(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤であって、
ａ）ブリンゾラミドを含む炭酸脱水酵素阻害剤と、
ｂ）ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、
ｃ）界面活性剤と、
を含み、任意に薬学的に許容される添加剤またはこれらの組み合わせを共に含み、かつ前記製剤が溶液の形態である、水性滅菌眼科用医薬製剤。
【請求項２】
前記ブリンゾラミドが前記製剤の０．０１重量％〜５．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ブリンゾラミドが前記製剤の０．０５重量％〜３．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記ブリンゾラミドが前記製剤の０．１重量％〜１．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体が前記製剤の０．０１重量％〜５．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体が前記製剤の０．０５重量％〜３．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体が前記製剤の０．１重量％〜２．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリオキシアルキルエーテル、ポリオキシルアルキルフェニルエーテル、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシ硬化ヒマシ油、ポリオキシソルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ポロキサマー、コリフォール  ＴＰＧＳ（Ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート）、アラビアゴム、またはこれらの２種以上の組み合わせを含む群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記界面活性剤がポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０である、請求項１または８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記界面活性剤が前記製剤の０．０１重量％〜５．０重量％の量で存在する、請求項１または８に記載の製剤。
【請求項１１】
前記界面活性剤が前記製剤の０．０５重量％〜３．０重量％の量で存在する、請求項１または８に記載の製剤。
【請求項１２】
前記界面活性剤が前記製剤の０．１重量％〜２．０重量％の量で存在する、請求項１または８に記載の製剤。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される添加剤が、等張化剤、増粘剤、非水性溶媒、緩衝剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、保存剤、またはこれらの２種以上の組み合わせを含む群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記炭酸脱水酵素阻害剤は、溶解した形態または非晶質の形態のいずれかで存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤が水溶液剤の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤が、前記製剤を目に投与することを含む眼局所送達用である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、前記製剤をヒトまたは動物の耳および／または鼻に投与することを含む眼局所送達用である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記滅菌溶液剤が眼科用に好適である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤がそれを必要とする各目に１日１回または１日２回のいずれかで投与される、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
前記製剤が好ましくはブリンゾラミドと、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、ポリソルベート８０とを含み、任意に薬学的に許容される添加剤またはこれらの組み合わせを共に含み、かつ前記製剤が溶液の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
請求項１に記載の製剤を製造するための方法であって、
ａ）水と、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ブリンゾラミドを含む炭酸脱水酵素阻害剤とを含む第１の組成物を製造する工程と；
ｂ）前記工程（ａ）で製造した第１の組成物を前記組成物の滅菌に好適な５０℃より高い高温に曝し；最終製品である第２の組成物を得るために前記組成物を周囲温度に冷却する工程と；
を含み、前記第２の組成物中のブリンゾラミドが、溶解した形態で存在する、方法。
【請求項２２】
ブリンゾラミドが前記組成物の冷却中に結晶形態で析出しない、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ボールミルおよび／またはジェットミルの使用を含まない、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記炭酸脱水酵素阻害剤を有効量含む、請求項１に記載の製剤であって、それを必要とする患者の高眼圧を治療するための、かつ前記患者のそれを必要とする少なくとも一方の目に前記製剤を有効量投与するための、製剤。
【請求項２５】
前記製剤が炭酸脱水酵素阻害剤を１％ｗ／ｖ未満含む、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
前記炭酸脱水酵素阻害剤を１％ｗ／ｖ未満含む、請求項１に記載の製剤であって、それを必要とする患者に対する前記炭酸脱水酵素阻害剤の有効投与量を低減するための、かつ前記患者のそれを必要とする少なくとも一方の目に前記製剤を有効量前記患者に投与するための、製剤。
【請求項２７】
前記製剤を、それを必要とする各目に１日１回投与する、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
前記製剤を、それを必要とする各目に１日２回投与する、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
治療可能な状態が高眼圧を含む、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、バイオアベイラビリティおよび製造性を改善する、溶解性を非常に高めた形態または非晶質の形態の難不溶性薬物／有効成分に関する。
【０００２】
本発明は、懸濁品として現在販売されている結晶形の化合物よりバイオアベイラビリティが著しく向上した、安定化された非晶質の形態の難不溶性薬物／有効成分を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明は、ブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）などの有効成分および／または他の薬学的に許容される添加剤を含む滅菌眼科用医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
ブリンゾラミドは、高眼圧症または開放隅角緑内障を有する患者の眼圧を低下させるために使用される炭酸脱水酵素阻害剤である。ブリンゾラミドは、化学的には（Ｒ）−（＋）−４−エチルアミノ−２−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−１，１−ジオキシドであり、実験式Ｃ１２Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ３を有する。ブリンゾラミドの分子量は３８３．５、融点は約１３１℃である。
【０００５】
この化合物は、米国特許第５，３７８，７０３号（Deanら）に開示されている。この化合物は欧州特許第５２７８０１号にも開示されている。米国特許第６，０７１，９０４号はブリンゾラミド眼科用組成物の製造方法を開示している。
【０００６】
眼科用懸濁剤の形態のブリンゾラミドは、米国のAlcon Laboratories Inc．によりAzopt（登録商標）（ブリンゾラミド眼科用懸濁剤１％）の商標名で開発され、市販されている。ブリンゾラミドは、開放隅角緑内障または高眼圧症（ＯＨＴ）を有する患者の高い眼圧（ＩＯＰ）を低下させるのに使用される。
【０００７】
ブリンゾラミド眼科用懸濁剤を製造するための様々な方法が従来技術で開示されてきた。国際公開第９８／２５６２０号は、オートクレーブ処理後に冷却すると化合物が大きい針状結晶として再結晶するため、ブリンゾラミドを含む懸濁剤の製造に従来の滅菌方法を使用できないことを教示している。
【０００８】
国際公開第９８／２５６２０号によれば、乾熱滅菌法はこの物質の溶融を引き起こすため、これも適しておらず、一方、エチレンオキサイドやガンマ線照射による滅菌では許容できない分解生成物が生じる。
【０００９】
欧州特許第０９４１０９４号に開示されているブリンゾラミド懸濁剤の製造方法では、ブリンゾラミドとチロキサポールとの；またはブリンゾラミドとTriton Xとの濃縮スラリーをミルボトル内でオートクレーブ処理し、オートクレーブ処理後の熱スラリーをボールミル粉砕した後、このスラリーを残りの成分に添加する。ここで、オートクレーブの高温高圧によりブリンゾラミドが溶解することに留意されたい。後で、オートクレーブ処理が終了したとき、冷却時にブリンゾラミドが粒径１０００〜５０００μｍの大形の結晶として析出する。しかし、チロキサポールおよび／またはTriton Xがスラリーに含まれると、結晶をボールミル粉砕により容易に破壊することが可能となる。これらの大きい針状結晶は目を損傷するため、ブリンゾラミドは大きい針状結晶として投与することができない。従って、析出したブリンゾラミド結晶は、粉砕してその粒径を小さくする必要がある。
【００１０】
従って、参考文献は、ブリンゾラミドと界面活性剤とのスラリーをオートクレーブ処理し、そのスラリーをさらにボールミル粉砕することを開示している。しかし、この方法に関連する欠点は、この方法が、最初にブリンゾラミドのスラリーを入れてオートクレーブ処理した後、オートクレーブ処理中に形成されるブリンゾラミドの針状結晶のサイズをさらに小さくするためにそれをボールミル粉砕することができるミルボトルを必要とすることである。
【００１１】
乾熱滅菌法はその物質の溶融を引き起こす。エチレンオキサイドで滅菌すると許容できない分解生成物や残渣が生じ、微粉化された物質をガンマ線照射により滅菌すると、規制当局への申請に許容できない分解生成物が生じる。
【００１２】
たいていの場合、製造中に、炭酸脱水酵素阻害剤のような眼科用に有用な有効成分、または他の有効成分の結晶化が起こる。温度１２１℃および圧力１１５ｌｂでオートクレーブ処理することにより滅菌を行うと、製剤中の有効成分の溶解度が増加し、その温度でブリンゾラミドは溶液になる。しかし、冷却時、ブリンゾラミドは針状結晶として析出する。これらの針状結晶は、破壊し、懸濁することが困難である。様々な参考文献では、チロキサポールを溶液中に使用して結晶が破壊し易くなるようにするか、またはボールミルおよび／またはジェットミルなどの特殊な設備を使用して大きい針状結晶を破壊する。
【００１３】
参考文献中に開示される懸濁剤の大部分は、製造中および貯蔵中に有効成分が結晶化し、凝集するという問題に直面する。有効成分の結晶化または凝集により、用量の不均一性、投与の困難さ、大きい薬物粒子による目への刺激および／または高い薬物濃度による眼に対する悪影響が生じる。
【００１４】
従って、薬物の透過性およびバイオアベイラビリティを増加させるために、溶解度の低いブリンゾラミドのような薬物を可溶化することができる、またはその薬物が非晶質の形態で存在する剤形を製剤化することが依然として必要とされている。上記で開示した従来技術のいずれも、ブリンゾラミドの溶解度を増加させることまたはそれを非晶質の形態に変換することについて教示していない。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の発明者らは、水に対する溶解度が低い有効成分（ブリンゾラミドなど）をソルプラス（登録商標）のようなポリマーおよびポリソルベート８０のような界面活性剤と組み合わせてオートクレーブ処理するか、または５０℃より高温に加熱した後に溶解させて、滅菌眼科用医薬製剤を製剤化した。冷却時、有効成分であるブリンゾラミドは析出せず、溶液として、または部分的に非晶質の形態で存在する。
【００１６】
本発明の目的
本発明の主目的は、炭酸脱水酵素阻害剤と、両親媒性ポリマーと、界面活性剤とを含む水性滅菌眼科用医薬製剤を提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、薬学的に許容される添加剤を任意に含有する眼科用医薬製剤を提供することである。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、製剤が水溶液剤の形態である眼科用医薬製剤を提供することである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、製剤が炭酸脱水酵素阻害剤を１％ｗ／ｖ未満含む、眼科用医薬製剤を提供することである。
【００２０】
本発明のさらに別の目的は、バイオアベイラビリティおよび製造性が改善された眼科用医薬製剤を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに別の目的は、ボールミルおよび／またはジェットミルなどの、任意の設備も使用しない、眼科用医薬製剤の製造方法を提供することである。
【００２２】
本発明のさらに別の目的は、高眼圧の治療に有用な滅菌眼科用医薬製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
発明の概要
本発明は、炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）などの難溶性薬物／有効成分がオートクレーブ処理後の冷却中に、または５０℃より高温に加熱した後の冷却中に部分的に非晶質の形態で可溶化する、滅菌眼科用医薬製剤を製剤化することである。
【００２４】
本発明はさらに、ブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）などの有効成分をソルプラス（登録商標）のようなポリマーおよびポリソルベート８０のような界面活性剤、および／または他の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて含む、滅菌眼科用医薬製剤にも関する。
【００２５】
本発明はさらに、バイオアベイラビリティおよび製造性を改善する、溶解性を非常に高めた形態または非晶質の形態の難不溶性薬物／有効成分にも関する。
【００２６】
本発明はさらに、結晶形の化合物と比較して、溶解およびバイオアベイラビリティが著しく向上した、安定化された非晶質の形態の難不溶性薬物／有効成分を含む医薬組成物にも関する。
【００２７】
本発明はさらに、オートクレーブ処理後の冷却中、または５０℃より高温に加熱した後の冷却中に、有効成分であるブリンゾラミドが析出せず、部分的に非晶質および／または可溶化された形態になる、滅菌眼科用医薬製剤の製造方法を提供する。非晶質または可溶化された形態の薬物は、結晶性成分と比較してバイオアベイラビリティを増加させ、これによりブリンゾラミドの治療有効用量が低減すると考えられる。
【００２８】
本発明はさらに、ソルプラス（登録商標）｛ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＣａｐ−ＰＶＡｃ−ＰＥＧ）｝のようなポリマーおよびポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）のような界面活性剤、またはこれらの成分の組み合わせなどの眼科用に許容される成分の使用により、一部、非晶質のまたは可溶化されたブリンゾラミドを形成する方法を提供することにも関する。
【００２９】
この本発明はさらに、効率的で、経済的で且つ工業規模の製造に適しており、ボールミルおよび／またはジェットミルなどの設備の使用を必要としない、製剤の製造方法も提供する。
【００３０】
さらに、本発明は、参考文献に記載の方法の１つ以上の欠点を改善する方法も提供する。
【００３１】
本発明で製造される滅菌眼科用ブリンゾラミド医薬製剤は、ブリンゾラミドで治療可能な状態、例えば、高眼圧症または原発性開放隅角緑内障に罹患している人の高眼圧の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】純粋なＡＰＩ（ブリンゾラミド）のＤＳＣサーモグラムである。
【図２】純粋なソルプラス（登録商標）のＤＳＣサーモグラムである。
【図３】ＡＰＩ：ソルプラス（登録商標）の物理的混合物（０．５：０．２５）を含む製剤のＤＳＣサーモグラムである。
【図４】ＡＰＩ：ソルプラス（登録商標）（０．５：０．２５）＋ＰＳ８０（１％）を含む製剤のＤＳＣサーモグラムである。
【図５】純粋なＡＰＩ（ブリンゾラミド）のディフラクトログラムである。
【図６】純粋なソルプラス（登録商標）のディフラクトログラムである。
【図７】ＡＰＩ：ソルプラス（登録商標）の物理的混合物（０．５：０．２５）を含む製剤のディフラクトログラムである。
【図８】ＡＰＩ：ソルプラス（登録商標）（０．５：０．２５）＋ＰＳ８０（１％）を含むブリンゾラミド製剤のディフラクトログラムである。
【図９】ＡＰＩ：ソルプラス（登録商標）の物理的混合物（０．５：０．３７５）を含む製剤のディフラクトログラムである。
【図１０】ＡＰＩ：ソルプラス（登録商標）（０．５：０．３７５）＋ＰＳ８０（１％）を含むブリンゾラミド製剤のディフラクトログラムである。
【図１１】Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群、およびＩＶ群の動物での有効性比較結果である。Ｉ群はＡＰＩ（０．４％）＋ソルプラス（０．４％）を有し；ＩＩ群はＡＰＩ（０．４％）＋ソルプラス（０．８％）を有し；ＩＩＩ群はＡＰＩ（０．５％）＋ソルプラス（０．４％）を有し；ＩＶ群は、Azopt（参考文献に記載の薬物）であるＡＰＩ（１．０％）を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書で使用する場合、「ソルプラス（登録商標）」という用語は、記載されている場合は常に、両親媒性ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ＰＶＣａｐ−ＰＶＡｃ−ＰＥＧ）である。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「ＡＰＩ」という用語は、記載されている場合は常に、「ブリンゾラミド」の略語である。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「商品」という用語は、記載されている場合は常に、米国ＦＤＡにより認可された製品「AZOPT」である。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ＮＭＴ」という用語は、記載されている場合は常に、「以下」の略語である。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ＢＤＬ」という用語は、記載されている場合は常に、「検出限界未満」の略語である。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「ＮＤ」という用語は、記載されている場合は常に、「検出せず」の略語である。
【００３９】
本明細書で使用する場合、薬物がブリンゾラミドを含む場合は常に、好ましく測定される不純物は、（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドとしての不純物Ａ；（Ｒ）−４−（アミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドとしての不純物Ｂ；（Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシドとしての不純物Ｃ、および６−（アミノ−ヒドロキシ−オキソ−６−スルファニル）−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキソ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］チアジン−４−オンとしての不純物Ｄを含む。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「難溶性」という用語は、ある化合物の水または油に対するその溶解度に関して言及する場合、米国薬局方および国民医薬品集（ＵＳＰ−ＮＦ）に定義されているとおりである。この定義によれば、溶解度は、溶質１部を溶解するのに必要な溶媒の部数として記述されている。水などの特定の溶媒に対する溶解性がやや低い化合物は、化合物１部を溶解するために溶媒３０〜１００部を必要とする。溶解性が低い化合物は溶媒１００〜１０００部を必要とする。溶解性が非常に低い化合物は溶媒１０００〜１０，０００部を必要とする。不溶性の化合物は溶質１部を溶解するために溶媒を１０，０００部より多く必要とする。
【００４１】
本発明は、炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）などの難溶性薬物／有効成分がオートクレーブ処理後の冷却中、または５０℃より高温に加熱した後の冷却中に部分的に非晶質の形態で可溶化する、滅菌眼科用医薬製剤を製剤化することである。
【００４２】
本発明はさらに、ブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）などの有効成分をソルプラス（登録商標）のようなポリマーおよびポリソルベート８０のような界面活性剤、および／または他の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて含む、滅菌眼科用医薬製剤にも関する。
【００４３】
本発明はさらに、バイオアベイラビリティおよび製造性を改善する、溶解性を非常に高めた形態または非晶質の形態の難不溶性薬物／有効成分にも関する。
【００４４】
本発明はさらに、結晶形の化合物と比較して、溶解およびバイオアベイラビリティが著しく向上した、安定化された非晶質の形態の難不溶性薬物／有効成分を含む医薬組成物にも関する。
【００４５】
本発明はさらに、冷却中、ブリンゾラミドが析出せず、部分的に非晶質の形態または可溶化された形態になり、このためブリンゾラミドの治療有効用量が低減する、滅菌眼科用医薬製剤の製造方法も提供する。非晶質成分では結晶性成分と比較してバイオアベイラビリティが増加し、これによりブリンゾラミドの治療有効用量が低減すると考えられる。
【００４６】
本発明はさらに、ソルプラス（登録商標）のようなポリマー、およびポリソルベート８０のような界面活性剤、またはこれらの成分の組み合わせなどの眼科用に許容される成分の使用により、一部、可溶化された非晶質ブリンゾラミドを形成する方法を提供することにも関する。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、ブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）などの有効成分を含む滅菌眼科用溶液製剤および前記溶液製剤の製造方法を提供することであり、本方法はボールミルおよび／またはジェットミルなどの特殊な設備の使用を必要としない。
【００４８】
この本発明はさらに、効率的で、経済的で且つ工業規模の製造に適しており、ボールミルおよび／またはジェットミルなどの特殊な設備の使用を必要としない、製剤の製造方法も提供する。
【００４９】
さらに、本発明の一態様では、本発明の発明者らは広範な試験を行った後、ソルプラス（登録商標）のようなポリマーまたはポリソルベート８０のような界面活性剤またはこれらの成分の組み合わせなどの眼科用に許容される成分を添加する。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、約０．０１重量％〜５．０重量％の量のブリンゾラミド、および／または薬学的に許容される添加剤を含む、本明細書に記載の方法により製造される滅菌眼科用医薬製剤を提供する。
【００５１】
一実施形態によれば、本発明は、ブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）などの有効成分を含む滅菌眼科用医薬製剤、およびこのような製剤の製造方法を提供することに関し、本方法はボールミルおよび／またはジェットミルなどの特殊な設備の使用を必要としない。
【００５２】
本発明の態様の１つでは、本発明の発明者らは広範な試験を行い、オートクレーブ処理後に冷却するとき、または５０℃より高温に加熱した後に冷却するとき、ブリンゾラミドの結晶形成を部分的に非晶質の形態または可溶化された形態に変化させる無害の成分（ソルプラス（登録商標）のようなポリマーまたはポリソルベート８０のような界面活性剤またはこれらの成分の組み合わせなど）を添加した。
【００５３】
実施形態の１つでは、本発明は、効率的で、経済的で且つ工業規模の製造に適しており、ボールミルおよび／またはジェットミルなどの、どのような特殊な設備の使用も必要としない、滅菌ブリンゾラミド眼科用製剤の製造方法を提供する。
【００５４】
本発明で製造される滅菌眼科用ブリンゾラミド医薬製剤は、ブリンゾラミドで治療可能な状態、例えば、高眼圧症または原発性開放隅角緑内障に罹患している人の高眼圧の治療に有用である。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、参考文献に記載の方法の１つ以上の欠点を改善する方法を提供することである。
【００５６】
本発明の一実施形態によれば、０．０１重量％〜５．０重量％の量のブリンゾラミドを含む、本明細書に記載の方法により製造される滅菌眼科用製剤を提供する。
【００５７】
好ましい実施形態では、本発明は、水性液剤、溶液剤、乳剤、固体分散体、懸濁剤、逆エマルジョンおよびマイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ナノリザーバシステム、in-situゲル液滴、ナノ粒子系、リポソーム液滴、生体接着性ゲル液滴および液滴等の形態の滅菌眼科用製剤を提供する。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、前記組成物を目に投与することを含む、眼局所送達用の眼科用製剤を提供する。他の好ましい実施形態は、ヒトまたは動物の耳および／または鼻に投与される耳用および／または鼻用製剤を含む。
【００５９】
本発明のより好ましい実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、少なくとも１種のポリマー、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の等張化剤、少なくとも１種の増粘剤、少なくとも１種の溶媒、少なくとも１種の緩衝剤、少なくとも１種のｐＨ調整剤、少なくとも１種の抗酸化剤、少なくとも１種のキレート剤、および少なくとも１種の保存剤から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
実施形態の１つでは、使用できるポリマーは、カルボマー  ９７４Ｐなどのカルボマー（登録商標）、ソルプラス（登録商標）（ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー）などの両親媒性ポリマー、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびこれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではなく、前記ポリマーは０．０１％〜５．０％の量で使用することができる。
【００６１】
実施形態の１つでは、使用できる保存剤は、塩化ベンゼトニウム、フェニルエタノール、フェニルプロパノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、酢酸クロルヘキシジンまたはグルコン酸クロルヘキシジン、セトリミド、クロロクレゾール、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノキシエタノール、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではなく、前記保存剤は０．００５％〜０．５％の量で使用することができる。
【００６２】
別の実施形態では、使用できる界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリオキシアルキルエーテル、ポリオキシルアルキルフェニルエーテル、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油（クレモフォール  ＲＨ４０）、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシ硬化ヒマシ油、チロキサポール、ポリオキシソルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポリソルベート８０などのポリソルベート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ポロキサマーおよびこれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではなく、前記界面活性剤は０．００１％〜１５％、好ましくは０．０１％〜５．０％の量で使用することができる。
【００６３】
実施形態の１つでは、使用できる等張化剤または浸透圧剤は、マンニトール、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、塩化ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではなく、等張化剤は約０．１％〜５．０％の量で使用することができるか、または組成物の浸透圧が涙液の浸透圧と同一になるような量で添加される。
【００６４】
他の実施形態では、溶媒、好ましくは極性有機溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノン、脂肪族および芳香族アルコール、エタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド、エトキシジグリコール、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールからなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
別の実施形態では、使用できる増粘剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースカルボマー、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルセルロースカルシウムを含む群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
好ましい実施形態の１つでは、滅菌眼科用医薬製剤に使用される有効成分は、炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）である。好ましい実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）はブリンゾラミドである。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、緩衝剤としては、酢酸ナトリウムなどの酢酸塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二カリウムなどのリン酸塩；ε−アミノカプロン酸；グルタミン酸ナトリウムなどのアミノ酸の塩；およびホウ酸およびその塩が挙げられ、緩衝剤は一般に、組成物全体に対して０．０１〜２．０ｗ／ｖ％の割合で含有される。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、緩衝剤はｐＨ４．５〜８．５の範囲で緩衝能を有していなければならない。
【００６９】
本発明の別の実施形態の１つでは、ｐＨ調整剤としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本発明の別の実施形態の１つでは、キレート剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、ジエチレンアミン五酢酸およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、キレート剤は一般に、組成物全体に対して０．００５〜０．２ｗ／ｖ％の量で存在する。
【００７１】
本発明の別の実施形態の１つでは、抗酸化剤としては、重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、重亜硫酸マグネシウム、重亜硫酸カルシウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カルシウム、チオ硫酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、ならびに亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウムのような亜硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、亜硫酸塩は一般に０．０１〜１．０％ｗ／ｖの量で存在する。
【００７２】
本発明の一実施形態では、溶液剤は、約０．０５％〜約５．０％のパーセンテージ範囲のブリンゾラミド、約０．０１〜約５．０％のパーセンテージ範囲のポリマー、約０．００２〜約０．０５％のパーセンテージ範囲の保存剤、約０．０１〜約２．５％のパーセンテージ範囲の界面活性剤、約０．０１〜約１０．０％のパーセンテージ範囲の等張化剤または浸透圧剤、約０．００〜約２．０％のパーセンテージ範囲の緩衝剤、約０．００５〜約１．０％のパーセンテージ範囲のキレート剤、約０．００１〜１．０％のパーセンテージ範囲の抗酸化剤を含む。
【００７３】
本発明の別の実施形態の１つでは、滅菌眼科用医薬製剤の無菌的滅菌は、孔径約０．４５μｍ〜０．２２μｍのＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）、ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）などのメンブレンフィルタを用いて製剤溶媒を濾過することにより行うことができる。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の方法により製造される眼科用ブリンゾラミド製剤を、容積０．５〜２０ｍＬの好適な容量のＬＤＰＥまたはＨＤＰＥまたはＰＥＴまたはポリカーボネート製のバイアルに充填することができる。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、高眼圧症または開放隅角緑内障を有する患者の高眼圧、眼表面痛（ocular surface pain）、ぶどう膜炎、強膜炎、上強膜炎、角膜炎、手術によって誘発される炎症、眼内炎、虹彩炎、萎縮型黄斑変性（atrophic macular degeneration）、網膜色素変性症、医原性網膜症、網膜裂孔、網膜静脈および動脈閉塞、視神経症、新生血管緑内障、角膜新生血管、毛様体炎、鎌状赤血球網膜症、翼状片、季節性アレルギー性結膜炎、眼瞼結膜および眼球結膜、酒さ性ざ瘡、点状表層角膜炎、帯状疱疹角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択感染性結膜炎（selected infective conjunctivitides）、および眼科手術後の術後炎症のような目に関連する疾患の治療または予防に有用な有効成分からなる。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、滅菌眼科用医薬製剤に使用される有効成分は、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）；ネパフェナク、フルルビプロフェン、ジクロフェナクおよびケトロラクトロメタミンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロストなどのプロスタグランジン類似体；フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、プレドニゾロン、ロテプレドノールまたはメドリゾンなどのステロイド，および／または眼科用製剤に使用される他の有効成分またはこれらの薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形、立体異性体、エステル、プロドラッグ、錯体およびその代謝物の群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本発明の主な実施形態は、
ａ）炭酸脱水酵素阻害剤としてのブリンゾラミドと、
ｂ）両親媒性ポリマーと、
ｃ）界面活性剤と、
を含み、任意に薬学的に許容される添加剤またはこれらの組み合わせを共に含む、水性滅菌眼科用医薬製剤を提供する。
【００７８】
本発明の別の実施形態では、ブリンゾラミドは製剤の０．０１重量％〜５．０重量％の量で存在する。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、ブリンゾラミドは製剤の０．０５重量％〜３．０重量％の量で存在する。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、ブリンゾラミドは製剤の０．１重量％〜１．０重量％の量で存在する。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、両親媒性ポリマーは、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロース、またはこれらの２種以上の組み合わせを含む群から選択される。
【００８２】
本発明の別の実施形態では、両親媒性ポリマーはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、両親媒性ポリマーは製剤の０．０１重量％〜５．０重量％の量で存在する。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、両親媒性ポリマーは製剤の０．０５重量％〜３．０重量％の量で存在する。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、両親媒性ポリマーは製剤の０．１重量％〜２．０重量％の量で存在する。
【００８６】
本発明の別の実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリオキシアルキルエーテル、ポリオキシルアルキルフェニルエーテル、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシ硬化ヒマシ油、ポリオキシソルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ポロキサマー、またはこれらの２種以上の組み合わせを含む群から選択される。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート、好ましくはポリソルベート８０である。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、界面活性剤は製剤の０．０１重量％〜５．０重量％の量で存在する。
【００８９】
本発明の別の実施形態では、界面活性剤は製剤の０．０５重量％〜３．０重量％の量で存在する。
【００９０】
本発明の別の実施形態では、界面活性剤は製剤の０．１重量％〜２．０重量％の量で存在する。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、等張化剤、増粘剤、非水性溶媒、緩衝剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、保存剤、またはこれらの２種以上の組み合わせを含む群から選択される。
【００９２】
本発明の別の実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、溶解した形態または非晶質の形態のいずれかで存在する。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、製剤は水溶液剤の形態である。
【００９４】
本発明の別の実施形態では、製剤は水性懸濁剤の形態である。
【００９５】
本発明の別の実施形態では、製剤は保存剤を含まない。
【００９６】
本発明の別の実施形態では、製剤は、前記製剤を目に投与することを含む眼局所送達用である。
【００９７】
本発明の別の実施形態では、製剤は、前記製剤をヒトまたは動物の耳および／または鼻に投与することを含む眼局所送達用である。
【００９８】
本発明の別の実施形態では、滅菌溶液剤は眼科用に好適である。
【００９９】
本発明の別の実施形態では、滅菌懸濁剤は眼科用に好適である。
【０１００】
本発明の別の実施形態では、製剤はそれを必要とする各目に１日１回投与される。
【０１０１】
本発明の別の実施形態では、製剤はそれを必要とする各目に１日２回投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施形態では、製剤はブリンゾラミド、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリソルベート８０を、任意に薬学的に許容される添加剤またはこれらの組み合わせと共に含む。
【０１０３】
本発明のさらに別の実施形態は、
ａ）水と、両親媒性ポリマーと、炭酸脱水酵素阻害剤とを含む第１の組成物を製造する工程と；
ｂ）工程（ａ）で製造した第１の組成物を組成物の滅菌に好適な高温に曝し；最終製品である第２の組成物を得るためにその組成物を周囲温度に冷却する工程と；
を含み、
第２の組成物中の炭酸脱水酵素阻害剤が溶解した形態、または非晶質の形態、または溶解した形態および非晶質の形態の両方を含む；
水性製剤の製造方法を提供する。
【０１０４】
本発明のさらに別の実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤は、組成物の冷却中、結晶形態で析出しない。
【０１０５】
本発明のさらに別の実施形態では、本方法はボールミルおよび／またはジェットミルの使用を含まない。
【０１０６】
本発明のさらに別の実施形態は、有効量の炭酸脱水酵素阻害剤を有する製剤を得る工程と、有効量の製剤を患者のそれを必要とする少なくとも一方の目に投与する工程とを含む、それを必要とする患者の高眼圧の治療方法を提供する。
【０１０７】
本発明のさらに別の実施形態では、製剤は炭酸脱水酵素阻害剤を１％ｗ／ｖ未満含む。
【０１０８】
本発明のさらに別の実施形態では、それを必要とする患者に対する炭酸脱水酵素阻害剤の有効投与量を低減する方法は、前記患者のそれを必要とする少なくとも一方の目に、有効量の製剤を患者に投与する工程を含み、製剤は炭酸脱水酵素阻害剤を１％ｗ／ｖ未満含む。
【０１０９】
本発明のさらに別の実施形態では、製剤はそれを必要とする各目に１日１回投与される。
【０１１０】
本発明のさらに別の実施形態では、製剤はそれを必要とする各目に１日２回投与される。
【０１１１】
本発明のさらに別の実施形態では、治療可能な状態は高眼圧を含む。
【０１１２】
ＤＳＣ測定を行うために、次の製剤を製造する。
【０１１３】
方法：
１．適量の試料（ブリンゾラミドでは、計り取る試料の量は約３ｍｇである）を正確に秤量し、試料容器に入れて試験した。
２．ブリンゾラミド試料のＤＳＣ試験の初期温度、加熱速度、および最終温度は次のように設定する：
初期温度：３０℃、
加熱速度：毎分１０℃
最終温度：２００℃
３．不活性環境（好ましくはＮ２流）を提供した後、試料と参照物質容器（例えば、ＤＳＣ設備のメーカーやモデルにより異なることがある）との温度差を測定する。
４．分析を開始し、示差熱分析曲線を記録する。
【０１１４】
ＤＳＣ分析結果：
表１および図１〜図４に示すように、試料１（比較）は、製造業者から入手した状態で結晶性ブリンゾラミドを使用し；試料２はオートクレーブ処理したブリンゾラミドであり；試料３はブリンゾラミドおよびソルプラス（登録商標）の０．５：０．２５の比での物理的混合物を含有し、試料４は本発明のものである（ブリンゾラミドおよびソルプラス（登録商標）を０．５：０．２５の比で含有する）。
【０１１５】
【表１】
0006487452.tif 000002
【０１１６】
結論：
ＡＰＩ（ブリンゾラミド）のＤＳＣサーモグラムは、薬物が結晶性であることを示す、薬物の融点に対応する１３４．２１℃で鋭い吸熱を示した。ソルプラス（登録商標）は、ポリマーが非晶質であることを示す、ソルプラス（登録商標）のガラス転移温度に対応する７６．１６℃でブロードな吸熱ピークを示した。物理的混合物では、融解エンタルピーの低下があり（δΗ）、それはＡＰＩ：ソルプラス（登録商標）の複合体の場合はさらにより著しく低下したが、これは、溶融時、その格子を破壊するのに要するエネルギーが比較的少なくて済むことを示し、ＡＰＩの結晶化度が低下したことが確認される。この結果は、ソルプラス（登録商標）により非晶質／可溶性の性質がＡＰＩに付与されたことをさらに裏付け、それによりＡＰＩの可溶化の改善が説明される。
【０１１７】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：
X’Pert PRO、Ｘ線回折装置（Pananalytical、オランダ）を使用し、Ｃｕを陽極管球として用いて試料の粉末回折パターンを得た。Ｘ線回折図形を次の条件下で記録した：電圧４５ｋＶ、４０ｍＡ、発散スリット１０、および角度範囲５および５０°（２θ）。X’Pert High Scoreソフトウェアを用いて、実験ＰＸＲＤパターンを精密化（refined）した。
【０１１８】
ＸＲＤ（Ｘ線回折）では、化合物の全Ｘ線散乱を使用してその結晶化度を求め、外部標準は必要としない。ＸＲＤスペクトルにおいて、結晶性物質ではいずれもある一定のパターンが得られ；同じ物質では常に同じパターンが得られ；物質の混合物では、それぞれが互いに独立してそのパターンを生じさせる。純粋な物質のＸ線回折パターンは、物質の指紋のようなものである。従って、粉末回折法は、異なる結晶相の特徴付けおよび同定に理想的に適している。従って、本試験では、試料の結晶化度を求める手段としてＸＲＤ（Ｘ線回折）を使用した。それにより比較的正確な結果が得られ、全てのデータ収集およびプロセス変数は制御されていると仮定している。表２に示すように、ＸＲＤ（Ｘ線回折）により非常に精度の高い試料間の相対比較が得られる。
【０１１９】
【表２】
0006487452.tif 000003
【０１２０】
観測および結果：
典型的な回折スペクトルは、反射強度対検出器角度２θのプロットからなる。本方法では、Ｘ線ビームは一定の結晶面に衝突し、回折される。従って、ＸＲＤスペクトルの解釈では、位置（２θ）の値を使用して、特定の２θ値に対するピークの位置を特定する。
【０１２１】
最大強度（１００％の強度）は、Ｘ線波のビームが同相のときに起こる。本試験では、２θ値約１２．４で全ての試料に１００％の強度のピークが出現している。従って、本発明者らはこの２θ角度に対応するデータをまとめた。
【０１２２】
結晶性化合物は非晶質化合物より電子密度が高い面を有する、従って、純粋なＡＰＩの対応する強度は本発明の製剤より高い。カウント数は強度を示すため、本発明の製剤の発明者らは、従って、結晶性化合物のカウント数は非晶質化合物より高いと結論付ける。
【０１２３】
本試験において、純粋なＡＰＩを含む製剤では、カウント数は６０００以下の範囲にあり、ＡＰＩの結晶性の性質を示すことが観測される。純粋なソルプラス（登録商標）を含む製剤では、突出した鋭いピークがなく、代わりにブロードなハロー（ｈａｌｏ）パターンを示し、カウント数は２０００以下の範囲にあり、ソルプラス（登録商標）の非晶質の性質を示す。純粋なＡＰＩおよびソルプラス（登録商標）のそれぞれ０．５：０．２５の比での物理的混合物を含む製剤では、カウント数は５０００以下の範囲にあり、ＡＰＩの結晶性の性質の低下を示す。
【０１２４】
さらに、ＡＰＩをソルプラス（登録商標）およびポリソルベート８０とそれぞれ０．５：０．２５：１の比で組み合わせて含む製剤では、カウント数は６０００以下の範囲にあり、１００％相対強度ピークが、純粋なＡＰＩで観測される１２．４から１３．０６にシフトすることを示す。第１に、表３に要約するように突出したピークの相対強度の低下があり、第２に、ピークが僅かにソルプラス（登録商標）の場合に観測されたハローパターンの後を追って、ＡＰＩの結晶化度が低下し、これはソルプラス（登録商標）とＡＰＩとの相互作用により非晶質の性質がＡＰＩに付与されたことを示唆した。
【０１２５】
【表３】
0006487452.tif 000004
【０１２６】
さらに、純粋なＡＰＩとソルプラス（登録商標）とのそれぞれ０．５：０．３７５の比での物理的混合物を含む製剤では、カウント数は５０００以下の範囲にあり、ＡＰＩの結晶性の性質の低下を示す。しかし、ソルプラス（登録商標）の濃度が０．２５から０．３７５に上昇すると、カウント数の急激な低下があり、カウント数は２５００以下の範囲にあり、１００％相対強度ピークが、ＡＰＩで観測された１２．４から２０．６にシフトすることを示す。第１に、表４に要約したように、突出したピークの相対強度の変化があり、第２に、ピークが僅かにソルプラス（登録商標）の場合に観測されたハローパターンの後を追って、ＡＰＩの結晶化度は低下し、これはソルプラス（登録商標）とＡＰＩとの相互作用により非晶質の性質がＡＰＩに付与されたことを示唆した。
【０１２７】
【表４】
0006487452.tif 000005
【０１２８】
結論：
上記データから、製剤中で、突出したピークの相対強度のパーセンテージが低下したことが観測され、そのピークはハローパターンの後を追い、これは、ＡＰＩが結晶性状態から非晶質状態に変化し、それによりＡＰＩの可溶化が増加したことを示す。この解釈は、ＤＳＣ分析によりさらに確認される。
【０１２９】
溶解度試験：
ブリンゾラミドの溶解度を求める手順：
Schott瓶に精製水を入れた。連続撹拌しながらブリンゾラミドを添加した。３０分後、そのｐＨを６に調整した。それを２４時間撹拌した。その後、上清を０．４５ｍシリンジフィルタで濾過し、次いでその溶解度を求めた。
【０１３０】
オートクレーブ処理したブリンゾラミドの溶解度を求める手順：
Schott瓶に精製水を入れた。連続撹拌しながらブリンゾラミドを添加した。３０分後、そのｐＨを６に調整し、１２１℃／３０分でオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、試料を室温に冷却した。それを２４時間撹拌した。その後、上清を０．４５ｍシリンジフィルタで濾過し、次いでその溶解度を求めた。
【０１３１】
本発明の製剤の製造手順：
Schott瓶に精製水を入れる。１０〜１５分間撹拌しながら、それにソルプラス（登録商標）を添加する。１０〜２０分間撹拌しながら、それにポリソルベート８０を添加する。それが完全に溶解した後、連続撹拌しながらブリンゾラミドを添加する。３０分後、ｐＨを確認し、０．１Ｎ  ＮａＯＨで６に調整する。それを１２１℃／３０分でオートクレーブ処理する。オートクレーブ処理後、撹拌しながら製剤を室温に冷却する。
【０１３２】
溶解度を求めるために、試料を３５００ｒｐｍで５分間遠心分離した後、０．４５ｍシリンジフィルタで濾過し、分析した。
【０１３３】
溶解度データ：
文献によるｐＨ６．２５でのブリンゾルミドの溶解度は０．０５９％ｗ／ｖであり、実験室ではそれはｐＨ６．０で０．０５４５％ｗ／ｖと求められた。興味深いことに、ＡＰＩをオートクレーブ処理し、冷却すると、溶解度は、僅かに高くなる、即ち、ｐＨ６．０で０．０８２％となる。下記に示す表５に、溶解度データを示す。
【０１３４】
【表５−１】
0006487452.tif 000006
【０１３５】
【表５−２】
0006487452.tif 000007
【０１３６】
上記データに基づいて、ポリソルベート８０により、ブリンゾラミドの溶解度が０．０８５％ｗ／ｖから０．２％ｗ／ｖに増加することが明らかである。ＰＥＧ  ４００もブリンゾラミドの溶解度を増加させるが、ポリソルベート８０程ではない。
【０１３７】
非晶質の形態の可溶化されたブリンゾラミドはむしろ液状であり、純粋なブリンゾラミドよりバイオアベイラビリティが大きく、このため、本発明の製剤は販売されている従来のブリンゾラミド製剤より有利であると考えられる。
【０１３８】
本発明の物質は結晶性の物質より眼組織透過性が高く、そのためバイオアベイラビリティが向上すると考えられ、予想される。開示された本発明の滅菌眼科用医薬製剤は従来技術で製造された製剤より優れていると考えられる。
【実施例】
【０１３９】
実施例：
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、それは例示の目的で説明するに過ぎず、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４０】
「適量(q.s.)」という用語は、実施例に記載されている場合は常に、本発明の組成物中にそれを使用するのにちょうど足りるだけの量の添加剤の量である「十分量」の略語である。
【０１４１】
実施例１：
【０１４２】
【表Ａ】
0006487452.tif 000008
【０１４３】
製造方法：
製造方法は２部に分けられる。
【０１４４】
第Ｉ部：
ビーカーに注射用水３００ｍｌを入れ、必要量のポリソルベート８０を添加し、十分撹拌する。次いで、連続撹拌しながら必要量のソルプラス（登録商標）を添加する。適量のブリンゾラミドを秤量し、ビーカーに添加する。混合物のｐＨを４．０に調整し、３０分間撹拌し続ける。次いで、混合物の温度を７０℃に上昇させ、それを３０分間維持する。３０分後、溶液を室温に冷却する。溶液を滅菌濾過して、無菌容器に入れる。
【０１４５】
第ＩＩ部：
オートクレーブ処理可能な好適な１０００ｍｌのSchott瓶に、注射用水７００ｍｌを入れる。それに、必要量のエデト酸二ナトリウム、マンニトール、カルボマー  ９７４Ｐ、塩化ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムを順に、次の成分を添加する前に、前の成分が溶解していることを確認して添加する。全ての成分が完全に溶解した後、ｐＨを７．６に調整する。ｐＨを調整した後、溶液の粘度が増加する。溶液をさらに３０分間撹拌し、確実に、均一に混合する。次いで、溶液を１２１℃、圧力１５１ｂで３０分間オートクレーブ処理する。オートクレーブ処理した後、溶液を室温に冷却する。溶液を室温に冷却した後、第Ｉ部を第ＩＩ部に、それを十分量、無菌的に添加し、それを３０分間撹拌する。均質混合した後、完成品を予め滅菌した２０フィルタを通過させる。
【０１４６】
実施例２：
【０１４７】
【表Ｂ】
0006487452.tif 000009
【０１４８】
製造方法：この手順は４つの主な段階に分けられる：
１．残りの製品溶媒（ＲＰＶ）の調製
２．滅菌Milli Q水の製造
３．ＡＰＩを含有する溶液の調製
４．バルク製造
【０１４９】
１．０  残りの製品溶媒（ＲＰＶ）の調製
１）milli Q水の（実際のバッチサイズの）６０％を清浄なガラスビーカーに入れる。
２）連続撹拌しながら（ｒｐｍ８００±１００）、調合量のエデト酸二ナトリウム、続いてマンニトールをゆっくり添加する。
３）散布することにより高いｒｐｍ（２０００±１００）で、調合量のカルボマーを上記溶液にゆっくり添加する。完全に添加した後、撹拌速度を１２００±１００に低下させる。
４）カルボマーが完全に溶解した後、連続撹拌しながら調合量の塩化ナトリウム、続いて塩化ベンザルコニウムを添加し、溶液が透明になるまで撹拌する。
５）溶液の初期ｐＨを確認し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７．５に調整する。
６）その容積をmilli Q水で（実際のバッチサイズの）８０％にする。
７）バルク溶液を４７ｍｍ、２０μｍポリプロピレンフィルタで濾過する。
８）ＲＰＶをSchottガラス瓶に入れて１２１℃で３０分間オートクレーブ処理する。
注：濾過およびオートクレーブ処理中のＲＰＶの損失を補償するために、約１０％過剰のＲＰＶを調製する。製剤は正確な量を記載していることに留意されたい。しかし、調合量は１０％過剰となるであろう。
【０１５０】
２．０  滅菌milli Q水の製造
１）Schottガラス瓶に製品の全重量の２０％を構成する十分な水を入れてオートクレーブ処理する。ＲＰＶをオートクレーブ処理する時、これを別の瓶に入れてオートクレーブ処理することができる。オートクレーブ処理は１２１℃で３０分間行う。
【０１５１】
３．０  ＡＰＩ（ブリンゾラミド）を含有する溶液の調製
１）２００ｍＬビーカー内でチロキサポール溶液０．２５％を調製する。
２）清浄なガラスビーカーに、添加される０．２５％チロキサポール溶液を（実際のバッチサイズの）１０％入れる（製剤に必要な場合、他の場合は単に水を使用する）。
３）撹拌しながら、それに調合量のポリソルベート８０、続いてソルプラスをゆっくり添加する。
４）連続撹拌しながら、それに調合量のＡＰＩ（ブリンゾラミド）をゆっくり添加する。
５）ＡＰＩが完全に溶解するまで、５Ｎ塩酸でスラリーのｐＨを約３．５に低下させる。
６）層流フード下、４７ｍｍ、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルタ、続いて４７ｍｍ、０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタで濾過して大きい滅菌容器に入れる。
７）溶液の容積をバルク溶液の２０％にし、５Ｎ水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを６．０に調整する。
【０１５２】
４．０  バルク製造
１）バルク溶液の２０％である上記で調製した滅菌ＡＰＩ溶液に、予めオートクレーブ処理したＲＰＶを添加し、その重量を９０％にする。それは、重量でＲＰＶの約７０％の添加となる。
２）容積を予め滅菌したmilli Q水で（実際のバッチサイズの）１００．０％にする。
３）溶液を無菌状態で２時間撹拌する。
４）眼科用に好適な予め滅菌した瓶に最終溶液を充填する。
【０１５３】
安定性データ：
加速安定性試験（４０℃／ＮＭＴ２５％ＲＨ）の条件での物理化学的パラメータの結果を下記に要約する。評価した物理的パラメータは：浸透圧モル濃度、ｐＨおよび製品説明である。評価した化学的パラメータはブリンゾラミドの濃度、その不純物プロファイル、ＥＤＴＡおよび塩化ベンザルコニウム濃度である。
【０１５４】
本発明の安定性結果をイノベーターの販売製品であるブリンゾラミド眼科用懸濁剤１％（Azopt）と比較し、ブリンゾラミドの濃度およびその不純物プロファイルの比較を表１に記載する。
【０１５５】
ｐＨの影響：
最終ｐＨをそれぞれｐＨ６．０および７．５に調整した２種の製剤の安定性データ（４０℃／ＮＭＴ２５％ＲＨ）を表６に要約する。
【０１５６】
【表６】
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【０１５７】
結論：上記データから、加速安定性条件では不純物が経時的に増加すると結論付けることができる。しかし、不純物Ａの増加率は、他の不純物と比較して最大である。従って、それを制御し、それをイノベーターの製品であるＡＺＯＰＴと同じレベルまたはそれより低いレベルに保つことが重要であった。
【０１５８】
ｐＨ６．０での不純物Ａの増加は、ｐＨ７．５で観測されるものより少ないことが観測される（例えば、３ヶ月の時点で不純物Ａは、ｐＨ６の製剤の場合、０．１２％から０．９３に増加したのに対して；ｐＨ７．５の製剤の場合、それは同じ測点で０．０４％から１．１９％に増加した）。従って、不純物Ａをより低いレベルに保つためには、ｐＨ６．０の方がｐＨ７．５より望ましい。
【０１５９】
参考文献に記載の薬物（AZOPT）の不純物Ａは、ｐＨ６．０の製剤で観測されるものと同等である（例えば、３ヶ月の時点で不純物Ａは、AZOPTの場合は０．９６に、ｐＨ６の本発明の製剤の場合は０．９３％に増加した）。しかし、興味深いことに、初期の時点での不純物Ａは、ｐＨ６の本発明の製剤（０．１２）と比較して、ＡＺＯＰＴの場合はずっと高い（０．９１％）ことが分かる。上記の観測から、製剤の製造に最適なｐＨは６．０であると結論付けることができる。
【０１６０】
製造中の熱の影響：ＡＰＩスラリー製造中の熱の影響を比較するために、２種のバッチを製造した。一方のバッチは、前述の手順による加熱を行うことなく製造した。しかし、他方のバッチは、ＡＰＩスラリーを濾過できるように、ＡＰＩスラリーのｐＨを約４．０に低下させる前にＡＰＩスラリーを７０±５℃（ポリマーの転移温度）で１０〜１５分間加熱すること以外、類似の方法で製造した。次いで、これらの製剤を加速安定性条件で充填したが、それらの結果を表７にまとめる。
【０１６１】
【表７】
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【０１６２】
結論：上記データから、加熱して製造したものおよび加熱せずに製造したものの２種のバッチを４０℃／ＮＭＴ２５％ＲＨで充填したときの分析および不純物に顕著な変化はないことが分かる。
【０１６３】
製剤の安定性に対する温度の影響：最終製剤の安定性に対する温度の影響を調べるために、同じバッチを苛酷安定性条件（５０℃）および加速安定性条件（４０℃／ＮＭＴ２５％ＲＨ）で充填した。この試験の結果を表８に要約する。
【０１６４】
【表８】
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【０１６５】
結論：上記データから、不純物ＡおよびＢは経時的に増加し、温度が高いほど増加率が高いと結論付けることができる。不純物Ｂより不純物Ａの方が温度の影響を大きく受ける。ＲＬＤの場合、初期の時点では不純物Ａが本発明の製剤より多い。不純物は増加するが、それらは４０℃／ＮＭＴ２５％ＲＨで３ヶ月後に規格内に十分入り、ＲＬＤと同等である。
【０１６６】
ソルプラス（登録商標）濃度の増加の影響：ポリマー（ソルプラス（登録商標））の濃度の増加の影響を調べるために、表９に示すように、ソルプラス（登録商標）濃度を０．４％から０．８％に増加させ、通常のバッチと比較したことが観測された。
【０１６７】
【表９】
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【０１６８】
結論：上記データから次のように、即ち、ソルプラスの濃度の増加に伴って不純物Ａが減少すると推論することができる（３ヶ月の時点で、不純物Ａは、ソルプラス（登録商標）濃度０．４％では０．９３％、２倍のソルプラス（登録商標）濃度０．８％では０．５６％である）。従って、ソルプラス（登録商標）はブリンゾラミドに安定化効果を及ぼす。
【０１６９】
動物有効性試験：本発明の製剤の動物有効性を商品（AZOPT）と比較するために試験を行った、そして目の眼圧（ＩＯＰ）を測定する。バッチの詳細は次のとおりである。
【０１７０】
【表Ｃ】
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【０１７１】
眼圧（ＩＯＰ）測定：初日に、最初にベースラインＩＯＰを測定した後、ウサギに７０ｍＬ／ｋｇの水を経口胃管で投与し、ベースラインＩＯＰに達するまで（２時間）０．２５時間の間隔でＩＯＰを測定し、ＩＯＰパターンを観測した。そのベースラインの読みと比較して、統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）眼圧の上昇が、Ｉ群のウサギの左目では１５分〜６０分で、右目では１５分〜７５分で、ＩＩ群のウサギの両目では１５分〜６０分で、ＩＩＩ群のウサギの左目では１５分〜６０分で、右目では１５分〜９０分で、ならびにＩＶ群のウサギの左目では１５分〜６０分で、右目では１５分〜７５分で観測された。
【０１７２】
同時に、群内で左目を右目と比較したとき、それは同等のＩＯＰ上昇を示し、全ての用量群についてＩＯＰの統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）変化は観測されなかった。同様、異なる群の左目および右目を他の群の左目および右目と比較したとき、ＩＯＰの統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）変化は観測されなかった。
【０１７３】
翌日、ベースラインＩＯＰ測定後、各群の左目に試験品を点眼した。試験品を点眼して１時間後に、動物に水７０ｍＬ／ｋｇを速やかに経口投与した。この時間の隔たりは、１〜３時間であった番号１４２０９９の正常血圧ウサギ試験で観測される薬物の最大眼圧低下効果に達するまでの時間と、番号１４２１００のこの試験で水を負荷した(loaded)未治療動物で観測される最大ＩＯＰ上昇時間（１５分〜９０分）とから導出した。
【０１７４】
ベースラインと比較して、Ｉ群〜ＩＩＩ群の右目では１５〜６０分で、およびＩＶ群の右目では１５〜７５分でＩＯＰの統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）上昇があった。全ての用量群の左目（治療した目）は、ベースラインと比較して統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）変化を示さなかった。
【０１７５】
同時に、左目および右目の両方を比較した場合、Ｉ群およびＩＶ群では１５分〜７５  ７５分で、ならびにＩＩ群およびＩＩＩ群では１５分〜６０分で、右目と比較して左目ではＩＯＰの統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）低下が観測された。また、Ｉ群の左目では右目と比較して１０５分および１２０分でＩＯＰの統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）低下を示した。９０分でベースラインに達した後、この変化が観測され、従って、それは生物学的変動と見なされた。
【０１７６】
同様に、異なる群の左目および右目を他の群の左目および右目と比較した場合、ＩＩＩ群の左目と比較してＩ群の左目では３０分の時点でＩＯＰの有意な（ｐ＜０．０５）僅かな上昇が観測され、ＩＩＩ群の左目と比較してＩＶ群の左目では４５分の時点でＩＯＰの僅かな上昇があったこと以外、ＩＯＰの統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）変化は観測されなかった。この差は各群の左目のベースラインの差によるものである可能性があり、生物学的変動と見なされる可能性がある。
【０１７７】
未治療の目と比較して、試験群は全てＩＯＰ低減効果を示した。同時に、治療した全ての用量群の左目（治療した目）は、ベースラインＩＯＰと比較して、眼圧上昇の有意差を示さなかったのに対して、右目（対照の目）はベースラインＩＯＰと比較して様々な時点で統計学的有意差を示した。ＳＲＳ／Ｂ０５ＭＤ／７７は、３０分および４５分の時点で他の製剤と比較してＩＯＰレベルの僅かに大きい低減を示したが、その低減は統計学的に有意ではなく、従って、他の製剤と異なるとは見なされなかった。
【０１７８】
本試験から得られる観測に基づき、４種の本製剤、ＳＲＣ／Ｂ０４ＭＤ／７３Ａ、ＳＲＣ／Ｂ０４ＭＤ／７４Ａ１、ＳＲＣ／Ｂ０５ＭＤ／７７およびＳＲＣ／Ｂ１ＭＤ／２３１３７４Ｆは統計学的に有意なＩＯＰ低下有効性を有し、互いに同等であると結論付けられる。
【０１７９】
結論：この試験から得られる観測に基づき、本発明の異なる製剤、ＳＲＣ／Ｂ０４ＭＤ／７３Ａ、ＳＲＣ／Ｂ０４ＭＤ／７４Ａ１、ＳＲＣ／Ｂ０５ＭＤ／７７および市販の製剤ＳＲＣ／Ｂ１ＭＤ／２３１３７４Ｆは、水を負荷したニュージーランドホワイト種ウサギに経眼経路で投与したとき、統計学的に有意なＩＯＰ低下有効性を示したと結論付けられる。
【０１８０】
統計学的に有意なＩＯＰ低下有効性の発現は全ての製剤でほぼ類似しており、全ての製剤は観測された各時点で同等であると判明したが、それにより全ての試験製剤（ＳＲＣ／Ｂ０４ＭＤ／７３Ａ、ＳＲＣ／Ｂ０４ＭＤ／７４Ａ１、ＳＲＣ／Ｂ０５ＭＤ／７７およびＳＲＣ／Ｂ１ＭＤ／２３１３７４Ｆ）のＩＯＰ低下有効性は統計学的に同等であったと結論付けられる。
【０１８１】
本発明の利用
本発明者らは、炭酸脱水酵素阻害剤および／または薬学的に許容される添加剤を含む滅菌眼科用医薬製剤を提供し、水に対する溶解度が低い有効成分は、オートクレーブ処理後の冷却中、または５０℃より高温に加熱した後の冷却中に非晶質の形態または溶液の形態で可溶化し、バイオアベイラビリティおよび製造性が改善される。さらに、製剤の製造方法は比較的簡単で、費用効果が高く、効率的であり、ボールミルおよび／またはジェットミルなどの設備を必要としない。さらに、製造した製剤は、高眼圧の治療に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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