータ２アドレナリン受容体を意味する
ＢＳＡはウシ血清アルブミンを意味する
ＢＺＤはベンゾジアゼピンを意味する
ＣＢ１はカンナビノイド受容体１を意味する
ＣＣＫ１はコレシストキニン受容体１を意味する
ＣＣＲ１はＣ−Ｃケモカインレセプター１型を意味する
ＣＨＯはチャイニーズハムスター卵巣を意味する
ＣＴはコンピュータ断層撮影を意味する
ＣＸＣＲ２はＣ−Ｘ−Ｃケモカインレセプター２型を意味する
Ｄ１はドーパミン受容体１を意味する
Ｄ２Ｓはドーパミン受容体２Ｓを意味する
ＤＣＭはジクロロメタンを意味する
デルタ２はデルタ２オピオイド受容体を意味する
ＤＦＯはＮ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４−［（５−アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］−４−オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドを意味する
ＤＩＣはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを意味する
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味する
ＤＯＴＡは１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸を意味する
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨはトリ−ｔｅｒｔ−ブチル１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７，１０−テトラアセテートを意味する
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する
ＥＣ５０は半数興奮濃度を意味する
ＥＰ４はプロスタグランジンｅ受容体４型を意味する
ＥＴＡはエンドセリン受容体Ａを意味する
Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを意味する
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する
Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニルを意味する
ＧＡＢＡはガンマ−アミノ酪酸を意味する
ＧＡＬ２はガラニン受容体２を意味する
ＧＰＣＲはＧタンパク質共役型受容体を意味する
ｈは時間を意味する
Ｈ１はヒスタミン受容体１を意味する
Ｈ２はヒスタミン受容体２を意味する
ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する
ＨＯＡｃは酢酸を意味する
ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味する
ＩＣ５０は半数阻害濃度を意味する
ｋａｐｐａはカッパオピオイド受容体を意味する
ＬＣ−ＭＳは質量分析法と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーを意味する
ＬｉＯＨは水酸化リチウムを意味する
Ｍ１はムスカリン受容体１を意味する
Ｍ２はムスカリン受容体２を意味する
Ｍ３はムスカリン受容体３を意味する
ｍａｘ．は最大を意味する
ＭＣ４はメラノコルチン受容体４を意味する
ＭｅＯＨはメタノールを意味する
ｍｉｎは分を意味する
ＭＴ１はメラトニン受容体１を意味する
ＭＴＢＥはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する
ｍｕはミューオピオイド受容体を意味する
ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを意味する
ＮａＣｌは塩化ナトリウムを意味する
Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを意味する
ｎ．ｄ．は未検出を意味する
ＮＫ２はニューロキニン受容体２を意味する
ＮＫ３はニューロキニン受容体３を意味する
ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリドンを意味する
ＮＯＤＡＧＡは１，４，７−トリアザシクロノナン，１−グルタル酸−４，７−酢酸を意味する
ＮＯＰはノシセプチン受容体を意味する
ＮＴはニューロテンシンを意味する
ＮＴＲ１はニューロテンシン受容体１を意味する
ＰＥＴは陽電子放出断層撮影を意味する
ｐｒｅｐ．は分取を意味する
ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する
ＲＬＢは放射性リガンド結合アッセイを意味する
ＲＰは逆相を意味する
ＲＴは室温を意味する
Ｒｔは保持時間を意味する
ｓａｔ．は飽和を意味する
ＳＰＥＣＴは単光子放出断層撮影法を意味する
ｓｓｔはソマトスタチン受容体を意味する
ｔＢｕはｔｅｒｔ．ブチルを意味する
ＴＦＡはトリフルオロアセテートまたはトリフルオロ酢酸を意味する
ＴＩＰＳはトリイソプロピルシランを意味する
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味する
ＴｔｄｓはＮ−（３−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−プロピル）−スクシンアミド酸を意味する
ＶＰＡＣ１は血管作動性腸管ポリペプチド受容体１を意味する
Ｙ１は神経ペプチドＹ受容体１を意味する
Ｙ２は神経ペプチドＹ受容体２を意味する
構造式または図面で使用されている
【化５９】
0006576828.tif 000062
は、官能化されている固体材料（固相合成樹脂）を示す。
【０３４７】
実施例１：材料および方法
材料および方法、ならびに一般的な方法を以下の実施例によってさらに説明する。
【０３４８】
溶媒：
溶媒は、さらなる精製を行うことなく規定の品質で使用した。アセトニトリル（勾配グレード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）；ジクロロメタン（ＡｎａｌａＲ  Ｎｏｒｍａｐｕｒ、ＶＷＲ）；酢酸エチル（研究所試薬グレード、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ペプチド合成グレード、Ｂｉｏｓｏｌｖｅ）；１−メチル−２−ピロリドン（バイオテクノロジーグレード、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）；１，４−ジオキサン（Ｅｍｐｌｕｒａ、Ｍｅｒｃｋ）；メタノール（ｐ．ａ．、Ｍｅｒｃｋ）。水：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｐｌｕｓ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅで脱塩されたもの。
【０３４９】
化学物質：
化学物質は文献手順に従って、もしくは文献手順と同様にして合成し、またはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｆｌｕｋａ（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｍｅｒｃｋ  Ｇｒｏｕｐ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｃｏｍｐａｎｙ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｗｅｒｔｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｉｒｉｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｍａｔｅｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｊｉａｎｇｓｕ、Ｃｈｉｎａ）、Ｒｏｔｈ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ、ＵＳＡ）、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｅｐｔｅｃｈ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ（Ａｌｂａｎｙ、ＯＲ、ＵＳＡ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ（Ｈｉｇｈ  Ｐｏｉｎｔ、ＮＣ、ＵＳＡ）およびＡｎａｓｐｅｃ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）あるいは他の会社から購入し、それ以上精製を行うことなく指定の品質で使用した。
【０３５０】
１７７Ｌｕ−［ＮＴ（８−１３）−Ｔｌｅ１２］はＤＯＴＡ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｔｔｄｓ−Ａｒｇ８−Ａｒｇ９−Ｐｒｏ１０−Ｔｙｒ１１−Ｔｌｅ１２−Ｌｅｕ１３−ＯＨであり、この参考文献（”Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｗ．Ｃｈａｎ，Ｐ．Ｗｈｉｔｅ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＵＳＡ２０００）において詳細に記載されている標準のＦｍｏｃ−固相ペプチド合成によって従って合成し、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨはポリペプチドで市販されている（Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）。
【０３５１】
ＳＲ−１４２９４８は（２−［（５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アダマンタン−２−カルボン酸、＞９７％）であり、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＵＫ）から購入した。
【０３５２】
１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｘ）は、ＵＳ５７２３４８３に開示されている文献手順に従って調製した。
【化６０】
0006576828.tif 000063
【０３５３】
細胞：
ＨＴ２９（Ｃａｔ．Ｎｏ．９１０７２２０１）はＥＣＡＣＣから購入し、Ｃａｐａｎ−１はＡＴＣＣ（Ｃａｔ  Ｎｏ．ＨＴＢ−７９）細胞から入手した。ヒト、マウスおよびラットＮＴＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞は、Ｔｒｅｎｚｙｍｅ（Ｋｏｎｓｔａｎｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって産生された。細胞は、ｐＥｘｏＩＮ２プラスミドベクター（図１を参照）によってコードされており、ユビキチンのＮ末端に結合されている赤血球凝集素エピトープ（ＨＡ）−タグ付きピューロマイシンＮ−アセチルトランスフェラーゼからなる発現系を使用して、安定的にトランスフェクトし、次いで、これをＮＴＲ１のＮ末端に結合させる。この系は、トランスフェクトされたタンパク質の効果的な発現を確実にする。安定した細胞株およびｐＥｘｏＩＮベクターの産生は、Ｍａｔｅｎｔｚｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，２００９，４６，２１−２８に記載されている。
【０３５４】
生化学アッセイおよび細胞系アッセイ用のＰｌａｓｔｉｃｗａｒｅはＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。
【０３５５】
特に明記しない限り、濃度は容量パーセントで示す。
【０３５６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、試料溶液５μｌを注射し、すべてのクロマトグラムに対して２段階の勾配を使用することにより実施した（５分間５〜５０％のＢ、続いて２分間５０〜１００％のＢ、Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡおよびＢ：ＡＣＮ中の０．０５％ＴＦＡ）。ＲＰカラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製であった（Ｔｙｐｅ  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８、３μｍ、５０×２．００ｍｍ、流速０．５ｍｌ、室温でのＨＰＬＣ）；質量分析計：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ａｄｖａｎｔａｇｅおよび／またはＬＣＱ  Ｃｌａｓｓｉｃ（共にイオントラップ）、ＥＳＩイオン化、ヘリウムをイオントラップにおける衝撃ガスとして利用した。Ｅｘｃａｌｉｂｕｒバージョン１．４をソフトウェアとして使用した。ＵＶ検出は、λ＝２３０ｎｍで実施した。保持時間（Ｒｔ）は十進法で示し（例えば、１．９分＝１分５４秒）、質量分析計での検出を示している。注入とＵＶ検出（ＨＰＬＣ）の間のむだ時間は０．４５分であり、ＵＶ検出と質量検出の間の遅延についてはクロマトグラムで修正された。質量分析計の精度は約±０．５ａｍｕであった。
【０３５７】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣ分離は、個別の実施例に記載されているカラムおよび勾配を用いて実施した。勾配については、次の溶媒を使用した：
Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ＴＦＡ
Ｂ：ＡＣＮ中０．０５％ＴＦＡ。
直線バイナリ勾配をすべての分離において使用した。例えば：勾配が「３０分間で２０から６０％のＢ」と記載されている場合、これは、３０分以内に２０％のＢ（および８０％のＡ）から６０％のＢ（および４０％のＡ）までの直線勾配を意味する。流速はカラムサイズに依存する：それぞれ、カラム２５ｍｍ直径に関しては、流速は３０ｍｌ／ｍｉｎであり、カラム５０ｍｍ直径に関しては６０ｍｌ／ｍｉｎである。
【０３５８】
化合物はＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２を使用して命名した（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ  Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ（登録商標）１９８８−１９９８，Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  ｆｕｒ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ｌｉｃｅｎｓｅｄ  ｔｏ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍｉｅｄａｔｅｎ  ａｎｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＧｍｂＨ）。好ましくは、キレート剤を含有する化合物の場合には、不必要に複雑な名称を回避するために、キレート剤は完全な系統名ではなくその一般に容認されている略語により呼称した。キレート剤の保護形態を含有する化合物の場合には、括弧内の保護基の名前および数と一緒に対応するキレート剤の略語を使用するのが好ましい。例えば、キレート剤がＤＯＴＡである場合、分子名の略語ＤＯＴＡ−またはＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−は、ＤＯＴＡ部分またはその三級ｔｅｒｔ．ブチル保護形態は、そのカルボン酸基の１つによって分子の明示した位置に共有結合されていることを意味する。そのほとんどの場合、キレート剤のカルボン酸基は分子への結合に利用される。しかし、キレート剤がＤＦＯである場合、名称中の略語ＤＦＯ−は、ＤＦＯのアミノ基が分子の明示した位置に共有結合されていることを意味する。
【０３５９】
しかし、当業者には、キレート剤の官能基または原子が分子へのそれぞれの共有結合を形成することができることは容易に理解されよう。これらの規則は、本記述の実施例の部分で列挙されている化合物だけでなく、特許請求の範囲をはじめとするこれらの各部分および任意の部分にも適用される。
【０３６０】
化合物の調製：
本発明の化合物は、下記の方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成法または当業者には明らかであるようなその変更法と一緒に使用して合成することができる。好ましい方法としては、限定するものではないが、下記の方法が挙げられる。下記に引用したそれぞれの参考文献は、参照により本明細書に援用される。
【０３６１】
本発明の化合物の調製に関する特定の実施形態は、以下の実施例において提供される。別段の定めがない限り、すべての出発物質および試薬は標準の市販グレードであり、それ以上精製を行うことなく使用され、または慣用の方法によってこうした物質から容易に調製される。有機合成の当業者には、本開示を照らし合わせて、出発物質および反応条件が、本発明に包含される化合物を生産するために使用される追加のステップを含めて、変更することができることが理解されよう。
【０３６２】
実施例２：トリチル樹脂に結合している２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＶＩＩＩ）の合成
【化６１】
0006576828.tif 000064
Ａ．クロロトリチルポリスチレン樹脂のＮ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミンによる担持（図７、ステップａ）
トリチルクロライドポリスチレン樹脂（初期充填１．８ｍｍｏｌ／ｇ、１．１１ｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＣＭ中で膨化させた。次いで、この樹脂にＤＣＭ（６．５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミン（１．６ｍｌ、８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、混合物を一晩振盪した。その後、樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭおよびジエチルエーテル（５／３／１）で連続的に洗浄し、真空で乾燥させた。
【０３６３】
Ｂ．１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの結合（図７、ステップｂ）
Ｎ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミンを充填したトリチル樹脂（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＭＦ中で膨化させた。樹脂をＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ（９／１）（残留物Ｎ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミン塩酸塩を除去するため）およびＤＭＦ（３／３）で洗浄した。１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｘ）（１．１５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）［ＵＳ５７２３４８３で開示されているように調製したもの］、ＨＡＴＵ（１．０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（９３７μｌ、５．４ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（１８ｍｌ）中に溶解し、１分間完全に混合した。活性化した構成成分を添加した後、樹脂を一晩振盪した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ５回、ＤＣＭ３回およびジエチルエーテル）、真空で乾燥させた。反応の完了は以下のように確認した：樹脂試料は、３０分間、安息香酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡ（１／１／２）のＤＭＦ溶液で処理した。ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄した後、ＴＦＡを樹脂に添加した。ＬＣ−ＭＳにおいて安息香酸Ｎ，Ｎ−ビス［３−（メチルアミノ）−プロピル］メチルアミドが存在しないことは、樹脂上に遊離アミノ画分が存在しないことを示し、したがって、１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルのカップリングが完了している証拠を提供した。
【０３６４】
Ｃ．メチルエステルの加水分解（図７、ステップｃ）
前述の樹脂（１．６４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジオキサン（３５ｍｌ）およびＬｉＯＨ水和物（６８９ｍｇ、１６ｍｍｏｌ、１０当量）の水（１２ｍｌ）溶液で一晩処理した。この手順を一回繰り返し、樹脂を水、ＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３／３）で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
【０３６５】
Ｄ．２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリング（図７、ステップｄ）
前述の樹脂（０．７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ＤＭＦ中で膨化させた。その後、ＨＯＡｔ（１５３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＣ（２３２μｌ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）をＤＭＦおよびＤＣＭ（２：１）の混合物（６ｍｌ）中に溶解し、続いて樹脂に添加した。２．５時間後、さらなるＤＩＣ（２３２μｌ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。樹脂を６０分間振盪させ、その後反応は完了した。次いで、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３）で洗浄し、真空乾燥させた。
【０３６６】
実施例３：  ２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）の合成
【化６２】
0006576828.tif 000065
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（ＸＩＸ）（０．７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２／５／９３）の混合物で４回処理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防ぐため、得られた溶液を直ちに緩衝水溶液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）に注ぎ入れた。すべてのＤＣＭ緩衝混合液を合わせ、有機層はエバポレーションによって最小限に減じた。残りの水溶液にＡＣＮ（５ｍｌ）を添加し、混合物を凍結乾燥して８００ｍｇの粗生成物を得た。
残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５ｘ１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２１０ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、３５．０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値７９９．５）。Ｃ４６Ｈ６６Ｎ６Ｏ６（ＭＷ＝７９９．０５）。
【０３６７】
実施例４：  ２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）
【化６３】
0006576828.tif 000066
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（ＸＩＸ）（０．７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）は、２時間、ＴＦＡおよびＤＣＭ（１／４）の混合物で処理した。切断溶液を蒸発乾固し、７０９ｍｇの粗生成物を得た。
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２０から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５ｘ１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（１５５．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７４３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値７４２．４）。Ｃ４２Ｈ５７Ｎ６Ｏ６（ＭＷ＝７４１．９４）。
【０３６８】
実施例５：  ２−｛［１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩａ）の合成
【化６４】
0006576828.tif 000067
Ａ．１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（ＸＩ）
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（５００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（３−メチルアミノ−プロピル）−プロパン−１，３−ジアミン（３．５ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ、２０当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３８９ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した後、混合物を０℃まで冷却した。ＰｙＢＯＰ（５９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．３当量）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。このＰｙＢＯＰ溶液の０．５ｍｌを、すべての溶液を添加するまで、反応混合物に５〜１０分毎に添加した。１時間後、ＤＭＦを真空下で除去した。残りの残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解させ、水（５×５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、１．０１ｇの粗製物質を得た。
【０３６９】
この粗製物質（１．０１ｇ、最大０．８７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解させた。個別のフラスコにおいて、１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｘ）（４４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）［ＵＳ５７２３４８３に開示されているように調製したもの］を乾燥ＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（３９８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．３５９ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ、２．４当量）を連続して添加し、反応物を１０分間撹拌した。第１のステップからの溶解させた粗製物質（ＤＯＴＡ変性ジアミン）をこのＨＡＴＵ活性カルボン酸溶液に滴下して加えた。１時間後、さらなるＨＡＴＵ活性カルボン酸溶液を添加した［式（Ｘ）のカルボン酸（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２７当量）の乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．２７当量）、ＤＩＰＥＡ（０．０８２ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ、０．５５当量）、１０分間の予備活性化］。１５時間後、さらなる予備活性化した式（Ｘ）のカルボン酸を添加した［式（Ｘ）のカルボン酸（１４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４０当量）の乾燥ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）溶液、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍｌ、０．６９８ｍｍｏｌ、０．８０当量）、１０分間の予備活性化］。２時間後、最後の添加ＤＭＦを蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した。
【０３７０】
残留油状物を１／１のＡＣＮ／水（約１０ｍｌ）に溶解させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で２０から６０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ５０×１５０ｍｍ）によって分離し、表題化合物（５８５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１３４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１３４．７）。Ｃ６０Ｈ９５Ｎ９Ｏ１２（ＭＷ＝１１３４．４５）。
【０３７１】
Ｂ．１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＸＩＩ）
式（ＸＩ）のメチルエステル（２９４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．３５ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ（１．０４ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ、４当量）の１Ｍの水溶液を滴下して加えた。５時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（０．３７３ｍｌ）でｐＨを５〜６に調整した。ＡＣＮ（１８ｍｌ）および水（２２５ｍｌ）を添加した後、混濁溶液を固相抽出カラムに供し（６０ｍｌポリスチレンシリンジ中、３．０ｇのＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄｅｓｉｌ−ＥＮＶ）、メタノール（３×２０ｍｌ）および水（３×２０ｍｌ）で予備洗浄した。第１のフラクションとしてカラムを１０％ＡＣＮ水溶液６０ｍｌで溶出し、次のそれぞれのフラクションは、０．１％ＴＦＡを含有する５０％ＡＣＮ水溶液６０ｍｌで溶出した。３〜８のフラクションを凍結乾燥した後、表題化合物（２４８ｍｇ、８６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２０．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１２０．７）。Ｃ５９Ｈ９３Ｎ９Ｏ１２（ＭＷ＝１１２０．４２）。
【０３７２】
Ｃ．２−｛［１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＸＩＩＩ）
式（ＸＩＩ）のカルボン酸（２４８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰ（３ｍｌ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（８４．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体として添加した。この混合物に、ＤＩＰＥＡ（７６μｌ、０．４４３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。５分間撹拌した後、この溶液は、５分以内に、２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸（４３．３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＮＭＰ（６．５ｍｌ）懸濁液に移した。室温で１時間置いた後、フラスコを浴温６５℃で油浴により加熱した。６時間後、ＤＩＰＥＡ（３８μｌ、０．２２２ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、加熱をさらに１８時間継続した。冷却した後、１：１のＡＣＮ／水を添加し、溶液を凍結乾燥した。１００μｌのＤＭＳＯ／２００μｌのＨＯＡｃおよび１ｍｌのＡＣＮを残りの固形物に加え、懸濁液を濾過した。濾液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で２０から６０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）によって分離し、表題化合物（７４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２９７．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１９７．８）。Ｃ７０Ｈ１０８Ｎ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１２９７．６７）。
【０３７３】
Ｄ．２−｛［１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩａ）
ＴＦＡ（９ｍｌ）を式（ＸＩＩＩ）のトリス−ｔＢｕ−エステル（７４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびトリイソブチルシラン（６００μｌ）の乾燥ＤＣＭ（２．４ｍｌ）溶液に添加した。室温で５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で１５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５ｘ１５０ｍｍ）によって精製した。これによって、ＴＦＡ塩として表題化合物（４３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２９．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１２９．６）。Ｃ５８Ｈ８４Ｎ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１１２９．３５）。
【０３７４】
実施例６：ＤＯＴＡ−遷移金属複合体の合成
Ａ．ＤＯＴＡ−遷移金属複合体を合成する一般的手順
対応する金属塩（３．０当量から５．０当量）の１ｍＭ溶液を、５倍容量の酢酸緩衝液（ｐＨ５．０、０．４Ｍ）で希釈した。この溶液をＤＯＴＡ含有化合物（３から１０ｍｇ、１．０当量）に添加した。反応物は油浴（浴温９０℃）に置いた。２０分後、反応混合物をＲＴに冷却し、固相抽出カラム（１５ｍｌポリスチレンシリンジ中２５０ｍｇのＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄｅｓｉｌ−ＥＮＶ）に供し、メタノール（１×５ｍｌ）および水（２×５ｍｌ）で予備洗浄した。このカラムを水（２×５ｍｌ）で溶出し、第１フラクションとしての５０％ＡＣＮ水溶液５ｍｌおよび次のそれぞれのフラクションを０．１％ＴＦＡ含有水中の５０％ＡＣＮ５ｍｌで溶出した。純生成物を含有するフラクションをプールし、凍結乾燥した。
【０３７５】
Ｂ．式（ＩＩＩａ）の化合物のインジウム複合体：Ｉｎ−（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩａ）の化合物（５．０ｍｇ）、ＩｎＣｌ３×４Ｈ２Ｏ（３．９ｍｇ）を使用し、表題化合物（４．２６ｍｇ、３．４μｍｏｌ、７８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２４１．５）。Ｃ５８Ｈ８１ＩｎＮ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１２４１．１４）。
【０３７６】
Ｃ．式（ＩＩＩａ）の化合物のガリウム複合体：Ｇａ−（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＧａ（ＮＯ３）３水和物（３．９ｍｇ）を使用し、表題化合物（２．６１ｍｇ、２．２μｍｏｌ、８２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１９５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１９５．５）。Ｃ５８Ｈ８１ＧａＮ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１１９６．０５）。
【０３７７】
Ｄ．式（ＩＩＩａ）の化合物のイットリウム複合体：Ｙ−（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＹ（ＮＯ３）３×６Ｈ２Ｏ（３．１ｍｇ）を使用し、表題化合物（２．５４ｍｇ、２．１μｍｏｌ、７９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２１５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２１５．５）。Ｃ５８Ｈ８１Ｎ１０Ｏ１３Ｙ（ＭＷ＝１２１６．２４）。
【０３７８】
Ｅ．式（ＩＩＩａ）の化合物のルテチウム複合体：Ｌｕ−（ＩＩＩａ）
複合体形成は、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施したが、次の試薬：式（ＩＩＩａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＬｕＣｌ３（２．２ｍｇ）を使用し、表題化合物（２．８８ｍｇ、２．２μｍｏｌ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３０１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１３０１．５）。Ｃ５８Ｈ８１ＬｕＮ１０Ｏ１３（ＭＷ＝１３０１．３０）。
【０３７９】
実施例７：  ２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＤＯＴＡ−Ｔｔｄｓ）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｂ）
【化６５】
0006576828.tif 000068
Ａ．Ｎ−｛３−［２−（２−｛３−［２−（４，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−アセチルアミノ］−プロポキシ｝−エトキシ）−エトキシ］プロピル｝−スクシンアミド酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）（ＸＸ）の合成
クロロトリチル樹脂（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１時間ＤＣＭ中で膨化させた後、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ（３２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１５５μｌ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を添加した。２．５時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＤＭＦ（１／１／１／３）で連続的に樹脂を洗浄した。樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで２回処理し（２分および２０分）、その後、ＤＭＦで５回洗浄した。次に、Ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ブチル１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７，１０−テトラアセテート（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ）（３２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（１９５μｌ、１．１３ｍｍｏｌ、３．８当量）の混合物を５分間振盪し、続いて、樹脂に添加した。２時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、続いて、真空で乾燥した。樹脂を４回、５分間、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（５／５／９０）の混合物で処理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液を水性緩衝液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）に直ちに注いだ。混合物のｐＨ値は、４ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝７以上に保持した。標的化合物を含有するＤＣＭ緩衝混合液を合わせ、相を分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を蒸発乾固した。残留物をＡＣＮ／水（１／１）に再融解し、凍結乾燥した。
残留物をＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（１１８．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値８７５．６）。Ｃ４２Ｈ７８Ｎ６Ｏ１３（ＭＷ＝８７５．１０）。
【０３８０】
Ｂ．２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＤＯＴＡ−Ｔｔｄｓ）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸）（ＩＩＩｂ）の合成
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）（２４．９ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（３２．４μｌ、１８７μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加してｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。Ｎ−｛３−［２−（２−｛３−［２−（４，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−アセチルアミノ］−プロポキシ｝−エトキシ）−エトキシ］プロピル｝−スクシンアミド酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）（ＸＸ）（３０．０ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、１．１ｑ当量）を溶液に加え、続いてＨＯＡｔ（１６．９ｍｇ、１２４．４μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（１４．５μｌ、９３．３μｍｏｌ、３当量）を加えた。２４時間混合物を撹拌した後、溶媒をエバポレーションで除去した。残りの残留物に、水（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を８時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（３３０μｌ）で処理した。すべての揮発性物質を真空下で除去した。
【０３８１】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（７．０ｍｇ、４．９μｍｏｌ、１５．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４３１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１４３１．８）。Ｃ７２Ｈ１１０Ｎ１２Ｏ１８（ＭＷ＝１４３１．７１）。
【０３８２】
実施例８：  ＩＩＩｂのルテチウム複合体：Ｌｕ−（ＩＩＩｂ）
複合体形成は、次の試薬：式（ＩＩＩｂ）の化合物（４．０ｍｇ）およびＬｕＣｌ３（２．３５ｍｇ）を使用し、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施し、表題化合物（２．６１ｍｇ、１．６μｍｏｌ、５７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６０３．８（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１６０３．７）。Ｃ７２Ｈ１０７ＬｕＮ１２Ｏ１８（ＭＷ＝１６０３．６６）。
【０３８３】
実施例９：２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＤＯＴＡ−Ａｈｘ）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｃ）
【化６６】
0006576828.tif 000069
Ａ．６−［２−（４，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−アセチルアミノ］−ヘキサン酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−Ａｈｘ−ＯＨ）（ＸＸＩ）の合成
クロロトリチル樹脂（１６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１時間ＤＣＭ中で膨化させた後、Ｆｍｏｃ−Ａｈｘ−ＯＨ（２１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１５５μｌ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液を添加した。１時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＤＭＦ（１／１／１／３）で連続的に樹脂を洗浄した。樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで２回処理し（２分および２０分）、その後、ＤＭＦで５回洗浄した。次に、Ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１，４，７，１０−テトラアセテート（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ、３２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．９当量）およびＤＩＰＥＡ（１９５μｌ、１．１３ｍｍｏｌ、３．８当量）の混合体を５分間振盪し、続いて、樹脂に添加した。４時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、続いて、真空下で乾燥した。樹脂を４回、５分間、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（５／５／９０）の混合物で処理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液を水性緩衝液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）に直ちに注いだ。混合物のｐＨ値は、４ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝７以上に保持した。すべてのＤＣＭ緩衝混合液を合わせ、相を分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を蒸発乾固した。残留物をＡＣＮ／水（１／１）に再溶解させ、凍結乾燥して１８５ｍｇの粗生成物を得た。
【０３８４】
残留物を水および最小量のＡＣＮに溶解させ、ＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（８６．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、４２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値６８６．５）。Ｃ３４Ｈ６３Ｎ５Ｏ９（ＭＷ＝６８５．８９）。
【０３８５】
Ｂ．２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＤＯＴＡ−Ａｈｘ）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸）（ＩＩＩｃ）の合成
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）（１２．７ｍｇ、１５．９μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．３ｍｌ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１６．６μｌ、９５．４μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加してｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。６−［２−（４，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−アセチルアミノ］−ヘキサン酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−Ａｈｘ−ＯＨ）（ＸＸＩ）（１６．４ｍｇ、２３．８５μｍｏｌ、１．５ｑ当量）を溶液に加え、続いてＨＯＡｔ（８．７ｍｇ、６３．６μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（７．４μｌ、４７．７μｍｏｌ、３当量）を加えた。７２時間混合物を撹拌した後、溶媒をエバポレーションで除去した。残りの残留物に、水（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を８時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（３３０μｌ）で処理した。すべての揮発性物質を真空下で除去した。
【０３８６】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２０から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（７．７８ｍｇ、６．３μｍｏｌ、３９．４％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．６ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２４２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２４２．７）。Ｃ６４Ｈ９５Ｎ１１Ｏ１４（ＭＷ＝１２４２．５０）。
【０３８７】
実施例１０：  ２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＮＯＤＡＧＡ）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｄ）
【化６７】
0006576828.tif 000070
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）（１３．４ｍｇ、１６．７μｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．３ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１７．４μｌ、１００μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。２−（４，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル）−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ）（１０．０ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、１．１当量）を溶液に添加し、続いてＨＯＡｔ（９．１ｍｇ、６６．８μｍｏｌ、４当量）およびＤＩＣ（７．８μｌ、５０．１μｍｏｌ、３当量）を添加した。２４時間混合物を撹拌した後、溶媒をエバポレーションで除去した。残っている残留物に、水（１ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。残留物を５．５時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（９０／５／５／３）（１０３０μｌ）で処理した。次に、すべての揮発性物質を真空で除去した。
【０３８８】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２０から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）により精製し、表題化合物（７．６４ｍｇ、６．９μｍｏｌ、４１．６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９  ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１００．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１００．６）。Ｃ５７Ｈ８１Ｎ９Ｏ１３（ＭＷ＝１１００．３１）。
【０３８９】
実施例１１：  式（ＩＩＩｄ）の化合物のガリウム複合体：Ｇａ−（ＩＩＩｄ）
複合体形成は、次の試薬：式（ＩＩＩｄ）の化合物（１０．０ｍｇ）およびＧａ（ＮＯ３）３水和物（７．４７ｍｇ）を使用し、一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施し、表題化合物（７．４６ｍｇ、６．４μｍｏｌ、７０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１６６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１６６．５）。Ｃ５７Ｈ７８ＧａＮ９Ｏ１３（ＭＷ＝１１６７．０）。
【０３９０】
実施例１２：２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＮＯＤＡＧＡ−Ｔｔｄｓ）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｅ）
【化６８】
0006576828.tif 000071
Ａ．２−（４，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル）−４−［３−（２−｛２−［３−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピルカルバモイル］−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）（ＸＸＩＩ）の合成
クロロトリチル樹脂（５５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１時間、ＤＣＭ中で膨化させた後、Ｆｍｏｃ−Ｔｔｄｓ−ＯＨ（１０８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（５１６μｌ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を添加した。２．５時間後、溶液を濾過し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＤＭＦ（１／１／１／３）で樹脂を連続的に洗浄した。樹脂を、２０％ピペリジンを含むＤＭＦで２回処理し（２分および２０分）、ＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、真空で乾燥させ、７６０ｍｇのＨ−Ｔｔｄｓ−トリチル樹脂を得た（質量増加に基づいて充填：約０．８ｍｍｏｌ／ｇ）。Ｈ−Ｔｔｄｓ−トリチル樹脂（３７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）は、３０分間ＤＭＦ中で膨化させた。次に、２−（４，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル）−ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ）（２４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１５０μｌ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を５分間振盪し、続いて、樹脂に添加した。２４時間撹拌した後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（５／２）で洗浄し、続いて、真空で乾燥させた。まず、樹脂をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２／５／９３）の混合物で１回処理し、続いて、４回、ＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（５／５／９０）の混合物で５分間処理した。ＮＯＤＡＧＡ保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液を水性緩衝液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）へ直ちに注いだ。混合物のｐＨ値は、４ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによってｐＨ＝７以上に維持した。標的化合物を含有するＤＣＭ緩衝混合液（第１処理と第２処理で得た溶液）を合わせ、相を分離させ、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を蒸発乾固した。残留物をＡＣＮ／水（１／１）に再融解させ、凍結乾燥した。
【０３９１】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で２５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）により精製し、無色油状物として表題化合物（１０５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．２ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値８４６．５）。Ｃ４１Ｈ７５Ｎ５Ｏ１３（ＭＷ＝８４６．０６）。
【０３９２】
Ｂ．２−｛［１−（４−｛［３−（｛３−［（ＮＯＤＡＧＡ−Ｔｔｄｓ）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｅ）
２−（４，７−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−［１，４，７］トリアゾナン−１−イル）−４−［３−（２−｛２−［３−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−プロポキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−プロピルカルバモイル］−酪酸ｔｅｒｔブチルエステル（ＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）（ＸＸＩＩ）（６５ｍｇ、７６μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させた。この溶液（３９ｍｇのＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ（ＸＸＩＩ）を含有、４６μｍｏｌ、１．３当量）の０．３ｍｌを使用し、２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチル−アミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＸ）（３２．０ｍｇ、３５μｍｏｌ、１当量）を溶解させた。ＤＩＰＥＡ（４２μｌ、２５０μｍｏｌ、７当量）を溶液に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。その後、ＨＯＡｔ（２２ｍｇ、１６２μｍｏｌ、４．５当量）およびＤＩＣ（１９μｌ、１２２μｍｏｌ、３．５当量）を混合物に添加し、これを続いて６時間撹拌した。その後、最初に調製した溶液（６．５ｍｇのＮＯＤＡＧＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ（ＸＸＩＩ）を含有する５０μｌ、７．７μｍｏｌ、０．２当量）およびＤＩＣ（１０μｌ、６４μｍｏｌ、１．８当量）のさらなる量を添加し、この混合物を一晩撹拌した。すべての揮発性物質を真空で除去し、残留物をＤＣＭおよびクエン酸水溶液（１０％）で溶解した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよび水（９５／２．５／２．５）で処理した。
【０３９３】
切断溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２３．９６ｍｇ、１７．１μｍｏｌ、４８．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４０２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１４０２．８）。Ｃ７１Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１８（ＭＷ＝１４０２．６７）。
【０３９４】
実施例１３：２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−｛１−メチル−３−［４−（３−ＤＦＯ−チオウレイド）−フェニル］−チオウレイド｝−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｆ）
【化６９】
0006576828.tif 000072
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）（３０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、１．５当量）およびＮ−［５−（｛３−［５−（アセチル−ヒドロキシ−アミノ）−ペンチルカルバモイル］−プロピオニル｝−ヒドロキシ−アミノ）−ペンチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ’−｛５−［３−（４−イソチオシアナート−フェニル）−チオウレイド］−ペンチル｝−スクシンアミド（２０．３ｍｇ、２６．９μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（９．３μｌ、５３．８μｍｏｌ、２．０当量）を添加した後、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。
【０３９５】
残留物をＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物（１５．６ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、３８．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ。Ｃ７５Ｈ１１０Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２（ＭＷ＝１４９５．８９）。
【０３９６】
化合物のＬＣ−ＭＳ分析によれば、ＬＣ−ＭＳ条件下において化合物のジルコニウム複合体の形成によって複雑化されることが分かった（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５８１．５［Ｍ−３Ｈ＋＋Ｚｒ４＋］＋、Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｚｒ＋、Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ）。化合物を、注入直前に２５ｍＭのＦｅＣｌ３溶液で処理した場合には、主に鉄複合体が検出された。（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４９．４［Ｍ−３Ｈ＋＋Ｆｅ＋Ｈ］＋、Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｆｅ、Ｒｔ＝５．３ｍｉｎ）。この知見は、（ＩＩＩｆ）は非複合状態で実際には存在しているが、ＬＣ−ＭＳ測定条件下でジルコニウム複合体を形成したことを示唆している。
【０３９７】
実施例１４：式（ＩＩＩｆ）の化合物のジルコニウム複合体：Ｚｒ−（ＩＩＩｆ）
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−｛１−メチル−３−［４−（３−ＤＦＯ−チオウレイド）−フェニル］−チオウレイド｝−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｆ）（９．８５ｍｇ、６．５８μｍｏｌ、１．０当量）およびジルコニウム（ＩＶ）アセチルアセトナート（１２．９５ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、４．０当量）をＭｅＯＨに溶解した。１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。
残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から５０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（２．５ｍｇ、１．６μｍｏｌ、２４．２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５８１．６（［Ｍ］＋、計算値１５８１．７）。Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｚｒ＋（ＭＷ＝１５８４．０９）。
【０３９８】
化合物にＬＣ−ＭＳ分析からは、ＬＣ−ＭＳ条件下では複合体形成されていない化合物のジルコニウム複合体の形成によって複雑化されることが分かった。注入直前に化合物が２５ｍＭのＦｅＣｌ３溶液で直接処理された場合には、鉄複合体が微量成分として検出された。（ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４９．４［Ｍ−３Ｈ＋＋Ｆｅ＋Ｈ］＋、Ｃ７５Ｈ１０７Ｎ１４Ｏ１４Ｓ２Ｆｅ、Ｒｔ＝５．３分）。複合体形成されていない化合物（ＩＩＩｆ）をＬＣ−ＭＳ分析に供した場合、ＦｅＣｌ３事前処理した化合物とは反対に、鉄複合体は主要な化合物であるように思われた。これらの知見は、（ＩＩＩｆ）によるジルコニウムの複合体形成が成功したことを示している。
【０３９９】
実施例１５：２−｛［５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−｛［３−（｛３−［（４−フルオロ−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩｇ）
【化７０】
0006576828.tif 000073
２−（｛５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−イソプロピル−４−（メチル−｛３−［メチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−カルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−２−カルボン酸（ＩＩＩ）（１０ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（０．４ｍｌ）に溶解させた。溶液のｐＨ値は、ＤＩＰＥＡを徐々に添加することによってｐＨ＝７に調整した。４−フルオロベンゾイルクロリド（２．１３ｍｇ、１３．４μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（０．１ｍｌ）溶液を滴下して添加した後、反応混合物を一晩撹拌した。その後、水（０．１ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、すべての揮発性物質を真空で除去した。
【０４００】
油状残留物をＨＰＬＣ精製（３０分で２５から５５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し表題化合物（３．２４ｍｇ、３．７５μｍｏｌ、２８．０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８６５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値８６５．５８）Ｃ４９Ｈ６１ＦＮ６Ｏ７、（ＭＷ＝８６５．０３）。
【０４０１】
実施例１６：トリチル樹脂に結合されている２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＩＩ）
【化７１】
0006576828.tif 000074
Ａ．クロロトリチル樹脂のＮ，Ｎ−ジメチルジプロピレントリアミンによる充填（図８、ステップａ）
トリチルクロライド樹脂（初期充填１．８ｍｍｏｌ／ｇ、３３４ｍｇ  ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）は、３０分間ＤＣＭ中で膨化させた。次いで、ＤＣＭ（４ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルジプロピレントリアミン（０．５４ｍｌ、３ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を樹脂に加え、混合物を一晩振盪した。その後、樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテル（５／３／１）で洗浄し、真空乾燥した。
【０４０２】
Ｂ．１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルのカップリング（図８、ステップｂ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルジプロピレントリアミンを充填したトリチル樹脂（０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間、ＤＭＦ中で膨化させた。１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３８２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３１２μｌ、２．７ｍｍｏｌ、３当量）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させ、１分間完全に混合した。活性化した構成成分を添加した後、樹脂を３時間振盪した。樹脂を洗浄し（ＤＭＦ／ＤＣＭ／ジエチルエーテル５／３／１）、真空乾燥した。
【０４０３】
Ｃ．メチルエステルの加水分解（図８、ステップｃ）
前述の樹脂（０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を３０分間ジオキサン中で膨化させ、その後、５０℃で、ジオキサン（３０ｍｌ）およびＬｉＯＨ水和物（５０４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、２０当量）を含む水（４ｍｌ）で処理した。この手順をＲＴで一晩継続し、樹脂を水、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏ（３／３／３）で連続して洗浄し、真空乾燥させた。
【０４０４】
Ｄ．２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのカップリング（図８、ステップｄ）
前述の樹脂（０．６ｍｍｏｌ、１．０当量を１時間、ＤＭＦ中で膨化させた。次いで、ＨＯＡｔ（３２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＤＩＣ（２７９μｌ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）および２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦおよびＤＣＭ（２：１）の混合物（６ｍｌ）に溶解させ、樹脂に加えた。樹脂を６０時間振盪させ、その後、反応は完了した。樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭ（３／３）で洗浄し、真空乾燥した。
【０４０５】
実施例１７：２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＶ）、（図８、ステップｅ）
【化７２】
0006576828.tif 000075
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（ＸＸＩＩＩ）（５７０μｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ、ＴＩＰＳおよびＤＣＭ（２／５／９３）の混合物で５回処理した。ＤＯＴＡ保護基の早期喪失を防止するため、得られた溶液は水性緩衝液（１０ｍｌ、ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮＨ４（ＣＯ３）２）へ直ちに注いだ。すべての標的分子を含有するＤＣＭ緩衝混合液を合わせ、有機層をエバポレーションによって最小量まで減じた。残りの水溶液にＡＣＮ（５ｍｌ）を加え、混合物を凍結乾燥した。
【０４０６】
表題化合物（４１０ｍｇ、５２０μｍｏｌ、９１％）を含有する残留物は、粗生成物としてそれ以上精製することなく使用した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値７８５．５）Ｃ４５Ｈ６４Ｎ６Ｏ６、（ＭＷ＝７８５．０３）。
【０４０７】
実施例１８：２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（Ｖ）
【化７３】
0006576828.tif 000076
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル樹脂（ＸＸＩＶ）（４１ｍｇ、３０μｍｏｌ、１．０当量）を２時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（３６／２／２／１）（２ｍｌ）で処理した。切断溶液をシクロヘキサン／ＭＴＢＥ（１／１）（２０ｍｌ）へ注いだ。
【０４０８】
沈殿物をＨＰＬＣ精製（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（９．５２ｍｇ、１３．１μｍｏｌ、４３．５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．８ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝７２９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値７２９．４）Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６、（ＭＷ＝７２８．９２）。
【０４０９】
実施例１９：２−｛［１−｛４−［（３−ＤＯＴＡ−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（Ｖａ）の合成
【化７４】
0006576828.tif 000077
方法Ａ
Ａ．１−｛４−［（３−ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（ＸＩＶ）
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｙＢＯＰ（２３６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１．３当量）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。１分後、Ｎ１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−プロパン−１，３−ジアミン（０．３１５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ、２．６当量）を含む乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を添加した。９０分後、ＤＭＦを真空下で除去した。残りの残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解させ、水で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、０．４１ｇの粗製物質を得た。
【０４１０】
この粗製物質（０．４１ｇ、ｍａｘ．０．３４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解させた。別のフラスコにおいて、１−（４−カルボキシ−２−イソプロピル−フェニル）−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｘ）（１７８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、１．２当量）［ＵＳ５７２３４８３に開示されているようにして調製したもの］を乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍｌ、０．８３８ｍｍｏｌ、２．４当量）を続けて添加した。第１のステップからの溶解した粗製物質であるＤＯＴＡ変性ジアミンを、このＨＡＴＵ活性化溶液に滴下して加えた。４５分間撹拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、残留溶媒を高真空下で除去した。
【０４１１】
残留油状物をＡＣＮ／水／ＡｃＯＨ（１００μｌ／１００μｌ／１ｍｌ）に溶解させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）により２バッチで分離させ、表題化合物（２２９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．７ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１２０．７）Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６、（ＭＷ＝１１２０．４２）。
【０４１２】
Ｂ．１−｛４−［（３−ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＸＶ）
式（ＸＩＶ）のメチルエステル（３７０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．７２ｍｌ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１．３２ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ、４当量）の１Ｍ水溶液を滴下して加えた。５時間撹拌した後、ＨＯＡｃ（０．４７５ｍｌ）でｐＨを４に調整した。ＡＣＮ（１８ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した後、混濁溶液を凍結乾燥した。この物質をＡＣＮ（２４ｍｌ）および水（３００ｍｌ）に溶解させ、固相抽出カラム（６０ｍｌポリスチレンシリンジ中４．０ｇのＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄｅｓｉｌ−ＥＮＶ）にアプライし、メタノール（３×２５ｍｌ）および水（３×２５ｍｌ）で予備洗浄した。第１のフラクションとしてカラムを１０％ＡＣＮの水溶液８０ｍｌで溶出し、次のそれぞれのフラクションは、０．１％ＴＦＡを含有する５０％ＡＣＮ水溶液８０ｍｌで溶出した。フラクション４から６を凍結乾燥した後、表題化合物（３１３ｍｇ、８６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１０６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１０６．７）Ｃ５８Ｈ９１Ｎ９Ｏ１２、（ＭＷ＝１１０６．４０）。
【０４１３】
Ｃ．２−｛［１−｛４−［（３−（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（ＸＶＩ）
式（ＸＶ）のカルボン酸（２８７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＮＭＰ（３．７ｍｌ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（９８．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を固体として加え、この混合物に、ＤＩＰＥＡ（８９μｌ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。５分撹拌した後、この溶液を５分以内に、２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸（５０．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む乾燥ＮＭＰ（７．６ｍｌ）の懸濁液に移した。室温で１時間後、フラスコを浴温６５℃の油浴で加熱した。６時間後、さらなる２−アミノ−アダマンタン−２−カルボン酸（５０．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４４μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、さらに１８時間加熱を継続した。冷却後、１：１のＡＣＮ／水を添加し、溶液を凍結乾燥した。残留固形物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で２０から６０％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）により分離し、表題化合物（４０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１２％収率）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８３．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２８３．８）Ｃ６９Ｈ１０６Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１２８３．６４）。
【０４１４】
Ｄ．２−｛［１−｛４−［（３−ＤＯＴＡ−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（Ｖａ）
ＴＦＡ（４．８ｍｌ）を、式（ＸＶＩ）のトリス−ｔＢｕ−エステル（４０ｍｇ、３６μｍｏｌ）およびトリイソブチルシラン（３２０μｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（１．３ｍｌ）の溶液に添加した。室温で３．５時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で１５から５５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）により精製した。これにより、ＴＦＡ塩として表題化合物（２４ｍｇ、１９μｍｏｌ、５２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１１５．６）Ｃ５７Ｈ８２Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１１１５．３２）。
【０４１５】
方法Ｂ：
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＶ）（２４．４ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３３μｌ、１８７μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加してｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラアセテート（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ、１６．９ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、ＨＯＡｔ（１６．９ｍｇ、１２５μｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＣ（１４．５μｌ、９５μｍｏｌ、３．０当量）を混合物に加え、続いてこれを２４時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を１２時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（０．３ｍｌ）と一緒に撹拌した。
【０４１６】
切断溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（３．７ｍｇ、３．３μｍｏｌ、１０．６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１１５．６）Ｃ５７Ｈ８２Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１１１５．３２）。
【０４１７】
実施例２０：式（Ｖａ）の化合物のインジウム複合体：Ｉｎ−（Ｖａ）
複合体形成は一般的手順（実施例６Ａ）に従って実施し、以下の試薬：式（Ｖａ）の化合物（３．０ｍｇ）およびＩｎＣｌ３×４Ｈ２Ｏ（２．４ｍｇ）を使用し、表題化合物（２．４８ｍｇ、２．０μｍｏｌ、７５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２２７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２２７．５）Ｃ５７Ｈ７９ＩｎＮ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１２２７．１１）。
【０４１８】
実施例２１：２−｛［５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−｛（３−ジメチルアミノ−プロピル）−［３−（ＤＯＴＡ−Ｔｔｄｓ−アミノ）−プロピル］−カルバモイル｝−２−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸（Ｖｂ）
【化７５】
0006576828.tif 000078
２−｛［１−｛４−［（３−アミノ−プロピル）−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アダマンタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＸＩＶ）（２４．４ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３３μｌ、１８７μｍｏｌ、６当量）を溶液に添加し、ｐＨ値をｐＨ＝７に調整した。Ｎ−｛３−［２−（２−｛３−［２−（４，７，１０−トリス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１−イル）−アセチルアミノ］−プロポキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−プロピル｝−スクシンアミド酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−Ｔｔｄｓ−ＯＨ）（ＸＸ）（３０ｍｇ、３４．３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、ＨＯＡｔ（１６．９ｍｇ、１２５μｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＣ（１４．５μｌ、９５μｍｏｌ、３．０当量）を混合物に添加し、続いてこれを２４時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解させた。有機層を蒸発乾固した。残留物を１２時間、ＴＦＡ、フェノール、水およびＴＩＰＳ（１８／１／１／２）（０．３ｍｌ）と撹拌した。
【０４１９】
切断溶液をＨＰＬＣ精製（３０分で２０から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）に供し、表題化合物（４．０ｍｇ、２．８μｍｏｌ、９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４１７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１４１７．８）Ｃ７１Ｈ１０８Ｎ１２Ｏ１８、（ＭＷ＝１４１７．６９）。
【０４２０】
実施例２２：（Ｓ）−２−｛［１−｛４−［（３−｛［３−（ＤＯＴＡ−メチル−アミノ）−プロピル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル−酢酸（ＩＶａ）の合成
【化７６】
0006576828.tif 000079
この固相合成は、シリンジの底にフィルタを備えた標準の２ｍｌプラスチック製シリンジで実施した。この固相合成リアクターにおいて、Ｌ−シクロヘキシルグリシンを装填した２−Ｃｌ−Ｔｒｔ−樹脂（７５ｍｇ樹脂、５０μｍｏｌ）［標準の手順：「Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｗ．Ｃｈａｎ、  Ｐ．Ｗｈｉｔｅ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＵＳＡ、２０００に従って調製したもの］を２０分間ＤＭＦ（２ｍｌ）中で膨化させた。フラスコ中で、式（ＸＩＩ）のカルボン酸（７０．０ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を乾燥したＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（１８．３ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＤＩＰＥＡ（１６．２μｌ、０．１２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。５分間の予備活性化後、この溶液を、樹脂を含むシリンジへ移した。シリンジを密閉し、一晩振盪した。１５時間後、反応混合物を真空除去し、樹脂をＤＭＦ（３×１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（２×１．５ｍｌ）で洗浄した。減圧下（１ｍｂａｒ）で樹脂を脱水した後、樹脂を２時間、トリイソブチルシラン（０．１ｍｌ）を含むＴＦＡ（１．９ｍｌ）の混合物で処理した。切断溶液を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で２５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）によって精製した。これによって、ＴＦＡ塩として表題化合物（３１ｍｇ、２８μｍｏｌ、５７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０９１．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１０９１．６）Ｃ５５Ｈ８２Ｎ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１０９１．３０）。
【０４２１】
この方法は一般に適用できる。他のいくつかの化合物は、別に予備装填したトリチル樹脂（他のアミノ酸または小ペプチドを含む）から出発する類似の方法で調製した。また式（ＩＩＩａ）の化合物もこの方法によって調製した。
【０４２２】
実施例２３：式（ＩＶａ）の化合物のインジウム複合体：Ｉｎ−（ＩＶａ）
複合体形成は一般的手順（実施例６Ａ）に従って行い、以下の試薬：化合物（ＩＶａ）（３．０ｍｇ）およびＩｎＣｌ３×４Ｈ２Ｏ（２．４２ｍｇ）を使用し、表題化合物（２．８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２０３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２０３．５）Ｃ５５Ｈ７９ＩｎＮ１０Ｏ１３、（ＭＷ＝１２０３．０９）。
【０４２３】
実施例２４：５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ＤＯＴＡ−アミノ−エチルカルバモイル）−アダマンタン−２−イル］−アミド（ＸＶＩＩ）の合成
【化７７】
0006576828.tif 000080
Ａ．５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝  −１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ＤＯＴＡ（ｔＢｕ３）−アミノ−エチルカルバモイル）−アダマンタン−２−イル］−アミド（ＸＶＩＩＩ）
ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３−ＯＨ（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（６６．４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させ、コリジン（４６．１μｌ、０．３５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。５分後、この混合物は、エチレンジアミン（０．８７３ｍｍｏｌ、５．０当量）の０℃乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）冷却溶液にゆっくりと添加した。１９時間撹拌した後、ＤＭＦを蒸発させ、残留油状物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させ、水（０．５ｍｌ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（０．５ｍｌ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ（０．５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、溶離剤としてＤＣＭ、ＤＣＭ／メタノール２０／１およびＤＣＭ／メタノール１０／１を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより、４５ｍｇのモノアシル化エチレンジアミンを得た。この物質（１８ｍｇ、２９μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（０．２ｍｌ）溶液を、ＳＲ−１４２９４８（２０ｍｇ、２９μｍｏｌ）［ＨＡＴＵ（１１．１ｍｇ、２９μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０μｌ、５８μｍｏｌ、２当量）を含む乾燥ＤＭＦ（０．４ｍｌ）］の１０分間予備活性化した溶液に添加した。１５時間後、モノアシル化エチレンジアミン（９ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．５当量）を含む乾燥ＤＭＦ（０．１ｍｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を３０分間６０℃に加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、この物質をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で１５から５５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）によって精製した。これにより、式（ＸＶＩＩＩ）の表題化合物（１５ｍｇ、１２μｍｏｌ、４０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１２８２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１２８２．８）Ｃ６９Ｈ１０７Ｎ１１Ｏ１２、（ＭＷ＝１２８２．６５）。
【０４２４】
Ｂ．５−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−１−｛４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−２−イソプロピル−フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−ＤＯＴＡ−アミノ−エチルカルバモイル）−アダマンタン−２−イル］−アミド（ＸＶＩＩ）
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を、式（ＸＶＩＩＩ）のトリス−ｔＢｕ−エステル（１５ｍｇ、１１μｍｏｌ）およびトリイソブチルシラン（１００μｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．４ｍｌ）溶液に添加した。室温で４時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（３０分で１５から４５％のＢ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬＲＰ−Ｓ  ２５×１５０ｍｍ）によって精製した。これにより、ＴＦＡ塩として表題化合物（６．３ｍｇ、５．７μｍｏｌ、４８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１１４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋、計算値１１１４．６）Ｃ５７Ｈ８３Ｎ１１Ｏ１２、（ＭＷ＝１１１４．３３）。
【０４２５】
実施例２５：機能性Ｃａ２＋移行アッセイ
Ｃａ２＋イオンは、通常、細胞のサイトゾルにナノモルのレベルで維持されており、多数のシグナル伝達経路において二次伝達物質として作用する。ニューロテンシン受容体をはじめとする多くのＧＰＣＲは結合してカルシウムイオンシグナル伝達を誘導し、多くの主要な細胞アッセイは、ＧＰＣＲ活性化の機能的読み出しとして細胞内カルシウムイオン濃度の測定を使用する。標準アッセイプロトコルにおけるカルシウムイオン濃度の変化は、細胞内のＣａ２＋イオン濃度の変化が生じた時に発光する蛍光色素を用いて容易に検出することができる。これらの応答の一時的な性質を前提として、それらは、多くの場合、「注入し読み取る」能力を有する機械で読み取られる。本実施例は、本発明の化合物がＮＴＲ１発現細胞に対してアゴニスト活性を有していないことを示す。さらに、本実施例は、本発明の化合物がＮＴＲ１に結合し、さらに存在しているＮＴＲ１アゴニストの活性を阻害することを示す。
【０４２６】
ＨＴ２９またはＮＴＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、ブラックで水平な透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に１ウェル当たり６×１０５細胞で播種した。３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベーションした後、細胞を洗浄緩衝液（１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、３７℃および５％ＣＯ２で１時間、１００μｌのＣａ５色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｂｉｂｅｒａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を装填した。アゴニストアッセイにおいて、アゴニスト性物質の連続希釈液を色素を入れた細胞に添加し、蛍光シグナルの変化は、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｂｉｂｅｒａｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して約９０秒間連続的に記録した。対照として洗浄緩衝液の添加を使用した。こうして、各化合物のＥＣ５０濃度を計算し、物質の有効性についての測定値を得た。アンタゴニストアッセイにおいて、１００μｌのＣａ５色素を入れた細胞を、３０分間、アンタゴニスト性物質の連続希釈液で予備インキュベートした後、ＥＣ８０濃度のアゴニストを細胞に添加し、蛍光シグナルの変化を約９０秒間連続的に記録した。こうして、ＩＣ５０濃度を各化合物について計算し、ＮＴＲ１における化合物の阻害活性に関する測定値を得た。
【０４２７】
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果は、放射性リガンド結合アッセイの結果（実施例２６）と一緒に表１に示す。
【０４２８】
実施例２６：放射性リガンド結合アッセイ
ＮＴＲ１に対する放射性標識を含む化合物の結合親和性を決定するため、放射性リガンド結合アッセイを実施した。放射性リガンドは、身体の細胞受容体系の診断用または研究向けの試験用に使用される放射性生化学物質である。インビボ系において、これは、多くの場合、放射性リガンドの結合部位への試験分子の結合の定量するために使用される。分子の親和性が高くなるほど、より多くの放射性リガンドが結合部位から置き換えられる。結合した放射性リガンドの量はシンチレーション計測により測定し、それによって定量することができる。このアッセイは、一般に、分子の受容体への結合定数を計算するために使用される。この実施例は、本発明の化合物が高親和性でＮＴＲ１に結合することを示している。
【０４２９】
ＮＴＲ１放射性リガンド結合アッセイは、Ｖｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，３１７，１３９−１４２によるＣｅｒｅｐ  （Ｃｅｌｌｅ  ｌ’Ｅｖｅｓｃａｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号０１０９）によって実施した。ＮＴＲ１は組換えヒト受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製し、０．０５ｎＭの１２５Ｉ−（Ｔｙｒ３−ニューロテンシン）および試験化合物の連続希釈液とインキュベーションした。４℃で６０分間インキュベーションし、洗浄して非結合のニューロテンシンを除去した後、結合放射活性をシンチレーション計数によって測定した。各試験化合物の結果をＩＣ５０濃度として示し、ＮＴＲ１に対する試験化合物の親和性の測定値を得る。
【０４３０】
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を次の表１に示す。
【０４３１】
【表２】
0006576828.tif 000081
報告したＩＣ５０を有するすべての化合物は完全なアンタゴニストであり、アゴニスト性Ｃａアッセイにおいてシグナルを誘導しない。
【０４３２】
例えばＤＯＴＡなどのキレート剤を含有し得る式（ＩＩ）の基などの構造部分を式（Ｉ）の構造へ導入することは、本発明の一部である。当業者は、ＤＯＴＡなどのキレート剤を結合させるために式（Ｉ）の構造の遊離カルボン酸を利用しているであろう。こうした方法の結果の代表例は、式（ＸＶＩＩ）の化合物である。機能性Ｃａアッセイにおける式（ＸＶＩＩ）の化合物の不活性によって、式（Ｉ）の構造のこの位置での修飾はＮＴＲ−１親和性を破壊することが証明された。しかし、式（ＩＩ）の基は本発明により定義されている位置に存在しないので、式（ＸＶＩＩ）のこの化合物は本発明の範囲内ではない（また、式（Ｉ）の構造に包含されない）。一方、例えば、式（ＩＩ）の基がＲ４またはＲ５で表される式（ＩＩＩａ）の化合物の本発明の化合物（および、また、例えば、式（ＩＩ）の基がＲ３で表される式（Ｖａ）の化合物である化合物）は、それぞれＣａ  ＩＣ５０＝２０ｎＭおよびＲＬＢ  ＩＣ５０＝２．９ｎＭの非常に強力なＮＴＲ−１親和性を示す。上記の表１でより詳細に示したように、さらに、例えば、式（ＩＩＩａ）または（Ｖａ）の化合物の対応する金属複合体は、同様に強力であるか、それらの複合体形成されていない相当物よりも通常さらに強力であるＮＴＲ−１結合親和力も示す。
【０４３３】
さらに、表１に示した結果は、本発明による化合物において、そのＮＴＲ１結合部分は、ＮＴＲ１親和性の点に関して、キレート剤の性質から、ならびに異なる構造および特性のリンカーの存在または非存在から独立して作用するという証拠を提供するものである。式（Ｉ）の構造中の修飾されないカルボン酸はＮＴＲ−１に対する高親和性にとっての重要な要素であるが、式（ＸＶＩＩ）の化合物の不活性によって証明されるとおり、エフェクター部分の結合などの修飾の影響を受けやすい。
【０４３４】
実施例２７：血漿安定性アッセイ
血漿安定性アッセイは、血漿での本発明の化合物の分解を測定するために実施した。これは、プロドラッグを除き、血漿で急速に分解する化合物が一般にインビボにおいて効果が低く見える場合の化合物の重要な特徴である。
【０４３５】
ヒトおよびマウス血漿における式（ＩＩＩａ）および式（Ｖａ）の化合物の安定性を判定するため、血漿安定性アッセイを実施した。この結果は、式（ＩＩＩａ）および式（Ｖａ）の化合物がヒトおよびマウス血漿において高い安定性であることを示している。この安定性は、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティック用途に十分である。
【０４３６】
血漿は、１０μＭの最終濃度までジメチルスルホキシド中の１０ｍＭ分析物溶液と混合し、ボルテックス処理し、５０μｌ試料のアリコートに分けた。さらなる処理を行うまで、２つのアリコートを−２０℃で保存した。別の２つのアリコートは、３７℃で、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒを使用して１時間、４時間および２４時間インキュベートした。試料のクリーンアップは、タンパク質沈殿プレート（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｔｒａｔａ  Ｉｍｐａｃｔ、６４７２２−１−３２４−１）を使用し、および沈殿剤としてアセトニトリルを使用して実施した。濾液は真空遠心機で脱水し、５０μｌの２５％アセトニトリル水溶液に溶解させた。１０μｌのアリコートを９０μｌの０．１％トリフルオロ酢酸水溶液で希釈した。試料のクリーン溶液中の分析物の測定は、ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣを備えたＴｈｅｒｍｏ  ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｕｌｔｒａトリプル四重極質量分析計で実施した。クロマトグラフィーによる分離は、溶離剤Ａとしての０．０１％のトリフルオロ酢酸および０．０５％のギ酸を含む水ならびに溶離剤Ｂとしてのメタノールの混合物を使用する勾配溶離（８分で２０％のＢから１００％まで、４００μｌ／ｍｉｎ、４０°Ｃ）によりＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ−Ｃ１８  ＨＰＬＣカラム（５０×２ｍｍ、２．５μｍ粒子サイズ）で実施した。質量分析検出において、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用した。
【０４３７】
定量は、内部標準を使用して、外部較正マトリクスによって実施した。
【０４３８】
ＬＣ−ＭＳパラメーター：
式（ＩＩＩａ）の分析物化合物
保持時間：４．３ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳトランジション：１０６３．５→２９６．３（４８Ｖ）
式（Ｖａ）の分析物化合物
保持時間：４．５ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳトランジション：５６５．４→５４２．６（１９Ｖ）
【０４３９】
本発明による一部の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を次の表２に示す。
【０４４０】
【表３】
0006576828.tif 000082
【０４４１】
実施例２８：血漿タンパク質結合アッセイ
薬剤の効果は、血漿内のタンパク質にそれが結合する程度によって影響を受ける可能性がある。血液中の薬剤は、結合型および非結合型の２つの形態で存在する。血漿タンパク質に対する特異的な薬剤の親和性に応じて、一部の薬剤は血漿タンパク質に結合され、残りは未結合となり得る。注目すべきは、薬理効果を示す非結合フラクションである。また、代謝され、かつ／または排出され得るのもこのフラクションである。タンパク質結合は、薬剤の体内における生物学的半減期に影響を及ぼし得る。結合型の部分は、薬剤が非結合型の形態としてゆっくり放出されるリザーバーまたはデポーとして作用し得る。
【０４４２】
ヒトまたはマウス血漿タンパク質に対する次の表に記載した本発明の化合物の結合特性を決定するため、それぞれ、血漿タンパク質結合アッセイを実施した。すべての化合物は、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティック用途に適切な血漿タンパク結合を有する。
【０４４３】
ヒトおよびマウス血漿タンパク質への検体の結合は、Ｂａｎｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００３，９２，９６７−９７４によるＣｅｒｅｐ（Ｃｅｌｌｅ  ｌ’Ｅｖｅｓｃａｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号２１９４［ヒト］および２２２３［マウス］）によって試験した。試験化合物を３７℃で４時間、ヒトまたはマウスの血漿タンパク質とインキュベートした。次に、血漿タンパク質に結合されている化合物の比率を平衡透析法およびＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出により決定した。各試験化合物についての結果は、血漿タンパク質に結合したパーセンテージとして示す。
【０４４４】
本発明による化合物の一部に対して実施されたこのアッセイの結果を以下の表３に示す。
【０４４５】
【表４】
0006576828.tif 000083
【０４４６】
実施例２９：特異性スクリーニング
特異性スクリーニングは、本発明の化合物の明確でない結合について試験するために実施した。ＮＴＲ１についての特異性は、ＧＰＣＲ、イオンチャネルおよび輸送タンパク質に対する５５のアッセイを含む標準の一連のアッセイ（「ＥｘｐｒｅｓＳＰｒｏｆｉｌｅ」）を使用して試験した。このアッセイは、Ｃｅｒｅｐ（Ｃｅｌｌｅ  ｌ’Ｅｖｅｓｃａｕｌｔ、Ｆｒａｎｃｅ；カタログ参照番号Ｐ１）によって実施した。
【０４４７】
この特異性スクリーニングによる非特異的結合は、対照特異的結合の阻害が５０％以上である場合に認められる。ＮＴＲ１そのものとは別に、これは非常に高い濃度で（１０−５Ｍ）ＮＫ２についてのみ（６６％）確認される。この結果は、式（ＩＩＩａ）の化合物は高度に特異的であり、本発明によるこれらの化合物の診断、治療およびセラノスティック用途に十分に適することを示す。
【０４４８】
本発明の化合物に対して実施したこのアッセイの結果を以下の表４に示す。
【０４４９】
【表５Ａ】
0006576828.tif 000084
【表５Ｂ】
0006576828.tif 000085
【表５Ｃ】
0006576828.tif 000086
【表５Ｄ】
0006576828.tif 000087
【表５Ｅ】
0006576828.tif 000088
【０４５０】
実施例３０：組織切片上の受容体結合部位の定量
オートラジオグラフィーによって、組織切片上のその受容体への物質の結合を決定することができる。したがって、この方法を使用して本発明の一部の化合物の結合を決定し、組織当たりの受容体結合部位の数を定量した。驚いたことに、受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニストの同様の親和性を比較した場合、アンタゴニストはアゴニストよりも多くの受容体結合部位を認識する。これは、診断上または治療上有効な薬剤としての本発明の化合物の特定の適合性を強調するものである。
【０４５１】
すべての組織は、外科的切除の直後に液体窒素またはドライアイスで凍結し、−７０℃で保存した。受容体オートラジオグラフィーは、組織試料の２０μｍ厚クライオスタット（ＨＭ５００、Ｍｉｃｒｏｍ）切片で実施し、顕微鏡スライド上にマウントし、次いで、少なくとも３日間−２０℃で保存し、スライドへの組織の接着を改善した。切片は、まず、５分で３回、０．０２％ＢＳＡを含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液ｐＨ７．４とインキュベートした。オートラジオグラフィーについては、同様の受容体親和性を有する２種の化合物が選択され、実施例３１の方法に従って１７７Ｌｕで標識した。次いで、これらは、室温で１時間、０．０２％のＢＳＡ、１ｍＭのｏ−フェナントロリンおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭトリス塩酸緩衝液ｐＨ７．４中の８０００ｃｐｍ／１００μＬを使用して、１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）（アンタゴニスト）または１７７Ｌｕ−［ＮＴ（８−１３）−Ｔｌｅ１２］（アゴニスト）とインキュベートした。インキュベーション後、切片は、０．０２％のＢＳＡを含有する氷冷トリス塩酸（５０ｍＭ；ｐＨ７．４）で５回洗浄し、ＢＳＡを含まない氷冷トリス塩酸で２回洗浄した。切片を冷風流下で１５分間乾燥させ、次いでＢｉｏｍａｘ  ＭＲ（Ｋｏｄａｋ）フィルムに４℃で（腫瘍組織に対する受容体密度に応じて）６時間〜７日間曝露した。非特異性結合については、切片を１０−６Ｍのニューロテンシンとインキュベートした。オートラジオグラムは、コンピュータ支援画像処理システムを使用して定量した。
【０４５２】
その結果、１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）は、１７７Ｌｕ−［ＮＴ（８−１３）−Ｔｌｅ１２］と比較して、組織１ｍｇ当たり１．３（±０．５）倍多くの受容体に結合した。インキュベーション緩衝液中のＢＳＡの存在と１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）の血漿タンパク質への結合を考慮して、結果は、血漿タンパク質結合アッセイ（実施例２８）で決定した物質の遊離フラクションに応じて重要視されるべきである。１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）のＢＳＡ結合についての結果を調整する場合、１７７Ｌｕ−（ＩＩＩａ）は、同等のアゴニスト１７７Ｌｕ−［ＮＴ（８−１３）−Ｔｌｅ１２］よりも平均して４．４倍高い数の受容体に結合した。
【０４５３】
実施例３１：選択化合物の１１１Ｉｎ標識化
診断活性薬または治療活性薬として機能するためには、化合物を放射性同位体で標識化する必要がある。標識化の手順は、本発明の放射性標識化合物の高放射化学的収率および高純度を確保するために適切であることが必要である。この実施例は、本発明の化合物が放射性標識に適切であり、高放射化学的収率および高純度で標識化することができることを示している。
【０４５４】
式（ＩＩＩａ）の化合物３５ｎｍｏｌを緩衝液（０．４Ｍ酢酸塩、０．３２５Ｍゲンチジン酸、ｐＨ５）に溶解させ、１５０ＭＢｑの１１１Ｉｎ（０．０４ＭのＨＣｌに溶解させたもの）と混合した。この混合物を３０分間９５℃に加熱した。冷却後、標識化は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびＨＰＬＣによって分析した。ＴＬＣ分析については、標識溶液２μｌは、クエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ５）でのＩＴＬＣ  ＳＡ  システム（Ｖａｒｉａｎ、１０×１ｃｍ）およびＲａｙｔｅｓｔ  Ｍｉｎｉｇｉｔａを使用して分析した。ＨＰＬＣについては、標識溶液１０μｌは、Ａｅｒｉｓ  ＰＥＰＴＩＤＥ  ３．６μｍ  ＸＢ−Ｃ１８；１００×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用いて分析した。勾配Ａ：ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ、勾配Ｂ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、流速０．８ｍｌ／ｍｉｎ；検出器：ＮａＩ（Ｒａｙｔｅｓｔ）、ＤＡＤ  ２５４ｎｍ。標識生成物の保持時間：９．５〜９．９ｍｉｎ。
【０４５５】
放射化学的収率は≧９５％であり、放射化学的純度は≧９５％であり、比放射能：４ＭＢｑ／ｎｍｏｌ。
【０４５６】
１７７Ｌｕによる標識化はこのプロトコルと同様にして実施し、収率および純度は類似していた。
【０４５７】
実施例３２：画像処理試験および生体内分布試験
放射性標識化合物は、ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴなどの画像診断法によって検出することができる。さらに、こうした技術によって取得されるデータは、本発明の放射性標識化合物を注射した動物から調製された、個々の器官に含まれている放射活性を直接測定することによって確認することができる。したがって、放射性標識化合物の生体内分布を決定し分析することができる。この実施例は、本発明の化合物が腫瘍の画像診断および治療的処置に適切な生体内分布を示すことを示している。
【０４５８】
動物実験はすべてドイツの動物愛護法に従って実施した。メスのＣＤ−１Ｎｕ／Ｎｕマウス（６から８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）において、一方の脇腹に５×１０６個のＨＴ−２９細胞および別の脇腹に５×１０６個のＣａｐａｎ−１細胞、または肩の領域に１×１０７個のＨＥＫ２９３細胞のいずれかを接種した。腫瘍が触診可能になった時（１４から１８日後）、マウスに、尾部静脈を介して静脈内に投与された５〜５０ＭＢｑの１１１Ｉｎ−標識した（ＩＩＩａ）を投与した。画像はＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴシステム（ＢｉｏＳｃａｎ  Ｌｔｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）で取得した。ＳＰＥＣＴとＣＴのデータの連結はソフトウェアのＯｓｉｒｉＸ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅで実施した。
【０４５９】
生体内分布試験において、注射後の異なる時点で（注射後３、６、１２および２４時間）、動物を断頭術によって屠殺し、次いで、切除を行った。異なる臓器および組織を回収および秤量し、放射活性はγ−計測によって決定した。１時点当たり最低３匹の動物を使用した。結果は、組織グラム当たりの注射用量の割合（％ＩＤ／ｇ）として表示する。
【０４６０】
選択した化合物に関する画像診断および生体内分布の試験結果を図２〜図６に示す。
【０４６１】
明細書、特許請求の範囲、配列表および／または図面に開示された本発明の特徴は、別々であれ、それらのどんな組み合わせであれ、それらの様々な形態の本発明を実現するための材料であり得る。
出願時の特許請求の範囲は以下の通りである。
［請求項１］
式（Ｉ）の化合物：
【化７８】
0006576828.tif 000089
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
ＡＡ−ＣＯＯＨは、２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸、シクロヘキシルグリシンおよび９−アミノ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸からなる群から選択されるアミノ酸であり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルメチル、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ＡＬＫは、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
【化７９】
0006576828.tif 000090
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｈおよびエフェクター部分からなる群から選択される］
のものである］
またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
［請求項２］
前記エフェクター部分がエフェクターを含み、または含むことが可能であり、前記エフェクターが診断上有効な薬剤、治療上有効な薬剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
［請求項３］
前記エフェクター部分がアクセプター、−［アクセプター−エフェクター］、−［リンカー−アクセプター］、および−［リンカー−アクセプター−エフェクター］からなる群から選択され、ここで、
アクセプターは、式（ＩＩ）のＮ原子へのエフェクターの連結を介在する部分であるか、または前記リンカーへの前記エフェクターの連結を介在する部分であり、
エフェクターは、診断上有効な薬剤および治療上有効な薬剤を含む群から選択され、
リンカーは、前記アクセプターを式（ＩＩ）のＮ原子に連結する部分であり、
−［アクセプター−エフェクター］は、前記エフェクターが前記アクセプターと複合体形成されているか、または共有結合されている部分であり、
−［リンカー−アクセプター］は、前記リンカーが前記アクセプターにコンジュゲートされている部分であり、
−［リンカー−アクセプター−エフェクター］は、前記リンカーが前記アクセプターにコンジュゲートされており、前記エフェクターが前記アクセプターと複合体形成されているか、または共有結合されている部分である、
請求項１または２に記載の化合物。
［請求項４］
Ｒ１がメチルである、請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項５］
ＡＡ−ＣＯＯＨが２−アミノ−２−アダマンタンカルボン酸およびシクロヘキシルグリシンからなる群から選択されるアミノ酸である、請求項１、２、３および４のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項６］
Ｒ２がイソプロピルである、請求項１、２、３、４および５のいずれか１項に記載の化合物、好ましくは請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項７］
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、但し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つは次式（ＩＩ）
【化８０】
0006576828.tif 000091
［式中、
ＡＬＫ’は、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキリデンであり；
Ｒ６は、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される］
のものである、
請求項１、２、３、４、５および６のいずれか１項に記載の化合物、好ましくは請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項８］
Ｒ６が水素およびメチルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
［請求項９］
Ｒ７がＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７および８のいずれか１項に記載の化合物、好ましくは請求項１、２および３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１０］
エフェクターが診断上有効な核種、好ましくは診断上有効な放射性核種、または治療上有効な核種、好ましくは治療上有効な放射性核種である、請求項１、２、３、４、５、６、７および８のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１１］
アクセプターがキレート剤または芳香族化合物であり、ここで、前記芳香族化合物は、好ましくは電子が豊富な芳香族化合物である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１２］
化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩａ）の化合物、式（ＩＩＩｂ）の化合物、式（ＩＩＩｃ）の化合物、式（ＩＩＩｄ）の化合物、式（ＩＩＩｅ）の化合物、式（ＩＩＩｆ）の化合物、式（ＩＩＩｇ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（ＩＶａ）の化合物、式（ＩＶｂ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（Ｖａ）の化合物および式（Ｖｂ）の化合物からなる群から選択され、ここで、
前記式（ＩＩＩ）の化合物が
【化８１】
0006576828.tif 000092
であり；
前記式（ＩＩＩａ）の化合物が
【化８２】
0006576828.tif 000093
であり；
前記式（ＩＩＩｂ）の化合物が
【化８３】
0006576828.tif 000094
であり；
前記式（ＩＩＩｃ）の化合物が
【化８４】
0006576828.tif 000095
であり；
前記式（ＩＩＩｄ）の化合物が
【化８５】
0006576828.tif 000096
であり；
前記式（ＩＩＩｅ）の化合物が
【化８６】
0006576828.tif 000097
であり；
前記式（ＩＩＩｆ）の化合物が
【化８７】
0006576828.tif 000098
であり；
前記式（ＩＩＩｇ）の化合物が
【化８８】
0006576828.tif 000099
であり；
前記式（ＩＶ）の化合物が
【化８９】
0006576828.tif 000100
であり；
前記式（ＩＶａ）の化合物が
【化９０】
0006576828.tif 000101
であり；
前記式（ＩＶｂ）の化合物が
【化９１】
0006576828.tif 000102
であり；
前記式（Ｖ）の化合物が
【化９２】
0006576828.tif 000103
であり；
前記式（Ｖａ）の化合物が
【化９３】
0006576828.tif 000104
であり；
前記式（Ｖｂ）の化合物が
【化９４】
0006576828.tif 000105
である、
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１３］
前記化合物が式（ＩＩＩａ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩａ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１４］
前記化合物が式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｂ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１５］
前記化合物が式（ＩＩＩｃ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｂ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１６］
前記化合物が式（ＩＶａ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＶａ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１７］
前記化合物が式（ＩＶｂ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＶｂ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１８］
前記化合物が式（Ｖａ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（Ｖａ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項１９］
前記化合物が式（Ｖｂ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（Ｖｂ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が１１１Ｉｎ、１７７Ｌｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕおよび９０Ｙを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２０］
前記化合物が式（ＩＩＩｄ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｄ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種および前記治療上有効な放射性核種が６７Ｇａおよび６８Ｇａを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２１］
前記化合物が式（ＩＩＩｅ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｅ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種が６７Ｇａおよび６８Ｇａを含む群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２２］
前記化合物が式（ＩＩＩｆ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種が式（ＩＩＩｆ）のキレート剤によってキレート化されており；好ましくは、前記診断上有効な放射性核種が８９Ｚｒである、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２３］
前記化合物が式（ＩＩＩｇ）の化合物であり、前記診断上有効な放射性核種が１８Ｆであり、ここで、前記１８Ｆは、式（ＩＩＩｇ）の化合物のフルオロ安息香酸部分でＦ原子と置換されている、請求項１２に記載の化合物。
［請求項２４］
疾患の診断方法において使用するための、請求項１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２５］
疾患の処置方法において使用するための、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２６］
請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは、請求項２４に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い、または応答しない可能性が高い対象の同定方法において使用するための、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２７］
請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物を使用する診断方法、好ましくは請求項２４に記載の疾患の診断方法を実施することを含む、疾患の処置に応答する可能性が高い対象、および疾患の処置に応答しない可能性が高い対象への対象群の層化方法において使用するための、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２８］
前記疾患がニューロテンシン受容体関連疾患であり、好ましくは、前記疾患がニューロテンシン受容体１関連疾患であり、より好ましくは、前記疾患が腫瘍および血液悪性腫瘍を含む群から選択される、請求項２４、２５、２６および２７のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項２９］
請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む組成物、好ましくは医薬組成物。
［請求項３０］
請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物、１つまたは複数の任意選択の添加剤および１つまたは複数の任意選択のデバイスを含むキットであって、前記デバイスが標識デバイス、精製デバイス、操作デバイス、放射線防護デバイス、分析デバイスまたは投与デバイスを含む群から選択される、キット。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【配列表】
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