(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化４】
0006556125.tif 000171
［式中、
（ｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、ＯＲ’、（ＣＨ2）nＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＲ’’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ’’及びＣＯＲ’’からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ3及びＯＲ3’（式中、Ｒ3’は、Ｒ’、ベンジル基、サクシニル基、任意にアシル化されたグルクロニル基、（ＣＨ2）nＯＨ、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2Ｒ’’、トシル基、ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、ＰＯ（ＯＲ’）2、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’ からなる群より選択される。）からなる群より選択され；
ここで、Ｒ’は、Ｈ又は炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又は、何れかのＮ（Ｒ’）2の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５ない
し６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環を形成し得；
Ｒ’’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ’’’は、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数２ないし１８のアルケニル基、−（ＣＨ2）n−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基又は任意に置換されたフェニル基を表し；及び
ｎは、１又は２を表すか、或いは、
（ｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、任意にメチル基又はオキソ基で置換された、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む不飽和５員ヘテロ環又は芳香族５員ヘテロ環を形成し；及び
Ｒ４又はＲ２は、それぞれ、Ｈ及びハロゲン原子を表し；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈを表し；及び
Ｒ７’は、Ｈ及び炭素原子数１ないし６のアルキル基からなる群から選択される。］を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ７’は、Ｈ及びメチル基からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ3及びＯＲ’からなる群より選択される請求項１乃至２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項４】
態様Ｒ３は、Ｈ又はＯＲ’である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、任意にメチル基で置換されたオキサゾロン環又は１，３−オキサゾール環を形成する請求項１乃至４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４又はＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
化合物５７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６０  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−
（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７０  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−２−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−エチル｝−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミ
ノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８０  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ヨード−３−メトキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（
５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９０  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−４−ｆｕｏｒｏ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−ニトリル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−４−ニトリル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；化合物１００  酢酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−
メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０１  ジメチルアミノ−酢酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０２  スルファミン酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０３  ジメチル−スルファミン酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０４  メタンスルホン酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−エトキシイミノ］−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル１７−［（Ｅ）−エトキシイミノ］−３−ヒドロキシル１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１４  ３−｛（７ａＳ，１０Ｒ）−８−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−７ａ−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−３−オキサ−１−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｉ］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１５  ３−｛（７ａＳ，１０Ｒ）−８−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−７ａ−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−３−オキサ−１−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｉ］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１６  ３−｛（３Ｒ，１２ａＳ）−１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−９−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１７  ３−｛（３Ｒ，１２ａＳ）−６−クロロ−１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−９−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１８  ３−｛（３Ｒ，１２ａＳ）−１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−８，１２ａ−ジメチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−９−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；及び
化合物１２４  ３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（第三ブチル）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１
５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
医薬としての使用のための請求項１乃至７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療又は予防における使用のための請求項１乃至７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記疾患又は障害は、エストラジオール依存性の疾患又は障害である、請求項９に記載のステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療又は予防における使用のための化合物。
【請求項１１】
１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とする疾患又は障害の治療又は予防における使用のための請求項１乃至７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障からなる群より選択される疾患又は障害の治療又は予防における使用のための請求項１乃至７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
１種以上の薬学的に許容される添加剤と一緒の、請求項１乃至７の何れか１項に記載の１種以上の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１４】
１種以上の他の活性成分と一緒の、請求項１乃至８の何れか１項に記載の１種以上の化合物の有効量を含む請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療に使用する医薬品を製造するための、請求項１乃至７の何れか１項に記載の１種以上の化合物の使用。
【請求項１６】
乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障からなる群より選択される、ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療に使用する医薬品を製造するための、請求項１乃至７の何れか１項に記載の１種以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なエストロンＣ−１７ケチミンＣ−１５チアゾール誘導体、それらの薬学的に許容される塩及び治療におけるそれらの使用に関する。本発明は更に、活性成分としてこれらの化合物を含む薬学組成物及びそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１７−ケトステロイド還元酵素（１７−ＫＳＲ）としても既知の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤｓ）は、全てのエストロゲン及びアンドロゲンの形成における最終且つ重要な工程を触媒するＮＡＤ（Ｈ）−及び／又はＮＡＤＰ（Ｈ）−依存性のアルコール酸化還元酵素である。より特には、１７β−ＨＳＤｓは、１７−ヒドロキシステロイドの、対応する１７−ケトステロイドへの脱水素化（酸化）又は不活性な１７−ケトステロイドの、対応する活性な１７−ヒドロキシステロイドへの水素化（還元）を触媒する。
【０００３】
エストロゲン及びアンドロゲンの両方は、１７β−ヒドロキシ形態において、それらの受容体に対して最大の親和性を有するため、１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓは、性ホルモンの生物活性を制御する。現在のところ、１７β−ＨＳＤｓのヒトにおける１５種のメンバーが記述されている（タイプ１−１５）。１７β−ＨＳＤ／ＫＳＲｓの異なるタイプは、それらの基質及び補助因子特異性において異なる。１７ＫＳＲ活性は、低活性の前駆体をより強力な形態へ変換し、一方、１７β−ＨＳＤ活性は、エストロゲン及びアンドロゲンの効力を減少し、その結果として、過剰なホルモン作用から組織を保護し得る。
【０００４】
１７β−ＨＳＤの各タイプは、選択的な基質親和性及び幾つかの場合において重複するものの、異なる組織分布を有する。
【０００５】
タイプ１の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ１）は、何れもエストロゲンの生合成組織である、卵巣中及びヒトの胎盤中における発育卵胞の卵巣顆粒膜細胞において最も多量に発現している。加えて、１７β−ＨＳＤ１は、胸部、子宮内膜及び骨を含むエストロゲン標的組織中に発現している。ヒトの１７β−ＨＳＤ１は、エストロゲン性の基質に特異的であり、インビボにおいてエストロンのエストラジオールへの還元を触媒する。
【０００６】
一方、タイプ２の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ２）は、エストラジオール、テストステロン及び５ａ−ジヒドロテストロステロンを、その低活性形態である、エストロン、アンドロステンジオン及び５ａ−アンドロスタンジオンにそれぞれ変換する。子宮、胎盤、肝臓及び胃腸並びに尿路のような種々のエストロゲン及びアンドロゲン標的組織の多くにおけるその広範で且つ豊富な発現に起因して、タイプ２酵素が過剰なステロイド作用から組織を保護することが示唆されてきた。
【０００７】
エストラジオール（Ｅ２）は、そのエストロゲン性の効果において、エストロン（Ｅ１）の約１０倍強力であり、エストラトリオール（Ｅ３）の約８０倍強力である。ある種の他のエストロゲンとは対照的に、エストラジオールは、エストロゲン受容体ＥＲα及びＥＲβの両方に良好に結合し、そのため、種々の遺伝子の発現を制御する。
【０００８】
１７β−ＨＳＤ１及び１７β−ＨＳＤ２の両方は、健常な閉経前のヒトにおいて発現しているものの、ホルモン−依存性の乳がんを伴う閉経後の患者の腫瘍において、１７β−
ＨＳＤ２に対する１７β−ＨＳＤ１の増加した比率が、幾つかの研究において示されている。１７β−ＨＳＤ１遺伝子の増幅及び１７β−ＨＳＤ２対立遺伝子のヘテロ接合性の損失が、乳がんにおける増加された還元的エストロゲン合成経路に関与する潜在的な機構である。タイプ２酵素に対するタイプ１酵素の増加した比率は、後にエストロゲン受容体（ＥＲ）を介するがん組織の増殖を促進する、エストラジオールの増加したレベルを結果として生じる。エストロゲンの高レベルは、よって、乳がん及び子宮内層のがん、即ち、子宮内膜がん及び子宮がんのようなある種のがんを助長する。
【０００９】
同様に、１７β−ＨＳＤ２が、子宮内膜症において下方制御され、一方、アロマターゼ及び１７β−ＨＳＤ１の両方が、正常な子宮内膜との比較において、発現されるか又は上方制御されることが、示唆されてきた。このことは再度、組織の増殖を活発にするエストラジオール（Ｅ２）の高濃度の存在を結果として生じる。類似の機構が、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）及び子宮内膜増殖症において解明されてきた。
【００１０】
罹患組織における内因性エストラジオール濃度の低下は、結果として、前記組織における１７β−エストラジオール細胞の減少又は障害された増殖を生じ、よって、悪性及び良性のエストラジオール依存性病変の予防又は治療において利用され得る。多くの悪性及び良性の病変において提案された１７β−エストラジオールの関与に起因して、そのような障害又は疾患の予防又は治療において治療価値を有し得る、エストラジオールのエストロンからの体内生産を障害するために使用され得る１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤は、大きな需要がある。
【００１１】
１７β−ＨＳＤ１酵素の幾つかの小分子阻害剤が、Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．  （２００３年）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：４５３−７７頁及びＰｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．  （２０１０年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０（９）：１１２３−１１４５頁において認定及び概説された。更に、１７β−ＨＳＤの小分子阻害剤が、国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット、国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット、国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット、国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット、国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット、国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット、国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット及び国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレットにおいて開示された。
【００１２】
国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することができるステロイド化合物を開示する。国際公開第２００６／００３０１２号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
タイプ１の阻害により影響され得る、エストロゲン依存性疾患の治療のために好適な、２−置換Ｄ−ホモ−エストリエン誘導体を開示する。同様に、国際公開第２００６／００３０１３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１を阻害することにより影響されるエストロゲン依存性疾患を予防及び治療するために使用可能な、２−置換エストラトリエノンを示す。
【００１３】
局所的に活性なエストロゲンとして作用する１５−置換エストラジオール類縁体が国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレット中に示されている。国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレットは、エストロゲン受容体関連の疾患及び生理的状態の治療又は予防のための選択的エストロゲン活性を有する１５ｂ−置換エストラジオール誘導体を開示する。更に、国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレットは、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１を阻害することができる、３，１５置換エストロン誘導体を開示する。
【００１４】
国際出願である国際公開第２００８／０３４７９６号パンフレットは、１７β−ＨＳＤのタイプ１、タイプ２又はタイプ３酵素のような１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害を必要とする、ステロイドホルモン依存性の疾患又は障害の治療及び予防における使用のために好適な、エストラトリエントリアゾールに関する。１７β−ＨＳＤのタイプ３酵素の阻害剤は、国際公開第９９／４６２７９号パンフレット中に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００１／４２１８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０２２８３５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０３３４８７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０４６１１１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０６０４８８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／１１０４５９号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０３２５２７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００５／０８４２９５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００４／０８５４５７号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／００３０１２号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００６／００３０１３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００４／０８５３４５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００６／０２７３４７号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００８／０３４７９６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９９／４６２７９号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．  （２００３年）Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １０：４５３−７７頁
【非特許文献２】Ｐｏｉｒｉｅｒ  Ｄ．  （２０１０年）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０（９）：１１２３−１１４５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、エストラジオールの増加したレベルと関連する及び／又は１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害により治療可能である、障害及び疾患の治療において有用である化合物を提供することである。本発明の更なる目的は、１７β−ＨＳＤ２酵素における阻害効果を少し示すか又は全く示さない化合物を提供することである。
【００１８】
既知の１７β−ＨＳＤ１阻害剤に関連する問題の１つは、化合物の性質、特に、代謝安定性である。従って、本発明の更なる目的は、改善された代謝安定性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006556125.tif 000002
［式中、
（ｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、ＯＲ’、（ＣＨ2）nＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＲ’’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ’’及びＣＯＲ’’からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ3及びＯＲ3’（式中、Ｒ3’は、Ｒ’、ベンジル基、サクシニル基、任意にアシル化されたグルクロニル基、（ＣＨ2）nＯＨ、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2Ｒ’’、トシル基、ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、ＰＯ（ＯＲ’）2、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’ からなる群より選択される。）からなる群より選択され；
ここで、Ｒ’は、Ｈ又は炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又は、何れかのＮ（Ｒ’）2の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環を形成し得；
Ｒ’’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ’’’は、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数２ないし１８のアルケニル基、−（ＣＨ2）n−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基又は任意に置換されたフェニル基を表し；及び
ｎは、１又は２を表すか、或いは、
（ｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、任意にメチル基又はオキソ基で置換された、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む不飽和５員ヘテロ環又は芳香族５員ヘテロ環を形成し；及び
Ｒ４又はＲ２は、それぞれ、Ｈ及びハロゲン原子を表し；
（ｉｉ−ａ）Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈを表すか、又はＲ５及びＲ６は一緒になって＝ＣＨ−ＯＨを形成し；及び
Ｒ７は、ウレイド、Ｒ’Ｏ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基、Ｒ’Ｓ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基、Ｒ’2Ｎ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基及びＯＲ７’（式中、Ｒ７’は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のアルケニル基及びカルボキシ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基からなる群より選択される。）からなる群より選択されるか、或いは
（ｉｉ−ｂ）Ｒ５及びＲ６及び＝ＮＲ７は、それらが結合する炭素と一緒になって構造
【化２】
0006556125.tif 000003
であって、
【化３】
0006556125.tif 000004
（式中、ＸはＯ又はＮＨを表す。）から選択される構造を形成する。］で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明の化合物は、動物、特に哺乳類及びヒトにおける、内因性エストラジオールの濃度の低下又は１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とするステロイドホルモン依存性の疾患又は障害の療法、特に、治療又は予防において有用であり得る。特に、式（Ｉ）で表される化合物は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん及び子宮内膜増殖症のような悪性のステロイド依存性の疾患又は障害の治療及び／又は予防のための薬理学的特性を有するが、同様に、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群又は下部尿路症のような良性のステロイド依存性の疾患又は障害の治療及び／又は予防のための薬理学的特性も有する１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤に相当する。本発明の化合物の有効量を用いて治療及び／又は予防され得る、更なるエストロゲン依存性の疾患は、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障を含む。本発明の化合物は、典型的には、ＩＣ５０において０．１ｎＭないし１μＭの範囲で、１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害活性を有する。該阻害活性は、実験例との関連で説明されているように測定され得る。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物の１種以上の有効量を含む医薬組成物にも関する。
【００２２】
更に、本発明は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
本発明はまた、エストラジオール依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療における使用のための、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩にも関する。
【００２４】
最後に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の詳細な記載
本発明の化合物は、エストロゲンの天然の配置である、規定された立体化学を有するステロイドのコア構造を含む。
【化４】
0006556125.tif 000005
本発明の化合物は、Ｃ１５にβ−配置でメチルチアゾリル側鎖を有し、Ａ及び／又はＤ環の特異的な置換様式と一緒になって、本発明の化合物の独創的な特性を提供する。同様に、天然のエストロンコアのＣ−１７カルボニル基は、本発明の化合物の代謝特性及び／又は阻害特性を更に強化するために、Ｃ−１７ケチミンとしてマスクされる。
【００２６】
それ自身で又は他の基の一部として、ここで及び今後に使用される用語“ハロゲン原子”は、第ＶＩＩａ族の元素を言及し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの基を含む。
【００２７】
それ自体として又はハロゲン化アルキル基、過ハロゲン化アルキル基若しくはアルコキシ基の一部として、ここで及び今後に使用される用語“アルキル基”は、脂肪族の直鎖、分岐鎖又は環状の、特に、直鎖又は分岐鎖の、指定された数の炭素原子を有する炭化水素基、例えば、炭素原子数１ないし６のアルキル基は、アルキル部分に１ないし６個の炭素原子を有し、よって、例えば、炭素原子数１ないし４のアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、第二ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基を含み、炭素原子数１ないし６のアルキル基は、更に、分岐鎖及び直鎖のペンチル基及びヘキシル基を含む。
【００２８】
ここで及び今後に使用される用語“ハロゲン化アルキル基（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）”は、１個以上の水素原子がハロゲン原子：特に、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌで置換された上記アルキル基の何れかを言及する。ハロゲン化アルキル基の例は、クロロメチル基、フルオロメチル基及び−ＣＨ2ＣＦ3を含むが、これらに限定されるものではない。用語“過ハロゲン化アルキル基（ｐｅｒｈａｌｏａｌｋｙｌ）”は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基を言及するものと理解される。好ましい例は、トリフルオロメチル基（−ＣＦ3）及びトリクロロメチル基（−ＣＣｌ3）を含む。
【００２９】
ここで及び今後に使用される用語“炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基”は、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、よって、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含む。
【００３０】
ここで及び今後に使用される用語“アルキレニル基”は、好適には１ないし６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素から誘導された２価基である。アルキレニル基の代表的な例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
ここで及び今後に使用される用語“アルケニル基”は、何れかの２つの炭素原子間のオレフィン性二重結合を少なくとも１個有し且つ指定された数の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、例えば、炭素原子数２ないし６のアルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基のように、アルケニル部分に２ないし６個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基の例は、ビニル基
及びアリル基のように、末端二重結合を有する直鎖のアルケニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
ここで使用される用語“炭素原子数２ないし６のアルキニル基”は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基及びヘキシニル基のように、何れかの２つの炭素原子間のオレフィン性三重結合を少なくとも１個有する不飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基である。好ましいアルキニル基の例は、末端三重結合を有する直鎖のアルキニル基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
ここで及び今後に使用される用語“炭素原子数１ないし６のアルコキシ基”は、“炭素原子数１ないし６のアルキル基”が上記の意味を有する、−Ｏ−（炭素原子数１ないし６のアルキル）基を言及する。好ましいアルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基及びイソプロピルオキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
用語“５ないし６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環”は、脂肪族又は芳香族であり得且つそれぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、一方残りの環原子は炭素原子である単環式の環を言及する。代表的な基は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及びピペラジニル基、特に、モルホリニル基を含む。
【００３５】
用語“不飽和５員ヘテロ環又は芳香族５員ヘテロ環”は、芳香族又は不飽和であり得且つそれぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、一方残りの環原子は炭素原子である単環式の環を言及する。該環は、Ｎを含む何れかの好適な環原子においてメチル基により又は何れかの好適な環炭素原子においてオキソ基により、１回以上、特には１回任意に置換され得る。好ましい基は、メチル基で任意に置換された、オキサゾロン又は／及び１，３−オキサゾールを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
フェニル基との関連で、ここで及び今後に使用される用語“任意に置換された”とは、未置換であるか又は何れかの利用可能な原子において結合して安定な化合物を提供する１個以上の、特に、１、２又は３個の置換基で独立して置換されたフェニル基を表し、例えば、フェニル基は、フェニル環のｏ−、ｐ−又はｍ−位に結合する、提示された置換基で１回置換され得る。一般に、“置換された”とは、特段の提示がない限り、その中に含まれる水素原子に対する１つ以上の結合が、非−水素原子に対する結合により置き換えらるところの、ここで定義された置換基を言及する。該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、特に、メチル基；ＯＨ；炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、特に、メトキシ基；ＣＮ；ＮＯ2；及びアセトキシ基からなる群より選択される。好ましくは、前記フェニル基は、アセトキシ基で任意に置換される。
【００３７】
“任意の”又は“任意に”とは、以降に記載された事象又は状況が必ずしも生じなくてもよく、そして、該記載が、該事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例とを含むことを表す。“含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）”又は“含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）”とは、以降に記載された集合が、他の要素を必ずしも含まなくてももよいことを表す。
【００３８】
表現“薬学的に許容される”とは、一般に安全で、非毒性で、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではなく、家畜への使用並びにヒトの薬学的使用の両方に有用であることを含む薬学組成物の調製において有用であることを表す。
【００３９】
表現“酸付加塩”は、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る、何れの非毒性の有機酸付加塩及び無機酸付加塩も含む。好適な塩を形成する事例的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸を含むが、これらに限定されるものではない。好適な塩を形成する事例的な有機酸は、酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、サリチル酸等を含むが、これらに限定されるものではない。ここで使用される用語“酸付加塩”はまた、化合物及びその塩が形成することが可能な、例えば、水和物、アルコール和物等のような溶媒和物も含む。これらの塩はまた、ラセミ体の光学分割のために有用な塩も含む。
【００４０】
表現“塩基付加塩”は、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る、何れの非毒性の塩基付加塩も含む。好適な塩基塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩、特に、ナトリウム塩及びアンモニウム塩のような無機塩基から誘導されるものを含むが、これらに限定されるものではない。有機塩基付加塩の更なる例は、トリエチルアミン塩及びトリメチルアミン塩並びにコリン塩のようなトリアルキルアミンの塩を含む。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）
【化５】
0006556125.tif 000006
［式中、
（ｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、ＯＲ’、（ＣＨ2）nＯＲ’、ＣＯ2Ｒ’、ＣＯＮＨＲ’、ＮＨＣＯＲ’’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ’’及びＣＯＲ’’からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ3及びＯＲ3’（式中、Ｒ3’は、Ｒ’、ベンジル基、サクシニル基、任意にアシル化されたグルクロニル基、（ＣＨ2）nＯＨ、ＳＯ2ＯＨ、ＳＯ2Ｒ’’、トシル基、ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、ＰＯ（ＯＲ’）2、ＣＯＯＲ’’’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’’及びＣ（Ｏ）Ｒ’’’ からなる群より選択される。）からなる群より選択され；
ここで、Ｒ’は、Ｈ又は炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表すか、又は、何れかのＮ（Ｒ’）2の部分である場合、両方のＲ’はそれらが結合する窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環を形成し得；
Ｒ’’は、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基又は炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基を表し；
Ｒ’’’は、炭素原子数１ないし１８のアルキル基、炭素原子数２ないし１８のアルケニル基、−（ＣＨ2）n−炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基又は任意に置換されたフェニル基を表し；及び
ｎは、１又は２を表すか、或いは、
（ｉ−ｂ）Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、任意にメチル基又はオキソ基で置換された、それぞれ独立してＮ及びＯから選択され
る１又は２個のヘテロ原子を含む不飽和５員ヘテロ環又は芳香族５員ヘテロ環を形成し；及び
Ｒ４又はＲ２は、それぞれ、Ｈ及びハロゲン原子を表し；
（ｉｉ−ａ）Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈを表すか、又はＲ５及びＲ６は一緒になって＝ＣＨ−ＯＨを形成し；
Ｒ７は、ウレイド又はＯＲ７’（式中、Ｒ７’は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のアルケニル基、Ｒ’Ｏ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基、Ｒ’Ｓ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基、Ｒ’2Ｎ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基及びカルボキシ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基からなる群より選択される。）からなる群より選択されるか、或いは
（ｉｉ−ｂ）Ｒ５及びＲ６及び＝ＮＲ７は、それらが結合する炭素と一緒になって構造
【化６】
0006556125.tif 000007
であって、
【化７】
0006556125.tif 000008
（式中、ＸはＯ又はＮＨを表す。）から選択される構造を形成する。］を有するエストロンＣ−１７ケチミンＣ−１５チアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４２】
本発明の観点において、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、Ｎ（Ｒ’）2、（ＣＨ2）n（Ｒ’）2、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ’’及びＣ（＝Ｎ−ＯＭｅ）Ｒ’’（式中、Ｒ’’は、上記で定義された通りであって、特に、炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）からなる群より選択される。本発明の別の観点において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン原子、分岐した炭素原子数３ないし６のアルキル基、特に、第三ブチル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、特に、−ＣＨ2ＣＦ3、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、特に、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、Ｎ（Ｒ’）2、特に、ＮＨ2、（ＣＨ2）Ｎ（Ｒ’）2、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｍｅ及びＣ（＝Ｎ−ＯＭｅ）Ｍｅからなる群より選択される；特に、両方のＲは、それらが結合される窒素と一緒になって、それぞれ独立してＮ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５ないし６員の脂肪族ヘテロ環又は芳香族ヘテロ環、特に、モルホリニル基を形成し得る。本発明の更なる別の観点において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ2及びＮＨ2からなる群より選択される。
【００４３】
本発明の更なる別の観点において、Ｒ３は、Ｈ、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、Ｎ（Ｒ’）2、Ｎ3及びＯＲ’、特にＯＨ又はアルコキシ基からなる群より選択される。本発明の他の更なる観点において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ及びアルコキシ基、特に、メトキシ基から選択され、特に、Ｒ３は、ＯＨ又はメトキシ基、より特には、ＯＨである。
【００４４】
本発明の特別な態様において、Ｒ７は、Ｒ’Ｏ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基、Ｒ’Ｓ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基及びＲ’2Ｎ−炭素原子数１ないし３のアルキレニル基からなる群より選択される。
【００４５】
本発明の１態様において、本発明は、Ｒ７がＯＲ７’であって、その化合物が式（Ｉａ）
【化８】
0006556125.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義された通りである。）を有する、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４６】
この態様の観点において、Ｒ７’は、Ｈ、メチル基、エチル基、アリル基及びカルボキシメチレニル基からなる群より選択される；特に、Ｒ７’は、Ｈ又はメチル基である。この態様の更なる観点において、Ｒ５及びＲ６は共にＨである。
【００４７】
この態様の別の観点において、（ｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、分岐した炭素原子数３ないし６のアルキル基、炭素原子数１ないし３のハロゲン化アルキル基、特に、−ＣＨ2ＣＦ3、炭素原子数１ないし３の過ハロゲン化アルキル基、特に、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、Ｎ（Ｒ’）2、特に、ＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2からなる群より選択され、特に、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、分岐した炭素原子数３ないし６のアルキル基、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2からなる群より選択される。この態様の更なる観点において、Ｒ３は、Ｈ又はＯＲ’、好ましくはＯＲ’である。
【００４８】
この態様のもう一つの観点において、（ｉ−ｂ）Ｒ２とＲ３又はＲ３とＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、メチル基で任意に置換された、オキサゾロン環又は１，３−オキサゾール環を形成し、Ｒ４又はＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される。この態様のより更なる観点において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨであるか又は基＝ＣＨ−ＯＨを一緒に形成する。
【００４９】
本発明の別の態様において、本発明は、化合物が式（Ｉｂ）
【化９】
0006556125.tif 000010
（式中、ＸはＮＨ又はＯを表し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義された通りである。）を有する、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５０】
この態様の下位群は、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）
【化１０】
0006556125.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義された通りである。）で表される化合物に関する。
【００５１】
この態様の１観点において、（ｉ−ａ）Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン原子、分岐した炭素原子数３ないし６のアルキル基、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ’）2からなる群より選択される。この態様の更なる観点において、Ｒ３は、ＯＲ’であり、ここで、Ｒ’及びｎは、上記で定義された通りであって、特には、Ｈ又はメチル基を表し、最も特には、Ｈを表す。
【００５２】
この態様のもう一つの観点において、（ｉ−ｂ）Ｒ２とＲ３又はＲ３とＲ４は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、メチル基で任意に置換された、オキサゾロン環又は１，３−オキサゾール環を形成し、Ｒ４又はＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される。
【００５３】
本発明の態様のもう一つの態様において、本発明は、Ｒ２とＲ３又はＲ３とＲ４が、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、不飽和の５員のヘテロ環を形成する式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、該化合物は、特に、式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）
【化１１】
0006556125.tif 000012
（式中、Ｒ２及びＲ４は、上記で定義された通りであり、好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択され、ＲはＨ又はメチル基である。Ｒ５ないしＲ７は、上記で定義された通りである。）を有する。
【００５４】
本発明の１観点において、
化合物５０  ３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−２−メトキシ−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５１  ３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５２  ３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５３  ３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−３−第三ブチル−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５４  ３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−１，３−ジブロモ−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５５  ３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−２−ニトロ−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５６  ３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４−ニトロ−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチア
ゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６０  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７０  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−２−｛１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−エチル｝］−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８０  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（
５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ヨード−３−メトキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物８９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９０  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−
１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−ニトリル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−４−ニトリル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２−｛１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；化合物１００  酢酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０１  ジメチルアミノ−酢酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０２  スルファミン酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０３  ジメチル−スルファミン酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０４  メタンスルホン酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル；
化合物１０５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−エトキシイミノ］−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デ
カヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−１７−［（Ｅ）−エトキシイミノ］−３−ヒドロキシｌ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０７  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−アリルオキシイミノ］−３−ヒドロキシｌ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−アリルオキシイミノ］−３−ヒドロキシｌ−１３−メチル−２−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１０９  ［（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−（１７Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−酢酸；
化合物１１０  ［（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−（１７Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−酢酸；
化合物１１１  ［（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−（１７Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−酢酸；
化合物１１２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−Ｎ−ウレア−イミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−Ｎ−ウレア−イミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１４  ３−｛（７ａＳ，１０Ｒ）−８−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−７ａ−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−３−オキサ−１−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｉ］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１５  ３−｛（７ａＳ，１０Ｒ）−８−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−７ａ−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−３−オキサ−１−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｉ］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１６  ３−｛（３Ｒ，１２ａＳ）−１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−９−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１７  ３−｛（３Ｒ，１２ａＳ）−６−クロロ−１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−９−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１８  ３−｛（３Ｒ，１２ａＳ）−１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−８，１２ａ−ジメチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−９−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物１１９  ３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−１，３−ジブロモ−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４−ニトロ−４ｂ，６，６ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−オクタヒドロ−５Ｈ−８−オキサ−７−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；及び
化合物１２０  メタンスルホン酸  （６ａＳ，１０Ｓ）−６ａ−メチル−１０−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−４ｂ，６，６ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−オクタヒドロ−５Ｈ−８−オキサ−７−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−イル  エステル；
からなる群より選択される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５５】
本発明の更なる観点において、本発明は、
化合物５８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物５９  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６４  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６５  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物６８  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７０  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７３  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイ
ミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物７６  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド；
化合物９１  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−プロパンアミド；及び
化合物９２  ３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−プロパンアミド；
からなる群より選択される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【実施例】
【００５６】
本発明の実施例
式（Ｉ）で表される化合物の代表例を第１表中に示した。
【表１】
0006556125.tif 000013
【表２】
0006556125.tif 000014
【表３】
0006556125.tif 000015
【表４】
0006556125.tif 000016
【表５】
0006556125.tif 000017
【表６】
0006556125.tif 000018
【表７】
0006556125.tif 000019
【表８】
0006556125.tif 000020
【表９】
0006556125.tif 000021
【表１０】
0006556125.tif 000022
【表１１】
0006556125.tif 000023
【表１２】
0006556125.tif 000024
【表１３】
0006556125.tif 000025
【表１４】
0006556125.tif 000026
【表１５】
0006556125.tif 000027
【表１６】
0006556125.tif 000028
【表１７】
0006556125.tif 000029
【表１８】
0006556125.tif 000030
【００５７】
本発明の化合物はまた、その酸又は塩基付加塩、水和物又は溶媒和物の形態においても有用である。
【００５８】
本発明は更に、以下の工程を含む本発明の化合物の製造方法に関する：
Ａ）塩基、好ましくはピリジンの存在下で、式（ＩＩ）
【化１２】
0006556125.tif 000031
（式中、Ｒ２ないしＲ６は請求項１ないし１０の何れか１項において規定されている。）で表される化合物を、式（ＩＩＩａ）
ＮＨ2−ＯＲ７’  （ＩＩＩａ）
（式中、Ｒ７’は水素、炭素原子数１ないし６のアルキル基、炭素原子数３ないし６のアルケニル基又はカルボニル−炭素原子数３ないし６のアルキレニル基を表す。）で表される化合物若しくはそのハロゲン化水素物と反応させて、式（Ｉ）
【化１３】
0006556125.tif 000032
（式中、Ｒ７は、上記で規定されるＯＲ７’を表す。）で表される化合物を得る工程；又は
Ｂ）式（ＩＩ）
【化１４】
0006556125.tif 000033
（式中、Ｒ２ないしＲ６は請求項１ないし１０の何れか１項において規定されている。）で表される化合物を、式（ＩＩＩｅ）
ＮＨ2−ＮＨＲ７’  （ＩＩＩｅ）
（式中、Ｒ７’はウレイドを表す。）で表される化合物と反応させて、式（Ｉｅ）
【化１５】
0006556125.tif 000034
（式中、Ｒ２ないしＲ６は請求項１ないし１０の何れか１項において規定されており、Ｒ７’はウレイドを表す。）を有する化合物である式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；又は
Ｃ）水素化ナトリウムの存在下で、式（ＩＩ）
【化１６】
0006556125.tif 000035
で表される化合物をギ酸エチルと反応させて、式（ＩＩＩ）
【化１７】
0006556125.tif 000036
で表される化合物を得、その後、式（ＩＩＩ）で表される得られた化合物をヒドラジン水和物又はイートン試薬と反応させて、式（Ｉｂ）
【化１８】
0006556125.tif 000037
（式中、ＸはそれぞれＮＨ又はＯを表し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で規定した通りである。）で表される化合物を得る工程；及び
得られた式（Ｉ）で表される化合物を、対応する薬学的に許容される塩に変換する任意の
工程。
【００５９】
Ｒ７がそれぞれ、炭素原子数１ないし６のアルコキシル基、Ｏ−炭素原子数２ないし６のアルケニルヒドロキシル基、Ｏ−カルボキシ−炭素原子数１ないし３のアルキレニルヒドロキシル基又はセミカルバジディル基である式（Ｉ）で表される化合物を得るために、好ましくは、式（ＩＩＩａ）で表される化合物は、ヒドロキシルアミン、炭素原子数１ないし６のアルコキシルアミン、Ｏ−炭素原子数２ないし６のアルケニルヒドロキシルアミン、Ｏ−カルボキシ−炭素原子数１ないし３のアルキルヒドロキシルアミン及びセミカルバジドからなる群より選択されるか又はそのハロゲン化水素物、好ましくは塩酸塩である。
【００６０】
一般的調製方法
本発明の化合物は、本技術分野において既知の方法により調製され得る。
以下に示す実施例は、式（Ｉ）で表される化合物の調製を説明する。
【００６１】
合成出発物質及び前駆体の調製
化合物ＶＩＩは、Ｍｅｓｓｉｎｇｅｒ等、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００９年（３０１）２１６−２２４頁において開示されるようにして合成され得る。エストロンから開始される化合物ＶＩＩの詳細な合成は、ソルベイ  ファーマシューティカルズ（Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のＰＣＴ出願、国際公開第２００５／０４７３０３号パンフレット及び国際公開第２００６／１２５８００号パンフレットにおいて記載されている。
【００６２】
ベンジル−Ｃ１５−Ｃ１６−デヒドロエストロンＩＩは、以前に記載された方法に従ってエストロンから５工程で調製された。化合物ＩＩは、ヨウ化銅及び塩化リチウムの存在下−７８℃においてアリルグリニャール試薬で処理された。室温でのボラン  テトラヒドロフラン錯体による化合物ＩＩＩへのヒドロホウ素化及び続くアルカリ条件下における過酸化水素酸化は、ジオールＩＶを９０％を超える収率で製造した。アセトン−水中におけるジョーンズ酸化は、酸Ｖを与えたが、それは、触媒としてＰｄ／Ｃを使用する水素化により化合物ＶＩへ脱ベンジル化された。最終工程は、β−チアゾールＶＩＩを与えるアミド形成であった。
【００６３】
重要前駆体の合成、即ち、エストロンからのフェノール性チアゾールＶＩＩの合成を以下に示した。
【化１９】
0006556125.tif 000038
【００６４】
一般情報
商用グレードの試薬及び溶媒が、更に精製すること無く使用された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）がメルク（Ｍｅｒｃｋ）−プレート；事前に被覆されたアルミニウムシートにおいて行われた。プレートの視覚化が以下の手法で行われた：１）紫外線照明（２
５４ｎｍ）、２）プレートをアニスアルデヒド又はバニリン溶液中に浸漬し、続いて加熱する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、提示された溶媒を用い、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ（２００ＭＨｚ）スペクトロメータを用いて測定された。
【００６５】
本発明の化合物は、対応するＣ−１７カルボニル誘導体から調製され得る。
【化２０】
0006556125.tif 000039
【００６６】
Ｃ−１７カルボニル化合物の調製
化合物１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）プロパン酸
【化２１】
0006556125.tif 000040
化合物ＶＩ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）をアセトン（４０ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（２００ｍｏｌ−％）及びヨウ化メチル（ＭｅＩ）（５００ｍｏｌ−％）を添加し、室温（ｒｔ）で終夜攪拌した。更なる量のＭｅＩ（２００ｍｏｌ−％）及びＫ2ＣＯ3（１００ｍｏｌ−％）を添加し、１０時間還流した。溶媒をエバポレートした。沈殿物をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ−溶液を、ｐＨが＞１２になるまで添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌで酸性にした。生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（３×３０ｍｌ）で抽出し、水で数回及び最後は食塩水で洗浄した。生成物１の量は、１．９５ｇ；収率は９４％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５−２．４８（ｍ，１９Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ）．
【００６７】
化合物２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２２】
0006556125.tif 000041
化合物１（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＣＭ（８０ｍｌ）中に溶解した。２−アミノ−５−メチルチアゾール（２００ｍｏｌ−％）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（３００ｍｏｌ−％）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１７０ｍｏｌ−％）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、０−５℃に冷却し、１−エチル−３−（３´ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）（２２０ｍｏｌ−％）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、その後、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ−溶液及び５％  ＫＯＨ−溶液で洗浄した。有機相を最終的に、水及び食塩水で洗浄した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して生成物１．８５ｇを得た；収率は７３％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３７−２．６０（ｍ，２２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ）．
【００６８】
化合物３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−（第三ブチル）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２３】
0006556125.tif 000042
乾燥ジクロロメタン中の化合物ＶＩＩ（２．０ｇ、１００ｍｏｌ−％）の攪拌懸濁液に、第三ブタノール（１．５ｍｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．２ｍｌ）を室温で注射器を用いて添加し、該反応をＴＬＣにより追跡した。該混合物を室温で終夜攪拌し、更なる量の三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１ｍｌ）及び第三ブタノール（５００μｌ）を添加した。結果として生じた橙色溶液を、水（４０ｍｌ）及びＤＣＭ（４０ｍｌ）を注意深く添加する前に、３時間攪拌した。該層を分離し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）及び食塩水（３×３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒をエバポレートし、沈殿物をヘプタンで洗浄して１．８ｇの生成物３を得た（収率８０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２−１．４５（ｍ，１２Ｈ），１．５−２．４（ｍ，１６Ｈ），２．６−２．９５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１７（Ｍ＋Ｎａ）
【００６９】
化合物４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アセチル−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２４】
0006556125.tif 000043
塩化アセチル（３４ｍｇ、１９５ｍｏｌ−％）を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＡｌＣｌ3（５９ｍｇ、２００ｍｏｌ−％）の冷却した（０℃）懸濁液に滴下添加した。これにＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物２（１００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、攪拌を室温で終夜継続した。ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＡｌＣｌ3（６３ｍｇ、２１０ｍｏｌ−％）及び塩化アセチル（３２ｍｇ、１９０ｍｏｌ−％）の更なる懸濁液を該反応へ添加した。氷−冷水（５ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を反応混合物に添加し、これを１０分間攪拌した。該層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍｌ）及び食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレートした。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物４の収率は７５ｍｇ（６９％）であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３６−２．６８（ｍ，２２Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），１１．７６（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９５（Ｍ＋１）．
【００７０】
化合物ＶＩＩのニトロ化
窒素雰囲気下で、反応容器に化合物ＶＩＩ（１．３２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びエタノール（４５ｍｌ）を充填した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）及び硝酸第二鉄（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した後、溶媒をエバポレートした。粗反応混合物のＨＰＬＣは、４５％の２−ニトロ−異性体５及び３５％の４−ニトロ異性体６を示した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、３５８ｍｇの５及び２８４ｍｇの６を得た。加えて、生成物の混合物は約５％の２，４−ジニトロ誘導体７を含んでいた。
【００７１】
化合物５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２５】
0006556125.tif 000044
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．７５（ｍ，１９Ｈ），２．９−３．０５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０６（Ｍ＋Ｎａ）
【００７２】
化合物６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２６】
0006556125.tif 000045
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３−３．４（ｍ，２１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０６（Ｍ＋Ｎａ）
【００７３】
化合物７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２，４−ジニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２７】
0006556125.tif 000046
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．１０（ｍ，２１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
【００７４】
２−及び４−ニトロ化合物の対応するアミノ誘導体への還元
化合物８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２８】
0006556125.tif 000047
化合物５の水素化が、触媒として１０％  Ｐｄ／Ｃを用い、エタノール／ＴＨＦ  １：１中、大気圧下、室温で行われた。触媒を濾去し、溶媒をエバポレートし、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．６５（ｍ，１９Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４５４（Ｍ＋Ｈ）
【００７５】
化合物９
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化２９】
0006556125.tif 000048
出発物質として化合物６を使用し、化合物８のために使用した方法に従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．６５（ｍ，１９Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４７６（Ｍ＋Ｎａ）．
【００７６】
環状アミノ及びアミノメチル誘導体
フェノールのマンニッヒ反応（アミノメチル化）のための一般法
エタノール−ＴＨＦ（ｖ／ｖ  ３：２）中のフェノール（０．１−０．２ｍｍｏｌスケール）を、ＴＬＣが新しい反応生成物の形成を示すまで、過剰のアミン及びホルマリンと共に加熱した。新しい化合物を調製用ＴＬＣにより精製した。
【００７７】
化合物１０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−（モルホリノメチル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３０】
0006556125.tif 000049
アミンとしてモルホリン使用する上記のアミノメチル化方法により、化合物ＶＩＩから調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５３８（Ｍ＋Ｈ）．
【００７８】
化合物１１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−（モルホリノメチル）−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３１】
0006556125.tif 000050
アミンとしてモルホリン使用する上記のアミノメチル化方法により、化合物６から調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５８３（Ｍ＋Ｈ）．
【００７９】
ヘテロ環２，３−及び３，４−修飾
化合物１２
３−（（７ａＳ，１０Ｒ）−７ａ−メチル−８−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［１，２−ｄ］オキサゾール−１０−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３２】
0006556125.tif 000051
１１０ｍｇの化合物９を、１．５ｍｌのオルトギ酸メチル及び１．５ｍｌのＴＨＦの混合物中へ窒素雰囲気下で添加した。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、該混合物を、ＴＬＣが出発物質の消失を示すまで、室温で攪拌した。該混合物をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、７６ｍｇ（６８％）のベンズオキサゾール１２を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．４０−２．８０（ｍ，１９Ｈ），３．０５−３．５０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４８６（Ｍ＋Ｎａ）
【００８０】
化合物１３
３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３３】
0006556125.tif 000052
出発物質として化合物８を使用し、化合物１２と同様の方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．７５（ｍ，１８Ｈ），２，９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４８６（Ｍ＋Ｎａ）
【００８１】
化合物１４
３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−８，１２ａ−ジメチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３４】
0006556125.tif 000053
出発物質として化合物８を使用し及び試薬としてオルトギ酸の代わりにオルト酢酸を使用して、化合物１２と同様の方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．７５（ｍ，２２Ｈ），２，９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４７８（Ｍ＋Ｈ）
【００８２】
芳香環のハロゲン化
化合物１５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ヨード−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３５】
0006556125.tif 000054
化合物２（１００ｍｇ、１００ｍｏ−％）を乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解した。ヨウ素、ＣＦ3ＣＯＯＡｇ（７３ｍｇ、１５０ｍｏｌ−％）及びＮａＨＣＯ3（１２４ｍｇ、６７０ｍｏｌ−％）を添加し、反応混合物を−３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体物質をＤＣＭで洗浄した。濾液をエバポレートし、続いて、トルエンとヘプタンで共−エバポレーションした。固体生成物を最後にヘプタンで洗浄した。収率は１００ｍｇ（７８％）であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０６（ｓ，３Ｈ，−Ｍｅ），１．２０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５７９（Ｍ＋１）．
【００８３】
化合物１６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３６】
0006556125.tif 000055
化合物ＶＩＩ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解し、該混合物を氷浴中で攪拌した。４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）を添加し、反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後、反応を室温まで温めた。２０分後に水を添加し、沈殿した生成物を濾過し、最初に水で及び最後にヘプタンで洗浄した。ＤＣＭで粉末化して純粋なジ−ヨード誘導体１６を４０％で得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：６９１（Ｍ＋１），７１３（Ｍ＋Ｎａ）．
【００８４】
化合物１７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３７】
0006556125.tif 000056
化合物９（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＴＨＦ及び０．５ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌの混合物中に溶解し、該溶液を０℃に冷却した。ＮａＮＯ2（５ｍｇ）の氷冷溶液を添加し、１５分間攪拌を継続した。その後、５０μｌ中の３０ｍｇのＫＩを添加し、反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。水を冷却した反応混合物中に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥した。エバポレートした後、生成物を調製用ＴＬＣにより精製して７ｍｇの純粋な１７を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．９５（ｍ，２１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
【００８５】
化合物１８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ヨード−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３８】
0006556125.tif 000057
出発物質として化合物８を使用し、化合物１７と同様の方法を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２８−２．７５（ｍ，１９Ｈ），２，７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５８７（Ｍ＋Ｎａ）
【００８６】
化合物１９ないし２１
反応容器にＤＣＭ（１４０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）中のＶＩＩ（２．９７ｇｇ）を充填した。該溶液に、０−５℃での攪拌により、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ  １：１、１０ｍｌ）中の三臭化テトラブチルアンモニウムの溶液を３０分かけて滴下添加した。６０分後、ＨＰＬＣ分析は、少量の未反応の出発物質を伴って３生成物の形成を示した；４１％のモノブロミド１９、３８％のモノブロミド２０及び１６％のジブロミド２１。
【００８７】
化合物１９
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化３９】
0006556125.tif 000058
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９６（ｓ，３Ｈ，−Ｍｅ），１．３５−２．４０（ｍ，２１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．
【００８８】
化合物２０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４０】
0006556125.tif 000059
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９５（ｓ，３Ｈ，−Ｍｅ），１．３５−２．４０（ｍ，２１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．
【００８９】
化合物２１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４１】
0006556125.tif 000060
化合物ＶＩＩ（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍｌ）中に溶解し、該混合物を８℃に冷却し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、攪拌を２．５時間継続した。水を添加し、沈殿した生成物を濾過して１．２ｇの結晶ジブロミド２１を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９５（ｓ，３Ｈ），１．２２−２．３２（ｍ，１９Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：６１７／６１９／６２１（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９０】
化合物２２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４２】
0006556125.tif 000061
３ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌ及び１ｍｌのＴＨＦ中の０．５ｍｍｏｌのアミン化合物９を０℃で冷却攪拌した。０．５ｍｌの水中の５０ｍｇのＮａＮＯ2の溶液を滴下添加し、混合物をこの温度で１５分間攪拌した。その後、氷浴を外し、５ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌ中の２５０ｍｇのＣｕＣｌの予備加熱された溶液を８０℃で添加し、反応混合物をこの温度で２時間維持した。冷却後、水を添加し、ｐＨをｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーの後に、８５ｍｇ（３６％）の４−クロロ化合物２２を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．１０（ｍ，２１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４７３／４７５（Ｍ＋Ｈ）．
【００９１】
化合物２３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４３】
0006556125.tif 000062
０．４ｍｍｏｌスケールにおいて、化合物８から、化合物２２と同様な方法により調製し、２８％収率で所望の化合物得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．６５（ｍ，１９Ｈ），２，７５−３．０５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９５／４９７（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９２】
化合物２４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４４】
0006556125.tif 000063
窒素雰囲気下０℃で、反応容器に化合物ＶＩＩ（４ｇ）及び乾燥ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を充填した。ジエチルアミン（１．４ｍｌ、１５０ｍｏｌ−％）、続いて塩化スルフリル（１．１ｍｌ、１５０ｍｏｌ−％）を滴下添加した。３０分後、０℃で水を反応混合物に添加した。該有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレートした。残渣を、
溶離液としてＤＣＭ／アセトン  ９８：２を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．４０（ｍ，２１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．
【００９３】
フッ化物は、０．０５−０．３ｍｍｏｌスケールにおける、それらのジアゾニウムフルオロホウ酸塩の熱分解を介して、対応するアミンから調製された。
化合物２５
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４５】
0006556125.tif 000064
化合物９（９１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍｌ）及び水中の４８％  テトラフルオロホウ酸（０．５ｍｌ）の混合物を氷浴中で攪拌して０℃に冷却した。０．２ｍｌの水中のＮａＮＯ2（２０ｍｇ）の溶液を添加し、０℃で１時間攪拌を継続した。フルオロホウ酸塩を、塩がそれ以上溶液に析出しなくなるまでジエチルエーテルを添加することにより沈殿させた。エーテルをデカントし、沈殿した物質をジエチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥した。乾燥したフルオロホウ酸塩を、適したフード内において、フラスコ中１２０−１３０℃で２−３時間加熱した。残った物質をＤＣＭで処理し、濾過した。溶媒をエバポレートし、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２２ｍｇの４−フッ化物２５を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．０５（ｍ，２１Ｈ），６．７５−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ
ＥＳ＋）：４７９（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９４】
化合物２６
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４６】
0006556125.tif 000065
化合物８から、化合物２５のために用いられた方法を使用して調製された。カテコール
２７が副−生成物として単離された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．７０（ｍ，１９Ｈ），２，７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４７９（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９５】
化合物２７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４７】
0006556125.tif 000066
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．７０（ｍ，２１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４７７（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９６】
化合物２８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４８】
0006556125.tif 000067
出発物質である化合物２５が、ＤＣＭ中０℃でＮＢＳ（１２０ｍｏｌ−％）を使用することにより臭素化された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．２６−２．９９（ｍ，２１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５５７／５５９（Ｍ＋Ｎａ）．
【００９７】
化合物２９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化４９】
0006556125.tif 000068
出発物質である化合物２６が、ＤＣＭ中０℃でＮＢＳ（１２０ｍｏｌ−％）を使用することにより臭素化された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．３６−２．９７（ｍ，２１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３５／５３７（Ｍ＋Ｈ）．
【００９８】
フッ化物の更なる芳香族修飾
化合物３０
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５０】
0006556125.tif 000069
１５０ｍｇの化合物２５を、１．４ｍｌのＴＨＦ及び１．４ｍｌのＤＣＭの溶液中の５５ｍｇのシリカ及び５５μｌの水の懸濁液中に添加し、室温で攪拌した。３４０ｍｇのシリカ−硫酸（１０ｇのシリカゲルに８．０ｇの硫酸を滴下添加し、室温で３０分間攪拌することにより調製）、続いて３２ｍｇの亜硝酸ナトリウムを添加した。攪拌を室温で継続し、反応をＴＬＣ及びＨＰＬＣでモニターした。反応が完了した後、シリカを濾去し、ＤＣＭで及び最後はＤＣＭ−メタノールで洗浄した。溶媒をエバポレートし、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４０ｍｇの化合物３０を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．２０（ｍ，２１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５０２（Ｍ＋Ｈ）．
【００９９】
化合物３１
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５１】
0006556125.tif 000070
Ｐｄ／Ｃを用いる２０％のＴＨＦを含むエタノール中における、２５−３０℃での化合物３０の水素化により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．５０（ｍ，２１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１００】
化合物３２
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５２】
0006556125.tif 000071
化合物３０のために上記で記載されたのと同様にして、化合物２２から調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．２０（ｍ，２１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１８／５２０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０１】
化合物３３
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５３】
0006556125.tif 000072
Ｐｄ／Ｃ触媒を用いる２０％のＴＨＦを含むエタノール中における、２５−３０℃での化合物３２の水素化により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．００（ｍ，２１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５１０／５１２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１０２】
ハロゲン化ヘテロ環化合物
化合物３４
３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−６−クロロ−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５４】
0006556125.tif 000073
化合物３４は、化合物１２のために記載されたのと同様に、試薬としてオルトギ酸トリメチルを使用して化合物３３から調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０７（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．４５（ｍ，２１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４９８／５００（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０３】
化合物３５
３−（（３Ｒ，１２ａＳ）−６−フルオロ−１２ａ−メチル−１−オキソ−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［７，８］フェナントロ［３，２−ｄ］オキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５５】
0006556125.tif 000074
化合物３５は、化合物１２のために記載された方法を使用し、オルトギ酸トリメチルを使用して化合物３１から調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．２０（ｍ，２１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：４８２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１０４】
トリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸塩）からのＣ３−デオキソ−誘導体の合成化合物３６
（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−（３−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−
イル  トリフルオロメタンスルホン酸
【化５６】
0006556125.tif 000075
化合物ＶＩＩ（８７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１６ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．０ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加して透明な溶液を得た。この溶液中に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１２μｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をその後、室温に温め、攪拌を終夜継続した。反応混合物を氷−水中へ注いだ。相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、エバポレートして、溶離液としてＤＣＭ−ＭｅＯＨ（８５：１５）を使用するフラッシュクロマトグラフィー後に、１．００ｇ（８７％）のトリフレート（トリフルオロメタンスルホン酸塩）３６を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．５０（ｍ，１９Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ＋ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５９３（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１０５】
化合物３７
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５７】
0006556125.tif 000076
トリフレート３６（２５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）、１，１′−ビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ−％）、ＴＥＡ（０．１９ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ、３００ｍｏｌ−％）及び４ｍｌのトルエンを反応容器に充填した。該容器をセプタムで密閉し、真空／窒素を使用してフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）し、ギ酸（３３μｌ、０．９ｍｍｏｌ、２００ｍｏｌ−％）を添加し、該混合物を９０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、トルエンで数回洗浄した。合わせたトルエン画分を１Ｎ  ＨＣｌで３回及びその後水で洗浄し、乾燥し、エバポレートして、１７８ｍｇ（９２％）の粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー後に１３３ｍｇ（７０％）の純粋な３７を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．４５（ｍ，１９Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４４５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１０６】
化合物３８
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５８】
0006556125.tif 000077
Ｃ−２臭化物１９（５０ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及びシアン化銅（Ｉ）（２３０ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解し、６時間窒素下で還流した。反応混合物を冷却し、濃ＨＣｌ（５００μｌ）中のＦｅＣｌ3（５０００ｍｏｌ−％）を添加し、５５−６０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ｐＨが８になるまで飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で洗浄し、最後に食塩水で洗浄した。クロマトグラフィーにより精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．０５（ｓ，３Ｈ），１．４０−２．６５（ｍ，１９Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）．
【０１０７】
化合物３９
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化５９】
0006556125.tif 000078
出発物質としてＣ−４臭化物２０を使用し、化合物３８のために使用された方法に従って調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ＋  ＭｅＯＨ−ｄ4）：  １．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２−２．５６  （ｍ，  １９Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＴＯＦ  ＥＳ+）：  ４６４  （Ｍ＋１）．
【０１０８】
Ｃ−１６、１７−ピラゾール誘導体の調製
ピラゾールは、一般的方法を使用して調製されたＣ−１６−ヒドロキシメチレン誘導体を介して調製された：Ｃ−１７ケトン（１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（５ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）及びギ酸エチル（５ｍｌ）中に溶解した。水素化ナトリウム（４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で終夜継続した。メタノール中のヒドラジン水和物
の添加により、ヘテロ環形成が達成された。
【化６０】
0006556125.tif 000079
【０１０９】
化合物４０
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６１】
0006556125.tif 000080
化合物ＶＩＩ（１００ｍｏｌ−％）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解した。トルエン（４ｍｌ）を反応混合物に添加し、続いてギ酸エチル（６０００ｍｏｌ−％）を添加した。水素化ナトリウム（５０％）（４５０ｍｏｌ−％）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。更なる量のギ酸エチル（６０００ｍｏｌ−％）及び水素化ナトリウム（４５０ｍｏｌ−％）を反応混合物に添加し、攪拌を室温で終夜継続した。０．５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを中性に調整し、溶媒をエバポレートした。残渣に水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍｌ）及び食塩水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。生成物４０を定量的な収率で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．９５（ｍ，１９Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４８９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１０】
化合物４１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６２】
0006556125.tif 000081
出発物質として化合物３７を使用し、化合物４０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．０（ｍ，１９Ｈ），７．０−７．３（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４５１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１１】
化合物４２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６３】
0006556125.tif 000082
出発物質として化合物２を使用し、化合物４０の調製のために使用された方法により調製した（定量的な収率）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：０．９７（ｔ，３Ｈ），１．１５−２．４０（ｍ，１６Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６，６６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ  １Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０３（Ｍ＋Ｎａ），４８１（Ｍ＋１）．
【０１１２】
化合物４３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６４】
0006556125.tif 000083
出発物質として化合物３を使用し、化合物４０の調製のために使用された方法により調製した（７４％  収率）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０５−３．００（ｍ，３２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ
ＥＳ+）：５２３（Ｍ＋１），５４５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１１３】
化合物４４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６５】
0006556125.tif 000084
出発物質として化合物１９を使用し、化合物４０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．４０−２．９（ｍ，１９Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ）７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ-）：５４３／５４５
【０１１４】
化合物４５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６６】
0006556125.tif 000085
出発物質として化合物２０を使用し、化合物４０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．０（ｍ，１９Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５４５／５４７
【０１１５】
化合物４６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１
４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６７】
0006556125.tif 000086
出発物質として化合物２１を使用し、化合物４０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９６（ｓ，３Ｈ），１．２０−３．００（ｍ，１９Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：６４５／６４７／６４９（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１６】
化合物４７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−２−ヨード−３−メトキシ−１３−メチル−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６８】
0006556125.tif 000087
出発物質として化合物１５を使用し、化合物４０の調製のために使用された方法により調製した（収率  ７４％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．９７（ｍ，２０Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：６０７（Ｍ＋１）．
【０１１７】
化合物４８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−２−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化６９】
0006556125.tif 000088
出発物質として化合物５を使用し、化合物４０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２０−３．０５（ｍ，１９Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１１８】
化合物４９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１６−［１−ヒドロキシ−メチリデン］−１３−メチル−４−ニトロ−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７０】
0006556125.tif 000089
出発物質として化合物６を使用し、化合物４０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．３５（ｍ，１９Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１１９】
Ｃ−１６，１７−ピラゾールの合成
化合物５０
３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−２−メトキシ−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７１】
0006556125.tif 000090
ヒドラジン水和物（０．１ｍｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中の４２（４４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。更なる量のヒドラジン
水和物（０．３ｍｌ）を添加し、全ての出発物質が消失するまで攪拌を継続した。反応混合物をエバポレートし、粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ−メタノール  ２４：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、５５％）の生成物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6＋ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｔ，３Ｈ），１．２５−２．４０（ｍ，１６Ｈ），２．８６（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４９９（Ｍ＋Ｎａ），４７７（Ｍ＋１）．
【０１２０】
化合物５１
３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７２】
0006556125.tif 000091
出発物質として化合物４０を使用し、化合物５０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２２−２．３２（ｍ，１６Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，３Ｈ），６．４７−６．５２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４８５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２１】
化合物５２
３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７３】
0006556125.tif 000092
出発物質として化合物４１を使用し、化合物５０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．１０（ｍ，１９Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０−７．３０（ｍ，５Ｈ），１２．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４４７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１２２】
化合物５３
３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−３−第三ブチル−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７４】
0006556125.tif 000093
出発物質として化合物４３を使用し、化合物５０の調製のために使用された方法により調製した（５６％  収率）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２−３．１５（ｍ，２８Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５１９（Ｍ＋１）．
【０１２３】
化合物５４
３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−１，３−ジブロモ−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７５】
0006556125.tif 000094
出発物質として化合物４６を使用し、化合物５０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０８（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．６５−２．９０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１２４】
化合物５５
３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−２−ニトロ−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７６】
0006556125.tif 000095
出発物質として化合物４８を使用し、化合物５０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．２４（ｓ，３Ｈ），１．４５−２．７０（ｍ，１６Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３０（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２５】
化合物５６
３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４−ニトロ−４ｂ，５，６，６ａ，８，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デセヒドロ−７，８−ジアザ−ペンタレノ［２，１−１］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７７】
0006556125.tif 000096
出発物質として化合物４９を使用し、化合物５０の調製のために使用された方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．２２（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．１０（ｍ，１９Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０８（Ｍ＋Ｈ）
【０１２６】
Ｃ−１７オキシムの合成
Ｃ−１７−オキシムは、以下に記載された方法を使用してＣ−１７ケトンから合成された：
ケトン（０．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、エタノール（３ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物中に溶解した。この溶液に、ピリジン（１．５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１−２時間還流した。溶媒をエバポレートした。水を添加し、生成物を濾過するか又は酢酸エチルで抽出し、希塩酸で及び最後に水で洗浄した。必要である場合、オキシムは、フラッシュクロマトグラフィーにより更に精製された。
【０１２７】
化合物５７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７８】
0006556125.tif 000097
出発物質として化合物ＶＩＩを使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０２（ｓ，３Ｈ），１．２−２．９（ｍ，２１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，３Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４７６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１２８】
化合物５８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化７９】
0006556125.tif 000098
出発物質として化合物３を使用し、上記の一般的方法を使用して９５％の収率で調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．３−３．１（ｍ，３４Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ，），７．１５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１２９】
化合物５９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８０】
0006556125.tif 000099
出発物質として化合物３７を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．７５（ｍ，１８Ｈ），２．８０−３．０５（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４６０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３０】
化合物６０
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ニトロ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８１】
0006556125.tif 000100
出発物質として化合物５を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１５（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．７５（ｍ，１８Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）  ８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４９９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３１】
化合物６１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８２】
0006556125.tif 000101
出発物質として化合物６を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．３０（ｍ，２１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５２１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３２】
化合物６２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８３】
0006556125.tif 000102
出発物質としてＣ−２  モノブロミド（１臭化物）１９を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２−３．０（ｍ，１８Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３２／５３４．
【０１３３】
化合物６３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８４】
0006556125.tif 000103
出発物質としてＣ−４  モノブロミド（１臭化物）２０を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２−３．０（ｍ，１８Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３２／５３４．
【０１３４】
化合物６４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８５】
0006556125.tif 000104
出発物質としてジブロミド（２臭化物）２１を使用し、上記の一般的方法を使用して調
製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．００（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．９５（ｍ，２１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，  １Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：６３２／６３４／６３６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３５】
化合物６５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８６】
0006556125.tif 000105
出発物質としてＣ−２  クロリド（塩化物）２３を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．０（ｍ，２１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５１０／５１２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３６】
化合物６６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８７】
0006556125.tif 000106
出発物質としてＣ−４  クロリド（塩化物）２２を使用し、一般的方法を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．０５（ｍ，２１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５１０／５１２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１３７】
化合物６７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５
−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８８】
0006556125.tif 000107
出発物質としてＣ−２，４  ジクロリド（２塩化物）２４を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．４−３．０（ｍ，１８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５２２／５２４．
【０１３８】
化合物６８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化８９】
0006556125.tif 000108
出発物質としてＣ−２  フルオリド（フッ化物）２６を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２５−３．０（ｍ，２１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４７２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３９】
化合物６９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９０】
0006556125.tif 000109
出発物質として化合物４０を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０５−２．８０（ｍ，２１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ）  ６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）  ７．２８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４８２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４０】
化合物７０
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９１】
0006556125.tif 000110
出発物質として化合物４６を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０−２．８（ｍ，１９Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ）  ７．１３（ｓ，１Ｈ）  ７．２９（ｓ，１Ｈ）  ７．４０（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ
ＥＳ+）：６６０／６６２／６６４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１４１】
化合物７１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−１６−［１−ヒドロキシ−メチ−（Ｅ）−イリデン］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９２】
0006556125.tif 000111
出発物質としてＣ−４  モノブロミド（１臭化物）４５を使用し、上記の一般的方法を使用して調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（ｓ，３Ｈ），１．３−２．９（ｍ，１６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６０／５６２．
【０１４２】
化合物７２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−２−｛１−［（Ｅ
）−ヒドロキシイミノ］−エチル｝］−３−メトキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９３】
0006556125.tif 000112
出発物質として化合物４を使用し、上記の一般的方法を使用して７０％の収率で調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：  １．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０−３．１０  （ｍ，  ２４Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６０  （ｂｒ，  １Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＴＯＦ  ＥＳ+）：  ５２５  （Ｍ  ＋  １）．
【０１４３】
Ｃ−１７  メチルオキシムの合成
Ｃ−１７  メチルオキシムの調製のために一般的方法：対応するメチルオキシムは、ヒドロキシルアミンに代えてメトキシルアミンを使用する同様の方法により合成された。カルボキシメトキシム１０９、１１０及び１１１は、同様の方法により合成されたが、しかし、溶媒除去の後、反応溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ  ３）とし、沈殿した生成物を濾過するか又は酢酸エチルで抽出した。
【０１４４】
化合物７３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９４】
0006556125.tif 000113
ＶＩＩ（７００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及びＥｔＯＨ（無水（純粋））（３０ｍｌ）の懸濁液に、メトキシルアミン塩酸塩（６７０ｍｇ、５００ｍｏｌ−％）、続いて、ピリジン（１．５２ｇ、１２００ｍｏｌ−％）を添加した。結果として生じた溶液を３時間還流し、溶媒をエバポレートした。残渣に水を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物をヘプタンで粉末化した。生成物７３の収率は７００ｍｇ（９４％）であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．１５−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．５７−６．６６（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，
２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４９０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１４５】
化合物７４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９５】
0006556125.tif 000114
出発物質として化合物２を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６３−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１４６】
化合物７５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９６】
0006556125.tif 000115
出発物質として化合物３７を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０−７．４（ｍ，５Ｈ），１２．２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４７４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１４７】
化合物７６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９７】
0006556125.tif 000116
出発物質として化合物３を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により定量的な収率で調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．３−２．９（ｍ，３３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ）  ７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５４６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１４８】
化合物７７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９８】
0006556125.tif 000117
出発物質として化合物５を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．０５（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）  １０．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５１３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４９】
化合物７８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化９９】
0006556125.tif 000118
出発物質として化合物８を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５０】
化合物７９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１００】
0006556125.tif 000119
出発物質として化合物６を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．２０−３．３５（ｍ，２１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５１】
化合物８０
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１０１】
0006556125.tif 000120
出発物質として化合物９を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法によ
り調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．９５（ｍ，２１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．５８（ＡＢ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５２】
化合物８１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−ヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１０２】
0006556125.tif 000121
出発物質として化合物１８を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：６１６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５３】
化合物８２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１０３】
0006556125.tif 000122
出発物質として化合物１７を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．９５（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：６１６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５４】
化合物８３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，４−ジヨード−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１０４】
0006556125.tif 000123
出発物質として化合物１６を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により４５％の収率で調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２３−２．９６（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：７２０（Ｍ＋１）．
【０１５５】
化合物８４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ヨード−３−メトキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１０５】
0006556125.tif 000124
出発物質として化合物１５を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．１０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ
ＥＳ+）：６０８（Ｍ＋１），６３０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５６】
化合物８５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−プロパンアミド
【化１０６】
0006556125.tif 000125
出発物質としてＣ−２  モノブロミド（１臭化物）１９を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．２−３．０（ｍ，１８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５４６／５４８．
【０１５７】
化合物８６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１０７】
0006556125.tif 000126
出発物質としてＣ−４  モノブロミド（１臭化物）２０を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０２（ｓ，３Ｈ），１．２−２．９（ｍ，１８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６８／５７０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５８】
化合物８７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１０８】
0006556125.tif 000127
出発物質としてＣ−２，４  ジブロミド（２臭化物）２１を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０１（ｓ，３Ｈ），１．１０−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：６４８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１５９】
化合物８８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１０９】
0006556125.tif 000128
出発物質として化合物２３を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．９２（ｍ，２１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５２４／５２６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１６０】
化合物８９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１０】
0006556125.tif 000129
出発物質として化合物２２を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２５−３．０５（ｍ，２１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）  ６．８４（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５２４／５２６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１６１】
化合物９０
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジクロロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１１】
0006556125.tif 000130
出発物質としてＣ−２，４  ジクロリド（２塩化物）２４を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４−３．０（ｍ，１８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５５８／５６０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１６２】
化合物９１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１２】
0006556125.tif 000131
出発物質として化合物２６を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ＋  ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．２５−３．０（ｍ，２１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ
ＥＳ+）：５０８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１６３】
化合物９２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１３】
0006556125.tif 000132
出発物質として化合物２５を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．９５（ｍ，２１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１６４】
化合物９３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−ブロモ−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１４】
0006556125.tif 000133
出発物質として化合物２８を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．５３−２．９０（ｍ，２１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６４／５６６（Ｍ+）．
【０１６５】
化合物９４
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−４−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１５】
0006556125.tif 000134
出発物質として化合物２９を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２５−２．９１（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６４／５６６（Ｍ+）．
【０１６６】
化合物９５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−ニトリル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１６】
0006556125.tif 000135
出発物質として化合物３８を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により定量的な収率で調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２−２．４３（ｍ，１９Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４９３（Ｍ＋１）．
【０１６７】
化合物９６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−４−ニトリル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１７】
0006556125.tif 000136
出発物質として化合物３９を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．４−２．６（ｍ，１９Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：４９３（Ｍ＋１）．
【０１６８】
化合物９７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−メトキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−２−｛１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−エチル｝−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１８】
0006556125.tif 000137
出発物質として化合物４を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した（５４％  収率）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１８），１．３５−３．００（ｍ，２４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｓ，１Ｈ）．
【０１６９】
化合物９８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１１９】
0006556125.tif 000138
出発物質として化合物１０を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．９５（ｍ，２１Ｈ），３．５５−３．９０（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５６７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７０】
化合物９９
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１
３−メチル−２−モルホリン−４−イルメチル−４−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１２０】
0006556125.tif 000139
出発物質として化合物１１を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様な方法により調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．９５（ｍ，２１Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：６１２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７１】
Ｃ３−エステル−Ｃ−１７−オキシム
化合物１００
酢酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化１２１】
0006556125.tif 000140
化合物７３のアセチル化：ＤＣＭ（３ｍｌ）中の、中間体７３（２９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）、無水酢酸（３２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、５００ｍｏｌ−％）及びピリジン（５９０ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を室温で終夜攪拌した。反応混合物にＤＣＭを添加し、有機相を水、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。化合物１００の収率は３１１ｍｇ（９８％）であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．３５−２．９７（ｍ，２４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７６−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１７２】
化合物１０１
ジメチルアミノ−酢酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化１２２】
0006556125.tif 000141
中間体１０１ａの調製：ジメチルアミノ−酢酸  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
化合物ＶＩＩ（５００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（２００ｍｏｌ−％）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した。ＮＭＭ（３００ｍｏｌ−％）及びＨＯＢＴ（１７０ｍｏｌ−％）を反応混合物に添加した。５分間攪拌した後、反応混合物を氷−浴で冷却した。ＥＤＣＩ（２２０ｍｏｌ−％）を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＤＣＭで希釈した後、反応混合物を１Ｈ  ＨＣｌ−溶液で数回洗浄した。有機相を水及び食塩水で洗浄した。
１０１ａ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ），１．６−２．４（ｍ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５２４（Ｍ＋１）．
【０１７３】
化合物１０１は、出発物質としてジメチルグリシン１０１ａを使用し、化合物７３のために記載されたような一般的なメチルオキシム法を使用して調製された。
１０１：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．５−３．０（ｍ，１８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５７５（Ｍ＋Ｎａ），５５３（Ｍ＋１）．
【０１７４】
化合物１０２
スルファミン酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化１２３】
0006556125.tif 000142
中間体１０２ａの調製：スルファミン酸  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
化合物ＶＩＩ（１００ｍｏｌ−％）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解した。ピリジン（１
０００  ｍｏｌ−％）及び塩化スルファモイル（５００ｍｏｌ−％）を添加した。反応をＴＬＣで追跡して１−４時間還流した。ＤＣＭを添加し、反応混合物を、水、１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄した。該反応をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒をエバポレートした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１０２ａ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３０−２．４０（ｍ，１９Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），７．００−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５４０（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１７５】
化合物１０２は、出発物質としてジメチルグリシン１０２ａを使用し、化合物７３のために記載されたような一般的なメチルオキシム法を使用して調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．３−２．８（ｍ，１８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６９（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１７６】
化合物１０３
ジメチル−スルファミン酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化１２４】
0006556125.tif 000143
中間体１０３ａの調製：ジメチル−スルファミン酸  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
１０３ａ：塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（３００  ｍｏｌ−％）を、乾燥ＤＣＭ中の化合物ＶＩＩ（１００ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）及びＴＥＡ（３００ｍｏｌ−％）の混合物に、０℃で添加した。室温で２日間攪拌し、層縮し、溶離液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１００：１から７５：２５までの勾配）を使用するクロマトグラフィーにより精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｍ），１．６−２．４（ｍ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５４６（Ｍ＋１）．
【０１７７】
化合物１０３は、出発物質としてスルファミン酸塩１０３ａを使用し、化合物７３のために記載されたような一般的なメチルオキシム法を使用して調製された。収率は９４％であった。
１０３：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．３−１．８５（ｍ，７Ｈ），１．９−２．５５（ｍ，１０Ｈ），２．５５−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９５−７．１（ｍ，３Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５９７（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１７８】
化合物１０４
メタンスルホン酸  （１３Ｓ，  １５Ｒ）−１７［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
【化１２５】
0006556125.tif 000144
中間体１０４ａの調製：メタンスルホン酸  （１３Ｓ，１５Ｒ）−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−１７−オキソ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル  エステル
中間体１０４ａは、試薬として塩化メシルを使用する化合物ＶＩＩから開始する化合物１０３ａのために記載された方法に従って６５％の収率で調製された。
１０４ａ：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．３６−２．４０（ｍ，２２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ＋ｄ，３Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３９（Ｍ＋Ｎａ），５１７（Ｍ＋１）．
【０１７９】
化合物１０４は、出発物質として１０４ａを使用し、化合物７３のために記載されたような一般的なメチルオキシム法を使用して調製された。
１０４：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２０−３．００（ｍ，２１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１８０】
他のオキシム誘導体
化合物１０５
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−エトキシイミノ］−３−ヒドロキシ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１２６】
0006556125.tif 000145
出発物質として化合物ＶＩＩを使用し且つ試薬としてエチルヒドロキシルアミン塩酸塩
を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により収率８２％で調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．２−２．９（ｍ，１８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０４（Ｍ＋Ｎａ），４８２（Ｍ＋１）．
【０１８１】
化合物１０６
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−１７−［（Ｅ）−エトキシイミノ］−３−ヒドロキシｌ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１２７】
0006556125.tif 000146
出発物質として化合物３を使用し且つ試薬としてエチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により収率８７％で調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２−２．８（ｍ，１８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６０（Ｍ＋Ｎａ），５３８（Ｍ＋１）．
【０１８２】
化合物１０７
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−アリルオキシイミノ］−３−ヒドロキシｌ−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１２８】
0006556125.tif 000147
出発物質として化合物ＶＩＩを使用し且つ試薬としてＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．００（ｍ，２１Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），５．１０−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．９０−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１
３（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５１６（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１８３】
化合物１０８
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−１７−［（Ｅ）−アリルオキシイミノ］−３−ヒドロキシｌ−１３−メチル−２−ニトロ−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１２９】
0006556125.tif 000148
出発物質として化合物５を使用し且つ試薬としてＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．００（ｍ，２１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），５．１０−５．３５（ｍ，２Ｈ），５．９０−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８４】
カルボキシメトキシム１０９、１１０及び１１１は、一般的方法により合成されたが、しかし、溶媒除去の後、反応溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨ  ３）とし、沈殿した生成物を濾過するか又は酢酸エチルで抽出した。
化合物１０９
［（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−（１７Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−酢酸
【化１３０】
0006556125.tif 000149
出発物質として化合物ＶＩＩを使用し且つ試薬としてＯ−カルボキシメチルヒドロキシルアミン×０．５  ＨＣｌを使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０３（ｓ，３Ｈ），１．２０−３．０（ｍ，２１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５３４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１８５】
化合物１１０
［（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１３−メチル−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−（１７Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−酢酸
【化１３１】
0006556125.tif 000150
出発物質として化合物３を使用し且つ試薬としてＯ−カルボキシメチルヒドロキシルアミン×０．５  ＨＣｌを使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．３０−３．１５（ｍ，３０Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６８（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８６】
化合物１１１
［（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１３−メチル−２−ニトロ−１５−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−（１７Ｅ）−イリデンアミノオキシ］−酢酸
【化１３２】
0006556125.tif 000151
出発物質として化合物５を使用し且つ試薬としてＯ−カルボキシメチルヒドロキシルアミン×０．５  ＨＣｌを使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．０９（ｓ，３Ｈ），１．３５−３．１０（ｍ，２１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５５７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８７】
化合物１１２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−Ｎ−ウレア−イミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ
−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１３３】
0006556125.tif 000152
化合物ＶＩＩ（０．２  ｍｍｏｌ）をエタノール／ＴＨＦ（ｖ／ｖ  ３ｍｌ／１ｍｌ）の溶液中に溶解し、７０℃で４時間加温した。セミカルバジド塩酸塩（０．４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を１時間継続した。溶媒をエバポレートした。水を添加し、反応混合物を室温で攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、水及びヘプタンで洗浄した。セミカルバゾン１１２の収率は、定量的であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．９０（ｍ，２１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５１８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１８８】
化合物１１３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２，４−ジブロモ−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−Ｎ−ウレア−イミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１３４】
0006556125.tif 000153
出発物質として化合物２１を使用し、化合物１１２のために使用されたのと同様の方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９７（ｓ，３Ｈ），１．２０−２．９５（ｍ，２１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：６７４／６７６／６７８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１８９】
ヘテロ環Ｒ２，Ｒ３及びＲ３，Ｒ４オキシム及びメチルオキシム
化合物１１４
３−｛（７ａＳ，１０Ｒ）−８−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−７ａ−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−３−オキサ−１−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｉ］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メ
チルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１３５】
0006556125.tif 000154
出発物質として化合物１２を使用し、試薬としてヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる一般的なオキシム調製方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．１５（ｓ，  ３Ｈ），１．４５−３．３５（ｍ，２１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５０１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１９０】
化合物１１５
３−｛（７ａＳ，１０Ｒ）−８−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−７ａ−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−デカヒドロ−５ｂＨ−３−オキサ−１−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｉ］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１３６】
0006556125.tif 000155
出発物質として化合物１２を使用し、化合物７３のために記載された一般的方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１３（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．４５（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５１５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１９１】
化合物１１６
３−｛（３Ｒ，１２ａＳ）−１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−９−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１３７】
0006556125.tif 000156
出発物質として化合物１３を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．１０（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ
ＥＳ+）：５１５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１９２】
化合物１１７
３−｛（３Ｒ，１２ａＳ）−６−クロロ−１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−１２ａ−メチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−９−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１３８】
0006556125.tif 000157
出発物質として化合物３４を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．２０（ｍ，２１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ＋）：５２７／５２９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９３】
化合物１１８
３−｛（３Ｒ，１２ａＳ）−１−［（Ｅ）−メトキシイミノ］−８，１２ａ−ジメチル−２，３，３ａ，３ｂ，４，５，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−デカヒドロ−１Ｈ−７−オキサ−９−アザ−ジシクロペンタ［ａ，ｈ］フェナントレン−３−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１３９】
0006556125.tif 000158
出発物質として化合物１４を使用し、化合物７３のために記載されたのと同様の方法により調製された。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１１（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．１０（ｍ，２１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ
ＥＳ+）：５０７（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９４】
イソキサゾール
化合物１１９
３−（（６ａＳ，１０Ｓ）−１，３−ジブロモ−２−ヒドロキシ−６ａ−メチル−４−ニトロ−４ｂ，６，６ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−オクタヒドロ−５Ｈ−８−オキサ−７−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−１０−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１４０】
0006556125.tif 000159
１ｍｌのイートン試薬（７．７％  ｗ／ｗ  のメタンスルホン酸中の五酸化リン）を、窒素下で９０ｍｇの化合物７０に添加し、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で２回及び食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をエバポレートした。残渣をＤＣＭで粉末化して１０ｍｇのイソキサゾール１１９を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ−ｄ4）：１．２７（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．０５（ｍ，１９Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  （ＴＯＦ  ＥＳ+）：６２０／６２２／６２４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９５】
化合物１２０
メタンスルホン酸  （６ａＳ，１０Ｓ）−６ａ−メチル−１０−［２−（５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル］−４ｂ，６，６ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−オクタヒドロ−５Ｈ−８−オキサ−７−アザ−ペンタレノ［２，１−ａ］フェナントレン−２−イル  エステル
【化１４１】
0006556125.tif 000160
化合物１２０を、化合物１１９のために使用されたのと同様の方法により化合物６９から調製された主生成物として単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．４０−３．１０（ｍ，１９Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０４ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＯＦ  ＥＳ+）：５６４（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１９６】
化合物１２１
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−イソブチルイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化１４２】
0006556125.tif 000161
化合物ＶＩＩ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（２ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解した。イソブチルアミン（１２０μｌ、１．３６ｍｍｏｌ、１２００ｍｏｌ−％）、Ｚｎ（４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６００ｍｏｌ−％）及び酢酸（４０μｌ、０．６８ｍｍｏｌ、６００ｍｏｌ−％）を添加した。モレキュラシーブ（４Å）を添加した。反応を６．５時間還流し、室温で終夜攪拌した。反応を氷−水（１０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝８−９に調整した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。反応をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍｌ）及び食塩水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物をヘプタンで粉末化した。化合物１２１の量は、１５．６ｍｇであった。
1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．７７−１．０７（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．５−２．９（ｍ，２１Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ），６．５４−６．７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｂｒ，２Ｈ）．
【０１９７】
化合物１２２
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−２−メトキシ−エチルイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化１４３】
0006556125.tif 000162
化合物１２２の合成は、試薬として２−メトキシエチルアミン（１２００ｍｏｌ−％）を使用して、化合物１２１のために使用されたのと同様の方法により化合物ＶＩＩ（１００ｍｇ）から行われた。反応を数日間還流して４０ｍｇの化合物１２２を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．００−２．８８（ｍ，１６Ｈ），３．３５（ｄ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ，１Ｈ）．
【０１９８】
化合物１２３
３−｛（１３Ｓ，１５Ｒ）−２−第三ブチル−３−ヒドロキシ−１７−［（Ｅ）−２−メトキシ−エチルイミノ］−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル｝−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
【化１４４】
0006556125.tif 000163
化合物１２３の合成は、試薬として２−メトキシエチルアミン（６００ｍｏｌ−％）を使用し且つ出発物質として化合物３を使用して、化合物１２１のために使用されたのと同様の方法により行われた。反応を１０時間還流し、室温で終夜攪拌した。
1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．８５（ｍ，１６Ｈ），１．８９−２．７５（ｍ，１５Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１９９】
化合物１２４
３−（（１３Ｓ，１５Ｒ，Ｅ）−２−（第三ブチル）−３−ヒドロキシ−４−ヨード−１７−（メトキシイミノ）−１３−メチル−７，８，９，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロパンアミド
【化１４５】
0006556125.tif 000164
化合物７６（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ−％）及びｐ−ＴｓＯＨ（３３ｍｇ、１００ｍｏｌ−％）を、乾燥ＡＣＮ（２ｍｌ）中に溶解し、室温で１５分間攪拌した。Ｎ−ヨードコハク酸イミド（５２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ−％）を小分けして添加した。反応を室温で２．５時間攪拌し、更なる量のＮ−ヨードコハク酸イミド（２４ｍｏｌ−％）を添加した。攪拌を室温で終夜継続した。水を添加し（５ｍｌ）、ｐＨ８になるまで１０％  Ｎａ2ＣＯ3を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％  Ｎａ2ＳＯ3、水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。粗生成物（１２３ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。化合物１２４の量は８０ｍｇであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．０２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．２０−２．８０（ｍ，２１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０２００】
薬理試験
以下の試験は、例示的な方法で本発明を提示するために提供され、発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。更に、アッセイにおける化合物の濃度は、例示的なものであり、限定と見なされるべきでない。当業者は、本技術分野における既知の方法を用いて、薬学的に関連する濃度を規定し得る。
【０２０１】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ１の製造及び単離：組み換えバキュロウイルスを、“Ｂａｃ  ｔｏ  Ｂａｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により発生させた。組み換えバクミドを“Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後、細胞を収集した；ミクロソーム画分を、Ｐｕｒａｎｅｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｐｏｕｔａｎｅｎ，Ｍ．Ｈ．，Ｐｅｌｔｏｋｅｔｏ，Ｈ．Ｅ．，Ｖｉｈｋｏ，Ｐ．Ｔ．及びＶｉｈｋｏ，Ｒ．Ｋ．（１９９４）Ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  １７  β−ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｔｙｐｅ  １．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０４：  ２８９−２９３に記載されているようにして単離した。アリコートを酵素活性の決定まで凍結保存した。
【０２０２】
アッセイ−組み換えヒト１７β−ＨＳＤ１の阻害：組み換えタンパク質（１μｇ／ｍｌ）を、１μＭ又は０．１μＭの濃度での潜在的阻害剤の存在下、３０ｎＭエストロン（3Ｈ−エストロンを８０００００ｃｐｍ／ｍｌ含む）を伴う２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ７．４及び１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ中、室温で３０分間インキュベートした。阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムにおける逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ稼働を、室温で、１ｍｌ/分の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水  ４８：５２において実施した。放射活
性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロン及びエストラジオールのための総放射活性を、各試料において決定し、エストロンのエストラジオールへの転換パーセントを、以下の式に従って計算した：
【数１】
0006556125.tif 000165
【０２０３】
阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を例示の化合物のために決定し、結果を第２表中に纏めた。
【０２０４】
１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ２酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ２の製造及び単離：１７β−ＨＳＤ１と同様に、組み換えバキュロウイルスを、“Ｂａｃ  ｔｏ  Ｂａｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ” （インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））により発生させた。組み換えバクミドを“Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ”（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を使用してＳｄ９昆虫細胞に導入した。６０時間後、細胞を収集し、上澄みを以下のプロトコールにより、分画した：
−細胞を４０ｍｌのＡ−緩衝液（４０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ８．０、２０％グリセロール、２０μＭ  ＮＡＤ、０．４ｍＭ  ＰＭＳＦ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％ドデシル−−マルトシド＋プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に溶解した
−細胞を超音波で分解した
−溶解物を氷上で１５分間インキュベートした
−溶解物を、＋４℃で１５分、５０００ｒｐｍで遠心分離した
−上澄み１８００００ｇの＋４℃、３０分の遠心分離
−ペレットを８ｍｌのＡ−緩衝液中に溶解した
−再懸濁しない物質を、＋４℃で１５分、５０００ｒｐｍでの遠心分離により取り除いた
−透明な上澄みを１００μｌアリコットに分割し、酵素活性の決定まで凍結保存した。
１７β−ＨＳＤ２の量を、免疫ブロット法により分析し、各抽出バッチの総タンパク質濃度を決定した。
【０２０５】
アッセイ−組み換えヒト１７β−ＨＳＤ２の阻害：組み換えタンパク質（４μｇ／ｍｌ）を、１μＭ又は０．１μＭの濃度での潜在的阻害剤の存在下、５０ｎＭエストラジオール（3Ｈ−エストラジオールを８０００００ｃｐｍ／ｍｌ含む）を伴う２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ８．５及び１ｍＭ  ＮＡＤＨ中、室温で３０分間インキュベートした。阻害剤貯蔵液をＤＭＳＯ中で調製した。全ての試料において、ＤＭＳＯの最終濃度を１％に調整した。該酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加により停止させた。試料を４０００ｒｐｍで１０分間、マイクロタイタープレート中で遠心分離した。上澄みを、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｅｎｔｒｙ  Ｇｕａｒｄカラムを備えた、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムにおける逆相ＨＰＬＣに適用した。定組成ＨＰＬＣ稼働を、室温で、１ｍｌ/分の流速で、移動溶媒としてのアセトニトリル：水  ４８：５２において実施した。放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒにより、溶出液において測定した。エストロン及びエストラジオールのための総放
射活性を、各試料において決定し、エストラジオールのエストロンへの転換パーセントを、以下の式に従って計算した：
【数２】
0006556125.tif 000166
【０２０６】
阻害パーセントを以下のように計算した：阻害％＝１００−転換％
阻害％値を例示の化合物のために決定し、結果を第２表中に纏めた。
【０２０７】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体ａ（ＥＲα）に対する本発明の化合物の結合親和性は、Ｋｏｆｆｍａｎｎ等ＲＥＦにより記載されたインビトロのＥＲ結合アッセイに従って、決定された。さもなくば、エストロゲン受容体結合アッセイは、国際特許出願である国際第２０００／０７９９６号パンフレットに従って、遂行され得る。
【０２０８】
エストロゲン受容体転写促進アッセイ
エストロゲン受容体に対する結合親和性を示す本発明の化合物は、それらの個々のエストロゲン性又は抗−エストロゲン性の潜在力（ＥＲα又はＥＲβへのアゴニスト性又はアンタゴニスト性の結合）に関して更に試験され得る。エストロゲン受容体のアンタゴニスト活性の決定は、例えば、ＵＳ特許出願であるＵＳ２００３／０１７０２９２において記載されている、ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣレポーターシステムを使用するインビトロアッセイシステムに従って、遂行され得る。
【０２０９】
代謝安定性アッセイ
本発明の化合物のインビトロ代謝安定性は、ヒト肝臓のミクロソーム及びホモジネートのインキュベーションを使用して例示の化合物のために決定された。適当な補因子を用いるか又は用いずに使用されたインキュベーションの時間点は、０分及び６０分であった。試料を両方の時間点において収集し、基質をＬＣ／ＰＤＡ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して検出した。化合物のインビトロ代謝安定性（ヒト肝臓のホモジネート又はミクロソームにおける６０分後の残量％）を計算し、結果を第３表に纏めた。
【０２１０】
薬理試験結果
【表１９】
0006556125.tif 000167
【表２０】
0006556125.tif 000168
【表２１】
0006556125.tif 000169
【表２２】
0006556125.tif 000170
【産業上の利用可能性】
【０２１１】
本発明の有用性
本発明の化合物は、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的な阻害性潜在力及び１７β−ＨＳＤ２酵素に対する少し又は皆無の阻害活性を示し、そのため、ステロイドホルモン依存性の悪性又は良性の疾患又は障害の治療、特に、幾つかのエストロゲン依存性の疾患及び障害の治療及び予防のために有用であり得る。更に、本発明の化合物は、エストラジオールの増加したレベルと関連する疾患及び障害の治療のために有用であり得るが、それは１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤により予防、治療及び／又は改善され得る。
【０２１２】
炎症性の疾患及び状態の例は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、子宮内膜がん、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多症、子宮出血、前立腺炎、良性前立腺肥大症、排尿機能障害、多嚢胞性卵巣症候群、下部尿路症、多発性硬化症、肥満、関節リウマチ、結腸がん、組織傷害、皮膚の皺及び白内障を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２１３】
ここで使用される“治療又は予防”は、名前が付けられた障害又は状況の治療又は予防並びに名前が付けられた障害又は状態に罹患する個人のリスクの低減、或いは、一度発症した前記障害の軽減、改善、除去又は治癒を含む。
【０２１４】
本発明の化合物は、約０．１μｇ／ｋｇないし約３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１．０μｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲内の有効量において投与され得る。本発明の化合物は、単回１日用量で投与され得るか又は総１日用量が、日々２、３又は４回の分割用量で投与され得る。
【０２１５】
“有効量”は、治療された対象者に治療効果を授ける化合物の量を言及する。治療効果は、客観的（即ち、ある試験又はマーカーにより測定可能）又は主観的（即ち、対象者が効果の兆候を示すか又は効果を感じる）であり得る。そのような治療は、必ずしも疾患の状態を完全に改善することを必要としない。更に、そのような治療又は予防は、該状態を軽減するための当業者に既知の他の従来の治療と併せて使用され得る。
【０２１６】
本発明の化合物は、最も好ましくは単独で使用されるか又は組み合わせで、即ち、他の活性成分と同時に、別々に又は逐次的に投与されて使用される。本発明の化合物は、種々の経路、例えば、非経口、皮下、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内により、皮内注射により、経皮、直腸、口腔、口腔粘膜、鼻腔、眼内経路を介して、吸入を介して、また、移植を介して投与され得る。
【０２１７】
化合物は、好適な組成物に処方され得る；好適な投与形態は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、粉末、カプセル、錠剤、丸薬、放出制御カプセル、放出制御錠剤及び放出制御丸薬を含む。薬理活性化合物に加えて、該化合物の医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用され得る配合物への加工を容易にする、賦形剤及び助剤を含む、好適な薬学的に許容されるキャリアを含み得る。
【０２１８】
更に、式（Ｉ）で表される化合物は、他の化合物、特に、他の薬学的に活性な成分の調製のための合成中間体として使用され得るが、それは、例えば、官能基の置換又は修飾の導入により、式（Ｉ）で表される化合物から得ることが可能である。
【０２１９】
技術進歩に伴い、本発明思想が種々の方法において実行され得ることは当業者に自明なことである。本発明及びその態様は、上記の実施例に限定されないが、しかし、該請求の範囲内において変化し得る。