(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一の立体異性体またはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の一般式（１）：
【化１】
0006490187.tif 000120
［式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’は、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から成る群から選択されるか；またはＹ１およびＹ１’、もしくはＹ２およびＹ２’、もしくはＹ３およびＹ３’、もしくはＹ４およびＹ４’は、一緒になって＝Ｏを表しており；
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３およびＸ３’は、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７もしくは−Ｒ０を表しているか；またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になって＝Ｏを表しているか；
またはＸ１およびＸ２、もしくはＸ２およびＸ３は、一緒になって−（ＣＨ２）２〜６−を表しており、ここで個々の水素原子は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＣＮもしくは−Ｃ１〜６−脂肪族によって置き換えられていてもよいか；
またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になってＣ３〜６−シクロ脂肪族を表しており、ここで個々の水素原子は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＣＮもしくは−Ｃ１〜６−脂肪族によって置き換えられていてもよく；
Ｒ０は、それぞれ独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表しており；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｒ０を表しているか；またはＲ１およびＲ２は一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表しており；
Ｒ３は、−Ｒ０を表しており；
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｚ−Ｒ１１を表しており、
ここで、
Ｚは、不在かまたは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−であることができ、かつ
Ｒ１１は、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルを表しており、ここでＣ３〜６−シクロアルキル基において、環炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてよく、かつ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルは、非置換であっても、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜３−アルキルから成る群から選択される置換基によって一または多置換されていてもよく、ここで−Ｃ１〜３−アルキルは、置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨを含む群からの１つまたは複数の置換基によって置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−Ｒ０を表しており；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、−ＨもしくはＲ０を表しているか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２−もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表しており；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｒ０または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表しており；
Ｒ１０は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６−脂肪族を表しており；
ここで、
「脂肪族」はそれぞれ、分枝または非分枝の、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素残基であり；
「シクロ脂肪族」はそれぞれ、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の、脂環式、単環式または多環式の炭化水素残基であり；
「脂肪族」および「シクロ脂肪族」に関連して、「一または多置換」とは、１個または複数の水素原子の、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２による一または多置換のことであり；
「アリール」は、それぞれ独立して、少なくとも１つの芳香環を有しているがこの環内でヘテロ原子を含まない炭素環式環系を表しており、アリール残基は任意選択的に、さらなる飽和の、（部分）不飽和のまたは芳香族の環系と縮合されていてよく、かついずれのアリール残基も、非置換であってもまたは一もしくは多置換されて存在していてもよく、アリール置換基は、同じまたは異なっていてよく、かつアリールのいずれの任意の可能な位置にあってよく；
「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個、４個、または５個のヘテロ原子を有する５員、６員、または７員環の芳香族残基を表しており、ヘテロ原子は、同じまたは異なって、窒素、酸素、または硫黄であり、かつ複素環が非置換かまたは一もしくは多置換されていてよく；複素環上の置換の場合、置換基は同じまたは異なっていてよく、かつヘテロアリールのすべての任意の可能な位置にあってよく；かつ複素環は、二または多環系の一部であってもよく；
「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、「一または多置換」とは、環系の１個または複数の水素原子の、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選択される置換基による一または多置換のことであり；任意選択的に存在しているＮ環原子は、それぞれ酸化されていてよい（Ｎ−オキシド）］
の化合物。
【請求項２】
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’およびＹ４’がそれぞれ−Ｈを表している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ０が、それぞれ独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表しており；これらが非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表しており；これらが非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されており；
かつ
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ３’が、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７もしくは−Ｒ０を表しているか；または残基Ｘ１およびＸ１’の一方がＨ、もう一方が−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表しており；これらが非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されているか；またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表しているか；またはＸ１およびＸ１’が、一緒になってＣ３〜６−シクロアルキルを表しており、これが非置換であっても、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ１〜３−アルキルもしくは−ＣＮから成る群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’がそれぞれ−Ｈを表している、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
一般式（３．１）
【化２】
0006490187.tif 000121
を有する、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４およびＹ４’がそれぞれ−Ｈを表しており；
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３およびＸ３’がＨを表しているか；またはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表しているか；またはＸ１およびＸ１’が、一緒になってＣ３〜６−シクロアルキルを表しており；
Ｒ０が、それぞれ独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリールまたは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表しており；これらが非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されており；
Ｒ１が、−ＣＨ３を表しており；
Ｒ２が、−Ｈもしくは−ＣＨ３を表しているか；または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環を形成しており、かつ−（ＣＨ２）３〜４−を表しており；かつ
Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表しており；これらが非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されており；かつ
Ｒ４が、Ｈまたは−Ｚ−Ｒ１１を表しており、
ここで、
−Ｚ−は、不在かまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であることができ、かつ
Ｒ１１は、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルを表しており、ここでＣ３〜６−シクロアルキル基において、環炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてよく、かつ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルは、非置換であっても、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキルおよび−Ｓ−Ｃ１〜３−アルキルから成る群から選択される置換基によって一または多置換されていてもよく、ここで−Ｃ１〜３−アルキルは、置換基−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＳＨから成る群からの１つまたは複数の置換基によって置換されていてよい、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ−ＣＨ３を表している、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、それぞれ非置換のまたは互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基により一もしくは多置換されているフェニル、ベンジルおよび２−チエニルから成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、イソペンチル、
【化３】
0006490187.tif 000122
から成る群から選択される、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
【表１】
0006490187.tif 000123
0006490187.tif 000124
0006490187.tif 000125
0006490187.tif 000126
0006490187.tif 000127
0006490187.tif 000128
0006490187.tif 000129
0006490187.tif 000130
0006490187.tif 000131
0006490187.tif 000132
0006490187.tif 000133
0006490187.tif 000134
0006490187.tif 000135
0006490187.tif 000136
0006490187.tif 000137
0006490187.tif 000138
の群からの、単一の立体異性体またはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
単一の立体異性体またはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態における、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物と、任意選択的に適切な添加物質および／または補助物質および／または任意選択的にさらなる作用物質とを含有する薬剤。
【請求項１３】
疼痛の処置の際に使用するための、単一の立体異性体またはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態における、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、抑うつ、てんかん、アルツハイマー病、老人性認知症、全般性認知機能障害、学習および記憶障害（向知性薬として）、離脱症状、アルコールおよび／もしくは薬物および／もしくは医薬品の乱用および／もしくは依存、性機能不全、心血管疾患、低血圧、高血圧、耳鳴、掻痒、片頭痛、難聴、腸運動の不足、栄養吸収障害、食欲不振、肥満、運動機能障害、下痢、悪液質、尿失禁の処置の際に、または筋弛緩薬、抗けいれん薬もしくは麻酔薬として、またはオピオイド鎮痛剤もしくは麻酔薬による処置の際の同時投与のために、利尿もしくは抗ナトリウム利尿、不安緩解のために、運動活動性の調節のために、神経伝達物質分泌の調節およびそれに伴う神経変性疾患の処置のために、離脱症状の処置のために、ならびに／またはオピオイド依存症の可能性を下げるために使用するための、単一の立体異性体またはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態における、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、μオピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を有する置換スピロ環式シクロヘキサン誘導体、その製造方法、これらの化合物を含有する薬剤、ならびに薬剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
μオピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を有するスピロ環式シクロヘキサン誘導体は、従来技術において公知である。この関連で、例えばＷＯ２００４／０４３９６７（特許文献１）、ＷＯ２００５／０６３７６９（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６６１８３（特許文献３）、ＷＯ２００６／０１８１８４（特許文献４）、ＷＯ２００６／１０８５６５（特許文献５）、ＷＯ２００７／１２４９０３（特許文献６）、ＷＯ２００８／００９４１６（特許文献７）、ＷＯ２００８／１０１６５９（特許文献８）、ＷＯ２００９／１１８１６９（特許文献９）、およびＷＯ２００９／１１８１７３（特許文献１０）を全面的に参照することができる。
【０００３】
しかしながら公知の化合物は、すべての点で満足なものではなく、同等のまたはより良好な特性を有するさらなる化合物が求められている。
【０００４】
つまり公知の化合物は、適切な結合アッセイにおいてｈＥＲＧイオンチャネル、Ｌ型カルシウムイオンチャネル（フェニルアルキルアミン結合部位、ベンゾチアゼピン結合部位、ジヒドロピリジン結合部位）に対し、またはＢＴＸアッセイ（バトラコトキシン）においてナトリウムチャネルに対し、ある程度の親和性を時おり示し、これらはそれぞれ心血管系副作用に関する兆候と解釈することができる。さらに、公知の化合物の数多くが水性媒体中への低い可溶性しか示さず、これは、なかでもバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼし得る。それだけでなく公知の化合物の化学的安定性はしばしば不十分でしかない。つまりこれらの化合物は、十分なｐＨ安定性、ＵＶ安定性、または酸化安定性を時おり示さず、これは、なかでも貯蔵安定性に、また経口バイオアベイラビリティへも、悪影響を及ぼし得る。さらに、公知の化合物は一部で不都合なＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学）プロファイルをはっきり示しており、これは例えば作用期間が長すぎることに現れ得る。
【０００５】
公知の化合物の代謝安定性も改善が必要と思われる。代謝安定性の改善は、バイオアベイラビリティの上昇を示唆し得る。医薬物質の吸収および排泄に関与する輸送体分子との相互作用が弱いかまたは存在しないことも、バイオアベイラビリティの改善および任意選択的に低い薬剤相互作用への示唆と見なすことができる。さらに、医薬物質の分解および排泄に関与する酵素との相互作用もできるだけ低いことが望ましい。なぜならそのようなテスト結果も、薬剤相互作用がいずれにせよ低いかまたはまったくないことを期待できることを示すからである。
【０００６】
さらに、公知の化合物は時おり、副作用、とりわけ不快、鎮静、利尿に関与するカッパオピオイド受容体に対して低い選択性しかはっきり示さない。それだけでなく公知の化合物は時おり、ほかの副作用、とりわけ呼吸抑制、便秘、および依存症と関連すると思われるμオピオイド受容体への非常に高い親和性を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０４３９６７
【特許文献２】ＷＯ２００５／０６３７６９
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６６１８３
【特許文献４】ＷＯ２００６／０１８１８４
【特許文献５】ＷＯ２００６／１０８５６５
【特許文献６】ＷＯ２００７／１２４９０３
【特許文献７】ＷＯ２００８／００９４１６
【特許文献８】ＷＯ２００８／１０１６５９
【特許文献９】ＷＯ２００９／１１８１６９
【特許文献１０】ＷＯ２００９／１１８１７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の基礎となる課題は、医薬目的に適しており、かつ従来技術の化合物に対する利点を有している化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この課題は、特許請求項の対象によって解決される。
【００１０】
意外にも、μオピオイド受容体およびＯＲＬ１受容体への親和性を有する置換スピロ環式シクロヘキサン誘導体を製造できることが発見された。
【００１１】
本発明は、単一の立体異性体またはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態の一般式（１）：
【００１２】
【化１】
0006490187.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’は、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２から成る群から選択されるか；好ましくは、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−ＮＨＣ１〜８−脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｎ（Ｃ１〜８−脂肪族）２、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリールから成る群から選択されるか；またはＹ１およびＹ１’、もしくはＹ２およびＹ２’、もしくはＹ３およびＹ３’、もしくはＹ４およびＹ４’は、一緒になって＝Ｏを表しており；
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’は、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｒ０を表しているか；またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になって＝Ｏを表しているか；
またはＸ１およびＸ２、もしくはＸ２およびＸ３は、一緒になって−（ＣＨ２）２〜６−を表しており、ここで個々の水素原子は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＣＮ、もしくは−Ｃ１〜６−脂肪族によって置き換えられていてもよいか；またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’は、一緒になってＣ３〜６−シクロ脂肪族を表しており、ここで個々の水素原子は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＣＮ、もしくは−Ｃ１〜６−脂肪族によって置き換えられていてもよく；
Ｒ０は、それぞれ独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表しており；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｒ０を表しているか；またはＲ１およびＲ２は一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表しており；
Ｒ３は、−Ｒ０を表しており；
Ｒ４は、Ｈまたは−Ｚ−Ｒ１１を表しており、
ここで、
Ｚは、不在かまたは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−であることができ、かつ
Ｒ１１は、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、または−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルを表しており、ここでＣ３〜６−シクロアルキル基において、環炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてよく、かつ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、または−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルは、非置換か、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜３−アルキルから成る群から選択される置換基によって一または多置換されていてよく、ここで−Ｃ１〜３−アルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３から成る群からの１つまたは複数の置換基によって置換されていてよく；
Ｒ５は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−Ｒ０を表しており；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、−Ｈもしくは−Ｒ０を表しているか；またはＲ６およびＲ７は一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１０ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を表しており；
Ｒ８が、−Ｈ、−Ｒ０、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０を表しており；
Ｒ１０が、−Ｈまたは−Ｃ１〜６−脂肪族を表しており；
ここで、
「脂肪族」はそれぞれ、分枝または非分枝の、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素残基であり；
「シクロ脂肪族」はそれぞれ、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の、脂環式、単環式、または多環式の炭化水素残基であり、この炭化水素残基の環炭素原子の数は、表示した範囲内にあるのが好ましく（つまり「Ｃ３〜８−」シクロ脂肪族は、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の環炭素原子を有することが好ましく）；
「脂肪族」および「シクロ脂肪族」に関連して、「一または多置換」とは、１個または複数の水素原子の一または多置換のことであり、例えば、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選択される置換基による一置換、二置換、三置換、または完全な置換のことであり；
「アリール」は、それぞれ独立して、少なくとも１つの芳香環を有しているがこの環内でヘテロ原子を含まない炭素環式環系を表しており、アリール残基は任意選択的に、さらなる飽和の、（部分）不飽和の、または芳香族の環系と縮合されていてよく、かつすべてのアリール残基は、非置換かまたは一もしくは多置換されて存在していてよく、アリール置換基は、同じまたは異なっていてよく、かつアリールのすべての任意の可能な位置にあってよく；
「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個、４個、または５個のヘテロ原子を有する５員、６員、または７員環の芳香族残基を表しており、ヘテロ原子は、同じまたは異なって、窒素、酸素、または硫黄であり、かつ複素環は非置換かまたは一もしくは多置換されていてよく；複素環上の置換の場合、置換基は同じまたは異なっていてよく、かつヘテロアリールのすべての任意の可能な位置にあってよく；かつ複素環は、二または多環系の一部であってもよく；
「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、「一または多置換」とは、環系の１個または複数の水素原子の、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選択される置換基による一または多置換のことであり；任意選択的に存在しているＮ環原子は、それぞれ酸化されていてよい（Ｎ−オキシド）］
の化合物に関する。
【００１４】
様々な残基の統合表記、例えばＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’、ならびに残基のその置換基での統合表記、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０に関し、置換基、例えばＲ０は、１つの物質中の２個以上の残基、例えば−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０に対して異なる意味になり得る。
【００１５】
本発明による化合物は、ＯＲＬ１受容体および／またはμオピオイド受容体への、好ましくはＯＲＬ１受容体およびμオピオイド受容体への優れた結合を示す。
【００１６】
本発明による化合物は、μオピオイド受容体に関するＫｉ値が、高くとも５００ｎＭ、より好ましくは高くとも１００ｎＭまたは高くとも５０ｎＭ、さらに好ましくは高くとも１０ｎＭ、最も好ましくは高くとも１．０ｎＭ、とりわけ高くとも０．５ｎＭであることが好ましい。
【００１７】
μオピオイド受容体に関するＫｉ値の決定方法は当業者に公知である。例との関連で説明するような決定が行われるのが好ましい。
【００１８】
本発明による化合物は、ＯＲＬ１受容体に関するＫｉ値が、高くとも５００ｎＭ、より好ましくは高くとも１００ｎＭまたは高くとも５０ｎＭ、さらに好ましくは高くとも１０ｎＭ、最も好ましくは高くとも１．０ｎＭ、とりわけ高くとも０．７５ｎＭであることが好ましい。
【００１９】
ＯＲＬ１受容体に関するＫｉ値の決定方法は当業者に公知である。例との関連で説明するような決定が行われるのが好ましい。
【００２０】
意外にも、ＯＲＬ１受容体およびμオピオイド受容体に対して親和性をもつ本発明による化合物は、ほかのオピオイド受容体リガンドに比べて明らかな利点のある薬理学的プロファイルを有することが分かった。
【００２１】
１．本発明による化合物は、急性疼痛モデルにおいて時おり、一般に用いられる３段階目のオピオイドと同等の有効性を示す。しかし同時に本発明による化合物は、古典的なμオピオイドに比べて明らかにより良好な忍容性を特徴とする。
【００２２】
２．一般に用いられる３段階目のオピオイドとは異なり、本発明による化合物は、単神経障害性疼痛モデルおよび多発性神経障害性疼痛モデルにおいて明らかにより高い有効性を示し、これは、ＯＲＬ１オピオイド成分とμオピオイド成分の相乗作用が原因と考えらえる。
【００２３】
３．一般に用いられる３段階目のオピオイドとは異なり、本発明による化合物は、神経障害の動物において、抗アロディニア作用または抗痛覚過敏作用および抗侵害受容効果の十分な、好ましくは完全な分離を示す。
【００２４】
４．一般に用いられる３段階目のオピオイドとは異なり、本発明による化合物は、慢性の炎症疼痛（なかでもカラギーナン誘発性またはＣＦＡ誘発性の痛覚過敏、内蔵の炎症疼痛）に関する動物モデルにおいて、急性疼痛に比べて明らかな作用強化を示す。
【００２５】
５．一般に用いられる３段階目のオピオイドとは異なり、μオピオイドに典型的な副作用（なかでも呼吸抑制、オピオイド誘発性痛覚過敏、肉体的な依存／禁断症状、精神的な依存／耽溺）が、本発明による化合物の場合、治療上有効な用量範囲内では明らかに軽減しているかまたは好ましくは観察され得ない。
【００２６】
したがって一方ではμオピオイドの副作用の軽減に基づき、他方では慢性疼痛、好ましくは神経障害性疼痛での有効性の上昇に基づき、混合されたＯＲＬ１／μ作動薬は、純粋なμオピオイドに比べて明らかに拡大された安全の範囲を特徴とする。したがって結果として、疼痛状態、好ましくは慢性疼痛、さらに好ましくは神経障害性疼痛の処置に関する「治療域」が明らかに拡大されている。
【００２７】
本発明の好ましい一実施形態は、一般式（２）の、詳しくはＹ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、およびＹ４’がそれぞれ−Ｈである化合物に関する。
【００２８】
【化２】
0006490187.tif 000003
【００２９】
本発明の化合物（２）の好ましい一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が−Ｈではない。本発明による化合物（２）の別の好ましい一実施形態では、残基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち３つは−Ｈではなく、残りの残基は−Ｈである。別の好ましい一実施形態では、残基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち２つは−Ｈではなく、残りの２つの残基は−Ｈである。本発明による化合物（２）のさらなる好ましい一実施形態では、残基Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち１つは−Ｈではなく、残りの残基は−Ｈである。
【００３０】
本発明による化合物（２）の特に好ましい一実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれ−Ｈを表している。
【００３１】
特に好ましい一般式（１）または（２）の化合物は、式中、
Ｒ０が、それぞれ独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表しており；これらは非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されている。
【００３２】
本発明による化合物（２）の好ましい一実施形態は、一般式（２．１）の化合物に関する。
【００３３】
【化３】
0006490187.tif 000004
【００３４】
特に好ましい一般式（２）の化合物は、式中、
Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリール、または−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表しており；これらは非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されており；
かつ
Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、Ｘ３’が、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ５、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、もしくは−Ｒ０を表しているか；またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表している。
【００３５】
特に好ましいのは、一般式（３）の、詳しくはＹ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’がそれぞれ−Ｈである化合物である。
【００３６】
【化４】
0006490187.tif 000005
【００３７】
一般式（３）の化合物のさらなる実施形態では、残基Ｘ１およびＸ１’の一方がＨ、もう一方が−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表しており；これらは非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されている。
【００３８】
一般式（３）の化合物の好ましい実施形態は、一般式（３．１）を有する。
【００３９】
【化５】
0006490187.tif 000006
【００４０】
この実施形態は、一般式（３）の、Ｘ１およびＸ１’が−Ｈである化合物に関する。
【００４１】
特に好ましい一般式（３．１）の化合物は、式中、
Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’がＨを表しているか；またはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表しており；
Ｒ０が、それぞれ独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−アリール、または−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表しており；これらは非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されており；
Ｒ１が、−ＣＨ３を表しており；
Ｒ２が、−Ｈもしくは−ＣＨ３を表しているか；または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環を形成しており、かつ−（ＣＨ２）３〜４−を表しており；かつ
Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜３−脂肪族−ヘテロアリール、または−Ｃ１〜３−脂肪族−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表しており；これらは非置換か、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基によって一もしくは多置換されており；かつ；
Ｒ４が、Ｈまたは−Ｚ−Ｒ１１を表しており、
ここで、
Ｚは、不在かまたは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−であることができ、かつ
Ｒ１１は、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、または−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルを表しており、ここでＣ３〜６−シクロアルキル基において、環炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてよく、かつ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、または−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルは、非置換か、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜３−アルキルから成る群から選択される置換基によって一または多置換されていてよく、ここで−Ｃ１〜３−アルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３−ＳＨ、および−ＳＣＨ３から成る群からの１つまたは複数の置換基によって置換されていてよい。
【００４２】
一般式（３．１）の化合物の好ましい実施形態は、一般式（３．１．１）、（３．１．２）、（３．１．３）、（３．１．４）、（３．１．５）、または（３．１．６）を有する。
【００４３】
【化６】
0006490187.tif 000007
【００４４】
さらなる好ましい一実施形態は、一般式（４．１）の、詳しくはＲ１およびＲ２がそれぞれ−ＣＨ３である化合物に関する。
【００４５】
【化７】
0006490187.tif 000008
【００４６】
一般式（４．１）の化合物の好ましい実施形態は、一般式（４．１．１）、（４．１．２）、（４．１．３）、（４．１．４）、（４．１．５）、または（４．１．６）を有する。
【００４７】
【化８】
0006490187.tif 000009
【００４８】
好ましくは、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’が、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族、−ＮＨ−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族−ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１〜６−脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ３〜８−シクロ脂肪族）２、−Ｎ（Ｃ１〜６−脂肪族−ＯＨ）２、−ＮＯ２、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−ＮＨ−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｓ−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｓ−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｏ−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｏ−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１〜６−脂肪族、−ＣＯ２−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−ＣＯ２−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−ＣＯ２−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−ＣＯ２−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ２−ヘテロアリールから成る群から選択されるか；またはＹ１およびＹ１’、もしくはＹ２およびＹ２’、もしくはＹ３およびＹ３’、もしくはＹ４およびＹ４’が、一緒になって＝Ｏを表している。
【００４９】
より好ましくは、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’が、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−ＮＨＣ１〜６−脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｎ（Ｃ１〜８−脂肪族）２、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｓ−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｓ−アリール、−アリール、または−ヘテロアリールから成る群から選択される。
【００５０】
特に好ましくは、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’が、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ２〜６−アルケニル、−Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ１〜６−アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−アリール、−Ｃ１〜６−アルキル−アリール、−Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル、および−Ｓ−アリールから成る群から選択される。
【００５１】
好ましい一実施形態では、残基Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’の少なくとも１つは−Ｈではなく、残りの残基は−Ｈを表している。
【００５２】
特に好ましくは、Ｙ１、Ｙ１’、Ｙ２、Ｙ２’、Ｙ３、Ｙ３’、Ｙ４、およびＹ４’がそれぞれ−Ｈを表している。
【００５３】
好ましくは、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’が、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ２、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１〜６−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、もしくは−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族を表しているか、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表しているか；またはＸ１およびＸ２、もしくはＸ２およびＸ３が、一緒になって−（ＣＨ２）２〜６を表しているか；またはＸ１およびＸ１’が、一緒になってＣ３〜Ｃ６−シクロ脂肪族、好ましくはＣ３〜６−シクロアルキルを表している。
【００５４】
とりわけ、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’が、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族、−アリールを表しているか、もしくは−Ｃ１〜３−脂肪族基（橋）を介して連結された−アリールを表しているか；またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表している化合物も好ましい。
【００５５】
特に好ましくは、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’が、それぞれ互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−フェニル、もしくは−ベンジル、とりわけ−Ｈを表しているか、またはＸ１およびＸ１’、もしくはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表している。
【００５６】
とりわけ好ましくは、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’がＨを表しているか；またはＸ２およびＸ２’、もしくはＸ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表している。
【００５７】
好ましい一実施形態では、Ｘ２およびＸ２’が、一緒になって＝Ｏを表しており、かつＸ１、Ｘ１’、Ｘ３、およびＸ３’は−Ｈを表している。
【００５８】
別の好ましい一実施形態では、Ｘ３およびＸ３’が、一緒になって＝Ｏを表しており、かつＸ１、Ｘ１’、Ｘ２、およびＸ２’が−Ｈを表している。
【００５９】
さらなる好ましい一実施形態では、Ｘ１、Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ２’、Ｘ３、およびＸ３’がＨを表している。
【００６０】
Ｒ０は、好ましくは、それぞれ独立して、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、または−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリールを表している。これに関して−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜８−脂肪族−アリール、または−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリールは、残基、−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族、−アリール、または−ヘテロアリールが、それぞれ二価の橋−Ｃ１〜８−脂肪族−を介して結合されていることを意味している。−Ｃ１〜８−脂肪族−アリールの好ましい例は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である。−Ｃ１〜８−脂肪族−ヘテロアリールの好ましい例は、−ＣＨ２−ピリジルである。−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｃ３〜１２−シクロ脂肪族の好ましい例は、−ＣＨ２−シクロペンチルである。
【００６１】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、−Ｈ；−Ｃ１〜６−脂肪族；−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、もしくは−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリールを表しているか；または残基Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環を形成しており、かつ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を意味している。
【００６２】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、−Ｈ；−Ｃ１〜５−脂肪族を表しているか；または残基Ｒ１およびＲ２が、一緒になって環を形成しており、かつ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８−ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を意味しており、ここでＲ８が、−Ｈもしくは−Ｃ１〜５−脂肪族を意味することが好ましい。
【００６３】
特に好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、−ＣＨ３もしくは−Ｈを表している化合物であり、ここでＲ１およびＲ２が、同時には−Ｈを意味していないか；またはＲ１およびＲ２が、環を形成しており、かつ−（ＣＨ２）３〜４−を意味している。
【００６４】
とりわけ好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３を表している化合物である。
【００６５】
好ましくは、Ｒ３が、−Ｃ１〜８−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリールを表しているか；またはそれぞれ−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合された−アリール、−ヘテロアリール、もしくは−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族を表している。
【００６６】
好ましくは、Ｒ３が、それぞれ飽和もしくは不飽和の、非置換のまたは−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは−ＯＣ２Ｈ５による一もしくは多置換の−Ｃ１〜５−脂肪族；それぞれ非置換のまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２による一もしくは多置換の−アリール、−ヘテロアリールを表しているか；または−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合された−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表している。
【００６７】
最も好ましくは、Ｒ３が、それぞれ非置換のまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２による一もしくは多置換の−アリール、−ヘテロアリールを表しているか；または−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合された−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族を表している。
【００６８】
特に好ましくは、Ｒ３が、それぞれ非置換または一もしくは多置換の−ビニル、−エチル、−アリル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−ヘプチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−フェニル、−ベンジル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル（−チエニル）、−ベンゾチオフェニル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリジル、−ピリミジル、または−ピラジニル；それぞれ非置換または一もしくは多置換の、飽和で非分枝の−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合された−Ｃ５〜６−シクロ脂肪族、−フェニル、−ナフチル、−アントラセニル、−チオフェニル、−ベンゾチオフェニル、−ピリジル、−フリル、−ベンゾフラニル、−ベンゾジオキソラニル、−インドリル、−インダニル、−ベンゾジオキサニル、−ピロリル、−ピリミジル、−トリアゾリル、または−ピラジニルを表している。
【００６９】
さらに好ましくは、Ｒ３が、それぞれ置換または非置換の−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−フェネチル、−チオフェニル（−チエニル）、−ピリジル、−トリアゾリル、−ベンゾチオフェニル、または−ベンジルを表しており、特に好ましくは、−プロピル、−３−メトキシプロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル、−フェニル、−３−メチルフェニル、−３−フルオロフェニル、−ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、−チエニル、−５−メチルチオフェン−２−イル、−ベンゾチオフェニル、−４−クロロベンジル、−ベンジル、−３−クロロベンジル、−４−メチルベンジル、−２−クロロベンジル、−４−フルオロベンジル、−３−メチルベンジル、−２−メチルベンジル、−３−フルオロベンジル、−２−フルオロベンジル、−１−メチル−１，２，４−トリアゾリル、または−フェネチルを表している。
【００７０】
最も好ましくは、Ｒ３が、それぞれ非置換のまたは環上で一もしくは多置換の−フェニル、−ベンジル、−フェネチル；非置換または一もしくは多置換の−Ｃ１〜５−脂肪族、−Ｃ４〜６−シクロ脂肪族、−ピリジル、−チエニル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリル、または−ベンゾイミダゾリルを表している。
【００７１】
とりわけ好ましくは、Ｒ３が、非置換のまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２による一もしくは多置換の−フェニル、−ベンジル、−フェネチル、−チエニル、−ピリジル、−チアゾリル、−イミダゾリル、−１，２，４トリアゾリル、−ベンゾイミダゾリル、または−ベンジル；それぞれ非置換のまたは−ＯＨ、−ＯＣＨ３、もしくは−ＯＣ２Ｈ５による一もしくは多置換の−エチル、−ｎ−プロピル、−２−プロピル、−アリル、−ｎ−ブチル、−イソブチル、−ｓｅｃ．−ブチル、−ｔｅｒｔ．−ブチル、−ｎ−ペンチル、−イソペンチル、−ネオペンチル、−ｎ−ヘキシル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルを表している。
【００７２】
とりわけ好ましくは、Ｒ３が、それぞれ非置換のまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３による一置換の−フェニルまたは−チエニル；非置換のまたは−ＯＣＨ３、−ＯＨ、もしくは−ＯＣ２Ｈ５による、とりわけ−ＯＣＨ３もしくは−ＯＣ２Ｈ５による一もしくは多置換の−エチル、−ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、−ビニル、または−アリルを表している。
【００７３】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ３が、それぞれ非置換の、または互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、および−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される置換基により一もしくは多置換のフェニル、ベンジル、および２−チエニルから成る群から選択される残基を表している。
【００７４】
好ましくは、Ｒ４が、Ｈまたは−Ｚ−Ｒ１１を表しており、
ここで、
Ｚは、不在かまたは−Ｃ（＝Ｏ）−であることができ、かつ
Ｒ１１は、−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、または−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルを表しており、ここでＣ３〜６−シクロアルキル基において、環炭素原子が酸素原子によって置き換えられていてよく、かつ−Ｃ１〜６−アルキル、−Ｃ３〜６−シクロアルキル、または−Ｃ１〜３−アルキル−Ｃ３〜６−シクロアルキルは、非置換か、互いに独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１〜３−アルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜３−アルキルから成る群から選択される置換基によって一または多置換されていてよく、ここで−Ｃ１〜３−アルキルは、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＨ、および−ＳＣＨ３から成る群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてよい。
【００７５】
好ましくは、残基Ｒ１１において、−Ｃ３〜６−シクロアルキル基およびその酸素含有誘導体が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、オキソラニル（テトラヒドロフラニル）、およびオキサニル（テトラヒドロピラニル）から成る群から選択される。
【００７６】
さらなる好ましい実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、イソペンチル、
【００７７】
【化９】
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を表している。
【００７８】
好ましくは、Ｒ５が、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、もしくは−ヘテロアリールを表しているか；またはそれぞれ−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合された−アリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、もしくは−ヘテロアリールを表している。
【００７９】
好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、もしくは−ヘテロアリールを表しているか、またはそれぞれ−Ｃ１〜３−脂肪族基を介して結合された−アリール、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、もしくは−ヘテロアリールを表しているか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−Ｒ１０ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を形成している。特に好ましくは、Ｒ６およびＲ７が、互いに独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族を表しているか；またはＲ６およびＲ７が一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−Ｒ１０ＣＨ２ＣＨ２−、もしくは−（ＣＨ２）３〜６−を形成している。
【００８０】
好ましくは、Ｒ８が、−Ｈ、−Ｃ１〜５−脂肪族、−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−アリール、または−ヘテロアリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−アリール、−Ｃ１〜６−脂肪族−Ｃ３〜８−シクロ脂肪族、−Ｃ１〜６−脂肪族−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−脂肪族を表している。
【００８１】
特に好ましくは、Ｒ１０が、−Ｈまたは−Ｃ１〜５−脂肪族を表している。
【００８２】
説明のために、炭化水素残基を、一方では脂肪族炭化水素残基に、他方では芳香族炭化水素残基に区分する。
【００８３】
脂肪族炭化水素残基の方でも、一方では非環式の脂肪族炭化水素残基（＝「脂肪族」）に、他方では環式の脂肪族炭化水素残基、つまり脂環式の炭化水素残基（＝「シクロ脂肪族」）に区分する。シクロ脂肪族は、単環式または多環式であり得る。脂環式の炭化水素残基（「シクロ脂肪族」）は、純粋な脂肪族炭素環も、脂肪族複素環も含んでおり、つまり、明確に記載のない限り、「シクロ脂肪族」は、純粋な脂肪族炭素環（例えばシクロヘキシル）、純粋な脂肪族複素環（例えばピペリジルまたはピペラジル）、および非芳香族の多環式の、任意選択的に混合型の系（例えばデカリニル、デカヒドロキノリニル）を含んでいる。言い換えれば、概念「シクロ脂肪族」はここでは、その中にシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、ならびにその不飽和の、ただし非芳香族の誘導体が属しているということである。したがって概念「Ｃ３〜８−シクロ脂肪族」は、なかでも３〜８員のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルも、１つまたは複数の炭素原子または−（ＣＨ２）−基がヘテロ原子によって交換されている３〜８員の非芳香族複素環（例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、またはピペラジルなど）も含んでいる。
【００８４】
芳香族炭化水素の方でも、一方では炭素環式の芳香族炭化水素（＝「アリール」）に、他方では複素環式の芳香族炭化水素（＝「ヘテロアリール」）に区分する。
【００８５】
多環式の、少なくとも部分芳香族の系の分類は、多環系の少なくとも１つの芳香環が、環内に少なくとも１つのヘテロ原子（通常はＮ、Ｏ、またはＳ）を有しているかどうかで決まるのが好ましい。少なくとも１つのそのようなヘテロ原子がこの環内に存在している場合は、「ヘテロアリール」であることが好ましい（多環系の任意選択的にさらに存在している環として、さらなる炭素環式の芳香族または非芳香族の環が、ヘテロ原子ありまたはなしで存在している場合でさえである）；多環系の任意選択的に複数の芳香環のどれにおいてもそのようなヘテロ原子が存在していない場合は、「アリール」であることが好ましい（多環系の任意選択的にさらに存在している非芳香環において異項原子が存在している場合でさえである）。
【００８６】
それゆえ、環式置換基においては、分類に関する以下の優先性が有効であることが好ましい：ヘテロアリール＞アリール＞シクロ脂肪族。
【００８７】
説明のために、一価および多価、例えば二価の炭化水素残基を概念的に区別しておらず、つまり「Ｃ１〜３−脂肪族」は、文脈に応じて、例えば−Ｃ１〜３−アルキル、−Ｃ１〜３−アルケニル、および−Ｃ１〜３−アルキニルも、例えば−Ｃ１〜３−アルキレン−、−Ｃ１〜３−アルケニレン−、およびＣ１〜３−アルキニレン−も含んでいる。
【００８８】
脂肪族はそれぞれ、分枝または非分枝の、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素残基であることが好ましい。脂肪族が一または多置換されている場合には、置換基は、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒ０、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選択される。したがって「脂肪族」は、分枝または直鎖であり得る非環式の飽和または不飽和の炭化水素残基、つまりアルカニル、アルケニル、およびアルキニルを含んでいる。これに関し、アルケニルは少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を、およびアルキニルは少なくとも１つのＣ≡Ｃ−三重結合を有している。好ましい非置換の一価の脂肪族は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ただしさらに−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２を含んでいる。好ましい非置換の二価の脂肪族は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ−（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２−；ただしさらに−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ≡ＣＣＨ２−を含んでいる。好ましい置換された一価の脂肪族は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含んでいる。好ましい置換された二価の脂肪族は、−ＣＦ２−、−ＣＦ２ＣＦ２−、−ＣＨ２ＣＨＯＨ−、−ＣＨＯＨＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−を含んでいる。
【００８９】
特に好ましい脂肪族は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルである。
【００９０】
シクロ脂肪族はそれぞれ、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の、脂肪族の（つまり非芳香族の）、単または多環式の炭化水素残基であることが好ましい。環炭素原子の数は、表示した範囲内にあるのが好ましい（つまり「Ｃ３〜８−」シクロ脂肪族は、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の環炭素原子を有することが好ましい）。説明のために、「Ｃ３〜８−シクロ脂肪族」は、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の環炭素原子を有する飽和または不飽和の、しかし非芳香族の、環式炭化水素であることが好ましく、ここで任意選択的に、１個または２個の炭素原子が、互いに独立して、ヘテロ原子Ｓ、Ｎ、またはＯによって置き換えられている。シクロアルキルが一または多置換されている場合には、置換基は、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）１〜２Ｒ０、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選択される。Ｃ３〜８−シクロ脂肪族は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル、ただしさらにテトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニル、およびピロリジニルから成る群から選択されることが有利である。
【００９１】
特に好ましいＣ３〜８−シクロ脂肪族は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００９２】
「脂肪族」または「シクロ脂肪族」に関連して、「一または多置換」とは、１個または複数の水素原子の、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨによる一または多置換、例えば一置換、二置換、三置換、または四置換のことであるのが好ましい。好ましい化合物は、「置換の脂肪族」または「置換のシクロ脂肪族」が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換された脂肪族またはシクロ脂肪族を意味している。特に好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００９３】
多置換の残基とは、異なるまたは同じ原子上で多置換、例えば二置換または三置換されている残基のことであり、例えば−ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子上で三置換か、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる部位で置換されている。多置換は、同じまたは異なる置換基によって行われていてよい。任意選択的に、置換基の方でも置換されていてよく、したがって−Ｏ脂肪族は、なかでも−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨも含んでいる。好ましいのは、脂肪族またはシクロ脂肪族が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されている場合である。とりわけ好ましいのは、脂肪族またはシクロ脂肪族が、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣ２Ｈ５によって置換されている場合である。
【００９４】
好ましくは、アリールはそれぞれ独立して、少なくとも１つの芳香環を有しているがこの環内でヘテロ原子を含まない炭素環式環系を表しており、アリール残基は任意選択的に、さらなる飽和の、（部分）不飽和の、または芳香族の環系と縮合されていてよく、かつすべてのアリール残基は、非置換かまたは一もしくは多置換されて存在していてよく、アリール置換基は、同じまたは異なっていてよく、かつアリールのすべての任意の可能な位置にあってよい。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオロアンテニル、フルオレニル、インダニル、およびテトラリニルである。特に好ましいのは、フェニルおよびナフチルである。アリールが一または多置換されている場合には、アリール置換基は、同じまたは異なっていてよく、かつアリールのすべての任意の可能な位置にあってよく、かつ互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選択される。好ましい置換アリールは、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、および３，４−ジメチルフェニルである。
【００９５】
好ましくは、ヘテロアリールは、１個、２個、３個、４個、または５個のヘテロ原子を有する５員、６員、または７員環の芳香族残基を表しており、ヘテロ原子は、同じまたは異なって、窒素、酸素、または硫黄であり、かつ複素環は非置換かまたは一もしくは多置換されていてよく；複素環上の置換の場合、置換基は同じまたは異なっていてよく、かつヘテロアリールのすべての任意の可能な位置にあってよく；かつ複素環は、二または多環系の一部であってもよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、またはオキサジアゾリルから成る群から選択され、ここで結合は、ヘテロアリール残基のすべての任意の可能な環員を介して行うことができる。ヘテロアリールが一または多置換されている場合には、ヘテロアリール置換基は、同じまたは異なっていてよく、かつヘテロアリールのすべての任意の可能な位置にあってよく、かつ互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜２Ｏ−、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２−Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓｉ（Ｒ０）３、−ＰＯ（ＯＲ０）２から成る群から選択され；任意選択的に存在しているＮ環原子は、それぞれ酸化されていてよい（Ｎ−オキシド）。
【００９６】
「アリール」または「ヘテロアリール」に関し、「一または多置換」とは、環系の１個または複数の水素原子の一または多置換、例えば二置換、三置換、四置換、または五置換のことである。
【００９７】
特に好ましくは、アリールまたはヘテロアリールの置換基が、それぞれ互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ＋（Ｒ０）３、−Ｎ＋（Ｒ０）２Ｏ−、−ＳＨ、−ＳＲ０、−ＯＨ、−ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（＝Ｏ）１〜２Ｒ０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、＝Ｏ、または−Ｒ０から選択される。好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６−アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。好ましい化合物は、「置換のアリール」または「置換のヘテロアリール」が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを意味している。特に好ましい置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００９８】
本発明による化合物は、単一の立体異性体またはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。
【００９９】
本発明による化合物は、スピロ環系に関して異性体であり、これらの異性体では、スピロシクロヘキサン環系での置換パターンを、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ、Ｚ／Ｅ、またはｓｙｎ／ａｎｔｉで表すこともできる。「ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体」は、立体異性体（立体配置異性体）の下位群である。
【０１００】
一般式（１）の本発明による化合物のｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体は、一般式（１ａ）または（１ｂ）を有する。
【０１０１】
【化１０】
0006490187.tif 000011
【０１０２】
両方の立体異性体（１ａ）および（１ｂ）の、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ異性体としての置換パターンに応じた分類は当業者に公知である。
【０１０３】
好ましい一実施形態では、ｃｉｓ異性体のジアステレオマー過剰率が、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、とりわけ少なくとも９９％ｄｅである。別の好ましい一実施形態では、ｔｒａｎｓ異性体のジアステレオマー過剰率が、少なくとも５０％ｄｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、とりわけ少なくとも９９％ｄｅである。
【０１０４】
異性体（ジアステレオマー）を分離するための適切な方法は当業者に公知である。例として、カラムクロマトグラフィ、分取ＨＰＬＣ、および結晶化法を挙げることができる。
【０１０５】
そのうえ当業者は、本発明による化合物が、置換パターンに応じてキラルまたはアキラルであり得ることを認識している。
【０１０６】
本発明による化合物がキラルである場合、本発明による化合物は、ラセミ体としてまたは一方のエナンチオマーが富化された形態で存在することが好ましい。好ましい一実施形態では、Ｓ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が、少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、とりわけ少なくとも９９％ｅｅである。別の好ましい一実施形態では、Ｒ−エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が、少なくとも５０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも７５％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、とりわけ少なくとも９９％ｅｅである。
【０１０７】
エナンチオマーを分離するための適切な方法は当業者に公知である。例として、キラル固定相での分取ＨＰＬＣおよびジアステレオマー中間体への変換を挙げることができる。ジアステレオマー中間体への変換は、例えばキラルでエナンチオピュアな酸との塩形成として行うことができる。この場合、こうして形成されたジアステレオマーの分離後に、塩を再び遊離塩基または別の塩へと変換することができる。
【０１０８】
明確に記載のない限り、本発明による化合物へのあらゆる言及は、任意の混合比でのすべての異性体（例えば立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー）を含んでいる。
【０１０９】
明確に記載のない限り、本発明による化合物へのあらゆる言及は、遊離化合物（つまり、塩として存在していない形態）およびすべての生理学的に許容可能な塩を含んでいる。
【０１１０】
説明のために、本発明による化合物の生理学的に許容可能な塩は、無機または有機の酸を含む、それぞれの化合物のアニオンまたは酸との塩として存在しており、この塩は、とりわけヒトおよび／または哺乳動物に適用する場合に生理学的に許容され得る。
【０１１１】
特定の酸の、生理学的に許容可能な塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、もしくは４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸、および／またはアスパラギン酸の塩である。特に好ましいのは、塩酸塩、クエン酸塩、およびヘミクエン酸塩である。
【０１１２】
カチオンまたは塩基との生理学的に許容可能な塩は、少なくとも１種の、好ましくは無機のカチオンとのアニオンとしてのそれぞれの化合物の塩であり、この塩は、とりわけヒトおよび／または哺乳動物に適用する場合に生理学的に許容され得る。特に好ましいのは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ただしさらにアンモニウム塩、ただしとりわけ（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム塩、（モノ）もしくは（ジ）カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩である。
【０１１３】
本発明による化合物は、置換基によって定義されており、例えばＲ１、Ｒ２、およびＲ３（第１世代の置換基）によって定義されており、このＲ１、Ｒ２、およびＲ３の方でも、任意選択的に置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じ、この置換基の置換基の方でも新たに置換され得る（第３世代の置換基）。例えばＹ１＝−Ｒ０、式中、Ｒ０＝−Ｃ１〜８−脂肪族（第１世代の置換基）である場合、−Ｃ１〜８−脂肪族の方でも、例えば−ＯＲ０、式中、Ｒ０＝−アリール（第２世代の置換基）によって置換され得る。これに基づき、官能基−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｏアリールが生じる。この場合、−アリールの方でも、例えば−Ｃｌ（第３世代の置換基）によって新たに置換され得る。これに基づきこの場合、全体としては官能基−Ｃ１〜８−脂肪族−Ｏアリール−Ｃｌが生じる。
【０１１４】
しかしながら好ましい一実施形態では、第３世代の置換基が新たに置換され得ず、つまりこの場合、第４世代の置換基はない。
【０１１５】
別の好ましい一実施形態では、第２世代の置換基が新たに置換され得ず、つまりこの場合、第３世代の置換基が既にない。言い換えれば、この実施形態ではＲ０〜Ｒ１０に関する官能基はそれぞれ、任意選択的に置換され得るが、この場合、それぞれの置換基の方では新たに置換され得ない。
【０１１６】
別の好ましい一実施形態では、第１世代の置換基が既に新たに置換され得ず、つまりこの場合、第２世代の置換基も第３世代の置換基もない。言い換えれば、この実施形態ではＲ０〜Ｒ１０に関する官能基はそれぞれ置換され得ない。
【０１１７】
好ましい化合物は、「置換の脂肪族」または「置換のシクロ脂肪族」が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換された脂肪族またはシクロ脂肪族を意味しており；かつ「置換のアリール」または「置換のヘテロアリール」が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、または−Ｎ（ＣＨ３）２によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを意味しており、ラセミ体；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物、または単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマー；塩基および／または生理学的に許容可能な酸の塩またはカチオンの形態である。
【０１１８】
とりわけ好ましいのは、一般式（３）に基づく化合物である。
【０１１９】
【化１１】
0006490187.tif 000012
【０１２０】
この化合物において、Ｘ１およびＸ１’はＨを表しており、かつ残基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２／Ｘ２’、およびＸ３／Ｘ３’は以下の意味を有している。
【０１２１】
【表１】
0006490187.tif 000013
0006490187.tif 000014
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0006490187.tif 000028
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【０１２２】
これらの化合物は、単一の立体異性体またはその混合物、遊離化合物ならびに／またはその生理学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物の形態で存在することができる。
【０１２３】
本発明による化合物は、例えば様々な疾患との関連で重要なＯＲＬ１受容体に作用し、したがって本発明による化合物は、薬剤における医薬的作用物質として適している。
【０１２４】
したがって本発明のさらなる対象は、少なくとも１種の本発明による化合物と、任意選択的に適切な添加物質および／または補助物質および／または任意選択的にさらなる作用物質とを含有する薬剤に関する。
【０１２５】
本発明による薬剤は、少なくとも１種の本発明による化合物と共に、任意選択的に適切な添加物質および／または補助物質、そしてさらに担持材料、充填物質、溶媒、希釈剤、着色料、および／または結合剤を含有しており、液状の剤形としては、注射溶液、液滴、または水薬の形態で、半固体の剤形としては、顆粒、タブレット、ペレット、パッチ、カプセル、絆創膏／液体絆創膏、またはエアゾールの形態で投与することができる。補助物質などの選択およびそれらの使用量は、薬剤が、口に、経口で、非経口で、静脈内に、腹膜内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、口腔に、直腸に、または局部、例えば皮膚に、粘膜に、もしくは目の中に投与されるかどうかに左右される。経口投与には、錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、液滴、水薬、およびシロップの形態での調合が適しており、非経口投与、局所投与、および吸入投与には、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤、およびスプレーが適している。デポ剤中の、溶解した形態での、または絆創膏中の、任意選択的に皮膚浸透促進剤が添加された本発明による化合物は、適切な経皮投与製剤である。経口または経皮で適用可能な調合形態は、本発明による化合物を遅延放出させることができる。本発明による化合物は、例えばインプラントまたはインプラントされたポンプのような非経口の長時間デポ形態でも適用することができる。原理的には、本発明による薬剤に、当業者に公知のさらなる別の作用物質を添加することができる。
【０１２６】
患者に投与すべき作用物質量は、患者の体重、投与法、適応症、および疾患の重度に応じて異なる。通常は、少なくとも１種の本発明による化合物０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇが投与される。
【０１２７】
本発明による薬剤の上述のすべての形態に関し、薬剤が、少なくとも１種の本発明による化合物と共に、さらなる作用物質、とりわけオピオイド、好ましくは強オピオイド、とりわけモルヒネ、または麻酔薬、好ましくはヘキソバルビタールもしくはハロタンも含有している場合が特に好ましい。
【０１２８】
薬剤の好ましい一形態では、含有される本発明による化合物は、純粋なジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーとして存在している。
【０１２９】
ＯＲＬ１受容体は、とりわけ疼痛発生において同定された。これに対応して本発明による化合物は、疼痛、とりわけ急性の、内蔵の、神経障害性の、または慢性の疼痛を処置するための薬剤を製造するために使用することができる。
【０１３０】
したがって本発明のさらなる対象は、疼痛、とりわけ急性の、内蔵の、神経障害性の、または慢性の疼痛を処置するための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１３１】
本発明のさらなる対象は、不安状態、ストレスおよびストレスに伴う症候群、抑うつ、てんかん、アルツハイマー病、老人性認知症、全般性認知機能障害、学習および記憶障害（向知性薬として）、離脱症状、アルコールおよび／もしくは薬物および／もしくは医薬品の乱用および／もしくは依存、性機能不全、心血管疾患、低血圧、高血圧、耳鳴、掻痒、片頭痛、難聴、腸運動の不足、栄養吸収障害（ｇｅｓｔｏｅｒｔｅｒ  Ｎａｈｒｕｎｇｓａｕｆｎａｈｍｅ）、食欲不振、肥満、運動機能障害、下痢、悪液質、尿失禁の処置のための、または筋弛緩薬、抗けいれん薬、もしくは麻酔薬としての、またはオピオイド鎮痛剤もしくは麻酔薬による処置の際の同時投与のための、利尿もしくは抗ナトリウム利尿、不安緩解のための、運動活動性の調節のための、神経伝達物質分泌の調節およびそれに伴う神経変性疾患の処置のための、離脱症状の処置のための、ならびに／またはオピオイド依存症の可能性を下げるための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１３２】
これに関し上述の使用の１つでは、使用する化合物が、純粋なジアステレオマーおよび／もしくはエナンチオマーとして、セラミ体として、またはジアステレオマーおよび／もしくはエナンチオマーの非等モルもしくは等モルの混合物として存在し得る場合が好ましい。
【０１３３】
本発明のさらなる対象は、本発明による化合物または本発明による薬剤の治療に有効な用量を投与することによる、疼痛、とりわけ慢性疼痛の処置を必要とする非ヒト哺乳動物またはヒトの、とりわけ前述の適応症の１つにおける処置方法に関する。
【０１３４】
本発明のさらなる対象は、以下の説明および例で詳述するような、本発明による化合物の製造方法に関する。
【０１３５】
一般的な合成スキーム
好ましい一実施形態では、本発明による化合物の合成は、以下の一般的な合成スキームに従っている。
【０１３６】
【化１２】
0006490187.tif 000030
【０１３７】
ステップ１では、化合物Ａ（ＷＯ２００７０７９９３０）を、塩基性条件下でニトリルＢに変換する（ＷＯ２００７１２７７６３；Ｒｅｉｍａｎｎ、Ｅｂｅｒｈａｒｄら、Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）  （１９８８）、３２１（１２）、９３５〜４１）。ニトリルの還元を例えばホウ化コバルトによって行い（ＷＯ２００７１２７７６３）、このとき中間体Ｃが自然にラクタムＤへと環化する。ラクタムＤを酸性条件下で脱保護し（硝酸セリウムアンモニウム／アセトニトリル／水（Ｉ．  Ｍａｒｋｏら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９、１１１、３４１１〜３４１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３、５９、８９８９〜８９９９）、パラジウムクロリド−ビス−アセトニトリル錯体／アセトン（Ｂ．  Ｈ．  Ｌｉｐｓｈｕｔｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８５、２６、７０５〜７０８）、ヨウ化ナトリウム／塩化セリウム（ＩＩＩ）／アセトニトリル（Ｅ．  Ｍａｒｃａｎｔｏｎｉら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９７、６２、４１８３〜４１８４）、およびチオ尿素／エタノール／水（Ｓ．  Ｍａｊｕｍｄａｒ、Ａ．  Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｊｙａ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９、６４、５６８２〜５６８５）、続いてストレッカー反応においてニトリルＦに変換する（ＷＯ２００８１０１６６０、ＷＯ２００８００９４１５）。ニトリルＦをＢｒｕｙｌａｎｔｓ反応において（Ｄ．Ａｌｂｅｒｔｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００６、１６、４３２１〜４３２５）、グリニャール試薬により、一般式Ｇの化合物へと反応させる。一般式Ｇの化合物を、文献で公知の方法に基づいて、例えば水素化リチウムアルミニウムにより（Ｗａｎｇ、Ｊｕｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１３１（２３）、８０６６〜８０７６；２００９；Ｂｈａｎｄａｒｉ、Ｋａｌｐａｎａら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  （Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、（１７）、５４７〜８；１９９０）還元する。一般式Ｈの化合物を、文献で公知の方法に基づいて、窒素でアルキル化（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｏ．、Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４６（１７）、３５７１〜４；１９８１；Ｓｅｔａｋｉ、Ｄｅｓｐｉｎａら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、３４（５）、２４８〜２７３；２００６；Ｓｔａｍａｔｉｏｕ，  Ｇ．ら；Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １１（１６）、２１３７〜２１４２；２００１）、アリール化（ＷＯ２００７０７０８２６、ＵＳ７１５７４５６、ＷＯ２００２０８５８３８）、およびアシル化（ＷＯ２００８０３４７３１、ＷＯ２００８０３６７５５、ＵＳ２００７０１１７８２４、ＷＯ２００７０３００６１）する。その代わりに、最初に化合物Ｇをアルキル化またはアリール化し、その後、還元してもよい。この合成経路に基づき、一般式Ｇの極性および非極性のジアステレオマーが、ただし好ましくは極性ジアステレオマーＧが生じる。
【０１３８】
別の好ましい一実施形態では、本発明による化合物の合成は、以下の一般的な合成スキームに従っている。
【０１３９】
【化１３】
0006490187.tif 000031
【０１４０】
ステップ１では、化合物Ａ（ＷＯ２００７０７９９３０）を塩基性条件下でニトロ化合物Ｊに変換し、続いて還元する（Ｇ．Ｈ．  Ｐｏｓｎｅｒ、Ｄ．Ｒ．  Ｃｒｏｕｃｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０、４６、７５０９〜７５３０；Ｒ．Ｊ．  Ｆｌｉｎｔｏｆｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９９、４４、４４８５〜４４８８；Ｅ．Ａ．  Ｋｒａｆｆｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５、３２４５〜３２５２）。化合物Ｄのさらなる反応は、スキーム１で記載したように行う。
【０１４１】
別の好ましい一実施形態では、本発明による化合物の合成は、以下の一般的な合成スキームに従っている。
【０１４２】
【化１４】
0006490187.tif 000032
【０１４３】
ステップ１では、（ＷＯ２００６／０３１６１０およびＵＳ６５７３３８６に倣って合成された）一般式Ｋのケトンを、ＴｏｓＭＩＣにより、一般式Ｌのニトリルに変換する（Ｖａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ、Ｄａａｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  （Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、５７、２００１）。ニトリルＬを、ピナー反応において、イミドエステルＭ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ、Ｇａｖｉｎ  Ａ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １８（９）、２９３０〜２９３４、２００８；Ｇｅｆｆｋｅｎ、Ｄｅｔｌｅｆら、Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  （Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、３２１（１）、４５〜９；１９８８）に変換し、続いて加水分解する（ＵＳ２００２／５８６８７）。エステルＮを、塩基性条件下で、スキーム１でのエステルＡのようにニトリルＯに変換する。ニトリルＯを、文献で公知の条件下で還元し、かつラクタムＧへと環化する（ＷＯ２００７１２７７６３）。この合成経路に基づき、一般式Ｇの極性および非極性のジアステレオマーが生じる。化合物Ｇのさらなる反応は、スキーム１で記載したように行う。
【０１４４】
別の好ましい一実施形態では、本発明による化合物の合成は、以下の一般的な合成スキームに従っている。
【０１４５】
【化１５】
0006490187.tif 000033
【０１４６】
ステップ１では、（ＷＯ２００６／０３１６１０およびＵＳ６５７３３８６に倣って合成された）一般式Ｋのケトンを、エノールトリフラート（Ｐ）に変換する（ＷＯ２００９１１１０５６）。極めて穏やかな条件下でエタノールアミンによるアミノカルボニル化が進行する（Ｏ．  Ｌａｇｅｒｌｕｎｄら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９、６５、７６４６〜７６５２；Ａ．Ｉ．  Ｍｅｙｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９１、３３、１１８１〜１１８４）。アルコールＱを、文献で公知の条件下で、一般式Ｒの臭素誘導体に変換する（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｙ、Ｍａｒｇａｒｅｔｈａら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４５（１２）、２５２０〜２５２５；２００２）。続いて化合物Ｇへと、一次ラジカルとα，β−不飽和カルボン酸誘導体との間でのｅｘｏ−ｔｒｉｇ環化を行う（Ｔ．Ｊ．  Ｍｕｒｒａｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５、５１、６３５〜６４０）。この合成経路に基づき、一般式Ｇの極性および非極性のジアステレオマーが生じる。化合物Ｇのさらなる反応は、スキーム１で記載したように行う。
【０１４７】
別の好ましい一実施形態では、本発明による化合物の合成は、以下の一般的な合成スキームに従っている。
【０１４８】
【化１６】
0006490187.tif 000034
【０１４９】
ステップ１では、（ＷＯ２００６／０３１６１０およびＵＳ６５７３３８６に倣って合成された）一般式Ｋのケトンを、文献で公知のＨｏｒｎｅｒオレフィン化において、化合物Ｓに変換する（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，  Ｗ．  Ｓ．，  Ｊｒ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、４５、１９６５）。一般式Ｓの化合物を、マイケル付加において、ニトロメタンにより化合物Ｔへと反応させる（ＵＳ５０９１５６７；ＷＯ２００８／１２９００７；Ｊ．Ｓ．  Ｂｒｙａｎｓら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８、４１、１８３８〜１８４５）。ニトロ化合物Ｔを、文献で公知の条件下で還元し、その場でラクタムＵへと環化する（Ｇ．Ｈ．  Ｐｏｓｎｅｒ、Ｄ．Ｒ．  Ｃｒｏｕｃｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０、４６、７５０９〜７５３０；Ｒ．Ｊ．  Ｆｌｉｎｔｏｆｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９９、４４、４４８５〜４４８８；Ｅ．Ａ．  Ｋｒａｆｆｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５、３２４５〜３２５２）。Ｕの還元により、一般式Ｈの目標化合物を得る（Ｗａｎｇ、Ｊｕｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１３１（２３）、８０６６〜８０７６；２００９；Ｂｈａｎｄａｒｉ、Ｋａｌｐａｎａら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  （Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、（１７）、５４７〜８；１９９０）。この合成経路に基づき、一般式Ｕの極性および非極性のジアステレオマーが生じる。一般式Ｈの化合物を、文献で公知の方法に基づき、窒素でアルキル化（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｏ．、Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ４６（１７）、３５７１〜４；１９８１；Ｓｅｔａｋｉ、Ｄｅｓｐｉｎａら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、３４（５）、２４８〜２７３；２００６；Ｓｔａｍａｔｉｏｕ，  Ｇ．ら；Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １１（１６）、２１３７〜２１４２；２００１）、アリール化（ＷＯ２００７０７０８２６、ＵＳ７１５７４５６、ＷＯ２００２０８５８３８）、およびアシル化（ＷＯ２００８０３４７３１、ＷＯ２００８０３６７５５、ＵＳ２００７０１１７８２４、ＷＯ２００７０３００６１）する。その代わりに、最初に化合物Ｕをアルキル化またはアリール化し、その後、還元してもよい。
【０１５０】
本発明による化合物の合成についてのさらなる詳細に関し、とりわけ、適切な反応成分の合成に関しては、さらにＷＯ２００４／０４３９６７（特許文献１）、ＷＯ２００５／０６３７６９（特許文献２）、ＷＯ２００５／０６６１８３（特許文献３）、ＷＯ２００６／０１８１８４（特許文献４）、ＷＯ２００６／１０８５６５（特許文献５）、ＷＯ２００７／１２４９０３（特許文献６）、ＷＯ２００８／００４９１５、およびＷＯ２００８／００９４１６（特許文献７）を全面的に参照されたい。当業者は、本発明による化合物の合成に適した反応成分が、これらの印刷物において開示された合成スキームおよび例示的実施形態に倣って製造できることを認識する。
【実施例】
【０１５１】
例
以下の例は、本発明をより詳しく説明するためのものであるが、制限として解釈すべきではない。
【０１５２】
製造される化合物の収量は最適化されていない。すべての温度は補正されていない。表示「エーテル」はジエチルエーテルを、「ＥＥ」は酢酸エチルを、および「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。表示「当量」は物質量当量を、「Ｓｍｐ．」は融点または融解範囲を、「Ｚｅｒｓ．」は分解を、「ＲＴ」は室温を、「ａｂｓ．］はａｂｓｏｌｕｔ（無水）を、「ｒａｃ．」はラセミを、「ｋｏｎｚ．」は濃縮を、「ｍｉｎ」は分を、「ｈ」は時間を、「ｄ」は日を、「Ｖｏｌ．％」は体積パーセントを、「ｍ％」は質量パーセントを意味し、かつ「Ｍ」はｍｏｌ／ｌでの濃度表示である。
【０１５３】
カラムクロマトグラフィのための固定相として、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用いた。薄層クロマトグラフィによる試験は、ＨＰＴＬＣ既製プレート、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔのシリカゲル６０  Ｆ  ２５４を用いて実施した。クロマトグラフィによる試験のための溶離剤の混合比は、常に体積／体積で示している。
【０１５４】
合成指示
例Ｎｏ．１
【０１５５】
ステップ１：８−シアノメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（５．５６ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下で−７８℃にて、ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて０℃にて１５ｍｉｎ撹拌した。このレモンイエローの溶液へ、−７８℃にて２０ｍｉｎ以内に、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１０．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。濃い黄色の混合物を、−７８℃にて１．５ｈ撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中ブロモアセトニトリル（７．１６ｇ、３．９８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）ピリミドン（ＤＭＰＵ、３．２０ｇ、３．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の溶液と一滴ずつ混ぜた。その後、オレンジ色の溶液をゆっくりと室温に温め、一晩中撹拌した。赤茶色になった溶液を０．５Ｎ塩酸（３８ｍＬ）と混ぜ、相を分離した。水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（４×１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（１２．１ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
収量：６．５０ｇ（５１％）、黄色っぽいオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６２〜１．７６（ｍ，６Ｈ）；２．１７〜２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．５７（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１５６】
ステップ２：１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中８−シアノメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（６．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および無水塩化コバルト（ＩＩ）（１．６６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）から成るキイチゴ色の混合物へ、アルゴン下で０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（４．８４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後、一晩中室温で撹拌した。その際、溶液は黒くなった。反応がまだ完全ではなかったので、もう一度、塩化コバルト（ＩＩ）（８３０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（２．４２ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４ｈ撹拌した。反応混合物を、２５％アンモニア水溶液（５ｍＬ）と混ぜ、濾過した。濾過残留物をテトラヒドロフラン／水（２：１）によって洗浄した。濾過液を真空中で濃縮し、水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機抽出物を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：４．６４ｇ（８６％）、まだ約３０％の反応物を含有する白い固体。
【０１５７】
ステップ３：２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
メタノール（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（４．６４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）と混ぜ、２４ｈ室温で、および２４ｈ５０℃にて撹拌した。続いて反応混合物を、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性にし、濃縮した。残留物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（６×３０ｍＬ）によって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２．０９ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により、酢酸エチル／ジクロロメタン（４：１）および酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール（３：１：１）を用いて精製した。混合画分（８５０ｍｇ）を、改めてフラッシュクロマトグラフィ（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール（１４：１）を用いて精製した。
収量：１．２０ｇ（３３％）、白い固体
融点：１２８〜１３０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０８〜２．２１（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，１０．２および１５．０Ｈｚ）；２．７０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３および１４．８Ｈｚ）；３．４１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝０．８および７．１Ｈｚ）；３．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
ステップ４：ジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
０℃に冷却した４０％ジメチルアミン水溶液（３．６ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．６ｍＬ）へ、４Ｎ塩酸（２．１５ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１６ｍＬ）中２−アザスピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（１．２０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、シアン化カリウム（９３１ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と混ぜ、週末の間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えた後、溶液をジエチルエーテルおよびジクロロメタン（それぞれ３×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．４０ｇ（８８％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．６７（ｍ，３Ｈ）；１．７６〜２．０９（ｍ，５Ｈ）；２．１８〜２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．３３および２．３５（２ｓ，６Ｈ）；３．２８〜３．３５（ｍ，２Ｈ）；６．５０および６．６０（２ｓ，１Ｈ）。約２：１の比率でのジアステレオ異性体混合物である。
【０１５９】
ステップ５：８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（例Ｎｏ．１、極性ジアステレオマー、例Ｎｏ．２、非極性ジアステレオマー）
テトラヒドロフラン中ベンジルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（９．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）へ、０℃にてアルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中ジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．４０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その後、室温で一晩中撹拌した。続いて反応溶液を２０％塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）と混ぜた。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２．００ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（４８：１）およびアンモニア（水中２５％）０．２５％を用いて精製した。混合画分（５６０ｍｇ）を、もう一度フラッシュクロマトグラフィ（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／イソプロパノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．１（極性ジアステレオ異性体）
収量：５１１ｍｇ（２８％）、まだ約２０％の非極性ジアステレオ異性体を含有する無色のオイル。＊
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３〜１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．８５〜１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．７７（ｓ，２Ｈ）；３．２１〜３．２６（ｍ，２Ｈ）；５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．１３〜７．２６（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．２；２９．０；３５．３；３６．７；３７．４；３８．６；４１．５；５７．６；１２５．７；１２７．７；１３０．８；１３９．２；１８２．６。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．３、Ｒｔ＝１．０分。
例Ｎｏ．２（非極性ジアステレオ異性体）
収量：９７０ｍｇ（５４％）、白い固体
融点：２０２〜２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５〜１．１９（ｍ，４Ｈ）；１．６７〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；２．００〜２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．００〜７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．２８（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２６．９；２８．６；３１．６；３７．０；３８．８；４３．６；５７．１；１２５．６；１２７．７；１３０．６；１３９．３；１８３．３。
ＬＣ−ＭＳ：：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．３、Ｒｔ＝２．３分。
例Ｎｏ．３
【０１６０】
（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例Ｎｏ．３、極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（４３６ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のスラリーを、氷冷下で、無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（極性ジアステレオマー）（６６３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、続いて一晩中６０℃にて撹拌した。混合物を氷冷下で、水（３００μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）、改めて水（１ｍＬ）と混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。懸濁液を海砂によって濾過し、残留物をテトラヒドロフランによって洗浄した。濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
例Ｎｏ．３（極性ジアステレオ異性体）
収量：５８８ｍｇ（９４％）、無色のオイル）
【０１６１】
粗生成物の一部（１６５ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（５ｇ、１５×０．９ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９：１）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製し、これによりテスト物質（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７〜１．２２（ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６２〜１．７５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｓ，６Ｈ）；２．４１（ｓ，２Ｈ）；２．．６０（ｓ，２Ｈ）；２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．０８〜７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．１４〜７．２６（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．０；３１．３；３６．７；３７．１；４１．１；４２．２；４５．５；５５．９；５７．６；１２５．６；１２７．７；１３０．６；１３９．３。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．４、Ｒｔ＝０．２分。
例Ｎｏ．４
【０１６２】
（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例Ｎｏ．４、非極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（４６３ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のスラリーを、氷冷下で、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（非極性ジアステレオマー）（７００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、続いて一晩中６０℃にて撹拌した。混合物を氷冷下で、水（３００μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）、改めて水（１ｍＬ）と混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。懸濁液を海砂によって濾過し、残留物をテトラヒドロフランによって洗浄した。濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
例Ｎｏ．４（非極性ジアステレオ異性体）
収量：６４０ｍｇ（９６％）、無色のオイル
【０１６３】
粗生成物の一部（１５４ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（５ｇ、１５×０．９ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９：１）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製し、これによりテスト物質（１１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０９〜１．２７（ｍ，６Ｈ）；１．６２〜１．７１（ｍ，４Ｈ）；２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．５８（ｓ，２Ｈ）；２．６１（ｓ，２Ｈ）；２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．０９〜７．２６（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．８；３１．３；３６．０；３６．７；３７．１；４２．４；４６．６；５７．６；６１．３；１２５．５；１２７．６；１３０．６；１３９．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．４、Ｒｔ＝０．３分。
例Ｎｏ．５
【０１６４】
（８−ベンジル−３−メチル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例Ｎｏ．５、極性ジアステレオマー）
メタノール（６．５ｍＬ）中（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（極性ジアステレオマー）（２０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ホルマリン溶液（１．３０ｍＬ）、氷酢酸（６５０μＬ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）と混ぜ、１６ｈ室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた後、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２２０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９：１）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．５（極性ジアステレオ異性体）
収量：１６０ｍｇ（７３％）、白い固体
融点：８９〜９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７〜１．１７（ｍ，２Ｈ）；１．２６〜１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．６２〜１．７２（ｍ，４Ｈ）；２．０７（ｓ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６１（ｓ，２Ｈ）；７．０９〜７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．１５〜７．２７（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．１；３３．３；３６．８；３７．２；４０．８；４１．７；４２．７；５５．６；５７．５；６６．７；１２５．６；１２７．７；１３０．７；１３９．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．３、Ｒｔ＝０．２分。
例Ｎｏ．６
【０１６５】
（８−ベンジル−３−メチル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例Ｎｏ．６、非極性ジアステレオマー）
メタノール（５ｍＬ）中（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（非極性ジアステレオマー）（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ホルマリン溶液（１ｍＬ）、氷酢酸（５００μＬ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と混ぜ、１６ｈ室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた後、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（１９９ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９：１）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．６（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１１０ｍｇ（７０％）、白い固体
融点：５７〜５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８〜１．３０（ｍ，４Ｈ）；１．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．６４〜１．７７（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，６Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６５（ｓ，２Ｈ）；７．１４〜７．３１（ｍ，５Ｈ）。４．７６ｐｐｍでのシグナル（ｓ）は未知の汚染物に属するものである。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．４：３２．８；３６．０；３６．８；３７．１；４１．５；４２．７；５６．４；５７．５；７１．２；７４．８；１２５．５；１２７．７，１３０．７；１３９．４。５６．０〜７５．０の間のシグナルの１つは未知の汚染物に属するものである。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．４、Ｒｔ＝０．２分。
例Ｎｏ．７
【０１６６】
１−［８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−エタノン（例Ｎｏ．７、極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（極性ジアステレオマー）（１８３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（２０３ｍｇ、２７９μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１３７ｍｇ、１２６μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）と混ぜ、３ｈ室温で撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた後、溶液を２５％飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２２０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．７（極性ジアステレオ異性体）
収量：１３８ｍｇ（６５％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５〜１．２５（ｍ，４Ｈ）；１．５９〜１．７７（ｍ，６Ｈ）；１．８８および１．９８（２ｓ，３Ｈ）；２．２８および２．３０（２ｓ，６Ｈ）；２．６０および２．６３（２ｓ，２Ｈ）；２．９２および３．０５（２ｓ，２Ｈ）；３．３７〜３．４５（ｍ，２Ｈ）；７．０４〜７．２９（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２２．１；２２．４；２９．７；２９．７４；２９．９；３６．８；３６．９；３７．０；３７．１；３８．２；３９．８；４０．２；４２．１；４３．７；４５．７；５４．０；５５．８；５７．６；５７．６２；１２５．８；１２６．０；１２７．８；１２８．０；１３０．５；１３０．６；１３８．８；１３９．１；１６９．２；１６９．４。
一部で二重のシグナルセットは、回転障害に起因する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．３、Ｒｔ＝２．３分。
例Ｎｏ．８
【０１６７】
１−［８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−エタノン（例Ｎｏ．８、非極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（非極性ジアステレオマー）（１６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１８８ｍｇ、２５８μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１２６ｍｇ、１１６μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）と混ぜ、３ｈ室温で撹拌した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた後、溶液を２５％飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２０３ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．８（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１４６ｍｇ（７５％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１〜１．２６（ｍ，４Ｈ）；１．５４および１．５２（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６３〜１．７７（ｍ，４Ｈ）；１．９７および１．９８（２ｓ，３Ｈ）；２．２８および２．９５（２ｓ，６Ｈ）；２．６３（ｓ，２Ｈ）；３．１４および３．１９（２ｓ，２Ｈ）；３．３４および３．３８（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．０９〜７．２９（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２２．０；２２．４；２９．０；２９．１；２９．５４；２９．５７；３２．２；３３．６；３６．５；３６．６；３７．０；４０．２；４１．９；４４．３；４６．１；５７．６；５７．６２；５８．３；６０．８；１２５．６；１２５．８；１２７．８；１２７．９；１３０．６；１３０．７；１３９．０；１３９．３；１６９．１；１６９．２。
一部で二重のシグナルセットは、回転障害に起因する。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．３、Ｒｔ＝２．５分。
例Ｎｏ．９
【０１６８】
（８−ベンジル−３−ブチル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例Ｎｏ．９、非極性ジアステレオマー）
メタノール（５ｍＬ）中（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（非極性ジアステレオマー）（１６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（８６ｍｇ、１０６μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）と混ぜ、３０ｍｉｎ室温で撹拌した。混合物を、氷酢酸（６００μＬ）と混ぜ、さらに１６ｈ室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えた後、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２０２ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．９（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１５０ｍｇ（８７％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．１０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．２６〜１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．５２〜１．６５（ｍ，４Ｈ）；１．６７〜１．８２（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；２．７０〜２．７７（ｍ，４Ｈ）；２．９５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７．０７〜７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．１６〜７．２８（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３．６；２０．２；２８．５；２９．２；３１．４；３３．５；３６．５；３７．０；４１．３；５３．８；５６．３；５７．３；６６．７；１２５．８；１２７．９；１３０．６；１３８．８。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．４、Ｒｔ＝１．２分。
例Ｎｏ．１０
【０１６９】
（８−ベンジル−３−ブチル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例Ｎｏ．１０、極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（極性ジアステレオマー）（１６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９３ｍｇ、２６４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、酪酸クロリド（１３４ｍｇ、１３２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、１８ｈ室温で撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）によって希釈し、２５％炭酸カリウム溶液（２×１０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２４０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．１０（極性ジアステレオ異性体）
収量：１５９ｍｇ（７５％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８および０．９３（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．０４〜１．２３（ｍ，４Ｈ）；１．５３〜１．７７（ｍ，８Ｈ）；２．０４および２．７７（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．２８および２．３０（２ｓ，６Ｈ）；２．６０および２．６３（２ｓ，２Ｈ）；２．９２および３．０６（２ｓ，２Ｈ）；３．３６〜３．４４（ｍ，２Ｈ）；７．０４〜７．２９（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３．９；１４．０；１８．３；１８．５；２９．５９；２９．６；２９．８；２９．９；３６．４；３６．７；３６．８；３６．８４；３７．０；３７．１；３７．９；３９．７；４０．０；４２．０；４３．７；４４．９；５４．０；５４．９；５７．６１；５７．６４；１２５．７；１２５．９；１２７．８；１２８．０；１３０．５；１３０．６；１３８．８；１３９．１；１７１．９。
ＮＭＲスペクトルは、一部で二重のシグナルセットを示す（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．４、Ｒｔ＝２．７分。
例Ｎｏ．１１
【０１７０】
（８−ベンジル−３−ブチル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例Ｎｏ．１１、非極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（非極性ジアステレオマー）（１７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９３ｍｇ、２６４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、酪酸クロリド（１３４ｍｇ、１３２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、１８ｈ室温で撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）によって希釈し、２５％炭酸カリウム溶液（２×１０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２２０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（３００：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．１１（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１５７ｍｇ（７３％）、白い固体
融点：９８〜１０５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９３および０．９４（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．１２〜１．２６（ｍ，４Ｈ）；１．４１および１．５０（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．５９〜１．７７（ｍ，６Ｈ）；２．１３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．２８および２．３０（２ｓ，６Ｈ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；３．１６および３．１９（２ｓ，２Ｈ）；３．３３および３．３８（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．０９〜７．２８（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．０；１４．０２；１８．３；１８．４；２９．０；２９．１；２９．５；２９．６；３２．０；３３．６；３６．２；３６．５；３６．６；３６．８；３７．０；４０．０；４１．９；４４．３；４５．３；５７．６；５７．７；５８．４；６０．０；１２５．６；１２５．７；１２７．８；１２７．９；１３０．６；１３０．７；１３９．１；１３９．３；１７１．６；１７１．７。
ＮＭＲスペクトルは、一部で二重のシグナルセットを示す（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．３、Ｒｔ＝２．９分。
例Ｎｏ．１２
【０１７１】
［８−ベンジル−３−（シクロペンチルメチル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−ジメチルアミン（例Ｎｏ．１２）非極性ジアステレオマー
メタノール（５ｍＬ）中（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（非極性ジアステレオマー）（２０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロペンタンカルバルデヒド（１２５ｍｇ、１３６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５００μＬ）と混ぜ、２ｈ室温で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を２４ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）によって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）と混ぜ、相を分離した。水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２８３ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．１２（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１９２ｍｇ（７３％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１〜１．２９（ｍ，６Ｈ）；１．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．４５〜１．８０（ｍ，１０Ｈ）；１．９８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．４，７．８Ｈｚ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．４１（ｓ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；７．０９〜７．２５（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．１；２９．４；３１．５；３２．５；３４．６；３６．７；３７．１；３８．８；４１．０；５４．７；５７．５；６２．５；６８．５；１２５．６；１２７．７；１３０．７；１３９．３。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．４、Ｒｔ＝２．０分。
例Ｎｏ．１３
【０１７２】
８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（例Ｎｏ．１３、１種のジアステレオマー）
テトラヒドロフラン中フェニルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）へ、０℃にてアルゴン下で、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中ジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その後、一晩中室温で撹拌した。続いて反応溶液を２０％塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）と混ぜた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（５２０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（４５ｇ、２３×２．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（Ｈ２Ｏ中３３％）０．５％を用いて精製した。
例Ｎｏ．１３（１種のジアステレオマー）
収量：１５５ｍｇ（３８％）、白い固体
融点：１８３〜１８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０〜１．３７（ｍ，２Ｈ）；１．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）；１．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．０５（ｓ，６Ｈ）；２．２１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．１および１３．１Ｈｚ）；２．６２（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）；３．２６〜３．３２（ｍ，２Ｈ）；６．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．２１〜７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．３０〜７．３９（ｍ，４Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．２（２Ｃ）；２９．３；３２．８；３７．９（２Ｃ）；３８．８（２Ｃ）；４３．１；５８．７；１２６．５；１２６．８（２Ｃ）；１２７．５（２Ｃ）；１３９．４；１８２．９。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．３、Ｒｔ＝１．４分。
例Ｎｏ．１４および例Ｎｏ．１５
【０１７３】
ステップ１：（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシリデン）酢酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中ホスホノ酢酸トリエチルエステル（３．８６ｇ、３．１４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１．９３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）と混ぜた。混合物を、１０ｍｉｎ室温で撹拌し、続いて無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（２．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、その後、１ｈ室温で撹拌し、続いて冷水（５０ｇ）中に注いだ。水性懸濁液をジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：３．３９ｇ（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．０６（ｓ，６Ｈ）；２．１０〜２．２５（ｍ，５Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．６７（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．３１〜７．４０（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８８．３、Ｒｔ＝２．７分。
【０１７４】
ステップ２：（４−ジメチルアミノ−２−ニトロメチル−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中（４−ジメチルアミノ−４−フェニルシクロヘキシリデン）酢酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（６０２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、ニトロメタン（１３８ｍｇ、１２２μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）と混ぜ、６ｈ７０℃にて撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物（１．１０ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
収量：４５３ｍｇ（７５％）、黄色っぽいオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：スペクトルはすべての必要なシグナルを示す。約３：２の比率でのジアステレオ異性体混合物である。
【０１７５】
ステップ３：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例Ｎｏ．１４、極性ジアステレオマー、例Ｎｏ．１５、非極性ジアステレオマー）
鉄粉（９０４ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．３３ｇ、８１ｍｍｏｌ）、および水（３．３ｍＬ）から成る混合物へ、エタノール（３２ｍＬ）中（４−ジメチルアミノ−２−ニトロメチル−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（１．１３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて５ｈ８０℃にて撹拌した。混合物を濾過し、残留物をエタノールによって洗浄した。濾過液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍＬ）によってアルカリ性にし、その後、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。単離されたジアステレオ異性体混合物を、ＰｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジ（ＰＦ−１５ＳＩＨＰ、４０ｇ）での中圧クロマトグラフィにより、上記の溶離液を用いて分離した。
例Ｎｏ．１４（極性ジアステレオ異性体）
収量：３３０ｍｇ（３７％）、白い固体
融点：２１０〜２１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．７３〜１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．８６〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｓ，６Ｈ）；２．０５（ｓ，２Ｈ）；２．１０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，２Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）；７．２５〜７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．３５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．２；３２．７；３７．９８；３８．０；３９．０；４３．３；５２．８；５３．４；６０．１；１２６．７；１２７．４；１２７．７；１３６．０；１７７．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．３、Ｒｔ＝１．３分。
例Ｎｏ．１５（非極性ジアステレオ異性体）
収量：２１５ｍｇ（２４％）、白い固体
融点：２１８〜２２３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．５０〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．７３〜１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．８５〜２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｓ，６Ｈ）；２．１３〜２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｓ，２Ｈ）；３．０２（ｓ，２Ｈ）；５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．２７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．３６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３０．２；３２．９；３８．０；３８．１；３９．２；４２．４；５３．９；６０．４；１２６．６；１２７．５；１２７．７；１３６．３；１７７．６。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．３、Ｒｔ＝１．６分。
例Ｎｏ．１６
【０１７６】
８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（例Ｎｏ．１６、１種のジアステレオマー）
テトラヒドロフラン中ｎ−ブチルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（３．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）へ、０℃にてアルゴン下で、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中ジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３９０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その後、一晩中室温で撹拌した。続いて反応溶液を２０％塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）と混ぜた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（３３４ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（３２ｇ、２０×２．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール［９：１→４：１→４：１＋アンモニア（Ｈ２Ｏ中３３％）１％］を用いて精製した。その後、混合画分を、改めてフラッシュクロマトグラフィ（１２ｇ、１８×１．６ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール［９：１＋アンモニア（Ｈ２Ｏ中３３％）０．５％］を用いて精製した。
例Ｎｏ．１６（１種のジアステレオマー）
収量：１８５ｍｇ（４２％）、白い固体
融点：１４８〜１５１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．０８〜１．３５（ｍ，１０Ｈ）；１．７１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；１．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．０６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；２．２０（ｓ，６Ｈ）；３．２３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１；２３．８（２Ｃ）；２６．７；２７．３；２８．４；３１．０（２Ｃ）；３２．３；３７．１（２Ｃ）；３９．０；４３．６；５５．９；１８３．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．３、Ｒｔ＝１．５分。
例Ｎｏ．１７
【０１７７】
８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（例Ｎｏ．１７、１種のジアステレオマー）
テトラヒドロフラン中２−チエニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）へ、０℃にてアルゴン下で、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中ジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その後、一晩中室温で撹拌した。続いて反応溶液を２０％塩化アンモニウム溶液（３５ｍＬ）と混ぜた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。粗生成物（９５０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（８０ｇ、１７×３．７ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール［９：１＋アンモニア（Ｈ２Ｏ中３３％）２％］を用いて精製した。
例Ｎｏ．１７（１種のジアステレオマー）
収量：８４０ｍｇ（８４％）、黄色っぽい固体
融点：１６８〜１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６〜１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．６９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．２および１３．８Ｈｚ）；１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．１０（ｓ，６Ｈ）；２．２０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．２および１３．１Ｈｚ）；２．４５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）；３．２５〜３．３４（ｍ，２Ｈ）；６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および３．６Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６および５．１Ｈｚ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７．９（２Ｃ）；３１．９（２Ｃ）；３２．５；３８．０（２Ｃ）；３８．９；４３．４；５８．４；１２２．８；１２３．６；１２６．０；１４５．４；１８３．０。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２、Ｒｔ＝１．３分。
例Ｎｏ．１８
【０１７８】
ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（例Ｎｏ．１８、極性ジアステレオマー）
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（４９０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（極性ジアステレオマー）（７１４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、１８ｈ６０℃にて撹拌した。反応混合物を、０℃に冷却し、水（０．５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）、改めて水（１ｍＬ）と混ぜ、続いて１ｈ室温で撹拌した。沈殿物を濾別し、濾過液を酢酸エチル（２０ｍＬ）と混ぜ、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物（５７０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（３０ｇ、１９×２．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（４：１）およびアンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．１８（極性ジアステレオマー）
収量：２８０ｍｇ（４１％）、オイルを含んだ白い固体
融点：８０〜８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６，１３．３Ｈｚ）；１．４３〜１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．５８〜１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．８６〜２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，９Ｈ）；２．７５（ｓ，２Ｈ）；２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および３．６Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６および５．１Ｈｚ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および５．１Ｈｚ）。ＮＨプロトンは同定できなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．８（２Ｃ）；３３．７（２Ｃ）；３８．１；３９．０；４２．３；５７．８；５９．８；１２３．２；１２４．９；１２６．１；１４３．２。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２、Ｒｔ＝０．５分。
例Ｎｏ．１９
【０１７９】
ジメチル−（３−メチル−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（例Ｎｏ．１９、極性ジアステレオマー）
メタノール（６ｍＬ）中ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（極性ジアステレオマー）（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％ホルマリン水溶液（１ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と混ぜ、３０ｍｉｎ室温で撹拌した。酢酸（０．６ｍＬ）を加えた後、３ｈ室温でさらに撹拌した。続いて反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残留物（１６４ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１６ｇ、１６×２ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９：１）およびアンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．１９（極性ジアステレオマー）
収量：９０ｍｇ（５４％）、白い固体
融点：７１〜７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．６４〜１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．８４〜１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．０８（ｓ，８Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，２Ｈ）；２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０および３．５Ｈｚ）；７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５および５．１Ｈｚ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０および５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３３．６（２Ｃ）；３４．４；３８．１（２Ｃ）；３８．６（ｂｒ．）；４１．７；４２．６（２Ｃ）；５５．９；５９．６；６８．１（ｂｒ．）；７４．８；１３２．２；１２４．９；１２６．１；１４３．３（ｂｒ）。
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋：ｍ／ｚ＝２３４．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２７９．３（８％）、Ｒｔ＝０．２分。
例Ｎｏ．２０ａ
【０１８０】
１−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−ブタン−１−オン（例Ｎｏ．２０ａ、極性ジアステレオマー）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（極性ジアステレオマー）（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、酪酸クロリド（６９ｍｇ、６８μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）と混ぜ、２．５ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を、１Ｍ炭酸カリウム溶液（６ｍＬ）と混ぜ、３０ｍｉｎ室温で撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（１８０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、１９×２ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
例Ｎｏ．２０ａ（極性ジアステレオマー）
収量：１４０ｍｇ（７８％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９６（ｄｄｔ，３Ｈ，Ｊ＝０．６；４．５および７．４Ｈｚ）；１．３３〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．５７〜１．７８（ｍ，６Ｈ）；１．８４〜２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）；２．１２（ｓ，４Ｈ）；２．２２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７および１４．５Ｈｚ）；３．３１（ｓ，１Ｈ）；３．３７（ｓ，１Ｈ）；３．４１〜３．５０（ｍ，２Ｈ）；６．８３〜６．８８（ｍ，１Ｈ）；７．０１〜７．０７（ｍ，１Ｈ）；７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．０；１８．３；１８．４；３１．１；３１．２；３２．８；３３．４；３５．６；３６．３；３６．８；３７．１；３８．１；４０．１；４２．９；４５．０；５５．３；５６．４；５９．９；１２３．３；１２３．６；１２４．９；１２５．１；１２６．１；１２６．４；１７１．９；．１７２．０。幾つかのＣシグナルはアミド構造に基づき二重になっている。
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋：ｍ／ｚ＝２９０．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３３５．３（９０％）、Ｒｔ＝２．７分。
例Ｎｏ．２０ｂ
【０１８１】
１−［８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブタン−１−オン（例Ｎｏ．２０ｂ、非極性ジアステレオマー）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（非極性ジアステレオマー）（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５ｍｇ、１０３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、酪酸クロリド（６３ｍｇ、６２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）と混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。続いて混合物を、炭酸カリウム溶液（５ｍＬ）と混ぜ、１５ｍｉｎ撹拌した。
【０１８２】
相を分離し、水相をジクロロメタン（３×５ｍＬ）によって再抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（１６０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
例Ｎｏ．２０ｂ（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１１６ｍｇ（７１％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０．９６（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．３７〜１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．５７〜１．７３（ｍ，４Ｈ）；１．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．００〜２．０９（ｍ，４Ｈ）；２．１２（ｓ，６Ｈ）；２．１３〜２．２３（ｍ，２Ｈ）；３．１４（ｓ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，１Ｈ）；３．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ）；６．８６（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０２（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．６，５．２Ｈｚ）；７．０４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．６，５．２Ｈｚ）；７．２２（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝０．８，５．１Ｈｚ）；７．２４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３．９７；１３．９９；１８．４；３１．０；３３．１；３６．３；３６．７，３８．０７；３８．０９，４０．１；４２．１；４４．１；４５．２；５６．０；５７．６；５９．９；１２３．５；１２４．９；１２６．２１，１２６．２６；１７１．８；１７１．９。
ＮＭＲスペクトルは、一部で二重のシグナルセットを示す（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２）＋＝２９０．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．３（５０％）、Ｒｔ＝２．７分。
例Ｎｏ．２１
【０１８３】
（３−ブチル−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例Ｎｏ．２１、極性ジアステレオマー）
メタノール（５ｍＬ）中ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（極性ジアステレオマー）（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の濁った溶液を、ブチルアルデヒド（４９ｍｇ、６１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と混ぜ、３０ｍｉｎ室温で撹拌した。酢酸（０．５２ｍＬ）を加えた後、さらに２ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（１５７ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１６ｇ、１６×２．０ｃｍ）により、メタノールおよびアンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）０．５％を用いて精製した。
例Ｎｏ．２１（極性ジアステレオマー）
収量：１０５ｍｇ（６３％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．２７〜１．５３（ｍ，８Ｈ）；１．６４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．８５〜１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，８Ｈ）；２．３３〜２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｓ，２Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．８５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０および３．６Ｈｚ）；７．０２〜７．０５（ｍ，１Ｈ）；７．２１〜７．２４（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１；２０．９；３１．０；３３．８；３４．５；３８．２；４０．８；５４．０；５６．８；５９．７；６５．６；１２３．２；１２４．９；１２６．１。チエニル−Ｃシグナル（約１４３ｐｐｍ）は同定できなかった。
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋：ｍ／ｚ＝２７６．３（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３２１．３（１６％）、Ｒｔ＝０．３分。
例Ｎｏ．２２
【０１８４】
［３−（シクロペンチルメチル）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−ジメチルアミン（例Ｎｏ．２２、極性ジアステレオマー）
メタノール（６ｍＬ）中ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（極性ジアステレオマー）（１９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の濁った溶液を、メタノール（１ｍＬ）中シクロペンタンカルバルデヒド（９２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と混ぜ、３０ｍｉｎ室温で撹拌した。酢酸（０．７２ｍＬ）を加えた後、さらに３ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）によって希釈し、ジクロロメタン／２−プロパノール（４：１、２×３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（３５７ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（３５ｇ、２２×２．５ｃｍ）により、メタノールおよびアンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）０．２％を用いて精製した。
例Ｎｏ．２２（極性ジアステレオマー）
収量：１７９ｍｇ（７２％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１３〜１．２４（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５；１０．０および１３．３Ｈｚ）；１．４４〜１．６３（ｍ，６Ｈ）；１．６４〜１．８１（ｍ，４Ｈ）；１．８４〜２．０３（ｍ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，８Ｈ）；２．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．４１（ｓ，２Ｈ）；２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および３．６Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６および５．１Ｈｚ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１および５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．２（２Ｃ）；３１．５（２Ｃ）；３３．７（２Ｃ）；３４．３（２Ｃ）；３７．７；３８．２；３９．１；４１．０；５４．３；５９．７；６２．５；６５．６；１２３．２；１２４．９；１２６．１；１４３．２。
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋：ｍ／ｚ＝３０２．３（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３４７．３（３０％）、Ｒｔ＝１．９分。
例Ｎｏ．２４ａおよび例Ｎｏ．２４ｂ
【０１８５】
ステップ１：（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中ホスホノ酢酸トリエチル（６．０２ｇ、５．３３ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（３．０１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）と混ぜた。混合物を、１０ｍｉｎ室温で撹拌し、その後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中４−（ジメチルアミノ）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノン（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、その後、１ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を冷水（７５ｇ）中に注ぎ、水性懸濁液をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：５．２０ｇ（９９％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．０３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，６Ｈ）；２．１５〜２．２７（ｍ，２Ｈ）；２．９０〜３．０９（ｍ，４Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２４９．２（９０％）、Ｒｔ＝２．８分。
【０１８６】
ステップ２：（４−ジメチルアミノ−１−ニトロメチル−４−チオフェン−２−イル−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中（４−ジメチルアミノ−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステル（５．２０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の粗生成物の溶液を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（５．１０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（５．４０ｇ、４．７９ｍＬ、８８．５ｍｍｏｌ）と混ぜ、３ｈ７０℃にて、その後１８ｈ４５℃にて撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（２００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：９）を用いて精製した。
収量：４．９ｇ（７８％）、オレンジ色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０〜１．２８（ｍ，３Ｈ）；１．４４〜１．５３（ｍ，４Ｈ）；１．７７〜１．８８（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｓ，６Ｈ）；２．４６および２．６１（２ｓ，２Ｈ）；４．０４〜４．２２（ｍ，２Ｈ）；４．６２および４．７７（ｓ，２Ｈ）；６．８２〜６．８５（ｍ，１Ｈ）；７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）；７．２２〜７．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．２、Ｒｔ＝２．５分。
まだ約１５％の反応物で汚染されている約１：１の比率でのジアステレオ異性体混合物である。
【０１８７】
ステップ３：８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（例Ｎｏ．３０、極性ジアステレオマー、例Ｎｏ．３１、非極性ジアステレオマー）
エタノール（１３８ｍＬ）中ジアステレオ異性体混合物（４−ジメチルアミノ−１−ニトロメチル−４−チオフェン−２−イルシクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（４．９０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１４ｍＬ）中鉄粉（３．８５ｇ、６９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１８．５ｇ、３４５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、５ｈ還流下で加熱した。続いて反応混合物を濾過し、濾過液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４ｍＬ）と混ぜ、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）およびアンモニア（水中３２％）１％を用いて分離した。
収量：２．３３ｇ（６１％）、約１：１の比率でのジアステレオ異性体混合物
【０１８８】
ジアステレオ異性体混合物を、中圧クロマトグラフィ（２３０ｇ、３．６×４６ｃｍ）またはフラッシュクロマトグラフィ（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）を繰り返すことによって分離し、その際、カラム材料として球状シリカゲル（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ（４０〜６３μｍ）ならびに溶離液としてジクロロメタン／メタノール９５：５およびアンモニア（Ｈ２Ｏ中３２％）１％を使用した。試料とシリカゲルの質量比はそれぞれ約１：２００であった。
例Ｎｏ．２４ａ（極性ジアステレオマー）
融点：２１３〜２１５℃、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４７〜１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．７８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．９７〜２．０９（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｓ，６Ｈ）；２．１２（ｓ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；５．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．６；３２．７，３８．１；３８．８；４３．１；５３．０；５９．３；１２３．４；１２４．９；１２６．３；１４２．６；１７７．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２３４．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２（１６％）、Ｒｔ＝１．３分。
例Ｎｏ．２４ｂ（非極性ジアステレオ異性体）
融点：２１３〜２２２℃、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．７６〜１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．９３〜２．１２（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｓ，６Ｈ）；２．２６（ｓ，２Ｈ）；３．０８（ｓ，２Ｈ）；５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．７；３２．８；３８．１；３８．９；４２．５；５３．６；５９．５；１２３．４；１２４．８；１２４．９；１２６．３；１４２．７；１７７．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２３４．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２（２２％）、Ｒｔ＝１．４分。
例Ｎｏ．２５
【０１８９】
ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（例Ｎｏ．２５、非極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のスラリーを、氷冷下で、無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（非極性ジアステレオマー）（２７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、１８ｈ６０℃にて撹拌した。続いて混合物を氷冷下で、水（７５５μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）、改めて水（２．５ｍＬ）と混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。懸濁液を海砂によって濾過し、残留物をテトラヒドロフランによって洗浄した。濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール４：１＋アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）１％→メタノール＋アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．２５（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１８２ｍｇ（７１％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５，１０．１，１３．５Ｈｚ）；１．５７〜１．６５（ｍ，４Ｈ）；１．８９〜１．９９（ｍ，２Ｈ）；２．０６〜２．１５（ｍ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，６Ｈ）；２．５７（ｓ，２Ｈ）；２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．９；３３．８；３８．２；３８．４；４２．４；４６．６；５９．４；５９．９；１２３．２；１２５．０；１２６．１；１４３．０。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２２０．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．３（４８％）、Ｒｔ＝０．２分。
例Ｎｏ．２７
【０１９０】
（８−ベンジル−３−ブチル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（例Ｎｏ．２７、極性ジアステレオマー）
メタノール（５ｍＬ）中（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチルアミン（極性ジアステレオマー）（１６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（８６ｍｇ、１０６μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）と混ぜ、３０ｍｉｎ室温で撹拌した。氷酢酸（６００μＬ）を加えた後、さらに２ｈ室温で撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．２７（極性ジアステレオ異性体）
収量：１５８ｍｇ（９３％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．０６〜１．１６（ｍ，２Ｈ）；１．２２〜１．３４（ｍ，４Ｈ）；１．３８〜１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．６４〜１．７４（ｍ，４Ｈ）；２．２１（ｓ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，６Ｈ）；２．３５〜２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；７．１０〜７．１３（ｍ，２Ｈ）；７．１６〜７．２８（ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３．９；２０．７；３０．１；３０．３；３３．０；３６．８；３７．２；３９．７；４０．９；５３．２；５６．７；５７．５；６４．３；１２５．６；１２７．９；１３０．７；１３９．３。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．４、Ｒｔ＝０．９分。
例Ｎｏ．２８
【０１９１】
１−［８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブタン−１−オン（例Ｎｏ．２８、非極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン（非極性ジアステレオマー）（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１９３ｍｇ、２６４μＬ、１．９ｍｍｏｌ）および酪酸クロリド（１３４ｍｇ、１３２μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）と混ぜ、２０ｈ室温で撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた後、溶液を２５％炭酸カリウム溶液（２×２０ｍＬ）によって洗浄し、有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２０５ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．２８（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１０６ｍｇ（５０％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０および０．９５（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．２８〜１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．５６〜１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．８０および１．８９（２ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．９６〜２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｓ，６Ｈ）；２．０９〜２．２３（ｍ，４Ｈ）；３．０８および３．１７（２ｓ，２Ｈ）；３．４５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）；７．２６〜７．４１（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３．９６；１４．０；１８．４；３０．４；３０．５；３１．１０；３１．１１；３４．３；３６．３；３６．７；３８．０；４０．３；４２．３；４４．１；４５．２；５６．４；５８．０；６０．７；１２６．７；１２７．４；１２７．５；１２７．６；１２７．７；１３６．５；１７１．８。
ＮＭＲスペクトルは、一部で二重のシグナルセットを示す（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．４、Ｒｔ＝２．７分。
例Ｎｏ．２９
【０１９２】
１−［８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブタン−１−オン（例Ｎｏ．２９、極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン（極性ジアステレオマー）（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（２３５ｍｇ、３２２μＬ、２．３ｍｍｏｌ）および酪酸クロリド（１６４ｍｇ、１６１μＬ、１．５ｍｍｏｌ）と混ぜ、４ｈ室温で撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた後、溶液を２５％炭酸カリウム溶液（２×２０ｍＬ）によって洗浄し、有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２６０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．２９（極性ジアステレオ異性体）
収量：２１８ｍｇ（８６％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．２３〜１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．５２〜１．７４（ｍ，８Ｈ）；２．０２および２．０４（２ｓ，６Ｈ）；２．１８〜２．２６（ｍ，３Ｈ）；２．２３〜２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．３４および３．４１（２ｓ，２Ｈ）；３．３９〜３．４８（ｍ，２Ｈ）；７．２３〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３．７；１４．０；１８．４；１８．５；１８．９；３０．１；３０．９；３１．２；３１．５；３６．４；３６．９；３７．８；３８．０；３８．１；４０．３；４２．３；４３．９；４５．０；５５．１；５６．４；６０．８；１２６．５；１２６．７；１２７．６；１２７．６３；１２７．６７；１２７．７；１７１．９；１７２．０。
ＮＭＲスペクトルは、一部で二重のシグナルセットを示す（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．４、Ｒｔ＝２．８分。
例Ｎｏ．３０
【０１９３】
ステップ１：８−シアノメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
ベークアウト処理したフラスコ内のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（２．７８ｇ、３．９２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃にてアルゴン下で、ｎ−ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（１１ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を、１５ｍｉｎ０℃にて撹拌し、その後、改めて−７８℃に冷却し、２０ｍｉｎ以内に、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（５．３６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液と一滴ずつ混ぜた。結果として生じた混合物を、１．５ｈ−７８℃にて撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中ブロモアセトニトリル（３．５８ｇ、１．９９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミドン（ＤＭＰＵ、１．６０ｇ、１．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液とゆっくりと一滴ずつ混ぜた。続いて反応溶液を、約３ｈ以内に室温に温め、さらに２０ｈ室温で撹拌した。その後、反応混合物を０．５Ｎ塩酸（１９ｍＬ）と混ぜ、相を分離した。水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム溶液（４×１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（５．５ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２５０ｇ、２７×５．４ｃｍ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
収量：３．６０ｇ（５７％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６２〜１．７６（ｍ，６Ｈ）；２．１７〜２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．５７（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９４】
ステップ２：１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中８−シアノメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）（９２２ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）の混合物へ、０℃にてアルゴン下で、水素化ホウ素ナトリウム（２．６８ｇ、７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を２ｄ室温で撹拌した。続いて反応混合物へ２５％アンモニア溶液（２．５ｍＬ）を加え、生じた混合物を濾過した。濾過残留物をテトラヒドロフラン／水（２：１）によって洗浄した。濾過液を真空中で濃縮し、水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機抽出物を、塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：２．５０ｇ（８３％）、まだ約１５％の反応物を含有する白い固体。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４９〜１．６４（ｍ，５Ｈ）；１．８２〜１．９１（ｍ，２Ｈ）；１．９６〜２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．０３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）；３．２９〜３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，４Ｈ）；５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
ステップ３：３−アザスピロ［４．５］デカン−４，８−ジオン
アセトン（５０ｍｌ）中１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（３．４８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５％硫酸水溶液（６０ｍｌ）と混ぜ、１ｄ室温で撹拌した。反応混合物を、１Ｍ炭酸カリウム溶液（６０ｍｌ）と混ぜ、真空中で濃縮した。得られた水溶液をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：２．７２ｇ（９８％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０８〜２．２１（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８，１０．２および１５．０Ｈｚ）；２．７０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３および１４．８Ｈｚ）；３．４１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝０．８および７．１Ｈｚ）；３．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】
ステップ４：ジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
０℃に冷却した４０％ジメチルアミン水溶液（３．３ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．５ｍＬ）へ、４Ｎ塩酸（１．９７ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタノール（１２ｍＬ）中３−アザスピロ［４．５］デカン−４，８−ジオン（１．０９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を、シアン化カリウム（８５３ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と混ぜ、２０ｈ室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を加えた後、溶液をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機抽出物を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮し、それにより生成物（３９０ｍｇ）を単離した。続いて水溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって再抽出した。まとめられたジクロロメタン抽出物を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮し、それにより生成物８２０ｍｇを得た。
収量：１．２１ｇ（８３％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５〜１．６７（ｍ，３Ｈ）；１．７６〜２．０９（ｍ，５Ｈ）；２．１８〜２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．３３および２．３５（２ｓ，６Ｈ）；３．２８〜３．３５（ｍ，２Ｈ）；６．５０および６．６０（２ｓ，１Ｈ）。約２：１の比率でのジアステレオ異性体混合物である。
【０１９７】
ステップ５：８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン
（例Ｎｏ．４２、極性ジアステレオマー）
セキュア化した機器内で、アルゴン下で、マグネシウム（２９２ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）およびヨード結晶を、ヨードガスが発生するまで加熱した。１０ｍｉｎ後、無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびさらなるヨード結晶を加えた。混合物を沸騰するまで加熱し、その後、無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中２−ブロモ−５−メチルチオフェン（２．１２ｇ、１．３５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液がその後も沸騰したままであるようにゆっくりと滴下した。加え終わってからさらに３０ｍｉｎ還流下で加熱し、溶液をその後０℃に冷却した。
【０１９８】
この氷冷した溶液へ、アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中ジメチルアミノ−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．０６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下し、続いて一晩中室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空中で除去した。得られた水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出し、まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（１．５６ｇ）の１６０ｍｇを、供出するためにフラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いて精製し、これにより純粋な目標化合物１３９ｍｇを得た。極性ジアステレオ異性体である。残りは粗生成物としてさらに反応させた。
例Ｎｏ．３０（極性ジアステレオ異性体）
収量：１．５６ｇ（粗生成物）
融点：１７３〜１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２７〜１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，６Ｈ）；２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．３６〜２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；３．２７〜３．３１（ｍ，２Ｈ）；６．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５〜６．６７（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．２；２８．０；３１．８；３２．６；３７．９；３８．７；４３．３；５８．５；１２３．６；１２４．７；１３７．２；１４３．１；１８２．８。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２４８．２、Ｒｔ＝２．５分。
例Ｎｏ．３１
【０１９９】
ジメチル−［８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−アミン
（例Ｎｏ．３１、極性ジアステレオマー）
ベークアウト処理した機器内で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（４５６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）のスラリーを、氷冷下で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（極性ジアステレオマー）（１．４０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、続いて６０℃にて一晩中撹拌した。反応溶液を氷冷下で、水（８５７μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．１ｍＬ）、改めて水（２．１ｍＬ）と混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。混合物を海砂によって濾過し、残留物をテトラヒドロフランによって洗浄した。濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（１．１８ｇ）の１６０ｍｇを、供出するためにフラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（４：１））→メタノール＋アンモニア（水中２５％）１％を用いて精製し、これにより、依然としてごくわずかな汚染物を含有する目標化合物８０ｍｇを得た。
例Ｎｏ．３１（極性ジアステレオ異性体）
収量：１．１８ｇ（粗生成物）、黄色の粘性の強いオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．５７〜１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．８５〜１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．００〜２．１６（ｍ，２Ｈ，重畳）；２．１１（ｓ，６Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｓ，２Ｈ）；２．９１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７〜６．６８（ｍ，１Ｈ）。ＮＨプロトンは同定できなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．３；３２．９；３３．６；３８．２；４２．４；４６．１；５７．９；５９．９；６４．２；１２４．３；１２４．９；１３７．６；１４０．８。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２３４．２、Ｒｔ＝０．７分。
例Ｎｏ．３２
【０２００】
１−［８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブタン−１−オン
（例Ｎｏ．３２、極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（極性ジアステレオマー）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１５２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、酪酸クロリド（９１ｍｇ、９０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）と混ぜ、２ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を、１Ｍ炭酸カリウム溶液によってｐＨ９〜１０に調整し、１５ｍｉｎ撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（２３０ｍｇ）を、球状シリカゲル（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、４０〜６３ｍｍ、１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィにより、酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いて精製した。
例Ｎｏ．３２（極性ジアステレオ異性体）
収量：１５３ｍｇ（６３％）、無色の粘性の強いオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４〜０．９８（ｍ，３Ｈ）；１．３５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．５８〜１．７１（ｍ，６Ｈ）；１．８１〜１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，４Ｈ）；２．１９（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．４７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．３０（ｓ，１．３Ｈ）；３．３６（ｓ，０．７Ｈ）；３．４２〜３．４９（ｍ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．３Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．７Ｈ）；６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．４；１．１Ｈｚ，０．３Ｈ）；６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．４；１．１Ｈｚ，０．７Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．０；１５．３；１８．３；１８．５；３１．２；３１．３；３２．６；３３．３；３６．３；３６．３；３６．９；３７．３；３８．１；４０．１；４２．０；４３．９；４５．０；５５．２；５６．２；６０．１；６０．４；１２４．３，１２４．６，１２４．９；１２５．２；１３７．７，１３８．０；１７１．８；１７１．９。
ＮＭＲスペクトルは、一部で二重のシグナルセットを示す（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３０４．３、Ｒｔ３．０分。
例Ｎｏ．３３
【０２０１】
３−ブチル−８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
（例Ｎｏ．３３、非極性ジアステレオマー）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｍｉｎ室温で撹拌し、その後、ヨードブタン（１５１ｍｇ、９４μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）と混ぜ、さらに１８ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）によって希釈し、水（３×１０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（１９０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール９５：５＋アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．３３（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１３０ｍｇ（５４％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．２２〜１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．３９〜１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．７０〜１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．９２〜２．０８（ｍ，４Ｈ）；２．１０（ｓ，６Ｈ）；２．３２（ｓ，２Ｈ）；３．０４（ｓ，２Ｈ）；３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ）；７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．１Ｈｚ）；７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３．７；２０．０；２９．３；３２．７；３２．９；３５．６；３８．１；４２．０；４３．８；５８．６；５９．５；１２３．４；１２４．９；１２６．２；１４２．８；１７３．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２９０．３（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．３（３３％）、Ｒｔ＝２．９分。
例Ｎｏ．３４
【０２０２】
８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
（例Ｎｏ．３４、非極性ジアステレオマー）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体）（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｍｉｎ室温で撹拌し、その後、ヨウ化メチル（１１６ｍｇ、５１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）と混ぜ、さらに５ｈ室温で撹拌した。反応が完全ではなかったので、もう一度、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５８ｍｇ、２５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１８ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）によって希釈し、水（３×１０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール９５：５＋アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．３４（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１２４ｍｇ（５９％）、白い固体
融点：８８〜９４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０〜１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．９０〜２．０７（ｍ，４Ｈ）；２．０８（ｓ，６Ｈ）；２．２９（ｓ，２Ｈ）；２．７７（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，３．４Ｈｚ）；７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，５．０Ｈｚ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，５．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．５；３２．６；３２．９；３５．３；３８．１；４３．４；５９．４；６１．０；１２３．４；１２４．９；１２６．２；１４２．７；１７３．７。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２４８．２（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．３（５０％）、Ｒｔ＝２．２分。
例Ｎｏ．３５
【０２０３】
［３−ブチル−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−ジメチルアミン
（例Ｎｏ．３５、極性ジアステレオマー）
無水メタノール（５ｍＬ）中ジメチル−［８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−アミン（極性ジアステレオマー）（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、相次いで、ブチルアルデヒド（６１ｍｇ、７５μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、酢酸（６５０μＬ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）と混ぜ、４ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を、飽和炭酸水素カリウム溶液（３０ｍＬ）と混ぜ、ジクロロメタン／２−プロパノール（４：１）によって抽出した（３×３０ｍＬ）。まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（１８６ｍｇ）を、球状シリカゲル（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、４０〜６３ｍｍ、１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィにより、アンモニア（Ｈ２Ｏ中２５％）１％を含有するメタノールを用いて精製した。
例Ｎｏ．３５（極性ジアステレオ異性体）
収量：１０６ｍｇ（４９％）、無色の粘性の強いオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７〜１．５２（ｍ，８Ｈ）；１．６２〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．７８〜１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．０２〜２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，６Ｈ）；２．３４〜２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｓ，２Ｈ）；２．４６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．６７（ｑｄ，Ｊ＝３．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１；１５．３；２０．９；３１．１；３３．６；３４．６；３８．２；４０．８，５４．０；５６．８；５９．８：６５．６；１２４．３；１２４．９；１３７．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２、Ｒｔ＝１．６分。
例Ｎｏ．４１
【０２０４】
１−［８−ジメチルアミノ−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−２−メトキシエタノン
ジメチル−［８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−アミン（例Ｎｏ．３１）（０．２８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、ａｂｓ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶かし、メトキシアセチルクロリド（０．１１ｍＬ、０．１３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と混ぜ、室温で１ｄ撹拌した。処理のため、反応調合物を真空中で乾燥のために濃縮し、残留物を、ジクロロメタン中に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  ４３０およびＩｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ１５μｍ×２５ｇにより、クロロホルム／メタノール（１００：０→０：１００）を用いて精製した。
収量：１２０ｍｇ（３４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４１（２Ｈ，ｍ）；１．５３〜１．６８（４Ｈ，ｍ）；１．９４（２Ｈ，ｍ）；２．１０（２Ｈ，ｓ）；２．１７（６Ｈ，ｓ）；２．４４（３Ｈ，ｍ）；３．２７（１Ｈ，ｓ）；３．３６〜３．４１（４Ｈ，ｍ）；３．４７（２Ｈ，ｔ）；３．９７（２Ｈ，ｄ）；６．６４（２Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
ステップ２：［３−（２−メトキシエチル）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−ジメチルアミン（例Ｎｏ．５８、極性ジアステレオマー）
ａｂｓ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中１−［８−ジメチルアミノ−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−２−メトキシエタノン（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、ＬｉＡｌＨ４（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と混ぜ、還流下で１ｈ撹拌した。処理のため、反応調合物を０℃にて数滴の水により加水分解した。続いて懸濁液を１ｈ再撹拌した。溶液を海砂フリットによって濾過し、砂をＴＨＦおよびジクロロメタンによって後洗浄し、まとめられた溶液を真空中で濃縮した。
例Ｎｏ．４１（極性ジアステレオ異性体）
収量：６２ｍｇ（５４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４２（２Ｈ，ｍ）；１．５０（２Ｈ，ｔ）；１．６６（２Ｈ，ｍ）；１．８１（２Ｈ，ｂｓ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；２．０９（６Ｈ，ｓ）；２．４５（５Ｈ，ｓ）；２．５４（２Ｈ，ｔ）；２．６０（２Ｈ，ｔ）；３．３３（３Ｈ，ｓ）；３．４６（２Ｈ，ｔ）；６．６０（１Ｈ，ｍ）；６．６５（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２、Ｒｔ＝１．１分。
例Ｎｏ．４８
【０２０６】
２−シクロプロピル−１−［８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−エタノン
（例Ｎｏ．４８、極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中シクロプロピル酢酸（１８０ｍｇ、１７４μＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（３６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と混ぜ、２ｈ還流下で撹拌した（ＣＯ２発生）。溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン（例Ｎｏ．１８）（３９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、２ｈ還流下で撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶かし、溶液を水（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
例Ｎｏ．４８（極性ジアステレオ異性体）
収量：２８０ｍｇ（５４％）、茶色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１２〜０．１９（２Ｈ，ｍ）；０．５５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．８および４．６Ｈｚ）；１．０３〜１．１４（１Ｈ，ｍ）；１．３４〜１．４５（２Ｈ，ｍ）；１．５８〜１．６３（１．４Ｈ，ｍ）；１．６４〜１．７２（３Ｈ，ｍ）；１．８５〜２．０３（２．６Ｈ，ｍ）；２．０９（３Ｈ，ｓ）；２．１３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．１７〜２．２０（３Ｈ，ｍ）；３．２９（１．２Ｈ，ｓ）、３．３８（０．８Ｈ，ｓ）；３．４１（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．４９（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６．８５（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６および１．１Ｈｚ）；６．８６〜６．８８（０．６Ｈ，ｍ）；７．０３（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）；７．０６（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および３．６Ｈｚ）；７．２３（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および１．１Ｈｚ）；７．２４〜７．２８（０．６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４；４．４；６．８；６．９；３１．１；３１．２；３２．８；３３．０；３３．３；３５．６；３７．２；３８．０；３８．１；３９．５；３９．９；４０．０；４２．０；４３．９；４５．０；５５．３；５６．４；６０．０；１２３．４；１２３．８；１２４．９；１２５．４；１２６．１；１２６．４；１４３．５；１７１．４；１７１．５。
ＮＭＲスペクトルは、一部で二重のシグナルセットを示す（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３０２．３（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３（５０％）、Ｒｔ＝２．８分。
例Ｎｏ．９２
【０２０７】
８−（シクロヘキシルメチル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（例Ｎｏ．９２、１種のジアステレオ異性体）
無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、テトラヒドロフラン中シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ溶液（６３．２ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）と一滴ずつ混ぜ、１８ｈ室温で撹拌した。続いて混合物を氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（９０ｍＬ）と混ぜた。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（２．４ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．９２（１種のジアステレオ異性体）
収量：１．２０ｇ（４６％）、白い固体
融点：１９０〜１９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８〜１．００（２Ｈ，ｍ）；１．０６〜１．２７（８Ｈ，ｍ）；１．３２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１および３．４Ｈｚ）；１．５４〜１．７４（７Ｈ，ｍ）；２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．０８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２および３．２Ｈｚ）；２．１６（６Ｈ，ｓ）；３．２６〜３．３１（２Ｈ，ｍ）；６．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２６．２；２６．７；２７．０；２８．９；３２．０；３２．９；３３．５；３６．０；３６．９；３７．７；３８．１；３８．８；４３．８；５６．４；１８３．５。
１種のジアステレオ異性体だけが単離された。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２、低ＵＶ活性。
例Ｎｏ．９３
【０２０８】
ステップ１：（８−シクロヘキシルメチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ジメチルアミン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（６８３ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷冷下で、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中８−（シクロヘキシルメチル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（例Ｎｏ．１５８、１種のジアステレオ異性体）（１．０５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液と一滴ずつ混ぜた。混合物を、１８ｈ５０℃にて撹拌し、続いて氷冷下で、水（７００μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．４ｍＬ）、改めて水（１．４ｍＬ）と一滴ずつ混ぜた。懸濁液を、１ｈ室温で撹拌し、その後、硫酸ナトリウムによって濾過した。濾過残留物をテトラヒドロフランによって洗浄し、濾過液を真空中で濃縮した。
収量：８８４ｍｇ（９９％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８９〜１．０１（２Ｈ，ｍ）；１．０６〜１．４５（９Ｈ，ｍ）；１．５０〜１．７４（１０Ｈ，ｍ）；１．８０〜１．９０（２Ｈ，ｍ）；２．１７（６Ｈ，ｓ）；２．６４（２Ｈ，ｓ）；２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＮＨプロトンは同定できなかった。
【０２０９】
ステップ２：１−［８−（シクロヘキシルメチル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−ブタン−１−オン（例Ｎｏ．１５９、１種のジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中（８−シクロヘキシルメチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ジメチルアミン（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３０ｍｇ、３１５μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、酪酸クロリド（１９３ｍｇ、１９０μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）と混ぜ、一晩中室温で撹拌した。続いて混合物を、２５％炭酸カリウム溶液（１５ｍＬ）と混ぜ、１５ｍｉｎ室温で撹拌した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（３×５ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（５１５ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（３８ｇ、２０×２．８ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．９３（１種のジアステレオ異性体）
収量：４４８ｍｇ（８５％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８〜１．０１（５Ｈ，ｍ）；１．０５〜１．４６（１０Ｈ，ｍ）；１．５２〜１．９１（１３Ｈ，ｍ）；２．１５７および２．１６４（６Ｈ，２ｓ）；２．１２〜２．２５（２Ｈ，ｍ）；３．１７（１．２Ｈ，ｓ）；３．２５（０．８Ｈ，ｓ）；３．４６（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．０；１８．４；１８．５；２６．２；２６．５；２８．７；２９．２；２９．８；３０．３；３３．１；３３．２；３５．９；３６．１；３６．２；３６．８；３７．１；３７．７；３７．９；４０．３；４２．０；４４．３；４５．２；５７．１；５７．２；５９．５；１７１．７７；１７１．８４。
ＮＭＲスペクトルは、一部で二重のシグナルセットを示す（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．３、低ＵＶ活性。
例Ｎｏ．９５
【０２１０】
ステップ１：８−シクロペンチルメチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
シクロペンチルメチルマグネシウムヨージド（約３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃にて、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．９６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液と一滴ずつ混ぜた。反応混合物を、１８ｈ室温で撹拌し、続いて氷冷下で飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）と混ぜた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（１．８８ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
収量：５１９ｍｇ（２１％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９８〜１．１０（２Ｈ，ｍ）；１．１０〜１．１７（２Ｈ，ｍ）；１．３０〜１．４０（４Ｈ，ｍ）；１．４２〜１．８４（９Ｈ，ｍ）；２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．１７（６Ｈ，ｓ）；３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９および０．８Ｈｚ）；６．５１（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．２；２７．２；２９．１；３２．２；３５．３；３６．１；３６．９；３８．９；４３．８；５６．２；１８３．３。
【０２１１】
ステップ２：（８−シクロペンチルメチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ジメチルアミン
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（３６８ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷冷下で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中８−シクロペンチルメチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５３９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液と一滴ずつ混ぜた。混合物を、１８ｈ５０℃にて撹拌し、その後、氷冷下で、水（３７７μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７５４μＬ）、改めて水（７５４μＬ）と一滴ずつ混ぜた。懸濁液を、１ｈ室温で撹拌し、続いて硫酸ナトリウムによって濾過し、濾過残留物をテトラヒドロフランによって洗浄し、濾過液を真空中で濃縮した。
収量：４６３ｍｇ（９０％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．００〜１．１２（２Ｈ，ｍ）；１．１７〜１．２７（２Ｈ，ｍ）；１．３１〜１．９５（１７Ｈ，ｍ）；２．１８（６Ｈ，ｓ）；２．６４（２Ｈ，ｓ）；２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＮＨシグナルは同定できなかった。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．０；２９．８；３１．８；３５．１；３６．０；３６．７；３７．２；３７．４；４２．６；４６．６；５６．９；６０．７。
【０２１２】
ステップ３
［３−ブチル−８−（シクロペンチルメチル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−ジメチルアミン（例Ｎｏ．１６４、１種のジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中（８−シクロペンチルメチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ジメチルアミン（２３７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３６ｍｇ、１８７μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、酪酸クロリド（１１４ｍｇ、１１２μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）と混ぜ、１８ｈ室温で撹拌した。混合物を、２５％炭酸カリウム溶液（９ｍＬ）と混ぜ、１５ｍｉｎ室温で撹拌した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（３０７ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．９５（１種のジアステレオ異性体）
収量：２０６ｍｇ（６８％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０．９５（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．００〜１．１４（２Ｈ，ｍ）；１．２０〜１．３０（２Ｈ，ｍ）；１．３２〜１．８４（２０Ｈ，ｍ）；２．１０〜２．２４（７Ｈ，ｍ）；３．１７（１Ｈ，ｓ）；３．２５（１Ｈ，ｓ）；３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．０；１８．４；２５．１；２８．８；２９．５；２９．８；３０．２；３３．０；３５．０；３５．１；３５．２；３５．５；３５．７；３６．１；３６．２；３６．５；３６．８；３６．９；３７．０；３７．２；４０．３；４２．２；４４．３；４５．３；５６．７；５６．８；５７．１；５９．５；１７１．７６；１７１．８４。
ＮＭＲスペクトルは、一部で二重のシグナルセットを示す（回転異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．３、低ＵＶ活性。
例Ｎｏ．１０６および例Ｎｏ．１０７
【０２１３】
ステップ１：１０−ブチル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中物質Ｄ（スキーム１）（５．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（３．１９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）と混ぜ、その際、沈殿物が析出し、その後、混合物を３０ｍｉｎ室温で撹拌した。その後、懸濁液にｎ−ブチルヨージド（５．２３ｇ、３．２３ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、１８ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り込み、溶液を水（３×４０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：５．３０ｇ（８４％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．２２〜１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．４２〜１．５０（４Ｈ，ｍ）；１．５３〜１．６２（２Ｈ，ｍ）；１．８１〜１．８８（２Ｈ，ｍ）；１．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．９３〜２．０２（２Ｈ，ｍ）；３．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．９２〜３．９５（４Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．３、Ｒｔ＝３．３分。
【０２１４】
ステップ２：１０−ブチル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（２．９５ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）のスラリーを、氷冷下で、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中１０−ブチル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−９−オン（５．２２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、６６ｈ５０℃にて撹拌した。続いて混合物を氷冷下で、水（２．９５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（２．９５ｍＬ）、改めて水（８．８５ｍＬ）と慎重に混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。懸濁液を海砂によって濾過し、残留物をテトラヒドロフランによって洗浄した。濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：４．８３ｇ（９８％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．２６〜１．３６（２Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．４９（２Ｈ，ｍ）；１．５５〜１．６６（１０Ｈ，ｍ）；２．３３〜２．３８（４Ｈ，ｍ）；２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．９２（４Ｈ，ｓ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．４、Ｒｔ＝２．０分。
【０２１５】
ステップ３：２−ブチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−オン
５％硫酸（５０ｍＬ）中１０−ブチル−１，４−ジオキサ−１０−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン（４．８３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１８ｈ室温で撹拌した。続いて反応溶液を、存在している中性物質を除去するため、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。その後、水相を、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性（ｐＨ約９）にし、ジクロロメタン（４×３０ｍＬ）によって抽出した。アルカリ性抽出のまとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：３．５４ｇ（８９％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．３４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１４．３および７．２Ｈｚ）；１．４３〜１．５２（２Ｈ，ｍ）；１．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．３１〜２．３８（４Ｈ，ｍ）；２．３９〜２．４４（２Ｈ，ｍ）；２．４９（２Ｈ，ｓ）；２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０２１６】
ステップ４：２−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
０℃に冷却した４０％ジメチルアミン水溶液（１０．４ｍＬ、７５．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（４．７ｍＬ）へ、４Ｎ塩酸（４．２３ｍＬ）を加え、その後、メタノール（２０ｍＬ）中２−ブチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−オン（３．５４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の粗生成物の溶液を加えた。混合物を、シアン化カリウム（２．６７ｇ、４０ｍｍｏｌ）と混ぜ、１８ｈ室温で撹拌した。続いて反応溶液を、水（７５ｍＬ）と混ぜ、ジクロロメタン（６×１５ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：４．２７ｇ（９６％）、黄色のオイル
ジアステレオ異性体混合物である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：すべての特徴的なシグナルを内包している。
【０２１７】
ステップ５：［２−ブチル−８−（イミノフェニルメチル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ジメチルアミン
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中２−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてアルゴン下で、ジ−ｎ−ブチルエーテル中１．８Ｍフェニルリチウム溶液（４．２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、３ｈ室温で撹拌した。続いて水（１０ｍＬ）および塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．５９ｇ（＞１００％、粗生成物）
粗生成物を、事前に精製することなくさらに反応させた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：すべての特徴的なシグナルを内包している（２種のジアステレオ異性体）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．３、Ｒｔ＝０．６分。
【０２１８】
ステップ６：［３−ブチル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−フェニルメタノン（例Ｎｏ．１８０、極性ジアステレオマーおよび例Ｎｏ．１８１、非極性ジアステレオマー）
テトラヒドロフラン／水（１：１、約２０ｍＬ）中［２−ブチル−８−（イミノフェニルメチル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ジメチルアミン（１．５７ｇ、最大３．８ｍｍｏｌ）の粗生成物の溶液を、ギ酸（５ｍＬ）によって酸性化し、１８ｈ室温で撹拌した。続いてテトラヒドロフランを真空中で濃縮し、水性残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた酸性の水性抽出物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性にし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。アルカリ性抽出のまとめられた有機抽出物を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、クロロホルム／メタノール（９５：５）および酢酸１％を用いて精製した。それぞれの生成物バッチの遊離塩基を得るため、画分をそれぞれ真空中で濃縮し、残留物を１Ｍ炭酸カリウム溶液中に取り込み、懸濁液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
例Ｎｏ．１０６（極性ジアステレオ異性体）
収量：２５０ｍｇ（１９％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．２４〜１．３７（４Ｈ，ｍ）；１．３９〜１．５４（４Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．７１（４Ｈ，ｍ）；２．０３〜２．０９（２Ｈ，ｍ）；２．２６（２Ｈ，ｓ）；２．３１（６Ｈ，ｓ）；２．３２〜２．３７（２Ｈ，ｍ）；２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．３３〜７．３９（２Ｈ，ｍ）；７．４３〜７．４９（１Ｈ，ｍ）；８．２１〜８．２５（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．４、Ｒｔ＝２．２分。
例Ｎｏ．１０７（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１７０ｍｇ（１３％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．２７〜１．３８（４Ｈ，ｍ）；１．４６〜１．６５（８Ｈ，ｍ）；２．０６〜２．１２（２Ｈ，ｍ）；２．３２（６Ｈ，ｓ）；２．４７〜２．５２（２Ｈ，ｍ）；２．５５（ｓ，２Ｈ）；２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．３４〜７．３９（２Ｈ，ｍ）；７．４４〜７．４９（１Ｈ，ｍ）；８．２０〜８．２４（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．４、Ｒｔ＝２．２分。
例Ｎｏ．１１７
【０２１９】
８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（例Ｎｏ．１１７、１種のジアステレオマー）
テトラヒドロフラン中５−クロロ−２−チエニルマグネシウムブロミド（５．２９ｇ、４８ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍスラリーへ、アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．７６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のスラリーをゆっくりと滴下し、その際、澄んだ溶液ができた。続いて一晩中５０℃にて撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空中で除去した。得られた水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出し、まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２．４５ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（９７：３）を用いて精製した。
例Ｎｏ．１１７（１種のジアステレオ異性体）
収量：１．４７ｇ（５９％）、黄色の固体
融点：１９８〜２０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８〜１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．６１〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．１２（６Ｈ，ｓ）；２．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１および３．１Ｈｚ）、２．３２〜２．４０（２Ｈ，ｍ）；３．２８〜３．３２（２Ｈ，ｍ）；５．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７．９；３１．５；３２．７；３７．９；３８．７；４３．１；５８．９；１２３．１；１２５．２，１２７．４；１４４．４；１８２．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２６８．２、Ｒｔ＝２．６分。
例Ｎｏ．１５２
【０２２０】
８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例Ｎｏ．１５２、極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（極性ジアステレオ異性体）（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と混ぜ、３ｈ室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と混ぜ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（６２２ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（１４：１）およびアンモニア（水中２５％）０．５％を用いて精製した。
例Ｎｏ．１５２（極性ジアステレオ異性体）
収量：５０２ｍｇ（７５％）、白い固体
融点：１９８〜２０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．５４（２Ｈ，ｍ）；１．７２〜１．８０（２Ｈ，ｍ）；１．８５〜２．１０（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．２５（２Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；３．０７（２Ｈ，ｓ）；５．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．６６〜６．６９（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．２；３２．６；３２．８；３８．２；３８．９；４２．３；５３．７；５９．７；１２４．５；１２５．０；１３７．９；１７７．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２４８．３（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．３（１０％）、Ｒｔ＝２．２分。
例Ｎｏ．１５３
【０２２１】
８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例Ｎｏ．１５３、非極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−２−オキソ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例Ｎｏ．２５１、非極性ジアステレオ異性体）（８２０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と混ぜ、３ｈ室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と混ぜ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（５３０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．１５３（非極性ジアステレオ異性体）
収量：４２５ｍｇ（７０％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．５６（２Ｈ，ｍ）；１．７４〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；１．８６〜２．０９（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．１１５（２Ｈ，ｓ）；２．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）；３．２２（２Ｈ，ｓ）；５．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．６７〜６．６９（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１５．２；３２．６；３８．１；３８．８；４３．２；５２．７；５９．４；１２４．５；１２４．９；１３７．９；１４０．０；１７７．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．３、Ｒｔ＝２．２分。
例Ｎｏ．１６２
【０２２２】
ステップ１：８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
０℃に冷却したテトラヒドロフラン中フェニルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）へ、アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（５３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下し、続いて１８ｈ室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を加えた後、相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：６０１ｍｇ（９２％）、白い固体（粗生成物）
ジアステレオ異性体混合物：比率  極性：非極性＝１：２。
ジアステレオ異性体の比率は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける３．２７ｐｐｍ（極性ジアステレオ異性体）または３．０２ｐｐｍ（非極性ジアステレオ異性体）でのＨＮ−ＣＨ２基のシングレットに基づいて決定した。
【０２２３】
ステップ２：８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水アセトニトリル（３００ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（４．６０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．０５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液および４−ジメチルアミノピリジン（２０６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と混ぜ、３ｄ室温で撹拌した。反応が完全ではなかったので、もう一度、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．００ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、３ｈ５０℃にて、および１８ｈ室温で撹拌した。続いて溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶かし、溶液を、水（３×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（７．００ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：１．４０ｇ（２２％）、白い固体
融点：１７４〜１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４２（２Ｈ，ｍ）；１．５３（９Ｈ，ｓ）；１．７２〜１．８２（２Ｈ，ｍ）；１．９６〜２．０３（２Ｈ，ｍ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．１０〜２．２４（２Ｈ，ｍ）；２．２５（２Ｈ，ｓ）；３．６１（２Ｈ，ｓ）；７．２６〜７．３１（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４１（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．１；３０．０；３２．２；３４．３；３８．０；４５．８；５６．６；６０．１；８２．８；１２６．８；１２７．４；１２７．８；１５０．１；１７３．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４、Ｒｔ＝２．６分。
極性ジアステレオ異性体
収量：１．２６ｇ（２０％）、白い固体
融点：１７６〜１８１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ）；１．６８〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．０３（２Ｈ，ｍ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．１５〜２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．４８（２Ｈ，ｓ）；３．３６（２Ｈ，ｓ）；７．２８〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４２（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２８．０；２９．８；３２．３；３４．５；３８．０；４４．９；５７．６；６０．３；６０．５；８２．７；１２６．８；１２７．５；１２７．８；１３６．２；１５０．１；１７３．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４、Ｒｔ＝３．０分。
【０２２４】
ステップ３：８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（非極性ジアステレオ異性体）（１．４６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と混ぜ、３ｈ室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶かし、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．０３ｇ（９６％）、白い固体
融点：＞２６０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３７〜１．４６（２Ｈ，ｍ）；１．７６〜１．８４（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．０６（２Ｈ，ｓ）；２．１５〜２．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；３．２７（２Ｈ，ｓ）；５．６０（１Ｈ，ｓ）；７．２６〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４２（２Ｈ，ｍ）。
【０２２５】
ステップ４：８−（ジメチルアミノ）−３−メチル−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例Ｎｏ．１６２、非極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオマー）（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のスラリーを、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（７４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と混ぜ、３０ｍｉｎ室温で撹拌した。続いてヨウ化メチル（９４ｍｇ、４１μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、５ｈ室温で撹拌した。続いて溶液を真空中で濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた後、混合物を水（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。続いて有機相を５％ギ酸（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた酸性水相を、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってｐＨ１０に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
例Ｎｏ．１６２（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１２０ｍｇ（７６％）、白い固体
融点：１４５〜１４８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３３〜１．４２（２Ｈ，ｍ）；１．７０〜１．７８（２Ｈ，ｍ）；１．８５〜２．０２（２Ｈ，ｍ）；２．０３（６Ｈ，ｓ）；２．１２（２Ｈ，ｓ）；２．１３〜２．２５（２Ｈ，ｍ）；２．８３（３Ｈ，ｓ）；３．３４（２Ｈ，ｓ）；７．２４〜７．３１（３Ｈ，ｍ）；７．３５〜７．４１（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．７；３０．２；３３．１；３５．５；３８．０；４４．２；６０．１；６０．５；１２６．７；１２７．４；１２７．７；１７３．８。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．４、Ｒｔ＝１．３分。
例Ｎｏ．１８６
【０２２６】
ステップ１：２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチルブチル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の粉末化し真空中で乾燥させた水酸化ナトリウム（１０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０ｍｉｎ室温で撹拌した。その後これに、８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（例Ｎｏ．１５２、ステップ３、非極性ジアステレオマー）（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナート（２７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、２ｈ室温で撹拌した。その後もう一度、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナート（１３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１８ｈ室温で撹拌した。続いて混合物を、水（１００ｍＬ）と混ぜ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、繰り返しトルエン（３×１０ｍＬ）中に取り込み、その都度再び真空中で濃縮した。
粗生成物（４２０ｍｇ、＞１００％）を、事前に精製することなくさらに反応させた。
【０２２７】
ステップ２：８−ジメチルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（例Ｎｏ．１８６、非極性ジアステレオマー）
メタノール（２０ｍＬ）中２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチルブチル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオマー）（４２０ｍｇ、最大０．６６ｍｍｏｌ）の粗生成物の溶液を、２Ｎ塩酸（７．５ｍＬ）と混ぜ、２ｈ室温で撹拌した。反応混合物を１Ｍ炭酸カリウム溶液によってアルカリ性にし、メタノールを真空中で除去した。水性残留物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いて精製した。
例Ｎｏ．１８６（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１０５ｍｇ（４４％）、白い固体
融点：１１４〜１１９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（６Ｈ，ｓ）；１．３０〜１．４１（２Ｈ，ｍ）；１．６３〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；１．６９〜１．７９（２Ｈ，ｍ）；１．９１〜２．０３（２Ｈ，ｍ）；２．０２（６Ｈ，ｓ）；２．１２（２Ｈ，ｓ）；２．１３〜２．２４（４Ｈ，ｍ）；２．２８〜２．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；３．２７（２Ｈ，ｓ）；３．３７〜３．４２（２Ｈ，ｍ）；７．２５〜７．３０（３Ｈ，ｍ）；７．３５〜７．４０（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．６；３０．２；３２．８；３５．８；３８．０；３８．８；４０．１；４４．５；５８．３；６０．１；６９．５；１２６．７；１２７．４；１２７．７；１３６．４；１７４．０。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３１４．３（８２％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．３（１００％）、Ｒｔ＝２．３分。
例Ｎｏ．１８７
【０２２８】
ステップ１：２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチルブチル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の粉末化し真空中で乾燥させた水酸化ナトリウム（１０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０ｍｉｎ室温で撹拌した。その後これに、８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナート（２７２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、室温で２ｈ後、もう一度、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブチル４−メチルベンゼンスルホナート（１３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１８ｈ室温で撹拌した。続いて混合物を、水（１００ｍＬ）と混ぜ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、繰り返しトルエン（３×１０ｍＬ）中に取り込み、その都度再び真空中で濃縮した。
粗生成物（４５０ｍｇ、＞１００％）を、事前に精製することなくさらに反応させた。
【０２２９】
ステップ２：８−ジメチルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（例Ｎｏ．１８７、極性ジアステレオマー）
メタノール（２０ｍＬ）中２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−３−メチルブチル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオマー）（４５０ｍｇ、最大０．６６ｍｍｏｌ）の粗生成物の溶液を、２Ｎ塩酸（７．５ｍＬ）と混ぜ、２ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を１Ｍ炭酸カリウム溶液によってアルカリ性にし、メタノールを真空中で除去した。水性残留物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（４：１）を用いて精製した。こうして獲得した生成物バッチ（１５０ｍｇ）は、汚染物として３−メチル−１，３−ブタンジオールを含有しており、もう一度フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いて精製した。
例Ｎｏ．１８７（極性ジアステレオ異性体）
収量：１２０ｍｇ（５１％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２１（６Ｈ，ｓ）；１．３２〜１．４０（２Ｈ，ｍ）；１．５６〜１．６１（２Ｈ，ｍ）；１．６７〜１．７４（２Ｈ，ｍ）；１．８８〜２．００（２Ｈ，ｍ）；２．０２（６Ｈ，ｓ）；２．１５〜２．２９（２Ｈ，ｍ）；２．３４（２Ｈ，ｓ）；３．０２（２Ｈ，ｓ）；３．３１〜３．３６（２Ｈ，ｍ）；７．２４〜７．３０（３Ｈ，ｍ）；７．３５〜７．４０（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．５；３０．０；３３．０；３５．９；３８．０；３８．６；４０．０；４３．６；５９．２；６０．７；６９．５；１２６．７；１２７．６；１２７．８；１３６．２；１７４．０。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝３１４．３（１００％）および［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．４（５５％）、Ｒｔ＝２．６分。
例Ｎｏ．２１３
【０２３０】
ステップ１：３−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピオン酸メチルエステル
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中例Ｎｏ．２１（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチルアクリラート（２．００ｇ、２．１６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、３ｄ５０℃にて撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物（３６５ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）０．５％を用いて精製した。
収量：２７４ｍｇ（６５％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３３〜１．４１（２Ｈ，ｍ）；１．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．６５〜１．７４（２Ｈ，ｍ）；１．８７〜２．００（２Ｈ，ｍ）；２．１０（８Ｈ，ｓ）；２．４４（２Ｈ，ｓ）；２．４７〜２．５６（４Ｈ，ｍ）；２．７０〜２．７５（２Ｈ，ｍ）；３．６８（３Ｈ，ｓ）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）；７．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０２３１】
ステップ２：１−［８−（ジメチルアミノ）−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−エチルペンタン−３−オール（例Ｎｏ．２１３、極性ジアステレオ異性体）
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中３−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピオン酸メチルエステル（２７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、チタンテトライソプロピラート（４５ｍｇ、４８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と混ぜた。続いて１ｈ以内に、ジエチルエーテル中エチルマグネシウムブロミド（７．８ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）の０．３Ｍ溶液をゆっくりと滴下し、一晩中室温で撹拌した。蜂蜜色の溶液を、５％硫酸水溶液（５ｍＬ）と混ぜ、激しく撹拌した。２Ｍ炭酸カリウム溶液を加えることでｐＨ１０に調整し、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２５０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．２１３（極性ジアステレオ異性体）
収量：８５ｍｇ（２９％）、オイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．３１〜１．５８（１０Ｈ，ｍ）；１．６４〜１．７４（２Ｈ，ｍ）；１．８８〜１．９８（２Ｈ，ｍ）；２．００〜２．０９（２Ｈ，ｍ）；２．１０（６Ｈ，ｓ）；２．４８（２Ｈ，ｓ）；２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．６４〜２．６９（２Ｈ，ｍ）；６．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５および１．１Ｈｚ）；７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および３．５Ｈｚ）；７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１および１．１Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１；２６．９；３０．９；３３．５；３３．９；３７．２；３８．１；４０．９；５２．２；５３．５；５９．６；６５．５；７４．９；１２３．２；１２４．８；１２６．１；１４３．１。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．４、Ｒｔ＝１．９分。
例Ｎｏ．２１４
【０２３２】
ステップ１：８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イルメチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
シュレンクフラスコ内で、高真空中で塩化リチウム（２６９ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）をヒートガンを使って１０ｍｉｎ加熱した。その後、マグネシウム（２２０ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をもう一度ヒートガンを使って高真空中で１０ｍｉｎ加熱した。続いて、水素化カルシウムによって蒸留したばかりの無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）と、トルエン中２５％水素化ジイソブチルアルミニウム溶液の液滴とを加え、５ｍｉｎ室温で撹拌した。その後、物質Ｆ（スキーム１、Ｒ１＝Ｒ２＝メチル）（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液に、水素化カルシウムによって蒸留したばかりの無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中２−（ブロモメチル）チオフェン（１．１８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の４０ｍｉｎ間４Å分子篩によって乾燥した溶液をゆっくりと滴下し、その際、溶液が温まって出発物質が溶けるのが観察された。反応混合物を、３０ｍｉｎ室温で、続いて３ｈ５５℃にて撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍＬ）をゆっくりと加え、１６ｈ室温で撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）およびクロロホルム／メタノール（７：１、５０ｍＬ）によって抽出し、まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残留物（７０６ｍｇ）をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に取り込み、懸濁液を濾過し、濾過残留物をジエチルエーテルによって洗浄し、濾過液を真空中で濃縮した。この残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（２：０．１→２：０．４）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：２４０ｍｇ（４５％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）；１．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）；１．７４〜１．８７（４Ｈ，ｍ）；２．０２〜２．１２（２Ｈ，ｍ）；２．２９（６Ｈ，ｓ）；２．８５（２Ｈ，ｓ）；３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．１６（１Ｈ，ｓ）；６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２および３．４Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２および１．２Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２９３．３、Ｒｔ＝２．２分。
極性ジアステレオ異性体
収量：２０ｍｇ（３．８％）無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．６３（４Ｈ，ｍ）；１．７０〜１．８５（４Ｈ，ｍ）；２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．３１（６Ｈ，ｓ）；３．１０（２Ｈ，ｓ）；３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．２５（１Ｈ，ｓ）；６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２９３．３、Ｒｔ＝０．６分。
【０２３３】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（チオフェン−２−イルメチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン（非極性ジアステレオマー）
シュレンクフラスコ内で、アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（１５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、０℃にて、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中に溶けた８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イルメチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（非極性ジアステレオ異性体）（２３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。続いて氷浴を取り除き、１６ｈ５０℃にて撹拌した。その後、０℃にて、水（１５０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（１５０μＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、および水（４５０μＬ）を徐々に加え、懸濁液を１ｈ室温で撹拌した。懸濁液を硫酸ナトリウムによって濾過し、残留物をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）によって洗浄し、濾過液を真空中で乾燥のために濃縮した。
収量：２０７ｍｇ、（９５％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０〜１．２８（２Ｈ，ｍ）；１．３３〜１．４５（４Ｈ，ｍ）；１．６０〜１．７１（４Ｈ，ｍ）；２．２８（６Ｈ，ｓ）；２．６５（２Ｈ，ｓ）；２．８７〜２．９３（４Ｈ，ｍ）；６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４および１．１Ｈｚ）；６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２および３．４Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２および１．２Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２７９．３、Ｒｔ＝０．２分。
【０２３４】
ステップ３：１−（８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イルメチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−ブタン−１−オン（例Ｎｏ．２１４、非極性ジアステレオマー）
１０ｍＬシュレンクフラスコ内で、アルゴン下で、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−（チオフェン−２−イルメチル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン（非極性ジアステレオマー）（１９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温で、最初にトリエチルアミン（１１６ｍｇ、１６０μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、その後、酪酸クロリド（９９ｍｇ、９６μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、１６ｈ室温で撹拌し、続いて飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）と混ぜた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた後、相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）によって徐々に洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物（２６４ｍｇ）を、最初にフラッシュクロマトグラフィ（ＰｕｒｉＦｌａｓｈ  ＰＦ−１５ＳＩＨＰ、８ｇ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５→８０：２０）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製し、その後、改めてフラッシュクロマトグラフィ（７ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５→８０：２０）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
例Ｎｏ．２１７（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１６１ｍｇ（６５％）、黄色の固体
融点：８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．２１〜１．４７（４Ｈ，ｍ）；１．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．６０〜１．７７（７Ｈ，ｍ）；２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．２７および２．２８（６Ｈ，ｓ）；２．８８および２．９０（２Ｈ，２ｓ）；３．１６（１Ｈ，ｓ）；３．２４（１Ｈ，ｓ）；３．３８〜３．４６（２Ｈ，ｍ）；６．８０〜６．７３（１Ｈ，ｍ）；６．９１〜６．９４（１Ｈ，ｍ）；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
幾つかのシグナルは、二重のシグナルセットと見なすことができる（回転異性体）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１３．９９；１４．０１；１８．３；１８．４；２８．５；２９．０；２９．８；３０．１；３１．１；３１．３；３２．７；３４．９；３６．３；３６．７；３７．１；３７．１；４０．１；４２．０；４４．２；４５．３；５７．３６；５７．３８；５９．４；１２３．９；１２４．０；１２６．３；１２６．５；１２６．４５；１２６．６０；１２６．７；１４１．０；１４１．２；１７１．７；１７１．８。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３４９．３、Ｒｔ＝２．８分。
例Ｎｏ．２３４
【０２３５】
ステップ１：シクロペンタ−１−エン−マグネシウムブロミド
セキュア化した機器内で、マグネシウム（１．７０ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびヨード結晶を、ヨードガスが発生するように加熱した。混合物を室温に冷却し、続いて無水テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）およびさらなるヨード結晶と混ぜた。続いて無水テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中１ブロモシクロペンテン（１０．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物が沸騰し始めるように滴下した。混合物を、さらに１ｈ還流下で撹拌し、続いて室温に冷却した。こうして得られた溶液を次のステップで用いた。
【０２３６】
ステップ２：（８−シクロペンタ−１−エニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン
ステップ１の溶液（最大７０ｍｍｏｌ）へ、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（６．０５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を、一晩中室温で、続いて２ｈ６０℃にて撹拌し、その後、氷冷下で、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）と混ぜた。混合物のｐＨ値を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液によって９にした。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
収量：２．５４ｇ（３５％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）；１．７０〜１．９４（８Ｈ，ｍ）；２．２０（６Ｈ，ｓ）；２．２４〜２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．３１〜２．３９（２Ｈ，ｍ）；３．８８〜３．９６（４Ｈ，ｍ）；５．５３（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３．６；２９．０；３１．４；３２．２；３３．１；３８．５；５８．４；６４．１；１０９．０；１２８．２；１４３．８。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２５２．３、Ｒｔ＝１．９分。
【０２３７】
ステップ３：（８−シクロペンチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン
無水メタノール（２２０ｍＬ）中（８−シクロペント−１−エニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン（２．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性酸化アルミニウム上５％ロジウム（２．０５ｇ、１ｍｍｏｌ）と混ぜた。懸濁液を、１８ｈ、５０℃、水素圧力４ｂａｒで撹拌し、続いて、予めメタノールで洗浄したセライトによって濾過した。濾過液を真空中で濃縮した。
収量：２．５１ｇ（１００％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０〜１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．３８〜１．６４（１０Ｈ，ｍ）；１．６８〜１．７８（２Ｈ，ｍ）；１．８２〜１．９４（２Ｈ，ｍ）；２．０７（１Ｈ，ｍ）；２．２７（６Ｈ，ｓ）；３．９１〜３．９４（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．０；２８．０；２８．５；３０．０；３７．８；４３．８；５７．５；６４．１；１０９．６。
【０２３８】
ステップ４：４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノシクロヘキサノン
１Ｍ硫酸水溶液（１５０ｍＬ）中（８−シクロペンチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン（５．２１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４８ｈ室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×７０ｍＬ）によって洗浄した。水相を、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性にし、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：３．５２ｇ（８２％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８〜１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．８０（８Ｈ，ｍ）；１．９６〜２．０８（２Ｈ，ｍ）；２．１０〜２．２２（３Ｈ，ｍ）；２．３４（６Ｈ，ｓ）；２．５１〜２．６３（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４．９；２８．６；３０．１；３６．６；３７．２；３８．０；４３．４；５７．５。
カルボニル炭素は、ｇＨＭＢＣスペクトルにより２１２ｐｐｍで検出された。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２１０．３、Ｒｔ＝０．８分。
【０２３９】
ステップ５：（４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノシクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中ホスホノ酢酸トリエチルエステル（６．７４ｇ、５．９８ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート（２．９９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）と混ぜ、１ｈ５０℃にて撹拌した。溶液を室温に冷却し、続いて無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノシクロヘキサノン（３．９６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜた。反応混合物を、２０ｈ室温で撹拌し、続いて冷水（７５ｇ）中に注いだ。懸濁液をジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、最初は繰り返しトルエンと混ぜ、その都度再び真空中で濃縮し、その後、この手順をシクロヘキサンで繰り返した。この残留物（５．４９ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、溶液を１０％ギ酸水溶液（５×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた酸性水相を、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性にし、ジクロロメタン（５×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：４．３６ｇ（７７％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４〜１．７０（１３Ｈ，ｍ）；１．７８〜２．４０（５Ｈ，ｍ）；２．３２（６Ｈ，ｓ）；２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）；３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；５．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４０】
ステップ６：（４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノ−１−ニトロメチルシクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
無水テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中（４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノシクロヘキシリデン）−酢酸エチルエステル（４．３５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（５．３６ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ニトロメタン（１．２２ｍＬ、１．０７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と混ぜた。溶液を、７．５ｈ７０℃にて、続いて１８ｈ４５℃にて撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物（９．９ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：４）を用いて精製した。
収量：３．０４ｇ（５７％）、黄色っぽいオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．２７（２．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．３０〜１．７５（１６Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．２４（６Ｈ，ｓ）；２．４６（０．２Ｈ，ｓ）；２．５９（１．８Ｈ，ｓ）；４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．５８（１．８Ｈ，ｓ）；４．８１（０．２Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．２；２５．０５；２４．１４；２５．４；２８．１；２８．４５；２８．５０；３５．０；３６．８；３７．７；４３．６；４４．０；４４．１；５７．４；６０．１；６０．２；８４．３；１７１．３。
ジアステレオ異性体混合物である。
【０２４１】
ステップ７：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
メタノール（５０ｍＬ）中（４−シクロペンチル−４−ジメチルアミノ−１−ニトロメチルシクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（３．０４ｇ）の溶液を、ラネーニッケルの５０％水性懸濁液（１．１５ｍＬ）と混ぜた。懸濁液を、５ｈ、６０℃、水素圧力５ｂａｒで撹拌した。懸濁液をセライトによって濾過し、濾過残留物をメタノール（２×１０ｍＬ）によって洗浄し、濾過液を真空中で濃縮した。
収量：２．３６ｇ（１００％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６〜１．８０（１６Ｈ，ｍ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；２．１２（０．３Ｈ，ｓ）；２．２０（１．７Ｈ，ｓ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；３．０９（１．７Ｈ，ｓ）；３．１８（０．３Ｈ，ｓ）；６．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
約７：１の比率でのジアステレオ異性体混合物である。
【０２４２】
ステップ８：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水アセトニトリル（６０ｍＬ）中８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（２．３６ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．１４ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の溶液および４−ジメチルアミノピリジン（６９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と混ぜ、続いて一晩中５０℃にて撹拌した。反応（１Ｈ−ＮＭＲ）が完全ではなかったので、さらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（２．１４ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１８ｈ５０℃にて撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り込んだ。溶液を、水（３×８０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（３．５４ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９８：２〜９５：５）を用いて精製した。
収量：
非極性ジアステレオ異性体
収量：１．７４ｇ（５３％）、黄色っぽい固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６〜１．３６（６Ｈ，ｍ）；１．３８〜１．６３（６Ｈ，ｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ）；１．６４〜１．８０（４Ｈ，ｍ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；２．４０（２Ｈ，ｓ）；３．４４（２Ｈ，ｓ）。
極性ジアステレオ異性体
収量：４０８ｍｇ（１２％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１０〜１．８５（２５Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．２５（６Ｈ，ｓ）；２．３２（２Ｈ，ｓ）；３．５４（２Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
ステップ９：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体）
無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）中８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  −  非極性ジアステレオ異性体（１．７４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）と混ぜ、一晩中室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に取り込み、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）によって洗浄した。水相をジクロロメタン・イソプロパノール混合物（４：１、３×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．０８ｇ（８６％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６〜１．８２（１６Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．２１（２Ｈ，ｓ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；３．１０（２Ｈ，ｓ）；５．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２４４】
ステップ１０：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオ異性体）
無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  −  極性ジアステレオ異性体（４４６ｍｇ、最大１．２２ｍｍｏｌ、汚染されている）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３．３８ｍＬ）と混ぜ、４ｈ室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）中に取り込み、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）によって洗浄した。水相をジクロロメタン・イソプロパノール混合物（４：１、３×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（３２６ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
収量：１７６ｍｇ（５４％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１６〜１．３２（４Ｈ，ｍ）；１．３６〜１．６２（８Ｈ，ｍ）；１．６３〜１．８２（４Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．１４（２Ｈ，ｓ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；３．２０（２Ｈ，ｓ）；５．８１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２４５】
ステップ１１：８−シクロペンチル−３−（２−シクロプロピルエチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例Ｎｏ．２３４、非極性ジアステレオ異性体）
無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（９６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０ｍｉｎ室温で撹拌し、その後、８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体）（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と混ぜ、続いて無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、４ｈ室温で撹拌した。反応混合物を、改めて無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホナート（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、さらに１８ｈ室温で撹拌した。混合物を、水（１５０ｍＬ）と混ぜ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（３００ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）を用いて精製した。これにより純粋な目標化合物６０ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィによって得られた汚染された生成物（９０ｍｇ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に取り込み、溶液を１０％ギ酸水溶液（４×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた酸性水相を、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性にし、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
例Ｎｏ．２３４（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１３１ｍｇ（６６％）、黄色っぽいオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．００〜０．０５（２Ｈ，ｍ）；０．３８〜０．４５（２Ｈ，ｍ）；０．６１（１Ｈ，ｍ）；１．１０〜１．８０（１８Ｈ，ｍ）；２．０３（１Ｈ，ｍ）；２．２４（６Ｈ，ｓ）、２．２５（２Ｈ，ｓ）；３．０８（２Ｈ，ｓ）；３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．２；８．５；２５．１；２５．４；２５．８；２６．０；２６．９；２８．５；３１．６；３２．３；３２．４；３６．３；３７．８；４２．４；４２．５；４４．２；５７．７；６１．１；１７３．７。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３３３．４、Ｒｔ＝２．６分。
例Ｎｏ．２７２
【０２４６】
ステップ１：３−（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピオン酸メチルエステル
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチルアクリラート（４．１８ｇ、４．２０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加え、１８ｈ５０℃にて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物（７６７ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）０．５％を用いて精製した。
【０２４７】
ステップ２：４−（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−メチルブタン−２−オール（例Ｎｏ．２７２）
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中３−（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−イル）プロピオン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、トルエン／テトラヒドロフラン（３：１）中メチルマグネシウムブロミド（１．２６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）の１．４Ｍ溶液と混ぜ、一晩中室温で撹拌した。溶液を、５％硫酸水溶液（５ｍＬ）と混ぜ、激しく撹拌した。２Ｍ炭酸カリウム溶液を加えることでｐＨ１０に調整し、混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（１３０ｍｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、続いて溶液を５％ギ酸水溶液（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた酸性水相を、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液によってｐＨ１０に調整し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
【０２４８】
例２７２の分析データ：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２２（６Ｈ，ｓ）；１．２３〜１．３０（２Ｈ，ｍ）；１．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．５６〜１．６０（２Ｈ，ｍ）；１．６０〜１．７０（２Ｈ，ｍ）；１．８０〜１．９７（２Ｈ，ｍ）；２．０１（６Ｈ，ｓ）；２．１０〜２．２６（２Ｈ，ｍ）；２．５２（２Ｈ，ｓ）；２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．７０〜２．７５（２Ｈ，ｍ）；６．１０〜６．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．２２〜７．３０（３Ｈ，ｍ）；７．３２〜７．３９（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２９．６；３１．０；３４．２；３７．７；３８．０；３８．３；４１．２；５２．８；５３．４；６０．５；６５．４；７１．０；１２６．４；１２７．６；１２７．６１。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．４、Ｒｔ＝０．４分。
例Ｎｏ．２７５
【０２４９】
３−（２−シクロプロピルエチル）−８−メチルアミノ−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例Ｎｏ．２７５、非極性ジアステレオ異性体）
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中３−（２−シクロプロピルエチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例Ｎｏ．１８４、非極性の系列、３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３４８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）と混ぜ、５ｈ室温で撹拌した。続いて反応溶液を、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）と混ぜ、２０ｍｉｎ室温で撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を真空中で濃縮した。残留物（５５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）中に取り込み、溶液を、２Ｍ塩酸（２ｍＬ）と混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。続いて溶液を、水（１０ｍＬ）によって希釈し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）によって洗浄した。水溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性（ｐＨ約１０）にし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２４０ｍｇ）を、ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ（１２ｇ、１８×１．５ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィにより、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）＋アンモニア（水中２５％）０．５％を用いて精製し、続いて改めてＰｈａｒｍ−Ｐｒｅｐ  ６０ＣＣ（４ｇ、１４×１．０ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィにより、メタノールを用いて精製した。
例Ｎｏ．２７５（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１５５ｍｇ（４６％）、無色の樹脂
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：０．０４〜０．０８（２Ｈ，ｍ）；０．４２〜０．４９（２Ｈ，ｍ）；０．５９〜０．７０（１Ｈ，ｍ）；１．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４および７．０１Ｈｚ）；１．４５〜１．５３（２Ｈ，ｍ）；１．７３〜１．９９（７Ｈ，ｍ）；２．００（３Ｈ，ｓ）；２．２４（２Ｈ，ｓ）；３．２２（２Ｈ，ｓ）；３．３２〜３．３７（２Ｈ，ｍ）；７．１８〜７．２８（１Ｈ，ｍ）；７．３２〜７．３９（４Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：４．３；８．６；２８．６；３１．９；３２．４；３２．５；３５．８；３８．０；４２．６；５６．９；５９．７；１２５．９；１２６．５；１２８．４；１７３．５。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３、Ｒｔ＝２．６分。
例Ｎｏ．３３７
【０２５０】
ステップ１：８−ジメチルアミノ−８−［１．２．３］トリアゾール−１−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中２−アザスピロ［４．５］デカン−３，８−ジオン（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中２Ｍジメチルアミン溶液（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（２２８ｍｇ、１９１μＬ、３．３ｍｍｏｌ）、および４Å分子篩（１．００ｇ）と混ぜ、１８ｈ室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。
収量：７０４ｍｇ（８９％）、白い固体
【０２５１】
ステップ２：８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
テトラヒドロフラン中５−クロロ−２−チエニルマグネシウムブロミド（４５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ懸濁液へ、室温で、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−８−［１．２．３］トリアゾール−１−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（２．１０ｇ、最大８ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下し、その後、６ｈ５０℃にて、および１８ｈ室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えた後、相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１．９５ｇ（＞１００％）、茶色の固体
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）は、ジアステレオ異性体混合物のすべての必要なシグナルを示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２、Ｒｔ＝２．３分。
【０２５２】
ステップ３：８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（極性および非極性のジアステレオ異性体）
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１．７０ｇ、最大８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．９２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と混ぜ、１８ｈ室温で撹拌した。４ｈ後および１ｄ後にそれぞれジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．９２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて４ｄ室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り込み、溶液を、水（３×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（１．７０ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（３０：１）を用いて精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：２２４ｍｇ（７％）、茶色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４２〜１．５０（３Ｈ，ｍ）；１．５２（９Ｈ，ｓ）；１．７５〜１．８３（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．０３（３Ｈ，ｍ）；２．１２（６Ｈ，ｓ）；２．３２（２Ｈ，ｓ）；３．５６（２Ｈ，ｓ）；６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
極性ジアステレオ異性体
収量：２６０ｍｇ（８％）、茶色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４〜１．５０（３Ｈ，ｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ）；１．７０〜１．７８（２Ｈ，ｍ）；１．８８〜２．０３（３Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．４３（２Ｈ，ｓ）；３．４４（２Ｈ，ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０２５３】
ステップ４：８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（非極性ジアステレオ異性体））（２２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と混ぜ、３ｈ室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と混ぜ、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：１２６ｍｇ（７４％）、茶色の固体
融点：１７０〜１７５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．５５（２Ｈ，ｍ）；１．７６〜１．８５（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．０１（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．１４（２Ｈ，ｓ）；３．２２（２Ｈ，ｓ）；５．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０２５４】
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（極性ジアステレオ異性体）（１５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と混ぜ、２ｈ室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と混ぜ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
極性ジアステレオ異性体
収量：６６ｍｇ（５６％）、茶色の固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．５４（２Ｈ，ｍ）；１．７５〜１．８３（２Ｈ，ｍ）；１．８９〜２．０３（４Ｈ，ｍ）；２．１２（６Ｈ，ｓ）；２．２５（２Ｈ，ｓ）；３．１０（２Ｈ，ｓ）；５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０２５５】
ステップ５：８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例Ｎｏ．４６０、非極性ジアステレオ異性体）
無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の粉末化し真空中で乾燥させた水酸化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０ｍｉｎ室温で撹拌し、その後、８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性の系列、１２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イル−トシラート（１３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と混ぜた。その後、反応混合物を１ｄ室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、繰り返しトルエンと混ぜ、その都度真空中で濃縮した。粗生成物（１５２ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）０．５％を用いて精製した。
例Ｎｏ．３３７（非極性ジアステレオ異性体）
収量：９８ｍｇ（５８％）、黄色の固体
融点：８６〜９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（６Ｈ，ｓ）；１．４１〜１．４９（２Ｈ，ｍ）；１．６２〜１．６９（２Ｈ，ｍ）；１．７０〜１．７９（２Ｈ，ｍ）；１．９１〜２．００（４Ｈ，ｍ）；２．１０（６Ｈ，ｓ）；２．１８（２Ｈ，ｓ）；３．１９（３Ｈ，ｓ）；３．２０（２Ｈ，ｓ）；３．２８〜３．３４（２Ｈ，ｍ）；６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４．９；３２．４；３２．６；３５．５；３６．８；３８．０；３８．２；４４．３；４９．２；５８．０；５９．６；７３．５；１２４．２；１２４．５；１２７．８；１７３．２。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．３、Ｒｔ＝２．８分。
例Ｎｏ．３６４
【０２５６】
ステップ１：（８−ブチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン
ベークアウト処理した機器内で、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（３．０１ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）のスラリーを、氷冷下で、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中例Ｎｏ．１９（５．００ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、１８ｈ５０℃にて、続いて７２ｈ室温で撹拌した。反応混合物へ氷冷下で、水（３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）、改めて水（９ｍＬ）を滴下し、２ｈ室温で撹拌した。続いて懸濁液を海砂によって濾過し、残留物をテトラヒドロフランによって洗浄し、濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を複数回ジクロロメタン中に取り込み（３×２５ｍＬ）、溶液をその都度再び真空中で再び濃縮した。
収量：４．７１ｇ（１００％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．１４〜１．３３（１０Ｈ，ｍ）；１．４４〜１．５７（８Ｈ，ｍ）；２．１３（６Ｈ，ｓ）；２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２５７】
ステップ２：１−（８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−シクロプロピルエタノン（例Ｎｏ．３６４、極性ジアステレオ異性体）
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中シクロプロピル酢酸（１３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と混ぜ、２ｈ還流下で撹拌した。その後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中（８−ブチル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ジメチルアミン（２３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、さらに２ｈ還流下で撹拌した。続いて反応溶液を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に取り込んだ。得られた溶液を、１Ｍ炭酸カリウム溶液（２×２０ｍＬ）、水（３×２０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２１０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
例Ｎｏ．３６４（極性ジアステレオ異性体）
収量：９３ｍｇ（３３％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．１３〜０．１７（２Ｈ，ｍ）；０．５２〜０．５７（２Ｈ，ｍ）；０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．０４〜１．１３（１Ｈ，ｍ）；１．１６〜１．４６（１０Ｈ，ｍ）；１．５０〜１．６７（４Ｈ，ｍ，水シグナルの重畳）、１．７２（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．７８（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．１９（２Ｈ，ｍ）；２．２１（３Ｈ，ｓ）；２．２２（３Ｈ，ｓ）；３．１８（１Ｈ，ｓ）；３．３０（１Ｈ，ｓ）；３．４３（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．５２（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４２；４．４４；６．９；７．０；１４．１７；１４．２０；２３．７６；２３．８１；２６．２，２６．６，２８．１；２８．９；３０．２；３０．５，３０．６；３０．８；３３．８；３６．３；３７．３；３７．４；３９．５；３９．９；４０．３；４２．２；４４．２；４５．３；５６．４；５６．５；５８．８；１７１．４０；１７１．４４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．４（１００％）、Ｒｔ＝２．８分。
例Ｎｏ．４０８
【０２５８】
ステップ１：ジメチル−（８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）アミン
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（１１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のスラリーへ、アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中例４３１（８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン）（非極性ジアステレオ異性体３２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いて１８ｈ室温で撹拌した。反応が完全ではなかったので、混合物を、５０℃に温め、さらに３ｈ撹拌した。水（２００μＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５００μＬ）、および水（５００μＬ）を加えた後、１ｈ撹拌し、懸濁液を海砂によって濾過した。濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：３１０ｍｇ（１００％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２３〜１．３２（２Ｈ，ｍ）；１．５４〜１．６２（２Ｈ，ｍ）；１．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．８５〜１．９６（２Ｈ，ｍ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．０５〜２．１１（１Ｈ，ｍ）；２．２３〜２．３５（２Ｈ，ｍ）；２．５３（２Ｈ，ｓ）；２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．２６〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３４〜７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０２５９】
ステップ２：２−シクロプロピル−１−［８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−エタノン（例Ｎｏ．４０８、非極性ジアステレオ異性体）
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中シクロプロピル酢酸（１００ｍｇ、９６μＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と混ぜ、２ｈ還流下で撹拌した。無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中ジメチル−（８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）アミン（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液をさらに２ｈ還流下で撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、溶液を、２Ｍ炭酸カリウム溶液（３×３０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）、および飽和の塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。粗生成物（２１０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）０．５％を用いて精製した。
例Ｎｏ．４０８（非極性ジアステレオ異性体）
収量：６５ｍｇ（３２％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．０６〜０．１６（２Ｈ，ｍ）；０．４７〜０．５７（２Ｈ，ｍ）；０．９７〜１．１２（１Ｈ，ｍ）；１．２４〜１．４０（３Ｈ，ｍ）；１．６０〜１．７０（３Ｈ，ｍ）；１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．０７〜２．２２（４Ｈ，ｍ）；３．０６および３．１８（２Ｈ，２ｓ）；３．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．２６〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３３〜７．４１（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．３６；４．４２；３０．４；３０．５；３１．１；３４．２；３８．１；３９．４；３９．８；４０．３；４２．３；４４．２；４５．３；５８．０；６０．６；１２６．７；１２７．４；１２７．５；１２７．７；１７１．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．３、Ｒｔ＝２．８分。
例Ｎｏ．４１７
【０２６０】
ステップ１：［４−ジメチルアミノ−４−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−シクロヘキシリデン］−酢酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中ホスホノ酢酸トリエチルエステル（２．７３ｇ、２．４２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート（１．２１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と混ぜ、１ｈ５０℃にて撹拌した。溶液を室温に冷却し、続いて無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中４−（ジメチルアミノ）−４−（５−フルオロチオフェン−２−イル）シクロヘキサノン（１．８５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜた。反応混合物を、２０ｈ室温で撹拌し、続いて冷水（３０ｇ）中に注いだ。懸濁液をジエチルエーテル（４×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、繰り返しトルエンと、続いて繰り返しシクロヘキサンと混ぜ、その都度再び真空中で濃縮した。残留物（２．４２ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に取り込み、溶液を１０％ギ酸水溶液（５×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた酸性水相を、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性にし、ジクロロメタン（５×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：２．０ｇ（８４％）、黄色っぽいオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．９０〜２．０８（２Ｈ，ｍ）；２．０９〜２．２８（４Ｈ，ｍ）；２．１７（６Ｈ，ｓ）；２．８２〜２．９６（１Ｈ，ｍ）；３．００〜３．１５（１Ｈ，ｍ）；４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６２（１Ｈ，ｓ）；６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９および１．６Ｈｚ）；６．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【０２６１】
ステップ２：［４−ジメチルアミノ−４−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１−ニトロメチルシクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中［４−ジメチルアミノ−４−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−シクロヘキシリデン］−酢酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（５５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（５．４０ｇ、４．７９ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）と混ぜ、３ｈ７０℃にて、その後、１８ｈ４５℃にて撹拌した。続いて反応溶液を真空中で濃縮し、残留物（１．３１ｇ）を、球状シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰｕｒｉＦｌａｓｈ  ＰＦ−５０ＳＩＨＰ、５０μｍ、１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、シクロヘキサン／酢酸エチル（２：１→１：１）を用いて精製した。目標化合物はジアステレオ異性体混合物（約１：１）として生じる。
収量：４１５ｍｇ（７０％）、淡黄色の粘性の強いオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２４および１．２６（３Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．４６〜１．５３（２Ｈ，ｍ）；１．７７〜１．８６（２Ｈ，ｍ）；１．９３〜２．０１（４Ｈ，ｍ）；２．１０（６Ｈ，ｓ）；２．４８（１Ｈ，ｓ）；２．６０（１Ｈ，ｓ）；４．１２および４．１６（２Ｈ，２ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．６４（１Ｈ，ｓ）；４．７６（１Ｈ，ｓ）；６．３８〜６．４３（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．３２（５５％）および［ＭＨ−ＮＨＭｅ２］＋＝３２８．２（１００％）、Ｒｔ＝２．７および２．９分。
【０２６２】
ステップ３：８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
鉄粉（３０７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．４２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、および水（１．１ｍＬ）から成る混合物へ、エタノール（１０ｍＬ）中［４−ジメチルアミノ−４−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１−ニトロメチルシクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（４１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて４ｈ８０℃にて撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をエタノールによって洗浄した。エタノール溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液によってアルカリ性にし、エタノールを真空中で除去した。水性懸濁液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出し、まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって洗浄し、相分離濾紙によって濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。粗生成物（３０６ｍｇ）は完全に環化された。
【０２６３】
ステップ４：８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中ステップ３（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（４１９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と混ぜ、１８ｈ一晩中室温で撹拌した。続いて反応溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）と混ぜ、真空中で濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）と混ぜた。水溶液をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）によって抽出し、まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）によって洗浄し、相分離濾紙によって濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。
収量：６６２ｍｇ（６６％）、淡黄色で粘性の強いフォーム
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４７〜１．５４（２Ｈ，ｍ）；１．７５〜１．８３（２Ｈ，ｍ）；１．９０〜２．００（４Ｈ，ｍ）；２．１１６（３Ｈ，ｓ）；２．１１９（３Ｈ，ｓ）；２．１４（１Ｈ，ｓ）；２．２５（１Ｈ，ｓ）；３．１０（１Ｈ，ｓ）；３．２２（１Ｈ，ｓ）；５．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．３８〜６．４０（１Ｈ，ｍ）；６．４２〜６．４４（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．３（６０％）および［ＭＨ−ＮＨＭｅ２］＋＝２５２．２（１００％）、Ｒｔ＝１．８分。
約１：１の比率でのジアステレオ異性体混合物である。
【０２６４】
ステップ５：８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（極性および非極性のジアステレオ異性体）
無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および無水アセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物中８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（６６０ｍｇ、粗生成物、最大２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と混ぜ、１８ｈ５０℃にて撹拌した。続いて反応溶液を真空中で濃縮し、ジアステレオ異性体混合物（８９０ｍｇ）を、球状シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰｕｒｉＦｌａｓｈ  ＰＦ−５０ＳＩＨＰ、５０μｍ、３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により、メタノール１％を含有する酢酸エチルを用いて分離した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：４４７ｍｇ（５１％）、淡黄色の固体
融点：１３０〜１３２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３〜１．５１（２Ｈ，ｍ）；１．５３（９Ｈ，ｓ）；１．７５〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；１．８９〜２．０２（４Ｈ，ｍ）；２．１２（６Ｈ，ｓ）；２．３３（２Ｈ，ｓ）；３．５６（２Ｈ，ｓ）；６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６および４．１Ｈｚ）；６．４２〜６．４３（１Ｈ，ｍ）。
極性ジアステレオ異性体
収量：３３７ｍｇ（４１％）、淡黄色の固体
融点：１５２〜１５５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６〜１．５１（２Ｈ，ｍ，重畳）；１．５１（９Ｈ，ｓ）；１．７１〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；１．８８〜２．０３（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．４３（２Ｈ，ｓ）；３．４５（２Ｈ，ｓ）；６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５および４．１Ｈｚ）；６．４２〜６．４４（１Ｈ，ｍ）。
【０２６５】
ステップ６：８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体）
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（非極性の系列、４３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、２５％ｖ／ｖ）と混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。続いて反応溶液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に取り込んだ。溶液を、１Ｍ炭酸カリウム溶液（３×３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）によって洗浄し、相分離濾紙によって濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。
非極性ジアステレオ異性体：
収量：２４８ｍｇ（７７％）、淡いピンク色の固体
融点：１９８〜２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４８〜１．５４（２Ｈ，ｍ）；１．７６〜１．８３（２Ｈ，ｍ）；１．９１〜１．９７（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．１４（２Ｈ，ｓ）；３．２２（２Ｈ，ｓ）；５．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７および４．０Ｈｚ）；６．４２〜６．４４（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３２．０；３２．１；３２．４；３８．０；３８．９；４３．０；５２．５；５９．５；１０６．３；１０６．４；１２１．１；１６２．５；１６５．４；１７７．２。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．２（７２％）および［ＭＨ−ＮＨＭｅ２］＋＝２５２．２（１００％）、Ｒｔ＝１．７分。
【０２６６】
ステップ７：１−［８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−３−メトキシ−３−メチルブタン−１−オン（例Ｎｏ．５４９、非極性ジアステレオ異性体）
無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の粉末化し真空中で乾燥させた水酸化ナトリウム（７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０ｍｉｎ室温で撹拌した。続いてここへ、無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体、１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イルトシラート（１４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、４ｈ８０℃にて撹拌した。その後、反応溶液を、水（５０ｍＬ）と混ぜ、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）によって洗浄し、相分離濾紙によって濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。残留物を、相次いで、複数回トルエンおよびジクロロメタン（それぞれ３×１０ｍＬ）と混ぜ、ジメチルスルホキシドを残らず除去するためにその都度再び真空中で６０℃にて濃縮した。粗生成物（１５４ｍｇ）を、球状シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰｕｒｉＦｌａｓｈ  ＰＦ−５０ＳＩＨＰ、５０μｍ、５ｇ、１５×０．９ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
例Ｎｏ．４１７（非極性ジアステレオ異性体）
収量：１１６ｍｇ（６７％）、白い固体
融点：９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８（６Ｈ，ｍ）；１．４３〜１．４９（２Ｈ，ｍ）；１．６４〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；１．７１〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；１．９１〜１．９７（４Ｈ，ｍ）；２．１１（６Ｈ，ｓ）；２．１９（２Ｈ，ｓ）；３．１９（３Ｈ，ｓ）；３．２１（２Ｈ，ｓ）；３．３０〜３．３４（２Ｈ，ｍ）；６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７および３．９Ｈｚ）；６．４１〜６．４３（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２４．９；３２．２；３２．６；３５．５；３６．８；３８．０；３８．３；４４．４；４９．２；５９．５；７３．６；１０６．３；１０６．４；１２１．１；１６２．５；１６５．４；１７３．３。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．３（１００％）および［ＭＨ−ＮＨＭｅ２］＋＝３５２．３（３５％）、Ｒｔ＝２．６分。
例Ｎｏ．４２４
【０２６７】
ステップ１：８−シクロペンタ−１−エニル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（９５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロペンテニルマグネシウムブロミド（最大１７ｍｍｏｌ）の溶液と一滴ずつ混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。混合物を６０℃に温め、１ｈこの温度で撹拌した。懸濁液を氷冷下で、飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）と混ぜた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。残留物（９００ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（８５ｇ、４．０×２０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９：１）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
収量：５２７ｍｇ（４６％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１８〜１．２６（２Ｈ，ｍ）；１．３１〜１．４１（２Ｈ，ｍ）；１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ）；１．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．０１〜２．１０（２Ｈ，ｍ）；２．１１〜２．２０（２Ｈ，ｍ）；２．１８（６Ｈ，ｓ）；２．２２〜２．３６（４Ｈ，ｍ）；３．２５〜３．３０（２Ｈ，ｍ）；５．４４（１Ｈ，ｍ）；６．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２３．６；２８．２；２９．１；３１．９；３２．９；３４．０；３８．３；３８．６；３８．８；４３．２；５６．９；１２５．８；１４６．０；１８３．２。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６３．４、Ｒｔ＝２．３分。
【０２６８】
ステップ２：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン
無水メタノール（２０ｍＬ）中８−シクロペント−１−エニル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、酸化アルミニウム上５％ロジウム（９６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と混ぜ、３ｈ水素圧力２ｂａｒで撹拌した。混合物を、改めてメタノール（２０ｍＬ）と混ぜ、さらに２ｈ水素圧力２ｂａｒで撹拌した。反応物がまだ反応していなかったので、反応混合物を、メタノール（１１０ｍＬ）によって希釈し、改めて酸化アルミニウム上５％ロジウム（１．９２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と混ぜ、２０ｈ水素圧力４ｂａｒで水素化した。懸濁液をセライトによって濾過し、残留物をメタノールによって洗浄し、濾過液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液（それぞれ４０ｍＬ）の間で分配した。有機相を１０％クエン酸溶液（３×８０ｍＬ）によって洗浄した。まとめられた酸性水相を、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液によってアルカリ性にし、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（８５ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
収量：７５７ｍｇ（３０％）、白い固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８および１．２Ｈｚ）；１．２０〜１．３４（４Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．６３（６Ｈ，ｍ）；１．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９および２．８Ｈｚ）；１．９８〜２．１４（５Ｈ，ｍ）；２．２８（６Ｈ，ｓ）；３．２９〜３．３０（２Ｈ，ｍ）；６．２０（１Ｈ，ｓ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２５．０；２６．５；２７．３；２８．３；３１．９；３７．９；３８．９；４４．２；４４．４；５７．４；１８３．４。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６５．４．４、Ｒｔ＝２．２分。
【０２６９】
ステップ３：８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（５４２ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷冷下で、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中８−シクロペンチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−１−オン（７５８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液と一滴ずつ混ぜた。懸濁液を４ｈ５０℃にて撹拌した。混合物を氷冷下で、水（５６０μＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．１ｍＬ）、改めて水（１．１ｍＬ）と混ぜた。懸濁液を、１ｈ室温で撹拌し、続いて硫酸ナトリウムによって濾過した。残留物をテトラヒドロフランによって洗浄し、濾過液を真空中で濃縮した。
収量：６８９ｍｇ（９６％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１１〜１．２０（２Ｈ，ｍ）；１．２２〜１．３６（４Ｈ，ｍ）；１．４０〜１．７０（１２Ｈ，ｍ）；１．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；２．２６（６Ｈ，ｓ）；２．６１（２Ｈ，ｓ）；２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２５１．４、Ｒｔ＝０．３分。
例Ｎｏ．４２５
【０２７０】
ステップ１：８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン
テトラヒドロフラン中５−クロロ−２−チエニルマグネシウムブロミド（５．２９ｇ、４８ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍスラリーへ、アルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．７６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のスラリーをゆっくりと滴下し、その際、澄んだ溶液ができた。続いて一晩中５０℃にて撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空中で除去した。得られた水溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）によって抽出し、まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２．４５ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（９７：３）を用いて精製した。
収量：１．４７ｇ（５９％）、黄色の固体
融点：１９８〜２０１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８〜１．３４（２Ｈ，ｍ）；１．６１〜１．６８（２Ｈ，ｍ）；２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．１２（６Ｈ，ｓ）；２．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１および３．１Ｈｚ）、２．３２〜２．４０（２Ｈ，ｍ）；３．２８〜３．３２（２Ｈ，ｍ）；５．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２７．９；３１．５；３２．７；３７．９；３８．７；４３．１；５８．９；１２３．１；１２５．２，１２７．４；１４４．４；１８２．４。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２６８．２、Ｒｔ＝２．６分。
【０２７１】
ステップ２：［８−（５−クロロ−２−チオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ジメチルアミン（例Ｎｏ．４２５）
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン（１．３４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中ボラン・ジメチルスルフィド錯体の２Ｍ溶液（６．４２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）と混ぜ、４ｈ還流下で、および一晩中５０℃にて撹拌した。反応がまだ完全ではなかったので、もう一度、同量の２Ｍボラン・ジメチルスルフィド錯体を加え、さらに６ｈ還流下で、および週末の間室温で撹拌した。反応溶液を、水（１００ｍＬ）と混ぜ、真空中で濃縮した。残留物を、相次いで、トルエン、メタノール、およびジクロロメタン（それぞれ３×３０ｍＬ）と混ぜ、ここでも真空中で濃縮した。粗生成物を、精製することなくさらに反応させた。
収量：１．９５ｇ（１５１％）、粘性の強い黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、すべての予測されたシグナルを示す。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＨＮＭｅ２］＋＝２５４．３、Ｒｔ＝２．７分。
生成物の含有率は最大６６％である。
例Ｎｏ．４２６
【０２７２】
ステップ１：８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベークアウト処理した機器内で、−７８℃にてアルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（例Ｎｏ．７９）（１．５５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下し、３０ｍｉｎこの温度で撹拌した。溶液は黄色くなった。ここへ、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中Ｎ−ベンゾールスルホニル−Ｎ−フルオロベンゾールスルホンアミド（１．７４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いてゆっくりと室温に温め、この温度で１８ｈさらに撹拌した。溶液は赤くなった。飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加えた後、テトラヒドロフランを真空中で除去した。得られた水溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）によって抽出し、まとめられた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２．５０ｇ）を、球状シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ６０ＣＣ、４０〜６３μｍ、１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により、酢酸エチル／イソプロパノール（９９：１）を用いて精製した。
収量：純度の異なる様々な混合画分が得られたので決定不可、オレンジ色の粘性の強いオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４２（２Ｈ，ｍ）；１．４６（９Ｈ，ｓ）；１．５７〜１．６６（４Ｈ，ｍ）；１．７８〜１．９７（４Ｈ，ｍ）；２．１１（２Ｈ，ｓ）；２．１３（４Ｈ，ｓ）；３．１８（０．７Ｈ，ｓ）；３．２２（１．３Ｈ，ｓ）；３．３２（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．３７（１．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．３５〜６．４０（１Ｈ，ｍ）；６．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２８．６；３１．３；３２．１；３２．９；３６．６；３７．０；３８．１；４０．７；４１．５，４４．０；４４．４；５５．６，６０．２；７９．１；１０６．３；１２１．３；１５４．８；１６２．５；１６５．４。
幾つかのＣシグナルはアミド構造に基づき二重になっている（回転異性体）。この理由からＣ−Ｆ結合定数も決定されなかった。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［ＭＨ−ＮＨＭｅ２］＋＝３８３．４、Ｒｔ＝３．３分。
【０２７３】
ステップ２：［８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル］−ジメチルアミン（例４２６）
無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−８−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、最大３．５ｍｍｏｌ、少し汚染されている）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）と混ぜ、１ｈ室温で撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と混ぜた。得られた溶液を、飽和炭酸水素カリウム溶液（３×３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、精製することなくさらに反応させた。
収量：７３８ｍｇ（粗生成物）、オレンジ色の粘性の強いオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．１および４．９Ｈｚ）；１．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１．６８〜１．７４（２Ｈ，ｍ）；１．８６〜１．９９（４Ｈ，ｍ）；２．１０（６Ｈ，ｓ）；２．８８（２Ｈ，ｓ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；５．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０および１．７Ｈｚ）；６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０および３．１Ｈｚ）。
例Ｎｏ．４２７
【０２７４】
ステップ１：２−［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（２−チエニル）シクロヘキシリデン］−酢酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中ホスホノ酢酸トリエチルエステル（５．６０ｇ、４．８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（２．８２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）と混ぜ、１０ｍｉｎ室温で撹拌した。続いて混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中４−（アゼチジン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサノン（３．９６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、１ｈ室温で撹拌し、その後、冷水（８０ｇ）中に注いだ。水性懸濁液をジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機抽出物を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：４．７９ｇ（９３％）、茶色っぽいオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．７６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．８７〜２．０２（ｍ，４Ｈ）；２．１２〜２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．４４〜２．５７（ｍ，１Ｈ）；２．８９〜３．０５（ｍ，２Ｈ）；３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ）；７．２５〜７．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＤＣｌ３シグナルの重畳）。
【０２７５】
ステップ２：２−［４−（アゼチジン−１−イル）−１−（ニトロメチル）−４−（２−チエニル）シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中２−［４−（アゼチジン−１−イル）−４−（２−チエニル）シクロヘキシリデン］−酢酸エチルエステル（４．７９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（５．４３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ニトロメタン（１．２４ｇ、１．０９ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）と混ぜ、６ｈ７０℃にて、および１８ｈ４５℃にて撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物（１２．０ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により、酢酸エチル／シクロヘキサン（９：１）を用いて精製した。
収量：４．１８ｇ（７４％）、黄色っぽいオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０〜１．２４（ｍ，３Ｈ）；１．３７〜１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．６３〜１．８６（ｍ，８Ｈ）；２．４２および２．４６（２ｓ，２Ｈ）；２．９２〜２．９９（ｍ，４Ｈ）；３．９８〜４．０５（ｍ，２Ｈ）；４．６８および４．６９（２ｓ，２Ｈ）；６．９６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ）；７．０９〜７．１２（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．０Ｈｚ）。
約２：３の比率でのジアステレオ異性体混合物である。
【０２７６】
ステップ３：８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
鉄粉（２．８４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１４．２ｇ、２６５ｍｍｏｌ）、および水（１０ｍＬ）から成る混合物へ、エタノール（１００ｍＬ）中２−［４−（アゼチジン−１−イル）−１−（ニトロメチル）−４−（２−チエニル）シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（３．９０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から成る溶液を加え、続いて４ｈ８０℃にて撹拌した。混合物を濾過し、残留物をエタノールによって洗浄した。濾過液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）を加えることでアルカリ性にし、その後、真空中で濃縮した。粗生成物（６．３０ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。非極性および極性のジアステレオ異性体から成る単離された混合物（１．６０ｇ）を、ｐｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジ（ＰＦ−１５ＳＩＨＰ、４０ｇ、１５μｍ）および２  ｐｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジ（ＰＦ−１５ＳＩＨＰ、１２０ｇ、１５μｍ）での８〜１０ｂａｒの中圧クロマトグラフィにより、ジクロロメタン／イソプロパノール（９：１）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：５０４ｍｇ（１６％）、白い固体
融点：１８０〜１８３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．６３〜１．７７（ｍ，８Ｈ）；２．０２（ｓ，２Ｈ）；２．９３（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ）；７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
極性ジアステレオ異性体
収量：７７２ｍｇ（２５％）、白い固体
融点：１７０〜１７２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．６２〜１．８２（ｍ，８Ｈ）；１．９３（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．０３（ｓ，２Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１．１Ｈｚ）；７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ）；７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．０Ｈｚ）。
【０２７７】
ステップ４：８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン（極性ジアステレオマー）（例４２７）
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（極性ジアステレオ異性体）（７６５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてアルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（５００ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のスラリーへ滴下し、その後、６０℃にて一晩中撹拌した。水（５００μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）を加え、もう一度、水（１．３ｍＬ）を加えた後、混合物を、１時間室温で撹拌し、その後、海砂によって濾過し、濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：６９６ｍｇ（９６％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１，９．４，３．７Ｈｚ）；１．４０〜１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．９０（ｍ，８Ｈ）；２．７５（ｓ，２Ｈ）；２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ）；７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ）。
例Ｎｏ．４２８
【０２７８】
８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン（非極性ジアステレオマー）（例Ｎｏ．４２８）
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中８−（アゼチジン−１−イル）−８−（２−チエニル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（非極性ジアステレオ異性体）（５０４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてアルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（３３０ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のスラリーへ滴下し、その後、一晩中６０℃にて撹拌した。水（３００μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８００μＬ）を加え、もう一度、水（８００μＬ）を加えた後、混合物を、１ｈ室温で撹拌し、その後、海砂によって濾過した。濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：４１４ｍｇ（８７％）、オイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．４，９．９，３．７Ｈｚ）；１．５６〜１．６４（ｍ，３Ｈ）；１．７０〜１．９３（ｍ，８Ｈ）；２．５５（ｓ，２Ｈ）；２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１．１Ｈｚ）；７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ）；７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ）。
例Ｎｏ．４２９
【０２７９】
ステップ１：（４−アゼチジン−１−イル−４−フェニルシクロヘキシリデン）酢酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中ホスホノ酢酸トリエチルエステル（７．０３ｇ、６．２ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（３．５２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）と混ぜ、１０ｍｉｎ室温で撹拌した。続いて混合物を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキサノン（４．８１ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液と混ぜ、１ｈ室温で撹拌し、その後、冷水（８０ｇ）中に注いだ。水性懸濁液をジエチルエーテル（４×４０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機抽出物を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：６．３０ｇ（１００％）、黄色っぽいオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６５（五重線，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．９６〜２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．７３〜２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．８８〜２．９６（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；４．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；７．２３〜７．４５（ｍ，５Ｈ）。
【０２８０】
ステップ２：（４−アゼチジン−１−イル−１−ニトロメチル−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中（４−アゼチジン−１−イル−４−フェニルシクロヘキシリデン）酢酸エチルエステル（６．３０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（７．２６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ニトロメタン（１．６５ｇ、１．４５ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）と混ぜ、６ｈ７０℃にて、および１８ｈ４５℃にて撹拌した。反応が完全ではなかったので、もう一度、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物（２．４２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（５５０ｍｇ、４８３μＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、さらに５ｈ７０℃にて、および１８ｈ４５℃にて撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物（１７．０ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により、酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
収量：４．９２ｇ（６５％）、茶色っぽいオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０および１．１８（２ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．３０〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．７０〜１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．８５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，１Ｈ）；２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．９５〜４．０８（ｍ，２Ｈ）；４．６３および４．７３（ｍ，２Ｈ）；７．２６〜７．４５（ｍ，５Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．４、Ｒｔ＝２．６および２．７分。
４：３の比率でのジアステレオ異性体混合物が提供されている。
【０２８１】
ステップ３：８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
鉄粉（３．５８ｇ、６７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１７．９ｇ、３３４ｍｍｏｌ）、および水（１３ｍＬ）から成る混合物へ、エタノール（１３０ｍＬ）中（４−アゼチジン−１−イル−１−ニトロメチル−４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（４．９２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）から成る溶液を加え、続いて４ｈ８０℃にて、および一晩中６５℃にて撹拌した。混合物を濾過し、濾過残留物をエタノールによって洗浄した。濾過液を、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）を加えることでアルカリ性にし、その後、真空中で濃縮した。残留物（１０．０ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。非極性および極性のジアステレオ異性体から成る単離された混合物（１．８０ｇ）を、ＰｈａｒｍＰｒｅｐを備えた２つのカラム（４０〜６３μｍ、２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）でのフラッシュクロマトグラフィにより、およびその際に得られた混合画分（６７０ｍｇ）をｐｕｒｉＦｌａｓｈカートリッジ（ＰＦ−１５ＳＩＨＰ、２００ｇ、１５μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィにより、それぞれジクロロメタン／エタノール（９５：５）およびアンモニア（水中２５％）１％を用いて精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量：７１９ｍｇ（１９％）、白い固体
融点：１８０〜１８７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１〜１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．５６〜１．８４（ｍ，８Ｈ）；２．０６（ｓ，２Ｈ）；２．８５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．８８（ｓ，２Ｈ）；７．２２〜７．４６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．４、Ｒｔ＝１．９分。
極性ジアステレオ異性体
収量：９０７ｍｇ（２４％）、白い固体
融点：１５０〜１５５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０〜１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．５８〜１．８７（ｍ，８Ｈ）；１．８８（ｓ，２Ｈ）；２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．０７（ｓ，２Ｈ）；７．２５〜７．４９（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．４、Ｒｔ＝１．８分。
【０２８２】
ステップ４：８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン（極性ジアステレオ異性体）（例４２９）
無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオ異性体）（８９２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてアルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（５９９ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のスラリーへ滴下し、その後、６０℃にて一晩中撹拌した。水（５００μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）を加え、もう一度、水（１．３ｍＬ）を加えた後、混合物を、１時間室温で撹拌し、その後、海砂によって濾過し、濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：８３０ｍｇ（９８％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１２〜１．２２（ｍ，２Ｈ）；１．２３〜１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．５２〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；１．７０〜１．８１（ｍ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．８２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．３４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）；７．２４〜７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．３７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．４、Ｒｔ＝０．４分。
例Ｎｏ．４３０
【０２８３】
８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン（非極性ジアステレオマー）
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中８−アゼチジン−１−イル−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体）（７０１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてアルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化リチウムアルミニウム（４７０ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のスラリーへ滴下し、その後、６０℃にて一晩中撹拌した。水（５００μＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍＬ）を加え、もう一度、水（１．３ｍＬ）を加えた後、混合物を、１時間室温で撹拌し、その後、海砂によって濾過し、濾過液を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：６６３ｍｇ（９５％）、無色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０〜１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．５０〜１．６６（ｍ，４Ｈ）；１．７０〜１．８０（ｍ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）；７．２３〜７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．３６〜７．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．４、Ｒｔ＝０．２分。
例Ｎｏ．４３１
【０２８４】
８−ジメチルアミノ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオマー）
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中８−ジメチルアミノ−３−オキソ−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（極性ジアステレオ異性体）（１．２８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と混ぜ、３ｈ室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶かし、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：８７５ｍｇ（９４％）、白い固体
融点：２２０〜２２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３４〜１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．７２〜１．８１（２Ｈ，ｍ）；１．８６〜２．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；２．０４（６Ｈ，ｓ）；２．１６〜２．２９（２Ｈ，ｍ）；２．３０（２Ｈ，ｓ）；３．０１（２Ｈ，ｓ）；５．６０（１Ｈ，ｓ）；７．２６〜７．３２（３Ｈ，ｍ）；７．３６〜７．４１（２Ｈ，ｍ）。
例Ｎｏ．４３２および４３３
【０２８５】
ステップ１：８−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
無水テトラヒドロフラン中ｎ−ブチルマグネシウムクロリドの２Ｍ溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）へ、０℃にてアルゴン下で、無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中８−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下し、２０ｈ室温で撹拌した。続いて溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）と混ぜた。相を分離し、水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）によって抽出した。まとめられた有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（３．９７ｇ）をジクロロメタン中に取り込み、懸濁液を炭酸カリウム溶液によって洗浄した。続いて有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
収量：１．８８ｇ（７５％）、無色のオイルであり、時間と共に結晶化した
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０および０．９１（３Ｈ，２ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１４〜１．４７（１０Ｈ，ｍ）；１．５１〜１．６１（２Ｈ，ｍ）；１．６７〜１．８２（２Ｈ，ｍ）；２．１８および２．１９（２Ｈ，２ｓ）；２．２１（ｓ，６Ｈ）；３．１５および３．１８（２Ｈ，２ｓ）；５．９０および５．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
約１：１の比率でのジアステレオ異性体混合物である。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．３、Ｒｔ＝１．３分。
【０２８６】
ステップ２：８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（極性および非極性のジアステレオ異性体）
無水アセトニトリル（６０ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中８−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（１．８４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と混ぜた。反応混合物を７２ｈ５０℃にて撹拌した。続いてそれを真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に取り込み、溶液を、水（３×８０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物（２．３７ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィ（２２０ｇ、２０×５．７ｃｍ）により、ジクロロメタン／メタノール（９５：５−９：１−４：１）を用いて精製した。
非極性ジアステレオ異性体：
収量：８１９ｍｇ（３２％）、オレンジ色の固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．１７〜１．４０（１０Ｈ，ｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ）；１．５４〜１．７６（４Ｈ，ｍ）；２．２１（６Ｈ，ｓ）；２．３９（２Ｈ，ｓ）；３．４９（２Ｈ，ｓ）。
極性ジアステレオ異性体：
収量：６４７ｍｇ（２５％）、黄色のオイル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．２２〜１．４８（１０Ｈ，ｍ）；１．５３（９Ｈ，ｓ）；１．５８〜１．７６（４Ｈ，ｍ）；２．２５（６Ｈ，ｓ）；２．３９（２Ｈ，ｓ）；３．５２（２Ｈ，ｓ）。
混合画分：
収量：３１０ｍｇ（１２％）、黄色のオイル
【０２８７】
ステップ３：８−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（極性ジアステレオ異性体）（例Ｎｏ．４３２）
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  −  極性ジアステレオ異性体（６０３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ）と混ぜ、４ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取り込み（５０ｍＬ）、溶液を２５％炭酸カリウム溶液（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
極性ジアステレオ異性体：
収量：３６５ｍｇ（８５％）、黄色っぽい固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１１〜１．４８（１０Ｈ，ｍ）；１．５３〜１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．６９〜１．７９（２Ｈ，ｍ）；２．１７（２Ｈ，ｓ）；２．２１（６Ｈ，ｓ）；３．１７（２Ｈ，ｓ）；６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１；２３．７；２６．５；２８．３；３０．７（２Ｃ）；３１．９（２Ｃ）；３７．３（２Ｃ）；３９．０；４４．０；５２．６；５６．２；１７７．９。
【０２８８】
ステップ４：８−ブチル−８−ジメチルアミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン（非極性ジアステレオ異性体）（例Ｎｏ．４３３）
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  −非極性ジアステレオ異性体（７４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１２．５ｍＬ）と混ぜ、２ｈ室温で撹拌した。続いて反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に取り込み（５０ｍＬ）、溶液を２５％炭酸カリウム溶液（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムによって乾燥し、真空中で濃縮した。
非極性ジアステレオ異性体：
収量：４１６ｍｇ（７９％）、黄色の固体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１６〜１．４３（１０Ｈ，ｍ）；１．５８〜１．７８（４Ｈ，ｍ）；２．１９（２Ｈ，ｓ）；２．２２（６Ｈ，ｓ）；３．１４（２Ｈ，ｓ）；５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．１；２３．８；２６．６；２８．６；３０．６（２Ｃ）；３１．８（２Ｃ）；３７．３（２Ｃ）；３９．１；４２．１；５４．６；１７７．７。
【０２８９】
示した一般的な合成指示に対応して、また例として挙げた具体的な合成例に倣って、極性および非極性の前駆物質（８−ベンジル−８−（ジメチルアミノ）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、（８−ベンジル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ジメチル−アミン、８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、８−（ジメチル−アミノ）−８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン、８−ブチル−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、８−ジメチルアミノ−８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、ジメチル−（８−チオフェン−２−イル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン、８−（ジメチル−アミノ）−８−チオフェン−２−イル−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン、８−（ジメチル−アミノ）−８−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、ジメチル−［８−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−アミン、ジメチル−（８−フェニル−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−アミン、８−（シクロヘキシル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、８−（シクロペンチルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン、８−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−アミン、８−（アゼチジン−１−イル）−８−（チオフェン−２−イル）−２−アザスピロ［４．５］デカン、８−（アゼチジン−１−イル）−８−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン、８−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−ジメチルアミノ−３−アザスピロ［４．５］デカン−４−オン、８−（ジメチルアミノ）−８−（５−メチルチオフェン−２−イル）−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン）から、アシル化、アリール化、アルキル化、還元的アミノ化、またはアミドの還元により、以下の例を製造した。
【０２９０】
【表２】
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【０２９１】
本発明による化合物の有効性に関する調査
ＯＲＬ１結合の測定
組換えＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜での３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱを用いた受容体結合アッセイにおいて化合物を調査した。このテストシステムは、Ａｒｄａｔｉら（Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１、１９９７、８１６〜８２４頁）によって紹介された方法に基づいて実施した。これらの試験では、３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度は０．５ｎＭであった。結合アッセイは、それぞれ膜タンパク質２０μｇ、それぞれ５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ中の調合物２００μｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ  ＥＤＴＡで実施した。ＯＲＬ１受容体への結合は、それぞれＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ）１ｍｇを使用して、ＲＴで調合物を１時間培養し、続いてシンチレーションカウンターＴｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ、フィンランド）で測定することによって決定した。表１では親和性をナノモルでのＫｉ値として、またはｃ＝１μＭでの％阻害で示している。
【０２９２】
μ結合の測定
ヒトμオピエート受容体に対する受容体親和性は、マイクロタイタープレート内の均質な調合物において決定した。このために、それぞれ検査すべき化合物の段階希釈物を、ヒトμオピエート受容体を発現させるＣＨＯ−Ｋ１細胞の受容体膜画分（ＲＢ−ＨＯＭ受容体膜画分、ＮＥＮ社、Ｚａｖｅｎｔｅｍ，ベルギー）（培養調合物２５０μｌにつきタンパク質１５〜４０μｇ）と共に、１ｎｍｏｌ／ｌ放射性リガンド［３Ｈ］ナロキソン（ＮＥＴ７１９、ＮＥＮ社、Ｚａｖｅｎｔｅｍ，ベルギー）およびＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（小麦胚細胞凝集素ＳＰＡビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，ドイツ）１ｍｇの存在下で、総量２５０μｌで、９０分間室温で培養した。培養用バッファーとして５０ｍｍｏｌ／ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌを、アジ化ナトリウム０．０５重量％およびウシ血清アルブミン０．０６重量％を補って使用した。非特異的結合を決定するため、追加で２５μｍｏｌ／ｌナロキソンを加えた。９０分の培養時間が終了した後、マイクロタイタープレートを、１０００ｇで２０分間、遠心分離にかけ、βカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｔｒｉｌｕｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，ドイツ）で放射能を測定した。検査物質濃度１μｍｏｌ／ｌで、放射性リガンドがヒトμオピエート受容体への結合から何パーセント締め出されるかを決定し、特異的結合の阻害パーセント（％阻害）として示した。一部では、放射性リガンドを５０パーセント締め出すＩＣ５０阻害濃度を、濃度の異なる一般式Ｉの検査すべき化合物による締め出しパーセントから計算した。チェン・プルソフ式を用いた換算により、検査物質に関するＫｉ値を得た。幾つかの場合には、Ｋｉ値の決定をせずに、テスト濃度１μＭでの阻害だけを決定した。
【０２９３】
ラットでのテールフリックテストにおける痛覚脱失検査
Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ  （Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ７２、７４  ７９  （１９４１））の方法に基づくラットでの焦点ビーム（テールフリック）テストにおいて、テスト化合物の鎮痛性の有効性を調査した。このために、体重が１３０〜１９０ｇの間の雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。動物を個別に特殊なテストケージに入れ、尾の付け根をランプ（Ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ  Ｔｙｐ  ５０／０８／１．ｂｃ、Ｌａｂｔｅｃ、Ｄｒ．Ｈｅｓｓ）の合焦させた熱線に曝した。ランプ強度は、ランプのスイッチを入れてから尾を急に跳ね上げるまでの時間（疼痛潜伏）が、未処置の動物で２．５〜５秒であるように調整した。テスト化合物の投与前に、動物に３０分以内で２回の予備テストを行い、この測定の平均値を予備テスト平均値として計算した。静脈内投与から２０ｍｉｎ後、４０ｍｉｎ後、および６０ｍｉｎ後に疼痛測定を実施した。鎮痛作用は、疼痛潜伏の増加（％ＭＰＥ）として、以下の式：［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］×１００に基づいて決定した。式中、Ｔ０は物質投与前の潜伏時間、Ｔ１は物質投与後の潜伏時間であり、Ｔ２は最大曝露時間（１２秒）である。用量依存性を決定するため、それぞれのテスト化合物を、３〜５の値で対数的に増加する用量（それぞれ閾値量および最大有効量を含む）で投与し、回帰分析を用いてＥＤ５０の値を決定した。ＥＤ５０の計算は、静脈内に物質を投与してから２０分後の作用ピークにおいて行った。
【０２９４】
Ｃｈｕｎｇモデル：ＳＮＬに基づく単神経障害性疼痛
動物：  飼育業者（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．Ｉｓｌｅ，フランス）の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１４０〜１６０ｇ）を、１２：１２ｈの光・暗リズム下においた。動物は餌と水道水を置いて自由にさせた。動物の納入から手術までの間に１週間休養させることを遵守した。この動物を、手術後４〜５週間の期間にわたって複数回テストし、その際、少なくとも１週間のウォッシュアウト期間を遵守した。
【０２９５】
モデルの説明：  ペントバルビタール麻酔（Ｎａｒｃｏｒｅｎ（登録商標）、６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、Ｍｅｒｉａｌ  ＧｍｂＨ、Ｈａｌｌｂｅｒｇｍｏｏｓ，ドイツ）下で、傍脊椎筋の一部および腰椎Ｌ５の左の棘突起の一部を除去することにより、左のＬ５、Ｌ６の脊髄神経をむきだしにした。脊髄神経Ｌ５およびＬ６を慎重に隔離し、きつい結紮によって束ねた（ＮＣ−ｓｉｌｋ  ｂｌａｃｋ、ＵＳＰ  ５／０、ｍｅｔｒｉｃ  １、Ｂｒａｕｎ  Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ  ＡＧ、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，ドイツ）（ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ  １９９２）。結紮後、筋肉および隣接する組織を縫い合わせ、傷を金属クリップで閉じた。
【０２９６】
１週間の休養期間の後、機械的アロディニアを測定するため、動物を底が網になっているケージに入れた。同側および／または反対側の後肢で、電子式ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｓｏｍｅｄｉｃ  ＡＢ、Ｍａｌｍｏｅ，スウェーデン）を用い、逃避閾値を決定した。５回の刺激の中央値をデータ点とした。テスト物質または賦形剤の溶液を投与する３０ｍｉｎ前および投与後の様々な時間に動物をテストした。個々の動物の予備テスト（＝０％ＭＰＥ）と、独立した擬似対照グループのテスト値（＝１００％ＭＰＥ）とから、最大可能作用％（％ＭＰＥ）としてデータを決定した。その代わりに逃避閾値をグラムで示した。
【０２９７】
統計学的評価：  ＥＤ５０値および９５％信頼範囲を、片対数の回帰分析により、最大作用の時点で決定した。ボンフェローニに基づき、測定の反復および事後の分析による分散分析によってデータを分析した。グループサイズは通常ｎ＝１０であった。
【０２９８】
参考資料：  Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ、５０  （１９９２）  ３５５〜３６３。
【０２９９】
結果
【０３００】
【表３】
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【０３０１】
上の表にまとめた実験データから、幾つかの本発明による化合物が比較的低い受容体親和性しか有さないような印象を受ける場合に、これに基づいてこれらの化合物が薬理学的に全く有効ではないと推論することはできない。これらの測定結果はむしろ、原則的に恣意的に選択された１μＭのテスト濃度と関連している。テスト濃度が相応により高い場合、例えば１０μＭの場合には、受容体親和性に関する明らかにより大きな値が測定されることも予測できる。