(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達装置であって、以下：
リザーバーを規定する非浸食性、非多孔質ハウジング部材、ここで前記ハウジング部材が第一及び第二対向端を有し；
前記ハウジング部材中に設置された多孔質の隔壁；及び
前記リザーバー内に含まれる、リスペリドンオクタノエート、リスペリドンヘキサノエート又はリスペリドンペンタノエートを含有する薬物製剤、ここで当該薬物製剤が、水和した場合に、少なくとも約３０日の期間にわたって治療量のリスペリドンを提供する速度でリスペリドンが放出されるように、所定の濃度のリスペリドンを前記リザーバー中に提供する
を含む、薬物送達装置。
【請求項２】
前記治療量が、約０．８〜２．５ｍｇ／日の間であり、そしてリスペリドンが、約２〜６ヶ月の期間、装置から放出される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
リスペリドンが、実質的に零次速度の放出で放出される、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記多孔質の隔壁が、ハウジング部材の一端又は両端に設置される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記ハウジング部材が、円筒形チタンチューブであり、そして前記多孔質の隔壁が、前記リザーバーの両端に設置される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
リスペリドンを長期送達するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の移植用装置。
【請求項７】
使用環境中にリスペリドンを送達するための装置であって、リスペリドンオクタノエート、リスペリドンヘキサノエート又はリスペリドンペンタノエートを含有し、少なくとも３０日間、使用環境中に、リスペリドンの実質的な零次放出を提供する、装置。
【請求項８】
リスペリドンが、６０日以上の期間、使用環境中に放出される、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記使用環境が、ヒト対象の皮下区画である、請求項７又は８のいずれかに記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年９月２８日に出願された米国仮出願第６１／７０７，８３２号の利益を主張し、そしてそれは、その全体について本願明細書中に参照により組み込まれる。
【０００２】
本願明細書中に記載の主題は、薬物送達及び治療薬の分野に関する。より正確には、主題は、長期間にわたる一定の速度での抗精神病薬の送達のために設計された埋め込み型の薬物送達装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
さまざまな治療薬のために、実質的に一定の速度で及び／又は数ヶ月までの持続期間にわたって、皮下埋め込み型装置から対象の血流中に活性医薬成分（例えば、薬剤又は薬物）を送達することが望ましいであろう。選択された薬物のために、この送達様式は、患者に十分な臨床的利益をもたらし、そして重要な、満たされていない医療ニーズに対処することができる。
【０００４】
一般的に、このタイプの効果的な長期間の薬物送達装置の実施において、解決しなければならない少なくとも２つの課題がある。第一に、埋め込まれた装置によって送達される薬物の量が、所望の治療効果をもたらすために十分である必要があり、そして実質的に長期間一定である必要がある。つまり、用量の急増又は治療量以下の送達なしで、特定の期間にわたって、実質的に一定の治療用量を、処置される個人が受けるように、放出プロファイルは、零次反応速度に近づける。第二に、装置は、選択された解剖学的部位に埋め込むために適切な大きさと形状を有し、長期間、例えば、１〜６ヶ月にわたって化合物の治療用量を放出するために十分な薬物量を保持することができるべきである。例えば、皮下部位に埋め込むことを意図する装置は、皮下腔の限られた深さに適合し、そして埋め込み部位上の皮膚において、不適当に大きな隆起を作らないように、細長い形状で断面の奥行が約５〜６ｍｍを有してもよい。いくつかのシナリオにおいて、装置は、通常の動作が周囲の組織を蝕まず、特に、通常の動作中に、装置の端において、組織面に対する装置の屈曲が皮膚の表面を通して装置の破裂を引き起こさないように、全長約５０ｍｍ未満であろう。これらの制約を考慮すると、装置壁によって囲まれた用量の実質的にすべてが薬物リザーバーとしての機能を果たすために利用できると仮定すると、皮下埋め込み型装置の薬物リザーバーの実質的な最大用量は、一般的に、５００μＬの範囲内であると考えられる。
【０００５】
皮下に埋め込み可能な装置の例示的な形状は、円筒形である。円筒形の装置は、注入器具又はトロカール、装置の外形よりもわずかに大きい内径を有する開口の先の尖ったカニューレに装置を入れることによって埋め込まれてもよい。装置をロードしたトロカールは、小さな切開を介して挿入され、そしてエントリーポイントから遠位方向に皮膚下にトンネルを掘る。装置は、トロカールシャフトを機械的に引っ込めることによって、又はトロカールシャフトの反対端を貫通するロッド又はプランジャーを使用して装置の端に圧力をかけながらトロカールを取り除くことによって、皮膚下に設置される。バタフライバンドエイド又は外科縫合が、小さな切開部を閉じるために使用される。
【０００６】
従来技術及びこれに関連する限定の上述した例は、例示を意図しており、排他的ではない。従来技術の他の限定は、明細書を読みそして図面を検討することによって当業者に明らかになるであろう。さらに、本明細書中の背景技術の議論は、本明細書中に記載される主題の背景を説明するために含まれている。これは、言及される任意の材料が、任意の特許請求の範囲の優先日において公開され、知られ、又は一般常識の一部であったことを認めるものとして解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
以下に記載され、そして例示されるそれらの以下の態様及び実施態様は、例示的でありそして実例的であり、範囲を限定することを意味しない。
【０００８】
１つの態様では、薬物送達装置が提供される。装置は、リザーバーを規定する非浸食性、非多孔質ハウジング部材を含み、ハウジング部材は、第一及び第二対向端を有する。多孔質の隔壁は、ハウジング部材中に設置され、好ましくは、ハウジング部材の一端又は両端に設置され、リザーバー内に含まれる多孔質の隔壁は、難溶性薬物の塩、好ましくは、生理液に実質的に不溶である遊離塩基活性薬剤の塩からなる製剤である。水性懸濁液において、選択された塩の形態は、薬物のイオン形態をもたらし、製剤が生理液と水和された場合、１ヶ月を超える期間にわたって、装置から薬物の十分な治療量の放出をもたらし、可溶化した薬物は、隔壁を超えて装置の外に拡散する。
【０００９】
いくつかの実施態様では、ハウジング部材は不透水性である。他の実施態様では、ハウジング部材は金属である。
【００１０】
いくつかの実施態様では、多孔質隔壁は、多孔性ポリマー部材、焼結金属部材、セラミック部材、及びガラスファイバー部材、又はそれらの組合せから選択される。
【００１１】
いくつかの実施態様では、薬物は、神経弛緩薬である。例示的な実施態様では、本明細書で後ほど記載される、神経弛緩薬は、リスペリドン又は９‐ヒドロキシリスペリドンの医薬的に許容される塩であり、薬物の塩形態は、薬物の持続性（例えば、３０日以上の間、６０日以上の間、９０日以上の間）、零次放出を提供することができる。いくつかの実施態様では、神経弛緩薬は、オランザピン、パリペリドン、アセナピン、ハロペリドール又はアリピプラゾールの塩であり、薬物の塩形態は、薬物の持続性（例えば、３０日以上の間、６０日以上の間、９０日以上の間）、零次放出を提供することができる。
【００１２】
いくつかの実施態様では、リザーバー中にロードされる神経弛緩薬の全量は、約１００ｍｇ超である。いくつかの実施態様では、リザーバー中にロードされる神経弛緩薬の全量は、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇである。いくつかの実施態様では、リザーバー中にロードされる神経弛緩薬の全量は、約１５ｍｇ〜、約３０ｍｇ〜、約４５ｍｇ〜、約１００ｍｇ〜、約２００ｍｇ〜、約３００ｍｇ〜、約４００ｍｇ〜、約５００ｍｇ〜、約１ｇ〜、約５ｇ〜、約１０ｇ〜、約１５ｇ〜、約２０ｇ〜又は約３０ｇ〜である。
【００１３】
いくつかの実施態様では、薬物は、ブプレノルフィンの塩であり、ブプレノルフィンの塩形態は、薬物の持続性（例えば、３０日以上の間、６０日以上の間、９０日以上の間）、零次放出を提供することができる。
【００１４】
いくつかの実施態様では、薬物は、約１００ｍｇ／ｍＬ超の全量で、可溶性及び不溶性形態で存在する。いくつかの実施態様では、薬物は、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５０００ｍｇ／ｍＬ、又は１００ｍｇ／ｍＬ〜３０ｇ／ｍＬの全量で、可溶性及び不溶性形態で存在する。いくつかの実施態様では、薬物は、少なくとも約１５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｇ／ｍＬ、少なくとも約５ｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｇ／ｍＬ、少なくとも約１５ｇ／ｍＬ、少なくとも約２０ｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｇ／ｍＬの全量で、可溶性及び不溶性形態で存在する。他の実施態様では、薬物は、約１５〜５００ｍｇ／ｍＬ、１０〜１０００ｍｇ／ｍＬ、５〜５０００ｍｇ／ｍＬ、５〜５００ｍｇ／ｍＬ、５〜１０００ｍｇ／ｍＬ、又は１５〜１０００ｍｇ／ｍＬの全量で、装置中に存在する。
【００１５】
他の態様では、水性懸濁液から使用環境中に難水溶性薬物を送達するための方法を提供する。本願方法は、難水溶性の薬物の遊離塩基と、５‐、６‐、７‐、８‐、９‐又は１０‐炭素の脂肪酸とを組み合わせて、薬物の塩を形成することを含む方法であり、ここで、薬物の塩形態は、水性懸濁液中で可溶化薬物の実質的に一定の濃度を維持して、少なくとも約１週間〜少なくとも約３０日の期間、環境中への薬物の治療量の持続的な放出を達成する。
【００１６】
本願装置と本願方法のいくつかの実施態様では、脂肪酸は、５‐〜９‐炭素の脂肪酸である。いくつかの実施態様では、脂肪酸は、９炭素以下を有する。いくつかの実施態様では、脂肪酸は、５、６、７又は８炭素原子を有するカルボン酸であり、そして他の実施態様では、薬物の塩の対イオンは、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、若しくはオクタン酸、又はそれらの混合物である。
【００１７】
他の態様では、患者を処置する方法を提供する。本願方法は、本明細書中で記載された装置を提供し、そして患者にその装置を埋め込むことを含む。いくつかの実施態様では、本願方法は、精神病性障害に罹患する対象を処置するための方法であり、ここで、薬物は、神経弛緩薬であり、そして約１〜６ヶ月の間、実質的に一定の放出速度で送達される。いくつかの実施態様では、装置は皮下に埋め込まれる。
【００１８】
他の態様では、対象中の埋め込み部位で、約１〜６ヶ月の間の選択された期間にわたって、実質的に一定の放出速度で、治療薬を放出するのに使用するための埋め込み型装置を提供する。装置は、作動状態において、内部のチャンバーを特徴付けるハウジングを含み、ハウジングは、非浸食性、非多孔質材料で形成され、隔壁がハウジングに取り付けられるか又は接続されており、隔壁は、可溶性形態での（不溶性形態ではない）治療薬が、チャンバーから外部の媒体に拡散することを可能にする複数の細孔を含み、そしてチャンバー内に、作動状態において、チャンバーが水和される場合、難水溶性の薬剤の塩の形態の水性懸濁液を含み、前記塩の形態が、選択された期間にわたって薬物の治療量を十分に提供し、可溶性薬物形態が、チャンバーと使用環境の間の濃度勾配によって、隔壁を超えて装置から拡散する。
【００１９】
いくつかの実施態様では、装置は円筒形状であり、その外表面は、くぼみ、突起部又は細孔を有しない。円筒の一端又は両端は、多孔質の隔壁が取り付けられ、そして装置の外表面領域全体が、約７ｃｍ2未満である。いくつかの実施態様では、装置の外表面領域全体は、約０．０１ｃｍ2〜約１０ｃｍ2の間である。いくつかの実施態様では、装置の外表面領域全体は、約０．１ｃｍ2、約１ｃｍ2、約２ｃｍ2、約３ｃｍ2、約４ｃｍ2、約５ｃｍ2、約６ｃｍ2、約７ｃｍ2、約８ｃｍ2、約９ｃｍ2、又は約１０ｃｍ2である。
【００２０】
他の態様では、対象中の埋め込み部位で、約１〜６ヶ月の間の選択された期間にわたって、実質的に一定の放出速度で、治療薬を放出するのに使用するための埋め込み型装置を提供する。いくつかの実施態様では、治療薬が、１〜２日、１〜３日、１〜４日、１〜５日、２〜３日、２〜４日、２〜５日、２〜６日、３〜４日、３〜５日、３〜６日、４〜５日、４〜６日、又は５〜６日から選択される期間にわたって放出される。いくつかの実施態様では、治療薬は、約３０〜１８０日、３０〜４０日、３０〜４５日、３０〜６０日、３０〜９０日、３０〜１００日、３０〜１２０日、４０〜１８０日、４０〜４５日、４０〜６０日、４０〜９０日、４０〜１００日、４０〜１２０日、４５〜１８０日、４５〜６０日、４５〜９０日、４５〜１００日、４５〜１２０日、６０日〜１８０日、６０日〜９０日、６０日〜１００日、６０〜１２０日以上の選択された期間にわたって放出される。装置はハウジング部材によって特徴付けられる内部リザーバーを含み、そしてリザーバー内に治療薬を含む。装置はまた、外部媒体とリザーバーを分離する隔壁を含み、隔壁は、可溶性形態での（不溶性形態ではない）治療薬を、リザーバーから外部媒体に拡散することを可能にする複数の細孔を含む。いくつかの実施態様では、細孔は、チャンバーの全表面の約１．７ｃｍ2未満を占める。作動状態において、リザーバーが水和された場合、リザーバー内の含有物は、薬剤の治療量の外部への流れを駆動するのに十分な治療薬の塩の形態を含む水性懸濁液である。
【００２１】
いくつかの実施態様では、活性薬剤の塩の形態は、前記装置の意図する作動期間に対応する速度で溶解又は加水分解するために選択される。
【００２２】
他の態様では、リザーバーを特徴付ける、非浸食性、非多孔質ハウジング部材からなる薬物送達装置を提供する。ハウジング部材は、第一及び第二対向端を有し、そして多孔質隔壁は、ハウジング部材中に置かれる。リザーバー内の含有物は、神経弛緩薬（いくつかの実施態様では、抗精神病薬とまた呼ばれる）の塩の形態からなる製剤であり、神経弛緩薬の塩の形態は、製剤が水和された場合、神経弛緩薬が少なくとも約３０日の期間にわたって神経弛緩薬の治療量をもたらす速度で放出されるような、リザーバー中の神経弛緩薬の濃度を提供することができる。
【００２３】
１つの実施態様では、神経弛緩薬は、リスペリドン、９‐ヒドロキシリスペリドン、オランザピン、パリペリドン、アセナピン、ハロペリドール又はアリピプラゾールである。
【００２４】
他の実施態様では、神経弛緩薬の塩の形態は、対イオンを含み、対イオンは、５〜８の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸を含む。他の実施態様では、脂肪族カルボン酸は、直鎖の炭素鎖、分岐鎖、又はそれらの混合物を含む。例示的な脂肪族カルボン酸は、いくつかの実施態様では、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸及びそれらの混合物である。いくつかの実施態様では、このカルボン酸は官能基を含み、官能基を有しないカルボン酸と比較して、神経弛緩薬の塩の形態の水溶解性を高める。さらに他の実施態様では、薬物の塩の対イオンは、５、６又は８炭素原子を有する直鎖のカルボン酸である。
【００２５】
１つの実施態様では、神経弛緩薬の塩の形態は、リスペリドンオクタノエート、リスペリドンヘキサノエート又はリスペリドンペンタノエートである。
【００２６】
他の実施態様では、治療量は、約０．８〜２．５ｍｇ／日の間であり、そしてリスペリドンは、約２〜６ヶ月の間の期間、装置から放出される。
【００２７】
さらに他の実施態様では、リスペリドンは、実質的に零次放出速度で放出される。他の実施態様では、リスペリドンは、少なくとも３０日、６０日、９０日又は１２０日の期間、実質的に零次放出速度で放出される。
【００２８】
他の実施態様では、多孔質の隔壁は、ハウジング部材の一端又は両端に設置される。他の実施態様では、ハウジング部材は、円筒状のチタンチューブである。１つの実施態様では、ハウジングは、４．０ｍｍ〜５．５ｍｍの範囲の外径、３．５ｍｍ〜５．０ｍｍの範囲の内径、及び４．０〜５．０ｃｍの範囲の長さを有する。
【００２９】
１つの実施態様では、多孔質の隔壁は、リザーバーの両端に設置される。他の実施態様では、多孔質の隔壁は、焼結チタンフリットからなるか、又はポリマー膜からなる。他の実施態様では、多孔質の隔壁は、５ミクロン未満の細孔径を有する細孔を有する。
【００３０】
他の態様では、処置を必要とする対象に、神経弛緩薬を送達するための方法を提供し、方法は、本明細書中に記載されたような装置を埋め込むことを含む。１つの実施態様では、装置は皮下に埋め込まれる。１つの実施態様では、発明は、精神疾患に罹患する対象に提供される。他の実施態様では、統合失調症、双極性障害、心因性うつ病、又はトゥレット シンドロームの処置のために提供される。
【００３１】
他の態様では、本明細書中に記載されたような装置を埋め込むことにより、処置を必要とする対象に神経弛緩薬を長期間送達するための方法を提供する。
【００３２】
１つの実施態様では、薬剤は、使用環境中、例えば、ヒト対象の皮下部分などに、６０日以上の期間、放出される。
【００３３】
本願発明の方法のさらなる実施態様は、以下の明細書、図面、実施例、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。上記又は下記明細書から理解できるように、本明細書中に記載のそれぞれ及びすべての特徴、及びそのような特徴の２つ以上のそれぞれ及びすべての組み合せは、そのような組み合わせに含まれる特徴が互いに矛盾しないという条件で、本開示の範囲内に含まれる。また、任意の特徴又は特徴の組み合わせは、本開示の任意の実施態様から、具体的に除外されてもよい。特に、付随の実施例及び図面と共に考慮される場合、本開示のさらなる態様及び利点は、以下の明細書及び特許請求の範囲に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、インビトロアッセイにおける、本明細書中に記載された装置からのリスペリドンタータレート（四角形）及びリスペリドン遊離塩基（菱形）の放出を含むプロット（ｍｇ／日で、時間（日）関数として）である。図中に貼った治療ウィンドウは、副作用を最小にすると同時に、有効性のために必要とされる薬物放出量を示し、図に示されるように、０．８ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日の間である。
【図２】図２は、インビトロアッセイにおける、本明細書中に記載された装置からのリスペリドン２つの塩の形態（リスペリドンブチレート（四角形）及びリスペリドンベンゾエート（三角形））についての、リスペリドン放出のプロット（ｍｇ／日で、時間（日）関数として）であり、４０日以上で治療レベルの維持に失敗した。インビトロにおける、本明細書中に記載された装置からのリスペリドンバルプロエート（菱形）の放出も示す。図中に貼った治療ウィンドウは、副作用を最小にすると同時に、有効性のために必要とされる薬物放出量を示し、図に示されるように、０．８ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日の間である。
【図３】図３は、インビトロアッセイにおける、本明細書中に記載された装置からのリスペリドンの選択された塩の形態（リスペリドンオクタノエート（円形）及びリスペリドンヘキサノエート（菱形））についての、リスペリドン放出プロット（ｍｇ／日で、時間（日）関数として）である。図中に貼った治療ウィンドウは、副作用を最小にすると同時に、有効性のために必要とされる薬物放出量を示し、図に示されるように、０．８ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日の間である。
【図４】図４は、インビトロアッセイにおける、リスペリドンペンタノエートをロードされた装置からのリスペリドンのリスペリドン放出のプロット（ｍｇ／日で、時間（日）関数として）であり、６０日以上の間で、治療放出量を維持する。
【図５】図５は、リスペリドンヘキサノエートを含む４つの装置（装置番号１７２、１８０、３６０及び３６４で個々に設計）からのリスペリドンの、リスペリドン放出プロット（ｍｇ／日で、時間（日）関数として）であり、装置は、９０日以上の間で、治療放出量を維持する。
【図６】図６は、リスペリドンヘキサノエートを含む装置からのリスペリドンの、リスペリドン放出のプロット（ｍｇ／日で、時間（日）関数として）であり、装置は、リスペリドンの治療インビトロ放出量を約６ヶ月間維持する。
【図７】図７は、リスペリドンヘキサノエートをロードされた装置でのラット（ｎ＝６）における埋め込み後の、リスペリドン及び９‐ＯＨリスペリドンの血漿濃度のプロット（ｎｇ／ｍＬで、時間（日）関数として）であり、活性部分（リスペリドン及び９‐ＯＨリスペリドン）の一定の血漿レベルを約４ヶ月間観察した。血漿レベルは、約１２０日で、装置の外植時間内に、アッセイの検出限界以下に下落する。
【図８】図８は、活性部分（リスペリドン及び９‐ＯＨリスペリドン）の６０日≦の間（６０日以上）での持続性血漿レベルを示す、リスペリドンペンタノエートをロードされた装置でのラット（ｎ＝６）における埋め込み後の、リスペリドン及び９‐ＯＨリスペリドンの血漿濃度のプロット（ｍｇ／日で、時間（日）関数として）である。
【図９】図９は、同じ製剤（リスペリドンヘキサノエート）及び装置構成を含む装置に関するインビトロ放出及びインビボ放出の相関を示すプロットであり、ここで、時間（日）関数としてリスペリドンのインビボ放出（三角形）（ｎｇ／ｍＬ）、及びリスペリドンのインビトロ放出（四角形）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
Ｉ．定義
さまざまな態様が、以下により完全に記載される。そのような態様は、しかしながら、多くの異なる形態で具体化されてもよく、そして本明細書中に記載された実施態様に限定して解釈されるべきではない。これらの実施態様は、むしろ、本開示が詳細でそして完全であり、そして当業者にその範囲を十分に伝えるように提供される。
【００３６】
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間のそれぞれの間の値、及びその範囲における任意の他の規定された又は間にある値は、文脈上別途明示しない限り、下限の単位の１０分の１まで、また、開示内に具体的に包含されることが理解される。例えば、１〜６日の範囲が記載されている場合、１日、２日、３日、４日、５日及び６日がまた明示的に開示されることが意図される。さらに、記載された範囲における任意の記載された値又は間にある値と記載された範囲における他の任意の記載された又は間にある値の間のそれぞれのより小さい範囲が、開示の範囲内に包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、範囲中に独立して含まれるか、又は排除されてもよく、そしてより小さい範囲中に限度のいずれかを含む範囲、どちらも含まない範囲、またはどちらも含む範囲はそれぞれ、記載の範囲中の任意の具体的に排除された限界に応じて、それぞれの範囲はまた開示内に包含される。記載された範囲が限度の一方又は両方を含む場合、これらの含まれる限度のいずれかまたは両方を排除する範囲も含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、単数形「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上別途明示しない限り、複数の指示対象を含む。従って、例えば、「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」への言及は、１つの賦形剤及び２つ以上の同じ又は異なる形態の賦形剤等を含む。
【００３８】
用語「水性懸濁液（ａｑｕｅｏｕｓ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）は、実質的に水である液体溶媒中に分散された固形物を意味する。
【００３９】
「治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」、「薬物（ｄｒｕｇ）」、「医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」又は「ＡＰＩ」は、疾患又は障害の処置において使用される生物学的又は化学的薬剤を意味するか、又は疾患又は障害に関連する症状を処置し又は緩和することを意味する。
【００４０】
用語「治療ウィンドウ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）」は、患者の副作用を最小にしつつ、有効性を提供するのに十分なインビボ生物学的利用能を提供することがインビトロで予測される装置から放出される医薬品有効成分の用量範囲を意味する。
【００４１】
用語「実質的に零次（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｚｅｒｏ‐ｏｒｄｅｒ）」は、薬物送達装置で提供される治療薬の用量の医薬的に許容される割合にわたって、薬物の放出速度がほぼ一定であることを意味する。
【００４２】
本明細書中で論じられた任意の刊行物は、本願発明の出願日の前にそれらの開示のためにのみ提供される。本願明細書中のいずれも、本願発明が先行発明のせいでそのような刊行物に先行する権利を与えないことを承認するように解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、独立して確認する必要があり得る実際の公開日と異なってよい。すべての参考文献は、それらの全体が参考として本願明細書中において援用される。
【００４３】
ＩＩ．薬物送達装置の一般的な概要
本願明細書中で記載される薬物送達装置は、リザーバーを規定する非浸食性、非多孔質ハウジング部材を含み、いくつかの実施態様では、円筒形である。リザーバーは、神経弛緩薬の塩の乾燥粉末製剤がロードされている。多孔質の隔壁、例えば、ポリマー膜又は焼結金属フリットは、ハウジングに密封されており、そして１つの実施態様では、リザーバーの一端又は両端に密封されている。隔壁の基準孔径は、リザーバー内に不溶性粉末粒子を保持するように十分小さいが、一旦、製剤が典型的には生理液と水和されると、活性薬剤の拡散を可能にするのに十分大きい。リザーバー内にロードされる製剤は、難水溶性薬剤の塩、特に生理液に実質的に不溶である遊離塩基活性薬剤の塩、例えば、リスペリドンなどを含む。本願明細書中において論じたデータによって示されるように、製剤が水和された場合に、水性懸濁液において、可溶化薬物が隔壁を越えて装置から拡散しているときに、１ヶ月以上の期間にわたって装置から薬物の治療量の放出を十分提供する薬物のイオン形態の濃度を提供するように不溶性薬物の塩の形態は選択（選択（ｓｅｌｅｃｔｅｄ））される。１つの実施態様では、装置は、２〜６ヶ月の期間にわたって一定の速度で薬物の送達を可能にする。
【００４４】
Ａ．薬物送達装置
第一態様では、使用環境中に治療薬を放出するのに使用するための装置を提供する。治療薬は、難水溶性塩基の塩であってもよい。以下に記載する理由により、装置は、長期間にわたって実質的に一定の薬物放出速度を提供する。装置は、皮下埋め込み及び外植のために適した大きさ、形状、及び／又は表面特性を有する。装置は、多孔質の隔壁によって使用環境中の外部媒体から分離された内部のチャンバーを含み、そして装置が使用されるとき、ロードされた薬物の塩の水性懸濁液が、チャンバー内に含まれる。
【００４５】
ハウジング部材は、生体適合性材料から形成されてもよく、そして当業者は、適切な材料、例えば、これらに限定されないが、チタン；セラミック、例えば、アルミナ、シリカ、及びポリマーなどを容易に同定することができる。ハウジング部材の例示的な形状は、円筒形である。しかしながら、当業者は、代替的な幾何学的形状がまた適しているかもしれないことを理解し、これらの形状が熟慮される。いくつかの実施態様では、円筒形ハウジング部材の管断面は、非多孔質、滑らか、及び／又は液体不透過性外表面を有する。例えば、円筒形ハウジング部材の管断面は、チタンで形成され、そしてその外表面に仕上げられてもよい、すなわち、使用環境と接触する装置の表面が、サテン、鏡面、又は光沢を有する。装置の安全で医学的に複雑でない使用及び除去を確実にするために、その外表面は、滑らかであってもよく、くぼみ、突起部及び細孔を持っていなくてもよい。突起のある又は多孔質表面は、埋め込み期間の間の組織反応を誘発する。装置表面のくぼみ又は細孔へのマトリックス成分又は細胞プロセス又は仮足の組織内殖、付着又は接着は、除去を複雑にし、そして除去の際に、内殖組織に裂傷を作る可能性すらあり、その部位の外傷の原因になる。一方、滑らかな表面の円筒形装置は、組織内殖をほとんど又は全く引き起こさず、及び／又は埋め込みの間に単に切開部を再び開けて、そして皮膚を介して指で装置の遠位端を押し、切開部から強制的に表面に出すことによって埋め込み部位から容易に除去される。従って、いくつかの実施態様では、ハウジング部材は、非多孔質であり、そしていくつかの実施態様では、ハウジング部材は、不透水性、非浸食性及び／又は非膨張性である。
【００４６】
当業者は、薬物送達装置の寸法が、埋め込み部位及び薬物の所望するロード量に応じて選択することができ、そして装置の寸法が、本願明細書中に記載される発明に重要ではなく、実施例では、外径４．０ｍｍ〜５．５ｍｍ、内径３．５ｍｍ〜５．０ｍｍの範囲、そして全長４．０〜５．０ｃｍであることを理解することができる。
【００４７】
上述したように、装置は、対象中の解剖学的部位に埋め込むことが意図されており、そして皮下部位に埋め込まれる。埋め込み後、外部媒体における薬物の局所濃度が、拡散及び装置周囲の間質液の断続的な動き（細胞間隙流）によって、常に実質的に零で、維持される。作動において、濃度勾配が、リザーバー内の薬物又は薬剤の可溶化形態と外部媒体との間に確立される。勾配は、多孔質の隔壁を通って外部媒体に、リザーバーから薬剤の可溶化形態の拡散を推進するのに役立つ。定常状態が、リザーバー内で薬剤の不溶性画分及び可溶性画分と外部媒体に入る放出画分との間で確立され、そしてすぐに体循環に押し流される。薬剤の可溶性形態が装置リザーバーから、濃度勾配の影響下、多孔質の隔壁を通って外部媒体に移動するにつれて、装置リザーバー中に含まれる製剤中の不溶性薬剤が、放出されたものを置換するために、溶解する。薬物のイオン／プロトン化形態の濃度勾配は、装置の内部と外部の間のｐＨ勾配と結合してもよいことに留意すべきである。塩基性薬物の典型的な例では、装置からの分子の流出（カチオンとして）は、装置内のｐＨが装置の外のｐＨ（大部分の使用環境では、約７．４と仮定される）未満である場合、最大となる。このように、一定の濃度勾配が維持され、そして、フィックの法則に従って、薬剤の一定の外に向かう流れが維持される。
【００４８】
装置中の多孔質の隔壁は、セラミック（例えば、アルミナ又はシリカ）、金属（例えば、焼結チタン又はステンレススチール）、有機ポリマー（例えば、フッ化ポリビニリデン又はセルロースエステル）、又はタンデム式で配置されたこれらの２つ以上のマトリックスからなってもよい。多孔質の隔壁（また膜として言及される）の孔径は、膜を越えて薬物の可溶化形態の拡散を可能にする一方で、リザーバー内に不溶性薬物粒子を保持するように選択される。例えば、装置にロードされる神経弛緩薬の粒状塩形態の最小粒径は２０ミクロンである場合、５ミクロン未満の基準サイズ排除を有する膜が適しているであろう。いくつかの実施態様では、選択された膜の構造が装置からプロトン化薬物の流出を可能にするが、非溶解性粒子の塩を保持するために十分に制限的である。
【００４９】
Ｂ．製剤
リスペリドン（血液脳関門を越えなければならない多くの他の精神治療薬と一緒に）は、遊離塩基として水に極めて不溶性であることがよく理解されている。このため、リスペリドンのみでは、膜を越えるフィックの拡散（受動的）による薬物出力の治療レベルを推進するための、膜を越える十分な濃度勾配を生み出すことができない。
【００５０】
いくつかの実施態様では、この問題の解決策は、装置中のリザーバーにおける、不水溶性薬物の塩形態を提供することである。不水溶性薬物の多くの有機塩、例えば、リスペリドン（例えば、ラクテート、グリコレート、タータレート及びアセテート）、並びに多くの無機塩（例えば、塩酸塩）は、非常に可溶性であり、非常にそうなので、それらは装置から迅速に出て行き、そしてそのため、長持ちする埋め込み装置の設計は複雑である。他の有機塩（例えば、デカノエート又はドデカノエート）は、最初に、水に不溶性である酸に由来し、そしてその結果として、もたらされた塩は、水不溶性薬物の遊離塩基形態よりもかなり可溶性でなはない。しかしながら、これらに限定されないが、５〜８の炭素を含む単純なカルボン酸を含む有機酸の小範囲は、水における制限された（しかしながら測定可能な）ベースライン溶解性を有する。これらの酸は、薬物の遊離塩基形態に関して依然として非常に高められた同様に穏やかなベースライン溶解性を有する水不溶性薬物の塩形態を作り出す。埋め込み適用のためのこれらの塩の理論的利点は大きく、そして限定されないが、以下が挙げられる。
【００５１】
１）このクラスの直鎖脂肪酸は、天然に存在し、そして安全な毒性プロフィールを有することが期待される。いくつかの場合では、少なくとも１つの分岐鎖酸（例えば、２‐プロピルペンタン酸又はバルプロ酸）は、高価ではなく、患者において用いられることが意図されるよりもさらに高い用量で、患者において良好な耐容性薬物であり、そして医薬品グレードの材料として供給することができる。
【００５２】
２）薬物（リスペリドン）の酸及び遊離塩基形態は、装置にロードする前に一緒に反応され、そして従って、速度理論的に非効率的な、不均一の活性化ステップは存在しない。そのようなステップは混合効果に敏感であり、活動的なインビボ環境においてより少ない再現可能な出力を生み出す。
【００５３】
３）塩の密度及びその圧縮率は、固定容積の装置リザーバー内にロードすることができる塩の質量を制限する。従って、薬物とその対イオンとの間のモル質量比は、十分な薬物同等物が装置に圧縮されて、医学的に有用な期間、薬物の治療量を供給するように、十分高くなければならない。この要求は、リザーバーの制限された内部容積からリスペリドン質量同等物を置換するより大きな酸の使用を排除する。
【００５４】
これらの「特権的な（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ)」塩の過剰な同等物は、「犠牲的塩（ｓａｃｒｉｆｉｃｉａｌ ｓａｌｔ）」効果を介して、３〜６ヶ月にわたって、治療量範囲の放出を延長するために、装置内に効果的にロードすることができる。弱有機酸から形成される塩は、恐らく装置の内部の流入した緩衝液成分と反応して、外部及びプロトン化した薬物の第一ｐＫａと関連する好ましい酸性ｐＨを維持する。このシナリオでは、溶解塩のいくつかの画分が賦形剤として働き、残余の放出を推進する。この「犠牲的塩（ｓａｃｒｉｆｉｃｉａｌ ｓａｌｔ）」効果は、おそらく、他の賦形剤のない場合に、出力を増加させ、そして効果的な濃度勾配を高めることが期待され、そして従って、フィックの法則による薬物の拡散形態の放出速度が期待される。
【００５５】
５）有機酸中の炭化水素鎖の長さを変化させることにより、及び／又は適切な官能基を含むことにより、広範囲にわたって、薬物の結果として生じる塩形態の溶解性を調整することができる。「特権的な（ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ)塩」は、遊離塩基のみで達成できるものよりもはるかに高い溶解された薬物種の濃度を生じ、そしてまた、薬物同等物が装置から出るように、合理的な一定ｐＨ及び溶解率を維持する。
【００５６】
６）塩の混合物は、放出速度及び持続を改善するために混合してもよい。
【００５７】
従って、１つの実施態様では、装置のリザーバーに含まれる製剤は、抗精神病薬の塩である。薬剤の塩は、対イオンを含み、そして１つの実施態様では、対イオンは、５〜８の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸を含む。脂肪族カルボン酸は、直鎖炭素鎖、分岐鎖、又はそれらの混合物を含んでもよい。例示的な脂肪族カルボン酸は、これらに限定されないが、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、及びこれらの混合物を含む。１つの実施態様では、カルボン酸は、官能基を有しないカルボン酸と比較して、神経弛緩薬の塩形態の水溶解性を増加する官能基を含む。
【００５８】
例示的な塩は、適合する有機溶媒において、神経弛緩薬の遊離塩基と５〜８の炭素原子のカルボン酸とを反応することにより調製される。５〜８の炭素のカルボン酸は、飽和又は不飽和、分岐鎖、直鎖、又は環状でもよく、規定された炭素原子数を有する（例えば、Ｃ5〜Ｃ8は、５〜８の炭素原子を意味する）。いくつかの実施態様では、カルボン酸は、直鎖カルボン酸、例えば、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）、ヘプタン酸（エナント酸）、又はオクタン酸（カプリル酸）などである。カルボン酸は、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８の炭素を含んでもよく、そして９の炭素原子よりも少なく、そして結果として生じる塩の水溶解性又は結晶性を増加することを目的として１つ以上の官能基を含んでもよく、例えば、マンデル酸である。カルボン酸から形成された塩の混合物がまた、使用されてもよい。
【００５９】
１つの実施態様では、神経弛緩薬の選択された塩の乾燥粉末をロードされたリザーバーは、標準的な凍結乾燥機中に設置され、そして真空下、バイアルを密封する。使用直前に、バイアル中に適切な滅菌緩衝液を導入することにより粉末を水和し、緩衝液はリザーバー中に引き込まれ、そしてその場で粉末を水和する。インビトロで緩衝液中に置かれ、そしてインビボで埋め込まれる場合、薬物は、治療量で、リザーバーの１端又は両端に配置された多孔質の隔壁を通じて、拡散によってリザーバーから放出され、そしてリスペリドンの場合、０．８〜２．５ｍｇ／日である。装置は、２〜６ヶ月にわたって、一定速度で、薬物の送達を可能にする。
【００６０】
Ｃ．例示的な装置及び処置方法
抗精神病薬の塩形態の持続放出を示すために行われた研究は、実施例１〜９に記載される。本研究では、リスペリドンをモデル抗精神病薬として使用し、そして薬剤の塩形態を実施例１に記載したように調製した。薬物の塩形態を薬物送達装置のリザーバーにロードし、そしてその後、実施例２に記載の方法によって多孔質の隔壁又は膜で閉じた。装置を、インビトロアッセイ（実施例３）又はインビボ（ラット）で試験した。
【００６１】
比較例４は、薬物の遊離塩基形態、及び薬物のブタノエート、ベンゾエート、バルプロエート及びタータレートの塩形態を含む装置からの、インビトロでのリスペリドンの放出を測定した研究を記載する。リスペリドンタータレート（四角形）及びリスペリドンの遊離塩基形態（菱形）の放出を、図１に示す。図に示すように、治療ウィンドウは、副作用を最小にすると同時に、リスペリドンの治療有効性のために必要とされる上限及び下限濃度を表し、そして０．８ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日の間である。タータレートの出力は、薬剤の遊離塩基形態のものよりも大きいが、両方の形態の放出は、継続的な治療に必要とするレベル（０．８ｍｇ／日）をかなり下回る。
【００６２】
リスペリドンの他の塩形態、バルプロエート、ベンゾエート及びブチレートの形態を含む装置からのリスペリドンの放出を、図２に示す。薬物のタータレート形態と同様に、リスペリドンブチレート（四角形）及びリスペリドンベンゾエート（三角形）を充填した装置からのリスペリドンの放出は、３０日以上の所望する期間の間の薬剤の治療レベルを維持するには不十分である。リスペリドンバルプロエート（菱形）を充填した装置からのリスペリドンの放出は、インビトロ試験において、治療ウィンドウの所望する上限濃度を最初超え、そしてその後、約４０日までに所望する下限濃度から外れた。図２のデータは、リスペリドンバルプロエート、リスペリドンベンゾエート及びリスペリドンブチレートを充填した装置からのリスペリドンのインビトロ放出が４０日未満で最小治療濃度を下回り、そして従って、統合失調症及び双極性障害を有する患者の意図された長期維持療法のための臨床的価値がほとんどない。さらに、リスペリドンバルプロエート及びリスペリドンベンゾエート装置の出力パターンは、インビボで使用された場合、安全上の問題を示すかもしれない。両方の場合において、出力は、落ちる前に高いレベルに上昇する。スパイクは、副作用を引き起こすかもしれず、そしてテールは、すぐに治療レベル以下に低下する。リスペリドンブチレートを充填した装置からのリスペリドンの出力は、２〜３日の間に治療レベルに達し、従って、本明細書中で可能とされた長期維持のためには不十分であろう。
【００６３】
実施例５は、他の研究を詳細に説明し、ここで、装置をリスペリドンペンタノエート、リスペリドンヘキサノエート、及びリスペリドンオクタノエートの製剤と調製した。装置からのリスペリドンのインビトロ放出を測定し、そして結果を、図３及び４に示す。リスペリドンヘキサノエート（四角形）及びリスペリドンオクタノエート（円形）を含む装置からのリスペリドンのインビトロ放出は、少なくとも約３０日の期間、治療濃度ウィンドウ内（０．８ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／日）を維持し、そして他の実施態様では、３０日以上の期間、又は６０日以上の期間である（図３）。図４は、リスペリドンペンタノエートをロードされた装置からのインビトロ出力が、最初の２週間の間、治療ウィンドウをわずかに超えており、そして従って、リスペリドンの放出が、少なくとも約６０日の期間、一定の零次放出である。
【００６４】
追加のインビトロ試験を、リスペリドンのヘキサン酸の塩、リスペリドンヘキサノエートを含む装置からのリスペリドンの放出を測定するために実施した（実施例６）。それぞれリスペリドンヘキサノエートをロードされた、装置番号１７２、１８０、３６０及び３７４として識別される、４つの装置からのリスペリドンのインビトロ放出を、実施例３に記載のインビトロ放出アッセイを使用して９０〜１００日の間測定した。放出データを図５に示し、ここでリスペリドンの塩形態（例えば、リスペリドンヘキサノエート）を含む装置は、治療量又はレベルで、少なくとも約３０〜６０日の期間、又は、言い換えれば、約３０〜９０日間、リスペリドンの零次放出を達成する。
【００６５】
実施例７に記載の他の研究では、リスペリドンヘキサノエートを含む装置を調製し、そしてリスペリドンのインビトロ放出を、実施例３に記載のインビトロ放出アッセイを使用して６ヶ月間測定した。結果を、図６に示す。神経弛緩薬リスペリドンの塩形態を含む装置は、ここで、塩形態はヘキサン酸対イオンを含み、６ヶ月間、一定の実質的に零次速度で、リスペリドンを放出する。従って、１つの実施態様では、神経弛緩薬の塩形態を含む装置を提供し、ここで薬剤の塩形態は、１〜６ヶ月の間、あるいは２〜６ヶ月、あるいは３〜６ヶ月の期間、持続した、実質的に零次速度の薬物の放出を提供するために選択され、そして１〜６ヶ月の間、あるいは２〜６ヶ月、あるいは３〜６ヶ月の期間、持続した、実質的に零次速度の薬物の放出を提供することができる。
【００６６】
薬物リザーバー中にリスペリドンのヘキサノエート及びペンタノエート形態を有する製剤を含む装置を調製し、そしてラットの皮下に埋め込んで、インビボ放出を測定した（実施例８）。薬物動態に関するサンプル用血液を、決定した時点で、尾静脈から採取し（実施例８の表を参照）、そして血漿をリスペリドン及び９‐ヒドロキシリスペリドンの濃度についてアッセイした。血漿濃度をそれぞれの時点について初期体重に対して正規化し、そして時間に対してプロットした。結果を図７及び８に示す。
【００６７】
図７は、リスペリドンヘキサノエートをロードされた装置を埋め込まれたラットにおけるリスペリドン及び９‐ＯＨリスペリドンの血漿濃度を示す。４時間の時点での小さなバーストに続いて、装置を除去した時、活性部分（リスペリドン＋９‐ＯＨリスペリドン）の血漿レベルは約４ヶ月の期間、一定（約２０ｎｇ／ｍＬで）で維持した。装置を除去した後、血漿レベルは、ＬＬＱ以下（０．５ｎｇ／ｍＬ）にすぐに低下した。
【００６８】
図８は、リスペリドンペンタノエートを含む埋め込み装置を有するラットにおけるリスペリドン及び９‐ＯＨリスペリドンの血漿濃度を示す。薬物の本塩形態を含む装置は、６０日超の間の活性部分（リスペリドン及び９‐ＯＨリスペリドン）の一定の血漿レベルを提供する。
【００６９】
図９は、同じ製剤（リスペリドンヘキサノエート）を含む装置に関するインビトロ放出とインビボ放出と装置構造との相関を示すプロットであり、ここで、時間関数（日）として、リスペリドンのインビボ放出（三角形）（ｎｇ／ｍＬ）、及びリスペリドンのインビトロ放出（四角形）を示す。番号１８０として識別される装置からのインビトロ放出データを図５に示し、そしてラットに埋め込んだ同じ製剤及び構造の装置から測定されたインビボ薬物動態データを図７に示す。インビトロ／インビボ相関を示す２つの曲線の間に相関がある。そのような関連性は、インビトロ放出アッセイが、本組み合わせ装置のインビボでの操作と関係していることを示し、インビトロ放出データからインビボでの装置性能を予測するのに役立つ。
【００７０】
前述のことから、本明細書中に記載の装置が、水不溶性薬物の持続的な送達のために使用することができることが理解されるであろう。１つの実施態様では、水不溶性薬物は、精神疾患に罹患している対象の処置のために使用される抗精神病薬（神経弛緩薬）である。精神疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、心因性うつ病、又はトゥレットシンドロームなどを有する対象は、水不溶性薬物の塩形態を含む装置を皮下に埋め込むことにより処置され、ここで薬物の塩形態は、１〜６ヶ月、又は２〜６ヶ月、又は３〜６ヶ月の長期間、薬物の一定の実質的に零次放出を提供する。
【実施例】
【００７１】
以下の実施例は、本願明細書中に開示された組成物及び方法の特定の実施態様及び態様を示しそして説明するために提供され、特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００７２】
実施例１  治療薬の塩形態の調製
リスペリドン（１．２３１ｇ；３ｍｍｏｌ）を、最小量のジクロロメタン（約５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に３ｍｍｏｌの適切な脂肪酸のアリコートを添加した（例えば、３４８．５ｍｇ又は０．３７５ｍＬのヘキサン酸）。結果として生じた溶液を透明になるまでトランスファーピペットで混合し、そしてその後、蒸発させて所望の塩を得た。高次結晶性の塩（例えば、ヘキサノエート）の場合では、結果として生じた固体を、乳鉢と乳棒で最初に細かくし、そしてその後、篩にかけて、約２０〜１００μｍの粒子からなる粉末を得、そしてそれは、その後、真空で乾燥させて、追加の溶媒の痕跡を除去できた。軟、半結晶性の塩（例えば、オクタノエート又は２‐プロピルペンタノエート（バルプロエート））の場合では、結果として得られた混合物をペーストとして装置に直接ロードした。リスペリドンタータレートを、リスペリドン塩基と化学量論量の２，３‐ジヒドロキシコハク酸とを、適切な溶媒中で混合し、そして真空下で溶媒を除去することにより調製した。
【００７３】
実施例２  薬剤の塩形態の薬物送達装置へのロード
外径（ＯＤ）５．４ｍｍ、及び内径（ＩＤ）３．７ｍｍ及び全長４０ｍｍを有する円筒形チタンリザーバーを、チタン金属ストック（Ｓｏｒｅｎｓｏｎ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｇｏｌｅｔａ，ＣＡ）を旋盤加工及び穿孔によって作り出した。それぞれのリザーバーの外径（５．５ｍｍの各末端を形成する）を４．９５ｍｍのＯＤにさらに旋盤加工して、末端キャップの圧入のための受け入れ面として機能させた。
【００７４】
ＯＤ５．５４ｍｍ、ＩＤ４．９４、及び全長６．１０ｍｍのリザーバーキャップを、固形ＰＥＥＫ材料から圧延した。ＩＤ３．７ｍｍを有する１ｍｍリップを、キャップの一端に組み込んで、圧入操作の間、膜スタック及びＯリングを保持するために機能させた。チタンとＰＥＥＫの両方が、生体適合性であることが知られている。チタンリザーバーとプラスチックキャップの両方を、最初に水性洗浄剤及びエタノールで洗浄し、そしてその後、装置組み立ての前に注意深く乾燥させた。
【００７５】
それぞれのリザーバーを開口ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）キャップ、シリコーンＯリング、及び多孔質の隔壁で、チタンリザーバーのそれぞれの端のキャップを手で押すことにより、一端でキャップした。多孔質の隔壁は、５ミクロン未満の孔径を有する焼結チタンフリットであった。
【００７６】
単キャップされた装置を従来の実験室天秤上で秤量し、そして風袋を測定した。それぞれの装置の開口端に小さな漏斗を取り付け、そして試験される薬物のそれぞれの塩形態を、少量（約１０〜約５０ｍｇ）リザーバー中にロードした。必要な場合には、固体のそれぞれの添加部分を、次の添加の前に、リザーバーの底部に突き固めた。この方法を特定のロードターゲットを達成するまで繰り返した（一般的に約２５０〜５００ｍｇ）。充填されたリザーバーをその後、閉じたＰＥＥＫキャップ又は装置の最初の端に使用したものと同じ構造のキャップ（上記参照）のいずれかでキャップした。
【００７７】
組み立てた装置を秤量し、そして特注の真空ハイドレータにロードした。それぞれの装置の空隙を、真空（＜０．５トール）に３０分以上、装置を置くことによって脱気した。装置をその後、少なくとも１時間、大気圧を超えて５〜１０ｐｓｉの背圧で適用されるリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で再充填した。装置をその後、水和器具から回収し、ティッシュペーパーで拭いて任意の外部流体を吸収し、秤量し、そして薬物出力アッセイ用の緩衝液を含むペトリ皿に移した（下記参照）。水和ステップの成功は、水和前及び後の質量の増加を測定することにより決定した。
【００７８】
実施例３  インビトロ放出アッセイ
水和（実施例２）の後に、それぞれの装置を、１３ｍＬのＥａｒｌｅ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ＋０．０２％アジ化ナトリウムを含む標識したペトリ皿に移した。皿を、７．４の平均緩衝液ｐＨを与えるように調節されたｐＣＯ2を有するインキュベーターに置いた。約１日１回、皿をインキュベーターから回収した。それぞれの装置を当量の緩衝液を含む新しい皿に移し、そしてその後、インキュベーターに戻した。
【００７９】
保持された受入緩衝液サンプルを、３．０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、そして約１時間放置した。それぞれのサンプルのアリコート（一般的に１００μＬ）を、ＵＶ透過性９６ウェルプレートの１ウェルに１００μＬの０．１Ｍ ＨＣｌ希釈液と一緒に移した。播種した後、それぞれのウェルの吸光度を、２７０ｎｍで、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒを使用して記録した。吸光度を、標準曲線と比較することによって濃度（及び最終的に１日あたりの出力質量）に変換した。機器の直線範囲の外で吸収されたサンプルを希釈し、そして必要に応じて、再読み込みした。
【００８０】
比較例４  リスペリドンの塩形態を有する装置
リスペリドンの遊離塩基のブタノエート、ベンゾエート、バルプロエートの塩を実施例１に記載したように調製し、そして実施例２で詳細に説明したように装置のリザーバーにロードした。これらの３つの調製物のインビトロ放出を、実施例３に記載したように測定した。結果を、図１及び２に示す。図に示したように、そして上述したように、リスペリドンタータレートの放出速度は、持続療法に必要であるレベル（０．８ｍｇ／日）をかなり下回る。薬物のバルプロエート、ベンゾエート及びブチレートの塩形態は、４０日未満で、最小治療濃度を下回り、そして従って、統合失調症及び双極性障害を有する患者の意図される長期維持療法に関して臨床的価値がほとんどない。
【００８１】
実施例５  リスペリドンの塩形態を有する装置
リスペリドンの遊離塩基のペンタノエート、ヘキサノエート、及びオクタノエートの塩を、実施例１に記載したように調製し、そして実施例２で詳細に説明した方法に従って、装置のリザーバーにロードした。装置からのリスペリドンのインビトロ放出を、実施例３に記載したように測定し、そして結果を図３及び４に示す。ヘキサノエート及びオクタノエートの塩のインビトロ放出は、治療濃度ウィンドウ（０．８ｍｇ／日〜２．５ｍｇ／）内で、≧６０日間、維持する（図３）。リスペリドンペンタノエートをロードされた装置からのインビトロ出力は、最初の２週間、治療ウィンドウをわずかに超え、そしてその後、出力は、≧６０日間、治療ウィンドウ内に入る（図４）。
【００８２】
実施例６  リスペリドンの塩形態を有する装置
実施例１及び２に記載したように調製しそしてロードした、リスペリドンヘキサノエート粉末を含む埋め込み装置の４つの群（１７２、１８０、３６０及び３６４と指定）を、実施例３に記載したインビトロ放出アッセイを使用して、９０〜１００日間のインビトロ放出について追跡した。インビトロ放出の結果を図５にプロットする。これらのデータから分かるように、装置は、≧９０日間、治療範囲内でリスペリドンを放出した。
【００８３】
実施例７  リスペリドンの塩形態を有する装置
実施例１及び２に記載したように調製しそしてロードしたリスペリドンヘキサノエート粉末を含む埋め込み装置を、実施例３に記載したインビトロ放出アッセイを使用して、６ヶ月間、インビトロ放出を追跡した。インビトロ放出の結果を、図６にプロットする。これらのデータから分かるように、装置は、６ヶ月間、治療範囲内の一定速度で、リスペリドンを放出した。
【００８４】
実施例８  インビボでの薬物動態
リスペリドンヘキサノエート及びリスペリドンペンタノエートの塩の粉末中間体を、実施例１に記載したように調製した。装置を、実施例２で記載したように、無菌条件下で、２９０〜３００ｍｇのリスペリドンヘキサノエート又はリスペリドンペンタノエート粉末を充填した。
【００８５】
６匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）（約２５０〜２８０ｇの初期体重）に、皮下埋め込みで装置を施した。この研究は、動物福祉法規則の最終規則（Ｆｉｎａｌ Ｒｕｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）（９ＣＦＲ）、実験動物の人道的管理と使用に関する規範（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ Ｈｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）、実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ ＦＯＲ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）の全ての適用されるセクションを順守する。埋め込み期間の持続は、１１９日であった。投与前に、すべての動物の体重を測定し、そして体毛を刈ってそして背部領域から除去した。すべての動物を、導入チャンバーを介してイソフルランで麻酔し、そしてイソフルラン吸入（１〜３％）及び吸入器を使用して、麻酔の適切な程度を維持した。動物の背部領域を、適切な手洗いとエタノールを使用して埋め込みのために準備した。無菌技術を埋め込みの間使用した。小さな切開を皮膚に作り、そして滅菌埋め込み器具を使用して、背部の皮下に、１つの埋め込み装置をそっと置いた。投与後、皮膚の切開部を、滅菌縫合糸で閉じた。動物に適切な量の鎮痛を与え（以下の表を参照）、そして回復させた。
【００８６】
埋め込み除去後４時間（１１８日）及び２４時間（１１９日）の時点が、薬物動態シークエンスの最終点（最終的な時点）であり、そして心穿刺を使用してサンプルを採取した。動物を採血後に安楽死させた。
【００８７】
すべての動物を、生存能力及び健康の全身兆候について少なくとも１日１回観察した。埋め込み部位を、感染又は局所反応の兆候について少なくとも１日１回観察した。体重を、被験物質投与の日及びその後毎週、測定した。
【００８８】
薬物動態サンプル用血液を、以下の表に示されたスケジュールに従って尾静脈を通して採取した。約０．８〜１．０ｍＬの血液量をそれぞれの時点で採取し、ＥＤＴＡを含むバキュテナーチューブに入れ、そして処理するまで湿った氷上に維持した。血漿を調製するために、チューブを穏やかに数回反転することによって混合し、そして冷却下（約２〜８℃）、約２８００ｒｐｍ（〜１０００×ｇ）で、約１５分間、遠心分離した。血漿を２つのほぼ当量のアリコートに分け、そして保存のために標識されたスクリュートップチューブに移し、そして分析実験室への発送まで、約−６０〜−８０℃で保存した。
【００８９】
【表１】
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【００９０】
観察の１１８日後に、全ての動物をケタミン／キシラジン／アセプロマジンのカクテル（１．０ｍＬ／ｋｇ ＩＭ）（Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｎｃ．ＳＯＰ）で麻酔した。無菌技術を使用して、埋め込み部位を切開し、そして埋め込み領域の写真を撮った。採血を、埋め込み除去後４時間及び２４時間に行った。任意の観察を記録した。埋め込み部位を検査し、そして埋め込み部位は、炎症又は他の有害な組織反応の証拠を示さなかった。リスペリドンペンタノエートをロードした装置の場合では、同じプロトコールを行い、そして血漿の活性部分（リスペリドン＋９‐ヒドロキシリスペリドン）濃度を、９１日まで測定した。外植後の血漿濃度を測定しなかった。
【００９１】
活性部分（リスペリドン＋９‐ＯＨリスペリドン）の生物学的分析測定を、有効なＬＣＭＳ法を使用して、ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）によって行い、それぞれの分析物について、０．５ｎｇ／ｍＬの定量下限で、ラットの血漿中のリスペリドン及び９‐ＯＨリスペリドンを決定した。
【００９２】
血漿濃度を、それぞれの時点について、最初の体重に対して正規化し、そして時間に対してプロットした。結果を図７及び８に示す。４時間の時点での小さなバーストに続いて、活性部分（リスペリドン＋９‐ＯＨリスペリドン）の血漿レベルは、１１８日間、約２０ｎｇ／ｍＬで一定に維持した。装置を除去した後、血漿レベルは、ＬＬＱ以下（０．５ｎｇ／ｍＬ）にすぐに低下した。
【００９３】
実施例９  インビトロ‐インビボ相関
図９では、図５において示された、番号１８０として識別される装置からのインビトロ放出データを、図７において示されたラットに埋め込まれた同じ製剤及び構造の装置から測定されたインビボ薬物動態データと比較する。図に示すように、インビトロ／インビボ相関を示す２つの曲線の間に有意な相関関係がある。そのような関係性は、インビトロ放出アッセイが、この組み合わせ装置のインビボ操作と関係しており、インビトロ放出データに由来するインビボの装置性能を予測する上で有用であり、そして装置の改良及び方法の最適化を評価するために規制当局によって好ましいと見られることを示す。
【００９４】
多くの例示的な態様及び実施態様が上述されたのと同時に、当業者は、特定の修飾、変更、付加、及びそれらの部分的組み合わせを認識するであろう。従って、以下に添付の特許請求の範囲及び今後導入される請求項は、それらの真の趣旨及び範囲内にあるような、すべてのそのような修飾、変更、付加及び部分的組み合わせを含むように解釈されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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