(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレミフェン又はその塩を有効成分とする転移を有する進行前立腺癌治療薬であって、精巣のアンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法とともにトレミフェン又はその塩をトレミフェンとして１日６０ｍｇ投与することを特徴とする治療薬。
【請求項２】
精巣のアンドロゲン産生抑制療法が、精巣摘除術、ＬＨＲＨアゴニスト投与及びＬＨＲＨアンタゴニスト投与から選ばれる療法である請求項１記載の治療薬。
【請求項３】
ＬＨＲＨアゴニストが、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン及びこれらの塩から選ばれる薬剤である請求項２記載の治療薬。
【請求項４】
ＬＨＲＨアンタゴニストが、デガレリクス又はその塩である請求項２又は３記載の治療薬。
【請求項５】
抗アンドロゲン薬が、フルタミド、エンザルタミド、ビカルタミド、ニルタミド及びこれらの塩から選ばれる薬剤である請求項１〜４のいずれか１項記載の治療薬。
【請求項６】
ＰＳＡ再発防止及び／又は病勢進行防止のための治療薬である請求項１〜５のいずれか１項記載の治療薬。
【請求項７】
転移が、遠隔転移である請求項１〜６のいずれか１項記載の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、進行前立腺癌の新たな治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、男性の前立腺に発生する癌であり、欧米で罹患率が高く、日本では今後、罹患率が高くなると予想されている。前立腺癌の治療法及びその５年生存率、５年非再発生存率は、臨床病期分類によって相違する。例えばＴＮＭ分類（Ｔ：原発腫瘍、Ｎ：リンパ節転移、Ｍ：遠隔転移）によれば、偶発または触知不能期は、前立腺手術などで偶発的に発見される病期（Ｔ1）であり無治療又は癌摘出手術などが行なわれる。前立腺に限局して存在する限局性期（Ｔ2）では、癌摘出手術、放射線療法、内分泌療法などが行なわれる。前立腺被膜を超えて進展する局所浸潤期（Ｔ3）では、内分泌療法を中心に癌摘出、放射線療法が行なわれる。転移がある病期のうち、所属リンパ節に転移がある病期（Ｎ１）では、内分泌療法を中心に放射線療法が行なわれる。骨転移等の遠隔転移がある病期（Ｍ１）では、内分泌療法が行なわれる。
【０００３】
これらの病期のうち、転移のある進行前立腺癌の治療法は、内分泌療法が中心である。内分泌療法には、精巣摘出術又はＬＨＲＨアゴニスト投与等の精巣のアンドロゲン産生抑制療法と、抗アンドロゲン薬投与の２種があり、現在最も効果があるのは、精巣のアンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法である。
【０００４】
ところが、この併用内分泌療法によっても、転移を有する進行前立腺癌患者の予後は不良である。一般に、この併用内分泌療法を行うと、最初は前立腺癌マーカーであるＰＳＡ値も低下し、遠隔転移の進行も抑制されるが、その後ＰＳＡ値が再上昇し、骨転移等の遠隔転移も再度進行し、５年非再発生存率は２０％（５年再発率８０％）、５年生存率は５０％（死亡率５０％）となる（非特許文献１）。
【０００５】
一方、非特許文献２には、高悪性度前立腺上皮細胞内腫瘍（ＰＩＮ）を持つ、前立腺癌になるリスクの高い男性に対する予防としてトレミフェンを投与したことが記載されている。また、特許文献１には、前立腺癌の再発予防の目的で抗アンドロゲン薬とトレミフェン等の選択的エストロゲン受容体作動薬とを併用することが記載されている。また、特許文献２には、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ：精巣のアンドロゲン産生抑制療法）とトレミフェン投与を組み合わせることによる前立腺癌患者の骨粗鬆症の防止手段が記載されている。しかし、トレミフェン等のエストロゲン受容体作動薬の前立腺癌に対する治療効果は確認されておらず、特に転移を有する前立腺癌に対する治療効果は全く不明である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００７−５０８３９７号公報
【特許文献２】特開２００９−２９８２３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．（２０１３）  １４  １４９−１５８
【非特許文献２】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００６）  １５（３）  ２９３−３０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前記のように、転移のある進行前立腺癌は、精巣のアンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法を用いた場合であっても、５年生存率は５０％、５年非再発生存率は２０％であり、当該進行前立腺癌に対する治療効果の高い治療薬の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで本発明者は、転移を有する進行前立腺癌に対する治療薬を開発すべく種々検討してきたところ、精巣のアンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬の併用療法に加えて、乳がん治療薬として有用なエストロゲン受容体作動薬の一種であるトレミフェンを投与すると、同様の作用を有するラロキシフェンを投与した場合に比べても、格別顕著にＰＳＡ非再発率が向上することを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔１１〕を提供するものである。
【００１１】
〔１〕トレミフェン又はその塩を有効成分とする転移を有する進行前立腺癌治療薬であって、精巣のアンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法とともにトレミフェン又はその塩を投与することを特徴とする治療薬。
〔２〕精巣のアンドロゲン産生抑制療法が、精巣摘除術、ＬＨＲＨアゴニスト投与及びＬＨＲＨアンタゴニスト投与から選ばれる療法である〔１〕記載の治療薬。
〔３〕ＬＨＲＨアゴニストが、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン及びこれらの塩から選ばれる薬剤である〔２〕記載の治療薬。
〔４〕ＬＨＲＨアンタゴニストが、デガレリクス又はその塩である〔２〕又は〔３〕記載の治療薬。
〔５〕抗アンドロゲン薬が、フルタミド、エンザルタミド、ビカルタミド、ニルタミド及びこれらの塩から選ばれる薬剤である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の治療薬。
〔６〕ＰＳＡ再発防止及び／又は病勢進行防止のための治療薬である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の治療薬。
〔７〕トレミフェン又はその塩をトレミフェンとして１日４０ｍｇ〜１２０ｍｇ経口投与する〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の治療薬。
〔８〕転移が、遠隔転移である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の治療薬。
〔９〕精巣のアンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法とともに投与して、転移を有する進行前立腺癌を治療するために用いるトレミフェン又はその塩。
〔10〕転移を有する進行前立腺癌治療薬製造のためのトレミフェン又はその塩の使用であって、トレミフェン又はその塩は精巣のアンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法とともに投与されるものである使用。
〔11〕転移を有する前立腺癌患者に、精巣のアンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法とともにトレミフェン又はその塩を投与することを特徴とする前立腺癌の治療方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の治療薬を用いれば、転移を有する進行前立腺癌患者の前立腺癌マーカーであるＰＳＡ値の再上昇もなく、ＰＳＡ非再発率が飛躍的に向上する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】各種治療薬によるＰＳＡ非再発率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の前立腺癌治療薬は、転移を有する前立腺癌を対象とするものであり、精巣アンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法に加えて、トレミフェン又はその塩を投与することを特徴とする。
【００１５】
転移を有する前立腺癌としては、所属リンパ節転移を有する前立腺癌（Ｎ１）及び遠隔転移（所属リンパ節以外の臓器（骨、肺、肝など）への転移）を有する前立腺癌（Ｍ１）が挙げられる。このうち、遠隔転移を有する前立腺癌に対しても本発明治療薬は有効であり、遠隔転移を有する前立腺癌に適用するのが特に好ましい。前記特許文献１、２及び非特許文献２の記載から、精巣アンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法に加えて、トレミフェン又はその塩を投与することにより、より重篤な転移を有する前立腺癌に対して優れた治療効果が得られることは全く予想外であった。
【００１６】
本発明においては、従来、乳がん治療薬として用いられてきたエストロゲン受容体作動薬の一種であるトレミフェン又はその塩を使用する。ここで、トレミフェン又はその塩は、エストロゲン受容体作動薬として知られているラロキシフェンに比べて顕著に優れた転移前立腺癌治療効果を有する。
【００１７】
トレミフェンは、化学名２−〔４−〔（Ｚ）−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル〕フェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンであり、エストロゲン受容体作動薬として知られている。トレミフェンの塩としては、クエン酸塩、塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。
【００１８】
トレミフェン又はその塩の投与方法は、経口投与でも非経口投与でもよいが、経口投与が好ましい。経口投与用製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、カプセル剤等が挙げられる。非経口投与製剤としては、静脈内投与製剤、局所注射剤、坐剤等が挙げられる。
【００１９】
トレミフェン又はその塩を含有する製剤（医薬組成物）は、トレミフェン又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する。
【００２０】
薬学的に許容される担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【００２１】
経口用固形製剤を調製する場合は、トレミフェン又はその塩に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
【００２２】
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
【００２３】
結合剤としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００２４】
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００２５】
経口用液体製剤を調製する場合は、トレミフェン又はその塩に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０(登録商標)等が挙げられる。
【００２６】
注射剤を調製する場合は、トレミフェン又はその塩にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
【００２７】
坐剤を調製する場合は、トレミフェン又はその塩に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００２８】
トレミフェン又はその塩の投与量は、経口投与の場合トレミフェンとして成人に対し、１日４０ｍｇ〜１２０ｍｇであるのが好ましい。なお、経口投与は連日が好ましい。投与は１日１〜３回に分けて行うことができる。
【００２９】
精巣アンドロゲン産生抑制療法としては、精巣摘除術、ＬＨＲＨアゴニスト投与及びＬＨＲＨアンタゴニストから選ばれる療法が挙げられる。ここで、精巣摘除術は、精巣を摘除してアンドロゲン産生を抑制する手段である。
【００３０】
ＬＨＲＨアゴニストとしては、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン及びこれらの塩から選ばれる薬剤が挙げられる。これらの塩としては、酢酸塩、塩酸塩、硫酸塩等が挙げられる。これらのＬＨＲＨアゴニストの投与方法は、経口投与でもよいが注射が好ましい。
ＬＨＲＨアンタゴニストとしては、デガレリクス又はその塩が挙げられる。デガレリクスの塩としては、酢酸塩が好ましい。ＬＨＲＨアンタゴニストの投与方法は、経口投与でもよいが、注射剤が好ましい。
【００３１】
注射剤を調製する場合は、ＬＨＲＨアゴニスト又はＬＨＲＨアンタゴニストにｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
【００３２】
ＬＨＲＨアゴニスト製剤としては、徐放性製剤であるのが好ましく、例えばＬＨＲＨアゴニストとして１０．７〜１１．２５ｍｇを１２週に１回皮下注射するのが好ましい。
ＬＨＲＨアンタゴニスト製剤としては、１回４０〜２４０ｍｇを皮下注射する製剤が好ましい。
【００３３】
抗アンドロゲン薬としては、非ステロイド性抗アンドロゲン薬が好ましく、フルタミド、エンザルタミド、ビカルタミド及びニルタミド及びこれらの塩から選ばれる薬剤がより好ましい。これらの抗アンドロゲン薬の投与方法は、注射でもよいが、経口投与が好ましい。
【００３４】
経口投与製剤としては、経口用固形製剤が好ましい。
経口用固形製剤を調製する場合は、抗アンドロゲン薬に賦形剤、必要に応じて、前記と同様の結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
【００３５】
抗アンドロゲン薬の投与量は、経口投与の場合、成人に対し、１回10〜500ｍｇであるのが好ましい。投与は１日１〜３回に分けて行うことができる。
【００３６】
本発明の前立腺癌治療法においては、精巣のアンドロゲン産生抑制療法と抗アンドロゲン薬との併用療法に加えて、トレミフェン又はその塩の投与を行う。この三種の療法を行うことにより、転移を有する前立腺癌の非再発生存率が飛躍的に向上する。ＰＳＡ値の上昇（再発）も防止でき、かつ遠隔転移の進行も防止できる。ＰＳＡ再発とは、治療中の血清ＰＳＡ値が３回連続して上昇した場合をいう。
【実施例】
【００３７】
次に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。
【００３８】
実施例１
転移を有する前立腺癌患者１５名を、精巣のアンドロゲン産生抑制療法（精巣摘除術又はリュープロレリン注投与（リュープリン（登録商標）を使用））及び抗アンドロゲン薬（ビカルタミド投与（カソデックス（登録商標）錠を使用））の併用療法群（ＡＤＴ群）５名、ＡＤＴ＋ラロキシフェン投与（エビスタ（登録商標）を使用）群（ＲＡＰＡＤＴ群）５名及びＡＤＴ＋トレミフェン投与（フェアストン（登録商標）を使用）群（ＴＯＰＡＤＴ群）５名に無作為に割り付けた。ここで、精巣摘除術は、２例（ＡＤＴ群１例、ＴＯＰＡＤＴ群１例）、リュープロレリン注（１１．２５ｍｇを１２週間毎投与）は１３例であった。ビカルタミドは、８０ｍｇ錠を１日１回連日投与した。ラロキシフェンは、６０ｍｇ錠を１日１回連日投与した。トレミフェンは６０ｍｇ錠を１日１回連日投与した。
【００３９】
投与開始時の患者背景及び治療後の経過を表１及び表２に示す。また、各群のＰＳＡ非再発率の経過を図１に示す。表１中、Ｇｌｅａｓｏｎ  ｓｃｏｒｅは、７；３例，８；５例，９；５例，１０；２名であった。血清ＰＳＡ値、Ｇｌｅａｓｏｎ  ｓｃｏｒｅ、臨床病期  Ｔ、Ｎ、Ｍからなる再発の危険度を示す指標であるＪ−ＣＡＰＲＡスコアは、８−１１であった。背景には群間で差はなかった。
【００４０】
【表１】
0006586326.tif 000002
【００４１】
【表２】
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【００４２】
表２及び図１より、ＡＤＴ群におけるＰＳＡ非再発率は、従来の報告と同じ３０％程度であった。また、ＲＡＰＡＤＴ（ＡＤＴ＋ラロキシフェン）群では、ＰＳＡ非再発率は５０〜６０％であった。これに対し、ＴＯＰＡＤＴ（ＡＤＴ＋トレミフェン）群では、ＰＳＡ非再発率が１００％であり、一例も再発しなかった。ＴＯＰＡＤＴ（ＡＤＴ＋トレミフェン）群のＰＳＡ非再発率は、ＡＤＴ群に対して有意差（ｐ＝０．０４）が認められた。
【図１】
0006586326.tif 000004