(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多成分医用生体組成物の成分を変化する混合比率で連続的かつ同時に圧出するための装置であって、
ａ）少なくとも２個の注射器円筒部を支持するための連結手段と、
ｂ）それぞれが前記多成分医用生体組成物の異なる成分を収容する少なくとも２個の注射器であって、前記少なくとも２個の注射器のそれぞれは、横並びに配置されるとともに前記連結手段によって相互に連結され、前記少なくとも２個の注射器のそれぞれは、遠位端において互いに連結されるとともに近位端にピストンが取り付けられたプランジャを更に含む、少なくとも２個の注射器と、を備え、
前記少なくとも２個の注射器の内の１の注射器である第１の注射器が、直線軸に沿って互いから軸方向に離間した第１の保持区画と第２の保持区画とを含み、
前記第１の保持区画が、前記第２の保持区画よりも少なくとも一部において大きい断面寸法を有し、
前記第１の注射器の前記注射器円筒部内に配置された前記ピストンが、前記第２の保持区画の内側断面寸法に一致したピストン断面寸法を有し、
リング状ガスケットが前記第１の保持区画内に配置され、前記第１の保持区画の内側寸法に一致した外側寸法を有する、装置。
【請求項２】
前記少なくとも２個の注射器の内の前記第１の注射器以外の注射器である第２の注射器が、直線軸に沿って互いから軸方向に離間した前記第２の注射器の第１の保持区画と前記第２の注射器の第２の保持区画とを含み、前記第２の注射器の前記第１の保持区画が、前記第２の注射器の前記第２の保持区画よりも少なくとも一部において大きい断面寸法を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記装置が、混合マニホールド、圧出口、並びに前記第１及び第２の注射器に取り付けられたノズルを更に含み、前記ノズルが前記混合マニホールドに連結され、前記混合マニホールドが前記圧出口で終端する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記第１の保持区画および前記第２の保持区画が円筒状であり、前記第１の保持区画が、前記第２の保持区画の内径よりも少なくとも２０％大きい断面の内径を有し、前記混合比率が段階的に変化する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記リング状ガスケットが前記第１の注射器の前記注射器円筒部内に配置された前記ピストンと係合する、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記第１の注射器の前記注射器円筒部内に配置された前記ピストンの直径が、前記リング状ガスケットの開口部の直径に等しいか又はそれよりも大きい、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記多成分医用生体組成物の成分が、フィブリノゲン及びトロンビン、又はエステル官能基を有するポリマーベースのマルチアーム型マクロマー及びアミン官能基を有するマルチアーム型架橋剤である、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記多成分医用生体組成物が組織上にコーティングを形成し、前記コーティングが前記組織に面する面とその反対側の面とで異なる生理学的に観察可能な特性を有し、前記生理学的に観察可能な特性が、シーラント、止血、接着、癒着防止、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されている、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記少なくとも２個の注射器は３個の注射器であり、前記第１の注射器は重合性又は架橋性材料を収容し、前記３個の注射器の内の前記第１の注射器以外の注射器である第２の注射器は架橋剤又は重合開始剤を収容し、前記３個の注射器の内の前記第１の注射器および前記第２の注射器以外の注射器である第３の注射器は、希釈剤、着色剤又は染料、追加の又は異なる架橋剤又は重合開始剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料を収容する、請求項１に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シール剤、接着剤、止血剤、及び癒着防止コーティングなどの医用生体コーティングに関し、より詳細には、かかるコーティングを供給するための組成物及び装置に関するものであり、ここでコーティングの組成及びコーティングの特性はコーティングの厚さにわたって変化し得る。
【背景技術】
【０００２】
上記に述べた用途における医用生体コーティング用に現在市販されている材料は、合成物又は生物由来のいずれであっても、通常は、体組織に塗布されると非流動性となることができる。こうした材料には、更なる硬化がほとんど又はまったくない粘性ゲル、及び塗布された後に固化又は硬化する組成物が含まれる。ＥｔｈｉｃｏｎのＤｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）及びＣｏｖｉｄｉｅｎのＩｎｄｅｒｍｉｌ（登録商標）などのシアノアクリレート製品は、高い強度を有し、定位置で硬化する組織接着剤の例である。これらの材料は、重合することで必要とされる強度を実現するものであるが、使用者が硬化度を制御することはできない。これらの材料は、硬化度を制御することができないために、通常はたった１つの臨床的ニーズにしか応えることができない（この場合では切開部の閉鎖及び保持）。
【０００３】
Ｅｔｈｉｃｏｎの合成製品であるＯｍｎｅｘ（商標）及び生物由来のＥｖｉｃｅｌ（登録商標）並びにＣｒｙｏｌｉｆｅのＢｉｏＧｌｕｅ（登録商標）などの他の製品は、漏出を防止するシーラントとして機能するシーラントの例である。この場合もやはり、これらの材料は、シーラントとしての機能、接着剤としての機能、止血剤としての機能、及び癒着防止コーティングとしての機能の４つの臨床的ニーズのうちの１つのみしか通常は満たさない。市販の製品は、異なる臨床的ニーズに応えるために性能特性を変えるという選択肢を使用者に提供しない。癒着バリアの例をいくつか挙げると、ＥｔｈｉｃｏｎのＩｎｔｅｒｃｏａｔ（登録商標）、ＧｅｎｚｙｍｅのＳｅｐｒａＧｅｌ（登録商標）、ＣｏｎｆｌｕｅｎｔのＳｐｒａｙＧｅｌ（登録商標）、及びＣｏｖｉｄｉｅｎのＳｐｒａｙＳｈｉｅｌｄ（商標）などの製品がある。これらの製品は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、又はヒアルロン酸（ＨＬＡ）のヒドロゲルのいずれか又は組み合わせである。この場合もやはり、これらの材料は、上記に述べた４つの臨床的ニーズのうちの１つしか通常は満たさない（この場合、癒着防止剤としての機能）。上記と同様、これらの材料は、異なる臨床的ニーズに応えるために性能特性を変えるという選択肢を使用者に提供しない。
【０００４】
シーラントと癒着防止剤との中間の性質を有する材料もいくつかあり得るが、それらの性質はいずれの用途にも最適化されておらず、手術中における塗布時に外科医がこれらの性質を変えることはできない。外科用接着剤、シーラント、癒着防止剤、及び止血剤の４つの領域において従来技術が提供する解決策の多くは、架橋性系に基づいたものである。初期には治療される手術部位に塗布できるように流動性を有するが、本製品は塗布後には非流動性となる。すなわち、製品は定位置に留まって適切に機能する。
【０００５】
ヒドロゲル製品の性能特性は、架橋密度と密接に関係している。架橋密度が高い場合、機械的強度は高く、（水）膨潤性は低くなる。高い架橋密度のヒドロゲルは、接着剤として機能する製品としばしば関連付けられる。シーラントでは、わずかに低い機械的強度が必要とされる。したがって、この部類のヒドロゲル製品は、それにともなってわずかに低い架橋密度を有することができる。最後に、ヒドロゲル技術に基づいた術後癒着防止剤のクラスは、他の２つの製品部類よりも大幅に低い度合いで架橋される。これらの製品のより低い架橋密度は、大幅に高い膨潤性を可能として、非常に滑りやすい挙動をもたらす。この後者の特性は、内臓同士が互いに癒着することを防止するか、又は癒着の形成につながるコラーゲン沈着の開始を防止する能力に寄与することが数人によって明らかとされている。同様に、一部の止血剤の臨床的に意義のある性質は、成分の混合比率によって決まる。例えば、フィブリノゲンとトロンビンとの混合比率によって、得られるマトリクスの性質が変わる。
【０００６】
上記に述べた製品によって提供される所定の性質は、いずれも臨床的ニーズの１つにしか対処しないことが明らかである。医師にとって、手術中における塗布時に他の臨床的ニーズに特性を変える又は合わす柔軟性又は選択肢がない。
【０００７】
ＰＥＧ誘導体に全体的に又は一部基づいたヒドロゲルの形成について記載した多くの特許及び公開文献が存在している。マルチアーム型ＰＥＧ（Multi-armed PEG）は特に興味深いものである。マルチアーム型ＰＥＧは、求電子性部分でエンドキャップされることで極めて反応性の高いものとされており、例えばアミン類などの求核種と極めて速やかに反応する。これらの求核種含有材料の特質は多様である。１つの場合、求核種含有材料はタンパク質であり得、通常、反応に使用できる第一級アミン及び他の基を多く含有する。２つめの戦略は、本来完全に合成された求核種含有材料を有することである。後者の例は、アームがアミン基、特に第一級アミンで終端しているマルチアーム型ＰＥＧである。４個のアミンを含有し、そのうちの３個が第一級アミンである化合物であるトリリシンは、求核種含有材料の別の例である。これら２つの部類の材料、すなわち求核剤及び求電子剤は、多くの場合、塗布時に所定濃度の水溶液として与えられる。これらの材料は、塗布前に不要な反応を防止するために最初は別々に保管される。
【０００８】
配合によって変化させることができる重要なヒドロゲルの性質としては、機械的特性（例えば引張強度、弾性率、破断点伸長率）、及び接着特性（例えば接着力及び凝集力）がある。組織反応、タンパク質沈着、及び吸収性などの生物学的反応を変化又は調節することができる。特に興味深いものは、ヒドロゲルを外科用接着、外科用シーラント、術後癒着バリア、又は止血として有用なものとすることができる配合物である。広範な配合物が入手できるため、広範な特性が一般的に利用可能である。しかしながら、これだけの配合物があるにもかかわらず、優れた外科用シーラントとして、また、優れた術後癒着防止剤として機能するうえで必要な特性を同時に提供するものは特定されていない。やはり、塗布時に選択可能な可変の組成を有するヒドロゲルを供給する装置をもたらす設計を特定することが本開示の目的である。特に効果的なのは、体組織の表面に直交する勾配をコーティングにもたらすことである。別の言い方をすれば、コーティングが塗布される組織からの距離に応じて、組成、したがって外科的用途において重要な特性が変化するヒドロゲルを含むコーティングを提供するということである。
【０００９】
米国特許第６，５１４，５３４号及び同第７，０２５，９９０号、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｄｈｅｒｅｎｔ  ｂａｒｒｉｅｒｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ」では、組織に接着し、術後癒着の形成を防止するか又は薬剤若しくは他の治療剤を体腔に送達するヒドロゲルバリアをインサイチュで形成するための方法について記載している。このヒドロゲルはある期間にわたって架橋されるか、再吸収するか、又は分解し、レドックス系若しくは熱開始反応によって開始されるフリーラジカル重合によって、又は求電子／求核機構によって形成されることができ、その際、開始系の２つの成分が、同時又は順次に体腔内に注入されることで局所的バリアのゲル化及び重合に先立ってその体腔内のすべて又は大部分にある内臓に広範囲の分散及びコーティングが得られる。このヒドロゲル材料は、張力又は捻り力による破断時の応力が低くなるように、また、形成時に平衡状態に近い水和度を有するように選択される。
【００１０】
米国特許第６，８１８，０１８号、「Ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｂｌｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」は、物理的及び化学的架橋プロセスの組み合わせによってヒドロゲルをインサイチュで形成するための組成物及び方法について開示しており、物理的架橋は、より弾力的な化学的架橋が形成されるのに充分な時間にわたって、ヒドロゲル形成前駆体溶液を堆積部位で安定化させる１種類以上の天然又は合成成分によって媒介される。かかるヒドロゲルを、術後癒着の形成を防止するための組織コーティングとして、組織増大剤又は管腔閉塞補助剤として、細胞、薬剤又はその他の生物活性種を支持するためのマトリクスとして、組織シーラント又は接着剤として、及び医療装置コーティングとして使用する方法も提供されている。
【００１１】
米国特許第号６，８８７，９７４号、「Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｅ」では、不活性水溶性ポリマー成分、生分解性成分、例えばアミン又はチオール基などのタンパク質上の化学基と反応性を有する官能性成分を有するポリマー架橋剤について記載している。不活性ポリマー成分の両端には生分解性成分が配置されてよく、生分解性成分の両端にはタンパク質反応性官能性成分が配置されてよい。生分解性成分、ポリアルキレンオキシド、及びアミン、チオール、又はカルボン酸などの少なくとも１つの官能基と水中で共有結合を形成することがそれぞれ可能な少なくとも３個の反応性官能基を有するポリマー架橋剤が開示されている。
【００１２】
米国特許第７，０５７，０１９号、「Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」では、架橋アルブミンヒドロゲルを作製するための材料、方法、及び組成物について記載している。諸実施形態は、ｎが少なくとも３であるｎ官能性架橋剤で架橋されたアルブミンの生体適合性材料を含む。他の実施形態は、ポリアルキレンオキシド員を有する架橋剤を含む。他の実施形態は、アルブミン材料を投与するためのシステムであって、アルブミンと、アルブミンと反応して架橋アルブミンで作製された架橋材料を形成する架橋剤と、を有するシステムを含む。別の実施形態は、アルブミンをｎが少なくとも３であるｎ官能性架橋剤と混合する工程を含む、生体適合性材料を製造する方法である。
【００１３】
米国特許第６，５６６，４０６号及び同第７，００９，０３４号、「Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ」は、インサイチュで反応及び架橋可能な求電子基及び求核基を有する水溶性前駆体から形成された生体適合性架橋ポリマーを開示している。得られる生体適合性架橋ポリマーを生分解性とするか又は非生分解性とするための方法、及び分解速度を制御するための方法が提供されている。架橋反応は、臓器若しくは組織上、又は身体の外部においてインサイチュで行うことができる。
【００１４】
米国特許第７，３３２，５６６号及び同第７，５９２，４１８号、「Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ」は、インサイチュで反応及び架橋可能な求電子官能基及び求核性官能基を有する水溶性前駆体から形成された生体適合性架橋ポリマーを開示している。得られる生体適合性架橋ポリマーを生分解性とするか又は非生分解性とするための方法、及び分解速度を制御するための方法が提供されている。架橋反応は、臓器若しくは組織上、又は身体の外部においてインサイチュで行うことができる。
【００１５】
米国特許第８，００３，７０５号、「Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｍａｄｅ  ｗｉｔｈ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ」は、インサイチュで反応及び架橋可能な求電子官能基及び求核性官能基を有する水溶性前駆体から形成された生体適合性架橋ポリマーを開示している。
【００１６】
米国特許第７，８７２，０６８号、「Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｆｏｒｍａｂｌｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｗｉｔｈｉｎ  ａ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ」は、流動性水溶液中に可溶化された、分子量が少なくとも約１０，０００の水溶性ポリマー前駆体を患者の体内の空間内に導入することによって材料をインサイチュで形成することについて開示している。ポリマー前駆体上の官能基は、インサイチュで共有結合することによって、約２０体積／体積％未満の膨潤性及び固体材料を形成するための官能基の化学反応の開始から約３０秒〜約３０分以内に少なくとも約１００ｋＰａのヤング率を有する固体かつ非生分解性の材料を形成する。
【００１７】
米国特許第６，６１０，０３３号、「Ｄｕａｌ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｅ」は、２つの成分から形成された医薬ポリマーを製造及び使用するための装置及び方法を開示している。この装置は、第１及び第２のバイアルを収容した２重バイアルホルダーと所定の向きで連結されるように適合された、第１及び第２の注射器を収容した２重注射器ホルダーを含む。２重注射器ホルダー及び２重バイアルホルダーは、第１の注射器が第２のバイアルと連結され、第２の注射器が第１のバイアルと連結されることを防止する、嵌合キー機構を有する。装置はまた、第１及び第２の入口ポートと、第１の注射器が第２の入口ポートと連結され、第２の注射器が第１の入口ポートと連結されることを防止する、キー機構と、を有する供給装置も含む。
【００１８】
米国特許第７，８６２，５３８号、「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｓｅａｌａｎｔ」は、向上した利便性及び効率をもたらす２成分又は多成分接着剤系をパッケージ化するためのシステムについて開示している。一態様では、かかるシステムの成分は、誤った成分の混合を避けるための確実な混合スキームを可能とする一方で材料を混合するための滅菌表面も提供する複数の容器に分割することができ、該滅菌表面は特に少量の材料を混合するための最適な物理的特性を有する。特定の実施形態は、塗布に必要とされるようにシーラントを混合するための取り外し可能な滅菌表面を有するパッケージングシステムを含む、医療用シーラント用の外科用送達システムを含んでいる。
【００１９】
米国特許第６，１６５，２０１号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」は、２種類以上の粘性の架橋性溶液を組織に塗布することが可能な噴霧器を使用することにより組織癒着バリアをインサイチュで形成するための方法及び装置を開示している。噴霧器は、２種類以上の架橋性溶液のそれぞれに対して別々のスプレーノズルを備えており、各ノズルは環状ガス流出口によって囲まれているか又はガス加圧チャンバと連通しており、架橋性溶液を搬送する供給ラインを通じた逆流を防止するバルブ、及び腹腔鏡用途用に過剰な圧力を逃すためのベントシステムを更に含んでもよい。ガス流の存在下で、架橋性溶液は霧化及び混合されてスプレーを形成する。本発明の方法及び装置とともに使用するのに適した多成分ヒドロゲル系についても記載されている。
【００２０】
米国特許第６，６７３，０９３号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ」は、２種類以上の粘性の架橋性成分を組織に塗布することが可能な噴霧器を使用した、組織癒着バリアをインサイチュで形成するための方法及び装置を開示している。噴霧器は、２種類以上の架橋性溶液のそれぞれに対して別々のスプレーノズルを備えており、各ノズルは環状ガス流出口によって囲まれている。各架橋性溶液は別々の区画内に貯蔵され、圧力下でスプレーノズルと通じている。環状ガス流出口を通るガスの存在下で、架橋性溶液はガス流中で霧化及び混合されてスプレーを形成する。本発明の方法及び装置とともに使用するのに適した多成分ヒドロゲル系についても記載されている。
【００２１】
米国特許第７，３４７，８５０号、「Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｂａｒｒｉｅｒｓ  ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ  ｂｙ  ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ」では、生体適合性架橋ポリマー及びその調製方法、並びに低侵襲性外科用アプリケータとの使用について検討されている。この開示には、低侵襲性の手術技法を用いたヒドロゲルのインサイチュ形成のための組成物及び方法が含まれている。
【００２２】
米国特許出願第２００５０２６１７８２号、「Ａｎｔｉ−ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ」では、自然の治癒プロセスの一環として、対向した組織が構造体の両側に癒着を形成することを可能とする構造体について記載されている。しかしながら、この構造体は多層であり、層間の空間が、別々の組織間で形成されて組織同士を結合する不要な癒着からの保護を提供する。一実施形態では、構造体の層間のこの空間は自然に形成され得るが、これはすなわち、限定された時間の後、複数の層は意図的に剥離し、対向する組織が、癒着がなく、互いに独立して自由に動くということである。当該出願は、複数の層を有する癒着の防止用の埋め込み式装置を更に開示しており、前記複数の層は少なくとも前側層及び後側層を含み、前記前側層及び後側のそれぞれは、外面及び内面を有し、前記前側層及び後側層のそれぞれは、複数の細孔を含む多孔性を有し、前記多孔性は前記前側層及び後側層のそれぞれの厚さにわたって様々である。
【００２３】
米国特許第７，１９２，６０４号、「Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｒｅｐａｉｒ  ｏｒ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」は、繊維質マトリクスを含む埋め込み式の生分解性装置を開示しており、前記繊維質マトリクスは第１の繊維Ａと第２の繊維Ｂとを含み、繊維Ａは繊維Ｂよりも速やかに生分解し、繊維Ａ及び繊維Ｂは相対的な量で存在し、かつ繊維質マトリクスに哺乳動物組織の修復及び／又は再生に有用な性質が与えられるように組織化され、繊維Ａ及びＢの一方が生分解性ポリマーからなり、繊維Ａ及びＢの一方が生分解性ガラスからなり、繊維質マトリクスは、繊維Ｂに対する繊維Ａの相対濃度の変化を含む勾配構造を含む。
【００２４】
米国特許出願公開第２０１２／００４５６５１号、「Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｍｅ」は、非イオン性／イオン性ポリマー及び疎水性の熱硬化性若しくは熱可塑性ポリマーを含有する疎水性又は親水性（又はその両方）の相互侵入ポリマー網目構造（ＩＰＮ）を含む物質の組成物、かかる組成物から形成される物品、並びにかかる物品の調製方法を開示している。この発明はまた、疎水性の熱硬化性又は熱可塑性ポリマーから疎水性／親水性ＩＰＮ又はセミＩＰＮを調製するためのプロセスであって、非イオン化可能／イオン化可能モノマー溶液を疎水性の熱硬化性又は熱可塑性ポリマーと接触させる工程と、モノマー溶液を疎水性の熱硬化性又は熱可塑性ポリマー中に拡散させる工程と、モノマーを重合させて記疎水性の熱硬化性又は熱可塑性ポリマー内部に侵入ポリマーを形成することによってＩＰＮ又はセミＩＰＮを形成する工程と、を含む、プロセスを含む。特定の実施形態では、非イオン性ポリマーは、組成物の第１の部分から組成物の第２の部分への濃度勾配を形成する。
【００２５】
米国特許出願公開第２０１２／００３９９５９号、「Ａｎｔｉ−Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ａｌｇｉｎａｔｅ  Ｂａｒｒｉｅｒ  ｏｆ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ」は、調整された吸収プロファイル及び非移動特性を有する単層及び二層アルギン酸塩術後癒着防止バリアを開示している。固体状態でのアルギン酸塩のムコ接着特性を利用して装置を局在化させ、液体状態でのアルギン酸塩の潤滑特性を利用して創傷治癒時の癒着の形成を軽減させる。更に、インプラントの設計は、架橋剤が特定の条件下でデバイスから放出され、吸収プロファイルが変わるように選択することができる。オプションとして薬剤を組み込んでもよい。該出願は、架橋密度の変更についても更に開示しており、これにより構造体が時間に応じて癒着性状態から滑りやすい癒着防止状態へと移行するか、あるいはインプラントは、空間的に区別され架橋密度が異なる２つの面を有するように製造される。アルギン酸塩シートの特性を変化させる他のアプローチとしては、アルギン酸塩自体の組成を変えることが挙げられる。
【００２６】
国際特許公開第ＷＯ  ２０００／００９０７４号、「ＶＡＲＩＡＢＬＥ  ＯＵＴＰＵＴ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＯＲ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＭＵＬＴＩ−ＣＯＭＰＯＮＥＮＴ  ＢＩＯＬＯＧＩＣ  ＦＬＵＩＤ  ＡＧＥＮＴＳ」は、使用者が異なる出力を容易に選択できるような手動セレクタを備えた、例えば硬化時間の異なるフィブリンシーラントなどの幅広い異なる組織シーラント、調整剤、又は治療剤を分配するためのアプリケータを開示している。オプションとしてアプリケータが保持する流体リザーバのような２つ又は３つ以上の流体供給源からの内部混合を行って、異なる濃度の流体を選択的に分配するための様々な差動式駆動機構が開示されている。互換可能なリザーバ及び１つのリザーバを無駄に放出することにより濃度を制御する選択肢についても開示されている。該出願は、更に、多成分液剤を使用部位に分配するための可変出力手持ち式液剤アプリケータを開示しており、該アプリケータは、ａ）複数の流体成分の複数の流体成分供給源と、ｂ）流体成分を使用部位に送達するための分配先端部と、ｃ）複数の流体成分を分配先端部に供給するために複数の流体成分供給源と連通した、手動で作動される薬剤供給システムと、ｄ）液剤の特性の利用可能な変動から選択し、使用者が所望の出力を選択することを可能とするために薬剤供給システムと結合された、手動操作可能なセレクタと、を備え、薬剤供給システムが、分配される液剤の特性を変化させるために可変であり、この供給システムが所望の出力の選択後に一定の特性の出力を提供することを特徴とする。
【００２７】
米国特許第５，２４０，１４６号、「Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ」は、２個の医薬カートリッジを収容したハウジングを含む可変比率ディスペンサを開示している。往復動する駆動アセンブリは、各カートリッジのピストンから延びる駆動軸、ハウジングに取り付けられた摺動体、及び摺動体によって支持される２個の一方向駆動装置を含む。それぞれの一方向駆動装置は、ねじ山が設けられた用量調節要素と、駆動軸をカートリッジ内に駆動する、往復動する一方向駆動要素と、を含む。往復動する駆動要素が戻りのストロークでカートリッジから離れる方向に動くことができる距離は、用量調節要素のねじ山の位置を摺動体の内部で変えることで用量調節要素と往復動する駆動要素の対向する端部同士が戻りのストローク中に外れる時点を変えることによって調節することが可能である。次の供給ストロークにおいて、分離した対向する端部同士は、ストロークの最初の部分では接触しない。このため、使用者は、各分配サイクルの各供給ストロークにおいて分配される各医薬品の量及び比率を調節することができる。
【００２８】
米国特許第５，１５２，４６１号、「Ｈａｎｄ  Ｏｐｅｒａｔｅｄ  Ｓｐｒａｙｅｒ  Ｗｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ」は、少なくとも２個の容器から流体を選択的に吸い出し、流体を所望の濃度又は比で混合し、流体の混合物をノズルから噴射する、分配装置又はトリガー噴霧器を開示している。トリガー噴霧器は、混合される流体の比を可変的に調節するための計量装置を備えている。トリガー噴霧器に連結された容器又はボトルは、容器に流体を再充填するか、又は容器の１つを代替用の流体が入った別の容器と交換するために選択的に取り外し可能である。
【００２９】
英国特許第ＧＢ  １３０６１２６号、「ＨＹＰＯＤＥＲＭＩＣ  ＳＹＲＩＮＧＥ  ＢＯＤＹ」は、２つの成分を別々に貯蔵し、注射器本体内で混合しそこから分配することを可能とするための注射器本体を特許請求しており、該注射器本体は、分配手段を受容する遠位部分を有する円筒部であって、円筒部の軸に平行な少なくとも２つの同一の広がりを有する溝をその壁部に有し、前記溝の端部が円筒部の端部から離間している、円筒部と、前記円筒部内部に摺動可能に配設され、溝の軸方向の長さよりも短い軸方向の長さを有し、前記円筒部を２つの連通していないチャンバに分離するように配置されたピストンであって、前記円筒部内に用量滑り嵌めを有し、前記ピストンが前記溝に隣接する際に溝を通る液体の速やかな流れを可能とし、溝が前記ピストンを過ぎる液体の速やかな流れを可能とする寸法のものである、ピストンと、ピストンを円筒部に密封するように塗布されたポリマー材料の破断可能な密封シールであって、ピストンの回転による以外は破断しない、密封シールと、前記ピストンに確実に係止されたプランジャであって、その近位方向に延びるプランジャと、前記プランジャが通って延びる円筒部の近位端のプラグであって、前記プラグ及び前記プランジャが前記円筒部内で少なくとも前記プランジャの回転を可能とするように構成された、プラグと、前記プランジャと前記プラグとの間の密封シールと、前記プラグと前記円筒部との間の密封シールであって、前記最後の２つのシールの少なくとも一方が、前記シールを形成するために塗布されたポリマー材料の破断可能なシールである、密封シールと、を備える。
【００３０】
米国特許第４，７３５，６１６号、「Ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ａｐｐｌｙｉｎｇ  ａ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｄｈｅｓｉｖｅ」は、血液凝固を促進する凝固因子（トロンビン）で接合することでヒト又は動物の組織又は臓器の部分同士をシームレス、又はシームを支持するように結合するためにヒト又は動物のタンパク質に基づいた組織接着剤を塗布するための構成を開示している。該構成は、一般的にピストンによって作動可能であり、連結ヘッドを取り付けることが可能な複数の注射器本体を含む。注射器本体は、等しい有効ストロークを有するが、そのうちの１つ、すなわちタンパク質溶液を含むようになっているものは、他のものよりも２〜９倍大きい断面積を有する。２〜１２％のフィブリノゲン含量を有する組織接着剤が塗布されてもよい。
【００３１】
米国特許第８，０８８，０９９号、「Ｆｌｕｉｄ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ」は、２つの別個の流体を治療部位に分配するための分配アセンブリ、方法、及び部品のキットを開示しており、第１の流体の非霧化流を第２の流体の霧化流中に同伴することと、第２の流体から上流に第１の流体を供給することと、第１の流体及び第２の流体を再成形可能な展性のチューブにより供給することと、第１及び第２の流体をハンドルアセンブリによって保持された解除可能なコネクタ、及び角度的にオフセットしたポケットを有する部品のキットにより供給することと、を含む。
【００３２】
米国特許第７，９５９，６１２号、「Ｄｕａｌ  ｓｙｒｉｎｇｅ  ｉｎｊｅｃｔｏｒ  ｓｙｓｔｅｍ」は、２種類以上の物質を別々の注射器から同時に注入又は供給するための装置及び方法を開示している。注射器は、ハンドル及び注射器のプランジャを同時に押圧するためのねじ駆動式機構を有する装置内に装填される。使用者はハンドルを握り、装置を位置決めする。その後、ねじ機構を用いて注射器のプランジャを同時に前進させることによって、注射器から物質を同時に放出させる。
【００３３】
米国特許第６，９３９，３２９号、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｈｏｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ  ｓｙｒｉｎｇｅｓ」は、ハンドル部分及びクレードルを含む注射器を支持するための装置を開示している。２つ以上の注射器のプランジャを連結するためのクリップが提供され、２つ以上の注射器は、１つの注射器をクレードル内に置き、クリップをプランジャに取り付けて、プランジャを同時に操作することによって操作される。ハンドル部分は、クリップを収容するためのキャビティも形成している。該装置は、２つ以上の注射器からの出力を加え合わせるアプリケータ先端部と組み合わせて使用することが好ましい。
【００３４】
米国特許出願公開第２００９／００６２７４１号、「Ｄｕａｌ  ｌｕｍｅｎ  ｓｙｒｉｎｇｅ」は、１対の細長のキャビティ又は管腔が内部に形成された本体を含む２連管腔注射器を開示している。管腔には方向弁が付属している。弁は、管腔が流体入口と連通状態で接続する第１の位置と、管腔が流体出口と接続する第２の位置と、の間で交互に切り替わる。ハンドルによって固定して相互連結された１対の細長いプランジャが設けられている。各プランジャは対応する管腔に往復動可能な形で受容され、長手方向に摺動可能である。弁は、管腔が流体入口と相互接続される第１の位置に切り替えられ、プランジャが引き抜かれてそれぞれの入口から管腔内に流体を吸引する。次いで、弁は第２の位置に切り替えられて、管腔が出口と連通状態で相互接続される。次いで、プランジャは、それぞれの管腔を通じて内側に同時に駆動されて、液体を、出口を通じて、本体に永久的に連結されるとともに出口と連通している分配先端部へと同時に駆動する。
【００３５】
米国特許第５，５９９，３１２号、「Ｓｙｒｉｎｇｅ」は、注射器を特許請求しており、該注射器は、第１の端部に注射針の連結部、及び第２の端部に開口部を有するシリンダと、開口部からシリンダ内に挿入されるプランジャと、を含み、前記シリンダ内部の前記連結部と前記プランジャとの間に複数の隔壁が摺動可能に設けられることによって前記シリンダの内部空間が複数の気密チャンバに分割され、隣接する隔壁の間、又は前記隔壁と前記プランジャとの間には、２つ以上のチャンバが形成され、チャンバはそれぞれの注射剤で充填され、シリンダと一体形成され、前記チャンバのそれぞれを前記連結部と連通させる通路が、前記プランジャが前記シリンダ内で前記第１の端部の方向に動かされる際に前記隔壁を歪めることなく設けられる。
【００３６】
米国特許第３，４７７，４３１号、「ＣＯＭＢＩＮＥＤ  ＭＩＸＩＮＧ  ＳＹＲＩＮＧＥ  ＡＮＤ  ＣＯＮＴＡＩＮＥＲ」は、複合注射器及び複数区画容器を特許請求するものであり、該複合注射器及び複数区画容器は、細長の注射器円筒部であって、供給端及び開放端並びにその各端部の中間の点においてその外周に沿って延びる、注射器円筒部よりも大きい直径の大径部を有する、注射器円筒部と、前記注射器円筒部内に摺動可能に配置されたプランジャであって、少なくとも１つのピストンが取り付けられ、該ピストンが注射器円筒部と摺動可能かつ密封可能に係合し、注射器円筒部とともに注射器円筒部の前記大径部の両側に少なくとも１つの区画を画定する、プランジャと、注射器円筒部の前記供給端を閉鎖するシール手段と、開口部を有し、注射器円筒部の開放端を閉鎖するカバーと、を含み、プランジャがカバーの前記開口部を通って延び、前記プランジャが延ばされた位置にあるときにカバーに直接隣接してそのシャフトにスロットを有する。
【００３７】
米国特許第８，４５４，５５９号、「Ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｃ  ｓｙｒｉｎｇｅ  ｗｉｔｈ  ｒｅｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｎｅｅｄｌｅ」は、円筒部を有する皮下注射器を開示しており、該円筒部は、その内壁とともにリザーバ、円筒部の第１の端部の近くの閉鎖装置、及び円筒部の第２の端部内に可動に配置されたプランジャを画定し、閉鎖装置は円筒部の内壁と密封可能に当接する外周壁を含み、ノズルから離れる方向に面する側には閉鎖装置の中心線に沿って、かつ閉鎖装置の全体の幅にわたって延びる凹部が設けられ、該凹部は貫通開口部内に合流し、該凹部内では、２個の正反対に位置する可撓性の係止部材が凹部の長手方向に内壁に向かって延び、該係止部材は内壁の正反対に位置する係止溝内に係合し、ノズルから離れる方向に面する面、及び凹部の外側に位置する閉鎖装置の外周部には、内壁の正反対に位置するブロック溝に係合する２個の正反対に位置し径方向外側に延びるブロック部材が設けられている。
【００３８】
米国特許第７，３５１，２２４号、「Ｒｅｔｒａｃｔａｂｌｅ  ｓｙｒｉｎｇｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ｆｏｒ  ｏｎｅ  ｕｓｅ」は、格納式の針を有する注射器アセンブリを開示しており、該注射器アセンブリは、１回の注射後には使用できなくなり、中空の注射器本体と、注射器の前部に配置されたばねと内側ヘッドとを有する格納機構と、内側ヘッドを囲む連続的リテーナ部材と、連続的リテーナ部材と内側ヘッドとの間に配置された架橋部と、を有し、架橋部は連続的リテーナ部材と内側ヘッドとを連結することで、格納の前に流体通路と円筒部との間に流体シールを形成し、円筒部の内部にはプランジャが往復動可能に配置され、格納の前及び格納中にプランジャと針ホルダーとの間に可変チャンバを形成し、連続的リテーナ部材は、プランジャが注射後に円筒部内に更に押圧される際に針の内側ヘッドから解除可能である。
【００３９】
特開昭５９−０２８９４９、「ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ  ＦＯＲ  ＳＡＭＰＬＩＮＧ  ＢＬＯＯＤ」は、血液採取用、又は皮下注射器として使用するための装置を開示しており、該装置は、異なるサイズの注射器円筒部を受容するための保持機構からなり、試薬を吸引するための異なる計量体積を設定することを可能とする計量設備を有する。異なるサイズの注射器円筒部を受容するための保持機構は、第１の実施形態では、互いに同心状に延び、異なる直径の注射器円筒部を取り付けることができる複数のリングが設けられ、第２の実施形態では、異なる直径及びサイズの注射器円筒部をフランジ部分によってその中に挿入することができる複数の平行なスロットが設けられる。計量調節のための設備は、案内カーブを有するユニットと、互いに対して調節することができ、その設定に応じて、針の先端を受容するための注射器円筒部の開口部の方向のプランジャの運動を制限するカムと、を有する。
【００４０】
米国特許第５，４７７，９８７号、「ＤＩＳＰＥＮＳＩＮＧ  ＡＰＰＬＩＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＡＴ  ＬＥＡＳＴ  ＴＷＯ  ＣＯＭＰＯＮＥＮＴＳ」は、少なくとも２つの成分の分配装置を開示しており、該装置は、各成分に関してそれぞれのポンプアセンブリを備え、前記ポンプのそれぞれは前記成分の１つが入った取り外し可能な容器に連結され、ポンプ出口は共通であるが分離された出口で終端する。前記ポンプアセンブリは、取り外し再組み立てすることができるフレーム内に保持され、前記ポンプアセンブリのシリンダは異なる部分で構成される。
【００４１】
米国特許第５，６５６，０３５号、「ＲＥＦＩＬＬＡＢＬＥ  ＦＩＢＲＩＮＯＧＥＮ  ＤＩＳＰＥＮＳＩＮＧ  ＫＩＴ」は、ディスペンサの外部の場所で止血又は組織接着剤を形成するように互いに混合するために中に入れられた２つの生体液のそれぞれを別々に分配するための再充填式ディスペンサを開示している。該ディスペンサはコンパクトであり、一体形成された２つの生体液の内部リザーバと、リザーバを再充填するための各リザーバ上の注入口と、を含み、滅菌領域の完全性を損なうことなく効率的な充填が行われるように設計されている。ディスペンサは、フィブリノゲン又はトロンビンなどの生体液を、集中的な点に、又はエアロゾルミストとして分配することが可能である。更に、埋め込み式の血管グラフトの内表面又は外表面に沿って２つの生体液を均一に分配するためのスプレー要素が開示されている。
【００４２】
米国特許第４，３５５，７３９号、「Ｌｉｑｕｉｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｃｏｎｔａｉｎｅｒ」は、液体成分を保持するための２つの別個のチャンバを有するスプレーポンプに連結又は取り付けられることができる液体貯蔵容器を開示しており、各チャンバは、可動外部セレクタに取り付けられた可動部材内に収容された混合チャンバにつながる吸い上げ管を有し、この部材は中に開口部を有し、外部セレクタが動かされると、これに取り付けられた可動部材が、チャンバからの液体成分の量の比率が変化するように動く。
【００４３】
米国特許第５，４０２，９１６号、「Ｄｕａｌ  ｃｈａｍｂｅｒ  ｓｐｒａｙｅｒ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔｅｒｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ」は、複数の流体容器に着脱可能に連結された噴霧器ヘッドアセンブリを含む手動式複数容器トリガー噴霧器を開示している。噴霧器ヘッドアセンブリは、外側ハウジング、該ハウジングに取り付けられたノズル、ハウジング内に囲まれたポンプ機構、及び、複数の流体容器のそれぞれをハウジング内のポンプ機構と流体移動可能に接続する管を有する。トリガー又はレバーがポンプ機構を作動させることによって、複数の流体容器のそれぞれから管を通じて流体を吸い出し、ノズルから該流体を放出する。流体容器とポンプ機構との間には計量装置が配置され、容器から吸い出される流体の量を選択的に調節するためにハウジングの外部からアクセス可能である。計量装置は、流体容器のそれぞれについてポンプ機構への流路を有する。流路の少なくとも１つの直径及び長さを調節することで、流体容器から吸い出される流体の量を選択的に調節することができる。スプレーヘッドアセンブリ内の計量装置によって、使用者が選択した比率で流体を容器から吸い出し、スプレーヘッドのノズルから噴霧することが可能である。該特許は、複数容器トリガー噴霧器の例として米国特許第３，７８６，９６３号、同第４，３５５，７３９号、同第５，１５２，４３１号を更に参照している。
【００４４】
米国特許第７，９９７，４４９号、「Ｆｌｕｉｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｆｌｕｉｄｓ」は、２種類の異なる流体を分配するためのトリガー操作される流体供給システムを開示している。流体供給システムは、第１の主流体を有する第１の容器、第１の容器と流体連通した流体入口導管、及び第１の流体を流体入口導管を通じてポンプ室に吸い上げるためのポンプを有する。流体放出導管がポンプ室の下流に配置されている。流体放出導管はポンプ室及び放出オリフィスと流体連通している。ポンプは、ポンプ室から液体放出導管に第１の流体を放出する。流体供給システムは、第２の流体を液体放出導管に供給する、第２の流体を有する第２の容器を更に含む。第２の流体は、第１の流体が流体放出導管に放出される際に第１の流体と混合され、その結果、第１の流体と第２の流体との混合物が放出オリフィスを通って放出される。
【００４５】
米国特許第３，３０３，９７０号、「Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｐｌｕｒａｌ  ｓｏｕｒｃｅｓ」は、複数の液体を同時に分配するための改良された機構と、分配操作の前又は分配操作中に混合物中の複数の液体成分の比率を変えるための改良された機構と、同時に分配される所定の比率の複数の液体を計量するための新規な弁手段を有する機構と、最適な結果を得るために分配される液体混合物の比率を変えることを可能にする改良されたディスペンサと、を開示している。
【００４６】
米国特許第４，８２６，０４８号、「Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  ｆｏｒ  ｍａｎｕａｌｌｙ  ｄｉｓｃｈａｒｇｉｎｇ  ｐｌｕｒａｌ  ｍｅｄｉａ」は、別々の媒質成分について、対向し外側が密封された２つのリザーバ、並びに各リザーバについて別々の放出ポンプを有するディスペンサを開示しており、両方の放出ポンプは共通のハンドルによって同時に操作することが可能である。成分は、別々に吸引され、ハンドルの内部又は外部に配置された混合領域に至るまで別々に保たれるが、その使用に関しては、可能な限り最も後の時間に共に加え合わされる。成分は、正確に計量された量の比率で共に加え合わされる。
【００４７】
米国特許第４，９９３，５９４号、「Ａ  ｍｕｌｔｉ−ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｍｉｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｔｅｒｉｎｇ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ」は、互いに混合された構成成分が使用者によって設定可能な相対的比率であるような組成物を与えるように適合された多成分混合及び計量ディスペンサを開示している。押出し可能な構成成分は、供給部のスクイーズ容器内に向かい合った関係で入れられた別々の圧縮可能なパウチ内に貯蔵される。容器の上部には、出口が設けられた混合室を有する計量及び混合放出部が固定されている。各パウチには、放出部内の混合室につながる可撓性浸漬管が挿入されている。容器は、容器が絞られると閉じられることによって、容器を密封し、パウチに空圧を作用させて構成成分を混合室内に押出す逆止弁を有し、得られた混合物は混合室から出口を通って放出される。混合室の先には、それぞれが対応する管を挟んで関連する成分の混合室への流れを制限するように機能する一連のカムが支持されたダイアル式のシャフトを有する計量機構が配設されている。このカム配置は、使用者によってダイアルが１回転される間に、構成成分の相対比率が幅広い比率の範囲にわたって変化することで、その有効強度及びその他の特性を所定の最小値から最大値まで使用者が設定することが可能な組成物が生成されるようなものである。
【００４８】
米国特許第５，１５２，４６１号、「Ｈａｎｄ  Ｏｐｅｒａｔｅｄ  Ｓｐｒａｙｅｒ  Ｗｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ」は、少なくとも２個の容器から流体を選択的に吸い出し、流体を所望の濃度又は比で混合し、流体の混合物をノズルから噴射する、分配装置又はトリガー噴霧器を開示している。トリガー噴霧器は、混合される流体の比を可変的に調節するための計量装置を備えている。トリガー噴霧器に連結された容器又はボトルは、容器に流体を再充填するか、又は容器の１つを代替用の流体が入った別の容器と交換するために選択的に取り外し可能である。
【００４９】
欧州特許出願公開第ＥＰ１０２２０６０  Ａ２号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｆｌｏｗａｂｌｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」は、多成分流体成分を選択的に噴霧又は分配するための噴霧装置を開示している。該装置は、第１の入口及び第１の出口を有するハウジングであって、第１のハウジング入口がガーデンホースに取り付けられるように適合され、第１のハウジング出口が第１のハウジング入口と流体連通した、ハウジングと、流体を受容するための第１の入口と流体を分配するための第１の出口とを有する挿入部材であって、流体第１の挿入部材入口は、挿入部材によって画定される通路を介して第１の挿入部材出口と流体連通しており、第１のハウジング出口が第１の挿入部材入口と嵌合するように挿入部材がハウジングと嵌合可能であることによって、流体が第１のハウジング入口から第１の挿入部材出口へと流れることができる、挿入部材と、を備える。流体を噴霧する方法も開示されている。
【００５０】
米国特許出願公開第２０１３／００７５４２８号、「Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ」は、共通のポンプを用いて少なくとも２種類の成分の測定された用量を提供するディスペンサを開示している。成分のそれぞれは、それ自身の別々の容器内に貯蔵される。容器のそれぞれは、入口弁を介して共通のピストンポンプに接続されている。入口弁とポンプ室との間には計量装置が配置されている。計量装置は軸を中心として回転可能であり、配置された各成分の体積を、その入口弁によってその成分の流速に変更するか、又はその入口弁に関連付けられたピストンのストローク長を変えることのいずれかによって制御する。計量要素は、回転しないように（例えば四隅を有するシャフトの形で）ピストン及びディスペンサヘッドと連結され、その結果、所望の用量比率の調節がディスペンサヘッドを回転させることによって容易に行われることが好ましい。簡単な構造では、計量要素は、流れの断面及び／又は流れの長さを簡単に変えるために、異なるサイズの穴若しくは凹部又は曲がったスロットを含む。それぞれの入口弁の断面を対応する弁開口部を単純に制限することによって変えることも可能である。
【００５１】
米国特許第５，３８５，２７０号、「Ｓｅｌｅｃｔａｂｌｅ  ｒａｔｉｏ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｐｐａｒａｔｕｓ」は、容器及びセレクタ部材を有する、２種類の流動性物質を使用者が選択可能な比率で分配するための装置を開示している。容器は、分配端部、可撓性の連続的外壁、及びそれぞれが異なる流動性物質を受容するための２個のほぼ等しいチャンバに容器を分離する可撓性の内側ダイアフラムを含む。チャンバのそれぞれは、容器の分配端部の近くに概ね開口した端部を含む。セレクタ部材は、チャンバの開口端部と容器の分配端部の間に配置され、１個の開口部がセレクタ部材を通じて延びている。セレクタ部材は、一連の所定の位置の間で容器に対して選択的に回転可能であり、セレクタ部材の開口部がチャンバのそれぞれの開口端部と完全に一致するか、部分的に一致するか、又は一致しない位置となることにより、外側容器壁が圧縮されると所定の量の流動性物質が容器の分配端部から分配され、その所定の量を構成する２つのチャンバからの流動性物質の比率を選択的に変えることができる。
【００５２】
米国特許第６，０３６，０５７号、及び国際公開第ＷＯ１９９７／０２６０８６号、「Ｄｕａｌ  ｐｉｓｔｏｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ」は、第１及び第２のシリンダ／ピストン機構を含み、アクチュエータがその第１及び第２のシリンダ／ピストン機構と動作可能に係合している配分システムを開示している。ピストンの直径及び／又はストロークを変えることにより、分配される２種類の流体の混合比率が変化する。アクチュエータの枢動点を変えることにより、ストローク長を変えることができる。配分システムは、また、希釈液のリザーバが万一涸渇した場合に濃縮された流体が分配されることを防止する安全機構も含む。諸実施形態は、プロポーショナーを調節することで、共に混合される複数の流体の混合比率を変えること、及び配分を変えるための構成を提供する。
【００５３】
米国特許第５，００９，３４２号、「Ｄｕａｌ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｐｒａｙｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ」は、２種類の異なる液体のための少なくとも２つの別々の区画を収容する外側容器と、該容器の出口に取り付けるためのスプレーポンプディスペンサと、前記区画と前記スプレーポンプディスペンサとの間に配置される、分配される異なる液体の比率を調節するための弁アセンブリと、を含む、２連液体噴霧アセンブリを開示している。弁アセンブリは、前記スプレーポンプディスペンサと接続するための放出出口及びそれぞれの区画と接続するための少なくとも２個の入口を有する内側弁部材と、内側弁部材に回転可能に取り付けられた、入口と出口との接続を調節するための外側調節スリーブと、を含む。内側及び外側弁部材はいずれも、出口開口部と同軸的に延びるようにして容器の出口に取り外し可能に固定される。第１の弁部材に対して第１の位置と第２の位置との間で調節部材を動かすことにより、２つの出口の相対的サイズが徐々に変化して、分配される２種類の液体の比率が変化する。
【００５４】
米国特許第４，８３８，４５７号、「Ｌｏｔｉｏｎ  ｂｌｅｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｕｎｉｔ」は、複合ローション又は溶液を内部で加え合わせてから放出するためのローションの配合及び分配装置を開示しており、該装置は、取り付けブロック上に着脱可能に取り付けられた少なくとも一対のローション容器を囲むための格納室を有する円筒状ハウジングを含む。ブロックには、周囲でセレクタのダイアルが回転する中央突起部を有する環状表面上に少なくとも一対のオリフィスが設けられている。突起部は、オリフィスと固定的に整列した少なくとも一対の通路を含み、これを通じてローションが案内されるようになっている。環状表面上には調節ディスクが突起部の周囲で旋回するように可動に配置され、これにより、複数の異なるサイズの開口部をオリフィスと通路との間に選択的に整列させることができる。ディスクは、選択ダイアルの回転に応じて動くことができる。
【００５５】
米国特許第４，４３２，４６９号、「Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｄｉｓｃｈａｒｇｉｎｇ  ａ  ｐｌｕｒａｌ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ」は、計量された量の接着剤、充填剤、シール剤、又はパテ状物質などの、測定された量の複数成分材料を放出するための装置を開示しており、該装置は、第１の端部を有する軸方向に延びるケーシングを含む。ケーシングの内部は、それぞれが第１の端部に放出開口部を有する別々の区画に分割されている。ケーシングの第１の端部には、それらの区画から放出される成分を受容するための混合室が配置されている。ケーシングの第１の端部と混合室との間にはスライド板が配置され、ケーシングの軸を中心として回転可能である。スライド板は、選択された量の成分を混合室に入れるための放出開口部と整列させることが可能な通路となる開口部を有している。この構成により、区画１ａ、１ｂに収容された２つの成分の混合比率を、係止位置と接する調節位置において変えることができる。成分の混合比率は、得られる混合物質の硬化時間にも影響する。
【００５６】
米国特許第５，６３４，５７１号、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｔｗｏ  ｓｐｒａｙａｂｌｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｉｎ  ａ  ｕｓｅｒ  ｓｅｌｅｃｔａｂｌｅ  ｒａｔｉｏ」は、２種類の噴霧可能な物質を使用者が選択可能な比率で分配するための装置を開示している。分配装置は、第１及び第２の噴霧可能な物質を保持するための第１及び第２の加圧容器を含む。分配装置は、第１及び第２の入口開口部並びに出口開口部を有するマニホールド部材を更に含む。入口開口部は、第１及び第２の加圧容器の分配端部を受容する。マニホールド部材は、第１及び第２の入口開口部と外側開口部との間でそれぞれ流体連通した２本の通路を含む。マニホールド部材の第１の通路と第２の通路と流体連通している、１個の開口部が貫通して延びるセレクタ部材が設けられている。セレクタ部材は、マニホールド部材の出口開口部に対して選択的に回転可能である。噴霧可能な物質を装置から分配するためのアクチュエータが設けられ、分配される物質の比率は、使用者によって、第１の位置における１００％の第１の噴霧可能な物質と０％の第２の噴霧可能な物質から、セレクタ部材が第２の位置にある場合の０％の第１の噴霧可能な物質と１００％の第２の噴霧可能な物質まで、セレクタ部材が中間位置にある場合のその間の任意の所望の比率に選択的に変化させることができる。
【００５７】
米国特許第６，４６４，１０７号、「Ｄｏｓａｇｅ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ」は、付随する収容区画からポンプユニットを介してそれぞれが供給される少なくとも２種類の成分を配分するための配分ディスペンサを開示している。混合比率の調節は、その適用点を２つのポンプユニットに対して調節することができる伝達部材によって行われる。ポンプユニットの作動は、その枢動軸をポンプユニットの作動部材に対して変位させることができる枢動可能又は変位可能な伝達部材（例えばディスプレーサ）によって行われる。この場合、ポンプユニットに対する枢動軸の位置は反対方向の変化を生じるように選択され、その結果、全体の容量が好ましくは実質的に一定に保たれたままで互いに対する異なる成分の配分比率のみが調節される。しかしながら、枢動軸を調節することにより完全変位体積を調節することも考えられる。両成分は、混合された状態又は混合されない状態で分配することができる。
【００５８】
米国特許第５，２２４，６２７号、「Ｍｅｔｅｒｉｎｇ  ｐｕｍｐ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  ｆｏｒ  ｌｉｑｕｉｄ  ａｎｄ／ｏｒ  ｐａｓｔｙ  ｍｅｄｉａ」は、共通のポンプハウジング内に配置され、それぞれが吸入及び出口弁を有する個々の別々の計量ポンプが割り当てられた、少なくとも２つの別々の供給チャンバからの液体及び／又はペースト状媒質を計量されただけ同時に出力するように機能する計量ポンプディスペンサを開示している。計量ポンプは、存在する計量ポンプの共通の前面において作動側に延びる、１つ以上の出口チャネルが設けられた共通の作動装置によって手動で駆動される。計量ポンプはそれぞれ、ポンプ装置として、ハウジング側においてポンプハウジング、及び出口側において共通の作動装置と連結された、連通ベローズを有する。作動装置は、限定されたポンプストロークを行うために、供給容器上に軸方向に突出したポンプハウジングのヘッド部の一方の面上の旋回座の周囲に旋回するようにして取り付けられたレバー型の装置である。旋回座の旋回軸が計量ポンプの共通の対称面と交差するように配置されていることにより、計量ポンプは、旋回軸に対して可変の距離及び可変の大きな作動レバーを有し、作動装置が作動すると、異なる大きさのポンプストロークを特定の予め選択可能な比で、同時にかつ同じ方向に導入することができる。
【００５９】
米国特許第５，８４８，７３２号、「Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  ｆｏｒ  ａ  ｌｉｑｕｉｄ  ｍｅｄｉｕｍ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」は、２成分からなる液体媒質用のディスペンサを開示している。具体的に言うと、このディスペンサは、分配される材料の２つの異なる成分のための２つの収容区画を有している。収容区画のそれぞれは出口を有し、ミキサーが接続されている。ミキサーはアジャスタによって手動で調節可能であり、供給される媒質の成分の比率を変える。最後に、このディスペンサは、媒質を分配するための、ミキサーと接続されたディスペンサノズルを含む。
【００６０】
特開昭５４−１３７，７０３、「ＬＩＱＵＩＤ  ＲＡＴＩＯ  ＶＡＲＩＡＢＬＥ  ＣＯＮＳＴＡＮＴ  ＣＡＰＡＣＩＴＹ  ＤＩＳＣＨＡＲＧＥ  ＳＹＳＴＥＭ」は、より簡単な操作によって流動性材料を任意の比率で計量して、流動性材料を一定量で吐出するための設備を提供できるように、高効率で混合材料中に必要な量だけ調節可能な一定の任意の混和比率をもたらすことを目標とする装置を開示している。原料リザーバは、供給パイプを介して、プランジャポンプを構成する吐出装置とそれぞれ接続される。吐出装置には、吸入口及び吐出口にそれぞれニードル弁が備えられ、その中空部は、１つのレバーにそれぞれ連結されたプランジャを有している。
【００６１】
欧州特許出願公開第ＥＰ  １，４３３，５３３  Ａ１号、「Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｔｗｏ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｒａｔｉｏｓ」は、別個のポンプ、出口弁を有する押しボタン、及びレギュレータを備えた２つの容器を有する異なる比率の２つの流体製品のディスペンサを開示している。ディスペンサは、出口弁を有する押しボタンによって操作される別個のポンプを備えたｊ２つの容器で構成される。押しボタンは、少なくとも１つの可撓性の伝達部材、及びレギュレータによってその端部位置を設定しかつ使用者の必要に応じて容器から製品が分配される比率を変えるように調節することができる制御要素によって、ポンプに連結されている。
【００６２】
米国特許第７，２２２，７５２号、「Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ  ｄｅｖｉｃｅ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｍｅａｎｓ  ｔｈａｔ  ｅｎａｂｌｅ  ｔｗｏ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｔｏ  ｂｅ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｄ  ｉｎ  ｖａｒｙｉｎｇ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｓ」は、それぞれの物質を収容するためのリザーバと、それぞれのリザーバに付随するポンプと、押しボタンと、を含むディスペンサ装置を開示している。この装置は、押しボタンを作動することによって２種類の物質を異なる比率で分配することを可能とする。諸実施形態において、各ポンプは、作動されるとそのポンプに付随するリザーバに収容された物質を分配する可動制御部材を有する。諸実施形態では、少なくとも１つの弾性的に変形可能な伝達部材に制御部材が付随し、伝達部材は押しボタンの変位を制御部材に伝達して物質を分配するように配置されている。諸実施形態では、少なくとも１つの調節部材が、伝達部材に付随する少なくとも制御部材の変位のストローク終端位置を調節する。
【００６３】
米国特許第７，６８６，１９１号及び同第６，９６８，９８２号、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｍｉｓｔ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ」は、少なくとも１つの容器と、容器の内容物を分配するための少なくとも１つのノズルと、を含むディスペンサを開示している。好ましい一実施形態では、容器内で滅菌剤と機能的に関連付けられた第１及び第２のノズルが、それぞれ第１及び第２の標的点に滅菌剤を分配するように配置され、第１の標的点は第２の標的点とは異なっている。本発明の好ましい別の実施形態では、ノズルの前方に格子が配置されることによって、ノズルが作動されると容器内からの滅菌剤の分散によって格子が滅菌される。本発明の更なる別の好ましい実施形態は、２連チャンバ作動スリーブを含むことにより、２連チャンバ作動スリーブを押圧することで２個のノズルを同時に作動させることが可能であるような多重ミストディスペンサに関する。
【００６４】
国際特許公開第ＷＯ２００８／０５３３１１号、「Ａ  ＳＰＲＡＹＩＮＧ  ＤＥＶＩＣＥ  ＷＩＴＨ  ＬＩＱＵＩＤ  ＡＤＪＵＳＴＭＥＮＴ  ＭＥＣＨＡＮＩＳＭ」は、噴霧機構と、少なくとも２個の液体容器と、液体調節機構と、液体供給部材と、を備える噴霧器を開示しており、噴霧機構は、入口から出口に流れる液体を分配するためにポンプを作動させるか又は弁を解放するためのノブを有し、液体供給部材は、少なくとも２本の液体供給管を有し、該少なくとも２本の液体供給管のそれぞれの一端は、前記少なくとも２個の液体容器のそれぞれとそれぞれ液体連通しており、少なくとも２本の液体供給管のそれぞれの他端は、噴霧機構の入口と連結及び接続されており、２組の隣接した傾斜面及びローラの組で構成される液体調節機構は、少なくとも２本の液体供給管のそれぞれの２個の可撓性部分と接触しており、右から左に移動すると、少なくとも２本の液体供給管のそれぞれを介する前記少なくとも２個の液体容器のそれぞれから供給される液体の量が調節されるように、可撓性部分の内部空間の断面積を変化させる。一方の供給管からの液体の流れが調節機構によって増大すると、他方の供給管からの流れが、少なくとも２本の供給管によって供給される液体の総量がほぼ一定となるように減少する。実際には、香りの異なる２種類の異なる芳香剤などの２種類の液体を混合するか、又は２種類の異なる色の塗料を混合することによって、新たな香り及び／又は塗料の色を作ることが可能である。
【００６５】
米国特許第６，２９９，０２３号、「Ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｔｗｏ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｉｎ  ａ  ｕｓｅｒ  ｓｅｌｅｃｔａｂｌｅ  ｒａｔｉｏ  ｗｉｔｈ  ｒｅｐｌａｃｅａｂｌｅ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ」は、ベース物質及びブースター物質を使用者が選択可能な比率で分配するための装置を開示しており、該装置は、１対の離間した出口ポートを有するディスペンサヘッドと、ディスペンサヘッド上に着脱可能に連結された、ベース物質を収容した第１のカートリッジと、ディスペンサヘッド上に着脱可能に連結された、ブースター物質を収容した第２のカートリッジと、を含む。第１及び第２のカートリッジのそれぞれは、支持フレーム上に取り付けられた折り畳み式プラスチックライナーを含み、各カートリッジの支持フレームは固有の形状に成形されたフランジを有している。第１のポンプアセンブリがディスペンサヘッド内に配置され、ディスペンサヘッドに摺動可能に配置されたトリガーが押圧されると、固定量のベース物質を第１のカートリッジから吸い出し、出口ポートの一方から固定量のベース物質を分配するように機能する。第２のポンプアセンブリがディスペンサヘッド内に配置され、トリガーが押圧されると固定量のブースター物質を第１のカートリッジから吸い出し、使用者が選択可能な割合（％）の固定量のブースター物質を他方の出口ポートから分配し、残りの割合（％）の固定量のブースター物質を第２のカートリッジに戻すように機能する。
【００６６】
米国特許第７，０２１，４９９号、「Ａｅｒｏｓｏｌ  ｐａｃｋａｇｅ」は、２個の容器と、１個の分配スプレー出口を有するディスペンサと、を備えるエアロゾルスプレークリーナを開示している。一方の容器は洗浄組成物を有しており、他方は酸化組成物を有している。一体成形されたアクチュエータは、容器の弁と連結されることで複数の弁を同時に開いて分配スプレー出口を通して２種類の流体を分配する弾性カンチレバー型レバーを含む。容器の側面にハンドルが延びているため、親指でハンドルを把持しアクチュエータを押圧する。米国特許第５，３３２，１５７号、同第４，８６２，０５２号、同第４，８２１，９２３号、及び同第４，４３２，４６９号に開示される手動トリガーディスペンサを更に参照している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００６７】
本発明は、一実施形態において、多成分医用生体組成物の成分を変化する混合比率で連続的かつ同時に圧出するための装置であって、ａ）少なくとも２個の注射器円筒部を支持し、装置を扱うための連結手段と、ｂ）それぞれが多成分医用生体組成物の異なる成分を収容する少なくとも２個の注射器であって、注射器のそれぞれは、横並びに配置されるとともに連結手段によって相互に連結され、注射器のそれぞれは、遠位端において互いに連結されるとともに近位端にピストンが取り付けられたプランジャを更に含む、少なくとも２個の注射器と、を備える装置に関する。第１の注射器は、直線軸に沿って互いから軸方向に離間した第１の保持区画と第２の保持区画とを含み、第１の保持区画は、第２の保持区画よりも少なくとも一部において大きい断面寸法を有する。第１の注射器の円筒部内に配置された第１のピストンは、第２の保持区画の内側断面寸法に一致した第１のピストン断面寸法を有する。リング状ガスケットは第１の保持区画内に配置され、第１の保持区画の内側寸法に一致した外側寸法を有する。
【００６８】
本発明は、別の実施形態において、多成分医用生体組成物を異なる配合又は混合比率で送達することにより、少なくとも２つの生理学的に異なる層を有するコーティングを１個の装置から組織上に塗布するための方法であって、ａ）多成分医用生体組成物の相互に反応する成分を収容する少なくとも２個の注射器円筒部を連結する工程であって、円筒部がそれぞれ前記成分を圧出するために内部で摺動可能なピストンを有し、少なくとも第１の注射器が、その内部で軸方向に離間した第１の保持区画と第２の保持区画とを含み、ガスケットが第１の保持区画内に配置されている、工程と、ｂ）ピストンを各注射器を通して前進させることによって多成分医用生体組成物の反応性成分を第１の配合又は混合比率で表面上に圧出する工程と、ｃ）ピストンを引き続き前進させることによって第１の保持区画と第２の保持区画との間の点においてガスケットを第１の注射器のピストンと係合させるか又はガスケットを第１の注射器のピストンから係脱させる工程と、ｄ）ピストンを各注射器を通して更に前進させることによって多成分医用生体組成物の反応性成分を第２の配合又は混合比率で圧出して生理学的に異なる層を有するコーティングを形成する工程と、を含む、方法に関する。
【００６９】
本発明は、更に別の実施形態において、多成分医用生体組成物を段階的に変化する比率で連続的かつ同時に圧出するための装置であって、オプションのホルダー内に一緒に固定的に配置された少なくとも３個のチャンバであって、各チャンバがスプレーポンプを有し、各チャンバが多成分医用生体組成物の流動性成分を別々に収容する、少なくとも３個のチャンバを含む装置に関する。各スプレーポンプは、スプレーポンプに近接して配置されたアクチュエータを有し、すべてのアクチュエータは一緒に固定的に配置される。この装置は、少なくとも１つのアクチュエータが少なくとも１つのスプレーポンプを作動させることを解放可能に拘束する少なくとも１つのレバーを更に含む。
【００７０】
本発明は、一層更なる実施形態において、多成分医用生体組成物を変化する混合比率で連続的かつ同時に圧出するための装置であって、第１の注射器、第２の注射器、及び第３の注射器を含む装置に関する。各注射器は近位端と反対側の遠位端とを有し、各注射器は多成分医用生体組成物の一反応性成分を収容し、注射器は円筒部と細長のロッドとを含み、ロッドは前端と反対側の後端とを有し、前記ロッドのそれぞれの前端にはピストンが取り付けられる。前記第１及び第２の注射器のピストンは遠位端に配置され、第３の注射器のピストンは遠位端と前記近位端との間に位置する。前記第１及び第２の注射器のロッドは後端においてバーに取り付けられることで同時に動き、第３の注射器のロッドは前記バーに取り付けられずに、第３の注射器のロッドの後端とバーとの間に隙間が形成される。バーは、第３の注射器の前記ロッドの上に張り出す。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１Ａ】コーティング成分の混合比率が徐々に変化することで得られるコーティングを示す。
【図１Ｂ】コーティング成分の混合比率が段階的に変化することで得られるコーティングを示す。
【図２Ａ】コーティングの供給時に２つの成分の混合比率を変化させる幾つかの条件を表す概略図を示す。
【図２Ｂ】図２Ａの線１の条件に相当する、組織上に形成されたコーティングを示す。
【図２Ｃ】図２Ａの線３の条件に相当する、組織上に形成されたコーティングを示す。
【図３】成分の混合比率を変化させる手段を備えたディスペンサの概略図を示す。
【図４Ａ】成分の混合比率を変化させる手段を備えたディスペンサの概略図を示す。
【図４Ｂ】塗布時に異なる成分の混合比率を選択できることを示す、本発明の多成分アプリケータの一実施形態を示す。
【図４Ｃ】塗布時に異なる成分の混合比率を選択できることを示す、本発明の多成分アプリケータの代替的な一実施形態を示す。
【図５Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図５Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図５Ｃ】本発明の実施形態を示す。
【図６Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図６Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図６Ｃ】本発明の実施形態を示す。
【図６Ｄ】本発明の実施形態を示す。
【図６Ｅ】本発明の実施形態を示す。
【図７Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図７Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図７Ｃ】本発明の実施形態を示す。
【図７Ｄ】本発明の実施形態を示す。
【図７Ｅ】本発明の実施形態を示す。
【図８Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図８Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図８Ｃ】本発明の実施形態を示す。
【図８Ｄ】本発明の実施形態を示す。
【図９Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図９Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図９Ｃ】本発明の実施形態を示す。
【図９Ｄ】本発明の実施形態を示す。
【図９Ｅ】本発明の実施形態を示す。
【図９Ｆ】本発明の実施形態を示す。
【図９Ｇ】本発明の実施形態を示す。
【図１０Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図１０Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図１０Ｃ】本発明の実施形態を示す。
【図１１】本発明の実施形態を示す。
【図１２Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図１２Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図１３Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図１３Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図１４】本発明の実施形態を示す。
【図１５Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図１５Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図１５Ｃ】本発明の実施形態を示す。
【図１６】本発明の実施形態を示す。
【図１７Ａ】本発明の実施形態を示す。
【図１７Ｂ】本発明の実施形態を示す。
【図１８】本発明の実施形態を示す。
【図１９Ａ】本発明の一実施形態に基づく、複数の層及び重なり合いのパターンを含むコーティングを示す。
【図１９Ｂ】本発明の一実施形態に基づく、複数の層及び重なり合いのパターンを含むコーティングを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
本発明は、シール剤、接着剤、止血剤、及び癒着防止コーティングなどの医用生体コーティングに関し、より詳細には、かかるコーティングを供給するための組成物及び装置に関するものであり、ここでコーティングの組成及びコーティングの特性はコーティングの厚さにわたって変化し得る。本発明は更に、シール剤、接着剤、止血剤、及び癒着防止コーティングなどの医用生体コーティングを、医療従事者が所定の組織部位の作業表面への供給時に望ましい組成物及び機能を選択する単一のアプリケータから供給することに関する。本発明は、医用生体コーティングを供給し、その際、組成物及び機能が所定の組織部位の作業表面への供給時に自動的に変化することに更に関する。
【００７３】
本発明は、複数の流体成分を含む生体液剤を作業表面に塗布するためのアプリケータ及び方法に関し、それだけではないが特に、止血を行う、創傷を閉じる、移植皮膚片を適用する、又はその他の所望の治療結果を得るために、生体シーラント又はその他の生体液剤を生体組織に塗布するうえで有用である。より詳細には、本発明は、その１つの成分が、重合性の生体又は合成シーラント剤、例えばフィブリノゲンを含み、もう一方の成分が生物学的に許容される重合触媒又は活性化剤、例えばトロンビンを含む、多成分組織シーラント剤の塗布に関する。当業者には理解されるように、他の重合性の活性化剤を用いることもできる。
【００７４】
本発明は、外科医又は手持ち式の生体若しくは合成液剤アプリケータの他の使用者に、更なる柔軟性、例えば、薬剤を形成する成分の混合比率を塗布時に自動的に又は使用者の選択により手動で変化させることで、コーティングの組織側の面を形成する１つの組成物、及びコーティングの反対側の面を形成する別の組成物をもたらす、可変出力生体液剤アプリケータによって薬剤を供給する能力を提供する。
【００７５】
本明細書に述べられる本発明の最終結果として、様々な臨床的ニーズを有する切開されるか又は他の形で外傷を受けた体組織を扱ううえで医師が必要とする柔軟性を高めることができる。内臓に手術を行った後、医師は第１に、形成された切開を閉鎖する必要がある。第２の、しかし重要なニーズは、血液、又は肺組織の場合には空気などの流体の断続的又は連続的な漏れを防止することである。第３のニーズは、手術後に体組織間でしばしば生じる望ましくない術後癒着の形成を防止するか又は少なくとも最小限に抑えることである。これら３つの異なる臨床的ニーズを満たす単一の材料又は治療はこれまでに存在しなかった。
【００７６】
本開示は、ヒドロゲル系及びこの系を供給する手段を提供することによって上で述べたような複数の臨床的ニーズに対応することができる有利な特性を同時に実現するものである。外科用接着剤及び／又はシーラントとしての複数の機能を有するとともに、優れた術後癒着防止特性又はその他の補助的特性を更に有する、ヒドロゲルの形成を可能とする方法を開示する。本開示は、これらの異なる臨床的ニーズに対応するために組成の変動をもたらすヒドロゲル系及びヒドロゲル前駆体を供給するための装置について述べる。いくつかの実施形態では、この組成の変動は、体組織の表面に直交する勾配であり得る。すなわち、ヒドロゲルが塗布される組織からの距離に応じて、組成、したがって特性が変化するヒドロゲルである。他の実施形態では、この組成の変動は、塗布されるコーティングの一部が第１の組成を有し、その上に塗布されるコーティングが第２の組成を有するといったように段階的なものとしてもたらされ、第１の組成と第２の組成は組成物形成前駆体の混合比率においてのみ異なる。選択されるヒドロゲル系の前駆体成分は一般的に水溶性（塗布前）であり、通常は架橋により硬化させることができる。本開示の更なる目的は、必要に応じて異なる架橋度を提供することである。好ましい用途において、形成されるヒドロゲルは吸収性である。
【００７７】
外科手術中、対象とする部位に到達するために切開が形成される。意図した目的を達成した後、これらの切開を治癒させるために閉鎖する。多くの場合、これらの切開又は外傷によって生じる創傷は、縫合糸又はステープルによって閉鎖される。外科用接着剤も過去１０年間において外部切開を閉鎖するために益々多用されるようになっている。最近では、外科用接着剤の主眼は、内部切開に対する使用の可能性を有する吸収性接着剤の領域に置かれている。ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）部分を含有するヒドロゲルが特に関心を集めている。マルチアーム型ＰＥＧはこれらのヒドロゲル成分の例である。
【００７８】
しかしながら、内部切開の治癒には単なる閉鎖以上のことが必要とされる。例えば、内腔を有する管状構造の吻合は、組織の再接合だけではなく、内腔内容物の漏出を防止する必要がある。これらの場合では、接合部を封止して内腔内容物の漏出を防止するために外科用シーラントが必要とされる。更に、切開された組織又は臓器と隣接する組織又は臓器との接触面では、生体反応によって術後癒着が生じ得る。望ましくない術後癒着形成を防止するには、現在、幾つかの選択肢がある。１つは、抗炎症剤の使用である。別のアプローチとしては、バリアの使用がある。癒着防止装置として使用されるバリア材料としては、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体が挙げられる。現在のところ、外科医は、接着、シーラント、癒着バリア、又は止血の４つの性能カテゴリーのうちの１つで主として機能する製品を選択することができる。本発明の１つの目的は、これらの機能の２つ以上を提供する単一の製品を便宜よく提供し、外科医が塗布時に製品の特性を選択することを可能とする便宜のよい方法を提供することである。
【００７９】
本発明の更なる一態様は、特性の勾配を有するヒドロゲルをもたらす成分を塗布することが可能なアプリケータシステムを提供することである。すなわち、体組織の表面に最も近いヒドロゲル部分の特性を、例えば外科用接着剤又は外科用シーラント（例えば高い架橋密度を有することにより実現される）又は止血として機能するものとすることができる。表面から遠ざかるにしたがって、ヒドロゲルの特性は変化し（例えばより低い架橋密度を有することにより実現される）、表面部分は癒着バリアの特徴又は他の異なる特性を示すことができる。したがって、本発明の一態様では、体組織の表面から直交する方向に移動するにしたがって、架橋密度の勾配又は架橋密度の段階的変化が存在するヒドロゲルが提供される。このような架橋密度の変化は、体組織の表面から直交する方向に移動するにしたがって特性の勾配をもたらす。
【００８０】
明確化のために言うと、本発明は一態様において、それぞれ例えば外科用接着剤又は外科用シーラント又は術後癒着バリア又は止血としての１つの種類の臨床的ニーズに対応する１つの所定の特性を有する材料として一般的に提供される、特許若しくは公開文献に述べられるか又は市販の公知の材料（フィブリノゲン／トロンビン又はＰＥＧ又はその他の多成分ヒドロゲル）の送達に関する。
【００８１】
本開示の１つの目的は、体組織の多くの臨床的ニーズを便宜よく扱う柔軟性のある単一の装置を外科医に提供することである。この目的を達成するために、コーティング成分の送達時、すなわち手術における塗布時に外科医によって選択されるように、オプションとして、止血として、及び／又は外科用接着として、及び／又は外科用シーラントとして、上記の存在する特徴のうちの少なくとも２つを有して機能することができ、かつ／あるいは優れた術後癒着防止特性を有する、材料（特にフィブリノゲン／トロンビンの組み合わせ及びヒドロゲル）を形成することを可能とする方法を開示する。
【００８２】
本発明の一実施形態では、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）誘導体、特にマルチアーム型官能化ヒドロゲル前駆体の使用が検討される。１つのかかる場合、極めて反応性の高いエステル基（例えばＮ−ヒドロキシスクシンアミド脱離基に基づくもの）で末端修飾されたマルチアーム型ＰＥＧの水溶液を、多官能性アミン（例えばリシン、又はアミンで末端修飾されたマルチアーム型ＰＥＧ）の水溶液と反応させることによって、本発明の医用生体コーティングを形成する。
【００８３】
上記の場合、最終生成物の特性は、２つの溶液の初期濃度及びそれらの相対的な混合比率によって制御される。例えば、リシン溶液を架橋剤として見た場合、使用されるこの成分の相対量がそのようにして形成されるヒドロゲルの架橋密度、ひいてはその特性を変えることは容易に理解できる。比較的低い架橋密度では、得られるヒドロゲルは癒着防止剤としてより適したものとなる。高い架橋密度では、形成されるヒドロゲルは膨潤性がそれほど高くなく、より高い機械的特性を有するものとなる。架橋密度が高くなるにしたがって、得られるヒドロゲルはシーラントとして機能することができるようになる。更に高い架橋密度では、機械的特性はその接着剤としての使用を可能とするものとなる。
【００８４】
ここで、本発明の一実施形態の概略断面図を表す図１Ａを参照すると、組織２０上のコーティング１００は、組織側表面１０１と反対側の表面１０２とを有している。組織２０上にインサイチュで形成されるコーティング１００は、例えば高い架橋剤の割合から低い架橋剤の割合へと徐々に変化する成分の混合比率を有して、組織２０の表面上に高い架橋剤濃度の領域１１０、また、反対側の表面１０２に隣接して低い架橋剤濃度の領域１２０がもたらされる。この徐々の変化を、図１に陰影の勾配で概略的に示す。
【００８５】
次に本発明の別の実施形態による概略断面図を表す図１Ｂを参照すると、コーティング１００は、高い架橋剤の割合から低い架橋剤の割合へと段階的に変化する成分の混合比率を有して、組織２０の表面に面しかつ組織側表面１１０に隣接した高い架橋剤濃度を有する層１１０から、コーティング１００の反対側の表面１０２に隣接した低い架橋剤濃度を有する層１２０へと段階的に変化している。層１１０と層１２０とは、層の組成が異なるという点で物理的に区別される層である。層１１０と層１２０とは、成分を異なる混合比率で混合することにより形成された層の異なる特性のために組織との相互作用が異なるという点で物理的に区別される。
【００８６】
次に図２Ａを参照すると、２成分組成物を圧出した際の混合比率の例が、２つの成分の混合比率をコーティング送達時間に対して、又は組織表面からの距離に対して表す概略的なグラフの形で示されている。最初に圧出された混合物は一般的に組織表面の最も近くに位置し、後で圧出される材料は最初に塗布された層の上に位置するため、実用上の観点から、これは、供給装置から混合物を圧出する時間に対応する。場合によっては、後の方の混合物を前の層上だけでなく、未処理（コーティングされていない）の組織領域上にも圧出することを選択することができる点も理解されたい。図２Ａに表されるグラフは、縮尺どおりではないが、供給装置からの圧出が進行する際の段階的な変化である、０．２５：１の比率、１：１の比率、及び４：１の比率などの、成分の３つの代表的な混合比率を示している。線１は、約１：１から約４：１に段階的に変化する混合比率を示している。線２は、０．２５：１から１：１に、次いで４：１に段階的に変化する混合比率を示している。線３は、約１：１から約４：１に、次いで再び１：１に段階的に変化する混合比率を示している。明確化のために言うと、混合比率の徐々の変化もまた、上で述べたように本発明の範囲に含まれるものである。
【００８７】
ここで図２Ｂを参照すると、図２Ａの線１の条件にしたがって形成されたコーティング１００が組織２０上に概略的に示されており、１：１の比率の混合物から組織２０上に形成された層１１０ａと、４：１の比率の混合物から層１１０ａの上に形成された層１２０ａと、を含む。次に図２Ｃを参照すると、図２Ａの線３の条件にしたがって形成されたコーティング１００が概略的に示されており、１：１の比率の混合物から組織２０上に形成された層１１０ａと、４：１の比率の混合物から層１１０ａの上に形成された層１２０ａと、１：１の比率の混合物から層１２０ａの上に形成された層１１０ｂと、を含む。他の混合比率の条件も可能であり、当業者には容易に明らかとなろう。
【００８８】
本発明の一実施形態によれば、コーティング１００は、塗布中に一定の全体積スループットを維持するか又は全体積スループットを変えながら、塗布中のコーティングの成分の体積比率（割合）を変えることによって得られる。一実施形態では、成分流の比率は変化し、例えば、５０％の溶液Ａ及び５０％の溶液Ｂの供給流を常に加え合わせる代わりに、コーティング１００は、５０％の溶液Ａと５０％の溶液Ｂとからなる供給流により最初に塗布され、次いでこの供給流を（連続的又は急激に）３０％の溶液Ａと７０％の溶液Ｂとからなる供給流に変える。このような変化は、塗布中に一定の全体積スループットを維持するか又は全体積スループットを変えることによって実現することができる。前者の場合では、０．２ｍｌ／秒の全体積スループットが塗布の開始時に供給される場合、同じ０．２ｍｌ／秒の全体積スループットが、塗布の第２段階において、ただし異なるＡ／Ｂの混合比率で供給される。
【００８９】
本発明の別の実施形態によれば、供給速度は成分の１つについて減少（又は増大）する。成分の体積比率（割合）が変わり、全体積スループットも変わる。
【００９０】
分配中に体積を調節する様々な設計が考えられ、これらをより詳細に検討する。ここで本発明の一実施形態を概略的に示した図３を参照すると、供給装置２００は、成分Ａの容器２１０、成分Ｂの容器２２０、及びオプションの成分Ｃの容器２３０、入口管２１１、２２１、２３１、混合比を変える手段２４５を有するマニホールド２４０、オプションの加圧空気入口２４７、オプションの混合ノズル２５５で終端し、組織２０に向かう流れ２５７として概略的に示されコーティング１００を形成する液体非架橋成分を噴射する、出口管２５０を備える。成分Ａは架橋性ポリマーであってよく、成分Ｂは架橋剤であってよく、オプションの成分Ｃは希釈剤（水、又は非官能化ＰＥＧ、ゼラチン溶液、タンパク質溶液など、その他の非架橋性材料）であってよい。塗布の際、コーティング１００の一部が組織２０に塗布された後、弁などの手段２４５が成分混合物の圧出量を変えて、組織２０上に層１１０及び１２０を形成する。
【００９１】
表１は、例示の目的で、本発明のコーティングを形成する３成分の多成分医用生体組成物の代表的な体積比率を示したものである。一実施形態では、初期の混合比率はケース１に相当しており、すなわち、成分Ａ及びＢが１：１の比率で送達され、成分Ｃは送達されず、全体の混合比率は１：１：０である。次いで圧出量はケース２に変わってよく、その場合、成分Ｂが減少して成分Ｃが追加されて、Ａ：Ｂ：Ｃの比率は１：０．５：０．５となる。あるいは、圧出量はケース１からケース３に変わってもよく、その場合、成分Ａ及びＢが同じ圧出量で、等しい体積の成分Ｃが追加されて、Ａ：Ｂ：Ｃの比率は１：１：１となる。更に別の状況では、圧出量はケース１からケース４に変わり、その場合、成分Ａは同じ体積圧出量で、成分Ｂは圧出されず、等しい体積の成分Ｃが追加されて、Ａ：Ｂ：Ｃの比率は１：０：１となる。
【００９２】
【表１】
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【００９３】
本発明の別の実施形態によれば、成分ＡとＢを別々に入れるための２つのチャンバと、それらの供給量を調節するためのスプレーヘッドと、が設けられる。この設計は、使用者の必要に応じて成分の１つの供給量を急激（段階的）に、又は連続的に変化させることができる。成分Ｂの供給に対して押しつけられるギヤを使用することでノズルに供給される体積を調節／制御することができる。この実施形態の更なる改良により、制御ギヤを複数のレベルに設定して、外科医は更なる制御を行うことができる。これにより、異なる反応の程度、したがって異なる臨床的ニーズに対処する異なる性質がもたらされる。ギヤ機構の代わりに、ブラダーを用いて供給体積を調節／制御することもできる。
【００９４】
本発明の更なる別の実施形態によれば、１つ又はすべての成分の濃度を変化させてもよい。この実施形態では、供給装置は、成分Ａ、Ｂ、及びＣ（希釈剤）を入れるための３つのチャンバと、成分Ｃ（希釈剤）の供給量を調節するためのスプレーヘッドと、を有する。この設計は、使用者の必要に応じて供給量を急激に変化させることもできる。このような制御により、希釈剤の供給量は「完全な停止状態」から「複数のレベルでの開放状態」に調節される。希釈剤は、最初に反応性成分の少なくとも１つを溶け込ませることで、他の反応成分との混合に先立ってこの成分を確実に希釈する。あるいは、希釈剤の流れを噴霧プロセス中に加えることで液滴レベルで混合することもできる。希釈剤のための可能性のある候補としては、材料の溶媒（この場合ではおそらくは水）又はより反応性の低い成分のいずれかである。
【００９５】
本発明の更なる別の実施形態によれば、１つの成分をより反応性の低い成分に変えることができる。この実施形態では、最初に成分Ａを成分Ｂとの混合物中で供給し、次いで成分Ｃとの混合物中での成分Ａの供給に切り替える。アダプターに接続され、次いでスプレーヘッドに接続される多チャンバ型ボトルを供給装置として使用することができる。アダプターは、異なる成分の接続を拡散ノズルの１つのチャネルに切り替えるトグルスイッチとして機能することができる。もう一方のノズルを１つの一定成分に接続してもよい。
【００９６】
図４Ａに概略的に示されるような本発明の更に別の実施形態によれば、成分Ａの噴霧器２７０は、成分Ｂを導入するための機構を有する。貫通ステム２７１が、成分Ｂの入った容器２２８を貫通可能なキャップ２７３を有する噴霧器２７０と連結させる。混合比率を制御する弁２７２が貫通ステム２７１上に取り付けられ、ベンチュリ効果によって成分Ｂが吸い込まれる。異なる臨床的ニーズでは、続いて容器２２８を取り外し、異なる成分（例えば成分Ｃ）を収容する別の容器を接続する。更なる一実施形態では、容器２２８は、異なるチャンバ間の接続を切り替えることが可能なアダプター（図示せず）を介して噴霧器２７０と接続することができる複数のチャンバを有してもよい。
【００９７】
図４Ｂは、本発明の更なる別の実施形態を示したものであり、供給装置９００が、オプションのホルダー９５０内に配置された複数のチャンバ９５１、９５２、及び９５３に接続された複数のスプレーポンプ９２１、９２２、及び９２３と着脱可能に連結されたアクチュエータ９１１、９１２、及び９１３を収容するアクチュエータアセンブリ９１０を有しており、チャンバには流動性成分９６１、９６２、及び９６３が別々に収容されている。ノズル９３１、９３２、及び９３３はスプレーポンプ上に設けられ、供給管９４１、９４２、及び９４３はチャンバ内の液位よりも下に沈められ、ポンプと接続されている。アクチュエータ９１１、９１２、及び９１３がスプレーポンプ９２１、９２２、及び９２３を押圧するか又は作動させると、流動性成分９６１、９６２、及び９６３がノズル９３１、９３２、及び９３３を通って噴霧され、流動性成分９６１、９６２、及び９６３は供給管９４１、９４２、及び９４３を介して供給される。レバー９１５は、アクチュエータ９１３をアクチュエータアセンブリ９１０内に解放可能に拘束している。矢印によって概略的に示されるようにレバー９１５が引っ張られてアクチュエータ９１３が解放されると、ばね９１４がアクチュエータ９１１及び９１２と同じレベルまでアクチュエータ９１３を押す。この時点で、レバー９１５はアクチュエータ９１３と再び係合し、アクチュエータ９１３を定位置に係止する。この係止機構によって、すべてのアクチュエータをポンプと同時に係合させて流動性成分９６１、９６２、及び９６３を圧出することができる。この係止プロセスは可逆的であるため、使用者は必要に応じていつでも混合比率を変えることができる。更に、レバー９１５を非係止位置に設定することで成分９６３を連続的に変動させることができる。
【００９８】
動作時には、容器９５１には、架橋剤などの成分９６１が充填され、容器９５２には、架橋性プレポリマーなどの成分９６２が充填され、容器９５３には、別の架橋性プレポリマー又は水であってよい、架橋性プレポリマーと架橋剤との比率を変えるための希釈剤などの成分９６３が充填される。アクチュエータアセンブリ９１０が押圧されてポンプと係合すると、ピストン９１１及び９１２がポンプ９２１及び９２２を作動させて、ノズル９３１及び９３２を通して成分９６１及び９６２を圧出させる。レバー９１５が引っ張られてアクチュエータ９１３が解放され、新たな位置に再び係止された後、ピストンアセンブリ９１０が押圧されるとポンプ９２３も作動されて混合比率が変わる。
【００９９】
図４Ｃは、別の実施形態を示したものであり、供給装置１０００が、オプションのホルダー１０５０内に配置されたチャンバ１０５１、１０５２、及び１０５３に取り付けられたスプレーポンプ１０２１、１０２２、及び１０２３と係合可能に連結されたアクチュエータ１０１１、１０１３、及び１０１４を収容するピストンアセンブリ１０１０を有しており、チャンバには流動性成分１０６１、１０６２、及び１０６３が別々に収容されている。ノズル１０３１、１０３２、及び１０３３がスプレーポンプ上に設けられ、供給管１０４１、１０４２、及び１０４３はチャンバ内の液位よりも下に沈められ、ポンプと接続されている。レバー１０１６及び１０１７が最初、アクチュエータ１０１１及び１０１３をアクチュエータアセンブリ１０１０内に拘束している。レバー１０１６及び１０１７が矢印により示されるように引っ張られてアクチュエータ１０１１及び１０１４が解放されると、ばね１０１２及び１０１５がアクチュエータ１０１１及び１０１４をアクチュエータ１０１３と同じ高さにまで押す。この時点で、レバー１０１６及び１０１７はアクチュエータ１０１１及び１０１４と再び係合し、アクチュエータ１０１１及び１０１４を定位置に係止する。これにより、すべてのピストンが同時にすべてのポンプと係合して各ポンプから成分を圧出させることができる。特定の用途では、アクチュエータ１０１１及び１０１４は別々に係合されてもよい。このプロセスは可逆的であるため、使用者は必要に応じていつでも混合比率を変えることができる。
【０１００】
動作時には、容器１０５１には架橋剤などの成分９６１が充填され、容器１０５２には架橋性プレポリマーなどの成分９６２が充填され、容器１０５３には別の架橋剤などの成分９６３が充填される。アクチュエータ１０１１若しくは１０１４のいずれか一方、又はその両方を作動させることを選択することにより、架橋性プレポリマーと架橋剤との異なる比率が実現される。
【０１０１】
本発明の更なる実施形態によれば、２成分の接着剤（又はシーラント）コーティング組成物（エステル官能基を有するＰＥＧ系マルチアーム型マクロマー及びアミン官能基を有するマルチアーム型架橋剤など）を、変化する比率にてインサイチュで混合することにより、コーティングの組織接触表面における高い接着／封止特性（高濃度の架橋剤）が、コーティングの反対側の表面における非接着性の癒着防止特性（低濃度の架橋剤）へと段階的又は連続的に変化するコーティングが得られる。本組成物は、１個のアプリケータ供給装置（２成分組成物を貯蔵するための２個のチャンバを有する）及び２個の別々の放出ノズル（又は１個の混合放出ノズル）から連続的に供給され、これにより、混合比率の連続的な変化がもたらされることで、組織界面に直交する組成の勾配又は組織界面に平行な平面において段階的な組成変化が生じる。供給装置は、混合比率を連続的又は段階的に変化させるための制御手段を有する。供給装置は、希釈剤又はより低い反応性を有する架橋剤を収容するオプションの第３のチャンバを有する。
【０１０２】
本発明の更なる実施形態によれば、２成分組成物の変化する混合比率を用いて２層又は多層コーティングを形成するための方法及び供給装置が提供される。簡単に述べると、一実施形態では、２成分コーティング又はシーラント又は止血組成物が供給装置から塗布され、これにより、コーティングの２つの成分の混合比率が、圧出中に１つの比率から別の比率へと段階的に変わって、１つの組成を有する第１のコーティングの層（例えば止血）、及び別の組成物を有する第２のコーティングの層（例えばシーラント及び／又は癒着防止）が形成される。混合比率は、別の成分に対する１つの成分の相対圧出速度を変えることによって変わり、すなわち、第１の成分がある速度で圧出された後、より速い又はより遅い速度に切り替えられる。このように、供給装置は、圧出が進行するのにともなって１つの混合比率から別の混合比率へと自動的な切り替えをもたらす。
【０１０３】
本発明の供給装置は、圧出が進行するのにともなって第１の混合比率から第２の混合比率へと、更なる使用者による入力を必要とせずに自動的かつ連続的に切り替わって、２層又は３層のコーティングを提供する。
【０１０４】
２成分接着剤（又はシーラント）の非限定的な例としては以下のものがある。
ａ）コーティングの塗布中に、例えば約１：１から約５：１の比率、又はその逆に切り替わる、変化する比率のフィブリノゲン：トロンビン。他の比率は１：１から１：２、１：１から１０：１といったように変化する。切り替えは、例えばコーティングの塗布の途中で行うことができる。
ｂ）コーティングの組織接触表面における高い接着／封止特性（高濃度の架橋剤）を有し、コーティングの反対側の表面における非接着性の癒着防止特性（低濃度の架橋剤）へと段階的かつ自動的に変化するコーティングが得られるように、変化する比率で混合される、エステル官能基を有するＰＥＧ系マルチアーム型マクロマー及びアミン官能基を有するマルチアーム型架橋剤。
ｃ）任意の架橋剤及び重合性ポリマー。
ｄ）ポリマーコーティング及び希釈剤。
【０１０５】
一般的に、切り替えは、例えばコーティング材料の１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、９０％が供給された後など、コーティングの供給中にいつでも行うことができる。好ましくは、１つの比率から別の比率への切り替えは、コーティング材料の約３０％、５０％、又は７０％が供給された後で行われる。第２の混合比率の供給を開始する前に、数秒間のオプションの休止時間があってもよい。
【０１０６】
本発明の一実施形態によれば、組成物は、１個の供給装置（２成分組成物を貯蔵するための少なくとも２個の注射器を有する）及び少なくとも２個の別個の放出ノズル（又は１個の混合放出ノズル）から連続的に供給される。注射器の少なくとも１つが、圧出中の成分の圧出速度を変化させる。本発明の諸実施形態によれば、２連注射器供給装置の少なくとも一方の注射器は２つの直径を有する。リング状のガスケットに係合したピストンを使用して大径の区画から成分を圧出し、ガスケットから係脱した同じピストンを使用して小径の区画から成分を圧出する。ガスケットは、使用者によって押されるピストンが注射器を通って進むにしたがって大径区画と小径区画との境界で係合する／係脱する。
【０１０７】
ここで図５Ａを参照すると、多連注射器供給装置３００（図５に図示せず）の第１の注射器３１０の一実施形態の概略断面図が示されている。第１の注射器３１０は、軸に沿って延び、かつ近位端３３０と近位端３３０の軸方向後方に離間した反対側の遠位端３４０とを有する、概ね管状の中空円筒部３２０を備える。円筒部３２０は、内径Ｄ１を有し、遠位端３４０に近い方に位置する第１の保持区画すなわち大径区画３２２と、内径Ｄ２を有し、近位端３３０に近い方に位置する第２の保持区画すなわち小径区画３２４と、を有し、区画３２２及び３２４はいずれも軸方向に離間し、中空のシリンダとして形成されており、大径Ｄ１は小径Ｄ２よりも少なくとも１０％大きい。細長のプランジャ３５０は円筒部３２０の遠位端３４０から軸方向後方に突出し、遠位端３４０から近位端３３０まで円筒部３２０内で軸方向に動くことができる。プランジャ３５０は前端３５２と反対側の後端３５４とを有し、細長のロッド３５５を含み、ロッド３５５の後端３５４にはオプションのハンドル３６０が取り付けられており、ロッド３５５の前端３５２にはピストン３７０が取り付けられている。ピストン３７０はほぼ円筒状の形状を有し、小径区画３２４の内部に緊密に、しかし摺動可能に嵌るように直径Ｄ２と厳密に一致した直径を有している。オプションの返し部又はリップ３８２を有するリング状又は中空のシリンダ形状ガスケット３８０は、大径区画３２２の内部に緊密に、しかし摺動可能に収まるように直径Ｄ１と厳密に一致した外径と、ピストン３７０がガスケット３８０の内部に緊密に、しかし摺動可能に嵌るように直径Ｄ２と厳密に一致した内径と、を有している。円筒部３２０の近位端３３０に配置されたノズル３９０は、第１の注射器３１０から成分Ａを圧出し、オプションとして着脱可能なキャップ３９２でキャップすることができる。
【０１０８】
図５Ａは、ピストン３７０が大径区画３２２内に残った状態でプランジャ３５０を近位端３３０の方向に前進させることにより大径区画３２２から成分Ａを圧出する前の又は成分Ａを圧出する際の第１の注射器３１０を示している（第１の注射器３１０からの高体積圧出速度に相当）。ガスケット３８０は大径区画３２２内に常に留まっている。動作時には、図に示されるようにガスケット３８０と係合し、オプションの返し部又はリップ３８２によって係合位置に保持されるピストン３７０が、大径区画３２２を通って近位端３３０に向かって、又はノズル３９０に向かって前進して、成分Ａをノズル３９０から高体積圧出速度で圧出させる。ガスケット３８０と係合したピストン３７０が小径区画３２４に達すると、ガスケット３８０は大径区画３２２内に留まり、ピストン３７０から係脱されるが、プランジャ３５０によって駆動されるピストン３７０は小径区画３２４内に前進し続ける。ここで図５Ｂを参照すると、第１の注射器３１０が、大径区画３２２から成分Ａを圧出した後、小径区画３２４からの圧出を開始しつつある、更なる動作状態で示されている（第１の注射器３１０からの低体積圧出速度に相当）。図５Ｂに見られるように、プランジャ３５０によって駆動されるピストン３７０が小径区画３２４内に前進すると、ガスケット３８０は小径区画３２４内に進むことができず、大径区画３２２内に留まる。前進するプランジャ３５０の線速度が一定に保たれるものと仮定すると、ピストン３７０が小径区画３２４内で前進すると第１の注射器３１０からの体積圧出速度は減少する。次に図５Ｃを参照すると、成分Ａの圧出が完了し、ピストン３７０が円筒部３２０の近位端３３０で停止した際の第１の注射器３１０が示されている。
【０１０９】
大径区画３２２からの圧出から小径区画３２４からの圧出に変わる際、前進するプランジャ３５０の線速度が一定に保たれれば、成分の圧出速度は、直径Ｄ２に対するＤ１の比の２乗に比例して変化する。プランジャが円筒体の内部で線速度Ｓにて前進する場合、体積圧出速度Ｖは直径Ｄの関数となる。
【０１１０】
【数１】
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【０１１１】
プランジャがＳ＝０．５ｃｍ／秒の速度で前進し、Ｄ１＝１．５ｃｍ、Ｄ２＝１．０ｃｍであるとすると、体積圧出速度は、大径区画３２２ではＶ１＝０．８８ｍｌ／秒、小径区画３２４ではＶ２＝０．３９ｍｌ／秒であり、圧出速度の変化は２．２５倍となる。プランジャがＳ＝１ｃｍ／秒の速度で前進し、Ｄ１＝２ｃｍ、Ｄ２＝１ｃｍであるとすると、体積圧出速度は、大径区画３２２ではＶ１＝３．１４ｍｌ／秒、小径区画３２４ではＶ２＝０．７８５ｍｌ／秒であり、圧出速度の変化は４倍となる。上で述べたように、図５Ａは、第１の注射器３１０からの成分Ａの高体積圧出速度に相当する位置を示しており、図５Ｂは、第１の注射器３１０からの成分Ａの低体積圧出速度に相当する位置を示している。
【０１１２】
次に図６Ａ〜６Ｅを参照すると、図６Ａは、直径Ｄ１と一致した外径を有し、直径Ｄ２と一致した直径を有するガスケット開口部３８１を有するガスケット３８０を示している。図６Ｂは、直径Ｄ２と一致した直径を有するピストン３７０を示し、ピストン３７０はロッド３５５に取り付けられている。図６Ｃは、直径Ｄ１と一致した外径を有するガスケット３８０を示し、ガスケット３８０はピストン３７０に取り付けられている。次に図６Ｄを参照すると、直径Ｄｂを有する、オプションの返し部又はリップ３８２を有するガスケット３８０が示されている。直径Ｄｂは直径Ｄ２よりも小さく、その差は約０．０５０ｍｍ〜約３ｍｍ、より好ましくは０．１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば０．５ｍｍ又は１ｍｍである。返し部又はリップ３８２は、大径区画３２２を通って前進する際のガスケット３８０とピストン３７０との緊密な係合を確保する役割をし、次いでピストン３７０を返し部３８２を越えて押すことによりピストン３７０がガスケット３８０から分離し、これにより、ピストン３７０はガスケット３８０から係脱し、小径区画３２４に進入する。ここで図６Ｅを参照すると、図５Ａ〜５Ｃの断面図に相当する第１の注射器３１０の一実施形態が斜視図で示されている。
【０１１３】
次に図７Ａ〜７Ｅを参照すると、大径区画３２２内においてピストン３７０に係合したガスケット３８０の位置について、ガスケット３８０及びピストン３７０の幾つかの実施形態及び構成が概略断面図で示されている。図７Ａは、ガスケット３８０からピストン３７０を係脱させるために必要とされる力を増大させるように適合された、オプションの返し部３８２をガスケット３８０の近位側に有するガスケット３８０を示している。図７Ｂは、ガスケット３８０からピストン３７０を係脱させるために必要とされる力を増大させるように適合された、オプションの返し部３８２をガスケット３８０の近位側及び遠位側の両方に有するガスケット３８０を示している。図７Ｃは、ガスケット３８０内に位置し、ピストン３７０内の切欠き部又は溝３８３内に嵌まった返し部３８２を示している。図７Ｄは、小径区画３２４（図７Ｄには図示せず）内へのピストン３７０の進入を促す、小径領域３８４を近位端に有するピストン３７０を示している。図７Ｅは、ガスケット３８０内に配置され、ガスケット３８０とピストン３７０とのより確実な係合を確保するためにガスケット３８０を越えて延在するピストン３７０内の切欠き部又は溝３８３内に嵌まった、返し部３８２を示している。
【０１１４】
図７Ｂ、７Ｃ、及び７Ｅの実施形態も、大径区画３２２内でピストン３７０がガスケット３８０から係脱することなく、プランジャ３５０が近位端３３０の方向にだけでなく遠位端３４０の方向に動くことも可能とするものである。これにより、プランジャ３５０を図５Ｃに示される位置から遠位端３４０の方向に引くことにより、ノズル３９０を通って注射器３１０に入る流体で注射器３１０を充填することが可能である。注射器３１０が充填される際、ピストン３７０が大径区画３２２に進入すると、ピストン３７０は返し部３８２及び場合により切欠き部３８３の助けによってガスケット３８０と係合し、その後ピストン３７０は、ガスケット３８０と係合した状態で大径区画３２２を通って遠位端３４０の方向に動き続けて、ノズル３９０を通って注射器３１０が充填される。次に図８Ａ〜８Ｄを参照すると、第１の注射器３１０ａ及び３１０ｂの代替的な実施形態が概略断面図で示されている。図５Ａ〜５Ｃに示される実施形態とは異なり、図８Ａ〜８Ｄに示される第１の注射器３１０ａ及び３１０ｂの実施形態では、円筒部３２０ａは、近位端３３０に近い方に位置する第１の保持区画すなわち大径区画３２２ａと、遠位端３４０に近い方に位置する第２の保持区画すなわち小径区画３２４ａと、を備える。図８Ａ〜８Ｄに示される実施形態では、ガスケット３８０ａ及び３８０ｂは大径区画３２２ａ内に配置されており、ピストン３７０の直径Ｄ２よりも例えば１０％〜９０％小さい直径Ｄ２ａを有する開口部３８６を有している。図８Ｂ及び８Ｄに示される実施形態では、ガスケット３８０ｂはガスケット３８０ａと似ているが、ピストン３７０がぴったりと収まるように適合されたガスケット切欠き部３８５を更に有している。図８Ａ〜８Ｃの実施形態の要素が、図９Ａ〜９Ｇにより詳細に示されている。図９Ａは、Ｄ１に一致する外径、及び直径Ｄ２ａを有する開口部３８６を有する図８Ａ及び８Ｃのリング状ガスケット３８０ａを示している。図９Ｂは、直径Ｄ２と一致した直径を有するピストン３７０を示し、ピストン３７０はロッド３５５に取り付けられている。図９Ｃ及び９Ｄは、ガスケット３８０ａと似ているが直径Ｄ２の切欠き部３８５を更に有する図８Ｂ及び８Ｄのガスケット３８０ｂを示している。図９Ｅは、図８Ａ〜８Ｄの断面図に相当する第１の注射器３１０ａ又は３１０ｂの実施形態であるが斜視図で示されている。
【０１１５】
図９Ｆ及び９Ｇは、ガスケット３８０ｂ及びピストン３７０の一実施形態を示しており、オプションの返し部３８２はガスケット３８０内に配置され、ガスケット３８０ｂとピストン３７０とのより確実な係合を確保するためにピストン３７０内にオプションの切欠き部又は溝３８３内に嵌まっている。図９Ｆは、係合したガスケット３８０ｂ及びピストン３７０を示しており、図９Ｇはガスケット３８０ｂのみを示している。
【０１１６】
図８Ａ及び８Ｂは、成分Ａを圧出する前の、又はピストン３７０が小径区画３２４ａ内に残った状態でピストン３７０を近位端３３０の方向に前進させることにより小径区画３２４ａから成分Ａを圧出する際の第１の注射器３１０ａ及び３１０ｂをそれぞれ示している。ガスケット３８０ａ及び３８０ｂは、常に大径区画３２２ａ内に留まっている。動作時には、ピストン３７０が、小径区画３２４ａを通って近位端３３０の方向に、又はノズル３９０の方向に前進して成分Ａを小径区画３２４ａから開口部３８６を通じ、更に大径区画３２２ａを通じて移動させ、これにより成分Ａをノズル３９０から低体積圧出速度で圧出させる。ピストン３７０が大径区画３２２ａに近づくと、ガスケット３８０ａ又は３８０ｂに係合して開口部３８６を塞ぎ、その後もピストン３７０はガスケット３８０ａ又は３８０ｂとともに大径区画３２２ａ内で前進を続ける。
【０１１７】
ここで図８Ｃ及び８Ｄを参照すると、第１の注射器３１０ａ及び３１０ｂが、小径区画３２４ａから成分Ａを圧出した後、大径区画３２２ａから圧出を開始しつつある、更なる動作状態で示されている。図に見られるように、前進するプランジャ３５０の線速度が一定に保たれるものと仮定すると、大径区画３２２ａ内でピストン３７０は近位端３３０の方向に、ガスケット３８０ａ又は３８０ｂと係合した状態で、注射器３１０ａ及び３１０ｂからの体積圧出速度が増大している状態で前進する。開口部３８６は、ピストン３７０が小径区画３２４ａを通って前進する際に、ガスケット３８０ａ、３８０ｂが大径区画３２２ａ内で動くことなく、成分Ａのような流体が開口部３８６を容易に通過できるだけの充分な大きさを有している。開口部３８６は、より粘度の高い流体では開口部の断面のサイズがより大きくなるように調節することができる。開口部３８６の断面積と注射器内のガスケット３８０ａ、３８０ｂの緊密な嵌め合いとの組み合わせにより、ピストン３７０が大径区画３２２ａと小径区画３２４ａとの境界でガスケット３８０ａ、３８０ｂに係合する前にガスケット３８０ａ、３８０ｂが動くことが防止され、それによってピストン３７０はガスケット３８０ａ、３８０ｂを物理的に押し始めてガスケットを大径区画３２２ａを通して移動させる。開口部３８６は非円形であっても円形であってもよく、その場合、開口部３８６は直径約１ｍｍ〜直径約１０ｍｍ、より好ましくは直径２〜８ｍｍ、例えば直径３ｍｍ、４ｍｍ、又は５ｍｍであってよい。
【０１１８】
図７Ｂ、７Ｃ、及び７Ｅの実施形態と同様に、図９Ｆ及び９Ｇの実施形態は、大径区画３２２ａ内でピストン３７０がガスケット３８０ｂから係脱することなく、プランジャ３５０が近位端３３０の方向にだけでなく、遠位端３４０の方向に動くことも可能とする。これにより、プランジャ３５０を、ガスケット３８０ｂと係合したピストン３７０が近位端３３０の近くに位置する初期位置から遠位端３４０の方向に引くことにより、ノズル３９０を通して注射器３１０ｂに入る流体で図８Ｂ，８Ｄの注射器３１０ｂを充填することが可能となる。注射器３１０ｂが充填される際、ピストン３７０は、図８Ｄに示されるように、返し部３８２及び切欠き部又は溝３８３の助けによってガスケット３８０ｂと係合した大径区画３２２ａを通って動く（返し部３８２及び切欠き部又は溝３８３は図８Ｄには図示せず）。ピストン３７０が小径区画３２４ａに進入すると、ピストン３７０はガスケット３８０ｂから係脱し、その後もピストン３７０は遠位端３４０の方向に小径区画３２４ａを通って移動し続け、これにより、図８Ｂにやはり示されるようにノズル３９０を通って注射器３１０が充填される（返し部３８２及び切欠き部又は溝３８３は図８Ｂには図示せず）。
【０１１９】
上に例示した第１の注射器３１０、３１０ａ、及び３１０ｂの実施形態は、成分Ａの圧出速度の１段階の変化を提供する。本発明の別の実施形態によれば、圧出速度が２段階で変化する直径の異なる３つの区画のように、第１の注射器の概ね管状の中空円筒部を含む、直径の異なる２つよりも多い区画を有することによって、圧出速度のより多段階の変化を実現することができる。図１０Ａ〜Ｃに示されるように、本発明の別の実施形態では、第１の注射器４１０は、近位端３３０と、近位端３３０の軸方向後方に離間した反対側の遠位端３４０と、を有する概ね管状の中空円筒部４２０を含む。円筒部４２０は、内径Ｄ１を有し、近位端３３０に近い方に位置する第１の保持区画すなわち大径区画４２２と、内径Ｄ２を有し、遠位端３４０に近い方に位置する第２の保持区画すなわち小径区画４２４と、内径Ｄ３を有し、大径区画４２２と小径区画４２４との間に位置する中間径区画４２６と、を含む。円筒部４２０の近位端３３０に配置されたノズル３９０が、成分Ａを第１の注射器４１０から圧出する。細長のプランジャ３５０が遠位端３４０から軸方向後方に突出し、円筒部４２０内で軸方向に摺動可能であり、遠位端３４０から近位端３３０までピストン３７０を駆動する。ピストン３７０は、小径区画４２４の内部に緊密に、しかし摺動可能に嵌るように直径Ｄ２と厳密に一致した直径を有している。
【０１２０】
中間径区画４２６内のリング状ガスケット４８０ａは、中間径区画４２６の内部に緊密に、しかし摺動可能に嵌るように直径Ｄ３と厳密に一致した外径を有している。大径区画４２２内のリング状ガスケット４８０ｂは、大径区画４２２の内部に緊密に、しかし摺動可能に嵌るように直径Ｄ１と厳密に一致した外径を有している。ガスケット４８０ａ及び４８０ｂは、ピストン３７０の直径Ｄ２よりも例えば１０％〜９０％小さい直径を有する開口部４８６ａ及び４８６ｂを有している。
【０１２１】
図１０Ａは、成分Ａを圧出する前の、又はピストン３７０が小径区画４２４内に残った状態でピストン３７０を近位端３３０の方向に前進させることにより小径区画４２４から成分Ａを圧出する際の第１の注射器４１０を示している。ガスケット４８０ａは、中間径区画４２６及び大径区画４２２内に留まっている。ガスケット４８０ｂは大径区画４２２内に留まっている。動作時には、ピストン３７０が小径区画４２４を通って近位端３３０の方向に前進して成分Ａを小径区画４２４から開口部４８６ａ及び４８６ｂを通じ、更に中間径区画４２６及び大径区画４２２を通じて移動させ、これにより成分Ａをノズル３９０から低体積圧出速度で圧出させる。ピストン３７０は中間径区画４２６に近づくと、ガスケット４８０ａと係合して開口部４８６ａを塞ぐ。図１０Ｂに示されるように、その後もピストン３７０は、ピストン３７０の前方で動くガスケット４８０ａをともなって中間径区画４２６内で前進を続ける。ガスケット４８０ａをともなったピストン３７０が大径区画４２２に近づくと、ガスケット４８０ｂが係合してガスケット開口部４８６ｂを塞ぐ。図１０Ｃに示されるように、その後もピストン３７０は、ピストン３７０の前方で動くガスケット４８０ａ及び４８０ｂをともなって大径区画４２２内で前進を続ける。
【０１２２】
上記の説明及び図１０Ａ〜１０Ｃより明らかなように、体積圧出速度は、ピストン３７０が小径区画４２４内で前進する際に最も低くなる。体積圧出速度は、ピストン３７０が中間径区画４２６内で前進する際に中間となる。体積圧出速度は、ピストン３７０が大径区画４２２内で前進する際に最も高くなる。体積圧出速度の変化は段階的に生じ、前進するプランジャ３５０の線速度が基本的に一定に保たれるものと仮定すると、ピストンが１つの区画から別の区画に移動する際に増大する。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態では、第１の注射器は、サイズが増大する複数の区画を有することで圧出速度を多段階に増大させることができ、それぞれの増加は、例えば１０％〜５０％の増大、例えば２０％の増大のように比較的小さいものとすることができる。次に図１１を参照すると、第１の注射器５１０は５つの区画を含む円筒部５２０を有しており、ピストン３７０は最も小さい区画内に配置され、ガスケット５８０ａ、５８０ｂ、５８０ｃ、及び５８０ｄは直径が増大する区画内に配置されている。第１の注射器５１０の動作は、第１の注射器４１０について上で述べたのと同様である。
【０１２４】
上で示したように、本発明の特定の実施形態では、第１の注射器は、遠位端から近位端へと連続的に配置された複数の区画を有してよく、それにより、区画の直径は遠位端から近位端にかけてより小さな直径からより大きな直径に移行するか、又はその逆に遠位端から近位端にかけてより大きな直径からより小さな直径に移行することで、それぞれ、圧出速度の増大又は圧出速度の減少につながる。以下に述べる他の実施形態では、区画の直径は、遠位端から近位端にかけてより小さな直径からより大きな直径に移行した後、再びより小さな直径になるか、又はその逆に遠位端から近位端にかけてより大きな直径からより小さな直径に移行した後、再びより大きな直径に移行することで、それぞれ、低−高−低の圧出速度又は高−低−高の圧出速度が得られる。
【０１２５】
次に図１２Ａを参照すると、本発明の一実施形態において、第１の注射器６１０は、遠位端３４０から近位端３３０へと連続的に配置された複数の区画を含む円筒部６２０を含み、それによって、区画の直径はより小さい直径からより大きい直径に移行した後、再びより小さい直径に移行して、最初に低く、その後増大した後、再び低い速度に戻る圧出速度が得られる。円筒部６２０は、遠位端３４０に第２の保持区画すなわち小径区画６２４を、及び近位端３３０に別の第２の保持区画すなわち小径区画６２４ａを含み、第１の保持区画すなわち大径区画６２２は、小径区画６２４ａと小径区画６２４との間に配置されている。小径区画６２４ａ及び小径区画６２４は、ピストン３７０の外径に等しい同じ内径と、同じか又は異なる長さと、を有し、小径区画６２４ａ及び６２４の内径は、いずれの場合にも大径区画６２２の内径よりも小さい。小径区画６２４内のピストン３７０、並びに開口部３８１及び返し部又はリップ３８２を有するリング状ガスケット３８０は、大径区画６２２内に配置されている。
【０１２６】
動作時には、ピストン３７０は小径区画６２４を通って前進して、低い圧出速度をもたらす。その後、大径区画６２２に近づくと、ピストン３７０はガスケット３８０と係合し、その後、ガスケット３８０と係合したピストン３７０は、大径区画６２２を通って前進して高い圧出速度がもたらされる。小径区画６２４ａに近づくと、ピストン３７０はガスケット３８０から係脱し、その後、ピストン３７０は、小径区画６２４ａを通って前進して低い圧出速度がもたらされる。
【０１２７】
ここで図１２Ｂを参照すると、本発明の別の実施形態において、第１の注射器７１０は、遠位端３４０から近位端３３０へと連続的に配置された複数の区画を含む円筒部７２０を含み、それによって、区画の直径はより大きい直径からより小さい直径に移行した後、再びより大きい直径へと移行して、最初に高く、その後減少した後、再び高い速度に戻る圧出速度がもたらされる。円筒部７２０は、遠位端３４０に第１の保持区画すなわち大径区画７２２を、近位端３３０に別の第１の保持区画すなわち大径区画７２２ａを含み、ピストン３７０の直径に等しい内径を有する第２の保持区画すなわち小径区画７２４が大径区画７２２ａと大径区画７２２との間に配置されている。大径区画７２２ａ及び大径区画７２２は、同じ直径及び長さを有してもよいし、異なる直径及び長さを有してもよいが（図１２Ｂに図示）、大径区画７２２ａ及び７２２の内径は、いずれの場合にも小径区画７２４の内径よりも大きい。大径区画７２２内に配置されたピストン３７０は、返し部又はリップ３８２を有するリング状ガスケット３８０と係合する。開口部３８６を有するリング状ガスケット３８０ａは、大径区画７２２ａ内に配置されている。
【０１２８】
動作時には、ピストン３７０は、リング状ガスケット３８０とともに大径区画７２２を通って前進して高い圧出速度をもたらす。小径区画７２４に進入する前に、ピストン３７０はガスケット３８０から係脱し、ガスケット３８０は大径区画７２２内に留まり、その後、ピストン３７０は、小径区画７２４を通って前進して低い圧出速度をもたらす。大径区画７２２ａに進入すると、ピストン３７０はガスケット３８０ａと係合し、開口部３８６を塞ぎ、その後、ピストン３７０は、ガスケット３８０ａとともに大径区画７２２ａを通って前進して高い圧出速度をもたらす。
【０１２９】
次に図１３Ａ〜１３Ｂ及び１４を参照すると、本発明の２連注射器供給装置３００が概略断面図及び概略３Ｄ図で示されており、装置３００は、成分Ａを収容する円筒部３２０を有する第１の注射器３１０と、成分Ｂを収容する円筒部３２１を有する第２の注射器３１１と、を含み、円筒部３２０及び円筒部３２１は、オプションとして、連結手段すなわち連結部材３０１によって互いに対して固定された位置に横並びに連結される（連結部材３０１は図１４には図示せず）。図１３に示される実施形態では、第１の注射器３１０は図５Ａ〜５Ｃに示される第１の注射器３１０とほぼ同様である。第２の注射器３１１は、一定の相対圧出速度をもたらす、全体を通じて同じ直径の中空円筒状の円筒部３２１を有する標準的な構造の注射器とすることができる。第２の注射器３１１のピストン３７１は、ロッド３５６の近位端に取り付けられ、オプションのハンドル３６１は、ロッド３５６の遠位端に取り付けられている。オプションのハンドル３６０及びハンドル３６１は、バー３６２によって相互に連結されることによって、成分Ａ及び成分Ｂが同時に圧出されるようにピストン３７０とピストン３７１とが確実に連動するようになっている。オプションとして、ハンドル３６０及び３６１が用いられない代わりに、図１４に示されるようにバー３６２がロッド３５５及び３５６に直接取り付けられる。オプションとして、ノズル３９０及び３９１は、成分を互いに混合して得られた混合物を１個の圧出口３９４から同時に圧出するためのオプションの混合マニホールド３９３に連結される。代替的な実施形態（図１４に示される）では、混合マニホールド３９３は用いられず、成分Ａ及び成分Ｂは、混合されることなくノズル３９０及び３９１を通して同時に圧出される。
【０１３０】
動作時には、使用者がバー３６２を押圧すると、成分Ａ及びＢは、ピストン３７０及びピストン３７１が位置している第１の注射器３１０及び第２の注射器３１１の区画の直径の比の２乗に比例した相対圧出速度で圧出される。ピストン３７０及びピストン３７１は、近位端３３０に向かって同じ速度で前進しており、ピストン３７０及び３７１から近位端３３０までの距離は、成分Ａ及びＢの圧出の全体を通じて実質的に同じであり得る。図１３Ａ及び１３Ｂ並びに１４に示される実施形態では、成分Ａと成分Ｂとの初期の相対圧出比は約１：１であり、図１３Ａに示されるピストン３７０及び３７１の位置に相当し、ピストン３７０は大径区画３２２内にある。成分Ａ及びＢの圧出が進行するにしたがって、ピストン３７０は第１の注射器３１０の円筒部３２０の小径区画３２４に達し、ガスケット３８０から係脱し、その際、成分Ａの相対圧出速度は減少し、これは図１３Ｂに示されるピストン３７０及び３７１の位置に相当する。成分Ｂの相対圧出速度は全体を通じて同じに保たれる。図１３に示される幾何構成では、圧出比（成分Ａ：成分Ｂ）は、約１：１に等しい圧出比から約０．４：１に等しい圧出比に変化する。
【０１３１】
使用者がバー３６２を押圧する速度は、成分Ａ及びＢ両方の全体的な圧出比に影響し得る。しかしながら、体積圧出比は、第１の注射器３１０及び第２の注射器３１１内で前進するピストン及びガスケットの速度とは独立しており、成分Ａ：成分Ｂの圧出の比は、バー３６２の押圧の速度によって決まるコーティングの供給速度とは独立したままである。したがって、図１３Ａ及び１３Ｂ並びに１４に示される実施形態では、圧出比（成分Ａ：成分Ｂ）は約１：１に等しい圧出比から約０．４：１に等しい圧出比に変化するのに対して、１個の圧出ノズル３９４からのコーティング供給速度又は噴霧速度は、広範囲の速度にわたって変化し得るものであり、コーティングは、例えば０．１ｍｌ／秒、０．５ｍｌ／秒、１ｍｌ／秒、又は５ｍｌ／秒で供給される。
【０１３２】
オプションとして、例えば上記の説明におけるように約１：１に等しい圧出比から約０．４：１に等しい圧出比のように、成分ＡとＢの最初の圧出比で混合された成分から第２の（又は最終的な）圧出比に切り替わる際に休止時間がおかれてもよい。このオプションの休止時間は、約１秒〜数分、例えば５秒、１０秒、３０秒、又は６０秒であってよい。このようなオプションの休止時間を用いることで、第２の（又は最終的な）圧出比の成分の混合物を塗布する前に、最初の圧出比の成分の混合物に相当する塗布されたコーティングを部分的又は完全に硬化させることができる。
【０１３３】
本発明の装置３００の他の実施形態では、第１の注射器３１０は、上で述べたような第１の注射器３１０、３１０ａ、３１０ｂ、４１０、５１０、６１０、７１０、及びそれらの変形を含む、前述の第１の注射器の実施形態のいずれであってもよい。第２の注射器３１１は、一定の圧出速度を与える、全体を通じて同じ直径を有する中空円筒状の円筒部３２１を有する任意の標準的な構造の注射器とすることができる。本発明の代替的な実施形態では、第２の注射器３１１も、上で述べたような第１の注射器３１０、３１０ａ、３１０ｂ、４１０、５１０、６１０、７１０、及びそれらの変形を含む、上で述べた第１の注射器の実施形態に相当するか又はそれと同様の構造であってよい。可変の相対圧出速度を有する第１の注射器３１０及び第２の注射器３１１の両方を有する装置３００の一実施形態が、図１５Ａ〜１５Ｃ及び１６に示されている。
【０１３４】
ここで図１５Ａ〜１５Ｃ及び１６を参照すると、本発明の２連注射器供給装置３００の実施形態が概略断面図及び概略３Ｄ図で示されており、装置３００は、図１３Ａ〜１３Ｂ及び１４に示される設計に似た２個の注射器を含み、第１の注射器３１０は成分Ａを収容し、第２の注射器３１１は成分Ｂを収容する。この実施形態では、第１の注射器３１０は、図５Ａ〜５Ｃに示されるような第１の注射器３１０の実施形態と実質的に同等であり、第２の注射器３１１は、図８Ｂ及び８Ｄに示されるような第１の注射器３１０ｂの実施形態と実質的に同等である。第１の注射器３１０は、遠位端３４０に近い方に位置する第１の保持区画すなわち大径区画３２２と、近位端３３０に近い方に位置する第２の保持区画すなわち小径区画３２４と、を有しており、その結果、成分Ａの圧出量はより高い相対圧出比からより低い相対圧出比に変化する。第２の注射器３１１は、近位端３３０に近い方に位置する第１の保持区画すなわち大径区画３２２ａと、遠位端３４０に近い方に位置する第２の保持区画すなわち小径区画３２４ａと、を有しており、その結果、成分Ｂの圧出量はより低い相対圧出比からより高い相対圧出比に変化する。
【０１３５】
動作時には、使用者がバー３６２を押圧すると、成分Ａ及びＢが、ピストン３７０及びピストン３７１が位置している第１の注射器３１０及び第２の注射器３１１の区画の直径の比の２乗に比例した相対圧出速度で圧出される。図１５に示される実施形態では、初期の成分圧出比Ａ：Ｂは約２．２５：１であり、それぞれ区画３２２及び３２４ａ内にある、図１５Ａに示されるピストン３７０及び３７１の位置に相当する。成分Ａ及びＢの圧出が進行し、ピストン３７１が第２の注射器３１１の大径区画３２２ａに達すると、ピストン３７１はガスケット３８０ｂに係合し、それによって、成分Ｂの圧出速度は増大し、これは図１５Ｂに示されるピストン３７０及び３７１の位置に相当する。それと同時に、成分Ａの圧出速度は同じに保たれている。図１５Ｂに示される幾何構成では、成分の圧出比Ａ：Ｂは、成分ＡとＢとの混合物の供給におけるこの段階では約２．２５：２．２５、すなわち１：１となる。成分Ａ及びＢの圧出が更に進行するにしたがって、ピストン３７０は第１の注射器３１０の小径区画３２４に達し、その際、ピストン３７０はガスケット３８０から係脱し、第１の注射器３１０の小径区画３２４を通って前進を続け、それによって、成分Ａの圧出速度は減少し、これは図１５Ｃに示されるピストン３７０及び３７１の位置に相当する。同時に、成分Ｂの圧出速度は同じままである。図１５Ｃに示される幾何構成では、成分の圧出比Ａ：Ｂは、成分ＡとＢとの混合物の供給におけるこの段階では約０．４５：１となる。したがって、混合比率は、２．２５：１から１：１に、そして更に０．４５：１へと変化したことになり、２段階変化による圧出の開始から圧出の終了までの混合比率の全体の変化は約５倍である。代替的な一実施形態では、装置３００は、混合比率の１段階の変化をもたらし、第１の注射器３１０の小径区画３２４の長さは、第２の注射器３１１の大径区画３２２ａの長さに等しくなっている。この実施形態では、相対圧出又は混合比率の１段階のみの変化がもたらされ、相対圧出比は約２．２５：１から約０．４５：１に変化する。
【０１３６】
注射器の区画の内径は、一般的には約５ｍｍ〜約４０ｍｍ、より好ましくは約８ｍｍ〜約２５ｍｍ、例えば１０ｍｍ、１５ｍｍ、及び２０ｍｍである。本発明の注射器の代替的な実施形態には、楕円形の断面、多角形といった非円形の断面も含まれる。ピストン及びリング状ガスケットの外径は、緊密で摺動可能な嵌合のために区画の内径と一致した直径であるものとして説明される。一致した、とは、直径が、ピストン又はガスケットが成分を漏らすことなく確実に圧出するように摺動可能に移動する円筒部の区画の対応した直径に実質的に等しいか、又はこれよりもわずかに大きいか若しくは小さく、１〜５００マイクロメートル、より好ましくは５〜２００マイクロメートル、例えば５０若しくは１００マイクロメートル大きいか若しくは小さいことを示す。同様に、ガスケットの切欠き部３８５はピストン３７０がぴったりと収まるように適合され、ガスケットの切欠き部の内径はピストンの外径と一致しており、例えば実質的に等しいか、±１〜３００マイクロメートル、より好ましくは±５〜５０マイクロメートルである。区画の長さは、約１ｃｍ〜約４０ｃｍ、より好ましくは５ｃｍ〜２０ｃｍ、例えば１０ｃｍである。円筒部、ピストンなどの注射器の構成部品を作製するための材料は当業者には既知であり、ポリマー、ガラス、金属、ゴム、シリコーン、及びその他の公知の材料から選択することができる。注射器の製造方法は当業者には既知であり、限定されるものではないが、鋳造、機械加工、及び構成部品からの組み立てなどが挙げられる。
【０１３７】
有利な点として、供給装置３００は、１つの混合比率から別の混合比率へと自動的に切り替わることで、タイミングを計り手動で切り替えを行う必要性から外科医を解放する。更に、有利な点として、本コーティングは、徐々に変化する組成とは異なり、固定された混合比率に対応した２つ又は３つ又はそれよりも多い異なる組成を有するため、得られるコーティングの各層の特性が明確に特徴付けられ、明確に定義される。有利な点として、供給装置３００は、プランジャの前進の速度とは無関係に、成分の規定された混合比率を供給する。プランジャの前進速度が一定の場合でも、プランジャの前進速度が変化する場合でも、混合比率は、円筒部内のピストンの位置のみによって、すなわち圧出がどこまで進んでいるかのみによって決まる。
【０１３８】
成分の混合比率が変化するタイミングは、圧出速度又はプランジャの前進速度、及び大径区画及び小径区画の相対的な長さによって決まる。本発明の一実施形態によれば、プランジャを前進させる速度はほぼ一定であり、混合比率の段階的変化はシーラントの圧出プロセスのほぼ中間の時点で生じ、これは大径区画及び小径区画が同じ長さであることに対応する。本発明の別の実施形態によれば、使用者はプランジャを前進させる速度を変化させ、供給段階の開始時にはより速く前進させ、供給段階の終了時にはより遅く前進させることで、混合比率の切り替え時間が早められる。本発明の更に別の実施形態によれば、プランジャを前進させる速度は一定に保たれるが、大径区画及び小径区画の長さは大幅に異なり、例えば遠位端に近い方の区画は１０％〜９０％短く、例えば５０％短い。この実施形態では、第１の混合比率はより短い時間供給され、第２の混合比率はより長い時間にわたって供給されることで、より薄い第１の層及びその上のより厚い第２の層が得られて、本発明の２層コーティングを形成する。遠位端に近い方の区画が１０％〜９０％長い代替的な一実施形態では、第１の混合比率がより長い時間にわたって供給され、第２の混合比率がより短い時間供給されることで、より厚い第１の層及び第１の層の上のより薄い第２の層が得られて、本発明の多層コーティングを形成する。
【０１３９】
本発明の装置の別の実施形態では、供給装置は、横並びに固定的に配置され、オプションの連結部材によって連結された少なくとも３個の注射器を有し、その際、これら３個の注射器のそれぞれは、上記に述べたような注射器３１０、３１０ａ、３１０ｂ、４１０、５１０、６１０、７１０、及びそれらの変形例のような、少なくとも１つの大径区画と少なくとも１つの小径区画とを有する上記に述べた注射器の実施形態のいずれか、並びに一定の圧出速度を与える、全体を通じて同じ直径を有する中空円筒状の円筒部を有する任意の標準的な構造の注射器であってよい。一実施形態によれば、注射器のうちの２本を、一定の圧出速度を与える、全体を通じて同じ直径を有する中空円筒状の円筒部を有する標準的な構造の注射器とし、１個の注射器を、上で述べたような注射器３１０、３１０ａ、３１０ｂ、４１０、５１０、６１０、７１０、及びそれらの変形のような、少なくとも１つの大径区画と少なくとも１つの小径区画とを有するものとすることで、供給中に少なくとも１回の圧出速度の変化がもたらされる。代替的な一実施形態では、注射器のうちの１本を、一定の圧出速度を与える、全体を通じて同じ直径を有する中空円筒状の円筒部を有する標準的な構造の注射器とし、２個の注射器を、上で述べたような注射器３１０、３１０ａ、３１０ｂ、４１０、５１０、６１０、７１０、及びそれらの変形のような、少なくとも１つの大径区画と少なくとも１つの小径区画とを有するものとすることで、供給中に少なくとも１回の圧出速度の変化がもたらされる。更なる別の実施形態では、３個の注射器のすべてが、上で述べたような注射器３１０、３１０ａ、３１０ｂ、４１０、５１０、６１０、７１０、及びそれらの変形のような、少なくとも１つの大径区画と少なくとも１つの小径区画とを有するものであり、３個の注射器のそれぞれが、供給中に少なくとも１回の圧出速度の変化をもたらす。
【０１４０】
一実施形態によれば、１つの組成の例又は比率から別のものに変わる際、明らかな抵抗の変化又はカチッという音が医療従事者によってそれぞれ感じられるか又は聞こえ、異なるコーティング特性に移行したことを表す。このような抵抗の変化又は明確なカチッという音は、ガスケット３８０がピストン３７０と係合するか又はピストン３７０から係脱する結果生じ得るものであり、医療従事者にフィードバックを与えるものである。
【０１４１】
別の実施形態によれば、本発明の２連又は３連注射器供給装置は、必要に応じて連結又は分離することができる２本以上の注射器を含み、このアセンブリの注射器の１つが、異なる成分、異なる濃度のその成分、又は希釈剤を収容する別の注射器と交換される。連結は、連結手段又は連結部材及びオプションとしてバーによって相互連結されたハンドルによってオプションとして横並びに連結された注射器の円筒部によって確立されることでピストンを確実に連動させることができ、連結部材及びバーは、ロック・アンド・キー若しくはさねはぎ係合、又はこれに類するものを介して必要に応じて連結又は分離することができる、当業者には周知の固定機構によって連結される。
【０１４２】
次に、図１７Ａ〜１７Ｂ及び１８を参照すると、本発明の代替的な一実施形態が示されている。供給装置８００は、横並びに固定的に配列され、オプションの連結部材８０１（図１８には図示せず）によって連結された、少なくとも３本の標準的な構造の円筒状注射器８１０ａ、８１０ｂ、８１０ｃを含む。注射器はいずれも、注射器内に摺動可能に嵌まるようなサイズのピストン８７０ａ、８７０ｂ、及び８７０ｃを有している。実質的に同じ長さを有するロッド８５５ａ、８５５ｂ、８５５ｃは、前端８３１と後端８４１とを有し、前端８３１にピストンが取り付けられている。ロッド８５５ａ及び８５５ｂは後端８４１においてバー８６２と連結されているため、注射器８１０ａ、８１０ｂ内のピストン８７０ａ、８７０ｂが同時に前進するようになっている。ロッド８５５ｃは、後端８４１にオプションのハンドルを有することができる（図１７〜１８にハンドルは示されていない）。ロッド８５５ｃはバー８６２に連結されておらず、ロッド８５５ｃとバー８６２との間には隙間Ｇがある。バー８６２はロッド８５５ｃの上に張り出しており、このためバー８６２はロッド８５５ｃの上に位置することから、バー８６２は近位端８３０の方向に前進するとロッド８５５ｃと接触及び係合し、ロッド８５５ｃを遠位端８４０から近位端８３０の方向に押す。注射器はいずれも、近位端８３０に配置された、注射器の内容物を圧出するためのノズル８９０ａ、８９０ｂ、８９０ｃを有し、ノズルはオプションの圧出口８９４で終端する、オプションのマニホールド８９３にオプションとして連結される（マニホールド８９３及び圧出口８９４は図１８には示されていない）。注射器８１０ａ、８１０ｂ、８１０ｃの直径は、図１７に示されるように同じであっても異なっていてもよい。
【０１４３】
装置８００から成分を圧出する準備として、注射器８１０ａの区画Ｃ１には成分Ａが充填され、注射器８１０ｂの区画Ｃ２には成分Ｂが充填され、注射器８１０ｃの区画Ｃ３には成分Ａ、成分Ｃ、又は希釈剤、又は抗菌化合物のような別の成分、あるいはこれらの組み合わせが充填される。図１７Ａに示されるように、装置８００からの圧出に先立ち、ピストン８７０ａ及び８７０ｂは前端８３０から最も離れた位置に配置され、ピストン８７０ａ及び８７０ｂの下の区画Ｃ１及びＣ２はそれぞれ成分Ａ及びＢで充填される。ピストン８７０ｃは、近位端８３０と遠位端８４０との間の、中間点から近位端８３０の方向の任意の中間位置に配置されており、ピストン８７０ｃの下の区画Ｃ３は一実施形態では成分Ａで充填されている（区画Ｃ３を充填するための代替的な流体として、成分Ｃ、又は希釈剤、又は抗菌化合物のような別の成分、あるいはこれらの組み合わせがある）。隙間Ｇ又はバー８６２からロッド８５５ｃまでの距離は、図１７Ａに示されるように、ピストン８７０ａ及び８７０ｂからピストン８７０ｃまでの距離Ｌ２とほぼ等しい。図１７Ａから理解されるように、使用者がバー８６２を押圧すると、ピストン８７０ａ及び８７０ｂが区画Ｃ１及びＣ２を通って前端８３０の方向に前進して、成分Ａ及びＢを第１の混合比率で圧出する。図１７Ｂに見られるように、バー８６２が隙間Ｇを越えてロッド８５５ｃに近づき、ピストン８７０ａ及び８７０ｂの近位端８３０からの距離がピストン８７０ｃと等しくなると、バー８６２はロッド８５５ｃと係合し、これによりピストン８７０ａ、８７０ｂ、８７０ｃは区画Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３を通って近位端８３０の方向に同時に前進し始める。次いで、注射器８１０ｃ内の材料が注射器８１０ａ及び８１０ｂからの材料の混合物に加えられると、混合比率は自動的に変化する。図１７Ａ〜１７Ｂ及び１８に示されるように、すべての注射器が同じ直径であれば、成分Ａ：成分Ｂの初期の混合比率は１：１であり、これが２：１に段階的に変化する。
【０１４４】
代替的な一実施形態（図示せず）では、注射器８１０ｃの内径が注射器８１０ａ、８１０ｂの内径の１／２であり、注射器８１０ｃが抗菌化合物及び希釈剤Ｍのような第３の成分で充填されると、初期の混合比率は成分Ａ：成分Ｂ：成分Ｍは１：１：０であり、これが１：１：０．２５に段階的に変化する。
【０１４５】
代替的な一実施形態（図示せず）では、供給装置は成分Ａ、Ｂ及びＣを収容する少なくとも３本の標準的な構造の円筒状注射器を含み、出口はマニホールドにより連結され、注射器の１つは、水などの希釈剤である成分Ｃを供給する。混合物中への成分Ｃの混合を迂回させることを可能にする弁が設けられることにより、コーティングの供給の開始時に希釈剤を圧出して排出することができる。コーティングが供給されているある時点で、弁を作動することで希釈剤をマニホールドに導き、成分Ａ及びＢの組成物中に希釈剤を混合する。
【０１４６】
更なる代替的な実施形態（図示せず）では、供給装置は、成分Ａ及びＢを収容する少なくとも２本の標準的な構造の円筒状注射器を含み、出口はマニホールドにより連結される。成分Ｂの一部を迂回させることを可能とする弁が設けられることにより、必要に応じてコーティングの供給の開始時又は終了時に成分Ｂの一部を圧出して排出することができる。コーティングが供給されているある時点で、弁を作動することで成分Ｂの予め選択された部分をマニホールドに導き、成分Ｂを異なる比率で成分Ａと混合することによって、異なる特性を有するコーティングが得られる。
【０１４７】
本発明は、様々な形で実施可能であることは明らかである。これらには、例えば、以下の表２に示される１個の供給装置から供給される組成物の機能又は生理学的特性を与えることが挙げられる。
【０１４８】
【表２】
0006534678.tif 000004
【０１４９】
例えば、上記のケース８は、止血として機能するために供給される第１の組成物（すなわち第１の混合比率）が、シーラントとして機能するために供給される第２の組成物（すなわち第２の混合比率）に段階的（又は連続的）に変化し、最後に、シーラントの上に抗菌剤を供給する第３の組成物（すなわち第３の混合比率）に段階的（又は連続的）に変化する実施形態を要約している。
【０１５０】
本発明は、可視化の目的で成分の１つ以上における着色剤の使用を含み得ることが理解されるはずである。着色剤を添加する理由としては、コーティングが既に塗布された場所並びに所定の層の相対的な厚さを使用者が識別することを助けることが挙げられる。本発明者らは、肉眼で容易に識別可能な着色剤系を提供することも更に構想している。更なる理由としては、個々の層が重なり合った領域を識別する能力が挙げられる。例えば、青色の第１の層を塗布することで、このコーティングが体組織のどこに塗布されたかを識別する助けとなる。このコーティング層の厚さが大きいほどその層の色は濃くなる。赤色であってよい第２のコーティングを第１のコーティングの上に塗布すると、組み合わされたコーティングは外科医には紫色に見えることになる。この第２の混合比率を天然のコーティングされていない組織に塗布すると赤い色のコーティングとなる。他の色の組み合わせも当業者には明らかであろう。例えば、青色と黄色の組み合わせを用いた場合、第１のコーティング、第１と第２のコーティング、並びに第２のコーティングでコーティングされた組織はそれぞれ、青色、緑色、及び黄色となる。これは外科医にとって臨床的に意義のある利点であり、患者に利益をもたらすものである。ここで、概略平面図を示した図１９Ａ及び概略断面図を示した図１９Ｂを参照すると、組織２０上に形成されたコーティング１００が示されており、コーティング１００は、組織２０上の層１１０ｃと、層１１０ｃの上に形成され、層１１０ｃを越えて延びて組織２０のより大きな範囲を覆った層１２０ｃとで構成されている様子が示されている。明確にするために言うと、この特定の実施形態に見られるように、層１１０ｃが最初にもたらされ、次いでより大きな面積を有し、層１１０ｃを完全に覆うとともに層１２０ｃを越えて延びる層１２０ｃによって上から覆われる。層１１０ｃは、図１９Ａでは、層１１０ｃの上にある層１２０ｃを通して見える様子が示されている。更なる一実施形態では、色の濃さが各成分の比率の変化にともなって変化する。すなわち、着色された成分が着色されていない成分に対して１：１の比で供給され、着色が明るい色である場合、着色成分と非着色成分との比が４：１に切り替えられた後では、着色は濃い色に変化し、１：１の組成物と４：１の組成物が重なり合った領域ではより一層濃い色となる。以上、本発明をその具体的な実施形態を参照しながら説明したが、本明細書中に開示される新規な概念から逸脱することなく多くの変更、改変、及び変形を行うことが可能であることは明らかである。したがって、付属の特許請求の範囲の趣旨及び広義の範囲に含まれるこうした変更、改変、及び変形をすべて包含しようとするものである。
【０１５１】
〔実施の態様〕
（１）  多成分医用生体組成物の成分を変化する混合比率で連続的かつ同時に圧出するための装置であって、
ａ）少なくとも２個の注射器円筒部を支持し、装置を扱うための連結手段と、
ｂ）それぞれが前記多成分医用生体組成物の異なる成分を収容する少なくとも２個の注射器であって、前記注射器のそれぞれは、横並びに配置されるとともに前記連結手段によって相互に連結され、前記注射器のそれぞれは、遠位端において互いに連結されるとともに近位端にピストンが取り付けられたプランジャを更に含む、少なくとも２個の注射器と、を備え、
前記第１の注射器が、直線軸に沿って互いから軸方向に離間した第１の保持区画と第２の保持区画とを含み、
前記第１の保持区画が、前記第２の保持区画よりも少なくとも一部において大きい断面寸法を有し、
前記第１の注射器の前記円筒部内に配置された前記第１のピストンが、前記第２の保持区画の内側断面寸法に一致した第１のピストン断面寸法を有し、
リング状ガスケットが前記第１の保持区画内に配置され、前記第１の保持区画の内側寸法に一致した外側寸法を有する、装置。
（２）  前記第２の注射器が、直線軸に沿って互いから軸方向に離間した第２の注射器の第１の保持区画と第２の注射器の第２の保持区画とを含み、前記第２の注射器の第１の保持区画が、前記第２の注射器の第２の保持区画よりも少なくとも一部において大きい断面寸法を有する、実施態様１に記載の装置。
（３）  前記装置が、混合マニホールド、圧出口、並びに前記少なくとも第１及び第２の注射器に取り付けられたノズルを更に含み、前記ノズルが前記混合マニホールドに連結され、前記マニホールドが前記圧出口で終端する、実施態様１に記載の装置。
（４）  前記保持区画が円筒状であり、前記第１の保持区画が、前記第２の保持区画の内径よりも少なくとも２０％大きい断面の内径を有し、前記混合比率が段階的に変化する、実施態様１に記載の装置。
（５）  前記ガスケットが前記第１のピストンと係合する、実施態様１に記載の装置。
【０１５２】
（６）  前記第１のピストンの直径が、前記ガスケットの開口部の直径に等しいか又はそれよりも大きい、実施態様１に記載の装置。
（７）  前記多成分医用生体組成物の成分が、フィブリノゲン及びトロンビン、又はエステル官能基を有するポリマーベースのマルチアーム型マクロマー及びアミン官能基を有するマルチアーム型架橋剤である、実施態様１に記載の装置。
（８）  前記多成分医用生体組成物が組織上にコーティングを形成し、前記コーティングが前記組織に面する面とその反対側の面とで異なる生理学的に観察可能な特性を有し、前記生理学的に観察可能な特性が、シーラント、止血、接着、癒着防止、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されている、実施態様１に記載の装置。
（９）  ３個の注射器を有し、第１の注射器は重合性又は架橋性材料を収容し、第２の注射器は架橋剤又は重合開始剤を収容し、第３の注射器は、希釈剤、着色剤又は染料、追加の又は異なる架橋剤又は重合開始剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料を収容する、実施態様１に記載の装置。
（１０）  多成分医用生体組成物を異なる配合又は混合比率で送達することにより、少なくとも２つの生理学的に異なる層を有するコーティングを１個の装置から組織上に塗布するための方法であって、
ａ）前記多成分医用生体組成物の相互に反応する成分を収容する少なくとも２個の注射器円筒部を連結する工程であって、前記円筒部がそれぞれ前記成分を圧出するために内部で摺動可能なピストンを有し、少なくとも第１の注射器が、その内部で軸方向に離間した第１の保持区画と第２の保持区画とを含み、ガスケットが前記第１の保持区画内に配置されている、工程と、
ｂ）前記ピストンを各注射器を通して前進させることによって前記多成分医用生体組成物の前記反応性成分を第１の配合又は混合比率で表面上に圧出する工程と、
ｃ）前記ピストンを引き続き前進させることによって前記第１の保持区画と前記第２の保持区画との間の点において前記ガスケットを第１の注射器の前記ピストンと係合させるか又は前記ガスケットを第１の注射器の前記ピストンから係脱させる工程と、
ｄ）前記ピストンを各注射器を通して更に前進させることによって前記多成分医用生体組成物の前記反応性成分を第２の配合又は混合比率で圧出して生理学的に異なる層を有するコーティングを形成する工程と、を含む、方法。
【０１５３】
（１１）  最終的な形態の前記第１の混合比率の配合組成物が、癒着防止、シーラント、接着、及び止血からなる群から選択される生理学的に観察可能な特性を有し、前記第２の混合比率の配合組成物が、その最終的な形態において、癒着防止、シーラント、接着、及び止血からなる群から選択される生理学的に観察可能な特性を有する、実施態様１０に記載の方法。
（１２）  最終的な形態の前記第１の混合比率の配合組成物が、最終的な形態の前記第２の混合比率の配合組成物の前記生理学的に観察可能な特性とは異なる生理学的に観察可能な特性を有する、実施態様１１に記載の方法。
（１３）  最終的な形態の前記第１の混合比率の配合組成物が、シーラント、接着、及び止血からなる群から選択される生理学的に観察可能な特性を有し、最終的な形態の前記第２の混合比率の配合組成物が癒着防止特性を有する、実施態様１２に記載の方法。
（１４）  前記生理学的に観察可能に異なる層が少なくとも部分的に重なり合い、オプションとして異なる色を有する、実施態様１０に記載の方法。
（１５）  多成分医用生体組成物を段階的に変化する比率で連続的かつ同時に圧出するための装置であって、
オプションのホルダー内に一緒に固定的に配置された少なくとも３個のチャンバであって、各チャンバがスプレーポンプを有し、各チャンバが前記多成分医用生体組成物の流動性成分を別々に収容する、少なくとも３個のチャンバを有し、
各スプレーポンプが、前記スプレーポンプに近接して配置されたアクチュエータを有し、すべてのアクチュエータが一緒に固定的に配置され、
前記装置は、少なくとも１つのアクチュエータが少なくとも１つのスプレーポンプを作動させることを解放可能に拘束する少なくとも１つのレバーを更に含む、装置。
【０１５４】
（１６）  前記多成分医用生体組成物が組織上に最終的な形態のコーティングを形成し、前記最終的な形態のコーティングが前記組織に面する面と反対側の面とで異なる生理学的に観察可能な特性を有し、前記生理学的に観察可能な特性が、シーラント、止血、接着、癒着防止、及びこれらを混合したものからなる群から選択されている、実施態様１５に記載の装置。
（１７）  前記第１のチャンバが重合性又は架橋性材料を収容し、前記第２のチャンバが重合開始剤又は架橋剤を収容し、前記第３のチャンバが、希釈剤、着色剤又は染料、重合性又は架橋性材料、重合開始剤、架橋剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料を収容する、実施態様１５に記載の装置。
（１８）  多成分医用生体組成物を変化する混合比率で連続的かつ同時に圧出するための装置であって、第１の注射器、第２の注射器、及び第３の注射器を含み、
各注射器は近位端と反対側の遠位端とを有し、各注射器は前記多成分医用生体組成物の一成分を収容し、
前記注射器は円筒部と細長のロッドとを含み、前記ロッドは前端と反対側の後端とを有し、前記ロッドのそれぞれの前記前端にはピストンが取り付けられ、
前記第１及び第２の注射器のピストンが前記遠位端に配置され、前記第３の注射器のピストンが前記遠位端と前記近位端との間に位置し、
前記第１及び第２の注射器のロッドが前記後端においてバーに取り付けられることで同時に動き、前記第３の注射器のロッドは前記バーに取り付けられずに、前記第３の注射器のロッドの前記後端と前記バーとの間に隙間が形成され、
前記バーが、前記第３の注射器の前記ロッドの上に張り出している、装置。
（１９）  前記多成分医用生体組成物が組織上にコーティングを形成し、前記コーティングが前記組織に面する面とその反対側の面とで異なる生理学的に観察可能な特性を有し、前記生理学的に観察可能な特性が、シーラント、止血、接着、癒着防止、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記第１の注射器は重合性又は架橋性材料を収容し、前記第２の注射器は架橋剤又は重合開始剤を収容し、前記第３の注射器は、希釈剤、着色剤又は染料、追加の又は異なる架橋剤又は重合開始剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料を収容する、実施態様１８に記載の装置。
【図１Ａ】
0006534678.tif 000005
【図１Ｂ】
0006534678.tif 000006
【図２Ａ】
0006534678.tif 000007
【図２Ｂ】
0006534678.tif 000008
【図２Ｃ】
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【図３】
0006534678.tif 000010
【図４Ａ】
0006534678.tif 000011
【図４Ｂ】
0006534678.tif 000012
【図４Ｃ】
0006534678.tif 000013
【図５Ａ】
0006534678.tif 000014
【図５Ｂ】
0006534678.tif 000015
【図５Ｃ】
0006534678.tif 000016
【図６Ａ】
0006534678.tif 000017
【図６Ｂ】
0006534678.tif 000018
【図６Ｃ】
0006534678.tif 000019
【図６Ｄ】
0006534678.tif 000020
【図６Ｅ】
0006534678.tif 000021
【図７Ａ】
0006534678.tif 000022
【図７Ｂ】
0006534678.tif 000023
【図７Ｃ】
0006534678.tif 000024
【図７Ｄ】
0006534678.tif 000025
【図７Ｅ】
0006534678.tif 000026
【図８Ａ】
0006534678.tif 000027
【図８Ｂ】
0006534678.tif 000028
【図８Ｃ】
0006534678.tif 000029
【図８Ｄ】
0006534678.tif 000030
【図９Ａ】
0006534678.tif 000031
【図９Ｂ】
0006534678.tif 000032
【図９Ｃ】
0006534678.tif 000033
【図９Ｄ】
0006534678.tif 000034
【図９Ｅ】
0006534678.tif 000035
【図９Ｆ】
0006534678.tif 000036
【図９Ｇ】
0006534678.tif 000037
【図１０Ａ】
0006534678.tif 000038
【図１０Ｂ】
0006534678.tif 000039
【図１０Ｃ】
0006534678.tif 000040
【図１１】
0006534678.tif 000041
【図１２Ａ】
0006534678.tif 000042
【図１２Ｂ】
0006534678.tif 000043
【図１３Ａ】
0006534678.tif 000044
【図１３Ｂ】
0006534678.tif 000045
【図１４】
0006534678.tif 000046
【図１５Ａ】
0006534678.tif 000047
【図１５Ｂ】
0006534678.tif 000048
【図１５Ｃ】
0006534678.tif 000049
【図１６】
0006534678.tif 000050
【図１７Ａ】
0006534678.tif 000051
【図１７Ｂ】
0006534678.tif 000052
【図１８】
0006534678.tif 000053
【図１９Ａ】
0006534678.tif 000054
【図１９Ｂ】
0006534678.tif 000055