(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＭ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ抗体を含有する、制御性Ｔ細胞分化誘導剤。
【請求項２】
ＧＭ−ＣＳＦとＧＭ−ＣＳＦ抗体との複合体を含有する、請求項１に記載の分化誘導剤。
【請求項３】
制御性Ｔ細胞がＦＯＸＰ３＋である、請求項１又は２に記載の分化誘導剤。
【請求項４】
ＧＭ−ＣＳＦ抗体がモノクローナル抗体である、請求項１〜３のいずれかに記載の分化誘導剤。
【請求項５】
免疫抑制用である、請求項１〜４のいずれかに記載の分化誘導剤。
【請求項６】
自己免疫疾患、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、並びに移植片拒絶反応からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防及び／又は治療用である、請求項１〜４のいずれかに記載の分化誘導剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御性Ｔ細胞分化誘導剤、及びこれを免疫抑制用、ＧＶＨＤ、自己免疫疾患、移植片拒絶反応の予防及び／又は治療用に用いることに関する。
【背景技術】
【０００２】
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、骨髄移植や輸血等の後に、ドナー由来の白血球がレシピエントの体組織を「他者」と識別し、免疫応答により攻撃することによって引き起こされる。ＧＶＨＤは比較的高頻度で起こる疾患であり、例えば慢性ＧＶＨＤは、骨髄移植を受けた約４０〜５０％程の患者において発症すると言われている。一方、自己免疫疾患は、免疫系が自己組織に対して過剰に反応して攻撃することによって引き起こされる。これらの疾患は、免疫応答により体組織が攻撃されることに起因する点で共通しており、その治療には、通常、免疫抑制剤やステロイド等が用いられる。しかしながら、従来の治療方法は、効果の観点及び副作用の観点から、依然として改善の余地がある。
【０００３】
制御性Ｔ細胞は、免疫応答の抑制を司っているＴ細胞であり、ＧＶＨＤや自己免疫疾患の発症に関与することが知られている（非特許文献１〜８）。さらに、この制御性Ｔ細胞を増加させることによって、これらの疾患を治療できることが各種報告されている（非特許文献５〜８）。
【０００４】
ＧＭ−ＣＳＦは、マクロファージ、好中球、顆粒球、好酸球等の分化誘導を司ることが知られている。また、抗原提示樹状細胞の分化誘導も促進することから、免疫賦活を目的として使用することも報告されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ann N Y Acad Sci. 2008 December ; 1150: 300-310. doi:10.1196/annals.1447.046.
【非特許文献２】Immunological Reviews 2006 Vol. 212: 256-271.
【非特許文献３】J Neuroimmunol. 2007 November ; 191(1-2): 51-60.
【非特許文献４】The Journal of Experimental Medicine Vol. 201, No. 5, March 7, 2005 723-735.
【非特許文献５】BLOOD, 18 JUNE 2009, VOLUME 113, NUMBER 25, 6277-6287.
【非特許文献６】Journal of Autoimmunity 44 (2013) 13-20.
【非特許文献７】The Journal of Experimental Medicine Vol. 206 No. 4, 2009, 751-760.
【非特許文献８】BLOOD, 1 SEPTEMBER 2008 _ VOLUME 112, NUMBER 5, 2129-2138.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、制御性Ｔ細胞分化誘導剤を提供することを課題とする。さらには、制御性Ｔ細胞を特異的に分化誘導できる分化誘導剤を提供することをも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ＧＭ−ＣＳＦとＧＭ−ＣＳＦ抗体との複合体が制御性Ｔ細胞を特異的に分化誘導できることを見出した。即ち、本発明は、以下の態様を包含する。
【０００８】
項１．ＧＭ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ抗体を含有する、制御性Ｔ細胞分化誘導剤。
【０００９】
項２．ＧＭ−ＣＳＦとＧＭ−ＣＳＦ抗体との複合体を含有する、項１に記載の分化誘導剤。
【００１０】
項３．制御性Ｔ細胞がＦＯＸＰ３＋である、項１又は２に記載の分化誘導剤。
【００１１】
項４．ＧＭ−ＣＳＦ抗体がモノクローナル抗体である、項１〜３のいずれかに記載の分化誘導剤。
【００１２】
項５．免疫抑制用である、項１〜４のいずれかに記載の分化誘導剤。
【００１３】
項６．自己免疫疾患並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）からなる群より選択される少なくとも１種の疾患の予防及び／又は治療用である、項１〜４のいずれかに記載の分化誘導剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、制御性Ｔ細胞分化誘導剤を提供することができる。この制御性Ｔ細胞分化誘導剤によれば、免疫活性化に働くコンベンショナルＴ細胞を分化誘導することなく、制御性Ｔ細胞を特異的に分化誘導することが可能となる。制御性Ｔ細胞は免疫抑制に働くことから、上記分化誘導剤によって、自己免疫疾患、ＧＶＨＤ、移植片拒絶反応等を予防及び／又は治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】試験例１の結果（制御性Ｔ細胞の割合及び数）を示す。
【図２】試験例１の結果（コンベンショナルＴ細胞の割合及び数）を示す。
【図３】試験例１の結果（樹状細胞の割合及び数）を示す。
【図４】試験例１の結果（免疫抑制樹状細胞の割合及び数）を示す。
【図５】試験例１の結果（免疫活性化樹状細胞の割合及び数）を示す。
【図６】試験例２の結果（骨髄移植後のＧＶＨＤスコア）
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、ＧＭ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ抗体を含有する制御性Ｔ細胞分化誘導剤（以下、「本発明の分化誘導剤」と示すこともある）に関する。以下、これについて説明する。
【００１７】
１．ＧＭ−ＣＳＦ
ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球単球コロニー刺激因子（Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor）の略称であり、サイトカインの一種である。ＧＭ−ＣＳＦとしては、ヒト、サル、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ等の種々の哺乳類由来のＧＭ−ＣＳＦを採用することができる。制御性Ｔ細胞分化誘導剤を生体に投与する場合、ＧＭ−ＣＳＦは、投与対象の生物種由来のものが好ましい。
【００１８】
具体的には、例えば、ヒトＧＭ−ＣＳＦとしては配列番号１に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質（NCBI Reference Sequence: NP_000749.2）が挙げられ、マウスＧＭ−ＣＳＦとしては配列番号２に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質（NCBI Reference Sequence: NP_034099.2）が挙げられる。
【００１９】
また、ＧＭ−ＣＳＦは、Ｎ末端側のシグナルペプチドが欠失したものであることが好ましい。シグナルペプチドは、例えばヒトＧＭ−ＣＳＦの場合は配列番号１の１〜１７番目のアミノ酸からなるペプチドであり、マウスＧＭ−ＣＳＦの場合は配列番号２の１〜１７番目のアミノ酸からなるペプチドである。シグナルペプチドが欠失したＧＭ−ＣＳＦとしては、例えばヒトＧＭ−ＣＳＦとしては配列番号３に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質が挙げられ、マウスＧＭ−ＣＳＦとしては配列番号４に示されるアミノ酸配列からなるタンパク質が挙げられる。
【００２０】
ＧＭ−ＣＳＦとして、
好ましくは、下記（ａ）に記載するタンパク質及び下記（ｂ）に記載するタンパク質：
（ａ）配列番号１〜４のいずれかに示されるアミノ酸配列からなるタンパク質、
（ｂ）配列番号１〜４のいずれかに示されるアミノ酸配列と８５％以上の同一性を有するアミノ酸配列からなり、且つ制御性Ｔ細胞分化誘導活性を有するタンパク質
からなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。
【００２１】
アミノ酸配列の『同一性』とは、２以上の対比可能なアミノ酸配列の、お互いに対する同一のアミノ酸配列の程度をいう。従って、ある２つのアミノ酸配列の同一性が高いほど、それらの配列の同一性または類似性は高い。アミノ酸配列の同一性のレベルは、例えば、配列分析用ツールであるＦＡＳＴＡを用い、デフォルトパラメータを用いて決定される。若しくは、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌによるアルゴリズムＢＬＡＳＴ（ＫａｒｌｉｎＳ， Ａｌｔｓｃｈｕｌ ＳＦ．“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ｇｅｎｅｒａｌ ｓｃｏｒｉｎｇｓｃｈｅｍｅｓ”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．８７：２２６４−２２６８（１９９０）、ＫａｒｌｉｎＳ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ ＳＦ．”Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｉｇｈ−ｓｃｏｒｉｎｇｓｅｇｍｅｎｔｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ．”ＮａｔｌＡｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９０：５８７３−７（１９９３））を用いて決定できる。このようなＢＬＡＳＴのアルゴリズムに基づいたＢＬＡＳＴＸと呼ばれるプログラムが開発されている。これらの解析方法の具体的な手法は公知であり、ＮａｔｉｏｎａｌＣｅｎｔｅｒ ｏｆ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）のウエブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）を参照すればよい。
【００２２】
上記（ｂ）において、同一性は、好ましくは９０％以上であり、より好ましくは９５％以上であり、よりさらに好ましくは９８％以上である。
【００２３】
制御性Ｔ細胞分化誘導活性の有無は、後述の試験例１に記載の方法に従って判定することができる。
【００２４】
上記（ｂ）に記載するタンパク質の一例としては、例えば
（ｂ’）配列番号１〜４のいずれかに示されるアミノ酸配列に対して１若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、又は挿入されたアミノ酸配列からなり、且つ制御性Ｔ細胞分化誘導活性を有するタンパク質が挙げられ、
上記（ｂ’）において、複数個とは、例えば２〜２０個であり、好ましくは２〜１０個であり、より好ましくは２〜５個であり、よりさらに好ましくは２〜３個である。
【００２５】
上記（ｂ）及び（ｂ’）に記載されるタンパク質において、変異は、保存的置換であることが好ましい。保存的置換とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基に置換されることを意味する。
【００２６】
例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジンといった塩基性側鎖を有するアミノ酸残基同士で置換されることが、保存的な置換技術にあたる。その他、アスパラギン酸、グルタミン酸といった酸性側鎖を有するアミノ酸残基；グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システインといった非帯電性極性側鎖を有するアミノ酸残基；アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファンといった非極性側鎖を有するアミノ酸残基；スレオニン、バリン、イソロイシンといったβ−分枝側鎖を有するアミノ酸残基、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンといった芳香族側鎖を有するアミノ酸残基同士での置換も同様に、保存的な置換にあたる。
【００２７】
ＧＭ−ＣＳＦの入手方法は特に限定はされず、公知の方法を採用すればよい。例えば、上述の配列を基にリコンビナントタンパクを作成してもよいし、市販されているものを用いてもよい。
【００２８】
２．ＧＭ−ＣＳＦ抗体
ＧＭ−ＣＳＦ抗体は、上記「１．ＧＭ−ＣＳＦ」で説明したＧＭ−ＣＳＦを認識する抗体である。斯かる抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよく、これらの抗体を含む抗血清も本発明の抗体に含まれるが、好ましくはモノクローナル抗体であることができる。
【００２９】
ＧＭ−ＣＳＦ抗体の入手方法は特に限定はされず、上述のＧＭ−ＣＳＦを基に、公知の方法を採用すれば、当業者であれば容易に本発明の抗体を入手することができる。または、市販されているものを用いてもよい。
【００３０】
３．有効成分
本発明の分化誘導剤は、有効成分として、上述のＧＭ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ抗体を含有する。
【００３１】
本発明の分化誘導剤は、制御性Ｔ細胞分化誘導能の観点から、ＧＭ−ＣＳＦとＧＭ−ＣＳＦ抗体との複合体を含んでいることが好ましい。この複合体を形成させる方法は特に限定されず、例えば通常の抗原抗体反応が起こる条件下でＧＭ−ＣＳＦとＧＭ−ＣＳＦ抗体とを混合することにより、容易に複合体を形成させることができる。また、製剤時に複合体を形成していなくとも（例えばＧＭ−ＣＳＦ乾燥粉末とＧＭ−ＣＳＦ抗体乾燥粉末とが混合されている状態）、投与時に、溶媒と混合することにより、容易に複合体を形成させることができる。
【００３２】
本発明の分化誘導剤中のＧＭ−ＣＳＦの含有量としては、制御性Ｔ細胞の分化誘導が可能である限りにおいて特に限定されない。本発明の分化誘導剤中のＧＭ−ＣＳＦの含有量は、例えば０．０００００１重量％以上、好ましくは０．００００１〜１０重量％、より好ましく０．０００１〜１重量％であることができる。
【００３３】
本発明の分化誘導剤中のＧＭ−ＣＳＦ抗体の含有量としては、制御性Ｔ細胞の分化誘導が可能である限りにおいて特に限定されない。本発明の分化誘導剤中のＧＭ−ＣＳＦの含有量は、例えば０．０００００５重量％以上、好ましくは０．００００５〜２０重量％、より好ましく０．０００５〜５量％であることができる。
【００３４】
本発明の分化誘導剤における、ＧＭ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ抗体の含有比は、制御性Ｔ細胞の分化誘導が可能である限りにおいて特に限定されない。例えば、ＧＭ−ＣＳＦ１モルに対して、ＧＭ−ＣＳＦ抗体が例えば０．０１〜１０モル、好ましくは０．１〜５モル、より好ましくは０．３〜２モル、よりさらに好ましくは０．３〜１モルであることができる。    
【００３５】
４．他の成分、剤形、投与方法
本発明の分化誘導剤は、ＧＭ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ抗体のみからなるものであってもよいし、必要に応じて薬学的に許容される添加剤（以下、単に「添加剤」と表記することもある）を含む組成物であることもできる。
【００３６】
添加剤としては、例えば基剤、担体、溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増粘剤、保湿剤、着色料、香料、及びキレート剤等が挙げられる。本発明の開口剤が添加剤を含む場合は、剤形に応じた慣用の方法に従って添加剤を用いることにより、本発明の分化誘導剤を製造することができる。
【００３７】
本発明の分化誘導剤は、任意の剤形、例えば錠剤、丸剤、散剤、液剤、注射剤、懸濁剤、乳剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤等であることができる。
【００３８】
本発明の分化誘導剤を生体に投与する場合、その投与経路は、特に限定されない。例えば、経口投与、経管栄養、注腸投与等の経腸投与；  経静脈投与、経動脈投与、筋肉内投与、心臓内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与等の非経口投与を採用することができる。これらの中でも、本発明の効果をより確実に発揮できるという観点からは、好ましくは非経口投与が挙げられる。
【００３９】
本発明の分化誘導剤を生体に投与する場合、１日当りの投与量は、患者の状態及び医師の判断等に従って決定されるものであり、特に限定されないが、例えば体重６０ｋｇの成人に対して、有効成分（ＧＭ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ抗体）に換算して、１〜１００ｍｇを投与することができる。投与は、１日に、複数回（例えば２〜５回）に分けて行ってもよい。複数回投与する場合は、１日当りの投与量が上記量となるように、１回当たりの投与量を定めることができる。
【００４０】
５．用途
本発明の有効成分（ＧＭ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦ抗体）は、免疫活性化に関与するＴ細胞を分化誘導及び／又は増殖させることなく、制御性Ｔ細胞を特異的に分化誘導及び／又は増殖させることができる。
【００４１】
制御性Ｔ細胞は、免疫応答の抑制を司る細胞であることから、これを分化誘導及び／又は増殖できる本発明の分化誘導剤は、免疫抑制剤や、自己免疫疾患、ＧＶＨＤ、移植片拒絶反応等の予防及び／又は治療剤として用いることができる。また、制御性Ｔ細胞を分化誘導及び／又は増殖させることが、各種自己免疫疾患、ＧＶＨＤ等の予防や治療に有用であることは、各種報告されている（非特許文献５〜８）。
【００４２】
予防及び／又は治療対象の自己免疫疾患としては、特に限定されないが、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、１型糖尿病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、ANCA関連血管炎、高安病、ベーチェット病、成人still病、再発性多発性軟骨炎、IgA血管炎、IgG4関連疾患、混合性結合組織病、リウマチ性多発性筋痛症、抗リン脂質抗体症候群、強直性脊椎炎、川崎病、クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、類天疱瘡、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、特発性間質性肺炎等が挙げられる。
【実施例】
【００４３】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４４】
試験例１．制御性Ｔ細胞数に与える影響の解析
表１に従い、各試験液（比較例１〜２及び実施例１〜３）を調製した。なお、実施例１〜３の試験液中では、ＧＭ−ＣＳＦとＧＭ−ＣＳＦ抗体とが複合体を形成していると予想される。各試験液２００μＬをマウス（C57BL/6  8〜12週齢）に腹腔内投与した。この投与は３日間連続で行った。投与されたマウスの数（ｎ数）は、比較例１及び２並びに実施例１が「４」、実施例２及び３が「６」であった。
【００４５】
【表１】
0006490419.tif 000002
【００４６】
初回投与日から４日後に、各マウスから脾臓を採取した。脾臓から、定法に従って細胞を抽出した。得られた細胞を標識された抗体（ＣＤ４抗体、ＣＤ８抗体、ＣＤ１１ｂ抗体、ＣＤ１１ｃ抗体、ＣＤ２５抗体、ＦＯＸＰ３抗体、及びＭＨＣｃｌａｓｓ ＩＩ Ｉａｂ抗体）を用いて、定法に従って免疫染色した。得られた脾臓細胞中の各細胞（表２）の割合、及び脾臓一個当たりの数を、ＦＡＣＳ（BD FACSCantoII）解析により求めた。得られた割合より、細胞４及び５については、細胞３に占める割合も求めた。
【００４７】
【表２】
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【００４８】
結果を箱髭図で表わしたものを図１〜５に示す。各図中、カラムから上方に伸びた髭の先端は１００パーセンタイル値を示し、カラムの上端は７５パーセンタイル値を示し、カラム中の横線は５０パーセンタイル値（中央値）を示し、カラムの下端は２５パーセンタイル値を示し、カラムから下方に伸びた髭の先端は０パーセンタイル値を示す。また、各図中、*は比較例２に対して有意差があった（両側スチューデントｔ検定により得られたＰ値が０．０５未満であった）ことを示し、ＮＳは有意差が無かったことを示す。図１は細胞１の結果を、図２は細胞２の結果を、図３は細胞３の結果を、図４は細胞４の結果を、図５は細胞５の結果を示す。各図において、左側は脾臓細胞中の割合（図４及び５は樹状細胞中の割合）を示し、右側は脾臓一個当たりの数を示す。
【００４９】
図１に示されるように、実施例１〜３の試験液を投与した場合、制御性Ｔ細胞の割合及び数が有意に増加していた。一方で、図２に示されるように、実施例１〜３の試験液を投与しても、コンベンショナルＴ細胞、すなわち免疫活性化に働くと考えられるＴ細胞の割合及び数は増加していなかった。これらのことから、ＧＭ−ＣＳＦとＧＭ−ＣＳＦ抗体との複合体を投与することにより、制御性Ｔ細胞の分化誘導を特異的に引き起こせることが示唆された。
【００５０】
また、図３及び４に示されるように、実施例１〜３の試験液を投与した場合、樹状細胞全体、及び制御性Ｔ細胞の分化誘導に関わっていると考えられる免疫抑制樹状細胞の割合及び数は優位に増加していた。一方で、実施例１〜３の試験液を投与しても、免疫活性化Ｔ細胞の割合及び数は増加していなかった。免疫活性化Ｔ細胞の割合については、寧ろ減少する傾向にあった。これらのことから、ＧＭ−ＣＳＦとＧＭ−ＣＳＦ抗体との複合体を投与することにより、まず免疫抑制樹状細胞が特異的に分化誘導され、続いてこの樹状細胞により制御性Ｔ細胞が分化誘導されていることが示唆された。
【００５１】
試験例２．ＧＶＨＤに与える影響の解析
マウス（BALB/c  8〜10週齢）に骨髄移植（同種異系移植、又は同種同系移植）を行った。同種異系移植したマウスについては、移植後１４日目、１５日目、及び１６日目のそれぞれの日において、試験例１で調製した各試験液（比較例１〜２及び実施例１μＬを腹腔内投与した。骨髄移植した各マウスについて、移植日から移植後５０日目まで、脱毛を伴う皮膚損傷の有無及びその面積、並びに耳、尾、及び手における皮膚疾患（皮膚損傷又は皮膚落屑）の有無を評価し、評価結果に基づいてＧＶＨＤスコアを算出した。ＧＶＨＤスコアは、脱毛を伴う皮膚損傷が無い場合を「０」、１ｃｍ２未満の該皮膚損傷が有る場合を「１」、１〜２ｃｍ２の該皮膚損傷が有る場合を「２」、２ｃｍ２を超える該皮膚損傷が有る場合を「３」と評価し、さらに耳、尾、又は手における皮膚疾患がある場合は、各部位に皮膚疾患がある毎に「０．３」を追加して算出した（最低値＝０、最高値＝３．９）。
【００５２】
ＧＶＨＤスコアの平均値を図６に示す。図６中、横軸は骨髄移植（ＢＭＴ）後の日数を示し、「GM-CSF IC」は実施例１の試験液を投与した群を示し、「GM-CSF」は比較例２の試験液を投与した群を示し、「PBS」は比較例１の試験液を投与した群を示し、「Syngeneic」は同種同系移植した群を示す。
【００５３】
図６に示されるように、実施例１の試験液を投与した場合は、コントロール（比較例１及び２）の試験液を投与した場合に比べて、ＧＶＨＤスコアが低く抑えられていた。このことから、ＧＭ−ＣＳＦとＧＭ−ＣＳＦ抗体との複合体の投与がＧＶＨＤの予防及び／又は治療に有用であることが示唆された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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