(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
人または動物の頸部若しくは胸部に取り付けられた電極若しくは磁気コイルに電気信号を印可することで、制御された刺激量で前記人または動物の頸部若しくは胸部の迷走神経部位を刺激するように構成された神経刺激装置であって、
前記人または動物の生体徴候値を検出する生体徴候値検出部と、
生体徴候値のしきい値を格納するしきい値格納部と、
前記刺激量の低減量／低減割合を格納する刺激低減量／低減割合格納部と、
刺激無し時の生体徴候値と比較して、刺激時の生体徴候値が前記しきい値だけ低下が認められた時に、その刺激量を第１の刺激量として決定する第１の刺激量決定部と、
前記第１の刺激量を、刺激低減量／低減割合格納部に格納された低減量／低減割合だけ低減させた第２の刺激量を決定する第２の刺激量決定部と、
前記決定された第２の刺激量で前記人または動物の頸部若しくは胸部の迷走神経部位を刺激するようにこの神経刺激装置を制御する制御部であって、前記制御部は、心拍のＲ波間隔のばらつきを算出して、Ｒ波間隔のばらつきが所定のばらつきよりも低下しているか否かを判断し、低下していない場合は、前記Ｒ波間隔のばらつきが前記所定のばらつきよりも低下するまで前記第２の刺激量を増加するように調整するものである、前記制御部と、
を有することを特徴とする神経刺激装置。
【請求項２】
請求項１記載の神経刺激装置において、
前記制御部は、
前記生体徴候値を検出しながら、前記生体徴候値に基づいて前記第１の刺激量を調整する刺激量調整部を有する
ことを特徴とする神経刺激装置。
【請求項３】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
さらに、
前記刺激量の低減量／低減割合をユーザに入力させるための刺激量の低減量／低減割合入力インタフェースを有する
ことを特徴とする神経刺激装置。
【請求項４】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
前記刺激量の低減量／低減割合は３０％−６０％の範囲から選ばれる値である
ことを特徴とする神経刺激装置。
【請求項５】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
さらに、
前記生体徴候値のしきい値をユーザに入力させるための生体徴候値しきい値入力インタフェースを有する
ことを特徴とする神経刺激装置。
【請求項６】
請求項１記載の神経刺激装置において、
前記しきい値は５％−１５％の範囲から選ばれる値である
ことを特徴とする前記神経刺激装置。
【請求項７】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
前記生体徴候値検出部で検出する生体徴候値は心拍数である、
ことを特徴とする前記神経刺激装置。
【請求項８】
請求項７に記載の神経刺激装置において、
前記生体徴候値検出部は、前記心拍数に加え、心拍のＲ波間隔を検出するものである、
ことを特徴とする神経刺激装置。
【請求項９】
請求項８に記載の神経刺激装置において、
前記所定のばらつきは、刺激を印加しない時の前記Ｒ波間隔のばらつきである
ことを特徴とする神経刺激装置。
【請求項１０】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
前記制御部は、
前記第２の刺激量に基づき、間欠的または連続的に刺激が行われるように神経刺激装置を制御するものである
ことを特徴とする神経刺激装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の神経刺激装置において、
前記制御部は、１分間のうち５秒−２０秒の範囲から選ばれる秒数の間連続して刺激を印加し残りの秒数の間は刺激を印加しないという刺激サイクルで刺激を行わせるものである
ことを特徴とする前記神経刺激装置。
【請求項１２】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
前記制御部は、再灌流前、再灌流後、もしくは再灌流と併用して刺激印加を行なうように神経刺激装置を制御するものである、
ことを特徴とする前記神経刺激装置。
【請求項１３】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
前記制御部は、５Ｈｚ−２０Ｈｚの範囲から選ばれる周波数の刺激を印加するように神経刺激装置を制御するものである、
ことを特徴とする前記神経刺激装置。
【請求項１４】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
前記刺激は電気パルスを含むものであり、前記刺激量は電圧である、  
ことを特徴とする前記神経刺激装置。
【請求項１５】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
前記刺激は電気パルスを含むものであり、前記刺激量は電流である、  
ことを特徴とする前記神経刺激装置。
【請求項１６】
請求項１に記載の神経刺激装置において、
前記刺激は磁気パルスを含むものであり、前記刺激量は磁束密度である、
ことを特徴とする前記神経刺激装置。
【請求項１７】
請求項１６記載の神経刺激装置において、
前記制御部は、前記磁束密度によって生体組織に発生する電流が１５ｍＡ／ｃｍ２以下であるように前記磁束密度を調整するものである、
ことを特徴とする前記神経刺激装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ヒトおよび動物の循環器疾患を治療するための電気刺激装置若しくは磁気刺激装置、及びヒトおよび動物の循環器疾患の治療方法に関する。【０００２】  具体的には、本発明に係る循環器疾患治療用電気刺激装置は、電極と、動物の頚部の迷走神経に電気刺激を印加する電気刺激印加手段とを有し、迷走神経に電気刺激を与えることで循環器疾患を治療することができるものである。また、本発明に係る循環器疾患の治療方法においては、電極を動物の頸部の迷走神経に直接接して配置し、この電極を通して迷走神経に電気刺激信号を印加することで循環器疾患を治療する。【０００３】  また、磁気パルス発生装置を使って、頸部等の迷走神経を体外より、磁気パルスによる迷走神経へ刺激を加えることで、前記、電気刺激と同様に循環器疾患を治療する。
【背景技術】
【０００４】  心筋梗塞（Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）は、虚血性心疾患のうちの一つであり、心臓が 栄養としている冠動脈の血流量が下がり、心筋が虚血状態になり壊死してしまった状態をいう。通常は急性に起こる「急性心筋梗塞 (ＡＭＩ) 」のことを指す。急性期の治療方法は、絶対安静が原則である。発症後急性期には致死的不整脈が容易に起こり死亡する危険性が非常に高い。また、虚血の時間が長引くほど心筋の死滅が進み、心機能の不可逆的低下が進行していく。発病を疑った際は患者から目を離さず直ちに救急車を要請すること、患者の意識が消失し脈拍を触れない際には躊躇せず心臓マッサージを行うことが必要である。機能的な心停止に陥った際には３−５分以上の無処置は社会復帰率をほとんど０にしてしまう。救急隊の到着を待たず直ちに救命処置（心臓マッサージなど）にかかる必要がある。【０００５】  心筋梗塞は、心筋に対する相対的・絶対的酸素供給不足が原因であり、治療方法としては安静にして酸素吸入を行う。また、鎮痛および体の酸素消費低下目的で、モルヒネを投与する場合もある。急性期には心筋梗塞の病巣拡大を防ぐことが最大の目的となる。一般的に「アスピリン投与」、「酸素吸入」、「モルヒネ投与」、「硝酸薬投与」などが中心に行われ、Ｍｏｒｐｈｉｎｅ、Ｏｘｙｇｅｎ、Ｎｉｔｒａｔｅ、Ａｓｐｉｒｉｎの頭文字をとって「ＭＯＮＡ（モナー）」という名称で心筋梗塞のＦｉｒｓｔ  Ａｉｄとして知られている。【０００６】  発症６時間以内の心筋梗塞の場合、積極的に閉塞した冠動脈の再灌流療法を行うことで、心筋の壊死範囲を縮小可能である。これに限らず、発症から２４時間以内の症例では、再灌流療法を行う意義が高いとされる。大別して経皮的カテーテルによる治療（ＰＣＩ）を行う場合と、血栓溶解療法（ＰＴＣＲ）があり、国により、保険により、医師の判断により治療方針が分かれることがある。ＰＣＩは、主に皮膚に開けた直径数ミリの穴からカテーテルと呼ばれる細いチューブを血管に挿入し治療を行う治療法である。日本では、緊急ＰＣＩが可能な施設も多く、急性期にはＰＣＩが行われることが多い。ただし、動脈を介した検査・処置であることから合併症も少なくなく、専門医による熟練した手技が必要である。また、離島では搬送困難な理由から、医療過疎地との生存率の差につながる。つまり急性心筋梗塞の場合、如何に早くＰＣＩを行うかが重要となる。救急搬入後直ちに同療法を行える体勢を取っている病院は、心臓病治療の先進国である米国でも僅かである。狭窄部位が３つ以上であった場合などに、緊急冠動脈大動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）が行われる施設もある。ＰＣＩとＣＡＢＧを比較すると、ＰＣＩでは２５〜３０％再狭窄を来すとされていたため、１枝病変であってもＣＡＢＧに優位性があるという説もある。しかし、２００４年から薬剤溶出性ステント(ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ、ＤＥＳ)が保険適応となり、ＰＣＩの成績向上が期待されている。急性期にＰＣＩを含めたインターベンションが成功すると、比較的予後は保たれることが多い。インターベンション治療は患者の負担が非常に少ない治療法として、近年、大きく脚光を浴びている。傷が小さいため術後の回復が早��、３〜５日と非常に短い入院日数で、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）を大きく改善すると共に、患者の経済的負担の軽減や、政府の医療費抑制策へも貢献する治療法と言われている。しかしながら、インターベンションなどの再灌流療法において、不整脈、期外収縮、心室細動、房室ブロック、心不全の様な合併症を生じることが多い。【０００７】  迅速な循環回復は、生命維持のために不可欠であるが、自身を危険にさらすことになる。再灌流は、局所ダメージを増大するとともに、全身的侵襲（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｎｓｕｌｔ）をも導く炎症反応を誘導（ｐｒｏｄｕｃｅ）する。心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、脳卒中(ｓｔｒｏｋｅ)、心不全(ｃａｒｄｉａｃ  ｆａｉｌｕｒｅ)、不整脈（ａｒｒｙｔｈｍｉａ）、心停止（ｃａｒｄｉａｃ  ａｒｒｅｓｔ）などの急性発症が、虚血再灌流障害（ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）（ＩＲＩ）を誘導しうる。しかしながら、臓器移植及び動脈瘤の治療などの予定された外科処置の多くは、処置の間に虚血期間を必要とし、それゆえＩＲＩ発症をも誘導しうる。虚血組織における炎症細胞の存在は、損傷に対する病態生理学的反応を提示するものと従来考えられてきた。しかしながら、研究実験によると、治癒のために重要ではあるけれども、炎症細胞、特に食細胞であるマクロファージの組織への流入が、虚血のみによってひきおこされる組織損傷を超える組織損傷をもたらすことを示してきた。かかる損傷は、心臓、脳、肝臓、脾臓、腸、肺、及び膵臓などの多様な組織に影響を与えうる。【０００８】  誘導低体温法（ｉｎｄｕｃｅｄ  ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ）、再灌流障害コントロール（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、虚血プレコンディショニングなどの、再灌流障害に歯止めをかけるための様々な方法が報告されてきた。低体温法とは、患者に中等度(ｍｏｄｅｒａｔｅ)の低体温（２８℃〜３２℃）を導入することである。軽度（ｍｉｌｄ）低体温法は、再灌流障害に関連する多くの化学反応を抑制すると考えられている。これらの潜在的な利点にもかかわらず、低体温法は、不整脈（ａｒｈｙｔｈｍｉａｓ）、感染、凝血などの副作用ももたらす。制御された再灌流（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）とは、高浸透圧、アルカローシス、そして濃縮基質となるように改変した血液を用いて、低圧にて組織を再灌流することにより、再灌流の初期をコントロールすることを意味する。虚血プレコンディショニングとは、より長期間の虚血発症の間に細胞のメタボリズムを鈍化させることにより、防御的効果を有する短期の虚血発症を故意にひきおこすことである。これらの治療は、外科的設定において（例えば、予定された心臓手術の前後に）有用でありうるが、通常は、要求されるコントロールされた、既定の状況であることは適当ではない。【０００９】  近年、慢性心不全の治療方法として、迷走神経に電気的刺激を与えることが有効であることが報告されている。つまり、迷走神経への電気的刺激を行うと心拍数が低下するため、この心拍数低下に伴い、心筋酸素消費量を減少させて、心筋の酸欠状態を予防あるいは改善しようとするものである。これにより、心筋虚血やこれに伴う致死的不整脈の発生が防止されるので、心不全の治療や予防に効果があるとされている。迷走神経への電気刺激療法を実施するための迷走神経刺激システムに関し、特に、皮下あるいは体表から間接的に迷走神経を刺激することが可能な迷走神経刺激システムに関する技術が開示されている（特許文献１、２）。【００１０】  また、前記、迷走神経刺激システムにおいて、その刺激強度は心拍数の低下を目安に行うものであった。しかし、迷走神経刺激はその刺激部位にもよるが、副作用を伴い、この副作用の低減から、心拍数の低下を極力抑えたり、刺激強度を盲目的に心拍数の低下しないレベルにしたりしていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】日本国特表２００５−５００８６３
【特許文献２】日本国特開２００９−２３３０２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】  本発明は、このような状況を鑑みてなされたものであり、急性心筋梗塞等の循環器疾患の治療の際、心筋収縮能の低下を改善し、不整脈の発生などを抑制するとともに、梗塞サイズを縮小できる新たな治療方法及び治療装置を提供することを目的とする。【００１３】
【課題を解決するための手段】
【００１４】  上記課題を解決するため、この発明の第１の主要な観点によれば、人または動物の頸部若しくは胸部に取り付けられた電極若しくは磁気コイルに電気信号を印可することで、制御された刺激量で前記人または動物の頸部若しくは胸部の迷走神経部位を刺激するように構成された神経刺激装置であって、前記人または動物の生体徴候値を検出する生体徴候値検出部と、生体徴候値のしきい値を格納するしきい値格納部と、前記刺激量の低減量／低減割合を格納する刺激低減量／低減割合格納部と、前記生体徴候値検出部により検出された生体徴候値に基づいて、前記しきい値格納部に格納されたしきい値から得られる第１の刺激量を決定する第１の刺激量決定部と、前記第１の刺激量を、刺激低減量／低減割合格納部に格納された低減量／低減割合だけ低減させた第２の刺激量を決定する第２の刺激量決定部と、前記決定された第２の刺激量で前記人または動物の頸部若しくは胸部の迷走神経部位を刺激するようにこの神経刺激装置を制御する制御部とを有することを特徴とする神経刺激装置が提供される。【００１５】  この発明によれば、迷走神経刺激の効果を確認できる新しい心拍安定性指標を用いて、副作用が少なく、かつ、治療効果の高い状態で迷走神経刺激を行うことにより、心筋収縮能の低下や不整脈等の合併症を防ぐことができる。また、本発明では、迷走神経を電気的また磁気的に刺激する際の刺激強度を調整する制御システムを提案する。心拍数のかわりに、血圧値、呼吸数、体温等の他の生命徴候値を用いることもできる。【００１６】  また、この発明の１の実施形態によれば、前記制御部は、前記生体徴候値を検出しながら、前記生体徴候値に基づいて前記第１の刺激量を調整する刺激量調整部を有するものである。【００１７】  この発明の別の１の実施形態によれば、この装置はさらに、前記刺激量の低減量／低減割合をユーザに入力させるための刺激量の低減量／低減割合入力インタフェースを有するものである。【００１８】  この発明の更なる１の実施形態によれば、前記刺激量の低減量／低減割合は約５０％である。【００１９】  この発明の更なる１の実施形態によれば、さらに、前記生体徴候値のしきい値をユーザに入力させるための生体徴候値しきい値入力インタフェースを有するものである。【００２０】  この発明の更なる１の実施形態によれば、前記しきい値は約１０％である。【００２１】  この発明の更なる１の実施形態によれば、前記生体徴候値検出部で検出する生体徴候値は心拍数である。この場合、前記生体徴候値検出部は、前記心拍数に加え、心拍のＲ波間隔を検出するものであり、前記制御部は、Ｒ波間隔のばらつきを算出して、当該Ｒ波間隔のばらつきが所定のばらつきよりも低下しているか否かを判断し、低下していない場合は、前記Ｒ波間隔のばらつきが前記所定のばらつきよりも低下するまで前記第２の刺激量を増加するように調整するものである。【００２２】  さらにこの場合、前記所定のばらつきは、刺激を印加しない時の前記Ｒ波間隔のばらつきである。【００２３】  この発明の更なる１の実施形態によれば、前記制御部は、前記第２の刺激量に基づき、間欠的または連続的に刺激が行われるように神経刺激装置を制御するものである。���の場合、前記制御部は、１分間のうち約１０秒間連続して刺激を印加し残りの約５０秒間は刺激を印加しないという刺激サイクルで刺激を行わせるものである。【００２４】  この発明の更なる１の実施形態によれば、前記制御部は、再灌流前、再灌流後、もしくは再灌流と併用して刺激印加を行なうように神経刺激装置を制御するものである。【００２５】  この発明の更なる１の実施形態によれば、前記制御部は、周波数約２０Ｈｚの刺激を印加するように神経刺激装置を制御するものである。【００２６】  この発明の更なる１の実施形態によれば、前記刺激は電気パルスをを含むものであり、前記刺激量は電圧である。【００２７】  この発明の更なる１の実施形態によれば、前記刺激は電気パルスをを含むものであり、前記刺激量は電流である。【００２８】  この発明の更なる１の実施形態によれば、前記刺激は磁気パルスを含むものであり、前記刺激量は磁束密度である。この場合、前記制御部は、前記磁束密度によって生体組織に発生する電流が１５ｍＡ／ｃｍ２以下であるように前記磁束密度を調整するものである。【００２９】  この発明の第２の主要な観点によれば、人または動物の頸部若しくは胸部の迷走神経部位を刺激するための神経刺激方法であって、前記人または動物の生体徴候値を検出する生体徴候値検出工程と、生体徴候値のしきい値を格納するしきい値格納工程と、前記刺激量の低減量／低減割合を格納する刺激低減量／低減割合格納工程と、前記生体徴候値検出工程において検出された生体徴候値に基づいて、前記しきい値格納工程において格納されたしきい値から得られる第１の刺激量を決定する第１の刺激量決定工程と、前記第１の刺激量を、刺激低減量／低減割合格納工程において格納された低減量／低減割合だけ低減させた第２の刺激量を決定する第２の刺激量決定工程と、前記決定された第２の刺激量で前記人または動物の頸部若しくは胸部の迷走神経部位を刺激するように前記刺激量を制御する制御工程とを有することを特徴とする神経刺激方法が提供される。【００３０】  このような構成によれば、上記第１の観点による神経刺激装置により実行される神経刺激方法が提供される。【００３１】  なお、この発明の上記述べた以外の他の特徴については、次に説明する「発明を実施するための最良の形態」及び図面を参照することにより当業者にとって容易に理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】  以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
【００３３】  図１は、この実施形態に係る神経刺激装置を示す概略構成図である。刺激手段は電気的または磁気的であってもよく、循環器疾患治療に用いる目的で構成される。この神経刺激装置は、頚部もしくは胸部等の迷走神経部位に刺激を印加するように構成された刺激デバイス１０４を有する。当該神経刺激装置には、心拍測定部位に配置可能な心拍センサ１０８が接続される。そして、この神経刺激装置本体には、心拍検出部１１２、心拍数しきい値選択入力部１１６、刺激低減割合選択入力部１２０、第１の刺激量決定部１２４、第２の刺激量決定部１２８、刺激制御部１３２、刺激調整部１３６が設けられている。さらに格納部１４０が設けられ、上記心拍数しきい値選択入力部１１６で入力されるしきい値、刺激低減割合選択入力部１２０で入力される刺激低減割合値等、刺激制御に必要な値を格納する。これら複数の所定値を、予め格納部に１４０に格納し、選択できるようにしても良い。また、上記心拍数しきい値選択入力部１１６、上記刺激低減割合選択入力部１２０等に連結されたインターフェースをもとに、適時手動で入力され、上記格納部１４０に格納されても良い。
【００３４】  電気刺激の場合、神経刺激デバイス１０４は１つ若しくはそれ以上の電気パルス印加用電極を有し、前記電極により動物の頚部又は胸部の迷走神経に電気刺激を与える。刺激回路としては、例えば所定の電圧値を発生させる直流電圧発生回路と、該直流電圧発生回路において発生した電圧により充電されるコンデンサと、該コンデンサと電極との間に配置され、両者間を断続させるためのスイッチと、から成るものであっても良い。
【００３５】  磁気刺激の場合、神経刺激デバイス１０４は１つ若しくはそれ以上の磁気パルス印加用コイルを有し、前記コイルにより動物の頸部又は胸部の迷走神経に磁気刺激を与える。磁気刺激用の神経刺激デバイス１０４は、時間変動する磁束をコイル周辺に生成するように構成され、前記時間変動する磁束は、生体の磁気刺激部位に渦電流（Ｅｄｄｙ  Ｃｕｒｒｅｎｔ）を生成し、電気刺激と同様な効果を生む。
【００３６】  上記心拍センサ１０８は、患者の心拍を計測し、その情報を心拍検出部１１２に送る機能を有する。このセンサ１０８は、既存のものでよく、例えば光センサーや無線センサなどを採用してもよい。心拍の代わりに、血圧、呼吸数、体温等の他の生命徴候値を計測する器具を使用してもよい。
【００３７】  この神経刺激装置は、前記心拍センサ１０８で計測された心拍数およびＲ波間隔等の心拍関連データを検出する心拍数検出部１１２を含む。さらに、後述する刺激量制御のため、当該神経刺激装置は、心拍数しきい値を選択または入力する前記心拍数しきい値選択入力部１１６と、前記刺激量を低減させて出力するための低減割合を選択又は入力する前記刺激低減割合選択入力部１２０を有する。これら心拍数しきい値は、５％−１５％の範囲の値でも良い。また、所定の刺激量からさらに低下した刺激量を設定するための低減割合値は、例えば、３０−６０％の範囲の値でもよい。これらの値が選択可能なように、前記格納部１４０において予め複数個収納されても良い。また、ディスプレイ等に表示された測定値や刺激量等のデータをもとに、インターフェース機能を通じて、ユーザーによって入力部１１８、１２０等から手動で入力され、前記格納部１４０に格納されるようにしても良い。
【００３８】  さらに、当該神経刺激装置は、前記心拍数検出部１１２により検出された心拍数と、前記心拍数しきい値とに基づいて得られる第１の刺激量を決定する第１の刺激量決定部１２４と、前記第１の刺激量を、前記低減割合だけ低減させた第２の刺激量を決定する第２の刺激量決定部１２８とを有する。また、前記決定された第２の刺激量を用いて、人または動物の頸部若しくは胸部の迷走神経部位を刺激するように、この神経刺激装置を制御する上記刺激制御部１３２が設けられている。さらにこの制御部１３２は、電気的又は磁気的刺激の周波数、パルス幅、強度、刺激サイクル等の刺激パラメータも制御するように構成される。
【００３９】  さらに、当該神経刺激装置は、上記刺激量調整部１３６を有し、治療前や治療中に、前記心拍数に基づき、刺激量を調整する。この刺激量調整部１３６は、前記刺激制御部１３２と連結されても、その一部の機能として構成されても良い。
【００４０】  ここで、迷走神経とは、主として胸腹部の内臓を支配する副交感性の神経をいい、さらに、心拍数の調整、胃腸の蠕動運動、発汗や発話等にも関与する。係る迷走神経は脳幹から発し、腹部にまで到達する。迷走神経部位に対して電極により電気刺激を印加する場合は、例えば電気刺激を印加する迷走神経部位を剥離表出し、ここに電極を直接接触させて電気刺激を印加することができる。迷走神経を刺激するツボへの鍼刺激や、血管内部からの電気刺激もその方法としては可能である。一方、磁気刺激用のコイルは、頚部や胸部の皮膚上にあてることによって迷走神経刺激が可能であるので、侵襲度は比較的少ない。
【００４１】  本発明の循環器疾患治療用電気及び磁気刺激装置は、前述のようにコンパクトさや操作の簡便性等の面で優れ、救急搬送中に迷走神経刺激による治療を施すことも可能となる。このように救急搬送中に迷走神経刺激による治療を施すことができれば、虚血再灌流後の合併症の発生をより効果的に低下させることが可能となる。
【００４２】  本発明の循環器疾患治療用電気及び磁気刺激装置は、生体の迷走神経を刺激することで治療可能な種々の循環器疾患に適用することができる。例えば、急性心筋梗塞、不安定狭心症を含む狭心症、心不全、不整脈、高血圧症、動脈硬化等の治療に適用することができ、特に急性心筋梗塞、心不全の治療に効果がある。［実施例１］  図２は、本実施形態に係る刺激装置を適用して循環器疾患治療を行うための実験プロトコルを説明する図である。本実験においては、まず、開胸麻酔導入下に、オスのＳＤ（Ｓｐｒａｉｇｕｅ−Ｄｏｗｌｅｙ）ラットを開胸し、左冠動脈の左前下行子を結紮、３０分間の虚血の後に、結紮糸を解除することで再灌流を行い、心筋梗塞 （Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ、ＭＩ)を生成する。術後１週間経過した後に、迷走神経刺激装置埋め込み術を施行する。具体的には、右頚部迷走神経を剥離表出し、電圧０−５Ｖ、パルス幅０．０６-０．１８ ｍｓｅｃ、及び周波数５、１０、２０ Ｈｚ、刺激サイクルは、５秒ＯＮ／５５秒ＯＦＦ、１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦ、２０秒ＯＮ／４０秒ＯＦＦの条件で調節可能な刺激装置を用いる。同時に腹部にテレメトリーを植え込み、心拍数モニターを行う。さらに１週間後、ラットをランダムに割り付けを行い、迷走神経刺激（Ｖａｇａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ、ＶＮＳ）を４週間施行する。シャム刺激（Ｓｈａｍ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ、ＳＳ）として、電極のみを装着し、電流をかけない群も作成し、比較対象群とする。４週目に測定項目の評価を行う。
【００４３】  図３は、迷走神経刺激による心拍数の変化を示すグラフである。１０％の心拍低下を得られた最低電圧から０．５Ｖ低下させた電圧（第１の刺激量）を１００％とし、１００％＋０．５Ｖ、１００％、５０％、２５％の４種類の電圧（第２の刺激量）による迷走神経刺激を、周波数２０Ｈｚ、パルス幅１８０μｓｅｃ、刺激サイクル１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦの条件化で与えた。最大１０％の心拍数の低下が得られる電圧（１００％＋０．５Ｖ）を与えた群においてのみ、刺激中の著しい心拍数の低下が認められた。
【００４４】  図４は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％を用いて迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの心拍数の変化を、４週間にわたって１週間ごとに測定した値をプロットし比較したグラフである。刺激は、周波数 ２０Ｈｚ、パルス幅１８０μｓｅｃ、刺激サイクル １０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦの条件で与えた。電圧値５０％の刺激強度の群において、３週目、４週目にて心拍数の低下が有意に認められ、治療効果があることがわかった。
【００４５】  図５は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％による迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの２８日目における平均血圧をプロットし比較したグラフである。刺激は、周波数 ２０Ｈｚ、パルス幅１８０μｓｅｃ、刺激サイクル １０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦの条件で与えた。同グラフ下の表は、それぞれの群についての統計データのうち、ラット数（ｎ）、平均（Ｍｅａｎ）、標準偏差（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＳＤ）、標準誤差（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｒｒｏｒ、ＳＥ）を比較するものである。これら４群間では、平均血圧の顕著な差はほとんど無く、電圧５０％または１００％でも、顕著な血圧低下は認められなかった。
【００４６】  図６は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％による迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの２８日目における両心室重量および肺重量をプロットし比較したグラフである。刺激は、周波数 ２０Ｈｚ、パルス幅１８０μｓｅｃ、刺激サイクル １０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦの条件で与えた。同グラフ下の表は、それぞれの群についての統計データのうち、ラット数（ｎ）、平均（Ｍｅａｎ）、標準偏差（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＳＤ）、標準誤差（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｒｒｏｒ、ＳＥ）を比較するものである。両心室重量および肺重量とも、電圧値５０％の刺激を与えた群において顕著な低下が認められた。
【００４７】  図７は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％による迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの２８日目における左室拡張末期圧および左室ｄＰ／ｄｔ（左室圧の時間微分）をプロットし比較したグラフである。刺激は、周波数 ２０Ｈｚ、パルス幅１８０μｓｅｃ、刺激サイクル １０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦの条件で与えた。左室拡張末期圧および左室ｄＰ／ｄｔいずれも、心室の収縮の度合いを示す心機能の指標である。同グラフ下の表は、それぞれの群についての統計データのうち、ラット数（ｎ）、平均（Ｍｅａｎ）、標準偏差（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＳＤ）、標準誤差（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｒｒｏｒ、ＳＥ）を比較するものである。左室拡張末期圧は、電圧値５０％の刺激を与えた群において顕著な低下が、左室ｄＰ／ｄｔは顕著な上昇が認められた。
【００４８】  図８は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％による迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの２８日目における左室駆出率および脳内ナトリウム利尿ペプチド量（Ｂｒａｉｎ  Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、ＢＮＰ）をプロットし比較したグラフである。刺激は、周波数 ２０Ｈｚ、パルス幅１８０μｓｅｃ、刺激サイクル １０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦの条件で与えた。同グラフ下の表は、それぞれの群についての統計データのうち、ラット数（ｎ）、平均（Ｍｅａｎ）、標準偏差（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ、ＳＤ）、標準誤差（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｒｒｏｒ、ＳＥ）を比較するものである。左室駆出率は、電圧値５０％の刺激を与えた群において顕著に上昇し、左室ｄＰ／ｄｔは同群で顕著に低下することが認められた。
【００４９】  以上、刺激電圧に関する検討において、刺激開始から４週間後の両心室重量、肺重量、左室拡張末期圧、左室ｄＰ／ｄｔ、左室駆出率、脳内利尿ペプチド量（ＢＮＰ）等の評価に基づき、電圧値５０％が最も抗リモデリング効果が高いと判断できた。
【００５０】  刺激周波数に関する検討において、電圧値５０％、パルス幅１８０μｓｅｃ、刺激サイクル １０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦの条件を固定し、４群に対してシャム刺激（ＳＳ）、周波数５Ｈｚ、１０Ｈｚ、２０Ｈｚの刺激をそれぞれ与え、４週間後の両心室重量、肺重量、左室拡張末期圧、左室ｄＰ／ｄｔ、左室駆出率、脳内利尿ペプチド量（ＢＮＰ）を測定し比較した。図９−図１１は、それぞれ上記６種の抗モデリング指標について、上記４種類の刺激を与えた群を比較したグラフである。周波数２０Ｈｚでの刺激が最も抗リモデリング効果が高いと判断できた。
【００５１】  刺激サイクルに関する検討において、電圧値５０％、パルス幅１８０μｓｅｃ、周波数２０Ｈｚの条件を固定し、４群に対してシャム刺激（ＳＳ）、刺激サイクル５秒ＯＮ／５５秒ＯＦＦ、１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦ、２０秒ＯＮ／４０秒ＯＦＦの刺激をそれぞれ与え、４週間後の両心室重量、肺重量、左室拡張末期圧、左室ｄＰ／ｄｔ、左室駆出率、脳内利尿ペプチド量（ＢＮＰ）を測定し比較した。図１２−図１４は、それぞれ上記６種の抗モデリング指標について、上記４種類の刺激を与えた群を比較したグラフである。刺激サイクル１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦが最も抗リモデリング効果が高いと判断できた。
【００５２】  パルス幅に関する検討において、電圧値５０％、周波数２０Ｈｚ、刺激サイクル１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦの条件を固定し、３群に対してシャム刺激（ＳＳ）、パルス幅６０μｓｅｃ、１８０μｓｅｃの刺激をそれぞれ与え、４週間後の両心室重量、肺重量、左室拡張末期圧、左室ｄＰ／ｄｔ、左室駆出率を測定し比較した。図１５−図１７は、それぞれ上記５種の抗モデリング指標について、上記３種類の刺激を与えた群を比較したグラフである。パルス幅１８０μｓｅｃが最も抗リモデリング効果が高いと判断できた。    次に、刺激電圧による神経組織への影響を検討するため、ラットの右迷走神経に電極を巻きつけ、４週間刺激した後、神経組織にトルイジンブルー染色を施行し、電子顕微鏡観察を行った。シャム刺激（ＳＳ）、および周波数２０Ｈｚ、刺激サイクル１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦ、パルス幅１８０μｓｅｃの条件を固定して電圧値１００％、５０％、２５％の刺激をそれぞれ与えた４群についてこの神経組織観察を行い比較した。
【００５３】  図１８は、刺激開始から２８日において観察される電極接触部位の迷走神経組織像を示す写真である。サイズ４μｍ以上を大ファイバー、それ未満を小ファイバーとする。シャム刺激による組織と比較して、電圧値１００％の刺激の場合、大ファイバーの数が減少していることが認められる。
【００５４】  上記神経組織観察において、シャム刺激（ＳＳ）、電圧値１００％、５０％、２５％の刺激をそれぞれ与えた上記４群について、０．１ｍｍ２あたりの神経ファイバーの数を計測し、ＡＮＯＶＡ（Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｖａｒｉａｎｃｅ）に基づき検定した。図１９は、上記４群について、それぞれ小ファイバー数、大ファイバー数を計測して比較したグラフである。これら４群において、４μｍ未満の小ファイバー数は顕著な違いが認められなかったが、４μｍ以上の大ファイバーの数は、電圧値１００％の群において有意な減少が認められた。すなわち、電圧値１００％の刺激では、神経組織へのダメージが大き過ぎることが確認された。これに対し、電圧値５０％の刺激では、４μｍ以上の大ファイバー数の減少は少なく、電圧値１００％、２５％に比べてダメージが少ないことが確認された。
【００５５】  次に迷走神経刺激時のＲ波間隔のばらつきについて検討する。図２０は、心拍信号Ｒ波（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３・・・・）を検出し、各Ｒ波間隔（Δ１、Δ２、・・・・）を算出することを示す説明図である。ラットに刺激電極およびテレメトリー植え込みを行い、迷走神経刺激実施時のＲ波間隔変動を測定した。刺激は連続刺激で電圧値５０％および１００％、周波数２０Ｈｚ、パルス幅１８０μｓｅｃで、意識下に計測した。
【００５６】  図２１（左）は、Ｒ波間隔のばらつきを、刺激なしの群と電圧値５０％の群で比較したヒストグラムである。図２１（右）は、電圧値５０％、１００％刺激におけるＲ波間隔の標準偏差値（ＳＤ）を、刺激なしの場合を１として比較した値を示したグラフである。電圧値５０％刺激でも、Ｒ波間のばらつきは抑制されることが認められた。
【００５７】  本発明の循環器疾患治療用電気または刺激装置を用いた刺激印加の条件は、患者の重傷度等に合わせて適宜選択することができる。電圧、電流等の刺激量は、迷走神経への刺激を行わなかった時の心拍数に対して、刺激時に心拍数が低下した刺激量をもとに設定する。好ましくは、刺激無しのときの心拍数に対して、刺激時に約１０％低下した刺激量をもとに、その心拍数低下刺激量の約半分を目安として制御されるように設定する。これにより、刺激量が強すぎて、副作用が大きかった従来の治療法を回避することができる。また、刺激量が弱すぎて、治療効果の無い状況も回避することができる。
【００５８】  加えて、本発明の循環器疾患治療用電気または刺激装置を用いた治療において、上記Ｒ波間隔のばらつきを検討することにより、刺激中の心拍数の低下が顕著にみられなくとも、治療効果のある条件を持つ刺激量を設定することができる。
【００５９】  図２２は、電気又は磁気刺激量の制御および調整における、図１記載の神経刺激装置の機能を示すブロック線図である。ここで前記神経刺激装置には、生体の心拍測定を行う心拍センサ１０８が接続されている。生体徴候値として、心拍の代わりに、血圧、呼吸数、体温等の他の生命徴候を計測する器具を使用してもよい  まず、心拍センサー１０８により刺激無しの場合の心拍が測定され、心拍検出部１１２はこの測定値を受け取り、刺激無しの場合の１分間の心拍数が算出され、この値を格納部１４０に格納する。
【００６０】  次に、刺激量を設定する。この初期値は、刺激量低減割合選択入力部１２０を用いて手動で入力されても良い。所定時間間隔ごとに刺激量の値を格納部１４０に格納する。刺激制御部１３２によりその刺激量を持つように電気又は磁気刺激量が制御され、神経刺激デバイス１０４は対応した刺激量の刺激を迷走神経部位に印加する。
【００６１】  刺激印加中、心拍センサ１０８により心拍は測定され、心拍検出部１１２において、前記刺激量を持つ刺激を与えた場合の心拍数が算出される。前記刺激制御部１３２は、刺激無し時の心拍数と比較して刺激時の心拍数が所定のしきい値（生体徴候値の低下しきい値）だけ低下が認められた時に、その刺激量を第１の刺激量として決定し、ディスプレイ等に提示し、格納部１４０に格納する。当該第１の刺激量を決定する際の基準低下率（生体徴候値の低下しきい値）は、例えば１０％と設定しても良い。前記心拍低下が見られた第１の刺激量からさらに低下した刺激量（第２の刺激量）を設定するため、格納部１４０から適切割合値、例えば５０％を取り出し、第１の刺激量の半分の刺激量を第２の刺激量として設定し、格納部１４０に格納する。刺激制御部１３２は、前記第１の刺激量×選択された低減割合値、例えば５０％の刺激量（第２の刺激量）を持つ電気又は磁気刺激が出力されるように制御し、神経刺激デバイス１０４は対応した刺激量の刺激を迷走神経部位に印加する。
【００６２】  格納部１４０においては、選択可能なように予め複数個の上記低減割合値が設定されて収納されていても良い。また、ディスプレイ等に表示されたデータをもとに、インターフェース等を通じて、ユーザーによって入力部１２０から手動で入力され、格納部１４０に格納されるようにしても良い。
【００６３】  前期心拍低下が見られた刺激量を第１の刺激量とし、選択割合量、例えば５０％まで前記第１の刺激量を低下させた第２の刺激量を用いて、治療効果があるかどうかを確認する。そのため、心拍検出部１１２で検出された心拍データをもとにＲ波間隔を測定し、そのばらつきを算出する。そのばらつきが所定値、例えば非刺激時のばらつきよりも小さい場合、前記第２の刺激量で治療効果があると見なされ、その刺激量は格納部１４０に格納される。さらに、刺激制御部１３２によりその刺激量を持つ電気又は磁気刺激が出力されるように制御され、神経刺激デバイス１０４は対応した刺激量の刺激を迷走神経部位に印加する。治療中の刺激量調整は、心拍を検出しながら行われる。
【００６４】  図２３は、刺激制御部１３２及び調整部１３６による刺激量制御・調整の一例を示すフローチャートである。心拍は、刺激中および刺激無しの期間で継続して測定され、刺激無しの期間の心拍数及びＲ波間隔ばらつきは格納部１４０に格納される。工程２０４で、刺激無し時の心拍数と比較して刺激時の心拍数の低下が認めるかどうかを判断する。そのしきい値は、例えば心拍数低下１０％とする。このしきい値は、予め格納部１４０に格納されて、心拍数しきい値選択入力部１１６により選択されるようにしても良い。または、当該心拍数しきい値選択入力部１１６から、インターフェース等を通じて手動で入力されても良い。１０％以上の低下が見られた場合は刺激量が強すぎるので、工程２０８で刺激量を小さくして出力する。この工程２０４および２０８は、心拍の低下が１０％程度になるまで継続される。工程２１２では、心拍の低下が１０％程度になった時の刺激量を第１の刺激量として設定し、さらに、低減割合量を５０％とし、第１の刺激量の半分を第２の刺激量として設定して出力する。次に、工程２１６では、刺激時のＲ波間隔ばらつきが、所定値より小さいか否かを判断する。当該所定値は、例えば非刺激時のＲ波間隔ばらつきとしてもよい。刺激時のばらつきが大きい場合は、治療効果が効いていないので、工程２２０において、刺激量を増加して出力する。ただし、刺激量が第１の刺激量以上になると、刺激が強すぎて副作用等が起こる可能性があるので、増加は第１の刺激量未満に留める。ただし、前記図２１に示された実験結果では、第１の刺激量の半分程度ですでに、非刺激時より小さいＲ波間隔ばらつきが認められている。したがって、工程２２０での刺激値増加は微量であり、第１の刺激量近くまで増加する前に、Ｒ波間隔ばらつきは所定値より小さくなる。当該ばらつきが所定値よりも小さい場合は、治療効果が効いているので、工程２２４では現刺激量を維持して出力を続ける。
【００６５】  上記刺激制御例においては、心拍数が計測されているが、血圧、呼吸数、体温等、他の生体徴候値の計測でも良い。また、心拍低下が見られた時の刺激量しきい値を、非刺激時の心拍数から１０％の低下が見られた時の刺激量と設定しているが、５％−１５％でも良い。また、刺激量しきい値からの低下の割合を、５０％としているが、３０−６０％でも良い。また、この場合、ユーザインタフェース上で、５％−１５％のうちの１の値、３０−６０％のうちの１つの値が例えばプルダウン式で選択できるようになっていることが好ましい。
【００６６】  本発明における神経刺激を印加する時間は、患者の重傷度等に合わせて適宜選択することができる。１分間の内１０秒間前記刺激を印加し、残り５０秒間前記刺激を休止するという刺激サイクルで繰り返し実施する間欠的刺激を、０．１〜１０時間以上繰り返してもよく、好ましくは０．５〜１０時間繰り返す。刺激は電気的でも磁気的でも良い。一定の時間間隔で間欠的に行っても、一定時間連続して行っても良い。また、一定時間の刺激印加後、不整脈等の症状が出た場合に再度刺激印加を行っても良い。電気刺激の場合、刺激量は電圧若しくは電流であってもよい。
【００６７】  また、本発明における循環器疾患の治療方法は、再灌流療法と併用することもできる。再灌流療法と併用する場合、刺激印加は再灌流療法の前に行っても、再灌流療法と同時に行っても、また、再灌流療法の後に行っても良いが、再灌流療法を行う前に本発明の刺激印加を行うことが好ましい。
【００６８】  迷走神経部位に磁気刺激を与えることで、前記電気刺激の代替を行うことができる。磁気刺激の場合、図１の神経刺激デバイス１０４は１つ若しくはそれ以上の磁気パルス印加用コイルを有し、前記コイルにより動物の頸部又は胸部の迷走神経に磁気刺激を与えるように構成される。神経刺激デバイス１０４、時間変動する磁束をコイル周辺に生成するように構成され、前記時間変動する磁束は、生体の磁気刺激部位に渦電流（Ｅｄｄｙ  Ｃｕｒｒｅｎｔ）を生成する。刺激を受ける生体組織に、１５ｍＡ／ｃｍ２以下の渦電流密度が発生するように構成するのが望ましい。磁気パルス刺激中に、心拍数が低下し、前記電気刺激と同等の効果が得られる。前記迷走神経部位に、磁束密度（Ｂ）２テスラ程度の連続した磁気パルスを与えることで、心拍数が低下することが認められた。前記電気刺激と同様に、磁気パルスの磁束密度の強さは、非刺激時の心拍数から１０％低下する時の強さを第１の強さとし、その半分の強さを目安として出力する。磁束密度の強さの制御は図２３に示すように、Ｒ波間隔のばらつきが大きい場合は、当該磁束密度を第１に強さ未満で増加するように制御する。Ｒ波間隔のばらつきが所定値よりも小さくなった時、その刺激量を維持して出力を続ける。
【００６９】  その他、本発明は、さまざまに変形可能であることは言うまでもなく、上述した一実施形態に限定されず、発明の要旨を変更しない範囲で種々変形可能である。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、本発明の一実施形態に係る神経刺激装置を示す概略構成図である。
【図２】図２は、本発明の一実施形態における実験プロトコルである。
【図３】図３は、迷走神経刺激による心拍数の変化を示すグラフである。刺激電圧１００％とは、迷走神経刺激により１０％心拍数が低下する電圧値から０．５V下げた値と定義する。個体により、具体的な電圧値は異なる。
【図４】図４は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％を用いて迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの心拍数の変化を、４週間にわたって1週間ごとに測定した値をプロットし比較したグラフである。
【図５】図５は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％による迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの２８日目における平均血圧を測定し比較したグラフである。
【図６】図６は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％による迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの２８日目における両心室重量および肺重量を測定し比較したグラフである。
【図７】図７は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％による迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの２８日目における左室拡張末期圧および左室ｄＰ／ｄｔを測定し比較したグラフである。
【図８】図８は、シャム刺激（ＳＳ）および電圧値２５％、５０％、１００％による迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれの２８日目における左室駆出率および脳内ナトリウム利尿ペプチド量（ＢＮＰ）を測定し比較したグラフである。
【図９】図９は、シャム刺激（ＳＳ）および周波数５Ｈｚ、１０Ｈｚ、２０Ｈｚによる迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれ４週間後の両心室重量、肺重量を測定し比較したグラフである。
【図１０】図１０は、シャム刺激（ＳＳ）および周波数５Ｈｚ、１０Ｈｚ、２０Ｈｚによる迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれ４週間後の左室拡張末期圧、左室ｄＰ／ｄｔを測定し比較したグラフである。
【図１１】図１１は、シャム刺激（ＳＳ）および周波数５Ｈｚ、１０Ｈｚ、２０Ｈｚによる迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれ４週間後の左室駆出率、脳内利尿ペプチド量（ＢＮＰ）を測定し比較したグラフである。
【図１２】図１２は、シャム刺激（ＳＳ）および刺激サイクル５秒ＯＮ／５５秒ＯＦＦ、１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦ、２０秒ＯＮ／４０秒ＯＦＦによる迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれ４週間後の両心室重量、肺重量を測定し比較したグラフである。
【図１３】図１３は、シャム刺激（ＳＳ）および刺激サイクル５秒ＯＮ／５５秒ＯＦＦ、１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦ、２０秒ＯＮ／４０秒ＯＦＦによる迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれ４週間後の左室拡張末期圧、左室ｄＰ／ｄｔを測定し比較したグラフである。
【図１４】図１４は、シャム刺激（ＳＳ）および刺激サイクル５秒ＯＮ／５５秒ＯＦＦ、１０秒ＯＮ／５０秒ＯＦＦ、２０秒ＯＮ／４０秒ＯＦＦによる迷走神経刺激を与えた４群について、それぞれ４週間後の左室駆出率、脳内利尿ペプチド量（ＢＮＰ）を測定し比較したグラフである。
【図１５】図１５は、シャム刺激（ＳＳ）およびパルス幅６０μｓｅｃ、１８０μｓｅｃによる迷走神経刺激を与えた３群について、それぞれ４週間後の両心室重量、肺重量を測定し比較したグラフである。
【図１６】図１６は、シャム刺激（ＳＳ）およびパルス幅６０μｓｅｃ、１８０μｓｅｃによる迷走神経刺激を与えた３群について、それぞれ４週間後の左室拡張末期圧、左室ｄＰ／ｄｔを測定し比較したグラフである。
【図１７】図１７は、シャム刺激（ＳＳ）およびパルス幅６０μｓｅｃ、１８０μｓｅｃによる迷走神経刺激を与えた３群について、それぞれ４週間後の左室駆出率を測定し比較したグラフである。
【図１８】図１８は、刺激開始から２８日において観察される電極接触部位の迷走神経組織像を示す写真である。
【図１９】図１９は、シャム刺激（ＳＳ）、および電圧値１００％、５０％、２５％のについて、それぞれ小ファイバー数、大ファイバー数を計測して比較したグラフである
【図２０】図２０は、心拍信号Ｒ波（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３・・・・）を検出し、各Ｒ波間隔（Δ１、Δ２、・・・・）を算出することを示す説明図である。
【図２１】図２１（左）は、Ｒ波間隔のばらつきを、刺激なしの群と電圧値５０％の群で比較したヒストグラムである。図２１（右）は、電圧値５０％、１００％刺激におけるＲ波間隔の標準偏差値（ＳＤ）を、刺激なしの場合を１として比較した値を示したグラフである。
【図２２】図２２は、電気又は磁気刺激量の制御および調整における、当該神経刺激装置の機能を示すブロック線図である。
【図２３】図２３は、制御部による刺激量制御・調整の一例を示すフローチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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