(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から成る群より選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
４‐｛５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛５‐［３‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
５‐［３‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
４‐｛５‐［３‐（２‐フルオロ‐４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛５‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン；
２‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）‐５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン；
４‐｛５‐［３‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛４‐メチル‐５‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン；
４‐｛５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝チオモルホリン；
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン；
５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン；
２‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）‐５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン；
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐［２‐（モルホリン‐４‐イル）エチル］ピリジン‐２‐アミン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐［２‐（モルホリン‐４‐イル）エチル］ピリジン‐２‐アミン；
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン；
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（プロパン‐２‐イル）ピリジン‐２‐アミン
５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
５‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
４‐｛４‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝モルホリン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
４‐｛４‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝モルホリン；
２‐メチル‐５‐｛２‐［４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝ピリジン；
５‐｛２‐［２‐フルオロ‐４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチルピリジン；
４‐｛３‐フルオロ‐４‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝モルホリン；
５‐｛２‐［３‐フルオロ‐４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチルピリジン；
Ｎ‐｛４‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝オキサン‐４‐アミン；
５‐メチル‐２‐｛２‐［４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝ピリジン；
５‐｛２‐［４‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチルピリジン；
２‐クロロ‐５‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン
２‐クロロ‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、１種または複数種の医薬的に許容可能な担体および／または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項３】
炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療、または腫瘍増殖の阻害のための請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記炎症、または炎症性疾患、または免疫異常もしくは自己免疫異常が、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う症状（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む）、線維性疾患（特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性の症状（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）および／またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（脳卒中および虚血再灌流障害を含む）、または心筋梗塞および／またはその合併症、またはてんかんである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
関節リウマチ、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、または血管性認知症から選択される疾患の治療のための、請求項２〜４のうちいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を有効成分として含む、炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療、または腫瘍増殖の阻害のための剤。
【請求項７】
前記炎症、または炎症性疾患、または免疫異常もしくは自己免疫異常が、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う症状（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む）、線維性疾患（特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性の症状（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）および／またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（脳卒中および虚血再灌流障害を含む）、または心筋梗塞および／またはその合併症、またはてんかんである、請求項６に記載の剤。
【請求項８】
関節リウマチ、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、または血管性認知症から選択される疾患の治療のための、請求項６又は請求項７に記載の剤。
【請求項９】
炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療、または腫瘍増殖の阻害のための組成物の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１０】
前記炎症、または炎症性疾患、または免疫異常もしくは自己免疫異常が、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う症状（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む）、線維性疾患（特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性の症状（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）および／またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（脳卒中および虚血再灌流障害を含む）、または心筋梗塞および／またはその合併症、またはてんかんである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、関節リウマチ、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、または血管性認知症から選択される疾患の治療に用いられる、請求項９又は請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患、免疫異常、および腫瘍増殖の阻害など、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である症状の治療または予防におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）活性は、血管接着タンパク質‐１（ＶＡＰ‐１）、すなわち、銅含有アミンオキシダーゼファミリー酵素（ＥＣ．１．４．３．６）に属する銅含有アミンオキシダーゼ３（ＡＯＣ３）が発現する酵素活性である。したがって、ＳＳＡＯ酵素の阻害剤は、ＶＡＰ‐１タンパク質の生物学的機能も調節し得る。この酵素ファミリーのメンバーは、セミカルバジドによる阻害に感受性を有しており、以下の反応：
Ｒ−ＣＨ２−ＮＨ２＋Ｏ２→Ｒ−ＣＨＯ＋Ｈ２Ｏ２＋ＮＨ３
に従う一級アミンのアルデヒド、過酸化水素、およびアンモニアへの酸化的脱アミノ化において銅（ＩＩ）イオンおよびタンパク質誘導トパキノン（ＴＰＱ）補酵素を用いる。
【０００３】
ヒトＳＳＡＯの公知の基質としては、内在性メチルアミンおよびアミノアセトン、ならびにベンジルアミンなどのいくつかの生体異物アミンが挙げられる［Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315］。他の銅含有アミンオキシダーゼと同様に、ＤＮＡ配列解析および構造決定から、組織結合型ヒトＳＳＡＯは、単一のＮ末端膜貫通ドメインによって細胞膜に固定された２つの９０〜１００ｋＤａサブユニットから成るホモ二量体糖タンパク質であることが示唆されている［Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11), 1550-1562］。
【０００４】
ＳＳＡＯ活性は、血管平滑筋組織および非血管平滑筋組織、内皮、ならびに脂肪組織を含む様々な組織において見出されている［Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216］。加えて、ＳＳＡＯタンパク質は血漿中にも見られ、この可溶型は、組織結合型に類似の特性を有しているようである［Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557］。ヒトおよびげっ歯類の循環型ＳＳＡＯは組織結合形由来であり［Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57］、一方で他の哺乳動物では、血漿／血清ＳＳＡＯはＡＯＣ４と呼ばれる別個の遺伝子によってもコードされる［Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762］ことが最近になって示されている。
【０００５】
この豊富にある酵素の正確な生理学的役割はまだ完全には特定されていないが、ＳＳＡＯおよびその反応産物が、細胞のシグナル伝達および細胞制御においていくつかの機能を有し得るようである。例えば、ＳＳＡＯはＧＬＵＴ４媒介グルコース取り込み［Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572］および脂肪細胞分化［Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342］の両方において役割を果たすことが最近の発見によって示唆されている。加えて、ＳＳＡＯは、炎症過程に関与し、その過程で白血球に対する接着タンパク質として作用し［Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251］、結合組織マトリックスの発生および維持においても役割を果たす可能性もある［Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928］。また、ＳＳＡＯと血管新生との間の関係が最近になって明らかになり［Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］、この関係に基づいてＳＳＡＯの阻害剤が血管新生抑制効果を有することが期待される。
【０００６】
ヒトにおけるいくつかの研究から、血漿中のＳＳＡＯ活性が、うっ血性心不全、真性糖尿病、アルツハイマー病、および炎症などの症状で上昇することが示されている［Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187］。酵素活性のこれらの変化の根底にある機序は明らかではない。内在性アミンオキシダーゼによって生成される反応性アルデヒドおよび過酸化水素が、循環器疾患、糖尿病合併症、およびアルツハイマー病の進行に寄与することが示唆されている［Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204］。さらに、ＳＳＡＯの酵素活性は、血管内皮上でＳＳＡＯが強く発現することが示されている炎症部位における白血球血管外遊出過程に関与する［Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251］。以上から、ＳＳＡＯの阻害は、糖尿病合併症の予防および炎症性疾患において治療上の価値を有することが示唆されている［Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562］。
【０００７】
国際公開第２００７１４６１８８号には、ＳＳＡＯ活性の妨害により、白血球の動員が阻害され、炎症応答が低減され、発作、例えばてんかんの発作の予防および治療に有益であると期待されることが教示されている。
【０００８】
O'Rourke et al（J Neural Transm. 2007;114(6):845-9）は、脳卒中のラットモデルにおけるＳＳＡＯ阻害の有効性が以前に示されていたため、神経疾患におけるＳＳＡＯ阻害剤の可能性について検証している。ヒト多発性硬化症と多くの特徴を共有するマウスモデルである再発改善型の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対してＳＳＡＯ阻害剤が試験されている。このデータから、このモデルにおける、したがって、ヒト多発性硬化症の治療における小分子抗ＳＳＡＯ療法の潜在的な臨床的有益性が実証されている。
【０００９】
ＳＳＡＯノックアウト動物は、表現型については明らかに正常であるが、様々な炎症刺激に応答して引き起こされる炎症反応の減少を示す［Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115］。加えて、ヒト疾患（例えば、カラゲニン誘発足炎症、オキサゾロン誘発大腸炎、多糖誘発肺炎症、コラーゲン誘発関節炎、エンドトキシン誘発ぶどう膜炎）の複数の動物モデルにおける抗体および／または小分子の使用によるＳＳＡＯの野生型動物での機能の拮抗が、白血球浸潤の減少、疾患表現型の重症度の低下、ならびに炎症性サイトカインおよびケモカインのレベルの低下といった点で保護的であることが示されている［Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］。この抗炎性症保護は、１つの特定の疾患または疾患モデルに限定されるのではなく、むしろ独立した原因機構を有する広範囲の炎症モデルの全てに対して与えられるようである。このことから、ＳＳＡＯは炎症反応の調節にとって重要な節点であり得ることが示唆され、したがって、ＳＳＡＯ阻害剤が広範囲のヒト疾患における有効な抗炎症薬になる可能性がある。ＶＡＰ‐１は、肝臓および肺の線維性疾患を含む線維性疾患の進行および維持にも関係があるとされている。Weston and Adams（J Neural Transm. 2011, 118(7), 1055-64）によって、ＶＡＰ‐１が肝線維症に関係があるとする実験データが要約されており、Weston et al（EASL Poster 2010）によって、ＶＡＰ‐１の妨害により四塩化炭素誘発線維症の回復が加速されることが報告された。加えて、ＶＡＰ‐１は、肺の炎症に関係があるとされており（例えば、Singh et al., 2003, Virchows Arch 442:491-495）、ＶＡＰ‐１阻害剤が肺の炎症を軽減し、したがって、嚢胞性線維症の線維化促進性の局面および炎症促進性の局面の両方を治療することによる、嚢胞性線維症の治療に有益であることが示唆されている。
【００１０】
ＳＳＡＯ（ＶＡＰ‐１）は、胃癌において上方制御され、且つヒト黒色腫、肝細胞癌、および頭頸部癌の腫瘍血管系で同定されている（Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre´nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40）。酵素的に不活性なＶＡＰ‐１を有するマウスでは、黒色腫の増殖がよりゆっくりであり、腫瘍血管の数および径が減少したことが、ある報告（Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J Immunol. 184, 3164-3173）によって示されている。これら腫瘍の増殖の低下は、骨髄系免疫抑制細胞の浸潤の低下（６０〜７０％の減少）にも反映されていた。期待の持てることには、ＶＡＰ‐１の欠乏は、正常組織では血管形成またはリンパ形成に対しては全く影響を与えなかった。
【００１１】
様々な構造クラスの小分子が、ＳＳＡＯ阻害剤としてこれまでに、例えば、国際公開第０２／３８１５３号（テトラヒドロイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン誘導体）、国際公開第０３／００６００３号（２‐インダニルヒドラジン誘導体）、国際公開第２００５／０１４５３０号（アリルヒドラジンおよびヒドロキシルアミン（アミノオキシ）化合物）、および国際公開第２００７／１２０５２８号（アリルアミノ化合物）に開示されている。その他のＳＳＡＯ阻害剤は、国際公開第２０１３／０３７４１１号および国際公開第２０１３／０３８１８９号に開示されている。
【００１２】
特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６６１５３（国際公開第２０１３／０７８２５４号として公開）には、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼの阻害剤として有用であると思われる化合物が開示されている。これらの化合物は、請求される化合物と構造的に関連しており、フェニル‐シクロブタンアミン置換基によって置換された二環式ヘテロアリール環系を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本明細書において記載される発明は、広範囲のヒト炎症性疾患および免疫異常における予防薬または治療薬としての使用に適切なものにする生物学的特徴、薬理学的、および薬物動態学的特徴を有する新しい種類のＳＳＡＯ阻害剤に関する。この治療能力は、ＳＳＡＯ酵素作用を妨害するように設計されており、炎症促進性酵素産物（アルデヒド、過酸化水素、およびアンモニア）のレベルを低下させる一方で、免疫細胞の接着能とそれに対応して、免疫細胞の活性化および最終的な血管外遊出も低減させる。そのような活性が治療状有益であると予期される疾患としては、免疫細胞が病態の発症、維持、または回復において主要な役割を果たす全ての疾患、例えば、多発性硬化症、関節炎、および血管炎などが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らの同時係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５０７６５号は、式（Ｉ）のＳＳＡＯ阻害剤もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシドに関する。
【００１５】
【化１】
0006556838.tif 000002
【００１６】
式中、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ハロ‐Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、または−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、３員〜７員のシクロアルキル環、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；ここで
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、もしくはハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、３員〜７員の環状アミノ基を形成し；
Ｘは、−Ｎ＝であり；
Ｗは、フェニル環、またはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、もしくはイミダゾリルから選択される５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ１−４アルキルであり、
Ｖは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ１−４アルキレン−から選択され、ここで、前記Ｃ１−４アルキレン基はハロゲンによって置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキレン基の炭素原子はいずれも−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−によって置き換えられていてもよく；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、または３員〜７員の複素環、または３員〜７員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい。
ただし、−ＷＶＲ３基および／またはＲ１基が、以下の基ではない。
【００１７】
【化２】
0006556838.tif 000003
【００１８】
式中、
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、−Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６アルキル、および−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から成る群より選択され；且つ
Ｒ’’’は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１‐Ｃ６アルキルである。
【００１９】
発明者らの同時係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５０７６５号はまた、式（Ｉａ）のＳＳＡＯ阻害剤もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシドに関する。
【００２０】
【化３】
0006556838.tif 000004
【００２１】
式中、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ハロ‐Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、または−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；ここで
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、もしくはハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、３員〜７員の環状アミノ基を形成し；
Ｘは、−Ｎ＝であり；
Ｗは、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ１−４アルキルである。
【００２２】
Ｖは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ１−４アルキレン−から選択され、ここで前記Ｃ１−４アルキレン基はハロゲンによって置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキレン基の炭素原子はいずれも−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−によって置き換えられていてもよく；
Ｒ３は、水素、または３員〜７員の複素環、またはシクロプロピル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシルから選択される３員〜７員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００２３】
本発明は、ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５０７６５の一般的開示事項の範囲に含まれるが、そこで具体的には例示されていない特定の化合物のグループに関する。本発明の化合物は、本明細書で開示される有用性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明によると、以下から成る群より選択される化合物、およびその医薬的に許容可能な塩が提供される。
４‐｛５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛５‐［３‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
５‐［３‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
４‐｛５‐［３‐（２‐フルオロ‐４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛５‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン；
２‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）‐５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン；
４‐｛５‐［３‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛４‐メチル‐５‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン；
４‐｛５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝チオモルホリン；
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン；
５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン；
２‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）‐５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン；
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐［２‐（モルホリン‐４‐イル）エチル］ピリジン‐２‐アミン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐［２‐（モルホリン‐４‐イル）エチル］ピリジン‐２‐アミン；
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン；
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（プロパン‐２‐イル）ピリジン‐２‐アミン
５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
５‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
４‐｛４‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝モルホリン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
４‐｛４‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝モルホリン；
２‐メチル‐５‐｛２‐［４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝ピリジン；
５‐｛２‐［２‐フルオロ‐４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチルピリジン；
４‐｛３‐フルオロ‐４‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝モルホリン；
５‐｛２‐［３‐フルオロ‐４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチルピリジン；
Ｎ‐｛４‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝オキサン‐４‐アミン；
５‐メチル‐２‐｛２‐［４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝ピリジン；
５‐｛２‐［４‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチルピリジン；
２‐クロロ‐５‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン
２‐クロロ‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン。
【００２５】
本発明の化合物は、水和物および溶媒和物の形態で調製されてよいと考えられる。特許請求の範囲を含む本明細書における「本発明に関する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などへのいずれの言及も、そのような化合物の塩、水和物、および溶媒和物への言及を含む。「溶媒和物」の用語は、本明細書において、本発明の化合物およびエタノールなどの化学量論量の１種または複数種の医薬的に許容可能な溶媒分子を含む分子複合体を述べるために用いられる。「水和物」の用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００２６】
本発明の個々の化合物は、アモルファス形態および／または複数の多形形態で存在してよく、異なる晶相で得られ得る。特許請求の範囲を含む本明細書における「本発明に関する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などへのいずれの言及も、アモルファス形態または多形形態に関わりなく、化合物への言及を含む。
【００２７】
定義
以下の定義は、特に断りのない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して適用されるものとする。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「本発明の化合物」の用語は、上記に挙げた３９個の化合物を意味し、それらの医薬的に許容可能な塩、水和物、および溶媒和物を含む。
【００２９】
「医薬的に許容可能」は、一般的に安全で毒性がなく、生物学的にもその他の点でも不都合がない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、且つ、獣医学用途ならびにヒト用医薬用途においても有用であることを含む。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「治療」は、記載の障害または症状の予防、または発症後のその障害の改善もしくは消失を含む。
【００３１】
「有効量」は、治療を受けた対象に治療効果をもたらす化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が、効果の徴候を示すか、または効果を感じる）であってよい。
【００３２】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、そのすべての塩形態、水和物形態、溶媒和物形態、Ｎ‐オキシド形態、およびプロドラッグ形態も包含するものとする。さらに、任意の化学式または名称は、そのすべての互変異性体形態および立体異性体形態も包含するものとする。互変異性体は、エノール型およびケト型を含む。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーは、それらの純粋な形態で、または２つのエナンチオマーのラセミ体（等量）混合物もしくは不等量混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、それらの純粋な形態で、またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、幾何異性体も含み、幾何異性体は、それらの純粋なシス型もしくはトランス型で、またはそれらの混合物として存在し得る。
【００３３】
本発明の化合物は、そのままで、または適切な場合は、その医薬的に許容可能な塩（酸付加塩または塩基付加塩）として使用され得る。以下で述べる医薬的に許容可能な付加塩は、その化合物が形成することができる治療活性を有する非毒性の酸付加塩形態および塩基付加塩形態を含むものとする。塩基性を有する化合物は、その塩基形態を適切な酸で処理することによって、その医薬的に許容可能な酸付加塩に変換され得る。例示的な酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸、およびギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ‐アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。例示的な塩基付加塩形態は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、および例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどの医薬的に許容可能なアミンとの塩、および例えばアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸との塩である。本明細書で使用される場合、付加塩という用語は、例えば水和物、アルコラートなど、前記化合物およびそれらの塩を形成することができる溶媒和化合物も包含する。
【００３４】
ある態様では、本発明は、治療に使用される式（Ｉ）の化合物に関する。上記で定義された化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤として有用である。したがって、これらの化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である症状および疾患の治療または予防において有用である。より具体的には、それらの化合物は、炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療もしくは予防、または腫瘍増殖の阻害において有用である。
【００３５】
特に、本発明の化合物は、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う症状（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む）、線維性疾患（特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性症状（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ型）および／またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（脳卒中および虚血再灌流障害を含む）、または心筋梗塞および／またはその合併症、またはてんかんの治療または予防において有用であると考えられている。
【００３６】
実施形態では、本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、および血管性認知症から選択される疾患の治療または予防において有用であると考えられている。
【００３７】
ＶＡＰ１が、胃癌、黒色腫、肝細胞癌、および頭頸部癌を含むいくつかの癌において上方制御されていること、および酵素的に不活性なＶＡＰ‐１を有するマウスでは、黒色腫の増殖がよりゆっくりであること、という上記の序論で引用した証拠を考慮し、且つ、ＶＡＰ１と血管新生との間の関係を考慮すると、本発明の化合物は、血管新生抑制性であり、したがって、腫瘍増殖の阻害による癌の治療に効果を有することも期待される。
【００３８】
したがって、本発明は、上述した症状および疾患の治療または予防に使用される本発明の化合物を含む。本発明はまた、上述した症状および疾患の治療または予防のための医薬の製造における前記化合物の使用も含む。本発明はさらに、そのような症状および疾患の治療または予防のための方法であって、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、上記で定義された化合物を有効量投与することを含む。
【００３９】
本明細書で示される方法は、対象が記載される特定の治療を必要としていると同定される方法を含む。そのような治療を必要としている対象の同定は、対象または医療従事者の判断によるものであってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断方法によって測定可能）であってもよい。
【００４０】
他の態様では、本明細書の方法は、治療投与に対する対象の応答をモニタリングすることをさらに含む方法を含む。そのようなモニタリングは、対象の組織、体液、検体、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝子材料などを、治療計画のマーカーまたは指標として定期的に採取することを含み得る。他の方法では、対象は、そのような治療の適切性についての関連するマーカーまたは指標を評価することによって、そのような治療を必要としているとして予備スクリーニングまたは同定される。
【００４１】
ある実施形態では、本発明は、治療の効果をモニタリングする方法を提供する。この方法は、本明細書で示される障害もしくはその症状の徴候を患っている対象、または本明細書で示される障害もしくはその症状の徴候に感受性のある対象において、診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書の化合物によって調節される本明細書で示されるいずれかの標的または細胞型）のレベルを決定するステップまたは診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）を含み、対象は、疾患またはその疾患の徴候を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物を投与されている。この方法において決定されるマーカーのレベルは、対象の疾患状態を明らかにするために、健康な正常対照または他の罹患している患者のいずれかにおけるマーカーの既知レベルと比較され得る。好ましい実施形態では、第一のマーカーレベルの決定よりも後の時点で、対象における第二のマーカーレベルが決定され、これら２つのレベルが比較されて、疾患の径かまたは治療法の有効性がモニタリングされる。ある特定の好ましい実施形態では、対象における治療前のマーカーレベルが、本発明に従って治療の開始前に決定され、次に、このマーカーの治療前レベルが、治療開始後の対象におけるマーカーレベルと比較されて、治療の有効性を決定することができる。
【００４２】
ある特定の方法の実施形態では、対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性レベルが、少なくとも１回決定される。マーカーレベルを、例えば同じ患者から、別の患者から、または正常な対象から過去に得られたかまたは続いて得られる別のマーカーレベルの測定値と比較することは、本発明による治療法が所望も効果を有しているか判定するのに有用であり得るものであり、それによって、投与レベルを適宜調節することが可能となる。マーカーレベルは、当該技術分野においてしられているか、または本明細書に記載されるあらゆる適切な試料採取方法／発現アッセイ方法を用いて決定されてもよい。最初に組織試料または体液試料を対象から採取することが好ましい。適切な試料の例としては、血液、尿、組織、口腔または頬の細胞、および毛根を含む毛髪試料が挙げられる。他の適切なサンプルは、当業者に公知である。試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定は、当該技術分野にて公知の適切ないかなる技術を用いて行われてもよく、これらに限定されないが、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射標識／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光法、リアルタイムＰＣＲなどが挙げられる。
【００４３】
組成物
本発明の現時点で好ましい実施形態は、本発明の化合物を、１種または複数種の医薬的に許容可能な担体および／または賦形剤と共に含む医薬組成物である。
【００４４】
臨床用途において、本発明の化合物は、様々な投与モード用の医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物が、生理学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と共に投与得るよいことは理解される。本発明の医薬組成物は、いかなる適切な経路で投与されてもよく、好ましくは、経口投与、直腸内投与、鼻腔投与、局所投与（頬側および舌下を含む）、舌下投与、経皮投与、髄腔内投与、経粘膜投与、または非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）によって投与され得る。
【００４５】
他の製剤は、都合良くは、例えば錠剤および徐放性カプセル剤などの単位剤形として、およびリポソームとして提供されてよく、製薬の技術分野において公知のいかなる方法によっても調製され得る。医薬製剤は、通常、活性物質またはその医薬的に許容可能な塩を、従来の医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と混合することによって調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などである。そのような製剤は、他の薬理活性剤、および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤などの従来の添加剤を含有していてもよい。通常、活性化合物の量は、製剤の０．１〜９５重量％、好ましくは、非経口用途の製剤の場合、０．２〜２０重量％、より好ましくは、経口投与の製剤の場合、１〜５０重量％である。
【００４６】
製剤は、さらに、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレー被覆などの公知の方法によって調製されてもよい。製剤は、従来の方法により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、懸濁液、坐剤、または注射剤の剤形として調製されてもよい。液体製剤は、水または他の適切な媒体中に活性物質を溶解または懸濁させることによって調製されてもよい。錠剤および顆粒剤は、従来の方法で被覆されてもよい。治療的に有効な血漿中濃度を長期間にわたって維持するために、本発明の化合物は徐放性製剤中に組み込まれていてもよい。
【００４７】
特定の化合物の投与レベルおよび投与頻度は、使用される特定の化合物の効力、その化合物の代謝安定性および作用持続時間、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与モードおよび投与時間、排出率、併用薬物、治療を受ける症状の重症度、および患者が受けている治療法を含む様々な因子に応じて変化することになる。一日用量は、例えば、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの範囲であってもよく、一回で投与されるか、または例えば一回につき体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから約２５ｍｇの用量で複数回投与されてもよい。通常、そのような用量は経口で投与されるが、非経口投与が選択されてもよい。
【実施例】
【００４８】
本発明の化合物の調製
以下の略語を用いた。
【００４９】
【表１】
0006556838.tif 000005
【００５０】
【表２】
0006556838.tif 000006
【００５１】
例および中間体化合物
実験方法
特に断りのない限り、反応は室温で行った。マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器により、アルミニウムキャップおよび隔壁を備えたプロセスバイアルを用いて行った。水素化は、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ‐Ｃｕｂｅを用いて行った。分取用低圧クロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐまたはＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖシリカおよびＣ１８逆相カラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦシステムを用いて行った。分取用逆相ＨＰＬＣは、ＡＣＥ‐５ＡＱ、１００×２１．２０ｍｍ、５ｍｍカラムまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰ  ８０Ａ  ＡＸＩＡ、１００×２１．２０ｍｍ、４ｍｍカラムを備えた紫外線検出器を用いてＧｉｌｓｏｎシステムで行った。最も純粋な画分を集収し、濃縮し、真空乾燥した。化合物は、通常は、４０℃から６０℃の真空オーブン中で乾燥した後、純度分析を行った。
【００５２】
化合物分析は、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによって行った。ＨＰＬＣデータは、ダイオードアレイ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを用いて収集し、ＬＣＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計と接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを用いて収集した。標準的なクロマトグラフィー法では、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＲＰ‐Ｈｙｄｒｏカラム（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ）を、１．５ｍＬ／分、３０℃で、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて７分間行い、２００〜３００ｎｍで検出した。あるいは、化合物分析は、Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ  ＲＰカラム（１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ）を、０．５ｍＬ／分、４０℃で、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて用いた、２００〜３００ｎｍでの検出で、またはＫｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ  ＲＰカラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）を、０．８ｍＬ／分、４０℃で、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて用いた、２００〜３００ｎｍでの検出で、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＵＰＬＣ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムを用いて行った。
【００５３】
中間体のための標準的なＬＣＭＳ法では、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＲＰ‐Ｈｙｄｒｏカラム（３０×４．６ｍｍ、４μｍ）を、１．５ｍＬ／分、および３０℃で、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて１．７５分間、続いて１００％の勾配にて０．７５分間用いて、２００〜３００ｎｍで検出した。中間体のための標準的なＨＰＬＣ法では、Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を、１．２ｍＬ／分、および４０℃で、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配による５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて３．０分間、続いて１００％の勾配にて０．５分間用いて、２００〜３００ｎｍで検出した。
【００５４】
正確な質量は、Ｗａｔｅｒｓ  ＱＴＯＦエレクトロスプレーイオン源を用いて測定し、Ｌｅｕｃｉｎｅ  Ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎロックマスを用いて補正した。スペクトルは、ポジティブおよび／またはネガティブエレクトロスプレーモードで取得した。取得した質量範囲は、１００〜１０００ｍ／ｚであった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液を得た。通常は、ＤＭＳＯストックの５ｕＬを、４９５ｕＬのアセトニトリルで希釈し、次にアセトニトリルおよび水（１：１）でさらに希釈して、２ｕＭの最終濃度とした。報告した質量値は、水素が付加された親分子［ＭＨ］または水素が取り除かれた親分子［Ｍ−Ｈ］のいずれかに対応する。調製された化合物は、ＩＵＰＡＣ法により命名した。
【００５５】
中間体１
５‐フルオロ‐Ｎ‐（４‐ニトロピリジン‐３‐イル）ピリジン‐２‐アミン
【００５６】
【化４】
0006556838.tif 000007
【００５７】
ＮａＨ（鉱油中の６０％分散体、１．０８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２‐アミノ‐５‐フルオロピリジン（３．０４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液へ少しずつ添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３‐フルオロ‐４‐ニトロピリジン（３．５０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配し、有機相を鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を赤色の固体として得た（１．７６ｇ、３０．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間５．５１分、純度１００％。
【００５８】
中間体２
Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐４‐ニトロピリジン‐３‐アミン
【００５９】
【化５】
0006556838.tif 000008
【００６０】
中間体２は、２‐アミノ‐５‐フルオロピリジンの代わりに２‐アミノ‐５‐クロロピリジンを用い、中間体１と同様に調製して、表題の化合物を橙色の固体として得た（１．２４ｇ、２８．１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５１．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間５．９２分、純度９２．７％。
【００６１】
中間体３
Ｎ‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐４‐ニトロピリジン‐３‐アミン
【００６２】
【化６】
0006556838.tif 000009
【００６３】
中間体３は、２‐アミノ‐５‐フルオロピリジンの代わりに２‐アミノ‐５‐メチルピリジンを用い、中間体１と同様に調製して、表題の化合物を赤色の固体として得た（１．２５ｇ、３０．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２３１．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間４．４３分、純度８０．３％。
【００６４】
中間体４
３‐［（２，４‐ジフルオロフェニル）アミノ］‐４‐ニトロピリジン‐１‐イウム‐１‐オレート
【００６５】
【化７】
0006556838.tif 000010
【００６６】
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の３‐フルオロ‐４‐ニトロピリジンＮ‐オキシド（２．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および２，４‐ジフルオロアニリン（２．９６ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、析出物を真空ろ過によって単離して、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．１６ｇ、６３．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間：５．１４分、純度９９．３％。
【００６７】
中間体５〜７
中間体５〜７は、３‐フルオロ‐４‐ニトロピリジンＮ‐オキシドを適切なアニリンとカップリングすることによって、中間体４と同様に調製した。以下の表１を参照されたい。
【００６８】
【表３】
0006556838.tif 000011
【００６９】
中間体８
３‐［（４‐クロロフェニル）アミノ］‐４‐ニトロピリジン‐１‐イウム‐１‐オレート
【００７０】
【化８】
0006556838.tif 000012
【００７１】
３‐ブロモ‐４‐ニトロピリジンＮ‐オキシド（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および４‐クロロアニリン（１７．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、１８時間６０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ過によって回収して、表題の化合物を橙色の固体として得た（２．８３ｇ、２３．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６６．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間５．５２分、純度１００％。
【００７２】
中間体９
３‐［（４‐フルオロフェニル）アミノ］‐４‐ニトロピリジン‐１‐イウム‐１‐オレート
【００７３】
【化９】
0006556838.tif 000013
【００７４】
中間体９を、４‐クロロアニリンの代わりに４‐フルオロアニリンを用い、中間体８と同様に調製して、表題の化合物を橙色の固体として得た（１０．４ｇ、４５．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５０．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間５．１５分、純度９９．５％。
【００７５】
中間体１０
３‐Ｎ‐（２，４‐ジフルオロフェニル）ピリジン‐３，４‐ジアミン
【００７６】
【化１０】
0006556838.tif 000014
【００７７】
ラネーニッケル（水による約５０％スラリー；２．８０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の中間体４（２．１６ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１．５７ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液へゆっくり添加し、得られた混合物を９０分間撹拌した。この混合物をセライトを通してろ過し、次にＭｅＯＨで洗浄した。１つにまとめたろ液を真空蒸発させ、次にカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物をピンク色の固体として得た（１．３２ｇ、７３．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間：４．０８分、純度９９．２％。
【００７８】
中間体１１〜１６
中間体１１〜１６を、中間体１および５〜９をヒドラジン水和物またはギ酸アンモニウムと共にラネーニッケルで還元することにより、中間体１０と同様に調製した。以下の表２を参照されたい。
【００７９】
【表４】
0006556838.tif 000015
【００８０】
【表５】
0006556838.tif 000016
【００８１】
【表６】
0006556838.tif 000017
【００８２】
中間体１７
３‐Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）ピリジン‐３，４‐ジアミン
【００８３】
【化１１】
0006556838.tif 000018
【００８４】
中間体１７を、中間体４の代わりに中間体２を用い、中間体１０と同様に調製して、表題の化合物をピンク色の固体として得た（８０４ｍｇ、７４．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２１．１［ＭＨ］＋。ＵＰＬＣ：保持時間１．２２分、純度１００％。
【００８５】
中間体１８
Ｎ‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐４‐ニトロピリジン‐３‐アミン
【００８６】
【化１２】
0006556838.tif 000019
【００８７】
中間体１８を、中間体４の代わりに中間体３を用い、中間体１０と同様に調製して、表題の化合物を青色の固体として得た（８８５ｍｇ、８１．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２０１．２［ＭＨ］＋。ＵＰＬＣ：保持時間０．２９分、純度７９．２％。
【００８８】
中間体１９
４‐メチル‐６‐（モルホリン‐４‐イル）ピリジン‐３‐カルボン酸
【００８９】
【化１３】
0006556838.tif 000020
【００９０】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の６‐フルオロ‐４‐メチルニコチン酸（３．３８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（２．０７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３．８０ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を冷却し、析出物をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させて、表題の化合物を他の淡黄色の固体として得た（４．７７ｇ、９８．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間３．２３分、純度９６．０％。
【００９１】
中間体２０
２‐［（オキサン‐４‐イル）アミノ］ピリミジン‐５‐カルボン酸
【００９２】
【化１４】
0006556838.tif 000021
【００９３】
中間体２０を、それぞれ６‐フルオロ‐４‐メチルニコチン酸およびモルホリンの代わりに、２‐クロロピリミジン‐５‐カルボン酸および４‐アミノテトラヒドロピランを用い、中間体１９と同様に調製して、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（６８１ｍｇ、９６．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２４．１［ＭＨ］＋。ＵＰＬＣ：保持時間１．５７分、純度９０．０％。
【００９４】
中間体２１
２‐（ジエチルアミノ）ピリミジン‐５‐カルボン酸
【００９５】
【化１５】
0006556838.tif 000022
【００９６】
中間体２１を、それぞれ６‐フルオロ‐４‐メチルニコチン酸およびモルホリンの代わりに、２‐クロロピリミジン‐５‐カルボン酸およびジエチルアミンを用い、中間体１９と同様に調製して、表題の化合物を淡橙色のオイルとして得た（１．８６ｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１９６．１［ＭＨ］＋。ＵＰＬＣ：保持時間２．１２分、純度９１．２％。
【００９７】
中間体２２
Ｎ‐｛３‐［（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）アミノ］ピリジン‐４‐イル｝‐６‐（モルホリン‐４‐イル）ピリジン‐３‐カルボキシアミド
【００９８】
【化１６】
0006556838.tif 000023
【００９９】
Ｅｔ３Ｎ（６６５ｕＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の６‐（モルホリン‐４‐イル）ニコチン酸（３６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、得られた溶液を３０分間撹拌した。中間体１１（３２５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させて、ピンク色の固体を得た（６２８ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
中間体２３〜３０
中間体２３〜３０を、中間体１０、１２〜１６、および１８を適切なカルボン酸とカップリングさせることにより、中間体２２と同様に調製した。以下の表３を参照されたい。
【０１０１】
【表７】
0006556838.tif 000024
【０１０２】
【表８】
0006556838.tif 000025
【０１０３】
【表９】
0006556838.tif 000026
【０１０４】
中間体３１
Ｎ‐｛３‐［（５‐クロロピリジン‐２‐イル）アミノ］ピリジン‐４‐イル｝‐６‐フルオロ‐４‐メチルピリジン‐３‐カルボキシアミド
【０１０５】
【化１７】
0006556838.tif 000027
【０１０６】
塩化オキサリル（１５２ｕＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の２‐フルオロ‐４‐メチルニコチン酸（２５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２ｕＬ、１６１ｕｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、得られた溶液を３０分間撹拌した。ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体１７（３２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４９５ｕＬ、３．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を、水（３０ｍＬ）、鹹水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させて、橙色のオイルを得た（５７６ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
中間体３２〜３６
中間体３２〜３６を、中間体１１、１４〜１６、および１８のカルボン酸活性化ならびにカップリングにより、中間体３１と同様に調製した。以下の表４を参照されたい。
【０１０８】
【表１０】
0006556838.tif 000028
【０１０９】
【表１１】
0006556838.tif 000029
【０１１０】
中間体３７
４‐ブロモ‐Ｎ‐｛３‐［（６‐メチルピリジン‐３‐イル）アミノ］ピリジン‐４‐イル｝ベンズアミド
【０１１１】
【化１８】
0006556838.tif 000030
【０１１２】
塩化４‐ブロモベンゾイル（６５８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（６２７ｕＬ、４．４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体１４（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液へ少しずつ添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、水相をさらにＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体として得た（９２３ｍｇ、８０．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．０、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＰＬＣ：保持時間１．９９分、純度９５．６％。
【０１１３】
中間体３８〜４０
中間体３８〜４０を、中間体１４および１８を適切な酸塩化物とカップリングさせることにより、中間体３７と同様に調製した。以下の表５を参照されたい。
【０１１４】
【表１２】
0006556838.tif 000031
【０１１５】
中間体４１
５‐［２‐（４‐ブロモフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］‐２‐メチルピリジン
【０１１６】
【化１９】
0006556838.tif 000032
【０１１７】
中間体３７（９２３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４．５ｍＬ）中
に溶解し、得られた溶液を、マイクロ波反応器中、１２０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を、水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３で約ｐＨ９まで塩基性化した。有機相を鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させて、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（６６４ｍｇ、７５．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６４．９、３６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＰＬＣ：保持時間２．１６分、純度９８．６％。
【０１１８】
中間体４２〜４４
中間体４２〜４４を、中間体３８〜４０の酸媒介環化により、中間体４１と同様に調製した。以下の表６を参照されたい。
【０１１９】
【表１３】
0006556838.tif 000033
【０１２０】
中間体４５
６‐クロロ‐Ｎ‐｛３‐［（４‐クロロフェニル）アミノ］ピリジン‐４‐イル｝ピリジン‐３‐カルボキシアミド
【０１２１】
【化２０】
0006556838.tif 000034
【０１２２】
中間体１３（３０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、６‐クロロニコチン酸（１．４３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中に溶解し、ＥＤＣ（８７１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を５．５日間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を黄色の粘性物質として得た（１６３ｍｇ、３２．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５９．０［ＭＨ］＋。
【０１２３】
実施例１
４‐｛５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝モルホリン
【０１２４】
【化２１】
0006556838.tif 000035
【０１２５】
中間体２２（６２８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中に懸濁させ、得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１時間加熱した。この反応混合物を、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３により、反応混合物が約ｐＨ８となるまで中和した。有機相を単離し、水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させて、ピンク色の固体が得られ、これをＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中で粉砕して、表題の化合物をピンク色の固体として得た（２５．０ｍｇ、４．１７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３７７．１５２６、測定値３７７．１５２４。ＨＰＬＣ：保持時間：４．１３分、純度９８．４％。
【０１２６】
実施例２〜７
実施例２〜７を、中間体２３および２６〜３０の酸媒介環化により、実施例１と同様に調製した。以下の表７を参照されたい。
【０１２７】
【表１４】
0006556838.tif 000036
【０１２８】
【表１５】
0006556838.tif 000037
【０１２９】
実施例８
４‐｛５‐［３‐（２‐フルオロ‐４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン
【０１３０】
【化２２】
0006556838.tif 000038
【０１３１】
中間体２４（２１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に溶解し、モルホリン（３１０ｕＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波反応器中、１８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。有機相を、水（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た（２２．０ｍｇ、９．１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：４０４．１８８７、測定値４０４．１８８８。ＨＰＬＣ：保持時間４．４５分、純度９９．３％。
【０１３２】
実施例９〜１１
実施例９〜１１を、中間体２５および３５の適切なアミンとのＳｎＡｒおよび環化により、実施例８と同様に調製した。以下の表８を参照されたい。
【０１３３】
【表１６】
0006556838.tif 000039
【０１３４】
実施例１２
４‐｛５‐［３‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン
【０１３５】
【化２３】
0006556838.tif 000040
【０１３６】
中間体３１（５７６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６９５ｕＬ、８．０６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を、マイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機相を、水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３を注意深く添加することでｐＨ約９まで塩基性化した。有機相を、水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（８０．０ｍｇ、１２．２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：４０７．１３８７、測定値４０７．１３８５。ＵＰＬＣ：保持時間：１．９０分、純度１００％。
【０１３７】
実施例１３〜２４
実施例１３〜２４を、中間体３２〜３６の適切なアミンとのＳｎＡｒおよび環化、ならびにそれに続く酸媒介環化により、実施例１２と同様に調製した。以下の表９を参照されたい。
【０１３８】
【表１７】
0006556838.tif 000041
【０１３９】
【表１８】
0006556838.tif 000042
【０１４０】
【表１９】
0006556838.tif 000043
【０１４１】
【表２０】
0006556838.tif 000044
【０１４２】
実施例２５
５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン
【０１４３】
【化２４】
0006556838.tif 000045
【０１４４】
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の中間体１４（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２‐ピロリジン‐１‐イルピリミジン‐５‐カルボアルデヒド（２２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２Ｏ４Ｓ２（６５２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器中、１５０℃で９０分間加熱し、４５分後には、さらなるＮａ２Ｏ４Ｓ２（６５２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、次に４．０ｍＬ）中で２回粉砕して、表題の化合物を白色の固体として得た（１２７ｍｇ、２８．５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ７の［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３５８．１７８０、測定値３５８．１７７９。ＵＰＬＣ：保持時間１．９９分、純度９９．２％。
【０１４５】
実施例２６〜３０
実施例２６〜３０を、中間体１１、１４、１６、および１８の適切なアルデヒドとの還元縮合により、実施例２５と同様に調製した。以下の表１０を参照されたい。
【０１４６】
【表２１】
0006556838.tif 000046
【０１４７】
【表２２】
0006556838.tif 000047
【０１４８】
実施例３１
２‐メチル‐５‐｛２‐［４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル］ピリジン
【０１４９】
【化２５】
0006556838.tif 000048
【０１５０】
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の中間体４１（２００ｍｇ、５４８ｕｍｏｌ）、ピロリジン（４９．５ｕＬ、６０２ｕｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５２．２ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．１ｍｇ、５４．８ｕｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（６３．２ｍｇ、６５７ｕｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機相を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中で粉砕して、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（１８．１ｍｇ、９．３０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５の［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３５６．１８７５、測定値３５６．１８７７。ＵＰＬＣ：保持時間２．３０分、純度９８．７％。
【０１５１】
実施例３２〜３７
実施例３２〜３７を、中間体４１〜４４の適切なアミンとのブッフバルト・ハートウィッグカップリングにより、実施例３１と同様に調製した。以下の表１１を参照されたい。
【０１５２】
【表２３】
0006556838.tif 000049
【０１５３】
【表２４】
0006556838.tif 000050
【０１５４】
実施例３８
２‐クロロ‐５‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン
【０１５５】
【化２６】
0006556838.tif 000051
【０１５６】
中間体４５（１６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器中、１００℃で１５分間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（５５．６ｍｇ、３６．０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ４の［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３４１．０３６１、測定値３４１．０３５２。ＨＰＬＣ：保持時間５．１３分、純度９９．９％。
【０１５７】
実施例３９
２‐クロロ‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン
【０１５８】
【化２７】
0006556838.tif 000052
【０１５９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９（８００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、２‐クロロピリジン‐５‐カルボキシアルデヒド（５６８ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２Ｓ２Ｏ４（２．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器を用い、１６０℃で１時間加熱した。次に、この反応混合物を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（３９．０ｍｇ、７．４８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦＮ４の［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３２５．０６５６、測定値３２５．０６４２。ＨＰＬＣ：保持時間：４．７６分、純度９９．５％。
【０１６０】
生物学的試験
ＳＳＡＯ酵素阻害剤の生物学的アッセイ
すべての一次アッセイは、精製された組換え発現ヒトＳＳＡＯを用いて室温で行った。酵素は、本質的にOhman et al.（Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331）に記載の通りに調製した。加えて、様々な組織から調製したＳＳＡＯまたは精製されたラット組換えＳＳＡＯを使用して二次アッセイおよび選択性アッセイを実施した。ベンジルアミンを基質として用いて、１４Ｃ標識基質を用いてベンズアルデヒド生成を測定するか、または西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役反応における過酸化水素の産生を利用することによって、酵素活性を分析した。簡潔に説明すると、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解して１０ｍＭの濃度とした。ＤＭＳＯ中の１：１０の段階希釈物を作製し７点曲線を作成するか、またはＤＭＳＯ中の１：３の段階希釈物を作製して１１点曲線を作成することによって、用量応答測定値を分析した。化合物の効力に応じて最大濃度を調節し、その後の反応緩衝液中への希釈により、最終ＤＭＳＯ濃度を２％以下とした。
【０１６１】
過酸化水素の検出
西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役反応では、１０‐アセチル‐３，７‐ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化により、高蛍光化合物であるレゾルフィン（Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174；Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ過酸化水素／ペルオキシダーゼアッセイキット、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ２２１８８）が産生した。５０ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ７．４中の酵素および化合物を、平底マイクロタイタープレート中に配置しておよそ１５分間プレインキュベートした後、ＨＲＰ、ベンジルアミン、およびＡｍｐｌｅｘ試薬の混合物を添加することによって反応を開始した。標準的な手順を用いて決定したミカエリス定数に対応する濃度にベンジルアミン濃度を固定した。次に、５４４ｎｍでの励起および５９０ｎｍでの発光の読み取りにより、１〜２時間の間の複数の時間で蛍光強度を測定した。ヒトＳＳＡＯアッセイの場合、アッセイウェル中の試薬の最終濃度は、ＳＳＡＯ酵素  １ｕｇ／ｍＬ、ベンジルアミン  １００ｕＭ、Ａｍｐｌｅｘ試薬  ２０ｕＭ、ＨＲＰ  ０．１Ｕ／ｍＬ、および様々な濃度の試験化合物であった。阻害剤を含まない対照（希釈ＤＭＳＯのみ）と比較したシグナルの減少率（％）として阻害を測定した。ＳＳＡＯ酵素を含まない試料に由来するバックグラウンドシグナルを、すべてのデータポイントから減算した。データを４パラメータロジスティックモデルに適合させ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４プログラムまたはＸＬｆｉｔ  ４プログラムを用いてＩＣ５０値を計算した。
【０１６２】
アルデヒドの検出
１４Ｃ標識ベンジルアミンを用いて、且つ放射性ベンズアルデヒドを測定することによってＳＳＡＯ活性をアッセイした。白色の９６ウェルｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）内で、２０ｕＬの希釈試験化合物を２０ｕＬ  ＳＳＡＯ酵素と共におよそ１５分間、連続的に撹拌しながら室温でプレインキュベートした。希釈はすべて、ＰＢＳを用いて行った。［７‐１４Ｃ］ベンジルアミン塩酸塩（ＣＦＡ５８９、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する２０ｕＬのベンジルアミン基質溶液を添加することによって反応を開始した。プレートを上記のように１時間インキュベートし、その後、酸性化（１０ｕＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液）によって反応を停止した。次に、９０ｕＬのＭｉｃｒｏ  Ｓｃｉｎｔ‐Ｅ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、プレートの混合を１５分間継続した。直ちに相分離が発生し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で活性を読み取った。最終反応ウェルにおいて、ヒト組換えＳＳＡＯ濃度は、１０ｕｇ／ｍＬであった。感度を最適化する目的で、高い放射性生成物の画分を得るために、ＨＲＰ共役アッセイと比較して基質濃度を低下させた。ヒトＳＳＡＯアッセイでは、ベンジルアミン濃度は、４０ｕＭ（０．２ｕＣｉ／ｍＬ）であった。上記の通りにデータ分析を行った。
【０１６３】
本発明の例示化合物はすべて、ＳＳＡＯについて１ｎＭから１２００ｎＭのＩＣ５０値を有していた（以下の表１２参照）。
【０１６４】
【表２５】
0006556838.tif 000053
【０１６５】
ＨＥＲＧアッセイ
ＩｏｎＷｏｒｋｓパッチクランプ電気生理学法を用いて、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）Ｋ＋チャネルの阻害について、本発明の化合物を試験した。最大アッセイ濃度（１１ｕＭ）からの３倍段階希釈物を用い、２回の試験について、８点濃度応答曲線を作成した。全長ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するチャイニーズハムスター肺細胞株からの電気生理学的記録を行った。ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ装置を用いて、穿孔パッチクランプ構成（１００ｕｇ／ｍＬ  アンホテロシン（amphoterocin））において、室温で単一細胞イオン電流を測定した。内部溶液は、１４０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含み、ｐＨ７．３に緩衝された。外部溶液は、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、８ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、および１．５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４を含み、ｐＨ７．３に緩衝された。７０ｍＶの保持電位で３０秒間細胞を固定し、次に細胞に１秒間の＋４０ｍＶまでの電位ステップを与えた。この後、１秒間の３０ｍＶまでの過分極ステップを与えてｈＥＲＧのテール電流を引き起こした。この一連の工程を、０．２５Ｈｚの周波数で５回繰り返した。５回目のパルスでのテールステップから電流を測定し、それらの電流を保持電流に対して参照した。化合物を６〜７分間インキュベートした後、同一のパルス手順を用いてｈＥＲＧシグナルの2回目の測定を行った。各ｐＩＣ５０曲線フィッティングに対して、少なくとも１７個の細胞が必要であった。対照化合物（キニジン）を用いた（以下の表１３を参照のこと）。
【０１６６】
【表２６】
0006556838.tif 000054
本開示に係る態様は以下のものも含む。
＜１＞
以下から成る群より選択される化合物、およびその医薬的に許容可能な塩。
４‐｛５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛５‐［３‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
５‐［３‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐５‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐アミン；
４‐｛５‐［３‐（２‐フルオロ‐４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛５‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン；
２‐（４，４‐ジフルオロピペリジン‐１‐イル）‐５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン；
４‐｛５‐［３‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛４‐メチル‐５‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
４‐｛５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐４‐メチルピリジン‐２‐イル｝モルホリン；
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン；
４‐｛５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐イル｝チオモルホリン；
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン；
５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン；
２‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）‐５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン；
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐［２‐（モルホリン‐４‐イル）エチル］ピリジン‐２‐アミン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐［２‐（モルホリン‐４‐イル）エチル］ピリジン‐２‐アミン；
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン；
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン‐２‐アミン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐Ｎ‐（プロパン‐２‐イル）ピリジン‐２‐アミン
５‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
５‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
５‐［３‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
４‐｛４‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝モルホリン；
５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリミジン；
４‐｛４‐［３‐（５‐メチルピリジン‐２‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝モルホリン；
２‐メチル‐５‐｛２‐［４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝ピリジン；
５‐｛２‐［２‐フルオロ‐４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチルピリジン；
４‐｛３‐フルオロ‐４‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝モルホリン；
５‐｛２‐［３‐フルオロ‐４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチルピリジン；
Ｎ‐｛４‐［３‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］フェニル｝オキサン‐４‐アミン；
５‐メチル‐２‐｛２‐［４‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝ピリジン；
５‐｛２‐［４‐（４‐フルオロピペリジン‐１‐イル）フェニル］‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐３‐イル｝‐２‐メチルピリジン；
２‐クロロ‐５‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン
２‐クロロ‐５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリジン。
＜２＞
＜１＞に記載の化合物を、１種または複数種の医薬的に許容可能な担体および／または賦形剤と共に含む医薬組成物。
＜３＞
炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療、または腫瘍増殖の阻害に用いるための＜１＞に記載の化合物。
＜４＞
炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療、または腫瘍増殖の阻害のための組成物の製造における、＜１＞に記載の化合物の使用。
＜５＞
炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療、または腫瘍増殖の阻害のための、そのような疾患に罹患している対象に＜１＞に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
＜６＞
前記炎症、または炎症性疾患、または免疫異常もしくは自己免疫異常が、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う症状（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む）、線維性疾患（特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性の症状（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）および／またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（脳卒中および虚血再灌流障害を含む）、または心筋梗塞および／またはその合併症、またはてんかんである、＜１＞に記載の化合物、または＜４＞に記載の使用、または＜５＞に記載の方法。
＜７＞
関節リウマチ、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、または血管性認知症から選択される疾患の治療のための、＜１＞に記載の化合物、または＜４＞に記載の使用、または＜５＞に記載の方法。