(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
補体成分１ｓ（Ｃ１ｓ）を特異的に結合する単離されたヒト化抗体であって：
ａ）配列番号：１５に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号：１６に記載されたアミノ酸配列を
含む抗体重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含むヒト化抗体；
ｂ）配列番号：７に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ
２およびＣＤＲ３ならびに配列番号：８に記載されたアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領
域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含むヒト化抗体；
ｃ）配列番号：３１に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号：３２に記載されたアミノ酸配列を含む抗体重鎖可
変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含むヒト化抗体；
ｄ）配列番号：３９に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号：４０に記載されたアミノ酸配列を含む抗体重鎖可
変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含むヒト化抗体；
ｅ）配列番号：４７に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号：４８に記載されたアミノ酸配列を含む抗体重鎖可
変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含むヒト化抗体；および
ｆ）配列番号：８７に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号：８８に記載されたアミノ酸配列を含む抗体重鎖可
変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含むヒト化抗体；
から成る群より選択される前記単離されたヒト化抗体。
【請求項２】
配列番号１５に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域ＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１６に記載されたアミノ酸配列を含む抗
体重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のヒト化抗
体。
【請求項３】
配列番号７に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域ＣＤＲ
１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号８に記載されたアミノ酸配列を含む抗体重
鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項４】
配列番号３１に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域ＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号３２に記載されたアミノ酸配列を含む抗
体重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のヒト化抗
体。
【請求項５】
配列番号３９に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域ＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４０に記載されたアミノ酸配列を含む抗
体重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のヒト化抗
体。
【請求項６】
配列番号４７に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域ＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４８に記載されたアミノ酸配列を含む抗
体重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のヒト化抗
体。
【請求項７】
配列番号８７に記載されたアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域ＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号８８に記載されたアミノ酸配列を含む抗
体重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、請求項１に記載のヒト化抗
体。  
【請求項８】
補体成分１ｓ（Ｃ１ｓ）を特異的に結合する単離されたヒト化抗体であって：
ａ）それぞれ配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番
号：１３、および配列番号：１４に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ
３を含むヒト化抗体；
ｂ）それぞれ配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５
、および配列番号：６に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含むヒ
ト化抗体；
ｃ）それぞれ配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列
番号：２９、および配列番号：３０に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３を含むヒト化抗体；
ｄ）それぞれ配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列
番号：３７、および配列番号：３８に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３を含むヒト化抗体；
ｅ）それぞれ配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列
番号：４５、および配列番号：４６に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３を含むヒト化抗体；および
ｆ）それぞれ配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列
番号：８５、および配列番号：８６に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３を含むヒト化抗体；
から成る群より選択される前記単離されたヒト化抗体。
【請求項９】
それぞれ配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号
：１３、および配列番号：１４に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ
１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３
を含む請求項８に記載のヒト化抗体。
【請求項１０】
それぞれ配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、
および配列番号：６に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ
２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む請求
項８に記載のヒト化抗体。
【請求項１１】
それぞれ配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列番
号：２９、および配列番号：３０に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ
３を含む請求項８に記載のヒト化抗体。
【請求項１２】
それぞれ配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列番
号：３７、および配列番号：３８に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ
３を含む請求項８に記載のヒト化抗体。
【請求項１３】
それぞれ配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番
号：４５、および配列番号：４６に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ
３を含む請求項８に記載のヒト化抗体。
【請求項１４】
それぞれ配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番
号：８５、および配列番号：８６に記載されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ
３を含む請求項８に記載のヒト化抗体。
【請求項１５】
前記抗体が、２ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する請
求項１〜１４のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項１６】
前記抗体が、１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する請
求項１〜１４のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項１７】
前記抗体が、０．３ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合す
る請求項１〜１４のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項１８】
前記抗体が、変性ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する場合に比べて、より大きな親和
性で、天然ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する請求項１〜１４のいずれか一つに記載の
ヒト化抗体。
【請求項１９】
前記抗体が、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも６０％阻害
する請求項１〜１８のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項２０】
前記抗体が、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも６５％阻害
する請求項１〜１８のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項２１】
前記抗体が、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも８５％阻害
する請求項１〜１８のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項２２】
前記抗体が、前記ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質によるＣ２の開裂を阻害する請求項１〜２
１のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項２３】
前記抗体が、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質によるＣ４の開裂を阻害する請求項１〜２１の
いずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項２４】
前記抗体が、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質によるＣ２およびＣ４の開裂を阻害する請求項
１〜２１のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項２５】
前記抗体が、Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄ
フラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、シングルドメイン重鎖抗体、および
シングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択される請求項１〜２４のいずれか一つに記
載のヒト化抗体。
【請求項２６】
前記抗体が、単一特異性抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から成る群より
選択される請求項１〜２４のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項２７】
前記抗体が、分離したポリペプチドで存在する軽鎖領域および重鎖領域を含む請求項１
〜２５のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項２８】
前記抗体が、単一ポリペプチドで存在する軽鎖領域および重鎖領域を含む請求項１〜２
５のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
【請求項２９】
補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体であって：
ａ）それぞれ配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番
号：１３、および配列番号：１４に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤ
Ｒ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ
３を含む抗体；
ｂ）それぞれ配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５
、および配列番号：６に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤ
Ｒ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗
体；
ｃ）それぞれ配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列
番号：２９、および配列番号：３０に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３を含む抗体；
ｄ）それぞれ配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列
番号：３７、および配列番号：３８に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３を含む抗体；
ｅ）それぞれ配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列
番号：４５、および配列番号：４６に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３を含む抗体；および
ｆ）それぞれ配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列
番号：８５、および配列番号：８６に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域のＣ
ＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３を含む抗体
から成る群より選択される抗体。
【請求項３０】
前記抗体が、
配列番号：１５のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：１６のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：７のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：８のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む重
鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：３１のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：３２のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：３９のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：４０のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：４７のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：４８のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：８７のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域を含む抗体；および
配列番号：８８のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
重鎖可変領域を含む抗体；
から成る群より選択される請求項８記載のヒト化抗体。
【請求項３１】
前記抗体が、
配列番号：１５のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域および配列番号：１６のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：７のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む軽
鎖可変領域および配列番号：８のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミ
ノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：３１のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域および配列番号：３２のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：３９のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域および配列番号：４０のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；
配列番号：４７のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域および配列番号：４８のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；および
配列番号：８７のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％であるアミノ酸配列を含む
軽鎖可変領域および配列番号：８８のアミノ酸配列との同一性が少なくとも９０％である
アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；
から成る群より選択される請求項８記載のヒト化抗体。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一つに記載の抗体をコードする核酸。
【請求項３３】
請求項３２の核酸を含む組換えベクター。
【請求項３４】
請求項３２の核酸または請求項３３の組換えベクターを含む組換え細胞。
【請求項３５】
補体媒介疾患または障害を有する個体において補体Ｃ１ｓ活性の阻害における使用のための請求項１〜３１のいずれか一つの抗体。
【請求項３６】
前記個体が、哺乳類である請求項３５に記載の使用のための抗体。
【請求項３７】
前記個体が、ヒトである請求項３５または３６に記載の使用のための抗体。
【請求項３８】
静脈内または皮下投与で使用される請求項３５〜３７のいずれか一つに記載の使用のた
めの抗体。
【請求項３９】
鞘内投与で使用される請求項３５〜３７のいずれか一つに記載の使用のための抗体。
【請求項４０】
個体における補体媒介疾患または障害の診断を補助する方法であって：
（ａ）前記個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量を測定する工程、前
記測定工程は：
（ｉ）前記生体試料を、請求項１〜３１のいずれか一つの抗体と接触させること；およ
び
（ｉｉ）前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を定量す
ることを含む；および
（ｂ）前記補体Ｃ１ｓタンパク質の量を、健常対照個体における前記補体Ｃ１ｓタンパク
質の量を示す健常対照値と比較する工程、
を含み、
但し、前記生体試料中のＣ１ｓタンパク質の量と健常対照値との間の有意差は、前記個体
が補体媒介疾患または障害を有することを示している、前記方法。
【請求項４１】
個体における補体媒介疾患または障害の進行のモニタリングを補助する方法であって：
（ａ）第１時点で前記個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量を測
定する工程；
（ｂ）第２時点で前記個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を測
定する工程；および
（ｃ）前記補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を、前記補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量と比較
する工程、
（ここで、前記測定する工程は：
（ｉｉｉ）前記生体試料を、請求項１〜３１のいずれか一つの抗体と接触させること；お
よび
（ｉＶ）前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を定量する
ことを含む）
を含む前記方法。
【請求項４２】
前記第１時点が治療計画の開始前の時点であり、前記第２時点が治療計画の開始後の時
点である請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出するｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法
であって、：
（ａ）前記生体試料を、請求項１〜３１のいずれか一つの抗体と接触させること；および
（ｂ）前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を検出するこ
とを含む、前記方法。
【請求項４４】
前記生体試料が、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形
組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成る群より選択される請求項４０〜４３の
いずれか一つに記載の方法。
【請求項４５】
補体Ｃ１ｓタンパク質をｉｎ  ｖｉｖｏで検出する方法に使用するための、請求項１〜
３１のいずれか一つの抗体を含む組成物であって、当該方法が：
（ａ）前記組成物を前記個体に投与すること；および
（ｂ）画像化法を使用して、前記個体中の補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合
を検出することを含む、前記組成物。
【請求項４６】
前記結合が、補体媒介疾患または障害によって改変される部位において、前記個体で検
出される請求項４５記載の組成物。
【請求項４７】
前記結合が、前記個体の脳で検出される請求項４５記載の組成物。
【請求項４８】
前記抗体が、画像化法での使用に適する造影剤を含む請求項４５〜４７のいずれか一つ
に記載の組成物。
【請求項４９】
前記画像化法が、磁気共鳴画像法および陽電子断層撮影法から成る群より選択される請
求項４５〜４８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５０】
前記方法が、定量的である請求項４１〜４４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５１】
前記方法が、定量的である請求項４５〜４９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５２】
前記個体が、補体媒介疾患または障害を有すると疑われるか、補体媒介疾患または障害
を有すると診断されてきたか、または補体媒介疾患または障害を発症する遺伝素因を有す
る請求項４０〜４４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５３】
前記個体が、補体媒介疾患または障害を有すると疑われるか、補体媒介疾患または障害
を有すると診断されてきたか、または補体媒介疾患または障害を発症する遺伝素因を有す
る請求項４５〜４９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５４】
（ａ）請求項１〜３１のいずれか一つの抗Ｃ１ｓ抗体；および
（ｂ）レシピエント個体への移植が意図されている臓器または組織を維持する１種以上
の薬剤を含む溶液
を含む組成物。
【請求項５５】
前記溶液が、臓器保存液または組織保存液である請求項５４記載の組成物。
【請求項５６】
前記溶液が、臓器灌流液または組織灌流液である請求項５４記載の組成物。
【請求項５７】
前記溶液が：
（ｉ）塩；
（ｉｉ）浮腫を軽減する薬剤；
（ｉｉｉ）酸素フリーラジカルスカベンジャー；および
（ｉｖ）エネルギー供給システム成分
を含む請求項５４記載の組成物。
【請求項５８】
前記組成物が、ラクトビオン酸カリウム、ＫＨ２ＰＯ４、ＭｇＳＯ４、ラフィノース、
アデノシン、グルタチオン、アロプリノール、およびヒドロキシエチルデンプンを含む請
求項５４記載の組成物。
【請求項５９】
摘出された臓器または組織を、請求項５４〜５８のいずれか一つの組成物と接触させる
ことを含む、移植のための臓器または組織を維持する方法。
【請求項６０】
請求項５４〜５８のいずれか一つの組成物中に維持される摘出された臓器または組織。
【請求項６１】
前記臓器が、眼、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、膵臓、胃、および胸腺から成る群より選
択される請求項６０記載の臓器。
【請求項６２】
前記組織が、骨、骨髄、角膜、心臓弁、ランゲルハンス島、腱、皮膚、および静脈から
成る群より選択される請求項６０記載の組織。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１２年１０月２５日出願の米国仮出願第６１／７１８，５１９号、２０１３年１月１８日出願の米国仮出願第６１／７５４，２０５号、および２０１３年３月   １３日出願の米国仮出願第６１／７７９，２１７号の利益を主張するものであり、前記仮出願の各々は、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
導入
補体系は免疫応答の公知のエフェクターメカニズムであり、病原体と他の有害な薬剤とに対する防護のみならず、損傷からの回復も提供する。補体経路は、典型的には不活性な形態で身体中に存在する複数のタンパク質を含む。古典的補体経路は、Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、およびＣ１ｓタンパク質から成るＣ１複合体と呼ばれている補体第１成分の活性化によって開始される。免疫複合体または他のアクチベーターにＣ１が結合すると、Ｃ１ｓ成分、フルオロリン酸ジイソプロピル（ＤＦＰ）−感受性セリンプロテアーゼが、補体成分Ｃ４およびＣ２を開裂させて、古典的補体経路の活性化を開始させる。古典的補体経路は、多くの疾患および障害に関与すると思われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
補体媒介疾患または障害を治療する化合物に関する技術分野においてニーズが存在する。また、そのような疾患または障害を発見またはモニターすることができる化合物に関するニーズも存在する。また、そのような化合物およびそれらの組成物を製造し使用する方法も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体；および前記抗体をコードする核酸分子を提供する。いくつかの実施形態では、そのような抗補体Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１ｓのタンパク質分解活性を阻害する。また、本開示は、前記抗体を含む組成物と、前記の抗体、核酸分子、および組成物を製造し使用する方法も提供する。
【０００５】
本開示は、補体成分１ｓ（Ｃ１ｓ）を特異的に結合する単離されたヒト化モノクローナル抗体を提供する。場合によっては、抗体は、ヒト化ＶＨフレームワーク領域を含む。場合によっては、抗体は、ヒト化ＶＬフレームワークを含む。場合によっては、抗体は、ヒト化ＶＨフレームワーク領域およびヒト化ＶＬフレームワークを含む。場合によっては、抗体は：ａ）配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｂ）配列番号：７のアミノ酸配列を含む、抗体軽鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）を１つ以上または配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｃ）配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｄ）配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｅ）配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｆ）配列番号：４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｇ）配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｈ）配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｉ）配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｊ）配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｋ）配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｌ）配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；ｍ）配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体；およびｎ）配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上または配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含むヒト化抗体から成る群より選択される。
【０００６】
場合によっては、上記のように、本開示の抗体は：ａ）配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｂ）配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むヒト化抗体；ｃ）配列番号：１７、配列番号：１８、配列番号：１９、配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｄ）配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｅ）配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｆ）配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｇ）配列番号：４９、配列番号：５０、配列番号：５１、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｈ）配列番号：５７、配列番号：５８、配列番号：５９、配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｉ）配列番号：６５、配列番号：６６、配列番号：６７、配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｊ）配列番号：７３、配列番号：７４、配列番号：７５、配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｋ）配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｌ）配列番号：８９、配列番号：９０、配列番号：９１、配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；ｍ）配列番号：９７、配列番号：９８、配列番号：９９、配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体；およびｎ）配列番号：１０５、配列番号：１０６、配列番号：１０７、配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含むヒト化抗体から成る群より選択される。
【０００７】
場合によっては、上記のように、本開示の抗体は：ａ）配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｂ）配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｃ）配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｄ）配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｅ）配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｆ）配列番号：４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｇ）配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｈ）配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：６４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｉ）配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｊ）配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｋ）配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｌ）配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｍ）配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；またはｎ）配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲまたは配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。
【０００８】
場合によっては、上記のように、本開示の抗体は：ａ）配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｂ）配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｃ）配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｄ）配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｅ）配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｆ）配列番号：４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｇ）配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｈ）配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：６４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｉ）配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｊ）配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｋ）配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｌ）配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；ｍ）配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲ；またはｎ）配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む。
【０００９】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は：配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体；配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：１７、配列番号：１８、配列番号：１９、配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：４９、配列番号：５０、配列番号：５１、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：５７、配列番号：５８、配列番号：５９、配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：６５、配列番号：６６、配列番号：６７、配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：７３、配列番号：７４、配列番号：７５、配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：８９、配列番号：９０、配列番号：９１、配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：９７、配列番号：９８、配列番号：９９、配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；および配列番号：１０５、配列番号：１０６、配列番号：１０７、配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体から成る群より選択される。
【００１０】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は：配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９、配列番号：１０、および配列番号：１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１７、配列番号：１８、および配列番号：１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２０、配列番号：      ２１、および配列番号：２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２５、配列番号：２６、および配列番号：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３３、配列番号：３４、および配列番号：３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４１、配列番号：４２、および配列番号：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４９、配列番号：５０、および配列番号：５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５７、配列番号：５８、および配列番号：５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６５、配列番号：６６、および配列番号：６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７３、配列番号：７５、および配列番号：７５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８１、配列番号：８２、および配列番号：８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８９、配列番号：９０、および配列番号：９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９７、配列番号：９８、および配列番号：９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０５、配列番号：１０６、および配列番号：１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；および配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
【００１１】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は：配列番号：１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：８５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：１００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：１０５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：１０８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：１０９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体から成る群より選択される。
【００１２】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体：配列番号：１５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３９のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４０のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８０のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体：配列番号：１０３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体：配列番号：１１１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；および配列番号：１１２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
【００１３】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；および配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
【００１４】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：２４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：３２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３９のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：４０のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：４８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列との同一性が   ９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：５６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：６４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：７２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８０のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：９６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；および配列番号：１１１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１１２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
【００１５】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；および配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
【００１６】
本開示は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するヒト化抗体を提供し、前記抗体は：ａ）エピトープを結合することについて、配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｂ）エピトープを結合することについて、配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｃ）エピトープを結合することについて、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｄ）エピトープを結合することについて、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｅ）エピトープを結合することについて、配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｆ）エピトープを結合することについて、配列番号：４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｇ）エピトープを結合することについて、配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｈ）エピトープを結合することについて、配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｉ）エピトープを結合することについて、配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｊ）エピトープを結合することについて、配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｋ）エピトープを結合することについて、配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｌ）エピトープを結合することについて、配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；ｍ）エピトープを結合することについて、配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体；およびｎ）エピトープを結合することについて、配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上および／または配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域ＣＤＲの１つ以上を含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合するヒト化抗体から成る群より選択される。
【００１７】
本開示は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するヒト化抗体を提供し、前記抗体は：エピトープを結合することについて、配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：    ４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：６４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結��することについて、配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；およびエピトープを結合することについて、配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体から成る群より選択される。
【００１８】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：６４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；および配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：    １１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体から成る群より選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、２ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質（すなわち、活性化Ｃ１ｓタンパク質）を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．３ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、変性ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する場合に比べて、より大きな親和性で、天然ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。
【００２１】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも５０％阻害する。本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも６０％阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも６５％阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも８５％阻害する。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質によって開裂される少なくとも１種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、基質は、補体Ｃ２および補体Ｃ４から成る群より選択される。
【００２３】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。
【００２４】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、Ｉｇモノマーと、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するその抗原結合フラグメントとから成る群より選択される。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、単一特異性抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、分離したポリペプチドで存在する軽鎖領域と重鎖領域を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、単一ポリペプチドで存在する軽鎖領域と重鎖領域を含む。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｆｃ領域を含む。
【００２５】
本開示は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１、抗体ＩＰＮ−Ｍ２、抗体ＩＰＮ−Ｍ３、抗体ＩＰＮ−Ｍ８、抗体ＩＰＮ−Ｍ９、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９、および抗体ＩＰＮ−Ｍ３３から成る群より選択される抗体によって結合されるエピトープを結合することについて競合する抗体を提供する。
【００２６】
本開示は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１、抗体ＩＰＮ−Ｍ２、抗体ＩＰＮ−Ｍ３、抗体ＩＰＮ−Ｍ８、抗体ＩＰＮ−Ｍ９、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９、および抗体ＩＰＮ−Ｍ３３から成る群より選択される抗体の可変ドメインを含む抗体を提供する。
【００２７】
本開示は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１、抗体ＩＰＮ−Ｍ２、抗体ＩＰＮ−Ｍ３、抗体ＩＰＮ−Ｍ８、抗体ＩＰＮ−Ｍ９、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９、および抗体ＩＰＮ−Ｍ３３から成る群より選択される抗体を提供する。
【００２８】
本開示は、組換え製造を含む方法によって製造される抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。
【００２９】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体はリポソーム中にカプセル封入される。
【００３０】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、共有結合した非ペプチド合成ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、前記合成高分子は、ポリ（エチレングリコール）ポリマーである。
【００３１】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、血液脳関門の通過を容易にする薬剤と一緒に処方される。
【００３２】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体を提供し、前記抗体は、血液脳関門の通過を促進する化合物に、直接にまたはリンカーを介して、融合され、また、前記化合物は、担体分子、ペプチド、またはタンパク質から成る群より選択される。
【００３３】
本開示は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体をコードする核酸分子を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、前記核酸分子を含む組換えベクターを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、前記核酸分子を含む組換え分子を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、前記組換え分子を含む組換え細胞を提供する。
【００３４】
本開示は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態は、前記医薬組成物を含む無菌容器を含む。いくつかの実施形態では、前記容器は瓶と注射器から成る群より選択される。
【００３５】
本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療する方法を提供する。前記方法は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその薬学的に許容される組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。いくつかの実施形態では、投与により：（ａ）補体活性化の減少；（ｂ）認知機能の改善；（ｃ）ニューロン損失の減少；（ｄ）ニューロンにおけるリン酸化タウレベルの減少；（ｅ）グリア細胞活性化の減少；（ｆ）リンパ球浸潤の減少；（ｇ）マクロファージ浸潤の減少；（ｈ）抗体沈着の減少；（ｉ）グリア細胞喪失の減少；（ｊ）希突起膠細胞損失の減少；（ｋ）樹状細胞浸潤の減少；（ｌ）好中球浸潤の減少；（ｍ）赤血球溶解の減少；（ｎ）赤血球食作用の減少；（ｏ）血小板食作用の減少；（ｐ）血小板溶解の減少；（ｑ）移植片生着の改善；（ｒ）マクロファージ媒介食作用の減少；（ｓ）視力の改善；（ｔ）運動制御の改善；（ｕ）血栓形成の改善；（ｖ）凝固の改善；（ｗ）腎機能の改善；（ｘ）抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｙ）自己抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｚ）貧血の改善；（ａａ）脱髄の減少；（ａｂ）好酸球増加の減少；（ａｃ）自己抗体によって媒介される水疱形成の減少；（ａｄ）自己抗体によって誘発される掻痒症の減少；（ａｅ）自己抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少；（ａｆ）自己抗体によって媒介される皮膚びらんの減少；（ａｇ）輸血反応による赤血球破壊の減少；（ａｈ）同種抗体による赤血球溶解の減少；（ａｉ）輸血反応による溶血の減少；（ａｊ）同種抗体媒介血小板溶解の減少；および（ａｋ）輸血反応による血小板溶解の減少から成る群より選択される転帰が得られる。いくつかの実施形態では、グリア細胞活性化の減少は、星状細胞活性化の減少またはミクログリア活性化の減少を含む。
【００３６】
本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体における補体Ｃ１ｓ活性を阻害する方法を提供する。前記方法は、本明細書で開示される実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。いくつかの実施形態では、投与により：（ａ）補体活性化の減少；（ｂ）認知機能の改善；（ｃ）ニューロン損失の減少；（ｄ）ニューロンにおけるリン酸化タウレベルの減少；（ｅ）グリア細胞活性化の減少；（ｆ）リンパ球浸潤の減少；（ｇ）マクロファージ浸潤の減少；（ｈ）抗体沈着の減少；（ｉ）グリア細胞喪失の減少；（ｊ）希突起膠細胞損失の減少；（ｋ）樹状細胞浸潤の減少；（ｌ）好中球浸潤の減少；（ｍ）赤血球溶解の減少；（ｎ）赤血球食作用の減少；（ｏ）血小板食作用の減少；（ｐ）血小板溶解の減少；（ｑ）移植片生着の改善；（ｒ）マクロファージ媒介食作用の減少；（ｓ）視力の改善；（ｔ）運動制御の改善；（ｕ）血栓形成の改善；（ｖ）凝固の改善；（ｗ）腎機能の改善；（ｘ）抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｙ）自己抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｚ）貧血の改善；（ａａ）脱髄の減少；（ａｂ）好酸球増加の減少；（ａｃ）自己抗体によって媒介される水疱形成の減少；（ａｄ）自己抗体によって誘発される掻痒症の減少；（ａｅ）自己抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少；（ａｆ）自己抗体によって媒介される皮膚びらんの減少；（ａｇ）輸血反応による赤血球破壊の減少；（ａｈ）同種抗体による赤血球溶解の減少；（ａｉ）輸血反応による溶血の減少；（ａｊ）同種抗体媒介血小板溶解の減少；および（ａｋ）輸血反応による血小板溶解の減少から成る群より選択される転帰が得られる。いくつかの実施形態では、グリア細胞活性化の減少は、星状細胞活性化の減少またはミクログリア活性化の減少を含む。
【００３７】
本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するための、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。
【００３８】
本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するための薬剤の製造における、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。
【００３９】
本開示は、補体Ｃ１ｓ活性を阻害するための、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体Ｃ１ｓ活性を阻害するための、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。
【００４０】
本開示は、補体Ｃ１ｓ活性を阻害するための薬剤の製造における、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体Ｃ１ｓ活性を阻害するための薬剤の製造における、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物の使用を提供する。
【００４１】
本開示は、薬物療法で使用するために、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を提供する。
【００４２】
本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するために、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を提供する。
【００４３】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質活性を阻害するために、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を提供する。本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体Ｃ１ｓタンパク質活性を阻害するために、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を提供する。
【００４４】
本開示は、個体における補体媒介疾患または障害を診断する方法を提供し、前記方法は：（ａ）個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量を測定する工程、前記測定工程は：（ｉ）前記生体試料を、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体と接触させること；および（ｉｉ）前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を定量することを含む；および（ｂ）補体Ｃ１ｓタンパク質の量を、健常対照個体における補体Ｃ１ｓタンパク質の量を示す健常対照値と比較する工程、生体試料中のＣ１ｓタンパク質の量と健常対照値との間の有意差は、補体媒介疾患または障害を個体が有することを示している、を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成る群より選択される。
【００４５】
本開示は、個体において、補体媒介疾患または障害の進行をモニターする方法を提供し、前記方法は：（ａ）第１時点で個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量を測定する工程；（ｂ）第２時点で個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を測定する工程；および（ｃ）補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を、補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量と比較する工程を含む。前記測定する工程は：（ｉ）前記生体試料を、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体と接触させること；および（ｉｉ）前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を定量することを含む。いくつかの実施形態では、第１時点は治療計画の開始前の時点であり、第２時点は治療計画の開始後の時点である。いくつかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成る群より選択される。
【００４６】
本開示は、個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出する          ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法を提供し、前記方法は：（ａ）前記生体試料を、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体と接触させる工程；および（ｂ）前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を数量化する工程を含む。いくつかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、方法は定量的である。
【００４７】
本開示は：（ａ）実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与する工程；および（ｂ）画像化法を使用して前記個体中の補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を検出する工程を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物個体中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出する方法を提供する。いくつかの実施形態では、結合は、補体媒介疾患または障害によって変化した部位で、個体中で検出される。いくつかの実施形態では、結合は個体の脳で検出される。実施形態のうちのいくつかでは、抗体は、画像化法での使用に適する造影剤を含む。いくつかの実施形態では、画像化法は、磁気共鳴画像法、陽電子断層撮影法、およびＩＶＩＳ計測（ＩＶＩＳ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、方法は定量的である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、生体試料は、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料から成る群より選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、個体が、補体媒介疾患または障害を有すると疑われるか、補体媒介疾患または障害を有すると診断されてきたか、または補体媒介疾患または障害を発症する遺伝素因を有するか、を提示する。
【００５０】
本開示は：（ａ）実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体；および（ｂ）レシピエント個体への移植を目的とされている臓器または組織を維持する１種以上の薬剤を含む溶液を含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記溶液は臓器保存液または組織保存液である。いくつかの実施形態では、前記溶液は臓器灌流液または組織灌流液である。いくつかの実施形態では、前記溶液は：ｉ）塩；ｉｉ）浮腫を軽減する薬剤；ｉｉｉ）酸素フリーラジカルスカベンジャー；およびｉｉｉ）エネルギー供給システム成分を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、ラクトビオン酸カリウム、ＫＨ２ＰＯ４、ＭｇＳＯ４、ラフィノース、アデノシン、グルタチオン、アロプリノール、およびヒドロキシエチルデンプンを含む。
【００５１】
本開示は、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を含む臓器または組織保存液を提供する。
【００５２】
本開示は、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物を含む臓器または組織灌流液を提供する。
【００５３】
本開示は、移植のために臓器または組織を維持する方法を提供し、前記方法は、臓器または組織を：（ａ）実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体；および（ｂ）実施形態のいずれかの臓器もしくは組織保存液、または実施形態のいずれかの臓器もしくは組織灌流液を含む組成物と接触させる工程を含む。
【００５４】
本開示は：（ａ）実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体；および（ｂ）実施形態のいずれかの臓器もしくは組織保存液、または実施形態のいずれかの臓器もしくは組織灌流液を含む組成物中に維持される摘出された臓器または組織を提供する。いくつかの実施形態では、臓器は、眼、心臓、腸、腎臓、肝臓、肺、膵臓、胃、および胸腺から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、組織は、骨、骨髄、角膜、心臓弁、ランゲルハンス島、腱、皮膚、および静脈から成る群より選択される。
【００５５】
本開示は、臓器または組織において補体Ｃ１ｓ活性を阻害するｉｎ  ｖｉｔｒｏ法を提供し、前記方法は、実施形態のいずれかの抗Ｃ１ｓ抗体またはその医薬組成物と臓器または組織を接触させることを含む。
【００５６】
本発明の特定の態様は、以下の段落番号（００５７−００８７）において規定される。
【００５７】
補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体は：配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体；配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：１７、配列番号：１８、配列番号：１９、配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：４９、配列番号：５０、配列番号：５１、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：５７、配列番号：５８、配列番号：５９、配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：６５、配列番号：６６、配列番号：６７、配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：７３、配列番号：７４、配列番号：７５、配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：８９、配列番号：９０、配列番号：９１、配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；配列番号：９７、配列番号：９８、配列番号：９９、配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体；および配列番号：１０５、配列番号：１０６、配列番号：１０７、配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体から成る群より選択される。
【００５８】
段落番号００５７の抗体は：配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９、配列番号：１０、および配列番号：１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１７、配列番号：１８、および配列番号：１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２５、配列番号：２６、および配列番号：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３３、配列番号：３４、および配列番号：３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４１、配列番号：４２、および配列番号：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４９、配列番号：５０、および配列番号：５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５７、配列番号：５８、および配列番号：５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６５、配列番号：６６、および配列番号：６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７３、配列番号：７５、および配列番号：７５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８１、配列番号：８２、および配列番号：８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８９、配列番号：９０、および配列番号：９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９７、配列番号：９８、および配列番号：９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０５、配列番号：１０６、および配列番号：１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；および配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
【００５９】
段落番号００５７の抗体は：配列番号：１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：８５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；配列番号：９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：１００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体；および配列番号：１０５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：１０８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：１０９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体から成る群より選択される。
【００６０】
段落番号００５７の抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体：配列番号：１５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体：配列番号：２３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体：配列番号：３１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体：配列番号：３９のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４０のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８０のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１１１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；および配列番号：１１２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
【００６１】
段落番号００５７の抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体；および配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。請求項１記載の抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：２４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：３２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３９のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：４０のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：４８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：５６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：６４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：７２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８０のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８８のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：９６のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０３のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０４のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；および配列番号：１１１のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１１２のアミノ酸配列との同一性が９０％であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
【００６２】
段落番号００５７の抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体；配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む抗体から成る群より選択される。
【００６３】
ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体は：エピトープを結合することについて、配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：６４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；エピトープを結合することについて、配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体；およびエピトープを結合することについて、配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合することを特徴とする、前記補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する抗体から成る群より選択される。
【００６４】
段落番号００６３の抗体は：配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：６４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体；および配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体から成る群より選択される。
【００６５】
段落番号００５７〜００６４のいずれか一つの抗体は、２ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。
【００６６】
段落番号００５７〜００６４のいずれか一つの抗体は、１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。
【００６７】
段落番号００５７〜００６４のいずれか一つの抗体は、０．３ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。
【００６８】
段落番号００５７〜００６７のいずれか一つの抗体は、変性ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する場合に比べて、より大きな親和性で、天然ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。
【００６９】
段落番号００５７〜００６８のいずれか一つの抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも６０％阻害する。
【００７０】
段落番号００５７〜００６８のいずれか一つの抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも６５％阻害する。
【００７１】
段落番号００５７〜００６８のいずれか一つの抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも８５％阻害する。
【００７２】
段落番号００５７〜００７１のいずれか一つの抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質によって開裂される少なくとも１種の基質の開裂を阻害する。
【００７３】
段落番号００７２の抗体の場合、基質は、補体Ｃ２および補体Ｃ４から成る群より選択される。
【００７４】
段落番号００５７〜００５９のいずれか一つの抗体または段落番号００６３〜００６４のいずれか一つの抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。
【００７５】
段落番号００５７〜００５９のいずれか一つの抗体または段落番号００６３〜００６４９のいずれか一つの抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。
【００７６】
段落番号００５７〜００７５のいずれか一つの抗体は、Ｉｇモノマーと、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するその抗原結合フラグメントとから成る群より選択される。
【００７７】
段落番号００５７〜００７５のいずれか一つの抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する前記抗体の抗原結合フラグメントである。
【００７８】
段落番号００５７〜００７５のいずれか一つの抗体は、Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択される。
【００７９】
段落番号００５７〜００７５のいずれか一つの抗体は、単一特異性抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から成る群より選択される。
【００８０】
段落番号００５７〜００７５のいずれか一つの抗体は、分離したポリペプチドで存在する軽鎖領域と重鎖領域を含む。
【００８１】
段落番号００５７〜００７５のいずれか一つの抗体は、単一ポリペプチドで存在する軽鎖領域と重鎖領域を含む。
【００８２】
段落番号００５７〜００８１のいずれか一つの抗体は、Ｆｃ領域を含む。
【００８３】
段落番号００５７〜００８２のいずれか一つの抗体は、リポソーム中にカプセル封入される。
【００８４】
段落番号００５７〜００８２のいずれか一つの抗体は、共有結合した非ペプチド合成ポリマーを含む。
【００８５】
段落番号００８４の抗体の場合、合成ポリマーはポリ（エチレングリコール）ポリマーである。
【００８６】
段落番号００５７〜００８２１のいずれか一つの抗体は、血液脳関門の通過を容易にする薬剤と一緒に処方される。
【００８７】
段落番号００５７〜００８２のいずれか一つの抗体が、血液脳関門の通過を促進する化合物に、直接にまたはリンカーを介して、融合され、また、前記化合物は、担体分子、ペプチド、またはタンパク質から成る群より選択される。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質のアミノ酸配列を示している。（配列番号：１１３）
【図２】健常ボランティアとパーキンソン病患者から得た脳脊髄液試料中の補体Ｃ１ｓレベルを比較している図である。
【図３】表２を提供している。
【図４】表４を提供している。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
定義
用語「抗体」および「免疫グロブリン」は、あらゆるアイソタイプの抗体または免疫グロブリン、抗原に対して特異的な結合を保持する抗体のフラグメント（Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、およびＦｄフラグメントが挙げられるが、それらに限定されない）、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体（ｓｃＡｂ）、シングルドメイン抗体（ｄＡｂ）、シングルドメイン重鎖抗体、シングルドメイン軽鎖抗体、二重特異性抗体、多重特異性抗体、および抗体と非抗体タンパク質の抗原−結合（本明細書では抗原結合とも呼ぶ）部分を含む融合タンパク質を包含している。抗体は、例えば、放射性同位元素、検出可能な生成物を発生する酵素、および蛍光タンパク質などで、検出できるように標識することができる。抗体は、他の部分に、例えば特異的結合ペアのメンバー、例えばビオチン（ビオチン−アビジン特異的結合ペアのメンバー）などに、さらにコンジュゲートすることができる。抗体は、固体担体に結合させることもでき、例えばポリスチレンプレートまたはビーズなどが挙げられるが、それらに限定されない。また、前記用語は、抗原に対して特異的結合を保持しているＦａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、および／または他の抗体フラグメント、およびモノクローナル抗体も包含している。本明細書で使用する場合、モノクローナル抗体は、一群の同一細胞によって産生される抗体であり、そのすべては、反復性細胞複製（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）によって単細胞から産生された。すなわち、細胞のクローンは、単一の抗体種のみを産生する。モノクローナル抗体はハイブリドーマ産生技術を使用して製造することができるが、当業者に知られている他の製造法を使用することもできる（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー由来の抗体）。抗体は、一価または二価であり得る。抗体は、Ｉｇモノマーであることができ、それは４つのポリペプチド鎖：すなわち、ジスルフィド結合によって結びつけられた２つの重鎖と２つの軽鎖から成る「Ｙ字型」分子である。
【００９０】
本明細書で使用される用語「ヒト化免疫グロブリン」は、異なる起源の免疫グロブリン部分を含む免疫グロブリンを指しており、少なくとも一部分はヒト起源のアミノ酸配列を含む。例えば、ヒト化抗体は、必要な特異性を有する非ヒト起源の、例えばマウスの免疫グロブリン由来の部分、および、従来の技術（例えば合成）によって化学的に一緒に結合された、または遺伝子工学技術（例えばキメラ抗体のタンパク質部分をコードするＤＮＡを発現させて近接ポリペプチド鎖を産生させることができる）を使用して近接ポリペプチドとして調製されたヒト起源の免疫グロブリン配列（例えばキメラ免疫グロブリン）由来の部分を含むことができる。ヒト化免疫グロブリンの別の例は、非ヒト起源抗体由来のＣＤＲと、ヒト起源の軽鎖および／または重鎖に由来するフレームワーク領域とを含む１つ以上の免疫グロブリン鎖を含む免疫グロブリン（例えば、フレームワーク変化を有するまたは有しないＣＤＲグラフト抗体）である。キメラまたはＣＤＲグラフト単鎖抗体も、ヒト化免疫グロブリンという用語に包含される。例えば、Ｃａｂｉｌｌｙ  ら，  Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ４，８１６，５６７；  Ｃａｂｉｌｌｙ  ら，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ０，１２５，０２３  Ｂ１；  Ｂｏｓｓ  ら，  Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ４，８１６，３９７；  Ｂｏｓｓ  ら，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ０，１２０，６９４  Ｂ１；  Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，  Ｍ．  Ｓ．  ら，  ＷＯ  ８６／０１５３３；  Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，  Ｍ．  Ｓ．  ら，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ０，１９４，２７６  Ｂ１；  Ｗｉｎｔｅｒ，  Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，２２５，５３９；  Ｗｉｎｔｅｒ，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ０，２３９，４００  Ｂ１；  Ｐａｄｌａｎ，  Ｅ．  Ａ．  ら，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ０，５１９，５９６  Ａ１を参照されたい。また、例えば、単鎖抗体に関してはＬａｄｎｅｒら、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．４，９４６，７７８；Ｈｕｓｔｏｎ，Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．５，４７６，７８６；およびＢｉｒｄ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３−４２６（１９８８））も参照されたい。
【００９１】
例えば、ヒト化免疫グロブリンは、所望のヒト化鎖をコードする遺伝子（例えばｃＤＮＡ）を調製するための合成および／または組換え核酸を使用して、製造することができる。例えば、ヒト化可変領域をコードする核酸（例えばＤＮＡ）配列は、ヒトまたはヒト化鎖をコードするＤＮＡ配列（例えば、予めヒト化された可変領域由来のＤＮＡ鋳型）を改変するためのＰＣＲ突然変異誘発法を使用して構築することができる（例えば、Ｋａｍｍａｎ，  Ｍ．ら，  Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，  １７：  ５４０４  （１９８９）；  Ｓａｔｏ，  Ｋ．  ら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ５３：  ８５１−８５６  （１９９３）；  Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，  Ｂ．  Ｌ．  ら，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，  １９（９）：  ２４７１−２４７６  （１９９１）；  ならびにＬｅｗｉｓ，  Ａ．  Ｐ．  および  Ｊ．  Ｓ．  Ｃｒｏｗｅ，  Ｇｅｎｅ，  １０１：  ２９７−３０２  （１９９１）を参照されたい）。これらの方法または他の適当な方法を使用して、バリアントもまた容易に製造することができる。例えば、クローン化された可変領域は、突然変異を起すことができ、所望の特異性を有するバリアントをコードする配列が選択され得る（例えばファージライブラリーから；例えばＫｒｅｂｂｅｒ  ら、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．５，５１４，５４８；１９９３年４月１日に公開されたＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ら、ＷＯ９３／０６２１３号を参照されたい）。
【００９２】
「抗体フラグメント」は、完全な抗体の部分、例えば、完全な抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；ダイアボディ；線形抗体（Ｚａｐａｔａ  ら，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．  ８（１０）：  １０５７−１０６２  （１９９５））；ドメイン抗体（ｄＡｂ；  Ｈｏｌｔ  ら  （２００３）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２１：４８４）；  単鎖抗体分子；および抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化は、それぞれ単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントと、容易に結晶化する能力を名称が表している残りの「Ｆｃ」フラグメントを産生する。ペプシンによる処理は、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができるＦ（ａｂ’）２フラグメントを生じる。
【００９３】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位および抗原結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。この領域は、固く非共有結合した、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体から成る。この構成において、各々の可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上に抗原結合部位を画定する。合わせて、６つのＣＤＲが抗体に対する抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に対して特異的な３つのＣＤＲのみを含むＦｖの半分）でも、抗原を認識し結合する能力を有するが、完全な結合部位に比べて親和性は低い。
【００９４】
「Ｆａｂ」フラグメントは、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂフラグメントは、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端における２つ、３つの残基の付加、例えば抗体ヒンジ部由来の１つ以上のシステインの付加によって、Ｆａｂ’フラグメントとは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（単数または複数）が遊離のチオール基を有するＦａｂ’についての本明細書での名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、元来、それらの間にヒンジシステインを有する        Ｆａｂ’フラグメントのペアとして生成された。抗体フラグメントの他の化学カップリングも知られている。
【００９５】
任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明らかに異なる型（カッパおよびラムダと呼ばれる）に分類することができる。それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、免疫グロブリンを種々のクラスに分類することができる。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭの５つの主要なクラスが存在し、さらに、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２に分けることができる。前記サブクラスは、さらに、例えば、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂに分けることができる。
【００９６】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一ポリペプチド鎖中に存在する。いくつかの実施形態では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それによりｓＦｖは抗体結合のための所望の構造を形成することができる。ｓＦｖのレビューについては、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，  ｖｏｌ．       １１３，  Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．  ２６９−３１５  （１９９４）を参照されたい。
【００９７】
用語「ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）」は、二つの抗原結合部位を有する小型の抗体フラグメントを指し、そのフラグメントは、同じポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）中に軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。同一鎖上の２つのドメイン間に、短すぎて対形成できないリンカーを用いることによって、ドメインは、別の鎖の相補的ドメインと対形成を強いられ、２つの抗原結合部位が作られる。ダイアボディは、例えば、  ＥＰ  ４０４，０９７；  ＷＯ  ９３／１１１６１；および  Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ  ら  による（１９９３）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８でさらに詳細に記載されている。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「親和性」は、２種の薬剤の（例えば、抗体と抗原）の可逆結合に関する平衡定数を指しており、解離定数（ＫＤ）として表される。親和性は、無関係なアミノ酸配列に関する抗体の親和性に比べて、少なくとも１倍超、少なくとも２倍超、少なくとも３倍超、少なくとも４倍超、少なくとも５倍超、少なくとも６倍超、少なくとも７倍超、少なくとも８倍超、少なくとも９倍超，少なくとも１０倍超、少なくとも２０倍超、少なくとも３０倍超、少なくとも４０倍超、少なくとも５０倍超、少なくとも６０倍超、少なくとも７０倍超、少なくとも８０倍超、少なくとも９０倍超、少なくとも１００倍超、または少なくとも１，０００倍超、またはそれを超える親和性であり得る。標的タンパク質に対する抗体の親和性は、例えば、約１００ナノモル（ｎＭ）〜約０．１ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１ピコモル（ｐＭ）、または約１００ｎＭ〜約１フェムトモル（ｆＭ）またはそれを超える親和性であり得る。本明細書で使用する場合、用語「アビディティ」は、希釈後の解離に対する、２種以上の薬剤を含む複合体の抵抗性を指している。用語「免疫反応性」および「好ましく結合する」は、抗体および／または抗原結合フラグメントに関して、本明細書では互換的に使用される。
【００９９】
「結合」という用語は、例えば、共有結合、静電、疎水性、そしてイオン結合および／または水素結合の相互作用（例えば塩橋および水橋のような相互作用を含む）に起因する２分子間の直接会合（ｄｉｒｅｃｔ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を指している。被験の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内にあるエピトープに特異的に結合する。「特異的結合」とは、少なくとも約１０−７Ｍ以上、例えば５ｘ１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、５×１０−８Ｍ、およびそれを超える親和性を有する結合を指している。「非特異的結合」とは、約１０−７Ｍ未満の親和性を有する結合、例えば１０−６Ｍ、１０−５Ｍ、１０−４Ｍなどの親和性を有する結合を指している。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「ＣＤＲ」または「相補性決定領域」という用語は、重鎖および軽鎖ポリペプチド両方の可変領域内に見出される非隣接抗原結合部位を意味することを意図している。ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  ら，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２５２：６６０９−６６１６  （１９７７）；  Ｋａｂａｔ  ら，  Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐｔ．  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ”Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ”  （１９９１）（Ｋａｂａｔ  １９９１としても本明細書で言及している）によって；  Ｃｈｏｔｈｉａ  ら，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７  （１９８７）（Ｃｈｏｔｈｉａ  １９８７としても本明細書で言及している）によって；  およびＭａｃＣａｌｌｕｍ  ら，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２６２：７３２−７４５  （１９９６）によって記載されており、その定義は、互いに比較したときに、アミノ酸残基の部分的な一致またはサブセットを包含している。にもかかわらず、抗体またはそのグラフト抗体またはそのバリアントのＣＤＲに言及しているいずれの定義の適用も、本明細書で規定され使用される用語の範囲内であることを意図している。上記引用文献のそれぞれによって規定されるＣＤＲを含むアミノ酸残基を、比較として表１に下記する。表２に記載したＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  １９９１に従って規定した。
【表１】
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【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲ−Ｌ１」、「ＣＤＲ−Ｌ２」、および「ＣＤＲ−Ｌ３」は、それぞれ、軽鎖可変領域における第一ＣＤＲ、第二ＣＤＲ、および第三ＣＤＲを指している。本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲ−Ｈ１」、「ＣＤＲ−Ｈ２」、および「ＣＤＲ−Ｈ３」は、それぞれ、重鎖可変領域における第一ＣＤＲ、第二ＣＤＲ、および第三ＣＤＲを指している。本明細書で使用する場合、用語「ＣＤＲ−１」、「ＣＤＲ−２」、および「ＣＤＲ−３」は、それぞれ、どちらかの鎖中の可変領域における第一ＣＤＲ、第二ＣＤＲ、および第三ＣＤＲを指している。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、抗体可変領域に関連して使用されるときの用語「フレームワーク」は、抗体の可変領域内にあるＣＤＲ領域の外側にあるすべてのアミノ酸残基を意味することを意図している。可変領域フレームワークは、一般的に、長さが約１００〜１２０の間のアミノ酸の不連続アミノ酸配列であるが、ＣＤＲ以外のそれらのアミノ酸のみについて言及することを意図している。本明細書で使用する場合、用語「フレームワーク領域」は、ＣＤＲによって分離されるフレームワークの各ドメインを意味することを意図している。
【０１０３】
「単離された」抗体とは、その天然環境の成分から同定され、分離され、かつ／または回収されたものである。その天然環境の汚染成分は、抗体の診断用途または治療用途を妨げるであろう材料であり、酵素、ホルモン、および他のタンパク様または非タンパク様の溶質を挙げることができる。いくつかの実施形態では、抗体は、（１）ローリー法で測定した場合に、抗体の重量を基準として９０％超、９５％超、または９８％超まで、例えば９９重量％超まで、（２）スピニングカップシークエネーターを使用することによって、少なくとも１５残基のＮ末端もしくは内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度まで、または（３）クーマシーブルーあるいは銀染色を使用して、還元もしくは非還元条件下でのドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により均一になるまで、精製される。単離された抗体には、抗体の天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないので、組換え細胞内のその場の抗体が含まれる。場合によっては、単離された抗体は少なくとも１つの精製工程によって調製される。
【０１０４】
本明細書で互換的に使用される用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を指しており、遺伝的にコードされたおよび非遺伝的にコードされたアミノ酸、化学的または生化学的に修飾されたまたは誘導されたアミノ酸、および修飾されたペプチド骨格を有するポリペプチドが挙げられる。前記用語は、融合タンパク質を包含し、例えば、異種アミノ酸配列との融合タンパク質、異種リーダー配列および相同リーダー配列との融合体（Ｎ末端メチオニン残基を有するまたは有していない）；免疫学的に標識されたタンパク質などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療すること」「治療する」など（”ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”  ”ｔｒｅａｔｉｎｇ”  ”ｔｒｅａｔ”）の用語は、所望の薬理学的および／または生理的効果を得ることを指している。その効果は、その疾患または症状を完全または部分的に防止する観点から予防的であることができ、かつ／または、疾患および／または疾患に起因している副作用の部分的治癒または完全治癒の観点から治療的であることができる。本明細書で使用される「治療」は、哺乳類における、特にヒトにおける疾患のあらゆる治療に及び：（ａ）疾患の体質であり得るが、疾患を有するとまだ診断されていなかった被験体において疾患が起こるのを防止すること；（ｂ）疾患を抑制すること、すなわちその発症を抑えること；および（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち疾患の退縮を生じさせること、を含む。
【０１０６】
本明細書で互換的に使用される用語「個体」、「被験体」、「宿主」、および「患者」は、哺乳類を指しており、ネズミ（ラット、マウス）、ヒト以外の霊長類、ヒト、イヌ科の動物、ネコ科の動物、有蹄類（例えば、ウマ科の動物、ウシ属の動物、ヒツジ、豚、ヤギ）が挙げられるが、それらに限定されない。これらの用語によって、補体系を有するあらゆる動物、例えば哺乳類、魚類、および若干の無脊椎動物も包含される。そのように、これらの用語は、補体系含有哺乳類、魚類、および無脊椎伴侶動物、農業動物、使役動物、動物園動物、および研究室動物を含む。
【０１０７】
「治療的有効量」または「効能量」とは、疾患を治療するために哺乳類または他の被検者に投与するとき、疾患の治療を達成するのに十分な抗補体Ｃ１ｓ抗体の量を指している。「治療的有効量」は、治療を受ける被験体の抗補体Ｃ１ｓ抗体、疾患とその重症度、および年齢、体重などに従って変化する。
【０１０８】
「生体試料」は、個体から得られる種々の試料を包含し、診断画定アッセイまたはモニタリングアッセイで使用することができる。前記の定義は、血液および生体由来の他の液体試料、固形組織試料、例えば生検材料または組織培養物またはそれら由来の細胞、およびそれらの子孫を包含している。前記の定義は、それらの入手後あらゆる方法で、例えば試薬による処理、可溶化、またはある種の成分、例えばポリヌクレオチドの濃縮によって、巧みに処理されてきた試料も含む。用語「生体試料」は、臨床試料を包含し、また、培養細胞、細胞上清、細胞可溶化物、血清、血漿、生物学的液体、および組織試料を含む。用語「生体試料」は、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、血液画分、例えば血漿と血清などを含む。用語「生体試料」は、固形組織試料、組織培養試料、および細胞試料も含む。
【０１０９】
本発明をさらに説明する前に、本発明は、記載した特定の実施形態に限定されず、それ自体、当然改変できることを理解すべきである。本発明の範囲は、添付のクレームによってのみ限定されることから、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を単に説明するだけのものであり、限定することを意図していないことも理解しておくべきである。
【０１１０】
数値の範囲が提示されている場合、その範囲の上限と下限の間の各介在値、特に明確に指摘しない限りは下限の１／１０の単位までの各介在値、及び言及された範囲内における任意の他の表示値または介在値が、本発明内に含まれることが理解される。これらのより狭い範囲の上限と下限は、表示範囲における任意の特定の除外される限度を条件として、より狭い範囲に独立に含まれることができ、また本発明範囲内にも包含される。表示範囲が限度の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限度の一方または両方を除く範囲も本発明に含まれる。
【０１１１】
別に定義する場合を除き、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解しているものと同じ意味を持つ。本明細書に記載されるものと同様なまたは等価な任意の方法および材料も、本発明の実施または試験に使用できるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及するすべての刊行物は、その刊行物の引用と関係のある方法および／または材料を開示および記載するために本明細書に参照によって組み込まれる。
【０１１２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用している単数形 “ａ”  “ａｎ”および“ｔｈｅ”は、明確に断りがなければ、複数も含むことに留意しなければならない。而して、例えば、「ヒト化抗補体Ｃ１ｓ抗体（ａ  ｈｕｍａｎｉｚｅｄ  ａｎｔｉ−ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｃ１ｓ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」に関する言及は、複数の前記抗体を含み、「補体媒介疾患」に関する言及は、１種以上の補体媒介疾患および当業者に公知のそれらの代理症などを含む。また、特許請求の範囲は、任意の選択的要素を排除するように記載できることにも留意されたい。したがって、本明細書は、特許請求の範囲の要素の詳説と関連させて「単に（ｓｏｌｅｌｙ）」、「のみ（ｏｎｌｙ）」などのような排他的用語を使用するための、または、「消極的な（ｎｅｇａｔｉｖｅ）」限定を使用するための先例となる根拠として役立つように意図されている。
【０１１３】
明確にするために別々の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴も、単一の実施形態の組み合わせで提供できることが認められる。それとは反対に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本発明の様々な特徴も、別々に、または任意の適当な副次的な組み合わせ（ｓｕｂ−ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）で提供することができる。本発明に関連する実施形態のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、そしてあたかもどの組み合わせも、個別にかつ明確に開示されるかのように本明細書で開示される。さらに、本発明の様々な実施形態と要素のすべての組み合わせも、本発明によって具体的に包含され、そしてあたかもどの副次的な組み合わせも、本明細書で個別にかつ明確に開示されるかのように本明細書で開示される。
【０１１４】
本明細書で論じている刊行物は単に本出願の出願日前の開示内容を提供する目的でのみ提供される。本明細書中のいかなる記載も、本発明が、先行発明に基づいて前記刊行物に先行する権利を有していないと容認していると解されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は実際の刊行日とは異なる可能性があり、それらは個別に確認する必要があるかもしれない。
詳細な説明
【０１１５】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する抗体（すなわち、抗補体Ｃ１ｓ抗体、また本明細書では、抗Ｃ１ｓ抗体およびＣ１ｓ抗体とも呼ぶ）および前記抗体をコードする核酸分子を提供する。いくつかの実施形態では、前記の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１ｓのタンパク質分解活性を阻害する。また、本開示は、前記抗体を含む組成物と、前記の抗体、核酸分子、および組成物を製造し使用する方法も提供する。本開示は、抗Ｃ１ｓ抗体を投与することを含む、補体媒介疾患または障害を治療する方法を提供する。さらに、本開示は、本明細書で説明される抗Ｃ１ｓ抗体を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ  および  ｉｎ  ｖｉｖｏでの検出方法を提供する。
抗補体Ｃ１ｓ抗体
【０１１６】
本開示は、抗補体Ｃ１ｓ抗体、および前記抗体を含む医薬組成物を提供する。補体Ｃ１ｓは、補体カスケードの上流に存在する興味深い標的であり、小幅な基質特異性を有する。さらに、Ｃ１ｓの活性型を特異的に結合する抗体（例えばモノクローナル抗体、それらに限定されない）を得ることができる。
【０１１７】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合する単離された抗体を提供する。本明細書で使用する場合、特に断りが無ければ、補体Ｃ１ｓタンパク質は活性化Ｃ１ｓタンパク質である。さらに、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質の活性型を結合する。場合によっては、抗体はヒト化され、例えば、重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域の１つ以上のフレームワーク領域は、ヒト免疫グロブリンフレームワークに由来する配列を含む。
【０１１８】
フレームワーク領域（単数又は複数）の人間化により、抗体がヒトにおいてヒト−抗−マウス−抗体（ＨＡＭＡ）反応を誘発するリスクを低下させる。免疫応答を測定する当該技術分野で公知の方法を実施して、特定の患者でまたは臨床試験中に、ＨＡＭＡ反応をモニターすることができる。ヒト化抗体を投与した患者を、治療の開始時点および治療の執行を通じて、免疫原性について評価することができる。ＨＡＭＡ反応は、例えば、表面プラズモン共鳴技術（ＢＩＡＣＯＲＥ）および／または固相酵素標識イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）分析を含む当業者に公知の方法を使用して、患者の血清試料において、ヒト化された治療試薬に対する抗体を検出することによって、測定する。多くの場合、被験ヒト化抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト被験者におけるＨＡＭＡ反応を実質的には誘発しない。
【０１１９】
ヒト可変領域フレームワーク残基由来の特定のアミノ酸は、ＣＤＲ立体配座および／または結合抗原に関して前記アミノ酸の起こし得る影響に基づいて、置換のために選択される。ヒト可変フレームワーク領域とネズミＣＤＲ領域の不自然な近位は、結果として配座を不自然に制限することがあり、特定のアミノ酸残基を置換することによって修正されない限り、結合親和性の損失をもたらす。
【０１２０】
置換のためのアミノ酸残基の選択は、コンピュータモデリングによって部分的に決定することができる。免疫グロブリン分子の３次元イメージを作製するコンピュータハードウェアとソフトウェアは、当該技術分野で公知である。一般的に、分子模型は、免疫グロブリン鎖またはそのドメインに関する解析済みの構造から出発して生成される。モデル化される鎖は、解析済みの三次元構造の鎖またはドメインと類似のアミノ酸配列について比較され、最大の配列類似性を示している鎖またはドメインが、分子模型構築のための出発点として選択される。少なくとも５０％の配列同一性を共有している鎖またはドメインが、モデリングのために選択され、例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％の配列同一性またはそれを超える配列同一性を共有している鎖またはドメインがモデリングのために選択される。モデル化される免疫グロブリン鎖またはドメイン中の実際のアミノ酸と、解析済み出発構造中のアミノ酸との間の差異に対処するために、解析済み出発構造を修飾する。次いで、その修飾構造を、複合免疫グロブリンに組み立てる。最後に、モデルは、エネルギー最少化により、かつ、すべての原子が互いに適した距離内にあること、ならびに結合の長さおよび角度が化学的に許容できる限界内にあることを確認することにより、精緻化される。
【０１２１】
ＣＤＲ領域およびフレームワーク領域は、Ｋａｂａｔ，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ   Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  （Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍｄ．，  １９８７  ａｎｄ  １９９１）によって定義される。別の構造定義は、Ｃｈｏｔｈｉａ  ら，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１  （１９８７）；  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８  （１９８９）；およびＪ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １８６：６５１  （１９８９）（まとめて「Ｃｈｏｔｈｉａ」と呼ぶ）によって提案されてきた。前掲のＫａｂａｔによって定義されたフレームワーク残基が、前掲のＣｈｏｔｈｉａによって定義された構造ループ残基を構成するとき、マウス抗体中に存在するアミノ酸を、ヒト化抗体中での置換に選択することができる。「ＣＤＲ領域に隣接している」残基は、ヒト化免疫グロブリン鎖の一次配列中のＣＤＲの１つ以上に直接隣接している位置の、例えば、Ｋａｂａｔによって定義されたＣＤＲまたはＣｈｏｔｈｉａによって定義されたＣＤＲに直接隣接している位置のアミノ酸残基を含む（例えばＣｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ  ＪＭＢ  １９６：９０１  （１９８７）を参照されたい）。アクセプターから選択される場合、これらのアミノ酸は、特に、ＣＤＲ中のアミノ酸と相互作用して、ドナーＣＤＲを変形させ、親和性を低下させる可能性がある。さらに、隣接アミノ酸は、抗原と直接に相互作用することができ（Ａｍｉｔ  ら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２３３：７４７  （１９８６））、これらのアミノ酸をドナーから選択することは、オリジナルの抗体における親和性を提供するすべての抗原接触を保つのに望ましいことで有り得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、ＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域  （ＦＲ）を含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ３抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ３抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ３抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ３抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ  （例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ８抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ８抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ８抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ８抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ９抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ９抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ９抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ９抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ  （例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１０抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１０抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１０抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１０抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１１抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１１抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１１抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１１抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１３抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１３抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１３抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１３抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１４抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１４抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１４抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１４抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１５抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１５抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１５抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１５抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１８抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１８抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ１８抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ１８抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ  （例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２３抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２３抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２３抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２３抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２４抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２４抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２４抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２４抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２７抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２７抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２７抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２７抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２８抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２８抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２８抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２８抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２９抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２９抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ２９抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ２９抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ３３抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ３３抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ（例えば、上記の表１およびＫａｂａｔ  １９９１）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）ＩＰＮ−Ｍ３３抗体の１、２、または３つのＶＬ  ＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）ＩＰＮ−Ｍ３３抗体の１、２、または３つのＶＨ  ＣＤＲを含む重鎖領域を含み、前記のＶＨおよびＶＬ  ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ（例えば、上記の表１およびＣｈｏｔｈｉａ  １９８７を参照されたい）によって定義されている。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１５６】
抗体ＩＰＮ−Ｍ１、抗体ＩＰＮ−Ｍ２、抗体ＩＰＮ−Ｍ３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９、および抗体ＩＰＮ−Ｍ３３のＣＤＲ（Ｋａｂａｔ  １９９１によって定義されている）、ＶＬ、およびＶＨのアミノ酸配列は、表２に提供してある。表２には、アミノ酸配列の各々に割り当てられた配列番号も提供してある。抗体    ＩＰＮ−Ｍ１、ＩＰＮ−Ｍ３、およびＩＰＮ−Ｍ１３は同じＶＬおよびＶＨアミノ酸配列を共有していることが認められる。抗体ＩＰＮ−Ｍ２およびＩＰＮ−Ｍ８が同じＶＬおよびＶＨアミノ酸配列を共有していることも認められる。
【０１５７】
図３は、表２を提供している。表２には、上記した抗体のＣＤＲ、ＶＬ、およびＶＨのアミノ酸配列と、ならびにそれらの配列の各々に対応している配列番号とが提供してある。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：９、配列番号：１０、および配列番号：１１から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：１７、配列番号：１８、および配列番号：１９から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：２５、配列番号：２６、および配列番号：２７から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：３３、配列番号：３４、および配列番号：３５から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：４１、配列番号：４２、および配列番号：４３から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：４９、配列番号：５０、および配列番号：５１から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：５７、配列番号：５８、および配列番号：５９から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：６５、配列番号：６６、および配列番号：６７から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：７３、配列番号：７４、および配列番号：７５から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：８１、配列番号：８２、および配列番号：８３から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：８９、配列番号：９０、および配列番号：９１から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：９７、配列番号：９８、および配列番号：９９から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；および
２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体（例えば、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する被験抗体）は：ａ）配列番号：１０５、配列番号：１０６、および配列番号：１０７から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む軽鎖領域；およびｂ）配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０から選択される１、２、または３つのＣＤＲを含む重鎖領域を含む。これらの実施形態のいくつかでは、抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化ＶＨおよび／またはＶＬフレームワーク領域を含む。
【０１７２】
場合によっては、ヒト化ＶＨフレームワークまたはヒト化ＶＬフレームワークは、コンセンサスヒトフレームワークである。コンセンサスヒト化フレームワークは、ヒト免疫グロブリンＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すことができる。
【０１７３】
本明細書記載のＶＨ  ＣＤＲと一緒に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＨフレームワーク領域の非限定的な例としては（サブグループＩＩＩコンセンサス）：
【０１７４】
ａ）ＶＨ  ＦＲ１：  ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳ  （配列番号：１３６）；
【０１７５】
ｂ）ＶＨ  ＦＲ２：  ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ  （配列番号：１３７）；
【０１７６】
ｃ）ＶＨ  ＦＲ３：  ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ  （配列番号：１３８）；および
【０１７７】
ｄ）ＶＨ  ＦＲ４：  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ  （配列番号：１３９）が挙げられる。
【０１７８】
場合によっては、ＶＨ  ＦＲ３は、７１位、７３位、および／または７８位においてアミノ酸置換を含み；例えば、ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ  （配列番号：１３８）中の下線付き太字のＲはアミノ酸７１位であり（Ｋａｂａｔ番号付け）；ＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号：１３８）中の下線付き太字のＮはアミノ酸７３位であり（Ｋａｂａｔ番号付け）；そしてＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号：１３８）中の下線付き太字のＬはアミノ酸７８位である（Ｋａｂａｔ番号付け）。例えば、場合によっては、アミノ酸７１位はＡであり；かつ／またはアミノ酸７３位はＴであり；かつ／またはアミノ酸７８位はＡである。一例として、場合によっては、適当なコンセンサスヒト化ＶＨ  ＦＲ３はアミノ酸配列：ＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号：１４０）を含む。
【０１７９】
本明細書記載のＶＨ  ＣＤＲと一緒に用いるのに適するコンセンサスヒトＶＨフレームワーク領域の非限定的な例としては（サブグループＩコンセンサス）：
【０１８０】
ａ）ＶＨ  ＦＲ１：  ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳ（配列番号：１４１）；
【０１８１】
ｂ）ＶＨ  ＦＲ２：  ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭ（配列番号：１４２）；
【０１８２】
ｃ）ＶＨ  ＦＲ３：  ＲＶＴＩＴＡＤＴＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号：１４３）；および
【０１８３】
ｄ）ＶＨ  ＦＲ４：  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：１３９）が挙げられる。
【０１８４】
本明細書記載のＶＨ  ＣＤＲと一緒に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＨフレームワーク領域の非限定的な例としては（サブグループＩＩコンセンサス）：
【０１８５】
ａ）ＶＨ  ＦＲ１：  ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳ（配列番号：１４４）；
【０１８６】
ｂ）ＶＨ  ＦＲ２：  ＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩ（配列番号：１４５）；
【０１８７】
ｃ）ＶＨ  ＦＲ３：  ＲＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号：１４６）；および
【０１８８】
ｄ）ＶＨ  ＦＲ４：  ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号：１３９）が挙げられる。
【０１８９】
本明細書記載のＶＬ  ＣＤＲと一緒に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域の非限定的な例としては（サブグループＩコンセンサス）：
【０１９０】
ａ）ＶＬ  ＦＲ１：  ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣ（配列番号：１４７）；
【０１９１】
ｂ）ＶＬ  ＦＲ２：  ＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ（配列番号：１４８）；
【０１９２】
ｃ）ＶＬ  ＦＲ３：  ＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣ（配列番号：１４９）；および
【０１９３】
ｄ）ＶＬ  ＦＲ４：  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：１５０）が挙げられる。
【０１９４】
本明細書記載のＶＬ  ＣＤＲと一緒に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域の非限定的な例としては（サブグループＩＩコンセンサス）：
【０１９５】
ａ）ＶＬ  ＦＲ１：  ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣ（配列番号：１５１）；
【０１９６】
ｂ）ＶＬ  ＦＲ２：  ＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹ（配列番号：１５２）；
【０１９７】
ｃ）ＶＬ  ＦＲ３：  ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣ（配列番号：１５３）；および
【０１９８】
ｄ）ＶＬ  ＦＲ４：  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：１５０）が挙げられる。
【０１９９】
本明細書記載のＶＬ  ＣＤＲと一緒に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域の非限定的な例としては（サブグループＩＩＩコンセンサス）：
【０２００】
ａ）ＶＬ  ＦＲ１：  ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号：１５７）；
【０２０１】
ｂ）ＶＬ  ＦＲ２：  ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号：１５８）；
【０２０２】
ｃ）ＶＬ  ＦＲ３：  ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号：１５９）；および
【０２０３】
ｄ）ＶＬ  ＦＲ４：  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：１５０）が挙げられる。
【０２０４】
本明細書記載のＶＬ  ＣＤＲと一緒に使用するのに適するコンセンサスヒトＶＬフレームワーク領域の非限定的な例としては（サブグループＩＶコンセンサス）：
【０２０５】
ａ）ＶＬ  ＦＲ１：  ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣ（配列番号：１５７）；
【０２０６】
ｂ）ＶＬ  ＦＲ２：  ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ（配列番号：１５８）；
【０２０７】
ｃ）ＶＬ  ＦＲ３：  ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＹＣ（配列番号：１５９）；および
【０２０８】
ｄ）ＶＬ  ＦＲ４：  ＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号：１５０）が挙げられる。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１７、配列番号：１８、配列番号：１９、配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４９、配列番号：５０、配列番号：５１、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５７、配列番号：５８、配列番号：５９、配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６５、配列番号：６６、配列番号：６７、配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７３、配列番号：７４、配列番号：７５、配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８９、配列番号：９０、配列番号：９１、配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９７、配列番号：９８、配列番号：９９、配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０５、配列番号：１０６、配列番号：１０７、配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０から成る群より選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９、配列番号：１０、および配列番号：１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１７、配列番号：１８、および配列番号：１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２５、配列番号：２６、および配列番号：２７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３３、配列番号：３４、および配列番号：３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４１、配列番号：４２、および配列番号：４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４９、配列番号：５０、および配列番号：５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５７、配列番号：５８、および配列番号：５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６５、配列番号：６６、および配列番号：６７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７３、配列番号：７５、および配列番号：７５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８１、配列番号：８２、および配列番号：８３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８９、配列番号：９０、および配列番号：９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９７、配列番号：９８、および配列番号：９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０５、配列番号：１０６、および配列番号：１０７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：１３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：１４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：１８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：１９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：２０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：２１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：２２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：２６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：２７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：２８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：２９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：３０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：３４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：３５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：３６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：３７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：３８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：４２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：４３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：４４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：４５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：４６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：５０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：５１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：５２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：５３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：５４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：５８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：５９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：６０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：６１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：６２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：６６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：６７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：６８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：６９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：７０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：７４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：７５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：７６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：７７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：７８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：８２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：８３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：８４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：８５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：８６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：９１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：９３のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：９４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：９８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：９９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：１００のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：１０１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：１０２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ１、配列番号：１０６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ２、配列番号：１０７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｌ３、配列番号：１０８のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ１、配列番号：１０９のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ２、および配列番号：１１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ−Ｈ３を含む。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７、配列番号：１５、配列番号：２３、配列番号：３１、配列番号：３９、配列番号：４７、配列番号：５５、配列番号：６３、配列番号：７１、配列番号：７９、配列番号：８７、配列番号：９５、配列番号：１０３、および配列番号：１１１から成る群より選択されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１５に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２３に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３１に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３９に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４７に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５５に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６３に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７１に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７９に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８７に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９５に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０３に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１１に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８、配列番号：１６、配列番号：２４、配列番号：３２、配列番号：４０、配列番号：４８、配列番号：５６、配列番号：６４、配列番号：７２、配列番号：８０、配列番号：８８、配列番号：９６、配列番号：１０４、および配列番号：１１２から成る群より選択されるアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１６に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２４に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３２に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４０に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４８に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５６に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６４に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７２に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８０に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８８に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９６に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０４に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１２に記載のアミノ酸配列と８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１５のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１６のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２３のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３００】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２４のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３２のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３９のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４０のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４７のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５５のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５６のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６３のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６４のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７１のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７２のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７９のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８０のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３１５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８７のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９５のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９６のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０３のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０４のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１１のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１２のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１５のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：１６のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２３のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：２４のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：３２のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３９のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：４０のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４７のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：４８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５５のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：５６のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６３のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：６４のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７１のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：７２のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７９のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：８０のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８７のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：８８のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９５のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：９６のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０３のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：１０４のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１１のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：１１２のアミノ酸配列と９０％同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：４８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：６４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：８０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：９６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：６４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３９０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３９２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質内のエピトープを特異的に結合し、前記抗体は、前記エピトープを結合することについて、配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体と競合する。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：２３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：２４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：３２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：３９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：４７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：４８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：５５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：５６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０４００】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：６３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：６４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：７２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０４０２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：７９のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８０のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：８７のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：８８のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：９５のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：９６のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０４０５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１０３のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１０４のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０４０６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１１のアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変領域の軽鎖ＣＤＲおよび配列番号：１１２のアミノ酸配列を含む抗体重鎖可変領域の重鎖ＣＤＲを含む抗体。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体系を有する個体由来の補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体系を有する哺乳類、魚類、または無脊椎動物由来の補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、哺乳類補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、配列番号：１１３を有する補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。配列番号：１１３のアミノ酸配列は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を表しており、図１に記載のアミノ酸配列を有する。
【０４０８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、２．５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、２ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．３ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．２ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．１ｎＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。Ｃ１ｓタンパク質に対する抗体の結合を測定する方法は、当業者によって決定することができる。いくつかの実施形態では、実施例に記載した結合アッセイを用いて抗体とＣ１ｓタンパク質との間のＫＤを測定する。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、９０ｐＭ以下、８０ｐＭ以下、７０ｐＭ以下、６０ｐＭ以下、５０ｐＭ以下、４０ｐＭ以下、３０ｐＭ以下、２０ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、９ｐＭ以下、８ｐＭ以下、７ｐＭ以下、６ｐＭ以下、５ｐＭ以下、４ｐＭ以下、３ｐＭ以下、２ｐＭ以下、１ｐＭ以下のＫＤで補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、２．５ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、２ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、１ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．３ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．２ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、０．１ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。ヒトＣ１ｓタンパク質に対する抗体の結合を測定する方法は、当業者によって決定することができる。いくつかの実施形態では、実施例に記載した結合アッセイを用いて抗体とヒトＣ１ｓタンパク質との間のＫＤを測定する。
【０４１１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、９０ｐＭ以下、８０ｐＭ以下、７０ｐＭ以下、６０ｐＭ以下、５０ｐＭ以下、４０ｐＭ以下、３０ｐＭ以下、２０ｐＭ以下、１０ｐＭ以下、９ｐＭ以下、８ｐＭ以下、７ｐＭ以下、６ｐＭ以下、５ｐＭ以下、４ｐＭ以下、３ｐＭ以下、２ｐＭ以下、１ｐＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。
【０４１２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、変性した補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する場合に比べて、より大きな（すなわち、より高い）親和性（例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、またはそれ超える）で、天然補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。本明細書で使用される「天然タンパク質」とは、その自然発生の生理学的状態で折り畳まれているタンパク質を意味しており、変性タンパク質を除外している。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、天然のＣ１ｓタンパク質を結合するが、変性したＣ１ｓタンパク質を検出可能に結合しない。いくつかの実施形態では、結合の検出は、ウェスタンブロットによって行う。前記実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、天然ゲルに適用されたＣ１ｓタンパク質を結合するが、変性（例えば、ＳＤＳ）ゲルに適用したＣ１ｓタンパク質を検出可能に結合しない。本開示の抗Ｃ１ｓ抗体のこの特徴は、前記抗体が、線状エピトープに比べて、天然Ｃ１ｓタンパク質で見出される高次構造エピトープ（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ）をより良く認識することを示唆している。抗体が、天然Ｃ１ｓタンパク質または変性Ｃ１ｓタンパク質を結合するかどうかを測定する方法は、当業者に公知である。いくつかの実施形態では、実施例に記載したゲル電気泳動を用いて、抗体が、天然Ｃ１ｓタンパク質または変性Ｃ１ｓタンパク質を結合するかどうかを測定する。
【０４１３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％まで、補体Ｃ１ｓ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも５０％阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも６５％阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも７５％阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも８５％阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも８５％阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも９０％阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも９５％阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイにおいて、補体Ｃ１ｓ活性を１００％阻害する。Ｃ１ｓのタンパク質分解活性の阻害を測定する方法は、当該技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、実施例に記載したプロテアーゼアッセイを用いてＣ１ｓプロテアーゼ活性の阻害を測定する。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質によって開裂される少なくとも１種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、基質は、補体Ｃ２と補体Ｃ４から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、基質は補体Ｃ２である。いくつかの実施態様では、基質は補体Ｃ４である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ４の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ２と補体Ｃ４の開裂を阻害する。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質によって開裂される少なくとも１種の基質の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、基質は、ヒト補体Ｃ２およびヒト補体Ｃ４から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、基質はヒト補体Ｃ２である。いくつかの実施態様では、基質はヒト補体Ｃ４である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ２の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ４の開裂を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト補体Ｃ２およびヒト補体Ｃ４の開裂を阻害する。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、活性部位抗体であり、すなわち、前記抗体は、Ｃ１ｓの活性部位を結合し、そのようにしてＣ１ｓ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１ｓ活性部位へのアクセスを立体配置的に妨害することによって、または基質へのアクセスを立体配置的に妨害することによって、Ｃ１ｓ活性を阻害する。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、２ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）でヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合し、変性補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する場合に比べて、より大きな親和性で、天然ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合し、プロテアーゼアッセイにおいてヒト補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも５０％阻害する。いくつかの実施形態では、前記抗Ｃ１ｓ抗体は、０．３ｎＭ以下のＫＤでヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。いくつかの実施形態では、前記抗Ｃ１ｓ抗体は、プロテアーゼアッセイで、ヒト補体Ｃ１ｓ活性を少なくとも８５％阻害する。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１、抗体ＩＰＮ−Ｍ２、抗体ＩＰＮ−Ｍ３、抗体ＩＰＮ−Ｍ８、抗体ＩＰＮ−Ｍ９、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９、および抗体ＩＰＮ−Ｍ３３から成る群より選択される抗体によって結合されるエピトープを結合することについて競合する。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１、抗体ＩＰＮ−Ｍ２、抗体ＩＰＮ−Ｍ３、抗体ＩＰＮ−Ｍ８、抗体ＩＰＮ−Ｍ９、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９、および抗体ＩＰＮ−Ｍ３３から成る群より選択される抗体の可変ドメインを含む。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１、抗体ＩＰＮ−Ｍ２、抗体ＩＰＮ−Ｍ３、抗体ＩＰＮ−Ｍ８、抗体ＩＰＮ−Ｍ９、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９、および抗体ＩＰＮ−Ｍ３３から成る群より選択される。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ２である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ３である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ８である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ９である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９である。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、抗体ＩＰＮ−Ｍ３３である。
【０４２２】
本開示は、ヒト化される、実施形態のあらゆる抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化フレームワーク領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化軽鎖フレームワーク領域を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化重鎖フレームワーク領域を含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、１つ以上のヒト化フレームワーク領域（ＦＲ）を含む。いくつかの実施形態では、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化された１つ、２つ、３つ、または４つの軽鎖ＦＲを含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、被験抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：ヒト化軽鎖ＦＲ１；本明細書記載のＣＤＲ−Ｌ１；ヒト化軽鎖ＦＲ２；本明細書記載のＣＤＲ−Ｌ２；ヒト化軽鎖ＦＲ３；本明細書記載のＣＤＲ−Ｌ３；そしてヒト化軽鎖ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：すなわち、配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３；配列番号：９、配列番号：１０、および配列番号：１１；配列番号：１７、配列番号：１８、および配列番号：１９；配列番号：２５、配列番号：２６、および配列番号：２７；配列番号：３３、配列番号：３４、および配列番号：３５；配列番号：４１、配列番号：４２、および配列番号：４３；配列番号：４９、配列番号：５０、および配列番号：５１；配列番号：５７、配列番号：５８、および配列番号：５９；配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２；配列番号：６５、配列番号：６６、および配列番号：６７；配列番号：７３、配列番号：７４、および配列番号：７５；配列番号：８１、配列番号：８２、および配列番号：８３；配列番号：８９、配列番号：９０、および配列番号：９１；配列番号：９７、配列番号：９８、および配列番号：９９；または配列番号：１０５、配列番号：１０６、および配列番号：１０７のうちの１つである。
【０４２４】
例えば、被験抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：ヒト化軽鎖ＦＲ１；配列番号：１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；ヒト化軽鎖ＦＲ２；配列番号：２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；ヒト化軽鎖ＦＲ３；配列番号：３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；そしてヒト化軽鎖ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含むことができる。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、対象抗Ｃ１ｓ抗体は、ヒト化された１つ、２つ、３つ、または４つの重鎖ＦＲを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、被験抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；本明細書記載のＣＤＲ−Ｈ１；ヒト化重鎖ＦＲ２；本明細書記載のＣＤＲ−Ｈ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；本明細書記載のＣＤＲ−Ｈ３；およびヒト化重鎖ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。例えば、被験抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；配列番号：４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；ヒト化重鎖ＦＲ２；配列番号：５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；配列番号：６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３；そしてヒト化重鎖ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：すなわち、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６；配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４；配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２；配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０；配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８；配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６；配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４；配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２；配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０；配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８；配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６；配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４；配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２；または配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０のうちの１つである。
【０４２６】
例えば、被験抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：ヒト化重鎖ＦＲ１；配列番号：４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；ヒト化重鎖ＦＲ２；配列番号：５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；ヒト化重鎖ＦＲ３；配列番号：６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；そしてヒト化重鎖ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含むことができる。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、別の種の補体Ｃ１ｓタンパク質も結合する。いくつかの実施形態では、ヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、げっ歯類の補体Ｃ１ｓタンパク質も結合する。げっ歯類の補体Ｃ１ｓタンパク質の例としては、モルモットＣ１ｓタンパク質、ハムスターＣ１ｓタンパク質、マウスＣ１ｓタンパク質、ウサギＣ１ｓタンパク質、およびラットＣ１ｓタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、交差反応を起こし得る抗体は、前記抗体がヒト補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するのと同程度のオーダーのＫＤで、別の種の補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するＩｇモノマーまたはその抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｉｇモノマーである。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質を結合するＩｇモノマーの抗原結合フラグメントである。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｉｇモノマー、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ｓｃＦｖ、ｓｃＡｂ、ｄＡｂ、Ｆｖ、シングルドメイン重鎖抗体、およびシングルドメイン軽鎖抗体から成る群より選択される。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、単一特異性抗体、二重特異性抗体、および多重特異性抗体から成る群より選択される。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、分離したポリペプチドで存在する軽鎖領域と重鎖領域を含む。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、単一ポリペプチドで存在する軽鎖領域と重鎖領域を含む。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、単一ポリペプチド鎖の抗Ｃ１ｓ重鎖ＣＤＲと抗Ｃ１ｓ軽鎖ＣＤＲを含み、例えば、いくつかの実施態様では、被験抗体はｓｃＦｖである。いくつかの実施形態では、被験抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第１アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｌ１；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第２アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｌ２；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｌ３；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｈ１；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第５アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｈ２；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列；ＣＤＲ−Ｈ３；そして長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：すなわち、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６；配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４；配列番号：１７、配列番号：１８、配列番号：１９、配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２；配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０；配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８；配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６；配列番号：４９、配列番号：５０、配列番号：５１、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４；配列番号：５７、配列番号：５８、配列番号：５９、配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２；配列番号：６５、配列番号：６６、配列番号：６７、配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０；配列番号：７３、配列番号：７４、配列番号：７５、配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８；配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６；配列番号：８９、配列番号：９０、配列番号：９１、配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４；配列番号：９７、配列番号：９８、配列番号：９９、配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２；または配列番号：１０５、配列番号：１０６、配列番号：１０７、配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０のうちの１つである。例えば、いくつかの実施形態では、被験抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第１アミノ酸配列；配列番号：１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第２アミノ酸配列；配列番号：２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第３アミノ酸配列；配列番号：３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第４アミノ酸配列；配列番号：４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第５アミノ酸配列；配列番号：５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第６アミノ酸配列；配列番号：６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３；そして長さ約５アミノ酸〜約２５アミノ酸の第７アミノ酸配列を含む。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：軽鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ−Ｌ１；軽鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ−Ｌ２；軽鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｌ３；任意に軽鎖ＦＲ４領域；リンカー領域；任意に重鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ−Ｈ１；重鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ−Ｈ２；重鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｈ３；そして重鎖ＦＲ４領域を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：すなわち、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６；配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４；配列番号：１７、配列番号：１８、配列番号：１９、配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２；配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０；配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８；配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６；配列番号：４９、配列番号：５０、配列番号：５１、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４；配列番号：５７、配列番号：５８、配列番号：５９、配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２；配列番号：６５、配列番号：６６、配列番号：６７、配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０；配列番号：７３、配列番号：７４、配列番号：７５、配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８；配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６；配列番号：８９、配列番号：９０、配列番号：９１、配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４；配列番号：９７、配列番号：９８、配列番号：９９、配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２；または配列番号：１０５、配列番号：１０６、配列番号：１０７、配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０のうちの１つである。これらの実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域の１つ以上は、ヒト化ＦＲ領域である。これらの実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域のそれぞれは、ヒト化ＦＲ領域である。リンカー領域は、長さ約５アミノ酸（ａａ）〜約５０アミノ酸であることができ、例えば、長さ約５ａａ〜約１０ａａ、約１０ａａ〜約１５ａａ、約１５ａａ〜約２０ａａ、約２０ａａ〜約２５ａａ、約２５ａａ〜約３０ａａ、約３０ａａ〜約３５ａａ、約３５ａａ〜約４０ａａ、約４０ａａ〜約４５ａａ、または約４５ａａ〜約５０ａａであることができる。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、Ｎ末端からＣ末端への順序で：重鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ−Ｈ１；重鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ−Ｈ２；重鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｈ３；任意に重鎖ＦＲ４領域；リンカー；任意に軽鎖ＦＲ１領域；ＣＤＲ−Ｌ１；軽鎖ＦＲ２領域；ＣＤＲ−Ｌ２；軽鎖ＦＲ３領域；ＣＤＲ−Ｌ３；そして軽鎖ＦＲ４領域を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３のそれぞれのアミノ酸配列は、以下の組み合わせ：すなわち、配列番号：１、配列番号：２、配列番号：３、配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６；配列番号：９、配列番号：１０、配列番号：１１、配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４；配列番号：１７、配列番号：１８、配列番号：１９、配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２；配列番号：２５、配列番号：２６、配列番号：２７、配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０；配列番号：３３、配列番号：３４、配列番号：３５、配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８；配列番号：４１、配列番号：４２、配列番号：４３、配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６；配列番号：４９、配列番号：５０、配列番号：５１、配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４；配列番号：５７、配列番号：５８、配列番号：５９、配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２；配列番号：６５、配列番号：６６、配列番号：６７、配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０；配列番号：７３、配列番号：７４、配列番号：７５、配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８；配列番号：８１、配列番号：８２、配列番号：８３、配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６；配列番号：８９、配列番号：９０、配列番号：９１、配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４；配列番号：９７、配列番号：９８、配列番号：９９、配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２；または配列番号：１０５、配列番号：１０６、配列番号：１０７、配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０のうちの１つである。これらの実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域の１つ以上は、ヒト化ＦＲ領域である。これらの実施形態のいくつかでは、ＦＲ領域のそれぞれは、ヒト化ＦＲ領域である。リンカー領域は、長さ約５アミノ酸〜約５０アミノ酸であることができ、例えば、長さ約５ａａ〜約１０ａａ、約１０ａａ〜約１５ａａ、約１５ａａ〜約２０ａａ、約２０ａａ〜約２５ａａ、約２５ａａ〜約３０ａａ、約３０ａａ〜約３５ａａ、約３５ａａ〜約４０ａａ、約４０ａａ〜約４５ａａ、または約４５ａａ〜約５０ａａであることができる。
【０４３６】
被験抗体を使用するのに適するリンカーとしては「可撓性リンカー」が挙げられる。存在する場合、リンカー分子は、一般的に、連結された領域間で可撓性運動を可能にする十分な長さを有する。いくつかの実施形態では、リンカー分子は一般的に約６〜５０原子長である。リンカー分子は、例えば、アリールアセチレン、２〜１０のモノマー単位を含むエチレングリコールオリゴマー、ジアミン、二酸、アミノ酸、またはそれらの組み合わせでもあり得る。ポリペプチドを結合することができる他のリンカー分子を、この開示を考慮して使用することができる。
【０４３７】
適当なリンカーは、容易に選択することができ、また複数の適当な長さのいずれかであることができ、例えば、１アミノ酸（例えば、グリシン）〜２０アミノ酸、２アミノ酸〜１５アミノ酸、３アミノ酸〜１２アミノ酸、例えば、４アミノ酸〜１０アミノ酸、５アミノ酸〜９アミノ酸、６アミノ酸〜８アミノ酸、または７アミノ酸〜８アミノ酸であることができ、そして、１、２、３、４、５、６、または７アミノ酸であることができる。
【０４３８】
例示の可撓性リンカーとしては、グリシンポリマー（Ｇ）n、グリシン−セリンポリマー（例えば（ＧＳ）n、（ＧＳＧＧＳ）n（配列番号：１１４）および（ＧＧＧＳ）n（配列番号：１１５）（前記式中、ｎは少なくとも１つの整数である）を含む）、グリシン−アラニンポリマー、アラニン−セリンポリマー、および当該技術分野で公知の他の可撓性リンカーが挙げられる。グリシンポリマーおよびグリシン−セリンポリマーは、これらのアミノ酸の両方が比較的構造化されていないので、興味深く、したがって、単一ポリペプチド成分間において中性のつなぎ鎖（ｔｅｔｈｅｒ）として役立つことができる。グリシンは、アラニンに比べても有意にさらに（φ，ψ）空間に接近し、かつ、より長い側鎖を有する残基に比べてはるかに制限されないので、グリシンポリマーは、特に興味深い（Ｓｃｈｅｒａｇａ，  Ｒｅｖ．  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  １１１７３−１４２  （１９９２）を参照されたい）。例示の可撓性リンカーとしては、ＧＧＳＧ（配列番号：１１６）、ＧＧＳＧＧ（配列番号：１１７）、ＧＳＧＳＧ（配列番号：１１８）、ＧＳＧＧＧ（配列番号：１１９）、ＧＧＧＳＧ（配列番号：１２０）、ＧＳＳＳＧ（配列番号：１２１）などが挙げられるが、それらに限定されない。リンカーが、可撓性リンカーと、ならびに可撓性の劣る構造を付与する１つ以上の部分とを含むことができるように、上記した任意の要素にコンジュゲートされるペプチドに関する設計が、すべてまたは部分的に可撓性であるリンカーを含み得ることを当業者は認識するだろう。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ｓｃＦｖ多量体を含む。例えば、いくつかの実施形態では、被験抗体は、ｓｃＦｖ二量体（例えば、２つの直列型ｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ２）を含む）、ｓｃＦｖ三量体（例えば、３つの直列型ｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ３）を含む）、ｓｃＦｖ四量体（例えば、４つの直列型ｓｃＦｖ（ｓｃＦｖ４）を含む）であるか、または４つ以上のｓｃＦｖ多量体（例えば、直列型）である。ｓｃＦｖモノマーは、長さ約２アミノ酸〜約１０アミノ酸（ａａ）、例えば長さ２ａａ、３ａａ、４ａａ、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、または１０ａａのリンカーを介して直列に連結することができる。適当なリンカーとしては、例えば（Ｇｌｙ）ｘ（式中、ｘは２〜１０の整数である）が挙げられる。他の適当なリンカーは、上記のリンカーである。いくつかの実施形態では、上記したように、対象ｓｃＦＶ多量体におけるｓｃＦｖモノマーのそれぞれをヒト化する。
【０４４０】
場合によっては、被験抗体は、免疫グロブリンの定常領域（例えばＦｃ領域）を含む。存在する場合、Ｆｃ領域は、ヒトＦｃ領域または補体系を有する任意の動物由来のＦｃ領域であることができる。いくつかの実施形態では、存在する場合、Ｆｃ領域はヒトＦｃ領域である。定常領域が存在する場合、抗体は、軽鎖定常領域と重鎖定常領域の両方を含むことができる。適当な重鎖定常領域としては、ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３、およびＣＨ４領域が挙げられる。本明細書記載の抗体は、すべてのタイプの定常領域、例えばＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＥ、そしてあらゆるアイソタイプ、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４を有する抗体を含む。適当な重鎖Ｆｃ領域の例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ１  Ｆｃである。適当な重鎖Ｆｃ領域のもう一つの例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ２ａ  Ｆｃである。適当な重鎖Ｆｃ領域のさらにもう一つの例は、ヒトアイソタイプＩｇＧ２ｂ  Ｆｃである。軽鎖定常領域は、ラムダまたはカッパであることができる。被験抗体（例えば、対象ヒト化抗体）は、１を超えるクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含むことができる。抗体は、２つの軽鎖と２つの重鎖を含む四量体として、分離した重鎖、軽鎖として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖとして、または重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインがスペーサーを介して連結している単一鎖抗体として発現され得る。
【０４４１】
場合によっては、重鎖領域はアイソタイプＩｇＧ４である。これらの実施形態のいくつかでは、ヒンジ領域はＳ２４１Ｐ置換を含む。例えばＡｎｇａｌ  ら  （１９９３）Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３０：１０５を参照されたい。これらの実施形態のいくつかでは、ヒンジ領域はＬ２３６Ｅ置換を含む。例えば、Ｒｅｄｄｙ  ら  （２０００）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６４：１９２５；  および  Ｋｌｅｃｈｅｖｓｋｙ  ら  （２０１０）Ｂｌｏｏｄ  １１６：１６８５を参照されたい。これらの実施形態のいくつかでは、ヒンジ領域は、Ｓ２４１Ｐ置換およびＬ２３６Ｅ置換を含む。
【０４４２】
被験抗体は、カルボキシル末端で遊離チオール（−ＳＨ）基を含むことができ、前記遊離チオール基を使用して、抗体を、第２ポリペプチド（例えば、被験抗体を含む別の抗体）、足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）、担体などに対して結合させることができる。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、１種以上の非自然発生アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、天然にコードされていないアミノ酸は、カルボニル基、アセチル基、アミノオキシ基、ヒドラジン基、ヒドラジド基、セミカルバジド基、アジド基、またはアルキン基を含む。適当な非自然発生アミノ酸に関しては、例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ７，６３２，９２４を参照されたい。非自然発生アミノ酸を含有させることにより、ポリマー、第２ポリペプチド、足場などへの結合を提供することができる。例えば、水溶性ポリマーに連結された被験抗体は、カルボニル基を含む水溶性ポリマー（例えばＰＥＧ）を抗体に反応させることによって作製することができ、ここで、前記抗体は、アミノオキシ、ヒドラジン、ヒドラジド、またはセミカルバジト（ｓｅｍｉｅｘａｍｐｌｅ  ｅｃａｒｂａｚｉｄｅ）基を含む天然にコードされていないアミノ酸を含む。別の例として、水溶性ポリマーに連結された被験抗体は、アルキン含有アミノ酸を含む被験抗体を、アジド部分を含む水溶性ポリマー（例えばＰＥＧ）と反応させることによって作製することができ；いくつかの実施形態では、アジドまたはアルキン基は、アミド結合を介してＰＥＧ分子に連結される。「天然にコードされていないアミノ酸」とは、２０種の一般的なアミノ酸またはピロリシンまたはセレノシステインのうちの１つではないアミノ酸を指している。「天然にコードされていないアミノ酸（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｅｎｃｏｄｅｄ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）」という用語と同義的に使用することができる他の用語は、「非天然アミノ酸（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）」、「不自然アミノ酸（ｕｎｎａｔｕｒａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）」、「非自然発生アミノ酸（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌｌｙ−ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）」、およびそれらの様々なハイフンでつないだものやハイフンでつないでいないバージョンである。用語「天然にコードされないアミノ酸」は、天然にコードされるアミノ酸（２０の一般的なアミノ酸またはピロリシンおよびセレノシステインが挙げられるが、それらに限定されない）を修飾（例えば翻訳後修飾）することによって生じるアミノ酸も含むが、それらに限定されず、翻訳複合体によって伸長ポリペプチド鎖中に天然には組み込まれないアミノ酸も含むが、それらに限定されない。そのような非自然発生アミノ酸の例としては、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−トレオニン、およびＯ−ホスホチロシンが挙げられるが、それらに限定されない。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、ポリマー（例えばポリペプチド以外のポリマー）に連結される（例えば共有結合される）。適当なポリマーとしては、例えば、生体適合性ポリマーおよび水溶性生体適合性ポリマーが挙げられる。適当なポリマーとしては、合成ポリマーおよび自然発生ポリマーが挙げられる。適当なポリマーとしては、例えば、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分枝鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレン、またはポリオキシアルキレンポリマー、または分枝鎖もしくは非分枝鎖多糖類、例えば単一多糖類または複合多糖類が挙げられる。適当なポリマーとしては、例えば、エチレンビニルアルコールコポリマー（一般名ＥＶＯＨまたは商品名ＥＶＡＬによって一般的に知られている）；ポリブチルメタクリレート；ポリ（ヒドロキシバレレート）；ポリ（Ｌ−乳酸）；ポリカプロラクトン；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）；ポリディオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）；ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリ（アミノ酸）；シアノアクリレート；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；コポリ（エーテルエステル）（例えば、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ）コポリマー）；ポリアルキレンオキサレート；ポリホスファゼン；生体分子、例えばフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コラーゲン、およびヒアルロン酸；ポリウレタン；シリコーン；ポリエステル；ポリオレフィン；ポリイソブチレンとエチレン−α−オレフィン共重合体；アクリルポリマーおよびコポリマー；ビニルハリドポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルクロリド；ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル；ポリビニリデンハリド、例えばポリビニリデンフルオリドおよびポリビニリデンクロリド；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族化合物、例えばポリスチレン；ポリビニルエステル、例えばポリビニルアセテート；互いにビニルモノマーのコポリマーおよびオレフィン、例えばエチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリアミド、例えばナイロン６６およびポリカプロラクタム；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂；ポリウレタン；レーヨン；レーヨントリアセテート；セルロース；セルロースアセテート；セルロースブチレート；セルロースアセテートブチレート；セロハン；セルロースエステル；セルロースプロピオネート；セルロースエーテル；アモルファステフロン；ポリ（エチレングリコール）；およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【０４４５】
適当な合成ポリマーとしては、未置換および置換の直鎖または分枝鎖のポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）ポリ（ビニルアルコール）、およびそれらの誘導体、例えば置換ポリ（エチレングリコール）、例えばメトキシポリ（エチレングリコール）、およびその誘導体が挙げられる。適当な自然発生ポリマーとしては、例えば、アルブミン、アミロース、デキストラン、グリコゲン、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【０４４６】
適当なポリマーは、５００Ｄａ〜５０，０００Ｄａ、例えば５，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａ、または２５，０００〜４０，０００Ｄａの平均分子量を有することができる。例えば、いくつかの実施形態では、被験抗体は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）またはメトキシポリ（エチレングリコール）ポリマーを含み、前記のＰＥＧまたはメトキシポリ（エチレングリコール）ポリマーは、約０．５キロダルトン（ｋＤａ）〜１ｋＤａ、約１ｋＤａ〜５ｋＤａ、５ｋＤａ〜１０ｋＤａ、１０ｋＤａ〜２５ｋＤａ、２５ｋＤａ〜４０ｋＤａ、または４０ｋＤａ〜６０ｋＤａの分子量を有することができる。
【０４４７】
上記したように、いくつかの実施形態では、被験抗体は、非ペプチド合成ポリマーに共有結合される。いくつかの実施形態では、被験抗体は、ＰＥＧポリマーに共有結合される。いくつかの実施形態では、被験ｓｃＦｖ多量体は、ＰＥＧポリマーに共有結合される。例えば、Ａｌｂｒｅｃｈｔ  ら（２００６）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ        ３１０：１００を参照されたい。タンパク質のＰＥＧ化に適する方法および試薬は、当該技術分野で公知であり、例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，８４９，８６０で見出すことができる。タンパク質へのコンジュゲーションに適するＰＥＧは、一般的に、室温で水に溶解し、一般式Ｒ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）nＯ−Ｒ（式中、Ｒは水素または保護基、例えばアルキルまたはアルカノール基であり、ｎは１〜１，０００の整数である）を有する。式中、Ｒは保護基であり、一般的に１〜８個の炭素を有する。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、被験抗体にコンジュゲートされるＰＥＧは直鎖である。いくつかの実施形態では、被験抗体にコンジュゲートされるＰＥＧは分枝鎖である。Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６４３，５７５に記載されている分枝鎖ＰＥＧ誘導体、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，  Ｉｎｃ．  カタログ  “Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  １９９７−１９９８．”に記載されている「星形ＰＥＧ」および多アームＰＥＧ。星形ＰＥＧは、例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ６，０４６，３０５を含む技術に記載されている。
【０４４９】
被験抗体はグリコシル化することができ、例えば、被験抗体は、共有結合された炭水化物部分または多糖部分を含むことができる。抗体のグリコシル化は、典型的にはＮ結合型またはＯ結合型である。Ｎ結合型とは、炭水化物部分がアスパラギン残基の側鎖へ結合することを意味している。トリペプチド配列アスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−スレオニン（ここでＸは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列である。したがって、これらのトリペプチド配列のいずれかがポリペプチド中に存在すると、潜在的なグリコシル化部位が作り出される。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの一つが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンに結合することを指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリシンが使用されることもある。
【０４５０】
抗体へのグリコシル化部位の付加は、（Ｎ結合型グリコシル化部位用に）上記トリペプチド配列のうちの１つ以上を含むように上記アミノ酸配列を改変することによって、都合よく達成される。上記改変はまた、元の抗体の配列に対して、（Ｏ結合型グリコシル化部位用に）１つ以上のセリンもしくはスレオニン残基を付加することによって、または、これらの残基で置換することによって、行うこともできる。同様に、グリコシル化部位の除去は、抗体の元から存在しているグリコシル化部位内でアミノ酸を改変することによって達成することができる。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、「放射線不透過性」標識を、例えばＸ線用に使用される容易に視覚化することができる標識を含む。放射線不透過性物質は、当業者に公知である。最も一般的な放射線不透過性物質は、ヨウ化物塩、臭化物塩、またはバリウム塩が挙げられる。他の放射線不透過性物質も知られており、有機ビスマス誘導体（例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，９３９，０４５を参照されたい）、放射線不透過性マルチウレタン（Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，３４６，９８１を参照されたい）、有機ビスマス複合材料（例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，２５６，３３４を参照されたい）、放射線不透過性バリウム多量体錯体（例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ４，８６６，１３２を参照されたい）などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０４５２】
被験抗体は、例えばグルタルアルデヒド、ホモ二官能性架橋剤、またはヘテロ二官能性架橋剤を使用して、第２部分（例えば脂質、被験抗体以外のポリペプチド、合成ポリマー、炭水化物など）に対して共有結合され得る。グルタルアルデヒドは、それらのアミノ部分を介して、ポリペプチドを架橋する。ホモ二官能性架橋剤（例えば、ホモ二官能性イミドエステル、ホモ二官能性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステル、またはホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤）は、二つ以上の同一の反応性部分を含み、そして、架橋剤を、連結されるポリペプチドの混合物を含む溶液に加えるワンステップ反応手順で使用することができる。ホモ二官能性ＮＨＳエステルとイミドエステルは、ポリペプチドを含むアミンを架橋する。軽度のアルカリ性ｐＨにおいて、イミドエステルは、一級アミンとのみ反応してイミドアミドを形成し、そして架橋ポリペプチドの総電荷は影響を受けない。ホモ二官能性スルフヒドリル反応性架橋剤としては、ビスマレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＦＤＮＢ）と１，４−ジ−（３’，２’−ピリジルジチオ）プロピノアミドブタン（ＤＰＤＰＢ）が挙げられる。
【０４５３】
ヘテロ二官能性架橋剤は、２つ以上の異なる反応性部分（例えば、アミン反応性部分およびスルフヒドリル反応性部分）を有し、アミンまたはスルフヒドリル反応性部分を介してポリペプチドのうちの１つと架橋し、次いで未反応部分を介して他のポリペプチドと反応する。複数のヘテロ二官能性ハロアセチル架橋剤が利用可能であり、ピリジルジスルフィド架橋剤である。カルボジイミドは、カルボキシルをアミンに対してカップリングさせ、アミド結合を生じさせるヘテロ二官能性架橋試薬の古典的な例である。
【０４５４】
被験抗体は、固体担体上に固定することができる。適当な担体は、当該技術分野で公知であり、とりわけ、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、磁性ビーズ、コロイド金属粒子、ガラスおよび／またはシリコンのチップおよび表面、ニトロセルロースストリップ、ナイロン膜、シート、デュラサイト（ｄｕｒａｃｙｔｅｓ）、反応トレイのウェル（例えばマルチウェルプレート）、プラスチックチューブなどを含む。固体担体は、例えばガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然および改質セルロース、ポリアクリルアミド、アガロースおよび磁鉄鉱を含む種々の物質のいずれかを含むことができる。固体担体上へ被験抗体を固定する適当な方法は、公知であって、イオン相互作用、疎水性相互作用、および共有結合相互作用などが挙げられるが、それらに限定されない。固体担体は、例えば水溶液中で、可溶性または不溶性であり得る。いくつかの実施形態では、適当な固体担体は、一般的に、水溶液中で不溶性である。
【０４５５】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、検出可能な標識を含む。適当な検出可能な標識は、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学的手段、または化学的手段によって検出可能な任意の組成物を含む。適当な標識としては、磁性ビーズ（例えばＤｙｎａｂｅａｄｓ（商標））、蛍光染料（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、および黄色蛍光タンパク質など）、標識に用いる放射性同位元素（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃまたは３２Ｐ）、酵素（例えば、ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ルシフェラーゼ、および酵素標識イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）で一般的に使用される他の標識）、および比色標識、例えば、金コロイドまたは色ガラスまたはプラスチック（例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックスなど）ビーズが挙げられるが、それらに限定されない。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、造影剤または放射性同位元素を含み、前記造影剤または放射性同位元素は、画像化において、例えば、ヒトに関して実行される画像化手順において使用するのに適するものである。標識の非限定的な例としては、放射性同位元素、例えば１２３１Ｉ（ヨウ素）、１８Ｆ（フッ素）、９９Ｔｃ（テクネチウム）、１１１Ｉｎ（インジウム）、および６７Ｇａ（ガリウム）、および造影剤、例えばガドリニウム（Ｇｄ）、ジスプロシウム、および鉄が挙げられる。放射性Ｇｄ同位元素（１５３Ｇｄ）も利用可能であり、ヒト以外の哺乳類での画像化手順に適する。被験抗体は、標準的な技術を使用して標識することができる。例えば、被験抗体は、クロラミンＴまたは１，３，４，６−テトラクロロ−３α，６αジフェニルグライコウリルを使用してヨウ素化することができる。フッ化するために、フッ化物イオン置換反応による合成中に、フッ素を被験抗体に加える。そのような放射性同位元素によるタンパク質合成についてのレビューに関してはＭｕｌｌｅｒ−Ｇａｒｔｎｅｒ，  Ｈ．，  ＴＩＢ  Ｔｅｃｈ．，  １６：１２２−１３０  （１９９８）およびＳａｊｉ，  Ｈ．，  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｔｈｅｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，  １６（２）：２０９−２４４  （１９９９）を参照されたい。被験抗体は、標準的な技術によって、造影剤で標識することもできる。例えば、被験抗体は、Ｇｄジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＧｄＤＴＰＡ）またはＧｄ  テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＧｄＤＯＴＡ）のような低分子Ｇｄキレートを前記抗体にコンジュゲートすることによって、Ｇｄで標識することができる。Ｃａｒａｖａｎ  ら，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ９９：２２９３−２３５２  （１９９９）およびＬａｕｆｆｅｒ  ら，  Ｊ．  Ｍａｇｎ．  Ｒｅｓｏｎ．  Ｉｍａｇｉｎｇ，  ３：１１−１６  （１９８５）を参照されたい。被験抗体は、例えば、ポリリジン−Ｇｄキレートを抗体にコンジュゲートすることによって、Ｇｄで標識することができる。例えばＣｕｒｔｅｔ  ら，  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｒａｄｉｏｌ．，  ３３（１０）：７５２−７６１  （１９９８）を参照されたい。または、被験抗体は、アビジンとビオチニル化抗体と一緒にＧｄキレート剤脂質を含む常磁性重合リポソームをインキュベートすることによって、Ｇｄで標識することができる。例えばＳｉｐｋｉｎｓ  ら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  ４：６２３−６２６（１９９８）を参照されたい。
【０４５７】
被験抗体に連結させることができる適当な蛍光タンパク質としては、例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ６，０６６，４７６；  ６，０２０，１９２；  ５，９８５，５７７；  ５，９７６，７９６；  ５，９６８，７５０；  ５，９６８，７３８；  ５，９５８，７１３；  ５，９１９，４４５；  ５，８７４，３０４に記載されている、Ａｅｑｕｏｒｉａ  ｖｉｃｔｏｒｉａから市販されている緑色蛍光タンパク質またはその変異体またはその誘導体；例えば、強化ＧＦＰ、その多くは、例えばＣｌｏｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．から市販されている；赤色蛍光タンパク質；黄色蛍光タンパク質；例えばＭａｔｚ  ら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １７：９６９−９７３に記載されている、  Ａｎｔｈｏｚｏａｎ  ｓｐｅｃｉｅｓから市販されている種々の蛍光タンパク質および着色タンパク質のいずれかなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、被験抗体を治療にコンジュゲートする。本明細書で開示される被験抗体のいずれかを使用して抗体−薬剤コンジュゲートを形成することができる。薬剤は、軽鎖のＮ末端、軽鎖のＣ末端、重鎖のＮ−末端、または重鎖のＣ末端に結合させることができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、抗体のヒンジまたは抗体上にある１つ以上の他の部位に結合させる。単鎖抗体では、薬剤は、単鎖抗体のＮ末端またはＣ末端に結合させることができる。薬剤は、当業者に公知の技術を使用して、直接に抗体にコンジュゲートすることができるか、またはリンカーを介して抗体にコンジュゲートすることができる。リンカーは、開裂性または非開裂性であり得る。そのような治療薬（例えば、治療用）の例は当業者に公知である。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、融合パートナー、例えばリガンド；エピトープタグ；ペプチド；抗体以外のタンパク質などに連結される（例えば、共有結合的にまたは非共有結合的に結合される）。適当な融合パートナーは、増強された安定性（例えば、延長された血清半減期）をｉｎ  ｖｉｖｏで付与し；精製の容易さを提供し、例えば（Ｈｉｓ）ｎ、例えば６Ｈｉｓなど；細胞由来の融合タンパク質の分泌を提供し；エピトープタグ、例えばＧＳＴ、赤血球凝集素（ＨＡ；例えばＹＰＹＤＶＰＤＹＡ；配列番号：１２２）、ＦＬＡＧ（例えばＤＹＫＤＤＤＤＫ；配列番号：１２３）、ｃ−ｍｙｃ（例えばＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ；配列番号：１２４）などを提供し；検出可能な信号、例えば、検出可能な生成物を生成する酵素（例えば、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ）、または、それ自体が検出可能であるタンパク質、例えば、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質などを提供し；多量体化、例えば、免疫グロブリンのＦｃ部分のような多量体化ドメインを提供し、そして他のものも提供するペプチドおよびポリペプチドを含む。
【０４６０】
前記融合は、結合パートナー、例えば同定または精製に役立つ固体担体上に固定された結合パートナーと相互作用することができるペプチド配列を含む親和性ドメインを含むこともできる。タンパク質に融合する際に、例えばヒスチジンのような連続単一アミノ酸は、例えばニッケルセファロースのような樹脂カラムに対する高親和性結合によって、融合タンパク質のワンステップ精製用に使用することができる。例示の親和性ドメインとしては、Ｈｉｓ５（ＨＨＨＨＨ）（配列番号：１２５）、ＨｉｓＸ６（ＨＨＨＨＨＨ）（配列番号：１２６）、Ｃ−ｍｙｃ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）（配列番号：１２４）、Ｆｌａｇ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（配列番号：１２３）、ＳｔｒｅｐＴａｇ（ＷＳＨＰＱＦＥＫ）（配列番号：１２７）、血液凝集素、例えばＨＡ  Ｔａｇ（ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ）（配列番号：１２２）、グルタチノン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、ＲＹＩＲＳ（配列番号：１２８）、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ（配列番号：１２９）、キチン結合ドメイン、Ｓ−ペプチド、Ｔ７ペプチド、ＳＨ２ドメイン、Ｃ末端ＲＮＡタグ、ＷＥＡＡＡＲＥＡＣＣＲＥＣＣＡＲＡ（配列番号：１３０）、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン（例えばカルシウム結合タンパク質由来のそれら）、例えばカルモジュリン、トロポニンＣ、カルシニューリンＢ、ミオシン軽鎖、リカバリン、Ｓ−モジュリン、ビシニン（ｖｉｓｉｎｉｎ）、ＶＩＬＩＰ、ニューロカルシン（ｎｅｕｒｏｃａｌｃｉｎ）、ヒポカルシン（ｈｉｐｐｏｃａｌｃｉｎ）、フリケニン（ｆｒｅｑｕｅｎｉｎ）、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、Ｓ１００タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンＤ９Ｋ、カルビンジンＤ２８Ｋ、およびカルレチニン、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、ＭｙｏＤ、ロイシンジッパー配列、およびマルトース結合タンパク質が挙げられる。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、血液脳関門（ＢＢＢ）の通過を容易にする薬剤と一緒に処方される。いくつかの実施形態では、抗体は、ＢＢＢの通過を促進する化合物に対して、直接にまたはリンカーを介して、融合される。そのような化合物の例としては、担体分子、ペプチド、またはタンパク質が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、被験抗体は、内因性ＢＢＢ受容体を結合するポリペプチドに融合される。例えば、必要性がある個体に対して被験抗体を投与することを含む被験体治療法（下記参照）において、内因性ＢＢＢ受容体を結合するポリペプチドに被験抗体を結合させると、ＢＢＢの通過が容易になる。内因性ＢＢＢ受容体を結合する適当なポリペプチドとしては、内因性ＢＢＢ受容体を特異的に結合する抗体、例えばモノクローナル抗体、またはそれらの抗原結合性フラグメントが挙げられる。適当な内因性ＢＢＢ受容体としては、インスリン受容体、トランスフェリン受容体、レプチン受容体、リポ蛋白受容体、およびインスリン様成長因子受容体が挙げられるが、それらに限定されない。Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ２００９／０１５６４９８を参照されたい。
【０４６２】
一例として、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する第１抗原結合性部分と；内因性ＢＢＢ受容体を結合する第２抗原結合性部分とを含む二重特異性抗体であり得る。例えば、場合によっては、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、Ｃ１ｓタンパク質中のエピトープを特異的に結合する第１抗原結合性部分と；トランスフェリン受容体を結合する第２抗原結合性部分とを含む二重特異性抗体である。
【０４６３】
例えば、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、ＢＢＢの通過を容易にするペプチドに融合することができ、前記ペプチドは、約１５アミノ酸〜約２５アミノ酸の長さを有し、そして次のペプチド：すなわち、アンギオペップ−１（Ａｎｇｉｏｐｅｐ−１）（ＴＦＦＹＧＧＣＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹ）（配列番号：１３１）；アンギオペップ−２（ＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹ）（配列番号：１３２）；シス−アンギオペップ−２（ｃｙｓ−Ａｎｇｉｏｐｅｐ−２）（ＣＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹ）（配列番号：１３３）；アンギオペップ−２−シス（ＴＦＦＹＧＧＳＲＧＫＲＮＮＦＫＴＥＥＹＣ）（配列番号：１３４）；およびアプロチニンフラグメント（ＴＦＶＹＧＧＣＲＡＫＲＮＮＦＫＳ）（配列番号：１３５）のうちの１つと少なくとも約８５％同一であるアミノ酸配列を含む。例えば、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ２０１１／０２８８０１１；および２００９／００１６９５９を参照されたい。ＢＢＢの通過を容易にするペプチドは、抗Ｃ１ｓ軽鎖領域のＮ末端に、抗Ｃ１ｓ軽鎖領域のＣ末端に、抗Ｃ１ｓ重鎖領域のＮ末端に、抗Ｃ１ｓ重鎖領域のＣ末端に、被験抗Ｃ１ｓ単鎖抗体のＮ末端に、被験抗Ｃ１ｓ単鎖抗体のＣ末端などに融合させることができる。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、ポリアミン修飾を含む。被験抗体のポリアミン修飾は、ＢＢＢでの前記修飾抗体の透過性を強化する。被験抗体は、天然または合成のいずれかであるポリアミンで修飾され得る。例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ５，６７０，４７７を参照されたい。有用な天然ポリアミンとしては、プトレシン、スペルミジン、スペルミン、１，３−ジアミノプロパン、ノルスペルミジン、ｓｙｎ−ホモスペルミジン、テルミン、テルモスペルミン、カルドペンタミン、ホモカルドペンタミン、およびカナバルミンが挙げられる。プトレシン、スペルミジン、およびスペルミンは、特に有用である。合成ポリアミンは、実験式ＣＸＨＹＮＺで構成され、１〜６のＮＲまたはＮ（Ｒ）２部分（式中、ＲはＨ、（Ｃ1−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルである）をさらに含む３〜１２個の炭素原子を有する環式または非環式の分枝鎖または非分枝鎖の炭化水素鎖であることができる。ポリアミンは、任意の標準的な架橋法を使用して抗体に連結させることができる。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、炭水化物部分を含むように修飾され、前記炭水化物部分は抗体に共有結合され得る。いくつかの実施形態では、被験抗体は、脂質部分を含むように修飾され、前記脂質部分は抗体に共有結合され得る。適当な脂質部分としては、例えば、Ｎ脂肪アシル基、例えばＮ−ラウロイル、Ｎ−オレオイルなど；脂肪族アミン、例えばドデシルアミン、オレオイルアミンなど；Ｃ３〜Ｃ１６長鎖脂肪族脂質などが挙げられる（例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．  ６，６３８，５１３を参照されたい）。いくつかの実施形態では、被験抗体は、リポソーム中に組み込まれる（例えば、封入される）。
被験抗体を製造する方法
【０４６６】
被験抗体は、任意の公知の方法、例えば、タンパク質合成のための従来の合成法；組換えＤＮＡ法などによって製造することができる。いくつかの実施形態では、被験抗体は、組換え製造および化学的合成から成る群より選択される方法によって製造される。
【０４６７】
被験抗体が一本鎖ポリペプチドである場合、標準的な化学ペプチド合成技術を使用して合成することができる。ポリペプチドが化学的に合成される場合、合成は液相または固相によって進行することができる。配列のＣ−末端アミノ酸が不溶性担体に結合され、次いでその配列に残留アミノ酸を連続して添加する固相ポリペプチド合成（ＳＰＰＳ）は、被験抗体を化学的に合成するための適当な方法の一例である。ＳＰＰＳの様々な形態、例えばＦｍｏｃおよびＢｏｃは、被験抗体を合成するために利用できる。固相合成法に関する技術は、ＢａｒａｎｙおよびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  ｐｐ．  ３−２８４  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂｉｏｌｏｇｙ．  Ｖｏｌ．  ２：  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｐａｒｔ  Ａ．，  Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，  ｅｔ．ａｌ  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  ８５：  ２１４９−２１５６（１９６３）；  Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ．ａｌ，  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏ．，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  Ｉｌｌ．（１９８４）；  ａｎｄ  Ｇａｎｅｓａｎ  Ａ．  ２００６  Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ６：３−１０  ａｎｄ  Ｃａｍａｒｅｒｏ  ＪＡ  ｅｔ．ａｌ  ２００５  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｅｐｔ  Ｌｅｔｔ．  １２：７２３−８に記載されている。端的に言えば、小さい不溶性の多孔質ビーズは、その上にペプチド鎖が作られる機能単位によって処理される。カップリング／脱保護のサイクルを繰り返した後、結合された固相の遊離Ｎ末端アミンは、単一のＮ−保護アミノ酸単位へと結合される。次いで、この単位は、脱保護され、更なるアミノ酸を結合することができる新しいＮ末端アミンが曝露される。ペプチドは、固相に固定されたままであり、開裂される前に、濾過プロセスを受ける。
【０４６８】
標準組換え法を、被験抗体を製造するために使用することができる。例えば、定常領域に選択的に連結される軽鎖および重鎖可変領域をコードする核酸を発現ベクター中に挿入する。軽鎖および重鎖は、同じかまたは異なる発現ベクターでクローンすることができる。免疫グロブリン鎖をコードするＤＮＡセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を保証する発現ベクター（１種又は複数種）中の制御配列に作動可能に連結される。発現制御配列としては、プロモーター（例えば、天然に会合された、または異種のプロモーター）、シグナル配列、エンハンサーエレメント、リプレッサーエレメント、および転写終止配列が挙げられるが、それらに限定されない。発現制御配列は、真核生物宿主細胞（例えば、ＣＯＳまたはＣＨＯ細胞）を形質転換またはトランスフェクションさせることができるベクターにおける真核生物プロモーター系であることができる。一旦ベクターが適当な宿主に組み込まれると、宿主は、ヌクレオチド配列の高レベルの発現および抗体の捕集と精製に適する条件下で、維持される。
【０４６９】
コードの縮重の故に、様々な核酸配列が、それぞれの免疫グロブリンアミノ酸配列をコードすることができる。所望の核酸配列は、新規の固相ＤＮＡ合成によって、または、所望のポリヌクレオチドのはじめに調製したバリアントのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）変異誘発によって、製造することができる。オリゴヌクレオチド媒介変異誘発は、標的ポリペプチドＤＮＡの置換、欠失、および挿入によりバリアントを調製する適当な方法の一例である。Ａｄｅｌｍａｎ  ら，  ＤＮＡ  ２：１８３（１９８３）を参照されたい。端的に言えば、所望の突然変異をコードしているオリゴヌクレオチドを、一本鎖ＤＮＡ鋳型へとハイブリッド形成させることによって、標的ポリペプチドＤＮＡは改変される。ハイブリダイゼーションの後、ＤＮＡポリメラーゼを使用してオリゴヌクレオチドプライマーを組み込む鋳型の完全な第２相補鎖を合成し、標的ポリペプチドＤＮＡにおける選択改変をコードする。
【０４７０】
適当な発現ベクターは、典型的には、宿主染色体ＤＮＡのエピソームとして、または不可欠な部分として、宿主生物において複製可能である。一般的に、発現ベクターは、所望のＤＮＡ塩基配列によって改変された細胞の検出を可能にする選択標識（例えば、アンピシリン−耐性、ヒグロマイシン−耐性、テトラサイクリン耐性、カナマイシン耐性、またはネオマイシン耐性）を含む。
【０４７１】
大腸菌は、被験抗体をコードしているポリヌクレオチドをクローニングするために使用することができる原核生物宿主細胞の一例である。使用に適する他の微生物宿主は、桿菌、例えば枯草、および、他の腸内細菌、例えばサルモネラ属、セラチア属、および様々なシュードモナス種が挙げられる。これらの原核生物宿主中では、宿主細胞と適合性の発現制御配列（例えば、複製起点）を典型的に含む発現ベクターも作製することができる。さらに、ラクトースプロモーター系、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、ベーターラクタマーゼプロモーター系、またはλファージ由来のプロモーター系といった、任意の数の様々な公知のプロモーターが存在する。これらのプロモーターは、任意にはオペレーター配列と一緒に、発現を典型的に制御し、そして転写および翻訳を開始し完了するために、リボソーム結合部位配列などを有する。
【０４７２】
他の微生物、例えば酵母も発現に役立つ。サッカロミセス（例えば、Ｓ．セレビシエ）およびピキアは、適当な酵母宿主細胞の例であり、適当なベクターは、望み通りに、発現制御配列（例えば、プロモーター）、複製起点、終止配列などを有する。典型的なプロモーターとしては、３‐ホスホグリセレートキナーゼおよび他の解糖酵素を含む。誘導性酵母プロモーターとしては、特に、アルコールデヒドロゲナーゼ由来の、イソシトクロームＣ由来の、およびマルトースとガラクトースの利用に関与する酵素由来のプロモーターが挙げられる。
【０４７３】
微生物に加えて、哺乳動物細胞（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養で生長した哺乳動物細胞）を使用して、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を発現し製造することもできる（例えば、被験抗Ｃ１ｓ抗体をコードするポリヌクレオチド）。Ｗｉｎｎａｃｋｅｒ，  Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｎｅｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｎ．Ｙ．，  Ｎ．Ｙ．（１９８７）を参照されたい。適当な哺乳動物宿主細胞としては、ＣＨＯ細胞系、種々のＣｏｓ細胞系、ＨｅＬａ細胞、骨髄腫細胞系、および形質転換されたＢ細胞、またはハイブリドーマが挙げられる。これらの細胞のための発現ベクターは、発現制御配列、例えば複製起点、プロモーター、およびエンハンサー（Ｑｕｅｅｎ  ら，  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｖ．  ８９：４９（１９８６））、および必要なプロセシング情報部位、例えばリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位、および転写ターミネーター配列を含むことができる。適当な発現制御配列の例は、免疫グロブリン遺伝子、ＳＶ４０，アデノウイルス、ウシ乳頭腫ウイルス、サイトメガロウイルスなどに由来するプロモーターである。Ｃｏ  ら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８：１１４９（１９９２）を参照されたい。
【０４７４】
合成されたら（化学的にまたは組換えにより）、本発明の完全抗体、これらの二量体、個々の軽鎖および重鎖、または被験抗体の他の形態（例えば、ｓｃＦｖなど）は、硫酸アンモニウム沈殿、アフィニティーカラム、カラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製、ゲル電気泳動など（一般に、Ｓｃｏｐｅｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎ．Ｙ．、（１９８２）を参照されたい）を含む当業の技術の標準的な手順に従って精製することができる。被験抗体は、実質的に純粋であることができ、例えば、少なくとも約８０％〜８５％、少なくとも約８５％〜９０％、少なくとも約９０％〜９５％、または９８％〜９９％、またはそれを超える純度であることができ、例えば細胞片、被験抗体以外の高分子などのような汚染物質を含んでいない場合がある。
組成物
【０４７５】
本開示は、被験抗体を含む組成物を提供する。被験抗体組成物は、被験抗体に加えて：塩、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４など；緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）など；可溶化剤；洗剤、例えば、非イオン性界面活性剤、例えばトウィーン−２０（Ｔｗｅｅｎ−２０）など；プロテアーゼ阻害剤；グリセロールなどのうちの１種以上を含むことができる。
核酸分子、発現ベクター、および宿主細胞
【０４７６】
本開示は、被験抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を提供する。
【０４７７】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、配列番号：７、配列番号：１５、配列番号：２３、配列番号：３１、配列番号：３９、配列番号：４７、配列番号：５５、配列番号：６３、配列番号：７１、配列番号：７９、配列番号：８７、配列番号：９５、配列番号：１０３、および配列番号：１１１から成る群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一なアミノ酸配列である軽鎖可変領域を含む被験抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、配列番号：７、配列番号：１５、配列番号：２３、配列番号：３１、配列番号：３９、配列番号：４７、配列番号：５５、配列番号：６３、配列番号：７１、配列番号：７９、配列番号：８７、配列番号：９５、配列番号：１０３、および配列番号：１１１から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む被験抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
【０４７８】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、配列番号：８、配列番号：１６、配列番号：２４、配列番号：３２、配列番号：４０、配列番号：４８、配列番号：５６、配列番号：６４、配列番号：７２、配列番号：８０、配列番号：８８、配列番号：９６、配列番号：１０４、および配列番号：１１２から成る群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一なアミノ酸配列である重鎖可変領域を含む被験抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、配列番号：８、配列番号：１６、配列番号：２４、配列番号：３２、配列番号：４０、配列番号：４８、配列番号：５６、配列番号：６４、配列番号：７２、配列番号：８０、配列番号：８８、配列番号：９６、配列番号：１０４、および配列番号：１１２から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む被験抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
【０４７９】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、次の組み合わせ：すなわち配列番号：１、配列番号：２、および配列番号：３；配列番号：９、配列番号：１０、および配列番号：１１；配列番号：１７、配列番号：１８、および配列番号：１９；配列番号：２５、配列番号：２６、および配列番号：２７；配列番号：３３、配列番号：３４、および配列番号：３５；配列番号：４１、配列番号：４２、および配列番号：４３；配列番号：４９、配列番号：５０、および配列番号：５１；配列番号：５７、配列番号：５８、および配列番号：５９；配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２；配列番号：６５、配列番号：６６、および配列番号：６７；配列番号：７３、配列番号：７４、および配列番号：７５；配列番号：８１、配列番号：８２、および配列番号：８３；配列番号：８９、配列番号：９０、および配列番号：９１；配列番号：９７、配列番号：９８、および配列番号：９９；または配列番号：１０５（配列番号）：１０６、および配列番号：１０７のうちの１つにおいて、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む被験抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、次の組み合わせ：すなわち配列番号：４、配列番号：５、および配列番号：６；配列番号：１２、配列番号：１３、および配列番号：１４；配列番号：２０、配列番号：２１、および配列番号：２２；配列番号：２８、配列番号：２９、および配列番号：３０；配列番号：３６、配列番号：３７、および配列番号：３８；配列番号：４４、配列番号：４５、および配列番号：４６；配列番号：５２、配列番号：５３、および配列番号：５４；配列番号：６０、配列番号：６１、および配列番号：６２；配列番号：６８、配列番号：６９、および配列番号：７０；配列番号：７６、配列番号：７７、および配列番号：７８；配列番号：８４、配列番号：８５、および配列番号：８６；配列番号：９２、配列番号：９３、および配列番号：９４；配列番号：１００、配列番号：１０１、および配列番号：１０２；または配列番号：１０８、配列番号：１０９、および配列番号：１１０のうちの１つにおいて、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む被験抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、本開示の核酸分子は、軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含む被験抗Ｃ１ｓ抗体をコードする。
【０４８２】
被験抗体をコードする核酸分子は、意図した標的細胞（例えば、コードされた抗体を合成するように遺伝子組換えされている細胞）においてヌクレオチド配列の発現を可能にするプロモーターおよびエンハンサーのような１つ以上の制御エレメントに作動可能に連結され得る。
【０４８３】
適当なプロモーターエレメントおよびエンハンサーエレメントは、当該技術分野で公知である。原核生物宿主細胞で使用するのに適するプロモーターとしては；バクテリオファージＴ７  ＲＮＡポリメラーゼプロモーター；Ｔ３プロモーター；Ｔ５プロモーター；ラムダＰプロモーター；ｔｒｐプロモーター；ｌａｃオペロンプロモーター；ハイブリッドプロモーター、例えば、ｌａｃ／ｔａｃハイブリッドプロモーター、ｔａｃ／ｔｒｃハイブリッドプロモーター、ｔｒｐ／ｌａｃプロモーター、Ｔ７／ｌａｃプロモーター；ｔｒｃプロモーター；ｔａｃプロモーターなど；ｇｐｔプロモーター；ａｒａＢＡＤプロモーター；ｉｎ  ｖｉｖｏ  制御プロモーター、例えばｓｓａＧ  プロモーターまたは関連のプロモーター（例えばＵ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ２００４０１３１６３７を参照されたい）、ｐａｇＣ  プロモーター  （ＰｕｌｋｋｉｎｅｎおよびＭｉｌｌｅｒ，  Ｊ．  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．，  １９９１：  １７３（１）：  ８６−９３；  Ａｌｐｕｃｈｅ−Ａｒａｎｄａ  ら，  ＰＮＡＳ，  １９９２；  ８９（２１）：  １００７９−８３）、  ｎｉｒＢプロモーター（Ｈａｒｂｏｒｎｅ  ら  （１９９２）Ｍｏｌ．  Ｍｉｃｒｏ．  ６：２８０５−２８１３）など（例えばＤｕｎｓｔａｎ  ら  （１９９９）Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｉｍｍｕｎ．  ６７：５１３３−５１４１；  ＭｃＫｅｌｖｉｅ  ら  （２００４）Ｖａｃｃｉｎｅ  ２２：３２４３−３２５５；およびＣｈａｔｆｉｅｌｄ  ら（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １０：８８８−８９２）；シグマ７０プロモーター、例えばコンセンサスシグマ７０プロモーター  （例えばＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏｓ．  ＡＸ７９８９８０，  ＡＸ７９８９６１、およびＡＸ７９８１８３を参照されたい）；定常相プロモーター、例えばｄｐｓプロモーター、ｓｐｖプロモーターなど；病原性ｉｓｌａｎｄ  ＳＰＩ−２（例えばＷＯ９６／１７９５１を参照されたい）由来のプロモーター；ａｃｔＡプロモーター（例えばＳｈｅｔｒｏｎ−Ｒａｍａ  ら（２００２）Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｉｍｍｕｎ．  ７０：１０８７−１０９６を参照されたい）；ｒｐｓＭプロモーター（例えばＶａｌｄｉｖｉａ  ａｎｄ  Ｆａｌｋｏｗ（１９９６）．  Ｍｏｌ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  ２２：３６７を参照されたい）；ｔｅｔプロモーター（例えばＨｉｌｌｅｎ，Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｉｓｓｍａｎｎ，  Ａ．  （１９８９）Ｉｎ  Ｓａｅｎｇｅｒ，Ｗ．およびＨｅｉｎｅｍａｎｎ，  Ｕ．（ｅｄｓ），  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．  Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  ＵＫ，  Ｖｏｌ．  １０，  ｐｐ．  １４３−１６２を参照されたい）；ＳＰ６プロモーター（例えばＭｅｌｔｏｎ  ら（１９８４）Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １２：７０３５を参照されたい）などが挙げられるが、それらに限定されない。大腸菌のような原核生物で使用する適当な強力なプロモーターとしてはＴｒｃ、Ｔａｃ、Ｔ５、Ｔ７およびＰλが挙げられるが、それらに限定されない。細菌宿主細胞で使用するためのオペレーターの非限定的な��としては、ラクトースプロモーターオペレーター（ＬａｃＩリプレッサータンパク質は、乳糖と接触すると立体配座を変え、それによってＬａｃＩリプレッサータンパク質がオペレーターを結合するのを防止する）、トリプトファンプロモーターオペレーター（トリプトファンと複合体を形成すると、ＴｒｐＲリプレッサータンパク質はオペレーターを結合する立体配座を有する；トリプトファンが存在していない場合、ＴｒｐＲリプレッサータンパク質は、オペレーターを結合しない立体配座を有する）、およびｔａｃプロモーターオペレーター（例えばｄｅＢｏｅｒ  ら（１９８３）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ８０：２１−２５を参照されたい）が挙げられる。
【０４８４】
いくつかの実施形態では、例えば、酵母菌での発現のために、適当なプロモーターは、構成的プロモーター、例えばＡＤＨ１プロモーター、ＰＧＫ１プロモーター、ＥＮＯプロモーター、ＰＹＫ１プロモーターなど；または調節可能なプロモーター、例えばＧＡＬ１プロモーター、ＧＡＬ１０プロモーター、ＡＤＨ２プロモーター、ＰＨＯ５プロモーター、ＣＵＰ１プロモーター、ＧＡＬ７プロモーター、ＭＥＴ２５プロモーター、ＭＥＴ３プロモーター、ＣＹＣ１プロモーター、ＨＩＳ３プロモーター、ＡＤＨ１プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＧＡＰＤＨプロモーター、ＡＤＣ１プロモーター、ＴＲＰ１プロモーター、ＵＲＡ３プロモーター、ＬＥＵ２プロモーター、ＥＮＯプロモーター、ＴＰ１プロモーター、およびＡＯＸ１（例えばピキア属で使用するため）である。
【０４８５】
真核細胞での発現のために、適当なプロモーターとしては、軽鎖および／または重鎖免疫グロブリン遺伝子プロモーターおよびエンハンサーエレメント；サイトメガロウイルス前初期プロモーター；単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター；初期および後期ＳＶ４０プロモーター；レトロウイルス由来末端長反復配列に存在するプロモーター；マウスメタロチオネイン−Ｉプロモーター；および様々な当該技術分野で公知の組織特異的プロモーターが挙げられるが、それらに限定されない。
【０４８６】
適当なベクターおよびプロモーターの選択は、当業者のレベルでは公知である。
【０４８７】
被験抗体をコードする核酸分子は、発現ベクターおよび／またはクローニングベクター中に存在することができる。本開示は、組換えベクターを提供し、それは、クローニングベクター中に被験抗体をコードする核酸分子を含む。本開示は、組換え分子も提供し、前記分子は、コードされた抗体の発現を保証する発現ベクターにおいて適当な調節配列（１種又は複数種）に作動可能に連結された被験抗体をコードする核酸分子を含む。被験抗体が２つの分離ポリペプチドを含む場合、前記２つのポリペプチドをコードする核酸分子は、同じかまたは別々のベクターでクローンされて、１つ以上の組換え分子を形成することができる。組換え分子は、選択可能な標識、複製起点、そして、組換え分子の複製および／または維持を提供する他の特徴を含むことができる。
【０４８８】
多数の適当なベクターおよびプロモーターは当該技術分野で公知であり；その多くは被験組換え分子を生成させるために市販されている。例として次のベクターを提示する。細菌：ｐＢｓ、ファージスクリプト（Ｐｈａｇｅｓｃｒｉｐｔ）、ＰｓｉＸ１７４、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＳＫ、ｐＢｓ  ＫＳ、ｐＮＨ８ａ、ｐＮＨ１６ａ、ｐＮＨ１８ａ、ｐＮＨ４６ａ（米国カリフォルニア州ラホーヤにあるＳｔｒａｔａｇｅｎｅ）；ｐＴｒｃ９９Ａ、ｐＫＫ２２３−３、ｐＫＫ２３３−３、ｐＤＲ５４０、およびｐＲＩＴ５（スウェーデン国ウプサラにあるＰｈａｒｍａｃｉａ）。真核生物：ｐＷＬｎｅｏ、ｐＳＶ２ｃａｔ、ｐＯＧ４４、ＰＸＲ１、ｐＳＧ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ、およびｐＳＶＬ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。
【０４８９】
発現ベクターは、一般的に、異種タンパク質をコードする核酸配列の挿入を提供するために、プロモーター配列の近くに配置された便利な制限酵素認識部位を有する。発現宿主で作動可能な選択標識を存在させることができる。適当な発現ベクターとしては、ウィルスベクターが挙げられるが、それらに限定されない。ウィルスベクターの例としては：ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；アデノウイルス（例えばＬｉ  ら，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ３５：２５４３  ２５４９，  １９９４；  Ｂｏｒｒａｓ  ら，  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ６：５１５  ５２４，  １９９９；  Ｌｉ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄｓｏｎ，  ＰＮＡＳ  ９２：７７００  ７７０４，  １９９５；  Ｓａｋａｍｏｔｏ  ら，  Ｈ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ５：１０８８  １０９７，  １９９９；  ＷＯ  ９４／１２６４９，  ＷＯ  ９３／０３７６９；  ＷＯ  ９３／１９１９１；  ＷＯ  ９４／２８９３８；  ＷＯ  ９５／１１９８４  ａｎｄ  ＷＯ  ９５／００６５５を参照されたい）；アデノ随伴ウイルス（例えば、Ａｌｉ  ら，  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ９：８１  ８６，  １９９８，  Ｆｌａｎｎｅｒｙ  ら，  ＰＮＡＳ  ９４：６９１６  ６９２１，  １９９７；  Ｂｅｎｎｅｔｔ  ら，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ３８：２８５７  ２８６３，  １９９７；  Ｊｏｍａｒｙ  ら，  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ４：６８３  ６９０，  １９９７，  Ｒｏｌｌｉｎｇ  ら，  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  １０：６４１  ６４８，  １９９９；  Ａｌｉ  ら，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  ５：５９１  ５９４，  １９９６；  Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｉｎ  ＷＯ  ９３／０９２３９，  Ｓａｍｕｌｓｋｉ  ら，  Ｊ．  Ｖｉｒ．  （１９８９）６３：３８２２  ３８２８；  Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ  ら，  Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）１６６：１５４−１６５；およびＦｌｏｔｔｅ  ら，  ＰＮＡＳ（１９９３）９０：１０６１３−１０６１７を参照されたい）；ＳＶ４０；単純ヘルペスウイルス；レトロウイルスベクター（例えば、ネズミ白血病ウイルス（Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｖｉｒｕｓ）、脾臓壊死ウイルス、およびレトロウイルス由来ベクター、例えばニワトリ肉腫ウイルス、ハーヴェイ肉腫ウイルス、ニワトリ白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えばＭｉｙｏｓｈｉ  ら，  ＰＮＡＳ  ９４：１０３１９  ２３，  １９９７；  Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ら，  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７３：７８１２  ７８１６，  １９９９を参照されたい）、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳癌ウイルス）などをベースとするウイルスが挙げられるが、それらに限定されない。
【０４９０】
上記したように、被験核酸分子は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、被験核酸分子は、抗体ＩＰＮ−Ｍ１、抗体ＩＰＮ−Ｍ２、抗体ＩＰＮ−Ｍ３、抗体ＩＰＮ−Ｍ８、抗体ＩＰＮ−Ｍ９、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９、および抗体ＩＰＮ−Ｍ３３から成る群より選択される被験抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、被験核酸分子は、被験抗体の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＣＤＲコード化配列にはＦＲコード化ヌクレオチド配列が点在している。いくつかの実施形態では、ＦＲコード化ヌクレオチド配列は、ヒトＦＲ−コード化ヌクレオチド配列である。
宿主細胞
【０４９１】
本開示は、被験核酸分子で遺伝子的に修飾された単離された遺伝子組換え宿主細胞（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞）を提供する。いくつかの実施形態では、被験単離遺伝子組換え宿主細胞は、被験抗体を産生することができる。そのような細胞は、組換え細胞と呼ばれる。組換え細胞は、被験抗体をコードする組換え分子を含む。
【０４９２】
適当な宿主細胞としては、真核生物宿主細胞、例えば哺乳動物細胞、昆虫宿主細胞、酵母菌；および原核細胞、例えば細菌細胞が挙げられる。宿主細胞への被験核酸の導入は、例えば、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥデキストラン媒介トランスフェクション、リポソーム媒介トランスフェクション、電気穿孔法、または他の公知の方法によって達成できる。
【０４９３】
適当な哺乳動物細胞としては、一次細胞および不死化細胞系が挙げられる。適当な哺乳動物細胞系としては、ヒト細胞系、人間以外の霊長類細胞系、げっし類（例えば、マウス、ラット）細胞系などが挙げられる。適当な哺乳動物細胞系は、ＨｅＬａ細胞（例えば、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）Ｎｏ．  ＣＣＬ−２）、ＣＨＯ細胞（例えば、ＡＴＣＣ  Ｎｏｓ．  ＣＲＬ９６１８，  ＣＣＬ６１，  ＣＲＬ９０９６）、２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５７３）、ベロ細胞、アメリカ国立衛生研究所３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１６５８）、Ｈｕｈ−７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎生腎（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞などが挙げられるが、それらに限定されない。場合によっては、細胞はＨＥＫ細胞である。場合によっては、細胞は、ＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−６１）、ＣＨＯ−Ｍ細胞、ＣＨＯ−ＤＧ４４細胞（ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−３３５６）などである。いくつかの実施形態では、宿主細胞はＣＯＳ細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は２９３の細胞である。いくつかの実施形態では、宿主細胞はＣＨＯ細胞である。
【０４９４】
適当な酵母菌は、ピキアパストリス（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ピキアフィンランディカ（Ｐｉｃｈｉａ  ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ）、ピキアトレハロフィラ（Ｐｉｃｈｉａ  ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ）、ピキアコクラメ（Ｐｉｃｈｉａ  ｋｏｃｌａｍａｅ）、ピキアメンブラネファシエンス（Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）、ピキアオプンチエ（Ｐｉｃｈｉａ  ｏｐｕｎｔｉａｅ）、ピキアテルモトレランス（Ｐｉｃｈｉａ  ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ）、ピキアサリクタリア（Ｐｉｃｈｉａ  ｓａｌｉｃｔａｒｉａ）、ピキアグエルクウム（Ｐｉｃｈｉａ  ｇｕｅｒｃｕｕｍ）、ピキアピエペリ（Ｐｉｃｈｉａ  ｐｉｊｐｅｒｉ）、ピキアスチプティス（Ｐｉｃｈｉａ  ｓｔｉｐｔｉｓ）、ピキアメタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、ピチア属種（Ｐｉｃｈｉａ    ｓｐ．）、サッカロミセスセレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サッカロミセス属種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）、ハンゼヌラポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、クライベロミセス属種（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）、クライベロミセスラクチス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｌａｃｔｉｓ）、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルスニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルスニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルスオリゼ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、トリコデルマレーゼイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｒｅｅｓｅｉ）、クリソスポリウムルックノウエンス（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、フザリウム属種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐ．）、フザリウムグラミネウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｇｒａｍｉｎｅｕｍ）、フザリウムベネナツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｎｅｎａｔｕｍ）、ニューロスポラクラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ  ｃｒａｓｓａ）、クラミドモナスレインハルトチイ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ  ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉ）などが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、宿主細胞はサッカロミセスである。いくつかの実施形態では、宿主細胞はピキアである。
【０４９５】
適当な原核生物細胞は、大腸菌、バチルス属（例えば、Ｂ．  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、および乳酸杆菌属などの種々の研究室菌株のうちのいずれかが挙げられるが、それらに限定されない。例えばＣａｒｒｉｅｒ  ら．（１９９２）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８：１１７６−１１８１；  Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ６，４４７，７８４；  および  Ｓｉｚｅｍｏｒｅ  ら．（１９９５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０：２９９−３０２を参照されたい。典型的には、研究室菌株は、非病原性のものである。いくつかの実施形態では、宿主細胞は大腸菌である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は枯草菌である。
医薬組成物
【０４９６】
本開示は、被験抗体を含む医薬組成物を含む組成物を提供する。一般的に、医薬組成物は、本明細書では、有効量の被験抗体を含む製剤とも呼ばれる。「有効量」とは、所望の結果をもたらすのに十分な用量、例えば、補体媒介疾患または障害と関連のある有害症状の減少、補体媒介疾患または障害の症状の改善、補体媒介疾患または障害の進行の緩徐化をもたらすのに十分な用量を意味している。一般的に、対照と比較した場合に、所望の結果は、少なくとも補体媒介疾患または障害の症状の減少である。いくつかの実施形態では、被験抗体は、抗体が血液脳関門を通過できるように処方されかつ／または修飾される。いくつかの実施形態では、被験抗体は、血液脳関門を回避するような方法で送達される。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、血液脳関門の通過を容易にする薬剤と一緒に処方される。いくつかの実施形態では、被験抗体は、血液脳関門の通過を促進する化合物に対して、直接にまたはリンカーを介して、融合される。
製剤
【０４９７】
被験方法では、被験抗体は、所望の治療効果または診断効果を得ることができる任意の簡便な手段を使用して、宿主に投与することができる。而して、薬剤は、治療的投与のために種々の製剤に組み込むことができる。とりわけ、被験抗体は、適当な薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって、医薬組成物に処方することができ、また、固体、半固体、液体またはガス形態、例えば錠剤、カプセル、粉、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入剤、およびエアロゾル剤で調製物に処方することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、被験抗体および薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０４９８】
製薬剤形では、被験抗体は、それらの薬学的に許容される塩類の形態で投与することができるか、または、単独で、もしくは他の薬学的に有効な化合物と適当に関連させて、ならびに組み合わせて、使用することもできる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、決して限定ではない。
【０４９９】
経口調製物のために、被験抗体は、単独で、または、錠剤、散剤、顆粒剤、またはカプセル剤を製造するための適当な添加剤、例えば、従来の添加剤、例えば乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプンまたは馬鈴薯澱粉；結合剤、例えば結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチン；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯澱粉、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムで；潤滑剤、例えば滑石またはステアリン酸マグネシウム；所望ならば、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、および香味物質と組み合わせて使用することができる。
【０５００】
被験抗体は、水性溶媒または非水溶媒中に、例えば植物油または他の類似のオイル、プロピレングリコール、合成脂肪酸グリセリド、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル、より高級な脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコール中に；所望ならば、従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張性薬剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤と一緒に、前記抗体を、溶解、懸濁、または乳化させることによって、注射用の調製物に処方することができる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、固定油が挙げられる。静脈内用のビヒクルとしては、流体及び栄養補充物、電解質補充物（例えばデキストロース加リンゲル液をベースとしたもの）などが挙げられる。さらに、本開示の医薬組成物は、医薬組成物の使用目的に応じて、ドーパミンまたは精神薬理学的薬物のような更なる薬剤を含むことができる。
【０５０１】
被験抗体を含む医薬組成物は、所望の純度を有する被験抗体を、任意の生理学的に許容される担体、他の賦形剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、および／または等張化剤と混合することによって調製される。許容可能な担体、他の賦形剤、および／または安定剤は、用いられる用量および濃度においてレシピエントに非毒性であり、例えば緩衝剤、例えばホスフェート、シトレート、および他の有機酸；アスコルビン酸、グルタチオン、システイン、メチオニン、およびクエン酸を含む抗酸化物質；防腐剤（例えばエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロル−ｍ−クレゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、またはその組み合わせ）；アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、オルニチン、リシン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、イソロイシン、ロイシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、セリン、プロリン、およびそれらの組み合わせ；単糖類、二糖類、および他の炭水化物；低分子量（約１０未満の残基）ポリペプチド；タンパク質、例えばゼラチンまたは血清アルブミン；ＥＤＴＡのようなキレート剤；糖、例えばトレハロース、スクロース、乳糖、グルコース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、グルコサミン、Ｎ−メチルグルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸；および／または非イオン性界面活性剤、例えばトウィーン、Ｂｒｉｊプルロニックス（ポリオキシエチレンアルキルエーテル）、トリトン−Ｘ、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。
【０５０２】
医薬組成物は、液体形態、凍結乾燥形態、または凍結乾燥形態から再構成された液体形態であることができ、前記凍結乾燥調製物は、投与前に無菌液で再構成しなければならない。凍結乾燥された組成物を再構成するための標準的な手順は、ある体積の純水（典型的には凍結乾燥中に除かれた量に等しい）を加えることであるが；抗菌剤を含む溶液を、非経口投与用医薬組成物の製造に使用することができる；Ｃｈｅｎ（１９９２）Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ  １８，  １３１１−５４も参照されたい。
【０５０３】
被験医薬組成物における例示の抗体濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬであり得る。
【０５０４】
抗体の水性製剤は、例えばｐＨ約４．０〜約７．０、約５．０〜約６．０、または約５．５のｐＨ緩衝液中で調製することができる。この範囲内のｐＨに適する緩衝剤の例としては、ホスフェート−、ヒスチジン−、シトレート−、スクシネート−、アセテート−緩衝剤および他の有機酸緩衝剤が挙げられる。緩衝剤濃度は、例えば緩衝剤と、製剤の所望の張性に応じて、約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、または約５ｍＭ〜約５０ｍＭであり得る。
【０５０５】
等張化剤を抗体製剤に含有させて製剤の張性を調節することができる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、およびアミノ酸、糖、ならびにそれらの組み合わせの群からの任意の成分が挙げられる。いくつかの実施形態では、水性製剤は、等張性であるが、高張液または低張液が適当であり得る。用語「等張性」とは、比較した他の溶液、例えば生理食塩水または血清と同じ張性を有する溶液を意味している。等張化剤は、約５ｍＭ〜約３５０ｍＭ、例えば１００ｍＭ〜３５０ｎＭの量で使用することができる。
【０５０６】
界面活性剤は、処方された抗体の凝集を低下させ、かつ／または製剤における微粒子物の形成を最少化し、かつ／または吸着を減らすために、抗体製剤に加えることもできる。例示の界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ，  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）が挙げられる。適当なポリオキシエチレンソルビタン−脂肪酸エステルの例は、ポリソルベート２０、（Ｔｗｅｅｎ  ２０という商標で市販されている）およびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０という商標で市販されている）である。適当なポリエチレン−ポリプロピレンコポリマーの例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８またはＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（商標）の名称で市販されているものである。適当なポリオキシエチレンアルキルエーテルの例は、Ｂｒｉｊ（商標）で市販されている。界面活性剤の例示の濃度は、約０．００１％〜約１％ｗ／ｖであり得る。
【０５０７】
リオプロテクタントは、凍結乾燥プロセス中の不安定条件に対して不安定な活性成分（例えばタンパク質）を保護するために、加えることもできる。例えば、公知のリオプロテクタントとしては、糖（グルコースおよびスクロースを含む）；ポリオール（マンニトール、ソルビトール、およびグリセロールを含む）；およびアミノ酸（アラニン、グリシン、およびグルタミン酸を含む）が挙げられる。リオプロテクタントは、約１０ｍＭ〜５００ｎＭの量で含まれ得る。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、被験製剤は、被験抗体と、上記薬剤（例えば界面活性剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤）の１種以上とを含み、そして１種以上の防腐剤、例えばエタノール、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クロロ−ｍ−クレゾール、メチルまたはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの組み合わせを実質的に含んでいない。他の実施形態では、防腐剤は、例えば約０．００１〜約２％（ｗ／ｖ）濃度で、製剤中に含まれる。
【０５０９】
例えば、被験製剤は、非経口投与に適する液体製剤または凍結乾燥製剤であることができ、そして：約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの被験抗体；約０．００１％〜約１％の少なくとも１種の界面活性剤；約１ｍＭ〜約１００ｍＭの緩衝剤；任意に、約１０ｍＭ〜約５００ｍＭの安定剤；および約５ｍＭ〜約３０５ｍＭの等張化剤を含むことができ、そして約４．０〜約７．０のｐＨを有する。
【０５１０】
別の例として、被験非経口製剤は：約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０４％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含む液体製剤または凍結乾燥製剤であり、そして５．５のｐＨを有する。
【０５１１】
別の例として、被験非経口製剤は：１）１５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０４％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含む凍結乾燥製剤を含み；そして５．５のｐＨを有する；または２）７５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０４％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含む凍結乾燥製剤を含み；そして５．５のｐＨを有する；または３）７５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのスクロースを含む凍結乾燥製剤を含み；そして５．５のｐＨを有する；または４）７５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０４％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含む凍結乾燥製剤を含み；そして５．５のｐＨを有する；または５）７５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含む凍結乾燥製剤を含み；そして５．５のｐＨを有する。
【０５１２】
別の例として、被験非経口製剤は：１）７．５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；１２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０  １２５ｍＭのスクロースを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または２）３７．５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；１０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または３）３７．５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０１％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；１０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および１２５ｍＭのスクロースを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または４）３７．５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；１０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および１２５ｍＭのトレハロースを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または５）３７．５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０１％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；１０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および１２５ｍＭのトレハロースを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または６）５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または７）７５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのマンニトールを含む液体製剤であり；そして   ５．５のｐＨを有する；または８）７５ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬヒスチジン；および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または９）１５０ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのトレハロースを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または１０）       １５０ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および２５０ｍＭのマンニトールを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または１１）１５０ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０２％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および１４０ｍＭの塩化ナトリウムを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する；または１２）１０ｍｇ／ｍＬの被験抗体；０．０１％（ｗ／ｖ）のトウィーン２０；２０ｍＭのＬ−ヒスチジン；および４０ｍＭの塩化ナトリウムを含む液体製剤であり；そして５．５のｐＨを有する。
【０５１３】
被験抗体は、吸入によって投与されるエアロゾル製剤で利用することができる。被験抗体は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような加圧された許容し得る噴射剤に処方することができる。鼻内噴霧製剤のようなエアロゾル製剤は、保存剤および等張剤と一緒に活性剤の精製された水溶液または他の溶液を含む。前記製剤は、鼻粘膜と適合性のｐＨおよび等張状態に調整される。
【０５１４】
さらに、被験抗体は、乳化塩基または水溶性塩基のような種々の塩基と混合することによって坐剤にすることができる。被験抗体は、坐剤によって直腸に投与することができる。坐剤は、例えば体温で溶解し、室温で固化される、カカオ脂、カーボワックス、およびポリエチレングリコールのようなビヒクルを含むことができる。
【０５１５】
例えばシロップ、エリキシル、および懸濁液のような経口投与または直腸投与のための単位投与量形態（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を提供することができ、投与量単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）のそれぞれは、例えば茶さじ一杯、大さじ一杯、錠剤、または坐剤は、所定量の組成物を含む。同様に、注射又は静脈内投与のための単位投与量形態は、無菌水中溶液、通常生理食塩溶液中溶液または別の薬学的に許容される担体中溶液として、組成物中に本発明の被験抗体を含むことができる。
【０５１６】
「単位投与量形態」とは、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物の被験体のための一体的投与量として適する物理的に個々の単位を指しており、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体、またはビヒクルと組み合わせて、所望の効果を生じさせるのに十分な量で計算された、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の所定量を含む。被験抗体に関する仕様は、使用される特有の抗体および達成される効果、そして宿主での各抗体と関連のある薬理学によって決めることができる。
【０５１７】
他の投与形態も、本開示の方法と一緒に使用される。例えば、被験抗体は、坐剤で、場合によっては、エアロゾルおよび鼻腔内用組成物で処方することができる。坐剤の場合、ビヒクル組成物は、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドのような従来のバインダーまたは担体を含む。そのような坐剤は、活性成分を約０．５％〜約１０％（ｗ／ｗ）、例えば約１％〜約２％の範囲で含有する混合物から形成することができる。
【０５１８】
鼻腔内用製剤は、鼻粘膜を刺激せず、また繊毛機能も有意に阻害しないビヒクルを通常含む。希釈剤、例えば水、生理的食塩水、または他の公知の物質を使用することができる。鼻腔内用製剤は、防腐剤、例えばクロロブタノールおよび塩化ベンズアルコニウムも含有し得るが、それらに限定されない。界面活性剤は、鼻粘膜による被験抗体の吸収を増強させるために存在させることができる。
【０５１９】
被験抗体は、注射可能な製剤として投与することができる。典型的には、注射可能な組成物は、溶液（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）または懸濁液として調製され；注射前に液状ビヒクル中溶液または液状ビヒクル中懸濁液にするのに適する固体形態も調製され得る。その調製物は、乳化させることもでき、または、リポソームビヒクル中にカプセル封入された抗体であることもできる。
【０５２０】
適切な賦形剤は、例えば、水、生理的食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、ならびにそれらの組み合わせである。さらに、必要に応じて、ビヒクルは、半量未満の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含むことができる。そのような剤形を調製する実際の方法は、公知であるか、または、当業者にとっては明らかである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，  １７版，１９８５を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれにしても、治療を受けている被験体において所望の状態を達成するのに十分な量の被験抗体を含む。
【０５２１】
薬学的に許容される賦形剤、例えばビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤は、容易に入手できる。さらに、薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤などは、容易に入手できる。
【０５２２】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、放出制御製剤で処方される。持続放出性調製物は、当該技術分野で公知の方法を使用して調製することができる。持続放出性調製物の適当な例としては、マトリックスが造形品の形態である、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられる。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、Ｌ−グルタミン酸とエチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、ヒドロゲル、ポリ乳酸、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。生物活性の起こり得る損失と、持続放出性調製物に含まれる抗体の免疫原性の起こり得る変化は、適当な添加剤を用いることによって、含水量を制御することによって、そして特定の高分子マトリックス組成物を開発することによって、防止することができる。
【０５２３】
本開示の範囲内にある放出制御（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、複数の徐放性剤形のうちのいずれか１つを意味するものと考えることができる。本開示の目的のために、次の用語は、放出制御と実質的に同等であると考えることができる：連続放出（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｒｅｌｅａｓｅ）、放出制御、遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、デポー（ｄｅｐｏｔ）、徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、緩徐な放出（ｇｒａｄｕａｌ  ｒｅｌｅａｓｅ）、即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）、長期放出（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｒｅｌｅａｓｅ）、プログラムされた放出（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、比例放出（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）、遅延性放出（ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、レポジトリー（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）、遅滞（ｒｅｔａｒｄ）、スロー放出（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）、間隔をあけての放出（ｓｐａｃｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、長時間放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、タイムコート（ｔｉｍｅ  ｃｏａｔ）、時限放出（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、遅効性作用（ｄｅｌａｙｅｄ  ａｃｔｉｏｎ）、長期作用（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ａｃｔｉｏｎ）、多層時間作用（ｌａｙｅｒｅｄ−ｔｉｍｅ  ａｃｔｉｏｎ）、長時間作用性（ｌｏｎｇ  ａｃｔｉｎｇ）、延長作用（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｃｔｉｏｎ）、反復作用（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｃｔｉｏｎ）、スローアクティング（ｓｌｏｗｉｎｇ  ａｃｔｉｎｇ）、持続作用（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｃｔｉｏｎ）、および持続作用投薬。これらの用語に関する更なる考察は、Ｌｅｓｃｚｅｋ  Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ，  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  １９８７  （ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．）に見られる。
【０５２４】
様々な放出制御技術は、非常に広範な薬物剤形を網羅している。放出制御技術としては、物理システムおよび化学システムが挙げられるが、それらに限定されない。
【０５２５】
物理システムとしては、速度制御膜を有する貯蔵庫システム、例えばマイクロカプセル化、マクロカプセル化、および膜システム；速度制御膜によらない貯蔵庫システム、例えば中空繊維、超微多孔性三酢酸セルロース、および多孔性ポリマー基質および発泡体；モノリシックシステム、例えば非多孔性マトリックス、ポリマーマトリックス、またはエラストマーマトリックスに物理的に溶解されたモノリシックシステム（例えば非浸食性、浸食性、環境因子移入性、および分解性）、および非多孔性マトリックス、ポリマーマトリックス、またはエラストマーマトリックスに物理的に分散された物質（例えば、非浸食性、浸食性、環境因子移入性、および分解性）；ラミネート構造、例えば外部の制御層と化学的に同じかまたは異なる貯蔵庫層；および他の物理的方法、例えば浸透圧ポンプ、またはイオン交換樹脂への吸着が挙げられるが、それらに限定されない。
【０５２６】
化学システムとしては、ポリマーマトリックスの化学浸食（例えば不均一浸食、または均一浸食）またはポリマーマトリックスの生物学的浸食（例えば、不均一浸食、または均一浸食）が挙げられるが、それらに限定されない。放出制御用システムのカテゴリーに関する更なる考察は、Ａｇｉｓ  Ｆ．  Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ，  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ      Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９８０（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．）に見られる。
【０５２７】
複数の放出制御薬剤が経口投与用に開発されている。これらのものとしては、浸透圧制御胃腸送達システム；流体力学圧制御胃腸送達シシテム；微多孔性膜浸透制御胃腸送達デバイスを含む膜浸透制御胃腸送達システム；胃液耐性腸標的放出制御胃腸送達デバイス；ゲル拡散制御胃腸送達システム；またはカチオン性およびアニオン性薬剤を含むイオン交換制御胃腸送達システムが挙げられるが、それらに限定されない。放出制御薬物送達システムに関する更なる情報は、Ｙｉｅ  Ｗ．  Ｃｈｉｅｎ，  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  １９９２（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．）に見られる。
投与量
【０５２８】
適当な投与量は、様々な臨床因子に基づいて、主治医または他の有資格の医療関係者によって、決定され得る。医療技術では公知であるように、任意の１人の患者についての投与量は、多くの因子によって、例えば、患者の身体サイズ、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、患者の性別、時間、および投与経路、健康状態、および同時に投与される他の薬物によって決まる。被験抗体は、一用量あたり、１ｎｇ／ｋｇ体重および２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与することができるが；特に上記因子を考慮すると、この例示の範囲を下回ったりまたは上回ったりすることが想定される。療法が持続点滴である場合、１分間あたり１キログラムの体重につき１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇであることもできる。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、被験抗Ｃ１ｓ抗体の用量は、０．００１μｇ〜１０００μｇであるが；特に上記因子を考慮すると、この例示の範囲を下回ったりまたは上回ったりすることが想定される。いくつかの実施形態では、投与量は、例えば、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇなど）体重の範囲であり得る。例えば、投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得るか、または１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内、もしくは少なくとも１ｍｇ／ｋｇであり得る。上記範囲における中間の用量も本発明の範囲内であることが意図される。
【０５３０】
個体には、前記用量を、毎日、隔日で、毎週、または実証的分析によって決定された他の任意のスケジュールに従って、投与することができる。例示の治療は、長期にわたって、例えば少なくとも６ヵ月にわたって、複数の投与量で投与することを必要とする。更なる例示の治療計画は、２週間毎に１回、１か月に１回、または３〜６ヵ月毎に１回投与することを必要とする。例示の投与計画は、連続日で１〜１０ｍｇ／ｋｇまたは１５ｍｇ／ｋｇ、隔日で３０ｍｇ／ｋｇ、または毎週６０ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの方法では、異なる結合特異性を有する２種以上のモノクローナル抗体を、同時に投与し、その場合、各抗体の投与量は、示した範囲内にある。経過は、定期的評価によってモニターすることができる。
【０５３１】
投与量レベルおよび投与計画は、特定の抗体、症状の重症度、および副作用に対する被験体の感受性の関数として変化し得ることは当業者には容易に理解される。所定の化合物の好ましい投与量および投与計画は、様々な手段により、当業者によって、容易に決定できる。
投与経路
【０５３２】
被験抗体は、生体内および生体外での方法ならびに全身の投与経路および局所的な投与経路を含む、薬物送達に適する任意の利用可能な方法および経路を使用して、個体に投与する。
【０５３３】
従来の投与経路および薬学的に許容される投与経路としては、鼻腔内、筋肉内、気管内、鞘内、頭蓋内、皮下、皮内、局所、静脈内、腹腔内、動脈内（例えば、頸動脈を介して）、脊髄または脳への送達、直腸、鼻、経口、そして他の腸内および非経口の投与経路が挙げられる。投与経路は、抗体および／または所望の効果に従って、所望ならば、組み合わせるかまたは調整することができる。被験抗体組成物は、１回用量または複数用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は経口投与される。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は、吸入経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は、鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は局所投与される。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は、頭蓋内に投与される。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は静脈内投与される。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は、くも膜下腔内に投与される。いくつかの実施形態では、被験抗体組成物は、皮下投与される。
【０５３４】
本開示の抗体は、全身経路または局所経路を含む、従来の薬物を送達するのに適する任意の利用可能な従来の方法および経路を使用して、宿主に投与することができる。一般的に、本発明で企図される投与経路としては、腸内経路、非経口経路、または吸入経路が挙げることができるが、必ずしもそれらに限定されない。
【０５３５】
吸入経路以外の非経口投与経路としては、局所、経皮的、皮下、筋肉内、眼窩内、包内、脊椎内、胸骨内、鞘内、および静脈内の経路、すなわち、消化管を通す以外の任意の投与経路が挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。非経口投与は、被験抗体の全身送達または局所送達を達成するために行うことができる。全身送達が望まれる場合、投与は、典型的には、薬学的調製物の侵襲性または全身吸収性の局所投与または粘膜投与を伴う。
【０５３６】
被験抗体は、腸内投与によって被験体に送達することもできる。腸内投与経路としては、経口および直腸（例えば、坐剤を使用する）送達が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
【０５３７】
治療とは、宿主を苦しめる病理学的状態に関連する症状が少なくとも寛解することを意味し、この場合、寛解は広義の意味で使用され、例えば補体媒介疾患または障害のような治療される病理学的状態に関連するパラメータの大きさ、例えば症状の程度の少なくとも低減を意味している。したがって、治療には、宿主がもはやその病理学的状態もしくは少なくともその病理学的状態を特徴付ける症状に苦しまないように、病理学的状態または少なくともそれに関連する症状が、例えば発症が防止されるなど完全に阻害され、または停止、例えば終了される状態も含まれる。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、被験抗体は、例えば脳動脈中の部位または脳組織へ直接に、注射および／または送達によって投与される。被験抗体は、例えば標的部位に対して微粒子銃送達（ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）によって、標的部位に直接に投与することもできる。
【０５３９】
被験方法によって、様々な宿主（用語「宿主」は、本明細書では、用語「被験体」、「個体」、および「患者」と互換的に使用される）を治療することができる。一般的に、前記の宿主は「哺乳類」または「哺乳動物」であり、これらの用語は、肉食動物目（例えばネコ）、草食動物目（例えば牛、ウマ、およびヒツジ）、雑食目（例えば、イヌ、ヤギ、およびブタ）、げっ歯目（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、および霊長類目（例えば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む哺乳綱の生物を記載するために広く使用されている。いくつかの実施形態では、宿主は、補体系を有する個体、例えば哺乳類、魚類、または無脊椎動物である。いくつかの実施形態では、宿主は、補体系含有の哺乳類、魚類、または無脊椎動物コンパニオンアニマル、農業動物、使役動物、動物園動物、または研究室動物である。いくつかの実施形態では、宿主はヒトである。
【０５４０】
実施形態は、個体へ投与するための被験Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を含むのに適する容器を含む組成物を含む。例えば、被験抗体は、医薬組成物を含むのに適する容器内に配置することができる。容器は、例えば、瓶（例えば、閉鎖装置、例えばキャップを有する）、ブリスター包装（例えば、ブリスター１つあたり１回以上用量の封入体を提供することができる）、バイアル、軟包装（例えば、密封されたマイラーまたはプラスチック袋）、アンプル（溶液中一回用量のための）、点滴注入器、注射器、薄膜、管などであり得る。いくつかの実施形態では、容器、例えば無菌容器は、被験医薬組成物を含む。いくつかの実施態様では、容器は瓶または注射器である。いくつかの実施態様では、容器は瓶である。いくつかの実施態様では、容器は注射器である。例えば経口用量または注射可能用量で、被験抗体の単位投与量を有するキットを提供する。そのようなキットでは、単位用量を含む容器に加えて、目的である病的状態を治療する際の抗体の使用および付随する利点を説明する情報提供の添付文書が存在する。好ましい化合物と単位用量は、本明細書で既に説明したものである。
補体媒介疾患または障害を治療する方法
【０５４１】
本開示は、補体媒介疾患または障害を治療する方法を提供する。前記方法は、一般的に、必要に応じて個体に対して本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の有効量を投与することを含む。場合によっては、被験抗Ｃ１ｓ抗体の投与によって、個体の細胞、組織、または体液における補体Ｃ１ｓの活性が調整され、補体媒介疾患または障害が治療される。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、補体によって媒介される疾患または障害を有する個体を治療するための本開示の方法は、前記個体に対して、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すること、または：ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と；前記個体に投与するのに適する薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。投与は、当業者に知られている任意の経路によって、例えば本明細書で開示されている経路によって行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。
【０５４３】
本開示は、補体Ｃ１ｓ活性を調整する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は補体Ｃ１ｓ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体によって媒介される疾患または障害を有する個体における補体Ｃ１ｓ活性を調整する方法を提供し、前記方法は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体または本開示の医薬組成物を個体に投与することを含み、前記医薬組成物は本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記方法は補体Ｃ１ｓ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、個体は哺乳類である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。投与は、当業者に知られている任意の経路で、例えば本明細書で開示している経路で行うことができる。いくつかの実施形態では、投与は静脈内である。いくつかの実施形態では、投与は鞘内である。
【０５４４】
補体媒介疾患または障害は、個体の細胞、組織、または体液における、異常な量の補体Ｃ１ｓ、または、異常なレベルの補体Ｃ１ｓタンパク質分解活性によって特徴づけられる障害である。
【０５４５】
場合によっては、補体媒介疾患または障害は、細胞、組織、または体液における、Ｃ１ｓ量の上昇（正常に比べて高い）または補体Ｃ１ｓ活性レベルの上昇によって特徴づけられる。例えば、場合によっては、補体媒介疾患または障害は、Ｃ１ｓ量の上昇および／またはＣ１ｓ活性の上昇が脳組織および／または脳脊髄液に存在することによって特徴づけられる。細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓの「正常に比べて高い」量とは、細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓの量が、正常な対照レベルに比べて高い、例えば、同じ年齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べて高いことを示している。細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓ活性の「正常に比べて高い」レベルとは、細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓによってもたらされるタンパク質分解性開裂が、正常な対照レベルに比べて高い、例えば、同じ年齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べて高いことを示している。場合によっては、補体媒介疾患または障害を有する個体は、そのような疾患または障害の１つ以上の更なる症状を示す。
【０５４６】
他の場合では、補体媒介疾患または障害は、細胞、組織、または体液における、Ｃ１ｓ量が正常な量に比べて低いまたは補体Ｃ１ｓ活性レベルが低いことによって特徴づけられる。例えば、場合によっては、補体媒介疾患または障害は、Ｃ１ｓ量の低下および／またはＣ１ｓ活性の低下が脳組織および／または脳脊髄液に存在することによって特徴づけられる。細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓの「正常に比べて低い」量とは、細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓの量が、正常な対照レベルに比べて低い、例えば、同じ年齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べて低いことを示している。細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓ活性の「正常に比べて低い」レベルとは、細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓによってもたらされるタンパク質分解性開裂が、正常な対照レベルに比べて低い、例えば、同じ年齢群の個体または個体集団の正常な対照レベルに比べて低いことを示している。場合によっては、補体媒介疾患または障害を有する個体は、そのような疾患または障害の１つ以上の更なる症状を示す。
【０５４７】
補体媒介疾患または障害は、補体Ｃ１ｓの量または活性が個体で疾患または障害を引き起こすような疾患または障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、自己免疫疾患、癌、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血−再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、眼性疾患、腎臓病、移植拒絶反応、脈管疾患、および脈管炎疾患から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、癌である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、感染症である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、炎症性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、血液疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、虚血−再灌流障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、眼性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、腎臓病である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、移植拒絶反応である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、抗体媒介移植拒絶反応である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、脈管疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、脈管炎障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、神経変性疾患または神経変性障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態では、補体媒介障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、タウオパチーである。
【０５４８】
補体媒介疾患または障害としては、加齢性黄斑変性、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、アナフィラキシー、嗜銀顆粒性認知症、関節炎（例えば、関節リウマチ）、喘息、アテローム性動脈硬化症、異型溶血性尿毒症症候群、自己免疫疾患、バラケル―ジーモンス症候群、ベーチェット病、英国型アミロイド血管症、水疱性天疱瘡、バーガー病、Ｃ１ｑ腎症、癌、劇症型抗リン脂質症候群（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｉｃ  ａｎｔｉｐｈｏｓｐｌｉｐｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、脳アミロイドアンギオパチー、寒冷凝集素病、皮質基底核変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、クローン病、クリオグロブリン血管炎、ボクサー認知症、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、円板状エリテマトーデス、ダウン症候群、巣状分節状糸球体硬化症、形式的思考障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、第１７染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴った前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、ギラン−バレー症候群、ハレルフォルデンスパッツ病、溶血尿毒症症候群、遺伝性血管浮腫、低フォスファターゼ症（ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｓｔａｓｉｓ）、特発性肺炎症候群、免疫複合体病、封入体筋炎、感染症（例えば、細菌（例えば、髄膜炎菌または連鎖球菌属）ウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、または他の感染因子に起因する疾患）、炎症性疾患、虚血／再灌流障害、軽度認知障害、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、モリブデン補因子欠損症（ＭｏＣＤ）タイプＡ（ｍｏｌｙｂｄｅｎｕｍ  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  （ＭｏＣＤ）ｔｙｐｅ  Ａ）、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）Ｉ、膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）ＩＩ（デンスデポジット病）、膜性腎炎、多発脳梗塞性認知症、狼瘡（例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））、糸球体腎炎、川崎病、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮、重症筋無力症、心筋梗塞、筋緊張性ジストロフィ、視神経脊髄炎、ニーマン−ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム島住民運動ニューロン疾患（ｎｏｎ−Ｇｕａｍａｎｉａｎ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ）、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、発作性夜間血色素尿症、尋常性天疱瘡、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、多発性筋炎、プリオンタンパク質大脳アミロイド脈管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、乾癬、敗血症、志賀毒素大腸桿菌（ＳＴＥＣ）−ＨｕＳ、脊髄性筋萎縮、脳卒中、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、移植拒絶反応、脈管炎（例えば、ＡＮＣＡ関連脈管炎）、ウェゲナー肉芽腫症、鎌状赤血球症、クリオグロブリン血症、混合性クリオグロブリン血症、本態性混合型クリオグロブリン血症、ＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、ＩＩＩ型混合型クリオグロブリン血症、腎炎、ループス腎炎、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、遅発性溶血性輸血副作用、および血小板不応状態が挙げられるが、それらに限定されない。
【０５４９】
アルツハイマー病、および前頭側頭型認知症のある種の形態（ピック病、散発性前頭側頭型認知症、および１７番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症）は、タウオパチーの最も一般的な形態である。一致において、本発明は、任意の上記方法に関するものであり、前記タウオパチーは、アルツハイマー病、ピック病、散発性前頭側頭型認知症、および１７番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症である。他のタウオパチーとしては、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、皮質基底核変性（ＣＢＤ）、および亜急性硬化性全脳炎が挙げられるが、それらに限定されない。
【０５５０】
神経変性タウオパチーとしては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソニズム認知症複合、嗜銀顆粒性認知症、英国型アミロイド血管症、脳アミロイドアンギオパチー、皮質基底核変性、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、前頭側頭型痴呆、第１７染色体に連鎖するパーキンソニズムを伴った前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、ハレルフォルデンスパッツ病、封入体筋炎、多系統萎縮、筋緊張性ジストロフィ、ニーマン−ピック病Ｃ型、神経原線維変化を伴う非グアム島住民運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質大脳アミロイド脈管障害、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、多発脳梗塞性認知症、虚血性発作、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中が挙げられる。
【０５５１】
本開示は、シヌクレイン病、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）；多系統萎縮（ＭＳＡ）などを治療する方法も提供する。例えば、認知症（ＰＤＤ）を有するＰＤは、被験方法で治療することができる。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、アルツハイマー病を含む。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、パーキンソン病を含む。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、移植拒絶反応を含む。いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害は、抗体媒介移植拒絶反応である。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、個体での補体媒介疾患または障害の少なくとも１つの症状の発症を防止または遅延させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、個体での補体媒介疾患または障害の少なくとも１つの症状を減少または消失させる。症状の例としては、自己免疫疾患に関連する症状、癌、血液疾患、感染症、炎症性疾患、虚血−再灌流障害、神経変性疾患、神経変性障害、腎臓病、移植拒絶反応、眼性疾患、脈管疾患または脈管炎障害が挙げられるが、それらに限定されない。症状は、神経症状、例えば、障害された認知機能、記憶障害、運動機能の喪失などであり得る。症状は、個体の細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓタンパク質の活性でもあり得る。症状は、個体の細胞、組織、または体液における補体活性化の度合いでもあり得る。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、個体に本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与して、個体の細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓタンパク質の活性を調整する。いくつかの実施形態では、個体に被験抗Ｃ１ｓ抗体を投与して、個体の細胞、組織、または体液におけるＣ１ｓタンパク質の活性を阻害する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体において、Ｃ１ｓタンパク質の活性を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるＣ１ｓタンパク質の活性と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すると：（ａ）補体活性化の減少；（ｂ）認知機能の改善；（ｃ）ニューロン損失の減少；（ｄ）ニューロンにおけるリン酸化タウレベルの減少；（ｅ）グリア細胞活性化の減少；（ｆ）リンパ球浸潤の減少；（ｇ）マクロファージ浸潤の減少；（ｈ）抗体沈着の減少；（ｉ）グリア細胞喪失の減少；（ｊ）希突起膠細胞損失の減少；（ｋ）樹状細胞浸潤の減少；（ｌ）好中球浸潤の減少；（ｍ）赤血球溶解の減少；（ｎ）赤血球食作用の減少；（ｏ）血小板食作用の減少；（ｐ）血小板溶解の減少；（ｑ）移植片生着の改善；（ｒ）マクロファージ媒介食作用の減少；（ｓ）視力の改善；（ｔ）運動制御の改善；（ｕ）血栓形成の改善；（ｖ）凝固の改善；（ｗ）腎機能の改善；（ｘ）抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｙ）自己抗体によって媒介される補体活性化の減少；（ｚ）貧血の改善；（ａａ）脱髄の減少；（ａｂ）好酸球増加の減少；（ａｃ）自己抗体によって媒介される水疱形成の減少；（ａｄ）自己抗体によって誘発される掻痒症の減少；（ａｅ）自己抗体によって誘発される紅斑性狼瘡の減少；（ａｆ）自己抗体媒介皮膚びらんの減少；（ａｇ）輸血反応による赤血球破壊の減少；（ａｈ）同種抗体による赤血球溶解の減少；（ａｉ）輸血反応による溶血の減少；（ａｊ）同種抗体媒介血小板溶解の減少；および（ａｋ）輸血反応による血小板溶解の減少から成る群より選択される転帰が得られる。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、次の転帰：すなわち、（ａ）補体活性化；（ｂ）認知機能の低下；（ｃ）ニューロン損失；（ｄ）ニューロンにおけるリン酸化タウのレベル；（ｅ）グリア細胞活性化；（ｆ）リンパ球浸潤；（ｇ）マクロファージ浸潤；（ｈ）抗体沈着、（ｉ）グリア細胞喪失；（ｊ）希突起膠細胞損失；（ｋ）樹状突起細胞浸潤；（ｌ）好中球浸潤；（ｍ）赤血球溶解；（ｎ）赤血球食作用；（ｏ）血小板食作用；（ｐ）血小板溶解；（ｑ）移植片拒絶；（ｒ）マクロファージ媒介食作用；（ｓ）視力喪失；（ｔ）抗体媒介補体活性化；（ｕ）自己抗体媒介補体活性化；（ｖ）脱髄；（ｗ）好酸球増加のうちの１つ以上を、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％超低下させる。
【０５５７】
いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における転帰のレベルまたは程度と比較して、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、次の転帰：すなわち、ａ）認知機能；ｂ）移植片生着；ｃ）視力；ｄ）運動制御；ｅ）血栓形成；ｆ）凝固；ｇ）腎機能；およびｈ）ヘマトクリット（赤血球数）のうちの１つ以上を、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％超改善する。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、個体に本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すると、個体における補体活性化が低下する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体における補体活性を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるＣ１ｓタンパク質の活性レベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。
【０５５９】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すると、個体における認知機能が改善される。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体における認知機能を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における認知機能と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて改善する。
【０５６０】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すると、個体における認知機能の低下速度が遅くなる。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体における認知機能の低下速度を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における認知機能と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて遅くする。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、個体におけるニューロン損失が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体におけるニューロン損失を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるニューロン損失と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、個体におけるリン酸化タウのレベルが低下する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体におけるリン酸化タウを、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるリン酸化タウのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。
【０５６３】
いくつかの実施形態では、個体に本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を投与すると、個体におけるグリア細胞の活性化が低下する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体におけるグリア細胞の活性化を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるグリア細胞の活性化と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて低下させる。いくつかの実施形態では、グリア細胞は、星状細胞またはミクログリアである。
【０５６４】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、個体におけるリンパ球浸潤が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体におけるリンパ球浸潤を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるリンパ球浸潤と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、個体におけるマクロファージ浸潤が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体におけるマクロファージ浸潤を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体におけるマクロファージ浸潤と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
【０５６６】
いくつかの実施形態では、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与すると、個体における抗体沈着が減少する。例えば、いくつかの実施形態では、補体媒介疾患または障害を有する個体に対して単独療法として１以上の用量で、または併用療法で投与すると、被験抗Ｃ１ｓ抗体は、個体における抗体沈着を、抗Ｃ１ｓ抗体による治療前の個体における抗体沈着と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％を超えて減少させる。
【０５６７】
本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０５６８】
本開示は、補体によって媒介される疾患または障害を有する個体を治療するための薬剤の製造における、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。
【０５６９】
本開示は、補体Ｃ１ｓ活性を阻害するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体Ｃ１ｓ活性を阻害するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体Ｃ１ｓ活性を阻害するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体Ｃ１ｓ活性を阻害するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。
【０５７０】
本開示は、補体Ｃ１ｓ活性を調整するための薬剤の製造における本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の使用を提供する。いくつかの実施形態では、前記薬剤は補体Ｃ１ｓ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、前記薬剤は、補体媒介疾患または障害を有する個体において補体Ｃ１ｓ活性を阻害する。
【０５７１】
本開示は、薬物療法で使用するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を提供するか、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、薬物療法で使用するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、薬物療法で使用するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０５７２】
本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を提供するか、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体媒介疾患または障害を有する個体を治療するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０５７３】
本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質活性を調整するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を提供するか、または、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質活性を調整するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、補体Ｃ１ｓタンパク質活性を調整するために、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、抗Ｃ１ｓ抗体は、補体Ｃ１ｓタンパク質活性を阻害する。
併用療法
【０５７４】
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、個体に対して、必要に応じて、単独で（例えば、単独療法として）；または１種以上の追加の治療薬を使用する併用療法で、投与することができる。
【０５７５】
ＡＤの治療に関して、適当な追加の治療薬としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えばアリセプト（ドネペジル）、エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（リバスティグミン）、メトリフォネート、およびタクリン（コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ））；抗Ａβ抗体；非ステロイド性消炎薬、例えばイブプロフェンおよびインドメタシン；シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ２）阻害薬、例えばセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）；およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えばセレギレン（Ｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）（エルデプリル（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）またはデプレニル（Ｄｅｐｒｅｎｙｌ））が挙げられるが、それらに限定されない。上記の薬剤の各々に関する投与量は当該技術分野で公知である。
【０５７６】
ＡＤの治療において別の適当な追加の治療薬は、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔ．  Ｎｏ．７，６０５，１７９に記載されているように、タウ凝集を阻害する薬剤、例えばタウ凝集を阻害するナフトキノン誘導体である。もう一つの別の適当な追加の治療薬は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．７，５７２，７９３に記載されているように、タウのリン酸化を阻害する薬剤、例えばタウプロテインキナーゼ１を阻害する３−置換−４−ピリミドン誘導体を阻害する薬剤である。
【０５７７】
本明細書で使用される「と組み合わせて」とは、例えば、第１化合物を、第２化合物を投与しているすべての過程で投与し；第１化合物を、第２化合物の投与とオーバーラップしている間に投与することを指しており、例えば、第２化合物を投与する前に第１化合物の投与を開始し、そして第２化合物の投与を終了する前に第１化合物の投与を終了し；第１化合物を投与する前に第２化合物の投与を開始し、そして第１化合物の投与を終了する前に第２化合物の投与を終了し；第２化合物の投与を開始する前に第１化合物の投与を開始し、そして第１化合物の投与を終了する前に第２化合物の投与を終了し；第１化合物の投与を開始する前に第２化合物の投与を開始し、そして第２化合物の投与を終了する前に第１化合物の投与を終了することを指している。このように、「組み合わせて」とは、２種以上の化合物を投与することを含む投与計画も指すことができる。本明細書で使用される「と組み合わせて」とは、同じかまたは異なる製剤で、同じかまたは異なる経路によって、そして同じかまたは異なる剤形タイプで投与され得る２種以上の化合物を投与することも指している。
治療される個体
【０５７８】
被験抗Ｃ１ｓ抗体による治療に適する個体としては、補体媒介疾患または障害を有すると診断された個体；補体媒介疾患または障害の発症に関して一般集団に比べてより大きなリスクを有する個体（例えば、補体媒介疾患または障害を発症する遺伝素因を有する個体）；認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ）の個体；アルツハイマー病の個体などが挙げられる。場合によっては、個体はヒト成人である。場合によっては、ヒト成人は、２０歳以上、３０歳以上；４０歳以上、５０歳以上、６０歳以上、７０歳以上、または８０歳以上である。例えば、ヒト成人は、２０歳〜３０歳、３０歳〜４０歳、４０歳〜５０歳、５０歳〜６０歳、６０歳〜７０歳、または７０歳を超えていることができる。場合によっては、個体はヒト小児である。場合によっては、ヒト小児は、２０歳未満、１０歳未満、または５歳未満である。
Iｎ  ｖｉｔｒｏ試験および動物モデル
【０５７９】
本開示は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの被験抗体の有効性を試験する方法を提供する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験としては、補体Ｃ１ｓタンパク質への被験抗体の結合をアッセイする方法、Ｃ１ｓタンパク質分解活性を阻害する被験抗体の能力をアッセイする方法、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体が結合するエピトープまたはエピトープの特徴を確認する方法が挙げられる。被験抗体の有効性を試験する動物モデルとしては、実験的自己免疫性脳脊髄炎（例えばＷｅｅｒｔｈ  ら，  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈ．  １６３：１０６９−１０８０（２００３）；  Ｔｈｅｉｅｎ  ら，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １０７：９９５−１００６（２００１）を参照されたい）、重症筋無力症（例えばＭｏｒｇａｎ  ら，  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎ．  １４６：２９４−３０２（２００６）を参照されたい）、心筋虚血および再潅流（例えばＢｕｓｃｈｅ  ら，  ＧＭＳ  Ｇｅｒ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．  ８：Ｄｏｃ２０（２０１０）を参照されたい）、および肺炎連鎖球菌属（例えばＢｒｏｗｎ  ら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９９：１６９６９−１６９７４）を参照されたい）のモデルが挙げられる。いくつかの実施形態では、モデルはネズミモデルである。前記モデルは、当業者に公知である。
検出法
【０５８０】
本開示は、個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出するｉｎ  ｖｉｔｒｏ法；および生きている個体においてＣ１ｓタンパク質を検出するｉｎ  ｖｉｖｏ法を提供する。被験ｉｎ  ｖｉｔｒｏ検出法は定量的であり得る。而して、Ｃ１ｓタンパク質は、補体媒介疾患または障害の進行に関するバイオマーカー、または補体媒介疾患または障害のための治療に対する応答に関するバイオマーカーとして役立ち得る。
【０５８１】
検出され／数量化される補体Ｃ１ｓタンパク質は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体が結合するエピトープを含む、全長Ｃ１ｓタンパク質またはその任意のフラグメントであり得る。
【０５８２】
適当な生体試料としては、血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、間質液、眼液、滑液、固形組織試料、組織培養試料、細胞試料、および当業者に公知の他の生体試料が挙げられるが、それらに限定されない。
【０５８３】
本開示は、個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出する本開示のｉｎ  ｖｉｔｒｏ法は、一般的に：（ａ）前記生体試料を、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と接触させること；および（ｂ）前記試料中に存在するＣ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を検出することを含む。
【０５８４】
本開示の検出方法を使用して、個体が、補体媒介疾患または障害を有するか、または補体媒介疾患または障害のリスクにさらされているか否かを測定することができる。本開示の検出方法を使用して、補体媒介疾患または障害の段階（重症度）を決定することができる。本開示の検出方法を使用して、個体における補体媒介疾患または障害の進行をモニターすることができる。本開示の検出方法を使用して、補体媒介疾患または障害を治療するための治療計画に対する個体の応答を測定することができる。生体試料は、被験検出法を使用して試験することができ、前記生体試料は、補体媒介疾患または障害を有すると疑われる個体から、補体媒介疾患または障害を有すると診断されてきた個体から、補体媒介疾患または障害を発症する遺伝素因を有する個体などから得られる。
【０５８５】
本開示は、個体における補体媒介疾患または障害を診断する方法を提供する。前記方法は、一般的に、（ａ）個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量を測定する工程；および（ｂ）補体Ｃ１ｓタンパク質の量を、基準（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、標準（ｓｔａｎｄａｒｄ）、または健常対照被験体における補体Ｃ１ｓタンパク質の量を示す健常対照値と比較する工程を含む。生体試料中のＣ１ｓタンパク質の量と健常対照値との間の有意差は、個体が補体媒介疾患または障害を有することを示している。いくつかの実施形態では、測定する工程は、生体試料を本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と接触させ、試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を定量する工程を含む。
【０５８６】
本開示は、個体における補体媒介疾患または障害の進行をモニターする方法を提供する。前記方法は、一般的に、第１時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量を、第２時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量と比較することを含む。第１時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量と比較した、第２時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量における差は：ｉ）補体媒介疾患または障害が進行しているか否か、または、前記疾患の進行が低下もしくは停止したか否か；かつ／またはｉｉ）補体媒介疾患または障害がどのくらい迅速に進行しているのか；かつ／またはｉｉｉ）個体が、補体媒介疾患または障害を治療するための薬剤または他の治療計画による治療に対する有益な臨床応答を示しているか否かに関する指標を提供することができる。いくつかの実施形態では、測定する工程は、生体試料を本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と接触させ、前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を定量することを含む。いくつかの実施形態では、比較工程は、疾患または障害が進行しているかどうかを示す。
【０５８７】
本開示は、個体における補体媒介疾患または障害の治療に対する応答をモニターする方法を提供する。前記方法は、一般的に、第１時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量を、第２時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量と比較することを含む。第１時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量と比較した、第２時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量における差は、個体が、補体媒介疾患または障害を治療するための薬剤または他の治療計画による治療に対する有益な臨床応答を示しているか否かに関する指標を提供することができる。いくつかの実施形態では、測定する工程は、生体試料を本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と接触させ、そして前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を定量することを含む。いくつかの実施形態では、比較工程は、前記疾患の進行が低下または停止しているかどうかを示す。場合によっては、治療計画（例えば、薬物の用量、治療のタイミング（例えば、投与間隔）、治療の継続期間）は、第２時点でのＣ１ｓの測定量に基づいて調整される。例えば、第２時点でのＣ１ｓの量が、疾患の進行が低下していることを示している場合、治療計画を調整して、薬物の用量および／または投与間隔を増減することができる。
【０５８８】
本開示は、補体媒介疾患または障害を病期分類する方法を提供する。例えば、被験方法は、アルツハイマー病を病期分類するのに提供することができる。例えば、生きている個体からの生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量は、ＡＤのブラークステージ（Ｂｒａａｋ  ｓｔａｇｅ）に関する指標を提供することができる。Ｂｒａａｋ  ａｎｄ  Ｂｒａａｋ（１９９５）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ａｇｉｎｇ  １６：２７１．例えば、生きている個体由来の生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量は、個体が、ＡＤの内嗅領皮質ステージ（ｔｒａｎｓｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ  ｓｔａｇｅｓ）Ｉ〜ＩＩ；ＡＤの辺縁系ステージ（ｌｉｍｂｉｃ  ｓｔａｇｅｓ）ＩＩＩ〜ＩＶ；またはＡＤの新皮質ステージ（ｎｅｏｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｔａｇｅｓ）Ｖ〜ＶＩにあるか否かに関する指標を提供することができる。
【０５８９】
生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の量は、当該技術分野で公知である任意の適当な方法によって評価することができる。適当な方法としては、タンパク質（ウエスタン（Ｗｅｓｔｅｒｎ））プロット、免疫沈降、酵素標識イムノソルベント検定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、蛍光活性細胞選別（ＦＡＣＳ）、二次元ゲル電気泳動、質量分析（ＭＳ）、マトリックス支援レーザ脱離／イオン化−飛行時間−ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）、表面増強レーザ脱離イオン化−飛行時間（ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）、多次元液体クロマトグラフィー（ＬＣ）とその後のタンデム型質量分析（ＭＳ／ＭＳ）、およびレーザーデンシトメトリーが挙げられるが、それらに限定されない。
【０５９０】
本開示は、個体における補体媒介疾患または障害の進行をモニターする方法を提供し、前記方法は、一般的に：（ａ）第１時点で個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量を測定する工程；（ｂ）第２時点で個体から得られた生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を測定する工程；および（ｃ）補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を、補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量と比較する工程を含む。いくつかの実施形態では、測定工程は：（ｉ）前記生体試料を、被験抗Ｃ１ｓ抗体と接触させる工程；および（ｉｉ）前記試料中に存在する補体Ｃ１ｓタンパク質に対する前記抗体の結合を定量する工程を含む。いくつかの実施形態では、比較は、疾患が進行したかどうかを示す。
【０５９１】
場合によっては、第１時点は治療計画の開始前の時点であり、第２時点は治療計画の開始後の時点である。而して、本開示は、補体媒介疾患または障害を治療する薬剤による治療に対する応答をモニターする方法を提供し、前記方法は：ａ）補体媒介疾患または障害を治療する薬剤による治療が開始される前の第１時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量を測定する工程；ｂ）補体媒介疾患または障害を治療する薬剤による治療の開始後の第２時点で個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を測定する工程；およびｃ）補体Ｃ１ｓタンパク質の第２量を、補体Ｃ１ｓタンパク質の第１量と比較する工程を含む。
【０５９２】
補体媒介疾患または障害の進行をモニターする被験方法は、タウオパチーまたはシヌクレイン病、例えばパーキンソン病（ＰＤ）；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）などの進行をモニターする方法に適用することもできる。例えば、認知症（ＰＤＤ）を伴うＰＤの進行は、被験方法でモニターすることができる。
【０５９３】
被験方法は、被験抗Ｃ１ｓ抗体を含む、キットまたはアッセイ装置の使用を含むことができる。本開示は、本明細書記載の方法を実行するための、キットおよびアッセイ装置を提供する。被験キットは、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む。
【０５９４】
抗Ｃ１ｓ抗体は、不溶性担体（例えば、試験ストリップ、マルチウェルプレートのウェル、ビーズ（例えば、磁性ビーズ）など）上に固定することができる。適当な担体は、当該技術分野で公知であり、とりわけ、市販のカラム材料、ポリスチレンビーズ、ラテックスビーズ、磁性ビーズ、コロイド金属粒子、ガラスおよび／またはシリコンのチップおよび表面、ニトロセルロースストリップ、ナイロン膜、シート、反応トレイのウェル（例えばマルチウェルプレート）、プラスチックチューブなどを含む。固体担体は、例えばガラス、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、デキストラン、ナイロン、アミロース、天然および改質セルロース、ポリアクリルアミド、アガロースおよび磁鉄鉱を含む種々の物質のいずれかを含むことができる。固体担体上へ対象抗体を固定する適当な方法は、公知であって、イオン相互作用、疎水性相互作用、および共有結合相互作用などが挙げられるが、それらに限定されない。固体担体は、例えば水溶液中で、可溶性または不溶性であり得る。いくつかの実施形態では、適当な固体担体は、一般的に、水溶液中で不溶性である。
【０５９５】
本開示の抗Ｃ１ｓ抗体は、検出可能な標識を含むことができる。前記抗体が検出可能な標識を含む場合、被験キットは、検出可能な標識を展開する１種以上の試薬を含むことができる。標識抗体は、標識、例えば化学発光薬剤、粒状標識、比色剤、エネルギー転移剤、酵素、蛍光剤、または放射性同位元素を含むことができる。適当な検出可能な標識は、分光学的手段、光化学的手段、生化学的手段、免疫化学的手段、電気的手段、光学的手段、または化学的手段によって検出可能な任意の組成物を含む。適当な検出可能な標識としては、蛍光染料（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、および黄色蛍光タンパク質など）、標識に用いる放射性同位元素（例えば、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐ）；および酵素（例えば、ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ルシフェリン酵素、および蛍光定量手段、比色手段、または分光光度手段によって検出され得る生成物を生成する基質に作用する他の酵素）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０５９６】
被験キットは、１種以上の追加の成分をさらに含むことができ、適当な追加の成分として：１）陽性対照；２）緩衝剤（例えば結合緩衝剤；洗浄緩衝剤など）；３）検出可能な信号を発生させる際に使用するための試薬などが挙げられる。キットの他の任意選択成分としては：プロテアーゼ阻害剤；検出可能な標識などが挙げられる。必要に応じて、キットの様々な成分は別々の容器に存在することができるか、または、特定の互換性のある成分は単一容器の中で予め組み合わせることができる。
【０５９７】
上記成分に加えて、被験キットは、被験方法を行うためのキットの成分を使用するための使用説明書を含むことができる。被験方法を実施するための使用説明書は、適当な記録媒体に一般的に記録される。例えば、使用説明書は基板に、例えば紙またはプラスチックなどに印刷することができる。このように、使用説明書は、キットまたはその成分の容器のラベル付け（すなわち、包装または分包と組み合わせて）などの時に添付文書としてキットに存在させることができる。他の実施形態では、使用説明書は、適当なコンピュータで読取り可能な記憶媒体、例えばコンパクトディスク読み取り専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、ディスケットなどに存在する電子記憶データファイルとして存在する。さらに他の実施形態では、有効な使用説明書はキットに存在しないが、リモートソースから、例えばインターネットを経由して、使用説明書を得る手段が提供される。この実施形態の例は、使用説明書を見ることができ、かつ／または、使用説明書をダウンロードすることができるウェブアドレスを含むキットである。使用説明書と同様に、使用説明書を得るためのこの手段は、適当な基板に記録される。
【０５９８】
アッセイ装置は、固形基質の上に固定された被験抗Ｃ１ｓ抗体を含むことができる。アッセイ装置は、種々のフォーマット、例えば試験ストリップ、計量棒などのいずれかであることができる。
Iｎ  ｖｉｖｏ画像化
【０５９９】
上記したように、本開示は、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ画像化技術により、生きている個体において補体Ｃ１ｓタンパク質を検出する方法を提供する。例えば、一つの実施形態では、Ｃ１ｓタンパク質のｉｎ  ｖｉｖｏ画像化は、陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子放射型断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、近赤外線（ＮＩＲ）光学画像化、または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって達成することができる。いくつかの実施形態では、ｉｎ  ｖｉｖｏ画像化は、例えばＩＶＩＳ（登録商標）スペクトルのようなＩＶＩＳ（登録商標）機器を使用して行われる。被験抗Ｃ１ｓ抗体を個体に投与し、補体Ｃ１ｓタンパク質の存在および／または量を検出する。抗Ｃ１ｓ抗体は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＮＩＲ、ＭＲＩ、またはＩＶＩＳに適する標識を含むことができる。前記標識は、造影剤または放射性同位元素を含み、前記の造影剤または放射性同位元素は、上記したように、画像化において、例えば、ヒトに関して実行される画像化手順で使用するのに適するものである。
レポートの生成
【０６００】
場合によっては、被験検出法は、個体から得られる生体試料において補体Ｃ１ｓタンパク質を検出することを含み；そして、検出された補体Ｃ１ｓタンパク質の量に基づいて、生体試料が得られた個体に関するレポートを生成し、かつ／または個体の療法または管理を指示することを含む。
【０６０１】
レポートは：個体が補体媒介疾患または障害を恐らく有するか否かに関する指標；補体媒介疾患または障害の重症度の指標；個体が補体媒介疾患または障害のための治療に対する有益な臨床応答を示しているか否かに関する徴候などのうちの１つを含むことができる。
【０６０２】
而して、レポートは、情報を、例えば、個体が、補体媒介疾患または障害を有するか、または発症する予測可能性；更なる評価に関しての勧告；治療薬および／または他の健康管理による介入に関しての勧告などを含むことができる。
【０６０３】
例えば、本明細書で開示される方法は、被験評価の結果を提供するレポートを生成するかまたは出力する工程をさらに含むことができ、前記リポートは、電子媒体（例えば、コンピュータモニター上の電子ディスプレイ）の形態で、または、有形的表現媒体（例えば、紙または他の有形的表現媒体に印刷されたレポート）の形態で提供することができる。補体媒介疾患または障害を有する可能性または発症するリスクにさらされている可能性に関する評価は、「リスク報告」、「リスクスコア」、または「可能性スコア（ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ  ｓｃｏｒｅ）」と呼ぶことができる。レポート（「レポート生成」）を作成する個人または団体は、試料収集、試料処理などのような工程を行うこともできる。または、レポート作成者以外の他の主体は、試料収集、試料処理などのような工程を行うことができる。リスク評価レポートは、使用者に提供することができる。「使用者」とは、医療専門家（例えば、臨床家、検査技師、または医師）であることができる。
健康管理の指示
【０６０４】
場合によっては、被験検出法は、個体から得られる生体試料中の補体Ｃ１ｓタンパク質を検出することを含み；そして、検出された補体Ｃ１ｓタンパク質の量に基づいて、生体試料が得られた個体に関するレポートを生成し、かつ／または個体の療法または管理を指示することを含む。
【０６０５】
而して、例えば、被験検出方法の結果に応じて、補体媒介疾患または障害のための治療介入（治療）を個体が受けるようにという勧告、および／または個体が特別な健康管理を考慮すべきであるという勧告を行うことができる。治療介入としては、例えば、アルツハイマー病を治療するための薬物療法が挙げられる。アルツハイマー病を治療するための適当な薬物療法としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えばアリセプト（ドネペジル）、エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（リバスティグミン）、メトリフォネート、およびタクリン（コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ））；抗Ａβ抗体（例えばソラネズマブ）；抗Ｃ１ｓ抗体；非ステロイド性消炎薬、例えばイブプロフェンおよびインドメタシン；シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ２）阻害薬、例えばセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）；およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬、例えばセレギレン（Ｓｅｌｅｇｉｌｅｎｅ）（エルデプリル（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）またはデプレニル（Ｄｅｐｒｅｎｙｌ））が挙げられるが、それらに限定されない。上記薬剤の各々に関する投与量は当該技術分野で公知である。例えば、アリセプトは、６週間、１日当たり経口で５０ｍｇ投与することができ、そして個体の忍容性が高い場合は、その後、１日当たり１０ｍｇを投与することができる。
臓器保存および灌流
【０６０６】
本開示は、臓器保存および灌流のための組成物および方法を提供する。
組成物
【０６０７】
本開示は、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を提供する。前記組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【０６０８】
前記組成物は、臓器または組織への灌流のための１種以上の薬剤を含むことができる。灌流組成物は、例えば、組織もしくは臓器のその場灌流または生体外灌流のために使用することができる。灌流がその場で行われる場合、ドナーは、通常は、生きている健康な個体ではない。
【０６０９】
組成物は、レシピエント個体への移植を目的とされている臓器または組織を維持する１種以上の薬剤を含むことができる。保存組成物は、例えば、組織または臓器の生体外灌流のために使用することができる。
【０６１０】
例えば、ドナー個体から得られたまたは得られる予定の組織または臓器は、ドナー個体から取り出された時点でまたは取り出された後に、その場または生体外で、灌流溶液で灌流される。組織または臓器は、レシピエント個体に移植する前に、生体外で、しばらくの間保存液に保管することができる。場合によっては、灌流組成物および保存組成物は同じである。
【０６１１】
場合によっては、被験組成物は：（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と；（ｂ）：（ｉ）塩；（ｉｉ）浮腫を軽減する薬剤；（ｉｉｉ）フリーラジカルを除去する薬剤（「活性酸素阻害剤」または「無酸素ラジカルスカベンジャー」）；および（ｉｖ）エネルギー供給システム成分のうちの１種以上とを含む水溶液である。場合によっては、被験組成物は：（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と；（ｂ）（ｉ）サッカライド（例えば、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類）；および（ｉｉ）ｐＨ緩衝特性を有する薬剤のうちの１種以上と；および任意に、（ｃ）：（ｉｉｉ）カルシウム輸送遮断剤；（ｉｖ）トロンボキサン阻害剤；（ｖ）カルシウムキレート剤；および（ｖｉ）鉄キレート剤のうちの１種以上とを含む水溶液である。
【０６１２】
適当なサッカライドとしては、スクロース、ラフィノース、およびマンニトールが挙げられるが、それらに限定されない。適当なｐＨ緩衝剤としては、リン酸ナトリウム緩衝剤、リン酸水素二カリウム緩衝剤など；例えばＮａ２ＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４などが挙げられる。
【０６１３】
適当な酸素フリーラジカルスカベンジャーとしては、アロプリノールおよび還元型グルタチオンが挙げられるが、それらに限定されない。適当なエネルギー供給システム成分としては、アデノシン（またはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ））が挙げられる。
【０６１４】
適当なカルシウムキレート剤の例としては、シトレートおよびエチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）が挙げられる。適当な鉄キレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸      （ＥＤＴＡ）である。
【０６１５】
浮腫を軽減する薬剤としては、不透過性陰イオンおよび膠質浸透圧剤が挙げられる。
【０６１６】
本明細書で使用する場合、用語「不透過性陰イオン」は、低体温温度に曝露された臓器における腫脹を中和する化合物を指している。不透過性陰イオンの例としては、グルコネートおよびラクトビオン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
【０６１７】
浮腫を軽減する薬剤としては、膠質浸透圧剤（例えばポリ（エチレングリコール）      （ＰＥＧ）、コハク酸ゼラチン、フィコール（多糖類）、またはデンプン製品（例えばヒドロキシエチルデンプン）が挙げられる。
【０６１８】
場合によっては、被験組成物は、アミノ酸、例えばグルタミン、グリシン、またはＮ−アセチルシステインも含む。
【０６１９】
場合によっては、被験組成物は、抗菌剤、例えば抗生物質、抗かび剤なども含む。
【０６２０】
被験組成物は、無機または有機溶質を含むことができる。適当な無機溶質は、例えばＮａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ−、ＯＨ−、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などから選択される陽イオンおよび／または陰イオンを含む電解質である。電解質は、例えば：（ｉ）Ｎａ＋、約５０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約１５０ｍｍｏｌ／Ｌ；（ｉｉ）Ｋ＋、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約２５ｍｍｏｌ／Ｌ；（ｉｉｉ）Ｃｌ−、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約１００ｍｍｏｌ／Ｌ；（ｉｖ）ＯＨ−、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約７５ｍｍｏｌ／Ｌ；（ｖ）Ｃａ２＋、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約２ｍｍｏｌ／Ｌ；（ｖｉ）Ｍｇ２＋、約０ｍｍｏｌ／Ｌ〜約１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で存在し得る。
【０６２１】
被験組成物の重量オスモル濃度は、約３００ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約４５０ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、例えば、約３００ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約３２５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、約３２５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約３５０ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、約３５０ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約３７５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、約３７５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約４００ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、約４００ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約４２５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ、または約４２５ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜約４５０ｍｏｓｍｏｌ／ｌであり得る。
【０６２２】
被験組成物のｐＨは、約６．９〜約７．８であることができ、例えば、被験組成物は、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、または７．９のｐＨを有することができる。
【０６２３】
場合によっては、被験組成物は：（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と；（ｂ）（ｉ）ヒドロキシエチルデンプン；（ｉｉ）ラクトビオン酸；および（ｉｉｉ）ラフィノースのうちの１種以上とを含む水溶液である。
【０６２４】
場合によっては、被験組成物は：（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体；（ｂ）ラクトビオン酸カリウム（１００ｍｍｏｌ）；（ｃ）ＫＨ２ＰＯ４（２５ｍｍｏｌ）；（ｄ）ＭｇＳＯ４（４５ｍｍｏｌ）；（ｅ）ラフィノース（３０ｍｍｏｌ）；（ｆ）アデノシン（５ｍｍｏｌ）；（ｇ）グルタチオン（３ｍｍｏｌ）；（ｈ）インシュリン（１００単位）；（ｉ）広域抗生物質、例えばトリメトプリム（１６ｍｇ／ｍｌ）；ｊ）デキサメタゾン（８ｍｇ／Ｌ）；ｋ）アロプリノール（１ｍＭ）；およびｌ）約２００，０００ダルトン〜約３００，０００ダルトンの分子量および約０．４〜０（５０ｇ／Ｌ）の置換度を有するヒドロキシエチルデンプン（例えばヒドロキシエチルデンプン）を含む水溶液である。
【０６２５】
場合によっては、被験組成物は：（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体と；（ｉ）ヒドロキシエチルデンプン（３０ｇ／Ｌ〜１００ｇ／Ｌ）；（ｉｉ）ＮａＣｌ（８５ｍＭ〜１４５ｍＭ）；（ｉｉｉ）ＫＣｌ（３ｍＭ〜６ｍＭ）；（ｉｖ）ＣａＣｌ２（１．０ｍＭ〜１．６ｍＭ）；（ｖ）ＫＨ２ＰＯ４（０．７ｍＭ〜１．３ｍＭ）；（ｖｉ）ＭｇＳＯ４（０．９ｍＭ〜１．５ｍＭ）；（ｖｉｉ）アロプリノール（０．０５ｍＭ〜５．０ｍＭ）；（ｖｉｉｉ）デスフェリオキサミン（０．０２ｍＭ〜２．０ｍＭ）；（ｉｘ）グルタチオン（０．５ｍＭ〜１０．０ｍＭ）；（ｘ）ニカルジピン（０．１μＭ〜５．０μＭ）；（ｘｉ）アデノシン（０．１ｍＭ〜５．０ｍＭ）；（ｘｉｉ）フルクトース（１．０ｍＭ〜５０．０ｍＭ）；（ｘｉｉｉ）グルコース（１．０ｍＭ〜５０．０ｍＭ）；（ｘｉｖ）インシュリン（５Ｕ／Ｌ〜２５０Ｕ／Ｌ）；（ｘｖ）３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（２ｍＭ〜４０ｍＭ）のうちの１種以上とを含む水溶液である。
【０６２６】
場合によっては、被験組成物は：
【０６２７】
（ａ）本開示の抗Ｃ１ｓ抗体；
【０６２８】
（ｂ）ラクトビオン酸カリウム（例えば、１００ｍＭ）；
【０６２９】
（ｃ）ＫＨ２ＰＯ４（例えば、５ｍＭ）；
【０６３０】
（ｄ）ラフィノース（例えば、３０ｍＭ）；
【０６３１】
（ｅ）アデノシン（例えば、５ｍＭ）；
【０６３２】
（ｆ）グルタチオン（例えば、３ｍＭ）；
【０６３３】
（ｇ）アロプリノール（例えば、１ｍＭ）；および
【０６３４】
（ｈ）ヒドロキシエチルデンプン（例えば、５０ｇ／Ｌ）を含む。
【０６３５】
被験抗Ｃ１ｓ抗体は、有効量で、被験組織／臓器保存液または臓器灌流液に存在する。被験抗Ｃ１ｓ抗体の「有効量」とは、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体が、抗Ｃ１ｓ抗体が存在していないときのＣ１ｓ酵素活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％までＣ１ｓ酵素活性を阻害する量である。前記組成物中の抗Ｃ１ｓ抗体の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ；約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ；約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬ；約２５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ；約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ；または約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの範囲で有り得る。
【０６３６】
本開示は、上記のように保存液／灌流液中に存在する摘出された（例えば、生体外）臓器または組織を提供する。
臓器潅流の方法および臓器保存の方法
【０６３７】
本開示は、本明細書記載の抗Ｃ１ｓ抗体を含む組成物を使用する、組織または臓器潅流の方法、ならびに生体外組織または臓器保存の方法を提供する。
【０６３８】
灌流方法は、一般的に、灌流液で組織または臓器を灌流するのに十分な量で、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む灌流液を、その場または生体外で、ドナー組織またはドナー臓器の中にかつ／または周囲に導入することを含む。灌流がその場で行われる場合、ドナーは、通常は、生きている健康な個体ではない。灌流は、例えば、本開示の灌流液を、組織または臓器の血管床中に導入することよって達成することができる。灌流は、灌流液で組織または臓器をフラッシュして、例えば、血管系に存在する血液を少なくとも部分的に置換するように行うことができる。
【０６３９】
保存方法は、一般的に、その後の使用のために、例えば移植で使用するために、組織または臓器を維持するのに十分な量で、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体を含む保存液を、生体外で、ドナー組織またはドナー臓器の中にかつ／または周囲に導入することを含む。
【０６４０】
本明細書記載の灌流および保存方法は、一般的に、組織または臓器における補体Ｃ１ｓ活性の阻害を提供する。而して、本開示は、組織または臓器で補体Ｃ１ｓ活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、その場でまたは生体外で、組織または臓器の中にまたは周囲に、本明細書記載の灌流液または保存液を導入することを含み、前記灌流液または保存液は、組織または臓器で補体Ｃ１ｓ活性を阻害するのに十分な量で導入される。
【０６４１】
被験方法を使用して保存することができる臓器および組織としては、腎臓、肝臓、膵臓、心臓、肺、皮膚、小腸、内皮組織、脈管組織、眼、胃、胸腺、骨、骨髄、角膜、心臓弁、ランゲルハンス島、または腱が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で使用する場合、「臓器」は、全臓器または臓器の一部を包含する。本明細書で使用する場合、「組織」は、全組織または組織の一部を包含する。
【０６４２】
臓器または組織は、ヒト起源であり得る。臓器または組織は、非ヒト動物（例えば、ブタ）起源であり得る。場合によっては、組織または臓器は同種移植片であり、すなわち、組織または臓器は将来のレシピエントに対して同種異系である。場合によっては、組織または臓器は異種移植片であり、すなわち、組織または臓器は、将来のレシピエントに関して、異種源（ｘｅｎｏｇｅｎｅｉｃ  ｓｏｕｒｃｅ）由来である。臓器または組織は、生きている個体から、または最近死亡した個体から得ることができる（例えば、臓器または組織は、個体の死亡後約１分以内または数時間以内に個体から得られる）。
【０６４３】
臓器または組織は、被験保存液または被験灌流液中に、低体温温度または正常体温温度で保存することができる。例えば、臓器または組織は、約１℃〜約１０℃の低体温温度の被験保存液または被験灌流液中に保存することができる。別の例としては、臓器または組織は、約１２℃〜約２４℃の正常体温温度の被験保存液または被験灌流液中に保存することができる。
臓器または組織は、約１分〜約２４時間、例えば、約１分〜約１５分間、約１５分〜約３０分、約３０分〜約１時間、約１時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、または約１２時間〜約２４時間、被験保存液または被験灌流液中に保存することができる。場合によっては、臓器または組織は、２４時間を超える時間、被験保存液または被験灌流液中に保管することができる。臓器または組織は、約１分〜約２４時間、例えば、約１分〜約１５分間、約１５分〜約３０分、約３０分〜約１時間、約１時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、または約１２時間〜約２４時間、被験保存液または被験灌流液で灌流することができる。
【０６４４】
表２および以下の表３Ａと３Ｂは、本出願で開示される配列番号のリストを提供している。核酸塩基配列決定技術には全く誤りがないわけではないことから、本明細書で示される核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、実施形態の核酸分子の見掛けの核酸配列および実施形態のタンパク質の見掛けのアミノ酸配列を示していると理解すべきである。
【表２】
0006538561.tif 000003
0006538561.tif 000004
【表３】
0006538561.tif 000005
0006538561.tif 000006
【実施例】
【０６４５】
以下の実施例は、本発明を作製しかつ使用する方法に関する完全な開示と説明を当業者に提供するように提出されるが、発明者が自らの発明と考えるものの範囲を限定することを目的しておらず、また、下記の実験が、実施されるすべてのまたは唯一の実験であると示すことも目的としていない。使用される数（例えば量、温度など）に関して正確さを保証しようと努力したが、若干の実験誤差と偏差は考慮されるべきである。特に断りがない場合は、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、体温は摂氏であり、そして圧力は大気圧または大気圧近傍である。標準的な省略形、例えば、ｂｐ、塩基対（単数または複数）；ｋｂ、キロ塩基（単数または複数）；ｐｌ、ピコリットル（単数または複数）；ｓまたはｓｅｃ、秒（単数または複数）；ｍｉｎ、分（単数または複数）；ｈまたはｈｒ、時間（単数または複数）；ａａ、アミノ酸（単数または複数）；ｋｂ、キロ塩基（単数または複数）；ｂｐ、塩基対（単数または複数）；ｎｔ、ヌクレオチド（単数または複数）；ｉ．ｍ．、筋肉内の（に）；ｉ．ｐ．、腹腔内の（に）；ｓ．ｃ．、皮下の（に）などを使用することができる。
実施例１：方法
【０６４６】
この実施例は、抗原‐抗体結合アッセイおよびプロテアーゼ活性アッセイを実施する方法を提供する。
【０６４７】
Ａ．直接結合アッセイ（Ｄｉｒｅｃｔ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ）
このアッセイは、抗Ｃ１ｓ抗体が補体Ｃ１ｓタンパク質を結合する程度を測定するために、例えば、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体に対するＣ１ｓタンパク質の結合に関する解離定数（ＫＤ）を決定するために、用いられる。
【０６４８】
精製されたＣ１ｓタンパク質、例えばヒト精製Ｃ１ｓタンパク質を、リン酸塩緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）で１ｍｌ当たり１マイクログラム（μｇ／ｍＬ）まで希釈した。精製Ｃ１ｓタンパク質および精製プロ−Ｃ１ｓタンパク質は、マサチューセッツ州ビレリカにあるＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから市販されている。希釈されたＣ１ｓタンパク質の１００マイクロリットル（μＬ）のアリコートを、９６穴ＥＩＡ／ＲＩＡ高結合プレート（米国マサチューセッツ州テュークスベリーにあるＣｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ＃３５９０）の各ウェルにコーティングした。そのプレートを、４℃で一晩または室温で２時間インキュベートした。プレートのウェルを吸引し、そして１％カゼインを含むＰＢＳ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｓ  ＃ＳＰ−５０２０  １０ｘ  ストック、１ウェル当たり２５０μＬ）を加えて、室温で、１〜２時間、プレートをブロックした。次いで、プレートを、１ウェル当たり約３００μＬのＰＢＳで二回洗浄した。
【０６４９】
精製された抗体またはハイブリドーマ上清を、０．１％カゼインを含むＰＢＳで希釈した。０．１％カゼインを含むＰＢＳにおいて、希釈された抗体の一連の３倍希釈液を作り、精製されたＣ１ｓタンパク質で被覆されたプレートウェルに適用した。そのプレートを室温で１時間インキュベートした。例えば、モノクローナル抗体の相対的なＫＤを測定するために、精製された抗体の初期希釈を３０μｇ／ｍＬ（２００ｎＭ）に調整し、３倍希釈を１２回行った。ハイブリドーマライブラリー上清を、３倍希釈を行う前に、０．１％カゼインを含むＰＢＳによって１：２で希釈した。培養後、ウェルを、０．０５％トウィーン−２０を含むＰＢＳによって、１ウェル当たり約３００μＬで５回洗浄した。
【０６５０】
ヤギ抗マウスワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  （アラバマ州バーミンガム），カタログ＃１０１０−０５）結合二次抗体を、ＰＢＳで１：２０００で希釈し、ウェルに加え（１ウェル当たり１００μＬ）、室温で１時間インキュベートした。次いで、ウェルを、０．０５％トウィーン−２０を含むＰＢＳで５回および     ＰＢＳで２回洗浄した。
【０６５１】
ＳｉｇｍａＦａｓｔ  ｏ−フェニレンジアミンジヒドロクロリド（ＯＰＤ）基質（Ｓｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス），カタログ＃Ｐ９１８７）を、ウェルに加え（１ウェル当たり１００μＬ）、暗所で、約１５分間、室温でインキュベートした。反応は、１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を２０μＬ加えることによって停止させた。次いで、プレートを、４９０ナノメートルの光学濃度（ＯＤ−４９０ｎｍ）で読み取った。解離定数は、当業者に公知の手順を使用して、示度から計算した。
【０６５２】
Ｂ．補体Ｃ１ｓプロテアーゼ活性アッセイ
このアッセイは、抗Ｃ１ｓ抗体が補体Ｃ１ｓタンパク質分解活性を阻害する程度を測定するために、例えば、本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の存在下でのＣ１ｓ活性の阻害率を測定するために、用いられる。
【０６５３】
補体Ｃ１ｓタンパク質分解活性は、以下の材料を使用して測定した：アッセイ緩衝剤   （５０ｎＭのＴｒｉｓ、２５０ｎＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．０）；組換えヒト補体成分Ｃ１ｓ（ｒｈＣ１ｓ）（Ｒ＆Ｄ（ミネソタ州ミネアポリス），カタログ  ＃  ２０６０ＳＥ）；トリプシンまたはトリプシン様基質Ｎカルボベンジルオキシリシンチオベンジルエステル（ＮＣａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙＬｙｓＴｈｉｏＢｅｎｚｙｌｅｓｔｅｒ）（ＺＫＣＢｚ、Ｚ−Ｌｙｓ−ＳＢｚｌ−ＨＣｌとも呼ばれる）（Ｂａｃｈｅｍ（カリフォルニア州トランス）、カタログ＃Ｍ１３００、ＤＭＳＯ中１０ｎＭストック）；５，５’ジチオビス（２ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）（Ｓｉｇｍａ、カタログ＃  Ｄ８１３０）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｎＭストック；９６穴透明プレート（Ｃｏｓｔａｒ，カタログ＃２５９２）；およびプレートリーダー。
【０６５４】
プロテアーゼ活性アッセイは、アッセイ緩衝剤で１ｎｇ／μＬまでｒｈＣ１ｓを希釈し、かつ、アッセイ緩衝剤中で２００μＭのＤＴＮＢを含む２００μＭまで基質を希釈して、２００μＭ基質／ＤＴＮＢ混合物を形成することによって、行った。９６穴プレートのウェルに１ｎｇ／μＬのｒｈＣ１ｓを５０μＬ入れた。反応は、ウェルに２００μＭの基質／ＤＴＮＢ混合物を５０μＬ加えて、０．０５０μｇのｒｈＣ１ｓおよび１００μＭのＤＴＮＢおよび１００μＭの基質という最終アッセイ条件へと導くことによって、開始した。試料は、４０５ｎＭの吸光度で、５分間、プレートリーダーの運動モードで読み取った。比活性は、以下のようにして算出した：
比活性（ｐｍｏｌ/分/μｇ）＝  調整Ｖｍａｘ＊（ＯＤ/分）  ｘ  ウェル容積（Ｌ）ｘ  １０１２ｐｍｏｌ/ｍｏｌ  ／  吸光係数＊＊（Ｍ−１ｃｍ−１）  ｘ  パス補正＊＊＊（ｃｍ）  ｘ  酵素量（μｇ）
＊基質の無いブランクを基準に調整。
＊＊吸光係数１３２６０Ｍ−１ｃｍ−１を使用。
＊＊＊パス補正０．３２０ｃｍを使用。
注：多くの分光光度計の出力はｍＯＤ単位である。
【０６５５】
Ｃ１ｓプロテアーゼ活性を阻害するＣ１ｓモノクローナル抗体の能力を試験するために、上記のアッセイを、前記抗体を含む組織培養上清の存在下で行った。セリンタンパク分解酵素阻害剤ナファモスタット（ｎａｆａｍｏｓｔａｔ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイス；６−［アミノ（イミノ）メチル］−２−ナフチル４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ベンゾエート）を、このアッセイで陽性対照として使用した。Ｃ１ｓプロテアーゼ活性の最大の阻害は、１ｘ１０−７Ｍのナファモスタット濃度で観察され、各モノクローナル抗体の阻害活性は、以下の式を用いて、これと関連させて表した：Ｃ１ｓ活性の相対的阻害  ＝（１ｘ１０−７Ｍナファモスタットの存在下でのＣ１ｓ活性）ｘ１００／（モノクローナル抗体の存在下でのＣ１ｓ活性）
実施例２：本開示の抗補体Ｃ１ｓ抗体の製造および分析
【０６５６】
この実施例では、補体Ｃ１ｓを結合するマウスモノクローナル抗体の製造、およびその特性評価を述べる。
【０６５７】
抗Ｃ１ｓモノクローナル抗体は、以下のようにして製造した：二本鎖形態の精製ヒト活性化Ｃ１ｓプロテイン（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  マサチューセッツ州ビレリカ）（配列番号：１１３）でＢＡＬＢ／ｃおよびＮＺＢＷマウスを免疫し、当業者に公知の技術  （例えば，  Ｇａｌｆｒｅ  ら，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ７３：３４６（１９８１）を参照されたいを使用してＣ１ｓプロテインでスクリーニングした２つの独立したハイブリドーマライブラリーを作製した。フローサイトメトリーを使用して、単細胞クローンを作製し、そしてこれらの各クローンからの上清を、例えば  Ｎｉｘ  ら，  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  ｅｄｉｔｏｒ  Ｊ．Ｐ．  Ｇｏｓｌｉｎｇ，  ｐｐ．  ２３９−２６１，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ（２０００）で開示されているような溶液相モノクローナル抗体捕獲アッセイを用いて、ビオチン標識活性化Ｃ１ｓを結合することについてスクリーニングした。１７１のクローンは活性化Ｃ１ｓを高親和性で結合した。
【０６５８】
ＮＺＢＷマウスで産生された１７の抗Ｃ１ｓ抗体は、５０％を超えてＣ１ｓプロテアーゼ活性を阻害し（陽性対照として使用したセリンタンパク分解酵素阻害剤ナファモスタットと比較して）、７の抗Ｃ１ｓ抗体は、８５％を超えてＣ１ｓ活性を阻害した。結果は、    １７すべての抗Ｃ１ｓ抗体に関して表４に示してある。
【０６５９】
図４には表４を提示してある。表４は、以下の抗体：すなわち、抗体ＩＰＮ−Ｍ１、抗体ＩＰＮ−Ｍ２、抗体ＩＰＮ−Ｍ３、抗体ＩＰＮ−Ｍ８、抗体ＩＰＮ−Ｍ９、抗体ＩＰＮ−Ｍ１０、抗体ＩＰＮ−Ｍ１１、抗体ＩＰＮ−Ｍ１３、抗体ＩＰＮ−Ｍ１４、抗体ＩＰＮ−Ｍ１５、抗体ＩＰＮ−Ｍ１８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２３、抗体ＩＰＮ−Ｍ２４、抗体ＩＰＮ−Ｍ２７、抗体ＩＰＮ−Ｍ２８、抗体ＩＰＮ−Ｍ２９、および抗体ＩＰＮ−Ｍ３３のそれぞれに関する本明細書記載の複数の特徴を提示している。
【０６６０】
抗Ｃ１ｓ抗体の更なるｉｎ  ｖｉｔｒｏでの特性評価を、バイオ層干渉法（ＢＬＩ）を使用して行った。各抗Ｃ１ｓの動態解析を、実施例１に記載してある各タンパク質ごとの抗Ｃ１ｓ抗体の相対的特異性を測定するために、不活性（プロ）Ｃ１ｓと活性Ｃ１ｓの両方を使用して行った。１７の抗Ｃｓ抗体のそれぞれは、活性化Ｃ１ｓを高親和性（１．３３Ｅ−１０〜１．９８Ｅ−９  Ｍの範囲）で結合し、１７の抗Ｃ１ｓ抗体のうちの１５は、Ｃ１ｓの活性型に関して選択性を示した。結果は表４に示してある。
【０６６１】
天然および変性ゲル（４％〜１６％のビス−トリスゲル（Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  ｇｅｌ）および４％〜１６％のトリス−グリシンゲル（Ｔｒｉｓ−Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｇｅｌ）、それぞれ）に関するウェスタンブロット解析は、１７の抗Ｃ１ｓ抗体のうちの１７が天然のＣ１ｓタンパク質に結合したが、変性Ｃ１ｓタンパク質には結合しなかったことを示した。これは、これらの抗体が、直鎖エピトープよりも高次構造エピトープを認識することを示唆している。結果は表４に示してある。
【０６６２】
表４は、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ら，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １３７：２９０７−      ２９１２（１９８６）に記載されている抗体Ｍ８１およびＭ２４１に関する比較解離定数も提供している。本開示の抗Ｃ１ｓ抗体の解離定数は、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ抗体のそれらに比べて、有意に低かった。さらに、抗体Ｍ８１および本開示の抗Ｃ１ｓ抗体とは異なるＳｉｇｍａ（カタログ＃ＨＰＡ０１８８５２）から入手した抗Ｃ１ｓ抗体は、変性補体Ｃ１ｓタンパク質に結合した。
【０６６３】
２ａ抗Ｃ１ｓ抗体のアイソタイプ化を行った。その結果は表４に示してある。１３の抗体はＩｇＧ２ａであり、１つはＩｇＧ２ｂであり、そして３つはＩｇＧ１であった。
【０６６４】
抗Ｃ１ｓ抗体それぞれのＶＨ領域およびＶＬ領域の塩基配列決定を、当業者に公知の技術（ＭＣＬＡＢ，カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）を使用して行った。詳しくは、細胞ペレットを各モノクローナル抗体について調製し、ＲＮＡを、ＲＮＡｑｕｅｏｕｓ（登録商標）−４ＰＣＲキット  （Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  ニューヨーク州グランドアイランド）を使用して抽出した。Ｖ領域を、ＩｇＭＶＨ、ＩｇＧＶＨ、ＩｇκＶＬ、およびＩｇλＶＬのための定常領域プライマーと一緒に、ネズミ抗体シグナル配列のための縮重プライマープールを使用するＲＴ−ＰＣＲによって増幅した。成功した増幅のそれぞれから得られたＰＣＲ産物を精製し、「ＴＡ」クローニングベクター（ｐＧＥＭ−Ｔ（登録商標）Ｅａｓｙ，  Ｐｒｏｍｅｇａ，ウィスコンシン州マジソン）にクローニングし、配列を得た。各抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域の推定されるアミノ酸配列は、表２に提示してある。また、Ｋａｂａｔ  １９９１の方法を使用して決定された、各抗体のそれぞれのＣＤＲも、表２に提示してある。
実施例３：パーキンソン病患者由来のＣＳＦにおける補体タンパク質の検出
【０６６５】
本実施例は、パーキンソン病（ＰＤ）患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）における異常量の補体タンパク質を証明する。
【０６６６】
先のバイオマーカー研究により、ＰＤにおける補体経路関連タンパク質の特異な発現が確認され、補体Ｃ３／アミロイドベータ（Ａ−ｂｅｔａ）４２比率は、ＰＤの重症度のみならず、認知障害または認知症の存在とも相関していることが証明された。本研究では、健常ボランティアおよびＰＤ患者由来の脳脊髄液（ＣＳＦ）における補体タンパク質の量を評価した。図２Ａは、健常ボランティア（Ｈ）とＰＤ患者（Ｄ）由来のＣＳＦの同体積（１０μｌ）を、Ｃ１ｓの存在について、ウェスタンブロットで分析した結果を示している。図２Ｂは、Ｏｄｙｓｓｅｙ  ＬＩ−ＣＯＲ画像化システムを使用したＣ１ｓ前駆体バンドの強度の測定を示している（平均±ＳＥＭ；  Ｐ＜０．００５、独立スチューデントｔ検定を使用）。図２にあるように、不活性Ｃ１ｓの量は、健常対照者と比較すると、ＰＤ患者では有意に減少した。同様に、Ｃ１ｑ（古典的補体経路の主要パターン認識受容体）および高分子Ｃ１錯体（Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、およびＣ１ｓから成る）の成分も、ＰＤ患者由来のＣＳＦで有意に減少した（データ未記載）。対照的に、補体タンパク質Ｃ３の量は、ＰＤ患者由来のＣＳＦで有意な差は認められなかった（データ未記載）。まとめると、これらのデータは、ＰＤ患者における補体消費の活性化と増強を示唆している。同様の観察は、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、中枢神経系の炎症性疾患の患者で報告されてきた。
【０６６７】
本発明を、その具体的な実施態様を参照しながら説明してきたが、当業者は、本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更を加え得ること、および等価物を代わりに用い得ることを理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、物質組成、プロセス、プロセス工程または複数のプロセス工程を、本発明の目的、精神、および範囲に適合させるために、多くの変更を加えることも可能である。このような変更はすべて本明細書に添付される請求の範囲に含まれるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４】
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【配列表】
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