(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＩＩ：
【化２】
0006556154.tif 000057
式中
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；
Ａは、フェニル、五員〜六員ヘテロアリール、及び飽和または不飽和のシクロ（Ｃ５−６）アルキルからなる群より選択され、前期フェニル、前記五員〜六員のヘテロアリール、及び前記飽和または不飽和のシクロ（Ｃ５−６）アルキルのそれぞれは、以下からなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換され
ｉ）ハロゲン、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ヒドロキシル、カルボキサミド、（アルコキシ）カルボニル、［（アルコキシ）カルボニル］アミノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択される１つまたは３つの置換基により随意に置換されたアルキル、群中、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、（アルキル）アミノ、カルボキサミド、アルキル、ハロアルキル、カルボキシ、（カルボキシ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（アルキル）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換され；
ｉｉ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキル）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（アルコキシ）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つ〜２つの置換基により随意に置換されたアミノ；
ｉｉｉ）１つ〜３つの同一または異なるハロゲンにより随意に置換されたアルコキシ；
ｖ）ヒドロキシル；
ｖｉ）ハロゲン；及び
ｖｉｉ）スルホンアミド；
Ｒ１及びＲ２の一方はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８であり、他方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ７、または−ＣＨ２−Ｒ８であるが、ただしＲ１及びＲ２は、両方ともＨであることはできず；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ハロゲン、（ヒドロキシル）アルキル、（ジヒドロキシル）アルキル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ７は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
１）Ｈ；
２）アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、（アルキル）スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは３つの置換基により随意に置換されたアルキル；
３）ハロゲン、アルキル、アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、カルボキシ、（アルコキシ）カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル；
４）アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）カルボニル；及び
５）ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）スルホニル；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ１２及びＲ１３の一方はＨであり、他方はＨまたはアルキルである、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、全てＨである、及び／又は、Ｒ１及びＲ２のうち少なくとも一方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
(i)Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、かつＲａ及びＲｂのうち一方はＨであり、他方はＨまたは（Ｃ１−３）アルキルである、及び／又は、(ii) Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］２Ｒ８、−ＯＲ７、または−ＣＨ２−Ｒ８であるが、ただしＲ１及びＲ２は、両方ともＨであることは不可である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
(i)Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、かつＲｄ及びＲｅの一方はＨであり、他方は、以下：
【化３】
0006556154.tif 000058
式中
ｙは、０、１、２、３、または４であり；
ｘは、１、２、または３であり；
Ｒ１４は、Ｈまたは随意に置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、前記随意に置換された（Ｃ１−６）アルキルは、−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アミノ、ヘテロアリール、またはアリールにより随意に置換され、アリールは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−３）アルコキシによりさらに随意に置換され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
あるいは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員のヘテロシクリルを形成し、三員〜八員のヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、（アルコキシ）カルボニル、アミノ、アルコキシ、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換される、
からなる群より選択される、又は、
(ii) Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、かつＲｄ及びＲｅの一方はＨであり、他方は１つまたは２つのヒドロキシル基で随意に置換された（Ｃ１−６アルキル）カルボニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、かつＲｄ及びＲｅの一方はＨであり、他方は以下：
【化４】
0006556154.tif 000059
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、かつＲｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、随意に置換された五員〜六員のヘテロシクリルを形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、以下：
【化５】
0006556154.tif 000060
式中、五員〜六員のヘテロシクリルは、ヒドロキシル、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３アルキル）カルボニル、及びハロ（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの同一または異なる置換基で随意に置換されていること、
からなる群より選択される前記五員〜六員のヘテロシクリルを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
(i)Ｒ２は−ＯＲ７であり、かつＲ７は以下：
【化６】
0006556154.tif 000061
式中、ｕは、１、２、または３であること、
からなる群より選択される随意に置換されたヘテロシクリルである、又は、
(ii) Ｒ２は−［ＣＨ（ＯＨ）］２Ｒ８である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は以下：
【化７】
0006556154.tif 000062
からなる群より選択される、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａ及びＲｂの一方はＨであり、かつ他方は五員ヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
(i)以下の式ＩＩＩ：
【化８】
0006556154.tif 000063
の化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、又は、
(ii) 以下の式ＩＶ：
【化９】
0006556154.tif 000064
の化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、又は、
(iii) 以下の式Ｖ：
【化１０】
0006556154.tif 000065
の化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、又は、
(iv) 以下の式ＶＩ：
【化１１】
0006556154.tif 000066
の化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａは、随意に置換されたフェニルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物
【請求項１７】
以下の式ＶＩＩ：
【化１２】
0006556154.tif 000067
式中
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；かつ
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、［（Ｃ１−３）アルキル］アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択され、
Ｒ１及びＲ２の一方はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８であり、他方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ７、または−ＣＨ２−Ｒ８であるが、ただしＲ１及びＲ２は、両方ともＨであることはできず；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ７は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
１）Ｈ；
２）アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、（アルキル）スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは３つの置換基により随意に置換されたアルキル；
３）ハロゲン、アルキル、アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、カルボキシ、（アルコキシ）カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル；
４）アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）カルボニル；及び
５）ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）スルホニル；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ１２及びＲ１３の一方はＨであり、他方はＨまたはアルキルである、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマー。
【請求項１８】
Ａは、随意に置換された六員ヘテロアリールである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａは、随意に置換されたピリジル、随意に置換されたピリミジル、または随意に置換されたトリアジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式ＶＩＩＩ：
【化１３】
0006556154.tif 000068
式中
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；かつ
Ｒ１ｂは、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、［（Ｃ１−３）アルキル］アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択され、
Ｒ１及びＲ２の一方はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８であり、他方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ７、または−ＣＨ２−Ｒ８であるが、ただしＲ１及びＲ２は、両方ともＨであることはできず；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ７は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
１）Ｈ；
２）アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、（アルキル）スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは３つの置換基により随意に置換されたアルキル；
３）ハロゲン、アルキル、アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、カルボキシ、（アルコキシ）カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル；
４）アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）カルボニル；及び
５）ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）スルホニル；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ１２及びＲ１３の一方はＨであり、他方はＨまたはアルキルである、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマー。
【請求項２１】
Ａは、随意に置換されたシクロヘキシルまたは随意に置換されたシクロヘキセニルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２２）；
ｉｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２３）；
ｉｉｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２４）；
ｉｖ）６−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリンアミド（化合物２５）；
ｖ）（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（６−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（化合物２６）；
ｖｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２７）；
ｖｉｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２８）；
ｖｉｉｉ）Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（化合物２９）；
ｉｘ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３１）；
ｘ）（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリンアミド（化合物３５）；及び
ｘｉ）（Ｒ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリンアミド（化合物３６）；
からなる群より選択される化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマー。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識したものである、放射標識した化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の放射標識した化合物を用いて、タンパク質の結合部位に結合する能力についての、候補化合物のスクリーニング方法であって、ａ）固定濃度の前記放射標識した化合物を、溶解性または膜結合性タンパク質またはその断片に導入して混合物を形成すること；ｂ）候補化合物との前記混合物の濃度検定を行うこと；及びｃ）該結合部位に対する該候補化合物の該結合を求めること、を含む、方法。
【請求項２６】
医薬組成物の製造方法であって、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物を治療上有効量で、薬学上許容される希釈剤またはキャリアと混合することを含む、方法。
【請求項２７】
脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、全虚血及び局所虚血後の神経減少、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、精神発達遅滞、神経変性疾患、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈の治療用、あるいは局所麻酔用の医薬の製造における、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
疼痛の治療における、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
疼痛の先行治療または緩和療法における、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び手術疼痛からなる群より選択される、請求項２８または２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学の分野に属する。本発明は、新規イソキノリン誘導体を提供する。特定の実施形態において、本イソキノリン誘導体は、１種または複数のナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、全ての興奮性細胞で見つかる。中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞では、ナトリウムチャネルが、活動電位の急激な上昇の発生を主に担っている。この様式では、ナトリウムチャネルは、神経系における電気的シグナルの開始及び伝播に必須である。したがって、ナトリウムチャネルが適切に機能することは、ニューロンの正常機能に必要である。したがって、異常なナトリウムチャネル機能は、癲癇（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら、Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ５：５８９−６０２  （２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９９：５７５５−５７５６  （２００２））、筋強直症（Ｃａｎｎｏｎ，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ５７：７７２−７７９  （２０００））、及び疼痛（Ｗｏｏｄら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，  ６１：５５−７１  （２００４））をはじめとする様々な医学的障害の根底にあると考えられる（遺伝性イオンチャネル障害の総説についてはＨｕｂｎｅｒら、Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  １１：２４３５−２４４５（２００２）を参照）。
【０００３】
ＶＧＳＣは、チャネルの核を形成しており電位依存性開口及びイオン浸透を担う１つのα−サブユニット、ならびに複数の補助β−サブユニットで構成される（例えば、Ｃｈａｈｉｎｅ  ら、ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ    Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７：１４４−１５８  （２００８）及びＫｙｌｅ  ａｎｄ  Ｉｌｙｉｎ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５０：２５８３−２５８８  （２００７）を参照）。α−サブユニットは、４つの相同性ドメインで構成される巨大タンパク質である。各ドメインは、セグメント間にまたがる６つの膜貫通α−ヘリックスを含む。現在、電位開口型ナトリウムチャネルα−サブユニットファミリーには、９つのメンバーが知られている。このファミリーに対する命名には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、及びＮａｖｘ．ｘが含まれる（以下の表１を参照）。ＶＧＳＣファミリーは、系統学的に２つのサブファミリー、Ｎａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外の全て）及びＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されてきた。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、機能的にさらに２つのグループ、テトロドトキシンによる遮断に感受性があるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）及びテトロドトキシンによる遮断に抵抗性があるもの（ＴＴＸ抵抗性またはＴＴＸ−ｒ）に分けることができる。ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルのサブグループには３つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５Ａ遺伝子産物（Ｎａｖ１．５、Ｈ１）は、ほとんど心臓組織でのみ発現し、様々な心不整脈及び他の伝導障害の根底にあることが示されてきた（Ｌｉｕら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３：１７３−１７９  （２００３））。その結果、Ｎａｖ１．５の遮断剤は、そのような障害の治療において臨床上の有用性が見いだされてきた（Ｓｒｉｖａｔｓａら、Ｃｕｒｒ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  Ｒｅｐ．  ４：４０１−４１０  （２００２））。その他のＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）及びＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系で発現し、一次侵害受容ニューロンでの優先的な発現を示す。これらのチャネルのヒト遺伝子変異体は、どのような遺伝性の臨床的障害とも関連が見つかってこなかった。しかしながら、Ｎａｖ１．８の異常発現は、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳでも、ＭＳの齧歯類モデルでも見つかっている（Ｂｌａｃｋ  ら  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９７：１１５９８−１１５６０２  （２０００））。侵害受容に関与していることについての証拠は、連想的証拠（侵害受容ニューロンでの優先的発現）及び直接証拠（遺伝子ノックアウト）の両方がある。Ｎａｖ１．８−ヌルマウスは、急性侵害刺激に反応して典型的な侵害受容挙動を示したが、関連痛及び痛覚過敏に顕著な欠陥を有していた（Ｌａｉｒｄら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２２：８３５２−８３５６  （２００２））。
【０００４】
【表１】
0006556154.tif 000002
【０００５】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢交感神経及び感覚神経で優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、及びウサギを含む多数の種からクローン化されてきており、ヒト遺伝子とラット遺伝子との間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９４：１５２７−１５３２  （１９９７））。
【０００６】
Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性、及び／または神経因性疼痛を含む様々な疼痛状態で重要な役割を果たしていることを示唆する証拠は増え続けている。マウスの侵害受容ニューロンでＳＣＮ９Ａ遺伝子を削除すると、機械的及び熱的疼痛閾値の上昇及び炎症性疼痛反応の減少または消滅が引き起こされた。（Ｎａｓｓａｒら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０１：１２７０６−１２７１１  （２００４））。
【０００７】
ナトリウムチャネル遮断剤は、様々な疾患状態の治療に有用であることが報告されており、特定の用途が見つかっているものとして、局所麻酔剤として、例えば、リドカイン及びブピバカイン、及び心不整脈の治療用に、例えば、プロパフェノン及びアミオダロン、及び癲癇の治療用に、例えば、ラモトリギン、フェニトイン、及びカルバマゼピンがある（Ｃｌａｒｅら  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５：５０６−５１０  （２０００）；  Ｌａｉら、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ４４：３７１−３９７  （２００４）；  Ａｎｇｅｒら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４４：１１５−１３７  （２００１）、及びＣａｔｔｅｒａｌｌ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ８：５７−６５  （１９８７）を参照）。これら作用剤のそれぞれが、ナトリウムイオンの急激な流入に干渉することにより作用すると考えられている。
【０００８】
ＢＷ６１９Ｃ８９及びリファリジンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬は、全虚血及び局所虚血の動物モデルにおいて神経保護性であることが示されている（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２６９：８５４−８５９（１９９４）；Ｂｒｏｗｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １１５：１４２５−１４３２  （１９９５））。
【０００９】
ナトリウムチャネル遮断剤が、急性、慢性、炎症性、神経障害性、ならびに他の型の疼痛、例えば直腸、眼、及び発作性激痛症に典型的に関連する顎下疼痛などをはじめとする疼痛の治療；例えば、Ｋｙｌｅ  ａｎｄ  Ｉｌｙｉｎ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５０：２５８３−２５８８  （２００７）；  Ｗｏｏｄら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．    ６１：５５−７１（２００４）；  Ｂａｋｅｒら、ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２２：２７−３１  （２００１）；及びＬａｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １３：２９１−２９７（２００３）を参照；神経障害、例えば、癲癇、痙攣、熱性痙攣を伴う癲癇、良性家族性新生児痙攣を伴う癲癇、遺伝性疼痛障害、例えば、原発性肢端紅痛症及び発作性激痛症、家族性片麻痺性片頭痛、ならびに運動障害などの治療；ならびに、他の精神障害、例えば、自閉症、小脳萎縮症、運動失調症、及び精神発達遅滞などの治療；例えば、Ｃｈａｈｉｎｅら、ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７：１４４−１５８  （２００８）及びＭｅｉｓｌｅｒ  ａｎｄ  Ｋｅａｒｎｅｙ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１５：２０１０−２０１７  （２００５）を参照、の治療に有用である可能性があることも報告されている。上記の臨床用途の他にも、カルバマゼピン、リドカイン、及びフェニトインは、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、及び他の形態の神経損傷などの神経因性疼痛を治療するのに用いられる（Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｍｅｌｄｒｕｍ，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  １６：３０９−３１６  （１９９５））。そのうえさらに、慢性疼痛と耳鳴りの間の多数の類似性に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｏｔｏｌ．  １８：５７７−５８５  （１９９７）；  Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，  Ｈｅａｒ．  Ｒｅｓ．  ２８：２１１−２１５  （１９８７））、耳鳴りを慢性疼痛感の一形態とみなすべきであるという提案がなされている（Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｔｉｐ．  ２０：１２−１８  （１９９９））。実際、リドカイン及びカルバマゼピンは、耳鳴りを治療するのに有効であることが示されてきている（Ｍａｊｕｍｄａｒ，  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．  ８：１７５−１８０  （１９８３）；  Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，  Ｌａｒｙｎｇｏｌ．  Ｏｔｏｌ．  ９５：９４７−９５１  （１９８１））。
【００１０】
急性または慢性いずれかの疼痛障害を抱えている患者の多くは、現在の疼痛治療に対する反応が良くなく、オピエートに対する抵抗性または非感受性を発生させることが一般的である。また、現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。
【００１１】
現在利用可能な作用剤の限定的な有効性及び／または許容できない副作用を考慮して、ナトリウムチャネルを遮断することにより作用する、より有効で安全な鎮痛薬が差し迫って必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
１つの態様において、本発明は、以下に示す式Ｉ〜ＶＩＩＩにより表されるとおりのイソキノリン誘導体、ならびにそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、及びジアステレオマーを提供し、本明細書中、これらをまとめて「本発明の化合物」と称する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、疼痛を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬として作用する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、哺乳類において１種または複数のナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療する方法を提供し、本方法は、哺乳類に、本発明の化合物を有効量で投与することを含む。
【００１５】
すなわち、本発明は、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、これには、神経因性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛、または手術疼痛が含まれるが、それらに限定されない）を治療する方法も提供し、本方法は、そのような治療を必要としている哺乳類に、本発明の化合物を有効量で投与することを含む。
【００１６】
１つの実施形態において、本発明は、疼痛の先行治療または緩和療法を必要としている哺乳類に本発明の化合物を有効量で投与することによる、疼痛の先行治療または緩和療法の方法を提供する。
【００１７】
さらに、本発明は、脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、熱性痙攣を伴う全般癲癇、重度乳児期ミオクローヌス癲癇、全虚血及び局所虚血後の神経減少、片頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、ジストニア、振戦、精神発達遅滞、自閉症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈を治療する、あるいは局所麻酔を行う方法を提供し、本方法は、そのような治療を必要としている哺乳類に、本発明の化合物を有効量で投与することを含む。
【００１８】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び１種または複数の薬学上許容されるキャリアを含む、医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、１種または複数のナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療するための医薬組成物も提供し、本医薬組成物は、１種または複数の薬学上許容されるキャリアとの混合物として、本発明の化合物を有効量で含む。
【００２０】
別の態様において、本発明は、哺乳類において１種または複数のナトリウムチャネルを調節する方法を提供し、本方法は、哺乳類に、少なくとも１種の本発明の化合物を有効量で投与することを含む。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は、哺乳類において、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、これには、神経因性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が含まれるが、それらに限定されない、または手術疼痛を治療するために使用するための本発明の化合物を提供する。
【００２２】
そのうえ、本発明は、哺乳類において、脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、熱性痙攣を伴う全般癲癇、重度乳児期ミオクローヌス癲癇、全虚血及び局所虚血後の神経減少、片頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、ジストニア、振戦、精神発達遅滞、自閉症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈の治療に、あるいは局所麻酔を行うのに使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、放射標識した本発明の化合物、ならびに適切に選択された任意の競合結合アッセイ及びスクリーニング方法におけるそのような化合物の放射性リガンドとしての使用を提供する。すなわち、本発明は、放射標識した本発明の化合物を用いて、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法をさらに提供する。
【００２４】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識される。競合結合アッセイは、適切に選択された任意の方法を用いて行うことができる。１つの実施形態において、スクリーニング方法は以下を含む：ｉ）放射標識した化合物が、溶解性または膜結合性ナトリウムチャネル、サブユニット、または断片それぞれと結合して、結合体を形成することができる条件下、固定濃度の放射標識した化合物を、溶解性または膜結合性ナトリウムチャネル、サブユニット、または断片を含むｉｎ  ｖｉｔｒｏ標本に導入すること；ｉｉ）候補化合物との結合体の濃度検定を行うこと；及びｉｉｉ）候補化合物が持つ、チャネル、サブユニット、または断片から放射標識した化合物を追い出す能力を求めること。
【００２５】
別の態様において、本発明は、哺乳類における疼痛治療用の医薬を製造するのに使用するための本発明の化合物を提供する。１つの実施形態において、本発明は、疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛の先行治療または緩和療法用医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明の化合物は、哺乳類における、脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、熱性痙攣を伴う全般癲癇、重度乳児期ミオクローヌス癲癇、全虚血及び局所虚血後の神経減少、片頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、ジストニア、振戦、精神発達遅滞、自閉症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈の治療用、あるいは局所麻酔用の医薬の製造に使用することができる。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態及び利点は、部分的に以下の説明において記載され、また以下の説明から導くことができるだろう、または本発明を実施することにより分かる。本発明の実施形態及び利点は、付随する請求項において特に指定される要素及び組み合わせにより、実現及び達成されるだろう。
【００２８】
当然のことながら、上記の要約及び以下の詳細な説明の両方とも、説明のための例示にすぎず、特許請求されるとおりの本発明を制限しない。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
本発明をさらに説明する前に、本発明をより理解しやすくする目的で、便利なように、本明細書中、特定の用語について最初に定義してまとめる。
【００３０】
「アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として用いられる場合、炭素原子を１〜１２個（すなわち、Ｃ１−１２アルキル）または炭素原子を指定される個数で（すなわち、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキルなど）有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素を示す。１つの実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１−１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３−１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１−６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３−６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１−４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３−４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖または分岐鎖Ｃ３−４アルキル基から選択される。制限ではなく例として、Ｃ１−１０アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。制限ではなく例として、Ｃ１−４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びイソブチルが挙げられる。
【００３１】
「随意に置換されたアルキル」という用語は、本明細書中それ自身でまたは別の基の一部として用いられる場合、上記で定義されるとおりのアルキルが１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、または３つ）の置換基で置換されているかまたは置換されていないかのいずれかであり、１つまたは複数の置換基は独立して、アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、［（アルコキシ）カルボニル］アミノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、スルホンアミド、ヒドロキシル、（アルキル）スルファニル、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、（アルキル）スルホニル、（シクロアルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、シクロアルキル、スルファニル、カルボキサミド、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）スルホニルなどからなる群より選択されることを意味する。１つの実施形態において、随意に置換されたアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態において、随意に置換されたアルキルは、１つの置換基で置換されている。制限ではなく例として、随意に置換されたアルキル基として、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＮＨ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１などが挙げられる。
【００３２】
本明細書中使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、炭素原子を３〜１２個（すなわち、Ｃ３−１２アルキル）または指定される個数の炭素原子を有する環を１〜３つ含有する、飽和及び部分不飽和の（１つまたは２つの二重結合を有する）環状脂肪族炭化水素を示す。１つの実施形態において、シクロアルキル基は２つの環を有する。１つの実施形態において、シクロアルキル基は１つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、飽和または不飽和のＣ３−８シクロアルキル基である。別の実施形態において、シクロアルキル基は、飽和または不飽和のＣ５−６シクロアルキル基である。制限ではなく例として、シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書中使用される場合、「随意に置換されたシクロアルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記で定義されるとおりのシクロアルキルが１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているかまたは置換されていないかのいずれかであり、１つ、２つ、または３つの置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシル）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）スルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、（カルボキシ）アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（アルコキシ）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシル）アルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（アルキル）スルファニル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アルコキシ）カルボニル、メルカプトアルキルなどからなる群より選択されることを意味する。１つの実施形態において、随意に置換されたシクロアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態において、随意に置換されたシクロアルキルは、１つの置換基で置換されている。制限ではなく例として、随意に置換されたシクロアルキル基として、以下が挙げられる：
【化１】
0006556154.tif 000003
【００３４】
本明細書中使用される場合、「アルケニル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記で定義されるとおりのアルキル基で、炭素炭素二重結合を１つ、２つ、または３つ含むものを示す。１つの実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２−６アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２−４アルケニル基から選択される。制限ではなく例として、アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルが挙げられる。
【００３５】
本明細書中使用される場合、「随意に置換されたアルケニル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記で定義されるとおりのアルケニルが１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているかまたは置換されていないかのいずれかであり、１つ、２つ、または３つの置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、（アルキル）スルファニル、カルボキサミド、スルホンアミド、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、（カルボキシ）アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルからなる群より選択されることを意味する。
【００３６】
本明細書中使用される場合、「アルキニル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記で定義されるとおりのアルキル基で、炭素炭素三重結合を１つ〜３つ含むものを示す。１つの実施形態において、アルキニルは、１つの炭素炭素三重結合を有する。１つの実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２−６アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２−４アルキニル基から選択される。制限ではなく例として、アルキニル基として、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、２−ブチニル基、ペンチニル基、及びヘキシニル基が挙げられる。
【００３７】
本明細書中使用される場合、「随意に置換されたアルキニル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記で定義されるとおりのアルキニルが１つ、２つ、または３つの置換基で置換されているかまたは置換されていないかのいずれかであり、１つ、２つ、または３つの置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、（アルキル）スルファニル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、（カルボキシ）アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどからなる群より選択されることを意味する。
【００３８】
本明細書中使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、１個または複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及び／またはヨウ素原子で置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態において、アルキル基は、１個、２個、または３個のフッ素原子及び／または塩素原子で置換されている。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１−４ハロアルキル基から選択される。制限ではなく例として、ハロアルキル基として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、及びトリクロロメチル基が挙げられる。
【００３９】
本明細書中使用される場合、「ヒドロキシアルキル」または「（ヒドロキシ）アルキル」（「（ヒドロキシル）アルキル」としても）という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、１つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を示す、すなわち、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基である、すなわち、１つのヒドロキシ基で置換されている。１つの実施形態において、（ヒドロキシ）アルキル基は、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基から選択される。制限ではなく例として、（ヒドロキシ）アルキル基として、（ヒドロキシ）メチル基、（ヒドロキシ）エチル、（ヒドロキシ）プロピル基、及び（ヒドロキシ）ブチル基、例えば、１−ヒドロキシルエチル、２−ヒドロキシルエチル、２−ヒドロキシルプロピル、３−ヒドロキシルプロピル、３−ヒドロキシルブチル、４−ヒドロキシルブチル、及び２−ヒドロキシル−１−メチルプロピルなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書中使用される場合、「ジヒドロキシアルキル」または「（ジヒドロキシ）アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、２つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基、例えば、
【化２】
0006556154.tif 000004
を示す。制限ではなく例として、（ジヒドロキシ）アルキル基として、１，２−ジヒドロキシエチル、及び１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書中使用される場合、「（シクロアルキル）アルキル」または「随意に置換された（シクロアルキル）アルキル」という用語は、それら自身でまたは別の基の一部として、１つ、２つ、または３つの随意に置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態において、（シクロアルキル）アルキル基は、１つの随意に置換されたシクロアルキル基で置換されたＣ１−４アルキルを示す。１つの実施形態において、（シクロアルキル）アルキル基は、１つの随意に置換されたシクロアルキル基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。１つの実施形態において、（シクロアルキル）アルキル基は、１つのシクロアルキル基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。制限ではなく例として、（シクロアルキル）アルキル基として以下が挙げられる：
【化３】
0006556154.tif 000005
【００４２】
本明細書中使用される場合、「アルコキシ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、末端に酸素原子が結合した、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたアルケニル、または随意に置換されたアルキニルを示す。１つの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基から選択される。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端に酸素原子が結合したＣ１−４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【００４３】
本明細書中使用される場合、「アルコキシアルキル」または「（アルコキシ）アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、アルコキシ基で置換されたアルキル基を示す。制限ではなく例として、アルコキシアルキル基として、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチルが挙げられる。
【００４４】
本明細書中使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、末端に酸素原子が結合したハロアルキルを示す。制限ではなく例として、ハロアルコキシ基として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００４５】
本明細書中使用される場合、「アリール」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、６個〜１４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６−Ｃ１４アリール）、単環式または二環式の芳香族環系を示す。制限ではなく例として、アリール基として、フェニル基（「Ｐｈ」と略記）、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、及びフルオレニル基が挙げられる。１つの実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。
【００４６】
本明細書中使用される場合、「随意に置換されたアリール」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記で定義されるとおりのアリールが１つ〜５つの置換基で置換されているかまたは置換されていないかのいずれかであり、１つ〜５つの置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（アルコキシ）アルキル、（アミノ）アルキル、［（ヒドロキシル）アルキル］アミノ、［（アルキル）アミノ］アルキル、［（ジアルキル）アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどからなる群より選択されることを意味する。１つの実施形態において、随意に置換されたアリールは、随意に置換されたフェニルである。１つの実施形態において、随意に置換されたフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、随意に置換されたフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、随意に置換されたフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、随意に置換されたフェニルは、１つの置換基を有する。制限ではなく例として、置換されたアリール基として、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、及び３−クロロ−４−フルオロフェニルが挙げられる。「随意に置換されたアリール」という用語は、随意に置換されたシクロアルキルが縮合している基及び随意に置換されたヘテロシクロ環が縮合している基を含むものとする。例として以下が挙げられる：
【化４】
0006556154.tif 000006
【００４７】
本明細書中使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、末端に酸素原子が結合した、随意に置換されたアリールを示す。制限ではなく例として、アリールオキシ基は、ＰｈＯ−である。
【００４８】
本明細書中使用される場合、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、末端に酸素原子が結合した、随意に置換されたヘテロアリールを示す。制限ではなく例として、ヘテロアリールオキシ基の例として、以下が挙げられる：
【化５】
0006556154.tif 000007
【００４９】
本明細書中使用される場合、「アラルキルオキシ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、末端に酸素原子が結合した、アラルキル基を示す。制限ではなく例として、アラルキルオキシ基は、ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【００５０】
本明細書中使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５個から１４個の環原子（すなわち、Ｃ５−Ｃ１４へテロアリール）、ならびに酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香族環系を示す。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ５ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ６ヘテロアリールである。制限ではなく例として、ヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。１つの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル及び３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及び２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）、及びイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、及びイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能なＮ−オキシドも含むものとする。Ｎ−オキシドの例として、ピリジルＮ−オキシドなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書中使用される場合、「随意に置換されたヘテロアリール」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記で定義されるとおりのヘテロアリールが１つ〜４つの置換基、例えば１つまたは２つの置換基で置換されているかまたは置換されていないかのいずれかであり、１つ〜４つの置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、（カルボキシ）アルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（アルコキシ）アルキル、（アミノ）アルキル、［（ヒドロキシル）アルキル］アミノ、［（アルキル）アミノ］アルキル、［（ジアルキル）アミノ］アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどからなる群より選択されることを意味する。１つの実施形態において、随意に置換されたヘテロアリールは、１つの置換基を有する。１つの実施形態において、随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。利用可能な炭素原子または窒素原子のどれでも置換することができる。別の実施形態において、随意に置換されたヘテロアリールは、随意に置換されたインドールである。
【００５２】
本明細書中使用される場合、「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、３個〜１４個の環員（すなわち、三員〜十四員ヘテロシクロ）及び少なくとも１個のヘテロ原子を有する、１つ、２つ、または３つ環を有する、飽和及び部分不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を有する）環状基を示す。各ヘテロ原子は、独立して、酸素原子、硫黄原子（スルホキシド及びスルホンを含む）、及び／または窒素原子（四級化されていてもよい）からなる群より選択される。「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」という用語は、環状ウレイド基、例えば２−イミダゾリジノン、及び環状アミド基、例えば、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタム、及びε−ラクタムを含むものとする。「ヘテロシクロ」または「ヘテロシクリル」という用語は、随意に置換されたアリール基が縮合している基、例えば、インドリニルも含むものとする。１つの実施形態において、ヘテロシクロまたはヘテロシクリル基は、１つの環及び１個または２個の酸素原子及び／または窒素原子を有する五員または六員の環状基から選択される。ヘテロシクロまたはヘテロシクリルは、炭素原子または窒素原子を通じて、分子の残部と随意に連結することができる。制限ではなく例として、ヘテロシクロ（またはヘテロシクリル）基として、２−オキソピロリジン−３−イル、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリニルが挙げられる。
【００５３】
本明細書中使用される場合、「随意に置換されたヘテロシクロ」または「随意に置換されたヘテロシクリル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記で定義されるとおりのヘテロシクロまたはヘテロシクリル基が１つ〜４つの置換基で置換されているかまたは置換されていないかのいずれかであり、１つ〜４つの置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、［（ヒドロキシル）アルキル］アミノ、［（アルキル）アミノ］アルキル、［（ジアルキル）アミノ］アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、などからなる群より選択されることを意味する。置換は、利用可能な炭素原子または窒素原子のどれで起こってもよく、また置換によりスピロ環を形成してもよい。制限ではなく例として、随意に置換されたヘテロシクリル基として、以下が挙げられる：
【化６】
0006556154.tif 000008
0006556154.tif 000009
【００５４】
本明細書中使用される場合、「アミノ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、−ＮＨ２を示す。
【００５５】
本明細書中使用される場合、「アルキルアミノ」または「（アルキル）アミノ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、−ＮＨＲ１５を示し、式中、Ｒ１５はアルキルである。
【００５６】
本明細書中使用される場合、「ジアルキルアミノ」または「（ジアルキル）アミノ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、−ＮＲ１６ａＲ１６ｂを示し、式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、それぞれ独立してアルキルであるか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂは、一緒になって三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクロを形成する。
【００５７】
本明細書中使用される場合、「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、−ＮＨＲ１７を示し、式中、Ｒ１７はヒドロキシアルキルである。
【００５８】
本明細書中使用される場合、「シクロアルキルアミノ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂを示し、式中、Ｒ１９ａは随意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ１９ｂは水素またはアルキルである。
【００５９】
本明細書中使用される場合、「（アミノ）アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、アミノ基で置換されたアルキル基を示す。制限ではなく例として、アミノアルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などが挙げられる。
【００６０】
本明細書中使用される場合、「（アルキルアミノ）アルキル」または「［（アルキル）アミノ］アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を示す。制限ではなく例として、（アルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【００６１】
本明細書中使用される場合、「（ジアルキルアミノ）アルキル」または「［（ジアルキル）アミノ］アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を示す。制限ではなく例として、［（ジアルキル）アミノ］アルキル基として、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【００６２】
本明細書中使用される場合、「（シクロアルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を示す。制限ではなく例として、（シクロアルキルアミノ）アルキル基として、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルが挙げられる。
【００６３】
本明細書中使用される場合、「（ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ）アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ基で置換されたアルキル基を示す。制限ではなく例として、（ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ）アルキル基として、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ２ＯＣＦ３が挙げられる。
【００６４】
本明細書中使用される場合、「（シアノ）アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、１つまたは複数のシアノ基、例えば、−ＣＮ基で置換されたアルキル基を示す。制限ではなく例として、（シアノ）アルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【００６５】
本明細書中使用される場合、「カルボキサミド」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２４ｂのラジカルを示し、式中、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいはＲ２４ａ及びＲ２４ｂは、それらが結合した窒素と一緒になって、三員〜八員のヘテロシクロ基を形成する。１つの実施形態において、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、水素または随意に置換されたアルキルである。制限ではなく例として、カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及びＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【００６６】
本明細書中使用される場合、「スルホンアミド」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、式−ＳＯ２ＮＲ２３ａＲ２３ｂのラジカルを示し、式中、Ｒ２３ａ及びＲ２３ｂは、それぞれ独立して、水素、随意に置換されたアルキル、または随意に置換されたアリールであるか、あるいはＲ２３ａ及びＲ２３ｂは、それらが結合した窒素と一緒になって、三員〜八員のヘテロシクロ基を形成する。制限ではなく例として、スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【００６７】
本明細書中使用される場合、「（アルキル）カルボニル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を示す。制限ではなく例として、アルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【００６８】
本明細書中使用される場合、「（アルコキシ）カルボニル」（または「エステル」）という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、アルコキシ基で置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を示す。制限ではなく例として、（アルコキシ）カルボニル基は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００６９】
本明細書中使用される場合、「（アリール）カルボニル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、随意に置換されたアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を示す。制限ではなく例として、アリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。
【００７０】
本明細書中使用される場合、「スルファニル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、−ＳＨ基を示す。
【００７１】
「（アルキル）スルファニル」または「アルキルチオ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、随意に置換されたアルキル基で置換された硫黄原子を示す。１つの実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ１−４アルキルチオ基から選択される。制限ではなく例として、アルキルチオ基として、−ＳＣＨ３、及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００７２】
「メルカプトアルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として本明細書中使用される場合、−ＳＨ基で置換された上記アルキル基の任意のものを示す。
【００７３】
本明細書中使用される場合、「アルキルスルホニル」または「（アルキル）スルホニル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記の随意に置換されたアルキル基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−を示す。制限ではなく例として、アルキルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【００７４】
本明細書中使用される場合、「アリールスルホニル」または「（アリール）スルホニル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、上記の随意に置換されたアリール基のいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−を示す。制限ではなく例として、アリールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【００７５】
本明細書中使用される場合、「カルボキシ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、式−ＣＯＯＨのラジカルを示す。
【００７６】
本明細書中使用される場合、「（カルボキシ）アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、−ＣＯＯＨで置換された上記のアルキル基の任意のものを示す。制限ではなく例として、カルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００７７】
本明細書中使用される場合、「アラルキル」または「アリールアルキル」または「随意に置換されたアラルキル」という用語は、それら自身でまたは別の基の一部として、１つ、２つ、または３つの随意に置換されたアリール基で置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態において、随意に置換されたアラルキル基は、１つの随意に置換されたアリール基で置換されたＣ１−４アルキルである。１つの実施形態において、随意に置換されたアラルキル基は、１つの随意に置換されたアリール基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。１つの実施形態において、随意に置換されたアラルキル基は、１つの随意に置換されたフェニル基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。制限ではなく例として、随意に置換されたアラルキル基として、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ２（４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＣＨ２（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、及び−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が挙げられる。
【００７８】
本明細書中使用される場合、「ウレイド」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、式−ＮＲ２２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ｂＲ２２ｃのラジカルを示し、式中、Ｒ２２ａは、水素、アルキル、または随意に置換されたアリールであり、Ｒ２２ｂ及びＲ２２ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、または随意に置換されたアリールであるか、あるいはＲ２２ｂ及びＲ２２ｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、四員〜八員のヘテロシクロ基を形成する。制限ではなく例として、ウレイド基として、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【００７９】
本明細書中使用される場合、「グアニジノ」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、式−ＮＲ２５ａ−Ｃ（＝ＮＲ２６）−ＮＲ２５ｂＲ２５ｃのラジカルを示し、式中、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、及びＲ２５ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、または随意に置換されたアリールであり、Ｒ２６は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである。制限ではなく例として、グアニジノ基として、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３などが挙げられる。
【００８０】
本明細書中使用される場合、「（ヘテロアリール）アルキル」または「随意に置換された（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、それら自身でまたは別の基の一部として、１つ、２つ、または３つの随意に置換されたヘテロアリール基で置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの随意に置換されたヘテロアリール基で置換されたＣ１−４アルキルである。１つの実施形態において、（ヘテロアリール）アルキルは１つの随意に置換されたヘテロアリール基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。制限ではなく例として、（ヘテロアリール）アルキル基として、以下が挙げられる：
【化７】
0006556154.tif 000010
【００８１】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として本明細書中使用される場合、１〜１０個の炭素原子及び少なくとも２個のヘテロ原子を有する安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを示し、少なくとも２個のヘテロ原子は、同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、：１）窒素原子及び硫黄原子は、随意に酸化されてもよく；及び／または２）窒素原子は、随意に四級化されてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位または末端位にあってもよいし、ヘテロアルキル基が分子の残部に結合する位置にあってもよい。１つの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の窒素原子を有する。他の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子を有する。制限ではなく例として、ヘテロアルキル基として以下が挙げられる：−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２；−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３。
【００８２】
本明細書中使用される場合、「（ヘテロシクロ）アルキル」または「（ヘテロシクリル）アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、１つの随意に置換されたヘテロシクリル基、及び随意に１つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態において、（ヘテロシクリル）アルキルは、１つの随意に置換されたヘテロシクリル基及び１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキル（または（ヘテロシクリル）アルキル）は、１つの随意に置換されたヘテロシクロまたはヘテロシクリル基で置換されたＣ１−４アルキルである。制限ではなく例として、（ヘテロシクロ）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル基として、以下が挙げられる：
【化８】
0006556154.tif 000011
【００８３】
本明細書中使用される場合、「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、それ自身でまたは別の基の一部として、１つのカルボキサミド基、及び随意に１つのヘテロシクロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を示す。１つの実施形態において、（カルボキサミド）アルキルは、１つのカルボキサミド基、及び随意に１つのヘテロシクロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、（カルボキサミド）アルキルは、１つのカルボキサミド基、及び１つのヘテロシクロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換されたＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、（カルボキサミド）アルキルは、１つのカルボキサミド基で置換されたＣ１−４アルキルである。制限ではなく例として、（カルボキサミド）アルキル基として、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、
【化９】
0006556154.tif 000012
が挙げられる。
【００８４】
「Ｎ−オキシド」という用語は、本明細書中使用される場合、Ｎ＋−Ｏ−官能基を有する化合物を示し、式中、Ｎ＋は、Ｈ及び／または化合物構造の残部にさらに接続している。
【００８５】
本明細書中使用される場合、「立体異性体」という用語は、個々の分子に存在する分子中の原子の空間方向のみが異なっている全ての異性体についての一般用語である。この用語は、鏡像異性体及び複数のキラル中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００８６】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を示す。
【００８７】
「鏡像異性体」及び「鏡像異性の」という用語は、自分の鏡像に重なりあうことができず、したがって光学活性である分子を示し、この場合、鏡像異性体は、偏光面をある方向に回転させ、その鏡像化合物は偏光面を反対方向に回転させる。
【００８８】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等比率の混合物を示し、この混合物は光学的に不活性である
【００８９】
「分割」という用語は、分子の２種の鏡像異性体形のうち１つを分離または濃縮または減少させることを示す。
【００９０】
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を示す。
【００９１】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、先行治療及び緩和療法を含む、寛解または治癒の目的で、対象に、本発明の化合物を投与することを包含するものとする。１つの実施形態において、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、寛解または治癒の目的で、対象に、本発明の化合物を投与することを包含するものとする。
【００９２】
「約」という用語は、測定された量に関連して本明細書中使用される場合、測定を行い測定目的及び測定装置の精度にふさわしい配慮水準を行使する当業者に予想されるとおりの、その測定された量の正常な変動を示す。
【００９３】
【表２】
0006556154.tif 000013
【００９４】
本発明の化合物
本発明は、以下に明確に記載するとおりの化合物を提供する。１つの態様において、本発明の化合物は、疼痛を治療するのに有用である。特定の理論に固執するつもりはないが、本発明の化合物は、疼痛を治療するときに、１種または複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬として作用する可能性があると思われる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数のナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する疾患を治療するのに有用である。
【００９５】
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーを提供し：
【化１０】
0006556154.tif 000014
式中
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、または２であるが、ただしａ及びｂのうち少なくとも一方は、０以外の値であり；
ｎは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
ｋは、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＲ６またはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１及びＲ２のうち一方は、Ｈ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−［ＣＨ（Ｒｃ）］ｎＲ８、または−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、他方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−［ＣＨ（Ｒｃ）］ｎＲ８、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｆ、ウレイド、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群より選択され；ただしＲ１及びＲ２は、両方ともＨであることはできず；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｆ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、（カルボキサミド）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、ニトロ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アミノ、スルホンアミド、［（ヘテロシクリル）アミノ］アルキル、（アルコキシ）アルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであるが、ただしａが２でありかつｂが０の場合、Ｒ３は、Ｈ以外の基であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｆ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、ニトロ、またはスルホンアミドであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、（ヒドロキシル）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、またはスルホンアミドであり；
Ｊ１は、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−（ＣＨＲ９）ｋ−であり；
Ｊ２は、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、以下からなる群より選択され
ａ）随意に置換されたアルキル；
ｂ）随意に置換されたアルコキシ；
ｃ）随意に置換されたアリール；
ｄ）随意に置換されたヘテロアリール；
ｅ）随意に置換されたシクロアルキル；
ｆ）随意に置換されたヘテロシクリル；及び
ｇ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換された（アルキル）カルボニル、随意に置換された（シクロアルキル）カルボニル、随意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたシクロアルキルであるが、ただしＲ１０及びＲ１１は、両方ともＨであることはできず；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２及びＲ１３のうち一方はＨであり、他方は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたシクロアルキルであるか；あるいは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、存在する場合にそれぞれ、独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒｂは、存在する場合にそれぞれ、独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、カルボキサミド、随意に置換された（アルキル）カルボニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換された（アルキル）スルホニル、または随意に置換されたヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒｆは、それぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであるが；
ただし
Ｊ２が存在せず、かつＡが随意に置換されたアルキルである場合、この随意に置換されたアルキルは、置換されていないか、または１つ〜３つの置換基で置換されており、１つ〜３つの置換基は独立して、アミノ、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、スルホンアミド、ヒドロキシル、（アルキル）スルファニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、（アルキル）スルホニル、及びカルボキサミドからなる群より選択される。
【００９６】
式Ｉの１つの実施形態において、ａは１である。式Ｉの別の実施形態において、ｂは１である。１つの例では、式Ｉ中、ａは１であり、かつｂは１である。
【００９７】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｊ１は存在しない。式Ｉの別の実施形態において、Ｊ２は存在しない。
【００９８】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ中、Ｗ３がＣＲ６である、式Ｉで表される化合物、及びその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである。１つの実施形態において、Ｗ３はＣＨである。１つの実施形態では、Ｗ２はＮであり、かつＷ３はＣＨである。別の実施形態では、Ｗ２及びＷ３の両方ともＮである。
【００９９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ中、Ｗ３がＮである、式Ｉで表される化合物、及びその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである。１つの実施形態では、Ｗ２はＮであり、かつＷ３はＣＨである。別の実施形態では、Ｗ２及びＷ３の両方ともＣＨである。
【０１００】
本発明の特定の実施形態は、式ＩＩで表される化合物、及びその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーを提供し：
【化１１】
0006556154.tif 000015
式中
ｎは、０、１、または２であり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；
Ａは、フェニル、五員〜六員ヘテロアリール、及び飽和または不飽和のシクロ（Ｃ５−６）アルキルからなる群より選択され、この当該フェニル、当該五員〜六員のヘテロアリール、及び当該飽和または不飽和のシクロ（Ｃ５−６）アルキルのそれぞれは、以下からなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換され
ｉ）ハロゲン、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ヒドロキシル、カルボキサミド、（アルコキシ）カルボニル、［（アルコキシ）カルボニル］アミノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択される１つまたは３つの置換基により随意に置換されたアルキル（例えば、（Ｃ１−６）アルキル）、当該シクロアルキル及び当該ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、（アルキル）アミノ、カルボキサミド、アルキル、ハロアルキル、カルボキシ、（カルボキシ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（アルキル）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換され；
ｉｉ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキル）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（アルコキシ）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つ〜２つの置換基により随意に置換されたアミノ；
ｉｉｉ）１つ〜３つの同一または異なるハロゲンにより随意に置換されたアルコキシ（例えば、（Ｃ１−６）アルコキシ）；
ｉｖ）カルボキサミド；
ｖ）ヒドロキシル；
ｖｉ）ハロゲン；及び
ｖｉｉ）スルホンアミド；
Ｒ１及びＲ２の一方はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８であり、他方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ７、または−ＣＨ２−Ｒ８であるが、ただしＲ１及びＲ２は、両方ともＨであることはできず；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ハロゲン、（ヒドロキシル）アルキル、（ジヒドロキシル）アルキル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ７は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
１）Ｈ；
２）アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、（アルキル）スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは３つの置換基により随意に置換されたアルキル；
３）ハロゲン、アルキル、アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、カルボキシ、（アルコキシ）カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル；
４）アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）カルボニル；及び
５）ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）スルホニル；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ１２及びＲ１３の一方はＨであり、他方はＨまたはアルキルである。
【０１０１】
式ＩまたはＩＩに従う１つの実施形態として、本発明は、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、全てＨであるものを提供する。
【０１０２】
式ＩまたはＩＩの特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８である。例えば、Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８であり、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ７、及び−ＣＨ２−Ｒ８からなる群より選択される。あるいは、Ｒ２がＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８であり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ７、及び−ＣＨ２−Ｒ８からなる群より選択される。
【０１０３】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、式中、Ｒ１がＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、式ＩまたはＩＩで表される化合物、及びその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである。１つの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、式中、Ｒａ及びＲｂの一方はＨであり、他方はＨまたは（Ｃ１−３）アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）である。１つの例では、式ＩまたはＩＩに従って、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。特定の状況下、Ｒ２は、Ｈ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］２Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、及び−ＣＨ２−Ｒ８からなる群より選択される。当然のことながら、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはできない。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式中、Ｒ１がＨである、式ＩまたはＩＩで表される化合物、及びその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである。１つの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］２Ｒ８、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、及び−ＣＨ２−Ｒ８からなる群より選択される。当然のことながら、Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであることはできない。
【０１０５】
式ＩまたはＩＩの上記実施形態のいずれか１つに従って、Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）である。１つの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、Ｒｄ及びＲｅの一方はＨであり、他方は、以下からなる群より選択され：
【化１２】
0006556154.tif 000016
式中
ｙは、０、１、２、３、または４であり；
ｘは、１、２、または３であり；
Ｒ１４は、Ｈまたは随意に置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、当該随意に置換された（Ｃ１−６）アルキルは、−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アミノ、ヘテロアリール、またはアリールにより随意に置換され、当該アリールは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−３）アルコキシによりさらに随意に置換され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
あるいは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員のヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、（アルコキシ）カルボニル、アミノ、アルコキシ、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換される。
【０１０６】
代替実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、Ｒｄ及びＲｅの一方はＨであり、他方は、１つまたは２つのヒドロキシル基で随意に置換された（Ｃ１−６アルキル）カルボニルである。制限ではなく例として、本明細書中示されるとおりの（Ｃ１−６アルキル）カルボニル基の例として以下に示されるものが挙げられる
【化１３】
0006556154.tif 000017
【０１０７】
別の実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、随意に置換された五員〜六員ヘテロシクリルを形成する。制限ではなく例として、五員〜六員ヘテロシクリル基として、以下に示されるものが挙げられる：
【化１４】
0006556154.tif 000018
さらに、上記五員〜六員ヘテロシクリル基のどれでも、ヒドロキシル、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３アルキル）カルボニル、及びハロ（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの同一または異なる置換基で随意に置換することができる。
【０１０８】
式ＩまたはＩＩの代替実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ７である。１つの実施形態では、Ｒ７は、以下からなる群より選択されるヘテロシクリルであり：
【化１５】
0006556154.tif 000019
式中、ｕは、１、２、または３である。特定の実施形態において、Ｒ７としてのヘテロシクリル基は、上記で定義されるとおりの置換基、たとえばヒドロキシル、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３アルキル）カルボニル、及びハロ（Ｃ１−３）アルキルなどをはじめとする、１つ、２つ、または３つの同一または異なる置換基でさらに随意に置換することができる。
【０１０９】
式ＩまたはＩＩの別の実施形態において、Ｒ２は−［ＣＨ（ＯＨ）］２Ｒ８である。１つの実施形態では、Ｒ８はＨである。別の実施形態では、Ｒ８は（Ｃ１−３）アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。制限ではなく例として、Ｒ２基は、これらの状況下、以下に示されるものを含む：
【化１６】
0006556154.tif 000020
【０１１０】
式ＩまたはＩＩに従うさらなる実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）が可能である。１つの実施形態では、Ｒａ及びＲｂの一方はＨであり、他方はヘテロアリール、例えば、五員または六員ヘテロアリールである。１つの実施形態では、Ｒａ及びＲｂの一方はＨであり、他方は五員ヘテロアリール（例えば、２，３，５−チアジアゾリル）である。制限ではなく例として、Ｒａ／Ｒｂとして利用な可能なヘテロアリール基として、例えば、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルなどが挙げられる。さらに、上記ヘテロアリール基のどれでも、１つ、２つ、または３つの同一または異なるヘテロアリール置換基（上記で定義されるとおり）によりさらに随意に置換することができる。
【０１１１】
１つの実施形態において、本発明は式ＩＩＩの化合物：
【化１７】
0006556154.tif 000021
またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡ基は、上記に記載されたとおりに定義される。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は式ＩＶの化合物：
【化１８】
0006556154.tif 000022
またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡ基は、上記に記載されたとおりに定義される。
【０１１３】
本発明はまた、式Ｖの化合物：
【化１９】
0006556154.tif 000023
またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡ基は、上記に記載されたとおりに定義される。
【０１１４】
さらなる実施形態において、本発明は式ＶＩの化合物：
【化２０】
0006556154.tif 000024
またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーを提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＡ基は、上記に記載されたとおりに定義される。
【０１１５】
式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つに従う別の実施形態において、Ａは、随意に置換されたヘテロアリール、例えば、ヘテロアリール基に対する置換基として上記に定義されたものの群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つの基で随意に置換された六員ヘテロアリール基である。制限ではなく例として、Ａとして利用可能なヘテロアリール基として、例えば、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。
【０１１６】
式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つに従う特定の実施形態において、Ａは、随意に置換されたピリジル、随意に置換されたピリミジル、または随意に置換されたトリアジニルであり、ピリジル基、ピリミジル基、またはトリアジニル基のそれぞれは、１つ、２つ、または３つの同一または異なるヘテロアリール置換基（上記で定義されるとおり）によりさらに随意に置換することができる。
【０１１７】
式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つに従うさらなる実施形態では、Ａは、飽和または不飽和の随意に置換されたシクロアルキル基である。例えば、Ａは、シクロアルキル基に対する置換基として上記に定義されたものからなる群より独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換された、または置換されていないシクロヘキシルである。別の例では、Ａは、シクロアルキル基に対する置換基として上記に定義されたものからなる群より独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換された、または置換されていないシクロヘキセニルである。
【０１１８】
式Ｉ〜ＶＩのいずれか１つに従う１つの実施形態において、Ａは、随意に置換されたフェニル、すなわち、アリール基に対する置換基として上記に定義されたものの群から選択される１つ、２つ、３つ、または４つの基で随意に置換されたフェニル基である。１つの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーを提供し：
【化２１】
0006556154.tif 000025
式中
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；かつ
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、［（Ｃ１−３）アルキル］アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択される。
【０１１９】
本発明の別の実施形態は、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーを提供し：
【化２２】
0006556154.tif 000026
式中
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；かつ
Ｒ１ｂは、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、［（Ｃ１−３）アルキル］アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択される。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、表２に示す化合物、ならびにそれらの薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、及びジアステレオマーを含む。
【０１２１】
【表３】
0006556154.tif 000027
0006556154.tif 000028
0006556154.tif 000029
【０１２２】
本発明はまた、１種または複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬の製造における合成中間体として有用な化合物も提供する。
【０１２３】
本発明は、１個または複数の原子が、異なる原子質量すなわち質量数を有する原子に置換されることにより同位体標識された（すなわち放射標識された）、任意の本発明の化合物を包含する。開示される化合物に組み込み可能である同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、当該分野で既知の方法により調製することができる。
【０１２４】
本発明はさらに、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識した本発明の化合物、及びそのような化合物のいずれかを、それらが持つナトリウムチャネルと結合する能力を利用した放射性リガンドとして使用することを包含する。例えば、標識した本発明の化合物の１つの使用例は、特定の受容体結合の特性決定である。標識した本発明の化合物の別の使用例は、構造活性関連性を評価するための動物実験の代替手段である。例えば、競合アッセイで、標識した本発明の化合物を固定濃度とし、試験化合物の濃度を上昇させていくことで、受容体アッセイを行うことができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、例えば、トリチウムを用いて触媒的脱ハロゲン化することにより、特定の化合物にトリチウムを導入することにより調製することができる。この方法は、適切な触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または不在下で、化合物の適切にハロゲン置換された前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム標識した化合物を調製する他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．１，  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），  Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７）に見つけることができる。１４Ｃ標識した化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を用いることにより、調製することができる。
【０１２５】
本発明の化合物によっては、１つまたは複数の不斉中心を有する可能性があり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形が生じる可能性がある。本発明は、そのような形として可能なもの全て、ならびにそれらのラセミ形態及び分割形態及び混合物を包含するものとする。個々の鏡像異性体は、本発明を考慮して、当該分野で既知の方法に従って分離することができる。本明細書中記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を有する場合、他に特に記載がないかぎり、それらの化合物は、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。全ての互変異性体も本発明に包含されるものとする。
【０１２６】
本発明は、無毒の薬学上許容される塩をはじめとする本発明の化合物の塩の調製及び使用を包含する。薬学上許容される付加塩の例として、無機酸及び有機酸の付加塩及び塩基性塩が挙げられる。薬学上許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；及びアミノ酸塩、例えばアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学上許容される無毒の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することにより、形成させることができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学上許容される無毒の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することにより、形成させることができる。
【０１２８】
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物の調製及び使用も包含する。溶媒和物は、大抵、化合物の生理活性または毒性を大きく変更することはなく、そのため、薬理学的等価物として機能することができる。「溶媒和物」という用語は、本明細書中使用される場合、本発明の化合物と溶媒分子の組み合わせ、物理的会合、及び／または溶媒和したものであり、例えば、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物などがあり、溶媒分子対本発明の化合物の比は、それぞれ、約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的会合は、水素結合をはじめとしてイオン結合及び共有結合が様々な度合いで関与する。場合によっては、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合など、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、液相での溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学上許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどで形成された溶媒和物形で存在することができ、本開示は、本発明の化合物の溶媒和物形及び非溶媒和物形の両方を含むものとする。溶媒和物の種類の１つが水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は、大抵、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当該分野で既知である。例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．，  ９３（３）：６０１−６１１  （２００４）を参照、これは、酢酸エチルを用いた及び水を用いたフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製は、Ｅ．Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  Ｔｅｃｈ．，  ５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２  （２００４）、及びＡ．Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ６０３−６０４  （２００１）に記載される。溶媒和物を調製する典型的なプロセスは、以下に限定されないが、２０℃超〜約２５℃の温度で所望の溶媒（有機溶媒、水、またはそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解させること、次いで溶液を、結晶が形成されるのに十分な速度で冷却すること、及び結晶を、既知の方法、例えば濾過により単離することを含むだろう。赤外分光法などの分析技法を用いて、溶媒和物の結晶中に溶媒が存在することを確認することができる。
【０１２９】
さらに、本発明は、開示される化合物のどれについてもその水和物を包含する。水和物は、溶媒和物のある特定の種類と見なすことが理解される。言い換えると、「水和物」は、溶媒分子が水である場合の溶媒和物の特定のサブグループであることが、当業者なら理解されよう。
【０１３０】
本発明はまた、開示される化合物のどれについてもプロドラッグを包含するものとする。本明細書中使用される場合、プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝可能な部分を持つ化合物であると見なされる。一般に、そのようなプロドラッグは、本明細書中明確に記載される式のいずれかの化合物の機能的誘導体となり、この誘導体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば代謝されることにより容易に変換されて、いずれかの式の必要とされる化合物になるだろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製についての従来手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  ’’Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，  Ｐａｒｔ  Ａ，’’  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ編、Ｖｏｌ．  １１２  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ’’Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，’’  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  （ｐｐ．１１３−１９１）  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｐ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（  １９９１）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｓ．  ８：１−３８  （１９９２）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．  Ｓｃｉ．  ７７：２８５  （１９８８）；及びＫａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ３２：６９２  （１９８４）に記載されている。
【０１３１】
プロドラッグの例及びそれらの使用は、当該分野で既知である（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９９７）  ’’Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ’’，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．６６：１−１９）。制限ではなく例として、プロドラッグとして、置換基としてカルボキシ、ヒドロキシ、またはアミノ基を有する本発明の化合物のエステル体またはアミド体が挙げられ、これらは、そのような親化合物を無水物、例えばコハク酸無水物と反応させることにより調製することができる。
【０１３２】
本発明の化合物の方法及び使用
特定の実施形態において、本発明の化合物は、疼痛を治療するのに有用である。特定の理論に固執するつもりはないが、ある特定の本発明の化合物は、１種または複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬として作用する可能性があると思われる。したがって、それらの化合物を用いることによって、ナトリウムイオン流入が介在する多数の疾患及び症状を治療することができる。本発明はさらに、概して、ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を患っているまたは患うリスクのある動物において、そのような疾患を治療する方法に関し、本方法は、その動物に、１種または複数の本発明の化合物を有効量で投与することを含む。
【０１３３】
本発明は、さらに、ナトリウムチャネルの調節を必要としている動物において、ナトリウムチャネルを調節する方法に関し、本方法は、その動物に、少なくとも１種の本発明の化合物を調節に有効な量で投与することを含む。
【０１３４】
より詳細には、本発明は、脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、全虚血及び局所虚血後の神経減少、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、そのような疼痛として、神経因性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、または手術疼痛）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈を治療する、あるいは局所麻酔する方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は、慢性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は、神経因性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は、術後疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は、炎症性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は、手術疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は、急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛（例えば、神経因性疼痛、術後疼痛、もしくは炎症性疼痛などの慢性疼痛、急性疼痛、または手術疼痛）の治療は、先行療法である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和療法である。それぞれの場合において、本治療方法は、そのような治療を必要としている動物に、本発明の化合物を、そのような治療を達成するのに治療上有効な量で、投与することを必要とする。１つの実施形態において、そのような化合物の量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでナトリウムチャネルを遮断するのに有効な量である。１つの実施形態において、そのような化合物の量は、ｉｎ  ｖｉｖｏでナトリウムチャネルを遮断するのに有効な量である。
【０１３５】
慢性疼痛として、炎症性疼痛、術後疼痛、癌疼痛、転移性癌に関連した変形性関節症疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性及び帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛症、痛風、幻肢痛、熱傷痛、及び他の形態の神経痛、神経障害性、及び突発性疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
慢性体性痛は、一般に、神経絞扼、外科手技、癌、または関節炎などの組織損傷に対する炎症反応から生じる（Ｂｒｏｗｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １８：３８７−３９１  （２０００））。
【０１３７】
炎症プロセスは、組織損傷または生体異物の存在に反応して活性化されることによる、複雑な一連の生化学的細胞性事象である（Ｌｅｖｉｎｅ，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ，  Ｉｎ：  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，  Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ編、３ｒｄ版、１９９４）。炎症は、損傷した組織部位で、または生体異物のある部位で生じることが多く、組織修復及び治癒のプロセスに寄与する。炎症の主徴候として、紅斑（発赤）、熱、浮腫（腫脹）、疼痛、及び機能喪失が挙げられる（同著）。炎症性疼痛がある患者の多くは、絶えず疼痛を感じているのではなくて、炎症部位を動かすかまたはそこに触られた場合に強く疼痛を感じる。炎症性疼痛として、変形性関節症及びリウマチ様関節炎に関連したものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
慢性神経因性疼痛は、原因不明の不均一な病状である。慢性神経因性疼痛では、疼痛は、複数の機構により介在される可能性がある。この種の疼痛は、一般に末梢または中枢神経組織の損傷から生じる。症候群として、脊椎損傷に関連した疼痛、多発性硬化症、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、ならびに反射性交感神経性ジストロフィー疼痛及び腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、自発性疼痛、持続性表在性灼熱感、及び／または深部疼痛と説明することができる異常な疼痛感覚を患者が患っている点で、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱感、冷感、及び圧感覚の痛覚過敏により、または熱感、冷感、及び圧感覚のアロディニアにより起こされる可能性がある。
【０１３９】
神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により引き起こされる可能性がある。神経因性疼痛として、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、四肢切断、及び血管炎からくる疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経因性疼痛はまた、慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症からくる神経損傷によっても引き起こされる。脳卒中（脊髄性または脳）及び脊椎損傷もまた、神経因性疼痛を誘導する可能性がある。癌関連神経因性疼痛は、腫瘍増殖による隣接神経、脳、または脊椎の圧迫から生じる。また、化学療法及び放射線療法をはじめとする癌治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経因性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本発明はまた、疼痛治療用医薬の製造における、本発明の化合物の使用にも関する。さらに、本発明は、ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害（例えば、上記に列挙した障害のいずれか）を患っている動物において、その障害を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【０１４１】
化合物の合成全般
本発明の化合物（例えば、式Ｉのもの）は、本開示に照らして従来の有機合成を用いて、すなわち以下のスキームに示す例示の方法により、作成することができる。
【０１４２】
スキームＡ
【化２３】
0006556154.tif 000030
【０１４３】
化合物Ａ（ＢＲ’Ｒ’’は、ボロン酸またはエステルである）を、適切な溶媒（ＤＭＥ／ＥｔＯＨ水溶液混合物など）中、適切な触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など）及び適切な塩基（ＣＳ２ＣＯ３など）の存在下で、化合物Ｂと反応させることにより、化合物Ｃに変換する。化合物Ｃ（ＰＧは保護基である）を、当業者に既知の適切な脱保護技法（例えばＷｕｔｓ， Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．；  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．，  ’’Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’，  ４ｔｈ版、Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  ２００７）により、化合物Ｄに変換する。化合物Ｄを、適切な溶媒（ＤＭＦなど）中、適切な塩基（ＣＳ２ＣＯ３など）の存在下、化合物Ｅと反応させることにより、化合物Ｆに変換する。
【０１４４】
その後の側鎖修飾は、当業者に既知の適切な官能基操作により達成することができる。
【０１４５】
化合物の試験
特定の本発明の化合物を、ナトリウムチャネル遮断薬活性について、ナトリウム動員アッセイ及び／または電気生理学的（ＥＰ）アッセイにより査定した。本発明の１つの態様は、本発明の化合物のナトリウムチャネル遮断薬としての使用に基づく。この性質に基づいて、本発明の化合物を、ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する症状または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、熱性痙攣を伴う全般癲癇、重度乳児期ミオクローヌス癲癇、全虚血及び局所虚血後の神経減少、片頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、ジストニア、振戦、精神発達遅滞、自閉症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、心不整脈を治療するのに、あるいは局所麻酔するのに有用であると見なす。本発明の化合物はまた、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、これには神経因性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛が挙げられるがこれらに限定されない、または手術疼痛を治療するのに有効であることも期待される。
【０１４６】
本発明の特定の実施形態は、ナトリウムチャネルの遮断薬として有用な、上記の化合物を提供する。特定の理論に固執するつもりはないが、有用なナトリウムチャネル遮断性質を有するある特定の本発明の化合物は、ナトリウム動員アッセイ及び／または電気生理学的アッセイにおいて、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、及び／またはＮａＶ１．９について、約１００μＭ以下、例えば、約５０μＭ以下、約２５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、または約１μＭ以下のＩＣ５０を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７について１００μＭ以下、約５０μＭ以下、約２５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約０．５μＭ以下、約０．１μＭ以下、約０．０５μＭ以下、または約０．０１μＭ以下のＩＣ５０を示す。本発明の化合物は、当該分野で既知の方法を用いて、及び以下の蛍光画像化及び電気生理学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ及び／またはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにより、化合物のＮａ＋チャネル遮断活性について試験することができる。
【０１４７】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、哺乳類においてＣＮＳ血液脳関門を超えて侵入することが実質的にないことを実証する。そのような化合物は、それらのＰＮＳ対ＣＮＳ組織選択性を指定する手段として「末梢限定型」と称する。
【０１４８】
１つの実施形態において、本発明の末梢限定型化合物のＰＮＳ：ＣＮＳ濃度比は、約５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１；約５０：１；約１００：１、約２５０：１、約５００：１、約１０００：１、約５，０００：１、約１０，０００：１、またはそれより大きい。本発明の化合物は、当該分野で既知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法及びｉｎ  ｖｉｖｏ方法を用いて、化合物が持つ中枢神経系に侵入する能力を試験することができる。
【０１４９】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換えＮａｖ１．７細胞株：ヒトＮａｖ１．７（受入番号第ＮＭ＿００２９７７）のアルファサブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコードするｃＤＮＡを発現する組換え細胞株でiｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを行った。細胞株は、エール大学で研究者によりもたらされたものであった（Ｃｕｍｍｉｎｓら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １８（２３）：  ９６０７−９６１９  （１９９８））。Ｎａｖ１．７発現クローンを優性選択するため、発現プラスミドをネオマイシン耐性遺伝子と同時発現させた。細胞株を、ヒト胚性腎臓細胞株ＨＥＫ２９３において、ＣＭＶ主要後期プロモーターの影響下で構築し、制限希釈クローニング及びネオマイシン類似体Ｇ４１８を用いた抗生物質選択を用いて安定クローンを選択した。組換えベータ及びガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種からクローン化した組換えＮａｖ１．７を発現するさらなる細胞株もまた、単独であるいは様々なベータサブユニット、ガンマサブユニット、またはシャペロンと併用して用いることができる。
【０１５０】
天然型Ｎａｖ１．７を発現する非組換え細胞株：あるいは、天然型非組換えＮａｖ１．７を発現する細胞株、例えばＮＤ７マウス神経芽細胞腫Ｘラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３（欧州培養細胞保存機関（カタログ番号９２０９０９０３、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）から入手可能）で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを行うことができる。アッセイは、様々な種由来の、天然型非組換えＮａｖ１．７を発現する他の細胞株で、または様々な種から単離された新鮮なもしくは保存されていた感覚ニューロン、例えば後根神経節（ＤＲＧ）細胞の培養物で、行うこともできる。他の電位開口型ナトリウムチャネルの一次スクリーニングまたは対比スクリーニングもまた行うことができ、細胞株は、当該分野で既知の方法を用いて構築する、共同研究者または商業事業者から購入することができ、それらは、組換えチャネルまたは天然型チャネルいずれかを発現することができる。一次対比スクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞で発現した中枢神経ナトリウムチャネル、ＮａＶ１．２（ｒＢＩＩａ）をスクリーニングするためのものである（Ｉｌｙｉｎら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １４４：８０１−８１２  （２００５））。こうした対比スクリーニングのための薬理学的特性決定を、以下に記載する一次または代替Ｎａｖ１．７アッセイと同様な条件下で行う。
【０１５１】
細胞維持：他に特に記載がないかぎり、細胞培養試薬は、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡのＭｅｄｉａｔｅｃｈから購入した。組換えＮａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞は、ダルベッコ最小必須培地に、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−グルタミン、及び５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有させたものからなる増殖培地でルーチン培養した。天然型非-組換え細胞株については、選択抗生物質を省略したが、必要に応じて追加の培地配合を適用することができる。
【０１５２】
アッセイ緩衝液：新鮮な滅菌ｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）の１Ｌボトルから１２０ｍＬを取り出し、Ｃａ＋＋もＭｇ＋＋も含有しない１０倍ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）１００ｍＬを加え、続いて１．０ＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．３、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＰ２９９−１００）２０ｍＬを加えることにより、アッセイ緩衝液を配合した。最終的な緩衝液は、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）、１．２６１ｍＭのＣａＣｌ２、０．４９３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．４０７ｍＭのＭｇ（ＳＯ）４、５．３３ｍＭのＫＣｌ、０．４４１ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１３７ｍＭのＮａＣｌ、０．３３６ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、及び０．５５６ｍＭのＤ−グルコース（Ｈａｎｋｓら、Ｐｒｏｃ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．  ７１：１９６  （１９４９））からなり、この単純配合物が、典型的には、アッセイ全体を通じて基本緩衝液であった（すなわち、全ての洗浄及び添加工程で使用された）。
【０１５３】
一次蛍光アッセイ用のＣｏｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭＮａ＋色素：一次蛍光アッセイで使用した蛍光インジケーターは、細胞浸透型ＣｏｒｏＮａ（商標）グリーン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、すなわち蛍光範囲で光を発する色素であった（Ｈａｒｏｏｔｕｎｉａｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６４（３２）：１９４５８−１９４６７  （１９８９））。色素がＮａ＋イオンと接触すると、この発光は、波長範囲は変わらずに、強度が上昇し、色素は、Ｎａ＋イオンに部分選択性で結合することができる。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、蛍光アッセイの直前にＣｏｒｏＮａ（商標）グリーン色素を添加し、それから、アゴニスト刺激した後、Ｎａ＋イオンの動員を、細胞外液から細胞質へと活性化ナトリウムチャネル孔を通じて流れたＮａ＋イオンとして検出した。色素は、凍結乾燥粉末として暗中に貯蔵し、取扱説明書に従って、一定分量を細胞添加手順の直前に、１０ｍＭの原液濃度でＤＭＳＯに溶解させた。次いで、これをアッセイ緩衝液に希釈して４倍濃度の作業溶液としたので、細胞添加用緩衝液中の色素の最終濃度は５μＭであった。
【０１５４】
代替蛍光アッセイ用の膜電位色素：代替蛍光アッセイで使用可能な蛍光インジケーターは、青色膜電位色素（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、すなわち膜電位の変化に従って起こる分子の変化を検出する色素である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を誘発すると、蛍光の増大が予想される。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞を、膜電位色素とともに３０〜６０分間インキュベートしてから蛍光アッセイを行う。ＫＣｌ前刺激があるアッセイの場合、色素及びその他全ての成分を、アッセイの直前に洗い落とし、次いで色素を交換する。ＫＣｌ前刺激のないアッセイでは、色素は細胞に残し、洗い落としも交換もしない。色素は、凍結乾燥粉末として暗中に貯蔵し、次いで、一定分量をアッセイ緩衝液に希釈して２０倍濃度の原液とする。この原液は数週間使用可能である。
【０１５５】
アゴニスト：蛍光アッセイでは、２種のアゴニスト、すなわち１）ベラトリジン；及び２）オブトサソリ（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ  ｈｅｂｒａｅｕｓ）の毒液を併用した。ベラトリジンは、不活性化を阻害することによりチャネルが開口した状態を維持するように促進する小分子アルカロイドであり、サソリ毒液は、異なるサブセットの電位開口型ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む自然産物である。こうしたサソリ毒素は、それらの同族標的チャネルの迅速な不活性化を阻害する。アゴニストの原液を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）及びｄＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒液）で調製し、次いでアッセイ緩衝液で希釈することで、４倍または２倍濃度の原液（特定のアッセイに応じて）を作り、最終濃度は１００μＭ（ベラトリジン）及び１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒液）であった。アゴニストはどちらもＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。
【０１５６】
試験化合物：試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの原液を得た。原液に対してさらに、ＤＭＳＯを用いて１：３の系列希釈を１０回行った（１０，０００μＭ、３．３３３μＭ、１．１１１μＭ、３７０μＭ、１２３μＭ、４１μＭ、１４μＭ、４．６μＭ、１．５μＭ、及び０．５μＭ）。この原液をさらにアッセイ緩衝液で希釈（１：１２５）して、ＤＭＣＯ濃度が０．８％の４倍濃度系列希釈原液とし（アッセイでの、化合物成分からの最終［ＤＭＳＯ］＝０．２％）、その結果、アッセイでの化合物の最終濃度は、２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、及び０．０８μＭ、０．０３μＭ、０．００１μＭ、０．００３μＭ、及び０．００１μＭであった。もし、特定の試験物質が特に強力であるように思われる場合は、より適切な濃度範囲で用量反応測定を行う目的で、濃度曲線を、例えば、１０倍低い濃度に、調整した。化合物希釈物は、色素添加及び前刺激工程中に加え、次いで蛍光アッセイ中、動態測定の初期に、再度加えた。化合物希釈物は、９６ウェルプレートの中央に並ぶ２列組の８０ウェルに加え、一方、完全に刺激した対照及び完全に阻害した対照（陽性及び陰性）は、アッセイプレートの左端及び右端の、それぞれ上から４つのサイドウェル及び下から４つのサイドウェルに配置した。
【０１５７】
データ分析：データは、当業者に既知である方法に従って、すなわちＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ  Ｐｒｏｇｒａｍ、バージョン４．０以降（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）を用いて分析して、試験物質のＩＣ５０値を求めた。各実験中に、少なくとも１種の標準参照化合物を評価した。
【０１５８】
ＫＣｌ及び試験物質の前インキュベーションを行うＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム色素アッセイ：組換えもしくは天然型非組換えＮａＶ１．７アルファサブユニットいずれかを単独でまたは様々なベータ及びガンマサブユニットと組み合わせて発現する組換えＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、ＰＤＬコーティングした９６ウェル黒色透明底プレートに約４０，０００細胞／ウェルの密度で蒔くことにより、細胞を作製した。アッセイは、所望であれば、比例して減少させた細胞及び少ない培地を用いて、３８４ウェルまたは１，５３６ウェルのフォーマットに応用することができる。次いで、アッセイ用の調製において、プレートを、選択抗生物質を含むまたは含まない培地で、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、インキュベートした。他の電位開口型ナトリウムチャネルの対比スクリーニングについては、手順はほぼ同様であったが、もっとも、特定の細胞株またはアイソフォームについて最適な細胞密度、培地、及びその後のアッセイ要素を微調整することができる。
【０１５９】
翌日、アッセイの開始時に、細胞から培地を除去し、ウェルを５０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（重炭酸ナトリウムもフェノールレッドも含まない１倍ハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）で１回洗浄し、次いで、試験物質、ＣｏｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭナトリウム色素（細胞添加用）、及び細胞集団全体におけるチャネルの再分極及び同調用のＫＣｌとともに前インキュベートした。この色素添加及び前刺激工程については、洗浄工程の直後に、成分を以下のとおりに加えた：１）最初に、化合物希釈物及び対照を、アッセイ緩衝液中４倍濃度として、５０μＬ／ウェルで加えた；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭ色素を、原液からアッセイ緩衝液中２０μＭ（４倍濃度）に希釈して、プレートに５０μＬ／ウェルで加えた；及び３）最後に、２Ｍの原液をアッセイ緩衝液に希釈することで１８０ｍＭのＫＣｌ（２倍）溶液を調製し、この溶液を細胞に１００μｌ／ウェルで加えた。細胞を、暗中で３０分間、２５℃でインキュベートしてから、細胞の蛍光を測定した。
【０１６０】
次いで、色素添加した細胞を含むプレートを除去して、前インキュベーション成分を除去し、１００μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液で１回洗浄した。１００μＬ／ウェル分量のアッセイ緩衝液をプレートに加え戻し、リアルタイムアッセイを開始した。細胞の蛍光を、蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＦＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて測定した。試料は、レーザーまたはＰＭＴ光源により励起させ（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）、発光をフィルタリングした（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞を利用した中〜高処理アッセイにおける化合物及びチャネル活性化剤の添加は、蛍光プレートリーダー上で行い、結果（相対蛍光単位として表される）を、１〜３秒ごとにカメラで撮影することにより捉え、そしてリアルタイムで表示するとともに記録した。概して、ベースラインを１５秒とり、その間１．５秒ごとにカメラで撮影し、次いで試験化合物を加え、さらにベースライン１２０秒をとって、その間３秒ごとにカメラで撮影した；そして最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジン及びサソリ毒液を含有）を加えた。その後、Ｎａ＋イオンがＣｏｒｏＮａ（商標）グリーン色素と結合することで生じる蛍光の増加度合いを、約１８０秒間記録した。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表されていたので、刺激の後半中の最大信号を用いることにより；またはアゴニスト刺激の全期間中の最大信号から最小信号を差し引くことにより；または全刺激期間中の曲線面積を採用することにより、求めることができる。
【０１６１】
アッセイは、一次スクリーニング中にマルチウェルプレートの１つまたは２つのウェルにのみ試験物質を標準量（例えば、１０μＭ）で存在させて、スクリーニングアッセイとしても行うことができる。典型的には、このスクリーニングでヒットしたものを、より徹底的に（複数回）特性決定し、用量反応または競合アッセイに供し、そして他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対する対比スクリーニングで試験した。
【０１６２】
ＫＣｌ及び試験物質の前-インキュベーションを行うＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ：組換えもしくは天然型非組換えＮａＶ１．７アルファサブユニットいずれかを単独でまたは様々なベータ及びガンマサブユニットと組み合わせて発現する組換えＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、ＰＤＬコーティングした９６ウェル黒色透明底プレートに約４０，０００細胞／ウェルの密度で蒔くことにより、細胞を作製する。アッセイは、所望であれば、比例して減少させた細胞及び少ない培地を用いて、３８４ウェルまたは１，５３６ウェルのフォーマットに応用することができる。次いで、アッセイ用の調製において、プレートを、選択抗生物質を含むまたは含まない培地で、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、インキュベートする（例えば、Ｂｅｎｊａｍｉｎら、Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ  １０（４）：３６５−３７３  （２００５）を参照）。他の電位開口型ナトリウムチャネルのスクリーニング及び対比スクリーニングについては、手順は同様であるが、もっとも、特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームを試験するのに最適なように細胞密度、培地、及びその後のアッセイ要素を微調整することができる。
【０１６３】
翌日、アッセイの開始時に、細胞から培地を除去し、ウェルを５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（重炭酸ナトリウムもフェノールレッドも含まない１倍ハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）で１回洗浄し、次いで、試験物質、膜電位色素（細胞添加用）、及び細胞集団全体におけるチャネルの再分極及び同調用のＫＣｌとともに前インキュベートする。この色素添加及び前刺激工程については、洗浄工程の直後に、成分を以下のとおりに加える：１）最初に、化合物希釈物及び対照を、アッセイ緩衝液中４倍濃度として、５０μＬ／ウェルで加える；２）膜電位色素を、原液からアッセイ緩衝液中（４倍濃度）に希釈して、プレートに５０μＬ／ウェルで加える；及び３）最後に、２Ｍの原液をアッセイ緩衝液に希釈することで１８０ｍＭのＫＣｌ（２倍）溶液を調製し、この溶液を細胞に１００μＬ／ウェルで加える。細胞を、暗中で３０〜６０分間３７℃でインキュベートしてから、細胞の蛍光を測定する。
【０１６４】
次いで、色素添加した細胞を含むプレートを除去して、前インキュベーション成分を除去し、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液で１回洗浄する。５０μＬ／ウェル分量の膜電位色素をプレートに加え戻し、リアルタイムアッセイを開始する。細胞の蛍光を、蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて測定する。試料は、レーザーまたはＰＭＴ光源により励起させ（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）、発光をフィルタリングする（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。これにおける化合物（最初の添加物）及びチャネル活性化剤（その後の添加物）の添加は、蛍光プレートリーダー上で行い、結果相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される結果を、１〜３秒ごとにカメラで撮影することにより捉えて、リアルタイムで表示するとともに記録する。概して、ベースラインを１５秒とり、その間１．５秒ごとにカメラで撮影し、次いで試験化合物を加え、さらにベースライン１２０秒をとって、その間３秒ごとにカメラで撮影し、そして最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジン及びサソリ毒液を含有）を加える。その後、膜電位の変化を検出することで生じる蛍光の増加度合いを、約１２０秒間記録する。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表されるので、刺激の後半中の最大信号を用いることにより；または全刺激期間中の最大信号から最小信号を差し引くことにより；または全刺激期間中の曲線面積を採用することにより、求めることができる。
【０１６５】
アッセイは、一次スクリーニング中にマルチウェルプレートの１つまたは２つのウェルにのみ試験物質を標準量（例えば、１０μＭ）で存在させて、スクリーニングアッセイとしても行うことができる。典型的には、このスクリーニングでヒットしたものを、より徹底的に（複数回）特性決定し、用量反応または競合アッセイに供し、そして他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対する対比スクリーニングで試験する。
【０１６６】
ＫＣｌ及び試験物質の前-インキュベーションを行なわないＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム色素アッセイ：組換えもしくは天然型非組換えＮａＶ１．７アルファサブユニットいずれかを単独でまたは様々なベータ及びガンマサブユニットと組み合わせて発現する組換えＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、ＰＤＬコーティングした９６ウェル黒色透明底プレートに約４０，０００細胞／ウェルの密度で蒔くことにより、細胞を作製する。アッセイは、所望であれば、比例して減少させた細胞及び培地を用いて、３８４ウェルまたは１，５３６ウェルのフォーマットに応用することができる。次いで、アッセイ用の調製において、プレートを、選択抗生物質を含むまたは含まない培地で、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、インキュベートする。他の電位開口型ナトリウムチャネルの対比スクリーニングについては、手順はほぼ同様であるが、もっとも、特定の細胞株またはアイソフォームに最適なように細胞密度、培地、及びその後のアッセイ要素を微調整することができる。
【０１６７】
翌日、アッセイの開始時に、細胞から培地を除去し、ウェルを５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（重炭酸ナトリウムもフェノールレッドも含まない１倍ハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）で１回洗浄する。次いで、膜電位色素を、原液からアッセイ緩衝液中（４倍濃度）に新たに希釈して、９６ウェルプレートの各ウェルに加える（５０μＬ／ウェル）。細胞を、暗中で３０〜６０分間、３７℃でインキュベートしてから、細胞の蛍光を測定する。
【０１６８】
この標準膜電位アッセイでは、次いで、色素添加細胞を含有する９６ウェルプレートを、色素溶液の吸引もせず細胞のどのようなさらなる洗浄も行わずに、プレートリーダーに直接乗せる。細胞の蛍光を、蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて測定する。試料は、レーザーまたはＰＭＴ光源により励起させ（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）、発光をフィルタリングする（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動態アッセイにおける化合物（前者、４倍原液から５０μＬ／ウェル）及びチャネル活性化剤（後者、２倍原液から１００μＬ／ウェル）の添加は、蛍光プレートリーダー上で行い、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される結果を、１〜３秒ごとにカメラで撮影することにより捉えて、リアルタイムで表示するとともに記録する。概して、ベースラインを１５秒とり、その間１．５秒ごとにカメラで撮影し、次いで試験化合物を加え、さらにベースライン１２０秒をとって、その間３秒ごとにカメラで撮影する；そして最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジン及びサソリ毒液を含有）を加える。その後、膜電位の変化を検出することで生じる蛍光の増加度合いを、約１２０秒間記録する。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表されるので、刺激の後半中の最大信号を用いることにより、または全刺激期間中の最大信号から最小信号を差し引くことにより、または全刺激期間中の曲線面積を採用することにより、求めることができる。
【０１６９】
アッセイは、一次スクリーニング中にマルチウェルプレートの１つまたは２つのウェルにのみ試験物質を標準量（例えば、１０μＭ）で存在させて、スクリーニングアッセイとしても行うことができる。典型的には、このスクリーニングでヒットしたものを、より徹底的に（複数回）特性決定し、用量反応または競合アッセイに供し、そして他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対する対比スクリーニングで試験する。
【０１７０】
電気生理アッセイ
手動電気生理測定の細胞：ｈＮａｖ１．７を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンで予めコーティングされた３５ｍｍ培養皿上、標準ＤＭＥＭ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中に蒔き、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃でインキュベートする。プレーティングから約１２〜４８時間後に、培養細胞を使用する。
【０１７１】
自動電気生理測定の細胞：ｈＮａｖ１．７を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、組織培養フラスコ上、標準ＤＭＥＭ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中に蒔き、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃でインキュベートする。プレーティングから約１２〜４８時間後に、培養細胞を使用する。
【０１７２】
手動電気生理測定：実験当日、３５ｍｍ皿を、倒立顕微鏡のステージに置く。倒立顕微鏡は、培養皿に新鮮な記録培地を連続的に灌流する灌流系が装備されている。重力落下灌流系を用いて、試験溶液を評価中の細胞に直接添加する。この「シューター」系は、電動式水平交換機に接続したガラスピペットの列からなる。シューターの排出口を、目的の細胞から約１００μｍに配置する。
【０１７３】
Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ  ＣＡ）、１３２２Ａ  Ａ／Ｄコンバーター（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、及びｐＣｌａｍｐソフトウェア（ｖ．８；Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、全細胞型パッチクランプコンフィギュレーションを用いて、細胞全膜電流を記録し、パソコンに記憶する。ギガシールを形成させ、全細胞型コンフィギュレーションを、電圧クランプモードで確立させ、ｈＮａｖ１．７チャネルにより発生した膜電位を記録する。ピペット液を充填した場合に抵抗値が１．５〜２．０ＭΩであるホウケイ酸ガラスピペットを使用し、直列抵抗（＜５ＭΩ）を７５〜８０％補正する。信号は５０ｋＨｚで抽出し、３ｋＨｚで低域フィルタリングする。
【０１７４】
自動電気生理測定：実験当日、培地を除去し、外部溶液に浮遊させた細胞に適切な酵素を用いて消化することで、細胞を用意する。
【０１７５】
Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｕｎｉｃｈ  Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＣ  １０クアドロ増幅器（ＨＥＫＡ、Ｂｅｌｌｍｏｒｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、及びＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌ  ＨＴ  １０９０５  （Ｎａｎｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、及びＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ  ｖ２ｘ７３ソフトウェア（ＨＥＫＡ）を用い、全細胞型パッチクランプコンフィギュレーションを用いて細胞全膜電流を記録し、パソコンにを記憶する。ギガシールを形成させ、全細胞型コンフィギュレーションを、電圧クランプモードで確立させ、ｈＮａｖ１．７チャネルにより発生した膜電位を記録する。ピペット液を充填した場合に抵抗値が１．０〜２．０ＭΩであり直列抵抗（＜５ＭΩ）のＮＰＣ−１６チップを使用する。信号は２５ｋＨｚで抽出し、３ｋＨｚで低域フィルタリングする。
【０１７６】
手動電気生理測定の電圧プロトコル：電圧クランプモードで全細胞型コンフィギュレーションを確立した後、電圧プロトコルを実行して、１）試験電位（Ｖｍａｘ）、２）保持電位（Ｖｈ）、及び３）各細胞用の条件付け電位を確立する。
【０１７７】
電圧クランプモードで全細胞型コンフィギュレーションを確立した後、標準のＩ−Ｖプロトコルを実行して、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を決定する。この電位が試験電位（Ｖｔ）である。１００％のチャネルが不活性化状態にある条件付け電位を決定するため、１０ｍＶ刻みで増加していく１００ｍｓ長の脱分極プレパルス及び直後にＶｍａｘに達する５ｍｓの試験パルスを１５段階一続きで用いて、標準的な定常状態不活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを実行する。このプロトコルはまた、全チャネルが静止状態にある保持電位の決定も可能にする。
【０１７８】
不活性化からの回復を顕著に遅らせる化合物について、以下のプロトコルを用いて、チャネルの不活性化状態についての親和性の見積もり（Ｋｉ）を得る。不活性化が残っていない、負の保持電位から、細胞を脱分極して２〜５秒間条件付け電位にし、負の保持電位に１０〜２０ｍｓ間戻して急速不活性化を緩和し、次いで約１５ｍｓ間、試験電位にして脱分極させる。この電圧プロトコルを１０〜１５秒ごとに繰返し、最初は試験化合物の不在下でベースラインを確立させ、次いで試験化合物の存在下で行う。
【０１７９】
安定したベースラインが確立された後、試験化合物を添加し、試験パルスにより誘発される電流の遮断を査定する。場合によっては、濃度を複数積算して、この電流を４０〜６０％遮断した濃度を同定する。定常状態遮断が観測されたら、対照溶液で灌流することにより、化合物の洗い落としを試みる。Ｋｉの見積もりは、以下のとおり計算する：
Ｋｉ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、式１
式中、［薬物］は、薬物濃度であり、かつ
ＦＲ＝Ｉ（薬物添加後）／Ｉ（対照）、式２
式中、Ｉは、ピーク電流振幅である。積算濃度が用いられた場合、Ｋｉは、対応する薬物濃度に対してプロットされたＦＲに、ロジスティック式を当てはめることで求められる。
【０１８０】
代替方法では、ｈＮａｖ１．７電流を試験する電圧クランププロトコルは以下のとおりである。電圧クランプモードで全細胞型コンフィギュレーションを確立した後、２つの電圧プロトコルを実行して以下を確立させた：１）保持電位；及び２）各細胞についての試験電位。
【０１８１】
静止時遮断：チャネルの大部分が静止状態にある膜電位を求めるため、１００ｍｓのプレパルス×１０ｍＶの脱分極工程を用いて標準の定常状態不活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを実行する。静止時遮断を試験するための保持電位（Ｖｈ１）は、典型的には、不活性化プロトコルで観測される不活性化の第一電位よりも２０ｍＶ超で過分極する。
【０１８２】
この保持電位から、標準Ｉ−Ｖプロトコルを実行して、最大電流が誘発される電位（Ｖｍａｘ）を求める。この電位が試験電位（Ｖｔ）である。
【０１８３】
化合物試験プロトコルは、Ｖｈ１（ＳＳＩＮから決定）からＶｔ（Ｉ−Ｖプロトコルから決定）への１０ｍｓ脱分極を１０〜１５秒ごとに繰り返すという一連の操作である。安定したベースラインが確立された後、高濃度の試験化合物（溶解可能な最大濃度または約５０％の遮断をもたらす濃度）を添加し、電流の遮断を査定する。定常状態遮断が観測されたら、対照溶液で灌流することにより、化合物の洗い落としを試みる。チャネルの静止状態に対する親和性は、以下のとおり計算する：
Ｋｒ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、式３
式中、［薬物］は薬物濃度であり、かつ
ＦＲ＝Ｉ（薬物添加後）／Ｉ（対照）、式２
式中、Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止時遮断解離定数Ｋｒを見積もるために使用された
。
【０１８４】
不活性化チャネルの遮断：不活性化チャネルの遮断を査定するため、上記と同じＶｔにパルスした場合に電圧振幅が２０〜５０％減少するように、保持電位を脱分極する。この電位が、第二保持電位（Ｖｈ２）である。この脱分極の大きさは、初期電流振幅及び緩徐不活化による電流損失率に依存する。電流の減少を記録して、この電位で利用可能なチャネルの割合（ｈ）を求める。
ｈ＝ｌ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ．  式４
【０１８５】
この膜電位では、一部のチャネルが不活性化状態にあり、したがって、遮断薬による阻害は、静止チャネル及び不活性化チャネルの両方との相互作用を含む。
【０１８６】
不活性化チャネルに対する試験化合物の効力を求めるため、１０〜１５秒ごとにＶｈ２からＶｔへ１０ｍｓ電圧をかける工程により、一連の電流を誘発する。安定したベースラインが確立された後、低濃度の試験化合物を添加する。場合によっては、濃度を複数積算して、電流を４０〜６０％遮断する濃度を同定しなければならないだろう。ベースラインを再確立するために化合物の洗い落としを試みる。見積ベースラインに関して反応割合を測定することで、Ｋａｐｐを求める：
Ｋａｐｐ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＥＲ）｝、式５
式中、［薬物］は薬物濃度である。
【０１８７】
このＫａｐｐ値を、計算したＫｒ及びｈの値と合わせて用いることで、以下の式から不活性化チャネルに対する化合物の親和性（Ｋｉ）を計算する：
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））．  式６
【０１８８】
自動電気生理測定の電圧プロトコル：上記に記載されるものと同様な電圧プロトコルを用いるが、ただし試験電位（Ｖｔ）は、予め定められた電圧に設定される。Ｋａｐｐは、上記のとおり求められる。
【０１８９】
溶液及び化学薬品：電気生理学測定の記録について、外部液は、標準のＨＢＳＳに１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したもの（ｐＨはＮａＯＨで７．３４に調整、モル浸透圧濃度は３２０に調整）、またはタイロード塩溶液したもの（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）に１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充（ｐＨはＮａＯＨで７．４に調整；モル浸透圧濃度＝３２０）いずれかである。内部ピペット溶液は、以下を含有する（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ２（１）、ＭｇＣｌ２（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）。化合物は、最初にＤＭＳＯを溶媒とする一連の原液として調製し、次いで、外部液に溶解させ、最終希釈液中のＤＭＳＯ含有量は、０．３％を超えてはいなかった。この濃度では、ＤＭＳＯはナトリウム電流に影響しない。ベースラインを確立するために用いたビヒクル液も、ＤＭＳＯを０．３％含有する。
【０１９０】
手動電気生理測定のデータ分析：データは、Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウェア（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８；Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、オフラインで分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０）ソフトウェアを用いてグラフ化する。
【０１９１】
自動電気生理測定のデータ分析：データは、Ｉｇｏｒ  Ｐｒｏ（ｖ６．２．２．２；Ｗａｖｅ  Ｍｅｔｒｉｃｓ，  Ｉｎｃ．，Ｌａｋｅ  Ｏｓｗｅｇｏ、ＯＲ）及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＸＬ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  ２０１０、ｖｌ４ｘ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、ＲｅｎｔｏｎＷＡ）を用いて、オフラインで分析する。
【０１９２】
疼痛のＩｎ  Ｖｉｖｏアッセイ
本発明の化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒら、  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １４：６９−７６  （１９８５）に記載されるとおりのホルマリンモデルで、化合物の抗侵害受容活性について試験することができる。オスのＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、全ての実験に使用することができる。食物を実験当日に回収する。マウスを少なくとも１時間プレキシガラス製ジャーに入れて、環境に慣れさせる。順応期間後、マウスの体重を測定し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．投与で注目の化合物を与えるか、または対照として適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、及び他の薬学上許容されるビヒクル）を与える。ｉ．ｐ．投与から１５分後、及びｐ．ｏ．投与から３０分後、マウスの右後足の背側表面に、ホルマリン（５％ホルムアルデヒド生理食塩水溶液２０μＬ）を注射する。マウスをプレキシガラス製ジャーに移し、注射した足をなめてまたは咬んで過ごした時間の量を観測する。ホルマリン注射後、１時間、なめた及び咬んだ期間を５分間隔で記録する。実験は全て、盲検様式で、明サイクル中に行う。０〜５分間に、なめる／噛むとしてホルマリン反応の初期段階が測定され、１５〜５０分間は、後期段階が測定される。ビヒクル処置群と薬物処置群との違いは、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析することができる。Ｐ値＜０．０５を有意であると見なす。ホルマリンに誘導された足をなめる活動の初期相及び第二相の両方で化合物が遮断活性を有している場合に、その化合物を、急性及び慢性疼痛を治療するのに有効であるとみなす。
【０１９３】
炎症性または神経因性疼痛のＩｎ  Ｖｉｖｏアッセイ
試験動物：各実験において、実験開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。ラットを集団飼育し、試験化合物の経口投与前以外はいつでも食物及び水を自由に得られるようにし、投与前の１６時間は食物を回収する。対照群は、本発明の化合物で処置したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、試験化合物のキャリアとして用いたキャリアを投与する。対照群に投与されるキャリアの体積は、試験群に投与されるキャリアと試験化合物を合わせた体積と同一である。
【０１９４】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療における本発明の化合物の作用を査定するため、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを用いる。ラット後足のＦＣＡ誘導型炎症は、持続性炎症の圧感覚及び熱感の痛覚過敏の発生を伴い、臨床上有用な鎮痛薬の痛覚過敏抑制作用について信頼できる予測を提供する（Ｂａｒｔｈｏら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３４２：６６６−６７０（１９９０））。損傷させる前に、以下に記載のとおり、動物を、足逃避反応閾値（ＰＷＴ）を求めることにより侵害性機械刺激に対する反応について、または足逃避反応潜時（ＰＷＬ）を求めることにより侵害性熱刺激に対する反応について、査定する（ベースラインＰＷＴまたはＰＷＬ）。次いで、各動物の左後足に、５０％ＦＣＡを５０μＬ足底内注射で投与する。注射から２４時間後、ＰＷＴまたはＰＷＬを再度査定する（投与前ＰＷＴまたはＰＷＬ）。次いで、ラットに、試験化合物または３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（例えば、インドメタシン）いずれかを単回注射で投与する。次いで、刺激性機械刺激または熱刺激に対する反応を、投与から１、３、５、及び２４時間後に求める（投与後ＰＷＴまたはＰＷＬ）。各動物の痛覚過敏の回復パーセンテージは、以下のとおり定義される：
【数１】
0006556154.tif 000031
【０１９５】
神経因性疼痛：神経因性疼痛の治療における試験化合物の作用を査定するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用することができる。
【０１９６】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経因性疼痛の坐骨神経部分結紮モデルを用いて、ラットに神経障害性痛覚過敏を起こさせる（Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ  ４３：２０５−２１８  （１９９０））。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下、左坐骨神経の部分結紮を行う。麻酔導入後、ラットの左大腿を剪毛し、大腿の高い位置で小さな切開から坐骨神経を露出させて、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する点のちょうど遠位にあたる転子近くの部位で、周辺結合組織を注意して取り除く。７−０絹縫合糸を、３／８先曲逆三角小針を用いて神経に挿入し、神経の厚さのうち背側１／３〜１／２が結紮内に固定されるように、きつく結紮する。創傷を、単線筋肉縫合糸（４−０ナイロン（バイクリル））及びｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤で閉鎖する。手術後、創傷範囲に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットも同一の外科手技を受けるが、ただし、坐骨神経に操作を行わない。手術後、動物の体重を測定し、動物が麻酔から覚めるまで、温パッドに乗せておく。次いで、動物を元の飼育かごに戻し、挙動試験が始まるまで入れておく。動物は、同側（損傷した側）後足について、以下に記載のとおり、動物の手術前（ベースライン）、次いで薬物またはビヒクルいずれかの投与の直前及び投与の１、３、及び５時間後に、ＰＷＴを求めることにより、侵害性機械刺激に対する反応について査定する。神経障害性痛覚過敏の回復パーセンテージは、以下のとおり定義される：
【数２】
0006556154.tif 000032
【０１９７】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経因性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを用いて、ラットに、圧痛覚過敏、熱痛覚過敏、及び接触性アロディニアを起こさせる。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で、手術を行う。麻酔導入後、Ｌ４−Ｓ２レベルにて、３ｃｍの切開を作り、左傍脊柱筋群を棘突起から分離する。１対の小骨鉗子を用いて、Ｌ６横突起を注意して取り除き、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視で同定する。左Ｌ５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経を、単離し、絹糸できつく結紮する。完全なうっ血を確認して、創傷を、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼止め金などの非吸収性縫合糸を用いて縫合する。偽処置ラットも同一の外科手技を受けるが、ただし、脊髄神経に操作を行わない。手術後、動物の体重を測定し、生理食塩水または乳酸リンゲル液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷範囲に抗生物質粉末をまぶして、動物を、麻酔から覚めるまで、温パッドに乗せておく。次いで、動物を元の飼育かごに戻し、挙動試験が始まるまで入れておく。動物は、左後足について、以下に記載のとおり、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物またはビヒクルいずれかの投与の直前及び投与の１、３、及び５時間後に、ＰＷＴを求めることにより、侵害性機械刺激に対する反応について査定する。動物はまた、以下に記載のとおり、侵害性熱的刺激に対する反応または接触性アロディニアについても査定することができる。神経因性疼痛のＣｈｕｎｇモデルは、Ｋｉｍら、Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５−３６３  （１９９２）に記載される。
【０１９８】
接触性アロディニア：動物の非侵害性機械刺激に対する感受性を測定することで、接触性アロディニアを査定することができる。床が金網であるかごを高い位置に置き、そこにラットを移して、５〜１０分間、馴化させる。ｖｏｎＦｒｅｙ式モノフィラメント一式を後足の足底表面に当てて、動物の逃避反応閾値を求める。使用する最初のフィラメントは、折れ曲がり重量が９．１ｇｍｓ（．９６ｌｏｇ値）であり、これを多くて５回まで当てて、フィラメントが逃避反応を誘発するかどうかを見る。動物が、逃避反応を示したら、フィラメント一式中の次に軽いフィラメントを多くて５回まで当てて、同じく反応を誘発するかどうかを判断することになる。この手順を順次軽いフィラメントへと変えながら、反応しなくなるまで繰返し、反応を誘発する最も軽いフィラメントを同定して記録する。動物が、最初の９．１ｇｍｓフィラメントで逃避反応を示さない場合は、フィラメントが反応を誘発するまで順次重いフィラメントを当てていき、誘発するフィラメントを同定して記録する。各動物について、各時点ごとに３回の測定を行い、平均逃避反応閾値を求める。試験は、薬物投与の前、ならびに１、２、４、及び２４時間後に行うことができる。
【０１９９】
圧痛覚過敏：本発明の代表的な化合物は、ラットのＳＮＬ誘導型圧痛覚過敏モデルで試験することができる。圧痛覚過敏を査定する足圧迫試験を用いて、動物で侵害性機械刺激に対する感受性を測定する。ラットでは、Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３１：  ４５１−４５５  （１９８８））に記載されるとおりに、侵害性機械刺激に反応した後足逃避反応閾値（「ＰＷＴ」、グラム単位で測定）を、鎮痛作用測定装置（Ｍｏｄｅｌ  ７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅが販売）を用いて求める。ラットの足を小プラットホームに置き、最大２５０グラムまで、段階的に点荷重を加える。足を完全に逃避させる重量を終点とする。各ラットについて各時点でＰＷＴを１回求める。ＰＷＴは、損傷した足でのみ、または損傷した及び損傷していない足の両方で、測定することができる。ラットは、手術前に試験して、ベースライン、すなわち正常なＰＷＴを求める。ラットを、手術２〜３週間後、薬物投与前、及び投与後の様々な時点（例えば１、３、５、及び２４時間後）に再度試験する。薬物投与後のＰＷＴ上昇は、試験化合物が圧痛覚過敏を減少させることを意味する。
【０２００】
抗痙攣活性のＩｎ  Ｖｉｖｏアッセイ
本発明の化合物は、最大電気ショック痙攣試験（ＭＥＳ）をはじめとするマウスまたはラットでの多数の抗痙攣性試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後のｉｎ  ｖｉｖｏ抗痙攣活性について試験することができる。体重１５〜２０ｇのオスのＮＳＡマウス及び体重２００〜２２５ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴ装置（モデル７８０１）を用いて電流を印加（マウスの場合：５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ｍｓｅｃのパルス幅、１秒間、Ｄ．Ｃ．；ラットの場合：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ｍｓｅｃのパルス幅、２秒間、Ｄ．Ｃ．）することにより、最大電気ショック痙攣を誘導する。マウスを背側表面の緩い皮膚を掴んで拘束し、生理食塩水でコーティングした角膜電極を、両角膜に軽く固定する。ラットは、卓上を自由に動き回らせて、イヤークリップ電極を用いる。電流を印加し、動物を、強直性後肢伸筋反応の発生について、長くて３０秒までの期間、観察する。強直性痙攣は、身体面から９０度を超える後肢伸展と定義される。結果は、素量的に処理することができる。
【０２０１】
医薬組成物
本発明の化合物は、他のどのような成分も存在しない化合物そのままの形状で、哺乳類に投与することができる。本発明の化合物は、化合物を適切な薬学上許容されるキャリアと組み合わせて含有する医薬組成物の一部分として哺乳類に投与することもできる。そのようなキャリアは、薬学上許容される賦形剤及び助剤から選択することができる。
【０２０２】
本発明の範囲内にある医薬組成物として、本発明の化合物が１種または複数の薬学上許容されるキャリアと組み合わされた全ての組成物が挙げられる。１つの実施形態において、本発明の化合物は、その意図する治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々の必要量は様々であるものの、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当業者の技術内にある。典型的には、本発明の化合物は、特定の疾患を治療するのに、哺乳類、例えば、ヒトに、１日あたり、哺乳類の体重１ｋｇあたり約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量、または化合物の薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の等価な量で、経口投与することができる。哺乳類に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳類の体重１ｋｇあたり約０．００２５〜約５０ｍｇの用量、または化合物の薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の等価な量である。筋肉内注射の場合、用量は、典型的には、経口用量の約二分の一である。
【０２０３】
単位経口用量は、本発明の化合物を約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、化合物を約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ含んでいてもよい。単位用量は、毎日１回または複数回、例えば、１つもしくは複数の錠剤またはカプセル剤として投与することができ、各単位用量は、化合物を約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、または化合物の薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を等価な量含む。
【０２０４】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の薬効を得ることができる任意の動物に投与することができる。そのような動物として真っ先に挙げられるのは、哺乳類、例えば、ヒト、及び伴侶動物であるが、本発明はこれらに限定されないものとする。
【０２０５】
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内、または頬側経路により、あるいは吸入によるものが可能である。投与される投薬量及び投与経路は、特定の対象の状況に応じて、また投与を受ける対象の年齢、性別、健康状態、及び体重、治療しようとする症状または障害、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、ならびに希望する効果の性質などの要因を考慮して、変わるだろう。
【０２０６】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤または経口液製剤に配合される。１つの実施形態において、経口配合物は、本発明の化合物を含む押出成形による多粒子を含む。
【０２０７】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与することができ、坐剤に配合される。
【０２０８】
あるいは、本発明の医薬組成物は、注射により投与することができる。
【０２０９】
あるいは、本発明の医薬組成物は、経皮投与することができる。
【０２１０】
あるいは、本発明の医薬組成物は、吸入により、または鼻内もしくは経粘膜投与により、投与することができる。
【０２１１】
あるいは、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
【０２１２】
本発明の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量％、好ましくは約０．２５〜７５重量％の活性化合物を含有することができる。
【０２１３】
本発明の方法、例えばナトリウムチャネルの遮断に反応する障害の治療を必要としている動物においてそのような治療を行う方法は、本発明の化合物と併用して、動物に第二治療薬を投与することをさらに含むことができる。１つの実施形態において、その他の治療薬は、有効量で投与される。
【０２１４】
その他の治療薬の有効量は、当業者に既知である。しかしながら、その他の治療薬の最適な有効量範囲を求めることは、十分に当業者の専門内にある。
【０２１５】
本発明の化合物（すなわち、第一治療薬）及び第二治療薬は、相加的に、または１つの実施形態では相乗的に作用する可能性がある。あるいは、第二治療薬は、第一の治療薬を投与する目的の障害または症状とは異なる障害または症状を治療するために用いることができ、その障害または症状は、本明細書中定義される症状または障害であってもなくてもよい。１つの実施形態において、本発明の化合物は、第二治療薬と同時に投与される；例えば、有効量の本発明の化合物及び有効量の第二治療薬の両方を含む単独の組成物を投与することができる。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物、第二治療薬、及び薬学上許容されるキャリアを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。あるいは、本発明の化合物を有効量で含む第一医薬組成物及び第二治療薬を有効量で含む第二医薬組成物を同時に投与することができる。別の実施形態において、有効量の本発明の化合物は、有効量の第二治療薬の投与前または投与に続いて投与される。この実施形態では、障害または症状を治療するため、第二治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与されるか、または本発明の化合物がその治療効果を発揮している間に、第二治療薬が投与される。
【０２１６】
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗癌剤、依存性障害を治療するための作用剤、パーキンソン病及びパーキンソン症を治療するための作用剤、不安を治療するための作用剤、癲癇を治療するための作用剤、痙攣を治療するための作用剤、脳卒中を治療するための作用剤、そう痒症状を治療するための作用剤、精神障害を治療するための作用剤、ＡＬＳを治療するための作用剤、認知障害を治療するための作用剤、片頭痛を治療するための作用剤、嘔吐を治療するための作用剤、運動障害を治療するための作用剤、または抑うつを治療するための作用剤、あるいはそれらの混合物が可能である。
【０２１７】
本発明の医薬組成物は、本開示に関連してそれ自身既知である様式、例えば、従来の混合、造粒、ドラジェ作製、溶解、押出、または凍結乾燥プロセスにより、製造される。すなわち、経口用途の医薬組成物は、活性化合物を、固形賦形剤と組み合わせ、得られる混合物を任意選択で粉砕し、適切な助剤を加えた後に、もし所望であればまたは必要であれば、顆粒混合物を加工処理して、錠剤またはドラジェ剤の核を得ることにより、得ることができる。
【０２１８】
適切な賦形剤として、充填材、例えば糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール）、セルロース製剤、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、ならびに結合剤、例えばデンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、またはジャガイモデンプンを使用したもの）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドンが挙げられる。所望であれば、１種または複数の崩壊剤、例えば上記のデンプン、同じくカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができる。
【０２１９】
助剤は、典型的には、流動調節剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、及びポリエチレングリコールなどである。ドラジェ剤の核は、胃液に耐性がある適切な被膜が施されている。この目的で、濃厚糖溶液を使用することができ、この溶液は、随意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／または酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。胃液に耐性がある被膜を生成する目的で、適切なセルロース製剤、例えばフタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を使用することができる。色素または顔料を、例えば、見分けがつくように、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付ける目的で、錠剤またはドラジェ剤の被膜に加えることができる。
【０２２０】
経口で使用可能な他の医薬製剤の例として、ゼラチン製のプッシュフィット型カプセル剤、またはゼラチン及び可塑剤製、例えばグリセロールまたはソルビトールなどの密閉型軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィット型カプセル剤は、化合物を、ラクトースなどの充填材、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に、安定剤と混合することができる顆粒の形状で、または押出成形した多粒子の形状で含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなど適切な液体に溶解または懸濁している。また、安定剤を加えることができる。
【０２２１】
直腸投与に可能な医薬製剤として、例えば、１種または複数の活性化合物と坐剤基材の組み合わせからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基材として、特に、天然及び合成のトリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と基材、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などの組み合わせからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。
【０２２２】
非経口投与に適切な配合物として、水溶性形の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することができる。懸濁液などに適切な親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールを挙げることができる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を上げるための１種または複数の物質を含有してもよく、そのような物質として、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、及び／またはデキストランが挙げられる。懸濁液は、随意に、安定剤を含んでもよい。
【０２２３】
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法の例示であって、制限ではない。本開示に関連して、臨床治療で普通に遭遇する、及び当業者に明らかな、様々な条件及びパラメータの適切な修飾及び調節は、本発明の精神及び範囲の中に含まれる。
【実施例】
【０２２４】
実施例１
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド（化合物５）の合成
【化２４】
0006556154.tif 000033
化合物１（３４．８２８ｇ、０．２００ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、オキシ塩化リン（１００ｍＬ、１．０９２ｍｏｌ）、及びＤＭＦ２０滴を混合し、１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、暗色混合物をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌した。ヘキサン層をデカンテーションし、手早く水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、注意しながら減圧エバポレートして、化合物２を明黄色液状物として得た（２６．１３ｇ）。収率６２％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）：δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）。
【０２２５】
化合物２（２６．１３ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に溶解させた溶液に、０．５ＭのＮＨ３のジオキサン溶液（２５０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を５０分かけて滴下した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得て、これをラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。得られた生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０ｍＬに加えて溶解分を分離し、濾過して化合物３を橙色結晶固体として得た（９．７４ｇ）。収率４１％
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４０ （ｂｒ ｓ, １Ｈ）, ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋ （計算値：１９１．４）。
【０２２６】
化合物３（４．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、（Ｓ）−２−アミノプロパンカルボキサミド塩酸塩（化合物４）（３．１８ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．６０ｍＬ、５５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０−６０％アセトン／ヘキサン）により精製して、化合物５を薄黄褐色粉末として得た（４．８１ｇ）。収率７９％；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝２４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２４３．７）。
【０２２７】
実施例２
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド（化合物１０）の合成
【化２５】
0006556154.tif 000034
ＮａＨ（鉱物油中に６０％、０．７７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた懸濁液に、０℃で、化合物７（３．２ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。気体が発生して大部分の固体が溶解した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで化合物６（３．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を複数回に小分けして加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に昇温させて、一晩撹拌した。反応物を、注意しながら水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を１つにまとめて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物８を白色固体として得た（２．３０ｇ、収率５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：７．５５−７．６２（ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝２５６．０／２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２５６．１）。
【０２２８】
化合物８（２．３０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＡＤ−ｍｉｘ−アルファ（１２．６ｇ；１．４ｇ／ｍｍｏｌのビニル基質、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、化合物９を白色固体として得た（１．６８ｇ、収率６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ：７．５９−７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝８．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝２９０．０／２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ （計算値：２９０．１）。
【０２２９】
化合物９（１．２０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、７ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（１５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにゴムセプタムで蓋をして、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、純粋な化合物１０を白色固体として得た（１．０５ｇ、収率９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：７．７１ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）, ７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）, ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）, ４．５０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝２６１．０／２６３．０［Ｍ＋Ｈ］+ （計算値：２６１．１）。
【０２３０】
実施例３
６−ブロモ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（化合物１３）の合成
【化２６】
0006556154.tif 000035
化合物１２（０．０７９ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．７１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を、０℃に冷却し、そこに、化合物１１（０．２０ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物１３を橙色油状物として得た。これは、精製することなく以降の工程に用いた（０．２１ｇ、収率８４％）：ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝３２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３２１．２）。
【０２３１】
実施例４
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（化合物１６）の合成
【化２７】
0006556154.tif 000036
化合物１４（２．００ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、ＡＳＷ  ＭｅｄＣｈｅｍ）、化合物１５（１．５１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＣＳ２ＣＯ３（３．６３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を、２：２：１のＤＭＥ／ＥｔＯＨ／水（１００ｍＬ）に加えた混合物に、アルゴンを１分間吹き込んだ。混合物を８５℃で１６時間加熱し、室温に冷却して、ＤＣＭ及び水を加えた。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を１つにまとめて、水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１６をオフホワイト色発泡物として得た（１．２８ｇ、収率６１％）：ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：３７７．４）。
【０２３２】
同様なやり方で、以下の化合物を調製した：
【化２８】
0006556154.tif 000037
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（化合物１７）：ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７８．４）。
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（化合物１８）：ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７７．４）。
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（化合物１９）：ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７７．４）。
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル ５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（化合物２０）：ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３１３．４）。
【０２３７】
実施例５
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドのＴＦＡ塩（化合物２２）の調製
【化２９】
0006556154.tif 000038
化合物１６（１．２８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を１つにまとめて水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物２１を黄色油状物として得た。これは精製することなく次の工程に直接用いた。
化合物２１：ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２７７．３）。
【０２３８】
化合物２１（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、化合物５（８８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、及びＣＳ２ＣＯ３（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに加えた混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％の０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有水）により精製して、化合物２２のＴＦＡ塩を白色固体として得た（８５ｍｇ）。収率３９％：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３−３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋ （計算値：４８４．５）。
【０２３９】
同様なやり方で、以下の化合物を調製した：
【化３０】
0006556154.tif 000039
【０２４０】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドのビスＴＦＡ塩（化合物２３）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ８．８７ （ｄ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ＝８．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３−４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）， ２．８８−３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７−１．４９ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋ （計算値：４８５．５）。
【０２４１】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）−フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドのＴＦＡ塩（化合物２４）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ７．７２ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２−４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．２， ７．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．４５ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋ （計算値：４８４．５）。
【０２４２】
６−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物２５）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９５−８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ７．３１−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９７．４）。
【０２４３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（６−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）プロパンアミドのＴＦＡ塩（化合物２６）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝９．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ＝３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．４）。
【０２４４】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドのビスＴＦＡ塩（化合物２７）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ７．５３−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８２−４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ．ｓ．， ２Ｈ）， ２．７５−２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８４．５）。
【０２４５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドのＴＦＡ塩（化合物２８）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９７ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ７．５８−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ７．０２−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ５．４５ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ４．６９−４．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４−３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０−３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ＝４．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５３−１．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋ （計算値：４２０．５）。
【０２４６】
Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−スルホンアミドのＴＦＡ塩（化合物２９）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９−７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３２−６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４−３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋ （計算値：５１７．６）。
【０２４７】
６−クロロ−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリノニトリル（化合物３０）：ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１３．８）。
【０２４８】
実施例６
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドのＴＦＡ塩（化合物３１）の調製
【化３１】
0006556154.tif 000040
化合物２８（０．４０ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を２０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加え、混合物を６０ｐｓｉで１９時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０−１００％の０．１％ＴＦＡ含有ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ含有水）により精製して、化合物３１のＴＦＡ塩を白色固体として得た（０．２９ｇ、収率５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ ７．１０ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９−４．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０−３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５−１．７４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６−１．４１ （ｍ， ５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋ （計算値：４２２．５）。
【０２４９】
実施例７
（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物３５）の調製
【化３２】
0006556154.tif 000041
ＰＣＴ公報第ＷＯ２０１２／０３５４２１Ａ２号パンフレットに記載されるのと同様なやり方で、化合物３０から化合物３５を調製した。化合物３５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７４ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ８．３３ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０−４．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．４）。
【０２５０】
同様なやり方で、以下の化合物を調製した：
【化３３】
0006556154.tif 000042
（Ｒ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物３６）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．７５ （ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）， ８．３３ （ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９−４．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４−３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ： ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．４）。
【０２５１】
実施例８
本発明の代表的な化合物を、ナトリウムチャネル遮断活性について、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）アッセイ及び／またはＥＰアッセイで試験した。アッセイについては、上記で詳しく説明してある。
【０２５２】
アッセイで得られた代表的な値を表３に示す。
【表４】
0006556154.tif 000043
【０２５３】
ここまで本開示を十分に説明してきたが、当業者には当然のことながら、本開示の範囲または本開示の任意の実施形態に影響することなく、条件、配合、及び他のパラメーターの広く等価な範囲内において同じことを行うことができる。
【０２５４】
本開示の他の実施形態は、本明細書中開示される本発明の説明及び実施を検討することで当業者に明らかとなるだろう。説明及び実施例は、例示にすぎず、本発明の真の範囲及び精神は以下の請求項により示されるものとする。
【０２５５】
本明細書中記載される特許及び文献は全て、その全体が参照により完全に援用される。
本発明は、以下の態様をも包含するものである。
＜１＞
以下の式Ｉ：
【化１】
0006556154.tif 000044
式中
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、または２であるが、ただしａ及びｂのうち少なくとも一方は、０以外の値であり；
ｎは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
ｍは、それぞれ独立して、０、１、または２であり；
ｋは、それぞれ独立して、１、２、または３であり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＲ６またはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１及びＲ２のうち一方は、Ｈ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−［ＣＨ（Ｒｃ）］ｎＲ８、または−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、他方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＲ７、−［ＣＨ（Ｒｃ）］ｎＲ８、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｆ、ウレイド、ハロゲン、シアノ、及びニトロからなる群より選択され；ただしＲ１及びＲ２は、両方ともＨであることはできず；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｆ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、シアノ、（カルボキサミド）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、ニトロ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アミノ、スルホンアミド、［（ヘテロシクリル）アミノ］アルキル、（アルコキシ）アルキル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであるが、ただしａが２でありかつｂが０の場合、Ｒ３は、Ｈ以外の基であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｆ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、ニトロ、またはスルホンアミドであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、（ヒドロキシル）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、またはスルホンアミドであり；
Ｊ１は、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−（ＣＨＲ９）ｋ−であり；
Ｊ２は、存在しないか、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、以下からなる群より選択され
ａ）随意に置換されたアルキル；
ｂ）随意に置換されたアルコキシ；
ｃ）随意に置換されたアリール；
ｄ）随意に置換されたヘテロアリール；
ｅ）随意に置換されたシクロアルキル；
ｆ）随意に置換されたヘテロシクリル；及び
ｇ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；
Ｒ７は、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈまたは随意に置換されたアルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換された（アルキル）カルボニル、随意に置換された（シクロアルキル）カルボニル、随意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたシクロアルキルであるが、ただしＲ１０及びＲ１１は、両方ともＨであることはできず；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２及びＲ１３のうち一方はＨであり、他方は、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または随意に置換されたシクロアルキルであるか；あるいは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒａは、存在する場合にそれぞれ、独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒｂは、存在する場合にそれぞれ、独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロアリールであり；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、Ｈ、カルボキサミド、随意に置換された（アルキル）カルボニル、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換された（アルキル）スルホニル、または随意に置換されたヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒｆは、それぞれ独立して、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであるが；
ただし
Ｊ２が存在せず、かつＡが随意に置換されたアルキルである場合、該随意に置換されたアルキルは、置換されていないか、または１つ〜３つの置換基で置換されており、１つ〜３つの置換基は独立して、アミノ、（アルキル）カルボニル、（アリール）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、スルホンアミド、ヒドロキシル、（アルキル）スルファニル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、（アルキル）スルホニル、及びカルボキサミドからなる群より選択される、
化合物、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマー。
＜２＞
ａは１であり、かつｂは１である、前記１に記載の化合物。
＜３＞
Ｊ１は存在しない、前記１または２に記載の化合物。
＜４＞
Ｊ２は存在しない、前記１〜３のいずれかに記載の化合物。
＜５＞
Ｗ３はＣＲ６である、前記１〜４のいずれかに記載の化合物。
＜６＞
Ｗ３はＮである、前記１〜４のいずれかに記載の化合物。
＜７＞
以下の式ＩＩ：
【化２】
0006556154.tif 000045
式中
ｎは、０、１、または２であり；
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；
Ａは、フェニル、五員〜六員ヘテロアリール、及び飽和または不飽和のシクロ（Ｃ５−６）アルキルからなる群より選択され、前期フェニル、前記五員〜六員のヘテロアリール、及び前記飽和または不飽和のシクロ（Ｃ５−６）アルキルのそれぞれは、以下からなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換され
ｉ）ハロゲン、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、ヒドロキシル、カルボキサミド、（アルコキシ）カルボニル、［（アルコキシ）カルボニル］アミノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、及びスルホンアミドからなる群より独立して選択される１つまたは３つの置換基により随意に置換されたアルキル、群中、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、（アルキル）アミノ、カルボキサミド、アルキル、ハロアルキル、カルボキシ、（カルボキシ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（アルキル）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換され；
ｉｉ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキル）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（アルコキシ）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つ〜２つの置換基により随意に置換されたアミノ；
ｉｉｉ）１つ〜３つの同一または異なるハロゲンにより随意に置換されたアルコキシ；
ｉｖ）カルボキサミド；
ｖ）ヒドロキシル；
ｖｉ）ハロゲン；及び
ｖｉｉ）スルホンアミド；
Ｒ１及びＲ２の一方はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８であり、他方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲ７、または−ＣＨ２−Ｒ８であるが、ただしＲ１及びＲ２は、両方ともＨであることはできず；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキサミド、（ヒドロキシ）アルキル、（ジヒドロキシ）アルキル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、（アルキル）アミノ、（ジアルキル）アミノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、ハロゲン、（ヒドロキシル）アルキル、（ジヒドロキシル）アルキル、またはスルホンアミドであり；
Ｒ７は、随意に置換されたシクロアルキル、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり；
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、または随意に置換されたヘテロシクリルであり；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、以下からなる群より選択され
１）Ｈ；
２）アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、（アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、ウレイド、グアニジノ、ハロゲン、ヒドロキシル、（アルキル）スルファニル、スルファニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは３つの置換基により随意に置換されたアルキル；
３）ハロゲン、アルキル、アミノ、（アルキル）アミノ、（アルキル）カルボニル、カルボキシ、（アルコキシ）カルボニル、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換されたヘテロシクリル；
４）アミノ、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）カルボニル；及び
５）ハロゲン、随意に置換されたヘテロシクリル、及びアルコキシからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基により随意に置換された（アルキル）スルホニル；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、五員〜六員の随意に置換されたヘテロシクリルを形成し；かつ
Ｒ１２及びＲ１３の一方はＨであり、他方はＨまたはアルキルである、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、前記１から４のいずれかに記載の化合物。
＜８＞
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、全てＨである、前記１から７のいずれかに記載の化合物。
＜９＞
Ｒ１及びＲ２のうち少なくとも一方は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、または−［ＣＨ（ＯＨ）］ｎＲ８である、前記１から８のいずれかに記載の化合物。
＜１０＞
Ｒ１は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、前記１から９のいずれかに記載の化合物。
＜１１＞
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）であり、かつＲａ及びＲｂのうち一方はＨであり、他方はＨまたは（Ｃ１−３）アルキルである、前記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１２＞
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、前記１１に記載の化合物。
＜１３＞
Ｒ１はＨである、前記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１４＞
Ｒ２は、Ｈ、−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）、−［ＣＨ（ＯＨ）］２Ｒ８、−ＯＲ７、または−ＣＨ２−Ｒ８であるが、ただしＲ１及びＲ２は、両方ともＨであることは不可である、前記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜１５＞
Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、かつＲｄ及びＲｅの一方はＨであり、他方は、以下：
【化３】
0006556154.tif 000046
式中
ｙは、０、１、２、３、または４であり；
ｘは、１、２、または３であり；
Ｒ１４は、Ｈまたは随意に置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、前記随意に置換された（Ｃ１−６）アルキルは、−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、ヒドロキシル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、アミノ、ヘテロアリール、またはアリールにより随意に置換され、アリールは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−３）アルコキシによりさらに随意に置換され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
あるいは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、三員〜八員のヘテロシクリルを形成し、三員〜八員のヘテロシクリルは、アルキル、ハロアルキル、（アルコキシ）カルボニル、アミノ、アルコキシ、及びカルボキサミドからなる群より独立して選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換される、
からなる群より選択される、前記１から１４のいずれかに記載の化合物。
＜１６＞
Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、かつＲｄ及びＲｅの一方はＨであり、他方は１つまたは２つのヒドロキシル基で随意に置換された（Ｃ１−６アルキル）カルボニルである、前記１から１４のいずれかに記載の化合物。
＜１７＞
Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、かつＲｄ及びＲｅの一方はＨであり、他方は以下：
【化４】
0006556154.tif 000047
からなる群より選択される、前記１６に記載の化合物。
＜１８＞
Ｒ２は−Ｎ（Ｒｄ）（Ｒｅ）であり、かつＲｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、随意に置換された五員〜六員のヘテロシクリルを形成する、前記１から１４のいずれかに記載の化合物。
＜１９＞
Ｒｄ及びＲｅは、それらが両方とも結合した窒素原子と一緒になって、以下：
【化５】
0006556154.tif 000048
式中、五員〜六員のヘテロシクリルは、ヒドロキシル、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３アルキル）カルボニル、及びハロ（Ｃ１−３）アルキルからなる群より選択される１つまたは２つの同一または異なる置換基で随意に置換されていること、
からなる群より選択される前記五員〜六員のヘテロシクリルを形成する、前記１８に記載の化合物。
＜２０＞
Ｒ２は−ＯＲ７であり、かつＲ７は以下：
【化６】
0006556154.tif 000049
式中、ｕは、１、２、または３であること、
からなる群より選択される随意に置換されたヘテロシクリルである、前記１から１４のいずれかに記載の化合物。
＜２１＞
Ｒ２は−［ＣＨ（ＯＨ）］２Ｒ８である、前記１から１４のいずれかに記載の化合物。
＜２２＞
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、前記２１に記載の化合物。
＜２３＞
Ｒ２は以下：
【化７】
0006556154.tif 000050
からなる群より選択される、前記２１または２２に記載の化合物。
＜２４＞
Ｒ２は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）である、前記１から１３のいずれかに記載の化合物。
＜２５＞
Ｒａ及びＲｂの一方はＨであり、かつ他方は五員ヘテロアリールである、前記２４に記載の化合物。
＜２６＞
以下の式ＩＩＩ：
【化８】
0006556154.tif 000051
の化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、前記１から５及び７から２５のいずれかに記載の化合物。
＜２７＞
以下の式ＩＶ：
【化９】
0006556154.tif 000052
の化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、前記１から５及び７から２５のいずれかに記載の化合物。
＜２８＞
以下の式Ｖ：
【化１０】
0006556154.tif 000053
の化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、前記１から５及び７から２５のいずれかに記載の化合物。
＜２９＞
以下の式ＶＩ：
【化１１】
0006556154.tif 000054
の化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、前記１から４及び６から２５のいずれかに記載の化合物。
＜３０＞
Ａは、随意に置換されたフェニルである、前記１から２９のいずれかに記載の化合物
＜３１＞
以下の式ＶＩＩ：
【化１２】
0006556154.tif 000055
式中
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；かつ
Ｒ１ａは、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、［（Ｃ１−３）アルキル］アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択される、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、前記１から２５及び３０のいずれかに記載の化合物。
＜３２＞
Ａは、随意に置換された六員ヘテロアリールである、前記１から２５のいずれかに記載の化合物。
＜３３＞
Ａは、随意に置換されたピリジル、随意に置換されたピリミジル、または随意に置換されたトリアジニルである、前記３２に記載の化合物。
＜３４＞
以下の式ＶＩＩＩ：
【化１３】
0006556154.tif 000056
式中
Ｗ１、Ｗ２、及びＷ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであるが、ただしＷ１、Ｗ２、及びＷ３のうち少なくとも１つはＮであり；かつ
Ｒ１ｂは、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、ハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、（Ｃ１−３）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、［（Ｃ１−３）アルキル］アミノ、及びヒドロキシルからなる群より選択される、
化合物、あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマーである、前記１から２５及び３２から３３のいずれかに記載の化合物。
＜３５＞
Ａは、随意に置換されたシクロヘキシルまたは随意に置換されたシクロヘキセニルである、前記１から２５のいずれかに記載の化合物。
＜３６＞
前記化合物は、
ｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２２）；
ｉｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２３）；
ｉｉｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２４）；
ｉｖ）６−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリンアミド（化合物２５）；
ｖ）（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−（６−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）プロパンアミド（化合物２６）；
ｖｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２７）；
ｖｉｉ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物２８）；
ｖｉｉｉ）Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−２−スルホンアミド（化合物２９）；
ｉｘ）（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（５−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物３１）；
ｘ）（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリンアミド（化合物３５）；及び
ｘｉ）（Ｒ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリンアミド（化合物３６）；
からなる群より選択され、またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーである、前記１に記載の化合物。
＜３７＞
前記１から３６のいずれかに記載の化合物、及び薬学上許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
＜３８＞
１種または複数のナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を患っている哺乳類における、該障害の治療方法であって、該治療を必要としている哺乳類に、前記１から３６のいずれかに記載の化合物を有効量で投与することを含む、方法。
＜３９＞
前記障害は、ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に反応する、前記３８に記載の方法。
＜４０＞
前記障害は、ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に反応する、前記３８に記載の方法。
＜４１＞
前記障害は、Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に反応する、前記３８に記載の方法。
＜４２＞
障害を治療するまたは局所麻酔をする必要があると認められる哺乳類における、障害の治療または局所麻酔方法であって、前記哺乳類に、前記１から３６のいずれかに記載の化合物を有効量で投与することを含み、前記障害は、脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、全虚血及び局所虚血後の神経減少、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、精神発達遅滞、神経変性疾患、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、及び心不整脈からなる群より選択される、方法。
＜４３＞
前記方法は、疼痛を治療するためである、前記４２に記載の方法。
＜４４＞
前記方法は、疼痛を先行治療するまたは緩和治療するためである、前記４２に記載の方法。
＜４５＞
前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び手術疼痛からなる群より選択される、前記４３または４４に記載の方法。
＜４６＞
哺乳類におけるナトリウムチャネルの調節方法であって、前記哺乳類に前記１から３６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を投与することを含む、方法。
＜４７＞
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルが調節される、前記４６に記載の方法。
＜４８＞
ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療するための、前記１から３６のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
＜４９＞
ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害の治療に使用するための、前記１から３６のいずれかに記載の化合物。
＜５０＞
前記１から３６のいずれかに記載の化合物を３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識したものである、放射標識した化合物。
＜５１＞
前記５０に記載の放射標識した化合物を用いて、タンパク質の結合部位に結合する能力についての、候補化合物のスクリーニング方法であって、ａ）固定濃度の前記放射標識した化合物を、溶解性または膜結合性タンパク質またはその断片に導入して混合物を形成すること；ｂ）候補化合物との前記混合物の濃度検定を行うこと；及びｃ）該結合部位に対する該候補化合物の該結合を求めること、を含む、方法。
＜５２＞
医薬組成物の製造方法であって、前記１から３６のいずれか１項に記載の化合物を治療上有効量で、薬学上許容される希釈剤またはキャリアと混合することを含む、方法。
＜５３＞
脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、全虚血及び局所虚血後の神経減少、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、精神発達遅滞、神経変性疾患、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈の治療に、あるいは局所麻酔するために使用するための、前記１から３６のいずれかに記載の化合物。
＜５４＞
疼痛の治療に使用するための、前記５３に記載の化合物。
＜５５＞
疼痛の先行治療または緩和療法に使用するための、前記５３または５４に記載の化合物。
＜５６＞
前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び手術疼痛からなる群より選択される、前記５４または５５に記載の化合物。
＜５７＞
脳卒中、頭部外傷による神経損傷、癲癇、痙攣、全虚血及び局所虚血後の神経減少、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮症、運動失調症、精神発達遅滞、神経変性疾患、躁鬱病、耳鳴り、筋強直症、運動障害、または心不整脈の治療用、あるいは局所麻酔用の医薬の製造における、前記１から３６のいずれかに記載の化合物の使用。
＜５８＞
疼痛の治療における、前記５７に記載の使用。
＜５９＞
疼痛の先行治療または緩和療法における、前記５７または５８に記載の使用。
＜６０＞
前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び手術疼痛からなる群より選択される、前記５８または５９に記載の使用。