(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その構造が式Ｉで示されるものである、プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体：
【化１】
0006518833.tif 000466
式中、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化２】
0006518833.tif 000467
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３】
0006518833.tif 000468
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化４】
0006518833.tif 000469
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化５】
0006518833.tif 000470
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化６】
0006518833.tif 000471
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化７】
0006518833.tif 000472
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化８】
0006518833.tif 000473
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【請求項２】
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化９】
0006518833.tif 000474
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１０】
0006518833.tif 000475
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１１】
0006518833.tif 000476
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１２】
0006518833.tif 000477
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１３】
0006518833.tif 000478
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１４】
0006518833.tif 000479
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１５】
0006518833.tif 000480
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化１６】
0006518833.tif 000481
であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１７】
0006518833.tif 000482
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１８】
0006518833.tif 000483
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１９】
0006518833.tif 000484
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２０】
0006518833.tif 000485
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２１】
0006518833.tif 000486
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２２】
0006518833.tif 000487
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン、
【化２３】
0006518833.tif 000488
であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２４】
0006518833.tif 000489
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２５】
0006518833.tif 000490
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２６】
0006518833.tif 000491
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２７】
0006518833.tif 000492
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２８】
0006518833.tif 000493
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２９】
0006518833.tif 000494
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ１が、−Ｃｌ、
【化３０】
0006518833.tif 000495
であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミ
ノ、または
【化３１】
0006518833.tif 000496
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３２】
0006518833.tif 000497
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３３】
0006518833.tif 000498
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化３４】
0006518833.tif 000499
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３５】
0006518833.tif 000500
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３６】
0006518833.tif 000501
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、ハロゲン、
【化３７】
0006518833.tif 000502
であり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３８】
0006518833.tif 000503
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３９】
0006518833.tif 000504
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化４０】
0006518833.tif 000505
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化４１】
0006518833.tif 000506
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化４２】
0006518833.tif 000507
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化４３】
0006518833.tif 000508
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化４４】
0006518833.tif 000509
であり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化４５】
0006518833.tif 000510
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化４６】
0006518833.tif 000511
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化４７】
0006518833.tif 000512
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化４８】
0006518833.tif 000513
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化４９】
0006518833.tif 000514
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化５０】
0006518833.tif 000515
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化５１】
0006518833.tif 000516
であり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化５２】
0006518833.tif 000517
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ
Ｈ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化５３】
0006518833.tif 000518
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化５４】
0006518833.tif 000519
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化５５】
0006518833.tif 000520
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化５６】
0006518833.tif 000521
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化５７】
0006518833.tif 000522
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項７に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化５８】
0006518833.tif 000523
であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化５９】
0006518833.tif 000524
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化６０】
0006518833.tif 000525
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化６１】
0006518833.tif 000526
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化６２】
0006518833.tif 000527
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化６３】
0006518833.tif 000528
であり、
Ｒ１７が、−ＮＨ２、
【化６４】
0006518833.tif 000529
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１０】
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化６５】
0006518833.tif 000530
であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、ハロゲン、
【化６６】
0006518833.tif 000531
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化６７】
0006518833.tif 000532
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化６８】
0006518833.tif 000533
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化６９】
0006518833.tif 000534
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化７０】
0006518833.tif 000535
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化７１】
0006518833.tif 000536
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１１】
Ｒ４〜Ｒ９が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化７２】
0006518833.tif 000537
であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化７３】
0006518833.tif 000538
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ
で置換されたアルキル、
【化７４】
0006518833.tif 000539
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化７５】
0006518833.tif 000540
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化７６】
0006518833.tif 000541
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化７７】
0006518833.tif 000542
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化７８】
0006518833.tif 000543
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１０に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化７９】
0006518833.tif 000544
であり、ｎ＝１〜４であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化８０】
0006518833.tif 000545
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化８１】
0006518833.tif 000546
であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化８２】
0006518833.tif 000547
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化８３】
0006518833.tif 000548
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化８４】
0006518833.tif 000549
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化８５】
0006518833.tif 000550
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化８６】
0006518833.tif 000551
であり、ｎ＝１または２であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化８７】
0006518833.tif 000552
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化８８】
0006518833.tif 000553
であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化８９】
0006518833.tif 000554
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化９０】
0006518833.tif 000555
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化９１】
0006518833.tif 000556
であり、
Ｒ１７が、−ＮＨ２、
【化９２】
0006518833.tif 000557
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１４】
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化９３】
0006518833.tif 000558
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化９４】
0006518833.tif 000559
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化９５】
0006518833.tif 000560
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化９６】
0006518833.tif 000561
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化９７】
0006518833.tif 000562
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化９８】
0006518833.tif 000563
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化９９】
0006518833.tif 000564
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１５】
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１００】
0006518833.tif 000565
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化１０１】
0006518833.tif 000566
であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化１０２】
0006518833.tif 000567
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１０３】
0006518833.tif 000568
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１０４】
0006518833.tif 000569
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１０５】
0006518833.tif 000570
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１０６】
0006518833.tif 000571
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１６】
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化１０７】
0006518833.tif 000572
であり、
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、ハロゲン、
【化１０８】
0006518833.tif 000573
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１０９】
0006518833.tif 000574
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１１０】
0006518833.tif 000575
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１１１】
0006518833.tif 000576
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化１１２】
0006518833.tif 000577
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１１３】
0006518833.tif 000578
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１７】
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化１１４】
0006518833.tif 000579
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１１５】
0006518833.tif 000580
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１１６】
0006518833.tif 000581
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１１７】
0006518833.tif 000582
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化１１８】
0006518833.tif 000583
であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化１１９】
0006518833.tif 000584
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１２０】
0006518833.tif 000585
である、請求項１６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１８】
ＸがＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’が−Ｈまたはヒドロキシエチルであり、
Ｒ１が、−Ｃｌ、
【化１２１】
0006518833.tif 000586
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化１２２】
0006518833.tif 000587
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１２３】
0006518833.tif 000588
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１２４】
0006518833.tif 000589
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化１２５】
0006518833.tif 000590
であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化１２６】
0006518833.tif 000591
であり、
Ｒ１７が、−ＮＨ２、
【化１２７】
0006518833.tif 000592
である、請求項２に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項１９】
ＸがＯである場合、その構造が式ＩＩによって示されるとおりである、請求項１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体：
【化１２８】
0006518833.tif 000593
式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化１２９】
0006518833.tif 000594
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１３０】
0006518833.tif 000595
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１３１】
0006518833.tif 000596
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１３２】
0006518833.tif 000597
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１３３】
0006518833.tif 000598
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１３４】
0006518833.tif 000599
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１３５】
0006518833.tif 000600
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【請求項２０】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化１３６】
0006518833.tif 000601
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１３７】
0006518833.tif 000602
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１３８】
0006518833.tif 000603
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１３９】
0006518833.tif 000604
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１４０】
0006518833.tif 000605
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１４１】
0006518833.tif 000606
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１４２】
0006518833.tif 000607
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項２１】
Ｒ１がハロゲン、
【化１４３】
0006518833.tif 000608
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ
Ｈ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１４４】
0006518833.tif 000609
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１４５】
0006518833.tif 000610
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１４６】
0006518833.tif 000611
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１４７】
0006518833.tif 000612
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１４８】
0006518833.tif 000613
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１４９】
0006518833.tif 000614
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２０に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項２２】
Ｒ１が、−Ｃｌ、
【化１５０】
0006518833.tif 000615
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１５１】
0006518833.tif 000616
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１５２】
0006518833.tif 000617
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１５３】
0006518833.tif 000618
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１５４】
0006518833.tif 000619
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１５５】
0006518833.tif 000620
であり、
Ｒ１７が、−ＮＨ２、
【化１５６】
0006518833.tif 000621
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化１５７】
0006518833.tif 000622
であり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１５８】
0006518833.tif 000623
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１５９】
0006518833.tif 000624
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１６０】
0006518833.tif 000625
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１６１】
0006518833.tif 000626
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１６２】
0006518833.tif 000627
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１６３】
0006518833.tif 000628
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化１６４】
0006518833.tif 000629
であり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１６５】
0006518833.tif 000630
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１６６】
0006518833.tif 000631
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１６７】
0006518833.tif 000632
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１６８】
0006518833.tif 000633
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１６９】
0006518833.tif 000634
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１７０】
0006518833.tif 000635
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２３に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項２５】
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化１７１】
0006518833.tif 000636
であり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１７２】
0006518833.tif 000637
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１７３】
0006518833.tif 000638
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１７４】
0006518833.tif 000639
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１７５】
0006518833.tif 000640
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１７６】
0006518833.tif 000641
であり、
Ｒ１７が、−ＮＨ２、
【化１７７】
0006518833.tif 000642
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項２６】
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１７８】
0006518833.tif 000643
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化１７９】
0006518833.tif 000644
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１８０】
0006518833.tif 000645
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１８１】
0006518833.tif 000646
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１８２】
0006518833.tif 000647
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１８３】
0006518833.tif 000648
であり、
Ｒ１７が、−ＮＨ２、
【化１８４】
0006518833.tif 000649
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項２７】
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１８５】
0006518833.tif 000650
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化１８６】
0006518833.tif 000651
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１８７】
0006518833.tif 000652
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１８８】
0006518833.tif 000653
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１８９】
0006518833.tif 000654
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１９０】
0006518833.tif 000655
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１９１】
0006518833.tif 000656
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項２８】
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化１９２】
0006518833.tif 000657
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化１９３】
0006518833.tif 000658
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１９４】
0006518833.tif 000659
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１９５】
0006518833.tif 000660
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化１９６】
0006518833.tif 000661
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１９７】
0006518833.tif 000662
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化１９８】
0006518833.tif 000663
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２７に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項２９】
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１９９】
0006518833.tif 000664
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化２００】
0006518833.tif 000665
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２０１】
0006518833.tif 000666
であり、
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２０２】
0006518833.tif 000667
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２０３】
0006518833.tif 000668
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２０４】
0006518833.tif 000669
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２０５】
0006518833.tif 000670
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３０】
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２０６】
0006518833.tif 000671
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化２０７】
0006518833.tif 000672
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２０８】
0006518833.tif 000673
であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２０９】
0006518833.tif 000674
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２１０】
0006518833.tif 000675
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２１１】
0006518833.tif 000676
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２１２】
0006518833.tif 000677
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項２９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリ
ミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３１】
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２１３】
0006518833.tif 000678
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２１４】
0006518833.tif 000679
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１が、ハロゲン、
【化２１５】
0006518833.tif 000680
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２１６】
0006518833.tif 000681
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２１７】
0006518833.tif 000682
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２１８】
0006518833.tif 000683
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２１９】
0006518833.tif 000684
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３２】
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２２０】
0006518833.tif 000685
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化２２１】
0006518833.tif 000686
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化２２２】
0006518833.tif 000687
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２２３】
0006518833.tif 000688
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２２４】
0006518833.tif 000689
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２２５】
0006518833.tif 000690
であり、
Ｒ１７が、−ＮＨ２、
【化２２６】
0006518833.tif 000691
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３３】
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化２２７】
0006518833.tif 000692
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化２２８】
0006518833.tif 000693
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２２９】
0006518833.tif 000694
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２３０】
0006518833.tif 000695
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２３１】
0006518833.tif 000696
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化２３２】
0006518833.tif 000697
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２３３】
0006518833.tif 000698
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３４】
Ｒ１がハロゲン、
【化２３４】
0006518833.tif 000699
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２３５】
0006518833.tif 000700
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２３６】
0006518833.tif 000701
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２３７】
0006518833.tif 000702
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化２３８】
0006518833.tif 000703
であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化２３９】
0006518833.tif 000704
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２４０】
0006518833.tif 000705
である、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３５】
Ｒ１が−Ｃｌ、
【化２４１】
0006518833.tif 000706
であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化２４２】
0006518833.tif 000707
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２４３】
0006518833.tif 000708
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２４４】
0006518833.tif 000709
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化２４５】
0006518833.tif 000710
であり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化２４６】
0006518833.tif 000711
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２４７】
0006518833.tif 000712
である、請求項３４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３６】
Ｒ２がメチルである場合、その構造が式ＩＩＩで示されるとおりである、請求項１９に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【化２４８】
0006518833.tif 000713
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化２４９】
0006518833.tif 000714
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２５０】
0006518833.tif 000715
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２５１】
0006518833.tif 000716
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２５２】
0006518833.tif 000717
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２５３】
0006518833.tif 000718
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２５４】
0006518833.tif 000719
であり、
Ｒ１７は、−ＮＨ２、
【化２５５】
0006518833.tif 000720
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【請求項３７】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化２５６】
0006518833.tif 000721
であり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２５７】
0006518833.tif 000722
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２５８】
0006518833.tif 000723
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２５９】
0006518833.tif 000724
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２６０】
0006518833.tif 000725
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２６１】
0006518833.tif 000726
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２６２】
0006518833.tif 000727
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３８】
Ｒ１がハロゲン、
【化２６３】
0006518833.tif 000728
であり、
Ｒ３が−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２６４】
0006518833.tif 000729
であり、Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２６５】
0006518833.tif 000730
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２６６】
0006518833.tif 000731
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２６７】
0006518833.tif 000732
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２６８】
0006518833.tif 000733
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２６９】
0006518833.tif 000734
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３７に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項３９】
Ｒ１が、−Ｃｌ、
【化２７０】
0006518833.tif 000735
であり、
Ｒ３が−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２７１】
0006518833.tif 000736
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２７２】
0006518833.tif 000737
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２７３】
0006518833.tif 000738
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２７４】
0006518833.tif 000739
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２７５】
0006518833.tif 000740
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２７６】
0006518833.tif 000741
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３８に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４０】
Ｒ３が−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化２７７】
0006518833.tif 000742
であり、
Ｒ４〜Ｒ９が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２７８】
0006518833.tif 000743
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２７９】
0006518833.tif 000744
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２８０】
0006518833.tif 000745
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２８１】
0006518833.tif 000746
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２８２】
0006518833.tif 000747
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２８３】
0006518833.tif 000748
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４１】
Ｒ３が−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化２８４】
0006518833.tif 000749
であり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２８５】
0006518833.tif 000750
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２８６】
0006518833.tif 000751
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２８７】
0006518833.tif 000752
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２８８】
0006518833.tif 000753
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２８９】
0006518833.tif 000754
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２９０】
0006518833.tif 000755
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４０に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４２】
Ｒ３が、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１が、ハロゲン、
【化２９１】
0006518833.tif 000756
であり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２９２】
0006518833.tif 000757
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２９３】
0006518833.tif 000758
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２９４】
0006518833.tif 000759
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化２９５】
0006518833.tif 000760
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２９６】
0006518833.tif 000761
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化２９７】
0006518833.tif 000762
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４１に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４３】
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２９８】
0006518833.tif 000763
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化２９９】
0006518833.tif 000764
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３００】
0006518833.tif 000765
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３０１】
0006518833.tif 000766
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化３０２】
0006518833.tif 000767
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３０３】
0006518833.tif 000768
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３０４】
0006518833.tif 000769
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４４】
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３０５】
0006518833.tif 000770
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化３０６】
0006518833.tif 000771
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３０７】
0006518833.tif 000772
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３０８】
0006518833.tif 000773
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化３０９】
0006518833.tif 000774
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３１０】
0006518833.tif 000775
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３１１】
0006518833.tif 000776
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４３に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４５】
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化３１２】
0006518833.tif 000777
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化３１３】
0006518833.tif 000778
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３１４】
0006518833.tif 000779
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３１５】
0006518833.tif 000780
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化３１６】
0006518833.tif 000781
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３１７】
0006518833.tif 000782
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３１８】
0006518833.tif 000783
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４４に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４６】
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３１９】
0006518833.tif 000784
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化３２０】
0006518833.tif 000785
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３２１】
0006518833.tif 000786
であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３２２】
0006518833.tif 000787
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化３２３】
0006518833.tif 000788
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３２４】
0006518833.tif 000789
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３２５】
0006518833.tif 000790
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４７】
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３２６】
0006518833.tif 000791
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化３２７】
0006518833.tif 000792
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３２８】
0006518833.tif 000793
であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３２９】
0006518833.tif 000794
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化３３０】
0006518833.tif 000795
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３３１】
0006518833.tif 000796
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３３２】
0006518833.tif 000797
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４８】
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３３３】
0006518833.tif 000798
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、
【化３３４】
0006518833.tif 000799
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１がハロゲン、
【化３３５】
0006518833.tif 000800
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３３６】
0006518833.tif 000801
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３３７】
0006518833.tif 000802
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３３８】
0006518833.tif 000803
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３３９】
0006518833.tif 000804
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項４９】
Ｒ１４およびＲ１５が、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３４０】
0006518833.tif 000805
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化３４１】
0006518833.tif 000806
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化３４２】
0006518833.tif 000807
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３４３】
0006518833.tif 000808
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３４４】
0006518833.tif 000809
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３４５】
0006518833.tif 000810
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３４６】
0006518833.tif 000811
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項４８に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項５０】
Ｒ１６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化３４７】
0006518833.tif 000812
であり、
Ｒ１がハロゲン、
【化３４８】
0006518833.tif 000813
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３４９】
0006518833.tif 000814
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３５０】
0006518833.tif 000815
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３５１】
0006518833.tif 000816
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化３５２】
0006518833.tif 000817
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３５３】
0006518833.tif 000818
、−ＯＨ、またはハロゲンである、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項５１】
Ｒ１がハロゲン、
【化３５４】
0006518833.tif 000819
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３５５】
0006518833.tif 000820
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３５６】
0006518833.tif 000821
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３５７】
0006518833.tif 000822
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化３５８】
0006518833.tif 000823
であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化３５９】
0006518833.tif 000824
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３６０】
0006518833.tif 000825
である、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項５２】
Ｒ１が−Ｃｌ、
【化３６１】
0006518833.tif 000826
であり、
Ｒ３が−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化３６２】
0006518833.tif 000827
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３６３】
0006518833.tif 000828
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１４およびＲ１５が独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３６４】
0006518833.tif 000829
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、または
【化３６５】
0006518833.tif 000830
であり、
Ｒ１６がＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化３６６】
0006518833.tif 000831
であり、
Ｒ１７が−ＮＨ２、
【化３６７】
0006518833.tif 000832
である、請求項３６に記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【請求項５３】
その構造が以下に示すとおりである、プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体。
【化３６８】
0006518833.tif 000833
0006518833.tif 000834
0006518833.tif 000835
0006518833.tif 000836
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される塩。
【請求項５５】
請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される水和物。
【請求項５６】
請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求項５５に記載の水和物中に、薬剤的に許容される補助成分を添加することによって製造される、医薬組成物。
【請求項５７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の製造における、請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求項５５に記載の水和物の使用。
【請求項５８】
ＨＤＡＣ阻害剤の製造における、請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求項５５に記載の水和物の使用。
【請求項５９】
前記腫瘍が、固形腫瘍、肉腫、血液学的悪性腫瘍、サブタイプの乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、大腸癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、消化管間質腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、肥満細胞症、海綿芽細胞腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、緩慢性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、骨髄異形成症候群等を含む、腫瘍用医薬の製造における、請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求
項５５に記載の水和物の使用。
【請求項６０】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の製造における、請求項５６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６１】
ＨＤＡＣ阻害剤の製造における、請求項５６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６２】
前記腫瘍が、固形腫瘍、肉腫、血液学的悪性腫瘍、サブタイプの乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、大腸癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃癌、消化管間質腫瘍、膵臓癌、膀胱癌、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、肥満細胞症、海綿芽細胞腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、黒色腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、緩慢性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、骨髄異形成症候群等を含む、腫瘍用の医薬の製造における、請求項５６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６３】
経口または静脈内注射製剤の製造における、請求項１〜５３のいずれかに記載のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、請求項５４に記載の塩、及び請求項５５に記載の水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学薬品の分野に関し、特にプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、並びにその調製方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍は、細胞悪性増殖を特徴とする疾患の一種であり、多くの場合、遺伝または後成的変化を伴う複雑な病因を有する。腫瘍の発生および発症は様々な受容体またはシグナル変換経路に依存し、そのためにある特定の標的点に作用する抗がん薬は以下の問題に直面しなければならなくなる：１）腫瘍細胞を完全に死滅させることができない；２）薬物耐性になりやすい。現在、多剤併用により前記問題は解決されたが、薬物間の相互作用を引き起こして予測できない有害反応を生じる可能性が高い；さらに、併用における各薬物の使用は別々の使用とは異なる。薬物併用と比較して、多標的薬物は薬物間の相互作用を回避することができ、単一標的薬物の治療効果よりも明らかに良好な治療効果を有する。
【０００３】
近年、悪性腫瘍に関する研究が絶えず深まるにつれ、ますます多くの腫瘍シグナル経路が見いだされている。その中で、標的点としてＰＩ３Ｋによって媒介されるシグナル変換経路を用いた抗腫瘍プロトコルは次第に研究のホットスポットになっている。腫瘍の発生および発症において果たされるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル経路の重要な役割は多くの研究で立証され、肺がんおよび肝臓がんにおけるその機能も報告されている。
【０００４】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は腫瘍に密接に関連し；ヒストンＮ−リジン残基の脱アセチル化により、遺伝子転写調節およびクロマチン再構築を実現できる。加えて、ＨＤＡＣはまた、非ヒストン脱アセチル化、例えばｐ２１、マイクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉｎ）、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）等を触媒することもできる。ＨＤＡＣの阻害は、腫瘍細胞の周期停止、分化およびアポトーシスを誘導し得る。
【０００５】
ＰＩ３Ｋタンパク質キナーゼおよびＨＤＡＣは腫瘍細胞生存にとって最も重要な標的点である；ＨＤＡＣ阻害剤はエピジェネティック調節機構によって腫瘍細胞メッセンジャーの複数の標的点に対して阻害効果を有し得る。ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＨＤＡＣ阻害剤の著しい抗がん効果は臨床的に検証されている。ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）およびシダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）のような複数のＨＤＡＣ阻害剤が承認されて販売されている。
【０００６】
ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤ＧＤＣ−０９４１の構造特性に基づいて、Ｑｉａｎ  ＣＧらは、ファルマコフォアスプライシングの方法、すなわち、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤およびＨＤＡＣＩ阻害剤のファルマコフォアを分子にスプライシングする方法を使用した。多くのインビボ／インビトロスクリーニングにより、最も好ましい化合物ＣＵＤＣ−９０７が見いだされる。それは、Ｉ型のＰＩ３Ｋ酵素ならびにＩ型およびＩＩ型のＨＤＡＣ酵素を強力に阻害することができ、そしてＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの活性に対するその阻害値は、それぞれ、１．７、５．０、１．８、１９１、２７、２．８、５．４、１９、５４、３９および３１１ｎＭ［１］である。その後の薬理学的実験によって、ＣＵＤＣ−９０７によってＨＤＡＣを阻害することにより複数のシグナル経路が減少し、したがって腫瘍細胞の成長が阻害されることが示された。その後の好ましい性能のために、２０１５年４月６日にＣｕｒｉｓは、ＦＤＡがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を治療するための希少疾病用医薬品の資格をＣＵＤＣ−９０７に付与したことを公表した。そのような進歩もＤＡＣ−キナーゼマルチターゲット阻害剤の研究および開発を促進し推奨する。
【０００７】
【化１】
0006518833.tif 000002
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｎｃｅｒ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｂｏｔｈ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１２．  １８（１５）：ｐ．４１０４−１３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、現在のところ、プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の生化学的構造を有する二機能性キナーゼ阻害剤に対する関連した報告はない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明はＰＩ３ＫおよびＨＤＡＣ二標的機能性のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体を提供する。
【００１１】
前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、その構造は式Ｉで示されるとおりである。  
【化２】
0006518833.tif 000003
【００１２】
式中、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化３】
0006518833.tif 000004
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化４】
0006518833.tif 000005
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化５】
0006518833.tif 000006
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化６】
0006518833.tif 000007
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化７】
0006518833.tif 000008
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化８】
0006518833.tif 000009
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化９】
0006518833.tif 000010
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００１３】
本発明の好ましいスキームとして、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化１０】
0006518833.tif 000011
であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１１】
0006518833.tif 000012
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１２】
0006518833.tif 000013
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１３】
0006518833.tif 000014
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１４】
0006518833.tif 000015
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１５】
0006518833.tif 000016
であり、
Ｒ１７は、−ＮＨ２、
【化１６】
0006518833.tif 000017
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００１４】
好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化１７】
0006518833.tif 000018
であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１８】
0006518833.tif 000019
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１９】
0006518833.tif 000020
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２０】
0006518833.tif 000021
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２１】
0006518833.tif 000022
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２２】
0006518833.tif 000023
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２３】
0006518833.tif 000024
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００１５】
さらに好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、
【化２４】
0006518833.tif 000025
であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２５】
0006518833.tif 000026
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２６】
0006518833.tif 000027
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２７】
0006518833.tif 000028
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２８】
0006518833.tif 000029
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２９】
0006518833.tif 000030
であり、
Ｒ１７は、−ＮＨ２、
【化３０】
0006518833.tif 000031
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００１６】
さらに好ましくは、Ｒ１は−Ｃｌ、
【化３１】
0006518833.tif 000032
であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３２】
0006518833.tif 000033
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３３】
0006518833.tif 000034
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３４】
0006518833.tif 000035
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化３５】
0006518833.tif 000036
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３６】
0006518833.tif 000037
であり、
Ｒ１７は、−ＮＨ２、
【化３７】
0006518833.tif 000038
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化３８】
0006518833.tif 000039
であり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３９】
0006518833.tif 000040
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化４０】
0006518833.tif 000041
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化４１】
0006518833.tif 000042
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化４２】
0006518833.tif 000043
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化４３】
0006518833.tif 000044
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化４４】
0006518833.tif 000045
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００１８】
さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、
【化４５】
0006518833.tif 000046
であり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化４６】
0006518833.tif 000047
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化４７】
0006518833.tif 000048
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化４８】
0006518833.tif 000049
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化４９】
0006518833.tif 000050
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化５０】
0006518833.tif 000051
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化５１】
0006518833.tif 000052
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００１９】
さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化５２】
0006518833.tif 000053
であり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８ナフテン塩基、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化５３】
0006518833.tif 000054
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８ナフテン塩基、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化５４】
0006518833.tif 000055
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化５５】
0006518833.tif 000056
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化５６】
0006518833.tif 000057
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化５７】
0006518833.tif 000058
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化５８】
0006518833.tif 000059
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００２０】
さらに好ましくは、Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化５９】
0006518833.tif 000060
であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化６０】
0006518833.tif 000061
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化６１】
0006518833.tif 000062
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化６２】
0006518833.tif 000063
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化６３】
0006518833.tif 000064
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化６４】
0006518833.tif 000065
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化６５】
0006518833.tif 000066
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００２１】
さらに好ましくは、Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化６６】
0006518833.tif 000067
であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、
【化６７】
0006518833.tif 000068
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化６８】
0006518833.tif 000069
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化６９】
0006518833.tif 000070
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化７０】
0006518833.tif 000071
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化７１】
0006518833.tif 000072
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化７２】
0006518833.tif 000073
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００２２】
さらに好ましくは、Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化７３】
0006518833.tif 000074
であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化７４】
0006518833.tif 000075
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化７５】
0006518833.tif 000076
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化７６】
0006518833.tif 000077
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化７７】
0006518833.tif 000078
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化７８】
0006518833.tif 000079
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化７９】
0006518833.tif 000080
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化８０】
0006518833.tif 000081
であり、ｎ＝１〜４であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化８１】
0006518833.tif 000082
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化８２】
0006518833.tif 000083
であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化８３】
0006518833.tif 000084
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化８４】
0006518833.tif 000085
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化８５】
0006518833.tif 000086
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化８６】
0006518833.tif 000087
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００２４】
さらに好ましくは、Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化８７】
0006518833.tif 000088
であり、ｎ＝１または２であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、Ｒ１はハロゲン、
【化８８】
0006518833.tif 000089
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化８９】
0006518833.tif 000090
であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化９０】
0006518833.tif 000091
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化９１】
0006518833.tif 000092
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化９２】
0006518833.tif 000093
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化９３】
0006518833.tif 000094
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化９４】
0006518833.tif 000095
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化９５】
0006518833.tif 000096
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化９６】
0006518833.tif 000097
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化９７】
0006518833.tif 000098
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化９８】
0006518833.tif 000099
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化９９】
0006518833.tif 000100
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１００】
0006518833.tif 000101
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００２６】
さらに好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１０１】
0006518833.tif 000102
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化１０２】
0006518833.tif 000103
であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化１０３】
0006518833.tif 000104
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１０４】
0006518833.tif 000105
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１０５】
0006518833.tif 000106
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１０６】
0006518833.tif 000107
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１０７】
0006518833.tif 000108
、−ＯＨまたはハロゲンである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化１０８】
0006518833.tif 000109
であり、
ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化１０９】
0006518833.tif 000110
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１１０】
0006518833.tif 000111
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１１１】
0006518833.tif 000112
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１１２】
0006518833.tif 000113
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化１１３】
0006518833.tif 000114
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１１４】
0006518833.tif 000115
、−ＯＨまたはハロゲンである。
【００２８】
さらに好ましくは、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化１１５】
0006518833.tif 000116
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１１６】
0006518833.tif 000117
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１１７】
0006518833.tif 000118
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１１８】
0006518833.tif 000119
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化１１９】
0006518833.tif 000120
であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化１２０】
0006518833.tif 000121
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１２１】
0006518833.tif 000122
である。
【００２９】
最も好ましくは、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−Ｈまたはヒドロキシエチルであり、
Ｒ１は−Ｃｌ、
【化１２２】
0006518833.tif 000123
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化１２３】
0006518833.tif 000124
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１２４】
0006518833.tif 000125
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１２５】
0006518833.tif 000126
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化１２６】
0006518833.tif 000127
であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化１２７】
0006518833.tif 000128
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１２８】
0006518833.tif 000129
である。
【００３０】
前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体は、ＸがＯである場合、その構造は式ＩＩで示されるとおりである。
【化１２９】
0006518833.tif 000130
【００３１】
式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化１３０】
0006518833.tif 000131
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１３１】
0006518833.tif 000132
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１３２】
0006518833.tif 000133
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１３３】
0006518833.tif 000134
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１３４】
0006518833.tif 000135
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１３５】
0006518833.tif 000136
であり、
Ｒ１７は、−ＮＨ２、
【化１３６】
0006518833.tif 000137
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００３２】
本発明の好ましいスキームとして、Ｒ１はハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化１３７】
0006518833.tif 000138
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１３８】
0006518833.tif 000139
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１３９】
0006518833.tif 000140
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１４０】
0006518833.tif 000141
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１４１】
0006518833.tif 000142
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１４２】
0006518833.tif 000143
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１４３】
0006518833.tif 000144
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ１はハロゲン、
【化１４４】
0006518833.tif 000145
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１４５】
0006518833.tif 000146
であり、Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１４６】
0006518833.tif 000147
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１４７】
0006518833.tif 000148
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１４８】
0006518833.tif 000149
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１４９】
0006518833.tif 000150
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１５０】
0006518833.tif 000151
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００３４】
さらに好ましくは、Ｒ１は−Ｃｌ、
【化１５１】
0006518833.tif 000152
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１５２】
0006518833.tif 000153
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１５３】
0006518833.tif 000154
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１５４】
0006518833.tif 000155
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１５５】
0006518833.tif 000156
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１５６】
0006518833.tif 000157
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１５７】
0006518833.tif 000158
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｒ１はハロゲン、
【化１５８】
0006518833.tif 000159
であり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１５９】
0006518833.tif 000160
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１６０】
0006518833.tif 000161
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１６１】
0006518833.tif 000162
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１６２】
0006518833.tif 000163
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１６３】
0006518833.tif 000164
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１６４】
0006518833.tif 000165
、−ＯＨまたはハロゲンである。
【００３６】
さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化１６５】
0006518833.tif 000166
であり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１６６】
0006518833.tif 000167
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１６７】
0006518833.tif 000168
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１６８】
0006518833.tif 000169
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１６９】
0006518833.tif 000170
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１７０】
0006518833.tif 000171
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１７１】
0006518833.tif 000172
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００３７】
さらに好ましくは、Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化１７２】
0006518833.tif 000173
であり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１７３】
0006518833.tif 000174
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１７４】
0006518833.tif 000175
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１７５】
0006518833.tif 000176
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１７６】
0006518833.tif 000177
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１７７】
0006518833.tif 000178
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１７８】
0006518833.tif 000179
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００３８】
好ましくは、Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１７９】
0006518833.tif 000180
であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化１８０】
0006518833.tif 000181
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１８１】
0006518833.tif 000182
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１８２】
0006518833.tif 000183
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１８３】
0006518833.tif 000184
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１８４】
0006518833.tif 000185
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１８５】
0006518833.tif 000186
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００３９】
さらに好ましくは、Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化１８６】
0006518833.tif 000187
であり、Ｒ１はハロゲン、
【化１８７】
0006518833.tif 000188
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１８８】
0006518833.tif 000189
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１８９】
0006518833.tif 000190
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１９０】
0006518833.tif 000191
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１９１】
0006518833.tif 000192
であり、
Ｒ１７は、−ＮＨ２、
【化１９２】
0006518833.tif 000193
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００４０】
さらに好ましくは、Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化１９３】
0006518833.tif 000194
であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化１９４】
0006518833.tif 000195
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化１９５】
0006518833.tif 000196
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化１９６】
0006518833.tif 000197
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化１９７】
0006518833.tif 000198
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化１９８】
0006518833.tif 000199
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化１９９】
0006518833.tif 000200
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２００】
0006518833.tif 000201
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化２０１】
0006518833.tif 000202
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２０２】
0006518833.tif 000203
であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２０３】
0006518833.tif 000204
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２０４】
0006518833.tif 000205
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２０５】
0006518833.tif 000206
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２０６】
0006518833.tif 000207
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００４２】
さらに好ましくは、Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２０７】
0006518833.tif 000208
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化２０８】
0006518833.tif 000209
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２０９】
0006518833.tif 000210
であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２１０】
0006518833.tif 000211
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２１１】
0006518833.tif 000212
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２１２】
0006518833.tif 000213
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２１３】
0006518833.tif 000214
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００４３】
さらに好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２１４】
0006518833.tif 000215
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２１５】
0006518833.tif 000216
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化２１６】
0006518833.tif 000217
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２１７】
0006518833.tif 000218
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２１８】
0006518833.tif 000219
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２１９】
0006518833.tif 000220
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２２０】
0006518833.tif 000221
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００４４】
さらに好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２２１】
0006518833.tif 000222
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化２２２】
0006518833.tif 000223
であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化２２３】
0006518833.tif 000224
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２２４】
0006518833.tif 000225
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２２５】
0006518833.tif 000226
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２２６】
0006518833.tif 000227
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２２７】
0006518833.tif 000228
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化２２８】
0006518833.tif 000229
であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化２２９】
0006518833.tif 000230
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２３０】
0006518833.tif 000231
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２３１】
0006518833.tif 000232
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２３２】
0006518833.tif 000233
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化２３３】
0006518833.tif 000234
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２３４】
0006518833.tif 000235
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００４６】
さらに好ましくは、Ｒ１はハロゲン、
【化２３５】
0006518833.tif 000236
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２３６】
0006518833.tif 000237
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２３７】
0006518833.tif 000238
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２３８】
0006518833.tif 000239
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化２３９】
0006518833.tif 000240
であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化２４０】
0006518833.tif 000241
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２４１】
0006518833.tif 000242
である。
【００４７】
最も好ましくは、Ｒ１は、−Ｃｌ、
【化２４２】
0006518833.tif 000243
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシクロペンチルアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化２４３】
0006518833.tif 000244
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２４４】
0006518833.tif 000245
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２４５】
0006518833.tif 000246
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化２４６】
0006518833.tif 000247
であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化２４７】
0006518833.tif 000248
であり、
Ｒ１７は、−ＮＨ２、
【化２４８】
0006518833.tif 000249
である。
【００４８】
前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体は、ＸがＯであり、Ｒ２がメチルである場合、その構造は式ＩＩＩで示されるとおりである。
【化２４９】
0006518833.tif 000250
【００４９】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化２５０】
0006518833.tif 000251
であり、
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２５１】
0006518833.tif 000252
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２５２】
0006518833.tif 000253
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２５３】
0006518833.tif 000254
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２５４】
0006518833.tif 000255
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２５５】
0006518833.tif 000256
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２５６】
0006518833.tif 000257
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００５０】
本発明の好ましいスキームとして、Ｒ１はハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化２５７】
0006518833.tif 000258
であり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２５８】
0006518833.tif 000259
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２５９】
0006518833.tif 000260
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２６０】
0006518833.tif 000261
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２６１】
0006518833.tif 000262
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２６２】
0006518833.tif 000263
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２６３】
0006518833.tif 000264
、−ＯＨまたはハロゲンである。
【００５１】
好ましくは、Ｒ１はハロゲン、
【化２６４】
0006518833.tif 000265
であり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２６５】
0006518833.tif 000266
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２６６】
0006518833.tif 000267
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２６７】
0006518833.tif 000268
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２６８】
0006518833.tif 000269
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２６９】
0006518833.tif 000270
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２７０】
0006518833.tif 000271
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００５２】
さらに好ましくは、Ｒ１は−Ｃｌ、
【化２７１】
0006518833.tif 000272
であり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２７２】
0006518833.tif 000273
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２７３】
0006518833.tif 000274
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２７４】
0006518833.tif 000275
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２７５】
0006518833.tif 000276
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２７６】
0006518833.tif 000277
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２７７】
0006518833.tif 000278
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１は、ハロゲン、
【化２７８】
0006518833.tif 000279
であり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２７９】
0006518833.tif 000280
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２８０】
0006518833.tif 000281
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２８１】
0006518833.tif 000282
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２８２】
0006518833.tif 000283
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２８３】
0006518833.tif 000284
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２８４】
0006518833.tif 000285
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００５４】
さらに好ましくは、Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化２８５】
0006518833.tif 000286
であり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２８６】
0006518833.tif 000287
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２８７】
0006518833.tif 000288
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２８８】
0006518833.tif 000289
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２８９】
0006518833.tif 000290
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２９０】
0006518833.tif 000291
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２９１】
0006518833.tif 000292
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００５５】
さらに好ましくは、Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化２９２】
0006518833.tif 000293
であり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２９３】
0006518833.tif 000294
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化２９４】
0006518833.tif 000295
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化２９５】
0006518833.tif 000296
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化２９６】
0006518833.tif 000297
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化２９７】
0006518833.tif 000298
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化２９８】
0006518833.tif 000299
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００５６】
好ましくは、Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化２９９】
0006518833.tif 000300
であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化３００】
0006518833.tif 000301
であり、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３０１】
0006518833.tif 000302
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３０２】
0006518833.tif 000303
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化３０３】
0006518833.tif 000304
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３０４】
0006518833.tif 000305
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３０５】
0006518833.tif 000306
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００５７】
さらに好ましくは、Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３０６】
0006518833.tif 000307
であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化３０７】
0006518833.tif 000308
であり、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３０８】
0006518833.tif 000309
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３０９】
0006518833.tif 000310
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化３１０】
0006518833.tif 000311
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３１１】
0006518833.tif 000312
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３１２】
0006518833.tif 000313
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００５８】
さらに好ましくは、Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化３１３】
0006518833.tif 000314
であり、
Ｒ１は、ハロゲン、
【化３１４】
0006518833.tif 000315
であり、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３１５】
0006518833.tif 000316
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３１６】
0006518833.tif 000317
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化３１７】
0006518833.tif 000318
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３１８】
0006518833.tif 000319
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３１９】
0006518833.tif 000320
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００５９】
好ましくは、Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３２０】
0006518833.tif 000321
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化３２１】
0006518833.tif 000322
であり、
Ｒ３は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３２２】
0006518833.tif 000323
であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３２３】
0006518833.tif 000324
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化３２４】
0006518833.tif 000325
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３２５】
0006518833.tif 000326
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３２６】
0006518833.tif 000327
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００６０】
さらに好ましくは、Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３２７】
0006518833.tif 000328
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化３２８】
0006518833.tif 000329
であり、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３２９】
0006518833.tif 000330
であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３３０】
0006518833.tif 000331
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化３３１】
0006518833.tif 000332
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３３２】
0006518833.tif 000333
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３３３】
0006518833.tif 000334
、−ＯＨまたはハロゲンである。
【００６１】
好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３３４】
0006518833.tif 000335
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化３３５】
0006518833.tif 000336
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ１はハロゲン、
【化３３６】
0006518833.tif 000337
であり、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３３７】
0006518833.tif 000338
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３３８】
0006518833.tif 000339
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３３９】
0006518833.tif 000340
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３４０】
0006518833.tif 000341
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００６２】
さらに好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３４１】
0006518833.tif 000342
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化３４２】
0006518833.tif 000343
であり、
Ｒ１は、ハロゲン、
【化３４３】
0006518833.tif 000344
であり、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３４４】
0006518833.tif 000345
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３４５】
0006518833.tif 000346
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３４６】
0006518833.tif 000347
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３４７】
0006518833.tif 000348
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００６３】
好ましくは、Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化３４８】
0006518833.tif 000349
であり、
Ｒ１はハロゲン、
【化３４９】
0006518833.tif 000350
であり、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３５０】
0006518833.tif 000351
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３５１】
0006518833.tif 000352
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３５２】
0006518833.tif 000353
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化３５３】
0006518833.tif 000354
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３５４】
0006518833.tif 000355
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００６４】
さらに好ましくは、Ｒ１はハロゲン、
【化３５５】
0006518833.tif 000356
であり、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３５６】
0006518833.tif 000357
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３５７】
0006518833.tif 000358
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３５８】
0006518833.tif 000359
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化３５９】
0006518833.tif 000360
であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化３６０】
0006518833.tif 000361
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３６１】
0006518833.tif 000362
である。
【００６５】
最も好ましくは、Ｒ１は−Ｃｌ、
【化３６２】
0006518833.tif 000363
であり、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、メチルアミノ、または
【化３６３】
0006518833.tif 000364
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３６４】
0006518833.tif 000365
であり、ｎ＝１または２であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３６５】
0006518833.tif 000366
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、または
【化３６６】
0006518833.tif 000367
であり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、
【化３６７】
0006518833.tif 000368
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３６８】
0006518833.tif 000369
である。
【００６６】
前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体、その構造は以下に示される：
【化３６９】
0006518833.tif 000370
0006518833.tif 000371
0006518833.tif 000372
【００６７】
本発明はまた、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の調製方法も提供し、その合成経路は以下のとおりである。
【００６８】
【化３７０】
0006518833.tif 000373
【００６９】
プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の前記調製方法は以下の操作ステップを含む。
【００７０】
１）原料１およびギ酸エチルをアルカリ性条件下で２時間反応させた後、硫酸ジメチルを添加して５０℃で３〜８時間反応させて中間体２を得る；前記アルカリはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドであり；反応で使用する溶媒はエチルアルコール、ベンゼン、メチルベンゼンまたはテトラヒドロフランのうちのいずれか一つであり；前記原料１およびギ酸エチルの反応温度は０〜２０℃である；そして
【００７１】
２）濃塩酸の条件下、エチルアルコール中、中間体２およびカルバミドの還流反応によって中間体３を得る；前記カルバミドの量は中間体２の０．９〜１．２当量であり；前記濃塩酸は触媒量のものである；反応で使用する溶媒はメタノール、エタノールおよびアセトニトリルなどである；反応温度は６０〜８０℃であり、反応時間は５〜８時間である；
【００７２】
３）氷酢酸の条件下での還流により中間体３および液体臭素を脱水素化する；前記液体臭素の量は中間体３の１．１〜１．５当量である；反応で使用する溶媒は高沸点を有する酸溶媒であり、氷酢酸が好ましい；反応温度は８０〜１２０℃である；
【００７３】
４）オキシ塩化リン中、中間体４およびアルカリの還流反応により中間体５を得る；前記アルカリは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンおよびＤＩＥＡのいずれか一つである；前記アルカリの量は中間体４の１．５〜２当量である；反応温度は６０〜１００℃であり、反応時間は２〜６時間である；
【００７４】
５）アルカリ性条件での原料６およびＲ２Ｉの置換反応によって中間体７を得る；反応で使用する溶媒は、アセトン、アセトニトリルまたはＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のいずれか一つである；Ｒ２Ｉの量は原料６の２〜３当量である；前記アルカリは炭酸セシウム、炭酸カリウム、ＮａＯＨおよびＫＯＨのいずれか一つである；前記アルカリの量は原料６の１．５〜２当量である；反応温度は２５〜８０℃であり、反応時間は０．５〜２時間である；
【００７５】
６）中間体７と
【化３７１】
0006518833.tif 000374
との反応により中間体８を得る；反応で使用する溶媒は６個未満の炭素を含む有機アルコール性溶媒、例えばメタノールおよびエタノールである；
【化３７２】
0006518833.tif 000375
の量は中間体７の１．５〜２当量である；
【００７６】
７）ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、中間体８およびｎ−ブチルリチウムの２〜３時間の反応後にＤＭＦを添加して１〜３時間反応させることによって中間体９を得る；前記ｎ−ブチルリチウムの量は中間体８の１．６当量である；中間体９とｎ−ブチルリチウムとの反応の温度は−７８〜−４０℃である；ＤＭＦの量は中間体８の２当量である；
【００７７】
８）中間体９および還元剤の反応によって中間体１０を得る；反応で使用する溶媒はＴＨＦ、エタノールまたはメタノールのいずれか一つである；前記還元剤はＬｉＡｌＨ４またはＮａＢＨ４であり、その量は中間体９の２〜３当量である；反応温度は０〜２５℃である；
【００７８】
９）アルカリ性条件下での中間体１０とメタンスルホニルクロリドとの反応により中間体１１を得る；反応で使用する溶媒はＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）である；アルカリはトリエチルアミンまたはＤＩＥＡであり、その量は中間体１０の２〜３当量である；メタンスルホニルクロリドの量は中間体１０の１．５〜２当量である；反応温度は０〜２５℃である；
【００７９】
１０）中間体１１とＲ３−ＮＨ２との反応により中間体１２を得る；反応で使用する溶媒はエタノールまたはメタノールであり、Ｒ３−ＮＨ２の量は中間体１１の１．５〜２当量であり；反応温度は０〜２５℃であり、反応時間は１〜５時間である；
【００８０】
１１）中間体１３をアルカリ性条件下での中間体１２と中間体５との反応により得る；反応で使用する溶媒はアセトニトリル、エチルアルコールまたはジクロロメタンの少なくとも一つである；中間体５の量は中間体１２の１．１〜１．２当量である；
【００８１】
１２）Ｐｄによって触媒された中間体１３とＲ１−Ｂ（ＯＨ）２とのカップリング反応により中間体１４を得る；反応で使用する溶媒は体積比７：３：２のトルエン、エチルアルコール、および水の混合溶液である；無機アルカリを反応に添加しなければならず、その量は中間体１３の１．５〜２当量である；前記無機アルカリは重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ＮａＯＨまたはＫＯＨのうちのいずれか一つである；前記Ｐｄ触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム二塩酸塩または酢酸パラジウムのいずれか一つであり、その量は触媒量である；反応温度は８０〜１００℃であり、そして反応時間は５〜８時間である；
【００８２】
１３）中間体１４とヒドロキシルアミンとの反応により式Ｉの化合物を得る；反応で使用する溶媒はメタノールとジクロロメタンとの混合溶液である；前記ヒドロキシルアミンの濃度は４Ｎであり；反応温度は周囲温度であり、反応時間は１〜８時間である。
【００８３】
式中、ＸはＯまたはＮ−Ｒ’であり、Ｒ’は−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキルである；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、
【化３７３】
0006518833.tif 000376
であり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ４〜Ｒ９は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、または
【化３７４】
0006518833.tif 000377
であり、
Ｒ１０〜Ｒ１３は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシで置換されたアルキル、
【化３７５】
0006518833.tif 000378
であり、ｎ＝１〜４であり、
Ｒ１４およびＲ１５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、
【化３７６】
0006518833.tif 000379
、ｔ−ブチルオキシカルボリル、
【化３７７】
0006518833.tif 000380
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはハロゲンであり、
Ｒ１６はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、
【化３７８】
0006518833.tif 000381
であり、
Ｒ１７は−ＮＨ２、
【化３７９】
0006518833.tif 000382
、−ＯＨ、またはハロゲンである。
【００８４】
本発明のプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体は、その互変異性体、立体異性体およびあらゆる割合の混合物を含み、その同位体で置換された化合物も含む。
【００８５】
本発明はまた、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される塩も提供する。ここで、酸付加塩とは、塩が親化合物の遊離アルカリと無機酸または有機酸との反応により得られることを指す。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸および過塩素酸などを含む。有機酸は、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、ギ酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸およびマロン酸などを含む。
【００８６】
本発明で使用する「薬剤的に許容される」という語は、合理的な医学的判断の範囲内で、任意の過度の毒性、刺激またはアナフィラキシー反応なしにヒトおよび他の哺乳類の組織に接触して適用されるものを指し、そして薬物を受容体に投与する間に、本発明の化合物またはそのような化合物のプロドラッグを直接的または間接的に提供することができる。
【００８７】
本発明はまた、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される水和物も提供する。「水和物」という語は、非共有結合分子間の作用力により計量化学または非化学両論性と組み合わせた水の化合物を指す。
【００８８】
本発明はさらに、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される多型物質を提供する。「多型物質」という語は、化合物またはその複合体の固体結晶を指し、これはＸ線粉末回折パターンまたは赤外分光法などの物理的方法によって表すことができる。
【００８９】
本発明はさらに、前記プリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体の薬剤的に許容される医薬組成物も提供する；そのような医薬組成物を、式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩または水和物と薬剤的に許容される補助成分によって調製する。前記補助成分は、シクロデキストリン、アルギニンまたはメグルミンである。前記シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、（Ｃ１〜４アルキル）−α−シクロデキストリン、（Ｃ１〜４アルキル）−β−シクロデキストリン、（Ｃ１〜４アルキル）−γ−シクロデキストリン、（ヒドロキシル−Ｃ１〜４アルキル）−α−シクロデキストリン、（ヒドロキシル−Ｃ１〜４アルキル）−β−シクロデキストリン、（ヒドロキシル−Ｃ１〜４アルキル）−γ−シクロデキストリン、（カルボキシル−Ｃ１〜４アルキル）−α−シクロデキストリン、（カルボキシル−Ｃ１〜４アルキル）−β−シクロデキストリン、（カルボキシル−Ｃ１〜４アルキル）−γ−シクロデキストリン、α−シクロデキストリンの炭水化物エーテル、β−シクロデキストリンの炭水化物エーテル、γ−シクロデキストリンの炭水化物エーテル、α−シクロデキストリンのスルホブチルエーテル、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテルおよびγ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテルから選択される。前記補助成分はまた、薬剤的に許容される担体、アジュバントまたは薬剤も含み得る。薬剤的に許容される医薬組成物はまた、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチンも含む；緩衝物質は、ホスフェート、グリシン、アルギニンおよびソルビン酸などを含む。
【００９０】
前記医薬組成物は液体または固体形態のいずれかであり得る。ここで、前記液体形態は水溶液の形態であり得る；前記固体形態は粉末、粒子、錠剤または凍結乾燥粉末の形態であり得る。医薬組成物はさらに、注射用水、生理食塩水、グルコース水溶液、注射／注入用生理食塩水、注射／注入用グルコース、リンガー液またはラクテートを含有するリンガー液も含む。
【００９１】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の調製における式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物の使用。
【００９２】
ＨＤＡＣ阻害剤の調製における式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物の使用。
【００９３】
抗癌薬の調製における式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物の使用。
【００９４】
本発明は、経口または静脈内注射製剤の調製における式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物の使用も提供する。前記経口または静脈内注射製剤は、少なくとも１つの、式Ｉ〜ＩＩＩで示されるプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体およびその塩、水和物または医薬組成物、ならびに任意の賦形剤および／またはアジュバントを含む。
【００９５】
本発明で提供するプリニル−Ｎ−ヒドロキシルピリミジンホルムアミド誘導体は、ＰＩ３ＫおよびＨＤＡＣ二機能性標的を有するキナーゼ阻害剤だけでなく、単一ＰＩ３ＫまたはＨＤＡＣ機能性標的を有するキナーゼ阻害剤であり得、抗がん薬を調製するための新しい選択肢を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００９６】
実施例１：２−クロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（中間体５）の合成
【化３８０】
0006518833.tif 000383
【００９７】
ナトリウム（１３．８ｇ）をベンゼン（３００ｍＬ）とエチルアルコール（２７ｇ）との混合物中に添加し；ギ酸エチル（４５ｇ、０．６１ｍｏｌ）と３−エトキシプロピオン酸エチル（４４ｇ、０．３ｍｏｌ）との混合物を前記混合物に０℃にて徐々に添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌し、次いで硫酸ジメチル（７６ｇ、０．６１ｍｏｌ）を添加し、そして３時間５０℃にて撹拌し；混合物を濾過し、ろ液を水で洗浄し；有機層を分離し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、残渣を得、真空条件下で蒸留して中間体２を得；前記化合物はさらに精製することなく次のステップで直接使用することができる。
【００９８】
中間体２（２１．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、カルバミド（５．７ｇ、０．０９５ｍｏｌ）、濃塩酸およびエタノール（３６％〜３８％、５ｍＬ）のエタノール（３００ｍＬ）混合物を還流状態で一晩加熱し；蒸発後に前記残留物をエタノール中で再結晶して、蒸発後に無色プリズム中間体３（７．８ｇ、６５％）を得た。
【００９９】
中間体３（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および臭素（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５５ｍＬ）を１．５時間還流状態で加熱し；前記溶媒を除去して、粗中間体４（３．６ｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用することができる。
【０１００】
中間体４（３．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．５ｍＬ）の混合物を１．５時間還流状態で加熱し；前記溶媒を除去し、次いで氷水（１０ｍＬ）を前記残留物に添加し；前記混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム（９０ｍＬ）に添加し、それを酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィー（展開溶媒は石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）による精製のために有機層を蒸発させて中間体５（１．２ｇ、３０％）を得た。
【０１０１】
実施例２：２−（（（２−クロリン−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（中間体１３−１）
【化３８１】
0006518833.tif 000384
【０１０２】
中間体１２−１（１−（２−クロリン−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル）−Ｎ−メチルメチルアミンおよび中間体５をアセトニトリル混合物に１：１の等量で添加し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを徐々に添加して一晩反応させた；次いで生成物をアセトニトリルから溶出させ、濾過して粗生成物を得、次いで酢酸エチルで洗浄し、乾燥して目標の中間体１３−１を得た。
【０１０３】
実施例３：２−（（（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１）の合成
【化３８２】
0006518833.tif 000385
【０１０４】
中間体１３−１、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を反応フラスコ中に添加し；真空にし、窒素を導入し；２０ｍＬのメチルベンゼン：エチルアルコール＝１：１溶液および２ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液を２ｍｏｌ／Ｌで連続して添加し；８０℃まで加熱して一晩反応させた。反応完了後、珪藻土を用いて吸引ろ過を実施し；減圧し、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒は石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を実施して、重要な中間体１４−１を得た。
【０１０５】
一方、水酸化カリウムのメタノール溶液を塩酸ヒドロキシルアミンのメタノール撹拌溶液中に０℃で添加し；次いで混合物を３０分間０℃で撹拌し、低温にとどめ；得られた沈殿を分離し、溶液を遊離ヒドロキシルアミンに調製した。
【０１０６】
中間体１４−１を遊離ヒドロキシルアミン溶液中に添加し、１時間撹拌し；次いで反応後に水を反応混合物に添加し、ＰＨ値を７〜８に調節し；若干固体が溶出した後、濾過し、フィルターケーキをメチルアルコールおよびジクロロメタンで洗浄して、目標の化合物ＣＬＪ−１を得た。
【０１０７】
ＬＣＭＳ：５０７．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２７（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
実施例４：２−（（（９−エチル−２（６−メトキシル３−ピリジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２）の合成
【化３８３】
0006518833.tif 000386
【０１０９】
合成方法は、反応のステップ５でヨウ化メチルをヨウ化エチルと代える以外は実施例３の合成方法と同じであり；最終の２ステップの合計収率は４１％である。
【０１１０】
ＬＣＭＳ：５２１．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
実施例５：２−（（（９−イソプロピル−２−（６−メトキシル−３−ピリジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３）の合成
【化３８４】
0006518833.tif 000387
【０１１２】
合成方法は、反応のステップ５でヨウ化メチルを２−ヨードプロパンと代える以外は実施例３の合成方法と同じであり；最終の２ステップの合計収率は４２％である。
【０１１３】
ＬＣＭＳ：５３４．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７５（ｂｒ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），４．７８−４．８７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７１（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
実施例６：２−（（（９−シクロペンチル−２−（６−メトキシル−３−ピリジル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４）の合成
【化３８５】
0006518833.tif 000388
【０１１５】
反応のステップ５においてヨウ化メチルをヨードシクロペンタンと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４８％である。
【０１１６】
ＬＣＭＳ：５６１．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．１７−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），４．８７−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（６−メトキシル−３−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（エチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５）の合成
【化３８６】
0006518833.tif 000389
【０１１８】
反応のステップ９においてメチルアミンをエタミンと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３３％である。
【０１１９】
ＬＣＭＳ：５２１．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２３（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６４−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（６−メトキシル−３−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６）の合成
【化３８７】
0006518833.tif 000390
【０１２１】
反応のステップ９においてメチルアミンをプロピルアンモニアと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３３％である。
【０１２２】
ＬＣＭＳ：５３５．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２７（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例９：２−（（（２−（ｐ−アミノ−３−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−７）の合成
【化３８８】
0006518833.tif 000391
【０１２４】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−６−アミノピリジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４９％である。
【０１２５】
ＬＣＭＳ：４９２．５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１４（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，７Ｈ），４．１２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
実施例１０：２−（（（２−（４−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−８）の合成
【化３８９】
0006518833.tif 000392
【０１２７】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−ピリジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施形態３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３０％である。
ＬＣＭＳ：５７４．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２４（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８０（ｂｒ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），８．７１−８．７８（ｍ，４Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
実施例１１：２−（（（２−（３−ピリジル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−９）の合成
【化３９０】
0006518833.tif 000393
【０１２９】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−ピリジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３３％である。
【０１３０】
ＬＣＭＳ：４７７．５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．３２（ｂｒ，４Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
実施例１２：２−（（（２−（ピリミジン−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１０）の合成
【化３９１】
0006518833.tif 000394
【０１３２】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をピリミジン−５−ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；２ステップの合計収率は３５％である。
【０１３３】
ＬＣＭＳ：４７８．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７８（ｂｒ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３２（ｂｒ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０１３４】
実施例１３：２−（（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１１）の合成
【化３９２】
0006518833.tif 000395
【０１３５】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４２％である。
【０１３６】
ＬＣＭＳ：４９３．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，７Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１３７】
実施例１４：２−（（（２−（４−アミンメチルピリミジン）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１２）の合成
【化３９３】
0006518833.tif 000396
【０１３８】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−アミンメチルピリミジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３３％である。
【０１３９】
ＬＣＭＳ：５０７．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，７Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１４０】
実施例１５：２−（（（２−（４−メチルピリミジン）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１３）の合成
【化３９４】
0006518833.tif 000397
【０１４１】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−メトキシピリジンボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３２％である。
【０１４２】
ＬＣＭＳ：４９２．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，７Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１４３】
実施例１６：２−（（（２−（キノリン−３−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１４）の合成
【化３９５】
0006518833.tif 000398
【０１４４】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をキノロン−３−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３７％である。
【０１４５】
ＬＣＭＳ：５２７．５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７１（ｓ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
実施例１７：２−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１５）の合成
【化３９６】
0006518833.tif 000399
【０１４７】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４５％である。
【０１４８】
ＬＣＭＳ：５１６．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３６（ｂｒ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１３．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
実施例１８：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（プロピル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１６）の合成
【化３９７】
0006518833.tif 000400
【０１５０】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸と代え、一方、反応のステップ９においてメチルアミンをプロピルアミンと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は２７％である。
【０１５１】
ＬＣＭＳ：５４４．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１５２】
実施例１９：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（ブチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１７）の合成
【化３９８】
0006518833.tif 000401
【０１５３】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸と代え、一方、反応のステップ９においてメチルアミンをブチルと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。
【０１５４】
ＬＣＭＳ：５５８．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１５５】
実施例２０：２−（（（２−（２−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１８）の合成
【化３９９】
0006518833.tif 000402
【０１５６】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をチオフェン−２−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２８％である。
【０１５７】
ＬＣＭＳ：４８１．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，７Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０１５８】
実施例２１：２−（（（２−（３−メチル−２−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−１９）の合成
【化４００】
0006518833.tif 000403
【０１５９】
ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−メチル−２−チエニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は５３％である。
【０１６０】
ＬＣＭＳ：４９６．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，７Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
実施例２２：２−（（（２−（５−カルボキシル−２−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２０）の合成
【化４０１】
0006518833.tif 000404
【０１６２】
ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（５−カルボキシル−２−チエニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４８％である。
【０１６３】
ＬＣＭＳ：５２６．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８２（ｂｒ，７Ｈ），４．２６（ｓ，４Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ）。
【０１６４】
実施例２３：２−（（（２−（５−ｎ−ブチル−２−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２１）の合成
【化４０２】
0006518833.tif 000405
【０１６５】
ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（５−カルボキシル−２−チエニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４８％である。
【０１６６】
ＬＣＭＳ：５３８．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３−１．５１（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，７Ｈ），４．１６−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０１６７】
実施例２４：２−（（（２−（３−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２２）の合成
【化４０３】
0006518833.tif 000406
【０１６８】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をピロール−２−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４３％である。
【０１６９】
ＬＣＭＳ：４８２．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，７Ｈ），４．１２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例２５：２−（（（２−（３−メチル−３−チエニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２３）の合成
【化４０４】
0006518833.tif 000407
【０１７１】
ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−メチル−３−チエニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は５６％である。
【０１７２】
ＬＣＭＳ：４９６．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｂｒ，７Ｈ），４．１８−４．３２（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０１７３】
実施例２６：２−（（（２−（１Ｈ−２−ピロリル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２４）の合成
【化４０５】
0006518833.tif 000408
【０１７４】
ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（１（１Ｈ）−２−ピロリル）ボロン酸と代える以外、操作は実施形態３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４９％である。
【０１７５】
ＬＣＭＳ：５６５．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，７Ｈ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
実施例２７：２−（（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−４−ピラゾリル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２５）の合成
【化４０６】
0006518833.tif 000409
【０１７７】
ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−４−ピラゾリル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は５２％である。
【０１７８】
ＬＣＭＳ：５３７．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８８（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，９Ｈ），４．２２−４．２６（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０１７９】
実施例２８：２−（（（２−（２−フリル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２６）の合成
【化４０７】
0006518833.tif 000410
【０１８０】
ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を２−フランボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４６％である。
【０１８１】
ＬＣＭＳ：４６６．１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７７（ｍ，７Ｈ），４．１１−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０１８２】
実施例２９：２−（（（２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２７）の合成
【化４０８】
0006518833.tif 000411
【０１８３】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−ヒドロキシフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；２ステップの合計収率は３７％である。
【０１８４】
ＬＣＭＳ：４９２．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
実施例３０：２−（（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２８）の合成
【化４０９】
0006518833.tif 000412
【０１８６】
６−メトキシピリジン−３−ホウ酸をｐ−ヒドロキシフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は５３％である。
【０１８７】
ＬＣＭＳ：４９２．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１８８】
実施例３１：２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−２９）の合成
【化４１０】
0006518833.tif 000413
【０１８９】
６−メトキシピリジン−３−ホウ酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２２％である。
【０１９０】
ＬＣＭＳ：５０６．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
実施例３２：２−（（９−エチル−２（４−メトキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３０）の合成
【化４１１】
0006518833.tif 000414
【０１９２】
６−メトキシピリジン−３−ホウ酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ５においてヨウ化メチルをヨウ化エチルと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４６％である。
【０１９３】
ＬＣＭＳ：５２０．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
実施例３３  ２−（（（９−イソプロピル−２−（６−メトキシフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３１）の合成
【化４１２】
0006518833.tif 000415
【０１９５】
反応のステップ５においてヨウ化メチルを２−ヨードプロパンと代え、ステップ１２において、６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を６−メトキシボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３８％である。
【０１９６】
ＬＣＭＳ：５３４．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
実施例３４：２−（（（９−シクロペンチル−２（４−メトキシフェニル）−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３２）の合成
【化４１３】
0006518833.tif 000416
【０１９８】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ５においてヨウ化メチルをシクロペンタンで代える以外は、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３９％である。
【０１９９】
ＬＣＭＳ：５６２．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２００】
実施例３５：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−６−モルホリノ−９−ブチル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３３）の合成
【化４１４】
0006518833.tif 000417
【０２０１】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ５においてヨウ化メチルをヨウ化ブチルと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３６％である。
【０２０２】
ＬＣＭＳ：５４８．４［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９７−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
実施例３６：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３４）の合成
【化４１５】
0006518833.tif 000418
【０２０４】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ９においてメチルアミンをアンモニアと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３７％である。
【０２０５】
ＬＣＭＳ：４９２．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６８−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
実施例３７：２−（（（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３５）の合成
【化４１６】
0006518833.tif 000419
【０２０７】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２９％である。
【０２０８】
ＬＣＭＳ：５５１．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７６（ｂｒ，７Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），４．１８−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例３８：２−（（（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３６）の合成
【化４１７】
0006518833.tif 000420
【０２１０】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をベンゾ１，３ジオキソラン−５−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４５％である。
【０２１１】
ＬＣＭＳ：５２０．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２１２】
実施例３９：２−（（（２−（ベンゾ［ｄ］［１．４］ジオキシヘテロサイクリックヘキシレン−６−イル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３７）の合成
【化４１８】
0006518833.tif 000421
【０２１３】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をベンゾ１，４ジオキサン−６−ボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４１％である。
【０２１４】
ＬＣＭＳ：５３３．７［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｂｒ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１５】
実施例４０：２−（（（２−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３８）の合成
【化４１９】
0006518833.tif 000422
【０２１６】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３１％である。
【０２１７】
ＬＣＭＳ：５７４．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ）。
【０２１８】
実施例４１：２−（（（２−（２−（３−（１−ヒドロキシエチル）２−フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−３９）の合成
【化４２０】
0006518833.tif 000423
【０２１９】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３３％である。
【０２２０】
ＬＣＭＳ：５３６．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０２２１】
実施例４２：２−（（（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４０）の合成
【化４２１】
0006518833.tif 000424
【０２２２】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸に代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３６％である。
【０２２３】
ＬＣＭＳ：５０６．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．５９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ）。
【０２２４】
実施例４３：２−（（（２−（３−（２−ヒドロキシルエトキシ）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４１）の合成
【化４２２】
0006518833.tif 000425
【０２２５】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（２−ヒドロキシルエトキシ）フェニルボロン酸に代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３２％である。
【０２２６】
ＬＣＭＳ：５３６．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ）。
【０２２７】
実施例４４：２−（（（２−（４−（（２−ヒドロキシカプロイル）スルフヒドリル）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４２）の合成
【化４２３】
0006518833.tif 000426
【０２２８】
ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（４−（（２−ヒドロキシエチル）スルフヒドリル）フェニル）ボロン酸に代える以外は、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。
【０２２９】
ＬＣＭＳ：５３６．３［Ｍ＋１］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
実施例４５：２−（（（２−（４−イソブトキシフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４３）の合成
【化４２４】
0006518833.tif 000427
【０２３１】
操作は、ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をイソブトキシフェニルボロン酸に代える以外は、実施例３の操作と同じであり；最終的な２つのステップの合計収率は４９％である。
【０２３２】
ＬＣＭＳ：５４８．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例４６：２−（（（２−ｐ−アミノフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４４）の合成
【化４２５】
0006518833.tif 000428
【０２３４】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−アミノフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は３４％である。
【０２３５】
ＬＣＭＳ：４９１．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，７Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０２３６】
実施例４７：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−アミノフェニル）−６−モルホリノ−９−プロピル−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４５）の合成
【化４２６】
0006518833.tif 000429
【０２３７】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−アミノフェニルボロン酸に代え、一方、反応のステップ５においてヨウ化メチルをヨードプロパンに代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。
【０２３８】
ＬＣＭＳ：５１９．４［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８０（ｂｒ，４Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．２７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０２３９】
実施例４８：２−（（（２−（４−Ｎ，Ｎ−（ヒドロキシメチル）ジメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４６）の合成
【化４２７】
0006518833.tif 000430
【０２４０】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は５０％である。
【０２４１】
ＬＣＭＳ：５１９．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０６（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８０（ｂｒ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０２４２】
実施例４９：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メチルアミノフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（ブチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４７）の合成
【化４２８】
0006518833.tif 000431
【０２４３】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メチルアミノボロン酸と代え、一方、反応のステップ９においてメチルアミンをブチルアミンと代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は２１％である。
【０２４４】
ＬＣＭＳ：５４７．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０２４５】
実施例５０：２−（（（９−メチル−２（ｐ−アミノエチルベンゼン）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４８）の合成
【化４２９】
0006518833.tif 000432
【０２４６】
反応のステップ１２において、６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸をｐ−アミノエチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３７％である。
【０２４７】
ＬＣＭＳ：５１９．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７５（ｂｒ，７Ｈ），４．１５−４．２６（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．５３−５．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０２４８】
実施例５１：２−（（（９−メチル−２（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジイソペンテニルフェニルアミノ）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−４９）の合成
【化４３０】
0006518833.tif 000433
【０２４９】
反応のステップ１２において、６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を４−Ｎ，Ｎ−ジイソペンテニルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は３８％である。
【０２５０】
ＬＣＭＳ：６２７．５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｂｒ，７Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），４１４−４．２６（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，４Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２５１】
実施例５２：２−（（（２−（３−（２−クロロエチルスルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５０）の合成
【化４３１】
0006518833.tif 000434
【０２５２】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（２−クロロエチルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は３８％である。
【０２５３】
ＬＣＭＳ：６１７．４［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
実施例５３：２−（（（２−（３−（２−クロロプロピルスルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５１）の合成
【化４３２】
0006518833.tif 000435
【０２５５】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（４−（２−クロロプロピルスルホンアミド）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。
【０２５６】
ＬＣＭＳ：６３１．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７８（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
実施例５４：２−（（（２−（４−ｔ−ブチルオキシカルボリルアミノ）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５２）の合成
【化４３３】
0006518833.tif 000436
【０２５８】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（４−アミノｔ−ブチルオキシカルボリルフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は３２％である。
【０２５９】
ＬＣＭＳ：５９１．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｓ，９Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，７Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．８１（ｓ，２Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２６０】
実施例５５：２−（（（２−（２−メタンスルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５３）の合成
【化４３４】
0006518833.tif 000437
【０２６１】
ステップ１２において６−メトキシピリジン−３−ホウ酸を２−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸と代える以外は、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は３９％である。
【０２６２】
ＬＣＭＳ：５６９．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，７Ｈ），４．４２−４．４６（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０２６３】
実施例５６：２−（（（２−（−４−クロリン−３−トリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５４）の合成
【化４３５】
0006518833.tif 000438
【０２６４】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−クロリン−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と代える以外は、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２５％である。
【０２６５】
ＬＣＭＳ：５７８．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），４．３５（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７７（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０２６６】
実施例５７：２−（（（２−ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５５）の合成
【化４３６】
0006518833.tif 000439
【０２６７】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−トリフルオロメチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４１％である。
【０２６８】
ＬＣＭＳ：５４４．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７６（ｂｒ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０２６９】
実施例５８：２−（（（２−３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５６）の合成。
【化４３７】
0006518833.tif 000440
【０２７０】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３，５−ジトリフルオロメチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は４０％である。
【０２７１】
ＬＣＭＳ：６１２．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２４−２．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ）。
【０２７２】
実施例５９：２−（（（２−（４−メチルスルホニルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５７）の合成
【化４３８】
0006518833.tif 000441
【０２７３】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メチルスルホニルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；２ステップの合計収率は２１％である。
【０２７４】
ＬＣＭＳ：  ５５４．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２５（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ）。
【０２７５】
実施例６０：２−（（（２−（４−（Ｎ−（３−クロロプロピル）スルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５８）の合成
【化４３９】
0006518833.tif 000442
【０２７６】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（４−（Ｎ−（３−クロロプロピル）スルホンアミド）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４１％である。
【０２７７】
ＬＣＭＳ：６３１．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７０（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
実施例６１：２−（（（２−（３−（Ｎ−（ヒドロキシメチル）スルホンアミド）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−５９）の合成
【化４４０】
0006518833.tif 000443
【０２７９】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（Ｎ−（ヒドロキシメチル）スルホニル）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４８％である。
【０２８０】
ＬＣＭＳ：５８４．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，４Ｈ），３，７５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
実施例６２：２−（（（２−（ｐ−メチルベンゼン）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６０）の合成
【化４４１】
0006518833.tif 000444
【０２８２】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メチルフェニルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は５９％である。
【０２８３】
ＬＣＭＳ：４９０．５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ．３Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３０（ｂｒ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７１（ｓ，２Ｈ）。
【０２８４】
実施例６３：２−（（（２−（４−エチルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６１）の合成
【化４４２】
0006518833.tif 000445
【０２８５】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−エチルフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４４％である。
【０２８６】
ＬＣＭＳ：５０３．８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例６４：２−（（（２−（４−プロピルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６２）の合成
【化４４３】
0006518833.tif 000446
【０２８８】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−プロピルフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。
【０２８９】
ＬＣＭＳ：５１７．０［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０２９０】
実施例６５：２−（（（９−メチル−２（４−ｔ−ブチルフェニル）−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６３）の合成
【化４４４】
0006518833.tif 000447
【０２９１】
反応のステップ１２において、６−メトキシ−３−ピリジンボロン酸をｐ−タ−シャリブチルボロン酸と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は４２％である。
【０２９２】
ＬＣＭＳ：５３２．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（ｓ，９Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．７３（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
実施例６６：２−（（（２−（３−カルバモイルフェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６４）の合成
【化４４５】
0006518833.tif 000448
【０２９４】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を３−カルバモイルフェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４７％である。
【０２９５】
ＬＣＭＳ：５１９．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７９（ｂｒ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）４．２３−４．２９（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，Ｈ）。
【０２９６】
実施例６７：２−（（（２−（３−（Ｎ−（ヒドロキシエチル）アシルアミノ）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６５）の合成
【化４４６】
0006518833.tif 000449
【０２９７】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（Ｎ−（ヒドロキシエチル）アシルアミノ）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４７％である。
【０２９８】
ＬＣＭＳ：５６３．２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｂｒ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９９】
実施例６８：２−（（（２−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６６）の合成
【化４４７】
0006518833.tif 000450
【０３００】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は４９％である。
【０３０１】
ＬＣＭＳ：６１８．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５５−２．６３（ｂｒ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７８（ｂｒ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｂｒ，４Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７２８（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０３０２】
実施例６９：２−（（（２−（４−（（４−モルホリニルメチル）フェニル）−９−メチル−６−モルホリン−９Ｈ−プリン−８−イル））メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６７）の合成
【化４４８】
0006518833.tif 000451
【０３０３】
ステップ１２において、６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を４−（４−モルホリニルメチル）フェニルボロン酸と代える以外、操作は実施例３の操作と同じである；最終の２ステップの合計収率は５２％である。
【０３０４】
ＬＣＭＳ：５７５．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５０−２．５８（ｂｒ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７８（ｂｒ，１１Ｈ），４．１８−４．３２（ｂｒ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０３０５】
実施例７０：２−（（（２−（４−クロリン）−９−メチル−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル（メチル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシルピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６８）の合成
【化４４９】
0006518833.tif 000452
【０３０６】
反応のステップ１２を省略する以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；目標化合物はステップ１４を介して中間体１３によって得た；最後のステップの収率は８６％である。
【０３０７】
ＬＣＭＳ：４３３．６［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，７Ｈ），３．９１−４．３１（ｂｒ，４Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０３０８】
実施例７１：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−６９）の合成
【化４５０】
0006518833.tif 000453
【０３０９】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ６においてモルホリン環をピペラジン環と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は２０％である。
【０３１０】
ＬＣＭＳ：５０５．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７８−２．８６（ｂｒ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１１】
実施例７２：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（（２−（４−メトキシフェニル）−９−メチル−６−（４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−５−ホルムアミド（化合物ＣＬＪ−７０）の合成
【化４５１】
0006518833.tif 000454
【０３１２】
６−メトキシピリジン−３−ボロン酸をｐ−メトキシフェニルボロン酸と代え、一方、反応のステップ６においてモルホリン環を４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）と代える以外、合成方法は実施例３の合成方法と同じである；最終の２ステップの合計収率は２７％である。
【０３１３】
ＬＣＭＳ：５４９．３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５，２Ｈｚ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，４Ｈ），３．６２−３．７０（ｂｒ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７２（ｓ，２Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例７３：サブタイプＩのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１）および全サブタイプのホスホイノシトール３−キナーゼの活性に対する化合物の阻害能の判定
【０３１５】
ＨＤＡＣキナーゼ、ＰＩ３ＫキナーゼおよびｍＴＯＲの阻害についての本発明の小分子化合物ならびに対照化合物ＣＵＤＣ９０７およびＬＢＨ５８９の阻害値ＩＣ５０を判定するために、以下の試験を使用した。
【０３１６】
ａ）ＨＤＡＣ１の酵素活性に対する化合物の阻害能を判定するためのインビトロ試験：
フルオロフォア４−アミノ−７−クマリン結合Ａｃ−ペプチド（Ｌｙｓ−Ａｃ−ＡＭＣ）の基質方法によるＨＤＡＣ活性に対する阻害能の判定。ＨＤＡＣ１タンパク質をＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した；反応緩衝液系は修飾されたトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）緩衝液（ｐＨ７．０）である。全ての小分子化合物は、１００％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）によって調製し溶解させた。ＨＤＡＣは、酵素溶液としての役目を果たすある濃度ごとに緩衝液に調製した；トリプシンと、フルオロフォア４−アミノ−７−クマリン結合Ａｃ−ペプチド基質は、基質溶液としての役割を果たすある濃度ごとに緩衝液に調製した。化合物を３８４ウェルプレートの反応ウェルに設計された濃度で添加し、次いで１５μＬのＨＤＡＣ溶液を反応ウェルに添加し（１５μＬのブランク緩衝液を対照ウェル０に添加する）、周囲温度下１５分間インキュベーションした；次いで１０μＬの基質溶液を添加して反応を開始した；反応の間、ＨＤＡＣ１タンパク質の最終濃度は６ｎＭであり、トリプシンは０．０５μＭであり、Ａｃ−ペプチドは８μＭである。３８４ウェルプレートを、周囲温度下１時間のインキュベーションのために暗所で保持、次いでマイクロプレートリーダ（発光波長：３５５ｎｍ、吸収波長：４６０ｎｍ）で蛍光強度を測定し、結果データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで解析した。
【０３１７】
式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））にしたがってＩＣ５０の値を算出した。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。
【０３１８】
ｂ）ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋδ活性に対する化合物の阻害能を判定するためのインビトロ試験：
Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入；カタログ番号：Ｖ３７７１）でＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋδ活性に対する化合物の阻害能を検出した。ＰＩ３Ｋαタンパク質はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：ＰＶ４７８８）から購入し、ＰＩ３Ｋδタンパク質はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：１４−６０４−Ｋ）から購入した。反応系はＰＩＰ２（４，５−ジホスホイノシチド、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入）およびＡＴＰ（トリホスアデニン、Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入）等の基質も含む。反応緩衝液系は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ（エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）クアドロール）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のＣＨＡＰＳ（３−［３−（コールアミドプロピル）ジメチルアミノ］−１−プロパンスルホン酸）、２ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール）を含む。反応緩衝液のｐＨ値は７．５である。設計された濃度の化合物（またはブランク対照）、タンパク質キナーゼ（ＰＩ３Ｋα（ＰＩ３Ｋα試験では１．６５ｎＭの濃度）およびＰＩ３Ｋδ（ＰＩ３Ｋδ試験では５．７ｎＭの濃度））および基質（ＰＩＰ２（５０μＭの濃度）およびＡＴＰ（２５μＭの濃度））のような組成を含む反応系１０μｌを３８４ウェルプレートの対応するウェル中で調製した。周囲温度でのインキュベーションのために系を均等に混合した（ＰＩ３Ｋα試験では１時間、そしてＰＩ３Ｋδ試験では２時間）。インキュベーション後、周囲温度まで予熱しておいた１０μＬのキナーゼ−Ｇｌｏを各反応ウェルに添加して、反応を終結させた；それを暗所で１５分間振盪し、その後、均等に混合し、次いでマイクロプレートリーダで蛍光強度を測定し、そして結果データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで解析した。
【０３１９】
式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））にしたがってＩＣ５０の値を計算する。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。
【０３２０】
ｃ）化合物のＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγ活性に対する阻害能を判定するためのインビトロ試験：
ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγ活性に対する化合物の阻害能をＡＤＰ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入；カタログ番号：ｖ９１０２／３）で検出した。ＰＩ３Ｋβタンパク質はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：１４−６０３−Ｋ）から購入し、ＰＩ３Ｋγタンパク質はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：ＰＲ８６４１Ｃ）から購入した。反応系はまた、ＰＩＰ２およびＡＴＰのような基質も含む。反応緩衝液系は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のＣＨＡＰＳおよび２ｍＭのＤＴＴを含む。反応緩衝液のｐＨ値は７．５である。３８４ウェルプレートの対応するウェル中で、設計された濃度の化合物（またはブランク対照）、タンパク質キナーゼ（ＰＩ３Ｋβ（ＰＩ３Ｋβ試験では４．８ｎＭの濃度）およびＰＩ３Ｋγ（ＰＩ３Ｋγ試験では７．６ｎＭの濃度））および基質（ＰＩＰ２（５０μＭの濃度）およびＡＴＰ（２５μＭの濃度））のような組成物を含む１０μＬの反応系を調製した。周囲温度で１時間インキュベーションのために系を均等に混合し；新しい３８４ウェルプレートを入手し、もとの３８４ウェルプレートの各ウェルから５μＬの反応液を、新しい３８４ウェルプレートの対応するウェルに移し；周囲温度に予熱しておいた５μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏを新しい反応ウェルの各々に添加して、反応を終結させ；それを均等に混合した後、４０分のインキュベーションの間、暗所でゆっくりと振動させ；１０μＬの試験液体を各反応ウェルに添加し、１分間振動させて均等に混合し、１時間インキュベートし、次いでマイクロプレートリーダで蛍光強度を測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで結果データを解析した。
【０３２１】
式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））にしたがってＩＣ５０の値を計算した。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。
【０３２２】
ｄ）化合物のｍＴＯＲ活性に対する阻害能を判定するためのインビトロ試験：
ｍＴＯＲタンパク質はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（カタログ番号：１４−７７０）から購入した。反応緩衝液系は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、３ｍＭのＭｎＣｌ、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０（Ｃｈｅｎｇｄｕ  Ｋｅｌｏｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入）および２ｍＭのＤＴＴを含む。反応緩衝液のｐＨ値は７．５である。設計された濃度の化合物（またはブランク対照）、ｍＴＯＲタンパク質（２．５ｎＭの濃度）、ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１（３７番目および４６番目のトレオニン残基を含む、Ｔｈｒ３７／４６）ペプチド（ＰＥ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入、カタログ番号：ＴＲＦ０１２８−Ｍ）およびＡＴＰ基質（ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１ペプチド（５０ｎＭの濃度）およびＡＴＰ（１０．８μｍＭの濃度））のような組成物を含む１０μＬの反応系を３８４ウェルプレートの対応するウェル中で調製した。周囲温度で１時間インキュベーションのためにそれを均等に混合し；ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）およびＥｕ−抗リン酸化−４Ｅ−ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）抗体（ＰＥ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入、カタログ番号：ＴＲＦ０２１６−Ｍ）を含有する試験液体１０μＬを反応ウェルに添加し（試験液体を添加した後、ＥＤＴＡの濃度は８ｍＭであり、Ｅｕ−リン酸化−４Ｅ−ＢＰ１抗体の濃度は２ｎＭである）；それを均等に混合し、周囲温度で１時間インキュベートし、次いで、マイクロプレートリーダで蛍光強度を測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで結果データを解析した。
【０３２３】
式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））どおりにＩＣ５０の値を計算した。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。
【０３２４】
本発明の化合物およびサブタイプＩのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１）、全サブタイプのホスホイノシトール３−キナーゼ（全部で４サブタイプ）および哺乳類系における受容体のシロリムスの活性に対するその阻害能の試験結果を以下の表１に記載する。結果のＩＣ５０の値を：Ａ＞１０μＭ、１０μＭ＞Ｂ＞１μＭ、１μＭ＞Ｃ＞０．１μＭ、０．１μＭ＞Ｄ＞１ｎＭおよびＥ＜１ｎＭの等級づけにより表す。基準化合物ＣＵＤＣ９０７は文献の方法［１］どおりに合成した；ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。構造は次のとおりである：
【化４５２】
0006518833.tif 000455
【０３２５】
【表１】
0006518833.tif 000456
0006518833.tif 000457
【０３２６】
結果は、上記化合物のほとんどがＨＤＡＣ１活性を阻害する能力を有する一方で、キナーゼＰＩ３Ｋαの活性に対する窒素含有６員複素環化合物の阻害値ＩＣ５０は０．１μＭ未満であることを示す；化合物ＣＬＪ−５およびＣＬＪ−１０〜ＣＬＪ−１３のＨＤＡＣ１およびＰＩ３Ｋαの活性に対する阻害値ＩＣ５０はすべて０．１μＭ未満であるので、これらの化合物は典型的な二機能性化合物である。一部の化合物はＰＩ３Ｋα活性に対して明らかな阻害効果を有しないが、ＨＤＡＣ活性に対しては有益な阻害効果を有し；ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−９、ＣＬＪ−１５、ＣＬＪ−２２、ＣＬＪ−２４、ＣＬＪ−２６、ＣＬＪ−２７、ＣＬＪ−２９、ＣＬＪ−３６、ＣＬＪ−３７、ＣＬＪ−４４、ＣＬＪ−４６、ＣＬＪ−５７およびＣＬＪ−６７のような化合物のＨＤＡＣ１の活性に対する阻害値ＩＣ５０は１ｎＭ未満であり、したがって、それらは高活性を有するＨＤＡＣ阻害剤として使用できる。ＰＩ３Ｋα活性に対するＣＬＪ−５の阻害値ＩＣ５０は０．１μＭ未満であり、一方、ＣＬＪ−５は、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫγおよびｍＴＯＲの活性に対する有益な阻害効果を有し、したがって、それはＰＩ３Ｋの単機能性化合物である。
【０３２７】
実施例７４：細胞増殖活性に対する化合物の阻害能の判定
【０３２８】
インビトロで培養した腫瘍細胞株の増殖に対する本発明の小分子化合物ならびにＳＡＨＡ、ＬＢＨ５８９およびシダミドなどの基準化合物の阻害値ＩＣ５０を判定するために以下の試験を使用した。
【０３２９】
腫瘍細胞株は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入し、そしてＡＴＣＣによって推奨される培養方法どおりに対数増殖状態まで培養した。対数期の細胞を９６ウェルプレートに２０００〜３０００／ウェルどおりに広げた；足場依存性細胞については、細胞接着後に９６時間のインキュベーションのためにある濃度で化合物を試験ウェルに添加しなければならない。固形腫瘍モデルを表す腫瘍細胞については方法ＭＴＴで、血液系腫瘍モデルを表す腫瘍細胞については方法ｃｃｋ−８で細胞増殖活性を測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで結果データを解析した。
【０３３０】
式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））にしたがってＩＣ５０の値を計算した。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。
【０３３１】
本発明の化合物およびインビトロで培養された腫瘍細胞株の細胞増殖活性に対するその阻害能を以下の表２に記載する。結果のＩＣ５０の値を次のような等級づけにより表す：Ａ＞１μＭ、１μＭ＞Ｂ＞１００ｎＭ、１００ｎＭ＞Ｃ＞１０ｎＭおよび１０ｎＭ＞Ｄ＞０．１ｎＭ。ここで、陽性薬物ＳＡＨＡはＤａｌｉａｎ  Ｍｅｉｌｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄから購入し；ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、そしてシダミドはＣｈｉｐＳｃｒｅｅｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから供給される；ＳＡＨＡおよびシダミドの構造式は次のとおりである：
【化４５３】
0006518833.tif 000458
【０３３２】
【表２】
0006518833.tif 000459
0006518833.tif 000460
【０３３３】
前記化合物はすべて試験した腫瘍細胞株の増殖活性に対して有益な阻害効果を有することが上記表から示される；そのような阻害効果はＳＡＨＡおよびシダミドのような陽性薬物の阻害効果よりも明らかに良好であり、いくつかの化合物はＬＢＨ５８９と同じ阻害効果を有しさえする。ほとんどの化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満である；最高の阻害効果を有する化合物はＣＬＪ−１２、ＣＬＪ−１３、ＣＬＪ−２１〜ＣＬＪ−２５、ＣＬＪ−２９、ＣＬＪ−３６およびＣＬＪ−４８であり、３種の腫瘍細胞株の増殖活性に対するその阻害値ＩＣ５０は０．１ｎＭ〜１０ｎＭである；一方、急性骨髄性白血病を示すＭＶ４−１１細胞に対するＩＣ５０の値は１０ｎＭ未満であり、一方、結腸がんを示すｈｃｔ１１６細胞に対するＩＣ５０の値は１００ｎＭを上回り、それらは特定の種類の腫瘍の活性に対して強力な阻害能を有し得ることを示すので、ＣＬＪ−７およびＣＬＪ−３８は選択的抗腫瘍可能性を示す。
【０３３４】
実施例７５：腫瘍細胞のマーカータンパク質アセチル化レベルに対する本発明の化合物の影響の判定
【０３３５】
５つの化合物ＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−１１、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４を好ましい化合物として、実施例７３および７４の結果と組み合わせて選択した。腫瘍細胞におけるマーカータンパク質Ｈ３およびα−チューブリンアセチル化を誘導するための本発明のいくつかの好ましい小分子化合物ならびにＳＡＨＡ、ＬＢＨ５８９およびＣＵＤＣ９０７のような基準化合物のＥＣ５０を判定するために、以下の試験を使用した。
【０３３６】
試験スキーム：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）からのＡ２７８０細胞を５０００細胞／ウェルどおりに９６ウェルプレート上に広げた；細胞接着後、細胞を６時間、それぞれ１．６、８、４０、２００および１０００ｎＭの濃度の化合物または陽性の基準化合物、例えばＳＡＨＡ、ＬＢＨ５８９およびＣＵＤＣ９０７で処理した；次いでアセチル化ヒストンＨ３（Ａｃ−Ｈ３）およびアセチル化Ａｃ−α−チューブリンのタンパク質レベルをサイトブロット（ｃｙｔｏｂｌｏｔ）の方法で試験した。特異的操作：処理後、各ウェルを５０〜１００μｌの冷ＴＢＳ緩衝液で［２０ｍＭのＴｒｉｓ（トリスメチルアミノメタン）、ｐＨ７．５のような組成物で］１回洗浄し、それを１００μＬの４％の予冷したパラホルムアルデヒドで４℃にて１時間固定し；パラホルムアルデヒドを洗い流した後、５０μＬの予冷したメチルアルコールを各ウェルに添加し、そして４℃にて５分間均等に広げ；メチルアルコールを洗い流した後、それを、３％脱脂粉乳を含むＴＢＳ緩衝液で１回洗浄し、５０μＬの抗体流体を添加し、それを４℃で少し振動させ、そして一晩インキュベートした。Ａｃ−Ｈ３の判定のために、抗体流体を、Ａｃ−Ｈ３抗体および同じ系に対するホースラディッシュペルオキシド結合二次抗体を、３％脱脂粉乳を含有するＴＢＳ緩衝液で希釈することによって調製した（Ａｃ−Ｈ３抗体はＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、１：１００の比で希釈した；ホースラディッシュペルオキシド結合二次抗体はＪａｃｋｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、１：２０００の比で希釈した）；アセチル化Ａｃ−α−チューブリンの判定のために、抗体流体を、Ａｃ−α−チューブリン抗体および同じ系に対するホースラディッシュペルオキシド結合二次抗体を、３％脱脂粉乳を含有するＴＢＳ緩衝液で希釈することによって調製した（Ａｃ−α−チューブリン抗体はＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、１：１００の比で希釈した；ホースラディッシュペルオキシド結合二次抗体はＪａｃｋｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、１：２０００の比で希釈した）。翌日に抗体流体を捨て、それをＴＢＳ緩衝液で２回洗浄し；次いで増強化学発光（ＥＣＬ：ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）液体（Ａｂｂｋｉｎｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入）を添加し、化学発光強度をマイクロプレートリーダで測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで結果データを解析した。
【０３３７】
式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊曲率））にしたがってＩＣ５０値を算出する。ここで、Ｙは活性化率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。
【０３３８】
本発明のいくつかの好ましい化合物と、腫瘍細胞Ａ２７８０におけるヒストンＨ３およびα−チューブリンのアセチル化活性を促進するそれらの能力とを以下の表３に記載する。結果のＥＣ５０値を：Ａ＞２００ｎＭ、２００ｎＭ＞Ｂ＞１００ｎＭおよびＣ＜１００ｎＭの等級づけにより表す。ここで、陽性薬物ＳＡＨＡはＤａｌｉａｎ  Ｍｅｉｌｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し；ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、ＣＵＤＣ９０７は文献の方法［１］にしたがって合成した。
【０３３９】
【表３】
0006518833.tif 000461
【０３４０】
表３から、マーカータンパク質のアセチル化活性の誘導における５つの好ましい化合物の能力の判定を通して、ＨＤＡＣ酵素の活性に対するそれらの阻害能を確認することができることがわかる。マーカータンパク質のアセチル化活性の誘導における５つの好ましい化合物の能力は陽性薬物ＳＡＨＡの能力よりも優れ、ＬＢＨ５８９およびＣＵＤＣ９０７の能力に等しい。
【０３４１】
実施例７６：全てのサブタイプのＨＤＡＣ酵素およびインビトロにおける全てのサブタイプのホスホイノシトール３−キナーゼの活性に対する本発明の化合物の阻害能の判定
【０３４２】
サブタイプのＨＤＡＣ１−１１酵素およびＰＩ３Ｋキナーゼを阻害するためのいくつかの本発明の好ましい小分子化合物ならびに対照化合物ＣＵＤＣ９０７およびＬＢＨ５８９のＩＣ５０を判定するために、以下の試験を使用した。
【０３４３】
フルオロフォア結合アセチル化ペプチドフラグメント（Ｌｙｓ−Ａｃ−ＡＭＣ）の基質法によるＨＤＡＣの阻害能を測定した。サブタイプのＨＤＡＣ２−１１タンパク質を：ＨＤＡＣ２、５０００２；ＨＤＡＣ３、５０００３；ＨＤＡＣ４、５０００４；ＨＤＡＣ５、５０００５；ＨＤＡＣ６、５０００６；ＨＤＡＣ７、５０００７；ＨＤＡＣ８、５０００８；ＨＤＡＣ９、５０００９；ＨＤＡＣ１０、５００６０；ＨＤＡＣ１１、５００１１の商品番号でＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。反応緩衝液系は修飾Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．０）である。小分子化合物を調製し、１００％ＤＭＳＯで溶解させた。ＨＤＡＣを酵素溶液としての働きをするある濃度の緩衝液に調製した；ＨＤＡＣ１、２、３、４、５、６、７および９サブタイプの試験において、トリプシンおよびフルオロフォア４−アミノ−７−クマリン結合Ａｃ−ペプチド基質を基質溶液としての働きをするある濃度の緩衝液に調製した；ＨＤＡＣ８、１０および１１サブタイプの試験において、フルオロフォア４−アミノ−７−クマリン結合Ａｃ−ペプチド基質を、基質溶液としての働きをするある濃度の緩衝液に調製し、さらにある濃度を有するトリプシン流体を調製した。化合物を３８４ウェルプレートの反応ウェル中に設計された濃度で添加し、次いで１５分間の周囲温度でのインキュベーションのために１５μＬのＨＤＡＣ酵素溶液を反応ウェルに添加し（１５μＬのブランク緩衝液を対照ウェル０に添加する）；次いで１０μＬの基質溶液を添加して反応を開始する。ＨＤＡＣ１、２、３、４、５、６、７および９サブタイプの試験のために１時間周囲温度でインキュベートするため３８４ウェルプレートを暗所で保持し、次いで蛍光強度をマイクロプレートリーダ（発光波長：３５５ｎｍ、吸収波長：４６０ｎｍ）で測定した；またはＨＤＡＣ８、１０および１１サブタイプの試験のために３時間インキュベーションし、暗所でのさらに２時間のインキュベーションのためにトリプシン流体を反応ウェルに添加し、次いで蛍光強度をマイクロプレートリーダで測定した。各ＨＤＡＣサブタイプの試験における特異的プロテアーゼ、トリプシンおよびＡｃ−ペプチドの最終濃度はそれぞれ以下のとおりである：ＨＤＡＣ２について、プロテアーゼの濃度は４ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは１０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ３について、プロテアーゼの濃度は７ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは５μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ４について、プロテアーゼの濃度は０．０５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは２０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ５について、プロテアーゼの濃度は１．５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは２０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ６について、プロテアーゼの濃度は８ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは１１μＭであり、トリプシンは０．０１μＭである；ＨＤＡＣ７について、プロテアーゼの濃度は０．０５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは２０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ８について、プロテアーゼの濃度は１５０ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは１０μＭであり、トリプシンは５０μＭである���ＨＤＡＣ９について、プロテアーゼの濃度は０．５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは２０μＭであり、トリプシンは０．０５μＭである；ＨＤＡＣ１０について、プロテアーゼの濃度は１３ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは４μＭであり、トリプシンは０．０５μＭであり、そしてＨＤＡＣ１１について、プロテアーゼの濃度は５ｎＭであり、Ａｃ−ペプチドは１０μＭであり、トリプシンは５０μＭである。
【０３４４】
全てのサブタイプのホスホイノシチド−３−キナーゼの活性に対する阻害能を判定する方法は、実施例７３のパートｂ）およびパートｃ）で記載されているとおりである。
【０３４５】
結果データをソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで解析し、式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））によりＩＣ５０値を算出した。ここで、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。
【０３４６】
本発明のいくつかの好ましい化合物と、１１サブタイプのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１−１１）およびすべてのサブタイプのホスホイノシトール３−キナーゼの活性に対するそれらの阻害能とを以下の表４に記載する。結果のＩＣ５０値を：Ａ＞１０μＭ、１０μＭ＞Ｂ＞１μＭ、１μＭ＞Ｃ＞０．１μＭ、０．１μＭ＞Ｄ＞１ｎＭおよびＥ＜１ｎＭの等級づけによって表す。ここで、陽性薬物ＳＡＨＡはＤａｌｉａｎ  Ｍｅｉｌｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入し、ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、そしてＣＵＤＣ９０７は文献の方法［１］にしたがって合成する。
【０３４７】
【表４】
0006518833.tif 000462
【０３４８】
表４により、化合物ＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４が、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３およびＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ８およびＨＤＡＣ１０の活性に対して陽性化合物ＣＵＤＣ−９０７およびＬＢＨ５８９と同じ阻害能を有することが示される；ここで、化合物ＣＬＪ−１およびＣＬＪ−１１は、ＨＤＡＣ１およびＰＩ３Ｋキナーゼの二重活性に対してＣＵＤＣ−９０７と同じ阻害能を示す。
【０３４９】
実施例７７：動物におけるＭＶ４−１１皮下腫瘍を治療するための本発明の化合物のモデル試験
【０３５０】
試験スキーム：ＭＶ４−１１細胞を５４匹のＮＯＤ／ＳＣＩＤメスマウスにマウス１匹あたり１０７細胞の接種量で皮下接種し；接種した腫瘍が１００ｍｍ３まで成長したら、均一な総腫瘍体積を有する３６匹のマウスを選択し、そしてランダムに６群に分けた。治療群にＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−１１、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４の５つの化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内（ｉ．ｖ．）注射し；市販されている薬物であるＳＡＨＡを正の対照群に対して５０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）投与し；対照群に等しい量のブランク溶媒を投与し；薬物投与を２２日の治療の間、２日につき１回実施した。薬物投与の間、マウスの体重および総腫瘍体積を２日ごとに測定し、記録に残す。計算式はＶ＝π／６×Ａ２×Ｂであり、式中Ｖ＝総腫瘍体積（ｍｍ３）、Ａ＝腫瘍幅（ｍｍ）であり、Ｂ＝腫瘍長さ（ｍｍ）である。試験した動物の生存状態を観察し、記録に残した。薬物を中断した後、頸椎脱臼によりマウスを処分し、動物実験の操作仕様どおりにマウスの腫瘍を剥がした。式：腫瘍阻害率＝（１−治療群の腫瘍重量／対照群の腫瘍重量）×１００％で腫瘍阻害率を算出することによって、腫瘍活性に対する化合物の阻害能を評価した。各治療群と対照群との間の差をｔ試験の方法で解析し比較した。有意差レベルの等級付けは以下のとおりである：＊＊＊：Ｐ＜０．００１；＊＊：Ｐ＜０．０１；＊：Ｐ＜０．０５；統計的有意差がない（ｎｓ）：Ｐ＞０．０５。
【０３５１】
動物におけるＭＶ４−１１皮下腫瘍を治療するためのいくつかの好ましい化合物およびそのモデル試験の結果を以下の表５に記載する。結果を示すパラメータは、腫瘍阻害率、統計学的差異および最終生存状態である。ここで、陽性薬物ＳＡＨＡはＤａｌｉａｎ  Ｍｅｉｌｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入した。
【０３５２】
【表５】
0006518833.tif 000463
【０３５３】
表５により、５つの好ましい化合物が皮下腫瘍ＭＶ４−１１の増殖活性を阻害できることが示され；ここで、ＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４のような４つの化合物の腫瘍阻害率は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で６０％を上回り、一方、陽性薬物ＳＡＨＡは腫瘍阻害効果を有しない。一方、化合物ＣＬＪ−４４群中の６匹の試験した動物はすべて生存し、化合物が明らかな毒性および副作用を有さず、おそらくは最も有望な化合物であることを示す。
【０３５４】
実施例７８：複数の血液系腫瘍細胞の増殖活性に対する本発明の化合物の阻害能についての試験
【０３５５】
現在のところ、腫瘍治療におけるＨＤＡＣ阻害剤の好ましい開発の方向は、血液系腫瘍を治療することである。以下の試験において、本発明のいくつかの好ましい化合物および基準化合物ＬＢＨ５８９を、インビトロで培養した複数の血液系腫瘍細胞株の増殖に対するＩＣ５０の阻害値を判定するために使用した。
【０３５６】
Ｕ２６６およびＲＰＭＩ−８２２６のようなヒト多発性骨髄腫モデルの腫瘍細胞ならびにｒａｍｏｓおよびＳＵＤＨＬ−４のようなヒトＢ細胞リンパ腫モデルの腫瘍細胞をＡＴＣＣから購入し、そしてＡＴＣＣによって推奨される培養方法にしたがって対数増殖状態まで培養した；ＭＭ１Ｓのようなヒト多発性骨髄腫モデルの腫瘍細胞は四川大学に西中国病院の血液学科によって提供され、そして当該科によって推奨される培養方法にしたがって対数増殖状態まで培養した；ＯＣＩ−ＬＹ１のようなヒトＢ細胞リンパ腫モデルの腫瘍細胞をＤＳＭＺから購入し、そしてＤＳＭＺによって推奨される培養方法にしたがって対数増殖状態まで培養した；ＨＢＬ−１のようなヒトＢ細胞リンパ腫モデルの腫瘍細胞を理化学研究所から購入し、理化学研究所によって推奨される培養方法にしたがって対数増殖状態まで培養した。対数期の細胞を９６ウェルプレート上で７，５００〜１０，０００／ウェルで広げる；次いで９６時間インキュベーションするために化合物をある濃度で試験ウェル中に添加し、そして細胞増殖活性を方法ｃｃｋ−８で測定し、そしてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍで結果データを解析した。
【０３５７】
式：Ｙ＝バックグラウンドデータ＋（トップデータ−バックグラウンドデータ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊曲率））のとおりにＩＣ５０の値を算出した。式中、Ｙは阻害率（％）を指し、Ｘは化合物濃度を指す。
【０３５８】
いくつかの好ましい本発明の化合物およびインビトロで培養された複数の血液系腫瘍細胞の増殖活性に対する阻害効果を以下の表６に記載する。結果のＩＣ５０の値を：１μＭ＞Ａ＞１００ｎＭ、１００ｎＭ＞Ｂ＞１０ｎＭ、１０ｎＭ＞Ｃ＞１ｎＭおよび１ｎＭ＞Ｄ＞０．１ｎＭのような等級づけにより表す。陽性化合物ＬＢＨ５８９はＳｅｌｌｅｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入する。
【０３５９】
【表６】
0006518833.tif 000464
【０３６０】
５つの好ましい化合物がヒト多発性骨髄腫およびヒトＢ細胞リンパ腫のいくつかの腫瘍細胞株の増殖活性に対して阻害効果を有することが表６により示される；ＩＣ５０の値はｎＭのレベルである。ここで、ＣＬＪ−１、ＣＬＪ−８、ＣＬＪ−２９およびＣＬＪ−４４の４つの化合物は陽性薬物ＬＢＨ５８９に対して同等以上の活性を有する。
【０３６１】
実施例７９：複数の動物皮下固形腫瘍モデルの活性に対する化合物ＣＬＪ−４４の阻害能に関する調査
【０３６２】
固形腫瘍モデルはヒト結腸癌ｈｃｔ１１６、ヒト乳癌ＭＣＦ−７、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１を含む；血液系腫瘍モデルはヒト多発性骨髄腫ＭＭ１ＳおよびヒトＢ細胞リンパ腫Ｒａｊｉを含む。
【０３６３】
１）実験動物：
Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した陽性薬物ＬＢＨ５８９；ＳＰＦメスヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ（Ｂａｌｂ／Ｃ  ｎｕ／ｎｕ）、４〜６週令、１８〜２２ｇおよびＮＯＤ／ＳＣＩＤメスマウス、６〜８週令、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈｕａｆｕｋａｎｇ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入。生産許可番号：ＳＣＸＫ（Ｊ）２０１４−００１２。試験条件：ＳＰＦ動物飼育室；実験動物使用許可番号：ＳＹＸＫ（Ｊ）２０１５−００２３
【０３６４】
２）細胞源および培養：
ヒト結腸癌ｈｃｔ１１６、ヒト乳癌ＭＣＦ−７およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１ならびにヒトＢ細胞リンパ腫ＲａｊｉはＡＴＣＣから購入し、それらの品種は四川大学の生物療法国家重点実験室で保存されている；ヒト多発性骨髄腫細胞株ＭＭ１Ｓは、四川大学の西中国病院の血液学科によって提供され、四川大学の生物療法国家重点実験室で継代培養される。１０％ウシ胎仔血清（Ｈｏｈｈｏｔ  Ｃａｏｙｕａｎ  Ｌｖｙｅ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．）および１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ）中で細胞ＭＭ１Ｓを培養した。
【０３６５】
３）接種：
グループ分けおよび処置：無菌条件下で対数期の細胞を集め、そして計数した；スタンバイ用に、単細胞懸濁液を、ウシ胎仔血清も抗生物質も含まない培地で１×１０７〜８細胞／ｍＬに希釈した。細胞懸濁液を混合し；１００μＬの細胞懸濁液（５×１０６〜２×１０７細胞）を動物の背中の右側に１ｍＬ注射器で皮下注射した。腫瘍が約１２０ｍｍ３の平均体積まで成長した時に腫瘍が大きすぎる動物および小さすぎる動物を除外し、処置および薬物投与のために適格の動物をグループ分けした。各グループ分けモデルおよび薬物投与頻度については表７を参照のこと。２日ごとに各モデルの体重を測定し、ノギスで腫瘍の長さと幅を測定し；頸椎脱臼により実験動物を処分し、重量測定および撮影のためのそれらの腫瘍を剥がした。次いで、腫瘍阻害率（％）を算出し、そのような腫瘍阻害率の腫瘍の阻害強度を評価した。各モデルに対する化合物ＣＬＪ−４４の治療効果を以下の表７に記載する。
【０３６６】
【表７】
0006518833.tif 000465
【０３６７】
表７から、化合物ＣＬＪ−４４は様々なヒト皮下移植腫瘍モデル（結腸がん、乳がん、多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫を含む）の腫瘍活性に対して好ましい阻害効果を有することがわかる。各モデルにおいて投与量と腫瘍阻害率との間で良好な相互依存関係があり、腫瘍活性に対する阻害能は、関連作用薬ＳＡＨＡおよびＬＢＨ５８９よりも明らかに良好である。
【０３６８】
引用文献：
［１］Ｑｉａｎ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ｎｅｔｗｏｒｋ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｂｏｔｈ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１２．  １８（１５）：ｐ．４１０４−１３．