(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌を処置するための処置デバイスであって、前記処置デバイスは、
超音波を発生させるように動作可能な超音波放出部分と、
電磁エネルギーを発生させるように動作可能な電磁エネルギー放出部分と、
前記細菌と直接接触または間接接触するように結合され、前記結合の間、少なくとも前記超音波を前記細菌に伝送するように構成される、接触部分と
を備え、
前記超音波放出部分および前記電磁エネルギー放出部分は、前記超音波および前記電磁エネルギーの組み合わせを用いて前記細菌を処置し、前記細菌を損傷することなく、前記細菌に死滅効果を生成するように動作可能である、処置デバイス。
【請求項２】
前記超音波放出部分および前記電磁エネルギー放出部分は、前記処置デバイスが、処置されている前記細菌の場所において、前記超音波および前記電磁エネルギーを空間的に重複させ、前記死滅効果を増進させるように構成されるように、相互に対して位置付けられる、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項３】
パルス化された超音波を放出するように前記超音波放出部分を制御し、またはパルス化された電磁エネルギーを放出するように前記電磁エネルギー放出部分を制御するように構成されるコントローラをさらに備える、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項４】
前記接触部分は、第１の端部および第２の端部を有する固体光−音響要素を含み、前記第１の端部は、前記超音波放出部分および前記電磁エネルギー放出部分に結合され、前記第２の端部は、前記細菌と直接接触または間接接触するように結合され、前記結合の間、前記超音波および前記電磁エネルギーを前記細菌に伝送するように構成される、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項５】
前記光−音響要素は、アクリル材料を含む、請求項４に記載の処置デバイス。
【請求項６】
前記接触部分は、光−音響回転要素を含む、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項７】
前記電磁エネルギー放出部分は、前記超音波放出部分と別個に形成される、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項８】
デバイス本体をさらに備え、前記超音波放出部分および前記電磁エネルギー放出部分は、前記デバイス本体上に提供される、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項９】
前記デバイス本体は、歯列弓の１つまたは複数の歯上に配置される細菌の処置のためにユーザの歯列弓を受容するように適合されるチャネルを含む、請求項８に記載の処置デバイス。
【請求項１０】
前記超音波放出部分は、複数の離間された超音波放出要素を含み、前記電磁エネルギー放出部分は、前記デバイス本体上の前記超音波放出要素と交互様式で配列される複数の離間された電磁エネルギー放出要素を含む、請求項８に記載の処置デバイス。
【請求項１１】
前記超音波または前記電磁エネルギーは、１ｍｓを上回るかまたはそれに等しく、かつ１００ｍｓ未満またはそれに等しいパルス繰り返し間隔を用いてパルス化される、請求項３に記載の処置デバイス。
【請求項１２】
前記超音波または前記電磁エネルギーは、１００μｓを上回るかまたはそれに等しく、かつ２ｍｓ未満またはそれに等しいパルス持続時間を用いてパルス化される、請求項３に記載の処置デバイス。
【請求項１３】
前記超音波および前記電磁エネルギーは、前記細菌を処置するために時間的に交互およびインターリーブさせられる、請求項３に記載の処置デバイス。
【請求項１４】
前記超音波および前記電磁エネルギーは、前記細菌を処置するために少なくとも部分的に時間的に重複させられる、請求項３に記載の処置デバイス。
【請求項１５】
前記超音波は、５０ｋＰａを上回るかまたはそれに等しく、かつ１ＭＰａ未満またはそれに等しい前記細菌における圧力を用いて伝送される、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項１６】
前記超音波は、２０ｋＨｚを上回るかまたはそれに等しく、かつ５ＭＨｚ未満またはそれに等しい周波数を用いて伝送される、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項１７】
前記超音波は、１．１％を上回るかまたはそれに等しく、かつ１１％未満またはそれに等しいデューティサイクルを用いて伝送される、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項１８】
前記超音波は、１０ｍＷ／ｃｍ２を上回るかまたはそれに等しく、かつ１Ｗ／ｃｍ２未満またはそれに等しい平均音強度を用いて伝送される、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項１９】
前記電磁エネルギー放出部分は、４００ｎｍを上回るかまたはそれに等しく、かつ４５０ｎｍ未満またはそれに等しい波長を有する前記電磁エネルギーを発生させるように構成されている、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項２０】
前記電磁エネルギー放出部分は、５００ｎｍを上回るかまたはそれに等しく、かつ６６０ｎｍ未満またはそれに等しい波長を有する前記電磁エネルギーを発生させるように構成されている、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項２１】
前記電磁エネルギー放出部分は、２％を上回るかまたはそれに等しく、かつ１００％未満またはそれに等しいデューティサイクルを有する前記電磁エネルギーを発生させるように構成されている、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項２２】
前記電磁エネルギー放出部分は、５ｍＷ／ｃｍ２を上回るかまたはそれに等しく、かつ５００ｍＷ／ｃｍ２未満またはそれに等しい平均強度を有する前記電磁エネルギーを発生させるように構成されている、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項２３】
前記細菌は、生物膜を含む、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項２４】
前記細菌は、浮遊性細菌を含む、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項２５】
パルス化された超音波を放出するように前記超音波放出部分を制御し、かつパルス化された電磁エネルギーを放出するように前記電磁エネルギー放出部分を制御するように構成されるコントローラをさらに備える、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項２６】
前記超音波放出部分は、集束超音波を発生させるように構成されている、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項２７】
前記超音波放出部分は、非集束超音波を発生させるように構成されている、請求項１に記載の処置デバイス。
【請求項２８】
機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギーを用いて細菌を処置するためのシステムであって、前記システムは、
請求項１に記載の処置デバイスと、
少なくとも１つのプロセッサと、
前記少なくとも１つのプロセッサに結合されるメモリであって、前記メモリは、命令を含み、前記命令は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されると、前記システムに、前記超音波および前記電磁エネルギーを用いて前記細菌を処置させる、メモリと
を備える、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景）
本発明は、概して、細菌の処置に関し、より具体的には、細菌を処置するための方法、デバイスおよびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌生物膜を含む、細菌は、ヒト皮膚、人工インプラント、医療カテーテル、シャワードレイン、配管、船体、および微生物が概して存在する水性環境に暴露される任意の他の表面を含む、生体だけではなく、非生体表面にも同様に広く存在する。細菌生物膜形成は、浮遊性細胞と称される浮動性の細菌細胞が、水和された表面に付着すると開始する。定着細胞と称される係留された細菌細胞は、成熟し、表面上にコロニーを形成し、分散を通してさらなる表面に拡散し、それによって、生物膜を成長させ得る。
【０００３】
ヒト組織上またはその周囲に成長する細菌は、皮膚疾患等の種々の健康リスクを呈し得る。この点において、ヒト組織自体に害を及ぼさずに、細菌を崩壊させ、それによって、破壊するために効果的な様式において、そのような細菌を処置することが所望される。しかしながら、細菌が、例えば、生物膜に成長および成熟するにつれて、従来の抗菌剤処置に対してますます耐性を有し得る。超音波は、細菌を処置するための可能性として考えられる代替手段として検討されている。試験では、高強度の超音波が、細菌生物膜を含む、細菌に対して効果的であることが証明されたことが明らかになっているが、そのような強度は、概して、ヒト組織に危険であって、したがって、患者における臨床処置に対して非実践的である。
【０００４】
故に、処置がまた、ヒト組織上で使用するためにも安全である、従来の抗菌剤に優る細菌に対する効果的処置の必要性が存在したままである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
細菌を処置するための例示的方法は、直接または間接接触を通して処置デバイスの一部と細菌を結合するステップと、処置デバイスを用いて機械的応力エネルギーを発生させるステップと、処置デバイスを用いて電磁エネルギーを発生させるステップとを含んでもよい。機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギーは、細菌との結合の間、処置デバイスから細菌に伝送されてもよい。細菌は、処置デバイスによって発生される機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギーの両方を用いて処置され、細菌に死滅効果を生成してもよい。
【０００６】
細菌を処置するための例示的処置デバイスは、機械的応力エネルギーを発生させるように動作可能な機械的応力エネルギー放出部分と、電磁エネルギーを発生させるように動作可能な電磁エネルギー放出部分とを含んでもよい。処置デバイスはさらに、細菌と直接または間接接触するように結合され、結合の間、少なくとも機械的応力エネルギーを細菌に伝送するように構成される、接触部分を含んでもよい。機械的応力エネルギー放出部分および電磁エネルギー放出部分は、機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギーの組み合わせを用いて細菌を処置し、細菌に死滅効果を生成するように動作可能であってもよい。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
細菌を処置するための方法であって、
直接または間接接触を通して処置デバイスの一部と前記細菌を結合するステップと、
前記処置デバイスを用いて機械的応力エネルギーを発生させるステップと、
前記処置デバイスを用いて電磁エネルギーを発生させるステップと、
前記細菌との結合の間、前記機械的応力エネルギーおよび前記電磁エネルギーを前記処置デバイスから前記細菌に伝送するステップと、
前記処置デバイスによって発生される前記機械的応力エネルギーおよび前記電磁エネルギーの両方を用いて前記細菌を処置し、前記細菌に死滅効果を生成するステップと、を含む、方法。
（項目２）
前記機械的応力エネルギーおよび前記電磁エネルギーを伝送するステップはさらに、
前記細菌との直接または間接接触を通して結合される前記処置デバイスの部分から前記機械的応力エネルギーまたは前記電磁エネルギーのうちの少なくとも１つを伝送することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記細菌を処置するステップは、処置されている前記細菌の場所において、前記機械的応力エネルギーおよび前記電磁エネルギーを空間的に重複させ、前記死滅効果を増進させることを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記細菌を処置するステップは、前記機械的応力エネルギーまたは前記電磁エネルギーのうちの少なくとも１つをパルス化することを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記機械的応力エネルギーまたは前記電磁エネルギーのうちの少なくとも１つは、１ｍｓを上回るかまたはそれに等しく、かつ１００ｍｓ未満またはそれに等しいパルス繰り返し間隔を用いてパルス化される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記機械的応力エネルギーまたは前記電磁エネルギーのうちの少なくとも１つは、１００μｓを上回るかまたはそれに等しく、かつ２ｍｓ未満またはそれに等しいパルス持続時間を用いてパルス化される、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記細菌を処置するステップは、前記機械的応力エネルギーおよび前記電磁エネルギーを時間的に交互およびインターリーブさせることを含む、項目４に記載の方法。
（項目８）
前記細菌を処置するステップは、少なくとも部分的に、前記機械的応力エネルギーおよび前記電磁エネルギーを時間的に重複させることを含む、項目４に記載の方法。
（項目９）
前記機械的応力エネルギーは、超音波を含み、前記機械的応力エネルギーを伝送するステップは、前記超音波を伝送することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記超音波は、５０ｋＰａを上回るかまたはそれに等しく、かつ１ＭＰａ未満またはそれに等しい前記細菌における圧力を用いて伝送される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記超音波は、２０ｋＨｚを上回るかまたはそれに等しく、かつ５ＭＨｚ未満またはそれに等しい周波数を用いて伝送される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記超音波は、１．１％を上回るかまたはそれに等しく、かつ１１％未満またはそれに等しいデューティサイクルを用いて伝送される、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記超音波は、１０ｍＷ／ｃｍ２を上回るかまたはそれに等しく、かつ１Ｗ／ｃｍ２未満またはそれに等しい平均音強度を用いて伝送される、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記電磁エネルギーは、光を含み、前記電磁エネルギーを伝送するステップは、前記光を伝送することを含む、項目９に記載の方法。
（項目１５）
前記光は、４００ｎｍを上回るかまたはそれに等しく、かつ４５０ｎｍ未満またはそれに等しい波長を用いて伝送される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記光は、５００ｎｍを上回るかまたはそれに等しく、かつ６６０ｎｍ未満またはそれに等しい波長を用いて伝送される、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記光は、２％を上回るかまたはそれに等しく、かつ１００％未満またはそれに等しいデューティサイクルを用いて伝送される、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記光は、５ｍＷ／ｃｍ２を上回るかまたはそれに等しく、かつ５００ｍＷ／ｃｍ２未満またはそれに等しい平均光強度を用いて伝送される、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記細菌は、生物膜を含み、前記細菌を処置するステップは、前記生物膜を処置することを含む、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記細菌は、浮遊性細菌を含み、前記細菌を処置するステップは、前記浮遊性細菌を処置することを含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
細菌を処置するための処置デバイスであって、
機械的応力エネルギーを発生させるように動作可能な機械的応力エネルギー放出部分と、
電磁エネルギーを発生させるように動作可能な電磁エネルギー放出部分と、
前記細菌と直接または間接接触するように結合され、前記結合の間、少なくとも前記機械的応力エネルギーを前記細菌に伝送するように構成される、接触部分と、
を備え、前記機械的応力エネルギー放出部分および前記電磁エネルギー放出部分は、前記機械的応力エネルギーおよび前記電磁エネルギーの組み合わせを用いて前記細菌を処置し、前記細菌に死滅効果を生成するように動作可能である、処置デバイス。
（項目２２）
前記機械的応力エネルギー放出部分および前記電磁エネルギー放出部分は、前記処置デバイスが、処置されている前記細菌の場所において、前記機械的応力エネルギーおよび前記電磁エネルギーを空間的に重複させ、前記死滅効果を増進させるよう構成されるように、相互に対して位置付けられる、項目２１に記載の処置デバイス。
（項目２３）
前記機械的応力エネルギー放出部分または前記電磁エネルギー放出部分のうちの少なくとも１つを制御し、パルス化されたエネルギーを放出するように構成される、コントローラをさらに備える、項目２１に記載の処置デバイス。
（項目２４）
前記機械的応力エネルギー放出部分は、超音波を発生させるように動作可能な超音波放出部分を含み、前記電磁エネルギー放出部分は、光を発生させるように動作可能な発光部分を含む、項目２１に記載の処置デバイス。
（項目２５）
前記接触部分は、第１の端部および第２の端部を有する、固体光−音響要素を含み、前記第１の端部は、前記超音波放出部分および前記発光部分に結合され、前記第２の端部は、前記細菌と直接または間接接触するように結合され、前記結合の間、前記超音波および前記光を前記細菌に伝送するように構成される、項目２４に記載の処置デバイス。
（項目２６）
前記光−音響要素は、アクリル材料を含む、項目２５に記載の処置デバイス。
（項目２７）
前記接触部分は、光−音響回転要素を含む、項目２４に記載の処置デバイス。
（項目２８）
前記発光部分は、前記超音波放出部分と別個に形成され、前記発光部分は、発光プローブを含む、項目２４に記載の処置デバイス。
（項目２９）
デバイス本体をさらに備え、前記超音波放出部分および前記発光部分は、前記デバイス本体上に提供される、項目２４に記載の処置デバイス。
（項目３０）
前記デバイス本体は、歯列弓の１つまたはそれを上回る歯上に配置される、細菌の処置のためにユーザの歯列弓を受容するように適合される、チャネルを含む、項目２９に記載の処置デバイス。
（項目３１）
前記デバイス本体は、細長く、前記超音波放出部分は、複数の離間された超音波放出要素を含み、前記発光部分は、前記デバイス本体の長さに沿って前記超音波放出要素と交互様式で配列される、複数の離間された発光要素を含む、項目２９に記載の処置デバイス。
（項目３２）
機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギーを用いて細菌を処置するためのシステムであって、
項目２１に記載の処置デバイスと、
少なくとも１つのプロセッサと、
前記少なくとも１つのプロセッサに結合されるメモリであって、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されると、前記システムに、前記機械的応力エネルギーおよび前記電磁エネルギーを用いて前記細菌を処置させる、命令を含む、メモリと、を備える、システム。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する、付随の図面は、本発明の実施形態を図示し、前述の発明の概要および後述の発明を実施するための形態とともに、本発明の原理を説明する役割を果たす。
【０００８】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明のある実施形態による、光−音響処置デバイスを用いて細菌を処置するための、部分的に分解された構成における、実験設定を示す、概略図である。
【０００９】
【図１Ｂ】図１Ｂは、組み立てられた構成における、図１Ａの実験設定を示す、概略図である。
【００１０】
【図２】図２は、本発明の別の実施形態による、光−音響処置デバイスを含む、実験設定を示す、概略図である。
【００１１】
【図３Ａ】図３Ａは、処置に先立った第１の細菌生物膜を示す、拡大画像である。
【００１２】
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明のある実施形態による、処置後の図３Ａの生物膜を示す、拡大画像である。
【００１３】
【図３Ｃ】図３Ｃは、処置に先立った第２の細菌生物膜を示す、拡大画像である。
【００１４】
【図３Ｄ】図３Ｄは、本発明のある実施形態による、処置後の図３Ｃの生物膜を示す、拡大画像である。
【００１５】
【図４Ａ】図４Ａは、本発明のある実施形態による、細菌生物膜を処置するために使用されるデバイスによって出力される超音波エネルギーに対応する音強度データの線形目盛上の３次元グラフィカル表現である。
【００１６】
【図４Ｂ】図４Ｂは、対数目盛上にプロットされた図４Ａの音強度データの３次元グラフィカル表現である。
【００１７】
【図４Ｃ】図４Ｃは、対数目盛上にプロットされた図４Ａの音強度データの２次元グラフィカル表現である。
【００１８】
【図５Ａ】図５Ａは、未処置状態における第３の細菌生物膜を示す、画像である。
【００１９】
【図５Ｂ】図５Ｂは、図５Ａに対応する拡大画像である。
【００２０】
【図５Ｃ】図５Ｃは、本発明のある実施形態による、処置から３０分後の第４の細菌生物膜を示す、画像である。
【００２１】
【図５Ｄ】図５Ｄは、図５Ｃに対応する拡大画像である。
【００２２】
【図５Ｅ】図５Ｅは、本発明のある実施形態による、処置から６０分後の第５の細菌生物膜を示す、画像である。
【００２３】
【図５Ｆ】図５Ｆは、図５Ｅに対応する拡大画像である。
【００２４】
【図６】図６は、本発明のある実施形態による、光のみを用いたある領域と、組み合わせられた光および超音波を用いた別の領域とにおける、処置された生物膜の画像である。
【００２５】
【図７Ａ】図７Ａは、本発明のある実施形態による、光単独（例えば、電磁エネルギーのみ）と、組み合わせられた光および超音波（例えば、電磁エネルギーおよび機械的応力エネルギー）とを用いた浮遊性細菌の処置に対応する、データのグラフィカル表現である。
【００２６】
【図７Ｂ】図７Ｂは、対数損失関数に従ってプロットされた図７Ａのデータのグラフィカル表現である。
【００２７】
【図８】図８は、細菌が処置される光の波長の関数として、細菌内の化学物質の光力学的活性のグラフィカル表現である。
【００２８】
【図９】図９は、本発明のある実施形態による、細菌を処置するために放出されるエネルギーの連続波形のグラフィカル表現である。
【００２９】
【図１０】図１０は、本発明のある実施形態による、細菌を処置するために放出されるエネルギーのパルス化された波形の簡略化されたグラフィカル表現である。
【００３０】
【図１１】図１１は、本発明のある実施形態による、細菌を処置するために時間的に交互およびインターリーブされた様式において放出されるパルス化された超音波および光の簡略化されたグラフィカル表現である。
【００３１】
【図１２】図１２は、本発明のある実施形態による、細菌を処置するために時間的に重複する様式において放出されるパルス化された超音波および光の簡略化されたグラフィカル表現である。
【００３２】
【図１３】図１３は、本発明のある実施形態による、組み合わせられた超音波および光エネルギーを用いた細菌の処置に対応する実験パラメータおよび結果を示す、表である。
【００３３】
【図１４】図１４は、本発明の別の実施形態による、光−音響処置デバイスの概略図である。
【００３４】
【図１５】図１５は、本発明の別の実施形態による、光−音響処置デバイスの概略図である。
【００３５】
【図１６】図１６は、本発明の別の実施形態による、光−音響処置デバイスの概略図である。
【００３６】
【図１７】図１７は、本発明の別の実施形態による、光−音響処置デバイスの概略図である。
【００３７】
【図１８】図１８は、本発明のある実施形態による、光−音響処置デバイスを制御し、細菌を光および超音波に暴露させるための制御システムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
（詳細な説明）
図面を参照すると、組み合わせられた超音波等の機械的応力エネルギーおよび光等の電磁エネルギーを用いて細菌（例えば、以下の説明に使用される一実施例である、細菌生物膜）を処置するための種々の実施形態が、以下に説明される。他のタイプの機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギーが、本開示と一貫した他の処置設定および実施形態において使用されてもよいが、以下の例示的実施形態は、簡略化のために、概して、超音波および光について言及することを理解されたい。
【００３９】
図１Ａを参照すると、組み合わせられた超音波および光を用いて細菌を処置するための実験設定１０が、部分的に分解された構成において示される。設定１０は、本発明のある実施形態による光−音響処置デバイス１２と、細胞培養インサート１４と、処置チャンバ１８および吸収チャンバ２０を有する、容器アセンブリ１６とを含んでもよい。設定１０は、本明細書では、細菌生物膜を処置する文脈において説明される。しかしながら、光−音響処置デバイス１２はまた、以下により詳細に説明されるように、類似または異なる動作パラメータを使用して、浮遊状態における細菌の処置のために使用されてもよい。
【００４０】
細胞培養インサート１４は、細菌生物膜を成長および採取するために好適な任意のタイプの構造であってもよい。インサート１４は、生物膜２４が成長され得る、浸透性膜の形態におけるベース表面２２を含んでもよい。例えば、ベース表面２２は、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ（登録商標）吊架式細胞培養インサート上に見出される種類のテレフタル酸ポリエチレン（「ＰＥＴ」）の薄い浸透性層から形成されてもよい。インサート１４はさらに、図２に示されるように、インサート１４を処置チャンバ１８内に支持するために半径方向に延在する、フランジ２６を含んでもよい。
【００４１】
容器アセンブリ１６の処置チャンバ１８は、リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）等のある量の滅菌流体３０を保持するように構成され、細胞培養インサート１４のベース表面２２がその中に受容され得るようなサイズにされてもよい。処置チャンバ１８は、示されるように、軸方向に延在する中空シリンダの形態であり得る、外壁３２によって画定される。外壁３２の底部部分は、吸収チャンバ２０の底部壁３４に対して角度を付けて形成されてもよく、これは、以下に説明される利点を提供する。処置チャンバ１８の底部部分は、流体不浸透性膜３６で密閉され、処置チャンバ１８と吸収チャンバ２０との間の流体交換を防止してもよい。膜３６は、例えば、薄いプラスチックウェブの形態であってもよい。
【００４２】
容器アセンブリ１６の吸収チャンバ２０は、ひまし油等のある量の粘性流体３８を保持するように構成される。粘性流体３８は、以下に説明されるように、粘性流体３８に伝送される超音波エネルギーを吸収するために十分な粘度を有してもよい。示されるように、処置チャンバ１８は、処置チャンバ１８の角度付けられた底部部分が、粘性流体３８内に浸漬され、底部壁３４の上方に懸架されるように、吸収チャンバ２０の中に延在してもよい。処置チャンバ１８は、任意の好適なタイプの締結または接続を用いて、吸収チャンバ２０に結合されてもよい。
【００４３】
光−音響処置デバイス１２は、放出表面を伴う超音波変換器４０と、１つまたはそれを上回る光源４２と、組み合わせられた超音波変換器４０および光源４２と細胞培養インサート１４との間に配列される、光−音響要素４６とを含んでもよい。一実施形態では、光−音響要素４６は、略円錐形状であって、軸方向に延在する円筒形上側延在部４８と、上側延在部４８の基部に画定された環状肩部５０とを含む。環状肩部５０は、示されるように、光−音響要素４６の軸Ａに対して角度付けられてもよく、または代替として、肩部５０は、軸Ａを実質的に横断してもよい。光−音響要素４６は、それを通して光および超音波エネルギーを同時に伝送し、最小限の損失および減衰を伴って、光および超音波エネルギーをその内部の中に閉じ込めるように構成される半透明の光−音響材料から形成される、中実構造であってもよい。例えば、光−音響要素４６は、アクリル樹脂等の熱可塑性または熱硬化性ポリマーを含んでもよい。
【００４４】
光源４２は、発光ダイオード（「ＬＥＤ」）、例えば、Ｂｉｖａｒ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能なＵＶ５ＴＺ−４０５０１５ＬＥＤの形態であってもよい。２つのみの光源４２が示されるが、任意の好適な数の光源が、使用されてもよい。例えば、８つもしくはそれを上回る光源が、使用されてもよく、または単一光源が、使用されてもよい。示されるように、光源４２は、上側延在部４８の周りに円周方向に配列されてもよく、光源が上側延在部４８を包囲し、環状肩部５０に隣接して位置付けられるように、同軸方向に光−音響要素４６に搭載され得る、構造（図示せず）によって支持されてもよい。光源４２は、光−音響要素４６の軸Ａに対して角度を付けて位置付けられてもよく、光が、図１Ａおよび１Ｂに見られる伸長矢印によって示されるように、要素４６を通して反射し、要素４６の放出端５４を通して放出されるように、要素４６を通って下向きに光を指向するように動作可能である。
【００４５】
超音波変換器４０は、変換器要素５６と、変換器要素５６に直接または間接的に結合され、その幅に及ぶ、面板５８とを含んでもよい。変換器要素５６は、圧電セラミックディスクを含んでもよく、面板５８は、例えば、アルミニウム等の任意の好適な金属から形成されてもよい。代替として、超音波変換器４０は、概して、例えば、米国特許第８，２０６，３２６号（その開示は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる）に図示および説明されるように構築されてもよい。特に、変換器要素５６は、圧電複合構造を形成するように、ポリマーマトリクス材料内に埋め込まれるか、または別様に、それによって取り囲まれる、複数のより小さい個々の変換器要素（本明細書に図示せず）を含んでもよい。複数の電極が、圧電複合構造の対向面のそれぞれ上に提供されてもよく、光が圧電複合構造および電極を通して通過することを可能にするように離間されてもよい。電極は、例えば、細長いバーまたは同心リングであってもよい。
【００４６】
概して、変換器要素５６は、交流電流がその電極に印加されると、超音波波を放出してもよい。超音波波は、例えば、長手方向波、横方向波、ねじり波、剪断波、表面波、レイリー波、またはラム波を含んでもよい。図１Ａおよび１Ｂの実施形態に示されるように、変換器４０は、面板５８が上側延在部４８の上部表面に当接するように、光−音響要素４６と同軸方向に搭載されてもよい。このように、面板５８は、概して、図１Ａおよび１Ｂに見られる弧状線によって示されるように、要素４６を通して下向きに、かつその放出端５４を通して外向きに、超音波エネルギーの伝送のために、光−音響要素４６に音響的に結合されてもよい。
【００４７】
図１Ｂは、動作可能構成における実験設定１０を示し、その構成要素は、図１における方向付き組立矢印によって示されるような様式で組み立てられる。示されるように、細胞培養インサート１４は、フランジ２６が外壁３２によって支持されるように、処置チャンバ１８内に受容されてもよい。それによって、インサート１４の浸透性ベース表面２２およびその上に成長する細菌生物膜２４は、処置チャンバ１８内に懸架され、滅菌流体３０内に浸漬され得る。このように、生物膜２４は、粘性流体３８に由来する汚染物質を含む、汚染物質がない滅菌環境内に保持され得る。
【００４８】
光−音響処置デバイス１２の底部部分は、細胞培養インサート１４内に受容され、光−音響要素４６の放出端５４が細胞培養インサート１４のベース表面２２の上方の固定高さｈに懸架されるように位置付けられてもよい。随意に、任意の好適なサイズまたは形状の支持構造６０が、処置デバイス１２を細胞培養インサート１４に対して適切に整合させ、放出端５４を所望の固定高さｈに懸架するために使用されてもよい。代替実施形態では、放出端５４は、ベース表面２２および生物膜２４と直接接触するように位置付けられてもよい。放出端５４が、図１Ｂに示されるように、生物膜２４から離間されると、放出端５４は、滅菌流体３０が光−音響要素４６と音響結合を形成し得るように、滅菌流体３０内に浸漬される。このように、光−音響要素４６は、滅菌流体３０を使用して、間接的に接触するように生物膜２４と結合される。変換器４０によって発生される超音波エネルギーは、光−音響要素４６を通して軸方向に指向され、放出端５４を通して放出され、放出端５４とベース表面２２との間の間隙内に存在する滅菌流体３０を通して通過され、細菌生物膜２４に衝突してもよい。さらに、超音波変換器４０は、光−音響要素４６および滅菌流体３０を通して確立された間接接触において生物膜２４に結合されると見なされ得る。
【００４９】
細胞培養インサート１４のベース表面２２は、超音波エネルギーがそれを通して伝送されることを可能にする。故に、いくつかの超音波エネルギーは、ベース表面２２を通して通過し、膜３６を通して吸収チャンバ２０の中に継続してもよい。吸収チャンバ２０内の粘性流体３８は、そのような超音波エネルギーを吸収し、それによって、反射を軽減するように動作してもよい。さらに、処置チャンバ１８の角度付けられた底部部分およびその上に配置される膜３６は、細胞培養インサート１４のベース表面２２に向かって戻る超音波エネルギーの反射を緩和するように動作してもよい。このように、生物膜２４は、超音波のみが、生物膜を通して単一の一方向性通過を行うように、十分に特徴付けられ得る超音波エネルギーに暴露されてもよい。
【００５０】
図２を参照すると、本発明の別の実施形態による実験設定１０ａが、示される。設定１０ａの特徴は、図２に使用される類似参照番号によって示されるように、設定１０のものに類似する。加えて、光−音響処置デバイス１２および１２ａを含む、実験設定１０および１０ａの機能は、実質的に類似し、処置デバイス１２、１２ａは、類似用途で使用されてもよいことを理解されたい。示されるように、処置デバイス１２ａの光−音響要素４６ａは、処置デバイス１２の光−音響要素４６に対して長さが短縮されており、それによって、放出端５４のものより大きい直径および断面積を有する放出端５４ａを画定する。有利には、実験設定１０ａの場合、放出端５４ａは、生物膜２４ａを含むベース表面２２ａの実質的に全直径を横断して及び、それによって、処置デバイス１２ａが、生物膜２４ａの全部分に処置を提供することを可能にするために十分なサイズである。放出端５４ａは、インサート１４ａのフランジ２６ａの上方に支持され、それによって、距離ｈだけベース表面２２ａの上方に放出端５４ａから間隔を空けてもよい。実験設定１０ａの構成要素は、所望に応じて、放出端５４ａに任意の好適な距離ｈだけベース表面２２ａの上方に間隔を空けさせるか、またはそれと直接接触させるように修正されてもよいことを理解されたい。処置デバイス１２ａのより大きい放出端５４ａはまた、例えば、患者の背中または顔等の大表面積を処置するために、臨床用途において有利であることが証明され得る。
【００５１】
処置デバイス１２、１２ａの超音波変換器４０は、関数発生器（図示せず）および電力増幅器（図示せず）を使用して、超音波エネルギーを発生させるように制御されてもよい。関数発生器および電力増幅器は、任意の好適なタイプ、例えば、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手可能なＡｇｉｌｅｎｔ  ３３２２０Ａ関数発生器およびＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ＆Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ（Ｒｏｃｈｅｓｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から入手可能なＥＮＩ  ３２５ＬＡ電力増幅器であってもよい。超音波変換器４０によって出力される音響エネルギーは、例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｒｅｓｏｎ（Ｓｌａｎｇｅｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）から入手可能にされたＲｅｓｏｎ  ＴＣ４０３８水中聴音器およびＡｃｅｒｔａｒａ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｌｏｎｇｍｏｕｎｔ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）から入手可能なモデル８０４二層膜水中聴音器等の任意の好適なセンサを使用して測定されてもよい。
【００５２】
処置デバイス１２、１２ａの複数の光源４２は、デジタル的に制御され、例えば、任意の好適なコンピュータ、ＵＳＢ制御されるインターフェースモジュール、および４チャネルパルス幅変調（「ＰＷＭ」）光制御ユニット（図示せず）を使用して、光エネルギーを生成してもよい。インターフェースモジュールは、例えば、Ｖｅｌｌｅｍａｎ，Ｉｎｃ．（Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ）から入手可能なＶＭ１１６モデルであってもよく、光制御ユニットは、Ｄｅｇｉｔａｌ  Ｌｉｇｈｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉａｍｉ，Ｆｌｏｒｉｄａ）から入手可能なＣＤ４５モデルであってもよい。光源４２によって出力される光エネルギーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｇｈｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｐｅａｂｏｄｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から入手可能なＩＬＴ４００放射計およびＳＥＬ０３３／Ｗ検出器等の任意の好適なセンサを使用して測定されてもよい。一実施形態では、超音波変換器４０および光源４２は、例えば、共通コントローラ６２によって制御されてもよい。代替として、変換器４０および光源４２は、独立コントローラによって制御されてもよい。
【００５３】
以下により詳細に説明されるように、処置デバイス１２、１２ａは、空間的に重複する（すなわち、放出されるエネルギーは、空間的に一致する）、組み合わせられた超音波エネルギーおよび光エネルギーを提供するように構成されてもよい。さらに、処置デバイス１２、１２ａは、完全時間重複、部分的時間重複、または無時間重複を伴う連続モードまたはパルス化モードで（例えば、放出される光および超音波は、時間的に交互およびインターリーブされてもよい）、超音波エネルギーおよび光エネルギーを提供するように制御されてもよい。
【００５４】
変換器４０によって放出される超音波エネルギーは、標的細菌生物膜細胞を物理的に破壊させるように動作してもよい。光源４２によって放出される光エネルギー（例えば、青色光）は、標的生物膜細胞２４内で１つまたはそれを上回る感光化学物質を活性化させるための殺菌剤として動作してもよい。光力学的反応は、反応性酸素種を産生し、それによって、生物膜細胞２４の細胞構造を破壊させ、生物膜細胞２４を死滅または別様に不活性化させる。光エネルギーの殺菌効果は、標的細菌２４上に放出される光を空間的に重複させる、超音波エネルギーによって付与される細胞擾乱によって増進されると考えられる。したがって、超音波エネルギー単独または光エネルギー単独は、細菌生物膜２４等の標的細菌を効果的に破壊するために不適正であり得るが、本発明の実施形態による超音波エネルギーおよび光エネルギーの組み合わせは、細菌における効果的かつ実質的死滅、すなわち、殺菌効果を達成するために十分であり得る。さらに、細菌生物膜は、従来の抗菌剤局所および口腔処置に耐えて成長し得るが、その構造マトリクスは、空間的に重複する超音波および光エネルギーに対しては実質的に防御不能であり得、さらに、そのような組み合わせられた処置に対する耐性を発達不可能であると考えられる。
【００５５】
臨床用途では、本発明の実施形態による組み合わせられた超音波および光処置は、ヒト組織上での使用のために安全なまま、細菌生物膜のもの等の標的細菌細胞を破壊させるために効果的レベルで適用され得る。この目的を達成するために、効果的であるが安全なレベルの超音波エネルギーおよび光エネルギーを特徴付ける種々のパラメータの範囲が、ここで、本発明のある実施形態に従って説明される。以下の数量は、使用されている光−音響デバイスのエネルギー放出表面（例えば、処置デバイス１２、１２ａの放出端５４、５４ａ）において、または処置されるべき細菌の予期される場所を表すエネルギー放出表面からの任意の距離において測定されてもよい。例えば、図１４および１６に関して以下により詳細に説明されるように、処置されている細菌は、介在組織および／または他の構造の層によって、処置デバイスの超音波放出部分から離間されてもよい。さらに、以下のエネルギー特性は、本明細書に説明される光−音響処置デバイスのいずれかの使用において採用されてもよいことを理解されたい。
【００５６】
本発明のある実施形態による超音波特性に関して、超音波エネルギーは、５０ｋＰａを上回るかまたはそれに等しく、かつ１ＭＰａ未満またはそれに等しい音響出力レベルにおいて、光−音響処置デバイス１２、１２ａによって放出されてもよい。１ＭＰａを上回るレベルにおける音響出力は、望ましくなく、標的細菌が常駐する、ヒト組織等の水性基質中に破壊的キャビテーションを生じさせ得る。超音波エネルギーは、２０ｋＨｚを上回るかまたはそれに等しく、かつ５ＭＨｚ未満またはそれに等しい周波数で放出されてもよい。一実施形態では、周波数は、２５ｋＨｚを上回るかまたはそれに等しく、かつ１．５ＭＨｚ未満またはそれに等しくてもよい。別の実施形態では、周波数は、２５ｋＨｚを上回るかまたはそれに等しく、かつ１ＭＨｚ未満またはそれに等しくてもよい。
【００５７】
さらに、超音波変換器４０は、５％のデューティサイクルで超音波を発生させるように動作されてもよい。例えば、単一繰り返し期間の間、変換器４０は、０．５ｍｓの持続時間の間、通電され、次いで、９．５ｍｓの持続時間の間、通電解除されてもよい。他の実施形態では、変換器４０は、最大１０％のデューティサイクルで動作されてもよい。この点において、超音波エネルギーは、１０ｍＷ／ｃｍ２を上回るかまたはそれに等しく、かつ１Ｗ／ｃｍ２未満またはそれに等しくあり得る、時間平均音強度を用いて放出されてもよい。故に、光−音響処置デバイス１２、１２ａは、概して、標的細菌に意図される殺菌効果を生じさせるために十分に高い、瞬間音強度と、概して、細菌によって被覆されるヒト組織上で使用するための安全処置（すなわち、最小限の組織加熱を用いて）を維持するために十分に低い、時間平均音強度とを用いて超音波エネルギーを放出してもよい。放出される超音波は、低エネルギーであってもよく、集束または非集束であってもよい。例えば、非集束超音波は、患者の顔または背中等の大表面積を被覆する細菌を処置するための用途においてより効率的であり得る。集束超音波は、小処置面積を標的化し、周辺面積の望ましくない処置を緩和するために有益であり得る。
【００５８】
本発明のある実施形態による光特性に関して、光エネルギーは、４００ｎｍを上回るかまたはそれに等しく、かつ４５０ｎｍ未満またはそれに等しい電磁スペクトルの可視部分内の波長（すなわち、紫色／青色）を用いて、光−音響処置デバイス１２、１２ａによって放出されてもよい。一実施形態では、光エネルギーは、４００ｎｍを上回るかまたはそれに等しく、かつ４２７ｎｍ未満またはそれに等しい波長を用いて放出されてもよい。別の実施形態では、光エネルギーは、４０５ｎｍの波長を用いて放出されてもよい。別の実施形態では、光エネルギーは、４０８ｎｍの波長を用いて放出されてもよい。他の実施形態では、以下に説明されるように、例えば、６６０ｎｍ等のより長い波長の光エネルギーが、細菌を処置するために放出されてもよい。
【００５９】
当業者は、光波長および光エネルギーが、反比例することを理解し得る。この目的を達成するために、４００ｎｍ未満の波長の光（すなわち、紫外光）は、ヒト組織に危険なエネルギーレベルを搬送し得る。さらに、４５０ｎｍを上回る波長の光は、いくつかの用途では、細菌生物膜等の標的細菌を効果的に処置するために不適正であり得る、エネルギーレベルを搬送する。光エネルギーは、５ｍＷ／ｃｍ２を上回るかまたはそれに等しく、かつ５００ｍＷ／ｃｍ２未満またはそれに等しくあり得る、平均光強度を用いて、光−音響処置デバイス１２、１２ａから放出されてもよい。一実施形態では、光エネルギーは、３０ｍＷ／ｃｍ２を上回るかまたはそれに等しく、かつ５００ｍＷ／ｃｍ２未満またはそれに等しい光強度を用いて放出されてもよい。
【００６０】
ここで図３Ａ−３Ｄに目を向けると、ヒトに潜在的に危険な一般に発生する細菌である、表皮ブドウ球菌（「Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉ．」または「Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ」）によって形成される生物膜が、前述のように、光−音響処置デバイス１２を使用して、本発明のある実施形態による組み合わせられた同時超音波および光処置を受ける前と受けた後として示される。図３Ａ−３Ｄに表示される画像は、約４倍の拡大率で示される。図３Ａは、概して栄養が豊富なトリプチックソイブロス（「ＴＳＢ」）培地上に成長された、第１のＳｔａｐｈ．ｅｐｉ．生物膜７０を示す。第１の生物膜７０は、可視生物膜コロニー７２が形成され得るように、約７２時間の期間の間、栄養が豊富な環境において成熟された。図３Ｃは、概して栄養が乏しいロズウェルパーク記念研究所（「ＲＰＭＩ」）培地上に成長された、第２のＳｔａｐｈ．ｅｐｉ．生物膜８０を示す。第２の生物膜８０は、約２４時間の期間の間、栄養が乏しい環境内で成熟させ、したがって、可視成長は、殆ど認められなかった。第１および第２の生物膜７０、８０はそれぞれ、実験設定１０を使用して、前述のような条件下、約３０分の期間の間、組み合わせられた超音波および光処置に暴露された。この点において、図２に示されるような固定高さｈは、約３ｍｍに設定された。処置後、生物膜７０、８０が成長された細胞培養インサートは、滅菌生理食塩水で洗い流され、クリスタルバイオレットを使用して染色された。しかしながら、クリスタルバイオレット等の任意の好適な染料または色素が、処置の効果を視覚的に増進させるために使用されてもよいことを理解されたい。処置の結果は、それぞれ、図３Ｂおよび３Ｄに示される。
【００６１】
図３Ｂに示されるように、第１の生物膜７０の可視コロニー７２は、実質的に破壊され、死生物膜細胞は、生理食塩水で洗い流された後、剥がれ落ちた。図３Ｄに示されるように、より未成熟な第２の生物膜８０の破壊は、生理食塩水で洗い流された後に死生物膜細胞が剥がれ落ちた後、生物膜８０内に形成された亀裂状パターン８２によって認められた。前述の実験は、生物膜７０、８０の表面から３ｍｍの固定距離に位置付けられる光−音響要素４６の放出端５４を用いて行われたが、放出端５４は、生物膜から任意の所望の距離において、または生物膜と直接接触して位置付けられてもよく、光および超音波放出パラメータは、それに従って適宜調節されてもよい。
【００６２】
図４Ａ−４Ｃは、第１および第２の生物膜７０、８０が処置の間に暴露されるものに類似する音強度を測定および特性評価するために光−音響処置デバイス１２によって行われた、音響走査試験の結果を示す。プロットされた音強度は、光−音響要素４６の放出端５４から約３ｍｍの軸方向距離において、すなわち、処置の間の第１および第２の生物膜７０、８０の近接場所において測定された。さらに、音響走査は、放出端５４と実質的に平行な走査平面において１６ｍｍ×１６ｍｍの場で行われ、音強度測定は、走査平面を画定する第１および第２の直交軸に沿って１ｍｍずつの漸増において記録された。
【００６３】
図４Ａは、線形目盛上にプロットされた、測定された音強度の３次元グラフィカル表現である。図４Ｂは、対数目盛上にプロットされた、測定された音強度の３次元グラフィカル表現である。図４Ｃは、対数目盛上にプロットされた、測定された音強度の２次元グラフィカル表現である。図４Ａ−４Ｃに示されるプロットのＸＹ原点は、光−音響要素４６の放出端５４の半径方向中心に対応し、ＸおよびＹ軸に割り当てられる単位は、走査平面における１ｍｍの漸増に対応する。図４Ａおよび４Ｂに示されるプロットのＺ軸は、放出端５４の半径方向中心からの距離の関数として測定された音強度に対応する。同様に、図４Ｃに示されるプロットの陰影は、放出端５４の半径方向中心からの距離の関数として測定された音強度に対応する。故に、図４Ａ−４Ｃに示されるプロットはそれぞれ、光−音響処置デバイス１２によって放出される超音波が、最大音強度を呈し、したがって、放出端５４の半径方向中心における約４ｍｍ×４ｍｍの領域において生物膜を破壊させるために最も効果的であることを実証する。より大きい面積の生物膜を処置することが所望される場合、処置デバイス（例えば、デバイス１２）は、処置の間、移動されるか、または代替として、より大きい効果的処置面積が動作から生じるように再設計されてもよい。
【００６４】
図５Ａは、ＴＳＢ培地内に成長され、４８時間の期間の間、成熟された、第３のＳｔａｐｈ．ｅｐｉ．生物膜９０を示す。図５Ｂは、図５Ａに対応する拡大画像を示す。図５Ｃは、ＴＳＢ培地内に成長され、４８時間の期間の間、成熟され、次いで、３０分の期間の間、組み合わせられた超音波および光を用いて処置された、第４のＳｔａｐｈ．ｅｐｉ．生物膜１００を示す。図５Ｄは、第４の生物膜１００の処置ゾーンに焦点を当てた拡大画像を示す。図５Ｃおよび５Ｄに示されるように、第４の生物膜１００は、死生物膜細胞に起因して、処置後、変色および亀裂状パターン１０２を呈する。図５Ｅは、ＴＳＢ培地内に成長され、４８時間の期間の間、成熟され、次いで、６０分の期間の間、組み合わせられた超音波および光を用いて処置された、第５のＳｔａｐｈ．ｅｐｉ．生物膜１１０を示す。図５Ｆは、第５の生物膜１１０の処置ゾーンに焦点を当てた拡大画像を示す。図５Ｅおよび５Ｆに示されるように、第５の生物膜１１０は、生理食塩水で洗い流した後、剥がれ落ちた死生物膜細胞に起因して、処置後、破壊１１２を呈する。第３、第４、および第５の生物膜９０、１００、１１０は、実験設定１０を使用して、前述のような特性を有する超音波および光を用いて処置された。
【００６５】
試験の間および治療処置において、処置デバイス１２の放出端５４（または処置デバイス１２ａの放出端５４ａ）から放出される光プロファイルは、少なくとも部分的に、生物膜７０、８０、９０、１００、１１０の場所における音響プロファイルと空間的に重複してもよい。光エネルギーと超音波エネルギーとの間の空間的重複の領域は、相乗的治療効果を提供し、標的である生物膜または他の細菌のより効果的かつ実質的破壊をもたらし得る。さらに、光エネルギーおよび超音波エネルギーは、以下により詳細に説明されるように、完全時間重複、部分的時間重複、または無時間重複を含む、可変時間重複度を伴う連続様式またはパルス化様式で送達されてもよい（例えば、光および超音波を交互およびインターリーブさせる）。
【００６６】
本発明の実施形態による光および超音波の組み合わせられた送達を用いて生物膜を処置する方法は、主に、Ｓｔａｐｈ．ｅｐｉ．生物膜の処置を参照して、本明細書に図示および説明される。しかしながら、本発明のパラメータは、多くの場合、多くのヒト皮膚疾患の根本原因である、他の細菌生物膜の処置にも同様に適合されてもよい。例えば、尋常性ざ瘡およびアトピー性皮膚炎は、最も一般的子供の疾患のうちの２つであって、それぞれ、細菌生物膜の存在によって引き起こされ、本発明の実施形態による組み合わせられた超音波および光処置法を使用して処置されてもよい。これらの状態に対する従来の処置は、局所および経口用抗生物質ならびにステロイド、局所緩和剤、およびカルシニューリン阻害薬を含み、それぞれ、安全性懸念を呈する。本発明の実施形態による組み合わせられた超音波および光を用いて、そのような細菌生物膜を処置することは、医師による臨床使用のために、および／または患者による自宅での使用のために設計された種々のデバイスおよびシステムを通して遂行されてもよい。例えば、組み合わせられた超音波および光処置は、ハンドヘルドデバイスを用いて送達されてもよく、超音波伝送のための種々の局所ゲルおよび無菌状態を維持するための種々の使い捨てアプリケータカバーと組み合わせて使用されてもよい。さらに、本発明の実施形態による組み合わせられた超音波および光処置は、付加的表皮利点をもたらすと考えられる。例えば、そのような利点として、炎症の軽減、皮膚マトリクス形成の誘発、および病変の治癒増進の促進が挙げられ得る。さらに、本明細書に図示および説明される組み合わせられた機械的応力および電磁エネルギーを使用した処置の光−音響処置デバイスおよび方法は、真菌感染症の臨床処置に関して使用されてもよいことを理解されたい。
【００６７】
図６を参照すると、色素で染色された座瘡細菌生物膜１１４が、２つの異なるタイプの処置に暴露された後として、概略線１１５の両側に示される。特に、線１１５の左側の生物膜１１４の第１の領域１１６は、光単独に暴露され、そのより明るい色は、処置後の生生物膜細胞の優勢な存在を示す。線１１５の右側の生物膜１１４の第２の領域１１８は、組み合わせられた超音波および光に暴露され、そのより暗い色は、処置後の死生物膜細胞の優勢な存在を示す。故に、図６に示される実験結果は、組み合わせられた超音波および光処置が、細菌生物膜細胞を損傷および／または死滅させるために、光処置単独より効果的であることを実証する。
【００６８】
本発明の実施形態による組み合わせられた超音波および光処置法処置はまた、遊離浮動性の浮遊状態、すなわち、言い換えると、前生物膜または無生物膜状態で常駐する細菌を死滅させるために使用されてもよい。図７Ａおよび７Ｂを参照すると、図示される棒グラフは、強化クラミジア培地（ＲＣＭ）内で成長され、３日間、成熟された（その時点で細菌は、定常相にあった）、プロピオニバクテリウムアクネス（「Ｐ．ａｃｎｅｓ」）細菌の処置に対応する実験データを示す。細菌は、次いで、通常生理食塩水溶液中に懸濁され、光単独または組み合わせられた光および非集束超音波エネルギー（ＣＬＥＮＳ）のいずれかを用いて処置された。光単独処置は、４０５ｎｍの波長（すなわち、青色光）および３０ｍＷ／ｃｍ２の強度を用いて適用された。超音波エネルギーは、４５６ｋＨｚの周波数、２５０ｋＰａの圧力、および５％のデューティサイクルで適用された。処置後、細菌サンプルは、連続的に希釈され、強化クラミジア寒天（ＲＣＡ）プレート上に塗布された。ＲＣＡプレートは、摂氏３７度で７日間、嫌気性条件下でインキュベートされ、コロニー形成単位が、次いで、計数された。
【００６９】
２０分または６０分のいずれかの期間の間に適用される２つの異なる形態の処置への暴露の結果として、実験の間に死滅された浮遊細菌の量が、図７Ａおよび７Ｂに図式的に示される。図７Ａは、死滅された細菌のパーセンテージの観点から実験結果を図示する。図７Ｂは、図７Ａに示される同一実験結果を図示するが、対数損失（または「ｌｏｇ損失」）関数に従ってプロットされた。図７Ａを参照すると、６０分の期間の間における光単独への暴露は、サンプル細菌の９４％を死滅させた。組み合わせられた光および非集束超音波（ＣＬＥＮＳ）への暴露は、サンプル細菌の９７％を死滅させた。２０分の期間の間における光単独への暴露は、サンプル細菌の６５％を死滅させた。２０分の期間の間における組み合わせられた光および非集束超音波への暴露は、サンプル細菌の８５％を死滅させた。グラフ化された結果は、特に、２０分のより短い暴露期間の間、超音波エネルギーの追加が、光の殺菌効果の有意な増進をもたらすことを示す。
【００７０】
図８を参照すると、図示される略図は、ナノメートル単位で測定される、種々の波長の光への暴露の関数として、細菌内の化学物質の相対的光力学的活性を示す。前述のように、光への暴露は、細菌内の特定の化学物質を活性化させ、反応性酸素種の放出をもたらし、それによって、細菌細胞破壊および死を生じさせる。そのような化学物質として、Ｐ．  ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、および黄色ブドウ球菌（「Ｓ．ａｕｒｅｕｓ」）を含む、多数の細菌中に見出される、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）が挙げられ得る。
【００７１】
概して、図８における１２０に示される、光のソーレー帯は、可視光スペクトルに沿った最高の光力学的活性領域であって、４００ｎｍの波長を中心とする。４０５ｎｍの波長（すなわち、青色光）は、垂直に延在する破線１２１によって図８に示され、概して、ソーレー帯１２０内にあって、有利には、１２２に示される紫外線領域（「ＵＶ」）の外側にある。紫外線領域内の光は、皮膚癌をもたらし得る、ＤＮＡの変化を生じさせるために十分なエネルギーを有し、したがって、概して、ヒト患者の処置の間に使用するために望ましくない場合があることを理解されたい。さらに、本発明の実施形態による種々の処置方法に関して前述のように、約４０５ｎｍの波長を有する光は、特に、光の殺菌効果が、超音波エネルギーの組み合わせられた印加によって増進されるとき、細菌を死滅させるために非常に効果的である。
【００７２】
光の抗菌効果はまた、ソーレー帯１２０のものを上回る、したがって、より低い光エネルギーに対応する波長にも見出されている。例えば、概して、図８における１２４に示される、Ｑ帯（例えば、約５００ｎｍ〜６６０ｎｍ）と称される、電磁スペクトルの領域内のより長い波長もまた、抗菌効果をもたらすことが見出されている。より長い波長の光は、標的細菌内に反応性酸素を発生させる際にあまり効率的ではない場合があるが、より長い波長の光は、有利には、より短い波長の光より組織中で吸収、減衰、および散乱を受けにくくあり得る。したがって、より長い波長光の利点は、いくつかの用途では、そのより低いエネルギーレベルを補償し得る。用途に応じて、当業者は、種々の光波長選択肢の中から選定してもよく、いくつかの異なる波長を単一処置デバイス内で組み合わせてもよい。一実施形態では、約６６０ｎｍの波長を有する光が、処置のために使用されてもよい。
【００７３】
前述のように、本発明の実施形態による、組み合わせられた光エネルギーおよび超音波エネルギーを使用して細菌を処置することは、処置されている組織面積が両方のタイプのエネルギーに曝されるように、２つのエネルギーを空間的に重複させることを含んでもよい。さらに、以下により詳細に説明されるように、光エネルギーおよび超音波エネルギーは、完全時間重複、部分的時間重複、または無時間重複を伴う連続様式もしくはパルス化様式で送達されてもよい（例えば、光および超音波を交互およびインターリーブさせる）。さらに、前述のように、そのような組み合わせられた処置は、デバイスが患者の皮膚に接触し、浮遊性細菌および／または細菌生物膜を形成する細菌等、常駐細菌を破壊する、皮膚科用途のために使用され得る、デバイス１２、１２ａ等の完全に統合された処置デバイスを用いて提供されてもよい。細菌を死滅させるための他の用途として、例えば、創傷、慢性副鼻腔炎、感染カテーテル、感染インプラント（例えば、胸部インプラント、臀部インプラント、および他の人工関節）、心内膜炎、慢性中耳感染症、および慢性尿路感染症の処置が挙げられ得る。
【００７４】
組み合わせられた超音波および光を用いて、医療または審美的用途において、表面、例えば、組織を処置するとき、多くの場合、適正な処置をもたらすために、超音波圧力または光振幅の閾値レベルに到達する必要がある。そのような超音波圧力は、例えば、約１００ｋＰａ、２００ｋＰａ、または５００ｋＰａであってもよく、そしてそのような光強度は、例えば、約３０ｍＷ／ｃｍ２、５０ｍＷ／ｃｍ２、または１００ｍＷ／ｃｍ２であってもよい。超音波エネルギーが、連続様式（すなわち、国際規格によって定義されるような、かつエンジニアリング技術において公知のような連続した中断のない振幅を用いて）で送達される場合、送達される総電力は、温度上昇を生じさせ、潜在的に、組織損傷を生じさせるほど十分に高くなり得る。したがって、有限持続時間の超音波エネルギーの第１のより高い振幅バーストの後に、等しい、より小さい、またはより長い持続時間のエネルギーの第２のより低い振幅（またはゼロ振幅）バーストが続く、パルス化モードで超音波エネルギーを送達することが有利であり得る。本パターンは、処置期間の全範囲の間、繰り返されてもよい。有利には、超音波エネルギーをパルス化することによって、より低い圧力の連続印加において同一の全体的電力レベルを維持しながら、より高い圧力振幅のインスタンスを送達することが可能である。種々の実施形態では、光エネルギーも同様に、パルス化されてもよい。
【００７５】
図９−１２を参照すると、連続およびパルス化エネルギー用途のいくつかの実施形態が、図式的に示される。連続またはパルス化エネルギー用途もしくはそれらの組み合わせは、本明細書に説明される光−音響処置デバイス１２、１２ａ、１３０、１５０、１７０、および２２０（これらのデバイスの後者のものは、以下に詳細に説明される）のうちの任意の１つによって、超音波エネルギーおよび光エネルギーの送達と併せて採用されてもよいことを理解されたい。
【００７６】
図９のグラフに示されるように、超音波および／または光は、連続波（ＣＷ）または連続モード処置と称される、エネルギーの連続波として送達されてもよい。連続波処置を用いると、処置の持続時間全体を通して、エネルギー堆積に時間的中断が存在しない。図９におけるグラフの垂直軸によって示される「振幅」は、例えば、超音波圧力波の振幅または光の振幅を指し得る。水平軸は、エネルギー放出要素（例えば、超音波変換器または光源）が通電され、処置のためのエネルギーを放出し、その期間の間、エネルギーの放出される波が、グラフ化された波の拡大部分によって示されるように、正弦波様式で継続的に上昇および下降し得る、時間の進行を表す。前述のように、超音波エネルギーの連続波印加は、望ましくなく、いくつかの高エネルギーまたは電力レベルにおいて、ホスト組織に破壊的であることが証明され得、したがって、エネルギーのパルス化印加が、以下に説明されるように、いくつかの用途において好ましくあり得る。
【００７７】
処置の別の実施形態では、例えば、本明細書に説明される光−音響処置デバイス１２、１２ａ、１３０、１５０、１７０、または２２０のうちの１つを用いて、細菌に指向される超音波エネルギーおよび／または光エネルギーは、処置期間の全体または部分的な部分の間、パルス化モードで送達されてもよい。図１０を参照すると、エネルギー（例えば、光または超音波）のパルス化された波形が、簡略化された形態で示される。パルス化された波形は、正および負両方のエネルギー弁（例えば、音波形の圧力または光波形の振幅）を備える、正弦波または類似形状であってもよいことが理解され得る。示されるように、エネルギーが「オン」にされる（すなわち、放出される）期間は、パルス持続時間（ＰＤ）またはパルス長と称される。パルスが繰り返される期間は、パルス繰り返し間隔（ＰＲＩ）と称される。パルス繰り返し間隔の往復は、パルス繰り返し周波数（ＰＲＦ）と称される。デューティサイクル（ＤＣ）またはデューティファクタ（ＤＦ）は、パルス持続時間とパルス繰り返し間隔の比率（ＰＤ／ＰＲＩ）であって、エネルギーがオンである所定の期間のパーセンテージを示す。したがって、パルス持続時間がパルス繰り返し間隔に等しい、１００％のデューティサイクルは、連続波動作を示す。デューティサイクルはまた、所定の波振幅に対する最大可能エネルギー送達のパーセンテージを表す。
【００７８】
超音波および光の両方を、生物学的（例えば、組織）または非生物学的（例えば、船体、医療カテーテル、または生物学的材料でコーティングされた他の構造）であるかどうかにかかわらず、標的に送達するとき、２つのエネルギーは、空間的に一致し得、両方のエネルギーが空間内の同一場所に指向され得ることを意味する。言い換えると、エネルギーのビームは、空間的に重複し得る。前述のように、超音波エネルギーおよび光エネルギー送達プロセスの性質ならびに生物学的材料に衝突するこれらのエネルギーに対する生物学的材料の潜在的な正および／または負の反応に起因して、連続モードではなく、パルス化モードで組み合わせられたエネルギー（例えば、超音波エネルギーおよび光エネルギーの一方または両方）を送達することが有利であり得る。さらに、例えば、完全時間重複、部分的時間重複、または無時間重複を含む、可変時間重複度を用いて、パルス化された超音波および／または光エネルギーを送達することは、有利であり得る。
【００７９】
当業者が、連続様式ではなく、パルス化様式で超音波および光エネルギーを送達することを選定するであろう、いくつかの理由がある。前述のように、所定の用途において適正な処置をもたらすために、あるレベルの圧力または光エネルギーを発生させることが必要であり得る。組織を通した音および光の両方の減衰は、概して、各タイプのエネルギーの透過深さを制限する。エネルギーの振幅を増加させることによって、エネルギーは、より深い深さに到達することができる。連続波用途における振幅の増加は、前述のように、エネルギー放出器具（例えば、圧電セラミック変換器またはＬＥＤ光源）の望ましくない加熱および劣化または標的組織の望ましくない加熱および劣化を生じさせ得る。放出されるエネルギーをパルス化することによって、平均エネルギーレベルは、ピークエネルギーが所望の処置をもたらすために増加され得る間、安全な程度に維持され得る。
【００８０】
パルス化モードにおいて超音波を使用する付加的理由は、定常波の問題に関する。超音波が、第１の媒体から、第１の媒体と異なる音響インピーダンスを有する第２の媒体に進行するとき（例えば、組織から骨、水からプラスチック、または水から鋼鉄）、ある量の超音波エネルギーが、超音波送信機に向かって戻るように反射され得る。本反射されたエネルギーは、伝送されるエネルギーと相互作用し、空間内に固定され、定常波パターンとして知られる、より高いおよびより低い圧力振幅の領域を生成し得る。定常波パターンは、患者を処置するときに特に問題になり得る。例えば、定常波は、組織内に望ましくない過剰熱発生をもたらし得る。パルス化モードにおける超音波の使用は、そのような過剰熱発生の可能性を低下させる。
【００８１】
図１１は、２つのエネルギーの送達が交互およびインターリーブされるように２つのエネルギーの時間重複がない、パルス化された超音波および光を用いた例示的処置を示す。加えて、示されるように、エネルギー毎のパルス繰り返し間隔は、同一であってもよく、２つのエネルギーは、効果的に同期されてもよい。当然ながら、代替実施形態では、パルス繰り返し間隔は、両方のエネルギーに対して同一ではなく、いくつかの重複パルスおよび他の非重複パルスをもたらしてもよい。
【００８２】
図１１に示されるように、エネルギーが交互およびインターリーブされるように時間重複を伴わずに、パルス化された超音波および光エネルギーを送達することの有益な結果は、エネルギー発生機器上に平衡エネルギー負荷を維持することである。この点において、電力供給源は、特定の平均電力消費までに動作が制限され得る。放出されるエネルギーパルスが時間的に重複されるとき、それらは、エネルギーのいずれか一方に対応する個々の電力消費より高い、組み合わせられた電力消費を生成し、この組み合わせられた電力消費は、望ましくなく、特定の電力供給源の動作限界を超えて拡張し得る。
【００８３】
図１２は、２つのエネルギーが、全体的パルス繰り返し間隔の一部の間、時間的に完全に重複し、エネルギーのそれぞれが、同一パルス繰り返し速度を有する、パルス化された超音波および光を用いた別の例示的処置を示す。図１１および１２に示されるように、光エネルギーのパルス持続時間は、超音波エネルギーのデューティサイクルを上回るかまたはそれ未満の（そして他の実施形態では、等しい）デューティサイクルを用いて光エネルギーを送達するように、超音波エネルギーのパルス持続時間を上回るかまたはそれ未満（そして他の実施形態では、等しい）であってもよい。加えて、超音波および光エネルギーが時間的に完全に重複する場合、それらは、各エネルギーの個別のパルスが同時に開始するように同期されてもよい。
【００８４】
加えて、光−音響処置デバイスの光源（例えば、ＬＥＤ）に関して、光の最大振幅は、光源を通る最大電流を制御することによって設定されてもよい。平均光出力は、デューティファクタを調節することによって設定されてもよい。例えば、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｌｉｇｈｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能にされたＣＤ４００−ＤＭＸコントローラ等、これらの機能を果たすための任意の好適なコントローラが、使用されてもよい。コントローラは、１００Ｈｚの固定パルス繰り返し周波数（１０ミリ秒のＰＲＩ）と、例えば、０％〜１００％のデューティファクタに対応する、０〜２５５の範囲にわたってデジタル的に調節され得る、デューティファクタとを用いて動作してもよい。
【００８５】
一実施形態では、ユーザにかかる財務的負担を緩和するために、２つのエネルギー源間に同期が存在しないように、超音波および光エネルギー源のそれぞれを独立電源を用いて駆動させることが望ましくあり得る。例えば、超音波源は、光源のものより高いまたはより低いパルス繰り返し周波数を有してもよく、その場合、２つのエネルギー源間に同期は存在しないであろう。各エネルギーの正確なデューティファクタに応じて、光および超音波エネルギーの重複パーセンテージは、ほぼゼロ〜ほぼ１００％に変動し得、例えば、時間の関数として変化し得る。
【００８６】
実験を通して、ある範囲のパルス持続時間およびパルス繰り返し間隔が、細菌生物膜を死滅させるために効果的であり得ることが発見された。例示的実験は、Ｐ．ａｃｎｅｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、およびＳ．ａｕｒｅｕｓにおいて行われた。細菌生物膜を処置するために実験を通して効果的であることが証明された動作パラメータは、１ｍｓ〜１００ｍｓのパルス繰り返し間隔（すなわち、１０Ｈｚ〜１０００Ｈｚのパルス繰り返し周波数）、１００マイクロ秒〜２ミリ秒のパルス持続時間、１．１％〜１１％の超音波デューティファクタ、および２％〜１００％の光デューティファクタ（すなわち、いくつかの場合には、連続光暴露）を含む。超音波のみ、次いで、光のみの別個の暴露、またはその逆は、細菌を死滅させるためにそれほど効果的ではないことが見出された。例えば、光による処置への細菌の感受性を増進させ得る、細菌に及ぼす超音波効果は、比較的に短命（例えば、わずか数秒）である。故に、一実施形態では、任意の空間的に一致する超音波および光処置は、相互に約１秒未満以内に細菌に適用され得る。例えば、超音波エネルギー送達は、１秒おきに少なくとも１回、繰り返されてもよい。このように、エネルギーの集合的および／または組み合わせられた殺菌効果が消滅するために十分な時間がパルス間に存在しないため、エネルギーの累積用量が、細菌に送達され得る。
【００８７】
故に、エネルギー暴露のパルス化モードは、エネルギー暴露の連続波モードと同じくらい効果的であり得るが、潜在的に、処置増進をもたらすためにより高いピーク振幅を伴う。この点において、（例えば、組織上の）標的細菌は、連続励起と高速パルス励起（例えば、１０回／秒またはそれを上回る）との間の差異を感知するために十分に迅速に応答しない。加えて、超音波の作用機構が、音響放射力（例えば、機械的応力）を通して細菌に印加される力を通したものである場合、エネルギーパルス化は、細菌に一定力をもたらす連続通電より、細菌に大きな影響を及ぼし得る。この点において、細菌細胞は、一定力に適合し得、したがって、一定力によって提供される効果は、時間に伴って、急減し得る。エネルギーをパルス化することによって、細菌は、変化する条件に適合することができず、エネルギーの有利な組み合わせられた効果が、処置時間全体を通して継続し得る。
【００８８】
別の例示的実験の間（その結果は、図１３に要約される）、対象は、約２９ｍｍの直径を伴って形成された放出端５４ａにおける各対象の皮膚と、放出端５４ａにおいて、直接接触して保持される、処置デバイス１２ａを使用して、組み合わせられた超音波および光に暴露された。このように、皮膚の最外表面の真下のレベル（例えば、例えば、皮膚の最外表面の真下０．１〜０．９ｍｍ）において皮膚上に常駐する細菌は、皮膚の介在（例えば、その上にある）層を通して確立された間接接触において、光−音響要素４６ａに結合された。この点において、細菌と細菌を処置する光−音響処置デバイスとの間の間接接触を介した結合は、細菌と処置デバイスのエネルギー放出表面との間に位置付けられる、上にある身体組織（例えば、皮膚）の１つまたはそれを上回る層を通して確立され得ることが理解され得る。さらに、前述および後述のように、細菌と光−音響処置デバイスとの間の間接接触を介した結合は、細菌と処置デバイスのエネルギー放出表面との間に位置付けられる音響結合液体等の音響結合媒体を通して確立されてもよい。故に、接触は、細菌との「直接接触」が、試験設定または身体上の細菌の物理的場所によって不可能となるときでも、常時、細菌と光−音響処置デバイスとの間に提供される。
【００８９】
処置デバイス１２ａは、２００Ｈｚの超音波パルス繰り返し周波数および２７５マイクロ秒の超音波パルス持続時間または１００Ｈｚのパルス繰り返し周波数および５５０マイクロ秒のパルス持続時間を提供するように制御された。両方の組み合わせは、同一強度および電力レベルをもたらした。処置デバイスはさらに、１００Ｈｚの光パルス繰り返し周波数および９５％の光デューティサイクルを提供するように制御された。被験体は、２０分と６０分との間で変動する期間の間、組み合わせられたパルス化された超音波および光に暴露された。皮膚スワブが、次いで、行われ、収集された細菌は、７日間、成長培地内で培養された。Ｐ．ａｃｎｅｓ細菌の得られたコロニー形成単位が、次いで、計数された。被験体毎に、２つの領域が、サンプリングされ、一方の領域は、処置され、別の領域は、その近傍の未処置対照領域（例えば、被験体の顔の対側位置における未処置対照領域）である。前述のステップは、被験体毎に細菌レベルに性質変動のある測定をもたらした。処置前と処置から２４時間後に採取されたサンプル間の差異が、着目され、補正が、未処置対照領域に基づいて行われた。前述の動作パラメータおよび患者毎の対応する実験結果は、図１３に示される表に要約される。図１３の実験結果概要に示されるように、細菌減少率は、１人の被験体を除いて全員において、組み合わせられたパルス化された光および超音波エネルギーを用いて、７２％〜９８％に及んだ。試験被験体４に対して使用されたサンプルプレートは、Ｐ．ａｃｎｅｓ以外の他のタイプの細菌を含有していたと考えられ、結果に悪影響を及ぼした。図１３の表に図示されないが、光単独への暴露は、２５％の平均細菌減少率をもたらし、超音波単独への暴露は、測定可能細菌減少率をもたらさなかった。これらの結果は、組み合わせられた光および超音波エネルギーのパルス化された空間的に重複する印加が、細菌を死滅させるために効果的かつ実質的処置を提供することを示す。
【００９０】
前述の本発明の原理による組み合わせられた超音波および光処置を使用した種々の用途では、２つのエネルギーが別個のデバイス表面から放出され得るように（すなわち、２つのエネルギーが、共通デバイス表面５４、５４ａから放出される、処置デバイス１２、１２ａとは対照的に）、超音波放出部分を発光部分から分離するか、または別様に、これらの２つのエネルギー放出構成要素を相互に対して位置付けるように再構成することが望ましくあり得る。そのような代替光−音響処置デバイスの例示的実施形態は、図１４−１６に関して以下により詳細に説明される。そのような実施形態の処置デバイスを使用する際、発光部分は、細菌に指向され得る一方、別個の超音波放出部分も、独立して、同一細菌に指向され得る。このように、発光部分によって放出される光プロファイルおよび別個の超音波放出部分によって放出される音響プロファイルは、細菌の標的領域において空間的に重複し、それによって、標的細菌を破壊させ得る。別個の光および超音波放出部分は、処置されるべき細菌が、処置デバイス１２、１２ａ等の統合された処置デバイスを用いて容易にアクセスされない表面上に配置されるとき、特に、有用であり得る。
【００９１】
図１４を参照すると、患者１３４の副鼻腔１３２の内部身体表面に影響を及ぼす副鼻腔炎等の細菌を処置するための別の例示的実施形態による光−音響処置デバイス１３０が、示される。処置デバイス１３０は、略円筒形の形状の発光プローブ１３８を有する、カテーテル状発光部分１３６と、前述の変換器４０と構造が類似し得る超音波変換器１４２を有する、別個に形成される超音波放出部分１４０とを含んでもよい。示されるように、発光プローブ１３８は、患者の鼻腔１４３を通して挿入され、副鼻腔１３２の中に誘導され、光を副鼻腔１３２の感染表面上に直接指向する。さらに、発光プローブ１３８は、その外周の完全または部分的部分から光を放出してもよい。例えば、発光プローブ１３８は、処置用途の要件に応じて、その外周の全３６０度から、またはその外周の３６０度未満から、光を均一に放出してもよい。
【００９２】
図１４に示されるように、超音波変換器１４２は、処置されるべき副鼻腔１３２の感染内側表面を覆う外部顔組織と音響結合係合するように体外に位置付けられてもよい。例えば、超音波変換器１４２は、顔組織と直接接触して載置されてもよく、または、例えば、中間固体構造または音響結合流体であり得る、音響結合媒体１４４を介して、間接接触して顔組織と結合されてもよい。故に、超音波エネルギーは、顔組織を通して副鼻腔１３２の感染内側表面に向かって内向きに伝送され得る。このように、超音波変換器１４２は、顔組織および音響結合媒体１４４を通して確立された間接接触において感染内側表面に結合されると見なされ得る。発光部分１３６および超音波放出部分１４０は、それらのエネルギー分布パターンが、少なくとも部分的に、処置されている副鼻腔１３２の感染表面上の空間内で重複するよう空間的に一致する様式において、光および超音波エネルギーを送達するように、発光プローブ１３８および超音波変換器１４２を制御し得る、共通コントローラ１４６に結合されてもよい。別の実施形態では、発光部分１３６は、副鼻腔感染症を崩壊および破壊させる副鼻腔手術（ｓｉｎｕｐｌａｓｔｙ）を行うための付加的デバイス（図示せず）と組み合わせられてもよい。
【００９３】
光−音響処置デバイス１３０または実質的に類似構成を有する処置デバイスは、細菌感染症を有する他の内部身体表面を処置するためにも同様に使用されてもよい。そのような処置用途では、超音波変換器１４２は、感染内部表面を覆う外部皮膚と結合係合して体外に位置付けられてもよく、発光プローブ１３８は、身体オリフィスまたは他の身体開口部を通して挿入され、感染内部表面に近接して位置付けられてもよい。超音波変換器１４２は、機械的応力エネルギーを上にある皮膚および内部身体組織を通して感染表面に向かって伝送するように動作されてもよい一方、発光プローブ１３８は、電磁エネルギーを感染表面上に直接放出するように動作されてもよい。このように、放出されるエネルギーは、感染表面上で空間的に重複し、それによって、内部感染症を生じさせる細菌を破壊させ得る。加えて、超音波変換器１４２は、例えば、身体組織および血液等の任意の介在体液を通して確立された間接接触において感染内側表面に結合されると見なされ得る。前述のように、放出されるエネルギーの一方または両方は、連続、パルス化、または任意の好適なそれらの組み合わせであってもよい。
【００９４】
処置されている表面が、ヒト組織等の生体組織である処置用途では、光エネルギー（または他の好適な形態の電磁エネルギー）および超音波エネルギー（または他の好適な形態の機械的応力エネルギー）はそれぞれ、標的細菌によって完全または部分的に吸収される。過剰放出エネルギーは、生体ホストの組織によって吸収され得る。この点において、超音波エネルギーは、光エネルギーより深い深さまで組織を透過し、それによって、ある用途では、対応する発光部分より処置表面から遠くに処置デバイスの超音波放出部分を位置付けることを望ましくし得ることを理解されたい。
【００９５】
図１５を参照すると、患者の歯上に常駐する生物膜を含む、細菌の処置のための別の例示的実施形態による光−音響処置デバイス１５０が、示される。処置デバイス１５０は、マウスガード状形状を有し得る、デバイス本体１５２と、ユーザの上側または下側歯列弓を受容するための弧状チャネル１５４とを含む。デバイス本体１５２は、例えば、歯列弓の歯冠部分に隣接して位置付けられ得る、発光部分１５６を含んでもよい。デバイス本体１５２はさらに、例えば、歯列弓の対向する外側口唇部分に隣接して位置付けられ得る、本明細書では放出部分１５８ａおよび１５８ｂとして示される、１つまたはそれを上回る超音波放出部分を含んでもよい。一実施形態では、別個の超音波変換器（図示せず）が、超音波放出部分１５８ａ、１５８ｂのそれぞれの場所において、デバイス本体１５２の表面と直接もしくは間接接触して位置付けられるか、または別様に、その中に一体的に提供されてもよい。同様に、光源（図示せず）は、発光部分１５６の場所におけるデバイス本体１５２の表面に隣接して位置付けられるか、または別様に、その中に一体的に提供されてもよい。
【００９６】
高粘度ゲルが、弧状チャネル１５４の中に提供され、処置の間、超音波放出部分１５８ａ、１５８ｂと対象の歯との間に間接接触を確立し、音響結合を維持してもよい。発光部分１５６および超音波放出部分１５８ａ、１５８ｂは、空間的に重複する様式において、前述のものと同様のエネルギー特性を用いて、組み合わせられた超音波および光エネルギーの印加を制御するように適合される、共通コントローラ１６０に結合されてもよい。
【００９７】
他の実施形態では、処置デバイス１５０は、所望の処置効果を達成するように、種々の代替構成および数量の発光部分１５６および超音波放出部分１５８ａ、１５８ｂを含んでもよい。加えて、デバイス本体１５２は、歯の曲率に近似して一致するように好適に成形され、それによって、処置されている歯に実質的に直接接触し得る。そのような実施形態では、薄い水または他の流体の層が、チャネル１５４内に提供され、歯に直接接触し得ない超音波放出部分１５８ａ、１５８ｂの領域における音響結合を確実にしてもよい。一実施形態では、デバイス本体１５２および任意の音響結合媒体を形成するために選定される材料は、透明、半透明、または別様に、光伝送の過度に阻害しないものであってもよい。
【００９８】
図１６を参照すると、医療カテーテル１７２の内部および外部表面上に常駐する生物膜を含む、細菌の処置のための別の例示的実施形態による光−音響処置デバイス１７０が、示される。カテーテル１７２は、例えば、排尿（例えば、フォーリーカテーテル）または栄養および薬物投与（例えば、ＰＩＣＣライン）のために使用されるタイプであってもよい。処置デバイス１７０は、医療カテーテル１７２の管腔１７６を通した挿入のために、細長いカテーテル状またはストランド状形状を有し、可撓性である、デバイス本体１７４を含んでもよい。デバイス本体１７４は、光を放出するように動作可能な複数の軸方向に離間された発光要素１８０を有する、発光部分１７８を含んでもよい。デバイス本体１７４はさらに、デバイス本体１７４の長さに沿って発光要素１８０間に交互に位置付けられ、超音波を放出するように動作可能な複数の軸方向に離間された超音波放出要素１８４を有する、超音波放出部分１８２を含んでもよい。超音波放出要素１８４はそれぞれ、管腔１７６を画定するカテーテル１７２の半径方向内側表面に直接接触し、それによって、音響的に結合するために十分に大きい外径を伴って形成されてもよい。代替として、超音波放出要素１８４は、カテーテル１７２の半径方向内側表面のものより小さい直径を伴って形成されてもよく、音響結合は、例えば、粘性結合流体等の音響結合媒体を使用した間接接触を通して確立されてもよい。
【００９９】
一実施形態では、超音波放出要素１８４は、それぞれ、対応する超音波変換器を格納する、中空シリンダまたは管を含んでもよい。発光部分１７８は、発光要素１８０を形成する複数の好適に離間された反射要素を有する、光ファイバ（図示せず）を含んでもよい。発光要素１８０および超音波放出要素１８４はそれぞれ、その外周の全部分（すなわち、３６０度）から個別のエネルギーを放出するように構成されてもよい。デバイス本体１７４の近位端は、エネルギー放出部分１７８、１８２からの光および超音波放出を制御するためのコントローラ１８６に結合されてもよい。
【０１００】
使用時、デバイス本体１７４は、カテーテル管腔１７６の中にゆっくり挿入され、そこから抜去されてもよい一方、コントローラ１８６は、発光要素１８０および超音波放出要素１８４を制御し、その個別のエネルギーを連続様式、パルス化様式、またはそれらの組み合わせで放出する。それによって、管腔１７６を画定する医療カテーテル１７２の内側表面の全長は、常駐細菌を死滅させるために組み合わせられた光および超音波処置法に暴露され得る。カテーテル１７２が光伝送を過度に阻害しない材料から形成される実施形態では、光および超音波は、カテーテル１７２の壁を通して半径方向外向きに通過し、それによって、カテーテル１７２の外部表面上に常駐する細菌も同様に処置し得る。このように、超音波放出要素１８４は、カテーテル１７２の壁を通して、かつ壁と超音波放出要素１８４との間に提供される任意の音響結合流体を通して確立された間接接触において細菌に結合されると見なされ得る。
【０１０１】
示されるように、デバイス本体１７４は、発光部分１７８および超音波放出部分１８２の両方を含む、統合された一体型構造であって、それによって、半径方向外向き方向において内部から光および超音波エネルギーの両方の送達を可能にしてもよい。代替実施形態では、発光部分１７８は、超音波放出部分１８２と別個に形成されてもよい。故に、例えば、図１４の実施形態に関して前述のものと同様の様式において、発光部分１７８は、内部に位置付けられ、光を半径方向外向き方向に送達し得る一方、超音波放出部分１８２は、外部に位置付けられ、超音波を半径方向内向き方向に送達し得る。
【０１０２】
独立して形成される光および超音波放出部分を有する、前述の構成の処置デバイスは、患者内に外科手術で位置付けられたままのカテーテル１７２の一部の処置のために使用されてもよい。特に、発光部分は、カテーテル管腔１７６の中に挿入され、光を管腔１７６の半径方向内側表面上に放出してもよい。独立して形成される超音波放出部分は、概して処置されるべきカテーテル１７２の部分を覆う場所における患者の外側皮膚と結合係合において、体外に位置付けられてもよい。超音波放出部分は、次いで、処置されるべきカテーテル１７２の部分に向かう方向に外側皮膚および介在身体組織を通して、かつカテーテル壁を通して、超音波エネルギーを伝送し、光を受容する半径方向内側表面に到達させてもよい（例えば、図１４に示されるものに類似する様式において）。このように、カテーテル１７２の半径方向内側表面上に常駐する細菌は、組み合わせられた光および超音波エネルギーを用いて処置され得る。カニューレ壁が光伝送を促す材料から形成されるとき、発光部分によって放出される光はまた、別個の超音波放出部分によって体外に伝送される超音波とともに、カテーテル１７２の半径方向外側表面上に常駐する細菌にも到達し得る。この点において、処置デバイスの超音波放出部分は、カテーテル１７２と超音波放出部分との間に位置付けられる皮膚および他の介在身体組織を通して確立された間接接触においてカテーテル１７２上の細菌に結合される。カテーテル１７２の半径方向内側表面の処置が達成される場合、間接接触がさらに、カテーテル１７２の壁を通して確立される。
【０１０３】
組み合わせられた機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギーを用いてカテーテルを処置する別の実施形態では、超音波放出部分１８２は、処置デバイスから省略されてもよい。発光部分１７８を含む、デバイス本体１７４は、カテーテル管腔１７６の中に挿入され、デバイス本体１７４が振動エネルギーをデバイス本体１７４の長さに沿って半径方向外向きに放射させるように振動されてもよい。そのような実施形態は、そうでなければ超音波放出部分１８２から延在するワイヤの排除に起因して、特に、有利であり得る。デバイス本体１７４に送達される振動エネルギーは、例えば、長手方向、横方向、および／または回転／ねじり移動を含んでもよい。類似代替実施形態では、デバイス本体１７４は、カテーテル管腔１７６内で静止して保持され得る一方、カテーテル１７２は、デバイス本体１７４に対して振動される。
【０１０４】
医療カテーテルを処置するための前述の方法を促進するために、本明細書に開示される細菌処置方法は、必要に応じて、他の非生体表面も同様に処置するために適合され得ることを理解されたい。前述のように、細菌生物膜は、多くの場合、産業または海洋環境における非生体表面、例えば、ボートの船体または配管上に成長する。そのような場合、処置は、生体組織に害を及ぼすことを懸念せずに、概して、より高い強度の超音波および光を用いて送達されてもよい。加えて、本明細書に開示される組み合わせられた機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギー処置方法は、非細菌生物膜を処置するためにも適合されてもよい。
【０１０５】
さらに、本明細書に開示される細菌を処置するための方法は、組み合わせられた超音波および光エネルギーの印加を説明するが、機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギーの任意の好適な組み合わせが、使用されてもよい。機械的応力エネルギーは、例えば、構造が機械的応力を被る結果として発生される、音エネルギーまたは他の形態の振動エネルギーを含んでもよい。電磁エネルギーは、例えば、可視光およびＸ線を含む、電磁スペクトルに沿ったあらゆる公知の形態の電磁放射を含んでもよい。
【０１０６】
図１７を参照すると、組み合わせられた機械的応力エネルギーおよび電磁エネルギーを用いた細菌の処置のための別の例示的実施形態による光−音響処置デバイス２２０が、示される。処置デバイス２２０は、少なくとも部分的に、光−音響回転要素２２４を格納する、デバイス本体２２２を含んでもよい。光−音響回転要素２２４は、例えば、処置デバイス２２０が、ユーザによって印加される横断力の下、処置表面２３２を横切って横断されるとき、回転要素２２４が、処置表面２３２（例えば、患者の皮膚）を横断して接触（例えば、接線方向に）および回転するにつれて、デバイス本体２２２に対して回転してもよい。一実施形態では、光−音響回転要素２２４は、図１および２に関して前述の光−音響要素４６と同様に、円筒形形状であって、アクリル材料から形成されてもよい。他の実施形態では、光−音響回転要素２２４は、任意の他の好適な形状であって、超音波および光伝送を促す材料から形成されてもよい。例えば、一実施形態では、回転要素２２４は、処置表面２３２によって画定された平面上の２つの別個の軸（例えば、ＸおよびＹ）に沿った処置デバイス２２０の移動を可能にする、球体の形態であってもよい。
【０１０７】
処置デバイス２２０はさらに、デバイス本体２２２に結合され、光−音響回転要素２２４の上方に支持され得る、超音波変換器２２６と、１つまたはそれを上回る光源２２８とを含む。超音波変換器２２６は、例えば、超音波エネルギーの伝送のために、音響結合流体を通して、回転要素２２４に直接または間接的に接触してもよい。図１Ａ−２の処置デバイス１２、１２ａに関して前述のものと同様の様式において、超音波変換器２２６および光源２２８によって放出される超音波および光エネルギーは、処置デバイス２２０が処置表面２３２を横切って横断されるにつれて、回転要素２２４を通して処置表面２３２上に伝送されてもよい。例えば、図１７に示されるように、超音波エネルギーは、回転要素２２４を通して直径方向に伝送されてもよく、光エネルギーは回転要素２２４が中心軸を中心として回転するにつれて、、回転要素２２４を通して処置表面２３２上に角度を付けて伝送されてもよい。回転要素２２４の少なくとも一部は、処置表面２３２に接触するために、デバイス本体２２２から突出してもよい。
【０１０８】
デバイス本体２２２は、回転の間、回転要素２２４の外側表面上に音響結合流体の流体を提供するために、１つまたはそれを上回る流体ダクト２３０を含んでもよい。音響結合流体は、超音波変換器２２６と回転要素２２４との間、および回転要素２２４と処置表面２３２との間の音響結合の維持を補助してもよい。故に、回転要素２２４は、接線領域において、処置表面２３２に直接接触してもよく、さらに、接線領域の両側およびそこから円周方向に離間される一対の対向領域において、音響結合流体を通して処置表面２３２に間接的に接触してもよい。超音波変換器２２６は、回転要素２２４を通して、かつ変換器２２６と回転要素２２４との間および回転要素２２４と処置表面２３２との間に提供される任意の音響結合流体を通して確立された間接接触において処置表面２３２上の細菌に結合されると見なされ得る。超音波変換器２２６および光源２２８は、コントローラ２３４によって制御され、概して、前述のような様式において、かつ放出パラメータを用いて、組み合わせられた超音波および光エネルギーを処置表面２３２上の細菌に提供してもよい。
【０１０９】
図１８を参照すると、任意の１つまたは複数の光−音響処置デバイス１２、１２ａ、１３０、１５０、１７０、および２２０は、コンピュータ１９２等の１つまたはそれを上回るコンピューティングデバイスもしくはシステム（集合的に、本明細書では、コンピュータと称される）上に実装されるコントローラを含む、処置システム１９０の一部を備えてもよい。コンピュータ１９２は、少なくとも１つのプロセッサ１９４と、メモリ１９６と、大容量記憶メモリデバイス１９８と、入力／出力（Ｉ／Ｏ）インターフェース２００と、ヒューマンマシンインターフェース（ＨＭＩ）２０２とを含んでもよい。コンピュータ１９２はまた、ネットワークおよび／またはＩ／Ｏインターフェース２００を介して、１つまたはそれを上回る外部リソースに動作可能に結合されてもよい。外部リソースは、限定ではないが、サーバ、データベース、大容量記憶デバイス、周辺デバイス、クラウドベースのネットワークサービス、またはコンピュータ１９２によって使用され得る、任意の他の好適なコンピューティングリソースを含んでもよい。
【０１１０】
プロセッサ１９４は、マイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ、マイクロコンピュータ、中央処置ユニット、フィールドプログラマブルゲートアレイ、プログラマブル論理デバイス、状態機械、論理回路、アナログ回路、デジタル回路、またはメモリ１９６内に記憶された動作命令に基づいて信号（アナログまたはデジタル）を操作する、任意の他のデバイスから選択される、１つまたはそれを上回るデバイスを含んでもよい。メモリ１９６は、限定ではないが、読取専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、揮発性メモリ、不揮発性メモリ、静的ランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、動的ランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）、フラッシュメモリ、キャッシュメモリ、またはデータを記憶可能な任意の他のデバイスを含む、単一メモリデバイスまたは複数のメモリデバイスを含んでもよい。大容量記憶メモリデバイス１９８は、ハードドライブ、光学ドライブ、テープドライブ、不揮発性固体デバイス、またはデータを記憶可能な任意の他のデバイス等のデータ記憶デバイスを含んでもよい。
【０１１１】
プロセッサ１９４は、メモリ１９６内に常駐するオペレーティングシステム２０８の制御下で動作してもよい。オペレーティングシステム２０８は、メモリ１９６内に常駐するアプリケーション２１０等の１つまたはそれを上回るコンピュータソフトウェアアプリケーションとして具現化されるコンピュータプログラムコードが、その命令をプロセッサ１９４によって実行させ得るように、コンピューティングリソースを管理してもよい。代替として、プロセッサ１９４は、アプリケーション２１０を直接実行してもよく、その状況では、オペレーティングシステム２０８は、省略されてもよい。１つまたはそれを上回るデータ構造２０４もまた、メモリ１９６内に常駐してもよく、プロセッサ１９４、オペレーティングシステム２０８、またはアプリケーション２１０によって使用され、データを記憶または操作してもよい。
【０１１２】
Ｉ／Ｏインターフェース２００は、プロセッサ１９４を光−音響処置デバイス１２、１２ａ、１３０、１５０、１７０、２２０に動作可能に結合する、機械インターフェースを提供してもよい。アプリケーション２１０は、それによって、Ｉ／Ｏインターフェース２００を経由して供給される通信および／または信号によって、光−音響処置デバイス１２、１２ａ、１３０、１５０、１７０、２２０と協働し得るように機能し、本発明の実施形態を含む、種々の特徴、機能、またはプロセスを提供してもよい。アプリケーション２１０はまた、１つまたはそれを上回る外部リソースによって実行されるプログラムコードを有するか、または別様に、コンピュータ１９２の外部の他のシステムまたはネットワーク構成要素によって提供される機能または信号に依拠してもよい。実際、ほぼ無限のハードウェアおよびソフトウェア構成が可能性として考えられることを前提とすると、当業者は、アプリケーションおよびデータベースが、コンピュータ１９２の外部に位置する、複数のコンピュータまたは他の外部リソース間に分散されるか、またはクラウドコンピューティングサービス等のネットワークを経由してサービスとして提供されるコンピューティングリソース（ハードウェアおよびソフトウェア）によって提供されてもよいことを理解し得る。
【０１１３】
ＨＭＩ２０２は、公知の様式において、コンピュータ１９２のプロセッサ１９４に動作可能に結合され、ユーザが、コンピュータ１９２と直接相互作用することを可能にしてもよい。ＨＭＩ２０２は、ビデオまたは英数字ディスプレイと、タッチスクリーンと、スピーカと、データをユーザに提供可能な任意の他の好適なオーディオおよび視覚的インジケータとを含んでもよい。ＨＭＩ２０２はまた、ユーザからコマンドまたは入力を受け取り、打ち込まれた入力をプロセッサ１９４に伝送可能な英数字キーボード、ポインティングデバイス、キーパッド、プッシュボタン、制御ノブ、マイクロホン等の入力デバイスおよび制御を含んでもよい。
【０１１４】
データベース２０６は、大容量記憶メモリデバイス１９８上に常駐してもよく、生物膜を光および音に暴露するための手順の方法を提供するデータ等、処置システムによって使用されるデータを収集および編成するために使用されてもよい。データベース２０６は、データを記憶および編成する、データおよび補助データ構造を含んでもよい。特に、データベース２０６は、限定ではないが、関係データベース、階層データベース、ネットワークデータベース、またはそれらの組み合わせを含む、任意のデータベース編成または構造を用いて配列されてもよい。プロセッサ１９４上の命令として実行されるコンピュータソフトウェアアプリケーションの形態におけるデータベース管理システムは、生物膜を光および音に暴露するための手順の開始に応答して、データベース２０６の記録内に記憶された情報またはデータにアクセスするために使用されてもよい。
【０１１５】
一般に、本発明の実施形態を実装するために実行されるルーチンは、オペレーティングシステムまたは具体的アプリケーション、構成要素、プログラム、オブジェクト、モジュール、または命令のシーケンス、もしくはさらにそのサブセットの一部として実装されるかどうかにかかわらず、本明細書では、「コンピュータプログラムコード」、または単に、「プログラムコード」と称される。プログラムコードは、典型的には、コンピュータ内の種々のメモリおよび記憶デバイスに種々の時間において常駐し、コンピュータ内の１つまたはそれを上回るプロセッサによって読み取られ、実行されると、コンピュータに、本発明の種々の側面を具現化するステップまたは要素を実行するために必要なステップを行わせる、１つまたはそれを上回る命令を備える。さらに、本発明は、完全に機能するコンピュータおよびコンピュータシステムの文脈において説明され、以降も同様であるが、当業者は、本発明の種々の実施形態が、種々の形態におけるプログラム製品として配布可能であって、本発明が、実際に配布を実施するために使用される特定のタイプのコンピュータ可読媒体にかかわらず、等しく適用されることを理解し得る。
【０１１６】
本明細書に説明されるアプリケーション／モジュールのいずれかにおいて具現化されるプログラムコードは、個々または集合的に、種々の異なる形態においてプログラム製品として配布可能である。特に、プログラムコードは、コンピュータ可読記憶媒体および通信媒体を含み得る、コンピュータ可読媒体を使用して配布されてもよい。本質的に非一過性である、コンピュータ可読記憶媒体として、コンピュータ可読命令、データ構造、プログラムモジュール、または他のデータ等の情報の記憶のための任意の方法または技術において実装される、揮発性および不揮発性ならびに可撤性および非可撤性有形媒体が挙げられ得る。コンピュータ可読記憶媒体としてさらに、ＲＡＭ、ＲＯＭ、消去可能プログラマブル読取専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的に消去可能なプログラマブル読取専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリもしくは他の固体状態メモリ技術、ポータブルコンパクトディスク読取専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、または他の光学記憶、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク記憶、もしくは他の磁気記憶デバイス、もしくは所望の情報を記憶するために使用されることができ、コンピュータによって読み取られることができる、任意の他の媒体が挙げられ得る。通信媒体は、コンピュータ可読命令、データ構造、または他のプログラムモジュールを具現化し得る。一例として、限定ではないが、通信媒体として、有線ネットワークまたは直接有線接続等の有線媒体、ならびに音響、ＲＦ、赤外線、および他の無線媒体等の無線媒体が挙げられ得る。前述のいずれかの組み合わせもまた、コンピュータ可読媒体の範囲内に含まれ得る。
【０１１７】
これらのコンピュータプログラム命令はまた、コンピュータ、他のタイプのプログラマブルデータ処置装置、または他のデバイスに、コンピュータ可読媒体内に記憶された命令が特定の機能または作用を実装し得るような特定の様式において機能するように指示し得る、コンピュータ可読媒体内に記憶されてもよい。
【０１１８】
コンピュータプログラム命令はまた、コンピュータ、他のプログラマブルデータ処置装置、または別のデバイス上にロードされ、一連の計算をコンピュータ、他の処置装置、または他のデバイス上で行わせ、実行される命令が特定の機能または作用を実装するための１つまたはそれを上回るプロセスを提供するように、コンピュータ実装プロセスをもたらしてもよい。
【０１１９】
本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためにすぎず、本発明の実施形態の限定を意図するものではない。本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって別様に明確に示されない限り、複数形態も同様に含むものと意図される。さらに、用語「〜を備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓおよび／またはｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるとき、述べられた特徴、整数、ステップ、動作、要素、および／または構成要素の存在を規定するが、１つまたはそれを上回る他の特徴、整数、ステップ、動作、要素、構成要素、および／またはその群の存在または追加を除外するものではないことを理解されたい。さらに、用語「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「〜を有する（ｈａｖｉｎｇ、ｈａｓ）」、「〜を伴う（ｗｉｔｈ）」、「〜から成る（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」、またはそれらの変形が、発明を実施するための形態または請求項のいずれかで使用される範囲において、そのような用語は、用語「〜を備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と同様の様式で包含的であることが意図される。
【０１２０】
本発明は、種々の実施形態の説明によって図示され、これらの実施形態は、かなり詳細に説明されたが、添付の請求項の範囲をそのような詳細に制限すること、またはいかようにも限定することは、本出願人の意図ではない。付加的利点および修正は、当業者に容易に想起される。そのより広い側面における本発明は、したがって、具体的詳細、代表的装置および方法、ならびに図示および説明される例証的実施例に限定されない。故に、本出願人の一般的発明の概念の精神または範囲から逸脱することなく、そのような詳細からの逸脱が成され得る。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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