(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カチオンポリペプチドおよび１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）コンジュゲートポリエチレングリコールを含むアニオン賦形剤を含むイオン性複合体であって、前記カチオンポリペプチドは以下の構造式で表されるもの、
0006538025.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩である、前記イオン性複合体。
【請求項２】
前記カチオンペプチド対前記アニオン賦形剤のモル比が、約１：１〜約１：１０の範囲にわたる、請求項１に記載のイオン性複合体。
【請求項３】
前記アニオン賦形剤が、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥであり、ＤＳＰＥが、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである、請求項１に記載のイオン性複合体。
【請求項４】
アニオン賦形剤の組み合わせを含む、請求項１に記載のイオン性複合体。
【請求項５】
アニオン賦形剤の前記組み合わせが、ステアリン酸およびｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ＤＰＰＡおよびｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ならびにｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥおよびＣＭＣから選択される、請求項４に記載のイオン性複合体。
【請求項６】
前記カチオンポリペプチドが、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の正電荷を有する、請求項１に記載のイオン性複合体。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のイオン性複合体および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項８】
前記薬学的に許容され得るキャリヤが、ＰＥＧ、ポリオール、エタノール、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ベンジルアルコール、水、ｐＨ安定緩衝溶液、およびその混合物から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容され得るキャリヤが、１００〜５，０００の平均分子量のＰＥＧである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ポリオールが、プロピレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセロール、およびその混合物から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
カチオンポリペプチドの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲にある、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
カチオンポリペプチドの濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記アニオン賦形剤の電荷に対する前記カチオンポリペプチドの電荷に基づくモル比が、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、または１：１０から選択される、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記イオン性複合体が、生理学的環境において沈殿して、薬剤デポーを形成する、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、少なくとも１つのさらなる賦形剤を含む、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記さらなる賦形剤が、ｐＨ安定バッファー、保存剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止剤、等張化剤、非イオンポリマー、およびイオンポリマーから選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載のイオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活性に応答性である疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載のイオン性複合体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記疾患または障害が、ＭＣＲ受容体の調節に応答性である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、およびメタボリックシンドロームの治療から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
カチオンポリペプチドおよび１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）コンジュゲートポリエチレングリコールを含むアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
ａ）前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の混合物を調製するステップ、
ｂ）前記賦形剤を滅菌するのに十分な条件下で前記混合物をオートクレーブするステップ、
ｃ）前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液を賦形剤混合物に追加するステップを含み、
前記カチオンポリペプチドは以下の構造式で表されるもの、
0006538025.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【請求項２１】
前記賦形剤混合物が、懸濁液である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記賦形剤混合物が、溶液である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
カチオンポリペプチドおよび１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）コンジュゲートポリエチレングリコールを含むアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
ａ）前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の溶液を調製するステップ、
ｂ）０．２ミクロンのフィルターでステップａの溶液をろ過するステップ、
ｃ）前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液をステップｂの賦形剤溶液に追加するステップを含み、
前記カチオンポリペプチドは以下の構造式で表されるもの、
0006538025.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【請求項２４】
カチオンポリペプチドおよび１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）コンジュゲートポリエチレングリコールを含むアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
ａ）前記アニオン賦形剤、水性賦形剤希釈液、および前記カチオンポリペプチドを含む溶液を調製するステップ、
ｂ）０．２ミクロンのフィルターでろ過することによって結果として生じる溶液を滅菌するステップを含み、
前記カチオンポリペプチドは以下の構造式で表されるもの、
0006538025.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に提出された米国仮特許出願第６１／７９２，４４０号明細書の利益を主張する。上記の出願の全教示は、参照によって本明細書において組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
活性作用物質の薬物動態学的特質を増強する（たとえば薬剤作用の期間を延長するまたはいかなる望ましくない影響をも最小限にする）ことは、多くの場合、望ましい。薬剤、特に、ペプチド性薬剤は、典型的に、体内で直ちに溶け、速やかに吸収されて、より緩やかな放出とは対照的に、利用可能な薬剤の急な作用（ｓｕｄｄｅｎ  ｂｕｒｓｔ）をもたらし得る。薬剤のより緩やかなまたは長期にわたる放出をもたらすことができる組成物は、投与後の薬剤の濃度の変動の低下、投与当たりの薬剤使用量の増加、インビボおよびインビトロにおける安定性および効能の増加、毒性の低下、ならびに投与がそれほど頻繁ではないことによる患者コンプライアンスの増加をもたらすことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
そのため、活性作用物質の長期にわたる放出をもたらす活性作用物質を含有する医薬組成物についての必要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、様々なモル比のカチオンポリペプチドならびにＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、アニオンリン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体に関する。本発明はまた、本発明のイオン性複合体および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物にも関する。イオン性複合体のカチオンポリペプチドは、薬理活性を有し、複合体は、投与後に、カチオンポリペプチド単独と比較して、複合体のカチオンポリペプチドに対して、たとえば徐放性製剤としてより望ましい薬物動態学的プロファイルを提供することができる。
【０００５】
本発明はまた、イオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活性に応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための、イオン性複合体およびイオン性複合体を含む医薬組成物の使用にも関する。一実施形態では、治療されることとなる障害が、治療を必要とする対象におけるメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）の調節に応答性である。方法は、式Ｉにおいて本明細書において記載されるものなどのようなＭＣ４Ｒ修飾因子をカチオンポリペプチドとして含む、有効量のイオン性複合体を対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、男性勃起障害、女性性障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール中毒摂食障害を含む物質乱用の障害、悪液質、炎症、および不安を含む。
【０００６】
ある実施形態では、本発明の化合物および組成物が、メラノコルチン−１受容体（ＭＣ１Ｒ）と比較した場合、ＭＣ４Ｒおよびメラノコルチン−３受容体（ＭＣ３Ｒ）に対して、より高い選択性および効力を持つ。本発明の化合物および組成物は、血圧への影響の増加、心拍数の増加、性的刺激に対する望まれない影響、および皮膚色素沈着の増加のような望ましくない副作用を低下させるまたは排除することができる。
【０００７】
本発明のイオン性複合体およびイオン性複合体を含む医薬組成物は、複合体のカチオンポリペプチドの薬物動態学的特質を増強することができる。たとえば、カチオンポリペプチドの薬理作用の期間は、その薬物動態学的プロファイルにおいて薬剤曝露率を最高から最低に有意に小さくしながら、延長することができる。そのため、治療用量のカチオンペプチドは、体内で有益な曝露範囲内に維持し、それによって、カチオンポリペプチド薬剤単独の高度な曝露により生じるかもしれない、望ましくない副作用の可能性を軽減することができる。活性剤のより緩やかなまたは長期にわたる放出をもたらすことができる組成物は、投与後の活性剤の濃度の変動の低下、投与当たりの活性剤使用量の増加、インビボおよびインビトロにおける安定性および効能の増加、毒性の低下、ならびに投与がそれほど頻繁ではないことによる患者コンプライアンスの増加をもたらすことができる。本発明のイオン性複合体組成物は、少なくとも毎日１回、毎週１回、２週間ごとに１回、４週間ごとに１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、５か月ごとに１回、または６か月ごとに１回を含む、一連の多様な投薬範囲にわたる有効な治療上の投与に適している。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、カニクイザルへの投与後の、同定された医薬組成物のそれぞれの薬物動態学的プロファイルを示す図である。
【図２】図２は、カニクイザルへの投与後の、同定された医薬組成物のそれぞれの薬物動態学的プロファイルを示す図である。
【図３】図３は、カニクイザルへの投与後の、同定された医薬組成物のそれぞれの薬物動態学的プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の例となる実施形態の説明が続く。
【００１０】
用語集
ペプチドを定義するために使用される命名法は、Ｎ−末端のアミノ基が左に現れ、Ｃ−末端のカルボキシル基が右に現れる、当技術分野において典型的に使用されるものである。
【００１１】
本明細書において使用されるように、用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および非天然アミノ酸の両方を含む。別段の指示がない限り、本明細書において記載される化合物において見つけられるすべてのアミノ酸およびそれらの残基はすべて、ＤまたはＬ立体配置とすることができる。
【００１２】
特に定義されない限り、本明細書において使用される技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する当技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及される刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献はすべて、それらの全体が参照によって組み込まれる。
【表１】
0006538025.tif 000002
0006538025.tif 000003
0006538025.tif 000004
【００１３】
別段の指示がない限り、本開示におけるアミノ酸の略語（たとえばＡｌａ）はすべて、アミノ酸残基を指し、すなわち、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）−（ＣＯ）−の構造を意味し、ＲおよびＲ’は、それぞれ、独立して、水素またはアミノ酸の側鎖である（たとえば、ＡｌａについてはＲ＝ＣＨ３およびＲ’＝ＨまたはＲおよびＲ’は、連結されて、環系を形成してもよい）。
【００１４】
ポリペプチドの末端の名称「Ａｃ」または「ＮＨ２」は、対応する末端がそれぞれアシル化されているまたはアミノ化されていることを示す。
【００１５】
語句「アミノ酸側鎖の間の共有結合」は、論議されている２つのアミノ酸残基の側鎖が、それぞれ、互いに共有結合を形成することができる官能基を含むことを意味する。そのような結合の例は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、またはＰｅｎ側鎖によって形成されるジスルフィド架橋およびたとえばＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒなどのような一方のアミノ酸側鎖のアミノ基およびもう１つのアミノ酸側鎖のカルボキシ基によって形成されるアミド結合を含む。アミノ酸側鎖の間の共有結合が形成される場合、ポリペプチドは環化するようになってもよい。そのような環式ポリペプチドは、構造式によってまたは略記法「ｃ（）」または「シクロ（）」を使用することによって示されてもよい。たとえば「−ｃ（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）−」または「−シクロ（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）−」は、構造：
【化１】
0006538025.tif 000005
【００１６】
を表し、
「−ｃ（Ａｓｐ−Ｌｙｓ）−」または「−シクロ（Ａｓｐ−Ｌｙｓ）−」は、構造：
【化２】
0006538025.tif 000006
【００１７】
を表す。
【００１８】
イオン性複合体：
本発明は、カチオンポリペプチドならびにＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体に関する。イオン性複合体中のカチオンポリペプチド対アニオン賦形剤のモル比は、たとえば約１：１〜約１：１０の範囲にわたり、モル比は、アニオン賦形剤の電荷に対するカチオンポリペプチドの電荷に基づく。モル比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、または１：１０からしばしば選択される。
【００１９】
アニオン賦形剤
アニオンリン脂質：
本明細書において使用されるように、「アニオンリン脂質は、（１または複数の）リン酸基の１つ以上の酸素原子が、脱プロトン化され、有機リン酸オキソアニオンおよび負に荷電している脂質をもたらすリン脂質である。天然に存在するアニオンリン脂質は、典型的に、Ｃ１６またはより大きな脂肪酸鎖を含む。アニオンリン脂質は、１つ以上の負電荷（たとえば１、２、３、４、５、６、またはそれ以上）を運ぶことができる。いくつかの実施形態では、アニオンリン脂質は、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、またはホスファチジルセリン（ＰＳ）から選択される。適したアニオン脂質は、Ｌ−α−ホスファチジン酸、１−オレオイルリゾホスファチジン酸、Ｌ−α−ホスファチジルグリセロール、１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）（ＤＭＰＧ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＭＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−５，０００−ＤＳＰＥ、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＰＰＥ、ｍＰＥＧ−５，０００−ＤＰＰＥ、１−（１，２−ジヘキサデカノイルホスファチジル）イノシトール−４，５−ビスホスフェート、三ナトリウム塩、および１−（１，２−ジヘキサデカノイルホスファチジル）イノシトール−３，４，５−トリホスフェート、四ナトリウム塩、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＰＡＰＧ）、ＤＳＰＧ（ジステアロイルホスファチジルグリセロール）、ＤＰＰＧ（ジパルミトイルホスファチジルグリセロール）、ＤＥＰＧ（ジエライドイルホスファチジルグリセロール）、ＤＯＰＧ（ジオレオイルホスファチジルグリセロール）、ＤＥＰＡ（ジエライドイルホスファチジン酸）、ＤＯＰＡ（ジオレオイルホスファチジン酸）、ＤＳＰＳ（ジステアロイルホスファチジルセリン）、ＤＰＰＳ（ジパルミトイルホスファチジルセリン）、ＤＥＰＳ（ジエライドイルホスファチジルセリン）、およびＤＯＰＳ（ジオレオイルホスファチジルセリン）、Ｌ−α−リゾホスファチジルセリン、Ｌ−α−リソホスファチジルイノシトール、テトラデシルホスホン酸、Ｌ−α−ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、Ｌ−α−ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート、１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）、ならびにその混合物から選択される。
【００２０】
本発明における使用のための特定のアニオンリン脂質は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）コンジュゲートポリエチレングリコールであり、この構造は、以下のとおりであり、
【化３】
0006538025.tif 000007
【００２１】
「ｎ」の値は、分子量に応じて変動する。そのようなアニオンリン脂質は、本明細書においてｍＰＥＧ−（Ｍｏｌ．  Ｗｔ．）ＤＳＰＥと呼ばれる。適した例は、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥおよびｍＰＥＧ−５，０００−ＤＳＰＥを含み、ＤＳＰＥは、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである。他の例は、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＰＰＥおよびｍＰＥＧ−５，０００−ＤＰＰＥを含み、ＤＰＰＥは、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである。
【００２２】
Ｃ１６よりも短い鎖長を有する合成アニオンリン脂質もまた、得て、利用することができる。合成脂質はまた、脂肪酸鎖中にさらなるアニオン基をもたらす脂肪酸により得ることができる。たとえば、カルボキシレート基で終結する、より短い脂肪酸鎖を組み込む１−パルミトイル−２−グルタリル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン。
【００２３】
これらの天然に存在するおよび合成アニオン脂質は、Ａｖａｎｔｉ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ、ＡＬ）またはＬｉｐｏｉｄ  ＬＬＣ（Ｎｅｗａｒｋ、ＮＪ）またはＣｏｒｄｏｎ  Ｐｈａｒｍａ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）またはＮＯＦ  Ｃｏｒｐ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｗｈｉｔｅ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＹ）などのような、いくつかの市販の供給源から得られてもよい。
【００２４】
脂肪酸：
本明細書において使用されるように、「脂肪酸」は、長い脂肪族末端（鎖）を有するカルボン酸であり、これは、飽和または不飽和のいずれかであり、１０以上の原子の炭素原子鎖を有する。炭素原子鎖は、直鎖、分岐、飽和、一不飽和、または多価不飽和鎖とすることができる。
【００２５】
適した飽和脂肪酸は、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ドコサン酸、テトラコサン酸、およびヘキサコサン酸を含むが、これらに限定されない。
【００２６】
適した不飽和脂肪酸は、ｃｉｓ−２−デセン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、ｃｉｓ−パリナリン酸、イコサペンタエン酸、およびフィタン酸を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
ＰＥＧ−カルボン酸：
本明細書において使用されるように、「ＰＥＧ−カルボン酸」は、カルボン酸により官能性を持たせたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーを意味する。ＰＥＧは、単官能性（モノカルボキシレート）またはホモ二官能性（ジカルボキシレート）となるように官能性を持たせることができる。官能性を持たせたＰＥＧは、直鎖または分岐とすることができる。本発明における使用に適したＰＥＧ−カルボン酸は、約１，０００〜約１００，０００の平均分子量範囲を有することができる。
【００２８】
本発明における使用に適したホモ二官能性ＰＥＧは、一般に、ＣＯＯＨ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨとしてまたは化学式：ＣＯＯＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨによって示すことができ、「ｎ」の値は、分子量に応じて変動する。たとえば、ＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレートとして実施例において示されるＰＥＧ−カルボン酸は、１０，０００の分子量を有するホモ二官能性ＰＥＧである。約１，０００〜約１００，０００の平均分子量範囲が、適している。典型的に、分子の重量は、１，０００〜４０，０００の範囲にわたることができる。
【００２９】
本発明における使用に適したあるタイプの単官能性ＰＥＧ−カルボン酸は、一般に、ｍＰＥＧ−ＣＯＯＨとしてまたは化学式：ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨもしくはＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＯ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨによって示すことができ、なおまた、「ｎ」の値は、分子量に応じて変動する。たとえば、実施例において使用されるｍＰＥＧ−１００００は、式において示すように、メトキシ基を有する単官能性ＰＥＧであろう。約１，０００〜約１００，０００の平均分子量範囲が、適している。典型的に、分子の重量は、１，０００〜４０，０００の範囲にわたることができる。
【００３０】
本発明における使用に適したもう１つのタイプの単官能性ＰＥＧ−カルボン酸は、一般に、ＰＥＧ−ＣＯＯＨとしてまたは化学式：ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯＨによって示すことができ、「ｎ」の値は、分子量に応じて変動する。たとえば、ＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレートとして実施例において示されるＰＥＧ−カルボン酸は、１０，０００の分子量を有する単官能性ＰＥＧである。約１，０００〜約１００，０００の平均分子量範囲が、適している。典型的に、分子の重量は、１，０００〜４０，０００の範囲にわたることができる。
【００３１】
適したＰＥＧ−カルボン酸は、ＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−２０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−１，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−２，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−５，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−２０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−３０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−４０，０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−１，０００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−２，０００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−３，５００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−５，０００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−７，５００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレート、およびＹ形ＰＥＧ−４０，０００−モノカルボキシレートを含むが、これらに限定されない。上記に言及されるＹ状のＰＥＧ−カルボン酸は、以下のように示すことができ：
【化４】
0006538025.tif 000008
【００３２】
なおまた、「ｎ」の値は、分子量を決定する。
【００３３】
特定の実施形態では、ＰＥＧ−カルボン酸が、ＰＥＧ−５，０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−２０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−５，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−２０，０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−５，０００−ジカルボキシレート、およびＰＥＧ１０，０００−ジカルボキシレートから選択される。
【００３４】
適したＰＥＧ−カルボン酸は、Ｎａｎｏｃｓ，  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＪｅｎＫｅｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｌｌｅｎ、ＴＸ）、またはＮＯＦ  Ｃｏｒｐ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｗｈｉｔｅ  Ｐｌａｉｎｓ、ＮＹ）から市販で得ることができる。
【００３５】
ある実施形態では、上記に記載される、２つ以上のアニオン賦形剤（たとえばＰＥＧ−カルボン酸、アニオンリン脂質、および脂肪酸）が、製剤において用いることができる。たとえば、ＰＥＧ−カルボン酸およびアニオンリン脂質、ＰＥＧ−カルボン酸および脂肪酸、または脂肪酸およびアニオンリン脂質は、本発明の医薬製剤において使用することができる。他の実施形態では、脂肪酸、アニオンリン脂質、およびＰＥＧ−カルボン酸から選択される３つ以上のアニオン賦形剤が、医薬製剤中に存在する。特定の実施形態では、アニオン賦形剤の組み合わせが、ステアリン酸およびｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ＤＰＰＡおよびＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレート、ＤＰＰＡおよびＰＥＧ−３，３５０、ＤＰＰＡ、ＤＰＰＡおよびｍＰＥＧ−３，３５０およびｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥから選択される。他の実施形態では、本明細書において記載されるアニオンリン脂質のいずれも、ｍＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥおよびＣＭＣの組み合わせなどのように、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）とさらに組み合わせることができる。
【００３６】
カチオンペプチド：
本明細書において使用されるように、「カチオンポリペプチド」は、約５．０のｐＨで正電荷を伴う任意のポリペプチドを意味する。カチオンポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基、天然に存在しないアミノ酸残基、またはその混合物を含むことができる。カチオンポリペプチドの正電荷は、ポリペプチド配列のアミノ酸の側鎖中に、ポリペプチド配列のアミノ酸のアルファアミノ基の一部として、またはその両方に存在するカチオン官能基に起因する。カチオンポリペプチドの正電荷はまた、ペプチド配列の末端でまたは配列中のアミノ酸の側鎖においてポリペプチドにライゲーションされたカチオン官能基にも起因し得る。カチオンポリペプチド中に存在する１つを超えるカチオン官能基があり得る。たとえば、カチオンポリペプチドは、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のカチオン官能基を有することができ、これらのそれぞれは、正電荷を提供することができる。そのような官能基は、たとえば、アミノ基（第一級、第二級、または第三級）、第四級アンモニウム基、グアニジノ基、アミジノ基、ピリジン基、イミダゾール基、ホスホニウム基、およびスルホニウム基を含む。特定の実施形態では、カチオン基が、アミノ基、グアニジノ基、またはイミダゾール基である。
【００３７】
本発明のカチオンポリペプチドは、１つ以上のキラル中心を持ち、したがって、多くの立体異性体形態で存在する。立体異性体およびその混合物はすべて、本発明の範囲に含まれる。ラセミ化合物は、調製用のＨＰＬＣおよびキラル固定相を有するカラムを使用して分離されてもよいまたは当業者らに知られている方法を利用して、個々の鏡像異性体をもたらすように分離されてもよい。そのうえ、キラル中間体化合物は、分離され、本発明のキラルの化合物を調製するために使用されてもよい。
【００３８】
本明細書において記載されるカチオンポリペプチドは、１つ以上の互変異性の形態で存在してもよい。互変異性体およびその混合物はすべて、本発明の範囲に含まれる。
【００３９】
本発明における使用に適したカチオンポリペプチドは、ポリペプチド類（  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｃａｔｅｇｏｒｉｅｓ）および下記に列挙される特定のポリペプチドおよび式Ｉによって示されるポリペプチドを含むが、これらに限定されない。カチオンポリペプチドは、薬理学的に活性である。
【００４０】
ＬＨＲＨ（ＧｎＲＨ）アゴニスト：
リュープロリド：Ｐｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号：４６）
ブセレリン：Ｐｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号：４７）：
ヒストレリン：Ｐｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈｉｓ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号：４８）
ゴセレリン：Ｐｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚａｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号：４９）
デスロレリン  Ｐｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号：５０）
ナファレリン  Ｐｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号：５１）
トリプトレリン  Ｐｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（配列番号：５２）
アボレリン  Ｐｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ（２−Ｍｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ（配列番号：５３）
ＧｎＲＨアンタゴニスト：
アバレリックス：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−（Ｍｅ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−  Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（配列番号：５４）
セトロレリクス：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−  Ａｌａ−ＮＨ２（配列番号：５５）
デガレリクス：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐｈｅ（４Ｃｌ）−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ（４−（４Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，６−ジオキソ−４−ピリミジニル（カルボニル）アミノ）−Ｄ−Ｐｈｅ（４−グアニジノ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２（配列番号：５６）
ガニレリクス：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｃｐａ（４）−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｈａｒｇ（Ｅｔ）２−Ｌｅｕ−  Ｈａｒｇ（Ｅｔ）２−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（配列番号：５７）
ソマトスタチンアナログ：
オクトレオチド  Ｄ−Ｐｈｅ−［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−オール（配列番号：５８）
ランレオチド  Ｄ−Ｎａｌ（２）−［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ２（配列番号：５９）
バプレオチド  Ｄ−Ｐｈｅ−［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｒｐ−ＮＨ２（配列番号：６０）
パシレオチド（Ｓｉｇｎｉｆｏｒ）  シクロ［−（４Ｒ）−４−（２−アミノエチルカルバモイルオキシ）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルグリシル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−４−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル−Ｌ−フェニルアラニル−］（配列番号：６０）
他のペプチド：
グルカゴン
アミリン
プラムリンチド
インスリン
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）
ＧＬＰ−１アゴニスト
エクセナチド
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）
ボツリヌス毒素
アミロイドペプチド
コレシストキニン
カルシトニン
コノトキシン
Ｐｒｉａｌｔ
胃抑制ペプチド
Ｉｎｃｒｅｌｅｘなどのような組換えで製造されたＩＧＦ−１を含むインスリン様増殖因子
成長ホルモン放出因子
抗菌因子
グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）
Ｈｅｍａｔｉｄｅ（ペギネサチド）
ネシリチド
ＡＮＦペプチド
アンジオテンシンペプチド
ＡＣＴＨ
組換えで製造されたｈＧＨを含むヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）
メラノコルチン
オピオイドペプチド
ダイノルフィン
オキシトシン
アンタゴニストを含むオキシトシンアナログ
バソプレッシンおよびアナログ、ならびに
ソマトスタチンおよびそのアナログ
式Ｉのカチオンポリペプチド：
本発明における使用のためのカチオンポリペプチドは、式（Ｉ）のカチオンポリペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩
【化５】
0006538025.tif 000009
【００４１】
またはその薬学的に許容され得る塩であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アシルであり、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、もしくはＴｚＡｌａから選択されるアミノ酸残基でありまたは
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１８ヘテロアリール、アラルキルから選択される成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルもしくはヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ａ２およびＡ８は、それぞれ、独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ２およびＡ８は、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選択され、
Ａ３は、不在でありまたはＡｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、もしくはＡｉｂから選択されるアミノ酸残基であり、
Ａ４は、不在でありまたはＡｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐ、もしくは残基Ｘから選択されるアミノ酸残基であり、Ｘが、以下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
【化６】
0006538025.tif 000010
【００４２】
Ａ５は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１−Ｎａｌ、または置換されていてもよい２−Ｎａｌであり、
Ａ６は、Ａｒｇであり、
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
いずれのアミノ酸残基も、Ｌ−またはＤ−立体配置をしている。
【００４３】
例となる実施形態では、Ａ３およびＡ４が、両方とも不在であるわけではない。残りの変数の値および好ましい値は、式（Ｉ）に関して上記および下記に定義されるとおりである。
【００４４】
例となる実施形態では、Ａ４がアミノ酸である場合、Ａ３は、ＡｉｂでもＧｌｙでもない。残りの変数の値および好ましい値は、式（Ｉ）に関して上記に定義されるとおりである。
【００４５】
例となる実施形態では、Ａ４がＨｉｓであり、Ａ５がＤ−Ｐｈｅまたは２−Ｎａｌである場合、Ａ３は、Ｄ−アミノ酸でもＬ−Ａｌａでもない。残りの変数の値および好ましい値は、式（Ｉ）に関して上記に定義されるとおりである。
【００４６】
例となる実施形態では、それぞれのＡ２およびＡ８が、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、またはＰｅｎから選択される場合、（ａ）Ａ４が不在である場合、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓではない、（ｂ）Ａ３が不在である場合、Ａ４は、Ｌ−Ｈｉｓではない、（ｃ）Ａ４がＨｉｓである場合、Ａ３は、Ｇｌｕでも、Ｌｅｕでも、Ｌｙｓでもない。残りの変数の値および好ましい値は、式（Ｉ）に関して上記に定義されるとおりである。
【００４７】
例となる実施形態では、１）Ａ３およびＡ４が、両方とも不在であるわけではない、２）Ａ４がアミノ酸である場合、Ａ３は、ＡｉｂでもＧｌｙでもない、３）Ａ４がＨｉｓであり、Ａ５がＤ−Ｐｈｅまたは２−Ｎａｌである場合、Ａ３は、Ｄ−アミノ酸でもＬ−Ａｌａでもない、４）それぞれのＡ２およびＡ８が、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、またはＰｅｎから選択される場合、（ａ）Ａ４が不在である場合、Ａ３は、Ｌ−Ｈｉｓではない、（ｂ）Ａ３が不在である場合、Ａ４は、Ｌ−Ｈｉｓではない、（ｃ）Ａ４がＨｉｓである場合、Ａ３は、Ｇｌｕでも、Ｌｅｕでも、Ｌｙｓでもない。残りの変数の値および好ましい値は、式（Ｉ）に関して上記に定義されるとおりである。
【００４８】
他の実施形態、式（Ｉ）のポリペプチドでは、Ａ４が、Ｌ−アミノ酸である。他の実施形態では、Ａ４が、不在である。残りの変数の値および好ましい値は、式（Ｉ）に関して上記に定義されるとおりである。
【００４９】
例となる実施形態では、Ａ５が、置換されていてもよい１−Ｎａｌまたは置換されていてもよい２−Ｎａｌ、たとえば置換されていてもよいＤ−２−Ｎａｌとすることができる。Ａ５は、５つの芳香族炭素のいずれかで置換することができ、置換基は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される。
【００５０】
さらなる実施形態、式（Ｉ）のポリペプチドでは、Ａ５が、置換されていてもよいＤ−Ｐｈｅである。Ａ５は、５つの芳香族炭素のいずれかで置換することができ、置換基は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される。Ａ５の適した例は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（２’−Ｆ）、Ｐｈｅ（２’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（２’−Ｉ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（３’−Ｆ）、Ｐｈｅ（３’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（３’−Ｉ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−Ｆ）、Ｐｈｅ（４’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４’−Ｉ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−ｔ−Ｂｕ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジｌ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジｌ）、Ｐｈｅ（３’，  ５’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジ−ＯＣＨ３）、またはＰｈｅ（３’，４’，５’−トリＦ）から選択されるＤ−アミノ酸残基を含むが、これらに限定されない。残りの変数の値および好ましい値は、式（Ｉ）に関して上記に定義されるとおりである。
【００５１】
さらなる実施形態、式（Ｉ）のポリペプチドでは、Ａ５が、置換されていてもよいＤ−２−Ｎａｌである。Ａ５は、５つの芳香族炭素のいずれかで置換することができ、置換基は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される。
【００５２】
他の実施形態、式（Ｉ）のポリペプチドでは、Ａ４が、任意の置換可能な（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔａｂｌｅ）位置で置換されていてもよいＨｉｓであり、置換基は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、ベンジル、または−ＯＣＨ３から選択される。残りの変数の値および好ましい値は、式（Ｉ）に関して上記に定義されるとおりである。
【００５３】
特定の実施形態では、本発明の化合物が、少なくとも１０のＥＣ５０（ＭＣ１Ｒ）／ＥＣ５０（ＭＣ４Ｒ）の比を持ちながら、約０．０１ｎＭ〜約１０ｎＭ、たとえば０．０１〜３ｎＭの、ＭＣ４Ｒに関するＥＣ５０を持つ式（Ｉ）のポリペプチドである。他の実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれかによって示されるポリペプチド：
【化７】
0006538025.tif 000011
0006538025.tif 000012
【００５４】
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００５５】
他の実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つ：
【化８】
0006538025.tif 000013
【００５６】
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００５７】
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つによって示されるポリペプチド：
【化９】
0006538025.tif 000014
【００５８】
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００５９】
他の実施形態では、本発明のポリペプチドが、式（Ｉ）によって示されるポリペプチドを含み、Ａ４が、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐ、または残基Ｘから選択されるアミノ酸残基である。そのようなペプチドの例は、以下の構造式のいずれか１つによって示されるペプチド：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：６）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：７）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：８）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：９）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ（配列番号：１１）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１２）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１３）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１４）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｆ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｔｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１６）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ＱＡｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１７）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ｓＣｈｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１８）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｘ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１９）または
その薬学的に許容され得る塩を含む。
【００６０】
例となる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つによって示されるポリペプチド：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２１）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ］−ＮＨ２（配列番号：２２）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］−ＮＨ２（配列番号：２３）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］−ＮＨ２（配列番号：２４）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｓａｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２６）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２７）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２８）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２９）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ］−ＮＨ２（配列番号：３１）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３２）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３３）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３４）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３６）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３７）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００６１】
他の実施形態では、本発明のポリペプチドが、式（Ｉ）によって示されるポリペプチドを含み、Ａ３が、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＡｉｂから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ４が、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐ、または残基Ｘから選択されるアミノ酸残基である。そのようなポリペプチドの例は、以下の構造式のいずれか１つによって示されるポリペプチド：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３８）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３９）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：４０）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００６２】
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つによって示されるポリペプチド：
Ａｃ−ＴｚＡｌａ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：４１）もしくは
Ａｃ−Ｇｌｕ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：４２）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００６３】
他の実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つによって示されるポリペプチド：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１０）、
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００６４】
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つによって示されるポリペプチド：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：４）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：５）、
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明のポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つによって示されるポリペプチド：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：８４）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：８５）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：８６）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。さらに、本発明のペプチドは、以下の構造式のいずれかによって示されるポリペプチド：
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ（配列番号：８７）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ（配列番号：８８）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ（配列番号：８９）
またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【００６６】
他の実施形態では、本発明における使用のためのカチオンペプチドが、式（ＩＩ）のカチオンペプチドまたはその薬学的に許容され得る塩である。
【００６７】
以下の構造式（ＩＩ）の単離ポリペプチド：
【化１０】
0006538025.tif 000015
【００６８】
またはその薬学的に許容され得る塩、
Ｒ１は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アシルであり、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ１は、不在でありまたは
Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、もしくはＴｚＡｌａから選択されるアミノ酸残基でありまたは
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１８ヘテロアリール、アラルキルから選択される成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルもしくはヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ａ２およびＡ８は、それぞれ、独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ２およびＡ８は、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選択され、
Ａ３は、不在でありまたはＡｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ａｉｂ、もしくは残基Ｙから選択されるアミノ酸残基であり、Ｙは、以下の構造式によって示されるアミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
【化１１】
0006538025.tif 000016
【００６９】
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、それぞれ、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は、それぞれ、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり、
Ａ４は、不在でありまたはＡｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換されていてもよいＨｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐ、もしくは残基Ｘから選択されるアミノ酸残基であり、Ｘが、以下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
【化１２】
0006538025.tif 000017
0006538025.tif 000018
【００７０】
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、およびＲ６４は、それぞれ、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり、
Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ８１、Ｒ８２、およびＲ８３は、それぞれ、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、フェニル、ベンジル、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、または−ＯＨであり、
Ａ５は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１−Ｎａｌ、または置換されていてもよい２−Ｎａｌであり、
Ａ６は、Ａｒｇであり、
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
いずれのアミノ酸残基も、Ｌ−またはＤ−立体配置をしている。
【００７１】
例となる実施形態では、Ａ３およびＡ４が、それぞれ、独立して、以下の構造式によって示されるアミノ酸から選択されるアミノ酸の残基である。
【化１３】
0006538025.tif 000019
【００７２】
残りの変数の値および好ましい値は、式（Ｉ）に関して本明細書において定義されるとおりである。
【００７３】
単独でまたは「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミン」などのようなより大きな成分の一部として使用される「アルキル」は、特定の数の炭素を有する、典型的に１〜１２炭素原子を有する直鎖状または分岐飽和脂肪族基を指す。より詳細には、脂肪族基は、１〜８、１〜６、または１〜４炭素原子を有していてもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、およびその他同種のものなどのような基によって例証される。
【００７４】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基を指す。
【００７５】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００７６】
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００７７】
「Ｐｈ」は、フェニル基を指す。
【００７８】
「カルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００７９】
単独でまたは「アラルキル」におけるように大きな成分の一部として使用される「アリール」は、単一の環または複数の縮合環を有する、６〜１８炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。用語「アリール」はまた、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合された（１または複数の）芳香族炭素環式化合物を含む。アリール基の例は、フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ナフチル、フェナントレニル、およびその他同種のものを含む。
【００８０】
「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基を指し、Ｏは、酸素原子であり、Ａｒは、上記に定義されるアリール基である。
【００８１】
「アラルキル」は、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ（フェニル）２、およびその他同種のものなどのような、アリール成分と交換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを指す。
【００８２】
単独でまたは「ヘテロアラルキル」におけるように大きな成分の一部として使用される「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４の環ヘテロ原子を含有する、５〜１８員単環式、二環式、または三環式ヘテロ芳香族環系を指す。用語「ヘテロアリール」はまた、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合された（１または複数の）ヘテロ芳香族環を含む。ヘテロアリール基の特定の例は、置換されていてもよいピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミドアゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサ−ゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル（ｐｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、およびその他同種のものを含む。
【００８３】
「ヘテロアラルキル」は、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピリミジニル、およびその他同種のものなどのようなヘテロアリール成分と交換された少なくとも１つのアルキル水素原子を有するアルキルを指す。
【００８４】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指し、Ｒは、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、または「アルキニル」である。アルコキシ基の例は、たとえばメトキシ、エトキシ、エテンオキシ、およびその他同種のものを含む。
【００８５】
「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」は、それぞれ、ヒドロキシルおよびアルコキシにより置換されたアルキル基である。
【００８６】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味し、「アルキルアミン」および「ジアルキルアミン」は、それぞれ、Ｒがアルキル基である−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味する。「シクロアルキルアミン」および「ジシクロアルキルアミン」は、それぞれ、Ｒがシクロアルキル基である−ＮＨＲおよび−ＮＲ２を意味する。「シクロアルキルアルキルアミン」は、Ｒがシクロアルキルアルキル基である−ＮＨＲを意味する。「［シクロアルキルアルキル］［アルキル］アミン」は、一方のＲがシクロアルキルアルキルであり、他方のＲがアルキルである−Ｎ（Ｒ）２を意味する。
【００８７】
「アシル」は、Ｒ”−Ｃ（Ｏ）を指し、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アルキルアリール、または置換アルキルアリールであり、特定の実施形態の一般的な式において「Ａｃ」として示される。
【００８８】
「アルキル」、「アリール」、または「ヘテロアリール」などに対する適した置換基は、本発明の安定した化合物を形成するであろう置換基である。適した置換基の例は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（５〜７員）ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｓ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ２Ｈからなる群から選択される置換基である。より詳細には、置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェニル、および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択される。本発明の枠組み内で、前記「置換」はまた、水素原子が重水素原子と交換され、ｐが１または２の値を有する整数である状況を包含することも意味する。
【００８９】
置換Ｐｈｅ上の適した置換基は、任意の芳香族炭素上に１〜５の置換基を含み、置換基は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される。例として、Ｐｈｅ（２’−Ｆ）、Ｐｈｅ（２’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（２’−Ｉ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（３’−Ｆ）、Ｐｈｅ（３’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（３’−Ｉ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−Ｆ）、Ｐｈｅ（４’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４’−Ｉ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−ｔ−Ｂｕ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジｌ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジｌ）、Ｐｈｅ（３’，  ５’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジ−ＯＣＨ３）、またはＰｈｅ（３’，４’，５’−トリＦ）を含む。
【００９０】
置換Ｈｉｓ上の適した置換基は、任意の置換可能な環原子上に１〜３の置換基を含み、置換基は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、ベンジル、または−ＯＣＨ３から選択される。例として、１−メチル−ヒスチジンおよび３−メチル−ヒスチジンを含む。
【００９１】
名称「（アミノ酸）ｎ」は、アミノ酸がｎ回繰り返されることを意味する。たとえば、名称「（Ｐｒｏ）２」または「（Ａｒｇ）３」は、プロリンまたはアルギニン残基がそれぞれ２または３回繰り返されることを意味する。
【００９２】
本明細書において開示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、本発明に含まれる。たとえば、アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の酸性塩は、適した有機または無機酸と化合物を反応させることによって得、薬学的に許容され得るアニオン塩形態をもたらすことができる。アニオン塩の例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシレート塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）塩、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ムチン酸（ｍｕｃａｔｅ）塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、およびトリフルオロ酢酸塩を含む。
【００９３】
酸性官能基を含有する化合物の塩は、適した塩基と反応させることによって調製することができる。そのような薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得るカチオンを与える塩基により作製することができ、これは、アルカリ金属塩（とりわけナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（とりわけカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、ならびにアンモニウム塩ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリンなどのような生理学的に許容され得る有機塩基ならびにリシンおよびアルギニンなどのような塩基性アミノ酸から作製される塩を含む。
【００９４】
医薬組成物
本発明は、カチオンポリペプチド、ＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、アニオンリン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤、ならびに薬学的に許容され得るキャリヤを含むイオン性複合体を含む医薬組成物にさらに関する。一実施形態では、医薬組成物が、下記に記載されるさらなる賦形剤（たとえばカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））をさらに含む。たとえば、本明細書において記載されるアニオンリン脂質のいずれも、ｍＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥおよびＣＭＣの組み合わせなどのように、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と組み合わせることができる。
【００９５】
カチオンペプチドおよびアニオン賦形剤の濃度の比は、アニオン賦形剤の電荷に対するポリペプチド中のカチオン電荷のモル比に関して決定される。たとえば、ポリペプチド中の１つの正電荷に関して、アニオン賦形剤の量は、１：１〜１：１０の範囲にわたることができるかもしれない。ポリペプチド中のさらなる正電荷に対して、アニオン賦形剤の比は、それに応じて調整されてもよい。この比内でアニオン賦形剤の量を変動させることによって、ポリペプチドのインビボにおける放出の特質は、調節されてもよい。より高い比は、典型的に、より低い比を有するものよりも、投与の部位からのポリペプチドのより遅い放出をもたらす組成物をもたらすことができる。
【００９６】
本発明の医薬組成物中の「薬学的に許容され得るキャリヤ」という用語は、生体適合性の極性の液体を意味する。液体の極性の性質は、そのイオン形態をした複合体を維持するのを助ける。生体適合性の極性の液体は、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール、たとえば１００〜５０００の平均分子量を有するポリエチレングリコール）、ポリオール（たとえばプロピレングリコール（ＰＧ）、トリプロピレングリコール、グリセロール）、エタノール、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、水、ｐＨ緩衝溶液、およびその混合物を含むが、これらに限定されない。下記に記載されるさらなる希釈液およびさらなる賦形剤を医薬組成物中に含むことができることが理解される。
【００９７】
ある実施形態では、本発明の医薬組成物が、対象に注射される場合に、薬剤デポーを形成する。いくつかの実施形態では、薬剤デポーが、対象への注射後に、ある期間にわたって活性化合物をゆっくり放出する。一態様では、医薬組成物の少なくとも１つの部分が、対象に注射される場合に、沈殿して薬剤デポーを形成し、ある期間にわたって薬理学的に活性な化合物を放出する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物が、インビボにおいて、治療上有効なレベルのポリペプチドの持続性の安定した状態の放出のための薬剤デポーを生成するのに適切である高濃度の構造式（Ｉ）のポリペプチドを可能にする。製剤における構造式（Ｉ）のポリペプチドの濃度の例となる範囲は、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬである。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、さらなる賦形剤（本明細書において補助賦形剤（ｃｏ−ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）とも呼ばれる）を含むことができる。さらなる賦形剤の適した例は、本明細書において定義されるｐＨ安定バッファー、保存剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止剤、等張化剤、ならびにイオンおよび非イオンポリマーを含む。
【００９９】
そのような補助賦形剤は、イオン性複合体またはさらに疎水性クラスのアニオン賦形剤、たとえば脂質もしくは脂肪酸の均質の懸濁液および分散液の形成を援助するために追加することができる。補助賦形剤のクラスは、レシチン、ダイズ油、ヒマシ油、ミグリオール（ｍｉｇｌｉｏｌ）、ポリエチレングリコール（２００〜５，０００の範囲にわたるＭＷ）、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースなどのような、分散剤および乳化剤を含む。
【０１００】
本明細書において使用されるように、用語「界面活性剤」は、それが溶解される液体の表面張力を低下させる傾向がある表面活性剤または物質を指す。適した界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマー、Ｔｒｉｔｏｎ、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびベタインを含む。たとえば、界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（たとえばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈのＴｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポロキサマー１８８、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（たとえばＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８）、ポリエチレングリコール６６０−１２−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏ１（登録商標）ＨＳ  １５、ＢＡＳＦ）、ココアミドプロピルベタイン、リノレイルベタイン、ミリスチルベタイン、セチルベタイン、ポリオキシエチレンヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、現在Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＢＡＳＦ）、およびレシチンを含む。
【０１０１】
本明細書において使用されるように、用語「等張化剤」は、製剤の張性を調節するために使用される物質を指す。張性は、一般に、ヒト血清と比べた、水溶液の浸透圧に通常関する。その製剤は、低張、等張、または高張とすることができる。製剤は、典型的に、好ましくは等張である。等張製剤は、液体または固体形態から、たとえば凍結乾燥された形態から還元される液体であり、生理食塩水および血液血清などのような、それが比較されるいくつかの他の水溶液と同じ張性を有する水溶液を示す。等張化剤は、注射に際しての対象における痛みおよび刺激作用を低下させるのを手伝うことができる。適した等張化剤は、デキストロース、グリセリン、ヒドロキシエチルデンプン、ラクトース、マンニトール（たとえばＤ−マンニトール）、ラフィノーゼ、ソルビトール、スクロース、トレハロース、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、および塩化カリウムを含む。
【０１０２】
本明細書において使用される用語「バッファー」は、医薬組成物のｐＨを安定させる賦形剤を示す。適したバッファーは、当技術分野においてよく知られていて、文献において見つけることができる。適したバッファーの例は、ヒスチジンバッファー、クエン酸バッファー、コハク酸バッファー、酢酸バッファー、およびリン酸バッファーまたはその混合物を含む。最も好ましいバッファーは、クエン酸、Ｌ−ヒスチジン、またはＬ−ヒスチジンおよびＬ−ヒスチジン塩酸塩の混合物を含む。他の好ましいバッファーは、酢酸バッファーである。使用されるバッファーとは無関係に、ｐＨは、当技術分野において知られている酸または塩基、たとえば塩酸、酢酸、リン酸、硫酸、およびクエン酸、水酸化ナトリウム、ならびに水酸化カリウムにより調整することができる。
【０１０３】
さらなる賦形剤として使用するのに適したイオンポリマーは、イオンカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒアルロン酸、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸−コ−グリシン）、ポリ（アスパラギン酸−コ−グリシン）、ポリ（グルタミン酸−コ−アラニン）、ポリ（アスパラギン酸−コ−アラニン）、デンプングリコレート、ポリガラクツロン酸、ポリ（アクリル酸）、カラゲーニン、およびアルギン酸を含む。
【０１０４】
ある実施形態では、ＣＭＣが、約５，０００〜約７００，０００の平均分子量範囲を有する。いくつかの実施形態では、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが、活性化合物の徐放性薬剤デポーを増強し、対象に注射された場合にある期間にわたって活性化合物を放出させるために、イオン性複合体の粘性を調節するのを手伝ってもよい。
【０１０５】
さらなる賦形剤としての使用に適した非イオンポリマーは、約１００〜１００，０００、たとえば、約１００〜約５０００などのような、約１００〜約１０，０００などのような約１００〜約６０，０００の範囲にわたるＭＷを有するポリエチレングリコールを含む。他の重量範囲は、約２００〜約６０，０００を含む。中性ポリマーの適した例は、ＰＥＧ−３３５０およびＰＥＧ−３４００を含む。ポリエチレングリコールポリマーは、ＰＥＧおよびｍＰＥＧの両方を含み、これらは、モノメトキシまたはジメトキシのいずれかとすることができる。ＰＥＧは、構造的に以下のように示すことができ、
ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ
「ｎ」の値は、分子量に応じて変動する。たとえば、ＰＥＧ−３５００酸は、３，５００の分子量を有する。
【０１０６】
ｍＰＥＧは、以下の２つの構造のうちの１つを有することができる：
モノメトキシｍＰＥＧ：ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ。一方の末端部は、メトキシ基としてキャップされ、他方の末端部は、ヒドロキシル（ＯＨ）基を有する。
【０１０７】
ジメトキシｍＰＥＧ：ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３。
【０１０８】
両方の末端部は、メトキシ基としてキャップされる。
【０１０９】
希釈液は、本発明のイオン性複合体をさらに溶解するまたは懸濁するために本発明の医薬組成物に追加することができる。希釈液は、低い粘性の非水性注射用液体などのような生物学的に適合性の材料を含む。低い粘性の非水性注射用液体は、ヒマシ油、植物油、鉱油、スクワレン、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはグリセリドの混合物を含む。いくつかの実施形態では、希釈液が、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２（Ｓａｓｏｌ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙの）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＷＬ１３４９（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ｃｏｍｐａｎｙ、Ｆｒａｎｃｅのカプリル酸トリグリセリド）、またはＬｉｐｏｉｄ  ＭＣＴ（Ｌｉｐｏｉｄ  ｃｏｍｐａｎｙ、Ｇｅｒｍａｎｙの）およびその他同種のものである。
【０１１０】
本明細書において使用されるように、「薬剤デポー」は、本発明の医薬組成物の注射後に形成され得る沈殿物を指す。組成物は、対象に注射される場合に、活性化合物の徐放性薬剤デポーを形成し、ある期間にわたって活性化合物を放出させることができる。一態様では、組成物の少なくとも１つの部分が、対象に注射される場合に、沈殿し、ある期間にわたって、薬理学的に活性な化合物を放出させる。
【０１１１】
「保存剤」は、製剤における細菌活性または望ましくない化学変化を低下させるために製剤に追加することができる化合物である。保存剤の例は、ベンジルアルコール、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、カテコール、２−クロロフェノール、ｍ−クレゾール、フェノール、レゾルシノール、キシリトール、２，６−ジメチルシクロヘキサノール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、ポリビニルピロリドン、塩化ベンゼトニウム、マーシオレート（チメロサール）、安息香酸、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、および塩化セチルピリジニウムを含む。
【０１１２】
治療の方法
本発明は、イオン性複合体およびイオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活性に応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための、イオン性複合体を含む医薬組成物の使用にも関する。一実施形態では、治療されることとなる障害が、治療を必要とする対象におけるＭＣ４Ｒの調節に応答性である。方法は、式Ｉにおいて本明細書において記載されるものなどのようなＭＣ４Ｒ修飾因子をカチオンポリペプチドとして含む、有効量のイオン性複合体を対象に投与するステップを含む。特定の実施形態では、ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、男性勃起障害、女性性障害、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール中毒摂食障害を含む物質乱用の障害、悪液質、炎症、および不安を含む。
【０１１３】
ある実施形態では、式Ｉのカチオンポリペプチドを含むイオン性複合体および医薬組成物が、メラノコルチン−１受容体（ＭＣ１Ｒ）と比較した場合、ＭＣ４Ｒおよびメラノコルチン−３受容体（ＭＣ３Ｒ）に対して、より高い選択性および効力を持つ。本発明のイオン性複合体および医薬組成物は、血圧への影響の増加、心拍数の増加、性的刺激に対する望まれない影響、および皮膚色素沈着の増加のような望ましくない副作用を低下させるまたは排除することができる。
【０１１４】
本明細書において使用されるように、語句「メラノコルチン−４受容体の調節に応答性の障害」は、ＭＣ４Ｒの活性化（刺激）または阻害によって治療することができる任意の障害を指す。そのような障害の例は、下記に詳細に記載する。
【０１１５】
本明細書において使用されるように、用語「修飾因子」は、標的受容体と相互作用し、その生物学的な機能に影響を与える化合物を指す。修飾因子の例は、完全アゴニスト、部分的アゴニスト、中性アンタゴニスト、およびインバースアゴニストを含む。
【０１１６】
本明細書において使用されるように、用語「アゴニスト」は、その標的、ここではＭＣ４Ｒと相互作用する（たとえば結合する）際に、その基本的なレベル以上にＭＣ４Ｒのシグナル伝達活性を高める、天然に存在するまたは合成の任意の化学化合物を指す。アゴニストは、スーパーアゴニスト（すなわち、標的受容体に対して、内因性のアゴニストよりも大きな最大の応答を産生することができ、したがって、１００％以上の効能を有する化合物）、完全アゴニスト（すなわち、受容体占有および活性化後に最大の応答を誘起する化合物）、または部分的アゴニスト（すなわち、受容体を活性化することができるが、受容体系の最大の応答を誘起することができない化合物）とすることができる。ＭＣ４Ｒアゴニストの例は、下記に詳細に記載する。
【０１１７】
本明細書において使用されるように、用語「アンタゴニスト」は、その標的、ここではＭＣ４Ｒと相互作用する（たとえば結合する）際に、用量依存的な形で、ＭＣ４Ｒとのアゴニスト化合物のシグナル伝達活性をブロックする、任意の化学化合物を指す。
【０１１８】
本明細書において使用されるように、用語「インバースアゴニスト」は、その標的、ここではＭＣ４Ｒと相互作用する（たとえば結合する）際に、用量依存的な形で、ＭＣ４Ｒのシグナル伝達活性の基本的なレベルを減少させる、任意の化学化合物を指す。
【０１１９】
本明細書において使用されるように、「有効量」は、標的障害を治療するのに治療上または予防的に十分である、イオン性複合体またはイオン性複合体を含む医薬組成物としての、薬理学的に活性な作用物質の量を指す。有効量の例は、典型的に、約０．０００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／体重ｋｇの範囲にわたる。例となる範囲は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇである。たとえば、有効量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲にわたることができる。他の実施例では、範囲が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇとすることができる。他の実施例では、有効量が、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇまたは０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲にわたる。
【０１２０】
本明細書において使用されるように、用語「第２の薬剤」は、本明細書において記載されるペプチドと組み合わせて、本明細書において記載されるペプチドによって単独でもたらされる治療効果を増強するまたは本明細書において記載されるペプチドと相乗効果を示す（すなわち、相加効果よりも大きな、組み合わせられた効果を示す）任意の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む。本明細書において使用されるように、「治療効果の増強」は、相乗効果以外の、改善された治療プロファイルを含む。治療効果の増強の例は、本明細書において記載されるペプチドの有効用量の低下、本明細書において記載されるペプチドの治療可能時間域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）の延長などを含む。１つ以上の第２の薬剤を投与することができる。第２の薬剤の例は、下記に詳細に記載する。
【０１２１】
第２の薬剤は、本明細書において記載されるペプチドの投与の前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。したがって、本明細書において記載されるペプチドおよび第２の薬剤は、単一の製剤において一緒に投与することができるまたは個別の製剤において、たとえば同時にまたは経時的に投与することができる。たとえば、本明細書において記載されるペプチドおよび第２の薬剤が個別の組成物において経時的に投与される場合、本明細書において記載されるペプチドは、第２の治療剤の前に、またはその後に投与することができる。そのうえ、本明細書において記載されるペプチドおよび第２の薬剤は、同様の投薬スケジュールで投与されてもよいまたはされなくてもよい。たとえば、本明細書において記載されるペプチドおよび第２の治療剤は、本明細書において記載されるペプチドが第２の治療剤よりも高い頻度で投与されるまたは逆となるように、様々な半減期を有していてもよいおよび／または様々な時間尺度で作用してもよい。最終的に、本明細書において記載されるペプチドの後に第２の薬剤を続けることができ、これは、両方の治療剤の連続する適用の結果として、治療上の効能をさらに増強する。本明細書において記載されるペプチドまたは第２の薬剤のいずれかは、急性的にまたは慢性的に投与することができる。
【０１２２】
有効量は、ＭＣ４Ｒ修飾因子活性を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の第１の量および少なくとも１つの第２の薬剤の第２の量を同時投与することによって、本発明の方法または組成物において実現することができる。一実施形態では、本明細書において記載されるペプチドおよび第２の薬剤は、それぞれ、それぞれの有効量で投与される（すなわち、単独で投与される場合、それぞれ、治療上有効となると思われる量で）。他の実施形態では、本明細書において記載されるペプチドおよび第２の薬剤が、それぞれ、単独では治療効果をもたらさない量（治療量以下の用量）で投与される。他の実施形態では、本明細書において記載されるペプチドが、有効量で投与することができ、第２の薬剤が、治療以下の（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）用量で投与される。他の実施形態では、本明細書において記載されるペプチドが、治療以下の用量で投与することができ、第２の薬剤が、有効量で投与される。例となる実施形態では、本明細書において記載されるペプチドおよび第２の薬剤の組み合わせが、本明細書において記載されるペプチドまたは第２の薬剤単独と比較して、治療効果または相乗効果の増強を示す。
【０１２３】
相乗効果の存在は、薬剤相互作用を評価するための適した方法を使用して決定することができる。適した方法は、たとえばＳｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙの方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））、および半数影響方程式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２  ２７−５５（１９８４））を含む。上記に言及されるそれぞれの方程式は、薬剤組み合わせの影響の評価を援助するための対応するグラフを生成するために、実験データを適用することができる。上記に言及される方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、およびコンビネーションインデックス（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）曲線である。
【０１２４】
本明細書において使用されるように、用語「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトを指すが、また、獣医の治療を必要とする動物、たとえばコンパニオンアニマル（たとえばイヌ、ネコ、およびその他同種のもの）、家畜（たとえば雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、およびその他同種のもの）、ならびに実験動物（たとえばラット、マウス、モルモット、およびその他同種のもの）をも意味することができる。
【０１２５】
本明細書において使用されるように「治療」は、標的障害に関する臨床的な徴候の進行の遅延、阻害、または予防を部分的にまたは実質的に実現することを含む。たとえば、「治療」は、１つ以上の以下の結果を部分的にまたは実質的に実現すること：体重を部分的にもしくは完全に低下させること（たとえばボディマス指数、ＢＭＩによって測定されるように）；２型糖尿病、前糖尿病性の状態、６％以上のヘモグロビンＡ１Ｃ（Ｈｂ１Ａｃ）の血中レベル、高インスリン血症、高脂血症、インスリン非感受性、グルコース不耐性などのような、肥満に関連する臨床症状または指標を寛解させるもしくは改善すること；肥満および肥満に関係する徴候の進行を遅延させる、阻害する、もしくは予防すること；または部分的にもしくは完全に、肥満もしくは肥満に関係する徴候の発病もしくは発症を遅延させる、阻害する、もしくは予防することを含む。肥満の進行を遅延させる、阻害する、または予防することは、たとえば、標準体重を有する対象の肥満への進行を遅延させる、阻害する、または予防することを含む。用語「治療すること」は、メタボリックシンドロームに関連する冠動脈疾患、卒中、および糖尿病（たとえば２型）についての危険性を部分的にまたは完全に低下させることならびに任意の１つ以上の上記に列挙される５つの指標などのような、メタボリックシンドロームに関連するメタボリックシンドロームの臨床症状またはサインを寛解させるまたは改善することをさらに含む。たとえば用語「治療すること」は、インスリン抵抗性、グルコースクリアランスを含むメタボリックシンドロームに関連するパラメーターならびに心拍数および血圧、関節疾患、炎症、睡眠時無呼吸、気晴らし食いおよび過食症を含む他の摂食障害、減量手術のための補助的な療法、ならびに整形外科に先立った補助的な減量療法を含む心臓血管系疾患のパラメーターの進行を遅延させる、阻害する、または予防することを含む。「予防的な治療」は、標的障害の臨床症状の発症の前に、その存在を予防する、阻害する、または低下させるための治療を指す。
【０１２６】
応答性の障害
ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害ならびにより全般的には、上記に列挙されるポリペプチド類および特定のポリペプチドの薬理作用に応答性の障害の例は、一般的な炎症、炎症性腸疾患、脳炎、敗血症、および敗血症性ショックなどのような急性および慢性炎症性疾患；関節リウマチ、痛風性関節炎、および多発性硬化症などのような自己免疫性の構成成分を伴う疾患；肥満、摂食障害、およびプラダー−ウィリー症候群などのような体重増加が伴う代謝性疾患および医学的状態；虚弱な高齢者における無食欲、過食症、エイズによる消耗、悪液質、癌による悪液質および消耗などのような減量が伴う代謝性疾患および医学的状態；糖尿病および糖尿病学関連性の（ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｌａｔｅｄ）状態および網膜症などのような糖尿病の合併症；皮膚癌および前立腺癌などのような新生物増殖；女性における子宮内膜症および子宮出血、性機能障害、勃起障害、ならびに女性における性反応の減少などのような生殖性のまたは性的な医学的状態；臓器移植拒絶、虚血、および再灌流傷害などのような生物に対する治療または傷害、脊髄損傷および創傷治癒を加速するための治療、ならびに化学療法、放射線療法、一時的なまたは永続的な固定または透析によって引き起こされる減量から結果として生じる疾患または状態；出血性ショック、心臓性ショック、血液量減少性ショック、心血管系障害、および心臓悪液質などのような心臓血管系疾患または状態；急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および肺線維症などのような肺疾患または状態；アレルギーまたは臓器移植拒絶に関連するものなどのような、免疫寛容を増強し、免疫系に対する攻撃と戦うこと；乾癬、皮膚色素沈着排除（ｓｋｉｎ  ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）、にきび、ケロイド形成、および皮膚癌などのような皮膚科学的疾患および状態の治療；痛みの知覚を調節し、神経障害性の痛みを治療する、不安、うつ病、記憶、および記憶機能不全などのような、行動的な、中枢神経系の、または神経細胞の状態および障害；アルコール消費、アルコール乱用、および／またはアルコール中毒に関連する状態および疾患；ならびに腎臓の悪液質またはナトリウム排泄増加の治療などのような、腎臓の状態または疾患を含む。さらなる例は、チロキシン放出、アルドステロン合成および放出、体温、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流、血中グルコースレベル、骨代謝、骨形成または発達、卵巣重量、胎盤の発達、プロラクチンおよびＦＳＨ分泌、子宮内胎児の成長、出産、精子形成、皮脂およびフェロモン分泌、神経保護および神経成長、ならびに動機づけ、学習、および他の行動の調節を含む、対象における正常化または恒常性の活性を含む。さらなる例は、気晴らし食い、過食症、または他の摂食障害を含む。
【０１２７】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒ受容体の調節に応答性の障害が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、心臓血管系疾患、または低密度リポタンパク質／高密度リポタンパク質トリグリセリドアンバランス、非アルコール性脂肪性肝疾患、および物質乱用の障害である。
【０１２８】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒ受容体の調節に応答性の障害が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、またはメタボリックシンドロームである。
【０１２９】
肥満
本明細書において使用されるように、用語「肥満」は、約３０ｋｇ／ｍ２またはそれ以上、たとえば、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７ｋｇ／ｍ２、またはそれ以上のＢＭＩのボディマス指数（ＢＭＩ）を有する対象を指す。特定の実施形態では、肥満の対象が、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｅｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌによって「肥満」として定義される範囲内のＢＭＩを有する。２０１１年１０月２８日に最後にアクセスしたＵＲＬ  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｏｂｅｓｉｔｙ／ｄｅｆｍｉｎｇ．ｈｔｍｌを参照されたい。たとえば、いくつかの実施形態では、ＢＭＩ＞＝３０．０ｋｇ／ｍ２を有する大人が、肥満である。
【０１３０】
糖尿病および関係する障害
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療される対象が、糖尿病に関係する障害を有するまたは発症する危険性が増加している。「糖尿病に関係する障害」は、糖尿病（１型（ＯＭＩＭ  ２２２１００）および２型（ＯＭＩＭ  １２５８５３）を含む）、インスリン抵抗性、ならびにメタボリックシンドロームを指す。
【０１３１】
例となる実施形態では、治療されることとなる対象が、糖尿病（１型もしくは２型）、インスリン抵抗性、またはメタボリックシンドロームを有する。例となる実施形態では、障害が、糖尿病、たとえば２型糖尿病である。例となる実施形態では、対象が、その全体が参照によって組み込まれる２００６年に発行された「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉａ」においてＷｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎおよびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎによって定義されるように、２型糖尿病を有するまたは発症する危険性が増加している。例となる実施形態では、糖尿病の対象が、＞＝１２６ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値または２時間血漿グルコース（７５のグルコースの経口投与の２時間後）＞＝２００ｍｇ／ｄＬを示す。例となる実施形態では、糖尿病のまたは前糖尿病性の対象が、糖化（ｇｌｙｃａｔｅｄ）ヘモグロビンのレベルの上昇、たとえば、全ヘモグロビンの４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．８、６．０、６．２、６．４、６．６．６．８、７．０、７．２、７．４、７．６％、またはそれ以上を示す。例となる実施形態では、糖尿病のおよび前糖尿病性の対象が、下記表１における１つ以上の遺伝子におけるまたはその近くの遺伝的多型（たとえば、発現レベルの改変、たとえば、コード配列における発現レベルおよび／または変異の上昇または低下に至る多型を含む）によって同定されてもよいまたはさらに特徴付けられてもよい。
【表２】
0006538025.tif 000020
0006538025.tif 000021
【０１３２】
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療されることとなる対象を同定するまたは特徴付けるために使用することができるさらなる遺伝子は、ＦＴＯ（ＯＭＩＭ  ６１０９６６）、ＪＡＺＦ１（ＯＭＩＭ  ６０６２４６）、およびＨＨＥＸ（ＯＭＩＭ  ６０４４２０）を含む。
【０１３３】
例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療されることとなる対象が、１型糖尿病を有する。例となる実施形態では、１型糖尿病を有する対象が、Ｃ−ペプチドアッセイ、たとえば約１．０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、たとえば１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４ｎｍｏｌ／Ｌ未満、たとえば０．３３、０．２５、０．２、または０．１ｎｍｏｌ／Ｌ未満の空腹時Ｃ−ペプチドレベルにより特徴付けられる。例となる実施形態では、Ｃ−ペプチドレベルが、経口グルコースのチャレンジ（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の後に（７５ｇのグルコースの経口投与の２時間後）測定され、０．５４ｎｍｏｌ／Ｌ未満、たとえば０．５０、０．４５、０．４０、０．３５、０．３０、０．２５、０．２０、０．１５、または０．１０ｎｍｏｌ／Ｌ未満の増加が検出される。空腹時血糖異常（１１０〜１２５ｍｇ／ｄＬ）または耐糖能異常（７５ｇのグルコースのチャレンジの経口投与の２時間後：１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬ）は、１型糖尿病を有する対象におけるベータ細胞機能の低下を同定するまたはさらに特徴付けるために使用されてもよい。例となる実施形態では、１型糖尿病患者が、島細胞抗原および／またはインスリンに対する自己抗体、たとえば、６５ｋＤａのＧＡＤ（ＯＭＩＭ  １３８２７５）および／またはホスファターゼに関係するＩＡ−２分子に向けられる自己抗体の存在によって同定されるまたはさらに特徴付けられる。
【０１３４】
インスリン抵抗性
例となる実施形態では、障害が、当技術分野において知られている任意の手段によって同定されてもよく、血中グルコースレベルを低くするインスリンの能力の低下によって特徴付けられる「インスリン抵抗性」である。例となる実施形態では、インスリン抵抗性が、１つ以上の以下の遺伝子における１つ以上の多型の存在によって同定されるまたはさらに特徴付けられる（たとえば、発現レベルの改変に至る多型、たとえば、発現レベルの上昇または低下およびタンパク質などのような遺伝子産物のコード配列変異体を含む）：ＲＥＴＮ、ＰＴＰＮ１、ＴＣＦ１（ＯＭＩＭ  １４２４１０；たとえば多型００１１を参照されたい）、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ（ＯＭＩＭ  ６００９１７；たとえば多型０００１、０００３を参照されたい）、ＰＴＰＮ１（ＯＭＩＭ  １７６８８５；たとえば多型０００１を参照されたい）、ＥＮＰＰ１（ＯＭＩＭ  １７３３３５；たとえば多型０００６を参照されたい）、ＩＲＳ１（ＯＭＩＭ  １４７５４５；たとえば多型０００２を参照されたい）、ＥＰＨＸ２（ＯＭＩＭ  １３２８１１；たとえば多型０００１を参照されたい）、レプチン（ＯＭＩＭ  １６４１６０、たとえば多型０００１および０００２を参照されたい）、レプチン受容体（ＯＭＩＭ  ６０１００７、たとえば多型０００１、０００２、０００４、および０００５を参照されたい）、またはインスリン受容体（ＩＮＳＲ、ＯＭＩＭ  １４７６７０、たとえば多型０００１〜００３７を参照されたい）。
【０１３５】
メタボリックシンドローム
例となる実施形態では、障害が、メタボリックシンドロームである。本明細書において使用されるように、用語「メタボリックシンドローム」は、一緒に生じ、冠動脈疾患、卒中、および２型糖尿病についての危険性を増加させる症状のグループを指す。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによれば、症候群Ｘ）とも呼ばれるメタボリックシンドロームは、対象が３つ以上の以下のサインを有する場合、存在する：
１）１３０／８５ｍｍＨｇに等しいまたはそれよりも高い血圧；
２）１００ｍｇ／ｄＬに等しいまたはそれよりも高い空腹時血糖（グルコース）；
３）大きなウエスト周囲（ウエストのまわりの長さ）：
−男性−４０インチ以上；
−女性−３５インチ以上；
４）低ＨＤＬコレステロール：
−男性−４０ｍｇ／ｄＬ未満；
−女性−５０ｍｇ／ｄＬ未満；
５）１５０ｍｇ／ｄＬに等しいまたはそれよりも高いトリグリセリド。
【０１３６】
メタボリックシンドロームは、対象の血圧、血中グルコースレベル、ＨＤＬコレステロールレベル、ＬＤＬコレステロールレベル、総コレステロールレベル、およびトリグリセリドレベルを試験することによって診断することができる。
【０１３７】
例となる実施形態では、対象が、中心性肥満（ウエスト周囲  女性について＞＝８０ｃｍ；中南米民族を含むアジアの男性について＞＝９０ｃｍ、および他のすべての男性について＞＝９４ｃｍ）、ＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２、トリグリセリドの上昇（＞＝１５０ｍｇ／ｄＬもしくはこの脂質異常についての特定の治療）、ＨＤＬコレステロールの低下（男性において＜４０ｍｇ／ｄＬ、女性において＜５０ｍｇ／ｄＬ、もしくはこの脂質異常についての特定の治療）、血圧の上昇（ｓＢＰ＞＝１３０ｍｍＨｇもしくはｄＢＰ＞＝８５ｍｍＨｇまたは以前に診断された高血圧症の治療）または空腹時血糖値の上昇（ＦＰＧ＞＝１００ｍｇ／ｄＬまたは以前の２型糖尿病診断）を、その組み合わせを含めて有する。例となる実施形態では、本発明によって提供される方法によって治療されることとなる対象が、その全体が参照によって組み込まれる、２００６年に発行された「Ｔｈｅ  ＩＤＦ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」においてＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎによって定義されるように、メタボリックシンドロームを有するまたはその危険性が増加している、すなわち、対象が、中心性肥満（上記に記載されるようにおよび／またはＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ２）ならびにトリグリセリドの上昇、ＨＤＬコレステロールの低下、血圧の上昇、または空腹時血糖値の上昇のうちのいずれか２つを有する。例となる実施形態では、メタボリックシンドロームが、対象において３ｑ２７（たとえばＯＭＩＭ  ６０５５５２を参照されたい）および／または１７ｐ１２（たとえばＯＭＩＭ  ６０５５７２を参照されたい）から選択される遺伝子座での突然変異の存在によって特徴付けられるまたはさらに特徴付けられる。
【０１３８】
ＭＣ４Ｒ突然変異によって引き起こされる障害
本発明は、α−メラノコルチン刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）に対するＭＣ４Ｒの応答の減弱に罹患している対象において障害を治療するための方法に関する。方法は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）のアゴニストの有効量を投与するステップを含む。例となる実施形態では、対象が、α−メラノコルチン刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）に対するＭＣ４Ｒの応答の減弱をもたらすＭＣ４Ｒ突然変異のヘテロ接合性のキャリヤである。ヘテロ接合性のキャリヤがＭＣ４Ｒの天然のリガンドに応答する能力を保持するので、ＭＣ４Ｒアゴニストの投与によってヘテロ接合性のキャリヤにおいてＭＣ４Ｒに関連する障害を治療することは、ＭＣ４Ｒ突然変異のタイプについての情報に依存しない。
【０１３９】
例となる一実施形態では、障害が、肥満、たとえばＭＣ４Ｒに関連する肥満である。他の例となる実施形態では、障害が、メタボリックシンドロームである。
【０１４０】
ヒトＭＣ４Ｒ遺伝子（ｈＭＣ４Ｒ）は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＣＨ４７１０７７を有するゲノムの配列によってコードされる、よく特徴付けられたタンパク質である。
【０１４１】
ＭＣ４Ｒ受容体における突然変異は、重度の小児肥満症に関連する原因である。若年発症肥満の集団におけるＭＣ４Ｒ突然変異についてのキャリヤ有病率は、約２．５％であることが注目され、最も高い有病率は、重度の肥満の子供の間での６％であった。ＭＣ４Ｒ突然変異を有するヒトは、ＭＣ４受容体遺伝子において突然変異を有するマウスについて記載されたように、多かれ少なかれ同様の表現型を示す。それらの人々は、コルチゾールレベル、ゴナドトロピン、甲状腺、および性ステロイドレベルに変化がなく、やせた体重、骨塩量、および直線的な成長速度が伴う明らかな過食症、高インスリン血症、体脂肪量の増加を示す。ＭＣ４受容体欠失とは対照的に、過食症および高インスリン血症は、ヒト対象において年齢と共に鎮静する傾向がある。ＭＣ４Ｒノックアウトマウスと同様に、ヘテロ接合体キャリヤにおける表現型は、ホモ接合体キャリヤと比較して中程度である。試験食で観察された、示された過食症は、レプチン欠乏症を有する人々において観察されたほど重度ではない。アッセイにおいてインビトロにおいて見られるＭＣ４受容体機能不全の重症度は、特定のその突然変異を内部に持つ対象によって試験食で摂取される食物の量を予測することができ、肥満の表現型の発病および重症度と相関する。少なくとも９０の様々なＭＣ４受容体突然変異が肥満に関連し、ＭＣ４受容体におけるさらなる突然変異が、発見されて、同様の肥満表現型に至る可能性が高い。
【０１４２】
ヒトにおいて肥満を引き起こすＭＣ４Ｒ突然変異の例は、関係のある部分が参照によって本明細書において組み込まれるＦａｒｏｏｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０００，ｖｏｌ．１０６（２），ｐｐ．２７１−２７９およびＶａｉｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０００，ｖｏｌ．１０６（２），ｐｐ．  ２５３−２６２において記載される。
【０１４３】
ヒトにおいて肥満を可能性として引き起こすさらなる突然変異は、関係のある部分が参照によって本明細書において組み込まれるＸｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ３０  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｇｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１０  Ｊｕｎ  ８；４９（２２）：４５８３−６００において記載されるように、Ｒ１８Ｈ、Ｒ１８Ｌ、Ｓ３６Ｙ、Ｐ４８Ｓ、Ｖ５０Ｍ、Ｆ５１Ｌ、Ｅ６１Ｋ、Ｉ６９Ｔ、Ｄ９０Ｎ、Ｓ９４Ｒ、Ｇ９８Ｒ、Ｉ１２１Ｔ、Ａ１５４Ｄ、Ｙ１５７Ｓ、Ｗ１７４Ｃ、Ｇ１８１Ｄ、Ｆ２０２Ｌ、Ａ２１９Ｖ、Ｉ２２６Ｔ、Ｇ２３１Ｓ、Ｇ２３８Ｄ、Ｎ２４０Ｓ、Ｃ２７１Ｒ、Ｓ２９５Ｐ、Ｐ２９９Ｌ、Ｅ３０８Ｋ、Ｉ３１７Ｖ、Ｌ３２５Ｆ、および７５０ＤｅｌＧＡを含む。
【０１４４】
ヒトにおいて肥満を可能性として引き起こす突然変異のさらなる例は、ＵＲＬ  ｈｔｔｐ：／／ｏｍｉｍ．ｏｒｇ／ｅｎｔｒｙ／１５５５４１で受入番号１５５５４１（ＭＣ４Ｒ）（より正確には受入番号１５５５４１．０００１〜１５５５４１．００２３）の下でＯｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ（ＯＭＩＭ）、ヒト遺伝子および遺伝病のデータベースにおいて列挙されるものである。代表的な例は、４−ＢＰ  ＤＥＬ、ＮＴ６３１；４−ＢＰ  ＩＮＳ、ＮＴ７３２；ＴＹＲ３５ＴＥＲ；ＡＳＰ３７ＶＡＬ；ＳＥＲ５８ＣＹＳ；ＩＬＥ１０２ＳＥＲ；ＡＳＮ２７４ＳＥＲ；１−ＢＰ  ＩＮＳ、１１２Ａ；４−ＢＰ  ＤＥＬ、２１１ＣＴＣＴ；ＩＬＥ１２５ＬＹＳ；ＡＬＡ１７５ＴＨＲ；ＩＬＥ３１６ＳＥＲ；ＴＹＲ２８７ＴＥＲ；ＡＳＮ９７ＡＳＰ；１５−ＢＰ  ＤＥＬ（ｄｅｌｔａ８８〜９２コドン）；およびＳＥＲ１２７ＬＥＵを含む。ＯＭＩＭデータベースの関係のある部分は、参照によって本明細書において組み込まれる。
【０１４５】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒ突然変異が、ＭＣ４Ｒシグナル伝達活性の保持をもたらす。
【０１４６】
ＭＣ４Ｒをコードするゲノムの配列における突然変異は、当業者によく知られている方法によって検出することができる。たとえば、ゲノム配列は、たとえばＦａｒｏｏｑｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０００，ｖｏｌ．１０６  （２），ｐｐ．２７１−２７９およびＶａｉｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０００，ｖｏｌ．１０６（２），ｐｐ．２５３−２６２において記載されるプライマーなどのようなヌクレオチドプライマーを使用してクローニングすることができ、クローニングされた配列は、市販で入手可能なシークエンサーおよびソフトウェアを使用して分析することができる。
【０１４７】
ＭＣ４Ｒの活性は、当業者によく知られている方法によって測定することができる。たとえば、細胞は、クローニングされたＭＣ４Ｒ  ＤＮＡにより一時的にトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞をＭＣ４Ｒのアゴニスト（たとえばα−ＭＳＨ）と接触させ、ＭＣ４Ｒの二次メッセンジャーであるｃＡＭＰの細胞内レベルを、たとえばＲｏｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２０１０）２０７，ｐｐ．１７７−１８３において記載される電気化学発光アッセイによって測定することができる。ＭＣ４Ｒシグナル伝達の低下は、野生型ＭＣ４Ｒによる所与のアゴニストに応じて産生されるｃＡＭＰの細胞内レベルを突然変異体ＭＣ４Ｒによって産生されるレベルと比較することによって、確かめることができる。
【０１４８】
ＭＣ４Ｒ修飾因子（たとえばアゴニスト）はまた、ＭＣ４Ｒの天然のアゴニストの正常状態の低下などのような他の障害に罹患する患者を治療するために使用されてもよい。そのような患者の例は、レプチン依存性経路（Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００６；２；６；３１８  ａｎｄ  ＮＥｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ：２００７；３５６；３；２３７）、プロオピオメラノコルチンプロセシング（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９８，１５５；Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００６；３；１３５；Ａｎｎａｌｓ  Ａｃａｄ  Ｍｅｄ，２００９，３８；１；３４）、またはプロホルモンコンバターゼをコードする遺伝子における突然変異における重要な遺伝子の突然変異についてヘテロ接合性またはホモ接合性である個人を含む。
【０１４９】
投与のモード
本明細書において記載される方法を実行するのに有用な、本明細書において記載されるイオン性複合体または医薬組成物の投与は、継続的、一時間ごと、毎日４回、毎日３回、毎日２回、毎日１回、一日おきに１回、毎週２回、毎週１回、２週間ごとに１回、月に１回、または２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、５か月ごとに１回、もしくは６か月ごとに１回、またはそれ以上または他のいくつかの断続的な投与計画とすることができる。本発明のイオン性複合体組成物は、毎日１回、毎週１回、２週間ごとに１回、４週間ごとに１回、２か月ごとに１回、３か月ごとに１回、４か月ごとに１回、５か月ごとに１回、または６か月ごとに１回の範囲にわたる有効な治療上の投与に適している。
【０１５０】
投与の適した方法は、末梢の投与を含むが、これらに限定されない。末梢の投与の例は、投与の経口、皮下、腹腔内、筋肉内、静脈内、直腸、経皮、頬、舌下、吸入、肺、鼻内形態を含む。好ましい実施形態は、皮下投与を使用する。
【０１５１】
組み合わせ療法
本明細書において記載される任意のペプチドは、イオン性複合体の一部か非複合体（たとえば複合体形成前のペプチド１）かに関わらず、１つ以上の他の薬学的に活性な化合物（「第２の薬剤」）と組み合わせた投与によって、ＭＣ４Ｒの調節に応答性の障害のいずれかの治療に使用することができる。そのような組み合わせ投与は、本明細書において記載される１つ以上のペプチドおよび１つ以上の第２の薬剤を含む単一の投薬形態によるものとすることができ、そのような単一の投薬形態は、錠剤、カプセル、噴霧剤、吸入粉剤、注射用の液体、またはその他同種のものを含む。その代わりに、組み合わせ投与は、２つの異なる投薬形態の投与によるものとすることができ、一方の投薬形態は、本明細書において記載される１つ以上のペプチドを含有し、他の投薬形態は、１つ以上の第２の薬剤を含む。この事例では、投薬形態は、同じであってもよいまたは異なっていてもよい。組み合わせ療法を限定することを意味するものではないが、以下のものは、用いられてもよい、ある組み合わせ療法を例証する。
【０１５２】
本明細書において記載されるペプチド（たとえばイオン性複合体の一部または非複合体として）は、肥満および／または過体重などのような、様々な体重および摂食に関係する障害の治療において有用な１つ以上の第２の薬剤と組み合わせることができる。特に、第２の薬剤は、エネルギー消費、解糖、糖新生、グリコーゲン分解、脂肪分解、脂質生成、脂肪吸収、脂肪貯蔵、脂肪排泄、空腹および／もしくは満腹および／もしくは渇望メカニズム、食欲／動機づけ、食物摂取、または胃腸運動に影響を与える抗肥満薬とすることができる。エネルギー摂取を低下させる薬剤は、部分的に、減量プログラムにおいて行動療法に対する補助として使用される食欲抑制薬と呼ばれる様々な薬理学的作用物質を含む。
【０１５３】
一般に、肥満制御作用物質または医薬品の総投薬量は、本明細書において記載される１つ以上のペプチドと組み合わせて使用される場合、単一のまたは２〜４回に分けた用量で０．１〜３，０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜１，０００ｍｇ／日、より好ましくは約１〜２００ｍｇ／日の範囲にわたることができる。しかしながら、厳密な用量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態、および応答のような因子に依存性である。
【０１５４】
本明細書において記載される１つ以上のペプチド（イオン性複合体の一部または非複合体として）は、糖尿病の治療において有用な１つ以上の第２の作用物質と組み合わせることができる。
【０１５５】
本明細書において記載される１つ以上のペプチドは、そのうえまたはその代わりに、インスリン抵抗性；耐糖能異常；２型糖尿病；メタボリックシンドローム；異脂肪血症（高脂血症を含む）；高血圧症；心臓病（たとえば冠動脈心疾患、心筋梗塞）；心血管系障害；非アルコール性脂肪性肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）；関節障害（二次性変形性関節症を含む）；胃食道逆流；睡眠時無呼吸；アテローム性動脈硬化症；卒中；大および微小血管疾患；脂肪症（たとえば肝臓における）；胆石；ならびに胆嚢障害などのような、肥満および／または過体重に関連する疾患、障害、および／または状態の治療に有用である、１つ以上の第２の作用物質とさらに組み合わせることができる。
【０１５６】
第２の作用物質
１つ以上の第２の作用物質は、たとえば、
インスリンおよびインスリン類似体；
スルホニルウレア（たとえばグリピジド）ならびにメグリチニド（たとえばレパグリニドおよびナテグリニド）などのような食事グルコース調節因子（時に「短時間作用型の分泌促進物質」と呼ばれる）を含むインスリン分泌促進物質；
インクレチン作用を改善する作用物質：インクレチン、インクレチンミメティック、インクレチン機能を改善する作用物質、たとえばＧＬＰ−１、ＧＩＰ；ＧＬＰ−１アゴニスト（たとえばエクセナチドおよびリラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ））、ＤＰＰ−４阻害剤（たとえばビルダグリプチン、サクサグリプチン、およびシタグリプチン）
チアゾリジンジオン（たとえばピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）などのようなペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニストを含むインスリン感作作用物質ならびにＰＰＡＲアルファ、ガンマ、およびデルタ活性の任意の組み合わせを有する作用物質；
肝臓のグルコースバランスを調節する作用物質、たとえばビグアナイド（たとえばメトホルミン）、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、およびグルコキナーゼ活性化因子；
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（たとえばミグリトールおよびアカルボース）などのような腸からのグルコースの吸収を低下させる／遅らせるようにデザインされた作用物質；
アミリン類似体（たとえばプラムリンチド）などのような、グルカゴンの作用にアンタゴナイズするまたはその分泌を低下させる作用物質；
ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤（たとえばダパグリフロジン）などのような、腎臓によるグルコースの再吸収を予防する作用物質；
アルドースレダクターゼ阻害剤（たとえばエパルレスタットおよびラニレスタット）などのような長期の高血糖の合併症を治療するようにデザインされた作用物質；
細小血管症（ｍｉｃｒｏ−ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）に関係する合併症を治療するための作用物質；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、たとえばロスバスタチン）および他のコレステロール低下剤などのような抗異脂肪血症作用物質；
ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブレート、たとえばゲムフィブロジルおよびフェノフィブレート）；
胆汁酸捕捉剤（たとえばコレスチラミン）；
コレステロール吸収阻害剤（たとえば植物ステロール（すなわちフィトステロール）、合成阻害剤）；
コレステリルエステル移入タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤；回腸の胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）；
胆汁酸結合樹脂；
ニコチン酸（ナイアシン）およびその類似体；
プロブコールなどのような酸化防止剤；
オメガ−３脂肪酸；
ベータ遮断薬（たとえばアテノロル）、アルファ遮断薬（たとえばドキサゾシン）、および混合アルファ／ベータ遮断薬（たとえばラベタロール）などのようなアドレナリン受容体アンタゴニストを含む血圧降下薬；
アルファ−２アゴニスト（たとえばクロニジン）を含むアドレナリン受容体アゴニスト；
アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（たとえばリシノプリル）、ジヒドロピリジン（たとえばニフェジピン）、フェニルアルキルアミン（たとえばベラパミル）、およびベンゾチアゼピン（たとえばジルチアゼム）などのようなカルシウムチャネル遮断薬；
アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（たとえばカンデサルタン）；アルドステロン受容体アンタゴニスト（たとえばエプレレノン）；
中枢性アルファアゴニスト（たとえばクロニジン）などのような中枢作用性アドレナリン作用薬；ならびに利尿薬（たとえばフロセミド）；
線維素溶解の活性化因子などのような抗血栓薬を含む止血修飾因子；
トロンビンアンタゴニスト；
第ＶＩＩａ因子阻害剤；ビタミンＫアンタゴニスト（たとえばワルファリン）、ヘパリンおよびその低分子量類似体、第Ｘａ因子阻害剤、および直接トロンビン阻害剤（ｄｉｒｅｃｔ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（たとえばアルガトロバン）などのような抗凝固薬；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（たとえばアスピリン）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤（たとえばクロピドグレル）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（たとえばシロスタゾール）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＡ阻害剤（たとえばチロフィバン）、およびアデノシン再取り込み阻害剤（たとえばジピリダモール）などのような抗血小板薬；
ノルアドレナリン作動性作用物質（たとえばフェンテルミン）およびセロトニン作用薬（たとえばシブトラミン）を含む食欲抑制剤（たとえばエフェドリン）、膵臓リパーゼ阻害剤（たとえばオーリスタット）、ミクロソーム移入タンパク質（ＭＴＰ）修飾因子、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、ならびにカンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト（たとえばリモナバン）などのような抗肥満剤；
オレキシン受容体修飾因子およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）修飾因子などのような採食行動修飾剤；
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）／ＮＰＹ受容体修飾因子；
ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）修飾因子；
セロトニン受容体修飾因子；
レプチン／レプチン受容体修飾因子；
グレリン／グレリン受容体修飾因子；
ベータ細胞機能を増強する作用物質；
エネルギー消費を刺激する作用物質（たとえばベータアドレナリン刺激物質、ＵＣＰ−１アゴニスト、褐色脂肪修飾因子および刺激物質）；
脂肪細胞の溶解を誘導する作用物質（たとえば抗体）；
ニコチンまたはニコチン離脱助剤；
エストロゲン、エストロゲン受容体の天然または合成修飾因子；
μ−オピオイド受容体修飾因子；ならびに
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲ１）（たとえばフルオキセチン）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリンセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、トリプルモノアミン再取り込み遮断薬（ｔｒｉｐｌｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ）（たとえばテソフェンシン）、ならびにモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（たとえばトロキサトンおよびアミフラミン）などのようなモノアミン伝達調整剤またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【０１５７】
例となる実施形態では、ＭＣ４Ｒアゴニスト（たとえばイオン性複合体の一部または非複合体であるＭＣ４Ｒアゴニスト）および第２の作用物質は、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）を同時、順次、または個別に施すことにより施される。
【０１５８】
イオン性複合体を調製する方法
本発明は、本発明のイオン性複合体および医薬組成物を調製するための方法にさらに関する。方法は、カチオンポリペプチドおよびＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、またはその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を提供するステップを含む。イオン性複合体を形成するための条件下でカチオンポリペプチドおよびアニオン賦形剤を組み合わせるステップならびにイオン性複合体を含む医薬組成物を調製するステップ。
【０１５９】
たとえば、水性媒体（たとえば水）中のＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、またはその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤および任意のさらなる賦形剤の混合物は、適した条件下で混合物をオートクレーブすることによって十分に分散した状態で均一に構成することができる。適した条件は、たとえば、約３分間〜約２５分間、１２１℃〜１３４℃の温度を含むことができる。適した条件の例は、約１５分間の時間、約１２１℃の温度を含む。オートクレーブの使用はまた、滅菌混合物をももたらす。次いで、カチオンペプチドの滅菌水性溶液は、本発明の滅菌均質イオン性複合体をもたらすために混合物に追加することができる。アニオン賦形剤の性質に依存して、イオン性複合体の透明な水溶液または均一な懸濁液を得ることができる。たとえば、本明細書において記載される実施例において使用されるＰＥＧカルボキシレートおよびｍＰＥＧ２０００−ＤＳＰＥは、典型的に、イオン性複合体を含む透明な水溶液をもたらすが、ＤＰＰＡ脂質の使用は、典型的に、イオン性複合体を含む均質の懸濁液をもたらす。
【０１６０】
その代わりに、イオン性複合体の混合物は、カチオンポリペプチドを有する水中に賦形剤を溶解することによっておよび結果として生じる混合物を０．２ミクロンのフィルターで滅菌ろ過することによって、調製することができる。
【０１６１】
カチオンポリペプチドならびにＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
ａ）アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の混合物を調製するステップ、
ｂ）賦形剤を滅菌するのに十分な条件下で混合物をオートクレーブするステップ、
ｃ）カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液を賦形剤混合物に追加するステップを含む方法。
【０１６２】
一実施形態では、賦形剤混合物が、懸濁液である。他の実施形態では、賦形剤混合物が、溶液である。
【０１６３】
他の実施形態では、本発明が、カチオンポリペプチドおよびＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
ａ）アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の溶液を調製するステップ、
ｂ）０．２ミクロンのフィルターでステップａの溶液をろ過するステップ、
ｃ）カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液をステップｂの賦形剤溶液に追加するステップを含む方法に関する。
【０１６４】
他の実施形態では、本発明が、カチオンポリペプチドおよびＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
ａ）アニオン賦形剤、水性賦形剤希釈液、およびカチオンポリペプチドを含む水溶液を調製するステップ、
ｂ）０．２ミクロンのフィルターでろ過することによって結果として生じる水溶液を滅菌するステップを含む方法に関する。
【０１６５】
賦形剤およびカチオンポリペプチド賦形剤の適した例は、ポリオール（たとえばプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、水、ｐＨ安定緩衝溶液、およびその混合物）を含む。
【０１６６】
［実施例］
ペプチド合成
本発明における使用に適したカチオンポリペプチドは、従来の固相ペプチド合成によって調製した。たとえば、本明細書において記載されるペプチド１および他のＭＣ４Ｒアナログは、全内容が参照によってこれによって組み込まれる米国特許第８，３４９，７９７号明細書において記載される方法に従って調製することができる。ペプチド鎖は、ペプチド合成に適していることが知られている適切に選択された固体支持体樹脂上にカップルされたそのＣ−末端部アミノ酸誘導体から始めて、段階的な形で伸長させた。Ｃ−末端アミド官能基を有するペプチドの合成については、ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を固体支持体として用いた。Ｃ−末端遊離カルボキシル官能基を有するペプチドの合成については、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とエステル結合を形成する２−クロロトリチルクロリド樹脂、Ｗａｎｇ、またはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂などのような樹脂が利用されてもよい。ほとんどのこれらのエステル連結Ｆｍｏｃ−アミノ酸樹脂タイプは、様々な供給源から入手可能であり、適している場合、一般に使用される。
【０１６７】
ジスルフィド環化ペプチドの合成
ジスルフィド環状ペプチドアミドの直鎖誘導体は、固相ペプチドシンセサイザーでＦｍｏｃ化学を使用してアセンブルした。Ｆｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド樹脂を反応槽中に置き、ＮＭＰでいっぱいにした。次いで、それを、１５分間、ＮＭＰ中２０％ピペリジンにより処理し、その後、ＮＭＰにより３回洗浄した。樹脂は、陽性のＫａｉｓｅｒ試験について試験した（Ｋａｉｓｅｒ，Ｅ．，Ｃｏｌｅｓｃｏｔ，Ｒ．Ｌ．，Ｂｏｓｓｉｎｇｅ，Ｃ．Ｄ．  ＆  Ｃｏｏｋ，Ｐ．Ｉ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９０，３４：５９５−５９８）。それをＮＭＰ中に再懸濁し、必要とされる第１のＣ−末端Ｆｍｏｃ−アミノ酸誘導体およびＨＯＢｔと混合した。カップリング反応は、ＨＢＴＵ試薬およびＤＩＰＥＡの追加によって始めた。２〜３時間混合した後、カップリングの完了は、反応混合物から取り出した樹脂の少量の一定分量に対する陰性のＫａｉｓｅｒ試験によって確認した。次いで、樹脂は、ＮＭＰにより３回洗浄した。その後、Ｆｍｏｃ基は、前に記載されるように除去し、全サイクルを、記載されるように、第２のＣ−末端Ｆｍｏｃ−アミノ酸誘導体により繰り返した。同じサイクルの反応を、入って来るそれぞれのアミノ酸により経時的に繰り返した。クロラニル色試験（Ｖｏｊｋｏｖｓｋｙ，Ｔ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．，１９９５，８：２３６−２３７）を、ペプチド配列中のプロリン残基からのＦｍｏｃ脱保護の陽性試験のために、そのうえ、プロリンへのアミノ酸のカップリングの完了（陰性のクロラニル試験）を試験するために、Ｋａｉｓｅｒ試験の代わりに使用した。Ｎ−末端アセチル基を有するペプチドの場合には、Ｆｍｏｃ脱保護ペプチド樹脂は、無水酢酸およびピリジンにより１０分間処理した。Ｋａｉｓｅｒ試験について陰性の試験の後の樹脂を、ＮＭＰ、ジクロロメタンにより洗浄し、真空中で乾燥させた。Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体は、これらのペプチドの合成に使用した。使用される三官能性アミノ酸誘導体は、以下のものとした：Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｈＣｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｅｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ。
【０１６８】
樹脂からペプチドを切断し、側鎖官能基を脱保護するために、ペプチド樹脂は、２％  ＴＩＳ／５％水／５％（ｗ／ｖ）ＤＴＴ／８８％  ＴＦＡ中に取った。水溶液を３．５時間混合し、次いでろ過した。ろ液は、冷無水エーテルと混合した。沈殿物は、遠心分離によって収集した。溶媒をデカントし、ペプチドペレットは新しいエーテル中に再懸濁した。エーテルワークアップをさらに２回繰り返した。ペプチドは真空中で乾燥させた。粗直鎖ペプチド産物は、５％酢酸中２ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈し、０．５Ｍヨウ素／メタノールを、水溶液の安定した淡黄色が実現されるまで、激しく撹拌しながら滴下して追加した。水溶液をさらに１０分間、撹拌した。次いで、過剰なヨウ素は、混合物が無色になるまで、混合下で１Ｍチオ硫酸ナトリウムを追加することによってクエンチした。環化ペプチド溶液を凍結乾燥させ、粗粉末は、逆相Ｃ−１８カラムを使用し、調製用ＨＰＬＣによって精製した。精製産物画分は、プールし、凍結乾燥した。ペプチドは、エレクトロスプレーイオン化技術を使用して、質量分析法によって分析し、同定して、質量を訂正した。
【０１６９】
ラクタム環化ペプチドの合成
環式ラクタムペプチドもまた、標準的な固相ペプチド合成方法によって合成した。Ｃ−末端Ｄｐｒを有するペプチドについては、Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｍｔｔ）−ＢＨＡ樹脂を固相ペプチドシンセサイザーリアクターに移した。Ｆｍｏｃ基は、上記に記載されるように除去し、たとえばＦｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨなどのような次のＦｍｏｃ保護アミノ酸は、標準的なカップリング手順によって樹脂にカップルした。Ｆｍｏｃ保護基を除去し、残るアミノ酸を、アミノ酸配列が完了するまで、カップリングおよび脱保護の手順を繰り返すことによって、正確な順序で個々に追加した。グルタミン酸については、カップリングＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＰｉｐ）を用いた。次いで、完全にアセンブルされたペプチドは、ペプチドのジスルフィドシリーズについて前に記載される方法に従ってＮ−末端でアセチル化した。次いで、オルソゴナル保護側鎖を除去した。たとえば、２−フェニルイソプロピル（ＯＰｉｐ）エステルとしてＧｌｕまたは４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）としてＤｐｒのオルソゴナル保護側鎖を有するペプチド樹脂は、ジクロロメタン中１％ＴＦＡによる処理によって切断した。脱保護ペプチド樹脂は、ＮＭＰ中に懸濁し、ＨＢＴＵ  ＤＩＰＥＡにより処理した。環化（陰性Ｋａｉｓｅｒ試験）の後に、ペプチド樹脂は、ＤＣＭにより洗浄し、乾燥させた。環状ペプチドは、水および１，２−エタンジチオール（ＥＤＴ）の存在下において、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用し、あらゆる残りの保護基と共に樹脂から切断した。産物は、冷無水エーテルの追加に際しての沈降によって収集し、遠心分離によって収集した。最終の精製は、逆相Ｃ−１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣによるものとした。精製ペプチドは、凍結乾燥によって収集し、エレクトロスプレー法を使用し、質量分析法によってその質量について分析した。
【表３】
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【０１７０】
表１のあるカチオンポリペプチドについては、下記に記載されるアッセイにおいて活性を評価するために試験した。データを表２に提供する。
【０１７１】
ペプチド試験：
放射性リガンド結合アッセイ：
本発明の環状ペプチドが受容体から放射能標識リガンドを解離させる結合定数（Ｋｄ）または阻害濃度（ＩＣ５０）を決定するための受容体結合アッセイは、当技術分野において知られている任意の手段によって行われてもよい。
【０１７２】
例として、結合アッセイのための細胞膜調製物は、ｈＭＣ受容体サブタイプ１、３、４、または５を安定して発現するようにトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製する。［１２５Ｉ］（Ｔｙｒ２）−（Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７）−アルファ−ＭＳＨ（［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競合的阻害は、ポリプロピレン９６ウェルプレートにおいて実行する。手短に言えば、上記に記載されるように調製した細胞膜（１〜１０μｇタンパク質／ウェル）を、３７℃でおよそ１２０分間、増加性の濃度の試験化合物および０．１〜０．３ｎＭ［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨと、０．２％  ＢＳＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．１ｍｇ／ｍＬバシトラシンを含有するｐＨ７．４の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおいてインキュベートする。結合した［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨリガンドは、０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）により予浸したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ、ＵＳＡ）によるろ過によって、遊離［１２５Ｉ］−ＮＤＰ−α−ＭＳＨから分離する。フィルターは、およそ０〜４℃の温度でｐＨ７．４の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにより３回洗浄し、次いで、放射活性についてアッセイする。結合データは、コンピューター支援非線形回帰分析によって分析する。
【０１７３】
サイクリックＡＭＰ刺激アッセイ：
本発明の環状ペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストステータスを決定する機能アッセイは、当技術分野において知られている任意の手段によって行われてもよい。
【０１７４】
電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ
ペプチドによる細胞内サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）レベルの刺激は、電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、ＵＳＡ；以下「ＭＳＤ」とも呼ばれる）によって用量依存的な形で決定する。手短に言えば、ｈＭＣ受容体サブタイプを安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＲＭＰＩ  １６４０（登録商標）アッセイバッファー中に懸濁する（ＲＭＰＩ  １６４０バッファーは、０．５ｍＭ  ＩＢＭＸおよび０．２％タンパク質カクテルを含有する（ＭＳＤ遮断薬Ａ））。ｈＭＣ受容体サブタイプ１、３、４、または５を安定して発現するトランスジェニックＣＨＯ−Ｋ１細胞の約７，０００細胞／ウェルを、一体型カーボン電極を含有し、抗ｃＡＭＰ抗体によりコーティングされた３８４ウェルマルチアレイプレート（ＭＳＤ）中に分注する。増加性の濃度の試験化合物を追加し、細胞を３７℃でおよそ４０分間インキュベートする。０．２％タンパク質カクテルおよび２．５ｎＭ  ＴＡＧ（商標）ルテニウム標識ｃＡＭＰ（ＭＳＤ）を含有する細胞溶解バッファー（ｐＨ７．３のＭｇＣｌ２およびＴｒｉｔｏｎＸ−１００（登録商標）を有するＨＥＰＥＳ緩衝食塩水溶液）を追加し、細胞を室温でおよそ９０分間インキュベートする。第２のインキュベーション期間の終了時に、リードバッファー（ｐＨ７．８のＥＣＬ共反応物（ｃｏ−ｒｅａｃｔａｎｔ）およびＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するＴｒｉｓ緩衝溶液）を追加し、細胞溶解物中のｃＡＭＰレベルは、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００  ｒｅａｄｅｒ（登録商標）（ＭＳＤ）によりＥＣＬ検出によって直接決定する。データは、コンピューター支援非線形回帰分析（ＸＬ  ｆｉｔ；ＩＤＢＳ）を使用して分析し、ＥＣ５０値として報告する。ＥＣ５０は、最大の反応応答の５０％、たとえば、上記に記載されるアッセイを使用して決定される最大のレベルのｃＡＭＰの５０％を得るのに必要なアゴニスト化合物の濃度を示す。
【０１７５】
ｃＡＭＰ測定アッセイ：
ヒトＭＣ４−Ｒトランスフェクト細胞は、９６ウェルプレートにおいてコンフルエンスまで成長させる（ウェル当たりおよそ２５０，０００細胞を平板培養）。細胞は、０．２ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）および段階的濃度のペプチドまたは代わりに２０ｎＭ  ＮＤＰ−ＭＳＨの存在下におけるペプチドにより三通りのセットで処理する。同様にであるが、２０ｎＭ  ＮＤＰ−ＭＳＨのみにより処理した細胞は、２００μＬの容積でポジティブコントロールとして果たす。ネガティブコントロールとして果たすバッファーブランクもまた含む。３７℃での１時間のインキュベーションの後に、細胞は、５０μＬの細胞溶解バッファーの追加によって溶解する。２５０μＬのこのインキュベーション培地中に蓄積された全ｃＡＭＰは、キットサプライヤーによって指定される手順に従って、市販で入手可能な低ｐＨ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、定量化する。ポジティブコントロールとしてのアルファ−ＭＳＨと同じまたはそれよりも高いｃＡＭＰ蓄積を示すペプチドは、アゴニストであると見なされる。アゴニストについてのデータは、ＥＣ５０値を決定するために、プロットし、カーブフィットさせる。ネガティブコントロール（アルファ−ＭＳＨの非存在下におけるブランクバッファー）と同じ範囲で蓄積を示すペプチドは、試験濃度で効果がない。蓄積の減弱を示すペプチドは、アルファ−ＭＳＨもまたアッセイにおいて存在し、ｃＡＭＰの阻害がある場合、アンタゴニストであると見なされる。同様のアッセイは、ｈＭＣ−１Ｒ、ｈＭＣ−３Ｒ、およびｈＭＣ−５Ｒ細胞により実行することができる。
【０１７６】
β−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）レポーター系によるｃＡＭＰ蓄積測定：
機能的レポーター系としてβ−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）を有する酵素断片補完（ｅｎｚｙｍｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）（ＥＦＣ）系を使用する化学発光読み取り系を使用した。様々なメラノコルチン受容体系についてのこのアッセイ系は、入手可能である（ｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ  ＧＰＣＲ  ａｓｓａｙ  ｓｙｓｔｅｍ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ  Ｃｏｒｐ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）。このアッセイは、２つの補完的な部分；酵素アクセプターについてのＥＡおよび酵素ドナーについてのＥＤに分割されるβ−Ｇａｌ酵素を利用する。アッセイでは、ｃＡＭＰに融合されたＥＤ部分は、ｃＡＭＰ特異的抗体への結合について細胞によって生成されるｃＡＭＰと競合するように作製される。次いで、ＥＡは、あらゆる非結合ＥＤ−ｃＡＭＰと活性β−Ｇａｌを形成するように追加される。次いで、この活性酵素は、化学発光基質を変換して、標準的なマイクロプレート読み取り装置に記録される出力シグナルを生成する。
【０１７７】
手短に言えば、ウェル当たり１００００細胞を一晩平板培養し、次いで、それぞれのウェル（１０μＬアッセイバッファーと共にインキュベートした細胞）を、３７℃で３０分間、細胞アッセイバッファー（５μＬ）中の４×連続濃度の試験化合物およびｃＡＭＰ抗体試薬（５μＬ）と共にインキュベートする。ＥＤ−ｃＡＭＰカップル酵素断片およびレポーター基質（Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩ−Ｇａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ、５：１）を含有する細胞溶解バッファー（２０μＬ）を次いで追加し、室温で６０分間、インキュベートした。次に、２０μＬのＥＡ  β−Ｇａｌ断片試薬を追加する。室温での１２０分間のインキュベーションの後に、化学発光は、プレート読み取り装置（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）によって測定し、データは、試験ペプチドについてのＥＣ５０値を計算するために使用する。
【０１７８】
結果を表２に示す。
【表４】
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0006538025.tif 000027
【０１７９】
本発明のイオン性複合体および医薬組成物の調製
［実施例１］
製剤２Ａ（ペプチド１およびｍＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレート）の調製
８．４ｇの水中ｍＰＥＧ−１０，０００−モノ−カルボキシレート（５．４ｇ）の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブして、均一な透明で粘性の水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１ｍＬ中１００ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な透明で粘性の水溶液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は９．９ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８０】
［実施例２］
製剤２Ｂ（ペプチド１およびＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレート）の調製
２．０ｇの水中ＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレート（２．７ｇ）の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブして、均一な透明で粘性の水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（０．５ｍＬ中５０ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な透明で粘性の水溶液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は１０．８ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８１】
［実施例３］
製剤２Ｃ（ペプチド１およびｍＰＥＧ−２０，０００−モノ−カルボキシレート）の調製
３．５ｇのプロピレングリコール−エタノール−水混合物（４０：１５：４５比ｖ／ｖ）中ＰＥＧ−ｍ２０，０００−カルボキシレート（１．８ｇ）の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブして、均一な透明で粘性の水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（０．５ｍＬ中３０ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な透明で粘性の水溶液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は６ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８２】
［実施例４］
製剤２Ｄ（ペプチド１およびナトリウムＤＰＰＡ）の調製
８．６ｇの１：１プロピレングリコール−水混合物中ナトリウムＤＰＰＡ（３０２ｍｇ）の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブして、均一な脂質分散液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１ｍＬ中１００ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な非粘性の分散液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、製剤中のペプチド１の濃度は９．６ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８３】
［実施例５］
製剤２Ｅ（ペプチド１およびステアリン酸ナトリウム）の調製
マンニトール（３００ｍｇ）およびステアリン酸ナトリウム（１６５ｍｇ）の混合物をバイアル中の８．３ｇの水中に取った。バイアルに栓をし、０．５時間、７５℃で加熱して、透明な水溶液を得た。冷却に際して、約４００μＬの１．０Ｎ酢酸を追加して、６〜７の範囲内となるようにｐＨを調整した。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブした。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．０ｇ水性溶液中１００ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一の明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は９．７ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８４】
［実施例６］
製剤＃３Ｂ（ステアリン酸ナトリウムおよびｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥを有するペプチド１）の調製
ｍＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ（１．８５ｇ）およびステアリン酸ナトリウム（１００．１ｍｇ）の混合物をバイアル中の１０．８ｍＬの水中に取った。バイアルに栓をし、１時間、７５℃で加熱した。冷却に際して、約２４０μＬの酢酸を追加して、６〜７の範囲内となるようにｐＨを調整した。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブした。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一の明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は１０．１ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８５】
［実施例７］
製剤＃３Ｃ（ペプチド１およびナトリウムＤＰＰＡおよびＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレート）の調製
ＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレート（１．６８ｇ）およびナトリウムＤＰＰＡ（３６２．４ｍｇ）の混合物をバイアル中９．１ｍＬの水中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は１０．６ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８６】
［実施例８］
製剤＃３Ｄ（ペプチド１およびナトリウムＤＰＰＡおよびＰＥＧ−３，３５０）の調製
ＰＥＧ−３，３５０（１０．８ｍＬ水性溶液中に含有される１．８ｇ）およびナトリウムＤＰＰＡ（３６３ｍｇ）の混合物をバイアル中に取った。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は１０．１ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８７】
［実施例９］
製剤＃３Ｅ（ペプチド１ならびにナトリウムＤＰＰＡ、ＰＥＧ−３，３５０、およびナトリウムＣＭＣ）の調製
ナトリウムＣＭＣ（Ａｖ  ＭＷ  ９０，０００）（９．０ｍＬ中７２ｍｇ）の水性溶液をＰＥＧ−３，３５０（１．８ｇ）と混合した。結果として生じる透明な水溶液ナトリウムに、ＤＰＰＡ（２１６ｍｇ）を追加した。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は１０．９ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８８】
［実施例１０］
製剤＃３Ｆ（ペプチド１ならびにｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥおよびナトリウムＣＭＣ）の調製
ナトリウムＣＭＣ（Ａｖ  ＭＷ  ９０，０００）（１０．８ｍＬ中７２ｍｇまたは６．７ｍｇ／ｍＬ）の水性溶液をｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ（１．８５ｇ）と混合した。バイアルに栓をし、密閉し、１２１℃で１５分間、オートクレーブして、均一な透明な水溶液を得た。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。その代わりに、ナトリウムＣＭＣおよびｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥの混合物を含有するバイアルの内容物を一晩混合して、透明な水溶液がもたらされ、これを０．２μｍフィルターで滅菌ろ過した。バイアルを無菌フローフードの内側で開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は１０．５ｍｇ／ｍＬであった。
【０１８９】
［実施例１１］
製剤＃４Ｂ（ペプチド１およびｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ）の調製
ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ（１．８５５ｇ）およびマンニトール（１８１ｍｇ）の混合物をバイアル中８．８ｍＬの注射用水（１０分間、窒素パージ）中に取った。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、水によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを１２１℃で１５分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は透明な水溶液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと１時間混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は８．７ｍｇ／ｍＬであった。
【０１９０】
［実施例１２］
製剤＃４Ｃ（ペプチド１ならびにｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥおよびＣＭＣ）の調製
８．９ｍｇ／ｍＬの濃度のナトリウムＣＭＣ（Ａｖ  ＭＷ  ９０，０００）の水性溶液を窒素パージした注射用水中で調製した。バイアル中に取った９．８ｍＬのこの水溶液に、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ（１．８５３ｇ）およびマンニトール（１８２ｍｇ）を追加した。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、溶媒によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを１２１℃で１５分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は透明な水溶液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと１時間混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は８．０ｍｇ／ｍＬであった。
【０１９１】
［実施例１３］
製剤＃４Ｄ（ペプチド１ならびにｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥおよびＤＰＰＡ）の調製
ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ（１．８６ｇ）、ナトリウムＤＰＰＡ（３６３ｍｇ）、およびマンニトール（６０．２ｍｇ）の混合物をバイアル中９ｍＬの注射用水（１０分間、窒素パージ）の中に取った。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、水によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを１２１℃で１５分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は明るい乳白色の均質の懸濁液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと１時間混合して、均一な明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液を得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は９．２ｍｇ／ｍＬであった。
【０１９２】
［実施例１４］
製剤＃４Ｅ（ペプチド１ならびにｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥおよびＣＭＣ）の調製
７．２ｍｇ／ｍＬの濃度のナトリウムＣＭＣの水性溶液を、窒素パージした注射用水中で調製した。バイアル中に取った１０ｍＬのこの水溶液に、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ（０．９４ｇ）およびマンニトール（１８１．７ｍｇ）を追加した。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、溶媒によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを１２１℃で１５分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は透明で無色の水溶液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと１時間混合した。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は９．６ｍｇ／ｍＬであった。
【０１９３】
［実施例１５］
製剤＃４Ｆ（ペプチド１ならびにｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥおよびＤＰＰＡ）の調製
ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ（０．９５４ｇ）、ナトリウムＤＰＰＡ（１８３．７ｍｇ）、およびマンニトール（６１．７ｍｇ）の混合物をバイアル中９．６ｍＬの注射用水（１０分間、窒素パージ）の中に取った。バイアルに栓をし、穏やかに回転させ、水によりすべての固体成分を完全に湿らせた。次いで、それを１２１℃で１５分間、オートクレーブした。このステージのバイアルの内容物は明るい乳白色の均質の懸濁液であった。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移した。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１．２ｇ中１２０ｍｇ）を、それと１時間混合して、均一な明るい乳白色の不透明な非粘性の懸濁液を得た。ＨＰＬＣ分析によりアッセイすると、ペプチド１の濃度は９．９ｍｇ／ｍＬであった。
【０１９４】
［実施例１６］
ペプチド１、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ＣＭＡ、およびＤマンニトールを有する製剤の調製
【表５】
0006538025.tif 000028
【０１９５】
以下の調製物は１０ｍＬ製剤に基づき、上記の表中の１ｍＬ最終体積を提供するために容易に合わせることができる。
【０１９６】
ナトリウムＣＭＣ（Ａｖ  ＭＷ  ９０，０００）（８０ｍｇ）およびＤ−マンニトール（２２０ｍｇ）の水性溶液は、撹拌バーおよび栓を有するあらかじめ秤量したバイアル中の７ｍｌの注射用水中に取った。この水溶液に、固体ナトリウムｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ（１ｇ）を追加する。バイアルに栓をし、密閉する。それを６０℃に設定したウォーターバス中に置き、内容物を撹拌する。その代わりに、バイアルは６０℃に維持されたオーブン中に置くことができる。最初、バイアルの内容物は濁っているかもしれないが、１〜２時間以内に透明で均一な水溶液に変わるであろう。バイアルを室温にする。次いで、それを開き、ペプチド１（１ｍＬ中１００ｍｇ、その正味のペプチド含有量に基づく）の水性溶液をその中に混合する。内容物は一瞬濁るかもしれないが、混合と同時に透明な均質の水溶液に変わるであろう。バイアルを秤量し、総含有量の重量を、必要とされる量の注射用水溶液を追加することによって１０．１ｇｍに調整する。次いで、結果として生じる製剤は、混合し、無菌フローフードの内側で０．２μｍフィルターでろ過する。製剤したペプチドは、均一で透明な水溶液として得られ、ＨＰＬＣによってアッセイして、１０ｍｇ／ｍｌ濃度のペプチド−１であることを確認する。
【０１９７】
［実施例１７］
ペプチド１、ナトリウムＤＰＰＡ、およびＰＥＧ−３，３５０を有する製剤の調製物
【表６】
0006538025.tif 000029
【０１９８】
以下の調製物は１０ｍＬ製剤に基づき、上記の表中の１ｍＬ最終体積を提供するために容易に合わせることができる。
【０１９９】
あらかじめ秤量した栓をっしたバイアル中に、１．２ｇｍのＰＥＧ−３３５０および８ｍＬの注射用水を追加する。内容物は、混合によって溶解し、３０２ｍｇのナトリウムＤＰＰＡを追加する。バイアルに栓をし、密閉し、オートクレーブ中に置き、１２１℃で１５分間、オートクレーブして、均一な乳白色の不透明な懸濁液がもたらされた。冷却に際して、バイアルを無菌フローフードに移す。バイアルを開き、０．２μｍフィルターであらかじめろ過したペプチド１の滅菌水性溶液（１ｍＬ水中１００ｍｇ、その正味のペプチド含有量に基づく）を、それと混合する。バイアルの総含有量を、適切な量の注射用水の追加によって１０．１ｇｍに調整する。混合に際して、製剤したペプチドは、均一な乳白色の不透明な懸濁液として得る。製材したペプチドは、ＨＰＬＣによってアッセイして、１０ｍｇ／ｍｌ濃度のペプチド−１であることを確認する。
【０２００】
［実施例１８］
薬物動態を評価するためのカニクイザルへの製剤の投与
カニクイザルのグループ（３〜７ｋｇの平均体重範囲）を、上記に記載されるそれぞれの製剤についておよび製剤３Ａについて６匹のグループに無作為抽出した。コホートにおけるそれぞれのサルに、０．５ｍｇ／ｋｇ体重で計算した単回ボーラス用量の製剤を肩のエリアに皮下投与した。血液サンプルは、投薬の３０分後に始めて、３６時間または４８時間後まで様々な時点で取った。血漿を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ技術を使用してペプチド薬剤濃度についてアッセイした。薬物動態学的データを下記の表３に示し、薬物動態学的プロファイルを図１、図２、および図３中に図示する。
【表７】
0006538025.tif 000030
0006538025.tif 000031
【０２０１】
ペプチド−１の例証されるイオン性複合体による比較薬物動態学的研究の結果から明らかなように、Ｃ−ｍａｘにおける著しい減少があった（１１００ｎｇ／ｍＬのペプチド１  Ｃｍａｘ対複合体３Ｄにより観察された２２８ｎｇ／ｍＬ）。本発明の他の多くのイオン性複合体は、ペプチド−１と比較して、同様の範囲の弱いＣ−ｍａｘを示した。これに加えて、Ｔ−ｍａｘもまた、これらのイオン性複合体のいくつかで有意に増加した（多くのイオン性複合体は数時間のＴ−ｍａｘを有したのに対して、ペプチド−１のＴ−ｍａｘは０．５時間であった）。
【０２０２】
本明細書において引用されるすべての特許、公開出願、および参考文献の教示は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
【０２０３】
本発明が、その例となる実施形態への参照により特に示され、記載されたが、添付の請求項によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形式および詳細における様々な変化がその中でなされてもよいことが当業者らによって理解されるであろう。
本発明は一態様において以下を提供する。
[項目１]
カチオンポリペプチドならびにＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体。
[項目２]
前記カチオンペプチド対前記アニオン賦形剤のモル比が、約１：１〜約１：１０の範囲にわたる、項目１に記載のイオン性複合体。
[項目３]
前記アニオン賦形剤が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、イコサペンタエン酸、およびフィタン酸からなる群から選択される脂肪酸である、項目１〜２のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目４]
前記脂肪酸が、ステアリン酸である、項目３に記載のイオン性複合体。
[項目５]
前記アニオン賦形剤が、リン脂質である、項目１〜２のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目６]
前記リン脂質が、Ｌ−α−ホスファチジン酸、１−オレオイルリゾホスファチジン酸、Ｌ−α−ホスファチジルグリセロール、１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−５，０００−ＤＳＰＥ、１−（１，２−ジヘキサデカノイルホスファチジル）イノシトール−４，５−ビスホスフェート、三ナトリウム塩、および１−（１，２−ジヘキサデカノイルホスファチジル）イノシトール−３，４，５−トリホスフェート、四ナトリウム塩、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルグリセロール、１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ＤＳＰＧ、ＤＰＰＧ、ＤＥＰＧ、ＤＯＰＧ、ＤＥＰＡ、ＤＯＰＡ、ＤＳＰＳ、ＤＰＰＳ、ＤＥＰＳ、ＤＯＰＳ、Ｌ−α−リゾホスファチジルセリン、Ｌ−α−リソホスファチジルイノシトール、テトラデシルホスホン酸、Ｌ−α−ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、Ｌ−α−ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート、１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−５，０００−ＤＳＰＥ、およびその混合物から選択される、項目５に記載のイオン性複合体。
[項目７]
前記リン脂質が、Ｌ−α−ホスファチジン酸、１−オレオイルリゾホスファチジン酸、テトラデシルホスホン酸、Ｌ−α−ホスファチジルグリセロール、Ｌ−α−ホスファチジルイノシトール、Ｌ−α−ホスファチジルセリン、１，２−ジ−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−（１’−ｒａｃ−グリセロール）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−５，０００−ＤＳＰＥ、１−（１，２−ジヘキサデカノイルホスファチジル）イノシトール−４，５−ビスホスフェート、三ナトリウム塩、および１−（１，２−ジヘキサデカノイルホスファチジル）イノシトール−３，４，５−トリホスフェート、四ナトリウム塩、ならびにその混合物から選択される、項目５に記載の医薬組成物。
[項目８]
前記アニオン脂質が、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸である、項目５に記載のイオン性複合体。
[項目９]
前記アニオン脂質が、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥであり、ＤＳＰＥが、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである、項目５に記載のイオン性複合体。
[項目１０]
前記アニオン賦形剤が、ＰＥＧ−カルボン酸である、項目１〜２のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目１１]
前記ＰＥＧ−カルボン酸が、ＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−２０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ１，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−２，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−５，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−２０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−３０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−４０，０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−１，０００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−２，０００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−３，５００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−５，０００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−７，５００−ジカルボキシレート、ＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレート、およびＹ形ＰＥＧ−４０，０００−モノカルボキシレートから選択される、項目１０に記載のイオン性複合体。
[項目１２]
前記ＰＥＧ−カルボン酸が、ＰＥＧ−５０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−２０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−５０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−１０，０００−モノカルボキシレート、ｍＰＥＧ−２０，０００−モノカルボキシレート、ＰＥＧ−５０００−ジカルボキシレート、およびＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレートから選択される、項目１１に記載のイオン性複合体。
[項目１３]
アニオン賦形剤の組み合わせを含む、項目１に記載のイオン性複合体。
[項目１４]
アニオン賦形剤の前記組み合わせが、ステアリン酸およびｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ＤＰＰＡおよびＰＥＧ−１０，０００−ジカルボキシレート、ＤＰＰＡおよびｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥ、ｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥおよびＣＭＣ、ならびにｍＰＥＧ−２，０００−ＤＳＰＥから選択される、項目１３に記載のイオン性複合体。
[項目１５]
前記カチオンポリペプチドが、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の正電荷を有する、項目１に記載のイオン性複合体。
[項目１６]
前記カチオンポリペプチドが、構造式（Ｉ）
【化１】
0006538025.tif 000032
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
Ｒ１は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ６アシルであり、
Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５であり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｈｉｓ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、もしくはＴｚＡｌａから選択されるアミノ酸残基でありまたは
Ａ１は、不在でありまたは
Ａ１は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１８ヘテロアリール、アラルキルから選択される成分であり、アリール部分は、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルもしくはヘテロアラルキルであり、ヘテロアリール部分は、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１８ヘテロアリールであり、アルキル部分は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ａ２およびＡ８は、それぞれ、独立して、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄｂｕ、またはＤｐｒから選択されるアミノ酸残基であり、Ａ２およびＡ８は、それらのそれぞれの側鎖の間で共有結合を形成することができるように対で選択され、
Ａ３は、Ａｌａ、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＡｉｂから選択されるアミノ酸残基でありまたは不在であり、
Ａ４は、不在でありまたは置換されていてもよいＨｉｓ、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐ、もしくは残基Ｘから選択されるアミノ酸残基であり、Ｘが、以下の構造式によって示されるアミノ酸であり、
【化２】
0006538025.tif 000033
Ａ５は、置換されていてもよいＰｈｅ、置換されていてもよい１−Ｎａｌ、または置換されていてもよい２−Ｎａｌであり、
Ａ６は、Ａｒｇであり、
Ａ７は、Ｔｒｐであり、
いずれのアミノ酸残基も、Ｌ−またはＤ−立体配置をしている、
ただし、Ａ３およびＡ４が、両方とも不在であるわけではないことを条件とする、構造式（Ｉ）によって示される、項目１に記載のイオン性複合体。
[項目１７]
Ａ３が、Ｄ−アミノ酸である、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目１８]
Ａ４が、Ｌ−アミノ酸である、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目１９]
Ａ４が、不在である、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目２０]
Ａ５が、置換されていてもよいＤ−Ｐｈｅである、項目１６〜１９のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目２１]
Ａ５が、５つの芳香族炭素のいずれかで置換されていてもよく、置換基が、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される、項目１６〜２０のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目２２]
Ａ５が、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（２’−Ｆ）、Ｐｈｅ（２’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（２’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（２’−Ｉ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（３’−Ｆ）、Ｐｈｅ（３’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（３’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（３’−Ｉ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−Ｆ）、Ｐｈｅ（４’−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４’−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４’−Ｉ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４’−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（４’−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４’−ＮＯ２）、Ｐｈｅ（４’−ｔ−Ｂｕ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ
（２’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジｌ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（２’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ
（３’，４’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジｌ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，４’−ジ−ＯＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＦ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣｌ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＢｒ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジｌ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジ−ＣＮ）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジＣＨ３）、Ｐｈｅ（３’，５’−ジ−ＯＣＨ３）、またはＰｈｅ（３’，４’，５’−トリＦ）から選択されるＤ−アミノ酸残基である、項目１６〜２０のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目２３]
Ａ４が、任意の置換可能な位置で置換されていてもよいＨｉｓであり、置換基が、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＮ、アミン、−ＮＯ２、または−ＯＣＨ３から選択される、項目１６〜１８および項目２０〜２２のいずれか一項に記載のイオン性複合体。
[項目２４]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
【化３】
0006538025.tif 000034
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目２５]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
【化４】
0006538025.tif 000035
0006538025.tif 000036
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目２６]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
【化５】
0006538025.tif 000037
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目２７]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式によって示される
【化６】
0006538025.tif 000038
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目２８]
Ａ４が、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐ、または残基Ｘから選択されるアミノ酸残基である、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目２９]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つ
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（３−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：６）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：７）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：８）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：９）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ（配列番号：１１）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１２）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１３）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１４）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ−Ｆ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｔｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１６）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ＱＡｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１７）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−ｓＣｈｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１８）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｘ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１９）
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目２８に記載のイオン性複合体。
[項目３０]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つ
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２１）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ］−ＮＨ２（配列番号：２２）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］−ＮＨ２（配列番号：２３）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄｐｒ］−ＮＨ２（配列番号：２４）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｉｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｓａｒ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２６）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２７）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２８）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２９）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３０）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｐｅｎ］−ＮＨ２（配列番号：３１）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３２）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３３）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｐｅｎ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−ｈＣｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３４）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｄ−ｈＣｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３５）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［ｈＣｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３７）
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目３１]
Ａ３が、Ｔｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｃｈａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｓａｒ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＡｉｂから選択されるアミノ酸残基であり、
Ａ４が、Ａｔｃ、Ａｌａ、ＱＡｌａ、Ａｉｂ、Ｓａｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｈｙｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、置換Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、ｓＣｈｐ、または残基Ｘから選択されるアミノ酸残基である、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目３２]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つ
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３８）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３９）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：４０）
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目３１に記載のイオン性複合体。
[項目３３]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つ
Ａｃ−ＴｚＡｌａ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：４１）もしくは
Ａｃ−Ｇｌｕ−シクロ［Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：４２）
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目３４]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つ
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：７）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：９）
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：１０）、
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目３５]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つ
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：８４）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：８５）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：８６）
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目３６]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つ
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ（１−Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ（配列番号：８７）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ（配列番号：８８）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＯＨ（配列番号：８９）
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目１６に記載のイオン性複合体。
[項目３７]
前記カチオンポリペプチドが、以下の構造式のいずれか１つ
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：２）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：３）、
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｌｅ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：４）、もしくは
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ］−ＮＨ２（配列番号：５）
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される、項目１に記載のイオン性複合体。
[項目３８]
前記カチオンポリペプチドが、リュープロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、トリプトレリン、アボレリン、アバレリックス、セトロレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、グルカゴン、アミリン、プラムリンチド、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１のアゴニスト、ヒト成長ホルモン、エクセナチド、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、ボツリヌス毒素、アミロイドペプチド、コレシストキニン、カルシトニン、コノトキシン、Ｐｒｉａｌｔ、胃抑制ペプチド、インスリン様増殖因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、Ｈｅｍａｔｉｄｅ、ネシリチド、ＡＮＦペプチド、アンジオテンシンペプチド、ＡＣＴＨ、メラノコルチン、オピオイドペプチド、ダイノルフィン、オキシトシン、オキシトシンアナログ、バソプレッシン、バソプレッシンアナログ、ソマトスタチン、およびソマトスタチンアナログから選択される、項目１に記載のイオン性複合体。
[項目３９]
項目１〜３８のいずれか一項に記載のイオン性複合体および薬学的に許容され得るキャリヤを含む医薬組成物。
[項目４０]
前記薬学的に許容され得るキャリヤが、ＰＥＧ、ポリオール、エタノール、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ベンジルアルコール、水、ｐＨ安定緩衝溶液、およびその混合物から選択される、項目３９に記載の医薬組成物。
[項目４１]
前記薬学的に許容され得るキャリヤが、１００〜５，０００の平均分子量のＰＥＧである、項目４０に記載の医薬組成物。
[項目４２]
前記ポリオールが、プロピレングリコール、トリプロピレングリコール、グリセロール、およびその混合物から選択される、項目４０に記載の医薬組成物。
[項目４３]
カチオンポリペプチドの濃度が、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲にある、項目３９に記載の医薬組成物。
[項目４４]
カチオンポリペプチドの濃度が、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬである、項目４３に記載の医薬組成物。
[項目４５]
前記アニオン賦形剤の電荷に対する前記カチオンポリペプチドの電荷に基づくモル比が、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、または１：１０から選択される、項目３９〜４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目４６]
前記イオン性複合体が、生理学的環境において沈殿して、薬剤デポーを形成する、項目３９〜４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目４７]
前記組成物が、少なくとも１つのさらなる賦形剤を含む、項目３９〜４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[項目４８]
前記さらなる賦形剤が、ｐＨ安定バッファー、保存剤、界面活性剤、安定剤、酸化防止剤、等張化剤、非イオンポリマー、およびイオンポリマーから選択される、項目４７に記載の医薬組成物。
[項目４９]
項目１〜３８のいずれか一項に記載のイオン性複合体のカチオンポリペプチドが持つ薬理活性に応答性である疾患または障害に罹患している対象を治療するための方法であって、項目１〜３８に記載のイオン性複合体の治療有効量を対象に投与するステップを含む方法。
[項目５０]
前記疾患または障害が、ＭＣＲ受容体の調節に応答性である、項目４９に記載の方法。
[項目５１]
前記疾患または障害が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、およびメタボリックシンドロームの治療から選択される、項目５０に記載の方法。
[項目５２]
カチオンポリペプチドならびにＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
ａ）前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の混合物を調製するステップ、
ｂ）前記賦形剤を滅菌するのに十分な条件下で前記混合物をオートクレーブするステップ、
ｃ）前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液を賦形剤混合物に追加するステップを含む、方法。
[項目５３]
前記賦形剤混合物が、懸濁液である、項目５２に記載の方法。
[項目５４]
前記賦形剤混合物が、水溶液である、項目５２に記載の方法。
[項目５５]
カチオンポリペプチドならびにＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
ａ）前記アニオン賦形剤および水性賦形剤希釈液の水溶液を調製するステップ、
ｂ）０．２ミクロンのフィルターでステップａの水溶液をろ過するステップ、
ｃ）前記カチオンポリペプチドおよび水性ペプチド希釈液を含む滅菌ペプチド溶液をステップｂの賦形剤水溶液に追加するステップを含む、方法。
[項目５６]
カチオンポリペプチドならびにＰＥＧ−カルボン酸、１０以上の炭素原子を有する脂肪酸、リン脂質、およびその組み合わせから選択されるアニオン賦形剤を含むイオン性複合体を作製するための方法であって、
ａ）前記アニオン賦形剤、水性賦形剤希釈液、および前記カチオンポリペプチドを含む水溶液を調製するステップ、
ｂ）０．２ミクロンのフィルターでろ過することによって結果として生じる水溶液を滅菌するステップを含む、方法。
【図１】
0006538025.tif 000043
【図２】
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【図３】
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