(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
半透過性の非対称膜であって、膜材料は、７０から９９重量％の少なくとも１つのポリスルホン、ポリエーテルスルホンまたはポリアリールエーテルスルホン；および１から３０重量％のポリビニルピロリドンのブレンドを含み、ポリビニルピロリドンは、１，５００ｋＤａを超え、２，０００ｋＤａ未満の重量平均分子量Ｍｗを有し、当該膜は、４層構造を有し、ここで、第１の層は、ナノスケールの範囲の孔径を有する分離層であり、かつ、１μｍ未満の厚さを有する内層であり、第２の層は、スポンジ構造を有し、かつ、１から１５μｍの厚さを有し、第３の層は、フィンガー構造を有し、かつ、１０から６０μｍの厚さを有し、および、第４の層は、通気孔を有する規定された表面構造を有し、かつ、１から１０μｍの厚さを有する外層であり、ここで、細孔の大きさの数平均サイズは、０．５から３μｍの範囲であり、外表面上の細孔の数は１ｍｍ２当たり１０，０００から１５０，０００細孔の範囲である、
ことを特徴とする半透過性の非対称膜。
【請求項２】
ポリビニルピロリドンは３４０から３９０ｋＤａの範囲の数平均分子量Ｍｎを有する請求項１に記載の膜。
【請求項３】
ポリビニルピロリドンの多分散性Ｍｗ／Ｍｎは４．５から５．４の範囲である請求項２に記載の膜。
【請求項４】
半透過性の非対称膜は平膜である請求項１から３のいずれか一項に記載の膜。
【請求項５】
半透過性の非対称膜は中空糸膜である請求項１から４のいずれか一項に記載の膜。
【請求項６】
ａ）少なくとも１つの溶媒中で少なくとも１つのポリスルホン、ポリエーテルスルホンまたはポリアリールエーテルスルホンおよびポリビニルピロリドンを溶解して、ポリマー溶液を形成する工程、ここで、当該ポリマー溶液は、ポリマー溶液の全重量に対して、１２から１６重量％のポリスルホン、ポリエーテルスルホンまたはポリアリールエーテルスルホン、および、ポリマー溶液の全重量に対して、１．５から５重量％のポリビニルピロリドンを含み；
ｂ）２つの同心開口部を有するノズルの外側リングスリットを通じてポリマー溶液を沈殿浴中に押し出す工程；同時に
ｃ）ノズルの内側開口部を通って中心流体を押し出す工程；その後
ｄ）得られた膜を洗浄する工程；および
ｅ）膜を乾燥させる工程；
を含み、ポリビニルピロリドンが１，５００ｋＤａを超え、２，０００ｋＤａ未満の重量平均分子量Ｍｗを有し、当該ポリマー溶液は、ポリマー溶液の全重量に対して、１から５重量％の水を含む、
ことを特徴とする半透過性の非対称中空糸膜を調製する方法。
【請求項７】
溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ブチロラクトン、およびこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
中心流体が、中心流体の全重量に対して５０から６０重量％の水、および中心流体の全重量に対して４０から５０重量％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含む請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
紡糸ノズルは５０から６０℃の範囲内の温度に維持される請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
ｆ）膜を殺菌する工程；
をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から５のいずれか一項に記載の膜を含む拡散および／または濾過装置。
【請求項１３】
バイオプロセス、血漿分画中またはタンパク質溶液の調製における請求項１から５のいずれか一項に記載の膜の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、血液の血液透析、血液透析濾過または血液濾過に適した膜に関する。また、本発明は当該膜の製造方法および当該膜を含む装置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
血液の血液透析、血液透析濾過または血液濾過のための合成膜は、通常、血液と膜の適合性を向上させるために、親水性ポリマーとブレンドされる疎水性ポリマーで構成される。多くの場合、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、またはポリアリールエーテルスルホンが疎水性ポリマーとして使用され、ポリビニルピロリドンが親水性ポリマーとして使用される。
【０００３】
ＷＯ２００４／０５６４５９Ａｌは、少なくとも１つの疎水性ポリマー、例えば、ポリエーテルスルホン、および少なくとも１つの親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを含む、血液透析に適した選択透過性非対称膜を開示する。中空糸膜の外表面は、０．５から３μｍの範囲の孔を有し、外表面における孔の数は１ｍｍ２当たり１０，０００から１５０，０００の範囲である。実施例（ＰＶＰ  Ｋ３０）で膜を調製するために使用されたポリビニルピロリドンは、５０ｋＤａの重量平均分子量を有する。
【０００４】
ＷＯ２００４／０５６４６０Ａｌは、少なくとも１つの疎水性ポリマー、例えば、ポリエーテルスルホン、および少なくとも１つの親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンを含む、血液透析に適した選択透過性非対称膜を開示する。膜は、全血の存在下で、最大４５ｋＤａの分子量を有する分子の通過を可能にする。実施例（ＰＶＰ  Ｋ３０）で膜を調製するために使用されたポリビニルピロリドンは、５０ｋＤａの重量平均分子量を有する。
【０００５】
ＥＰ２１１３２９８Ａ１は、８０から９９重量％のポリエーテルスルホンおよび１から２０重量％のポリビニルピロリドンを含有し、ポリビニルピロリドンは、１００ｋＤａ未満の分子量を有する低分子量成分、および１００ｋＤａ以上の分子量を有する高分子量成分からなる、血液透析に適した選択透過性非対称膜を開示する。膜を製造するための紡糸溶液は１２から１５重量％の間のポリエーテルスルホン、および低分子および高分子ＰＶＰ成分からなる、５から１０重量％のＰＶＰを含む。
【０００６】
ＥＰ１４３９２１２Ａｌは、ポリスルホン、ポリビニルピロリドン、およびカチオン性ポリマーを含む中空糸膜を開示する。ポリビニルピロリドンは、好ましくは２，０００から２，０００，０００Ｄａ、より好ましくは１０，０００から１，５００，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する。１，１００，０００、４５，０００、２９，０００、９，０００、または２９，０００の重量平均分子量を有する商業製品が好まれて使用されてきた。膜中のポリビニルピロリドンの含有率は、好ましくは１から５０重量％、より好ましくは１から１０重量％の範囲である。
【０００７】
ＥＰ１９１３９６４Ａ２は、ポリスルホン樹脂およびポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜の束を含み、中空糸膜が、中空糸膜の乾燥重量に基づいて８０から３００％のラジカル捕獲剤の接着率を有し、４０％以上かつ１００％未満の含水率を有し、放射線で滅菌された中空糸膜型血液浄化装置を開示する。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの分子量は、１０，０００から２，０００，０００Ｄａ、好ましくは５０，０００から１，５００，０００Ｄａである。膜中のポリビニルピロリドンの含有率は、ポリマーの総量に基づいて、３から２０％、好ましくは３から１０％である。
【０００８】
ＥＰ２２１６０６０Ａ１は、２５μｍから４０μｍの膜厚を有し、１００μｍから２００μｍの平均直径を有する小繊維を提供し、平均内径（Ｔｉ）に対する平均外径（Ｔｏ）の比（Ｔｏ／Ｔｉ）が２以下に調整された血液処理用の多孔性中空糸膜を開示する。この膜はポリスルホン系ポリマーおよびポリビニルピロリドンを含み、内側から外側に細孔径が増加する傾斜多孔質構造を有している。好ましく使用されるポリビニルピロリドンは、約１，０００，０００Ｄａ（ＰＶＰ  Ｋ８０からＫ９０グレード）の重量平均分子量を有する。膜形成原液中のＰＶＰ濃度は、ポリスルホンに対するＰＶＰの混合比が２７重量％以下、好ましくは１８から２７重量％、より好ましくは２０から２７重量％になるように調整される。
【０００９】
比較的低分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ３０等）が膜の調製に使用される場合、膜中に最初に存在する大量のポリビニルピロリドンが洗浄中に膜から浸出される。他方、高分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ８０またはＫ９０等）のみを使用して調整された膜は、血液からの尿素またはビタミンＢ１２のような溶質のより低いクリアランス、およびより高いタンパク質損失を示す傾向にある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５６４５９号
【特許文献２】国際公開第２００４／０５６４６０号
【特許文献３】欧州特許出願公開第２１１３２９８号明細書
【特許文献４】欧州特許出願公開第１４３９２１２号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第１９１３９６４号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第２２１６０６０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
例えば、血液の血液透析、血液透析濾過および血液濾過に適した選択的透過性非対称膜を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様によれば、改善された性能を有する選択透過性非対称膜が提供される。特定の実施形態において、膜は、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）またはポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）；および１，５００ｋＤａを超え２，０００ｋＤａ未満の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンを含む。
【００１３】
さらなる態様によれば、本発明は、本発明の選択透過性非対称膜の製造方法および、当該膜を含む装置に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の選択透過性非対称膜は、少なくとも１つのポリスルホン、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）またはポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）；およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）に基づく。ポリビニルピロリドンは、１，５００ｋＤａを超え２，０００ｋＤａ未満の重量平均分子量を有する。
【００１５】
この特定の高分子量ＰＶＰ成分は、低分子量ＰＶＰ（ＰＶＰ  Ｋ３０等）および一般に使用される高分子量ＰＶＰ（ＰＶＰ  Ｋ８０からＫ９０グレード）の混合物を用いて製造された膜の場合と同様である尿素およびビタミンＢ１２に対するクリアランス率およびタンパク質損失値を示す膜の製造を可能にすることが見出された。既に述べたように、ＰＶＰ  Ｋ８０からＫ９０グレードを使用し、低分子量ＰＶＰを用いない膜の製造は、通常、より低いクリアランス率およびより高いタンパク質損失をもたらす。驚くべきことに、この効果は、一般的に使用されるＰＶＰグレードよりもさらに高い分子量を有する本発明のＰＶＰ成分を用いると観察されない。
【００１６】
はるかに少ないＰＶＰが洗浄工程中に膜から浸出されるので、本発明の膜は少量のＰＶＰを用いて製造することができる。膜形成溶液中に存在するＰＶＰがほぼ完全に膜に保持されるので、より少ない廃棄物が製造工程中に生成され、より少ないエネルギーが工程の流出液から溶媒を再利用するのに必要とされる。
【００１７】
選択透過性非対称膜に含まれるＰＶＰは、１，５００ｋＤａを超え２，０００ｋＤａ未満、好ましくは１，７００ｋＤａから１，９００ｋＤａの重量平均分子量Ｍｗを有する。１つの実施形態では、ＰＶＰの数平均分子量Ｍｎは、３４０から３９０ｋＤａ、好ましくは３６０から３９０ｋＤａの範囲である。１つの実施形態では、ポリビニルピロリドンの多分散性Ｍｗ／Ｍｎは４．５から５．４、好ましくは４．６から５．０の範囲である。
【００１８】
適切なポリエーテルスルホンの例としては、一般式−［Ｏ−Ｐｈ−ＳＯ２−Ｐｈ−］ｎ−、約６０，０００から６５，０００Ｄａ、好ましくは６３，０００から６５，０００Ｄａの重量平均分子量、および約１．５から１．８のＭｗ／Ｍｎを有するポリマーである。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明の膜は、７０から９９重量％のポリスルホン、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）またはポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）；および１から３０重量％のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。
【００２０】
１つの実施形態では、本発明の膜は平膜である。別の実施形態では、本発明の膜は中空糸膜である。特定の実施形態では、中空糸膜は４層構造を有する。
【００２１】
４層構造の内層、即ち、中空糸膜の血液接触層および内表面は、ナノスケールの範囲の孔径を有する分離層である。１つの実施形態では、この層は、１μｍ未満の厚さを有する。高い選択性を達成するために、層内の細孔チャンネルは短く、即ち、０．１μｍ未満であり、細孔チャンネルの直径は、サイズのバラツキが小さい。
【００２２】
中空糸膜中の第２の層は、第１の層の支持体として機能し、スポンジ構造を有する。本発明の１つの実施形態では、この層は、約１から１５μｍの厚さを有する。
【００２３】
第３の層は、フィンガー構造を有する。これは、一方では機械的安定性を提供し、他方では高い空隙容量のために、空隙が水で満たされる場合、膜を通る分子の輸送の非常に低い抵抗を有する。本発明の１つの実施形態では、第３の層は１０から６０μｍの厚さを有する。
【００２４】
本発明のこの実施形態における第４の層は外層であり、これは通気孔を有する規定された表面構造によって特徴付けられる。１つの実施形態では、細孔の大きさの数平均サイズは、０．５から３μｍの範囲であり、さらに外表面上の細孔の数は１ｍｍ２当たり１０，０００から１５０，０００細孔の範囲であり、例えば、１ｍｍ２当たり１８，０００から１００，０００細孔の範囲であり、さらに１ｍｍ２当たり２０，０００から１００，０００細孔の範囲である。１つの実施形態では、この第４の層は、約１から１０μｍの厚さを有する。
【００２５】
本発明の膜は、溶媒位相反転法によって製造することができる。平膜の製造に適した方法は、以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つの溶媒中に、少なくとも１つのポリスルホン、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）またはポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）および１，５００ｋＤａを超え２，０００ｋＤａ未満の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を溶解し、均質な流延溶液を形成する工程；
ｂ）均質な流延溶液を成形温度に調整する工程；
ｃ）担体上に均質な流延溶液を注ぎ、フィルムを形成する工程；
ｄ）担体上に配置されたフィルムを凝固媒体に導入し、膜構造を形成するためにフィルムの凝固を開始させる工程；
ｅ）凝固媒体内の担体から取り出し装置によって膜構造を取り出す工程；
ｆ）得られた膜を抽出し、その後膜を乾燥させる工程。
【００２６】
流延溶液を注ぎ、膜を形成することは、それ自体公知の方法に従って、例えば、シーティングダイ、鋳型、またはドクターブレードのような従来の成形工具によって行うことができる。
【００２７】
流延溶液を注ぐことは担体上で起こる。ここでも、凝固膜を後で取り出すことが可能な従来のキャリアに頼ることができる。例えば、コート紙またはスチールテープを使用することができる。好ましくは、担体は、温度を制御することができる加熱ロール、即ち、その上にフィルムが注がれる流延ローラである。
【００２８】
担体上に位置する膜が凝固媒体に導入され、膜構造を形成するための凝固が開始される。方法の１つの実施形態では、凝固媒体は水である。凝固媒体では、フィルムは最初に沈殿し、膜構造がすでに十分な安定性を有し、担体から、即ち好ましくは流延ローラから取り出すことができる程度まで膜構造を形成する。流延ローラからの取り出しは取り出し装置によって、例えば、ドローイングオフ（ｄｒａｗｉｎｇ  ｏｆｆ）ローラによって起こる。
【００２９】
取り出し装置に続き、凝固は後続の凝固浴中で完了し、膜が安定化される。これらの凝固浴はまず、第１の、前出の凝固浴に比べてより高い温度を有することができる。温度はまた、浴から浴へ段階的に上昇することができる。凝固浴中では、それゆえ膜構造からの溶媒系の抽出が同時に発生し、その結果、凝固浴が洗浄または抽出浴として同時に機能する。これらの凝固または洗浄浴中での凝固または洗浄媒体としては、水が好ましく用いられる。
【００３０】
抽出後、得られた膜は、例えば、ドラム乾燥機を用いて乾燥され、乾燥された膜はその後巻き取られる。乾燥された膜はその後滅菌することができる。方法の１つの実施形態では、膜は、少なくとも１２１℃の温度で少なくとも２１分間蒸気滅菌される。
【００３１】
本発明の中空糸膜は、以下の工程
ａ）少なくとも１つの溶媒中で少なくとも１つのポリスルホン、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）またはポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を溶解して、ポリマー溶液を形成する工程；
ｂ）２つの同心開口部を有するノズルの外側リングスリットを通じてポリマー溶液を沈殿浴中に押し出す工程；同時に
ｃ）ノズルの内側開口部を通って中心流体を押し出す工程；
ｄ）得られた膜を洗浄する工程；
ｅ）膜を乾燥させる工程；
ｆ）および必要に応じて、例えば、蒸気、エチレンオキシドまたは放射線で処理することにより、膜を殺菌する工程；
を含み、ポリビニルピロリドンが１，５００ｋＤａを超え、２，０００ｋＤａ未満の重量平均分子量Ｍｗを有することを特徴とする溶媒位相反転紡糸法により製造することができる。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明の膜を製造するための紡糸溶液は、ポリマー溶液の全重量に対して、１２から１６重量％、例えば、１３から１５重量％のポリエーテルスルホン、およびポリマー溶液の全重量に対して、１．５から５重量％、例えば、３から４重量％のＰＶＰを含む。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明の膜を調製する方法で使用されるポリマー溶液は、さらに、ポリマー溶液の全重量に対して、６６から８１重量％の溶媒、およびポリマー溶液の全重量に対して、０から１０重量％、例えば、０から５重量％の適切な添加剤を含む。適切な添加剤は、例えば、水、グリセロールおよび他のアルコールからなる群から選択される。１つの実施形態では、水が、ポリマー溶液の全重量に対して１から７重量％、例えば、２から６重量％、例えば、３から５重量％の量で紡糸溶液中に存在する。１つの実施形態では、方法で使用する溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ブチロラクトン、およびこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＮＭＰが溶媒として使用される。
【００３４】
本発明による膜を調製するために使用される中心流体またはボア液体は、上述の少なくとも１つの溶媒、および水、グリセロールおよび他のアルコールの群から選択される沈殿媒体を含む。
【００３５】
中心流体は、一般に、４０から１００重量％の沈殿媒体および０から６０重量％の溶媒を含む。１つの実施形態では、中心流体は４５から６５重量％の沈殿媒体および３５から５５重量％の溶媒を含む。特定の実施形態では、中心流体は、５０から６０重量％の水、および４０から５０重量％のＮＭＰを含む。別の実施形態では、中心流体は、５４から５６重量％の水、および４４から４６重量％のＮＭＰを含む。
【００３６】
方法の１つの実施形態では、紡糸口金の外側スリット開口部を通って出てくるポリマー溶液は、制御された雰囲気を有する紡糸シャフトを通って案内される。方法の１つの実施形態では、紡糸シャフトは２から９０℃の範囲、例えば２５から７０℃、または３０から６０℃の範囲の温度に保持される。
【００３７】
１つの実施形態では、沈殿繊維は含水率に対し、０から１０重量％、例えば０から５重量％または０から３重量％の含有率で溶媒を含む湿った蒸気／空気混合物に曝される。湿った蒸気／空気混合物の温度は少なくとも１５℃、好ましくは少なくとも３０℃、最大で７５℃、例えば６２℃以下である。さらに、湿った蒸気／空気混合物中の相対湿度は６０から１００％である。
【００３８】
温度制御された蒸気雰囲気中の溶媒の効果は、繊維の沈殿の速度を制御することである。より少ない溶媒が使用される場合、外側表面はより緻密な表面を得ることになり、より多くの溶媒が使用される場合、その外表面はより解放的な構造を有することになる。沈殿膜を囲む温度制御された蒸気雰囲気内の溶媒の量を制御することによって、膜の外表面上の細孔の量およびサイズを変更し、制御することができる。
【００３９】
本発明の１つの実施形態では、沈殿浴は８５から１００重量％の水および０から１５重量％の溶媒、例えば、ＮＭＰを含む。別の実施形態では、沈殿浴は９０から１００重量％の水および０から１０重量％のＮＭＰを含む。さらに別の実施形態では、沈殿浴は水のみを含む。通常、沈殿浴は１０から８０℃の範囲の温度を有する。
【００４０】
本発明の膜を製造する方法の１つの実施形態では、紡糸口金の温度は、５０から６０℃、例えば、５４から５８℃で、紡糸シャフトの温度は２５から６５℃、例えば、５０から６０℃である。ノズルの開口部と沈殿浴との間の距離は３０から１１０ｃｍである。沈殿浴は２０から４０℃の温度を有する。１つの実施形態では、紡糸速度、すなわち、膜を沈殿浴から取り出す速度は、１５から１００ｍ／分、例えば、３５から５５ｍ／分の範囲である。
【００４１】
次いで、膜は廃棄物成分を除去するために洗浄される。方法の１つの実施形態では、膜は、７０から９０℃の範囲の温度の少なくとも１つの水浴を通過する。別の実施形態では、膜は２つの水浴を通過する。さらに他の実施形態では、膜は５つの水浴を通過する。方法の特定の実施形態では、個々の水浴は異なる温度を有する。例えば、各水浴は、先行する水浴よりも高い温度を有していてもよい。
【００４２】
洗浄後、膜は乾燥され、続いて滅菌することができる。方法の１つの実施形態では、膜は、少なくとも１２１℃の温度で少なくとも２１分間蒸気滅菌される。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明の中空糸膜は１８０から２５０μｍの内径を有する。１つの実施形態では、内径は１８５から１９５μｍである。
【００４４】
中空繊維の壁の厚さは、一般に１０から５５μｍの範囲である。１つの実施形態では、壁の厚さは３３から３７μｍである。
【００４５】
本発明の別の態様は、本発明の膜を含む拡散および／または濾過装置である。このような装置の例は、透析器、血液濾過器、および限外濾過器である。このような装置は、一般に、管状部の口を覆う端部キャップを有する管状部を備えたケーシングからなる。中空糸膜の束は、通常、繊維空洞により形成される第１の流れ空間および外側で膜を取り囲む第２の流れ空間の間に密閉が設けられるように、ケーシング内に配置される。このような装置の例は、ＥＰ０８４４０１５Ａ２、ＥＰ０３０５６８７Ａ１およびＷＯ０１／６０４７７Ａ２に開示されており、すべて参照により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
本発明の別の態様は、血液の血液透析、血液透析濾過または血液濾過において本発明の膜を使用することである。本発明の膜は、従来の膜の代わりにこれらの目的のために使用されるが、同様の方法で使用することができる。当業者は、容易に必要なやり方を導き出すであろう。
【００４７】
本発明の別の態様は、バイオプロセス、血漿分画中およびタンパク質溶液の調製において本発明の膜を使用することである。本発明の膜は、これらの目的のために従来使用された膜の代わりにこれらの目的のために使用することができる。当業者は、容易に意図された用途に適したやり方を導き出すであろう。
【００４８】
上述におよび以下に記載の特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、指定された組み合わせだけでなく、他の組合せまたはそれら自身で使用できることが理解されるであろう。
【００４９】
本発明を以下の実施例でより詳細に説明する。実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の具体的な実施形態の説明であるにすぎない。
【実施例】
【００５０】
ｉ）フィルタの調製
２種類のフィルタ（＝透析器）を実施例で使用した。フィルタの第１の種類は、約１．７ｍ２の有効表面積を有する約１２，０００本の繊維を含み、フィルタの第２の種類は、約２．７２ｍ２の有効表面積を有する約１７，０００本の繊維を含む。有効表面Ａは、式（１）に従って計算される。
Ａ＝π・ｄｉ・ｌ・ｎ  ［ｃｍ２］            （１）
ここで、
ｄｉ＝繊維の内径［ｃｍ］
ｎ＝繊維の量
ｌ＝有効繊維長さ［ｃｍ］
【００５１】
フィルタは、透析流体用の２つのコネクタおよび両端に適用されるキャップを有する円筒状のハウジングを有し、両端の各々は１つの中心に置かれた血液コネクタを有する。（繊維の巻線後）の製造方法は、以下の主な工程を含む。
＝＞繊維束（長さ約３０ｃｍ）をハウジング内に移す工程；
＝＞束中の繊維の両端を密閉方法によって閉じる工程；
＝＞繊維をポリウレタン（ＰＵＲ）でハウジング内に埋め込む工程；
＝＞埋め込まれた束の端部を切断して繊維を解く工程；
＝＞キャップを超音波溶接を使用して血液コネクタに溶接する工程；
＝＞最終処理は、すすぎ工程、完全性試験、最終乾燥を含む工程；
＝＞フィルタを滅菌バッグに充填し、蒸気滅菌する工程。
【００５２】
分析方法
ｉｉ）透水率（Ｌｐ）
５００ｍｌ／分の所定の流量ＱＢにてフィルタを通して生理食塩水（０．９％ｗ／ｖ  ＮａＣｌ）のデッドエンド濾過で観察された膜間圧を測定することにより、透水率を決定した。透水率は、式（２）によれば、有効膜表面積Ａ、膜間圧ＴＭＰ、および流量ＱＢから計算することができる。
Ｌｐ＝ＱＢ／［ＴＭＰ・Ａ］            （２）
【００５３】
ｉｉｉ）ふるい係数（ＳＣ）
それぞれ、水溶液中のアルブミン（ＭＷ＝６６ｋＤａ）およびミオグロビン（ＭＷ＝１７ｋＤａ）のふるい係数を、ＥＮ  １２８３：１９９６に従って決定した。血漿の代わりに、７．２のｐＨを有するＰＢＳ緩衝液中のそれぞれのタンパク質の溶液を試験手順のために使用した。ミオグロビン溶液は、０．１ｇ／ｌのミオグロビンを含有しており、アルブミン溶液は、０．２ｇ／ｌのアルブミンを含有した。特定の分子のふるい係数を次のように得た：特定のタンパク質溶液を３７℃±１℃の温度に維持し、規定された流量ＱＢとおよび限外濾過速度ＵＦでフィルタを通してポンプ輸送した。１．７ｍ２の有効表面積を有するフィルタについて、ＱＢを２８９ｍｌ／分に設定し、ＵＦを７２ｍｌ／分に設定した。１．７ｍ２の有効表面積を有するフィルタについて、ＱＢを３７２ｍｌ／分に設定し、ＵＦを１１５ｍｌ／分に設定した。次いで、仕込み（ｉｎ）中の、濃縮液（ｒ）中のおよび濾液（ｆ）中のタンパク質の濃度をビウレット法によって決定し、ふるい係数（ＳＣ）を以下の式（３）に従って計算した：
ＳＣ［％］＝２・ｃ（ｆ）／［ｃ（ｉｎ）＋ｃ（ｒ）］・１００％      （３）
【００５４】
濾液中のタンパク質の濃度がゼロである場合、０％のふるい係数が得られる。濾液中のタンパク質の濃度が仕込みおよび濃縮液中のタンパク質の濃度に等しい場合、１００％のふるい係数が得られる。
【００５５】
ｉｖ）尿素およびビタミンＢ１２のクリアランス率
ＱＤ＝５００ｍｌ／分、ＱＢ＝４００ｍｌ／分、ＵＦ＝０で、尿素（Ｃ（尿素））およびビタミンＢ１２（Ｃ（ビタミンＢ１２））のクリアランス率を、それぞれ、ＥＮ  １２８３：１９９６に従って決定した。尿素のクリアランス率は、酢酸透析液体中１ｇ／ｌの尿素の溶液を使用して決定した。ビタミンＢ１２のクリアランス率は、酢酸透析液体中０．０４ｇ／ｌのビタミンＢ１２の溶液を使用して決定した。
【００５６】
ｖ）限外濾過速度およびタンパク質の透過性
３７℃の温度で６０±５ｇ／ｌのタンパク質含有率を有するウシ血漿を使用して、限外濾過速度（ＵＦ）を、ＥＮ  １２８３：１９９６に従って決定した。各実施例において以下に示されるように、ＱＢおよびＴＭＰを設定した。
【００５７】
タンパク質の透過性を測定するために、限外濾過液の試料を２５分後に採取した。限外濾過液中のタンパク質濃度（Ｐｃｔ）をピロガロールレッド−モリブデン酸法（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２（１９８６）１５５１−１５５４）を用いて６００ｎｍで光度的に決定した。
【００５８】
［比較例１］
ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ（Ｒ）  Ｅ  ６０２０、ＢＡＳＦ  ＳＥ）およびポリビニルピロリドン（Ｌｕｖｉｔｅｃ（Ｒ）  Ｋ３０およびＫ８５、ＢＡＳＦ  ＳＥ）および蒸留水をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解することによって、ポリマー溶液を調製した。ポリマー紡糸溶液中の異なる成分の重量分率は、ＰＥＳ：ＰＶＰ  Ｋ８５：ＰＶＰ  Ｋ３０：Ｈ２Ｏ：ＮＭＰ＝１４：２：５：３：７６であった。
【００５９】
ステンレス鋼製容器に蒸留水およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を混合することによって、中心流体を調製した。中心流体中の２つの成分の重量分率はＨ２Ｏ：ＮＭＰ＝５４．５重量％：４５．５．重量％であった。透明な混合物を、第２のステンレス鋼製容器に濾過し、５０ｍｍＨｇで脱気した。
【００６０】
５０℃にポリマー溶液を加熱し、ポリマー溶液ならびに中心流体を紡糸ダイに通過させることによって、膜を形成した。紡糸ダイの温度は５６℃で、紡糸シャフトの温度は５４℃であった。中空糸膜を４５ｍ／分の紡糸速度で形成した。紡糸ダイを離れる液体毛細管を、水浴（周囲温度）に通した。紡糸ダイと沈殿浴との間の距離は１０５ｃｍであった。
【００６１】
中空糸膜は、中空糸膜を５つの異なる水浴に通過させることにより洗浄した。第５の水浴を出た後、繊維をオンライン乾燥機に入れ、乾燥させた。乾燥した中空糸膜は１９０μｍの内径および２６０μｍの外径および完全に非対称な膜構造を有していた。
【００６２】
膜を巻取ホイール上に巻き、１２１３２本の繊維を含み、１．７ｍ２の有効表面積を有するフィルタを前出の方法に従って調製し、蒸気滅菌（（２２±１）分、（１２１±１）℃）した。フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表１に示す。
【００６３】
【表１】
0006538058.tif 000002
【００６４】
［比較例２］
ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ（Ｒ）  Ｅ  ６０２０、ＢＡＳＦ  ＳＥ）およびポリビニルピロリドン（Ｌｕｖｉｔｅｃ（Ｒ）  Ｋ８５、ＢＡＳＦ  ＳＥ）および蒸留水をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解することによって、ポリマー溶液を調製した。ポリマー紡糸溶液中の異なる成分の重量分率は、ＰＥＳ：ＰＶＰ  Ｋ８５：Ｈ２Ｏ：ＮＭＰ＝１４：３：４：７９であった。
【００６５】
５０℃にポリマー溶液を加熱し、ポリマー溶液、ならびに５５重量％の水および４５重量％のＮＭＰからなる中心流体を紡糸ダイに通過させることによって、膜を形成した。紡糸ダイの温度は５６℃で、紡糸シャフトの温度は５４℃であった。中空糸膜を５０ｍ／分の紡糸速度で形成した。紡糸ダイを離れる液体毛細管を、水浴（周囲温度）に通した。紡糸ダイと沈殿浴との間の距離は１０５ｃｍであった。
【００６６】
中空糸膜は、中空糸膜を５つの異なる水浴に通過させることにより洗浄した。第５の水浴を出た後、繊維をオンライン乾燥機に入れ、乾燥させた。乾燥した中空糸膜は１９０μｍの内径および２６０μｍの外径および完全に非対称な膜構造を有していた。
【００６７】
膜を巻取ホイール上に巻き、１２０２４本の繊維を含み、１．６９ｍ２の有効表面積を有するフィルタを前出の方法に従って調製し、蒸気滅菌（（２２±１）分、（１２１±１）℃）した。
【００６８】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表２に示す。
【００６９】
【表２】
0006538058.tif 000003
【００７０】
比較例１および比較例２で得られた結果の比較から分かるように、ＰＶＰ  Ｋ８５のみを含有する膜は、ＰＶＰ  Ｋ８５およびＰＶＰ  Ｋ３０の両方を含む膜よりも、尿素（１２％下）およびビタミンＢ１２（２５％下）のより低いクリアランス、ならびに高いタンパク質損失（４５０％）を示す。
【００７１】
［比較例３］
ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ（Ｒ）  Ｅ  ６０２０、ＢＡＳＦ  ＳＥ）およびポリビニルピロリドン（Ｌｕｖｉｔｅｃ（Ｒ）  Ｋ３０およびＫ８５、ＢＡＳＦ  ＳＥ）および蒸留水をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解することによって、ポリマー溶液を調製した。ポリマー紡糸溶液中の異なる成分の重量分率は、ＰＥＳ：ＰＶＰ  Ｋ８５：ＰＶＰ  Ｋ３０：Ｈ２Ｏ：ＮＭＰ＝１４：２：５：３：７６であった。
【００７２】
５０℃にポリマー溶液を加熱し、ポリマー溶液、ならびに５４．５重量％の水および４５．５重量％のＮＭＰからなる中心流体を紡糸ダイに通過させることによって、膜を形成した。紡糸ダイの温度は５５℃で、紡糸シャフトの温度は５３℃であった。中空糸膜を５０ｍ／分の紡糸速度で形成した。紡糸ダイを離れる液体毛細管を、水浴（周囲温度）に通した。紡糸ダイと沈殿浴との間の距離は１００ｃｍであった。
【００７３】
中空糸膜は、中空糸膜を５つの異なる水浴に通過させることにより洗浄した。第５の水浴を出た後、繊維をオンライン乾燥機に入れ、乾燥させた。乾燥した中空糸膜は１９０μｍの内径および２６０μｍの外径および完全に非対称な膜構造を有していた。
【００７４】
膜を巻取ホイール上に巻き、１６８９６本の繊維を含み、２．７２ｍ２の有効表面積を有するフィルタを前出の方法に従って調製し、蒸気滅菌（（２２±１）分、（１２１±１）℃）した。
【００７５】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表３に示す。
【００７６】
【表３】
0006538058.tif 000004
【００７７】
［比較例４］
紡糸ダイの温度は５７℃で、紡糸シャフトの温度が５５℃で、比較例３を繰り返した。
【００７８】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表４に示す。
【００７９】
【表４】
0006538058.tif 000005
【００８０】
［実施例１］
ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ（Ｒ）  Ｅ  ６０２０、ＢＡＳＦ  ＳＥ）およびポリビニルピロリドン（Ｌｕｖｉｔｅｃ（Ｒ）  Ｋ９０ＨＭ、ＢＡＳＦ  ＳＥ）および蒸留水をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解することによって、ポリマー溶液を調製した。ポリマー紡糸溶液中の異なる成分の重量分率は、ＰＥＳ：ＰＶＰ  Ｋ９０ＨＭ：Ｈ２Ｏ：ＮＭＰ＝１４：３．５：３：７９．５であった。
【００８１】
５０℃にポリマー溶液を加熱し、ポリマー溶液、ならびに５６重量％の水および４４重量％のＮＭＰからなる中心流体を紡糸ダイに通過させることによって、膜を形成した。紡糸ダイの温度は５５℃で、紡糸シャフトの温度は５２℃であった。中空糸膜を５０ｍ／分の紡糸速度で形成した。紡糸ダイを離れる液体毛細管を、水浴（周囲温度）に通した。紡糸ダイと沈殿浴との間の距離は１００ｃｍであった。
【００８２】
中空糸膜は、中空糸膜を５つの異なる水浴に通過させることにより洗浄した。第５の水浴を出た後、繊維をオンライン乾燥機に入れ、乾燥させた。乾燥した中空糸膜は１９０μｍの内径および２６０μｍの外径および完全に非対称な膜構造を有していた。
【００８３】
膜を巻取ホイール上に巻き、１６８９６本の繊維を含み、２．７２ｍ２の有効表面積を有するフィルタを、前出の方法に従って調製し、蒸気滅菌（（２２±１）分、（１２１±１）℃）した。
【００８４】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表５に示す。
【００８５】
【表５】
0006538058.tif 000006
【００８６】
［実施例２］
紡糸ダイの温度が５６℃で、紡糸シャフトの温度が５３℃で、実施例１を繰り返した。
【００８７】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表６に示す。
【００８８】
【表６】
0006538058.tif 000007
【００８９】
［実施例３］
ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ（Ｒ）  Ｅ  ６０２０、ＢＡＳＦ  ＳＥ）およびポリビニルピロリドン（Ｌｕｖｉｔｅｃ（Ｒ）  Ｋ９０ＨＭ、ＢＡＳＦ  ＳＥ）および蒸留水をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解することによって、ポリマー溶液を調製した。ポリマー紡糸溶液中の異なる成分の重量分率は、ＰＥＳ：ＰＶＰ  Ｋ９０ＨＭ：Ｈ２Ｏ：ＮＭＰ＝１４．５：３．５：３：７９であった。
【００９０】
５０℃にポリマー溶液を加熱し、ポリマー溶液、ならびに５６重量％の水および４４重量％のＮＭＰからなる中心流体を紡糸ダイに通過させることによって、膜を形成した。紡糸ダイの温度は５５℃で、紡糸シャフトの温度は５２℃であった。中空糸膜を５０ｍ／分の紡糸速度で形成した。紡糸ダイを離れる液体毛細管を、水浴（周囲温度）に通した。紡糸ダイと沈殿浴との間の距離は１００ｃｍであった。
【００９１】
中空糸膜は、中空糸膜を５つの異なる水浴に通過させることにより洗浄した。第５の水浴を出た後、繊維をオンライン乾燥機に入れ、乾燥させた。乾燥した中空糸膜は１９０μｍの内径および２６０μｍの外径および完全に非対称な膜構造を有していた。
【００９２】
膜を巻取ホイール上に巻き、１６８９６本の繊維を含み、２．７２ｍ２の有効表面積を有するフィルタを前出の方法に従って調製し、蒸気滅菌（（２２±１）分、（１２１±１）℃）した。
【００９３】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表７に示す。
【００９４】
【表７】
0006538058.tif 000008
【００９５】
［実施例４］
紡糸ダイの温度が５７℃で、紡糸シャフトの温度が５４℃で、実施例３を繰り返した。
【００９６】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表８に示す。
【００９７】
【表８】
0006538058.tif 000009
【００９８】
［実施例５］
ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ（Ｒ）  Ｅ  ６０２０、ＢＡＳＦ  ＳＥ）およびポリビニルピロリドン（Ｌｕｖｉｔｅｃ（Ｒ）  Ｋ９０ＨＭ、ＢＡＳＦ  ＳＥ）および蒸留水をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解することによって、ポリマー溶液を調製した。ポリマー紡糸溶液中の異なる成分の重量分率は、ＰＥＳ：ＰＶＰ  Ｋ９０ＨＭ：Ｈ２Ｏ：ＮＭＰ＝１３．５：３．５：３：８０であった。
【００９９】
５０℃にポリマー溶液を加熱し、ポリマー溶液、ならびに５６重量％の水および４４重量％のＮＭＰからなる中心流体を紡糸ダイに通過させることによって、膜を形成した。紡糸ダイの温度は５５℃で、紡糸シャフトの温度は５２℃であった。中空糸膜を５０ｍ／分の紡糸速度で形成した。紡糸ダイを離れる液体毛細管を、水浴（周囲温度）に通した。紡糸ダイと沈殿浴との間の距離は１００ｃｍであった。
【０１００】
中空糸膜は、中空糸膜を５つの異なる水浴に通過させることにより洗浄した。第５の水浴を出た後、繊維をオンライン乾燥機に入れ、乾燥させた。乾燥した中空糸膜は１９０μｍの内径および２６０μｍの外径および完全に非対称な膜構造を有していた。
【０１０１】
膜を巻取ホイール上に巻き、１６８９６本の繊維を含み、２．７２ｍ２の有効表面積を有するフィルタを、前出の方法に従って調製し、蒸気滅菌（（２２±１）分、（１２１±１）℃）した。
【０１０２】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表９に示す。
【０１０３】
【表９】
0006538058.tif 000010
【０１０４】
［実施例６］
ポリエーテルスルホン（Ｕｌｔｒａｓｏｎ（Ｒ）  Ｅ  ６０２０、ＢＡＳＦ  ＳＥ）およびポリビニルピロリドン（Ｌｕｖｉｔｅｃ（Ｒ）  Ｋ９０ＨＭ、ＢＡＳＦ  ＳＥ）および蒸留水をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解することによって、ポリマー溶液を調製した。ポリマー紡糸溶液中の異なる成分の重量分率は、ＰＥＳ：ＰＶＰ  Ｋ９０ＨＭ：Ｈ２Ｏ：ＮＭＰ＝１４：４：３：７９であった。
【０１０５】
５０℃にポリマー溶液を加熱し、ポリマー溶液、ならびに５６重量％の水および４４重量％のＮＭＰからなる中心流体を紡糸ダイに通過させることによって膜を形成した。紡糸ダイの温度は５７℃で、紡糸シャフトの温度は５４℃であった。中空糸膜を５０ｍ／分の紡糸速度で形成した。紡糸ダイを離れる液体毛細管を、水浴（周囲温度）に通した。紡糸ダイと沈殿浴との間の距離は１００ｃｍであった。
【０１０６】
中空糸膜は、中空糸膜を５つの異なる水浴に通過させることにより洗浄した。第５の水浴を出た後、繊維をオンライン乾燥機に入れ、乾燥させた。乾燥した中空糸膜は１９０μｍの内径および２６０μｍの外径および完全に非対称な膜構造を有していた。
【０１０７】
膜を巻取ホイール上に巻き、１６８９６本の繊維を含み、２．７２ｍ２の有効表面積を有するフィルタを、前出の方法に従って調製し、蒸気滅菌（（２２±１）分、（１２１±１）℃）した。
【０１０８】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表１０に示す。
【０１０９】
【表１０】
0006538058.tif 000011
【０１１０】
［実施例７］
紡糸ダイの温度が５８℃で、紡糸シャフトの温度が５５℃で、実施例６を繰り返した。
【０１１１】
フィルタの性能を上記のように試験した。結果を表１１に示す。
【０１１２】
【表１１】
0006538058.tif 000012