(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
滲出を有する患者における膝の骨関節炎に関連する疼痛の治療用医薬組成物であって、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドを有する前記医薬組成物。
【請求項２】
前記患者が滲出および滑膜炎を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
単回関節内用量として投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
単回関節内用量が、１５〜６０ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
単回関節内用量が、６０ｍｇである、請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、滲出を有する患者における膝の骨関節炎に関連する疼痛の治療で使用するための２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドに関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミド（以降、化合物Ａと称する）および製造方法は、例えば（特許文献１）および（特許文献２）に記載されている。化合物Ａは、ＩＫＫβ阻害物質である。文献（特許文献３）は、様々な慢性および急性疼痛、その中でも骨関節炎、リウマチ性関節炎、慢性筋骨格系疾患等に関連する疼痛の治療のためのＩＫＫβ阻害物質の使用を記載している。
【０００３】
骨関節炎（ＯＡ）は、世界中で最も流布している関節炎の形であり、関節痛および障害の主原因であり、股関節および膝関節全置換術の最も一般的な理由である。米国の成人人口のほぼ半分が、その中で肥満症の人たちが最もリスクが高い状態で、８５歳までに症候的な膝ＯＡを有することが推定されている。ＯＡは、関節置換術の件数を増大させ、入院費および高齢者人口を増大させるために、非常に大きな経済的な影響を有する。骨関節炎は、高齢者における障害の主な原因であり、膝関節、股関節、背下部、首および手を冒す。これは、軟骨破壊、新しい骨の成長、疼痛、関節変形および機能欠損に特徴がある。一度機械的な摩耗および損傷が生じていると考えられると、今度は、病因が、遺伝的、代謝的、生化学的および生体力学的因子の炎症の二次成分との複雑な相互作用と見なされる（非特許文献１）。しかしながら、ＯＡの症状は、少なくとも局所的な炎症を示唆している関節疼痛、腫れおよびこわばりを頻繁に含む。滑液中の好中球の相対的欠如および炎症の全身症状の欠如のために、ＯＡは、古典的な炎症性関節症と慣例上見なされてはいないが、ここ数年、ＯＡにおける滑膜炎の重要性に目が向けられている。
【０００４】
今では、滑膜炎は、初期および後期ＯＡの両方で一般的であると認められており、これは、症状および潜在的構造変性の両方に対して、治療のための標的候補を提供する（非特許文献２；３）。
【０００５】
しかしながら、手術およびアセトアミノフェンを除いては、ＯＡのための安全かつ有効な治療が未だに現実的に欠如し、更なる治療が切に必要とされている。現在、疾患を制限または修復する療法がないために、ＯＡの治療選択肢は、主として、症状（すなわち、疼痛）緩和を提供することに基づいている。しかしながら、これらの有益性／危険度プロファイルを考慮すると、これらのいずれも理想的ではない。主な治療はまた、体重減少および運動、ならびに経口および局所的ＮＳＡＩＤ／ＣＯＸ−２剤も含む。しかしながら、多くの患者は、ＮＳＡＩＤに十分に耐容性がなくおよび／またはＮＳＡＩＤに対して禁忌症を有する。関節内ステロイド注射は、滲出を有する患者を含める膝ＯＡに効果的であるが、効果の短い持続時間（１〜３週間）を有し、一年に最大４回だけ投与できるに過ぎない。
【０００６】
したがって、症状緩和だけのためでも、特に滲出を有する患者における骨関節炎関連疼痛の安全、有効かつ耐容性が良好である治療に対する医療ニーズが満たされないままである。
【０００７】
ＮＦκＢ経路は、その複雑性および迅速な活性化機構、多種多様な刺激誘導ならびにそれが調節する多数の遺伝子において特有である。ＮＦκＢシグナル伝達は、基本的に全ての哺乳動物の細胞型で機能し、損傷、感染、炎症、ストレスの多い条件に応答して活性化され、したがって、ＯＡおよびリウマチ性関節炎のようないくつかのヒトの疾患の病因に関与する（非特許文献４）。ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）は、「古典的」ＮＦκＢ経路内の重要な酵素である。ＩＫＫは、２つの触媒サブユニット、ＩＫＫβ（ＩＫＫ２）およびＩＫＫα（ＩＫＫ１）と、調節成分ＮＥＭＯ（ＩＫＫγ）とから構成される高分子量複合体（約７００〜９００ｋＤ）である。ＩＬ１β、ＬＰＳおよびＴＮＦαなどの炎症誘発性刺激は、ＩＫＫを活性化し、これが次に、Ｓｅｒ３２およびＳｅｒ３６においてＮＦκＢ（ＩκＢ）の阻害物質をリン酸化し、ユビキチンプロテアソーム経路を介してその分解をもたらす。ＩκＢの分解は、転写因子ＮＦκＢを放出し、これが核に転位し、炎症、疼痛および組織分解に関与する様々な疾患関連遺伝子（例えば、ＩＬ１β、ＴＮＦα、ＣＯＸ２、−５−ＬＯＸ、ＭＭＰ、ＩＣＡＭ）の発現を誘導する。動物での研究は、ＩＫＫ活性化が、滑膜炎の発症において極めて重要な事象であることを示している。したがって、ＩＫＫの阻害は、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ１β、ＴＮＦα）の減少および疼痛メディエーター（例えば、ＣＯＸ２、５−ＬＯＸ）を生成する酵素の減少をもたらすはずであり、ＩＫＫを、ＯＡにおける主要な症状のうちの１つである関節疼痛の治療介入のための興味深い標的にする。
【０００８】
強力かつ選択的ＩＫＫβ阻害物質である化合物Ａによる臨床試験中に、この化合物が、５点のリッカート尺度を用いて、疼痛、こわばりおよび身体機能を評価するＷＯＭＡＣ判定（ウェスタンオンタリオマックマスター）に基づいて、ベースラインで滲出に関連する疼痛に冒されている患者において有意な効果を有することが観察されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００４０２２５５３
【特許文献２】ＷＯ２０１３０８３５５３
【特許文献３】ＷＯ２００４０２２０５７
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｕｎ  ＢＨ、Ｗｕ  ＣＷ、Ｋａｌｕｎｉａｎ  ＫＣ（２００７）、Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ＣｌｉｎＮ  Ａｍ  ３３：１３５−１４８
【非特許文献２】Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌ  Ｄｉｓ（２０１０）２（６）３４９−３５９
【非特許文献３】Ｈａｙａｓｈｉら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１０、１２：Ｒ１７２
【非特許文献４】Ｒｏｍａｎ−Ｂｌａｓ  ＪＡ、Ｊｉｍｅｎｅｚ  ＳＡ（２００６）．ＮＦκＢ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  １４：８３９−８４８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、滲出を有する患者における膝の骨関節炎に関連する疼痛の治療で使用するための２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドに関する。
【００１２】
本発明は、滲出および／または滑膜炎、特に、ＷＯＭＡＣ指数スコアによって判定される滲出および滑膜炎を有する患者における膝の骨関節炎に関連する疼痛の治療で使用するための２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドに関する。
【００１３】
本発明はまた、２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドに関し、これは、単回関節内用量として投与される。この単回関節内用量は、１５〜６０ｍｇの範囲であり、特に６０ｍｇであり得る。
【００１４】
本発明はまた、活性成分としての２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドの有効量と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
有効量は、１５〜６０ｍｇ、特に６０ｍｇであり得る。
【００１６】
医薬組成物の例は、関節内注射用の懸濁液および関節内投与用の注射のために水中で再構成される必要がある凍結乾燥ケーキである。
【００１７】
本発明の別の態様によると、本発明はまた、前述の通りに滲出および／または滑膜炎を有する患者の膝における骨関節炎に関連する疼痛を治療するための方法に関し、この方法は、化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩の有効用量の患者への投与を含む。
【００１８】
本発明の他の主題は、前に記載された本発明の異なる態様についての治療の方法および前に記載された通りに患者における化合物Ａの使用を含む治療の方法である。
【００１９】
別の態様では、本発明は、包装材料と、化合物Ａと、上述の医薬組成物による治療を受けている患者を、滲出を有する患者の膝の骨関節炎に関連する疼痛に対して治療し得ることを指示する、包装材料内に収容されたラベルまたは添付文書とを含む製造物品に関する。
【００２０】
定義：
化合物Ａは、式Ｉの構造を有する２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［（Ｓ）−１−カルバモイル−２−（フェニル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−エチル］−アミドである。
【化１】
0006553179.tif 000002
【００２１】
骨関節炎（ＯＡ）は、膝、股関節、手および脊椎を冒す、関節炎の最も一般的な形である。これは、老化と関連付けられ、骨の表面を保護かつ被覆する軟骨の損失を伴う。一般的な症状としては、疼痛、こわばりおよび時には、滲出として知られる腫れを含み、滲出は、関節内の過剰の液体の蓄積から生じる。
【００２２】
骨関節炎に関連する疼痛（ＯＡ疼痛）は、通常、動作によって悪化する、骨関節炎の一般的な症状である。
【００２３】
関節滲出（滲出）は、関節内の過剰な液体の蓄積から生じ、関節、例えば膝の周囲の腫れを引き起こし得る、増加した関節内液体の存在である。膝における滲出の存在は、例えば、膝関節の超音波検査（Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００５、６４：１７０３−１７０９、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２００５、６４：１７１０−１７１４）および／または舞踏運動膝蓋試験などの身体検査（Ｋｌａｕｓ  Ｂｕｃｋｕｐ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ、２００８  Ｔｈｉｅｍｅ、第２版、２０２−２０３頁）によって決定することができる。
【００２４】
滑膜炎は、滑膜の炎症である。正常な滑膜は、それらの深面上で、脂肪細胞、線維芽細胞、マスト細胞およびマクロファージを含有する配列された線維コラーゲン組織のゾーンと同化した細胞の１〜４つの層から構成される。滑膜は、疎な線維コラーゲン組織にわたって通り抜ける十分な血液および神経分布を有する。ＯＡでは、これは、大部分がリンパ球および単球から構成される密集した細胞浸潤物を伴う被覆層の著しい過形成から、線維組織によって厚くされた滑膜にまで及ぶ。滑膜内の表面フィブリン沈着および線維症は、ＯＡにおいて、特に後期のＯＡにおいて一般的である。軟骨欠損と膝の内側脛大腿骨コンパートメントにおける関連する滑膜炎との間の関連性が報告されているが、ＯＡの膝で見られる滑膜炎は、拡散する傾向にあり、一般に、軟骨欠損の領域に局在化しない。
【００２５】
ウェスタンオンタリオマックマスター（ＷＯＭＡＣ）指数スコアは、疼痛、こわばりおよび身体機能を、それぞれ、５、２および１７個の質問により、５点のリッカート尺度を用いて評価する。これは、股関節および／または膝のＯＡを有する人々のために独自に開発された、広く使用されている、症状および身体障害の評価基準である（Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ−Ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｖｅ  ｉｎｄｅｘ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．ＭＳｃ  Ｔｈｅｓｉｓ．ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｃａｎａｄａ．１９８２；Ｂｅｌｌａｍｙ  Ｎら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９８８；１５：１８３３−１８４０）。ＷＯＭＡＣのリッカートバージョンは、０〜４の順序尺度で格付けされ、より低いスコアは、症状または身体障害のより低いレベルを示す。各下位尺度は、それぞれ２０、８および６８の最大スコアに加算される。指数スコアまたは大域スコアも存在し、これは、最も一般的には、３つの下位尺度についてスコアを合計することによって計算される。ＷＯＭＡＣの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）バージョンも利用可能である。調査票は自記入式であり、完了するのに５〜１０分を要する。
【００２６】
「患者」はヒトを意味する。
【００２７】
「治療すること」または「治療する」または「治療」は、予防すること、症状の緩和を提供すること、または患者の疾患、障害もしくは状態を治癒することのいずれかを指す。
【００２８】
「治療量／有効量」は、障害、状態または疾患に対して患者を治療するために、投与の適切な経路を通して利用できるようになる化合物が十分にあることを意味する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、投与は、朝もしくは夕刻に、就寝時の直前に、または１日のどんな時にも行うことができる。
【００３０】
しかしながら、特定の場合には、異なる服用量が適切なこともあり、これらの服用量は、本発明の範囲内に含まれる。慣用手段によれば、各患者に好適な服用量は、例えば、投与経路、体重および患者の応答に従って、医師によって決定される。
【００３１】
略語リスト
ＡＥ：有害事象
ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＣＩ：信頼区間
ＨＡ：ヒアルロン酸
ｈｓＣＲＰ：高感度Ｃ反応性タンパク質
ＩＫＫβ：核因子カッパ−Ｂキナーゼサブユニットベータの阻害物質
ＩＮＲ：国際標準化比
ＭＲＩ：磁気共鳴画像化法
ＮＦ−κＢ：核因子−カッパＢ
ＮＳＡＩＤＳ：非ステロイド性抗炎症薬
ＯＡ：骨関節炎
ＳＦ：滑液
ＴＥＡＥ：治療創発的有害事象
ＷＯＭＡＣ：ウェスタンオンタリオマックマスター
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】治療による疼痛についてのＷＯＭＡＣサブスコア（ベースラインからの絶対的変化）−効能集団の概要プロットである。
【図２】治療による疼痛についてのＷＯＭＡＣサブスコア（ベースラインからの絶対的変化）およびベースラインにおける滲出−効能集団の概要プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、以下の臨床データによって例示される。
【実施例１】
【００３４】
膝ＯＡを有する患者の症状の緩和における化合物Ａの単回用量の臨床的効能を評価するための臨床試験
本研究の目的は、膝ＯＡを有する患者において、化合物Ａの関節内単回用量の効能、安全性および耐容性を評価することであった。
【００３５】
これは、二施設で実施された、二重盲検、無作為抽出、プラセボ対照、単回投与研究であった。本研究のパート１からの安全性データを最長２８日目まで検討した後に、本研究の第２部は、パート１からの最大投与／耐容用量（６０ｍｇ）から選択された、膝ＯＡを有する患者の症状の緩和における、化合物Ａの単回用量の効能を評価した。
【００３６】
スクリーニングを、投与の２８日間以内に行った。１日目に関節内注射を介して投与された試験薬の単回投与後に、各患者は、投与後４時間、研究施設にそのまま残り、耐容性に問題がないことを認め、患者は退院し、定期的に外来に通院した。各患者を、１６８日目（通院最終日）まで追跡し、したがって、研究期間は２８週であった。
【００３７】
化合物Ａは、バイアル中に凍結乾燥ケーキ（関節内投与のための注射用水で再構成される）として供給され、バイアルは、合計で２０、４０および８０ｍｇの活性化合物Ａを含有した。プラセボは、市販の注射用の０．９％生理食塩水溶液であった。
【００３８】
安全性は、有害事象（ＡＥ）モニタリング、標準臨床検査評価、身体検査、バイタルサインならびに心電図（ＥＣＧ）評価、注射部位における局所耐容性および膝関節の評価（滲出／滲出の悪化）によって評価された。
【００３９】
以下のＷＯＭＡＣ指数からの下位尺度を用いて、疼痛、こわばりおよび身体機能に及ぼす薬剤の活性を評価した。各項目は、５点のリッカート尺度：なし、軽度、中等度、重度または極めて重度を用いて、直近４８時間にわたる患者の症状に基づいて格付けされる。１．疼痛下位尺度
５項目：
ｉ．歩行時の疼痛、
ｉｉ．階段昇降の際の疼痛、
ｉｉｉ．夜間の疼痛、
ｉｖ．安静時の疼痛、
ｖ．体重負荷の際の疼痛。
２．こわばり下位尺度
２項目：
ｉ．朝のこわばり、
ｉｉ．当日遅くなってのこわばり。
３．身体機能下位尺度
１７項目：
ｉ．階段の降り、
ｉｉ．階段の昇り、
ｉｉｉ．座った姿勢からの立ち上り、
ｉｖ．立った姿勢、
ｖ．床までの屈曲、
ｖｉ．平地の歩行、
ｖｉｉ．自動車の乗り降り、
ｖｉｉｉ．買い物に行くこと、
ｉｘ．ソックスを履くこと、
ｘ．ベッドからの起き上がり、
ｘｉ．ソックスを脱ぐこと、
ｘｉｉ．ベッドに横になること、
ｘｉｉｉ．風呂に入ることまたは風呂から出ること、
ｘｉｖ．座ること、
ｘｖ．トイレに入ることまたはトイレから出ること、
ｘｖｉ．重度の家事、
ｘｖｉｉ．軽度の家事。
【００４０】
プライマリーエンドポイントは、効能を立証するための５６日目のＷＯＭＡＣの疼痛下位尺度（ベースラインからの変化）であった。
【００４１】
選択基準は：
以下に基づく原発性膝骨関節炎の診断である：
・関節腔狭小化および骨棘形成についての過去６ヶ月以内のＸ線またはＭＲＩの証拠がある者−患者は、ケルグレン・ローレンスの分類ＩＩ／ＩＩＩに入ること、
・合計ＷＯＭＡＣスコアが２４〜７２である者、および
・米国リウマチ学会のＯＡについての臨床およびＸ線写真の基準を満たしている者。
【００４２】
除外基準は、以下の通りである：
・４０歳未満の患者、
・妊娠の可能性がある女性（選択のためには、女性は、３ヶ月を超えて不妊であるか、または閉経後１２ヶ月を超えなくてはならない。閉経は、６０歳超であるか、または、血漿ＦＳＨレベルが３０ＩＵ／Ｌ超で、少なくとも２年間、無月経であるものとして定義される）、
・治験責任者の意見において、患者を増大した危険にさらす可能性がある、何らかの制御されていない慢性病態または検査所見がある者、
・凝固異常パラメータ：ＩＮＲ範囲が０．８５〜１．１４の外側にあり、活性化部分トロンボプラスチン時間が３３秒超であり、血小板が１４０×１０９／Ｌ未満の者、
・中等度から重度の腎臓機能障害のある者−推算クレアチニンクリアランス（コッククロフト−ゴールト式）が５０ｍＬ／分未満である者、
・肝胆道系の基礎疾患がある者および／または２ＵＬＮ超のＡＬＴの上昇がある者、
・ｈｓＣＲＰが２ＵＬＮ超の者、
・ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬ未満であり、白血球数（ＷＢＣ）が３×１０９／Ｌ未満である者、
・原因が何であれ、続発性骨関節炎；例えば、自己免疫疾患、関節異形成、無菌性骨壊死、末端肥大症、パジェット病、エーラス−ダンロス症候群、ゴーシェ病、スティックラー症候群、関節感染症、血友病、血色症、ピロリン酸カルシウム沈着症、または神経障害性関節症がある者、
・冒された膝関節に局所的皮膚異常が存在する者、
・３ヶ月以内に関節内注射を受けた者、
・研究に参加する直前２週間に鎮痛剤としてのパラセタモールまたはメタミゾールで維持ができない者（８４日後に、必要であれば、患者に、ＯＡ症状の良好な制御を提供するために非ステロイド性抗炎症薬を投与してもよい）、
・３ヶ月以内にいずれかの治験薬を投与された者、または
・研究の要件を満たす可能性の低い、いずれかの患者。
【００４３】
効能評価項目の解析：
効能集団の一次解析を用いて、５６日目の疼痛に関するＷＯＭＡＣサブスコアについて、ベースラインからの変化における治療平均差（化合物Ａからプラセボを引いたもの）およびそれらの片側９５％信頼区間の上限値を、治療群および性別についての固定項目を有する線形固定効果モデルを用いて算出し、これと共に、性別ブロック内の患者についての治療群の非構造化Ｒ分散／共分散行列を、ＳＡＳ  Ｐｒｏｃ  Ｍｉｘｅｄ（登録商標）を用いて算出した。収束問題がある場合、他の分散−共分散構造を探索した。
【００４４】
効能評価項目（複数可）の説明：
ＯＡの症候および症状を、ＷＯＭＡＣ指数などの基準手段で測定した。
【００４５】
ＷＯＭＡＣ指数は、３次元の下位尺度における２４個の質問からなる：
・疼痛下位尺度（５項目）
・こわばり下位尺度（２項目）
・身体機能下位尺度（１７項目）。
【００４６】
各項目を、５点のリッカート尺度：なし（＝０）、軽度（＝１）、中等度（＝２）、重度（＝３）および極めて重度（＝４）を用いて格付けした。
【００４７】
各次元についての合計ＷＯＭＡＣスコアおよびＷＯＭＡＣサブスコアを計算した。
【００４８】
ＷＯＭＡＣスコアにおける治療平均差の解析：
一次解析に対する支援解析を、５６日目までの直近先行観測値補完解析（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）アプローチを用いて、効能集団からの患者全体にわたって、少なくとも１つの投与後のＷＯＭＡＣサブスコア測定値で行った。
【００４９】
こわばりおよび身体機能についての合計ＷＯＭＡＣスコアおよびＷＯＭＡＣサブスコアを、疼痛についてのＷＯＭＡＣサブスコアの一次解析と同様な方法で解析した。
【００５０】
片側９５％のＣＩの上限値を有する群間の治療平均差を、全てのスコアについての他の全ての日に対して推定した。治療平均差の時間プロファイルプロットを、それらの片側９５％のＣＩの上限値で提供した。
【００５１】
各ＷＯＭＡＣスコア（合計およびサブスコア）については、群間（活性物質対プラセボ）のベースラインからの変化における推定された（固定効果モデルフレームワーク内の）平均治療差に基づく効果量を、それらの対応する９５％ＣＩで、それぞれの日で提供した。
【００５２】
結果
安全性：
安全性解析は、記述統計およびＡＥ、臨床検査、バイタルサイン、ならびにＥＣＧパラメータについての個々のデータの検討に基づいた。有害事象を、医薬品規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（バージョン１５．１）に従ってコード化し、治療発生ＡＥ（ＴＥＡＥ）を有する被験者の数を集計した（カウントおよびパーセント）。臨床検査、バイタルサイン、およびＥＣＧデータについては、異常の解析は、臨床的に重要な意味を持つ可能性のある異常の定義（ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）（ＰＣＳＡ；２００９年９月１４日付のバージョン２．０による定義）に基づいた。注射部位における局所耐性／耐容性を、記述統計によって要約した。
【００５３】
化合物Ａの６０ｍｇの単回投与は、膝ＯＡを有する患者で、耐容性良好であった。関節痛が、化合物Ａまたはプラセボの投与後に報告された最も頻繁なＴＥＡＥであり、その次は注射部位の反応であった。全体としては、注射部位における局所的反応を含む、報告されたＴＥＡＥおよびそれらの重症度に関して、化合物Ａとプラセボ（０．９％生理食塩水）との間に差はなかった。
【００５４】
ベースラインにおける人口統計学的特性を表１に表している。全体としての平均年齢および肥満度指数（ＢＭＩ）は、２つの治療群間で同様であり、この患者集団について典型的であった。全集団において、女性はいくらか多数であったが、男性：女性比は、２つの治療群間で同等であったが、プラセボ滲出群においては、男性が優勢であった。
【００５５】
【表１】
0006553179.tif 000003
【００５６】
効能
本研究についてのプライマリー効能エンドポイントは、５６日目でのＷＯＭＡＣ疼痛サブスコアに及ぼす効果であった。化合物Ａは、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスコア（図１および表２）または他のＷＯＭＡＣサブスコアもしくは合計スコアのいずれかに及ぼす臨床的に有意なまたは統計的に有意な効果のいずれも有さなかった。ＷＯＭＡＣサブスコアについての効果量は、０．１２〜−０．０４の範囲であった（負の数値は、プラセボに対する薬剤のプラスの効果を示す）。
【００５７】
【表２】
0006553179.tif 000004
【００５８】
しかしながら、滲出を有する患者で、そのＳＦが除去された（０．２ｍＬ〜１１３ｍＬで異なる）患者において、この研究についての追加の解析を行った。
【００５９】
ベースラインにおける滲出を有する患者の解析（合計１３０人の患者から２８人の患者［２１．５％］）を行い（１６人の患者にはプラセボが投与され、１２人の患者には化合物Ａが投与された）、５６日目のＷＯＭＡＣ疼痛スコア、合計ＷＯＭＡＣスコア、およびＷＯＭＡＣ身体機能スコアに及ぼす化合物Ａの驚くほど有意な効果を示し、これは、それぞれ０．５５、０．６６、および０．６６の効果量に対応し（それぞれ、ｐ値０．０７、０．０４、および０．０４に対応する）、図２および表３を参照されたい。
【００６０】
【表３】
0006553179.tif 000005
【００６１】
したがって、化合物Ａは、ＯＡを有する患者の部分集団、すなわち、膝における骨関節炎を有し、かつ滲出を伴う患者において有意な効能を実証し、したがって、これは、患者のこの部分集団において、骨関節炎に関連する疼痛の治療に安全に使用することが可能である。
【図１】
0006553179.tif 000006
【図２】
0006553179.tif 000007