(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006545908.tif 000093
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬品として使用するための組成物であって、
式中、Ｘが、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−１２アルキル、独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ１ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｙが、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−１２アルキル、独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ２ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ２ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、またはＮ（ＯＲｂ）を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ１ｃ、及びＧ１ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ１、−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｎＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｈ１）Ｒｉ１、−Ａｇ１−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲｊ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ１）Ｒｌ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ１、−ＳＲｎ１、または＝Ｑｄ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｇ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｏ１）−、−Ｃ（Ｑｅ１）Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｅ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｑ１、または＝Ｎ（ＯＲｒ１）を表し、
Ｒａ及びＲｂが、各々、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ３ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ３ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、Ｒｑ１、及びＲｒ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ３ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ３ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか２つのＲｃ１及びＲｄ１、Ｒｈ１及びＲｉ１、並びに／またはＲｋ１及びＲｌ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒｏ１及びＲｐ１が、独立してＨ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ２ａ、Ｇ２ｂ、Ｇ２ｃ、及びＧ２ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）Ｒｇ２、−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｈ２）Ｒｉ２、−Ａｇ２−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｊ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｌ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ２、−ＳＲｎ２、または＝Ｑｄ２を表し、
各Ａａ２〜Ａｇ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｏ２）−、−Ｃ（Ｑｅ２）Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｅ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｑ２、または＝Ｎ（ＯＲｒ２）を表し、
各Ｒａ２が、独立して、独立してＧ４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｆ２が、独立して、独立してＧ４ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、Ｒｑ２、及びＲｒ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ４ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｈ２及びＲｉ２、並びに／またはＲｋ２及びＲｌ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒｏ２及びＲｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ３ａが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３、−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ３、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＣ（Ｏ）Ｒｇ３、−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｈ３）Ｒｉ３、−Ａｇ３−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｊ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ３）Ｒｌ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ３、−ＳＲｎ３、または＝Ｑｄ３を表し、
各Ｇ３ｂ、Ｇ３ｃ、及びＧ３ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ３、−ＣＮ、−Ａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３、−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ３、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＣ（Ｏ）Ｒｇ３、−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｈ３）Ｒｉ３、−Ａｇ３−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｊ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ３）Ｒｌ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ３、−ＳＲｎ３、または＝Ｑｄ３を表し、
各Ａａ３〜Ａｇ３が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｏ３）−、−Ｃ（Ｑｅ３）Ｎ（Ｒｐ３）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ３〜Ｑｅ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｑ３、または＝Ｎ（ＯＲｒ３）を表し、
各Ｒａ３及びＲｆ３が、独立して、独立してＧ５ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒｅ３、Ｒｇ３、Ｒｈ３、Ｒｉ３、Ｒｊ３、Ｒｋ３、Ｒｌ３、Ｒｍ３、Ｒｎ３、Ｒｑ３、及びＲｒ３が、独立して、Ｈ、独立してＧ５ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか２つのＲｃ３及びＲｄ３、Ｒｈ３及びＲｉ３、並びに／またはＲｋ３及びＲｌ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒｏ３及びＲｐ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ４ａが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ａａ４−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、−Ａｂ４−Ｃ（Ｑｂ４）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ４−Ｃ（Ｑｃ４）ＯＲｅ４、−Ａｄ４−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ４、−Ａｅ４−Ｓ（Ｏ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｇ４、−Ａｆ４−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｈ４）Ｒｉ４、−Ａｇ４−Ｓ（Ｏ）ｒＯＲｊ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ４）Ｒｌ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ４、−ＳＲｎ４、または＝Ｑｄ４を表し、
各Ｇ４ｂ、Ｇ４ｃ、及びＧ４ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ａａ４−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、−Ａｂ４−Ｃ（Ｑｂ４）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ４−Ｃ（Ｑｃ４）ＯＲｅ４、−Ａｄ４−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ４、−Ａｅ４−Ｓ（Ｏ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｇ４、−Ａｆ４−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｈ４）Ｒｉ４、−Ａｇ４−Ｓ（Ｏ）ｒＯＲｊ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ４）Ｒｌ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ４、−ＳＲｎ４、または＝Ｑｄ４を表し、
各Ａａ４〜Ａｇ４が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｏ４）−、−Ｃ（Ｑｅ４）Ｎ（Ｒｐ４）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ４〜Ｑｅ４が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｑ４、または＝Ｎ（ＯＲｒ４）を表し、
各Ｒａ４及びＲｆ４が、独立して、独立してＧ６ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ６ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または独立してＧ６ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒｅ４、Ｒｇ４、Ｒｈ４、Ｒｉ４、Ｒｊ４、Ｒｋ４、Ｒｌ４、Ｒｍ４、Ｒｎ４、Ｒｑ４、及びＲｒ４が、独立して、Ｈ、独立してＧ６ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ６ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか２つのＲｃ４及びＲｄ４、Ｒｈ４及びＲｉ４、並びに／またはＲｋ４及びＲｌ４が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、前記環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒｏ４及びＲｐ４が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ５ａ及びＧ６ａが、独立して、ハロ、または１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ５ｂ、Ｇ６ｂ、及びＧ６ｃが、ハロ、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルを表し、
各ｎが、独立して、１または２を表し、
各ｐが、独立して、１または２を表し、
各ｑが、独立して、１または２を表し、及び、
各ｒが、独立して、１または２を表す、
組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１アルキルを表す、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し、後者が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈを表し、及び／または
Ｒ２が、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｘが、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−１２アルキル、または独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｘが、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｇ１ａが、ハロまたはＲａ１を表し、及び／または
Ｒａ１が、独立してＧ３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｇ１ｃが、ハロ、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｏ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、または−ＯＲｍ１を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｙが、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｇ２ａが、ハロまたはＲａ２を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＺがＯを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
癌の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
癌治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物を含む、癌を治療するための組成物。
【請求項１５】
前記癌が、
軟部組織癌、例えば、肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺癌、例えば、気管支癌腫、肺胞上皮または細気管支癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化管癌、例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌；
尿生殖路癌、例えば、腎臓、膀胱及び尿道、前立腺、精巣の癌；
肝臓癌、例えば、肝癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨癌、例えば、骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨原性肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫；
頭部及び／または神経系の癌、例えば、頭蓋骨、髄膜、脳、脊髄の癌；
婦人科癌、例えば、子宮、子宮頸管、卵巣の癌、外陰、膣、卵管の癌；
血液癌、例えば、血液及び骨髄の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；
皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド；
神経線維腫症及び副腎；及び
神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記癌が固形腫瘍癌である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物と、任意に、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
併用製品であって、
（Ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物と、
（Ｂ）癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含み、
構成要素（Ａ）及び（Ｂ）の各々が、任意に、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に、混和して製剤化される、併用製品。
【請求項１９】
パーツキットであって、
（ａ）請求項１７に記載の薬学的組成物と、
（ｂ）任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混和されて、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含み、
構成要素（ａ）及び（ｂ）が、各々、他方と併せた投与に好適である形態で提供される、パーツキット。
【請求項２０】
ｅｘｏ−４，１１−ジベンジル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年８月７日出願の英国特許出願第１５１４０１８．９号に対する優先権の利益を主張し、その全内容がここに参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規の化合物及び組成物、及び癌治療におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、新規の三環式化合物、組成物、及びグルタチオン還元酵素を標的化しないチオレドキシン還元酵素の特異的及び強力な阻害による癌治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本明細書における既に公開されている文書の一覧または考察は、必ずしもその文書が新技術の一部であるか、または普及している一般知識であると認めるものとして理解されるべきではない。
【０００４】
癌遺伝子の役割に対する理解が増したこと、及び新たな抗癌治療及び診断の発展により、癌患者の寿命は向上したが、乳癌、頭頚部癌、黒色腫、白血病、及び結腸及び肺癌などの癌に対するより効果的でより毒性の低い治療を見い出す医学的必要性は依然として高い。
【０００５】
活性酸素種の過剰産生が癌細胞の一般的な特徴であり、これは、それらの乱れた代謝及び過度の複製活動に起因することが周知である。癌細胞は、堅固な抗酸化物質防御機構の付随する上方調節によって、その不自然に高い活性酸素種の産生を生き延びることができる。
【０００６】
放射線療法及び化学療法プロトコルは、抗酸化物質防御機構と競合し、活性酸素種レベルを、複数の細胞内コンパートメント及び標的の標的化によって、適合した閾値を超えて更に上昇させる。このため、癌細胞のその内在性活性酸素種産生に対する増感により、更に癌細胞死を誘導することができる。対照的に、正常な細胞は、酸化的ストレスに対する予備力を有する。
【０００７】
これを考慮して、活性酸素種レベルを更に上昇させるか、または活性酸素種に対する細胞防御を意図的に損なうと、これらのシステムは、抗癌療法のための可能性のある治療的作用機序を可能にする働きをし得る（Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．＆Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）；Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ，Ｄ．，Ａｌｅｘａｎｄｒｅ，Ｊ．＆Ｈｕａｎｇ，Ｐ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９））。
【０００８】
酸化的ストレスに対する癌細胞の耐性の増大は、グルタチオン系及びチオレドキシン系というヒト及び他の哺乳動物における２つの主要な抗酸化系の活性化によって生じ得る。したがって、グルタチオン系及びチオレドキシン系の同時阻害が抗癌活性のための機序として提案されている（Ｈａｒｒｉｓ，Ｉ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，２１１（２０１５）；Ｍａｎｄａｌ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）；Ｆａｔｈ，Ｍ．Ａ．，Ａｈｍａｄ，Ｉ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅ，Ｊ．＆Ｓｐｉｔｚ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１））。
【０００９】
細胞質チオレドキシン還元酵素が細胞質チオレドキシン系全体のための要の酵素であり、これは同様にシグナル伝達事象及び抗酸化活性のカスケードに関与する（Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９））。様々な癌における細胞質チオレドキシン還元酵素の高い発現レベルは、より重篤な癌表現型、化学療法剤への耐性、及び予後不良と相関する。
【００１０】
しかしながら、正常な非癌性細胞は生存のためにグルタチオン系またはチオレドキシン系のいずれかを必要とするため（Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）；Ｌｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｒｎｄｔ，Ｃ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）；Ｐｒｉｇｇｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２））、望ましくない深刻な毒性を惹起することなくこれらの抗酸化系の両方を治療標的にすることは困難である。
【００１１】
抗癌治療のためのいくつかの化学療法プロトコルは、細胞質チオレドキシン還元酵素を他の細胞成分と共に阻害することを伴うことが提案されている（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００））。例えば、放射線増感剤及びチオレドキシン還元酵素阻害剤として販売されているモテクサフィンガドリニウムも、強力なリボヌクレオチド還元酵素阻害剤である（Ｈａｓｈｅｍｙ，Ｓ．Ｉ．，Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｓ．，Ｚａｈｅｄｉ  Ａｖｖａｌ，Ｆ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６））。強力なチオレドキシン還元酵素阻害剤であるオウラノフィンは、ミトコンドリアに局在し、同時にそれを損傷する（Ｃｏｘ，Ａ．Ｇ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｋ．，Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈａｍｐｔｏｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）；Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｏｌｄａ，Ａ．，Ｂａｌｄｏｉｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｃｕｔａｒｉ，Ｇ．＆Ｂｉｎｄｏｌｉ，Ａ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５））。
【００１２】
本発明は、細胞質チオレドキシン還元酵素を、グルタチオン系の機能を支持する密接に関連しているフラビンタンパク質グルタチオン還元酵素を標的化することなく、特異的及び強力に標的化する、同時に限定された毒性副作用を示す新たな効果的な抗癌治療を得る手段としての新規の化合物の開発及び使用に関する。
【００１３】
具体的には、発明者らは、意外にも、新規の三環式化合物が、グルタチオン還元酵素の阻害を引き起こすことなく酵素の強力な阻害剤として作用することにより、細胞質チオレドキシン還元酵素の極めて選択的な阻害を達成し得ることを見い出した。
【００１４】
特に、グルタチオン還元酵素ではなくチオレドキシン還元酵素を選択的に強力に阻害することで、新規の三環式化合物は、正常な細胞への一般毒性作用を最低限に抑えながら、酸化還元状態機能不全を有する癌形態に対して有効である可能性を有する。かかる阻害剤は、放射線療法または他の化学療法手法と併用される好適なアジュバント療法でもあり得る。これらの驚くべき結果に基づき、本発明は、新規の癌治療を提供することを狙いとする。
【００１５】
ある特定の三環性複素環式化合物の合成は、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，９２，４１３４（１９７０）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（Ｃ），８７４（１９７１）；Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，７４６（１９７４）；Ｎ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１８８３（１９７４）；Ｂａｎｅｒｊｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２３３４（１９７６）；Ｎ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１９３０（１９７７）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３９９（１９７９）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２５３５（１９７９）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３３１（１９８０）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３４３（１９８０）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３６２（１９８０）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，３１６（１９７８）；Ｓａｍｍｅｓ，Ｐ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，ｂｉｄ．，３６７（１９７６）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，５３，５７（１９７９）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，５５，１３５１（１９８１）；Ｄｅｎｎｉｓ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ（Ｓ），１０２（１９７８）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２０８（１９８１）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ，２４９（１９８１）；Ｍｏｕｓｔａｆａ，Ａ．Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１３８（１９９７）；Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，（Ｔａｉｗａｎ）３１，２８１（１９８４）；Ｅｌ−Ａｂｂａｄｙ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄ  Ｊ  Ｃｈｅｍ（Ｂ），２８Ｂ，９２３（１９８９）；Ｎａｉｒ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔ  Ｃｏｍｍｕｎ，２８，２５４９（１９９８）；Ｆｉｅｌｄｉｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，７７３７（２００１）；Ｍａｌｉｎａｋｏｖａ，Ｈ．Ｃ．ａｎｄ  Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，Ｌ．Ｓ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２，３９０９（２０００）において説明されている。しかしながら、本明細書に記載の化合物は、いずれかの特定の使用に帰するものではない。
【００１６】
国際特許出願第ＷＯ  ２００８／０２７９１２号は、癌細胞における化学療法剤感受性のコンピューターによる予測のためのアルゴリズムを説明している。
【００１７】
市販されているか、またはある時点では市販されると言われているが、それらに帰するいずれの製薬用途もない様々な三環性複素環が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】英国特許出願第１５１４０１８．９号
【特許文献２】国際特許出願第ＷＯ  ２００８／０２７９１２号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｓｏｌｉｍｉｎｉ，Ｎ．Ｌ．＆Ｅｌｌｅｄｇｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｅｌｌ，１３６，８２３（２００９）
【非特許文献２】Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ，Ｄ．，Ａｌｅｘａｎｄｒｅ，Ｊ．＆Ｈｕａｎｇ，Ｐ．，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，８，５７９（２００９）
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓ，Ｉ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２７，２１１（２０１５）
【非特許文献４】Ｍａｎｄａｌ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，７０，９５０５−９５１４（２０１０）
【非特許文献５】Ｆａｔｈ，Ｍ．Ａ．，Ａｈｍａｄ，Ｉ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅ，Ｊ．＆Ｓｐｉｔｚ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１７，６２０６（２０１１）
【非特許文献６】Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．Ｊ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７９０，４９５−５２６（２００９）
【非特許文献７】Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，２６７，６１０２（２０００）
【非特許文献８】Ｌｉｌｌｉｇ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｒｎｄｔ，Ｃ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１７８０，１３０４（２００８）
【非特許文献９】Ｐｒｉｇｇｅ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ，５２，８０３（２０１２）
【非特許文献１０】Ｂｅｃｋｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６７，６１１８（２０００）
【非特許文献１１】Ｈａｓｈｅｍｙ，Ｓ．Ｉ．，Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ，Ｊ．Ｓ．，Ｚａｈｅｄｉ  Ａｖｖａｌ，Ｆ．＆Ｈｏｌｍｇｒｅｎ，Ａ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２８１，１０６９１（２００６）
【非特許文献１２】Ｃｏｘ，Ａ．Ｇ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｋ．，Ａｒｎeｒ，Ｅ．Ｓ．＆Ｈａｍｐｔｏｎ，Ｍ．Ｂ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７６，１０９７−１１０９（２００８）
【非特許文献１３】Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，５１，４７９０（２００８）
【非特許文献１４】Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｏｌｄａ，Ａ．，Ｂａｌｄｏｉｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｓｃｕｔａｒｉ，Ｇ．＆Ｂｉｎｄｏｌｉ，Ａ．，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ，３９，６８７（２００５）
【非特許文献１５】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，９２，４１３４（１９７０）
【非特許文献１６】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ（Ｃ），８７４（１９７１）
【非特許文献１７】Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｉ，７４６（１９７４）
【非特許文献１８】Ｎ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１８８３（１９７４）
【非特許文献１９】Ｂａｎｅｒｊｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２３３４（１９７６）
【非特許文献２０】Ｎ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１９３０（１９７７）
【非特許文献２１】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３９９（１９７９）
【非特許文献２２】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２５３５（１９７９）
【非特許文献２３】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３３１（１９８０）
【非特許文献２４】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３４３（１９８０）
【非特許文献２５】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，３６２（１９８０）
【非特許文献２６】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，３１６（１９７８）
【非特許文献２７】Ｓａｍｍｅｓ，Ｐ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，ｂｉｄ．，３６７（１９７６）
【非特許文献２８】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌ  Ｊ  Ｃｈｅｍ，５３，５７（１９７９）
【非特許文献２９】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，５５，１３５１（１９８１）
【非特許文献３０】Ｄｅｎｎｉｓ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ（Ｓ），１０２（１９７８）
【非特許文献３１】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，２０８（１９８１）
【非特許文献３２】Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ，２４９（１９８１）
【非特許文献３３】Ｍｏｕｓｔａｆａ，Ａ．Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｂｉｄ．，１３８（１９９７）
【非特許文献３４】Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｈｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，（Ｔａｉｗａｎ）３１，２８１（１９８４）
【非特許文献３５】Ｅｌ−Ａｂｂａｄｙ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄ  Ｊ  Ｃｈｅｍ（Ｂ），２８Ｂ，９２３（１９８９）
【非特許文献３６】Ｎａｉｒ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔ  Ｃｏｍｍｕｎ，２８，２５４９（１９９８）
【非特許文献３７】Ｆｉｅｌｄｉｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，７７３７（２００１）
【非特許文献３８】Ｍａｌｉｎａｋｏｖａ，Ｈ．Ｃ．ａｎｄ  Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，Ｌ．Ｓ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２，３９０９（２０００）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の詳細な説明
ある特定のジアザトリシクロ−ウンデスエン−トリオン及びその誘導体が、それらを癌治療に有用とする驚くべき活性を有することが今回明らかとなった。
【００２１】
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉ
【化１】
0006545908.tif 000002
の化合物、
またはその薬学的に許容される塩が提供され、
式中、Ｘが、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−１２アルキル、独立してＧ１ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ１ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｙが、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−１２アルキル、独立してＧ２ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ２ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ２ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、またはＮ（ＯＲｂ）を表し、
Ｒ１及びＲ２が、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｇ１ａ、Ｇ１ｂ、Ｇ１ｃ、及びＧ１ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ１、−ＣＮ、−Ａａ１−Ｃ（Ｑａ１）Ｒｂ１、−Ａｂ１−Ｃ（Ｑｂ１）Ｎ（Ｒｃ１）Ｒｄ１、−Ａｃ１−Ｃ（Ｑｃ１）ＯＲｅ１、−Ａｄ１−Ｓ（Ｏ）ｎＲｆ１、−Ａｅ１−Ｓ（Ｏ）ｎＣ（Ｏ）Ｒｇ１、−Ａｆ１−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｈ１）Ｒｉ１、−Ａｇ１−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲｊ１、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ１）Ｒｌ１、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ１、−ＳＲｎ１、または＝Ｑｄ１を表し、
各Ａａ１〜Ａｇ１が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｏ１）−、−Ｃ（Ｑｅ１）Ｎ（Ｒｐ１）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ１〜Ｑｅ１が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｑ１、または＝Ｎ（ＯＲｒ１）を表し、
Ｒａ及びＲｂが、各々、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒａ１及びＲｆ１が、独立して、独立してＧ３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ３ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ３ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｇ１、Ｒｈ１、Ｒｉ１、Ｒｊ１、Ｒｋ１、Ｒｌ１、Ｒｍ１、Ｒｎ１、Ｒｑ１、及びＲｒ１が、独立して、Ｈ、独立してＧ３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ３ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ３ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか２つのＲｃ１及びＲｄ１、Ｒｈ１及びＲｉ１、及び／またはＲｋ１及びＲｌ１が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒｏ１及びＲｐ１が、独立してＨ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ２ａ、Ｇ２ｂ、Ｇ２ｃ、及びＧ２ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ２、−ＣＮ、−Ａａ２−Ｃ（Ｑａ２）Ｒｂ２、−Ａｂ２−Ｃ（Ｑｂ２）Ｎ（Ｒｃ２）Ｒｄ２、−Ａｃ２−Ｃ（Ｑｃ２）ＯＲｅ、−Ａｄ２−Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ２、−Ａｅ２−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｏ）Ｒｇ２、−Ａｆ２−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒｈ２）Ｒｉ２、−Ａｇ２−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲｊ２、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｌ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ２、−ＳＲｎ２、または＝Ｑｄ２を表し、
各Ａａ２〜Ａｇ２が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｏ２）−、−Ｃ（Ｑｅ２）Ｎ（Ｒｐ２）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ２〜Ｑｅ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｑ２、または＝Ｎ（ＯＲｒ２）を表し、
各Ｒａ２が、独立して、独立してＧ４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
Ｒｆ２の各々が、独立して、独立してＧ４ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
各Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒｅ２、Ｒｇ２、Ｒｈ２、Ｒｉ２、Ｒｊ２、Ｒｋ２、Ｒｌ２、Ｒｍ２、Ｒｎ２、Ｒｑ２、及びＲｒ２が、独立して、Ｈ、独立してＧ４ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ４ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール、または独立してＧ４ｄから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロアリールを表し、
または、いずれか２つのＲｃ２及びＲｄ２、Ｒｈ２及びＲｉ２、及び／またはＲｋ２及びＲｌ２が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒｏ２及びＲｐ２が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ３ａが、独立して、ハロ、−ＣＮ、−Ａａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３、−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ３、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＣ（Ｏ）Ｒｇ３、−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｈ３）Ｒｉ３、−Ａｇ３−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｊ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ３）Ｒｌ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ３、−ＳＲｎ３、または＝Ｑｄ３を表し、
各Ｇ３ｂ、Ｇ３ｃ、及びＧ３ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ３、−ＣＮ、−Ａ３−Ｃ（Ｑａ３）Ｒｂ３、−Ａｂ３−Ｃ（Ｑｂ３）Ｎ（Ｒｃ３）Ｒｄ３、−Ａｃ３−Ｃ（Ｑｃ３）ＯＲｅ３、−Ａｄ３−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆ３、−Ａｅ３−Ｓ（Ｏ）ｑＣ（Ｏ）Ｒｇ３、−Ａｆ３−Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｈ３）Ｒｉ３、−Ａｇ３−Ｓ（Ｏ）ｑＯＲｊ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ３）Ｒｌ３、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ３、−ＳＲｎ３、または＝Ｑｄ３を表し、
各Ａａ３〜Ａｇ３が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｏ３）−、−Ｃ（Ｑｅ３）Ｎ（Ｒｐ３）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ３〜Ｑｅ３が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｑ３、または＝Ｎ（ＯＲｒ３）を表し、
各Ｒａ３及びＲｆ３が、独立して、独立してＧ５ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒｅ３、Ｒｇ３、Ｒｈ３、Ｒｉ３、Ｒｊ３、Ｒｋ３、Ｒｌ３、Ｒｍ３、Ｒｎ３、Ｒｑ３、及びＲｒ３が、独立して、Ｈ、独立してＧ５ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか２つのＲｃ３及びＲｄ３、Ｒｈ３及びＲｉ３、及び／またはＲｋ３及びＲｌ３が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒｏ３及びＲｐ３が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ４ａが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ａａ４−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、−Ａｂ４−Ｃ（Ｑｂ４）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ４−Ｃ（Ｑｃ４）ＯＲｅ４、−Ａｄ４−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ４、−Ａｅ４−Ｓ（Ｏ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｇ４、−Ａｆ４−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｈ４）Ｒｉ４、−Ａｇ４−Ｓ（Ｏ）ｒＯＲｊ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ４）Ｒｌ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ４、−ＳＲｎ４、または＝Ｑｄ４を表し、
各Ｇ４ｂ、Ｇ４ｃ、及びＧ４ｄが、独立して、ハロ、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ａａ４−Ｃ（Ｑａ４）Ｒｂ４、−Ａｂ４−Ｃ（Ｑｂ４）Ｎ（Ｒｃ４）Ｒｄ４、−Ａｃ４−Ｃ（Ｑｃ４）ＯＲｅ４、−Ａｄ４−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ４、−Ａｅ４−Ｓ（Ｏ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｇ４、−Ａｆ４−Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｈ４）Ｒｉ４、−Ａｇ４−Ｓ（Ｏ）ｒＯＲｊ４、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｋ４）Ｒｌ４、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｍ４、−ＳＲｎ４、または＝Ｑｄ４を表し、
各Ａａ４〜Ａｇ４が、独立して、単結合、−Ｎ（Ｒｏ４）−、−Ｃ（Ｑｅ４）Ｎ（Ｒｐ４）−、または−Ｏ−を表し、
各Ｑａ４〜Ｑｅ４が、独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲｑ４、または＝Ｎ（ＯＲｒ４）を表し、
各Ｒａ４及びＲｆ４が、独立して、独立してＧ６ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、独立してＧ６ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル、または独立してＧ６ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリールを表し、
各Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒｅ４、Ｒｇ４、Ｒｈ４、Ｒｉ４、Ｒｊ４、Ｒｋ４、Ｒｌ４、Ｒｍ４、Ｒｎ４、Ｒｑ４、及びＲｒ４が、独立して、Ｈ、独立してＧ６ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ６ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキルを表し、
または、いずれか２つのＲｃ４及びＲｄ４、Ｒｈ４及びＲｉ４、及び／またはＲｋ４及びＲｌ４が、一緒になって結合して、それらが結合する窒素原子と共に３〜６員環を形成し、該環が、１つの更なるヘテロ原子を任意に含有し、該環が、独立してハロ、１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−３アルキル、及び＝Ｏから選択される１つ以上の基によって任意に置換され、
各Ｒｏ４及びＲｐ４が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロによって任意に置換されるＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ５ａ及びＧ６ａが、独立して、ハロ、または１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルを表し、
各Ｇ５ｂ、Ｇ６ｂ、及びＧ６ｃが、ハロ、１つ以上のハロゲンによって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルを表し、
各ｎが、独立して、１または２を表し、
各ｐが、独立して、１または２を表し、
各ｑが、独立して、１または２を表し、
各ｒが、独立して、１または２を表し、
その化合物は、本明細書において本発明の化合物と称され得る。
【００２２】
当業者は、本発明の化合物への本明細書における言及は、全ての実施形態及びその特定の形態への言及を含むことを理解するであろう。
【００２３】
別途示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関連する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
【００２４】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。かかる塩は、従来的な手段、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、好適な酸または延期の１つ以上の等価物と、任意に溶媒中で、または塩が不溶性である媒体中で反応させた後、該溶媒または該媒体を、標準的な技法を使用して（例えば、真空内、凍結乾燥、または濾過によって）除去することで、形成され得る。塩は、塩形態にある本発明の化合物の対イオンを、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
【００２５】
言及され得る特定の酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩、またはテレフタル酸塩）、ハロゲン化物塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−、もしくはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレン−スルホン酸塩、または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、もしくは硝酸塩、及び同様のものが挙げられる。
【００２６】
言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩及びＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩及びＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、及びリジンなど）、及び無機塩基（アンモニア及び水酸化アルミニウムなど）が挙げられる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩、及び最も具体的にはＫ塩及びＮａ塩が挙げられる。
【００２７】
誤解を避けるために、本発明の化合物は、固体として存在してもよいため、本発明の範囲には、その全ての非晶質、結晶質、及び部分結晶質形態が含まれ、また油として存在してもよい。本発明の化合物が結晶質及び部分結晶質形態で存在する場合、かかる形態は溶媒和物を含んでもよく、これは本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物はまた、溶液中に存在してもよい。
【００２８】
本発明の化合物は、二重結合を含み得るため、個々の二重結合各々についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）及びＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。全てのかかる異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
本発明の化合物はまた、互変異性を呈してもよい。全ての互変異性形態及びその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
本発明の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、したがって、光学異性及び／またはジアステレオ異性を呈してもよい。ジアステレオ異性体は、従来的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離され得る。様々な立体異性体が、従来的な技法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを使用して、本化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離され得る。代替的に、所望の光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応（即ち、「キラルプール」法）、好適な段階で後で除去することができる「キラル補助剤」を用いた適切な出発物質の反応、誘導体化（即ち、動力学的分割を含む分解）；例えば、ホモキラル酸を用いた、後にクロマトグラフィーなどの従来的な手段によるジアステレオマー誘導体の分離が続くもの、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒を用いた反応を、全て当業者に既知の条件下で行うことによって作製され得る。全ての立体異性体及びその混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
当業者は、式Ｉの化合物における基の位置が、それらの相対立体化学とそれらの絶対配置との両方の点で互いに対して変化し得ることを理解するであろう。例えば、式Ｉの化合物は、各環におけるＮ原子が、化合物の同じ側（ｅｘｏ形態と称してもよい以下の式ＩＡ及びＩＢに示す通り）または化合物の反対側（ｅｎｄｏ形態と称してもよい以下の式ＩＣ及びＩＤにおいて示す通り）に配向される形態で存在してもよい。当業者は、ＩＡ及びＩＢが、鏡像異性体、即ち、互いの鏡像であり、同様にＩＣ及びＩＤも鏡像異性体であることを理解するであろう。
【化２】
0006545908.tif 000003
【００３２】
誤解を避けるために、全てのかかるｅｎｄｏ形態及びｅｘｏ形態、及びそれらの鏡像異性体形態が、本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される場合、ハロ及び／またはハロゲンへの言及は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード（例えば、フルオロ及びクロロ）を指す。
【００３４】
別途指定のない限り、本明細書に定義のＣ１−ｚアルキル基（ｚが範囲の上限である場合）は、直鎖であってもよく、または十分な数の（即ち、必要に応じて、最低２つ、または３つの）炭素原子が存在する場合には、分岐鎖、及び／または環式（Ｃ３−ｚ−シクロアルキル基を形成するように）であってもよい。十分な数の（即ち、最低４つの炭素原子）が存在するときには、かかる基はまた、部分環式であってもよい。言及され得る部分環式アルキル基には、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルエチルが挙げられる。十分な数の炭素原子が存在するときには、かかる基はまた、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であってもよい。かかるアルキル基はまた、飽和であってもよく、または十分な数の（即ち、最低２つの）炭素原子が存在するときには、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２−ｚアルケニルまたはＣ２−ｚアルキニル基を形成する）。
【００３５】
別途指定のない限り、本明細書に定義のＣ１−ｚアルキレン基（ｚが範囲の上限である場合）は、（Ｃ１−ｚアルキルの定義と類似の様式で）直鎖であってもよく、または十分な数の（即ち、必要に応じて、最低２つ、または３つの）炭素原子が存在する場合には、分岐鎖、及び／または環式（Ｃ３−ｔ−シクロアルキレン基を形成するように）であってもよい。十分な数の（即ち、最低４つの炭素原子）が存在するときには、かかる基はまた、部分環式であってもよい。十分な数の炭素原子が存在するときには、かかる基はまた、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であってもよい。かかるアルキレン基はまた、飽和であってもよく、または十分な数の（即ち、最低２つの）炭素原子が存在するときには、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２-ｚアルケニレンまたはＣ２−ｚアルキニレン基を形成する）。言及され得る特定のアルキレン基には、直鎖または環式及び飽和であるものが挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルという用語は、環系における少ない１つ（例えば、１個〜４個）の原子が炭素以外であり（即ち、ヘテロ原子）、及び環系における原子の総数が３個〜１２個（例えば、５個〜１０個、最も好ましくは３個〜８個、例えば、５−または６−員ヘテロシクロアルキル基）である、非芳香族の単環式及び二環式ヘテロシクロアルキル基（それらの基は更に架橋されてもよい）を指し得る。更に、かかるヘテロシクロアルキル基は、飽和であっても、例えば、Ｃ２−ｚ（例えば、Ｃ４−ｚ）ヘテロシクロアルケニル（ｚが範囲の上限である場合）またはＣ７−ｚヘテロシクロアルキニル基を形成する１つ以上の二重結合及び／または三重結合を含む不飽和であってもよい。言及され得るＣ２−ｚヘテロシクロアルキル基には、７−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６-アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、２，３-ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３-ジオキサニル及び１，４-ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３-ジチオジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、７-オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］−オクタニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノイル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルフォラニル（ｓｕｌｐｈｏｌａｎｙｌ）、３−スルフォレニル（ｓｕｌｐｈｏｌｅｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル、及び同様のものが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む、環系における任意の原子上に位置し得る。更に、置換基が別の環式化合物である場合には、環式化合物は、ヘテロシクロアルキル基上の単一原子を通して結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成してもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、更なるヘテロ原子（窒素原子など）を含む（適切な場合）環系における任意の原子、または環系の一部として存在し得るいずれの縮合炭素環式環上の原子を介してもよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化型であってもよい。
【００３７】
本明細書で言及される出現時ごとに、言及され得る特定のヘテロシクロアルキル基には、３〜８員ヘテロシクロアルキル基（例えば、４〜６員ヘテロシクロアルキル基）が挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、アリールという用語は、Ｃ６−１４（例えば、Ｃ６−１０）芳香族基への言及を含む。かかる基は、単環式または二環式であってもよく、二環式の場合、完全に芳香族であっても部分的に芳香族であってもよい。言及され得るＣ６−１０アリール基には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、及び同様のもの（例えば、フェニル、ナフチル、及び同様のもの、例えば、フェニル）が挙げられる。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系のいずれの炭素原子を介してもよい。
【００３９】
本明細書で使用される場合、ヘテロアリール（ヘテロ芳香族）という用語は、酸素、窒素、及び／または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１４（例えば、５〜１０）員ヘテロ芳香族基への言及を含む。かかるヘテロアリール基は、１個、２個、または３個の環を含んでもよく、そのうち少なくとも１個は芳香族である。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む、環系における任意の原子上に位置し得る。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ヘテロ原子を含む（適切な場合）、環系におけるいずれの原子を介してもよい。二環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基は、１つ以上の更なる芳香族または非芳香族複素環式環に縮合されたベンゼン環を含んでもよく、その場合、多環式ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の結合点は、ベンゼン環またはヘテロアリール／ヘテロ芳香族もしくはヘテロシクロアルキル環を含むいずれの環を介してもよい。言及され得るヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の例には、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアゾリル、チエノチオフェニル、ピリミジニル、フロピリジニル、インドリル、アザインドリル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、及びプリニルが挙げられる。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基のオキシドも本発明の範囲内に含まれる（例えば、Ｎ−オキシド）。上述の通り、ヘテロアリールは、１個の環が芳香族である（他方は芳香族であってもなくてもよい）多環式（例えば、二環式）基を含む。よって、言及され得る他のヘテロアリール基には、例えば、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール、３，４-ジヒドロベンズ［１，４］オキサジニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、チオクロマニル、及び同様のものが挙げられる。
【００４０】
誤解を避けるために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるそれらの通常の意味を取ることになる。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、ケイ素、セレン、テルル、ホウ素、酸素、窒素、及び硫黄（例えば、酸素、窒素、及び硫黄）が挙げられる。
【００４１】
誤解を避けるために、多環式（例えば、二環式）基への言及（例えば、ヘテロシクロアルキル基の背景において用いられるとき）は、環系であって、かかる環を直鎖に変換するために２つ超の切断が求められ、かかる切断の最小数が定義される環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、環を直鎖に変換するために最低２つの切断が求められることを示す）、環系を指すことになる。誤解を避けるために、二環式（例えば、ヘテロシクロアルキル基の背景で用いられるとき）という用語は、二環系の第２の環が第１の間の２つの隣接する原子の間に形成される基を指してもよく、また２つの隣接していない原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖のいずれか（必要に応じて）によって連結する基を指してもよく、後者の基は架橋されていると称され得る。
【００４２】
誤解を避けるために、アリール基またはヘテロアリール基が＝Ｏなどの二重結合を介して基で置換されるとき、そのアリール基またはヘテロアリール基は、部分的に芳香族であり、即ち、そのアリール基またはヘテロアリール基が、少なくとも１つの環が芳香族ではない少なくとも２つの環で構成されることが理解される。
【００４３】
本発明はまた、本明細書に挙げられるものと同一であるが、１つ以上の原子が、通常天然に見い出される原子質量または質量数（または天然に見い出される最も豊富なもの）とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって代置されるために、同位体標識された本発明の化合物を含む。本明細書で指定されるいずれの特定の原子または要素の同位体も全て、本発明の化合物の範囲内であると企図される。よって、本発明の化合物は、重水素化された化合物、即ち、１つ以上の水素原子が水素同位体ジュウテリウムによって代置される化合物も含む。
【００４４】
誤解を避けるために、本発明の化合物における２つ以上の置換基の特性は同じであり得る場合、対応する置換基の実際の特性は、決して相互依存的ではない。例えば、２つ以上のＧ１ａ基が存在する状況では、これらのＧ１ａ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、２つ以上のＲ１ａ基が存在し、各々がアリールを表す場合、問題のアリール基は同じであっても異なっていてもよい。同じく、１つ超のＲａ１が存在し、各々独立して、１つ以上のＧ３ｃ基によって置換されたアリールを表す場合、各Ｇ３ｃの特性は決して相互依存的ではない。
【００４５】
誤解を避けるために、「Ａａ１〜Ａｇ１」などの用語が本明細書で用いられるとき、これは、包含的にＡａ１、Ａｂ１、Ａｃ１、Ａｄ１、Ａｅ１、Ａｆ１、及びＡｇ１を意味するように当業者であれば理解するであろう。別途記述のない限り、同じ論法が、本明細書で使用される他のかかる用語に適用されることになる。
【００４６】
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が安定性の化合物を含むことを理解するであろう。つまり、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの有用な純度への単離を生き延びるのに十分に堅固である化合物を含む。
【００４７】
本明細書で言及される本発明の実施形態及び特定の特徴全ては、本発明の開示から逸脱することなく、単独で、または本明細書で言及される任意の他の実施形態及び／または特定の特徴と組み合わせて（よって、本明細書に開示の更に特定の実施形態及び特定の特徴を説明する）理解され得る。
【００４８】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。
【００４９】
本発明の第１の態様の更なる実施形態では、式Ｉの化合物は、１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない（即ち、そのいずれの立体異性体でもない）。
【００５０】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
ｅｘｏ−１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−カルボキシレート、
ｅｘｏ−メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−カルボキシレート、
ｅｘｏ−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（４−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）ピリジン−１−オキシド、
ｅｘｏ−４−フェニル−１１−スチリル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（６，６−ジメチル−３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（４，４−ジメチル−３−オキソペント−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−（４−エチルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ピリジルメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（２，４−ジニトロフェニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジフェニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（２，４−ジニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ，ｅｘｏ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
ｅｎｄｏ，ｅｘｏ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
ｅｘｏ，ｅｘｏ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
ｅｎｄｏ，ｅｘｏ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
４−フェニル−１１−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、及び
ｅｎｄｏ−１１−（１，２−ビス（３−ニトロフェニル）ビニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンから選択される化合物ではない。
【００５１】
本発明の第１の態様の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
ｅｘｏ−１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−カルボキシレート、
ｅｘｏ−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（４−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）ピリジン−１−オキシド、
ｅｘｏ−４−フェニル−１１−スチリル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（６，６−ジメチル−３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ヨードベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（４，４−ジメチル−３−オキソペント−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−（４−エチルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（２−ピリジルメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（２，４−ジニトロフェニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（４，６−ジフェニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（（Ｅ）−３−（２，４−ジニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ，ｅｘｏ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
ｅｎｄｏ，ｅｘｏ−１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
ｅｘｏ，ｅｘｏ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
ｅｎｄｏ，ｅｘｏ−１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
４−フェニル−１１−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｘｏ−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、及び
ｅｎｄｏ−１１−（１，２−ビス（３−ニトロフェニル）ビニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンから選択される化合物ではない。
【００５２】
かかる特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−（ペント−４−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンでもない場合がある。
【００５３】
本発明の第１の態様の更に特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、
１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
メチル３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−カルボキシレート、
４，１１−ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ジフェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ブロモベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−フェニル−１１−（４−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（２−ヨードベンジル）−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−メチル−１１−（２−ビニルフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−フェニル−１１−（２−ピリジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）ピリジン−１−オキシド、
４−フェニル−１１−スチリル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（６，６−ジメチル−３−オキソシクロヘキス−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（２−ヨードベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，４−ジメチル−３−オキソペント−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−（４−エチルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（２−ピリジルメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（２，４−ジニトロフェニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
ｅｎｄｏ−４−フェニル−１１−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（４，６−ジフェニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
４−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１１−（２−ヨードベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（（Ｅ）−３−（２，４−ジニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１，２−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）エタン、
１，３−ビス−（４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン−１１−イル）プロパン、
４−フェニル−１１−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、
１１−（５，６−ジフェニル−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン、及び
１１−（１，２−ビス（３−ニトロフェニル）ビニル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンから選択される化合物ではない（即ち、そのいずれの立体異性体でもない）。
【００５４】
かかる更に特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、１１−（ペント−４−エン−１−イル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン（即ち、その全ての立体異性体を含む）でもない場合がある。
【００５５】
言及され得る本発明の特定の化合物には、Ｒ１がＨまたはＣ１アルキル（即ち、メチル）を表し、後者の基が１つ以上のハロ（例えば、１つ以上のＦ）によって任意に置換される化合物が挙げられる。
【００５６】
言及され得る本発明の更に特定の化合物には、Ｒ１がＨを表す化合物が挙げられる。
【００５７】
言及され得る本発明の特定の化合物には、Ｒ２がＨまたはＣ１−３アルキルを表し、後者の基が、独立してハロ、及び１つ以上のハロによって任意に置換される−ＯＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の基によって任意に置換される（例えば、１つ以上のＦなどの独立してハロから選択される１つ以上の基によって任意に置換される）化合物が挙げられる。
【００５８】
言及され得る本発明の更に特定の化合物には、Ｒ２がＨまたはＣ１アルキル（即ち、メチル）を表し、後者の基が１つ以上のハロ（例えば、１つ以上のＦ）によって任意に置換される化合物が挙げられる。例えば、言及され得る本発明の化合物には、Ｒ２がＨまたは−ＣＨ３．を表す化合物が挙げられる。
【００５９】
このため、特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、式中、
Ｒ１がＨを表し、及び／または
Ｒ２がＨまたはＣ１アルキル（即ち、メチル）を表し、後者の基が１つ以上のハロ（例えば、１つ以上のＦ）によって任意に置換される。
【００６０】
言及され得る本発明の特定の化合物には、Ｘが、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−１２アルキルを表す場合、Ｃ１−１２アルキルがＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１アルキルなどのＣ１−３アルキル）である、化合物が挙げられる。
【００６１】
言及され得る本発明の更なる化合物には、Ｘが、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−１２アルキル（例えば、Ｃ１−６アルキル）、または独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール（例えば、フェニル）である化合物が挙げられる。
【００６２】
このため、言及され得る本発明の更なる特定の化合物には、Ｘが、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の（例えば、１つの）基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の（例えば１つまたは２つの）基によって任意に置換されるフェニルを表す化合物が挙げられる。
【００６３】
例えば、言及され得る本発明の化合物には、Ｘが、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロヘキシル）；
独立してＧ１ａから選択される１つの基によって置換されるＣ１アルキル；または
独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つまたは２つの）基によって任意に置換されるフェニルを表す化合物が挙げられる。
【００６４】
言及され得る本発明の特定の化合物には、各Ｇ１ａが、独立してハロまたはＲａ１を表し、特に、Ｒａ１が、独立してＧ３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるアリール（例えば、フェニル）を表す化合物が挙げられる。
【００６５】
言及され得る本発明の更なる特定の化合物には、各Ｇ１ａが、独立してＧ３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表す化合物が挙げられる。例えば、言及され得る本発明の化合物には、各Ｇ１ａがフェニルを表す化合物が挙げられる。
【００６６】
言及され得る本発明の特定の化合物には、各Ｇ１ｃが、独立して、ハロ（例えば、Ｂｒ）、Ｒａ１、−Ｎ（Ｒｏ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１（例えば、
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１（例えば、Ｒｂ１がメチルを表す場合）、または−ＯＲｍ１を表し、特に、
Ｒａ１が、独立してＧ３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−２アルキル）、または独立してＧ５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジンまたはモルホリン）を表し、及び／または
Ｒｍ１が、Ｈ、または１つ以上のＦによって任意に置換されるメチルを表す（例えば、Ｒｍ１がＨを表す場合）化合物が挙げられる。
【００６７】
言及され得る本発明の更に特定の化合物には、各Ｇ１ｃが、独立して、
ハロ（例えば、Ｂｒ）；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ；
−ＯＨ；
１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ１−２アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）；
ピペリジニル（例えば、Ｎ−ピペリジニル）；または
モルホリニル（例えば、Ｎ−モルホリニル）から選択される群を表す化合物が挙げられる。
【００６８】
本明細書に記載のように、本発明のいずれか１つ以上の実施形態または特定の特徴は、本発明の教示から逸脱することなく組み合わされてもよい。例えば、当業者であれば、特定の実施形態において、式Ｉの化合物が提供され、式中、
Ｘが、独立してＧ１ａから選択される１つ以上の（例えば、１つの）基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル、または独立してＧ１ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つまたは２つの）基によって任意に置換されるフェニルを表し、
各Ｇ１ａが、独立してＧ３ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表し、
Ｇ１ｃが、独立して、ハロ（例えば、Ｂｒ）、Ｒａ１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１（例えば、Ｒｂ１がメチルを表す場合）、または−ＯＲｍ１を表し、
Ｒａ１が、独立してＧ３ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−２アルキル）、または独立してＧ５ｂから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジンまたはモルホリン）を表し、及び／または
Ｒｍ１が、Ｈ、または１つ以上のＦによって任意に置換されるメチルを表す（例えば、Ｒｍ１がＨを表す場合）ことを理解することになる。
【００６９】
言及され得る本発明の特定の化合物には、Ｙが、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）を表す化合物が挙げられる。
【００７０】
言及され得る本発明の更なる特定の化合物には、Ｙが、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたは−ＣＨ２−シクロプロピル）、または独立してＧ２ａから選択される１つ以上の（例えば、１つの）基によって任意に置換されるＣ１−２アルキルを表す化合物が挙げられる。
【００７１】
本発明の特定の化合物には、各Ｇ２ａが、独立して、ハロ（例えば、Ｆ）またはＲａ２を表し（例えば、各Ｇ２ａが、独立して、Ｒａ２を表し）、特に、Ｒａ２が、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換されるアリール（例えば、フェニル）を表す化合物が挙げられる。
【００７２】
本発明の更に特定の化合物には、各Ｇ２ａが、独立して、ＦまたはＲａ２（例えば、Ｒａ２）を表し、Ｒａ２が、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換されるフェニルを表す化合物が挙げられる。
【００７３】
例えば、言及され得る本発明の化合物には、Ｙが、
−ＣＨ３；
−ＣＨ２−シクロプロピル；及び
−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルを表し、各フェニルが、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換される、化合物が挙げられる（例えば、非置換−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、またはフェニルが独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換される−ＣＨ２−フェニル）。
【００７４】
言及され得る本発明の特定の化合物には、
各Ｇ４ｃが、独立して、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ４（例えば、Ｒｅ４が、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒｅ４がメチルを表す場合）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ４（例えば、Ｒｆ４が、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒｂ４がメチルを表す場合）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ４）Ｒｉ４（例えば、Ｒｈ４及びＲｉ４が、各々独立して、Ｈ、または１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒｈ４及びＲｉ４が、各々独立して、Ｈを表す場合）を表し；及び／または
各Ｒａ４が、独立して、１つ以上のフルオロによって任意に置換されるＣ１−３アルキルを表す（例えば、Ｒａ４が、独立して、−ＣＨ３及び／または−ＣＦ３を表す場合）化合物が挙げられる。
【００７５】
言及され得る本発明の更なる特定の化合物には、各Ｇ４ｃが、独立して、
ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）；
−ＣＨ３；
−ＣＦ３；
−ＣＮ；
−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ；
−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ；
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２；及び
フェニルから選択される基を表す化合物が挙げられる。
【００７６】
このため、特定の実施形態では、式Ｉの化合物が提供され、式中、
Ｙが、独立してＧ２ａから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるＣ１−６アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル）を表し、
Ｇ２ａが、独立してＧ４ｃから選択される１つ以上の（例えば、１つ、２つ、または３つの）基によって任意に置換されるフェニルを表し、
Ｇ４ｃが、独立して、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦ）、Ｒａ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ４（例えば、Ｒｅ４が、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒｅ４がメチルを表す場合）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ４（例えば、Ｒｆ４が、１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒｂ４がメチルを表す場合）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｈ４）Ｒｉ４（例えば、Ｒｈ４及びＲｉ４が、各々独立して、Ｈ、または１つ以上のＦによって任意に置換されるＣ１−３アルキルを表す場合、例えば、Ｒｈ４及びＲｉ４が、各々独立して、Ｈを表す場合）を表し；及び／または
Ｒａ４が、独立してＧ６ｃから選択される１つ以上の基によって任意に置換されるフェニルを表す。
【００７７】
言及され得る本発明の特定の化合物には、ＺがＯを表す化合物が挙げられる。
【００７８】
言及され得る本発明の特定の化合物には、本明細書に提供される例の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００７９】
例の化合物が特定の塩形態で得られていることが示される場合、当業者は、言及され得る本発明の特定の化合物が、（必要に応じて）その化合物の遊離塩基または遊離酸を含み、逆もまた同様であることを理解することになる。更に、例の化合物が特定の塩形態で得られていることが示される場合、言及され得る本発明の特定の化合物は、その化合物の他の（即ち、異なる）薬学的に許容される塩を含む。
【００８０】
このため、誤解を避けるために、言及され得る本発明の特定の化合物は、以下に記載の実施例１〜７０の化合物を、それらの塩ではない（即ち、遊離塩基）形態と、それらの薬学的に許容される塩の形態との両方で含む。
【００８１】
組成物及び医学的使用
上文で考察した通り、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物及びキットは、医薬品として有用である。
【００８２】
本発明の第２の態様に従い、上文で（即ち、本発明の第１の態様において（その中の全ての実施形態及び特定の特徴を含む））定義した医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。更に、薬剤中で使用するための上文で定義した本発明の化合物が提供される。
【００８３】
誤解を避けるために、本発明の第２の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。
【００８４】
本明細書で示す通り、本発明の化合物は、癌治療に特に役立つものであり得る。
【００８５】
このため、本発明の第３の態様では、癌治療において使用するための上文で（即ち、本発明の第１の態様において（その中の全ての実施形態及び特定の特徴を含む））定義した本発明の化合物が提供される。
【００８６】
本発明の代替的な第３の態様では、癌治療用薬剤の製造における上文で定義した本発明の化合物の使用が提供される。
【００８７】
本発明の更なる代替的な第３の態様では、治療有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌治療方法が提供される。
【００８８】
誤解を避けるために、本発明の第３の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。
【００８９】
当業者であれば、特定の状態の治療（または同様にその状態を治療すること）への言及は、医療分野におけるそれらの通常の意味を帯びることを理解することになる。具体的には、これらの用語は、その状態に関連する１つ以上の臨床症状の重症度の軽減を達成することを指し得る。例えば、癌の場合、本用語は、存在する癌性細胞の量の減少（例えば、固形腫瘍を形成する癌の場合、腫瘍体積の減少によって示される）を達成することを指し得る。
【００９０】
本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む治療される生体を指すことになる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、有効量という用語は、治療された患者に治療効果を付与する化合物の量を指すことになる。この効果は、客観的であってもよく（即ち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能である）、または主観的であってもよい（即ち、対象が、効果の兆候を示すか、または効果を感じる）。
【００９２】
本発明の化合物はこのように薬理活性を保有し得るが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が存在してもよく、またはかかる活性を保有しない場合があるが、非経口または経口投与された後、体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得るものが調製されてもよい。かかる化合物（いくらかの薬理活性を保有し得るが、但し、かかる活性が、それらが代謝されて生じる活性化合物のものよりもかなり低いことを条件とするもの）は、したがって、本発明の化合物の「プロドラッグ」として説明され得る。
【００９３】
本明細書で使用される場合、プロドラッグへの言及は、本発明の化合物を、腸内または非経口投与（例えば、経口または非経口投与）後に、実験によって検知可能な量で所定の時間内に形成する化合物を含むことになる。本発明の化合物の全てのプロドラッグが本発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
更に、ある特定の本発明の化合物は、このように薬理活性を全くまたはほとんど保有しない場合があるが、非経口または経口で投与された後、体内で代謝されてこのような薬理活性を保有する本発明の化合物を形成してもよい。かかる化合物（いくらかの薬理活性を保有し得るが、その活性は、それらが代謝されて生じる本発明の活性化合物のものよりもかなり低い化合物も含む）はまた、「プロドラッグ」と記載されてもよい。
【００９５】
このため、本発明の化合物は、それらが、薬理活性を保有し、及び／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて、薬理活性を保有する化合物を形成するため、有用である。
【００９６】
本明細書に示す通り、本発明の化合物は、癌（即ち、特定の癌）の治療に有用であり得る。
【００９７】
言及され得る特定の癌には、
軟部組織癌、例えば、肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺癌、例えば、気管支癌腫（例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞上皮（または細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
消化管癌、例えば、食道癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（例えば、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（例えば、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸癌（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛状腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路癌、例えば、腎臓の癌（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び／または尿道の癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺の癌（腺癌、肉腫）、精巣の癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；
肝臓癌、例えば、肝癌（例えば、肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
骨癌、例えば、骨原性肉腫（例えば、骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨原性肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（例えば、細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフロマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（例えば、骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫；
頭部及び／または神経系の癌、例えば、頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜の癌（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳の癌（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄の癌（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
婦人科癌、例えば、子宮の癌（例えば、子宮内膜癌腫）、子宮頚の癌（子宮頚癌腫、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣の癌（例えば、卵巣癌腫（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰の癌（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣の癌（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管の癌（例えば、癌腫）；
血液癌、例えば、血液及び骨髄の癌（例えば、骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚癌、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、ケロイド；神経線維腫症及び副腎；及び
神経芽細胞腫からなる群から選択されるものが挙げられる。
【００９８】
本明細書で使用される場合、癌性細胞及び同様のものへの言及は、上記の条件のうちのいずれか１つに侵された細胞への言及を含むことになる。
【００９９】
言及され得る更に特定の癌は、本明細書に提供される実施例で使用される細胞株に対応するものを含む。
【０１００】
例えば、言及され得る更に特定の癌には、
頭頚部癌（例えば、咽頭癌、例えば、咽頭扁平上皮癌腫）；
結腸癌（例えば、大腸癌腫）；
皮膚癌（例えば、扁平上皮（皮膚）癌腫）；
消化管癌（例えば、膵臓癌、例えば、膵管癌腫）；
乳癌（例えば、乳腺腺癌、例えば、転移性乳腺腺癌）；
肺癌（例えば、上皮性悪性腫瘍）；及び
血液癌（例えば、白血病、例えば、急性単球性白血病）が挙げられる。
【０１０１】
特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍癌である。
【０１０２】
更に特定の実施形態では、癌は、膵臓癌、卵巣癌、及び大腸癌から選択される。
【０１０３】
例えば、ある特定の実施形態では、癌は、大腸癌（Ｒａｓ突然変異を保有するものを含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び神経膠腫から選択される。
【０１０４】
他の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、卵巣癌、転移性乳癌、膵臓癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌、及び胆管細胞癌を含む）、及び胃癌から選択される。
【０１０５】
更なる実施形態では、癌は、大腸癌（Ｒａｓ突然変異を含む）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、肝胆道癌（肝細胞癌、胆管癌、及び胆管細胞癌を含む）、胃癌、精巣癌、及び頸部扁平上皮癌から選択される。
【０１０６】
本発明のある特定の実施形態では、癌は、白血病（急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び慢性リンパ性白血病を含む）、リンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫を含む）、及び前立腺癌から選択される。
【０１０７】
当業者であれば、本発明の化合物による治療が、同じ状態のための更なる治療（複数可）を更に含んでもよい（即ち、それと組み合わされてもよい）ことを理解することになる。具体的には、本発明の化合物による治療は、当業者に既知のように、癌治療のための手段、例えば、癌治療に有用な１つ以上の他の治療薬及び／または癌治療に使用される１つ以上の物理的方法（外科手術による治療など）と組み合わせされ得る。
【０１０８】
具体的には、本発明の化合物による治療は、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法による治療を受けているかまたは受けた（即ち、同じ状態のための治療のまたはその一部として、例えば、本発明の化合物による治療から１カ月以内、例えば、２週間以内、例えば、一週間以内、または特に同日に）患者において行われ得る。
【０１０９】
誤解を避けるために、当業者であれば、活性酸素種の増加を引き起こすことができる（例えば、引き起こすことが実証され得る）治療薬または物理的方法が、それ自体有効である必要はなくてもよいが、本発明の化合物と併用すると有効となることを理解するであろう。
【０１１０】
誤解を避けるために、当業者であれば、本発明の化合物が、同様に、癌治療に有用である１つ以上の他の治療薬及び／または活性酸素種の増加を引き起こさない、癌治療で使用される１つ以上の物理的方法（外科手術による治療など）と併用さてもよいことを理解するであろう。
【０１１１】
具体的には、本発明の化合物による治療は、放射線療法による治療を受けているかまたは受けた患者において行われ得る。
【０１１２】
このため、
癌の治療を必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者に、治療有効量の本発明の化合物を、放射線療法による治療と組み合わせて（即ち、同時にまたは連続して）投与する方法、及び
放射線療法による治療も受けている患者における癌治療に使用するための本発明の化合物も提供される。
【０１１３】
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、口腔内、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下、鼻腔内、局所、任意の他の非経口経路、または吸入によって、薬学的に許容される剤形で投与されることになる。
【０１１４】
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤の形態で投与されてもよく、これらの形態には、経口投与に対しては錠剤、カプセル剤、またはエリキシル剤、直腸投与に対しては座薬、非経口または筋肉内投与に対して滅菌溶液または懸濁液、及び同様のものが含まれる。
【０１１５】
本発明の第４の態様に従い、故に、上文で（即ち、本発明の第１の態様において）定義した本発明の化合物を含む薬学的組成物／製剤、及び任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び／または担体（例えば、それらとの混合剤で）が提供される。
【０１１６】
当業者であれば、特定の使用のための本発明の化合物への（及び同様に、本発明の化合物に関する使用及び使用方法への）本明細書における言及が、本明細書に記載の本発明の化合物を含む薬学的組成物にも適用され得ることを理解するであろう。
【０１１７】
誤解を避けるために、本発明の第４の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。
【０１１８】
本発明の化合物は、錠剤またはカプセル剤、例えば、経口摂取される持続放出性カプセル剤の形態で投与されてもよい。代替的に、本発明の化合物は、液体形態であってもよく、また経口でまたは注射によって摂取されてもよい。本発明の化合物はまた、座薬、または皮膚に適用することができるクリーム、ゲル、及び発泡体の形態であってもよい。加えて、本化合物は、経鼻または経肺で適用される吸入剤の形態であってもよい。
【０１１９】
当業者であれば、本発明の化合物が全身的及び／または局所的に（即ち、特定の部位で）作用し得ることを理解するであろう。
【０１２０】
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、口腔内、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、任意の他の非経口経路、または吸入によって、薬学的に許容される剤形で投与され得る。代替的に、特に本発明の化合物が局所的に作用することが意図される場合、本発明の化合物は局所投与され得る。
【０１２１】
このため、特定の実施形態では、本薬学的製剤は、錠剤もしくはカプセル剤、経口でもしくは注射によって摂取される液体形態、座薬、クリーム、ゲル、発泡体、または吸入剤（例えば、経鼻的に適用されるもの）を含む薬学的に許容される剤形で提供される。誤解を避けるために、かかる実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散体）、液体（例えば、溶液中）、またはミセル形態などの他の形態として存在してもよい。
【０１２２】
更に特定の実施形態では、本薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤の形態、経口でまたは注射によって摂取される液体形態（例えば、静脈内注射に好適な形態）で提供される。具体的には、注射は、従来的な手段を使用して行われてもよく、また極微針の使用を含んでもよい。
【０１２３】
例えば、本発明の化合物（即ち、活性成分）の効力及び物理的特性に応じて、言及され得る薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％、または少なくとも５０重量％）で存在するものが含まれる。つまり、活性成分の他の構成要素（即ち、アジュバント、希釈剤、及び担体の添加）に対する重量比は、少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、または少なくとも５０：５０）である。
【０１２４】
このため、本発明の更なる態様では、上文で定義した薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、本プロセスは、本発明の化合物を、上文で定義した通り、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。
【０１２５】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物はまた、癌治療に有用な１つ以上の他の（即ち、異なる、例えば、式Ｉの化合物以外の薬剤）治療薬と組み合わせてもよい。１つ以上の他の治療薬と合わせた本発明の化合物の投与を提供するかかる併用製品は、これらの製剤のうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含む、別個の製剤として提示されてもよく、または組み合わせた調合剤として提示（即ち、本発明の化合物及び１つ以上の他の治療薬を含む単一製剤として提示）（即ち、製剤化）されてもよい。
【０１２６】
このため、本発明の第５の態様に従い、
（Ａ）上文（即ち、本発明の第１の態様）で定義した本発明の化合物と、
（Ｂ）癌治療に有用な１つ以上の他の治療薬とを含む併用製品が提供され、
これにおいて、構成要素（Ａ）及び（Ｂ）の各々は、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と共に混和剤において製剤化される。
【０１２７】
本発明の第６の態様では、
（ａ）上文で（即ち、において）定義した薬学的製剤と、
（ｂ）任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体との混和剤における、癌の治療に有用である１つ以上の他の治療薬と、を含む、パーツキットが提供され、
構成成分（ａ）及び（ｂ）は、各々、他方と併せた（即ち、同時または連続的）投与に好適である形態で提供される。
【０１２８】
誤解を避けるために、本発明の第５及び第６の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオンではない。
【０１２９】
本発明の化合物は、様々な用量で投与され得る。経口、経肺、及び局所投薬量（及び皮下投薬量であるが、これらの投薬量は比較的低くてもよい）は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与のためには、本組成物は、典型的に、約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、最も好ましい用量は、低速注入の間、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲となる。有利にも、化合物は、単回の日用量で投与してもよく、または総日用量を毎日２回、３回、または４回の分割用量で投与してもよい。
【０１３０】
いずれにせよ、医師または当業者は、個々の患者に最も好適であろう実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、治療されることになる状態の種類及び重症度、及び治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、及び応答によって異なる可能性が高い。上述の投薬量は平均的なケースの例であり、言うまでもなく、より高いまたはより低い投薬量範囲がふさわしい個々の場合が存在し、これらは本発明の範囲内である。
【０１３１】
化合物／組成物の調製
本明細書に記載の薬学的組成物／製剤、併用製品、及びキットは、基準及び／または受け入れられている薬務に従って調製され得る。
【０１３２】
本発明の更なる態様では、上文で定義した併用製品またはパーツキットを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、上文で定義した本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の治療に有用である他の治療薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、会合させることへの言及は、２つの構成要素を互いとの併用投与に好適にすることを意味する。
【０１３４】
このため、上文で定義したパーツキットを調製するためのプロセスに関して、２つの構成要素を互いに「会合させる」とは、パーツキットの２つの構成要素が、
（ｉ）併用療法において互いに組み合わせて使用するために後で１つにする別個の製剤として（即ち、互いに独立して）提供され得るか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに組み合わせて使用するために「組み合わせパック」の別個の構成要素として共にパッケージ化され提示され得ることを含む。
【０１３５】
本明細書に記載の本発明の化合物は、下文で提供する実施例に記載の技法などの当業者に周知の技法に従って調製されてもよい。
【０１３６】
本発明の第７の実施形態に従い、上文で定義した本発明の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、
（ｉ）式ＩＩ
【化３】
0006545908.tif 000004
の化合物であって、
式中、Ｘが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りである、化合物を、式ＩＩＩＡ
【化４】
0006545908.tif 000005
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＹが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りである、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンなど）の存在下、及び（ある特定の場合には、任意に）好適な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３）の存在下で反応させること、
（ｉｉ）本明細書に定義の式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩＢ
【化５】
0006545908.tif 000006
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＹが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りである、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンなど）の存在下で反応させること、
（ｉｉｉ）本明細書に定義の式ＩＩの化合物を、式ＩＶ
【化６】
0006545908.tif 000007
の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＹが、式Ｉにおいて（またはその特定の特徴もしくは実施形態において；特に、Ｒ１及びＲ２がＨである場合に）本明細書に定義される通りであり、ＰＧ１が、好適な保護基（Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルなど）であり、ＬＭが、好適な金属錯体（モリブデン（ヒドリドトリス（１−ピラゾリル）ボレート）（ＣＯ）２など）である、化合物と、好適な触媒（ルイス酸触媒、例えば、ＥｔＡｌＣｌ２など）及び好適な溶媒（有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエンなど）の存在下で反応させた後、好適な溶媒（例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）と水との混合物）中の好適な酸化剤（硝酸セリウムアンモニウムなど）で処理すること、
（ｉｖ）ＺがＮＲａを表す場合、ＺがＯを表す式Ｉの化合物を、式ＶＡ
ＨＮ−Ｒａ（ＶＡ）
の化合物であって、
式中、Ｒａが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りである、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、トルエンなど）の存在下、及び任意に水の除去に好適な条件下で（例えば、分子篩（例えば、４Åの分子篩）の存在下、またはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して）反応させること、
（ｖ）ＺがＮＯＲｂを表す場合、ＺがＯを表す式Ｉの化合物を、式ＶＢ
ＨＮ−ＯＲｂ（ＶＢ）
の化合物、
またはその好適な塩（例えば、ＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４塩）と、Ｒｂが式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りである場合に、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、トルエンなど）の存在下、及び好適な塩基（水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムなど）の存在下で反応させること、
（ｖｉ）ＺがＳを表す場合、ＺがＯを表す式Ｉの化合物を、好適な試薬（即ち、ローソン試薬など、チオカルボニルを形成するのに好適な試薬）と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、トルエンまたはピリジンなど）の存在下で反応させること、または
（ｖｉｉ）式Ｉの化合物に対応するが、ＹがＨを表す化合物を、式ＶＣ
Ｙ−ＬＧ２（ＶＣ）
の化合物であって、
式中、Ｙが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りであり、ＬＧ２が、好適な脱離基（例えば、Ｙが、アルキル、クロロ、もしくはブロモであるとき、またはＹが、芳香族、ブロモ、または特にヨードもしくはボロン酸もしくはエステルであるとき）である、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど）、及び（ある特定の場合には、任意に）好適な塩基（及びある特定の場合には、任意に好適な触媒（Ｃｕ（ＯＡｃ）２など））の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させること、を含む。
【０１３７】
式ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＶＡ、ＶＢ、及びＶＣの化合物は、市販されているか、文献中で既知であるか、または適切な試薬及び反応条件を使用して利用可能な出発物質から標準的な技法に従い、本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスによって、もしくは従来の合成手順によって得られてもよい。これに関して、当業者は、とりわけ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ  Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照し得る。利用され得る更なる参照文献には、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”」ｂｙ  Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６、及び「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６が挙げられる。
【０１３８】
例えば、式ＩＩの化合物は、
（ａ）式ＶＩＡ
【化７】
0006545908.tif 000008
の化合物を、
式ＶＩＩ
Ｘ−ＮＨ２（ＶＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｘが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りである、化合物と、適切な溶媒系（例えば、テトラヒドロフランまたはトルエン）の存在下で反応させた後、例えば、
（ａ）任意に塩基（例えば、トリエチルアミンまたは酢酸ナトリウム）の存在下で、無水酢酸、
（ｂ）好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）による処理の前に、塩化アセチル、塩化オキサリル、及び同様のもの、または
（ｃ）ヘキサメチルジシラン及びＺｎＢｒ２によって、
当業者に既知の条件下で処理することか、または
（ｂ）式ＶＩＢ
【化８】
0006545908.tif 000009
の化合物を、
式ＶＩＩＩ
Ｘ−ＬＧ３（ＶＩＩＩ）
の化合物であって、
式中、Ｘが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りであり、ＬＧ３が、好適な脱離基（例えば、Ｘが、アルキル、クロロ、もしくはブロモであるか、またはＸが、芳香族、ヨードもしくはボロン酸もしくはエステルであるとき）である、化合物と、好適な溶媒（有機溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど）及び好適な塩基の存在下、及び任意に（例えば、Ｘが芳香族であるとき）好適な触媒（Ｃｕ（ＯＡｃ）２など）の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させること、によって調製され得る。
【０１３９】
更に、式ＩＩＩＡの化合物は、式ＩＸ
【化９】
0006545908.tif 000010
の化合物であって、
式中、Ｒ１及びＲ２が、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義される通りである、化合物を、式Ｘ
Ｙ−ＬＧ３（Ｘ）の化合物であって、
式中、Ｙが、式Ｉ（またはその任意の特定の特徴もしくは実施形態）において本明細書に定義の通りであり、ＬＧ３が、好適な脱離基（クロロまたはブロモなど）である、化合物と、好適な溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、トルエン、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせ）の存在下で、当業者に既知の条件下で反応させることによって調製され得る。
【０１４０】
同様に、式ＩＩの化合物ＩＩＩＢは、本明細書に定義の式ＩＸの化合物を、本明細書に定義の式Ｘの化合物と、好適な溶媒（アセトニトリル、プロパノール、トルエン、またはテトラヒドロフランなど）の存在下で反応させた後、好適な塩基（トリエチルアミンまたはＮａＯＨなど）または陰イオン交換樹脂（ＩＲＡ−４０１（ＯＨ）など）によって当業者に既知の条件下で処理することによって調製され得る。
【０１４１】
更に、式ＩＶの化合物（例えば、式ＩＶ中のＬＭがモリブデン（ヒドリドトリス（１−ピラゾリル）ボレート）（ＣＯ）２）であるとき）は、式ＸＩ  
【化１０】
0006545908.tif 000011
の化合物を、
連続して、（ａ）Ｍｏ（ＣＯ）３（ＤＭＦ）３及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、（ｂ）カリウムヒドリドトリス（１-ピラゾリル）ボレート）（ＣＯ）２）、（ｃ）フッ化テトラブチルアンモニウム、（ｄ）ヨウ化メチル、（ｅ）ヘキサフルオロリン酸トリフェニルカルベニウム、及び（ｆ）トリエチルアミンと、例えば、内容が参照により本明細書に組み込まれるＭａｌｉｎａｋｏｖａ，Ｈ．Ｃ．ａｎｄ  Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ，Ｌ．Ｓ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２，３９０９（２０００）に記載されている条件に従って、または当業者に既知の他の条件下で（ここで、当業者であれば（ａ）〜（ｅ）の連続反応において形成される中間体を単離し精製する必要があり得ることも理解することになる）反応させることによって調製され得る。
【０１４２】
同様に、式Ｖ、ＶＩＡ、ＶＩＢ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及びＸＩの化合物は、市販されているか、文献中で既知であるか、または適切な試薬及び反応条件を使用して利用可能な出発物質から標準的な技法に従い、本明細書に記載のプロセスと同様のプロセスによって、もしくは従来の合成手順によって得られてもよい。
【０１４３】
上文で定義した置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、及びＹは、当業者に周知の方法によって、式Ｉの化合物を調製するための上記のプロセス後またはその最中に１回以上修飾されてもよい。かかる方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、及びニトロ化が挙げられる。前駆体基は、一連の反応の間いつでも、異なるかかる基、または式Ｉに定義の基に変化させることができる。当業者は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５、及び／または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ｂｙ  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９９も参照し得る。
【０１４４】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から単離され、必要であれば当業者に既知の従来的技法を使用して精製されてもよい。このため、本明細書に記載の本発明の化合物を調製するためのプロセスには、最終ステップとして、本発明の化合物の単離及び任意の精製（例えば、式Ｉの化合物の単離及び任意の精製）が含まれ得る。
【０１４５】
当業者であれば、上記及び下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基を、保護基によって保護する必要があり得ることを理解するであろう。官能基の保護及び脱保護は、上述のスキームにおける反応の前に行っても後に行ってもよい。
【０１４６】
保護基は、当業者に周知及び下文に記載の技法に従って適用及び除去され得る。例えば、保護された本明細書に記載の化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を使用して保護されていない化合物に化学的に変換され得る。関与する化学の種類は、保護基の必要性及び種類、及び合成を達成するための手順に影響することになる。保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において十分に説明されている。
【０１４７】
本発明の化合物は、それらが、上述の兆候における使用のためであろうとなかろうと、先行技術において既知である化合物と比較して、より効果的であり、より毒性が低く、より作用時間が長く、より強力であり、より副作用の発生が少なく、より容易に吸収され、及び／またはより良好な薬物動態特性（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティ及び／またはより低いクリアランス）を有し、及び／または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有し得るという利点を有し得る。具体的には、本発明の化合物は、それらがインビボでより効果的であり、及び／または有利な特定を呈するという利点を有し得る。
【０１４８】
理論に束縛されるものではないが、チオレドキシン還元酵素の阻害は、ＮＡＤＰＨ還元型であって酸化型ではないチオレドキシン還元酵素の顕著な固有の求核性と組み合わせた小分子阻害剤の強力な求電子性を利用することで、他の細胞経路または酵素を大規模に標的化することなく該酵素の選択的及び強力な阻害をもたらすことによって獲得されると考えられる。
【０１４９】
更に、正常な非癌性細胞は、グルタチオン系の機能が維持されるため、機能性の細胞質チオレドキシン還元酵素なしで生存し得るが、癌細胞は、細胞質チオレドキシン還元酵素が特異的に阻害されると生存できないと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】実施例１の化合物についての生物学的実施例１に記載する実験から得た結果を示す。
【図２】生物学的実施例２（実施例１の化合物を使用）に記載する実験から得た結果  を示す。
【図３】生物学的実施例３（実施例１の化合物を使用）に記載する実験から得た結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１５１】
実施例
本発明は以下の実施例によって示され、実施例中では以下の略記が用いられ得る。
【表１】
0006545908.tif 000012
【０１５２】
以下に記載の合成において指定される出発物質及び化学試薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈなどのある数の供給業者から市販されている。
【０１５３】
命名と図で示される化合物の構造との間で相違がある場合には、後者が優先する（提供され得るいずれかの実験詳細によって逆が示されない限り、及び／または文脈から明らかでない限り）。最終化合物は、例えば、Ｆｉｅｌｄｉｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７，７７３７（２００１）で使用されるＩＵＰＡＣシステムに従って命名される。例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １４を使用する使用する化学構造に対する名称の変更は、正しい構造を提供するが、必ずしも割り当てられた構成によるものではない。
【０１５４】
実施例１：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化１１】
0006545908.tif 000013
（ａ）１−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−１−イウムブロミド
【化１２】
0006545908.tif 000014
３−ヒドロキシピリジン（０．２０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．２５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、密封管中７０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、濃縮して、副題の化合物を得て、これを更なる精製または特性化を行わずに次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ保持時間（方法１）：１．３２分
【０１５５】
（ｂ）ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化１３】
0006545908.tif 000015
１−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−１−イウムブロミド（０．２１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ-フェニルマレイミド（０．１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（４．０ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流し、冷却し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水中０．１％のトリフルオロ酢酸を含む勾配１０〜１００％のアセトニトリル）を使用して残渣を精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６-７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３７-７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１９-７．０４（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝０．７及び１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０-３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），及び３．３０-３．２３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ３に対する計算値３５９．１３９０）実測値３５９．１４０５。
【０１５６】
実施例２：ｅｘｏ−１１−（［１，１’−Ｂｉフェニル］−４−ｙｌメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化１４】
0006545908.tif 000016
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−フェニルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９８，８．１４，及び１８．４７Ｈｚ，６Ｈ），７．４８-７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．８３及び９．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．９７-３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），及び３．３０（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２８Ｈ２３Ｎ２Ｏ３に対する計算値４３５．１７０３）実測値４３５．１６９１。
【０１５７】
実施例３：ｅｘｏ−１１−メチル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化１５】
0006545908.tif 000017
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ヨウ化メチル、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５４-７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７-７．１４（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝０．６８及び１．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．５２及び７．５０Ｈｚ，１Ｈ），及び２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ３に対する計算値２８３．１０７７）実測値２８３．１０８９。
【０１５８】
実施例４：ｅｘｏ−１１−メチルベンジル−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化１６】
0006545908.tif 000018
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７-７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３４-７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０-７．００（ｍ，６Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６-３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ），及び２．３２（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５６０。
【０１５９】
実施例５：４−フェニル−１１−（１−フェニルエチル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化１７】
0006545908.tif 000019
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、１−（ブロモエチル）ベンゼン、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９-７．１８（ｍ，１２Ｈ），７．２２-６．８８（ｍ，４Ｈ），６．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５１，２．５８，及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１-４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９６-３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１-３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９-３．２９（ｍ，１Ｈ），及び１．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４８及び１４．６２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５４。．
【０１６０】
実施例６：１１−（４−ブロモベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化１８】
0006545908.tif 000020
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−ブロモベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５-７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１９-７．００（ｍ，６Ｈ），６．３６-６．１９（ｍ，１Ｈ），４．２６-４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１３-３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．５７-７．２１（ｍ，８Ｈ），７．１９-６．９９（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３０，９．８５，及び１９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６-４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝０．６８，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０３及び１７．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），及び３．２８（ｄｔ，Ｊ＝０．４１及び７．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３７．０４９５）実測値４３７．０４８７。
【０１６１】
実施例７：ｅｘｏ−４−フェニル−１１−（２−フェニルエチル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化１９】
0006545908.tif 000021
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−フェネチルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５７-７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．８５及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０-７．０３（ｍ，５Ｈ），７．０３-６．８５（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０-４．１４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝０．６３及び１．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．００-２．７５（ｍ，２Ｈ），及び２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５２９。
【０１６２】
実施例８：１１−（４−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化２０】
0006545908.tif 000022
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−フルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０-６．９９（ｍ，１０Ｈ），６．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４８，２．４８，及び９．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６-４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄｔ，Ｊ＝１．３７及び８．２７Ｈｚ，１Ｈ），及び３．６６（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３に対する計算値３７７．１２９６）実測値３７７．１３０６。
【０１６３】
実施例９：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−シクロヘキシル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化２１】
0006545908.tif 000023
及び
実施例１０：ｅｎｄｏ−１１−ベンジル−４−シクロヘキシル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化２２】
0006545908.tif 000024
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−シクロヘキシルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
実施例９：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７-７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．５４及び９．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１．３７及び９．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６-４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．１１及び８．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１．３７及び８．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９-３．５６（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｐｄ，Ｊ＝３．６６及び１２．７３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），及び１．２５-０．９５（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ３に対する計算値３６５．１８６０）実測値３６５．１８６５。
実施例１０：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３３-７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１０-７．０１（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔｔ，Ｊ＝３．９及び１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９-３．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｑｄｄ，Ｊ＝３．５，８．５，及び１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝３．４及び１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５-１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４０-１．２０（ｍ，２Ｈ），及び１．２０-１．０４（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２Ｏ３に対する計算値３６５．１８６０）実測値３６５．１８６６。
【０１６４】
実施例１１：ｅｘｏ−４，１１−ジベンジル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化２３】
0006545908.tif 000025
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−ベンジルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７-７．１０（ｍ，９Ｈ），６．９５-６．８７（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０６-３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５６-３．４５（ｍ，２Ｈ），及び３．２８-３．１７（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５５８。
【０１６５】
実施例１２：９−ベンジル−７−メチル−２−フェニル−３ａ，４，８，８ａ−テトラヒドロ−４，８−エピミノシクロヘプタ［ｃ］ピロール−１，３，５（２Ｈ）−トリオントリフルオロアセテート
【化２４】
0006545908.tif 000026
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９-７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０-７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３５-７．２１（ｍ，７Ｈ），７．１８-７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６-６．９７（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄｔｄ，Ｊ＝０．６０，１．４８，及び７．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０-４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８-３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，３Ｈ），及び１．９５（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５３６。
【０１６６】
実施例１３：ｅｎｄｏ−１１−ベンジル−４−シクロヘキシル−１０−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化２５】
0006545908.tif 000027
及び
実施例１４：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−シクロヘキシル−１０−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン  トリフルオロアセテート
【化２６】
0006545908.tif 000028
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−シクロヘキシルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０１６７】
実施例１３：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３７-７．１７（ｍ，５Ｈ），５．８３（ｐ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８-３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７１-３．５５（ｍ，４Ｈ），１．９７-１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ），及び１．２７-０．９６（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７９．２０１６）実測値３７９．２０１０。
【０１６８】
実施例１４：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３６-７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｔｔ，Ｊ＝０．９０及び１．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔｔ，Ｊ＝３．８６及び１２．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８-３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１-１．９５（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝３．４１及び１３．４９Ｈｚ，２Ｈ），１．６５-１．５１（ｍ，３Ｈ），１．３６-１．２１（ｍ，２Ｈ），及び１．１２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．９３，８．５０，１３．９８，及び１７．５０Ｈｚ，１Ｈ。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７９．２０１６）実測値３７９．２００７。
【０１６９】
実施例１５：４，１１−ジベンジル−１０−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化２７】
0006545908.tif 000029
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−ベンジルキシルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０-７．０８（ｍ，１４Ｈ），６．９４-６．８４（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｔｔ，Ｊ＝０．８８，  １．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝１４．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，０Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，８．５９Ｈｚ，０Ｈ），３．９６-３．９２（ｍ，０Ｈ），３．７６-３．５３（ｍ，６Ｈ），３．５０-３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２４-３．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，３Ｈ），及び１．６７（ｄ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ２Ｏ３に対する計算値３８７．１７０３）実測値３８７．１７０５。
【０１７０】
実施例１６：ｅｎｄｏ  １１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化２８】
0006545908.tif 000030
及び
実施例１７：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化２９】
0006545908.tif 000031
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０１７１】
実施例１６：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３６-７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．５６及び９．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３７及び９．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４４，５．５８，及び７．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２０及び８．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．０９及び８．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．４２及び８．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），及び１．３５（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ３に対する計算値３３９．１７０３）実測値３３９．１６９８。
【０１７２】
実施例１７：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３３-７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１３-７．０３（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５５及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９-３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝０．６５及び１．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．０７-３．００（ｍ，１Ｈ），及び１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ３に対する計算値３３９．１７０３）実測値３３９．１７１０。
【０１７３】
実施例１８：ｅｘｏ−１１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３０】
0006545908.tif 000032
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５６-７．１２（ｍ，１１Ｈ），６．２２-６．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８-４．２７（ｍ，０Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３-３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝０．５９及び１．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），及び３．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．６１及び７．４３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦＮ２Ｏ３に対する計算値４１１．０９０６）実測値４１１．０９００。
【０１７４】
実施例１９：ｅｘｏ−１１−（２−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３１】
0006545908.tif 000033
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５６-７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７-７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８４及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０-７．０７（ｍ，６Ｈ），７．００-６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．４９及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５-３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６３-３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ），及び２．１６（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５５６。
【０１７５】
実施例２０：１１−（２−ブロモベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３２】
0006545908.tif 000034
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−ブロモベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１５，６．９４，及び８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６-７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２８-７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１２-６．９６（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４６，  ６．５８及び９．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２-４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９３-３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７-３．５２（ｍ，２Ｈ），及び３．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．５８及び７．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３７．０４９５）実測値４３７．０４８４。
【０１７６】
実施例２１：ｅｘｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３３】
0006545908.tif 000035
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９-７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３４-７．０１（ｍ，５Ｈ），７．００-６．９０（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５-３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３８-３．２９（ｍ，２Ｈ），及び２．２２（ｄ，Ｊ＝０．７９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３７３．１５４７）実測値３７３．１５５１。
【０１７７】
実施例２２：ｅｘｏ−１１−（３−メトキシベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３４】
0006545908.tif 000036
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メトキシベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５８-７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５-７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８３-６．６８（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．４９及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５-３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７-３．５３（ｍ，５Ｈ），及び３．３９-３．２１（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ４に対する計算値３８９．１４９６）実測値３８９．１４８７。
【０１７８】
実施例２３：ｅｘｏ−１１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３５】
0006545908.tif 000037
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−（メチルスルホニル）ベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９２-７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６２-７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５３-７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５-７．２０（ｍ，４Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．００-３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６８-３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），及び３．２２（ｄ，Ｊ＝１７．３０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値４３７．１１６６）実測値４３７．１１５３。
【０１７９】
実施例２４：ｅｘｏ−１１−（２−クロロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３６】
0006545908.tif 000038
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−クロロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５７-７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６-７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２５-７．１４（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７-３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６-３．５２（ｍ，２Ｈ），及び３．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．５９及び７．３５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値３９３．１０００）実測値３９３．０９９１。
【０１８０】
実施例２５：ｅｘｏ−１１−（シクロプロピルメチル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３７】
0006545908.tif 000039
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、シクロプロピルメチルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４-７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６-７．１２（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），０．９１-０．６６（ｍ，１Ｈ），０．６３-０．２１（ｍ，２Ｈ），及び０．１６-０．０１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ３に対する計算値３２３．１３９０）実測値３２３．１３８５。
【０１８１】
実施例２６：ｅｎｄｏ  １１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３８】
0006545908.tif 000040
及び
実施例２７：ｅｘｏ−１１−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化３９】
0006545908.tif 000041
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２，５−ジフルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０１８２】
実施例２６：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０-７．１２（ｍ，７Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３５及び９．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８-４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．１４及び８．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．４１及び８．２４Ｈｚ，１Ｈ），及び３．７３（ｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１２２０。
【０１８３】
実施例２７：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５７-６．９７（ｍ，１１Ｈ），６．２３-６．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝１４．２３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８-３．５７（ｍ，２Ｈ），及び３．３６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１２０８。
【０１８４】
実施例２８：ｅｎｄｏ−１１−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化４０】
0006545908.tif 000042
及び
実施例２９：ｅｘｏ−１１−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化４１】
0006545908.tif 000043
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２，５−ジフルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０１８５】
実施例２８：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５１-７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１９-７．０２（ｍ，５Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３８及び９．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８-４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．４０及び８．３１Ｈｚ，１Ｈ），及び３．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３に対する計算値３７７．１２９６）実測値３７７．１２９３。
【０１８６】
実施例２９：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０-７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５１-７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０-７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１２-６．９３（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９-３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６-３．５５（ｍ，２Ｈ），及び３．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．６２及び７．４０Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３に対する計算値３７７．１２９６）実測値３７７．１３０２。
【０１８７】
実施例３０：ｅｎｄｏ−１１−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化４２】
0006545908.tif 000044
及び
実施例３１：ｅｘｏ−１１−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化４３】
0006545908.tif 000045
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２，３−ジフルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０１８８】
実施例３０：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９-７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．５０及び９．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８-７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８-７．０３（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３６及び９．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９-４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．１６及び８．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４-３．９１（ｍ，１Ｈ），及び３．８３-３．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１２１５。
【０１８９】
実施例３１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９-７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０-７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３-７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔｄｔ，Ｊ＝１．５５，６．２２，及び７．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８-３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６７-３．５４（ｍ，２Ｈ），及び３．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．６１及び７．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１１９６。
【０１９０】
実施例３２：４−フェニル−１１−（３−トリフルオロベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化４４】
0006545908.tif 000046
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−トリフルオロメチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４-７．３８（ｍ，１２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．０２及び９．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７-７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１-７．０１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４３，２．６４，及び９．７２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１-４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７-３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．６９-３．５５（ｍ，２Ｈ），及び３．４２-３．３４（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する計算値４２７．１２６４）実測値４２７．１２７０。
【０１９１】
実施例３３：ｅｘｏ−１１−（３，５−ジメチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化４５】
0006545908.tif 000047
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３，５−ジメチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２-７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０-７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７-７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｑ，Ｊ＝０．９０及び１．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝０．７７及び１．８３Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５３及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１-３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６２-３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３９-３．３１（ｍ，１Ｈ），及び２．１８（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ２Ｏ３に対する計算値３８７．１７０３）実測値３８７．１７２０。
【０１９２】
実施例３４：ｅｘｏ−１１−（３−ブロモベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化４６】
0006545908.tif 000048
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−ブロモベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５８-７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０-７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３４-７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８８，１．６３，及び７．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．４７及び９．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１-３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５-３．５３（ｍ，２Ｈ），及び３．４１-３．３３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３９．０４７８）実測値４３９．０４９６。
【０１９３】
実施例３５：ｅｘｏ−１１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化４７】
0006545908.tif 000049
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５７-７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８４及び９．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２-７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０８-６．９６（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５１及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．０７及び１２．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１-３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．９４及び１３．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７-３．２２（ｍ，１Ｈ），及び２．２５-２．１７（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ２Ｏ３に対する計算値３９１．１４５２）実測値３９１．１４４３。
【０１９４】
実施例３６：３−（（４−フェニル−３，５，１０−トリオキソ−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）メチル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテート
【化４８】
0006545908.tif 000050
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１-７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７５-７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝０．７及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９-７．３５（ｍ，７Ｈ），７．３７-７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄｔ，Ｊ＝１．７及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９-４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９-３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．６６-３．５５（ｍ，２Ｈ），及び３．４０-３．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ１８Ｎ３Ｏ３に対する計算値３８４．１３４３）３８４．１３４２。
【０１９５】
実施例３７：ｅｘｏ−１１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化４９】
0006545908.tif 000051
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、４−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９-７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３４-７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１１-６．９４（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６４-３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），及び２．１５（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ２Ｏ３に対する計算値３９１．１４５２）実測値３９１．１４５７。
【０１９６】
実施例３８：ｅｎｄｏ−１１−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化５０】
0006545908.tif 000052
及び
実施例３９：ｅｘｏ−１１−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化５１】
0006545908.tif 000053
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０１９７】
実施例３８：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５２-７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０９-６．９７（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３４及び９．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１-４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．０７及び８．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１．３５及び８．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１．２９Ｈｚ，２Ｈ），及び２．２４-２．１８（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝（Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２ＮａＯ３に対する計算値４３１．１１７８）実測値４３１．１１５７。
【０１９８】
実施例３９：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５５-７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１１-６．９２（ｍ，３Ｈ），６．２４-６．１３（ｍ，１Ｈ），４．０８-３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１-３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８-３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３８-３．２２（ｍ，１Ｈ），及び２．２４-２．０９（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間（方法１）：５．６８６分
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する計算値４０９．１３５８）実測値４０９．１３６３。
【０１９９】
実施例４０：ｅｘｏ−１１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化５２】
0006545908.tif 000054
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、５−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５７-７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１１-６．９４（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３４及び９．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２-４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．１２及び８．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．４２及び８．２８Ｈｚ，１Ｈ），及び３．７２（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦＮ２Ｏ３に対する計算値４１１．０９０６）実測値４１１．０９２０。
【０２００】
実施例４１：ｅｎｄｏ−１１−（３−クロロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化５３】
0006545908.tif 000055
及び
実施例４２：ｅｘｏ−１１−（３−クロロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化５４】
0006545908.tif 000056
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−クロロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０２０１】
実施例４１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０-７．２４（ｍ，８Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３６及び９．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８-４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．３７及び８．３０Ｈｚ，１Ｈ），及び３．６９（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値３９３．１０００）実測値３９３．１００１。
ＬＣ−ＭＳ保持時間（方法１）：５．５３３分
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝（Ｃ２３Ｈ１８Ｆ２Ｎ２ＮａＯ３に対する計算値４３１．１１７８）実測値４３１．１１５７。
【０２０２】
実施例４２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９-７．２１（ｍ，９Ｈ），７．１９-７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７-３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３-３．５７（ｍ，２Ｈ），及び３．４２-３．３２（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ２ＮａＯ３に対する計算値４１５．０８２０）実測値４１５．０８０４。
【０２０３】
実施例４３：１１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化５５】
0006545908.tif 000057
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３，５−ジフルオロベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９-７．２２（ｍ，１０Ｈ），７．１９-６．９９（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝１．９９及び７．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４５，３．５１，及び９．９０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８-４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１４-４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００-３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６９-３．５８（ｍ，２Ｈ），及び３．４３-３．３１（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ３に対する計算値３９５．１２０２）実測値３９５．１２０４。
【０２０４】
実施例４４：ｅｘｏ−１１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化５６】
0006545908.tif 000058
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド、及びＮ-フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２-７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８-７．２８（ｍ，１２Ｈ），７．２１-７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４５，４．４０，及び９．７４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９-４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．１１及び８．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４-３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２-３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６９-３．４９（ｍ，２Ｈ），及び３．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．５８，  ａｎｄ  ７．３８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ１７Ｆ４Ｎ２Ｏ３に対する計算値４４５．１１７０）実測値４４５．１１７３。
【０２０５】
実施例４５：ｅｎｄｏ−メチル３−（（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）メチル）ベンゾエート  
【化５７】
0006545908.tif 000059
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート、及びＮ-フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４-７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５９-７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５-７．２３（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３-４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６-３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６４-３．５６（ｍ，２Ｈ），及び３．３９-３．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２４Ｈ２１Ｎ２Ｏ５に対する計算値４１７．１４４５）実測値４１７．１４３７。
【０２０６】
実施例４６：ｅｎｄｏ−１１−ベンジル−４−エチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化５８】
0006545908.tif 000060
及び
実施例４７：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−エチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化５９】
0006545908.tif 000061
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−エチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０２０７】
実施例４６：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７-７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．５７及び９．７３Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．３８及び９．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８-４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．１３及び８．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．３６及び８．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑｄ，Ｊ＝１．２５及び７．１３Ｈｚ，２Ｈ），及び０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ３に対する計算値３１１．１３９０）実測値３１１．１３９５。
【０２０８】
実施例４７：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３１-７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１０-７．０２（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５１-３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３０-３．１３（ｍ，１Ｈ），及び１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ３に対する計算値３１１．１３９０）実測値３１１．１３８７。
【０２０９】
実施例４８：ｅｎｄｏ−４−エチル−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化６０】
0006545908.tif 000062
及び
実施例４９：ｅｘｏ−４−エチル−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化６１】
0006545908.tif 000063
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−エチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０２１０】
実施例４８：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６-７．０１（ｍ，６Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．３７及び９．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７-４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．１３及び８．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．３７及び８．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑｄ，Ｊ＝１．２５及び７．２２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），及び０．９２-０．８３（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３２５．１５４７）実測値３２５．１５３７。
【０２１１】
実施例４９：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８８及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７-６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９１-６．８１（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１-３．３１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），及び１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ２Ｏ３に対する計算値３２５．１５４７実測値３２５．１５５５。
【０２１２】
実施例５０：ｅｎｄｏ−１１−ベンジル−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化６２】
0006545908.tif 000064
及び
実施例５１：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化６３】
0006545908.tif 000065
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−メチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０２１３】
実施例５０：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３９-７．２３（ｍ，２７Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４９及び９．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１．３９及び９．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２-４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１．４０及び８．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），及び２．６９（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２Ｏ３に対する計算値２９７．１２３４実測値２９７．１２３５。
【０２１４】
実施例５１：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３２-７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄｔ，Ｊ＝０．６８，１．４０，及び７．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５５及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝０．７５及び４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝０．６３及び１．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），及び２．９０（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２Ｏ３に対する計算値２９７．１２３４実測値２９７．１２２６。
【０２１５】
実施例５２：ｅｎｄｏ−４−メチル−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化６４】
0006545908.tif 000066
及び
実施例５３：ｅｘｏ−４−メチル−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化６５】
0006545908.tif 000067
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−メチルマレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０２１６】
実施例５２：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２６-６．９６（ｍ，６Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．４０及び９．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０-４．００（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝１．３９及び８．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），及び２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ３に対する計算値３１１．１３９０）実測値３１１．１３９７。
【０２１７】
実施例５３：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２８-７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７-６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９-６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５２及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８-３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝０．６４及び１．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６-３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），及び２．２３（ｄ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ保持時間（方法１）：５．０４７分
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ３に対する計算値３１１．１３９０）実測値３１１．１３９９。
【０２１８】
実施例５４：ｅｘｏ−１１−ベンジル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化６６】
0006545908.tif 000068
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ベンジルブロミド、及びＮ−（４−ヒドロキシフェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３４-７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１８-７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５-６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１-６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１５．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４-３．４７（ｍ，２Ｈ），及び３．３２-３．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ４に対する計算値３７５．１３３９）実測値３７５．１３５６。
【０２１９】
実施例５５：ｅｘｏ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化６７】
0006545908.tif 000069
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（４−ヒドロキシフェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５-７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１０-６．８０（ｍ，７Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５５及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４-３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０-３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３１-３．２５（ｍ，２Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ４に対する計算値３８９．１４９６）実測値３８９．１５０５。
【０２２０】
実施例５６：ｅｘｏ−４−（２−ヒドロキシフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化６８】
0006545908.tif 000070
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（２−ヒドロキシフェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝４．７０及び９．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８-６．８９（ｍ，７Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝９．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ４に対する計算値３８９．１４９６）実測値３８９．１５０７。
【０２２１】
実施例５７：Ｎ−（４−（１１−（３−メチルベンジル）−３，５，１０−トリオキソ−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−４−イル）フェニル）アセトアミドトリフルオロアセテート
【化６９】
0006545908.tif 000071
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（４−アセチルアミノ）フェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９-７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８６及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３-７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９３，１．８４，及び８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２-６．８６（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５０及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５-３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），及び２．０６（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ４に対する計算値４３０．１７６１）実測値４３０．１７６４。
【０２２２】
実施例５８：ｅｘｏ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化７０】
0006545908.tif 000072
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（３−ヒドロキシフェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．３４-７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８-７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１２，２．２８，及び８．２５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９-６．６１（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５３及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４-３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６２-３．４６（ｍ，２Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ４に対する計算値３８９．１４９６）実測値３８９．１５０１。
【０２２３】
実施例５９：ｅｘｏ−４−（４−エチルフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化７１】
0006545908.tif 000073
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−エチルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１-７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２２-７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０９-７．０１（ｍ，１Ｈ），７．００-６．８９（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５３及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１-４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２-３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．５９及び７．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，３Ｈ），及び１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ３に対する計算値４０１．１８６０）実測値４０１．１８４９。
【０２２４】
実施例６０：ｅｘｏ−４，１１−ジメチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化７２】
0006545908.tif 000074
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ヨウ化メチル、及びＮ−メチルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２５，４．８４，及び９．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｔ，Ｊ＝１．４０及び９．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９-３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１．１４Ｈｚ，３Ｈ），及び２．２９（ｄ，Ｊ＝１．１２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ３に対する計算値２２１．０９２１）実測値２２１．０９２４。
【０２２５】
実施例６１：ｅｘｏ−４−エチル−１１−メチル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオン  トリフルオロアセテート
【化７３】
0006545908.tif 000075
【０２２６】
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、ヨウ化メチル、及びＮ−エチルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．８４及び９．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５６及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９-３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５３-３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１７-３．１０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），及び１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ３に対する計算値２３５．１０７７）実測値２３５．１０８５。
【０２２７】
実施例６２：ｅｘｏ−４−（３−ブロモフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化７４】
0006545908.tif 000076
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（３−ブロモフェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，１．９８，及び８．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１-７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００-６．８４（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．５０及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７-３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６４-３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５３．０６３４）実測値４５３．０６４４。
【０２２８】
実施例６３：ｅｘｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化７５】
0006545908.tif 000077
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３５-７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９-７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８-６．９１（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８５，１．８４，及び７．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５２，及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２-３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７-３．１１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），及び１．６５-１．４８（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ３に対する計算値４５６．２２８２）実測値４５６．２２８０。
【０２２９】
実施例６４：ｅｘｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−（４−（４−モルホリノ）フェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化７６】
0006545908.tif 000078
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（４−モルホリノフェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８７及び９．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１-７．０２（ｍ，５Ｈ），７．００-６．８５（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５４及び９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３-３．６９（ｍ，６Ｈ），３．６１-３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９-３．０７（ｍ，４Ｈ），及び２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ４に対する計算値４５８．２０７４）実測値４５８．２０６４。
【０２３０】
実施例６５：ｅｘｏ  ４−（２，６−ジメチルフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化７７】
0006545908.tif 000079
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（２，６−ジメチルフェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．７及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７-７．０３（ｍ，７Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．４及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１及び９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，５．７，及び７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），及び１．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ２Ｏ３に対する計算値４０１．１８６０）実測値４０１．１８６９。
【０２３１】
実施例６６：ｅｘｏ−４−（４−ブロモフェニル）−１１−（３−メチルベンジル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化７８】
0006545908.tif 000080
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（４−ブロモフェニル）マレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２-７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３４-７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０８-６．８８（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．４８及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３-３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ），及び２．２２（ｓ，３Ｈ）
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５１．０６５２）実測値４５１．０６５５。
【０２３２】
実施例６７：ｅｘｏ−３−（（３，５，１０−トリオキソ−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−８−エン−１１−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【化７９】
0006545908.tif 000081
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド、及びＮ-フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．３６及び７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４-７．４１（ｍ，５Ｈ），７．３９-７．２４（ｍ，７Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５０及び９．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９-４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８-３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６-３．５２（ｍ，２Ｈ），及び３．３６（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３ＮａＯ５Ｓに対する計算値４６０．０９３８）実測値４６０．０９１７。
【０２３３】
実施例６８：ｅｘｏ−１１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−４−フェニル−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化８０】
0006545908.tif 000082
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−（メチルスルホニル）ベンジルブロミド、及びＮ−フェニルマレイミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８１（ｄｔ，Ｊ＝１．５０及び７．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｔ，Ｊ＝１．５２，６．１２，及び７．８０Ｈｚ，３Ｈ），７．４９-７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７-７．２１（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５５及び９．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．００-３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７０-３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４-３．３２（ｍ，１Ｈ），及び３．１１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値４３７．１１６６）実測値４３７．１１５５。
【０２３４】
実施例６９：ｅｎｄｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−（３−（４−モルホリノ）フェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化８１】
0006545908.tif 000083
及び
実施例７０：ｅｘｏ−１１−（３−メチルベンジル）−４−（３−（４−モルホリノ）フェニル）−４，１１−ジアザトリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデス−９−エン−３，５，８−トリオントリフルオロアセテート
【化８２】
0006545908.tif 000084
標題化合物を、実施例１、ステップ（ａ）及び（ｂ）に従って、３−ヒドロキシピリジン、３−メチルベンジルブロミド、及びＮ−（３−モルホリノフェニル）マレイミドから調製し、ＨＰＬＣによって分離した。
【０２３５】
実施例６９：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３３-７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１３-７．０４（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７-６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３及び９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２-４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１．４及び８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．１１-３．０１（ｓ，４Ｈ），及び２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ４に対する計算値４５８．２０７４）実測値４５８．２０５５。
【０２３６】
実施例７０：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．９及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７-６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９９-６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５及び９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６-３．６６（ｍ，５Ｈ），３．６６-３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．７及び５．９Ｈｚ，４Ｈ），及び２．２１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ４に対する計算値４５８．２０７４）実測値４５８．２０８０。
【０２３７】
生物学的実施例
生物学的実施例１：組換えＴｒｘＲ１及びＧＲの阻害
組換えチオレドキシン還元酵素１（ＴｒｘＲ１）及びグルタチオン還元酵素（ＧＲ）の小分子阻害を９６ウェルプレート形式で観察した。１５ｎＭのＴｒｘＲ１を、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）及び２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び様々な濃度の実施例１の化合物（最終１％のＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間の後で２．５ｍＭのＤＴＮＢを各ウェルに添加すると、４１２ｎｍでのＯ．Ｄ．が変化した。活性パーセントを、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＴｒｘＲ１（ブランク）対照なしで決定した。２ｎＭのＧＲを、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）及び２ｍＭのＥＤＴＡ緩衝液中２５０μＭのＮＡＤＰＨ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、及び様々な濃度の化合物（最終１％のＤＭＳＯ）の存在下で１５分間インキュベートした。インキュベーション期間の後で１ｍＭのＧＳＳＧを各ウェルに添加すると、３４０ｎｍでのＯ．Ｄ．が変化した。活性パーセントを、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、ＧＲ（ブランク）対照なしで決定した。
【０２３８】
生物学的実施例１に記載したアッセイを使用して、以下のＩＣ５０値を得た。実施例１の化合物について得た結果も図１に表す。
【表２】
0006545908.tif 000085
【０２３９】
生物学的実施例２：細胞培養
細胞株を、２５ｎＭのセレナイトを含有する１０％のＦＢＳ培地の存在下で９６ウェル黒色光学プレートに２０００細胞／ウェルでプレーティングした。翌日、細胞を様々な濃度の実施例１の化合物（最終０．１％のＤＭＳＯ）で処理し、７２時間インキュベートした。インキュベーション後、Ｃｅｌｌ−Ｑｕａｎｔｉ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、更に３時間インキュベートした。蛍光をｅｘ：５３０ｎｍ／ｅｍ：５９０ｎｍと読み取り、生存パーセントを、ＤＭＳＯビヒクルを使用し、細胞（ブランク）対照なしで決定した。
【０２４０】
得られた様々な結果を本明細書の図２に示し、本図では以下の細胞株についてのデータが示される。
【表３】
0006545908.tif 000086
【０２４１】
類似の実験で得られた更なる結果は、以下に示す通りである（ＧＩ５０は、５０％の成長阻害を生んだ化合物の濃度を指し、Ｅは、１０を底とする指数を示す）。
【表４−１】
0006545908.tif 000087
【表４−２】
0006545908.tif 000088
【表４−３】
0006545908.tif 000089
【０２４２】
生物学的実施例３：マウスモデル
雄のＦｏｘ  Ｃｈａｓｅ重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、＃２５０）マウスの前外側胸壁に位置する事前に剃毛した領域にＰＢＳ中の１ｘ１０６のＦａＤｕ細胞を接種した。１３日間の成長後、腫瘍をキャリパーで測定し、治療を開始した。マウスに、１５ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物、またはビヒクルを、合計９回、尾静脈注射によって５日の期間で注射した。最終投薬時の注射は、尾の注射部位における顕著な血腫のため、皮下（ｓ．ｃ．）で行った。マウスの健康状態を毎日モニタリングし、体重を測定し、腫瘍体積をキャリパー測定値から記録した。マウスは、正常な細胞または組織において一般または全身毒性作用の明白な兆候は示さなかった。腫瘍成長を０日目のキャリパー測定値に対して正規化し、ダネット多重比較事後検定による反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、実施例１の化合物による治療（Ｎ＝６、ｐ＜０．０１）をビヒクル（Ｎ＝４）と比較した。
【０２４３】
生物学的実施例４：組換えＴｒｘＲ１及びＧＲの阻害
生物学的実施例１に記載されるアッセイを使用して、本明細書に記載のように実施例化合物について以下のＩＣ５０値を得た。
【表５−１】
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【表５−２】
0006545908.tif 000091
【表５−３】
0006545908.tif 000092
【図１】
0006545908.tif 000094
【図２】
0006545908.tif 000095
【図３】
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