(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶型Ｅのミノドロン酸水和物を生産する方法であって、
結晶型Ｄのミノドロン酸水和物、あるいは、前記結晶型ＤとＥの混合物を原料として、
結晶型Ｄの粒子、あるいは、結晶型ＤとＥの混合物の粒子の間の、摩擦、あるいは、摩擦力を利用する手法を用いて、結晶型Ｅのミノドロン酸水和物を生産することを特徴とする方法。
【請求項２】
固体状態において、結晶型Ｄの粒子、あるいは、結晶型ＤとＥの混合物の粒子に対して、前記の手法を適用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
篩分け、微粒子化、振盪型造粒機による破砕、サイクロン型粉砕器による破砕、コーンミルによる粉砕によって、固体状態において、前記粒子の間の、摩擦、あるいは、摩擦力が引き起こされることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
１００μｍ未満の寸法の穴を有する網目を用いた、篩分けが使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
５〜７８ｒｐｍの範囲のスクリューフィード速度および２〜８ｂａｒの範囲のフィード・粉砕圧を有する、粉砕機が使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
振盪型造粒機が使用され、そのローラーは、１００μｍ未満の寸法の穴を有する篩上を回転することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
９〜３０ｒｐｍの範囲のスクリューフィード速度および１〜２ｂａｒのフィード圧を有する、サイクロン型粉砕器が使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
ローター速度は、４００〜３０００ｒｐｍの範囲であり、ローターとグリッドとの間隙は、０．２〜１．０ｍｍの範囲であり、網目中の穴は、送り込まれる物品の粒径よりも細かい直径を有している、コーンミルが使用されることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
縣濁状態の、結晶型ＤとＥの混合物、あるいは、結晶型Ｄに対して、前記の手法が適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒中の、結晶型ＤとＥの混合物、あるいは、結晶型Ｄの縣濁物の破砕または音波破砕によって、縣濁状態の粒子の間の摩擦、あるいは、摩擦力が引き起こされることを特徴とする、請求項１または９に記載の方法。
【請求項１１】
結晶型ＤとＥの混合物、あるいは、結晶型Ｄの質量の、水性溶媒の容積に対する比率は、１：５〜１：１０の範囲である、水性溶媒中において、破砕または音波破砕が実行されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ロール型圧延機中において、破砕が実行されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
超音波槽中において、音波破砕が実行されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶型Ｅのミノドロン酸水和物（Ｉ、ＧＡＳ番号：155648-60-5）を取得する方法を開示する。
【０００２】
【化１】
0006538501.tif 000002
【０００３】
種々のスケールの工業的生産に応用可能な、当該方法では、結晶型Ｄまたは結晶型Ｅとの混合物を、結晶型Ｅへの変換可能な、粒子相互の摩擦を使用する。篩分け、微粒子化、振盪粒子化、サイクロン型破砕化、コニカルミル型粉砕化、および縣濁磨砕等の、工業的スケールに応用可能な様々な手法によって、粒子相互の摩擦圧接を引き起こすことができる。
【０００４】
該方法は、工業的生産、収率および再現性の観点から、特に有利である。
【背景技術】
【０００５】
式（Ｉ）のミノドロン酸水和物（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸水和物：ＧＡＳ番号：155648-60-5）は、抗炎症性および鎮痛性／解熱性活性、ならびに骨吸収阻害活性を具えた薬剤であり、ページェット病、過カルシウム血症、骨転移を伴う癌腫および骨粗鬆症等の疾患の治療、ならびにリウマチ性関節炎等の炎症性関節疾患に起因する骨吸収に対する治療に有用である、
【０００６】
【化２】
0006538501.tif 000003
【０００７】
水の含有量、従って、医薬の製剤に使用される条件下での安定性に関して相違している、ミノドロン酸の種々の結晶型が存在している。
【０００８】
種々の水和物の形態のうち、固形の医薬の製剤において最も安定なものは、一水和物の形態である。
【０００９】
ミノドロン酸水和物の合成と、種々の結晶型は、特許出願  ＥＰ  ０６４７６４９  Ａ１に開示されている。
【００１０】
前記文献は、同じ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）スペクトル、しかし異なる脱水温度（ＴＧＡまたはＤＳＣ）を有する、結晶型Ｄと結晶型Ｅと称する二種類の結晶をはじめとする、結晶型として表記される、該一水和物の形態の物理化学的特性、ならびに調製を記載している。
【００１１】
前記二つの結晶は、同一のＸＲＰＤスペクトルを有しているが、多形性結晶の通常の概念には含まれず、新規な種類の多形性として、記述する。
【００１２】
ＥＰ  ０６４７６４９  Ａ１（特許文献１）は、加熱溶解と、緩やかに攪拌しつつ、徐々に冷却による析出を利用して、水性酸溶液、好ましくは塩化水素酸中での、ミノドロン酸の粗結晶の再結晶によって生じる、前記二種の結晶の生成を開示している。
【００１３】
二種の結晶、結晶型Ｄと結晶型Ｅを、個別に、高いレベルの再現性で取得するために要求される操作条件も、開示されている。
【００１４】
特には、結晶型Ｄの作製は、攪拌は機械的になされる、工業的スケール（Ｋｇの規模）での合成に好ましいものとして、記載されている。析出は、緩やかな機械的な攪拌と、徐々に冷却することで起こる。
【００１５】
結晶型Ｅの作製は、（グラムの規模の）実験室的調製において好ましく、その際、アンカーを用いる緩やかな磁気的攪拌は、表面に渦を生じてはならず、また、氷浴等を使用することなく徐々に冷却を行う必要があることが記載されている。
【００１６】
ＥＰ  ０６４７６４９  Ａ１はまた、Ｘ線回折スペクトルならびに熱量測定の結果を記載して、二つの水和物の形態、結晶型Ｄと結晶型Ｅの物理化学的特性も開示している。
【００１７】
結晶Ｄと結晶ＥのＸ線回折は、同一であるが、その熱重量分析曲線は相違している。
【００１８】
結晶Ｄは、１３５℃〜１４９℃の温度範囲に入る脱水ピークを有しているが、結晶Ｅは、１６０℃〜１７０℃の温度範囲に入る脱水ピークを有している。
【００１９】
ＥＰ  ０６４７６４９  Ａ１は、固形の医薬の製剤において、ミノドロン酸のその他の結晶型よりも、好ましいことを示す、二つの水和物の形態、結晶型Ｄと結晶型Ｅの物理化学的特性も開示している。
【００２０】
本出願人は、ＥＰ  ０６４７６４９  Ａ１中に記載される条件の再現を行って、双方の結晶型が取得されることを確認している：機械的攪拌によって図１にそのＴＧＡを示す結晶型Ｄが、磁気的攪拌によって図２にそのＴＧＡを示す結晶型Ｅが、取得される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】ＥＰ０６４７６４９Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
結晶型Ｅは、結晶型Ｄよりも高い温度において、結晶水を失うので、熱力学的により安定であり、そのため製剤においてより興味がある。
【００２３】
ＥＰ  ０６４７６４９  Ａ１は、実験室スケールの用途に適しているのみの結晶型Ｅの生産方法を報告しているが、その方法を用いて、数グラムからなるバッチが作製できるのみである：従って、工業的スケールで結晶型Ｅを調製する方法を見出すことは重要である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
驚くことに、粒子間における摩擦が生じさせる、様々な生産スケール（数ｇから数百ｋｇまで）に適用可能な多数の手法が、結晶型Ｄのミノドロン酸水和物、あるいは前記結晶型ＤとＥの混合物を結晶型Ｅへと変換できることが、ここに見出された。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、機械的攪拌により調製された結晶型Ｄのミノドロン酸水和物のＴＧＡ−ＤＳＣ測定結果を示す。
【図２】図２は、マグネチチック攪拌により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物のＴＧＡ−ＤＳＣ測定結果を示す。
【図３】図３は、実施例１の結晶型Ｄのミノドロン酸水和物のＰＳＤ測定結果を示す。
【図４】図４は、攪拌器を用いた、結晶型Ｅの手動篩分けにより調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物のＴＧＡ測定結果を示す。
【図５】図５は、攪拌器を用いた、結晶型Ｄの手動篩分けにより調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物の粒径分布測定結果を示す。
【図６】図６は、結晶型Ｄの微粒子化により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物のＴＧＡ測定結果を示す。
【図７】図７は、結晶型Ｄの微粒子化により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物の粒径分布測定結果を示す。
【図８】図８は、サイクロン型ミルを用いた、結晶型Ｄの破砕化により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物のＴＧＡ測定結果を示す。
【図９】図９は、サイクロン型ミルを用いた、結晶型Ｄの破砕化により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物の粒径分布測定結果を示す。
【図１０】図１０は、コニカルミルを用いた、結晶型Ｄの破砕化により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物のＴＧＡ測定結果を示す。
【図１１】図１１は、コニカルミルを用いた、結晶型Ｄの破砕化により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物の粒径分布測定結果を示す。
【図１２】図１２は、水車型製粉機を用いた、結晶型Ｄの破砕化により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物のＴＧＡ測定結果を示す。
【図１３】図１３は、超音波槽内で、結晶型Ｄの破砕化により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物のＴＧＡ測定結果を示す。
【図１４】図１４は、本発明の生産方法により調製された結晶型Ｅのミノドロン酸水和物の結晶のＸＲＰＤ測定結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明のために、結晶型Ｄ、あるいは結晶型ＤとＥの混合物の粒子間に摩擦を生じさせる、全ての手法を使用することができる。
【００２７】
溶媒中の縣濁状態、あるいは、乾燥状態（すなわち、固体状態の結晶型ＤとＥの混合物、または結晶型Ｄに対して）で機能する手法を使用することができる。
【００２８】
本発明の一つの態様では、手動篩分けによって、結晶型Ｄ、または結晶型ＤとＥの混合物から、結晶型Ｅを取得する。篩は、高い精度で編み込まれ、均一に張り渡され、そして、様々な多孔性を有している、金属網目からなっている。網目サイズは可変であり、数百μｍ〜僅か数十μｍまでの範囲の穴径を持つ。
【００２９】
本発明のかかる態様では、１００μｍよりも小さい、好ましくは３０〜５０μｍの範囲の寸法の穴を具える網目によって、結晶型Ｄの結晶に外力が加えられる。その結果、物品（結晶型Ｄ）の種々の粒子の間のみでなく、粒子と金属網目との間でも、摩擦が引き起こされる。
【００３０】
この手法を使用すると、結晶型Ｄから結晶型Ｅへの変換は完了し、そして、何らの混入もなく結晶型Ｅが定量的に回収される。
【００３１】
本発明の別の態様では、粉砕機(マイクロナイザー)を用いて、結晶型Ｄ、または、結晶型ＤとＥの混合物から、結晶型Ｅを取得する。粉砕機(マイクロナイザー)は、数μｍの粒径を有する粒子を取得することが可能な粒子化システムである。粉砕機(マイクロナイザー)は、スクリューによって微粒子化室内に押し込まれる、物品を送り込むためのホッパーを具えている。微粒子化室内では、ガス、一般に窒素の推力の結果、粒子は、ぶつかり合って、摩擦を引き起こす。そして、生成物は、捕集袋中に定量的に回収される。
【００３２】
様々な粒子の間での衝突の発生率と効果を向上させるため、微粒子化室内の圧力、あるいはスクリューの速度を変更することができる。
【００３３】
結晶型Ｄから結晶型Ｅへの変換が可能な、適正な摩擦を引き起こす上で最適な条件は、５〜７８ｒｐｍの範囲の低いスクリューフェード速度、ならびにフェード圧と粉砕圧の双方ともに、２〜８ｂａｒの範囲の軽度の圧力によって、代表される。特には、キロ単位の実験室規模の粉砕機(マイクロナイザー)には、スクリューフェード速度は１０〜５０Ｈｚ（５〜２５ｒｐｍ）の範囲、特に１０〜２０Ｈｚ（５〜１５ｒｐｍ）の範囲であり、圧力は２〜５ｂａｒの範囲、特に２〜３ｂａｒの範囲である。パイロットならびに工業的規模の粉砕機(マイクロナイザー)には、スクリューフェード速度は１７〜７８ｒｐｍの範囲であり、圧力は２〜８ｂａｒの範囲である。
【００３４】
過度に高い圧力は、単に粒径を減少させる結晶粉砕効果を齎すのみであることが見出され、そして、圧力は、結晶型を変更するために必要な力ではないことが確認される。しかし、僅かに大気圧を超える、より低い圧では、ある直線性で結晶型Ｄは結晶型Ｅへと変換され、ついには、後者への定量的な変換が達成されることが見出されている。
【００３５】
本発明の別の態様では、振盪型造粒機中での破砕によって、結晶型Ｄ、または結晶型ＤとＥの混合物から、結晶型Ｅを取得する。振盪型造粒機は、所定サイズの穴を具えた篩によって、物品を押し潰す、ローター、あるいは円筒形のローラーによって、動作している。摩擦を引き起こす機構は、手動篩分けにおいて観測されるものと、極めて類似している。１００μｍを下回る寸法の穴を具える篩上で回転するローラーが、結晶を砕き、こすり合わせ、結晶型を変更するために必要な摩擦を引き起こす。
【００３６】
本発明の別の態様では、サイクロン型ミル中での破砕によって、結晶型Ｄ、または結晶型ＤとＥの混合物から、結晶型Ｅを取得する。サイクロン型ミルは、非常に短時間で物品を破砕する、工業的な破砕システムである。物品は、ホッパーによって、送り込まれ、スクリューにより、破砕室内へと押し込まれ、そこで、ガス、通常窒素によって、遠心され、そして、網目を通過した後、捕集袋中に回収される。
【００３７】
破砕室内の遠心力は、物品とローターの歯との間の衝突を引き起こし、該衝突が、結晶型Ｄの結晶型Ｅへの定量的な変換に必要な摩擦を生み出す。
【００３８】
摩擦を引き起こすために適用する条件は、８〜７０ｒｐｍの範囲、特に９〜３０ｒｐｍの範囲の低いスクリューフェード速度、ならびに、圧力は、大気圧を僅かに超える（１〜２ｂａｒの絶対圧）穏やかなフェード圧である。今一度、生産物の回収はほぼ定量的である。
【００３９】
本発明の別の態様では、コニカルミル中での破砕によって、結晶型Ｄ、または結晶型ＤとＥの混合物から、結晶型Ｅを取得する。コニカルミルは、普通は、塊の破砕に使用される破砕装置であり、適する直径の穴を具える金属網目がその内部に収納されている、強固な円錐状体からなる。
【００４０】
破砕室内へと物品を導入した際、該試料を網目中の穴上にこすりつけるローターによって、グリッドの表面に対して、物品が押しつぶされ、摩擦効果が引き起こされる。グリッド中の穴の寸法に達した場合にのみ、生成物は、捕集袋内に排出される。
【００４１】
幾つかのパラメーターは変更でき、例えば、ローター速度は一般に４００〜３０００ｒｐｍの範囲であり、ローターとグリッドの間隙は凡そ数ｍｍ、一般に０．２〜１ｍｍであり、網目中の穴は、当然、送り込まれる物品の粒径よりも小さな直径を有する必要があり、一般に４０〜１００μｍの範囲である。
【００４２】
上述の手法はいずれも、完成物品の乾燥破砕によって実行される、従って処理済生成物の定量的回収を可能とする。
【００４３】
本発明の別の態様では、縣濁状態の物品を用いて実行される、粒子間の摩擦を生じさせる破砕方法が利用される。
【００４４】
前記態様の一つでは、溶媒中の縣濁液、好ましくは水あるいは弱酸性の水（ｐＨ２〜４）による縣濁液中における破砕によって、結晶型Ｄ、または結晶型ＤとＥの混合物から、結晶型Ｅを取得する。
【００４５】
水性液容量に対する、物品の質量の理想的な比率は、好ましくは１：５〜１：１０の範囲である。
【００４６】
本発明のために、粉砕器に対して、逆方向に回転することで、摩擦を引き起こす、円筒形状のローラーの存在下、あるいは様々な粒子の間の摩擦を引き起こす、激しく攪拌する攪拌器による、縣濁液中での破砕を利用することができる。
【００４７】
前記態様の他の一つでは、溶媒中における、結晶型Ｄ、または結晶型ＤとＥの混合物の縣濁液の音波破砕によって、結晶型Ｄ、または結晶型ＤとＥの混合物から、結晶型Ｅを取得する。かかる作業は一般に超音波槽内で行われる。溶媒として、好ましくは水あるいは弱酸性の水（ｐＨ２〜４）が利用される。水性液容量に対する物品の質量の理想的な比率は、縣濁液中での破砕に対して適用された範囲と同一であり、すなわち１：５〜１：１０の範囲である。
【００４８】
音波破砕は、混錬システムよりも低い摩擦を引き起こし、そして発生される熱は、より簡単に分散される。そのため、この手法は、結晶型Ｄを結晶型Ｅに、部分的に変換するのみである。従って、結晶型Ｄ、または結晶型ＤとＥの混合物において、結晶型Ｅの比率を増す必要がある際には、この手法を有利に利用することができる。
【００４９】
上述した、乾燥状態であるいは縣濁液中のいずれかで、摩擦を引き起こすプロセスのいずれも、純粋な結晶型Ｄ、または結晶型ＤとＥの混合物に適用することができる。
【００５０】
結晶型Ｅの取得の可能性が実験室スケールに限定されている、文献中に記載のプロセスとは異なり、上述したプロセスは、結晶型ＤとＥの混合物、あるいは、工業的スケールのプロセスにおいて、より容易に生成される、結晶型Ｄを原料として、直接実施されるので、上述したプロセスは特に有利である。従って、上述したプロセスは大規模生産に使用することができる。上述したプロセスはまた、その品質を損なうことなく定量的収率で生成物を取得することを可能としている。
【実施例】
【００５１】
下記の実施例において、本発明を詳細に説明する。
【００５２】
実施例
下記の実施例において使用される略号および装置を、以下に説明する。
【００５３】
略号（用語）
ＴＧＡ／ＤＳＣ：熱重量分析（Thermal Gravimetric Analysis）／示差走査熱量測定（Differential Scanning Calorimetry）
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折（X-ray Powder Diffraction）
ＰＳＤ：粒径分布（Particle-size distribution）
試験装置
ＴＧＡ測定には、Perkin Elmer Pyris 1ＴＧＡ装置を使用した
ＰＳＤの決定のため、Malvern装置を使用した
X’Pert Pro MPD装置を用いて、ＸＲＰＤスペクトルを取得した。
【００５４】
実施例１：攪拌器を用いた、手動篩分け
図３にそのＰＳＤを示す、結晶型Ｄのミノドロン酸水和物（０．５ｋｇ）を、３０〜５０μｍの範囲の穴を具えた網目を取り付けた、２０ｃｍ直径の実験室用篩によって、手動篩分けする
篩分け後、図４と図５に、そのＴＧＡとＰＳＤをそれぞれ示す、結晶型Ｅのミノドロン酸水和物（０．４９８ｋｇ）を回収する。結晶型Ｅへの変換は、定量的である。
【００５５】
実施例２：微粒子化
２〜３ｂａｒの範囲の（フィード・粉砕圧）の圧力条件下、１０〜２０Ｈｚ（５〜１０ｒｐｍ）の範囲のスクリューフィード速度において、実験室スケールの粉砕機中で、結晶型Ｄのミノドロン酸水和物（３ｋｇ）を微粒子化する
図６と図７に、そのＴＧＡとＰＳＤをそれぞれ示す、結晶型Ｅのミノドロン酸水和物（２．９５ｋｇ）を回収する。
【００５６】
実施例３：サイクロン型ミルを用いた破砕
大気圧を僅かに超える（１〜２ｂａｒ）圧力条件下、２９ｒｐｍのスクリューフィード速度において、１ｍｍの穴を具えた網目を取り付けた、サイクロン型ミルによって、結晶型Ｄのミノドロン酸水和物（１５ｋｇ）を破砕する。図８と図９に、そのＴＧＡとＰＳＤをそれぞれ示す、結晶型Ｅのミノドロン酸水和物１４．８ｋｇを回収する。
【００５７】
実施例４：コニカルミルを用いた破砕
２０００ｒｐｍで、２３０メッシュ穴（約６０μｍ）のコニカルミル中において、結晶型Ｄのミノドロン酸水和物（１ｋｇ）を粉砕する。定量的に回収される微結晶は、１５０℃の温度ピークを示すＴＧＡ（図１０）を有している。図１１に、そのＰＳＤを示す。
【００５８】
実施例５：水性縣濁液中での破砕
回転する円筒形のローラーを具える実験室用粉砕機中において、水または弱酸性水中の縣濁状態（２５０ｍＬ，比率１：１０）で、結晶型Ｄのミノドロン酸水和物（２５ｇ）を粉砕する。収率８０％で回収される、微結晶は、１５０℃の温度ピークを示すＴＧＡ（図１２）を有している（部分的に結晶型Ｅ）。
【００５９】
実施例６：超音波槽中での破砕
実験室用超音波槽中において、水性縣濁液（１００ｍＬ、比率１：１０）の状態で、結晶型Ｄのミノドロン酸水和物（１０ｇ）を音波粉砕する。１時間の音波粉砕後、結晶型Ｄから結晶型Ｅの変換は、５０％である。図１３にそのＴＧＡを示す、７．５ｇのミノドロン酸水和物が、結晶型Ｄと結晶型Ｅの混合物として、回収される。
【００６０】
図１４に、例示として、本発明にかかる生産方法により取得される、結晶型Ｅの結晶のＸＲＰＤを示す。
【図１】
0006538501.tif 000004
【図２】
0006538501.tif 000005
【図３】
0006538501.tif 000006
【図４】
0006538501.tif 000007
【図５】
0006538501.tif 000008
【図６】
0006538501.tif 000009
【図７】
0006538501.tif 000010
【図８】
0006538501.tif 000011
【図９】
0006538501.tif 000012
【図１０】
0006538501.tif 000013
【図１１】
0006538501.tif 000014
【図１２】
0006538501.tif 000015
【図１３】
0006538501.tif 000016
【図１４】
0006538501.tif 000017