(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−［２−フルオロ−４−［［［（２−フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］−フェノキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−キノリンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。
【請求項２】
４−［２−フルオロ−４−［［［（２−フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］−フェノキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−キノリンカルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が４−［２−フルオロ−４−［［［（２−フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］−フェノキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−キノリンカルボキサミド  モノメタンスルホン酸塩である、請求項１記載の骨粗鬆症治療剤。
【請求項３】
経口投与される、請求項１又は２記載の骨粗鬆症治療剤。
【請求項４】
１日あたり０．００５〜５，０００ｍｇ投与される、請求項３記載の骨粗鬆症治療剤。
【請求項５】
１日１回又は２〜４回に分けて投与される、請求項３又は４記載の骨粗鬆症治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分とする骨粗鬆症の治療剤、及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は、2000 年の米国立衛生研究所（NIH）におけるコンセンサス会議では、骨粗鬆症の定義を「骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患：A skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing to an increased risk of fracture」とすることが提案されており、実際には、骨密度の低下と骨質の劣化により骨強度が低下する疾患とされている（非特許文献１）。骨粗鬆症は加齢、閉経や妊娠に伴い骨密度が低下する原発性と、何らかの疾患を背景要因とした続発性に分類される。
骨密度の低下は、骨吸収の亢進が骨形成を上回るために生じるが、骨芽細胞機能およびそれに伴う骨形成の低下も関与している（非特許文献２）。つまり骨吸収と骨形成による骨リモデリングのバランスが偏り、骨吸収が優位になることが病態に深く関与している。
現在、日本における骨粗鬆症の患者は、腰椎と大腿骨頸部を合わせると1280万人(2005年)と推定され、大腿骨頸部骨折発生数は年間14万8100人と急速に増加しており、様々な治療方法や予防剤が開発されている。【０００３】
現在の骨粗鬆症治療剤には、主にカルシウム吸収促進薬、骨形成促進薬、骨吸収抑制薬が用いられている。しかしながら、これら治療剤は、有効性を示す一方で重篤な副作用も報告されている。例えばカルシウム製剤での最も頻度の高い副作用は胃腸障害であり、活性型ビタミンD3製剤を併用している場合においては、高カルシウム血症が発生する可能性があるため、血液検査を定期的に行う必要がある（非特許文献３）。【０００４】
ビスホスホネート製剤の主な副作用としては、胃腸障害、顎骨壊死、大腿骨の非定形骨折、低カルシウム血症、腎障害、インフルエンザ様症状などが報告されている（非特許文献４）。またその半減期は長く、治療中止後数年間、骨格に残存する可能性がある。骨リモデリングの長期に亘る過度な抑制は、骨の石灰化度の上昇による脆弱化や微小損傷の増加などの好ましくない作用を引き起こす可能性がある。【０００５】
また閉経後の骨量減少に対しては、エストロゲン製剤や、エストロゲン製剤よりも骨のエストロゲン受容体に対して選択的に作用する選択的エストロゲン調節薬(Selective estrogen receptor modulators; SERM)が用いられている。しかしながら、エストロゲン製剤には、子宮内膜出血・帯下の増加・乳房痛など女性ホルモンに特有の副作用に加え、深部静脈血栓塞栓症、乳癌及び子宮内膜癌の発症リスクの増加が報告され（非特許文献５） 、またSERMでは、乳房、子宮に対する副作用は抑えられたが、依然として深部静脈血栓塞栓症、ほてり、下肢痙攣が報告されている（非特許文献６）。
このため近年では、カテプシンK阻害剤、Srcキナーゼ阻害剤、抗スクレロスチン抗体などの新しい標的を狙った骨粗鬆症治療剤の臨床開発が行われているが（非特許文献７、８、９）、骨粗鬆症治療薬として、優れた有効性と安全性を兼ね備えた薬剤がないのが現状である。【０００６】
一方、４−［２−フルオロ−４−［［［（２−フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］−フェノキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−キノリンカルボキサミドの如く、キノリン環の６位にアミノカルボニル基を有し、かつ７位にアルコキシ基を有するアシルチオウレア化合物は、副作用の軽減された強力なc-Met阻害効果及びVEGFレセプター阻害を示す抗腫瘍剤であり（特許文献１）、また他の抗腫瘍剤との併用においては優れた抗腫瘍効果増強作用を示す（特許文献２）ことが知られている。【０００７】
しかしながら、当該化合物が骨粗鬆症に対して有効であることは全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００９／１２５５９７号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１０００１４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2001;285:785-95.
【非特許文献２】Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC. Osteoporosis: now and the future. Lancet. 2011;377:1276-87.
【非特許文献３】Shiraki M, Orimo H, Ito H, Akiguchi I, Nakao J, Takahashi R, et al. Long-term treatment of postmenopausal osteoporosis with active vitamin D3, 1-alpha-hydroxycholecalciferol (1 alpha-OHD3) and 1, 24 Dihydroxycholecalciferol (1, 24(OH)2D3). Endocrinol Jpn. 1985;32:305-15.
【非特許文献４】Rizzoli R, Reginster JY, Boonen S, Breart G, Diez-Perez A, Felsenberg D, et al. Adverse reactions and drug-drug interactions in the management of women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2011;89:91-104.
【非特許文献５】Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2002;288:321-33.
【非特許文献６】Bolognese MA. SERMs and SERMs with estrogen for postmenopausal osteoporosis. Rev Endocr Metab Disord. 2010;11:253-9.
【非特許文献７】Lim V, Clarke BL. New therapeutic targets for osteoporosis: beyond denosumab. Maturitas. 2012;73:269-72.
【非特許文献８】Das S, Crockett JC. Osteoporosis - a current view of pharmacological prevention and treatment. Drug Des Devel Ther. 2013;7:435-48.
【非特許文献９】Canalis E. New treatment modalities in osteoporosis. Endocr Pract. 2010;16:855-63.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、骨粗鬆症に対して優れた予防又は治療効果を発揮する、骨粗鬆症治療剤及び医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩が、破骨細胞に対してはその分化形成を抑制することで骨吸収を阻害し、且つ骨芽細胞に対しては異形骨形成抑制作用を有すること、更には骨粗鬆モデルマウスにおいて、骨量回復効果を示すことから、骨粗鬆症の予防又は治療に有用であることを見出した。【００１２】
すなわち、本発明は下記式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤を提供するものである。
また本発明は、下記式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する骨粗鬆症を治療するための医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、下記式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、骨粗鬆症の治療方法を提供するものである。【００１３】
【化１】
0006487845.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し、該置換基として、ヒドロキシル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環カルボニル基のいずれかを示し、Ｒ2はフッ素原子、又は塩素原子を示し、Ｒ3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子を示す。）
【発明の効果】
【００１５】
本発明化合物は、主には破骨細胞の分化形成を抑制することに起因する骨吸収抑制効果と、更には骨芽細胞による異形骨形成抑制効果を発揮し、骨量回復効果を示すことにより、骨粗鬆症に対して優れた効果を発揮する。したがって、本発明によれば、骨粗鬆症を効果的に治療できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ヒト前立腺がん株PC-3のマウス脛骨移植部位でのμCT画像
【図２】ヒト肺がん株A549-luc-BM1のマウス脛骨移植部位でのμCT画像
【図３】卵巣摘出マウス(OVXマウス)の大腿骨の骨量変化
【図４】卵巣摘出マウス(OVXマウス)大腿骨部位でのμCT画像
【図５】卵巣摘出マウス(OVXマウス)の体重変化
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物（「本発明化合物」と称する）において、「置換基を有してもよい」という場合には、当該構造上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。
【００１８】
当該構造に存在する置換基の種類、置換基の個数、置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、飽和又は不飽和複素環基、飽和又は不飽和複素環カルボニル基、オキソ基等が例示され、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。
【００１９】
式（Ｉ）中、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基が例示され、Ｃ1-4アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基が特に好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「Ｃ3-10シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が例示され、シクロヘキシル基がより好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基」の「Ｃ1-6アルコキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基が例示され、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基が特に好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基」の「置換基」は、ヒドロキシル基が好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基」の「Ｃ1-6アルキルアミノ基」は、前記のＣ1-6アルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基が例示され、ジエチルアミノ基がより好ましい。
【００２４】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」は、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等が挙げられ、アセチルアミノ基がより好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」は、前記のＣ1-6アルキル基で置換されたスルホニル基を示し、メチルスルホニル基がより好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基」の「Ｃ6-14芳香族炭化水素基」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が例示され、フェニル基がより好ましい。
【００２７】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基」の「飽和又は不飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。窒素原子及び／又は酸素原子を１〜４個有する５〜７員の複素環基がより好ましく、ピロリジニル基、モルホリノ基、ジオキソラン基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、テトラゾリル基が特に好ましい。該飽和又は不飽和複素環基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはＣ1-6アルキル基（特にメチル基）、オキソ基が好ましい。
【００２８】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基」の「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」は、前記のＣ1-6アルキルアミノ基を有するカルボニル基を示し、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、メチルブチルアミノ基がより好ましい。該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基はさらに置換基と有していてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基（特にメトキシ基）が好ましい。
【００２９】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基カルボニル基」の「飽和又は不飽和複素環基カルボニル基」は、前記の飽和又は不飽和複素環基を有するカルボニル基を示し、窒素原子及び／又は酸素原子を１〜２個有する５〜７員の飽和複素環カルボニル基がより好ましく、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基が特に好ましい。該飽和又は不飽和複素環カルボニル基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはハロゲン原子（特にフッ素原子）、ヒドロキシル基を有していてもよいＣ1-6アルキル基（特にメチル基）が好ましい。
【００３０】
Ｒ1で示される置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基のＣ1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｓｅｃ−ブチル基が好ましく、該アルキル基上の置換基としては、ヒドロキシル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ジエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ジオキソラン基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルブチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、又はモルホリノカルボニル基が好ましく、該アルコキシ基はさらに置換基としてヒドロキシル基を有していてもよく、該複素環基はさらに置換基としてメチル基、又はオキソ基を有していてもよく、該アルキルアミノカルボニル基はさらに置換基としてヒドロキシル基、又はメトキシ基を有していてもよく、該複素環カルボニル基はさらに置換基としてフッ素原子、ヒドロキシル基を有していてもよいメチル基を有していてもよい。
【００３１】
Ｒ1で示される置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基のＣ1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｓｅｃ−ブチル基が好ましく、該アルキル基上の置換基としては、ヒドロキシル基、メトキシ基、又はモルホリノ基が好ましい。
【００３２】
Ｒ1としては、メチル基、メトキシエチル基、モルホリノエチル基、モルホリノカルボニルメチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−ｎ−ブタン−２−イル基がより好ましく、１−ヒドロキシ−ｎ−ブタン−２−イル基の場合にはＳ体が好ましい。
【００３３】
Ｒ2の置換位置としては２位、又は３位が好ましく、特に２位が好ましい。また、Ｒ2としては、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、さらにフッ素原子が好ましい。
【００３４】
Ｒ3の置換位置としては２位、又は４位が好ましい。また、Ｒ３としては、水素原子又はフッ素原子がより好ましい。
【００３５】
本発明化合物のうち、Ｒ1が、置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｓｅｃ−ブチル基であって、該アルキル基上の置換基が存在しないか、或いはヒドロキシル基、メトキシ基、又はモルホリノ基であり、Ｒ2がフッ素原子であり、Ｒ3が水素原子又はフッ素原子であるものが好ましい。
【００３６】
さらに、本発明化合物の好ましい具体例としては、次の化合物が挙げられる。
（１）４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド
（２）４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−６−カルボキサミド
（３）（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド
【００３７】
このうち、下記式（１Ａ）で示される４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド〔別名：（４−［２−フルオロ−４−［［［（２−フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］−フェノキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−キノリンカルボキサミド）〕が更に好ましい。
【００３８】
【化２】
0006487845.tif 000003
【００３９】
本発明化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
このうち有機酸との塩が好ましく、メタンスルホン酸塩がより好ましく、モノメタンスルホン酸塩が更に好ましい。
また本発明化合物には、光学異性体も含まれ、水和物、各種溶媒和物及び結晶多形も包含する。
【００４０】
本発明化合物は薬理学的に許容されるプロドラッグの形態であってもよい。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、生体内における生理学的条件、例えば、胃酸又は酵素で加水分解、酸化、還元反応によって、一般式（Ｉ）に変換されるものであるならば何でも良く、例えば、カルボキシル基を修飾するメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、フェニルエステル、カルボキシオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル等のエステル型化合物が例示できる。これらプロドラッグを形成する代表的なものは、広川書店１９９０年刊『医薬品の開発』第７巻、１６３頁から１９８頁に記載されているような生理学的な条件で化合物（Ｉ）に変換する化合物等が挙げられる。
【００４１】
本発明化合物は公知化合物であり、例えば国際公開第２００９／１２５５９７号（前記特許文献１）の記載の方法に準じて製造することが出来る。
【００４２】
後記実施例で示すように、本発明化合物は、がん細胞株を移植したマウス脛骨内移植モデルにおいて、骨破壊亢進と異常なひ弱骨の形成を抑制することにより、骨量を正常に維持する（試験例１及び２）。また、骨粗鬆症の典型的なモデルとして知られている卵巣摘出モデル動物（OVXマウス）において、有意な骨量回復効果を示す（試験例３）。
したがって、本発明化合物又はその塩は、骨粗鬆症の患者に適用され、当該骨粗鬆症に対して優れた予防又は治療効果を発揮する医薬として有用である。更には、関節リウマチ、歯周病、骨折等の治療にも有用である。
【００４３】
本発明の骨粗鬆症治療剤及び骨粗鬆症を治療するための医薬組成物において、「治療」とは、疾患の予防および治療、ならびに症状の軽減および再発防止のための維持療法を意味する。
本明細書において、「骨粗鬆症」とは、骨量の減少と骨質の劣化により骨強度が悪化して骨折のリスクが増加しやすいことが特徴的な原発性及び続発性を含めた骨疾患を指す。本発明の骨粗鬆症治療剤及び骨粗鬆症を治療するための医薬組成物により治療できる骨粗鬆症としては、例えば閉経後骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、突発性骨粗鬆症（妊娠後骨粗鬆症など）、更には骨形成不全症などが挙げられる。
【００４４】
本発明化合物又はその塩は、経口又は非経口の何れの投与形態にも調製することができ、薬学的に許容される担体を用い、公知の方法により医薬組成物として製造することができる。斯かる医薬組成物の製剤形態としては特に制限はなく、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、坐剤等の非経口剤などが例示できる。
【００４５】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００４６】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。カプセル剤は常法に従い、上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００４７】
経口用液体製剤とする場合は、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を用い、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味・矯臭剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００４８】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
【００４９】
注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
【００５０】
なおこの場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を配合してもよい。
【００５１】
本発明の骨粗鬆症治療剤、及び骨粗鬆症を治療するための医薬組成物の投与方法は、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。
【００５２】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物又はその塩の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．００５〜１，０００ｍｇ、注射剤では約０．００１〜５００ｍｇ、坐剤では約０．０１〜１，０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．００５〜５，０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１，０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００５３】
以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００５４】
製造例１
４−［２−フルオロ−４−［［［（２−フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］−フェノキシ］−７−メトキシ−Ｎ−メチル−６−キノリンカルボキサミド（化合物ＩＡ）の合成
国際公開第２００９／１２５５９７号（前記特許文献１）の実施例６の記載に準じて、表記化合物ＩＡ（本発明化合物）を合成した。【００５５】
試験例1  ヒト前立腺がん株PC-3のマウス脛骨内移植モデルの異形骨形成及び骨吸収に対する抑制効果
ヒト前立腺がん細胞株PC-3を、2×106cells/15μLでマウス脛骨内に移植した。移植翌日に各群におけるマウスの平均体重が均等になるように群分けを行い、化合物ＩＡを200mg/kg/dayで10日間連日経口投与を行った。移植してから11日目に移植部位のμCT撮影を行い、骨病変の評価を実施した。【００５６】
図１に示すように、ヒト前立腺がん株PC-3を脛骨に移植したマウスでは、その移植部位における骨内部において異形骨形成が認められた。本発明化合物はこの異形骨形成を明らかに抑制した。
以上より、本発明化合物は死亡や体重減少を示さず、ヒト前立腺がん細胞の脛骨移植系における代謝性の骨破壊亢進と異常なひ弱骨の形成抑制により、骨量を正常に維持することが示された。【００５７】
試験例２  ヒト肺がん株A549-luc-BM1のマウス脛骨内移植モデルの異形骨形成及び骨吸収に対する抑制効果
ルシフェラーゼ遺伝子を導入したヒト肺がん細胞株A549をヌードマウスの左心室に移植することにより、骨選択的に転移し増殖する肺がん細胞株A549-luc-BM1を樹立した。この細胞を、2×106cells/15μLでマウス脛骨内に移植した。移植後7日目に移植部位のルシフェラーゼ活性をin vivo imaging systemにより測定し、各群の平均ルシフェラーゼ活性が等しくなるように群分けを行い、化合物ＩＡを200 mg/kg/dayで28日間連日経口投与を行った。治療対照群は、第三世代のビスホスホネート製剤であるゾレドロン酸を用い、0.2mg/kg/dayで週2回、皮下投与を行った。骨病変の評価として、移植後36日目に移植部位のμCT撮影を行った。【００５８】
ヒト肺がん株A549-luc-BM1を脛骨に移植したマウスにおいて、その移植部位における骨病変の評価について図２に示す。移植後36日目において、コントロールでは異常な骨破壊と異形骨形成によって、脛骨が大きく変形していた。一方で本発明化合物は顕著に骨破壊と異形骨形成を抑制し、正常骨(normal bone)に近い形態を維持していた。また治療対照薬であるゾレドロン酸では、骨破壊は抑えていたが、異形骨形成が認められ、骨の変形を生じた。
以上より、本発明化合物はゾレドロン酸よりも骨代謝（骨吸収と骨形成）異常の抑制効果に優れており、骨粗鬆症治療剤として有用であることが示された。【００５９】
試験例３  卵巣摘出マウス(OVXマウス)による骨粗鬆症モデルに対する骨量低下抑制効果
麻酔下でマウスの卵巣を摘出し、当日にマウスの平均体重が均等になるように群分けを行った。治療陽性対照群として、エストラジオール（E2）を3μg/kg/dayで4週間連日投与した。また化合物ＩＡは200mg/kg/dayで4週間の連日経口投与を行った。それぞれの薬剤投与後にマウスの大腿骨を摘出して、骨量を骨密度測定装置（dual-energy X-ray absorptiometry、DEXA法)およびμCTで測定し評価した。大腿骨の骨量(BMD)、大腿骨のμCT像、及び体重変化をそれぞれ図３、４及び５に示す。
図３、４に示すとおり、OVXマウスではSham群に比して大腿骨の骨量低下を呈し、エストラジオール投与群はOVXマウスに対して骨量低下抑制を示した。このことから本モデル系では適切に卵巣摘出が行われ、骨粗鬆症モデルが成立していることが確認された（CLINICAL CALCIUM, 2011,21(2), p.164）。【００６０】
本発明化合物投与群は、OVXマウスに対して有意な骨量回復効果を発揮した(図３、４)。総骨量（Total BMD）の回復効果に加え、骨粗鬆症で特に改善が要求される遠位部（Distal BMD）においても骨量が回復した（図４）。一方、体重への影響は認められなかった(図５)。
以上の結果から、本発明化合物は、安全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用であることが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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