(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
0006586692.tif 000031
式（１）において、Ｒ1は炭素数１〜１０のアルコキシ基を表す。
Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
Ｒ3は炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘ
テロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、環状アミド基、式（２）で示されるＲ31、式（３）で示されるＲ32、式（４）で示されるＲ33、又は式（５）で示されるＲ34を表す。
Ｒ4は水素原子を表す。
【化２】
0006586692.tif 000032
【化３】
0006586692.tif 000033
【化４】
0006586692.tif 000034
【化５】
0006586692.tif 000035
式（２）において、Ｒ311は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、又は、アリール基を表す。Ｒ312は炭素数１〜１０のアルキル基、
炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は、アリール基を表し、Ｒ311及びＲ312は結合して環を形成してもよい。
式（３）において、Ｒ321は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。Ｒ322は水素原子、
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。
式（４）において、Ｒ331は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。Ｒ332は水素原子、
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。
式（５）において、Ｒ341は炭素数１〜１０のアルキル基、アリール基、ヘテロアリー
ル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基を表す。Ｒ342は水素原子、又は炭素数１〜１０のアルキル基を
表す。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ3は炭素数３〜８のシクロアルキルオキシ基、アリール基、
ヘテロアリール基、フェノキシ基、ピリジルオキシ基、一般式（２）で示されるＲ31、一般式（３）で示されるＲ32、又は、一般式（４）で示されるＲ33を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ3は一般式（３）で示されるＲ３２（Ｒ３２１はアリール基
、Ｒ３２２はヘテロアリール基）、又は、一般式（４）で示されるＲ３３（Ｒ３３１はアリール基、Ｒ３３２はヘテロアリール基）を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
下記化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６】
0006586692.tif 000036
【請求項５】
化合物ＭまたはＬである、請求項４に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗トリパノソーマ剤。
【請求項７】
有効成分としてさらにベンズニダゾールを含む、請求項６に記載の抗トリパノソーマ剤。
【請求項８】
請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項９】
有効成分としてさらにベンズニダゾールを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
南米シャーガス病の治療または予防用である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
トリパノソーマ虫体に活性酸素産生を惹起する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規キノン誘導体に関し、特にトリパノソーマ原虫への高い抗原虫効果を奏する新規キノン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
シャーガス病は、トリパノソーマ・クルーズ（T. cruzi）という寄生性の原虫による感染症で、中南米やメキシコ、アメリカ南部などを主な地域として、南アメリカ全域の21か国において流行している。感染はこれらの地域の特に貧困地域にみられるが、近年では旅行や移住、交通手段の発達による人々の移動の影響で、流行地以外の地域にも感染が拡がっていて、オーストラリアや日本などのアジア・オセアニア圏、スペインなどのユーロ圏および北アメリカにも感染が見られるようになってきている。
現在、世界では１億人にシャ−ガス病への感染のリスクがあると言われており、患者数はおよそ800万人、年間12,000人が死亡していると推定されている。また、シャーガス病
による身体への障害などによる失業や収益の低下は社会的かつ経済的に大きな損失を生んでいる。
【０００３】
シャーガス病の原因となるのはキネトプラスト類の寄生原虫であるトリパノソーマ・クルーズである。このトリパノソーマ・クルーズは、吸血昆虫であるサシガメが媒介する。サシガメは吸血すると同時に糞便を排出するという習性を持つ昆虫で、トリパノソーマ・クルーズに感染しているサシガメがヒトを吸血する際に糞便と共にトリパノソーマ・クルーズが排出される。サシガメに刺された部位は発赤や膨張とともにかゆみを生じ、吸血部位を掻き壊したり、掻いた指で目の粘膜や口腔内に糞便が混入したりといったことによりトリパノソーマ・クルーズがヒトの体内に入り込み、感染に至る。この他に輸血や臓器移植などの血液を介した感染や、感染した状態の母親から生まれてくる子供への垂直感染が一般的なヒトからヒトへの感染経路である。
【０００４】
トリパノソーマ・クルーズは、サシガメやヒトの体内において発育段階によりいくつかの形態をとることが知られていて、トリポマスティゴート(錐鞭毛型)、アマスティゴート(無鞭毛型)、エピマスティゴート(上鞭毛型)という三形態に分類される。ヒトへの感染においては、傷口(咬傷)や粘膜などからヒト体内に侵入し血液中での形態がトリポマスティゴート、体内から近傍の細胞内に侵入・増殖する形態が、アマスティゴートである。
【０００５】
シャーガス病の病態については、急性期症状と慢性期症状という二つのステージが挙げられる。急性期症状では発熱やリンパ節の膨張など風邪とよく似た症状が現れるが、多くの場合ではしばらくすると自然に症状が消失し、体内にトリパノソーマ・クルーズを残したまま無症候状態になってしまう。症状が分かりにくいためにシャーガス病であると認識されずに、慢性期症状に至るまで放置されがちである。
慢性期は、初期感染の10〜25年後に多く見られ、心臓疾患や消化器疾患、神経系疾患や臓器の肥大化などの深刻な症状に陥る。一般的な症状としては、胸の痛みや動悸、めまいや末梢浮腫が挙げられ、ひどい場合には心筋症をおこすまで悪化し、不整脈や血栓塞栓症、心臓麻痺などにより死に至る。
【０００６】
シャーガス病における現行の治療薬にはベンズニダゾールとニフルチモックスの２つが挙げられる。しかしながら、どちらもシャーガス病に対して有用な治療薬であるとは言い難い。その問題点としては、慢性期における有効性が低く、急性期における使用に限られているという点や、耐性を持ったトリパノソーマ・クルーズの種類によって、有効性に地域差が出てしまっていることが挙げられる。また、数多くの副作用が存在するということ
が挙げられ、ニフルチモックスの場合は、消化障害（上腹部での腹部の痛み、吐き気と嘔吐、食欲不振、体重減少）を、ベンズニダゾールの場合は、血液疾患と過敏性の皮膚炎を引き起こすことがある。他にも、治療に長い期間(30〜90日)を要することや、小児には使用できず、妊娠中は禁忌であるということ、専門的知識を持った医師によるモニタリングの必要性などが問題点として挙げられている。
近年、細胞性粘菌Dictyostelium discoideumの柄細胞分化誘導因子（Differentiation-inducing factor）及びその誘導体がトリパノソーマの感染や増殖を阻害する効果を有す
ることが分かった（特許文献１）。また、本発明者らにより、キノン構造を有するkomaroviquinoneが抗トリパノソーマ活性を有することが発見された（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開2012-025671号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】上原記念生命科学財団研究報告集，２６（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、抗トリパノソーマ活性を有する、新規な化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らはキノン誘導体について鋭意研究を行ったところ、一般式（１）で表される新規なキノン誘導体を見出し、さらに前記キノン誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩が抗トリパノソーマ活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち本発明は、下記一般式（１）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。本発明はまた、前記化合物を有効成分として含む抗トリパノソーマ剤及びトリパノソーマ症治療薬に関するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のキノン誘導体は、トリパノソーマ症の原因であるトリパノソーマ・クルーズという寄生性の原虫に対して低用量の投与で殺トリパノソーマ効果を示す。また、天然のキノン誘導体であるkomaroviquinoneに比べ、短工程かつ大量に供給することができる。さ
らには、細胞毒性が低いため、既存薬であるベンズニダゾールに比べて副作用の低減効果を奏する。本発明のキノン誘導体は、血液中での形態（トリポマスティゴート）および細胞内に侵入して増殖する形態（アマスティゴート）のいずれに対しても有効であり、抗トリパノソーマ剤及びトリパノソーマ症治療薬としては大変優れた薬剤である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】T. cruziの生活環を示す図。アメリカＣＤＣ（Centers for Disease Control and Prevention）のホームページより抜粋。
【図２】血流型トリパノソーマに対する本発明化合物の抗原虫効果を示す図。
【図３】マウスモデルを用いたin vivoにおける本発明化合物の抗原虫効果を示す図。
【図４】血流型虫体における各化合物による活性酸素種産生を示す図。
【図５】宿主細胞における各化合物によるミトコンドリア膜電位変化を示す図。
【図６】血流型トリパノソーマに対する本発明化合物Ｍとベンズニダゾールの併用効果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明の化合物は、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化１】
0006586692.tif 000002
式（１）において、Ｒ1は水素原子、ハロゲン、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）
のアルキル基、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルコキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数２〜５のアルキニルオキシ基、アミノ基、又は炭素数１〜１０のアルキルチオ基を表す。好ましくは、Ｒ1は炭素数が１〜１０のアルコキシ基を表す。
Ｒ2は水素原子、ハロゲン、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基、炭素
数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルコキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数２〜５のアルキニルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリールオキシ基を表す。好ましくは、Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基を表す。
Ｒ3は水素原子、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、環状アミノ基、環状アミド基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数２〜５のアルキニルオキシ基、式（２）で示されるＲ31、式（３）で示されるＲ32、式（４）で示されるＲ33、式（５）で示されるＲ34、又は式（６）で示されるＲ35表す。
Ｒ4は水素原子、ハロゲン、又は、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基
を表す。好ましくは、Ｒ4は水素原子を表す。
【化２】
0006586692.tif 000003
【化３】
0006586692.tif 000004
【化４】
0006586692.tif 000005
【化５】
0006586692.tif 000006
【化６】
0006586692.tif 000007
式（２）において、Ｒ311は水素原子、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は、アリール基を表す。Ｒ312は炭素数１
〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、又は、アリール基を表し、Ｒ311及びＲ312は結合して環を形成してもよい。
式（３）において、Ｒ321は水素原子、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。Ｒ322は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基
、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。
式（４）において、Ｒ331は水素原子、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。Ｒ332は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基
、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、アリール基、又は、ヘテロアリール基を表す。
式（５）において、Ｒ341は炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基を表す。Ｒ342は水素原子、又は炭素数１〜１
０のアルキル基を表す。
式（６）において、Ｒ351は、炭素数１〜１０（好ましくは１〜５）のアルキル基、炭
素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表す。Ｒ352は、水素原子、炭素数１
〜１０のアルキル基を表す。
【００１５】
以下、本発明の新規生理活性化合物であるキノン誘導体について具体的に説明する。以下に各置換基の具体例及び好適例を示すが、本発明化合物の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、本明細書においては、特に記載のない限り、「アリール基」及び「ヘテロアリール基」とは、５員若しくは６員環の単環、又はナフト環を表し、また、「ヘテロアリール基」には、１以上の炭素環式芳香族環及び／又は複素環式芳香族環がシクロアルキルまたは非芳香族複素環に縮合した基、例えばベンゾシクロペンタン、ベンゾシクロヘキサンが含まれる。さらに、「アリール基」及び「ヘテロアリール基」は１又は２以上の置換基を有していてもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基等が挙げられる。
【００１６】
Ｒ1で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ1で表されるアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、分岐してい
てもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、アリール基、ヘテロアリール基が挙げ
られる。
Ｒ1で表されるアルコキシ基は１又は２以上の置換基を有していてもよく、分岐してい
てもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又は、非芳香族複素環等が挙げられる。Ｒ1で表
されるアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ‐ブトキシ基等が挙げられる。
Ｒ1で表されるアルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、アルキニルオキシ
基、は、置換基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、又は炭素数３〜６のシクロアルキル基を有していてもよい。
Ｒ1で表されるアミノ基は、置換基として、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６
のシクロアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基を有していてもよく、前記置換基としてのアルケニル基は、さらに置換基として、ハロゲン化されていてもよいフェニル基又はピリジル基を有していてもよい。
Ｒ1として好ましいものは、水素、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、又は炭素
数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。
【００１７】
Ｒ1は、さらに好ましくは炭素数１〜１０のアルコキシ基であり、特に好ましくはメト
キシ基である。
【００１８】
Ｒ2で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ2で表されるアルコキシ基又はアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していても
よく、分岐していてもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられる。Ｒ2で表される
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ‐ブトキシ基等が挙げられる。Ｒ2で表されるアルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
Ｒ2で表されるアルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、又はアルキニルオ
キシ基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、分岐していてもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。
【００１９】
Ｒ2として好ましいものは、水素、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、又は炭素
数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ2として、更に好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル基であり、特に好ましくは、
イソプロピル基である。
【００２１】
Ｒ3で表されるアルキル基又はアルコキシ基は、１又は２以上の置換基を有していても
よく、分岐していてもよい。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基、環状アミン、環状アミド、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられる。Ｒ3で表されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｒ3で表されるア
ルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ‐プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
Ｒ3で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよい。好ま
しい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６の
アルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ3で表されるシクロアルキ
ル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
Ｒ3で表されるシクロアルキルオキシ基は、１又は２以上の置換基を有していてもよい
。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ3で表されるシクロアルキルオキシ基としては、シ
クロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、又はシクロオクチルオキシ基が挙げられる。
Ｒ3で表されるアルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、又はアルキニルオ
キシ基は、置換基として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、アリール基又はヘテロアリール基を有していてもよい。
Ｒ3で表されるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル
基、トリアゾリル基等が挙げられる。
【００２２】
式（２）で表される置換基Ｒ31における置換基Ｒ311及びＲ312で表されるアルキル基は分岐していてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ311及びＲ312で表されるアルキル基は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ311及びＲ312で表されるシクロアルキル基は１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ311
及びＲ312で表されるシクロアルキル基としては、それぞれ独立して、シクロプロピル基
、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ311及びＲ312で表されるアリール基は１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ311及びＲ312で表されるアリール基としては、それぞれ独立して、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
また、Ｒ311及びＲ312は、結合して環構造を形成していてもよい。
【００２３】
式（３）で表される置換基Ｒ32における置換基Ｒ321で表されるアルキル基は分岐して
いてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ321で表されるアルキル基としては、メチル基
、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
置換基Ｒ321で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ321で表さ
れるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ321で表されるアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１
又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ321で表されるア
リール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ321で表されるヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。置換基Ｒ321
で表されるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
【００２４】
式（３）で表される置換基Ｒ32における置換基Ｒ322で表されるアルキル基は分岐して
いてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ322で表されるアルキル基としては、メチル基
、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
置換基Ｒ322で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基等が挙げられる。Ｒ322で表されるシクロアルキル基として
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ322で表されるアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１
又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ322で表されるア
リール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ322で表されるヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。置換基Ｒ322
で表されるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
【００２５】
式（４）で表される置換基Ｒ33における置換基Ｒ331で表されるアルキル基は、分岐し
ていてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ331で表されるアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
置換基Ｒ331で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ331で表さ
れるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ331で表されるアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１
又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ331で表されるア
リール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ331で表されるヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。置換基Ｒ331
で表されるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
【００２６】
式（４）で表される置換基Ｒ33における置換基Ｒ332で表されるアルキル基は、分岐し
ていてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ332で表されるアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
置換基Ｒ332で表されるシクロアルキル基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、
炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ332で表さ
れるシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ332で表されるアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１
又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ332で表されるア
リール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
置換基Ｒ332で表されるヘテロアリール基は、１又は２以上の置換基を有していてもよ
く、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ332で表さ
れるヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等が挙げられる。
【００２７】
式（５）で表される置換基Ｒ34における置換基Ｒ341で表されるアルキル基は、分岐し
ていてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ341で表されるアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
【００２８】
式（６）で表される置換基Ｒ35における置換基Ｒ351で表されるアルキル基は、分岐し
ていてもよく、１又は２以上の置換基を有していてもよく、１又は２以上の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられる。Ｒ351で表されるアルキル基としては、メチル
基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。Ｒ351で表されるアル
ケニル基又はアルキニル基は、置換基としてアリール基又はヘテロアリール基を有していてもよい。
【００２９】
Ｒ3として好ましいものは、シクロヘキシル基、n-ヘキシル基、フェニル基、イソプロ
ポキシ基、又はシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００３０】
Ｒ4で表されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ4で表されるアルキル基は直鎖であって、１又は２以上の置換基を有していてもよい
。好ましい置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。Ｒ4で表
されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基等が挙げられる。
【００３１】
一般式（１）の化合物として好ましくは、Ｒ1は炭素数が１〜１０のアルコキシ基を表
し、Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、フェノキシ基、ピリジルオキシ基、一般式（２）で示されるＲ31、一般式（３）で示されるＲ32、又は、一般式（４）で示されるＲ33を表し、Ｒ4は水素原子を表す。
【００３２】
一般式（１）の化合物としてより好ましく、Ｒ1は炭素数が１〜１０のアルコキシ基を
表し、Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基を表し、Ｒ3は一般式（３）で示されるＲ３２（Ｒ３２１はフェニルなどのアリール基、Ｒ３２２はトリアゾリルなどのヘテロアリール基）、又は、一般式（４）で示されるＲ３３（Ｒ３３１はフェニルなどのアリール基、Ｒ３３２はトリアゾリルなどのヘテロアリール基）を表し、Ｒ4は水素原子を表す。
【００３３】
本発明のキノン誘導体の特に好適な例として、下記に示す化合物が例示できる。
【化７】
0006586692.tif 000008
【００３４】
一般式（１）で表される本発明化合物の中には、光学異性体が存在する化合物が含まれるが、それぞれの光学異性体及びそれらの混合物は全て本発明に含まれる。本発明の組成物としては、ラセミ体及び光学異性体及び２つの光学異性体の任意の混合物のいずれを用いてもよい。
【００３５】
式（１）の化合物の薬学的に許容される塩としては、有機カルボン酸・スルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等）、あるいは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、アンモニウム塩などが挙げられる。なお、式（１）の化合物は水和物であってもよい。
【００３６】
一般式（１）で表される本発明の化合物は、抗トリパノソーマ剤として使用でき、トリパノソーマ症の治療薬及び予防薬またはその開発に向けた創薬のリード化合物やシーズとして好適に用いることができる。
【００３７】
本発明の化合物をトリパノソーマ症の治療及び／又は予防薬として用いる場合、有効成分として１又は２種類以上を含有していてもよく、必要に応じて、従来から用いられているベンズニダゾールなどの抗トリパノソーマ剤を含有することもできる。
【００３８】
本発明において「抗トリパノソーマ活性」とは、トリパノソーマ原虫数を減少させる効果、トリパノソーマ原虫数の増加（増殖）を抑制する効果、トリパノソーマ原虫を不活性化させる効果が含まれる。本発明において「トリパノソーマ原虫を不活性化させる」とは、トリパノソーマ原虫が再生する能力を減少、抑制させることを含み、不活性化させる手段としては例えば殺すことが挙げられる。
【００３９】
本発明においてトリパノソーマ症とは、トリパノソーマ原虫による感染症であればよく、例えば南米シャーガス病が挙げられる。トリパノソーマ症の原因となるトリパノソーマ原虫としては、例えば、Trypanosoma cruziが挙げられる。
【００４０】
式（１）で表される本発明化合物またはその薬学的に許容される塩を含有している医薬組成物は、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている公知の手段に従って、薬理学的に許容される抗体と混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼付剤等の剤形で提供される場合があるが、これらに限られない。
本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を有効成分として含む本発明の医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、直腸投与などの非経口的投与の他、経口投与、経粘膜投与、又は経皮投与により適用可能である。
本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる塩は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより異なり特に制限されないが、例えば、患者（体重６０ｋｇとして）に対して一日につき約０．１〜５ｇ、好ましくは約０．１〜１ｇ、より好ましくは約０．１〜０．５ｇである。
【実施例】
【００４１】
以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
以下、化合物Ａ〜Sの合成方法について記載する。
【００４２】
[実施例１]
５‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ａ）の合成方法
【化８】
0006586692.tif 000009
【００４３】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５
０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（２．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液、０．５ｍＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（３６ｍｇ、収率２４％）を得た。
１‐（シクロヘキシルメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（３０ｍｇ）のアセトニトリル（３．９ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ，１．１５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（シクロヘキシルメチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（２１ｍｇ、収率７８％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．３８（１Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．２１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１‐１．７２（ｍ，５Ｈ），１．４３‐１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２５‐１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９７‐０．８７（ｍ，２Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８８．３２，１８４．４０，１５６．３０，１４５．７７，１３７．６３，１３３．９０，６１．０７，３７．０１，３６．４７，３３．３３，２６．３６，２６．２０，２４．６１，２０．６０
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９２４，１６５３，１６４９，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ19Ｈ28ＮＯ3（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+）計算値：３１８．２０６４，測定値３１８．２０
６７
【００４４】
[実施例２]
５‐ヘプチル‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｂ）の合成方法
【化９】
0006586692.tif 000010
【００４５】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、ヘキシルマグネシウムブロミド（２．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液、０．５ｍＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１‐ヘプチル‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（２４ｍｇ、収率１６％）を得た。
１‐ヘプチル‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（３０ｍｇ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ，０．７８ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。
ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐ヘプチル‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（１４ｍｇ、収率７６％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１‐１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７‐１．２２（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８８．４０，１８４．３１，１５６．３１，１４７．３６，１３７．６６，１３２．７８，６１．０５，３１．７８，２９．３７，２９．０８，２８．５４，２７．８３，２４．６０，２２．７０，２０．５９，１４．１５
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９３０，１６５３，１２７１
ＨＲＭＳ
Ｃ19Ｈ30ＮＯ3（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+）計算値：３２０．２２２０，測定値３２０．２２
２９
【００４６】
[実施例３]
５‐ベンジル‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｃ）の合成方法
【化１０】
0006586692.tif 000011
【００４７】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、フェニルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより１‐ベンジル‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１２ｍｇ、収率８％）を得た。
１‐ベンジル‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１１ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ，０．４４ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐ベンジル‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（７ｍｇ、収率７４％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
７．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７‐７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８８．２０，１８３．９９，１５６．２３，１４６．３８，１３７．８２，１３６．６
９，１３３．８０，１２９．４４，１２８．９１，１２７．０３，６１．０９，３４．８１，２４．６３，２０．５６
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９６３，１６５３，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ19Ｈ22ＮＯ3（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+）計算値：３１２．１５９４，測定値３１２．１５
９７
【００４８】
[実施例４]
５‐（（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｄ）の合成方法
【化１１】
0006586692.tif 000012
【００４９】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（６１ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉヘキサン溶液（１．６Ｍ，０．３７５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。シクロヘキサノン（６２μＬ）を加え、−７８℃から徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサン‐１‐オール（２５ｍｇ，収率３９％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサン‐１‐オール（４０ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ，１．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（２５ｍｇ、収率６８％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．５０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），１．６２‐１．２１（ｍ，１１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．９２，１８５．３３，１５６．３７，１４３．０７，１３７．９７，１３６．００，７１．５０，６１．０６，３７．９５，２５．６４，２４．６７，２２．２２，２０．５７
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
３４６２，２９３４，１６５１，１３８５，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ19Ｈ28ＮＯ4（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+）計算値：３３４．２０１３，測定値３３４．２０
１７
【００５０】
[実施例５]
５‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロ
ヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｅ）の合成方法
【化１２】
0006586692.tif 000013
【００５１】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１００ｍｇ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、０．３３０ｍＬ）を加えて５時間撹拌した。アセトン（５０μＬ）を加え、−２０℃から徐々に室温に戻しながら３時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐２‐メチルプロパン‐２‐オール（４４ｍｇ，収率４７％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐２‐メチルプロパン‐２‐オール（３６ｍｇ）のアセトニトリル（５．１ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（２６ｍｇ、収率８１％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．９２，１８５．２６，１５６．３６，１４３．３３，１３８．０９，１３６．０４，７０．７４，６１．０７，４１．７９，２９．７４，２４．６９，２０．５７
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
３４６２，２９６９，１６５３，１２７４
ＨＲＭＳ
Ｃ16Ｈ24ＮＯ4（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+）計算値：２９４．１７００，測定値２９４．１７
０１
【００５２】
[実施例６]
５‐（イソプロポキシメチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｆ）の合成方法
【化１３】
0006586692.tif 000014
【００５３】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）と２‐プロパノール（１１５μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナ
トリウム（６０％、６０ｍｇ）とジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（イソプロポキシメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１０９ｍｇ，収率７８％）を得た。
１‐（イソプロポキシメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（６１ｍｇ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．６ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間半撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（イソプロポキシメチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（３８ｍｇ、収率７０％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．６８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８８．１２，１８３．８３，１５６．０６，１４４．１８，１３８．０６，１３２．１２，７２．５６，６３．２１，６１．０７，２４．６６，２２．０８，２０．５７
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９７２，１６５３，１２６７
ＨＲＭＳ
Ｃ16Ｈ24ＮＯ4（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+）計算値：２９４．１７００，測定値２９４．１６
９８
【００５４】
[実施例７]
Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物Ｇ）の合成方法
【化１４】
0006586692.tif 000015
【００５５】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）にアンモニア・エタノール溶液（２．０Ｍ、２．５ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加えて氷冷したところに、ピリジン（１２０μＬ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（１３５μＬ）を加えて室温で撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキシアミド（３５ｍｇ，収率２０％）を得た。
Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキシアミド（２０ｍｇ）のアセトニトリル（２．９ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、０．７１ｍＬ）を加え、そのままの温度で２時間半撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１４ｍｇ、収率７４％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．４３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６‐１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１‐１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７０‐１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４８‐１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２‐１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．７８，１８４．１７，１７６．３４，１５６．１０，１４２．３２，１３８．３７，１３２．６１，６１．１０，４５．４５，３７．５７，２９．７６，２５．７４，２４．７１，２０．５３
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
３２９３，２９３２，１６５３，１６４７，１６３５，１２６９
ＨＲＭＳ
Ｃ18Ｈ25ＮＮａＯ4（Ｍ＋Ｎａ+）計算値：３４２．１６７６，測定値３２０．１６７５
【００５６】
[実施例８]
Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（化合物Ｈ）の合成方法
【化１５】
0006586692.tif 000016
【００５７】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）にメチルアミン・メタノール溶液（４０％、１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加えて氷冷したところに、ピリジン（１２０μＬ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（１３５μＬ）を加えて室温で撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（７０ｍｇ，収率３９％）を得た。
Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（３６ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、１．２４ｍＬ）を加え、そのままの温度で２時間半撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ‐メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（２２ｍｇ、収率６７％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．１８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．５９‐２．５０（ｍ，１Ｈ），１．８６‐１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５８‐１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２‐１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．７４，１８４．００，１７６．６８，１５６．２７，１４１．５０，１３８．０７，１３１．５２，６１．０７，４５．９８，４０．８２，３６．１９，２９．２８，２５．８４，２４．６７，２０．５２
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９３２，１６５３，１６４７，１６３５，１２６７
ＨＲＭＳ
Ｃ19Ｈ28ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）計算値：３３４．２０１３，測定値３３４．２０１１
【００５８】
[実施例９]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｉ）の合成方法
【化１６】
0006586692.tif 000017
【００５９】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）とピロリジノン（１１５μＬ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却したところに、水素化ナトリウム（６０％、６０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、ジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加えて、さらに５時間半撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）ピロリジン‐２‐オン（１１３ｍｇ，収率７５％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）ピロリジン‐２‐オン（４９ｍｇ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）溶液に、４℃にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．０ｍＬ）を加え、そのままの温度で２時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（３７ｍｇ、収率８４％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．３０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１１‐２．０４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．５８，１８３．７１，１７５．７２，１５６．２２，１４０．７４，１３８．２２，１３２．２２，６１．１０，４７．８５，４０．７１，３０．４８，２４．６９，２０．４９，１８．１０
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
２９５１，１６９７，１６５５，１６３０，１６０３，１２６９
ＨＲＭＳ
Ｃ15Ｈ19ＮＮａＯ4（Ｍ＋Ｎａ+）計算値：３００．１２０６，測定値３００．１２０６
【００６０】
[実施例１０]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（４‐ニトロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｊ）の合成方法
【化１７】
0006586692.tif 000018
【００６１】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）と４‐ニトロイミダゾール（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷冷したところに、水素化ナトリウム（６０％、６０ｍｇ）とジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加えて、室温で７時間半撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐４‐ニトロ‐１Ｈ‐イミダゾール（１１９ｍｇ，収率７２％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐４‐ニトロ‐１Ｈ‐イミダゾール（７０ｍｇ）のアセトニトリル（８．４ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（４‐ニトロ‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（４８ｍｇ、収率７５％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８６．５６，１８２．５０，１５５．９３，１３９．１５，１３９．０２，１３６．６７，１３４．７０，１１９．６３，６１．３５，４５．８４，２４．９０，２０．３９
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
３１４２，３１０７，２９６０，１６５４，１６３１，１６０６，１２８４
ＨＲＭＳ
Ｃ14Ｈ15Ｎ3ＮａＯ5（Ｍ＋Ｎａ+）計算値：３２８．０９０４，測定値３２８．０９０３
【００６２】
[実施例１１]
５‐（（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｋ）の合成方法
【化１８】
0006586692.tif 000019
【００６３】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）とトリアゾール（１０４ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷冷したところに、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）とジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加えて、室温で２時間撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール（９８ｍｇ，収率６８％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール（５０ｍｇ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．０５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間半撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（３５ｍｇ、収率７９％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８６．９７，１８２．７８，１５５．８９，１５２．６９，１４４．３７，１３９．４９，１３８．７８，１３４．４６，６１．２０，４６．８７，２４．８０，２０．４３
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９６３，１６５３，１６４７，１６３６，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ3（Ｍ＋Ｈ+）計算値：２６２．１１８６，測定値２６２．１１９０
【００６４】
[実施例１２]
５‐［（１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（１Ｈ‐１，２，４−トリアゾール‐１‐イル）エトキシ）メチル］‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｌ）の合成方法
【化１９】
0006586692.tif 000020
【００６５】
１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）エタン‐１‐オールのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷冷したところに水素化ナトリウム
（６０％、３０ｍｇ）を加え、氷冷下で３０分撹拌した後、１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液とジメチルホルムアミド（１００μＬ）を加えて、氷冷下で１時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐［２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）オキシ）エチル］‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール（２２４ｍｇ，収率９８％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３９‐７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９０‐６．７９（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１６４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１６１．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝４１．８Ｈｚ），１５９．７２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），１５４．６７，１５１．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１４５．４０，１４４．２１，１３０．９０，１２９．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１２７．５５，１２１．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１１１．９２（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），１０７．１０，１０４．２６（ｔ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ），７３．３２，６６．６１，６０．７７，６０．７４，５５．７５，５４．４１，２５．２２，２１．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９６０，１５０２，１３８４，１２６３
ＨＲＭＳ
Ｃ23Ｈ27Ｆ2Ｎ3ＮａＯ4（Ｍ＋Ｎａ+）計算値：４７０．１８６２，測定値：４７０．１８６６
【００６６】
１‐［２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）オキシ）エチル］‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール（１００ｍｇ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．４ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間半撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐［（１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（１Ｈ‐１，２，４−トリアゾール‐１‐イル）エトキシ）メチル］‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（９４ｍｇ、収率１００％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９１‐６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．５７，１８３．０８，１６３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１６０．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝２４９Ｈｚ）１５５．９２，１５２．１９，１４４．２０，１４１．９１，１３８．２３，１３２．３３，１２８．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１２０．１６（ｄｄ，３．６Ｈｚ，１４．４Ｈ
ｚ），１１２．３２（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），１０４．６６（ｔ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ），７４．４５，６４．７３，６１．０９，５４．０９，２４．７０，２０．５１
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
２９４３，１６５５，１６０４，１５０８，１２７５
ＨＲＭＳ
Ｃ21Ｈ21Ｆ2Ｎ3ＮａＯ4（Ｍ＋Ｎａ+）計算値：４４０．１３９２，測定値：４４０．１３８７
【００６７】
[実施例１３]
５‐［２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロピル］‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｍ）の合成方法
【化２０】
0006586692.tif 000021
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１．０ｇ）のジエチルエーテル（１６ｍＬ）溶液を−２０℃に冷却したところに、イソプロピルマグネシウムクロリドジエチルエーテル溶液（２．０Ｍ、３．３ｍＬ）を加え、−１０℃で終夜撹拌した。１‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）エタン‐１‐オンのＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液を加え、−１０℃から徐々に室温に戻しつつ終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オール（６３８ｍｇ，収率４３％，純度８２％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３６‐７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８０‐６．６４（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１６２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝２４７．４Ｈｚ），１５８．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，Ｊ＝２４４．４Ｈｚ），１５４．７４，１５１．５４，１５１．０８，１４４．８８，１３０．７７，１３０．１０，１３０．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１２６．０４，１２５．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１１１．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），１０９．６７，１０３．８０（ｔ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ），６０．９６，６０．５５，５５．７２，３９．５８，２５．１７，２１．１１，２１．１４
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
３３９３，２９５８，１４９９，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ23Ｈ27Ｆ2Ｎ3ＮａＯ4（Ｍ＋Ｎａ+）計算値：４７０．１８６２，測定値：４７０．１８６３
【００６８】
２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロパン‐２‐オール（７２ｍｇ、純度８５％）のアセトニトリル（５．５ｍＬ）溶液を氷冷したところに、硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより５‐［２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２‐ヒドロキシ‐３‐（１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐１‐イル）プロピル］‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（４８ｍｇ，収率８４％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２‐７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８０‐６．７２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１６‐３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．３６，１８５．１６，１６２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝２４８．６Ｈｚ），１５８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝２４５．０Ｈｚ），１５６．０８，１５１．８０，１４４．５３，１４１．００，１３８．４３，１３７．１１，１２９．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１２４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１１１．７３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），１０４．３６（ｔ，Ｊ＝２６．３Ｈｚ），７４．９７，６１．００，５７．３６，３７．４８，２４．６７，２０．５０，２０．４４
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
３３９９，２９６３，１６５１，１６１６，１５９９，１５００，１２７３
ＨＲＭＳ
Ｃ21Ｈ21Ｆ2Ｎ3ＮａＯ4（Ｍ＋Ｎａ+）計算値：４４０．１３９２，測定値：４４０．１３９９
【００６９】
[実施例１４]
５‐（（シクロヘキシルオキシ）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｎ）の合成方法
【化２１】
0006586692.tif 000022
【００７０】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（２００ｍｇ）とシクロヘキサノール（２１０μＬ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６０％、５３ｍｇ）を加えて氷冷下で３０分撹拌し、室温で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（（シクロヘキシルオキシ）メチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１８５ｍｇ，収率８７％）を得た。
１‐（（シクロヘキシルオキシ）メチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメト
キシベンゼン（１００ｍｇ）のアセトニトリル（１２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、３．１ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより５‐（（シクロヘキシルオキシ）メチル）‐２‐イソプロピル‐３‐メトキシシクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（７１ｍｇ、収率７８％）を得た。1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３８‐３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９３‐１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７７‐１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５５‐１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１‐１．２２（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８８．１６，１８３．８５，１５６．０７，１４４．３６，１３８．０４，１３２．０８，７８．２１，６２．９５，６１．０７，３２．１１，２５．７９，２４．６６，２３．９１，２０．５８
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９３４，１６５３，１２６５
ＨＲＭＳ
Ｃ19Ｈ28Ｆ2ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）計算値：３３４．２０１３，測定値：３３４．２０１９
【００７１】
[実施例１５]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（フェノキシメチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｏ）の合成方法
【化２２】
0006586692.tif 000023
【００７２】
フェノール（４７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷冷したところに、水素化ナトリウムを加えた後、１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加え、室温にて５時間撹拌し、フェノール（４７ｍｇ）と水素化ナトリウム（１９ｍｇ）を加えて、さらに室温で撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐１，３，４‐トリメトキシ‐５‐（フェノキシメチル）ベンゼン（３６ｍｇ，収率３４％）を得た。
２‐イソプロピル‐１，３，４‐トリメトキシ‐５‐（フェノキシメチル）ベンゼン（３４ｍｇ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、１．２ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（フェノキシメチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（２３ｍｇ、収率７５％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
７．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９
（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．７３，１８３．４８，１５７．９０，１５６．０２，１４１．８８，１３８．３２，１３２．５５，１２９．７６，１２１．７６，１１４．７４，６３．０５，６１．１７，２４．７４，２０．５７
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
２９６３，１６５１，１６３５，１５９９，１５００，１４４８，１２５８
ＨＲＭＳ
Ｃ19Ｈ22ＮＯ4（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ+）計算値：３２８．１５４６，測定値：３２８．１
５４３
【００７３】
[実施例１６]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｐ）の合成方法
【化２３】
0006586692.tif 000024
【００７４】
１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（２００ｍｇ）と３‐ピリジノール（１８８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６０％、５３ｍｇ）を加えて氷冷下で３０分撹拌し、室温で１時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより３‐（（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２１ｍｇ，収率１０％）を得た。
３‐（（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２１ｍｇ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、０．６６ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（ピリジン‐３‐イルオキシ）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（１６ｍｇ、収率８４％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．４９，１８３．２３，１５６．００，１５４．１５，１４３．２２，１４０．９９，１３８．４９，１３８．０９，１３２．７３，１２４．０８，１２１．５１，６３．４４，６１．２１，２４．７８，２０．５４
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
２９６４，１６５１，１６３３，１６０３，１５７７，１２６９
ＨＲＭＳ
Ｃ16Ｈ18ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）計算値：２８８．１２３０，測定値：２８８．１２３６
【００７５】
[実施例１７]
Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド（化合物Ｑ）の合成方法
【化２４】
0006586692.tif 000025
【００７６】
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシフェニル）‐Ｎ‐メチルメタンアミン（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１１０μＬ）を加えて氷冷したところに、ベンゾイルクロリド（１１０μＬ）を加えて室温で撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド（８３ｍｇ，収率６２％）を得た。
Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド（７４ｍｇ）のアセトニトリル（８．５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．３ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ‐メチルベンズアミド（２２ｍｇ、収率６７％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
７．４８‐７．３２（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．６８，１８３．９５，１７１．９９，１５６．３０，１４０．８４，１３８．２５，１３５．３７，１３１．９２，１３０．１９，１２８．６４，１２７．２２，６１．１４，４５．８３，３８．５２，２４．７４，２０．５４
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９６０，１６５３，１６４７，１６３５，１２６７
ＨＲＭＳ
Ｃ19Ｈ21ＮＮａＯ4（Ｍ＋Ｎａ+）計算値：３５０．１３６３，測定値：３５０．１３６１
【００７７】
[実施例１８]
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（化合物Ｒ）の合成方法
【化２５】
0006586692.tif 000026
【００７８】
シクロヘキサンアミン（１７０μＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷冷したところに、１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えて室温で５時間撹拌した。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗生成物（１６６ｍｇ）のうち１３５ｍｇをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、氷冷したところに、トリエチルアミン（１１５μＬ）とシクロヘキサンカルボニルクロリド（８４μＬ）を加えて室温で３０分撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１５１ｍｇ，収率８７％）を得た。
Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）シクロヘキサンカルボキシアミド（１２０ｍｇ）のアセトニトリル（１１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、３．０ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによりＮ‐シクロヘキシル‐Ｎ‐（（４‐イソプロピル‐５‐メトキシ‐３，６‐ジオキソシクロヘキサ‐１，４‐ジエン‐１‐イル）メチル）シクロヘキサンカルボキシアミド（６９ｍｇ、収率６２％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
６．０９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６‐２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５‐１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．４１‐１．００（ｍ，１０Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．８７，１８３．９５，１７６．２７，１５６．１４，１４３．２２，１３７．７９，１３１．４０，６１．０３，５６．９６，４１．１０，３９．２６，３１．９４，２９．９１，２５．８９，２５．８４，２５．７２，２５．１５，２４．６３，２０．５３ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ-1）
２９３２，１６５３，１６４７，１６３５，１２６９
ＨＲＭＳ
Ｃ24Ｈ36ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）計算値：４０２．２６３９，測定値：４０２．２６３５
【００７９】
[実施例１９]
２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（２‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（化合物Ｓ）の合成方法
【化２６】
0006586692.tif 000027
【００８０】
キノロン（７４ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を氷冷したところに、水素化ナトリウム（１９ｍｇ）を加えた後、１‐（ブロモメチル）‐４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンゼン（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、室温で終夜撹拌した。ジメチルホルムアミド（２００μＬ）を加え、室温にて５時間撹拌し、キノロン（７４ｍ
ｇ）と水素化ナトリウム（１９ｍｇ）を加えて、さらに室温で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（８３ｍｇ，収率６８％）を得た。
１‐（４‐イソプロピル‐２，３，５‐トリメトキシベンジル）‐３，４‐ジヒドロキノリン‐２（１Ｈ）‐オン（３４ｍｇ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）溶液に、氷冷下にて硝酸二アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）水溶液（０．２Ｍ、２．５ｍＬ）を加え、そのままの温度で１時間撹拌した。食塩水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２‐イソプロピル‐３‐メトキシ‐５‐（（２‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキノリン‐１（２Ｈ）‐イル）メチル）シクロヘキサ‐２，５‐ジエン‐１，４‐ジオン（４５ｍｇ、収率５８％）を得た。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）
７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
13Ｃ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１２５ＭＨｚ）
１８７．３６，１８３．６８，１７０．４０，１５６．２４，１４０．８１，１３９．０３，１３８．１６，１３１．５８，１２８．３１，１２７．８３，１２６．２２，１２３．５９，１１４．７１，６１．１６，４０．９２，３１．７２，２５．４８，２４．６９，２０．５６，２０．４９
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）
２９６１，１６７４，１６５４，１６２９，１６００，１２７１
ＨＲＭＳ
Ｃ20Ｈ22ＮＯ4（Ｍ＋Ｈ+）計算値：３４０．１５４３，測定値：３４０．１５４７
【００８１】
[試験１]
in vitro培養系における血流型T. cruziに対する抗トリパノソーマ活性
ヒト由来培養細胞HT1080に、T. cruziを感染させ、培養上清中の血流型虫体（トリポマスティゴート）を集めた。血流型虫体（５×１０6細胞）に各濃度のキノン誘導体、コマ
ロビキノン、又は既存薬であるベンズニダゾール（ＢＺＬ）を添加し、２４時間３７℃で培養した。顕微鏡下で血流型虫体数を数え、IC50値を算出した。結果を図２および表１に示す。結果として、化合物Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒはベンズニダゾールと同等、もしくはそれ以上の抗トリパノソーマ活性を示した。
【００８２】
【表１】
0006586692.tif 000028
【００８３】
[試験２]
ヒト由来線維肉腫細胞HT1080（ホスト細胞）のin vitro培養系におけるT. cruziの感染と増殖に関する各種キノン誘導体の効果
下記方法により、T. cruziとホスト細胞をキノン誘導体又はベンズニダゾール存在下で3日間in vitroで培養し、ホスト細胞へのT. cruziの感染と増殖（原虫の数/ホスト細胞）を調べた。
【００８４】
HT1080細胞(1x104cells)
↓
円形カバーグラスを入れた24穴プレートに播く
↓
37℃、5% CO2存在下で一晩培養する
↓
T. cruzi (1x106 cells) を感染させる
↓
キノン誘導体又はベンズニダゾール（0.1, １, 10 μM）を添加する
↓
3日間培養する
↓
Diff-Quik (Sysmex社)で染色後、カバーガラスを取出し封入する
↓
光学顕微鏡下で感染率およびホスト細胞1個当たりの原虫数を測定する
【００８５】
その結果を表２に示す。化合物L、Mはベンズニダゾール以上の抗トリパノソーマ活性を示した。
【００８６】
【表２】
0006586692.tif 000029
【００８７】
[試験３]
培養細胞Swiss3T3を用いた細胞毒性試験
下記方法により、ヒト培養細胞Swiss3T3に対する毒性試験を行った。
培養細胞Swiss3T3（１×１０4cells/ well）
↓
37℃、5%CO2、１日間培養
↓
化合物Ｅ、Ｆ、Ｌ、Ｍ、コマロビキノン又はベンズニダゾールを添加
↓
24時間後にCytoTox-ONE（Promega社）を用いてLDH（乳酸デヒドロゲナーゼ）を測定
↓
LD50(μM)を算出
【００８８】
その結果、表３に示すように、これら化合物Ｅ、Ｆ、Ｌ、ＭはいずれもLD50値が100μM以上であり、毒性が認められなかった。
【００８９】
【表３】
0006586692.tif 000030
【００９０】
[試験４]
マウスモデルを用いたin vivoにおける本発明化合物の抗トリパノソーマ活性
さらに、トリパノソーマ感染マウスを用いたin vivoの試験を行った。C57BL/6（5-6週
齢、メス）４匹を1群とし、血流型虫体のT. cruzi（1×104細胞）を腹腔内に感染させ、
同時に化合物Ｌ、Ｍ及びベンズニダゾール（20mg/kg）を腹腔内に投与した。感染後、10
、12、14日目にマウス尾より採血し、血液中の原虫数を数えた。結果を図３に示す。
【００９１】
図３に示す通り、化合物Ｌ及びＭはベンズニダゾールと同等又はそれ以上の抗トリパノソーマ活性を示すことが確認された。
【００９２】
既存薬ベンズニダゾールは、活性酸素種を放出することにより殺トリパノソーマ作用を示すことが報告されている。そこで、新規キノン誘導体Ｍの活性酸素種産生能を調べた。
【００９３】
［試験５］
T. cruzi血流型虫体における本発明化合物の活性酸素種産生
T. cruzi血流型虫体（2 x 106 cells）に活性酸素検出試薬（DCFH-DA）を添加し、１時間インキュベートした。化合物Ｍ、コマロビキノン、ベンズニダゾールを加え、37℃で1
時間インキュベートし、活性酸素種産生を蛍光強度として測定した。結果を図４に示す。
図４に示すとおり、化合物Ｍは血流型虫体において活性酸素種を産生することが明らかとなった。
【００９４】
宿主細胞におけるミトコンドリア膜電位変化について
新規キノン誘導体は、ミトコンドリア電子伝達系ではたらくユビキノンと共通した化学構造をもつ。そこで、化合物Ｍによるミトコンドリア膜電位変化を調べた。
【００９５】
［試験６］
ヒト培養細胞HT1080細胞 (2 x 105 cells/ml)を、カバーグラス付シャーレにまき、37
℃で24時間培養した。ミトコンドリア膜電子測定試薬（JC-1：Cayman Chemical）を加え
、室温で30分間インキュベートした。50μMの化合物Ｍ、コマロビキノン、ベンズニダゾ
ールを加え、37℃で1時間インキュベートし、蛍光顕微鏡画像を取り込んだ。細胞の蛍光
強度から、画像解析によりミトコンドリア膜電位変化を調べた。結果を図５に示す。
図５に示すとおり、ベンズニダゾール添加ではミトコンドリアの膜電位は変化しなかった。一方、コマロビキノンおよび化合物Ｍでは、ミトコンドリアの膜電位が減少するという結果が得られた。以上の結果から、化合物Ｍは既存薬ベンズニダゾールとは異なる作用機構があると推察された。
【００９６】
［試験７］
血流型虫体（５×１０６細胞）に各濃度のベンズニダゾール、化合物Ｍ、ベンズニダゾールと化合物Ｍを添加し、２４時間３７℃で培養した。顕微鏡下で血流型虫体数を測定した。その結果を図６に示す。
図６に示すとおり、ベンズニダゾール単独投与に比べ、化合物Ｍを併用した場合の方が強い抗トリパノソーマ作用が認められた。この結果は、化合物Ｍとベンズニダゾールを併用することで効果が増加することを示しており、併用によりベンズニダゾールの投与量を減らすことができ、副作用を軽減できる可能性を示している。
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明は医療等の分野で有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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