(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006556146.tif 000051
［式中、
環Ａが、
(1) ハロゲン原子、および
(2) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基であり；かつ
環Ｃが、
(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) シアノ基、
(e)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基、
(g) ５ないし１４員芳香族複素環基、
(h) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(i) ヒドロキシ基、
(j) オキソ基、
(k) カルボキシ基、
(l) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(m) カルバモイル基、および
(n) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン環、５ないし１４員芳香族複素環または３ないし１４員非芳香族複素環を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ５または６員単環式芳香族複素環
であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基でさらに置換されていてもよい４ないし１０員含窒素複素環であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基であり；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基、
(g) カルボキシ基、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環、
(2)(a) Ｃ６−１４アリール基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環、
(3)(a) ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環、または
(4)(a) ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ６−１４アリール基、
(c) オキソ基、
(d) ハロゲン原子、
(e) ヒドロキシ基、
(f) シアノ基、
(g) ５または６員単環式芳香族複素環基、および
(h) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、または
(3) チオフェン環
であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、
(1) モルホリン環、
(2) ピペリジン環、
(3) １個のベンゾイル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環、
(4) ピロリジン環、
(5) インドリン環、
(6) イソインドリン環、
(7) テトラヒドロキノリン環、または
(8) テトラヒドロイソキノリン環
であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり、
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基であり；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) フェニル基、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f) モルホリニル基、
(g) カルボキシ基、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) フェニル基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環、
(3) アダマンタン環、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいチオフェン環、
(6) ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(8) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいオキサジアゾール環、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいチアジアゾール環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいインダゾール環、
(13) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾフラン環、
(14) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジン環、
(15) ピラゾロピリミジン環、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイミダゾチアゾール環、
(17) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキセタン環、
(18)(a) ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) オキソ基、
(c) フェニル基、
(d) ヒドロキシ基、
(e) シアノ基、
(f) ピリジル基、および
(g) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(19)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(20) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(21) テトラヒドロピラン環、
(22) テトラヒドロフラン環、
(23) １ないし３個のオキソ基でさらに置換されていてもよいジヒドロピリミジン環、
(24) ジヒドロベンゾフラン環、
(25) ジヒドロクロメン環、
(26) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロインダゾール環、
(27) ８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、
(28) ３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、
(29) １ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(30) ２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(31) ２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン環、または
(32) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｚ１が、結合手である、請求項１ないし３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
環Ｂが、さらなる置換基を有さないモルホリン環である、請求項１ないし３記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、モルホリン環であり；
Ｚ１が、結合手であり；かつ
環Ｃが、
(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルキル基、
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、イソオキサゾール環またはインダゾール環
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
N-(((3S)-4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
【請求項８】
N-(((3S)-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
【請求項９】
N-(((3S)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
【請求項１０】
N-(((3S)-4-((2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１３】
自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、請求項１１記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（本明細書中「ＨＤＡＣ」と略記する場合がある）阻害作用、好ましくはクラスＩＩ  ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはＨＤＡＣ６阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス等）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、がん（多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等）、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）等の治療に有用な複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。【０００２】
（発明の背景）
ＨＤＡＣは、ヒストンを脱アセチル化するタンパク質の総称で、主に細胞の核内において、遺伝子発現制御を行っている。ＨＤＡＣは、多くの種類があり、免疫、炎症、がん、神経系疾患など病態とも深く関連することが報告されている。ＨＤＡＣによる遺伝子発現調節は、細胞の種類や作用する標的タンパク質、あるいは細胞の環境にも依存している（非特許文献１）。【０００３】
ヒストンのアセチル化は遺伝子発現にとって重要な決定因子の一つである。一般的に、アセチル化は転写を亢進し、ヒストンの脱アセチル化は遺伝子発現を抑制する方向に働くことが知られている。ＨＤＡＣは、ヒストンをはじめとする標的タンパク質のリジン残基からアセチル基を除去する酵素の総称である。ＨＤＡＣファミリーは４種類のＨＤＡＣｓ（Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ＨＤＡＣｓ（ＨＤＡＣ１、２、３、８）、Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣｓ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、１０）、Ｃｌａｓｓ  ＩＩＩ  ＨＤＡＣｓ（ＳＩＲＴ１−７）、Ｃｌａｓｓ  ＩＶ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１１））に分類されている。その中で、Ｃｌａｓｓ  Ｉ  ＨＤＡＣｓはユビキタスに発現し、主に核内に局在している。ヒストンに対する高い酵素活性を示し、ヒストンの修飾や転写リプレッサーとしての役割について広く研究されている。Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣはドメイン構造をもとに、ＩＩａ（ＨＤＡＣ４、５、７、９）およびＩＩｂ（ＨＤＡＣ６、１０）に分類されている。Ｃｌａｓｓ  ＩＩａ  ＨＤＡＣｓは転写因子と結合するＮ末ドメインおよび核輸送シグナルを持ったＣ末ドメインを有しており、核と細胞質を行き来することが可能である。他のＨＤＡＣｓとは異なり、比較的発現パターンが限局されている。例えば、ＨＤＡＣ５やＨＤＡＣ９は筋肉、心臓、脳に発現している。一方、Ｃｌａｓｓ  ＩＩｂ  ＨＤＡＣｓはＩＩａとは異なり、脱アセチルドメインのタンデム構造を有しており、ＨＤＡＣ６は主に細胞質に発現している。ＨＤＡＣ６の標的分子は細胞骨格系のタンパク質であるα−ｔｕｂｕｌｉｎやｃｏｒｔａｃｔｉｎなどが報告されている。低分子のＨＤＡＣ阻害薬は細胞増殖阻害、分化やアポトーシスといった様々な細胞反応を引き起こすことが知られており、現在、ＳＡＨＡ（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）やＦＫ２２８（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）といったＨＤＡＣ阻害薬はＴ細胞性の悪性リンパ腫を適応として臨床で使用されている。また、ＨＤＡＣ阻害薬は、いくつかの炎症性疾患の動物モデル、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、ＧｖＨＤ、セプシスなどのモデルにおいても効果が報告されている（非特許文献１、２および３）。【０００４】
ＨＤＡＣ阻害薬であるｖｏｒｉｎｏｓｔａｔやｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａは、関節炎モデル、腸炎モデル、ＧｖＨＤモデルをはじめとする様々な自己免疫性疾患あるいは炎症性疾患動物モデルなどにおいて、病態の症状改善や保護作用などの作用を示すことが報告されている（非特許文献４ないし７参照）。また、ＨＤＡＣ６阻害薬であるｔｕｂａｃｉｎは、実験的腸炎モデルにおいて、制御性Ｔ細胞の抑制作用を増強し、Ｔ細胞依存的な免疫反応を抑制することが報告されている（非特許文献８）。以上のことから、ＨＤＡＣ阻害薬および／またはＨＤＡＣ６阻害薬は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス等の様々な自己免疫疾患および／または炎症性疾患、ＧｖＨＤなどの治療薬となり得る（非特許文献２および９）。【０００５】
また、ＨＤＡＣはｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅやｏｎｃｏｇｅｎｅの活性を調節することから、腫瘍形成に重要な役割を担っている。例えば、前立腺がん、大腸がん、乳がん、肺がん、肝がんや胃がんなどにおいて、それぞれのＨＤＡＣの過剰発現は、ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌやｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌの低下と相関することが報告されている（非特許文献３）。それゆえ、固形がんや血液腫瘍の標的分子として開発が進められている。これまでに、ＨＤＡＣ阻害薬であるｖｏｒｉｎｏｓｔａｔやｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎはＴ細胞の悪性リンパ腫でＦＤＡから承認されており、複数のＨＤＡＣ阻害薬が前臨床および臨床試験中である（非特許文献１０）。また、ＨＤＡＣ６阻害薬であるＡＣＹ−１２１５は、ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂと併用することで、多発性骨髄腫モデル動物において腫瘍増殖の抑制あるいは生存延長作用を有することが報告されている（非特許文献１１）。よって、ＨＤＡＣ阻害薬および／またはＨＤＡＣ６阻害薬は多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等のがんの治療薬になり得る。【０００６】
一方、ＨＤＡＣ阻害薬であるｖｏｒｉｎｏｓｔａｔやバルプロ酸は、例えば、アルツハイマー病モデルやハンチントン病モデルなどの動物モデルにおいて、それぞれ、空間記憶の改善や運動機能の亢進などの作用を示すことが報告されている（非特許文献１２）。また、ＨＤＡＣ６阻害薬であるＡＣＹ−７３８やＡＣＹ−７７５は、尾懸垂試験法などの行動薬理学的試験において、有意な抗うつ作用を示すことが報告されている（非特許文献１３）。ＨＤＡＣ６はアルツハイマー病に深く関連するｔａｕの恒常性維持および微小管の安定性に関与するアミロイドβの調節にも重要な役割を担っていることが報告されており、ＨＤＡＣ６ノックアウトマウスおよびアルツハイマー病マウスモデルであるＡＰＰＰＳ１−２１マウスを用いた水迷路試験において、ＨＤＡＣ６の抑制は神経変性マウスモデルにおいて記憶を改善することが報告されている（非特許文献１４および１５）。以上のことからＨＤＡＣ阻害薬および／またはＨＤＡＣ６阻害剤は、神経変性疾患を含む中枢神経系疾患治療薬となり得る。【０００７】
本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。【０００８】
（１）特許文献１には、ＨＤＡＣ阻害薬であり、自己免疫疾患、免疫疾患、炎症性疾患等に有効な、下記式：【０００９】
【化１】
0006556146.tif 000002
【００１０】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。しかし、当該化合物には、本願下記化合物（Ｉ）の「−ＣＯ−Ｚ１−環Ｃ」に相当する構造が含まれない。【００１１】
（２）特許文献２には、ＨＤＡＣ４阻害剤であり、自脳虚血に伴う神経変性疾患等に有効な、下記式：【００１２】
【化２】
0006556146.tif 000003
【００１３】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。しかし、当該化合物には、本願下記化合物（Ｉ）の「−ＣＯ−Ｚ１−環Ｃ」に相当する構造が含まれない。【００１４】
（３）特許文献３には、Ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９）阻害作用を有し、自己免疫疾患、免疫疾患、炎症性疾患等の予防または治療に有用である、下記式：【００１５】
【化３】
0006556146.tif 000004
【００１６】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。しかし、当該化合物には、本願下記化合物（Ｉ）の「−ＣＯ−Ｚ１−環Ｃ」に相当する構造が含まれない。【００１７】
（４）特許文献４には、ＨＤＡＣ４阻害剤であり、脳虚血に伴う神経変性疾患等に有効である、下記式：【００１８】
【化４】
0006556146.tif 000005
【００１９】
［式中、各記号は当該文献中に記載のとおりである。］
で示される化合物が開示されている。しかし、当該化合物には、本願下記化合物（Ｉ）の「−ＣＯ−Ｚ１−環Ｃ」に相当する構造が含まれない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０８８１８１
【特許文献２】ＷＯ２０１３／００８１６２
【特許文献３】ＷＯ２０１３／０６６８３５
【特許文献４】ＷＯ２０１３／０８０１２０
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Nature Reviews Genetics 10, 32-42 (2009).
【非特許文献２】Trend in Immunology 32, 335-343 (2011).
【非特許文献３】J Clin Invest 124, 30-39 (2014).
【非特許文献４】Mol Ther 8, 707-717 (2003).
【非特許文献５】J Immunol 176, 5015-5022 (2006).
【非特許文献６】Br J Pharmacol 150, 862-872 (2007).
【非特許文献７】Proc Natl Acad Sci USA 105, 4796-4801 (2008).
【非特許文献８】Mol Cell Biol 31, 2066-2078 (2011).
【非特許文献９】Ann Rheum Dis 71, i46-i54 (2011).
【非特許文献１０】Nature Review Clinical Oncology 10, 256-266 (2013).
【非特許文献１１】Blood 119, 2579-2589 (2012).
【非特許文献１２】Trend in Neuroscience 32, 591-601 (2009).
【非特許文献１３】Neuropsychopharmacology 39, 389-400 (2014).
【非特許文献１４】EMBO Mol Med 5, 52-63 (2013).
【非特許文献１５】Journal of Medicinal Chemistry 56, 6297-6313 (2013).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス等）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、がん（多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等）、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）等の治療に有用な複素環化合物、及びそれを含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＨＤＡＣ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。【００２４】
［１］
式（Ｉ）：【００２５】
【化５】
0006556146.tif 000006
【００２６】
［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員環を示し、
Ｘは、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−を示し、
Ｒ１は、水素原子または置換基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ、水素原子または置換基を示し、
環Ｂは、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を示し、
Ｚ１は、結合手、または主鎖の原子数が１〜３個のスペーサーを示し、
環Ｃは、さらに置換されていてもよい環を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）。【００２７】
［２］
環Ａが、
(1) ハロゲン原子、および
(2) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基であり；かつ
環Ｃが、
(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) シアノ基、
(e)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基、
(g) ５ないし１４員芳香族複素環基、
(h) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(i) ヒドロキシ基、
(j) オキソ基、
(k) カルボキシ基、
(l) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(m) カルバモイル基、および
(n) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００２８】
［３］
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ５または６員単環式芳香族複素環
であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基でさらに置換されていてもよい４ないし１０員含窒素複素環であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基であり；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基、
(g) カルボキシ基、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環、
(2)(a) Ｃ６−１４アリール基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環、
(3)(a) ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環、または
(4)(a) ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ６−１４アリール基、
(c) オキソ基、
(d) ハロゲン原子、
(e) ヒドロキシ基、
(f) シアノ基、
(g) ５または６員単環式芳香族複素環基、および
(h) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００２９】
［４］
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、または
(3) チオフェン環
であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、
(1) モルホリン環、
(2) ピペリジン環、
(3) １個のベンゾイル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環、
(4) ピロリジン環、
(5) インドリン環、
(6) イソインドリン環、
(7) テトラヒドロキノリン環、または
(8) テトラヒドロイソキノリン環
であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり、
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基であり；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) フェニル基、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f) モルホリニル基、
(g) カルボキシ基、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) フェニル基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環、
(3) アダマンタン環、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいチオフェン環、
(6) ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(8) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいオキサジアゾール環、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいチアジアゾール環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいインダゾール環、
(13) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾフラン環、
(14) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジン環、
(15) ピラゾロピリミジン環、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイミダゾチアゾール環、
(17) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキセタン環、
(18)(a) ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) オキソ基、
(c) フェニル基、
(d) ヒドロキシ基、
(e) シアノ基、
(f) ピリジル基、および
(g) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(19)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(20) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(21) テトラヒドロピラン環、
(22) テトラヒドロフラン環、
(23) １ないし３個のオキソ基でさらに置換されていてもよいジヒドロピリミジン環、
(24) ジヒドロベンゾフラン環、
(25) ジヒドロクロメン環、
(26) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロインダゾール環、
(27) ８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、
(28) ３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、
(29) １ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(30) ２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(31) ２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン環、または
(32) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３０】
［４Ａ］
環Ａが、
(1) ハロゲン原子、および
(2) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基でさらに置換されていてもよい含窒素複素環であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基であり；かつ
環Ｃが、
(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) Ｃ６−１４アリール基、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(h) ヒドロキシ基、および
(i) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３１】
［４Ｂ］
環Ａが、
(1) ハロゲン原子、および
(2) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環、またはチオフェン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、
(1) モルホリン環、
(2) ピペリジン環、
(3) １個のベンゾイル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環、
(4) ピロリジン環、
(5) インドリン環、
(6) イソインドリン環、
(7) テトラヒドロキノリン環、または
(8) テトラヒドロイソキノリン環
であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはフェニル基であり；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) フェニル基、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) フェニル基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環、
(3) アダマンタン環、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいチオフェン環、
(6) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(8) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいオキサジアゾール環、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいチアジアゾール環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいインダゾール環、
(13) ベンゾフラン環、
(14) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジン環、
(15) ピラゾロピリミジン環、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいイミダゾチアゾール環、
(17) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキセタン環、
(18)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(19) ピペリジン環、
(20) モルホリン環、
(21) テトラヒドロピラン環、
(22) テトラヒドロフラン環、
(23) １ないし３個のオキソ基でさらに置換されていてもよいジヒドロピリミジン環、
(24) ジヒドロベンゾフラン環、
(25) ジヒドロクロメン環、
(26) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロインダゾール環、
(27) ８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、または
(28) ３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環
である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３２】
［５］
Ｚ１が、結合手である、上記［１］ないし［４］記載の化合物またはその塩。
［６］
環Ｂが、さらなる置換基を有さないモルホリン環である、上記［１］ないし［４］記載の化合物またはその塩。【００３３】
［７］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、モルホリン環であり；
Ｚ１が、結合手であり；かつ
環Ｃが、
(a) ハロゲン原子、および
(b) Ｃ１−６アルキル基、
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、イソオキサゾール環またはインダゾール環
である、上記［１］ないし［４］記載の化合物またはその塩。【００３４】
［７Ａ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、モルホリン環であり；
Ｚ１が、結合手であり；かつ
環Ｃが、
(1) １ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されたピラゾール環、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されたイソオキサゾール環、または
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されたインダゾール環、
である、上記［１］ないし［４］記載の化合物またはその塩。【００３５】
［７Ｂ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、モルホリン環であり；
Ｚ１が、結合手であり；かつ
環Ｃが、１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環
である、上記［１］ないし［４］記載の化合物またはその塩。
【００３６】
［８］
N-(((3S)-4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
［９］
N-(((3S)-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
［１０］
N-(((3S)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。
［１１］
N-(((3S)-4-((2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。【００３７】
［１２］
上記［１］ないし［１１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１３］
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤である、上記［１２］記載の医薬。
［１４］
自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤である、上記［１２］記載の医薬。
［１５］
自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１６］
上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害方法。
［１７］
上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療方法。
［１８］
自己免疫疾患および／または炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００３８】
化合物（Ｉ）は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス等）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、がん（多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等）、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）等の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】化合物Ａ（実施例３６の化合物）によるｔｕｂｕｌｉｎに対するアセチル化を示すグラフである。
【図２】化合物Ｂ（実施例３７の化合物）によるｔｕｂｕｌｉｎに対するアセチル化を示すグラフである。
【００４０】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。【００４１】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００４２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００４３】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００４４】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００４５】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００４６】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００４７】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００４８】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００４９】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００５０】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００５２】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００５５】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００５７】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００５８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」としては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」としては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。【００５９】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００６１】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００６２】
以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。【００６３】
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員環を示す。
ここで、環Ａ中の、オキサジアゾールが結合する原子、およびＸ１が結合する原子、即ち、下記部分構造：【００６４】
【化６】
0006556146.tif 000007
【００６５】
におけるＡ１及びＡ４は、それぞれ炭素原子でも窒素原子でもよいが、好ましくは共に炭素原子である。
また、上記部分構造中のＡ２及びＡ３は、それぞれ炭素原子でも窒素原子でも酸素原子でも硫黄原子よいが、好ましくはそれぞれ炭素原子または硫黄原子であり、特に好ましくは共に炭素原子である。
また、結合Ａ１−Ａ２、結合Ａ２−Ａ３および結合Ａ３−Ａ４は、それぞれ、単結合であっても二重結合であってもよい。【００６６】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」としては、
ベンゼン環；
シクロペンタン環、シクロヘキサン環；
チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアジンなどの５または６員単環式芳香族複素環；および
テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリンなどの５または６員単環式非芳香族複素環が挙げられる。【００６７】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」は、好ましくは、５または６員芳香環（即ち、ベンゼン環または５または６員単環式芳香族複素環）であり、より好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環である。【００６８】
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員環」の「５または６員環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００６９】
環Ａは、好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員環（例、ベンゼン、ピリジン、チオフェン）
である。【００７０】
環Ａは、より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環である。【００７１】
環Ａは、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ５または６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン）
である。【００７２】
環Ａは、さらにより好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、または
(3) チオフェン環
である。【００７３】
環Ａは、特に好ましくは、ベンゼン環である。【００７４】
Ｘは、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−を示し、Ｒ１は、水素原子または置換基を示す。ここで、左の結合は環Ａに結合し、右の結合はＣ（Ｒ２）（Ｒ３）に結合する。【００７５】
Ｒ１で示される「置換基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００７６】
好ましくは、Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００７７】
より好ましくは、Ｘが、−ＣＯＮＨ−である。【００７８】
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ、水素原子または置換基を示す。【００７９】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、水素原子である。【００８０】
環Ｂは、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を示す。
ここで、環Ｂ中の、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）が結合する原子、即ち、下記部分構造：【００８１】
【化７】
0006556146.tif 000008
【００８２】
におけるＢ１は炭素原子である。【００８３】
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００８４】
環Ｂは、好ましくは、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）でさらに置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくは、４ないし１０員含窒素複素環）（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）である。【００８５】
環Ｂは、より好ましくは、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）でさらに置換されていてもよい４ないし１０員含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）である。【００８６】
環Ｂは、さらに好ましくは、
(1) モルホリン環、
(2) ピペリジン環、
(3) １個のベンゾイル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環、
(4) ピロリジン環、
(5) インドリン環、
(6) イソインドリン環、
(7) テトラヒドロキノリン環、または
(8) テトラヒドロイソキノリン環
である。【００８７】
別の態様として、環Ｂは、より好ましくは、含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環）（例、モルホリン）である。【００８８】
当該態様において、環Ｂは、さらに好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン）である。【００８９】
環Ｂは、特に好ましくは、さらなる置換基を有さないモルホリン環である。【００９０】
Ｚ１は、結合手、または主鎖の原子数が１〜３個のスペーサーを示す。【００９１】
Ｚ１で示される「主鎖の原子数が１〜３個のスペーサー」としては、例えば、主鎖が、炭素原子、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１〜３個の原子からなり、且つそれらの原子の置換可能な位置が、置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよいスペーサーが挙げられ、具体的には、−Ｏ−、−ＮＲａ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲｂ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−Ｏ−、−ＮＲａ−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＮＲａ−、−Ｓ−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−、−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａ−、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｂ２−、−Ｏ−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−Ｏ−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲｂ２−Ｏ−、−ＮＲａ−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＮＲａ−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＲｂ２−ＮＲａ−、−Ｓ−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−、−ＣＲｃ＝ＣＲｃ−ＣＲｂ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−Ｃ（Ｏ）−（各式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、水素原子または置換基群Ａから選ばれる置換基である。）等が挙げられる。ここで、左の結合はＣ（Ｏ）に結合し、右の結合は環Ｃに結合する。【００９２】
好ましくは、
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり、
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。【００９３】
より好ましくは、
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり、
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはフェニル基である
（具体的には、Ｚ１が、結合手、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｆ）２−または−ＣＨ２Ｏ−である）。【００９４】
さらに好ましくは、Ｚ１が、結合手である。【００９５】
環Ｃは、さらに置換されていてもよい環を示す。【００９６】
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、炭化水素環（例、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン環、Ｃ３−１０シクロアルケン環）および複素環（例、芳香族複素環（例、５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環）および非芳香族複素環（例、３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環））が挙げられる。【００９７】
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」は、例えば、下記の置換基群Ｂから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００９８】
［置換基群Ｂ］
「（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」とあるのを、「（５７）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」と読み替え、
「（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」とあるのを、「（６）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と読み替え、
「（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」とあるのを、「（３４）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」と読み替えた置換基群Ａ。
【００９９】
環Ｃは、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(g) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）、
(h) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(i) ヒドロキシ基、
(j) オキソ基、
(k) カルボキシ基、
(l) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(m) カルバモイル基、および
(n) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい環（例、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、Ｃ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン）、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５−オキサジアゾール）、イソオキサゾール、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール）、チアゾール、インダゾール（例、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール）、ベンゾフラン（例、１−ベンゾフラン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、ピラゾロピリミジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、イミダゾチアゾール（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール））、３ないし１４員非芳香族複素環（例、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリミジン（例、１，６−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、テトラヒドロインダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、オキサゼパン（例、１，４−オキサゼパン））である。【０１００】
環Ｃは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
(g) カルボキシ基、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、
(2)(a) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５−オキサジアゾール）、イソオキサゾール、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール）、チアゾール、インダゾール（例、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール）、ベンゾフラン（例、１−ベンゾフラン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、ピラゾロピリミジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、イミダゾチアゾール（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール））、または
(4)(a) ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) オキソ基、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(e) ヒドロキシ基、
(f) シアノ基、
(g) ５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(h) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（例、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリミジン（例、１，６−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、テトラヒドロインダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、オキサゼパン（例、１，４−オキサゼパン））
である。【０１０１】
環Ｃは、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) フェニル基、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) モルホリニル基、
(g) カルボキシ基、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) フェニル基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）、
(3) アダマンタン環、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチオフェン環、
(6) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(8) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいオキサジアゾール環（例、１，２，５−オキサジアゾール環）、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアジアゾール環（例、１，２，３−チアジアゾール環）、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいインダゾール環（例、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環）、
(13) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾフラン環（例、１−ベンゾフラン環）、
(14) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジン環（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環）、
(15) ピラゾロピリミジン環（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環）、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾチアゾール環（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環）、
(17) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキセタン環、
(18)(a) ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) オキソ基、
(c) フェニル基、
(d) ヒドロキシ基、
(e) シアノ基、
(f) ピリジル基、および
(g) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(19)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(20) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(21) テトラヒドロピラン環、
(22) テトラヒドロフラン環、
(23) １ないし３個のオキソ基でさらに置換されていてもよいジヒドロピリミジン環（例、１，６−ジヒドロピリミジン環）、
(24) ジヒドロベンゾフラン環（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン環）、
(25) ジヒドロクロメン環（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン環）、
(26) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロインダゾール環（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール環）、
(27) ８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、
(28) ３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、
(29) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(30) ２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(31) ２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン環、または
(32) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環（例、１，４−オキサゼパン環）
である。【０１０２】
別の態様として、環Ｃは、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h) ヒドロキシ基、および
(i) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい環（例、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、Ｃ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン）、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５−オキサジアゾール）、イソオキサゾール、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール）、チアゾール、インダゾール（例、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール）、ベンゾフラン（例、１−ベンゾフラン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、ピラゾロピリミジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、イミダゾチアゾール（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール））、３ないし１４員非芳香族複素環（例、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリミジン（例、１，６−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、テトラヒドロインダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン））である。【０１０３】
当該態様において、環Ｃは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、
(2)(a) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン）、
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５−オキサジアゾール）、イソオキサゾール、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール）、チアゾール、インダゾール（例、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール）、ベンゾフラン（例、１−ベンゾフラン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、ピラゾロピリミジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、イミダゾチアゾール（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール））、または
(4)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（例、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリミジン（例、１，６−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、テトラヒドロインダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）
である。【０１０４】
当該態様において、環Ｃは、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) フェニル基、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) フェニル基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）、
(3) アダマンタン環、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチオフェン環、
(6) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(8) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいオキサジアゾール環（例、１，２，５−オキサジアゾール環）、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアジアゾール環（例、１，２，３−チアジアゾール環）、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいインダゾール環（例、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環）、
(13) ベンゾフラン環（例、１−ベンゾフラン環）、
(14) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジン環（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環）、
(15) ピラゾロピリミジン環（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環）、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾチアゾール環（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環）、
(17) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキセタン環、
(18)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(19) ピペリジン環、
(20) モルホリン環、
(21) テトラヒドロピラン環、
(22) テトラヒドロフラン環、
(23) １ないし３個のオキソ基でさらに置換されていてもよいジヒドロピリミジン環（例、１，６−ジヒドロピリミジン環）、
(24) ジヒドロベンゾフラン環（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン環）、
(25) ジヒドロクロメン環（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン環）、
(26) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロインダゾール環（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール環）、
(27) ８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、または
(28) ３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環
である。【０１０５】
別の態様として、環Ｃは、より好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、イソオキサゾール環またはインダゾール環である。【０１０６】
当該態様において、環Ｃは、さらに好ましくは、
(1) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール、イソオキサゾール、インダゾール（例、２Ｈ−インダゾール））
である。【０１０７】
環Ｃは、さらにより好ましくは、
(1) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、または
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいインダゾール環（例、２Ｈ−インダゾール環）
である。【０１０８】
環Ｃは、さらに一層好ましくは、
(1) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されたピラゾール環、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されたイソオキサゾール環、または
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されたインダゾール環（例、２Ｈ−インダゾール環）
である。【０１０９】
環Ｃは、特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。【０１１０】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：【０１１１】
［化合物Ａ−１］
環Ａが
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員環（例、ベンゼン、ピリジン、チオフェン）であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）でさらに置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくは、４ないし１０員含窒素複素環）（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり；かつ
環Ｃが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(g) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基）（例、ピリジル）、
(h) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(i) ヒドロキシ基、
(j) オキソ基、
(k) カルボキシ基、
(l) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、
(m) カルバモイル基、および
(n) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい環（例、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、Ｃ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン）、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５−オキサジアゾール）、イソオキサゾール、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール）、チアゾール、インダゾール（例、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール）、ベンゾフラン（例、１−ベンゾフラン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、ピラゾロピリミジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、イミダゾチアゾール（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール））、３ないし１４員非芳香族複素環（例、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリミジン（例、１，６−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、テトラヒドロインダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、オキサゼパン（例、１，４−オキサゼパン））である、
化合物（Ｉ）。【０１１２】
［化合物Ａ−２］
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ５または６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン）
であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）でさらに置換されていてもよい４ないし１０員含窒素複素環（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) ３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、
(g) カルボキシ基、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、
(2)(a) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５−オキサジアゾール）、イソオキサゾール、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール）、チアゾール、インダゾール（例、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール）、ベンゾフラン（例、１−ベンゾフラン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、ピラゾロピリミジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、イミダゾチアゾール（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール））、または
(4)(a) ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c) オキソ基、
(d) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(e) ヒドロキシ基、
(f) シアノ基、
(g) ５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）、および
(h) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（例、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリミジン（例、１，６−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、テトラヒドロインダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン、オキサゼパン（例、１，４−オキサゼパン））
である、化合物（Ｉ）。【０１１３】
［化合物Ａ−３］
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、または
(3) チオフェン環
であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、
(1) モルホリン環、
(2) ピペリジン環、
(3) １個のベンゾイル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環、
(4) ピロリジン環、
(5) インドリン環、
(6) イソインドリン環、
(7) テトラヒドロキノリン環、または
(8) テトラヒドロイソキノリン環
であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり、
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはフェニル基であり
（具体的には、Ｚ１が、結合手、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｆ）２−または−ＣＨ２Ｏ−である）；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) フェニル基、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) モルホリニル基、
(g) カルボキシ基、
(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(i) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、エチルカルバモイル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) フェニル基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）、
(3) アダマンタン環、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチオフェン環、
(6) ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(8) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいオキサジアゾール環（例、１，２，５−オキサジアゾール環）、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアジアゾール環（例、１，２，３−チアジアゾール環）、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいインダゾール環（例、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環）、
(13) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいベンゾフラン環（例、１−ベンゾフラン環）、
(14) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジン環（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環）、
(15) ピラゾロピリミジン環（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環）、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾチアゾール環（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環）、
(17) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキセタン環、
(18)(a) ヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(b) オキソ基、
(c) フェニル基、
(d) ヒドロキシ基、
(e) シアノ基、
(f) ピリジル基、および
(g) カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(19)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(20) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいモルホリン環、
(21) テトラヒドロピラン環、
(22) テトラヒドロフラン環、
(23) １ないし３個のオキソ基でさらに置換されていてもよいジヒドロピリミジン環（例、１，６−ジヒドロピリミジン環）、
(24) ジヒドロベンゾフラン環（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン環）、
(25) ジヒドロクロメン環（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン環）、
(26) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロインダゾール環（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール環）、
(27) ８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、
(28) ３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、
(29) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(30) ２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(31) ２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン環、または
(32) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいオキサゼパン環（例、１，４−オキサゼパン環）
である、化合物（Ｉ）。【０１１４】
［化合物Ｂ−１］
環Ａが
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員環（例、ベンゼン、ピリジン、チオフェン）であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）でさらに置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくは、４ないし１０員含窒素複素環）（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり；かつ
環Ｃが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）、
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(h) ヒドロキシ基、および
(i) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい環（例、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、Ｃ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン）、５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５−オキサジアゾール）、イソオキサゾール、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール）、チアゾール、インダゾール（例、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール）、ベンゾフラン（例、１−ベンゾフラン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、ピラゾロピリミジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、イミダゾチアゾール（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール））、３ないし１４員非芳香族複素環（例、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリミジン（例、１，６−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、テトラヒドロインダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン））である、
化合物（Ｉ）。【０１１５】
［化合物Ｂ−２］
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2) ５または６員単環式芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン）
であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）でさらに置換されていてもよい含窒素複素環（好ましくは、４ないし１０員含窒素複素環）（例、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり；
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基）（例、モルホリニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、
(2)(a) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アダマンタン）、
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール（例、１，２，５−オキサジアゾール）、イソオキサゾール、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール）、チアゾール、インダゾール（例、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール）、ベンゾフラン（例、１−ベンゾフラン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、ピラゾロピリミジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）、イミダゾチアゾール（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール））、または
(4)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環（例、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピリミジン（例、１，６−ジヒドロピリミジン）、ジヒドロベンゾフラン（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン）、ジヒドロクロメン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン）、テトラヒドロインダゾール（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）
である、化合物（Ｉ）。【０１１６】
［化合物Ｂ−３ａ］
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、
(1) モルホリン環、
(2) ピペリジン環、
(3) １個のベンゾイル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環、
(4) ピロリジン環、
(5) インドリン環、
(6) イソインドリン環、
(7) テトラヒドロキノリン環、または
(8) テトラヒドロイソキノリン環
であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり、
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはフェニル基であり
（具体的には、Ｚ１が、結合手、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｆ）２−または−ＣＨ２Ｏ−である）；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) フェニル基、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) フェニル基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）、
(3) アダマンタン環、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチオフェン環、
(6) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(8) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいオキサジアゾール環（例、１，２，５−オキサジアゾール環）、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアジアゾール環（例、１，２，３−チアジアゾール環）、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいインダゾール環（例、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環）、
(13) ベンゾフラン環（例、１−ベンゾフラン環）、
(14) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジン環（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環）、
(15) ピラゾロピリミジン環（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環）、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾチアゾール環（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環）、
(17) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキセタン環、
(18)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(19) ピペリジン環、
(20) モルホリン環、
(21) テトラヒドロピラン環、
(22) テトラヒドロフラン環、
(23) １ないし３個のオキソ基でさらに置換されていてもよいジヒドロピリミジン環（例、１，６−ジヒドロピリミジン環）、
(24) ジヒドロベンゾフラン環（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン環）、
(25) ジヒドロクロメン環（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン環）、
(26) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロインダゾール環（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール環）、
(27) ８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、または
(28) ３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環
である、化合物（Ｉ）。【０１１７】
［化合物Ｂ−３］
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) ピリジン環、または
(3) チオフェン環
であり；
Ｘが、−ＣＯＮＲ１−または−ＮＲ１ＣＯ−であり、かつＲ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、
(1) モルホリン環、
(2) ピペリジン環、
(3) １個のベンゾイル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環、
(4) ピロリジン環、
(5) インドリン環、
(6) イソインドリン環、
(7) テトラヒドロキノリン環、または
(8) テトラヒドロイソキノリン環
であり；
Ｚ１が、結合手、−ＮＲａ−、−ＣＲｂ２−、−ＣＲｂ２−ＣＲｂ２−または−ＣＲｂ２−Ｏ−であり、
Ｒａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
Ｒｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはフェニル基であり
（具体的には、Ｚ１が、結合手、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（Ｆ）２−または−ＣＨ２Ｏ−である）；かつ
環Ｃが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c) フェニル基、
(d) シアノ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(f) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2)(a) フェニル基、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロペンタン、シクロヘキサン）、
(3) アダマンタン環、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、エトキシ）、および
(d) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチオフェン環、
(6) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(7) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾール環、
(8) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいオキサジアゾール環（例、１，２，５−オキサジアゾール環）、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアジアゾール環（例、１，２，３−チアジアゾール環）、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいチアゾール環、
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいインダゾール環（例、１Ｈ−インダゾール環、２Ｈ−インダゾール環）、
(13) ベンゾフラン環（例、１−ベンゾフラン環）、
(14) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジン環（例、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環）、
(15) ピラゾロピリミジン環（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環）、
(16) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいイミダゾチアゾール環（例、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール環）、
(17) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいオキセタン環、
(18)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(19) ピペリジン環、
(20) モルホリン環、
(21) テトラヒドロピラン環、
(22) テトラヒドロフラン環、
(23) １ないし３個のオキソ基でさらに置換されていてもよいジヒドロピリミジン環（例、１，６−ジヒドロピリミジン環）、
(24) ジヒドロベンゾフラン環（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン環）、
(25) ジヒドロクロメン環（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン環）、
(26) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロインダゾール環（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール環）、
(27) ８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、または
(28) ３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環
である、化合物（Ｉ）。【０１１８】
［化合物Ｃ−１］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環）（例、モルホリン）であり；
Ｚ１が、結合手であり；かつ
環Ｃが、
(1) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピラゾール、イソオキサゾール、インダゾール（例、２Ｈ−インダゾール））
である、化合物（Ｉ）。【０１１９】
［化合物Ｃ−２］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、モルホリン）であり；
Ｚ１が、結合手であり；かつ
環Ｃが、
(1) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピラゾール環、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されていてもよいイソオキサゾール環、または
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいインダゾール環（例、２Ｈ−インダゾール環）
である、化合物（Ｉ）。【０１２０】
［化合物Ｃ−３ａ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、モルホリン環であり；
Ｚ１が、結合手であり；かつ
環Ｃが、
(a) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環、ピラゾール環、イソオキサゾール環またはインダゾール環
である、化合物（Ｉ）。【０１２１】
［化合物Ｃ−３］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、モルホリン環であり；
Ｚ１が、結合手であり；かつ
環Ｃが、
(1) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環、
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されたピラゾール環、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）でさらに置換されたイソオキサゾール環、または
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されたインダゾール環（例、２Ｈ−インダゾール環）
である、化合物（Ｉ）。【０１２２】
［化合物Ｄ］
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３が、水素原子であり；
環Ｂが、モルホリン環であり；
Ｚ１が、結合手であり；かつ
環Ｃが、１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよいベンゼン環である、化合物（Ｉ）。【０１２３】
［化合物Ｅ］
N-(((3S)-4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩、
N-(((3S)-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩、
N-(((3S)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩、および
N-(((3S)-4-((2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド、またはその塩。【０１２４】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１２５】
［製造方法］
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【０１２６】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【０１２７】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０１２８】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０１２９】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０１３０】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０１３１】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０１３２】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０１３３】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０１３４】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０１３５】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１３６】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０１３７】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０１３８】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０１３９】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄＥｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０１４０】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０１４１】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０１４２】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０１４３】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０１４４】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０１４５】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０１４６】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、使用される試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が挙げられる。【０１４７】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０１４８】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０１４９】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０１５０】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０１５１】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０１５２】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０１５３】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０１５４】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０１５５】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。【０１５６】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０１５７】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０１５８】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０１５９】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０１６０】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０１６１】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０１６２】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０１６３】
各工程において、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位反応を行う場合、試薬としては、ジフェニルリン酸アジド、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが用いられる。【０１６４】
化合物（Ｉ）は以下の方法で製造することができる。【０１６５】
【化８】
0006556146.tif 000009
【０１６６】
【化９】
0006556146.tif 000010
【０１６７】
［式中、環Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｂ、Ｚ１および環Ｃは、それぞれ、前記と同意義を示し、ＰＧは保護基を示す。Ｚ１ａは、結合手または主鎖の原子数が１または２個のスペーサーを示す。］
Ｚ１ａで示される「主鎖の原子数が１または２個のスペーサー」としては、例えば、Ｚ１で示される「主鎖の原子数が１〜３個のスペーサー」として挙げられた例示のうち、主鎖の原子数が１または２個のものが挙げられる。
化合物（ＸＩａ）は、化合物（ＸＩ）のＸが−ＣＯＮＲ１−である化合物であり、化合物（ＸＩｂ）は、化合物（ＸＩ）のＸが−ＮＲ１ＣＯ−である化合物である。【０１６８】
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＩＩａ）のアミド化反応により製造することができる。
化合物（ＶＩ）と化合物（ＸＩＩＩａ）から化合物（ＸＩａ）（ＸがＣＯＮＲ１である化合物（ＸＩ））を製造する反応や化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩＩＩｂ）から化合物（ＸＩｂ）（ＸがＮＲ１ＣＯである化合物（ＸＩ））を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。【０１６９】
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）とヒドロキシルアミン試薬との反応により製造することができる。
ヒドロキシルアミン試薬としては、５０％ヒドロキシルアミン水溶液、またはヒドロキシルアミン塩酸塩を用いることができる。
化合物（ＩＩ）から化合物（Ｖ）を製造する反応や化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＸ）を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。【０１７０】
化合物（ＸＩａ）は、化合物（ＩＶ）とトリフルオロ酢酸無水物との反応により製造することができる。
化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）を製造する反応や化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。【０１７１】
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）のＣｕｒｔｉｕｓ転移反応により製造できる。【０１７２】
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩ）の脱保護反応により製造できる。化合物（ＶＩＩ）から化合物（Ｘ）を製造する反応も本反応と同様に行うことができる。【０１７３】
化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＶａ）のアミド化反応または化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＶｂ）のウレア化反応により製造できる。【０１７４】
化合物（ＩＩ）、化合物（ＶＩＩＩ）、化合物（ＸＩＩＩａ）、化合物（ＸＩＩＩｂ）、化合物（ＸＩＶａ）、化合物（ＸＩＶｂ）およびその他の原料はいずれも市販品をそのまま用いるか自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０１７５】
各中間体において、環Ａ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、環Ｂ、Ｚ１、Ｚ１ａおよび環Ｃにおける各置換基は、それぞれ自体公知の方法またはこれに準ずる方法により他の置換基へ変換してもよい。【０１７６】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。【０１７７】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【０１７８】
1）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−1−フェネチルアミン、（−）−1−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。【０１７９】
2）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。【０１８０】
3）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは1，2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシ基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１８１】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【０１８２】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、pH、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１:１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。【０１８３】
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。【０１８４】
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。【０１８５】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下において、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。【０１８６】
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。【０１８７】
本発明の化合物（Ｉ）は、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。【０１８８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物[例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等]；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等]等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１８９】
本明細書中、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。【０１９０】
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
互変異性体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【０１９１】
本発明化合物は、優れたＨＤＡＣ阻害作用、好ましくはクラスＩＩ  ＨＤＡＣ阻害作用、さらに好ましくはＨＤＡＣ６阻害作用を有することから、この作用に基づく安全な医薬としても有用である。
例えば、本発明化合物を含有してなる本発明の医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、ＨＤＡＣ、好ましくはクラスＩＩ  ＨＤＡＣ、さらに好ましくはＨＤＡＣ６関連疾患、より具体的には、以下（１）〜（７）に記載の疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０１９２】
（１）炎症性疾患（例、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、腎炎、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、糖尿病性腎症、ブドウ膜炎、化膿性汗腺炎等）、
（２）自己免疫疾患（例、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（例、クローン病（Crohn's disease）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis）等）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、ループス腎炎（lupus nephritis）、円板状紅班性狼瘡（discoid lupus erythematosus）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、結節性多発性動脈炎（ＰＮ）、混合性結合性組織症（ＭＣＴＤ）、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、天疱瘡、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変（primary biliary cirrhosis）等）、
（３）骨・関節変性疾患（例、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症等）、
（４）腫瘍性疾患〔例、悪性腫瘍、血管新生緑内障、幼児性血管腫、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、慢性肉腫、転移黒色腫、カポジ肉腫、血管増殖、悪液質（cachexia）、乳がんの転移等、がん（例、大腸がん（例、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍など）、肺がん（例、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓がん（例、膵管がんなど）、胃がん（例、乳頭腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がんなど）、乳がん（例、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がんなど）、卵巣がん（例、上皮性卵巣がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺がん（prostate cancer）（例、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がんなど）、肝臓がん（例、原発性肝がん、肝外胆管がんなど）、甲状腺がん（例、甲状腺髄様がんなど）、腎臓がん（例、腎細胞がん、腎盂と尿管の移行上皮がんなど）、子宮がん、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱がん、多発性骨髄腫を含む造血器の腫瘍等、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、胸腺腫、食道がん、十二指腸がん、結腸がん、直腸がん、肝細胞がん、膵内分泌腫瘍、胆管がん、胆嚢がん、陰茎がん、尿管がん、精巣腫瘍、外陰がん、子宮頚部がん、子宮体部がん、子宮肉腫、絨毛性疾患、膣がん、皮膚がん、菌状息肉症、基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、膵内分泌腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明がんなど）、白血病（leukemia）（例、急性白血病（例、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病など）、慢性白血病（例、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など）、骨髄異形成症候群）、子宮肉腫（例、子宮中胚葉性混合腫瘍、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、子宮内膜間質腫瘍など）、骨髄線維症（myelofibrosis）など〕、
（５）神経変性疾患および/または中枢性疾患
（i）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知症状）、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、遺伝性痙性対麻痺］、
（ii）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、筋ジストロフィー、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上性麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変性症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、Rubinstein-Taybi症候群、シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth病）、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症、家族性自律神経失調症］、
（iii）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（iv）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（v）麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（vi）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、
（vii）痛み、
（６）慢性心不全(chronic heart failure)または急性心不全(acute heart failure) や急性非代償性心不全（acute decompensated heart failure）、虚血性心疾患 (Ischemic Heart Disease)、心筋症 (Cardiomyopathy)、心筋炎(myocarditis)、弁膜症（valvular disease）、
（７）末梢神経障害等【０１９３】
本発明の医薬は、好ましくは、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨・関節変性疾患、神経変性疾患、中枢性疾患、腫瘍性疾患、または末梢神経障害、さらに好ましくは、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（好ましくは、クローン病（Crohn's disease）または潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis））、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、乾癬（psoriasis）、シェーグレン症候群（Sjogren's syndrome）、ベーチェット病（Behcet's syndrome）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病（Alzheimer's disease）（好ましくは、アルツハイマー型認知症（dementia of Alzheimer type））、統合失調症（schizophrenia）、レビー小体型認知症（dementia with Lewy Bodies）、前頭側頭葉型認知症（frontotemporal dementia）、進行性核上性麻痺（progressive supranuclea palsy）、大脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration）、パーキンソン病（Parkinson's disease）、ハンチントン病（Huntington's disease）、Rubinstein-Taybi症候群（Rubinstein-Taybi Syndrome）、筋ジストロフィー（Muscular Dystrophy）、レット症候群（Rett Syndrome）、筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis）、シャルコー・マリー・トゥース病（Charcot-Marie-Tooth disease）、うつ病（depression）、遺伝性痙性対麻痺（Hereditary Spastic Paraplegia）、家族性自律神経失調症（Riley-Day syndrome）、キャッスルマン病（Castleman's disease）、白血病（leukemia）、子宮平滑筋肉腫（uterine leiomyosarcoma）、前立腺がん（prostate cancer）、大腸がん（colon cancer）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）、悪液質（cachexia）、または骨髄線維症（myelofibrosis）、慢性心不全(chronic heart failure)または急性心不全(acute heart failure) や急性非代償性心不全（acute decompensated heart failure）、虚血性心疾患 (Ischemic Heart Disease)、心筋症 (Cardiomyopathy)、心筋炎(myocarditis)、弁膜症（valvular disease）、末梢神経障害等の予防または治療剤として用いることができる。【０１９４】
ここで、上記疾患の「予防」とは、例えば、当該疾患に関連する何らかの因子により、発症の危険性が高いと予想される当該疾患を発症していない患者あるいは発症しているが自覚症状のない患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与すること、あるいは当該疾患治療後、当該疾患の再発が懸念される患者に対し、本発明の化合物を含む医薬を投与することを意味する。【０１９５】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位、病巣等）に安全に投与することができる。
本発明化合物の、本発明の医薬中の含有量は、医薬全体の約０．０１重量％〜約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により異なるが、例えば、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症または全身性エリテマトーデスの患者（体重約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１日当たり、有効成分（化合物（Ｉ））として約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１日１回〜数回に分けて投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、サル、ヒト等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば、非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。【０１９６】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。【０１９７】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０１９８】
各種疾患の予防・治療に際し、本発明化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。以下、本発明化合物と他の薬物の併用時に使用する医薬を「本発明の併用剤」と称する。【０１９９】
例えば、本発明化合物がHDAC阻害薬、好ましくはクラスII HDAC阻害薬、さらに好ましくはHDAC6阻害薬として用いられる場合、以下の薬物と併用することができる。
（１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）
（i）Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ＮＳＡＩＤｓ
アルコフェナク、アセクロフェナク、スリンダク、トルメチン、エトドラク、フェノプロフェン、チアプロフェン酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、テオキシカム、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ケトフェニルブタゾン、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ピロキシカム、テノキシカム、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ブコローム、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、レボルファノール、オキシモルフォンまたはその塩等。
（ii）シクロオキシゲナーゼ抑制薬（ＣＯＸ−１選択的阻害薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬等）
サリチル酸誘導体（例、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、ロキソプロフェン等。
（iii）Ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ遊離型  ＮＳＡＩＤｓ
（iv）ＪＡＫ阻害薬
トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）等。【０２００】
（２）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）
（i）金製剤
オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム等。
（ii）ペニシラミン
Ｄ−ペニシラミン。
（iii）アミノサルチル酸製剤
スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジド等。
（iv）抗マラリア薬
クロロキン等。
（v）ピリミジン合成阻害薬
レフルノマイド等。
（vi）プログラフ【０２０１】
（３）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ペゴール、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン-1阻害薬
アナキンラ(インターロイキン-1受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン-1受容体等。
（iii）インターロイキン-6阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン-6受容体抗体)、抗インターロイキン-6抗体等。
（iv）インターロイキン-10薬
インターロイキン-10等。
（v）インターロイキン-12/23阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン-12/23抗体）等。
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン-1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン-6拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン-8阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、レパレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン-2受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン-4、インターロイキン-10、可溶性インターロイキン-1受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。【０２０２】
（４）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、AJM300、TRK-170、E-6007等。
（５）免疫調節薬（免疫抑制薬）
メトトレキサート、シクロフォスファミド、MX-68、アチプリモド ディハイドロクロライド、BMS-188667、CKD-461、リメクソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
（６）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、ジフルプレドナード、プロピオン酸ベタメタゾン、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸デキサメタゾン等。
（７）アンジオテンシン変換酵素阻害薬
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリル等。【０２０３】
（８）アンジオテンシンII受容体拮抗薬
カンデサルタン シレキセチル（ＴＣＶ−１１６）、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタン等。
（９）利尿薬
ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド、インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジド、ブメタニド、エタクリン酸等。
（１０）強心薬
ジゴキシン、ドブタミン等。
（１１）β受容体拮抗薬
カルベジロール、メトプロロール、アテノロール等。
（１２）Ｃａ感受性増強薬
ＭＣＣ−１３５等。
（１３）Ｃａチャネル拮抗薬
ニフェジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、塩酸ロメリジン、ベシル酸アムロジピン等。
（１４）抗血小板薬、抗凝固薬
ヘパリン、アスピリン、ワルファリン、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン等。
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬
アトロバスタチン、シンバスタチン等。
（１６）血管拡張薬
リラキシン等。
（１７）アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬
LCZ696等。
（１８）心拍数低下薬
イバブラジン等。
（１９）尿酸低下薬
プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット等。
（２０）抗アルドステロン薬
スピロノラクトン、エプレレノン等。
（２１）レニン阻害薬
アリスキレン等。
（２２）アルファ遮断薬
ドキサゾシン等。
（２３）経口吸着薬
クレメジン等。
（２４）高カリウム血症治療薬
カルチコール等。
（２５）高リン血症治療薬
セベラマー、炭酸ランタン等。
（２６）代謝アシドーシス改善薬
重炭酸ナトリウム等。
（２７）活性型ビタミン
（２８）カルシュウム受容体作動薬
シナカルセト等。
（２９）静注強心薬
ｈ−ANP等。
【０２０４】
（３０）避妊薬
（i）性ホルモンまたはその誘導体
黄体ホルモンまたはその誘導体（プロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンタート、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、二酢酸エチノジオール、デソゲストレル、ノルゲスチメート、ゲストデン、プロゲスチン、エトノゲストレル、ドロスピレノン、ジエノゲスト、トリメゲストン、ネストロン、酢酸クロマジノン、ミフェプリストン、酢酸ノメゲストロル、Org-30659、TX-525、EMM-310525）あるいは黄体ホルモンまたはその誘導体と卵胞ホルモンまたはその誘導体（エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオナート、エストラジオールエナンタート、エストラジオールヘキサヒドロベンゾアート、エストラジオールフェニルプロピオナート、エストラジオールウンデカノアート、吉草酸エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、メストラノール）との合剤等。
（ii）抗卵胞ホルモン薬
オルメロキシフェン、ミフェプリストン、Org-33628等。
（iii）殺精子薬
ウシェルセル等。【０２０５】
（３１）その他
（i）Ｔ細胞阻害薬
（ii）イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害薬
マイコフェノレート モフェチル等。
（iii）接着分子阻害薬
ISIS-2302、セレクチン阻害薬、ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。
（iv）サリドマイド
（v）カテプシン阻害薬
（vi）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）阻害薬
V-85546等。
（vii）グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害薬
（viii）Dihydroorotate脱水素酵素（ＤＨＯＤＨ）阻害薬
（ix）ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）阻害薬
ロフルミラスト、CG-1088等。
（x）ホスホリパーゼＡ2阻害薬
（xi）ｉＮＯＳ阻害薬
VAS-203等。
（xii）Microtuble刺激薬
パクリタキセル、ドセタキセル水和物等。
（xiii）Microtuble阻害薬
リューマコン等。
（xiv）ＭＨＣクラスII拮抗薬
（xv）Prostacyclin作働薬
イロプロスト等。
（xvi）ＣＤ４拮抗薬
ザノリムマブ等。
（xvii）ＣＤ２３拮抗薬
（xviii）ＬＴＢ４受容体拮抗薬
DW-1305等。
（xix）５−リポキシゲナーゼ阻害薬
ジリュートン等。
（xx）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
塩酸ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン、塩化アンベノニウム、塩化エドロホニウム等。
（xxi）チロシンキナーゼ阻害薬
Tyk2阻害薬（WO2010142752）等。
（xxii）カテプシンＢ阻害薬
（xxiii）Adenosine deaminase阻害薬
ペントスタチン等。
（xxiv）骨形成刺激薬
（xxv）ジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
（xxvi）コラーゲン作働薬
（xxvii）Ｃａｐｓａｉｃｉｎクリーム
（xxviii）ヒアルロン酸誘導体
シンビスク(hylan G-F 20)、オルソビスク等。
（xxix）硫酸グルコサミン
（xxx）アミプリローゼ
（xxxi）CD-20阻害薬
リツキシマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ、オファツマブ等。
（xxxii）BAFF阻害薬
ベリムマブ、タバルマブ、アタシセプト、A-623等。
（xxxiii）CD52阻害薬
アレムツズマブ等。
（xxxiv） ＩＬ−１７阻害薬
セクキヌマブ（ＡＩＮ−４５７）、ＬＹ−２４３９８２１、ＡＭＧ８２７等。
（xxxv）PDE4阻害薬
ロフルミラスト(Roflumilast)、アプレミラスト(Apremilast)等。
（xxxvi）アルツハイマー病治療薬
メマンチン等。
（xxxvii）パーキンソン病治療薬
レボドパ、ドロキシドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸セレギレン等。
（xxxviii）ＡＬＳ治療薬
リルゾール、神経栄養因子等。
（xxxix）不眠症治療薬
エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等。
(xxxx) 抗ＡＤＨＤ薬
塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等。【０２０６】
上記以外の併用薬物としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、抗凝血薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬および躁病治療薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、抗肥満薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、止痒薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、眼疾患治療薬、嘔気・嘔吐治療薬、便秘・下痢治療薬、骨粗鬆症治療薬、甲状腺機能異常症治療薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体等が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。【０２０７】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル、ホスカルネットナトリウム、インフルエンザHAワクチン、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、塩酸アマンタジン等。【０２０８】
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル、ラミブジン、硫酸アバカビル、ネビラピン、エファビレンツ、メシル酸サキナビル、メシル酸ネルフィナビル、アンプレナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、フルコナゾール、イトラコナゾール等〕、セフトリアキソンナトリウム、塩酸バンコマイシン、ベンジルペニシリンカリウム、クロラムフェニコール、アモキシシリン、アモキシシリン・クラブラン酸カリウム、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、エリスロマイシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロサキシン、イミペネム・シラスタチンナトリウム、アンピシリン・クロキサシリン、セフォキシチンナトリウム、セフォテタンナトリウム、塩酸クリンダマイシン、クラリスロマイシン、硫酸ネチルマイシン、スルベニシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム・スルバクタムナトリウム、セフロキシムナトリウム、アズトレオナム等。
【０２０９】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール）
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）等。
（３）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。【０２１０】
（４）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸メチルエフェドリン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
（５）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。【０２１１】
（６）麻酔薬
（６−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン等。
（６−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
（７）抗潰瘍薬
塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストロン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン、臭化プロパンテリン、ミソプロストール、オルノプロスチル等。
（８）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、酢酸フレカイニド、塩酸プロパフェノン）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、塩酸ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノロール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、塩酸アロチノロール）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン、塩酸ソタロール）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）、
(v）硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド）等。【０２１２】
（９）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルビド、アミノフィリン、グリセリン、カルペリチド、トラセニド等。
（１０）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、オザグレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール、チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ等。
（１１）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、クロラゼブ酸カリウム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン、ニトラゼパム、トリアゾラム、アルプラゾラム等。
（１２）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン、チオチキセン等。【０２１３】
（１３）抗腫瘍薬
（i）殺細胞性抗がん剤
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープロレリン、酢酸ブセレリン、イフォスファミド、ブスルファン、ラニムスチン、ダカルバシン、ネダプラチン、カルボプラチン、塩酸ゲムシタビン、塩酸フルダラビン、酒石酸ビノレルビン、エトポシド、L-アスパラギナーゼ等。
（ii）ホルモン治療薬
クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、フルタミド、ビカルタミド等。
（１４）抗高脂血症薬や抗動脈硬化治療薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔Chem. Pharm. Bull，３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム、コレスチミド、ニコチン酸、ニセリトロール、クロフィブラート、フェノフィブラート等。
（１５）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
（１６）抗てんかん薬
フェニトイン、エトスクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。【０２１４】
（１７）抗うつ薬および躁病治療薬
イミプラミン、クロミプラミン、塩酸デシプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン、塩酸パロキセチン水和物、炭酸リチウム、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン）等。
（１８）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
（１９）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン、ミルリノン、ベスナリノン、ドカルパミン等。
（２０）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ、塩酸ヒドララジン等。
（２１）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
（２２）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピン等。
（２３）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリピジド、フェンフォルミン、ブフォルミン、メトフォルミン、グリクラジド、ナテグリニド、ボグリボース、インスリン等。
（２４）抗肥満薬
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤等。【０２１５】
（２５）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
（２６）脂溶性ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ１、ビタミンＡ２およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：アルファカルシドール、カルシトリオール、ビタミンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４およびＤ５
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：メナテトレノン、ビタミンＫ１、Ｋ２、Ｋ３およびＫ４
(v)葉酸（ビタミンＭ）等。
（２７）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
（２８）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プロピオン酸ベクロメタゾン、エピネフリン、プロピオン酸フルチカゾン、ザフィルルカスト等。
（２９）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
（３０）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。【０２１６】
（３１）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、メキタジン等。
（３２）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
（３３）麻薬性鎮痛薬
塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ徐放錠、モルヒネ・アトロピン、塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニル等。
（３４）非麻薬性鎮痛薬
ペンタゾシン、塩酸ブプレノルフィン等。
（３５）眼疾患治療薬
塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミン、ヨウ化エコチオパート、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、ドルゾラミド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプラスト等。
（３６）嘔吐・嘔気治療薬
ドンペリドン、プロクロルペラジン、クロルプロマジン、塩酸プロメタジン、塩酸ジフェンヒドラミン・ジプロフィリン配合剤、臭化ブチルスコポラミン、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸アザセトロン、塩酸ラモセトロン等。
（３７）便秘・下痢治療薬
カルメロースナトリウム、ラクツロース、D-ソルビトール、クエン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、センナエキス、センノシド、ピコスルファートナトリウム、ビサコジル、シサプリド、塩酸イトプリド、塩酸ロペラミド等。
（３８）骨粗鬆症治療薬
アルファカルシドール、カルシトリオール、エストリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エチドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物等。
（３９）甲状腺機能異常症治療薬
リオチロニンナトリウム、プロピルチオウラシル、チアマゾール、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、レボチロキシンナトリウム等。
（４０）その他
ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類、
（４１）中枢疾患治療薬など
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等）、認知症を伴うパーキンソン病治療薬（リバスチグミン）、レヴィー小体型認知症治療薬（ドネペジル）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬等。
【０２１７】
併用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物および併用薬物を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物および併用薬物を同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物および併用薬物を別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物を投与した後の併用薬物の投与、またはその逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明化合物および併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。【０２１８】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜約９９．９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０２１９】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての１日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜約１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【０２２０】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、塩基性と記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。【０２２１】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
EDCI：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DMSO：ジメチルスルホキシド  
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HATU：O -（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N',-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸
TEA：トリエチルアミン
DIEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME：1,2-ジメトキシエタン
CPME：シクロペンチルメチルエーテル
N：規定
M：モル濃度
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
1H NMRの測定結果の表記には以下の略号を使用する。
s：シングレット(singlet)、d：ダブレット(doublet)、dd:ダブルダブレット(double doublet)、dt：ダブルトリプレット(double  triplet)、t：トリプレット(triplet)、q：カルテット(quartet)、m：マルチプレット(multiplet)、brs：ブロードシングレット(broad singlet)、quin：クインテット(quintet)、J：カップリング定数(coupling constant)、Hz：ヘルツ(Hertz)。
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値を記載した。【０２２２】
実施例1
N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(工程A)
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸（300 mg）とtert-ブチル 3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート(264 mg)、HATU (464 mg)、DIEA (0.406 mL)およびDMF (7 mL)の混合液を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル 3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(439 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 3.13-3.57 (3H, m), 3.60-4.00 (4H, m), 4.33 (2H, brs), 7.01 (1H, brs), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０２２３】
(工程B)
工程Aで得られたtert-ブチル3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(86 mg)のメタノール(1.5 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（1.413 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、N-(モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの粗精製物(35 mg)を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２２４】
(工程C）
工程Bで得られたN-(モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの粗精製物（16 mg）のTHF（3.0 mL）溶液にベンゾイル クロリド（6.25 μL）およびTEA（7.51 μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、溶媒を減圧下留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（11.7 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.21-3.62 (3H, m), 3.63-4.11 (4H, m), 4.56-5.08 (2H, m), 7.19 (1H, brs), 7.23-7.30 (2H, m), 7.30-7.44 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.6 Hz). 【０２２５】
実施例2
N-フェニル-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキサミド
N-(モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドの粗精製物（18 mg）のTHF（3.0 mL）溶液にイソシアナトベンゼン(8.26μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（18 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09-3.28 (1H, m), 3.51-3.74 (3H, m), 3.83-4.08 (4H, m), 4.19 (1H, brs), 6.89-6.98 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.21-7.32 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, brs), 8.16 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０２２６】
実施例3〜32
N-(モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物を用いて、後述の実施例33と同様の方法により実施例3〜32の化合物をそれぞれ得た。【０２２７】
実施例33
N-((4-((2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(工程A) 
tert-ブチル 3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(1520 mg)のメタノール(15 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（25.0 mL, 100 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、N-(モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物（1345 mg）を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２２８】
(工程B)
工程Aで得たN-(モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物（100 mg）および2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸（49.3 mg）、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（53.7 mg）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物（34.4 mg）、DIEA（0.133 mL）およびDMF（4.0 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（59 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.32-4.39 (11H, m), 4.83 (2H, brs), 7.15 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75-8.51 (4H, m).【０２２９】
実施例34および35
実施例33と同様の方法により実施例34および35の化合物をそれぞれ得た。【０２３０】
実施例36
N-(((3S)-4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(工程A）
tert-ブチル 3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートのラセミ体 (3.48 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD(LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 85/15) にて分取し、保持時間の小さい方としてtert-ブチル (3S)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(1.78 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 3.16-3.58 (3H, m), 3.60-4.01 (4H, m), 4.33 (2H, brs), 7.04 (1H, brs), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０２３１】
(工程B）
工程Aで得たtert-ブチル (3S)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(468 mg)のメタノール(7.5 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（7.69 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物(385 mg)を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２３２】
(工程C）
工程Bで得たN-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物（120 mg）のTHF（3.0 mL）溶液にベンゾイル クロリド（39 μL）およびTEA（89 μL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（125 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.34 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.40-3.58 (2H, m), 3.73-3.94 (3H, m), 4.01 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.69-4.86 (1H, m), 4.89-5.10 (1H, m), 7.26-7.30 (2H, m), 7.31-7.46 (4H, m), 7.79-7.87 (2H, m), 7.90 (2H, brs).【０２３３】
実施例37
N-(((3S)-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（110 mg）のTHF（3.0 mL）溶液に3,5-ジクロロベンゾイル クロリド（64.5 mg）およびTEA（82 μL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（140 mg）を得た。
なお、実施例36、37、111、112の絶対配置は、実施例37のX結晶構造解析により同定した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.31 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.47 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 12.3, 3.2 Hz), 3.85-4.06 (3H, m), 4.66-5.01 (2H, m), 7.13 (3H, s), 7.36 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.78-7.90 (2H, m), 7.96 (2H, d, J = 7.2 Hz). 【０２３４】
実施例38
N-(((3S)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(工程A)
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸（5.00 g）とtert-ブチル (3S)-3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート(4.40 g)、HATU (7.73 g)、DIEA (6.77 ml)、DMF (140 mL)の混合液を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル (3S)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(7.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 3.20-3.57 (3H, m), 3.60-3.99 (4H, m), 4.33 (2H, brs), 7.04 (1H, brs), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.7 Hz).【０２３５】
(工程B)
工程Aで得たtert-ブチル(3S)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(7.10 g)のメタノール(120 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（117 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をヘキサンに懸濁させ、濾取することにより、N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物(5.97 g)を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２３６】
(工程C）
工程Bで得たN-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物（160 mg）、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（56.5 mg）、HATU（186 mg）、DIEA (0.213 mL)、およびDMF (140 mL)の混合液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、精製物をヘキサンに懸濁させ、濾取することにより、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.20-3.63 (2H, m), 3.65-4.17 (8H, m), 4.54-5.03 (2H, m), 6.26 (1H, brs), 6.94 (1H, brs), 7.39 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (2H, brs). 【０２３７】
実施例39および40
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例38と同様の方法により実施例39および40の化合物をそれぞれ得た。【０２３８】
実施例41〜81
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例33と同様の方法により実施例41〜81の化合物をそれぞれ得た。【０２３９】
実施例82
N-(((3S)-4-((2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物（234 mg）および2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸（100 mg）、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（131 mg）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物（96 mg）、TEA（60 mg）、DMF（5.0 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得た化合物をヘキサンに懸濁させ、濾取することにより標題化合物 (217 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.22-4.45 (11H, m), 4.52-5.43 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23-7.37 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-8.38 (5H, m).【０２４０】
実施例83〜87
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例33と同様の方法により実施例83〜87の化合物をそれぞれ得た。【０２４１】
実施例88
N-(((3S)-4-((3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）、3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸（54 mg）、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（98 mg）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物（78 mg）、DIEA（132 mg）およびDMF（1.3 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (77 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.10 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.24-3.58 (3H, m), 3.66-3.84 (2H, m), 3.91-4.10 (2H, m), 4.60-5.00 (2H, m), 7.03 (1H, brs), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０２４２】
実施例89
N-(((3S)-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）、ピペリジン-1-カルボニル クロリド（56 mg）、DIEA（99 mg）およびTHF（1.3 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (99 mg) を得た。【０２４３】
実施例90
2-((3S)-4-((2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド
2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸を用いて、後述の実施例160と同様の方法により標題化合物を得た。【０２４４】
実施例91〜93
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例33と同様の方法により実施例91〜93の化合物をそれぞれ得た。【０２４５】
実施例94
N-(((3S)-4-((3-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）、3-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸（39 mg）、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（98 mg）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物（78 mg）、DIEA（132 mg）およびDMF（1.3 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.27 (3H, s), 3.18-3.36 (1H, m), 3.41-3.60 (2H, m), 3.66-3.83 (1H, m), 3.89-4.07 (3H, m), 4.55-4.96 (2H, m), 6.77 (1H, brs), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H, brs).【０２４６】
実施例95〜97
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例33と同様の方法により実施例95〜97の化合物をそれぞれ得た。【０２４７】
実施例98〜100
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例89と同様の方法により実施例98〜100の化合物をそれぞれ得た。【０２４８】
実施例101
N-(((3S)-4-(2-メチル-2-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパノイル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）および2-メチル-2-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸（100 mg）、50% 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド 酢酸エチル溶液（0.76 mL）、DIEA（279 mg）、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（53 mg）、酢酸エチル（4.5 mL）の反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (135 mg) を得た。【０２４９】
実施例102
N-(((3S)-4-((3-エチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）、3-エチル-5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸（59 mg）、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（98 mg）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物（78 mg）、DIEA（132 mg）およびDMF（1.3 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (78 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (3H, brs), 2.22 (3H, brs), 2.52 (2H, brs), 3.21-3.55 (3H, m), 3.65-3.82 (2H, m), 3.90-4.06 (2H, m), 4.71 (1H, brs), 4.89 (1H, brs), 7.13 (1H, brs), 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０２５０】
実施例103
N-(((3S)-4-((3-フェニルオキセタン-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
3-フェニルオキセタン-3-カルボン酸を用いて、実施例101と同様の方法により標題化合物を得た。【０２５１】
実施例104〜106
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例33と同様の方法により実施例104〜106の化合物をそれぞれ得た。【０２５２】
実施例107
N-(((3S)-4-(((2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
実施例108
N-(((3S)-4-(((2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）、TEA（64 mg）およびTHF（2.5 mL）の反応混合物に0 ℃でビス(トリクロロメチル) カルボナート（26 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にピロリジン-2-イルメタノール（52 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して化合物108 (30 mg) を得た。さらに残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して化合物107 (28 mg) を得た。
化合物107; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52-1.67 (1H, m), 1.74-1.97 (2H, m), 2.02-2.19 (1H, m), 3.19 (1H, brs), 3.35-3.74 (9H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.29-4.43 (1H, m), 7.95-8.03 (2H, m), 8.13-8.23 (2H, m), 8.34 (1H, brs).
化合物108; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.55 (1H, m), 1.64-1.76 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 1.88-2.00 (1H, m), 3.25-3.48 (5H, m), 3.49-3.62 (2H, m), 3.68-3.78 (2H, m), 3.81-4.06 (4H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.17-4.27 (1H, m), 6.81 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.88-7.97 (2H, m), 8.12-8.28 (2H, m). 【０２５３】
実施例109
N-(((3S)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イルカルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）およびTEA（64 mg）、THF（2.5 mL）の反応混合物に0 ℃でビス(トリクロロメチル) カルボナート（26 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩（76 mg）およびTEA（52 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して標題化合物 (71 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.97 (4H, m), 3.36-3.63 (7H, m), 3.64-3.75 (2H, m), 3.77-4.01 (4H, m), 4.17-4.41 (2H, m), 7.47 (1H, brs), 7.92-8.01 (2H, m), 8.15-8.24 (2H, m).【０２５４】
実施例110
N-(((3S)-4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルカルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）、TEA（64 mg）およびTHF（2.5 mL）の反応混合物に0 ℃でビス(トリクロロメチル) カルボナート（26 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（58 mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、溶媒を留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して標題化合物 (42 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.96 (4H, m), 3.01-3.26 (3H, m), 3.28-3.60 (5H, m), 3.70 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.81-4.07 (3H, m), 4.12-4.35 (3H, m), 7.79 (1H, brs), 7.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０２５５】
実施例111
N-(((3R)-4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(工程A）
tert-ブチル 3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートのラセミ体 (3.48 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AD(LF001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 85/15) にて分取し、保持時間の大きい方としてtert-ブチル (3R)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(1.78 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 9 H) 3.16 - 3.98 (m, 7 H) 4.21 - 4.53 (m, 2 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.94 (d, J=8.69 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=8.31 Hz, 2 H).【０２５６】
(工程B）
工程Aで得たtert-ブチル (3R)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(468 mg, 1.03 mmol)のメタノール(7.5 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（7.69 mL, 30.76 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、N-((3R)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物(406 mg)を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２５７】
(工程C）
工程Bで得たN-((3R)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物（120 mg）のTHF（4.0 mL）溶液にベンゾイル クロリド（39 μL）およびTEA（89 μL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（112 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.40-3.59 (2H, m), 3.73-3.94 (3H, m), 4.01 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.64-4.86 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.27-7.43 (6H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (2H, d, J = 6.8 Hz).【０２５８】
実施例112
N-(((3R)-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3R)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩の粗精製物を用いて、実施例37と同様の方法により標題化合物を得た。【０２５９】
実施例113〜156
N-((3R)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例33と同様の方法により実施例113〜156の化合物をそれぞれ得た。【０２６０】
実施例157
N-(((3R)-4-((2-メチル-2H-インダゾール-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3R)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩と2-メチル-2H-インダゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例38と同様の方法により標題化合物を得た。【０２６１】
実施例158
N-(((3R)-4-(ピペリジン-1-イルカルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3R)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例89と同様の方法により標題化合物を得た。【０２６２】
実施例159
N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-N-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(工程A）
tert-ブチル 3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート（287 mg）のTHF（10 mL）溶液にクロロギ酸ベンジル（226 mg）およびTEA（134 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、tert-ブチル 3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(464 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.94-3.37 (2H, m), 3.44 (1H, td, J = 11.8, 2.8 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 11.7, 3.4 Hz), 3.65-3.93 (4H, m), 4.02-4.19 (1H, m), 5.00 (1H, brs), 5.09 (2H, s), 7.28-7.43 (5H, m).【０２６３】
(工程B）
工程Aで得たtert-ブチル 3-((((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート（464 mg）のメタノール(10 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（9.89 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、ベンジル (モルホリン-3-イルメチル)カルバマート塩酸塩の粗精製物(376 ｍg)を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２６４】
(工程C）
工程Bで得たベンジル (モルホリン-3-イルメチル)カルバマート塩酸塩の粗精製物(200 ｍg) のTHF（6.0 mL）溶液にベンゾイル クロリド（89 μL）およびTEA（204 μL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ベンジル ((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)カルバマート（247 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.04-3.54 (3H, m), 3.68 (2H, dd, J = 12.1, 3.0 Hz), 3.84 (2H, brs), 4.19 (1H, brs), 4.77 (1H, brs), 5.09 (3H, brs), 7.27-7.50 (10H, m).【０２６５】
(工程D）
工程Cで得たベンジル ((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)カルバマート（245 mg）のDMF（5.0 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（41.5 mg）を氷冷下で加えた。反応液を氷冷下で20分間撹拌し、ヨウ化メチル（118 mg）を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ベンジル ((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)メチルカルバマート (239 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.69 (1H, brs), 3.02 (2H, brs), 3.37 (2H, brs), 3.56-4.07 (5H, m), 4.18-5.28 (4H, m), 7.27-7.47 (10H, m).【０２６６】
(工程E）
工程Dで得たベンジル ((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)メチルカルバマート（235 mg）のメタノール(6.0 mL)溶液に、10%パラジウム−炭素（70 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を濃縮し、(3-((メチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)(フェニル)メタノン（136 mg）の粗精製物を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２６７】
(工程F）
工程Eで得た(3-((メチルアミノ)メチル)モルホリン-4-イル)(フェニル)メタノンの粗精製物（136 mg）、4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸（160 mg）、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（157 mg）、HATU（265 mg）、DIEA (0.203 ml) およびDMF (4 mL)の混合液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物（253 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.85 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.11 (3H, s), 3.40 (2H, d, J = 10.6 Hz), 3.73-3.90 (2H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.27-5.49 (1H, m), 7.28-7.60 (7H, m), 8.07 (2H, d, J = 7.9 Hz). 【０２６８】
実施例160
2-((3S)-4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド
(工程A）
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸（4.0 g）、TEA（4.7 g）、tert-ブチルアルコール（1.72 g）、ジフェニルリン酸アジド（5.5 g）、トルエンの混合液を80℃で終夜撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル (4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバマート（3.77 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (9H, s), 7.61-7.76 (2H, m), 7.89-8.03 (2H, m), 9.82 (1H, s).【０２６９】
(工程B）
工程Aで得たtert-ブチル (4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)カルバマートのメタノール(20 mL)-酢酸エチル(10 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（42.9 mL）を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液を濃縮した。残渣をヘキサンに懸濁させ、濾取し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン塩酸塩の粗精製物（2.82 g）を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２７０】
(工程C）
工程Bで得た4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン塩酸塩の粗精製物（133 mg）、((3S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-イル)酢酸(129 mg)、HATU（228 mg）、DIEA (0.262 mL)、およびDMF (4 mL)の混合液を室温で5時間攪拌した。反応液に((3S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-イル)酢酸(129 mg)、HATU（114 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル (3S)-3-(2-オキソ-2-((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)モルホリン-4-カルボキシラートの粗精製物（298 mg）を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２７１】
(工程D）
工程Cで得たtert-ブチル(3S)-3-(2-オキソ-2-((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)エチル)モルホリン-4-カルボキシラートの粗精製物（228 mg）のメタノール(3.0 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（3.75 mL）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、2-((3S)-モルホリン-3-イル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド塩酸塩の粗精製物（295 mg）を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２７２】
(工程E）
工程Dで得た2-((3S)-モルホリン-3-イル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド塩酸塩の粗精製物（295 mg）のTHF（5.0 mL）溶液にベンゾイル クロリド（70 μL）およびTEA（153 μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（70 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.80-3.30 (2H, m), 3.53 (3H, brs), 3.67-4.08 (3H, m), 5.08 (1H, brs), 7.29-7.51 (5H, m), 7.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.19 (1H, brs).【０２７３】
実施例161
2-((3S)-4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)-N-メチル-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド
(工程A）
4-(メチルアミノ)ベンゾニトリル（250 mg）、50％ヒドロキルアミン水溶液（0.580 mL）、エタノール（5.0 mL）の混合液を80℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸し、N'-ヒドロキシ-4-(メチルアミノ)ベンゼンカルボキシミドアミドの粗精製物(342 ｍg)を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２７４】
(工程B）
工程Aで得たN'-ヒドロキシ-4-(メチルアミノ)ベンゼンカルボキシミドアミドの粗精製物(342 ｍg)、トリフルオロ酢酸無水物（595 mg）、THF（10 mL）の混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、N-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリンの粗精製物（249 mg）を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２７５】
(工程C）
工程Bで得たN-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリンの粗精製物（249 mg）、((3S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-イル)酢酸(276 mg)、HATU（467 mg）、DIEA (0.358 ml)、およびDMF (5 mL)の混合液を室温で3日間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル (3S)-3-(2-(メチル(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボキシラートの粗精製物（77 mg）を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２７６】
(工程D）
工程Cで得たtert-ブチル(3S)-3-(2-(メチル(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボキシラート（77 mg）のメタノール(2.0 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（1.23 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、N-メチル-2-((3S)-モルホリン-3-イル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド塩酸塩の粗精製物（78 mg）を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに次の工程で用いた。【０２７７】
(工程E）
工程Dで得たN-メチル-2-((3S)-モルホリン-3-イル)-N-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド塩酸塩の粗精製物（78 mg）のTHF（3.0 mL）溶液にベンゾイル クロリド（56 μL）およびTEA（100 μL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物（33 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40-3.06 (2H, m), 3.08-4.00 (9H, m), 4.18-5.10 (1H, m), 7.29-7.77 (7H, m), 8.21 (2H, d, J = 8.3 Hz).【０２７８】
実施例162
N-((1-ベンゾイルピロリジン-2-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸とtert-ブチル 2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。【０２７９】
実施例163
N-((1-ベンゾイルピペリジン-2-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸とtert-ブチル 2-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。【０２８０】
実施例164
N-(((2R)-1-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)ピペリジン-2-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸とtert-ブチル(2R)-2-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例38と同様の方法により標題化合物を得た。【０２８１】
実施例165
N-((1,4-ジベンゾイルピペラジン-2-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(工程A)
tert-ブチル (ピペラジン-2-イルメチル)カルバマート（100 mg）、ベンゾイル クロリド（196 mg）、TEA（235 mg）およびTHF（2.4 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製してtert-ブチル ((1,4-ジベンゾイルピペラジン-2-イル)メチル)カルバマート (138 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.75-5.22 (10H, m), 7.30-7.59 (10H, m).【０２８２】
(工程B)
工程Aで得たtert-ブチル ((1,4-ジベンゾイルピペラジン-2-イル)メチル)カルバマート（138 mg）および酢酸エチル（1.6 mL）の反応混合物に4N 塩酸 酢酸エチル溶液（0.82 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、(2-(アミノメチル)ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(フェニルメタノン)塩酸塩 (85 mg) を得た。本化合物はこれ以上の精製をせずに工程Cで用いた。【０２８３】
(工程C)
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸（56 mg）および工程Bで得た(2-(アミノメチル)ピペラジン-1,4-ジイル)ビス(フェニルメタノン)塩酸塩（85 mg）、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（83 mg）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物（66 mg）、DIEA（112 mg）、DMF（1.1 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (74 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.80-5.33 (9H, m), 7.09-7.59 (11H, m), 7.77-8.27 (4H, m).【０２８４】
実施例166
N-((1-(シクロプロピルカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(工程A)
トリフェニルホスフィン（1.6 g）のTHF（10 mL）溶液に、ジイソプロピル (E)-ジアゼン-1,2-ジカルボキシラート（1.2 mL）を0 ℃で加えた。続いて、tert-ブチル 2-(ヒドロキシメチル)インドリン-1-カルボキシラート（800 mg）のTHF（5 mL）溶液とフタルイミド（1.6 g）のTHF（5 mL）溶液を0 ℃で加えた後、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製してtert-ブチル 2-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシラート (900 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 379.2.【０２８５】
(工程B)
tert-ブチル 2-((1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル)インドリン-1-カルボキシラート(900 mg)とヒドラジン1水和物(6 mL)をエタノール(3 mL)とTHF(1 mL)に懸濁させ、80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（100 mL）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテル／n-ヘプタンを加え、生じた固体をろ過により除いた。ろ液を減圧下濃縮することにより、tert-ブチル 2-(アミノメチル)インドリン-1-カルボキシラート（500 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 248.9. 【０２８６】
(工程C)
工程Bで得たtert-ブチル 2-(アミノメチル)インドリン-1-カルボキシラートを用いて、実施例38の工程Aと同様の方法によりtert-ブチル2-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)インドリン-1-カルボキシラートを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 3.60-3.77 (2H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 4.66-4.70 (1H, m), 5.19-5.25 (1H, m), 7.23-7.33 (4H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.11-8.13 (2H, m), 8.73-8.74 (1H, m).【０２８７】
(工程D)
工程Cで得たtert-ブチル2-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)インドリン-1-カルボキシラートを用いて、実施例38の工程Bと同様の方法によりN-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を得た。
MS: [M+H]+ 389.0. 【０２８８】
(工程E)
工程Dで得たN-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。【０２８９】
実施例167
N-((1-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９０】
実施例168
N-((1-(3,5-ジクロロベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩を用いて、実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９１】
実施例169
N-((2-(シクロプロピルカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 1-(アミノメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラートを用いて、実施例166と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９２】
実施例170
N-((2-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 1-(アミノメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラートを用いて、実施例166と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９３】
実施例171
N-((2-(3,5-ジクロロベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 1-(アミノメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボキシラートを用いて、実施例166と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９４】
実施例172
N-((1-(シクロプロピルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 2-(アミノメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラートを用いて、実施例166と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９５】
実施例173
N-((1-ベンゾイル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 2-(アミノメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシラートを用いて、実施例166と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９６】
実施例174
N-((2-(シクロプロピルカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 3-(アミノメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを用いて、実施例166と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９７】
実施例175 
N-((2-ベンゾイル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 3-(アミノメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを用いて、実施例166と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９８】
実施例176
N-((2-(3,5-ジクロロベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
tert-ブチル 3-(アミノメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラートを用いて、実施例166と同様の方法により標題化合物を得た。【０２９９】
実施例177
N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-2-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸とtert-ブチル3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートを用いて、後述の実施例193と同様の方法により標題化合物を得た。【０３００】
実施例178
N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-2-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
4-シアノ-2-メチル安息香酸とtert-ブチル3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートを用いて、後述の実施例193と同様の方法により標題化合物を得た。【０３０１】
実施例179
N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-3-メチル-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
4-シアノ-3-メチル安息香酸とtert-ブチル3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートを用いて、後述の実施例193と同様の方法により標題化合物を得た。【０３０２】
実施例180
N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-6-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチンアミド
6-シアノニコチン酸とtert-ブチル3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートを用いて、後述の実施例193と同様の方法により標題化合物を得た。【０３０３】
実施例181および182
5-シアノピリジン-2-カルボン酸とtert-ブチル3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートを用いて、後述の実施例193と同様の方法により実施例181および182の化合物をそれぞれ得た。【０３０４】
実施例183
N-(((3S)-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル (3S)-3-((((5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートと3,5-ジクロロベンゾイル クロリドを用いて、実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。【０３０５】
実施例184〜192
tert-ブチル (3S)-3-((((5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートを用いて、実施例33と同様の方法により実施例184〜192の化合物をそれぞれ得た。【０３０６】
実施例193
N-(((3S)-4-((5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
(工程A）
5-シアノピリジン-2-カルボン酸（1.94 g）とtert-ブチル (3S)-3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート(2.83 g)、HATU (5.22 g)、DIEA (4.57 mL)、DMF (50 mL)の混合液を室温で終夜攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル (3S)-3-((((5-シアノピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(3.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (9H, s), 3.15-3.35 (1H, m), 3.48 (2H, td, J = 11.8, 2.8 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 12.1, 3.4 Hz), 3.70-3.98 (3H, m), 4.00-4.46 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.22 (1H, brs), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 2.1, 0.9 Hz).【０３０７】
(工程B）
工程Aで得たtert-ブチル(3S)-3-((((5-シアノピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート(3.40 g)、50％ヒドロキルアミン水溶液（1.805 mL）、エタノール（100 mL）の混合液を80℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、tert-ブチル (3S)-3-((((5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートの粗精製物(3.80 g)を得た。【０３０８】
(工程C）
工程Bで得たtert-ブチル(3S)-3-((((5-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートの粗精製物(3.80 g) 、トリフルオロ酢酸無水物（3.16 g）、THF（100 mL）の混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル (3S)-3-((((5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート（4.05 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (9H, s), 3.17-3.37 (1H, m), 3.40-3.59 (2H, m), 3.65 (1H, dd, J = 12.1, 3.4 Hz), 3.74-3.99 (3H, m), 4.01-4.22 (1H, m), 4.30 (1H, brs), 8.29 (1H, brs), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 9.26 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz).【０３０９】
(工程D）
工程Cで得たtert-ブチル(3S)-3-((((5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート（4.05 g）のメタノール(60 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（66.4 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をヘキサンに懸濁させ濾取した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した（3.78 g）。得た残渣の一部（120 mg）、5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸（39 mg）、50% 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド 酢酸エチル溶液（0.49 mL）、DIEA（0.24 mL）、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（34 mg）、酢酸エチル（4.0 mL）の反応混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製後、得た精製物をヘキサン−ジエチルエーテルの混合溶媒に懸濁させ、濾取することにより標題化合物 (35 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 3.27-3.82 (4H, m), 3.98 (3H, d, J = 12.1 Hz), 4.28-5.17 (2H, m), 8.20 (1H, brs), 8.31 (2H, dd, J = 8.3, 0.8 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 9.26 (1H, d, J = 1.1 Hz).【０３１０】
実施例194〜205
tert-ブチル (3S)-3-((((5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートを用いて、実施例33と同様の方法により実施例194〜205の化合物をそれぞれ得た。【０３１１】
実施例206
N-(((3S)-4-(2-メチル-2-フェニルプロパノイル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル (3S)-3-((((5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートと2-メチル-2-フェニルプロパノイル クロリドを用いて、実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。【０３１２】
実施例207
N-(((3S)-4-(ジフルオロ(フェニル)アセチル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
ジフルオロ(フェニル)酢酸を用いて、実施例193と同様の方法により標題化合物を得た。【０３１３】
実施例208
N-(((3R)-4-((1-フェニルシクロプロピル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
5-シアノピリジン-2-カルボン酸とtert-ブチル(3R)-3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート、および1−フェニルシクロプロピルカルボン酸から、実施例193と同様の方法により標題化合物を得た。【０３１４】
実施例209
N-(((3R)-4-(3,5-ジクロロベンゾイル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド
5-シアノピリジン-2-カルボン酸とtert-ブチル(3R)-3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート、および3,5-ジクロロ安息香酸から、実施例193と同様の方法により標題化合物を得た。【０３１５】
実施例210および211
5-シアノチオフェン-2-カルボン酸とtert-ブチル3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートから、N-(モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の粗精製物を後述の実施例259と同様の方法により合成した。得た粗精製物を用いて、実施例1と同様の方法により実施例210および211の化合物をそれぞれ得た。【０３１６】
実施例212〜256
5-シアノチオフェン-2-カルボン酸とtert-ブチル3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートから、N-(モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の粗精製物を後述の実施例259と同様の方法により合成した。得た粗精製物を用いて、実施例33と同様の方法により実施例212〜256の化合物をそれぞれ得た。【０３１７】
実施例257
(R or S)-N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミドのラセミ体 (72 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK OD(NL001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 80/20) にて分取し、保持時間の小さい方の化合物（35.5 mg）を得た。得た精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し (R or S)-N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(29 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.32 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.39-3.60 (2H, m), 3.72-3.93 (3H, m), 4.00 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.61-4.82 (1H, m), 4.87-5.05 (1H, m), 7.19 (1H, brs), 7.29-7.57 (7H, m).【０３１８】
実施例258
(R or S)-N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミドのラセミ体 (72 mg) をHPLC (カラム：CHIRALPAK OD(NL001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 80/20) にて分取し、保持時間の小さい方の化合物（35.7 mg）を得た。得た精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し (R or S)-N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(32 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.28-3.58 (3H, m), 3.69 (1H, s), 3.73-3.92 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.64 (1H, s), 4.89 (1H, brs), 7.14 (1H, brs), 7.28-7.46 (6H, m), 7.70 (1H, brs). 【０３１９】
実施例259
N-(((3S)-4-((5-メチル-1,2-オキサゾール-4-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
(工程A）
5-シアノチオフェン-2-カルボン酸（2.0 g）およびtert-ブチル (3S)-3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラート（2.96 g）、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（3.0 g）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物（2.2 g）、DMF（65 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、tert-ブチル (3S)-3-((((5-シアノ-2-チエニル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート (4.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 3.16-3.39 (2H, m), 3.47 (1H, td, J = 11.8, 2.8 Hz), 3.60-3.79 (2H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 4.27 (2H, brs), 7.02 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4.2 Hz).【０３２０】
(工程B）
工程Aで得たtert-ブチル (3S)-3-((((5-シアノ-2-チエニル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート (4.15 g)、50％ヒドロキルアミン水溶液（2.171 mL）、エタノール（100 mL）の混合液を80℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、tert-ブチル (3S)-3-((((5-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-チエニル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートの粗精製物(4.87 g)を得た。【０３２１】
(工程C）
工程Bで得たtert-ブチル(3S)-3-((((5-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-チエニル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラートの粗精製物(4.87 g)、トリフルオロ酢酸無水物（3.19 g）、THF（100 mL）の混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル (3S)-3-((((5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-チエニル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート（4.57 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 3.17-3.55 (3H, m), 3.57-3.97 (4H, m), 4.29 (2H, brs), 6.92 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.8 Hz).【０３２２】
(工程D）
工程Cで得たtert-ブチル (3S)-3-((((5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-チエニル)カルボニル)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボキシラート（4.57 g）のメタノール(75 mL)溶液に、4規定塩酸-CPME溶液（74.1 mL）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の粗精製物（3.75 g）を得た。【０３２３】
(工程E）
工程Dで得たN-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の粗精製物（150 mg）、5-メチル-1,2-オキサゾール-4-カルボン酸（53 mg）、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（87 mg）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物（63 mg）、TEA（38 mg）、DMF（4.0 mL）の反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、得た化合物をヘキサンに懸濁させ、濾取することにより標題化合物 (57 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 (3H, s), 3.14-3.60 (3H, m), 3.75 (1H, dd, J = 12.1, 3.4 Hz), 3.98 (3H, d, J = 12.1 Hz), 4.52-4.99 (2H, m), 7.07 (1H, brs), 7.33 (1H, brs), 7.61 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).【０３２４】
実施例260
N-(((3S)-4-((4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩と4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例33と同様の方法により標題化合物を得た。【０３２５】
実施例261
N-(((3S)-4-(ジフルオロ(フェニル)アセチル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩とジフルオロ(フェニル)酢酸を用いて、実施例101と同様の方法により標題化合物を得た。【０３２６】
実施例262
N-(((3S)-4-(ビフェニル-3-イルカルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩とビフェニル-3-カルボン酸を用いて、実施例33と同様の方法により標題化合物を得た。【０３２７】
実施例263
N-(((3S)-4-(2-メチル-2-フェニルプロパノイル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩と2-メチル-2-フェニルプロパノイル クロリドを用いて、実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。【０３２８】
実施例264
N-(((3R)-4-((4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
5-シアノチオフェン-2-カルボン酸とtert-ブチル(3R)-3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートから得られるN-((3R)-モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩と4-メチル-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボン酸を用いて、実施例259と同様の方法により標題化合物を得た。【０３２９】
実施例265
N-(((3R)-4-(ジフルオロ(フェニル)アセチル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
5-シアノチオフェン-2-カルボン酸とtert-ブチル(3R)-3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートから、実施例259と同様の方法によりN-((3R)-モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩を得た。得たN-((3R)-モルホリン-3-イルメチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩とジフルオロ(フェニル)酢酸を用いて、実施例101と同様の方法により標題化合物を得た。【０３３０】
実施例266
N-(((3R)-4-(シクロヘキシルカルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
5-シアノチオフェン-2-カルボン酸とtert-ブチル(3R)-3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートとシクロヘキサンカルボン酸を用いて、実施例259と同様の方法により標題化合物を得た。【０３３１】
実施例267
N-((4-ベンゾイルモルホリン-3-イル)メチル)-5-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
4-シアノチオフェン-2-カルボン酸とtert-ブチル3-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボキシラートから、実施例259と同様の方法によりN-(モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の粗精製物を得た。得た粗精製物を用いて、実施例1と同様の方法により標題化合物を得た。【０３３２】
実施例１〜267の化合物の構造とMS値(実測値)を表１に示す。【０３３３】
【表１−１】
0006556146.tif 000011
【０３３４】
【表１−２】
0006556146.tif 000012
【０３３５】
【表１−３】
0006556146.tif 000013
【０３３６】
【表１−４】
0006556146.tif 000014
【０３３７】
【表１−５】
0006556146.tif 000015
【０３３８】
【表１−６】
0006556146.tif 000016
【０３３９】
【表１−７】
0006556146.tif 000017
【０３４０】
【表１−８】
0006556146.tif 000018
【０３４１】
【表１−９】
0006556146.tif 000019
【０３４２】
【表１−１０】
0006556146.tif 000020
【０３４３】
【表１−１１】
0006556146.tif 000021
【０３４４】
【表１−１２】
0006556146.tif 000022
【０３４５】
【表１−１３】
0006556146.tif 000023
【０３４６】
【表１−１４】
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【０３４７】
【表１−１５】
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【０３４８】
【表１−１６】
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【０３４９】
【表１−１７】
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【０３５０】
【表１−１８】
0006556146.tif 000028
【０３５１】
【表１−１９】
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【０３５２】
【表１−２０】
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【０３５３】
【表１−２１】
0006556146.tif 000031
【０３５４】
【表１−２２】
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【０３５５】
【表１−２３】
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【０３５６】
【表１−２４】
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【０３５７】
【表１−２５】
0006556146.tif 000035
【０３５８】
【表１−２６】
0006556146.tif 000036
【０３５９】
【表１−２７】
0006556146.tif 000037
【０３６０】
実施例268
メチル 3-(((3S)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-イル)カルボニル)ベンゾアート
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩および3-メトキシカルボニル安息香酸を用いて、実施例82と同様の方法により標題化合物を得た。【０３６１】
実施例269
3-(((3S)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-イル)カルボニル)安息香酸
メチル 3-(((3S)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-イル)カルボニル)ベンゾアート（230 mg）とメタノール（4 mL）の混合物に、水酸化リチウム1水和物（37.2 mg）と水（0.5 mL）の混合物を0 ℃で加えた後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物 (67 mg) を得た。【０３６２】
実施例270
N-(((3S)-4-(1-メチル-L-プロリル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩および1-メチル-L-プロリンを用いて、実施例33と同様の方法により標題化合物を得た。【０３６３】
実施例271
N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(((3S)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-イル)カルボニル)ベンズアミド
3-(((3S)-3-(((4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゾイル)アミノ)メチル)モルホリン-4-イル)カルボニル)安息香酸（56 mg）および2-アミノエタノール（7.12 mg）、N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩（25.5 mg）、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール1水和物（18.7 mg）およびDMF（3 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、標題化合物（26 mg）を得た。【０３６４】
実施例272〜295
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩および対応するカルボン酸を用いて、実施例107または108と同様の方法により実施例272〜295の化合物をそれぞれ得た。【０３６５】
実施例296
N-(((3S)-4-((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（30 mg）および1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸（11.93 mg）、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド（31.7 mg）、エタノール（1 mL）の反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物にDIEA（9.87 mg）を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物 (11.9 mg) を得た。【０３６６】
実施例297
N-(((3S)-4-((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アセチル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩および(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)酢酸を用いて、実施例82と同様の方法により標題化合物を得た。【０３６７】
実施例298〜301
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩および対応するカルボン酸を用いて、実施例107または108と同様の方法により実施例298〜301の化合物をそれぞれ得た。【０３６８】
実施例302
N-(((3S)-4-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）および3-(2-ヒドロキシエトキシ)安息香酸（46.4 mg）、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド（85 mg）、TEA（25.8 mg）、メタノール（3 mL）の反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (69 mg) を得た。【０３６９】
実施例303〜307
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩および対応するカルボン酸を用いて、実施例107または108と同様の方法により実施例303〜307の化合物をそれぞれ得た。【０３７０】
実施例308
N-(((3S)-4-((2-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)カルボニル)モルホリン-3-イル)メチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
2-メチル-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸（37.4 mg）およびTHF（3 mL）、DMF（0.01 mL）の混合物にエタンジオイル ジクロリド（32.3 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にDMF（3 mL）を加えた。反応混合物にN-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩（100 mg）およびTEA（42.9 mg）を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で生成して標題化合物（9.7 mg）を得た。【０３７１】
実施例309〜311
N-((3S)-モルホリン-3-イルメチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩および対応するカルボン酸を用いて、実施例107または108と同様の方法により実施例309〜311の化合物をそれぞれ得た。【０３７２】
実施例268〜311の化合物の構造とMS値(実測値)を表２に示す。【０３７３】
【表２−１】
0006556146.tif 000038
【０３７４】
【表２−２】
0006556146.tif 000039
【０３７５】
【表２−３】
0006556146.tif 000040
【０３７６】
【表２−４】
0006556146.tif 000041
【０３７７】
【表２−５】
0006556146.tif 000042
【０３７８】
試験例１  HDAC1/6 酵素阻害アッセイ
全長 HDAC1 および HDAC6 遺伝子を各々Sf-9昆虫細胞に形質導入し、GSTアフィニティカラムによって精製したHDAC1酵素およびHDAC6酵素をSignalChem 社より購入した。これらの酵素を用いて本発明化合物のHDAC1および／またはHDAC6の酵素阻害活性評価を実施した。酵素は-70℃で保存した上で使用した。本発明化合物のHDAC1 または HDAC6 酵素阻害活性は、HDAC-GloTM I/II Assay キット(Promega社製) を用い以下の実験法で測定した。アッセイバッファー (24 mM Tris-HCl (pH 7.5)、1 mM MgCl2、0.35 mM KCl、135 mM NaCl、0.6 mM Glutathione、0.01% Tween-20) で希釈した被検化合物を、384ウェルプレートに2μLずつ添加した。次に、アッセイバッファーで希釈したHDAC1 または HDAC6 酵素溶液を4μLずつ添加し、室温にて 60 分間インキュベーションした。インキュベーション後、アッセイキットに添付のPromega 社プロトコールに従い調製した HDAC 基質-Developer溶液を、384ウェルプレートに2μLずつ添加し酵素反応を開始した。室温にて20分間反応させた後、プレートリーダーEnvision (PerkinElmer社製) にて発光強度を測定した。各化合物の阻害活性は、酵素なしのウェルの発光強度を100 ％阻害とする相対活性値として算出した。
結果を以下の表３に示す。【０３７９】
【表３−１】
0006556146.tif 000043
【０３８０】
【表３−２】
0006556146.tif 000044
【０３８１】
【表３−３】
0006556146.tif 000045
【０３８２】
【表３−４】
0006556146.tif 000046
【０３８３】
【表３−５】
0006556146.tif 000047
【０３８４】
【表３−６】
0006556146.tif 000048
【０３８５】
【表３−７】
0006556146.tif 000049
【０３８６】
【表３−８】
0006556146.tif 000050
【０３８７】
試験例２  化合物AおよびBのtubulinに対するアセチル化の測定
(1)投薬とサンプルの回収：
BALB/cマウス（雌、日本チャールスリバー、使用時8週齢）に化合物A（実施例36の化合物）および化合物B（実施例37の化合物）をそれぞれ30 mg/kgの用量で経口投与した。化合物Aおよび化合物Bは、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、10 mL/kgの用量で投与した。コントロール群は、0.5%メチルセルロース溶液のみ投与した。投与後に脾臓の一部（約30 mg）を、ビーズ入りチューブ（Lysing Matrix I、Cat. 6918-100、MP Biomedicals）に回収し、使用まで-80度にて凍結保存した。
Lysing Matrix Iチューブに入れた脾臓に、protease inhibitor（Cat. 25955-11、ナカライテスク）を添加した0.5 mL RIPA bufferを加え、FastPrep-24にて20秒間かけて粉砕した。サンプルチューブを5分間遠心（15,000 rpm、4度）し、上清を別のチューブに移し、再度遠心操作をした。上清を96-well palteに分注し、Western blotting測定まで-80度にて凍結保存した。サンプルのタンパク量は、BCA protein assay kit（Cat. 23227、Pierce）を用いて測定した。各投与群は1群3例で実施し、データは平均値±標準誤差で示した。
(2)Western blotting法
1M DTT溶液（Cat. 646563、Sigma）をsample buffer（Cat. 161-0737、BioRAD）で10倍に希釈した0.1M DTT/sample buffer溶液を脾臓サンプルと1:1で混合し、100度で3分間ボイルした。15%のゲル（Cat. NTH-747P10、DRC）にサンプルをタンパク量が1レーン当たり5 microgとなるようにアプライし、1枚当たり42 mAで40分間電気泳動した。電気泳動後、ゲル中のタンパク質をセミドライ方式によりPVDFメンブレン膜へ写した（2 mA/cm2、60分間）。
メンブレンは、blocking reagent（Cat. NYPBR01、TOYOBO）中に室温で1時間浸したのち洗浄し、1次抗体と4度で一晩反応させた。洗浄後2次抗体と室温で1時間反応させた後、ECL prime検出液（Cat. RPN2232、GE）に浸し、ルミノイメージアナライザーLAS3000で化学発光を検出した。
アセチル化tubulinおよびGAPDHのタンパク発現量は、それぞれ分子量52KDaおよび37KDa付近に検出された化学発光を定量化し、0.5%メチルセルロース溶液のみ投与したコントロール群（実施例のグラフではVehと記載）に対する倍率（fold increase）で示した。
1次抗体は、アセチル化tubulin抗体（Cat. T7451、Sigma）およびGAPDH抗体（Cat. 21185、Cell Signaling Technology（CST））を用いた。2次抗体はそれぞれ抗マウスIgG-HRP抗体（Cat. 7076、CST）および抗ウサギIgG-HRP抗体（Cat. 7074、CST）を用いた。
(3)結果
図１および図２に結果を示す。図１および図２から明らかなように、化合物Aおよび化合物Bは投与後8時間において脾臓におけるtubulinのアセチル化状態がもっとも亢進した。【０３８８】
製剤例 1（カプセルの製造）                
１）実施例１の化合物                    ３０  ｍｇ
２）微粉末セルロース                    １０  ｍｇ
３）乳糖                                １９  ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム              １  ｍｇ
計            ６０  ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３８９】
製剤例 2（錠剤の製造）                              
１）実施例１の化合物                      ３０  ｇ
２）乳糖                                  ５０  ｇ
３）トウモロコシデンプン                  １５  ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ４４  ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                １  ｇ
１０００錠    計  １４０  ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３９０】
本発明化合物は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、自己免疫疾患および／または炎症性疾患（炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス等）、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、がん（多発性骨髄腫、白血病、子宮平滑筋肉腫、前立腺がん、悪液質、骨髄線維症等）、神経変性疾患を含む中枢神経疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）等の治療に有用である。【０３９１】
本出願は、日本で２０１４年８月２６日に出願された特願２０１４−１７２０５８号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
0006556146.tif 000052
【図２】
0006556146.tif 000053