(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）コルチコステロイドであるベタメタゾン化合物；ｂ）オレイルアルコールを含む皮膚浸透エンハンサー；ｃ）少なくとも１つの医薬的および／または皮膚科学的に許容な賦形剤；ならびにｄ）水を含むが、プロピレングリコールを含まず、実質的に非発泡性の水性局所用スプレー組成物であって、
ｉ）該組成物が皮膚デポー剤組成物であるか、
ｉｉ）該組成物におけるエノールアルデヒド不純物が、２５℃で少なくとも６ヶ月期間約１％よりも低いか、または
ｉｉｉ）該組成物が、皮膚層に適用量の約０.１％〜約２０％のベタメタゾン化合物の保持を提供する
水性局所用スプレー組成物。
【請求項２】
前記組成物が、どんなフィルム層も形成しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記皮膚浸透エンハンサーが、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、ベヘニルアルコール、セトステアリルアルコール、２−ヘプチル−１−ウンデカノール、１,１７−ヘプタデカンジオール、エライジルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される１以上の脂肪アルコールをさらに含み；ここで脂肪アルコールが、全組成物の約０.０１重量％〜約１５重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ベタメタゾン化合物が、ベタメタゾンベンゾエート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレートおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記ベタメタゾン化合物が、製品の約０.０２５重量％〜約０.１重量％に相当する量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記医薬的および／または皮膚科学的に許容な賦形剤が：
カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、双極性イオン性界面活性剤および両性界面活性剤ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される乳化剤；
ポリオキシ２０ セトステアリルエーテルを含む乳化剤；または
カルボマー、ポリエチレングリコール、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、ポリビニルピロリドン、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマー、ビニルアセテート、ポリビニルアセテート、セルロース、ガム、アルギネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマー
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
１以上の抗酸化剤、防腐剤、湿潤剤または可塑剤またはセトステアリルアルコールをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、患者の皮膚に対して実質的に非刺激性であり；ここで前記組成物が、４０℃で少なくとも約６ヶ月の期間または２５℃で少なくとも約２４ヶ月の期間安定であり、ここで前記組成物が実質的に高圧ガスを含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記ベタメタゾン化合物が、ベタメタゾンジプロピオネートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物におけるエノールアルデヒド不純物が、２５℃で少なくとも１２ヶ月期間約１％よりも低く；前記組成物におけるエノールアルデヒド不純物が、２５℃で少なくとも１８ヶ月期間約１％よりも低く；前記組成物におけるエノールアルデヒド不純物が、２５℃で少なくとも２４ヶ月期間約１％よりも低く；または２〜８℃で貯蔵した場合に、少なくとも約１２ヶ月の期間前記組成物が、エノールアルデヒド不純物を実質的に含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、皮膚層において適用量の約０.１％〜約１０％のベタメタゾン化合物の保持を提供するか；または前記組成物が、適用量の約１０％より低いベタメタゾン化合物の全身暴露を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、皮膚デポー組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、水性エマルジョンであるか、または水中油型エマルジョンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、約３５ｍｍ〜約６０ｍｍの第１軸、約３５ｍｍ〜約５５ｍｍの第２軸を有する、広い角度の完全な円錐状のスプレーパターンのスプレー特性を提供する装置で提供される、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹および乾癬の治療に有益な請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記装置が、約１〜約１.５である第１および第２軸の間の比率を提供するか、または作動当たりの組成物約６５ｍｇ〜約２１０ｍｇを送達する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記スプレーパターンが、投与距離が患者の皮膚から装置まで約２０ｍｍ〜約６０ｍｍであり、かつスプレー角度が患者の皮膚に対して約５０〜７０度である場合に得られ、ここで、前記装置は、機械的に作動され得る取り付けられたスプレーポンプクロージャーを備えたボトルである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、密閉フィルムを形成せずに皮膚にデポーを形成し；ここで前記組成物が水性エマルジョンであるか；または前記組成物が約１０〜約１５,０００センチポアズの粘度を有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が：ａ）ベタメタゾン化合物；ｂ）オレイルアルコール；ｃ）少なくとも１つの医薬的および／または皮膚科学的に許容な賦形剤；ならびにｄ）水；を含む水性局所用スプレー組成物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
ａ）油性相を得るために乳化剤および水非混和性物質を含む混合物を加熱し；
ｂ）コルチコステロイドであるベタメタゾン化合物を、オレイルアルコールを含む皮膚浸透エンハンサーと混ぜ；
ｃ）ｂ）の材料をａ）の混合物と混ぜ;
ｄ）水性相を形成するためにポリマーを水に溶解させ；
ｅ）エマルジョンを形成するためにｃ）の油性相をｄ）の水性相と混ぜる；
工程を含む、請求項１に記載の組成物の製造方法。
【請求項１９】
前記ポリマーがヒドロキシエチルセルロースであり、そして前記皮膚浸透エンハンサーがオレイルアルコールである、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
工程ａ）の前記加熱が７０±２℃に至るまでであり；前記工程ｅ）が２４００ｒｐｍで１０分間のホモジナイズを含む、請求項１８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
【０００２】
本願は、2014年3月11日付け出願の米国仮出願第61/951,165号の利益を主張し、言及することにより、その開示は本明細書中に組み込まれる。
本発明の分野
【０００３】
本願は、水性局所用コルチコステロイド組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
局所薬物送達システムは、局所的な様々な皮膚障害の治療のためには、理想的な選択である。軟膏、クリーム、ゲル、スプレー等のような局所投与形態は、皮膚の罹患部へ活性薬剤を送達することが可能である。
【０００５】
炎症性皮膚疾患は、全年齢層、人種および性別の人たちでよく見られ、これらの疾患は、皮膚の炎症、刺激により特徴付けられる。炎症性皮膚疾患の診療および治療は、皮膚科の診療において難しいままである。乾癬は炎症性皮膚疾患の1つである。それは、皮膚に鱗状の紅斑の出現を通して現れる慢性の丘疹鱗屑性皮膚疾患である。それは一般に、肘、膝および頭皮を侵す。多くの治療法選択、例えば局所療法、光線療法および全身療法等が乾癬の治療に対して可能であるが、局所用コルチコステロイド類は、乾癬を治療するための第１の選択である。光線治療および全身治療は、第２であり、それらは一般に、局所用コルチコステロイド類が、乾癬の治療において失敗したときに選らばれる。
【０００６】
コルチコステロイド類は、臨床診療において広く使用されている。特に、局所用コルチコステロイド類は、乾癬、皮膚炎などの様々な皮膚状態を治療するために使用されている。コルチコステロイド類は、ヒドロコルチゾン型、アセトニド型、ベタメタゾン型などに化学的に分類される。これらはまた、他に皮膚白化検定と呼ばれる血管収縮検定（ＶＣＡ）におけるそれらの有効性に基づいても分類される。
【０００７】
ＶＣＡは、局所的に投与されたコルチコステロイドの有効性にアクセスし、産業のための米国食品医薬品局（ＦＤＡ）ガイダンスとしての局所的に投与されたコルチコステロイド類の生物学的同等性を決定するために、しばしば使用される。したがって、コルチコステロイド類は、超強力（クラス１）、高強力（クラス２）、中高強力（クラス３）、中強力（クラス４）、中低強力（クラス５）、低強力（クラス６）、最低強度（クラス７）としてＶＣＡにより分類され得る。
【０００８】
採用されている名称「ベタメタゾンジプロピオネート」を有する薬剤化合物は、超強力（クラス１）および/または高強力（クラス２）に属し、化学名９−フルオロ−１１（β）,１７,２１−トリヒドロキシ−１６（β）−メチルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン １７,２１−ジプロピオネートを有し、構造式（Ｉ）：
【化１】
0006487949.tif 000002
で表される。
【０００９】
ベタメタゾンジプロピオネートは、白色〜クリーム白色の粉末である。それは水にほとんど溶けなくて、エタノールにやや溶け難く、アセトンとクロロホルムに自由に溶ける。
【００１０】
エアゾール形態、クリーム、軟膏、ゲルおよびローション製剤のような、局所ベタメタゾン投与形態は市販されている。ベタメタゾンジプロピオネートとカルシポトエリン水和物との組合せ製剤およびクロトリマゾールとの組合せ製剤もまた存在する。ベタメタゾンジプロピオネートは、ベタメタゾン主成分０.０５％を含み、日に１または２回罹患皮膚部位への塗布が意図される、ジプロレンＡＦ（登録商標）およびジプロレン（登録商標）として販売され市販されている製品の有効成分である。
【００１１】
いくつかの局所用コルチコステロイド類は、密封投与形態として投与され、それは角質層にみずみずしさを与え、その結果、皮膚層内へのコルチコステロイド薬物の浸透を改善する。軟膏基材の密封性特性の理由で軟膏投与形態は、より大きな吸収を有するが、しかしながら、患者に対して脂を塗ったような感じを与える。さらに、表皮内への活性剤の浸透を改善するために、標的部位内へのそのような製剤を擦り込むことが必要であり、一つの行為それ自身が、刺激を生じる。その上、アルコールの存在は、患者の皮膚に対して刺激／炎症を生じ、溶液を基材とする局所組成物は、活性剤が表皮へ浸透する前に、蒸発する傾向を有する。高圧ガス含有局所用エアゾール組成物は、市場において、それらの対象物よりも相対的により高い価格がつけられている。
【００１２】
角質層（ＳＣ）は、死滅細胞を含む皮膚の第一層であり、皮膚層を通過する薬物の経皮吸収における律速段階を提供する。ＳＣに浸透するために必要な生理化学的性質を有するごく僅かな薬物がある。経皮吸収は、濃度勾配の影響を受けて皮膚表面から角質層内への薬物分子の移動、および薬物分子の角質層および表皮の下層を通して、真皮を通してその後の拡散を含む。
【００１３】
局所用組成物中のビヒクルの特質は、角質層を通っての皮膚層過において化学物質の放出率および送達率に対して計り知れない影響を有する。薬物を送達するために用いられるビヒクルは、製品の有効性および安定性に役立ち得る。一般に、水性ビヒクルは、それらの非刺激性、優れた忍容性および非毒性特性により、局所投与形態において好ましい。ここでの重要な態様は、コルチコステロイド薬物の殆どは、水性ビヒクルに極めて難溶であり、不安定な性質を生じさせる。
【００１４】
局所用組成物の別の重要な態様は、活性薬剤が、皮膚層を通して浸透または拡散することを促進する物質、すなわち「皮膚浸透エンハンサー類」の含有物であることである。皮膚浸透エンハンサー類は、皮膚層内へ浸透する能動のために必要である。脂肪酸およびそのエステル類、ピロリドン類、スルフォキシド類、グリコール類、グリセライド類などの、皮膚浸透エンハンサー類の様々なクラスが利用可能である。しかしながら、皮膚浸透エンハンサー類は、異なる活性薬剤によって異なって作用することが知られている。
【００１５】
従来、局所用コルチコステロイド製品は、クリーム、ローションおよび軟膏として入手できる。米国特許第３,８９２,８５６号は、ポリエチレングリコールに溶解したコルチコステロイド類および脂肪性基材に乳化したコルチコステロイド類の使用を開示している。
【００１６】
米国特許第３,９３４,０１３号は、少なくとも２つのコルチコステロイド類、プロピレングリコール、１つの脂肪族アルコールおよび水を含む局所用医薬組成物を記載している。特許権所有者は、「脂肪族アルコール成分」を、炭素原子１６〜２４を有するいかなる脂肪族アルコールで、好ましくは、セチルアルコール、ステアリルアルコールまたはベヘニルアルコールのような飽和で、一価水酸基を有する第１級アルコールとして記載している。
【００１７】
米国特許第４,３４３,７９８号は、コルチコステロイド類との組み合わせでＣ５〜Ｃ１２脂肪酸を含む局所用抗菌剤および抗炎症剤組成物を開示している。
【００１８】
ＰＣＴ出願国際公開第ＷＯ ２０１１／０２６０７６号は、活性薬剤としてステロイドを含むスプレー可能な局所用医薬組成物を開示している。
【００１９】
米国特許第６,１２６,９２０号および７,０７８,０５８号は、即座に壊れる発泡剤、高圧ガスおよび緩衝剤を有し、そこにはエタノールが存在するベタメタゾンバレレート エアロゾルを開示している。
【００２０】
米国特許第５,３６９,１３１号は、高圧ガスを含まない、局所塗布用である液状の機械的に発泡可能な医薬組成物を開示している。
【００２１】
米国特許出願公開第２００８／０１０２０３９号は、プロピレングリコールを含有するスプレー発泡性投薬組成物を開示している。
【００２２】
米国特許第５,９５８,３７９号は、液滴としてスプレー可能で、４秒未満の時間内に製剤を形成できる医薬組成物を開示している。
【００２３】
米国特許出願公開第２００６／０２３９９２９号は、エチルアルコールとともに活性薬剤としてクロベタゾールを含む、乾癬の治療用スプレー可能な組成物を開示している。
【００２４】
乾癬のような皮膚障害の治療において効果があり、所望の作用部位において改善された活性薬剤の送達を提供し、減少された不都合および刺激を有し、増大された患者に対する使用の容易さを有し、そして作用のより長い持続時間を有する局所用製剤に適応した主題に対して満たされていない要求がある。
【００２５】
局所用コルチコステロイド類は、様々な皮膚障害において使用が広く承認されており、そして局所用コルチコステロイド類は、コルチコステロイド類が水にまたは水性溶媒に不溶であるような溶解性の問題を有することで知られている。プロピレングリコールは、コルチコステロイド類を含む局所用組成物において必須の溶媒および／または共溶媒である。コルチコステロイド類の可溶化および局所用組成物におけるコルチコステロイド類の溶解性の促進のための共溶媒としての作用については広く知られている。さらに、プロピレングリコールは、コルチコステロイド類に対するより良い皮膚浸透エンハンサーとして知られている。プロピレングリコールは、コルチコステロイド類を含む１００以上の承認された局所用組成物で用いられている。一方、プロピレングリコールは、患者の皮膚に著しいアレルギーおよび皮膚刺激を生じる。
【００２６】
本願の水性局所用スプレー組成物は、市販されている製品に等しいか、またはより優れた効果を達成するためおよび局所投与形態の使用における患者の服薬順守の欠点を克服するために処方されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の要旨
本願の態様は、ａ）コルチコステロイド；ｂ）少なくとも１つの脂肪族アルコール；ｃ）少なくとも１つの医薬および／または皮膚科学的に許容な賦形剤；およびｄ）水を含む水性局所用スプレー組成物に関する。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、乾癬、コルチコステロイド反応性皮膚病、紅斑、接触過敏症反応および他の関連する疾患または障害の予防、改善または治療のための活性薬剤としてコルチコステロイド類を含む水性局所用スプレー組成物の使用に関する。
【００２９】
他の一面において、本願の水性局所用スプレー組成物は：ａ）ベタメタゾン化合物；ｂ）オレイルアルコール；ｃ）少なくとも１つの医薬および／または皮膚科学的に許容な賦形剤；およびｄ）水を含む。
【００３０】
本願の他の態様は：
ａ）乳化剤および油性層を得るための水非混和性物質を含む混合物を加熱し；
ｂ）任意に、ａ）の油性層と抗酸化剤、防腐剤、または両方を混合し；
ｃ）活性薬剤を浸透エンハンサーと混合し、
ｄ）ｃ）の物質をａ）またはｂ）の混合物と混合し；
ｅ）水性相を形成するためにポリマーを水に溶解し；そして
ｆ）ｄ）の油性層をｅ）の水性層と混合してエマルジョンを形成する
ことを含む、水性局所用スプレー組成物の製造方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、特定のベタメタゾンプロピオネート不純物の構造を示す。
【００３２】
【図２】図２は、ベタメタゾンジプロピオネートスプレーの刺激性パッチテスト研究における他のビヒクルとの比較における実施例６の平均刺激性スコアを示す。
【００３３】
【図３】図３は、実施例１〜６による個別の皮膚層におけるベタメタゾン類保持の量を示す。
【００３４】
【図４】図４は、実施例１〜６によるレセプターレベルとの比較における皮膚層のべタメタゾン保持のパーセンテージを示す。
【００３５】
【図５】図５は、実施例１〜６によるレセプターレベルにおける浸透したベタメタゾンの量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の詳細な説明
本明細書中で用いられている用語「安定した」とは、局所用組成物中の活性薬剤の物理的安定性および／または化学的安定性に言及し、薬品分析値および／または不純物含有量における変化は、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％、または３０℃およびＲＨ６５％、または４０℃およびＲＨ７５％、３、６、１２、１８、または２４ヶ月の継続時間における組成物の貯蔵安定性試験の間に、約１０％よりも低い。
【００３７】
本明細書中で用いられている用語「高圧ガスを含まない」「無高圧ガス」は、組成物が、フルオロクロロ炭化水素、炭化水素、圧縮ガス等のような、一般的に用いられているエアゾール噴射剤のいずれも用いて送達されていないことを示す。
【００３８】
本明細書中で用いられている用語「実質的に無い」は、言及された特定の物質が、全組成物の１０重量％よりも多くない量で存在することを示す。
【００３９】
本明細書中で用いられている用語「実質的に発泡性で無い」は、局所用スプレー組成物が、罹患皮膚部位にスプレーされた際に、９０％の量を超えて霧または液滴を形成することを示す。好ましくは、局所用スプレー組成物は、罹患皮膚部位にスプレーされた際に、９５％の量を超えて霧または液滴を形成する。
【００４０】
本明細書中で用いられている用語「実質的に刺激性の無い」は、本願の水性局所用スプレー組成物が、半密封状態でさえ、試験部位において、紅斑、丘疹、限定的な浮腫、水泡疹を生じず、試験部位を超えて広がる顕著な強い反応のいずれも生じないことを示す。
【００４１】
「皮膚透過エンハンサー」または「皮膚浸透エンハンサー」または「浸透エンハンサー」は、皮膚または粘膜の不浸透性を一時的に減少することによるような、皮膚または粘膜を通して薬剤の浸透率を高めるために使用される成分である。透過エンハンサーは、また「促進剤」および「吸収促進剤」とも呼ばれている。用いられ得る多数の浸透エンハンサーがある。脂肪族アルコール類が透過遅延時間を減少させるとき、それにより表皮および真皮内への送達を増強することが見出されている。本願の１つの態様において、皮膚浸透エンハンサーは、制限無く、Ｃ５〜Ｃ４４脂肪属アルコール類、好ましくはＣ５〜Ｃ２０脂肪族アルコール類から選択される。これらの脂肪族アルコール類は、長鎖飽和脂肪族アルコール類、不飽和鎖脂肪族アルコール、分枝鎖アルコールのグループまたはそれらの組み合わせに属する。
【００４２】
「皮膚軟化剤類」は、皮膚を軟化させ、やわらげる物質である。それらは、皮膚の乾燥および鱗片を治すために使用される。様々な皮膚軟化剤は、アーモンドオイル、ココナツオイル、オリーブオイル、ヤシ油、ピーナッツオイル等のような天然起源のオイル類、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およびステアリン酸のような脂肪酸類、エチルラウレート、イソプロピルラウレート、エチルミリステート、ｎ−プロピルミリステート、イソプロピルミリステート、エチルパルミテート、イソプロピルパルミテート、メチルパルミテート、メチルステアレート、エチルステアレート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、イソブチルステアレート、アミルステアレートおよびイソアミルステアレートのような脂肪酸類の一価アルコールエステル類、エチレングリコール、ジエチレングリコールおよびポリエチレングリコールのようなグリコール類、鉱油およびそれらのいずれかの組み合わせを含むが、限定されることはない。
【００４３】
本明細書中で用いられている用語「水性」は、局所用スプレー組成物の担体が組成物中に大部分の水を含むことを示す。１つの態様において、本明細書中で用いられている用語「水性」は、組成物の全重量に基づき、少なくとも約６０重量％または少なくとも約７０重量％の水を含む前記の局所用スプレー組成物を意味する。用語「担体」は、天然または合成の有機または無機成分を意味し、それとともに活性成分は組み合わされ、組成物の使用を促進する。本文脈において、用語「担体」および「ビヒクル」は、区別なく用いられる。用語「担体」は、水、アセトンを単独で、またはシリコーン溶液のような材料との組合せにおいて含むが、限定されることはない。担体の量は、組成物の全重量の約５％〜約９９％であり得る。実施態様において、本願による担体は水を含む。実施態様において、担体は、水に加え、医薬的におよび／または皮膚科学的に許容な天然脂肪酸類の脂肪エステル類、動物または植物のトリグリセライド類、中鎖トリグリセライド類、モノ-、ジ-および／またはトリグリセライド類の混合物、ワックス類、硬化植物油およびそれらの混合物のような水非混和性物質を含み得る。
【００４４】
用語「防腐剤」は、微生物増殖によるか、または好ましくない化学変化による分解を防ぐために製品に添加される天然または合成の化学物質に言及する。防腐剤は、潜在的に有害な微生物の増殖を防ぐために組成物中に混合される得ることが好ましい。一方、微生物は、水相において増殖する傾向がある一方、微生物はまた、疎水性または油性相にも住み得る。本願の組成物に適切な防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロクレゾール、ベンザルコニウムクロリド、セトリモニウムクロリド、ナトリウムエデテート、ホウ酸およびそれらの混合物のいずれをも含むが、これらに限定されるものではない。防腐剤の量は、組成物の全重量の約０.２５％〜２５％であり得る。
【００４５】
用語「ベタメタゾン化合物」は、ベタメタゾン主成分、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンベンゾエート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾン １７-プロピオネート、ベタメタゾン ２１-プロピオネートおよびベタメタゾン １７-プロピオネート ２１-アセテートならびに／またはそれらの混合物を表すが、これらに限定されるものではない。他に特に規定がない限り、ベタメタゾン化合物は、その異性体、その代謝物、その塩、そのエステルその誘導体またはそれらのプロドラッグを含むことを意図する。
【００４６】
用語「ベタメタゾン」は、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン １７-プロピオネート、ベタメタゾン ２１-プロピオネート、ベタメタゾン主成分および／またはそれらの混合物を表す。
【００４７】
用語「コルチコステロイド」は：アルクロメタゾンジプロピオネート、アムシノニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン主成分、ベタメタゾンベンゾエート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾン １７-モノプロピオネート、ベタメタゾン ２１-モノプロピオネート、ブデソニド、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロコルトロンピバレート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンニコチネート、デキサメタゾンプロピオネート、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンバレレート、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロンバレレート、フルアンドレノリド、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン ブチルエステル、フルチカゾンプロピオネート、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン一水和物、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンナトリウムホスフェート、ヒドロコルチゾンナトリウムサクシネート、ヒドロコルチゾン-１７-ブチレート-２１-プロピオネート、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンブチレートプロピオネート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムホスフェート、プレドニゾロンアセテート、プレドニゾロン-１７-バレレート-２１-アセテート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンジアセテート、トリアムシノロンジアセテートおよびプレドニカルベートからなる群から選択される化合物を表す。特に規定がない限り、コルチコステロイドまたは特定の化合物の列挙は、特定の化合物またはそれらの任意の塩、エステル、異性体代謝物、複合体、誘導体またはプロドラッグを含むことが意図される。
【００４８】
「溶媒」は、組成物中の薬物の溶解に役立つ構成要素を指す。溶媒は、組成物中の薬物の溶液を維持するのに役立つ。いくつかの溶媒は、また薬物の経皮浸透を高め、および／または湿潤剤として作用することもできる。コルチコステロイド薬物にとって、溶媒は、天然脂肪酸の脂肪エステル類、動物または植物のトリグリセリド類、中鎖トリグリセリド類、モノ-、ジ-および／またはトリグリセリド類の混合物、ワックス類、硬化植物油類、およびそれらの混合物などのような水非混和性物質を含むことができる。いくつかの具体例は、ヒマシ油、ラノリン油、炭素原子１０〜１８を有するクエン酸トリイソセチルトリグリセリド類、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド類、ココナッツ油、コーン油、綿実油、アマニ油、ミンク油、オリーブ油、パーム油、ヒマワリ油、ナッツ油、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、飽和パラフィン油類、軽または重鉱油類、植物油類、グリセリド類など、および／またはそれらの混合物を含む。本明細書中で使用される用語「投与量」は、局所用スプレー装置の一回の作動で、患者の皮膚に投薬される局所用スプレー組成物の量を意味する。たとえば、もし投与量が約１７０ｍｇであり、それがベタメタゾン化合物約０.０５重量％（約０.０８５ｍｇ）含めば、皮膚層におけるベタメタゾン化合物の滞留百分率は、ベタメタゾン０.０８５ｍｇの約０.１％〜約１０％である。
【００４９】
本明細書中で使用される用語「皮膚デポー剤(depot)」は、同一薬物の全身暴露に比べ、投与薬物のより高い皮膚保持を提供する局所用組成物を指す。本明細書中で使用される用語「皮膚層」は、哺乳類の皮膚の角質層、表皮および真皮を含む。本明細書中で用いられている用語「全身暴露」は、哺乳類の体循環に入る任意の局所用投与薬物の傾向を含み、その結果、コルチコステロイド類が、視床下部-下垂体-副腎系軸の抑制の全身性副作用を引き起こすような全身性副作用を生じる。
【００５０】
本願の様々な態様は、コルチコステロイドを含む水性局所用スプレー組成物に関する。
【００５１】
本発明の態様は：ａ）コルチコステロイド；ｂ）少なくとも一つの脂肪アルコール；ｃ）少なくとも一つの医薬的および／または皮膚科学的に許容な賦形剤（類）；およびｄ）水を含む水性局所用スプレー組成物に関する。
【００５２】
１つの態様において、上記の組成物おける脂肪アルコールが、皮膚浸透エンハンサーまたは皮膚透過エンハンサーとして作用する。
【００５３】
他の態様において、前記脂肪アルコールはＣ５〜Ｃ２０脂肪アルコール類である。
【００５４】
他の態様において、これらの脂肪アルコール類は、飽和脂肪アルコール類、不飽和脂肪アルコール類、分枝鎖脂肪アルコール類およびこれらの混合物から選択される。
【００５５】
他の態様において、前記脂肪アルコールは、エライジルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、２-ヘプチル-１-ウンデカノール、１,１７-ヘプタデカンジオールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
他の態様において、前記組成物は、水中油型エマルジョンである。
【００５７】
他の態様において、前記組成物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールが実質的にない。
【００５８】
他の態様において、前記組成物は、高圧ガスを含まない。
【００５９】
本願の１つの態様は、０.０５％増加されたジプロレンローションに比べて、同じかより多い量のコルチコステロイドを送達する組成物に関する。
【００６０】
他の態様において、本願の組成物は、皮膚に対して非刺激性、非毒性および良好な認容性を示す。
【００６１】
他の態様において、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、クロベタゾール、ハロベタゾール、クロコルトロン、デソニド、トリアムシノロン、モメタゾン、アルクロメタゾン、およびヒドロコルチゾンを含む群から選択される。前記コルチコステロイドは、その酸又は塩基の形態、その塩の形態、そのエステルの形態、その異性体の形態またはそのプロドラッグの形態として存在し得る。
【００６２】
他の態様において、本願の組成物中に存在するコルチコステロイドは、ベタメタゾン化合物またはその塩、エステル、異性体、誘導体もしくはプロドラッグである。
【００６３】
他の態様において、ベタメタゾン化合物は、ベタメタゾンベンゾエート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６４】
他の態様において、ベタメタゾン化合物は、ベタメタゾンジプロピオネートの形態である。
【００６５】
他の態様において、本願の組成物中に存在するコルチコステロイドは、モメタゾンフロエートである。
【００６６】
他の態様において、本願の組成物中に存在するコルチコステロイドは、ベタメタゾンバレレートである。
【００６７】
他の態様において、本願の組成物中に存在するコルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニドである。
【００６８】
他の態様において、本願の組成物中に存在するコルチコステロイドは、アルクロメタゾンジプロピオネートである。
【００６９】
本願の１つの態様は、乾癬コルチコステロイド反応性皮膚病、紅斑、接触過敏症反応および他に関連する疾患または障害の予防、改善または治療のためのコルチコステロイド類を含む水性局所用スプレー組成物の使用に関する。
【００７０】
本発明の１つの態様は、中程度〜重篤な尋常性乾癬の予防、改善、または治療するためのコルチコステロイドを含む水性局所用スプレー組成物の使用に関連する。
【００７１】
本発明の１つの態様は、中程度の尋常性乾癬の予防、改善または治療のためのコルチコステロイドを含む水性局所用スプレー組成物の使用に関連する。
【００７２】
他の態様において、本願の組成物中のコルチコステロイドの濃度は、組成物の全重量に対して約０.０１重量％〜約１０重量％、または約０.０２５重量％〜約５重量％、または約０.０２５重量％〜約０.５重量％迄である。
【００７３】
本願の一つの特定の態様は、ベタメタゾン主成分の約０.０２５重量％〜約０.１重量％に相当する量でベタメタゾン化合物を含む、水性局所用スプレー組成物に関する。
【００７４】
本願の他の態様において、脂肪アルコールは、組成物の全重量に基づいて約０.００１重量％〜約１５重量％の量で存在する。
【００７５】
本発明の１つの態様は：コルチコステロイド、皮膚浸透エンハンサー、乳化剤、ポリマー、水および水非混和性物質を含み、ここで、皮膚浸透エンハンサーは、前記組成物の全重量に基づいて約０.００１重量％〜約１５重量％の量で存在する水性局所用スプレー組成物に関する。
【００７６】
他の態様において、皮膚浸透エンハンサーは、前記組成物の全重量に基づいて、約０.０５重量％〜約１２重量％、具体的には約３重量％〜約１０重量％の量で存在する。
【００７７】
本願のさらなる態様において、水性局所用スプレー組成物は：ａ）ベタメタゾンジプロピオネート；ｂ）少なくとも１つの脂肪アルコール；ｃ）少なくとも１つの医薬的および/または皮膚科学的に許容な賦形剤；およびｄ）水を含み、ここで、前記脂肪アルコールはエライジルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、２-ヘプチル-１-ウンデカノール、１,１７−ヘプタデカンジオールおよびそれらの混合物から選択され、そしてここで、前記局所用スプレー組成物には、実質的に（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールがなく、かつ高圧ガスを含まない。
【００７８】
本願の他の態様において、水性局所用スプレー組成物は：ａ）ベタメタゾンジプロピオネート；ｂ）オレイルアルコール；ｃ）少なくとも１つの医薬的および／または皮膚科学的に許容な賦形剤；およびｄ）水を含む。
【００７９】
他の態様において、前記組成物はさらに乳化剤を含む。
【００８０】
他の態様において、前記組成物は、任意のフィルム層を形成しない。
【００８１】
他の態様において、前記組成物は、水中油型エマルジョンである。
【００８２】
他の態様において、上記組成物は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールが実質的にない。
【００８３】
他の態様において、前記組成物は、高圧ガスを含まない。
【００８４】
本願の一態様は、乾癬、コルチコステロイド反応性皮膚病、紅斑、接触過敏症反応および他の関連する疾患または障害の予防、改善、または治療のための水性局所用スプレー組成物に関している。
【００８５】
本願の他の態様は、中程度の尋常性乾癬の予防、改善、または治療するための上記組成物の使用に関する。
【００８６】
本願の他の態様は： 
ａ）油性相を得るために、乳化剤および水非混和性物質を含む混合物を加熱し；
ｂ）必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤または両方を、ａ）の油相とともに混合し；
ｃ）浸透エンハンサーとともに活性薬剤を混合し；
ｄ）ａ）またはｂ）の混合物とともにｃ）の材料を混合し；
ｅ）水性相を形成させるために水にポリマーを溶解し；そして
ｆ）ｅ）の水性相とともにｄ）の油性相と混合し、エマルジョンを形成する
ことを含む局所用スプレー組成物の製造方法に関する。
【００８７】
さらなる態様では、本願の水性局所用スプレー組成物は、皮膚に対して実質的に非刺激性、非毒性および良好な忍容性であり、それにより高い患者の服薬順守を提供し、乾癬、ステロイド反応性皮膚病、紅斑、接触過敏症反応および他の関連する疾患または障害のような、皮膚疾患または皮膚障害の予防、改善または治療において有益である。
【００８８】
他の態様において、本願の組成物は、より良い皮膚透過および患者の快適さのための、コルチコステロイドの持続放出に関する。
【００８９】
１つの態様において、本願は、活性薬剤として少なくとも一つのコルチコステロイドを含む高圧ガスを含まない局所用スプレー組成物の使用方法を提供し、ここで前記の方法は、医薬的および／または皮膚科学的に有効なスプレー組成物の有効料を、それを必要とする患者の皮膚の患部上に直接投与することを含む。
【００９０】
他の態様において、本願の局所用スプレー組成物は、乾癬の管理において有益であり、かつさらに皮膚の適用部位に保湿作用および／または鎮静作用を提供できる。
【００９１】
他の態様において、前記組成物は、乾癬プラークにおける皮膚の強化に伴う乾燥を軽減する。
【００９２】
他の態様において、本願の前記組成物は、乾癬の病変または皮膚病に直接適用でき、炎症の軽減、鱗片の強化の除去、皮膚ターンオバーの減少および／または明らかなプラークの罹患皮膚を治すのに役立ち得る。
【００９３】
血管収縮アッセイ（ＶＣＡ）は、局所用コルチコステロイド類の皮膚科学的な有効性の測定に用いられ、それは米国食品医薬品局により局所用コルチコステロイドのインビボの生物学的同等性にアクセスするための推奨されている方法である（参照：Guidance for industry; Topical dermatological corticosteroids: in vivo Bioequivalence; １９９５年６月２日付け）。
【００９４】
ＶＣＡ研究は、インビボで行われ、結果は、２つの方法による皮膚の白化効果に基づき得られ、１つは色彩色差計法であり、もう１つは視覚的点数化法である。ＶＣＡは、しばしば有効性にアクセスするために考慮されるが、しかしながら、ＶＣＡ研究の結果は、角質層および表皮における薬物の濃度に依存する。
【００９５】
本願の局所用スプレー組成物は、皮膚の真皮層内においても薬物を可能にし、したがって、市販されている投与形態（０.０５％増加されたジプロリンローション）に等しいか、またはより高い効き目を示す。
【００９６】
脂肪アルコール類は、（Ｃ５〜Ｃ４４）長鎖炭化水素中に少なくとも１つの第１級アルコール含み、天然物由来ならびに合成的に脂肪酸類から導かれる。脂肪アルコール類は、局所用薬物組成物の製造およびヘアーケアー製品、コンディショナー等のような化粧品の製造における化粧品および医薬工業において広く用いられている。脂肪アルコール類は、皮膚軟化剤、皮膚浸透エンハンサー、乳化剤および増粘剤として用いられる。不飽和脂肪アルコールは、第１級アルコール基に加えて、少なくとも１つのオレフィン基を鎖中に含み、さらに鎖中のオレフィン基において「Ｚ」（シス）および「Ｅ」（トランス）配置を有する。脂肪アルコール類の物理的および化学的特性は、鎖の長さおよび／または鎖中におけるオレフィン基の存在または非存在に依存して大いに変化する。脂肪アルコール類の選択および有用性は、脂肪アルコールは活性薬剤の化学的特性により異なった活性薬剤とともに異なる作用をすることが知られているので、活性薬剤の選択に主として依存している。他の態様において、前記の脂肪アルコールは、（Ｃ５〜Ｃ２０）長鎖炭化水素において、少なくとも１つの第１級アルコールを含む。
【００９７】
本発明の１つの態様は、皮膚浸透エンハンサーは、エライジルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、２-ヘプチル-１-ウンデカノール、１,１７-ヘプタデカンジオールおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００９８】
本願の他の態様において、皮膚浸透エンハンサーは分枝鎖脂肪アルコールであり、それは、２-メチル-１-ペンタノール、２-エチルヘキサノール、２-プロピルヘプタノール、２-ブチルオクタノール、２-ペンチル-１-ノナノール、２-ヘキシル-１-デカノール、１,６-ヘキサンジオール、１,７-ヘプタンジオール、１,８-オクタンジオール、１,９-ノナンジオール、１,１０-デカンジオール、１,１１-ウンデカンジオール、１,１２-ドデカンジオール、１,１３-トリデカンジオール、１,１４-テトラデカンジオール、１,１５-ペンタデカンジオール、１,１６-ヘキサデカンジオール、１,１７-ヘプタデカンジオール、１,１８-オクタデカンジオールおよびそれらの混合物から選択される。
【００９９】
他の態様において、皮膚浸透エンハンサーは、不飽和脂肪アルコール類から選択される。
【０１００】
他の態様において、皮膚浸透エンハンサーは、脂肪アルコール鎖中に少なくとも１つの不飽和結合を有し、「Ｚ」配置を有する不飽和脂肪アルコールから選択される。他の態様において、オレイルアルコールは、本願の文脈において皮膚浸透エンハンサーである。
【０１０１】
他の態様において、本願の組成物は、乾癬および関連する病状の管理に有益な、合成、半合成または天然で得られた活性薬剤を含む、１以上の更なる活性薬剤を含む。本願の組成物は、それを必要とする患者に対してスプレー組成物の医薬的および／または皮膚科学的に有効量を投与することによる、皮膚疾患及び障害の予防、改善または治療のために用いられ得る。本願の組成物は、また光線療法のような他の治療との組み合わせにおいても有用である。
【０１０２】
他の態様において、本願の組成物は、塗布部位から、容易に水洗でき、除去できる。
【０１０３】
他の態様において、本願の前記組成物は、皮膚にスプレーすることにより塗った場合に、皮膚に対して非閉塞性であり、塗布部位においていかなるフィルム／残留物も形成しない。
【０１０４】
他の態様において、本願の組成物は、プロピレングリコールを実質的に含まない。
【０１０５】
他の態様において、本願の組成物は、存在する任意の量が、顕著な皮膚刺激を起こさないか、または組成物にいかなる望まれない属性を付与しないように、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコール類および／またはプロピレングリコールが実質的に無い。
【０１０６】
他の態様において、本願の組成物には、実質的に非発泡性であり、プロピレングリコールを含まず、そして高圧ガスを含まない。
【０１０７】
他の態様において、本願の組成物は、密閉条件においてさえ顕著な皮膚刺激を生じない。本願の水性局所用スプレー組成物は、プロピレングリコールが実質的に無く少なくとも４０℃で６ヶ月の期間または少なくとも２５℃で２４ヶ月の期間安定である。
【０１０８】
本願の他の態様は、スプレーの形態で皮膚に組成物を局所送達するための投薬装置を提供する。他の態様において、本願は、中に組成物が詰め込まれ、容器、投薬装置、クロージャーを含む装置を提供する。
【０１０９】
本願の他の態様は、高圧ガスを含まない局所用組成物を含む投薬装置に関しており、ここで装置は、容器、ポンプ式投薬装置、浸漬管、絞り弁、作動装置を含み、ここでポンプ式投薬装置は、浸漬管を通して絞り弁内に、そしてオリフィスを備えた作動装置を通して組成物を投薬でき、前記組成物は、実質的に均一なスプレー形態で安定して放出される。
【０１１０】
本願の１つの態様は、高圧ガスを含まない局所用組成物を含む投薬装置に関しており、ここで前記装置は、組成物で満たされた袋システムまたはバッグをそこに有する容器を含み、任意に浸漬管を備え、かつ弁を備えた作動装置を有し、前記容器は、前記の袋またはバッグを取り囲む窒素ガスまたは圧縮空気のようなガスで満たされている。
前記システムへの組成物の導入は、システムの圧をさらに増加させることができ、それは弁を備えた作動装置内へ前記袋またはバッグから組成物を投薬でき、組成物は、スプレーの形態で作動により放出される。
【０１１１】
他の態様において、本願の局所用スプレー可能な組成物の利点は、適用部位に対する非刺激性、塗布の容易性、長期の有益性、布地の非染色性および悪臭または不快臭を有さないことを含む。これは、薬物治療の規則正しい塗布を維持するために、それらを必要としている患者に容易にし、従って、コルチコステロイド組成物使用の突然の中止を避けることができ、病状のしつこい再発を順に防ぐ。
【０１１２】
他の態様において、前記の局所用組成物中に存在するコルチコステロイドは、ベタメタゾンジプロピオネートであり、典型的には、約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０.５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、それを必要とする患者に投与される。
【０１１３】
他の態様において、本願の組成物は、溶液、懸濁液、乳液、ローション、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、エマルゲル（emulgels）、ゲル等の形態であり得る。実施形態において、組成物は、エマルジョンの形態であり得る。エマルジョンは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形態であり得る。水中油型エマルジョンのような水性エマルジョンは、しばしば他の型のエマルションよりも低い粘度を有し、相当の貯蔵安定性を示す。一般的に、水中油型エマルジョンは、皮膚に塗った場合に、これらは水性材料と同様の感覚を与えるので、より良好な皮膚感触特性を有する。油性相が、水性連続層中に液滴として分散された場合に、これは水中油型エマルジョンと呼ばれる。水性相が、油性連続層中に液滴として分散された場合に、これは油中水型エマルジョンと呼ばれる。実施形態において、疎水性層は、組成物の約０.５重量％〜約９０重量％を含む。エマルジョンの形態の組成物は、マイクロエマルジョンまたはナノエマルジョンであり得る。実施の形態において、分散層液滴の平均粒径は、約５００ｎｍ未満である。実施形態において、分散層液滴の平均粒径は、約２０００ｎｍ未満である。
【０１１４】
他の態様において、本願の組成物は、油性層または疎水性層、水性相または親水性層および乳化剤を含む懸濁液として製剤化される。
【０１１５】
他の態様において、本願の組成物は、担体、乳化剤、共乳化剤、透過エンハンサーまたは浸透エンハンサー、溶媒、共溶媒、皮膚軟化剤、抗酸化剤、防腐剤、緩衝剤、ゲル化剤または増粘剤、ポリマー、界面活性剤、無痛化剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、湿潤剤、皮膚軟化剤、保湿剤、油性基材等の１以上を含む、医薬的および／または皮膚科学的に許容な賦形剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
本願における使用に適したポリマーの例は、カルボマー、ポリエチレングリコール、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、ポリビニルピロリドン、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートポビドンに基づくコポリマー、ビニルアセテート、ポリビニルアセテート、セルロース、ガム、アルギネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を含むが、これらに限定されるものではない。例は、カルボポール（登録商標）製品、ＰＥＧ ４００、オイドラギット（登録商標）１００、オイドラギット（登録商標）ＲＳＰＯ、オイドラギット（登録商標）ＲＬＰＯ、オイドラギット（登録商標）ＮＤ４０、プラスドン（登録商標）、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマー（プラストイド（登録商標）Ｂ）、エチルセルロースおよびメチルセルロースのようなアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシブチルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、ローカストビーンガム、アカシアのようなゴム等を含む。
【０１１７】
有益な他のポリマーは、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマー、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマー、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、セルローストリアセテート、セルロース硫酸ナトリウム塩、ポリ（メチルエタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ビニルクロリド）、ポリスチレン等を含み、それらの任意の混合物も含む。
【０１１８】
さらなる有用なポリマーは、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（ラクチド-コ-カプロラクトン）のような合成ポリマー、ならびにアルギネートおよびアラビナン、フルクタン、フカン、ガラクタン、ガラクトウロナン、グルカン、マンナン、（例えばイヌリンのような）キシラン、レバン、フコイダン、カラギーナン、ガラクトカロロース、ペクチン酸、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、デキストラン、プスツラン、キチン、アガロース、ケラタン、コンドロイチン、デルマタン、ヒアルロン酸、アルギン酸、キサンタンガム、デンプンを含むがそれらに限定されない他の多糖、ならびにアルドース、ケトース、酸またはアミン、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、セロビオース、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、およびノイラミン酸、およびそれらの天然素材の誘導体の１つ以上を含むものなどの種々の他の天然ホモポリマーおよびヘテロポリマーを含み、デキストランおよびセルロース、コラーゲン、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミンおよび疎水性タンパク質、それらのコポリマーまたは混合物を含むそれらの天然素材の誘導体を含む。
【０１１９】
さらなる態様において、ポリマーの量は、組成物の全重量の約０.００１重量％〜約４５重量％であり得る。１つの実施形態では、ポリマーの量は、約０.０１重量％〜約５重量％であり得る。１つの実施形態では、ポリマーの量は、組成物の全重量に基づいて約０.０５重量％であり得る。
【０１２０】
適切な乳化剤の例は、限定されることなく、ココアンホジナトリウムジアセテート、オキシエチレン化グリセリルココエート（７ ＥＯ）、ＰＥＧ３０ジポリヒドロキシリステアレート（シトロールＤＰＨＳ）、ポリグリセリル-３ ジイソステアレート、ＰＥＧ-２０ ヘキサデセニルスクシネート、ＰＥＧ-１５ ステアリルエーテル、ポリオキシ２０ セトステアリルエーテル、ＰＰＧ-１１ ステアリルエーテルおよびＰＰＧ-１５ ステアリルエーテルのようなポリプロピレングリコール （ＰＰＧ）-ステアリルエーテル、ポリオキシプロピレン ステアリルエーテル（アルラモル Ｅ）、リシノール酸 モノエタノールアミド モノスルホスクシネート塩、商標クレモフォール（登録商標）ＲＨ６０またはクレモフォール（登録商標）ＲＨ４０（ポリオキシ４０水素化ヒマシ油）の下、ＢＡＳＦから製品として販売されているようなエチレンオキシド単位６０を含むオキシエチレン化水素化リシノール酸トリグリセリド、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるポロキサマーのようなポリマー、およびゴマ油のような室温（すなわち、約２０〜３５℃の範囲の温度）で非固形の脂肪性物質、スイートアーモンド油、アプリコット油、ヒマワリ油、オクトキシグリセリルパルミテート（または２-エチルヘキシルグリセリルエーテルパルミテート）、オクトキシグリセリルベヘネート（または２-エチルヘキシルグリセリルエーテルベヘネート）、ジオクチルアジペート、および分枝鎖ジアルコールのタートレートを含む。ソルビタン脂肪酸エステルは、ソルビトールとそのモノ-およびジアンハイドライドと脂肪酸との部分エステルの混合物のシリーズである。ソルビタンエステルは、アラセル（登録商標）２０、アラセル４０、アラセル６０、アラセル８０、アラセル８３、アラセル８５、アラセル９８７、アラセルＣ、ＰＥＧ-６ステアレートおよびグリコールステアレートおよびＰＥＧ-３２ステアレート（テフォース（Tefose）（登録商標）６３）ならびにＰＥＧ-６ステアレートおよびＰＥＧ-３２ステアレート（テフォース（登録商標）１５００）ならびにそれらの任意の混合物として販売されている製品を含む。ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテルは、エマルジョンで用いられ得る乳化剤の他のグループである。ステアリン酸のポリエチレングリコールエーテルの例は、ステアレス-２、ステアレス４、ステアレス-６、ステアレス-７、ステアレス-１０、ステアレス-１１、ステアレス-１３、ステアレス-１５、ステアレス-２０、ステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル（ステアレス-２１）およびそれらの任意の混合物である。
他の乳化剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルトリアルキルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの任意の混合物を含む。
【０１２１】
非イオン性乳化剤は、長鎖アルコール、例えば、Ｃ８〜３０アルコールと、糖またはでんぷんポリマーとの縮合生成物、すなわち、グリコシドとして、広く定義され得るものを含む。様々な糖類は、限定されることなく、グルコース、フルクトース、マンノースおよびガラクトースを含み、様々な長鎖アルコール類は、限定されることなく、デシルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等を含む。
【０１２２】
他の有益な非イオン性乳化剤は、脂肪酸のアルキレンオキシドエステルのようなアルキレンオキシド類と脂肪酸との縮合生成物を含む。他の非イオン性界面活性剤は、脂肪酸のアルキレンオキシドエステルのようなアルキレンオキシドと脂肪酸２モルとの縮合生成物である。
【０１２３】
乳化剤はまた、当業者に公知のカチオン性、アニオン性、双極性イオン性および両性界面活性剤のいずれかを含むこともできる。
アニオン性乳化剤の非限定的な例は、アルキルがエチオネートである、アルキルおよびアルキルエーテルスルフェートおよびその塩、アルキルおよびアルキルエーテルホスフェートおよびその塩、アルキルメチルタウレート、および脂肪酸の石鹸（例えば、アルカリ金属塩およびナトリウムまたはカリウム塩）を含む。
【０１２４】
両性および双極性イオン性乳化剤の例は、脂肪族基が直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族第２級および第３級アミンの誘導体として広く記載されているものを含み、ここで、脂肪族置換基の１つは、炭素原子約８〜約２２を含み、１つは、アニオン性の水溶性化基、例えば、カルボキシ、スルホネート、サルフェート、ホスフェートまたはホスホネートを含む。具体的な例は、アルキルイミノアセテート、イミノジアルカノエートおよびアミノアルカノエート、イミダゾリニウムおよびアンモニウム誘導体を含む。他の適切な両性および双極性イオン性乳化剤は、ベタイン、スルタイン、ヒドロキシスルタイン、アルキルサルコシネートおよびアルカノイルサルコシネートを含む。
【０１２５】
シリコーン乳化剤は、典型的には、有機的に修飾したオルガノポリシロキサンであり、時々シリコーン界面活性剤と呼ばれる。有益なシリコーン乳化剤は、ジメチコンコポリオールを含む。これらの材料は、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレンオキシド鎖、これら鎖の混合物のようなポリエーテル側鎖、ならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの両方から導かれた部分を含むポリエーテル鎖を含むために修飾されているポリジメチルシロキサンである。
【０１２６】
乳化剤の量は、組成物の全量の約０.２５％〜約４５％であり得る。
【０１２７】
共乳化剤または二次乳化剤は、オレオイルマクロゴールグリセリド（ラブラフィル（Labrafil）（登録商標）Ｍ １９４４ＣＳ）、リノレオイルマクロゴールグリセリド（ラブラフィル（登録商標）Ｍ ２１２５ＣＳ）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（ラブラソール（Labrasol）（登録商標））、セチルアルコール（および）セテス-２０（および）ステアレス-２０（エマルシール（Emulcire）（商標）６１ ＷＬ ２６９５）、グリセリルステアレート（および）ＰＥＧ-７５ステアレート（ゲロット（Gelot）（登録商標）６４）、またはそれらの任意の混合物のようなポリオキシグリセリドを含む。
【０１２８】
１つの態様において、本願の乳化剤は、皮膚浸透エンハンサーとして作用できる。
【０１２９】
１つの態様において、組成物は、さらに、1以上の抗酸化剤、防腐剤、湿潤剤または可塑剤を含む。
【０１３０】
抗酸化剤は、酸化を阻害するかまたは酸素もしくは過酸化物により促進される反応を抑制する物質である。
抗酸化剤、特に脂溶性抗酸化剤は、酸素ラジカルを中和するために細胞膜内に吸収されることができ、従って、膜を保護できる。本願の組成物の適切な抗酸化剤は、限定されることなく、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、グルタチオン、リポ酸、尿酸、カロチン、α-トコフェロール（ビタミンＥ）、ユビキノール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ナトリウムベンゾエート、プロピルガレート（ＰＧ、Ｅ３１０）および第３級ブチルヒドロキノンを含む。
抗酸化剤の量は、組成物の全重量の約０.０１〜約２０％であり得る。
【０１３１】
上記の賦形剤物質の一部は、製剤中において１以上の機能を有し得る。例えば、１つの物質は、溶媒および浸透エンハンサーの両方であり得るか、または溶媒および担体の両方であり得る。上記の材料の分類は、いかなる方法によっても制限するか、または限定するものと解釈されない。
【０１３２】
組成物は、乾癬斑または皮膚病のような皮膚の患部に直接塗布され得る。スプレー可能な組成物は、患部に液滴／ミストの形態でスプレーされ、実施形態において、延長された持続時間で活性薬剤の放出が提供され得る。
【０１３３】
脂肪アルコールの添加は、粘着性をさらに高め得るスプレー可能な組成物を導き得るが、しかしながら、本願の水性局所用スプレー組成物は、低粘度およびスプレー可能な組成物であり、本願の水性局所用スプレー組成物は、組成物の全重量に基づき約５重量％の範囲で少なくとも１つの脂肪アルコールを含む。本願の水性エマルジョンの粘度は、約０.０１〜１５パスカル秒「Ｐａ・ｓ」（１０〜１５,０００センチポアズ、「ｃＰ」）、約０.１〜１.５Ｐａ・ｓ（１００〜１,５００ｃＰ）、または約０.２〜１Ｐａ・ｓ（２００〜１,０００ｃＰ）の範囲でしばしば変化する。１つの態様において、本願の局所用スプレー組成物は、注ぐことができる液体様濃度かつ粘度約１００ｃＰ〜約１０００ｃＰ（ブルックフィールド粘度計ＤＶＩＩ＋Ｐｒｏ、１００回転のスピンドルＬＶ３により測定した場合）を有する。
【０１３４】
本願の局所用スプレー組成物は：ａ）少なくとも一つのベタメタゾン化合物；ｂ）エライジルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、２-ヘプチル-１-ウンデカノール、１,１７-ヘプタデカンジオールおよびそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも１つの脂肪アルコール；ｃ）少なくとも１つの乳化剤；ｄ）少なくとも１つの医薬的および／または皮膚科学的に許容な賦形剤；およびｅ）水；を含み、ここで、本願の前記局所用スプレー組成物は、皮膚層においてベタメタゾン化合物のより長い保持およびベタメタゾン化合物のより低い全身暴露を提供する。
【０１３５】
他の態様において、本願の局所用スプレー組成物は、作動当たり約５０ｍｇ〜約２３０ｍｇの排出量を提供するか、または作動当たり約１６０ｍｇ〜約１９０ｍｇの排出量を提供する。
【０１３６】
他の態様において、本願の局所用スプレー組成物は、投与量の約０.１％〜約２０％または投与量の約０.１％〜約１０％の皮膚層におけるベタメタゾンの保持を提供する。
【０１３７】
他の態様において、本願の局所用スプレー組成物は、投与量の約１０％未満か、または投与量の約５％未満のベタメタゾンの全身暴露を提供する。
【０１３８】
他の態様において、局所用組成物に用いられる浸透エンハンサーは、より高い皮膚層の保持および薬物が体循環に入ることを避けることによるより低い全身暴露を提供し、浸透エンハンサーのこの傾向は、皮膚デポー剤組成物を提供する。
【０１３９】
他の態様において、本願の局所用スプレー組成物において浸透エンハンサーとして用いられているオレイルアルコールは、最大の皮膚保持率を提供する。皮膚保持率は：
【０１４０】
皮膚保持率＝皮膚層における全ベタメタゾン／受容体における全ベタメタゾン
の式を用いて計算される。
【０１４１】
他の態様において、容器に用いられているクロージャーは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、または樹脂のような重合物質で作られている。前記クロージャーは、投薬装置に対するサポートを提供するのに役立ち、および／または外部環境から容器の内容物を遮蔽するために容器に取り付けられている、特にキャップの形態である。様々な容器材料は、限定されることなく、錫めっき鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、プラスチックおよびガラスを含む。
【０１４２】
投薬装置の例は、容器に装着するのにマッチするねじ山または１つの部品が他の部品上の隆起した穴の淵を越して滑る迄動き、それらの分離を防ぎ、カム運動を発揮するはめ合い部品である自動ロック式結合によるような、容器の任意の型に取り付けるために適合され得るポンプを含むユニットである。ポンプは、作動装置から容器内に伸長し、スプレーの形態で作動装置内のオフィリスから組成物を放出する逆止め弁に取り付けられている浸漬管を通して、本願のスプレー可能な組成物を投薬できる。
【０１４３】
用いられ得る様々な型の弁は、制限されることなく、連続スプレー弁および絞り弁を含む。作動装置は、弁の容易な開閉を可能にし、装置の欠くことができない部分である。これらはまた、生成物排出の所要の型を製造するのにも役立つ。作動装置の様々な型は、制限されることなく、スプレー作動装置、泡状物質作動装置、固体流作動装置および特定作動装置を含む。
【０１４４】
他の態様において、投薬装置は、容器を含み、生産物を含む袋システムまたはバッグをそこに有し、任意に浸漬管および弁を備えた作動装置を備え、ここで容器は、前記の袋またはバッグをとり囲む窒素ガスまたは圧縮空気で見たされている装置であり得る。容器は、アルミニウムまたは錫鉄板から作られることができ、生成物を含む袋システムまたはバッグは、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）の層およびアルミニウムから作られることができる。前記システムへの組成物の導入は、システムの圧をさらに増加させ、弁を備えた作動装置内へ前記袋から組成物を投薬でき、組成物は、作動で実質的に均一なスプレーの形態で連続して放出される。前記の袋はそこに浸漬管を有し、スプレー速度を制御し、液滴サイズを減少させるために、作動弁とつながっている。
【０１４５】
他の態様において、本願の組成物を投薬するために有益な投薬装置は、ある意味では実質的に均一な投与量が毎回投薬され、組成物がスプレーされる皮膚の所望の患部を明らかにカバーするスプレー速度とスプレーパターンを提供する。前記のポンプは、皮膚上に組成物を均一に送達することを意図する。それは皮膚の所望の部位をカバーし、限定されることなく、約２０〜約５００ｍｇ／作動、または約１００〜２００ｍｇ／作動のような特定のスプレー速度で、非常に微細で均一な液滴を生じる。前記の装置は、円形のような再現可能なスプレーパターンを提供し、投与部位からの距離に依存して約０.１〜１０ｃｍ２の部位を高い頻度でカバーする。
【０１４６】
約２〜６回の噴射作動が、組成物の投薬を再現するために新しいポンプに必要であり得る。具体的な実施形態において、ポンプ作動当たり製剤約１６０μＬが投薬される。装置は、高い頻度で液滴の再現可能な散布を提供し、散布における液滴の約９０％が、約１〜約５００μｍを範囲とする大きさを有する。前記のオリフィスは、投薬される生成物の液滴の大きさを制御するために作られる。前記のオリフィスの大きさはまた、均一な特性のスプレーパターンの提供に影響する。
【０１４７】
他の態様において、乾癬の治療に有益な組成物は、罹患皮膚に組成物を塗るために、患者または介護人による機械的に作動され得る取り付けられたスプレーポンプクロージャーを備えたボトル内にひとまとめにされる（すなわち、ポンプ型スプレークロージャー）。
【０１４８】
他の態様において、本願のスプレー組成物は、塗布されるクリームおよび軟膏よりも、本質的により容易で、より正確な方法で塗布され得る。スプレー塗布を用いることで、ある決まった量をスプレーすることのみが強制されるのに対して、（クリームのような）半固体の製品の塗布は、利用し易さとクリームの量または軟膏の量の目測を必要とする。さらに、衣類の汚れおよび染みが、本発明のスプレー組成物を用いると広い表面積に対してより容易に避けられ得る。液体の蒸発または気化により体表面上に形成された層は、すでに理想的な活性薬剤の微細分散を有しているので、スプレー組成物にとって、クリームおよび軟膏製品に反して、拡散することおよびこすることは必要でなく；それ故に、本願の局所用スプレー組成物から、「圧痛」は起こらないであろう。
【０１４９】
１つの態様において、本願のスプレー可能な水性エマルジョン組成物はまた、塗布部位、（すなわち）肘、膝、頭皮、および背中がスプレーのみにより接触される方法による医薬品の塗布も可能にする。本願のスプレー可能な水性エマルジョン組成物は、スプレーのみにより接触される塗布部位、（すなわち）、肘、膝、頭皮、および背中に対して自分で投与される。
【０１５０】
１つの態様において、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、および乾癬の治療方法、前記の方法は、それを必要とする患者の皮膚の患部上に、直接局所用スプレー組成物の医薬的および／または皮膚科学的な有効量を投与することを含む。
【０１５１】
１つの態様において、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、および乾癬の治療方法は：ベタメタゾン化合物；およびそれを必要とする患者の皮膚の患部上に、該組成物のスプレーを直接送達することを含む局所用スプレー組成物を有する装置を提供する工程を含み、ここで前記方法は、約３５ｍｍ〜約５５ｍｍの第１軸、約３５ｍｍ〜約５５ｍｍの第２軸ならびに第１および第２軸の間の比率が約１〜約１.５を有する、広い角度の完全な円錐状のスプレーパターンのスプレー特性を提供する。
【０１５２】
１つの態様において、投与距離は、患者の皮膚から装置まで約２０ｍｍ〜約６０ｍｍであり、かつスプレー角度は、患者の皮膚に対して約５０〜７０度である。
【０１５３】
１つの態様において、局所用スプレー組成物の投与方法は：
コルチコステロイド；およびそれを必要とする患者の皮膚の患部上に、該組成物のスプレーを直接送達することを含む局所用スプレー組成物を有する装置を提供する工程を含み、ここで前記装置は、ストローク当たりのスプレー組成物約６５ｍｇ〜約２１０ｍｇを送達し、ここで、装置内の組成物が空になるためにスプレーは、約２３０〜約２７０ストロークを数える。
【０１５４】
１つの態様において、本願の組成物の局所塗布は、密閉フィルムを形成せず、従って、皮膚呼吸を可能にする一方で、活性薬物の作用の持続時間を延長する。
【０１５５】
本願の他の態様は、さらに、適切な投薬装置内に充填され得る組成物の製造方法を提供する。実施形態において、方法は：
ａ）活性薬剤および１以上の適切な賦形剤を含む組成物を調製し；および
ｂ）投薬装置内に前記の組成物の所望の量を充填することを含む。
【０１５６】
他の態様において、活性薬剤としてベタメタゾンならびに賦形剤を含む局所用組成物の製造方法は：
ａ）油性相を得るために乳化剤および溶媒を含む混合物を加熱し；
ｂ）任意に、ａ）の油性相中に抗酸化剤および／または防腐剤を混ぜ；
ｃ）コルチコステロイドと浸透エンハンサーとを混ぜ；
ｄ）ｃ）の材料と、ａ）またはｂ）の材料とを混ぜ、
ｅ）水性相にポリマーを溶解させ；
ｆ）連続的に混合しながらｄ）の油性相と、ｅ）の水性相とをゆっくり混ぜ；そして
ｇ）ｆ）の混合物をホモジナイズして、その後冷却する
を含む。
【０１５７】
他の態様において、本願の組成物は、約３〜約７または約３.５〜約６を範囲とするｐＨ値を有する。
【０１５８】
他の態様において、エマルジョンのための油性相は、乳化剤および溶媒の混合物である。
【０１５９】
他の態様において、本願のベタメタゾンスプレー組成物は、０.０５％（０.０５％ベタメタゾン主成分を含む）、水、イソプロピルアルコール（３０％）、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、リン酸ナトリウム、リン酸および水酸化ナトリウムを含む増加された市販のジプロレンローションのものと同等な薬物溶出プロフィールを示す。
【０１６０】
他の態様において、本願のベタメタゾンプロピオネート組成物は、不純物Ａ（ベタメタゾン １７-プロピオネート）多くて約５％の量、不純物Ｂ（ベタメタゾン ２１-プロピオネート）多くて約２％の量、不純物Ｃ（ベタメタゾン １７-プロピオネート ２１-アセテート）多くて約１％の量（これらの不純物は、図１に示されている構造を有する）および単一の未知の不純物多くて約１.０％の量のような１以上のいずれかの不純物、ならびに該組成物の安全性に実質的に悪影響を及ぼさない不純物の量で薬物に関する任意の不純物を含んでいてもよい。不純物ＡおよびＢは、製剤の安定性試験の間に最初に観察され、そして不純物Ｃは、一般に薬物の合成に由来する製法関連の不純物である。上記の不純物の限度は、該組成物中の標識薬物含有量の百分率として表される。
【０１６１】
他の態様において、本願のベタメタゾンジプロピオネート組成物は、１以上の未知の不純物を含んでもよい。前記ベタメタゾンジプロピオネートのそのような不純物の１つは、エノールアルデヒド不純物（不純物Ｄ）である。エノールアルデヒドは、それらのＤ環上の１,３-ジヒドロキシアセトン側鎖を有する、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン等のようなコルチコステロイド類の分解生成物であることが知られている。側鎖およびエノールアルデヒド類からの水分子の酸触媒脱離を経由して、これらのコルチコステロイド類から形成されるエノールアルデヒド不純物は、またアルカリ条件下で、これらのコルチコステロイド類の対応する１７,２１-ジエステル類からも形成され得る。エノールアルデヒド形成または分解は、温度の上昇にともなって増加することが見出された。
【０１６２】
【化２】
0006487949.tif 000003
【０１６３】
組成物のｐＨのような様々な条件および貯蔵条件は、前記のエノールアルデヒドの形成に影響を与え、このエノールアルデヒドは、２つの異なるＥ-異性体およびＺ-異性体で存在することが知られている。しかしながら、ＥおよびＺ異性体の間の比率は、製剤のｐＨ、媒体および温度のような条件に依存して異なり得る。
Ｅ-異性体の形成が、温度の上昇によって増加することが見出された。
【０１６４】
他の態様において、本願のベタメタゾンプロピオネート組成物は、標識薬物含有量の約０.００１重量％〜１.３重量％の量の不純物Ｄを含み得る。
【０１６５】
驚くべきことに、本願の１つの態様において、前記のエノールアルデヒド不純物は、２５℃で少なくとも６ヶ月の期間または２５℃で少なくとも１２ヶ月の期間または２５℃で少なくとも１８ヶ月の期間または２５℃で少なくとも２４ヶ月の期間１％をはるかに下回って制御されている。
【０１６６】
以下の実施例は、本願のある特定の態様および実施形態を説明するために記載されているが、どんな方法においても本願の範囲を限定すると解釈されるべきものではない。
【実施例】
【０１６７】
実施例において、用いられている活性薬物ベタメタゾンジプロピオネートは、粒子の半分が、約５０μｍ未満の大きさを有し、そして粒子の９０％が約３００μｍ未満の大きさを有している粒子径分布を有していた。
【０１６８】
実施例：ベタメタゾンスプレー組成物
【表１】
0006487949.tif 000004
【０１６９】
製造工程：
ｉ．  薬物溶液の調製：絶えず撹拌しながらベタメタゾンジプロピオネートおよびブチル化ヒドロキシトルエンを、オレイルアルコールに溶解した；
ｉｉ．  油相の調製：ソルビタンモノステアレート、ポリオキシ２０ セトステアリルエーテル、セトステアリルアルコールおよび鉱油をステンレス鋼容器内で７０±２℃迄加熱した。プロピルパラベンを油相に添加した；
ｉｉｉ．  工程１で調製した薬物溶液を、撹拌下に油相にゆっくり加えた。ステンレス鋼容器の温度は７０±２℃以下。
ｉｖ．  水相の調製：水およびメチルパラベンをホモジナイズし、調製した水相に若干のヒドロキシエチルセルロースを加えた；
ｖ．油相および水相をホモジナイズした。ホモジナイズを、２４００ｒｐｍで１０分間継続した；そして
ｖｉ．次いで、前記の容器を、ウォータージャケットを用い、２５０ｒｐｍ度撹拌下に、３０℃±２℃で冷却し、室温に冷却した。
【０１７０】
実施例６  ６の安定性試験
【０１７１】
前記の調製した製剤を密閉容器に充填し、安定性試験条件：２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％、３０℃およびＲＨ６５％、ならびに４０℃およびＲＨ７５％に、２ヶ月間さらした。すべての試料は、相分離がなく、オフホワイト色の均一なエマルジョンのままであった。薬品分析値は、標識薬物含有量の９０〜１１０％の指定限界内である。
様々な保管点における試験を表１に示すが、そこでの値は、標識薬物含有量の百分率である。
【０１７２】
【表２】
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【０１７３】
【表３】
0006487949.tif 000006
【０１７４】
実施例１７：
実施例１〜１６の組成物の局所吸収および浸透試験
本願の局所用スプレー組成物は、皮膚の異なる層への薬物の浸透および鉛直拡散セル（フランツ型（Ｆｒａｎｚ-ｔｙｐｅ））を用いる有限投与方法（finete dosing method）による受容体相への浸透について評価した。
【０１７５】
方法および材料：
【０１７６】
１６処置群（各々についてｎ＝９細胞）であった。各群は、３人の異なる提供者から受けた３つの皮膚試料を有していた（５５才以下；３人の提供者×３つの複製）。全試験組成物を室温で貯蔵した。
【０１７７】
皮膚モデル：
この調査において、ヒトの死体皮膚を用いた。採皮したヒト死体皮膚細胞は、約３５０〜４５０μｍの平均厚みを有する。提供者の組織は、拡散セルの間で均等に分割した。
【０１７８】
インビトロ経皮吸収および経皮浸透試験：
実施例１〜１６の局所用スプレー組成物を、鉛直拡散セル（フランツ型）を用いて評価した。皮膚試料を、個々の拡散セルに取り付けた。各位置のセルは、拡散面積０.５０３ｃｍ２（直径８ｍｍ）を有していた。個々のセル各々は、静的フランツ-セル型である。受容体室は、ゲンタマイシンサルフェート０.０１％を追加した４％ＢＳＡ水溶液３.０ｍｌで満たされ、激しく継続的に混合した。温度を３２±０.２℃に設定した。投与前に、セルを１時間３２℃でインキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、レセプター液から試料をｔ＝０の試料として獲得した。予め３２℃でインキュベートしたレセプター液の新鮮なバッチを、ＨＴＳセルのレセプター室内へ導入した。前記の組成物を、セル当たり約２.５ｍｇのレベルで投与し、それは５ｍｇ／ｃｍ２に等しく、それらを、容積式ピペットを用いて投与した。投与容量を各組成物の密度を計算することにより計算した。試料を、０時間、１時間、２時間、６時間、１０時間、１２時間または２４時間の間隔で収集し、分析前に、フリーザーにおいて貯蔵した。皮膚浸透試験を、０、２、６、１０、１２または２４時間で獲得した試料により分析し、そしてフルマスバランス試験を２４時間後に実施した。
【０１７９】
ベタメタゾンジプロピオネートおよびその代謝物のフルマスバランス試験量を、以下の皮膚の位置から分析した：（未吸収および／または未浸透）皮膚表面、（テープ剥離からの）角質層、および（真皮からの分離およびその後に続く溶媒抽出）表皮、（表皮からの分離およびその後に続く溶媒抽出）真皮。組織表面を、１×ＰＢＳで湿らせたＱ-チップで３回拭き取り、吸収されていないおよび浸透してないＡＰＩ、（すなわち）、ベタメタゾンおよびその代謝物を除去した。標準のテープ剥離方法は、角質（ＳＣ）層を除去するために用いられた。角質層の除去後、残っている組織を１×ＰＢＳで湿らせ、表皮層および真皮層を機械的に分離した。
【０１８０】
集めた試料全てを、以下の検体：ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン １７-プロピオネート、ベタメタゾン ２１-プロピオネートおよびンベタメタゾン主成分について認定された方法を備えるＬＣ-ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
ベタメタゾン １７-プロピオネート、ベタメタゾン ２１-プロピオネートおよびベタメタゾン主成分は、親薬物ベタメタゾンジプロピオネートの代謝物である。
【０１８１】
【表４】
0006487949.tif 000007
【０１８２】
【表５】
0006487949.tif 000008
【０１８３】
【表６】
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【０１８４】
実施例１８
ベタメタゾンジプロピオネートスプレーの刺激パッチテスト試験
【０１８５】
患者全４０を登録し、このうち３４が試験を完了した。これは、健康なボランティアの半密封状態下で皮膚に繰り返し投与した場合の刺激の潜在力に対する以下の、無作為抽出され、二重盲検、単一中心、賦形剤対照群、被験者内比較パッチテスト研究である。
ｉ．  ベタメタゾンジプロピオネートスプレー（実施例６）、
ｉｉ．賦形剤スプレー（実施例６の活性薬物なし）、
ｉｉｉ．賦形剤ローション（イソプロピルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、リン酸一ナトリウム一水和物、プロピレングリコール、リン酸、水酸化ナトリウムおよび水、すなわち、０.０５％増加されたジプロレンローション）、
ｉｖ．０.２％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、および
ｖ．  ０.９％生理食塩水。
【０１８６】
全患者は、背中の隣接部位の無作為に割り当てられた傷がない皮膚に、各試験物の貼用を受けた。評価する人および患者は、パッチテスト部位における試験物の正体を知らされずそして気づかなかった。試験物は、パッチ２ｃｍ×２ｃｍを用いて半密封パッチコンディション下に用いられた。前記の試験物は、背中の肩甲骨下の範囲のどちらかの部位に用いられた。適用部位における皮膚反応の評価は、紅斑、浮腫、および皮膚刺激の他のサインの度合いを等級に分け、目で見える測定尺度を用いて臨床的に評価した。
【０１８７】
２１日間にわたり、全２１パッチアプリケーションが作られた。各組成物の刺激性スコアを記録した。
【０１８８】
結論：
賦形剤ローション部位および０.２％ＳＬＳ部位において、ベタメタゾンジプロピオネートスプレー部位、賦形剤スプレー部位および０.９％無菌生理食塩水部位よりも顕著なさらに強い刺激が観察された。賦形剤ローション部位および０.２％ＳＬＳ部位の間の刺激において顕著な差はなく、ベタメタゾンジプロピオネートスプレー部位、賦形剤スプレー部位および０.９％無菌生理食塩水部位の間の刺激において顕著な差はなかった。２１日間の半密封下の連続暴露を伴う、この試験における使用の強調された条件下、ベタメタゾンジプロピオネートスプレー（実施例６）およびその賦形剤スプレー（実施例６の活性薬物なし）は、有意な刺激差の証拠を何ら生じなかった。比較すると、賦形剤ローション部位および軽度の刺激で知られている０.２％ＳＬＳ部位との間に有意差はなかったので、賦形剤ローション（０.０５％増加されたジプロリンローション）は、軽度の刺激を生じた。
【０１８９】
実施例１９：
実施例６の組成物のスプレー特性
【０１９０】
スプレーパターンは、適切な標的、（すなわち）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート上への埋伏に従ってスプレーを特徴付ける。シリカゲル６０、Ｆ２５４（蛍光指示剤）、ガラス状に厚さ層２５０μｍを有するＴＬＣプレートを本試験の標的として用い、ＴＬＣプレートを適切な留め具で固定した。自動空気圧駆動装置は、スプレー作動を自動化する試験において用いられた。Ｍａｒｋ ＶＩＩ（登録商標）Ｍａｘポンプ（１〜１０）を、スプレーパターン試験において組成物を噴出させるために用いた。スプレー距離は、スプレーノズルからＴＬＣプレートまで４０ｍｍであった。噴霧器（容器はａ２ｏｚ ＨＤＰＥボトル）は、実施例１の組成物が詰め込まれており、組成物の密度は０.９０８１ｇ／ｍｌであり、各ストロークからの排出量を測定するために、Ｋｅｒｎ ＡＬＪ２２０-４ＮＭを用いた。呼び水の前に組成物を３回振り、フルストロークを確実にするためにフード内にむけポンプに１０回ポンプに呼び水を入れることを行った。噴霧器および留め具を備えたＴＬＣプレートを、距離４０ｍｍの正しい位置に持ち込んだ。作動プロフィールは、噴出量は０.１６ｍｌであり；作動／リターン速度は１００ｍｍ／ｓであり；作動／リターン加速度は５７００ｍｍ／ｓ２であり；最初の遅れは０ｍｓであり；一時待機時間は１００ｍｓであり；最後の遅れは０ｍｓであり、およびインターアクチュエーション（inter actuation）遅れは０ｍｓであった。スプレー後、ＴＬＣプレートを留め具から外し、２５４ｎｍの紫外線の下で見て、紫外線中、写真を撮るために適切なカメラ（例えば、デジタルカメラ）を用い、スプレーパターンの最小および最大直径を測定した。このテストを２８日（１日に２回）繰り返し、毎日のテストの間、組成物を、水平方向および直立位置で室温に貯蔵した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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