(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１ａ”）
【化１】
0006528251.tif 000034
で表される化合物。
【請求項２】
式（１ａ＊）
【化２】
0006528251.tif 000035
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年３月６日に出願され、「ＣＲＹＳＴＡＬＬＩＮＥ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＯＦ  （Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ＡＬＬＹＬ−３−ＭＥＴＨＯＸＹ−４−（ＴＯＳＹＬＭＥＴＨＹＬ）ＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦＵＲＡＮ−２−ＹＬ）−３−ＡＭＩＮＯＰＲＯＰＡＮ−２−ＯＬ」と題する米国仮特許出願第６１／９４８，８７５号に対する優先権及びその恩恵を主張する。上記特許出願の内容は、参照により明確に本明細書の詳細な説明に組み込まれる。
【０００２】
本明細書は、本明細書中において開示されている式（１’）で表される結晶塩、それらを調製する方法及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ハリコンドリン（ｈａｌｉｎｃｈｏｎｄｒｉｎ）類似体は、抗癌活性及び抗有糸分裂活性を有するとして開示されている（ＵＳ  ６，２１４，８６５；  参照により本明細書に組み込まれる）。特に、ハリコンドリンＢは、クロイソカイメン（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉａ  ｏｋａｄａｉ）から最初に単離された強力な抗癌剤として報告されている（ＵＳ  ６，２１４，８６５；  ＷＯ  ２００５／１１８５６５Ａ１、及び、ＷＯ  ２００９／１２４２３７Ａ１；  全て参照により本明細書に組み込まれる）。さらに、ハリコンドリンＢ類似体であるエリブリンも、強力な抗癌特性を有するとして報告されている（ＷＯ  ２００９／１２４２３７Ａ１；  参照により本明細書に組み込まれる）。
【０００４】
【化１】
0006528251.tif 000002
【０００５】
記載されている合成アプローチ（ＵＳ  ６，２１４，８６５；  ＷＯ  ２００９／１２４２３７Ａ１、「Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ  ．Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００４，  １４，  ５５５１」及び「Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００９，  １３１，  １５６４２」；  全て参照により本明細書に組み込まれる）は、大員環を構築した後、エリブリンのＣ２７−Ｃ３５断片内に窒素を導入することを含んでいる。そのようなアプローチでは、Ｃ１−Ｃ１３断片及びＣ１４−Ｃ２６断片に対応する構成単位が導入された後、合成の後期ステージに合成段階を追加することができる。それらの断片の合成は、長く複雑であり；そして、当該合成における付加的な全ての段階は、製造コストの上昇を伴う可能性がある。さらに、エリブリンの細胞毒性特性のため、窒素を後期に導入する結果として、特別な安全封じ込めを必要とし得る段階の数が多くなり、これによって、スループットが制限される可能性があり、また、医薬品有効成分（ＡＰＩ）を製造するコストが上昇する可能性もある。
【０００６】
ＰＣＴ公開第ＷＯ  ２０１３／０９７０４２及びＷＯ  ２０１３／１４２９９９（参照により本明細書に組み込まれる）には、式（１）で表される化合物（これは、エリブリンのＣ２７−Ｃ３５断片に対応する）を調製する方法が開示されている。式（１）で表される化合物は、エリブリンの製造に伴う多くの懸念を軽減するのに役立ち得る。
【０００７】
【化２】
0006528251.tif 000003
【０００８】
エリブリンの製造においては、エリブリンの合成中に生成される多くの種類の中間体及び使用される多くの種類の中間体が液体として存在し得るが、これによって、取り扱い及び貯蔵が困難なものとなっている。さらに、そのような液体状の中間体は、クロマトグラフィー精製を必要とする可能性があり、このクロマトグラフィー精製は、取り扱いを困難なものとする可能性があり、また、工業規模での製造を非効率的で高価で望ましくないものとし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，２１４，８６５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／１１８５６５号
【特許文献３】国際公開第２００９／１２４２３７号
【特許文献４】国際公開第２０１３／０９７０４２号
【特許文献５】国際公開第２０１３／１４２９９９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ  ．Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００４，  １４，  ５５５１
【非特許文献２】Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２００９，  １３１，  １５６４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
当技術分野においては、ハリコンドリン及びその類似体（これは、エリブリンを包含する）の調製方法において使用することが可能な固体状中間体が求められている。さらに、当技術分野においては、取り扱いにおいて有用であり得るか又は製造効率を改善するのに役立ち得る、周囲温度で固体化合物であって、再結晶によって精製することが可能な、固体状中間体が求められている。さらに、そのような中間体の調製方法が当技術分野において求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様において、本明細書は、式（１’）
【００１３】
【化３】
0006528251.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは、本明細書中に記載されているとおりである〕
で表される塩を開示する。
【００１４】
別の態様において、本明細書は、本明細書中に開示されている塩を調製する方法を開示する。
【００１５】
さらなる態様において、本明細書は、本明細書中に開示されている塩を再結晶させる方法を開示する。
【００１６】
さらに別の態様において、本明細書は、エリブリンを包含するハリコンドリン類似体を調製する方法を開示し、ここで、該方法は、本明細書中に開示されている塩の使用又は本明細書中に開示されている方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記で記載したように、一態様において、本明細書は、式（１’）：
【００１８】
【化４】
0006528251.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ８Ｒ８’、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０であり、ここで、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、Ｈ又は炭化水素であり、ここで、該炭化水素は、１個以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ９は、ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ又は炭化水素であり、ここで、該炭化水素は、１個以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルコール保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ又はアルコール保護基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アリル、ベンジル又は置換されているベンジル基であり；
又は、
Ｒ２と、Ｒ３及びＲ４のうちの一方は、一緒に、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−を形成し、且つ、もう一方のＲ３及びＲ４は、Ｈ、アリル、ベンジル又は置換されているベンジル基であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又は炭化水素であり、ここで、該炭化水素は、１個以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６のうちの一方は、Ｈであり、且つ、もう一方は、−ＣＨ２ＯＲ１４若しくは−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであり、又は、Ｒ５とＲ６は一緒に、＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成し、ここで、
Ｒ１４は、Ｈ又はアルコール保護基であり；及び、
Ａｒは、アリール基であり；及び、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであり；及び、
ＨＸは、酸である〕
で表される塩を開示する。
【００１９】
一実施形態では、前記塩は、式（１ａ’）
【００２０】
【化５】
0006528251.tif 000006
において示されている立体化学的配置を有している。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「塩」は、酸と塩基の中和反応の結果として生じ得るイオン性化合物を示している。本明細書中に開示されている式（１）で表される化合物は、その分子内に存在している窒素置換基に由来する電子の対を酸に由来するプロトンに供与することによって、塩基として作用する。
【００２２】
本明細書中において使用される「酸」は、プロトン供与体として作用し得る物質に関し、酸の水溶液は、７未満のｐＨを有する。プロトン供与性酸（ｐｒｏｔｏｎ−ｄｏｎａｔｉｎｇ  ａｃｉｄ）の例としては、例えば、限定するものではないが、塩酸、硫酸、クエン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、ケイ酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−アシル−酒石酸、パントテン酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、サッカリン酸（ｓａｃｃｈａｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸（「メシル酸」とも称される）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はパモ酸などを挙げることができる。
【００２３】
上記で記載した酸を使用して、式（１’）で表される塩を形成させることが可能であり、ここで、該塩は、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ケイ酸塩、酒石酸塩、Ｏ，Ｏ’−ジ−アシル−酒石酸、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミニン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」とも称される）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はパモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）である。
【００２４】
用語「炭化水素」は、本明細書中において使用される場合、通常炭素骨格を介して結合された水素及び炭素を含んでいる基を示しているが、ここで、該基は、ヘテロ原子を含んでいてもよい。従って、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的では、ヒドロカルビルであると考えられる。ヒドロカルビル基としては、限定するものではないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロ環、アルキル、アルケニル、アルキニル及びこれらの組合せなどがある。
【００２５】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中において使用される場合、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素及び硫黄である。
【００２６】
用語「アルコール保護基」は、本明細書中において使用される場合、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものであるか、又は、当業者が決定することができる（例えば、以下のものを参照されたい：Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．：Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７）。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該保護基は、エステル、エーテルを形成するか、又は、シリル−保護基である。さらなる実施形態では、例えば、限定するものではないが、形成されるエステルは、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）又はピバロイル（Ｐｉｖ）である。別の実施形態では、例えば、限定するものではないが、形成されるエーテル保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、β−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、トリチル（Ｔｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）又はメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）などである。さらに別の実施形態では、例えば、限定するものではないが、形成されるシリル保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）又はトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）である。
【００２７】
別の実施形態では、例えば、限定するものではないが、該アルコール保護基は、酸安定アルコール保護基（ａｃｉｄ−ｓｔａｂｌｅ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）である（例えば、以下のものを参照されたい：Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．：Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７；  参照により本明細書に組み込まれる）。本明細書中で使用される「酸安定保護基（ａｃｉｄ−ｓｔａｂｌｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」は、式（１’）で表される塩を形成させるために使用される酸性条件下において当該分子からの切断（及び、脱保護に至ること）に対して耐えることができる保護基を示している。そのような酸安定アルコール保護基は、特に限定されるものではなく、そして、式（１’）で表される塩を形成させるために使用される条件に依存し得る。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該酸安定アルコール保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル（ＰＭＢＭ）、［（３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチルエーテル（ＤＭＢＭ）［（ＣＨ３Ｏ）２Ｃ６Ｈ３ＣＨ２ＯＣＨ２Ｏ−］、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル（ＳＥＭ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピルエーテル（ＨＩＰ）、２−トリメチルシリルエチルエーテル、プレニルエーテル、ｐ−メトキシフェニルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、ベンゾエート又はアセテートである。
【００２８】
用語「シリル基」は、本明細書中において使用される場合、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものである。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該シリル基は、一般式「Ｒ３Ｓｉ−」で表され、ここで、Ｒは炭化水素であり；そして、上記で記載されているシリル保護基を包含し得る。さらなる実施形態では、例えば、限定するものではないが、該シリル基は、１個以上のヘテロ原子を有してもよい。
【００２９】
用語「アシル基」は、本明細書中において使用される場合、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものである。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該アシル基は、一般式「ＲＣ（＝Ｏ）−」で表され、ここでＲは炭化水素であり；そして、上記で記載されているアシル保護基も包含し得る。
【００３０】
用語「スルホニル基」は、本明細書中において使用される場合、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものである。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該スルホニル基は、一般式「ＲＳＯ２−」で表され、ここでＲは炭化水素である。さらなる実施形態では、例えば、限定するものではないが、該スルホニル基は、１個以上のヘテロ原子を有してもよい。
【００３１】
用語「アルコキシカルボニル基」は、本明細書中において使用される場合、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものである。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、アルコキシカルボニル基は、一般式「Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」で表され、ここでＲは炭化水素である。
【００３２】
用語「アルキル」は、本明細書中において使用される場合、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものであり；そして、直鎖アルキル基及び分枝鎖アルキル基を包含する置換又は非置換の飽和炭化水素基を示し、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルなどのようなハロアルキル基も包含する。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該アルキル基は、Ｃ１−６アルキルである。
【００３３】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、本明細書によれば、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものである。該Ｃ１−６アルキルは、例えば、限定するするものではないが、直鎖又は分枝鎖の任意のアルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２−エチルプロピル、１，２−ジメチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル又は３−メチルペンチルであり得る。
【００３４】
用語「アリール」は、本明細書中において使用される場合、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものである。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該アリール基は、Ｃ６−１４アリールである。別の実施形態では、例えば、限定するものではないが、アリールは、環の各原子が炭素である５員、６員及び７員の置換されているか又は置換されていない単環式芳香族基を包含する。用語「アリール」は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通である２以上の環式環を有する多環式環系も包含し、ここで該環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、残りの環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルであることができる。アリールの例としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン、アントラセン及びフェナントレンなどを挙げることができる。
【００３５】
式（１’）で表される塩は、式（１）で表される化合物を有機溶媒に溶解させ、その後、その有機溶媒にプロトン供与性酸を添加して、式（１）で表される化合物をプロトン化させて塩を形成させることによって、形成させることができる。
【００３６】
式（１）で表される化合物を溶解させるのに使用する有機溶媒は、特に限定されるものではなく、そして、例えば、限定するものではないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、炭酸プロピレン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はジエチルエーテル又はそれらを組み合わせたものなどを挙げることができる。
【００３７】
前記酸の添加は、室温で実施することができるが、添加に関する温度は特に限定されるものではない。さらに、該酸の添加は、該溶液を撹拌しながら実施することも可能であり、又は、該酸の添加後に撹拌を実施することも可能である。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該酸を撹拌しながら添加し、その溶液を、約２時間〜約４８時間、及び、それらの間の全ての値の時間、例えば、３時間、４時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間又は２４時間、撹拌する。
【００３８】
該塩が形成されたら、その塩を該溶媒から分離させることができる。その分離方法は、特に限定されるものではなく、そして、例えば、限定するものではないが、濾過などを挙げることができる。その未精製の塩は、再結晶によって精製して、さらに高いレベルの純度を有する塩を得ることができる。
【００３９】
「再結晶」は、本明細書中において使用される場合、該塩を精製するために使用される技術を示しており、そして、当業者には理解されているべきものである。不純物と該塩の両方を適切な溶媒に溶解させることによって、所望の塩を溶媒から取り出して、該不純物を溶液状態で残すことができる。その方法は、本明細書中に開示されている塩を第２の有機溶媒に溶解させることによって実施することができる。該第２の有機溶媒は、上記で挙げた有機溶媒のリストから選択することができる。該溶解は、該塩を溶解させるのに必要とされる最少量の溶媒を使用して、高温で、例えば、室温よりも高い温度で、実施する。溶解したら、その溶液を冷却して、該塩をその溶液から結晶化できるようにする。
【００４０】
再結晶に関する条件は、特に限定されるものではない。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、再結晶に使用する該有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒又は極性プロトン性溶媒である。再結晶に使用する該有機溶媒としては、本明細書中において上記で記載した溶媒を挙げることができる。特定の実施形態では、例えば、限定するものではないが、使用する溶媒は、アセトニトリルである。
【００４１】
該塩を該溶媒に溶解させるために、該溶媒を、その沸点まで加熱することができるか、又は、高温に、例えば、約５０℃〜約１５０℃±１０℃及びそれらの間の全ての値の温度に、加熱することができる。該塩が溶解したら、その溶液を室温まで戻して、該塩を結晶化させる。一実施形態では、該溶液をさらに冷却して、再結晶される塩の量が増大するのを助成することができる。例えば、該溶液を、約−１０℃〜１０℃及びそれらの間の全ての値の温度にまで、冷却することができる。該塩が再結晶したら、その精製された塩を、分離方法（例えば、限定するものではないが、濾過）によって、その溶媒から分離させることができる。
【００４２】
上記で記載されている式（１）で表される化合物は、以下の段階を含んでいる調製方法によって調製することができる：
・  式（２）で表される化合物の末端アルコールをアミンに変換して、式（１ａ）で表される化合物を形成させる
【００４３】
【化６】
0006528251.tif 000007
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記で記載されているとおりである。
【００４４】
該アルコール基をアミン基に変換する方法は、特に限定されるものではない。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該変換は、該アルコールを脱離基に変換して中間体を形成させ、その後、該脱離基をアミン又は別の窒素含有求核試薬で置換して、式（１）で表される化合物を形成させることによって、実施する。
【００４５】
本明細書中に開示されている脱離基は、結合切断ステップにおいて分子から切り離すことができる分子断片又は安定な化学種である。本明細書に従う脱離基は、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものであるか、又は、決定することができる。脱離基の離脱する能力は、共役酸のｐＫａと関連しており、低めのｐＫａはより良好な脱離基能力と関連付けられる。脱離基の例としては、限定するものではないが、ハライド又はスルホネートなどがある。ハライドとしては、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどを挙げることができる。スルホネートの例としては、限定するものではないが、ノナフラート、トリフラート、フルオロスルホネート、トシラート、メシラート又はベシラートなどを挙げることができる。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該脱離基は、メシラート又はトシラートである。
【００４６】
該アミンを形成させるのに使用するアミン又は別の窒素含有求核試薬は、特に限定されるものではない。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該置換反応に使用するアミンは、アンモニアである。別の実施形態では、例えば、限定するものではないが、該窒素含有求核試薬は、アジドである。使用するアジドも、特に限定されるものではなく、そして、一実施形態では、例えば、トリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）であり得る。
【００４７】
本明細書中に記載されている反応において使用する有機溶媒は、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものであるか、又は、決定することができる。使用される特定の溶媒は、該反応が進行することを可能とするために、当該反応体及び実施される当該反応に依存するであろう。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該アミノ化は、溶媒としてメタノールを使用し、アンモニアを用いて実施する。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ２がＨである場合にアミノ化後に形成された式（Ｉａ）で表される化合物において、その化合物のヒドロキシル官能基及びアミン官能基を保護する。上記で記載したアルコール保護基を使用して、Ｒ２が上記で記載されているとおりである場合のアルコール基を保護することができる。
【００４９】
本発明において使用されるアミン保護基は、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものである（例えば、以下のものを参照されたい：Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．：Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７；  参照により本明細書に組み込まれる）。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、アミン保護基としては、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）又はｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）などを挙げることができる。さらなる実施形態では、該アミンは、保護しない。
【００５０】
一実施形態では、例えば、式（１）で表される化合物において、Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。別の実施形態では、例えば、式（１）で表される化合物において、Ｒ１は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９であり、ここで、Ｒ９は本明細書中に開示されているとおりである。式（１）〔式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である〕で表される化合物を形成させる方法は、特に限定されるものではない。一実施形態では、式（１）〔式中、Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である〕で表される化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である化合物から形成させる。該変換方法は、特に限定されるものではない。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該変換は、アルケンを酸化的に開裂してカルボン酸を形成させることによって実施する。そのカルボン酸を、次に、当業者には知られているべきものである試薬及び化学的段階を用いて、エステルに変換してもよい。
【００５１】
アルケンを酸化的に開裂してカルボン酸とする方法は、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものであるか、又は、決定することができる。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該酸化的開裂は、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実施するか、又は、オゾン分解によって実施する。
【００５２】
一実施形態では、式（１）で表される化合物において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ１４若しくは−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであり、又は、Ｒ５とＲ６は一緒に＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成し、ここで、Ａｒはアリールであり、及び、Ｒ１４は、Ｈ又はアルコール保護基である。さらなる実施形態では、式（１）で表される化合物において、Ｒ５及びＲ６のうちの一方は、−ＣＨ２ＳＯ２−Ｐｈである。さらに別の実施形態では、例えば、Ｒ５及びＲ６のうちの一方は−ＣＨ２ＳＯ２−Ｐｈであり、及び、それが結合している炭素はＳ−立体配置を有している。
【００５３】
Ｒ５及びＲ６が上記で記載されているとおりである式（１）で表される化合物を形成させる方法は、特に限定されるものではない。一実施形態では、例えば、Ｒ５及びＲ６のうちの一方が−ＣＨ２ＳＯ２−Ｐｈである場合、式（３）で表される化合物を式（１）で表される化合物に変換する。
【００５４】
【化７】
0006528251.tif 000008
【００５５】
該アルコール基を式（１）で表される化合物における上記で記載されているとおりであるＲ５及びＲ６に変換する方法は、特に限定されるものではない。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該アルコールを酸化してケトン（「Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”」）とした後、式（１）で表される化合物に変換する。該アルコールの酸化は、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものであるか、又は、決定することができる。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該酸化は、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）若しくはクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）のようなクロム系試薬；Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｍｏｆｆａｔｔ酸化若しくはＤｏｅｒｉｎｇ酸化のような活性化されたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；又は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン若しくは２−ヨードキシ安息香酸のような超原子価ヨウ素化合物を用いて実施する。
【００５６】
該アルコールを酸化してケトンとした後、そのケトン官能基を、一実施形態では、例えば、限定するものではないが、アルケンに変換することができる。ケトンをアルケンに変換する反応は、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものであるか、又は、決定することができる。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該ケトンは、Ｐｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化、Ｗｉｔｔｉｇ反応などを用いて、アルケンに変換することができる。さらなる実施形態では、例えば、限定するものではないが、該ケトンは、（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＳＯ２Ｔｏｌ〔ここで、Ｔｏｌは、トリルである〕を用いて、アルケンに変換する。
【００５７】
該アルケンが形成されたら、その化合物を還元剤を用いて還元して、アルカンとすることができる。使用する還元剤は、特に限定されるものではなく、そして、当業者によって決定され得る。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該還元は、水素化物源を用いて実施する。使用する水素化物源は、特に限定されるものではなく、そして、当業者には知られているべきものであるか、又は、決定することができる。一実施形態では、例えば、限定するものではないが、該水素化物源は、Ｓｔｒｙｋｅｒ試薬（［（ＰＰｈ３）ＣｕＨ］６）又は水素化ホウ素ナトリウムトリアセテート（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）である。
【００５８】
一実施形態では、式（１）で表される化合物において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルである。さらなる実施形態では、例えば、限定するものではないが、Ｒ７はＣ１−３アルキルである。さらに別の実施形態では、例えば、限定するものではないが、Ｒ７はメチルである。
【００５９】
以下に示されているスキーム１を参照して、式（１）で表される化合物を調製する方法について記載する。
【００６０】
【化８】
0006528251.tif 000009
スキーム１に示されている式（５）で表される化合物は、「Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ７５，  １−１７」（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている条件に従って、Ｄ−（＋）−グルクロノ−６，３−ラクトンから得ることができる。式（５）で表される化合物における末端アルコールは、脱離基（例えば、トシラート）に変換することが可能であり、その後、アミン（例えば、アンモニア）との求核置換反応に付し、それによって、式（１ｆ）で表される化合物が形成される。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応に付し、オキサゾリジノンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）で保護することで、式（１ｉ）で表される化合物が得られる。次いで、式（１ｉ）で表される化合物におけるアルケンを、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを用いて酸化した後、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）との反応に付すことによって、式（１ｊ）で表されるアルデヒドに変換することができる。
【実施例】
【００６１】
本発明について、本発明の実施形態を開示する実施例によって記述するが、そのような実施例は、本明細書中において記載され、定められている本発明を限定するものではない。
【００６２】
実施例１：  式（５ａ）で表される化合物の調製
【００６３】
【化９】
0006528251.tif 000010
【００６４】
「Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１０，  １２，  ７４４」に記載されている方法に従い、式（１１）で表される化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を用いて酸化することによって、式（５ａ）で表されるエポキシドを調製した。
【００６５】
実施例２
【００６６】
【化１０】
0006528251.tif 000011
【００６７】
撹拌子とゴム製隔膜を備えた乾燥している反応容器の中に、Ｎ２雰囲気下、化合物５ａ（１重量部）を装入した。化合物５ａを無水メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１．６体積部）に溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却した。５ａの該溶液に、０℃で、（Ｒ，Ｒ）−サレン−Ｃｒ（ＩＩＩ）（０．０１ｅｑ、０．０３重量部）及びトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ３）（０．５０ｅｑ、０．２５重量部）を添加し、得られた反応混合物を０℃で７２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ２、溶離液：１：０  −  ７：１３  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で分離して、単一の異性体Ａ＊（０．４９ｅｑ．）及びＢ＋Ｃ（０．４９ｅｑ．）が無色の油状物として得られた。
【００６８】
実施例３：  式（２ａ）で表される化合物の調製
【００６９】
【化１１】
0006528251.tif 000012
【００７０】
「Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ７５，  １−１７」に記載されている条件に従い、Ｄ−（＋）−グルクロノ−６，３−ラクトンから式（２ａ）で表されるジオールを調製した。
【００７１】
実施例４
【００７２】
【化１２】
0006528251.tif 000013
【００７３】
化合物２ａ（１重量部）をＣＨ２Ｃｌ２（１４体積部）に溶解させ、得られた溶液を内部温度−６０℃まで冷却する。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（１．１ｅｑ．、０．３重量部）及びメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（１．１ｅｑ．、０．３重量部）を−６０℃で順次添加する。その反応混合物の内部温度を−５２℃未満に維持する。その反応を、さらなる変換が薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（１：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって検出されなくなるまで、−６０℃で４５分間行わせる。その反応物を水（５体積部）でクエンチし、室温まで昇温させ、有機層を分離する。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５体積部）でさらに抽出し、その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。その粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ２、１：０  −  １：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、式（Ｄ）で表される化合物が得られる。
【００７４】
実施例５
【００７５】
【化１３】
0006528251.tif 000014
【００７６】
化合物２ａ（１重量部）をＣＨ２Ｃｌ２（５．７体積部）に溶解させ、得られた溶液を０℃まで冷却する。２ａのその溶液に、ピリジン（５．０ｅｑ．、１．１重量部）、触媒としての４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び４−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）を０℃で添加する。その反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、ＴＬＣ分析（溶離液：１：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって当該反応が完了したことが示されるまで、室温で撹拌する。その反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５体積部）でクエンチする。その有機層を分離し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで再度洗浄し、その後、１Ｍ水性ＨＣｌで洗浄する。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ２、溶離液：３：１  −  １：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｅが得られる。
【００７７】
実施例６：  式（１ｅ）で表される化合物の調製
【００７８】
【化１４】
0006528251.tif 000015
【００７９】
化合物Ｄ又はＥ（１重量部）をメタノール（３３体積部）の中の７Ｎ  ＮＨ３に溶解させ、室温で３日間又はＴＬＣ分析（溶離液：１：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって出発物質が消費されたことが示されるまで、室温で撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、その粗製混合物をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製１ｅが得られる。これは、それ以上精製することなく使用する。
【００８０】
実施例７
【００８１】
【化１５】
0006528251.tif 000016
【００８２】
化合物Ｅ（１重量部）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０体積部）に溶解させ、この溶液に、ＮａＮ３（６．５ｅｑ．、０．８２重量部）を室温で添加する。その反応混合物を、ＴＬＣ分析（溶離液：１：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって出発物質が消費されたことが示されるまで、５０℃に加熱する。その反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで稀釈し、層を分離する。その水層をジエチルエーテルでさらに抽出し、その有機物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。その粗製生成物Ｇは、それ以上精製することなく使用する。
【００８３】
実施例８：  式（１ｆ）で表される化合物の調製
【００８４】
【化１６】
0006528251.tif 000017
【００８５】
粗製生成物Ｇ（１重量部）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０体積部）に溶解させ、この溶液に、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（１．１ｅｑ．、０．５８重量部）及び水（１体積部）を添加する。その反応混合物を、ＴＬＣ分析（溶離液：１：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって出発物質が消費されたことが示されるまで、室温で撹拌する。その反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で稀釈する。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出する。その有機物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製１ｆが得られる。これは、精製することなく使用する。
【００８６】
実施例９：  式（１ｇ）で表される化合物の調製
【００８７】
【化１７】
0006528251.tif 000018
【００８８】
化合物Ｅ（１重量部）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０体積部）に溶解させ、この溶液に、カリウムフタルイミド（３．０ｅｑ．、１．１重量部）を室温で添加する。その反応混合物を、ＴＬＣ分析（溶離液：１：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって出発物質が消費されたことが示されるまで、室温で撹拌する。その反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで稀釈し、層を分離する。その水層をジエチルエーテルでさらに抽出し、その有機物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ２、溶離液：１：０  −  １：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、１ｇが得られる。
【００８９】
実施例１０：  式（１ｈ）で表される化合物の調製
【００９０】
【化１８】
0006528251.tif 000019
【００９１】
化合物１ｆ（１ｗｔ．）をＣＨＣｌ３（１１体積部）に溶解させ、得られた溶液に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（１．５ｅｑ．、０．４２重量部）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．５ｅｑ．、０．３３重量部）を添加する。その反応混合物を、ＴＬＣ分析（溶離液：９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって出発物質が消費されたことが示されるまで、室温で撹拌する。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄する。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮する。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（固定相：ＳｉＯ２、溶離液：９：１  −  ６：４  ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）で精製して、１ｈが得られる。
【００９２】
実施例１１：  式（１ｉ）で表される化合物の調製
【００９３】
【化１９】
0006528251.tif 000020
【００９４】
化合物１ｈ（１重量部）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７．１体積部）に溶解させ、この溶液に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（１．２ｅｑ、０．２９重量部）、触媒としての４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（１．３ｅｑ．、０．７１重量部）を室温で添加する。その反応物を、ＴＬＣ分析（溶離液：８：２  ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）によって出発物質が消費されたことが示されるまで、室温で撹拌する。その反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で稀釈し、水及び１Ｍ水性ＨＣｌで順次洗浄する。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製１ｉが得られる。これは、それ以上精製することなく使用する。
【００９５】
実施例１２：  化合物１ｊの調製
【００９６】
【化２０】
0006528251.tif 000021
【００９７】
アルケン１ｉ（１．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（３．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＯｓＯ４の溶液（Ｈ２Ｏ中０．１０Ｍ、０．０２０当量）を添加する。得られた混合物を１．５時間強く撹拌し、次いで、重亜硫酸ナトリウムの０．５Ｍ水溶液（１０ｍＬ）を添加する。室温で３０分間撹拌した後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出し、その有機層を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．２５ｍＬ）を添加し、次いで、強く撹拌しながらＮａＩＯ４（３．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくりと添加する。室温で５時間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物１ｊが得られる。
【００９８】
実施例１３：  式（１ｋ）で表される化合物の調製
【００９９】
【化２１】
0006528251.tif 000022
【０１００】
化合物１ｉ（１重量部）をメタノール（ＭｅＯＨ）（３２体積部）に溶解させ、この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２ｅｑ、０．１３重量部）を室温で添加する。その反応物を、ＴＬＣ分析（溶離液：８：２  ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン）によって出発物質が消費されたことが示されるまで、室温で撹拌する。その反応混合物を水と酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の間で分配させ、その有機層を分離する。その水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、その有機物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１ｋが得られる。
【０１０１】
実施例１４：  式（１ｍ）で表される化合物の調製
【０１０２】
【化２２】
0006528251.tif 000023
【０１０３】
１ｆ（２．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を１Ｍ水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）とジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を一度で添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された。その反応物を、その反応混合物のｐＨが６−７に達するまで、１Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした。その反応混合物の全体積を減圧下で半分になるまで低減させ、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）と追加の水（１００ｍＬ）の間で分配させた。層を分離し、その水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出し、その有機層を合してブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、淡黄色の油状物とした。その粗製１ｍは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０１０４】
実施例１５：  式（１ｎ）で表される化合物の調製
【０１０５】
【化２３】
0006528251.tif 000024
【０１０６】
粗製１ｍ（６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（７．７ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を一度で添加し、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ、６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって、当該反応が完了したことが示されたが、これは、出発物質が消失したことによって示された。その反応物をトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、０．１１ｅｑ）でクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。その粗製物質をジクロロメタンに溶解させ、溶離液としてジクロロメタン中の５−１０％アセトンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１ｎ（収率：２段階をとおして７９％）が粘着性を有する無色の油状物として得られた。
【０１０７】
実施例１６：  式（１ｏ）で表される化合物の調製
【０１０８】
【化２４】
0006528251.tif 000025
【０１０９】
１ｎ（５．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を室温で添加し、その後、ＯｓＯ４の溶液（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５％（ｗ／ｗ）、１．４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を滴下して加えた。その反応混合物を２．５時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％（ｗ／ｗ）水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。その水層を追加のジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、その有機物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ジオール中間体が得られた。この中間体は、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
【０１１０】
別の２５０ｍＬ容丸底フラスコの中で、ＮａＩＯ４（６．９ｇ、３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を添加した。該ジオール中間体（前の段階から）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、先の反応混合物に室温で添加した。その反応混合物を１６時間撹拌した。その反応溶液を反応容器からデカントし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の５−１０％アセトンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物１ｏが粘着性を有する無色の油状物として得られた（収率：２段階をとおして８３％）。
【０１１１】
実施例１７：  式（１ｐ）で表される化合物の調製
【０１１２】
【化２５】
0006528251.tif 000026
【０１１３】
アミノアルコール（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリエチルアミン（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及び２−（トリメチルシリル）エタンスルホニルクロリド（ＳＥＳＣｌ、０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、１．９５ｅｑ．）を一度で添加した。その反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、氷浴を除去した。次いで、その反応混合物を室温（２０℃）まで昇温させ、３時間撹拌した。ＴＬＣ（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって、当該反応が完了したことが示されたが、これは、出発物質が消失したことによって示された。その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）でさらに稀釈し、層を分離した。その水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、その有機層を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。その粗製生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の１０−２０％アセトンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ＳＥＳ−で保護されたアミノアルコール１ｐ（収率：５３％）が粘着性を有する無色の油状物として得られた。
【０１１４】
実施例１８：  式（１ｑ）で表される化合物の調製
【０１１５】
【化２６】
0006528251.tif 000027
【０１１６】
ＳＥＳで保護されたアミノアルコール１ｐ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトン（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（０．１７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を一度で添加し、その後、ｐ−トルエンスルホン酸（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を室温で添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ｍＬ）でさらに稀釈した。層を分離し、その水層をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。その有機層を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をジクロロメタンに溶解させ、溶離液としてジクロロメタン中の５−１０％アセトンの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ＳＥＳ−アセトニドで保護されたアミノアルコール１ｑ（収率：４６％）が無色の油状物として得られた。
【０１１７】
実施例１９
【０１１８】
【化２７】
0006528251.tif 000028
【０１１９】
粗製アジドアルコールＧ（０．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、イミダゾール（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及び触媒量のＤＭＡＰを室温で添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）でさらに稀釈した。層を分離し、その水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。その有機層を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質を、溶離液としてヘプタン中の０−５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ＴＢＳで保護されたアジドアルコールＨ（収率：４７％）（ここで、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである）が無色の油状物として得られた。
【０１２０】
実施例２０：  塩酸塩の調製
アミノアルコール１ｆ（５００ｍｇ、純度８２．８％）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌの溶液（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、０．６５ｍＬ、１．０当量）を室温で添加した。約３０分間撹拌した後、沈澱が始まった。その懸濁液を室温で一晩撹拌し、その後、固体を濾過によって集め、酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、塩酸塩１ｆ’が黄色の固体として得られた（３９０ｍｇ、純度９２．５％）。
【０１２１】
実施例２１：  塩酸塩１ｆ’の結晶化
前の実施例からの塩酸塩１ｆ’（１００ｍｇ）を高温のアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた。その溶液を室温まで冷却し、殆どその直後に、固体が結晶化し始めた。撹拌を３０分間継続し、その後、固体を濾過によって集め、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄した後、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、塩酸塩１ｆ’が淡黄色の固体として得られた（８４ｍｇ、純度９６．６％）。
【０１２２】
実施例２２：  Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（ＤＰＴＴＡ）塩１ｆ”の調製
アミノアルコール１ｆ（１０．０ｇ、純度９７．９９％）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、セライト（５ｇ）のパッドで濾過し、次いで、それを追加のアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を合して０℃まで冷却し、強く撹拌しながら、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（９．６ｇ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液をゆっくりと添加した。乳状の懸濁液が形成され、それを０℃で一晩撹拌した。その後、固体を濾過によって集め、アセトニトリル（５０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、空気乾燥させて、塩１ｆ”が白色の固体として得られた（１６．０ｇ、純度９９．３４％）。
【０１２３】
実施形態
１．  式（１’）：
【０１２４】
【化２８】
0006528251.tif 000029
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ８Ｒ８’、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０であり、ここで、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、Ｈ又は炭化水素であり、ここで、該炭化水素は、１個以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ９は、ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ又は炭化水素であり、ここで、該炭化水素は、１個以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルコール保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ又はアルコール保護基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アリル、ベンジル又は置換されているベンジル基であり；
又は、
Ｒ２と、Ｒ３及びＲ４のうちの一方は、一緒に、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−を形成し、且つ、もう一方のＲ３及びＲ４は、Ｈ、アリル、ベンジル又は置換されているベンジル基であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又は炭化水素であり、ここで、該炭化水素は、１個以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６のうちの一方は、Ｈであり、且つ、もう一方は、−ＣＨ２ＯＲ１４若しくは−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであり、又は、Ｒ５とＲ６は一緒に、＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成し、ここで、
Ｒ１４は、Ｈ又はアルコール保護基であり；及び、
Ａｒは、アリール基であり；及び、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルであり；及び、
ＨＸは、酸である〕
で表される塩。
【０１２５】
２．  前記塩が、式（１ａ’）
【０１２６】
【化２９】
0006528251.tif 000030
において示されている立体化学的配置を有している、実施形態１に記載の塩。
【０１２７】
３．  Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３又は−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である、実施形態１又は２に記載の化合物。
【０１２８】
４．  Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【０１２９】
５．  Ｒ２は、Ｈ、シリル基、アシル基又はアルコキシカルボニル基である、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３０】
６．  Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アリル、ベンジル又は置換されているベンジル基である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３１】
７．  Ｒ５及びＲ６のうちの一方はＨであり、且つ、もう一方は−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３２】
８．  Ｒ５及びＲ６のうちの一方はＨであり、且つ、もう一方は−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであり、及び、それらが結合している炭素はＳ−立体配置を有している、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３３】
９．  Ｒ７はＣ１−３アルキル基である、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３４】
１０．  Ｒ７はメチルである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３５】
１１．  形成された塩が、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ケイ酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミニン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」とも称される）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はパモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３６】
１２．  形成された塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩、リン酸塩、クエン酸塩又はメタンスルホン酸塩である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３７】
１３．  形成された塩が、塩酸塩又はＯ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩である、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【０１３８】
１４．  実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている塩を調製する方法であって、
・  式（１）で表される化合物を有機溶媒に溶解させること；及び、
・  式（１）で表される化合物を含んでいる前記有機溶媒にプロトン供与性酸を添加して、実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている塩を形成させること；
を含み、ここで、式（１）で表される化合物は、
【０１３９】
【化３０】
0006528251.tif 000031
〔式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＲ８Ｒ８’、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０であり、ここで、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、Ｈ又は炭化水素であり、ここで、該炭化水素は、１個以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ９は、ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ又は炭化水素であり、ここで、該炭化水素は、１個以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ又はアルコール保護基であり；
Ｒ２は、Ｈ又はアルコール保護基であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アリル、ベンジル又は置換されているベンジル基であり；
又は、
Ｒ２と、Ｒ３及びＲ４のうちの一方は、一緒に、−Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３）−を形成し、且つ、もう一方のＲ３及びＲ４は、Ｈ、アリル、ベンジル又は置換されているベンジル基であり、ここで、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ又は炭化水素であり、ここで、該炭化水素は、１個以上のヘテロ原子を有していてもよく；
Ｒ５及びＲ６のうちの一方は、Ｈであり、且つ、もう一方は、−ＣＨ２ＯＲ１４若しくは−ＣＨ２ＳＯ２−Ａｒであり、又は、Ｒ５とＲ６は一緒に、＝ＣＨ−ＳＯ２−Ａｒを形成し、ここで、
Ｒ１４は、Ｈ又はアルコール保護基であり；及び、
Ａｒは、アリール基であり；及び、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルである〕
である、前記方法。
【０１４０】
１５．  前記プロトン供与性酸を室温で添加する、実施形態１４に記載の調製方法。
【０１４１】
１６．  前記プロトン供与性酸を添加した後、さらに、前記溶媒を撹拌する段階を含んでいる、実施形態１４又は１５に記載の調製方法。
【０１４２】
１７．  撹拌を約２時間〜約４８時間実施する、実施形態１６に記載の調製方法。
【０１４３】
１８．  さらに、実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている塩を濾過する段階を含んでいる、実施形態１４〜１７のいずれか１つに記載の調製方法。
【０１４４】
１９．  さらに、第２の有機溶媒を用いて前記塩を再結晶させる段階を含んでいる、実施形態１４〜１８のいずれか１つに記載の調製方法。
【０１４５】
２０．  実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている前記塩を前記第２の有機溶媒に高温下で溶解させ；その溶液を冷却して実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている前記塩が結晶化することを可能とすることによって、再結晶を実施する、実施形態１９に記載の調製方法。
【０１４６】
２１．  前記第２の有機溶媒が、極性非プロトン性溶媒又は極性プロトン性溶媒である、実施形態２０に記載の調製方法。
【０１４７】
２２．  前記溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、炭酸プロピレン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸イソプロピル、ｔ−ブチルメチルエーテル又はそれらを組み合わせたものである、実施形態２０に記載の調製方法。
【０１４８】
２３．  前記溶媒が酢酸エチルである、実施形態２０に記載の調製方法。
【０１４９】
２４．  前記高温が前記溶液の沸点である、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の調製方法。
【０１５０】
２５．  前記高温が約５０℃〜約１５０℃である、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の調製方法。
【０１５１】
２６．  前記高温が約７５℃〜約１２０℃である、実施形態２０〜２３のいずれか１つに記載の調製方法。
【０１５２】
２７．  溶解させた前記塩を含んでいる前記溶液を室温まで冷却する、実施形態２０〜２６のいずれか１つに記載の調製方法。
【０１５３】
２８．  溶解させた前記塩を含んでいる前記溶液を約−１０℃〜１０℃まで冷却する、実施形態２０〜２６のいずれか１つに記載の調製方法。
【０１５４】
２９．  さらに、再結晶した前記塩を濾過する段階を含んでいる、実施形態２０〜２８のいずれか１つに記載の調製方法。
【０１５５】
３０．  実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている前記塩を再結晶させる方法であって、実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている前記塩を第２の有機溶媒に高温下で溶解させること；その溶液を冷却して実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている前記塩が結晶化することを可能とすることを含んでいる、前記方法。
【０１５６】
３１．  前記第２の有機溶媒が、極性非プロトン性溶媒又は極性プロトン性溶媒である、実施形態３０に記載の方法。
【０１５７】
３２．  前記溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、炭酸プロピレン、ｎ−ブタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジエチルエーテル又は酢酸イソプロピル又はそれらを組み合わせたものである、実施形態３０に記載の方法。
【０１５８】
３３．  前記溶媒が酢酸エチルである、実施形態３０に記載の方法。
【０１５９】
３４．  前記高温が前記溶液の沸点である、実施形態３０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６０】
３５．  前記高温が約５０℃〜約１５０℃である、実施形態３０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６１】
３６．  前記高温が約７５℃〜約１２０℃である、実施形態３０〜３３のいずれか１つに記載の方法。
【０１６２】
３７．  溶解させた前記塩を含んでいる前記溶液を室温まで冷却する、実施形態３０〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６３】
３８．  溶解させた前記塩を含んでいる前記溶液を約−１０℃〜１０℃まで冷却する、実施形態３０〜３６のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
３９．  さらに、再結晶した前記塩を濾過する段階を含んでいる、実施形態３０〜３８のいずれか１つに記載の方法。
【０１６５】
４０．  ハリコンドリン類似体を調製する方法であって、実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている塩の使用又は実施形態１４〜３９のいずれか１つにおいて定義されている方法を含んでいる、前記調製方法。
【０１６６】
４１．  エリブリンを調製する方法であって、実施形態１〜１３のいずれか１つにおいて定義されている塩の使用又は実施形態１４〜３９のいずれか１つにおいて定義されている方法を含んでいる、前記調製方法。
【０１６７】
４２．  式（１ａ”）
【０１６８】
【化３１】
0006528251.tif 000032
で表される化合物。
【０１６９】
４３．  式（１ａ＊）
【０１７０】
【化３２】
0006528251.tif 000033
で表される化合物。
【０１７１】
記載されている実施形態に特定の適応及び変更を加えることが可能である。従って、上記で論じられている実施形態は、例証的なものであって、限定的なものではないと考えられる。