(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006538028.tif 000112
（式中、
Ｂは、（ａ）
【化２】
0006538028.tif 000113
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択される）；または
（ｂ）場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され；ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され、および、その６員環構成要素を介して−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−に結合しており、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールになるように、Ｃ、ＮおよびＳから独立に選択され；
ここで、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３およびＲ１６から独立に選択され；ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが存在し、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３およびＲ１６から独立に選択され；
Ａは、（ｉ）アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよいフェニル、および
（ｉｉ）アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよいチアゾール、ピリジン、ピラジン、インドールおよびピリミジンから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択され；
Ｒ１６は、芳香族化合物、飽和非芳香族化合物または不飽和非芳香族化合物であってよく、場合によってＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有していてもよい、炭素含有３員、４員、５員または６員単環式環系であり、ここで、環系Ｒ１６はまたアルキルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されており；
アルキルは、炭素数最大１０（Ｃ１−Ｃ１０）の直鎖状飽和炭化水素、または炭素数３から１０の間（Ｃ３−Ｃ１０）の分岐状飽和炭化水素であり；アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個または２個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
アルコキシは、炭素数１から６の間（Ｃ１−Ｃ６）のＯ結合型直鎖状炭化水素または炭素数３から６の間（Ｃ３−Ｃ６）のＯ結合型分岐状炭化水素であり；アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個または２個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
アリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよい、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立に選択される１個、２個または３個の環員を可能ならば含有する、５員、６員、９員または１０員単環式または二環式芳香環であり；ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
ヘテロアリールｂは、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立に選択される１個、２個または３個の環員を可能ならば含有する、５員、６員、９員または１０員単環式または二環式芳香環であり；ここで、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルから独立に選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１はＲ１０およびＲ１１が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基によって場合によって一置換または二置換されていてもよい、炭素含有４員、５員、６員または７員複素環式環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、アルキル、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立に選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５はＲ１４およびＲ１５が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、炭素含有４員、５員、６員または７員複素環式環を形成する）
の化合物、ならびに互変異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化３】
0006538028.tif 000114
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において規定された通りである。）によって規定される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、Ｈおよびアルキルから独立に選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され；ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、請求項１において規定された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、場合によって一置換、二置換または三置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され、ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、請求項１において規定された通りである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化４】
0006538028.tif 000115
（式中、Ｒ１およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において規定された通りである。）によって規定される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ３が、Ｈおよびアルキルから独立に選択され；ここで、アルキルが、請求項１において規定された通りである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、存在しており、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され；ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールが、請求項１において規定された通りである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される５員複素環になるように、ＣおよびＮから独立に選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、
【化５】
0006538028.tif 000116
から選択され、Ｒ１０およびＲ１１が、請求項１において規定された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、
【化６】
0006538028.tif 000117
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−イソプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロブチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−ヒドロキシメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シアノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−チアゾール−５−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
５−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−アミノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−メトキシメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−ジフルオロメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
５−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｒ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｓ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［２−（（Ｓ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−エトキシ−５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−シアノ−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−カルバモイル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−ピラゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（２−ピラゾール−１−イルメチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［２−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−チアゾール−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（４−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（５−クロロ−６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（６−ジエチルアミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（５−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−アミノ−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−アミノ−１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項１３】
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミド；
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−アミド；
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−アミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬品における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態の処置の方法における使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人性呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、遺伝性血管浮腫である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人性呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、糖尿病網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、遺伝性血管浮腫である、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血漿カリクレインの阻害剤である複素環式誘導体、ならびにこうした誘導体を含有する医薬組成物、およびこうした誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の複素環式誘導体は、血漿カリクレインの阻害剤であり、特に糖尿病網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性の処置における、いくつかの治療用途を有する。
【０００３】
血漿カリクレインは、キニノゲンからキニンを遊離させることができる、トリプシン様セリンプロテアーゼである（Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３−４９３頁；Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２３４−２５０頁、２００９；Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．、１９９２、４４、１；およびＤ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００、３３、６６５−６７７を参照されたい。）。血漿カリクレインは、内因性血液凝固カスケードの本質的な構成要素であるが、このカスケードにおける血漿カリクレインの役割は、ブラジキニンの放出または酵素による開裂に関与していない。血漿プレカリクレインは、単一遺伝子によってコードされ、肝臓内で合成される。血漿プレカリクレインは、高分子量キニノゲンに結合したヘテロ二量体複合体として血漿中を循環する、不活性血漿プレカリクレインとして、肝細胞によって分泌され、不活性血漿プレカリクレインが活性化されると、活性血漿カリクレインが生じる。キニンは、Ｇタンパク質結合型受容体を介して作用する、炎症の有力なメディエーターであり、キニンのアンタゴニスト（ブラジキニンアンタゴニスト等）は、これまで、いくつかの障害の処置のための潜在的な治療剤として調べられてきた（Ｆ．ＭａｒｃｅａｕおよびＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４、３、８４５−８５２）。
【０００４】
血漿カリクレインは、いくつかの炎症性障害において役割を果たすと考えられている。主要な血漿カリクレインの阻害剤は、セルピンＣ１エステラーゼ阻害剤である。Ｃ１エステラーゼ阻害剤に関する遺伝子の欠損を呈する患者は、顔面、手、のど、胃腸管および生殖器の断続的な膨潤を起こすことになる、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を患う。急性発症中に形成される水疱は、高分子量キニノゲンを開裂してブラジキニンを遊離させることで、血管透過性の増大をもたらす、高レベルの血漿カリクレインを含有する。大型タンパク質である血漿カリクレイン阻害剤による処置は、血管透過性を増大させるブラジキニンの放出を防ぐことによって、ＨＡＥを効果的に処置することが示されてきた（Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ、」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８、１１８７−９９頁）。
【０００５】
血漿カリクレイン−キニン系は、進行した糖尿病性黄斑浮腫が進行した患者において、異常に豊富である。血漿カリクレインが、糖尿病ラットにおける網膜血管の機能不全に寄与することが、最近公開された（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ  ｅｔａら「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１、６０、１５９０−９８頁）。さらに、血漿カリクレイン阻害剤ＡＳＰ−４４０の投与は、糖尿病ラットにおいて網膜血管透過性の異常と網膜血流の異常との両方を緩和した。したがって、血漿カリクレイン阻害剤は、糖尿病網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を抑制するための処置薬として、有用性を有するはずである。
【０００６】
その他の糖尿病の合併症、例として脳出血、ネフロパチー、心筋症およびニューロパチーはすべて、血漿カリクレインとの関連を有するものであり、血漿カリクレイン阻害剤の標的だと同様に考えることができる。
【０００７】
合成による小分子型の血漿カリクレイン阻害剤は、これまでに、例えばＧａｒｒｅｔｔら（「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ．．．．」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．５２、６２−７１頁（１９９８））、Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７、６９２−７００頁（２００２））、Ｅｖａｎｓ（「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０３／０７６４５８）、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９２／０４３７１）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２、１１５−１１６頁（１９９６））、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９５／０７９２１）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎら（「Ｎｅｗ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ＷＯ９４／２９３３５）、Ｊ．Ｃｏｒｔｅら（「Ｓｉｘ  ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２００５／１２３６８０）、Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ  ２７、１９２９−３４頁（１９９４））、Ｋｅｔｔｎｅｒら（ＵＳ５，１８７，１５７）、Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１、１０７９−１０９０頁（１９９３））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６、２０３４−２０３６頁（２００６））、Ｏｋａｄａら（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８、１９６４−７２頁（２０００））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ」ＷＯ０８／０４９５９５）、Ｚｈａｎｇら（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２、５４５−５５３頁（２００６））、Ｓｉｎｈａら（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０８／０１６８８３）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａら（「Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１１／１１８６７２）およびＫｏｌｔｅら（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）、１６２（７）、１６３９−１６４９）によって記述されてきた。同様に、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１２／００４６７８）は、ヒトプラスミンおよび血漿カリクレインの阻害剤である、環化ペプチド類縁体を記述している。
【０００８】
現時点までに、小分子型の合成血漿カリクレイン阻害剤は、医療における使用に関して承認されていない。公知技術において記述された分子は、ＫＬＫ１、トロンビンおよび他のセリンプロテアーゼ等の関連酵素に対する乏しい選択性および経口によって利用可能な度合いの乏しさ等の制限という難点がある。大型タンパク質である血漿カリクレイン阻害剤は、Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅに関して報告されてきたように、アナフィラキシー反応の危険性をもたらす。したがって、血漿カリクレインを選択的に阻害し、アナフィラキシーを誘導せず、経口により利用可能である、化合物の必要性が依然として存在する。さらに、公知技術における分子の大多数は、極性が高くてイオン化可能なグアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴とする。上述のような官能基が、消化器官の透過性を制限する可能性があり、したがって、経口によって利用可能な度合いを制限する可能性があることは、周知である。例えば、ベンズアミジンであるＡＳＰ−４４０には、経口によって利用可能な度合いの乏しさという難点があることが、Ｔａｍｉｅ  Ｊ．ＣｈｉｌｃｏｔｅおよびＳｕｋａｎｔｏ  Ｓｉｎｈａ（「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ  ２０１２  ２０１２年５月６日−５月９日、Ｆｏｒｔ  Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ２２４０）によって報告されている。吸収が、ＡＳＰ−６３４等のプロドラッグの生成によって改善され得ることが、さらに報告されている。しかしながら、プロドラッグにはいくつかの欠点、例えば、不活性担体または予想外の代謝産物に起因した乏しい化学的安定性および潜在的な毒性がつきまとう恐れがあることは、周知である。別の報告において、インドールアミドが、乏しいまたは不十分なＡＤＭＥ−ｔｏｘおよび物理化学的特性を有する薬物に伴う課題を克服し得る化合物であるとして主張されているが、血漿カリクレインに対する阻害については、提示または主張されていない（Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎら、「Ｉｎｄｏｌｅ  ａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」、ＷＯ２０１０，１４２８０１）。
【０００９】
ＢｉｏＣｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．は、経口により利用可能な血漿カリクレイン阻害剤ＢＣＸ４１６１の発見を報告している（「ＢＣＸ４１６１，Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  １  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、第２刷、増補版、２０１４年２月、ＡＢ３９頁および「Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｔｏ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＣＸ４１６１  ｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、第２刷、増補版  ２０１４年２月、ＡＢ４０頁）。しかしながら、ヒト用量は比較的大きく、現在、概念実証研究において４００ｍｇを１日に３回という用量にして試験されている。
【００１０】
グアニジン官能基またはアミジン官能基を特徴としない血漿カリクレイン阻害剤に関しては数例の報告しか存在しない。一例は、アミノ−ピリジン官能基を特徴とする化合物について記述している、Ｂｒａｎｄｌら（「Ｎ−（（６−ａｍｉｎｏ−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ２０１２／０１７０２０）である。ラットモデルにおける経口による効能は、３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇという比較的高い用量において実証されているが、薬物動態プロファイルについては報告されていない。したがって、上述の化合物が、臨床へと進むのに十分なほどに経口によって利用可能な度合いまたは効能を実現するかどうかについては、いまだに知られていない。他の例は、Ｂｒａｎｄｌら（「Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１３／１１１１０７）およびＦｌｏｈｒら（「５−ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１３／１１１１０８）である。しかしながら、上記文献のいずれもが、インビボにおけるいかなるデータも報告しておらず、したがって、上述の化合物が、臨床へと進むのに十分なほどに経口によって利用可能な度合いまたは効能を実現するかどうかについては、いまだに知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５，１８７，１５７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００３／０７６４５８号
【特許文献３】国際公開第１９９５／００７９２１号
【特許文献４】国際公開第１９９４／０２９３３５号
【特許文献５】国際公開第２００５／１２３６８０号
【特許文献６】国際公開第２００８／０４９５９５号
【特許文献７】国際公開第２００８／０１６８８３号
【特許文献８】国際公開第２０１１／１１８６７２号
【特許文献９】国際公開第２０１２／００４６７８号
【特許文献１０】国際公開第２０１０／１４２８０１号
【特許文献１１】国際公開第２０１２／０１７０２０号
【特許文献１２】国際公開第２０１３／１１１１０７号
【特許文献１３】国際公開第２０１３／１１１１０８号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−Ｋｉｎｉｎ  Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３−４９３頁
【非特許文献２】Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、２３４−２５０頁、２００９
【非特許文献３】Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．、１９９２、４４、１
【非特許文献４】Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ−ｋｉｎｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｋｉｎｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０００、３３、６６５−６７７
【非特許文献５】Ｆ．ＭａｒｃｅａｕおよびＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４、３、８４５−８５２
【非特許文献６】Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ（ＤＸ−８８），ａ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｎ−ｐｕｍｐ  ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ、」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８、１１８７−９９頁
【非特許文献７】Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ  ｅｔａ／．「Ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１、６０、１５９０−９８頁
【非特許文献８】Ｇａｒｒｅｔｔら（「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ．．．．」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．５２、６２−７１頁（１９９８））
【非特許文献９】Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｋｉｎｉｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １３７、６９２−７００頁（２００２））
【非特許文献１０】Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２、１１５−１１６頁（１９９６））
【非特許文献１１】Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ  ２７、１９２９−３４頁（１９９４））
【非特許文献１２】Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１、１０７９−１０９０頁（１９９３））
【非特許文献１３】Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（「Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６、２０３４−２０３６頁（２００６））
【非特許文献１４】Ｏｋａｄａら（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｍｉｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８、１９６４−７２頁（２０００））
【非特許文献１５】Ｚｈａｎｇら（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２、５４５−５５３頁（２００６））
【非特許文献１６】Ｋｏｌｔｅら（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１）、１６２（７）、１６３９−１６４９）
【非特許文献１７】Ｔａｍｉｅ  Ｊ．ＣｈｉｌｃｏｔｅおよびＳｕｋａｎｔｏ  Ｓｉｎｈａ（「ＡＳＰ−６３４：Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｆｏｒ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ  ２０１２  ２０１２年５月６日−５月９日、Ｆｏｒｔ  Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ２２４０）
【非特許文献１８】ＢＣＸ４１６１，Ａｎ  Ｏｒａｌ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  １  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、第２刷、増補版、２０１４年２月、ＡＢ３９頁
【非特許文献１９】「Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ，Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  Ａｓｓａｙ  ｔｏ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＣＸ４１６１  ｉｎ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｌａｓｍａ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１３３巻、第２刷、増補版  ２０１４年２月、ＡＢ４０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、幅広い範囲の障害を処置するための有用性、特に糖尿病網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性を抑制するための有用性を有する、新たな血漿カリクレイン阻害剤を開発する必要性が、依然として存在する。好ましい化合物は、良好な薬物動態プロファイルを有し、特に、経口送達用の薬物として適している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、血漿カリクレインの阻害剤である、一連の複素環式誘導体に関する。これらの本化合物は、血漿カリクレインに対する良好な選択性を実証しており、視力障害、糖尿病網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人性呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血の処置において潜在的に有用である。本発明は、上記阻害剤の医薬組成物、治療剤としての上記組成物の使用、および上記組成物を用いた処置の方法にさらに関する。
【００１５】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
【００１６】
【化１】
0006538028.tif 000002
（式中、
Ｂは、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，５−または６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ただし、Ｂは縮合６、５−ヘテロ芳香族二還式環であり、Ｂの６員環構成要素を介して−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−に結合しており、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、５員芳香族複素環になるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択され；
ここで、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３およびＲ１６から独立に選択され；ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが存在し、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３およびＲ１６から独立に選択され；
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択され；
Ｒ１６は、芳香族化合物、飽和非芳香族化合物または不飽和非芳香族化合物であってよく、場合によってＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有していてもよい、炭素含有３員、４員、５員または６員単環式環系であり、ここで、環系Ｒ１６はまたアルキルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されており；
アルキルは、炭素数最大１０（Ｃ１−Ｃ１０）の直鎖状飽和炭化水素、または炭素数３から１０の間（Ｃ３−Ｃ１０）の分岐状飽和炭化水素であり；アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個または２個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
アルコキシは、炭素数１から６の間（Ｃ１−Ｃ６）のＯ結合型直鎖状炭化水素、または炭素数３から６の間（Ｃ３−Ｃ６）のＯ結合型分岐状炭化水素であり；アルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、フルオロおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個または２個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；アリールは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）０−３−Ｏ−ヘテロアリール、アリールｂ、−Ｏ−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−アリールｂ、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
アリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよい、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立に選択される１個、２個または３個の環員を可能ならば含有する、５員、６員、９員または１０員単環式または二環式芳香環であり；ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
ヘテロアリールｂは、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立に選択される１個、２個または３個の環員を可能ならば含有する、５員、６員、９員または１０員単環式または二環式芳香環であり；ここで、ヘテロアリールｂは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、−（ＣＨ２）１−３−アリール、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３およびＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルから独立に選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１はＲ１０およびＲ１１が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基によって場合によって一置換または二置換されていてもよい、炭素含有４員、５員、６員または７員複素環式環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、アルキル、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立に選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５はＲ１４およびＲ１５が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、炭素含有４員、５員、６員または７員複素環式環を形成する；）
の化合物、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を提供する。ここで、式（Ｉ）の化合物は、
【化１−１】
0006538028.tif 000003
ではない。
【００１７】
別の態様において、本発明は、本明細書において規定された式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩を提供する。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、本明細書において規定された式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、またはそのプロドラッグもしくは医薬として許容されるその塩を提供する。
【００１９】
特定の本発明の化合物は、溶媒和した形態、例えば水和した形態および溶媒和していない形態において存在し得ると理解されている。本発明が、上述のすべての溶媒和した形態を含むことは、理解すべきである。
【００２０】
第２の態様において、本発明は、式Ｉ
【００２１】
【化２】
0006538028.tif 000004
（式中、
Ａ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記第１の態様において規定された通りであり；
Ｂは、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，５−または６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、Ｂが縮合６，５−ヘテロ芳香族二環式環である場合、Ｂは、Ｂの６員環構成要素を介して−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−に結合しており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され；ただし、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、存在していなければならず、このようにＲ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが存在する場合、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択されなければならないという条件があり；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ８、ＳおよびＯから独立に選択される１個、２個または３個の環員を可能ならば含有する、５員、６員、９員または１０員単環式または二環式芳香環であり；ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−（ＣＨ２）１−３−アリール、ヘテロアリールｂ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されていてもよく；
アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、上記第１の態様において規定された通りである。）
の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００２２】
別の態様において、本発明は、Ｂが、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記第１の態様において規定された通りである、上記第１の態様による化合物を含む。
【００２３】
別の態様において、本発明は、Ｂが、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記第１の態様において規定された通りである、上記第２の態様による化合物を含む。
【００２４】
別の態様において、本発明は、Ｂが、場合によって一置換、二置換または三置換されたイソキノリニルから選択され、ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記第１の態様において規定された通りである、上記第１の態様による化合物を含む。
【００２５】
別の態様において、本発明は、Ｂが、場合によって一置換、二置換または三置換されたイソキノリニルから選択され、ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記第１の態様において規定された通りである、上記第２の態様による化合物を含む。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【００２７】
【化３】
0006538028.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上記第１の態様または上記第２の態様において規定された通りである。）によって規定される、式（Ｉ）の化合物の部分集合；ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【００２９】
【化４】
0006538028.tif 000006
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される５員複素環になるように、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９およびＣＦ３から独立に選択され；ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、存在しており、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、Ｒ１６およびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；
ここで、Ａ、Ｒ８、Ｒ９、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールが、上記第１の態様において規定された通りである。）
によって規定される、式（Ｉ）の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【００３１】
【化５】
0006538028.tif 000007
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される５員複素環になるように、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され；ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、存在しており、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；
ここで、Ａ、Ｒ８、Ｒ９、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールが、上記第１の態様において規定された通りである。）
によって規定される、式（Ｉ）の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）
【００３３】
【化６】
0006538028.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上記第１の態様または上記第２の態様において規定された通りである。）
によって規定される、式（Ｉ）の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）
【００３５】
【化７】
0006538028.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；
Ｗ、ＸおよびＹは、Ｗ、ＸおよびＹを含有する環が、５員芳香族複素環になるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択され；
ここで、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上記第１の態様または上記第２の態様において規定された通りである。）
によって規定される、式（Ｉ）の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００３６】
別の態様において、本発明は、Ｂが、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，５−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記第１の態様において規定された通りである、上記第１の態様による化合物を含む。
【００３７】
別の態様において、本発明は、Ｂが、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，５−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、Ｂが、Ｂの６員環構成要素を介して−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−に結合しており；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記第１の態様において規定された通りである、上記第２の態様による化合物を含む。
【００３８】
別の態様において、本発明は、Ｂが、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮから選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，５−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、アルキルが、上記第１の態様において規定された通りである、上記第１の態様または上記第２の態様による化合物を含む。
【００３９】
別の態様において、本発明は、Ｂが、場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され；ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記第１の態様において規定された通りである、上記第１の態様による化合物を含む。
【００４０】
別の態様において、本発明は、Ｂが、場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され；ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、インドール環、インダゾール環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環が、この環の６員環構成要素を介して−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−に結合しており；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記第１の態様において規定された通りである、上記第２の態様による化合物を含む。
【００４１】
別の態様において、本発明は、Ｂが、場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され；ここで、場合による置換基が、アルキル、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮから選択され；ここで、アルキルが、上記第１の態様において規定された通りである、上記第１の態様または上記第２の態様による化合物を含む。
【００４２】
別の態様において、本発明は、Ｂが、場合によって一置換、二置換または三置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され、ここで、場合による置換基は、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上記第１の態様において規定された通りである、上記第１の態様による化合物を含む。
【００４３】
別の態様において、本発明は、Ｂが、場合によって一置換、二置換または三置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され、ここで、場合による置換基が、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環が、この環の６員環構成要素を介して−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−に結合しており；ここで、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９が、上記第１の態様において規定された通りである、上記第２の態様による化合物を含む。
【００４４】
別の態様において、本発明は、Ｂが、場合によって一置換、二置換または三置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され；ここで、場合による置換基が、アルキル、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮから選択され；ここで、アルキルが、上記第１の態様において規定された通りである、上記第１の態様または上記第２の態様による化合物を含む。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【００４６】
【化８】
0006538028.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上記第１の態様において規定された通りである。）
によって規定される、式（Ｉ）の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００４７】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【００４８】
【化９】
0006538028.tif 000011
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される５員複素環になるように、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され；ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、存在しており、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ３は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；
ここで、Ａ、Ｒ８、Ｒ９、アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールが、上記第１の態様において規定された通りである。）
によって規定される、式（Ｉ）の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００４９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【００５０】
【化１０】
0006538028.tif 000012
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される５員複素環になるように、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され；ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、存在しており、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ１およびＲ３は、Ｈおよびアルキルから独立に選択され；
ここで、Ａ、アルキル、アリール、ヘテロアリールは、上記第１の態様において規定された通りである。）
によって規定される、式（Ｉ）の化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００５１】
式（ＩＶ）
【００５２】
【化１１】
0006538028.tif 000013
（式中、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択され；ここで、Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、アルキル、アルコキシ、Ｒ８およびＲ９は、上記第１の態様において規定された通りである。）
によって規定される、化合物ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物もまた、本明細書に記載されている。
【００５３】
式（ＩＶ）
【００５４】
【化１２】
0006538028.tif 000014
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される５員複素環になるように、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、シクロプロピルおよびＣＦ３から独立に選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、存在しないことはなく、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、シクロプロピルおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから選択され；
ここで、Ａ、Ｒ８、Ｒ９、アルキル、アルコキシは、上記第１の態様において規定された通りである。）
によって規定される、化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物もまた、本明細書に記載されている。
【００５５】
式（ＩＶ）
【００５６】
【化１３】
0006538028.tif 000015
（式中、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択される５員複素環になるように、ＣおよびＮから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つは、存在しないことはなく、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから選択され；
ここで、Ａ、Ｒ８、Ｒ９、アルキル、アルコキシは、上記第１の態様において規定された通りである。）
によって規定される、化合物の部分集合、ならびに互変異性体、異性体、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物を含む）、医薬として許容されるその塩および溶媒和物もまた、本明細書に記載されている。
【００５７】
本発明はまた、上記本発明の態様のいずれにも適用され得る下記の限定も含む：
・  Ｂは、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，５または６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択され；ここで、Ｂが縮合６，５−ヘテロ芳香族二環式環である場合、Ｂは、Ｂの６員環構成要素を介して−（ＣＨ２）ｎ−に結合している。
・  Ｂは、１個、２個または３個のＮ原子を含有し、他のヘテロ原子を含有せず、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換されている、縮合６，５または６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  Ｂは、１個のＮ原子を含有し、他のヘテロ原子を含有せず、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換されている、縮合６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  Ｂは、１個のＮ原子ならびに場合によって、ＮおよびＯから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換されている、縮合６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  Ｂは、１個のＮ原子を含有し、他のヘテロ原子を含有せず、アルキル、アルコキシ、ＯＨおよびＮＲ８Ｒ９から選択される置換基によって場合によって一置換されている、縮合６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  Ｂは、１個のＮ原子を含有し、他のヘテロ原子を含有せず、ＮＲ８Ｒ９によって場合によって一置換されている、縮合６，６−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  Ｂは、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮから選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，５−ヘテロ芳香族二環式環である。
・  Ｂは、Ｎならびに場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有し、アルキル、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮから選択される置換基によって場合によって一置換、二置換または三置換されている、縮合６，５−ヘテロ芳香族二環式環であり；ここで、Ｂは、Ｂの６員環構成要素を介して−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−に結合している。
・  Ｂは、場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され；ここで、場合による置換基は、アルキル、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮから選択される。
・  Ｂは、場合によって置換されたインドール、場合によって置換されたインダゾールおよび場合によって置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され；ここで、場合による置換基は、アルキル、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮから選択され；ここで、インドール環、インダゾール環または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環は、この環の６員環構成要素を介して−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−に結合している。
・  Ｂは、場合によって一置換、二置換または三置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基は、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  Ｂは、場合によって一置換されたイソキノリニルであり；ここで、場合による置換基は、アルキル、アルコキシ、ＯＨおよびＮＲ８Ｒ９から選択され；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  Ｂは、場合によって置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンであり、ここで、場合による置換基は、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＣＦ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  Ｂは、場合によって一置換、二置換または三置換された１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選択され；ここで、場合による置換基は、アルキル、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＮから選択され；ここで、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環は、この環の６員環構成要素を介して−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−に結合している。
・  好ましくは、Ｂは、場合によって一置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基は、ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  好ましくは、Ｂは、場合によって二置換または三置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基のうち１個は、ＮＲ８Ｒ９であり、その他の場合による置換基は、アルキルであり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  より好ましくは、Ｂは、場合によって二置換または三置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基のうち１個は、ＮＲ８Ｒ９であり、その他の場合による置換基は、アルキルであり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈである。
・  より好ましくは、Ｂは、場合によって一置換されたイソキノリニルであり、ここで、場合による置換基は、ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈである。
・  より好ましくは、Ｂは、場合によって二置換または三置換されたイソキノリニル、ここで、場合による置換基のうち１個は、ＮＲ８Ｒ９であり、その他の１個または２個の場合による置換基は、アルキルであり；ここで、Ｒ８およびＲ９は、Ｈである。
・  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、ＦおよびＣｌから独立に選択される。
・  好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、ＣｌおよびＦから独立に選択される。
・  好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキルおよびＣｌから独立に選択される。
・  より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される。
・  より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈおよびメチルから独立に選択される。
・  より好ましくは、Ｒ４は、ＨおよびＣｌから選択される。
・  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、５員芳香族複素環になるように、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される。
・  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、５員芳香族複素環になるように、ＣおよびＮから独立に選択される。
・  Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾールおよび１，２，４−トリアゾールから選択されるように、ＣおよびＮから独立に選択される。
・  好ましくは、Ｘは、Ｎである。
・  ＷはＣであり、ＸおよびＹはＮであり、ＺはＣまたはＮである。
・  ＸおよびＹはＮであり、ＷおよびＺはＣである。
・  Ｘ、ＹおよびＺはＮであり、ＷはＣである。
・  ＸおよびＺはＮであり、ＷおよびＹはＣである。
・  ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣである。
・  ＸはＮであり、Ｗ、ＹおよびＺはＣである。
・  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、ＣＦ３および−Ｒ１６から独立に選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、存在しており、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、Ｒ１６およびＣＦ３から独立に選択される。
・  Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つが、存在しており、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から独立に選択される。
・  Ｒ５は、存在せず、または、Ｈ、アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、Ｒ１６、ＣＦ３およびアリールから選択される。
・  Ｒ５は、存在せず、または、Ｈ、アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、シクロプロピル、ＣＦ３およびアリールから選択される。
・  Ｒ５は、存在せず、または、Ｈ、メチル、−ＮＨ２、−ＣＮ、シクロプロピル、ＣＦ３およびアリールから選択される。
・  Ｒ５は、存在せず、または、Ｈ、メチル、−ＮＨ２、シクロプロピル、ＣＦ３およびアリールから選択される。
・  Ｒ５は、存在せず、または、Ｈ、アルキル、ＣＦ３およびアリールから選択される。
・  Ｒ５は、存在せず、または、Ｈ、メチル、ＣＦ３およびフェニルから選択される。
・  Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、アルキル、アリールおよびＣＦ３から独立に選択される。
・  Ｒ６およびＲ７は、独立に、存在せず、または、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フェニルおよびＣＦ３から独立に選択される。
・  好ましくは、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６およびＲ７は、メチルである。
・  Ｒ１４およびＲ１５は、アルキル、アリールｂおよびヘテロアリールｂから独立に選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５はＲ１４およびＲ１５が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、炭素含有４員、５員、６員または７員複素環式環を形成する。
・  Ｒ１４およびＲ１５は、アルキルおよびヘテロアリールｂから独立に選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５はＲ１４およびＲ１５が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、４員、５員、６員または７員炭素含有複素環式環を形成する。
・  Ｒ１４およびＲ１５はＲ１４およびＲ１５が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、場合によってオキソ置換されていてもよい、４員、５員、６員または７員炭素含有複素環式環を形成する。
・  Ｒ１６は、芳香族化合物、飽和非芳香族化合物または不飽和非芳香族化合物であってよく、場合によってＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有してもよい、炭素含有３員、４員、５員または６員単環式環系であり、ここで、環系Ｒ１６はまたアルキルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されている。
・  Ｒ１６は、芳香族化合物、飽和非芳香族化合物または不飽和非芳香族化合物であってよく、場合によってＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有してもよい、炭素含有３員、４員、５員または６員単環式環系であり、ここで、環系Ｒ１６はまたメチル、エチルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されている。
・  Ｒ１６は、それぞれがメチルおよびオキソから選択される置換基によって場合によって置換されている、オキサゾール、チオフェン、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される。
・  ＸおよびＹはＮであり、ＷおよびＺはＣであり、Ｒ５およびＲ７はＨである。
・  Ｘ、ＹおよびＺはＮであり、ＷはＣであり、Ｒ７はＨである。
・  ＷはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ７はエチルであり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ５はＨである。
・  ＸはＮであり、Ｗ、ＹおよびＺはＣであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６およびＲ７はメチルである。
・  ＸおよびＹはＮであり、ＷおよびＺはＣであり、Ｒ５は、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、Ｒ１６およびＣＦ３から選択され、Ｒ７は、Ｈである。
・  ＸおよびＹはＮであり、ＷおよびＺはＣであり、Ｒ５は、アルキル、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、シクロプロピル、ＣＦ３およびアリールから選択され、Ｒ７は、Ｈである。
・  ＸおよびＹはＮであり、ＷおよびＺはＣであり、Ｒ５は、メチル、−ＮＨ２、−ＣＮ、シクロプロピル、ＣＦ３から選択され、Ｒ７は、Ｈである。
・  ＸおよびＹはＮであり、ＷおよびＺはＣであり、Ｒ５は、Ｒ１６であり、Ｒ１６は、上記第１の態様において上記で規定された通りである。
・  ＸおよびＹはＮであり、ＷおよびＺはＣであり、Ｒ５は、アルキル、ハロ、ＯＨ、アリール、ヘテロアリールおよびＣＦ３から選択され、Ｒ７は、Ｈである。
・  Ａは、それぞれが上記第１の態様において指定されたように場合によって置換されている、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
・  Ａは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＦ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換されたヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルから選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１はＲ１０およびＲ１１が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基によって場合によって一置換または二置換されていてもよい、炭素含有４員、５員、６員もしくは７員複素環式環を形成する。
・  Ａは、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、アリール、モルホリニルおよびピペリジニルから選択される置換基によって場合によって置換されたヘテロアリールである。
・  好ましくは、Ａは、フェニルによって置換されたヘテロアリールである。
・  好ましくは、Ａは、ＮＲ１０Ｒ１１によって置換されたヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルから選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１はＲ１０およびＲ１１が結合した窒素原子と一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基によって場合によって一置換または二置換されていてもよい、炭素含有４員、５員、６員または７員複素環式環を形成する。
・  好ましくは、Ａは、フェニルによって置換されたチアゾリルである。
・  好ましくは、Ａは、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１−３−ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ１４Ｒ１５によって置換されたフェニルである。
・  好ましくは、Ａは、
【００５８】
【化１４】
0006538028.tif 000016
0006538028.tif 000017
から選択される。
・  好ましくは、Ａは、
【００５９】
【化１５】
0006538028.tif 000018
から選択される。
・  好ましくは、Ａは、
【００６０】
【化１６】
0006538028.tif 000019
から選択され、Ｒ１０およびＲ１１は、上記第１の態様において規定された通りである。
【００６１】
本発明はまた、限定されるわけではないが、下記の態様において列記された化合物も含む。
【００６２】
一態様において、本発明は、
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−イソプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロブチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−ヒドロキシメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シアノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−チアゾール−５−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
５−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−アミノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−メトキシメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−ジフルオロメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
５−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｒ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｓ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［２−（（Ｓ）−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−プロポキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（５−フルオロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−エトキシ−５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−シアノ−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−カルバモイル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（６−ピラゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（２−ピラゾール−１−イルメチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［２−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−チアゾール−４−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−［６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（４−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（５−クロロ−６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−シクロプロピル−１−（６−ジエチルアミノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（５−クロロ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−アミノ−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
３−アミノ−１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
から選択される化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００６３】
一態様において、本発明は、
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチルピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド
から選択される化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００６４】
一態様において、本発明は、
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノイソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−エチル−４−メチル−５−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−エチル−４−メチル−５−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノイソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１−アミノイソキノリン−６−イルメチル）−アミド
から選択される化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００６５】
一態様において、本発明は、
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド；
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−アミド；
３−アミノ−１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−アミド；
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−アミド
から選択される化合物、ならびに医薬として許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【００６６】
治療用途
先述のように、本発明の化合物は、有力で選択的な血漿カリクレインの阻害剤である。したがって、本化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が原因因子となる疾患状態の処置において有用である。
【００６７】
したがって、本発明は、医薬品における使用のための、式（Ｉ）化合物を提供する。
【００６８】
本発明はまた、血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【００６９】
本発明はまた、血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物も提供する。
【００７０】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態の処置の方法も提供する。
【００７１】
一態様において、血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態は、視力障害、糖尿病網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、ネフロパチー、心筋症、ニューロパチー、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人性呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術および手術後の出血から選択される。
【００７２】
好ましい態様において、血漿カリクレイン活性が関連付けられている疾患または状態は、糖尿病網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性である。
【００７３】
併用療法
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与してもよい。適切な併用療法は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インテグリンα５β１を阻害する作用物質、ステロイド、血漿カリクレインを阻害する他の作用物質、および他の炎症抑制剤から選択される１つ以上の作用物質と組み合わせられた、式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の化合物と組み合わされ得る治療剤の具体例は、ＥＰ２２８１８８５Ａにおいて開示された治療剤、および、Ｓ．ＰａｔｅｌによりＲｅｔｉｎａ、２００９年６月；２９（６  Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４５−８において開示された治療剤を含む。
【００７４】
併用療法が採用される場合、本発明の化合物および前記の組合せになった作用物質は、同じまたは異なる医薬組成物中に存在し得、別々に投与してもよく、逐次投与してもよく、または同時に投与してもよい。
【００７５】
別の態様において、本発明の化合物は、網膜のレーザー処置と組み合わせて投与してもよい。糖尿病性黄斑浮腫の処置を目的としたレーザー療法とＶＥＧＦ阻害剤の硝子体内注射との組合せが、公知である（Ｅｌｍａｎ  Ｍ、Ａｉｅｌｌｏ  Ｌ、Ｂｅｃｋ  Ｒら「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ  ｐｌｕｓ  ｐｒｏｍｐｔ  ｏｒ  ｄｅｆｅｒｒｅｄ  ｌａｓｅｒ  ｏｒ  ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ  ｐｌｕｓ  ｐｒｏｍｐｔ  ｌａｓｅｒ  ｆｏｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ」．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１０年４月２７日）。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
定義
「アルキル」という用語は、下記のものを含めて、飽和炭化水素残基を包含する。
−  炭素数最大１０（Ｃ１−Ｃ１０）の直鎖状基、または炭素数最大６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状基、または炭素数最大４（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖状基。このようなアルキル基の例は、限定されるわけではないが、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルを含む。
−  炭素数３から１０の間（Ｃ３−Ｃ１０）の分岐状基、または炭素数最大７（Ｃ３−Ｃ７）の分岐状基、または炭素数最大４（Ｃ３−Ｃ４）の分岐状基。このようなアルキル基の例は、限定されるわけではないが、Ｃ３−イソプロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ネオペンチルを含む。
上記の直鎖状基と分岐状基のそれぞれは、場合によって、上記のように置換されている。
【００７７】
シクロアルキルは、炭素数３から７の間の単環式飽和炭化水素であり；ここで、シクロアルキルは、アルキル、アルコキシおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択される置換基によって場合によって置換されていてもよく；ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈおよびアルキルから独立に選択され、または、Ｒ１０およびＲ１１はＲ１０およびＲ１１が結合した窒素とが一緒になって、飽和していてもよく、または１個もしくは２個の二重結合により不飽和であってもよく、オキソ、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＦおよびＣＦ３から選択される置換基によって場合によって一置換または二置換されていてもよい、４員、５員、６員または７員複素環式環を形成する。シクロアルキル基は、３個から７個までの炭素原子、または３個から６個までの炭素原子、または３個から５個までの炭素原子、または３個から４個までの炭素原子を含有してもよい。適切な単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００７８】
「アルコキシ」という用語は、下記のものを含めて、Ｏ結合型炭化水素残基を包含する。
−  炭素数１から６の間（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状基、または炭素数１から４の間（Ｃ１−Ｃ４）の直鎖状基。このようなアルコキシ基の例は、限定されるわけではないが、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシおよびＣ４−ｎ−ブトキシを含む。
−  炭素数３から６の間（Ｃ３−Ｃ６）の分岐状基、または炭素数３から４の間（Ｃ３−Ｃ４）の分岐状基。このようなアルコキシ基の例は、限定されるわけではないが、Ｃ３−イソ−プロポキシ、ならびにＣ４−ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
上記の直鎖状基と分岐状基のそれぞれは、場合によって、上記のように置換されている。
【００７９】
そうではないとの記載がない限り、ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択される。
【００８０】
アリールは、上記で規定された通りである。典型的には、アリールは、１個、２個または３個の置換基によって場合によって置換される。場合による置換基は、上記の置換基から選択される。適切なアリール基の例は、フェニルおよびナフチル（それぞれが上記のように場合によって置換されている。）を含む。好ましくは、アリールは、フェニル、置換フェニル（上記のように置換されている）およびナフチルから選択される。
【００８１】
ヘテロアリールは、上記で規定された通りである。適切なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル（場合によって、上記のように置換されている）を含む。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、ベンゾチアゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、チアゾール、置換チアゾール、チオフェニル、フリル、ピラジン、ピラゾールおよび置換ピラゾールから選択され；ここで、置換基は、上記のようになっている。
【００８２】
「Ｎ結合型ヘテロシクロアルキル」中にあるような「Ｎ結合型」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が、環窒素原子を介して、分子の残り部分に結合されていることを意味する。
【００８３】
「Ｏ結合型炭化水素残基」中にあるような「Ｏ結合型」という用語は、炭化水素残基が、酸素原子を介して分子の残り部分に結合されていることを意味する。
【００８４】
−ＣＯＯＲ＊および−（ＣＨ２）１−３−アリール等の基において、「−」は、分子の残り部分への置換基の結合箇所を表している。
【００８５】
「医薬として許容される塩」は、生理学的または毒物学的に耐容される塩を意味しており、適切な場合、医薬として許容される塩基付加塩および医薬として許容される酸付加塩も含む。例えば（ｉ）  本発明の化合物が１つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る医薬として許容される塩基付加塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩、またはジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミンもしくはアミノ酸（例えば、リシン）等の有機アミンとの塩を含み；（ｉｉ）  本発明の化合物がアミノ基等の塩基性基を含有する場合、形成され得る医薬として許容される酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ショウノウ酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩および重硫酸塩等を含む。
【００８６】
酸と塩基とのヘミ塩もまた、形成され得、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成され得る。
【００８７】
適切な塩の検討に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）による「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ」を参照されたい。
【００８８】
「プロドラッグ」は、代謝方式の手段（例えば、加水分解、還元または酸化）によって、インビボにおいて本発明の化合物に変換可能である、化合物を指す。プロドラッグを形成するのに適した基は、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版．５６１−５８５頁（２００３）およびＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７、１８、３７９において記述されている。
【００８９】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態と溶媒和した形態の両方において存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物およびある化学量論量になっている１つ以上の医薬として許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を記述するために本明細書において使用される。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に用いられる。
【００９０】
本発明の化合物が１つ以上の幾何異性体形態、光学異性体形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および互変異性体形態において存在する場合、限定されるわけではないが、ｃｉｓ型形態およびトランス型形態、Ｅ型形態およびＺ型形態、Ｒ型形態、Ｓ型形態およびメソ型形態、ケト型形態およびエノール型形態を含む。そうではないとの記載がない限り、特定の化合物への言及は、こうした特定の化合物のラセミ混合物および他の混合物を含めて、上述のすべての異性体形態を包含する。適切である場合、上述の異性体は、公知の方法（例えば、クロマトグラフィー式の技法および再結晶式の技法）の適用または改案によって、こうした異性体の混合物から分離することができる。適切である場合、上述の異性体は、公知の方法（例えば、不斉合成）の適用または改案によって調製してもよい。
【００９１】
本発明との関連において、本明細書における「処置」への言及は、治療的処置、緩和的処置および予防的処置への言及を含む。
【００９２】
概略的な方法
式（Ｉ）の化合物は、企図されている適応症の処置に最も適した剤形および投与経路を選択するために、溶解度および溶液安定性（ｐＨの全域で）、透過性等の生物薬剤学的特性について評価すべきである。式（Ｉ）の化合物は、単独で投与してもよく、または、１つ以上の他の本発明の化合物と組み合わせて投与してもよく、または、１つ以上の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与してもよい。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の医薬として許容される賦形剤とともに製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、機能的（すなわち、薬物放出速度を制御する）特性および／または非機能的（すなわち、加工助剤または希釈剤）特性を製剤に付与し得る、本発明の化合物以外の任意の原料を記述するために本明細書において使用される。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質等の因子に大部分が依存する。
【００９３】
医薬に関した使用を意図されている本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤または溶液等、固体または液体として投与してもよい。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物、およびこうした医薬組成物の調製のための方法は、当業者には容易に明らかとなる。こうした組成物、およびその調製のための方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見出され得る。
【００９４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００９５】
糖尿病網膜症および糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性等の状態の処置の場合、本発明の化合物は、患者の眼部領域内への注射に適した形態において投与してもよく、特に、硝子体内注射に適した形態において投与してもよい。このような使用に適した製剤が、適切な水性溶媒に溶かした本発明の化合物の滅菌溶液という形態になることも想定される。上記組成物は、担当医の監督下で患者に投与してもよい。
【００９６】
本発明の化合物はまた、血流、皮下組織、筋肉または内臓の中に直接投与してもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内用の手段、動脈内用の手段、腹腔内用の手段、髄膜内用の手段、心室内用の手段、尿道内用の手段、胸骨内用の手段、頭蓋内用の手段、筋肉内用の手段、滑液嚢内用の手段および皮下用の手段を含む。非経口投与に適した器具は、有針型（マイクロニードルを含む）注射器、無針型注射器および輸液法を含む。
【００９７】
非経口製剤は、典型的には、水性液剤または油性液剤である。液剤が水性である場合、賦形剤は、例えば糖（制限されるわけではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。）、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、３から９までのｐＨ向け）であるが、いくつかの用途において、非経口製剤は、より好適には、非水性型滅菌溶液として製剤化してもよく、または、発熱物質無含有の滅菌水等の適切な溶媒と共に使用される乾燥形態として製剤化してもよい。
【００９８】
非経口製剤は、ポリエステル（すなわち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステルおよびポリ無水物等の分解性ポリマーに由来したインプラントを含み得る。こうした非経口製剤は、外科的切開法によって、皮下組織内に投与してもよく、筋肉組織内に投与してもよく、または、特定の器官内に直接投与してもよい。
【００９９】
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技法を用いて容易に達成することができる。
【０１００】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、共溶媒の組込みならびに／または界面活性剤、ミセル構造体およびシクロデキストリン等の溶解度増大用の作用物質の組込み等、適切な製剤化技法の使用によって増大させることができる。
【０１０１】
一実施形態において、本発明の化合物は、経口投与してもよい。経口投与は、本化合物が胃腸管に進入することになるような嚥下、および／または、本化合物が口から直接血流に進入することになる口腔投与、舌投与もしくは舌下投与を包含し得る。
【０１０２】
経口投与に適した製剤は、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、乳剤または散剤を含む軟カプセル剤または硬カプセル剤；ロゼンジ剤（液体充填済みを含む）；噛み薬（ｃｈｅｗ）；ゲル剤；急速に分散する剤形；フィルム；膣用座薬（ｏｖｕｌｅ）；スプレー剤；およびバッカル／粘膜付着性パッチ等、固形栓子、固体微粒子、半固体および液体（複数の相または分散系を含む）。
【０１０３】
経口投与に適した製剤はまた、即時放出される型の様式または放出速度が維持される型の様式（ｒａｔｅ−ｓｕｓｔａｉｎｉｎｇ  ｍａｎｎｅｒ）により本発明の化合物を送達するように設計してもよく、ここで、放出プロファイルは、本化合物の治療的効能を最適化する様式にして、遅延され得、パルス制御され得、制御され得、持続され得、または、遅延されてから持続もしくは修正され得る。放出速度が維持される型の様式にして化合物を送達するための手段は当技術分野において公知であり、本化合物を用いて製剤化すると本化合物の放出を制御できるようになる、徐放性ポリマーを含む。
【０１０４】
放出速度が維持される型のポリマーの例は、拡散または拡散とポリマー侵食との組合せによって本化合物を放出するために使用され得る、分解性ポリマーおよび非分解性ポリマーを含む。放出速度が維持される型のポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールを含む。
【０１０５】
液体（複数の相および分散系を含む）製剤は、乳剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。こうした液体製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造されたもの）に入った充填剤として提供してもよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースもしくは適切なオイル、ならびに１つ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、例えば小袋から出した固体を再構成することによって調製してもよい。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、２００１、１１（６）、９８１−９８６において記述された剤形等、急速に溶解して急速に崩壊する型の剤形において、使用してもよい。
【０１０７】
錠剤の製剤化は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第１巻、において論述されている。
【０１０８】
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の合計一日用量は、当然ではあるが投与様式に依存して、典型的には０．０１ｍｇから１０００ｍｇの間の範囲、または０．１ｍｇから２５０ｍｇの間の範囲、または１ｍｇから５０ｍｇの間の範囲である。
【０１０９】
合計用量は、単回の用量において投与してもよく、または分割された用量において投与してもよく、医師の自由裁量によって、本明細書において与えられた典型的な範囲に含まれない可能性もある。こうした投薬量は、約６０ｋｇから７０ｋｇまでの体重を有する平均的なヒト対象を基準としている。医師ならば、小児および年配者等、体重が上記範囲に含まれない対象用の用量を容易に決定することができる。
【０１１０】
合成方法
本発明の化合物は、適切な物質を用いれば、下記のスキームおよび例の手順に従って調製することができ、本明細書中の下記に提供されている具体例によってさらに例示される。さらに、本明細書において記述された手順を利用することによって、当業者ならば、本明細書において主張された本発明の範囲に含まれるさらなる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、例において説明されている化合物は、本発明だと考えられる唯一の部類を形成するものとして、解すべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細をさらに説明するものである。当業者ならば、下記調製手順に関する条件およびプロセスの公知の変形形態が、本化合物を調製するために使用され得ることは、容易に理解される。
【０１１１】
本発明の化合物は、本明細書の上記において先述された医薬として許容される塩等、本発明の化合物の医薬として許容される塩の形態において単離してもよい。
【０１１２】
本発明の化合物の調製において使用される中間体中の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護することが、本化合物を形成する反応へのこうした反応性官能基の望ましくない関与を回避するために必要となることもある。慣例的な保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓにより「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第４版、２００６において記述された保護基が使用され得る。例えば、本明細書における使用に適した一般的なアミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｂｏｃは、ジクロロメタン等の有機溶媒に溶かしたトリフルオロ酢酸または塩化水素等の酸を用いた処置によって容易に除去される。代替的には、アミノ保護基は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒を用いた水素化によって除去され得るベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基であってもよく、または、有機溶媒に溶かしたジエチルアミンまたはピペリジン等の第二級有機アミンの溶液によって除去され得る９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であってもよい。カルボキシル基は典型的には、メチル、エチル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のエステルとして保護され、メチル、エチル、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルはすべて、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下での加水分解によって除去することができる。ベンジル保護基はまた、水素雰囲気下でのパラジウム触媒を用いた水素化によって除去することもでき、一方、ｔｅｒｔ−ブチル基もまた、トリフルオロ酢酸によって除去することができる。代替的には、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中の亜鉛によって除去される。本明細書における使用に適した一般的なヒドロキシ保護基は、メチルエーテルであり、脱保護条件は、４８％ＨＢｒ水溶液中で１〜２４時間還流させることを含み、または、ジクロロメタン中のボラントリブロミドと一緒に１〜２４時間撹拌することによる。代替的には、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒を用いた水素化を含む。
【０１１３】
一般式Ｉによる化合物は、慣例的な合成方法を用いて調製してもよく、例えば、限定されるわけではないがスキーム１において略述された経路を用いて調製してもよい。アミン２が酸１とカップリングすると、化合物３が生じる。このカップリングは典型的には、有機塩基の存在下におけるヒドロキシベンゾトリアゾールと水溶性カルボジイミド等のカルボジイミドとのカップリング条件のような、標準的なカップリング条件を用いて実施される。他の標準的なカップリング方法は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基の存在下において、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはブロモ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが存在するときの、酸とアミンとの反応を含む。代替的には、アミド形成は、有機塩基の存在下において酸の塩化物によって起こすこともできる。こうした酸の塩化物は、文献において周知の方法、例えば、酸と塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応によって形成することができる。
【０１１４】
【化１７】
0006538028.tif 000020
【０１１５】
代替的には、一般式Ｉによる化合物は、スキーム２において例示された経路を用いて調製することもできる。酸１は、先述したように適切なカップリング方法を用いてアミン４とカップリングさせると、化合物５を生じさせることができ、化合物５においては、第２のアミノ基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の標準的な保護基によってアミノ保護されている。典型的な第２のステップにおいて、保護基が、先述の標準的な方法を用いて除去されると、化合物３が生じる。
【０１１６】
【化１８】
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【０１１７】
代替的には、一般式Ｉによる化合物は、スキーム３において略述された経路を用いて調製することもできる。酸６は、先述したように適切なカップリング方法を用いてアミン４とカップリングさせると、化合物７を生じさせることができ、化合物７においては、第２のアミノ基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の標準的な保護基によってアミノ保護されている。典型的な第２のステップにおいて、複素環の窒素が、化合物８によってアルキル化されると、化合物９が生じる。アルキル化は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の塩基の存在下において実施することができ、この場合、脱離基は、ハライドまたはスルホネートである。代替的には、アルキル化は、トリフェニルホスフィンが存在するときのミツノブ条件下で、アルコールを用いて実施してもよい。第３のステップにおいて、保護基が、先述の標準的な方法を用いて除去されると、化合物１０が生じる。
【０１１８】
【化１９】
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【０１１９】
代替的には、一般式Ｉによる化合物は、スキーム４において略述された経路を用いて調製することもできる。ピロール１５は、２つのステップによって形成することができ、第１のステップは、炭酸カリウム等の塩基の存在下においてアルキルケトアセテートのナトリウム塩１１とクロロケトン１２とが反応して、化合物１３が生じるものであり、化合物１３が、典型的な第２のステップにおいて、限定されるわけではないがスルホン酸誘導体、例えばｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下において、アミン１４と反応すると、化合物１５が生じ、化合物１５が続いて、典型的な第３のステップにおいて先述の標準的な方法を用いて加水分解されると、相当する酸１６になる。典型的な第４のステップにおいて、酸１６は、先述したように適切なカップリング方法を用いてアミン２とカップリングさせると、化合物１７を生じさせることができる。第２のアミノ基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の標準的な保護基によってアミノ保護されていてもよく、このような保護が用いられる場合、最後のステップは、先述の標準的な方法を用いて保護基の除去するものである。
【０１２０】
【化２０】
0006538028.tif 000023
【０１２１】
代替的には、一般式Ｉによる化合物は、スキーム５において略述された経路を用いて調製することもできる。トリアゾール１９は、アスコルビン酸誘導体との銅塩等の触媒を用いたアジド−アルキンヒュスゲン環化付加条件下における、アルキルプロピオレートとアジド１８との反応によって形成することができる。典型的な第２のステップにおいて、エステルが、先述の標準的な方法を用いて加水分解されると、相当する酸２０が生じる。典型的な第３のステップにおいて、酸２０は、先述したように適切なカップリング方法を用いてアミン２とカップリングさせると、化合物２１を生じさせることができる。第２のアミノ基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の標準的な保護基によってアミノ保護されていてもよく、このような保護が用いられる場合、最後のステップは、先述の標準的な方法を用いて保護基を除去するものである。
【０１２２】
【化２１】
0006538028.tif 000024
【０１２３】
代替的には、一般式Ｉによる化合物は、スキーム６において略述された経路を用いて調製することもできる。イミダゾール２３は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等の有機塩基の存在下における、アクリレート誘導体２２とアミン１４との反応によって形成することができる。典型的な第２のステップにおいて、エステルが、先述の標準的な方法を用いて加水分解されると、相当する酸２４になる。典型的な第３のステップにおいて、酸２４は、先述したように適切なカップリング方法を用いてアミン２とカップリングさせると、化合物２５を生じさせることができる。第２のアミノ基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の標準的な保護基によってアミノ保護されていてもよく、このような保護が用いられる場合、最後のステップは、先述の標準的な方法を用いて保護基を除去するものである。
【０１２４】
【化２２】
0006538028.tif 000025
【０１２５】
代替的には、一般式Ｉによる化合物は、スキーム７において略述された経路を用いて調製することもできる。典型的な第１のステップにおいて、複素環の窒素は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等の有機塩基の存在下における、化合物７とスルホニルクロリド２６との反応によって誘導体化されると、化合物２７が生じる。典型的な最後のステップにおいて、保護基が、先述の標準的な方法を用いて除去されると、化合物２８が生じる。
【０１２６】
【化２３】
0006538028.tif 000026
【実施例】
【０１２７】
本発明は、下記の略語および定義が使用されている、下記の非限定的な例によって説明される。
【０１２８】
【表１】
0006538028.tif 000027
すべての反応は、そうではないとの記載がない限り、窒素雰囲気下で実施した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（４００ＭＨｚ）分光計により、重水素溶媒を基準にして、ｒｔにおいて記録した。
【０１３０】
分子イオンは、ＬＣＭＳを用いて得ており、ＬＣＭＳは、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄｒｏｄ  ＲＰ−１８ｅカラム（５０×４．６ｍｍ型）を使用し、０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＣＮから０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏに至るリニアグラジエント１０％−９０％、流量１．５ｍＬ／ｍｉｎにして１３ｍｉｎにわたって実施し、または、Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ（酸性）、５−９５％ＭｅＣＮ／水を用いて４ｍｉｎにわたって実施した。データは、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＬＣ  ｓｙｓｔｅｍと組み合わせられていて、エレクトロスプレーイオン化を用いる、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ質量分析計を用いて収集した。
【０１３１】
化学名は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＩＳＩＳ  ｄｒａｗパッケージの一部として提供されている、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェアを用いて生成した。
【０１３２】
生成物がフラッシュクロマトグラフィーによって精製された場合、「シリカ」は、クロマトグラフィー用のシリカゲル（０．０３５−０．０７０ｍｍ）（２２０−４４０メッシュ）（例えば、Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０）を指しており、最大１０ｐ．ｓ．ｉという窒素の適用圧力によって、カラム溶出を加速させた。逆相分取ＨＰＬＣによる精製を、典型的には２０ｍＬ／ｍｉｎの流量においてＷａｔｅｒｓ２５２５バイナリーグラジエントポンプシステムを用い、Ｗａｔｅｒｓ２９９６フォトダイオードアレイ検出器も使用して、実施した。
【０１３３】
すべての溶媒および市販試薬は、受領したときの状態で使用した。
【０１３４】
［実施例１］
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０１３５】
【化２４】
0006538028.tif 000028
【０１３６】
Ａ．  ２−アセチル−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
エチルアセトアセテートのナトリウム塩（１７．１０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、アセトン（５００ｍＬ）に懸濁させた。炭酸カリウム（１５．５４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３．７３ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を還流させた。クロロアセトン（１１．４１ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、５ｍｉｎの期間にわたって滴下した。添加が完了したらすぐに、混合物を還流下でさらに２ｈｒ加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、固体物質をろ別し、アセトンによって洗浄した。得られたろ液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ７５％Ｐｅｔ．エーテル、２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じ、２−アセチル−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１０．１ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、収率４８％）だと同定された。
【０１３７】
Ｂ．  １−［２−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル
２−アセチル−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１．８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）に溶解させ、２−フェニル−チアゾイル−４−メチルアミン（２．０２ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１８３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流において４ｈｒ加熱し、その後、反応混合物を酢酸エチルによって希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ８５％Ｐｅｔ．エーテル、１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、無色油状物が生じ、１−［２−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２６ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率３８％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
【０１３８】
Ｃ．  ２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
１−［２−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６２９ｍｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃において３日加熱し、その後、溶媒を真空中で除去した。残留物を水によって希釈し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、オフホワイト色固体が生じ、２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（９８０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率１００％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３。
【０１３９】
Ｄ．  ２−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−テレフタロニトリルエステル
メチルテレフタロニトリル（１．４２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびブレデリック試薬（３．４８ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を７５℃において窒素下で７２ｈｒ加熱し、その後、溶媒真空中で除去した。Ｐｅｔ．エーテルによって磨砕すると、鮮やかな黄色の固体が生じ、２−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−テレフタロニトリルエステル（１．８８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）だと同定された。
１H  NMR  (CD３OD)  δ:  ３.２０  (６H,  s),  ５.３４  (１H,  d,  J  =  １３.４Hz),  ７.２１  (１H,  dd,  J  =  ８.０Hz,  １.４Hz),  ７.９  (１H,  d,  １３.４Hz),  ７.６１  (１H,  d,  J  =  ８.０Hz),  ７.９４  (１H,  d,  J  =１.２Hz)
【０１４０】
Ｅ．  １−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−カルボニトリル
２−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−テレフタロニトリルエステル（１．８５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５ｍＬ）に溶解させ、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．３５ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃において窒素下で加熱した。３ｈｒ後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル／Ｐｅｔ．エーテル（１５：８５）を添加した。黄色固体をろ別し、真空中で乾燥させると、１−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−カルボニトリル（２．６５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、収率８９％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０
１H  NMR  (CD３OD)  δ:  ３.８５  (３H,  s),  ３.９２  (３H,  s),  ５.０２  (２H,  s),  ６.３９  (１H,  d,  J  =  ７.４Hz),  ６.５７  (１H,  dd,  J  =  ８.４Hz,  ２.４Hz),  ６.６６  (１H,  d,  J  =  ２.４Hz),  ７.１８  (１H,  d,  J  =  ８.４Hz),  ７.２４(１H,  d,  J  =  ７.４Hz),  ７.７２  (１H,  dd,  J  =  ８.５Hz,  １.４Hz),  ７.９３  (１H,s),  ８.４５  (１H,  d,  J  =  ８.５  Hz)
【０１４１】
Ｆ．  １−アミノ−イソキノリン−６−カルボニトリル
１−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−カルボニトリル（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、アニソール（１７ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１０５℃において窒素下で１２ｈｒ加熱し、その後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル／Ｐｅｔ．エーテル（３：７）を添加し、得られた固体をろ別し、真空中で乾燥させると、１−アミノ−イソキノリン−６−カルボニトリル（７７０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、９１％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０。
１H  NMR  (CD３OD)  δ:  ７.２３  -  ７.２５  (１H,  d,  J  =  ６.９Hz),  ７.６５  (１H,  d,  J  =  ６.８Hz),  ８.１１  (１H,  dd,  J  =  ８.７Hz,  １.６Hz),  ８.３３  (１H,  s),  ８.４５  (１H,  d,  J  =  ８.７Hz).
【０１４２】
Ｇ．  （１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−アミノ−イソキノリン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（５１６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）添加し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、０℃から室温までにおいて３日撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発によって除去した。残留物をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じ、（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率３４％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４。
【０１４３】
Ｈ．  ６−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミンヒドロクロリド
（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解させた。ｒｔにして１８ｈｒ後、溶媒を真空中で除去すると、淡い褐色の固体が生じ、６−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミンヒドロクロリド（６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率９６％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４。
【０１４４】
Ｉ．  ２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。６−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミンヒドロクロリド（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃からｒｔまでにして１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）によって希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１））によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５２％）だと同定された。
・［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８。
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ２.２８  (３H,  s),  ２.５６  (３H,  s),  ４.５２  (２H,  d,  J=  ５.９Hz),  ５.１８  (２H,  s),  ６.３３  (１H,  s),  ７.０５  (１H,  d,  J=  ６.４Hz),  ７.３１  (１H,  s),  ７.４８  -  ７.５２  (３H,  m),  ７.５５  (１H,  d,  J=  ９.９Hz),  ７.６５  (１H,  s),  ７.６８  (１H,  d,  J=  ６.５Hz),  ７.８１  -  ８.００  (２H,  s,  br.),  ７.８９  -  ７.９１  (２H,  m),  ８.２５  (１H,  t,  J=  ５.９Hz),  ８.３２  (１H,  d,  J=  ８.６Hz).
【０１４５】
［実施例２］
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−アミド
【０１４６】
【化２５】
0006538028.tif 000029
【０１４７】
Ａ．  ２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−アミド
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。７−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミンヒドロクロリド（Ｃ．Ａ．Ａ．Ｖａｎ  Ｂｏｅｃｋｅｌら、ＷＯ９８／４７８７６）（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃からｒｔまでにして１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）によって希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１））によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−７−イルメチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２１％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８。
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ２.２６  (３H,  s),  ２.５７  (３H,  s),  ４.４９  (２H,  d,  J  =  ５.９Hz),  ５.１７  (２H,  s),  ６.３２  (１H,  s),  ６.８５  (２H,  s,  br),  ６.８８  (１H,  d,  J  =  ５.９Hz),  ７.２８  (１H,  s),  ７.４６  -  ７.５２  (３H,  m),  ７.５８  (１H,  dd,  J  =  ８.１,  ０.９Hz),  ７.６５  (１H,  d,  J  =  ８.４Hz),  ７.７３  (１H,  d,  J  =  ５.９Hz),  ７.８９  -  ７.９２  (２H,  m),  ８.１０  (１H,  s,  br),  ８.１７  (１H,  t,  J  =  ５.９Hz).
【０１４８】
［実施例３］
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド
【０１４９】
【化２６】
0006538028.tif 000030
【０１５０】
Ａ．  ２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド
２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。５−アミノメチル−７−アザインドールヒドロクロリド（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水溶性カルボジイミド（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃からｒｔまでにして１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）によって希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ４％ＭｅＯＨ、９６％ジクロロメタン）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、２，５−ジメチル−１−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３７％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ２.２４  (３H,  s),  ２.５５  (３H,  s),  ４.４３  (２H,  d,  J=  ６.０Hz),  ５.１５  (２H,  s),  ６.２７  (１H,  s),  ６.３８-６.３９  (１H,  m),  ７.２２  (１H,  s),  ７.４１  (１H,  t,  J=  ２.９Hz),  ７.４６-７.５１  (３H,  m),  ７.８３  (１H,  d,  J=  １.６Hz),  ７.８５-７.９０  (２H,  m),  ８.０９  (１H,  t,  J=  ６.０Hz),  ８.１７  (１H,  d,  J=  １.９Hz),  １１.５１  (１H,  s).
【０１５１】
［比較例４］
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０１５２】
【化２７】
0006538028.tif 000031
【０１５３】
Ａ．  １−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．０ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５０ｍＬ）に溶解させ、２−ヒドロキシピリジン（３．６４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．２４ｇ、９５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃において３ｈｒ撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に取り込ませ、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ３％ＭｅＯＨ、９７％ＣＨＣｌ３）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．３０ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ、収率７７％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２３８
【０１５４】
Ｂ．  １−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、三臭化リン（５．７８ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔにおいて１８ｈｒ撹拌し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）によって希釈し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．９０ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、収率９８％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８
【０１５５】
Ｃ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．８０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．６９ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．８４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃において１８ｈｒ撹拌し、その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ３％ＭｅＯＨ、９７％ＣＨＣｌ３）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、泡立った白色固体が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．２０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、収率９４％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８
【０１５６】
Ｄ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．２０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１．１３ｇ、４７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃において４８ｈｒ撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に取り込ませ、水性層を抽出し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ２に調整し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃおよびＰｅｔ．エーテルによって磨砕すると、白色固体が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３．２０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、収率６５％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０，３３２（Ｍ＋Ｎａ）
【０１５７】
Ｅ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミン（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔにして１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（４００ｍＬ）によって希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１））によって精製した。フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率１８％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ４.５５  (２H,  d,  J  =  ６.０Hz),  ５.０８  (２H,  s),  ５.３３  (２H,  s),  ６.２３  (１H,  td,  J  =  １.４,  ６.７Hz),  ６.４０  (１H,  dd,  J  =  １.３,  ９.５Hz),  ６.９４  (１H,  d,  J  =  ６.１Hz),  ７.１０-７.３２  (５H,  m),  ７.３８-７.４７  (２H,  m),  ７.５９  (１H,  s,  br),  ７.７１-７.８１  (２H,  m),  ７.９２  (１H,  s),  ８.２１  (１H,  d,  J  =  ８.６Hz),  ８.２８  (１H,  s),  ８.７２  (１H,  t,  J  =  ５.９Hz).
【０１５８】
［比較例５］
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０１５９】
【化２８】
0006538028.tif 000032
【０１６０】
Ａ．  １−（４−アジドメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５７０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８０６ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。ジフェニルホスホリルアジド（１．０９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔにおいて３ｈｒ撹拌し、その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ３％ＭｅＯＨ、９７％ＣＨＣｌ３）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、泡立った白色固体が生じ、１−（４−アジドメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４３０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率６８％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６１
【０１６１】
Ｂ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−アジドメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３４０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、エチルプロピオレート（１３９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（２８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をｒｔにおいて１８ｈｒ撹拌し、その後、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）によって希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびＰｅｔ．エーテルによって磨砕すると、白色固体が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率９０％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６
【０１６２】
Ｃ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（３９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃において１８ｈｒ撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り込ませ、水性層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ３％ＭｅＯＨ、９７％ＣＨＣｌ３）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、無色油状物が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率４９％）だと同定された。
【０１６３】
Ｄ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミン（６１．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔにして１時間後、反応混合物をクロロホルム（４００ｍＬ）によって希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。メタノール／ジエチルエーテル（３：７、１０ｍＬ）によって磨砕すると、黄色固体が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率８５％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ４.６１  (２H,  d,  J  =  ６.２  Hz),  ５.０８  (２H,  s),  ５.６３  (２H,  s),  ６.２２  (１H,  td,  J  =  １.４,  ６.７  Hz),  ６.３４-６.４８  (１H,  m),  ７.１２  (１H,  d,  J  =  ６.７  Hz),  ７.２９  (２H,  d,  J  =  ８.３  Hz),  ７.３４  (２H,  d,  J  =  ８.３  Hz),  ７.４１  (１H,  ddd,  J  =  ２.１,  ６.６,  ８.９  Hz),  ７.６３  (１H,  dd,  J  =  １.５,  ８.７  Hz),  ７.６７  (１H,  d,  J  =  ６.７  Hz),  ７.７２  (１H,  s);  ７.７４-７.８１  (１H,  m),  ８.４２  (３H,  d,  J  =  ８.７  Hz),  ８.６７  (１H,  s),  ９.２６  (１H,  t,  J  =  ６.２  Hz).
【０１６４】
［実施例６］
１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０１６５】
【化２９】
0006538028.tif 000033
【０１６６】
Ａ．  エチル１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の無色溶液に、水素化ナトリウム（０．１３７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）（泡立った状態）を添加した。３０ｍｉｎ撹拌した後、ヨウ化エチル（０．３１７ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。得られた濃厚な白色懸濁液を、ＲＴにおいて週末にわたって撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によって希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。層どうしを分離し、有機相を水（４×１０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）によって洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４によって脱水し、ろ過し、真空中で濃縮すると、淡黄色油状物（０．６４５６ｇ）が生じ、この淡黄色油状物をさらに乾燥させると、エチル１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０．５６５７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率９４％）が生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２
【０１６７】
Ｂ．  エチル５−（４−（クロロメチル）ベンゾイル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
塩化亜鉛（ＩＩ）（３．３５ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに量り取り、真空下で１２０℃において２ｈｒ乾燥させて、すべての水を除去した。フラスコを窒素下に置き、無水ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（４．０ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、無水ジクロロエタン（８ｍＬ）中のエチル１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．２３ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１０ｍｉｎ後、氷浴を除去し、反応物を４０℃において１ｈ３０ｍｉｎ撹拌した。混合物をさらに３０ｍｉｎ加熱し、次いで氷水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（３×１２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機を水（１００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製混合物を、０−１５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンのグラジエントのグラジエントを用いて溶出させ、０％ＥｔＯＡｃおよび１０％ＥｔＯＡｃにおいて保留する、クロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、所望の生成物エチル５−（４−（クロロメチル）ベンゾイル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．１２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、収率５０．１％）が淡黄色固体として生じ、望ましくない異性体であるエチル３−（４−（クロロメチル）ベンゾイル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．００ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ、収率１７．０４％）が、粘着質の固体として生じたが、４−クロロメチル安息香酸が混入していた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４／３３６
【０１６８】
Ｃ．  エチル５−（（４−（クロロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のエチル５−（４−（クロロメチル）ベンゾイル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．２６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．５１２ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）によって小分けにして処理（氷浴を５ｍｉｎに付け加えて、発熱を制御した。）し、混合物を周囲温度において１時間撹拌した。ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ、４ｍｉｎ）によると、所望の化合物への＞９５％変換が指し示された。さらなる１００ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物をさらに３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）に注ぎ込み、５ｍｉｎ撹拌した。水性層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮すると、エチル５−（（４−（クロロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．３０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）が透明な油性泡状物質として生じた。
［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝３１８／３２０
【０１６９】
Ｄ．  エチル５−（４−（クロロメチル）ベンジル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のエチル５−（（４−（クロロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（２．１６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（９．８５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）によって処理し、次いでトリエチルシラン（１．２３３ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を周囲温度において４５ｍｉｎ撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ、氷浴中で冷却）に慎重に注ぎ込み、二相性混合物を１５ｍｉｎ撹拌した後、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製混合物を、０−１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、エチル５−（４−（クロロメチル）ベンジル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１．４６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率６４．４％）が、粘着質の透明な油状物として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０／３２２
【０１７０】
Ｅ．  エチル１−エチル−４−メチル−５−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル５−（４−（クロロメチル）ベンジル）−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７１５ｍｇ、２．２３６ｍｍｏｌ）およびピリジン−２（１Ｈ）−オン（４２５ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（８ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（６１８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６７℃（ＤｒｙＳｙｎ浴の温度）において終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌによって約７に調整し、有機層を収集した。水性部分をさらなるＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１０−９０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させ、約６５％において保留する、クロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、生成物が溶出した。フラクションを含有する生成物を合わせると、エチル１−エチル−４−メチル−５−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（７１５ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ、収率８３％）が、真空下で終夜乾燥させた後に淡黄色ゴム状物質として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
【０１７１】
Ｆ．  １−エチル−４−メチル−５−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＴＨＦ（１１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル１−エチル−４−メチル−５−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６２１ｍｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（２９５ｍｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を、撹拌しながら６５℃において終夜加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた濁った混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を廃棄し、水性層を１Ｍ  ＨＣｌによって約ｐＨ６に酸性化すると、沈殿物が形成した。この沈殿物を２０ｍｉｎ静置した後、ろ過し、水（１０ｍＬ）によって洗浄した。固体を真空下においてＣａＣｌ２の存在下で３ｈｒ乾燥させると、１−エチル−４−メチル−５−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５４３ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ、収率９３％）が生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１
【０１７２】
Ｇ．  １−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
シンチレーションバイアルに、１−エチル−４−メチル−５−（４−（（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミン（４０．８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３．５ｍＬ）を装入した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．６μＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を週末にわたって撹拌した。
【０１７３】
混合物をＤＣＭ（溶解度のために微量のＭｅＯＨを含有）（３ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）によって希釈し、振とうし、次いで、層どうしが分離するまで静置しておいた。混合物に相分離カートリッジ（１５ｍＬ）を通過させ、有機層を収集し、次いで真空下で濃縮した。粗製物質を、０．５−６．５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ３）／ＤＣＭのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、１−エチル−４−メチル−５−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（９７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率８８％）がオフホワイト色泡状物質として生じた。
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ０.９４  (３H,  t,  J  =  ７.０Hz),  ２.００  (３H,  s),  ３.９３  (２H,  s),  ４.１５  (２H,  q,  J  =  ６.９Hz),  ４.４９  (２H,  d,  J  =  ６.０Hz),  ５.０４  (２H,  s),  ６.２１  (１H,  td,  J  =  ６.７,１.４Hz),  ６.３９  (１H,  d,  J  =  ９.１Hz),  ６.７０-６.７４  (３H,  m),  ６.８４  (１H,  d,  J  =  ５.６Hz),  ７.０４  (２H,  d,  J  =  ８.２Hz),  ７.２０  (２H,  d,  J  =  ８.２Hz),  ７.３３-７.４４  (２H,  m),  ７.５１  (１H,  s),  ７.６８-７.８１  (２H,  m),  ８.１２  (１H,  d,  J  =  ８.６Hz),  ８.４８  (１H,  t,  J  =  ６.１Hz).
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６
【０１７４】
［実施例７］
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド
【０１７５】
【化３０】
0006538028.tif 000034
【０１７６】
Ａ．  １−（４−クロロメチル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ポリマー担持されたトリフェニルホスフィン（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、３当量、１．０ｇ）を、ＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１、１００ｍＬ）に溶かしてかさ上げした。窒素雰囲気下、エチル３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（９０３ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＨＦ／ジクロロメタン（１：１、１０ｍＬ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４６ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０ｍｉｎの期間にわたって添加した。反応混合物をｒｔにおいて１８ｈｒ撹拌し、混合物をろ過し、樹脂をジクロロメタン／メタノール（１５ｍＬ）によって３回洗浄した。合わせたろ液を真空中で蒸発させた。２つの主要生成物が認められ、これらの生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ２０％ＥｔＯＡｃ、８０％Ｐｅｔ．エーテル）によって分離し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率２７％）および１−（４−クロロメチル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率６７％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７
【０１７７】
Ｂ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−クロロメチル−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９８０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）に溶解させた。２−ヒドロキシピリジン（３２３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃において３ｈｒ撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込ませ、この溶液を水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ３％ＭｅＯＨ、９７％ＣＨＣｌ３）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、無色油状物が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率９６％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６
【０１７８】
Ｃ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（３２５ｍｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃において１８ｈｒ撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り込ませ、水性層を抽出し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９８０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率９６％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
【０１７９】
Ｄ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。５−アミノメチル−７−アザインドールヒドロクロリド（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃からｒｔまでにして１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって希釈し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ８％ＭｅＯＨ、９２％ＣＨＣｌ３）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させた。残留物を、水／アセトニトリルから凍結乾燥させると、白色固体が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５１％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ４.４５  (２H,  d,  J  =  ５.７Hz),  ５.０７  (２H,  s),  ５.３９  (２H,  s),  ６.２０  (１H,  q,  J  =  ７.６Hz),  ６.３８-６.４１  (２H,  m),  ７.２８  (４H,  s),  ７.４１-７.４６  (２H,  m),  ７.７６  (１H,  q,  J  =  ６.８Hz),  ７.８５  (１H,  d,  J  =  １.７Hz),  ８.１７  (１H,  d,  J  =  ２.０Hz),  ８.４１  (１H,  s),  ８.７５-８.７７  (１H,  m),  １１.５９  (１H,  s).
【０１８０】
［実施例８］
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド
【０１８１】
【化３１】
0006538028.tif 000035
【０１８２】
Ａ．  １−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（２．６ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）およびペンタン−２，４−ジオン（１．５９５ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流において１８ｈｒ加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗製物を、９５：５から９：１までのＰｅｔ．エーテル／酢酸エチルのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、黄色油状物が生じ、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３．０５ｇ、１３ｍｍｏｌ、収率８４％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．４
１H  NMR:  (CDCl３),  δ:  １.８１  (９H,  s),  ２.５８  (３H,  s),  ２.７０  (３H,  s),  ６.８４  (１H,  s),  ７.７５  (１H,  s)
【０１８３】
Ｂ．  ５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２．８２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、少なくとも−５℃（氷／ＮａＣｌ、３：１）に冷却した。次いで、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．７７４ｇ、６．２０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−５℃以下で撹拌した。−５℃において撹拌した後、さらなる１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、−５℃においてさらに３ｈｒ撹拌し続けた。反応混合物をＮａ２ＳＯ３（水溶液）によって急冷した後、反応物をｒｔに温めた。１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、層どうしを分離した。水性相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）によって洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、９５：５のＰｅｔ．エーテル／酢酸エチルを用いて溶出させるシリカ式のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、残留物を酢酸エチル／Ｐｅｔ．エーテルから再結晶させると、白色固体が生じ、５−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（３．１９ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ、収率８４％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．７
１H  NMR:  (CDCl３),  δ:  １.８１  (９H,  s),  ２.７８  (３H,  s),  ２.８２  (３H,  s),  ７.７８  (１H,  s)
【０１８４】
Ｃ．  ５−ブロモ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２．１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１６０ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（２．７５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に小分けにして添加した。添加後、混合物を１００℃まで終夜かけて加熱すると、粘着質の黒色溶液が形成した。２４ｈｒ後、反応物を冷却し、次いで水（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）に注ぎ込んだ。混合物を濃ＨＣｌ（１３５ｍＬ）によって注意深く処理し、混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、次いでろ過し、水およびジクロロメタンによって洗浄した。得られた固体を真空下においてＣａＣｌ２の存在下で週末にわたって乾燥させると、淡い灰色の固体が生じ、５−ブロモ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．５６ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ、収率９０％）だと同定された。
【０１８５】
Ｄ．  ５−ブロモ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３７％濃塩酸（２３５ｍＬ）中の５−ブロモ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１．５６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流において終夜加熱した。さらなる濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、反応物を還流においてさらに２０ｈｒ加熱した。混合物を冷却し、氷水（１Ｌ）に注ぎ込み、ｐＨ９になるまで２Ｎ  ＮａＯＨによって中和すると、沈殿物が形成した。この沈殿物をろ過し、水によって洗浄し、次いで真空下においてＣａＣｌ２の存在下で乾燥させると、灰色固体が生じ、５−ブロモ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、収率９２％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１
１H  NMR:  (CDCl３),  δ:  ２.６６  (３H,  s),  ２.８２  (３H,  s),  ６.４９  (１H,  dd,  J  =  ３.５,  ２.１  Hz),  ７.２９  (１H,  dd,  J  =  ３.４,  ２.７  Hz),  １１.１４  (１H,  br.s)
【０１８６】
Ｅ．  ４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液をＮ２によって脱気した後、亜鉛粉末（４５ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（１２７ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３３９ｍｇ、２．８８８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃において４８ｈｒ加熱した。ｒｔに冷却した後、反応物を酢酸エチルによって希釈し、２Ｍ  ＮＨ４ＯＨおよびブラインによって洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４によって脱水し、ろ過した。真空中で濃縮した後、粗生成物を、９：１、８：２、７：３、１：１のＰｅｔ．エーテル／酢酸エチルを用いて溶出させるシリカ式のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを収集し、真空中で濃縮した。黄色固体をジエチルエーテル中で磨砕すると、オフホワイト色固体が生じ、４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６６０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率６７％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．１
１H  NMR:  (CDCl３),  δ:  ２.７６  (３H,  s),  ２.８６  (３H,  s),  ６.５９  (１H,  dd,  J  =  ３.５,  ２.０  Hz),  ７.３６  (１H,  dd,  J  =  ３.５,  ２.４  Hz),  １０.８６  (１H,  br.s)
【０１８７】
Ｆ．  （４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（６１０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（１．５６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水素化ホウ素ナトリウム（９４３ｍｇ、２４．９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、０℃から室温までにおいて１８ｈｒ撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発によって除去した。残留物をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ４０％Ｐｅｔ．エーテル、６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、白色固体が生じ、（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率７２％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１
１H  NMR:  (CDCl３),  １.４９  (９H,  s),  ２.６１  (３H,  s),  ２.７１  (３H,  s),  ４.４６  (１H,  br.s),  ４.５１  (２H,  d,  J  =  ４.４  Hz),  ６.５０  (１H,  dd,  J  =  ３.５,  ２.０  Hz),  ７.２５  (１H,  dd,  J  =  ３.４,  ２.５  Hz),  ９.６４  (１H,  br.s);
【０１８８】
Ｇ．  Ｃ−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチルアミンヒドロクロリド
４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解させた。ｒｔにして２ｈｒ後、溶媒を真空中で除去すると、黄色固体が生じ、Ｃ−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチルアミンヒドロクロリド（３６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率８０％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．４
１H  NMR:  (d６-DMSO),  ２.５３  (３H,  s),  ２.６０  (３H,  s),  ３.９４  (２H,  s),  ４.７６  (２H,  br.s),  ６.４３  (１H,  d,  J  =  ２.３  Hz),  ７.２８  (１H,  dd,  J  =  ３.２,  １.９  Hz),  １１.３２  (１H,  br.s)
【０１８９】
Ｈ．  １−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド
１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。Ｃ−（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチルアミンヒドロクロリド（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃からｒｔまでにして１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）によって希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ８％ＭｅＯＨ、９２％ＣＨＣｌ３）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させた。残留物を、水／アセトニトリルから凍結乾燥させると、白色固体が生じ、１−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンジル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５１％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ４.６９  (２H,  d,  J  =  ５.８Hz),  ５.０７  (２H,  s),  ５.４０  (２H,  s),  ６.２１-６.２４  (１H,  m),  ６.３９  (１H,  d,  J  =  ９.０Hz),  ７.００    (１H,  d,  J  =  ６.９Hz),  ７.２６-７.３０  (５H,  m),  ７.３９-７.４４  (２H,  m),  ７.７７  (１H,  q,  J  =  ６.６Hz),  ８.１４  (１H,  s),  ８.４３  (１H,  s),  ８.８９  (１H,  t,  J  =  ５.８Hz),  １３.１１  (１H,  s).
【０１９０】
［実施例９］
２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０１９１】
【化３２】
0006538028.tif 000036
【０１９２】
Ａ．  ［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．４７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）に溶解させ、４−メチルピラゾール（２．８６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．０７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔにおいて１８ｈｒ撹拌し、６０℃において３０ｈｒ撹拌し、その後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込ませ、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  イソヘキサン中の１０−８０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール（３．９４ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ、収率５４％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３
【０１９３】
Ｂ．  １−（４−クロロメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール（２．０３ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１３ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２６ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔにおいて１８ｈｒ撹拌し、ＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）によって希釈し、ろ液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  イソヘキサン中の０−６０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、１−（４−クロロメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．４９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、収率６０％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１，２２３
【０１９４】
Ｃ：  ２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（０．３８２ｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却した後、引き続いて、水素化ナトリウム（０．０７１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）によって小分けにして処理し、次いで、１−（４−（クロロメチル）ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を約５℃において１時間撹拌した。氷浴を取り除き、混合物をさらに４５ｍｉｎ撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（約０．５当量）を添加し、混合物を終夜撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）によって急冷し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）中への抽出をここと見たが、ＤＭＦの存在によって、エマルションが生じた。合わせたＤＣＭ層をブラインによって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ブライン（４０ｍＬ）を最初の水性層に添加し、この水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）によって抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭ抽出残留物と一緒に濃縮（５５℃において４ｍｂａｒ）して、残留したＤＭＦを除去した。化合物を、０−７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（６０２ｍｇ、１．７４８ｍｍｏｌ、収率７７％）が淡黄色油状物として生じ、この淡黄色油状物は、静置したときにゆっくり結晶化した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８
【０１９５】
Ｄ：  ２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（７ｍＬ）中のメチル２，５−ジメチル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（４５９ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（１６３ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を、完了するまで、撹拌しながら６５℃において４８ｈｒ加熱した。溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた濁った混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と、１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を含有する水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を廃棄し、水性層を１Ｍ  ＨＣｌによって約ｐＨ３に酸性化した（濁った状態になった）。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮すると、２，５−ジメチル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４４８ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ、収率９０％）が淡黄色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４
【０１９６】
Ｅ：  ２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
シンチレーションバイアルに、２，５−ジメチル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（９３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミン（８０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）および２５％ＤＭＦ／ＤＣＭ（３．５ｍＬ）を装入した。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０１μｌ、０．５７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）によって希釈すると、溶液が形成した。この溶液に、強カチオン交換クロマトグラフィーカラム（３ｇ）を通過させ、ＭｅＯＨによって洗浄し、１％ＮＨ３／ＭｅＯＨによって溶出させた。粗製物質を、０−８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ３）のグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、２，５−ジメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（６６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率４６．３％）が淡黄色粉末として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  １.９９  (３H,  d,  J  =  ０.７Hz),  ２.０７  (３H,  s),  ２.３７  (３H,  s),  ４.５０  (２H,  d,  J  =  ６.０Hz),  ５.０７  (２H,  s),  ５.２０  (２H,  s),  ６.３７  (１H,  d,  J  =  １.１Hz),  ６.７０  (２H,  s),  ６.８３-６.９２  (３H,  m),  ７.１６  (２H,  d,  J  =  ８.２Hz),  ７.２２  (１H,  s),  ７.３９  (１H,  dd,  J  =  １.７,  ８.６Hz),  ７.５２  (２H,  s,  br),  ７.７６  (１H,  d,  J  =  ５.８Hz),  ８.１３  (１H,  d,  J  =  ８.６Hz),  ８.２１  (１H,  t,  J  =  ６.１Hz).
【０１９７】
［比較例１０］
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０１９８】
【化３３】
0006538028.tif 000037
【０１９９】
Ａ．  １−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−（４−クロロメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９８６ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解させ、エチル１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（６２６ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔにおいて３日撹拌し、その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  イソヘキサン中の５０−１００％ＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製すると、２つの生成物が溶出され、第１の生成物は、約９０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンにおいて溶出し、第２の生成物は、１００％ＥｔＯＡｃにおいて溶出した。フラクションを合わせ、真空中で蒸発させた。
溶出した第１の生成物は、白色固体として単離され、３−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６７５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率４６％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５
溶出した第２の生成物は、透明なゴム状物質として単離され、１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５４０ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ、収率３７％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５
【０２００】
Ｂ．  １−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４７１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍＬ）、エタノール（４．５ｍＬ）および水（６．３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（１７４ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃において２ｈｒ撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に取り込ませ、水性層を抽出し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１））によって精製した。フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２４５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率５１％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５
【０２０１】
Ｃ．  １−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３、３ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミン（８０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔにして１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（４００ｍＬ）によって希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）、ブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１））によって精製した。フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（４７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率６０％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  １.９９  (３H,  s),  ４.５２  (２H,  d,  J  =  ６.３Hz),  ５.２０  (１H,  s),  ５.２２  (１H,  s),  ６.７０  (２H,  s),  ６.８３  (１H,  d,  J  =  ５.８Hz),  ７.１６-７.２５  (３H,  m),  ７.２６-７.３２  (２H,  m),  ７.３８  (１H,  dd,  J  =  １.７,  ８.６Hz),  ７.４６-７.５６  (２H,  m),  ７.６９-７.７８  (２H,  m),  ７.８５  (１H,  d,  J  =  １.３Hz),  ８.１１  (１H,  d,  J  =  ８.６Hz),  ８.５８  (１H,  t,  J  =  ６.３Hz).
【０２０２】
［実施例１１］
３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２０３】
【化３４】
0006538028.tif 000038
【０２０４】
Ａ．  Ｎ’−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中の１−（４−（クロロメチル）ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．５ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（８．３８ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７６ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を６０℃において２４ｈｒ撹拌した。ＬＣＭＳによると、所望の生成物が指し示され、３：１の比における生成物と第２の当量の出発用クロリド［４４５］＋との反応も指し示された。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（濁った状態になったら、いくらかの水を添加した。）とに分配した。有機層を分離し、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。なお、発色団が弱いため、生成物は、多数のフラクションにわたって筋になった。５番目ごとのフラクションをＨＰＬＣによって検査し、最もきれいな組のフラクションを合わせると、＞７ｇの物質が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１１１９−１３−１）によると、過剰なｔｅｒｔブチルカルバゼートの存在を別にすれば、約８５％の純度が示された。生成物を、２．９ｍＢａｒ／１１０−１１５℃（指示値）において、クーゲルロール式蒸留（収集用バルブ内で物質がはっきりと分からなくなるまで、３回実行）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）によると、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼートの除去が示された。混合物を、０−６０％ＴＨＦ／ＤＣＭのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によってさらに精製した。化合物は、（約１５％ＴＨＦ中で）予想よりも素早く溶出した。いくつかのきれいな生成物フラクションがピークのテールにおいて得られると、１Ｈ  ＮＭＲにより純度＞９５％の１．７７ｇの所望の化合物が生じた。混合されたフラクションもまた得られ、１Ｈ  ＮＭＲにより純度７８％の所望の化合物に合致した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７
【０２０５】
Ｂ．  ［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−ヒドラジン
ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）ヒドラジンカルボキシレート（３６９ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを滴下し、厚い沈殿物が形成されてから、撹拌を２ｈｒ継続した。反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）によって希釈した。熱い沈殿物は、超音波処理によってもバラバラにならなかった。物質をろ過するという試みは、困難だった。ろ紙上で約３０ｍｉｎ乾燥させても、乾燥固体が生じなかった。物質は、わずかに吸湿性だった。この物質の大部分をフラスコ内に移し、さらなる精製なしで次のステップに直接使用した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７
【０２０６】
Ｃ．  ３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−アセチル−ウラシル（１５０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）および［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−ヒドラジンジヒドロクロリド（３３７ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、反応物を還流（８０℃）において２４ｈｒ加熱した。微細な白色懸濁液が観察された。ＬＣＭＳによる分析では、イミン中間体に対応する主要なピーク［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３が示された。さらに３ｈｒ後、さらなる反応は起きなかった。反応混合物に（濃）Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を装入し、電子レンジ内で１２０℃まで５０ｍｉｎかけて加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り込ませた。有機物をＮａＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、クロマトグラフィー（１２ｇカラム、イソヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収率４２．９％）が無色油状物として生じた。ＨＰＬＣ（ＰＦＰカラム、４０％メタノール、酸性、２２５ｎｍ検出）による分析では、きれいな３−位置異性体が示された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９
【０２０７】
Ｄ．  ３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１４４ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（６３８μｌ、１．２７７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴにおいて終夜放置した。分析によると、所望の酸へのきれいな変換が示された。反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に抽出し、有機物をブライン（２×２０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、溶媒を除去すると、白色固体が生じ、３−メチル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率５９．７％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１
【０２０８】
Ｅ．  ３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）および６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミン、２ＨＣｌ（５９．５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６９μｌ、０．９６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔにおいて２ｈｒ撹拌した。分析によると、所望の生成物への完全な変換が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製固体をシリカ上に予備吸収させた後、クロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ３）、５％において中断）によって精製すると、３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド（６５．２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率５８．０％）が白色粉末として生じた。遊離塩基をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に取り込ませ、ジオキサン（３５．０μｌ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。沈殿した固体およびＭｅＯＨを、空気流下で取り除いた。ジオキサンを真空下で取り除いた。残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）から磨砕すると、３−メチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド（６２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率４８．６％）が白色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６
NMR  (d６-DMSO)  δ:  １.９９  (３H,  J=  ０.７  Hz  ),  ２.３１  (３H,  s),  ４.５７  (２H,  d,  J  =  ５.９  Hz  ),  ５.２３  (４H,  d,  J=  ７.４  Hz  ),  ７.１６-７.２８  (６H,  m),  ７.５４  (１H,  t,  J=  ０.９  Hz  ),  ７.６４-７.７３  (２H,  m),  ７.７９  (１H,  d,  J=  １.６  Hz  ),  ８.２４  (１H,  s),  ８.５４  (１H,  d,  J=  ８.７  Hz  ),  ８.６１  (１H,  t,  J=  ６.０  Hz  ),  ９.０５  (２H,  br  s),  １３.１４  (１H,  s)
【０２０９】
［実施例１２］
３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２１０】
【化３５】
0006538028.tif 000039
【０２１１】
Ａ．  １−（４−ブロモメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−フェニル］−メタノール（２．０５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリフェニルホスフィン（３．０５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を氷浴中で冷却した後、四臭化炭素（３．６９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物をｒｔにおいて１８ｈｒ撹拌し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）によって希釈した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ９５％Ｐｅｔ．エーテル、５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、この白色固体は、１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．６４ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、収率６１％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５
【０２１２】
Ｂ．  ３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エチル３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔにおいて２日撹拌し、その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ９８％ジクロロメタン、２％メタノール）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率９４％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５
【０２１３】
Ｃ．  ３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム（２０８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流において１８ｈｒ撹拌し、その後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に取り込ませ、水性層を抽出し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１））によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率８６％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７
【０２１４】
Ｄ．  ３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。６−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミン（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）。次いで、水溶性カルボジイミド（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃からｒｔまでにして１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）およびＩＰＡ（１０ｍＬ）によって希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ジクロロメタン：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（１００：１０：１））によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、３−シクロプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率４８％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ０.７３-０.７６  (２H,  m),  ０.７９-０.８４  (２H,  m),  １.９８  (３H,  s),  ２.５５-２.６７  (１H,  m),  ４.５０  (２H,  d,  J=  ５.９Hz),  ５.１９  (２H,  s),  ５.２１  (２H,  s),  ６.７１  (２H,  s),  ６.８５  (１H,  d,  J=  ５.８Hz),  ７.１８  (４H,s),  ７.２３  (１H,  s),  ７.３６-７.３９  (１H,  m),  ７.５２  (２H,  s),  ７.７６  (１H,  d,  J=  ５.８Hz),  ８.１２  (２H,  d,  J=  ８.４Hz),  ８.４６  (１H,  t,  J=  ５.９Hz).
【０２１５】
［実施例１３］
３−イソプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２１６】
【化３６】
0006538028.tif 000040
【０２１７】
Ａ．  エチル３−イソプロピル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のエチル３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４４６ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）および１−（４−（クロロメチル）ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５４０ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔにおいて終夜撹拌した。反応物をブライン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって希釈し、層どうしを分離した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をクロマトグラフィー（２４ｇカラム、イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、収率０−５０％）によって精製すると、エチル３−イソプロピル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７０２ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ、収率７２．０％）が濃厚な淡黄色油状物として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７
【０２１８】
Ｂ．  ３−イソプロピル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ｒｔのＴＨＦ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のエチル３−イソプロピル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６９０ｍｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（１３５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水酸化リチウム（１３５ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加して溶解度を高めた。反応物を撹拌し、５０℃において５ｈｒ加熱した。反応物をｒｔに冷却し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）によって抽出した。有機物を乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させると、）が淡黄色固体として生じた。この試料粗製物をクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中の２：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＣＮ、収率０−５０％）によって精製すると、３−イソプロピル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、収率４０％）が生じた。望ましくない５−位置異性体は、観察されなかった。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９
【０２１９】
Ｃ．  ３−イソプロピル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−イソプロピル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２９ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミンジヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６６μＬ、１．５２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔにおいて終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）によって希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をクロマトグラフィー（４ｇカラム、ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨおよび１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製すると、所望の化合物が遊離塩基として生じた。ＤＭＳＯ−ｄ６における１Ｈ  ＮＭＲは、遊離したアミンの構造に合致した。生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（１２４μＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、得られた綿状混合物をｒｔにおいて１５ｍｉｎ撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させると、Ｎ−（（１−アミノイソキノリン−６−イル）メチル）−３−イソプロピル−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，ＨＣｌ（１７０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、収率８４％）が白色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  １.１７  (６H,  d,  J  =  ６.９  Hz  );  １.９９  (３H,  t,  J  =  ０.７  Hz  );  ３.５７  (１H,  七重線,  J  =  ６.２  Hz);  ４.５６  (２H,  d,  J  =  ５.８  Hz  );  ５.２５  (４H,  d,  J  =  １５.４  Hz  );  ７.１６  -  ７.２７  (６H,  m);  ７.５５  (１H,  q,  J  =  ０.８  Hz  );  ７.６３  -  ７.７２  (２H,  m);  ７.７９  (１H,  d,  J  =  １.６  Hz  );  ８.１９  (１H,  s);  ８.５４  (１H,  d,  J  =  ８.６  Hz  );  ８.６４  (１H,  t,  J  =  ５.９  Hz  );  ９.０８  (２H,  s);  １３.２２  (１H,  s).
【０２２０】
［実施例１４］
３−シクロブチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２２１】
【化３７】
0006538028.tif 000041
【０２２２】
Ａ．  （Ｅ）−エチル２−（シクロブタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート
エチル３−シクロブチル−３−オキソプロパノエート（０．９３５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を装入しておいたフラスコに、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８７６ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。７０℃において７ｈｒ加熱した。反応混合物をトルエン（２×３０ｍＬ）と共沸させて、残留したあらゆる１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを除去した。定量的な収率を推定し、物質を次のステップに直接使用した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６
【０２２３】
Ｂ．  エチル３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１１３２−１２（Ｅ）−エチル２−（シクロブタンカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（１．２４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）（粗製）の撹拌溶液に、ヒドラジン、Ｈ２Ｏ（０．８０３ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、還流まで終夜かけて加熱した。反応混合物を蒸発させて、過剰なヒドラジンを除去した。粗製物質をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に取り込ませ、ＮａＨＣＯ３（水溶液、１００ｍＬ）によって洗浄し、次いでブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、溶媒を除去すると、静置したときにエチル３−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７０９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率６４．３％）がろう状固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５
【０２２４】
Ｃ．  ３−シクロブチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド
実施例１３の方法Ａ−Ｃと同様の手順
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  １.７０  -  １.８３  (１H,  m);  １.８１  -  １.９８  (１H,  m);  １.９９  (３H,  d,  J  =  ０.８  Hz  );  ２.１２  -  ２.２５  (４H,  m);  ４.５５  (２H,  d,  J  =  ５.８  Hz  );  ５.２３  (２H,  s);  ５.２９  (２H,  s);  ７.１５  -  ７.２９  (６H,  m);  ７.５５  (１H,  t,  J  =  ０.９  Hz  );  ７.６３  -  ７.７２  (２H,  m);  ７.７８  (１H,  d,  J  =  １.５  Hz  );  ８.２０  (１H,  s);  ８.４９  -  ８.６１  (２H,  m);  ９.０３  (２H,  s);  １３.１１  (１H,  s).
【０２２５】
［実施例１５］
３−ヒドロキシメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２２６】
【化３８】
0006538028.tif 000042
【０２２７】
Ａ．  ３−ヒドロキシメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド
トリブロモボラン（１１８μｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の３−メトキシメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物をｒｔにおいて３ｈｒ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカ上に吸収させた後、クロマトグラフィー（４ｇカラム、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨ、１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製すると、所望の化合物の遊離塩基が白色固体として生じた。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン（２９．５μｌ、０．１１８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、得られた混合物をｒｔにおいて１５ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると、３−ヒドロキシメチル−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド（３９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率８２％）が白色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．３
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  １.９９  (３H,  s),  ４.５６  (２H,  s),  ４.６４  (２H,  d,  J  =  ５.８  Hz  ),  ５.２２  (２H,  s),  ５.２８  (２H,  s),  ７.１６  -  ７.３１  (６H,  m),  ７.５５  (１H,  t,  J  =  ０.９  Hz  ),  ７.６３  -  ７.７４  (２H,  m),  ７.８２  (１H,  d,  J  =  １.６  Hz  ),  ８.３４  (１H,  s),  ８.５５  (１H,  d,  J  =  ８.７  Hz  ),  ８.９０  -  ９.０５  (３H,  m),  １３.１７  (１H,  s).
【０２２８】
［実施例１６］
３−シアノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２２９】
【化３９】
0006538028.tif 000043
【０２３０】
Ａ．  エチル３−シアノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
実施例１３の方法Ａと同様の手順
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０
【０２３１】
Ｂ．  ３−シアノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中のエチル３−シアノ−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（０．３ｍＬ）中の水酸化リチウム（１０．２８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液によって処理した。混合物を周囲温度において１８ｈｒ撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）とに分配した。有機層を除去し、水性層を１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ４に調整すると、沈殿物が形成した。この沈殿物を簡単に超音波処理し、次いでろ過し、大量の水によって洗浄した。真空下で乾燥させると、３−シアノ−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率６８．５％）が、白色固体として回収された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２
【０２３２】
Ｃ．  ３−シアノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド
バイアルに、３−シアノ−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３２ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミンジヒドロクロリド（１９５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（４．５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を装入した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０３μｌ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度において撹拌した。沈殿物が形成した。溶媒を真空下で除去し、メタノール中でスラリー化させ、ろ過すると、２９３ｍｇの固体が生じた。この固体を強カチオン交換クロマトグラフィー（８ｇ）によって精製し、大量のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３：１、約１５０ｍＬ）中に取り込ませ、ＭｅＯＨによって洗浄し、１％ＮＨ３／ＭｅＯＨによって溶出させると、２４３ｍｇの物質が生じた。この物質を、０−１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ３／ＤＣＭ）のグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、３−シアノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド（１９３ｍｇ、収率５６％）が白色粉末として生じた。
【０２３３】
生成物（６０ｍｇ）の試料をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させ、次いでジオキサン（約１００μＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌによって処理すると、沈殿物が形成した。この沈殿物を１分静置し、次いで真空下で濃縮すると、６３ｍｇの一塩酸塩が生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  １.９８  (３H,  s),  ４.６０  (２H,  d,  J  =  ５.８Hz),  ５.２４  (２H,  s),  ５.４７  (２H,  s),  ７.１７-７.２８  (４H,  m),  ７.３２  (２H,  d,  J  =  ８.１Hz),  ７.５５  (１H,  s),  ７.６３-７.７４  (２H,  m),  ７.８２  (１H,  s),  ８.５６  (１H,  d,  J  =  ８.６Hz),  ８.６１  (１H,  s),  ９.１２  (２H,  brs),  ９.２３  (１H,  t,  J  =  ５.９Hz),  １３.２９  (１H,  s).
【０２３４】
［実施例１７］
４−［（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−カルバモイル］−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０２３５】
【化４０】
0006538028.tif 000044
【０２３６】
Ａ．  ４−［（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−カルバモイル］−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドロクロリド
ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中の３−シアノ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、水（０．２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１２．５６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の溶液によって処理した。混合物を６０℃（ＤｒｙＳｙｎ浴の温度）において終夜撹拌した。反応物を冷却し、次いで１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ３に調整した。沈殿物をろ過し、水によって洗浄し、真空下で乾燥させると、白色粉末が生じた。混合物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に取り込ませ、ジオキサン（２９．５μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌによって処理した。混合物を１分静置し、次いで真空下で濃縮すると、４−［（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−カルバモイル］−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ヒドロクロリド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率６８．１％）が白色粉末として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  １.９８  (３H,  s),  ４.６９  (２H,  d,  J  =  ５.８Hz),  ５.２３  (２H,  s),  ５.４３  (２H,  s),  ７.１８-７.２６  (４H,  m),  ７.３１  (２H,  d,  J  =  ８.１Hz),  ７.５４  (１H,  s),  ７.６３-７.７７  (２H,  m),  ７.８５  (１H,  s),  ８.５７  (１H,  d,  J  =  ８.６Hz),  ８.６４  (１H,  s),  ９.１３  (２H,  brs),  １０.０４  (１H,  t,  J  =  ５.８Hz),  １３.３１  (１H,  s),  １４.８５  (１H,  brs).
【０２３７】
［実施例１８］
４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−チアゾール−５−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２３８】
【化４１】
0006538028.tif 000045
【０２３９】
Ａ．  ２−（４−ブロモ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ピリジン（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）エタンチオアミド（１．９８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）およびエチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（１．４２８ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃において１８ｈｒ撹拌した。次いで、反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）によって希釈し、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、飽和ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をクロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ｈｅｘ中のＥｔＯＡｃ、０−５０％収率）によって精製すると、２−（４−ブロモ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．３３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率５２．１％）が白色結晶性固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０、３４２
【０２４０】
Ｂ．  カリウムトリフルオロ（Ｎ−メチルホメピゾール）ボレート
カリウムヘキサメチルジシラジド（２．９９２ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０６７ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）およびカリウムブロモメチルトリフルオロボレート（２．００８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に滴下した。得られた混合物を８５℃において終夜撹拌し、次いでｒｔにおいて週末にわたって撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）によって急冷し、減圧下で乾燥させた（５０℃の水浴）。粗製固体を、熱いＨＰＬＣグレードアセトンの溶液に溶解させ、次いでろ過してＫＣｌを除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、アセトン（１４ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によって沈殿させると、所望の生成物（６６０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率２９．１％）が白色固体として生じた。
【０２４１】
Ｃ．  ４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のカリウムトリフルオロ（Ｎ−メチルホメピゾール）ボレート（３８６ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモ−ベンジル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５９１ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、還流において１時間加熱した。ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のナトリウム２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−スルホネート（８９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（３１．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６９８ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を、アルゴンによって１５ｍｉｎ脱気した。次いで、混合物を加熱し、１００℃において終夜撹拌した。反応混合物を希釈し、シリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（１２ｇカラム、イソヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２７８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、収率３１．５％）が濃厚な黄色油状物として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６
【０２４２】
Ｄ．  ４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−チアゾール−５−カルボン酸
ｒｔのＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２７８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水酸化ナトリウム（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒｔにおいて終夜撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）によって抽出した。次いで、水性部分をｐＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させると、４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−チアゾール−５−カルボン酸（２３２ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、収率７７％）が淡黄色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８
【０２４３】
Ｅ．  ４−メチル−２−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−チアゾール−５−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド
実施例１３の方法Ｃと同様の手順
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ２.００  (３H,  s);  ２.５５  (３H,  s);  ４.２８  (２H,  s);  ４.５６  (２H,  d,  J  =  ５.８  Hz  );  ５.２３  (２H,  s);  ７.１５  -  ７.３６  (６H,  m);  ７.５６  (１H,  t,  J  =  ０.９  Hz  );  ７.６２  -  ７.７１  (２H,  m);  ７.７８  (１H,  d,  J  =  １.６  Hz  );  ８.５２  (１H,  d,  J  =  ８.７  Hz  );  ８.８０  (１H,  t,  J  =  ５.９  Hz  );  ９.００  (２H,  s);  １３.０４  (１H,  s)
【０２４４】
［実施例１９］
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２４５】
【化４２】
0006538028.tif 000046
【０２４６】
Ａ．  エチル１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のナトリウムエタノレート（１４１８ｍｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）およびジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（８４２μｌ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴中で冷却しながら、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（４−（ヒドラジニルメチル）ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール，２ＨＣｌ（１４４６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を撹拌し、ｒｔまで終夜かけて温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ５に調整した）。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮すると、黄色油状物になった。この黄色油状物を、０−４０％ＭｅＣＮ／ＤＣＭのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、２１０ｍｇのエチル１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートが生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１
【０２４７】
Ｂ．  １−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中のエチル１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（７０．４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および水（０．７５ｍＬ）によって処理した。混合物を周囲温度において１時間撹拌した。さらなる水（０．５ｍＬ）を添加して澄明化し、混合物を５０℃において終夜加熱した。有機物を真空下で除去し、水性部分を水（７ｍＬ）入りの分液漏斗に移した。水性部分（ｐＨ１０になっている）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって抽出した。水性層を収集し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ４に調整すると、沈殿物が形成した。この沈殿物を５ｍｉｎ静置し、次いで超音波処理して微細な粉末にした後、ろ過によって収集し、少量の水によって洗浄した。ＣａＣｌ２の存在下において真空下で乾燥させると、１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４７ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、収率７９％）がオフホワイト色粉末として単離された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３
【０２４８】
Ｃ．  １−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
シンチレーションバイアルに、１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミンジヒドロクロリド（６５．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）ならびに無水ＤＣＭ（２ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を装入した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６７μｌ、０．９６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度において２ｈｒ撹拌した。さらなるＨＡＴＵ（３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ）およびアミン（２０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）と一緒に添加した。混合物を４０℃において２．５ｈｒ加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と２Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）とに分配した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。水性部分および単離された有機物のＨＰＬＣによって、全ての生成物が水性層中に含まれていることが指し示された。この水性層を、濃ＨＣｌ（比較的不溶性の物質がある程度形成した。）によってｐＨ７に調整し、ＥｔＯＡｃ（微量のＭｅＯＨを含有、２×３０ｍＬ）およびＤＣＭ（微量のＭｅＯＨを含有、３０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＤＣＭによって磨砕し、次いでＭｅＯＨによって磨砕すると、約１５ｍｇの黄色固体が生じた。ＴＨＦを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって、１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４．８１％、純度７０％）が白色粉末として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８
NMR  (d６-DMSO)  δ:  １.９８  (３H,  s),  ４.５５  (２H,  d,  J=  ６.０Hz),  ５.０９  (２H,  s),  ５.２１  (２H,  s),  ６.８２  (２H,  br.s),  ６.８７  (１H,  d,  J=  ６.２Hz),  ７.１６-７.２６  (５H,  m),  ７.３８  (１H,  dd,  J=  ８.６,  １.８Hz),  ７.５２  (２H,  m),  ７.７４  (１H,  d,  J=  ５.８Hz),  ７.９３  (１H,  t,  J=  ６.１Hz),  ８.０４  (１H,  s),  ８.１４  (１H,  d,  J=  ８.６Hz),  １１.１０  (１H,  br.s).
【０２４９】
［実施例２０］
３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２５０】
【化４３】
0006538028.tif 000047
【０２５１】
Ａ：  エチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
無水ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルニトリト（３．０４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（５．７１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度において１時間Ｎ２下で撹拌し、次いでエチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．３９ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｉｎにわたって小分けにして添加した。混合物を周囲温度において３０ｍｉｎ撹拌し、次いで７０℃において２ｈｒ加熱した。反応物を冷却し、アセトニトリルを真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（３×１００ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮すると、暗い緑色の固体（５．６４ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ、収率８２％、純度７０％）になった。生成物を、精製なしで次のステップに直接使用した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９／２２１
【０２５２】
Ｂ：  ３−ブロモ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のエチル３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）および１−（４−（クロロメチル）ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５０４ｍｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（６３１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度において１．５ｈｒ撹拌した。加熱を５０℃まで２４ｈｒかけて強め、次いで反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と、ブライン（３０ｍＬ）を含有する水（３０ｍＬ）とによって希釈した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製物質を、０−４５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させ、４０％において保留する、クロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、２つの位置異性体が溶出した。
【０２５３】
５−ブロモ−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４．４０％）が、透明なゴム状物質として単離され、このゴム状物質は、静置したときに結晶化したが、２Ｄ  ｎＯｅｓｙによると、ベンジルのプロトンとピラゾール母核環のプロトンとの相互作用が（８．０３ｐｐｍにおいて）示されなかった。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３／４０５
所望の異性体である３−ブロモ−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２１７ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、収率２３％）が、透明なゴム状物質として単離され、このゴム状物質は、静置したときに結晶化した。２Ｄ  ｎＯｅｓｙによると、ベンジルのプロトンの組のうちの一つと、ピラゾール母核環のプロトンとの相互作用が（８．５２ｐｐｍにおいて）示されたため、所望の異性体が確認された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３／４０５
【０２５４】
Ｃ：  ３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（５８．８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５．５ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．３６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロウェーブバイアル内で合わせ、ジオキサン（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２によって５ｍｉｎ脱気し、次いで１００℃において５．５ｈｒ加熱し、次いで周囲温度において終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗製残留物を、０−６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率４１．０％）が白色粉末として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０
【０２５５】
Ｄ：  ３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）中の３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３２．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（０．２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（４．６１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液によって処理した。沈殿物が素早く形成した。さらなるＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度において３ｈｒ撹拌した。ＬＣＭＳによると、約１５％の加水分解しか示されなかった。さらなるＴＨＦを、溶液が形成するまで（合計体積約２．５ｍＬ）添加した。さらなるＬｉＯＨ（５ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃において３ｈｒ加熱し、次いで周囲温度において終夜加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（４ｍＬ）とに分配した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌによって約ｐＨ４に調整すると、沈殿物が形成した。この沈殿物をろ過し、水によって洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率６９．０％）が白色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２
【０２５６】
Ｅ：  ３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド
シンチレーションバイアルに、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８．７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミンジヒドロクロリド（１８．８１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．９８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）を装入した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．３μｌ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度において終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、強カチオン交換クロマトグラフィー（１．５ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨによって洗浄し、１％ＮＨ３／ＭｅＯＨによって溶出させた。得られた物質を、０−１０％ＭｅＯＨ（０．３％ＮＨ３）／ＤＣＭのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、遊離塩基が白色粉末として生じた。遊離塩基をＤＣＭ（０．７５ｍＬ）に溶解させ、次いでジオキサン（２６．３μｌ、０．１０５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌによって処理した。これを１０ｍｉｎ静置した後、濃縮した。乾燥させると、３−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率６３．４％）が、淡黄色粉末として単離された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７
NMR  (d６-DMSO):  １.９８  (３H,  s),  ２.０４  (３H,  s),  ２.２１  (３H,  s),  ４.５３  (２H,  d,  J=  ５.９Hz),  ５.２３  (２H,  s),  ５.３８  (２H,  s),  ７.１５-７.２６  (４H,  m),  ７.３０  (２H,  d,  J=  ８.２Hz),  ７.５４  (１H,  s),  ７.６３-７.７１  (２H,  m),  ７.７６  (１H,  s),  ８.４４  (１H,  s),  ８.５３  (１H,  d,  J=  ８.６Hz),  ８.８０  (１H,  t,  J=  ６.０Hz),  ９.０９  (２H,  brs),  １３.２６  (１H,  brs).
【０２５７】
［実施例２１］
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２５８】
【化４４】
0006538028.tif 000048
【０２５９】
Ａ：  １−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
マイクロウェーブバイアルに、３−ブロモ−１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３４．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン−ＲｕＰｈｏｓ（２０．８３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、モルホリン（３８６μｌ、４．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３０ｍｇ、１．９３４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を装入した。混合物をＮ２によって簡単に脱気し、周囲温度において１０ｍｉｎ撹拌した後、８５℃（ＤｒｙＳｙｎ浴の温度）まで終夜かけて加熱した。ＬＣＭＳによると、出発物質：脱臭素化：生成物の約１：１：１の混合物が指し示された。さらなるＲｕＰｈｏｓ  Ｐｒｅｃａｔａｌｙｓｔ、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３４．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン−ＲｕＰｈｏｓ（２０．８３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５０μＬ）を添加し、混合物を８５℃（ＤｒｙＳｙｎ浴の温度）において終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水性部分をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、０−８０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、収率４１．６％）が透明なゴム状物質として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０
【０２６０】
Ｂ：  １−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチル１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（１８．２８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液によって処理し、混合物を４０℃において週末にわたって加熱した。残留したあらゆる有機溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（７ｍＬ）とに分配した。水性層を１Ｍ  ＨＣｌによって約ｐＨ４に調整した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮すると、１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０９ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、収率８９％）が、粘着質の黄色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２
【０２６１】
Ｃ：  １−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
シンチレーションバイアルに、１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミンジヒドロクロリド（８２ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（１ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）を装入した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９４μｌ、１．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度において終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、強カチオン交換クロマトグラフィー（２．５ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨによって洗浄し、１％ＮＨ３／ＭｅＯＨによって溶出させた。得られた物質を、０−１０％ＭｅＯＨ（０．３％ＮＨ３）／ＤＣＭのグラジエントを用いて溶出させるクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、遊離塩基が白色泡状物質として生じた。遊離塩基をＤＣＭ（０．７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）に溶解させ、次いでジオキサン（１５３μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌによって処理した。これを１０ｍｉｎ静置した後、濃縮した。乾燥させると、１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−３−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（１２５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率７６％）が、淡黄色粉末になった一塩酸塩として単離された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７
NMR  (d６-DMSO):  １.９８  (３H,  s),  ３.０３-３.１０  (４H,  m),  ３.５８-３.６４  (４H,  m),  ４.５８  (２H,  d,  J=  ５.８Hz),  ５.１８  (２H,  s),  ５.２３  (２H,  s),  ７.１６-７.２８  (６H,  m),  ７.５５  (１H,  s),  ７.６５-７.７２  (２H,  m),  ７.７９  (１H,  s),  ８.２０  (１H,  s),  ８.４８-８.６０  (２H,  m),  ９.１６  (２H,  br.s),  １３.３９  (１H,  br.s).
【０２６２】
［比較例２２］
１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド
【０２６３】
【化４５】
0006538028.tif 000049
【０２６４】
Ａ．  ６−アミノ−５−ヨード−２−メチルニコチノニトリル
６−アミノ−２−メチルニコチノニトリル（３．０ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）および１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（８．６２ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解させた。褐色溶液を８０℃まで２４ｈｒかけて加熱し、その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）によって希釈した。ＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を水（５×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＲｅｄｉＳｅｐ（８０ｇカラム、イソヘキサン中の０−３０％ＥｔＯＡｃ）式のクロマトグラフィーによって精製すると、褐色に着色された固体が生じ、６−アミノ−５−ヨード−２−メチルニコチノニトリル（３．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、収率４３．７％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０
【０２６５】
Ｂ．  ６−アミノ−２−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル
Ｎ２下の乾燥済みフラスコに、６−アミノ−５−ヨード−２−メチルニコチノニトリル（４ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．６９ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）および乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加すると、オレンジ色溶液が生じた。Ｎ２によって５ｍｉｎ脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２７６ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１２５ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）を添加すると、黒色に着色された懸濁液が生じた。次に、エチニルトリメチルシラン（２．０４０ｍＬ、１４．４４ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎにわたって滴下すると、赤色／褐色に着色された溶液が生じ、この溶液をｒｔにおいて１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とによって分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＲｅｄｉＳｅｐ（８０ｇカラム、イソヘキサン中の０−２５％ＥｔＯＡｃ）式のクロマトグラフィーによって精製すると、淡いオレンジ色の固体が生じ、６−アミノ−２−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル（２．２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、収率７２％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０
【０２６６】
Ｃ．  Ｎ−アセチル−Ｎ−（５−シアノ−６−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ２下のフラスコに、６−アミノ−２−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチノニトリル（２．２ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却した後、塩化アセチル（１．５６９ｍＬ、２２．０６ｍｍｏｌ）を滴下すると、明るいタン色に着色された懸濁液が生じた。１０ｍｉｎ撹拌し、ｒｔに温め、次いで４０℃において１時間加熱した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、反応物をさらに２ｈｒ撹拌した。乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、ｒｔにおいて３日撹拌した。６０℃まで２ｈｒかけて加熱した。ｒｔにおいてさらに１８ｈｒ撹拌した。揮発分を真空中で除去し、残留物をトルエン（３０ｍＬ）と共沸させた。ＬＣＭＳによると、主に出発物質が示され、ある程度、モノアシル化およびジアシル化の証拠も示された。ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再懸濁させ、ピリジン（１．９４０ｍＬ、２３．９８ｍｍｏｌ）によって処理し、次いで塩化アセチル（１．５６９ｍＬ、２２．０６ｍｍｏｌ）。得られた懸濁液をｒｔにおいて１８ｈｒ撹拌した。ＬＣＭＳによると、モノアシル化およびビスアシル化への変換が示され、ここで、出発物質がｍ／ｚにおいて微量存在することも認められた。反応物を４０℃まで１時間かけて加熱した。ＬＣＭＳによると、ビスアシル化された物質（純度約６０％）への変換が示された。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）によって希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）によって洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮すると、褐色に着色された残留物（４．０ｇ）になった。粗生成物を、ＲｅｄｉＳｅｐ式のクロマトグラフィー（４０ｇカラム、イソヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。物質（４．０ｇ）が褐色油状物として単離された。ＬＣＭＳによる分析では、Ｎ−アセチル−Ｎ−（５−シアノ−６−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＵＶによると純度６０％）が、３つの不純物と一緒に確認された（それぞれ１０−１５％）。物質を、さらなる精製／分析なしで後続の反応に使用した。
【０２６７】
Ｄ．  ６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
Ｎ２下のフラスコに、Ｎ−アセチル−Ｎ−（５−シアノ−６−メチル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（４．３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）を添加し、続いて、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（１０．２９ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。暗い褐色の反応混合物を７０℃に加熱した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＲｅｄｉＳｅｐ式のクロマトグラフィー（４０ｇカラム、イソヘキサン中の０−３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、２つの主要なピークが溶出した。Ｎ２下のフラスコに、Ｎ−（５−シアノ−３−エチニル−６−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（１．０３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）を添加すると、淡黄色溶液が生じた。次に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（１５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加し、７２℃まで１ｈかけて加熱すると、暗いオレンジ色の溶液が生じた。ＨＰＬＣによると、出発物質の完全な消費が示された。ｒｔに冷却した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）によって希釈し、水（１００ｍＬ）によって洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）によって抽出した後、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮すると、オレンジ色固体が生じ、Ｅｔ２Ｏ：ＭｅＯＨ（９：１、１５ｍＬ）中でスラリー化し、ろ過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）によって洗浄した。吸引によって１０ｍｉｎ乾燥させ、次いで真空オーブン内で１ｈ乾燥させると、タン色固体が生じ、６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０．６９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率７４．７％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８
【０２６８】
Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル（（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）カルバメート
Ｎ２下のフラスコに、６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（０．６４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．７７７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０５３ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加すると、淡いタン色に着色された懸濁液が生じた。氷浴中で冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．０７８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、１ｈｒにわたって小分けにして添加した。氷浴中で１８ｈｒかけてｒｔに温めた。揮発分を真空中で除去し、褐色残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とに分配した。水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）によって抽出した後、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇ、乾燥状態にしてローディング、イソヘキサン中の０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。真空オーブン内（４０℃）で終夜乾燥させた。白色固体が生じ、ｔｅｒｔ−ブチル（（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）カルバメート（０．７４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率６８．２％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２
【０２６９】
Ｆ．  ６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル（（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）カルバメート（０．７４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．０ｍＬ）に懸濁させた。ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明な黄色溶液をｒｔにおいて１ｈｒ撹拌した。物質を、強カチオン交換クロマトグラフィーを用いた捕集および放出によって単離し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）によって洗浄し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１％ＮＨ３によって溶出させた。真空中で濃縮し、真空オーブン内（４０℃、２ｈ）内で乾燥させると、オフホワイト色固体が生じ、６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（０．４７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率９３％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２
【０２７０】
Ｇ．  エチル１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３６４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７１３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（５６０μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。ｒｔにして４ｈｒ後、反応混合物をシリカ上に濃縮し、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンのグラジエントを用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した（生成物は、約７０％ＥｔＯＡｃにおいて溶出した。）。フラクションを蒸発させると、白色固体が生じ、エチル１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ、収率７５％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５
【０２７１】
Ｈ．  １−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（２２５ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を撹拌しながら５０℃において終夜加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で懸濁させた。水性相を１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ１に調整し、有機層を収集した。水性部分をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮すると、白色固体が生じ、１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５１８ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ、収率９１％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７。
【０２７２】
Ｉ．  １−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド
シンチレーションバイアルに、１−（４−（（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０９２ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を装入し、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させ、この乾燥ＤＣＭに、（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（０．０５０ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３０ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をｒｔにおいて撹拌するままにしておいた。反応混合物を蒸発させ、得られた残留物を塩化アンモニウムの飽和溶液（５ｍＬ）によって急冷し、ｒｔにおいて終夜撹拌するままにしておいた。固体を減圧下でろ過し、４０℃の真空オーブン内に２日入れておいた。固体を、メタノール（０．１ｍＬ）を加えた酢酸エチル（５ｍＬ）によって磨砕し、超音波処理し、次いで減圧下でろ過すると、淡い褐色の固体が生じ、この固体を４０℃の真空オーブン内に入れておくと、白色固体が生じ、１−［４−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミド（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３７％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  １.９８  (３H,  t,  J  =  ０.７Hz),  ２.５１  (３H,  s),  ４.４５  (２H,  d,  J  =  ５.５Hz),  ５.２０  (２H,  s),  ５.３０  (２H,  s),  ６.３４  (１H,  dd,  J  =  １.９,  ３.４Hz),  ７.１５-７.１９  (２H,  m),  ７.２０-７.２５  (３H,  m),  ７.３２  (１H,  dd,  J  =  ２.４,  ３.４Hz),  ７.５１  (１H,  t,  J  =  ０.９Hz),  ７.７４  (１H,  s),  ７.９０  (１H,  d,  J  =  ０.７Hz),  ８.２５  (１H,  d,  J  =  ０.７Hz),  ８.４１  (１H,  t,  J  =  ５.５Hz),  １１.３７  (１H,  s).
【０２７３】
［実施例２３］
５−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２７４】
【化４６】
0006538028.tif 000050
【０２７５】
Ａ．  １−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
４−（クロロメチル）ベンジルアルコール（６５０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびピラゾール（３１１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に取り込ませた。Ｋ２ＣＯ３（８６０．５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃まで４８ｈｒかけて加熱した。揮発分を真空中で除去した。酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。有機層をろ過し、真空下で蒸発させた。Ｐｅｔ．エーテル中の４０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出させるフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、無色油状物が生じ、１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（４８０ｍｇ、収率６１％）だと同定された。
【０２７６】
Ｂ．  １−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（４−ヒドロキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（４８０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７６９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に取り込ませた。得られた溶液を氷浴中で冷却した後、四臭化炭素（９３０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物をＲＴにおいて１８ｈｒ撹拌した。混合物をＤＣＭによって希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（２０−４０％ＥｔＯＡＣ／Ｐｅｔ．エーテル）によって精製した。フラクションを含有する化合物を真空中で濃縮すると、オフホワイト色固体が生じ、１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（４１０ｍｇ、収率６４％）だと同定された。
【０２７７】
Ｃ．  ３−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルおよび５−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（７ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（３２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔにおいて１８ｈｒ撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、６：６：７のアセトニトリル：酢酸エチル：Ｐｅｔ．エーテルを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製すると、３−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２９ｍｇ、収率３１％）および５−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１９ｍｇ、収率２８％）が生じた。
【０２７８】
Ｄ．  ３−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（２０ｍＬ）中の３−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流において４８ｈｒ加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。粗製残留物を水（２ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ約５に調整した（反応混合物が不透明になるまで）。ＥｔＯＡｃを添加すると、固体が有機層中に移動したが、溶解はしなかった。水性層を除去し、有機層をろ過すると、オフホワイト色固体が生じ、このオフホワイト色固体をジエチルエーテルによって洗浄すると、３−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が生じ、このカルボン酸を、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
【０２７９】
Ｅ．  ３−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドＴＦＡ塩
０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４９．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（２６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド（４４．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１５ｍｉｎ撹拌した後、トリエチルアミン（１１５μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）および６−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミン（２８．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔに温め、１８ｈｒ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、ろ過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製すると、３−アミノ−１−（４−ピラゾール−１−イルメチル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドＴＦＡ塩がオフホワイト色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ２.９８  (１H,  br  s),  ４.０２  (２H,  br  s),  ４.５５  (２H,  d,  J=  ５.８Hz),  ５.０７  (２H,  s),  ５.３１  (２H,  s),  ６.２６  (１H,  t,  J=  ２.０),  ７.１９-７.２５  (５H,  m),  ７.４４  (１H,  d,  １.８Hz),  ７.６４  (１H,  d,  J=  ７.０Hz),  ７.６８  (１H,  dd,  J=  ８.７,  １.３  Hz),  ７.７９  (２H,  dd,  J=  ９.０,  ２.０Hz),  ８.０２  (１H,  s),  ８.４９  (１H,  d,  J=  ８.６Hz),  ８.５１  (１H,  t,  J=  ５.７Hz),  ８.９３  (２H,  br  s),  １２.８４  (１H,  br  s).
【０２８０】
［実施例２４］
１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２８１】
【化４７】
0006538028.tif 000051
【０２８２】
Ａ．  ５−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン
２−フルオロ−５−メチルピリジン（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．６１ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（７３９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流において撹拌した。１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）によって希釈し、水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ９５％Ｐｅｔ．エーテル、５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じ、５−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン（６．８９ｇ、３６．２５ｍｍｏｌ、収率８１％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２
【０２８３】
Ｂ．  １−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エチル３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５７ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、５−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン（１．３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．６９ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃において撹拌した。１８ｈｒ後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  ８５％Ｐｅｔ．エーテル、１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じ、１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率５８％）だと同定された。
【０２８４】
Ｃ．  １−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（４７６ｍｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃において撹拌した。１８ｈｒ後、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り込ませ、水性層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出物を水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、無色油状物が生じ、１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９８０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率８５％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０
【０２８５】
Ｄ．  １−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）およびピロリジン（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃において撹拌した。１８ｈｒ後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって希釈し、この溶液を水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  １％ＡｃＯＨ、９％ＭｅＯＨ、９０％ＣＨＣｌ３）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、泡立った白色固体が生じ、１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２６７ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、収率７６％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１
【０２８６】
Ｅ．  １−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却した。６−アミノメチル−イソキノリン−１−イルアミン．ＨＣｌ（１２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）。次いで、水溶性カルボジイミド（１２２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃からｒｔまでにして１８ｈｒ後、反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）によって希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）、水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させると、黄色油状物が生じた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）（溶離液  １５％ＭｅＯＨ、８５％ＣＨＣｌ３）によって精製し、フラクションを合わせ、真空中で蒸発させると、白色固体が生じた。残留物をメタノール中のＨＣｌ（４ｍＬ）によって処理し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を、水／アセトニトリルから凍結乾燥させると、白色固体が生じ、１−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド（１３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率４８％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６
１H  NMR:  (d６-DMSO),  δ:  ２.０１  (４H,  t,  J=  ６.０Hz),  ３.４７  (４H,  t,  J=  ６.３Hz),  ４.５９  (２H,  d,  J=  ５.８Hz),  ５.４５  (２H,  s),  ７.１０  (１H,  d,  ,  J=  ９.０Hz),  ７.２０  (１H,  d,  J=  ７.１Hz),  ７.７０  (２H,  dd,  J=  １.２および８.３Hz),  ７.８１  (１H,  s),  ７.９４  (１H,  d,  J=  ８.８Hz),  ８.１５  (１H,  s),  ８.５８  (１H,  d,  J=  ８.７Hz),  ８.６４  (１H,  s),  ９.１７-９.２０  (２H,  m),  １３.３０  (１H,  s).
【０２８７】
［実施例２５］
３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２８８】
【化４８】
0006538028.tif 000052
【０２８９】
Ａ：  （６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール
窒素下で０℃に冷却された無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−５−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１０４ｍｇ、２．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をｒｔまで２ｈｒかけて温めた。反応物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）によって急冷した。酒石酸ナトリウムカリウム（ロッシェル塩）を添加して、懸濁の解消を促した。混合物をＣｅｌｉｔｅによってろ過し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）によってよく洗浄した。ろ液を収集し、層どうしを分離した。水性部分を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって脱水し、溶媒を真空中で除去した。粗製物を、４０％Ｐｅｔ．エーテル、６０％酢酸エチルに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。純粋なフラクションを濃縮すると、表題化合物（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノールが白色固体（３６０ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ、８４％収率）として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４
【０２９０】
Ｂ．  ５−ブロモメチル−２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン
Ｎ２雰囲気下、（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（３６０ｍｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６２６ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を氷浴中で冷却した後、四臭化炭素（７５６ｍｇ、２．２８１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を周囲温度において１８ｈｒ撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）によって希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。粗製物質を、８５％Ｐｅｔ．エーテル、１５％酢酸エチルに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。フラクションを含有する化合物を真空中で濃縮すると、無色油状物が生じ、５−ブロモメチル−２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン（２２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率４５％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８
１H  NMR  (４００  MHz,  CDCl３)  δ:  ３.９７  (３H,  s),  ４.４７  (２H,  s),  ７.２５  (１H,  d,  J=  ２.０Hz),  ８.０１  (１H,  d,  J=  ２.０Hz)
【０２９１】
Ｃ．  １−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に取り込ませ、炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）によって処理した。５−ブロモメチル−２−クロロ−３−メトキシ−ピリジン（７８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔにおいて週末にわたって撹拌した。酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、層どうしを分離した。有機層を、水（３×１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、６０％Ｐｅｔ．エーテル、４０％酢酸エチルに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。１−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルが、無色油状物として単離され、この無色油状物は、静置したときに固化させると白色固体になった（７８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、収率７０％）。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６
【０２９２】
Ｄ．  ３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ピロリジン（７６３μＬＳ、９．２８２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３００μＬ）中の１−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃において終夜加熱した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り込ませ、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ブラインによって洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、６０％Ｐｅｔ．エーテル、４０％酢酸エチルに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルが、無色油状物（８５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、収率９８％）として単離された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１
【０２９３】
Ｅ．  ３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（２０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（９２ｍｇ、２．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流において終夜加熱した。次いで反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を水（２ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを２Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ約４．７に調整した。水性層をクロロホルム（３×１０ｍＬ）によって洗浄した。合わせた有機を濃縮すると、所望の生成物３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が白色固体（６０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率７６％）として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３
【０２９４】
Ｆ．  ３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。１０−１５ｍｉｎ後、トリエチルアミン（１２２μｌ、０．８７６ｍｍｏｌ）および６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミン（３０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加して溶解を補助し、反応物をｒｔに温め、３日撹拌した。反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）によって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加した。層どうしを分離し、有機層を水（５×２０ｍＬ）によって洗浄し、続いて、ブライン（１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４によって脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、３．５％メタノール、９５．５％ジクロロメタン、１％ＮＨ４ＯＨに至るまでのステップグラジエントにして溶出させる、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。生成物をＨＣｌ／ジオキサンによって３０ｍｉｎ処理し、真空中で濃縮し、アセトニトリル／水中で凍結乾燥させた。３−シクロプロピル−１−（５−メトキシ−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドが、オフホワイト色固体（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率９９％）になった二塩酸塩として単離された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８
１H  NMR  (d６-DMSO):  ０.７５-０.７９  (２H,  m),  ０.８１-０.８７  (２H,  m),  １.１１-１.９５  (４H,  m),  ２.５７-２.６３  (１H,  m),  ３.７７  (４H,  br.s),  ３.８６  (３H,  s),  ４.５８  (２H,  d,  J=  ５.８Hz),  ５.１９  (２H,  s),  ７.２１  (１H,  d,  J=  ７.０Hz),  ７.４１  (１H,  d,  J=  １.３Hz),  ７.５４  (１H,  d,  J=  １.０Hz),  ７.６７-７.６９  (１H,  m),  ７.６９-７.７２  (１H,  m),  ７.８０  (１H,  s),  ８.３１  (１H,  s),  ８.５９  (１H,  d,  J=  ８.６Hz),  ８.７９  (１H,  t,  J=  ５.８Hz),  ９.１７  (２H,  br.s),  １３.３９  (１H,  s)
【０２９５】
［実施例２６］
１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０２９６】
【化４９】
0006538028.tif 000053
【０２９７】
Ａ：  ５−クロロメチル−２−フルオロ−ピリジン
５００ｍＬフラスコに、２−フルオロ−５−メチルピリジン（２３．４２ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（４２．２ｇ、３１６ｍｍｏｌ）、安息香酸ペルオキシ無水物（ｂｅｎｚｏｉｃ  ｐｅｒｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．３６１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ、１７．４７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１３２ｍＬ、２５２７ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を還流に加熱すると、淡黄色溶液が生じ、この淡黄色溶液を５ｈｒ還流させておいた。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）によって急冷し、続いて、酢酸エチル（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）によって急冷した。２つの相を分離し、水性部分を酢酸エチル（３０ｍＬ）によって再抽出した。合わせた有機をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、蒸発させると、粘性のオレンジ色懸濁液が生じた。生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）によって磨砕し、得られた固体をろ過によって除去した。ろ液を減圧下で蒸発させると、透明なオレンジ色油状物が生じた。粗生成物を２つの１９ｇバッチに分割し、３３０ｇシリカカラム（液体は、ＤＣＭ中に取り込ませ、グラジエントは、酢酸エチル−イソヘキサン（５：９５）によって溶出させるものだった。）によって精製した。フラクションを含有する生成物を合わせ、真空中で蒸発させると、透明なほぼ無色の油状物が生じ、５−（クロロメチル）−２−フルオロピリジン（１４．６ｇ、９９ｍｍｏｌ、収率４６．９％）だと同定された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６
【０２９８】
Ｂ．  １−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−２−フルオロピリジン（７５０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）およびエチル３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１１１４ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４２４ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴにおいて週末にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）によって希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、粗製物質をシリカに直接蒸着させた。粗生成物をクロマトグラフィー（４０ｇカラム、イソヘキサン中の０−６０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ））によって精製した。１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．６９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率８１％）が、静置したときに、位置異性体の混合物になったろう状固体として単離された。この物質を、次のステップに直接使用した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６
【０２９９】
Ｃ：  １−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エタノール（３ｍＬ）を含む撹拌中のマイクロウェーブバイアルに、ナトリウムエトキシド（５８６ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）および１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７００ｍｇ、２．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、９０℃まで終夜かけて加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）によって希釈した。有機物をブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、溶媒を除去した。粗製物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）に取り込ませ、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ（２１５２μｌ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴにおいて２ｈｒ放置した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌによって約ｐＨ５に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）中に抽出した。有機物をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、溶媒を除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（４０ｇカラム、イソヘキサン中の０−７０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ、１％酢酸））によって精製すると、１−（（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率９％）が白色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４
【０３００】
Ｄ：  １−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）および６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミン．２ＨＣｌ（４９．５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μｌ、０．８０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴにおいて２ｈｒ放置した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって希釈し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍＬ）によって洗浄し、次いでブライン（２×４０ｍＬ）によって洗浄した。有機物をシリカ上に直接予備吸収させ、クロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中の０−７％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ３））によって精製すると、表題化合物の遊離塩基（５４．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４９．７％）が白色粉末として生じた。固体を高真空下でトルエン（３×５ｍＬ）から共沸させて、残留したあらゆるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを除去した後、塩が形成した。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させ、ジオキサン（２７．１μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（３ｍＬ）懸濁させ、次いで終夜凍結乾燥させると、１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドが、白色固体（５４．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４９．７％）になったＨＣｌ塩として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．３
【０３０１】
［実施例２７］
１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミド
【０３０２】
【化５０】
0006538028.tif 000054
【０３０３】
Ａ．  ３−アミノ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１１３２−３５
エタノール（１０ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．７８５ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシド（１．５６６ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。５ｍｉｎ後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−２−フルオロピリジン（１．６７５ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を８０℃に加熱した。９０ｍｉｎ後、反応混合物の体積を真空下で減らし、次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）によって希釈した。有機物を単離し、ブライン（１００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって脱水し、ろ過し、溶媒を除去した。粗生成物を、クロマトグラフィー（８０ｇカラム、０％から４０％までゆっくりと至る、イソヘキサン中で３：１になったＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ）によって精製した。望ましくない位置異性体５−アミノ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを、第１の組のフラクション（７６８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率２４％）から油状物として単離し、この油状物を固化させると、静置したときにろう状固体になった。所望の異性体である３−アミノ−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７１２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率２２．７％）が、第２の組のフラクションからろう状固体として単離された。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５
【０３０４】
Ｂ．  ３−アミノ−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を含むマイクロウェーブバイアルに、ＮａＨ（２６０ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加し、１０ｍｉｎ撹拌した。このマイクロウェーブバイアルに、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。混合物を密封し、９０℃まで終夜かけて加熱した。ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を添加し、５０℃まで１時間かけて加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨをｐＨ５に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（１０×２０ｍＬ）によって抽出した。次いで、合わせた有機を蒸発させた。粗製物質をクロマトグラフィー（１２ｇカラム、０−７０％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＣＮ、イソヘキサン中の１％酢酸）によって精製すると、３−アミノ−１−（（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９５ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、収率４５．２％）が、トルエン（２×２０ｍＬ）との共沸後に白色粉末として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３
【０３０５】
Ｃ．  １−（（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４２ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４２μＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）および２−メトキシアセチルクロリド（５４．５μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔにおいて１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、ＤＣＭを除去した。粗製残留物を水（１０ｍＬ）中で超音波処理した。塩酸（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムによって脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させると、１−（（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸が黄色固体（１６０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、収率８７％）として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５
【０３０６】
Ｄ．  １−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−メトキシアセトアミド）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８１．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）イソキノリン−１−アミンジヒドロクロリド（６５．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１３５μＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔにおいて終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）によって希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）によって洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をクロマトグラフィー（４ｇカラム、ＤＣＭ中の０−５％ＭｅＯＨおよび１％Ｅｔ３Ｎ）によって精製すると、所望の生成物が遊離塩基として生じた。生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（７９μｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔにおいて１５ｍｉｎ撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させると、１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１−アミノ−イソキノリン−６−イルメチル）−アミドヒドロクロリド（４７．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率３６．５％）が白色固体として生じた。
［Ｍ＋Ｈ］＝４９０
NMR  (d６-DMSO)  １.３１  (３H,  t,  J=  ７.０Hz),  ３.３６  (３H,  s),  ３.９６  (２H,  s),  ４.３０  (２H,  q,  J=  ７.０Hz),  ４.６０  (２H,  d,  J=  ５.９Hz),  ５.２７  (２H,  s),  ６.８３  (１H,  dd,  J=  ０.７,  ８.５Hz),  ７.１７  (１H,  d,  J=  ６.８Hz),  ７.６０-７.７２  (３H,  m),  ７.７３-７.７８  (１H,  m),  ８.１７-８.２７  (２H,  m),  ８.４０-８.５０  (３H,  m),  ８.８３  (１H,  t,  J=  ６.０Hz),  １０.５１  (１H,  s),  １２.７４  (１H,  s).
【０３０７】
下記表中の化合物は、実施例１−３および実施例６−２７ならびに比較例４および比較例５に関して記述されたように合成した。化合物３１−３３、４５−５０、５２、１０５−１０９および１１５−１１８は比較例である。
【０３０８】
【表２】
0006538028.tif 000055
【０３０９】
【表３】
0006538028.tif 000056
【０３１０】
【表４】
0006538028.tif 000057
0006538028.tif 000058
【０３１１】
【表５】
0006538028.tif 000059
0006538028.tif 000060
0006538028.tif 000061
0006538028.tif 000062
0006538028.tif 000063
【０３１２】
【表６】
0006538028.tif 000064
0006538028.tif 000065
【０３１３】
【表７】
0006538028.tif 000066
【０３１４】
【表８】
0006538028.tif 000067
0006538028.tif 000068
0006538028.tif 000069
【０３１５】
【表９】
0006538028.tif 000070
【０３１６】
【表１０】
0006538028.tif 000071
0006538028.tif 000072
【０３１７】
【表１１】
0006538028.tif 000073
【０３１８】
【表１２】
0006538028.tif 000074
0006538028.tif 000075
0006538028.tif 000076
0006538028.tif 000077
0006538028.tif 000078
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0006538028.tif 000080
0006538028.tif 000081
【０３１９】
【表１３】
0006538028.tif 000082
0006538028.tif 000083
0006538028.tif 000084
0006538028.tif 000085
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【０３２０】
生物学的方法
血漿カリクレインを阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、下記の生物学的アッセイを用いて測定することができる。
【０３２１】
血漿カリクレインに関するＩＣ５０の測定
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性を、公開されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６、８、１８５；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２、３７３、１０２５を参照されたい。）を用いて測定した。ヒト血漿カリクレイン（Ｐｒｏｔｏｇｅｎ）を、蛍光性基質Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび様々な濃度になっている試験化合物と一緒にして、３７℃においてインキュベートした。残存酵素活性（初期反応速度）を、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することによって判定し、試験化合物のＩＣ５０値を測定した。
【０３２２】
上記アッセイから得たデータは、下記の表１３に示されている。
【０３２３】
【表１４】
0006538028.tif 000098
0006538028.tif 000099
0006538028.tif 000100
0006538028.tif 000101
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【０３２４】
選択された化合物は、関連酵素であるＫＬＫ１に対する阻害活性を求めて、さらに選別した。ＫＬＫ１を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、下記生物学的アッセイを用いて測定することができる。
【０３２５】
ＫＬＫ１のＩＣ５０の測定
ＫＬＫ１阻害活性インビトロを、公開されている標準的な方法（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１９８６、８、１８５；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２、４３、１２０９；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２、３７３、１０２５を参照されたい。）を用いて測定した。ヒトＫＬＫ１（Ｃａｌｌｂｉｏｃｈｅｍ）を、蛍光性基質Ｈ−ＤＶａｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＦＣおよび様々な濃度になっている試験化合物と一緒にして、３７℃においてインキュベートした。残存酵素活性（初期反応速度）を、４１０ｎｍにおける吸光度の変化を測定することによって判定し、試験化合物のＩＣ５０値を測定した。
【０３２６】
このアッセイから得たデータは、下記の表１４に示されている。
【０３２７】
【表１５】
0006538028.tif 000103
0006538028.tif 000104
0006538028.tif 000105
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【０３２８】
選択された化合物は、関連酵素であるプラスミン、トロンビン、トリプシン、第Ｘａ因子および第ＸＩＩａ因子に対する阻害活性を求めて、さらに選別した。これらの酵素に対する式（Ｉ）の化合物の能力は、下記生物学的アッセイを用いて測定することができる。
【０３２９】
酵素選択性の測定
ヒトセリンプロテアーゼ酵素であるプラスミン、トロンビン、トリプシン、第Ｘａ因子および第ＸＩＩａ因子を、適切な蛍光性基質を用いて、酵素活性について評価した。プロテアーゼ活性は、基質から放出される蛍光の蓄積を５分にわたって監視することによって測定した。１分当たりの蛍光増大の直線速度は、百分率（％）活性として表した。各基質の開裂に関するＫｍを、ミカエリス−メンテン式の標準的な変換によって測定した。化合物阻害剤アッセイを、基質Ｋｍ濃度において実施し、活性は、無阻害の酵素活性（１００％）の５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらする阻害剤の濃度として計算した。
【０３３０】
上記アッセイから得たデータは、下記の表１５に示されている。
【０３３１】
【表１６】
0006538028.tif 000109
0006538028.tif 000110
【０３３２】
薬物動態
表１６中の化合物の薬物動態研究を実施して、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける単回経口用量に応じた薬物動態を評価した。２匹のラットには、試験化合物を５％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ：５％エタノール：９０％リン酸緩衝生理食塩水に溶かしてできた名目上２ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）の組成物を、５ｍＬ／ｋｇという単回経口用量にして与えた。投与後、血液試料を２４時間の期間にわたって収集した。サンプルとした時間は、５分、１５分および３０分、次いで１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間だった。収集後、血液試料を遠心分離し、血漿フラクションを、ＬＣＭＳによって試験化合物の濃度について分析した。こうした研究から得た経口曝露データが下記に示されている。
【０３３３】
【表１７】
0006538028.tif 000111