(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
0006487422.tif 000089

の化合物であって、
Ｒ５が、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルであり；
Ｒ６が、ハロゲンであり；
ＢＭが、式（Ｖ）：
【化２】
0006487422.tif 000090
［式中：
Ｘは、非存在または直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
ＹおよびＹ’は独立して、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｕは、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化３】
0006487422.tif 000091
［式中、Ｒ３は、水素、または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される基である。］
の部分であり；および
ｑは０から３の整数である。］
のＤＮＡ結合部分であり；
Ｌ１が、水素または式（Ｘｊ）：
【化４】
0006487422.tif 000092

［式中、Ｒ９が、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。］
の部分であり；
Ｗ１が、非存在、または、
【化５】
0006487422.tif 000093

［式中
Ｒ９とＲ１０のうち一方は非存在であり、他方は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々、独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２４およびＲ２５は各々、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、またはＲ２４とＲ２５が一体となって３から６員の炭素環を形成しており；
ｍは０から３の整数であり；
Ａ１はＣＨ２、ＣＨ２Ｎ−Ｒ１３またはＮ−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。］
からなる群から選択される１つ以上の基を含む系であり；
Ｚ１が非存在、またはリンカーであり；
ただし：
ｑが０であり、Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）’もしくは（ＶＩＩＩ）’’：
【化６】
0006487422.tif 000094
のヘテロシクリル部分である場合、
または
ｑが１であり、Ｕが上記に規定した式（ＶＩＩ）の基であり、Ｙが式（ＩＸ）
【化７】
0006487422.tif 000095
のヘテロシクリル部分であり、Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）’’’
【化８】
0006487422.tif 000096
［式中、ＱはＮＨまたはＯであり、Ｒ２１は水素、またはベンゼン環上の５位または６位の、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２から選択される基である。］
のヘテロシクリル部分である場合、
Ｌ１が水素であり、Ｒ５がメチルであり、Ｘが非存在である式（ＩＩ）の化合物は除外されるものとする
ことを特徴とする化合物およびこの医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５が直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項３】
式（ＩＶ）の化合物
【化９】
0006487422.tif 000097

であって、
ＢＭが、式（Ｖ）’：
【化１０】
0006487422.tif 000098
［式中：
Ｘは、非存在または直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
ＹおよびＹ’は独立して、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｕは、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化１１】
0006487422.tif 000099

［式中、Ｒ３は水素、または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される基である。］
の部分であり；
ｑは０から３の整数である。］
のＤＮＡ結合部分であり；
Ａ’が非存在またはＡであり、ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＯ−から選択される原子であり；
Ｌが、非存在、または、
−ＮＨＣＯ−Ｒ９（Ｘａ）；−ＮＨＣＯＯ−Ｒ９（Ｘｃ）；−ＮＨ−Ｒ９（Ｘｄ）；
【化１２】
0006487422.tif 000100

［式中：
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、非存在、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
各ｎは独立して、０から２の整数であり、
ｎ１は０から４の整数である。］
から選択される部分であり；
Ｗが非存在、または、
【化１３】
0006487422.tif 000101

［式中
Ｒ９とＲ１０のうち一方は非存在であり、他方は、上記に規定したとおりであり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々、独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２４およびＲ２５は各々、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、またはＲ２４とＲ２５が一体となって３から６員の炭素環を形成しており；
ｍは、０から３の整数であり；
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｎ−Ｒ１３またはＮ−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。］
からなる群から選択される１つ以上の基を含む系であり；
Ｚが非存在、またはリンカーであり；
ＲＭが非存在、またはＡ、Ｌ、ＷもしくはＺから選択される基のうちの少なくとも１つに結合している部分であり；
ＲＭ１が非存在、またはＬ１、Ｗ１もしくはＺ１から選択される基のうちの少なくとも１つに結合している部分であり；
Ｒ５が、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルであり；
Ｒ６が、ハロゲンであり；
Ｌ１が、水素または式（Ｘｊ）：
【化１４】
0006487422.tif 000102

［式中、Ｒ９が、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。］
の部分であり；
Ｗ１が、非存在、または、
【化１５】
0006487422.tif 000103

［式中
Ｒ９とＲ１０のうち一方は非存在であり、他方は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々、独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２４およびＲ２５は各々、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、またはＲ２４とＲ２５が一体となって３から６員の炭素環を形成しており；
ｍは０から３の整数であり；
Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ２Ｎ−Ｒ１３またはＮ−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。］
からなる群から選択される１つ以上の基を含む系であり；
Ｚ１が、非存在、またはリンカーであり；
ただし：
式（ＩＶ）の化合物において：
Ｌ１が水素であるならば、Ａ’は非存在でなく、Ｌ、Ｗ、ＺまたはＲＭのうち少なくとも１つは非存在でなく；
Ａ’が非存在であるならば、Ｌ、ＷおよびＺは非存在であり、ＲＭ１は非存在でない
ことを特徴とする化合物およびこの医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする、請求項３に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項５】
Ａ’が非存在であり、Ｌ１がＬであり、ここで、Ｌは請求項３に記載のとおりであることを特徴とする、請求項４に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項６】
ＺおよびＺ１が独立して、ペプチドリンカーおよび非ペプチドリンカーから選択され、
該非ペプチドリンカーが、
【化１６】
0006487422.tif 000104
［式中
Ｒ９とＲ１０のうち一方は非存在であり、他方は請求項３に記載のとおりであり；
ｐは１から２０の整数である。］
から選択される、オリゴエチレングリコール部分またはポリエチレングリコール部分またはその誘導体を含む、非ペプチドリンカーであることを特徴とする、請求項４に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項７】
ＲＭおよびＲＭ１が独立して：
【化１７】
0006487422.tif 000105
［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは電子求引性基であり；
ｒは０から７の整数であり；
Ｒ１１およびＲ１２は請求項３に記載のとおりである。］
から選択される部分である、
ことを特徴とする、請求項４に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１４が、ＮＯ２およびＣＮからなる群から選択される電子求引性基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン、
［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン、
（７ａＳ，８ａＳ）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−６，７，７ａ，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−オン、
（７ａＲ，８ａＲ）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−６，７，７ａ，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−オン、
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミドおよび
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物または請求項３に記載の式（ＩＶ）の化合物、および少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
１種類以上の化学療法剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物または請求項３に記載の式（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩および１種類以上の化学療法剤を含む、抗がん治療における同時、個別または逐次使用するための併用調製物としての製剤品。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物または請求項３に記載の式（ＩＶ）の化合物を含む医薬。
【請求項１４】
がんの治療のための医薬の製造における請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物または請求項３に記載の式（ＩＶ）の化合物の使用。
【請求項１５】
タンパク質、ペプチド、アプタマー、ポリマーおよびナノ粒子からなる群から選択されるビヒクルとのコンジュゲートの調製における、請求項３に記載の式（ＩＶ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡ結合部分につながれた（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）チエノ［２，３−ｅ］インドール部分を含む新規な類型のアルキル化剤、この調製方法、該アルキル化剤を含む医薬組成物および特定の哺乳動物腫瘍の治療におけるこの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
広範な化学物質が現在、がんの治療に利用可能である。抗がん研究における取り組みにも関わらず、がんは依然として、迫りくる捕らえどころのない標的である；従って、新しい抗がん剤の必要性が依然として存在している。
【０００３】
アルキル化剤は、がんの治療のために６０年以上にわたって使用されている細胞毒性剤であるが、このレパートリーは増え続けている。この薬剤は、細胞周期のすべての期において直接ＤＮＡに作用し、ＤＮＡ鎖の破壊を引き起こし、異常塩基対合、細胞分裂の阻害に至り、最終的に細胞死がもたらされる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明により、ＤＮＡ結合部分につながれたチエノ［２，３−ｅ］インドール部分を含む新規な類型のアルキル化剤を提供する。
【０００５】
チエノ［２，３−ｅ］インドール誘導体はＧＢ２３４４８１８およびＴｉｃｈｅｎｏｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ２００７，１２９，１４０９２−９９に記載されている；前述の文献の一部の具体的な化合物は本発明の一般式のものから除外される。
【０００６】
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）または（ＩＩ）
【０００７】
【化１】
0006487422.tif 000002
の化合物であって、
式中：
Ｒ５が水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルであり；
Ｒ６がハロゲンであり；
ＢＭが、式（Ｖ）：
【０００８】
【化２】
0006487422.tif 000003
［式中：
Ｘは非存在（ｎｕｌｌ）または直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
ＹおよびＹ’は独立して、場合により置換されているアリールまたはヘテロアリールである。］
のＤＮＡ結合部分であり；
Ｕは、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【０００９】
【化３】
0006487422.tif 000004
［式中、Ｒ３は水素、または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルから選択される基であり；
ｑは０から３の整数である。］
の部分であり；
Ｌ１が水素またはＬであり、ここで、Ｌは非存在または条件付きで切断可能な部分であり；
Ｗ１が非存在、または１つ以上の自壊性基（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）を含む自壊性の系（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｓｙｓｔｅｍ）であり；
Ｚ１が非存在、またはペプチドリンカー、非ペプチドリンカーもしくはペプチドおよび非ペプチドのハイブリッドリンカーである；
ただし：
１）ｑが０であり、Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）’もしくは（ＶＩＩＩ）’’：
【００１０】
【化４】
0006487422.tif 000005
のヘテロシクリル部分である場合、
または
２）ｑが１であり、Ｕが上記に規定した式（ＶＩＩ）の基であり、Ｙが式（ＩＸ）
【００１１】
【化５】
0006487422.tif 000006
のヘテロシクリル部分であり、Ｙ’が式（ＶＩＩＩ）’’’
【００１２】
【化６】
0006487422.tif 000007
［式中、ＱはＮＨまたはＯであり、Ｒ２１は水素またはベンゼン環上の５位または６位の−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２から選択される基である。］
のヘテロシクリル部分である場合、
Ｌ１が水素であり、Ｒ５がメチルであり、Ｘが非存在である式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物は除外されるものとする
化合物およびこの医薬として許容される塩を提供することである。
【００１３】
細胞毒性薬は、種々の機構で急速に増殖している細胞に対して、通常、ＤＮＡの複製に直接または間接的に干渉することにより作用するものである。この治療法は種々の腫瘍型に有効であったが、幾つかの制限を有する場合があり得る：細胞増殖に対する干渉は、実際には、頻繁に増殖する正常細胞、例えば骨髄、消化管の細胞および毛嚢にも影響を及ぼす。このような組織に対する用量限界副作用（免疫抑制、消化管毒性および脱毛に至る。）のため、腫瘍が完全に根絶され得る薬物濃度に達し得ない。
【００１４】
また、細胞毒性薬は、一部の場合で最適でない物理化学的特性を示し、適切な薬物動態特性を欠き、患者における使用が制限されることがあり得る。
【００１５】
細胞毒性薬を、該薬物を輸送し、従って腫瘍標的化を改善し得る分子または該薬物の薬物動態特性を修飾し得る分子にコンジュゲートさせることは、上記の課題を解決するために行われているストラテジーの一例である。細胞毒性薬と、より良好な標的送達を可能にする、可溶性および一部の場合では他の薬物動態特性を改善する（例えば、該薬物の半減期および局所濃度を増大させる。）、および薬物の性能を改善するタンパク質、ペプチドまたはアプタマー、ポリマーまたはナノ粒子とのコンジュゲーションの種々の例が報告されている。
【００１６】
実際、得られるコンジュゲートは、細胞毒性剤とコンジュゲートさせた特異的分子の性質に応じて、可溶性、細胞透過性、インビボ治療域、制御放出、標的到達能の点で改善された特性を有する。
【００１７】
この理由のため、種々の型の分子とコンジュゲートさせるのに適した官能基付与型細胞毒性剤の開発に対する要望が高まっている。
【００１８】
また、本発明により、細胞毒性活性を有する以外に種々の型の求核剤とコンジュゲートさせるのにも適した官能基付与型アルキル化剤を提供する。
【００１９】
さらなる一態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）
【００２０】
【化７】
0006487422.tif 000008
の官能基付与型チエノ［２，３−ｅ］インドールであって、
［式中：
ＢＭが、式（Ｖ）’：
【００２１】
【化８】
0006487422.tif 000009
［式中：
Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｙ’およびｑは上記に規定したとおりである。］
のＤＮＡ結合部分であり、］；
Ａが、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＣＯ−から選択される原子であり；
Ａ’が非存在またはＡであり、ここで、Ａは上記に規定したとおりであり；
Ｌは非存在または条件付きで切断可能な部分であり；
Ｗが非存在、または１つ以上の自壊性基を含む自壊性の系であり；
Ｚが非存在、またはペプチドリンカー、非ペプチドリンカーもしくはペプチドおよび非ペプチドのハイブリッドリンカーであり；
ＲＭが非存在、またはＡ、Ｌ、ＷもしくはＺから選択される基のうちの少なくとも１つに結合している反応性部分であり；
ＲＭ１が非存在、またはＬ１、Ｗ１もしくはＺ１から選択される基のうちの少なくとも１つに結合している反応性部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｗ１およびＺ１が上記に規定したとおりであり；
ただし：
１）式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｌ、Ｗ、ＺまたはＲＭのうち少なくとも１つは非存在でなく；
２）式（ＩＶ）の化合物において：
ａ）Ｌ１が水素であるならば、Ａ’は非存在でなく、Ｌ、Ｗ、ＺまたはＲＭのうち少なくとも１つは非存在でなく；
ｂ）Ａ’が非存在であるならば、Ｌ、ＷおよびＺは非存在であり、ＲＭ１は非存在でない
官能基付与型チエノ［２，３−ｅ］インドールおよびこの医薬として許容される塩に関する。
【００２２】
Ｌ１が水素または条件付きで切断可能な部分であり、Ｏ−Ｌ１結合またはＯ−Ｗ１結合またはＯ−Ｚ１結合またはＯ−ＲＭ１結合が破壊されてこれによりＯＨ官能部が生成している場合、式（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、文献に報告された充分に検討された反応機構によって、それぞれ式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物に変換され得ることに注意されたい（例えば、Ｂａｉａｒｄ，Ｒ；ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，８５，５６７−５７８；Ｚｈａｏ，Ｒ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７６６−７８２参照）。
【００２３】
また、式（ＩＩＩ）の化合物は１つの官能基付与部位を有するものであるが、
【００２４】
【化９】
0006487422.tif 000010
【００２５】
式（ＩＶ）の化合物は１つまたは２つの官能基付与部位を有するものであり得ることに注意されたい。
【００２６】
具体的には、式（ＩＶ）の化合物は：
式（ＩＶ）’の化合物の場合のようにＡ’がＡであり、Ｌ１が水素であるか、
【００２７】
【化１０】
0006487422.tif 000011
または
式（ＩＶ）’’’の化合物の場合のようにＡ’が非存在であり、Ｌ１が水素でない
【００２８】
【化１１】
0006487422.tif 000012
場合、１つの官能基付与部位を有するものであり、これは、Ｌ、Ｗ、Ｚおよび／またはＲＭはＢＭに直接結合され得ないからである。
【００２９】
式（ＩＶ）の化合物は：
式（ＩＶ）’’の化合物の場合のようにＡ’がＡであり、Ｌ１がＬである
【００３０】
【化１２】
0006487422.tif 000013
場合、２つの官能基付与部位を有するものである。
【００３１】
また、本発明により、標準的な合成変換からなる方法によって調製される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物、および異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドの合成方法を提供する。
【００３２】
また、本発明により、治療を必要とする哺乳動物に有効量の上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与することを含む、がんの治療方法を提供する。治療を必要とする哺乳動物は、例えばヒトであり得る。
【００３３】
また、本発明により、がん、細胞増殖障害およびウイルス感染の治療方法において使用するための上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を提供する。
【００３４】
好ましくは、上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、特定の型のがん、例えば限定されないが：癌、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（例えば、小細胞肺がん）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺および皮膚の癌（例えば、扁平上皮癌）；リンパ球系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫；骨髄系の造血器腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；間葉起源の腫瘍、例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫および中皮腫の治療方法において使用するためのものである。
【００３５】
さらに、上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、特定の細胞増殖障害、例えば、良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に付随する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後の狭窄および再狭窄などの治療方法において使用するためのものである。
【００３６】
また、上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、腫瘍の血管新生および転移の抑止方法において使用するためのもの、ならびに臓器移植拒絶および移植片対宿主病の治療方法において使用するためのものである。
【００３７】
また、本発明により、治療有効量の上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩および少なくとも１種類の医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
さらに、本発明により、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物および１種類以上の化学療法剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
さらに、本発明により、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を既知の抗がん治療（放射線療法または化学療法レジメンなど）との組合せで、細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、ＣＯＸ−２阻害薬）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ２剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害薬）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害薬、細胞周期阻害薬、他のｃｄｋの阻害薬、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬などとの組合せで含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
さらに、本発明により、上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩および１種類以上の化学療法剤を含む、抗がん治療における同時、個別または逐次使用するための併用調製物としての製剤品を提供する。
【００４１】
また別の態様では、本発明により、医薬として使用するための上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。
【００４２】
さらに、本発明により、抗がん活性を有する医薬の製造における上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用を提供する。
【００４３】
最後に、本発明により、コンジュゲートの調製における上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】コンジュゲートＡ１の質量スペクトルを示し、ｘ軸に分子量（ｍ／ｚ）を表すとともに、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で示した強度をｙ軸に表す。
【図２】コンジュゲートＡ１のＨＰＬＣプロフィールを示し、ｘ軸に時間（分）を表すとともに、ＵＶ吸光度（ｍＡＵ）をｙ軸に表す。
【図３】コンジュゲートＡ１のカテプシンでの２時間の処理後のＨＰＬＣプロフィールを示し、ｘ軸に時間（分）を表すとともに、ＵＶ吸光度（ｍＡＵ）をｙ軸に表す。
【図４ａ】放出された化合物１の質量スペクトルを示し、ｘ軸に分子量（ｍ／ｚ）を表すとともに、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で示した強度をｙ軸に表す。
【図４ｂ】放出された化合物Ａ３（化合物１の前駆体）の質量スペクトルを示し、ｘ軸に分子量（ｍ／ｚ）を表すとともに、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で示した強度をｙ軸に表す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
特に記載のない限り、以下の用語および語句は、本明細書で用いる場合、以下の意味を有していることを意図する。
【００４６】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル」により、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどの基のいずれかを意図する。
【００４７】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシ」により、本発明者らは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの基のいずれかを意図する。
【００４８】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル」により、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基のいずれかを意図する。
【００４９】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」により、本発明者らは、１から４個の炭素原子を有し、ヒドロキシル基を有する炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチルなどを意図する。
【００５０】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキル」により、本発明者らは、１から４個の炭素原子を有し、塩素、臭素またはフッ素などのハロゲン原子を有する炭化水素基を意図する。かかる基の非限定的な例はクロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、３−クロロブチル、フルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−フルオロブチル、ブロモメチル、２−ブロモエチル、３−ブロモプロピル、３−ブロモブチルなどである。
【００５１】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキル」により、本発明者らは、例えば、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、３−アミノブチルなどの基のいずれかを意図する。
【００５２】
用語「直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキル」により、本発明者らは、１から４個の炭素原子を有し、スルフヒドリル基を有する炭化水素基、例えば、メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、３−メルカプトプロピル、３−メルカプトブチル、２−メルカプトブチルなどを意図する。
【００５３】
用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、飽和または不飽和の非芳香族のすべて炭素の単環式の環をいい、これは、１つの環からなるものであってもよく、一体に縮合している２つ以上の環からなるものであってもよい。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、デカリニル、および１，４−シクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００５４】
用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」により、本発明者らは、２から４個の炭素原子および任意の位置に二重結合を有する分枝または非分枝の不飽和炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−エテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどを意図する。
【００５５】
用語「ハロゲン」により、本発明者らは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意図する。
【００５６】
用語「アリール」は、本明細書で用いる場合、場合によりさらに単結合によって互いに縮合または連結している１から２つの環系の単環、二環または多環の炭素環式の炭化水素をいい、ここで、該炭素環式の環のうち少なくとも１つは芳香族であり、ここで、用語「芳香族」は、完全に共役したπ電子結合系をいう。かかるアリール基の非限定的な例はフェニル、α−またはβ−ナフチル基である。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、酸素、窒素およびイオウ中から選択される１から４個のヘテロ原子を有する芳香族の複素環式の環、典型的には４から７員の複素環をいい、ここで、窒素およびイオウは場合により酸化されていてもよく、窒素は場合により４級化されていてもよく；前記ヘテロアリール環は、場合によりさらに、１つの環または一体に縮合している２つ以上の環、芳香族および非芳香族の炭素環式および複素環式の環に縮合または連結していてもよい。ヘテロ原子同士が互いに直接連結されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリル、およびキノリルが挙げられる。一実施形態では、ヘテロアリール基は１から４個のヘテロ原子を含むものである。「Ｃ１ヘテロアリール基」は、ヘテロ芳香族基の環系内に存在している炭素は１個しかない（従って、場合により存在する置換基内の炭素原子はカウントされない。）ことを示していることに注意されたい。かかるヘテロ芳香族基の一例はテトラゾリル基である。
【００５８】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、１つの環または一体に縮合している２つ以上の環からなるものであり得る飽和または不飽和の非芳香族のＣ４−Ｃ８の炭素環式の環をいい、ここで、１から４個の炭素原子が窒素、酸素、イオウなどのヘテロ原子で置き換えられており、前記ヘテロ原子同士が互いに直接連結されていてもよく；窒素およびイオウは場合により酸化されていてもよく、窒素は場合により４級化されていてもよい。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルおよびモルホリニルである。
【００５９】
用語「脱離基」は、置換反応で別の基によって置換され得る基をいう。かかる脱離基は当該技術分野でよく知られており、例としては、限定されないが、ハライド（フルオリド、クロリド、ブロミド、およびヨージド）、アジド、スルホネート（例えば、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または場合により置換されているＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレート、アミノカルボキシレート（カルバメート）ならびにアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が挙げられる。飽和炭素における置換では、ハライドおよびスルホネートが好ましい脱離基である。カルボニル炭素における置換では、例えば、ハライド、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレートまたはアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が脱離基として使用され得る。用語「脱離基」はまた、脱離反応、例えば、電子カスケード反応またはスピロ環化反応の結果、脱離する基をいう。この場合、例えば、ハライド、スルホネート、アジド、アミノカルボキシレート（カルバメート）またはアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が脱離基として使用され得る。
【００６０】
用語「活性エステル」は、エステル部分のアルコキシ基が良好な脱離基である官能基をいう。かかるアルコキシ基の例としては、限定されないが、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ならびに同等の脱離能を有する基が挙げられる。非置換アルキル系アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｔ−ブトキシは良好な脱離基として適格ではなく、従って、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステルおよびｔ−ブチルエステルは活性エステルであるとはみなされない。
【００６１】
用語「求核剤」は、求核性基を有する分子をいう。用語「求核性基」は、化学反応において求電子性基に電子対を供与して化学結合を形成する種をいう。かかる求核性基の例としては、限定されないが、ハロゲン、アミン、ナイトライト、アジド、アルコール、アルコキシドアニオン、カルボキシレートアニオン、チオール、チオレートなどが挙げられる。
【００６２】
用語「求電子性基」は、化学反応において求核性基から電子対を受容して化学結合を形成する種をいう。かかる求電子性基の例としては、限定されないが、エステル、アルデヒド、アミド、ケトンなどが挙げられる。
【００６３】
用語「アルキル化部分」は、１つ以上の切断性結合の破壊後も依然として残っており、核酸鎖に共有結合されていても、されていなくてもよい構造部をいう。
【００６４】
用語「非天然アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸のＤ−立体異性体をいう。
【００６５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の医薬として許容される塩としては、無機酸または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸を用いた酸付加塩が挙げられる。
【００６６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の医薬として許容される塩としてはまた、無機塩基または有機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム  アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環式または環式のアミンを用いた塩も挙げられる。
【００６７】
不斉中心または別の形態の異性中心が本発明の化合物に存在する場合、あらゆる形態のかかる異性体（１種類または複数種）、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含していることを意図する。不斉中心を含む化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に富化した混合物として使用してもよく、ラセミ混合物をよく知られた手法を用いて分離してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有するものである場合、シス（Ｚ）異性体とトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲に含まれる。
【００６８】
化合物が互変異性形態で存在し得るものである場合、平衡状態で存在していようと大部分が一方の形態で存在していようと、各形態が本発明に包含されることが想定される。
【００６９】
ＤＮＡ結合部分ＢＭ
ＢＭ部分は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物をＤＮＡの二本鎖と結合または会合させる結合部分である。該結合部分は、該誘導体のＤＮＡに対する親和特性を改善し得るか、またはアルキル化剤のアルキル化反応性を改善し得るか、またはＤＮＡの種々の配列を標的化し、これにより該化合物の標的特異性をモジュレートし得る。
【００７０】
好ましくは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、ＢＭ部分は、上記に規定した式（Ｖ）の基であり、
ここで、Ｘは非存在であるか、または式（ＸＩＶ）：
【００７１】
【化１３】
0006487422.tif 000014
［式中、Ｒ３は独立して、同じまたは異なるものであり、上記に規定したとおりである。］
のアルケニル基であり；
Ｕおよびｑは上記に規定したとおりであり；
Ｙ（存在する場合）は：
【００７２】
【化１４】
0006487422.tif 000015
から選択される基であり；
Ｙ’は：
【００７３】
【化１５】
0006487422.tif 000016
［式中、Ｒ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は独立して、水素、ヒドロキシ、−ＮＯ２、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ２３または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２とＲ２３が一体となって３から７員のヘテロシクリルを形成している。］
から選択される基である。
【００７４】
より好ましくは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、ＢＭ部分は、上記に規定した式（Ｖ）の基であり、
ここで、ＸおよびＵは上記に規定したとおりであり；
ｑは０から２の整数であり；
Ｙ（存在する場合）は、
【００７５】
【化１６】
0006487422.tif 000017
［式中、Ｒ３は上記に規定したとおりである。］
から選択される基であり；
Ｙ’は：
【００７６】
【化１７】
0006487422.tif 000018
［式中、Ｒ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は独立して、水素、または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＨＲ２２または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は上記に規定したとおりである。］
から選択される基である。
【００７７】
好ましくは、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において、ＢＭ部分は、上記に規定した式（Ｖ）’の基であり、
ここで、Ｘは非存在、または上記に規定した式（ＸＩＶ）のＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
Ｕおよびｑは上記に規定したとおりであり；
Ｙ（存在する場合）およびＹ’は独立して、式：
【００７８】
【化１８】
0006487422.tif 000019
［式中、Ｒ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は独立して、水素、ヒドロキシ、−ＮＯ２、場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ２３または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２とＲ２３が一体となって３から７員のヘテロシクリルを形成している。］
の群から選択される基である。
【００７９】
より好ましくは、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において、ＢＭ部分は、上記に規定した式（Ｖ）’の基であり、
ここで、ＸおよびＵは上記に規定したとおりであり；
ｑは０から２の整数であり；
Ｙ（存在する場合）は
【００８０】
【化１９】
0006487422.tif 000020
［式中、Ｒ３は上記に規定したとおりである。］
から選択され；
Ｙ’は：
【００８１】
【化２０】
0006487422.tif 000021
［式中、Ｒ３は上記に規定したとおりであり、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ２０は独立して、水素または場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＨＲ２２または−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＮＲ２２Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２２およびＲ２３は上記に規定したとおりである。］
から選択される基である。
【００８２】
条件付きで切断可能な部分ＬまたはＬ１
ＬまたはＬ１部分（存在する場合）は、特定の条件内または特定の条件下に供されると化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的方法によって切断され得る条件付きで切断可能な基である。このような条件の一例は、例えば、本発明の化合物を、Ｌおよび／またはＬ１の加水分解をもたらす水性環境に供すること、または本発明の化合物を、Ｌおよび／またはＬ１を認識して切断する酵素が含まれた環境に供すること、または、本発明の化合物を、Ｌおよび／またはＬ１の還元および／または除去をもたらす還元条件下に供すること、または、本発明の化合物を、Ｌおよび／またはＬ１の酸化および除去をもたらす酸化条件下に供すること、または、本発明の化合物を、切断をもたらす放射線（例えば、ＵＶ光）との接触状態に供すること、または、本発明の化合物を、Ｌおよび／またはＬ１の切断をもたらす熱との接触状態に供することであり得る。このような条件は、本発明の化合物を動物（例えば哺乳動物、例えばヒト）に投与した直後に、循環系内のユビキタス酵素の存在により満たされるものであり得る。択一的に、前記条件は、該化合物が特定の器官、組織、細胞、細胞成分標的、または細菌標的、ウイルス標的もしくは微生物標的に局在する場合に、例えば、内部要因（例えば、標的特異的酵素もしくは低酸素）の存在または外部要因（例えば、放射線、磁場）の適用によって満たされるものであってもよい。
【００８３】
ＬまたはＬ１の切断は、式（ＩＩＩ）の化合物もしくは式（ＩＶ）（この場合、Ａ’がＡである。）の化合物におけるＡとＬ間の結合、または式（ＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物における酸素とＬ１間の結合が破壊されることを意味する：
【００８４】
【化２１】
0006487422.tif 000022
【００８５】
式（ＩＶ）の化合物において、２つの条件付きで切断可能な基が存在する場合があり得ることに注意されたい。この場合、該２つの部分は同じであってもそうでなくてもよく、切断に同じ条件が必要とされるものであってもそうでなくてもよい。
【００８６】
一実施形態では、Ｌおよび／またはＬ１は、体の他の箇所と比べて標的細胞の近傍もしくは内部に存在する酵素もしくは加水分解性条件によって切断される部分、または標的細胞の近傍もしくは内部のみに存在する酵素もしくは加水分解性条件によって切断される部分であり得る。標的部位特異性が、標的部位における選択的形質転換および／または前記Ｌおよび／またはＬ１の切断に基づいてのみ達成される場合、切断を引き起こす条件は、好ましくは少なくともある程度、標的部位特異的であるはずであることを認識することが重要である。
【００８７】
一実施形態では、Ｌおよび／またはＬ１の切断は細胞内で起こる。
【００８８】
別の実施形態では、Ｌおよび／またはＬ１の切断は細胞外で起こる。
【００８９】
別の実施形態では、Ｌおよび／またはＬ１の切断はユビキタス細胞内酵素によって起こり得る。
【００９０】
好ましい一実施形態では、Ｌおよび／またはＬ１は、循環系内に存在するユビキタス酵素（例えば、エステラーゼ）または細胞内酵素（例えば、プロテアーゼおよびホスファターゼなど）、またはｐＨ制御型加水分解によって切断され得る部分であり得る。従って、Ｌおよび／またはＬ１は、場合により連結原子（１個もしくは複数）Ａまたは酸素と一体となって、インビボで切断され得るカルバメート基、ウレア基、エステル基、アミド基、イミン基、ヒドロキシルアミノ基、エーテル基またはリン酸基を形成し得る。
【００９１】
より好ましい一実施形態では、Ａが−Ｏ−であり、ＬおよびＬ１が独立して、非存在であるか、または：−ＮＨＣＯ−Ｒ９（Ｘａ）；−ＮＨＣＯＯ−Ｒ９（Ｘｃ）；−ＮＨ−Ｒ９（Ｘｄ）；
【００９２】
【化２２】
0006487422.tif 000023
［式中：
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、非存在、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される基であり；
各ｎは独立して、０から２の整数であり、
ｎ１は０から４の整数である。］
から選択される基である。
【００９３】
別のより好ましい実施形態では、Ａが−Ｎ−であり、
Ｌが非存在であるか、または：
【００９４】
【化２３】
0006487422.tif 000024
［式中：
Ｒ９およびｎ１は上記に規定したとおりであり、
Ｌ１は非存在であるか、または上記に規定した（Ｘａ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｊ）および（Ｘｋ）から選択される基である。］
から選択される基である。
【００９５】
別のより好ましい実施形態では、Ａが非存在であり、Ｌ１が上記に規定した基（Ｘａ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｊ）および（Ｘｋ）である。
【００９６】
別のより好ましい実施形態では、Ａが−ＣＯ−であり、Ｌが非存在であるか、または：
【００９７】
【化２４】
0006487422.tif 000025
［式中：
Ｒ９、Ｒ１０およびｎ１は上記に規定したとおりであり、
Ｌ１は非存在であるか、または上記に規定した（Ｘａ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｊ）および（Ｘｋ）から選択される基である。］
から選択される基である。
【００９８】
別のより好ましい実施形態では、Ａ’が非存在であり、Ｌ１が、上記に規定した（Ｘａ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）、（Ｘｅ）、（Ｘｆ）、（Ｘｊ）および（Ｘｋ）から選択される基である。
【００９９】
自壊性の系ＷまたはＷ１
ＷまたはＷ１基（存在する場合）は、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物では、安定な様式で一方の側からＬ部分またはＡ部分（Ｌが非存在である場合）をＺ部分またはＲＭ部分（Ｚが非存在である場合）につなぐ自壊性の系；式（ＩＩ）の化合物では、安定な様式で一方の側からＬ１部分または酸素（Ｌ１が非存在である場合）をＺ１に、またはさらに式（ＩＶ）の化合物ではＲＭ１（Ｚ１が非存在である場合）につなぐ自壊性の系である。Ｌ−Ｗ、Ａ−Ｗ、Ｌ１−Ｗ１またはＯ−Ｗ１結合は、上記のように特定の条件内または特定の条件下に供されて化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的方法によって活性化されると不安定になり得、場合により、対応する部分：
【０１００】
【化２５】
0006487422.tif 000026
の放出がもたらされることがあり得る。
【０１０１】
式（ＩＶ）の化合物では、２つの自壊性の系が存在する場合があり得ることに注意されたい。この場合、該２つの系は同じであってもそうでなくてもよく、切断に同じ条件が必要とされるものであってもそうでなくてもよい。
【０１０２】
自壊性の系は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物内に、例えば、可溶性を改善するため、またはアルキル化部分と反応性部分間の空間を改善するために組み込まれ得；また、前記自壊性の系は、求核剤に対するＲＭまたはＲＭ１の反応性をモジュレートするものであってもよい。
【０１０３】
自壊性の系は当業者に知られており、例えば、ＷＯ２００２／０８３１８０およびＷＯ２００４／０４３４９３に記載のもの；またはＴｒａｎｏｙ−Ｏｐａｌｉｎｓｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，８，６１８−６３７に記載のものを参照のこと。自壊性の系の他の例としては、限定されないが、場合により置換されている４−アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］およびビシクロ［２．２．２］環系または２−アミノフェニルプロピオン酸アミドが挙げられる（ＷＯ２００５／０７９３９８、ＷＯ２００５／１０５１５４およびＷＯ２００６／０１２５２７；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ，．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２００３，５５，２１７−２５０；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｗ．Ｄ．；ｅｔ  ａｌ，．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１４４７−１４５１参照）。
【０１０４】
好ましい一実施形態では、ＷまたはＷ１は、連結原子（１個もしくは複数）Ｌ、Ｌ１、Ａ、Ｚ、Ｚ１、ＲＭ、ＲＭ１もしくは酸素と一体となって、活性化されると場合により切断され得るカーボネート結合基、カルバメート結合基、ウレア結合基、エステル結合基、アミド結合基またはエーテル結合基を形成し得る。
【０１０５】
好ましい一実施形態では、ＷおよびＷ１が独立して、非存在であるか、または：
【０１０６】
【化２６】
0006487422.tif 000027
［式中
Ｒ９とＲ１０のうち一方は非存在であり、他方は上記に規定したとおりであり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々、独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２４およびＲ２５は各々、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、またはＲ２４とＲ２５が一体となって３から６員の炭素環を形成しており；
ｍは０から３の整数であり；
Ａ１はＣＨ２、ＣＨ２Ｎ−Ｒ１３またはＮ−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。］
から独立して選択される１つ以上の自壊性基を含む自壊性の系である。
より好ましい一実施形態では、ＷおよびＷ１は独立して、非存在であるか、または：
【０１０７】
【化２７】
0006487422.tif 000028
［式中、Ｒ９とＲ１０のうち一方は非存在であり、他方は上記に規定したとおりであり；
Ａ１、ｍ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２４およびＲ２５は上記に規定したとおりである。］
から選択される基である。
【０１０８】
ＺまたはＺ１リンカー
ＺまたはＺ１リンカー（存在する場合）は、ペプチド性（Ｚａ）、非ペプチド性（Ｚｂ）またはハイブリッド型（Ｚｃ）であり得、ここで、前記ハイブリッド型リンカーはペプチド性と非ペプチド性のものであり；式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において、前記ＺまたはＺ１リンカーは、それぞれＷまたはＷ１から、上記のように特定の条件内または特定の条件下に供されると化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的方法によって切断され得るものである：
【０１０９】
【化２８】
0006487422.tif 000029
【０１１０】
ＺまたはＺ１リンカーは直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
【０１１１】
ＺもしくはＺ１とこの左側部分間の結合またはＺもしくはＺ１と場合によりＲＭもしくはＲＭ１間の結合は、エステル結合、アミド結合、カーボネート結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合またはカルバメート結合であり得る。
【０１１２】
一実施形態では、ＺおよびＺ１の両方が非存在である。
【０１１３】
別の実施形態では、ＺまたはＺ１のうち一方が非存在である。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｚおよび／またはＺ１は、タンパク質分解性酵素、プラスミン、カテプシン、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）またはマトリックスメタロプロテイナーゼファミリーの構成員によって切断され得るペプチドリンカーＺａである。
【０１１５】
別の実施形態では、Ｚおよび／またはＺ１は、１つ以上の非ペプチド水溶性部分を含むものであり得る非ペプチドリンカーＺｂである。この場合、該リンカーは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性に寄与する。
【０１１６】
別の実施形態では、Ｚｂは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の凝集を低減させる１つ以上の非ペプチド部分を含むものであり得る非ペプチドリンカーであり、該部分は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の水溶性を増大させる部分（１つまたは複数）でもあるものであってもよく、そうでなくてもよい。
【０１１７】
例えば、非ペプチド水溶性のＺｂリンカーは、オリゴエチレングリコール部分もしくはポリエチレングリコール部分またはこの誘導体を含むものであり得る。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｚおよび／またはＺ１は、一般式：
Ｚａ−Ｚｂ
のペプチド残基と非ペプチド残基の両方を含むものであり得るハイブリッド型リンカーＺｃであり、
式中、Ｚａはペプチドリンカーであり、Ｚｂは非ペプチドリンカーである。ハイブリッド型リンカーは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物の可溶性に寄与するものであり得る、および／またはタンパク質分解性酵素によって、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼファミリーの構成員によって切断され得る基質であり得る。
【０１１９】
好ましい一実施形態では、Ｚａは、天然Ｌ−アミノ酸、非天然Ｄ−アミノ酸、合成アミノ酸またはこの任意の組合せを含む単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、およびオリゴペプチド部分から選択され、このとき、Ｃ末端アミノ酸残基またはＮ末端アミノ酸残基のうち一方はＷ、ＬもしくはＡに、またはＷ１、Ｌ１もしくは酸素に連結され、−ＣＯＯＨ基または−ＮＨ２基を有する他方の末端アミノ酸末端部は場合によりＲＭまたはＲＭ１に連結される。
【０１２０】
より好ましい一実施形態では、Ｚａは、Ｃ末端を介してＷもしくはＷ１に連結されているか、またはＷが非存在である場合はＬに連結されているか、またはＷ１が非存在である場合はＬ１に連結されているか、またはＷとＬの両方が非存在である場合はＡに連結されているか、または、Ｗ１とＬ１の両方が非存在である場合は酸素に連結されているジペプチドまたはトリペプチドである。
【０１２１】
別のより好ましい実施形態では、該ジペプチドまたはトリペプチドのＣ末端アミノ酸残基は、グリシン、リシン、アラニン、アルギニンおよびシトルリンから選択され；Ｎ末端アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸から選択され；好ましくは、トリペプチドの場合、真ん中のアミノ酸残基は、ロイシン、イソロイシン、メチオニンおよびフェニルアラニンから選択される。
【０１２２】
別のより好ましい実施形態では、Ｚａはペンタペプチドを含むものであり、このとき、Ｃ末端アミノ酸は、任意の天然または非天然アミノ酸から選択され、Ｎ末端アミノ酸残基は６−アミノヘキサン酸である。
【０１２３】
好ましい一実施形態では、Ｚｂは、オリゴエチレングリコール部分もしくはポリエチレングリコール部分またはこの誘導体を含むものであり得る。
【０１２４】
より好ましい一実施形態では、Ｚｂは：
【０１２５】
【化２９】
0006487422.tif 000030
［式中
Ｒ９とＲ１０のうち一方は非存在であり、他方は上記に規定したとおりであり；
ｐは１から２０の整数である。］
から選択される基である。
【０１２６】
好ましい一実施形態では、Ｚｃは：
ペプチド部分Ｚａ、ここで、Ｚａは、天然Ｌ−アミノ酸を含む単一アミノ酸、トリペプチドまたはテトラペプチドである、および
オリゴエチレングリコール部分もしくはポリエチレングリコール部分またはこの誘導体を含む非ペプチド部分Ｚｂ
を含むハイブリッド型の部分である。
【０１２７】
反応性部分ＲＭまたはＲＭ１
ＲＭ部分またはＲＭ１部分（存在する場合）は、求核剤（即ち、求核性基を有する分子）または求電子剤（即ち、求電子性基を有する分子）と比較的穏やかな条件下で反応し得る反応性基であって、該反応性部分の事前の官能基付与を必要とすることなく反応し得る反応性基である；該反応性部分と前記求核剤または求電子剤との前記反応は、いくらかの熱、圧力、触媒、酸および／または塩基の適用のみ必要とする。従って、ＲＭ部分またはＲＭ１部分のうち一方が存在する場合、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は種々の型の求核剤または求電子剤とコンジュゲートする。
【０１２８】
ＲＭおよびＲＭ１部分の両方が非存在である場合、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、Ａ、Ｌ、Ｌ１、Ｗ、Ｗ１、ＺおよびＺ１部分（１つまたは複数）上に存在する１つ以上の求核性基（例えば、アミノ、チオール、ヒドロキシル）または求電子性基（例えば、カルボン酸基）を介して種々の型の求核剤または求電子剤とコンジュゲートし得る。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）の化合物では、ＲＭ部分はＡ、Ｌ、ＷもしくはＺ基のうちの１つ以上に連結され得；式（ＩＶ）の化合物では、ＲＭは、Ａ、Ｌ、ＷもしくはＺ基のうちの１つ以上および／またはＬ１、Ｗ１、Ｚ１基のうちの１つ以上に連結され得るか、または酸素原子に連結され得るかのいずれかである：
【０１３０】
【化３０】
0006487422.tif 000031
【０１３１】
反応性部分の例としては、限定されないが、カルバモイルハライド、アシルハライド、活性エステル、アンヒドリド、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホニルクロリド、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチルおよびメチルスルホネートが挙げられる。
【０１３２】
本発明の好ましい一実施形態では、求核剤の求核性基がＮＨ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨである場合、ＲＭおよびＲＭ１が独立して、非存在であるか、または：
【０１３３】
【化３１】
0006487422.tif 000032
［式中、Ｒ１４はＣ１−Ｃ３アルキルまたは電子求引性基、好ましくはＮＯ２およびＣＮであり；
ｒは０から７の整数であり；
Ｒ１１およびＲ１２は上記に規定したとおり、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルである。］
から選択される基である。
【０１３４】
本発明の別の好ましい実施形態では、求電子剤の求電子性基がＣＯＯＨである場合、ＲＭおよびＲＭ１は独立して、非存在であるか、または：
【０１３５】
【化３２】
0006487422.tif 000033
から選択される基である。
【０１３６】
最も好ましい一実施形態では、ＲＭおよびＲＭ１のうち少なくとも一方が非存在でない。
【０１３７】
好ましくは、本発明により、Ｒ５が直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルである上記に規定した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０１３８】
より好ましくは、本発明により、Ｌ１が水素または式（Ｘｊ）
【０１３９】
【化３３】
0006487422.tif 000034
［式中、Ｒ９は水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。］
の条件付きで切断可能な部分であることを特徴とする、上記に規定した式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０１４０】
好ましくは、本発明により、Ｒ５が直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする、上記に規定した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１４１】
より好ましくは、本発明により、Ａ’が非存在であり、Ｌ１がＬ（ここで、Ｌは上記に規定したとおりである。）であることを特徴とする、上記に規定した式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１４２】
より好ましくは、本発明により、ＬおよびＬ１が独立して、非存在または：
−ＮＨＣＯ−Ｒ９（Ｘａ）；−ＮＨＣＯＯ−Ｒ９（Ｘｃ）；−ＮＨ−Ｒ９（Ｘｄ）；
【０１４３】
【化３４】
0006487422.tif 000035
［式中：
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、非存在、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
各ｎは独立して、０から２の整数であり、
ｎ１は０から４の整数である。］
から選択される条件付きで切断可能な部分であることを特徴とする、上記に規定した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１４４】
より好ましくは、本発明により、ＷおよびＷ１が独立して：
【０１４５】
【化３５】
0006487422.tif 000036
［式中
Ｒ９とＲ１０のうち一方は非存在であり、他方は上記に規定したとおりであり；
Ｒ１１およびＲ１２は各々、独立して、水素、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２４およびＲ２５は各々、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、またはＲ２４とＲ２５が一体となって３から６員の炭素環を形成しており；
ｍは０から３の整数であり；
Ａ１はＣＨ２、ＣＨ２Ｎ−Ｒ１３またはＮ−Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は水素、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。］
から独立して選択される１つ以上の自壊性基を含む自壊性の系であることを特徴とする、上記に規定した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１４６】
より好ましくは、本発明により、ＺおよびＺ１が独立して、ペプチドリンカー、好ましくは、ジペプチドリンカーもしくはトリペプチドリンカー、または
【０１４７】
【化３６】
0006487422.tif 000037
［式中
Ｒ９とＲ１０のうち一方は非存在であり、他方は上記に規定したとおりであり；
ｐは１から２０の整数である。］
から選択されるオリゴエチレングリコール部分もしくはポリエチレングリコール部分またはこの誘導体を含む非ペプチドリンカーであることを特徴とする、上記に規定した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１４８】
より好ましくは、本発明により、ＲＭおよびＲＭ１が独立して：
【０１４９】
【化３７】
0006487422.tif 000038
［式中、Ｒ１４はＣ１−Ｃ３アルキルまたは電子求引性基、好ましくはＮＯ２およびＣＮであり；
ｒは０から７の整数であり；
Ｒ１１およびＲ１２は上記に規定したとおりである。］
から選択される反応性部分であることを特徴とする、上記に規定した式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１５０】
本発明の限定されない具体的な好ましい化合物（ｃｏｍｐｄ：化合物）（場合により医薬として許容される塩の形態）は以下のもの：
［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン（化合物１）
［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン（化合物２）
（７ａＳ，８ａＳ）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−６，７，７ａ，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−オン（化合物３）
（７ａＲ，８ａＲ）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−６，７，７ａ，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｃ］チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−オン（化合物４）
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物５）および
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物６）
である。
【０１５１】
本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の任意の具体的な化合物（場合により医薬として許容される塩の形態）の参考例については、実験のセクションおよび特許請求の範囲を参照されたい。
【０１５２】
また、本発明により、後述する反応経路および合成スキームを使用し、当該技術分野で利用可能な手法および容易に入手可能な出発物質を用いることによる、上記に規定した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の調製方法を提供する。本発明の一部の特定の実施形態の調製を以下の実施例に記載しているが、当業者には、記載の調製例は、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合され得ることが認識されよう。例えば、実例を示していない本発明による化合物の合成は、当業者に自明の改良によって、例えば、干渉基を適切に保護すること、当該技術分野で知られた他の適切な試薬に変更すること、反応条件の常套的な改良を行うことによって行われ得る。択一的に、本明細書で言及しているか、または当該技術分野で知られた他の反応は、本発明の他の化合物の調製に対して適合性を有すると認知されているものである。
【０１５３】
本発明により、上記に規定した式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物の調製方法であって、以下の工程：
ａ）式（ＩＩ）または（ＩＶ）
【０１５４】
【化３８】
0006487422.tif 000039
［式中
Ｌ１は水素、Ｗ１、Ｚ１であり、ＲＭ１は非存在であり、Ｒ５、Ｒ６、ＢＭ、Ａ’、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を変換させて、それぞれ上記に規定した式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物およびこの医薬として許容される塩を得ること
を含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１５５】
従って、式（Ｉ）または（ＩＩＩ）の化合物の調製は以下のスキーム１に示される：
スキーム１
【０１５６】
【化３９】
0006487422.tif 000040
【０１５７】
工程ａ）に従い、反応が、当該技術分野で報告されたよく知られた手順によって行われる（例えば、Ｂｏｇｅｒ，Ｄ．Ｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，２３０１−２３０２参照）。一例（該方法を限定することを意図するものでない。）は塩基性条件の使用、例えば、ＴＥＡ、ＮａＨＣＯ３またはＤＢＵの使用などである。該反応は、ＤＣＭもしくはＤＭＦ中またはこれらの混合物中で、２０℃から還流温度までの範囲の温度にて３０分から約２４時間までの範囲の時間行われる。
【０１５８】
また、本発明により、上記に規定した式（ＩＩ）の化合物、即ち、Ｌ１が水素である式（ＩＩ）’の化合物およびＬ１が水素でない式（ＩＩ）’’の化合物の調製方法であって、以下の工程：
ｂ）式（ＸＶＩ）
【０１５９】
【化４０】
0006487422.tif 000041
［式中、Ｒ１７はハロゲン、ＯＨまたはカルボン酸基の活性化部分、例えば活性エステルであり、ＢＭは上記に規定した式（Ｖ）の結合部分である。］
の化合物を、式（ＸＶＩＩ）
【０１６０】
【化４１】
0006487422.tif 000042
［式中、Ｒ１８は水素または保護基、例えばベンジル、またはＯＨ官能部の活性化基、例えばトリフレート（Ｏ−Ｔｆ）もしくは活性エステルであり、Ｒ５およびＲ６は上記に規定したとおりである。］
の化合物と反応させること；
場合により、該保護部（存在する場合）を除去すること、次いで、
ｃ）得られた式（ＩＩ）’
【０１６１】
【化４２】
0006487422.tif 000043
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＢＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）
Ｒ１９−Ｌ１−Ｗ１−Ｚ１（ＸＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ１９は非存在、水素、Ｏ−Ｔｆ、ＮＨ基の活性化部分、好ましくはトシルまたはＲ１７であり、ここで、Ｒ１７は上記に規定したとおりであり、
Ｌ１、Ｗ１およびＺ１は上記に規定したとおりであり、これらのうち少なくとも１つは非存在でない。］
の化合物と反応させて、
式（ＩＩ）’’
【０１６２】
【化４３】
0006487422.tif 000044
［式中、Ｌ１は、水素以外は上記に規定したとおりであり、Ｌ１、Ｗ１およびＺ１のうちの少なくとも１つが非存在でなく、
Ｒ５およびＲ６は上記に規定したとおりである。］
の化合物およびこの医薬として許容される塩を得ること
を含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１６３】
従って、式（ＩＩ）の化合物の調製は以下のスキーム２に示される：
スキーム２
【０１６４】
【化４４】
0006487422.tif 000045
【０１６５】
また、本発明により、上記に規定した式（ＩＶ）の化合物、即ち、Ａ’がＡであり、Ｌ１が水素である式（ＩＶ）’の化合物およびＡ’がＡであり、Ｌ１が水素でない式（ＩＶ）’’の化合物の調製方法であって、以下の工程：
ｄ）式（ＸＩＸ）
【０１６６】
【化４５】
0006487422.tif 000046
［式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは上記に規定したとおりであり、
ＢＭは上記に規定した式（Ｖ）’の結合部分である。］
の化合物を、式（ＸＸ）
【０１６７】
【化４６】
0006487422.tif 000047
［式中、Ｒ１９は上記に規定したとおりであり、
Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりであり、これらのうち少なくとも１つは非存在でない。］
の化合物と反応させること；
ｅ）得られた式（ＸＸＩ）
【０１６８】
【化４７】
0006487422.tif 000048
［式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは上記に規定したとおりであり、
ＢＭ、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を、上記に規定した式（ＸＶＩＩ）
【０１６９】
【化４８】
0006487422.tif 000049
【０１７０】
の化合物と反応させること；
場合により、該保護部（存在する場合）を除去すること、次いで、
ｆ）得られた式（ＩＶ）’
【０１７１】
【化４９】
0006487422.tif 000050
［式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは上記に規定したとおりであり、
Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりであり、これらのうち少なくとも１つは非存在でなく、
Ｒ５、Ｒ６およびＢＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を、式（ＸＸ）’
【０１７２】
【化５０】
0006487422.tif 000051
［式中、Ｒ１９は上記に規定したとおりであり、Ｌ１は、水素を除いて上記に規定したとおりであり、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は上記に規定したとおりであり、これらのうち少なくとも１つは非存在でない。］
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）’’
【０１７３】
【化５１】
0006487422.tif 000052
［式中、Ｌ１は、水素を除いて上記に規定したとおりであり、
Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は上記に規定したとおりであり、これらのうち少なくとも１つは非存在でなく、
Ａ’はＡであり、ここで、Ａは上記に規定したとおりであり、
Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＢＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物およびこの医薬として許容される塩を得ること
を含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１７４】
また、本発明により、上記に規定した式（ＩＶ）の化合物、即ち、上記に規定した式（ＩＶ）’の化合物およびＡ’がＡであり、ここで、Ａは、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＯＨから選択される飽和基であり、Ｌ１が水素でない式（ＩＶａ）’’の化合物の調製方法であって、以下の工程：
ｄ’）式（ＸＩＸ）の化合物を上記に規定した式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させること；場合により、保護部（存在する場合）を除去すること、次いで、
ｅ’）得られた式（ＸＶ）
【０１７５】
【化５２】
0006487422.tif 000053
［式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＯＨから選択される飽和基であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＢＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を、上記に規定した式（ＸＸ）の化合物と反応させること；
場合により
ｆ’）得られた式（ＩＶ）’
【０１７６】
【化５３】
0006487422.tif 000054
［式中、Ａ’はＡであり、ここで、Ａは上記に規定したとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、ＢＭ、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を上記に規定した式（ＸＸ）’の化合物と、上記に規定した式（ＩＶ）’’の化合物および医薬として許容される塩が得られるように反応させること
または
ｅ’’）上記に規定した式（ＸＶ）の化合物を上記に規定した式（ＸＸ）’の化合物と反応させること；場合により
ｆ’’）得られた式（ＩＶａ）’’
【０１７７】
【化５４】
0006487422.tif 000055
［式中、Ｌ１は、水素を除いて上記に規定したとおりであり、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は上記に規定したとおりであり、これらのうち少なくとも１つは非存在でなく、
Ａ’はＡであり、ここで、Ａは、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＯＨから選択される飽和基であり、Ｒ５、Ｒ６およびＢＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を、上記に規定した式（ＸＸ）の化合物と反応させて、上記に規定した式（ＩＶ）’’の化合物および医薬として許容される塩を得ること
を含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１７８】
従って、式（ＩＶ）の化合物、即ち、上記に規定した式（ＩＶ）’、（ＩＶ）’’または（ＩＶａ）’’の化合物の調製は以下のスキーム３に示される：
スキーム３
【０１７９】
【化５５】
0006487422.tif 000056
【０１８０】
工程ｃ）、ｄ）、ｆ）、ｅ’）、ｆ’）、ｅ’’）およびｆ’’）に従い、カップリングが有機溶媒中で、好ましくはＤＭＦ中で、縮合剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣなどの存在下で（一般的なカップリング試薬については、例えば、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３；Ａｎｄｒｅｗ  Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｙｍａｎ  Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ｆｅｒｎａｎｄｏ  Ａｌｂｅｒｉｃｉｏを参照）またはエーテル結合による連結（ｂｏｕｎｄ  ｌｉｎｋｉｎｇ）の場合は、Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００２，６７，１８６６−１８７２；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４，１３７９−１３９１に報告されたものと同様の手順に従って行われる。また、以下の実験の部に報告した具体的な化学的条件も参照のこと。
【０１８１】
工程ｂ）、ｅ）およびｄ’）に従い、カップリング反応は好ましくは、２０℃から還流温度までの範囲の温度で、場合により塩基の存在下で、３０分から約２４時間までの範囲の時間行われる。式（ＸＶＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は既知のもの、または当業者に知られた方法によって調製され得るもの、またはＧＢ２３４４８１８（上掲）もしくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，（４６）の第６３４項から第６３７頁に報告されているものである。
【０１８２】
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸ）’の化合物は既知のもの、または当業者に知られた方法によって調製され得るもの、またはＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００８，（８）の第６１８頁から第６３７頁もしくはＷＯ２０１０／００９１２４に報告されているものである。
【０１８３】
また、本発明により、上記に規定した式（ＩＶ）の化合物、即ち、Ａ’が非存在であり、Ｌ１が水素でない式（ＩＶ）’’’の化合物の調製方法であって、以下の工程：
ｅ’’’）式（ＩＩ）’
【０１８４】
【化５６】
0006487422.tif 000057
［式中、Ａ’は非存在であり、
Ｒ４およびＲ６は上記に規定したとおりであり、
ＢＭは上記に規定した式（Ｖ）の結合部分である。］
の化合物を、式（ＸＸ）’
【０１８５】
【化５７】
0006487422.tif 000058
［式中、Ｌ１は上記に規定したとおりであるが水素ではなく、
Ｒ１９、Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は上記に規定したとおりである。］
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）’’’
【０１８６】
【化５８】
0006487422.tif 000059
［式中、Ａ’は非存在であり、
Ｌ１は、水素を除いて上記に規定したとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＢＭは上記に規定したとおりであり、
Ｗ１、Ｚ１およびＲＭ１は上記に規定したとおりであり、これらのうち少なくとも１つは非存在でない。］
の化合物およびこの医薬として許容される塩を得ること
を含むことを特徴とする方法を提供する。
【０１８７】
従って、Ａ’が非存在である式（ＩＶ）の化合物の調製は以下のスキーム４に示される：
スキーム４
【０１８８】
【化５９】
0006487422.tif 000060
【０１８９】
工程ｅ’’’）に従い、カップリングが上記のｅ’’）に記載のようにして行われる。
【０１９０】
上記のすべてのことから、当業者には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を前述の種々の方法のいずれか１つに従って調製する場合、出発物質またはこの中間体に場合により存在する、不要な副反応をもたらし得る官能基は、慣用的な手法に従って適正に保護する必要があることは明らかであろう。同様に、これらの後者のものを遊離の脱保護化合物に変換することは、既知の手順に従って行われ得る。
【０１９１】
容易に認識されようが、上記の方法に従って調製した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物が異性体混合物として得られた場合、これらを慣用的な手法を用いて式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の単一の異性体に分離することは本発明の範囲に含まれる。
【０１９２】
好ましくは、Ｌ１が水素以外は上記に規定したとおりである式（ＩＩ）の化合物またはＲＭおよび／またはＲＭ１が非存在でなく、Ｒ５、Ｒ６、ＢＭ、Ａ’、Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｌ１、Ｗ１およびＺ１は上記に規定したとおりである式（ＩＶ）の化合物を：
ｇ）式（ＸＸＩＩ）
Ｒ１７−ＲＭ（ＸＸＩＩ）
［式中、Ｒ１７は上記に規定したとおりであり、ＲＭは上記に規定したとおりであるが非存在でない。］
の化合物と反応させて、ＲＭが上記に規定したとおりであるが非存在でない対応する式（ＩＶ）の化合物を得、
次いで、場合により
ｈ）式（ＸＸＩＩ）’
Ｒ１７−ＲＭ１（ＸＸＩＩ）’
［式中、Ｒ１７は上記に規定したとおりであり、ＲＭ１は上記に規定したとおりであるが非存在でない。］
の化合物と反応させて、
ＲＭ１が上記に規定したとおりであるが非存在でない対応する式（ＩＶ）の化合物を得る。
【０１９３】
ｇ）およびｈ）に記載の工程は、場合により逆の順番で、即ち最初に工程ｈ）、次いで工程ｇ）が行われ得ることを強調することが重要である。
【０１９４】
工程ｇ）およびｈ）に従い、カップリングが上記のｂ）に記載のようにして行われる。
【０１９５】
式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩ）’の化合物は、市販されているもの、または既知の化合物、または当業者に知られた方法によって調製され得るもの、またはＡｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００８，（８）の第６１８頁から第６３７頁もしくはＷＯ２０１０／００９１２４に報告されているものである。
【０１９６】
式（ＸＸＩ）の化合物は、工程ｉ）、ｋ）、ｌ）、ｍ）、ｏ）またはｐ）のうちの１つに従って調製され得る。
【０１９７】
好ましくは、Ａ’が−ＯＨであり、ＢＭが上記に規定したとおりである式（ＸＩＸ）の化合物を：
ｉ）式（ＸＸ）
【０１９８】
【化６０】
0006487422.tif 000061
［式中、Ｒ１９は非存在であり、
Ｌは式（Ｘｆ’）
【０１９９】
【化６１】
0006487422.tif 000062
の基であり、
式中、Ｒ９は水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
ｎは上記に規定したとおりであり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは非存在であるか、
または
Ｒ９は非存在であり、
Ｗ、ＺもしくはＲＭのうち少なくとも１つは非存在でない。］
の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
【０２００】
【化６２】
0006487422.tif 000063
［式中、Ａ’は−Ｏ−であり、Ｌは式（Ｘｆ）の基であり、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりであり、ＢＭは式（Ｖ）’の基である。］
の化合物を得るか；または
ｋ）式（ＸＸ）
【０２０１】
【化６３】
0006487422.tif 000064
［式中、Ｒ１９は活性化−ＮＨ−基、好ましくはトシルであり、
Ｌは式−ＮＨＣＯＲ９（Ｘａ）、−ＮＨＣＯＯ−Ｒ９（Ｘｃ）または−ＮＨ−Ｒ９（Ｘｄ）の基であり；
ここで、Ｒ９は水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは非存在であるか、
または
Ｒ９は非存在であり、
Ｗ、ＺもしくはＲＭのうち少なくとも１つは非存在でない。］
の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
【０２０２】
【化６４】
0006487422.tif 000065
［式中、Ａ’は−Ｏ−であり、Ｌは式（Ｘａ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）の基であり、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を得るか；
または
ｌ）式（ＸＸ）
【０２０３】
【化６５】
0006487422.tif 000066
［式中、Ｒ１９はＲ１７であり、ここでＲ１７は−ＯＨであり、
Ｌは式（Ｘｅ）
【０２０４】
【化６６】
0006487422.tif 000067
の基であり、
式中、Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、水素であるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり、Ｗ、ＺおよびＲＭは非存在であるか、
または
Ｒ９またはＲ１０のうち一方は非存在であり、Ｗ、ＺもしくはＲＭのうち少なくとも１つは非存在でない。］
の式の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
【０２０５】
【化６７】
0006487422.tif 000068
［式中、Ａ’は−Ｏ−であり、Ｌは式（Ｘｅ）の基であり、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を得る。
【０２０６】
工程ｉ）に従い、反応が有機溶媒中で、好ましくはＤＣＭまたはＤＭＦ中で、ＰＴＳＡの存在下で、２０℃から還流温度までの範囲の温度にて３０分から約２４時間までの範囲の時間行われる。保護基の除去は、文献に報告された既知の手順を用いて行われる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ参照）。
【０２０７】
工程ｋ）に従い、反応が有機溶媒中で、好ましくはエーテル、ジオキサンまたはこれらとＬｉＨＭＤＳの混合物中で、−１０℃から５０℃の範囲の温度で３０分から約２４時間までの範囲の時間行われる。保護基の除去は、文献に報告された既知の手順を用いて行われる（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ参照）。
【０２０８】
工程ｌ）に従い、反応が有機溶媒中で、好ましくはＤＣＭ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮまたはＣＣｌ４中で、場合により塩基（好ましくはＤＩＰＥＡ）の存在下で、−１０℃から５０℃の範囲の温度で３０分から約２４時間までの範囲の時間行われる。
【０２０９】
好ましくは、Ａ’が−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、ＢＭが上記に規定したとおりである式（ＸＩＸ）の化合物を：
ｍ）式（ＸＸ）
【０２１０】
【化６８】
0006487422.tif 000069
［式中、Ｒ１９はＲ１７であり、ここで、Ｒ１７はカルボン酸基の活性化部分、好ましくはピロリジン−２，５−ジオン−１イルであり、Ｌは式（Ｘｊ）または（Ｘｋ）
【０２１１】
【化６９】
0006487422.tif 000070
の基であり、
式中、Ｒ９は水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは非存在であるか、
または
Ｒ９は非存在であり、Ｗ、ＺもしくはＲＭのうち少なくとも１つは非存在でない。］
の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
【０２１２】
【化７０】
0006487422.tif 000071
［式中、Ａ’は−Ｏ−または−ＮＨであり、Ｌは式（Ｘｊ）または（Ｘｋ）の基であり、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を得る。
【０２１３】
工程ｍ）に従い、カップリング反応が有機溶媒中で、好ましくはＤＣＭ中で、塩基性条件（例えば、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ）で行われる。該反応は０℃から還流温度までの範囲の温度で３０分から約２４時間までの範囲の時間行われる。
【０２１４】
好ましくは、Ａ’が−ＣＯＯＨであり、ＢＭが上記に規定したとおりである式（ＸＩＸ）の化合物を：
ｏ）式（ＸＸ）
【０２１５】
【化７１】
0006487422.tif 000072
［式中、Ｌは非存在であり、
Ｗは式（ＸＩａ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）、（ＸＩｋ）および（ＸＩｊ）
【０２１６】
【化７２】
0006487422.tif 000073
の基であり、
式中、Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ１３、ｍおよびＡ１は上記に規定したとおりであり、Ｗ、ＺおよびＲＭは非存在であるか、
または
Ｒ１０は非存在であり、Ｗ、ＺもしくはＲＭのうち少なくとも１つは非存在でなく、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ１３、ｍおよびＡ１は上記に規定したとおりである。］
の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
【０２１７】
【化７３】
0006487422.tif 000074
［式中、Ａ’は−ＣＯ−であり、Ｌは非存在であり、Ｗは式（ＸＩａ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｄ）、（ＸＩｋ）および（ＸＩｊ）の基であり、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を得る。
【０２１８】
工程０）に従い、カップリング反応が、文献でよく知られた条件を用いて行われる（例えば、Ｓｃｏｔｔ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１３４４−１３５８；Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ３；Ａｎｄｒｅｗ  Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｙｍａｎ  Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ｆｅｒｎａｎｄｏ  Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ参照）。
【０２１９】
好ましくは、Ａ’が−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、ＢＭが上記に規定したとおりである式（ＸＩＸ）の化合物を：
ｐ）式（ＸＸ）
【０２２０】
【化７４】
0006487422.tif 000075
［式中、Ｒ１９は非存在であり、Ｌは非存在であり、Ｗは式（ＸＩａ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｋ）、（ＸＩｊ）および（ＸＩｆ）
【０２２１】
【化７５】
0006487422.tif 000076
の基であり、
式中、Ｒ１０は−ＯＨであり、
Ｒ９は水素、ヒドロキシであるか、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり、
Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ１３、ｍおよびＡ１は上記に規定したとおりであり、Ｗ、ＺおよびＲＭは非存在であるか、
または
Ｒ９は非存在であり、Ｗ、ＺもしくはＲＭのうち少なくとも１つは非存在でなく、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ１３、ｍおよびＡ１は上記に規定したとおりである。］
の化合物と反応させて、式（ＸＸＩ）
【０２２２】
【化７６】
0006487422.tif 000077
［式中、Ａ’は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｌは非存在であり、Ｗは式（ＸＩａ）、（ＸＩｃ）、（ＸＩｋ）、（ＸＩｊ）および（ＸＩｆ）の基であり、ＢＭ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上記に規定したとおりである。］
の化合物を得る。
【０２２３】
工程ｐ）に従い、カップリング反応が上記のｏ）に記載のようにして、またはＪ．Ｏ．Ｃ．２００２，６７，１８６６−１１８７２；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，４，１３７９−１３９１に報告されたものと同様の手順に従って行われる。
【０２２４】
工程ｉ）からｍ）およびｐ）はまた、式（ＩＶ）’の化合物を式（ＩＶ）’’の化合物に、式（ＸＸ）’の化合物との反応によって変換させるため（工程ｆ）または式（ＸＶ）の化合物を式（ＩＶ）’’’の化合物に、式（ＸＸ）’の化合物との反応によって変換させるため（工程ｅ’’）または式（ＩＩ）’の化合物を式（ＩＩ）’’の化合物に、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物との反応によって変換させるため（工程ｃ）または式（ＸＶ）の化合物を式（ＩＶ）’の化合物に、式（ＸＸ）の化合物との反応によって変換させるため（工程ｅ’）または式（ＩＶ）’’’の化合物を式（ＩＶ）’’の化合物に、式（ＸＸ）の化合物との反応によって変換させるため（工程ｆ’’）にも使用され得る。
【０２２５】
薬理学
本発明の化合物は抗腫瘍剤として有用である。
【０２２６】
従って、哺乳動物、例えばヒトまたは動物が、これに医薬として有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を投与することを含む方法によって治療され得る。
【０２２７】
ヒトまたは動物の病状がこの方法で改善または好転され得る。
【０２２８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の細胞毒性の評価は、以下に記載するようにして評価される。
【０２２９】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ａ２７８０ヒト卵巣がん細胞およびＭＣＦ７ヒト乳がん細胞（１２５０細胞／ウェル）を白色３８４ウェルプレート内の完全培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清）中に播種し、播種の２４時間後に、化合物（０．１％ＤＭＳＯに溶解）で処理した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後、プレートを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の使用説明書に従って用いて処理した。
【０２３０】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝活性細胞の指標であるＡＴＰの存在の定量に基づいた均一系の方法である。ＡＴＰは、ルシフェラーゼとＤ−ルシフェリンにより光の発生がもたらされることに基づいたシステムを用いて定量される。発光シグナルは培養中に存在している細胞の数に比例する。
【０２３１】
簡単には、２５μＬ／ウェルの試薬溶液を各ウェルに添加し、５分間の振盪後、マイクロプレートの読み値をルミノメータによって得る。発光シグナルは培養中に存在している細胞の数に比例する。
【０２３２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の本発明の代表化合物を、上記の具体的なインビトロ細胞増殖アッセイで試験した。
【０２３３】
試験した化合物はすべて、Ａ２７８０ヒト卵巣がん細胞において＜０．５μＭ（＜５００ｎＭ）のＩＣ５０値を有するものである。
【０２３４】
従って、当業者には認識され得るように、これらの代表化合物すべて、抗腫瘍療法に特に好都合である。
【０２３５】
さらに、本発明の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の官能基付与型化合物はコンジュゲートさせるのに適切である。
【０２３６】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の官能基付与型誘導体がコンジュゲートを形成し得る能力は、誘導体を求核性基（例えば、システインアミノ酸のＳＨ基）とコンジュゲートすることにより評価した。
【０２３７】
コンジュゲートの調製
２ｎｍｏｌのシステイン（ＭＷ：１２１Ｄａ）を２ｎｍｏｌの式（ＩＶ）の官能基付与型化合物、即ち化合物５（ＭＷ：１２２１Ｄａ）と反応させた。
【０２３８】
反応液を２１℃で１時間、ホウ酸バッファー５０ｍＭ  ｐＨ８，ＤＴＰＡ  ２ｍＭ，ＮａＣｌ  ５０ｍＭの存在下でインキュベートしてコンジュゲートＡ１（ｍ／ｚ＝１３４３（ＭＨ＋））を得、次いで、逆相ＨＰＬＣ法（ＰＬＲＰ−Ｓカラム１０００Å  ８μＭ  １５０×２．１ｍｍ）を用いたＨＰＬＣ  ＥＳＩ−ＭＳにより、オルトゴナルＥＳＩ源を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １９４６シングル四重極型質量分析検出器と対にした１１００  Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ装置で解析した。
【０２３９】
【化７７】
0006487422.tif 000078
【０２４０】
図１はコンジュゲートＡ１の質量スペクトルを示し、ｘ軸に分子量（ｍ／ｚ）を表すとともに、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で示した強度をｙ軸に表す。
【０２４１】
図２は、コンジュゲートＡ１のＨＰＬＣプロフィールを示し、ｘ軸に時間（分）を表すとともに、ＵＶ吸光度（ｍＡＵ）をｙ軸に表す。
【０２４２】
コンジュゲートからの薬物部分の放出
本発明の範囲を限定することを意図しない一例として、コンジュゲートからの式（ＩＩ）の化合物の放出を、カテプシンの存在下で以下に報告するようにして行った。
【０２４３】
コンジュゲートＡ１を０．２単位のカテプシンＢ（酢酸ナトリウムバッファー（ｐＨ５．５）中）および１ｍＭのＣｙｓとともに４０℃で２時間インキュベートした。
【０２４４】
コンジュゲートＡ１の消失および式（ＩＩ）の対応化合物、即ち化合物１の放出ならびにこの前駆体Ａ３の放出により、該コンジュゲートのペプチドリンカーＺの破壊が確認される。
【０２４５】
コンジュゲートからの式（ＩＩ）の化合物の完全な放出はＨＰＬＣ  ＥＳＩ−ＭＳ解析によって観察した。
【０２４６】
図３は、コンジュゲートＡ１のカテプシンでの２時間の処理後のＨＰＬＣプロフィールを示し、ｘ軸に時間（分）を表すとともに、ＵＶ吸光度（ｍＡＵ）をｙ軸に表す。
【０２４７】
図４ａは、放出された化合物１の質量スペクトルを示し、ｘ軸に分子量（ｍ／ｚ）を表すとともに、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で示した強度をｙ軸に表す。
【０２４８】
図４ｂは、放出された化合物Ａ３（化合物１の前駆体）の質量スペクトルを示し、ｘ軸に分子量（ｍ／ｚ）を表すとともに、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で示した強度をｙ軸に表す。
【０２４９】
本発明の化合物は、単独の薬剤として、または択一的に、既知の抗がん治療、例えば、放射線療法または化学療法レジメンとの併用で、細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤、抗生物質型の薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、ＣＯＸ−２阻害薬）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、テロメラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害薬）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害薬、細胞周期阻害薬、他のｃｄｋの阻害薬、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬などとの併用でのいずれかで投与され得る。
【０２５０】
固定用量として製剤化される場合、かかる併用製剤品には、後述する投薬量範囲内の本発明の化合物と、承認された投薬量範囲内のその他の医薬活性薬剤が使用される。
【０２５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、併用製剤が不適切な場合では、既知の抗がん剤と逐次使用され得る。
【０２５２】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、通常の経路ならびに患者の年齢、体重、体調および投与経路に応じた投薬量レベルによって投与され得る。
【０２５３】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な投薬量は、１回の投薬あたり約１から約３００ｍｇの範囲で１日１回から５回であり得る。本発明の化合物は、さまざまな投薬形態で、例えば、経口では錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液状の液剤もしくは懸濁剤の形態で；経直腸では坐剤の形態で、；非経口で、例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内および／または髄腔内および／または脊髄内注射または輸注で投与され得る。
【０２５４】
本発明にはまた、医薬として許容される賦形剤（これは担体または希釈剤であり得る。）を伴った式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物も包含される。
【０２５５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常、慣用的な方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固形経口形態には活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチもしくはイモデンプン；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチン  メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートもしくはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルホネート；ならびに、一般に、医薬製剤に使用される無毒性で薬理学的に不活性な物質が含有され得る。このような医薬調製物は既知の様式で、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣形成またはフィルムコーティング過程によって製造され得る。
【０２５６】
経口投与のための液状分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であり得る。一例として、シロップ剤には担体として、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールとソルビトールが含有され得る。
【０２５７】
懸濁剤および乳剤には担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールが含有され得る。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤には活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコールおよび、所望であれば、適量のリドカイン塩酸塩が含有され得る。静脈内注射または輸注用の液剤は担体として滅菌水を含有しているものであり得るか、または好ましくは該液剤は滅菌された水性の等張性生理食塩水溶液の形態であり得るか、または該液剤はプロピレングリコールを担体として含有しているものであり得る。坐剤には活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンが含有され得る。
【０２５８】
次に、本発明をより充分に説明する目的で、なんら本発明を限定することなく以下の実施例を示す。
【実施例】
【０２５９】
本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物の合成的調製を以下の実施例に記載する。また、以下の実施例に従って調製した本発明の化合物を１Ｈ−ＮＭＲおよび／または計算精密質量データＥＳＩ（＋）によって特性評価した。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは２５℃の一定温度で、５ｍｍ  １Ｈ  ｚ軸ＰＦＧ  Ｉｎｄｉｒｅｃｔ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｄ−Ｐｒｏｂｅまたは択一的に５ｍｍ  １Ｈ  ｚ軸ＰＦＧ  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｐｒｏｂｅを備えたＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ５００分光計（１Ｈに対して４９９．８ＭＨｚで操作した。）にて記録した。
【０２６１】
化学シフトは残留溶媒シグナルを基準にして示した。データを以下のとおりに報告する：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ．ｓ＝ブロード一重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｍ＝多重項）、結合定数（Ｈｚ）、およびプロトン数。
【０２６２】
計算精密質量データＥＳＩ（＋）は、前述（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４，１８，５１１−５１７）のＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ミクロＨＰＬＣシステムと直接連結させたＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａ質量分析計にて取得した。
【０２６３】
以下の実施例ならびに本出願書類全体を通して、以下の略号は以下の意味を有する。定義していない場合、用語はこの一般に認められている意味を有する。
【０２６４】
【表１】
0006487422.tif 000079
【０２６５】
［実施例１］
工程ｂ，工程ｅ’’’
【０２６６】
【化７８】
0006487422.tif 000080
【０２６７】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物５）
【０２６８】
工程ｂ
２．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解させた（８Ｓ）−（ベンジルオキシ）−８−（クロロメチル）−２−メチル７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール（１９．２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１４０９２に報告されたとおりに調製）に、５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）とＥＤＣ・ＨＣｌ（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３の水中飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、エバポレートして乾固させた。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）＝１００／１／１）によって精製し、［（８Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−８−（クロロメチル）−２−メチル７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン（３０ｍｇ，８９％収率）を得た。
【０２６９】
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ６００（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ）δ  １．７３（ｍ，４Ｈ）、２．５２（ｍ，７Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．００（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，５Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、１０．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２７０】
脱保護
［（８Ｓ）−８−（クロロメチルＨ−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン（化合物１）
【０２７１】
【化７９】
0006487422.tif 000081
【０２７２】
［（８Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−８−（クロロメチル）−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン（２８ｍｇ，０．０４６６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＥｔＯＡｃ中３．５Ｍ  ＨＣｌ中で１時間撹拌し、エバポレートして乾固させた。生成物をＴＨＦ（８ｍＬ）と２５％水性ＨＣＯ２ＮＨ４（０．１７５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ−Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／濃ＨＣｌ  １００／５／０．１）後に［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン塩酸塩（１３ｍｇ，５１％収率）を得た。
【０２７３】
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１０（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ２．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２７４】
同様にして、以下の化合物を調製した：
［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン（化合物２）
【０２７５】
【化８０】
0006487422.tif 000082
【０２７６】
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１０（ＭＨ＋）
【０２７７】
工程ｅ’’’  標題化合物
【０２７８】
【化８１】
0006487422.tif 000083
【０２７９】
［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−６−イル］｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノン塩酸塩（１０ｍｇ，０．０１８３ｍｍｏｌ）、カルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ，０．１４６ｍｍｏｌ）の１ｍＬの乾燥ＤＣＭ／１ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液を窒素雰囲気下で６時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をジエチルエーテルで処理した。得られた析出物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させた。この化合物を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ，１０％の乾燥ＤＭＦ含有）に溶解させ、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド塩酸塩（ＸＸ）’（以下に報告したとおりに調製）（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、溶媒をエバポレートし、標題化合物（８ｍｇ，３６％収率）をカラムクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８５／１５）後に得た。
【０２８０】
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  １２２２（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ０．９９（ｍ，６Ｈ）、１．２４−１．９０（ｍ，１０Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ，６Ｈ）、３．１３−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、５．００−５．１７（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．９９−７．６５（ｍ，９Ｈ）、７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２８１】
同様にして、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−（｛［｛２−［（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−２−メチル−６−（｛５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（化合物６）
【０２８２】
【化８２】
0006487422.tif 000084
【０２８３】
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  １２２２（ＭＨ＋）
【０２８４】
中間体の調製
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド塩酸塩（化合物ＸＸ）’
【０２８５】
【化８３】
0006487422.tif 000085
【０２８６】
工程ａ
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１．３ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）（ＥＰ０６２４３７７Ａ２に報告されたとおりに調製）と炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（１．３２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を６ｍＬの乾燥ＤＭＦに窒素雰囲気下で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）を添加し、生じた析出物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１．４７ｇ，８９％収率）を得た。
【０２８７】
【化８４】
0006487422.tif 000086
【０２８８】
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ７６７（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−４．３４（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，２Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）
【０２８９】
工程ｂ
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（３１０ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）とメチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバミン酸２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル（１３２ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、得られた粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝９／１）によって精製し、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデス−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（２００ｍｇ，５２％収率）を得た。
【０２９０】
【化８５】
0006487422.tif 000087
【０２９１】
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９５４（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  ０．８６（ｍ，６Ｈ）、１．２１−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｓ．，６Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．６２−３．０８（ｍ，１０Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．９６（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．４６（ｍ，１１Ｈ）、７．４５−７．６６（ｍ，６Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２９２】
工程ｃ
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデス−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（２００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にピペリジン（０．１０５ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固して粗製Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデス−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミドを得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製中間体を乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝１０／１）によって精製し、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデス−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（１５０ｍｇ，７７％収率）を得た。
【０２９３】
【化８６】
0006487422.tif 000088
【０２９４】
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ９２５（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．５２  ８ｍ，６Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．９６（ｍ，８Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、４．９５−５．０５（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，２Ｈ）、７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．６６（ｍ，６Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．９９（ｍ，１Ｈ）、１０．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２９５】
工程ｅ  標題中間体
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデス−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（５０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させ、塩酸（ジオキサン中４Ｍ，０．３ｍＬ）を添加した。溶液を３分間撹拌した。得られた析出物を濾別し、ＴＨＦで洗浄し、真空乾燥させ、このようにして標題化合物（ＸＸ）’（３６ｍｇ，９２％収率）を得た。
【０２９６】
ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８７（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８，Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８，Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ  １Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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