(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【化１】
0006589246.tif 000036
式中、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ハロ‐Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、またはＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよく；ここで
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、３員〜７員の環状アミノ基を形成し；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ１−４アルキルであり；且つ、
−ＷＶＲ３基は、以下の基（ｉ）〜基（ｉｖ）のいずれかから選択される。
（ｉ）Ｗが、５員もしくは６員のヘテロアリール環または複素環に縮合したフェニル環または６員のヘテロアリール環を含む、［６，５］、「５，６」、または［６，６］ヘテロアリール環系であり、前記縮合環系は、いずれかもしくは両方の環上において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または複数個の基によって置換されていてもよく、且つ
Ｖが、直接結合であり、且つ
Ｒ３が、水素である。
（ｉｉ）Ｗが、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または複数個の基によって置換されていてもよく、且つ
Ｖが、−ＮＲ６−であり、且つ
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、およびＮＲ７ＡＲ７Ｂから成る群より選択される１個または複数個の置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル基である。
（ｉｉｉ）Ｗが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、５員または６員の複素環であり、
Ｖが、直接結合であり、且つ
Ｒ３が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環である。
（ｉｖ）Ｗが、直接結合であり、Ｖが、＊＊−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−、＊＊−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、＊＊−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ１−４アルキレン−から選択される基であり、ここで、＊＊が付された結合が分子の残りの部分と結合されており、前記Ｃ１−４アルキレン基を含む前記−（ＣＨ２）ｎ−基はいずれもハロゲンによって置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキレン基の炭素原子はいずれも−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−によって置き換えられていてもよく、且つ
ｎが、０、１、２、３、または４であり
Ｒ３が：
ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＮＲ７ＡＲ７Ｂから成る群より選択される１個または複数個の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基から選択されるか；または
３員〜７員の複素環もしくはシクロアルキル環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される基によって置換されていてもよい。
ただし、前記式（Ｉ）の化合物は以下の化合物ではない。
【化２】
0006589246.tif 000037
【請求項２】
−ＷＶＲ３が基（ｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｗがフェニルとピロリジニルまたはイミダゾリルとが縮合することによって形成された［６，５］ヘテロアリール環系であり、且ついずれの環も、請求項１に規定される様式で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項３】
−ＷＶＲ３が基（ｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｗが式Ａ１またはＡ２を有する、請求項２に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【化３】
0006589246.tif 000038
式中、Ｗはどちらの環上においても、請求項１に規定される様式で置換されていてもよく、且つ、Ｗは前記フェニル環上の炭素原子を介して分子の残りの部分と直接結合している。
【請求項４】
−ＷＶＲ３が基（ｉｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｒ３がフルオロ、クロロ、およびヒドロキシルから選択される１個または複数個の基によって置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項５】
−ＷＶＲ３が基（ｉｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｒ３が−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項６】
−ＷＶＲ３が基（ｉｉｉ）に定義される通りであり、且つ、Ｗがいずれも請求項１に規定される様式で置換されていてもよい、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、およびピペラジンから選択される環である、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項７】
−ＷＶＲ３が基（ｉｉｉ）に定義される通りである請求項１に記載の化合物、または−ＷＶＲ３が以下の基である請求項６に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【化４】
0006589246.tif 000039
式中、＊＊が付された結合は分子の残りの部分と結合されている。
【請求項８】
−ＷＶＲ３が基（ｉｉｉ）に定義される通りである請求項１に記載の化合物、またはＲ３がいずれもオキソによって置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルから選択される請求項６および７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項９】
−ＷＶＲ３が、基（ｉｖ）に定義される通りであって、Ｖが−ＣＯＮＲ６−、−ＣＯＮＲ６−（ＣＨ２）−、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、および（ＣＨ２）３−のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項１０】
−ＷＶＲ３が基（ｉｖ）に定義される通りである請求項１に記載の化合物、またはＲ３がフェニル、イミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される基であり、これらの環はいずれも請求項１に記載の様式で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項１１】
Ｙが水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項１２】
Ｚが水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項１３】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド。
【請求項１４】
以下から成る群より選択される化合物、およびその医薬的に許容可能な塩。
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐オン；
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐１Ｈ‐１，３‐ベンゾジアゾール；
１‐（｛５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐イル｝アミノ）‐２‐メチルプロパン‐２‐オール；
２‐メチル‐１‐（｛５‐［３‐（４‐メチルフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピリミジン‐２‐イル｝アミノ）プロパン‐２‐オール；
４‐｛４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝ピリジン；
ビス（ギ酸）；
６‐｛４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐４‐オン；
３‐｛［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］メチル｝ピリジン；
１‐｛３‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］プロピル｝‐１Ｈ‐イミダゾール；
３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イルメチル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐カルボキシアミド。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシド、および１種類または複数種類の適切な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常の治療、または腫瘍増殖の阻害に用いるための請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記炎症、または炎症性疾患、または免疫異常もしくは自己免疫異常が、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う症状および（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む）、線維性疾患（特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性の症状（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）および／またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（脳卒中および虚血再灌流障害を含む）、または心筋梗塞および／またはその合併症、またはてんかんである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
関節リウマチ、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、または血管性認知症から選択される疾患の治療のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患、免疫異常、および腫瘍増殖の阻害など、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である症状の治療または予防におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）活性は、血管接着タンパク質‐１（ＶＡＰ‐１）、すなわち、銅含有アミンオキシダーゼファミリー酵素（ＥＣ．１．４．３．６）に属する銅含有アミンオキシダーゼ３（ＡＯＣ３）が発現する酵素活性である。したがって、ＳＳＡＯ酵素の阻害剤は、ＶＡＰ‐１タンパク質の生物学的機能も調節し得る。この酵素ファミリーのメンバーは、セミカルバジドによる阻害に感受性を有しており、以下の反応：
Ｒ−ＣＨ２−ＮＨ２＋Ｏ２→Ｒ−ＣＨＯ＋Ｈ２Ｏ２＋ＮＨ３
に従う一級アミンのアルデヒド、過酸化水素、およびアンモニアへの酸化的脱アミノ化において銅（ＩＩ）イオンおよびタンパク質由来トパキノン（ＴＰＱ）補酵素を用いる。
【０００３】
ヒトＳＳＡＯの公知の基質としては、内在性メチルアミンおよびアミノアセトンならびにベンジルアミンなどのいくつかの生体異物アミンが挙げられる［Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315］。他の銅含有アミンオキシダーゼと同様に、ＤＮＡ配列解析および構造決定から、組織結合型ヒトＳＳＡＯは、単一のＮ末端膜貫通ドメインによって細胞膜に固定された２つの９０〜１００ｋＤａサブユニットから成るホモ二量体糖タンパク質であることが示唆されている［Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11), 1550-1562］。
【０００４】
ＳＳＡＯ活性は、血管平滑筋組織および非血管平滑筋組織、内皮、ならびに脂肪組織を含む様々な組織中において見出されている［Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216］。加えて、ＳＳＡＯタンパク質は血漿中にも見出され、この可溶型は、組織結合型に類似の特性を有しているようである［Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557］。ヒトおよびげっ歯類の循環型ＳＳＡＯは組織結合型由来であり［Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57］、一方で他の哺乳動物では、血漿／血清ＳＳＡＯはＡＯＣ４と呼ばれる別個の遺伝子によってもコードされる［Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762］ことが最近になって示されている。
【０００５】
この豊富にある酵素の正確な生理学的役割はまだ完全には特定されていないが、ＳＳＡＯおよびその反応産物が、細胞のシグナル伝達および細胞制御においていくつかの機能を有し得るようである。例えば、ＳＳＡＯはＧＬＵＴ４媒介グルコース取り込み［Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572］および脂肪細胞分化［Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342］の両方において役割を果たすことが最近の発見によって示唆されている。加えて、ＳＳＡＯは、炎症過程に関与し、その過程で白血球に対する接着タンパク質として作用し［Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251］、結合組織マトリックスの発生および維持においても役割を果たす可能性がある［Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928］ことが示されている。また、ＳＳＡＯと血管新生との間の関係が最近になって明らかになり［Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］、この関係に基づいてＳＳＡＯの阻害剤が血管新生抑制効果を有することが期待される。
【０００６】
ヒトにおけるいくつかの研究から、血漿中のＳＳＡＯ活性が、うっ血性心不全、真性糖尿病、アルツハイマー病、および炎症などの症状で上昇することが示されている［Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187］。酵素活性のこれらの変化の根底にある機序は明らかではない。内在性アミンオキシダーゼによって生成される反応性アルデヒドおよび過酸化水素が、循環器疾患、糖尿病合併症、およびアルツハイマー病の進行に寄与することが示唆されている［Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204］。さらに、ＳＳＡＯの酵素活性は、血管内皮上でＳＳＡＯが強く発現することが示されている炎症部位における白血球血管外遊出過程に関与する［Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251］。以上から、ＳＳＡＯの阻害は、糖尿病合併症の予防および炎症性疾患において治療上の価値を有することが示唆されている［Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562］。
【０００７】
国際公開第２００７１４６１８８号には、ＳＳＡＯ活性の妨害により白血球の動員が阻害され、炎症応答が低減され、発作、例えばてんかんの発作の予防および治療に有益であると期待されることが教示されている。
【０００８】
O'Rourke et al（J Neural Transm. 2007;114(6):845-9）は、脳卒中のラットモデルにおけるＳＳＡＯ阻害の有効性が以前に示されていたため、神経疾患におけるＳＳＡＯ阻害剤の可能性について検証している。ヒト多発性硬化症と多くの特徴を共有するマウスモデルである再発改善型の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に対してＳＳＡＯ阻害剤が試験されている。このデータから、このモデルにおける、したがって、ヒト多発性硬化症の治療における小分子抗ＳＳＡＯ療法の潜在的な臨床的有益性が実証されている。
【０００９】
ＳＳＡＯノックアウト動物は、表現型については明らかに正常であるが、様々な炎症刺激に応答して引き起こされる炎症反応の顕著な減少を示す［Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115］。加えて、ヒト疾患（例えば、カラゲニン誘発足炎症、オキサゾロン誘発大腸炎、リポ多糖誘発肺炎症、コラーゲン誘発関節炎、エンドトキシン誘発ぶどう膜炎）の複数の動物モデルにおける抗体および／または小分子の使用によるＳＳＡＯの野生型動物での機能の拮抗が、白血球浸潤の減少、疾患表現型の重症度の低下、ならびに炎症性サイトカインおよびケモカインのレベルの低下といった点で保護的であることが示されている［Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in “Adhesion Molecules: Functions and Inhibition” K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］。この抗炎症性保護は、１つの特定の疾患または疾患モデルに限定されるのではなく、むしろ独立した原因機構を有する広範囲の炎症モデルの全てに対して与えられるようである。このことから、ＳＳＡＯは炎症反応の調節にとって重要な節点であり得ることが示唆され、したがって、ＳＳＡＯ阻害剤が広範囲のヒト疾患における有効な抗炎症薬になる可能性がある。ＶＡＰ‐１は、肝臓および肺の線維性疾患を含む線維性疾患の進行および維持にも関係があるとされている。Weston and Adams（J Neural Transm. 2011, 118(7), 1055-64）によって、ＶＡＰ‐１が肝線維症に関係があるとする実験データが要約されており、Weston et al（EASL Poster 2010）によって、ＶＡＰ‐１の妨害により四塩化炭素誘発線維症の回復が加速されることが報告された。加えて、ＶＡＰ‐１は、肺の炎症に関係があるとされており（例えば、Singh et al., 2003, Virchows Arch 442:491-495）、ＶＡＰ‐１阻害剤が肺の炎症を軽減し、したがって、嚢胞性線維症の線維化促進性の局面および炎症促進性の局面の両方を治療することによる、嚢胞性線維症の治療に有益であることが示唆されている。
【００１０】
ＳＳＡＯ（ＶＡＰ‐１）は、胃癌において上方制御され、且つヒト黒色腫、肝細胞癌、および頭頸部癌の腫瘍血管系で同定されている（Yoong KF, McNab G, Hubscher SG, Adams DH. (1998), J Immunol 160, 3978-88.; Irjala H, Salmi M, Alanen K, Gre´nman R, Jalkanen S (2001), Immunol. 166, 6937-6943; Forster-Horvath C, Dome B, Paku S, et al. (2004), Melanoma Res. 14, 135-40）。酵素的に不活性なＶＡＰ‐１を有するマウスでは、黒色腫の増殖がよりゆっくりであり、腫瘍血管の数および径が減少したことが、ある報告（Marttila-Ichihara F, Castermans K, Auvinen K, Oude Egbrink MG, Jalkanen S, Griffioen AW, Salmi M. (2010), J Immunol. 184, 3164-3173）によって示されている。これら腫瘍の増殖の低下は、骨髄系免疫抑制細胞の浸潤の低下（６０〜７０％の減少）にも反映されていた。期待の持てることには、ＶＡＰ‐１の欠乏は、正常組織では血管形成またはリンパ形成に対しては全く影響を与えなかった。
【００１１】
様々な構造クラスの小分子が、ＳＳＡＯ阻害剤としてこれまでに、例えば、国際公開第０２／３８１５３号（テトラヒドロイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン誘導体）、国際公開第０３／００６００３号（２‐インダニルヒドラジン誘導体）、国際公開第２００５／０１４５３０号（アリルヒドラジンおよびヒドロキシルアミン（アミノオキシ）化合物）、および国際公開第２００７／１２０５２８号（アリルアミノ化合物）に開示されている。その他のＳＳＡＯ阻害剤は、国際公開第２０１３／０３７４１１号および国際公開第２０１３／０３８１８９号に開示されている。
【００１２】
特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６６１５３（国際公開第２０１３／０７８２５４号として公開）には、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼの阻害剤として有用であると思われる化合物が開示されている。そこに開示されている化合物は、フェニル‐シクロブタンアミン置換基によって置換された二環式ヘテロアリール環系を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本明細書において記載される発明は、広範囲のヒト炎症性疾患および免疫異常における予防薬または治療薬としての使用に適切なものにする生物学的特徴、薬理学的特徴、および薬物動態学的特徴を有する新しい種類のＳＳＡＯ阻害剤に関する。この治療能力は、ＳＳＡＯ酵素作用を阻害するように設計されており、炎症促進性酵素産物（アルデヒド、過酸化水素、およびアンモニア）のレベルを低下させる一方で、免疫細胞の接着能とそれに対応して免疫細胞の活性化および最終的な血管外遊出も低減させる。そのような活性が治療上有益であると予期される疾患としては、免疫細胞が病態の発症、維持、または回復において主要な役割を果たす全ての疾患、例えば、多発性硬化症、関節炎、および血管炎などが挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らの同時係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５０７６５号は、式（Ｉ）のＳＳＡＯ阻害剤もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシドに関する。
【００１５】
【化１】
0006589246.tif 000002
【００１６】
式中、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ハロ‐Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、またはＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、３員〜７員のシクロアルキル環、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；ここで
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、もしくはハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、３員〜７員の環状アミノ基を形成し；
Ｘは、−Ｎ＝またはＣ（Ｒ２）＝から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
Ｗは、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ１−４アルキルである。
【００１７】
Ｖは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ１−４アルキレン−から選択され、ここで前記Ｃ１−４アルキレン基はハロゲンによって置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキレン基の炭素原子はいずれも−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−によって置き換えられていてもよく；
Ｒ３は、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、または３員〜７員の複素環、または３員〜７員のシクロアルキル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい。
ただし、−ＷＶＲ３および／またはＲ１基が、以下の基ではない。
【００１８】
【化２】
0006589246.tif 000003
【００１９】
式中、
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、−Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１‐Ｃ６アルキル、および（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から成る群より選択され；且つ
Ｒ’’’は、Ｈ、ＯＨ、またはＣ１‐Ｃ６アルキルである。
【００２０】
発明者らの同時係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２０１４／０５０７６５号はまた、式（Ｉａ）のＳＳＡＯ阻害剤もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシドにする。
【００２１】
【化３】
0006589246.tif 000004
【００２２】
式中、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ハロ‐Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、またはＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；ここで
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、もしくはハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、３員〜７員の環状アミノ基を形成し；
Ｘは、−Ｎ＝またはＣ（Ｒ２）＝から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択され；
Ｗは、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ１−４アルキルである。
【００２３】
Ｖは、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ１−４アルキレン−から選択され、ここで前記Ｃ１−４アルキレン基はハロゲンによって置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキレン基の炭素原子はいずれも−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−によって置き換えられていてもよく；
Ｒ３は、水素、または３員〜７員の複素環、または３員〜７員のシクロアルキル環（シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択されてもよい）、または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい。式（Ｉａ）で定義される化合物の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される３員〜７員のシクロアルキル環である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
驚くべきことに、以下の式（Ｉ）の化合物が、ＳＳＡＯの阻害剤であることが見出された。したがって、それらは、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である疾患、例えば、炎症、炎症性疾患、免疫異常または自己免疫異常などの治療または予防、および腫瘍増殖の阻害において有用である。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩、またはそのＮ‐オキシドを利用可能とするものである。
【００２６】
【化４】
0006589246.tif 000005
【００２７】
式中、
Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ−ハロ‐Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、または−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく；ここで
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、３員〜７員の環状アミノ基を形成し；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、またはハロ‐Ｃ１−４アルキルであり；且つ、
−ＷＶＲ３基は、以下の基（ｉ）〜基（ｉｖ）のいずれかである。
【００２８】
（ｉ）Ｗが、５員もしくは６員のヘテロアリール環または複素環に縮合したフェニル環または６員のヘテロアリール環を含む、［６，５］、「５，６」、または［６，６］ヘテロアリール環系であり、前記縮合環系は、いずれかもしくは両方の環上において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の基によって置換されていてもよく、且つ
Ｖが、直接結合であり、且つ
Ｒ３が、水素である基。
【００２９】
（ｉｉ）Ｗが、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の基によって置換されていてもよく、且つ
Ｖが、−ＮＲ６−であり、且つ
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、およびＮＲ７ＡＲ７Ｂから成る群より選択される１または複数の置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル基である基。
【００３０】
（ｉｉｉ）Ｗが、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、５員または６員の複素環であり、
Ｖが、直接結合であり、且つ
Ｒ３が、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環である基。
【００３１】
（ｉｖ）Ｗが、直接結合であり、Ｖが、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、または−Ｃ１−４アルキレン−から選択される基であり、ここで、前記Ｃ１−４アルキレン基および／または（ＣＨ２）ｎ基はハロゲンによって置換されていてもよく、前記Ｃ１−４アルキレン基の炭素原子はいずれも、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−によって置き換えられていてもよく、且つ
ｎが、０、１、２、３、または４であり
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１‐４アルコキシ、Ｃ１‐４アルコキシ、およびＮＲ７ＡＲ７Ｂから成る群より選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基から選択されるか；またはいずれもハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノ‐Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される基によって置換されていてもよい、３員〜７員の複素環もしくはシクロアルキル環、フェニル環、または５員もしくは６員のヘテロアリール環である基。
【００３２】
定義
以下の定義は、特に断りのない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して適用されるものとする。
【００３３】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルの範囲の部分については、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−３アルキル、およびＣ３−４アルキルなど、そのすべてのサブグループが考慮されている。前記Ｃ１−６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチルおよびｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、およびｎ‐ヘキシルが挙げられる。
【００３４】
特に断りのない限り、「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、３個から７個の炭素原子を有する単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素環系を意味する。前記Ｃ３−７シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。「Ｃ３−７シクロアルキル」の範囲の部分については、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、Ｃ４−５シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、およびＣ６−７シクロアルキルなど、そのすべてのサブグループが考慮されている。
【００３５】
「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、酸素原子を介してその分子の残りの部分と結合している直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４アルキル基を意味する。「Ｃ１−４アルコキシ」の範囲の部分については、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ２−４アルコキシ、Ｃ２−３アルコキシ、およびＣ３−４アルコキシなど、そのすべてのサブグループが考慮されている。前記Ｃ１−４アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ‐ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシが挙げられる。
【００３６】
「ハロＣ１−４アルコキシ」という用語は、酸素原子を介してその分子の残りの部分と結合している直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４アルキル基であって、そのアルキル基の１個または複数の水素原子が、フルオロまたはクロロなどのハロゲンで置き換えられているものを意味する。Ｃ１−４アルコキシの範囲の部分については、そのすべてのサブグループが考慮されている。前記Ｃ１−４アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシが挙げられる。
【００３７】
「ヒドロキシ‐Ｃ１−４アルキル」という用語は、その１個または複数の水素原子がＯＨで置き換えられた直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４アルキル基を意味する。前記ヒドロキシ‐Ｃ１−４アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２‐ヒドロキシメチル、および２，３‐ジヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００３８】
「ハロ‐Ｃ１−４アルキル」という用語は、その１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられた直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４アルキル基を意味する。前記ハロ‐Ｃ１−４アルキルの例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、および２‐フルオロエチルが挙げられる。
【００３９】
「シアノ‐Ｃ１−４アルキル」という用語は、その１個または複数の水素原子がシアノで置き換えられた直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４アルキル基を意味する。前記シアノ‐Ｃ１−４アルキルの例としては、シアノメチル、２‐シアノエチル、および３‐シアノプロピルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール」および「複素芳香族環」という用語は、５個から６個の環原子を含み、環原子の１個または複数が、窒素、硫黄、または酸素などの炭素以外である単環式複素芳香族環を意味する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、およびチアジアゾリルが挙げられる。
【００４１】
「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、３個から７個の環原子、特に５個から６個の環原子を有し、環原子の１個または複数が、窒素、硫黄、または酸素などの炭素以外である完全飽和または部分不飽和、好ましくは完全飽和の単環式環系を意味する。複素環基の例としては、ピペリジニル基、モルホリニル基、ホモモルホリニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、オキソ‐ピペラジニル基、ジアゼピニル基、テトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、およびジヒドロピロリル基が挙げられる。
【００４２】
「複素環‐Ｃ１−４アルキル」という用語は、複素環の炭素原子または窒素原子を介して直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４アルキル基に直接結合している複素環を意味する。前記複素環‐Ｃ１−４アルキルの例としては、ピペリジン‐４‐イルメチル、ピペリジン‐１‐イルメチル、モルホリン‐４‐イル‐メチル、およびピペラジン‐４‐イルメチルが挙げられる。メチレン、エチレン、プロピレン、またはブチレンを含むＣ１−４アルキル部分は、ハロゲン、アミノ、メトキシ、またはヒドロキシルから選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００４３】
「Ｃ１−４アルキレン」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の二価飽和炭化水素鎖を意味する。Ｃ１−４アルキレン鎖は、その鎖中の１個の炭素を介して、またはその鎖中のいずれか２個の炭素を介して、その分子の残りの部分およびラジカル基に結合していてもよい。Ｃ１−４アルキレンラジカルの例としては、メチレン［−ＣＨ２−］、１，２‐エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，１‐エチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，２‐プロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−］、および１，３‐プロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］が挙げられる。「Ｃ１−４アルキレン」ラジカルに言及する場合、Ｃ１−２アルキレン、Ｃ２−３アルキレン、またはＣ３−４アルキレンなど、そのすべてのサブグループが考慮されている。
【００４４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味し、好ましくは、フッ素および塩素、最も好ましくは、フッ素を意味する。
【００４５】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを意味する。
【００４６】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを意味する。
【００４７】
「オキソ」は、カルボニル基＝Ｏを意味する。
【００４８】
「〜してもよい」または「〜していてもよい」は、その後に記載される事象または状況が必ず起こるのではなく、起こってもよいこと、および、その記述がその事象または状況がする場合、およびその事象または状況が起こらない場合を含むことを意味する。
【００４９】
「医薬的に許容可能な」は、一般的に安全で、毒性がなく、生物学的にもその他の点でも不都合がない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、且つ、獣医学用途ならびにヒト用医薬用途においても有用であることを含む。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「治療」は、記載の障害または症状の予防、または発症後のその障害の改善もしくは消失を含む。
【００５１】
「有効量」は、治療を受けた対象に治療効果をもたらす化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が、効果の徴候を示すか、または効果を感じる）であってよい。
【００５２】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的活性化合物に変換され得る化合物を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与された際には不活性であってよいが、生体内で、本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは通常は、例えば血中での加水分解により、生体内で迅速に変換されて、本発明の親化合物を産出する。プロドラッグ化合物は通常は、哺乳類生物において、溶解性、組織適合性、または遅延放出といった利点を提供する（Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549を参照）。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在するヒドロキシ、アミノ基、またはメルカプトなどの官能基に、日常的操作または生体内で切断されて本発明の親化合物となるように修飾を行うことによって調製することができる。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメート誘導体およびスクシネート誘導体、またはアミノ官能基のフェニルカルバメート誘導体が挙げられる。
【００５３】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、そのすべての塩形態、水和物形態、溶媒和物形態、Ｎ‐オキシド形態、およびプロドラッグ形態も包含するものとする。さらに、所与の化学式または名称は、そのすべての互変異性体形態および立体異性体形態も包含するものとする。互変異性体は、エノール型およびケト型を含む。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーは、それらの純粋な形態で、または２つのエナンチオマーのラセミ体（等量）混合物もしくは不等量混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、それらの純粋な形態で、またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、幾何異性体も含み、幾何異性体は、それらの純粋なシス型もしくはトランス型で、またはそれらの混合物として存在し得る。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、そのままで、または適切な場合は、その医薬的に許容可能な塩（酸付加塩または塩基付加塩）として使用され得る。以下で述べる医薬的に許容可能な付加塩は、前記化合物が形成することができる治療活性を有する非毒性の酸付加塩形態および塩基付加塩形態を含むものとする。塩基性を有する化合物は、その塩基形態を適切な酸で処理することによって、その医薬的に許容可能な酸付加塩に変換され得る。例示的な酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸、およびギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ‐アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。例示的な塩基付加塩形態は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、および例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどの医薬的に許容可能なアミンとの塩、および例えばアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸との塩である。本明細書で使用される場合、付加塩という用語は、例えば水和物、アルコラートなど、前記化合物およびそれらの塩を形成することができる溶媒和化合物も包含する。
【００５５】
Ｙ基
ある実施形態では、Ｙは、水素、ヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ−メチル、−ＮＨ−エチル、またはＮＨ−イソプロピルなどの−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨトリフルオロメチルなどの−ＮＨ−ハロ‐Ｃ１−４アルキル、またはメトキシなどの−Ｃ１−４アルコキシから選択される。ある実施形態では、Ｙは水素である。
【００５６】
Ｚ基
ある実施形態では、Ｚは、水素、フルオロもしくはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチルもしくはイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキル、メトキシなどのＣ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシなどのハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−メチル、−ＮＨ−エチル、またはＮＨ−イソプロピルなどの−ＮＨＣ１−４アルキル、またはＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルである。ある実施形態では、Ｚは水素である。
【００５７】
Ｒ１基
ある実施形態では、Ｒ１は、フェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、シアノ、メチルまたはイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキル、メチルシアノなどのシアノ‐Ｃ１−４アルキル、メトキシまたはトリフルオロメトキシなどの−ＯＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨメチル、−ＮＨイソプロピルなどの−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＣＨ３などの−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい。ある実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロール、フラン、イミダゾール、またはチオフェンである。ある実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲンはフルオロまたはクロロであり、Ｃ１−４アルキル基はメチルである。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの３員〜７員のシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピルによって置換されているフェニル環または５員もしくは６員のヘテロアリール環である。
【００５９】
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、もしくはイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択されるか、または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それらが結合している窒素と共に、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、メチルまたはイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキル、メトキシなどのＣ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシなどのハロ‐Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−ＮＨハロ‐Ｃ１−４アルキルから選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、モルホリン、またはテトラヒドロフランなどの３員〜７員の環状アミノ基を形成し；
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、独立して、水素、メチルまたはイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、またはトリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキルである。
【００６０】
−ＷＶＲ３基は、それぞれ第一、第二、第三、および第四の実施形態と称される実施形態（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つから選択される。
【００６１】
（ｉ）第一の実施形態では、Ｗは、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはチアゾリルなどの５員もしくは６員のヘテロアリールに、またはピロリジニルなどの複素環に縮合した、フェニル環またはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、もしくはピリミジニルなどの６員のヘテロアリール環を含む、［６，５］、「５，６」、または［６，６］ヘテロアリール環系であり、これらの縮合環系は、いずれかもしくは両方の環上において、クロロおよびフルオロなどのハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、およびイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノメチルなどのシアノ‐Ｃ１−４アルキル、メトキシなどの−ＯＲ５、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、もしくはＮ（Ｍｅ）２などの−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の基によって置換されていてもよく、且つＶは直接結合であり、且つＲ３は水素である。
【００６２】
ある実施形態では、Ｗは、［６，５］ヘテロアリール環系であり、ここで、前記６員環はフェニルであり、前記５員環はピロリジニルまたはイミダゾリルであり、且つ、［６，５］環系は、フェニル環を介してその分子の残りの部分（すなわち、Ｙ、Ｚ、およびＲ１を有するイミダゾピリジンコア）と結合しており、且つ、いずれの環も、請求項１に記載のように置換されていてもよい。Ｗ環系上の好ましい置換基は、ハロゲン、オキソ、およびＣ１−４アルキルである。
【００６３】
ある実施形態では、−ＷＶＲ３基は、Ａ１またはＡ２であり、ここで、−ＷＶＲ３基は、フェニル環炭素原子を介してその分子の残りの部分と結合している。
【００６４】
【化５】
0006589246.tif 000006
【００６５】
（ｉｉ）第二の実施形態では、Ｗは、フェニル環、またはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはチアゾリルなどの５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、いずれの環も、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、およびイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノメチルなどのシアノ‐Ｃ１−４アルキル、メトキシなどの−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の基によって置換されていてもよく、且つ
Ｖは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−などの−ＮＲ６−であり、且つ
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、および−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２などのＮＲ７ＡＲ７Ｂから成る群より選択される１または複数の置換基によって置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、またはｔｅｒｔ‐ブチルなどのＣ１−６アルキル基である。好ましくは、Ｒ３は、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、およびシアノから選択される１または複数の置換基によって置換されている。
【００６６】
ある実施形態では、Ｗは、１，４（すなわち、パラ）パターンに置換されている、言い換えると、−ＶＲ３基が結合している原子が、その分子の残りの部分と結合している原子から２個の環原子で分離されるように置換されている、フェニル環または６員のヘテロアリール環である。実施形態では、Ｗは、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルから選択される環である。実施形態では、Ｖは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である。実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＨ２）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００６７】
ある実施形態では、Ｗは、いずれも請求項１に記載のように置換されていてもよい、以下の環のいずれか１つから選択される二価の基である。
【００６８】
【化６】
0006589246.tif 000007
【００６９】
式中、＊＊が付された結合は、その分子の残りの部分と直接結合しており、＊が付された原子は、Ｖに直接結合している。
【００７０】
（ｉｉｉ）第三の実施形態では、Ｗは、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、およびイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノメチルなどのシアノ‐Ｃ１−４アルキル、メトキシなどの−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、ピペリジニル、モルホリニル、またはピロリジニルなどの５員または６員の複素環であり、
Ｖは、直接結合であり、且つ
Ｒ３は、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、およびイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノメチルなどのシアノ‐Ｃ１−４アルキル、メトキシなどの−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、フェニル環、またはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはチアゾリルなどの５員もしくは６員のヘテロアリール環である。ある実施形態では、Ｗは、１，４パターンで置換されている、言い換えると、−Ｒ３基が結合している原子が、その分子の残りの部分と結合している原子から２個の環原子で分離されるように置換されている、６員のヘテロアリール環である。実施形態では、Ｗは、ピペリジン環である。
【００７１】
ある実施形態では、−ＷＶＲ３基は以下の基である。
【００７２】
【化７】
0006589246.tif 000008
【００７３】
式中、＊＊が付された結合は、その分子の残りの部分と直接結合している。
【００７４】
ある実施形態では、−ＷＶＲ３基は以下の基である。
【００７５】
【化８】
0006589246.tif 000009
【００７６】
ある実施形態では、−ＷＶＲ３基は以下の基である。
【００７７】
【化９】
0006589246.tif 000010
【００７８】
ある実施形態では、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルから選択され、これらはいずれも、フルオロ、クロロ、オキソ、およびＣ１−４アルキルから選択される１または複数の基によって置換されていてもよい。実施形態では、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルから選択され、これらはいずれも、オキソによって置換されていてもよい。
【００７９】
（ｉｖ）第四の実施形態では、Ｗは、直接結合であり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−などの＊＊−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＣＨ２−、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）２−などの＊＊−ＣＯＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−などの＊＊−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、もしくは−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）２−などの＊＊−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、または−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、もしくは−（ＣＨ２）４−などのＣ１−４アルキレン基（すなわち、−（ＣＨ２）１−４−）から選択される基であり、ここで、＊＊が付された結合が分子の残りの部分と結合されており、前記−（ＣＨ２）−基のいずれかの水素原子の１または複数は、フルオロなどのハロゲンによって置き換えられていてもよく、前記Ｃ１−４アルキレン基の炭素原子はいずれも、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ６）−によって置き換えられていてもよく、且つ
ｎは、０、１、２、３、または４であり
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＮＲ７ＡＲ７Ｂから成る群より選択される１または複数の置換基によって置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基から選択されるか；またはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、もしくはシクロプロピルなどの３員〜７員の複素環もしくはシクロアルキル環、フェニル環、またはピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはチアゾリルなどの５員もしくは６員のヘテロアリール環から選択され、いずれの環も、フルオロまたはクロロなどのハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、エチル、およびイソプロピルなどのＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルなどのハロ‐Ｃ１−４アルキル、シアノメチルなどのシアノ‐Ｃ１−４アルキル、メトキシなどの−ＯＲ５、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される基によって置換されていてもよい。
【００８０】
ある実施形態では、Ｖは、１または複数のフルオロによって置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基であり、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、またはイミダゾリルであり、いずれの環も、請求項１に記載のように置換されていてもよい。
【００８１】
ある実施形態では、Ｖは、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＯＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ３は、請求項１に記載のように置換されていてもよい、３員〜７員の複素環である。ある実施形態では、Ｒ３は、テトラヒドロピランである。
【００８２】
ある態様では、本発明は、治療に使用される式（Ｉ）の化合物に関する。上記で定義された化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤として有用である。したがって、これらの化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である症状および疾患の治療または予防において有用である。より具体的には、それらの化合物は、炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常、嚢胞性線維症の治療もしくは予防、または腫瘍増殖の阻害において有用であり、且つ、それらの化合物は、炎症、炎症性疾患、免疫異常もしくは自己免疫異常、嚢胞性線維症の治療もしくは予防、または腫瘍増殖の阻害のための医薬の製造において有用である。
【００８３】
特に、式（Ｉ）の化合物は、関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、および乾癬性関節炎を含む）、滑膜炎、血管炎、シェーグレン病、腸の炎症に伴う症状（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、および過敏性腸症候群を含む）、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、脳アミロイド血管症、皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、肺炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および急性呼吸窮迫症候群を含む）、線維性疾患（特発性肺線維症、心臓線維症、肝線維症、および全身性硬化症（強皮症）を含む）、皮膚の炎症性疾患（接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、および乾癬を含む）、眼の炎症性疾患（加齢性黄斑変性症、ぶどう膜炎、および糖尿病性網膜症を含む）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／または自己免疫性の症状（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患、硬化性胆管炎、および自己免疫性胆管炎を含む）、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）および／またはその合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（脳卒中および虚血再灌流障害を含む）、または心筋梗塞および／またはその合併症、またはてんかんの治療または予防において有用であると考えられている。
【００８４】
本発明の化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、シェーグレン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、炎症性腸疾患、または血管性認知症から選択される疾患の治療または予防において特に有用であると考えられている。
【００８５】
ＶＡＰ‐１が、胃癌、黒色腫、肝細胞癌、および頭頸部癌を含むいくつかの癌において上方制御されていること、および酵素的に不活性なＶＡＰ‐１を有するマウスでは、黒色腫の増殖がよりゆっくりであること、という上記の序論で引用した証拠を考慮し、且つＶＡＰ‐１と血管新生との間の関係を考慮すると、本発明の化合物は、血管新生抑制性であり、したがって、腫瘍増殖の阻害による癌の治療に効果を有することも期待される。
【００８６】
したがって、本発明は、上述した症状および疾患の治療または予防に使用される上記の式（Ｉ）の化合物を含む。本発明はまた、上述した症状および疾患の治療または予防のための医薬の製造における前記化合物の使用も含む。本発明はさらに、そのような疾患および疾患の治療または予防のための方法であって、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、上記で定義された化合物の有効量を投与することを含む方法をさらに含む。
【００８７】
本明細書で示される方法は、対象が記載される特定の治療を必要としていると同定される方法を含む。そのような治療を必要としている対象の同定は、対象または医療従事者の判断によるものであってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断方法によって測定可能）であってもよい。
【００８８】
他の態様では、本明細書の方法は、治療投与に対する対象の応答をモニタリングすることをさらに含む方法を含む。そのようなモニタリングは、対象の組織、体液、検体、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝子材料などを、治療計画のマーカーまたは指標として定期的に採取することを含み得る。他の方法では、対象は、そのような治療の適切性についての関連するマーカーまたは指標を評価することによって、そのような治療を必要としているとして予備スクリーニングされるか、または同定される。
【００８９】
ある実施形態では、本発明は、治療の効果をモニタリングする方法を提供する。この方法は、本明細書で示される障害もしくはその障害の徴候を患っている対象、または本明細書で示される障害もしくはその障害の徴候に感受性のある対象において、診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書の化合物によって調節される本明細書で示されるいずれかの標的または細胞型）のレベルを決定するステップまたは診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）を含み、対象は、疾患またはその疾患の徴候を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物を投与されている。この方法において決定されるマーカーのレベルは、対象の疾患状態を明らかにするために、健康な正常対照か、または他の罹患している患者のいずれかにおけるマーカーの既知レベルと比較さ得る。好ましい実施形態では、第一のマーカーレベルの決定よりも後の時点で、対象における第二のマーカーレベルが決定され、これら２つのレベルが比較されて、疾患の経過または治療法の有効性がモニタリングされる。ある特定の好ましい実施形態では、対象における治療前のマーカーレベルが、本発明に従って治療の開始前に決定され、次に、このマーカーの治療前レベルが、治療開始後の対象におけるマーカーレベルと比較されて、治療の有効性を決定することができる。
【００９０】
ある特定の方法の実施形態では、対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性レベルが、少なくとも１回決定される。マーカーレベルを、例えば同じ患者から、別の患者から、または正常な対象から過去に得られたかまたは続いて得られる別のマーカーレベルの測定値と比較することは、本発明による治療法が所望の効果を有しているか判定するのに有用であり得るものであり、それによって、投与レベルを適宜調節することが可能となる。マーカーレベルは、当該技術分野において知られているか、または本明細書に記載されるあらゆる適切な試料採取方法／発現アッセイ方法を用いて決定されてもよい。最初に組織試料または体液試料を対象から採取することが好ましい。適切な試料の例としては、血液、尿、組織、口腔または頬の細胞、および毛根を含む毛髪試料が挙げられる。他の適切な試料は、当業者に公知である。試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定は、当該技術分野にて公知の適切ないかなる技術を用いて行われてもよく、これらに限定されないが、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射標識／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光法、リアルタイムＰＣＲなどが挙げられる。
【００９１】
組成物
本発明の現時点で好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を、１種または複数種の医薬的に許容可能な担体および／または賦形剤と共に含む医薬組成物である。
【００９２】
臨床用途において、本発明の化合物は、様々な投与モード用の医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物が、生理学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と共に投与され得ることは理解される。本発明の医薬組成物は、いかなる適切な経路で投与されてもよく、好ましくは、経口投与、直腸内投与、鼻腔投与、局所投与（頬側および舌下を含む）、舌下投与、経皮投与、髄腔内投与、経粘膜投与、または非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）によって投与され得る。
【００９３】
他の製剤は、都合良くは、例えば錠剤および徐放性カプセル剤などの単位剤形として、およびリポソームとして提供されてよく、製薬の技術分野において公知のいかなる方法によっても調製され得る。医薬製剤は、通常、活性物質またはその医薬的に許容可能な塩を、従来の医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と混合することによって調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、コロイド状二酸化ケイ素などである。そのような製剤は、他の薬理活性剤、および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤などの従来の添加剤を含有していてもよい。通常、活性化合物の量は、製剤の０．１〜９５重量％、好ましくは、非経口用途の製剤の場合、０．２〜２０重量％、より好ましくは、経口投与の製剤の場合、１〜５０重量％である。
【００９４】
製剤は、さらに、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレー被覆などの公知の方法によって調製されてもよい。製剤は、従来の方法により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、シロップ剤、懸濁液、坐剤、または注射剤の剤形として調製されてもよい。液体製剤は、水または他の適切な媒体中に活性物質を溶解または懸濁させることによって調製されてもよい。錠剤および顆粒剤は、従来の方法で被覆されてもよい。治療的に有効な血漿中濃度を長期間にわたって維持するために、本発明の化合物は徐放性製剤中に組み込まれていてもよい。
【００９５】
特定の化合物の投与レベルおよび投与頻度は、使用される特定の化合物の効力、その化合物の代謝安定性および作用持続時間、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与モードおよび投与時間、排出率、併用薬物、治療を受ける症状の重症度、および患者が受けている治療法を含む様々な因子に応じて変化することになる。一日用量は、例えば、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの範囲であってもよく、一回で投与されるか、または例えば一回につき体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから約２５ｍｇの用量で複数回投与されてもよい。通常、そのような用量は経口で投与されるが、非経口投与が選択されてもよい。
【００９６】
本発明の化合物の調製
上記式（Ｉ）の化合物は、従来の方法によって、またはそれに準じて調製され得る。本発明の例に従う中間体および化合物の調製は、特に、以下のスキームによって明らかにされ得る。本明細書におけるスキーム中の構造の可変部位の定義は、本明細書で示される式中の対応する位置の定義に相当する。
【００９７】
【化１０】
0006589246.tif 000011
【００９８】
式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、およびＲ３は、式（Ｉ）で定義される通りである。
【００９９】
一般式（Ｉ）の化合物は、標準的な手段によって容易に調製することができる。例えば、一般式（Ｉａ）の３‐ブロモ‐４‐ニトロピリジンＮ‐オキシドをアリールまたはヘテロアリールアミン（Ｒ１−ＮＨ２）で処理して、一般式（Ｉｂ）の中間体を得ることができ、次にこの中間体を、アルデヒドＨ（Ｃ＝Ｏ）ＷＶＲ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ４との反応によって、または他の適切な条件によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。あるいは、一般式（Ｉｂ）の中間体を、アルデヒドＨ（Ｃ＝Ｏ）ＷＨ（または適切に保護された同等物）およびＮａ２Ｓ２Ｏ４と反応させることによって一般式（Ｉｃ）の中間体を得ることができ、続いてこの中間体を、アリールまたはヘテロアリールハライド（Ｈａｌ＝ハロゲン原子）との反応によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【０１００】
一般式（Ｉｂ）の中間体を還元して（例えば、これらに限定されないが、ラネーニッケルおよびギ酸アンモニウムにより、または鉄および酢酸により）、一般式（Ｉｄ）のジアミンを得ることもできる。一般式（Ｉｄ）の中間体を、塩化エチルオキサリルでの処理、および続いての塩基誘導加水分解および環化によって、一般式（Ｉｆ）の中間体に変換することもできる。一般式（Ｉｆ）の中間体を、例えばアミドを生成するアミンとの反応によって、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。別の選択肢として、一般式（Ｉｇ）の中間体を、アリルイソチオシアネートを用いた環化および続いての脱アリル化によって、一般式（Ｉｄ）の中間体から調製することができる。一般式（Ｉｇ）のアミンを、標準的な手段によって、例えば、一般式（Ｉ）のアミドおよびウレタンに変換することができる。一般式（Ｉ）の化合物はまた、一般式（Ｉｄ）のジアミンをカルボン酸ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）ＷＶＲ３とカップリングし、続いて、例えば酢酸を用いて環化することによって調製することもできる。
【０１０１】
所望により、標準的な化学を用いてＷ−Ｖ−Ｒ３基を順次構築することができる。必要であれば、標準的な保護基戦略を使用して合成を促進することができる。所望より、式（Ｉ）の化合物を、１または複数の合成ステップで、式（Ｉ）の別の化合物に変換してもよい。
【実施例】
【０１０２】
以下の略語を用いた。
【０１０３】
【表１】
0006589246.tif 000012
【０１０４】
【表２】
0006589246.tif 000013
【０１０５】
実施例および中間体化合物
実験方法
特に断りのない限り、反応は室温で行った。マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器により、アルミニウムキャップおよび隔壁を備えたプロセスバイアルを用いて行った。水素化は、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ‐Ｃｕｂｅを用いて行った。分取用低圧クロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐまたはＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖシリカカラムおよびＣ１８逆相カラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎまたはＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦシステムを用いて行った。分取用逆相ＨＰＬＣは、ＡＣＥ‐５ＡＱ、１００×２１．２０ｍｍ、５ｍｍカラムまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰ  ８０Ａ  ＡＸＩＡ、１００×２１．２０ｍｍ、４ｍｍカラムを備えた紫外線検出器を用いてＧｉｌｓｏｎシステムで行った。最も純粋な画分を集収し、濃縮し、真空乾燥した。化合物は通常は、４０℃から６０℃の真空オーブン中で乾燥した後、純度分析を行った。
【０１０６】
化合物分析は、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによって行った。ＨＰＬＣデータは、ダイオードアレイ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを用いて収集し、ＬＣＭＳデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計と接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを用いて収集した。標準的なクロマトグラフィー法では、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＲＰ‐Ｈｙｄｒｏカラム（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ）を、１．５ｍＬ／分、３０℃で、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて７分間用い、２００〜３００ｎｍで検出した。あるいは、化合物分析は、Ｋｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ  ＲＰカラム（１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ）を、０．５ｍＬ／分、４０℃で、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて用いた２００〜３００ｎｍでの検出で、またはＫｉｎｅｔｅｘ  ＸＢ  ＲＰカラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）を、０．８ｍＬ／分、４０℃、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて用いた２００〜３００ｎｍでの検出で、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＵＰＬＣ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙシステムを用いて行った。
【０１０７】
中間体のための標準的なＬＣＭＳ法では、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＲＰ‐Ｈｙｄｒｏカラム（３０×４．６ｍｍ、４μｍ）を、１．５ｍＬ／分、３０℃で、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて１．７５分間、続いて１００％の勾配にて０．７５分間用いて、２００〜３００ｎｍで検出した。中間体のための標準的なＨＰＬＣ法では、Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を、１．２ｍＬ／分、４０℃で、水（＋０．１％  ＴＦＡ）中勾配５〜１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）にて３．０分間、続いて１００％の勾配にて０．５分間用いて、２００〜３００ｎｍで検出した。
【０１０８】
正確な質量は、Ｗａｔｅｒｓ  ＱＴＯＦエレクトロスプレーイオン源を用いて測定し、Ｌｅｕｃｉｎｅ  Ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎロックマスを用いて補正した。スペクトルは、ポジティブおよび／またはネガティブエレクトロスプレーモードで取得した。取得した質量範囲は、１００〜１０００ｍ／ｚであった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液を得た。通常は、ＤＭＳＯストックの５ｕＬを、４９５ｕＬのアセトニトリルで希釈し、次にアセトニトリルおよび水（１：１）でさらに希釈して、２ｕＭの最終濃度とした。報告した質量値は、水素が付加された親分子［ＭＨ］または水素が取り除かれた親分子［Ｍ−Ｈ］のいずれかに対応する。調製された化合物は、ＩＵＰＡＣ法により命名した。
【０１０９】
中間体１
３‐［（４‐クロロフェニル）アミノ］‐４‐ニトロピリジン‐１‐イウム‐１‐オレート
【０１１０】
【化１１】
0006589246.tif 000014
【０１１１】
３‐ブロモ‐４‐ニトロピリジンＮ‐オキシド（１５．０ｇ、６８．５ｍｍｏｌ）および４‐クロロアニリン（２６．２ｇ、２０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を、氷／水浴で冷却し、析出物をろ過によって回収し、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中、６０℃で２時間スラリー化して、表題の化合物を橙色の固体として得た（５．６８ｇ、３１．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間５．４５分、純度９８．３％。
【０１１２】
中間体２
３‐［（４‐フルオロフェニル）アミノ］‐４‐ニトロピリジン‐１‐イウム‐１‐オレート
【０１１３】
【化１２】
0006589246.tif 000015
【０１１４】
中間体２は、４‐クロロアニリンの代わりに４‐フルオロアニリンを使用して中間体１と同様に調製して、表題の化合物を橙色の固体として得た（１１．６ｇ、４０．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５０．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間４．９９分、純度１００％。
【０１１５】
中間体３
３‐［（４‐メチルフェニル）アミノ］‐４‐ニトロピリジン‐１‐イウム‐１‐オレート
【０１１６】
【化１３】
0006589246.tif 000016
【０１１７】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３‐フルオロ‐４‐ニトロピリジンＮ‐オキシド（３．２５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびｐ‐トルイデン（５．０７ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌した。析出物を、真空ろ過で単離して、表題の生成物を橙色の固体として得た（４．９９ｇ、９８．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間：５．６１分、純度１００％。
【０１１８】
中間体４
３‐Ｎ‐（４‐クロロフェニル）ピリジン‐３，４‐ジアミン
【０１１９】
【化１４】
0006589246.tif 000017
【０１２０】
中間体１（４５７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（４８０ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を加熱して１時間還流し、次に水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去すると、表題の化合物が赤色の粘性物質として得られた（３０２ｍｇ、８０．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２２０．１［ＭＨ］＋。
【０１２１】
中間体５
３‐Ｎ‐（４‐フルオロフェニル）ピリジン‐３，４‐ジアミン
【０１２２】
【化１５】
0006589246.tif 000018
【０１２３】
中間体２（７．７７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＨＣＯ２（１５．７ｇ、２４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中に懸濁し、ラネーニッケル（水中５０％、１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８５℃で２．５時間加熱し、次に室温まで放冷し、セライトを通してろ過し、溶媒を真空除去した。残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．０Ｍ、２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）へ分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を１つにまとめ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を褐色の粘性物質として得た（５．３８ｇ、８４．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．２［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間３．９５分、純度９９．３％。
【０１２４】
中間体６
【０１２５】
【化１６】
0006589246.tif 000019
【０１２６】
中間体６は、中間体２の代わりに中間体３を使用して中間体５と同様に調製し、表題の化合物を淡青色の固体として得た（５．０１ｇ、８７．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２００．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ  保持時間４．３５分、純度１００％。
【０１２７】
中間体７
２‐［（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル）アミノ］ピリミジン‐５‐カルボン酸
【０１２８】
【化１７】
0006589246.tif 000020
【０１２９】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２‐クロロピリミジン‐５‐カルボン酸（１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、１‐アミノ‐２‐メチルプロパン‐２‐オール（３７４ｕＬ、６．９４ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（１．９３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で２時間撹拌した。析出物を真空ろ過で除去し、ろ液を真空濃縮して、表題の化合物を淡いピンク色の固体として得た（１．３０ｇ、９７．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：１９４。１［ＭＨ−Ｈ２Ｏ］＋。ＵＰＬＣ：保持時間：１．３０分、純度７４．３％。
【０１３０】
中間体８
Ｎ‐｛３‐［（４‐フルオロフェニル）アミノ］ピリジン‐４‐イル｝‐２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボキシアミド
【０１３１】
【化１８】
0006589246.tif 000021
【０１３２】
２‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボン酸（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、中間体５（２４１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（３９２ｕＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。鹹水（４０ｍＬ）を有機相に添加し、この二相混合物をろ過して、表題の化合物を褐色の固体として得た（４０９ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６３。１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間４．２３分、純度７９．８％。
【０１３３】
中間体９〜１１
中間体９〜１１は、中間体５〜６を適切なカルボン酸とカップリングすることによって、中間体８と同様に調製した。以下の表１を参照されたい。
【０１３４】
【表３】
0006589246.tif 000022
【０１３５】
中間体１２
エチル（｛３‐［（４‐フルオロフェニル）アミノ］ピリジン‐４‐イル｝カルバモイル）ホルメート
【０１３６】
【化１９】
0006589246.tif 000023
【０１３７】
中間体５（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８３ｕＬ、１．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。エチル塩化オキサリル（１７３ｕＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去して、表題の化合物を褐色の粘性物質として得た（４４８ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３０４．１［ＭＨ］＋。
【０１３８】
中間体１３
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１３９】
【化２０】
0006589246.tif 000024
【０１４０】
中間体１（１．５０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）および１‐Ｂｏｃ‐ピペリジン‐４‐カルボアルデヒド（３．６１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（３．９３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で４５分間加熱し、次に１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を赤色の固体として得た（１．００ｇ、４２．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１３．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間５．４５分、純度９１．５％。
【０１４１】
中間体１４
４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピペリジン
【０１４２】
【化２１】
0006589246.tif 000025
【０１４３】
中間体１３（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を１８時間撹拌し、次に溶媒を真空除去し、残渣を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（４３７ｍｇ、５７．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間３．２５分、純度１００％。
【０１４４】
中間体１５
３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐カルボン酸
【０１４５】
【化２２】
0006589246.tif 000026
【０１４６】
中間体１２（４４８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５．１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ、１Ｍ）を添加し、１０分間撹拌し、溶媒を真空除去して、表題の化合物を褐色の固体として得た（３８０ｍｇ、粗生成物）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：保持時間３．０５分、純度９１．１％。
【０１４７】
実施例１
５‐［３‐（４‐フルオロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐２‐オン
【０１４８】
【化２３】
0006589246.tif 000027
【０１４９】
中間体８（４０９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器中、１１０℃で４５分間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（４４．０ｍｇ、１１．３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）  Ｃ２０Ｈ１３ＦＮ４Ｏの［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３４５．１１５１、測定値３４５．１１４８。ＨＰＬＣ：保持時間３．８７分、純度９９．７％。
【０１５０】
実施例２〜４
実施例２〜４を、中間体９〜１１の酸媒介環化によって、実施例１と同様に調製した。以下の表２を参照されたい。
【０１５１】
【表４】
0006589246.tif 000028
【０１５２】
実施例５
４‐｛４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝ピリジン；ビス（ギ酸）
【０１５３】
【化２４】
0006589246.tif 000029
【０１５４】
中間体１４（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４‐クロロピリジン塩酸塩（１９２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４４５ｕＬ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３．０ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間、続いて１２０℃で２．５時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（５０．２ｍｇ、１６．３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ５の［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３９０．１４８５、測定値３９０．１４９０。ＨＰＬＣ：保持時間４．０４分、純度９９．４％。
【０１５５】
実施例６
６‐｛４‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］ピペリジン‐１‐イル｝‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐４‐オン
【０１５６】
【化２５】
0006589246.tif 000030
【０１５７】
実施例６は、４‐クロロピリジン塩酸塩の代わりに４‐クロロ‐６‐ヒドロキシピリミジンを用いて実施例５と同様に調製し、表題の化合物を白色の固体として得た（６２．０ｍｇ、２３．８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏの［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：４０７．１３８７、測定値：４０７．１３８３。ＨＰＬＣ：保持時間４．４４分、純度９９．５％。
【０１５８】
実施例７
３‐｛［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］メチル｝ピリジン；ビス（ギ酸）
【０１５９】
【化２６】
0006589246.tif 000031
【０１６０】
中間体４（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および３‐ピリジル酢酸塩酸塩（３０８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をポリリン酸（２．０ｍＬ）中に懸濁し、マイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、次にＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体として得た（３５．１ｍｇ、６．２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ４の［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３２１．０９０７、測定値：３２１．０９０３。ＨＰＬＣ：保持時間３．４９分、純度１００％。
【０１６１】
実施例８
１‐｛３‐［３‐（４‐クロロフェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐イル］プロピル｝‐１Ｈ‐イミダゾール
【０１６２】
【化２７】
0006589246.tif 000032
【０１６３】
実施例８は、３‐ピリジル酢酸塩酸塩の代わりに４‐イミダゾール‐１‐イル酪酸を用いて実施例７と同様に調製し、表題の化合物を黄色の粘性物質として得た（６８．０ｍｇ、１４．７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ５の［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３３８．１１７２、測定値：３３８．１１６７。ＨＰＬＣ：保持時間３．５４分、純度９８．９％。
【０１６４】
実施例９
３‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（オキサン‐４‐イルメチル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐２‐カルボキシアミド
【０１６５】
【化２８】
0006589246.tif 000033
【０１６６】
中間体１５（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４‐アミノメチルテトラヒドロピラン（８９．３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２５７ｕＬ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（２２．８ｍｇ、８．７０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２の［Ｍ＋Ｈ］に対する計算値：３５５．１５７０、測定値：３５５．１５６８。ＨＰＬＣ：保持時間４．２４分、純度９７．２％。
【０１６７】
生物学的試験
ＳＳＡＯ酵素阻害剤の生物学的アッセイ
すべての一次アッセイは、精製された組換え発現ヒトＳＳＡＯを用いて室温で行った。酵素は、本質的にOhman et al.（Protein Expression and Purification 46 (2006) 321-331）に記載の通りに調製した。加えて、様々な組織から調製したＳＳＡＯまたは精製されたラット組換えＳＳＡＯを使用して二次アッセイおよび選択性アッセイを実施した。ベンジルアミンを基質として用いて１４Ｃ標識基質を用いてベンズアルデヒド生成を測定するか、または西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役反応における過酸化水素の産生を利用することによって、酵素活性を分析した。簡潔に説明すると、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解して１０ｍＭの濃度とした。ＤＭＳＯ中の１：１０の段階希釈物を作製して７点曲線を作成するか、またはＤＭＳＯ中の１：３の段階希釈物を作製して１１点曲線を作成することによって、用量応答測定値を分析した。化合物の効力に応じて最大濃度を調節し、その後の反応緩衝液中への希釈により、最終ＤＭＳＯ濃度を２％以下とした。
【０１６８】
過酸化水素の検出
西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役反応では、１０‐アセチル‐３，７‐ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化により、高蛍光化合物であるレゾルフィン（Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 253 (1997) 169-174；Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ過酸化水素／ペルオキシダーゼアッセイキット、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ２２１８８）が産生した。５０ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ７．４中の酵素および化合物を、平底マイクロタイタープレート中に配置しておよそ１５分間プレインキュベートした後、ＨＲＰ、ベンジルアミン、およびＡｍｐｌｅｘ試薬の混合物を添加することによって反応を開始した。標準的な手順を用いて決定したミカエリス定数に対応する濃度にベンジルアミン濃度を固定した。次に、５４４ｎｍでの励起および５９０ｎｍでの発光の読み取りにより、１〜２時間の間の複数の時点で蛍光強度を測定した。ヒトＳＳＡＯアッセイの場合、アッセイウェル中の試薬の最終濃度は、ＳＳＡＯ酵素  １ｕｇ／ｍＬ、ベンジルアミン  １００ｕＭ、Ａｍｐｌｅｘ試薬  ２０ｕＭ、ＨＲＰ  ０．１Ｕ／ｍＬ、および様々な濃度の試験化合物であった。阻害剤を含まない対照（希釈ＤＭＳＯのみ）と比較したシグナルの減少率（％）として阻害を測定した。ＳＳＡＯ酵素を含まない試料に由来するバックグラウンドシグナルを、すべてのデータポイントから減算した。データを４パラメータロジスティックモデルに適合させ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４プログラムまたはＸＬｆｉｔ  ４プログラムを用いてＩＣ５０値を算出した。
【０１６９】
アルデヒドの検出
１４Ｃ標識ベンジルアミンを用いて、且つ放射性ベンズアルデヒドを測定することによってＳＳＡＯ活性をアッセイした。白色の９６ウェルｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ）内で、２０ｕＬの希釈試験化合物を２０ｕＬ  ＳＳＡＯ酵素と共におよそ１５分間、連続的に撹拌しながら室温でプレインキュベートした。希釈はすべて、ＰＢＳを用いて行った。［７‐１４Ｃ］ベンジルアミン塩酸塩（ＣＦＡ５８９、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する２０ｕＬのベンジルアミン基質溶液を添加することによって反応を開始した。プレートを上記のように１時間インキュベートし、その後、酸性化（１０ｕＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液）によって反応を停止した。次に、９０ｕＬのＭｉｃｒｏ  Ｓｃｉｎｔ‐Ｅ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、プレートの混合を１５分間継続した。直ちに相分離が発生し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で活性を読み取った。最終反応ウェルにおいて、ヒト組換えＳＳＡＯ濃度は、１０ｕｇ／ｍＬであった。感度を最適化する目的で、高い放射性生成物の画分を得るために、ＨＲＰ共役アッセイと比較して基質濃度を低下させた。ヒトＳＳＡＯアッセイでは、ベンジルアミン濃度は、４０ｕＭ（０．２ｕＣｉ／ｍＬ）であった。上記の通りにデータ分析を行った。
【０１７０】
本発明の例示化合物はすべて、ＳＳＡＯについて１ｎＭから５００ｎＭのＩＣ５０値を有していた（以下の表３参照）。
【０１７１】
【表５】
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【０１７２】
ＨＥＲＧアッセイ
ＩｏｎＷｏｒｋｓパッチクランプ電気生理学法を用いて、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）Ｋ＋チャネルの阻害について、本発明の化合物を試験した。最大アッセイ濃度（１１ｕＭ）からの３倍段階希釈物を用い、２回の試験について、８点濃度応答曲線を作成した。全長ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するチャイニーズハムスター肺細胞株からの電気生理学的記録を行った。ＩｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ装置を用いて、穿孔パッチクランプ構成（１００ｕｇ／ｍＬ  アンホテロシン（amphoterocin））において、室温で単一細胞イオン電流を測定した。内部溶液は、１４０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、および２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含み、ｐＨ７．３に緩衝された。外部溶液は、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、８ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、および１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４を含み、ｐＨ７．３に緩衝された。７０ｍＶの保持電位で３０秒間細胞を固定し、次に細胞に１秒間の＋４０ｍＶまでの電位ステップを与えた。この後、１秒間の３０ｍＶまでの過分極ステップを与えてｈＥＲＧのテール電流を引き起こした。この一連の工程を、０．２５Ｈｚの周波数で５回繰り返した。５回目のパルスでのテールステップから電流を測定し、それらの電流を保持電流に対して参照した。化合物を６〜７分間インキュベートした後、同一のパルス手順を用いてｈＥＲＧシグナルの二回目の測定を行った。各ｐＩＣ５０曲線フィッティングに対して、少なくとも１７個の細胞が必要であった。対照化合物（キニジン）を用いた（以下の表４を参照のこと）。
【０１７３】
【表６】
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