(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、
0006545618.tif 000033
ＲはＣＨ３であり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−、Ｃ１〜８アルコキシ−Ｃ１〜８アルキレン−、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ０〜８アルキレン−、５員〜１０員ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキレン−、及びアリール−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
環Ａは、フェニル環であるか、又は示されている炭素原子を介して結合し、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリールであり、
環Ａは、場合により１〜３個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ０〜８アルキレン−、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜８アルキレン−、及び５員〜１０員ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される
ことを特徴とする、式Ｉａの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、
ＲはＣＨ３であり、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキレン−、及びＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキレン−から選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリダジニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される
ことを特徴とする、化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、
Ｒはメチルであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロブチル−メチレン、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される
ことを特徴とする、化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、
Ｒはメチルであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される
ことを特徴とする、化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、
Ｒはメチルであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される
ことを特徴とする、化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、
Ｒはメチルであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている３−ピリジルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される
ことを特徴とする、化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、
Ｒはメチルであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される
ことを特徴とする、化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、
Ｒはメチルであり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている２−チエニルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される
ことを特徴とする、化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、前記化合物が以下の化合物１乃至２０から選択されることを特徴とする、化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
0006545618.tif 000034
0006545618.tif 000035
0006545618.tif 000036
0006545618.tif 000037
0006545618.tif 000038
0006545618.tif 000039
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物において、前記化合物が、
0006545618.tif 000040
0006545618.tif 000041
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩
から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩において、前記化合物が以下の化合物１乃至３３から選択されることを特徴とする、化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩。
0006545618.tif 000042
0006545618.tif 000043
0006545618.tif 000044
0006545618.tif 000045
0006545618.tif 000046
0006545618.tif 000047
0006545618.tif 000048
0006545618.tif 000049
0006545618.tif 000050
【請求項１２】
治療有効量の、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
対象中のアデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態を処置するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、治療有効量の、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を含み、
前記アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態が、自己免疫刺激、炎症、アレルギー性疾患、皮膚疾患、感染症、消耗病、臓器移植、組織又は細胞の移植、神経障害性疼痛、開放創、薬物治療による有害作用、心血管病態、虚血再潅流障害、透析、痛風、化学的外傷、温熱性外傷、糖尿病性腎症、鎌状赤血球症、蹄葉炎、蹄葉炎疾患、緑内障及び高眼圧症、脊椎損傷、心筋梗塞、急性心筋梗塞から選択される
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
対象中のアデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態を処置するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、治療有効量の、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を含み、
前記アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態が、関節炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、炎症性腸疾患、緑内障、高眼圧症、糖尿病性腎症、組織又は細胞の移植から選択されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
対象中のアデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態を処置するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、治療有効量の、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を含み、
前記アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態が、志賀毒素、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ａ、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ｂ、又は偽膜性大腸炎が誘導する病態によって引き起こされることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物の心筋潅流異常を診断するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が請求項１乃至１１の何れか１項に記載の化合物を含み、
前記医薬組成物が冠状動脈狭窄症の存在の検出、冠状動脈狭窄症の重症度の評価、又はその組合せを行うために用いられる
ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
対象の眼圧を低下させるための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、治療有効量の、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
局所投与のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、治療有効量の、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物において、前記組成物が経皮貼付剤であることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ２Ａアデノシン受容体（ＡＲ）の選択的アゴニストである、Ｎ−アルキル２−（二置換）アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミド及び医薬組成物に関する。この化合物及び組成物は、医薬品として有用である。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンＡ２Ａ受容体（別名ＡＤＯＲＡ２Ａ）は、７本の膜貫通型αヘリックスを有するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーである。この受容体は、アデニリルシクラーゼを活性化するＧタンパク質に媒介され、大脳基底核、脈管系及び血小板に豊富に存在し、カフェインの主標的である。Ａ２Ａ受容体は、冠状動脈を血管拡張することによる心筋血流の調節を担い、これによって心筋への血流を増加させるが、低血圧症を招く場合がある。Ａ２Ａ受容体は脳の中にも発現し、そこではグルタミン酸及びドパミンの放出の調節に重要な役割がある。Ａ２Ａ受容体は、抗炎症薬として探索されたアゴニスト及びパーキンソン病などの神経変性障害に有用とされるアンタゴニストとともに、末梢とＣＮＳの双方においてシグナル伝達する。
【発明の概要】
【０００３】
上記のようなアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストの開発が促進されているにもかかわらず、冠状動脈の血管拡張薬として米国で使用が承認されているのは、唯一、レガデノソンというアデノシン類似体しかない。これらの化合物の投与に関わる典型的な問題には、アデノシン受容体の分布が広範であることによる副作用、脳への浸透度の低さ（これはＣＮＳ疾患のターゲティングに重要である）、化合物の半減期の短さ、及び／又はおそらく受容体脱感作又は標的組織内の受容体密度が低すぎることによる、一部の症例での効果の欠如が含まれる。したがって、新規な改良型の治療薬を開発するために、さらなるＡ２Ａ受容体アゴニストの合成及び試験を継続することが重要である。
【０００４】
したがって、本発明は、ある態様において、Ａ２Ａアゴニストである、新規なＮ−アルキル２−（二置換）アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミド又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００５】
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、及び治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩形態のうち少なくとも１種を含む、新規な医薬組成物を提供する。
【０００６】
他の態様において、本発明は、Ａ２Ａ受容体が関係している哺乳動物の病的状態又は症状（例えば緑内障又は高眼圧症などの、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態）を処置する方法を提供し、受容体の活性化作用は、有効量の本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによって治療有益性を提供する。
【０００７】
他の態様において、本発明は、有効量の本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与することによって、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している当該対象の状態を処置及び／又は予防する方法を提供する。
【０００８】
他の態様において、本発明は、薬物治療において使用するためのアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストを提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、Ａ２Ａ受容体が関係している哺乳動物の病的状態又は症状（例えば緑内障又は高眼圧症などの、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態）を処置する薬剤を製造するための、本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストの使用を提供し、受容体の活性化作用は治療有益性を提供する。
【００１０】
これらの及び他の目的は、以下の詳細な説明の中で明らかになるであろうが、本願の化合物及び薬学的に許容されるその塩形態が、有効なＡ２Ａアゴニストである見込みがある、という本発明者らの発見によって実現された。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書に引用する全ての参考文献については、その内容全体を参照によって本明細書に組み込むものとする。
【００１２】
ある態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供する。
0006545618.tif 000002
式中、
Ｒは、Ｃ１〜８アルキル及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル及びＣ３〜８シクロアルキルから選択され、
ｑは１であり、
ｒは、独立して、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−、Ｃ１〜８アルコキシ−Ｃ１〜８アルキレン−、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ０〜８アルキレン−、５員〜１０員ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキレン−、及びアリール−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
又は、ｑは０であり、ｒは１であり、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２Ａであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−、Ｃ１〜８アルコキシ−Ｃ１〜８アルキレン−、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ０〜８アルキレン−、５員〜１０員ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキレン−、及びアリール−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
環Ａは、フェニル環であるか、又は示されている炭素原子を介して結合し、Ｏ、Ｎ及びＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜３個の環内ヘテロ原子を有する５員〜６員ヘテロアリールであり、
環Ａは、場合により１〜３個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜８アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲｂＣＯＲａ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−、５員〜１０員ヘテロシクリル−Ｃ０〜８アルキレン−、アリールオキシ、アリール−Ｃ０〜８アルキレン−、及び５員〜１０員ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
ｎは、独立して、１、２、３、４、５及び６から選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００１３】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
0006545618.tif 000003
式中、
Ｒは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキレン−、及びＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキレン−から選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリダジニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００１４】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロブチル−メチレン、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００１５】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される。
【００１６】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００１７】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている３−ピリジルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００１８】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００１９】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉａの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている２−チエニルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００２０】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、当該化合物は表１の化合物から選択される。
【００２１】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｂの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、
0006545618.tif 000004
式中、
Ｒは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキレン−、及びＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキレン−から選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリダジニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００２２】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｂの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロブチル−メチレン、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００２３】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｂの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される。
【００２４】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｂの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００２５】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｂの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている３−ピリジルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００２６】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｂの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００２７】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｂの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている２−チエニルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００２８】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、
0006545618.tif 000005
式中、
Ｒは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキレン−、及びＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキレン−から選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリダジニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００２９】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２Ａは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロブチル−メチレン、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
ｐは、独立して、０、１及び２から選択される。
【００３０】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２Ａは、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されており、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される。
【００３１】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２Ａは、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されているフェニルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００３２】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２Ａは、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている３−ピリジルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００３３】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２Ａは、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている４−ピリジルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００３４】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉｃの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択され、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２Ａは、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている２−チエニルであり、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００３５】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルから選択される。
【００３６】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒは、メチル、エチル及びシクロプロピルから選択される。
【００３７】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される。
【００３８】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ１はＨである。
【００３９】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜２アルキレン−、及びＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルキレン−から選択される。
【００４０】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロブチル−メチレン、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択される。
【００４１】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ２は、メチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチレン、シクロブチル、シクロペンチル及びメトキシ−エチレンから選択される。
【００４２】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル及びピリダジニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている。
【００４３】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
環Ａは、フェニル、ピリジル及びチエニルから選択され、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている。
【００４４】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されているフェニルである。
【００４５】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている３−ピリジルである。
【００４６】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている４−ピリジルである。
【００４７】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
環Ａは、場合により１〜２個のＲ３基で置換されている２−チエニルである。
【００４８】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキレン−から選択される。
【００４９】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂから選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される。
【００５０】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ３は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＯＲａ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂは、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される。
【００５１】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｒ３は、独立して、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＦ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００５２】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、ｎは、独立して、１及び２から選択される。
【００５３】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、ｎは１である。
【００５４】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、１個又は複数個のＨがＤで置換されている。例えば、Ｒ１がＤでもよく、Ｒ２がＤでもよく、環Ａが部分的に又は完全にＤで置換されていてもよく、アデノシン−ウロンアミド水素が部分的に又は完全にＤで置換されていてもよい。さらに、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂの中に挙げられている、水素を含有する基（例えばアルキル、シクロアルキル、アルキレン、炭素環、アリール、複素環及びヘテロアリール）が、部分的に又は完全にＤで置換されていてもよい（例えばＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ（ＣＤ３）２、ｄ５−シクロプロピル、ｄ７−シクロブチル、ｄ９−シクロペンチル、ｄ５−シクロプロピル−ＣＤ２、ｄ５−フェニル、ｄ４−フェニル（１個のＲ３が存在する）、ｄ３−フェニル（２個のＲ３が存在する）、ｄ４−ピリジル、ｄ３−ピリジル（１個のＲ３が存在する）及びｄ２−ピリジル（２個のＲ３が存在する）。
【００５５】
他の態様において、本発明は、新規な式Ｉの化合物を提供し、この場合、当該化合物は、重水素を豊富に含むＩ１〜Ｉ１０の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩である。
0006545618.tif 000006
0006545618.tif 000007
0006545618.tif 000008
0006545618.tif 000009
【００５６】
本発明の重水素を豊富に含む化合物は、複数の既知の方法で調製することができ、当該方法には、酸に不安定な水素の重水素交換（例えば化合物をＤ２Ｏ中でＮａＯＤに接触させる）、及び重水素化した出発材料（例えば重水素化ヨード−アデノシン−ウロンアミドの使用が含まれる。
【００５７】
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、及び治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩形態を含む、新規な医薬組成物を提供する。
【００５８】
他の態様において、医薬組成物は、抗炎症性化合物をさらに含む。抗炎症性化合物の例には、ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤又は別の抗炎症性化合物（例えばＰＤＥ阻害剤以外のもの）が含まれる。ＩＶ型ホスホジエステラーゼ阻害剤は、例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、メセンブリン、イブジラスト、ＯＮＯ６１２６、ＡＷＤ１２２８１、ＩＣ４８５、ＣＰ６７１３０５、ＨＴ０７１２又はＧＲＣ３８８６とすることができる。
【００５９】
本発明は、アデノシンＡ２Ａアゴニストを、以下から選択されるより多くの部材のうち１つと組み合わせて含む、新規な医薬組成物をさらに提供する。（ａ）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストであって、以下からなる群から選択されるもの：ジロイトン、ＡＢＴ−７６１、フェンロイトン、テポキサリン、Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１、式（５．２．８）のＮ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、式（５．２．１０）の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、式（５．２．１１）のＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８、式（５．２．１２）のＳＢ−２１０６６１、ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物Ｌ−７３９，０１０、２−シアノキノリン化合物Ｌ−７４６，５３０、インドール及びキノリンの化合物ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹｘ１００５、（ｂ）ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４の受容体アンタゴニストであって、以下からなる群から選択されるもの：フェノチアジン−３−オン化合物Ｌ−６５１，３９２、アミジノ化合物ＣＧＳ−２５０１９ｃ、ベンゾオキサゾールアミン化合物オンタゾラスト、ベンゼンカルボキシミドアミド化合物ＢＩＩＬ２８４／２６０、化合物ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）及びＢＡＹｘ７１９５、（ｃ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、（ｄ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の二重阻害剤及び血小板活性化因子（ＰＡＦ）のアンタゴニスト、（ｅ）テオフィリン及びアミノフィリン、（ｆ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）及び一酸化窒素ＮＳＡＩＤ、（ｇ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤ロフェコキシブ、（ｈ）全身性副作用が少ない吸入グルココルチコイドであって、以下からなる群から選択されるもの：プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びフランカルボン酸モメタゾン、（ｉ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト、（ｊ）内因性の炎症性要素に対して活性なモノクローナル抗体、（ｋ）エタネルセプト、インフリキシマブ及びＤ２Ｅ７からなる群から選択される抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）作用剤、（ｌ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、（ｍ）シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキサートからなる群から選択される免疫抑制剤、又は（ｎ）コルヒチン類からなる群から選択される抗痛風薬。
【００６０】
他の態様において、本発明は、Ａ２Ａアデノシン受容体の活性が関係し、この受容体の活性化作用が所望されている、哺乳動物の疾患及び／又は病態（例えば緑内障又は高眼圧症などの、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態）を処置するための新規な治療方法において、これを必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明のＡ２Ａアゴニスト又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６１】
他の態様において、本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している対象の状態を処置するための新規な治療方法において、有効量の本発明のＡ２Ａアゴニスト又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を当該対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００６２】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態は、以下から選択される。自己免疫刺激（例えば関節炎、クローン病及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、炎症、アレルギー性疾患、皮膚疾患、感染症（例えば敗血症、志賀毒素、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ａ及び／又はＢが誘導する病態、及び偽膜性大腸炎）、消耗病、臓器移植、組織又は細胞の移植（例えば肺、骨髄（移植片対宿主病）、腎臓及び心臓）、神経障害性疼痛、開放創、薬物治療による有害作用、心血管病態、虚血再潅流障害、透析、痛風、化学的外傷、温熱性外傷、糖尿病性腎症、糖尿病性足部潰瘍、鎌状赤血球症、蹄葉炎、蹄葉炎疾患、緑内障、高眼圧症、脊椎損傷、心筋梗塞、急性心筋梗塞。
【００６３】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態は、関節炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、敗血症、炎症性腸疾患、緑内障、高眼圧症、糖尿病性腎症、組織又は細胞の移植から選択される。
【００６４】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態は関節炎である。
【００６５】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態はクローン病である。
【００６６】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態は慢性閉塞性肺疾患である。
【００６７】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態は敗血症である。
【００６８】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態は炎症性腸疾患である。
【００６９】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態は緑内障又は高眼圧症である。
【００７０】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態は糖尿病性腎症である。
【００７１】
他の態様において、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態は組織又は細胞の移植である。
【００７２】
他の態様において、本発明は、炎症性障害、炎症性組織活性又は炎症性病態を処置する方法において、本発明のＡ２Ａアゴニスト又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の他の抗炎症性化合物（例えばＩＶ型ＰＤＥ阻害剤）と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【００７３】
炎症性組織活性、炎症性障害又は炎症性病態の原因は、（ａ）病理学的な作用因子、（ｂ）物理的、化学的又は温熱性外傷、又は（ｃ）医療措置、例えば臓器、組織又は細胞の移植、血管形成術（ＰＣＴＡ）による外傷、虚血／再潅流又は移植術後の炎症である可能性がある。さらに他の実施形態では、炎症性障害には、アレルゲン誘導性の炎症、虚血再潅流障害、敗血症及び自己免疫疾患が含まれる。理論に縛られるものではないが、ストレスを受けたり、損傷したりした組織は内因性アデノシンを放出し、これがＡ２Ａアデノシン受容体に結合し、血小板、白血球及び内皮細胞の活性化を抑えることによって、潜在的に有害な炎症カスケードを遮断する。これらの組織において、アデノシンは、接着分子の発現及び炎症促進メディエーター（例えば活性酸素種、エラスターゼ及び腫瘍壊死因子α）の放出を低減することによって作用する。
【００７４】
炎症性組織活性又は炎症性障害のさらなる例には、以下の原因による炎症が含まれる。（ａ）自己免疫刺激（自己免疫疾患）、例えば、エリテマトーデス、多発性硬化症、子宮内膜症による不妊症、糖尿病に至る膵島の破壊を含む１型糖尿病、及び下腿潰瘍を含む糖尿病の炎症性結果、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、骨粗鬆症及び関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、（ｂ）アレルギー性疾患、例えば、喘息、花粉症、鼻炎、ツタウルシ、春季カタル及び他の好酸球が媒介する病態、（ｃ）皮膚疾患、例えば、乾癬、接触皮膚炎、湿疹、感染性皮膚潰瘍、開放創の治癒、蜂巣炎、（ｄ）以下を含む感染症：敗血症、敗血症性ショック、脳炎、感染性関節炎、エンドトキシン性ショック、グラム陰性ショック、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応、炭疽、ペスト、野兎病、エボラ、帯状疱疹、毒素ショック、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ライム病、ＨＩＶ感染症（ＴＮＦαが増強するＨＩＶ複製、ＴＮＦαによる逆転写酵素阻害剤活性の抑制）、志賀毒素、クロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、及びクロストリジウムディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素Ａ及び／又はＢが誘導する病態、（ｅ）消耗性疾患、即ちがん及びＨＩＶに続発する悪液質、（ｆ）移植片拒絶反応及び移植片対宿主病を含む、臓器、組織又は細胞の移植（例えば骨髄、角膜、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚、膵島）、（ｇ）以下を含む薬物治療による有害作用：アムホテリシンＢ処置による有害作用、免疫抑制治療（例えばインターロイキン−２処置）による有害作用、ＯＫＴ３処置、造影剤、抗生物質による有害作用、ＧＭ−ＣＳＦ処置による有害作用、シクロスポリン処置の有害作用、及びアミノグリコシド処置の有害作用、免疫抑制が原因の口内炎及び粘膜炎、（ｈ）炎症反応によって誘導された、又は悪化した循環器疾患を含む心血管病態、例えば、虚血、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、血管形成術後の再狭窄、炎症性大動脈瘤、脈管炎、脳卒中、脊髄損傷、うっ血性心不全、出血性ショック、虚血／再潅流障害、くも膜下出血後の血管痙攣、脳血管発作後の血管痙攣、胸膜炎、心外膜炎及び糖尿病の心血管合併症、（ｉ）腹膜透析が原因の心外膜炎を含む透析、（ｊ）痛風、及び（ｋ）火傷、酸、アルカリなどが原因の、化学的又は温熱性外傷。
【００７５】
さらなる疾患には、例えば、蹄葉炎及び蹄葉炎疾患など、ウマの障害が含まれる。
【００７６】
他の態様において、本発明は、神経障害性疼痛を処置する方法において、これを必要とする患者に、治療有効量の本発明のＡ２Ａアゴニスト又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を髄腔内投与するステップを含む方法を提供する。
【００７７】
他の態様において、本発明は、生物学的疾患を処置する方法において、治療有効量の抗病原体作用剤（例えば抗生物質、抗真菌薬又は抗ウイルス薬）を、本発明のＡ２Ａアゴニスト又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。抗生物質耐性菌又はある種のウイルス（例えばＳＡＲＳ、インフルエンザ又はエボラを引き起こすもの）に感染した場合にあり得るように、既知の抗病原体作用剤がない場合は、Ａ２Ａアゴニストを単独で使用して炎症を低減することができる。場合により、この方法は、ＩＶ型ＰＤＥ阻害剤を投与するステップをさらに含む。アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、敗血症が原因で生じた炎症、例えば、生物テロ兵器の処置において抗生物質を投与された場合のヒト尿毒症症候群、例えば、炭疽、野兎病、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ライム病及びペストなどの処置病態に、補助治療を提供することができる。アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト（例えば式Ｉａ、Ｉｂ、１又は表１の化合物）は、致命的な病原性感染症（例えば細菌、真菌又はウイルスの）（例えば炭疽、野兎病、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）及びペスト）の処置に、抗病原体作用剤を本発明の化合物と組み合わせて投与するステップを含む補助治療を提供することもできる。抗イースト菌薬又は抗真菌薬を用いた、又はこれらを用いない、イースト菌感染症及び真菌感染症も含まれる。
【００７８】
他の態様において、本発明は、対象の心筋潅流異常を診断する方法において、（ａ）本発明のＡ２Ａアゴニスト又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を前記対象に非経腸投与するステップと、（ｂ）冠状動脈狭窄症の存在の検出、冠状動脈狭窄症の重症度の評価、又はその両方を行うための技術を前記対象に施すステップとを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明の化合物は、例えば、冠状動脈疾患の範囲を診断及び評価するための、臨床的潅流画像法技術で使用可能な薬理学的な血管拡張薬として使用することができる。画像法技術には、平面又は単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、ガンマカメラシンチグラフィー、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像法、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、潅流造影剤心エコー検査法、デジタルサブトラクション血管造影法（ＤＳＡ）及び超高速Ｘ線コンピューター断層撮影法（ＣＩＮＥ  ＣＴ）が含まれる。
【００８０】
本発明の化合物及び組成物は、薬理学的なストレッサーとして投与することができ、幾つかの非侵襲的診断法のうち何れか１つと併せて使用して、心筋、冠状動脈及び／又は心室の潅流の状況を測定することができる。したがって、本発明は、ヒトなどの対象における潅流画像方法において、（１）ある量の本発明のＡ２Ａアゴニスト又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップと、（２）異常の存在を検出及び／又は判定するための技術を前記対象に施すステップとを含む方法を提供する。測定することができる状況には、冠状動脈狭窄症、心筋機能不全（例えば心筋虚血、冠状動脈疾患、心室機能不全、並びに無病の冠状血管及び／又は狭窄症の冠状血管を通る血流の差異）、心筋収縮不全、局所壁運動異常の存在、狭窄症の冠状血管の機能的意義、冠状動脈疾患、虚血性の心室機能不全及びヒトにおける冠状動脈の血管拡張の容量（予備容量）が含まれる。診断法には通常放射性医薬品が使用される。放射性医薬剤には、例えば、タリウム−２０１、テクネチウム−９９ｍ、窒素−１３、ルビジウム−８２、ヨウ素−１２３及び酸素−１５からなる群から選択される放射性核種を含めることができる。
【００８１】
本発明の化合物及び組成物は、薬理学的なストレッサーとして投与して、冠血流予備量比（ＦＦＲ）測定の助けとすることができる。これは、冠状動脈狭窄症の圧差を測定するために冠状動脈のカテーテル法で使用される技術である。
【００８２】
本発明の診断用方法は、通常は、１種又は複数種の本発明のＡ２Ａアゴニスト又はその立体異性体若しくは薬学的に許容されるその塩を、静脈内注入によって、冠状動脈拡張に至らせるのに有効な用量（約０．２５〜５００ｍｃｇ／ｋｇ／分、又は１〜２５０ｍｃｇ／ｋｇ／分）で投与するというものである。しかし、侵襲的な設定におけるその使用では、薬物を０．１〜５０ｍｃｇのボーラス用量で冠状動脈内投与するというものであってもよい。
【００８３】
他の態様において、本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、緑内障又は高眼圧症を処置する治療薬又は治療法と組み合わせて投与される。かかる薬剤の例には、αアゴニスト（例えばアプラクロニジンＨＣｌ、ブリモニジン酒石酸塩）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えばブリンゾラミド、ドルゾラミドＨＣｌ、アセタゾラミド）、プロスタグランジン類似体（例えばトラバプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト）、β遮断剤（例えばチモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール）及びコリン作動薬（例えばポロカルピン（ｐｏｌｏｃａｒｐｉｎｅ）ＨＣｌ又はカルバコール）が含まれる。緑内障又は高眼圧症を処置する方法の例には、レーザー手術、濾過顕微手術、緑内障インプラント（例えばシャント）又はレーザー虹彩切開術が含まれる。
【００８４】
他の態様において、本発明は、治療で使用するための化合物を提供する。
【００８５】
他の態様において、本発明は、本明細書に列挙する適応症を処置する薬剤を製造するための化合物の使用を提供する。
【００８６】
本発明は、その趣旨又は本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化することができる。本発明は、本明細書に記載する本発明の態様の全ての組合せを包含する。本発明の実施形態は何れも、他の任意の１つ又は複数の実施形態とともに解釈されて、さらなる実施形態を説明することができるものと理解される。実施形態の個別の各要素は、それ自体が独立した実施形態であると別個にみなされるように意図しているものと理解されるべきでもある。さらには、実施形態の任意の要素は、任意の実施形態の他のあらゆる要素と組み合わされて、さらなる実施形態を説明するように意図されている。
【００８７】
定義
本出願に記載する定義の中で取り上げる例は、特に断りのない限り、包括的なものではない。定義は列挙する例を含むが、それらに限定するものではない。
【００８８】
「アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト」は、既知の結合アッセイで決定されるＫｉが＜１μＭで、アデノシンＡ２Ａ受容体を活性化する化合物を含む。アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、他のアデノシン受容体サブタイプ（例えばＡ１、Ａ２Ｂ及びＡ３）と交差反応性のものとすることもできる。一実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、Ａ２Ａに対して選択的（例えば別のアデノシン受容体サブタイプに対して、少なくとも２、１０、５０又は１００／１）であってもよいし、Ａ２Ａ受容体よりも高い親和性又は低い親和性で他の受容体を活性化／拮抗するものでもよい。他の実施形態では、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは式Ｉａ、Ｉｂ、１又は表１の化合物である。
【００８９】
「アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態」には、アデノシンＡ２Ａ受容体経路に直接又は間接的に関係している疾患又は障害が含まれる。理論に縛られるものではないが、アデノシンＡ２Ａアゴニストを投与すると、アゴニストが受容体に結合することによってアデノシンＡ２Ａ受容体の生物学的活性が上方制御され、これにより、受容体が活性化され、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性に関連する下流の生物学的経路が作動すると考えられる。したがって、アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態には、アデノシンＡ２Ａ受容体の不活性化若しくは下方制御、又はアデノシンＡ２Ａ受容体に関連する生物学的経路の不活性化若しくは下方制御に直接関連している疾患又は障害が含まれる。アデノシンＡ２Ａ受容体が関連している状態の例には、炎症性障害及び炎症性組織活性、鎌状赤血球症、敗血症、敗血症性ショック、髄膜炎、腹膜炎、関節炎、溶血性尿毒症症候群、緑内障及び高眼圧症が含まれる。
【００９０】
「高眼圧の低下」には、高眼圧の低下及び／又は完全な除去が含まれる。一実施形態では、眼圧は、処置前の眼圧と比較して、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％〜１００％低下する。
【００９１】
本明細書に記載する化合物は、不斉中心、幾何学的中心（例えば二重結合）又はその両方を有していてもよい。特定の立体化学構造又は異性体型が明記されていない限り、全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体及び全ての幾何異性体の構造が意図されている。非対称置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体の形態で単離することができる。光学活性体の調製方法は当技術分野において周知であり、例えば、ラセミ体の分割による、光学活性な出発材料からの合成による、又はキラル補助基の使用による、などがある。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合又は他のタイプの二重結合の幾何異性体が本明細書に記載する化合物中に存在してもよく、かかる全ての安定な異性体が本発明に含まれる。特に、本発明の化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が存在することもでき、異性体の混合物として、又は分離した異性体の形態として単離することができる。本発明の化合物を調製するために使用する全てのプロセス及びその中で作製される中間体は、本発明の一部であるとみなされる。示した又は記載した化合物の全ての互変異性体も、本発明の一部であるとみなされる。
【００９２】
「緑内障」には、視神経、即ち視覚情報を眼から脳へ伝える神経に損傷をもたらす一群の眼の病態が含まれる。これは種々の要因によって眼圧が上昇する難治性の眼疾患であり、失明に至るリスクを内包する。緑内障の発生率は年齢とともに増加し、視神経損傷の進行も年齢とともに加速することが知られている。多くの場合、視神経の損傷は、眼圧（ＩＯＰ）として知られる眼内の圧力の上昇によるものである。緑内障には、漸次喪失又は周辺視力（トンネル視とも呼ばれる）などの症状を伴う開放隅角緑内障；突然の片眼の激痛、視力低下又は視覚の曇り、悪心及び嘔吐、光の周囲に虹様の暈、充血眼及び／又は眼の腫脹などの症状を伴う閉塞隅角緑内障；並びに通常小児が数カ月齢のときに気づかれる症状、例えば、眼球の前面の曇り、片眼又は両眼の拡張、充血眼及び光に対する過敏などを伴う先天性緑内障が含まれる。
【００９３】
「高眼圧症」とは、視神経損傷も視野欠損もないが眼圧が正常より高い病態のことである。当業者は理解されるであろうが、正常な眼圧は約１０ｍｍＨｇと２０ｍｍＨｇの間であり、眼圧の平均値は１５．５ｍｍＨｇで、約２．７５ｍｍＨｇの変動を伴う。「眼圧」という用語は、眼内の眼房水の液圧のことを指す。
【００９４】
本発明は、本化合物において生じる原子の全ての同位体を含む。同位体には、原子番号が同じで質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限定はしないが、水素の同位体は三重水素及び重水素を含む。炭素の同位体はＣ−１３及びＣ−１４を含む。
【００９５】
本発明の化合物の分子量の例には、（ａ）１モル当たり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０又は１０００グラム未満、（ｂ）１モル当たり約９５０グラム未満、（ｃ）１モル当たり約８５０グラム未満、及び（ｄ）１モル当たり約７５０グラム未満が含まれる。
【００９６】
「置換（された）」という用語は、指定された原子上の１個又は複数個の任意の水素が、示された群から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の正常な原子価を超えず、置換により安定化合物が生じることを条件とする。置換基がケト（即ち＝Ｏ）の場合、原子上の水素２個が置換される。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。
【００９７】
「安定な」とは、化合物が医薬品として使用するのに好適であることを意味する。
【００９８】
本発明は安定化合物を取り扱う。このため、特に明記しない限り、以下の結合のタイプ、即ち、ヘテロ原子−ハロゲン、Ｎ−Ｓ、Ｏ−Ｓ、Ｏ−Ｏ及びＳ−Ｓは回避する。
【００９９】
「アルキル」には、分岐鎖と直鎖の両方の、特定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル基が含まれる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｓ−ペンチルが含まれる。
【０１００】
「エン」で終わる基の場合、その基は他の２つの基に結合していることを示す。例えば、メチレンとは−ＣＨ２−部分のことである。
【０１０１】
「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖構造中に、特定の数の炭化水素原子を含み、鎖上の任意の安定した点で生じ得る１つ又は複数の不飽和炭素−炭素結合を伴い、例えばエチニル及びプロペニルがある。Ｃ２〜６アルケニルには、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６の各アルケニル基が含まれる。
【０１０２】
「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖構造中に、特定の数の炭化水素原子を含み、鎖上の任意の安定した点で生じ得る１つ又は複数の三重炭素−炭素結合を伴い、例えばエチニル及びプロピニルがある。Ｃ２〜６アルキニルには、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６の各アルキニル基が含まれる。
【０１０３】
「アルコキシ」には、酸素原子に共有結合しているアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基が含まれる。
【０１０４】
「シクロアルキル」は、飽和環中に特定の数の炭化水素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。Ｃ３〜８シクロアルキルには、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７及びＣ８の各シクロアルキル基が含まれる。
【０１０５】
「環状アミン」は、環内の炭素原子１個が窒素原子で置換されている炭化水素環である。環状アミンは、不飽和でも、部分的飽和でも、完全飽和でもよい。環状アミンは、二環式、三環式及び多環式とすることもできる。環状アミンの例には、ピロリジン及びピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）が含まれる。
【０１０６】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことである。
【０１０７】
「対イオン」とは、小型の負の荷電種、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン及び硫酸イオンを表すために使用される。
【０１０８】
「Ｃ６Ｈ４」基はフェニレンを表す。
【０１０９】
「アリール」とは、任意の安定な６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員又は１３員の、単環式、二環式又は三環式の環であり、２つ以上の環が存在する場合、少なくとも１つの環が芳香族である環のことである。アリールの例には、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。
【０１１０】
「ヘテロアリール」とは、任意の安定な５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員又は１２員の、単環式、二環式又は三環式の複素環で、芳香族であり、炭素原子、及び独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子からなる複素環のことである。ヘテロアリール基が二環式又は三環式である場合、２つ又は３つの環のうち少なくとも１つはヘテロ原子を含有していなければならないが、２つとも、又は３つ全部の環が、１個又は複数個のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい。ヘテロアリール基が二環式又は三環式である場合、環のうち１つのみが芳香族でなければならない。Ｎ基は、選んだ環に依存して、置換基が挙げられている場合には、Ｎ、ＮＨ、又はＮ−置換基とすることができる。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよい（例えばＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮ−Ｏ）。ヘテロアリール環は、そのペンダント基に、任意のヘテロ原子又は炭素原子のところで結合することができ、これによって安定な構造が生じる。本明細書に記載するヘテロアリール環は、得られる化合物が安定であるなら、炭素又は窒素原子のところで置換されていてもよい。
【０１１１】
ヘテロアリールの例には以下が含まれる。アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニル。
【０１１２】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、安定な４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員又は１２員の（員数が特に挙げられていない限り）、単環式、二環式又は三環式の複素環で、飽和又は部分的不飽和であり、炭素原子、及び独立してＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子からなる複素環を含む。複素環が炭素原子数によって規定される場合、挙がっている炭素原子のうち１個から２個、３個又は４個がヘテロ原子に置換されている。複素環が二環式又は三環式である場合、２つ又は３つの環のうち少なくとも１つはヘテロ原子を含有していなければならないが、２つとも、又は３つ全部の環が、１個又は複数個のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい。Ｎ基は、選んだ環に依存して、置換基が挙げられている場合には、Ｎ、ＮＨ、又はＮ−置換基とすることができる。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよい（例えばＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２及びＮ−Ｏ）。複素環は、そのペンダント基に、任意のヘテロ原子又は炭素原子のところで結合することができ、これによって安定な構造が生じる。本明細書に記載する複素環は、得られる化合物が安定であるなら、炭素又は窒素原子のところで置換されていてもよい。
【０１１３】
複素環の例には、以下に限定はしないがこれらが含まれる。デカヒドロキノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イサチノイル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、オキシンドリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン及び２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン。例えば上記の複素環を含有する、縮合環及びスピロ化合物も含まれる。
【０１１４】
「哺乳動物」及び「患者」は、通常医療を受けている温血哺乳動物（例えばヒト及び家畜）を対象とする。例として、ただヒトだけではなく、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、非ヒト霊長目及びヒトを含む。
【０１１５】
「処置すること」又は「処置」とは、哺乳動物における疾患状態の処置のことであり、以下を含む。（ａ）特に、哺乳動物に疾患状態を生じやすい素因があっても、まだ罹患しているとは診断されていない場合に、かかる哺乳動物に疾患状態が生じることを予防する、（ｂ）疾患状態を抑制する、例えばその発症を阻止する、及び／又は（ｃ）疾患状態を軽減する、例えば、疾患状態の後退を惹起して所望のエンドポイントに到達させる。処置することには、疾患の症状の改善（例えば痛み又は不快感の低減）も含まれ、かかる改善は、直接疾患に影響するものでもよいし、そうでなくてもよい（例えば原因、感染、発現など）。
【０１１６】
「薬学的に許容される塩」とは、開示した化合物の誘導体のことであり、親化合物は、その酸塩又は塩基塩を作製することによって修飾されている。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の通常の無毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性の塩には、以下から選択される無機酸及び有機酸から誘導されたものが含まれるが、これらに限定はしない。１、２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコーリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリシクリック（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、ステアリン酸、次酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸。
【０１１７】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、遊離酸型若しくは遊離塩基型のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中若しくは有機溶媒中又はこの二者の混合物中で反応させることによって調製することができ、溶媒は、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が有用である。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ  １４４５に見られ、その開示を参照によって本明細書に組み込むものとする。
【０１１８】
「治療有効量」には、本明細書に挙げる適応症に、単独で又は組み合わせて投与した場合に有効な、本発明の化合物の量が含まれる。「治療有効量」には、所望の適応症を処置するのに有効な、特許請求する化合物の組合せの量も含まれる。化合物の組合せは、相乗的な組合せとすることができる。例えばＣｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５に記載されているように、相乗作用は、化合物を組み合わせて投与したときの効果が、化合物を単一薬剤として単独で投与したときの相加効果より高い場合に生じる。概して、相乗効果は、化合物の最適濃度の下の濃度で最も明快に発揮される。相乗作用は、個々の構成成分と比較して、組み合わせた場合の細胞傷害性の低さ、効果の高さ、又はある他の有益な効果の点からとすることができる。
【０１１９】
配合剤及び投与量
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、医薬組成物として配合することができ、ヒト患者などの哺乳類宿主に、選んだ投与経路に適合した種々の形態で投与することができる。投与経路には、例えば、経口又は非経腸、静脈内（例えば継続投与又はボーラス投与）、髄腔内、筋肉内、局所（例えばクリーム剤、泡沫剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、経皮貼付剤）、皮内、腹腔内、眼内、吸入又は皮下の各経路がある。例となる医薬組成物は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡに開示されている。
【０１２０】
このように、本化合物は、全身的に投与することができ、例えば、不活性希釈剤又は吸収できる可食の担体などの薬学的に許容される担体／添加剤と組み合わせて経口で投与することができる。本化合物は、硬シェル又は軟シェルのゼラチンカプセル中に封入してもよいし、圧縮して錠剤にしてもよいし、患者の食事の食品に直接組み入れてもよい。経口治療での投与には、活性化合物を１種又は複数種の添加剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用することができる。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られることになるような量である。
【０１２１】
処置に使用するために必要な、本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト又は活性なその塩若しくはその誘導体の量は、選択される特定の化合物又は塩によってのみではなく、投与経路、処置されている病態の性質、並びに患者の年齢及び病態によっても変動するであろうし、最終的には担当医師又は臨床医の裁量に委ねることになろう。しかし一般に、好適な用量は、（ａ）１日当たり約１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、（ｂ）１日当たり約１０〜７５ｍｇ／ｋｇ体重、及び（ｃ）１日当たり約５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲とすることになろう。
【０１２２】
点眼剤の場合、組成物は、活性成分を、一般に０．０００００１〜１０％（ｗ／ｖ）、さらには０．００００１〜３％（ｗ／ｖ）、０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）の濃度で通常含有することになり、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）を成人に１日１回〜数回点眼することができる。
【０１２３】
経口投与の場合、本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、一般に１日当たり０．００１〜５０００ｍｇ、さらには１日当たり０．１〜２５００ｍｇ、及び１日当たり１〜１０００ｍｇの用量で、１回又は数回に分けて、成人に投与することができる。
【０１２４】
液体組成物（例えばローション剤中）の場合、本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストの濃度は、（ａ）約０．１〜２５ｗｔ％及び（ｂ）約０．５〜１０ｗｔ％とすることができる。ゲル剤又は散剤などの半固体又は固体の組成物中の濃度は、（ａ）約０．１〜５ｗｔ％及び（ｂ）約０．５〜２．５ｗｔ％とすることができる。
【０１２５】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、１単位剤形当たり活性成分を（ａ）約０．５〜４０ｍｇ、（ｂ）約０．５〜２０ｍｇ及び（ｃ）約０．５〜１０ｍｇ含有する単位剤形（例えば錠剤、カプレット剤など）で簡便に投与することができる。
【０１２６】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストを投与して、活性化合物のピーク血漿中濃度が（ａ）約０．００１〜２０μＭ、（ｂ）約０．００２〜１０μＭ及び（ｃ）約０．００５〜５μＭに達するようにすることができる。これらの濃度は、例えば、活性成分の０．００５〜０．５％溶液の静脈内注射（例えば継続投与又はボーラス投与）によって、又は活性成分を約４〜４００ｍｇ含有するボーラスとして経口投与することによって、実現することができる。
【０１２７】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストが、別の１種又は複数種の作用薬と組み合わせて投与される（例えば併用される）場合、本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト及び他の作用薬は、同時投与しても、任意の順番で投与してもよい。これらは、単一の医薬組成物としても、別個の組成物としても投与することができる。本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストの投与は、他の作用薬の前の数分以内、若しくは数時間以内（例えば２４又は４８）、又は他の作用薬の投与の数日後とさえもすることができる。例えば、本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストの投与は、約２４時間以内又は約１２時間以内とすることができる。
【０１２８】
緑内障又は高眼圧症を処置するための、予防又は治療用の本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、例えば、経口でも非経腸でも投与することができる。剤形の例には、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが含まれる。特に、点眼剤が好ましい。これらは、一般に使用される技術の何れかを使用して調製することができる。例えば、点眼剤の場合、所望の点眼剤は、本化合物を精製水又は緩衝液などに添加し、混合物を攪拌し、次いで溶液のｐＨをｐＨ調整剤で調整することによって調製することができる。さらに、一般に点眼剤に使用される添加物を、必要に応じて使用することができる。例えば、その調製は、等張化剤、例えば塩化ナトリウム又は濃グリセリン、緩衝液、例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂又はクエン酸、界面活性剤、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ステアリン酸ポリオキシル又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、安定化剤、例えばクエン酸ナトリウム又はエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム又はパラベンなどを使用して実施することができる。点眼剤のｐＨは、眼科製剤として許容される範囲内である限り認められるが、好ましくは３〜８の範囲内である。眼軟膏剤は、白色ワセリン又は流動パラフィンなどの一般に使用される基剤を用いて調製することができる。同様に、経口製剤、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び散剤は、増量剤、例えば乳糖、結晶セルロース、デンプン又は植物油、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリドン、崩壊剤、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム又は低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーティング剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール又はシリコーン樹脂、皮膜形成剤、例えばゼラチン膜などを、必要に応じて添加することによって調製することができる。
【０１２９】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下も含有することができる。結合剤、例えばトラガントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチン；添加剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばショ糖、果糖、乳糖若しくはアスパルテーム、又は香味剤、例えばペパーミント、ウインターグリーンの油又はチェリーの香味物質を添加することができる。単位剤形がカプセル剤の場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば植物油又はポリエチレングリコールを含有してもよい。他の種々の材料が、コーティングとして、又は他に固形単位剤形の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖などでコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてショ糖又は果糖、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素及び香味物質、例えばチェリー又はオレンジの香味を含有することができる。当然ながら、任意の単位剤形の調製に使用する何れの材料も、薬学的に許容され、使用する量で実質的に無毒性のものとするべきである。さらに、活性化合物は、徐放性の製剤及び仕組みの中に組み入れることができる。
【０１３０】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、静脈内（例えば継続投与又はボーラス投与）又は腹腔内に、注入又は注射によって投与することもできる。本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト又はその塩の溶液は、水（場合により無毒性の界面活性剤と混合した）で調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びこれらの混合物で、並びに油で調製することができる。通常の保管及び使用条件で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。
【０１３１】
注射又は注入に好適な医薬剤形は、滅菌の水溶液若しくは分散液、又は滅菌の注射可能な若しくは注入可能な溶液又は分散液の即時調製に適し、場合によりリポソームに封入された活性成分を含む滅菌の散剤を含むことができる。いずれにしても、最終的な剤形は、製造及び保管の条件下で、滅菌で、流体で安定であるべきである。液体担体又は液体ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性のグリセリルエステル及びこれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒体とすることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合は必要な粒径の維持、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の持続性吸収は、吸収を遅延させる作用剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することで実現することができる。
【０１３２】
滅菌の注射可能な溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上記に挙げた種々の他の成分とともに、適切な溶媒中に組み入れてから、濾過滅菌することによって調製される。滅菌の注射可能な溶液を調製するための滅菌の散剤の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術であり、これによって、以前に濾過滅菌した溶液中に存在していた活性成分と任意の所望の追加成分との散剤が得られる。
【０１３３】
経皮貼付剤を含む局所投与の場合、本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、例えばそれが液体の場合、純粋な形態で施用することができる。しかし、一般に、これを組成物又は配合剤として、固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて皮膚に投与することが望ましいであろう。
【０１３４】
有用な固体担体には、微粉固体、例えばタルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどが含まれる。有用な液体担体には、水、アルコール若しくはグリコール又は水−アルコール／グリコールのブレンドが含まれ、この中に、場合により無毒性の界面活性剤を用いて、本化合物を有効なレベルで溶解又は分散することができる。香料などの補助剤及びさらなる抗微生物剤を添加して、規定の使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、包帯及び他の包帯材に含浸させて使用する吸収パッドから施用してもよいし、ポンプ形式の噴霧器又はエアゾール噴霧器を使用して患部に噴霧してもよい。
【０１３５】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストを皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚用の組成物の例は、当技術分野に公知である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号明細書）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号明細書）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号明細書）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号明細書）を参照されたい。本発明の化合物の有用な投与量は、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、及び動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効な投与量をヒトに外挿する方法は、当技術分野に公知である。例えば米国特許第４，９３８，９４９号明細書を参照されたい。
【０１３６】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストは、吸入器、吹送器、霧吹き器若しくは加圧パック又はエアゾール噴霧物を送達する他の手段から、吸入によって投与することもできる。加圧パックには、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素又は他の好適な気体を含めることができる。加圧エアゾール剤の場合、投与量単位は、計量した量を送達するための値を付与することによって確認することができる。吸入器、吹送器及び霧吹き器は、医薬品の参考図書、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １６（１９８０）又は１８（１９９０）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に詳細に記載されている。
【０１３７】
本発明のアデノシンＡ２Ａ受容体アゴニストの望ましい用量は、単一用量で、又は適切な間隔で投与する分割用量として、例えば、１日当たり２回、３回、４回又は５回以上のサブ用量として、簡便に表すことができる。サブ用量それ自体を、例えば、個々に大まかに間隔をあけた複数回投与にさらに分割することができる。例えば、吹送器からの複数回の吸入、又は複数回の点眼での施用とすることができる。
【０１３８】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の複数の方法で調製することができる（例えば、米国特許第６，４７６，０６０（Ｂ２）号明細書、及びＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００４，４７，６２７を参照）。本発明の化合物は、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法とともに、下記の方法を使用して、又は当業者が理解するその変法によって合成することができる。好ましい方法には下記のものが含まれるが、これらに限定はしない。反応は、使用する試薬及び材料に適切で、実施しようとする変換に好適な溶媒中で行う。有機合成の当業者には、分子上に存在する官能性が、提案される変換と調和しているべきであるということが理解されるであろう。これには、所望の本発明の化合物を得るために、合成ステップの順序を変更する、又は別のものより特定の１つのプロセススキームを選択するための判断が必要になる場合があるであろう。当分野での任意の合成経路の計画における別の大きな要因は、本発明に記載する化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であるということも認識されるであろう。熟練した施術者向けに多くの選択肢を記載している、信頼すべき説明書は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）である。本明細書に引用する全ての参考文献については、その内容全体を参照によって本明細書に組み込むものとする。
【０１３９】
本発明の化合物の１つの立体異性体は、その対応物より強力なＡ２Ａアゴニストである場合がある。このため、立体異性体を本発明に含めている。必要な場合、ラセミ材料の分離を、キラルカラムを使用してＨＰＬＣによって、若しくはＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  １９７２，３０８に記載されているような分割剤を使用して分割によって、又は鏡像異性的に純粋な酸及び塩基を使用して、実現することができる。本発明のキラル化合物は、キラル触媒又はキラル配位子、例えば、Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１−４３１を使用して、又は不斉合成の当業者に公知の、他のエナンチオ選択的及びジアステレオ選択的な反応及び試薬を使用して、直接合成することもできる。
【０１４０】
本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施形態の説明の中で明らかになるであろう。これらの実施形態は、本発明の説明のために挙げるものであり、本発明を限定する目的ではない。
【実施例】
【０１４１】
以下の実施例は、本発明の化合物を調製するために使用する手順の代表例である。
【０１４２】
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Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド：
Ｎ−メチルプロパルギルアミン（９５％、１．０ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）溶液を、氷水で冷却した。６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニルクロリド（９７％、２．８３ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。氷浴を除去し、混合物を室温で終夜攪拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて乾燥し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２％）で溶出して精製し、生成物を得た（１．９６ｇ、７０．０％収率）、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）２４３、ＨＰＬＣｒｔ＝５．４分。
【０１４３】
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Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）ベンズアミド：
塩化ベンゾイル（１０．９０ｍＬ、９４．６０ｍｍｏｌ）のエーテル（２５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）混合溶液を氷上で冷却した。炭酸カリウム（１４．６２ｇ、１０５．７８ｍｍｏｌ）を添加してからシクロブチルアミン（６．００ｍＬ、７０．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。氷を除去し、混合物を２５℃で４８時間攪拌した。ＤＣＭ（３５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水様物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。まとめた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて乾燥し、粗製Ｎ−（シクロブチル）ベンズアミドを得て（１２．１４ｇ、６９．２６ｍｍｏｌ、９８．６％収率）、これを次の反応に直接使用した。
【０１４４】
Ｎ−（シクロブチル）ベンズアミド（１２．１４ｇ、６９．２６２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５ｍＬ）溶液を、氷上で５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、５４．００ｍＬ、８６．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を氷上で１５分間攪拌した。臭化プロパルギルのトルエン溶液（８０％ｗｔ．、１０．３０ｍＬ、９２．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。氷を除去し、混合物を４６時間攪拌した。約半分のＴＨＦを減圧下で蒸発させた。混合物を氷水（１２５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて乾燥し、粗製Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（１６．３３ｇ、７６．５４ｍｍｏｌ）を得た。粗製材料を３つの等量部分に分割し、その各々をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ＝１７０ｇ）によって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜８％）で溶出して精製した。同種の画分を回収し、まとめて、精製したＮ−シクロブチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドを得た（１０．８６ｇ、５０．９０ｍｍｏｌ、７３．５％）、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）２１４。
【０１４５】
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Ｎ−シクロプロピル−２−フェニル−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アセトアミド：
シクロプロピルアミン（９８％、１．０ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を氷水で冷却した。２−フェニルアセチルクロリド（９８％、２．５８ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。氷浴を除去し、混合物を室温で終夜攪拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて乾燥し、次いで次のステップに使用した。
【０１４６】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７０６ｍｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を無水エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、氷水で冷却した。前ステップで得た粗製Ｎ−シクロプロピル−２−フェニルアセトアミドのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５℃で水素化ナトリウム懸濁液に滴加した。反応混合物を５℃で２０分間攪拌した。臭化プロパルギルのトルエン溶液（８０％ｗｔ．、２．６８ｍＬ、２４．０６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。氷浴を除去し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめ、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて乾燥し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２％）で溶出して精製し、標題化合物を得た（２．０５ｇ、５８．８％収率）、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）２１４。
【０１４７】
0006545618.tif 000013
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）シクロプロパンカルボキサミド：
４−メトキシベンジルアミン（９８％、４．０ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）の無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を氷水で冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド（９８％、１．５７ｍＬ、１６．９６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。氷浴を除去し、混合物を室温で終夜攪拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて乾燥し、次いで、次のステップに使用した。
【０１４８】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７０９ｍｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）を無水エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁させ、氷水で冷却した。前ステップで得た粗製Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンカルボキサミドのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５℃で水素化ナトリウム懸濁液に滴加した。反応混合物を５℃で２０分間攪拌した。臭化プロパルギルのトルエン溶液（８０％ｗｔ．、２．６９ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴加した。氷浴を除去し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめ、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて乾燥し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２％）で溶出して精製し、生成物を得た（２．４３ｇ、６２．０％収率）、ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）２４４。
【０１４９】
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Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（０．４５ｍｍｏｌ）（上記の構造Ａ）の、新たに脱気したＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５７ｍｍｏｌ）及び対応するアルキン（０．８５ｍｍｏｌ）（例えば、実施例１、Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド、上記の構造Ｂ）を添加した。混合物を室温で不活性雰囲気下にて２０〜２４時間攪拌した。シリカ結合Ｐｄ（ＩＩ）捕捉剤Ｓｉ−チオール（２２５ｍｇ）及びＰｄ（０）捕捉剤Ｓｉ−ＴＡＡｃＯＨ（４７５ｍｇ）を添加し、さらに２４時間攪拌を継続した。懸濁液を濾過し、得られた溶液を蒸発させて乾燥した。粗製物を４０〜６０μＭシリカゲルの４３ｇカラム（２．１ｃｍ×３０ｃｍ）クロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／ＭｅＯＨのグラジエントで溶出して精製し、純粋な生成物を得た。
【０１５０】
実施例１：Ｎ−メチル２−（３−｛Ｎ−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝プロパ−１−イン−１−イル）アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（９８ｍｇ）及びＮ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドから、標題化合物をオフホワイト固体として得た。収量２９ｍｇ、２３％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５３５．３５。ＨＰＬＣｒｔ＝４．３分。
【０１５１】
実施例２：Ｎ−シクロプロピル２−（３−｛Ｎ−メチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ホルムアミド｝プロパ−１−イン−１−イル）アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（９８ｍｇ）及びＮ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドから、標題化合物をオフホワイト固体として得た。収量５２ｍｇ、４２％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５６１．４０。ＨＰＬＣｒｔ＝４．８分。
【０１５２】
実施例３：Ｎ−シクロプロピル２−｛３−［Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（６３ｍｇ）及びＮ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量３２ｍｇ、４２％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５３２．４０。ＨＰＬＣｒｔ＝６．７分。
【０１５３】
実施例４：Ｎ−シクロプロピル２−｛３−［Ｎ−（シクロブチル）ベンズアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（７３ｍｇ）及びＮ−シクロブチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量３５ｍｇ、４０％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５３２．４０。ＨＰＬＣｒｔ＝６．９分。
【０１５４】
実施例５：Ｎ−シクロプロピル２−｛３−［ベンズアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（５８ｍｇ）及びＮ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量２１ｍｇ、４５％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４７８．３０。ＨＰＬＣｒｔ＝４．２分。
【０１５５】
実施例６：Ｎ−メチル２−｛３−［Ｎ−メチル−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）ホルムアミド］プロパ−１−イン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（９７ｍｇ）及び６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ニコチンアミドから、標題化合物をオフホワイト固体として得た。収量１５ｍｇ、１３％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４８５．３５。ＨＰＬＣｒｔ＝２．８分。
【０１５６】
実施例７：Ｎ−シクロプロピル２−｛３−［Ｎ−メチル−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）ホルムアミド］プロパ−１−イン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−シクロプロピル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（９７ｍｇ）及び６−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ニコチンアミドから、標題化合物をオフホワイト固体として得た。収量３０ｍｇ、２７％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５１１．４０。ＨＰＬＣｒｔ＝３．２分。
【０１５７】
実施例８：Ｎ−メチル２−｛３−［Ｎ−（シクロブチル）ベンズアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（１９１ｍｇ）及びＮ−シクロブチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量１２４ｍｇ、５４％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５０６．３５。ＨＰＬＣｒｔ＝６．６分。
【０１５８】
実施例９：Ｎ−メチル２−｛３−［Ｎ−メチルニコチンアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（１００ｍｇ）及びＮ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ニコチンアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量２８ｍｇ、２５％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４６７．３０。ＨＰＬＣｒｔ＝２．５分。
【０１５９】
実施例１０：Ｎ−メチル２−｛３−［Ｎ−メチルイソニコチンアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（９４ｍｇ）及びＮ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）イソニコチンアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量２６ｍｇ、２５％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４６７．３０。ＨＰＬＣｒｔ＝２．３分。
【０１６０】
実施例１１：Ｎ−メチル２−｛３−［６−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチンアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（８０ｍｇ）及び６−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ニコチンアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量５０ｍｇ、５０％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５２９．３５。ＨＰＬＣｒｔ＝３．３分。
【０１６１】
実施例１２：Ｎ−メチル２−｛３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）チオフェン−２−カルボキサミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（７８ｍｇ）及びＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量４４ｍｇ、４６％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５１６．３０。ＨＰＬＣｒｔ＝４．４分。
【０１６２】
実施例１３：Ｎ−メチル２−｛３−［Ｎ−メチルベンズアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（８９ｍｇ）及びＮ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量３３ｍｇ、３３％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４６６．３０。ＨＰＬＣｒｔ＝４．１分。
【０１６３】
実施例１４：Ｎ−メチル２−｛３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（９４ｍｇ）及びＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量９１ｍｇ、７９％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）５１０．３５。ＨＰＬＣｒｔ＝４．７分。
【０１６４】
実施例１５：Ｎ−メチル２−｛３−［４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド］プロピン−１−イル｝アデノシン−５’−ウロンアミド。
上記の２−アルキニルアデノシン−５’−ウロンアミドの合成の一般的手順を使用して、Ｎ−メチル２−ヨードアデノシン−５’−ウロンアミド（９９ｍｇ）及び４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドから、標題化合物を褐色固体として得た。収量５９ｍｇ、５２％。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）４８４．３０。ＨＰＬＣｒｔ＝４．４分。
【０１６５】
表１の実施例１６〜４１は、上記の方法を使用して、対応するヨード−ウロンアミド及び２−置換−プロピン−１−イルから合成した本発明の化合物である。出発２−置換−プロピン−１−イル基は、上記の一般的手順に従って調製した。
【０１６６】
表１中、Ｍ．Ｓ．はＬＲＭＳ  ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）である。純度を決定するための一般的ＨＰＬＣ条件：１５分にわたる、４０％メタノール（０．１％ギ酸）／６０％水（０．１％ギ酸）から８０％メタノール（０．１％ギ酸）／２０％水（０．１％ギ酸）までのグラジエント。ＵＶは２７０ｎｍ。保持時間（ＲＴ）は以下に示す。
【０１６７】
試験した化合物についてＡ２Ａの結合のＫｉ値を表１に示している。Ｋｉ値は、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００２，６１，４５５−６２の中でＭｕｒｐｈｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．が記載した方法を使用して得た。
＋＋＋  ＞５０ｎＭ
＋＋  １〜５０ｎＭ
＋  ＜１ｎＭ
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【０１６８】
表２の実施例１〜２９は、本発明のさらなる代表的な実施例である。これらの実施例は、上記の方法を使用し、対応するメチル／エチル／シクロプロピル−ウロンアミドと対応する２−置換−プロピン−１−イルとをカップリングすることによって合成することができる。出発２−置換−プロピン−１−イル基は、上記の一般的手順に従って調製することができる。
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【０１６９】
本明細書に挙げる全ての参考文献については、その内容全体を参照によって個々に援用するものとする。
【０１７０】
上記の教示に照らして本発明の多数の変更形態及び変形形態が可能である。したがって、当然のことながら、本発明は、添付の特許請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載した通りでなくても実施することができる。