(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
0006500092.tif 000042
式中、
Ｘは、環炭素又は環窒素原子を表し；
−  Ｒ１は、
−−  （Ｃ２−６）アルキル；
−−  １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシで置換された（Ｃ２−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ペンタフルオロ−スルファニル；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルで置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル置換基の３個の置換基により置換され；
−−−  リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；
−−  独立に１個の（Ｃ１−３）アルキルにより任意に置換された５又は６員のヘテロアリール；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか；
−−−  又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロで任意に置換された４〜６員環；２−オキソ−ピロリジニル基；又はモルフォリニル基を形成する。）；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ハロゲン及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表し；
−  又は、Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の非芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、酸素及び窒素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み；当該縮合した５又は６員の非芳香族環は、独立に、１個のオキソにより任意にさらに置換され；又は、２、３又は４個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキルであるか；
−  又は、Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、１又は２個の窒素原子を任意に含み、当該縮合した５又は６員の芳香族環は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１）フルオロアルキル又はシアノから独立に選択され；
Ｙは、環炭素又は環窒素原子を表し；
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；又は−ＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又は、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロにより任意に置換された４〜６員環、又はモルフォリニル基を形成する。）を表し；
（Ｒ５）ｍは、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ３−６）シクロアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表す。
【請求項２】
Ｘが環炭素原子を表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
−  Ｒ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル；
−−  １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシで置換された（Ｃ２−４）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  ペンタフルオロ−スルファニル；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキルで置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル置換基の３個の置換基により置換され；
−−−  リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表すか；
−−−  又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に１若しくは２個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環を形成する。）；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ハロゲン及びシアノから選択される１個の任意の置換基を表し；
−  又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して二環系を形成する５又は６員の非芳香族環を形成し；当該二環系は、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルから選択され；当該二環系の当該５又は６員の非芳香族環部分は、独立に、１個のオキソにより任意にさらに置換され；又は、２、３又は４個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の１つはオキソであ
り、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキルであるか；
−  又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１）フルオロアルキル又はシアノから独立に選択される；
請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
−  Ｒ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個のフルオロ若しくは（Ｃ１−３）フルオロアルキルで置換され、又は、２個のフルオロで置換される）；又は
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、２個のフルオロにより置換される。）；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンから選択される１個の任意の置換基を表す；
請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
フラグメント、
【化２】
0006500092.tif 000043
が、４−イソプロピル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチル−フェニル、４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル、４−（シクロプロピル−オキシ）−フェニル、４−（オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（シクロブチル−オキシ）−フェニル、４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェニル、４−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−フェニル、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（オキセタン−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ）−フェニル、４−（（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル、４−（（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ）−フェニル、４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシ）−フェニル；２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（ジエチル
アミノ）−ピリジン−５−イル、３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル；３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル；を表す；
請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
−  Ｙが、環炭素又は環窒素原子を表し；
−  Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ハロゲン；又はシアノを表し；
−−  （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
−  Ｙが、環窒素原子を表し；
−−  Ｒ２がシアノを表し；かつ
−−  （Ｒ５）ｍが存在しないか；又は、
−  Ｙが、環炭素原子を表し；
−−  Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ；ハロゲン；又はシアノ；を表し；
−−  （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロゲン；及びシアノ；から独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
フラグメント、
【化３】
0006500092.tif 000044
が、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−シアノ−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−３−フルオロ−フェニル、４−シアノ
−３−メチル−フェニル、３−シアノ−４−メチル−フェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル；３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−シアノ−４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−３−メトキシ−フェニル、４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−シアノフェニル、４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル；３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル；又は５−シアノ−ピリジン−２−イル；を表す；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
下記の化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩：
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−オキセタン−３−イル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；２−（１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ
−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アセタミド；
Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベ
ンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニ
ル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］ト
リアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド
；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン
−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−
アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−（２−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アセタミド；及び
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１種の治療的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
てんかん；睡眠障害；睡眠失調；疼痛；神経性障害；心血管障害；癌；糖尿病；糖尿病性ニューロパシー；不妊症；及び性機能障害の治療又は予防において使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
てんかん；睡眠障害；睡眠失調；疼痛；神経性障害；心血管障害；癌；糖尿病；糖尿病性ニューロパシー；不妊症；及び性機能障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なトリアゾール化合物、及びカルシウムＴチャンネルが関与する様々な疾患又は障害の治療又は予防におけるＴ型カルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用、これらの誘導体を含有する医薬組成物及びそれらの製造のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内カルシウム濃度は、シグナル伝達経路、ホルモン及び神経伝達物質の放出、筋収縮、遺伝子の発現並びに細胞分裂等の重要な生命プロセスを制御する。細胞膜を通過するカルシウム流入の制御は、部分的に、電位依存性（ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ）カルシウムチャンネル（ＶＯＣ）と呼ばれる膜貫通タンパク質のファミリーにより制御される。これらは膜内外の電位差の変化により活性化され、生物物理学的及び薬理学的考察に基づいてさらに異なるサブタイプに分類される：Ｃａｖ１．ｘ（長く持続する（Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ）に由来するＬ−型）、Ｃａｖ２．ｘ（Ｎ−、Ｐ／Ｑ−及びＲ−型；神経細胞（Ｎｅｕｒｏｎａｌ）に由来するＮ、プルキンエ細胞に由来するＰ、Ｑ（Ｐの後）及びＲｅｍａｉｎｉｎｇ又はＲｅｓｉｓｔａｎｔに由来するＲ）及びＣａｖ３．ｘ（一過性（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）に由来するＴ−型）。Ｌ、Ｎ、Ｐ及びＱ−型チャンネルは、より正の電位で活性化し（高電位活性化）、種々の動態及び電位依存特性を示す。Ｔ−型クラス（又は、「低電位活性化」）は、速やかな不活性化（一過性（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ））及び低コンダクタンス（小）（ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ（ｔｉｎｙ））により特徴づけられ、異なる主たるチャンネル孔形成α１サブユニット：Ｃａｖ３．１（α１  Ｇ）、Ｃａｖ３．２（α１  Ｈ）及びＣａｖ３．３（α１  Ｉ）に基づく３種のメンバーから構成される。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）の神経細胞、末梢神経細胞並びに、骨格筋、心筋及び静脈及び動脈平滑筋等の筋細胞等のほとんどすべての「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャンネルを有する。結果として、カルシウムＴチャンネルは、特に、てんかん、疼痛、神経因性疼痛、睡眠障害、睡眠失調、統合失調症、本態性振戦、パーキンソン病、神経変性障害、鬱病、不安症、精神病、自閉症、薬物依存、高血圧、不整脈、心臓ブロック、癌、糖尿病、不妊症及び性機能障害等のヒトの種々の疾患及び障害と関連している（Ｂｏｕｒｉｎｅｔ、Ｅ．；Ａｌｌｏｕｉ、Ａ．；Ｍｏｎｔｅｉｌ、Ａ．；Ｂａｒｒｅｒｅ、Ｃ．；Ｃｏｕｅｔｔｅ、Ｂ．；Ｐｏｉｒｏｔ、Ｏ．；Ｐａｇｅｓ、Ａ．；ＭｃＲｏｒｙ、Ｊ．；Ｓｎｕｔｃｈ、Ｔ．Ｐ．；Ｅｓｃｈａｌｉｅｒ、Ａ．；Ｎａｒｇｅｏｔ、Ｊ．、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２００５、２４（２）、３１５−３２４；Ｆｌａｔｔｅｒｓ、Ｓ．Ｊ．Ｌ．、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．２００５、３０（６）、５７３−５８０；Ｇｉｏｒｄａｎｅｔｔｏ、Ｆ．；Ｋｎｅｒｒ、Ｌ．；Ｗａｌｌｂｅｒｇ、Ａ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  ２０１１、２１（１）、８５−１０１；Ｈｕｇｕｅｎａｒｄ、Ｊ．Ｒ．；Ｐｒｉｎｃｅ、Ｄ．Ａ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １９９４、１４（９）、５４８５−５０２；Ｌｏｒｙ、Ｐ．；Ｍｅｚｇｈｒａｎｉ、Ａ．、ＩＤｒｕｇｓ  ２０１０、１３（７）、４６７−７１；ＭｃＧｉｖｅｒｎ、Ｊ．Ｇ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ２００６、１１（５−６）、２４５−５３；Ｕｓｌａｎｅｒ、Ｊ．Ｍ．；Ｖａｒｄｉｇａｎ、Ｊ．Ｄ．；Ｄｒｏｔｔ、Ｊ．Ｍ．；Ｕｅｂｅｌｅ、Ｖ．Ｎ．；Ｒｅｎｇｅｒ、Ｊ．Ｊ．；Ｌｅｅ、Ａ．；Ｌｉ、Ｚ．；Ｌｅ、Ａ．Ｄ．；Ｈｕｔｓｏｎ、Ｐ．Ｈ．、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１０、６８（８）、７１２−８；Ｗｉｌｄｂｕｒｇｅｒ、Ｎ．Ｃ．；Ｌｉｎ−Ｙｅ、Ａ．；Ｂａｉｒｄ、Ｍ．Ａ．；Ｌｅｉ、Ｄ．；Ｂａｏ、Ｊ．、Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ  ２００９、４、４４）。
【０００４】
脳においては、Ｔ型カルシウムチャンネルは、本質的に、中枢及び抹消神経系の両方において、神経細胞の興奮性及びバースト発火を制御する（Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｒ．Ｃ．；Ｂｅｓｓａｉｈ、Ｔ．；Ｃｒｕｎｅｌｌｉ、Ｖ．；Ｌｅｒｅｓｃｈｅ、Ｎ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ２０１４、４６６（３）、４１５−２３．）。それらは、脳内において異常な振動活性（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）が生じる疾患又は障害、並びに特に視床を介して異常な活動カップリング（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）が生じる疾患又は障害に関連する。それらは特に、てんかん性障害（ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び神経因性疼痛等の多くの神経性障害と関連する。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャンネルは、睡眠リズムの間などの正常な生理学的条件下において、神経細胞発火パターンの制御を担っている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｍ．Ｐ．；Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ、Ｔ．；Ｘｉｅ、Ｊ．；Ｆｉｓｃｈｌｅｒ、Ｗ．；Ｍａｎｇｅｒ、Ｊ．Ｐ．；Ｔａｌｌｅｙ、Ｅ．Ｍ．；Ｓｃａｍｍｅｌｌ、Ｔ．Ｅ．；Ｔｏｎｅｇａｗａ、Ｓ．、Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００５、１０２（５）、１７４３−８；Ｄｅｓｔｅｘｈｅ、Ａ．；Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ、Ｄ．；Ｓｅｊｎｏｗｓｋｉ、Ｔ．Ｊ．；Ｓｔｅｒｉａｄｅ、Ｍ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  １９９４、７２（２）、８０３−１８；Ｌｅｅ、Ｊ．；Ｋｉｍ、Ｄ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００４、１０１（５２）、１８１９５−９；Ｓｔｅｒｉａｄｅ、Ｍ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００５、２８（６）、３１７−２４．）。しかしながら、Ｔ型カルシウムチャンネルはまた、てんかん、自閉症、高血圧、心房細動、うっ血性心不全、疼痛、精神病及び癌等の病態生理学的条件にも関与している（概説については、Ｉｆｔｉｎｃａ、Ｍ．Ｃ．、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｌｉｆｅ  ２０１１、４（２）、１２６−３８を参照。）。
【０００６】
Ｔ型カルシウムチャンネルは、ヒト及び動物における突発性全般発作（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）の進行に重要な役割を担っている（Ｃｈｅｏｎｇ、Ｅ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ２０１４、４６６（４）、７１９−３４；Ｋｈｏｓｒａｖａｎｉ、Ｈ．；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２００６、８６（３）、９４１−６６；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．；Ｌｏｒｙ、Ｐ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ
２０１０、４６０（２）、３９５−４０３）。動物において、Ｃａｖ３．１カルシウムチャンネルのノックアウトは、マウスを欠神発作から保護する（Ｋｉｍ、Ｄ．；Ｓｏｎｇ、Ｉ．；Ｋｅｕｍ、Ｓ．；Ｌｅｅ、Ｔ．；Ｊｅｏｎｇ、Ｍ．Ｊ．；Ｋｉｍ、Ｓ．Ｓ．；ＭｃＥｎｅｒｙ、Ｍ．Ｗ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．、Ｎｅｕｒｏｎ  ２００１、３１（１）、３５−４５；Ｓｏｎｇ、Ｉ．；Ｋｉｍ、Ｄ．；Ｃｈｏｉ、Ｓ．；Ｓｕｎ、Ｍ．；Ｋｉｍ、Ｙ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００４、２４（２２）、５２４９−５７）。欠神てんかんのラットモデル（ＧＡＥＲＳ又はＷＡＧ／Ｒｉｊ）において、Ｃａｖ３．２遺伝子の機能獲得型変異（Ｐｏｗｅｌｌ、Ｋ．Ｌ．；Ｃａｉｎ、Ｓ．Ｍ．；Ｎｇ、Ｃ．；Ｓｉｒｄｅｓａｉ、Ｓ．；Ｄａｖｉｄ、Ｌ．Ｓ．；Ｋｙｉ、Ｍ．；Ｇａｒｃｉａ、Ｅ．；Ｔｙｓｏｎ、Ｊ．Ｒ．；Ｒｅｉｄ、Ｃ．Ａ．；Ｂａｈｌｏ、Ｍ．；Ｆｏｏｔｅ、Ｓ．Ｊ．；Ｓｎｕｔｃｈ、Ｔ．Ｐ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、Ｔ．Ｊ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９、２９（２）、３７１−８０）並びに、正常なラットと比較して、Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．２ｍＲＮＡのレベルの上昇及びＴ型カルシウム電流の量の増大が報告されている（Ｂｒｏｉｃｈｅｒ、Ｔ．；Ｋａｎｙｓｈｋｏｖａ、Ｔ．；Ｍｅｕｔｈ、Ｐ．；Ｐａｐｅ、Ｈ．Ｃ．；Ｂｕｄｄｅ、Ｔ．、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００８、３９（３）、３８４−９９；Ｔａｌｌｅｙ、Ｅ．Ｍ．；Ｓｏｌｏｒｚａｎｏ、Ｇ．；Ｄｅｐａｕｌｉｓ、Ａ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０００、７５（１）、１５９−６５；Ｔｓａｋｉｒｉｄｏｕ、Ｅ．；Ｂｅｒｔｏｌｌｉｎｉ、Ｌ．；ｄｅ  Ｃｕｒｔｉｓ、Ｍ．；Ａｖａｎｚｉｎｉ、Ｇ．；Ｐａｐｅ、Ｈ．Ｃ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １９９
５、１５（４）、３１１０−７；Ｐｏｗｅｌｌ、Ｋ．Ｌ．；Ｃａｉｎ、Ｓ．Ｍ．；Ｎｇ、Ｃ．；Ｓｉｒｄｅｓａｉ、Ｓ．；Ｄａｖｉｄ、Ｌ．Ｓ．；Ｋｙｉ、Ｍ．；Ｇａｒｃｉａ、Ｅ．；Ｔｙｓｏｎ、Ｊ．Ｒ．；Ｒｅｉｄ、Ｃ．Ａ．；Ｂａｈｌｏ、Ｍ．；Ｆｏｏｔｅ、Ｓ．Ｊ．；Ｓｎｕｔｃｈ、Ｔ．Ｐ．；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ、Ｔ．Ｊ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９、２９（２）、３７１−８０）。ヒトにおいては、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかんの患者で、Ｃａｖ３．２チャンネルの変異が多数記述されている（Ｈｅｒｏｎ、Ｓ．Ｅ．；Ｋｈｏｓｒａｖａｎｉ、Ｈ．；Ｖａｒｅｌａ、Ｄ．；Ｂｌａｄｅｎ、Ｃ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｔ．Ｃ．；Ｎｅｗｍａｎ、Ｍ．Ｒ．；Ｓｃｈｅｆｆｅｒ、Ｉ．Ｅ．；Ｂｅｒｋｏｖｉｃ、Ｓ．Ｆ．；Ｍｕｌｌｅｙ、Ｊ．Ｃ．；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００７、６２（６）、５６０−８；Ｋｈｏｓｒａｖａｎｉ、Ｈ．；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ２００６、８６（３）、９４１−６６；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．；Ｌｏｒｙ、Ｐ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ２０１０、４６０（２）、３９５−４０３）。これらの変異は、カルシウム電流の増大を伴う機能獲得を引き起こすと予測され、又は、興奮性及び抑制性神経細胞要素（ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ）間のバランスの変化を引き起こしえる。直接的な結果として、神経細胞におけるスパイク挙動（ｓｐｉｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）の増大が起こるため、このｒｅｂｏｕｎｄ  ｂｕｒｓｔｉｎｇが現れ、それがてんかん様放電（ｅｐｉｌｅｐｔｉｆｏｒｍ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ）の生成に寄与する。
【０００７】
別のタイプのてんかん、すなわち側頭葉てんかんでは、ピロカルピンげっ歯類モデルにおいて、Ｔ型カルシウム電流がてんかん重積状態（ｓｔａｔｕｓ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ）の後に上方制御されていることが示され、（バースト発火に対して規則的な）神経細胞発火モード（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｆｉｒｉｎｇ  ｍｏｄｅ）の長期修飾（ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）におけるこのチャンネルの役割並びにＳＥの後のてんかん症状の進行及び発現への潜在的な寄与が示唆される（Ｙａａｒｉ、Ｙ．；Ｙｕｅ、Ｃ．；Ｓｕ、Ｈ．、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７、５８０（２）、４３５−５０；Ｂｅｃｋｅｒ、Ａ．Ｊ．；Ｐｉｔｓｃｈ、Ｊ．；Ｓｏｃｈｉｖｋｏ、Ｄ．；Ｏｐｉｔｚ、Ｔ．；Ｓｔａｎｉｅｋ、Ｍ．；Ｃｈｅｎ、Ｃ．Ｃ．；Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｋ．Ｐ．；Ｓｃｈｏｃｈ、Ｓ．；Ｙａａｒｉ、Ｙ．；Ｂｅｃｋ、Ｈ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００８、２８（４９）、１３３４１−５３；Ｇｒａｅｆ、Ｊ．Ｄ．；Ｎｏｒｄｓｋｏｇ、Ｂ．Ｋ．；Ｗｉｇｇｉｎｓ、Ｗ．Ｆ．；Ｇｏｄｗｉｎ、Ｄ．Ｗ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９、２９（１４）、４４３０−４１；Ｓｕ、Ｈ．；Ｓｏｃｈｉｖｋｏ、Ｄ．；Ｂｅｃｋｅｒ、Ａ．；Ｃｈｅｎ、Ｊ．；Ｊｉａｎｇ、Ｙ．；Ｙａａｒｉ、Ｙ．；Ｂｅｃｋ、Ｈ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００２、２２（９）、３６４５−５５）。
【０００８】
Ｔ型カルシウムチャンネルの活性の増大は、神経因性及び炎症性疼痛の症状と関連している（概説については、Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１、１６３（３）、４８４−９５を参照。）。侵害受容器が応答増強状態（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ）にある場合には、それらは、しばしば、正常感覚刺激（ｎｏｒｍａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｓｔｉｍｕｌｉ）に対して痛みであるかのように応答し（アロディニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ））、微痛刺激（ｍｉｌｄｌｙ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｓｔｉｍｕｌｉ）に対しては、急性の痛みであるかのように応答する（痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ））。痛みに対する応答のこれらの変化に対する電気生理学的回答は、活性化のスレッショルドの低下、閾値上刺激（ｓｕｐｒａｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｓｔｉｍｕｌｉ）に応答する発火の頻度の増大及び自発的発火を含む（Ｃｏｄｅｒｒｅ、Ｔ．Ｊ．；Ｋａｔｚ、Ｊ．；Ｖａｃｃａｒｉｎｏ、Ａ．Ｌ．；Ｍｅｌｚａｃｋ、Ｒ．、Ｐａｉｎ  １９９３、５２（３）、２５９−８５；Ｂｈａｖｅ、Ｇ．；Ｇｅｒｅａｕ、Ｒ．Ｗ．ｔ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００４、６１（１）、８８−１０６）。Ｔ型カルシウムチ
ャンネルは、侵害受容器、脊髄後核及び視床ニューロン（ｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ）において多量に発現されており（Ｔａｌｌｅｙ、Ｅ．Ｍ．；Ｃｒｉｂｂｓ、Ｌ．Ｌ．；Ｌｅｅ、Ｊ．Ｈ．；Ｄａｕｄ、Ａ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １９９９、１９（６）、１８９５−９１１）、Ｔ型チャンネルの活性の増大は、動物及びヒトにおける神経因性及び炎症性疼痛症状と結びついている（Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｍａｎｃｕｓｏ、Ｓ．；Ｊｏｋｓｏｖｉｃ、Ｐ．Ｍ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｅ．Ｒ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００７、２７（１２）、３３０５−１６；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．、Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）２００７、１（４）、２３８−４５；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｊｏｋｓｏｖｉｃ、Ｐ．Ｍ．；Ｌｅｅ、Ｗ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｎａｉｋ、Ａ．Ｋ．；Ｓｕ、Ｐ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００８、９９（６）、３１５１−６）。Ｔ−チャンネルは、Ｔ−チャンネルを発現する後根神経節（ＤＲＧ）細胞における活動電位発火（ａｃｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｉｒｉｎｇ）に対するスレッショルドを低下させるのかもしれない（Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ、Ｅ．、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  ２００６、１２（１８）、２１８９−９７；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｍａｎｃｕｓｏ、Ｓ．；Ｊｏｋｓｏｖｉｃ、Ｐ．Ｍ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｅ．Ｒ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００７、２７（１２）、３３０５−１６）。Ｔ型カルシウムチャンネルは、末梢性疼痛シグナルを増幅させるのだろう。ＤＲＧニューロンにおけるこれらのチャンネルの機能の薬理学的及び分子的下方制御は、Ｔ−チャンネルが抹消性軸索損傷に関連する慢性痛に寄与するという考えを支持している（Ｂｏｕｒｉｎｅｔ、Ｅ．；Ａｌｌｏｕｉ、Ａ．；Ｍｏｎｔｅｉｌ、Ａ．；Ｂａｒｒｅｒｅ、Ｃ．；Ｃｏｕｅｔｔｅ、Ｂ．；Ｐｏｉｒｏｔ、Ｏ．；Ｐａｇｅｓ、Ａ．；ＭｃＲｏｒｙ、Ｊ．；Ｓｎｕｔｃｈ、Ｔ．Ｐ．；Ｅｓｃｈａｌｉｅｒ、Ａ．；Ｎａｒｇｅｏｔ、Ｊ．、ＥＭＢＯ  Ｊ  ２００５、２４（２）、３１５−２４；Ｗｅｎ、Ｘ．Ｊ．；Ｌｉ、Ｚ．Ｊ．；Ｃｈｅｎ、Ｚ．Ｘ．；Ｆａｎｇ、Ｚ．Ｙ．；Ｙａｎｇ、Ｃ．Ｘ．；Ｌｉ、Ｈ．；Ｚｅｎｇ、Ｙ．Ｍ．、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｉｎ  ２００６、２７（１２）、１５４７−５２）（又は、概説については、（Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ２００６、４０（２）、１９７−２０３）を参照。）。
【０００９】
さらに、Ｔ型カルシウムチャンネル活性は、糖尿病性ニューロパシーの間において上方制御される（Ｈａｌｌ、Ｋ．Ｅ．；Ｓｉｍａ、Ａ．Ａ．；Ｗｉｌｅｙ、Ｊ．Ｗ．、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９５、４８６（２）、３１３−２２；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｍａｎｃｕｓｏ、Ｓ．；Ｊｏｋｓｏｖｉｃ、Ｐ．Ｍ．；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｅ．Ｒ．；Ｂａｙｌｉｓｓ、Ｄ．Ａ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００７、２７（１２）、３３０５−１６）。ＤＲＧ  Ｃａｖ３．２電流の選択的ノックダウンは、イン  ヴィヴォで、ラットのＳＴＺ−誘発糖尿病性ニューロパシーにおいて、機械的及び熱的痛覚過敏を効果的を反転した（Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｒ．Ｂ．；Ｎａｉｋ、Ａ．Ｋ．；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｌｅｅ、Ｗ．Ｙ．；Ｃｈｏｅ、Ｗ．Ｊ．；Ｏｒｅｓｔｅｓ、Ｐ．；Ｌａｔｈａｍ、Ｊ．Ｒ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．、Ｐａｉｎ  ２００９、１４５（１−２）、１８４−９５）。さらに、ＤＲＧ組織ホモジネートにおけるＣａｖ３．２  Ｔ−チャンネルｍＲＮＡの顕著な上方制御及び侵害受容ＤＲＧ細胞
におけるＣａｖ３．２  Ｔ−電流の付随的上方制御が、疼痛性糖尿病性ニューロパシーの別のモデルであるレプチン−欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおいて報告された（Ｌａｔｈａｍ、Ｊ．Ｒ．；Ｐａｔｈｉｒａｔｈｎａ、Ｓ．；Ｊａｇｏｄｉｃ、Ｍ．Ｍ．；Ｃｈｏｅ、Ｗ．Ｊ．；Ｌｅｖｉｎ、Ｍ．Ｅ．；Ｎｅｌｓｏｎ、Ｍ．Ｔ．；Ｌｅｅ、Ｗ．Ｙ．；Ｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｋ．；Ｃｏｖｅｙ、Ｄ．Ｆ．；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｓ．Ｍ．；Ｊｅｖｔｏｖｉｃ−Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃ、Ｖ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００９、５８（１１）、２６５６−６５）。ヒトにおいて、神経因性痛の患者の内側視床の細胞外レコーディングは、ＬＴＳ−介在バーストの異常性を示し、これは、少なくとも持続痛に寄与しえる（Ｊｅａｎｍｏｎｏｄ、Ｄ．；Ｍａｇｎｉｎ、Ｍ．；Ｍｏｒｅｌ、Ａ．、Ｂｒａｉｎ  １９９６、１１９（２）、３６３−７５）。
【００１０】
ＣＮＳのＴ型カルシウム（Ｃａ）チャンネルは、反復バースト放電又はニューロン振動（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ）と密接な関連があることが示された（Ｌｌｉｎａｓ、Ｒ．；Ｙａｒｏｍ、Ｙ．、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９８６、３７６、１６３−８２；Ｇｕｔｎｉｃｋ、Ｍ．Ｊ．；Ｙａｒｏｍ、Ｙ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８９、２８（１−２）、９３−９；Ｉｆｔｉｎｃａ、Ｍ．Ｃ．；Ｚａｍｐｏｎｉ、Ｇ．Ｗ．、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００９、３０（１）、３２−４０）。振戦は、共通に現れる不随意運動であり、本態性振戦（ＥＴ）及びパーキンソン病（ＰＤ）等の様々な神経性疾患又は病理症状並びにその関連障害に関係する。振戦関連神経細胞活性は、ＣＮＳにおける反復又は振動活性と密接な関係があるのかもしれないので、Ｔ型Ｃａチャンネルの制御は治療上の効果を有するかもしれない。この仮説は、ＥＴのげっ歯類薬理学モデルであるハルマリン誘発振戦の病態生理学的メカニズムに関係する領域におけるＴ型カルシウムチャンネル発現の神経解剖学的及び機能的発現によって支持されている（Ｌｌｉｎａｓ、Ｒ．；Ｙａｒｏｍ、Ｙ．、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９８６、３７６、１６３−８２；Ｃａｖｅｌｉｅｒ、Ｐ．；Ｌｏｈｏｆ、Ａ．Ｍ．；Ｌｏｎｃｈａｍｐ、Ｅ．；Ｂｅｅｋｅｎｋａｍｐ、Ｈ．；Ｍａｒｉａｎｉ、Ｊ．；Ｂｏｓｓｕ、Ｊ．Ｌ．、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２００８、１９（３）、２９９−３０３）。さらに、Ｃａｖ３．１遺伝子の選択的ノックダウン又はＣａｖ３．１遺伝子欠失マウスによる動物データは、Ｃａｖ３．１チャンネルが、ＥＴにおいて特異的な役割を担うことを示した（Ｐａｒｋ、Ｙ．Ｇ．；Ｐａｒｋ、Ｈ．Ｙ．；Ｌｅｅ、Ｃ．Ｊ．；Ｃｈｏｉ、Ｓ．；Ｊｏ、Ｓ．；Ｃｈｏｉ、Ｈ．；Ｋｉｍ、Ｙ．Ｈ．；Ｓｈｉｎ、Ｈ．Ｓ．；Ｌｌｉｎａｓ、Ｒ．Ｒ．；Ｋｉｍ、Ｄ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２０１０、１０７（２３）、１０７３１−６）。他方、Ｔ型カルシウムチャンネルの他のアイソフォーム（Ｃａｖ３．２及びＣａｖ３．３）のこの病理における役割は未知であるが、排除することはできない（Ｍｉｗａ、Ｈ．；Ｋｏｎｄｏ、Ｔ．、Ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍ  ２０１１、１０（３）、５６３−９）。
【００１１】
パーキンソン病（ＰＤ）患者において、視床下核の脳深部刺激が、パーキンソン病の症状に対する効果的な治療であることが示されており、ＰＤの病因におけるこの領域の中心的な役割を示している：患者並びにＰＤの動物モデルにおいて、この領域は、バースト発火モードの増大を伴う異常な発火パターンを有するようである。そして、このバースト発火モードは、Ｔ型Ｃａ２＋チャンネルと関連していることが示されている（概説については、Ｙａｎｇ、Ｙ．Ｃ．；Ｔａｉ、Ｃ．Ｈ．；Ｐａｎ、Ｍ．Ｋ．；Ｋｕｏ、Ｃ．Ｃ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  ２０１４、４６６（４）、７４７−５５を参照。）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の化合物は、強力なカルシウムＴチャンネルブロッカーであり、従ってカルシウムＴチャンネルが関与する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。
【００１３】
１）    本発明の第一の側面は式（Ｉ）の新規な化合物に関する。
【００１４】
【化１】
0006500092.tif 000002
【００１５】
式中、
Ｘは、環炭素又は環窒素原子を表し；
−  Ｒ１は、
−−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−−  １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−−  ペンタフルオロ−スルファニル；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され；又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換され；
−−−  リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−−  独立に１個の（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）により任意に置換された５又は６員のヘテロアリール；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ、（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ又は（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノである。］；−−−  又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロで任意に置換された４〜６員環；２−オキソ−ピロリジニル基；又はモルフォリニル基を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−ピロリジニル又は２−オキソ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０、１又は２を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎは存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎは、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す。］；
−  又は、Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の非芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、酸素及び窒素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み；当該縮合した５又は６員の非芳香族環は、独立に、１個のオキソにより任意にさらに置換され；又は、２、３又は４個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）であるか；［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５又は６員の非芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル又は３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルから選択される基を形成する。］；
−  又は、Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合した５又は６員の芳香族環を形成し；当該５又は６員環は、１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、当該縮合した５又は６員の芳香族環は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特に（Ｃ１−３）アルキル、とりわけメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル、シクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択され［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５又は６員の芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ブチル−
１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル、３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、３−シクロブチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル、キノキサリン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又はキノリン−７−イルから選択される基を形成する。］；
Ｙは、環炭素又は環窒素原子を表し；
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）；（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ（特にシクロプロピル−オキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン；シアノ；又は−ＮＲ２１Ｒ２２（Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又は、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロにより任意に置換された４〜６員環、又はモルフォリニル基を形成する。）を表し；
（Ｒ５）ｍは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソブチル）；（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、イソプロポキシ）；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）から独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍは存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍは１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍは存在しない。］。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１７】
さらに、場合によっては、本発明の化合物は互変異性体として存在するかもしれない。いかなるそのような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、ベンゾイミダゾール基が、遊離原子価を有する環窒素上で未置換である場合、そのようなベンゾイミダゾール基は互変異性体として存在すると理解される。従って、ベンゾイミダゾール基のさらなる置換基は、橋頭原子に対してオルト位に結合し（すなわち、４及び/又は７位に結合し）、及び/又は、橋頭原子に対してメタ位に結合する（すなわち、５及び/又は６位に結合する）。２つのオルト位、２つのメタ位はそれぞれ等価とみなされる。例えば、基、４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルは、７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル及び４−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル及び７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルと同一であると解される。
【００１８】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜１８）に従う式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子
量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００１９】
本特許出願においては、可変的に結合した結合（ｂｏｎｄｓ）が、置換基又は基（例えば、（Ｒ４）ｎ及び（Ｒ５）ｍ）に対して用いられるかもしれない。そのような場合は、可変的に結合した結合が書き込まれている環系のいずれかの炭素原子に、そのような置換基又は基のいずれかが結合してもよいことを意味するが、ただし、当該炭素原子が未だ置換されていないことを条件とする。
【００２０】
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された遊離基の結合点を示す。例えば、下記の遊離基
【００２１】
【化２】
0006500092.tif 000003
【００２２】
は、２Ｈ−トリアゾール−２，４−ジイル基である。
【００２３】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。
【００２４】
態様１）〜１９）に従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（及び、特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００２６】
ここに記載される定義は、態様１）〜１８）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより
狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００２７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素を意味する。
【００２８】
「シアノ」という用語は基−ＣＮを意味する。
【００２９】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個（特に１〜４個）の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。（Ｃ１−ｙ）アルキル基（又は、一般に（Ｃｘ−ｙ）アルキル基）が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基が、（Ｃ１−ｙ）アルキル基（又は、（Ｃｘ−ｙ）アルキル基）を介して、分子の残りの部分に結合することを意味する。場合によっては、そのような基は（Ｃ１−ｙ）アルキレンとも呼ばれる。例えば、（Ｃ１−６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。（Ｃ１−６）アルキル基の例は、（Ｃ１−４）アルキル基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル及びイソブチル、並びにｎ−ペンチル及びイソペンチルである。好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。最も好ましくはメチルである。置換基Ｒ１としては、（Ｃ２−６）アルキルの好ましい例はイソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル及びイソブチルであり；特にｔｅｒｔ．−ブチルである。
【００３０】
Ｒ１に対して使用される、１個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシにより置換された（Ｃ２−４）アルキル基の例は、１−メトキシ−エチル及び１−シアノ−１−メチル−エチルである。
【００３１】
「アルコキシ」という用語は、用語、アルキルが前記の意味を有する、式、アルキル−Ｏ−の基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例は、（Ｃ１−４）アルコキシ基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはメトキシである。
【００３２】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。好ましい例はトリフルオロメチルである。（Ｃ２−３）フルオロアルキル基の例は、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。（Ｃ１−４）フルオロアルキル基の具体的な場合において、フルオロアルキル基は、１〜４個の炭素原子を含み、１〜９個の水素原子がフッ素で置き換えられている。Ｒ１に対して使用される（Ｃ１−４）フルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル；特に、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルを含む。
【００３３】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。好ましい例はトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシである。Ｒ１に対して使用されるフルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシ、特に２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素原子を含む単環式又は二環式の飽和炭素環を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む、単環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。
【００３５】
「（Ｃ３−６）シクロアルキルであって、当該シクロアルキルは、環酸素原子を任意に含んでいてもよい（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した単環式のシクロアルキル基を意味する。加えて、当該シクロアルキルの環炭素原子の１つが、酸素原子により置き換えられていてもよい。置換基Ｒ１に対しては、そのような基の例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、及びさらにオキセタン−３−イルである。当該基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
【００３６】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合している、明示的に定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル基を意味する。置換基Ｒ１に対しては、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキルの（Ｃ１−２）アルキレン基部分は、特にメチレン基である。
【００３７】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している、明示的に定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル基を意味する。
【００３８】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキレン−オキシ」という用語は、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−基を介して分子の残りの部分に結合している、明示的に定義した（Ｃ３−６）シクロアルキル基を意味する。置換基Ｒ１に対しては、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキレン−オキシの−（Ｃ１−２）アルキレン−オキシ基部分は、特に−ＣＨ２−Ｏ−基である。
【００３９】
「（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ２−３）アルコキシ基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルコキシ基を意味する。例は、２−メトキシ−エトキシである。
【００４０】
「（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ２−３）アルキレン基を介して分子の残りの部分に結合する、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルコキシ基を意味する。例は、２−メトキシ−エチルである。
【００４１】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを意味する。同様に、アリーレン基は
、分子の各残りの部分に対する２つの結合点を有する、前記部分で定義したアリール基を意味する。上記のアリール/アリーレン基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル等の５員のヘテロアリール；ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の６員のヘテロアリール；及びインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリル等の二環式ヘテロアリールである。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換されていてもよい。
【００４３】
２つの置換基が、フェニル／ピリジン環に縮合した、１又は２個の窒素原子を任意に含む５又は６員の芳香族環を形成する場合には、このように形成された二環式ヘテロアリール環の例は、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルであり；特に、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、インドリル及びインダゾリルである。上記の基は、当該環のフェニル／ピリジン部分にさらなる置換基を有さず、一方、当該５又は６員の芳香族環は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換されていてもよい。
【００４４】
２つの置換基が、フェニル／ピリジン環に縮合した、１又は２個のヘテロ原子を任意に含む５又は６員の非芳香族環を形成する場合には、このように形成された二環式部分芳香族環の例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルであり；特に、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルである。上記の基は、当該環のフェニル／ピリジン部分にさらなる置換基を有さず、一方、当該５又は６員の非芳香族環は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換されていてもよい。
【００４５】
Ｒ１に対して使用される−ＮＲ１１Ｒ１２基の例は、特に２個の置換基により置換されたアミノ基であり、置換基の１つはメチル又はエチルであり、他の置換基は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルキルである。例は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、（２−メトキシエチル）−メチル−アミノ、（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ及び（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノであり；好ましい例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ及び（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノである。Ｒ１に対して使用される−ＮＲ１１Ｒ１２基であって、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合する窒素原子と一緒に、４〜６員環を形成する−ＮＲ１１Ｒ１２基の例は、特に４及び５員環、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル（好ましい。）、３−フルオロ−ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−ピロリジニル（好ましい。）である。
【００４６】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する。
【００４７】
２）  第２の態様は、Ｘが環炭素原子を表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００４８】
３）  第２の態様は、Ｘが環窒素原子を表す、態様１）に従う化合物に関する。
【００４９】
４）  別の態様は、
−  Ｒ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル又はイソブチル］；
−−  １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−−  ペンタフルオロ−スルファニル；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、ヒドロキシ、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換され；
−−−  リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、１−シアノ−シクロプロピル、１−ヒドロキシ−シクロプロピル又は３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イルであり；又はシクロプロピル−メチルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、水素、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ、（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ又は（２，２−ジフルオロ−エチル）−メチル−アミノである。］；
−−−  又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に１若しくは２個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジニル
である。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表し］；
−  又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して二環系を形成する５又は６員の非芳香族環を形成し；当該二環系は、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルから選択され；当該二環系の当該５又は６員の非芳香族環部分は、独立に、１個のオキソにより任意にさらに置換され；又は、２、３又は４個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）であるか；［特に、そのような二環系は、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルである。］；
−  又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系（特に、インドリル又はインダゾリル）を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル、シクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択されるか［特に、当該二環式芳香族環系のそのような芳香族部分は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルから選択される基である。］；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５０】
５）  別の態様は、
−  Ｒ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル］；
−−  １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−−  ペンタフルオロ−スルファニル；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換され；
−−−  リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は１−シアノ−シクロプロピルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ２−３）フルオロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、１又は２個のフルオロにより置換された（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ又は（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノである。］；
−−−  又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環であって、独立に１若しくは２個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
−  又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、インドリル及びインダゾリルから選択される二環式芳香族環系（特に、インドリル又はインダゾリル）を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）又は（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）から独立に選択されるか［特に、当該二環式芳香族環系のそのような芳香族部分は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−
ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルから選択される基である。］；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５１】
６）  別の態様は、
−  Ｒ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル］；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換され；
−−−  リンカーＬ１は、直接結合、（Ｃ１−２）アルキレン、酸素又は（分子の残りの部分に酸素原子を介して結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、シクロプロピル、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は１−シアノ−シクロプロピルであり；又はシクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ又は（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノである。］；
−−−  又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、アゼチジニル若しくはピロリジニル環（特にピロリジニル環）であって、独立に１若しくは２個のフルオロで任意に置換されたアゼチジニル若しくはピロリジニル環（特にピロリジニル環）を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、アゼチジニル、３−フルオロ−アゼチジニル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、ピロリジニル、３−フルオロ−ピロリジニル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個
のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５２】
７）  別の態様は、
−  Ｒ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル］；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換される）；［特に、シクロプロピル、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は１−シアノ−シクロプロピル］；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１若しくは２個のフルオロにより置換される。）；［特に、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ］；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキレン−オキシ−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換され、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換される。）；［特にオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシ］；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環であって、２個のフルオロで任意に置換されたピロリジニル環を形成する。）［特に、ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及びシアノから選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
−  又は、Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、インドリル及びインダゾリルから選択される二環式芳香族環系（特に、インドリル又はインダゾリル）を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）又は（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）から独立に選択されるか［特に、当該二環式芳香族環系のそのような芳香族部分は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［
３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルから選択される基である。］；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５３】
８）  別の態様は、
Ｒ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル］；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換される）；［特に、シクロプロピル、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は１−シアノ−シクロプロピル］；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１若しくは２個のフルオロにより置換される。）；［特に、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ］；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−２）アルキレン−オキシ−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ又は（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換されれ、又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換される。）；［特にオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシ］；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジニル環であって、２個のフルオロで任意に置換されたピロリジニル環を形成する。）［特に、ピロリジニル、３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）、（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、ハロゲン（特にフルオロ）及び
シアノから選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５４】
９）  別の態様は、
Ｒ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル、好ましくはｔｅｒｔ．−ブチル］；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、好ましくは２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個のフルオロ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され、又は、２個のフルオロで置換される）；［特に、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は２−トリフルオロメチル−シクロプロピル；特に３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル又は１−トリフルオロメチル−シクロプロピル；好ましくは又は１−トリフルオロメチル−シクロプロピル］；−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、２個のフルオロにより置換される。）；［特に、シクロプロピル−オキシ、オキセタン−３−イル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ、特に３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ］；
かつ、（Ｒ４）ｎが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）又はハロゲン（特にフルオロ）から選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎが、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す］；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５５】
１０）  別の態様は、
−  Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して二環系を形成する５又は６員の非芳香族環を形成し；当該二環系は、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルから選択され；当該二環系の当該５又は６員の非芳香族環部分は、独立に、１個のオキソにより任意にさらに置換され；又は、２、３又は４個の置換基により任意にさらに置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）であるか；［特に、そのような二環系は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル又は３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルから選択される基である。］；
−  又は、（特に）Ｒ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニルから選択される二環式芳香族環系を形成する５又は６員の芳香族環を形成し；当該二環式芳香族環系の当該縮合した５又は６員の芳香族環部分は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル、シクロブチル）、（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はシアノから独立に選択される［特に、そのような二環式芳香族環系は、インドリル又はインダゾリルであって、１個のメチルにより置換された、インドリル又はインダゾリルであり；とりわけ、そのような二環式芳香族環系は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルから選択される基である。］；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５６】
１１）  別の態様は、フラグメント、
【００５７】
【化３】
0006500092.tif 000004
【００５８】
が、４−イソプロピル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチル−フェニル、４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル、４−（シクロプロピル−オキシ）−フェニル、４−（オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（シクロブチル−オキシ）−フェニル、４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェニル、４−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−フェニル、３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル、４−（オキセタン−３−イル−メトキシ）−フェニル、４−（２−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル、４−（（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ）−フェニル、４−（（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ）−フェニル、４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシ）−フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル、４−（（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ）−フェニル、４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシ）−フェニル；２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−
イル、２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（ジエチルアミノ）−ピリジン−５−イル、３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル、２−（（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノ）−ピリジン−５−イル、２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−５−イル；３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルを表す；
態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５９】
１２）  別の態様は、
−  Ｙが、環炭素又は環窒素原子を表し；
−  Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、エトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノ；を表し；かつ
−  （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）から独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン（特にフルオロ）置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６０】
１３）  別の態様は、
−  Ｙが、環窒素原子を表し；かつ
−−  Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノを表し；
−−  （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）から独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表すか；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン（特にフルオロ）置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない。］；又は、
−  Ｙが、環炭素原子を表し；かつ
−−  Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、エトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノ；を表し；
−−  （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；シアノ；（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）から独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン（特にフルオロ）置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６１】
１４）  別の態様は、
−  Ｙが、環窒素原子を表し；かつ
−−  Ｒ２がシアノを表し；
−−  （Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は
−  Ｙが、環炭素原子を表し；かつ
−−  Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ、エトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノ；を表し；
−−  （Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン；及びシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６２】
１５）  別の態様は、フラグメント、
【００６３】
【化４】
0006500092.tif 000005
【００６４】
が、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−シアノ−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−３−フルオロ−フェニル、４−シアノ−３−メチル−フェニル、３−シアノ−４−メチル−フェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル；３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−シアノ−４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−３−メトキシ−フェニル、４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−シアノフェニル、４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル、４−
ジフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル；３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル；又は５−シアノ−ピリジン−２−イルを表す；
態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６５】
１６）  別の態様は、
−  Ｘが、環炭素又は環窒素原子を表し；かつＲ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル］；
−−  １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−−  （Ｃ１−４）フルオロアルキル［特に、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル］；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−−  ペンタフルオロ−スルファニル；
−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか、又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され；又は、２個のフルオロで置換され；又は、２個のフルオロ置換基及び（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）置換基の３個の置換基により置換され；
−−−  リンカーＬ１は、直接結合、酸素又は（酸素原子を介して分子の残りの部分に結合する）（Ｃ１−２）アルキレン−オキシを表す。）；［特に、そのような基、（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は１−シアノ−シクロプロピルであり；又はシクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ、（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシ又は（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）−メトキシである。］；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ又は（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノである。］；
−−−  又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロで任意に置換された４〜６員環を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ピロリジニル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）及びハロゲン（特にフルオロ）から選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎは存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎは、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す。］；
−  又は、Ｘは環炭素原子を表し；Ｒ１は、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル環に縮合した５員の非芳香族環を形成し；当該５員環は、１個の窒素原子を任意に含み、当該縮合した５員の非芳香族環は、独立に、２、３又は４個の置換基により置換され、置換基の１つはオキソであり、置換基の残りは、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）であるか；［特に、フェニル環に縮合したそのような５員の非芳香族環は、フェニル環と一緒に、３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３，３
−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルから選択される基を形成する。］；
−  又は、Ｘが、環炭素又は環窒素原子を表し；かつＲ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル／ピリジン環に縮合して５員の芳香族環を形成し；当該５員環は１又は２個の窒素原子を含み、当該縮合した５員の芳香族環は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）又は（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）から独立に選択され［特に、フェニル／ピリジン環に縮合したそのような５員の芳香族環は、フェニル／ピリジン環と一緒に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルから選択される基を形成する。］；
Ｙが、環炭素又は環窒素原子を表し；
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ又はエトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）；（Ｃ１−３）アルコキシ−（Ｃ２−３）アルコキシ（特に２−メトキシ−エトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノを表し；
（Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］、
態様１）に従う化合物に関する。
【００６６】
１７）  別の態様は、
−  Ｘが、環炭素又は環窒素原子を表し；かつＲ１が、
−−  （Ｃ２−６）アルキル［特に、イソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル］；
−−  １個のシアノ又は（Ｃ１−３）アルコキシ（特に、メトキシ）で置換された（Ｃ２−４）アルキル；［特に、そのような基は、１−メトキシ−エチル又は１−シアノ−１−メチル−エチルである。］；
−−  （Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、２，２，２−トリフルオロエトキシ］；−−  （Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−
（−−−  当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、１個の環酸素原子を任意に含み；当該（Ｃ３−６）シクロアルキルは、未置換であるか；又は、１個のフルオロ、（Ｃ１−３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ１−３）アルコキシ（特にメトキシ）、シアノ又は（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）で置換され；又は、２個のフルオロで置換され；
−−−  リンカーＬ１は、直接結合、酸素又は（酸素原子を介して分子の残りの部分に結合する）メチレンオキシを表す。）；［特に、そのような基、（Ｃ３−６）シクロアルキル−Ｌ１−は、オキセタン−３−イル、３−フルオロ−オキセタン−３−イル、３−メトキシ−オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、２−トリフルオロメチル−シクロプロピル又は１−シアノ−シク
ロプロピルであり；又はシクロプロピル−オキシ、シクロブチル−オキシ又は３，３−ジフルオロ−シクロブチル−オキシであり；又はオキセタン−３−イル−メトキシ、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メトキシ、（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−メトキシ又は（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メトキシである。］；
−−  −ＮＲ１１Ｒ１２
（−−−  Ｒ１１及びＲ１２は、独立に、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルを表すか［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロプロピル−メチル−アミノ又は（シクロプロピルメチル）−メチル−アミノである。］；
−−−  又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒に、１又は２個のフルオロで任意に置換された４〜６員環を形成する。）［特に、そのような基−ＮＲ１１Ｒ１２は、ピロリジニル又は３，３−ジフルオロ−ピロリジニルである。］；を表し；
かつ、（Ｒ４）ｎは、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）及びハロゲン（特にフルオロ）から選択される１個の任意の置換基（すなわち、ｎは、整数の０又は１を表す。）を表し［特に（Ｒ４）ｎは存在しないか（すなわち、ｎ＝０）；又は（Ｒ４）ｎは、１個のハロゲン又はメチル置換基を表す。］；
−  又は、Ｘが、環炭素原子を表し；かつＲ１が、（Ｒ４）ｎと一緒に、フェニル環に縮合して５員の芳香族環を形成し；当該５員環は１又は２個の窒素原子を含み、当該縮合した５員の芳香族環は、独立に、１又は２個の置換基により任意にさらに置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、（Ｃ３−６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）又は（Ｃ１）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）から独立に選択され［特に、フェニル環に縮合したそのような５員の芳香族環は、フェニル環と一緒に、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル又は１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルから選択される基を形成する。］；
Ｙが、環炭素又は環窒素原子を表し；
Ｒ２が、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ又はエトキシ）；（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特にジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノを表し；
（Ｒ５）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ１−４）アルコキシ（特にメトキシ）；ハロゲン（特にフルオロ）；又はシアノから独立に選択される１又は２個の任意の置換基（すなわち、ｍは、整数の０、１又は２を表す。）を表す；［特に（Ｒ５）ｍが存在しないか（すなわち、ｍ＝０）、又は、（Ｒ５）ｍが１個のハロゲン置換基を表し；好ましくは、（Ｒ５）ｍが存在しない］、
態様１）に従う化合物に関する。
【００６７】
１８）  従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜１５）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び特にカルシウムＴチャンネルが関与する下記の疾患又は障害の治療における医薬としてのそのような化合物の使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに特に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１２＋３＋１、１２＋４＋１、１２＋４＋２＋１、１２＋４＋３＋１、１２＋５＋１、１２＋５＋２＋１、１２＋５＋３＋１、１２＋６＋１、１２＋６＋２＋１、１２＋６＋３＋１、１２＋７＋１、１２＋７＋２＋１、１２＋７＋３＋１、１２＋８＋１、１２＋８＋２＋１、１２＋８＋３＋１、１２＋９＋１、１２＋９＋２＋１、１２＋９＋３＋１、１２＋１０＋１、１２＋１０＋２＋１、１２＋１０＋３＋１、１２＋１１＋１、１２＋１１＋２＋１、１２＋１１＋３＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋４＋１、１３＋４＋２＋１、１３＋４＋３＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋８＋１、１３＋８＋２＋１、１３＋８＋３＋１、１３＋９＋１、１３＋９＋２＋１、１３＋９＋３＋１、１３＋１０＋１、１３＋１０＋２＋１、１３＋１０＋３＋１、１３＋１１＋１、１３＋１１＋２＋１、１３＋１１＋３＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１４＋３＋１、１４＋４＋１、１４＋４＋２＋１、１４＋４＋３＋１、１４＋５＋１、１４＋５＋２＋１、１４＋５＋３＋１、１４＋６＋１、１４＋６＋２＋１、１４＋６＋３＋１、１４＋７＋１、１４＋７＋２＋１、１４＋７＋３＋１、１４＋８＋１、１４＋８＋２＋１、１４＋８＋３＋１、１４＋９＋１、１４＋９＋２＋１、１４＋９＋３＋１、１４＋１０＋１、１４＋１０＋２＋１、１４＋１０＋３＋１、１４＋１１＋１、１４＋１１＋２＋１、１４＋１１＋３＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１５＋３＋１、１５＋４＋１、１５＋４＋２＋１、１５＋４＋３＋１、１５＋５＋１、１５＋５＋２＋１、１５＋５＋３＋１、１５＋６＋１、１５＋６＋２＋１、１５＋６＋３＋１、１５＋７＋１、１５＋７＋２＋１、１５＋７＋３＋１、１５＋８＋１、１５＋８＋２＋１、１５＋８＋３＋１、１５＋９＋１、１５＋９＋２＋１、１５＋９＋３＋１、１５＋１０＋１、１５＋１０＋２＋１、１５＋１０＋３＋１、１５＋１１＋１、１５＋１１＋２＋１、１５＋１１＋３＋１、１６＋１、１７＋１；
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１５＋１１＋２＋１」は、態様１５）であって、態様１１）に従属し、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１５＋１１＋２＋１」は、態様２）、１１）及び１５）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００６８】
１９）  さらなる態様は、下記から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する：
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
２−（４−シクロブトキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−シクロプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル
）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３，３−トリメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−オキセタン−３−イル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−イソプロピル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；２−（１−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４
−イル］−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（３−ブチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−アセタミド；
Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（６−ジエチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］
−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−
アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド
；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メト
キシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
２−［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−フェニル］−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−（２−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−（４−（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾー
ル−４−イル］−２−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３−メトキシ−オキセタン−３−イル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブチルメトキシ）−フェニル］−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−メチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセタミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（３，３−ジフルオロ−シクロブトキシ）−フェニル］−アセタミド；
Ｎ−［２−（５−シアノ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アセタミド；
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−アセタミド；及び
Ｎ−［２−（４−シアノ−３−フルオロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−２−［４−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−フェニル］−アセタミド。
【００６９】
態様１）〜１９）に従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００７０】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕ環」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製
剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００７１】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜１９）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００７２】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【００７３】
数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【００７４】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００７５】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００７６】
態様１）〜１９）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物は、カルシウムＴチャンネルが関与する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。
【００７７】
カルシウムＴチャンネルが関与するそのような疾患又は障害は、特に、下記の疾患又は障害を含むものと定義してもよい：
−  てんかん（特に、欠神てんかん、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかん、側頭葉てんかん）；
−  睡眠障害及び睡眠失調；
−  疼痛（特に、炎症性疼痛、神経因性疼痛、末梢性疼痛、抹消性軸索損傷に関連する慢性痛）；
−  神経性疾患又は障害（特に、本態性振戦、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、不安症、精神病、神経変性障害、自閉症、薬物依存）；
−  心血管疾患及び障害（特に、高血圧、不整脈、心房細動、うっ血性心不全、心臓ブロック）；
−  癌；
−  糖尿病及び糖尿病性ニューロパシー；並びに
−  不妊症及び性機能障害。
【００７８】
特に、カルシウムＴチャンネルが関与するそのような疾患又は障害は、てんかん、神経性障害及び疼痛を意味する。好ましくは、そのような疾患又は障害は、てんかん及び疼痛を意味する。
【００７９】
「てんかん」という用語は、反復非誘発発作を記述し、「発作」という用語は、過剰及び／又は過同期性電気的神経細胞活性を意味する。異なるタイプの「てんかん」が、例え
ば、［Ｂｅｒｇら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２０１０；５１（４）：６７６−６８５］に開示されており、これは、参考文献として本明細書に取り込まれる。本明細書において用いられる「てんかん」という用語は、好ましくは、欠神てんかん、小児欠神及び他の形態の特発性全般てんかん、側頭葉てんかんを意味する。
【００８０】
「疼痛」という用語は、好ましくは、炎症性疼痛、神経因性疼痛、末梢性疼痛及び抹消性軸索損傷に関連する慢性痛を意味する。
【００８１】
「神経性疾患又は障害」という用語は、好ましくは、本態性振戦、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、不安症、精神病、神経変性障害、自閉症、薬物依存を意味する。
【００８２】
「心血管疾患及び障害」という用語は、好ましくは、高血圧、不整脈、心房細動、うっ血性心不全、心臓ブロックを意味する。
【００８３】
態様１）〜１９）に定義する式（Ｉ）の化合物はまた、神経細胞中のカルシウムの濃度を減少させる方法において有用であり、当該カルシウムの減少は、そのような神経細胞中に存在するカルシウムＴ−チャンネルを遮断することにより達成され；当該方法は、態様１）〜１９）に定義する式（Ｉ）の化合物を投与することを有する。
【００８４】
態様１）〜１９）に定義する式（Ｉ）の化合物はまた、神経細胞におけるバースト発火放電（ｂｕｒｓｔ  ｆｉｒｉｎｇ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ）を減少させる方法において有用であり、バースト発火（ｂｕｒｓｔ  ｆｉｒｉｎｇ）の当該減少は、カルシウムＴ−チャンネルを遮断することにより達成され；当該方法は、態様１）〜１９）に定義する式（Ｉ）の化合物を投与することを有する。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法により、下記の実験の部に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。下記のスキームにおいて、包括的な基、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、（Ｒ４）ｎ及び（Ｒ５）ｍは、式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである。場合によっては、包括的な基Ｒ１、Ｒ２、（Ｒ４）ｎ及び（Ｒ５）ｍは、スキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基（ＰＧ）の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、最終工程としてのアミドカップリングを介して製造することができる（スキーム１）。概して、対応するカルボン酸（ＩＶ）は、活性化して、対応する酸塩化物、典型的には塩化オキサリルとすることができる。あるいは、カルボン酸（ＩＶ）は、カップリング試薬、典型的にはＨＡＴＵ又はＨＢＴＵを用いて、アミン（ＩＩＩ）に直接カップリングすることができる。場合によっては、２種のカップリング生成物が形成され、分取用ＨＰＬＣにより分離される。
【００８７】
【化５】
0006500092.tif 000006
【００８８】
所望の１級アミノトリアゾール（ＩＩＩ）は、アルキル化（タイプ（ＶＩ）の化合物）及び還元工程により、対応するニトロトリアゾール（Ｖ）から製造することができる。還元工程では、亜鉛又は鉄が好ましく用いられる。
【００８９】
【化６】
0006500092.tif 000007
【００９０】
タイプ（ＩＩＩ）のアミノトリアゾールは、Ｃｕｒｔｉｕｓ転移を介して製造することもできる（スキーム３）。トリアゾール３−カルボン酸（ＶＩＩＩ）からの適宜なエステルは、アルキル化して、化合物（ＩＸ）とすることができる。けん化によりカルボン酸（Ｘ）が得られ、その後のＣｕｒｔｉｕｓ転移によりアミノピラゾール（ＩＩＩ）が得られる。
【００９１】
【化７】
0006500092.tif 000008
【００９２】
スキーム２（Ｖ→ＶＩ）及び３（ＶＩＩＩ→ＩＸ）に記載のアルキル化工程に必要な対応する塩化ベンジル、臭化ベンジル又はベンジルメシレートは、標準的な文献の手順に従って、又は、下記の実施例に記載の通りに製造することができる。
【００９３】
タイプＩＩＩの化合物を製造するための第３の可能性は、４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールから出発する（スキーム４）。Ｎ−アルキル化によりタイプ（ＸＩ）の化合物が得られる。例えば、ｉＰｒＭｇＣｌ（Ｐ．Ｗｉｐｆら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０、１２（２０）、４６３２−４６３５）を用いたブロミドの選択的還元により、タイプ（ＸＩＩ）の化合物が得られ、Ｕｌｌｍａｎアミノ化によりタイプ（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
【００９４】
【化８】
0006500092.tif 000009
【００９５】
タイプ（ＩＶ）のカルボン酸は、既知の手順に従って製造することができる。特に、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング（スキーム５）、又は、タイプ（ＸＩＩＩ）の臭化（ヘテロ）アリールと（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの間の類似の炭素−炭素カップリングにより、タイプ（ＸＩＶ）のエステルが得られる：一般的には酸性条件下における加水分解により、タイプ（ＩＶ）の酸が得られる。タイプ（ＸＩＩＩ）のブロミドは、市販されているか、又は既知の手順に従って製造することができる（実験の部を参照。）。
【００９６】
【化９】
0006500092.tif 000010
【００９７】
あるいは、タイプ（ＸＶ）の安息香酸は、Ｗｏｌｆｆ転移を介して、タイプ（ＩＶ）の酸に変換することができる（スキーム６）。タイプ（ＸＶ）の酸は、タイプ（ＸＶＩ）のアルコールに還元することができる。次いで、このアルコールを、活性化して、タイプ（ＸＶＩＩ）の化合物（ＬＧは、クロリド、ブロミド、メシレート又はトシレート等の脱離基を表す。）とし、タイプ（ＸＶＩＩＩ）のニトリルに同族体化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｅｄ）できる：次いで、加水分解によりタイプ（ＩＶ）の酸が得られる。
【００９８】
【化１０】
0006500092.tif 000011
【００９９】
必要に応じて、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及び／又はＲ５は出発物質中に前駆体として存在してもよく、本明細書に記載した合成経路において、さらなるルーティンの変換により変換することができる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅ
ｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）、ＩＣ（５μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。
【実施例】
【０１０１】
実験の部
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲をまったく限定するものではない。
【０１０２】
（この項において、又は明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
Ａｃ                          アセチル
ａｑ．                        水溶液
Ｂｎ                          ベンジル
Ｂｕ                          ブチル
ＣＡＳ                        ケミカル  アブストラクト  システム（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｂｓｔｒａｃｔ  ｓｙｓｔｅｍ）
ｃｏｍｂ．                    合わせた
ｃｏｎｃ．                    濃縮した
ｄｂａ                        ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ                        １，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
ＤＩＢＡＬ                    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                        ジメチルアセタミド
ＤＭＥＭ                      ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ                      １，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＴＡ                      エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ．                        当量
Ｅｔ                          エチル
Ｅｔ２Ｏ                        ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                    酢酸エチル
ＥｔＯＨ                      エタノール
ＦＣ                          フラッシュクロマトグラフィー
ｈ                            時間
ＨＡＴＵ                      １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート（ＣＡＳ１４８８９３−１０−１）
ＨＢＴＵ                      Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＣＡＳ９４７９０−３７−１）
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィー
ｉＢｕ                        イソブチル
ｉＰｒ                        イソプロピル
ＬＣ                          液体クロマトグラフィー
Ｍｅ                          メチル
ＭｅＯＨ                      メタノール
メシル                        メタンスルフォニル
ＭＨ＋                        プロトン化分子の質量
ｍｉｎ                        分
ＭＳ                          質量分析
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ｏｒｇ．                      有機
ＰＢＳ                        リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｈ                          フェニル
Ｑ−Ｐｈｏｓ                  １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（ＣＡＳ３１２９５９−２４−３）
ｒｔ                          室温
ｓａｔ．                      飽和
ｓｏｌ                        溶液
ＴＢＤＭＳ                    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕ                        ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ                        トリエチルアミン
ＴＦＡ                        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                          保持時間
Ｘ−Ｐｈｏｓ                  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＣＡＳ５６４４８３−１８−７）
実施例の製造
一般的手順
ピリジンのＮ−アルキル化の一般的手順９。２，５−ジブロモピリジン、アミン及びＤＢＵをＤＭＳＯ中に混合したものを、反応が完了するまで、８０℃にて撹拌する。アミン及びＤＢＵを数回添加しなければならないかもしれない。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣにより精製し、所望の生成物を得る。
【０１０３】
ＬＣ−ＭＳの分析条件
特に断らない限り、分析ＬＣ−ＭＳデータに対し下記の条件を使用した：
条件１:Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ２．７μｍ  ２．１ｘ３０ｍｍ、２．０ｍｉｎに渡って、０．０５％のＮＨ４ＯＨを含む５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏから９５％ＣＨ３ＣＮへ、１．４ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１０４】
条件２：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３カラム、Ｃ１８、５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ、１．０ｍｉｎに渡って、０．０４％のＴＦＡを含む５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮへ、４．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１０５】
条件３：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑカラム、３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ、１．０ｍｉｎに渡って、０．０４％のＴＦＡを含む５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮへ、４．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１０６】
条件４：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ、１．０ｍｉｎに渡って、０．０４％のＴＦＡを含む５％ＣＨ３ＣＮ／９５％Ｈ２Ｏから１００％ＣＨ３ＣＮへ、４．５ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１０７】
条件５：カラム  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃にて温度制御されたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ１：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ；Ｂ１：ＣＨ
３ＣＮ＋０．０４５％ＨＣＯＯＨ。方法：勾配：２．０ｍｉｎに渡って２％Ｂ、９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１０８】
分取用ＨＰＬＣ
反応混合物は、しばしば分取用ＨＰＬＣにより分離することができる。当業者は、それぞれの分離において、適切な条件を見いだすことができる。
【０１０９】
自動化ＦＣ
古典的なフラッシュクロマトグラフィーはしばしば自動化システムに置き換えられる。これは、分離方法自体を変更するものではない。当業者は、古典的なＦＣ方法を自動化したものに置き換え、その逆を行うこともできる。例えばＢｕｅｃｈｉ、Ｉｓｃｏ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）又はＢｉｏｔａｇｅより供給される通常の自動化システムを用いることができる。
【０１１０】
製造
４−シアノ−３，５−ジフルオロベンジル  メタンスルホネート。２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（ＷＯ２００３１０１４２３、１．２０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に混合したものを０℃に冷却する。ＴＥＡ（１．４８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．６１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加する。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。
【０１１１】
４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル。４−ブロモ−３−メチルベンジル  アルコール（１０４７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｚｎ（ＣＮ）２（３３０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（７５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．１１ｍＬ）を添加する。得られた混合物を、マイクロ波中、１５０℃にて４０ｍｉｎ撹拌する。同じ条件及び量を用いて、反応を２回繰り返す。合わせた３つの反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ケークをＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を真空濃縮する。残渣を自動化ＦＣ（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
０：１００→６０：４０））で精製して表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ．、条件３。
【０１１２】
４−シアノ−３−メチルベンジル  メタンスルホネート。０℃にて、ＴＥＡ（２．５５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（１．０４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル（１９００ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３１．５ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を０℃にて２ｈ撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。
【０１１３】
２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル。３−ブロモ−４−フルオロベンジル  アルコール（０．６０９ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｚｎ（ＣＮ）２（３２３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ，）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（７７．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．１１ｍＬ）を添加する。得られた混合物を、マイクロ波中、１５０℃にて４０ｍｉｎ撹拌する。同じ条件及び量を用いて、反応を２回繰り返す。合わせた３つの反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ケークをＥｔＯＡ
ｃでリンスし、ろ液を真空濃縮する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム４０ｇ、流速４０ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５：９５→６０：４０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ．、条件３。
【０１１４】
３−シアノ−４−フルオロベンジル  メタンスルホネート。０℃にて、ＴＥＡ（３．１３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（１．２８ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２．２７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３９．３ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。
【０１１５】
（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール。３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシベンゾアルデヒド（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）中に溶解したものを、０℃に冷却する。ＮａＢＨ４（１．４９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。添加後、ｒｔに温めながら、混合物を３日間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ．、条件３。
【０１１６】
４−（ブロモメチル）−１−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゼン。（４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に０℃にて溶解したものに、ＰＰｈ３（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（４．３２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔに温めながら、混合物を一晩攪拌する。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分画する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９９→８５：１５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ．、条件３。
【０１１７】
（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール。ＮａＢＨ４（１．３６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾアルデヒド（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて少しずつ添加する。ｒｔに温めながら、混合物を３ｈ攪拌する。水を注意深く添加し、溶媒を減圧下で部分的に除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ．、条件３。
【０１１８】
４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（４．５０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に０℃にて溶解したものに、ＰＰｈ３（６．１８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（８．８８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔに温めながら、混合物を４ｈ攪拌する。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分画する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９９→８５：１５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ．、条件３。
【０１１９】
５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル。（３−ブロモ−４−メチルフェニル）メタノール（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３０ｍＬ）中に溶解し
たものに、Ｚｎ（ＣＮ）２（９８９ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２２５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．３３ｍＬ）を添加する。得られた混合物を１５０℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ケークをＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を真空濃縮する。残渣を自動化ＦＣ（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、１００ｇシリカゲル、４５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→６０：４０）で精製して、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ．、条件３。
【０１２０】
３−シアノ−４−メチルベンジル  メタンスルホネート。０℃にて、ＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（０．８５８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を、５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル（１．４８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を０℃にて９０ｍｉｎ撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。
【０１２１】
３−シアノ−４−メトキシベンジル  メタンスルホネート。０℃にて、ＴＥＡ（１．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（０．７４１ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を、５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンゾニトリル（１．５０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）中に溶解したものに添加する。ｒｔに温めながら、混合物を一晩攪拌する。混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（０．７４１ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を再び添加する。混合物を０℃にて１ｈ、次いで、ｒｔにて３ｈ撹拌する。混合物を４０℃まで加熱し、そしてこの温度にて一晩撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。
【０１２２】
（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）メタノール。ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、５３．２ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）を、ｒｔにて、３，４−ジフルオロ−５−メトキシ安息香酸（５．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３６ｍＬ）中に溶解したものに滴下する。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で希釈し、塩水（２５ｍＬ）を添加する。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ．、条件３。
【０１２３】
３，４−ジフルオロ−５−メトキシベンジル  メタンスルホネート。０℃にて、ＴＥＡ（５．１６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（２．１１ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を、（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）メタノール（４．３７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６４ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を０℃にて２ｈ撹拌する。混合物を再び０℃に冷却し、ＴＥＡ（５．１６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）、次いで、塩化メシル（２．１１ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて９０ｍｉｎ、次いで、ｒｔにて一晩撹拌する。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮する。残渣を自動化ＦＣ（１００ｇシリカゲル、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→３０：７０）で精製して、粗製の表題生成物を得る。
【０１２４】
４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンゾニトリル。２−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−アニソール（０．７４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｚｎ（ＣＮ）２（３３０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）
３（１００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（７５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びポリ（メチルヒドロシロキサン）（０．１１ｍＬ）を添加する。得られた混合物を、マイクロ波オーヴン中で、１５０℃にて４０ｍｉｎ撹拌する。同じ条件及び量を用いて、反応を２回繰り返す。。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過し、ケークをＥｔＯＡｃでリンスし、ろ液を真空濃縮する。残渣を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、２４ｇシリカゲル、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→５０：５０）で精製して、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ．、条件３。
【０１２５】
４−シアノ−３−メトキシベンジル  メタンスルホネート。０℃にて、ＴＥＡ（３．０７ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（１．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンゾニトリル（２．４０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクェンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、粗製の表題生成物を得る。
【０１２６】
４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールからのアミノトリアゾールの製造の一般的手順。ｒｔにて、Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ．）を、４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１ｅｑ）をＤＭＦ（０．１Ｍ〜０．５Ｍ）中に溶解したものに添加する。所望の臭化ベンジル、塩化ベンジル又はベンジルメタンスルホネート（１ｅｑ）をゆっくりと添加し、混合物を反応が完結するまで撹拌する（１ｈ〜一晩）。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する（４ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の化合物２−ベンジル−４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得る。生成物を、任意で自動化ＦＣ（シリカゲル、溶媒のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物）で精製する。
【０１２７】
２−ベンジル−４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１ｅｑ．）をＴＨＦ（０．２０〜０．２５Ｍ）中に溶解した溶液を、−５℃〜−２５℃（場合によっては−７８℃）に冷却する。ｉＰｒＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．１ｅｑ）を添加し、反応を−１０℃〜ｒｔまで温まるようにする。出発物質が消失した後（０．３３ｈ〜６ｈ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加する。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、相を分離する。水層をＥｔ２Ｏで洗浄する（２ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（シリカゲル、溶媒のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物）により精製し、所望の２−ベンジル−４−ブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得る。
【０１２８】
２−ベンジル−４−ブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１ｅｑ．）及びＣｕ（０．０８ｅｑ．）を２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｅｑ．）中に混合したものを、反応が完了するまで９０−１１０℃にて撹拌する（１８ｈ〜６日間）。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃを添加する。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の粗製の２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンを得る。
【０１２９】
この手順に従い、下記の化合物を製造した：
【０１３０】
【表１】
0006500092.tif 000012
【０１３１】
【表２】
0006500092.tif 000013
【０１３２】
４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールからのアミノトリアゾールの製造の一般的手順。４−ニトロ−１，２，３−トリアゾールの溶液（ＤＭＦ中９．６％、１ｅｑ．）を、ＤＭＦ中で中で約０．２５Ｍに希釈する。ＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）を添加する。４５ｍｉｎ．後、所望の臭化ベンジル、塩化ベンジル又はベンジルメシレート（１．１ｅｑ）を添加する。混合物を反応が完了するまで５０℃にて撹拌する（２４ｈ）。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、所望の２−ベンジル−４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール誘導体を得る。
【０１３３】
出発物質の２−ベンジル−４−ニトロ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール誘導体（１ｅｑ）、Ｆｅ（粉末、３２５メッシュ、３ｅｑ）及びＮＨ４Ｃｌ（５ｅｑ）を水とＥｔＯＨの１：２混合物（０．２Ｍ）中に混合したものを、８０℃に温め、反応が完了するまで（１ｈ）この温度にて撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、溶媒を減圧下で部分的に除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分画する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（４ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン誘導体を得る。
【０１３４】
この手順に従い、下記の化合物を製造した：
【０１３５】
【表３】
0006500092.tif 000014
【０１３６】
メチル又はエチル  ２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートからのアミノトリアゾールの製造の一般的手順。メチル  ２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１〜０．２Ｍ）中に溶解した溶液を、０℃に冷却する。ＮａＨ（オイル中の５５％懸濁液、約１．１５ｅｑ）を添加し、混合物を０℃にて１５〜４５ｍｉｎ撹拌する。所望の臭化ベンジル、塩化ベンジル又はベンジルメシレート（１．１ｅｑ）を添加する。ｒｔまで温めながら、混合物を出発物質が消費されるまで（６〜２４ｈ）撹拌する。必要に応じて、混合物を６０℃まで加熱することができる。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃの間で分画する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し（１ｘ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）又は逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）により精製し、所望のメチル又はエチル  ２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート誘導体を得る。
【０１３７】
１Ｍ  ＬｉＯＨ（４〜５ｅｑ．）水溶液を、所望のメチル又はエチル  ２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート誘導体（１ｅｑ．）を、ＴＨＦとＭｅＯＨ（０．０５Ｍ）の５：１混合物中に溶解したものに添加する。出発物質が消費された後、混合物をｒｔにて撹拌する（１ｈ〜一晩）。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化する。ＣＨ２Ｃｌ２で連続的に抽出することにより、有機層が得られ、これをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。減圧下で溶媒を除去することにより、所望の２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸誘導体を得る。例えばＮａＯＨ水溶液／ＥｔＯＨ＋ＴＨＦ等の別のけん化条件を用いることもできる。
【０１３８】
ｒｔにて、ＴＥＡ（２ｅｑ．）及び（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３（１．２ｅｑ．）を、所望の２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸誘導体（１ｅｑ．）をトルエン（０．０５〜０．１Ｍ）中に溶解したものに添加する。混合物を、攪拌下、８０℃に加熱し、Ｍｅ３Ｓｉ（ＣＨ２）２ＯＨ（１．５ｅｑ．）を添加する。混合物を、出発物質が消費されるまで（２〜４ｈ）、９０〜１００℃にて撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、所望の２−（トリメチルシリル）エチル（２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カーバメート誘導体を得る。
【０１３９】
ＴＢＡＦ（１．５ｅｑ．）を、所望の２−（トリメチルシリル）エチル（２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カーバメート誘導体（１ｅｑ．）のＴＨＦ（０．２５〜０．５Ｍ）中の溶液に、０℃にてゆっくりと添加する。ｒｔに温めながら、混合物を出発物質が消費されるまで撹拌する（１ｈ〜２４ｈ）。混合物をＥｔＯＡｃと１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間で分画した。有機層を、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の２−ベンジ
ル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミンを得る。
【０１４０】
この手順に従い、下記の化合物を製造した：
【０１４１】
【表４】
0006500092.tif 000015
【０１４２】
【表５】
0006500092.tif 000016
【０１４３】
メチル  ２−（４−シクロブトキシフェニル）アセテート。ブロモシクロブタン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を、メチル  ４−ヒドロキシフェニルアセテート（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を１００℃にて４ｈ撹拌し、ｒｔに冷却する。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣を自動化ＦＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、条件３。
【０１４４】
メチル  ２−（４−（ビニルオキシ）フェニル）アセテート。メチル−４−ヒドロキシフェニルアセテート（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸ビニル（１．８４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（１３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中に混合したものを、１００℃にて２．５ｈ撹拌する。次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９→４：６、５０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ（条件３）。
【０１４５】
メチル  ２−（４−シクロプロポキシフェニル）アセテート。５℃にて、Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１．０Ｍ、４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、メチル  ２−（４−（ビニルオキシ）フェニル）アセテート（３８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２ＣｌＩ（０．５２５ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５．２ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を−５℃から０℃の間で４ｈ攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクェンチする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１９→４：６、２５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ（条件３）。
【０１４６】
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル  メチルアミン  塩酸塩（４８６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．３５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）から、一般的手順９に従って製造。２４ｈ後、同量のＮ−シクロプロピル  メチルアミン  塩酸塩及びＤＢＵを再び添加し、７日間後に反応を完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５、２０ｇシリカゲル、流速１３ｍＬ／ｍｉｎ）により精
製し、表題生成物を得る。
【０１４７】
５−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン。２，５−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、（シクロプロピルメチル）メチルアミン  塩酸塩（１．１０、９．０３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．７０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて２日間撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４０．９６（条件３）。
【０１４８】
（ｒａｃ．）−１−ブロモ−４−（１−メトキシエチル）ベンゼン。０℃にて、ＮａＨ（オイル中５５％、１９７ｍｇ、約４．５１ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ．）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（６０５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＭｅＩ（０．９４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔまで温まるようにし、４ｈ撹拌する。水を少量添加し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。混合物をろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９９→３：９７→５：９５→８：９２、２０ｇシリカゲル、流速１８ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。
【０１４９】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリジン−２−アミン。２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．４６９ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６７４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて２週間撹拌しながら、ジエチルアミン（０．４６９ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６７４ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を２日ごとに添加する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５→２０：８０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２３１．００（条件３）。
【０１５０】
５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリジン。２，５−ジブロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．３３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．７０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて７２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６４．９１（条件３）。
【０１５１】
５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン。２，５−ジブロモピリジン（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．６９８ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．３５ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に混合したものを、８０℃にて４日間撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、２０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：９８→３：９７→５：９５→１０：９０→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２２９．０１（条件３）。
【０１５２】
３−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシオキセタン。３−（４−ブロモフェニル）オキセタン−３−オール（ＷＯ２００８１５６７２６、１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解する。混合物を０℃に冷却し、、ＮａＨ（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、ＭｅＩ（０．０５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて３日間に渡って撹拌する。水を添加する。混合物をエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、カラム２４ｇ、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→１０：９０→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２０５．３０（条件３）。
【０１５３】
オキセタン−３−イルメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニル  クロリド（３７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１．６２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に溶解する。３−オキセタンメタノール（１５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をｒｔにて３ｈ撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→５０：５０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４３．１２（条件３）。
【０１５４】
３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３−オキセタン。オキセタン−３−イルメチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（２３６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて１．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ（条件３）。
【０１５５】
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニル  クロリド（２８１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．２３ｍＬ）に溶解する。（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をｒｔにて一晩撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（条件３）。
【０１５６】
１−ブロモ−４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ）ベンゼン。（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２２７ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１５６ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて２．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ（条件３）。
【０１５７】
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニル  クロリド（２．１７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９．５ｍＬ）にｒｔにて溶解する。ピリジン（１．５３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、次いで、３−メチル−３−オキセタンメタノール（０．９７７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を添加する。
溶液をｒｔにて４ｈ撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→６０：４０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２５７．１７（条件３）。
【０１５８】
３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３−メチルオキセタン。（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（３７１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１３９ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．８ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて１．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ（条件３）。
【０１５９】
１−ブロモ−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）ベンゼン。ＰＰｈ３（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１６５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、明黄色の溶液を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。３，３−ジフルオロシクロブタノール（１００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）をトルエン（０．８ｍＬ）中に溶解したものを添加する。ｒｔにてさらに１０ｍｉｎ撹拌した後、４−ブロモフェノール（１６０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃にて一晩撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、４０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→５：９５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ（条件３）。
【０１６０】
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン。５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン（６８０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ピロリジン（０．３０７ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＢＵ（１．１０ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃に加熱し、この温度にて１日撹拌する。混合物をｒｔに冷ます。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２００ｍＬ）及び塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４５．０９（条件３）。
【０１６１】
（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニル  クロリド（２１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．９５ｍＬ）に溶解する。ピリジン（０．１５２ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロオキセタン−３−イル）メタノール（ＷＯ２０１１０８４４０２、１００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をｒｔにて６ｈ撹拌する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２６１．１３（条件３）。
【０１６２】
３−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−３−フルオロオキセタン。（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（１３８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１０１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３
８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて１．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ（条件３）。
【０１６３】
（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート。ｐ−トルエンスルフォニル  クロリド（２５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．１ｍＬ）に溶解する。（３，３−ジフルオロ−１−メチル−シクロブチル）メタノール（１５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液をｒｔにて一晩撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４３．１２（条件３）。
【０１６４】
１−ブロモ−４−（（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メトキシ）ベンゼン。（３，３−ジフルオロ−１−メチルシクロブチル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２３２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１５２ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に混合したものを、１３０℃にて２．５ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗製物をＦＣ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、１２ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０：１００→３０：７０）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ（条件３）。
【０１６５】
メチル  ２−（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート。メチル  ４−ヒドロキシ−３−メチルフェニルアセテート（０．３３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．３ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（０．４６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加える。ｒｔに温めながら、混合物をｒｔにて３日間に渡って撹拌する。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分画する。層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ５ｍＬ）。有機層を合わせたものを水（２ｘ１０ｍＬ）及び塩水（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ（条件３）。
【０１６６】
２−（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。メチル  ２−（３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセテート（７１０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．８ｍＬ）を添加する。溶液をｒｔにて１ｈ撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄する（１ｘ）。水相を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ（条件３）。
【０１６７】
４−ブロモメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル。２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（ＷＯ２００３１０１４２３、２．９７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解する。ＰＰｈ３（５．０７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却する。ＣＢｒ４（７．２８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を少
しずつ添加する。ｒｔに温めながら、混合物を２０ｈ攪拌する。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の間で分画する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、５０ｇシリカゲル、流速２６ｍＬ／ｍｉｎ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９９→３：９７→８：９２→１５：８５）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ（条件３）。
【０１６８】
２，６−ジフルオロ−４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル。アセトン（７ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（７１６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３４９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＢｒ（１１４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）から、一般的手順４に従って製造。１ｈ後に反応が完了する。粗製物を自動化ＦＣ（Ｂｕｅｃｈｉ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９９→１０：９０→２０：８０→５０：５０→８０：２０、２４ｇシリカゲル、流速３５ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２４２．２２（条件３）。
【０１６９】
４−（（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンゾニトリル。ＥｔＯＨと水の２：１混合物（２１ｍＬ）中のＦｅ（粉末、３５８ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−（（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（５６５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５７２ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から、一般的手順５に従って製造。８５℃にて４５ｍｉｎ後に反応が完了する。これにより粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ＭＨ＋＝２７６．１６（条件３）。
【０１７０】
アリール酢酸誘導体の製造の一般的手順。ブロモアリール／ブロモヘテロアリール（１ｅｑ．）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１．２ｅｑ．））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｅｑ．）及びＱ−Ｐｈｏｓ又はＸ−Ｐｈｏｓ（０．１ｅｑ．）をジオキサン又はＴＨＦ（０．５Ｍ）中に溶解したものを、出発物質が消費されるまで、ｒｔから９０℃の間で攪拌する（０．３３〜４８ｈ）。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。クロマトグラフィーによる精製により、ｔｅｒｔ−ブチル  アリールアセテートを得る。
【０１７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  アリールアセテートを、任意にＣＨ２Ｃｌ２中を含む酸（ＨＣｌ／ジオキサン、又はＨＣＯＯＨ）に溶解した溶液を、０℃にて調製する。この混合物を、任意でｒｔに温めながら、出発物質が消費されるまで０℃にて撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の所望のアリール酢酸誘導体を得る。
【０１７２】
この手順に従い、下記の実施例を製造した：
【０１７３】
【表６】
0006500092.tif 000017
【０１７４】
【表７】
0006500092.tif 000018
【０１７５】
【表８】
0006500092.tif 000019
【０１７６】
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に混合したものを、５５℃に加熱し、この温度にて２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ２−３とする。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ（条件３）。
【０１７７】
２−（４−シクロブトキシフェニル）酢酸。メチル  ２−（４−シクロブトキシフェニル）アセテート（４４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に溶解した溶液を、ｒｔにて１ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で覆う。１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ＝３にし、相をＳｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）中で分離する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題生成物を得る。
【０１７８】
２−（４−シクロプロポキシフェニル）酢酸。メチル  ２−（４−シクロプロポキシフェニル）アセテート（３６４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１１１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１：１）（１０ｍＬ）中に溶解したものを、０℃にて３ｈ撹拌する。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で除いて、粗製の表題化合物を得る。
【０１７９】
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）酢酸。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に混合したものを、５５℃に加熱し、この温度にて２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ２−３とする。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の表題化合物を得る。
【０１８０】
アミドカップリングの一般的手順。特に断らない限り、所望のカルボン酸（１ｅｑ．）
、所望のアミン（１ｅｑ）、Ｎ−メチルモルフォリン又はＤＩＰＥＡ（５ｅｑ．）及びＨＡＴＵ又はＨＢＴＵ（１ｅｑ．）をＤＭＦ（０．１〜０．２Ｍ）中に混合したものを、反応が完了するまで（１ｈ〜一晩）撹拌する。減圧下で溶媒を除去する。任意で水性後処理（塩基及び／又は酸性）を行う。残渣を自動化ＦＣ又はＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得る。あるいは、生成物は結晶化により単離することができる。
【０１８１】
この手順に従い、下記の実施例を製造した：
【０１８２】
【表９】
0006500092.tif 000020
【０１８３】
【表１０】
0006500092.tif 000021
【０１８４】
【表１１】
0006500092.tif 000022
【０１８５】
【表１２】
0006500092.tif 000023
【０１８６】
【表１３】
0006500092.tif 000024
【０１８７】
【表１４】
0006500092.tif 000025
【０１８８】
【表１５】
0006500092.tif 000026
【０１８９】
【表１６】
0006500092.tif 000027
【０１９０】
【表１７】
0006500092.tif 000028
【０１９１】
【表１８】
0006500092.tif 000029
【０１９２】
【表１９】
0006500092.tif 000030
【０１９３】
【表２０】
0006500092.tif 000031
【０１９４】
【表２１】
0006500092.tif 000032
【０１９５】
【表２２】
0006500092.tif 000033
【０１９６】
【表２３】
0006500092.tif 000034
【０１９７】
【表２４】
0006500092.tif 000035
【０１９８】
【表２５】
0006500092.tif 000036
【０１９９】
【表２６】
0006500092.tif 000037
【０２００】
【表２７】
0006500092.tif 000038
【０２０１】
【表２８】
0006500092.tif 000039
【０２０２】
イン  ヴィトロ法−ＦＬＩＰＲアッセイによるカルシウムチャンネル流動の測定
遺伝子組み換え電位依存性Ｔ型カルシウムチャンネルサブユニット  アルファ−１Ｇ（Ｃａｖ３．２）又は電位依存性Ｌ型カルシウムチャンネルサブユニット  アルファ−１Ｃ（Ｃａｖ１．２）のいずれかを発現するＨＥＫ２９３細胞を、カルシウム指示染料、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）及びＦＬＩＰＲ技術（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、カルシウム流動について試験する（Ｘｉｅ  Ｘ、Ｖａｎ  Ｄｅｕｓｅｎ  ＡＬ、Ｖｉｔｋｏ  Ｉ、Ｂａｂｕ  ＤＡ、Ｄａｖｉｅｓ  ＬＡ、Ｈｕｙｎｈ  Ｎ、Ｃｈｅｎｇ  Ｈ、Ｙａｎｇ  Ｎ、Ｂａｒｒｅｔｔ  ＰＱ、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｅｙｅｓ  Ｅ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｈｒｅｅ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｏｆ  Ｃａ（ｖ）３  Ｔ−ｔｙｐｅ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｕｓｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ。Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２００７、５（２）、１９１−２０３）。組み換えＣａｖ３．２を発現するＨＥＫ２９３細胞は、１０％のＦｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌのｐｅｎｉｃｉｌｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＤＭＥＭ増殖培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持する。組み換えＣａｖ１．２を発現するＨＥＫ２９３細胞は、１０％のＦＢＳ、０．１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、０．１ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び４０μｇ／ｍｌのゼオシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したＤＭＥＭ増殖培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で維持する。
【０２０３】
細胞はＰＢＳで１回洗浄し、次いで０．２５％のトリプシン／ＥＤＴＡ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で剥離させ、ポリ−Ｄ−リジンコート３８４−ウェルの黒色透明底プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に３０，０００細胞／ウェルの密度で播く。細胞を播いたプレートを３７℃で一晩インキュベートする。
【０２０４】
アッセイを行う直前に、培地を除き、細胞を、ＨＢＳＳ  １Ｘ（１３７ｍＭのＮａＣｌ；５．４ｍＭのＫＣｌ；０．２５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４；１．３ｍＭのＣａＣｌ２；０．４ｍＭのＭｇＳＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；０．４ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３、（３μＭのＦｌｕｏ−４−ＡＭを添加した）２０ｍＭのＨｅｐｅｓ及び０．１５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含むローディングバッファーを用いて、３７℃で１時間処理する。次いで、細胞を、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ  １Ｘ；０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３；２０ｍＭのＨｅｐｅｓ；１％のＦＢＳ；ｐＨ７．４）で３回洗浄し、５０μｌの洗浄バッファー中
で３０分間静置する。
【０２０５】
試験化合物の保存溶液は、ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製する。Ｃａｖ３．２アッセイについては、化合物の段階希釈液を、ＴＥＡＣバッファー（１００ｍＭのテトラエチルアンモニウムクロリド；２０ｍＭのＨｅｐｅｓ；２．５ｍＭのＣａＣｌ２；５ｍＭのＫＣｌ；１ｍＭのＭｇＣｌ２；１％のＦＢＳ；ｐＨ７．２）中で調製し、Ｃａｖ１．２アッセイについては、段階希釈液をアッセイバッファー中で調製する。１０μＭから０．０５ｎＭまでの３倍希釈範囲の試験化合物を細胞に添加する。化合物を細胞とともに３分間インキュベートし、ＣａＣｌ２を１０ｍＭの最終濃度（Ｃａｖ３．２アッセイ）で添加するか、又は、ＫＣｌを２０ｍＭの最終濃度（Ｃａｖ１．２アッセイ）で添加することにより、Ｃａ２＋の流入を刺激する。蛍光増強の動態をすべてのウェルについて記録し、すべての化合物濃度に対する蛍光について蛍光曲線（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｔｒａｃｅ）下の面積を用いて、インハウスソフトウェアを用いた非線形回帰ジグモイド濃度−応答曲線分析を使用して、阻害曲線を得る。ＩＣ５０値が算出され、試験化合物の代わりにビヒクルの存在下で得られるシグナルの５０％を阻害するのに必要な化合物濃度を表す。同様に、すべての例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）を、Ｃａｖ３．１及びＣａｖ３．３−チャンネルについて測定した。すべての例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）は、Ｃａｖ３．１については１．７から９７０ｎＭの範囲内であり；Ｃａｖ３．３については１．１から６２０ｎＭの範囲内である。
【０２０６】
下記の表に、Ｃａｖ３．２−チャンネルについて得られたＩＣ５０値を示す。
【０２０７】
【表２９】
0006500092.tif 000040
【０２０８】
【表３０】
0006500092.tif 000041