(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物およびその互変異性アイソフォーム
【化１】
0006488000.tif 000014
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルアミノスルホニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、低級アルキルスルフィニル低級アルキル、低級アルキルスルホニル低級アルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、アリールオキシからなる群から選択され、用語「低級」は、１〜３個の炭素原子を指し、Ｒ２は、メチルである）、ならびにそれらの無毒性の薬学的に許容される塩基付加塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、フッ素、塩素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルフィニルおよびトリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル−フェニル）−チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、
２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−３−メチル−フェニル）−チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−チオアクリルアミド、
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、
およびそれらの互変異性アイソフォーム、無毒性の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の治療有効量の少なくとも１種の化合物、またはその互変異性体、またはその異性体のいずれかもしくはその異性体の任意の混合物、または薬学的に許容されるその塩を、任意選択で少なくとも１種の許容される不活性の医薬担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項５】
医薬としての、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または請求項４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ヒトを含む生きている動物体における、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に反応する疾患または障害または状態の治療、予防または緩和に使用するための請求項５に記載の化合物または組成物。
【請求項７】
式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式ＩＩ
【化２】
0006488000.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の通りである）
の化合物を、チオホスゲンと反応させて、式ＩＩＩ
【化３】
0006488000.tif 000016
の化合物を形成するステップと、次に連続して、後者を３−シクロプロピル−３−オキソプロピオニトリルと反応させて式Ｉの化合物を得るステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、式Ｉの新規化合物または互変異性アイソフォーム、および無毒性の薬学的に許容されるその塩、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらを調製するための方法およびＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本開示の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に反応する疾患および障害の処置において有用である。ＧＡＢＡＡ受容体スーパーファミリーは、受容体の分類の１つを表し、これを介して主要な抑制性神経伝達物質であるγアミノ酪酸、すなわちＧＡＢＡが作用する。哺乳動物の脳全体にわたって、不均一であるが広く分布したＧＡＢＡは、ＧＡＢＡ  Ａ受容体と呼ばれるタンパク質の複合体を介してその作用の多くを媒介し、塩素コンダクタンスの変化および膜の極性化を引き起こす。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットについて、いくつかのｃＤＮＡが特性決定されている。現在までに、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δおよび２ρサブユニットが同定されている。一般的に、天然のＧＡＢＡ  Ａ受容体は、典型的には、２α、２β、および１γサブユニットから構成されていることが認められている（Pritchett and Seeburg Science 1989; 245:1389-1392およびKnight et. al., Recept. Channels 1998; 6:1-18）。メッセージ分布、ゲノム局在化および生化学的研究の結果などの証拠により、天然に存在する主要な受容体の組合せは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、およびα５β３γ２であることが示唆されている（Mohler et. al., Neuroch. Res. 1995; 20(5): 631-636）。
【発明の概要】
【０００４】
化合物、特に細胞表面受容体に結合する式Ｉの化合物が開示されている。本発明の好ましい化合物は、ＧＡＢＡ受容体に結合し、特にこれらの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対する親和性を有する。したがって、これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の調節によって特徴付けられる、患者の多くの疾患または障害の処置において有効に使用されると考えられる。
【０００５】
特別な実施形態では、本発明の化合物は、不安障害、例えば広場恐怖症を有するまたは有さないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、社会恐怖症を含む動物恐怖症および他の恐怖症、強迫性障害、および全般性不安障害または物質誘発性不安障害；外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害；睡眠障害；記憶障害；神経症；痙攣性疾患、例えばてんかん、または小児の熱性痙攣；片頭痛、気分障害；うつ病性障害または双極性障害、例えば単一エピソード大うつ病性障害または反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、Ｉ型双極性躁状態障害およびＩＩ型双極性躁状態障害、および気分循環性障害、統合失調症を含む精神障害；脳虚血から生じる神経変性；注意欠陥多動性障害；疼痛および侵害受容；急性嘔吐、遅延性嘔吐および予測性嘔吐、特に化学療法または放射線により誘発される嘔吐を含む嘔吐；乗り物酔い、術後悪心および吐くこと；神経性無食欲症および神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；神経痛、例えば三叉神経痛；例えば対麻痺患者における筋痙攣または痙縮；アルコール禁断症状を含む物質乱用または物質依存の影響；ならびに認知障害、例えばアルツハイマー病；脳虚血、脳卒中、頭部外傷；例えば時差ぼけまたは交代勤務の影響を受けている対象における、耳鳴り、概日リズムの障害の処置、予防または緩和に対して有用であると考えられる。
【０００６】
本開示の新規化合物は、式Ｉの化合物またはその互変異性アイソフォーム
【化１】
0006488000.tif 000002
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルアミノスルホニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、低級アルキルスルフィニル低級アルキル、低級アルキルスルホニル低級アルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、アリールオキシからなる群から選択され、上記で使用される用語「低級」は、好ましくは１〜３個の炭素原子を指し、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、およびアルキルカルボニルからなる群から選択され、各アルキル残基は、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する）、ならびにそれらの互変異性アイソフォーム、無毒性の薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１（Ａ）は、脊髄神経結紮（Ｃｈｕｎｇモデル）後およびＤＰＯ７（処理前）からＤＰＯ１２までの１０ｍｇ／ｋｇの実施例１（２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオアクリルアミド）、実施例２（２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド）またはビヒクルの経口胃管栄養法後の５０％後足逃避閾値（ｇ）を示す図である。＊＊＊ｐ＜０．００１  図１（Ｂ）は、脊髄神経結紮（Ｃｈｕｎｇモデル）後およびＤＰＯ１４からＤＰＯ１９までの１０ｍｇ／ｋｇの実施例３（２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド）、実施例４（２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド）、実施例６（２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド）またはビヒクルの経口胃管栄養法後の５０％後足逃避閾値（ｇ）を示す図である。＊＊＊ｐ＜０．００１
【図２】図２（Ａ）は、カプサイシン誘発性疼痛後およびカプサイシン注射後約４０分の１ｍｇ／ｋｇの実施例１（２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオアクリルアミド）、実施例３（２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド）またはビヒクルの経口胃管栄養法後の５０％後足逃避閾値（ｇ）を示す図である。＊＊＊ｐ＜０．０１  図２（Ｂ）は、カプサイシン誘発性疼痛後およびカプサイシン注射後約４０分の１０ｍｇ／ｋｇの実施例２（２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド）、実施例６（２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド）またはビヒクルの経口胃管栄養法後の５０％後足逃避閾値（ｇ）を示す図である。＊＊＊ｐ＜０．０５
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書で使用されるように、かつ別段の指示がなければ、用語「薬学的に許容される塩」は、この用語が言及する化合物の無毒性の酸付加塩および塩基付加塩を包含する。許容される無毒性の酸付加塩として、当技術分野で公知の有機酸および無機酸または有機塩基または無機塩基由来のものが挙げられ、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸（embolic acid）、エナント酸などが挙げられる。本来酸性である化合物は、種々の薬学的に許容される塩基と塩を形成することができる。このような酸性化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製するために使用することができる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち薬理学的に許容されるカチオンを含有する塩、例えばこれらに限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウムまたはカリウムの塩を形成する塩基である。適切な有機塩基は、これらに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（meglumaine）（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、アルギニンまたはヒスチジンおよびプロカインを含む。
【０００９】
本開示による２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−アリール−チオアクリルアミド誘導体の生理学的に許容される塩は、遊離のカルボン酸基を含有する、本開示による物質／化合物の金属塩またはアンモニウム塩でありうる。特に好ましいものは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩であり、またアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミンもしくはトリエチルアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシン、ヒスチジンまたはエチレンジアミンなどから導出されるアンモニウム塩である。
【００１０】
本明細書で使用されるように、かつ別段の指示がなければ、用語「プロドラッグ」は、加水分解、酸化、または他には生物学的条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）で反応して、化合物を提供することができるこの化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、生物加水分解性部分、例えば生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性炭酸塩、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性リン酸塩の類似体を含む、本開示による化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグの他の例として、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む本開示の免疫調節化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグを、典型的には、周知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)、およびDesign of Prodrugs (H.Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)に記載されている方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるように、かつ別段の指示がなければ、用語「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性炭酸塩」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性リン酸塩」は、それぞれ、１）化合物の生物活性を妨げないが、その化合物に、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な特性、例えば取り込み、作用持続、または作用の発現を付与することができるか、２）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかの化合物のアミド、エステル、カルバメート、炭酸塩、ウレイド、またはリン酸塩を意味する。生物加水分解性エステルの例として、これらに限定されないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、およびピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジルおよびチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、およびアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）が挙げられる。生物加水分解性アミドの例として、これらに限定されないが、低級アルキルアミド、［α］−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。生物加水分解性カルバメートの例として、これらに限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式およびヘテロ芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが挙げられる。
【００１１】
各アルキルが１〜３個の炭素原子を有するアルキル、アルコキシ、アルキルチオおよびアルキルカルボニルの例は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびイソプロピルチオおよびアセチル、エチルカルボニルおよびプロピルカルボニルである。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００１２】
好ましい式Ｉの化合物の中で、Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ１は、フッ素、塩素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルフィニルおよびトリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択されるものが存在する。
【００１３】
特に好ましい化合物は、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−エチル−４−トリフルオルメチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−エチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−エチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−３−メチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロ−メタンスルホニル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミドおよびそれらの互変異性アイソフォーム、無毒性の薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグである。
【００１４】
本開示は、治療有効量の少なくとも１種の上記式Ｉの化合物、またはその互変異性体、またはその異性体のいずれかもしくはその異性体の任意の混合物、または上記で定義されている薬学的に許容されるその塩を、任意選択で少なくとも１種の許容される不活性の医薬担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む医薬組成物にも関する。
【００１５】
さらに、本開示は、特に不安障害、例えば広場恐怖症を有するまたは有さないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、社会恐怖症を含む動物恐怖症および他の恐怖症、強迫性障害、および全般性不安障害または物質誘発性不安障害；外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害；睡眠障害；記憶障害；神経症；痙攣性疾患、例えばてんかん、または小児の熱性痙攣；片頭痛、気分障害；うつ病性障害または双極性障害、例えば単一エピソード大うつ病性障害または反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、Ｉ型双極性躁状態障害およびＩＩ型双極性躁状態障害、および気分循環性障害、統合失調症を含む精神障害；脳虚血から生じる神経変性；注意欠陥多動性障害；慢性疼痛、急性疼痛、神経障害性疼痛、筋骨格痛、炎症性疼痛を含む疼痛および侵害受容、急性嘔吐、遅延性嘔吐および予測性嘔吐、特に化学療法または放射線により誘発される嘔吐を含む嘔吐；乗り物酔い、術後悪心および吐くこと；神経性無食欲症および神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；神経痛、例えば三叉神経痛；例えば対麻痺患者における筋痙攣または痙縮；アルコール禁断症状を含む物質乱用または物質依存の影響；ならびに認知障害、例えばアルツハイマー病；脳虚血、脳卒中、頭部外傷；時差ぼけもしくは交代勤務の影響を受けている対象における、またはヒトを含めた生きている動物体の耳鳴り、概日リズムの障害であって、その障害、疾患もしくは状態がＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に反応する、耳鳴り、概日リズムの障害の治療、予防または緩和のための、医薬としての上記化合物および組成物に関する。これは、上記に詳細に記載した組成物である、治療有効量の化合物を、それを必要とするそのような生体に投与するステップを含みうる。
【００１６】
光学的に純粋な組成物は、非対称的に合成されまたは公知の分割剤もしくはキラルカラムならびに他の標準的な合成有機化学技術を使用して分割されうる。本開示において使用される化合物は、ラセミの、立体的に豊富なまたは立体的に純粋な化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、およびプロドラッグを含んでもよい。
【００１７】
本明細書で使用されるように、かつ別段の特定がなければ、用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力により結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む本開示の化合物またはその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００１８】
本明細書で使用されるように、かつ別段の特定がなければ、用語「立体異性体」は、この開示の全ての鏡像異性的に／立体異性的に純粋かつ鏡像異性的に／立体異性的に豊富な化合物を包含する。さらに、用語「立体異性体」は、化学反応（互変異性化）により容易に相互変換する有機化合物の異性体である互変異性体も含む。
【００１９】
本明細書で使用されるように、かつ別段の指示がなければ、用語「立体異性的に純粋」または「鏡像異性的に純粋」は、化合物が、１種の立体異性体を含み、その反対の立体異性体または鏡像異性体を実質的に含まないことを意味する。例えば、化合物が、８０％、９０％、または９５％以上の１種の立体異性体と２０％、１０％、または５％以下の反対の立体異性体を含有する場合、化合物は立体異性的にまたは鏡像異性的に純粋であり、ある特定の場合には、化合物が、特定のキラル中心に対して約８０％ｅｅ（鏡像体過剰率）以上、好ましくは９０％ｅｅ以上、より好ましくは特定のキラル中心に対して９５％ｅｅである場合、本開示の化合物は、キラル中心に対して光学的に活性または立体異性的に／鏡像異性的に純粋（すなわち、実質的にＲ体または実質的にＳ体）とみなされる。
【００２０】
本明細書で使用されるように、かつ別段の指示がなければ、用語「立体異性的に豊富な」または「鏡像異性的に豊富な」は、この開示の化合物の立体異性体のラセミ混合物ならびに他の混合物（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５および７０／３０）を包含する。本開示の種々の阻害化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し、鏡像異性体のラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。この開示は、このような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本開示の特定の阻害化合物の等量または不等量の鏡像異性体を含む混合物は、本開示の方法および組成物に使用してもよい。これらの異性体は、非対称的に合成され、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的技術を使用して分割してもよい。例えば、Jacques, J., et ah, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981)； Wilen, S.H., et al, Tetrahedron 33:2725(1977)； Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962);およびWilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照のこと。
【００２１】
示された構造とその構造に与えられた名称の間に不一致があるならば、示された構造によりウエイトを置いて一致されるべきであることに留意されたい。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太字または破線で示されていないならば、構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。
【００２２】
用語「生理学的機能性誘導体」は、本明細書で使用されるように、それ自体薬学的に活性ではないが、形質転換されてｉｎ  ｖｉｖｏで、すなわち化合物が投与される対象において、それらの薬学的に活性な形態となる化合物を指す。生理学的機能性誘導体の例は、本出願において以下に記載されているものなどのプロドラッグである。
【００２３】
用語「誘導体」は、本明細書で使用されるように、類似化合物から導出される化合物、または１つの原子が別の原子もしくは原子群で置き換えられる場合に別の化合物から生じることが推測されうる化合物を指す。用語「誘導体」は、本明細書で使用されるように、少なくとも理論的に前駆体化合物から形成されうる化合物も指す（Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology. Oxford University Press. ISBN 0-19-850673-2を参照のこと）。
【００２４】
特定の活性剤として用いられる本開示による化合物の特定の投与経路の適合性は、活性剤それ自体（例えば、血流に入る前に分解されずに経口投与されうるかどうか）および治療される疾患に依存する。本開示による化合物に対する投与経路の有利な実施形態は、経口である。さらなる投与経路は当業者に知られている。
【００２５】
治療有効量の少なくとも１種の化合物の投薬量は、治療されるそれぞれ個々の患者の年齢および状態により異なり、かつ依存もする。本開示の一実施形態では、本明細書に記載された状態および障害に対する本開示による化合物の推奨１日用量の範囲は、１体当たり約１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１体当たり５ｍｇ〜５ｇ、より好ましくは１体当たり１０ｍｇ〜２ｇの有効成分の１日用量がこの疾患を予防および／または治療するために一般的に与えられ、約０．５〜１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１ｇ、２ｇおよび３ｇの平均単回用量が一般的に投与されるような範囲内にある。
【００２６】
疾患を予防するために少なくとも１種の化合物を投与する期間は、予防される状態の種類、性質および重症度に応じて変化するが、化合物は、通常、短期間または長期間、すなわち１週間から１年までヒトに投与されてよい。
【００２７】
医薬組成物は、個々の単一単位剤形の調製に使用されうる。本開示の新規化合物は、医薬組成物の形態、例えば、経口、静脈内などの非経口、筋肉内、髄腔内、皮下、経腸、直腸内または経鼻投与に適する、薬学的に許容される担体または賦形剤を伴った、有効成分としての本開示による１種または複数の化合物を含有する、固体、半固体または液体形態で使用されうる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤（例えば、生理食塩水）、乳剤、懸濁剤（例えば、オリーブ油）、軟膏剤および使用に適する任意の他の形態のための通常の無毒性の薬学的に許容される担体と共に調合されてよい。使用されうる担体は、水、グルコース、乳糖、アラビアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三ケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素および固体、半固体または液体形態の配合物を製造する際の使用に適する他の担体であり、加えて、助剤、安定化剤、増粘剤および着色剤および香料を使用してもよい。有効対象化合物は、疾患を予防および／または治療するのに十分な有効量で医薬組成物に含まれている。
【００２８】
本開示の単一単位剤形は、患者への、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、膣、頬、もしくは直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス投与、筋肉内、もしくは動脈内）、局所（例えば、点眼剤もしくは他の眼科用配合物）、経皮性または経皮的投与に適している。剤形の例として、これらに限定されないが、錠剤；カプレット剤；カプセル剤、例えば軟弾性ゼラチンカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；散剤；エアロゾル剤（点鼻薬または吸入剤）；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤）、液剤、およびエリキシル剤を含む、患者への経口または粘膜投与に適する液体剤形；患者への非経口投与に適する液体剤形；局所投与に適する点眼剤または他の眼科用配合物；ならびに患者への非経口投与に適する液体剤形を提供するために再構成されうる滅菌固体（例えば、結晶もしくは非晶質固体）が挙げられる。
【００２９】
本開示の剤形の組成、形状、および種類は、典型的に、それらの使用に依存して変化する。例えば、疾患の急性期治療において使用される剤形は、同一の疾患の慢性期治療において使用される剤形よりも多量の１種または複数の活性剤を含有してよい。同様に、非経口剤形は、同一の疾患を治療するために使用される経口剤形よりも少量の１種または複数の活性剤を含有してよい。この開示に包含される具体的な剤形が互いに異なるこれらのおよび他の方法は、当業者にとって容易に明らかとなる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照のこと。
【００３０】
典型的な医薬組成物および剤形は、１種または複数の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学の当業者にとって周知であり、適切な賦形剤の非限定例は、本明細書に提供されている。特定の賦形剤が、医薬組成物または剤形への組込みに適しているかどうかは、これに限定されないが、剤形が患者に投与される方法を含む、当技術分野で周知の様々な因子に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使用に適さない賦形剤を含有してもよい。特定の賦形剤の適合性は、剤形における具体的な活性剤に依存してもよい。例えば、いくつかの活性剤の分解は、乳糖などのいくつかの賦形剤により、または水にさらされた場合に加速される場合がある。第一級または第二級アミンを含む活性剤は、このような加速された分解に特に影響されやすい。結論として、この開示は、あるとしても、乳糖または他の単糖もしくは二糖をほんのわずかしか含有しない医薬組成物および剤形を包含する。本明細書で使用されるように、用語「乳糖を含まない」は、あるとしても、存在する乳糖の量が、有効成分の分解速度を実質的に増大させるには不十分であることを意味する。
【００３１】
本開示の乳糖を含まない組成物は、当技術分野で周知であり、例えばU.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)に列挙されている賦形剤を含むことができる。一般に、乳糖を含まない組成物は、薬学的に適合するおよび薬学的に許容される量で、有効成分、結合剤／充填剤、および滑剤を含む。好ましい乳糖を含まない剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００３２】
水は、いくつかの化合物の分解を促進できるため、この開示は、有効成分を含む無水の医薬組成物および剤形をさらに包含する。例えば、水の添加（例えば、５％）は、製剤の経時的な貯蔵寿命または安定性などの特性を決定するために長期保存をシュミレーションする手段として製薬技術において広く認められている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80を参照のこと。事実上、水および熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。したがって、水分および／または湿気とは、製剤の製造、操作、パッケージング、貯蔵、輸送、および使用の間に通常接触するため、製剤に関する水の効果は、非常に大きいものとなりうる。
【００３３】
本開示の無水の医薬組成物および剤形は、無水のまたは水分含有量の少ない成分および低水分または低湿度条件を使用して調製されうる。製造、パッケージング、および／または貯蔵の間に水分および／または湿気との実質的な接触が予期される場合、乳酸を含む医薬組成物および剤形ならびに第一級または第二級アミンを含む少なくとも１種の有効成分は好ましくは無水である。無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され貯蔵されるべきである。したがって、無水の組成物は、それらが適切な処方キットに含まれうるように、水にさらされるのを妨げることが知られている材料を使用してパッケージングされることが好ましい。適切なパッケージングの例として、これらに限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
【００３４】
本開示は、有効成分が分解する速度を低下させる１種または複数の化合物を含む医薬組成物および剤形をさらに包含する。本明細書で「安定化剤」と称されるこのような化合物は、これらに限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤を含む。
【００３５】
賦形剤の量および種類と同様に、剤形における活性剤の量および具体的な種類は、これに限定されないが、患者に投与される経路などの因子に応じて異なってよい。しかしながら、本開示の典型的な剤形は、本開示による化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、またはプロドラッグを約０．１０〜約１５０ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、本開示による化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、またはプロドラッグを約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０または２００ｍｇの量で含む。特定の実施形態では、好ましい剤形は、本明細書による化合物を約１、２、５、１０、２５または５０ｍｇの量で含む。具体的な実施形態では、好ましい剤形は、本明細書による化合物を約５、１０、２５、５０ｍｇの量で含む。
【００３６】
経口投与に適する本開示の医薬組成物の経口剤形は、これらに限定されないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット剤、カプセル剤、および液剤（例えば、フレーバーシロップ剤）などの個別の剤形として存在していてもよい。このような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に周知の製薬の方法により調製されてよい。全体として、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照のこと。
【００３７】
本開示の典型的な経口剤形は、密な混合物中の有効成分と従来の医薬配合技術による少なくとも１種の賦形剤を組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に対して望ましい製剤の形態によって多種多様な形態をとりうる。例えば、経口液剤形またはエアロゾル剤形での使用に適する賦形剤は、これらに限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、および着色剤を含む。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤）での使用に適する賦形剤の例として、これらに限定されないが、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられる。
【００３８】
これらの投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口単位剤型に相当し、この場合、固体賦形剤が用いられる。必要に応じて、錠剤は、標準の水性または非水性技術によってコーティングされうる。このような剤形は、任意の製薬の方法によって調製されうる。一般に、医薬組成物および剤形は、有効成分と液体担体、微細分割固体担体、またはその両方と均一かつ密に混合し、次いで生成物を必要に応じて所望の体裁に形成することによって調製される。
【００３９】
例えば、錠剤は、圧縮または成型によって調製されうる。圧縮錠剤は、任意選択で賦形剤と混合した、粉末または顆粒などの易流動性形態の有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製されうる。湿製錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成型することによって作製されうる。
【００４０】
本開示の経口剤形において使用されうる賦形剤の例として、これらに限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、および滑剤が挙げられる。医薬組成物および剤形の使用に適する結合剤は、これらに限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００４１】
微結晶セルロースの適切な形態として、これらに限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡから入手可能）として販売されている材料、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水のまたは低水分の賦形剤または添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（ＴＭ）およびＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが含まれる。本明細書に開示されている医薬組成物および剤形の使用に適する充填剤の例として、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびこれらの混合物が挙げられる。本開示の医薬組成物における結合剤または充填剤は、典型的には、医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【００４２】
水性環境にさらされた場合に、崩壊する錠剤を提供するために、崩壊剤が、本開示の組成物において使用される。過剰に崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵時に崩壊する場合があり、一方、ほとんど含有しないものは、所望の速度または所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、過剰または少量過ぎて、有効成分の放出を有害に変更しない十分量の崩壊剤を、本開示の固体経口剤形を形成するために使用するべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変化し、当業者に容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【００４３】
本開示の医薬組成物および剤形に使用されうる崩壊剤は、これらに限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００４４】
本開示の医薬組成物および剤形において使用されうる滑剤は、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、アガー、およびこれらの混合物が挙げられる。さらなる滑剤は、例えば、サイロイドシリカゲル（バルチモア、ＭＤのＷ．Ｒ．  Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．によって製造されたＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）、凝固性エアロゾル合成シリカ（ピアノ、ＴＸのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．により販売されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（ボストン、ＭＡのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．により販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、およびこれらの混合物が挙げられる。少しでも使用される場合、滑剤は、典型的には、それらが組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量パーセント未満の量で使用される。
【００４５】
本開示の好ましい固体経口剤形は、本開示の化合物、無水乳酸、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド無水ケイ酸、およびゼラチンを含む。
【００４６】
本開示の有効成分は、当業者に周知の徐放性手段または送達デバイスによって投与されうる。例として、これらに限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号明細書；同第３，９１６，８９９号明細書；同第３，５３６，８０９号明細書；同第３，５９８，１２３号明細書；および同第４，００８，７１９号明細書；同第５，６７４，５３３号明細書；同第５，０５９，５９５号明細書；同第５，５９１，７６７号明細書；同第５，１２０，５４８号明細書；同第５，０７３，５４３号明細書；同第５，６３９，４７６号明細書；同第５，３５４，５５６号明細書、および同第５，７３３，５６６号明細書に記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。このような剤形は、異なる割合で所望の放出プロファイルをもたらすために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組合せを使用して、１種または複数の有効成分の緩効性放出または徐放性をもたらすために使用されうる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の適切な徐放性製剤は、本開示の有効成分に関する使用に対して容易に選択されうる。したがって、本開示は、これらに限定されないが、徐放性に適する錠剤、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、およびカプレット剤などの経口投与に好適な単一単位剤型を包含する。
【００４７】
全ての徐放性医薬製品は、これらの非制御の対応物によって達成される薬物療法を改良するという共通の目的を有する。理想的には、医学的治療において最適に設計された徐放性配合物の使用は、最小限の時間で状態を治しまたは制御するために用いられる最小限の原薬によって特徴付けられる。徐放性製剤の利点は、薬物の拡大活性、低減された投薬頻度、および増大された患者コンプライアンスを含む。さらに、徐放性製剤は、作用または薬物の血中レベルなどの他の特性の発現時間に影響を与えるために使用され、したがって、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与えうる。
【００４８】
最も徐放性である製剤は、所望の治療効果を迅速に生じる一定量の薬物（有効成分）を最初に放出し、徐々におよび継続して残りの量の薬物を放出して、長期間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持するように設計される。体内で薬物のこの一定レベルを維持するために、薬物は、体内から代謝され、排出される薬物の量を置き換える一定の速度で剤形から放出されなければならない。有効成分の徐放性は、これらに限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物を含む種々の条件によって刺激されうる。
【００４９】
非経口剤形は、これらに限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス投与を含む）、筋肉内、および動脈内を含む種々の経路によって患者に投与されうる。これらの投与は、典型的には、夾雑物に対する患者の自然防御を回避するため、非経口剤形は、好ましくは、無菌であり、患者に投与する前に滅菌されることが可能である。非経口剤形の例として、これらに限定されないが、注射用に準備された液剤、注射用の薬学的に許容されるビヒクルに溶解または懸濁される準備がされた乾燥生成物、注射用に準備された懸濁液、および乳剤が挙げられる。本開示の非経口剤形を提供するために使用されうる適切なビヒクルは、当業者に周知である。例として、これらに限定されないが、注射用水ＵＳＰ；これらに限定されないが、生食水注射、リンガー液注射、ブドウ糖注射、ブドウ糖および生食水注射、および乳酸加リンガー液注射などの水性ビヒクル；これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；ならびにこれらに限定されないが、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
【００５０】
本明細書に開示されている１種または複数の有効成分の溶解度を上昇させる化合物は、本開示の非経口剤形にも組み込まれうる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体は、本開示の化合物およびその誘導体の溶解度を上昇させるために使用されうる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，１３４，１２７号明細書を参照のこと。
【００５１】
本開示の局所および粘膜投与剤形は、これらに限定されないが、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼剤もしくは他の眼科用製剤、または当業者に公知の他の形態が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照のこと。口腔内の粘膜組織を治療するために適する剤形は、マウスウォッシュまたは経口ゲルとして処方されうる。
【００５２】
本開示に包含される局所および粘膜投与剤形を提供するために使用されうる適切な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の材料は、製薬業者に周知であり、所与の医薬組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。その事実を考慮すると、典型的な賦形剤は、これらに限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、および無毒の薬学的に許容される溶剤、乳剤またはゲル剤を形成するその混合物が挙げられる。保湿剤または湿潤剤も、必要に応じて医薬組成物および剤形に添加されうる。このような追加成分の例は、当技術分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA(1980 & 1990)を参照のこと。
【００５３】
医薬組成物または剤形のｐＨも、１種または複数の有効成分の送達を改善するために調整されてよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または浸透圧も、送達を改善するために調整されうる。ステアリン酸などの化合物も、１種または複数の有効成分の親水性または親油性を有利に変化させて送達を改善するために、医薬組成物または剤形に添加されうる。この際、ステアリン酸は、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強剤または浸透増強剤として、製剤に対する脂質ビヒクルとしての機能を果たす。有効成分の種々の塩、水和物または溶媒和物が、得られる組成物の特性をさらに調整するために使用されうる。
【００５４】
典型的には、本開示の有効成分は、好ましくは、同時にまたは同一の投与経路で患者に投与されない。したがって、この開示は、医師に使用される場合、患者への適切な量の有効成分の投与を簡単にしうるキットを包含する。
【００５５】
本開示の典型的なキットは、本開示の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、またはクラスレートの剤形を含む。本開示により包含されるキットは、追加の活性剤をさらに含むことができる。追加の活性剤の例として、これらに限定されないが、本明細書に開示されているものが挙げられる（例えば、４．２項を参照のこと）。本開示のキットは、有効成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含むことができる。このようなデバイスの例として、これらに限定されないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器が挙げられる。
【００５６】
さらに、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に反応する疾患および障害、特に以下の疾患：不安障害、例えば広場恐怖症を有するまたは有さないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広場恐怖症、社会恐怖症を含む動物恐怖症および他の恐怖症、強迫性障害、および全般性不安障害または物質誘発性不安障害；外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害；睡眠障害；記憶障害；神経症；痙攣性疾患、例えばてんかん、または小児の熱性痙攣；片頭痛、気分障害；うつ病性障害または双極性障害、例えば単一エピソード大うつ病性障害または反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、Ｉ型双極性躁状態障害およびＩＩ型双極性躁状態障害、および気分循環性障害、統合失調症を含む精神障害；脳虚血から生じる神経変性；注意欠陥多動性障害；疼痛および侵害受容；急性嘔吐、遅延性嘔吐および予測性嘔吐、特に化学療法または放射線により誘発される嘔吐を含む嘔吐；乗り物酔い、術後悪心および吐くこと；神経性無食欲症および神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；神経痛、例えば三叉神経痛；例えば対麻痺患者における筋痙攣または痙縮；アルコール禁断症状を含む物質乱用または物質依存の影響；ならびに認知障害、例えばアルツハイマー病；脳虚血、脳卒中、頭部外傷；例えば、時差ぼけまたは交代勤務の影響を受けている対象における耳鳴り、概日リズムの障害の治療のための上記式Ｉの化合物または上記医薬組成物の使用に関する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式
【００５７】
【化２】
0006488000.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の定義を有する）
の化合物を、それぞれジクロロメタンおよび水中のアミン（式ＩＩ）および炭酸水素ナトリウムの混合物に対するチオホスゲンと反応させて、式
【００５８】
【化３】
0006488000.tif 000004
の化合物を形成するステップと、連続して後者を３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルと反応させて式Ｉの化合物を得るステップとを含む方法に関する。好ましくは、式ＩＩＩの化合物と３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルとの反応が、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの無水有機溶媒中カリウムｔｅｒｔブチレートの存在下で実行される。
【００５９】
式Ｉの化合物を調製するための一般的な反応は、以下の式
【００６０】
【化４】
0006488000.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）によって記載されうる。
【００６１】
新規２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−アリール−チオアクリルアミド誘導体を製造する一般的な手順は以下の通りである。
【００６２】
第１のステップでは、例えば約５℃の温度で、それぞれ有機溶媒、例えばジクロロメタン、および水中の式ＩＩのアミンおよび炭酸水素ナトリウムの混合物にチオホスゲンを添加することができる。反応媒体は、室温（例えば２０℃）で例えば３０分間攪拌されうる。相が分離され、水と混和性でない有機溶媒、例えばジクロロメタンで水層が抽出されうる。合わせた有機層は、例えばＮａ２ＳＯ４で乾燥され、例えば４０℃で、２００ｍｂａｒ以上の減圧下濃縮されうる。得られたイソチオシアネートは第２のステップに使用される。
【００６３】
第２のステップでは、有機溶媒、例えばＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔブチレートの冷却溶液に、例えば約０℃の温度の冷却を維持しながら、有機溶媒、例えばＴＨＦ中３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルの溶液を約３０分かけて添加した。例えば約０℃である特定の時間、例えば約１時間攪拌させながら反応させた後、溶液を約０℃未満、例えば約−２０℃の温度に冷却した。それぞれイソチオシアネートを有機溶媒、例えばＴＨＦに溶解させ、例えば約２５分にわたって溶液に添加した。反応物を周囲温度に温めさせた。反応の完了は、通常の方法、例えばＴＬＣによってチェックされうる。さらに、生成物は、通常の方法、例えば抽出、乾燥、再結晶化によって精製および単離されうる。
【００６４】
以下の実施例は、本発明を制限することなく説明する。
[実施例]
【００６５】
一般的手順１
チオホスゲン（１１４ｍｍｏｌ、１．２５等量）を、５℃で、それぞれジクロロメタン（２４０ｍｌ）および水（２４０ｍｌ）中アミン（９１ｍｍｏｌ、１等量）および炭酸水素ナトリウム（３１８ｍｍｏｌ、３．５等量）の混合物に滴下添加した。反応媒体を周囲温度で３０分間激しく攪拌した。相を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下（４０℃で２００ｍｂａｒ以上）で濃縮した。得られたイソチオシアネートを次のステップに直接使用した。
【００６６】
一般的手順２
ＴＨＦ（２６０ｍｌ）中カリウムｔｅｒｔブチレート（９１．６ｍｍｏｌ、１．１等量）の冷却溶液に、０℃の温度を維持しながら、３０分かけて、ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリル（８３．２ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液を添加した。０℃でさらなる時間攪拌した後、溶液を−２０℃に冷却した。それぞれイソチオシアネート（８３．２ｍｍｏｌ、１．０等量）をＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解し、２５分かけてオレンジ色の溶液に添加した。反応混合物を室温に温めた。ＴＬＣにより、出発材料の完全な変換が示された。透明の溶液を氷冷した１ＮのＨＣｌ（１Ｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発乾固した。得られた固体原料は、ＭＴＢＥから再結晶化した。
【実施例１】
【００６７】
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオアクリルアミド
４−イソチオシアナト−２−メチル−１−トリフルオロメチル−ベンゼンを、１５．９ｇの３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（参照文献  欧州特許１５００６４３号明細書により調製した）を使用して、一般的手順１により調製した。中間体を、１００％の収率でオレンジ色の油として得て（ステップ１）、さらに精製することなく次のステップに使用した。ステップ１からの生成物（１９．７ｇ）を、一般的手順２により、９．９ｇの３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルと反応させた。
【実施例２】
【００６８】
２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミドを、１３ｇの４−フルオロ−３−メチルフェニル−イソチオシアネート（Ｃｈｅｍｐｕｒから購入した）を使用して一般的手順２により調製した。
【実施例３】
【００６９】
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド
４−イソチオシアナト−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを、２４ｇの３−メチル−４−ニトロアニリン（ＴＣＩから購入した）を使用する一般的手順１により調製した。中間体を９９％の収率で薄茶色の固体として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。ステップ１からの生成物（２７．１ｇ）を、一般的手順２により、１５．２ｇの３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルと反応させた。
【実施例４】
【００７０】
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミドは、１５ｇの４−ニトロフェニルイソチオシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈから購入した）を使用する一般的手順２により調製した。
【実施例５】
【００７１】
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオアクリルアミド
１−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンゼンを、１５ｇの４−（トリフルオロメチルチオ）アニリン（Ｓｉｎｏｃｈｅｍから購入した）を使用する一般的手順１により調製した。中間体を、９９％の収率で橙黄色の針状晶として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。ステップ１からの生成物（１８．４ｇ）を、一般的手順２により、８．５ｇの３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルと反応させた。
【実施例６】
【００７２】
２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド
４−イソチオシアナト−２−メチル−ベンゾニトリルを、一般的手順１により、１５ｇの４−アミノ−２−メチル−ベンゾニトリル（参照文献  欧州特許第１５００６４３号明細書により調製した）を使用して調製した。中間体を、９６％の収率でオレンジ色の固体として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。ステップ１からの生成物（１９．１ｇ）を、一般的手順２により、１１．９ｇの３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルと反応させた。
【実施例７】
【００７３】
２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド
２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミドを、一般的手順２により、１５ｇの４−シアノフェニルイソチオシアネート（Ａｌｆａから購入した）を使用して調製した。
【実施例８】
【００７４】
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−チオアクリルアミド
１−イソチオシアナト−４−トリフルオロメタンスルフィニル−ベンゼンを、一般的手順１により、２７．９ｇの４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニルアミン（参照文献国際公開第２００６／２０３５８号により調製した）を使用して調製した。中間体を、７５％の収率でオレンジ色の固体として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。ステップ１からの生成物（３０．８ｇ、８０％純粋）を、一般的手順２により、１３．４ｇの３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルと反応させた。精製は、エタノールからの結晶化により実施した。
【実施例９】
【００７５】
２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−チオアクリルアミド
１−イソチオシアナト−４−トリフルオロメタンスルホニルベンゼンを、一般的手順１により、１２．７ｇの４−トリフルオロメタンスルホニルフェニルアミン（参照文献  国際公開第２００６／２０３５８号により調製した）を使用して調製した。中間体を、９４％の収率で褐色油として得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。ステップ１からの生成物（１４．１ｇ）を、一般的手順２により、５．８ｇの３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオニトリルと反応させた。
【００７６】
実施例の分光分析および収率のデータを以下の表Ｉに示した。
【００７７】
【表１】
0006488000.tif 000006
0006488000.tif 000007
【００７８】
薬理学データおよび活性
一連の非臨床薬理学試験を、ヒト対象における本開示による化合物の臨床評価を裏付けるために実施した。これらの研究は、他に記載されていなければ、研究設計に対する国際的に認められているガイドラインにより、優良試験所基準（ＧＬＰ）の要件に従って実施した。
【００７９】
実験方法Ｉ
ＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイ：
ラットの大脳皮質におけるＧＡＢＡゲートＣｌ−チャネル（ＧＡＢＡＡ受容体複合体）に対する試験化合物の親和性は、放射リガンド結合アッセイ（Lewin et al., 1989）において決定した。大脳皮質の膜ホモジネートを、試験化合物の存在下および非存在下で、２２℃で１２０分間、３ｎＭの［３５Ｓ］ＴＢＰＳ（−ｔ−ブチルビシクロホスホロチオネート）と共にインキュベートする。
【００８０】
インキュベーションに続いて、試料を真空下でガラスファイバーフィルターを介して急速にろ過し、９６試料セルハーベスターを使用して、氷冷緩衝液で数回すすぐ。フィルターを乾燥し、次いで、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用するシンチレーションカウンターで放射活性を計数する。各化合物を数通りの濃度で試験し、ラットの大脳皮質におけるＧＡＢＡＡ受容体複合体への親和性のＩＣ５０値を算出した。
【００８１】
結果
試験化合物のＩＣ５０値を以下の表ＩＩに示した。
【００８２】
【表２】
0006488000.tif 000008
【００８３】
実験方法ＩＩ
ヒトＧＡＢＡＡ受容体複合体の異なるサブユニットの組合せについての電気生理学的アッセイ
試験化合物の機能的に正の調節活性を、ヒトＧＡＢＡＡ受容体複合体の異なるサブユニットの組合せを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞に関するパッチクランプ技術を使用して調査した。簡潔には、上昇する濃度の試験化合物の存在下で、ＧＡＢＡ（ＧＡＢＡＡ受容体の天然リガンド）添加に応じるピーク内向き電流を測定する。正の調節活性を算出するために、ＧＡＢＡ（ＥＣ２０濃度）の平均効果を１００％に設定した。加えて、試験化合物の全ての測定電流は、天然リガンドＧＡＢＡのＥＣ２０濃度の添加により誘発される電流に対して正規化した（パーセントで）。
【００８４】
結果
表ＩＩＩは、異なるヒトＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの組合せについてアッセイされる各試験化合物に対する正規化されたパーセント電流値を示す。１００パーセントの値は、ＧＡＢＡのＥＣ２０濃度の添加に相当する効果を有する化合物に等しい。
【００８５】
【表３】
0006488000.tif 000009
【００８６】
実験方法ＩＩＩ
実施例１、実施例２、実施例３、実施例４または実施例６のいずれかの化合物を用いる処理は、ラットにおける脊髄神経結紮（ＳＮＬ）傷害により誘導される神経障害性疼痛を元に戻すことができる。
【００８７】
方法の説明
末梢の神経障害性疼痛に対するｉｎ  ｖｉｖｏモデルとしてのＳＮＬモデルまたはＣｈｕｎｇモデル
外科手術は、Chung et al., 2004の方法により実施した（参照文献のリストを参照のこと）。簡潔には、動物に麻酔をかけ、それらの背中の毛を剃る。無菌条件で、左の傍脊柱筋群を露出しながら、下部腰椎および仙骨レベルに縦方向の切開部を作製する。結合組織および筋肉は、小型のスクレイパーにより除去し、その後、骨組織が肉眼で見えるようになる。動物のＬ６脊椎骨の左横突起を最初に除去して、Ｌ４およびＬ５脊髄神経を露出させた。次いで、Ｌ５脊髄神経を注意深く単離し、６〜０の絹糸でしっかりと結紮した。外科手術は常に左足（同側の足）について実施し、右足（反対側の足）はそのままにして、対照として機能させた。手術が完了すると、止血を施し、筋肉は絹糸を使用して層内に縫合し、皮膚は金属クリップで閉じ、次いで麻酔を停止する。軸索変性が起こり、全ての種類の軸索はほとんど等しく影響を受ける。著しい機械的アロディニアが、自発痛の挙動を伴って続き、これは回復せずに数週間続く。機械的アロディニアは、典型的には、外科手術後最初の１〜２週間評価する。
【００８８】
機械的アロディニアの評価
機械的アロディニアの閾値は、Ｃｈａｐｌａｎと協力者（Chaplan et al., 1994）に記載されている方法に従って決定した。所定の手術後の時点で、傷つけられたラットを、高い透明のプラスチック製の、底が金網のケージに置いた。１０〜１５分の馴化期間の後、２〜６０ｇの範囲の曲げ力を有する８つのｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）を使用して、上げ下げ法を使用してｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌに対する５０％機械的閾値を決定した。
【００８９】
Ｃｈｕｎｇモデルにおける実験１（図１ａ）
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）傷害後、個々のラットを、無作為に処理群に割り当てた。以下の群を使用した。
群１：ＳＮＬ＋ＤＰＯ７（処置前）からＤＰＯ１２までの５日間の経口胃管栄養法によるビヒクル（カルボキシメチルセルロースおよび滅菌水）のみ。
群２：ＳＮＬ＋ＤＰＯ７（処置前）からＤＰＯ１２までの５日間の経口胃管栄養法によるビヒクルにおける実施例１（１０ｍｇ／ｋｇ）。
群３：ＳＮＬ＋ＤＰＯ７（処置前）からＤＰＯ１２までの５日間の経口胃管栄養法によるビヒクルにおける実施例２（１０ｍｇ／ｋｇ）。
【００９０】
結果
侵害受容閾値は、ラットがその足を引き寄せた時点での力（ｇ）として定義する（カットオフ力６０ｇ）。障害前に、閾値は、全ての動物の同側の足に対して６０ｇであった。脊髄神経結紮の結果として、図１ａに示されるように、侵害受容閾値は、傷害後１週間の全ての群で、約２０ｇまで減少した。この時点で（治療前またはＤＰＯ７）、実施例１、実施例２またはビヒクルを用いる５日の経口治療を開始した。ビヒクルで処理した動物における逃避閾値は、続く週において１０ｇで安定したままであった。実施例１処理の結果として、閾値は約４５〜５０ｇまで増大し（ＤＰＯ２１およびＤＰＯ２８）、実験が終わるまで３０ｇのままであった（ＤＰＯ３５）。図１ａにおいて示されるように、実施例２で処理したラットの逃避閾値はＤＰＯ２１で４０ｇまで増大し、ＤＰＯ３５について実験が終わるまでそのままであった。統計試験により、ＤＰＯ１４からＤＰＯ３５までの２つの処理群とビヒクル対照群の間の非常に強い有意差があることが明らかになった（Ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ、ＲＭ、ｐ＜０，００１）（図１ａ）。したがって、実施例１（２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオアクリルアミド）および実施例２（２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド）はいずれも、脊髄神経結紮により誘導される神経障害性疼痛を元に戻すことができる。
【００９１】
Ｃｈｕｎｇ  モデルにおける実験２（図１ｂ）
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）傷害後、個々のラットを、無作為に処理群に割り当てた。以下の群を使用した。
群１：ＳＮＬ＋ＤＰＯ１４からＤＰＯ１９までの５日間の経口胃管栄養法によるビヒクル（カルボキシメチルセルロースおよび滅菌水）のみ。
群２：ＳＮＬ＋ＤＰＯ１４からＤＰＯ１９までの５日間の経口胃管栄養法によるビヒクルにおける実施例３（１０ｍｇ／ｋｇ）。
群３：ＳＮＬ＋ＤＰＯ１４からＤＰＯ１９までの５日間の経口胃管栄養法によるビヒクルにおける実施例４（１０ｍｇ／ｋｇ）。
群４：ＳＮＬ＋ＤＰＯ１４からＤＰＯ１９までの５日間の経口胃管栄養法によるビヒクルにおける実施例６（１０ｍｇ／ｋｇ）。
【００９２】
結果
侵害受容閾値は、ラットがその足を引き寄せた時点での力（ｇ）として定義する（カットオフ力６０ｇ）。障害前に、閾値は、全ての動物の同側の足に対して６０ｇであった。脊髄神経結紮の結果として、侵害受容閾値は、傷害後１週間（ＤＰＯ１４）の全ての群で、約１８ｇまで減少した。この時点で（ＤＰＯ１４）、実施例３、実施例４、実施例６またはビヒクルを用いる５日の経口治療を開始した。ビヒクルで処理した動物における逃避閾値は、続く週において１０ｇ〜２０ｇで安定したままであった。実施例３処理の結果として、閾値はＤＰＯ２１で約３５ｇまで増大し、ＤＰＯ３５で実験が終わるまでほぼ２３〜２５ｇのままであった。実施例４で処理したラットの逃避閾値は、ＤＰＯ２１でほぼ５０ｇまで増大し、ＤＰＯ３５に実験が終わるまで３０ｇのままであった。図１ｂにおいても示されるように、実施例６で処理したラットの逃避閾値はＤＰＯ２１でほぼ４０ｇまで増大し、ＤＰＯ３５について実験が終わるまでほぼ２８〜３８ｇのままであった。統計試験により、ＤＰＯ１９からＤＰＯ３５までの３つの処理群とビヒクル対照群の間の非常に強い有意差があることが明らかになった（Ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ、ＲＭ、ｐ＜０，００１）（図１ｂ）。したがって、実施例３（２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド）、実施例４（）および実施例６（２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド）はいずれも、脊髄神経結紮により誘導される神経障害性疼痛を元に戻すことができる。
【００９３】
実験方法Ｖ
実施例１、実施例２、実施例３、または実施例６のいずれかを用いる処理は、ラットの後足におけるカプサイシン注射により誘導される急性疼痛を元に戻すことができる。
【００９４】
方法の説明
急性疼痛についてのｉｎ  ｖｉｖｏモデルとしてカプサイシン誘導疼痛
ラットは穏やかに拘束し、生理食塩水中カプサイシン（１０μｌの１０％Ｔｗｅｅｎ８０中１０μｇ）を２９ゲージの針を有する０．３ｍｌインスリンシリンジ（Ｔｅｒｕｍｏ  Ｅｕｒｏｐｅ、ベルギー）を使用して、後足の足底面に注射した。
【００９５】
カプサイシンモデルにおける実験１（図２ａ）
カプサイシンの注射後、個々のラットを、無作為に処理群に割り当てた。以下の群を使用した。
群１：カプサイシン注射＋注射後約４０分の経口胃管栄養法によるビヒクル（カルボキシメチルセルロースおよび滅菌水）のみ。
群２：カプサイシン注射＋注射後約４０分の経口胃管栄養法によるビヒクルにおける実施例１（１ｍｇ／ｋｇ）。
群３：カプサイシン注射＋注射後約４０分の経口胃管栄養法によるビヒクルにおける実施例３（１ｍｇ／ｋｇ）。
【００９６】
機械的アロディニアの評価
機械的アロディニアの評価については、実験方法ＩＩＩ／方法の説明を参照のこと。
【００９７】
結果
侵害受容閾値は、ラットがその足を引き寄せた時点での力（ｇ）として定義する（カットオフ力６０ｇ）。カプサイシン注射前に、閾値は、全ての動物の同側の足に対して６０ｇであった。注射後３０分の侵害受容閾値が再度評価され、全ての群で約７〜１４ｇまで減少した。評価は、実施例１、実施例３またはビヒクルの投与に直接続いた。図２ａにおいて示されるように、実施例１で処理したラットの逃避閾値は、カプサイシン注射の１５０分後に３０ｇまで急速に増大し、２１０分でほぼ５０ｇに到達した。実施例３処理の結果として、逃避閾値は、ゆっくりと増大し、カプサイシン注射の１５０分後に４０ｇ、２１０分でほぼ５０ｇに到達した。ビヒクルで処理した動物は、反対に、１０〜２０ｇの間の逃避閾値のままであった（図２ａ）。統計試験により、２つの処理群とビヒクル間の強い有意差があることが明らかになった（Ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ、ＲＭ、ｐ＜０．０１）。したがって、実施例１（２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオアクリルアミド）および実施例３（２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド）はいずれも、カプサイシンにより誘導される急性機械的アロディニアを元に戻すことができる。
【００９８】
カプサイシンモデルにおける実験２（図２ｂ）
カプサイシンの注射後、個々のラットを、無作為に処理群に割り当てた。以下の群を使用した。
群１：カプサイシン注射＋注射後約４０分の経口胃管栄養法によるビヒクル（カルボキシメチルセルロースおよび滅菌水）のみ。
群２：カプサイシン注射＋注射後約４０分の経口胃管栄養法によるビヒクルにおける実施例２（１０ｍｇ／ｋｇ）。
群３：カプサイシン注射＋注射後約４０分の経口胃管栄養法によるビヒクルにおける実施例６（１０ｍｇ／ｋｇ）。
【００９９】
機械的アロディニアの評価
機械的アロディニアの評価については、実験方法ＩＩＩ／方法の説明を参照のこと。
【０１００】
結果
侵害受容閾値は、ラットがその足を引き寄せた時点での力（ｇ）として定義する（カットオフ力６０ｇ）。カプサイシン注射前に、閾値は、全ての動物の同側の足に対して６０ｇであった。注射後３０分の侵害受容閾値が再度評価され、全ての群で約１０〜１７ｇまで減少した。評価は、実施例２、実施例６またはビヒクルの投与に直接続いた。図２ｂにおいて示されるように、実施例２で処理したラットの逃避閾値は、カプサイシン注射の１５０分後にほぼ４０ｇまで急速に増大し、２１０分でほぼ３３ｇのままであった。実施例６処理の結果として、逃避閾値は、ゆっくりと増大し、カプサイシン注射の１５０分後に３５ｇに到達し、２１０分で２５ｇのままであった。ビヒクルで処理した動物は、反対に、１０〜２０ｇの間の逃避閾値のままであった（図２ｂ）。統計試験により、２つの処理群とビヒクル間の有意差があることが明らかになった（Ｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ、ＲＭ、ｐ＜０．０５）。したがって、実施例２（２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド）および実施例６（２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド）はいずれも、カプサイシンにより誘導される急性機械的アロディニアを元に戻すことができる。
【０１０１】
上記本開示の実施形態は、単に例示目的であり、当業者は、非日常的な実験を使用せずに具体的化合物、材料、および手順の多数の均等物を認識し、確認できる。このような均等物は全て本開示の範囲内にあると考えられる。
【０１０２】
（参照文献のリスト）
以下の追加の刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる：
【０１０３】
【表４】
0006488000.tif 000010
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式Ｉの化合物およびその互変異性アイソフォーム
【化１】
0006488000.tif 000011
（式中、Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルスルホニル、シアノ、トリフルオロメチル低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルアミノスルホニル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル、低級アルキルスルフィニル低級アルキル、低級アルキルスルホニル低級アルキル、低級アルキルスルフィニル、低級アルカノイル、アロイル、アリール、アリールオキシからなる群から選択され、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、およびアルキルカルボニルからなる群から選択される）、ならびにそれらの無毒性の薬学的に許容される塩基付加塩またはそのプロドラッグからなる群から選択される化合物。
［２］  Ｒ１が、フッ素、塩素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルフィニルおよびトリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択され、Ｒ２が、水素、エチルまたはメチルである、［１］に記載の化合物。
［３］  ２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−エチル−４−トリフルオルメチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−エチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−エチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−３−メチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロ−メタンスルホニル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミドおよびそれらの互変異性アイソフォーム、無毒性の薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグからなる群から選択される、［１］または［２］に記載の化合物。
［４］  ［１］から［３］のいずれかに記載の治療有効量の少なくとも１種の化合物、またはその互変異性体、またはその異性体のいずれかもしくはその異性体の任意の混合物、または薬学的に許容されるその塩を、任意選択で少なくとも１種の許容される不活性の医薬担体、賦形剤または希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
［５］  Ｒ１が、フッ素、塩素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルフィニルおよびトリフルオロメタンスルホニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２が、水素である、［４］に記載の組成物。
［６］  Ｒ１が、フッ素、塩素、ヨウ素、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルフィニルおよびトリフルオロメタンスルホニルからなる群から独立して選択され、Ｒ２が、メチルまたはエチルである、［４］に記載の組成物。
［７］  活性化合物が、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオルメチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−エチル−４−トリフルオルメチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−３−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−エチル−４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−３−エチル−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−３−メチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロ−メタンスルホニル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−３−メチル−フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミド、２−シアノ−３−シクロプロピル−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−チオアクリルアミドおよびそれらの互変異性アイソフォーム、無毒性の薬学的に許容されるその塩基付加塩またはプロドラッグからなる群から選択される、［４］に記載の組成物。
［８］  医薬としての、［１］から［３］のいずれかに記載の化合物または［４］から［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］  ヒトを含む生きている動物体における、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節に反応する疾患または障害または状態の治療、予防または緩和に使用するための［８］に記載の化合物または組成物。
［１０］  式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式ＩＩ
【化２】
0006488000.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に記載の通りである）
の化合物を、チオホスゲンと反応させて、式ＩＩＩ
【化３】
0006488000.tif 000013
の化合物を形成するステップと、次に連続して、後者を３−シクロプロピル−３−オキソプロピオニトリルと反応させて式Ｉの化合物を得るステップとを含む方法。
【図１】
0006488000.tif 000017
【図２】
0006488000.tif 000018