(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0006455947.tif 000070
式中：
Ｘ１およびＸ２の一方は、Ｎを表し、かつ、Ｘ１およびＸ２の他方は、−Ｃ（ＣＨ３）を表し；
Ａは、非置換もしくは置換の５、６、９または１０員のアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｂは、Ｂ１部分およびＢ２部分：
【化２】
0006455947.tif 000071
からなる群から選択され；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つは、−ＣＲ１−を表し、かつ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちその他は、−ＣＨ−を表すか；または、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つは、Ｎを表し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つは、−ＣＨ−を表し、かつ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つは、−ＣＲ１−を表し；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、ＣＮまたはヘテロシクロアルキルを表し；
ｎは、０または１である、
で表される化合物またはその酸付加塩。
【請求項２】
ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が、Ｎを表し、かつ、Ｘ２が、−Ｃ（ＣＨ３）を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、−Ｃ（ＣＨ３）を表し、かつ、Ｘ２が、Ｎを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、Ｂ１部分を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、Ｂ２部分を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、Ｈを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが、Ｃ１〜Ｃ３アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈを表す、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ハロゲン原子を表す、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ＣＮを表す、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、ヘテロシクロアルキルを表す、請求項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂ２が、Ｂ２１部分
【化３】
0006455947.tif 000072
を表す、請求項７〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂ２が、Ｂ２２部分
【化４】
0006455947.tif 000073
を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂ２が、Ｂ２３部分
【化５】
0006455947.tif 000074
を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂ２が、Ｂ２４部分
【化６】
0006455947.tif 000075
を表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
有効成分としての請求項１〜１７のいずれか一項において定義される化合物、および、薬学的に許容し得る補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
医薬としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項において定義される化合物を含む、組成物。
【請求項２０】
哺乳動物における精神病性、神経性および認知機能の疾患ならびに障害を処置する方法における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか一項において定義される化合物の治療有効量を含む、前記医薬組成物。
【請求項２１】
疾患または障害が、統合失調症、妄想障害、運動障害、不安障害、強迫性障害および認知機能障害からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳動物におけるがんを処置する方法における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜１７のいずれか一項において定義される化合物の治療有効量を含む、前記医薬組成物。
【請求項２３】
がんが、大腸がんである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野。
本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）の阻害能を示す新規複素環式化合物である縮合トリアゾール誘導体、それらを含有する医薬組成物、および、医薬としてのそれらの使用に関する。化合物は、医療における、とりわけ精神病性の疾患および障害(psychotic diseases and disorder)の処置における、使用を見出し得る。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
ホスホジエステラーゼ１０Ａは、運動の動作(motor movement)の制御、認知過程、感情および学習に関与する様々な機能を有する基底核の一部である脳内における線条体において主に発現が特異的に局在化するホスホジエステラーゼファミリーからの酵素である。現在利用可能な証拠に基づき、この酵素は、外部刺激に対する応答の調節において、および、認知機能のいくつかの側面において、役割を果たすと考えられている。ＰＤＥ１０の活性について現状の知識によって、ＰＤＥ１０Ａの阻害能を呈する化合物が、例えば、統合失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、依存症および強迫性障害における精神病(psychosis)を含む精神病などの、精神病性、神経性および認知機能の障害(psychotic, neurological and cognitive functions disorders)を含む、基底核系の機能不全(dysfunction)において、有利な効果を有し得ると考えることができる。
【０００３】
大腸がん(colorectal cancer)細胞において増強されたＰＤＥ１０発現についてもまた報告されている。ＴＣＦ／Ｌｅｆプロモーター依存性遺伝子の増強された発現によって特徴付けられる大腸腫瘍(colorectal tumour)由来細胞株に対するＰＤＥ１０インヒビターのアポトーシス促進活性もまた記載されている。これによって、ＰＤＥ１０Ａの阻害能を呈する化合物が、結腸がんおよび直腸がん(colon and rectal cancers)の処置において有利な効果を有し得ると考えることができる。
【０００４】
WO2013/003298には、ホスホジエステラーゼ１０Ａインヒビターとして、以下の一般式
【化１】
0006455947.tif 000002
式中、Ｘは、ＮまたはＣＲ７（ここでＲ７は、２〜４個の窒素原子を含有する二環式の複素芳香族基であり得る）を表す、で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン母核に基づく化合物が開示されている。
【０００５】
US8,410,117には、ホスホジエステラーゼ１０Ａインヒビターとして、以下の式
【化２】
0006455947.tif 000003
で表される、カルバモイル置換のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン母核に基づく化合物が開示されている。
【０００６】
様々なＰＤＥ１０Ａインヒビターが当該技術分野において開示されている。それらのうちいくつかは、臨床治験の段階にある。しかしながら、ＰＤＥ１０Ａインヒビターのいずれも、医薬として臨床業務へ導入されていない。
神経性および精神病性の疾患ならびに障害の処置において潜在的に有用性のある新しいＰＤＥ１０Ａインヒビターを探索するというニーズは依然として存在する。かかる化合物は、本発明によって提供される。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の概要
本発明は、一般式（Ｉ）
【化７】
0006455947.tif 000004
式中：
Ｘ１およびＸ２の一方は、Ｎを表し、かつ、Ｘ１およびＸ２の他方は、−Ｃ（ＣＨ３）を表し；
Ａは、非置換もしくは置換の５、６、９または１０員のアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｂは、Ｂ１部分およびＢ２部分
【化８】
0006455947.tif 000005
からなる群から選択され；
【０００８】
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つは、−ＣＲ１−を表し、かつ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちその他は、−ＣＨ−を表すか；
または、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つは、Ｎを表し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つは、−ＣＨ−を表し、かつ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つは、−ＣＲ１−を表し；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン原子、ＣＮまたはヘテロシクロアルキルを表し；
ｎは、０または１である、
で表される化合物およびその酸付加塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、本発明の例示化合物について本実験で得られた結果を提示する。
【図２】図２は、本発明の選択された化合物についての結果を提示する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の詳細な説明
本発明によると、Ｘ１およびＸ２の一方は、Ｎを表し、かつ、Ｘ１およびＸ２の他方は、−Ｃ（ＣＨ３）を表す。つまり、Ｘ１がＮを表し、かつ、Ｘ２が−Ｃ（ＣＨ３）を表すか、または代わりに、Ｘ１が−Ｃ（ＣＨ３）を表し、かつ、Ｘ２がＮを表す。
【００１１】
本発明の式（Ｉ）中の部分
【化５】
0006455947.tif 000006
の一バリアントにおいて、Ｘ１がＮを表し、かつ、Ｘ２が−Ｃ（ＣＨ３）を表す。かかるバリアントにおいて、該部分は、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン部分であって、式Ｃ１
【化６】
0006455947.tif 000007
によって提示される。
【００１２】
本発明の式（Ｉ）中の部分
【化７】
0006455947.tif 000008
の第２バリアントにおいて、Ｘ１が−Ｃ（ＣＨ３）を表し、かつ、Ｘ２がＮを表す。かかるバリアントにおいて、該部分は、５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン部分であって、式Ｃ２
【化８】
0006455947.tif 000009
によって提示される。
【００１３】
部分Ｂ１およびＢ２ならびにＣ１およびＣ２で表される式中の曲線によって示される結合は、これらの部分を、分子の残りと結び付く場所を示す。該曲線は、部分Ｂ１およびＢ２の左側が、式（Ｉ）中の−（ＣＨ２）ｎ−部分と接続される一方で、これらの部分Ｂ１およびＢ２の右側が、式（Ｉ）中の二環式部分
【化９】
0006455947.tif 000010
と接続されることを示す。
【００１４】
本発明の化合物の第１バリアントにおいて、Ｂは、Ｂ１部分を表し、かかるケースにおいて、本発明の化合物は、式（Ｉ）の具体的なケースである式（Ｉ１）
【化１０】
0006455947.tif 000011
によって表される。
【００１５】
本発明の化合物の第２バリアントにおいて、Ｂは、Ｂ２部分を表し、かかるケースにおいて、本発明の化合物は、式（Ｉ）の具体的なケースである式（Ｉ２）
【化１１】
0006455947.tif 000012
によって表される。
この第２バリアントにおいて、ＢがＢ２を表すとき、好ましくは、Ｒ１はＨを表す。
【００１６】
本発明の化合物の１つの下位群（ここでＢがＢ２部分を表す）は、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つが−ＣＲ１−を表し、かつ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちその他が−ＣＨ−を表すものである。
好ましくは、Ｚ２は、−ＣＲ１−を表し、かつ、Ｚ１とＺ３との両方ともが−ＣＨ−を表す。かかるケースにおいて、Ｂ２部分は、式Ｂ２１
【化１２】
0006455947.tif 000013
によって表されるベンズイミダゾリル（benzimidazolyl）部分である。
【００１７】
Ｂ２１の一態様において、Ｒ１はＨを表す。
Ｂ２１の別の態様において、Ｒ１は、ハロゲン原子、とくにフッ素原子または臭素原子を表す。
Ｂ２１のさらに別の態様において、Ｒ１はＣＮを表す。
Ｂ２１のさらに別の態様において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、とくにモルホリニルまたはピロリジニルを表す。
【００１８】
本発明の化合物（ここでＢは、Ｂ２を表す）の第２下位群は、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つがＮを表し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つが−ＣＨ−を表し、かつ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうち１つが−ＣＲ１−を表すものである。好ましくは、Ｒ１はＨを表す。
該第２下位群の、本発明の化合物の一態様は、Ｂ２部分において、Ｚ１がＮを表し、Ｚ２が−ＣＨ−を表し、かつ、Ｚ３が−ＣＲ１−を表すものである。かかるケースにおいて、Ｂ２部分は、式Ｂ２２
【化１３】
0006455947.tif 000014
によって提示される、３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］ピリジニル、あるいは４−アザベンズイミダゾリルである。
【００１９】
該第２下位群の、本発明の化合物の別の態様は、Ｂ２部分において、Ｚ１が−ＣＨ−を表し、Ｚ２がＮを表し、かつ、Ｚ３が−ＣＨ−を表すものである。かかるケースにおいて、Ｂ２部分は、式Ｂ２３
【化１４】
0006455947.tif 000015
によって提示される、３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジニル、あるいは５−アザベンズイミダゾリルである。
【００２０】
該第２下位群の、本発明の化合物のさらなる態様は、Ｂ２部分において、Ｚ１が−ＣＨ−を表し、Ｚ２が−ＣＨ−を表し、かつ、Ｚ３がＮを表すものである。かかるケースにおいて、Ｂ２部分は、式Ｂ２４
【化１５】
0006455947.tif 000016
によって提示される、１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｂ］−ピリジニル、あるいは７−アザベンズイミダゾリルである。
好ましくは、Ｂ２、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３およびＢ２４において、ＲはＨである。
【００２１】
別の態様において、Ｂ２、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３およびＢ２４において、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、とくにＣＨ３である。
本発明の態様の１つにおいて、ｎは０である。
本発明の別の態様において、ｎは１である。
本発明の化合物の一態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、Ｘ２はＮを表し、ＢはＢ２１を表し、ｎは０であり、ＲはＨを表し、かつ、Ｒ１はＨを表す）で表される化合物である。
【００２２】
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、Ｘ２はＮを表し、ＢはＢ２１を表し、ｎは０であり、ＲはＨを表し、かつ、Ｒ１はハロゲンを表す）で表される化合物である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、とくに臭素またはフッ素を含む。
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、Ｘ２はＮを表し、ＢはＢ２１を表し、ｎは０であり、ＲはＨを表し、かつ、Ｒ１はＣＮを表す）で表される化合物である。
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、Ｘ２はＮを表し、ＢはＢ２１を表し、ｎは０であり、ＲはＨを表し、かつ、Ｒ１はヘテロシクロアルキル、とくにモルホリニルまたはピロリジニルを表す）で表される化合物である。
【００２３】
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、Ｘ２はＮを表し、ＢはＢ２１を表し、ｎは１であり、ＲはＨを表し、かつ、Ｒ１はＨを表す）で表される化合物である。
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、Ｘ２はＮを表し、ＢはＢ１を表し、かつ、ｎは０である）で表される化合物である。
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、Ｘ２はＮを表し、ＢはＢ１を表し、かつ、ｎは１である）で表される化合物である。
【００２４】
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、ＢはＢ１を表し、かつ、ｎは０である）で表される化合物である。
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、ＢはＢ１を表し、かつ、ｎは１である）で表される化合物である。
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、ＢはＢ２１を表し、ｎは０であり、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル、とくにＣＨ３を表し、かつ、Ｒ１はＨを表す）で表される化合物である。
【００２５】
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、ＢはＢ２１を表し、ｎは０であり、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル、とくにＣＨ３を表し、かつ、Ｒ１はハロゲンを表す）で表される化合物である。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、とくに臭素またはフッ素を含む。
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、ＢはＢ２１を表し、ｎは０であり、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル、とくにＣＨ３を表し、かつ、Ｒ１はＣＮを表す）で表される化合物である。
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、ＢはＢ２１を表し、ｎは０であり、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル、とくにＣＨ３を表し、かつ、Ｒ１はヘテロシクロアルキル、とくにモルホリニルまたはピロリジニルを表す）で表される化合物である。
【００２６】
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、ＢはＢ２２を表し、ｎは０であり、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル、とくにＣＨ３を表し、かつ、Ｒ１はＨを表す）で表される化合物である。
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、ＢはＢ２３を表し、ｎは０であり、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル、とくにＣＨ３を表し、かつ、Ｒ１はＨを表す）で表される化合物である。
【００２７】
本発明の化合物のさらなる態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２は−Ｃ（ＣＨ３）を表し、ＢはＢ２４を表し、ｎは０であり、ＲはＣ１〜Ｃ３アルキル、とくにＣＨ３を表し、かつ、Ｒ１はＨを表す）で表される化合物である。
本明細書で使用される一般用語の定義は以下のとおりである。
【００２８】
Ａの定義に使用される用語５、６、９または１０員のアリールまたはヘテロアリールは、非置換であっても置換されていてもよいが、非置換であっても置換されていてもよい６員のアリール（すなわちフェニル）を含む。５、６、９または１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員の単環式ヘテロアリール、ならびに、５または６員の環と６員環とからなる９または１０員の縮合二環式ヘテロアリール系（該環は、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する）を含む。５員の単環式ヘテロアリールは、とりわけチアゾリル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、とくにチアゾリル、フリルおよびピラゾリルであり、６員の単環式ヘテロアリールは、とりわけピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニル、とくにピリジニルおよびピリミジニルであり、ならびに、９または１０員のヘテロアリールは、とりわけベンゾチアゾリルおよびキノキサリニルである。
【００２９】
置換された５、６もしくは１０員のアリールまたはヘテロアリールの置換基は、とりわけハロゲン、とくに塩素、フッ素および臭素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、とくにＣＨ３、ＣＮ、ならびに、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、とくに−Ｏ−ＣＨ３である。
ハロゲンは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。
Ｒ１の定義におけるヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員の飽和複素環、例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびジオキサニル、とくにモルホリニルおよびピロリジニルなど、を含む。
【００３０】
本発明に従う式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩は、とりわけ無機酸または有機酸をもつ薬学的に許容し得る塩を含む。好ましいのは、薬学的に許容し得る塩である。塩基性窒素原子を有する化合物とともに薬学的に許容し得る塩を形成することが可能な無機酸および有機酸、ならびに、それらの調製方法は、当該技術分野において周知である。無機酸をもつ塩は、とりわけ塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸の塩を含んでもよい。有機酸をもつ塩は、とりわけメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含んでもよい。本発明が、薬学的に許容し得る以外の酸をもつ塩もまた包含すること、ならびに、かかる塩が、とりわけ本発明の化合物の調製、単離および精製の過程における中間体として有用であり得ることは、理解されるべきである。
【００３１】
本発明の具体的な化合物は、以下の化合物ならびにその酸付加塩、とりわけ無機酸および有機酸を含む薬学的に許容し得る酸付加塩、からなる群から選択される。
１）  ５，７−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン、
２）  ２−［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
３）  ５，７−ジメチル−２−［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン、
【００３２】
４）  ５，８−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
５）  ５，７−ジメチル−２−［２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン、
６）  ２−［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
７）  ２−［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
８）  ５，８−ジメチル−２−［２−（１，３−チアゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
９）  ２−（２−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
１０）  ２−（６−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
【００３３】
１１）  ２−［６−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
１２）  ２−［５−（５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−キノキサリン、
１３）  ２−［２−（１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
１４）  ２−［５−（５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル、
１５）  ５，８−ジメチル−２−［２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
【００３４】
１６）  ２−［２−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
１７）  ５，８−ジメチル−２−［２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
１８）  ５，８−ジメチル−２−［２−（１，３−オキサゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
１９）  ５，８−ジメチル−２−［２−（１，３−チアゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
２０）  ５，８−ジメチル−２−［２−（１，３−チアゾル−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
【００３５】
２１）  ２−［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
２２）  ２−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
２３）  ５，８−ジメチル−２−［２−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
２４）  ５，８−ジメチル−２−［２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
２５）  ５，８−ジメチル−２−［２−（１，３−オキサゾル−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
【００３６】
２６）  ５，８−ジメチル−２−［２−（１，３−オキサゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
２７）  ５，８−ジメチル−２−［２−（１，２−オキサゾル−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
２８）  ５，８−ジメチル−２−［２−（３−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
２９）  ５，８−ジメチル−２−［２−（５−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
３０）  ５，８−ジメチル−２−［２−（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
【００３７】
３１）  ５，８−ジメチル−２−［２−（３−メチル−１，２−オキサゾル−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
３２）  ５，８−ジメチル−２−［２−（５−メチル−１，２−オキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
３３）  ２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
３４）  ２−［２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
３５）  ２−［２−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
【００３８】
３６）  ２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
３７）  ５，８−ジメチル−２−［２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
３８）  ２−［２−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
３９）  ４−（４−（５−（５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−フェニル）モルホリン、
４０）  ５，８−ジメチル−２−［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
【００３９】
４１）  ２−［２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
４２）  ５，８−ジメチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
４３）  ２−（６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
４４）  ５，８−ジメチル−２−（２−フェニル−６−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
４５）  ５−（５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾロ−６−カルボニトリル，
【００４０】
４６）  ４−（５−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−６−イル）−モルホリン、
４７）  ５，８−ジメチル−２−（２−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
４８Ａ）  ５，７−ジメチル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン、
４８Ｂ）  ５，７−ジメチル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン、
４９Ａ）  ５，７−ジメチル−２−［１−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、
４９Ｂ）  ５，７−ジメチル−２−［１−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン、
５０）  ５，８−ジメチル−２−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
【００４１】
５１）  ５，８−ジメチル−２−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
５２）  ５，８−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
５３）  ６，８−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−６−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
５４）  ６，８−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−６−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
５５）  ６，８−ジメチル−２−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリジン−５−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
【００４２】
５６）  ５，７−ジメチル−２−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン、
５７）  ５，８−ジメチル−２−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］−ピラジン、
５８）  ５，７−ジメチル−２−［２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン、
５９）  ５，７−ジメチル−２−［２−（１，３−チアゾル−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン、
６０）  ２−［２−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
【００４３】
６１）  ５，８−ジメチル−２−［２−（１，３−チアゾル−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
６２）  ５，８−ジメチル−２−［２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
６３）  ２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
６４）  ５，８−ジメチル−２−［２−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン、
６５）  ２−［２−（５−クロロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
【００４４】
６６）  ２−［２−（３−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−５，８−ジメチル［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
６７）  ５，８−ジメチル−２−［２−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
６８）  ２−（６−ブロモ−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−５，８−ジメチル［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン、
６９）  ５，８−ジメチル−２−［２−フェニル−６−（ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
７０）  ４−［７−（５，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジン−６−イル］モルホリン、
【００４５】
７１）  ５，８−ジメチル−２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、および、
７２）  ７−（５，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジノ−６−カルボニトリル。
本発明に従う式（Ｉ）、（Ｉ１）および（Ｉ２）で表される化合物が、ＰＤＥ１０Ａ酵素の強力な阻害能を呈することが見出された。
したがって、本発明の目的は、医薬としての使用のための、上で定義された式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４６】
本発明の目的はまた、薬学的に許容し得る補助物質との混合物において、上で定義された一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として含む医薬組成物でもある。
ＰＤＥ１０Ａインヒビターとしての、上で定義された式（Ｉ）で表される化合物は、神経性および精神病性の疾患ならびに障害の処置における使用を見出し得る。
したがって、本発明の目的は、ヒトなどの哺乳動物における神経性および精神病性の疾患ならびに障害の処置における使用のための、上で定義された式（Ｉ）で表される化合物である。
【００４７】
本発明の目的はまた、ヒトなどの哺乳動物における神経性および精神病性の疾患ならびに障害の処置のための医薬の調製のための、上で定義された式（Ｉ）で表される化合物の使用でもある。
本発明の目的はまた、上で定義された一般式（Ｉ）で表される化合物、または、上で定義された一般式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物、の治療有効量の投与を含む、ヒトなどの哺乳動物における神経性および精神病性の疾患ならびに障害の処置の方法でもある。
【００４８】
とりわけ、該疾患または障害は、統合失調症、妄想障害、運動障害、不安障害、強迫性障害および認知機能の障害(cognitive functions disorders)を含む群から選択される。
本発明の化合物は、統合失調症および妄想障害などの精神病性の状態および障害；パーキンソン病およびハンチントン病などの運動障害；パニック障害および強迫性障害などの不安障害を、予防、制御または処置するために使用され得る。
【００４９】
本発明の化合物を使用して処置され得る精神病性の状態および障害は、数ある中でも：統合失調症（例えば偏執病、破瓜病の非定型または残存型）、統合失調症型の障害、統合失調性感情障害（妄想型または鬱型）、物質誘発精神障害(substance-induced psychotic disorders)（例えばアルコール、アンフェタミン、カンナビノイド、コカイン、幻覚剤、吸入物質、オピオイド、フェンシクリジンによって引き起こされる精神病）、幻覚障害、妄想性人格障害、統合失調質人格障害を含む。
本発明の化合物を使用して処置され得る運動障害は、数ある中でも：ハンチントン病、パーキンソン病、ドーパミン受容体アゴニストによって誘発されるジスキネジア、本態性振戦、下肢静止不能症候群（Wittmaack-Ekbom症候群）を含む。
【００５０】
本発明の化合物を使用して処置され得る不安障害は、数ある中でも：パニック障害、広場恐怖症、特定の（孤立した）恐怖症型(specific (isolated) phobia types)、社会恐怖症、強迫症障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害を含む。
本発明の化合物を使用して処置され得る障害のさらなる群は、強迫性障害、トゥレット・シンドロームおよびチック症を伴う他の障害を含む。
本発明の化合物はまた、アルコール、アンフェタミン、コカインまたはオピエート中毒などの薬物および物質−中毒症候群の処置にも有用であり得る。
【００５１】
本発明の化合物はまた、注意および／または認知機能の欠陥の症状のうちの１つを伴う疾患の処置においても有用であり得る。かかる疾患の例は、数ある中でも：認知症（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、アルコール誘発性の認知症、および、物質を使用することによって引き起こされる他の認知症、脳腫瘍または頭部損傷に関連する認知症、ハンチントン病に関連する認知症、ＡＩＤＳに関連する認知症）、せん妄、心的外傷後ストレス障害、健忘症、知的障害、注意欠陥多動性障害、ならびに、高齢者における認知機能の欠陥を含む。
【００５２】
本発明の化合物はまた、気分障害の処置においても有用であり得る。気分障害の例は、数ある中でも：軽度、中程度および重度の鬱病、躁病エピドードおよび混合エピソード、軽躁エピソード、気分変調、脳卒中後の鬱病、統合失調症における鬱病、Ｉ型およびＩＩ型の双極性感情障害、気分循環症を含む。
最後に、本発明の化合物はまた、がん、とりわけ結腸および直腸のがん(colon and rectal cancer)の処置においても有用であり得る。
【００５３】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下に記載のとおりに調製され得る。
一般式（Ｉ）（式中、Ｘ１＝ＮおよびＸ２＝−Ｃ（ＣＨ３））で表される化合物は、イミニウム塩である式（ＩＩＡ）
【化１６】
0006455947.tif 000017
で表される１−アミノ−４，６−ジメチル−ピリミジン−２（１Ｈ）−イミニウムジフェニルホスフィナートと、一般式（ＩＩＩ）
【化１７】
0006455947.tif 000018
で表されるアルデヒド（ＢがＢ１部分を表す化合物の場合）か、または、一般式（ＩＶ）
【化１８】
0006455947.tif 000019
（式中、Ａ、ｎ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、式（Ｉ）に定義されるとおりである）で表されるカルボン酸（ＢがＢ２部分を表す化合物の場合）、との反応によって得られ得る。
【００５４】
同様に、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ１＝−Ｃ（ＣＨ３）およびＸ２＝Ｎ）で表される化合物は、イミニウム塩である式（ＩＩＢ）
【化１９】
0006455947.tif 000020
で表される１−アミノ−２−イミノ−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ピラジニウムジフェニルホスフィナートと、一般式（ＩＩＩ）
【化２０】
0006455947.tif 000021
で表されるアルデヒド（ＢがＢ１部分を表す化合物の場合）か、または、一般式（ＩＶ）
【化２１】
0006455947.tif 000022
で表されるカルボン酸（ＢがＢ２部分を表す化合物の場合）、との反応によって得られ得る。
【００５５】
イミニウム塩（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）と、式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒドまたは式（ＩＶ）で表されるカルボン酸との反応は、非プロトン性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中、８０〜１００℃にて実行され得る。反応は、２ステップのものである。最初のステップ（シッフ塩基形成）において、不活性ガス雰囲気を使用することが有利である一方、次のステップ（環化）において、空気または酸素の雰囲気下で反応を実行することが好ましい。
一般式（Ｉ）（式中、ＢはＢ２部分を表し、および、Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルを表す）で表される化合物は、一般式（Ｉ）（式中、ＢはＢ２部分を表し、および、Ｒ１は水素である）で表される対応する化合物のアルキル化によって調製され得る。
【００５６】
アルキル化は、いずれの知られているアルキル化剤を使用する当該技術分野において知られているやり方で実行され得る。好ましいアルキル化剤は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル臭化物、塩化物またはヨウ化物、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルヨウ化物などの、Ｃ１〜Ｃ３アルキルハロゲン化物である。
上で定義された式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒドは、式（Ｖ）（式中、Ａおよびｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で表されるブロモケトンと、式（ＶＩ）で表されるアミノピリジン
【化２２】
0006455947.tif 000023
との縮合によって調製されることで、式（ＶＩＩ）
【化２３】
0006455947.tif 000024
（式中、Ａおよびｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で表されるイミダゾピリミジンが得られ得る。
【００５７】
縮合は、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化ナトリウムなどの無機塩基あるいはトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの有機塩基の存在下、溶媒の還流にて実行され得る。溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール、とくにエタノール、あるいは、ジグリム、アセトン、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなどの非プロトン性溶媒であり得る。
【００５８】
式（ＶＩＩ）で表されるイミダゾピリミジンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、典型的には１４０℃の高温にて実行される、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ）との反応によって、式（ＶＩＩＩ）
【化２４】
0006455947.tif 000025
（式中、Ａおよびｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で表されるエナミンへ、続いて変換される。生成物の収率を高めるために、反応は、閉管またはオートクレーブなどの圧力槽中で実行され得る。
【００５９】
最後に、式（ＶＩＩＩ）で表されるエナミン誘導体は、過ヨウ化酸ナトリウムとの反応によって、式（ＩＩ）で表されるアルデヒドへ変換される。
過ヨウ化酸ナトリウムとの反応は、溶媒中、０〜２０℃の温度範囲において実行される。水、テトラヒドロフラン、メタノールまたはジクロロメタンなどの広範囲の溶媒が使用され得る。テトラヒドロフランが好ましい溶媒である。
【００６０】
上の式（ＩＶ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａおよびｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で表されるカルボン酸は、式（ＩＸ）で表されるアルデヒドまたは式（Ｘ）で表される酸
【化２５】
0006455947.tif 000026
（式中、Ａおよびｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）から、式（ＸＩ）
【化２６】
0006455947.tif 000027
（式中、Ｒ２は、メチル基またはエチル基を表し、および、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で表されるジアミンとの縮合反応において調製されることで、式（ＸＩＩ）
【化２７】
0006455947.tif 000028
（式中、Ｒ２は、メチル基またはエチル基を表し、および、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａおよびｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）で表されるエステルが得られ得るが、これは、知られている方法を使用する加水分解によって、式（ＩＶ）で表される酸中で変換される。
【００６１】
式（ＩＸ）で表されるアルデヒドと、式（ＸＩ）で表されるジアミンとの縮合は、高温にて（通常、溶媒の還流にて）、等モル量の試薬を使用して、実行される。広範囲の溶媒が使用され得る（プロトン性溶媒、例えばメタノール、水、エタノール、ポリエチレングリコール；非プロトン性溶媒、例えばニトロベンゼン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，４−ジオキサン）。例えば酸化鉄（ＩＩＩ）またはピロ亜硫酸ナトリウムの存在下、非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリルまたはＤＭＦ）中、酸素雰囲気下での反応を実行することによって、より良好な結果が得られ得る。過酸化水素または硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムもまた、酸化剤として使用され得る。反応はまた、酸性環境下（例えば、酢酸中、マイクロ波照射を使用するか、または、メタノール／水系もしくは水／アセトニトリル系中、塩化水素を使用する）でも実行され得る。
【００６２】
式（ＩＸ）で表される酸の、式（ＸＩ）で表されるジアミンとの縮合は、酸性条件下（ポリリン酸、酢酸、塩化水素、オキシ塩化リン）、高温（１００〜１７０℃）にて溶媒なしで実行され得る。反応が溶媒中で実行される場合、プロトン性溶媒（水、メタノール、エタノール、ポリエチレングリコール）および非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、酢酸エチル）が使用され得る。当該技術分野において一般的に知られているのは、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）とともに、１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）または１−［ビス（ジメチル−アミノ）−メチレン−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の使用を伴う方法（反応は、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で進む）である。縮合はまた、触媒（例えばAmberlyst-15）およびマイクロ波照射の存在下、水中でも進むことができる。
【００６３】
式（ＸＩ）で表されるジアミンは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つが−ＣＨ−で表され、および、その他が−ＣＲ１−で表されるものが、市販されている。式（ＸＩ）で表されるジアミンはまた、Ｚ１またはＺ２がＮを表すものが、連続する以下のステップ：ニトロ化（例えば硫酸の存在下で硝酸カリウムを用いる）、アルコールを用いるエステル化、および、水素化によるニトロ基の還元によって、ニコチン酸またはピコリン酸の対応する４−または５−モノアミン誘導体から夫々、当該技術分野において知られているやり方で調製され得る。式（ＸＩ）で表されるジアミンは、Ｚ３がＮを表すものが、６−アミノ−５−ニトロ−２−ピコリンから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ）との反応、続く酸化、エステル化および最後に水素化によるニトロ基の還元によって、調製され得る。式（ＸＩ）で表されるジアミンの調製は、例においてより詳細に例示される。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物は、処置において、それらを含有する医薬組成物または調製物の形態で投与され得る。
上述の障害、疾患および状態の処置において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、化学化合物として投与され得るが、しかしながら通常は、薬学的に許容し得る担体（単数または複数）および補助物質（単数または複数）と組み合わせて本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物の形態で使用されるであろう。
【００６５】
上述の障害、疾患および状態の処置において、本発明の医薬組成物は、いずれの好適な経路、好ましくは経口、非経口または吸入経路によっても投与され得、ならびに、それは、意図する投与経路に応じて、医療において使用することになっている調製物の形態であろう。
【００６６】
経口投与のための組成物は、固体または液体の調製物の形態を有し得る。固体の調製物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化コーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシ−プロピルメチル−セルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、サッカロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；崩壊剤（例えばクロスポビドン、コーンスターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容し得る不活性の賦形剤から、従来のやり方で製造された錠剤またはカプセルの形態を有し得る。錠剤は、簡易コーティング、遅延／制御放出コーティングまたは腸溶コーティングなどの当該技術分野において周知のコーティングを用いてコートされ得る。
【００６７】
経口投与のための液体の調製物は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態であり得るか、または、使用前に水または他の好適な媒介体中での再構成用の乾燥固体製品の形態を有し得る。かかる液体の調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または食用の水素化油）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア・ゴム）、非水性媒体（例えば、マンデル酸油(mandelic oil)、エステル油、エチルアルコールまたは分画された植物油）および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容し得る不活性の賦形剤から、従来の手段を使用して調製され得る。調製物はまた、好適な緩衝化剤、フレーバリング剤、着色剤および甘味料も含み得る。
【００６８】
経口投与のための調製物は、当業者に知られている方法を使用して活性化合物の制御放出を得るために製剤化され得る。
投与の非経口経路は、筋肉内および静脈内の注射ならびに静脈内点滴による投与を含む。非経口投与のための組成物は、例えば、防腐剤を添加した、アンプルなどの単位投薬形態、または、複数投薬容器の形態を有し得る。組成物は、油性または水性の媒介体における懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を有し得、および、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの賦形剤を含み得る。代わりに、有効成分は、好適な担体（例えば滅菌されたパイロジェンフリー水）中、使用前に再構成するための粉末として製剤化され得る。
【００６９】
吸入経路を介する投与のための組成物は、吸入形態を有し得、および、噴霧によって投与される。かかる調製物は、エアロゾル（すなわち、ガス中に懸濁された固体状物質または液体状物質の微粉化小粒子システム）として投与される活性化合物および補助物質（単数または複数）を含む。噴霧に使用される補助物質は、例えば、等張剤としての塩化ナトリウム、ｐＨ調節剤および安定剤としての無機酸および水酸化物、防腐剤としての塩化ベンザルコニウム、緩衝化剤としてのクエン酸ナトリウム、界面活性剤としてのポリソルベート８０、共溶媒としてのエタノールおよびプロピレングリコール、ならびに、抗酸化剤としてのスルファート（ＩＶ）であり得る。吸入経路による投与のための調製物は、圧力吸入器または乾燥粉末吸入器の形態を有し得る。
【００７０】
本発明の化合物の使用を伴う処置の方法は、好ましくは医薬組成物の形態の、本発明の化合物の治療有効量の、かかる処置を必要とする対象への投与を含むであろう。
本発明の化合物の投薬案は、単回用量または分割用量で、１日につき０．１から約１０００ｍｇである。所望の生物学的効果を得るために要求される投薬の選択が、多数の因子、例えば具体的な化合物、適応症、投与のやり方、患者の年齢および状態に依存するであろうこと、ならびに、正確な投薬が、最終的には主治医により決定されるであろうことは、当業者にとって明らかなことであろう。
【００７１】
例
中間体
以下の例には、本発明の化合物の調製のために使用される中間体を合成する、一般に知られている方法が記載されている。例は、単なる例示である。
イミニウム塩（ＩＩＡ）および（ＩＩＢ）
【００７２】
１−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン−２（１Ｈ）−イミニウムジフェニルホスフィナート（ＩＩＡ）
乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中２−アミノ−４，６−ジメチルピリミジン（４．１８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下に置き、氷浴中０℃まで冷却した。次いで溶液へ、８．８ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）のＯ−（ジフェニル−ホスフィニル）−ヒドロキシルアミンを少量ずつ加えた。その結果得られた白色懸濁液を２４時間撹拌し、次いで混合物をゆっくり室温までもっていった（氷浴を除去せずに）。このようにして形成された白色固体産物をショット漏斗上で濾過した。濾液を濃縮し、得られた黄色固体をジクロロメタンですりつぶして濾別した（セカンド・クロップ(second crop)）。合わせた固体を減圧下で乾燥させて、７．７８ｇの表題生成物が得られた（収率６４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ６Ｈ１０Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］−についての計算値：１３９．０９、実測値１３９．１（イミニウムカチオン）；Ｃ１２Ｈ１１Ｏ２Ｐ［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：２１７．０４、実測値２１７．１（ジフェニルホスフィナートアニオン）。
【００７３】
１−アミノ−２−イミノ−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ピラジニウムジフェニルホスフィナート（ＩＩＢ）
圧力管中に、４ｍＬの２５％アンモニア溶液、６４ｍｇの粉末化銅および１．０ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−２，５−ジメチルピラジンを入れた。そのすべてを１５０℃まで１８時間加熱した。さらに１ｍＬの２５％アンモニア溶液を加え、さらに４時間加熱を継続した。混合物をシリカゲル層に通して濾過し、１０ｍＬの水で、および、１０ｍＬの酢酸エチルで、洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出した（５×１０ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。結果得られた固体をヘプタンですりつぶして濾別した（ファースト・クロップ(first crop)）。セカンド・クロップの生成物が濾液から結晶化した。合わせた固体を減圧下で乾燥させることで、０．６０ｇの２−アミノ−３，６−ジメチル−ピラジンが固体として得られた（収率７３％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (s, 1H), 6.01 (s, ブロード, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
【００７４】
乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の、このようにして得られた２−アミノ−３，６−ジメチルピラジン（４．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、６．８９ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）のＯ−（ジフェニルホスフィニル）ヒドロキシルアミンを室温にて加えた。そのすべてを室温にて２０時間撹拌した。混合物を恒量まで濃縮し、イソプロパノール（５０ｍＬ）−トルエン（１０ｍＬ）混合物を添加後、微量の水を除去するために再度濃縮した。乾燥残渣をエチルエーテルですりつぶした。得られた固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。６．９１ｇの表題生成物が茶色固体として得られた（収率６６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ６Ｈ１０Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］−についての計算値：１３９．０９、実測値１３９．１（ピラジニウムカチオン）；Ｃ１２Ｈ１１Ｏ２Ｐ［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：２１７．０４、実測値２１７．１（ジフェニル−ホスフィナートアニオン）。
【００７５】
中間体ＶＩＩ。７−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化２８】
0006455947.tif 000029
無水エタノール（５０ｍＬ）中２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５．３１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、固体の２−アミノ−４−メチルピリミジン（３．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を、数分にわたって加えた。そのすべてを、（溶解した両方の出発材料を加熱した後に）５時間還流加熱した。混合物へ、２００ｍＬのクロロホルムおよび１００ｍＬの水を加えた。水相を、６Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝９までもっていき、クロロホルムで抽出した（３×４０ｍＬ）。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。得られた原産物を、酢酸エチル／エタノール（２：１）から結晶化した。３．９２ｇの表題生成物が得られた（収率７１％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.18 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00-7.98 (dd, 2H), 7.62-7.54 (m, 4H), 2.51 (s, 3H)。
【００７６】
中間体ＶＩＩＩ．（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−エテンアミン
【化２９】
0006455947.tif 000030
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中７−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（中間体ＶＩＩ、０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＡ）の溶液（１：１、１．４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴加し、そのすべてをアルゴン雰囲気下９０℃にて５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル）により精製した。０．１２ｇの表題生成物（収率４７％）が固体として得られた。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２６５．１４、実測値２６５．１。
【００７７】
中間体ＩＩＩ−式（ＩＩＩ）で表されるアルデヒド
中間体ＩＩＩ−１。２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジノ−７−カルボキシアルデヒド
【化３０】
0006455947.tif 000031
テトラヒドロフラン中（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−エテン−アミン（中間体ＶＩＩＩ、０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン雰囲気下０℃にて、過ヨウ化酸ナトリウム（０．２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。過ヨウ化酸ナトリウムを添加後、そのすべてを室温まで加熱し、４時間撹拌した。５０ｍＬクロロホルムとメタノール（３ｍＬ）との混合物を加え、そのすべてをセライトに通して濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール、勾配０〜２％）により精製した。５０ｍｇの表題生成物が得られた（収率５４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ９Ｎ３ＯＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２４６．２１、実測値２４６．１。
【００７８】
表１に記載の中間体ＩＩＩは、中間体ＩＩＩ−１と同様に、好適な出発材料から得られたものであって、本発明の化合物の調製のために使用した。
【表１】
0006455947.tif 000032
【００７９】
中間体ＸＩＩ−ベンズイミダゾールエステル
中間体ＸＩＩ−１。エチル２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシラート
【化３１】
0006455947.tif 000033
５．００ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の３，４−ジアミノ安息香酸エチル、３．３２ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の安息香酸および２０ｍＬのポリリン酸の混合物を、１４０℃にて３時間加熱した。温かい反応混合物を、固体の炭酸水素ナトリウムで覆われた氷上へ注いだ後、６０ｍＬの酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで抽出した（４×７０ｍＬ）。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。原産物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、４０／６０）により精製した。３．１４ｇの表題生成物が固体として得られた（収率４３％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.37 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 4.42 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２６７．１、実測値２６７．１。
【００８０】
中間体ＸＩＩ−２。エチル２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシラート
【化３２】
0006455947.tif 000034
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中３，４−ジアミノ安息香酸エチル（１．０６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−フルオロベンズアルデヒド（１．６１ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。その結果得られた混合物へ、固体のピロ亜硫酸ナトリウム（２．４１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、そのすべてを室温にて２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１００ｍＬの水および５０ｍＬの酢酸エチルを残渣へ加えた。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した（５×３０ｍＬ）。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮することで、１．０１ｇの原産物が得られた。生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール、勾配０〜２％）により精製した。０．６２ｇの表題生成物が、クリーム状の結晶化固体として得られた（収率３８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.91 (s, 1H), 8.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.55 (m, 2H), 7.56 - 7.28 (m, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【００８１】
中間体ＸＩＩ−３。エチル２−（１，３−チアゾル−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシラート
【化３３】
0006455947.tif 000035
トルエン（１５０ｍＬ）中３，４−ジアミノ安息香酸エチル（２．５０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、２−チアゾールカルボキシアルデヒド（２．３８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエン硫酸（０．５１７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スターク装置により３時間還流加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ対照）、そのすべてを濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行った（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、勾配０〜５０％）。３．７２ｇの固体生成物が得られた（収率９８％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２９６．０５、実測値２９６．１。
【００８２】
中間体ＸＩＩ−４。エチル２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシラート
【化３４】
0006455947.tif 000036
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中３，４−ジアミノ安息香酸エチル（２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（１．１７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて１時間加熱した。次いで、反応槽を酸素で充填し、そのすべてを酸素雰囲気下１２０℃にて１６時間加熱した。混合物を濃縮し、１００ｍＬの水を加え、クロロホルムで抽出した（４×３０ｍＬ）。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライトに通して濾過し、濃縮した。原産物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、勾配０〜９０％）により精製した。１．６９ｇの表題生成物が固体として得られた（収率６０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ１３Ｎ４Ｏ２［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：２６９．１、実測値２６９．１。
【００８３】
中間体ＸＩＩ−５。エチル２−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシラート
【化３５】
0006455947.tif 000037
３，４−ジアミノ安息香酸エチル（１．３２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびフェニル酢酸（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下に置き、１５ｍＬのオキシ塩化リンを加えた。そのすべてを３時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、６Ｍ水酸化ナトリウム（８０ｍＬ）で中和し、次いで２０ｇの固体炭酸水素ナトリウムによりｐＨ約９までもっていった。１００ｍＬのクロロホルムを加えて相を分離した。水相をクロロホルムで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機相をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール、勾配０〜５％）により精製した。１．７５ｇの表題生成物が固体として得られた（収率８５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ２［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：２７９．１、実測値２７９．１。
【００８４】
中間体ＸＩＩ−６。エチル２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
【化３６】
0006455947.tif 000038
化合物を、中間体ＸＩＩ−５について記載したのと同様の方法を使用して調製した。安息香酸（０．５７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびエチル４，５−ジアミノピリジン−２−カルボキシラート（中間体ＸＩ−１、０．８４ｇ、４．６７ｇ）から出発して、１．１５ｇの表題生成物が得られた（収率９２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１５Ｈ１２Ｎ３Ｏ２［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：２６６．０９、実測値２６６．１。
【００８５】
中間体ＩＶ−式（ＩＶ）で表されるカルボン酸
中間体ＩＶ−１。２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
【化３７】
0006455947.tif 000039
エチル２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシラート（中間体ＸＩＩ−１、１．５０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、１．１５ｍＬの水に溶解した３５ｇの水酸化ナトリウムを加えた。そのすべてを６０℃まで６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、０℃まで冷却し、６Ｍ塩酸を加えて、ｐＨ３が得られた。沈殿した大量の白色固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。１．１４ｇの表題生成物が得られた（収率８５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ９Ｎ２Ｏ２［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：２３７．２、実測値２３７．１。生成物を、例１および４の本発明の化合物の調製のために使用した。
【００８６】
中間体ＩＶ−２。２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
【化３８】
0006455947.tif 000040
水（１０ｍＬ）および０．３７ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を、メタノール（２５ｍＬ）中エチル２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシラート（中間体ＸＩＩ−２、０．６２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、連続して加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。そのすべてを恒量まで濃縮し、このようにして得られた固体を１０ｍＬの水に溶解し、１Ｍ塩酸によりｐＨ＝６まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水およびイソプロパノールで連続して洗浄し、減圧下で乾燥させた。０．５０ｇの表題生成物が得られた（収率９１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.79 (s, 1H), 8.38 - 8.08 (m, 2H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.79 - 7.54 (m, 2H), 7.56 - 7.31 (m, 2H)。生成物を、本発明の例２の化合物の調製のために使用した。
【００８７】
中間体ＩＶ−５０。２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
【化３９】
0006455947.tif 000041
エチル２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（中間体ＸＩＩ−６、６．４２ｇ、２４ｍｍｏｌ）から出発する中間体ＩＶ−１と同様に調製した。５．２ｇの表題生成物が得られた（収率９０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１３Ｈ８Ｎ３Ｏ２［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：２３８．０６、実測値２３８．１。化合物を、本発明の例５０の化合物の調製のために使用した。
【００８８】
表２に記載の中間体ＩＶ（カルボン酸）は、中間体ＩＶ−１またはＩＶ−２と同様にして得られたものであって、本発明の対応する化合物の調製のために使用した。
【表２−１】
0006455947.tif 000042
【００８９】
【表２−２】
0006455947.tif 000043
【００９０】
【表２−３】
0006455947.tif 000044
【００９１】
【表２−４】
0006455947.tif 000045
【００９２】
中間体ＸＩ−ジアミン
中間体ＸＩ−１。エチル４，５−ジアミノピリジン−２−カルボキシラート
【化４０】
0006455947.tif 000046
濃硫酸（６６ｍＬ）中４−アミノピコリン酸（１０．０５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、硝酸カリウム（７．２１ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。このようにして得られたオレンジ色混合物を、３０分にわたって室温までもっていき、その後７５℃にてさらに２時間加熱した。混合物を０℃まで冷却し、２００ｍＬの無水エタノールをゆっくり滴加した。このようにして得られた黄色懸濁液を６０℃にて１２時間加熱した。そのすべてを氷（５００ｇ）上に注ぎ、固体水酸化ナトリウム（４９ｇ）で中和した後、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８までもっていった。得られた水相をクロロホルムで抽出し（８×１００ｍＬ）、有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。１０．３９ｇの原産物が得られた。生成物を酢酸エチルでさらにすりつぶした。８．５９ｇのエチル４−アミノ−５−ニトロピリジン−２−カルボキシラートが灰色固体として得られた（収率５７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.27 (s, ブロード, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２３４．１６、実測値２３４．１。
【００９３】
無水エタノール（１７０ｍＬ）中、このようにして得られたエチル４−アミノ−５−ニトロピリジン−２−カルボキシラート（７．５９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、活性炭素上のパラジウム（０．９６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、水素を標準圧下で導入した。反応を、水素雰囲気下、室温にて１８時間実行した。反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濃縮後、６．６５ｇの固体の表題生成物が得られた（収率１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 3H)。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２０４．１８、実測値２０４．１。
【００９４】
中間体ＸＩ−２。メチル５，６−ジアミノピリジン−３−カルボキシラート
【化４１】
0006455947.tif 000047
濃硫酸（２５ｍＬ）中５−アミノニコチン酸（１０．０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、濃硝酸（５．０ｍＬ）を０℃にてゆっくり加えた。硝酸を添加後、そのすべてを、３０分にわたって室温までもっていった後、２５℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を氷（７００ｇ）上に注いだ後、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝２までもっていった。水相を、５％メタノールを加えたクロロホルムで抽出した（２０×１００ｍＬ）。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮することで、５．９１ｇのメチル５−アミノ−６−ニトロピリジン−３−カルボキシラートが固体として得られた（収率４５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ６Ｈ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：１８２．１２、実測値１８２．１。
【００９５】
無水エタノール（１２０ｍＬ）中、このようにして得られた５−アミノ−６−ニトロピリジン−３−カルボン酸（５．９１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、濃硫酸（１３．５ｍＬ）を０℃にて加え、そのすべてを６０℃にて１５時間加熱した。混合物を氷（４００ｇ）上へ注ぎ、固体の水酸化ナトリウム（２０ｇ）で中和した。そのすべてを濃縮し、無機塩を含有する固体残渣を、熱いメタノール（２００ｍＬ）ですりつぶした。濃縮後、無機塩をもつ２０．１ｇのメチル５−アミノ−６−ニトロピリジン−３−カルボキシラートが得られた。得られた材料を、続く還元ステップにおいて使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ７Ｈ６Ｎ３Ｏ４［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：１９６．１５、実測値１９６．１。
【００９６】
無水エタノール（１５０ｍＬ）中、このようにして得られた、無機塩を含有するエチル５−アミノ−６−ニトロピリジン−３−カルボキシラート（６．３６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、活性炭素上のパラジウム（０．８６ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、水素を標準圧下で導入した。反応を、水素雰囲気中、室温にて４８時間実行した。混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濃縮後、２．７０ｇの固体の表題生成物が得られた（収率５０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ７Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：１９０．１５、実測値１９０．１。
【００９７】
中間体ＸＩ−３。メチル５，６−ジアミノピリジン−２−カルボキシラート
【化４２】
0006455947.tif 000048
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中６−アミノ−５−ニトロ−２−ピコリン（１２．６ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン雰囲気下で、２５．５ｇ（２０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＡ）ジメチルアセタールを加えた。そのすべてを１１０℃にて１８時間加熱した。混合物を、初めの体積の約１／４まで濃縮し、６０ｍＬの水を添加後、室温にて１６時間撹拌した。沈殿した暗赤色固体を、水およびメタノールで首尾よく洗浄し、減圧下で乾燥させた。６．９７ｇの６−［（Ｅ）−２−（ジメチル−アミノ）−エテニル］−３−ニトロピリジン−２−アミンが得られた（収率４１％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ９Ｈ１３Ｎ４Ｏ２［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：２０９．１０、実測値２０９．１。
【００９８】
このようにして得られた６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）エテニル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（５．９３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）へ、１０５ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール／水の混合物（１：１、ｖ／ｖ）を加えた。得られた懸濁液へ、固体の過マンガン酸カリウム（１６．１ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたってゆっくり加えた。過マンガン酸添加後の混合物を室温にて６時間撹拌し、次いで６０ｍＬの２−プロパノールを加えて撹拌を終夜継続した。次いで５０ｍＬの水を加え、そのすべての混合物をシリカゲルに通して濾過し、水で洗浄し、水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ約９が得られた。濾液をクロロホルムで抽出した（５×３０ｍＬ）。有機抽出物を捨て、水相を６Ｍ塩酸でｐＨ約２．５まで酸性化し、恒量まで濃縮した。無機塩を溶解するために、１０ｍＬの水を、このようにして得られた固体へ加え、得られた固体生成物を濾過し、減圧下で乾燥させた。１．４３ｇのメチル６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−カルボキシラートが黄色固体として得られた（収率２７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
【００９９】
無水エタノール（１００ｍＬ）中、このようにして得られたメチル６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−カルボキシラート（１．６２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、活性炭素上のパラジウムを加え（０．２２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、水素を標準圧下で導入した。反応を、水素雰囲気下、５０℃にて１２時間実行した。混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濃縮後、１．４４ｇの表題生成物が固体として得られた（収率１００％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
【０１００】
本発明の化合物
例１．  ５，７−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン（方法Ａ）
【化４３】
0006455947.tif 000049
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（中間体ＩＶ−１、０．３０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、０．１７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリエチル−アミン（０．５３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４，６−ジメチル−ピリミジン−２（１Ｈ）−イミニウムジフェニルホスフィナート（ＩＩＡ、０．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチル−カルボ−ジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を任意の順序で首尾よく加えた。そのすべてをアルゴン下に置き、室温にて４８時間撹拌した。溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を減圧下で除去した。得られた残渣へ１５ｍＬの氷冷酢酸を加え、混合物を１００℃にて２４時間加熱した。混合物を約１／４体積まで濃縮した後、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および５０ｍＬのクロロホルムを加えた。水相を分離し、少量のメタールとともにクロロホルムで抽出した（６×４０ｍＬ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール、勾配０〜１０％）により精製した。０．１３ｇの表題生成物が固体として得られた（収率３０％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.10 (s, 1H), 8.21 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 15.8, 11.6, 4.2 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３４１．１５、実測値３４１．１。
【０１０１】
例２．  ２−［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］−５，８−ジメチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（方法Ｂ）
【化４４】
0006455947.tif 000050
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン（中間体ＩＶ−２、０．２８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、乾燥Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミン（０．７１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．５４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵを添加後、そのすべてをアルゴン下に置き、室温にて１０分間撹拌した。１−アミノ−２−イミノ−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ピラジニウムジフェニルホスフィナート（ＩＩＢ、０．４３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４８時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール、勾配０〜５％）により精製した。０．１９ｇの表題生成物が固体として得られた（収率５０％）。
【０１０２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 1H), 7.46 (ddd, J = 15.0, 9.4, 4.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 164.11, 161.88, 158.57, 148.67, 146.93, 132.97, 132.86, 131.01, 130.8, 130.06, 125.85, 125.08, 122.33 , 118.52, 118.37, 117.40, 117.11, 20.92, 14.69。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５９．１４、実測値３５９．１。
【０１０３】
例３．  ５，７−ジメチル−２−［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン（方法Ｃ）
【化４５】
0006455947.tif 000051
２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（中間体ＩＶ−４０、０．３０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４，６−ジメチル−ピリミジン−２（１Ｈ）−イミニウムジフェニルホスフィナート（ＩＩＡ、０．４１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（７ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下３時間還流加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷上に注ぎ、６Ｍ水酸化ナトリウム（３モル等量）および炭酸ナトリウムを混合してｐＨ＝９が得られた。水相をクロロホルムで抽出した（５×５０ｍＬ）。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣に対し、クロマトグラフィーを分取プレート（PLC Kieselgel 60 F254、２ｍｍ）上で行った（移動相：クロロホルム／メタノール  ９３：７）。７０ｍｇの表題生成物が２つの互変異性型として得られた（収率１８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (tdd, J = 7.3, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
【０１０４】
下の表３に、適切な中間体ＩＶ−４〜ＩＶ−４７夫々から出発して上の例１〜３と同様に調製した、さらなる例４〜４７の一般式（Ｉ）で表されるベンズイミダゾール化合物を提示する。例４および５の化合物を、例１に記載の方法Ａを使用して調製し、例６〜３９の化合物を、例２に記載の方法Ｂを使用して調製し、例４０〜４７の化合物を、例３に記載の方法Ｃを使用して調製した。
【０１０５】
【表３−１】
0006455947.tif 000052
【０１０６】
【表３−２】
0006455947.tif 000053
【０１０７】
【表３−３】
0006455947.tif 000054
【０１０８】
【表３−４】
0006455947.tif 000055
【０１０９】
【表３−５】
0006455947.tif 000056
【０１１０】
例４８Ａ．  ５，７−ジメチル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４６】
0006455947.tif 000057
例４８Ｂ．  ５，７−ジメチル−２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４７】
0006455947.tif 000058
【０１１１】
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（３．５ｍＬ）中５，７−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピリミジン（例１、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。そのすべてをアルゴン下に置き、１０分後にヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にて２４時間実行した。混合物へ、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した（４×２０ｍＬ）。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣に対し、クロマトグラフィーを分取プレート（PLC Kieselgel 60 F254、２ｍｍ）上で行った（移動相：クロロホルム／メタノール  ９５：５）。４７ｍｇの化合物４８Ａおよび４０ｍｇの化合物４８Ｂが、固体として得られた（夫々、収率４８および５６％）。
【０１１２】
化合物４８Ａ、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 − 7.57 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
化合物  ４８Ｂ、1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 4.3, 2.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 − 7.57 (m, 3H), 7.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。
【０１１３】
例４９Ａ．  ５，７−ジメチル−２−［１−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４８】
0006455947.tif 000059
例４９Ｂ．  ５，７−ジメチル−２−［１−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４９】
0006455947.tif 000060
【０１１４】
例４８Ａ／Ｂに記載の方法と同様の方法を使用し、かつ、５，７−ジメチル−２−［２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（例３、４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、１６ｍｇの化合物４９Ａおよび１２ｍｇの化合物４９Ｂが固体として得られた（夫々、収率６３および４７％）。
【０１１５】
化合物４９Ａ、1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 − 8.69 (m, 1H), 8.44 − 8.26 (m, 2H), 7.93 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。
化合物４９Ｂ、1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.54 − 8.46 (m, 1H), 8.41 − 8.27 (m, 2H), 7.91 (tt, J = 5.1, 3.2 Hz, 2H), 7.51 − 7.38 (m, 1H), 6.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)。
【０１１６】
例５０．  ５，８−ジメチル−２−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］−ピラジン
【化５０】
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例２に記載の方法と同様の方法を使用し、かつ、２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（中間体ＩＶ−５０、０．６０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−イミノ−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ピラジニウムジフェニルホスフィナート（ＩＩＢ）（０．９３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）から出発して、０．２７ｇの表題生成物が得られた（収率３１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 164.04, 155.69, 149.18, 146.82, 141.92, 139.95, 131.50, 131.06, 130.23, 130.14, 129.79, 127.79, 109.03, 20.95, 14.74。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１９Ｈ１４Ｎ７［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：３４０．３８、実測値３４０．１。
【０１１７】
例５１．  ５，８−ジメチル−２−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン
【化５１】
0006455947.tif 000062
例２に記載のと同様の方法を使用し、かつ、２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（中間体ＩＶ−５１、０．７０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−イミノ−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ピラジニウムジフェニルホスフィナート（ＩＩＢ、０．７３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）から出発して、０．２１ｇの表題生成物が得られた（収率１９％）。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１９Ｈ１４Ｎ７［Ｍ−Ｈ］−についての計算値３４０．３８、実測値３４０．１。
【０１１８】
例５２．  ５，８−ジメチル−２−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）［１，２，４］−トリアゾロ−［１，５−ａ］ピラジン
【化５２】
0006455947.tif 000063
例２に記載のと同様の方法を使用し、かつ、２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（中間体ＩＶ−５２、０．７６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−イミノ−３，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ピラジニウム  ジフェニル−ホスフィナート（ＩＩＢ、１．１８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）から出発して、０．２９ｇの表題生成物が得られた（収率２７％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.97 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (m, 5H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。ＭＳ−ＥＳＩ：（ｍ／ｚ）Ｃ１９Ｈ１４Ｎ７［Ｍ−Ｈ］−についての計算値：３４０．３８、実測値３４０．１。
【０１１９】
例５１の手順に従い、かつ、好適な中間体を使用して、下の表４に提示する本発明の化合物を調製した。
【０１２０】
【表４】
0006455947.tif 000064
【０１２１】
例５６．  ５，７−ジメチル−２−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン
【化５３】
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乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジノ−７−カルボキシアルデヒド（中間体ＩＩＩ−１、０．１８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−アミノ−４，６−ジメチル−ピリミジン−２（１Ｈ）−イミニウムジフェニルホスフィナート（（ＩＩＡ）、０．３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。そのすべてを８０℃にて３時間加熱した後、反応を、空気雰囲気中、激しく撹拌しながら５０℃にて４８時間継続した。混合物にトルエン（５ｍＬ）を加え、減圧下約１／４体積まで濃縮した。このようにして得られた残渣をセライトに通して濾過し、シリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール  ９５：５）を行った。５７ｍｇの表題生成物が固体として得られた（収率２１％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.81 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H)。
【０１２２】
好適な中間体を使用して例５６と同様に調製した一般式（Ｉ）で表されるイミダゾピリミジン化合物のさらなる例５７〜６３を下の表５に提示する。
【０１２３】
【表５−１】
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【０１２４】
【表５−２】
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【０１２５】
生物学的例。
本発明の化合物の活性を、以下の生物学的方法を使用して試験した。
１．ホスホジエステラーゼ１０のin vitroでの阻害アッセイ
ＰＤＥ１０Ａ遺伝子（GenBank/EMBLアクセッション番号：NM_001130690）を過剰発現するＳｆ９細胞から均一になるまで精製された組み換えヒトホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）を阻害試験のために使用した。
【０１２６】
ＰＤＥ１０Ａに対する化合物の阻害活性を、９６ウェルプレート上でPDE-Glo（Promega Corporation, Madison, USA）発光方法を使用して試験した。試験は、８つの濃度の化合物について実施した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、その結果得られた溶液を、濃縮PDE-Glo反応緩衝液中、５×に希釈した。８つの濃度の各試験化合物が段階希釈によって得られた。５μｌの得られた溶液を、９６ウェルプレートのウェル中へ加えた。次に、１×の濃縮PDE-Glo反応緩衝液中に希釈されたＰＤＥ９Ａ酵素を含有する溶液の７．５μｌをウェル中へ加えることで、最終量２〜１０ｎｇが得られた（この研究に使用された酵素バッチの活性に依存する）。化合物と酵素との間の相互作用を容易にするために、プレートを、室温にて１分間、その後４℃にて９分間インキュベートした。１２．５μｌの２μＭ  ｃＡＭＰ溶液をウェル中へ添加することで反応を開始させ、続いてプレートを３０℃にてインキュベートした。
【０１２７】
４０分後、知られている高濃度のＰＤＥ１０インヒビターを有するPDE-Glo停止緩衝液を１２．５μｌ加えることで反応を止めた。プレートの内容物を、オービタルシェイカーを用いて５００ＲＰＭにて１０分間撹拌した後、次のステップにおいて、新たに調製されたPDE-Glo検出溶液の１２．５μｌをウェル中へ加えた。
プレートを室温にて２０分間インキュベートした後、５０μｌのKinase Glo試薬（Promega Corporation, Madison, USA）をウェル中へアプライし、室温にてインキュベーションを次の１０分間継続した。インキュベーション後、ウェル中の発光強度をVictor Light（Perkin Elmer Inc.）ルミノメーターで測定した。
【０１２８】
試験化合物によるＰＤＥ１０Ａ阻害のパーセントを、試験化合物を含有するウェル中および対照のウェル中で、発光強度測定結果に基づき決定した。次いで結果を、GraphPad Prism 5.03ソフトウェア（GraphPad Software Inc.）の４つのパラメーターのロジスティック・フィットを使用して、フィッティングした。陰性対照のウェルは、試験化合物を除く上述した試薬のすべてを含有し、陽性対照のウェルは、試験化合物およびＰＤＥ１０Ａ酵素を除く上述した試薬のすべてを含有した。各化学化合物を、少なくとも３つのウェルの各々の対照とともに、少なくとも３つの独立したランでアッセイした（２×９６ウェルプレートで繰り返した）。
【０１２９】
試験において得られた結果は、本発明の化合物が、８００ｎＭより低いＩＣ５０にてＰＤＥ１０Ａを阻害することを示す。本発明の代表的な化合物の平均ＩＣ５０値を下の表６に提示する。
【表６】
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【０１３０】
２．ラットにおける線条体ＡＭＰＡ受容体ＧｌｕＲ１サブユニットのＳｅｒ８４５残基のリン酸化の評価
ラット線条体におけるＡＭＰＡ受容体のＧｌｕＲ１サブユニットの、Ｓｅｒ８４５（Ｓ８４５）に対するリン酸化のレベルを、線条体における生化学的過程に対する本発明の化合物の効果を評価するために決定した。ＧｌｕＲ１のＳｅｒ８４５残基に対するリン酸化は、細胞質中のｃＡＭＰおよびｃＧＭＡ夫々の上昇レベルに反応して、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）およびタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）に触媒される。ＧｌｕＲ１サブユニットの該リン酸化は、ＡＭＰＡ受容体の細胞膜への転位を引き起こして、その開口と、それによるグルタミン酸作動性シグナリングの強化と、シナプス可塑性に影響を及ぼすこととの可能性を上げる。
【０１３１】
本発明の化合物を、オスのウィスターラット（２５０〜３００ｇ）へ、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ｐ．ｏ．投与した。動物を、投与から３０分後に、イソフルラン麻酔下で犠死させた。回収した脳組織から層を切断し、ホスファターゼインヒビター（PhosSTOP, Roche）およびプロテアーゼインヒビター（Halt Protease Inhibitor Single-Use Coctail, Thermo Scientific）を含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液（Sigma-Aldrich）中、速やかにホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し、上清をイムノブロッティング分析のために使用して、ＧｌｕＲ１サブユニットのＳｅｒ８４５残基に対するリン酸化レベルを評価した。β−チューブリンを、ローディング対照として使用した。
【０１３２】
本発明の化合物の経口投与によって、ラット線条体のＧｌｕＲ１サブユニットのＳｅｒ８４５残基に対するリン酸化が３〜１０倍増加するという結果が得られた。本発明の例示化合物についての本実験で得られた結果を図１に提示する。
【０１３３】
３．代謝安定性
肝臓における代謝安定性を予備的に評価するために、相対的代謝安定性アッセイを、本発明の構造的に多様な代表的化合物および構造的に近いWO2013003298からの最も活性のある例の化合物の群に対して実施した。
【０１３４】
試験化合物を、ラット肝臓ミクロソーム画分とともに、代謝的変換に必要な代謝相(metabolic phase)Ｉ補因子（ＮＡＤＰ、Ｇ６Ｐ、Ｇ６Ｐデヒドロゲナーゼ、ＭｇＣｌ２）の存在下、３７℃にて、３通りにインキュベートした。反応混合物中の非代謝の試験化合物の濃度を、４つの時点：０、２０、４０および６０分、のインキュベーション後にてＬＣ／ＭＳ方法を使用して測定した。それらの時点での化合物のＡＵＣを、０の点でのＡＵＣと比較することで、親化合物の％損失が得られた。得られたデータを、内部クリアランス（Cl(int)）および半減期（T1/2）の算出のために使用した。ミクロソームの代謝活性を、低いおよび高い代謝安定性をもつ２つの標準（夫々、プロパノロールおよびドネペジル）の安定性を測定することによって、評価した。本発明の選択された化合物の結果（Cl(int)およびT1/2）を下の表７に示す。
【０１３５】
【表７】
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【０１３６】
提示された化合物の内部クリアランスおよび半減期の両方の値は、本発明の化合物が、WO2013003298からの例１と比較してほぼ２倍高い代謝安定性を有することを示す。
【０１３７】
４．ラットにおけるフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発の自発運動の亢進の試験
ＰＣＰ誘発自発運動の亢進の試験を、到着時〜２５０ｇの重さがあるオスのSprague-Dawleyラット（Charles River, Germany）に対して実施した。動物を、標準コロニーＡ／Ｃ制御された条件(standard colony A/C controlled conditions)：飼料および水のad libitumでの入手可能な、室温２１±２℃、湿度（４０〜５０％）、１２時間の明／暗サイクル（点灯：０６：００）の下、標準的な実験室用ケージ中で飼った。ラットには、実験的手順を開始する前の少なくとも７日間、慣れさせた。その週にわたって、動物は、少なくとも３回触れさせられた。
【０１３８】
実験の開始１時間前に、ラットを、順応のため実験室へ移動させた。試験化合物を、１ｍＬ／ｋｇの体積で、ｐ．ｏ．投与した。その３０分後に、動物を個々に、６０分間の自発的運動活性測定のための自動走路(auto-tracks)中へ入れた。その後、ラットに、ＰＣＰを５ｍｇ／ｋｇの用量にてｓ．ｃ．注入し、次いでＰＣＰ誘発運動活性を、その後の１５０分間測定した。
【０１３９】
自発的およびＰＣＰ誘発の運動活性を、防音かつ換気された箱中に設置されたOpto-Varimex-4 Auto-Tracks（Columbus Instruments, Ohio, USA）中、自動的に測定した。
本発明の選択された化合物の結果を図２に提示する。本発明の化合物は、用量依存的なやり方で、ＰＣＰ誘発自発運動の亢進を低減させることができた。
【図１】
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【図２】
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