(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂漏性角化症の処置若しくは予防での使用のための医薬組成物であって、式（１）：
【化１】
0006487459.tif 000006
式中：
ＸはＣＯ、ＣＨＯＺ若しくはＣＨＮＲＺを表し；
Ｚは、水素；直鎖および分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；（Ｃ7−Ｃ24）アラルキル；ｍ−およびｐ−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）
ＣＯＯＭ；ＣＯＲ3；ＣＳＲ3；Ｃ（ＮＲ6）Ｒ3；ＳＯＲ4；ＳＯ2Ｒ3Ｒ3Ｎ；ＳＯ2ＯＭ；
ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8；ＳＯ2Ｏ−アルテミシニル；ＳＯ2ＮＨ−アルテミシニル；ＰＯＲ4Ｒ5；
ＰＳＲ4Ｒ5；ならびにＳＯ2Ｒ3から選択され；
Ｒ3は、直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ；（Ｃ7−Ｃ24）アラルキル；ｎが１から６までの整数である−（ＣＨ2）n
−ＣＯＯＭ；および１０α−ジヒドロアルテミシニルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2
−Ｃ6）アルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロ
アルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；（Ｃ7−Ｃ24）アラルキル；ＯＭ；直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ；およびＮＲ7Ｒ8から独立に
選択され；
Ｒ6は、直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）ア
ルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；および（Ｃ7−Ｃ24）アラルキルから選択され；
Ｍは水素若しくは製薬学的に許容できる陽イオンを表し；
Ｒ7およびＲ8は、直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択されるか、または、Ｒ7およびＲ8は一緒になって（Ｃ4−Ｃ6）アルキレン架橋を形成し；ならびに
Ｒは、水素；直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；および（Ｃ7−Ｃ24）アラルキルから選択される；
の化合物を含んでなり、
前記処置若しくは予防は、それの必要な被験体への該組成物の局所投与を含んでなる、
上記組成物。
【請求項２】
該化合物が、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、カルボキシル基を含有する式（１）の化合物、アルテムエーテル、アルテエーテル、ジヒドロアルテミシニンのプロピルカーボネート、アルテミソンおよびアルテリン酸から選択され；ならびに／若しくはＸがＣＨＯＺでありかつＺがｍ−およびｐ−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＣＯＯＭおよびＣＯＲ3から選択され、ならびにＲ3が−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＭを表す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
化合物がアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスナートおよびアルテムエーテルから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が、脂漏性角化症に冒されていた若しくは冒されている被験体の皮膚の領域に投与される、請求項１ないし３のいずれか１に記載の組成物。
【請求項５】
パスタ剤、軟膏剤、懸濁剤、ローション剤、溶液、ゲル剤、硬膏剤、スプレー剤若しくはクリーム剤から選択される局所製剤の形態にある、請求項１ないし３のいずれか１に記載の組成物。
【請求項６】
組成物中の化合物の含量が、０．０１％から４０重量％までの範囲にある、請求項１ないし３及び５のいずれか１に記載の組成物。
【請求項７】
組成物中の化合物の含量が、０．１％から１０重量％までの範囲にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
組成物中の化合物の含量が、０．５％から３重量％までの範囲にある、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が請求項１ないし３のいずれか１つに定義されるところの最低２種の化合物の組合せ物を含んでなる、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１０】
組成物中の化合物の組合せ物の含量が、０．０１％から４０重量％までの範囲にある、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
被験体が、脂漏性角化症で冒されている領域の被験体の皮膚を穿刺若しくは剥離することによりさらに処置される、請求項１ないし１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
被験者の皮膚の剥離が、塩結晶、糖結晶、砂若しくはプラスチック製マイクロビーズのような研磨体の使用；および／またはレーザー剥離装置若しくは微小皮膚切除装置のような剥離装置の使用；および／または冒された皮膚の人的除去を必要とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
被験体の皮膚の剥離が剥離剤の投与後に実施され、剥離剤が、好ましくは酵素、尿素、レチノイン酸、トリクロロ酢酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸、グリコール酸および乳酸のようなα−ヒドロキシ酸ならびにサリチル酸のようなβ−ヒドロキシ酸若しくはそれらの組合せから選択される、請求項１１若しくは１２に記載の組成物。
【請求項１４】
被験体が請求項１ないし３のいずれか１つに定義されるところの化合物でないさらなる治療剤で補助処置され、および、該補助処置が、脂漏性角化症に冒されていた若しくは冒されている被験体の皮膚の領域への該さらなる治療剤の局所投与を含んでなる、請求項１ないし１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
さらなる治療剤が、皮膚治癒を促進するための物質、または、コルチコステロイド、サリチル酸誘導体、フェニル酢酸誘導体、インドール酢酸誘導体、アリールプロピオン酸誘導体、アミノ安息香酸誘導体およびベンゾチアジンのようなステロイド若しくは非ステロイド性抗炎症薬から選択される抗炎症物質である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
抗炎症物質が、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、クロベタゾン、フルオコルチン、デソニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、メチルプレドニゾロンアセポン酸エステル、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、フルチカゾン、プレドニカルベート、クロベタゾールプロピオン酸エステル、サリチル酸、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカムおよびメロキシカムから選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
さらなる治療剤が組成物内に組み込まれている、請求項１４ないし１６のいずれか１つに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、局所に（ｌｏｃａｌｌｙ）適用される製剤；とりわけ局所（ｔｏｐｉｃａｌ）製剤を用いる皮膚の脂漏性角化症の処置若しくは予防に関する。さらに、それは本目的上適する局所製剤に関する。
【０００２】
脂漏性角化症は最も普遍的な非癌性の良性上皮性皮膚腫瘍の１つである。それは表皮の角化細胞に始まる無害の皮膚増殖である。角化細胞は、そこに見出される細胞の８０％を構成する表皮すなわち皮膚の最外層中の優勢な細胞型である。表皮の基底層（ｂａｓａｌ
ｌａｙｅｒ）（基底層（ｓｔｒａｔｕｍ  ｂａｓａｌｅ））に見出される角化細胞はときに「基底細胞」若しくは「基底角化細胞」と称される。
【０００３】
角化細胞の主機能は、病原体（細菌、真菌、寄生生物およびウイルス）、熱、ＵＶ放射ならびに水分喪失のような環境の損傷に対する障壁の形成である。角化は物理的障壁形成（角質化）の一部であり、そこで角化細胞はますます多くのケラチンを産生しそして終末分化を受ける。最外層すなわち角質層を形成する完全に角質化された角化細胞（角質細胞）は、定常的に落とされそして新たな角質細胞により置き換えられる。
【０００４】
表皮内で、角化細胞は黒色細胞およびランゲルハンス細胞のような他の細胞型と会合されている。角化細胞は免疫系を調節し、そして抗炎症メディエーター（ＩＬ−１０およびＴＧＦ−βのような）の強力な産生体である。角化細胞はまた、皮膚色素沈着を調節し、表皮黒色細胞からメラノソームすなわち内因性光防護体メラニンを含有する小胞を取り込みかつ貯蔵することにより、紫外放射から身体を保護することにも寄与する。
【０００５】
脂漏性角化症（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）は、顔面、耳、頸部、腕部、胸部、肩、背部および腹部ならびに手の甲を包含する身体の多くの領域で見出されうる、いわゆる成長若しくは病変の形態で生じる（脂漏性角化症（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ）ともまた称される）。とは言え疣贅と異なり、それらは通常足底若しくは手掌上に見出されない。
【０００６】
該病変は形状が円形若しくは楕円形であることができ、そしてわずかに上昇されている（例えば治癒している創傷上の痂皮のような）若しくは完全に平坦のいずれかに感じる。病変の形成は、典型的に、過角化症および表皮肥厚（びまん性の表皮過形成；すなわち基底層および有棘層中の細胞の増大された増殖による表皮の肥厚化）を伴う。それらはしばしば小型の平坦な粗い領域として開始し、そして時間とともにより厚い、外方増殖性のときに溝状の疣贅様表面を発生し、それは蝋質の脂ぎった（ｇｒｅａｓｙ）脂肪質の（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ）外見を有することができ；従って用語「脂漏性」。ときに、角状小胞（ｈｏｒｎ−ｇｌｏｂｕｌｅ）の偽性嚢胞性の反転および封入が病変中／上で見られうる。たいてい、該病変はそれらが皮膚上に糊付けされたかのように見える。それらが周囲の皮膚に対し良好に輪郭を定められた区分線を有しかつ典型的に表皮の最上層すなわちわれわれの皮膚の最外層のみがそれらの形成に関与しているためである。病変の大きさはわずか数ミリメートルの非常に小さなものから２．５センチメートル以上までの範囲にわたる。
【０００７】
病変は、メラニン含量の程度に依存して、白色若しくは黄色、薄黄褐色から濃褐色、ときに黒色までの範囲にわたる多様な色を有しうる。まれに、それらはまた白色若しくは黄色でもありうる。脂漏性角化症はしばしば増大された色素沈着を伴いかつ黒子（ｍｏｌｅ）、母斑、肝斑若しくは黒子（ｌｅｎｔｉｇｏ）に似ているかもしれないとは言え、それ
らは、黒色細胞の機能不全により引き起こされるこうした黒色細胞の色素過剰の腫瘍／病変と識別されなければならない。例えば母斑（表皮の基底層すなわち表皮と真皮の間の結合帯（ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｚｏｎｅ）上に位置する黒色細胞の異常増殖に基づく）と異なり、脂漏性角化症は上で挙げられたとおり角化細胞に始まる。
【０００８】
いくつかの場合において、脂漏性角化症の病変は非常に重篤な種類の皮膚癌である黒色腫と識別するのがさらに困難であることができ、これが、それらが疑わしい場合に皮膚科医により確認されるべきである理由である。
【０００９】
脂漏性角化症はまた、「脂漏性疣贅（ｖｅｒｒｕｃａ）」若しくは「脂漏性疣贅（ｗａｒｔ）」、「老人性疣贅」、「良性棘細胞角化症（ａｃａｎｔｈｏｋｅｒａｔｏｓｉｓ）」および「基底細胞乳頭腫」としても知られる。しかしながら、脂漏性角化症に使用されるこれらの用語は誤解を招きかねない。第一に、脂漏性角化症は脂漏の分布（頭皮、顔面中部、胸部、上背部）に限定されず、それらは皮脂腺過形成でそうであるように皮脂腺から形成されない。第二に、脂漏性角化症は疣贅（ｗａｒｔ）（疣贅（ｖｅｒｒｕｃａ））と共通点がなく、それらはウイルス起源のものでなくかつヒトパピローマウイルスと関連しない。「老人性疣贅」という用語もまた誤称である。該発症は通常中年（４０歳以上）であるとは言え、それらはより若年の患者；例えば１５〜２５歳の１２％でもまた普遍的所見である（非特許文献１）。
【００１０】
脂漏性角化症の変異形は、スタッコ角化症、すなわち下腿および足で通常見出される多数の小型の乾燥した灰色の貼り付いた病変；黒色丘疹性皮膚病症、すなわち皮膚の色が濃い個人の顔面、頸部および胸部の多数の褐色の疣贅性丘疹；被刺激型脂漏性角化症、すなわち皮膚癌に似ていることができるしばしば赤色かつ痂皮性の炎症性病変；ならびに苔癬型角化症、すなわちしばしば桃色若しくは灰色の回復期角化症若しくは黒子を包含する。
【００１１】
脂漏性角化症の原因若しくは脂漏性角化症病変の形成の正確な機序は知られていない。脂漏性角化症は性質が変性性と考えられ、皮膚老化過程の一部として現れる。時間が過ぎるにつれて、脂漏性角化症はより多数になる。男性および女性が同様に冒される。若干の人々は非常に多数のそれらを発生する傾向を受け継いでいる。
【００１２】
病変の大多数は、胸部、肩、背部および腹部のような衣服により通常覆われている皮膚領域に現れ；従ってＵＶ光曝露は脂漏性角化症病変の原因であると思われない。物理的および／若しくは化学的な他の外的要因は脂漏性角化症を促進すると思われない。
【００１３】
また、いずれかの特異的タンパク質の存在も非存在も脂漏性角化症に独特でない。該病変は、正常の表皮基底細胞のように分化することに組織学的に失敗する細胞周期のＧ１期停止の蓄積された老化表皮細胞よりなると考えられているとは言え、それらは増殖し、角化しそして扁平細胞に成熟するのである。免疫組織化学分析は、サイトケラチン、インボルクリン、ｒａｓ  ｐ２１および表皮トランスグルタミナーゼ発現の病変細胞と正常皮膚細胞の間の差違を示した。脂漏性角化症の細胞は、病変周囲の正常表皮と比較して、インターロイキン−２、腫瘍壊死因子α、エンドセリン変換酵素−１α、ｐ７３、インターフェロンγおよびリンホトキシンのｍＲＮＡの増大された発現、ならびにＩＬ−１αのダウンレギュレーションを有することがさらに見出された。
【００１４】
脂漏性角化症がしばしば家族で伝わり、該危険性が冒されている親族の数とともに増大するという事実は、ある種の遺伝的素因を示唆する。例えば、より新たな研究は、可能な機序としてＦＧＦ受容体（線維芽細胞増殖因子）の頻繁な活性化突然変異を示す。他者は、全部の病変細胞中で発現されるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤ｐ１６、若しくはｐ５３およびＢｃｌ−２タンパク質の不均衡を提案しており；全部はアポトーシスの抑制およ
びこれゆえに細胞の蓄積に至る（非特許文献２）。
【００１５】
脂漏性角化症病変は、良性、非伝染性、そして例えば母斑と異なり（前）癌性ステージに発展しない。非常にまれにのみ、発疹性脂漏性角化症が根底にある内的悪性病変例えば胃腸腺癌を示しうる。該症候群はレーザー・トレラ徴候として知られている。皮膚科医は、それらが疑わしい外見を有する場合、または単純に、それらが患者に対し身体的若しくは感情的不快を引き起こしている場合；例えば該病変が見苦しいと考えられる場合かつ／若しくは病変が出血および感染症につながりうる衣服、宝飾品、剃毛の間の剃刀などを妨害する場合に、鑑別診断の目的上１個若しくはそれ以上の病変を除去することを決断しうる。患者のこの身体的若しくは感情的不快は、しばしば、患者が該病変を取り除くまたはそれらの大きさおよび／若しくは着色を少なくとも低減することの強い希望を表現するほど強くかつ長期間持続する。
【００１６】
普遍的に使用される除去方法は、凍結療法、電気療法、掻爬およびレーザー処置（例えばエルビウム−ＹＡＧレーザーを使用する）を包含する。凍結療法中に、病変は、それらを凍結させ、小さな水疱を形成させそしてその後の数日若しくは数週間の間に剥落させる液体窒素を噴霧され若しくはそれでぬぐわれる。電気療法では、病変はそれらを乾燥かつ／若しくは蒸発させる電流で処置される。電気療法は、鋭いスプーン若しくはスリングを使用して病変を掻き落とすことを意味している掻爬と組合せることができ；後者は、出血を予防するためにそれを掻き落としている間に病変に電流を適用しうる。これは焼灼ともまた呼ばれる。典型的には、該領域は処置前に麻痺させられる。にもかかわらず、該方法は侵襲的で痛みを伴い、そして瘢痕形成および皮膚変色のようなある種の危険を伴う。
【００１７】
いくつかのオンラインショップが、Ｋｅｎｏｆａｘ、Ｒｈｉｎｉｃａｌ、Ｓｅｂｅｔｏｎ若しくはＳｅｂａｒｅｃのような脂漏性角化症を標的とするための経口摂取のための薬草丸薬を提供している。これらの丸薬は、例えばチレッタ草（Ｓｗｅｒｔｉａ  Ｃｈｉｒａｔａ）、カラクサケマン（Ｆｕｍａｒｉａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）、テフロサ  プルプレア（Ｔｅｐｈｒｏｓａ  Ｐｕｒｐｕｒｅａ）、スフェラントゥス  インディクス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ  Ｉｎｄｉｃｕｓ）、サネブトナツメ（Ｚｉｚｙｐｈｕｓ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ミロバラン（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  Ｃｈｅｂｕｌａ）、カッシア  アブスス（Ｃａｓｓｉａ  Ａｂｓｕｓ）、センダン（Ｍｅｌｉａ  Ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ）、ヒカゲノカズラ（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ  Ｃｌａｖａｔｕｍ）、ベルベリス  アリスタタ（Ｂｅｒｂｅｒｉｓ  Ａｒｉｓｔａｔａ）からの広範な植物抽出物を含有する。ヒマラヤ山脈（Ｈｉｍａｌａｙａｎｓ）でおそらく普遍的な一方、これらの植物の大多数は、欧州若しくは北米全体で承認されかつ公知の薬用植物とは考えられない。従って、これらの丸薬についての毒性研究の明白な欠如および潜在的に疑う価値がある製造法−および場所は別にして、前記丸薬中の複数成分混合物の１種若しくはそれ以上に対するアレルギー反応の危険性が存続する。さらに、それらは、望ましくない副作用を制限するために多くにより好まれる局所（ｔｏｐｉｃａｌ）若しくは局所（ｌｏｃａｌ）処置のため提供されない。
【００１８】
例えば、過角化症と関連する皮膚変色および／若しくは皮膚疾患の（化粧的）処置で適用されるいくつかの局所製剤が、従来技術で開示されている。
【００１９】
例えば、特許文献１は、インゲノール−３−アンゲラートのようなインゲノール化合物および脂漏性角化症の処置におけるそれらの局所使用を記述する。該インゲノール化合物は、例えば、イソプロピルアルコールに基づくゲルの形態で投与される。
【００２０】
Ｈｅｒｒｏｎらは、連日若しくは１日２回適用計画において、脂漏性角化症の病変で典型的乾癬薬物の局所製剤、すなわちカルシポトリエン（０．００５％軟膏剤）、タザロテ
ン（０．１％クリーム剤）若しくはイミキモド（５％クリーム剤）を試験した（非特許文献３）。Ｈｅｒｒｏｎらは、角化細胞分化に対するカルシポトリエンおよびタザロテンの促進効果ならびにそれらの抗増殖効果、ならびに難治性疣贅および伝染性軟属腫、ならびに前悪性角化症および有棘細胞癌のような腫瘍で成功であったイミキモドの免疫調節効果から利益を得ることを試みた。該結果は満足するものでなかった。すなわち、カルシポトリエン、タザロテンおよびイミキモドの１日１回適用はいかなる臨床的改善ももたらさなかった。ならびに、タザロテンの１日２回適用は半分未満の患者のみで臨床的および組織学的改善を引き起こした。加えて、タザロテンの有効性はその刺激により制限され、２／３の患者が灼熱、掻痒症および発赤を報告した。さらに、タザロテンは、ほとんどのレチノイドのように妊娠中は許容されず、そして、出産可能性のある女性はタザロテンを局所で使用する場合に適切な受胎調節手段を使用しなければならないであろう。
【００２１】
特許文献２は、瘢痕形成、出血、灼熱、すくみ（ｆｒｅｅｚｉｎｇ）、ショック（ｓｈｏｃｋｉｎｇ）および色素脱失若しくは色素過剰沈着を伴わない安全で依存可能、有効な生物適合性の処置を利用する、脂漏性角化症の処置、除去、排除および予防のための局所組成物および方法を開示し；前記処置は有効な剤として高濃度の過酸化水素（最低約２３％；例えば４３〜４８％）の使用を伴う。場合によっては、該組成物は、ビタミン、アミノ酸、コウジ酸のようなメラニン阻害剤、乳酸のような有機酸、およびメラトニンのようなホルモンならびに／若しくは多様な他の成分をさらに含有しうる。特許文献２はアルテミシニン若しくはその誘導体または同一の科からの類似の植物抽出物に言及していないことが注目される。加えて、再三、該著者らは、脂漏性角化症についての普遍的知識に従えばこれらの種類の病変で起こらない悪性になっている若しくは悪性になる危険にさらされている脂漏性角化症に言及している。これは、該著者らが、脂漏性角化症という用語に、科学界で確立されているよりはるかにより広範な意味するところを与えていること、例えば、普遍的に定義されるところの脂漏性角化症と異なる原因病理論を有する母斑のような他の皮膚状態もまた包括することを示しているかもしれない。
【００２２】
Ｂｕｒｋｈａｒｔらは、なお局所処置が脂漏性角化症病変について普遍的に推奨されなかったことを２００８年に報告し、そして従って見苦しい病変を処置するために５０％尿素を閉塞下で試験した（非特許文献４）。尿素、サリチル酸、乳酸およびレチノイン酸のような角質溶解物質はずっと以前から当業者に既知であり、そして例えばクリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、溶液およびラッカー剤の形態で；例えば皮膚のケラチンを軟化しかつそれにより表皮が過剰の皮膚を産生している疣贅および他の病変を処置するために、適用されている。副作用は報告されなかった一方、尿素を適用することおよび病変を指で掻き取ることの成功は限定された。すなわち、脂漏性角化症病変の厚さの若干の低減は達成され得たが、しかし病変は低減された大きさとともにであるが存続したのであった。Ｂｕｒｋｈａｒｔらは、該状態に非常に失望しかつ彼らの病気の何らかの補助を希望した患者の選択が、試験反応を部分的に偏らせていたかもしれない；すなわち、最小の処置の成功さえ非常に肯定的に評価されたことをさらに認めた。これは、脂漏性角化症の局所処置の強く感じられている必要性を強調する。
【００２３】
特許文献３は、アルテミシニンを含んでなる皮膚ホワイトニング組成物を一般に使用する皮膚変色の処置を開示する。アルテミシニン（伝統的中国医学においてチンハオス（青蒿素、Ｑｉｎｇｈａｏｓｕ）ともまた呼ばれる）はペルオキシド基をもつセスキテルペンラクトンであり、それはこれまで系統的に活性の抗マラリア薬として検査かつ主に使用されている。アルテミシニンは水に溶解することが非常に困難であるが；しかしながら、ジヒドロアルテミシニン若しくはアルテスナートのようなアルテミシニンのより水溶解性の誘導体が開発されている。特許文献３によれば、アルテミシニンは、申し立てによると、メラニン合成およびチロシナーゼ活性を抑制して黒皮症および雀卵斑の色素沈着を阻害した。しかしながら、黒皮症および雀卵斑の原因病理論は脂漏性角化症のものと異なる。例
えば、脂漏性角化症の病変と異なり、雀卵斑（日光黒子ともまた呼ばれる）および黒皮症は黒色細胞の障害でありかつ太陽光により促進され；黒皮症は避妊用ホルモンのような薬物によりさらにしばしば誘発される。特許文献３は脂漏性角化症に関して沈黙を守っており；そして色素沈着の単なる抑制単独は、脂漏性角化症病変とりわけ外方増殖性のものに引っかかる衣服、宝飾品若しくは剃刀の刃にしばしばつながる過角化症すなわち該病変の原因を解消しないであろう。
【００２４】
別の皮膚ホワイトニング組成物が特許文献４に記述されている。該出願は、皮膚にある種の芳香族化合物若しくはこうした化合物を含有する植物抽出物例えばアクロニキア  アシデュラ（Ａｃｒｏｎｙｃｈｉａ  ａｃｉｄｕｌａ）抽出物を適用することによる皮膚のライトニング（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）方法を開示する。ライトニング（若しくは皮膚色調のホワイトニング、増白（ｂｒｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）、平滑化、黄ばみの低減）の必要な多様な皮膚状態；主として、限定されるものでないが、しみ、メラニン斑、年齢によるしみ、日焼けによるしみ（ｓｕｎ  ｓｐｏｔ）、老人性疣贅、雀卵斑（ｆｒｅｃｋｌｅ）、単純性黒子、色素沈着された日光角化症、脂漏性角化症、黒皮症、ざ瘡跡、炎症後色素過剰沈着、黒子、雀卵斑（ｅｐｈｅｌｉｄｅｓ）、それらの２種若しくはそれ以上の組合せなどを挙げることができる色素過剰沈着された跡および／若しくは病変が記述されている。しかしながら、特許文献４は、クソニンジン（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  Ａｎｎｕａ）抽出物および／またはアルテミシニン若しくはその誘導体に言及していない。
【００２５】
特許文献５は、感染症、ならびにざ瘡、酒さ、皮膚変色および年齢によるしみのような局所の病気の処置のための経口および局所適用に適する製剤を記述している。該製剤は、広範囲の抗菌および抗真菌生物活性を保有する、式：
【００２６】
【化１】
0006487459.tif 000002
【００２７】
に従う、アミノ酸、ペプチドおよびアミノ糖を伴うアルテミシニン（およびクソニンジン（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  Ａｎｎｕａ）抽出物中に含有される他の有効成分）のある種の誘導体、ならびにそれらの異性体および塩を含んでなる。特許文献５は、アルテミシニンおよびその誘導体を殺ウイルス若しくはウイルス増殖抑制、抗マラリア、抗癌および抗原生動物特性を有するとしてさらに記述している。しかしながら、記述されているざ瘡および酒さと異なり、脂漏性角化症はいかなる細菌、ウイルス若しくは寄生生物感染症を伴わず；そして、それらはさらに細胞の癌性変性を伴わない。従って、脂漏性角化症は特許文献５に開示されるアルテミシニン（若しくはその誘導体）の特性のいずれからも利益を得ないであろう。
【００２８】
局所、経口若しくは非経口適用のためのさらなるアルテミシニン製剤が、例えば特許文献６若しくは特許文献７にＴｈｏｒｎｆｅｌｄｔにより開示されている。該発明者は、３名の乾癬患者の処置のためアルテミシニンおよびその類似物を局所に成功裏に適用し；そしてその後、前記組成物は、痔疾、結節、悪性黒色腫、悪性になる前の角化症、悪性黒子
、基底細胞癌、ウイルス性腫瘍（例えば疣贅、伝染性軟属腫および伝染性膿痂疹（接触伝染性膿疱））；ならびにＵＶに誘発される皮膚状態および腫瘍（例えば色素性乾皮症、類天疱瘡若しくは天疱瘡のような水疱形成性皮膚疾患；多形日光疹；エリテマトーデス、混合型結合組織疾患若しくは皮膚筋炎のような膠原病性脈管疾患；ボーエン病または扁平上皮癌）に対してもまた有効であるはずであるとさらに推定した。しかしながら、Ｔｈｏｒｎｆｅｌｄｔは、全部の上で挙げられた疾患の間の関係および／またはなぜそれらの全部がアルテミシニン若しくはその誘導体での処置に反応することがありそうであるとみられるかを解明するであろういかなる機械論的詳細も提供していない。彼は脂漏性角化症に対しさらに沈黙を守っており；そして開示される疾患のいずれも脂漏性角化症と関連しない。（特許文献７の要約書中の「悪性になる前の角化症」という用語は、脂漏性角化症と異なり悪性段階に変性することが可能である種類の角化症；例えば前癌性および典型的にはＵＶで誘発される光線角化症のみを明確に指す）。
【００２９】
特許文献８において、局所製剤中でのアルテミシニン若しくはその誘導体の使用が、良性の色素沈着された黒子；具体的には、黒色細胞母斑（後天性および先天性）、黒子（太陽光によるしみ（ｓｕｎ  ａｇｅ  ｓｐｏｔ））若しくは粘膜の色素沈着の障害および色素沈着された斑のような黒色細胞起源のものの処置のために開示されている。しかしながら特許文献８は脂漏性角化症に言及していない。以前に示されたとおり、脂漏性角化症および黒色細胞の病変（母斑、黒子）はそれらの病因論および病態形成が大きく異なる。黒色細胞病変と対照的に、脂漏性角化症は上皮性でありかつ黒色細胞の増殖でない。脂漏性角化症におけるメラニン色素は角化細胞中に貯蔵されておりかつ黒色細胞中でない。脂漏性角化症は、黒色細胞中でのメラニンの産生の増大および角化細胞の増大された色素沈着を誘発し得る角化細胞の増大された数および表皮の乳頭腫を伴う表皮肥厚により代表される表皮増殖である。若干の脂漏性角化症における角化細胞は、黒色細胞の黒子で見出されるものと完全に異なる特異的変異を内部に持つことが見出されている。黒色細胞の病変（母斑、黒子）は、他方、増大された数の黒色細胞および色素沈着を特徴とする黒色細胞の増殖である。黒子に典型的なのは表皮若しくは真皮中の黒色細胞の巣の形成であり、そしてそれらの色素沈着過剰は黒色細胞の数の実質的増大により引き起こされる。最新の知識の時点で、脂漏性角化症は通常悪性になることができない一方、まれではあるが黒色腫は既存の黒色細胞の黒子に発展しうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】第ＷＯ  ２０１２／０８０４６６号明細書
【特許文献２】第ＵＳ  ７，３８１，４２７  Ｂ２号明細書
【特許文献３】第ＵＳ  ２０１０／００６１９４８  Ａ１号明細書
【特許文献４】第ＵＳ  ２０１３／０２５９８１５  Ａ１号明細書
【特許文献５】第ＵＳ  ８，１９３，３７６  Ｂ２号明細書
【特許文献６】第ＵＳ  ４９７８６７６  Ａ号明細書
【特許文献７】第ＪＰＨ０３−１７０４２２号明細書
【特許文献８】第ＥＰ  １９４０３８３  Ｂ１号明細書
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｇｉｌｌ  Ｄ．、Ｄｏｒｅｖｉｔｃｈ  Ａ．、Ｍａｒｋｓ  Ｒ．；Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ  ｉｎ  ｐｅｏｐｌｅ  ａｇｅｄ  １５  ｔｏ  ３０  ｙｅａｒｓ：ｉｓ  ｔｈｅ  ｔｅｒｍ  ｓｅｎｉｌｅ  ｋｅｒａｔｏｓｉｓ  ｒｅｄｕｎｄａｎｔ？  Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０００  Ｊｕｎ；１３６（６）：７５９−６２
【非特許文献２】Ｂｕｒｋｈａｒｔら；“Ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｋｅｒａｔｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｔｉｃ  ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ”；ＳＫＩＮｍｅｄ：Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ、Ｖｏｌ．７、Ｉｓｓｕｅ  １、ｐ．１５−１８、Ｊａｎ／Ｆｅｂ  ２００８
【非特許文献３】“Ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ：Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｒｙｏｓｕｒｇｅｒｙ  ｗｉｔｈ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ，ｔｏｐｉｃａｌ  ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ，ａｎｄ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ”；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔ．；Ｖｏｌ．４３、Ｉｓｓｕｅ  ４、３００−３０２ページ、Ａｐｒｉｌ  ２００４
【非特許文献４】“Ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｋｅｒａｔｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｔｉｃ  ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ”；ＳＫＩＮｍｅｄ：Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ、Ｖｏｌｕｍｅ  ７、Ｉｓｓｕｅ  １、１５−１８ページ、Ｊａｎｕａｒｙ／Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００８
【発明の概要】
【００３２】
本発明は、請求項１で定義されるところの式（１）の化合物がそれの必要な被験体に局所投与されることを特徴とする、脂漏性角化症の処置若しくは予防方法を提供する。別の局面において、本発明は、式（１）の１種若しくはそれ以上の化合物を含んでなる製薬学的組成物のそれの必要な被験体への局所投与を含んでなる、脂漏性角化症の広がりの処置若しくは予防方法を提供する。有利な態様は従属する請求項に提供される。
【００３３】
具体的には、式（１）の化合物は、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスナートおよびアルテムエーテル、とりわけアルテスナートおよびアルテムエーテルから選択しうる。該化合物は、例えば、パスタ剤、軟膏剤、懸濁剤、ローション剤、溶液、ゲル剤、スプレー剤、硬膏剤およびクリーム剤のような局所製剤の形態の製薬学的組成物中に組み込まれてよい。該組成物中の該化合物の含量は、およそ０．０１％からおよそ４０重量％までの範囲にありうる。場合によっては、該組成物は式（１）の２種若しくはそれ以上の化合物の組合せを含みうる。
【００３４】
被験体への局所投与は、該化合物若しくは該化合物を含んでなる組成物を皮膚、具体的には脂漏性角化症に冒されていた若しくは冒されている皮膚の領域に局所投与することにより実施しうる。
【００３５】
本発明の特定の一態様において、被験体は、脂漏性角化症に冒されている領域の被験体の皮膚を剥離することによりさらに処置される。剥離は、酵素若しくは化学的剥離剤のような剥離剤の投与後に実施しうる。
【００３６】
さらに、被験体は、請求項１ないし３のいずれか１つに定義されるところの化合物でないさらなる治療剤で補助処置されうる。該さらなる治療剤は、例えば、皮膚の治癒を促進するための物質、またはステロイド若しくは非ステロイド性抗炎症薬から選択される抗炎症物質でありうる。こうした剤は、場合によっては、式（１）の化合物（１種若しくは複数）を含んでなる組成物内に組み込むことができる。
【００３７】
定義
いずれかの特徴に関する「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」若しくは「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それぞれの特徴が存在しなければならないがしかし他の特徴の存在を排除することを伴わないことを意味している。
【００３８】
「ある（ａ）」若しくは「ある（ａｎ）」は複数を排除しない。
【００３９】
属性若しくは値に関する「本質的に」、「約」、「およそ」、「実質的に」などは、正確な属性若しくは精密な値、ならびに関する技術分野で許容される通常の範囲若しくは変動性内にあると典型的に考えられるいかなる属性若しくは値も包含する。例えば、「水を実質的に含まない」は、水が製剤中に故意に包含されないがしかし残余の水分の存在を排除しないことを意味している。
【００４０】
パーセント値は別の方法で示されない限り重量パーセンテージである。
【００４１】
有効な剤、治療剤、有効製薬学的成分（ＡＰＩ）、有効成分、薬物、生物活性の剤という用語は同義に使用され、そして、望ましくない状態に対し製薬学的に活性である化合物若しくは化合物の組合せを指す。
【００４２】
本明細書で使用されるところの「脂漏性角化症（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）」という用語は、典型的に該状態それ自体を指す一方、「脂漏性角化症（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｅｓ）」という用語は該状態に苦しめられている被験体の皮膚上の目に見える病変を指す。
【００４３】
本明細書で使用されるところの「処置」という用語は、疾患、状態若しくは症状の治癒を遂げることが可能な治療的介入；しかしまた改善、軽減、制御、進行の制御、進行の予防、再発の予防なども包含する。「予防」という用語は、疾患、状態若しくは症状の予防、ならびに、さらなる成長および広がりならびに初期改善後の再発若しくは進行の予防を包含することを意味している。
【００４４】
本明細書で使用されるところの「軟膏剤」という用語は、無水の単相軟膏基剤および典型的には１種の有効な剤を含んでなる実質的に水を含まない局所製剤を指す。「軟膏基剤」という用語は有効成分を含まない軟膏製剤を指す。
【００４５】
「患者」および「被験体」という用語は本明細書で同義に使用される。典型的に該用語はヒトを指す。しかしながら本発明はヒトのみに限定されずかつ必要とされる場合は動物で使用しうる。
【００４６】
「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」若しくは「補助処置（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、患者が２種若しくはそれ以上の処置を同時に受けることを意味している。例えば、２種の異なる医薬を、同一若しくは異なる投与経路若しくは投薬計画を使用して同一日に被験体に投与する。該表現は、２種若しくはそれ以上の有効成分、とりわけ異なる分類からの有効成分を含んでなる単独の製薬学的組成物を用いる処置を包含する。
【００４７】
併用療法の成分に関する「同時の」若しくは「同時に」は、いずれか特定の投与計画に関係なく、併用療法の第一の成分での患者の治療が第二の成分が使用される間に進行中であることを意味している。
【００４８】
請求項中のいかなる引用符号も図面のいずれかに表される態様に対する制限と解釈されるべきでない。
【００４９】
単一単位は請求項に列挙されるいくつかの特徴の機能を満たすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】第０日（左）および第４２日すなわち処置を開始した６週後（右）の被験体の体躯（ｔｒｕｎｋ）に位置する脂漏性角化症病変を示す。
【図２】第０日（左）および第４２日すなわち処置を開始した６週後（右）の被験体の体躯に位置する脂漏性角化症病変を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
［発明の詳細な記述］
本発明の目的は脂漏性角化症の効果的な処置若しくは予防を提供することである。本目的は請求項１に定義されるところの方法により達成される。
【００５２】
具体的には、本発明は、式（１）の化合物のそれの必要な被験体への局所投与を特徴とする、脂漏性角化症の処置若しくは予防方法を提供し：
【００５３】
【化２】
0006487459.tif 000003
【００５４】
式中：
ＸはＣＯ、ＣＨＯＺ若しくはＣＨＮＲＺを表し；
Ｚは、水素；直鎖および分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；（Ｃ7−Ｃ24）アラルキル；ｍ−およびｐ−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ4）ＣＯＯＭ；ＣＯＲ3；ＣＳＲ3；Ｃ（ＮＲ6）Ｒ3；ＳＯＲ4；ＳＯ2Ｒ3Ｒ3Ｎ；ＳＯ2ＯＭ；ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8；ＳＯ2Ｏ−アルテミシニル；ＳＯ2ＮＨ−アルテミシニル；ＰＯＲ4Ｒ5；ＰＳＲ4Ｒ5；ならびにＳＯ2Ｒ3から選択され；
Ｒ3は、直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ；（Ｃ7−Ｃ24）アラルキル；ｎが１から６までの整数である−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＭ；および１０α−ジヒドロアルテミシニルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；（Ｃ7−Ｃ24）アラルキル；ＯＭ；直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ；およびＮＲ7Ｒ8から独立に選択され；
Ｒ6は、直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；および（Ｃ7−Ｃ24）アラルキルから選択され；
Ｍは水素若しくは製薬学的に許容できる陽イオンを表し；
Ｒ7およびＲ8は、直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択されるか、または、Ｒ7およびＲ8は一緒になって（Ｃ4−Ｃ6）アルキレン架橋を形成し；ならびに
Ｒは、水素；直鎖若しくは分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；直鎖若しくは分枝状（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；（Ｃ6−Ｃ24）アリール；および（Ｃ7−Ｃ24）アラルキルから選択される。
【００５５】
置換基の異なる配置が化学的に実現可能である場合、それらのそれぞれが包含されることを意味している。例えば、置換基「Ｘ＝ＣＨＮＲＺ」は：
【００５６】
【化３】
0006487459.tif 000004
【００５７】
として理解されうる。
【００５８】
脂漏性角化症の病変が、局所投与される場合にこうした化合物で成功裏に処置されうることが、驚くべきことに見出された。本発明により処置される病変はさらに拡張、成長若しくは成熟しない。代わりに、それらはより小さくかつ色が薄くなり、そして最終的にほとんどの場合にほとんど目に見えなくなる。
【００５９】
すでに冒された皮膚領域（さらなる病変をより発生しやすいことがある）の式（１）の化合物での処置の間に、前記皮膚領域上の新たな若しくはより多くの脂漏性角化症病変の形成が成功裏に予防されることもまた、驚くべきことに観察された。黒子の処置のためのアルテミシニン誘導体の局所使用は当該技術分野で既知であった一方、これらの効果は、角化細胞起源の病変（すなわち脂漏性角化症）と黒色細胞起源の色素沈着された黒子（すなわち粘膜の母斑細胞母斑、黒子（ｌｅｎｔｉｇｏ）若しくは色素沈着された黒子（ｍｏｌｅ））の間の原因病理論の固有の差違により、まったく予期されない。
【００６０】
本明細書で使用されるところの本発明の処置の必要な被験体は、脂漏性角化症を有する若しくは脂漏性角化症を発症する特定の危険性を有する被験体若しくは患者である。あるいは、該被験体は脂漏性角化症により以前に冒されかつ脂漏性角化症の再発の危険にさらされている。場合によっては、本発明の方法は、脂漏性角化症により冒されておりかつ／若しくは脂漏性角化症の再発の危険にさらされている被験体を特定する段階をさらに包含し、この段階は式（１）の化合物のその被験体への局所投与前に実施される。
【００６１】
好ましい態様の１つにおいて、式（１）の化合物は、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスナート、アルテムエーテル、アルテエーテル、ジヒドロアルテミシニンのプロピルカーボネート、アルテミソンおよびアルテリン酸のようなカルボキシル基を含有する化合物；ならびに／またはＸがＣＨＯＺでありかつＺがｍ−およびｐ−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＯＯＭおよびＣＯＲ３から選択され、ならびにＲ３が−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＭを表す化合物から選択される。ＸがＣＨＯＺである化合物で、ＣＨＯＺ基のＣ原子（すなわちセスキテルペンバックボーンのＣ10原子）の配置は（Ｒ）若しくは（Ｓ）でありうる。該化合物はＣ10−エピマー混合物の形態でもまた使用することができ、ここで該２種のエピマーの比は、アルテミシニンの還元および／または水由来の異なるヒドロキシル若しくは合成で使用される求核試薬の１種とのＣ10−ヒドロキシル基の交換により生じられうる。
【００６２】
さらなる好ましい一態様において、式（１）の化合物はアルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスナートおよびアルテムエーテルよりなる群から選択される。具体的
には、アルテスナートおよびアルテムエーテルが本発明を実施するための好ましい化合物である。
【００６３】
式（１）の化合物は、本発明の方法において、個別にまたはこれらの化合物の２種若しくはそれ以上の組合せとして使用しうる。
【００６４】
言及されたとおり、式（１）の化合物は既知である。それらは植物から単離しうるか、若しくは公知の生物学的発酵過程から得ることができる。例えば、アルテミシニン（ＸがＣＯである）は植物クソニンジン（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  Ａｎｎｕａ）から単離しうる。ジヒドロアルテミシニン（ＸがＣＨＯＨである）は例えばアルテミシニンのおよそ０℃でメタノール中ホウ水素化ナトリウムでの還元により製造しうる。式（１）の化合物を得る方法に関する詳細な情報は、例えば本明細書に組み込まれる第ＥＰ  １９４０３８３  Ｂ１号明細書に見出し得る。
【００６５】
本発明は、さらに、上述されたところの式（１）の１種若しくはそれ以上の化合物を含んでなる製薬学的組成物のそれの必要な被験体への局所投与を含んでなる、脂漏性角化症の処置若しくは予防方法を提供する。具体的には、該組成物は、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスナートおよびアルテムエーテルのような好ましい化合物の１種若しくはそれ以上を含みうる。
【００６６】
該化合物若しくは組成物は、脂漏性角化症に冒されていた若しくは冒されている被験体の皮膚の領域への局所投与により投与しうる。皮膚への局所投与は人的にかつ場合によっては適用補助若しくは装置の使用を用いて実施しうる。脂漏性角化症で冒されている皮膚領域は脂漏性角化症病変の部位である。
【００６７】
好ましい一態様により、式（１）の化合物は、局所（ｌｏｃａｌ）適用、とりわけ局所（ｔｏｐｉｃａｌ）（皮膚）適用に適する製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（若しくは製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、または組成物）中に配合しうる。こうした局所製剤は、例えば、下にさらに詳細に記述されるであろうところのパスタ剤、軟膏剤、懸濁剤、ローション剤、溶液、ゲル剤、スプレー剤、硬膏剤若しくはクリーム剤でありうる。
【００６８】
こうした製剤中の式（１）の化合物の含量すなわち濃度は広範囲から選択しうる。アルテミシニン誘導体は十分に耐えられることが示されているためである。一態様において、該化合物の含量は製剤の重量に基づきおよそ０．０１％からおよそ４０重量％までの範囲にある。場合によっては、含量はおよそ０．１％からおよそ２０重量％まで、若しくはおよそ０．１％からおよそ１０重量％までの範囲にある。さらなる一態様において、含量はおよそ０．５％からおよそ３重量％までの範囲にある。
【００６９】
有効な剤の精密な治療上若しくは予防上必要とされる量は、有効な剤それ自体、選択される基剤、本草医学的形態（軟膏剤、懸濁剤、パスタ剤、硬膏剤、クリーム剤、ゲル剤、溶液、ローション剤のような）および添加物に依存する。脂漏性角化症の処置若しくは予防のための適する濃度はまた、局所の（ｔｏｐｉｃａｌ）もの以外の局所で（ｌｏｃａｌｌｙ）活性の製剤と協力する場合に、上に列挙された範囲からも変動しうる。にもかかわらず、提供される範囲は第一の指示を提供し；有効性、忍容性および安定性の間の良好な均衡を生じる他の適する濃度は、その場合、単純な有効性試験により当業者により決定されることができ、そして従って本発明の範囲の外側にない。
【００７０】
言及されたとおり、該組成物は式（１）の１種以上の化合物、すなわち、こうした化合物の２種若しくはそれ以上、例えば、アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテスナートおよびアルテムエーテルから選択される２種若しくはそれ以上の化合物の組合せ
を含みうる。該製剤中の化合物の組合せの含量は、それぞれ、およそ０．０１％からおよそ４０重量％まで、若しくはおよそ０．１％からおよそ２０重量％まで、若しくはおよそ０．１％からおよそ１０重量％まで、若しくはおよそ０．５％からおよそ３重量％までの範囲にあることができる。
【００７１】
脂漏性角化症の処置の持続期間は、病変の大きさ、所見（構造）、色素沈着および「齢」に依存する。好ましくは、処置は連日（例えば１日１若しくは２回）または周期的に（例えば週あたり２ないし３回および１日２回適用）実施される。初期反応はしばしば処置の最初の数日後に既に目に見える。しかしながら、病変の明確な改善、衰退および／若しくは最終的な消失が存在する前に数週間かかることがある。この期間は、より高齢の患者の場合に、表皮の再生が増大する年齢とともにより長くかかるため、数か月までさえより長くなることがある。
【００７２】
有効物質が、治療的アプローチに依存して異なる深さまで皮膚中に浸透することが本発明の方法に望ましいことができ；例えば、脂漏性角化症の処置について、有効な剤は、好ましくは、病変の大きさおよび齢に依存して、表皮におよび真皮（表皮の下にある）の上層中に浸透しうる。多様な要因が浸透深さに対する影響を有しうる。
【００７３】
浸透は、例えば、製剤中の薬物濃度、皮膚に投与される製剤の量、投与頻度、製剤の種類、選択される賦形剤、およびさらに投与部位の操作、例えば皮膚の穿刺、除去若しくは剥離、または該部位を閉塞することにより、制御しうる。
【００７４】
製剤の種類および基剤は、従って、所望の皮膚浸透挙動を念頭に置いて、しかしまた必要とされる製品安定性を考慮して選択しうる。適する製剤基剤は、これらの剤に対し不活性である、局所製剤に普遍的に使用される基剤から選択しうる。より親油性の製剤基剤が安定性の理由上いくつかの化合物について好ましいことができる。例えば、軟膏剤のような親油性製剤をアルテスナートに使用しうる。適する軟膏基剤は、ワセリン、脂肪、蝋、脂肪酸エステル、パラフィン、油、シリコーンおよびそれらのポリマー（例えばポリジアルキルシロキサン、シリコーンエラストマー、シリコーン蝋、シリコーン乳化剤）を包含する。場合によっては、製剤は水を実質的に含まないことができる。好ましい軟膏基剤は、シリコーンおよびそれらのポリマー；ならびに最低９５％、より好ましくは最低９９％の脂質含量をもつ軟膏基剤を包含する。こうした軟膏基剤の例は、独国およびスイスで商業的に入手可能なところのＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）アーモンド油軟膏およびＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）脂肪軟膏を包含する。特定の一態様において、局所製剤は、最低９９％の脂質含量をもつ軟膏基剤中に１０％アルテスナートを含んでなる軟膏；例えばＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）脂肪軟膏中１０％アルテスナートである。
【００７５】
こうした軟膏は、さらなる一利益として、皮膚からの水分の喪失を低下させる。この閉塞の効果は加温につながりかつ自然の浸透増強剤として作用する。「捕捉された」水が表皮の最上層のわずかな膨潤を引き起こすためである。他方、脂肪若しくはシリコーン軟膏のような非常に親油性のベヒクルは、典型的に、それらの脂ぎった、脂肪分の多い、ときに粘着性の粘稠性、ならびに、しばしばこうしたベヒクルが皮膚により良好に吸収されずかつ従って衣服およびリネンの脂しみならびに／若しくは１被験体から別のものへの交差汚染に至ることがあるという事実により、患者に対し制限されたアピールを有する。
【００７６】
従って、ヒドロゲル、ローション剤、スプレー剤若しくはクリーム剤のような、親水性および／若しくは水に基づく局所製剤基剤が、使用者の観点から好ましいかもしれない。こうした種類の製剤中で、有効成分は、例えば、第ＵＳ  ２００５／１１８７１８９  Ａ１号明細書に記述されるようなナノ被包化、リポソームへの封じ込め若しくはシクロデキストリンとの複合体形成による分解および／若しくは加水分解からの保護を必要としうる
。
【００７７】
製品の安定性および貯蔵寿命を増大させるため、該組成物は、すぐに使える製剤が処置の開始時にそれから再構成される２種若しくはそれ以上の成分で提供されうる。こうした種類の製品の一例は、重度に病気の小児マラリア患者での直腸適用に提案されている、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ゲル中に５％アルテスナートを含んでなる２区画の粘膜付着性ゲル製剤である（Ｇａｕｄｉｎら；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３５３；２００８；ｐ．１−７）。類似のゲル剤が本発明の脂漏性角化症病変への局所適用のため使用されうる。再構成のため液体担体と別にＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）粉末と一緒になった乾燥状態のアルテスナートの保存は、製品の貯蔵寿命を増大する。再構成後、ゲル剤は数日以内に使用すべきである。脂漏性角化症の処置若しくは予防における慣例の適用のため、ゲル剤は、安定化剤の組込みによってもまた安定化されることができるか、若しくは単一の容易な「オンデマンド」製剤を見込むため、粉末および液相を混合するためのコネクターを伴う予め充填された２室シリンジのような単回用量アプリケーター中で提供されうる。
【００７８】
該方法の代替の一態様において、該組成物は、クリーム剤すなわち水および親油性の脂肪若しくは油相の二相系の形態にあることができる。こうしたクリーム剤の親油相の適する成分は軟膏基剤について上で例示されたと同一の物質を包含する。水に加え、水層は、１種若しくはそれ以上の緩衝剤（皮膚により良好に耐えられる水層のｐＨを生じるため）、架橋剤（ホウ砂またはＭｇ2+若しくはＣａ2+のような多価金属陽イオンのような）を伴うヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールのようなゲル形成ポリマー、安定化剤、ビタミン、湿潤剤などを場合によっては含みうる。乳化のため、例えば脂肪酸モノおよびジグリセリド、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））若しくはレシチンのような皮膚により良好に耐えられる慣用の界面活性物質を使用しうる。
【００７９】
本発明の方法で使用される全部の局所製剤（軟膏剤、クリーム剤など）に場合によっては添加しうる適する補助的剤は、とりわけ、慣用の浸透促進剤（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、エイゾン（ａｚｏｎｅ）などのような）、安定化剤、湿潤剤、ビタミンおよび保存剤を包含する。前記添加物は、一般に、本草医学的形態の有効性、安定性、耐久性、粘稠性および塗布性を改善するようにはたらくことができ；そして従って本目的上必要とされる程度までおよび量でのみ使用すべきである。
【００８０】
本発明の方法の特定の一態様において、製剤は２若しくは多室チューブ中で提供しうる。多様な種類のこれらのチューブが適することができる。例えば、１室がシリコーンに基づく製剤のような式（１）の化合物（１種若しくは複数）の安定な前濃縮物で満たされうる一方、他室が液体、クリーム、ローション若しくはヒドロゲルのような水性基剤若しくは担体を保持しうる２室チューブ。チューブを圧縮することに際して、双方の製剤は、所望の濃度の式（１）の化合物（１種若しくは複数）ならびに純粋なシリコーンに基づく製剤が有するであろうよりもより魅力的な皮膚の感触および／若しくは浸透挙動をもつ最終製剤を形成するために放出されそして好ましくはチューブの先端で所望の比で混合されることができる。
【００８１】
あるいは、２若しくは多室チューブは薄い隔壁により分離されている２個（若しくはそれ以上）の室を有しうる。１室は、再度、例えば純粋な薬物粉末、重合若しくはゲル化剤のような他の固体賦形剤との純粋な薬物の混合物、または脂肪若しくはシリコーン基剤中の薬物懸濁液の形態の式（１）の化合物の貯蔵安定性製剤を貯蔵しうる一方、他者は、式（１）の化合物を含まない第二の好ましくは水性の基剤製剤、例えばクリーム、ローション若しくはヒドロゲルを保持する。使用前にチューブは先端を開放することなくしっかり
と圧縮され、その結果隔壁（ｄｉａｐｈｒａｇｍ）が破られかつ２個（若しくはそれ以上）の室の内容物が混合されて最終製剤を形成する。とは言え後者の場合、最終製剤は、該薬物例えばアルテスナートが水性基剤製剤と混合される場合にもはや安定でないかもしれない。上で言及された粘膜付着性ゲル剤でのとおり、「隔壁チューブ（ｄｉａｐｈｒａｇｍ−ｔｕｂｅ）」中の最終製剤は、慣例の適用のためさらに安定化されうるか、若しくは短期間内で使い尽くされるように適切な大きさにされている量を含む単回用量チューブ中で提供されうる。
【００８２】
別の好ましい態様において、本発明の脂漏性角化症の処置若しくは予防方法は、脂漏性角化症で冒されている領域の被験体の皮膚を穿刺若しくは剥離することによりさらに処置される被験体で実施される。
【００８３】
皮膚の穿刺は、皮膚浸透を高めかつ従って処置および／若しくは予防を促進しならびにその有効性を改善するために、皮膚上で回転される回転可能な微小針装置（例えばＤｅｍａｒｏｌｌｅｒ（登録商標））、若しくは微小針が上の皮膚層を貫通するような皮膚上に典型的に圧迫される（人的に若しくは専用のアプリケーターを使用してのいずれかで）微小針貼付物を必要としうる。場合によっては微小針は溶解可能でありうる。さらに場合によっては、微小針は有効製薬学的成分（ＡＰＩ）を負荷されうる。
【００８４】
被験体の皮膚の剥離は単純に皮膚の機械的除去よりなることができるか、または、それは、１種若しくはそれ以上の剥離剤での冒された皮膚の前処置を必要としうる。
【００８５】
上の皮膚層（角質層）の主に機械的除去は、塩結晶、糖結晶、砂若しくはプラスチック製マイクロビーズのような研磨体の使用を必要としうる。場合によっては、レーザー剥離装置若しくは微小皮膚切除装置のような剥離装置もまた使用しうる。さらに、テープ若しくは蝋のような粘着性物質を皮膚除去に使用しうる。
【００８６】
機械的剥離は、皮膚細胞が化学的よりむしろ物理的作用により；例えば研磨により除去される剥離である。その最も単純な形態において、被験体は彼／彼女の指の爪を使用して皮膚の離れている、落ちている若しくは薄片状の層を指で掻き取る。あるいは、スポンジ、ミトン、圧粉体（ｃｏｍｐａｃｔ）、軽石若しくは粗い表面をもつ石のような研磨材料を使用しうる。さらに容易かつ長く知られている機械的剥離方法は、塩結晶、糖結晶、石英砂若しくはヒーリングアース（ｈｅａｌｉｎｇ  ｅａｒｔｈ）のような砂、蝋からのマイクロビーズ（例えばホホバビーズ）、プラスチック製マイクロビーズ（例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン）、またはコーヒー、木材粉塵、オリーブ、杏、桃若しくは胡桃の殻および／若しくは種のような粉砕された天然物質のような研磨体の使用である。これらの研磨体は、それ自体（例えば濡れた皮膚上に振りかけられかつ優しくこすられる乾燥粉末）若しくは製剤中に懸濁されて（例えばゲル基剤中のマイクロビーズ）のいずれで適用してもよい。
【００８７】
装置が関連する剥離は主に微小皮膚切除およびレーザー剥離を含んでなる。微小皮膚切除は、酸化アルミニウム、石英などのような微小鉱物結晶を皮膚上にノズルを通して吹き付ける技術である。同時に結晶ならびにいかなる除去された皮膚も皮膚から真空により吸引する。例えばエルビウム、ＣＯ2レーザーを用いるレーザー剥離は典型的に局所麻酔下に行われ、そして熱エネルギーを使用して皮膚の最上層を除去する。
【００８８】
場合によっては、被験体の皮膚の剥離は剥離剤の投与後に実施する。こうした剥離剤は、酵素若しくは化学的剥離剤またはそれらのいずれかの組合せから選択してもよい。
【００８９】
酵素的剥離は植物由来のパパイン若しくはブロメラインのようなプロテアーゼ（タンパ
ク質切断酵素）を使用して実施しうる。該効果は穏やかであり、典型的に非常に良好に耐えられ、そして皮膚の微小循環は影響されない。
【００９０】
対照的に、化学的剥離はしばしば皮膚の微小循環を増大させ、そして該剥離効果は、典型的に、選択される化学的剤に依存して酵素的剥離よりはるかにより顕著である。化学的剥離剤の例は、尿素、レチノイン酸、α−ヒドロキシ酸（ＡＨＡ若しくはフルーツ酸ともまた呼ばれる）、β−ヒドロキシ酸、トリクロロ酢酸、コハク酸、アスコルビン酸およびフェノール化合物、またはそれらのいずれかの組合せを包含する。既知のレチノイン酸はオールトランス型レチノイン酸トレチノイン、９−シスレチノイン酸アリトレチノインおよび１３−シスレチノイン酸イソトレチノインを包含する。これら物質は、大部分の国で化粧的適用から禁止されておりそして処方製剤中でのみ利用可能である。これらレチノイン酸の後継者はα−ヒドロキシ酸、主に普遍的に使用されるクエン酸、グリコール酸および乳酸であった。さらなるα−ヒドロキシ酸は、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、フマル酸およびシュウ酸を包含する。プロテアーゼと同様、α−ヒドロキシ酸は皮膚細胞をまとめているタンパク質の結合を溶解するのを助け、それによりそれらを除去することをより容易にしかつ従って皮膚を剥離する。類似の一効果は、サリチル酸および２−ヒドロキシ−５−オクタノイルサリチル酸のようなβ−ヒドロキシ酸によってもまた達成される。これらフェノール物質は、それらの増大された親油性により、抗炎症性および抗菌性に作用しかつ皮膚中により深く浸透する付加的な有益な効果を有する。化学的剥離に使用される別のフェノール化合物はレゾルシノールであり；それは主にジェスナー（Ｊｅｓｓｎｅｒ）の剥離溶液、すなわちエタノール基剤中のサリチル酸、乳酸およびレゾルシノールのような組合せで使用される。トリクロロ酢酸を用いる化学的剥離は非常に効果的であり、そして苦痛でさえあることがあり、これが、それらが通常局所麻酔下で行われる理由である。皮膚を落とす効果は数か月ないし数年の間持続する。
【００９１】
別の態様において、本発明の方法は、式（１）の化合物の化合物でないさらなる１治療剤で補助処置される被験体で実施される。具体的には、補助処置は、脂漏性角化症に冒されていた若しくは冒されている被験体の皮膚の領域へのさらなる治療剤の局所投与もまた含みうる。
【００９２】
補助処置は、別個の組成物若しくは製剤に組み込まれているさらなる治療剤の投与を必要としうる。あるいは、該さらなる治療剤は、本明細書で定義されるところの式（１）の化合物もまた含んでなる組成物内に組み込むことができ；すなわち、双方の化合物が同一の組成物若しくは製剤中に組み込まれる。補助処置が２種の異なる製剤の使用を必要とする場合、これらは同時に若しくは同一治療周期内の異なる時点で投与しうる。該２種の異なる組成物若しくは製剤は場合によってはキット内で組合せうる。
【００９３】
該さらなる治療剤は、場合によっては、皮膚治癒を促進するための物質、または、コルチコステロイド、サリチル酸誘導体、フェニル酢酸誘導体、インドール酢酸誘導体、アリールプロピオン酸誘導体、アミノ安息香酸誘導体およびベンゾチアジンのようなステロイド若しくは非ステロイド性抗炎症薬から選択される抗炎症物質であることができる。
【００９４】
適するコルチコステロイドの例は、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、クロベタゾン、フルオコルチン、デソニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、モメタゾン、メチルプレドニゾロンアセポン酸エステル、ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾンアセポン酸エステル、フルチカゾン、プレドニカルベート、クロベタゾールプロピオン酸エステルを包含する。潜在的に有用な非ステロイド性抗炎症薬の例は、サリチル酸、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、フルフェナム酸、メフェナム酸、ピロキシカム、テノキシカムおよびメロキ
シカムを包含する。皮膚治癒を促進する物質の例は、パンテノール（プロビタミンＢ５）、ビタミンＢ３、アスコルビン酸、ビタミンＥ、補酵素Ｑ１０、ヒーリングアース（ｈｅａｌｉｎｇ  ｅａｒｔｈ）、亜鉛およびローズマリー油を包含する。
【００９５】
場合によっては、本発明の方法は硬膏剤によっての化合物若しくは組成物の投与の冒されている皮膚領域の閉塞もまた必要としうる。あるいは、硬膏剤それ自体に、例えばパスタ、軟膏、懸濁液、溶液、ゲル、スプレー、ローション若しくはクリームの形態の式（１）の化合物を含んでなる組成物を入れることができる。該硬膏剤は薬物製剤を保持する、取り込む若しくは吸収する物質を含みうる。あるいは、有効な剤は硬膏剤の不活性接着剤中に直接懸濁若しくは溶解しうる。この方法で、有効な剤は処置されるべき場所とより長い期間にわたり直接接触することができ；同時に、再現可能な用量を含む使用が容易にかつ迅速な製剤を患者に提供して、より大きな使用者の快適さおよびより良好なコンプライアンスにつながる。さらに、該硬膏剤は、さもないと衣服、宝飾品および／若しくは剃刀に容易に捕捉されうる、皮膚水準より上に上昇された病変を覆いかつ保護するという余分の利益を提供しうる。これは感染症の危険性を低減するのに役立つ。
【００９６】
本発明の方法に適するさらなる適用形態は、パスタ剤、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤およびスプレー剤を包含する。引用される有効な剤の半固形若しくは液体製剤は、スティック（例えば精密な投薬量のためのフェルトチップのような）またはローラー（例えば溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤若しくはクリーム剤のような適する液体若しくは半固形基剤中の有効な剤を含む）の形態でもまた存在しうる。
【００９７】
本発明の方法で使用しうる局所適用形態のさらなる例は、超音波、電場若しくは上で挙げられたところの微小針によって皮膚中への有効成分の浸透を増大させるアプリケーターである。超音波を使用しかつ本発明により使用しうる既知のアプリケーターは例えば第ＵＳ  ６９０８４４８  Ｂ２号明細書（引用することによりここに組み込まれる）に開示される。有効な剤の適用のために電場を使用するアプリケーター（イオントフォレーシスの原理）もまた当業者に既知である。皮膚への有効な剤の本発明の局所適用のための微小針を伴う既知のアプリケーターについて、参照が例として第ＵＳ  ２００５／０６５４６３
Ａ１号明細書（同様に本明細書に引用することにより組み込まれる）になされることができる。第ＵＳ  ２００５／０６５４６３  Ａ１号明細書は薬物を負荷された針を伴う微小針貼付物を記述し、該針は分解および皮膚中への分散が可能である素材から作られる。適する微小針装置のさらなる例は、薬物を含まない微小針貼付物；若しくはＤｅｒｍａｒｏｌｌｅｒ（登録商標）のような回転可能な装置を包含する。
【００９８】
要約すれば、アルテミシニンおよびその誘導体を用いる脂漏性角化症の処置若しくは予防のための低危険性の非侵襲性の方法が提供された。該方法は無痛かつ単純であり、そして健康な組織は損傷されない。さらに、アレルギー性皮膚反応は提供される局所処置で観察されなかった。これまで得られた結果を鑑みれば、アルテミシニンおよび誘導体を用いる脂漏性角化症の提供される処置若しくは予防方法は非常に有効であり、そして従来のしばしば侵襲的な処置方法に比較してより費用効率がよくかつより低危険性の手段を提供することが推定されうる。該方法は従って非常に大きな進歩を表し、そして医学的のみならずしかし社会経済学的にもまた大きな意義をもつ。
【００９９】
いくつかの特定の態様を詳細に記述しかつ数字で示した一方、本発明は該記述若しくは該数字中の特定の態様のみに制限されないことが理解されるべきである。全部の開示される特徴の他の有利な組合せが実現可能でありかつ本発明の範囲内にある。
【実施例１】
【０１００】
脂漏性角化症の処置のための局所アルテスナート
予備ｉｎ  ｖｉｖｏ試験において、Ｅｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）脂肪軟膏中に１０％アルテスナートを含んでなる製剤（３グラムのアルテスナートを２７ｇのＥｘｃｉｐｉａｌ（登録商標）脂肪軟膏と均一に撹拌）を、２名の患者の５個の脂漏性角化症病変に１日１回局所適用した。第０日（ベースライン）の病変の写真をＤｉｇｉｔａｌ  １−ＣＣＤビデオカメラを使用して撮影し、そして患者１について処置開始後６週および患者２について処置開始後３か月経過観察した。
【０１０１】
該試験の主要結果／尺度として、全体的色素沈着の変化および病変の退縮を、５点スケール（０〜５；０＝変化なし；５＝消失）を使用して評価した。有効性スコアをこれら２種の評点の総和（範囲０〜１０）と定義し、そして４病変について処置開始後第４２日（６週）および１病変について第９０日に決定した。有効性は１０＝１００％の最高スコアを設定してベースラインからのパーセンテージ変化として計算した。結果を下の表１に要約する。
【０１０２】
双方の被験体の全部の病変は大きさおよび色の明確な退縮を示し；より少なく着色すなわち色素沈着され；皮膚レベルより上により少なく上昇され、若しくは完全に消失している。大きさが増大した１病変は炎症様反応を示し、痒みを感じさせ始めそして剥落した。この病変の処置を従って１日１回から週あたり２〜３回に変更し；そして６週後にそれぞれの病変が消失した（１００％有効性）。顔面上の１個の大きな病変は３か月の処置後にほぼ消失し（９０％有効性）、そして他の３病変ははるかにより少なく目に見えた（６０ないし９０％の有効性スコアを伴う）。
【０１０３】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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