(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006586463.tif 000282
その互変異性体もしくは立体異性形態（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２】
0006586463.tif 000283
を表し；
Ｒ２は
【化３】
0006586463.tif 000284
を表し；Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；または同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルは、１もしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基により、または１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
Ｙは−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂはまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、または（ａ−５）の構造を形成し：
【化４】
0006586463.tif 000285
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ７置換基はまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は同じであり、水素およびメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ８置換基はまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
各Ｈｅｔａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを独立に表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルは、１もしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基により、または１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
ｐは、１または２を表す）；
または、そのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上の−ＮＲ５Ｒ６置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が
【化５】
0006586463.tif 000286
を表し；
Ｒ３が、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＳ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルが、１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐが２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化６】
0006586463.tif 000287
を表し；
Ｒ２が
【化７】
0006586463.tif 000288
を表し；
Ｒ３が、Ｈｅｔ１および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し
Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａが、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐが２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＮＨ２、または
【化８】
0006586463.tif 000289
を表し；
Ｒ２が
【化９】
0006586463.tif 000290
を表し；
Ｒ３が、１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１が
【化１０】
0006586463.tif 000291
を表し；
Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−ＮＨ２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＮＨ２を表し；
Ｒ２が
【化１１】
0006586463.tif 000292
を表し；
Ｒ３が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、Ｃ１〜４アルキル、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａが、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｙが、−ＣＨ２を示し、
Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐが２を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが−ＮＨ−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項において定義された化合物。
【請求項１３】
癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、および肺損傷から選択される疾病または病態の治療または予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項において定義された化合物。
【請求項１４】
前記疾病または病態が癌である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記疾病または病態が前立腺癌である、請求項１４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用な複素環連結イミダゾピリダジン誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を調製する方法、前記化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに前記化合物の医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３つのクラスのホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）：クラスＩ、クラスＩＩ、およびクラスＩＩＩがある。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ヒトの癌に最も関連している［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。クラスＩホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、２つのサブクラスに分類される：ｐ１１０  触媒サブユニット（ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ、またはｐ１１０ｄ）およびｐ８５  調節サブユニット（ｐ８５ａ、ｐ５５ａ、およびｐ５０ａ、ｐ８５ｂ、またはｐ５５ｇ）から構成されるクラスＩＡ、ならびにｐ１１０ｇ触媒サブユニットならびにｐ１０１およびｐ８４調節サブユニットにより表されるクラス１Ｂ  ＰＩ３Ｋ  ［Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｍ．Ｄ．Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２５３，２３９−２５４］。クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の突然変異もしくは欠失により、またはｐ１１０ａの場合活性化突然変異により、種々の固形腫瘍および非固形腫瘍において活性化されている［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。ＰＩ３Ｋは、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によっても活性化され得る；ｐ１１０ｂは、Ｇタンパク質共役受容体により活性化され得る［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。いったん活性化されると、ホスホイノシチド−３−キナーゼは、ホスファチジル４，５−二リン酸のリン酸化を触媒し、ホスファチジル，３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）の発生につながる［Ｚｈａｏ  Ｌ．，Ｖｏｇｔ  Ｐ．Ｋ．（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７，５４８６−５４９６］。ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３の脱リン酸化によりＰＩ３Ｋの活性と拮抗する［Ｍｙｅｒｓ  Ｍ．Ｐ．，Ｐａｓｓ  Ｉ．，Ｂａｔｔｙ  Ｉ．Ｈ．，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋａａｙ  Ｊ．，Ｓｔｏｌａｒｏｖ  Ｊ．Ｐ．，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｂ．Ａ．，Ｗｉｇｌｅｒ  Ｍ．Ｈ．，Ｄｏｗｎｅｓ  Ｃ．Ｐ．，Ｔｏｎｋｓ  Ｎ．Ｋ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１３５１３−１３５１８］。ＰＩ３Ｋの活性化により発生したか、またはＰＴＥＮの不活性化により維持されたＰＩＰ３は、癌遺伝子Ａｋｔのプレクストリン相同ドメインなどの下流標的中の脂質結合ドメインのサブセットに結合して、それを細胞膜に動員する［Ｓｔｏｋｏｅ  Ｄ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｌ．Ｒ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ  Ｔ．，Ｇａｆｆｎｅｙ  Ｐ．Ｒ．，Ｒｅｅｓｅ  Ｃ．Ｂ．，Ｐａｉｎｔｅｒ  Ｇ．Ｆ．，Ｈｏｌｍｅｓ  Ａ．Ｂ．，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｆ．，Ｈａｗｋｉｎｓ  Ｐ．Ｔ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５６７−５７０］。細胞膜では、Ａｋｔは、代謝、分化、増殖、寿命、およびアポトー���スなどの多くの生物学的に重要なプロセスに関与するいくつかのエフェクター分子をリン酸化する  ［Ｄ．Ｒ．Ｃａｌｎａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｒｕｎｅｔ（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７；２２７６）］。
【０００３】
いくつかの研究は、ＰＴＥＮ欠乏性腫瘍におけるｐ１１０ｂの重要な役割を示唆した。例えば、ｐ１１０ａではなくｐ１１０ｂの遺伝子ノックアウトは、マウスモデルにおいて前立腺前部のＰｔｅｎ喪失により誘発される腫瘍形成およびＡｋｔ活性化を遮断できる［Ｊｉａ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｚ，Ｚｈａｎｇ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｐ，Ｚｈａｎｇ  Ｌ，Ｌｅｅ  ＳＨ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ，Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ  Ｓ，Ｌｏｄａ  Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＴＭ，Ｚｈａｏ  ＪＪ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５４：７７６−９］。さらに他の研究は、ＰＴＥＮ欠乏性ヒト腫瘍細胞株のサブセットが、ｐ１１０ａよりもｐ１１０ｂの不活性化に感受性があることを示した［Ｗｅｅ  Ｓ，Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ  Ｄ，Ｍａｉｒａ  ＳＭ，Ｌｏｏ  Ａ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，ｄｅＢｅａｕｍｏｎｔ  Ｒ，Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ  Ｆ，Ｙａｏ  ＹＭ，Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）；１０５  １３０５７］。遺伝的不活性化または発現低下のいずれかによるＰＴＥＮ欠乏は、とりわけＧＢＭ、子宮内膜癌、肺癌、乳癌、および前立腺癌などのヒト癌において頻繁に起こる［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。
【０００４】
これらの研究は、ｐ１１０ｂを阻害する薬剤によるＰＴＥＮ欠乏性癌の治療が治療的に有益になり得ることを示唆する。癌におけるその役割に加え、ｐ１１０ｂは、抗血栓症療法の標的でもあり得る。マウスモデルにおいて、ＰＩ３Ｋｂ阻害が、出血時間を長くせずに閉塞性（ｏｃｃｕｌｕｓｉｖｅ）血栓形成を解消する安定なインテグリンａＩＩｂｂ３接着接触を予防できることが報告された［Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．，１１，５０７−５１４］。
【０００５】
さらに、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路は、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）遺伝子の喪失または突然変異により、前立腺癌（ＰＣａ）進行の間に頻繁に活性化される。アンドロゲン受容体（ＡＲ）経路に次いで、それは、ＰＣａ成長の２番目に大きな推進力である。ホルモン療法との組み合わせは、ＰＴＥＮ陰性ＰＣａモデルにおけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ標的薬剤の有効性を改善した。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害時のＡＲ標的遺伝子の上向き調節は、最適な有効性治療のために、ＡＲ軸の同時標的化を要することがあるＰＩ３Ｋ−ＡＲ経路間の補償的な混線を示唆する［Ｍａｒｑｕｅｓ  ＲＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｕｓｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ（２０１４），ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｕｒｏ．２０１４．０８．０５３］。したがって、ＰＩ３Ｋβ阻害剤は、ＰＴＥＮ陰性前立腺癌においてアンドロゲン受容体拮抗剤およびアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン剤療法と好都合に組み合わせることができる。
【０００６】
国際公開第２００９／０６０１９７号パンフレットは、プロテインキナーゼ阻害剤として使用するためのイミダゾピリダジンを開示する。国際公開第２０１２／１１６２３７号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素（ｅｎｔｉｔｉｔｅｓ）を開示する。国際公開第２０１１／１２３７５１号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤としての複素環式化合物を記載する。国際公開第２０１１／０５８１０９号パンフレットは、キナーゼ阻害剤としての一連の縮合二環式ピロールおよびイミダゾール誘導体に関する。国際公開第２０１１／０２２４３９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示する。国際公開第２００８／０１４２１９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのチオゾリジンジオン誘導体を記載する。国際公開第２０１３／０２８２６３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体に関する。国際公開第２０１２／０４７５３８号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体に関する。国際公開第２０１３／０９５７６１号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体に関する。
【０００７】
米国特許出願公開第２０１３／０１５７９７７号明細書は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾールボロン酸誘導体に関する。国際公開第２００７／０３８３１４号パンフレットは、キナーゼ調節物質として有用な複素環式化合物を開示する。国際公開第２００８／０３０５７９号パンフレットは、ＩＲＡＫキナーゼの調節物質を記載する。国際公開第２００９／０９１３７４号パンフレットおよび国際公開第２００８／００８５３９号パンフレットは、ＨＧＦ媒介性疾患などの疾患の予防および治療のための縮合複素環式誘導体に関する。国際公開第２０１４／０７８２１１号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ調節物質としてのヘテロ芳香族化合物を開示する。国際公開第２００８／１３８８３４号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピリダジンに関する。国際公開第２０１０／００７０９９号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ阻害剤としての２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を記載する。国際公開第２０１１／０４７７７０号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体を開示する。
【０００８】
このように、癌、詳細にはＰＴＥＮ欠乏性癌、より詳細には前立腺癌の治療または予防のための新たな道を開くための新規なＰＩ３Ｋβキナーゼ阻害剤が強く求められている。したがって、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用なことが判明している。本発明による化合物およびその組成物は、癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療または予防、とりわけ治療に有用になり得る。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006586463.tif 000002
その互変異性体、および立体異性形態［式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２】
0006586463.tif 000003
を表し；
Ｒ２は、
【化３】
0006586463.tif 000004
を表し；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；または１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１により同じ炭素原子上で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルは、１もしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基により、または１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
Ｙは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表すか；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂはまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、または（ａ−５）の構造を形成し：
【化４】
0006586463.tif 000005
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ７置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は同じであり、水素およびメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ８置換基はまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
各Ｈｅｔａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを独立に表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルは、１もしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基により、または１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
ｐは、１または２を表す］；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物およびこれらを含む医薬組成物の調製方法に関する。
【００１２】
本発明の化合物はＰＩ３Ｋβを阻害することが判明し、したがって癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾患の治療または予防、特に治療に有用になり得る。
【００１３】
本発明の化合物のいくつかは、インビボでより活性のある形態への代謝を受け得る（プロドラッグ）。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の上述の薬理作用に鑑みると、これらは医薬品として使用するのに好適であり得るということになる。
【００１５】
特に、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物は、癌の治療または予防、特に治療に好適であり得る。
【００１６】
本発明はまた、癌を治療または予防するための、ＰＩ３Ｋβを阻害するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【００１７】
本発明をここでさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様がより詳細に定義される。そのように定義される各態様は、明白に否定されない限り、他の任意の１つ以上の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示されている任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示されている他の任意の１つ以上の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の化合物を記述するとき、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義に従って理解されるべきである。
【００１９】
任意の可変要素が、任意の構成要素中または任意の式（例えば式（Ｉ））中で２回以上現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は、あらゆる他の出現でのその定義と無関係である。
【００２０】
用語「置換された」が本発明で使用されるときは常に、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、「置換された」を使用した表現で示される原子または基の１個または複数の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１〜２個の水素、より好ましくは１個の水素が、指示された群から選択されるものと置き換えられていることを示すものとするが、但し通常の原子価を超えず、置換の結果として化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および治療薬への製剤に耐え抜く十分に強固な化合物が得られることを条件とする。
【００２１】
当業者は、用語「任意選択で置換された」が、「任意選択で置換された」を使用した表現で示される原子または基が、置換されていても、置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換または非置換を意味する）ことを理解するだろう。
【００２２】
２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素原子を置換することもある。
【００２３】
別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が、環炭素原子上または環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得ることは、当業者には明らかだろう。
【００２４】
接頭後の「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用される場合、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含み、Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含むなどである。
【００２５】
基または基の一部としての「ハロ」という用語は、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００２６】
基または基の一部としての「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜６の範囲の数である。Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する全ての直鎖状、または分枝状のアルキル基を含み、したがって、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などを含む。
【００２７】
基または基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜４アルキルは１〜４個の炭素原子を有するすべての直鎖または分岐アルキル基を含み、そのため、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル、および、その異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）等を含む。
【００２８】
基または基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数字である）のヒドロカルビル基を指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜３アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書で下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定する基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する全直鎖または分岐鎖状のアルキル基を含み、そのため、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチルなどを含む。
【００２９】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリル（例えば、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔａ、環Ａ、および環Ｂの定義において現れるもの）は；特定の実施形態において、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮから選択される１、２、または３つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルであり；より特定の実施形態においてＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからに選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルであるから選択される。
【００３０】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−チエタニル、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルなどがあるがこれらに限定されない。
【００３１】
Ｈｅｔ１およびＨｅｔａは、特に記載のない場合、式（Ｉ）の分子の残りの部分に、任意の利用可能な環炭素原子によっても、環ヘテロ原子によっても適宜結合できる。
【００３２】
Ｈｅｔ１またはＨｅｔａの定義における同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、それぞれ環Ａまたは環Ｂを形成する場合、スピロ部分が形成されることが明らかだろう。例えば、Ｈｅｔ１が、β位の炭素原子上の２つの置換基がまとまってそれらが結合している共通の炭素原子と共に環Ａを形成する１−ピペリジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される：
【化５】
0006586463.tif 000006
特に、上記例において環Ａが３−アゼチジニルを表す場合、以下のスピロ部分が形成される：
【化６】
0006586463.tif 000007
そのようなスピロ部分の例には、
【化７】
0006586463.tif 000008
などがあるが、これらに限定されない。
【００３３】
置換基が化学構造式によって示されているときは常に「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している結合手を示している。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、治療、観察または実験の対象であるか、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類またはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「治療に有効な量」は、治療されている疾病または障害の症状の緩和または逆転を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められている、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または医学的反応を引き起こす活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００３６】
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られるあらゆる製品を包含するものとする。
【００３７】
用語「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾病の進行を遅延、中断、阻止または停止し得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物を含むものとする。
【００３９】
本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する化学式、あるいは１個以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されるあらゆる化学式は、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００４０】
環系の１つが１つ以上の置換基により置換される場合は常に、これらの置換基は、別段の指示がないかまたは前後関係から明白でない限り、その環系の炭素原子または窒素原子に結合したあらゆる水素原子を置換し得る。
【００４１】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体、およびその互変異性形態を含むものとする。
【００４２】
上記または下記の、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学的異性形態」という用語は、互換的に使用される。
【００４３】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として含む。
【００４４】
鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。
【００４５】
アトロプ異性体（ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ）（またはアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ））は、単結合の周りの回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４６】
ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
【００４７】
それらの全ての用語、すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００４８】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割された鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。
【００４９】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が実質的に（Ｓ）異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物が実質的にトランス異性体を含まないことを意味する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の一部は、互変異性形態でも存在し得る。このような形態は、存在する限りは、本発明の範囲に含まれるものとする。したがって、１つの化合物は、立体異性形態でも互変異性形態でも存在し得るということになる。
【００５１】
例えば、Ｒ１が
【化８】
0006586463.tif 000009
を表す場合、
【化９】
0006586463.tif 000010
も本発明の範囲に含まれることが、当業者には明らかだろう。
【００５２】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、および溶媒和物の塩は、対イオンが薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００５３】
上記または下記に記載される薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、および溶媒和物が形成することができる治療上活性な非毒性の酸付加塩形態および塩基付加塩形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより便利に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換することができる。
【００５４】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、および溶媒和物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩形態またはアミン付加塩形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびに、アミノ酸との塩、例えば、アルギニンおよびリシン等のとの塩が含まれる。逆に、塩の形態は、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００５５】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにＮ−オキシドおよび薬学的に許容されるその塩が形成することができる水和物および溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物およびアルコラートなどである。
【００５６】
下記のプロセスで調製される本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物、特に鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することが可能であり、当技術分野で公知の分割手順に従って相互に分離できる。式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の鏡像異性形態を分割する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記の純粋な立体化学的異性形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されることになるであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。
【００５７】
本出願の枠組みの中で、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述される場合、元素は、天然起源のものでも合成的に製造されたものでも、天然存在度でも同位体濃縮形でも、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１０】
0006586463.tif 000011
を表し；
Ｒ２は、
【化１１】
0006586463.tif 000012
を表し；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１により同じ炭素原子上で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルは、１もしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基により、または１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
Ｙは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表すか；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂはまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、または（ａ−５）の構造を形成し：
【化１２】
0006586463.tif 000013
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）−を表し；
両Ｒ７置換基は同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ７置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し；
両Ｒ８置換基は同じであり、水素およびメチルからなる群から選択されるか；あるいは、両Ｒ８置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはオキセタニルを形成し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
各Ｈｅｔａは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ｂを形成し；
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルは、１もしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基により、または１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
ｐは、１または２を表す）；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１３】
0006586463.tif 000014
を表し；
Ｒ２は、
【化１４】
0006586463.tif 000015
を表し；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択された１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；または同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルは、１もしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基により、または１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
Ｙは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上の−ＮＲ５Ｒ６置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
ｐは、１または２を表す）；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化１５】
0006586463.tif 000016
を表し；
Ｒ２は、
【化１６】
0006586463.tif 000017
を表し；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
同じ炭素原子上で１つの−ＯＨおよび１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルは、１もしくは２つのＣ１〜４アルキル置換基により、１つのＣ１〜４アルキルおよび１つのヒドロキシ置換基により、または１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
Ｙは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上の−ＮＲ５Ｒ６置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または１つのＯＨにより置換されたＣ１〜６アルキルを表し；
ｐは、１または２を表す）；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２
【化１７】
0006586463.tif 000018
を表し；
Ｒ２は、
【化１８】
0006586463.tif 000019
を表し；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＳ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルは、１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
Ｙは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ４ａはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐは２を表す）；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、−ＮＨ２を表し；
Ｒ２は、
【化１９】
0006586463.tif 000020
を表し；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１を表し；
Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される１または２つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｙは、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ４ａはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐは２を表す）；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、および立体異性形態（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２０】
0006586463.tif 000021
を表し；
Ｒ２は、
【化２１】
0006586463.tif 000022
を表し；
Ｒ３は、Ｈｅｔ１および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１は、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルは、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基はまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
環Ａは、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；
Ｙは、−ＣＨ２−または−ＮＨ−を表し；
Ｒ４ａは、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂは、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
ｐは２を表す）；
ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、以下の制限の１つ以上が適用される：
（ｉ）Ｒ２が
【化２２】
0006586463.tif 000023
を表し；
（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１を表し；
特に、Ｒ３が、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
（ｉｉｉ）Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
（ｉｖ）環Ａが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＳ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルが、１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換されており；
（ｖ）Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキルを表し；
（ｖｉ）Ｒ４ｂが、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
（ｖｉｉ）ｐが２を表す。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、以下の制限の１つ以上が適用される：
（ｉ）Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化２３】
0006586463.tif 000024
を表し；
（ｉｉ）Ｒ２が
【化２４】
0006586463.tif 000025
を表し；
（ｉｉｉ）Ｒ３が、Ｈｅｔ１および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
（ｉｖ）Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
（ｖ）環Ａが、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；
（ｖｉ）Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキルを表し；
（ｖｉｉ）Ｒ４ｂが、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
（ｖｉｉｉ）ｐが２を表す。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、以下の制限の１つ以上が適用される：
（ｉ）Ｒ１が、−ＮＨ２または
【化２５】
0006586463.tif 000026
を表し；
（ｉｉ）Ｒ２が
【化２６】
0006586463.tif 000027
を表し；
（ｉｉｉ）Ｒ３が、１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
（ｉｖ）Ｈｅｔ１が
【化２７】
0006586463.tif 000028
を表し；
Ｚが、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
ｎが０、１、または２を表し、
ｍが、１、２、または３を表すが；但し、ｎが０である場合、ｍは値１を有さないことを条件とし；
特に、Ｈｅｔ１が
【化２８】
0006586463.tif 000029
を表し；より特に、Ｈｅｔ１が
【化２９】
0006586463.tif 000030
を表し；
（ｖ）Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキル；特にＣＨ３を表し；
（ｖｉ）Ｒ４ｂが、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；特にＣＦ３を表す。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化３０】
0006586463.tif 000031
を表し；特にＲ１が
【化３１】
0006586463.tif 000032
を表す。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｙが−ＮＨ−を表し；かつ
Ｒ１が
【化３２】
0006586463.tif 000033
を表す。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｙが−ＣＨ２−を表し；かつ
Ｒ１が
【化３３】
0006586463.tif 000034
を表す。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化３４】
0006586463.tif 000035
を表し、特に、Ｒ１が
【化３５】
0006586463.tif 000036
を表す。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他ののいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関実施形態し、式中、
Ｒ１が、−ＮＨ２、または
【化３６】
0006586463.tif 000037
を表す。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ３が、Ｈｅｔ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｂからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
１つの−ＯＨにより、および１つのＨｅｔ１ｂにより同じ炭素上で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｈｅｔ１ａがＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａが常にＲ３の残りの部分に環窒素原子により結合することを条件とし；
Ｈｅｔ１ｂが、Ｈｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂが常にＲ３の残りの部分に環炭素原子により結合することを条件とする。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ３が、Ｈｅｔ１ａ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１ｂからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１ａ；または１つの−ＯＨにより、および１つのＨｅｔ１ｂにより同じ炭素原子上で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成し；
Ｈｅｔ１ａがＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａが常に、Ｒ３の残りの部分に環窒素原子により結合することを条件とし；
Ｈｅｔ１ｂがＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂが常に、Ｒ３の残りの部分に環炭素原子により結合することを条件とする。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨ２を表し；特に、Ｒ１が−ＮＨ２を表す。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ以外を表す。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ２が、
【化３７】
0006586463.tif 000038
を表す。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他ののいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関実施形態し、式中、
Ｒ２が、
【化３８】
0006586463.tif 000039
を表す。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ３が、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
１つの−ＯＨにより、および１つのＨｅｔ１により同じ炭素原子上で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ３が、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１；または１つの−ＯＨにより、および１つのＨｅｔ１により同じ炭素原子上で置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｒ３が、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；または
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１を表す。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｒ３が、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ３が、Ｈｅｔ１および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
特にＲ３が、１つのＨｅｔ１により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ３が、Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｒ３が、１つのＨｅｔ１置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ３が、１つのＨｅｔ１ａ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し、Ｈｅｔ１ａがＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａが常に、Ｃ１〜４アルキルに環窒素原子により結合していることを条件とする。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、以下の但し書きが適用される、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中：Ｙが−ＮＨ−を表す場合、Ｒ３が、１つのＨｅｔ１置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特に、Ｙが−ＮＨ−を表す場合、Ｒ３が、１つのＨｅｔ１ａ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し、Ｈｅｔ１ａがＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａが常に、Ｃ１〜４アルキルに環窒素原子により結合していることを条件とする。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換される。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されているか；あるいは、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、ハロ、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換される。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、環Ａが、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表す。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、環Ａが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＳ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−、５−、もしくは６−員の飽和ヘテロシクリルが、１つのヒドロキシ置換基により任意選択で置換される。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキルを表し；かつ
Ｒ４ｂが、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ａが、ＣＨ３を表し；かつＲ４ｂが、ＣＦ３を表す。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１〜４アルキル、または−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、または１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキルを表し；特に、Ｒ４ａがメチルを表す。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｒ４ａが、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、およびＨｅｔａからなる群から選択される１つの置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ｂが、１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキル；
特に、Ｒ４ｂがＣＦ３を表す。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが水素以外である。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、Ｃ１〜４アルキルまたは１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表す。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂがＣ１〜４アルキルを表す。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ａがＣ１〜４アルキルを表し；かつＲ４ｂがＣ１〜４アルキルを表す。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ４ａが、Ｃ１〜４アルキル、Ｈｅｔａ、または−ＯＨ、−ＮＲ５Ｒ６、およびＨｅｔａからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４ｂが、Ｃ１〜４アルキルまたは１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
あるいは、Ｒ４ａとＲ４ｂがまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−２）または（ａ−４）の構造を形成する。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｒ４ａとＲ４ｂがまとまって、それらが結合しているフェニル環と共に、式（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、または（ａ−５）の構造を形成し；特に式（ａ−２）の構造を形成する。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、ｐが２を表す。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；かつ、前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２つの置換基がまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と共に、環Ａを形成する。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ、およびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；ｐが２を表す。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含み、かつ１つのＮも含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；ｐが２を表す。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、１つのＳ（＝Ｏ）ｐを含み、かつ１つのＮも含む４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されており；
ｐが２を表す。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Ｈｅｔ１が
【化３９】
0006586463.tif 000040
を表す。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Ｈｅｔ１が、−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよび１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択により置換された。
【化４０】
0006586463.tif 000041
を表す。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Ｈｅｔ１が
【化４１】
0006586463.tif 000042
を表す。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
【化４２】
0006586463.tif 000043
を表し、
Ｚ１が、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；特に、Ｚ１が−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
ｎが、０、１、または２を表し、
ｍが、１、２、または３を表すが；但し、ｎが０である場合、ｍが値１を有さないことを条件とする。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、
【化４３】
0006586463.tif 000044
を表す。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Ｈｅｔａが、
【化４４】
0006586463.tif 000045
を表し、
Ｚ２が、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；特に、Ｚ２が−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
ｎａが、０、１、または２を表し、
ｍａが、１、２、または３を表すが；但し、ｎが０である場合、ｍが値１を有さないことを条件とする。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、Ｈｅｔａが、
【化４５】
0006586463.tif 000046
を表す。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、各Ｈｅｔａが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐおよびＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルを独立に表し；前記４−、５−、または６−員の飽和ヘテロシクリルが、Ｃ１〜４アルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、および１つのヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２つの置換基により任意選択で置換されている。
【０１１７】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、式（Ｉ）の分子の残りの部分に窒素原子により結合している。
【０１１８】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｈｅｔ１が、式（Ｉ）の分子の残りの部分に炭素原子により結合している。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｙが−ＣＨ２−を表す。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、Ｙが−ＮＨ−を表す。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化４６】
0006586463.tif 000047
を表し；
特に、Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、
【化４７】
0006586463.tif 000048
を表す。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
各Ｈｅｔａが、独立に、
【化４８】
0006586463.tif 000049
を表す。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、両Ｒ７置換基が水素であり；両Ｒ８置換基が水素である
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、両Ｒ７置換基が同じであり、水素、フルオロ、およびメチルからなる群から選択され；かつ両Ｒ８置換基が同じであり、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の亜群、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関し、式中、一般的な反応スキーム中で規定される。
【０１２６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の亜群、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関し、式中、
Ｒ２が、
【化４９】
0006586463.tif 000050
を表す。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
Ｒ２が、
【化５０】
0006586463.tif 000051
を表す。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
【化５１】
0006586463.tif 000052
を表すＲ２が、
【化５２】
0006586463.tif 000053
に限定される。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、または他の実施形態のいずれかに記載されるそれらのあらゆる亜群に関し、式中、
【化５３】
0006586463.tif 000054
を表すＲ２が、それぞれ
【化５４】
0006586463.tif 000055
に限定される。
【０１３０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物１、２、および７、その互変異性体、および立体異性形態、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１３１】
上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが、本発明の範囲に包含されると考えられる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節においては、他のすべての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されているすべての他の亜群およびその例も含む。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物のいく種かの典型的な例の一般的な調製が、本明細書中下記および具体例において説明されており、これは、市販されているか、または当業者によって通例用いられる標準的な合成プロセスによって調製される出発材料から一般に調製される。以下のスキームは単に本発明の例を示すものであって、本発明を決して限定するものではない。
【０１３４】
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者によって通例用いられる標準的な合成プロセスと組み合わされる、以下の一般スキームに記載の同様の反応プロトコルによって調製され得る。
【０１３５】
スキームに記載される反応の際、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が最終生成物で望まれる場合、反応へのそれらの不必要な関与を避けるために、これらの反応性官能基を保護する必要があり得ることを当業者は理解するであろう。従来の保護基を、標準的な実践に従って用いることが可能である。これは、具体例において例示される。当該技術分野から公知の方法を使用して、都合のよい後段で保護基を除去することが可能である。
【０１３６】
スキームに記載の反応において、例えばＮ２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で反応を行うことが賢明であるか、または必要であり得ることを当業者は理解するであろう。
反応後処理（例えば失活、カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応の生成物の単離および精製に必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷ます必要性があり得ることは当業者に明らかであろう。反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果が高まり得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱が用いられ得る。
【０１３７】
以下のスキームにおいて示されている化学反応は、別の順序で行われても所望の式（Ｉ）の化合物がもたらされ得ることを当業者は理解するであろう。以下のスキームに示される中間体および最終化合物が、当業者に周知の方法に従ってさらに官能化され得ることを当業者は理解するであろう。
【０１３８】
以下の全般的なスキームにおいて、Ｈｅｔ１ａはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ａが常にＲ３の残りの部分に環窒素原子により結合していることを条件とし；Ｈｅｔ１ｂはＨｅｔ１と同様に定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂが常にＲ３の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。
【０１３９】
上述の通り、接頭後の「Ｃｘ〜ｙ」（式中、ｘおよびｙは整数である）は、本明細書で使用される場合、所与の基の炭素原子数を指す。当業者は、Ｃ０が共有結合に対応することを認識するだろう。そのため、基または基の一部としての「Ｃ０〜３アルキル」という用語は、共有結合（Ｃ０）および式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは１〜３の範囲の数字である）のヒドロカルビル基を指す。
【０１４０】
一般に、Ｒ１が−ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉａ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物およびＲ１が、
【化５５】
0006586463.tif 000056
であるＲ１ａに限定されており、他の可変要素が式（Ｉｂ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製できるが、スキーム中で、ＰＧは、例えば、２−テトラヒドロピラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドなどの保護基である。スキーム１において、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであると定義され、Ｒ１ａは先に定義された通りである。スキーム１中のすべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。Ｈｅｔ１ａは、上記の通り定義される。
【化５６】
0006586463.tif 000057
【０１４１】
スキーム１においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、密閉容器中、１１０℃などの好適な温度で；
２：ヨウ化銅、例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、マイクロ波中、およびジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒、例えば１８５℃などの好適な温度で；
３：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、例えば−７８℃などの好適な温度で、次いでこの溶液（の／への）、任意選択でＴＨＦに溶解している中間体（ＩＩ）と例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒の混合物（への）添加、６０〜１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
４：例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたメタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶媒中、例えば５０または１００℃などの好適な温度で；
５：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えばラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えばトルエンなどの好適な溶媒中、密閉容器中１００℃の温度で；
６：例えば塩化水素酸などの好適な酸の存在下で、例えばメチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）などの好適な溶媒中、例えば室温などの好適な温度で。
【０１４２】
一般に、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、他の可変要素が式（Ｉｃ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物；およびＲ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｄ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム２に従って調製でき、スキーム２中の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化５７】
0006586463.tif 000058
【０１４３】
スキーム２においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばＮａ２ＣＯ３の水溶液などの好適な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば１２０℃などの好適な温度で；
２：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃または１２０℃などの好適な温度で；
３：水酸化リチウム一水和物など好適な塩基、および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水もしくはＭｅＯＨ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下；
４：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
５：例えば硫酸などの好適な酸、およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
６：例えばヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）などの好適な触媒、および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下、例えば９５℃などの好適な温度で；
７：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下；
８：例えばメタノールなどの好適な溶媒中、密閉容器中、例えば１００℃などの好適な温度で。
【０１４４】
上記スキーム１および２に使用する式（ＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム３に従って調製できる。スキーム３において、ＲｘおよびＲｙはＣ１〜４アルキルを表し、かつＲｚは、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルを表し、例えば、ＲｘおよびＲｙはＣＨ３を表し、ＲｚはＣ（ＣＨ３）３またはフェニルを表す。他の可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化５８】
0006586463.tif 000059
【０１４５】
スキーム３においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で；
２：例えば８０℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
３：例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中。
【０１４６】
上記スキーム３に使用される式（Ｘ）の中間体は、以下の反応スキーム４に従って調製できる。スキーム４において、ＷおよびＷ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどの脱離基であり；Ｗ２は、例えばハロ、例えば、ブロモ、クロロ、およびヨードなどの好適な脱離基を表す。他の可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化５９】
0006586463.tif 000060
【０１４７】
スキーム４においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば９０℃などの好適な温度で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で；
２：Ｒ２Ｈの場合：
溶媒を全く使わず、１０５℃などの好適な温度で
あるいは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）などの好適なリガンド、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００から１２０℃の好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
３：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器中で；
４：例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で；
５：Ｒ２Ｈの場合：
溶媒を全く使用せず、１２０℃などの好適な温度で
あるいは、Ｒｕｐｈｏｓなどの好適なリガンド、例えばＰｄ２ｄｂａ３などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００から１２０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの好適な温度で；
６：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器中；
７：例えば水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、例えばメタノールと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で；
８：例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で；
９：例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、および例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば−７０℃などの好適な温度で。
【０１４８】
上記スキーム４に描写された式（ＸＸ）および（ＸＸＶＩ）の中間体は、別法として以下の反応スキーム５に従って調製できるが、可変要素は全て、上記の通りまたは本発明の範囲に従って定義される。
【化６０】
0006586463.tif 000061
【０１４９】
スキーム５においては、以下の反応条件が適用される。
１：Ｒ２Ｈの場合：
溶媒を全く使用せず、１２０℃などの好適な温度で
あるいは、Ｒｕｐｈｏｓなどの好適なリガンド、例えばＰｄ２ｄｂａ３などの好適な触媒、例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基、および例えば２−メチル−２−ブタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００から１２０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの好適な温度で；
２：例えば塩化水素酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば７０℃などの好適な温度の存在下で；
３：例えば７０℃または９０℃などの好適な温度で、例えばエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で；
４：例えば７０℃または９０℃などの好適な温度で、例えばエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメトキシエタンなどの好適な溶媒の存在下で；
５：Ｒ２Ｈの場合、溶媒を全く使用せず、９０℃などの好適な温度で；
Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えばリン酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば８０℃などの好適な温度で；
６：例えば水素化ホウ素カリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、任意選択で例えば塩化リチウムなどの好適な添加剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、またはおよび還元剤に基づいて０℃もしくは溶媒還流などの好適な温度；
７：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、例えば１００℃などの好適な温度の存在下、任意選択で密閉容器中；
８：例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒、またはおよび０℃などの好適な温度の存在下。
【０１５０】
上記スキーム１に描かれた式（ＶＩＩ）の中間体および化合物（Ｉｂ）は、別法として、以下の反応スキーム６に従って調製できるが、可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化６１】
0006586463.tif 000062
【０１５１】
スキーム６においては、以下の反応条件が適用される。
１：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下で、例えば−７８℃などの好適な温度で、次いで、この溶液（の／への）、任意選択でＴＨＦに溶解している中間体（Ｘ）と例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒の混合物（への）添加、６０から１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
２：例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な試薬の存在下で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
３：例えば１００℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下で、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で；
４：例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で。
【０１５２】
上記スキーム２に描写されている式（ＶＩＩＩ）の中間体を、別法として、以下の反応スキーム７に従って調製できるが、可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化６２】
0006586463.tif 000063
【０１５３】
スキーム７においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃または１２０℃などの好適な温度で；
２：ＴＨＦ、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で；
３：例えば１００℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
４：例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中。
【０１５４】
上記スキーム２に描かれた式（ＩＸ）の中間体は、別法として、以下の反応スキーム８に従って調製できるが、可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化６３】
0006586463.tif 000064
【０１５５】
スキーム８においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
２：ＴＨＦ、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下；
３：例えば１００℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下で、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
４：例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中。
【０１５６】
一般に、Ｒ１が−ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｅ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物；およびＲ１が、
【化６４】
0006586463.tif 000065
であるＲ１ａに限定され、他の可変要素が式（Ｉｆ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム９に従って調製できる。Ｈｅｔ１ｂは上記の通りに定義される。スキーム９中のすべての他の可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。
【化６５】
0006586463.tif 000066
【０１５７】
スキーム９においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下、および例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中；
２：例えば８０℃などの好適な温度で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で；
３：アシルクロリドの場合、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中
カルボン酸の場合、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばＴＨＦとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中；
４：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えばラセミの−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えば１００℃の温度のトルエンなどの好適な溶媒中で、任意選択的に密閉容器中；
５：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次いで、この溶液（の／への）、任意選択でＴＨＦに溶解している中間体（ＸＬＶＩＩ）と例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒の混合物（への）添加、６０から１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
６：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサン、メタノール、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば５０または１００℃などの好適な温度で。
７：例えば塩化水素酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの好適な溶媒中、例えば、室温、５０℃、または７０℃などの好適な温度で。
【０１５８】
一般に、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、他の可変要素が式（Ｉｇ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物；およびＲ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｈ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１０に従って調製できるが、他の可変要素全ては、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化６６】
0006586463.tif 000067
【０１５９】
スキーム１０においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばＮａ２ＣＯ３の水溶液などの好適な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１２０℃などの好適な温度で；
２：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃または１２０℃などの好適な温度で；
３：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水またはＭｅＯＨ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で；
４：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
５：例えば硫酸などの好適な酸、およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
６：例えばヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）などの好適な触媒および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下、例えば９５℃などの好適な温度で；
７：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下；
８：例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度で、密閉容器中。
【０１６０】
一般に、Ｒ１が−ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｉ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１１に従って調製できる。スキーム１１中の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化６７】
0006586463.tif 000068
【０１６１】
スキーム１１においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下、例えばラセミの−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、および例えば１００℃の温度のトルエンなどの好適な溶媒中で、任意選択で密閉容器中で。
２：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、例えば１００℃などの好適な温度の存在下で、密閉容器中で；
３：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水もしくはＭｅＯＨ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で；
４：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下で、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で。
【０１６２】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ１が
【化６８】
0006586463.tif 000069
であり、式（Ｉｊ）に示される通りであるの他の可変要素は、以下の反応スキーム１２に従って調製できる。スキーム１２中のすべて上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。
【化６９】
0006586463.tif 000070
【０１６３】
スキーム１２においては、以下の反応条件が適用される。
１：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次いで、この溶液（の／への）、任意選択でＴＨＦに溶解している中間体（ＬＩ）と例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒の混合物（への）添加、６０〜１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
２：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば１００℃などの好適な温度の存在下で、密閉容器中；
３：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水もしくはＭｅＯＨ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で；
４：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばＤＭＦなどの好適溶媒中で；
５：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたはメタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶媒中で、例えば５０または１００℃などの好適な温度で。
【０１６４】
一般に、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、他の可変要素が式（Ｉｋ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物；およびＲ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｍ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１３に従って調製できるが、スキーム１３中の全可変要素は上記と同様に、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７０】
0006586463.tif 000071
【０１６５】
スキーム１３においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
２：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば１００℃などの好適な温度の存在下で、任意選択で密閉容器中で；
３：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水もしくはＭｅＯＨ／水の混合物などの好適な溶媒の存在下で；
４：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で；
５：例えばヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）などの好適な触媒、および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下、例えば９５℃などの好適な温度で；
６：例えば硫酸などの好適な酸およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの好適な温度で；
７  水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水もしくはＭｅＯＨ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で；
８：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下で、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で；
９：例えばメタノールなどの好適な溶媒中、例えば１００℃などの好適な温度で、密閉容器中で。
【０１６６】
上記スキーム１１、１２、および１３に使用された式（ＬＩ）の中間体は、以下の反応スキーム１４に従って調製できるが、全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７１】
0006586463.tif 000072
【０１６７】
スキーム１４においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどのアミン、例えばブチルリチウムなどの脱プロトン化剤、および例えば０〜−７８℃の範囲の好適な温度のＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下；
２：例えば塩化水素酸などの好適な酸、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば７０℃などの好適な温度の存在下で；
３：例えば８０℃などの好適な温度で、任意選択で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、またはエタノールなどの好適な溶媒の存在下で。
【０１６８】
一般に、Ｒ１が−ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｎ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物；およびＲ１が、
【化７２】
0006586463.tif 000073
であるＲ１ａに限定され、他の可変要素が式（Ｉｏ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１５に従って調製できる。スキーム１５において、Ｈｅｔ１はＨｅｔ１ｂに限定される。Ｈｅｔ１ｂはＨｅｔ１であると定義されるが、但し、Ｈｅｔ１ｂが常に、式（Ｉ）の分子の残りの部分に環炭素原子により結合していることを条件とする。
【０１６９】
スキーム１５中のすべての他の可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。
【化７３】
0006586463.tif 000074
【０１７０】
スキーム１５においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、密閉容器中１１０℃などの好適な温度で；
２：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次いで、この溶液（の／への）、任意選択でＴＨＦに溶解している中間体（ＩＩ）と例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒の混合物（への）添加、６０〜１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
３：例えばＴＨＦ、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で；
４：例えばジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中の例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下で、例えば５０または１００℃などの好適な温度で。
【０１７１】
一般に、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、他の可変要素が式（Ｉｐ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物；およびＲ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｑ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１６に従って調製できるが、スキーム１６中の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７４】
0006586463.tif 000075
【０１７２】
スキーム１６においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの好適な温度で；
２：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００または１２０℃などの好適な温度で；
３：例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中の例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な試薬の存在下で；
４：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水もしくはＭｅＯＨ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で；
５：例えばＴＨＦ、ジオキサン、またはジクロロメタンなどの好適な溶媒中の、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な試薬の存在下で；
６：例えばヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）などの好適な触媒および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で、例えば９５℃などの好適な温度で；
７：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で。
【０１７３】
上記スキーム１５および１６に使用された式（ＬＸＶＩ）の中間体は、以下の反応スキーム１７に従って調製できるが、ハロ２は、ＢｒまたはＩと定義されるハロゲンである。スキーム１７において、他の可変要素は全て、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７５】
0006586463.tif 000076
【０１７４】
スキーム１７においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば８０℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中で；
２：例えば−７８℃または０℃などの好適な温度の例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
３：例えばイミダゾールなどの好適な活性化剤および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で；
４：例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、および例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下で、例えば−７０℃などの好適な温度で。
【０１７５】
一般に、Ｒ１が、
【化７６】
0006586463.tif 000077
であるＲ１ａに限定され、他の可変要素が式（Ｉｒ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１８に従って調製できるが、全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化７７】
0006586463.tif 000078
【０１７６】
スキーム１８においては、以下の反応条件が適用される。
１：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、最初に、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃の好適な温度で、次いでこの溶液（の／への）、任意選択でＴＨＦに溶解している中間体（ＬＩ）と例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒の混合物（への）添加、６０〜１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
２：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、トリフェニルホスフィンなどの好適なリガンド、例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基、例えばジオキサンなどの好適な溶媒、および例えば１００℃などの好適な温度の存在下で、任意選択で密閉容器中で；
３水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水もしくはＭｅＯＨ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で；
４：Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどの好適なペプチドカップリング試薬の存在下で、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中で；
５：例えば−７８℃または０℃などの好適な温度の例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中；
６：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中、例えば５０または１００℃などの好適な温度で。
【０１７７】
一般に、Ｒ１がＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｓ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物；およびＲ１が
【化７８】
0006586463.tif 000079
であり、Ｒ１ａ他の可変要素が式（Ｉｔ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１９に従って調製できるが、スキーム１９中の全に限定され、可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
【化７９】
0006586463.tif 000080
【０１７８】
スキーム１９においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、密閉容器中で１１０℃などの好適な温度で；
２：（ＰＧ）Ｒ１ａＢ（ＯＨ）２または（ＰＧ）Ｒ１ａ（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）の場合、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物などの好適な触媒、例えば炭酸カリウムなどの好適な塩基、および例えばジオキサンと水の混合物などの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの好適な温度で；
Ｒ１ａ（ＰＧ）の場合、塩化亜鉛、例えばブチルリチウムなどの好適な脱プロトン化剤、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下、例えば−７８℃などの好適な温度で、次いで、この溶液（の／への）、任意選択でＴＨＦに溶解している中間体（ＬＸＸＸＩＩＩ）と例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒の混合物（への）添加、６０〜１００℃の範囲の好適な温度での加熱；
４：例えばｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジオキサンまたはメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば５０または１００℃などの好適な温度で。
【０１７９】
一般に、Ｒ１がＣＯＯＨであり、他の可変要素が式（Ｉｕ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物；およびＲ１がＣＯＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｖ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム２０に従って調製できるが、スキーム２０中の他の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【化８０】
0006586463.tif 000081
【０１８０】
スキーム２０においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばＮａ２ＣＯ３の水溶液などの好適な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１２０℃などの好適な温度で；
２：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの好適な塩基、および例えばメタノールまたはエタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば１００または１２０℃などの好適な温度で；
３：水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基、および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水もしくはＭｅＯＨ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で；
４：例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などの好適な触媒、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒の存在下、例えば１００℃などの好適な温度で；
５：例えば硫酸などの好適な酸、およびメタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１００℃などの好適な温度で；
６：例えばヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）などの好適な触媒、および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下で、例えば９５℃などの好適な温度で；
７：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適なペプチドカップリング試薬の存在下、例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基および例えばＤＭＦなどの好適な溶媒の存在下で；
８：例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば１００℃などの好適な温度で、密閉容器中で。
【０１８１】
上記スキーム１９および２０に使用された式（ＬＸＸＸＩＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム２１に従って調製できる。スキーム２１において、ハロ３はＢｒまたはＩと定義され、他の全可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義される。
【０１８２】
スキーム２１においては、以下の反応条件が適用される。
【化８１】
0006586463.tif 000082
【０１８３】
スキーム２１においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＮ−ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化試薬の存在下、例えばアセトニトリルなどの好適な溶媒中で；
２水酸化リチウム一水和物などの好適な塩基および好適な溶媒または例えばＴＨＦ／水もしくはＭｅＯＨ／水の混合物などの溶媒の混合物の存在下；
３：例えば８０℃などの好適な温度で、例えば二酸化マンガンなどの好適な酸化剤の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
４：例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤、例えば酢酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下、および例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中；
５：１００℃などの温度で、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、および例えばトルエンなどの好適な溶媒中；
６：例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な塩基、および例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒の存在下で、例えば−７８℃〜−４０℃の範囲の好適な温度で。
【０１８４】
一般に、Ｒ１が−ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉａ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム２２に従って調製できる。Ｈｅｔ１ａは上記の通り定義される。スキーム２２中の他の全可変要素は、先に定義された通りであるか（例えばスキーム３参照）、または本発明の範囲に従うものである。
【化８２】
0006586463.tif 000083
【０１８５】
スキーム２２においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下、例えば１１０℃などの好適な温度で、任意選択で密閉容器中で；
２：例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒の存在下で、例えば室温などの好適な温度で；
３：例えばトルエンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１２０℃などの好適な温度で；
４：例えばトルエンなどの好適な溶媒の存在下で、例えば８０℃などの好適な温度で；
５：例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤、例えば酢酸などの好適な酸、例えばメタノールなどの好適な溶媒の存在下、例えば室温などの好適な温度で；
６：例えばエタノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えば９０℃などの好適な温度で。
【０１８６】
一般に、Ｒ１が−ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｙ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物；
およびＲ１が、
【化８３】
0006586463.tif 000084
であるＲ１ａ他の可変要素が式（Ｉｘ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム２３に従って調製できる。スキーム２３中のすべての他の可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。
【化８４】
0006586463.tif 000085
【０１８７】
スキーム２３においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えば１［ビス（ジジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートなどの好適なカップリング試薬、例えばジメチルアミノピリジンなどの好適な添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、および例えばジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で。
いくつかの場合で、保護基の性質に基づいて、標準的な条件を利用する脱保護工程が、反応の後にあり得る。次いで、例えば還元的アミノ化などの別の反応が、ｈｅｔ１のさらなる官能化に使用できる。
【０１８８】
一般に、Ｒ１が−ＮＨ２であり、他の可変要素が式（Ｉｅ）に示される通りである式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム２４に従って調製できる。Ｈｅｔ１ｂは上記の通り定義される。スキーム２４中のすべての他の可変要素は、上記の通り、または本発明の範囲に従って定義されている。
【化８５】
0006586463.tif 000086
１：テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中の例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの好適な試薬の存在下で；
２：例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートなどの好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィンなどの好適なホスフィンの存在下で、および例えばＴＨＦまたはメチル−ＴＨＦなどの好適な溶媒中で；
３：例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒の存在下で、例えばラセミの−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンドの存在下で、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下で、および１００℃の温度の例えばトルエンなどの好適な溶媒中で、密閉容器中で；
４：例えばヨウ化銅などの好適な触媒、例えばＬ−プロリンなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、例えば１１０℃などの好適な温度で、密閉容器中で；
５：例えば８０℃などの好適な温度で、例えばエタノールなどの好適な溶媒中で；
６：例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩などの好適なカップリング剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な添加剤、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下で、例えばＴＨＦとジクロロメタンの混合物などの好適な溶媒中で。
【０１８９】
全てのこれらの調製で、反応生成物を反応媒体から単離することが可能であり、また必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィー等の当技術分野で一般に知られている方法に従って、さらに精製することが可能である。
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、化合物の好ましい群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体およびその塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。中間体の鏡像異性体混合物も、対応する配置を有する式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０１９０】
薬効薬理
本発明の化合物が、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性を阻害し、任意選択で、ＰＩ３Ｋδ阻害活性も有することが発見された。本発明の化合物の一部は、インビボでより活性のある形態への代謝を受け得る（プロドラッグ）。
【０１９１】
したがって、本発明による化合物またはその医薬組成物が、癌、自己免疫疾患、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎臓病、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶、移植片拒絶、肺損傷などの疾病；特に癌の治療または予防に、特に治療に有用であり得ることが期待される。
【０１９２】
本発明の薬学的に活性のある化合物はＰＩ３Ｋβ阻害剤として活性があるため、それらは、感受性のある新生物、特にＰＴＥＮ欠乏を示す新生物の治療または予防、特に治療において治療的有用性を示す。
【０１９３】
本明細書では、「ＰＴＥＮ欠乏の」または「ＰＴＥＮ欠乏」という語句は、ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の腫瘍抑制因子機能の欠乏を有する腫瘍を表すものとする。そのような欠乏には、ＰＴＥＮ遺伝子の変異、ＰＴＥＮ野生型と比べたＰＴＥＮタンパク質の減少もしくは欠如、またはＰＴＥＮ機能の抑制を起こす他の遺伝子の変異もしくは欠如がある。
【０１９４】
本明細書での「感受性のある新生物」は、キナーゼ阻害剤による治療に感受性のある新生物および特にＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性のある新生物を指す。ＰＴＥＮホスファターゼの不適切な活性と関連してきた新生物および特にＰＴＥＮの変異、またはＰＩ３Ｋβキナーゼの上流アクチベーターの変異、またはＰＩ３Ｋβキナーゼの上流アクチベーターの過剰発現を示し、したがってＰＩ３Ｋβ阻害剤による治療に感受性のある新生物は当技術分野に公知であり、原発性と転移性の両方の腫瘍および癌がある。  
【０１９５】
一実施形態によると、感受性のある新生物の治療の説明は、癌の治療の説明と互換的に利用できる。
【０１９６】
一実施形態によると、「感受性のある新生物」には、以下に列記されるＰＴＥＮ欠乏性新生物があるがこれらに限定されない：脳（グリオーマ）、神経膠芽腫、白血病、ボナヤン・ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、大腸癌  ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、メラノーマ、扁平上皮癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫癌（ｓａｒｃｏｍａ  ｃａｎｃｅｒ）、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、大細胞型免疫芽球性白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌（ｂｕｃｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、および精巣癌。
【０１９７】
一代替実施形態において、用語「感受性のある新生物」は、ホルモン不応性前立腺癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、胃癌、メラノーマ、頭頸部癌、トリプネガティブ（ｔｒｉｐｎｅｇａｔｉｖｅ）乳癌を含む乳癌、およびグリオーマを含み、これらに限定される。
【０１９８】
一実施形態において、用語「感受性のある新生物」は、前立腺癌、特にホルモン不応性前立腺癌を含み、これに限定される。
【０１９９】
本発明の化合物は、放射線療法および化学療法のために腫瘍細胞を増感する際の治療用途もあり得る。
【０２００】
したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」として使用されてもよく、または別の「放射線増感剤」および／または「化学増感剤」と組み合わせて与えられ得る。
【０２０１】
本明細書では、「放射線増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、かつ／または、電離放射線で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２０２】
本明細書では、「化学療法増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、かつ／または、化学療法で治療可能である疾患の治療を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２０３】
放射線増感剤の作用機構に関する数々のメカニズムが文献において示唆されてきており、これらは以下を含む：酸素を擬態するか、または、代わりに低酸素下で生体内還元剤のようにふるまう低酸素細胞増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物であることが可能であり、癌細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、これにより、放射線によるＤＮＡ分子の損傷を促進し、かつ／または、正常なＤＮＡ修復メカニズムを防止する；ならびに、疾患の治療における放射線増感剤に関して、作用の種々の他の潜在的なメカニズムの仮説が立てられている。
【０２０４】
多くの癌治療プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例には、下記があるがこれらに限定されない：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにこれらの治療上有効なアナログおよび誘導体。
【０２０５】
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線アクチベーターとして可視光が利用される。光線力学的放射線増感剤の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびに、これらの治療的に有効な類似体および誘導体。
【０２０６】
放射線増感剤は、非限定的に、標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進させる化合物；標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；追加の放射線を伴って、もしくは、伴わずに腫瘍に作用する化学療法薬；または、癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物を含む、治療的有効量の１種以上の他の化合物と併せて投与され得る。
【０２０７】
化学療法増感剤は、非限定的に、標的細胞に対する化学療法増感剤の組み込みを促進させる化合物；標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法薬もしくは癌もしくは他の疾患を治療するための他の治療的に有効な化合物を含む、治療的有効量の１種以上の他の化合物と併せて投与され得る。例えばベラパミルといったカルシウムアンタゴニストは、一般的に是認された化学療法薬に耐性である腫瘍細胞において化学療法感受性を確立させ、かつ薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗悪性腫瘍剤との組み合わせにおいて有用性が見いだされている。
【０２０８】
本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物に関する。
【０２０９】
本発明は、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性の阻害に使用するための、および任意選択でＰＩ３Ｋδの阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０２１０】
本発明の化合物は「抗癌剤」であることもあり、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗新生物剤」も含む。
【０２１１】
本発明はまた、上記の疾病の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０２１２】
本発明はまた、前記疾病の、治療または予防のため、特に治療のための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０２１３】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ介在性疾病または状態の治療または予防のための、特に治療における、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物にも関する。
【０２１４】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ、および、任意選択でＰＩ３Ｋδ媒介性の疾患または状態の治療または予防、特に治療のための式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩、および溶媒和物に関する。
【０２１５】
本発明はまた、医薬製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【０２１６】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβの阻害のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の使用にも関する。
【０２１７】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβの阻害、および、任意選択でＰＩ３Ｋδの阻害のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩、および溶媒和物の使用に関する。
【０２１８】
本発明はまた、前述の疾病状態のいずれか１つの治療または予防のため、特に治療のための、医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【０２１９】
本発明は、前述の疾病状態のいずれか１つを治療する医薬品を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の使用にも関する。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物は、前述の疾病のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物の有用性を考えると、前述の疾病のいずれか１つに罹患しているヒトを含む温血動物の治療方法、またはヒトを含む温血動物が前述の疾病のいずれか１つに罹患するのを予防する方法が提供される。
【０２２２】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、もしくは溶媒和物の、ヒトを含む温血動物への投与、すなわち全身投与または局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０２２３】
そのような疾患の治療における熟練者であれば、以下に示す試験結果から有効な治療１日量を決定できるであろう。有効な治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重となるであろう。治療効果を達成するために必要な、ここで有効成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、当然、個別的に、例えば個々の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、治療されている個々の障害または疾病によって変化するであろう。
【０２２４】
治療方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することを含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、公知の手順で調製される。
【０２２５】
癌または癌関連の状態を治療または予防するのに好適となり得る本発明の化合物は、単独で投与しても、１つ以上の追加的治療薬と併用投与してもよい。併用療法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および１つ以上の追加的治療薬を含有する単一医薬品投与製剤の投与、ならびに式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および独自の別個の医薬品投与製剤における各追加的治療薬の投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物、および治療薬は、患者に、例えば錠剤またはカプセル剤等の単一経口投与組成物で一緒に投与しても、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与してもよい。
【０２２６】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。
【０２２７】
したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、および有効成分として、治療有効量の式（Ｉ）による化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容されるその付加塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０２２８】
担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０２２９】
投与を容易にするために、対象化合物を、投与の目的で様々な剤形に製剤化することができる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、および溶媒和物、またはそのあらゆる亜群もしくは組み合わせは、投与の目的で様々な剤形に製剤化することが可能である。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆる組成物を挙げ得る。
【０２３０】
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての有効量の特定の化合物は、薬学的に許容される担体と完全に混合されて組み込まれるが、その担体は、投与に望ましい剤形に応じて、多種多様な形態をとることが可能である。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体などの通常の医薬媒体のいずれも使用できる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形となり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助する他の成分を含み得る。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造することができる。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を含有する注射液は、持続性作用のために油中で製剤することが可能である。この目的に適切な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油との混合物である。注射懸濁液を調製することもでき、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してもよい。使用直前に液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物において、担体は、任意の性質を有する好適な添加剤を低比率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、重大な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物を調製するために有用となる可能性がある。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または塩基付加塩は、対応する塩基または酸の形態と比較して水に対する溶解性が高いため、水性組成物の調製により好適である。
【０２３１】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるよう計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液、または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤がある。
【０２３２】
医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、およびその溶媒和物の溶解性および／または安定性を高めるために、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。アルコールなどの補助溶媒もまた、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解性および／または安定性を改善し得る。
【０２３３】
投与方法に応じて、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、または溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て組成物の総重量に基づく。
【０２３４】
本発明の別の態様として、特に薬剤として使用するために、より具体的には癌または関連疾病の治療で使用するために、本発明の化合物と別の抗癌剤との組み合わせが想定される。
【０２３５】
上記の病態の治療のために、本発明の化合物は、１種以上の他の薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤または補助剤と組み合わせで有利に利用され得る。抗癌剤または補助剤（治療における支持剤）の例としては下記のものが挙げられるが、それらに限定はされない：
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセル蛋白質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））またはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン；
−抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム；
−抗生物質、例えばアンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−例えば酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタットといったヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット；
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（ドカノエート、フェンプロピオネート）、デキサメタゾン；
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−サリドマイド、レナリドマイド；
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロネート、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−ＢＨ３模倣物、例えばＡＢＴ−７３７；
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチンまたはその類似物（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニール；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−ステロイド性チトクロームＰ４５０  １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン；
−２−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−ラパマイシンおよびラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤、ならびにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤；
−例えばエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９といったアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬物；
−腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えばニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ラムブロリズマブ（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）、およびＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
【０２３６】
本発明はさらに、癌に罹患している患者の治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第一の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１つ以上の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０２３７】
１種以上の他の薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物または単位組成物で）投与されても、どの順序で連続的に投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間内、量および方法で投与される。好ましい投与方法および投与順序、ならびに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量および投与計画が、投与されている個々の他の薬剤および本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の腫瘍、ならびに治療されている個々の宿主によって異なることが理解されよう。最適な投与方法および投与順序、投与量および投与計画は、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して、当業者により容易に決定され得る。
【０２３８】
前記比と、正確な投与量および投与頻度とは、当業者によく知られている通り、使用されている本発明による個々の化合物および他の抗癌剤、治療されている個々の病態、治療されている病態の重症度、個々の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時期および全身の健康状態、投与方法、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、治療対象の応答に応じて、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、有効１日量が低減または増加され得ることは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特には１／５〜５／１、さらにより特には１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０２３９】
白金配位化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０２４０】
タキサン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０２４１】
カンプトテシン化合物は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ２の投薬量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０２４２】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投薬量、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０２４３】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投薬量で；ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投薬量で；ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０２４４】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０２４５】
ナイトロジェンマスタードやニトロソウレア等のアルキル化剤は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、クロランブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０２４６】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投薬量で、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。
【０２４７】
抗エストロゲン剤は、個々の薬剤および治療されている状態に応じて、毎日約１〜１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で、１日２回、経口投与し、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与され、治療効果を達成して維持するために十分な期間、治療を継続する。アナストロゾールは、１日１回、約１ｍｇの投与量で、経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、１日１回、約２０〜１００ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。ラロキシフェンは、１日１回、約６０ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。エキセメスタンは、１日１回、約２５ｍｇの投薬量で、有利に経口投与される。
【０２４８】
抗体は、体表面１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、または、異なる場合には、当技術分野で公知の通りに、有利に投与される。トラスツズマブは、一連の治療ごとに、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、具体的には２〜４ｍｇ／ｍ２の投薬量で、有利に投与される。これらの投与量は、１治療コースで、例えば１回、２回またはそれ以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎または２８日毎に繰り返されてもよい。
【０２４９】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。化合物の立体中心に対して具体的な立体化学が示されていない場合、これは、化合物が、Ｒ鏡像異性体とＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
【実施例】
【０２５０】
以下で、用語「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ｑ．ｓ．」は適量を意味し、「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「Ｎａ２Ｓ２Ｏ３」はチオ硫酸ナトリウムを意味し、「Ｐｄ２ｄｂａ３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「Ｐｄ（Ｐｈ３）４」はテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、「ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ」は（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム−ジクロロメタン（１：１）を意味し、「Ｐｄ／Ｃ（１０％）」はパラジウムカーボン（１０％）を意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」はメチルテトラヒドロフランを意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルターシャリーブチルエーテルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」はアンモニア水溶液を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＨＣＯＯＮＨ４」はギ酸アンモニウムを意味し、「Ｎ２」は窒素を意味し、「ＨＣｌ」は塩化水素酸を意味し、「ＲｕＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニルを意味し、「ｒｔ」は室温を意味する。
【０２５１】
次の反応工程で粗製物または部分的に精製された中間体として使用された中間体では、理論モル量を以下に記載する反応プロトコルに示す。
【０２５２】
Ａ．中間化合物の調製
注：中間体化合物のいくつかの調製において、反応の間に最終化合物も得られた。
【０２５３】
実施例Ａ１
中間体１の調製：
【化８６】
0006586463.tif 000087
３−アミノ−６−クロロピリダジン（５０ｇ；３８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解させた。１−アセトキシ−３−クロロアセトンを加え（８０ｍＬ；６８０ｍｍｏｌ）、混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、冷却された水およびＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３粉末により塩基性化した（ｐＨ＝１０〜１１）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、５０ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると３８ｇ（４４％）の中間体１を与えた。
【０２５４】
代替経路：
３−アミノ−６−クロロピリダジン（４０ｇ；３０９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１２００ｍＬ）に溶解させた。１−アセトキシ−３−クロロアセトン（８０ｍＬ；６８０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（４０ｇ）を加えた。次いで、混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＤＣＭを加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を冷却された水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化した（ｐＨ＝１０〜１１）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（５１ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、９００ｇ；移動相：６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、３５％ＥｔＯＡｃ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、２６．３ｇ（３８％）の中間体１を与えた。
【０２５５】
中間体２の調製：
【化８７】
0006586463.tif 000088
中間体１（２９．８ｇ；１３２ｍｍｏｌ）とモルホリン（３３０ｍＬ；３７５ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を冷却された水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させると１８．８ｇ（６１％）の中間体２を与えた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ５５０ｇ；１００％のＤＣＭから９０％のＤＣＭ、１０％のＣＨ３ＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、１７．３ｇ（５４％）の中間体２を与えた。
【０２５６】
代替経路：
水素化アルミニウムリチウム（７．７ｇ；２０２．７ｍｍｏｌ）を、中間体１０３（２８ｇ；１０１．３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に小分けにして加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水（７．７ｍＬ）でクエンチし、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．７ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を蒸発させると、２０ｇの中間体２を与えた。
【０２５７】
中間体３の調製
【化８８】
0006586463.tif 000089
塩化アセチル（６．８ｍＬ；９６．２ｍｍｏｌ）を、中間体２（（１８．８ｇ；８０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．８ｍＬ；０．１２ｍｍｏｌ）の５℃のＤＣＭ（３５０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水に注ぎ入れ、有機層を分離し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣（２３ｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ  ３３０ｇ；１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＣＨ３ＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、１９．４ｇ（８８％）の中間体３を与えた。
【０２５８】
中間体４の調製
【化８９】
0006586463.tif 000090
中間体３（１５．５ｇ；５６．１ｍｍｏｌ）と、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４ｇ；６７．３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１１．６ｇ；８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２１０ｍＬ）中の混合物を、窒素下で脱気し、次いでトリフェニルホスフィン（２．９４ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１．４ｇ；６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、５５０ｇ；１００％のＤＣＭから９５％のＤＣＭ、５％のＣＨ３ＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると２１．１ｇ（８４％）の中間体４を与えた。
【０２５９】
中間体５の調製：
【化９０】
0006586463.tif 000091
水酸化リチウム一水和物（９．８ｇ；２３４ｍｍｏｌ）を、中間体４（２１ｇ；４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１７５ｍＬ）および水（５６ｍＬ）中の混合物に加えた。次いで、反応物を、室温で１５時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解させた。沈殿物を濾過し、次いで水で２回洗浄し、乾燥させると４３．４ｇ（９８％）の中間体５を与えた。
【０２６０】
代替経路：
中間体２５（９６ｇ；２４１ｍｍｏｌ）とモルホリン（５００ｍＬ）の混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。沈殿物を濾過し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥させると、７０ｇ（７１％）の中間体５を与えた。
【０２６１】
代替経路：
窒素下で、水素化アルミニウムリチウム（０．１３ｇ；３．３ｍｍｏｌ）を、中間体１０４（１．２５ｇ；２．８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に小分けにして加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、注意しながら水（０．５ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭを加えた。反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣（１．２ｇ）をＤＣＭに可溶化させた。不溶部分を濾去し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させると０．３９ｇ（３４％）の中間体５を与えた。濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ  ４０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、０．１２ｇ（１０％）の中間体５および０．０９１ｇの中間体１０４を与えた。
【０２６２】
中間体６の調製：
【化９１】
0006586463.tif 000092
イミダゾール（５．３４ｇ；３５．４ｍｍｏｌ）を、中間体５（７．２ｇ；１７．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５ｇ；７４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物に加え、反応物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣（１２ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ  １２０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、９．１ｇ（９９％）の中間体６を与えた。
【０２６３】
中間体７の調製：
【化９２】
0006586463.tif 000093
窒素下−７０℃で、ＴＨＦ中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（２０．６ｍＬ；３３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（４．５ｍＬ；３１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に滴加した。溶液を−７０℃で２０分間撹拌し、中間体６（６．６ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を滴加し、反応物を−７０℃で３０分間撹拌した。ヨウ素（３．５ｇ；１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの水溶液（１０％）を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（９ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、５ｇ（６１％）の中間体７を与えた。
【０２６４】
中間体８の調製：
【化９３】
0006586463.tif 000094
テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．３ｍＬ；２．３ｍｍｏｌ）を中間体７（１．５ｇ；２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．６３ｇ（５１％）の中間体８を与えた。
【０２６５】
濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；９９％ＤＣＭ  １％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９８％ＤＣＭ  ２％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．６ｇ（４３％）の中間体８を与えた。
【０２６６】
実施例Ａ２
中間体９の調製：
【化９４】
0006586463.tif 000095
密封した管の中で、窒素下、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．１９０ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を、中間体７（１．５ｇ；２．３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルｌ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．９８ｇ；３．３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．６５ｇ；４．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３６ｍＬ）と水（９ｍＬ）中の混合物に加え、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＤＣＭを加えた。懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、２ｇの中間体９を与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０２６７】
中間体１０の調製：
【化９５】
0006586463.tif 000096
中間体１０を、中間体９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体３９を出発物質として使用して調製した（７４％）。
【０２６８】
中間体１１の調製：
【化９６】
0006586463.tif 000097
中間体１１を、中間体９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体２４を出発物質として使用して調製した。中間体１１を、さらに処理せずに次の工程に直接使用した。
【０２６９】
実施例Ａ３
中間体１２の調製：
【化９７】
0006586463.tif 000098
フッ化トリブチルアンモニウム（５．８ｍＬ；５．８ｍｍｏｌ）を、中間体９（２ｇ；２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏおよび一滴のＡＣＮに溶解させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、１．２３ｇ（７４％）の中間体１２を与えた。
【０２７０】
中間体１３の調製：
【化９８】
0006586463.tif 000099
中間体１２（１．２ｇ；２．２ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（１．９ｇ；２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２３ｍＬ）中の混合物を、１００℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、生成物をＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させると、１．１４ｇ（９３％）の中間体１３を与えた。
【０２７１】
実施例Ａ４
中間体１４の調製：
【化９９】
0006586463.tif 000100
中間体１３（０．３ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）と２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド（０．２７ｇ；０１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３３ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを室温で３時間撹拌した。溶液を冷却された水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（０．４１ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３０ｇ、９８％ＤＣＭ  ２％ＣＨ３ＯＨ  ０．２％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．５％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．２４ｇ（５９％）の中間体１４を与えた。
【０２７２】
実施例Ａ５
中間体１５の調製：
【化１００】
0006586463.tif 000101
中間体８（６．１ｇ；１１ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（１０ｇ；１１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０４ｍＬ）中の混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させると、４．４ｇ（７３％）の中間体１５を与えた。
【０２７３】
実施例Ａ６
中間体１６の調製：
【化１０１】
0006586463.tif 000102
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を、中間体１５（０．３ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）と、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１，１−ジオキシド（０．０８５ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム塩（０．０７０ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。溶液を冷却された水に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。次いで、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（０．３３ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、９８％ＤＣＭ  ２％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９６％ＤＣＭ  ４％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．２８ｇ（７３％）の中間体１６を与えた。
【０２７４】
中間体１７の調製：
【化１０２】
0006586463.tif 000103
中間体１７を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を出発物質として使用して調製した（１４％）。
【０２７５】
中間体１８の調製：
【化１０３】
0006586463.tif 000104
中間体１８を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および４−（メチルスルホニル）ピペリジンを出発物質として使用して調製した（８１％）。
【０２７６】
中間体１９の調製：
【化１０４】
0006586463.tif 000105
中間体１９を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および４−［（メチルスルホニル）メチル］ピペリジン塩酸塩を出発物質として使用して調製した（５９％）。
【０２７７】
中間体２０の調製：
【化１０５】
0006586463.tif 000106
中間体２０を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および３−（メチルスルホニル）ピロリジンを出発物質として使用して調製した（６９％）。
【０２７８】
中間体２１の調製：
【化１０６】
0006586463.tif 000107
中間体２１を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシドを出発物質として使用して調製した（６９％）。
【０２７９】
中間体２２の調製：
【化１０７】
0006586463.tif 000108
中間体２２を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および３−（メチルスルホニル）アゼチジン塩酸塩を出発物質として使用して調製した（９０％）。
【０２８０】
中間体２３の調製：
【化１０８】
0006586463.tif 000109
中間体２３を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および４−ピペリジンメタノールを出発物質として使用して調製した（４９％）。
【０２８１】
中間体２４の調製：
【化１０９】
0006586463.tif 000110
中間体２４を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５およびシス−２，６−ジメチルピペラジンを出発物質として使用して調製した（定量的な収率）。
【０２８２】
中間体２５の調製：
【化１１０】
0006586463.tif 000111
中間体２５を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５およびチオモルホリン−１，１−ジオキシドを出発物質として使用して調製した（８５％）。
【０２８３】
中間体２６の調製：
【化１１１】
0006586463.tif 000112
中間体２６を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および２−ｂｏｃ−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナンオキサラート−２−ｂｏｃ−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナンオキサラートを出発物質として使用して調製した。中間体２６を、さらに処理せずに、次の反応工程に直接使用した。
【０２８４】
中間体２７の調製：
【化１１２】
0006586463.tif 000113
中間体２７を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５およびｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシラートオキサラートを出発物質として使用して調製した。中間体２７を、さらに処理せずに、次の反応工程に直接使用した。
【０２８５】
中間体２８の製造：
【化１１３】
0006586463.tif 000114
中間体２８を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および４−ｂｏｃ−アミノピペリジンを出発物質として使用して調製した。中間体２８を、さらに処理せずに、次の反応工程に直接使用した。
【０２８６】
中間体２９の製造：
【化１１４】
0006586463.tif 000115
中間体２９を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体３８および３−ピペリン（ｐｉｐｅｒｉｎｅ）メタノールを出発物質として使用して調製した（５３％）。
【０２８７】
中間体３０の調製：
【化１１５】
0006586463.tif 000116
中間体３０を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および３−ピペリジンメタノールを出発物質として使用して調製した（６３％）。
【０２８８】
中間体７３の調製：
【化１１６】
0006586463.tif 000117
中間体７３を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体１５および２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オールを出発物質として使用して調製した（１７％）。
【０２８９】
実施例Ａ７
中間体３１の調製：
【化１１７】
0006586463.tif 000118
窒素下で、アセトアミジン塩酸塩（０．０４７ｇ；０．５０ｍｍｏｌ）を、中間体２６（０．４ｇ；０．５４ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（０．０１２４ｇ；０．１０８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．５３ｇ；１．６２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（０．０１０３ｇ；０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を、密閉チューブ中で１１０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに可溶化させた。残渣をブラインで５回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ、９９％ＤＣＭ  １％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．２６０ｇ（７６％）の中間体３１を与えた。
【０２９０】
中間体３２の製造：
【化１１８】
0006586463.tif 000119
中間体３２を、中間体３１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体２７を出発物質として使用して調製した（５６％）。
【０２９１】
中間体３３の調製：
【化１１９】
0006586463.tif 000120
中間体３３を、中間体３１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体２８および４−ｂｏｃ−アミノピペリジンを出発物質として使用して調製した。中間体３３を、さらに処理せずに、次の反応工程に直接使用した。
【０２９２】
実施例Ａ８
中間体３４の調製：
【化１２０】
0006586463.tif 000121
密閉したチューブ中で、事前にＮ２でパージした中間体２１（０．２５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を、さらに５分間パージし、一酸化炭素を加え（５バール）、反応物を１２０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、移動相、９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから８０％ＤＣＭ  ２０％ＣＨ３ＯＨ  ０．４％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．１８ｇ（８１％）の中間体３４を与えた。
【０２９３】
実施例Ａ９
中間体３５の調製：
【化１２１】
0006586463.tif 000122
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（０．０１９ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、中間体２４（０．１４６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．０７８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を、密閉したチューブ中で、１００℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、ブラインに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；勾配相（ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｐｈａｓｅ）９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．０７２ｇ（４８％）の中間体３５を与えた。
【０２９４】
実施例Ａ１０
中間体３６の製造：
【化１２２】
0006586463.tif 000123
窒素下−７０℃で、ＴＨＦ中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（９．４ｍＬ；１４．９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（２ｍＬ；１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に滴加した。溶液を２０分間撹拌し、次いで中間体６（３ｇ；５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。臭素（０．３６ｍＬ；６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を放置して−２０℃に温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層をデカンテーションし、分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（９ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると１ｇ（３０％）の中間体３６を与えた。
【０２９５】
中間体３７の調製：
【化１２３】
0006586463.tif 000124
中間体３７を、中間体８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従って、中間体３６を出発物質として使用して調製した（７１％）。
【０２９６】
中間体３８の調製：
【化１２４】
0006586463.tif 000125
中間体３７（１．６ｇ；２．３ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（２．９ｇ；３２．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、生成物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発させると、１．３５ｇ（８５％）の中間体３８を与えた。
【０２９７】
実施例Ａ１１
中間体３９の調製：
【化１２５】
0006586463.tif 000126
イミダゾール（０．２０４ｇ；１．３６ｍｍｏｌ）を、中間体２９（０．２６３ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．１９ｇ；２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（０．３５８ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４ｇ；移動相  ９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．３％ＮＨ４ＯＨ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．２５２ｇ（８０％）の中間体３９を与えた。
【０２９８】
中間体４０の調製：
【化１２６】
0006586463.tif 000127
中間体４０を、中間体３９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３０を出発物質として使用して調製した（６３％）。
【０２９９】
実施例Ａ１２
中間体４１の調製：
【化１２７】
0006586463.tif 000128
Ｎ−ブチルリチウム（９．４ｍＬ（ヘキサン中１．６Ｍ）；１５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、Ｎ，Ｎジメチルイミダゾール−１−スルホンアミド（２．６３ｇ；１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に滴加し、反応混合物を３０分間撹拌した。塩化亜鉛溶液（３０ｍＬ（ＴＨＦ中１Ｍ）；３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を放置して３０分かけて室温に温めた。中間体４１を含む反応混合物［ｃ＝０．１８Ｍ］を、さらに処理せずに、次の反応工程に直接使用した。
【０３００】
中間体４２の調製：
【化１２８】
0006586463.tif 000129
中間体４１（１０ｍＬ；１．９ｍｍｏｌ；０．１８Ｍ）を、中間体４０（０．２７５ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４３ｇ；０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の事前に脱気した混合物に滴加した。反応混合液を１００℃で１時間加熱した。追加の中間体４１（１０ｍＬ；１．９ｍｍｏｌ；０．１８Ｍ）を加え、撹拌を１００℃で一晩続けた。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３  １０％水溶液でクエンチした。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、それをＤＣＭで洗浄した。ろ液をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１５０ｇ、移動相  ９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．４１ｇの中間体４２とＮ，Ｎジメチルイミダゾール−１−スルホンアミドを含む混合物を与えた。
【０３０１】
中間体４３および中間体４４の調製：
【化１２９】
0006586463.tif 000130
密封されたチューブ中で、中間体４１（８６ｍＬ；１５．５ｍｍｏｌ；０．１８Ｍ）を、中間体７（２ｇ；３．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３）４（３５７２ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の事前に脱気された混合物に加え、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。中間体４１（８６ｍＬ；１５．５ｍｍｏｌ；０．１８Ｍ）を再び加え、加熱を１時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＨＣｌの１Ｎ水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、最後にＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣を、１ｇの中間体７で同じ条件で実施された別の反応物と合わせた。合わせた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４０ｇ；移動相：０％ＮＨ４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、２．１５ｇ（６７％）の中間体４３および１．３ｇの中間体４３と４４の混合物（ＬＣＭＳに基づき７７／３３）を与えた。最終収率は、出発物質としての３ｇの中間体７に基づくものである。
【０３０２】
中間体４５および中間体４６の調製：
【化１３０】
0006586463.tif 000131
２つの反応を並行して実施し、精製のために混合した：
反応１：
テトラブチルアンモニウムフルオリド（６．２ｍＬ；６．２ｍｍｏｌ）を、中間体４３（２．１６ｇ；３．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭを加え、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を加えた。
反応２：
【０３０３】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（３．７ｍＬ；３．７ｍｍｏｌ）を、中間体４３と４４の混合物（１．３ｇ；１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中の溶液に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭを加え、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を加えた。
反応１と反応２からの有機層を混合し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５０ｇ、９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．３％ＮＨ４ＯＨから８５％ＤＣＭ  １５％ＣＨ３ＯＨ  １．５％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、１．８７ｇ（４９％）の中間体４５および７２５ｍｇ（３２％）の中間体４６を与えた。
【０３０４】
実施例Ａ１３
中間体４７の調製：
【化１３１】
0006586463.tif 000132
中間体４５（０．５４ｇ；０．９ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（０．８ｇ；９．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、生成物をＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させると、０．４９ｇ（９１％）の中間体４７を与えた。
【０３０５】
中間体４８の調製：
【化１３２】
0006586463.tif 000133
中間体４８を、中間体４７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４６を出発物質として使用して調製した（６９％）。
【０３０６】
実施例Ａ１４
中間体４９の調製：
【化１３３】
0006586463.tif 000134
中間体４７（０．４９ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）とシス２，６−ジメチルピペラジン（０．２ｇ；１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５４ｇ；２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で３時間撹拌した。溶液を冷却された水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（０．６２５ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから８５％ＤＣＭ  １５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．３４７ｇ（６１％）の中間体４９を与えた。
【０３０７】
中間体５０の調製：
【化１３４】
0006586463.tif 000135
中間体５０を、中間体４９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４８および３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）オキシ］アゼチジンを出発物質として使用して調製した（７４％）。
【０３０８】
実施例Ａ１５
中間体５１の調製：
【化１３５】
0006586463.tif 000136
中間体３（１．５ｇ；５．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２９ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９７ｇ；５．５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。この溶液を一晩攪拌した。
ＥｔＯＡｃおよびブラインの飽和水溶液を混合物に加えた。有機層を洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１２０ｇ、移動相  ９８％ＤＣＭ  ２％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると１．８ｇ（９３％）の中間体５１を与えた。
【０３０９】
中間体５２の調製：
【化１３６】
0006586463.tif 000137
水酸化リチウム一水和物（０．５６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、中間体５１（０．９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の水（３．２ｍＬ）とＭｅＯＨ（９．７ｍＬ）中の混合物に加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。沈殿物を濾過し、次いで水で洗浄し、乾燥させると、０．７１ｇ（８５％）の中間体５２を与えた。
【０３１０】
中間体５３の調製：
【化１３７】
0006586463.tif 000138
中間体５２（４．４５ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（１２．４ｇ；１４２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１３５ｍＬ）中の混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭに可溶化させ、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、生成物をＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させると、１．９ｇ（４３％）の中間体５３を与えた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドをＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０で再び洗浄すると、さらに１．５ｇ（３４％）の中間体５３を与えた。
【０３１１】
中間体５４の調製：
【化１３８】
0006586463.tif 000139
中間体５４を、中間体１４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体５３および２，６−ジメチルピペラジンを出発物質として使用して調製した（９６％）。
【０３１２】
中間体５５の調製：
【化１３９】
0006586463.tif 000140
窒素下で密閉したチューブ中で、中間体５４（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の窒素で脱気したトルエン（１４ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．３１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．２１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃおよびブラインの飽和水溶液をこの混合物に加えた。有機層を洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４０ｇ；９６％ＤＣＭ  ４％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９２％ＤＣＭ  ８％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの移動相勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、０．９６ｇ（５６％）の中間体５５を与えた。
【０３１３】
中間体５６の調製：
【化１４０】
0006586463.tif 000141
窒素下−７０℃で、ＴＨＦ中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（５．５ｍＬ；８．７ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（１．２ｍＬ；８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴加した。溶液を−４０℃で２０分間撹拌した。次いで、中間体５５（０．９６ｇ；１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を滴加し、反応物を−７０℃で３０分間撹拌した。ヨウ素（０．５３ｇ；２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を４５分間−７０℃で撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（９ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４０ｇ；勾配  ９２％ＤＣＭ  ８％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．２２ｇ（１９％）の中間体５６を与えた。
【０３１４】
実施例Ａ１６
中間体５７の調製：
【化１４１】
0006586463.tif 000142
密封したチューブ中で、中間体５６（０．２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ２で５分間パージした。一酸化炭素を加え（５バール）、反応物を５時間  １２０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１２ｇ；９９％ＤＣＭ  １％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９１％ＤＣＭ  ９％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．０９０ｇ（４８％）の中間体５７を与えた。
【０３１５】
実施例Ａ１７
中間体５８の調製：
【化１４２】
0006586463.tif 000143
Ｎ−（６−クロロ−３−ピリダジニル）−２，２ジメチルプロパンアミド（６５．３ｇ；３０５．６ｍｍｏｌ）とモルホリン（５３８ｍＬ；６．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。この混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を、冷却された水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると６９．３ｇ（８７％）の中間体５８を与えた。
【０３１６】
中間体５９の調製：
【化１４３】
0006586463.tif 000144
窒素下−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２５０ｍＬ  ヘキサン中１．６Ｍ、０．４ｍｏｌ）を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６８．１ｍＬ、０．４０５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２６５ｍＬ）溶液に加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。−７８℃に冷却後、中間体５８（（１３．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６５ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のヨウ素（１０４．０６ｇ、０．４１ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＮＨ４Ｃｌ粉末で塩基性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液に溶解させ、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（２６ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、３００ｇ；１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ  １０％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると１５．３ｇ（７９％）の中間体５９を与えた。
【０３１７】
中間体６０の調製：
【化１４４】
0006586463.tif 000145
６Ｎ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ；０．８ｍｍｏｌ）中の中間体５９（１５．３ｇ；３９．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２５５ｍＬ）を７０℃で９時間加熱した。反応液を室温に冷却し、次いで濃縮し、残渣を水に注ぎ入れた。混合物を塩基性化し、Ｋ２ＣＯ３粉末で飽和させ、ＤＣＭで数回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。残渣（４．５ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、８０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を集め、蒸発乾固させた。得られた生成物をＥｔ２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、１．１２ｇの中間体６０を与えた。
【０３１８】
中間体６１の調製：
【化１４５】
0006586463.tif 000146
エチル−４−クロロアセテート（６．７ｍＬ；４９ｍｍｏｌ）を、中間体６０（５ｇ；１６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の懸濁液に滴加した。次いで、混合物を８０℃で１５時間加熱した。溶液を室温に冷却した。沈殿物を濾過し、除去すると中間体６０を与えた。濾液を濃縮し、次いで残渣をＤＣＭに溶解させた。有機層を分離し、洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣（６０ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４５０ｇ；移動相  ６５％ヘプタン  ５％ＣＨ３ＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると２．７ｇ（４０％）の中間体６１を与えた。
【０３１９】
実施例Ａ１８
中間体６２の調製：
【化１４６】
0006586463.tif 000147
反応を、１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の中間体６１で６回実行した。次いで、６つの反応物を、後処理および精製のために合わせた。
窒素下および密封したチューブ中で、中間体６１（１ｇ；２．４ｍｍｏｌ）と、ベンゾフェノンイミン（０．６ｍＬ；３．６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３５ｇ；７．２ｍｍｏｌ）と、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０７５ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（０．０２６ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を１０分間脱気し、次いで、１００℃で加熱した。６つの反応混合物を室温に冷却し、合わせ、水に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインの飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（８．４ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４５０ｇ、移動相  ６２％ヘプタン、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、２ｇ（２９％）の中間体６２を与えた。
【０３２０】
中間体６３の調製：
【化１４７】
0006586463.tif 000148
反応を、１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の中間体６２で２回実行した。次いで、２つの反応物を、後処理および精製のために合わせた。窒素下および密封したチューブ中で、中間体６２（１ｇ；２．１３ｍｍｏｌ）と、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチルベンゼン）（０．８ｇ；３．８５ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．７５ｇ；５．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の事前に窒素下で脱気した混合物に、トリフェニルホスフィン（０．０５６ｇ；０．２１５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０４８ｇ；０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。２つの反応混合物を室温に冷却し、合わせ、氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを加え、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。残渣（４．１５ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、４５０ｇ、移動相  ６２％ヘプタン、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．７ｇ（２５％）の中間体６３を与えた。
【０３２１】
中間体６４の調製：
【化１４８】
0006586463.tif 000149
水酸化リチウム一水和物（０．２３ｇ；５．５ｍｍｏｌ）を、中間体６３（０．７ｇ；１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）と水（１．３ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ＨＣｌの３Ｎ溶液を反応混合物に滴加し、室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させると０．３２３ｇ（６６％）の中間体６４を与えた。
【０３２２】
実施例Ａ１９
中間体６５の調製：
【化１４９】
0006586463.tif 000150
中間体６５を、中間体４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１を出発物質として使用して調製した（５５％）。
【０３２３】
実施例Ａ２０
中間体６６の調製：
【化１５０】
0006586463.tif 000151
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の３−アミノ−６−クロロピリダジン（２０ｇ；１５４．４ｍｍｏｌ）およびエチルブロモピルベート（３８．９ｍＬ；３０８．８ｍｍｏｌ）を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ、９７％ヘプタン  ３０％ＥｔＯＡｃから５０％ヘプタン５０％ＥｔＯＡｃへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると１３．５ｇ（３９％）の中間体６６を与えた。
【０３２４】
中間体６７の調製：
【化１５１】
0006586463.tif 000152
中間体６６とモルホリン（８４ｍＬ；０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を水に注ぎ入れ、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ＤＣＭを加え、次いで溶液を一晩撹拌した。沈殿物を濾過して過剰のモルホリンを除いた。濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、３００ｇ、９９％ＤＣＭ  １％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると６．９ｇ（７１％）の中間体６７を与えた。
【０３２５】
中間体６８の調製：
【化１５２】
0006586463.tif 000153
中間体６７（２ｇ；７．２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．７ｇ；７．９６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．５ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２９ｍＬ）中の混合物を、窒素下で脱気し次いでトリフェニルホスフィン（０．３８ｇ；１．４５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．１６ｇ；０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣（６ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、５５０ｇ；１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、蒸発乾固させ、アセトン中で結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると１．５ｇ（４６％）の中間体６８を与えた。
【０３２６】
実施例Ａ２１
中間体６９の調製：
【化１５３】
0006586463.tif 000154
塩化ベンゾイル（０．３３ｍＬ；２．８１ｍｍｏｌ）を、６−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ；２．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ；３．７５ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。粗製残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１２ｇ；１００％ＤＣＭから２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭへの勾配）。純粋な画分を集め、蒸発乾固させると、３９５ｍｇ（５３％）の中間体６９を与えた。
【０３２７】
中間体７０の調製：
【化１５４】
0006586463.tif 000155
ＴＦＡ（２．５ｍＬ；３２．６６９ｍｍｏｌ）を、中間体６９（３４５ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を加え、有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、３３４ｍｇ（定量的）の中間体７０を与えた。生成物を精製せずに次の反応工程で使用した。
【０３２８】
中間体７１の調製：
【化１５５】
0006586463.tif 000156
中間体１３（３８８ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）と中間体７０（２９２ｍｇ；１．３４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（８０／２０）（８ｍＬ）中の混合物を室温で週末の間ずっと撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２７ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注いだ。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１０ｇ；２％ＭｅＯＨ、９８％ＤＣＭから７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭへの勾配）。純粋な画分を集め、蒸発乾固させると、３２９ｍｇ（６３％）の中間体７１を得た。
【０３２９】
中間体７２の調製：
【化１５６】
0006586463.tif 000157
ＴＦＡ（７００μＬ；９．１５ｍｍｏｌ）を、中間体７１（３２９ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の懸濁液に５℃で滴加し、反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。ＴＦＡ（７００μｌ；９．１５ｍｍｏｌ）を再び加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＴＦＡ（７００μｌ；９．１５ｍｍｏｌ）を再び加え、反応を完了させ、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注いだ。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；０．５％ＮＨ４ＯＨ、５％ＭｅＯＨ、９５％ＤＣＭから１．５％ＮＨ４ＯＨ、１５％ＭｅＯＨ、８５％ＤＣＭへの勾配）。純粋な画分を集め、蒸発乾固させると、１３９ｍｇ（４９％）の中間体７２を得た。
【０３３０】
実施例Ａ２２
中間体７４の調製：
【化１５７】
0006586463.tif 000158
ＮａＯＨ（水中１Ｍ）（２６．６ｍＬ；２６．６ｍｍｏｌ）を、中間体１（５．３ｇ；１３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）とＥｔＯＨ（６５ｍＬ）中の溶液に滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭおよび水に溶解させた。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させると、４．５４ｇ（９５％；茶色の固体）の中間体７４を与えた。
【０３３１】
中間体７５の調製：
【化１５８】
0006586463.tif 000159
イミダゾール（２．５８ｇ；３７．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．８１ｇ；２５．３ｍｍｏｌ）を、中間体７４（４．５４ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させた。残渣（６．３９ｇ；薄茶色固体）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（定形ＳｉＯＨ  ３０μｍ、２００ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、４．９４ｇ（８３％；灰白色固体）の中間体７５を与えた。
【０３３２】
中間体７６の調製：
【化１５９】
0006586463.tif 000160
密封したチューブ中で、中間体７５（５００ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）と、モルホリン−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８（１８２ｍｇ；１．９２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６９３ｍｇ；２．１３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノール（４ｍＬ）中の混合物をＮ２でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９７ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（９９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、ワンシングルモード（ｏｎｅ  ｓｉｎｇｌｅ  ｍｏｄｅ）マイクロ波（ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ６０）中で、０〜４００Ｗの出力で３０分間、１１０℃で加熱した。室温に冷却した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾去し、真空下で蒸発させた。残渣（９５４ｍｇ、赤色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、３０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％アセトン）。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発させると、４５９ｍｇ（８２％、橙色の泡）の中間体７６が得られた。
【０３３３】
中間体７７の調製：
【化１６０】
0006586463.tif 000161
ジイソプロピルアミン（３０７μｌ；２．１７ｍｍｏｌ）のＮ２下−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．４１ｍＬ；２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。中間体７６（４５９ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ素（２４２ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。室温まで温めた後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液でゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾去し、真空下で蒸発させた。残渣（茶色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、２７９ｍｇ（４９％、結晶化した無色の油）の中間体７７を与えた。
【０３３４】
中間体７８の調製：
【化１６１】
0006586463.tif 000162
中間体７７（２７９ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（水中３Ｍ）（２８４μｌ；０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、固体のＫ２ＣＯ３でゆっくりと中和した。混合物をＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾去し、真空中で蒸発させると、２３３ｍｇ（定量的、灰白色の固体）の中間体７８を与えた。生成物を精製なしで次工程に使用した。
【０３３５】
中間体７９の調製：
【化１６２】
0006586463.tif 000163
中間体７８（２３３ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の懸濁液に、酸化マンガン（３７５ｍｇ；４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭですすぎ、濾液を真空中で蒸発させると、２０２ｍｇ（８７％、灰色の固体）の中間体７９を与えた。生成物を精製なしで次工程に使用した。
【０３３６】
中間体８０の調製：
【化１６３】
0006586463.tif 000164
中間体８０を、中間体１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体７９および２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド（４７％）を出発物質として使用して調製した。
【０３３７】
実施例Ａ２３
中間体８１の調製：
【化１６４】
0006586463.tif 000165
アセトアミジン塩酸塩（８７  ７ｍｇ；９．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のヨウ化銅（１４７ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１７８ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）、中間体７（５ｇ；７．７３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．５６ｇ；２３．２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに窒素下で加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃに可溶化させ、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣（４．２ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：６０％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、２．２ｇ（５３％）の中間体（８１）を与えた。
【０３３８】
中間体８１ａの調製：
【化１６５】
0006586463.tif 000166
テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．９９ｍＬ；２．９９ｍｍｏｌ）を、中間体８１（１．６ｇ；２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．６７ｍＬ）溶液に、室温で滴加した。混合物を一晩撹拌し、氷水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルのクラマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４０μｍ、２００ｇ、９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．５３７ｇ（４３％）の中間体８１ａを与えた。融点：２４１℃（ＤＳＣ）。
【０３３９】
中間体８２の調製：
【化１６６】
0006586463.tif 000167
中間体８１（２．９ｇ；５．４１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．１６ｍＬ；１６．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮すると、３．３ｇの中間体８２を与えた。この化合物を、さらに精製せずに次の反応工程に使用した。
【０３４０】
中間体８３の調製：
【化１６７】
0006586463.tif 000168
ＴＢＡＦ（５．５８ｍＬ；５．５８ｍｍｏｌ）を、中間体８２（３．３ｇ；５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、真空下で乾燥させると、２．３５ｇ（８８％）の中間体８３を与えた。
【０３４１】
代替経路：
中間体８１ａ（２．４ｇ；５．６９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドｆジメチルアセタール（２．２７ｍＬ；１７．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮した。残渣をＤＩＰＥとＥｔＯＨ（５０／５０）から結晶化した。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させると、１．１ｇ（４１％）の中間体８３を与えた。
【０３４２】
中間体８４の調製：
【化１６８】
0006586463.tif 000169
中間体８３（１．１ｇ；２．３１ｍｍｏｌ）と酸化マンガン（１．４１ｇ；１６．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭに希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発乾固させた。残渣（１．２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、真空下で乾燥させると、０．７８５ｇ（７２％）の中間体８４を与えた。
【０３４３】
中間体８５および化合物３１の調製：
【化１６９】
0006586463.tif 000170
６−チア−１−アザスピロ［４．４］ノナン７，７−ジオキシド（１１２ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）および酢酸（６１５μｌ；１０．７４ｍｍｏｌ）を、中間体８４（２５０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾去し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣（３００ｍｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ；２４ｇ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、２８０ｍｇの中間体８５と化合物３１の混合物を与えた。混合物をさらに精製せずに次の反応工程に使用した。
【０３４４】
中間体８６および化合物３２の調製：
【化１７０】
0006586463.tif 000171
中間体８６と化合物３２の混合物を、中間体８５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８４および１−チア−６−アザスピロ［３．４］オクタン１，１ジオキシド塩酸塩を出発物質として使用して調製した。混合物を次の工程に使用した。
【０３４５】
中間体８７および化合物３３の調製：
【化１７１】
0006586463.tif 000172
中間体８７と化合物３３の混合物を、中間体８５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８４および６−チア−２−アザスピロ［４．５］デカン６，６−ジオキシド塩酸塩を出発物質として使用して調製した。混合物をそのままで次の反応工程に使用した。
【０３４６】
中間体８８および化合物３４の調製：
【化１７２】
0006586463.tif 000173
中間体８８と化合物３４の混合物を、中間体８５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８４および２−チア−７−アザスピロ［４．４］ノナン２，２−ジオキシド塩酸塩を出発物質として使用して調製した。混合物をそのままで次の反応工程に使用した。
【０３４７】
実施例Ａ２４
中間体９０の調製：
【化１７３】
0006586463.tif 000174
テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．３ｍＬ；２．３ｍｍｏｌ）を、中間体７（１．５ｇ；２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．６３ｇ（５１％）の中間体９０を与えた。濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；９９％ＤＣＭ  １％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９８％ＤＣＭ  ２％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、追加の０．５４ｇ（４３％）の中間体９０を与えた。
【０３４８】
中間体９１の調製：
【化１７４】
0006586463.tif 000175
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（０．４５４ｇ；１．９７ｍｍｏｌ）を、中間体９０（０．７ｇ；１．３２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（ｐｈｔａｌｉｍｉｄｅ）（０．２３ｇ；１．５８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．５２ｇ；１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、少量ずつ室温で、窒素下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、濾過し、乾燥させると、０．８３ｍｇの中間体９１を与えた。
【０３４９】
中間体９２の調製：
【化１７５】
0006586463.tif 000176
ヒドラジン一水和物（０．１７ｍＬ；２．８４ｍｍｏｌ）を、中間体９１（０．５１ｇ；０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却した。次いで、ＤＣＭを加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。不溶物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させると、０．２５ｇ（６１％）の中間体９２を与えた。
【０３５０】
中間体９３の調製：
【化１７６】
0006586463.tif 000177
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１４ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）および１−（３ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６２ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を、中間体９２（５００ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（１５２ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３４２μｌ；２．４７ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（３．３８ｍＬ）とＴＨＦ（３．３８ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ベアシリカ  １５０ｇ、０．１％ＮＨ４ＯＨ、９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨから０．２％ＮＨ４ＯＨ、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへの勾配）。純粋な画分を収集して、溶媒を蒸発させると、４２８ｍｇ（７３％；白色の泡）の中間体９３が得られた。
【０３５１】
中間体９５の調製：
【化１７７】
0006586463.tif 000178
密封したチューブ中で、１，４−ジオキサン（５．５ｍＬ）中の中間体９３（０．２６１ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（９０μｌ；０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３５ｇ；１．０８ｍｍｏｌ）、ラセミの２−２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２２ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を、５０ｍｇの中間体９３で実施した試験反応物と合わせ、水とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４０ｇ、９９％ＤＣＭ  １％ＭｅＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９７％ＤＣＭ  ３％ＭｅＯＨ  ０．３％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を混合し、溶媒を蒸発させると、３０７ｍｇ（９２％合わせた収率）の中間体９５を与えた。
【０３５２】
中間体９６の調製：
【化１７８】
0006586463.tif 000179
中間体９６を、中間体９３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９２およびＢｏｃ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発物質として使用して調製した（６４％）。
【０３５３】
中間体９７の調製：
【化１７９】
0006586463.tif 000180
中間体９７を、中間体９５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９６を出発物質として使用して調製した（６３％）。
【０３５４】
中間体９８の調製：
【化１８０】
0006586463.tif 000181
中間体９８を、中間体９３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９２およびＢｏｃ−Ｄ−プロリンを出発物質として使用して調製した（２３０ｍｇ、８６％、黄色の泡）。
【０３５５】
中間体９９の調製：
【化１８１】
0006586463.tif 000182
中間体９９を、中間体９５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９８を出発物質として使用して調製した（２４２ｍｇ；８１％）。
【０３５６】
中間体１００の調製：
【化１８２】
0006586463.tif 000183
中間体１００を、中間体９３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９２および４−フルオロ−，１−（１，１ジメチルエチル）エステル（２Ｓ，４Ｒ）−１，２−ピロリジンジカルボン酸を出発物質として使用して調製した（５５０ｍｇ、８５％、黄色の泡）。
【０３５７】
中間体１０１の調製：
【化１８３】
0006586463.tif 000184
中間体１０１を、９５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１００およびベンゾフェノンイミンを出発物質として使用して調製した（４５０ｍｇ、６６％）。
【０３５８】
中間体１０２の調製：
【化１８４】
0006586463.tif 000185
丸底フラスコ中で、中間体１０１（０．４５ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）とＤＣＭ（２２ｍＬ）に希釈した。次いで、室温で、ＨＣｌ（水中１Ｍ）（９．８ｍＬ；９．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間  ７０℃で撹拌した。追加のＨＣｌ（水中１Ｍ）（９．８ｍＬ；９．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃でさらに３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させると１８８ｍｇ（５２％）の中間体１０２を与えた。生成物を精製せずに次の反応工程で使用した。
【０３５９】
中間体１０３の調製：
【化１８５】
0006586463.tif 000186
中間体１０３を、中間体９３の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体９２およびＮ−メチル−Ｌ−プロリンを出発物質として使用して調製した（１．１４ｇ、４５％、黄色の固体）。融点：１９３℃（コフラー）。
【０３６０】
中間体１０４の調製：
【化１８６】
0006586463.tif 000187
密閉したチューブ中で、中間体１０３（１．１４ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）と、ベンゾフェノンイミン（４４７μｌ；２．６６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ；５．３２ｍｍｏｌ）と、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１１１ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）中の混合物を１００℃で週末の間加熱した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣（２．０ｇ、黄色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ；１２０ｇ；勾配：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）。全てが流された。化合物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより再び精製した（不定形ＳｉＯＨ、１２０ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、２画分の中間体１０４を与えた。
−  ６７０ｍｇ（３８％；ＬＣＭＳにより評価して純度７０％、黄色の油）
−  ４２０ｍｇ（３４％、黄色の油）。
【０３６１】
実施例Ａ２５
中間体１０５の調製：
【化１８７】
0006586463.tif 000188
室温でＮ２下、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、１［ビス（ジジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．３５ｇ；３．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ；７．１ｍｍｏｌ）を、４−Ｂｏｃ−１−ピペラジン酢酸（０．３５ｇ；１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、中間体８１ａ（０．６ｇ；１．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で６４時間撹拌した。溶液を冷却された水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。生じた残渣を、２００ｍｇの中間体８１ａで実施した反応から得た別の粗製物と混合した。次いで、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製を実施した（固定相：不定形ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ、移動相：９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）。生成物を含む画分を混合し、溶媒を蒸発させると４４０ｍｇの中間体１０５（３６％）を与えた。
【０３６２】
実施例Ａ２６
中間体１０７の調製：
【化１８８】
0006586463.tif 000189
（２Ｓ，４Ｒ）−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシアート（ｃａｒｂｏｘｙａｔｅ）塩酸塩（２ｇ；７．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３１ｍＬ）に溶解させ、次いで、ホルムアルデヒド（水中３７％）（１５．１ｍＬ；２０２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を３０分間還流加熱し、室温に放冷した。次いで、反応物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ；２６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで真空下で蒸発乾固させた。残渣（１．５ｇ、無色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ；４０ｇ；移動相：１００％ＤＣＭから１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発させると、１９２ｍｇ（１１％、無色の油）の中間体１０７を与えた。
【０３６３】
中間体１０８の調製：
【化１８９】
0006586463.tif 000190
中間体１０７（０．１９ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３．９ｍＬ）にＮ２下で溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（８．６ｍｇ；０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間水素化した。触媒をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、それをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させると、１０４ｍｇ（８９％）の中間体１０８を与えた。
【０３６４】
実施例Ａ２７
中間体１０９の調製：
【化１９０】
0006586463.tif 000191
反応を、それぞれ（８ｇ；１２．３７ｍｍｏｌ）および（１０ｇ；５．６５ｍｍｏｌ）の中間体７で２回実施した：
良好に撹拌できる密閉したチューブ中で、Ｎ２を、中間体７（１０ｇ；１５．４７ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンイミン（３．８９ｍＬ；２３．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８１ｍＬ）中の混合物にバブリングした。次いで、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．１２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再びＮ２で脱気した。最後に、ラセミ−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４８１．５ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７３．６ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。２つの反応から得た反応混合物を、後処理のために合わせ、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をデカンテーションし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２９．６ｇ）をシリカゲルの逐次クロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ；４５０ｇ；勾配：１００％ヘプタンから８０％ヘプタン、２０％ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると、それぞれ１６．７ｇ（８５％）および３．６ｇ（１８％）の２バッチの中間体１０９を与えた。２バッチを、さらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。
【０３６５】
中間体１１０の調製：
【化１９１】
0006586463.tif 000192
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（８．２８ｍＬ；８．２８ｍｍｏｌ）を、中間体１０９（５．８ｇ；８．２９ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を３時間、室温で撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をジイソプロピルエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させると、２．７ｇ（５５％）の中間体１１０を与えた。濾液を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；８０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、蒸発乾固させると０．４ｇ（８％）の中間体１１０を与えた。
【０３６６】
中間体１１１の調製：
【化１９２】
0006586463.tif 000193
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３３７ｍｇ；１．４６ｍｍｏｌ）を、中間体１１１（５７１ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１７２ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３８４ｍｇ；１．４６３ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温でＮ２下で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させると、８００ｍｇ（定量的）の中間体１１１を得た。生成物を精製せずに次の反応工程で使用した。
【０３６７】
中間体１１３の調製：
【化１９３】
0006586463.tif 000194
密封したチューブ中で、アセトアミジン塩酸塩（８６ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（１７ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）と、中間体９１（０．５ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７４ｇ；２．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃに可溶化させ、ブラインで５回洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣（薄茶色の固体）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯＨ；３０μｍ；２４ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、７６ｍｇ（１８％、白色の固体）の中間体１１３を与えた。
【０３６８】
代替経路：
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（４４６ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ）を、中間体８１ａ（３７１ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１５５ｍｇ；１．０６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５０８ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、室温でＮ２下で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、処理のために、５０ｍｇの中間体８１ａで実施した反応から得たバッチと合わせた。水およびＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣（１．９５ｇ、茶色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ベアシリカ  １５０ｇ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発させると、１３７ｍｇ（２５％、黄色の泡）の中間体１１３を与えた。
【０３６９】
中間体１１４の調製：
【化１９４】
0006586463.tif 000195
ヒドラジン一水和物（５５μＬ；０．９０ｍｍｏｌ）を、中間体１１３（１３５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却した。次いで、ＤＣＭを加え、混合物を１０分間撹拌した。不溶物を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）（３回）で洗浄した。ろ液を蒸発させた。残渣（９３ｍｇ、茶色の固体）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（球形ベアシリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ；勾配：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから８７％ＤＣＭ、１３％ＭｅＯＨ、１．３％ＮＨ４ＯＨ）。純粋な画分を収集して溶媒を蒸発させると、２３ｍｇ（２２％）の中間体１１４が得られた。融点：１９１℃（コフラー）。
【０３７０】
代替経路：ヒドラジン一水和物（０．９３ｍＬ；９．７５ｍｍｏｌ）を、中間体１１１（６９７ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、２１０ｍｇ（５１％）の中間体１１４を与えた。
【０３７１】
実施例Ａ２８
中間体１１５の調製：
【化１９５】
0006586463.tif 000196
塩化リチウム（１．２５ｇ；２９．５５ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−２−メチルベンジルブロミド（１ｇ；４．９３ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、水に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をデカンテーションし、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、７６２ｍｇ（９７％）の中間体１１５を与えた。
【０３７２】
中間体１１６の調製：
【化１９６】
0006586463.tif 000197
密閉したチューブ中で、中間体３（３００ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）と、中間体１１５（２０６ｍｇ；１．３０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２２５ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２を１５分間バブリングした。次いで、ＰＰｈ３（５７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）（２７ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、５４３ｍｇの中間体１１６と中間体１１７の混合物を与えた。２つの生成物の混合物を、精製せずに次の反応工程に使用した。
【０３７３】
中間体１１７の調製：
【化１９７】
0006586463.tif 000198
水酸化リチウム一水和物（２２８ｍｇ；５．４３ｍｍｏｌ）（２２７ｍｇ；５．４３ｍｍｏｌ）を、中間体１１６（５０％の中間体１１７と混合）（４３２ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ）の室温の水（１．３ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）の中の混合物に加えた。反応混合物を室温で週末の間ずっと撹拌した。混合物に水を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し（２回）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ；２４ｇ；勾配：０．３％ＮＨ４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭから０．６％ＮＨ４ＯＨ、６％ＭｅＯＨ、９４％ＤＣＭ）。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣（３２０ｍｇ；８３％）をジエチルエーテルに溶解させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、３０５ｍｇ（７９％）の中間体１１７を与えた。融点：１８４℃（コフラー）。
【０３７４】
中間体１１８の調製：
【化１９８】
0006586463.tif 000199
Ｔｅｒ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．４ｇ；２９．１８ｍｍｏｌ）を、中間体１１７（５．２ｇ；１４．５９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４ｇ；５８．３６ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に加え、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（勾配：１００％ＤＣＭから０．３％ＮＨ４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭ）。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣（７ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（勾配：１００％ＤＣＭから７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭ）。純粋な画分を集め、蒸発させると、５．５５ｇ（８１％）の中間体１１８を与えた。
【０３７５】
中間体１１９の調製：
【化１９９】
0006586463.tif 000200
ｎ−ブチルリチウム（１８．５ｍＬ；２９．６７ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（４ｍＬ；２８．５２ｍｍｏｌ）の−７８℃のＭｅ−ＴＨＦ（５４ｍＬ）溶液にＮ２滴加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、中間体１１８（５．３７ｇ；１１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を滴加し（１５分）、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ヨウ素（３．１８ｇ；１２．５５ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を−７０℃で滴加した（１５分）。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液の混合物に注いだ。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機層をデカンテーションし、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液、水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ；８０ｇ；勾配：１５％ＥｔＯＡｃ、８５％ヘプタンから４０％ＥｔＯＡｃ、６０％ヘプタン）。純粋な画分を集め、蒸発させると、２．４６ｇ（３６％）の中間体１１９を与えた。
【０３７６】
中間体１２０の調製：
【化２００】
0006586463.tif 000201
中間体１２０を、中間体１１０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１９を出発物質として使用して調製した（１．２７ｇ、６４％）。反応をＭｅ−ＴＨＦ中で実施した。
【０３７７】
中間体１２１の調製：
【化２０１】
0006586463.tif 000202
中間体１２１を、中間体８４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２０を出発物質として使用して調製した（１．１５ｇ、定量的）。反応混合物を１，４−ジオキサン中で実施した。
【０３７８】
中間体１２２の調製：
【化２０２】
0006586463.tif 000203
中間体１２１（３００ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）と、３−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−アゼチジン（２３４ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９７ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：１％ＭｅＯＨ、３０％ＥｔＯＡｃ、７０％ヘプタンから１％ＭｅＯＨ、６０％ＥｔＯＡｃ、４０％ヘプタンへの勾配）。純粋な画分を集め、蒸発させると、２６３ｍｇ（６５％）の中間体１２２を与えた。
【０３７９】
中間体１２３の調製：
【化２０３】
0006586463.tif 000204
中間体１２３を、中間体９５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、１２２およびベンゾフェノンイミンを出発物質として使用して調製した（２３１ｍｇ、８１％）。
【０３８０】
中間体１２４の調製：
【化２０４】
0006586463.tif 000205
中間体１２４を、中間体１２２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２１および１，１−ジオキシドチオモルホリン出発物質として使用して調製した（３６４ｍｇ、８７％）。
【０３８１】
中間体１２５の調製：
【化２０５】
0006586463.tif 000206
中間体１２５を、中間体９５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、１２４およびベンゾフェノンイミンを出発物質として使用して調製した（３７５ｍｇ、９５％）。
【０３８２】
中間体１２６の調製：
【化２０６】
0006586463.tif 000207
Ｎ−ブチルリチウム（１８８．４ｍＬ；４７１．０５ｍｍｏｌ）を、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７９．５ｍＬ；４７１．０５ｍｍｏｌ）の−２０℃のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に加えた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−フルオロ安息香酸（３０ｇ；２１４．１１ｍｍｏｌ）を−５０℃で滴加し、混合物を−５０℃で４時間撹拌した。次いでヨードエタン（６８．８ｍＬ；８５６．４６ｍｍｏｌ）を−５０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。水（３００ｍＬ）を加えた。水層をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌの４Ｍ水溶液でｐＨ２に酸性化した。混合物を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液：１００％石油エーテルから８０％石油エーテル、２０％ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、１９ｇ（５３％）の中間体１２６を与えた。
【０３８３】
中間体１２７の調製：
【化２０７】
0006586463.tif 000208
中間体１２６（１９．６２ｇ；１１６．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ）（２３３．３ｍＬ；２３３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させると、１７．９ｇ（１００％）の中間体１２７を与えた。
【０３８４】
中間体１２８の調製：
【化２０８】
0006586463.tif 000209
塩化チオニル（１２．６ｍＬ；１７４．１５ｍｍｏｌ）を、中間体１２７（１７．９ｇ；１１６．１０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（３３５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（Ｍａｘ−ＲＰ；２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；溶離液：ＡＣＮ／４０％から８０％のＨ２Ｏ）。純粋な画分を収集し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を凍結乾燥させると、６．７ｇ（３２％）の中間体１２８を与えた。
【０３８５】
中間体１２９の調製：
【化２０９】
0006586463.tif 000210
中間体１２９を、中間体１１６の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３および中間体１２８を出発物質として使用して調製した（１０．９ｇ）。生成物を精製せずに次の工程に使用した。
【０３８６】
中間体１３０の調製：
【化２１０】
0006586463.tif 000211
中間体１３０を、１１７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２９を出発物質として使用して調製した（６．０４ｇ、９０％）。融点：１７０℃（コフラー）。
【０３８７】
中間体１３１の調製：
【化２１１】
0006586463.tif 000212
中間体１３１を、中間体１１８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３０を出発物質として使用して調製した（６．６ｇ、８６％）。
【０３８８】
中間体１３２の調製：
【化２１２】
0006586463.tif 000213
中間体１３２を、中間体１１９の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３１を出発物質として使用して調製した（４．１ｇ、５１％）。
【０３８９】
中間体１３３の調製
【化２１３】
0006586463.tif 000214
中間体１３３を、中間体１１０の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３２を出発物質として使用して調製した（２．３９ｇ、７９％、融点：１９８℃（Ｋ））。反応混合物をＭｅ−ＴＨＦ中で実施した。
【０３９０】
中間体１３４の調製：
【化２１４】
0006586463.tif 000215
中間体１３４を、中間体８４の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３３を出発物質として使用して調製した（１．９７ｇ、８８％、融点：１５１℃（Ｋ））。反応混合物を１，４−ジオキサン中で実施した。
【０３９１】
中間体１３５の調製：
【化２１５】
0006586463.tif 000216
中間体１３５を、中間体１２２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３４および３−［［（１，１ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−アゼチジンを出発物質として使用して調製した（５２６ｍｇ、７９％）。
【０３９２】
中間体１３６の調製：
【化２１６】
0006586463.tif 000217
中間体１３６を、中間体９５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３５およびベンゾフェノンイミンを出発物質として使用して調製した（４３８ｍｇ、７７％）。
【０３９３】
中間体１３７の調製：
【化２１７】
0006586463.tif 000218
中間体１３７を、中間体１２２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３４およびチオモルホリン１，１−ジオキシドを出発物質として使用して調製した（６００ｍｇ、９９％）。
【０３９４】
中間体１３８の調製：
【化２１８】
0006586463.tif 000219
中間体１３８を、中間体９５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３７およびベンゾフェノンイミンを出発物質として使用して調製した（３５８ｍｇ、５５％）。
【０３９５】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製：
【化２１９】
0006586463.tif 000220
トリフルオロ酢酸（０．２０６ｍＬ；２．６９ｍｍｏｌ）を、５℃で、中間体１４（０．１０６ｇ；０．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．３ｍＬ）中の懸濁液に滴加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．２０６ｍＬ；２．６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液およびＤＣＭを加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣（０．４６ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．３％ＮＨ４ＯＨから８５％ＤＣＭ  １５％ＣＨ３ＯＨ  １．５％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、蒸発乾固させ、ＡＣＮにより再結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させると０．０２４ｇ（１５％）の化合物１を与えた。融点：２１７℃（コフラー）。
【０３９６】
実施例Ｂ２
化合物２の調製：
【化２２０】
0006586463.tif 000221
窒素下で、アセトアミジン塩酸塩（０．０４７ｇ；０．５０ｍｍｏｌ）を、中間体１６（０．２７ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）と、Ｌ−プロリン（０．０１０ｇ；０．０８３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．４１ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（０．００８ｇ；０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を、密閉したチューブ中で、１１０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに可溶化させた。残渣をブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（０．３１ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ、９９％ＤＣＭ  １％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ．から９８％ＤＣＭ  ２％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を回収し、蒸発乾固させた。生じた混合物（０．１ｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製した（Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：７５％ＨＣＯＯＮＨ４  ０．５％ＰＨ＝４．５、２５％ＡＣＮから３５％ＨＣＯＯＮＨ４  ０．５％ＰＨ＝４．５、６５％ＡＣＮへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、蒸発させた。生じた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、濃縮すると０．０４９ｇの化合物２を与えた（．０．８  ＨＣＯＯＨ；ギ酸塩）。融点：１８０℃（コフラー）。
【０３９７】
化合物３の調製：
【化２２１】
0006586463.tif 000222
化合物３を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７を出発物質として使用して調製した（９％）。
【０３９８】
化合物４の調製：
【化２２２】
0006586463.tif 000223
化合物４を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１８を出発物質として使用して調製した（３１％）。融点：１８８℃（コフラー）。
【０３９９】
化合物５の調製：
【化２２３】
0006586463.tif 000224
化合物５を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１９を出発物質として使用して調製した（１５％）。
【０４００】
化合物６の調製：
【化２２４】
0006586463.tif 000225
化合物６を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０を出発物質として使用して調製した（１４％）。融点：１５９℃（コフラー）。
【０４０１】
化合物７の調製：
【化２２５】
0006586463.tif 000226
化合物７を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１を出発物質として使用して調製した（４２％）。融点：１１０〜１１３℃でゴム（コフラー）。
【０４０２】
化合物８の調製：
【化２２６】
0006586463.tif 000227
化合物８を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２を出発物質として使用して調製した（３０％）。融点：２１０℃（コフラー）。
【０４０３】
化合物９の調製：
【化２２７】
0006586463.tif 000228
化合物９を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２３を出発物質として使用して調製した（２１％）。融点：２１５℃（コフラー）。
【０４０４】
化合物１０の調製：
【化２２８】
0006586463.tif 000229
化合物１０を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４を出発物質として使用して調製した（３８％）。融点：９２〜９７℃でゴム（コフラー）。
【０４０５】
化合物１１の調製：
【化２２９】
0006586463.tif 000230
化合物１１を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２５およびチオモルホリン−１，１−ジオキシドを出発物質として使用して調製した（１７％）。融点：２１４℃（コフラー）。
【０４０６】
化合物３０の調製：
【化２３０】
0006586463.tif 000231
化合物３０を、化合物２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８０を出発物質として使用して調製した。生成物をＡＣＮ（２ｍＬ）に可溶化させ、溶液に水（８ｍＬ）を加え、生成物を凍結乾燥させると、２０ｍｇ（２５％、白色のふわふわした固体）の化合物３０を与えた。融点：２０７℃（ＤＳＣ）。
【０４０７】
実施例Ｂ３
化合物１２の調製：
【化２３１】
0006586463.tif 000232
トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、中間体３１（０．２６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の溶液に滴加した。混合物を０℃から室温にゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ、９６％ＤＣＭ  ４％ＣＨ３ＯＨ  １％ＮＨ４ＯＨ．から９２％ＤＣＭ  ８％ＣＨ３ＯＨ  １％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると、０．１３７ｇ（６３％）の化合物１２を与えた。融点：１２２℃でゴム（コフラー）。
【０４０８】
化合物１３の調製：
【化２３２】
0006586463.tif 000233
化合物１３を、化合物１２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３２を出発物質として使用して調製した（６３％）。融点：８７〜９０℃でゴム（コフラー）。
【０４０９】
化合物１４の調製：
【化２３３】
0006586463.tif 000234
化合物１４を、化合物１２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３３を出発物質として使用して調製した（６１％）。融点：９６〜１０４℃でゴム（コフラー）。
【０４１０】
実施例Ｂ４
化合物１５の調製：
【化２３４】
0006586463.tif 000235
中間体１０（０．２０４ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．４ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌの６Ｎ水溶液（１．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．１９８ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ、９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．５％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ  １０％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、蒸発乾固させた。生じた残渣をＥｔ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮから再結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．０８６ｇ（５９％）の化合物１５を与えた。融点：１６０℃でゴム（コフラー）。
【０４１１】
化合物１６の調製：
【化２３５】
0006586463.tif 000236
化合物１６を、化合物１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１１を出発物質として使用して調製した（５５％）。融点：１４８℃でゴム（コフラー）。
【０４１２】
化合物１７の調製：
【化２３６】
0006586463.tif 000237
化合物１７を、化合物１５の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体４２を出発物質として使用して調製した（９％）。融点：１７１℃（コフラー）。
【０４１３】
実施例Ｂ５
化合物１８の調製：
【化２３７】
0006586463.tif 000238
中間体４９（０．３３７ｇ；０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８．４ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌの６Ｎ水溶液（３．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０／２０）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（０．３３６ｇ）をＥｔ２Ｏから再結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．１７５ｇ（６２％）の化合物１８を与えた。融点：１００℃でゴム（コフラー）。
【０４１４】
代替経路
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２４（０．３１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．１９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を窒素下で１５分間脱気した。酢酸パラジウム（０．０３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、出力０から４００Ｗでワンシングルモードマイクロ波を使用して、１８５℃で１５分間撹拌した。水およびＤＣＭを加えた。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、それをＤＣＭで洗浄した。濾液を抽出し、次いで有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、９６％ＤＣＭ  ４％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから８３％ＤＣＭ  １７％ＣＨ３ＯＨ  １．７％ＮＨ４ＯＨへの移動相勾配）。生成物を含む画分を収集し、蒸発乾固させた。残渣（０．０６０ｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製した（Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、７０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、３０％ＡＣＮから０％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、１００％ＡＣＮへの勾配）。生じた残渣をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過し、乾燥させると０．０２０ｇ（７％）の化合物１８を与えた。
【０４１５】
実施例Ｂ６
化合物１９の調製：
【化２３８】
0006586463.tif 000239
化合物１９は、化合物１８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７を出発物質として使用して調製できる。
【０４１６】
代替経路
化合物１９を以下の方法に従って調製した：
テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．７３ｍＬ；０．７３ｍｍｏｌ）を、中間体５０（０．２３５ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液を加えた。混合物をフェーズセパレーターシステムにより濾過し、有機層を蒸発させた。残渣をＡＣＮに溶解させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、０．０９１ｇ（４７％）の化合物１９を与えた。融点：１９８℃（コフラー）。
【０４１７】
実施例Ｂ７
化合物２０の調製：
【化２３９】
0006586463.tif 000240
化合物２０を、化合物１８の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体２１を出発物質として使用して調製できる。
【０４１８】
代替経路
化合物２０を以下の方法に従って調製した：
中間体４８（０．２４ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）と２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド（０．２７ｇ；１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３３ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを室温で３時間撹拌した。溶液を冷水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（０．３ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、９８％ＤＣＭ  ２％ＣＨ３ＯＨ  ０．２％ＮＨ４ＯＨから８８％ＤＣＭ  １２％ＣＨ３ＯＨ  １．２％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、蒸発乾固させた。生じた残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させると０．０６２ｇ（２０％）の化合物２０を与えた。融点：１５０℃（コフラー）。
【０４１９】
実施例Ｂ８
化合物２１の調製：
【化２４０】
0006586463.tif 000241
密閉したチューブ中で、ＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア（０．９２ｍＬ）中の中間体５７（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。固体が得られ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濾過し、乾燥させると、黄色の固体  ０．０１５ｇの不純な固体を与えた。ろ液を濃縮した。沈殿物と濾液を合わせ、生じた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、１２ｇ、９７％ＤＣＭ  ３％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９１％ＤＣＭ  ９％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの移動相勾配）。生成物を含む画分を収集し、乾燥するまで蒸発させると０．０６０ｇ（６８％）の化合物２１を与えた。融点：１０５〜１１３℃でゴム（コフラー）。
【０４２０】
化合物２６の調製：
【化２４１】
0006586463.tif 000242
化合物２６を、化合物２１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体３４を出発物質として使用して調製した（６８％）。融点：２１６℃（コフラー）。
【０４２１】
実施例Ｂ９
化合物２２の調製：
【化２４２】
0006586463.tif 000243
Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１３ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（０．０９０ｍＬ；０．５１ｍｍｏｌ）、シス−２，６−ジメチルピペラジン（０．０５８ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）、および中間体６４（０．１５３ｇ；０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を冷却された水に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、９５％ＤＣＭ  ５％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ．から８０％ＤＣＭ  ２０％ＣＨ３ＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を収集し、蒸発乾固させた。残渣（０．０６８ｇ；２７％）をアセトニトリル／水（２０／８０）と共に凍結乾燥させると、０．０６２ｇ（３３％）の化合物２２を与えた。
融点：１１０℃（コフラー）。
【０４２２】
化合物２３の調製：
【化２４３】
0006586463.tif 000244
化合物２３を、化合物２２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、出発物質としての中間体６４およびチオモルホリン−１，１−ジオキシドを使用して調製した（２５％）。融点：２２６℃（コフラー）。
【０４２３】
化合物２４の調製：
【化２４４】
0006586463.tif 000245
化合物２４を、化合物２２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体６４および３−（ヒドロキシメチル）アゼチジンを出発物質として使用して調製した（１３％）。融点：１３０℃（コフラー）。
【０４２４】
実施例Ｂ１０
化合物２５の調製：
【化２４５】
0006586463.tif 000246
中間体３５（０．０７２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＨＣｌの３７％水溶液（０．０４６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、密封したチューブ中で室温で４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、０．０６２ｇ（９９％）の化合物２５を与えた。融点：１５９℃（コフラー）。
【０４２５】
実施例Ｂ１１
化合物２７の調製：
【化２４６】
0006586463.tif 000247
中間体７２（１３９ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣をＡＣＮから結晶化し、沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させると６９ｍｇ（５９％）の画分１を与えた。濾液を蒸発乾固させ、画分１と合わせた。次いで、残渣（１３９ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製した（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ；７５％ＮＨ４ＨＣＯＯＨ  ０．６ｇ／Ｌ、２５％ＡＣＮから３５％ＮＨ４ＨＣＯＯＨ  ０．６ｇ／Ｌ、６５％ＡＣＮへの勾配）。純粋な画分を集め、蒸発乾固させた。残渣（４２ｍｇ；３６％）をＥｔ２Ｏに溶解させ、沈殿物を濾過し、乾燥させると３３ｍｇ（２６％）の化合物２７を与えた。融点：ゴム１２０℃（コフラー）。
【０４２６】
実施例Ｂ１２
化合物２８の調製：
【化２４７】
0006586463.tif 000248
水（０．２５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温のＴＨＦ（０．７４ｍＬ）中の中間体３４（８０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を３ＮのＨＣｌによりｐＨ＝７まで中和し、ＴＨＦを蒸発させた。残渣を水中に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣（４４ｍｇ）を逆相により精製した（Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、８５％ＴＦＡ  ０．０５％、１５％ＡＣＮから４５％ＴＦＡ  ０．０５％、５５％ＡＣＮへの勾配）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させると、２４ｍｇ（３１％）の化合物２８を与えた。
【０４２７】
実施例Ｂ１３
化合物２９の調製：
【化２４８】
0006586463.tif 000249
中間体７３（０．０８ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、密閉した円筒中でＮ２でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をさらに５分間パージし、一酸化炭素を加えた（５バール）。反応物を１２０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、１５〜４０μｍ、２４ｇ、溶離液９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）。望ましい画分を収集し、蒸発させると３４ｍｇの残渣を与えた。この残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。生じた残渣（１８ｍｇ）を逆相によりさらに精製した（Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、９０％ＴＦＡ  ０．０５％、１０％ＭｅＯＨから５０％ＴＦＡ  ０．０５％、５０％ＭｅＯＨへの勾配）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させると、１４ｍｇ（２０％）の化合物２９を与えた。
【０４２８】
実施例Ｂ１４
化合物３１、３２、３３、および３４を、それらの中間体、それぞれ中間体８５、８６、８７、および８８との混合物として既に得た（Ａ２３参照）。実施例Ｂ１４は、これらの中間体混合物を化合物に変換した方法を説明する。
【０４２９】
化合物３１の調製：
【化２４９】
0006586463.tif 000250
中間体８５（２８０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）と塩化亜鉛（１８１ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。有機層をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣（０．２６ｇ）をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させると、０．１８ｇ（６３％）の化合物３１を与えた。
【０４３０】
化合物３２の調製：
【化２５０】
0006586463.tif 000251
化合物３２を、化合物３１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８６を出発物質として使用して調製した。残渣（２８０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯＨ  １５μｍ；２５ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾去し、真空下で乾燥させると、１２０ｍｇ（５１％）の化合物３２を与えた。融点：２１４℃（ＤＳＣ）。
【０４３１】
化合物３３の調製：
【化２５１】
0006586463.tif 000252
化合物３３を、化合物３１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８７を出発物質として使用して調製した。残渣（１８０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯＨ  １５μｍ；２５ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾去し、真空下で乾燥させると、５０ｍｇ（５５％）の化合物３３を与えた。融点：２２８℃（ＤＳＣ）。
【０４３２】
化合物３４の調製：
【化２５２】
0006586463.tif 000253
化合物３４を、化合物３１の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体８８を出発物質として使用して調製した。残渣（１８０ｍｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ  １５μｍ；２５ｇ；勾配：９８％のＤＣＭ、２％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨから９０％のＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ、０．１％のＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させると、９７ｍｇ（１００％）の化合物３４を与えた。
【０４３３】
実施例Ｂ１５
化合物３５の調製：
【化２５３】
0006586463.tif 000254
丸底フラスコ中で、中間体９５（０．３０６ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に希釈した。次いで、室温で、ＨＣｌ（水中１Ｍ）（３．３ｍＬ；３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。追加のＨＣｌ（水中１Ｍ）（３．３ｍＬ；３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４０ｇ、９９％ＤＣＭ  １％ＭｅＯＨ  ０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ  １０％ＭｅＯＨ  １％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、中間体画分を与え、それをＡＣＮに溶解させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、７５ｍｇ（４４％；白色固体）の化合物３５を与えた。融点：２１１℃（コフラー）。
【０４３４】
化合物３６の調製：
【化２５４】
0006586463.tif 000255
丸底フラスコ中で、中間体９７（０．２６ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に希釈した。次いで、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で注意深くクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ、４０ｇ、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）。生成物を含む画分を混合し、蒸発させた。残渣（６２ｍｇ）を逆相により精製した（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、移動相：８５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、１５％ＡＣＮから４５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％、５５％ＡＣＮへの勾配）。純粋な画分を混合し、溶媒を蒸発させると、４２ｍｇ（６０％）を与え、それをジエチルエーテルに溶解させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、２４ｍｇ（３４％）の化合物３６を与えた。融点：１４０℃（ゴム）（Ｋ）。
【０４３５】
化合物３７の調製：
【化２５５】
0006586463.tif 000256
丸底フラスコ中で、中間体９９（０．２４２ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１．７ｍＬ）に希釈した。次いで、室温で、ＨＣｌ（水中１Ｍ）（５．１ｍＬ；５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ベアシリカ  １５０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから０．８％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨ）。生成物を含む画分を混合し、蒸発させた。残渣（７０ｍｇ）をＡＣＮに溶解させた。沈殿物を濾過し、乾燥させると、５８ｍｇ（４３％）の化合物３７を与えた。融点：２１２℃（ＤＳＣ）。
【０４３６】
化合物３８の調製：
【化２５６】
0006586463.tif 000257
化合物３８を、化合物３７の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０２を出発物質として使用して調製した（１１０ｍｇ、８０％）。
【０４３７】
化合物３９の調製：
【化２５７】
0006586463.tif 000258
化合物３９を、それぞれ０．６７ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）および０．３７ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の中間体１０４から２つの反応により調製した：
丸底フラスコ中で、中間体１０４（０．６７ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４ｍＬ）に希釈した。次いで、ＴＦＡ（７．３９ｍＬ；９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で注意深くクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；４０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、２７５ｍｇ（５５％、ピンクの粉末）の画分Ａを与えた。
【０４３８】
丸底フラスコ中で、中間体１０４（０．３７ｇ；０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）に希釈した。次いで、ＴＦＡ（４．０８ｍＬ；５３．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で注意深くクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣（３６０ｍｇ、茶色の油）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ；２４ｇ；勾配：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨから９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させると、７０ｍｇ（２５％、無色の油）の画分Ｂおよび１２１ｍｇ（４３％、黄色の油）の画分Ｃを与えた。画分ＡとＢとＣを合わせると４７０ｍｇ（茶色の粉末）を与え、それをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ベアシリカ  ４０ｇ；移動相：４２％ヘプタン、８％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、５０％ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（３７０ｍｇ、白色粉末）をジエチルエーテルに溶解させた。固体を濾過し、乾燥させると２７０ｍｇ（白色粉末）を与えた。この白色粉末の２２０ｍｇの再結晶化をＡＣＮ中で実施すると、１６３ｍｇ（白色粉末）の化合物３９を与えた。融点：１０１℃（ＤＳＣ）。
【０４３９】
実施例Ｂ１６
化合物４０ａの調製：
【化２５８】
0006586463.tif 000259
中間体１０５（０．４４ｇ；０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．７ｍＬ；９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を冷却された水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させると、３６０ｍｇ（９６％）の化合物４０ａを与え、それをさらに精製せず、そのままで次の反応工程に使用した。
【０４４０】
化合物４０ｂの調製：
【化２５９】
0006586463.tif 000260
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ；１．７５ｍｍｏｌ）を、化合物４０ａ（０．４ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％）（０．１１ｍＬ；１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）および酢酸（０．７ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、室温でＮ２下で加えた。反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発乾固させた。残渣（４４０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ  ４０μｍ；１２０ｇ；移動相：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（２７８ｍｇ）をＤＣＭに溶解させた。有機層をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣（２５５ｍｇ）をＡＣＮに溶解させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．５５ｍＬ；２．２ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、溶液を１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、次いでジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾過し、乾燥させた。充分な純度ではなかったため、それ（２５９ｍｇ）をＨ２Ｏに溶解させ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固させた。残渣（２１０ｍｇ）を逆相により精製した（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ；３０×１５０ｍｍ；勾配：７５％（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）、２５％ＡＣＮから３５％（ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％）、６５％ＡＣＮ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（１７２ｍｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過し、乾燥させると１１４ｍｇ（２８％）の化合物４０ｂを与えた。融点：９９℃（ＤＳＣ）。
【０４４１】
実施例Ｂ１７
化合物４１の調製：
【化２６０】
0006586463.tif 000261
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）および１−（３ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０９ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を、中間体１１４（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、中間体１０８（６９ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３１μｌ；１．６７ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（２．３ｍＬ）およびＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物をこの温度で７２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣（５５０ｍｇ、黄色の粉末）をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した（不定形ＳｉＯＨ；１２ｇ、勾配：１００％ＤＣＭから２％ＮＨ４ＯＨ、８０％ＤＣＭ、２０％ＭｅＯＨ）。純粋な画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（１４２ｍｇ）をジエチルエーテルに溶解させた。沈殿物を濾過すると、１３１ｍｇ（５０％、白色粉末）の化合物４１を与えた。融点：１８３℃（ＤＳＣ）。
【０４４２】
実施例Ｂ１８
化合物４２の調製：
【化２６１】
0006586463.tif 000262
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（３．４ｍＬ；３．４ｍｍｏｌ）を、５℃で、中間体１２３（２２５ｍｇ；０．３１９ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３の水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をデカンテーションし、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合物に溶解させ、沈殿物を濾過すると４５ｍｇ（３３％）の化合物４２を与えた。融点：２１４°Ｃ（Ｋ）。
【０４４３】
化合物４３の調製：
【化２６２】
0006586463.tif 000263
化合物４３を、化合物４２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１２５を出発物質として使用して調製した（１４４ｍｇ、５１％）。融点：１３０℃（ゴム、Ｋ）。
【０４４４】
化合物４４の調製：
【化２６３】
0006586463.tif 000264
化合物４４を、化合物４２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３６を出発物質として使用して調製した（６３ｍｇ、２３％）。融点：１７２℃（Ｋ）。
【０４４５】
化合物４５の調製：
【化２６４】
0006586463.tif 000265
化合物４５を、化合物４２の合成に関して記載されたものと類似の手順に従い、中間体１３８を出発物質として使用して調製した（２１２ｍｇ、７９％）。融点：２４０℃（Ｋ）。
【０４４６】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ／質量分光測定）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるようなＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置構成した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込み時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データ表において別段の記載がなければ、報告されている分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化されなかった場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告する値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験による不確かさを伴った。
【０４４７】
以下で「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０４４８】
【表１】
0006586463.tif 000266
【０４４９】
ＤＳＣ／コフラー
いくつかの化合物について、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点（Ｍ．Ｐ．）を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３５０℃であった。値はピーク値である。いくつかの化合物については、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコフラーホットベンチを用いて融点を得た。
【０４５０】
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、逆三重共鳴（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒｉｐｌｅ−ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）（１Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ  ＴＸＩ）プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＩＩＩを使用して実施した。ケミカルシフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を溶媒として使用した。
【０４５１】
旋光度：
旋光度は、旋光計３４１  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒにより測定する。偏光は、１デシメートルの経路長および０．２〜０．４グラム／１００ミリリットルの試料濃度を有する試料を通過する。バイアル中の２〜４ｍｇの生成物を秤量し、次いで１〜１．２ｍｌの分光用溶媒（例えばジメチルホルムアミド）で溶解させる。セルに溶液を満たし、２０℃の温度で旋光計に入れる。旋光度を０．００４°の精度で読み取る。
【０４５２】
濃度の計算：グラムで示す重量×１００／ｍＬで示す体積
［α］ｄ２０（読み取られた回転×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。
ｄはナトリウムＤ線である（５８９ナノメートル）。
【０４５３】
【表２】
0006586463.tif 000267
【０４５４】
【表３】
0006586463.tif 000268
【０４５５】
【表４】
0006586463.tif 000269
【０４５６】
【表５】
0006586463.tif 000270
【０４５７】
【表６】
0006586463.tif 000271
【０４５８】
【表７】
0006586463.tif 000272
【０４５９】
【表８】
0006586463.tif 000273
【０４６０】
【表９】
0006586463.tif 000274
【０４６１】
【表１０】
0006586463.tif 000275
【０４６２】
【表１１】
0006586463.tif 000276
【０４６３】
【表１２】
0006586463.tif 000277
【０４６４】
【表１３】
0006586463.tif 000278
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲデータ：
化合物７：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．３３（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
化合物２（１Ｈ  ＮＭＲに基づくと０．８  ＨＣＯＯＨ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７１（ｍ，８Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
化合物１：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，４Ｈ−溶媒ピークにより一部覆われている，２．４５（ｓ，３Ｈ−溶媒ピークにより一部覆われている）。
【０４６６】
薬効薬理
酵素結合アッセイ（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標））
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡにより実施されるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ技術を利用して決定した（ｗｗｗ．ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ．ｃｏｍ）。表Ａは、阻害剤結合定数である、得られたＫｄ値（ｎＭ）を報告する：
【０４６７】
【表１４】
0006586463.tif 000279
【０４６８】
【表１５】
0006586463.tif 000280
【０４６９】
細胞アッセイ
ＰＩ３Ｋβ阻害剤の細胞活性を、ＰＣ−３細胞中のＡｋｔのリン酸化を定量することにより決定した。Ｓｅｒ４７３およびＴｈｒ３０８でリン酸化されたＡｋｔを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ；Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ），ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）およびＭＳＤ製の特異的一次抗体を使用して測定した。
【０４７０】
１日目に、ＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１４３５１）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＭＷ９６プレートに、ウェルあたり２５．０００細胞で、１０％熱不活性化ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含む７５μｌの完全培地（ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）高グルコース、ＡＱｍｅｄｉａ（商標）、Ｄ０８１９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に播種し、３７℃で、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２日目に、化合物またはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（０．３％）を加え、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、総体積１００μｌの培地で、６０分間さらにインキュベートした。
【０４７１】
リンタンパク質アッセイを、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ＃Ｋ１５１００Ｄ−３）およびＰｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ＃Ｋ１５１ＤＹＤ−３）の中の供給業者の説明書に従って、提供される溶解物、ブロッキングバッファーおよび洗浄バッファーを使用して実施した。
【０４７２】
簡単に言うと、細胞処理期間の最後に、培地を吸引により除き、接着細胞を５０μｌの氷冷溶解バッファーに溶解した。ＭＳＤプレートは、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３およびＴｈｒ３０８）用の捕捉抗体により事前にコーティングされた状態で供給されている。ブロッキングの後、細胞培養プレートから得た溶解物を加え、プレートを洗浄した。次いで、検出抗体（電気化学発光化合物−ＭＳＤ  Ｓｕｌｆｏ−タグ標識と結合した抗総Ａｋｔ）を含む溶液を加えた。ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してシグナルを検出したが、ホスホ−Ａｋｔ力価（ｔｉｔｒｅｓ）に比例する。
【０４７３】
データを処理した。阻害のパーセンテージを、試験化合物の対数濃度に対してプロットし、ベストフィットのＳ字状の対数濃度−効果曲線を非線形回帰分析により計算した。これらの濃度−反応曲線から、ＩＣ５０値を計算した。カーブフィッティングのために５つの濃度を使用した。
【０４７４】
【表１６】
0006586463.tif 000281
【０４７５】
組成物実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」（ａ．ｉ．）は、あらゆる互変異性体または立体異性形態を含む式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩もしくは溶媒和物；特に例示した化合物のいずれか１つに関する。
【０４７６】
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇになるまで
【０４７７】
２．懸濁剤
水性懸濁剤を、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌになるような量の水を含有するように調製する。
【０４７８】
３．注射剤
非経口組成物を、ＮａＣｌの０．９％水溶液またはプロピレングリコールの１０体積％水溶液中、１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌して調製する。
【０４７９】
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。