(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＩＸ）により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006538153.tif 000638
［式中、
Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＯであり、かつ、Ａ３はＮであるか；またはＡ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、かつ、Ａ３はＯであるか；またはＡ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、かつ、Ａ３はＮＲ１５であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの０、１つ、または２つがＮであり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの０、１つ、または２つがＣＲ６であり；
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；
各Ｒ６はフッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、およびジメチルアミノ−からなる群から独立に選択され；
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１５は、水素、メチル、エチル、またはフェニルである］。
【請求項２】
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＯであり、かつ、Ａ３がＮである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち２つがＮであり、かつ、他の２つがそれぞれ独立にＣＨまたはＣＲ６である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ３が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ５が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＯであり、かつ、Ａ３がＮであり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち２つがＮであり、かつ、他の２つがそれぞれ独立にＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ５が水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
各Ｒ６がフッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、およびジメチルアミノ−からなる群から独立に選択され；
Ｒ１４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；または
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
【化２】
0006538153.tif 000639
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
【化３】
0006538153.tif 000640
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
結晶形態である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
結晶形が、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約２．２、４．９、５．５、５．７、１１．８、１１．９、１２．８、１２．９、１３．１、１４．３、１６．１、１６．６、１７．１、１７．２、２１．２、２１．３、２１．９、２２．０、２２．７、２２．８、２３．１、２５．３、および２５．４°２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
結晶形が、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約５．７、１１．９、１２．９、１４．３、１６．１、および２３．１°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
ＲＥＴキナーゼにより媒介される疾患の治療のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＲＥＴキナーゼにより媒介される疾患が、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に関連する疼痛、機能性便秘、機能性下痢、慢性特発性便秘、機能性腹痛症候群、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＲＥＴキナーゼにより媒介される疾患が過敏性腸症候群である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＲＥＴキナーゼにより媒介される疾患が過敏性腸症候群に関連する疼痛である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Rearranged during Transfection（ＲＥＴ）キナーゼの阻害剤である新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、ならびに消化管過敏性、運動性および／または分泌性および／または腹部障害または疾患の正常化、および／またはＲＥＴ機能不全に関連するか、または限定されるものではないが、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌、および腺癌、および高いＲＥＴキナーゼ活性を有する任意の悪性腫瘍などの増殖性疾患の総ての分類を含む、ＲＥＴ活性の変調が治療利益を持ち得る疾患に関する治療のための単独療法または併用療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国において１０、１、または２０％の人を侵している一般的な疾病であり、異常な腸習癖、鼓脹および内臓過敏症を特徴とする(Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367:1626-1635)。ＩＢＳの病因論は未知であるが、脳と消化管の間の障害、消化管マイクロバイオームの混乱または炎症の増強のいずれかから起こると思われる。その結果としての消化管の変化は、正常な腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘のいずれかが起こる。さらに、大多数のＩＢＳ患者では、末梢神経系の増感が内臓過敏症または異痛症をもたらす(Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16:1444-1454)。
【０００３】
ＩＢＳは平均余命を直接変化させることはないが、患者の生活の質に多大な影響を持つ。さらに、ＩＢＳ関連医療の財務コストおよび労働者の欠勤による生産性の損失も存在する(Nellesen, D., et al., J. Manag. Care Pharm., 2013, 19:755-764)。ＩＢＳ患者の生活の質に大きな影響を及ぼす最も重要な症状は内臓痛である(Spiegel, B., et al., Am. J. Gastroenterol., 2008, 103:2536-2543)。ＩＢＳ関連の内臓痛を阻害する分子戦略は、ＩＢＳ患者の生活の質に大きな影響を及ぼし、関連のコストを削減するであろう。
【０００４】
rearranged during transfection（ＲＥＴ）は、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミンおよびパーセフィンの４つの神経栄養因子のうち１つとそれぞれ共受容体ＧＤＮＦファミリー受容体α−１、２、３、および４との組合せが結合した際に活性化されるニューロン増殖因子受容体チロシンキナーゼである(Plaza-Menacho, I., et al., Trends Genet., 2006, 22:627-636)。ＲＥＴは、皮膚および消化管の求心性侵害受容器の発生および生存に重要な役割を果たすことが知られている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは腸ニューロンを欠き、他の神経系異形を有し、このことは発生の際には機能的なＲＥＴキナーゼタンパク質産物が必要とされることを示唆する(Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797)。正常な結腸神経分布の欠如のための結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病を有する患者のさらなる集団研究では、より高い割合の家族性および散発性の両方の機能欠失型ＲＥＴ突然変異が示されている(Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162:1-15)。
【０００５】
同様に、異常なＲＥＴキナーゼ活性が、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ  ２Ａおよび２Ｂ）、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）およびヒルシュスプルング病（ＨＳＣＲ）に関連している(Borello, M., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17:403-419)。ＭＥＮ  ２Ａは、ＲＥＴの細胞外システインリッチドメインにおける突然変異を原因とする癌症候群であり、これによりチロシンキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こすジスルフィド結合を介した二量体化がもたらされる(Wells Jr, S., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98:3149-3164)。この突然変異を有する個体は、甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、副甲状腺過形成、およびクロム親和性細胞腫を発症し得る。ＭＥＮ  ２Ｂは、チロシンキナーゼの特異性を変化させるＲＥＴにおけるＭｅｔ９１８Ｔｈｒ突然変異により引き起こされる。ＭＥＮ  ２ＢもＭＥＮ  ２Ａと同様であるが、副甲状腺の過形成はなく、唇、舌、および腸管の多くの粘膜神経節の発生をもたらす。構成的に活性化されるキメラ型の受容体（ＲＥＴ／ＰＴＣ）をもたらすプロモーターおよびＮＨ２末端ドメインまたは無関連の１または複数の遺伝子をＲＥＴキナーゼのＣＯＯＨ末端に連結する染色体再配列が、ＰＴＣにおける腫瘍誘発イベントであると思われる(Viglietto, G. et al., Oncogene, 1995, 11:1207-1210)。ＰＴＣは、総ての甲状腺癌腫の約８０％を包含する。これらのデータは、ＲＥＴの阻害がＩＢＳおよび他の消化管障害に関連する疼痛の治療および構成的なＲＥＴキナーゼ活性を伴う癌の治療に魅力的な治療戦略となり得ることを示す。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006538153.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙは、結合または−Ｏ−であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−からなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ４は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員または６員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシで置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有してよい５員または６員環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−からなる群から独立に選択され；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５員または６員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、前記化合物は、１−（４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）−３−フェニル尿素、１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素、１−（４−エチルフェニル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素、１−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）尿素、１−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、または１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素でない］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明はまた、過敏性腸症候群を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。本発明はまた、癌を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００９】
本発明はまた、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１０】
本発明はまた、ＲＥＴにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、癌群の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、化合物Ａ遊離塩基無水物のＸ線粉末回折図形を示す。
【図２】図２は、化合物Ａ遊離塩基無水物の水和物１のラマンスペクトルを示す。
【図３】図３は、化合物Ａ遊離塩基無水物の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図４】図４は、化合物Ａ遊離塩基無水物の熱重量分析トレースを示す。
【図５】図５は、化合物Ａ遊離塩基水和物１のＸ線粉末回折図形を示す。
【図６】図６は、化合物Ａ遊離塩基水和物１のラマンスペクトルを示す。
【図７】図７は、化合物Ａ遊離塩基水和物１の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図８】図８は、化合物Ａ遊離塩基水和物１の熱重量分析トレースを示す。
【図９】図９は、化合物Ａ遊離塩基水和物２のＸ線粉末回折図形を示す。
【図１０】図１０は、化合物Ａ遊離塩基水和物２のラマンスペクトルを示す。
【図１１】図１１は、化合物Ａ遊離塩基水和物２の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１２】図１２は、化合物Ａ遊離塩基水和物２の熱重量分析トレースを示す。
【図１３】図１３は、化合物Ａ遊離塩基水和物３のＸ線粉末回折図形を示す。
【図１４】図１４は、化合物Ａ遊離塩基水和物３のラマンスペクトルを示す。
【図１５】図１５は、化合物Ａ遊離塩基水和物３の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１６】図１６は、化合物Ａ遊離塩基水和物３の熱重量分析トレースを示す。
【図１７】図１７は、化合物Ａ遊離塩基水和物４のＸ線粉末回折図形を示す。
【図１８】図１８は、化合物Ａ遊離塩基水和物４のラマンスペクトルを示す。
【図１９】図１９は、化合物Ａ遊離塩基水和物４の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図２０】図２０は、化合物Ａ遊離塩基水和物４の熱重量分析トレースを示す。
【図２１】図２１は、化合物Ａ遊離塩基水和物５のＸ線粉末回折図形を示す。
【図２２】図２２は、化合物Ａ遊離塩基水和物５のラマンスペクトルを示す。
【図２３】図２３は、化合物Ａ遊離塩基水和物５の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図２４】図２４は、化合物Ａ遊離塩基水和物５の熱重量分析トレースを示す。
【図２５】図２５は、化合物Ａ塩酸塩無水物のＸ線粉末回折図形を示す。
【図２６】図２６は、化合物Ａ塩酸塩無水物のラマンスペクトルを示す。
【図２７】図２７は、化合物Ａ塩酸塩無水物の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図２８】図２８は、化合物Ａ塩酸塩無水物の熱重量分析トレースを示す。
【図２９】図２９は、化合物Ａ塩酸塩水和物のＸ線粉末回折図形を示す。
【図３０】図３０は、化合物Ａ塩酸塩水和物のラマンスペクトルを示す。
【図３１】図３１は、化合物Ａ塩酸塩水和物の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図３２】図３２は、の化合物Ａ塩酸塩水和物熱重量分析トレースを示す。
【図３３】図３３は、化合物Ａエシル酸塩のＸ線粉末回折図形を示す。
【図３４】図３４は、化合物Ａエシル酸塩のラマンスペクトルを示す。
【図３５】図３５は、化合物Ａエシル酸塩の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図３６】図３６は、化合物Ａエシル酸塩の熱重量分析トレースを示す。
【図３７】図３７は、化合物Ａ硫酸塩のＸ線粉末回折図形を示す。
【図３８】図３８は、化合物Ａ硫酸塩のラマンスペクトルを示す。
【図３９】図３９は、化合物Ａ硫酸塩の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図４０】図４０は、化合物Ａ硫酸塩の熱重量分析トレースを示す。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はさらに、
Ｘが、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙが、結合または−Ｏ−であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−からなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ４が、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員または６員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５が、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシで置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有してよい５員または６員環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ６が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−からなる群から独立に選択され；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５員または６員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、前記化合物は、１−（４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）−３−フェニル尿素、１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素、１−（４−エチルフェニル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素、１−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）尿素、１−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、または１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素でない、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１３】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0006538153.tif 000003
［式中、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は式（Ｉ）により定義され、ただし、前記化合物は１−（４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）−３−フェニル尿素でない］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１４】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
0006538153.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４式（Ｉ）により定義され、ただし、前記化合物は１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素、１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素、１−（４−エチルフェニル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素、１−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（ｐ−トリル）尿素、１−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素、または１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−３−（４−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）尿素でない］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１５】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
0006538153.tif 000005
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）により定義され、ただし、前記化合物は１−（４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）−３−フェニル尿素でない］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
0006538153.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義される］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１７】
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
0006538153.tif 000007
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は式（Ｉ）により定義され、ただし、前記化合物は１−（４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）−３−フェニル尿素でない］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１８】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
0006538153.tif 000008
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義される］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１９】
本発明はまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
0006538153.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義される］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２０】
本発明はまた、式（ＩＸ）の化合物：
【化９】
0006538153.tif 000010
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６式（Ｉ）により定義される］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２１】
本発明はまた、式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
0006538153.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義される］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２２】
本発明はまた、式（ＸＩ）の化合物：
【化１１】
0006538153.tif 000012
［式中、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ２、およびＲ３は式（Ｉ）により定義され、かつ、ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員しくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、前記化合物は１−（４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）−３−フェニル尿素でなく；
かつ、ただし、ＡがＣＲ１３である場合、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうち少なくとも１つは水素である］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２３】
本発明はまた、式（ＸＩＩ）の化合物：
【化１２】
0006538153.tif 000013
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は式（Ｉ）により定義され、かつ、ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員テロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、前記化合物は１−（４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）−３−フェニル尿素でなく；
かつ、ただし、ＡがＣＲ１３である場合、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうち少なくとも１つは水素である］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２４】
本発明はまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
0006538153.tif 000014
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義され、かつ、ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、ＡがＣＲ１３である場合、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうち少なくとも１つは水素である］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２５】
本発明はまた、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１４】
0006538153.tif 000015
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義され、かつ、ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、前記化合物は１−（４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）−３−フェニル尿素でなく；
かつ、ただし、ＡがＣＲ１３である場合、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうち少なくとも１つは水素である］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩関する。
【００２６】
本発明はまた、式（ＸＶ）の化合物：
【化１５】
0006538153.tif 000016
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義され、かつ、ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、ＡがＣＲ１３である場合、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうち少なくとも１つは水素である］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２７】
本発明はまた、式（ＸＶＩ）の化合物：
【化１６】
0006538153.tif 000017
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義され、かつ、ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、ＡがＣＲ１３である場合、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうち少なくとも１つは水素である］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２８】
本発明はまた、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化１７】
0006538153.tif 000018
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義され、かつ、ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、ＡがＣＲ１３である場合、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうち少なくとも１つは水素である］
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２９】
本発明はまた、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【化１８】
0006538153.tif 000019
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）により定義され、かつ、ここで、
Ａは、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、または−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
ただし、ＡがＣＲ１３である場合、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のうち少なくとも１つは水素である］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３０】
本発明はまた、式（ＸＩＸ）の化合物：
【化１９】
0006538153.tif 000020
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は式（Ｉ）により定義され、かつ、ここで、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３のうち１つはＯ、Ｓ、およびＮＲ１５から選択され、かつ、他の２つはそれぞれ独立にＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはフェニルである］
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３１】
別の実施態様では、ＸはＣＲ５である。特定の実施態様では、ＸはＮである。
【００３２】
特定の実施態様では、Ｙは結合である。別の特定の実施態様では、Ｙは−Ｏ−である。
【００３３】
別の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、２つ、または３つはＮであり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、２つ、または３つはＣＲ６である。別の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、または２つはＮであり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、または２つはＣＲ６である。別の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立に、ＣＨまたはＣＲ６である。特定の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち１つはＣＲ６であり、かつ、他の３つはそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ２はＣＲ６であり、かつ、Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ１はＣＲ６であり、かつ、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち２つはそれぞれ独立にＣＲ６であり、かつ、他の２つはそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立にＣＲ６であり、かつ、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立にＣＲ６であり、かつ、Ｚ１およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨである。
【００３４】
別の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち１つはＮであり、かつ、他の３つはそれぞれ独立にＣＨまたはＣＲ６である。特定の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち１つはＮであり、かつ、他の３つはそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ１はＮであり、かつ、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨまたはＣＲ６である。別の実施態様では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＲ６であり、かつ、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ２はＮであり、かつ、Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨまたはＣＲ６である。別の実施態様では、Ｚ２はＮであり、Ｚ１はＣＲ６であり、かつ、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち２つはＮであり、かつ、他の２つはそれぞれ独立にＣＨまたはＣＲ６である。別の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち２つはＮであり、かつ、他の２つはそれぞれ独立にＣＨである。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ４はＮであり、かつ、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立にＣＨまたはＣＲ６である。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ４はＮであり、かつ、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立にＣＲ６である。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ４はＮであり、Ｚ２はＣＲ６であり、かつ、Ｚ３はＣＨである。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ３はＮであり、かつ、Ｚ２およびＺ４はそれぞれ独立にＣＨまたはＣＲ６である。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ３はＮであり、かつ、Ｚ２およびＺ４はそれぞれ独立にＣＲ６である。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ３はＮであり、Ｚ２はＣＲ６であり、かつ、Ｚ４はＣＨである。
【００３５】
別の実施態様では、Ｒ１は、水素または（Ｃ１-Ｃ４）アルキルである。特定の実施態様では、Ｒ１は、水素、メチル、またはエチルである。さらなる特定の実施態様では、Ｒ１は水素である。
【００３６】
別の実施態様では、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−である。別の実施態様では、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。特定の実施態様では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである。さらなる特定の実施態様では、Ｒ２は水素である。
【００３７】
別の実施態様では、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−である。別の実施態様では、Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシである。特定の実施態様では、Ｒ３は、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、３−フルオロプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、またはメチルアミノ−である。別の実施態様では、Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。別の特定の実施態様では、Ｒ３  は、水素またはエトキシである。さらなる特定の実施態様では、Ｒ３はエトキシである。別のさらなる特定の実施態様では、Ｒ３は水素である。
【００３８】
別の実施態様では、Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ４は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（３-メチルオキセタン−３−イル）オキシ−、および−ＣＯＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、またはジメチルアミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、またはジメチルアミノ−で置換されていてもよい。
【００３９】
別の実施態様では、Ｒ４は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これらはそれぞれハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、フェニル、５員もしくは６員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＯＲ７、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ７、および−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ４は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これらはそれぞれフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、および−ＣＯＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい。
【００４０】
別の実施態様では、Ｒ４は、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、および−ＣＯＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、またはジメチルアミノ−で置換されていてもよい。
【００４１】
別の実施態様では、Ｒ４は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これらはそれぞれ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリルである。
【００４２】
別の実施態様では、Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−である。別の実施態様では、Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシである。特定の実施態様では、Ｒ５は、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、３−フルオロプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、またはメチルアミノ−である。別の実施態様では、Ｒ５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。別の特定の実施態様では、Ｒ５は、水素またはエトキシである。さらなる特定の実施態様では、Ｒ５はエトキシである。別のさらなる特定の実施態様では、Ｒ５は水素である。
【００４３】
別の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有してよい５員または６員環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を表す。特定の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を表す。
【００４４】
別の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルを表し、これらはそれぞれハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１-Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルを表す。さらなる特定の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ピリジニルを表す。
【００４５】
別の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラニル、ジヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルを表し、ここで、前記フラニル、ジヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、またはイソチアゾリルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラニル、ジヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルを表す。別の特定の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラニル、ジヒドロフラニル、またはピラゾリルを表す。別の特定の実施態様では、Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンテニルを表す。
【００４６】
別の実施態様では、各Ｒ６は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−からなる群から独立に選択される。特定の実施態様では、各Ｒ６は、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、およびジメチルアミノ−からなる群から独立に選択される。さらなる特定の実施態様では、Ｒ６はフッ素である。別のさらなる特定の実施態様では、Ｒ６はメチルである。
【００４７】
別の実施態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群から選択される。別の実施態様では、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５員または６員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
【００４８】
別の実施態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；あるいは、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５員または６員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。別の実施態様では、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５員または６員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。
【００４９】
別の実施態様では、ＡはＣＲ１３であり、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、ＡはＣＲ１３であり、Ｒ１３は、水素、フッ素、塩素、またはトリフルオロメチルである。特定の実施態様では、ＡはＣＨである。別の特定の実施態様では、ＡはＮである。
【００５０】
別の実施態様では、Ｒ１０は、水素またはハロゲンである。特定の実施態様では、Ｒ１０は、水素またはフッ素である。さらに特定の実施態様では、Ｒ１０は水素である。
【００５１】
別の実施態様では、Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ−、または−ＣＯＮＨ２であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、  シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、これはシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい。
【００５２】
別の実施態様では、Ｒ１２は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。特定の実施態様では、Ｒ１２はトリフルオロメチルである。
【００５３】
別の実施態様では、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＯであり、かつ、Ａ３はＮであるか；またはＡ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、かつ、Ａ３はＯであるか；またはＡ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、かつ、Ａ３はＮＲ１５である。別の実施態様では、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＯであり、かつ、Ａ３はＮである。別の実施態様では、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、かつ、Ａ３はＯである。別の実施態様では、Ａ１はＣＨ、Ａ２はＮであり、かつ、Ａ３はＮＲ１５である。
【００５４】
別の実施態様では、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施態様では、Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施態様では、Ｒ１４は、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５５】
別の実施態様では、Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、またはフェニルである。特定の実施態様では、Ｒ１５は、素、メチル、エチル、またはフェニルである。
【００５６】
特定の実施態様では、本発明は、
Ｘが、ＣＲ５であり；
Ｙが、結合であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、または２つはＮであり、かつ、０、１、またはＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち２つはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；
Ｒ４が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ−、および−ＣＯＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよく；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；かつ、
各Ｒ６が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、およびジメチルアミノ−からなる群から独立に選択される、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５７】
別の特定の実施態様では、本発明は、
Ｘが、ＣＲ５であり；
Ｙが、結合であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、または２つはＮであり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、または２つはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；
Ｒ４が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニル、これらはそれぞれ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；かつ、
各Ｒ６が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、およびジメチルアミノ−からなる群から独立に選択される、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５８】
別の特定の実施態様では、本発明は、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、または２つはＮであり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、または２つはＣＲ６であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；
Ａが、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ−、または−ＣＯＮＨ２であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよく；
Ｒ１２が、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１３が、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい、
式（ＸＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５９】
別の特定の実施態様では、本発明は、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれ独立に、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ６であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、または２つはＮであり、かつ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうち０、１つ、または２つはＣＲ６であり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシであり；
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＯであり、かつ、Ａ３がＮであるか；またはＡ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、かつ、Ａ３がＯであるか；またはＡ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、かつ、Ａ３がＮＲ１５であり；
Ｒ１４が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｒ１５が、水素、メチル、エチル、またはフェニルである、
式（ＸＩＸ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６０】
本発明はまた、実験の節で例示される化合物に関する。
【００６１】
本発明の具体的化合物としては、
１−（２−フルオロ−４−（７−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−（ジフルオロメチル）−４−イソプロポキシフェニル）−３−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−エトキシ−２−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−エトキシ−５−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−シクロプロポキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（５’−エトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−
３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−エチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
２−（４−（３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
１−（５’−エトキシ−４−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
２−（４−（３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンアミド；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾｌ−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）フェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素；
１−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（２−シアノプロパン−２−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（６−クロロ−５’−エトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（６−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（３−（ジフルオロメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（５−（メチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−エトキシ−４−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−メトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（６−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−エトキシ−６−エチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−エトキシ−５−フルオロ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（６−シクロプロピル−５’−エトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−エトキシ−５−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（５’−エトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（５−（３−フルオロプロポキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素；
１−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（アゼチジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（５’−エトキシ−６−メトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（６−（ジメチルアミノ）−５’−エトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）尿素；
１−（５’−エトキシ−６−イソプロポキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（１，３−ジメチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（５−（３−フルオロプロポキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−（ジフルオロメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−オキソ−５−プロポキシ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（５−イソプロポキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−メチル−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（６−オキソ−５−プロポキシ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（１，３−ジメチルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（１−メチルシクロブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチル−１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（エトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（２−エトキシ−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
（Ｓ）−１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（７−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素；
１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−（ジフルオロメチル）−４−イソプロポキシフェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
４−（３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロ−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−（ジフルオロメチル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−（１−アミノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）尿素；
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素；
１−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
１−（２−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−フェニル）−３−（２−（５−（２−メトキシエトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
１−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（３−（２−（４−（２−メトキシエトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）ウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−５−イル）尿素；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イル）ウレイド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素；および
１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００６２】
当業者ならば、本発明の化合物は異なる命名ソフトウエアが使用される場合には別の名称を持ち得ることを認識するであろう。
【００６３】
本発明はまた、療法に使用するため、特に、対象がヒトである療法に使用するための、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物、または任意の例示的化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。特に、ＲＥＴにより媒介される疾患：下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌などの増殖性疾患の治療における使用のため。特に、本発明は、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌の治療において使用するための、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物、または任意の例示的化合物、または薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６４】
本発明はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物、または任意の例示的化合物、または薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施態様では、本発明は、ＲＥＴにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物、または任意の例示的化合物、または薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、癌の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物、または任意の例示的化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６５】
本発明はまた、療法における式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物または任意の例示的化合物の使用に関する。本発明はさらに、特に、ＲＥＴにより媒介される疾患の治療における、有効治療物質としての本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物または任意の例示的化合物の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物または任意の例示的化合物の使用に関する。
【００６６】
式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、薬学的に許容可能な塩であることが好ましい。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19により記載されているものが含まれる。「薬学的に許容可能な塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）などの有機酸で遊離塩基を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法で作製してもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００６７】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって作製できる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを与える塩基を用いて作製することができ、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリンなどの生理学的に許容される有機塩基、およびリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸から製造される塩が含まれる。
【００６８】
薬学的に許容可能でない他の塩も、本発明の化合物の製造において有用であり得、これらは本発明のさらなる態様をなすと考えられる。トリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る上での中間体として有用な塩の作製において有用であり得る。
【００６９】
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を無機または有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。同様に、カルボン酸または他の酸性官能基を含有する本発明の化合物は塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、その塩を無機または有機酸、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いｐＫａを有する無機または有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。
【００７０】
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物(“a compound of Formulae (I)-(XIX)” or “the compound of Formulae (I)-(XIX))”」は、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）のいずれか１つに従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物は、固体または液体の形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形もしくは非結晶形、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶性化合物または非結晶性化合物として形成可能であることを認識するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、あるいは、それらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このようなあらゆる溶媒和物を含む。
【００７１】
結晶形で存在する本発明のある特定の化合物は、その種々の溶媒和物を含め、多形性（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明は、このようなあらゆる多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が調製できることを認識するであろう。例えば、例えば、温度、圧力、または溶媒の変更は多形体を生じ得る。さらに、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体に自発的に変換することもある。
【００７２】
本発明はさらに、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基および種々の塩の特定の結晶形を対象とする。特定の塩形態として、塩酸塩、エタンスルホン酸塩、および硫酸塩が含まれる。
【００７３】
いくつかの実施態様では、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の無水遊離塩基（化合物Ａ遊離塩基無水物）の結晶形は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約２．２、４．９、５．５、５．７、１１．８、１１．９、１２．８、１２．９、１３．１、１４．３、１６．１、１６．６、１７．１、１７．２、２１．２、２１．３、２１．９、２２．０、２２．７、２２．８、２３．１、２５．３、および２５．４°２θからなる群から選択される少なくとも９つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約２．２、４．９、５．５、５．７、１１．８、１１．９、１２．８、１２．９、１３．１、１４．３、１６．１、１６．６、１７．１、１７．２、２１．２、２１．３、２１．９、２２．０、２２．７、２２．８、２３．１、２５．３、および２５．４°２θからなる群から選択される少なくとも８つの回折角または少なくとも７つの回折角または少なくとも６つの回折角または少なくとも５つの回折角または少なくとも４つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約２．２、４．９、５．５、５．７、１１．８、１１．９、１２．８、１２．９、１３．１、１４．３、１６．１、１６．６、１７．１、１７．２、２１．２、２１．３、２１．９、２２．０、２２．７、２２．８、２３．１、２５．３、および２５．４°２θからなる群から選択される少なくとも３つの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。
【００７４】
さらに別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約５．７、１１．９、１２．９、１４．３、１６．１、および２３．１°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。さらに別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、実質的に図１に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を特徴とする。
【００７５】
他の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、約４０９、４４２、４６７、５８５、７０８、７４３、７７３、７９０、８５１、９０４、９５０、１００５、１２４７、１３１４、１３３０、１３９７、１４３５、１４６９、１４９２、１５３０、１５７７、１６２３、１６５３、１７１０、２９４０ｃｍ−１のピークからなる群から選択される位置に少なくとも９つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、約４０９、４４２、４６７、５８５、７０８、７４３、７７３、７９０、８５１、９０４、９５０、１００５、１２４７、１３１４、１３３０、１３９７、１４３５、１４６９、１４９２、１５３０、１５７７、１６２３、１６５３、１７１０、２９４０ｃｍ−１のピークからなる群から選択される位置に少なくとも８つのピークまたは少なくとも７つのピークまたは少なくとも６つのピークまたは少なくとも５つのピークまたは少なくとも４つ  ３つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、約４０９、４４２、４６７、５８５、７０８、７４３、７７３、７９０、８５１、９０４、９５０、１００５、１２４７、１３１４、１３３０、１３９７、１４３５、１４６９、１４９２、１５３０、１５７７、１６２３、１６５３、１７１０、２９４０ｃｍ−１のピークからなる群から選択される位置に少なくとも３つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。
【００７６】
さらに別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、約１２４７、１３１４、１３３０、１４３５、１４６９、１４９２、１５３０、１５７７、１６２３、１６５３、１７１０、２９４０ｃｍ−１にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。さらに別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、実質的に図２に従うラマンスペクトルを特徴とする。
【００７７】
さらなる実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、実質的に図３に従う示差走査熱量測定トレースおよび／または実質的に図４に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
【００７８】
なおさらなる実施態様では、当業者が理解しているように、化合物Ａ遊離塩基無水物は、上述の実施態様を特徴とする分析データのいずれかの組合せを特徴とする。例えば、一実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、実質的に図１に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形および実質的に図２に従うラマンスペクトルおよび実質的に図３に従う示差走査熱量測定トレースおよび実質的に図４に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、実質的に図１に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形および実質的に図２に従うラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、実質的に図１に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形および実質的に図３に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、実質的に図１に従うＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形および実質的に図４に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約５．７、１１．９、１２．９、１４．３、１６．１、および２３．１°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形、ならびに約１２４７、１３１４、１３３０、１４３５、１４６９、１４９２、１５３０、１５７７、１６２３、１６５３、１７１０、２９４０ｃｍ−１にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約５．７、１１．９、１２．９、１４．３、１６．１、および２３．１°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形、ならびに実質的に図３に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、化合物Ａ遊離塩基無水物は、Ｃｕ  Ｋα線を用いて測定した場合に、約５．７、１１．９、１２．９、１４．３、１６．１、および２３．１°２θの回折角を含んでなるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形、ならびに実質的に図４に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
【００７９】
ＸＲＰＤ図形は、ＸＲＰＤ図形が示された値の±０．３°２θ以内の回折角を含んでなる場合に、「約」本明細書に示される値の回折角（°２θで表される）を含んでなると理解される。さらに、使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を得る際に含まれる他のパラメータは、回折図形における線の出現、強度、および位置に何らかの変動を生じ得ることは、当業者に周知であり、当業者に理解される。本明細書に示される図１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、または３７のそれに「実質的に従う」Ｘ線粉末回折図形は、図１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、または３７のＸＲＰＤ図形で示される化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者により見なされるＸＲＰＤ図形である。すなわち、ＸＲＰＤ図形は、図１、５、９、１３、１７、２１、２５、２９、３３、もしくは３７のそれと同一であり得、またはより高い可能性としては、それは若干異なり得る。このようなＸＲＰＤ図形は、本明細書に示される回折図形のいずれか１つの線のそれぞれを必ずしも示さなくてもよく、かつ／またはそのデータを得る上で含まれる条件の違いから生じる前記の線の出現、強度のわずかな変化、もしくは位置の移動を示してもよい。当業者ならば、それらのＸＲＰＤ図形を比較することにより、ある結晶性化合物のサンプルが、本明細書に開示される形態と同じ形態を有するか異なる形態を有するかを決定することができる。例えば、当業者は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基のサンプルのＸＲＰＤ図形を図１と重ね合わせ、当技術分野の専門技術および知識を用いて、そのサンプルのＸＲＰＤ図形が本明細書開示されている化合物Ａ遊離塩基無水物のＸＲＰＤ図形に実質的に従うかどうかを容易に決定することができる。ＸＲＰＤ図形が実質的に図１に従えば、そのサンプル形態は、本明細書に開示されている化合物Ａ遊離塩基無水物と同じ形態を有すると容易かつ正確に識別され得る。
【００８０】
ラマンスペクトルは、ラマンスペクトルが示された値の±５．０ｃｍ−１以内のピークを含んでなる場合に、「約」本明細書に示される値のピーク（ｃｍ−１で表される）を含んでなると理解される。さらに、使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびラマンスペクトルを得る際に含まれる他のパラメータは、スペクトルにおけるピークの出現、強度、および位置に何らかの変動を生じ得ることは、当業者に周知であり、当業者に理解される。本明細書に示される図２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、または３８のそれに「実質的に従う」ラマンスペクトルは、図２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、または３８のラマンスペクトルで示される化合物と同じ結晶形を有する化合物を表す当業者により見なされるラマンスペクトルである。すなわち、ラマンスペクトルは図２、６、１０、１４、１８、２２、２６、３０、３４、もしくは３８のそれと同一であり得、またはより高い可能性としては、それは若干異なり得る。このようなラマンスペクトルは、本明細書に示されるスペクトルのいずれか１つのピークのそれぞれを必ずしも示さなくてもよく、かつ／またはそのデータを得る上で含まれる条件の違いから生じる前記のピークの出現、強度のわずかな変化、もしくは位置の移動を示してもよい。当業者ならば、それらのラマンスペクトルを比較することにより、ある結晶性化合物のサンプルが、本明細書に開示される形態と同じ形態を有するか異なる形態を有するかを決定することができる。例えば、当業者は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基のサンプルのラマンスペクトルを図２と重ね合わせ、当技術分野の専門技術および知識を用いて、そのサンプルのラマンスペクトルが本明細書開示されている化合物Ａ遊離塩基無水物のラマンスペクトルに実質的に従うかどうかを容易に決定することができる。
【００８１】
式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物またはその塩は、立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物が含まれる。
【００８２】
同様に、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物または塩は、その式で示されるもの以外の互変異性形で存在し得ると理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。例えば、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物がピリジン−２−オン部分を含有するものとして示される場合には、対応する２−ヒドロキシピリジン互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。本発明は以上に定義される特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。
【００８３】
最終的な脱保護工程の前または後に作製され得る式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物のある特定の保護誘導体はそれ自体薬理学的活性を持たない場合があるが、ある場合には、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得る。従って、このような誘導体は「プロドラッグ」ということができる。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして働き得る。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【００８４】
本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316および“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている。さらに当業者ならば、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合に、当業者に「プロ部分」として知られる、例えば、H. Bundgaardにより「Design of Prodrugs」に記載されているような特定の部分がその官能基上に置かれてよいことが認識されるであろう。本発明の化合物に好ましい「プロ部分」としては、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物のエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ−、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタール誘導体が含まれる。
【００８５】
プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、以下：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用発現の改変；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用期間の改変；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の溶解度の改変；および（ｅ）副作用または本化合物で直面する他の問題点の克服(overcome or overcome)のうち１以上を当業者が行うことを可能とし得る。
【００８６】
本発明はまた、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）で挙げられているものと同じ同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
【００８７】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内にある。同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出力に関して特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総て、脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増大、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減によるある種の治療利点を与えるので、好ましい場合がある。同位体標識された式（Ｉ）および本発明の以下の化合物は、一般に、スキームおよび／または以下の実施例に開示されている手順を実施することにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることで製造することができる。
【００８８】
定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義される用語を明瞭にするためのものであって、限定を意味しない。
【００８９】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００９０】
「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」など、用語「アルキル」が他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、結合点がアルキル部分を介する二価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを包含するものとする。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素ラジカルである、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有するラジカルを意味するものとする。本発明において有用な「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＨＦ２（ジフルオロメチル）、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
【００９１】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記定義のアルキルラジカルを含有する基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合した、少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。本発明において有用な例示的「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００９２】
「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」、「ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」、または「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」など、用語「アルコキシ」が他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルコキシ」は、結合点が酸素架橋原子を介してのアルキル部分に対するものである、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを包含するものとする。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、１以上の炭素原子と結合した、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を含む少なくとも１個、最大６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル（このラジカルは酸素架橋原子を介して結合している）を意味する。本発明において有用な例示的「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、−ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）、−ＯＣＦ３（トリフルオロメトキシ）、および−ＯＣＨ（ＣＦ３）２（ヘキサフルオロイソプロポキシ）が挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシイソプロポキシが挙げられる。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−イソプロポキシエトキシ、２−メトキシイソプロポキシ、および２−エトキシイソプロポキシが挙げられる。
【００９３】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族飽和環式炭化水素環を意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な例示的「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００９４】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルオキシ−」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記定義のシクロアルキルラジカルを含有する基を意味する。本発明において有用な例示的「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−」基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが挙げられる。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む、４、５、または６個の環原子を含有する飽和または部分的不飽和である非芳香族一価単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。本発明において有用な４〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−オキサチオラニル、１，４−オキサチアニル、および１，４−ジチアニルが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「５員または６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５または６個の環原子を含有する芳香族一価単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含有しており、さらに１、２、または３個の付加的窒素環原子を含有していてもよい。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含有する。本発明において有用な５員または６員ヘテロアリール基の実例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００９７】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」とは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールなどの基が置換されていなくてもよく、またはその基が、定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基が複数の選択的基から選択可能な場合には、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００９９】
用語「独立に」とは、２以上の置換基が複数の可能性のある置換基から選択される場合に、それらの基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。本明細書を通じて提供される式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の種々の群および置換基群に関する選択的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を特に記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの群および置換基群の定義のいずれの組合せも含む。
【０１００】
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒理学的作用が最小の塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態で精製された化合物をそれぞれ別個に好適な塩基もしくは酸と反応させることによって調製することができる。
【０１０２】
医薬組成物
本発明はさらに、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１以上の賦形剤（製薬分野では担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬製剤とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で薬学的に許容可能である。
【０１０３】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
【０１０４】
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【０１０６】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の賦形剤を混合（または混入）することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【０１０７】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、治療上有効な用量の式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または複数の単位投与形が所望の治療上有効な用量を達成するように所与の時点で投与され得るような治療上有効な用量の画分を含有し得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【０１０８】
医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば、有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
【０１０９】
経口投与に適合された場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォームまたはホイップ、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。
【０１１０】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。
【０１１１】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
【０１１２】
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１１３】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
【０１１４】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与の量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
【０１１５】
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
【０１１６】
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
【０１１７】
特定の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、少なくとも１０重量％の前記１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基が本明細書に記載の化合物Ａ遊離塩基無水物として存在する。別の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、少なくとも２０重量％、または少なくとも３０重量％、または少なくとも４０重量％、または少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも９０重量％の前記１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基が本明細書に記載の化合物Ａ遊離塩基無水物として存在する。別の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、少なくとも９５重量％、または少なくとも９６重量％、または少なくとも９７重量％、または少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％、または少なくとも９９．８重量％、または少なくとも９９．９重量％の前記１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基が本明細書に記載の化合物Ａ遊離塩基無水物として存在する。
【０１１８】
別の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、９０重量％以下の前記遊離塩基が非晶質である。別の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１０重量％以下の前記遊離塩基が非晶質である。別の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、５重量％以下、または４重量％以下、または３重量％以下、または２重量％以下、または１重量％以下、または０．５重量％以下、または０．２重量％以下、または０．１重量％以下の前記遊離塩基が非晶質である。
【０１１９】
別の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、９０重量％以下の前記１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基が、本明細書に記載の化合物Ａ遊離塩基無水物以外の形態で存在する。別の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、８０重量％以下、または７０重量％以下、または６０重量％以下、または５０重量％以下、または４０重量％以下、または３０重量％以下、または２０重量％以下、または１０重量％以下の前記１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基が、本明細書に記載の化合物Ａ遊離塩基無水物以外の形態で存在する。別の実施態様では、本発明は、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、５重量％以下、または４重量％以下、または３重量％以下、または２重量％以下、または１重量％以下、または０．５重量％以下、または０．２重量％以下、または０．１重量％以下の前記１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の遊離塩基が、本明細書に記載の化合物Ａ遊離塩基無水物以外の形態で存在する。
【０１２０】
本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。
【０１２１】
本発明は、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌などの増殖性疾患、またはそれらの組合せに罹患している哺乳動物、特にヒトにおける治療方法を提供する。このような治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、治療上有効な量の、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなり得る。
【０１２２】
本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
【０１２３】
用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物ならびにその塩は、粗化学物質として投与してもよい。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供してもよい。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は粗化学物質として投与することも可能であるが、それは一般に医薬組成物または処方物の有効成分として提供される。
【０１２４】
本発明の化合物またはその塩の厳密な治療上有効な量は、限定されるものではないが、治療される対象者（患者）の年齢および体重、治療を必要とする厳密な障害およびその重篤度、医薬処方物／組成物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。一般に、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（患者、哺乳動物）体重ｋｇ／日の範囲、より通常には、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲で治療のために与えられる。許容可能な一日用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。この量は１日当たり単回用量で与えられてもよいし、または合計一日用量が同じとなるように１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えられてもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。治療に関して上記に挙げられた他の病態の治療にも同様の用量が適当であるはずである。一般に、適当な投与の決定は、医学または製薬分野の熟練者により容易に達成可能である。
【０１２５】
本発明の化合物は単独で使用してもよいし、または１種類以上の他の治療薬と併用してもよい。よって、本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の他の治療薬とを含んでなる組合せを提供する。このような組合せは、個々に提供してもよいし（各活性剤は別の組成物中にある）、または複数の活性剤は合わせた組成物中で提供されてもよい。
【０１２６】
本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するかまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または共投与することができる。本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物の投与と少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物の投与と外科療法を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用量は、本発明の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の支持療法薬（例えば、少なくとも１種類の制吐薬）の投与を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用量は、本発明の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の他の化学療法薬の投与を含んでなる。１つの特定の実施態様では、本発明は、本発明の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施態様では、本発明は、本開示のＲＥＴ阻害剤がそれら自体、活性または有意な活性がないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた場合に、前記組合せが有用な治療転帰をもたらす治療レジメンを含んでなる。
【０１２７】
本明細書で使用する場合、用語「共投与する」およびその派生語は、本明細書に記載されるＲＥＴ阻害化合物、および１または複数のさらなる有効成分、特に、化学療法および放射線療法を含む癌の治療に有用であることが知られているものの同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。本明細書で使用する場合、１または複数のさらなる有効成分という用語には、癌の治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られているかまたは示すいずれの化合物または治療薬も含まれる。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、ある化合物が局所投与され、別の化合物は経口投与されてもよい。
【０１２８】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明で明示された癌の治療において併用投与することができる。このような薬剤の例としては、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、薬物および関与する癌の特定の特徴に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であるかを認識することができるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進薬；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【０１２９】
一般に、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法に臨床上適合する限り、本発明の化合物と併用してよい。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、細胞分裂抑制薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体；レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞増殖または増殖因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；モノクローナル、ワクチンまたは他の生物薬剤を含む、アンチセンス療法および免疫治療薬が挙げられる。
【０１３０】
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、複製中のＤＮＡにシトシンの代わりに組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、修飾された塩基に共有結合して、不活性な酵素およびＤＮＡメチル化の低下をもたらす。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのボリノスタットが含まれる。ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を介してクロマチンを修飾する。さらに、ＨＤＡＣは、多くの転写因子およびシグナル達分子を含む多様な基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤も開発中である。
【０１３１】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と併用可能である。
【０１３２】
受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明において使用が見出せる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で述べられている（療法とも受容体チロシンキナーゼ）。他の阻害剤も本発明の化合物と併用可能である。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であるといえる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（アバスチン(AVASTIN)（登録商標））。
【０１３３】
増殖因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの増殖因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載の組成物および方法／使用のいずれにおいても本発明の化合物と併用可能である。トラスツズマブ（ハーセプチン(Herceptin)（登録商標））は、増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の一例である。増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例は、セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン(Avastin)（登録商標））は、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の一例である。上皮細胞増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））およびエルロチニブ（タルセバ(TARCEVA)（登録商標））が挙げられる。メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)（登録商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、パゾパニブ（ボトリエント(Votrient)（登録商標））、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。
【０１３４】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【０１３５】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【０１３６】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。
【０１３７】
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lnt, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【０１３８】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【０１３９】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０１４０】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【０１４１】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【０１４２】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（登録商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１４３】
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【０１４４】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。
【０１４５】
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【０１４６】
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【０１４７】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１４８】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１４９】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１５０】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１５１】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である
【０１５２】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１５３】
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【０１５４】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１５５】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（登録商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１５６】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（登録商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１５７】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１５８】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【０１５９】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１６０】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率の方が、血小板減少(leukopenialeukopenia)よりも重大となる傾向がある。
【０１６１】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少(leukopenialeukopenia)および血小板減少の両方を誘発し得る。
【０１６２】
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１６３】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０１６４】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ(CYTOSAR-U)（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
【０１６５】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０１６６】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド(TABLOID)（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【０１６７】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１６８】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１６９】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【０１７０】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（登録商標）として市販されている。
【０１７１】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【０１７２】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０１７３】
化合物の製造
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に対して安定な好適な保護基で保護されてもよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、合成化学の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して引用することより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。
【０１７４】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、当業者によって、下記のスキーム１〜５に概略を示すように行うことができる。下記において、基は、特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義される通りである。出発材料は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて製造される。
【０１７５】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に示されるように製造することができる。適宜置換された置換アリールブロミド尿素中間体Ａを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣｓ２ＣＯ３を用いるなどのパラジウムカップリング条件下でボロン酸エステル中間体Ｂとカップリングさせて中間体Ｃを得ることができる。パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）またはベンジル（Ｂｎ）部分の脱保護は、Ｈ２雰囲気下のパラジウム炭素の存在下、またはＴＦＡまたはＨＣｌを用いるなどの酸性条件下で行い、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【化２０】
0006538153.tif 000021
【０１７６】
中間体Ｃはまた、スキーム２に示されるように製造することもできる。適宜置換されたピリジニル（またはピリミジニル）ブロミド中間体Ｄを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣｓ２ＣＯ３を用いるなどのパラジウムカップリング条件下で、ボロン酸（またはボロン酸エステル）尿素中間体Ｅとカップリングさせて中間体Ｃを得ることもできる。スキーム１と同様の条件で中間体Ｃを式（ＩＩ）の化合物へさらに変換することができる。あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、中間体Ｄの非保護変異体を使用することにより、スキーム２の手順に従って直接製造することもできる。
【化２１】
0006538153.tif 000022
【０１７７】
中間体Ｃはまた、スキーム３に示されるように製造することもできる。臭化アリールＦをＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣｓ２ＣＯ３を用いるなどの適当な条件下でボロン酸エステル中間体Ｂとカップリングさせて中間体Ｇを得ることができ、次にこれを適宜置換されたイソシアネートとカップリングさせて尿素中間体Ｃを得ることができる。あるいは、中間体Ｇをトリホスゲンなどの適当な試薬でイソシアネートに変換させ、次いで、適宜置換されたアミンとカップリングさせて尿素中間体Ｃを得ることができる。スキーム１と同様の条件で中間体Ｃを式（ＩＩ）の化合物へさらに変換することができる。
【化２２】
0006538153.tif 000023
【０１７８】
中間体Ｃはまた、スキーム４に示されるように製造することもできる。適宜置換された酸ＨをＤＰＰＡなどの適当な試薬でイソシアネートに変換し、次いで、適宜置換されたアミンとカップリングさせて尿素中間体Ｃを得ることができる。スキーム１と同様の条件で中間体Ｃを式（ＩＩ）の化合物へさらに変換することができる。
【化２３】
0006538153.tif 000024
【０１７９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム５に示されるように製造することができる。適宜置換されたヒドロキシピリジンＩをニトロ化合物Ｊとカップリングさせエーテルを得ることができ、次にこれをメタノール中で亜鉛を用いるなどの適当な条件下で還元してアニリン中間体Ｋを得ることができる。中間体Ｋを、適宜置換されたイソシアネートとカップリングするか、またはトリホスゲンなどの適当な試薬でイソシアネートに変換し、次いで、適宜置換されたアミンとカップリングさせて尿素中間体Ｌを得ることができる。パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）またはベンジル（Ｂｎ）部分の脱保護は、Ｈ２雰囲気下のパラジウム炭素の存在下またはＴＦＡもしくはＨＣｌを用いるなどの酸性条件下で行い、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【化２４】
0006538153.tif 000025
【０１８０】
実験
以下の例で本発明を説明する。これらの例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、種々の変更および改変が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行えることを認識するであろう。特に断りのない限り、試薬は市販されているか、または文献の手順に従って製造される。プロセス、スキーム、および例の記載に使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。
【０１８１】
実施例では、
化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ）単位で表される。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは明確な多重度を示し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）として表される。
【０１８２】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルで行った。
【０１８３】
使用した命名プログラムは、ＡＣＤＬＡＢｓ  １１．０  Ｎａｍｅｂａｔｃｈ、ＡＣＤ  ＩＵＰＡＣ、またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）である。
【０１８４】
略語
Ａｃ２Ｏ      無水酢酸
ＡｃＯＨ      酢酸
ＢＨ３・ＤＭＳ      ボロラン硫化ジメチル複合体
ＢＨ３・ＴＨＦ      ボロランテトラヒドロフラン複合体
Ｂｎ      ベンジル
Ｂｏｃ２Ｏ      二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＣｌ３      クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ      メタノール−ｄ４
Ｃｓ２ＣＯ３      炭酸セシウム
ＤＡＳＴ      ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＢＡｌ−Ｈ      ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６      ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＤＰＰＡ      アジ化ジフェニルホスホリル
ＥＡ      酢酸エチル
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ−ＬＣＭＳ      エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー−質量分析
ＥｔＩ      ヨウ化エチル
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＥｔＯＨ      エタノール
ｇ      グラム
ｈ      時間
Ｈ２      水素ガス
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ      臭化水素
ＨＣｌ      塩酸
Ｈ２Ｏ      水
Ｈ２Ｏ２      過酸化水素
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
Ｈ３ＰＯ２      ホスフィン酸
Ｈ２ＳＯ４      硫酸
ｉｎ  ｖａｃｕｏ      真空下
Ｋ２ＣＯ３      炭酸カリウム
ＫＯＡｃ      酢酸カリウム
ＫＯＨ      水酸化カリウム
ＬＡＨ       水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＯＨ      水酸化リチウム
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ      水酸化リチウム水和物
ｍ−ＣＰＢＡ      メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＩ      ヨウ化メチル
ＭｅＭｇＢｒ      メチルマグネシウムブロミド
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｇ      ミリグラム
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍｉｎ      分
ｍＬ      ミリリットル
ｍｍｏｌ      ミリモル
Ｎ２      窒素ガス
ＮａＢＨ４      水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３      炭酸ナトリウム
ＮａＨ      水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      重炭酸ナトリウム
ＮａＩ      ヨウ化ナトリウム
ＮａＩＯ４      過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＮＯ２      亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＥｔ      ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ      ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ４Ｃｌ      塩化アンモニウム
（ＮＨ４）ＨＣＯ３      重炭酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ      酢酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ      水酸化アンモニウム
ＮＩＳ      Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ      核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２      ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ      石油エーテル
ＰＭＢ      ｐ−メトキシベンジル
ＰＯＣｌ３    オキシ塩化リン
ｒｔ      室温
ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ      塩化スズ（ＩＩ）水和物
ＳＯＣｌ２      塩化チオニル
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ      ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ      無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
【０１８５】
中間体の製造
中間体１：  ３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化２５】
0006538153.tif 000026
【０１８６】
工程１：  ３−ブロモ−５−エトキシピリジン
【化２６】
0006538153.tif 000027
ＤＭＦ（７００ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−３−オール（７０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｇ、８０５ｍｍｏｌ）およびＥｔＩ（６９．０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間２５℃で撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（５３ｇ、２１８ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.17 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 202 (M+H)。
【０１８７】
工程２：  ３−ブロモ−５−エトキシピリジン  １−オキシド
【化２７】
0006538153.tif 000028
０℃にて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（５３ｇ、２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６７．９ｇ、３９３ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。得られた溶液を１５時間撹拌した後、この混合物をＮａＳ２Ｏ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機相を濃縮し、３−ブロモ−５−エトキシピリジン  １−オキシド（４０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.18 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.17-4.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 217 (M+H)。
【０１８８】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン
【化２８】
0006538153.tif 000029
０℃にて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−エトキシピリジン  １−オキシド（４０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１５９ｍＬ、１７０１ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。次に、得られた溶液を１５時間４５℃に温めた。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 235 (M+H)。
【０１８９】
工程４：  ５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化２９】
0006538153.tif 000030
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）メタノール（１６．７１ｇ、１２１ｍｍｏｌの混合物に０℃でＮａＨ（３．９６ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、上記混合物に５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（２６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間８０〜９０℃で撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥＡ／９０％ＰＥ、３６０ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物が含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの白色固体（３６ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、収率６７．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.89-6.87 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H) 3.77 (s, 3H), 2.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+H)。
【０１９０】
工程５：  ３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化３０】
0006538153.tif 000031
Ｎ２下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．２６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７．２５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０８２ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの白色固体（９．２ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H),1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 386.0 (M+H)。
【０１９１】
中間体２：  ４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
【化３１】
0006538153.tif 000032
工程１：（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化３２】
0006538153.tif 000033
【０１９２】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、４−アミノ−２−トリフルオロメチル−安息香酸（１５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４．５６ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６．８２ｇ、８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．３８ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）、１−エチル−ピペラジン（８．３５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた後、Ｈ２Ｏ、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ（２×１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの灰白色固体（２０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ、収率８９．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 2.33-2.31 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 302 (M+H)。
【０１９３】
工程２：  ４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
【化３３】
0006538153.tif 000034
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＨ３・ＤＭＳ（１９．９１ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物を、ＭｅＯＨを加えることによって急冷した後、濃縮した。残渣をシリカゲルでのシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）により精製し、４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンの白色固体（１４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.45-2.39 (m, 8H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 288 (M+H)。
【０１９４】
中間体３：  ４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化３４】
0006538153.tif 000035
工程１：  ３−メチルオキセタン−３−オール
【化３５】
0006538153.tif 000036
【０１９５】
０℃に冷却したＴＨＦ（３００ｍＬ）中、オキセタン−３−オン（８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（７４．０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で急冷した。沈澱を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、３−メチルオキセタン−３−オールの淡黄色油状物（７．５ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.56 (s, 3H)。
【０１９６】
工程２：  ３−メチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）オキセタン
【化３６】
0006538153.tif 000037
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中、１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）および３−メチルオキセタン−３−オール（３．５１ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１０時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−メチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）オキセタンの淡黄色固体（１０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H);  ES-LCMS m/z 278 (M+H)。
【０１９７】
工程３：  ４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化３７】
0006538153.tif 000038
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、３−メチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）オキセタン（１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３８４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ；１０％）の反応混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、４０℃で２０時間水素化した。この混合物を濃縮し、４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの褐色油状物（８．５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.68 (s, 3H); ES-LCMS m/z 248 (M+H)。
【０１９８】
中間体４：  １−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３８】
0006538153.tif 000039
工程１：  ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化３９】
0006538153.tif 000040
【０１９９】
Ｎ２下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（４０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６４．１ｇ、２５３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４１．３ｇ、４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．７０ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４４ｇ、１５８ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 1.30 (s, J = 3.6 Hz, 12H); ES-LCMS m/z 238.1 (M+H)。
【０２００】
工程２：  ２−（３−フルオロ−４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化４０】
0006538153.tif 000041
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．１０９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（２５０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で３０分間撹拌した。残渣を蒸発させ、２−（３−フルオロ−４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た； ES-LCMS m/z 296.1 (M+MeOH+H)。
【０２０１】
工程３：  １−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化４１】
0006538153.tif 000042
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（３−フルオロ−４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１．９０１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５１７ｍｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５３０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。、この混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５００ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、収率５１．６％）の淡黄色固体を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.76 (d J = 2.8 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.62-6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91-4.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.63-4.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71(s, 3H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 511.2 (M+H)。
【０２０２】
中間体５：  ２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸
【化４２】
0006538153.tif 000043
工程１：  ６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４３】
0006538153.tif 000044
【０２０３】
トリエトキシメタン（１３６ｇ、９１６ｍｍｏｌ）中、尿素（５０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）、３−オキソ酪酸エチル（１１９ｇ、９１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で、ＥｔＯＨを留去しながら２８時間撹拌した。次に、この混合物を２０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）を加え、上記の混合物にＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中、ＮａＯＥｔ（８５ｇ、１２４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間８０℃で撹拌し、混合物を２０℃まで冷却した後に水（４００ｍＬ）を加え、、２０〜３０℃でＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を加え、次いで、この混合物を濾過し、固体を水（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ、６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（７０ｇ、３８４ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS m/z 183.2 (M+H)。
【０２０４】
工程２：  ２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４４】
0006538153.tif 000045
Ｎ２下、２０℃で撹拌した６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６２ｇ、３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４９６ｇ、３２３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）を合わせ、濃縮し、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの黄色固体（９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、収率１３．１８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２０５】
工程３：  ２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４５】
0006538153.tif 000046
Ｎ２雰囲気下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（６．６７ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６．３４ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（３ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．７４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５４７ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応容器を１１０℃で２時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの黄色固体（６ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.45-4.37 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS m/z 424.1 (M+H)。 
【０２０６】
工程４：  ２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸
【化４６】
0006538153.tif 000047
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（６ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．３４ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながらｐＨ＝７．０まで濃ＨＣｌで中和した。次に、この溶液を濾過し、濾過ケークを水（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを真空乾燥させ、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸の灰白色固体（４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS m/z 396.1 (M+H)。
【０２０７】
中間体６：  ２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸
【化４７】
0006538153.tif 000048
工程１：  ２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化４８】
0006538153.tif 000049
【０２０８】
ＴＨＦ（２Ｌ）中、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１７０ｇ、１０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＯＥｔ（１０９．４５ｇ、１６１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液の大部分の溶媒を真空除去した。残渣をＥＡ（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−クロロ−４−エトキシピリジン（１５７ｇ、１．０ｍｏｌ、収率９２％）を固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 3H); ES-LCMS m/z 158 (M+H)。
【０２０９】
工程２：  ５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化４９】
0006538153.tif 000050
固体２−クロロ−４−エトキシピリジン（１００ｇ、０．６３ｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（５００ｍＬ）にゆっくり加えた。次に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１２４．２ｇ、０．７０ｍｏｌ）を上記の混合物に室温で加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）反応が完了していたことを示した。この反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（１Ｌ×３）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１−３０：１）で精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン（６０．９ｇ、０．２６ｍｏｌ、収率４０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 1.58-1.35 (m, 3H); ES-LCMS m/z 237 (M+2)。
【０２１０】
工程３：  ５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化５０】
0006538153.tif 000051
トルエン（５００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン（７５ｇ、３１７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、（４−メトキシフェニル）メタノール（５２．６ｇ、３８０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３５．６ｇ、６３４．３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（８．４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。この混合物２−メトキシ−２−メチルプロパン（５００ｍＬ）とブライン（８００ｍＬ）とで分液した。有機層を濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（７２．２ｇ、２２１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.43 (q, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+2H)。
【０２１１】
工程４：  ６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５１】
0006538153.tif 000052
トリエトキシメタン（１３６ｇ、９１６ｍｍｏｌ）中、尿素（５０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）、  ３−オキソ酪酸エチル（１１９ｇ、９１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、８０℃でＥｔＯＨを留去しながら２８時間撹拌した。次に、この混合物を２０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）を加え、上記の混合物にＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中、ＮａＯＥｔ（８５ｇ、１２４９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間８０℃で撹拌し、この混合物を２０℃まで冷却した後、水（１Ｌ）を加え、ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を２０℃〜３０℃で加え、
次いで、この混合物を濾過し、固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（７０ｇ、３８４ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 183.1 (M+H)。
【０２１２】
工程５：  ２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５２】
0006538153.tif 000053
Ｎ２下、２０℃で撹拌した６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６２ｇ、３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４９６ｇ、３２３３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）を合わせ、濃縮し、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの黄色固体（９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、収率１３．１８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 201.1 (M+H)。
【０２１３】
工程６：  ４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化５３】
0006538153.tif 000054
Ｎ２下、−７０℃で撹拌したＴＨＦ（２５ｍＬ）中、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．５１ｍＬ、１６．２６ｍｍｏｌ）を１分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次に、この溶液に、−７０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０３ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を−７０℃で１時間撹拌した。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、収率７０．２％）。TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 386.1 (M+H)。
【０２１４】
工程７：  ２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５４】
0006538153.tif 000055
Ｎ２下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４．９９ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（２ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５０ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３６５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応容器を１１０℃で２時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％ＥＡ：８０％ＰＥ、６０ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＥＡ：ＰＥ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）を合わせ、濃縮し、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチルの淡黄色固体（３．５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.44-1.36 (m, 6H); ES-LCMS m/z 424.0 (M+H)。
【０２１５】
工程８：  ２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸
【化５５】
0006538153.tif 000056
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中ＬｉＯＨ（６．６１ｍＬ、１６．５３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１２時間５０℃に加熱した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながら濃ＨＣｌでｐＨ＝７．０に中和した。その後、この溶液を真空濃縮し、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS m/z: 396.1 (M+H)。
【０２１６】
中間体７：  ３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化５６】
0006538153.tif 000057
工程１：  ２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化５７】
0006538153.tif 000058
【０２１７】
０℃に冷却したＴＨＦ（３００ｍＬ）中、ジイイソプロピルアミン（８．００ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．６０ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、−３０℃に冷却したこの混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、イソ酪酸エチル（６．１２ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を−３０℃で１時間撹拌した。この混合物に、−３０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。全混合物を−３０℃で３時間撹拌した後、２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で急冷し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２００：１）で精製した。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）を合わせ、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルの淡黄色固体（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、収率８０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 275 (M+H)。
【０２１８】
工程２：  ２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化５８】
0006538153.tif 000059
０℃に冷却したＨ２ＳＯ４（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）中、２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸（４．０５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルの黄色固体（８．５ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97-5.83 (m, 2H); ES-LCMS m/z 320 (M+H)。
【０２１９】
工程３：  ３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化５９】
0006538153.tif 000060
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（８．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２８３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ｈ−キューブ（設定：５０℃、５０ｐｓｉ、２４時間）を用いて水素化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製した。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）を合わせ、濃縮し、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（７ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、収率８４．０％）の灰白色固体を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H); ES-LCMS m/z 290 (M+H)。
【０２２０】
中間体８：  ２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン
【化６０】
0006538153.tif 000061
工程１：  ４−エトキシピリジン  １−オキシド
【化６１】
0006538153.tif 000062
【０２２１】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、４−ニトロピリジン  １−オキシド（５０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＥｔ（４８．６ｇ、７１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応残渣を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−エトキシピリジン  １−オキシドの暗赤色固体（２５ｇ、１６２ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.18 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 140.0(M +H)。
【０２２２】
工程２：  ４−エトキシピリジン−２−オール
【化６２】
0006538153.tif 000063
Ａｃ２Ｏ（３６．７ｇ、３５９ｍｍｏｌ）中、４−エトキシピリジン  １−オキシド（５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。次に、溶媒を真空で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶かし、２５℃で１６時間撹拌した。この混合物濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−エトキシピリジン−２−オールの暗黄色固体（２．５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、収率４５．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J =3.2, 7.2 Hz, 1H), 5.86-7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 140.0 (M +H)。
【０２２３】
工程３：  ４−エトキシ−５−ヨードピリジン−２−オール
【化６３】
0006538153.tif 000064
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、４−エトキシピリジン−２−オール（２．５ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（４．０４ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、４−エトキシ−５−ヨードピリジン−２−オールの黄色固体（１．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、収率２３．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70(s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 265.8 (M+H)。
【０２２４】
工程４：  ２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン
【化６４】
0006538153.tif 000065
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−エトキシ−５−ヨードピリジン−２−オール（８００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、（ブロモメチル）ベンゼン（６１９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１６６５ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濾液を濃縮した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン（８００ｍｇ、１．９１５ｍｍｏｌ、収率６３．４％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 355.9 (M+H)。
【０２２５】
中間体９：  ５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン
【化６５】
0006538153.tif 000066
工程１：  ５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル
【化６６】
0006538153.tif 000067
【０２２６】
−７８℃に冷却したＴＨＦ（３００ｍＬ）中、ＭｅＣＮ（３．３２ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（５６．４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。次に、この混合物に、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した(extracted)。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの淡黄色固体（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.75 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。
【０２２７】
工程２：  ５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン
【化６７】
0006538153.tif 000068
０℃に冷却したＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（３．１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（３．９４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨ＝７．５に調整した。次に、この混合物に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（４ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を６５℃で１５時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝１．０に酸性化し、次いで、２時間還流した。冷却後、この混合物を４Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝８．０に中和した。この混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミンの白色固体（２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (s, 1H), 3.93 (s., 2H), 1.51 (s, 6H); ES-LCMS m/z 195 (M+1)。
【０２２８】
中間体１０：  ３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化６８】
0006538153.tif 000069
工程１：  ４−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化６９】
0006538153.tif 000070
【０２２９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、１−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１７８ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（６．２３ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの淡黄色固体（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率３０．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61-8.78 (m, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 2.27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 272.0 (M+H)。
【０２３０】
工程２：  ３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化７０】
0006538153.tif 000071
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（５．０２μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で５時間置いた。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの白色固体（３２１．８３ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ、収率８６．０％）を得た。TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.3): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02-6.76 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H); ES-LCMS m/z 242.1 (M+H)。
【０２３１】
中間体１１：  ４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化７１】
0006538153.tif 000072
工程１：  ２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸ジエチル
【化７２】
0006538153.tif 000073
【０２３２】
０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−メチルマロン酸ジエチル（４．３７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５０６ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この混合物に１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で急冷し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸ジエチル（４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 1.30-1.21 (m, 9H); ES-LCMS m/z: 333.2 (M+H)。
【０２３３】
工程２：  ２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸ジエチル
【化７３】
0006538153.tif 000074
０℃に冷却したＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）中、２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸ジエチル（４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸（１．３３９ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌した。この混合物を氷水（１００に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸ジエチルの黄色固体（４．５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (d, J = 3.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 378.1 (M+H)。
【０２３４】
工程３：  ２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルマロン酸ジエチル
【化７４】
0006538153.tif 000075
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）マロン酸ジエチル（４．５ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１２７ｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）の反応混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルマロン酸ジエチルの褐色油状物（４．１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 7.03-6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.20 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 348.1 (M+H)。
【０２３５】
工程４：  ２−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルマロン酸ジエチル
【化７５】
0006538153.tif 000076
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルマロン酸ジエチル（４．１ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５．５５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６．９ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に加え、濾過した。濾液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルマロン酸ジエチルの黄色油状物（３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.45-7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 588.1 (M+H)。
【０２３６】
工程５：  ２−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
【化７６】
0006538153.tif 000077
０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルマロン酸ジエチル（４．３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＡＨ（１．１１１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この混合物を１５％ＮａＯＨ（水溶液、４０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオールの黄色油状物（３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 2.67 (s, 2H), 0.63 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 406.1 (M+Na)。
【０２３７】
工程６：  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化７７】
0006538153.tif 000078
０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．６９ｍＬ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した。次に、この混合物に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．２３８ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。次に、この混合物に、さらなるｎ−ＢｕＬｉ（４．６９ｍＬ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間、次いで、２５℃で１０時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、５０ｍＬ）で急冷し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの灰白色固体（１ｇ、１．８８８ｍｍｏｌ、収率２４．１３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.30-7.22 (m, 2H), 6.94-6.80 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.33 (s, 3H); ES-LCMS m/z 388.0 (M+Na)。
【０２３８】
工程７：  ４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化７８】
0006538153.tif 000079
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（０．２９１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ、５０℃、２時間）下で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの淡黄色油状物（５００ｍｇ、１．７８８ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.32 (s, 3H); ES-LCMS m/z 246.1 (M+H)。
【０２３９】
中間体１２：  １−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン
【化７９】
0006538153.tif 000080
工程１：  ５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
【化８０】
0006538153.tif 000081
【０２４０】
３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で硝酸（１．６４４ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１２．０３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、この混合物を５時間６０℃に温め、冷却し、１５０ｇの氷に加えた。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールの褐色固体（２．２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J =2.43 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 2.43 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 209.0 (M+H)。
【０２４１】
工程２：  ２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化８１】
0006538153.tif 000082
５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（２１．０４ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０７４ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの褐色固体（２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 2.43 Hz, 1H)。
【０２４２】
工程３：  ６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【化８２】
0006538153.tif 000083
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（２．４６５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を８０℃で５分間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した後、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＥＡで抽出した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの黄色固体（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率５１．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 5H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.62 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 197.0 (M+H)。
【０２４３】
工程４：  １−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン
【化８３】
0006538153.tif 000084
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）の混合物に、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１７１ｍｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波下、１１０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応残渣を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。次に、この溶液に６Ｍ  ＨＣｌを加え、これを室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノンの淡黄色固体（１２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); ES-LCMS m/z 205.0 (M+H)。
【０２４４】
中間体１３：  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化８４】
0006538153.tif 000085
工程１：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化８５】
0006538153.tif 000086
【０２４５】
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（４．５１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７．７８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．４１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、この溶液をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、収率５９．２％）を得た。TLC (PE/EA = 5:1, Rf 0.6): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 6H); ES-LCMS m/z 263.0 (M+H)。
【０２４６】
工程２：  ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化８６】
0006538153.tif 000087
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物をＨ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８．３ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ、収率９４．０％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.4): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.08 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); ES-LCMS m/z 233.0 (M+H)。
【０２４７】
工程３：  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化８７】
0006538153.tif 000088
Ｎ２雰囲気下、２０℃で撹拌したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８．３ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（１１．２０ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。この溶液にＭｅＯＨを加えた後、真空濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）を合わせ、濃縮し、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの淡黄色油状物を得た（４ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ、収率７８．０％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.96 (s, 6H); ES-LCMS m/z 219.2 (M+H)。
【０２４８】
中間体１４：  ２−（４−（４−アミノ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル
【化８８】
0006538153.tif 000089
工程１：  ４−ブロモ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化８９】
0006538153.tif 000090
【０２４９】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（４．７７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加え、これを２０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×３）溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これを精製せずに４−ブロモ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４．８ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、収率８０．０％）を褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 259.0, 260.0 (M+H)。
【０２５０】
工程２：  （４−ブロモ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９０】
0006538153.tif 000091
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．８８ｍＬ、１６．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０３９ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、（４−ブロモ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を無色の油状物としてを得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (dd, J= 8.60, 4.63 Hz, 2 H), 1.42 (s, 9 H)。
【０２５１】
工程３：  ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
【化９１】
0006538153.tif 000092
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（４−ブロモ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７１１ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７１ｍＬ、１９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃、５０ｐｓｉのＣＯ雰囲気下で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．８ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、収率７９．０％）を無色の油状物として得た： 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)  δ 7.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 3.90 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
【０２５２】
工程４：  （２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９２】
0006538153.tif 000093
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．８ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２３．１４ｍＬ、２３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応を水（２０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）間で分液し、飽和ブライン（３０ｍＬ×３）溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を無色の油状物としてを得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36-8.16 (m, 1H), 7.49 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)。
【０２５３】
工程５：  メタンスルホン酸４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル
【化９３】
0006538153.tif 000094
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．２２５ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．０４０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、飽和ブライン（３０ｍＬ×３）溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗メタンスルホン酸４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル（２．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率８０．０％）を褐色固体として得た：1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.55 ppm (s, 9H)。
【０２５４】
工程６：  （２−フルオロ−４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９４】
0006538153.tif 000095
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中、メタンスルホン酸４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル（２．５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．００７ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）および２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．７５６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、これを５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×３）溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２−フルオロ−４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率９４．０％）を褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30-8.20 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.70-2.44 (m, 10H), 1.53 (s, 9H); ES-LCMS m/z 422.3(M +H)。
【０２５５】
工程７：  ２−（４−（４−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル
【化９５】
0006538153.tif 000096
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（２−フルオロ−４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（１．８０２ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５５７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．３２６ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これをカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、２−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（２．４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率９１．０％）を褐色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31-8.19 (m, 1H), 7.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 6H), 2.56 (br. s., 4H), 2.05 (s, 3H), 1.53 (s, 9H); ES-LCMS m/z 464.3(M +H)。
【０２５６】
工程８：  ２−（４−（４−アミノ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル
【化９６】
0006538153.tif 000097
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、２−（４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロ−２−（トリフルオロ−メチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（２．４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化水素、メタノール（溶媒和物）（１０．７５ｍＬ、４Ｎ、４３．０ｍｍｏｌ）を加え、これを２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この混合物濃縮して粗生成物２−（４−（４−アミノ−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−ベンジル）ピペラジン−１−イル）酢酸エチル（１．８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率８６．０％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 4.43-4.31 (m, 2H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.67-3.57 (m, 4H), 3.46 (br. s., 2H), 2.12 (d, J = 1.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 364.2(M +H)。
【０２５７】
中間体１５：  ２−（５−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸
【化９７】
0006538153.tif 000098
工程１：  ３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジン
【化９８】
0006538153.tif 000099
【０２５８】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（４．５４ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オール（４ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）を加え、これを６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して粗生成物を得、これをカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジン（６．５ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43-7.15 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H); ES-LCMS m/z 342.0,344.0(M +H)
【０２５９】
工程２：  ３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化９９】
0006538153.tif 000100
トルエン（６０ｍＬ）中、３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−ブロモ−２−クロロピリジン（６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウム（１．９６５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタノール（２．９０ｇ、２１．０１ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．４６３ｇ、１．７５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（６．８ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 3H); ES-LCMS m/z 324.0,326.0(M -PMB+H)。
【０２６０】
工程３：  ３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１００】
0006538153.tif 000101
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中、３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２８６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３２９ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．６５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、これを１１０℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４．５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 5H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); ES-LCMS m/z 492.2(M +H)
【０２６１】
工程４：  ２−（５−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１０１】
0006538153.tif 000102
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４．２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．７１５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６２５ｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．５７ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で２時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、２−（５−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−（（４−メトキシベンジル）−オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、収率７９％）を褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 16.3 Hz, 5H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.26 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 530.2(M +H)。
【０２６２】
工程５：  ２−（５−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸
【化１０２】
0006538153.tif 000103
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、２−（５−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ（０．５４３ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝７となるまで処理した。この混合物を濾過し、濾液を乾燥させ、２−（５−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（２．６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.12 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (s, 3H): ES-LCMS m/z 502.2(M +H)。
【０２６３】
中間体１６：  ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０３】
0006538153.tif 000104
工程１：  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
【化１０４】
0006538153.tif 000105
【０２６４】
Ｎ２雰囲気下、−１０℃で撹拌した濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４．６ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中、亜硝酸ナトリウム（１．６９４ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を、温度を−１０℃〜−５℃の間に維持しながら４５分間撹拌した。ジアゾ化が完了されたと同時に、氷酢酸（６０ｍＬ）を１００ｍＬビーカーに入れ、磁気撹拌した。酢酸の表面下に浸漬したフリットエンド付きバブラーチューブによって二酸化硫黄を、飽和が明らかになるまで導入した。この溶液に塩化銅（Ｉ）（０．５５２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。二酸化硫黄の導入を黄緑色の懸濁液が青緑になるまで続けた。この間（１５〜２０分）にほとんどの固体が溶ける。次に、この混合物を氷浴に入れ、撹拌しながら冷却した。温度が１０℃に近づいた際に、この二酸化硫黄溶液にジアゾ化反応混合物を１０分かけて少量ずつ加えた。各添加の後に顕著な発泡が見られ、添加中に温度が上がったが、３０℃を越えなかった。ジアゾニウム塩混合物を総て添加した後に、この混合物を氷水に注いだ。次に、この溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）溶液とで分液した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（４．４２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、収率４１．０％）の粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により検出した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
【０２６５】
工程２：  Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０５】
0006538153.tif 000106
２５℃で撹拌したＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．９１３ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２５℃、Ｎ２雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失していたことを示し、この溶液をＤＣＭ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１から１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの黄色油状物（１．２００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率４９．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.97(s, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.15 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 342.1 (M+H)。
【０２６６】
工程３：  ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１０６】
0006538153.tif 000107
Ｎ２雰囲気下で撹拌したメタノール（２０ｍＬ）中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホン−アミド（１．２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３７４ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。この混合物を２５℃、１５ｐｓｉのＨ２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失していたことを示した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの粗生成物（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率８８．０％）を黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.19 (br. s., 2H), 3.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 312.1 (M+H)。
【０２６７】
中間体１７：  （１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０７】
0006538153.tif 000108
工程１：  ２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド
【化１０８】
0006538153.tif 000109
【０２６８】
硫酸（８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（８００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を氷水（２０ｍＬ）にゆっくり加え、過剰量の５０％ＮａＯＨ溶液により塩基性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（７００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率７７．０％）を得た。TLC (PE/EtOAc = 1:1, Rf = 0.5)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 233.0 (M+H)。
【０２６９】
工程２：  ２−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド
【化１０９】
0006538153.tif 000110
酢酸（１０ｍＬ）中、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（７００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、イソベンゾフラン−１，３−ジオン（６７０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有する総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドの灰白色固体（９００ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03-7.96 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 363.0 (M+H)。
【０２７０】
工程３：  （１−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１０】
0006538153.tif 000111
ｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中、２−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）−プロパンアミド（９００ｍｇ、２．４８４ｍｍｏｌ）の混合物に、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１６０２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を８５℃で３０分間撹拌した。上記混合物にピリジン（０．６０３ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃で２時間撹拌した後、濃縮し、粗生成物を得た。この粗物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により精製した。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）を合わせ、濃縮し、（１−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの淡黄色固体（６６０ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ、収率５２．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 1.40 (s, 12H); ES-LCMS m/z 457.0 (M+Na)
【０２７１】
工程４：  （１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
0006538153.tif 000112
エタノール（１０ｍＬ）中、（１−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン（０．２８１ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、（１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ、収率６９．２％）の灰白色固体  を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 12H)ES-LCMS m/z 327.1 (M+Na)。
【０２７２】
中間体１８：  ４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１１２】
0006538153.tif 000113
工程１：  ２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸
【化１１３】
0006538153.tif 000114
【０２７３】
氷浴中、０℃で撹拌したＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（３ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸（１．６３８ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、この混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）分析は、出発材料が消失していたことを示し、１５ｇの氷を加え、この混合物を１５時間１１０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．２５）分析は、出発材料が消失し、目的生成物が見られることを示した。この反応混合物を２０℃まで冷却し、２０ｍＬの氷水を滴下し、３０分撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾過ケークを水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥させ、純粋な生成物２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３．５ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H)。
【０２７４】
工程２：  ２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
【化１１４】
0006538153.tif 000115
ピリジン（２０ｍＬ）中、２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２．５ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１．０７０ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１３ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失していたことを示した。４０ｍＬの氷水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させて粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１から１５：１）により精製し、純粋な生成物２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（２．１８９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率５３．４％）を褐色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H); ES-LCMS: m/z 303.1 (M+H)。
【０２７５】
工程３：  ２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
【化１１５】
0006538153.tif 000116
Ｎ２雰囲気下で撹拌したメタノール（１５ｍＬ）中、２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（２．１９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０７７ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、この懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。この混合物を１５ｐｓｉのＨ２下、１８℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失していたことを示し、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１から１：１）により精製し、純粋な生成物２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（１．４４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H); ES-LCMS: m/z 273.1 (M+H)。
【０２７６】
工程４：  ４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１１６】
0006538153.tif 000117
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５ｍＬ）中、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン（１．４４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（３．０１ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、この混合物を１８℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。その後、２ｍＬのＭｅＯＨを滴下してこの混合物を急冷した。溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの黄色固体（１．２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率７６．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H); ES-LCMS: m/z 271.0 (M+BH3), 259.1 (M+H)。
【０２７７】
中間体１９：  ２−クロロピリミジン−５−アミン
【化１１７】
0006538153.tif 000118
メタノール（１５０ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロピリミジン（５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）および亜鉛（２０．４９ｇ、３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化アンモニウム（１６．７７ｇ、３１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から１／１）により精製した。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）を合わせ、濃縮し、２−クロロピリミジン−５−アミンの黄色固体（１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、収率２４．６３％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 2H); ES-LCMS m/z 130.1 (M+H)。
【０２７８】
中間体２０：  ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１１８】
0006538153.tif 000119
工程１：  １−エチル−４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン
【化１１９】
0006538153.tif 000120
【０２７９】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）および１−エチルピペラジン（１．７８３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で撹拌した。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．６２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０から２０：１）により精製し、１−エチル−４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（３ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、収率８４％）の黄色油状物を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.77 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.24 (br. s., 4H), 3.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (br. s., 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 291.1 (M+H)。
【０２８０】
工程２：  １−エチル−４−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン
【化１２０】
0006538153.tif 000121
硫酸（６ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）中、１−エチル−４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（０．７１６ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、１−エチル−４−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−ピペラジンの黄色油状物（２．２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、収率６３．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 10H), 1.14 - 1.10 (m, 3H); ES-LCMS m/z 336.1 (M+H)
【０２８１】
工程３：  ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１２１】
0006538153.tif 000122
メタノール（１００ｍＬ）中、１−エチル−４−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（２．２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）および亜鉛（４．２９ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（３．５１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ溶液を含む水／  移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／  流速：８０ｍＬ／分／  検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ／  カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ，１０ｕｍ／  カラム温度：室温／  勾配プロフィールディスクリプション：４０−７０（Ｂ％））により精製し、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．７ｇ、２．２６５ｍｍｏｌ、収率３４．５％）の黄色固体を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.31 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.74 - 2.15 (m, 10H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 306.1 (M+H)。
【０２８２】
中間体２１：
２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸
【化１２２】
0006538153.tif 000123
工程１：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
【化１２３】
0006538153.tif 000124
【０２８３】
０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−メトキシエタノール（５．６２ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、６０％ＮａＨ（２．９５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、次いで、２−クロロ−４−ニトロピリジン（９ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。全混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８：１〜２：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの黄色油状物（１１ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、収率９８．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87-6.72 (m, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.41 (s, 3H); LCMS( m/z) 188.1 (M+H)。
【０２８４】
工程２：  ５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
【化１２４】
0006538153.tif 000125
２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ、１８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．４８ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を５０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を冷水（５００ｍＬ）に注ぎ、２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨでｐＨ＝７．５に中和した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ：９５％石油エーテル、１００ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有する総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの黄色油状物（６．９ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ、収率３９．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H); ES-LCMS m/z 266.0, 268.0 (M+H)。
【０２８５】
工程３：  ５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
【化１２５】
0006538153.tif 000126
トルエン（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（４．０ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１９８ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）メタノール（２．４８８ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（２．５３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。全混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：９０％石油エーテル、５０ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５、Ｒｆ＝０．６）を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５．０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H); ES-LCMS m/z:368.1, 370.1 (M+H)。
【０２８６】
工程４：２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１２６】
0006538153.tif 000127
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、−７８℃でゆっくりＢｕＬｉ（３．２６ｍＬ、２．５Ｎ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた；この混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２１３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。その後、この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの黄色固体を得た（２．５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率４９．９％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.92-6.88 (m, 3H), 5.25-5.22 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 3H), 1.35-1.29 (m, 12H); LCMS( m/z): 416.1 (M+H)。
【０２８７】
工程５：  ２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２７】
0006538153.tif 000128
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１７６ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．１５９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８２ｍｌ、９．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：９０％石油エーテル、２０ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．１ｇ、１．９４１ｍｍｏｌ、収率４０．３％）の白色固体を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18-9.13 (m, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.47-4.36 (m, 3H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 1.45-1.40 (m, 3H); LCMS( m/z) 454.1 (M+H)。
【０２８８】
工程６：  ２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸
【化１２８】
0006538153.tif 000129
ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．１ｇ、２．４２６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム、Ｈ２Ｏ（０．３０５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０  １０ｕ；移動相：０．０５％アンモニア−ＡＣＮ；勾配：３０分でＢ  １２から４２；流速：９０ｍＬ／分；波長：２２０／２５４ｎｍ）により精製し、凍結乾燥させ２−（６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸の白色固体（８００ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93-8.86 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.31 (br. s., 3H), 2.78-2.74 (m, 3H); LCMS( m/z): 426.1 (M+H)。
【０２８９】
中間体２２：  ２−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１２９】
0006538153.tif 000130
工程１：１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペラジン
【化１３０】
0006538153.tif 000131
【０２９０】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（３．１３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。２時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．９３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１へ）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．４）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペラジンの黄色油状物（２．４１ｇ、収率３７％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) d = 7.73 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.55 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 277.2 (M+H)。
【０２９１】
工程２：  １−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペラジン
【化１３１】
0006538153.tif 000132
硫酸（２０ｍＬ）中、１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペラジン（３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（０．７２８ｍＬ、１６．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物を氷水に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ＝８に調整した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）により抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペラジンの褐色固体（３．３ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.78 (brs, 4H), 2.62 (br. s., 4H), 2.48 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 322.1 (M+H)。
【０２９２】
工程３：  ２−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１３２】
0006538153.tif 000133
メタノール（１００ｍＬ）中、１−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペラジン（３．３ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１から２０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの褐色固体（１．４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ7.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.53 (br. s., 8H), 2.32 - 2.29 (m, 3H); ES-LCMS m/z 292.1 (M+H)。
【０２９３】
中間体２３：  ２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１３３】
0006538153.tif 000134
工程１：  ５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オール
【化１３４】
0006538153.tif 000135
【０２９４】
臭化水素酸（２００ｍＬ、３６８３ｍｍｏｌ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（３６ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜２：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オールの淡黄色油状物（２１ｇ、８６ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 208.0, 210.0 (M+H)。
【０２９５】
工程２：  ５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
【化１３５】
0006538153.tif 000136
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−オール（５ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（５．００ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．６３ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥからＰＥ／ＥＡ＝５／１へ）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの白色固体（５ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.07 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.47 (d, J = 3.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 265.9, 267.9 (M+H)。
【０２９６】
工程３：  ５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン
【化１３６】
0006538153.tif 000137
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（５．３ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（１．１９３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、（４−メトキシフェニル）メタノール（３．３０ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＥＡ（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とで分液し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１から５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの黄色固体（４．３ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 - 3.71 (m, 2H), 3.38 (s, 3H); ES-LCMS m/z 368.0, 370.0 (M+H)。
【０２９７】
工程４：  ２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１３７】
0006538153.tif 000138
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２７６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．５９６ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５９９ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１から５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．４５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの淡黄色固体（３．６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ8.03 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 296.2 (M+H-PMB)。
【０２９８】
中間体２４：  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１３８】
0006538153.tif 000139
工程１：  １−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化１３９】
0006538153.tif 000140
【０２９９】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−（ブロモメチル）−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）、塩酸ジメチルアミン（０．１９０ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５９７ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４００ｍｇ、１．８０８ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71-7.75 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); ES-LCMS m/z 222 (M+H)。
【０３００】
工程２：  １−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化１４０】
0006538153.tif 000141
Ｈ２ＳＯ４（２４．１０μｌ、０．４５２ｍｍｏｌ）中、１−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の混合物に、硝酸（２８．５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を３０分間撹拌した後、氷／水に注いだ。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝９に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ-ジメチルメタンアミン（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62-7.64 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.52 (s, 6H); ES-LCMS m/z 267 (M+H)。
【０３０１】
工程３：  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１４１】
0006538153.tif 000142
メタノール（５０ｍＬ）中、１−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．６ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）および亜鉛（１１．３０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（９．２４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とで分液し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３．５ｇの粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＤＣ／カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｌ  ／移動相Ａ：水（水＋０．１％ＨＣｌ）／移動相Ｂ：アセトニトリル／勾配：４３−６３Ｂ％）／流速：２５ｍｌ／分／流動時間：１５分）により精製し、灰白色固体４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン二塩酸（５６０．６５ｍｇ、１．８１４ｍｍｏｌ、収率１０．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ7.42 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.88 (s, 6H); ES-LCMS m/z 237.1 (M+H)。
【０３０２】
中間体２５：  （１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチル−プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４２】
0006538153.tif 000143
工程１：  ２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化１４３】
0006538153.tif 000144
【０３０３】
−３０℃に冷却したＴＨＦ（１Ｌ）中、イソ酪酸エチル（３７．９ｇ、３２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（１８８ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−３０℃で１時間撹拌した。この混合物に−３０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。全混合物を−３０℃で１時間撹拌した後、２５℃で１時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液、２００ｍＬ）で急冷した。この混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００：１）で精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルの淡黄色固体（５７．５ｇ、収率８３．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H)。
【０３０４】
工程２：  ２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化１４４】
0006538153.tif 000145
０℃に冷却したＨ２ＳＯ４（５００ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１１５ｇ、４１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（４４．４ｇ、４４０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を氷水（１．５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルの褐色油状物（１２０ｇ、３７６．１ｍｍｏｌ、収率８９．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24-1.17 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 320 (M+H)。
【０３０５】
工程３：  ２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸
【化１４５】
0006538153.tif 000146
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３９．２ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次に、ＴＨＦを除去した。この混合物のｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に調整した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（シリカゲル＝２０ｇ）（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１からＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸の黄色固体（１６．０４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41-8.26 (m, 1H), 7.70-7.54 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)。
【０３０６】
工程４：  ２−メチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミン
【化１４６】
0006538153.tif 000147
トルエン（１６０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（１６．０４ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．２１ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）を加えた。ジフェニルリン酸アジド（１６．２２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を２０℃でさらに１時間撹拌した後、この混合物を１００℃で３時間撹拌した。この溶液を冷却し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、トルエン相を分離、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。１５％塩酸（３６ｍＬ）および酢酸（３６ｍＬ）の混合物を加え、得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次に、水層を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、２−メチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミンの黄色油状物（８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、収率４９．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.03-7.86 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 263.4 (M+H)。
【０３０７】
工程５：  （２−メチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）−プロパン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４７】
0006538153.tif 000148
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、２−メチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−アミン（６ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２２．８８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次に、この溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とで分液した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（２−メチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６７５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を得た。TLC (PE/EtOAc = 5:1, Rf = 0.6):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.39-8.25 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (s, 6H); ES-LCMS m/z 307.3 (M-t-Bu+H)。
【０３０８】
工程６：  （１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４８】
0006538153.tif 000149
メタノール（６０ｍＬ）中、（２−メチル−１−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．６７５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パラジウム炭素（水中１０％、０．１９６ｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気（１５Ｐｓｉ）下２０℃で５時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、（１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの黄色油状物（４．５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を得た：TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.4); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.18 (br. s., 6H)。
【０３０９】
中間体２６：  ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１４９】
0006538153.tif 000150
工程１：  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化１５０】
0006538153.tif 000151
【０３１０】
硫酸（５０ｍｌ、９３８ｍｍｏｌ）中、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、硝酸（３．５３ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、１時間９０℃に温めた。次に、この混合物を氷水に滴下した。その後、この混合物を濾過し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の白色固体（５ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
【０３１１】
工程２：  Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１５１】
0006538153.tif 000152
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１１２ｍＬ、２．３３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５５７ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンズアミドを加えた（４００ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、収率５２．４％）。TLC (DCM/MeOH = 15:1, Rf 0.4): 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34-2.29 (m, 6H); ES-LCMS m/z 306.1(M+H)。
【０３１２】
工程３：  ３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１５２】
0006538153.tif 000153
メタノール（２０ｍＬ）中、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４００ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加えた。この混合物を水素下、２５℃、１６時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、３−アミノ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、収率７０．７％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.2): 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.28 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H); ES-LCMS m/z 276.1 (M+H)。
【０３１３】
本発明の化合物の製造
実施例１：  １−（２−フルオロ−４−（７−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１５３】
0006538153.tif 000154
工程１：（３−フルオロ−４−（３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ボロン酸
【化１５４】
0006538153.tif 000155
【０３１４】
アセトン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（２．７２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩＯ４（７．５４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（３−フルオロ−４−（３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ボロン酸の灰白色固体（４．５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.08 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57-7.44 (br, 3H), 6.65-6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93-4.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.66-4.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74(s, 3H); ES-LCMS m/z 429.1 (M+H)。
【０３１５】
工程２：（Ｅ）−３−（フラン−３−イル）アクリル酸
【化１５５】
0006538153.tif 000156
ピリジン（１５ｍＬ）中、フラン−３−カルバルデヒド（２．３ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸（２．７４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。ピペリジン（０．２０４ｇ、２．３９４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却した。その後、この溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、６Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液をＥＡで希釈した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた（Ｅ）−３−（フラン−３−イル）アクリル酸（２．４９ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ、収率７５％）。TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.20-6.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 139.0 (M+H)。
【０３１６】
工程３：（Ｅ）−３−（フラン−３−イル）アクリロイルアジド
【化１５６】
0006538153.tif 000157
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（フラン−３−イル）アクリル酸（２．４９ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１８９ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＰＰＡ（５．４６ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃に４時間置いた。次に、この溶液をＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、濾過し、（Ｅ）−３−（フラン−３−イル）アクリロイルアジドの淡黄色固体（３．４６ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、収率１１８％）を得た：１H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.16 (s, 3H); 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.69 (s, 1H), 7.65-7.61 (d, J =16 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.15-6.11 (d, J =16 Hz, 1H)。
【０３１７】
工程４：  フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化１５７】
0006538153.tif 000158
１，２−ジクロロベンゼン（３１．２ｇ、２１２ｍｍｏｌ）中、（Ｅ）−３−（フラン−３−イル）アクリロイルアジド（３．４６ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（０．０２２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８０℃で２時間置いた。次に、この溶液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの淡黄色固体（７６５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96-7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84-6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70-6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 241 (M+H)。
【０３１８】
工程５：  ４−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化１５８】
0006538153.tif 000159
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（７．６３μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間置いた。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた４−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率５０．５％）。TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6): ES-LCMS m/z 214.9-215.9 (M+H)。
【０３１９】
工程６：  １−（２−フルオロ−４−（７−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１５９】
0006538153.tif 000160
１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−（３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）および水（０．６００ｍＬ）中、４−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７．０９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波下、１１０℃で３０分間撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却した。その後、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（２−フルオロ−４−（７−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の黄色固体（１６．８９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率１３．９７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22-8.20 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.63-6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90-4.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64-4.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 518.1 (M+H)。
【０３２０】
実施例２：  １−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１６０】
0006538153.tif 000161
工程１：  ２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【化１６１】
0006538153.tif 000162
【０３２１】
Ｎ２下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（４０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６４．１ｇ、２５３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４１．３ｇ、４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．７０ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４４ｇ、１５８ｍｍｏｌ、収率７４．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 1.30 (s, J = 3.6 Hz, 12H); ES-LCMS m/z 238.1 (M+H)。
【０３２２】
工程２：  ４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロアニリン
【化１６２】
0006538153.tif 000163
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（５ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．６３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０８２ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、１１０℃で１６時間撹拌した。次に、反応残渣を濾過し、濾液を濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロアニリンの白色固体（４ｇ、９．７７ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 369.1 (M +H)。
【０３２３】
工程３：  ３−エトキシ−５−（３−フルオロ−４−イソシアナトフェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化１６３】
0006538153.tif 000164
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロアニリン（１９７ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、トリホスゲン（７１．４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を６０℃で５分間置いた。次に、この混合物を室温まで冷却した。その後、この溶液を濃縮した。得られた３−エトキシ−５−（３−フルオロ−４−イソシアナトフェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、収率９５％）。TLC (PE/EA = 5/1, Rf = 0.5): ES-LCMS m/z 307.1 (M-87H)。
【０３２４】
工程４：  １−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１６４】
0006538153.tif 000165
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１２９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−エトキシ−５−（３−フルオロ−４−イソシアナトフェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２１２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｅｔ３Ｎ（０．１８６ｍＬ、１．３３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．５３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で１０時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、１−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の淡黄色固体（８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、収率２３．５３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 6H), 6.90-6.88 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.42-1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 636.0 (M+H)。
【０３２５】
工程５：  １−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１６５】
0006538153.tif 000166
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（２６．８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）（１０％）の溶液に加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２６℃で１０時間水素化した。その後、この溶液を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（１４．４０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率２２．２０％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.4): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.11-8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.35(m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.48-1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 516.1 (M+H)。
【０３２６】
実施例３：  １−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）尿素
【化１６６】
0006538153.tif 000167
工程１：  ２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチル
【化１６７】
0006538153.tif 000168
【０３２７】
トルエン（３００ｍＬ）中、２−（トリフェニルホスホランイリデン）酢酸エチル（８９ｇ、２５６ｍｍｏｌ）、２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（４０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３４時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製し、２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た（１５ｇ、収率２３％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.28 (m, 8H);ES-LCMS m/z 227.1 (M+H)。
【０３２８】
工程２：  １−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラン−４−カルボン酸エチル
【化１６８】
0006538153.tif 000169
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロペント−１−エンカルボン酸エチル（７．５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．９５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、１−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラン−４−カルボキシレートを黄色油状物とし得た（１．２ｇ、収率１０．６１％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.18 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.21(m, 5H); ES-LCMS m/z 209.1 (M+H)。
【０３２９】
工程３：  ２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン
【化１６９】
0006538153.tif 000170
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中、１−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラン−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、アンモニア（０．２０８ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン（２３ｍｇ、収率１６．６７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.9-2.72 (m, 4H), 2.06 (m, 2H); ES-LCMS m/z 136.1 (M+H)。
【０３３０】
工程４：  ４−ブロモ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン
【化１７０】
0006538153.tif 000171
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中、２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン（３４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、臭素（０．０１６ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。褐色固体が出現し、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、４−ブロモ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オンを褐色固体として得た（５０ｍｇ、収率９１％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.15 (m, 2H); ES-LCMS m/z 215.9 (M+2H)。
【０３３１】
工程５：  ４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン
【化１７１】
0006538153.tif 000172
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、４−ブロモ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン（２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２２．１５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．８４ｍｇ、９．３４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下、９０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していたこを示し、溶媒を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン（１１ｍｇ、収率４８．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.25 (m, 1H), 7.0-6.42 (m, 3H), 2.96-2.78 (m, 4H), 2.08 (m, 2H); ES-LCMS m/z 245.1 (M+H)。
【０３３２】
工程６：  １−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）尿素
【化１７２】
0006538153.tif 000173
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（９．２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（６．０１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物(mxture)を、６０℃で０．５時間撹拌し、ＬＣＭＳは反応を完了していたことを示し、溶媒を濃縮し、１−エトキシ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＴＨＦ（４ｍＬ）中、１−エトキシ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−１−オン（１０．５７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．０３μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３０分間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−フルオロ−４−（１−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）フェニル）尿素（５ｍｇ、収率２４．３１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 476.1 (M+H)。
【０３３３】
実施例４：  １−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１７３】
0006538153.tif 000174
工程１：  ４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【化１７４】
0006538153.tif 000175
【０３３４】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中、２，４−ジクロロニコチンルデヒド（８００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（３６４ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、８００ｍＬ）により精製し、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、２．４７４ｍｍｏｌ、収率５４．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.85 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H);  ES-LCMS m/z 154.0 (M+H)。
【０３３５】
工程２：  １Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７５】
0006538153.tif 000176
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２９．８ｍＬ、５２１ｍｍｏｌ）および水（０．１ｍＬ）の混合物を１００℃で８時間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了していたことを示し、溶媒を濃縮し、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オール（３００ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
【０３３６】
工程３：  ７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化１７６】
0006538153.tif 000177
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、Ｂｒ２（０．０３１ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で８時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.2-12.9 (m, 1H), 10.4-10.0 (m, 1H), 7.7-7.3 (m, 1H), 6.57-6.42 (m, 1H)  ; ES-LCMS m/z 214.0, 216.0 (M+H)。
【０３３７】
工程４：  １−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１７７】
0006538153.tif 000178
ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中、７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４０．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（７．６３ｍｇ、９．３４μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下、１２０℃で１３０分間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３５）により精製した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１．３３ｍｇ、２．４８０μｍｏｌ、収率２．６５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD+DMSO-d6) δ 8.49-8.21 (m, 2H),7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 1.72 (s, 1H); ES-LCMS m/z 518.1 (M+H)。
【０３３８】
実施例５：  １−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１７８】
0006538153.tif 000179
工程１：  ５−アミノ−５’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン
【化１７９】
0006538153.tif 000180
【０３３９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、６’−（ベンジルオキシ）−５’−エトキシ−６−メチル−５−ニトロ−２，３’−ビピリジン（１５０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．１８４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製し、５−アミノ−５’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、収率５９．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.07-7.05 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H); 2.38 (s, 3H), 1.45(t, J = 7.00 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 246 (M+H)。
【０３４０】
工程  ２：  ４−イソシアナト−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化１８０】
0006538153.tif 000181
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０３８ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を得た。次に、この混合物を３０分間６０℃に加熱し、混合物を濃縮し、４−イソシアナト−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た： ES-LCMS m/z 278 (M+33)。
【０３４１】
工程３：  １−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１８１】
0006538153.tif 000182
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−アミノ−５’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および４−イソシアナト−１−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０２ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を３０分間６０℃に加熱し、混合物を濃縮した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（５’−エトキシ−６’−ヒドロキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩の淡黄色固体（５４．０９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20-7.17 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.20 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 2.77-2.75 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 1.51 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.36-1.34 (d, J = 6.00 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 491 (M+H)。
【０３４２】
実施例６：  １−（３−（ジフルオロメチル）−４−イソプロポキシフェニル）−３−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）尿素
【化１８２】
0006538153.tif 000183
１：  ３−（ジフルオロメチル）−４−イソプロポキシアニリン
【化１８３】
0006538153.tif 000184
【０３４３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、２−（ジフルオロメチル）−１−イソプロポキシ−４−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４６３ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）および亜鉛（５６６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、３−（ジフルオロメチル）−４−イソプロポキシアニリン（１５０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90-6.80 (m, 3H), 6.85 (t, J = 56.00 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 1.26-1.25 (d, J = 6.00 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 202 (M+H)。
【０３４４】
工程２：  ２−（ジフルオロメチル）−４−イソシアナト−１−イソプロポキシベンゼン
【化１８４】
0006538153.tif 000185
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（ジフルオロメチル）−４−イソプロポキシアニリン（２００ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（１１８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を３０分間６０℃に加熱し、混合物を濃縮し、４−シアナト−２−（ジフルオロメチル）−１−イソプロポキシベンゼン（２１０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を得た；ES-LCMS m/z 260 (M+33)。
【０３４５】
工程３：  １−（３−（ジフルオロメチル）−４−イソプロポキシフェニル）−３−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）尿素
【化１８５】
0006538153.tif 000186
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−アミノ−５’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）、４−シアナト−２−（ジフルオロメチル）−１−イソプロポキシベンゼン（９３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１４ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を３０分間６０℃に加熱し、濃縮した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（３−（ジフルオロメチル）−４−イソプロポキシフェニル）−３−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）尿素塩酸塩の黄色固体（１６．７２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率７．８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71-8.69 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.85-7.82 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.40, 1H), 7.07 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.33-1.31 (d, J = 6.00 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 473 (M+H)。
【０３４６】
実施例７：  １−（２−フルオロ−４−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１８６】
0006538153.tif 000187
工程１：  ２−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）アニリン
【化１８７】
0006538153.tif 000188
【０３４７】
水（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中、（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（３００ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（３４１ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これをＥＡおよび水に溶かし、ＥＡで抽出して有機層を得た。この有機層を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(chormatography) により精製し、２−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）アニリン（３２０ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=2.8 Hz 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (dd, J =2.0 Hz and 12 Hz, 1H), 7.19 (dd, J =2.0 Hz and 12 Hz,1H), 6.84 (dd, J =9.2 Hz and 8.0 Hz, 1H) 3.97 (s, 3H), 2.75 (s,2H), 2.22 (s, 3H), ES-LCMS m/z 233.1 (M+H)。
【０３４８】
工程２：  ５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１８８】
0006538153.tif 000189
【０３４９】
ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−４−（６−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）アニリン（１７０ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、この残渣をＥＡに溶かした(disscolve)。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  8.01 (d, J=6 Hz 1H), 7.86(d, J=6 Hz 1H) 7.71 (d, J =12 Hz,1H), 7.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), ES-LCMS m/z 219.1 (M+H)。
【０３５０】
工程３：  １−（２−フルオロ−４−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１８９】
0006538153.tif 000190
Ｎ２下、室温で撹拌したＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２４．０１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で４０分間撹拌した。この混合物に５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４４．１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８５ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で４時間撹拌した後、ＨＰＬＣにより精製し、１−（２−フルオロ−４−（５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率２５．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (t, J=8.4 Hz 1H), 7.86 (dd, J=1.6 Hz and 8 Hz 2H) 7.59 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.66 (d, J=8 Hz 1H), ES-LCMS m/z 492.1 (M+H)。
【０３５１】
実施例８：  １−（５’−エトキシ−２−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１９０】
0006538153.tif 000191
工程１：  ５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン
【化１９１】
0006538153.tif 000192
【０３５２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、６−メチルピリジン−２−アミン（５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、０℃で撹拌した。この溶液にＮＢＳ（８．２３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン（３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), ES-LCMS m/z 188.9 (M+H)。
【０３５３】
工程２：  ４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１９２】
0006538153.tif 000193
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、１−イソプロポキシ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２雰囲気下、３０℃で撹拌した。この反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液(filitrate)を濃縮し、４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (m, 2H), 6.90 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (t, J =2.8 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (d, J =2.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 220.0 (M+H)。
【０３５４】
工程３：  １−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１９３】
0006538153.tif 000194
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．７１４ｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、６０℃で撹拌した。この反応混合物を６０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物(mixutre)にＥｔ３Ｎ（２．２３６ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）および４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．１７２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に、この溶液を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、１１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５００ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ、収率２１．６４％）を得た；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 9.6 Hz, J= 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 432.0 (M+H)。
【０３５５】
工程４：  １−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１９４】
0006538153.tif 000195
ジオキサン／水（２０ｍＬ）中、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８４６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０９５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１．１３０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で撹拌した。この反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製し、１−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、収率２５．１％）を得た；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.41 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J =2 Hz, 1H), 7.17 (d, J =9.2 Hz, 1H),7.04(d, J =8.4 Hz, 1H),6.92 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (d, J = 2 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。 ES-LCMS m/z 611.1 (M+H)。
【０３５６】
工程５：  １−（５’−エトキシ−２−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１９５】
0006538153.tif 000196
ＴＦＡ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、２５℃で撹拌した。この反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物(mixutre)を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（５’−エトキシ−２−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３４．６３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率１０．７８％）を得た、1H NMR (400 MHz, CD3OH) δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.17 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, J =2.0 Hz 2H), 4.57 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.45 (t, J =6.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J =6.0 Hz, 3H), ES-LCMS m/z 491.2 (M+H)。
【０３５７】
実施例９：  １−（５’−エトキシ−５−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化１９６】
0006538153.tif 000197
工程１：  ３−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化１９７】
0006538153.tif 000198
【０３５８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（３００ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１０８ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を６０℃で撹拌して３０分間還流させた。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応溶液を蒸発乾固させ、３−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を得た：ES-LCMS m/z 348.1 (M+MeOH)。
【０３５９】
工程２：  ３−（４−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化１９８】
0006538153.tif 000199
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−（（３−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）エタン−１−イリウム（２５０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−アミン（１４９ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１９４ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２２ｍＬ、１．５９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応混合物をＥＡ（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、純粋な生成物３−（４−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率３２．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 502.1 (M+H)。
【０３６０】
工程３：  ３−（４−（３−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化１９９】
0006538153.tif 000200
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−（（３−（４−（３−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）エタン−１−イリウム（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４．６０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液が入った反応容器を密閉し、マイクロ波にて、１１０℃で２０分間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、適正な生成物が見られたことを示し、この反応溶液を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製し、純粋な生成物２−（（３−（４−（３−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ）エタン−１−イリウム（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率３３．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.06-4.21 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.08-1.31 (m, 9H); ES-LCMS m/z 681.2 (M+H)。
【０３６１】
工程４：  １−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２００】
0006538153.tif 000201
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（４−（３−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（８．３６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応溶液を水（２ｍＬ）、ＮａＯＨ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）で急冷した。次に、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１、Ｒｆ＝０．５４）により精製し、純粋な生成物１−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.91 (br.s., 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82-3.76 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H); ES-LCMS m/z 639.2 (M+H)。
【０３６２】
工程５：  １−（５’−エトキシ−５−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２０１】
0006538153.tif 000202
ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（８ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）中、１−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応混合物を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＤＢ  ／カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ  ／移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ  ／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ  ／流速：２５ｍＬ／分／  勾配プロフィールディスクリプション：４０−６０（Ｂ％））により精製し、灰白色固体１−（５’−エトキシ−５−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（７．３６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.18-4.136 (m, 2H), 3.32 (br. s., 2H), 2.82 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H); ES-LCMS m/z 519.1 (M+H)。
【０３６３】
実施例１０：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２０２】
0006538153.tif 000203
工程１：  ２−クロロ−５−イソシアナト−４−メチルピリミジン
【化２０３】
0006538153.tif 000204
【０３６４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミン（３００ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（６２０ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を６０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した： ES-LCMS m/z 202.1 (M+MeOH)。
【０３６５】
工程２：  １−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２０４】
0006538153.tif 000205
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（４１９ｍｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１２６ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８６３ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−クロロ−５−イソシアナト−４−メチルピリミジン（３５０ｍｇ、２．０６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を６０℃で撹拌し、１時間還流させた。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応溶液をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１から１／２）により精製し、純粋な生成物１−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、収率３６．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); ES-LCMS m/z 373.0 (M+H)。
【０３６６】
工程３：  １−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２０５】
0006538153.tif 000206
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、１−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（２００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２０７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３９．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５２４ｍｇ、１．６１０ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波上、１１０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が適正な質量が見られたことを示した後、この反応溶液を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．５２）により精製し、生成物１−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（２５０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 476.1 (M-PMB+H), 596.1 (M+H)。
【０３６７】
工程４：  １−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２０６】
0006538153.tif 000207
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（１４０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４４．５ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応溶液に水（１０ｍＬ）を滴下した。この混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．５６）により精製し、生成物１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４２．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.47 - 1.42 (m, 3H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 598.1 (M+H)。
【０３６８】
工程５：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２０７】
0006538153.tif 000208
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４．２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物をＨ２雰囲気にて室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。次に、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  ／カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０ｕ  １５０＊２５ｍｍ／  移動相Ａ：水（０．０１ｍｏｌ／Ｌ（ＮＨ４）ＨＣＯ３）／  移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／  流速：２５ｍＬ／分／  勾配プロフィールディスクリプション：２８−５８（Ｂ％））により精製し、純粋な生成物１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８．６１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１３．３５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (br. s., 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 478.1 (M+H)。
【０３６９】
実施例１１：  １−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２０８】
0006538153.tif 000209
工程１：  ４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン
【化２０９】
0006538153.tif 000210
【０３７０】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（７２０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（４５０ｍｇ、１．５１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼンの淡黄色油状物（７５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た；ES-LCMS m/z 249.9 (M+MeOH+H)。
【０３７１】
工程２：  １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２１０】
0006538153.tif 000211
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−１−イソシアナトベンゼン（７５１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン（４５０ｍｇ、２．３１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６４５ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の淡黄色固体（２２０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、収率２３．１４％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 1.58 (s, 6H); ES-LCMS m/z 412.0, 410.0 (M+H)。
【０３７２】
工程３：  １−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２１１】
0006538153.tif 000212
水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２５０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素（２２０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、Ｃｓ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（５３．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブンにて１３０℃で３０分間照射した。この混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、１−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の灰白色固体（１５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率２４．７４％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 5H), 6.95-6.81 (m, 3H), 5.38-5.35 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.62-1.37 (m, 9H); ES-LCMS m/z 589.0 (M+H)。
【０３７３】
工程４：  １−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２１２】
0006538153.tif 000213
１−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素（１５０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、１００ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の灰白色固体（８４．３７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 469.1 (M+H)。
【０３７４】
実施例１２：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１３】
0006538153.tif 000214
工程１：  １−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１４】
0006538153.tif 000215
【０３７５】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０６ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１５分間撹拌した。次に、この混合物にＤＰＰＡ（２０９ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２４ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．４５）により精製し、１−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の淡黄色固体（８０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率２１．０８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 5.99-5.96 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.37-1.35 (m, 3H), 1.18 (s, 3H); ES-LCMS (m/z): 638.2 (M+H)。
【０３７６】
工程２：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１５】
0006538153.tif 000216
１−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、３０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア溶液）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：３６−６６（Ｂ％）；流速：２５ｍＬ／分；流動時間：１０分）により精製し、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（４．５８ｍｇ、８．８５μｍｏｌ、収率７．０５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44-1.29 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 518.1 (M+H)。
【０３７７】
実施例１３：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１６】
0006538153.tif 000217
工程１：  １−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１７】
0006538153.tif 000218
【０３７８】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０９５ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）を得、２５℃で１５分間撹拌した。次に、この混合物に、ＤＰＰＡ（１８８ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の淡黄色固体（１００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率２９．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.59-2.52 (m, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H); ES-LCMS (m/z): 638.1 (M+H)。
【０３７９】
工程２：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２１８】
0006538153.tif 000219
１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、３０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア溶液）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：４０−７０（Ｂ％）；流速：２５ｍＬ／分；流動時間：１０分）により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（４９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 518.1 (M+H)。
【０３８０】
実施例１４：  １−（４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２１９】
0006538153.tif 000220
工程１：  ２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸
【化２２０】
0006538153.tif 000221
【０３８１】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（３０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（０．４５０ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、この混合物を６０℃で１０時間撹拌した。この混合物を６．０ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌでｐＨ＝６．０まで酸性化した後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸の白色固体（１．５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)。
【０３８２】
工程２：  ２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド
【化２２１】
0006538153.tif 000222
０℃に冷却したＤＣＭ（２５０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（８．５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物に、二塩化オキサリル（３．０７ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣にＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮＨ３下、２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドの黄色油状物（５．５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS (m/z): 291.0 (M+H)。
【０３８３】
工程３：  ２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２２２】
0006538153.tif 000223
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（５ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．２０ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡＡ（３．６５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの淡黄色固体（４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.43 (s, 6H); ES-LCMS (m/z): 290.0 (M+H2O)。
【０３８４】
工程４：  ３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
【化２２３】
0006538153.tif 000224
ＥＡ（１００ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（４ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１２．２０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。冷却後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７．５で中和した。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリルの淡黄色固体（３．５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 1.34 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 243.1 (M+H)。
【０３８５】
工程５：  １−（４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２２４】
0006538153.tif 000225
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０５ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１５分間撹拌した。次に、この混合物に、ＤＰＰＡ（２０８ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１２２ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、１−（４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の淡黄色固体（８０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率２２．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.04 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 3H), 1.38 (s, 6H); ES-LCMS (m/z): 515.1 (M-PMB+H)。
【０３８６】
工程６：  １−（４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２２５】
0006538153.tif 000226
１−（４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（８０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、３０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア溶液）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：４２−７２（Ｂ％）；流速：２５ｍＬ／分；流動時間：１０分）により精製し、１−（４−（２−シアノ−２−メチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の白色固体（２２．６７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 515.1 (M+H)。
【０３８７】
実施例１５：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２２６】
0006538153.tif 000227
工程１：  ２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミン
【化２２７】
0006538153.tif 000228
【０３８８】
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２５．７ｇ、４８１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（３１．４ｇ、４８１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を７０℃で５０時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＥＡ＝１＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミンの淡黄色固体（２ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ、収率２９．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.88 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 144.2 (M+H)。
【０３８９】
工程２：  ２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−アミン
【化２２８】
0006538153.tif 000229
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＤＭＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．２２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミン（１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．６７ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２４４ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応容器を１１０℃で３時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−アミンの淡黄色固体（１．６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、収率６２．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 367.1 (M+H)。
【０３９０】
工程３：  ３−イソシアナト−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール
【化２２９】
0006538153.tif 000230
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン（３００ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１８３ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、３−イソシアナト−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール（３００ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ、収率７７％）の黄色固体を得た：ES-LCMS m/z: 253.0m (M+MeOH)。
【０３９１】
工程４：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２３０】
0006538153.tif 000231
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、３−イソシアナト−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール（１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−アミン（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２６ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物にＴＨＦ（１５ｍＬ）中、３−イソシアナト−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール（１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のさらなる溶液を追加し、この混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の黄色固体（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を得た。ＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、３０ｍＬ）中、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の白色固体（５．９７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２．８２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD + CDCl3) δ: 9.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 467.1 (M+H)。
【０３９２】
実施例１６：  １−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２３１】
0006538153.tif 000232
工程１：  ５−ブロモ−２−イソシアナト−３−メチルピラジン
【化２３２】
0006538153.tif 000233
【０３９３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−アミン（４５０ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（２８４ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、５−ブロモ−２−イソシアナト−３−メチルピラジンの淡黄色油状物（５００ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を得た：ES-LCMS m/z 247.9 (M+MeOH+H)。
【０３９４】
工程２：  １−（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２３３】
0006538153.tif 000234
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−イソシアナト−３−メチルピラジン（５０７ｍｇ、２．３６９ｍｍｏｌ）の混合物に、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン（４００ｍｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５７３ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製した。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）を合わせ、濃縮し、１−（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の淡黄色固体（１５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、収率９．１０％）を得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.79 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); ES-LCMS m/z 409.9 (M+2)。
【０３９５】
工程３：  １−（５−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２３４】
0006538153.tif 000235
水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、１−（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素（８５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＣｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブンにて１２０℃で３０分間照射した。この混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、１−（５−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の黄色固体（２０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率６．５７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 6H), 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 587.1 (M+H)。
【０３９６】
工程４：  １−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素
【化２３５】
0006538153.tif 000236
１−（５−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素塩酸塩の白色固体（１．２ｍｇ、２．３８６μｍｏｌ、収率７．００％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.92 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 467.2 (M+H)。
【０３９７】
実施例１７：  １−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２３６】
0006538153.tif 000237
工程１：  （４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３７】
0006538153.tif 000238
【０３９８】
水（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−２−オール（６００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）ボロン酸（８１７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＣｓ２ＣＯ３（２２４７ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブンにて１００℃で１時間照射した。この混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。有機相を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率１０．１３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); ES-LCMS m/z 287.2 (M+H)。
【０３９９】
工程２：  ５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２３８】
0006538153.tif 000239
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３９．８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た：ES-LCMS m/z 187.1 (M+H)。
【０４００】
工程３：  ４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化２３９】
0006538153.tif 000240
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ジトリクロロメチルエステル（５６．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
【０４０１】
工程４：  １−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素
【化２４０】
0006538153.tif 000241
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５−（４−アミノフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の混合物に、４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６５．２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を５０℃で４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、１−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率１５．４７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.20 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 402.1 (M+H)。
【０４０２】
工程５：  ４−（４−（３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４１】
0006538153.tif 000242
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（４−ホルミル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）尿素（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３１ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３１ｍＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、この混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８．４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その後、２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、４−（４−（３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を得た：ES-LCMS m/z 572.2 (M+H)。
【０４０３】
工程６：  １−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２４２】
0006538153.tif 000243
４−（４−（３−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素二塩酸塩（２．４８ｍｇ、４．５６μｍｏｌ、収率１３．０２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.59 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.39 (s, 4H); ES-LCMS m/z 472.2 (M+H)。
【０４０４】
実施例１８：  １−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２４３】
0006538153.tif 000244
工程１：  １−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２４４】
0006538153.tif 000245
【０４０５】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン（１５０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２３７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波内、１１０℃で３０分間撹拌した。次に、この反応残渣を濾過し、濾液を濃縮し、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の黄色固体（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率３４．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 612.2 (M+H)。
【０４０６】
工程２：  １−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２４５】
0006538153.tif 000246
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（４０．１３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H);  ES-LCMS m/z 522.2 (M+H)。
【０４０７】
実施例１９：  １−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２４６】
0006538153.tif 000247
工程１：（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸
【化２４７】
0006538153.tif 000248
【０４０８】
ピリジン（３００ｍＬ）中、フラン−２−カルバルデヒド（３０ｇ、３１２ｍｍｏｌ）およびマロン酸（３５．７ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でピペリジン（３．０９ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、６Ｍ塩酸で酸性化した。得られた沈澱を濾取し、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（３２ｇ、２２７ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 139.1 (M+H)。
【０４０９】
工程２：（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイルアジド
【化２４８】
0006538153.tif 000249
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０．３ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）の混合物に、氷冷下でＤＰＰＡ（５４．８ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。この反応溶液をＥＡ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）の混合物に注ぎ、この混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイルアジド（２４ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H)。
【０４１０】
工程３：  フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化２４９】
0006538153.tif 000250
トルエン（１００ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイルアジド（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を１，２−ジクロロベンゼン（９０ｇ、６１３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．０６２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）に溶かした。この混合物を１８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした。沈澱を濾去し、濾液を濃縮し、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H);  ES-LCMS m/z 136.1 (M+H)。
【０４１１】
工程４：  ７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化２５０】
0006538153.tif 000251
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で１０分かけてＭｅＣＮ中、ＮＢＳ（８．５６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、１０分間室温まで温めた。この混合物に水（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。灰白色固体を濾取し、乾燥させ、７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率１６．１０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H);  ES-LCMS m/z 214.0, 215.9 (M+H)。
【０４１２】
工程５：  １−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２５１】
0006538153.tif 000252
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６５６ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７６１ｍｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波内、１１０℃で３０分間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（４８．１８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率７．６３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 518.0 (M+H)。
【０４１３】
実施例２０：  １−（４−（５−シクロプロポキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２５２】
0006538153.tif 000253
工程１：  ３−ブロモ−５−シクロプロポキシピリジン
【化２５３】
0006538153.tif 000254
【０４１４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−３−オール（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモシクロプロパン（３．８２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．４３１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．９４ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５０℃で３２時間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−ブロモ−５−シクロプロポキシピリジンの黄色油状物（１．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、収率１９．５１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.28 (m, 2H), 7.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 0.84-0.78 (m, 4H); ES-LCMS m/z 214.0, 216.0 (M+H)。
【０４１５】
工程２：  ３−ブロモ−５−シクロプロポキシピリジン  １−オキシド
【化２５４】
0006538153.tif 000255
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−シクロプロポキシピリジン（１．５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．８１４ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（５０ｍＬ×３）とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた３−ブロモ−５−シクロプロポキシピリジン１−オキシド（１．２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率５５．８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.07 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 4H);  ES-LCMS m/z 229.9, 231.9(M+H)。
【０４１６】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−３−シクロプロポキシピリジン
【化２５５】
0006538153.tif 000256
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−シクロプロポキシピリジン１−オキシド（１．２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（９．７２ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で１６時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）とび飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−３−シクロプロポキシピリジンの黄色油状物（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、収率６５．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 4H);  ES-LCMS m/z 247.9, 249.9 (M+H)。
【０４１７】
工程４：  ５−ブロモ−３−シクロプロポキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化２５６】
0006538153.tif 000257
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−シクロプロポキシピリジン（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、（４−メトキシフェニル）メタノール（０．６１２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．２４１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）と水（５０ｍＬ）とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−３−シクロプロポキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの黄色固体（１．２ｇ、２．３９９ｍｍｏｌ、収率５９．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H),6.86 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 0.84-0.79 (m, 4H);  ES-LCMS m/z 350.0, 352.0 (M+H)。
【０４１８】
工程５：  １−（４−（５−シクロプロポキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２５７】
0006538153.tif 000258
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、５−ブロモ−３−シクロプロポキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１８０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２８９ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３５ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（４−（５−シクロプロポキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルｔｈｙｌオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の黄色油状物（１８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、収率５３．６％）    を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 6.40-6.37 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.85-0.80 (m, 4H); ES-LCMS m/z 534.0 (M-PMB+H)。
【０４１９】
工程６：  １−（４−（５−シクロプロポキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２５８】
0006538153.tif 000259
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（４−（５−シクロプロポキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ、１０％）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（４−（５−シクロプロポキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（４６．２７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.89-0.77 (m, 4H);  ES-LCMS m/z 534.2 (M+H)。
【０４２０】
実施例２１：  １−（４−（５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２５９】
0006538153.tif 000260
工程１：  ３−ブロモ−５−メトキシピリジン  １−オキシド
【化２６０】
0006538153.tif 000261
【０４２１】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（３．６ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．９６ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１００ｍＬ×２）とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた３−ブロモ−５−メトキシピリジン  １−オキシド（４ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ、収率７７％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02-8.01 (m 1H), 7.92-7.91(m 1H), 7.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); ES-LCMS m/z 204.1, 206.1 (M+H)。
【０４２２】
工程２：  ５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン
【化２６１】
0006538153.tif 000262
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、３−ブロモ−５−メトキシピリジン  １−オキシド（２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１８．２７ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、ＥＡ（１００ｍＬ×２）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）。ＴＬＣにより生成物を含有することが判明した総ての画分（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジンの淡黄色油状物（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H);  ES-LCMS m/z 222.0, 224.0 (M+H)。
【０４２３】
工程３：  ２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メトキシピリジン
【化２６２】
0006538153.tif 000263
フェニルメタノール（４．８６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム（０．３１０ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）と水（８０ｍＬ）とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メトキシピリジンの淡黄色油状物（１．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H);  ES-LCMS m/z 294.0, 296.0 (M+H)。
【０４２４】
工程４：  ４−（６−（ベンジルオキシ）−５−メトキシピリジン−３−イル）アニリン
【化２６３】
0006538153.tif 000264
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メトキシピリジン（１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、（４−アミノフェニル）ボロン酸塩酸塩（０．３９４ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４３ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２４９ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。残渣を濾過し、濾液を蒸発せ、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−（６−（ベンジルオキシ）−５−メトキシピリジン−３−イル）アニリン（８００ｍｇ、２．４８１ｍｍｏｌ、収率７３．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 2H); ES-LCMS m/z 307.0 (M+H)。
【０４２５】
工程５：  ５−（４−アミノフェニル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２６４】
0006538153.tif 000265
塩酸（１５８７μｌ、５２．２ｍｍｏｌ）中、４−（６−（ベンジルオキシ）−５−メトキシピリジン−３−イル）アニリン（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応残渣を濃縮し、５−（４−アミノフェニル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.62 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H); ES-LCMS m/z 217.2 (M+H)。
【０４２６】
工程６：  １−（４−（５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２６５】
0006538153.tif 000266
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メチルオキセタン（２５０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の混合物に、５−（４−アミノフェニル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（２１８ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５５ｍＬ、１．８３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。次に、反応残渣を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（４−（５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の桃色固体（１３１．５５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率２９．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2 Hz, 1H),6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); ES-LCMS m/z 490.1 (M+H)。
【０４２７】
実施例２２：  １−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２６６】
0006538153.tif 000267
工程１：（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸
【化２６７】
0006538153.tif 000268
【０４２８】
ピリジン（３００ｍＬ）中、フラン−２−カルバルデヒド（３０ｇ、３１２ｍｍｏｌ）およびマロン酸（３５．７ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でピペリジン（３．０９ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、６Ｍ塩酸で酸性化した。生じた沈澱を濾取し、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（３２ｇ、２２７ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 139.1 (M+H)。
【０４２９】
工程２：（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイルアジド
【化２６８】
0006538153.tif 000269
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリル酸（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０．３ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）の混合物に、氷冷下でＤＰＰＡ（５４．８ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。この反応溶液をＥＡ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）の混合物に注ぎ、この混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイルアジド（２４ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H)。
【０４３０】
工程３：  フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化２６９】
0006538153.tif 000270
トルエン（１００ｍＬ）中、（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイルアジド（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を１，２−ジクロロベンゼン（９０ｇ、６１３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．０６２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）に溶かした。この混合物を１８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした。沈澱を濾去し、濾液を濃縮し、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H);  ES-LCMS m/z 136.1 (M+H)。
【０４３１】
工程４：  ７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン
【化２７０】
0006538153.tif 000271
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で１０分かけて、ＭｅＣＮ中ＮＢＳ（８．５６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、１０分間室温まで温めた。この混合物に水（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。灰白色固体を濾取し、乾燥させて７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（１．５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、収率１６．１０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H);  ES-LCMS m/z 214.0, 215.9 (M+H)。
【０４３２】
工程５：  １−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２７１】
0006538153.tif 000272
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６５６ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７６１ｍｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波下、１１０℃で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の黄色固体（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率７．００％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H);  ES-LCMS m/z 518.0 (M+H)。
【０４３３】
工程６：  １−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２７２】
0006538153.tif 000273
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物(mixure)をＨ２雰囲気下、２５℃で４８時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、１−（２−フルオロ−４−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素(ure)の白色固体（１７．１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.15 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H); ES-LCMS m/z 520.0 (M+H)。
【０４３４】
実施例２３：  １−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２７３】
0006538153.tif 000274
工程１：  ２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２７４】
0006538153.tif 000275
【０４３５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１．６２０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４．２２ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの淡黄色油状物（４．８ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (dd, J = 8.4, 14.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 1.89 (s, 6H);  ES-LCMS m/z 214.1 (M+H)。
【０４３６】
工程２：  ２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２７５】
0006538153.tif 000276
Ｈ２ＳＯ４（２２．０８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）中、２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（４．８ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムニトロペルオキソ酸（２．７３ｇ、２７．０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの淡黄色油状物（５ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 8.53 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H) 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 1.95 (s, 6H);  ES-LCMS m/z 259.0 (M+H)。
【０４３７】
工程３：  ２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【化２７６】
0006538153.tif 000277
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０％）を加えた。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの赤色油状物（６．７ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 1.77 (s, 6H);  ES-LCMS m/z 229.1 (M+H)。
【０４３８】
工程４：  １−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２７７】
0006538153.tif 000278
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０５３ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（８４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、この混合物に、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（６９．３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の黄色固体（１００ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 621.1 (M+H)。
【０４３９】
工程５：  １−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２７８】
0006538153.tif 000279
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物にＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を加えた後、反応残渣を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件；Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＤＣ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ：Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕＬ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；流動時間：１５分；勾配プロフィールディスクリプション：２５−５５（Ｂ％））により精製し、１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素塩酸塩の黄色固体（１９．１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率２２．１０％）を得た：  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 501.1 (M+H)。
【０４４０】
実施例２４：  １−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２７９】
0006538153.tif 000280
工程１：  ２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２８０】
0006538153.tif 000281
【０４４１】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（３．３８ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２．５９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの淡黄色油状物（８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.81 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４４２】
工程２：  ２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２８１】
0006538153.tif 000282
Ｈ２ＳＯ４（３９．４ｇ、４０２ｍｍｏｌ）中、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムニトロペルオキソ酸（４．８７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルと２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドの淡黄色混合物（７．８ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を得た。TLC (PE/EA=5:1, Rf=0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４４３】
工程３：  ２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２８２】
0006538153.tif 000283
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（７．８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（８．２９ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（６．３０ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水で洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（７．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率８８％）。TLC (PE/EA=5:1, Rf 0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４４４】
工程４：  ２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【化２８３】
0006538153.tif 000284
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ、１０％）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの淡黄色油状物（７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 215.1 (M+H)。
【０４４５】
工程５：  １−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２８４】
0006538153.tif 000285
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０６ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１６７ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、この混合物に、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（１３０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の黄色固体（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２．７７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 607.1 (M+H)。
【０４４６】
工程６：  １−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２８５】
0006538153.tif 000286
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。次に、反応残渣を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配プロフィールディスクリプション：３２−６２（Ｂ％））により精製し、１−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素塩酸塩の灰白色固体（３．１４ｍｇ、５．９１μｍｏｌ、収率３５．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 487.1 (M+H); TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.4)。
【０４４７】
実施例２５：  １−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２８６】
0006538153.tif 000287
工程１：  ２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２８７】
0006538153.tif 000288
【０４４８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（１０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（３．３８ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２．５９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの淡黄色油状物（８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.81 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４４９】
工程２：  ２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２８８】
0006538153.tif 000289
Ｈ２ＳＯ４（３９．４ｇ、４０２ｍｍｏｌ）中、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムニトロペルオキソ酸（４．８７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルおよび２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドの淡黄色混合物（７．８ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ、収率４７．７％）を得た。TLC (PE/EA = 5:1、Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４５０】
工程３：  ２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２８９】
0006538153.tif 000290
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（７．８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（８．２９ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（６．３０ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水で洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（７．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率８８％）。TLC (PE/EA = 5:1、Rf 0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４５１】
工程４：  ２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【化２９０】
0006538153.tif 000291
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ、１０％）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で６時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）  プロパンニトリルの淡黄色油状物（７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H);   ES-LCMS m/z 215.1 (M+H)。
【０４５２】
工程５：  １−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２９１】
0006538153.tif 000292
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．０５３ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（８４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、この混合物に、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（６５．０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の黄色固体（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 607.1 (M+H)。
【０４５３】
工程６：  １−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２９２】
0006538153.tif 000293
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件；カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；流動時間：１５分；勾配プロフィールディスクリプション：３６−６６（Ｂ％））により精製し、１−（４−（１−シアノエチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素塩酸塩の黄色固体（１８．５６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２１．４１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 487.1 (M+H)。
【０４５４】
実施例２６：  １−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２９３】
0006538153.tif 000294
工程１：  ２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２９４】
0006538153.tif 000295
【０４５５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１．６２０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４．２２ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの淡黄色油状物（４．８ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (dd, J = 8.4, 14.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 1.89 (s, 6H);  ES-LCMS m/z 214.1 (M+H)。
【０４５６】
工程２：  ２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル
【化２９５】
0006538153.tif 000296
Ｈ２ＳＯ４（２２．０８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）中、２−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（４．８ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムニトロペルオキソ酸（２．７３ｇ、２７．０ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリルの淡黄色油状物（５ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.95 (s, 6H);  ES-LCMS m/z 259.0 (M+H)。
【０４５７】
工程３：  ２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
【化２９６】
0006538153.tif 000297
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−メチル−２−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０％）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの赤色油状物（６．７ｇ、２４．９５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 1.77 (s, 6H);  ES-LCMS m/z 229.1 (M+H)。
【０４５８】
工程４：  １−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２９７】
0006538153.tif 000298
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０６ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１６７ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、この混合物に、２−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１３９ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の黄色固体（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２．７１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s., 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 501.2 (M-PMB+H)。
【０４５９】
工程５：  １−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化２９８】
0006538153.tif 000299
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加えた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＤＣ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ：Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕＬ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；流動時間：１５分；勾配プロフィールディスクリプション：３０−６０（Ｂ％））により精製し、１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素塩酸塩の灰白色固体（５．８１ｍｇ、１０．２８μｍｏｌ、収率６３．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 501.1 (M+H)。
【０４６０】
実施例２７：  １−（５’−エトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化２９９】
0006538153.tif 000300
工程１：  ５−ブロモ−２−イソシアナトピリジン
【化３００】
0006538153.tif 000301
【０４６１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−２−アミン（９００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（５０９ｍｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、５−ブロモ−２−イソシアナトピリジン（９１２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
【０４６２】
工程２：  １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３０１】
0006538153.tif 000302
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−イソシアナトピリジン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．７００ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）および４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（６２１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ０．２）により精製し、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４２６ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J =2.4, 8.8 Hz, 2H), 7.61(dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 446.0 (M+H)。
【０４６３】
工程３：  １−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３０２】
0006538153.tif 000303
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１７３ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波下、１１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨｃ＝３０：１、Ｒｆ０．３）により精製し、１−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１１２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率３５．０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.43 (t, J =7.2 Hz, 3H);  ES-LCMS m/z 625.1(M+H)。
【０４６４】
工程４：  １−（５’−エトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３０３】
0006538153.tif 000304
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１−（５’−エトキシ−６’−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１７．０４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ２下、２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製し、１−（５’−エトキシ−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３１．８３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率３９．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.80 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4,8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.63(s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 505.0(M+H)。
【０４６５】
実施例２８：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素
【化３０４】
0006538153.tif 000305
工程１：  １−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３０５】
0006538153.tif 000306
【０４６６】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．２ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１０２ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．２０９ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）および１−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．１０３ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ０．３）およびＬＣＭＳ反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ０．３）により精製し、１−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（４５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率１４．９１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.55 (s., 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (d, J = 1.5 Hz, 3H);ES-LCMS m/z 597.2 (M+H)。
【０４６７】
工程２：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素
【化３０６】
0006538153.tif 000307
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．１１１ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ０．４）は、反応が完了していたことを示した。この反応物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ、１Ｎ）で急冷した。この混合物を濾過し、濾液を乾燥させ、真空濃縮し、残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ０．２）および分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素を得た（２．０７ｍｇ、４．１８μｍｏｌ、収率１１．３２％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.14 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 493.1(M+H)。
【０４６８】
実施例２９：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素
【化３０７】
0006538153.tif 000308
工程１：  １−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３０８】
0006538153.tif 000309
【０４６９】
ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．２ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１０２ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．２０９ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）および１−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．１０３ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ０．３）およびＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この混合物を真空濃縮し、残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ０．３）により精製し、１−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（５０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率１２．６８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.15 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, J = 2.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 597.1 (M+H)。
【０４７０】
工程２：  １−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素
【化３０９】
0006538153.tif 000310
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．２５１ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が完了していたことを示した。この反応物を水（０．３ｍＬ）で急冷した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ０．５）により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.41 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.49-1.42 (m, 3H); ES-LCMS m/z 493.1 (M-PMB+H)。
【０４７１】
工程３：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素
【化３１０】
0006538153.tif 000311
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（３．４７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１０％）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（３．９１ｍｇ、７．８３μｍｏｌ、収率２３．９７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.01 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H);ES-LCMS m/z 493.1(M+H)。
【０４７２】
実施例３０：  １−（２−（ジフルオロメチル）−４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３１１】
0006538153.tif 000312
工程１：  ４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−ニトロベンゼン
【化３１２】
0006538153.tif 000313
【０４７３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．５ｇ、２．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．４３１ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発材料が消失したことを示した。この混合物を氷に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、１．９３６ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.09 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.51-7.24 (m, 1H)。
【０４７４】
工程２：  ４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）アニリン
【化３１３】
0006538153.tif 000314
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−ニトロベンゼン（０．５ｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）および亜鉛（１．２９７ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．０６１ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）が、出発材料が消失したことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをＥＡ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）アニリンの黄色固体（０．２６ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.69-6.41 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (brs, 2H); ES-LCMS m/z 221.9, 224.0 (M+H)。
【０４７５】
工程３：  １−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３１４】
0006538153.tif 000315
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４６．８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で撹拌した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−イソシアナトベンゼン（１１０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１５３ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１２４ｍＬ、０．８８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０．８４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−イソシアナトベンゼン（１１０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を７０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の固体（１３０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.03-6.76 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.96 (m, 8H), 1.30 (m, 3H); ES-LCMS m/z 535.1, 537.1 (M+H)。
【０４７６】
工程４：  １−（２−（ジフルオロメチル）−４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３１５】
0006538153.tif 000316
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７２．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１５．２５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率３３．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95-7.88 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.65 (m, 2H), 3.56-3.55 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 8H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 714.3 (M+H)。
【０４７７】
工程５：  １−（２−（ジフルオロメチル）−４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３１６】
0006538153.tif 000317
ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中、１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素二塩酸塩の白色固体（２１．８３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.10-5.83 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 4H), 3.72-3.26 (m, 8H), 3.12 (m, 2H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 594.2 (M+H)。
【０４７８】
実施例３１：  １−（４−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３１７】
0006538153.tif 000318
工程１：  ５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−オール
【化３１８】
0006538153.tif 000319
【０４７９】
アセトン（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．０５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で一晩、二水和物（３．１２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−オールの黄色固体（１．３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 276.1 (M+H)。
【０４８０】
工程２：  ３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン
【化３１９】
0006538153.tif 000320
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中、５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−オール（０．３ｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．１６１ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３０１ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製し、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジンの黄色固体（０．３９ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 397.1 (M+H)。
【０４８１】
工程３：  ４−（（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）アニリン
【化３２０】
0006538153.tif 000321
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（３９０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）および亜鉛（６４２ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５２５ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したこと  を示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これをＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製し、４−（（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）アニリン（２５０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 6.77-6.71 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 367.0 (M+H)。
【０４８２】
工程４：  １−（４−（（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３２１】
0006538153.tif 000322
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（６０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２１．６９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で撹拌した。３０分後、ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、１−エチル−４−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの褐色油状物（６５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）アニリン（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−エチル−４−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（６４．１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を７０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＨ２Ｏで洗浄した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、１−（４−（（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.31-2.65 (m, 8H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 680.1 (M+H)。
【０４８３】
工程５：  １−（４−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３２２】
0006538153.tif 000323
ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中、１−（４−（（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素二塩酸塩の無色の油状物（３４．９７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率７４．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.46-7.44 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.70-3.47 (m, 8H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 6H); ES-LCMS m/z 560.2 (M+H)。
【０４８４】
実施例３２：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３２３】
0006538153.tif 000324
工程１：  １−エチル−４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン
【化３２４】
0006538153.tif 000325
【０４８５】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）および１−エチルピペラジン（１．７８３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で撹拌した。２時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．６２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０から２０／１）により精製し、１−エチル−４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの黄色油状物（３ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.78-7.75 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.24 (br. s., 4H), 3.13 (m, 2H), 2.77 (br. s., 4H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 291.1 (M+H)。
【０４８６】
工程２：  １−エチル−４−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン
【化３２５】
0006538153.tif 000326
Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）中、１−エチル−４−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（０．７１６ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。濾液を濃縮し、１−エチル−４−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジンの黄色油状物（２．２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、収率６３．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 10H), 1.14 - 1.10 (m, 3H); ES-LCMS m/z 336.1 (M+H)。
【０４８７】
工程３：  ４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化３２６】
0006538153.tif 000327
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、１−エチル−４−（５−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（２．２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）および亜鉛（４．２９ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３．５１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ溶液を含む水／  移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／  流速：８０ｍＬ／分／  検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ  ／  カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０＊５０ｍｍ，１０ｕｍ／  カラム温度：室温／  勾配プロフィールディスクリプション：４０−７０（Ｂ％））により精製し、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリンの黄色固体（０．７ｇ、２．２６５ｍｍｏｌ、収率３４．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.74 - 2.15 (m, 10H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 306.1 (M+H)。
【０４８８】
工程４：  １−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３２７】
0006538153.tif 000328
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２３２ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（３１３ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５９ｍＬ、１．１３８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とで分液し、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の褐色固体（２００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、収率３５．９％）を得た：1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.18 (m, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 4H), 2.83 - 2.52 (m, 7H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 3H); ES-LCMS m/z 578.2 (M+H-PMB)。
【０４８９】
工程５：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３２８】
0006538153.tif 000329
ＤＣＭ中ＴＦＡ（５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）中、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。０．５時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。残渣をＭｅＣＮに溶かし、ＮＨ３．Ｈ２ＯでｐＨ８に調整した。この混合物を濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１／  カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ  ／  カラム温度：３０℃／  移動相：Ａ：０．０５％アンモニア溶液を含む水  Ｂ：ＭｅＣＮ／  流速：２５ｍＬ／分／  勾配プロフィールディスクリプション：４０−７０（Ｂ％））により精製した。凍結乾燥後、１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率２４．１６％）が得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.78 - 2.38 (m, 13H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 578.3 (M+H)。
【０４９０】
実施例３３：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３２９】
0006538153.tif 000330
工程１：  ４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−オール
【化３３０】
0006538153.tif 000331
【０４９１】
スルファミン酸（１０ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）中、４，６−ジメチルピリミジン−２−オール（３ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硝酸（１．６２０ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を０℃でＮａＯＨ水溶液に加え、ｐＨ８に調整した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、および塩。この混合物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１から１０／１）により精製し、４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−オールの黄色固体（１．６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.51 (s, 6H); ES-LCMS m/z 170.1 (M+H)。
【０４９２】
工程２：  ２−クロロ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン
【化３３１】
0006538153.tif 000332
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）中、４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２−オール（０．５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．０３６ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を氷水に加え、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整した。この混合物を濾過した。このケークを乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、２−クロロ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン（１３０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、収率２０．５２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.54 (s, 6H); ES-LCMS m/z 188.1 (M+H)。
【０４９３】
工程３：  ２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−アミン
【化３３２】
0006538153.tif 000333
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、２−クロロ−４，６−ジメチル−５−ニトロピリミジン（１３０ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）および亜鉛（４５．３ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３７．１ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−アミンの白色固体（８０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.33 (s, 6H)。
【０４９４】
工程４：  １−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３３３】
0006538153.tif 000334
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（３３．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を得た。得られた混合物を７０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、２−クロロ−５−イソシアナト−４，６−ジメチルピリミジン（５０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（９４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１４ｍＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−クロロ−５−イソシアナト−４，６−ジメチルピリミジン（５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を７０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、１−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（８０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.04 (m, 8H), 2.49 (m, 8H), 1.37 (m, 3H); ES-LCMS m/z 471.0 (M+H)。
【０４９５】
工程５：  １−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３３４】
0006538153.tif 000335
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４０．９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（８．６７ｍｇ、１０．６２μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６９．２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＥＡ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率２２．７７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.81-2.62 (m, 10H), 2.53 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 694.2 (M+H)。
【０４９６】
工程６：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３３５】
0006538153.tif 000336
ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素三塩酸塩（７．７９ｍｇ、１０．９２μｍｏｌ、収率１８．９４％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.68-3.47 (m, 8H), 2.95 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 574.2 (M+H)。
【０４９７】
実施例３４：  １−（４−（４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３３６】
0006538153.tif 000337
工程１：  ５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリミジン
【化３３７】
0006538153.tif 000338
【０４９８】
新鮮な切削ナトリウム（０．２０２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を２５℃で撹拌した。ナトリウムが消失した後、この混合物に５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリミジンの白色固体（２ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 4.54-4.49 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 236.9, 238.9 (M+H)。
【０４９９】
工程２：  ５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン
【化３３８】
0006538153.tif 000339
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）メタノール（０．６４０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２０２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリミジン（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン（１８０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、収率１０．０８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338.9, 340.9 (M+H)。
【０５００】
工程３：  １−（４−（４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３３９】
0006538153.tif 000340
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−（３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ボロン酸（１２６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．５７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波上、１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製し、１−（４−（４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の油状物（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率２９．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 6.92 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.63-4.53 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.39 (m, 3H); ES-LCMS m/z 643.1 (M+H)。
【０５０１】
工程４：  １−（４−（４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３４０】
0006538153.tif 000341
ＤＣＭ中ＴＦＡ（５ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）中、１−（４−（４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＫ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整した。溶媒を真空で除去した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（４−エトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率５５．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93-4.91 (m, 2H), 4.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 523.2 (M+H)。
【０５０２】
実施例３５：  １−（４−（２−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３４１】
0006538153.tif 000342
工程１：  ３−ブロモ−６−クロロ−２−エトキシピリジン
【化３４２】
0006538153.tif 000343
【０５０３】
親切な切削ナトリウム（０．１０１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。固体が溶解した後、３−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製し、３−ブロモ−２−クロロ−６−エトキシピリジン、３−ブロモ−２，６−ｄｉエトキシピリジンと３−ブロモ−６−クロロ−２−エトキシピリジンの混合物の白色固体（９３０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 235.9, 237.9 (M+H)。
【０５０４】
工程２：  ３−ブロモ−２−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化３４３】
0006538153.tif 000344
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）メタノール（２５７ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（１３５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。０．５時間後、３−ブロモ−６−クロロ−２−エトキシピリジン（４００ｍｇ、１．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーおよびキラルＨＰＬＣにより精製し、３−ブロモ−２−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの白色固体（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、収率１７．４８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338.0, 340.0 (M+H)。
【０５０５】
工程３：  １−（４−（２−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３４４】
0006538153.tif 000345
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、３−ブロモ−２−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−（３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ボロン酸（４５．６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（７．２４ｍｇ、８．８７μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７．８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波上、１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、１−（４−（２−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.89-4.88 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 642.2 (M+H)。
【０５０６】
工程４：  １−（４−（２−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３４５】
0006538153.tif 000346
ＤＣＭ中ＴＦＡ（５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）中、１−（４−（２−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ７調整した。溶媒を真空で除去した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（２−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（３ｍｇ、５．７０μｍｏｌ、収率１２．２０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90-4.88 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38-4.33 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 522.0 (M+H)。
【０５０７】
実施例３６：  １−（２−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３４６】
0006538153.tif 000347
工程１：  ５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−オール
【化３４７】
0006538153.tif 000348
【０５０８】
ＨＢｒ水溶液（５ｍＬ、４８％）中、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン（３００ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−オールの灰白色固体（０．２ｇ、１．０４２ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 192.0; 193.9 (M+H)。
【０５０９】
工程２：  １−（２−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３４８】
0006538153.tif 000349
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（３００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−オール（１３５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（４８．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７５ｍｇ、１．７６４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波上、１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かし、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）および分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製し、１−（２−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２．７５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 2H), 4.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H); ES-LCMS m/z 496.0 (M+H)。
【０５１０】
実施例３７：  １−（２−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３４９】
0006538153.tif 000350
工程１：  （４−フルオロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５０】
0006538153.tif 000351
【０５１１】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０７２ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロピリジン（１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．３９ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を淡黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.16 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 1.52 (s, 9H); ES-LCMS m/z 213.1 (M+H)。
【０５１２】
工程２：  ４−フルオロピリジン−２−アミン
【化３５１】
0006538153.tif 000352
ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中、（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＴＬＣ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、４−フルオロピリジン−２−アミン塩酸塩の固体（０．５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H); ES-LCMS m/z 134.9 (M+Na)。
【０５１３】
工程３：  ５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン
【化３５２】
0006538153.tif 000353
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、４−フルオロピリジン−２−アミン（０．６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５６３ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この固体は総て溶解した。次に、ＮＢＳ（０．７１９ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、５０％の生成物を示したに過ぎなかった。ＮＢＳ（０．７１９ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製、５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミンの灰白色固体（０．３ｇ、１．３１９ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.55 (brs, 2H); ES-LCMS m/z 192.9 (M+H)。
【０５１４】
工程４：  ５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−オール
【化３５３】
0006538153.tif 000354
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を５０％Ｈ３ＰＯ２水溶液（６９１ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）と混合した。この混合物を約２℃まで冷却し、温度を５℃より低く維持し、激しく撹拌しながら、水（１ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（４３．３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物をより低い温度で３０分間、次いで、室温でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、生じた沈澱を濾過し、水で洗浄した。ケークを乾燥させ、濃縮し、５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−オールの黄色油状物（８０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 191.9, 193.9 (M+H)。
【０５１５】
工程５：  １−（２−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３５４】
0006538153.tif 000355
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−オール（４０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−（３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）ボロン酸（１０７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、１−（２−フルオロ−４−（４−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（２．８８ｍｇ、５．８１μｍｏｌ、収率２．７９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 496.1 (M+H)。
【０５１６】
実施例３８：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３５５】
0006538153.tif 000356
工程１：  １−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３５６】
0006538153.tif 000357
【０５１７】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５３ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（８４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、３−（トリフルオロメチル）アニリン（６１．１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、１−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率７．１４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 554.1 (M+H)。
【０５１８】
工程２：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３５７】
0006538153.tif 000358
ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：  ＤＢ  ／カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ  ／移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ  ／流速：２５ｍＬ／分  ／勾配プロフィールディスクリプション：３０−６０（Ｂ％））により精製した。凍結乾燥後、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩の黄色固体（３ｍｇ、６．２３μｍｏｌ、収率３４．５％）が得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 434.1 (M+H)。
【０５１９】
実施例３９：  １−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）尿素
【化３５８】
0006538153.tif 000359
工程１：  １−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３５９】
0006538153.tif 000360
【０５２０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミン（６５ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５３．７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で撹拌した。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、２−クロロ−５−イソシアナト−４−メチルピリミジン（７０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン（７５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５４ｍＬ、１．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−クロロ−５−イソシアナト−４−メチルピリミジン（６８．５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を５０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＥＡに溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、１−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の黄色固体（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.03 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); ES-LCMS m/z 374.0 (M+H)。
【０５２１】
工程２：  １−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（７−（ベンジルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３６０】
0006538153.tif 000361
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、７−（ベンジルオキシ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン（５６．４ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．７５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波上、１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製し、１−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（７−（ベンジルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の褐色固体（６０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.18 (s, 1H), 8.97-8.92 (m, 2H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ES-LCMS m/z 563.0 (M+H)。
【０５２２】
工程３：  １−（２−（７−（ベンジルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素
【化３６１】
0006538153.tif 000362
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−（７−（ベンジルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（６０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で、塩化メチルマグネシウム（０．３５６ｍＬ、１．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、１−（２−（７−（ベンジルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率４７．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); ES-LCMS m/z 579.1 (M+H)。
【０５２３】
工程４：  １−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）尿素
【化３６２】
0006538153.tif 000363
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１−（２−（７−（ベンジルオキシ）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）の溶液をＨ２雰囲気下、２０℃で撹拌した。０．５時間、ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）は、出発材料が消失したことを示した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件下）により精製し、１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（４−メチル−２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）尿素の白色固体（３．２９ｍｇ、６．７４μｍｏｌ、収率２６．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.08 (s, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); ES-LCMS m/z 489.1 (M+H)。
【０５２４】
実施例４０：  １−（２−フルオロ−４−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３６３】
0006538153.tif 000364
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−オール（１７．６９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．７４ｍｇ、７．８４μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５１．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波上、１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１−（２−フルオロ−４−（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（１０．２１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２６．１％）が得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89-4.88 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 492.1 (M+H)。
【０５２５】
実施例４１：  １−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３６４】
0006538153.tif 000365
工程１：  ３−（４−（３−（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化３６５】
0006538153.tif 000366
【０５２６】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１１０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、５−ブロモ−２−イソシアナト−３−メチルピラジン（２２０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２７０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−イソシアナト−３−メチルピラジン（２００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を７０℃で撹拌した。２時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。残渣をＥＡ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、３−（４−（３−（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの白色固体（３３０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.16 (s, 6H); ES-LCMS m/z 503.0, 505.0 (M+H)。
【０５２７】
工程２：  ３−（４−（３−（５−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化３６６】
0006538153.tif 000367
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、３−（４−（３−（５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２４０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１８４ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波上、１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をＥＡ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製し、３−（４−（３−（５−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの黄色固体（１６０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.69 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.18-4.14 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.16 (s, 6H); ES-LCMS m/z 682.2 (M+H)。
【０５２８】
工程３：  １−（５−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３６７】
0006538153.tif 000368
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−（４−（３−（５−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）ウレイド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（８０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（８．９１ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＨ２ＯおよびＮａＯＨ（１０％）で急冷した。溶媒を真空で除去した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製し、１−（５−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の淡黄色固体（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 6H); ES-LCMS m/z 640.2 (M+H)。
【０５２９】
工程４：  １−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３６８】
0006538153.tif 000369
ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（１０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中、１−（５−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（５−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩（７．０６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２０．３１％）を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD and DMSO-d6) 8.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.53 (m, 3H), 0.89 (s, 6H); ES-LCMS m/z 520.1 (M+H)。
【０５３０】
実施例４２：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３６９】
0006538153.tif 000370
工程１：  １−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３７０】
0006538153.tif 000371
【０５３１】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５３ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（８４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、３−（トリフルオロメチル）アニリン（６１．１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の白色固体（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 3H); ES-LCMS m/z 554.1 (M+H)。
【０５３２】
工程２：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３７１】
0006538153.tif 000372
ＤＣＭ中ＴＦＡ（５ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）中、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：  ＤＢ  ／カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ  ／移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ  ／流速：２５ｍＬ／分  ／勾配プロフィールディスクリプション：３８−６８（Ｂ％））により精製した。凍結乾燥後、１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩の黄色固体（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率３３．０％）が得られた：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 434.0 (M+H)。
【０５３３】
実施例４３：  １−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３７２】
0006538153.tif 000373
工程１：  １−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３７３】
0006538153.tif 000374
【０５３４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５９ｍＬ、１．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（２５１ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１２ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒｆ＝０．４）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により再精製し、１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の褐色固体（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率９．１１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), LCMS m/z 579.1 (M+H)。
【０５３５】
工程２：  １−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３７４】
0006538153.tif 000375
ＤＣＭ中ＴＦＡ（３ｍＬ、２．２３２ｍｍｏｌ）中、１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＤＢ  ／カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ  ／移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ  ／流速：２５ｍＬ／分  ／勾配プロフィールディスクリプション：３８−６８（Ｂ％））により精製した。凍結乾燥後、１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素塩酸塩の黄色固体（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率５２．２％）が得られた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (br. s., 1H), 9.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 2.43 (br. s., 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 459.0 (M+H)。
【０５３６】
実施例４４：  １−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３７５】
0006538153.tif 000376
工程１：  １−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３７６】
0006538153.tif 000377
【０５３７】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０６ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１６７ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１４１ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の褐色固体（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率１０．２５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.08 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 6.92-6.86 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 3H); LCMS m/z 579.1 (M+H)。
【０５３８】
工程２：  １−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３７７】
0006538153.tif 000378
ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中、１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＤＢ  ／カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ  ／移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ  ／流速：２５ｍＬ／分  ／勾配プロフィールディスクリプション：２８−５８（Ｂ％））により精製した。凍結乾燥後、１−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素塩酸塩の黄色固体（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２３．３８％）が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 459.1 (M+H)。
【０５３９】
実施例４５：  １−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３７８】
0006538153.tif 000379
工程１：（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
【化３７９】
0006538153.tif 000380
【０５４０】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．６３７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４０２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１２０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５５ｍＬ、１４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。２時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノンの無色の油状物（１．３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 6H), 3.58-3.53 (m, 2H); ES-LCMS m/z 275.1 (M+H)。
【０５４１】
工程２：  ４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化３８０】
0006538153.tif 000381
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）（モルホリノ）メタノン（０．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（８．７５ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＭｅＯＨで急冷し、７０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの淡黄色油状物（０．８ｇ、１．７８４ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H); ES-LCMS m/z 261.1 (M+H)。
【０５４２】
工程３：  １−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３８１】
0006538153.tif 000382
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロアニリン（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３８ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２８．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で撹拌した。３０分後、ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、３−エトキシ−５−（３−フルオロ−４−イソシアナトフェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１１７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１０ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、８０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−エトキシ−５−（３−フルオロ−４−イソシアナトフェニル）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。ＬＣ−ＭＳ分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）および分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩の桃色固体（２３．０７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率１５．１３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 1.46 (t, 
J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 535.2 (M+H)。
【０５４３】
実施例４６：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素（化合物Ａ）
【化３８２】
0006538153.tif 000383
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．３８．４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次に、ＤＰＰＡ（１０４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン（４９．１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素（２０ｍｇ）を得、これにＴＦＡ（２０ｍＬ、ＤＣＭ中１０％）を加え、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ  ２８１；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア溶液）；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：３６−６６（Ｂ％）；流速：２５ｍＬ／分；流動時間：１０分）により精製し、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素の白色固体（１．８３ｍｇ、３．９２μｍｏｌ、１．収率５５１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS (m/z): 467.1 (M+H)。
【０５４４】
実施例４７：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３８３】
0006538153.tif 000384
工程１：  １−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３８４】
0006538153.tif 000385
【０５４５】
Ｎ２下、２０℃で撹拌したジオキサン（５ｍＬ）中、２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．２ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０６ｍＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．１６７ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、１ｍＬの１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．１４６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応溶液を撹拌しながら３時間１００℃に加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、１−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の淡黄色固体（４０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率１０．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.74 (s, 6H), 0.01 (s, 6H); ES-LCMS m/z 754.3 (M+H)。
【０５４６】
工程２：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３８５】
0006538153.tif 000386
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＤＣＭ（３ｍＬ）中、１−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）  フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（４０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ：ＤＣ  ／カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ  ／移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ  ／流速：２５ｍＬ／分  ／勾配プロフィールディスクリプション：１２−４２（Ｂ％））により精製し、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩の白色固体（１０．１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率３４．２％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, Rf = 0.4): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 6H); ES-LCMS m/z 520.1 (M+H)。
【０５４７】
実施例４８：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３８６】
0006538153.tif 000387
工程１：  １−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化３８７】
0006538153.tif 000388
【０５４８】
Ｎ２雰囲気 (atomsphere) 下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（０．１ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０５３ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．０８４ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物に、１ｍＬの１，４−ジオキサン中、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．０９１ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応溶液を撹拌しながら３時間、１００℃に加熱した。次に、この溶液を真空濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の淡黄色固体（８０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.88 (br. s., 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.42 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.74 (s, 6H), 0.00 (s, 6H)。
【０５４９】
工程２：  １−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３８８】
0006538153.tif 000389
Ｎ２雰囲気 (atomsphere) 下、２０℃で撹拌したＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（８０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配プロフィールディスクリプション：３４−６４（Ｂ％））により精製し、１−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩の黄色固体（２９．９６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, Rf = 0.4): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 6H);ES-LCMS m/z 520.1 (M+H)。
【０５５０】
実施例４９：  １−（４−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３８９】
0006538153.tif 000390
工程１：  ５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−オール
【化３９０】
0006538153.tif 000391
【０５５１】
０℃、空気中で撹拌したアセトン（１５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．６７９ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．９７１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この溶液に飽和ＮａＨＳＯ３溶液を加えた。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ０．６）により精製し、５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−オールの淡黄色固体（０．６ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ、収率６１．１％）    を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.38 (br, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 276.1 (M+H)。
【０５５２】
工程２：  ３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン
【化３９１】
0006538153.tif 000392
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）および５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−オール（２５０ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ  ０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジンの淡黄色固体（２５０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 397.1 (M+H)。
【０５５３】
工程３：  ３−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メチルオキセタン
【化３９２】
0006538153.tif 000393
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＴＨＦ（６ｍＬ）中、４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（４２．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。
【０５５４】
工程４：  ５−（４−アミノフェノキシ）−３−エトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３９３】
0006538153.tif 000394
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（２５０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（６．７１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１０％）の混合物を室温で撹拌した。この反応物をＨ−キューブ（登録商標）（設定：２０℃、流速）および触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃと用いて水素化した。ＴＬＣは、混合物が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、５−（４−アミノフェノキシ）−３−エトキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの褐色固体（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80-6.78 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 4H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.56 (br, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 247.1 (M+H)。
【０５５５】
工程５：  １−（４−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化３９４】
0006538153.tif 000395
Ｎ２下、４０℃で撹拌したＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５−（４−アミノフェノキシ）−３−エトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４８０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７０ｍＬ、１．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メチルオキセタン（２２２ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、１−（４−（（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素の灰白色固体（１２６．１６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m,1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.96(dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89-4.83 (m, 2H), 4.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H),  1.71(s, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 520.1 (M+H)。
【０５５６】
実施例５０：  １−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩
【化３９５】
0006538153.tif 000396
工程１：  ３−ブロモ−５−エトキシピリジン
【化３９６】
0006538153.tif 000397
【０５５７】
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−３−オール（４５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７１．５ｇ、５１７ｍｍｏｌ）およびＥｔＩ（４８．４ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ０．４）は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムにより精製し、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（３０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、収率５２．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J =7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 204 (M+2H)。
【０５５８】
工程２：  ３−ブロモ−５−エトキシピリジン  １−オキシド
【化３９７】
0006538153.tif 000398
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（２８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（２８．７ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１、Ｒｆ  ０．４）は、反応が完了していたことを示した。この混合物をｗＮａＳＯ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ブロモ−５−エトキシピリジン  １−オキシド（３０ｇ、１２８ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J =7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 220 (M+2H)。
【０５５９】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン
【化３９８】
0006538153.tif 000399
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−エトキシピリジン  １−オキシド（２８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１６８ｍＬ、１７９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ０．６）は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮した後、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製し、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（２６ｇ、１０６ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J =7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 238 (M+2H)。
【０５６０】
工程４：  ２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−エトキシピリジン
【化３９９】
0006538153.tif 000400
フェニルメタノール（１０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（７００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム（３４０ｍｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していたことを示した。この混合物を水で希釈し、この混合物をＥＡで抽出し、真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製し、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−エトキシピリジン（７５１ｍｇ、２．１９３ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 309 (M+2H)。
【０５６１】
工程５：  ２−（ベンジルオキシ）−３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４００】
0006538153.tif 000401
Ｎ２下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−エトキシピリジン（１．５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４８３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．９５５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１７８ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（ベンジルオキシ）−３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの淡黄色油状物（１．２ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 4H), 5.50 (s, 2H),4.13-4.08 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H); ES-LCMS m/z 356.2 (M+H)。
【０５６２】
工程６：  ６’−（ベンジルオキシ）−５’−エトキシ−６−メチル−５−ニトロ−２，３’−ビピリジン
【化４０１】
0006538153.tif 000402
Ｎ２下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４９１ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９３８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応容器を密閉し、ＣＥＭディスカバーにて、初期１００Ｗを用い１５分間１１０℃に加熱した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、目的生成物６’−（ベンジルオキシ）−５’−エトキシ−６−メチル−５−ニトロ−２，３’−ビピリジン（２５０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.34 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.55 (s, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 366.1 (M+H)。
【０５６３】
工程７：  ５−アミノ−５’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン
【化４０２】
0006538153.tif 000403
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、６’−（ベンジルオキシ）−５’−エトキシ−６−メチル−５−ニトロ−２，３’−ビピリジン（２５０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７．２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。この反応物を、Ｈ−キューブ（設定：２０℃、流速）および触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素化した。ＴＬＣは、混合物が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、５−アミノ−５’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オンの黄色油状物（１５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H),3.86 (br, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 246.1 (M+H)。
【０５６４】
工程８：  ３−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メチルオキセタン
【化４０３】
0006538153.tif 000404
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＴＨＦ（６ｍＬ）中、４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２１．０１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。
【０５６５】
工程９：  １−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩
【化４０４】
0006538153.tif 000405
Ｎ２下、４０℃で撹拌したＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−アミノ−５’−エトキシ−６−メチル−［２，３’−ビピリジン］−６’（１’Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．９９６ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６８ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メチルオキセタン（６６．８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（５’−エトキシ−６−メチル−６’−オキソ−１’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−５−イル）−３−（４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素塩酸塩の黄色固体（４１．７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.,58 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89-4.88 (m, 2H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 519.2 (M+H)。
【０５６６】
実施例５１：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化４０５】
0006538153.tif 000406
工程１：  ４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４０６】
0006538153.tif 000407
【０５６７】
Ｎ２下、−７０℃で撹拌したＴＨＦ（４０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（５．５ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．８１ｍＬ、１９．５２ｍｍｏｌ）を１分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。次に、この溶液に、−７０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を加えた。この溶液を−７０℃で１時間撹拌した。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。次に。この溶液を濃縮し、ＥＡと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの淡黄色油状物（１．７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H); ES-LCMS m/z 386.2 (M +H)。
【０５６８】
工程２：  ２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミン
【化４０７】
0006538153.tif 000408
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリミジン（２０ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５１．４ｇ、９６２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（６２．９ｇ、９６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を７０℃で５０時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＥＡ＝１＝１：１、Ｒｆ０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミンの淡黄色固体（１．８ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ、収率１３．０４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.92 (s, 1H), 2.33 (s, 3H); ES-LCMS m/z 144.1 (M+1)。
【０５６９】
工程３：  ２−クロロ−５−イソシアナト−４−メチルピリミジン
【化４０８】
0006538153.tif 000409
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＴＨＦ（８ｍＬ）中、２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−アミン（２５０ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１８１ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ES-LCMS m/z 202.1 (M+32)。
【０５７０】
工程４：  １−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化４０９】
0006538153.tif 000410
Ｎ２下、４０℃で撹拌したＴＨＦ（６ｍＬ）中、１−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン二塩酸塩（３００ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３９８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．５７μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−５−イソシアナト−４−メチルピリミジン（２４０ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ０．２）により精製し、１−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の淡黄色固体（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率７．４１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); ES-LCMS m/z 373.1 (M+H)。
【０５７１】
工程５：  １−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
【化４１０】
0006538153.tif 000411
Ｎ２下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．０００ｍＬ）中、（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（７３．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（９０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．４７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応容器を密閉し、ＣＥＭディスカバーにて、初期ノーマルを用い、２０分間１１０℃に加熱した。冷却後、この反応溶液を濃縮し、ＥＡと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素の褐色固体（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２０．８６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (br. s., 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 596.1 (M+H)。
【０５７２】
工程６：  １−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素
【化４１１】
0006538153.tif 000412
Ｎ２下、２０℃で撹拌したＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（４−アセチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）尿素（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．１６８ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、不純な生成物の淡黄色固体を得た。これを分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、１−（２−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿듧꺁駧늉鯥鎽볯钼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯颼볎뷯辽뷯膀迥螎볯躼볯鞼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽〱ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㤠ㄮ‶猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‶猨‬䠲Ⱙ㔠㤮‹猨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‱焨‬⁊‽⸷‰穈‬䠲Ⱙ㈠㔮‵猨‬䠳Ⱙㄠ㘮‱猨‬䠶Ⱙㄠ㌮‶琨‬⁊‽⸶‹穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㐠㈹‮䴨ㄫ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯鎼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯隼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ臣膀볯趽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸胣鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥뚺뛦銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯芙雩膀볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뫦늶苣龜ꧧ莿룧鞁胣议룦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁臧붙觨몛뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㠱⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㔱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㐰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄸ⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㐵⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㔲㜭㈮″洨‬䠲Ⱙ㘠㠮ⴷ⸶㔸⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㠴⠠ⱳㄠ⥈‬⸵ㄳ⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㌱㐭ㄮ‰洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㠮′猨‬䠳Ⱙ㈠㔮‹猨‬䠳Ⱙㄠ㐮ⴰ⸱㘳⠠Ɑ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㌶⸴′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣꒼볯궼볯閼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯薽볯ꢼ룤ꢼ볯貽볯邼볯閼뷯겼胣銼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯₣込苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯鎼볯銈볯銼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ꺁臧붙觨몛뷤袼볯鞼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯邼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽㨵ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㐮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㤴⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㜴ⴠ㤠㐮‴洨‬䠱Ⱙ㠠㐮‱猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‸猨‬䠱Ⱙ㠠〮‶猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‵猨‬䠱Ⱙ㘠ㄮ‸猨‬䠱Ⱙ㐠㌮‵搨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙ㈠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㐮‵猨‬䠳Ⱙㄠ㐮‸琨‬⁊‽⸶‹穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㐱㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄴ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ뷯꾼볯袼볯閼뷯겼볯궸胣鎼裢ꪂ苣붂藩뢅苣膃菣袼볯隼볯銼볯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃볯閼볯閼볯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯膀냥ꂴ볯鞼볯閼볯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣랰볯莽볯ꢼ볯醼뷯겼胣醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯閼볯趽볯邀鳥閃菣릂苣薆臣肸駦馼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣龁胣袲뻦銂뿦随臣膀냦ꞁ듦蒵臣膀ꋩ뺹臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣꺁駧늉鯥鎽볯醼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯钼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㤮‵戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㠱⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠ㄮ″‭⸳㔹⠠Ɑ㌠⥈‬⸲㈱⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㘱⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㌠⥈‬⸱㘰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠⥈※䍌卍洠稯ㄠ㤹〮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄴ㰸愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯莄臣릒详鞁臣鶡藩袼볯銼뷯겼胣醼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯閼뷯膀볯鞼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣醰蟩骁臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥뚺뛦銂볯邼뷯꺁냦뒰臣ꢳ臣ꂁ뻥膀볯ꆼ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯薼볯芀䱔⁃倨⽅䅅㴠㔠ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤶›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎ㄠ⸳ㄷㄭ⸳㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㘳⠠ⱱ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㘵⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㠳⠠ⱴ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㤱⸷‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄴ㰹愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯銼뷯겼胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ볯鎼볯趽볯膀볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯钼뷯膀볯銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣蚂臣辁苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯骼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣貁裥躘臣龁럧ꚁ臣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣蒻觨릲諧ꦉ볯醼볯隼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㐠㐮″焨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㈠㔮‴猨‬䠶Ⱙㄠ㐮‰琨‬⁊‽⸷‱穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠㔱ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼⼼㹵볯ₚ銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯閼볯邼볯趽볯覼룤膀볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯銼볯螽胣醼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯邽뷯覼볯邼볯钼볯鞼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿껥ꢙ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀볯ꆼ臣뒰臣ꞁ裥늶臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯邼볯醼胣閼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯銼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯躼볯覼臣袂苣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣貁裥躘臣龁럧ꚁ臣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯醼볯鞼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸸㘸㠭㠮′洨‬䠱Ⱙ㠠〮ⴸ⸸㐰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㠴㜭㐮′洨‬䠲Ⱙ㘠㠮‷搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠲Ⱙ㔠㐮‹猨‬䠲Ⱙ㐠㐮″猨‬䠲Ⱙ㐠㈮ⴳ⸴㔱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㤷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㠵⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㈵ⴠㄠ㐮‵洨‬䠳Ⱙㄠ㐮‱琨‬⁊‽⸷‱穈‬䠳㬩䰠䵃⁓⽭⁺㌴⸸′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲕甯骼†볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈴㰱愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯邼뷯螽胣醼볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯膽볯ꢼ볯銼볯閼뷯겼胣隼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀鋦貋臣ꪁ臣覂뿦ꢼ볯貽臣邽볯鶼볯躼볯ꮁ룤貒臣龁胣鶁臣貾胣뺿臩鞁胣뺿臩놂菣꾂苣뒰볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁뿦躁苣벃苣銂鳧목매ꖇ臣鮁胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁臧붙觨몛뷤袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽〱ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵‾⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠ㄮ‶搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‷搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮⴸ⸴㈱⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㤵㈭㔮‶洨‬䠶Ⱙㄠ㐮‷琨‬⁊‽⸶‹穈‬䠳㬩䰠䵃⁓⽭⁺㤲⸰′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲖甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈴㰲愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯醼볯閼뷯螽胣邼볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯馼뷯螽胣邼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯낼볯ꆼ볯醼볯醼뷯螽胣邼볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼駦鎖볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯₣込苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯閼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ臣낁駧늉鯥鎽볯醼볯躼볯鎼뷯螽胣鎼볯隼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠㔠ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠㐮ⴴ⸹〴⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㜲㠭㈮″洨‬䠱Ⱙ㠠㈮‰猨‬䠱Ⱙ㜠㤮′猨‬䠲Ⱙ㜠㠮‴猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‹猨‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‷搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㈠㔮‷猨‬䠶Ⱙ㈠㐮‴猨‬䠳Ⱙㄠ㐮‸琨‬⁊‽⸶‹穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㠲㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯钼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣醼뷯겼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯馼뷯螽胣邼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥뚺뛦銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯芙雩醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣뚺뛦銂鳧목뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁臧붙觨몛뷤袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧颼볯钼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠ㄮ‸猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‷猨‬䠱Ⱙ㠠〮‰猨‬䠱Ⱙ㜠㤮′戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㔸⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤳㜭㈮‶洨‬䠲Ⱙ㘠㤮ⴲ⸶〹⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㠴⠠ⱳㄠ⥈‬⸵〳⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㜱㐭ㄮ‵洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㔮‸猨‬䠳Ⱙㄠ㐮ⴲ⸱㤳⠠Ɑ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㠵⸸‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯薽볯ꢼ룤ꢼ볯貽볯邼볯閼뷯겼胣銼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯₣込苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯鎼볯銈볯鎼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ꺁臧붙觨몛뷤袼볯躼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠㔠ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠㔮‰猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‹猨‬䠱Ⱙ㠠〮‷搨‬⁊‽⸲′穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‸‭⸷㈶⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㔵⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㔱⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㐳⠠ⱱ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㔷⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜴⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㘴‸䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼볯㲕甯骼†볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦⢗瑡浯灳敨敲许裢鞼볯莄臣릒详鞁臣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣袃苣랂裢閼裢ꢃ菣覃菣ꪃ苣뎃볯閼볯邼뷯螽胣醼볯钼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀뷯銈볯閽볯覽볯邼볯隼볯馼뷯겼胣醼볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯銂볯蚈臣醁臣醰蟩骁臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣銈볯邼蓢ꞁ鋦貋臣ꪁ臣覂胣뒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯궸胣銼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃볯銼볯颼뷯螽胣醼볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯銂苣ꎁ臣誂諥袁臣芀臣꺁뫦늶苣銈볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧⢩業畸敲ꮁꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽뫦늶苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁ냦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢钼裢ꢂ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鲃菣뎃藩袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯覼胣咂䍌⠠䕐䔯⁁‽㨲ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㐮㨩猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠㈮‱戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㘴㜭㈮′洨‬䠵Ⱙ㘠ㄮ‵戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸵㘲⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㐠〮′搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙㄠ㐮‱琨‬⁊‽⸶‷穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠㐷ㄮ⠠⭍⤱胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ銼裢꾂菣궃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾瑡浯灳敨敲许胣銼볯莄臣릒详鞁臣궼뷯꾼볯袼볯邼볯趽볯覼룤膀볯貼볯銈苣꾂菣궃裢隼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃菣ꪃ菣뢂菣袼볯邼뷯膀볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯邼볯閼볯躼볯螽胣馼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀뫤鮉볯隼볯躼볯螽胣馼볯銼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣閼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯鎼볯骼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯겼볯袼볯ꆼ볯ꖼ볯鶼볯鶼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵邼볯隼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣銼裢꾂菣궃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣꺁럦蒻觨몛뷤袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯钼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㜠㤮′猨‬䠱Ⱙ㈠㌮″猨‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯ㄠ㐴ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵볯ₚ銼裢꾂菣궃裢閼裢ꒂ苣랂苣誃菣銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈴㰹愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢愨潴獭桰牥⥥룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼볯邼뷯螽胣醼볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯醼볯醼뷯螽胣邼볯隼볯馼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀卅䰭䵃⁓⽭⁺〲⸲‱䴨㌫⤲胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾瑡浯灳敨敲许胣钼볯莄臣릒详鞁臣뒼볯ꚼ볯隼뷯겼볯궸胣钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣꒼볯ꆼ볯袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯钼볯鞼볯캙겼胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁럦蒻觨몛뷤袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠〮‵猨‬䠱Ⱙ㠠〮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㠮ⴳ⸷㠷⠠Ɑㄠ⥈‬⸷ㄷ⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴ㄳ⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㈠㠮ⴳ⸲㜷⠠Ɑ㘠⥈‬⸲㌵⠠ⱳ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㠳⸸‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲕甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌴㰱愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢愨潴獭桰牥⥥룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯鎼볯邼볯趽볯覼룤膀볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢钼裢ꢂ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鲃菣뎃藩袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥릮駥銂꿥視臣膀볯ꖼ볯螃苣릂苣邃菣ꮁ臣膀裥龜菣벃菣ꮃ苣ꢔ臣膀볯邼裥鎖볯醼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍뻥膀臣꺁迥鲿뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁ냦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯躼볯覼臣袂苣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣貁裥躘臣龁럧ꚁ臣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ臣邤觨몛뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯隼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎ㄠ⸰ㄱ⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㤠㌮‱猨‬䠱Ⱙ㠠㘮′戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸸㔴⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔱⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘴⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷ㄴ㜭㌮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㌮′搨‬⁊‽⸷″穈‬䠱Ⱙ㘠㌮″猨‬䠱Ⱙ㔠㐮‱猨‬䠲Ⱙ㐠㌮‰猨‬䠲Ⱙ㐠〮‹焨‬⁊‽⸷‱穈‬䠲Ⱙ㈠㠮‱猨‬䠶Ⱙ㈠㜮′⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜳⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㠵⸱‰䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲖甯骼†볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾瑡浯灳敨敲许胣銼볯莄臣릒详鞁臣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯隼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼裢钼裢ꢂ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯ꎼ볯鎼뷯螽胣뒰룤醼볯薼볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ莿룧鞁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯뚺蟥ꒉ臣鞁臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣뢅胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯醼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠ㄠ㨰ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢〠㌮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㤴⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜱⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠸㜭㠮‴洨‬䠱Ⱙ㜠㜮″搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㘠ㄮ‶猨‬䠱Ⱙ㐠㐮‷猨‬䠲Ⱙ㐠㌮‴焨‬⁊‽⸶‹穈‬䠲Ⱙ㈠㤮″猨‬䠶Ⱙ㈠㜮‶猨‬䠳Ⱙㄠ㐮‷琨‬⁊‽⸷‱穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㐠ㄹㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈苣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袃菣ꢂ菣궂苣ꆃ苣뎃볯銼볯躼볯隼뷯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯覼룤膀냥ꂴ볯鞼볯閼뷯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣鎼裢ꪂ苣붂菣뎃苣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯躼볯邼뷯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣颼볯莄臣銼볯芙雩膀볯钽볯ꢼ苣馕軥鞁臣貁苣릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯钽볯ꢼ볯閼볯趽볯覼苣ꂊ臣膀룤風臣랷郥ꦉ臣膀볯钽볯ꢼ볯閼볯趽볯覼룤膀볯膽볯ꖼ뷯袼볯銼볯鞼볯螽胣醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢뺁臣랆跥鞁臣貾胣뒰볯醼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣ꆼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯銂볯邼蓢鲀볯邼蓢ꞁ諥袁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣몛뷤銂냦袼볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣膀볯銈苣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯邼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㠠㘮‷猨‬䠱Ⱙ㐠㈮‰焨‬⁊‽⸷‱穈‬䠲Ⱙ㈠㠮‷焨‬⁊‽⸷″穈‬䠲Ⱙㄠ㈮‵琨‬⁊‽⸷‱穈‬䠳Ⱙㄠㄮ′琨‬⁊‽⸷‵穈‬䠳㬩䰠䵃⁓⽭⁺㤱⸷‰䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈苣궃菣銈볯銈苣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯銈苣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯钼뷯膀볯銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣꒮룦ꞁ볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯躼볯螽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꮁ뫦讁臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣뚺뛦銂鳧목뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯骼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯겼볯袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯隼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣銼裢꾂菣궃裢钼裢ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣ꆷ믩늉닦뚊觧袼볯躼볯螽胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯鞼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠㤮‸猨‬䠱Ⱙ㐠㐮ⴸ⸴㠳⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㤱㌭ㄮ″洨‬䠲Ⱙㄠ㐮ⴲ⸱㠳⠠Ɑ㌠⥈‬⸱㈳ㄭ㈮‸洨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯馼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯躼볯邼뷯겼볯궸胣鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃볯邼볯颼볯鞼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢꾂菣궃裢钼裢ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯醼볯螽胣钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥릮駥銂볯醼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁ냦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯骼볯膀볯骼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯겼볯袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵邼볯閼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯鞼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㤠ㄮ′猨‬䠱Ⱙ㠠㤮′猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‱猨‬䠱Ⱙ㜠㐮‵搨‬⁊‽⸸‱穈‬䠲Ⱙ㘠㠮‸搨‬⁊‽⸸‱穈‬䠳Ⱙ㔠㔮‰猨‬䠲Ⱙ㐠㐮‰搨‬⁊‽⸷‱穈‬䠲Ⱙ㐠㈮‰搨‬⁊‽⸷‱穈‬䠲Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㌠㈮ⴰ⸳㠱⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㠴⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈‬⸱ㄴ⠠ⱴ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㌠⥈‬⸱㘳⠠ⱴ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺ㌠⥈※䍌卍洠稯㐠㠳㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼⼼㹵볯ₚ銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯螽胣醼볯隼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯膽볯ꢼ볯閼뷯겼胣醼볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣颼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀鋦貋臣ꪁ臣覂뿦ꢼ볯貽臣邽볯鶼볯躼볯ꮁ룤貒臣龁胣鶁臣貾臣膀뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣鎁臣뺿臩놂菣꾂苣龜ꧧ뺹蟧閁臣膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣낁駧늉鯥鎽볯邼볯閼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽〱ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵‾⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠㠮㠭㜮‷洨‬䠱Ⱙ㠠㜮ⴶ⸸㈷⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㐱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄴ⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶ㄹ⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㤳⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㜱㐭ㄮ″洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‸猨‬䠳Ⱙ㌠ㄮⴶ⸳ㄱ⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㌴⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㌠⥈‬⸱㐳⠠ⱴ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺ㌠⥈※䍌卍洠稯㐠〱ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧閼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁臧붙觨몛뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯鞼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽〱ㄺ胣劁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㐮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㜰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㐷㠭㜮′洨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ′搨‬⁊‽⸹″穈‬䠲Ⱙ㜠㤮‸戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㜷㜭㜮‵洨‬䠱Ⱙ㜠㔮‰戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷ㄴ⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㔳⠠ⱳㄠ⥈‬⸶㈹⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵〴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㜱⠠Ɽ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㤷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲ㄹ⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㘲⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㈴⠠摴‬⁊‽⸷ⰳㄠ⸴‶穈‬䠶㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㘠㠴㌮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧隼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌴㰹愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꢂ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣궼뷯꾼볯궸볯ꎼ뷯袼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯ₚ꒼볯₣込苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯銼볯銈볯閼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ꺁臧붙觨몛뷤袼볯邼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯隼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠㔠ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸱㔹ㄭ⸱㜸⠠Ɑㄠ⥈‬〱㐮‴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸹㘵⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㠠㤮‸搨‬⁊‽⸳‴穈‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴰ⸷㜸⠠Ɑ㐠⥈‬⸷㐷⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㔮‹猨‬䠱Ⱙ㔠㜮″猨‬䠱Ⱙ㐠〮ⴳ⸳㠹⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㔸㈭㠮‰洨‬䠲Ⱙ㈠㌮′猨‬䠳Ⱙㄠ㌮‴琨‬⁊‽⸶‸穈‬䠳Ⱙㄠ㈮‵琨‬⁊‽⸷‵穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㠲㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣銼볯莄臣릒详鞁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯钼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯隼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣醼뷯겼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤膀볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂諥袁胣銼駦鎖볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀鯥ꊻ鋨몙ꏨ꺽臣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣议룦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁臧붙觨몛뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯钼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠ㄮ‰猨‬䠱Ⱙ㠠㘮‶猨‬䠱Ⱙ㠠㈮′猨‬䠱Ⱙ㠠〮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㤮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‰猨‬䠱Ⱙ㜠㌮‹搨‬⁊‽⸴′穈‬䠳Ⱙ㘠㤮‰搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‷猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮⴹ⸴㌱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㤵⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㤲⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㌴⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㌠⥈※䍌卍洠稯㘠㐳㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐴㰲愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣銼볯莄臣릒详鞁臣꒼볯궼볯閼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯薽볯ꢼ룤ꢼ볯貽볯邼볯閼뷯겼胣銼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯鮼苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽볯ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵醼볯閽뷯鮼꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯₏뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈볯膵该芙雩骼볯閼裥₆込该超菣궃菣ꎂ菣ꮃ菣ꎂ苣꾂菣鞃苣ꞃ菣骼볯颼裢钼볯袼볯薼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ臣낁駧늉鯥鎽볯鎼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠ㄠ㨰ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㐮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴〱㤮‵戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸹㐶⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㜲⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㔰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㈰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘹⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㠮‹猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‴猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‶猨‬䠱Ⱙ㐠〮ⴲ⸳㜹⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㈵⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㌳⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㌳⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺ㄵ⸴‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤閼볯㲘甯骼†볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯邼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯醼볯隼뷯겼胣邼볯鞼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯낼볯ꆼ볯邼볯醼볯鞼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ胣醼뷯겼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃룤膀볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯邼볯邼볯颼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂諥袁胣鎼駦鎖볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁胣议룦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁럦蒻觨몛뷤袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯隼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠㘮‷搨‬⁊‽⸱‸穈‬䠱Ⱙ㠠〮‸搨‬⁊‽⸱‸穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‷搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‰搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠲Ⱙ㜠㈮‴搨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙ㘠㤮‱搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‸猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‶焨‬⁊‽⸷‱穈‬䠲Ⱙ㐠〮‸戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㜵⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㐴⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㤲⠠ⱴ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺ㄶ⸱‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯薽볯ꢼ룤ꢼ볯貽볯邼볯閼뷯겼胣銼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯込꟧開鯧ꊼ볯궼뷯ꎼ볯₮込뗦龀볯銼볯趽볯込裥込뗦開駦鎖볯醼볯蚈볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯閼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ꺁믩늉鯥鎽볯銼볯躼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠㔠ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠ㄮ′猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ′搨Ɽ䨠㴠㈠ㄮ‬⸵‴穈‬䠲Ⱙ㜠㤮ⴰ⸷㌸⠠Ɑ㈠⥈‬⸷〷⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㘴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㠱㐭ㄮ‵洨‬䠲Ⱙ㈠㤮″猨‬䠶Ⱙ㈠㘮‱猨‬䠳Ⱙㄠ㐮‸琨‬⁊‽⸶‹穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㐠ㄹ㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ뷯꾼볯袼볯閼뷯겼볯궸胣鎼裢ꪂ苣붂藩뢅苣膃菣袼볯隼볯銼볯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃볯閼볯閼볯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯膀냥ꂴ볯鞼볯閼볯螽胣醼볯閼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣랰볯莽볯ꢼ볯醼뷯겼胣醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣鎼볯邼뷯겼胨Ꞝ菣ꦃ苣뎂蛥ꞁ룤ꦙ볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁臣芀닦놾苣뺿迥鞁胣뒰臣鞴뗦鞁胣ꢢ매鞁胣钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣붙觨몛뷤袼볯銼뷯膀볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸸㔹⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‸戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㌱ⴠ㌠㤮‵洨‬䠳Ⱙ㈠ㄮ′猨‬䠳Ⱙㄠㄮ‶琨‬⁊‽⸷‰穈‬䠳Ⱙㄠ〮‶搨‬⁊‽⸶‴穈‬䠳㬩䰠䵃⁓⽭⁺〲⸲‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣邼蓢ꞁ鋦貋臣龁ꇧ뢅볯醼볯趽볯膀볯鞼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂냥辇臣ꒁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯莄臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿뫦늶苣隼볯螽臣랰냦ꮁ돦蒁臣貾胣ꖼ볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯隼뷯膀볯鎼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯覼胣咂䍌⠠䕐䔯⁁‽㨵ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㘮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴㌱㜮ⴱ㌱㐮‸洨‬䠱Ⱙ㐠㌮‶焨‬⁊‽⸷‱穈‬䠲Ⱙ㈠㔮‶猨‬䠶Ⱙㄠ㌮‸琨‬⁊‽⸷‱穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯ㄠ㜹ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵볯ₚ銼裢꾂菣궃裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣낼볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼볯钼볯趽볯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼볯鎼뷯겼胣醼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂苣ꎁ臣誂諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀볯ꆼ臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣ꞁ裥늶臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯邼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣貁裥躘臣龁럧ꚁ臣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ臣蒻觨릲諧ꦉ볯醼볯隼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸴㌴⠠ⱱ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㐵⠠ⱳ㘠⥈‬⸱〴⠠ⱴ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺ㄲ⸵′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲔甯骼†볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔴㰰愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯閼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯躼볯邼뷯겼볯궸胣鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃볯銼볯閼볯螽胣隼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢꾂菣궃裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯躼볯螽胣隼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯閼뷯膀볯鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯袼볯躼볯鞼볯螽胣邼볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥릮駥銂볯醼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁ냦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯骼볯膀볯骼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯겼볯袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵邼볯閼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣꺁럦蒻觨몛뷤袼볯躼볯螽胣鎼볯颼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯隼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠㠮ⴶ⸸㈸⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㠰㠭〮‴洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴸ⸷㈴⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㜸⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㤴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㌴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㌲㐭ㄮ‵洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㔮‸猨‬䠶Ⱙㄠ㔮′‭⸱㔴⠠Ɑ㌠⥈‬⸱ㄴ⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㌠⥈※䍌卍洠稯㐠㠳㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧閼⼼㹵볯ₚ銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣릒详鞁臣貁苣莿볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯鞼볯邼臣궸鋥鞁臣芀臣꺁뻥膀뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣뺿臩놂菣꾂苣龜ꧧ뺹蟧閁臣膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅臣낁駧늉鯥鎽볯鎼볯邼뷯螽胣醼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧馼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠ㄠ㨰ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢〠㐮㨩猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠ㄮ‶搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‷搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮⴸ⸴㈱⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㤵㈭㔮‶洨‬䠶Ⱙㄠ㐮‷琨‬⁊‽⸶‹穈‬䠳㬩䰠䵃⁓⽭⁺㤲⸰‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲖甯骼†볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔴㰲愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯馼뷯螽胣邼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯낼볯ꆼ볯醼볯醼뷯螽胣邼볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯₣込苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯閼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀믩늉鯥鎽볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ볯醼볯躼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯鞼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠㔠ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠㈮″搨‬⁊‽⸲′穈‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‰搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㤮′搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‷搨Ɽ䨠㴠㈠〮‬⸸‴穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‱搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㐠㐮‶猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‸焨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙ㈠㤮′猨‬䠶Ⱙ㈠㔮‹猨‬䠶Ⱙㄠ㐮‸琨‬⁊‽⸷‰穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㔰㌮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯袼볯钼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ臣膀볯趽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯馼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥뚺뛦銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯芙雩醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣뚺뛦銂鳧목뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯閼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯隼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁臧붙觨몛뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸㠶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤴⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㄰㜭㤮‸洨‬䠱Ⱙ㜠㘮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴱ⸷㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸷ㄴ㜭㌮‸洨‬䠲Ⱙ㘠㤮ⴲ⸶㤸⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㤳⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㘱㐭ㄮ″洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‸猨‬䠳Ⱙ㈠㔮‷猨‬䠳Ⱙㄠ㐮ⴴ⸱ㄴ⠠Ɑ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㠵⸸‰䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯薽볯ꢼ룤ꢼ볯貽볯邼볯閼뷯겼胣銼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯込꟧開鯧ꊼ볯궼뷯ꎼ볯₮込뗦龀볯銼볯趽볯込裥込뗦開駦鎖볯醼볯蚈볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯钼볯銈볯邼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ꺁믩늉鯥鎽볯鎼볯躼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠㔠ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤴胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹ㄱ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄱ⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㌰⠠Ɽ䨠㴠㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘸⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐶⠠摤‬⁊‽⸲ⰴ㠠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈵⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㘱⠠ⱱ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㤵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㠴⠠ⱴ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㘴⸷‹䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲑甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣뢂苣궂苣뎃볯閼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯袼볯躼볯隼볯螽胣邼볯隼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ臣膀볯趽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸胣銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥뚺뛦銂鋦貋臣ꪁ臣覂볯芙雩醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣뚺뛦銂鳧목뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃臣ꆷ믩늉鯥鎽볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯躼볯钼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠ㄮ‷猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㤮ⴳ⸷㈹⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㜷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘶⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〴㜭㌮‷洨‬䠲Ⱙ㘠㤮ⴳ⸶〹⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㠴⠠ⱳㄠ⥈‬⸵ㄳ⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㐱㐭ㄮ′洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‷猨‬䠳Ⱙ㈠㔮‶猨‬䠳Ⱙㄠ㘮‱猨‬䠶Ⱙㄠ㌮ⴷ⸱㔳⠠Ɑ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㌶⸹′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣꒼볯궼볯鎼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣袼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯薽볯ꢼ룤ꢼ볯貽볯邼볯閼뷯겼胣銼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯₣込苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯銼볯銈볯邼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣ꦡ藩ꦡ臣낁駧늉鯥鎽볯馼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鎼볯邼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽㨵ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㐮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㌵⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〴⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠶⠠ⱳ㈠⥈‬⸶㔱⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㔳⠠ⱱ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㘷⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㈶⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㠴⠠ⱴ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㌠⥈卅䰭䵃⁓⽭⁺ㄵ⸹‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲒甯骼†볯銈볯閼胢銈苣袃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢隼胢銈苣궂苣銈볯馀볯隼胢銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣ꪃ苣뎃볯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈菣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯銼볯颼뷯螽胣邼볯馼볯隼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣隼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯袼볯銈菣膃菣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯钼볯鎼뷯螽胣醼볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯궼볯낼볯醼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯閼볯邼뷯螽胣醼볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣뚺뛦銂鳧목뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뫦몇觥ꢁ臣ꚁ볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀藩Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯閼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈菣膃菣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁믩늉鯥鎽볯閼볯邼뷯螽胣邼볯颼볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸹㈹⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㠳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㈳⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄹ⠠Ɽ䨠㴠㈠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈶⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㈵㜭㐮‹洨‬䠱Ⱙ㘠㜮‰搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠱Ⱙ㐠㜮″搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㐠㔮‸搨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙ㈠㌮‱猨‬䠳Ⱙㄠ㘮″猨‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯⠠⭍⥈㐠㤵㠮‬㘴⸱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯閼胢銈苣袃苣랂裢隼胢銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯鎼볯鎼胢銈菣钃菣뢂菣붼裢隼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈菣膃菣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯钼볯邼볯趽볯覼룤膀볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯閼뷯螽胣邼볯颼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯邽뷯覼볯醼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥릮駥銂꿥視臣膀볯ꖼ볯螃苣릂苣邃菣ꮁ臣膀裥龜볯邼볯랼苣ꢔ臣膀볯邼裥鎖볯鎼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍뻥膀臣꺁迥鲿觧銂鳧목뿦꺸臣膀껦ꎸ苣뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯鞼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯閼胢銈苣袃苣랂裢隼胢銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯鎼볯鎼胢銈菣钃菣뢂菣붼裢隼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈菣膃菣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁臧붙觨몛뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯閼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠ㄮ″戨Ⱳㄠ⥈‬⸸㈰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤷⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈵㜭㔮‹洨‬䠲Ⱙ㜠㐮ⴱ⸷㤳⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㈹⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㘸㘭㠮‴洨‬䠲Ⱙ㘠㘮‸猨‬䠱Ⱙ㘠㌮‸搨‬⁊‽⸹′穈‬䠱Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㐠㤮′搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㐠㔮′搨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙ㐠〮ⴶ⸴㄰⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈴⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㈲⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㠶⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㤳⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㌶⸹′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲔甯骼†볯銈볯閼胢銈苣袃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢隼胢銈苣궂苣銈볯馀볯隼胢銈苣銃菣궃裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣ꪃ苣뎃볯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ 隌郥ꦉ볯銈볯閼胢銈苣袃苣랂裢隼胢銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯鎼볯鎼胢銈菣钃菣뢂菣붼裢隼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈菣膃菣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯ꮁ胣꒮룦ꞁ胣꒼볯궼룤뒼볯ꆼ볯鎼뷯겼胣钼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뫦몇觥ꢁ臣ꚁ볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀ꇥ몟胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯馀裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯馀裢ꪂ苣붂裢醼胢貼볯馀裢뢂菣覃菣銈볯鎼볯鎼胢銈菣钃菣뢂菣붼裢隼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈菣膃菣ꪂ苣뮂苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁駧늉鯥鎽볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯颼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽〱ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵‾⸰⤳›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠〮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㜮ⴵ⸷〷⠠Ɑ㌠⥈‬⸶㔹⠠ⱳㄠ⥈‬⸶〷㘭㘮‷洨‬䠲Ⱙ㘠㐮‴搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠱Ⱙ㐠㤮‸搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㐠㔮‸搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㐠〮ⴹ⸴㐰⠠Ɑ㈠⥈‬⸲〳⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㐷⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㌵⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺ㄵ⸹′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲓甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯邼볯銼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯醼볯隼뷯겼胣邼볯鞼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯낼볯ꆼ볯邼볯醼볯鞼뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ臣膀볯趽볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궸胣銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣ꂊ臣膀볯芙雩醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鯥ꊻ鋨몙ꏨ꺽臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃臣蒻觨몛뷤袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯钼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠〮‵猨‬䠱 ⸸㌶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㌶⠠ⱳㄠ⥈‬㜠㔮ⴸ⸷㌵⠠Ɑ㈠⥈‬㜠㐮ⴲ⸷〴⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㐹㘭㤮′洨‬䠲Ⱙ㔠㌮‸猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮⴵ⸴ㄱ⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲〵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜴⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㔳ㄭ㌮″洨‬䠳㬩䰠䵃⁓⽭㩺㘠㤳㠮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘴㰶愯㰾䐯噉ਾ 꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣銼볯莄臣ꞁ鋦貋臣龁볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯薽볯ꢼ룤ꢼ볯貽볯邼볯閼뷯겼胣銼볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯込苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯鞼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣ꦡ藩ꦡ臣낁駧늉鯥鎽볯隼볯躼볯鞼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠㔠ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠㈮‶猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‹搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‸搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‷猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‹焨‬⁊‽⸶‹穈‬䠲Ⱙ㈠㘮‶猨‬䠳Ⱙㄠ㘮′猨‬䠶Ⱙㄠ㔮‰琨‬⁊‽⸶‹穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㤱ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯钼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꒂ苣랂苣誃菣閃苣讃菣覼裢钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯銼볯閼뷯螽胣邼볯鞼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣蒁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘴㰹愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼룤膀볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯钼볯隼뷯螽胣醼볯閼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣ꚁ臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ莿룧鞁胣议룦銂苣ꦃ菣袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵邼볯銼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯颼볯鞼뷯螽胣醼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧颼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㠠ㄮ‸搨‬⁊‽⸸‰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‷搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㔮⠴Ɽ䨠㴠㐠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠴㜭㐮‵洨‬䠱Ⱙ㜠㈮‰搨‬⁊‽⸲‸穈‬䠱Ⱙ㜠ㄮ′搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴲ⸴㘱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠰⠠ⱳ㈠⥈ㄬ㌮′猨‬㈱⥈‬⸱㤲ㄭ㈮‵洨‬䠳㬩ㄠ㈮″猨‬䠶Ⱙ䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㌵ㄮ䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣ꢂ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜴㰰愯㰾䐯噉ਾ 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯鎼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ胣閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯袼볯馼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ藧蒰룤膀볯醼볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣蒁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧ莿룧鞁胣议룦銂볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣醃菣뢅苣膃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯醼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 ⸸ㄱ㠭〮‵洨‬䠱Ⱙ㜠㠮‵搨‬⁊‽⸶‴穈‬䠲Ⱙ㜠㘮ⴵ⸷〶⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㜳㜭㌮‴洨‬䠴Ⱙ㜠ㄮ⠷Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㠸㘭㠮‵洨‬䠲Ⱙ㔠㐮‶猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮⴵ⸴㤰⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㘷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㔰⠠ⱳ㈠⥈‬⸱〴ㄭ㌮‹洨‬䠳Ⱙㄠ㌮ⴸ⸱㜳⠠Ɑ㌠⥈‬⸱㔲⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㘵⸴′䴨倭䉍䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲔甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣鎼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣膀볯ꆼ볯袼볯躼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣ꚁ臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ莿룧鞁胣议룦銂볯겼볯袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵邼볯銼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾㠠ㄮⴱ⸸㜰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷〸⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘵⠠Ɽ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㜳㜭㌮′洨‬䠳Ⱙ㜠ㄮⴸ⸷㐱⠠Ɑ㈠⥈‬⸷ㄱ㜭ㄮ‰洨‬䠱Ⱙ㘠㤮ⴹ⸶㜷⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㘳⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㜰㐭〮′洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‰猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‶搨‬⁊‽⸸‰穈‬䠲Ⱙ㌠〮‰猨‬䠲Ⱙㄠ㌮ⴸ⸱㐳⠠Ɑ㌠⥈‬⸱㈲⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㈵⸲⠰ⵍ䵐⭂⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧閼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂裢銼볯銼裢뢂菣膃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯閼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许臣膀볯蒽볯ꎼ볯钼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣蒁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂鳧목뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯銼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯隼볎뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯銼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄㠠ㄮⴵ⸸㌱⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐸⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐵⠠Ɽ䨠㴠㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤳㜭㌮‵洨‬䠳Ⱙ㜠㌮ⴲ⸷㔲⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㐱⠠Ɽ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㐳⠠ⱳ㈠⥈‬⸲㘷⠠ⱳ㈠⥈‬⸱㠴⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㐸⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㈵⸲′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲕甯骼†볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯鎼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯閼뷯겼볯궸胣閼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯銼뷯膀볯醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢅볯醼볯馼볯邼뷯膀볯醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯閼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鞼볯閼볯螽胣銼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦ꮁ臣醼駦鎖볯邼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣꒼볯궼볯銼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣ꚁ껦ꎸ苣鞾胣鎁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣閼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯䖛ⵓ䍌卍洠稯㈠㘱ㄮ⠠⭍⤱胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ閼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯鎼볯銼뷯겼胣鎼볯閼볯膀볯醼볯趽뷯辽뷯覼룤膀볯銈볯钼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯螽胣钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯莄臣꺼뷯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯醼볯趽볯膀볯궼胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣鶁臣貾볯芙雩릒详鞁臣貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣랰냦ꮁ돦躁胣꒼볯궼볯銼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣閼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧颼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸〳㠭㈮‷搨Ɽ䨠㴠㠠㠮‬⸲‸穈‬䠲Ⱙ㠠〮′搨Ɽ䨠㴠㤠㈮‬⸲‸穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‹洨‬䠱Ⱙ㜠㠮ⴰ⸷㜷⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㠶㘭㘮‵洨‬䠱㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠㜱ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣袃菣鮃苣늂菣袼볯鞼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣貾胣랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩鞼볯莄臣ꂊ蛧鞁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢袼볯銈苣붂苣ꊂ菣袃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯覼苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲔甯骼†볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜴㰷愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸胣閼裢袼볯銈菣袃菣閃苣讃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯膀菣莃苣ꮃ볯銼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯鎼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀볯邼뷯鎽뷯ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧鞁胣閼裢袼볯銈苣龃菣閃苣讃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯醼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㜠㠮ⴸ⸷㔸⠠摤‬⁊‽⸸ⰸ㈠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠵㜭㔮‷搨‬⁊‽⸲‸穈‬䠱Ⱙ㜠㈮‵搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㘠㜮ⴹ⸶㜷⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㈶㘭㔮‹搨‬⁊‽〱㈮䠠ⱺㄠ⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㠱⸷‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲕甯骼†볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜴㰸愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯鞼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣肸駦릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩袼볯醼볯躼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸〶⠠摤‬⁊‽⸹ⰲ㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸ㄴ㠭㐮‰搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴷ⸸㘱⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㔰㠭〮″洨‬䠱Ⱙ㜠㠮ⴵ⸷㌸⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㘶⠠ⱳ㐠⥈‬⸷㈳㜭㈮‹洨‬䠱Ⱙ㐠㘮‴洨‬䠲Ⱙ㌠㠮ⴸ⸳〷⠠Ɑ㠠⥈‬⸳〴㌭㌮‴洨‬䠲Ⱙㄠ㐮″琨‬⁊‽⸷〲䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺〵⸰‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲖甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 銼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣꺼裢馃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꢂ菣ꮃ苣뾂菣ꊂ菣讃苣ꂃ苣궃菣覃볯邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣醼裢隃菣ꊃ裢銼裢꾂菣궃苣뾂菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯隼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣閼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣誸꣨꺁럦袐觧ꮁ볯邼蓢ꞁ胣뒰볯醼볯趽볯覼룤膀볯膽볯ꢼ볯馼볯邼볯螽胣銼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂냥辇臣ꒁ諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯閼볯趽볯꺁냦ꮁ돦躁胣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬敍䑏搭⤴츠₴⸷㘷⠠Ɽ䨠㴠㜠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘶⠠ⱱ䨠㴠㜠㜮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷〶㜭㔮‴洨‬䠱Ⱙㄠ㜮ⴷ⸱㌷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㈵ㄭ㐮‷洨‬䠲㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠㈱⠠⭍⤱胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠴㰱愯㰾䐯噉ਾ ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯钼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꮂ菣Ꚃ菣讃菣궃菣ꮃ苣궂苣뢅볯钼볯邼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ냥辇臣ꒁ諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼뷯겼臣랰볯뒰臣ꢳ臣膀볯ꎼ볯袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀볯銈볯钼裢讃菣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯隼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬敍䑏搭⤴츠₴⸸㜵⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㤴⠠摤‬⁊‽⸲ⰳ㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤹⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㤸ㄭ㠮′洨‬䠲Ⱙㄠ㘮ⴳ⸱㜵⠠Ɑ㈠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣邃菣螃菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠴㰲愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ볯颼뷯膀볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꆼ뷯銈볯銂裢鞼볯莄臣醰蟩骁臣ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂臣꺁룦ꚺ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閼볯趽볯꺁볯꺼†볯ꎼ뷯뚺뛦ꮁ돦躁胣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁胣醼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣邃菣螃菣覃볯颼뷯膀볯钼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬敍䑏搭⤴츠₴⸸㔸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㐵⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㔴⠠摤‬⁊‽⸲ⰳ㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜷⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㐸ㄭ㜮‷洨‬䠲Ⱙㄠ㘮ⴵ⸱㘵⠠Ɑ㈠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺〲′䴨ㄫ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲔甯骼†볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣ꮃ菣銃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯醼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣邃菣螃菣覃볯颼뷯膀볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽볯ꎼ볯鎼볯銼볯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦늶苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯薼볯ꆼ볯颼볯薼볯ꖼ胣颼볯螽苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯ꖼ볯骼볯ꖼ볯醼볯銼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣邃菣螃菣覃臣ꆷ믩늉닦뚊觧袼볯躼볯螽胣醼볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䴠佥ⵄ㑤 듎㤠〮‱猨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‴搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㜠〮ⴲ⸶㘹⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㈸⠠摤‬⁊‽⸲ⰱ㠠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㠵⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙㄠ㌮‸搨‬⁊‽⸲‹穈‬䠲㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠〳⠠⭍⤱胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧閼⼼㹵볯袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠴㰴愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣꾂菣鞃菣醃菣ꮂ菣邃菣螃菣覃볯钼뷯膀볯鞼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣꺁뫦늶臣膀볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯鎼볯醼뷯膀볯钼볯馼뷯趽뷯貽볯銂볯閼蓢ꞁ냥辇臣ꒁ諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣膀볯邼뷯겼臣뒰苣ꂊ臣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁胣袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯鎼볯醼뷯膀볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯醼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬敍䑏搭⤴츠₴⸷㤲⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㌹⠠Ɽ䨠㴠㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㤷⠠摤‬⁊‽⸲ⰲ㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㤴⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ〠㤮ⴰ⸰㌸⠠Ɑ㈠⥈‬⸰〸〭㜮″洨‬䠲㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠㈳⠠⭍⤱胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧隼⼼㹵볯ₚ钼裢袼볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯銼볯醼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣袼볯躼볯钼볯螽胣銼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯閼蓢ꞁ볯ꊼ볯ꎼ뷯袼볯躼볯邼볯螽胣馼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂臣꺁룦ꚺ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣閼볯趽볯꺁냦ꮁ돦躁胣꒼볯궼볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ껦ꎸ苣鞾胣鎁苣銂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯邼볯ꖼ볯骼볯邼볯낼볯膀볯钼뷯랂菣ꮂ苣ꦃ菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯겼볯袼볯ꆼ볯낼볯鶼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣貁裥躘臣龁럧ꚁ臣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯銈볯醼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃臣ꆷ믩늉닦뚊觧袼볯躼볯螽胣隼볯閼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯鞼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬敍䑏搭⤴츠₴⸷ㄴ⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜰⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㌹⠠摤‬⁊‽⸲ⰲ㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㈷⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙㄠ〮ⴲ⸰㤹⠠Ɑ㈠⥈‬⸰㘹⠠ⱳ㤠⥈‬⸰㤸⠠ⱳ㈠⥈‬⸰〰⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㐳‶䴨ㄫ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲗甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠴㰶愯㰾䐯噉ਾ 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯銂볯閼蓢ꞁ냥辇臣ꒁ諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣誸꣨꺁럦袐觧ꮁ볯銈볯醼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯趽볯꺁냦ꮁ돦躁胣꒼볯궼볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯銼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯醼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁駧늉鯥鎽볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯颼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬敍䑏搭⤴츠₴⸹㘱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤱⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤹⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㠶㜭㘮‴洨‬䠱Ⱙ㜠㔮‴搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠱Ⱙ㜠㌮‸搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠲Ⱙ㜠〮‰搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠲Ⱙ㐠㌮ⴰ⸴㐲⠠Ɑ㈠⥈‬⸳ㄹ㌭㠮‸洨‬䠳Ⱙ㌠㜮‵戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸲㠶⠠ⱳ㌠⥈‬⸱ㄶ⠠ⱴ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㔹⠠ⱳ㤠⥈‬⸰〰⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㌷‸䴨ㄫ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲘甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯궸볯ꚼ볯袼볯邼볯膀볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯醼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼苣꾂菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯込苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽†볯醼볯ₘ醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯邼뷯貽†볯뮧该뢛볯骼냦袼냦讼볯躼볯薼볯ꎼ뷯覼볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯₏뺋藩骼볯邼裢隼볯袼볯薼볯込뗦龀볯銼볯趽볯込裥込뗦開駦鎖볯醼볯蚈볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ꺁駧늉鯥鎽볯隼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯銼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬敍䑏搭⤴츠₴⸹㤰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〱⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘸⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷〶㜭㔮′洨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‶焨‬⁊‽⸶‹穈‬䠲Ⱙ㌠㔮‴戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸲㠵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㠴⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㐹⠠ⱳ㈠⥈‬⸰㜸⠠牢‮⹳‬䠲㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㐰ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂뷯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂뷯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꒼볯낼볯袼볯鞼뷯螽胣邼볯銼볯颼뷯趽뷯貽볯銂볯閼蓢ꞁ냥辇臣ꒁ諥袁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣誸꣨꺁럦袐觧ꮁ볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣貽裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀볯芙雩醼볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯趽볯꺁냦ꮁ돦躁胣꒼볯궼볯閼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯銼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣貽裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁駧늉鯥鎽볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯銼볯钼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬敍䑏搭⤴츠₴⸹㜱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤳⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㐹㜭㤮‱洨‬䠱Ⱙ㜠㜮‹猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㈮‶猨‬䠲Ⱙ㘠㠮‸猨‬䠲Ⱙ㔠㤮ⴷ⸵㐹⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㤲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‷穈‬䠲Ⱙ㐠〮‷搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠳Ⱙ㌠㜮‶猨‬䠳Ⱙ㈠㘮‴猨‬䠳Ⱙ㈠㌮‸猨‬䠳Ⱙㄠ㌮ⴷ⸱㌳⠠Ɑ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㌷‸䴨ㄫ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣貽裢銼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂뷯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯込볯袼볯躼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꢢ裨낛鯥鞰룤膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ껦ꎸ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯骼볯覽뷯鎽뷯躽†볯醼볯込苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽†볯醼볯ₘ醼볯閽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯邼볯趽뷯貽볯겼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯궸胦覼볯₏뺋藩骼볯邼裢閼볯袼볯薼볯込뗦龀볯銼볯趽볯込裥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂뷯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯钼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볎뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯钼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸱㐴ㄭ⸱㌳⠠Ɑㄠ⥈‬⸹㔸⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㌹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㌵⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㐰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㐶⠠ⱳㄠ⥈‬⸵㘷⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㄰⠠ⱱ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㠵⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㐴⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㔲⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺ㄵ⸵‸䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲘甯骼†볯銈볯鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ鎼裢袼볯銈苣붂苣ꊂ菣袃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뾂菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯莄臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯銼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣膀볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢閼裢ꒂ苣랂苣誃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣鞾臣芀곦ꮁ胣랷郥ꦉ苣隼볯蚈雩隼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁뻥膀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ껦ꎸ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯醼볯躼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸ㄳ㠭㈮‸搨Ɽ䨠㴠㤠㈮ⰰ㈠㠮‰穈‬䠱Ⱙ㠠〮ⴸ⸸㜰⠠Ɽ䨠㴠㈠㠮‰穈‬䠱Ⱙ㜠㜮ⴵ⸷㌷⠠Ɑ㌠⥈‬⸷〷㜭㘮‸洨‬䠲Ⱙ㜠㔮‷洨‬䠴Ⱙ㜠〮ⴲ⸷〰⠠Ɑㄠ⥈‬⸶〹⠠ⱳㄠ⥈‬⸱㔴⠠ⱳ㤠⥈⸻卅䰭䵃⁓⽭⁺㈴⸸′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤隼볯㲙甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㤴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯閼볯趽볯覼룤膀볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣袃菣鮃苣늂菣袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ洨慩畴敲銂볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣鎼볯蚈뻥膀볯ꎼ볯뎼裥邞臣膀蟥몙鷦首臣袶ꓥ鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣膀볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯覼苣鞾臣芀볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯颼볯鞼뷯겼胣閼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꆼ볯袼볯钼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣鞼볯莄臣膀볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦貁蟥몙鷦首臣袶ꓥ鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣貾胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯銼볯込볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯躼볯鞼뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鎼볯邼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠ㄮⴷ⸸㐱⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㘸⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤶㜭㘮‷洨‬䠱Ⱙ㜠㘮‰搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‹搨‬⁊‽⸸‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‱搨‬⁊‽ㄱ㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㤵⠠ⱳ㈠⥈‬⸳〶⠠ⱳ㈠⥈‬⸲㈵㈭㐮‷洨‬䠸Ⱙㄠ㌮″猨‬㈱⥈‬⸱〱⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺⽭⁺㔵⸱′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯銼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯邼볯隼볯螽胣醼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃볯邼볯钼볯銼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯銈볯ꎼ볯颻諥ꦉ볯邼볯邼볯馼뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯馼볯螽胣銼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣醼볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦貁蟥몙鷦首臣袶ꓥ鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣貾胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꖼ볯袼볯銼볯趽볯覼臣뚺臣鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯钼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯鎼볯込볯讁苣銼볯込볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯込볯覼臣袂苣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣貁裥躘臣龁럧ꚁ臣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁ꓨ늉鯥鎽볯邼볯閼볯螽胣邼볯隼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸㜱⠠Ɑㄠ⥈‬⸷ㄹ㜭㠮‹洨‬䠲Ⱙ㜠㘮‸搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‱洨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴴ⸷㠳⠠Ɑ㔠⥈‬⸶〹⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㔳⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㜱㐭ㄮ‱猨‬䠲Ⱙ㌠㜮‰猨‬䠳Ⱙ㌠㘮ⴷ⸳㔶⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㌵㈭㐮‴洨‬䠸Ⱙㄠ㐮‱琨‬⁊‽⸷‰穈‬䠳Ⱙㄠㄮⴲ⸱㠰⠠Ɑ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㠶⸲′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㤴㰷愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯궸볯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯邼볯閼볯螽胣邼볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣銼볯莄臣릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼裥邞臣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁뻥膀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ臣蒻觨몛뷤袼볯馼볯躼볯醼뷯螽胣邼볯钼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸸㠱⠠ⱴ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㈰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㈸⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㌷⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㤴㜭㐮‱洨‬䠴Ⱙ㐠㈮ⴴ⸴㠱⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㘷㌭㈮‵洨‬䠸Ⱙ㌠ㄮ′洨‬䠲Ⱙㄠ㐮‹琨‬⁊‽⸷‰穈‬䠳Ⱙㄠ㌮‷琨‬⁊‽⸷′穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㈶ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯醼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㤴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㐰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣袼볯螽胣颼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯辽뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯銼볯颼뷯겼胣馼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꦃ菣벃볯覽볯邼볯閼볯钼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸볯邼볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦袼볯閼볯鎽뷯覼룤膀볯颼蓢ꞁ볯隼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯ꆼ臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣ꞁ裥늶臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀苣ꪃ苣늂菣鶼볯螽볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯閼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯銼볯醼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㔳㜭㌮″搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㜠〮‶搨‬⁊‽⸲‸穈‬䠱Ⱙ㘠㜮ⴹ⸶㜷⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㠷⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㌠㐮ⴳ⸳㈴⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸱〴⠠ⱳㄠ䠵㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㌠㔵ㄮ⠠⭍㌲⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰〵㰰愯㰾䐯噉ਾ 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯鎼볯鞼뷯겼胣銼볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯낼볯ꆼ볯鎼볯鎼뷯螽胣醼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁럦蒻觨몛뷤袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯醼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㈱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〱㠭〮‶洨‬䠱Ⱙ㜠㤮‱猨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴴ⸷㠵⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㈴㜭㐮‰搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠲Ⱙ㘠㤮ⴳ⸶ㄹ⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㠳⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㤱㐭ㄮ‴焨‬⁊‽⸷′穈‬䠲ⰩⰩ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㌠㌮‷猨Ⱞ㈠⥈‬⸲㜵⠠Ɑ㌠⥈‬⸱㈵ㄭ㈮‶洨‬㠱⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㈷⸵′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯躼볯钼뷯겼胣颼볯隼볯趽뷯辽뷯覼볯꒼볯궼룤醼볯薼볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀볯ꆼ臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣ꞁ裥늶臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯骼볯ꎼ†볯ꮂ菣ꂃ볯ꆼ볯ꊼ†볯醼볯ₘ醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼뷯趽†볯뮧该뢛볯骼냦讼볯躼볯薼볯ꎼ뷯込꟧開鯧ꊼ볯궼뷯ꎼ볯₮込뗦龀볯銼볯趽볯込裥₆込该超菣궃菣ꎂ菣ꮃ菣ꎂ苣꾂菣鞃苣ꞃ菣骼볯銼裢钼볯袼볯薼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯醼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯鞼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠ㄠ㨰ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㐮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㘱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔱㠭ㄮ‴搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㠠〮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‷搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㜮ⴷ⸷㔷⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㤶㜭㘮‷洨‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴰ⸴㔱⠠ⱱ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㌳⠠ⱳ㈠⥈‬⸲㌶⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㠵⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㈵ㄭ㐮‸琨‬⁊‽⸷′穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㔰㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰〵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈苣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣銼裢꾂菣궃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁볯銈苣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯覼胣咂䍌⠠䕐䔯⁁‽㨵ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㔮㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠㈰〮⠠⭍敍䡏䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰〵㰴愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣뾂菣뎃볯銼볯鎼뷯螽胣醼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦銂胣뒼볯ꚼ볯閼뷯겼볯궸胣銼裢꾂菣궃裢閼裢ꒂ苣랂苣誃菣銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃볯醼볯颼뷯螽胣醼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯鎼볯閼뷯겼胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꆼ볯袼볯銼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯邼駦鎖뷧蒁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯閼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯隼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㘰㤭〮‵搨‬㵊㘠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤷㜭㜮′洨‬䠲Ⱙ㈠㘮‸猨‬䠳Ⱙ㈠㐮‷猨‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㌠㌷〮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯궼볯袼볯躼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯邼볯颼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢꾂菣궃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃볯醼볯钼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦许臣醼볯邼蓢ꞁ볯閼裥鎖뷧蒁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢ꊂ苣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹〱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘶⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㜰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠹㜭㤮‶搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㜠㜮ⴴ⸷㈶⠠Ɑ㌠⥈‬⸷ㄴ㜭㌮‹搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㘠㤮ⴱ⸶㤸⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㜳⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㠱㐭ㄮ″焨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㌠㜮‸猨‬䠳Ⱙ㈠㔮ⴹ⸲㔵⠠Ɑ㘠⥈‬⸱㔴ㄭ㐮‱琨‬⁊‽⸶‸穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㘹ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯薽볯螽볯銽볯鎼볯鎼볯趽볯膀볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩꺽臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶臣ꖀ蛥鞁胣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯閼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯隼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯銼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯钼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㤰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠰㠭〮‷搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‵猨‬䠲Ⱙ㜠㐮ⴱ⸷㤳⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㈹㘭㠮‹搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‸猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮⴸ⸴㌱⠠ⱱ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㜵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㤵⠠⁳䠶Ⱙㄠ㐮ⴵ⸱ㄴ⠠Ɑ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺ㄶ⸲′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲕甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯蒽볯ꎼ볯鎼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦袼볯閼볯鎽뷯覼룤膀볯隼蓢ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼뫦몇觥ꢁ臣ꚁ볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀藩Ꞁ鷦뚻볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣銈뷯躽裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁駧늉鯥鎽볯馼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯醼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽〱ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤴›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㐮′戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸸㠹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㈴⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㤮ⴰ⸷㠸⠠摤‬⁊‽⸲ⰰ㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㈶㜭㔮‷洨‬䠳Ⱙ㔠〮‱猨‬䠱Ⱙ㐠〮ⴳ⸳㠹⠠ⱱ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㔴⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㤴⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㔳ㄭ㌮′琨‬⁊‽⸶‸穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㐠㈹ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰〵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣銼볯莄臣릒详鞁臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯閼볯邼뷯겼볯궸胣钼裢隃菣ꊃ裢銼裢閃菣ꪂ菣ꊂ菣ꪃ菣袼볯邼뷯膀볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣钼볯钼볯钼胢貼볯馀볯閼볯閼볯閼胢貼볯馀裢ꪂ苣뾂菣膃菣銈볯貼볯馀裢鎃볯醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣覼볯隼볯躼볯螽胣銼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯꾼볯莽볯钼볯躼볯螽胣钼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯邽뷯覼볯鞼볯鞼볯螽胣醼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁뫦늶苣龜ꧧ莿룧鞁胣銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣讃菣뎃볯钼볯螽胣醼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㘴㜭㐮‰洨‬䠲Ⱙ㘠㜮ⴵ⸶ㄷ⠠Ɑㄠ⥈‬⸱〳⠠ⱳ䨠㴠㌠㘮䠠ⱺㄠ䠲㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠㠳ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣ꊂ菣ꪃ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯邼볯邼뷯겼볯궸胣閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣袼볯螽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣袼볯螽胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯馼볯隼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯袼볯躼볯颼볯螽胣醼볯钼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵许胣醼볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀迥鲿껦ꎸ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯ꆼ볯颼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯颼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯躼볯覼臣袂苣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣貁裥躘臣龁럧ꚁ臣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃苣讃菣뎃臣붙觨몛뷤袼볯螽胣馼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯醼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㜠㠮″搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴰ⸷㜳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㐳⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐲㜭㈮‰洨‬䠱Ⱙ㜠ㄮⴷ⸷㐱⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㈹㘭㠮‹洨‬䠳Ⱙ㔠㌮″猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮⴵ⸴㤰⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠⥈‬⸱〴⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㘳⸹‱䴨⬠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵볯ₚ鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣ꊂ菣ꪃ菣袼볯馼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦銂胣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯蚈雩꺽臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯覼胣咂䍌⠠䕐䔯⁁‽⼵ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢〠㔮㨩䔠ⵓ䍌卍洠稯㌠㜰〮⠠ⵍ㜸⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧钼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄵ㰲愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢讃菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣뎃볯醼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣袼볯躼볯馼볯螽胣閼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣颼駦鎖뷧蒁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯ꆼ볯閼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣醼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯隼볯邼뷯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯馼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠㐮″猨‬䠱Ⱙ㤠〮‱猨‬䠱Ⱙ㠠㘮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㔮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‶猨‬䠱㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠㤵〮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧閼⼼㹵볯ₚ鎼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯鎼裢讃菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣낼뷯込볯袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣醼볯薼볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰볯醼볯낼뷯覽볯许胣銼볯莄臣銼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ臣鎼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯覼胣咂䍌⠠䕐䔯⁁‽⼱ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢㴠〠㌮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㘰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㌱⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘲⠠ⱳ㈠⥈‬⸶㌹⠠ⱳㄠ⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㈲⸹‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲖甯骼†볯銈볯鎼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣鎼裢袼볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯銈苣袃苣랂裢閼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢ꒂ苣랂苣誃菣閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃볯銼볯颼뷯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鎁臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣醼볯芙雩꺽臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀볯ꆼ臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣ꞁ裥늶臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯銼볯込볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼냥ꂴ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯醼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯䖚ⵓ䍌卍洠稯㘠㌲ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鞼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄵ㰵愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼냥ꂴ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯蒽볯ꎼ볯醼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣醼볯薼볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰볯醼볯낼뷯覽볯许胣銼볯莄臣鎼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯뚺蟥ꒉ臣鞁臣궼뷯ꎼ볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣뢅胦ꆝ믤覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧ꦡ藩ꦡ臣낁駧늉鯥鎽볯醼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠ㄠ⼰ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢㴠〠㐮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴〱ㄮ‱猨‬䠱Ⱙ㤠㐮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㤮′猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‰猨‬䠱Ⱙ㠠㈮′猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴲ⸸㜰⠠ⱴ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈹㜭㠮‸搨‬⁊‽⸷‸穈‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴹ⸷㔵⠠摤‬⁊‽㈱㠮‬⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴲ⸷〴⠠摤‬⁊‽⸸ⰸ㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌳㜭㌮′搨‬⁊‽⸲‴穈‬䠱Ⱙ㜠ㄮⴵ⸷㐱⠠Ɽ䨠㴠㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㤰㐭〮‴焨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙㄠ㌮ⴶ⸱㌳⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺〵⸳‰䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鞼볯㲓甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ袼볯銈볯銼裢랂苣躃菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯钽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣讃菣ꪃ菣袼볯螽胣颼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯辽뷯㲃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼볯邼볯趽볯膀볯鎼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀볯ꆼ臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣ꞁ裥늶臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀苣ꪃ苣늂菣鶼볯螽볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯閼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯隼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣袼볯銈볯銼裢랂苣躃菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁럦蒻觨몛뷤袼볯躼볯螽胣隼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鎼볯邼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㜠㜮‶猨‬䠱Ⱙ㜠㘮′猨‬䠲Ⱙㄠ㠮‵猨‬䠶Ⱙㄠ㔮″猨‬䠹㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㌠㤲ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ袼볯銈볯醼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯銼볯趽볯覼룤膀볯钼裢袼볯銈苣ꊂ菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼볯醼볯螽胣馼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀菣趃菣꺼뷯袼볯躼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽胣閼볯薼뷯躽†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯誁苣뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许胣钼볯邽뷯覽胣銼볯莄臣醼볯芙雩뒰듧隌臣龁栨摹潲敧慮整⥤胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣议룦銂뻥龁胣鞾苣貂臣袼볯銈볯醼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯螽胣钼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯鎼볯覼胣咂䍌⠠䕐䔯⁁‽㨱ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㔮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸷㈹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㜶㜭㘮‵搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴰ⸷㠵⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㜱⠠ⱳ㈠⥈‬⸱㜵ㄭ㐮″洨‬㔱⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㌳⸳‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯钼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄵ㰹愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯閼뷯겼볯궸胣袼볯銈볯醼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯螽胣钼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯膽볯ꢼ볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯颼뷯膀볯銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯颼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀볯ꆼ臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣ꞁ裥늶臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀苣ꪃ苣늂菣鶼볯螽볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣袼볯銈볯醼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁럦蒻觨몛뷤袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㜷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄶ㜭㔮‹搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠱Ⱙ㜠㔮ⴰ⸷㠴⠠Ɽ䨠㴠㠠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㘶⠠ⱳㄠ⥈‬⸲㔷⠠ⱳ㈠⥈‬⸲㜱⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㌵ㄭ㔮‱洨‬㔱⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㘳⸱′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲔甯骼†볯銈볯醼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈵㰰愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꆼ볯邼볯隼볯鎼뷯겼胣颼볯銼볯趽뷯辽뷯膀볯ꎼ볯궸볯邼볯뒼볯ꆼ胣醼볯趽볯覼苣膀볯ꎼ볯袼볯閼뷯겼볯궸胣袼볯銈볯醼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣钼駦鎖뷧蒁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣鞾臣芀臣꺁껦ꎸ爨牥楳畤⥥苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯醼胣랂菣ꮂ苣ꮃ볯銼뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯겼볯袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣貁裥躘臣龁럧ꚁ臣뮔裥銂郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯銈볯醼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃臣ꆷ믩늉鯥鎽볯鞼볯邼뷯螽胣銼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷㐴㜭㐮′搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠱Ⱙ㜠〮‴猨‬䠱Ⱙ㘠㜮‷搨Ɽ䨠㴠㈠㐮‬⸸‸穈‬䠱Ⱙ㈠㐮‹猨‬䠲Ⱙ㈠〮‷猨‬䠶Ⱙㄠ㐮″猨‬䠶㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠ㄶㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧閼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯醼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯鎼볯鞼뷯겼胣銼볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯낼볯ꆼ볯鎼볯鎼뷯螽胣醼볯醼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯隼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㠠㘮‹猨‬䠱Ⱙ㜠㌮ⴸ⸷㔳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㜲㜭ㄮ‹洨‬䠳Ⱙ㜠〮ⴷ⸷㌰⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㌹㘭㤮‱搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㐠㈮ⴰ⸴㐱⠠ⱱ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㜶㈭㔮‷洨‬ㄱ⥈‬⸱㐶⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㘴ㄭ㐮″琨‬⁊‽⸷′穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㘠㌵ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧隼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯醼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯醼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯蒽볯ꎼ볯銼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯銼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯薼볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤袼볯閼볯鎽뷯覼胣銼볯莄臣隼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦躁臣膀뿦꺸臣膀껦ꎸ苣鞾臣芀껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯₣込苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯閼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ꺁믩늉鯥鎽볯閼볯躼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠ㄠ㨰ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㐮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㈲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠱⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㈱㠭ㄮ‱搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‹猨‬䠱Ⱙ㜠㜮ⴹ⸷㐷⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㈲㐭ㄮ‶焨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㌠㘮‱猨‬䠲Ⱙ㈠㜮′猨‬䠶Ⱙ㈠㘮‶猨‬䠳Ⱙㄠ㘮‶猨‬䠶Ⱙㄠ㔮ⴲ⸱㠴⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㌵⸳″䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鞼볯㲔甯骼†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈菣袃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯ꢂ苣뎃苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯궼볯袼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣벂菣袼볯螽胣馼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯閼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯隼볯螽胣醼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꖼ볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯醼볯薼볯ꆼ볯馼볯薼볯ꖼ胣鎼뷯랂菣ꮂ苣ꦃ菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯겼볯袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣龔裦ꦉ苣ꮐ鳦馁苣鎁臣貁裥躘臣龁럧ꚁ臣뮔裥讁苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢讃菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼苣뾂菣ꊂ菣뎃臣ꆷ믩늉鯥鎽볯醼볯鎼볯螽胣钼볯颼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯鞼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠〮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㤮‴猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‱猨‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴰ⸴㜱⠠ⱴ䨠㴠㔠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲ㄸ㈭㜮‸琨‬⁊‽⸵‶穈‬䠲Ⱙ㈠㌮‶猨‬䠶㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㈠㤷ㄮ⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢讃菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼苣뾂菣ꊂ菣뎃볯馼볯邼뷯螽胣鎼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯蒽볯ꎼ볯醼볯銼뷯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽볯袼볯邼볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦袼볯閼볯鎽뷯覼룤膀볯隼蓢ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯鞼볯覼胣咂䍌⠠䕐䔯⁁‽㨱ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㐮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸶㠵㘭㔮‱洨‬䠲Ⱙ㘠㌮‸猨‬䠱Ⱙ㐠〮ⴶ⸴㌰⠠ⱴ䨠㴠㔠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㌸⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㈠㜮ⴳ⸲〷⠠ⱴ䨠㴠㔠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㐳⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㐲⸹‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯醼볯隼뷯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀볯ꆼ臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣ꞁ裥늶臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂裥随볯겼볯袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣ꆷ믩늉鯥鎽볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㈱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜶⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㠰㠭〮‷搨‬⁊‽⸱‸穈‬䠱Ⱙ㜠㔮″猨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴷ⸷㔳⠠Ɑ㌠⥈‬⸶㌹㘭㤮‱搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠳Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㐠㌮ⴰ⸴㠲⠠ⱴ䨠㴠㔠㈮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴㤱㐭ㄮ‴焨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㌠㠮‰猨‬䠳Ⱙ㌠㈮ⴳ⸳〲⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㤶⠠ⱳ㘠⥈‬⸲㤵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱ㄳ⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㐶⸱″䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲔甯骼†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ 궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣낼뷯込볯袼볯隼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀볯邼볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦袼볯閼볯鎽뷯覼룤膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣议룦銂뻥龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯骼볯ꎼ†볯ꮂ菣ꂃ볯ꆼ볯ꊼ†볯醼볯ₘ醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼뷯趽†볯뮧该뢛볯骼냦讼볯躼볯薼볯ꎼ뷯込꟧開鯧ꊼ볯궼뷯ꎼ볯₮込뗦龀볯銼볯趽볯込裥₆込该超菣궃菣ꎂ菣ꮃ菣ꎂ苣꾂菣鞃苣ꞃ菣骼볯鎼裢閼볯袼볯薼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ꺁믩늉鯥鎽볯銼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠ㄠ㨰ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显㰠猯扵㴾〠㐮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㘲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠱⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜸⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤴㜭㐮‷搨‬⁊‽⸹‷穈‬䠲Ⱙ㘠㤮‹猨‬䠱Ⱙ㐠㐮ⴸ⸴〴⠠Ɑ㈠⥈‬⸴ㄲ㐭ㄮ‶焨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㌠㜮ⴱ⸳㤵⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈰⠠ⱳ㘠⥈‬⸲㤶⠠ⱳ㌠⥈‬⸱ㄵㄭ㐮‸琨‬⁊‽⸶‸穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠ㄲ㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣设臣膀룤風臣节臣ꢁ郥颧臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣붣胩鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌵㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㈳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌵㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㐳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌵㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㠳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌵㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐵㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐵㰳愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲑甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯螽胣邼볯馼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯颼볯螽胣醼볯颼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯낼볯ꆼ볯邼볯鎼볯隼뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼裢袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯邼볯钼볯鎼뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣ꚁ臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣ꮂ菣ꂃ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯閼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯钼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼藩뢅苣膃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯銼볯醼볯覼苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ⰾ㐠〰䴠穈 듎㠠㘮‶猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‵搨‬⁊‽⸷‵穈‬䠱Ⱙ㜠㔮‸搨‬⁊‽ㄱ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〴⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺ㐠⥈‬⸶〹⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㌴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㘱㐭㈮‴洨‬䠴Ⱙ㌠㜮‸猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‱猨‬䠲Ⱙ㈠㔮ⴰ⸲ㄶ⠠Ɑㄠ䠰Ⱙ㈠ㄮ‷猨‬䠳Ⱙ㈠〮‴猨‬䠳Ⱙㄠ㐮ⴰ⸱㜴⠠Ɑ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㔷⸶⠲⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼藩뢅苣膃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀냦袼볯趽볯覼룤膀볯膽볯ꢼ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣ꚁ臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯쎬鎼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯骼볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯閼볯覼苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴⸹㐰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘵⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㠴⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‹穈‬䠲Ⱙ㜠㌮‰戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸶ㄸ⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵ㄴ⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㌱⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㌷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㈶⠠Ɽ䨠㴠㔠㌮䠠ⱺ㐠⥈‬⸲㜶㈭㘮‱洨‬〱⥈‬⸲㜱⠠ⱳ㌠⥈‬⸱ㄴ⠠Ɑ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺ㄷ⸴⠳⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯꒼볯궼볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꦡ賥뒰듧膀菣뾂菣벃菣袼뫦銪鋥ꦉ볯袼볯躼볯閼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣ꚁ臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯鮼꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯鞼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧覸ꇥ뢅ꇥ袼볯颼볯閼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯醼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㤠㌮‷猨‬䠱Ⱙ㠠㠮‱搨‬⁊‽⸷‵穈‬䠱Ⱙ㠠㈮‴猨‬䠱Ⱙ㜠㤮″戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸴㠳⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㐠㈮‱搨‬⁊‽⸷‱穈‬䠲Ⱙ㌠㤮ⴴ⸳〹⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〴⠠Ɽ䨠㴠㐠㐮䠠ⱺㄠ䠰Ⱙ㈠㜮‰猨‬䠳Ⱙㄠ㔮‱琨‬⁊‽⸶‸穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㐹㐮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㠴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꮃ苣뎃볯閼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀볯邼蓢ꞁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯馼볯螽胣邼볯颼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯낼볯ꆼ볯邼볯醼볯閼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯钼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯銼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯隼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯躼볯薼볯銂ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㤠㈮‱猨‬䠱Ⱙ㠠㘮″搨‬⁊㜽㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㔱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈴⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㔲⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺ㜠⥈‬⸶㤸⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵〴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㈶⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㐳㐭㈮‷洨‬䠲Ⱙ㌠㤮ⴰ⸳㘸⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳ㄷ⠠ⱳ㈠⥈‬⸳〲㌭〮‷洨‬〱⥈‬⸲㠵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㔳ㄭ㌮′洨‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㠠㐰㈮⠠⁍䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇥ隌냦ꂴ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯钼볯颼볎뷯膀볯醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯ꆼ볯ꊼ†볯醼볯ₘ醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯骼냦讼볯躼볯薼볯ꎼ뷯鮼꟧開鯧ꊼ볯궼뷯ꎼ볯鮼뗦龀볯銼볯趽볯貽볯蚈볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯閼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ룤ꦡ藩ꦡ볯銼볯躼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸹㔲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤶⠠Ɽ䨠㴠㜠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㘱⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〹⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐷⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‹穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮ″搨‬⁊‽⸴‴穈‬䠲Ⱙ㐠〮ⴸ⸴㄰⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㐹⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㌠㘮‶戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸳㠴㌭㌮″洨‬䠴Ⱙ㌠㈮ⴸ⸳㠱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㄰㈭㜮‷洨‬䠲Ⱙ㈠㘮′猨‬䠳Ⱙㄠ㌮‸琨‬⁊‽⸷″穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㐹㌮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲓甯骼†볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯邼볯閼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯銼뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣꒼볯낼볯袼볯躼볯鞼볯螽胣醼볯鎼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼藩뢅苣膃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯颼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂苣ꦃ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣銼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼藩뢅苣膃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯邼볯覼苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㠠㜮‰搨‬⁊‽⸱‸穈‬䠱Ⱙ㠠㌮‶搨‬⁊‽⸷‵穈‬䠱Ⱙ㠠ㄮ″猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‹搨‬⁊‽ㄱ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄴ⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㔲㜭ㄮ‵洨‬䠶Ⱙ㘠㠮‷搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㐠㘮‱猨‬䠲Ⱙ㐠㌮ⴱ⸴㐲⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㜸⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㌠㜮‷猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‴猨‬䠲Ⱙ㈠㠮ⴷ⸲㐷⠠Ɑ㘠⥈‬⸲ㄶ㈭㔮‷洨‬䠴Ⱙ㈠ㄮ‸猨‬䠳Ⱙ㈠〮‵猨‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㠠㈶㈮䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯薽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뢂菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯钼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣뒰볯閼뷯겼볯궸胣꺼뷯꾼볯袼볯邼볯馼뷯螽胣醼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼臣膀迥鲿臣貮뫤鞁臣蒁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯钼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯隼볯覼苣邤觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤츠₴⸹㈰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠶⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘵⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸸㠲⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㠠〮‱猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‰搨‬⁊‽ㄱ㤮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㌳㜭㈮′洨‬䠴Ⱙ㘠㜮‹搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㐠㔮‷猨‬䠲Ⱙ㐠㈮‴戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸳㈸⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㌠㜮″猨‬䠳Ⱙ㌠㔮‷琨‬⁊‽⸵‱穈‬䠴Ⱙ㈠㔮ⴱ⸲㐳⠠Ɑㄠ䠰Ⱙ㈠ㄮ‷猨‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㠠〲㈮䴨⬠⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ꇥ隌냦ꂴ뫦늶볯醼볯閼뷯겼胣醼볯薼볯궸胣醼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꢂ菣궂苣覼裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣颼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯꾁胣趏뿥貁껥蚺臣ꚁ臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯뎼볯₢ꎼ볯颼†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯鮼꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯邼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ룤ꦡ藩ꦡ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯颼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎㤠㌮‱猨‬䠱Ⱙ㠠㜮ⴹ⸸㐷⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㈲㠭ㄮ‹洨‬䠱Ⱙ㜠㤮′搨‬⁊‽⸱‸穈‬䠱Ⱙ㜠㠮ⴹ⸷㐸⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㌳㐭㈮‷洨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‴搨‬⁊‽⸴‰穈‬䠲Ⱙ㌠㤮ⴸ⸳㈹⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㜶㌭㌮‴洨‬〱⥈‬⸲㘶⠠ⱳ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺ㄶ⸰″䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯钼⼼㹵볯ₚ꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯颼볯邼뷯螽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯鞼볯隼뷯겼胣閼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣覃볯邼볯鞼볯醼뷯겼胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣醰蟩骁臣ꂊ臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤ꞁ鋦貋臣膀볯邼胣馼볯莄臣銼駦鎖諥놆苩膵臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁胣议룦銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼臣覂볯邼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣鞲鷦首苣鞾臣芀臣꺁닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯骼볯ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯骼†볯覽뷯鎽뷯躽†볯醼볯込苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽†볯醼볯ₘ醼볯閽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯込꟧開鯧ꆼ볯邼볯邼볯趽뷯貽볯貽†볯ꢼ볯ꢼ볯꾼苣ꮐ苣뒰볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯₏膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯隼볯銈볯邼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂臣覂臣뺲ꏨ鞁胣꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣钴닧ꪁ铧邈觧袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯躼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠ㄮ‰猨‬䠱Ⱙ㠠㜮‰搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㠠㈮‶猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴲ⸸㘰⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㘷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㈴⠠Ɽ䨠㴠㤠〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㈹⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵〴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㠱⠠ⱱ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳〸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㐰⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲〶⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㐴⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲ㄲ⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㔴⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭㩺㔠㐸㈮⠠ⵍ䵐⭂⥈‬〷⸴′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣莿룧뺹鯥鞁臣芀곦ꮁ胣鞲鷦首苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯ꆼ볯₡込苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽†볯醼볯ₘ醼볯閽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯₏膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈볯₏뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯閼裢鎼볯袼볯薼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣ꦡ藩ꦡ臣钴닧ꪁ铧邈觧袼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯颼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎ㄠ⸱㐹⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙㄠ⸰㠶⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㜷⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㤠〮‶猨‬䠱Ⱙ㤠〮′猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸸㔲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㌱⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㈹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄷ⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〶⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌰⠠ⱱ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㔱⠠牢‮⹳‬䠳Ⱙ㈠㜮‸搨‬⁊‽⸴‸穈‬䠴Ⱙ㈠㔮″猨‬䠶Ⱙㄠ㌮‶琨‬⁊‽⸷‰穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㨠㔠㐸㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲕甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯邼볯鎼뷯겼胣邼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽볯膀苣閃苣讃菣ꪃ菣뢅苣뢂菣袼볯钼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯馼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꆼ볯袼볯躼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣莿룧鞁胣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽볯㲝猯扵邼볯隼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯醼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯馼볯覼臣蒻觨몛뷤銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㌱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄷ⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㈱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐸⠠⹳‬䠱Ⱙ㜠㜮‰猨Ⱞㄠ⥈‬⸷ㄶ⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐴⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㐹⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㈴⠠ⱳ㈠⥈‬⸵㠰㔭〮‱洨‬䠱Ⱙ㐠㈮‰焨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙ㌠㠮′猨‬䠳Ⱙ㈠㘮‱猨‬䠳Ⱙㄠ㐮‷琨‬⁊‽⸶‸穈‬䠳Ⱙㄠ㐮″猨‬䠹Ⱙ⸱㠳⠠Ɽ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㤶⸷‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼苣膃菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯醼뷯겼胣醼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀裥随볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯ꆼ볯ꊼ†볯醼볯ₘ醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼뷯趽볯뮧该뢛䴨扯敬瀠慨敳ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯膵胩骼볯閼뷯겼뷯込裥鮼该超菣궃菣ꎂ菣ꮃ菣ꎂ苣꾂菣鞃苣ꞃ菣骼볯邼裢钼볯袼볯薼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯醼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ臣蒻觨몛뷤袼볯馼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㈲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠱⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㠰⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈹㜭㠮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㜮‶搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㐠㜮‴焨‬⁊‽⸶‸穈‬䠱Ⱙ㐠㈮‰焨‬⁊‽⸷′穈‬䠲Ⱙ㈠㘮‸猨‬䠳Ⱙㄠ㘮‸搨‬⁊‽⸷′穈‬䠳Ⱙㄠ㔮′琨‬⁊‽⸷′穈‬䠳㬩†卅䰭䵃⁓⽭⁺㜴⸷‰䴨䠫芀吠䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠㠠ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱦猯扵‾‽⸰⤲胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲖甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯醼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醼裢袼볯銈볯醼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣꺂藩袼볯趽볯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼볯趽볯膀볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣鞁胣鞼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯芙雩蒂뗦閁臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣膀臩낉蟩꺁볯邼볯꺼뷯꾼볯뚺뛦銂諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂苣ꮃ苣ꪃ胦ꢁ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯ₚꞼ뷯貽뷯辽뷯₎Ꞽ볯銼볯醼볯ꮂ菣ꂃ볯Ꞽ뷯趽뷯躽뷯₉醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閽뷯鮼꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯邼볯薼苣뎃菣讃苣뚺뛦覼볯뮧该뢛볯骼苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼该超볯鎼볯銈볯邼볯ꊼ볯覼볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈볯膵该芙雩骼볯邼裥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣鶁苣ꖻ룤뺲ꏨ鮁臣ꮁ볯銈볯钼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁駧늉鯥鎽볯醼볯躼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣咂䍌⠠䍄⽍敍䡏㴠ㄠ㨰ⰱ删猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰显⼼畳㹢㴠〠㈮㨩㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㈰⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔰⠠Ɽ䨠㴠㈠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〹⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐸⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄷ㜭㘮‸洨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴵ⸷ㄶ⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㌱⠠ⱱ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳ㄵ㌭㐮‵洨‬䠱Ⱙ㈠㔮‴猨‬䠳Ⱙ㈠㈮‱猨‬䠶Ⱙㄠ㐮‷琨‬⁊‽⸷′穈‬䠳Ⱙㄠ㌮′搨‬⁊‽⸶‴穈‬䠳㬩†卅䰭䵃⁓⽭⁺〵⸵‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鞼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧₠㰠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯颼볯邼뷯螽胣銼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯銼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯颼볯隼뷯겼胣隼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣覃볯颼볯閼뷯螽胣鎼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀곦ꮁ胣鎁臣랷郥ꦉ苣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鯩늛냦许臣릒详鞁胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼裥邞臣膀蟥몙鷦首臣袶ꓥ鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦讁臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣鞲鷦首苣鞾胣鎁苣銂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯銼볯骼볯讁苣閼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀닧龔裦ꦉ볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯颼볯覼苣놷믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠〮′猨‬䠱Ⱙ㠠〮‶搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㤮″搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‴搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‶搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠱Ⱙ㜠㐮″搨‬⁊‽⸸‶穈‬䠱Ⱙ㜠㈮‶搨‬⁊‽⸷‰穈‬䠲Ⱙ㜠㈮ⴱ⸷㤱⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㐱⠠ⱱ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳ㄷ⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㌠㐮ⴲ⸳㘳⠠Ɑ㐠⥈‬⸳ㄳ⠠牢‮⹳‬䠳Ⱙ㌠㈮ⴱ⸳ㄱ⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㌵⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㜱⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㈠〮ⴸ⸱㠹⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㠴⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃㩓洠稯㔠ㄳ㌮䴨倭䉍䠫Ⱙ㘠ㄵ㌮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯颼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯趽볯膀볯隼볯邼뷯趽뷯貽볯銂믦许臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁臣芀곦ꮁ胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯Ꞽ뷯貽뷯辽뷯₎銼볯閼볯ꮂ菣ꂃ볯Ꞽ뷯趽뷯躽뷯₉ꎼ볯颼†볯邼뷯ₕ醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯骼냦袼볯躼볯醼뷯辽뷯込볯€꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯覼볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯₏膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯鎼볯銈볯隼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀듧讲臣龔裦ꦉ볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯閼볯覼苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠〮‵猨‬䠱Ⱙ㠠〮‸搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㤮ⴰ⸷㐸⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㈶⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸰‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‰搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮⴸ⸴㌱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈰㈭㤮‵洨‬䠲Ⱙ㈠㜮″搨‬⁊‽⸹‰穈‬䠲Ⱙ㈠㘮‷戨⹲猠Ⱞ㐠⥈‬⸲㘵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜸⠠牢‮⹳‬䠴Ⱙㄠ㐮‹琨‬⁊‽⸷‰穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍›⽭⁺㌵⸰芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯颼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯閼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣銈볯銈菣袃菣钃菣龃苣뎃볯閼뷯膀볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뫤鮉볯銼볯躼볯馼뷯膀볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯隼볯鞼볯螽胣鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꖼ볯ꖼ볯鶼볯込볯讁苣醼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒼볯ꎼ볯낼볯込볯ꆼ볯醼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯閼볯ꮁ苣誂铧邈觧銂郥覜臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣辷臣꺁铧蚈苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣꺁믩늉鯥鎽볯醼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯鎼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸸㐰⠠ⱳ㈠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㌱⸰‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘵㰸愯㰾䐯噉ਾ 뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣邼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁胣銼裢꾂菣궃裢閼裢ꒂ苣랂苣誃菣钃菣龃苣뎃臣蒻觨릲諧ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧馼볯薼볯銂뻥龁胣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯鎼볯鎼뷯겼胣銼볯鎼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁ胣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣ꪃ菣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯趽볯覼臣ꞁ裥늶臣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣醼裢袼볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ臣蒻觨몛뷤袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯隼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸸㘸⠠ⱳ㈠⥈‬⸸㐰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㈴⠠ⱳㄠ⥈‬⸶〹⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㜱⠠ⱴ䨠㔽㌮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴㠰⠠ⱴ䨠㔽㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㠳⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺〴⸴′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯颼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯邽뷯覼볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀볯醼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯銼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁믩늉鯥鎽볯隼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯閼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠㢴㤮‸猨‬䠲Ⱙ㠠㘮‷搨‬㵊⸱‸穈‬䠱Ⱙ㠠〮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‰戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷ㄴ⠠Ɽ䨠㠽㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㐳⠠牢ⱳㄠ⥈‬⸶㘹⠠牢猠‬䠱Ⱙ㘠㤮′搨‬㵊⸸‸穈‬䠲Ⱙ㔠㐮‰猨‬䠲Ⱙ㐠㌮‷‭⸴〳⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㜲ⴠ㐠㈮‱洨‬䠳Ⱙ㐠ㄮ‷焨‬㵊⸷‰穈‬䠲Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㜮‷猨‬䠶Ⱙㄠ㐮‵琨‬㵊⸶‹穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㘠㜲㌮⠠⭍⥈‬〵⸷′䴨䠫倭䉍芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲔甯骼†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜵㰰愯㰾䐯噉ਾ 銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼뫦銪鋥ꦉ볯袼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯궸胣醼裢袼볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯隼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼裥邞臣膀蟥몙鷦首臣袶ꓥ鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯骼볯Ꞽ†볯ꮂ菣ꂃ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ뎼뷯躽뷯銽뷯覽†볯醼볯ₘ醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯邼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼볯₏膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈볯₏뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯颼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣궂苣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ臣蒻觨몛뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢츩㢴㤮‶猨‬䠲Ⱙ㠠ㄮ‱猨‬䠱Ⱙ㜠㤮′搨‬㵊⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㌮‵猨‬䠱Ⱙ㜠〮‰猨‬䠱Ⱙ㐠㐮‵‭⸴ㄴ⠠Ɑ㈠⥈‬⸴〲ⴠ㐠ㄮ‵洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‶‭⸳㈶⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〰⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㤴⠠ⱴ䨠㘽㤮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺〵⸷″䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯馼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯銼볯邼뷯螽胣醼볯閼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯醼볯醼뷯螽胣邼볯閼볯馼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯銼볯邼뷯螽볯鞾胣鎁苣銂곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣骼卅䰭䵃⁓⽭⁺㠱⸸‰䴨䴫佥⥈胣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯鎼볯鞼뷯螽胣醼볯閼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯醼볯隼뷯螽胣醼볯閼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣ꪃ菣뢂菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣邼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣₠낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ뎼뷯躽뷯銽뷯覽†볯醼볯ₘ銼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼볯銼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閽뷯₍ꎼ뷯躽뷯覽뷯覽뷯躽†볯躼볯閼볯ꢼ볯貽裢ꆼ볯꺼雩讧볯醼볯ₓ芵뫤ꊼ볯鎼该超駦鎖볯蚈볯醼볯ₐ醼볯邼볯ꊼ뿤膌駦鎖볯蚈볯鎼뗦龀볯趽뷯込裥覼볯閼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀铧邈觧醼裢袼볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯颼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠㢴㠮‷猨‬䠲Ⱙ㠠〮‶猨‬䠱Ⱙ㜠㤮‱搨‬⁊‽〱㔮‸穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‸搨‬⁊‽⸸〶䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㘴⠠ⱳ㈠⥈‬⸲㌹⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭㩺㌠㐷ㄮ䴨䠫਩⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼†냦袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯醼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯袼볯躼볯馼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂菣ꒂ苣궃돦薆胣醼볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ꺁뻥膀볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣龔裦ꦉ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯閼볯覼臣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎⸸㠹⠠ⱳ㈠⥈‬⸸㘶⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㤮‸穈‬䠱Ⱙ㠠〮‸搨‬⁊‽⸱㠹䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㤮‷猨‬‱⥈‬⸷㐶ⴠ㜠㜮‵洨‬䠲Ⱙ㜠㐮‱搨‬㵊⸸〶䠠ⱺ㈠⥈‬⸶㈹⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮‰穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‷焨‬㵊⸶㠹䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㤷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㘶⠠牢ⱳ㈠⥈‬⸲ㄴ⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㐴⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮‵穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯›㤵⸷⠲⭍⥈㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯邼볯醼볯閼뷯겼胣醼볯颼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯銼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯薽뷯覽뷯覽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵醼볯閽뷯ꆝ믤邼볯邼볯薼볯ꎼ뷯銈볯ꎼ볯₮讖꟥ꊼ볯钼†뗧蚺볯钼该超駦鎖볯蚈볯醼볯躼볯ₒ醼볯邼볯ꊼ뿤膌駦鎖볯蚈볯銼볯閼뗦龀볯趽뷯込裥覼†볯銼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ꺁铧邈觧袼볯鞼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯鎼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎⸸㌹⠠ⱳ㈠⥈㠠〮‷洨‬䠲 ⸷㘸⠠Ɑ㈠⥈㜠㘮‹搨‬㵊⸸ㄳ䠠ⱺㄠ⥈㐠㐮‵猨‬䠲 ⸴㐱⠠ⱱ䨠㴠㘠㠮‵穈‬䠲Ⱙ㈠㤮′猨‬䠶 ⸱㜴⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮‵穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㐠㜷㈮⠠⭍覼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯邼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꮃ苣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꊂ菣뎃볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀苣閃苣讃菣ꪃ菣뢅苣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯銼볯馼뷯겼胣醼볯閼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯钼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁믩늉铧邈觧袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯鞼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠㦴〮‴猨‬′⥈㠠㌮‱猨‬‱⥈㜠㈮‶搨‬㵊⸷㠲䠠ⱺ㈠䠠 ⸷㤱ⴠ㜠㈮′洨‬′⥈㘠㠮‵猨‬‱⥈㘠㐮‸‭⸶㈵⠠Ɑㄠ䠠 ⸵㈳⠠ⱳ㈠䠠 ⸴㈱ⴠ㐠ㄮ‸洨‬′⥈㌠㠮‱猨‬″⥈ㄠ㘮‱猨‬‶⥈ㄠ㌮‶‭⸱㤳⠠Ɑ㌠䠠㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㌷㈮䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯ꮁ苣讂鯧隦ꓦ뮟臣貾胣邝雦꾁뛦뮲臣貂臣蒁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯薽뷯覽뷯覽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯ₕ閼뷯ꆝ믤邼볯邼볯薼볯ꎼ뷯銈볯ꎼ볯₮讖꟥ꊼ볯钼†뗧蚺볯钼볯ₔ뺋藩芙雩袼裥覼볯邼볯薼볯鶿賦芙雩袼裥覼뗦龀볯趽뷯込裥覼볯閼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ꦡ藩ꦡ臣龔裦ꦉ볯醼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠㦴ㄮ⠴ⱳ㈠⥈‬⸸㜱猨‬䠱Ⱙ㘠㠮⠴ⱳㄠ⥈‬⸶㈲猨‬䠱Ⱙ㐠㈮⠸ⱱ㈠ⱈ䨠㴠㜠㘮䠠⥺‬⸱ㄶ猨‬䠶Ⱙㄠ㐮⠵ⱴ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㔴⸳⠱⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲑甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯鎼蓢ꞁ胣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣覃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯馼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀룤風臣랷郥ꦉ臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯醼볯钼뷯겼胣醼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧ꮁ볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꊂ菣뎃볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯鎼蓢ꞁ볯邼裥鎖胣ꆬ臣ꞁ胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁닧龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣钴뫥隼볯薼胣邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯䖚ⵓ䍌卍洠稯㔠㌷〮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠵㰰愯㰾䐯噉ਾ ꒼볯궼볯閼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯醼볯邼뷯螽胣隼볯薼胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯趽볯膀볯ꎼ볯궸볯邼볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣邼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯覽뷯鎽뷯躽†볯뢼볯颼볯ꮂ菣ꂃ볯Ꞽ뷯趽뷯躽뷯₉醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閽뷯₍뮧该뢛볯骼볯躼볯薼볯ꎼ뷯銂郥肂냦₴뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†苣ꦃ菣ꦸ뫥骼볯邼蓢₃뺋藩骼볯邼裢隼볯薼볯₢醼볯蚈뗦龀볯銼볯趽볯込裥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴꇥ뢅ꇥ꺁铧邈觧袼볯躼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯貁믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎⸸㌸⠠ⱳ㈠⥈㜠㤮‴搨‬㵊⸱㠹䠠ⱺㄠ⥈㜠㜮‱搨‬㵊′穈‬䠱 ⸶㘷⠠ⱳㄠ⥈㐠〮″焨‬㵊⸷䠲ⱺ㈠⥈‬⸱㤴⠠ⱳ㘠⥈ㄠ㌮‶琨‬㵊⸷′穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㐠㌵〮䴨䠫਩⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꮃ苣뎃볯钼볯趽볯覼룤膀볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈苣궂苣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣銼볯莄臣膀苣閃苣讃菣ꪃ菣뢅苣뢂菣袼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣뒰볯銼볯趽볯覼臣ꖀ蛥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯貽韃볯覼臣붊蟥鞁胣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣膀볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁닧龔裦ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 ⸹㈳㤭㈮‵洨‬䠱Ⱙ㠠㘮‰搨‬⁊‽⸷‵穈‬䠱Ⱙ㠠㌮ⴱ⸸㌲⠠Ɑㄠ⥈‬⸷ㄶ⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸲″穈‬䠱Ⱙ㜠㌮‹搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠲Ⱙ㘠㤮ⴴ⸶㠸⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㌵㘭㐮‹洨‬䠱Ⱙ㔠㌮′猨‬䠲Ⱙ㐠㈮ⴴ⸴㜱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㤷⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㌷㌭㜮‰洨‬䠲Ⱙ㌠㘮″猨‬䠲Ⱙ㌠㔮″猨‬䠳Ⱙ㌠㌮″猨‬䠳Ⱙ㈠㔮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㔮ⴶ⸲㈴⠠Ɑ㠠⥈‬⸱㌱ㄭ〮‸洨‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㘠㠹㌮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯ₕ閼뷯鮼꟧開鯧骼볯邼뷯궼†볯ꢼ볯ꢼ볯꾼볯銈볯ꎼ볯鮼该超볯銼볯蚈臣ꊼ볯邼臣覂볯邼볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈볯ꊳ闩骼볯銼볯込볯閼볯躽뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧閁臣膀볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯醼볯躼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㑤 㤠㈮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㘮‰搨‬⁊㜽㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〸⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄶ⠠Ɽ䨠ㄽ⸲″穈‬䠱Ⱙ㘠〮″猨‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴴ⸴㘱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠷㌭㜮‰洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‴猨‬䠲Ⱙ㌠㌮‴猨‬䠳Ⱙ㈠㔮‶猨‬㌱⥈‬⸱㌱⠠ⱴ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓洨稯 䴨⬠䠠 ‽〶⸸芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鎼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧覸ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꊂ菣뎃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鞼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣邼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁胣銼裢꾂菣궃裢閼裢ꒂ苣랂苣誃菣钃菣龃苣뎃臣蒻觨릲諧ꦉ볯醼볯邼뷯螽胣躏軧馼볯薼볯銂뻥龁胣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯鎼볯鎼뷯겼胣銼볯鎼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁ胣뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣ꪃ菣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯趽볯覼臣ꞁ裥늶臣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯钼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁ꓨ늉鯥鎽볯隼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯鎼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢츩㢴㠮‹猨‬䠲Ⱙ㠠㠮‱猨‬䠲Ⱙ㌠㜮‶猨‬䠲Ⱙ㈠㤮′‭⸲〶⠠Ɑㄠ䠰Ⱙㄠ㈮′琨‬⁊‽⸷‴穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㐠ㄶ㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠵㰶愯㰾䐯噉ਾ 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯趽볯覼臣袂臣뒰볯隼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯袼볯躼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀볯醼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯銼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁믩늉鯥鎽볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯醼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠㢴㤮‷猨‬䠲Ⱙ㠠㔮‸搨‬⁊‽⸷‶穈‬䠱Ⱙ㠠〮‹‭⸸㜰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㈶⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‰穈‬䠲Ⱙ㜠㐮‱搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠲Ⱙ㘠㤮′搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‷搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‹‭⸳㔶⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㤵⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㜵ⴠ㌠㔮″洨‬䠴Ⱙ㈠㘮‱戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸱㜴ⴠㄠ㐮″洨‬䠳Ⱙㄠ㈮‸洨‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㘠㐸㌮⠠⭍⥈‬㘵⸴′䴨䠫倭䉍芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ룤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠵㰷愯㰾䐯噉ਾ 銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯ꎼ볯궸볯邼볯覼볯銼뷯겼胣醼볯钼볯颼뷯趽뷯貽볯궸胣醼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼裥邞臣膀蟥몙鷦首臣袶ꓥ鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯骼볯ꊼ†볯ꮂ菣ꂃ볯Ꞽ뷯趽뷯躽뷯₉醼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閼†볯閽†볯뮧该뢛볯骼냦讼볯躼볯薼볯ꎼ뷯込꟧開鯧ꊼ볯궼뷯ꎼ볯₮込뗦龀볯銼볯趽볯込裥₆込该超菣궃菣ꎂ菣ꮃ菣ꎂ苣꾂菣鞃苣ꞃ菣骼볯銈볯馼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ룤ꦡ藩ꦡ臣蒻觨몛뷤袼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볎뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯銼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠₴⸸㐹⠠ⱳ㈠⥈‬⸸ㄶ⠠Ɽ䨠㴠㜠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㜰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㜸⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜶⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㘱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〸⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㌠㘮‹‭⸳㔶⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㘵⠠Ɽ䨠㴠㐠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㔲ⴠ㌠㈮‰洨‬䠲Ⱙ㌠ㄮ″戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸲㔵⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙㄠ㐮‹琨‬⁊‽⸷‰穈‬䠳Ⱙㄠ㌮‶琨‬⁊‽⸷′穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㔠㐶㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲔甯骼†볯銈볯銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧覸ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 袃菣ꢂ菣袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯颼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苣閃苣讃菣ꪃ菣뢅苣뢂菣袼볯颼뷯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀볯銼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯込볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣蒻觨몛뷤袼볯鎼볯鎼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 ⸹〲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㤶⠠Ɽ䨠㴠㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸ㄶ⠠Ɽ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㈱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠵⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‰搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠲Ⱙ㘠㤮‰搨‬⁊‽⸸‴穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㐠㈮ⴴ⸴㈲⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㈸㌭㜮‶洨‬䠷Ⱙ㌠㘮‹猨‬䠲Ⱙ㌠㐮‱猨‬䠳Ⱙ㌠㈮‶洨‬′⥈‬⸳ㄱ⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㘷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㠵⠠ⱳ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭㩺㜠㐱㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧覸ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꚼ볯袼볯ꎼ볯궸볯邼볯覼볯閼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯颼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼裥邞臣膀蟥몙鷦首臣袶ꓥ鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ뎼뷯躽뷯銽뷯覽†볯醼볯ₘ銼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼볯銼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯醼볯ꢼ볯貽볯뮧该뢛볯骼볯薽볯꺼†볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯閼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣趇뗧뺹蟧貾胣醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢钼裢袼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧覸ꇥ뢅ꇥ꺁믩늉鯥鎽볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯銼볯閼볯覼臣鞾苣貂臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㑤 ⁤‽⸹㔲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠶⠠Ɽ䨠㠽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㠱⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤶⠠Ɽ䨠ㄽ⸲‰穈‬䠱Ⱙ㐠㈮‶搨‬㵊⸴‵穈‬䠲Ⱙ㌠㤮‴‭⸳㈸⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㌶ⴠ㌠㐮‰洨‬䠷Ⱙ㌠ㄮ‵戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸲㘹⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㠶⠠ⱳ㈠⥈‬⸲㌶⠠ⱳ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㤵⸴′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯閼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꮃ苣뎃볯銼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯閼볯邼뷯螽胣醼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁ胣袼볯銈볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯銼볯钼뷯겼胣醼볯颼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣閃苣讃菣ꪃ菣뢅苣뢂菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣膀臣꺁뫦늶苣莿룧鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯趽볯覼臣뒰볯醼볯趽볯覼臣ꞁ裥늶臣龁胣覜ꧦ붊蟥늶苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀닧邝雦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁믩늉鯥鎽볯醼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯䖚ⵓ䍌卍洠稯㘠㔰㐮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯钽볯ꆼ뷯궸볯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼胣钼볯覼룤膀볯醼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯隼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲鷦首苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯꒼볯込苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵閼뷯趽†볯뮧该뢛볯骼냦袼볯躼볯閼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ뫦늶볯込꟧開鯧ꊼ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뺋藩骼볯閼裢閼볯袼볯薼볯込뗦龀볯銼볯趽볯込裥込뗦開駦鎖볯醼볯蚈볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯閼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽〱ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤲›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠〮‶猨‬䠱Ⱙ㠠〮‹搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‰搨Ɽ䨠㴠㈠〮‬㔱ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㔶⠠Ɽ䨠㴠㜠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤴⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㜱⠠ⱱ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㐹⠠ⱳ㈠⥈‬⸲㠵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱ㄵ⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㌠⥈※⸱㘱⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺〵⸵′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯隼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㤵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袃菣ꢂ菣袼볯閼뷯겼볯궸胣銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯隼볯鞼뷯螽胣醼볯銼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢂菣Ꞃ菣ꮃ菣뎃藩ꊂ苣覃볯閼볯銼뷯螽胣醼볯颼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣膀藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꢁ냦袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣蚈뛦鞁臣芀鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀닧邝雦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣袼볯銈볯钼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁믩늉鯥鎽볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹〴㤭〮‵洨‬䠱Ⱙ㠠㈮‹猨‬䠱Ⱙ㜠㐮ⴷ⸷㈲⠠Ɑ㔠⥈‬⸶㐹⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸶〵⠠ⱳㄠ⥈‬⸵㌳⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㘱⠠ⱱ䨠㴠㜠〮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㐸㌭㠮‰洨‬䠳Ⱙ㌠㈮ⴴ⸳㘱⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㘶㈭㔮‴洨‬䠳Ⱙㄠ㔮′猨‬䠹Ⱙㄠ㐮ⴲ⸱㔳⠠Ɑ㌠⥈‬⸱㐲ㄭ㈮‰洨‬䠶㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㜠㔲㐮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯钽볯ꆼ뷯궸볯ꎼ뷯袼볯邼뷯겼胣钼†볯膀볯邼볯邼뷯趽뷯貽볯궸胣醼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣醼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣뚺뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲鷦首苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽볯ₚ꒼볯₢込苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵閼뷯趽†볯뮧该뢛볯骼냦袼볯躼볯閼볯ꊂ菣ꊃ菣ꊂ뫦늶볯込꟧開鯧ꊼ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뺋藩骼볯鎼裢閼볯袼볯薼볯込뗦龀볯銼볯趽볯込裥込뗦開駦鎖볯醼볯蚈볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣붙觨몛뷤袼볯隼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯颼볯覼苣鞾臣芀䱔⁃䐨䵃䴯佥⁈‽〱ㄺ‬㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⁦⼼畳㹢‽⸰⤱›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠ㄮ‷猨‬䠱Ⱙ㜠㤮‰搨‬⁊‽⸲′穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴹ⸷〶⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㜴⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶〰⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㈱⠠ⱱ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㌹⠠ⱳ㈠⥈‬⸲㜵⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜳⠠ⱴ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㌠⥈‬⸱㐱⠠ⱳ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺〵⸵‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鞼⼼㹵볯ₚ꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㤵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㤵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袃菣ꢂ菣袼볯邼뷯겼볯궸胣鎼裢ꊂ菣躃裢꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯醼볯鎼뷯겼胣邼볯馼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈볯隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣銼볯莄臣膀苣閃苣讃菣ꪃ菣뢅苣뢂菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣ꚁ껦ꎸ苣鞾胣鎁苣銂볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇뛦銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣鞲铧邈觧꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯鞼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄㤠㐮‰猨‬䠱Ⱙ㠠㈮ⴷ⸸㠱⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㌸⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㐮‹戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㌳⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㘠㠮‸搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠲Ⱙ㘠ㄮ″猨‬䠱Ⱙ㐠㌮ⴷ⸴㐳⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠷㌭㜮‵洨‬䠳Ⱙ㌠㜮ⴴ⸳㤶⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㈴㌭㌮‸洨‬䠳Ⱙ㌠ㄮⴸ⸳㌱⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㠸⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜲⠠ⱴ䨠㴠㜠㌮䠠ⱺ㘠⥈※卅䰭䵃⁓洨稯 䴨⬠䠠 ‽㤶⸸芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㔰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸胣꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢钼裢袼볯銈菣袃苣랂苣袃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯鎼볯閼뷯螽胣邼볯隼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁胣蚈迥ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯ₕ閼뷯鮼꟧開鯧骼냦袼볯躼볯閼볯뒰藩隌苣뎃菣讃苣隽볯隽볯銈볯ꎼ볯鮼该超볯醼볯蚈臣ꊼ볯钼臣覂볯钼볯膵胩骼볯閼뷯겼볯蚈볯ꊳ闩骼볯銼볯込볯閼볯躽뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣趇뗧뺹蟧閁臣膀볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣궂苣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣袼볯閼볯钼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 ⸹㜱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸳′穈‬䠲Ⱙ㜠㠮‱猨‬䠲Ⱙ㘠〮‴猨‬䠱Ⱙ㐠㈮ⴱ⸴㠱⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㔷㌭㜮′洨‬䠲Ⱙ㌠㔮‵琨‬⁊‽⸶‶穈‬䠲Ⱙ㌠㌮‴猨‬䠳Ⱙ㈠㘮‱琨‬⁊‽⸶‶穈‬䠲Ⱙ㈠㔮‷猨‬䠳Ⱙ㈠㌮‴猨‬䠶㬩䔠ⵓ䍌卍⠠⽭⥺⠠⁍‫⥈㴠㔠㠷㐮胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲘甯骼戼㹲醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰〶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣궂藩鎃苣袼菣ꪃ苣궃菣ꆃ菣ꮃ볯袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣邼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁胣銼裢꾂菣궃裢閼裢ꒂ苣랂苣誃菣钃菣龃苣뎃臣蒻觨몛뷤袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯覼苣鞾臣芀볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸胣钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼苣讃菣뎃볯銼볯鎼뷯螽胣醼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯颼볯趽볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯邼蓢ꞁ胣뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣ꪃ菣뢂菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣膀볯銈볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧꺁믩늉鯥鎽볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 ⁤‽⸸㔸⠠ⱳ㈠⥈‬⸷ㄶ⠠摤‬⁊‽⸴ⰹ㤠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌳ⴠ㜠㈮‸洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‰猨‬䠲Ⱙ㈠㌮‰‭⸲㠲⠠Ɑ㘠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㤳⸲‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯閼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯袼볯銼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀볯醼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣뒰뇥銂裥ꊛ臣龁胣覜ꧦ꒱苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥뒼볯ꎼ볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯鶼볯閼볯醼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚽⼼畳㹢볯邼볯鎼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁ꓨ늉鯥鎽볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯钼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 ⁤‽⸸㠹⠠Ɽ䨠㘽㘮䠠ⱺ㈠⥈‬⸸㔶ⴠ㠠㘮‱洨‬䠱Ⱙ㠠㔮‰搨‬㵊⸷‷穈‬䠱Ⱙ㠠〮‱戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㘵⠠Ɽ䨠ㄽ⸲″穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‰搨‬㵊⸸‶穈‬䠲Ⱙ㘠㤮″搨‬㵊⸸‴穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‵猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ″焨‬⁊‽⸷‱穈‬䠲Ⱙ㌠㜮‴猨‬䠲Ⱙ㌠㐮‷猨㌬⥈‬⸳㠲⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㐳⠠ⱴ䨠㘽㜮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㤴⸵′䴨䠫倭䉍芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲓甯骼†볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰〶㰳愯㰾䐯噉ਾ 銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯邼볯覼볯銼뷯겼胣醼볯钼볯颼뷯趽뷯貽볯궸胣醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂볯閼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼裥邞臣膀蟥몙鷦首臣袶ꓥ鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ뎼뷯躽뷯銽뷯覽†볯醼볯ₘ銼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼볯銼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯뒰볯邼볯邼볯薼볯ꎼ뷯込꟧開鯧ꊼ볯궼뷯ꎼ볯込†뗦龀볯銼볯趽볯込裥₆込该超菣궃菣ꎂ菣ꮃ菣ꎂ苣꾂菣鞃苣ꞃ菣骼볯銼裢閼볯袼볯薼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ꺁믩늉鯥鎽볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯隼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠㦴〮′猨‬䠲Ⱙ㠠㤮′搨‬⁊‽⸷′穈‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‱搨‬⁊‽⸱′穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‶‭⸷㈸⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㌵⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㈲㐭ㄮ‷洨‬䠲Ⱙ㈠㤮‷猨‬䠶Ⱙㄠ㔮″琨‬⁊‽⸶‶穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯㐠㔹㌮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲙甯骼†볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰〶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰〶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뒼볯ꚼ볯醼볯趽볯覼룤膀볯銈苣궃菣銈볯銈苣붂苣ꊂ菣袃菣ꪃ菣뢂菣袼볯钼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯銼볯隼뷯겼胣醼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯銼볯醼뷯螽胣邼볯馼볯钼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꮂ菣ꂃ볯袽뷯躽뷯趽뷯躽뷯颽†볯薽뷯覽뷯覽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵醼볯閽뷯₍ꎼ뷯躽뷯覽뷯覽뷯躽†볯躼볯銼볯薼볯ꆼ裢ꆼ볯꺼†雩讧볯醼볯ₕ芵뫤ꊼ볯閼†该超駦鎖볯蚈볯醼볯躼볯ₒ醼볯邼볯ꊼ뿤膌駦鎖볯蚈볯銼볯閼†뗦龀볯趽뷯込裥覼볯銼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯꺁铧邈觧銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾›듎㠠㠮‸猨‬′⥈㠠㈮‶猨‬‱⥈㠠〮′猨‬‱⥈㜠㠮′猨‬‱⥈㌠㜮‴琨‬㵊⸵㜷䠠ⱺ㈠䠠 ⸳㜲⠠牢‮⹳‬′⥈㈠㤮‰猨‬‶⥈※卅䰭䵃⁓⽭㩺㐠ㄳㄮ䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼볯뒰볯銼볯邼볯趽볯覼룤膀볯銈볯鎼裢袼볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣袃苣랂裢銼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣膀ꫧꂴ鯩늛냦许胣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯袼볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣麃苣꾂菣ꊳ蛥膀볯醼볯莄臣邼볯閼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀뿦꺸臣ꚁ닧龔裦ꦉ苣鞾胣鎁苣銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯骼볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃볯隼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鎼볯馼볯覼苣蒻觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎⸸㤹⠠ⱳ㈠䠠 ⸸㔶⠠ⱳㄠ䠠 ⸸ㄲ⠠牢‮⹳‬‱⥈㠠〮‸搨‬㵊㈱㤮‶穈‬′⥈㜠㠮′猨‬‱⥈㜠㐮‱搨‬㵊⸸㘵䠠ⱺㄠ䠠 ⸶ㄹ⠠Ɽ䨠㠽㔮‶穈‬′⥈㔠㌮‸猨‬′⥈㐠ㄮ‶焨‬㵊⸷㄰䠠ⱺ㈠䠠 ⸳㤷⠠ⱳ㌠䠠 ⸳㌷⠠牢‮⹳‬′⥈㌠ㄮ‹戨⹲猠Ⱞ㈠䠠 ⸲ㄸ⠠ⱳ㘠䠠 ⸱㐴⠠ⱴ䨠㘽㠮‵穈‬″⥈※卅䰭䵃⁓⽭㩺㘠㐵㈮⠠⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧鎼⼼㹵볯ₚ꺼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤膀볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯躼볯钼볯趽볯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ뎼뷯躽뷯銽뷯覽†볯醼볯ₘ銼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼볯銼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閽뷯₍ꎼ뷯躽뷯覽뷯覽뷯躽†볯躼볯閼볯ꢼ볯貽裢ꆼ볯꺼†雩讧볯醼볯ₕ芵뫤ꊼ볯閼†该超駦鎖볯蚈볯骼볯邼†볯邼볯薼볯鶿賦芙雩袼裥覼볯ₓ膵胩袼뷯貽볯蚈볯銼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣龔裦ꦉ볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯鞼뷯螽胣邼볯邼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯躼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠ㆴ⸱㌹⠠牢ⱳㄠ⥈‬⸹㌸⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㐵⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄹ⠠ⱳ㈠⥈‬⸸㠱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㈱⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〹⠠牢⹳‬䠱Ⱙ㜠㠮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‸搨‬⁊‽⸲㄰䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㌰⠠ⱱ䨠㴠㜠ㄮ‹穈‬䠲Ⱙ㌠㘮″搨‬⁊‽⸵㈵䠠ⱺ㈠⥈‬⸳㜲⠠牢ⱳ㈠⥈‬⸲㐸⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㘳⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮‰穈‬䠳 ※卅䰭䵃⁓⽭⁺㌵⸴⠱⭍⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲐甯骼戼㹲醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㠰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰〶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯銼볯趽볯覼룤膀볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯邼뷯螽胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯膀苣閃苣讃菣ꪃ菣뢅苣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼볯邼볯醼볯隼뷯겼胣邼볯鞼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낛鯥鞰룤膀苣閃苣讃菣ꪃ菣뢅苣뢂菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꎼ볯뎼裥邞臣膀蟥몙鷦首臣袶ꓥ鞁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂裥随볯겼볯袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯込볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣蒻觨몛뷤袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯馼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎⸸㠶⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㠠〮‹戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷ㄴ⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷〳⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㐰⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㘠㤮′搨‬⁊‽⸸‸穈‬䠲Ⱙ㔠㌮‹猨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‷搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠲Ⱙ㌠㠮″‭⸳㐷⠠Ɑ㔠⥈‬⸲㤵⠠ⱳ㌠⥈‬⸲ㄳ⠠ⱳ㘠⥈‬⸱㐴⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭㩺㘠㤲㈮⠠⭍⥈※〵⸹‱䴨䠫倭䉍芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯钼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯뚺ꫥ貒觧覼볯鎼뷯겼胣醼볯薼볯궸胣醼裢袼볯銈볯袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼裢袼볯銈볯閼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣銼볯莄臣邼볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣겼볯궼볯蚈黦꾁胣몇駧邝雦貁뛦놤臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣蚈迥ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯薽뷯覽뷯覽†볯閼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵閼뷯趽†볯뮧该뢛볯骼냦⢴瑡牥볯讼볯躼볯薼볯ꎼ뷯込꟧開鯧ꊼ볯궼뷯ꎼ볯込†뗦龀볯銼볯趽볯込裥₆込该超菣궃菣ꎂ菣ꮃ菣ꎂ苣꾂菣鞃苣ꞃ菣骼볯銈볯閼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀볯銈볯钼裢袼볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ臣蒻觨몛뷤袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧钼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄츠₴⸹㈲ⴠ㤠ㄮ‷洨‬䠱Ⱙ㠠㤮′搨‬⁊‽⸷‶穈‬䠱Ⱙ㠠ㄮ′搨‬⁊‽⸱‵穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‰搨‬⁊‽⸲‰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‸搨‬⁊‽ㄱ㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴ㄵ⠠ⱳ㈠⥈‬⸴ㄲⴠ㐠ㄮ‵洨‬䠲Ⱙ㈠㤮‷猨‬䠶Ⱙ㈠㘮‱猨‬䠳Ⱙㄠ㔮‱琨‬⁊‽⸷‰穈‬䠳㬩䔠ⵓ䍌卍洠稯›〵⸹‱䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯醼⼼㹵볯㲚牢ਾ볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ룤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄶ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲑甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢袼볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣궂苣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯钼裢ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯뾰듧㲠牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꮃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼룤膀볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯邼뷯螽胣邼볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯銼뷯螽胣邼볯馼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯낼볯ꆼ볯醼볯颼뷯螽胣邼볯隼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鳧목臣꒙軥鞁臣芀껦ꎸ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯込볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯扵鶼볯躼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ臣낁駧늉鯥鎽볯銼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯銂뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢 듎⸹㔲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜶㠭㘮‱洨‬䠲Ⱙ㠠㈮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‰搨Ɽ䨠㴠㔠㜮‬㈱㌮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㘴㜭㌮‷洨‬䠲Ⱙ㜠㌮‴戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸴㐹⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㐠㘮′戨⹲猠Ⱞ㈠⥈‬⸴㜱㐭ㄮ‱洨‬䠲Ⱙ㌠㜮‰戨⹲猠Ⱞ㌠⥈‬⸳〲㌭〮‰洨‬䠸Ⱙ㈠㘮ⴵ⸲㌵⠠Ɑ㔠⥈‬⸱〴ㄭ㌮‵洨‬䠳Ⱙㄠ㌮ⴱ⸱㠲⠠Ɑ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㤶⸸′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨볯㲒甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ룤ꦡ藩ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄶ㰳愯㰾䐯噉ਾ 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼뷯겼볯궸胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꚼ볯袼볯ꎼ볯궸볯邼볯膀볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯骼볯ꆼ볯₏ꮂ菣ꂃ볯낼뷯薽뷯辽뷯薽뷯薽뷯ₘ뎼뷯躽뷯銽뷯覽†볯醼볯ₘ銼볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯醼볯銼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯閽뷯₍込꟧開鯧ꆼ볯邼볯邼볯薼볯ꎼ뷯込꟧開鯧ꊼ볯궼뷯ꎼ볯込†뗦龀볯銼볯趽뷯込裥₆込뗦開駦鎖볯醼볯蚈†볯뺋藩鞃菣閃苣벃菣螃苣릂苣ꪃ菣랂菣뎃볯醼볯銈볯钼볯ꊼ볯覼볯ꮁ苣誂닧붣臣膀蟥邵매ꖇ臣袂苣뺹蟧閁臣膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢銼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣覼냥ꂴ룤ꦡ藩ꦡ臣낁駧늉鯥鎽볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯銼볯覼苣鞾臣骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬菣뾂菣벃菣ⶫ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⤾츠㦴㘮‴猨‬䠱Ⱙ㠠㜮‹搨‬⁊‽⸷‵穈‬䠱Ⱙ㠠㔮‵猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‹搨‬⁊‽ㄱ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㈲⠠ⱳㄠ⥈‬⸴ㄴ⠠ⱱ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴㤱⠠牢ⱳ㈠⥈‬⸳〷⠠牢ⱳ㐠⥈‬⸳㈴⠠摤‬⁊‽⸲ⰴ㘠㠮䠠ⱺ㈠⥈‬⸳〲ⴠ㈠㤮‷洨‬⁊‽㔱〮䠠ⱺ㐠⥈‬⸲㈸⠠ⱳ㌠⥈‬⸱ㄵ⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈‬⸱㠳⠠ⱴ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㌠⥈※卅䰭䵃⁓⽭⁺㜵⸸′䴨䠫芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯銼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁뗧뚙胦袼蓧뒰臩ꊛꇥ몟賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟蓧뒰觧覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄶ㰴愯㰾䐯噉ਾ 醼볯躼볯趽볯꺁苣뮂菣뎃룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯钼볯鎼볯閼뷯螽볯꺁蟦膿뛦銂胣ꦸ뫥銂볯邼蓢ꢁ볯莄臣鎖臣ꪾ鋧閁臣ꪁ臣覂胣肸駦릒详鞁臣芀賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟蓧뒰觧꺁苣벃菣銂볯莄臣ꂊ臣龁胣몛뷤銂鳧목뿦躁臣袂苣颍鯩鞁胣龜ꧧ覂臣ꚁ볯邼蓢ꞁ룤ꦙ매ꖇ臣鮁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣邵駦Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟蓧뒰觧꾁胣閼韦鎖볯閼볯늼볯ꮁ鯦鞁臣鮚臣ꦉ郧蒚臣覮껥ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖랂菣覃ꫨ붣볯㲚牢ਾ†苣뮂菣뎃룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뢇뿦늶苣膀룦ꚺ苣钼볯莄臣閼蓢꺁雩ꞁ뻥낒臣鮁臣貁苣膀볯ꖗ雩릒详鞁臣芀鯥鎽苣龜ꧧ뺿臩ꮁ苣誂跥ꊛ臣膀매ꖇ臣鮁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣邵駦Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥ꆄ냦ꦉ臣뢼럧覲鳦麛諦袼볯늼볯꒼볯뎛뷥銂鯥醼臣몤臣膀鯥颊꟨誁苣뎁鷩鎖髩⢔ⵤ灳捡湩⥧臣芦ꛨ銂룤風臣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣뢼볯낼볯蚈黦꾁胣낼볯꺼뷯躽뷯貽뷯钽뷯莽뷯貽†볯馀볯薽뷯钽†볯銽뷯麛諦薣뷧ꮁ臣膀볯覽苣궃菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃苣ꢂ菣벃룤ꞁꇨꎁ臣芀迥鞾鷦뚻臣膀볯閽†볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뇎⼼畳㹢럧膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛鳥骼볯閼뷯뚼胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩膵볯钼볯趽볯膀苣蚃菣鞃苣ꒂ苣骼볯躼볯銼냂볯캒膀볯馀뷯薽뷯薽뷯膽뷯辽뷯袼闥馨볯늼볯궼볯袼菣ꊂ菣뾂苣ꂃ菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣鞃볯鲤蟥ꢙ苣ꮐ苣ꂁ胣ꖅ냥鎃菣ꂃ椨据摩湥慴⁬敢浡뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ꎕ매늘귦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀臣袂臣醼볯趽뷯鎃菣ꂃ菣릂苣芀鯥颊菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼臣袂臣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯覽뷯辽뷯薽뷯ₔ꺼볯늼†볯隼볯邼†볯뒼菣麃菣蚈藥袨臣ꚁ胣꺼뷯骼볯뚼볯钼菣벃苣벃볯캈鶼볯邼볯钼뷯趽볯讁苣꺁諥략苣ꢔ臣膀볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰裥ꎧ菨ꞁ꣨늌臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥ꆄ냦ꦉ臣ꦃ菣뎃苣骃苣袃菣꾁胣뎛볯ꮁ胣醼볯鞼볯钼胣鎼볯邼볯醼胣钼볯馼볯钼胣钼볯醼볯馼胣钼볯隼볯閼胣閼볯閼볯醼胣鞼볯鞼볯閼胣鞼볯銼볯鞼胣鞼볯銼볯鞼胣鞼볯邼볯邼胣颼볯邼볯颼胣馼볯钼볯钼胣馼볯邼볯鎼胣醼볯邼볯躼볯膀볯銼볯鞼볯鎼胣醼볯醼볯躼볯膀볯鎼볯馼볯鞼胣醼볯馼볯躼볯膀볯钼볯閼볯邼胣醼볯隼볯躼볯膀볯钼볯醼볯鞼胣醼볯鎼볯躼볯膀볯閼볯隼볯閼胣醼볯銼볯躼볯膀볯隼볯鎼볯邼胣醼볯醼볯躼볯膀볯馼볯馼볯馼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵ꮁꛨ覂苣讂룤膦菣벃苣ꢁ臣节臣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣몤럥낵鿦놆蟩겸껥袼볯뎼볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯邼뷯겼볯蚈볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵醃菣뢂룤膀苣벃菣떂菣鞃菣벃臣袂臣랆铨랆跥랂苣蚃菣銂若袁臣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯醼볯邼ꓧ꺷뗨뮟蛧辇꣨ꞁ꣨늌臣膀鯥鎼臣몤臣芀껥鎨臣膀苣ꪃ菣鞃苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣뎃臣ꚁ胣醼볯莄볯蚈臣ꂊ蛧龀뫥ꞁꇨꎁ臣芀賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟蓧뒰觧꺁볯뎼볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣ꖀ뿦ꪁ郥놆苣몤臣膀雩讧룦ꚺ臣銼볯醼볯馼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ臣蒴볯閼볯躼볯邼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣꾁볯醼볯躼볯ꪼ볯螽臣芁臣龁胣鎽ꗦ薀臣覂臣膀郥놆臣讖꟥ꦸ뫥膀菣벃苣ꦸ뫥膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣꾁껥鎨鷦뚻臣袂臣ꚁ闧ꪁ苣鞾苣鎁臣銂ꫨ颭臣讂臣芁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁蛧趇蟩蚈黦袼볯Ꞽ볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯ꆼ†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯ₓ놼볯邼볯놆蟩辇裥邞ꏨ꺽臣風賩鞁胣뎛볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯邼뷯겼볯蚈臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뗦誁苣뎁볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥ꆄ냦ꦉ臣뒼볯ꆼ苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯閼蓢鲀볯閼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꞁ蓧隦臣趁苣趇蟩趐ꓥ誁苣뎁蛧蚈꟨讖꟥ꦸ뫥銼볯鎼볯鎼볯莄苣몤臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲓甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣誁鯩ꦡ鿥꺁곧醼臣邵駦Ꞁ냦貒觧袼賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧醼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†냦궸胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁蟦膿뛦銂胣ꦸ뫥銂볯邼蓢ꢁ볯莄臣鎖臣ꪾ鋧閁臣ꪁ臣覂볯ꖗ雩릒详鞁臣芀鯥鎽苣龜ꧧ뺿臩ꮁ苣誂跥ꊛ臣膀볯芙雩ꢢ매鞁臣貾胣龜ꧧ覂臣ꚁ볯邼蓢ꞁ매ꖇ臣鮁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣邵駦Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁볯骷닧ꮜ鯥颊볯뢼볯낼볯覼鯥ꊽ苣뎛볯ꮁꓧ鞁胣麛諦銧臣袂臣ꊝ雩钚臣芦ꛨ銂룤風臣ꢡ볯ꦼ臣몤臣芀볯늼볯꒼裥邞臣膀볯ꆼ볯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯膽뷯₌뢼胢낼뷯銽뷯ₔ낼뷯辽鯥颊ꏨ꺽臣ꚁ胣뎼뷯벂菣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣Ꚃ苣较菣誸臣財臣龁胣随뻥ꆝ믤꾁胣ꎼ뷯ₕꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰츾㲱猯扵骷胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩Ꞝ볯钼볯讽볯膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛뗦骼볯邼뷯ꆼ胣릂菣莃菣떂苣몂볯邼볯邼볯슒銼룎胣뢼胢莽뷯貽뷯銽뷯钽뷯銽볯蚕꣦覼볯뒼볯뎼볯ꪃ苣ꮃ苣ꒂ菣麃菣膃苣袃菣莃菣覼ꓦ몇駥銂郥鎂臣芀藥蒰菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ꎕ매늘귦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀臣袂臣醼볯趽뷯鎃菣ꂃ菣릂苣芀鯥颊菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼臣袂臣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯覽뷯辽뷯薽뷯ₔ꺼볯늼†볯隼볯邼†볯뒼菣麃菣蚈藥袨臣ꚁ胣꺼뷯骼볯뚼볯钼菣벃苣벃볯캈鶼볯邼볯钼뷯趽볯讁苣꺁諥략苣ꢔ臣膀볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰裥ꎧ菨ꞁ꣨늌臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀鯥隼臣膀볯颼볯躼볯膀볯钼볯躼볯膀볯鞼볯躼볯膀볯閼볯躼볯膀볯馼볯躼볯膀볯馼볯躼볯膀볯銼볯馼볯鞼胣醼볯鞼볯躼볯膀볯鎼볯閼볯馼胣醼볯鞼볯躼볯膀볯鎼볯銼볯醼胣醼볯銼볯躼볯膀볯钼볯颼볯邼胣醼볯颼볯躼볯膀볯閼볯馼볯隼胣醼볯鞼볯躼볯膀볯隼볯醼볯銼胣醼볯鎼볯躼볯膀볯邼볯邼볯钼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵ꮁꛨ覂苣讂룤膦菣벃苣ꢁ臣节臣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣몤럥낵鿦놆蟩겸껥袼볯뎼볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯邼뷯겼볯蚈볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵醃菣뢂룤膀苣벃菣떂菣鞃菣벃臣袂臣랆铨랆跥랂苣蚃菣銂若袁臣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯醼볯邼ꓧ꺷뗨뮟蛧辇꣨ꞁ꣨늌臣膀鯥鞼臣몤臣芀껥鎨臣膀苣ꪃ菣鞃苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣뎃臣ꚁ胣醼볯莄볯蚈臣ꂊ蛧龀뫥ꞁꇨꎁ臣芀賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧醼臣꒼볯ꎼ苣벃菣낂菣ꂃ臣膀雩讧룦ꚺ듧隼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧馼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯钼볯躼볯ꪼ볯螽臣견볯꺁郥놆胣ꆬ臣ꞁ胣讖꟥ꦸ뫥蒴볯銼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧醼볯隼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣馼볯躼볯ꪼ볯螽臣견볯꺁郥놆苣몤臣龁胣鎽ꗦ薀臣覂臣膀郥놆臣讖꟥ꦸ뫥膀菣벃苣ꦸ뫥膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣꾁껥鎨鷦뚻臣袂臣ꚁ闧ꪁ苣鞾苣鎁臣銂ꫨ颭臣讂臣芁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁蛧趇蟩蚈黦袼볯Ꞽ볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯ꆼ†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯ₓ놼볯邼볯놆蟩辇裥邞ꏨ꺽臣風賩鞁胣뎛볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯邼뷯겼볯蚈臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뗦誁苣뎁볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁볯Ꞽ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣肜뗧蒚臣놆裥ꎧ臣趉臣讦苣貂苣銼껦躚臣趇蟩趐ꓥ论뇨銂ꓧ鞁臣芀곧醼臣趇蟩趐ꓥ论뇨꾁볯邼蓢鲀볯邼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꞁ뗨鎁苣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯薼臣芁臣龁胣견볯꺁蟩辇郦놤뫤ꆱ臣醼볯邼蓢鲀볯閼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꞁ뗨鎁苣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯薼臣芁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲔甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣誁鯩ꦡ鿥꺁곧銼臣邵駦Ꞁ냦貒觧袼賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧銼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뾂菣벃菣궸胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁蟦膿뛦銂胣ꦸ뫥銂볯邼蓢ꢁ볯莄臣鎖臣ꪾ鋧閁臣ꪁ臣覂볯ꖗ雩릒详鞁臣芀鯥鎽苣龜ꧧ뺿臩ꮁ苣誂跥ꊛ臣膀볯芙雩ꢢ매鞁臣貾胣龜ꧧ覂臣ꚁ볯邼蓢ꞁ룤ꦙ매ꖇ臣鮁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣邵駦Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁볯骷닧ꮜ鯥颊볯뢼볯낼볯覼鯥ꊽ苣뎛볯ꮁꓧ鞁胣麛諦銧臣袂臣ꊝ雩钚臣芦ꛨ銂룤風臣ꢡ볯ꦼ볯ꮁꓧ馁胣뢼볯낼볯蚈黦꾁胣낼볯꺼뷯躽뷯貽뷯钽뷯莽뷯貽†볯馀볯薽뷯钽†볯銽뷯麛諦薣뷧ꮁ臣膀볯覽苣궃菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃苣ꢂ菣벃룤ꞁꇨꎁ臣芀迥鞾鷦뚻臣膀볯閽†볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뇎⼼畳㹢럧膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛鳥骼볯閼뷯뚼胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩膵볯钼볯趽볯膀苣蚃菣鞃苣ꒂ苣骼볯躼볯銼냂볯캒膀볯馀뷯薽뷯薽뷯膽뷯辽뷯袼闥馨볯늼볯궼볯袼菣ꊂ菣뾂苣ꂃ菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣鞃볯鲤蟥ꢙ苣ꮐ苣ꂁ胣ꖅ냥鎃菣ꂃ臥꺁꟦邈볯몛껥몙闦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀볯躼볯钼菣莃菣붂菣ꦃ菣릂菣莃菣膀闦놹飩ꊭ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣誁苣뎁볯邼뷯趽菣벃菣麃苣꾂胣麛諦鎃菣ꂃ臥꺁꟦邈볯몛껥몙闦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯誁苣뎁볯躼볯钼菣莃菣붂菣ꦃ菣릂菣莃菣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰ㄶ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣ꦃ菣뎃苣骃苣袃菣꾁胣꺼뷯莽뷯貽뷯钽†볯뢼볯₲馼볯閼볯ₐꚼ볯ꦃ菣뎃裥覅꣨ꮁ臣膀볯蒽볯림볯꾼볯것菣뚂菣袼믎볯醼볯隼볯躽뷯覼臣覂臣놊뗨銂铧蒁胣钼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵蚈꟨붃臣風賩鞁臣芀賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧銼臣ꦃ菣뎃苣骃苣袃菣꾁胣뎛볯邼臣膀볯钼볯躼볯膀볯鞼볯躼볯膀볯邼볯躼볯膀볯隼볯躼볯膀볯馼볯躼볯膀볯醼볯躼볯膀볯鞼볯躼볯膀볯馼볯躼볯膀볯醼볯躼볯膀볯邼볯躼볯膀볯钼볯躼볯膀볯颼볯躼볯膀볯銼볯醼볯醼胣醼볯钼볯躼볯膀볯鎼볯銼볯銼胣₁醼볯鎼볯躼볯膀†볯鎼볯銼볯銼胣醼볯馼볯躼볯膀볯钼볯颼볯閼胣醼볯隼볯躼볯膀볯钼볯鞼볯銼胣醼볯鎼볯躼볯膀볯閼볯馼볯醼胣醼볯醼볯躼볯膀볯馼볯鎼볯鞼胣銼볯馼볯躼볯膀볯邼볯隼볯醼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵ꮁꛨ覂苣讂룤膦菣벃苣ꢁ臣节臣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣몤럥낵鿦놆蟩겸껥袼볯뎼볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯邼뷯겼볯蚈볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵醃菣뢂룤膀苣벃菣떂菣鞃菣벃臣袂臣랆铨랆跥랂苣蚃菣銂若袁臣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯醼볯邼ꓧ꺷뗨뮟蛧辇꣨ꞁ꣨늌臣膀鯥醼볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣꾂菣뎃菣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁볯뎼볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣讖꟥ꦸ뫥蒴볯隼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯鞼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣醼볯躼볯颼볯込뷯꺁곧醼臣뢐蛧膀곦蒁臣膀雩讧룦ꚺ듧醼볯閼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯隼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯躼볯閼볯込뷯꺁곧銼臣뢐蛧膀곦蒁臣膀雩讧룦ꚺ듧醼볯閼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯邼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯鎼볯颼볯ꪼ볯螽臣견볯꺁郥놆胣ꆬ臣ꞁ胣讖꟥ꦸ뫥蒴볯钼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧銼볯閼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣钼볯躼볯邼볯込뷯꺁곧钼臣뢐蛧銂ꓧ鞁臣芀뷥궥胨ꪁ苣낁胣뢐蛧꺁雩讧룦ꚺ胣钃菣꾂룦ꚺ胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃臣龮꣩ꆝ믤ꮁ苣ꎁ臣낕臣誂뻥讂臣ꢁ苣趪귨馁苣ꞁ臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣놆蟩辇裥邞볯뒼볯ꆼ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯閼볯邼蛧趇蟩蚈黦薣뷧ꞁ꣨늌臣膀鯥醼볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯邼뷯겼볯蚈臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뗦誁苣뎁볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁볯Ꞽ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣肜뗧蒚臣놆裥ꎧ臣趉臣讦苣貂苣骤蟩꺁蟩辇郦놤뫤ꆱ苣몤臣龁胣견볯꺁蟩辇郦놤뫤ꆱ臣銼볯莄胣醼볯邼蓢꺁룦ꚺ꿧늛臣략臣誂胣趇蟩趐ꓥ꾁듧鎼볯鞼볯ꞁ臣ꎁ臣芀곧銼臣趇蟩趐ꓥ论뇨꾁볯鎼볯莄胣醼볯閼蓢꺁룦ꚺ꿧늛臣략臣誂胣趇蟩趐ꓥ꾁듧醼볯馼볯ꞁ臣ꎁ臣芀鳦貾臣趇蟩趐ꓥ论뇨꾁볯鞼볯莄胣銼볯邼蓢꺁룦ꚺ꿧늛臣략臣誂胣趇蟩趐ꓥ꾁듧鎼볯鎼볯ꞁ臣ꎁ臣芀蛧蚈꟨꾁볯銼볯莄鳦肺臣꾁ꛨ覂苣ꪁ臣ꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯閼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁臩ꊛꇥ몟臣견볯꺁뗧뚙胦뒰鋥ꦉ볯隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈶㰰愯㰾䐯噉ਾ 馼볯醼†苣뮂菣뎃볯뒰룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뢇뿦늶苣膀룦ꚺ苣钼볯莄臣閼蓢꺁雩ꞁ뻥낒臣鮁臣貁苣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣몛뷤銂鳧목뿦躁臣袂苣颍鯩鞁胣醼駦鎖ꋩ뺹臣龁뻥膀鳧목苧ꮁ臣钼볯莄臣뺹蟧閁臣膀꣦財賥袐觧銂뗧뚙胦몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧鎼臣뢼럧覲鳦麛諦袼볯늼볯꒼볯뎛뷥銂鯥醼볯ꮁꓧ鞁胣麛諦銧臣袂臣ꊝ雩钚臣芦ꛨ銂룤風臣ꢡ볯뚼臣몤臣芀볯늼볯꒼裥邞臣膀볯ꆼ볯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯膽뷯₌뢼胢낼뷯銽뷯ₔ낼뷯辽鯥颊ꏨ꺽臣ꚁ胣뎼뷯벂菣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣Ꚃ苣较菣誸臣財臣龁胣随뻥ꆝ믤꾁胣ꎼ뷯ₕꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰츾㲱猯扵骷胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩Ꞝ볯钼볯讽볯膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛뗦骼볯邼뷯ꆼ胣릂菣莃菣떂苣몂볯邼볯邼볯슒銼룎胣뢼胢莽뷯貽뷯銽뷯钽뷯銽볯蚕꣦覼볯뒼볯뎼볯ꪃ苣ꮃ苣ꒂ菣麃菣膃苣袃菣莃菣覼ꓦ몇駥銂郥鎂臣芀藥蒰菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ꎕ매늘귦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀臣袂臣醼볯趽뷯鎃菣ꂃ菣릂苣芀鯥颊菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼臣袂臣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯覽뷯辽뷯薽뷯ₔ꺼볯늼†볯隼볯邼†볯뒼菣麃菣蚈藥袨臣ꚁ胣꺼뷯骼볯뚼볯钼菣벃苣벃볯캈鶼볯邼볯钼뷯趽볯讁苣꺁諥략苣ꢔ臣膀볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰裥ꎧ菨ꞁ꣨늌臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀鯥醼볯ꮁ胣閼볯銼볯馼胣閼볯鞼볯钼胣隼볯醼볯隼胣隼볯隼볯钼胣鞼볯馼볯醼胣鞼볯閼볯钼胣鞼볯钼볯鞼胣颼볯鞼볯隼胣馼볯邼볯颼胣馼볯馼볯隼胣馼볯颼볯钼胣醼볯钼볯躼볯膀볯鎼볯隼볯銼胣醼볯鎼볯躼볯膀볯鎼볯醼볯颼胣醼볯馼볯躼볯膀볯钼볯邼볯钼胣醼볯隼볯躼볯膀볯钼볯隼볯銼胣醼볯鎼볯躼볯膀볯閼볯邼볯銼胣醼볯醼볯躼볯膀볯馼볯銼볯鎼胣鎼볯邼볯躼볯膀볯邼볯钼볯隼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵ꮁꛨ覂苣讂룤膦菣벃苣ꢁ臣节臣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣몤럥낵鿦놆蟩겸껥袼볯뎼볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯邼뷯겼볯蚈볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵醃菣뢂룤膀苣벃菣떂菣鞃菣벃臣袂臣랆铨랆跥랂苣蚃菣銂若袁臣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯醼볯邼ꓧ꺷뗨뮟蛧辇꣨ꞁ꣨늌臣膀鯥醼볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣꾂菣뎃菣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁볯뎼볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣讖꟥ꦸ뫥蒴볯隼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯閼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣醼볯躼볯隼볯込뷯꺁곧醼臣뢐蛧膀곦蒁臣膀雩讧룦ꚺ듧颼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧醼볯隼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣醼볯躼볯銼볯込뷯꺁곧銼臣뢐蛧膀곦蒁臣膀雩讧룦ꚺ듧醼볯鞼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯馼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯銼볯醼볯ꪼ볯螽臣견볯꺁郥놆胣ꆬ臣ꞁ胣讖꟥ꦸ뫥蒴볯鎼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧銼볯銼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣鎼볯躼볯鞼볯込뷯꺁곧钼臣뢐蛧銂ꓧ鞁臣芀뷥궥胨ꪁ苣낁胣뢐蛧꺁雩讧룦ꚺ胣钃菣꾂룦ꚺ胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃臣龮꣩ꆝ믤ꮁ苣ꎁ臣낕臣誂뻥讂臣ꢁ苣趪귨馁苣ꞁ臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣놆蟩辇裥邞볯뒼볯ꆼ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯閼볯邼蛧趇蟩蚈黦薣뷧ꞁ꣨늌臣膀鯥醼볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯邼뷯겼볯蚈臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뗦誁苣뎁볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁볯Ꞽ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣肜뗧蒚臣놆裥ꎧ臣趉臣讦苣貂苣骤蟩꺁蟩辇郦놤뫤ꆱ苣몤臣龁胣견볯꺁蟩辇郦놤뫤ꆱ臣銼볯莄胣隼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꞁ뗨鎁苣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯薼臣芁臣龁胣견볯꺁蟩辇郦놤뫤ꆱ臣隼볯莄胣醼볯邼蓢꺁룦ꚺ꿧늛臣략臣誂胣趇蟩趐ꓥ꾁듧銼볯閼볯ꞁ臣ꎁ臣芀곧鎼臣趇蟩趐ꓥ论뇨꾁볯邼볯莄胣醼볯邼蓢꺁룦ꚺ꿧늛臣략臣誂胣趇蟩趐ꓥ꾁듧醼볯閼볯ꞁ臣ꎁ臣芀鳦貾臣趇蟩趐ꓥ论뇨꾁볯閼볯莄胣銼볯邼蓢꺁룦ꚺ꿧늛臣략臣誂胣趇蟩趐ꓥ꾁듧鎼볯馼볯ꞁ臣ꎁ臣芀蛧蚈꟨꾁볯銼볯莄鳦肺臣꾁ꛨ覂苣ꪁ臣ꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯隼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁臩ꊛꇥ몟臣견볯꺁뗧뚙胦뒰鋥ꦉ볯隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ苣躃菣ꮃ룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뢇뿦늶苣膀룦ꚺ苣钼볯莄臣閼蓢꺁雩ꞁ뻥낒臣鮁臣貁苣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣몛뷤銂鳧목뿦躁臣袂苣颍鯩鞁胣醼駦鎖ꋩ뺹臣龁뻥膀鳧목苧ꮁ臣钼볯莄臣肸駦뺹蟧閁臣膀꣦財賥袐觧銂뗧뚙胦몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧钼臣뢼럧覲鳦麛諦袼볯늼볯꒼볯뎛뷥銂鯥醼볯ꮁꓧ鞁胣麛諦銧臣袂臣ꊝ雩钚臣芦ꛨ銂룤風臣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣뢼볯낼볯蚈黦꾁胣낼볯꺼뷯躽뷯貽뷯钽뷯莽뷯貽†볯馀볯薽뷯钽†볯銽뷯麛諦薣뷧ꮁ臣膀볯覽苣궃菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃苣ꢂ菣벃룤ꞁꇨꎁ臣芀迥鞾鷦뚻臣膀볯閽†볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뇎⼼畳㹢럧膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛鳥骼볯閼뷯뚼胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩膵볯钼볯趽볯膀苣蚃菣鞃苣ꒂ苣骼볯躼볯銼냂볯캒膀볯馀뷯薽뷯薽뷯膽뷯辽뷯袼闥馨볯늼볯궼볯袼菣ꊂ菣뾂苣ꂃ菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣鞃볯鲤蟥ꢙ苣ꮐ苣ꂁ胣ꖅ냥鎃菣ꂃ臥꺁꟦邈볯몛껥몙闦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀볯躼볯钼菣莃菣붂菣ꦃ菣릂菣莃菣膀闦놹飩ꊭ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣誁苣뎁볯邼뷯趽菣벃菣麃苣꾂胣麛諦鎃菣ꂃ臥꺁꟦邈볯몛껥몙闦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯誁苣뎁볯躼볯钼菣莃菣붂菣ꦃ菣릂菣莃菣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈶㰴愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯覽뷯辽뷯薽뷯ₔ꺼볯늼†볯隼볯邼†볯뒼菣麃菣蚈藥袨臣ꚁ胣꺼뷯骼볯뚼볯钼菣벃苣벃볯캈鶼볯邼볯钼뷯趽볯讁苣꺁諥략苣ꢔ臣膀볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰裥ꎧ菨ꞁ꣨늌臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀鯥醼볯ꮁ胣閼볯邼볯馼胣隼볯邼볯閼胣鞼볯鞼볯閼胣鞼볯隼볯邼胣颼볯隼볯隼胣颼볯钼볯鎼胣馼볯钼볯隼胣醼볯邼볯躼볯膀볯邼볯颼볯醼胣醼볯钼볯躼볯膀볯銼볯鞼볯鞼胣醼볯醼볯躼볯膀볯鎼볯鎼볯馼胣醼볯馼볯躼볯膀볯钼볯馼볯馼胣醼볯隼볯躼볯膀볯钼볯醼볯鞼胣醼볯鎼볯躼볯膀볯閼볯馼볯閼胣醼볯醼볯躼볯膀볯隼볯邼볯隼胣醼볯銼볯躼볯膀볯馼볯邼볯钼胣銼볯馼볯躼볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰臣讦苣貂苣뮸ꛨ钃菣꾂臣ꢁ苣ꮁꓧ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁ꓧ꺷뗨뮟蛧辇룦骮볯꒼볯ꎼ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣钼볯趽볯込裥꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣벃苣许胣ꪂ菣袃苣뎃菣ꦃ菣誁苣뎁蛥떔蛥뒍苣릂菣ꂃ苣馂臣龁볯ꆼ†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯ₓ놼볯邼볯몤럥낵鿦놆蟩袨臣風賩鞁胣뎛볯馼臣몤臣芀껥鎨臣膀苣ꪃ菣鞃苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣뎃臣ꚁ胣醼볯莄볯蚈臣ꂊ蛧龀뫥ꞁꇨꎁ臣芀賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧钼臣꒼볯ꎼ苣벃菣낂菣ꂃ臣膀雩讧룦ꚺ듧隼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧馼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯醼볯鎼볯ꪼ볯螽臣견볯꺁郥놆胣ꆬ臣ꞁ胣讖꟥ꦸ뫥蒴볯馼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧醼볯颼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣钼볯躼볯邼볯込뷯꺁곧銼臣뢐蛧膀곦蒁臣膀雩讧룦ꚺ듧銼볯銼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯钼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯躼볯鎼볯ꪼ볯螽臣견볯꺁郥놆苣몤臣龁胣鎽ꗦ薀臣覂臣膀郥놆臣讖꟥ꦸ뫥膀菣벃苣ꦸ뫥膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣꾁껥鎨鷦뚻臣袂臣ꚁ闧ꪁ苣鞾苣鎁臣銂ꫨ颭臣讂臣芁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁蛧趇蟩蚈黦袼볯Ꞽ볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯ꆼ†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯ₓ놼볯邼볯놆蟩辇裥邞ꏨ꺽臣風賩鞁胣뎛볯邼臣몤臣芀껥鎨臣膀苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣뎃臣ꚁ胣钼볯趽볯込裥꺁볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膵臣袂臣醼볯莄볯蚈臣ꂊ蛧龀뫥ꞁꇨꎁ臣芀賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧钼臣뒼볯ꆼ苣벃菣낂菣ꂃ臣膀鳦芵髧ꪁ蛧蚈꟨꺁觥ꮁꛨ覂苣讂ꓥ趇臣趇蟩趐ꓥ论뇨銂ꓧ鞁臣芀곧醼臣趇蟩趐ꓥ论뇨꾁볯閼蓢鲀볯醼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꞁ뗨鎁苣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯薼臣芁臣龁胣견볯꺁蟩辇郦놤뫤ꆱ臣醼볯閼蓢鲀볯醼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꞁ뗨鎁苣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯薼臣芁臣龁胣놆裥ꎧ臣銼볯閼蓢ꪜ뫦ꞁ臣讦苣貂臣讁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲗甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣誁鯩ꦡ鿥꺁곧閼臣邵駦Ꞁ냦貒觧袼賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧閼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯馼볯醼†苣뮂菣뎃볯뒰룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뢇뿦늶苣膀룦ꚺ苣钼볯莄臣閼蓢꺁雩ꞁ뻥낒臣鮁臣貁苣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣몛뷤銂鳧목뿦躁臣袂苣颍鯩鞁胣醼駦鎖ꋩ뺹臣龁뻥膀鳧목苧ꮁ臣钼볯莄臣肸駦뺹蟧閁臣膀꣦財賥袐觧銂뗧뚙胦몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧閼臣뢼럧覲鳦麛諦袼볯늼볯꒼볯뎛뷥銂鯥銼볯ꮁꓧ鞁胣麛諦銧臣袂臣ꊝ雩钚臣芦ꛨ銂룤風臣ꢡ볯ꦼ臣몤臣芀볯늼볯꒼裥邞臣膀볯ꆼ볯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯膽뷯₌뢼胢낼뷯銽뷯ₔ낼뷯辽鯥颊ꏨ꺽臣ꚁ胣뎼뷯벂菣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣Ꚃ苣较菣誸臣財臣龁胣随뻥ꆝ믤꾁胣ꎼ뷯ₕꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰츾㲱猯扵骷胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩Ꞝ볯钼볯讽볯膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛뗦骼볯邼뷯ꆼ胣릂菣莃菣떂苣몂볯邼볯邼볯슒銼룎胣뢼胢莽뷯貽뷯銽뷯钽뷯銽볯蚕꣦覼볯뒼볯뎼볯ꪃ苣ꮃ苣ꒂ菣麃菣膃苣袃菣莃菣覼ꓦ몇駥銂郥鎂臣芀藥蒰菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ꎕ매늘귦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀臣袂臣醼볯趽뷯鎃菣ꂃ菣릂苣芀鯥颊菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼臣袂臣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯覽뷯辽뷯薽뷯ₔ꺼볯늼†볯隼볯邼†볯뒼菣麃菣蚈藥袨臣ꚁ胣꺼뷯骼볯뚼볯钼菣벃苣벃볯캈鶼볯邼볯钼뷯趽볯讁苣꺁諥략苣ꢔ臣膀볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰裥ꎧ菨ꞁ꣨늌臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀鯥銼볯ꮁ胣閼볯銼볯馼胣閼볯醼볯醼胣隼볯钼볯钼胣隼볯隼볯鎼胣鞼볯馼볯閼胣鞼볯钼볯颼胣鞼볯鎼볯馼胣颼볯鞼볯馼胣颼볯颼볯钼胣馼볯钼볯邼胣馼볯颼볯馼胣醼볯邼볯躼볯膀볯銼볯鞼볯邼胣醼볯醼볯躼볯膀볯鎼볯銼볯颼胣醼볯馼볯躼볯膀볯钼볯馼볯馼胣醼볯隼볯躼볯膀볯钼볯隼볯鞼胣醼볯鎼볯躼볯膀볯閼볯邼볯鎼胣醼볯醼볯躼볯膀볯馼볯颼볯馼胣銼볯馼볯躼볯膀볯邼볯颼볯钼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵ꮁꛨ覂苣讂룤膦菣벃苣ꢁ臣节臣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣몤럥낵鿦놆蟩겸껥袼볯뎼볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯邼뷯겼볯蚈볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵醃菣뢂룤膀苣벃菣떂菣鞃菣벃臣袂臣랆铨랆跥랂苣蚃菣銂若袁臣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯醼볯邼ꓧ꺷뗨뮟蛧辇꣨ꞁ꣨늌臣膀鯥銼볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣꾂菣뎃菣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯誁鯩ꦡ鿥뒰鋥ꦉ볯꺁볯뎼볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣讖꟥ꦸ뫥蒴볯隼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯钼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣馼볯躼볯醼볯込뷯꺁곧醼臣뢐蛧膀곦蒁臣膀雩讧룦ꚺ듧醼볯颼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯閼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯躼볯隼볯颼볯込뷯꺁곧銼臣뢐蛧膀곦蒁臣膀雩讧룦ꚺ듧醼볯醼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯馼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯醼볯钼볯螽臣견볯꺁郥놆苣몤臣龁胣鎽ꗦ薀臣覂臣膀郥놆臣讖꟥ꦸ뫥膀菣벃苣ꦸ뫥膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣꾁껥鎨鷦뚻臣袂臣ꚁ闧ꪁ苣鞾苣鎁臣銂ꫨ颭臣讂臣芁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁蛧趇蟩蚈黦袼볯Ꞽ볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯ꆼ†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯ₓ놼볯邼볯놆蟩辇裥邞ꏨ꺽臣風賩鞁胣뎛볯钼臣몤臣芀껥鎨臣膀苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣뎃臣ꚁ胣钼볯趽볯込裥꺁볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膵臣袂臣醼볯莄볯蚈臣ꂊ蛧龀뫥ꞁꇨꎁ臣芀賥袐觧ꆼ臩ꊛꇥ몟냦貒觧閼臣뒼볯ꆼ苣벃菣낂菣ꂃ臣膀鳦芵髧ꪁ蛧蚈꟨꺁觥ꮁꛨ覂苣讂ꓥ趇臣趇蟩趐ꓥ论뇨銂ꓧ鞁臣芀곧醼臣趇蟩趐ꓥ论뇨꾁볯閼蓢鲀볯邼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꞁ뗨鎁苣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯薼臣芁臣龁胣견볯꺁蟩辇郦놤뫤ꆱ臣醼볯閼蓢鲀볯鞼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꞁ뗨鎁苣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯薼臣芁臣龁胣肜뻥꺁蟩辇郦놤뫤ꆱ臣醼볯閼蓢鲀볯銼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꞁ뗨鎁苣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯薼臣芁臣龁胣놆裥ꎧ臣銼볯閼蓢ꪜ뫦ꞁ臣讦苣貂臣讁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲘甯骼†볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣邵駦Ꞁ蓧뒰ꇥ뢅ꇥ袼賥袐觧ꆼꇥ뢅ꇥꆄ냦ꦉ볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뮂菣뎃룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뢇뿦늶苣钼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯鎽蟩꺁볯궼ꇥ뢅냦뚺뛦銂諥袁胣鎁臣릂菣ꪃ菣銂胣ꦸ뫥銂볯芙雩颍뷤ꞁ볯邼蓢ꢁ볯莄臣鎖臣ꪾ鋧閁臣ꪁ臣覂볯ꖗ雩릒详鞁臣貾胣꒮룦ꞁ볯芙雩뎹ꇨ隌臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣膀ꋩ뺹臣膀苣뮂菣뎃臣鞴뗦鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣邵駦Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀苣ꪂ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃裥邞臣膀볯骼볯꺁藩骼臩ꊛꇥ몟賥ꚭ蟩銂ꓧ鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯ꦡ藩ꦡ蓧뒰觧꺁볯骷닧ꮜ鯥颊볯뢼볯낼볯覼鯥ꊽ苣뎛볯閼臣몤臣膀鯥颊꟨誁苣뎁鷩鎖髩꺁ꛦ膦苣许꣨꺁ꇨ뚼볯ꦼ臣몤臣芀볯늼볯꒼裥邞臣膀볯ꆼ볯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯膽뷯₌뢼胢낼뷯銽뷯ₔ낼뷯辽鯥颊ꏨ꺽臣ꚁ胣뎼뷯벂菣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣Ꚃ苣较菣誸臣財臣龁胣随뻥ꆝ믤꾁胣ꎼ뷯ₕꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰츾㲱猯扵骷胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩Ꞝ볯钼볯讽볯膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛뗦骼볯邼뷯ꆼ胣릂菣莃菣떂苣몂볯邼볯邼볯슒銼룎胣뢼胢莽뷯貽뷯銽뷯钽뷯銽볯蚕꣦覼볯뒼볯뎼볯ꪃ苣ꮃ苣ꒂ菣麃菣膃苣袃菣莃菣覼ꓦ몇駥銂郥鎂臣芀藥蒰菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ꎕ매늘귦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀臣袂臣醼볯趽뷯鎃菣ꂃ菣릂苣芀鯥颊菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼臣袂臣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯覽뷯辽뷯薽뷯ₔ꺼볯늼†볯隼볯邼†볯뒼菣麃菣蚈藥袨臣ꚁ胣꺼뷯骼볯뚼볯钼菣벃苣벃볯캈鶼볯邼볯钼뷯趽볯讁苣꺁諥략苣ꢔ臣膀볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰裥ꎧ菨ꞁ꣨늌臣龁胣隌郥ꦉ볯ꦡ藩ꦡ蓧뒰觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀鯥銼볯ꮁ胣閼볯馼볯邼胣鞼볯钼볯钼胣鞼볯颼볯閼胣颼볯鎼볯鎼胣醼볯鞼볯躼볯膀볯銼볯鎼볯邼胣醼볯閼볯躼볯膀볯鎼볯钼볯馼胣醼볯鞼볯躼볯膀볯隼볯銼볯邼胣醼볯醼볯躼볯膀볯馼볯鎼볯銼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵ꮁꛨ覂苣讂룤膦菣벃苣ꢁ臣节臣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣몤럥낵鿦놆蟩겸껥袼볯뎼볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯邼뷯겼볯蚈볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵醃菣뢂룤膀苣벃菣떂菣鞃菣벃臣袂臣랆铨랆跥랂苣蚃菣銂若袁臣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯醼볯邼ꓧ꺷뗨뮟蛧辇꣨ꞁ꣨늌臣膀鯥銼볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣꾂菣뎃菣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯ꦡ藩ꦡ蓧뒰觧꺁볯뎼볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣ꖀ뿦ꪁ郥놆苣몤臣膀雩讧룦ꚺ臣蒴볯銼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ臣蒴볯鎼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃臣醼볯閼볯颼볯ꪼ볯螽臣芁臣龁胣鎽ꗦ薀臣覂臣膀郥놆臣讖꟥ꦸ뫥膀菣벃苣ꦸ뫥膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣꾁껥鎨鷦뚻臣袂臣ꚁ闧ꪁ苣鞾苣鎁臣銂ꫨ颭臣讂臣芁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁蛧趇蟩蚈黦袼볯Ꞽ볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯ꆼ†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯ₓ놼볯邼볯놆蟩辇裥邞ꏨ꺽臣風賩鞁胣뎛볯颼臣몤臣芀껥鎨臣膀苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣뎃臣ꚁ胣钼볯趽볯込裥꺁볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膵臣袂臣醼볯莄볯蚈臣ꂊ蛧龀뫥ꞁꇨꎁ臣芀賥袐觧ꆼꇥ뢅ꇥꆄ냦ꦉ臣뒼볯ꆼ苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯閼蓢鲀볯閼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꮁ믨꺾臣趇蟩趐ꓥ论뇨銂ꓧ鞁胣趇蟩趐ꓥ꾁듧邼볯銼볯ꞁ臣ꎁ臣芀蛧蚈꟨꾁볯邼볯莄鳦肺臣꾁ꛨ覂苣ꪁ臣ꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯馼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁ꇥ뢅ꇥ꺁뗧뚙胦뒰鋥ꦉ볯隌郥ꦉ볯ꦡ藩ꦡ냦貒觧覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㈶㰹愯㰾䐯噉ਾ ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ룤膀볯銈볯銼裢袼볯銈苣袃苣랂裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼볯醼볯醼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뢇뿦늶苣钼볯莄臣ꂊ蛧鞁臣芀볯鎽蟩꺁볯궼ꇥ뢅냦뚺뛦銂諥袁胣鎁臣릂菣ꪃ菣銂胣ꦸ뫥銂볯芙雩颍뷤ꞁ볯邼蓢ꢁ볯莄臣鎖臣ꪾ鋧閁臣ꪁ臣覂룤ꦙ鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣醼駦鎖맥ꆡ賥鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩鞁胣ꢢ매鞁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣邵駦Ꞁ鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯ꦡ藩ꦡ냦貒觧꺁볯骷닧ꮜ鯥颊볯뢼볯낼볯覼鯥ꊽ苣뎛볯馼臣몤臣膀鯥颊꟨誁苣뎁鷩鎖髩꺁ꛦ膦苣许꣨꺁ꇨ뚼볯ꦼ볯ꮁꓧ馁胣뢼볯낼볯蚈黦꾁胣낼볯꺼뷯躽뷯貽뷯钽뷯莽뷯貽†볯馀볯薽뷯钽†볯銽뷯麛諦薣뷧ꮁ臣膀볯覽苣궃菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃苣ꢂ菣벃룤ꞁꇨꎁ臣芀迥鞾鷦뚻臣膀볯閽†볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뇎⼼畳㹢럧膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛鳥骼볯閼뷯뚼胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩膵볯钼볯趽볯膀苣蚃菣鞃苣ꒂ苣骼볯躼볯銼냂볯캒膀볯馀뷯薽뷯薽뷯膽뷯辽뷯袼闥馨볯늼볯궼볯袼菣ꊂ菣뾂苣ꂃ菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣鞃볯鲤蟥ꢙ苣ꮐ苣ꂁ胣ꖅ냥鎃菣ꂃ臥꺁꟦邈볯몛껥몙闦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀볯躼볯钼菣莃菣붂菣ꦃ菣릂菣莃菣膀闦놹飩ꊭ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣誁苣뎁볯邼뷯趽菣벃菣麃苣꾂胣麛諦鎃菣ꂃ臥꺁꟦邈볯몛껥몙闦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯誁苣뎁볯躼볯钼菣莃菣붂菣ꦃ菣릂菣莃菣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌶㰱愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯覽뷯辽뷯薽뷯ₔ꺼볯늼†볯隼볯邼†볯뒼菣麃菣蚈藥袨臣ꚁ胣꺼뷯骼볯뚼볯钼菣벃苣벃볯캈鶼볯邼볯钼뷯趽볯讁苣꺁諥략苣ꢔ臣膀볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰裥ꎧ菨ꞁ꣨늌臣龁胣隌郥ꦉ볯ꦡ藩ꦡ냦貒觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀鯥鎼볯ꮁ胣銼볯鎼볯醼胣钼볯隼볯鞼胣閼볯閼볯醼胣鞼볯钼볯隼胣鞼볯閼볯閼胣鞼볯邼볯醼胣颼볯閼볯鎼胣馼볯钼볯颼胣醼볯鎼볯躼볯膀볯銼볯隼볯邼胣醼볯隼볯躼볯膀볯钼볯鎼볯鎼胣醼볯钼볯躼볯膀볯閼볯颼볯馼胣醼볯醼볯躼볯膀볯鞼볯銼볯銼胣銼볯醼볯躼볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰臣讦苣貂苣뮸ꛨ钃菣꾂臣ꢁ苣ꮁꓧ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁ꓧ꺷뗨뮟蛧辇룦骮볯꒼볯ꎼ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣钼볯趽볯込裥꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣벃苣许胣ꪂ菣袃苣뎃菣ꦃ菣誁苣뎁蛥떔蛥뒍苣릂菣ꂃ苣馂臣龁볯ꆼ†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯ₓ놼볯邼볯몤럥낵鿦놆蟩袨臣風賩鞁胣뎛볯醼臣몤臣芀껥鎨臣膀苣ꪃ菣鞃苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣뎃臣ꚁ胣醼볯莄볯蚈臣ꂊ蛧龀뫥ꞁꇨꎁ臣芀賥袐觧ꆼꇥ뢅ꇥ뒰鋥ꦉ臣꒼볯ꎼ苣벃菣낂菣ꂃ臣膀雩讧룦ꚺ듧醼볯閼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥蒴볯閼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯邼볯躼볯ꪼ볯螽臣견볯꺁郥놆胣ꆬ臣ꞁ胣讖꟥ꦸ뫥蒴볯颼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧醼볯颼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣醼볯钼볯馼볯込뷯꺁곧銼臣뢐蛧銂ꓧ鞁臣芀뷥궥胨ꪁ苣낁胣뢐蛧꺁雩讧룦ꚺ胣钃菣꾂룦ꚺ胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃臣龮꣩ꆝ믤ꮁ苣ꎁ臣낕臣誂뻥讂臣ꢁ苣趪귨馁苣ꞁ臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣놆蟩辇裥邞볯뒼볯ꆼ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯閼볯邼蛧趇蟩蚈黦薣뷧ꞁ꣨늌臣膀鯥鎼볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯邼뷯겼볯蚈臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뗦誁苣뎁볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯ꦡ藩ꦡ냦貒觧꺁볯Ꞽ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣銼볯莄胣醼볯邼蓢꺁룦ꚺ꿧늛臣趇蟩趐ꓥ论뇨銂ꓧ鞁胣趇蟩趐ꓥ꾁듧鎼볯隼볯ꞁ臣ꎁ臣芀蛧蚈꟨꾁볯邼볯莄鳦肺臣꾁ꛨ覂苣ꪁ臣ꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯邼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁뗧뚙胦ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꦡ볯隌郥ꦉ볯ꢂ苣ꮃ藩ꦡ볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁蟦膿뛦銂볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣醼뷥辇臣鎼볯ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩뒰뫦늶苣ꂊ臣膀臣꺁苣ꦃ菣벃苣膀룦ꚺ苣醼駦鎖跥趽臣钼볯莄臣閼蓢꺁雩ꞁ뻥낒臣鮁臣貁苣肸駦릒详鞁臣貾胣꒮룦ꞁ볯芙雩뎹ꇨ隌臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣膀ꋩ뺹臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ듦蒵臣膀꣦財賥袐觧銂뗧뚙胦몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯蚈黦꾁胣醼볯醼臣뢅볯誁鯩ꦡ鿥隌귥辇苣몤臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧ꆼ苣랂菣뢅ꇥ꺁볯骷닧ꮜ鯥颊볯뢼볯낼볯覼鯥ꊽ苣뎛볯鎼臣몤臣膀鯥颊꟨誁苣뎁鷩鎖髩꺁ꛦ膦苣许꣨꺁ꇨꦼ볯ꮁꓧ馁胣뢼볯낼볯蚈黦꾁胣낼볯꺼뷯躽뷯貽뷯钽뷯莽뷯貽†볯馀볯薽뷯钽†볯銽뷯麛諦薣뷧ꮁ臣膀볯覽苣궃菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃苣ꢂ菣벃룤ꞁꇨꎁ臣芀迥鞾鷦뚻臣膀볯閽†볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뇎⼼畳㹢럧膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛鳥骼볯閼뷯뚼胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩膵볯钼볯趽볯膀苣蚃菣鞃苣ꒂ苣骼볯躼볯銼냂볯캒膀볯馀뷯薽뷯薽뷯膽뷯辽뷯袼闥馨볯늼볯궼볯袼菣ꊂ菣뾂苣ꂃ菣ꮃ菣릂菣ꪃ菣鞃볯鲤蟥ꢙ苣ꮐ苣ꂁ胣ꖅ냥鎃菣ꂃ臥꺁꟦邈볯몛껥몙闦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀볯躼볯钼菣莃菣붂菣ꦃ菣릂菣莃菣膀闦놹飩ꊭ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣誁苣뎁볯邼뷯趽菣벃菣麃苣꾂胣麛諦鎃菣ꂃ臥꺁꟦邈볯몛껥몙闦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯誁苣뎁볯躼볯钼菣莃菣붂菣ꦃ菣릂菣莃菣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀볯覽뷯辽뷯薽뷯ₔ꺼볯늼†볯隼볯邼†볯뒼菣麃菣蚈藥袨臣ꚁ胣꺼뷯骼볯뚼볯钼菣벃苣벃볯캈鶼볯邼볯钼뷯趽볯讁苣꺁諥략苣ꢔ臣膀볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰裥ꎧ菨ꞁ꣨늌臣龁胣隌郥ꦉ볯ꢂ苣ꮃ藩ꦡ臣ꦃ菣뎃苣骃苣袃菣꾁胣뎛볯钼臣膀볯馼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀볯钼볯躼볯膀볯颼볯躼볯膀볯邼볯隼볯醼胣醼볯醼볯躼볯膀볯銼볯邼볯钼胣醼볯颼볯躼볯膀볯钼볯銼볯鎼胣醼볯邼볯躼볯膀볯隼볯邼볯邼胣醼볯醼볯躼볯膀볯鞼볯鎼볯馼胣銼볯鎼볯躼볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰臣뮸ꛨ钃菣꾂臣ꢁ苣ꮁꓧ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁ꓧ꺷뗨뮟蛧辇룦骮볯꒼볯ꎼ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣钼볯趽볯込裥꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣벃苣许胣ꪂ菣袃苣뎃菣ꦃ菣誁苣뎁蛥떔蛥뒍苣릂菣ꂃ苣馂臣龁볯ꆼ†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯ₓ놼볯邼볯몤럥낵鿦놆蟩袨臣風賩鞁胣뎛볯閼臣몤臣芀껥鎨臣膀苣ꪃ菣鞃苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣뎃臣ꚁ胣醼볯莄볯蚈臣ꂊ蛧龀뫥ꞁꇨꎁ臣芀賥袐觧ꆼ苣랂菣뢅ꇥ꺁볯뎼볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胦肿臣뢐蛧銂ꓧ鞁胣讖꟥ꦸ뫥꾁듧銼볯隼蓢膀菣벃苣ꦸ뫥꾁듧銼볯馼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣꾁볯钼볯躼볯ꪼ볯螽臣芁臣龁胣鎽ꗦ薀臣覂臣膀郥놆臣讖꟥ꦸ뫥膀菣벃苣ꦸ뫥膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣꾁껥鎨鷦뚻臣袂臣ꚁ闧ꪁ苣鞾苣鎁臣銂ꫨ颭臣讂臣芁苣蚁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†꣦財賥袐觧꺁蛧趇蟩蚈黦袼볯Ꞽ볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯ꆼ†볯躽뷯钽뷯閽뷯薽뷯钽뷯ₓ놼볯邼볯놆蟩辇裥邞ꏨ꺽臣風賩鞁胣뎛볯隼臣몤臣芀껥鎨臣膀苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣뎃臣ꚁ胣钼볯趽볯込裥꺁볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膵臣袂臣醼볯莄볯蚈臣ꂊ蛧龀뫥ꞁꇨꎁ臣芀賥袐觧ꆼ苣랂菣뢅ꇥ꺁볯Ꞽ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣銼볯莄胣醼볯邼蓢꺁룦ꚺ꿧늛臣붻뻥ꪁ蟩辇郦놤뫤ꆱ苣몤臣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯钼볯ꞁ臣ꎁ臣芀蛧蚈꟨꾁볯邼볯莄鳦肺臣꾁ꛨ覂苣ꪁ臣ꎁ臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯醼⼼㹵볯ₚ醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧邵駦Ꞁꇧ뢅ꇥ꺁볯隌郥ꦉ볯ꮡ藩ꦡ볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†苣뮂菣讃菣ꪃ菣궸胣醼裢袼볯銈볯钼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣붂苣떂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁蟦膿뛦銂볯邼蓢ꮁ諥놆臣龁胣醼뷥辇臣銼볯閼볯ꮡ藩뒰뫦늶苣ꂊ臣膀臣꺁苣ꦃ菣벃苣膀룦ꚺ苣醼駦鎖跥趽臣钼볯莄臣閼蓢꺁雩ꞁ뻥낒臣鮁臣貁苣肸駦릒详鞁臣貾胣꒮룦ꞁ볯芙雩뎹ꇨ隌臣龁胣몛뷤銂뿦躁臣膀ꋩ뺹臣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ듦蒵臣膀꣦財賥袐觧銂뗧뚙胦몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꒂ苣뎃苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣蚈黦꾁胣醼볯醼臣뢅볯誁鯩ꦡ鿥隌귥辇苣몤臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧ꆼꇧ뢅ꇥ꺁볯骷닧ꮜ鯥颊볯뢼볯낼볯覼鯥ꊽ苣뎛볯鞼臣몤臣膀鯥颊꟨誁苣뎁鷩鎖髩꺁ꛦ膦苣许꣨꺁ꇨ뢼臣몤臣芀볯늼볯꒼裥邞臣膀볯ꆼ볯膽뷯膽뷯馽뷯覽뷯膽뷯₌뢼胢낼뷯銽뷯ₔ낼뷯辽鯥颊ꏨ꺽臣ꚁ胣뎼뷯벂菣邃菣꾂苣ꦃ苣뎃菣Ꚃ苣较菣誸臣財臣龁胣随뻥ꆝ믤꾁胣ꎼ뷯ₕꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰츾㲱猯扵骷胣뢂苣趃菣벃苣벃鯩Ꞝ볯钼볯讽볯膀苣Ꞃ菣것菣뾂菣뮛뗦骼볯邼뷯ꆼ胣릂菣莃菣떂苣몂볯邼볯邼볯슒銼룎胣뢼胢莽뷯貽뷯銽뷯钽뷯銽볯蚕꣦覼볯뒼볯뎼볯ꪃ苣ꮃ苣ꒂ菣麃菣膃苣袃菣莃菣覼ꓦ몇駥銂郥鎂臣芀藥蒰菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼胣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ꎕ매늘귦릂菣莃菣袼볯躼볯閼냂볯膀臣袂臣醼볯趽뷯鎃菣ꂃ菣릂苣芀鯥颊菣벃菣뒁臣讧裦骼鯥骮駧ꎕ苣ꪃ菣袃볯邼볯銼볯슕覼臣袂臣邼볯邼볯ꦃ菣覃苣벃菣벃苣ꪃ菣袃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㌶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣ꦃ菣뎃苣骃苣袃菣꾁胣꺼뷯莽뷯貽뷯钽†볯뢼볯₲馼볯閼볯ₐꚼ볯ꦃ菣뎃裥覅꣨ꮁ臣膀볯蒽볯림볯꾼볯것菣뚂菣袼믎볯醼볯隼볯躽뷯覼臣覂臣놊뗨銂铧蒁胣钼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵蚈꟨붃臣風賩鞁臣芀賥袐觧ꆼꇧ뢅ꇥ꺁菣麃菣릂菣꾂菣ꮃ臣膀鯥鎼볯ꮁ胣銼볯銼볯醼胣閼볯銼볯邼胣隼볯鞼볯馼胣鞼볯鞼볯閼胣鞼볯鞼볯鎼胣馼볯鞼볯醼胣醼볯颼볯躼볯膀볯銼볯钼볯馼胣醼볯鞼볯躼볯膀볯钼볯馼볯钼胣醼볯閼볯躼볯膀볯隼볯銼볯鎼胣醼볯銼볯躼볯膀볯馼볯銼볯颼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵ꮁꛨ覂苣讂룤膦菣벃苣ꢁ臣节臣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣몤럥낵鿦놆蟩겸껥袼볯뎼볯覼苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯邼뷯겼볯蚈볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵醃菣뢂룤膀苣벃菣떂菣鞃菣벃臣袂臣랆铨랆跥랂苣蚃菣銂若袁臣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯醼볯邼ꓧ꺷뗨뮟蛧辇꣨ꞁ꣨늌臣膀鯥鎼볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣꾂菣뎃菣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯ꮡ藩ꦡ臣꒼볯ꎼ苣벃菣낂菣ꂃ臣膀雩讧룦ꚺ듧鎼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧鞼볯莄胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃볯颼볯鞼볯ꪼ볯螽臣견볯꺁郥놆胣ꆬ臣ꞁ胣讖꟥ꦸ뫥蒴볯醼볯莄胣钃菣꾂룦ꚺ듧銼볯颼蓢膀臣袂臣ꢂ菣뾂菣钃菣醼볯钼볯邼볯込뷯꺁곧銼臣뢐蛧銂ꓧ鞁臣芀뷥궥胨ꪁ苣낁胣뢐蛧꺁雩讧룦ꚺ胣钃菣꾂룦ꚺ胣誁苣뎁苣뎃苣ꮃ菣벃臣龮꣩ꆝ믤ꮁ苣ꎁ臣낕臣誂뻥讂臣ꢁ苣趪귨馁苣ꞁ臣趂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 馨ꇩ隌郥ꦉ臣놆蟩辇裥邞볯뒼볯ꆼ볯떂菣ꊃ苣ꦃ菣꾁胣뒼볯₡ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽†볯閼볯邼蛧趇蟩蚈黦薣뷧ꞁ꣨늌臣膀鯥钼볯ꮁꓧ馁胣龮꣩꾁胣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣醃菣ꮁ臣膀볯邼뷯겼볯蚈臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뗦誁苣뎁볯閼蓢込裥꺁諥놆胩ꚺ臣財臣龁胣隌郥ꦉ볯ꮡ藩ꦡ臣뒼볯ꆼ苣벃菣낂菣ꂃ臣膀볯邼蓢鲀볯隼볯莄臣ꦸ뫥蒯鯥ꮁ蟩辇郦놤뫤ꆱ苣몤臣膀蟩辇郦놤臣蒴볯躼볯薼臣芁臣龁胣놆裥ꎧ臣銼볯邼蓢ꪜ뫦ꞁ臣讦苣貂臣讁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龔觧ꚭ髧ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼볯뒼苣誃菣벂藩ꂴ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†菣袃볯ꖼ볯궂菣벃苣내菨ꪳ菣ꆃ苣뎃볯鞏꣨ꪕ迥꺼볯뾼볯邼볯鎼볯钼볯醼臣ꊂ菣躃藩隼볯颼胣醼볯醼볯覼苣膀菣궂菣궃苣ꒂ菣릂駧뺏돧銂铧蒁臣膀볯ꮜꯧꞼ볯뒼黨袐苣뎃菣꾂돨ꢁ臣ꚁ駧뺏臣鮁臣芀볯뎼볯銈볯ꖼ볯銂胣낂菣뾂菣ꪂ菣뮂菣ꆂ菣벃苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣늼볯뒼苣誃菣벂藩ꂴ苣莃苣ꒂ臣膀룤風臣袂臣ꮁ胣鎼볯钼苣Ꞃ菣ꊽ볥ꮁ臣肸迥ꦾ臣鞁臣膀볦鞢뿦ꚺ臣늼볯뒼†苣誃菣벂飩뎮觥銂铧蒁胣辷껥辇볯邼볎볯ꞁꇨꎁ臣骼볯ꖼ볯뮘껥ꒉ賥袐觧鞃菣벃菣꾁胣꺨胣꺁뿦ꚺ臣늼볯뒼飩뎮觥醼볯邼뷯겼苣鎼볯钼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ諥袁苣鎁臣ꮁ苣誂뷤붣臣龁胣閼볎볯込苣Ꞃ菣꺁볯쎒떅듧랷郥ꦉ볯閼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼볯钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣骃菣뢂菣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩覼볯醼뷯궼†볯ꢼ볯낼볯袼볯銈볯袼볯銈苣벃菣ꊂ菣覃菣궃菣ꮃ볯뢂菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣ꪂ볯銈볯銈菣궃菣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯鮼볯躼볯趽뷯込뷯겼†볯뎼볯袼苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣覼볯醼뷯궼†볯뒼볯袼苣膃苣袃菣ꒂ菣벃菣覼볯邼볯銼뷯궼†볯ꖼ볯궂菣벃苣覼苣鎼볯钼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ諥袁胣銼볯莄臣鎼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣閼볎볯込苣Ꞃ菣꺁볯趀鿥ꪳ럦袐觧袼볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯鮼볯趽볯₭ꎼ볯ꆼ볯뎼볯邼볯醼뷯螽볯趽볯€ꊼ볯ꆼ볯銼볯캐궼苣螃菣랂菣覸菣뎃藩鮼볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣醼볎볯鎃苣膃菣隌菣鞃菣覃鿥ꪳ볯銂諥袁胣銼볯莄臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯邼볎볯込苣Ꞃ菣꺁볯趀臥ꊭ볯鲤蟥랷郥ꦉ볯閼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼볯邼볯醼볯ꊼ볯ꆼ볯颼볯邼뷯궼菣莃賥ꮂ菣Ꚃ菣鮼볯邼뷯궼†볯꒼볯ꆼ볯ꢂ菣것菣뢂苣龃菣鮛藩뢅볯鮼菣Ꚃ菣钃苣ꂃ苣ꪃ菣蚃菣袃臣馨귨鞁臣鞊菣릂菣膃菣랂菣鞊뷤꺁볯邼볯趀룥袇볯隼볯躼볯躽볯릂菣것菣袃苣鎃苣뎃裢뢼볯隼볯閼볯銂볯鎼蓢ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀鷥肸駦鎖裥ꎧ鯨覅菣벃菣벃臣궪臣随臣龁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣膀볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯銂铧蒁臣膀볯鞭铧辇뿥钭臣鎽臣꾁苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龔觧ꚭ髧螃菣뾂⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣设ꓧ蒚賥袐觧銂룤風臣늼볯뒼苣莃苣ꒂ臣ꚩ꣩鞁臣ꢁ臣趂胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯醼볯캐궼苣覜臣讂볯ꖼ볯꺁飩뎮觥ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꒈ飦鞁臣芀菣袃볯ꖼ볯궂菣벃苣떅듧ꊂ菣뮂苣ꞁꧨ鎨臣龁藥鎽뻤꺁菣벃苣銂곦꺁苣蚁臣ꖻ룤꺁ꇨ醼臣馌臣讂볯讼볯醼볯캐궼볯ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯閼볯邼뷯궼볯讼볯鶼볯邼볯躽볯꞉볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵麼볯邼볯躽볯鮼볯讼볯鶼볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꚉ볯邼볯躽볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㜳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꖼ볯궂菣벃苣내菨뮳ꧦ낢ꯨ蒚苣莃苣ꒂ⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣릊諥銂胣내菨뮳苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ胣讧裦蒚볯ꖼ볯궂菣벃苣ꪃ菣뢅賥銂飩뎮臣讂臣貂苣꺁菨鮊臣ꊖ臣ꚁꧨ鎨臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣讧裦蒚臣뮴胦隌臣貂苣늼볯뒼苣誃菣벂苣覜臣讂铧뚊藨蒫꟦貙듧麃ꃦꞁ臣讂볯뒼듧麃볯ꆼ볯ꎼ볯₣ꎼ볯겼裢醼볯邼볯覼苣膀볯閼볯莽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵螃苣莃苣ꖃ臣ꚼ볯銼†볯膽뷯螽뷯躽臣릟鳥膀볯邼볯Ꚃ苣躃藥股룦膀볯趀볯貽뷯钽뷯趽뷯颽胣醼胥麝뿥袠苣龃菣뢅胣醼胥낼뷯躽볯뎼뷯銽뷯邽諦龔觧ꪳ룤膀볯薼뫤뢅賥궂듧궸胣鎼볯莄臣궶賦馁苣芀볯躼볯ꖼ볯ₕ뒼볯내菨込苣Ꞃ菣銂볯隼苣Ꞃ菣내菨릟ꓩ鞃菣벃菣ꮁ鋦꺨臣膀룤ꦙ胣ꖎ鷧閁臣讂胣뒼볯내菨銂胣閼볯貺藩隌苧ꂴ룤膀볯鞼蓢ꮁ臣銼駦鎖胣꺨胣꺁뿦ꚺ臣늼볯뒼飩뎮觥隌郥ꦉ臣ꚇ郧鞁胣랰蛥낼볯뎼볯ꪃ菣뢅럧鶡铧蚐ꏩꦡ냦覼臣鞴뗦鞁胣銼볯邼볎볯꺁볯閼뷯궼†볯銽뷯鎽†볯ꎼ뷯₌邽볯鞼볯閼볯銼뷯궼†볯꒼볯ꆼ볯醼볯邼뷯궼†볯膽볯貽볯醼볯螃苣궂苣뎂菣ꮃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯뒼뷯覽뷯辽뷯₎뢼裢醼볯邼볯閼볯趽볯₭츠낂菣뮂菣ꪃ菣뢅菣袃菣Ꚃ菣鮼볯趽볯ꪂ菣袃菣誃苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼胥鮃苣閃苣뾂菣벂飩뎮觥ꮂ苣蚃菣莼볯袼볯覽뷯趽뷯₁莼볯閼볯銼볯覼볯醼胥鮃苣閃苣뾂菣벂飩뎮觥ꮂ苣蚃菣莼볯袼볯覽뷯趽뷯₁莼볯邼볯钼볯覼臣袂臣醼胥뎂菣鞃菣벃菣龃菣ꖼ볯뒼볯閃菣벃菣궃菣ꊂ菣벂苣뎃菣鎃苣벃苣꾂菣ꮃ볯늼뷯莽뷯薽†볯钼볯馼볯醼볯馼볯邼볯覼苣ꂊ臣膀裢颼볯莄臣醼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀냦誸臣ꎧ蟥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뫦ꎧ臣鮁苣芀볯邼볯캐겼臣뒼볯내菨뚺꟨늶苣膀볯趀볯ꊼ볯鮼볯躼볯閼볯뒼뷯薽뷯躽裢銼볯鮼볯薼苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣ꞁ菣궃菣궂菣낂臣龁볯骼볯貼볯邼볯貸蟩꺁苣떂苣鞊볯ꖼ볯鞊뷤袼볯薽뷯貽†볯覽뷯躽뷯貽뷯躽뷯₇莼볯邼볯銼볯ꞁ볯莄臣ꚁ룤ꦙ苣벃菣ꎂ菣낂臣龁볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣ꮁ胣钼蓢ꞁ룤ꦙ諥袁苣芀菣것菣袃苣銼볯邼볎볯꺁볯趀볯ꊼ볯鮼볯躼볯閼볯뒼뷯薽뷯躽裢銼볯ꞁ볯麛듦蒵臣龁뻥膀볯邼볯캐겼臣醼볯醼볯邼볯邼룥袇臣鞊菣릂菣膃菣랂菣鲤蟥鞊뷤袼볯薽뷯貽†볯覽뷯躽뷯貽뷯躽뷯₇莼볯邼볯钼볯銂諥袁胣鎼볯莄臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀菣것菣袃苣銼볯邼볎볯꺁볯趀볯ꊼ볯鮼볯躼볯閼볯뒼뷯薽뷯躽裢ꞁ볯麛듦蒵臣龁뻥膀볯邼볯캐겼臣醼볯醼볯邼볯邼臣鞊菣Ꚃ苣超雧낂菣隃菣뎃菣벃苣ꦃ菣ꎂ菣랂菣骃菣ꪂ苣랂菣벃苣뎂菣뢂菣늂菣袃諦鎽볯ꎼ뷯貽뷯₌뎼뷯螽뷯膽뷯覽뷯螽†볯鞼볯鎼볯覼苣ꂊ臣膀볯鞼蓢ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀菣것菣袃苣銼볯邼볎볯꺁볯趀볯ꊼ볯鮼볯躼볯閼볯뒼뷯薽뷯躽裢銼볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀볯邼볯캐겼臣뒼볯ꊼ볯鎼볯鎼胢膀볯貼볯鶀裢蚃菣ꦃ菣膃菣馃菣뢂苣뎃볯몟돨袼볯薽뷯貽†볯覽뷯躽뷯貽뷯躽뷯₇莼볯邼볯钼볯銂諥袁胣鎼볯莄臣醼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀볯邼볯캐겼臣鲁귦뚺뛦袼볯薽뷯貽†볯覽뷯躽뷯貽뷯躽뷯₇莼볯邼볯銼볯銂諥袁胣蚈藥覅뫥袨臣ꚁ볯閼볯躽뷯ꞁ郥覅뫥銂ꫨ뾁迥讂胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢臣膀볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯銽뷯鎽뷯銂铧蒁臣膀볯鞭铧辇뿥钭臣鎽臣꾁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼볯뒼苣誃菣벂듧麃돧鞢껦ꊂ菣뮂苣㲤甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁諥鮊苣膀듧麃ꋥ隮臣袂臣내菨龔귥讫苣뮘껥馁苣鶁苣覂臣붃諥ꮁ雩鞁臣ꚩ꣩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯뒼듧麃볯ꆼ볯ꎼ볯₣ꎼ볯겼裢醼볯邼볯覼胣讧裦蒚臣뮴胦隌臣貂苣늼볯뒼苣誃菣벂苣覜臣讂铧뚊藨蒫꟦貙듧麃ꃦ銂볯薼뫤뢅賥궂듧궸胣鎼볯莄臣ꚁ胣醼볯邼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰菣ꎂ菣랂菣꺁볯醼볯ₒꮼ뷯覽뷯袽뷯꺁鿥난胣醼볯薼苣랂菨邅ꇨ薸胣醼胥Ꞽ뷯閽뷯膽뷯膽뷯膀볯趀鷩薿ꃩꊂ菣躃藩膀볯趀볯薽뷯込볯钽뷯薽뷯鞊铧ꦉ돨궸臣궶賦馁苣芀볯邼볎볯궸胣隼볯邼볯鎼†볯뒼듧麃볯Ꚃ苣ꮃ苣馼볯Ꚃ苣ꮃ듧麃鿥誤菣것菣袃臣ꂊ臣膀룤ꦙ軦肝臣鮁苣芀볯邼볎볯꺁胩骶룥袇볯ꖼ볯뮘껥隌郥ꦉ苣膀鿥誤볯뒼듧麃苣ꮐ鳦馁苣馼볯Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣ꂊ臣膀볯薼뫤뢅賥궂듧궸胣鎼볯莄臣颼韦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣芀볯邼볎볯꺁볯薽뷯貽볯覽뷯薽뷯銈볯貽뷯袼볯銽뷯趽뷯螽뷯₁莼볯銈볯閼볯鎼볯銂諥袁胣薆껥ꦉ苣醼裥鎖苣Ꞃ菣ꮂ菣誸臣膀곦蒁臣膀髦肉臣銼볯莄臣ꚁ볯邼裥鎖럦袐臣龁뻥膀볯躽볯覽뷯覽뷯躽볯낼뷯銽뷯覽뷯ꖼ뷯趽뷯銽볯ꮁ苣誂駧覅苣궪臣随苣芀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵꾁胣Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽苣ꢔ臣ꚁ胣뎼귥ꢔ蟩鲿귧ꮁ뷥ꚁ臣膂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯躽†뷯覽뷯辽뗧뢅臩辕韧ꊃ菣ꮃ⼼㹵戼㹲 늼볯뒼苣誃菣벂飩뎮觥隌郥ꦉ臣覜諥Ꞁ臣膀뷯躽†뷯覽뷯辽뗧뢅臩辕韧ꊃ菣ꮃ䠨景浦湡‬⹊⹍‬瑥愠⹬‬慇瑳潲湥整潲潬祧‬〲㈱‬㐱㨲㐸ⴴ㔸⤴臣閩뻤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐶㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㈴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐶㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㐴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐶㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㘴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐶㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩㸢〰㘰㌵ㄸ㌵琮晩ꃂ〰㘰㠴⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㐶㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㔶㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㘶㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㜶㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㔶㠳㔱⸳楴≦〾〰㔶㠳㔱⸳楴쉦゠〰㠶㰰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬