(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン：
【化１】
0006538725.tif 000012
またはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；および
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法。
【請求項２】
(a)4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること（ここで、該環化剤は、酸塩化物、酸無水物、ホスゲン等価物、カルボジイミドまたはハロトリアジンである）；
(b)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；次いで、
(c)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法。
【請求項３】
塩基が、1種以上の無機塩基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
塩基が、重炭酸カリウムである、請求項１〜３のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩と、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールの反応が、溶媒の存在下で行われる、請求項１〜４のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
溶媒が、アセトニトリルおよび水の混合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、AZD5363として知られる特定の医薬化合物の製造に有用な化学的方法に関する。
本発明は、また、AZD5363の改良された製造用の上述の化学的方法の一部として用いられている中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬化合物「AZD5363」は、また、(S)-4-アミノ-N-(1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミドとしても知られており、その化学構造は、以下のとおりである：
【化１】
0006538725.tif 000002
【０００３】
国際出願PCT/GB2008/050925(WO2009/047563として公開)は、「実施例9」として
AZD5363に言及し、その数種の製造方法を39-42頁に紹介する。公開されたAZD5363の製造方法は、比較的少量の製造には満足のいくものであった。しかしながら、WO2009/047563の出願後にAZD5363の臨床試験が開始されており、このような状況において、AZD5363を増量することが必要である。我々の経験では、既存のAZD5363の製造方法における問題点は、大規模な使用にはあまり適していない低い反応収量、不純物の形成および精製ステップの必要性、環境および/または安全性および/またはコストおよび/または利便性の観点から不利な化学試薬および溶媒の使用、合成全体にかかる比較的長い処理時間、単離されたAZD5363のグラム当りの比較的多量の化学廃棄物、生成されたAZD5363のグラム当りの比較的大きいコスト、および最終AZD5363生成物における不純物レベルがヒト対象における使用のために許容可能なレベルに確実に維持されることを保証するという課題を包含する。したがって、AZD5363の製造のための代替経路および/または改良された加工方法が必要である。以下に記載されるように、上述の必要性/問題の1つ以上が、本発明の態様によって克服されている。
【０００４】
は、AZD5363の数種の製造方法を開示するが、臨床試験での使用のためのAZD5363の我々の継続的な内部努力は、以下に示すようにBOC（t-ブトキシカルボニル）脱保護を含む経路を優先している：
【化２】
0006538725.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
我々の手では、大規模において、このプロセスは貧弱なスループットと低い収量に苦しみ、高い希釈度と低いプロセスマス強度下で動作する。特に、BOC脱保護ステップは、これらの問題に焦点を当てたプロセス開発の努力にもかかわらず、複数の溶媒交換、貧弱な処理量および不純物の形成を含む単調で退屈な後処理を有する。上記の問題が克服されるか最小限に抑えられるようにAZD5363を製造するためには問題が残っていた。本発明の第1の態様によれば、この問題に対する解決策が現在見出されている。この解決法は、単に反応条件、試薬および/または溶媒の変更を伴うだけでなく、中間化合物の使用も含んでいる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の第1の態様において、本発明は、
(a)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン：
【化３】
0006538725.tif 000004
またはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；および
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【０００７】
1つの実施態様において、本発明は、塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させることを含む、AZD5363の製造方法を提供する。
【０００８】
さらなる実施態様において、-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールと反応させることを含む、AZD5363の製造方法を提供する。
【０００９】
さらなる実施態様において、本発明は、
(a)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールと反応させること；および
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【００１０】
化学分野の当業者は、 8-(7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-プロパン-1-オールとAZD5363のそれぞれが、前述の3つの化合物の塩形態の形成を可能にするのに十分に塩基性であることが期待される少なくとも1つの窒素原子を有することを認識する。これらの3つの化合物は、「遊離塩基」形態または塩の形態のいずれかにおいて、使用、生成し、および／または単離することができるが、当業者であれば、出発物質の一方または両方を塩の形態で用いる場合、より大量の塩基の使用が、上述の方法において適切でありうることを理解するであろう。
【００１１】
上述の方法は、塩基の使用によって促進される。1つの態様において、このような塩基は、反応混合物中にすでに存在していてもよい1種以上の遊離塩基形態の8-(7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン、遊離塩基形態の(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールおよび／または遊離塩基形態のAZD5363の存在によって簡単に提供されうるが、これらの化合物は、比較的高価であり、より安価な塩基の添加が、より効率的および／またはコスト効率がよい。有機塩基として、第三級アミン塩基、ピリジンおよび置換ピリジン系塩基、たとえば、2,6-ルチジンが挙げられる。上述の方法においてAZD5363の形成を促進するために用いられているより安価な塩基の例として、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの第3級アミン塩基が挙げられる。我々は、無機塩基も本発明方法に用いることができることを明らかにしている。無機塩基の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属(すなわち、周期表の第1および第2族に見い出される金属)の水酸化物(HO-)、炭酸塩(CO32-)および重炭酸塩(HCO3-)、特にLi、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、SrおよびBaの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩が挙げられる。
【００１２】
1つの実施態様において、塩基は、有機塩基または無機塩基である。
【００１３】
1つの実施態様において、塩基は、第三級アミン塩基、ピリジン、置換ピリジン塩基、およびアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩から選ばれる。
【００１４】
1つの実施態様において、塩基は、第三級アミン塩基、ピリジン、置換ピリジン塩基、およびLi、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、SrまたはBaの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩から選ばれる。
【００１５】
1つの実施態様において、塩基は、(C1-6アルキル)3N、N-(C1-6アルキル)モルホリン、N,N-(C1-6アルキル)2ピペラジン、N-(C1-6アルキル)ピペリジン、N-(C1-6アルキル)ピロリジン、ピリジン、2,6-ルチジン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンおよびLi、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、SrまたはBaの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩から選ばれる。
【００１６】
1つの実施態様において、塩基は、無機塩基である。
【００１７】
1つの実施態様において、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩から選ばれる無機塩基である。
【００１８】
1つの実施態様において、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩から選ばれる無機塩基である。
【００１９】
1つの実施態様において、塩基は、Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、SrまたはBaの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩から選ばれる無機塩基である。
【００２０】
1つの実施態様において、塩基は、Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、SrまたはBaの炭酸塩または重炭酸塩から選ばれる無機塩基である。
【００２１】
1つの実施態様において、塩基は、Li、NaまたはKの炭酸塩または重炭酸塩から選ばれる無機塩基である。
【００２２】
1つの実施態様において、塩基は、Li、NaまたはKの重炭酸塩から選ばれる無機塩基である。
【００２３】
1つの実施態様において、塩基は、重炭酸カリウムである。
【００２４】
本明細書において、「C1-6アルキル」は、基内の他の原子が水素原子のみであり、基が二重結合または三重結合を含まない、1〜6個の炭素原子を含んでいる基を意味する。「C1-6アルキル」は、直鎖アルキル基を包含し、C3-6アルキル基について、分枝鎖アルキル基、およびシクロアルキル基からなるか、またはシクロアルキル基を包含するアルキル基を包含する。「C1-6アルキル」の例として、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において、「(C1-6アルキル)3N」は、3つの置換基のそれぞれが、本明細書に規定するC1-6アルキル基である第三級アミンを意味する。なお、1つ以上のC1-6アルキル基が「(C1-6アルキル)3N」などの分子内に言及される場合、このような基はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよい。「(C1-6アルキル)3N」の例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリシクロヘキシルアミンが挙げられる。
【００２６】
典型的に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが遊離塩基として単離される場合、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールとの反応は、1〜2モル当量の塩基の存在下で行われてもよい。1つの実施態様において、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの遊離塩基と、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールとの反応は、1.5モル当量±20%の塩基の存在下で行われてもよい。他の実施態様において、このような反応は、1.5モル当量±10%の塩基を用いてもよい。
【００２７】
8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンが酸塩として単離されているか、または酸性試薬を用いてin situで製造される場合、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールとの反応は、2〜3モル当量の塩基の存在下で行われてもよい。1つの実施態様において、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンの酸塩と(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールとの反応は、2.5モル当量の塩基の存在下で行われてもよい。このような反応は、2.5当量±20%の塩基を用いてもよい。他の実施態様において、このような反応は、2.5当量±10%の塩基を用いてもよい。
【００２８】
化学的方法が、反応成分が部分的または全体的に適当な溶媒に溶解している場合に、より効率的に働くことが多いことは公知である。ある点において、上述の方法において用いられるこのような溶媒は、反応混合物にすでに包含される塩基の存在によって簡単に提供されてもよいが、ただし、塩基は、関連する反応条件下で液体である。当業者であれば、異なるタイプの有機化学反応に適していることがしばしば見出される一連の溶媒を熟知している。水混和性極性溶媒用に用いられてもよい典型的な溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよび高級ニトリルなどである。適当な溶媒の例は、アセトニトリルである。溶媒の混合物を用いてもよく、たとえば、1つの実施態様において、アセトニトリルおよび水の混合物が用いられる。無機塩基が塩基として用いられる場合、無機塩基の溶解を確実にするか、または促進することができるので、水を含む溶媒混合物が好ましい。
【００２９】
1つの実施態様において、本発明は、
(a)塩基および溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン：
【化４】
0006538725.tif 000005
またはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；および
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【００３０】
本明細書に記載の方法は、遊離塩基として、または必要に応じて塩としてAZD5363を提供する。このような塩の製造方法は公知であり、適当な溶媒中、適当な量(たとえば、1：1モル比)でアミン化合物(たとえば、AZD5363)と有機または無機酸との混合物を含むのが好ましい。得られる塩は、溶液から沈殿もしくは結晶化することもあり、このような場合、ろ過によって単離されうる。別法として、得られる塩は、溶媒の蒸発によって単離されてもよい。
【００３１】
我々の手で、8-(7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンからAZD5363を製造する方法を、使用される条件に応じて、場合によっては、所望よりも純度を低くし、および／または、不完全に進めることができる。8-(7H-ピロロ[2,3-d]-ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン内の無水物官能基は、副反応、たとえば水酸化物などの求核試薬との反応の影響を受けやすい可能性があると推測することができる。そのような反応はいずれも、AZD5363の不純物や収率低下の原因となることが予想され、厳密に無水である溶媒や条件の使用が奨励される。しかしながら、驚くべきことに、我々は、不純物の低レベルを達成し、反応速度を改善し、反応の完了を補助するために、無機塩基との併用における共溶媒としての水の使用が実際に非常に有利であることを見い出している。
【００３２】
したがって、本発明のこの態様において、本発明は、
(a)塩基および溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；および
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の5%〜50% v/vを構成する]
を含む、AZD5363の製造方法を提供する。
【００３３】
1つの実施態様において、本発明は、塩基および溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させることを含む[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の5%〜30% v/vを構成する]、AZD5363の製造方法を提供する。
【００３４】
さらなる実施態様において、本発明は、塩基および溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させることを含みむ[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の7.5%〜22.5% v/vを構成する]、AZD5363の製造方法を提供する。
【００３５】
さらなる実施態様において、本発明は、
(a)塩基および溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩を、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；および
(b)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の10%〜20% v/vを構成する]
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【００３６】
(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールとの反応に用いる前に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを製造し、単離してもよい。別法として、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンをin situで製造し、単離せずに直接用いてもよい。
【００３７】
1つの実施態様において、本発明は、
(a)4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること；
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること；
(c)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【００３８】
1つの実施態様において、本発明は、
(a)4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること；
(b)塩基の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；次いで、
(c)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【００３９】
1つの実施態様において、本発明は、
(a)第1溶媒の存在下、4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること；
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること；
(c)塩基および第2溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【００４０】
1つの実施態様において、本発明は、
(a)第1溶媒の存在下、4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること；
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること；
(c)塩基および第2溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、第2溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の5%〜50% v/vを構成する]
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【００４１】
さらなる実施態様において、本発明は、
(a)第1溶媒の存在下、4-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸またはその塩である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること；
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること；
(c)塩基および第2溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールまたはその塩と反応させること；および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
[ここで、塩基は、1種以上の無機塩基であり、第2溶媒は、水と1種以上の有機溶媒の混合物であり、水は、全溶媒の10%〜20% v/vを構成する]
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【００４２】
1つの実施態様において、4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸は、4-(C1-6-アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸である。
【００４３】
1つの実施態様において、4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸は、4-(C4-アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸である。
【００４４】
1つの実施態様において、4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸は、4-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸である。
【００４５】
第1および第2溶媒は、同一であっても異なっていてもよく、上述の溶媒から選ばれる。
【００４６】
1つの実施態様において、第1および第2溶媒は、同一である。
【００４７】
1つの実施態様において、第2溶媒が、1種以上の溶媒の混合物である場合、第1溶媒は、溶媒混合物中に存在する少なくとも1つを構成する。
【００４８】
1つの実施態様において、第1溶媒は、アセトニトリルである。
【００４９】
1つの実施態様において、第2溶媒は、アセトニトリルおよび水である。
【００５０】
1つの実施態様において、第1溶媒は、アセトニトリルであり、第2溶媒は、アセトニトリルおよび水である。
【００５１】
第2溶媒が、アセトニトリルおよび水である場合、1つの実施態様において、水は、全溶媒の5%〜50% v/vを構成する。
【００５２】
第2溶媒が、アセトニトリルおよび水である場合、もう1つの実施態様において、水は、全溶媒の5%〜30% v/vを構成する。
【００５３】
第2溶媒が、アセトニトリルおよび水である場合、さらなる実施態様において、水は、全溶媒の7.5%〜22.5% v/vを構成する。
【００５４】
第2溶媒が、アセトニトリルおよび水である場合、さらなる実施態様において、水は、全溶媒の10%〜20% v/vを構成する。
【００５５】
4-(アルキルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の反応に用いてもよい環化剤として、酸塩化物、酸無水物、ホスゲン等価物、カルボジイミドおよびハロトリアジンが挙げられる。
【００５６】
酸塩化物として、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ピバロイル、塩化トリクロロアセチル、塩化トリフルオロアセチルが挙げられる。
【００５７】
酸無水物として、無水トリクロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００５８】
ホスゲン等価物として、ホスゲン、ジホスゲンおよびトリホスゲンが挙げられる。
【００５９】
カルボジイミドおよびハロトリアジンとして、典型的には、塩酸塩(EDC.HCl)として、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドおよび2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(CDMT)が挙げられる。
【００６０】
1つの実施態様において、環化剤は、無水トリフルオロ酢酸または塩化トリクロロアセチルである。
【００６１】
1つの実施態様において、環化剤は、無水トリフルオロ酢酸である。
【００６２】
1つの実施態様において、環化剤は、塩化トリクロロアセチルである。
【００６３】
1つの実施態様において、1.0〜1.5モル当量の環化剤(環化される基質に関して、たとえば、4-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸)を用いる。さらなる実施態様において、1.3モル当量±10%の環化剤を用いる。
【００６４】
さらなる実施態様において、本発明は、
(a)第1溶媒の存在下、4-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸である化合物を、環化剤と反応させて、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを得ること(ここで、環化剤は、無水トリフルオロ酢酸であり、第1溶媒は、アセトニトリルである)；
(b)任意に、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを単離すること；次いで
(c)塩基および第2溶媒の存在下、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンを、(S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オールと反応させること；および
(d)AZD5363を単離するか、または塩としてAZD5363を単離すること；
[ここで、塩基は、重炭酸カリウムであり、第2溶媒は、水とアセトニトリルの混合物であり、水は、全溶媒の10%〜20% v/vを構成する]
を含む、AZD5363、またはAZD5363の塩の製造方法を提供する。
【００６５】
本発明のさらなる態様において、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンまたはその塩が提供される。
【００６６】
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載の方法のいずれかによって得ることができるAZD5363またはその塩が提供される。
【００６７】
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載の方法のいずれかによって得られたAZD5363またはその塩が提供される。
【００６８】
我々の手で、AZD5363を製造するための記載された本明細書に記載の新規な方法は、合成を、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボン酸から出発する3工程に短縮する。新規な方法は、AZD5363のためのよりよい単離手順を提供する。新規な方法は、規制に付される溶媒を除去する能力を提供する。新規な方法は、環境的プロフィールを改善しており、特に、配置される溶媒の量および数を減らす。新規な方法は、全体的収量を増加させる。さらに、これらの因子は、ともに、全体的なコスト的利点をもたらす。
【００６９】
本明細書に記載の方法によって製造されるAZD5363を用いて、ガンの治療用医薬としての錠剤などの製剤を提供することができることが理解される。そのように製造された適当な製剤および治療用途は、WO2009/047563に記載に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
一般的実験
本発明を、以下の例示的な実施例を参照してさらに説明する
【００７１】
本明細書にまたは以下の例示的な説明において、以下の略語を用いる：
HPLC  高性能液体クロマトグラフィー
PDA  フォトダイオードアレイ検出器
ACN  アセトニトリル
DMSO  ジメチルスルホキシド
TFA  トリフルオロ酢酸
化学名は、ACD labs バージョン12.0からのソフトウェアによって作成された。
【００７２】
他に特記しない限り、出発物質は、市販のものを利用した。すべての溶媒および市販の試薬は、実験室グレードであり、受け取った状態のまま使用した。
【００７３】
反応工程式
【化５】
0006538725.tif 000006
ステージ1：水、アセトニトリル、NaOH、2-メチルTHF。
ステージ2：アセトニトリル、無水トリフルオロ酢酸、水、KHCO3、NaOH、イソプロパノール
ステージ3：エタノール
【実施例１】
【００７４】
4-アミノ-N-[(1S)-1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(非単離ロイヒ無水物)の製造
【化６】
0006538725.tif 000007
【００７５】
アセトニトリル(10.0 相対体積(rel.vols)、460.0 mL)中の4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(1、1.0モル当量、46.0 g)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、10-15℃にて15-20分にわたって、無水トリフルオロ酢酸(1.3モル当量、23.26 mL)をゆっくりと加えた。混合物を25℃にて90分間攪拌した。次いで、重炭酸カリウム(2.5モル当量、31.86 g)およびアセトニトリル(3.5相対体積、161.0 mL)を加え、反応混合物を25℃にて5〜10分間攪拌した。次いで、(3S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(1.2 モル当量、31.47 g)および水(1.5相対体積、69.0 mL)を加え、反応混合物を25℃にて8-10時間攪拌した。反応混合物に水(5.0相対体積、230.0 mL)を加え、次いで、混合物を、残りの体積が5-6相対体積、230.0 mLになるまで、減圧下、50-55℃にて蒸留した。濃縮された反応塊(reaction mass)にイソプロピルアルコール(4.0相対体積、184.0 mL)を加え、25℃にて10%水酸化ナトリウム水溶液(0.7相対体積、32.2 mL)を用いてpHを〜12.0-12.5に調節した。次いで、反応内容物を55-60℃に加熱し、55-60℃にて10%水酸化ナトリウム水溶液(0.7相対体積、32.2 mL)を用いてpHを〜12.0-12.5に再調節した。混合物を90分間攪拌し、55-60℃にて水(10.0相対体積、460.0 mL)を加えた。次いで、60-90分かけて、35℃になるまで混合物をゆっくりと冷却した。35℃にて、精製したAZD5363(0.005モル当量、0.27 g)のアリコートを加えて結晶を播種し、反応内容物を30分間攪拌した。水(15相対体積)を加え、22-25℃にて16-18時間攪拌した。次いで、混合物をろ過し、沈殿した固体を単離し、60℃にて真空乾燥して、所望の4-アミノ-N-[(1S)-1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボキサミド3をオフホワイト固体で得た。収率84.19%およびHPLC面積による純度99%。
【００７６】
クロマトグラフィー条件：
アトランチスT3カラム、および溶離液として水：ACN：TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
【００７７】
1H NMR-(400.13 MHz、DMSO-d6)δ：11.68(1H、s)、8.48(1H、d)、8.13(1H,s)、7.37-7.31(4H、m)、7.16-7.15(1H、m)、6.57(1H、m)、4.88(1H、d)、4.53(1H、t)、4.41-4.34(2H、m)、3.59-3.50(2H、m)、3.40-3.35(2H、m)、2.17(2H、s)、2.02-1.80(4H、m)、1.47-1.39(2H、m)。
【実施例２】
【００７８】
4-アミノ-N-[(1S)-1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(ロイヒ無水物を単離せず)の製造
【化７】
0006538725.tif 000008
【００７９】
アセトニトリル(10.0 相対体積(rel.vols)、460.0 mL)中の4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(1、46.0 g、127.2 mmole)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、10-15℃にて15-20分にわたって、2,2,2-トリクロロアセチルクロリド(1.5モル当量、21.42 mL)をゆっくりと加えた。混合物を25℃にて90分間攪拌した。反応内容物に重炭酸カリウム(2.5モル当量、31.86 g)およびアセトニトリル(3.5相対体積、161.0 mL)を加え、25℃にて5〜10分間攪拌し、次いで、(3S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(1.2 モル当量、31.47 g)を加え、次いで、水(1.5相対体積、69.0 mL)を加え、反応混合物を25℃にて10時間攪拌した。反応混合物に水(5.0相対体積、230.0 mL)を加え、反応塊を、残りの体積が5-6相対体積になるまで、減圧下、50-55℃にて蒸留した。濃縮された反応塊にイソプロピルアルコール(4.0相対体積、184.0 mL)を加え、25℃にて10%水酸化ナトリウム水溶液(0.7相対体積、32.2 mL)を用いてpHを〜12.0-12.5に調節した。次いで、反応内容物を55-60℃に加熱し、55-6℃0にて10%水酸化ナトリウム水溶液(0.7相対体積、32.2 mL)を用いてpHを〜12.0-12.5に再調節した。混合物を90分間攪拌し、55-60℃にて水(10.0相対体積、460.0 mL)を加えた。60-90分かけて、22-25℃になるまで反応混合物をゆっくりと冷却した。水(10.0相対体積、460.0 mL)を加え、22-25℃にて18-20時間攪拌した。混合物をろ過し、沈殿した固体を単離し、60℃にて真空乾燥して、所望の4-アミノ-N-[(1S)-1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボキサミド3をオフホワイト固体で得た。49.0 g(84.19%)、純度(HPLC面積による、98.24%)。
【００８０】
クロマトグラフィー条件：
アトランチスT3カラム、および溶離液として水：ACN：TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
【００８１】
1H NMR-(400.13 MHz、DMSO-d6)δ：11.68(1H、s)、8.48(1H、d)、8.13(1H,s)、7.37-7.31(4H、m)、7.16-7.15(1H、m)、6.57(1H、m)、4.88(1H、d)、4.53(1H、t)、4.41-4.34(2H、m)、3.59-3.50(2H、m)、3.40-3.35(2H、m)、2.17(2H、s)、2.02-1.80(4H、m)、1.47-1.39(2H、m)。
【実施例３】
【００８２】
4-アミノ-N-[(1S)-1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(単離されたロイヒ無水物から)の製造
【化８】
0006538725.tif 000009
【００８３】
アセトニトリル(10.0 相対体積、30.0 mL)中の8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]- デカン-1,3-ジオン遊離塩基(2、3.0 g、10.45 mmole)の攪拌懸濁液に、重炭酸カリウム(2.5モル当量、2.64 g、26.36 mmole)、(3S)-3-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール(1.2 モル当量、2.61 g、12.67 mmole)、水(1.5相対体積、4.5 mL)およびアセトニトリル(3.5相対体積、10.5 mL)を加えた。反応混合物を25℃にて10時間攪拌した。反応混合物に水(5.0相対体積、15.0 mL)を加え、反応塊を、残りの体積が5-6相対体積になるまで、減圧下、50-55℃にて蒸留した。濃縮された反応塊にイソプロピルアルコール(4.0相対体積、12.0 mL)を加え、25℃にて10% w/v水酸化ナトリウム溶液(0.6相対体積、1.8 mL)を用いてpHを〜12.0-12.5に調節した。反応混合物を55-60℃に加熱し、55-6℃0にて10% w/v水酸化ナトリウム溶液(0.6相対体積、1.8 mL)を用いてpHを〜12.0-12.5に再調節した。混合物を90分間攪拌し、55-60℃にて水(10.0相対体積、30.0 mL)を加えた。60-90分かけて、22-25℃になるまで反応混合物をゆっくりと冷却した。水(10.0相対体積、30.0 mL)を加え、22-25℃にて18-20時間攪拌した。混合物をろ過し、沈殿した固体を単離し、次いで、60℃にて真空乾燥して、所望の4-アミノ-N-[(1S)-1-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-プロピル]-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルボキサミド3をオフホワイト固体で得た。3.8 g(80.0%)、純度(HPLC面積による、99.0%)。
【００８４】
クロマトグラフィー条件：
アトランチスT3カラム、および溶離液として水：ACN：TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
【００８５】
1H NMR-(400.13 MHz、DMSO-d6)δ：11.68(1H、s)、8.48(1H、d)、8.13(1H,s)、7.37-7.31(4H、m)、7.16-7.15(1H、m)、6.57(1H、m)、4.88(1H、d)、4.53(1H、t)、4.41-4.34(2H、m)、3.59-3.50(2H、m)、3.40-3.35(2H、m)、2.17(2H、s)、2.02-1.80(4H、m)、1.47-1.39(2H、m)。
【００８６】
8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン(ロイヒ無水物遊離塩基)の製造：
【化９】
0006538725.tif 000010
【００８７】
アセトニトリル(10.0相対体積、47.6 mL)中の2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(1.3モル当量、3.04 g)の攪拌溶液に、22-25℃にてN-メチルモルホリン(1.3モル当量、1.9 mL)を加えた。反応内容物を22-25℃にて10分間攪拌した。4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(1、4.76 g、1.0モル当量)を加え、反応混合物を45-50℃に加熱した。混合物を45-50℃にて6-8時間攪拌し、次いで、22-25℃に冷却した。混合物をろ過し、沈殿した固体を単離して、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン(2)を固体で得た。4.4 g(84.0%)、HPLC面積による純度＝96.5%。
【００８８】
クロマトグラフィー条件：
アトランチスT3カラム、および溶離液として水：ACN：TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
【００８９】
1H NMR-(DMSO-d6)δ：11.79(s、1H)、9.68(s、1H)、8.19(s、1H)、7.23(s、1H)、6.63(s、1H)、4.37-4.33(m、2H)、3.70-3.67(m、2H)、2.00-1.92(m、4H)。
13C NMR-(DMSO-d6)：171.7、154.9、150.9、149.5、149.4、120.6、101.2、99.5、59.7、40.1、31.4。
【００９０】
8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]- デカン-1,3-ジオン(ロイヒ無水物トリフルオロ酢酸塩)(2)の別製造法：
【化１０】
0006538725.tif 000011
【００９１】
アセトニトリル(10.0 相対体積、460.0 mL)中の4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(1、1.0モル当量、46.0 g)の攪拌懸濁液に、窒素雰囲気下、10-15℃にて15-20分にわたって、無水トリフルオロ酢酸(1.3モル当量、23.26 mL)をゆっくりと加えた。混合物を25℃にて90分間攪拌した。
混合物をろ過し、沈殿した固体を単離して、8-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオンのトリフルオロ酢酸塩(2)を固体で得た。単離収率80%、HPLC面積による純度＝97%。
【００９２】
クロマトグラフィー条件：
アトランチスT3カラム、および溶離液として水：ACN：TFAの混合物を用い、PDA検出器を備えたAgilent LCシステムにおいて、クロマトグラフィー分離を達成した。
【００９３】
1H NMR-(DMSO-d6)δ：12.52(s、1H)、9.73(s、1H)、8.35(s、1H)、7.39(s、1H)、6.85(d、1H)、4.36(m、2H)、3.79(m、2H)、2.25-1.93(m、4H)
13C NMR-(DMSO-d6)：172.6、159.1、158.8、158.5、158.1、153.6、150.6、147.3、145.6、123.4、120.6、117.7、114.7、111.8、120.6、102.0、60.4、42.3、32.5。