(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピロカルピン、セビメリンおよび製薬学的に許容されるそれらの塩から選択されるムスカリン受容体作動薬とｎ−ブタノールまたはプロピレングリコールを含有する、経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤。
【請求項２】
ムスカリン受容体作動薬の配合量が唾液分泌促進剤の全重量に対して0.1〜50重量％である、請求項１記載の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤。
【請求項３】
リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤よりなる群から選択される剤形である、請求項１または２に記載の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤。
【請求項４】
テープ剤およびパップ剤よりなる群から選択される剤形である、請求項１または２に記載の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤。
【請求項５】
ピロカルピン、セビメリンおよび製薬学的に許容されるそれらの塩から選択されるムスカリン受容体作動薬の速放作用を特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、唾液分泌促進剤に関する。より詳細には、本発明は、有効成分を皮膚表面から吸収させて大唾液分泌腺に送達する経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
唾液は主に耳下腺、顎下腺、舌下腺などの唾液腺から分泌されており、１日の唾液分泌量は成人で約５００−６００ミリリットルと報告されている。唾液は、消化液として作用するほか、口腔粘膜の乾燥を防ぐことによる保護や洗浄、口腔から侵入する微生物の殺菌作用、う蝕の予防、食物摂取の易化の作用を有することが知られている。大唾液腺（耳下腺、顎下腺、舌下腺）のほかに口腔粘膜下のいたるところに小唾液腺が存在する。
【０００３】
一般的に、安静時10分間での唾液分泌量が1mL以下の場合に、唾液分泌低下があると考えられ、唾液分泌量が５０％程度まで減少すると口腔乾燥症の自覚症状が生じると言われている。短期間の発症では口腔内乾燥による不快感、咀嚼障害、味覚異常のような症状を生じ、また発症が長期間に及ぶ場合にはう蝕、歯周病、舌苔、口臭、口内炎、舌痛症、嚥下障害、構音障害などの重度の症状を生じ、ＱＯＬの低下を引き起こす。また、シェーグレン症候群が口腔乾燥症を伴うことが知られおり、その診断基準のひとつに唾液分泌量低下（ガムテスト10分間で10mL以下、またはサクソンテスト2分間2g以下）があり、かつ唾液腺シンチグラフィーにて機能低下の所見が定められている。
【０００４】
従来、口腔乾燥症に対しては、ピロカルピン塩酸塩やセビメリン塩酸塩などのムスカリン受容体作動薬を有効成分とする内服薬が販売されている。
非特許文献１および２には、ピロカルピンは内服することで唾液分泌促進作用があることが報告されている。
特許文献１ならびに非特許文献３および４には、セビメリンは内服することで唾液分泌促進作用があることが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第２６８３７８３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】丸山和容ら、「口腔乾燥症改善薬塩酸ピロカルピンの薬理学的特徴及び臨床試験成績」日薬理誌, 127, 399-407, 2006.
【非特許文献２】菅井  准ら、「シェーグレン症候群の口腔乾燥症に対するピロカルピン塩酸塩経口剤の長期投与試験」薬理と治療, vol.35, supplement 2007.
【非特許文献３】市川  陽一ら、「シェーグレン症候群の口腔乾燥症状に対するSNI-2011とプラセボとの二重盲検法間比較試験」診断と新薬, 38(4), 349-368(2001).
【非特許文献４】Iga Y ら、「SNI-2011 induces saliva and tear secretions in rat and mice;The role of muscarinic acethylcholine receptors.」, Jpn. J. Pharmacol., 78, 373-380(1998).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、これらの有効成分を内服薬として服用して有効に作用させようとすると、内服後に消化管から体内に取り込まれ血中に循環させた後に唾液腺に送達しなければならず、また、有効成分の血中濃度および組織濃度が急激に上昇したあと急激に降下するため副作用が発現する濃度の範囲まで血中濃度が上昇し、また、目的の作用を奏功する有効血中濃度や有効組織濃度の範囲にとどまる時間が短くなるという問題があった。
そのため、内服薬投与による療法では、投与時から効果が現れるまでに時間がかかり、副作用発生の回避が困難となり、また、服用頻度を多くする必要があった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、短時間で効果が現れ、有効成分の血中濃度を副作用が発現する濃度未満に抑制しつつ唾液腺組織濃度を有効組織濃度に到達させることを目的として鋭意検討した結果、特定の可溶化剤に溶解した有効成分を大唾液腺表面皮膚から経皮投与することによりかかる課題を解決し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］ムスカリン受容体作動薬とｎ−ブタノールまたはプロピレングリコールを含有する、経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤；
［２］ムスカリン受容体作動薬の配合量が唾液分泌促進剤の全重量に対して0.1〜50重量％である、上記［１］記載の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤；
［３］ムスカリン受容体作動薬がピロカルピン、セビメリンおよび製薬学的に許容されるそれらの塩から選択される、上記［１］または［２］記載の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤；
［４］リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤よりなる群から選択される剤形である、上記［１］〜［３］のいずれか１に記載の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤；
［５］テープ剤およびパップ剤よりなる群から選択される剤形である、上記［１］〜［３］のいずれか１に記載の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤；
［６］ムスカリン受容体作動薬の速放作用を特徴とする、上記［１］〜［５］のいずれか１に記載の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤
を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、適用後早期に効果が現れ、副作用が抑制され、投与頻度を少なく抑えられる薬剤により、口腔内乾燥症およびそれから派生する二次的な疾患および症状の発症を予防または治療することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は第１の態様において、経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤を提供する。
本発明の唾液分泌促進剤は、ムスカリン受容体作動薬とｎ−ブタノールまたはプロピレングリコールを含有する。
【００１２】
ムスカリン受容体作動薬は、アセチルコリン受容体に属する代謝調節型のムスカリン受容体に作用する薬剤であり、Ｍ１〜Ｍ５の受容体サブタイプに非選択的に作用する薬剤とそれぞれに選択的に作用する薬剤が存在する。唾液腺の細胞にはムスカリン受容体（Ｍ３）が発現しており、唾液はこの受容体を介して分泌されている。
【００１３】
本発明の唾液分泌促進剤に使用するムスカリン受容体作動薬は、Ｍ１〜Ｍ５の受容体サブタイプに非選択的または選択的に作用してムスカリン受容体を活性化させることができる成分であり、例えば、Ｍ３受容体受容体に作用するピロカルピン、セビメリン、アセチルコリン、カルバコール、ベタネコール、メタコリン、アセクリジン、タルサクリジン、アレコリンおよび製薬学的に許容されるそれらの塩などが挙げられる。製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸などの無機酸もしくは有機酸の塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機アンモニウム塩などが挙げられる。このなかでも、ピロカルピン若しくはセビメリンが好ましく、さらにはピロカルピン塩酸塩若しくはセビメリン塩酸塩が最も好ましい。ムスカリン受容体作動薬の含有量は、唾液分泌促進剤の重量に対して0.1〜50重量％、好ましくは1〜40重量％、より好ましくは3〜40重量％である。
【００１４】
本発明の唾液分泌促進剤を軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤といった塗布剤として適用する場合には、ムスカリン受容体作動薬の含有量は、唾液分泌促進剤の重量に対して0.1〜40重量％、好ましくは1〜30重量％、より好ましくは3〜20重量％である。テープ剤またはパップ剤といった貼付剤として適用する場合には、ムスカリン受容体作動薬の含有量は、唾液分泌促進剤の重量に対して1〜50重量％、好ましくは10〜40重量％、より好ましくは20〜40重量％である。
【００１５】
また、本発明の唾液分泌促進剤に可溶化剤として使用するｎ−ブタノールまたはプロピレングリコールは、上記したムスカリン受容体作動薬および他の成分を溶解または分散し、かつ、皮膚表面に適用した場合にムスカリン受容体作動薬を唾液腺まで速放できる媒体であり、例えばｎ−ブタノールまたはプロピレングリコールなどが挙げられる。経皮投与の医薬品では一般的に適用してから効果が得られるまでに1時間から6時間程度のタイムラグがあることが知られているが、口腔乾燥は飲食や日常会話といったQOLに大きな影響を与えることから、速放できる媒体とすることは非常に重要である。一方、エタノールやグリセリンをｎ−ブタノールまたはプロピレングリコールの合計量よりも多く配合するとｎ−ブタノールやプロピレングリコールのもつ経皮吸収促進効果を阻害する可能性があることから好ましくない。人体に適用する製剤におけるエタノールおよびグリセリンの合計量は、ｎ−ブタノールおよびプロピレングリコールの合計量よりも少ないことが好ましく、２分の１以下の量であることがより好ましく、１０分の１量以下であることが最も好ましい。
【００１６】
また、本発明の唾液分泌促進剤に使用する可溶化剤は、上記したｎ−ブタノールまたはプロピレングリコールのほか、静置型フランツセルを用いた透過性試験においてムスカリン受容体作動薬の短時間での透過性（速放性）が認められた可溶化剤とすることができる。好ましくは、37℃に保温した静置型フランツセルに装着したMerck Millipore社製Strat−MTMなどのヒト皮膚モデル膜におけるムスカリン受容体作動薬の透過速度が3時間後で200μg/cm2/hr以上であることができる可溶化剤とすることができる。
【００１７】
静置型フランツセルおよびStrat−MTMなどのヒト皮膚モデル膜は、薬剤経皮吸収性のin vitro評価で使用することが確立されている器具である（Biopharm. Drug Disps. 33:pp.218-228 (2012)、Pharmazie, 66:pp.849-852 (2011)）。本フランツセルを用いて有効成分の透過を促進する可溶化剤の検討が多く報告されている（International Journal of Biological Macromolecules 61(2013)26-32）。一般的にヒト皮膚モデル膜の有効成分の透過速度は100μg/cm2/hr以下であり、可溶化剤の検討で200μg/cm2/hr以上に上げることが可能である。
【００１８】
本発明の唾液分泌促進剤は、大唾液腺表面の皮膚から経皮投与することを特徴とする。詳しくは、大唾液腺には、顎の奥の喉付近にある顎下腺、舌の付け根の真下付近にある舌下腺および、もみあげの下部付近から耳たぶ周囲付近にある耳下腺の３つが存在する。効果的に薬剤を唾液腺に投与する方法として、顎下腺および耳下腺に適用する場合は顎の下部と下顎骨の下顎角付近から首にかけての皮膚、耳下腺に適用する場合はもみ上げの下付近から耳たぶの周囲にかけての皮膚に本願発明の経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤を貼付もしくは塗布する。中でも顎下腺および舌下腺付近の皮膚に適用すると、シェーグレン症候群や唾液腺腫瘍の場合に他部位への適用に比べ有効に作用させる可能性が高いことからより好ましい。
【００１９】
本発明の唾液分泌促進剤は、リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤などの経皮投与用の剤形とすることができる。また、本発明の唾液分泌促進剤は、テープ剤およびパップ剤などの経皮投与用の剤形とすることができる。
【００２０】
貼付して使用する剤形であるテープ剤およびパップ剤は、薬剤浸透の観点で他剤形と比較し長時間にわたり効果を持続させるという利点があるが、大唾液腺表面皮膚、とくに耳下腺や顎下腺付近の皮膚に貼付した場合、貼付物が他人の目に入り易く目立つため、外出時など人目が気になる状況においては使い勝手が悪い。一方で、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤といった塗布剤は、塗布後の滞留性は貼付する場合には劣るものの、外出時に目立たずに適用することができるという利点がある。両方の剤形があることで、たとえば就寝時と外出時など、生活スタイルに合わせて異なる製剤を選ぶことが可能となる。
【００２１】
また、本発明の唾液分泌促進剤には、上記した剤形に応じ、本発明の効果を損なわない範囲内で、医薬品または医薬部外品に通常使用される基剤、基剤マトリックス、油剤、界面活性剤、増粘剤、樹脂成分、湿潤剤などの任意の成分を含有させることができる。
【００２２】
基剤の例としては、ワセリン、パラフィン、シリコーン、プラスチベース、親水ワセリン、精製ラノリン、加水ラノリン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミド、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアガム、キサンタンガム、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、スクアレン、スクアラン、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体、スチレンブタジエンブロック共重合体、ポリイソブチレン、生ゴム、ポリイソプレン、ポリブテンなどが挙げられる。
【００２３】
また、油剤の例としては、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、イソステアリン酸、オレイン酸、ソルビトール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ミリスチン酸ミリスチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、モノステアリン酸グリセリル、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノール酸、ステアリン酸、乳酸ラウリル、オレイン酸オレイル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、モノカプリル酸グリセリン、モノイソオクタン酸エチレングリコール、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ハッカ油、ダイズ油、ゴマ油、シンク油、綿実油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヤシ油、ユーカリ油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、大豆レシチン、スクワレン、ｄｌまたはｌ−メントール、ｌ−メントン、リモネン、ピネン、ピペリトン、テルピネン、テルピノレン、テルピノール、カルベオール、ｄｌ−カンフル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、流動パラフィンなどが挙げられる。
【００２４】
また、界面活性剤の例としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤および両イオン性界面活性剤を用いることができる。例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンスルホコハク酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩などのアニオン性界面活性剤；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化オレイルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウムなどのカチオン性界面活性剤；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどのノニオン性界面活性剤；モノアルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、モノ脂肪酸アミドピロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、Ｎ−脂肪酸アシル―Ｎ―カルボキシメチル―Ｎ―ヒドロキシエチルエチレンジアミン塩、ジメチルアルキルグリシン、レシチンなどの両イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００２５】
また、増粘剤または樹脂成分の例としては、ポリアクリル酸ナトリウム、エチレン−アクリル酸共重合体、ビニルピロリドン系ポリマー、ビニルアルコール−ビニルピロリドン共重合体、アクリルアミド系ポリマー、アクリル酸メタクリル酸共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリアクリルアミド、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、セルロースエーテル、カチオン化グアガム、プルラン、ゼラチン、キサンタンガム、カラギーナン、グアガム、アラビアガム、カラヤガム、トラガカントガム、ジェランガム、セルロース、結晶セルロース、アルギン酸、デキストランなどが挙げられる。なお、ポリアクリル酸またはポリアクリル酸ナトリウムなどの水性高分子化合物を使用する場合は、架橋反応し得るアルミニウム化合物として活性アルミナ、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムなどを使用することができる。また、脂溶性高分子化合物としては天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレンブタジエンゴム、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体、スチレンブタジエンスチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸エステル共重合体、シリコーン樹脂、ロジン、ポリブテン、ラノリン、ワセリン、プラスチベース、ミツロウ、固形パラフィンなどが挙げられる。
【００２６】
湿潤剤の例としては、アクリル酸デンプン、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、メタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの脂肪族アルコール類；オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ−ソルビトールなどの脂肪族多価アルコール類；ベンジルアルコールなどの芳香脂肪族アルコール類；トリメチルグリシンなどが挙げられる。
【００２７】
酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、エリソルビン酸、パルミチン酸アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸４ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、ジクロルイソシアヌル酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、大豆レシチン、ピロ亜硫酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール、ペンタエリスリル−テトラキス［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。
【００２８】
本発明の唾液分泌促進剤は、前記した経皮投与に適した剤形に周知の技術を用いて製剤化することができる。
本発明の唾液分泌促進剤は、耳下腺、顎下腺または耳下腺などの大唾液腺付近の皮膚表面に適用して投与する経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤である。本発明の唾液分泌促進剤中のムスカリン受容体作動薬は大唾液腺を直接刺激することにより、ムスカリン受容体作動薬の血中濃度を抑えつつ大唾液腺における有効組織濃度を達成することができる。したがって、本発明の唾液分泌促進剤は、副作用の発現を抑えつつ大唾液腺に局所的かつ短時間のうちに奏功して、唾液の分泌量を増加させることができる。
【００２９】
本発明の唾液分泌促進剤は、1日当たり1回、所定の身体部位の皮膚に適用する。従来の服用する型の唾液分泌促進剤は血中で全身循環した一部が唾液腺を刺激して唾液の分泌を促進していたが、本発明の唾液分泌促進剤は実質的に血中を経ることなく大唾液腺に局所的に到達するため、短時間のうちに効力が現れ、また効力に持続性がある。
【実施例】
【００３０】
試験例１
可溶化剤のスクリーニング
ヒト皮膚モデル膜（商品名Strat-M、Merck Millipore）を装着した静置型フランツセル（拡散面積約0.636cm2）を用いて、種々の可溶化剤によるムスカリン受容体作動薬のin vitro皮膚透過性試験を行った。37℃に保温したフランツセルのレシーバー相（容量約15mL）に、レシーバー液（生理食塩水）を満たした。ヒト皮膚モデル膜をフランツセルのジョイント部にセットし、中央部に種々の可溶化剤で調製したムスカリン受容体作動薬、ピロカルピン塩酸塩（1％（w/w）、200μL）をドナー相に添加し、フランツセル内を37℃に保ち、試験を開始した。経時的に一定量のレシーバー液をサンプリングし、同量のレシーバー液（生理食塩水）を補充した。採取したレシーバー液に含まれるピロカルピンの量を高速液体クロマトグラフィー（機器名：Alliance HPLC system（Waters）、カラム：Chromolith Performance RP-18e（Merck Millipore）、温度：25℃、溶離：リン酸バッファー（pH=3）/メタノール＝980/20、検出条件：214 nm）で測定した。24時間後に透過した結果を以下の表1に示す。
【００３１】
【表１】
0006526475.tif 000002
【００３２】
表1に示すように、可溶化剤のうちプロピレングリコールおよびｎ−ブタノールはピロカルピンを透過させたが、精製水、エタノールおよび濃グリセリンは透過させることができないことが示された。
【００３３】
試験例２
可溶化剤による経時的透過性試験
試験例1と同じヒト皮膚モデル膜およびフランツセルを用いて、可溶化剤によるピロカルピン塩酸塩およびセビメリン塩酸塩の経時的なin vitro皮膚透過性試験を行った。その結果を以下の表2および表3に示す。
【００３４】
【表２】
0006526475.tif 000003
*2回測定の平均値
【００３５】
【表３】
0006526475.tif 000004
【００３６】
表2および表3に示すように、プロピレングリコールおよびn−ブタノールは試験開始後3時間には多量のピロカルピンおよびセビメリンを透過させることが示された。
【００３７】
これらの結果より、プロピレングリコールおよびn−ブタノールは、適用後短時間のうちにムスカリン受容体作動薬を大唾液腺まで送達できることが示された。
したがって、可溶化剤としてプロピレングリコールまたはn−ブタノールを用いた経皮唾液腺投与用の唾液分泌促進剤は、適用後早期に効果が現れ、副作用が抑制され、投与頻度を少なく抑えられる薬剤を提供することが示された。
【００３８】
本発明の唾液分泌促進剤を以下の処方例に従って公知の製法により調製した。
【００３９】
【表４】
0006526475.tif 000005
【００４０】
【表５】
0006526475.tif 000006
【００４１】
【表６】
0006526475.tif 000007
【００４２】
【表７】
0006526475.tif 000008
【００４３】
【表８】
0006526475.tif 000009
【００４４】
【表９】
0006526475.tif 000010
【００４５】
【表１０】
0006526475.tif 000011
【００４６】
【表１１】
0006526475.tif 000012
【００４７】
【表１２】
0006526475.tif 000013
【００４８】
【表１３】
0006526475.tif 000014
【００４９】
【表１４】
0006526475.tif 000015
【００５０】
【表１５】
0006526475.tif 000016
【００５１】
【表１６】
0006526475.tif 000017
【００５２】
【表１７】
0006526475.tif 000018
【００５３】
【表１８】
0006526475.tif 000019
【００５４】
【表１９】
0006526475.tif 000020
【００５５】
【表２０】
0006526475.tif 000021
【００５６】
【表２１】
0006526475.tif 000022
【００５７】
【表２２】
0006526475.tif 000023
【００５８】
【表２３】
0006526475.tif 000024
【００５９】
【表２４】
0006526475.tif 000025
【００６０】
【表２５】
0006526475.tif 000026
【００６１】
【表２６】
0006526475.tif 000027
【００６２】
【表２７】
0006526475.tif 000028
【００６３】
【表２８】
0006526475.tif 000029
【００６４】
【表２９】
0006526475.tif 000030
【００６５】
【表３０】
0006526475.tif 000031
【００６６】
【表３１】
0006526475.tif 000032
【００６７】
【表３２】
0006526475.tif 000033
【００６８】
【表３３】
0006526475.tif 000034
【００６９】
【表３４】
0006526475.tif 000035
【００７０】
【表３５】
0006526475.tif 000036
【００７１】
実施例１〜３２の唾液分泌促進剤は、耳下腺、顎下腺または舌下腺などの大唾液腺付近の皮膚表面に適用後早期にムスカリン受容体作動薬の血中濃度を抑えつつ大唾液腺における有効組織濃度を達成することができた。その結果として、実施例１〜３２の唾液分泌促進剤は、多汗や胃腸障害などの副作用の発現を抑えつつ大唾液腺に局所的かつ早期に奏功して、唾液の分泌量を増加させることができた。