(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
【化１】
0006606489.tif 000187
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）またはチアゾリル基であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、かつ
Ｒ４は、
・１〜８個の炭素原子を有する直鎖型もしくは分岐型の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖、前記鎖はＯＨおよびＮＲ５Ｒ６から選択される１以上の基で置換され、ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
・−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ａ３（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ４）ａ４（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５）ａ５Ｒ７基、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ互いに独立にＯもしくはＮＲ８を表し、ａ２、ａ３、ａ４およびａ５はそれぞれ互いに独立に０もしくは１を表し、Ｒ７はＨを表し、Ｒ８はＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
・ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０基から選択される１以上の基で置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、または
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１以上の基で置換された、または非置換の複素環−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
である］
の化合物、またはその薬学上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに
少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１＝ＯＨ、かつ、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、または
Ｒ１＝Ｈ、かつ、Ｒ２がＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはチアゾール基を表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＣＯＯＨまたはＣＯＯＭｅを表す、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ３がＨまたはメチル基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ４が、
・ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０基から選択される１以上の基で置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、または
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１以上の基で置換された、または非置換の複素環−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ４が以下の基：
ＯＨおよびＮＲ５Ｒ６から選択される基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ａ３Ｒ７、
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される１個の基で置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または
ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個の基で置換された複素環−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル
の１つを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ４が、アリール部分において１つのＮＲ９Ｒ１０基で置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記複素環が、１または２個の窒素原子を含んでなる５員または６員を有する飽和環、不飽和環または芳香環である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記複素環が、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記アリール基がフェニル基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【表１】
0006606489.tif 000188
0006606489.tif 000189
0006606489.tif 000190
0006606489.tif 000191
およびそれらの薬学上許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬学上許容される塩が、トリフルオロ酢酸を伴って形成される塩である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
別の有効成分をさらに含んでなる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記別の有効成分が抗癌剤から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗癌剤が細胞傷害性抗癌薬およびホルモン抗癌薬から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記細胞傷害性抗癌薬が、ナベルビン、ビンフルニン、タキソール、タキソテール(taxoter)、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン(doxorabicin)、カンプトテシン、ゲムシタビン(gemcitabin)、エトポシド、シスプラチンまたはカルムスチン(carmustin)であり、および前記ホルモン抗癌薬が、タモキシフェンまたはメドロキシプロゲステロンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
癌または良性増殖性障害の治療のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下式（ＶＩ）の化合物：
【化２】
0006606489.tif 000192
（ここで、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義される通り）
と、下式（ＶＩＩ）の化合物：
【化３】
0006606489.tif 000193
（ここで、Ｒ３は請求項１に定義される通りであり、Ｒ４ａは保護形態のまたは非保護形態の請求項１に定義されるＲ４基を表し、かつ、ＸはＯＨまたはＣｌである）の間の縮合反応を含んでなる、方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化４】
0006606489.tif 000194
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義される通り）と、下式（Ｘ）の化合物：
Ｒ４ａ−Ｙ  （Ｘ）
（ここで、Ｒ４ａは保護形態のまたは非保護形態の請求項１に定義されるＲ４基を表し、かつ、Ｙは脱離基である）
の間の置換反応を含んでなる、方法。
【請求項２０】
Ｒ４が−ＣＨ２Ｒ４ｂ基を表し、
Ｒ４ｂは、
・ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６、ＯＨおよびＮＲ５Ｒ６から選択される１以上の基で置換された１〜７個の炭素原子を含んでなる、直鎖もしくは分岐型の飽和または不飽和炭化水素基、
・−ＣＨ２Ｘ１（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ａ３（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ４）ａ４（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５）ａ５Ｒ７、
・ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０基から選択される１以上の基で置換されたアリール基もしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、または
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１以上の基で置換された、または非置換の複素環もしくは複素環−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
下式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化５】
0006606489.tif 000195
（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義される通り）と、下式（ＸＩ）の化合物：
Ｒ４ｂ−ＣＨＯ    （ＸＩ）
（ここで、Ｒ４ｂは従前に定義される通り）
の間の還元的アミノ化反応を含んでなる、方法。
【請求項２１】
Ｒ４が、-（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）a３（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ４）ａ４（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５）a５Ｒ７基である場合に、a2 + a3 + a4 + a5は１または２に等しい、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、ドラスタチン１０およびアウリスタチンの新規な誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および特に、癌の治療における医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドラスタチン１０（Ｄ１０）は、海洋軟体動物タツナミガイ(Dolabella auricularia)から単離される細胞傷害性ペプチド誘導体であり、その絶対構造は決定されており、その後、その完全合成の後に確認された(Pettit G. R. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6883; Pettit G. R. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7581; Pettit, G. R. Heterocycles 1989, 28, 553; Pettit, G. R. J. Am. Chem. Soc. 1989,111, 5015; Pettit G. R. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6692)。Ｄ１０は、ドラバリン（Ｄｏｖ）、バリン（Ｖａｌ）、ドライソロイシン（Ｄｉｌ）、ドラプロリン（Ｄａｐ）およびドラフェニン（Ｄｏｅ）と呼ばれる５つのユニットから形成される。この化合物の一定数の類似体がその成分アミノ酸の性質を改変することによって合成されている(Pettit G. R. J. Med. Chem. 1990, 33, 3133; Miyazaki K. Peptide Chemistry 1993, 31, 85; Miyazaki K. Chem. Pham. Bull. 1995, 43, 1706)。また、Ｃ末端部分（右末端）の改変も行われており、アウリスタチンＥまたはＦを含むいくつかの誘導体が得られている(Pettit G. R. Anticancer Drug Design, 1998, 13, 243; Pettit G. R. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 1998, 2961)。
【０００３】
【化１】
0006606489.tif 000002
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ドラスタチン１０ならびにアウリスタチンＥおよびＦの誘導体のＮ末端部分（左末端）の改変に着目した。この位置になされた改変で、活性の低下をもたらした例は文献にはほとんど報告されていない(Miyazaki K. Chem. Pham. Bull. 1995, 43, 1706)。本発明に記載の化合物は、それらの元の化学構造によって、およびまた文献に報告されている要素を考慮して全く予期されない顕著な生物学的特性によって、従来技術のものとは異なる。これらの顕著な活性により、これらの化合物は癌の治療に好適なものとなる。
【０００５】
さらに、これらの化合物は、細胞傷害性薬剤として活性があるとともに親化合物よりも溶解度が高いという利点を有する。
【発明の具体的説明】
【０００６】
従って、本発明の主題は、下式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006606489.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ２は、基：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、メチル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（例えば、ＣＯＯＭｅ）またはチアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル）であり、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、かつ、
Ｒ４は、
・１〜８個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖または分岐型炭化水素鎖、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、前記鎖は、ＯＨおよびＮＲ５Ｒ６から選択される１以上（特に、１つ）の基で置換され、ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、
・−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ａ３（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ４）ａ４（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５）ａ５Ｒ７基、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ互いに独立にＯまたはＮＲ８を表し、ａ２、ａ３、ａ４およびａ５はそれぞれ互いに独立に０または１（特に、ａ２＋ａ３＋ａ４＋ａ５＝１または２、特に１）を表し、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、
・アリール、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０基から選択される１以上の基（特に、１つ、好ましくは、アリール部分上）で置換されていてもよい（好ましくは、置換された）アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１以上の基（特に、１つ、好ましくは、複素環部分上）で置換されていてもよい複素環−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、または
・ＯＨおよびＮＲ１４Ｒ１５から選択される１以上の基（特に、１つ）で置換された−ＣＯ−（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）基、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す］
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【０００７】
基Ｒ２〜Ｒ４、特に、Ｒ４はキラル基であり得、それらの種々の立体異性体の形態、および場合により立体異性体の混合物の形態であり得る。
【０００８】
本発明の意味において「立体異性体」は、幾何異性体または光学異性体を意味する。
【０００９】
幾何異性体は、二重結合上の置換基の位置の違いによって生じ、従ってＺ型またはＥ型をとり得る。
【００１０】
光学異性体は、特に、４つの異なる置換基を含んでなる炭素原子上の置換基の空間内の位置の違いによって生じる。従って、この炭素原子はキラル中心または不斉中心を形成する。光学異性体は、ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含んでなる。互いに鏡像であるが重ね合わせることのできない光学異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。互いに鏡像の重ね合わせることのできる像でない光学異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれる。
【００１１】
逆のキラリティーの２つの個々の鏡像異性体の等量含有混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１２】
本発明において、「薬学的に許容可能な」とは、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医学的使用ならびにヒト医学的使用に許容可能な医薬組成物の製造において使用可能なものを意味する。
【００１３】
化合物の「薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物」とは、本明細書に定義されるように薬学的に許容可能であり、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩、水和物または溶媒和物を意味する。
【００１４】
薬学的に許容可能な塩は特に
（１）塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および類似の酸などの薬学的に許容可能な無機酸を伴って形成される；または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸および類似の酸などの薬学的に許容可能な有機酸を伴って形成される薬学的に許容可能な酸の付加塩；および
（２）親化合物中に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されているか、またはリシン、アルギニンおよび類似物などの薬学的に許容可能な有機塩基とともに；または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび類似物などの薬学的に許容可能な無機塩基とともに配位している、薬学的に許容可能な塩基の付加塩
を含んでなる。
【００１５】
これらの塩は、従来の化学法を用い、塩基または酸官能基を含有する本発明の化合物と、対応する酸または塩基から作製することができる。
【００１６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は好ましくは、塩の形態、特に薬学的に許容可能な酸付加塩である。
【００１７】
好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な酸付加塩の形態であり、この酸はトリフルオロ酢酸、酢酸または塩酸、例えば、特にトリフルオロ酢酸であり得る。
【００１８】
溶媒和物は、本発明の化合物の最後の製造工程で溶媒が存在するために得られる従来の溶媒和物を含んでなり、この溶媒は例えばエタノールであり得る。
【００１９】
本発明において「アルキル」とは、直鎖または分岐型の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基が挙げられる。
【００２０】
本発明の意味において「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」とは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含んでなる上記で定義されるものなどのアルキル鎖を意味する。従って、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖である。
【００２１】
本発明の意味において「アリール」とは、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を有し、１または２個の縮合環を含んでなり得る芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニルまたはナフチルが挙げられる。有利には、それはフェニルである。
【００２２】
本発明の意味において「複素環」とは、１または２個の縮合環を有し、かつそれらの炭素原子のうち１以上、有利には１〜４個、より有利には１または２個がそれぞれ、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置換された、飽和、不飽和または芳香族炭化水素基を意味する。有利には、複素環は、５〜１０個の炭素原子およびヘテロ原子を含んでなる。例えば、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリン、インドリジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ベンズオキサゾール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、クロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソキサゾール、イソキノリン、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、テトラヒドロナフタレンおよびベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンが挙げられる。
【００２３】
本発明において、複素環は、より詳しくは、１または２個の窒素原子を含んでなる５員〜６員を有する飽和、不飽和または芳香環である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジンおよびピペリジン環が挙げられる。好ましくは、それはピリジン、ピペリジン、またはイミダゾールである。
【００２４】
本発明の意味において「アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」は、上記で定義されるものなどのアルキル基を介して分子の残りの部分に結合され、かつ、１〜８個、特に１〜６個、有利には１〜４個、好ましくは１または２個の炭素原子を含んでなる上記で定義されるものなどのアリール基を意味する。アリール部分は、好ましくは、フェニル部分である。（Ｃ１−Ｃ８）アルキル部分は、有利には、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。特に、アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基は、ベンジルまたはフェネチル基である。
【００２５】
本発明の意味において「複素環−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」は、上記で定義されるものなどのアルキル基を介して分子の残りの部分に結合され、かつ、１〜８個、特に１〜６個、有利には１〜４個、好ましくは１または２個の炭素原子を含んでなる上記で定義されるものなどの複素環基を意味する。（Ｃ１−Ｃ８）アルキル部分は、有利には（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。複素環は、より詳しくは、１または２個の窒素原子を含んでなる５〜６員を有する飽和、不飽和または芳香環、例えば、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジンまたはピペリジン、好ましくは、ピリジン、ピペリジン、またはイミダゾールである。
【００２６】
「不飽和」とは、不飽和、すなわち、二重結合または三重結合を含んでなる化合物を称することを意味する。
【００２７】
本発明の化合物の中で、１つの特に価値が認められる化合物種は、Ｒ１がＯＨであって、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えばメチルを表す式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００２８】
別の特に価値が認められる化合物種は、Ｒ１が水素であって、Ｒ２がチアゾール（特に、チアゾール−２−イル基）である式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００２９】
別の特に価値が認められる化合物種は、Ｒ１が水素であって、Ｒ２がＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、例えばＣＯＯＭｅである式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００３０】
別の特に価値が認められる化合物種は、Ｒ１が水素であって、Ｒ２がＣＯＯＨ基である、式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００３１】
従って、本発明の化合物は、有利には、
Ｒ１＝ＯＨおよびＲ２＝Ｍｅ（メチル）、または
Ｒ１＝ＨおよびＲ２＝ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはチアゾール−２−イル
の式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
別の特に価値が認められる化合物種は、Ｒ４が、非置換のまたはＮＲ１２Ｒ１３およびＯＨから選択される基で置換された複素環−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００３３】
同様に、本発明は特に、Ｒ４が、ＮＲ９Ｒ１０およびＯＨから選択される１以上の基で置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
本発明の１つの特定の実施態様によれば、Ｒ２は、より詳しくは、メチル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたはチアゾール−２−イル基である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ１はＨであって、Ｒ２はＣＯＯＨまたはＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特にＣＯＯＨまたはＣＯＯＭｅである。
【００３６】
第１の好ましい実施態様によれば、Ｒ１はＨであって、Ｒ２はＣＯＯＨである。
【００３７】
第２の好ましい実施態様によれば、Ｒ１はＨであって、Ｒ２はＣＯＯＭｅである。
【００３８】
Ｒ３は、特に、Ｈまたはメチル基、有利にはメチル基を表す。
【００３９】
特定の実施態様によれば、Ｒ４は、
１〜８個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和、直鎖または分岐型の炭化水素鎖、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、前記鎖はＯＨおよびＮＲ５Ｒ６から選択されるは１以上（特に、１つ）の基で置換され、ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ａ３（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ４）ａ４（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５）ａ５Ｒ７基、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５はそれぞれ互いに独立にＯまたはＮＲ８を表し、ａ２、ａ３、ａ４およびａ５はそれぞれ互いに独立に０または１（特に、ａ２＋ａ３＋ａ４＋ａ５＝１もしくは２、特に１）を表し、Ｒ７はＨを表し、Ｒ８はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、
アリール、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０基から選択される１以上の基（特に、１つ、好ましくは、アリール部分上）で置換された（好ましくは、置換された）アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１以上の基（特に、１つ、好ましくは、複素環部分上）で置換されていてもよい複素環−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、または
ＣＯＣＨＲ１６ＮＲ１４Ｒ１５基、ここで、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表し、Ｒ１６はＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
を表す。
【００４０】
本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｒ４は、基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に、ＯＨおよびＮＲ５Ｒ６から選択される基で置換された（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ａ３Ｒ７、ここで、ａ２＋ａ３は有利には１もしくは２、特に１を表し、有利には、Ｒ７＝Ｈ、
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される基で（好ましくは、アリール部分上で）置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、
ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される、好ましくは、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されていてもよい（特に、１つの基で、好ましくは複素環部分上で置換された）複素環−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または
ＣＯＣＨＲ１６ＮＲ１４Ｒ１５、ここで、Ｒ１６はＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
を表す。
【００４１】
本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｒ４は、基：
ＯＨおよびＮＲ５Ｒ６から選択される基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、
（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ａ３Ｒ７、ここで、ａ２＋ａ３は有利には１もしくは２、特に１を表し、有利にはＲ７＝Ｈ、
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される基で（好ましくは、アリール部分上で）置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または
ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される、好ましくは、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されていてもよい（特に、１つの基で、好ましくは、複素環部分上で置換された）複素環−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル
を表す。
【００４２】
別の特定の実施態様によれば、Ｒ４は、
アリール、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０基から選択される１以上の基（特に、１つ、好ましくは、アリール部分上）で置換されていてもよい（好ましくは、置換された）アリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、または
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１以上の基（特に、１つ、好ましくは、複素環部分上）で置換されていてもよい複素環−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、ここで、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ互いに独立にＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば、メチル）を表す、
を表す。
【００４３】
さらに別の特定の実施態様によれば、Ｒ４は、
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０基から選択される１以上の基（特に、１つ、好ましくは、アリール部分上）で置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、または
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３基から選択される、好ましくは、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される１以上の基で置換されていてもよい（特に、１つの基で、好ましくは複素環部分で置換された）複素環−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基
を表す。
【００４４】
別の特定の実施態様によれば、Ｒ４は、
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０基から選択される１以上の基（特に、１つ、好ましくは、アリール部分上）で置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、または
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３基から選択される、好ましくは、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される、１以上の基で置換されていてもよい（特に、１つの基で、好ましくは複素環部分上で置換された）複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基
を表す。
【００４５】
本発明のさらに別の特定の実施態様によれば、Ｒ４は、基：
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される基で（好ましくは、アリール部分上で）置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または
ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＨおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される、好ましくは、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で置換されていてもよい（特に、１つの基で、好ましくは、複素環部分上で置換された）複素環−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル
を表す。
【００４６】
Ｒ４に関する上記の特定の実施態様では、アリール基は、有利にはフェニル基である。
【００４７】
Ｒ４に関する上記の特定の実施態様では、複素環は、有利には、１または２個の窒素原子を有する５員または６員を有する飽和、不飽和または芳香環である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、またはピペリジン環が挙げられる。好ましくは、それはピリジン、ピペリジンまたはイミダゾールである。
【００４８】
Ｒ４に関する上記の特定の実施態様では、アリール部分および複素環部分は、有利には、それぞれ１つの基で置換されている。
【００４９】
有利には、Ｒ４は、基：
−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、ここで、ｍは１、２、３、４、５、６、７もしくは８、特に、２、３もしくは４を表す、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）Ｒ７もしくは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）Ｒ７、好ましくは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）Ｒ７、有利には、Ｒ７＝Ｈ、
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される基で（好ましくは、フェニル部分上で）置換されたフェニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、
ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で（好ましくは、複素環部分上で）置換されていてもよい複素環−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、前記複素環は、１もしくは２個の窒素原子を含んでなる５員または６員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特に、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、または
−ＣＯ−ＣＨＲ１６−ＮＲ１４Ｒ１５、ここで、Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、
を表す。
【００５０】
特に、Ｒ４は、基：
−（ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６、ここで、ｍは１、２、３、４、５、６、７もしくは８、特に、  ２、３もしくは４を表す、
−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）Ｒ７もしくは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）Ｒ７、好ましくは、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１）（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）Ｒ７、有利には、Ｒ７＝Ｈ、
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される基で（好ましくは、フェニル部分上で）置換されたフェニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または
ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で（好ましくは、複素環部分上で）置換されていてもよい複素環−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、前記複素環は、１もしくは２個の窒素原子を含んでなる５員または６員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特にピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、
を表す。
【００５１】
特に、Ｒ４は、基：
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される基で（好ましくは、フェニル部分上）で置換されたフェニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または
ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される基で（好ましくは、複素環部分上）で置換されていてもよい複素環−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、前記複素環は、１もしくは２個の窒素原子を含んでなる５員または６員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特に、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、
を表し得る。
【００５２】
特に、Ｒ４は、基：
ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される１つの基で（好ましくは、フェニル部分上で）置換されたフェニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、または
ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３から選択される１つの基で（好ましくは、複素環部分上で）置換された複素環−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、前記複素環は、１もしくは２個の窒素原子を含んでなる５員または６員を有する飽和、不飽和または芳香環であり、特に、ピリジン、ピペリジンおよびイミダゾールから選択される、
を表し得る。
【００５３】
Ｒ４は特に、
−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＭｅ、
−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＭｅ、
【化３】
0006606489.tif 000004
から選択され得る。
【００５４】
Ｒ４は特に、
−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨＭｅ、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨＭｅ、
−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＭｅ、
【化４】
0006606489.tif 000005
から選択され得る。
【００５５】
有利には、Ｒ４は、
【化５】
0006606489.tif 000006
から選択される。
【００５６】
本発明の別の特定の実施態様によれば、Ｒ４は、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から、特に、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される１以上の基で（特に、１つ、好ましくは、アリール部分上で）置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基である。有利には、それは、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から、特に、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される１以上の基で（特に、１つ、好ましくは、アリール部分上で）置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基である。アリール基は、好ましくはフェニル基である。
【００５７】
この実施態様によれば、Ｒ３は、有利にはメチル基である。
【００５８】
Ｒ４は、有利には、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される、特にＮＲ９Ｒ１０である１個の基で置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、特にアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、例えばアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を表す。
【００５９】
Ｒ４は、有利には、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される、特にＮＲ９Ｒ１０である１つの基でアリール部分において置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、特に、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、例えば、アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基を表す。
【００６０】
アリール基は、有利にはフェニル基である。
【００６１】
よって、Ｒ４は、特に、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０から選択される、特にＮＲ９Ｒ１０である１つの基で（好ましくは、フェニル部分上で）置換されたフェニル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し得る。
【００６２】
よって、Ｒ４は、下式：
【化６】
0006606489.tif 000007
を持つことができ、式中、Ｘ０は、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１０、特に、ＮＲ９Ｒ１０を表し、ｍは、１〜８の間、特に１〜４の間を含む、有利には１または２である整数を表す。
【００６３】
好ましい実施態様によれば、Ｒ４は、下式：
【化７】
0006606489.tif 000008
を有し、ここで、Ｘ０およびｍは従前に定義される通りであり、特に、Ｘ０＝ＮＲ９Ｒ１０およびｍ＝１または２である。
【００６４】
有利には、式（Ｉ）の化合物は、以下の例に記載される化合物１〜６０から選択される。
【００６５】
本発明のさらなる主題は、特に、癌または良性増殖性障害の治療または予防のために、医薬品として使用される、上記で定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
本発明はまた、特に、癌または良性増殖性障害の治療または予防を意図した医薬品を製造するための、上記で定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明はまた、癌または良性増殖性障害を治療または予防するための方法であって、それを必要とするヒトに有効量の上記で定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００６８】
治療または予防される癌は、より詳しくは、肺、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、肛門、胃、結腸、乳房、食道、小腸、甲状腺、リンパ系、前立腺、腎臓、もしくは膀胱の癌、または急性もしくは慢性白血病、またはこれらの癌の２以上の組合せである。
【００６９】
良性増殖性障害は、転移を生じることができない、または癌にまだ進行していない（前癌腫瘍）増殖性障害を意味する。
【００７０】
本発明のさらなる主題は、上記で定義されるものなどの式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物である。
【００７１】
有効成分は、従来の医薬担体との混合物として単位投与形で動物またはヒトに投与することができる。好適な単位投与形は、経口経路による形態、舌下または口内投与用の形態、非経口経路による（皮下、皮内、筋肉内または静脈内）投与用の形態、局所投与（皮膚および粘膜、鼻腔内および眼内投与を含む）用の形態、および直腸投与用の形態を含んでなる。
【００７２】
このような組成物は、固体、液体、エマルション、ローションまたはクリームの形態であり得る。
【００７３】
経口投与用の固体組成物としては、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチン硬カプセル剤または軟カプセル剤）または顆粒剤が使用可能である。これらの組成物では、本発明の有効成分を、アルゴン流中でデンプン、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカなどの１種類以上の不活性希釈剤と混合する。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの１種類以上の滑沢剤、着色剤、コーティング（コーティング錠）またはワニスも含んでなり得る。
【００７４】
経口投与用の液体組成物としては、薬学的に許容可能であり、かつ、水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフィン油などの不活性希釈剤を含有する溶液、懸濁液、エマルション、シロップおよびエリキシル剤が使用可能である。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、増粘剤、香味剤または安定剤を含んでなり得る。
【００７５】
非経口投与用の無菌組成物は、好ましくは、水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルションであり得る。溶媒またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特に、オリーブ油、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルまたは他の好適な有機溶媒が使用可能である。これらの組成物はまた、アジュバント、特に、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定剤も含有し得る。滅菌は、いくつかの様式で、例えば、除菌濾過、組成物中への殺菌剤の配合、放射線または加熱によって行うことができる。それらはまた、使用時に無菌水または他の任意の注射可能な無菌媒体に溶かすことができる固体無菌組成物の形態で調製することもできる。
【００７６】
直腸投与用組成物は、有効成分に加えて、カカオ脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。
【００７７】
局所投与用組成物は、例えば、クリーム、ローション、点眼剤、口内洗浄剤、点鼻剤またはスプレーであり得る。
【００７８】
用量は、所望の効果、処置の長さおよび使用する投与経路によって異なる。一般に、医師ならば、年齢、体重および処置される対象者に特定の他のあらゆる因子に関して好適な用量を決定することができる。
【００７９】
別の有効成分も、本発明による医薬組成物中に含有してよい。特に、それは抗癌薬、特に、ナベルビン、ビンフルニン、タキソール、タキソテール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン(doxorabicin)、カンプトテシン、ゲムシタビン(gemcitabin)、エトポシド、シスプラチンもしくはカルムスチン（ＢＣＮＵとも呼ばれる）などの細胞傷害性抗癌薬、またはタモキシフェンもしくはメドロキシプロゲステロンなどのホルモン抗癌薬であり得る。
【００８０】
放射線処置（Ｘ線またはγ線）も本発明の化合物の投与と組み合わせることができる。このような放射線は、外部源を用いて、または微量内部放射線源を移植することにより投与することができる。
【００８１】
本発明はまた、以下の合成スキームに記載されている一般法を用い、必要な場合には、文献に記載されているもしくは当業者に周知の、または本明細書の実験の部の例に記載されている任意の標準的操作を場合によっては補う、本発明による式（Ｉ）の化合物の製法に関する。
【００８２】
【化８】
0006606489.tif 000009
【００８３】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を製造するために使用することのできる第１の一般法を示す。上記一般式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ従前に定義されているものなどであり、Ｒ４ａは、場合により保護形態の、従前に定義されているものなどのＲ４基を表し、Ｇは保護基である。
【００８４】
第１工程は、そのアミン官能基において保護基Ｇで保護された化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との縮合からなる。Ｘは、塩素などの脱離基を表し得る。この場合、第１工程は、酸塩化物とアミンの間の反応からなる。この反応は、当業者に周知の方法および技術を用いて行うことができる。１つの特に価値が認められる方法では、これらの２つの実体を、特に−２０℃〜１００℃の温度でＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中、有機または無機塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ピリジン、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応させる。Ｘはまたヒドロキシル（ＯＨ）であってもよい。この場合、第１工程は、カルボン酸（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）の間の縮合反応である。この反応は、当業者に周知の方法および技術に従って行うことができる。１つの特に価値が認められる方法では、これら２つの実体を、特に−１５℃〜４０℃の間の温度で、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンなどのカップリング剤、ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で反応させる。別の特に価値が認められる方法では、これらの２つの実体を、−１５℃〜４０℃の間の温度で、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）、第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる。別の特に価値が認められる方法は、これら２つの実体を、−１５℃〜１００℃の間の温度で、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させることからなる。
【００８５】
当業者に周知の技術(《 Protective Groups in Organic Synthesis 》, T.W. Greene, John Wiley & Sons, 2006 and 《 Protecting Groups 》, P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994)を用いた中間体の脱保護後、上記の方法および技術に従って、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と縮合させて、脱保護工程後に化合物（ＶＩ）を得ることができる。次に、この化合物は、中間体（ＶＩＩ）との縮合および任意選択の脱保護の後に、式（Ｉ）の化合物の形成に至る。化合物（ＶＩ）は、Ｒ’３がＲ３の前駆体、特に、保護基によって保護されたＲ３基である化合物（ＶＩＩ’）とカップリングさせることもできる。カプリングとその後の基Ｒ’３の脱保護によるＲ３への到達は、従前に記載したものと同じ手順に従って行うことができる。
【００８６】
【化９】
0006606489.tif 000010
【００８７】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を製造するために使用することのできる第２の一般法を示す。上記の一般式では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は従前に定義されているものなどであり、Ｒ４ａは、場合により保護形態の、従前に定義されているものなどのＲ４基を表し、Ｒ４ｂはＲ４基の前駆体であり、Ｇは保護基である。
【００８８】
第１工程において、そのアミン官能基において保護基Ｇで保護された化合物（ＩＸ）を化合物（ＶＩ）と縮合させる。Ｘは、脱離基、例えば塩素を表し得る。この場合、第１工程は、酸塩化物とアミンの間の反応からなる。この反応は、当業者に周知の方法および技術を用いて行うことができる。１つの特に価値が認められる方法では、これら２つの実体を、特に−２０℃〜１００℃の間の温度で、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ピリジン、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの有機または無機塩基の存在下で反応させる。Ｘはヒドロキシルも表し得る。この場合、第１工程はカルボン酸（ＩＸ）とアミン（ＶＩ）の間の縮合反応である。この反応は、当業者に周知の方法および技術に従って行うことができる。１つの特に価値が認められる方法では、これらの２つの実体を、特に−１５℃〜４０℃の温度で、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣ）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。別の特に価値が認められる方法では、これらの２つの実体を、特に−１５℃〜４０℃の間の温度で、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）、第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させる。
【００８９】
中間体の脱保護後、当業者に周知の技術を用い、得られた化合物（ＶＩＩＩ）から、Ｒ４Ｙとの反応後に式（Ｉ）の化合物に至らせることができる。この場合、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３またはＯ−トシルなどの脱離基である。この反応は、特に−２０℃〜１００℃の間の温度で、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの極性無水溶媒中、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などの有機または無機塩基の存在下で行う。別の特に価値が認められる方法では、化合物（ＶＩＩＩ）を、Ｒ４ｂがＲ４の前駆体に相当する式Ｒ４ｂ−ＣＨＯのアルデヒドと反応させる。この場合、この反応は、特に−２０℃〜１００℃の間の温度で、酢酸などの酸の添加によって制御され得るｐＨにおいて、任意選択のチタンイソプロポキシド（ＩＶ）の存在下、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤の存在下での還元的アミノ化である。
【００９０】
上述の合成スキームでは、式（Ｉ）の化合物は、例えば、エステル、好ましくはメチルエステルを表すＲ２基がカルボン酸を表すＲ２基へ変更される、当業者に周知の方法を用いる鹸化などの付加的反応の後に、式（Ｉ）の別の化合物に至り得る。
【００９１】
酸付加塩の状態で少なくとも１つの塩基官能基を含有する式（Ｉ）の化合物を単離することが望まれる場合には、これは式（Ｉ）の化合物（少なくとも１つの塩基官能基を含有する）の遊離塩基を好適な酸で、好ましくは等量で処理することにより可能である。この好適な酸は、特にトリフルオロ酢酸であり得る。
【００９２】
よって、本発明のさらなる主題は、下式（ＶＩ）の化合物：
【化１０】
0006606489.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は従前に記載されているものなどである）
と下式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１１】
0006606489.tif 000012
（式中、Ｒ３は従前に記載されているものなどであり、Ｒ４ａは、場合により保護形態の、従前に定義されているものなどのＲ４基に相当し、ＸはＯＨまたはＣｌである）
の間の縮合反応を含んでなる、式（Ｉ）の化合物を製造するための第１の方法である。
【００９３】
Ｘ＝ＯＨである場合、このカップリング反応は、当業者に周知のペプチドカップリング条件下で行うことができる。
【００９４】
前記ペプチドカップリングは、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（ｌＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ）または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロロジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(tripyrrolodinophosphonium)（ＰｙＢＯＰ）などのカップリング剤の存在下、場合により、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＯＢｔ）、ｌ−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシシルホスクシンイミド(N-hydroxysylfosuccinimide)（スルホＮＨＳ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などのカップリング補助剤と組み合わせて行うことができる。好ましくは、カップリング剤はＨＡＴＵまたはＤＥＰＣである。
【００９５】
この反応はまた、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などの塩基の存在下で行うことができる。
【００９６】
特に、ペプチドカップリングは、ＨＡＴＵまたはＤＥＰＣおよびＤＩＥＡの存在下で行う。
【００９７】
前記反応は、特に−１５℃〜４０℃の間の温度で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。
【００９８】
Ｘ＝Ｃｌである場合、縮合反応は、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ピリジン、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３などの、有機または無機であり得る塩基の存在下で行われる。
【００９９】
この反応は、特に−２０℃〜１００℃の間の温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの溶媒中で行うことができる。
【０１００】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、以下の実験の部に記載の合成プロトコールに従って、または当業者に公知の技術に従って、製造することができる。
【０１０１】
本発明のさらなる主題は、下式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
0006606489.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は従前に定義されているものなどである）
と下式（Ｘ）の化合物：
Ｒ４ａ−Ｙ    （Ｘ）
（式中、Ｒ４ａは、場合により保護形態の、従前に定義されているものなどのＲ４基であり、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２ＣＦ３またはＯ−トシルなどの脱離基である）
の間の置換反応を含んでなる、式（Ｉ）の化合物を製造するための第２の方法である。
【０１０２】
置換反応は、特に、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３などの、有機または無機であり得る塩基の存在下で行われる。
【０１０３】
この反応は、特に−２０℃〜１００℃の間の温度で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性溶媒、好ましくは、無水溶媒で実施できる。
【０１０４】
式（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の化合物は、以下の実験の部に記載の合成プロトコールに従い、または当業者に公知の技術を用いて製造することができる。
【０１０５】
本発明のさらなる主題は、Ｒ４が−ＣＨ２Ｒ４ｂ基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための第３の方法であって、ここで、Ｒ４ｂは、
・ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６；ＯＨおよびＮＲ５Ｒ６から選択される１以上（特に、１つ）の基で置換された、１〜７個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐型炭化水素鎖（例えば、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基）、
・−ＣＨ２Ｘ１（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２）ａ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ３）ａ３（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ４）ａ４（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５）ａ５Ｒ７、
・アリール、ＯＨおよびＮＲ９Ｒ１０基から選択される１以上の基で（特に、１つ、好ましくは、アリール部分上）で置換されていてもよいアリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基、または
・（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨおよびＮＲ１２Ｒ１３基から選択される１以上の基で（特に、１つ、好ましくは、複素環部分上で）置換されていてもよい複素環もしくは複素環−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル基
を表し、
下式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
0006606489.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ従前に定義されているものなどである）
と下式（ＸＩ）の化合物：
Ｒ４ｂ−ＣＨＯ    （ＸＩ）
（式中、Ｒ４ｂは上記で定義されるものなどである）
の間の還元的アミノ化反応を含んでなる方法である。
【０１０６】
この還元的アミノ化反応は、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの還元剤および場合によりチタンイソプロポキシド（ＩＶ）の存在下で行うことができる。
【０１０７】
ｐＨは、酢酸などの酸を添加することにより、特に４〜５の間のｐＨとするように制御することができる。
【０１０８】
この反応は、特に−２０℃〜１００℃の間の温度で、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはメタノールなどの極性溶媒中で実施することができる。
【０１０９】
式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）の化合物は、以下の実験の部に記載のまたは当業者に公知の技術を用いた以下の合成プロトコールに従って製造することができる。
【０１１０】
上記の３つの方法のうちの１つの縮合／置換／還元的アミノ化工程の後に得られる化合物に対して、特に置換基Ｒ２およびＲ４に関する付加的な脱保護工程、および場合により当業者に周知の方法を用いた付加的な官能基化工程を行うことができる。
【０１１１】
Ｒ２がＣＯＯＨ基を表す場合、上述の縮合／置換／還元的アミノ化工程は、Ｒ２基がＣＯＯ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）エステル官能基を表す式（ＶＩ）の化合物から行うことができ、このエステル官能基は鹸化されて、Ｒ２＝ＣＯＯＨの式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１１２】
Ｒ４基がＮＨ官能基を含んでなる場合、これは窒素原子をＢｏｃまたはＦｍｏｃ基などのＮ−保護基で置換することによって、縮合／置換／還元的アミノ化反応を行う前に保護することができる。
【０１１３】
本発明における「保護基」は、化学合成においてそれと慣例的に関連付けられる意味において多官能性化合物においてある反応性部位を選択的に遮断して、化学反応が別の非保護反応性部位において選択的に起こり得るようにする基を意味する。
【０１１４】
本発明において「Ｎ−保護基」とは、Greene, 《 Protective Groups In Organic synthesis 》, (John Wiley & Sons, New York (1981))およびHarrison et al. 《 Compendium of Synthetic Organic Methods 》, Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996)に記載のＮ−保護基などの、望まない反応からＮＨ基を保護する任意の置換基を意味する。Ｎ−保護基は、カルバメート、アミド、Ｎ−アルキル化誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体およびＮ−ヘテロ原子誘導体を含んでなる。Ｎ−保護基は、ホルミル；ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）などの１または数個のメトキシ基で置換されていてもよい、フェニルなどのアリール；ベンジルなどのアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、このアリール部分は、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）または３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）などの１または数個のメトキシ基で置換されていてもよい；アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（ＰｉｖまたはＰｖ）、ベンゾイル（Ｂｚ）またはｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）などの−ＣＯ−ＲＧＰ１；ｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの−ＣＯ２−ＲＧＰ１；フェニルスルホニル、トシル（ＴｓまたはＴｏｓ）または２−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル−ＮｏｓまたはＮｓとも呼ばれる）などの−ＳＯ２−ＲＧＰ１などであり得、
ここで、ＲＧＰ１は、ＦまたはＣｌなどの１または数個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アリルなどの（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；ＯＭｅ（メトキシ）およびＮＯ２（ニトロ）から選択される１または数個の基で置換されていてもよい、フェニルなどのアリール；アリール部分が１または数個のメトキシ基で置換されていてもよい、ベンジルなどのアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；または９−フルオレニルメチル基を表す。
【０１１５】
特に、Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロ−アセチル、カルバミン酸ベンジル（置換または非置換）および同様のものを含んでなる。それは特にＢｏｃまたはＦｍｏｃ基であり得る。
【０１１６】
ＮＨアミン官能基のＢｏｃまたはＦｍｏｃ基による保護、および縮合／置換／還元的アミノ化反応後の、続いてのその脱保護は当業者に周知であり、特に以下の実験の部に記載されている。
【０１１７】
上述の３つの方法のうちの１つで得られる式（Ｉ）の化合物はまた、薬学的に許容可能な塩基または酸、特にトリフルオロ酢酸などの薬学的に許容可能な酸を加えることによって塩化することもできる。前記工程は、別の反応工程と同時に、特に、これを例えば酸媒体中で行わなければならない場合に脱保護工程と同時に行ってもよい。
【０１１８】
これらの３つの方法のうち１つで得られる化合物は、場合により、脱保護、官能基化および／または塩化のための１または複数の付加的工程の後、抽出、溶媒蒸発または沈澱および濾過によるなどの当業者に周知の方法を用いて反応媒体から分離することができる。
【０１１９】
本化合物はまた、必要であれば、当業者に周知の技術を用いて、例えば、化合物が結晶性である場合には再結晶化により、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製することができる。
【０１２０】
以下の例は本発明を説明するものであって、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１２１】
実施例
Ｉ−本発明の化合物の合成
下記の略語を下記の実施例で使用する。
ａｑ．  水性
ｅｅ  鏡像体過剰率
ｅｑｕｉｖ  当量
ＥＳＩ  エレクトロスプレーイオン化
ＬＣ／ＭＳ  質量分析と連結した液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｓａｔ．  飽和
ＵＶ  紫外線
【０１２２】
実施例１
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，ビストリフルオロ酢酸
【化１４】
0006606489.tif 000015
【０１２３】
実施例１Ａ：（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−プロパノイル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１５】
0006606489.tif 000016
【０１２４】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１２０ｍＬ）に溶かした。この混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１４．４ｍＬ）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、塩化プロパノイル（５．７ｍＬ）を加えた。撹拌を−７８℃で３０分間、次いで、周囲温度で一晩続けた。この反応混合物を濃縮した後、２００ｍＬの水に再溶解させた。溶液のｐＨを、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で７に調整した。この水相を１００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、６．８ｇ（８９％）の化合物１Ａを黄色油状物の形態で獲た。
【０１２５】
実施例１Ｂ：（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−３−［（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６】
0006606489.tif 000017
【０１２６】
化合物１Ａ（１７．６ｇ、７５．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でジクロロメタン（ＤＣＭ、２８６ｍＬ）に溶かした。この溶液を氷浴で冷却した。反応混合物の温度を２℃未満に保持しつつ、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１２．１ｍＬ、１．１５当量）およびＢｕ２ＢＯＴｆ（７８．３ｍＬ、１．０４当量）を滴下した。撹拌を０℃で４５分間続け、その後、反応物を−７８℃まで冷却した。ＤＣＭ（４２ｍＬ）中、（２Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、４２．６６ｍｍｏｌ、０．５７当量）の溶液を滴下した。撹拌を−７８℃で２時間、次いで、０℃で１時間、最後に、周囲温度で１時間続けた。この反応物を７２ｍＬのリン酸バッファー（ｐＨ＝７．２〜７．４）および２１４ｍＬのメタノールで中和し、０℃まで冷却した。温度を１０℃未満に維持しつつ、メタノール中３０％の過酸化水素溶液（２５７ｍＬ）を滴下した。撹拌を０℃で１時間続けた。この反応物を１４２ｍＬの水で中和した後、減圧下で濃縮した。得られた水溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと石油エーテル（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：８）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、１３．１６ｇ（４０％）の化合物１Ｂを無色の油状物の形態で得た。
【０１２７】
実施例１Ｃ：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
【化１７】
0006606489.tif 000018
【０１２８】
化合物１Ｂ（１３．１６ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を過酸化水素（水中３０％、１５．７ｍＬ）の存在下でＴＨＦ（４６０ｍＬ）に溶かした後、氷浴で冷却した。反応温度を４℃未満に保持しつつ、水酸化リチウム水溶液（０．４ｍｏｌ／Ｌ、１５２．１ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。温度を０℃に保持しつつ、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１６７．３ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した後、１５０ｍＬの冷重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和し、５０ｍＬのＤＣＭで３回洗浄した。この水溶液のｐＨを、ＫＨＳＯ４の１Ｍ水溶液で２〜３に調整した。この水溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７．３１ｇ（８８％）の化合物１Ｃを無色の油状物の形態で得た。
【０１２９】
実施例１Ｄ：（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸
【化１８】
0006606489.tif 000019
【０１３０】
化合物１Ｃ（７．３１ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、不活性雰囲気中、ヨードメタン（２５．３ｍＬ）の存在下でＴＨＦ（１３５ｍＬ）に溶かした。この反応媒体を氷浴で冷却し、その後、ＮａＨ（油中６０％、４．２８ｇ）を少量ずつ加えた。この反応物を０℃、撹拌下で３日置いた後、１００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、５０ｍＬのエーテルで３回洗浄した。この水溶液のｐＨを１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液で３に調整した。この水溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、１００ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（水中５％）で１回、ＮａＣｌ飽和溶液で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、５．５ｇ（７２％）の化合物１Ｄを無色の油状物の形態で得た。
【０１３１】
実施例１Ｅ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド
【化１９】
0006606489.tif 000020
【０１３２】
２−フェニル酢酸（１６．２ｇ、１１８．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１３０ｍＬ）に溶かした後、−１０℃まで冷却した。ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ、１９．２ｍＬ）、塩酸メトキシ（メチル）アミン（１２．９２ｇ、１３３．２０ｍｍｏｌ、１．１２当量）およびトリエチルアミン（３３．６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を−１０℃で３０分間、次いで、周囲温度で２．５時間撹拌した。次に、これを１リットルのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、５００ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）で２回、４００ｍＬの水で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１００から１：３）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２０．２ｇ（９５％）の化合物１Ｅを黄色油状物の形態で得た。
【０１３３】
実施例１Ｆ：２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタン−１−オン
【化２０】
0006606489.tif 000021
【０１３４】
テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、２７．２ｍＬ）を不活性雰囲気中でＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かした後、−７８℃まで冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（６７．６ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下した。２−ブロモ−１，３−チアゾール（１５．２ｍＬ）を滴下し、撹拌を−７８℃で３０分間続けた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした化合物１Ｅ（２５ｇ、１３９．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。撹拌を−７８℃で３０分間、次いで、−１０℃で２時間続けた。この反応物を５００ｍＬのＫＨＳＯ４（飽和）で中和した後、１リットルのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、４００ｍＬの水で２回、および７００ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１００から１：１０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２５ｇ（８８％）の化合物１Ｆを黄色油状物の形態で得た。
【０１３５】
実施例１Ｇ：（１Ｒ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタン−１−オール
【化２１】
0006606489.tif 000022
【０１３６】
不活性雰囲気中で、エーテル（３００ｍＬ）中、化合物１Ｆ（１５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（（＋）−Ｉｐｃ２ＢＣｌ、１１０．８ｍＬ）に滴下した。この反応混合物を０℃で２４時間撹拌した後、ＮａＯＨ（水中１０％）とＨ２Ｏ２（水中３０％）の（１：１）混合物３００ｍＬで中和し、最後に５００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、３００ｍＬのＫ２ＣＯ３（飽和）で２回および５００ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＰＥ（１：２０から１：２）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、６．３ｇ（４２％）の化合物１Ｇを白色固体の形態で得た。
【０１３７】
実施例１Ｈ：２−［（１Ｓ）−１−アジド−２−フェニルエチル］−１，３−チアゾール
【化２２】
0006606489.tif 000023
【０１３８】
化合物１Ｇ（６ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中、トリフェニルホスフィン（１３ｇ、４９．５６ｍｍｏｌ、１．７０当量）の存在下でＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かした後、０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ、７．６ｍＬ）次いで、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ、１１ｍＬ）を滴下し、その後、冷却浴を外し、この溶液を周囲温度、撹拌下で４８時間置いた。媒体を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１００から１：３０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、８ｇの部分精製化合物１Ｈを黄色油状物の形態で得た。化合物１Ｈをそのまま次の工程で使用した。
【０１３９】
実施例１Ｉ：Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３】
0006606489.tif 000024
【０１４０】
化合物１Ｈ（６．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中、トリフェニルホスフィン（６．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の存在下でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、２時間５０℃に加熱した。次に、アンモニア（７０ｍＬ）を加え、加熱を３時間続けた。この反応物を冷却し、５００ｍＬの水で中和した後、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、で５００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで２回抽出した。水相を合わせ、水酸化ナトリウム溶液（水中１０％）を加えることによりｐＨ８〜９とした後、５００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、４．８ｇ（８３％）の（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタン−１−アミンを黄色油状物の形態で得た。次に、この化合物を、それが精製可能となるように、Ｂｏｃ基（（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル）で保護した。これを不活性雰囲気中で１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶かした後、０℃まで冷却した。２０ｍＬの１，４−ジオキサン中に希釈した（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．２６ｇ、４７．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下した。冷却浴を外し、この溶液を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、３００ｍＬの水で中和し、５００ｍＬのＥｔＯＡで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃおよびＰＥ（１：１００から１：２０、ｅｅ＝９３％）の混合物を用いるシリカカラムで精製した。次に、これをヘキサン／アセトン混合物（約５〜１０／１、１ｇ／１０ｍＬ）中で再結晶化し、６ｇ（８４％）の化合物１Ｉを白色固体の形態で得た（ｅｅ＞９９％）。
【０１４１】
実施例１Ｊ：（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−２−［［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル］エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２４】
0006606489.tif 000025
【０１４２】
化合物１Ｉ（３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中で１０ｍＬのＤＣＭに溶かした。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１０ｍＬ）を加え、この溶液を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、減圧下で濃縮し、２．０ｇ（６４％）の（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタン−１−アミン；トリフルオロ酢酸を黄色油状物の形態で得た。この中間体を２０ｍＬのＤＣＭに再溶解させ、その後、化合物１Ｄ（１．８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＥＰＣ（１．１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．１３当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．６４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、２．１３当量）を加えた。この反応混合物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１００から１：３）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２．３ｇ（８１％）の化合物１Ｊを淡黄色固体の形態で得た。
【０１４３】
実施例１Ｋ：（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミド；トリフルオロ酢酸
【化２５】
0006606489.tif 000026
【０１４４】
化合物１Ｊ（２．２５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中で１０ｍＬのＤＣＭに溶かした。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、この溶液を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、減圧下で濃縮し、２．１８ｇ（９４％）の化合物１Ｋを黄色油状物の形態で得た。
【０１４５】
実施例１Ｌ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−メチルペンタン酸
【化２６】
0006606489.tif 000027
【０１４６】
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３７５ｍＬ）に、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸（９８．４ｇ、７５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を周囲温度で少量ずつ加えた。ベンズアルデヒド（７９．７ｇ、７５１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を素早く加え、得られた溶液を３０分撹拌した。温度を５〜１５℃の間に保持しつつ、水素化ホウ素ナトリウム（１０．９ｇ、２８８．１７ｍｍｏｌ、０．３８当量）を少量ずつ加えた。撹拌を周囲温度で４時間続けた。この反応混合物を２００ｍＬの水で希釈した後、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回洗浄した。この水溶液のｐＨを２Ｎ塩酸溶液で７に調整した。生じた沈澱を濾取し、１４９．２ｇ（９０％）の化合物１Ｌを白色固体の形態で得た。
【０１４７】
実施例１Ｍ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−メチルペンタン酸−
【化２７】
0006606489.tif 000028
【０１４８】
化合物１Ｌ（２５ｇ、１１２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中、ホルムアルデヒド（水中３６．５％、２２．３ｇ）の存在下でギ酸（３１．２ｇ）に溶かした。この溶液を９０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を２５０ｍＬのアセトン中で摩砕した後、濃縮した。５００ｍＬのアセトンを用いてこの摩砕／蒸発操作を２回繰り返し、２１．６ｇ（８１％）の化合物１Ｍを白色固体の形態で得た。
【０１４９】
実施例１Ｎ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−メチルペンタン−１−オール
【化２８】
0006606489.tif 000029
【０１５０】
ＬｉＡｌＨ４（０．３６ｇ）を０℃、不活性雰囲気中で１０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。温度を０〜１０℃の間に保持しつつ、化合物１Ｍ（１．５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を少量ずつ加えた。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌した後、再び０℃まで冷却し、その後、３６０μＬの水、１ｍＬの１５％水酸化ナトリウムおよび３６０μＬの水を順次加えて中和した。沈澱したアルミニウム塩を濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：５０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、８２０ｍｇ（５８％）の化合物１Ｎを淡黄色油状物の形態で得た。
【０１５１】
実施例１Ｏ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−メチルペンタナール
【化２９】
0006606489.tif 000030
【０１５２】
塩化オキサリル（０．４ｍＬ）を不活性雰囲気中でＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした。この溶液を−７０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の溶液を１５分間で滴下した。この反応混合物を３０分撹拌し、その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、化合物１Ｎ（８２０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１５分間で滴下した。この反応混合物を低温でさらに３０分撹拌した後、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物を−５０℃で１時間撹拌した後、冷却浴を外し、この反応物を、常温に戻しつつ、２５ｍＬの水で中和した。この溶液を３０ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：２００）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、０．４２ｇ（５２％）の化合物１Ｏを黄色油状物の形態で得た。
【０１５３】
実施例１Ｐ：（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１，１−ジメトキシ−Ｎ，３−ジメチルペンタン−２−アミン
【化３０】
0006606489.tif 000031
【０１５４】
化合物１Ｏ（４．７ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で２０ｍＬのメタノールに溶かした。濃硫酸（４．３ｍＬ）を滴下し、撹拌を０℃で３０分間続けた。オルトギ酸トリメチル（２１．４ｍＬ）を加え、冷却浴を外し、この反応媒体を周囲温度、撹拌下で３時間置いた。この反応媒体を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３および２００ｍＬの飽和ＮａＣｌで順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３．４ｇ（６０％）の化合物１Ｐを淡黄色油状物の形態で得た。
【０１５５】
実施例１Ｑ：［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エテニル］オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【化３１】
0006606489.tif 000032
【０１５６】
ジイソプロピルアミン（２０ｇ、１８６．７１ｍｍｏｌ、１．０８当量）を不活性雰囲気中で１７０ｍＬのＴＨＦに溶かし、−７８℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（２．４Ｍ、７８．８ｍＬ）を滴下し、この溶液を低温で３０分撹拌し（ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミドを得るため）、その後、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、１７２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この反応混合物を−７８℃で２０分撹拌し、その後、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ、２５．８ｍＬ）、および３５ｍＬのＴＨＦ中、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ、２８ｇ、１８５．８０ｍｍｏｌ、１．０８当量）の溶液を加えた。撹拌を低温でさらに２０分続けた後、冷却浴を外した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬの水に再溶解させ、１００ｍＬのＰＥで３回抽出した。有機相を合わせ、５００ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を蒸留により精製し、１６．６ｇ（８３％）の化合物１Ｑを無色の油状物の形態で得た。
【０１５７】
実施例１Ｒ：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
0006606489.tif 000033
【０１５８】
化合物１Ｐ（２．０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）および化合物１Ｑ（２．６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を不活性雰囲気中で３３ｍＬのＤＣＭに溶かした。この溶液を０℃まで冷却した。ＤＭＦ（１．２ｇ）を７．５ｍＬのＤＣＭ中、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．１ｇ）の溶液とともに滴下した。撹拌を０℃で２４時間続けた。この反応媒体を３０ｍＬの炭酸ナトリウム（１０％）で１回および５０ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１００）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、１．８２ｇ（９１％）の化合物１Ｒを黄色油状物の形態で得た。
【０１５９】
実施例１Ｓ：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタン酸塩酸塩
【化３３】
0006606489.tif 000034
【０１６０】
化合物１Ｒ（２．４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中、Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）および濃塩酸（０．６３ｍＬ）の存在下で３５ｍＬのエタノールに溶かした。窒素雰囲気を水素雰囲気に置き換え、この反応媒体を周囲温度、撹拌下で１８時間置いた。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのヘキサン中で摩砕し、上清を除去し、その後、減圧下で乾燥させ、１．６６ｇ（８２％）の化合物１Ｓを白色固体の形態で得た。
【０１６１】
実施例１Ｔ：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド］−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
0006606489.tif 000035
【０１６２】
（２Ｓ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチルブタン酸（１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＩＥＡ（３８．３ｍＬ）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ、３２．３ｇ）の存在下で３００ｍＬのＤＣＭに溶かした。この溶液を周囲温度で３０分撹拌し、その後、化合物１Ｓ（１５．９９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加えた。この反応媒体を２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をアセトニトリル（ＡＣＮ）と水（４０分で３０：７０から１００：０へ）の混合物を用いる逆相（Ｃ１８）で精製し、１７ｇ（５８％）の化合物１Ｔを無色の油状物の形態で得た。
【０１６３】
実施例１Ｕ：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド］−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
0006606489.tif 000036
【０１６４】
化合物１Ｔ（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）の存在下で１０ｍＬのエタノールに溶かした。窒素雰囲気を水素雰囲気に置き換え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、６４ｍｇの化合物１Ｕを無色の油状物の形態で得た。
【０１６５】
実施例１Ｖ：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート
【化３６】
0006606489.tif 000037
【０１６６】
化合物１Ｕ（１８．１９ｇ、５０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を重炭酸ナトリウム（１２．７８ｇ、１５２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびクロロギ酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、１９．６９ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の存在下で４００ｍＬの１，４−ジオキサン／水混合物（１：１）に溶かした後、周囲温度で２時間撹拌した。次に、この反応媒体を５００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、２００ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、４０ｇの部分精製化合物１Ｖを淡黄色油状物の形態で得た。
【０１６７】
実施例１Ｗ：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ］−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド］−３−メトキシ−５−メチルヘプタン酸
【化３７】
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【０１６８】
化合物１Ｖ（４０ｇ、６８．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を中性雰囲気中で６００ｍＬのＤＣＭに溶かした。ＴＦＡ（３００ｍＬ）を加えた。この溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノールとＤＣＭ（１：１０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２３．６ｇ（６５％）の化合物１Ｗを無色の油状物の形態で得た。
【０１６９】
実施例１Ｘ：Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−２−［［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル］エチル］ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル］カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
【化３８】
0006606489.tif 000039
【０１７０】
化合物１Ｗ（２．５３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．０８当量）を化合物１Ｋ（２．１８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＥＰＣ（８７５ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＥＡ（１．２５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、２．１６当量）の存在下で２０ｍＬのＤＣＭに溶かした。この反応混合物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、５０ｍＬの飽和ＫＨＳＯ４および１００ｍＬの水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノールとＤＣＭ（１：２００から１：４０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２．８ｇ（７１％）の化合物１Ｘを淡黄色固体の形態で得た。
【０１７１】
実施例１Ｙ：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−２−［［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル］エチル］ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
【化３９】
0006606489.tif 000040
【０１７２】
化合物１Ｘ（２．８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）をピペリジン（３ｍＬ）の存在下でアセトニトリル（ＡＣＮ、１２ｍＬ）に溶かし、周囲温度、撹拌下で１８時間置いた。この反応物を５０ｍＬの水で中和した後、１００ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノールとＤＣＭ（１：１００から１：４０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、１．２ｇ（５７％）の化合物１Ｙを黄色固体の形態で得た。
【０１７３】
実施例１ＺＡ：（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−メチルブタン酸
【化４０】
0006606489.tif 000041
【０１７４】
（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３−メチルブタン酸（６３ｇ、２８９．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中、ヨードメタン（１８１ｍＬ）の存在下でＴＨＦ（１０００ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却し、その後、水素化ナトリウム（１１６ｇ、４．８３ｍｏｌ、１６．６７当量）を少量ずつ加えた。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、冷却浴を外し、撹拌を１８時間続けた。この反応を２００ｍＬの水で中和した後、減圧下で濃縮した。残った水相を４リットルの水で希釈し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで１回洗浄し、そのｐＨを１Ｎ塩酸溶液で３〜４の間に調整した。得られた混合物を１．２ＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、６０ｇ（８９％）の化合物１ＺＡを黄色油状物の形態で得た。
【０１７５】
実施例１ＺＢ：（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−メチルブタン酸ベンジル
【化４１】
0006606489.tif 000042
【０１７６】
化合物１ＺＡ（４７ｇ、２０３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＬｉ２ＣＯ３（１５．８ｇ、２１３．８３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の存在下でＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却した後、臭化ベンジル（ＢｎＢｒ  ５７．９ｇ、３３８．５３ｍｍｏｌ、１．６７当量）を滴下した。この反応混合物を撹拌下で一晩置き、その後、４００ｍＬの水で中和し、濾過した。得られた溶液を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１００から１：２０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２２．５ｇ（３４％）の化合物１ＺＢを黄色油状物の形態で得た。
【０１７７】
実施例１ＺＣ：（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタン酸ベンジル塩酸塩
【化４２】
0006606489.tif 000043
【０１７８】
化合物１ＺＢ（２２．５ｇ、７０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を１５０ｍＬのＤＣＭに溶かした。気体塩酸をバブリングした。この反応物を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、１７ｇ（９４％）の化合物１ＺＣを黄色固体の形態で得た。
【０１７９】
実施例１ＺＤ：Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
0006606489.tif 000044
【０１８０】
３，３−ジエトキシプロパン−１−アミン（６ｇ、４０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＥＡ（４．４５ｇ、４３．９８ｍｍｏｌ、１．０８当量）の存在下で１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした後、０℃まで冷却した。２０ｍＬの１，４−ジオキサン中に希釈した（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．６ｇ、４３．９９ｍｍｏｌ、１．０８当量）を滴下した。この溶液を０℃で２時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌し、その後、１０ｍＬの水で中和した。ｐＨをＨＣｌ（１％）で５に調整した。この溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、８．２１ｇ（８１％）の化合物１ＺＤを淡黄色油状物の形態で得た。
【０１８１】
実施例１Ｚ：Ｎ−（３−オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
0006606489.tif 000045
【０１８２】
化合物１ＺＤ（８．２０ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を１８．７５ｍＬの酢酸に溶かし、周囲温度、撹拌下で一晩置いた。次に、この反応媒体を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、３０ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、５ｇ（８７％）の化合物１ＺＥを暗赤色の油状物の形態で得た。
【０１８３】
実施例１ＺＦ：（２Ｓ）−２−［（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル）（メチル）アミノ］−３−メチルブタン酸
【化４５】
0006606489.tif 000046
【０１８４】
化合物１ＺＥ（２．４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を化合物１ＺＣ（３．５６ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（９．１６ｍＬ、４．００当量）の存在下で５０ｍＬのＴＨＦに溶かした。この反応混合物を周囲温度で３０分撹拌し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．８７ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。撹拌を一晩続けた後、この反応物を１００ｍＬの水で中和し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＰＥ（１：４）の混合物を用いるシリカカラムで部分精製した。得られた粗生成物をＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）の存在下で２０ｍＬのメタノールに再溶解させ、常温および常圧で２０分間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、２００ｍｇ（５％）の化合物１ＺＦを白色固体の形態で得た。
【０１８５】
実施例１ＺＧ：Ｎ−（３−［［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−２−［［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル］チル(thyl)］ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４イル］（メチル）  カルバモイル］−２−メチルプロピル］カルバモイル］−２−メチルプロピル］（メチル）アミノ］プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
0006606489.tif 000047
【０１８６】
化合物１Ｙ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を化合物１ＺＦ（２６．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（３７．７ｍＬ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４３．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の存在下で２ｍＬのＤＭＦに溶かした。この反応物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、１０ｍＬの水で希釈し、５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１００ｍｇの化合物１ＺＧを部分精製の無色油状物の形態で得た。
【０１８７】
実施例１：化合物１ＺＧ（９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を中性雰囲気中で２ｍＬのＤＣＭに溶かし、この溶液を氷浴で冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％のＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；７分で１８％から３１％ＡＣＮへ、次いで、２分で３１％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物１は２５％（２３ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０１８８】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３カラム、３μｍ、４．６×１００ｍｍ；３５℃；１ｍＬ／分、水中３０％から６０％ＡＣＮ（６分で２０ｍＭ酢酸アンモニウム）；ESI (C44H73N7O6S, 精密質量827.53) m/z: 829 (MH+), 5.84分 (93.7 %, 254 nm)。
【０１８９】
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.85 - 7.80 (m, 1H); 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 5H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.22 -4.00 (m, 1H), 3.89 - 0.74 (m, 58H)。
【０１９０】
実施例２
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化４７】
0006606489.tif 000048
【０１９１】
実施例２Ａ：（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
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【０１９２】
化合物１Ｄ（２．５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（１．３１５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却した後、ＤＥＰＣ（１．３９ｍＬ）およびＴＥＡ（１．８２ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間、次いで、周囲温度で４時間撹拌した。この反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、５０ｍＬのＫＨＳＯ４（１ｍｏｌ／Ｌ）で１回、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）で１回、５０ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３．６ｇ（９８％）の化合物２Ａを黄色固体の形態で得た。
【０１９３】
実施例２Ｂ：２，２，２−トリフルオロ酢酸（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパンアミド
【化４９】
0006606489.tif 000050
【０１９４】
化合物２Ａ（２．７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした後、０℃まで冷却した。ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加え、この溶液を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、４．４ｇの化合物２Ｂを黄色油状物の形態で得た。
【０１９５】
実施例２Ｃ：（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【化５０】
0006606489.tif 000051
【０１９６】
化合物２Ｂ（４．４ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）および１Ｗ（５．３１ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却した後、ＤＥＰＣ（１．６２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（８．４ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、５０ｍＬのＫＨＳＯ４（１ｍｏｌ／Ｌ）で１回、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）で１回、５０ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、圧力下で(under pressure)濃縮し、３．３ｇ（３９％）の化合物２Ｃを黄色固体の形態で得た。
【０１９７】
実施例２Ｄ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
【化５１】
0006606489.tif 000052
【０１９８】
化合物２Ｃ（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でＡＣＮ（２ｍＬ）およびピペリジン（０．５ｍＬ）に溶かした。この溶液を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、減圧下で蒸発乾固した。残渣を、ＤＣＭとＭｅＯＨ（１：１００）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、１５０ｍｇ（６８％）の化合物２Ｄを白色固体の形態で得た。
【０１９９】
実施例２Ｅ：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソニコチン酸メチル
【化５２】
0006606489.tif 000053
【０２００】
２−アミノピリジン−４−カルボン酸メチル（２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）をｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶かし、その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０２ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した後、この反応を、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで停止させた。固体を濾取し、５０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄した後、真空乾燥させ、２．５ｇ（７５％）の化合物２Ｅを白色固体の形態で得た。
【０２０１】
実施例２Ｆ：（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
0006606489.tif 000054
【０２０２】
化合物２Ｅ（２．５ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣａＣｌ２（１．６５ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却した後、ＮａＢＨ４（１．１３ｇ、２９．８７ｍｍｏｌ、３．０１当量）を徐々に加えた。この溶液を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、反応を、水（５０ｍＬ）を添加することで停止させた。この混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、２０ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で２回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２．０ｇ（９０％）の化合物２Ｆを無色の固体の形態で得た。
【０２０３】
実施例２Ｇ：（４−ホルミルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４】
0006606489.tif 000055
【０２０４】
化合物２Ｆ（２．５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶かした後、１９．４ｇ（２２３．１４ｍｍｏｌ、２０．０２当量）のＭｎＯ２を加えた。この混合物を７０℃、撹拌下で一晩置いた後、固体を濾去した。濾液を蒸発乾固させ、１．４ｇ（５７％）の化合物２Ｇを白色固体の形態で得た。
【０２０５】
実施例２Ｈ：（Ｓ）−２−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸ベンジル
【化５５】
0006606489.tif 000056
【０２０６】
化合物２Ｇ（２．３ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を化合物１ＺＣ（２．９３ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（５．３９ｇ、４１．７１ｍｍｏｌ、４．０３当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．３９ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）の存在下で２５ｍＬのＴＨＦに溶かした。この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した後、６０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、２０ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、２０ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１５）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２．７ｇ（６１％）の化合物２Ｈを白色固体の形態で得た。
【０２０７】
実施例２Ｉ：（Ｓ）−２−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【化５６】
0006606489.tif 000057
【０２０８】
化合物２Ｈ（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の存在下で１０ｍＬのＡｃＯＥｔおよび２ｍＬのメタノールに溶かし、周囲温度、大気圧下で３時間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、２５４ｍｇ（６４％）の化合物２Ｉを無色の固体の形態で得た。
【０２０９】
実施例２Ｊ：（４−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−９−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，６−ジイソプロピル−２，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１１−オキサ−２，５，８−トリアザドデシル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
0006606489.tif 000058
【０２１０】
化合物２Ｊは、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミン２Ｄ（８５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酸２Ｉ（３１．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４２．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＥＡ（３６．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３．０２当量）から、化合物１ＺＧの場合と同様に製造した。蒸発乾固後、１００ｍｇの粗生成物が白色固体の形態で得られた。
【０２１１】
実施例２：化合物２Ｊ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を２ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのＴＦＡに溶かした。この反応物を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物２は、６％（６．３ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０２１２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．８ｍＬ／分、６分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＡＣＮへ）； ESI (C45H73N7O7, 精密質量823.56) m/z: 824.5 (MH+)および412.9 (M.2H+/2, 100 %), 3.21分 (99.2 %, 210 nm)。
【０２１３】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.81 - 7.79 (m, 1H); 7.39 - 7.29 (m, 5H); 6.61 - 6.59 (m, 2H); 4.84 - 4.52 (m, 1H); 4.32 - 4.02 (m, 1H); 3.90 - 2.98 (m, 10H); 2.90 - 2.78 (m, 1H); 2.55 - 0.81 (m, 39H)。
【０２１４】
実施例３
（（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，トリフルオロ酢酸
【化５８】
0006606489.tif 000059
【０２１５】
実施例３Ａ：（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５９】
0006606489.tif 000060
【０２１６】
化合物１Ｄ（３ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン酸メチル（２．２５ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を不活性雰囲気中でＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却した後、ＤＥＰＣ（１．６７ｍＬ、１．０５当量）およびＴＥＡ（３．６４ｍＬ、２．５０当量）を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、１００ｍＬのＫＨＳＯ４（１ｍｏｌ／Ｌ）で１回、１００ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）で１回、１００ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、圧力下で(under pressure)濃縮し、４ｇ（８５％）の化合物３Ａを無色の油状物の形態で得た。
【０２１７】
実施例３Ｂ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチルの２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【化６０】
0006606489.tif 000061
【０２１８】
化合物３Ａ（５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加え、この溶液を２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、８ｇの化合物３Ｂを黄色油状物の形態で得た。
【０２１９】
実施例３Ｃ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化６１】
0006606489.tif 000062
【０２２０】
化合物３Ｂ（８．０３ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および１Ｗ（９．１ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却した後、ＤＥＰＣ（２．８ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１２ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、５０ｍＬのＫＨＳＯ４（１ｍｏｌ／Ｌ）で１回、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）で１回、５０ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５ｇ（３４％）の化合物３Ｃを黄色固体の形態で得た。
【０２２１】
実施例３Ｄ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化６２】
0006606489.tif 000063
【０２２２】
化合物３Ｃ（５．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、２．６１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１．５５当量）の溶液に溶かした。この溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、１００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、３．３ｇ（８１％）の化合物３Ｄを黄色固体の形態で得た。
【０２２３】
実施例３Ｅ：（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ブタン酸ベンジル
【化６３】
0006606489.tif 000064
【０２２４】
ピリジン−４−カルバルデヒド（１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を化合物１ＺＣ（２．９ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、１．２１当量）およびチタンイソプロポキシド（ＩＶ）（４．１９ｍＬ、１．４０当量）の存在下で１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）に溶かした。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、２．７７ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３．０７ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加えた。この反応媒体を撹拌下で一晩置いた後、１００ｍＬの水で中和し、この混合物を５０ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、蒸発乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：２０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、１．３ｇ（４５％）の化合物３Ｅを無色の油状物の形態で得た。
【０２２５】
実施例３Ｆ：（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ブタン酸
【化６４】
0006606489.tif 000065
【０２２６】
化合物３Ｅ（８００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の存在下で３０ｍＬのＡｃＯＥｔに溶かし、周囲温度、大気圧下で３時間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭとＭｅＯＨ（１００：１から５：１）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、１００ｍｇ（１８％）の化合物３Ｆを白色固体の形態で得た。
【０２２７】
実施例３：化合物３Ｄ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）および３Ｆ（２６．３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を３ｍＬのＤＣＭに溶かした。この溶液を０℃まで冷却した後、０．０１８ｍＬのＤＥＰＣおよび０．０３９２ｍＬのＤＩＥＡを加えた。この反応物を０℃で２時間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。この反応媒体を減圧下で濃縮し、残渣（７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％のＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物３は、２７％（２０ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０２２８】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＡＣＮへ）; ESI (C46H72N6O8, 精密質量836.5) m/z: 837.5 (MH+)および419.4 (M.2H+/2 (100 %)), 7.04分 (90.0 %, 210 nm)。
【０２２９】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.76 - 8.74 (m, 2H); 8.53 - 8.48 (m, 0.4H, NHCO不完全交換); 8.29 - 8.15 (m, 0.8H, NHCO不完全交換); 8.01 (s, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 5H), 4.88 - 4.68 (m, 3H); 4.31 - 4.07 (m, 2H); 3.94 - 2.90 (m, 18H); 2.55 - 0.86 (m, 38H)。
【０２３０】
実施例４
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，トリフルオロ酢酸
【化６５】
0006606489.tif 000066
【０２３１】
実施例４：化合物３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を水（５ｍＬ）、ＡＣＮ（５ｍＬ）とピペリジン（２．５ｍＬ）の混合物に溶かした。この反応混合物を撹拌下で一晩置いた後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、２０ｍｇ（２０％）の化合物４を白色固体の形態で得た。
【０２３２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＡＣＮへ）； ESI (C45H70N6O8, 精密質量822.5) m/z: 823.5 (MH+)および412.4 (M.2H+/2, 100 %), 6.84分 (89.1 %, 210 nm)。
【０２３３】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.79 - 8.78 (m, 2H); 8.09 (m, 2H); 7.30 - 7.21 (m, 5H); 4.80 - 4.80 (m, 1H), 4.36 - 0.87 (m, 58H)。
【０２３４】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化６６】
0006606489.tif 000067
【０２３５】
実施例５：化合物５は、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン１Ｙ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸３Ｆ（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．４８当量）、ＤＥＰＣ（０．０１７４ｍＬ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（０．０３７７ｍＬ、３当量）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、２０ｍｇ（２７％）の化合物５を白色固体の形態で得た。
【０２３６】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８、３．５μｍカラム、４．６×１５０ｍｍ；４０℃；１．０ｍＬ／分、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中４０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C47H71N7O8S, 精密質量861.5) m/z: 862.5 (MH+)および431.9 (M.2H+/2, 100 %), 12.69分 (88.9 %, 254 nm)。
【０２３７】
1H NMR: 400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.78 (d, 2H, J = 6.8 Hz); 8.27 - 8.16 (m, 0.4H, NHCO不完全交換); 8.08 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 7.85 - 7.79 (m, 1H); 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.19 - 7.38 (m, 5H), 5.79 - 5.60 (m, 1H); 4.90 - 4.69 (m, 2H); 4.34 - 2.97 (m, 18H); 2.59 - 0.81 (m, 35H)。
【０２３８】
実施例６
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル、ビストリフルオロ酢酸
【化６７】
0006606489.tif 000068
【０２３９】
実施例６Ａ：（２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−［（Ｒ）−［（２Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロピル）（メチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド］−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル］ピロリジン−２−イル］（メトキシ）メチル］プロパンアミド］−３−フェニルプロパン酸メチル
【化６８】
0006606489.tif 000069
【０２４０】
化合物３Ｄ（１５７．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃、不活性雰囲気中、カルボン酸１ＺＦ（７８．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＥＰＣ（４６μｌ）およびＤＩＥＡ（１２４μｌ）の存在下で３ｍＬのＤＣＭを溶かした。この反応混合物を低温で２時間撹拌した後、冷却浴を除去し、撹拌を４時間続けた.次に、それを減圧下で濃縮し、２００ｍｇの化合物６Ａを粗黄色油状物の形態で得た。これをそのまま次の工程で使用した。
【０２４１】
実施例６：化合物６Ａ（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中、０℃で２ｍＬのＤＣＭに溶かした。ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下し、冷却浴を外した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、６０ｍｇ（２工程の収率２６％）の化合物６を白色固体の形態で得た。
【０２４２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；１ｍＬ／分、４０℃、１８分で水（０．１％Ｈ３ＰＯ４）中、３０から８０％メタノールへ）；ESI (C43H74N6O8, 精密質量802.56) m/z: 804 (MH+); 11.50分 (91.5 %, 210 nm)。
【０２４３】
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.52 (d, 0.3H, NHCO不完全交換); 8.25 (d, 0.5H, NHCO不完全交換); 7.30-7.22 (m, 5H); 4.9-4.6 (m, 3H); 4.2-4.0 (m, 1H); 4.0-0.86 (m, 61H)。
【０２４４】
実施例７
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（３−アミノプロピル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸、ビストリフルオロ酢酸
【化６９】
0006606489.tif 000070
【０２４５】
実施例７：化合物６（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を水（５ｍＬ）、ＡＣＮ（２．５ｍＬ）とピペリジン（５ｍＬ）の混合物に溶かした。この反応混合物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；ＵＶ  Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、１４．６ｍｇ（２１％）の化合物７を白色固体の形態で得た。
【０２４６】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；１．５ｍＬ／分、４０℃、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中０から８０％メタノールへ）；ESI (C42H72N6O8, 精密質量788.54) m/z: 790 (MH+), 5.71分 (96.83 %, 210 nm)。
【０２４７】
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.42 (d, 0.3H, NHCO不完全交換); 8.15 (d, 0.2H, NHCO不完全交換); 7.31-7.21 (m, 5H); 4.9-4.6 (m, 3H); 4.25-4.0 (m, 1H); 4.0-0.86 (m, 59H)。
【０２４８】
実施例８
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化７０】
0006606489.tif 000071
【０２４９】
実施例８Ａ：（４−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−９−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３，６−ジイソプロピル−１０−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１１−オキサ−２，５，８−トリアザドデシル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７１】
0006606489.tif 000072
【０２５０】
化合物８Ａは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン１Ｙ（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸２Ｉ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＥＡ（２３．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３．０１当量）から、化合物２Ｊの場合と同様に合成した。粗生成物は精製しなかった。
【０２５１】
実施例８：化合物８は、中間体８Ａ（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；７分で１８％から３１％ＡＣＮへ、次いで、２分で３１％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物８は、８％（８ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０２５２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３カラム、３μｍ、４．６×１００ｍｍ；３５℃；１．８ｍＬ／分、７分で水（０．０５％ＴＦＡ）中２５％から８０％ＡＣＮへ）；ESI (C47H72N8O6S, 精密質量876.5) m/z: 877.5 (MH+)および439.5 (M.2H+/2, 100 %), 4.87分 (95.1 %, 254 nm)。
【０２５３】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.83 - 7.78 (m, 2H); 7.56 - 7.52 (m, 1H); 7.34 - 7.17 (m, 5H); 6.64 - 6.62 (m, 2H); 5.77 - 5.61 (m, 1H); 4.86 - 4.68 (m, 2H); 4.25 - 4.05 (m, 1H); 3.87 - 2.83 (m, 17H); 2.56 - 0.84 (m, 37H)。
【０２５４】
実施例９
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，トリフルオロ酢酸
【化７２】
0006606489.tif 000073
【０２５５】
実施例９Ａ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化７３】
0006606489.tif 000074
【０２５６】
化合物９Ａは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアミン３Ｄ（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸２Ｉ（９９．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＤＥＰＣ（０．０４９ｍＬ、１．０５当量）およびＤＩＥＡ（０．１３３ｍＬ、３．００当量）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２００ｍｇ（７８％）の化合物９Ａを淡黄色固体の形態で得た。
【０２５７】
実施例９：化合物９は、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中の中間体９Ａ（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物９は、１０％（２０ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０２５８】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C46H73N7O8, 精密質量851.6) m/z: 852.5 (MH+)および426.9 (M.2H+/2, 100 %), 6.92分 (92.7 %, 254 nm)。
【０２５９】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.51 - 8.45 (m, 0.5H, NH不完全交換); 8.30 - 8.24 (m, 0.3H, NH不完全交換); 8.17 - 8.07 (m, 0.8H, NH不完全交換); 7.79 - 7.77 (m, 1H); 7.36 - 7.18 (m, 5H); 7.21 - 7.16 (m, 1H); 6.94 - 6.89 (m,1H); 4.85 - 4.65 (m, 3H); 4.20 - 3.10 (m, 20H); 3.00 - 2.85 (m, 2H); 2.55 - 0.80 (m, 36H)。
【０２６０】
実施例１０
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，トリフルオロ酢酸
【化７４】
0006606489.tif 000075
【０２６１】
実施例１０：化合物９（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を水（５ｍＬ）、ＡＣＮ（５ｍＬ）とピペリジン（２．５ｍＬ）の混合物に溶かした。この反応混合物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、３２．２ｍｇ（３３％）の化合物１０を白色固体の形態で得た。
【０２６２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C45H71N7O6, 精密質量837.5) m/z: 838.5 (MH+)および419.9 (M.2H+/2, 100 %), 6.81分 (97.7 %, 220 nm)。
【０２６３】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.41 - 8.32 (m, 0.3H, NH不完全交換); 8.20 - 8.07 (m, 0.8H, NH不完全交換); 7.82 - 7.75 (m, 1H); 7.36 - 7.158 (m, 5H); 7.12 - 7.03 (m, 1H); 6.94 - 6.88 (m,1H); 4.85 - 4.66 (m, 3H); 4.20 - 3.10 (m, 16H); 3.00 - 2.85 (m, 2H); 2.57 - 0.80 (m, 37H)。
【０２６４】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（４−（メチルアミノ）フェネチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化７５】
0006606489.tif 000076
【０２６５】
実施例１１Ａ：Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物１１Ａは、周囲温度、ＴＨＦ中での２−（４−アミノフェニル）エタノールとＢＯＣ２Ｏの反応の後に７５％の収率で得られた。
【０２６６】
実施例１１Ｂ：Ｎ−［４−（２−オキソエチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７６】
0006606489.tif 000077
【０２６７】
化合物１１Ａ（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を２５ｍＬのＤＣＭに溶かした後、−７８℃まで冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン溶液（ＤＭＰ、６．７１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。冷却浴を外し、撹拌を周囲温度で１時間続けた。この反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液の５０／５０混合物６０ｍＬで中和した。得られた溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １／１５）で精製し、１．０ｇ（４０％）の化合物１１Ｂを淡黄色固体の形態で得た。
【０２６８】
実施例１１Ｃ：（２Ｓ）−２−［［２−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−メチルブタン酸ベンジル
【化７７】
0006606489.tif 000078
【０２６９】
化合物１ＺＣ（３．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＩＥＡ（６．４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、４．０当量）、アルデヒド１１Ｂ（２．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．２３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、２．０当量）の存在下でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を周囲温度、振盪下で一晩置いた後、６０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和した。得られた溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １：２０）で精製し、３．７ｇ（６８％）の化合物１１Ｃを黄色油状物の形態で得た。
【０２７０】
実施例１１Ｄ：（２Ｓ）−２−［［２−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−メチルブタン酸
【化７８】
0006606489.tif 000079
【０２７１】
化合物１１Ｃ（２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）をＰｄ／Ｃ（２ｇ）の存在下で１０ｍＬのメタノールに溶かし、常温および常圧で２時間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、１．２ｇ（７５％）の化合物１１Ｄを黄色油状物の形態で得た。
【０２７２】
実施例１１Ｅ：（２Ｓ）−２−［［２−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］フェニル）エチル］（メチル）アミノ］−３−メチルブタン酸
【化７９】
0006606489.tif 000080
【０２７３】
化合物１１Ｄ（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。この反応媒体を氷浴で冷却し、その後、ＮａＨ（油中６０％、５４９ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を少量ずつ加えた後、ヨードメタン（４．９ｇ、３４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。この反応物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、水で中和し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。この水溶液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで６〜７に調整した。この水溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、８００ｍｇ（６４％）の化合物１１Ｅを黄色固体の形態で得た。
【０２７４】
実施例１１Ｆ：Ｎ−［４−（２−［［（１Ｓ）−１−［［（１Ｓ）−１−［［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−２−［［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバモイル］エチル］ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４ｙｌ］（メチル）カルバモイル］−２−メチルプロピル］カルバモイル］−２−メチルプロピル］（メチル）アミノ］エチル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８０】
0006606489.tif 000081
【０２７５】
化合物１１Ｆは、アミン１Ｙ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）および酸１１Ｅ（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）から、化合物６Ａの場合と同様に製造した。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １：１）での精製後、１００ｍｇ（５２％）の目的生成物が淡黄色固体の形態で得られた。
【０２７６】
実施例１１：化合物１１は、中間体１１Ｆ（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、化合物１の場合と同様に製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物１１は、３９％（３９．７ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０２７７】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；１ｍＬ／分、４０℃、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中、５０から９５％メタノールへ）；ESI (C50H77N7O6S, 精密質量903.57) m/z: 904.5 (MH+), 7.53分 (93.68 %, 254 nm)。
【０２７８】
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.84 (d, 0.5H, NHCO不完全交換); 8.7-8.5 (m, 0.9H, NHCO不完全交換); 7.76-7.73 (m, 1H); 7.55 - 7.4 (m, 1H); 7.28-7.22 (m, 7H); 7.08-7.05 (m, 2H); 5.51-5.72 (m, 1H); 4.9-4.80 (m, 2H); 4.3-0.7 (m, 60H)。
【０２７９】
実施例１２
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（４−（メチルアミノ）フェネチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，トリフルオロ酢酸
【化８１】
0006606489.tif 000082
【０２８０】
実施例１２：化合物１の合成の最終工程と同様に、化合物１２をアミン３Ｄ（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および酸１１Ｅ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から２工程で製造した。最終的な残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物１２は、７％（１３．７ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０２８１】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；１ｍＬ／分、４０℃、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中、４０から９５％メタノールへ）；ESI (C49H78N6O8, 精密質量878.59) m/z: 879.7 (MH+), 10.07分 (90.6 %, 254 nm)。
【０２８２】
1H:NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.40 (se, 2H); 7.38-7.22 (m, 7H); 4.95-4.7 (m, 3H); 4.2-4.0 (m, 1H); 3.9-0.86 (m, 62H)。
【０２８３】
実施例１３
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（４−（メチルアミノ）フェネチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，トリフルオロ酢酸
【化８２】
0006606489.tif 000083
【０２８４】
実施例１３：化合物１３は、化合物１２（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、化合物７の場合と同様に製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物１３は、２０％（２０ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０２８５】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；１．５ｍＬ／分、４０℃、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％メタノールへ）;ESI (C48H76N6O8, 精密質量864.57) m/z: 865.6 (MH+), 6.05分 (90.9 %, 210 nm)。
【０２８６】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.32-7.19 (m, 9H); 4.9-4.65 (m, 3H); 4.2-4.0 (m, 1H); 3.9-0.86 (m, 59H)。
【０２８７】
実施例１４
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（３−アミノベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化８３】
0006606489.tif 000084
【０２８８】
実施例１４Ａ：（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
0006606489.tif 000085
【０２８９】
（３−アミノフェニル）メタノール（３ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．３８ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この反応混合物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、反応物を２００ｍＬの水を加えることで希釈した。この生成物を１００ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した後、有機相を再び合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（１３．８５ｇの化合物１４Ａ）を黄色油状物の形態で得た。
【０２９０】
実施例１４Ｂ：（３−ホルミルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
0006606489.tif 000086
【０２９１】
化合物１４Ａ（１３．８ｇ、６１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＥ（４００ｍＬ）に溶かした後、ＭｎＯ２（５４ｇ、６２１．１４ｍｍｏｌ、１０．０５当量）を加えた。この混合物を周囲温度、撹拌下で３日間置き、その後、固体を濾去した。濾液を蒸発乾固し、残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：３０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、３ｇ（２２％）の化合物１４Ｂを白色固体の形態で得た。
【０２９２】
実施例１４Ｃ：（Ｓ）−２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸ベンジル
【化８６】
0006606489.tif 000087
【０２９３】
化合物１４Ｂ（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を化合物１ＺＣ（１．１６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．９２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、２．０１当量）の存在下で２０ｍＬのＴＨＦに溶かした。この反応混合物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、１００ｍＬの水で中和し、５０ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：５０）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、１．９ｇ（９９％）の化合物１４Ｃを白色固体の形態で得た。
【０２９４】
実施例１４Ｄ：（Ｓ）−２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【化８７】
0006606489.tif 000088
【０２９５】
化合物１４Ｃ（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下で３０ｍＬのＡｃＯＥｔおよび４ｍＬのメタノールに溶かし、周囲温度、大気圧下で１時間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、６８０ｍｇ（８６％）の化合物１４Ｄを白色固体の形態で得た。
【０２９６】
実施例１４Ｅ：（３−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−９−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３，６−ジイソプロピル−１０−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１１−オキサ−２，５，８−トリアザドデシル）フェニル）  カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８８】
0006606489.tif 000089
【０２９７】
化合物１４Ｅは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の  アミン１Ｙ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸１４Ｄ（１０２．２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０５３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０４６ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（８０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、１００ｍｇ（６７％）の化合物１４Ｅを淡黄色固体の形態で得た。
【０２９８】
実施例１４：化合物１４は、中間体１４Ｅ（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物１４は、１０％（１０ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０２９９】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ｐｌｕｓ  Ｃ８カラム、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；４０℃；１．０ｍＬ／分、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中４０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C48H73N7O6S, 精密質量875.5) m/z: 876.5 (MH+)および438.9 (M.2H+/2, 100 %), 11.35分 (95.6 %, 210 nm)。
【０３００】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.92 - 8.86 (m, 0.4H, NH不完全交換); 8.70 - 8.54 (m, 0.6H, NH不完全交換); 7.88 - 7.78 (m, 1H); 7.60 - 7.50 (m, 1H); 7.45 - 6.97 (m, 9H); 5.80 - 5.65 (m, 1H); 4.85 - 4.70 (m, 1H); 4.40 - 0.80 (m, 56H)。
【０３０１】
実施例１５
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（３−アミノベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，トリフルオロ酢酸
【化８９】
0006606489.tif 000090
【０３０２】
実施例１５Ａ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化９０】
0006606489.tif 000091
【０３０３】
化合物１５Ａは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアミン３Ｄ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸１４Ｄ（２１２．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＥＰＣ（０．１１０３ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１５７ｍＬ、３．００当量）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２００ｍｇ（６７％）の化合物１５Ａを黄色固体の形態で得た。
【０３０４】
実施例１５：化合物１５は、中間体１５Ａ（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ＵＶ検出器  ２５４５  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物１５は、１９％（３８．６ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０３０５】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C47H74N6O8, 精密質量850.5) m/z: 851.5 (MH+)および426.4 (M.2H+/2, 100 %), 6.61分 (91.1 %, 210 nm)。
【０３０６】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.53 - 7.42 (m, 1H); 7.35 - 7.18 (m, 8H); 4.88 - 4.79 (m, 2H); 4.42 - 4.00 (m, 3H); 3.93 - 2.71 (m, 22H); 2.61 - 0.81 (m, 33H)。
【０３０７】
実施例１６〜２０
【化９１】
0006606489.tif 000092
【０３０８】
化合物１６〜２０は、アミン１Ｙおよび１ＺＣならびに対応するアルデヒドから、化合物１の場合と同様に製造した。
【０３０９】
化合物１６の製造に関与する（４−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、４，４−ジエトキシブタン−１−アミンから２工程で、化合物１ＺＥの場合と同様に製造した。
【０３１０】
化合物１７の製造に関与するｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−オキソエチル）カルバメートは市販品であった。
【０３１１】
化合物１８の製造に関与する２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）アセトアルデヒドは、次のように２工程で製造した。
【０３１２】
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタン−１−オール（７ｇ、６６ｍｍｏｌ、９．９当量）を不活性雰囲気中、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、０．１当量）の存在下でピリジン（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃まで冷却した後、ＴＢＤＭＳＣｌ（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ加えた。この反応混合物を周囲温度、撹拌下で一晩置き、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで２回およびＮａＣｌ飽和水溶液で２回、順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．３ｇ（８８％）の２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］エタン−１−オールを無色の油状物の形態で得た。
【０３１３】
塩化オキサリル（７６０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１．３当量）を不活性雰囲気中でＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中に希釈したジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１．０７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。低温で３０分の撹拌時間の後に、５ｍＬのＤＣＭに溶かした２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］エタン−１−オール（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。撹拌を低温で１時間続け、その後、ＴＥＡ（２．７８ｇ、２７ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１５分および周囲温度で一晩撹拌し、その後、１００ｍＬの水で中和した。次に、これを１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １：２０）で精製し、０．８ｇ（８０％）の２−［２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］アセトアルデヒドを無色の油状物の形態で得た。
【０３１４】
化合物１９の製造に関与する４−ホルミルフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチルは次のように１工程で製造した：４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を不活性雰囲気中、１８−クラウン−６（０．２５ｇ）および炭酸カリウム（５  ｇ）の存在下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を０℃まで冷却した後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．８ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。撹拌を低温で１時間続け、その後、反応物を３０ｍＬの水で中和した。得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １：１０）で精製し、４．２ｇ（９２％）の４−ホルミルフェニル炭酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体の形態で得た。
【０３１５】
化合物２０の製造に関与する４−ニトロベンズアルデヒドは市販品であった。
【０３１６】
化合物１８の合成は、シリル化アルコールの脱保護により完了した。これは次のように行った：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１１−イソプロピル−２，２，３，３，１０−ペンタメチル−４，７−ジオキサ−１０−アザ−３−シラドデカン−１２−アミド（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を不活性雰囲気中、ＴＢＡＦ（２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２当量）の存在下でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、周囲温度で４時間撹拌した。この反応物を５０ｍＬの水で中和した後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物１８を粗物質の状態で得た。
【０３１７】
化合物２０の合成は、ニトロ基の還元により完了された。これは次のように行った：（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］カルバモイル］−１−メトキシ−２−メチルエチル］ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ，３−ジメチル−２−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［メチル［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ］ブタンアミド］ブタンアミド（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５ｍＬのエタノールに溶かした。二水和塩化スズ（ＩＩ）（３１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３０当量）を加え、この溶液を周囲温度、撹拌下で３日置いた。この反応物を５０ｍＬの水で中和した後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物２０を粗物質の状態で得た。
【０３１８】
【表１】
0006606489.tif 000093
0006606489.tif 000094
0006606489.tif 000095
【０３１９】
最終生成物の特性：
化合物１６  ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；１ｍＬ／分、４０℃、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中５％から９５％メタノールへ）；ESI: (C45H75N7O6S, 精密質量841.55) m/z 842.5 (MH+), 421.9 (100 %, (M.2H+)/2); UV: 14.02分 (94.9 %, 210 nm)。1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.55-8.2 (m, 0.8H, NHCO不完全交換); 8.0 (0.55H, NHCO不完全交換); 7.70 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.21-7.15 (m, 5H); 5.65-5.45 (m, 1H); 4.8-4.5 (m, 2H); 4.15-3.9 (m, 2H); 3.8-0.6 (m, 59H)。
【０３２０】
化合物１７ LC/MS/UV ESI: (C44H73N7O6S, 精密質量827.53) m/z 828 (MH+), 415 [100 %, (M.2H+)/2]; UV: RT = 6.72分 (99.6 %, 254 nm) 1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.82-7.80 (m, 1H); 7.56-7.54 (m, 1H); 7.35-7.20 (m, 5H); 5.8-5.55 (m, 1H); 4.85-4.6 (m, 1H); 4.25-4.05 (m, 1H); 3.95-0.8 (m, 60H)。
【０３２１】
化合物１８  ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、３μｍ、４．６×１００ｍｍ；１．２ｍＬ／分、４０℃、７分で水（０．０５％ＴＦＡ）中５％から９５％メタノールへ）ｉ; ESI: (C45H74N6O8S, 精密質量858.53) m/z 859 (MH+), 881 (MNa+), 430 (100 %, (M.2H+)/2); UV: 4.85分 (96.8 %, 220 nm). 1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.75-8.55 (m, 0.5H, NHCO不完全交換); 7.85-7.80 (m, 1H); 7.6-7.5 (m, 1H); 7.40-7.15 (m, 5H); 5.8-5.6 (m, 1H); 4.8-4.55 (m, 2H); 4.15-4.0 (m, 1H); 4.0-0.8 (m, 60H)。
【０３２２】
化合物１９ LC/MS/UV ESI: (C48H72N6O7S, 精密質量876.52) m/z 877 (MH+), 439 [100 %, (M.2H+)/2]; UV: RT = 1.76分 (93.2 %, 220 nm)。
【０３２３】
化合物２０ 1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.85-7.80 (m, 1H); 7.6-7.5 (m, 1H); 7.4-7.15 (m, 5H); 7.1-7.05 (m, 2H); 6.73-6.70 (m, 2H); 5.8-5.55 (m, 1H); 5.0-4.7 (m, 2H); 4.25-4.05 (m, 1H); 4.0-0.8 (m, 54H)。LC/MS/UV ESI: (C48H73N7O7S, 精密質量875.53) m/z 876 (MH+), 439 [75 %, (M.2H+)/2]; UV: RT = 4.83分 (96.8 %, 254 nm)。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.85-7.80 (m, 1H); 7.6-7.5 (m, 1H); 7.4-7.1 (m, 7H); 6.76-6.72 (m, 2H); 5.8-5.55 (m, 1H); 4.9-4.65 (m, 2H); 4.25-4.05 (m, 1H); 4.0-0.8 (m, 54H)。
【０３２４】
実施例２１〜２４
【化９２】
0006606489.tif 000096
【０３２５】
化合物２１〜２４は、アミン１Ｙをアミン２Ｄに置き換えて、化合物１７〜２０の場合と同様に製造した。
【０３２６】
【表２】
0006606489.tif 000097
0006606489.tif 000098
【０３２７】
最終生成物の特性：
化合物２１ LC/MS/UV (ESI) (C42H74N6O7, 精密質量774.56) m/z 775 (MH+), 797 (MNa+), 388 (100 %, (M.2H+)/2); UV: 3.14分 (97.6 %, 215 nm)。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.05-7.7 (m, 0.8H, NHCO不完全交換); 7.45-7.15 (m, 5H); 4.9-4.45 (m, 2H); 4.35-4.00 (m, 2H); 3.95-0.8 (m, 61H)。
【０３２８】
化合物２２ LC/MS/UV (ESI) (C43H75N5O9, 精密質量805.56) m/z 806 (MH+), 828 (MNa+), 404 (100 %, (M.2H+)/2); UV: 4.47分 (95.6 %, 215 nm)。1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.1-7.7 (m, 0.4H, NHCO不完全交換); 7.45-7.15 (m, 5H); 4.9-4.5 (m, 3H); 4.4-4.05 (m, 2H); 4.05-0.8 (m, 61H)。
【０３２９】
化合物２３ LC/MS/UV (ESI) (C46H73N5O8, 精密質量823.55) m/z 824 (MH+), 846 (MNa+), 413 (100 %, (M.2H+)/2); UV: 4.76分 (98.5 %, 215 nm)。1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.5-7.2 (m, 5H); 7.9-7.75 (m, 2H); 5.5-5.3 (m, 1H); 4.9-4.6 (m, 2H); 4.55-4.15 (m, 4H); 4.0-0.8 (m, 55H)。
【０３３０】
化合物２４ LC/MS/UV (ESI) (C46H74N6O7, 精密質量822.56) m/z 823 (MH+), 845 (MNa+), 861 (MK+); UV: 3.68分 (99.15 %, 254 nm)。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.0-7.7 (m, 0.5H, NHCO不完全交換); 7.5-7.0 (m, 7H); 6.75-6.65 (m, 2H); 4.85-4.5 (m, 2H); 4.4-4.05 (m, 2H); 4.0-0.8 (m, 56H)。
【０３３１】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化９３】
0006606489.tif 000099
【０３３２】
実施例２５：化合物２５は、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン２Ｄ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．６７当量）、酸３Ｆ（２７．５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０１８９ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０４１ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に製造した。蒸発乾固後、粗生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物２５は、１７％（２０ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０３３３】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム、３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．０ｍＬ／分、１３分で水（０．０５％ＴＦＡ）中５０％から８５％ＭｅＯＨへ、次いで、５分間８５％ＭｅＯＨ） ESI (C45H72N6O7, 精密質量808.6) m/z: 809.5 (MH+)および405.4 (M.2H+/2, 100 %), 10.60分 (87.0 %, 210 nm)。
【０３３４】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.79 (s, 2H); 8.26 - 8.14 (m, 0.6H, NH不完全交換); (8.12 - 8.00 (m, 2H); 7.50 - 7.20 (m, 5H); 4.85 - 4.52 (m, 3H); 4.37 - 4.02 (m, 3H); 4.00 - 3.40 (m, 10H); 3.25 - 2.95 (m, 3H); 2.63 - 0.80 (m, 41H)。
【０３３５】
実施例２６
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，ビストリフルオロ酢酸
【化９４】
0006606489.tif 000100
【０３３６】
実施例２６Ａ：（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸ベンジル
【化９５】
0006606489.tif 000101
【０３３７】
化合物２６Ａは、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のアミン１ＺＣ（１．３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（３．５２ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、５．４２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２５ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、２．１１当量）から、化合物２Ｈの場合と同様に製造した。この混合物を撹拌下で一晩置き、５０ｍＬの水で中和した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１０：１）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、０．６ｇ（３３％）の化合物２６Ａを無色の油状物の形態で得た。
【０３３８】
実施例２６Ｂ：（Ｓ）−２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【化９６】
0006606489.tif 000102
【０３３９】
化合物２６Ａ（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の存在下、４０ｍＬのＴＨＦに溶かし、周囲温度、大気圧下で１時間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨの混合物を用いるシリカカラムで精製し、０．４ｇ（８９％）の化合物２６Ｂを無色の油状物の形態で得た。
【０３４０】
実施例２６Ｃ：（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−７，１０−ジイソプロピル−３−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９７】
0006606489.tif 000103
【０３４１】
化合物２６Ｃは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン１Ｙ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸２６Ｂ（５８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０３２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に製造した。蒸発乾固後、化合物２６Ｃを黄色油状物の形態で（１００ｍｇ）得た。
【０３４２】
実施例２６：化合物２６は、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の中間体２６Ｃ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４５％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物２６は、３８％（３８．１ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０３４３】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．０ｍＬ／分、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中５％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C43H71N7O6S, 精密質量813.52) m/z: 814.5 (MH+)および407.9 (M.2H+/2, 100 %), 15.78分 (91.2 %, 210 nm)。
【０３４４】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.90 - 8.82 (m, 0.5 H, NH不完全交換); 8.71 - 8.65 (m, 0.3H, NH不完全交換); (7.85 - 7.77 (m, 1H); 7.60 - 7.49 (m, 1H); 7.37 - 7.15 (m, 5H); 5.78 - 5.55 (m, 1H); 4.82 - 4.62 (m, 1.6H); 4.32 - 3.83 (m, 3.6H); 3.75 - 3.35 (m, 7.4H); 3.30 - 2.60 (m, 13H); 2.58 - 0.80 (m, 42H)。
【０３４５】
実施例２７
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−ヒドロキシフェネチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，トリフルオロ酢酸
【化９８】
0006606489.tif 000104
【０３４６】
実施例２７：化合物２７は、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン３Ｄ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸４９Ｃ（５５．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０３４ｍＬ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（０．０５５ｍＬ、３．００当量）から、化合物３の場合と同様に製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４５％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物２７は、３％（２．９ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０３４７】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８カラム、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；４０℃；１．５  ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C48H75N5O9, 精密質量866.56) m/z: 866.5 (MH+)および433.9 (M.2H+/2, 100 %), 6.61分 (89.1 %, 210 nm)。
【０３４８】
1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.70 - 8.49 (m, 0.9 H, NH/OH不完全交換); 8.30 - 8.22 (m, 0.3H, NH不完全交換); 7.36 - 7.02 (m, 7H); 6.86 - 6.62 (m, 2H); 4.82 - 4.69 (m, 2H); 4.20 - 4.03 (m, 1H); 3.91 - 3.33 (m, 12H); 3.30 - 2.90 (m, 17H); 2.55 - 0.80 (m, 35H)。
【０３４９】
実施例２８
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（３−アミノベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化９９】
0006606489.tif 000105
【０３５０】
実施例２８Ａ：（３−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ）−９−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，６−ジイソプロピル−２，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−１１−オキサ−２，５，８−トリアザドデシル）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１００】
0006606489.tif 000106
【０３５１】
化合物２８Ａは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン２Ｄ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸１４Ｄ（１１１．２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０５８ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に製造した。残渣を、ＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、１００ｍｇ（６６％）の化合物２８Ａを白色固体の形態で得た。
【０３５２】
実施例２８：化合物２８は、中間体２８Ａ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物２８は、２０％（２０ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０３５３】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）； ESI (C46H74N6O7, 精密質量822.56) m/z: 823.5 (MH+)および412.4 (M.2H+/2, 100 %), 12.45分 (87.2 %, 210 nm)。
【０３５４】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.47 - 7.20 (m, 5H); 7.10 - 7.01 (m, 1H); 6.80 - 6.56 (m, 3H); 4.82 - 4.52 (m, 3H); 4.33 - 4.03 (m, 2H); 3.91 - 3.82 (m, 0.5H); 3.75 - 3.35 (m, 9.5H); 3.28 - 3.10 (m, 2H); 2.79 - 2.90 (m, 1H); 2.60 - 2.40 (m, 2H); 2.30 - 0.80 (m, 40H)。
【０３５５】
実施例２９
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（３−アミノベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸、トリフルオロ酢酸
【化１０１】
0006606489.tif 000107
【０３５６】
実施例２９：化合物１５（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を水（５ｍＬ）、ＡＣＮ（５ｍＬ）とピペリジン（２．５ｍＬ）の混合物に溶かした。この反応混合物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、２０ｍｇ（２０％）の化合物２９を白色固体の形態で得た。
【０３５７】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８カラム、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；４０℃；１．０  ｍＬ／分、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）４０％から９５％ＭｅＯＨへ）； ESI (C46H72N6O8, 精密質量836.54) m/z: 837.5 (MH+)および419.4 (M.2H+/2, 100 %), 10.61分 (92.5 %, 210 nm)。
【０３５８】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.38 - 7.15 (m, 6H); 7.00 - 6.99 (m, 3H); 4.85 - 4.68 (m, 2H); 4.37 - 3.38 (m, 11H); 3.31 - 2.70 (m, 8H); 2.60 - 0.82 (m, 35H)。
【０３５９】
実施例３０
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノブチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，ビストリフルオロ酢酸
【化１０２】
0006606489.tif 000108
【０３６０】
実施例３０：化合物３０は、アミン３Ｄおよび対応するカルボン酸から、化合物１６の場合と同様に製造した。
【０３６１】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；１．５ｍＬ／分、４０℃、１５分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％メタノールへ）；ESI (C44H76N6O8, 精密質量816.57) m/z: 817.6 (MH+), 409.4 (M.2H+/2); 12.0分 (90 %, 210 nm)。
【０３６２】
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.7-8.2 (m, 1H, NHCOs,不完全交換); 7.4-7.1 (m, 5H); 4.95-4.7 (m, 3H); 4.2-4.0 (m, 1H); 3.9-0.8 (m, 63H)。
【０３６３】
実施例３１
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノブチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，ビストリフルオロ酢酸
【化１０３】
0006606489.tif 000109
【０３６４】
実施例３１：化合物３１は、メチルエステル３０から、化合物４の場合と同様に製造した。
【０３６５】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；１．５ｍＬ／分、４０℃、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％メタノールへ）；ESI (C43H74N6O8, 精密質量802.56) m/z: 803.6 (MH+), 402.4 (M.2H+/2); 13.68分 (98.9 %, 210 nm)。
【０３６６】
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.4-7.1 (m, 5H); 4.95-4.7 (m, 3H); 4.2-4.0 (m, 1H); 3.9-0.8 (m, 61H)。
【０３６７】
実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（３−（メチルアミノ）プロピル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド，ビストリフルオロ酢酸
【化１０４】
0006606489.tif 000110
【０３６８】
実施例３２Ａ：（３，３−ジエトキシプロピル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
0006606489.tif 000111
【０３６９】
化合物１ＺＤ（２４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．００当量）を不活性雰囲気中でＴＨＦとＤＭＦの１：１混合物３０ｍＬに溶かした。この反応媒体を氷浴で冷却し、その後、ＮａＨ（油中６０％、６０ｍｇ、１．５当量）を少量ずつ加え、次いで、ＭｅＩ（０．２８ｍＬ）を滴下した。この反応物を周囲温度、撹拌下で２日間置いた後、５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で中和し、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２００ｍｇ（７７％）の化合物３２Ａを黄色固体の形態で得た。
【０３７０】
実施例３２Ｂ：（Ｓ）−２−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【化１０６】
0006606489.tif 000112
【０３７１】
化合物３２Ｂは、化合物１ＺＤを化合物３２Ａに置き換えて、化合物１ＺＦの製造に関して記載したものと同じプロトコールに従って製造した。
【０３７２】
実施例３２：化合物３２は、アミン１Ｙおよびカルボン酸３２Ｂから、化合物１の製造に関して記載したものと同じプロトコールに従って２工程で製造した。
【０３７３】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ、４０℃、１３分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％メタノールへ）；ESI (C45H75N7O6S, 精密質量842.19) m/z: 843 (MH+), 421.9 (M.2H+/2); 11.91分 (88 %, 210 nm)。
【０３７４】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.5 - 9.0 (m, 0.5H,不完全交換 NHCOs), 7.85 - 7.80 (m, 1H); 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 4.30 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 0.80 (m, 61H)。
【０３７５】
実施例３３および３４
【化１０７】
0006606489.tif 000113
【０３７６】
化合物３３および３４は、カルボン酸１ＺＦを化合物３２Ｂに置き換えて、化合物６および７の場合と同様に製造した。
【０３７７】
【表３】
0006606489.tif 000114
【０３７８】
最終生成物の特性: 
化合物３３ LC/MS/UV (ESI) (C44H76N6O8, 精密質量816.57) m/z 817.6 (MH+), 409.4 (M.2H+/2); UV: 5.94分 (95 %, 210 nm)。1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) δ 8.6 - 8.2 (m, 0.8H, NHCO不完全交換) 7.30 - 7.22 (m, 5H), 4.80 (m, 2H), 4.23 - 0.86 (m, 66H)。
【０３７９】
化合物３４ LC/MS/UV (ESI) (C43H74N6O8, 精密質量802.56) m/z 803.6 (MH+), 402.4 (M.2H+/2); UV: 5.94分 (97.5 %, 210 nm)。1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 4.80 (m, 2H), 4.25 - 0.86 (m, 63H)。
【０３８０】
実施例３５
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（２−（２−アミノエトキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，ビストリフルオロ酢酸
【化１０８】
0006606489.tif 000115
【０３８１】
実施例３５Ａ：（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０９】
0006606489.tif 000116
【０３８２】
２−（２−アミノエトキシ）エタノール（５ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした後、水酸化ナトリウム（２ｇ、５０．００ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた（２５ｍＬの水中の溶液）。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３８ｇ、４７．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した後、この反応物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた。この反応物を５０ｍＬの水を添加することで希釈し、生成物を７５ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、１００ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮、９ｇ（９２％）の化合物３５Ａを黄色油状物の形態で得た。
【０３８３】
実施例３５Ｂ：（２−（２−オキソエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１０】
0006606489.tif 000117
【０３８４】
−７８℃、窒素下で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、塩化オキサリル（１．９ｍＬ、２．３０当量）の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（３．４６ｍＬ、５．００当量）の溶液を滴下した。添加（３０分）の後、この溶液を３０分間撹拌し、次いで、２０ｍＬのＤＣＭ中、化合物３５Ａ（２ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。ＴＥＡ（１２．２ｍＬ）の添加後、反応物を−７８℃で３０分間、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。この反応物を１００ｍＬの水を添加することで希釈し、生成物を５０ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１．９ｇの化合物３５Ｂを黄色油状物の形態で得た。
【０３８５】
実施例３５Ｃ：（Ｓ）−１２−イソプロピル−２，２，１１−トリメチル−４−オキソ−３，８−ジオキサ−５，１１−ジアザトリデカン−１３−酸ベンジル
【化１１１】
0006606489.tif 000118
【０３８６】
化合物３５Ｃは、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のアミン１ＺＣ（２．４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アルデヒド３５Ｂ（１．９ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．９６ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（６．２ｍＬ）から、化合物１４Ｃの場合と同様に合成した。この反応混合物を２００ｍＬの水で中和し、１００ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、２．３ｇの化合物３５Ｃを黄色油状物の形態で得た。
【０３８７】
実施例３５Ｄ：（Ｓ）−１２−イソプロピル−２，２，１１−トリメチル−４−オキソ−３，８−ジオキサ−５，１１−ジアザトリデカン−１３−酸
【化１１２】
0006606489.tif 000119
【０３８８】
化合物３５Ｃ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下で１０ｍＬのＥｔＯＨに溶かし、一晩水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、１５０ｍｇ（９６％）の化合物３５Ｄを白色固体の形態で得た。
【０３８９】
実施例３５Ｅ：（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−７，１０−ジイソプロピル−３−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，１４−ジオキサ−５，８，１１−トリアザヘキサデカン−１６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１３】
0006606489.tif 000120
【０３９０】
化合物３５Ｅは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン１Ｙ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸３５Ｄ（４０．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＥＰＣ（０．０３２４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５２７ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（１００ｍｇ、９８％）は黄色油状物の形態で単離され、続いてそのまま使用した。
【０３９１】
実施例３５：化合物３５は、中間体３５Ｅ（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１０）、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物３５は、２３％（２２．９ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０３９２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C45H75N7O7S, 精密質量857.54) m/z: 858.5 (MH+)および429.9 (M.2H+/2, 100 %), 5.89分 (89.7 %, 210 nm)。
【０３９３】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) δ 8.9 - 8.5 (m, 0.5H, NHCO不完全交換), 7.8 - 7.7 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.1 (m, 5H), 5.45 - 5.5 (m, 1H), 4.9 -4.6 (m, 1H), 4.3 - 0.75 (m, 62H)。
【０３９４】
実施例３６
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１−アミノ−１３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−７，１０−ジイソプロピル−１４−メトキシ−６，１２−ジメチル−８，１１−ジオキソ−３−オキサ−６，９，１２−トリアザヘキサデカン−１６−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，ビストリフルオロ酢酸
【化１１４】
0006606489.tif 000121
【０３９５】
実施例３６Ａ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，１９Ｒ）−１８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１２，１５−ジイソプロピル−１９−メトキシ−２，２，１１，１７−テトラメチル−４，１３，１６−トリオキソ−３，８−ジオキサ−５，１１，１４，１７−テトラアザヘニコサン−２１−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化１１５】
0006606489.tif 000122
【０３９６】
化合物３６Ａは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン３Ｄ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸３５Ｄ（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．４８当量）、ＤＥＰＣ（０．０３３７ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５４８ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（１００ｍｇ）は黄色油状物の形態で単離され、続いてのそのまま使用した。
【０３９７】
実施例３６：化合物３６は、中間体３６Ａ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物３６は、１３％（１２．７ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０３９８】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ａｑカラム、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、１分間、水（０．０５％ＴＦＡ）中２％ＭｅＯＨ、次いで、１３分で水中２％から９５％ＭｅＯＨへ、次いで、２分間、水中９５％ＭｅＯＨ）；ESI (C44H76N6O9, 精密質量832.57) m/z: 833.5 (MH+)および417.4 (M.2H+/2, 100 %), 11.58分 (98.5 %, 210 nm)。
【０３９９】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.1 - 8.5 (m, 0.8H, NHCO不完全交換), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 64H)。
【０４００】
実施例３７
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）−１−アミノ−１３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−７，１０−ジイソプロピル−１４−メトキシ−６，１２−ジメチル−８，１１−ジオキソ−３−オキサ−６，９，１２−トリアザヘキサデカン−１６−ｏｙｌ）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸、ビストリフルオロ酢酸
【化１１６】
0006606489.tif 000123
【０４０１】
実施例３７：化合物３７は、化合物３６（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物４の場合と同様に製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｔ３カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、１８．４ｍｇ（１９％）の化合物３７を白色固体の形態で得た。
【０４０２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C43H74N6O9, 精密質量818.6) m/z: 819.6 (MH+)および410.4 (M.2H+/2, 100 %), 5.48分 (96.7 %, 210 nm)。
【０４０３】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.35 - 7.2 (m, 5H), 5.0 - 4.65 (m, 3H), 4.3 - 0.8 (m, 61H)。
【０４０４】
実施例３８
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，ビストリフルオロ酢酸
【化１１７】
0006606489.tif 000124
【０４０５】
実施例３８Ａ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−９，１２−ジイソプロピル−１６−メトキシ−２，２，８，１４−テトラメチル−４，１０，１３−トリオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザオクタデカン−１８−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化１１８】
0006606489.tif 000125
【０４０６】
化合物３８Ａは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン３Ｄ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸２６Ｂ（６０．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０３３７ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０５４８ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（１００ｍｇ）は黄色油状物の形態で単離された。
【０４０７】
実施例３８：化合物３８は、中間体３８Ａ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣＰｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物３８は、１０％（１０．３ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０４０８】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ａｑカラム、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、１分間、水（０．０５％ＴＦＡ）中２％ＭｅＯＨ、次いで、１３分で水中２％から９５％ＭｅＯＨへ、次いで、２分間、水中９５％ＭｅＯＨ）；ESI (C42H72N6O8, 精密質量788.5) m/z: 789.5 (MH+)および395.4 (M.2H+/2, 100 %), 12.97分 (91.0 %, 210 nm)。
【０４０９】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 60H)。
【０４１０】
実施例３９
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，ビストリフルオロ酢酸
【化１１９】
0006606489.tif 000126
【０４１１】
実施例３９：化合物３９は、化合物３８（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物４の場合と同様に製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、８．２ｍｇ（８％）の化合物３９を白色固体の形態で得た。
【０４１２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カラム、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C41H70N6O8, 精密質量774.5) m/z: 775.5 (MH+)および388.4 (M.2H+/2, 100 %), 6.47分 (93.6 %, 210 nm)。
【０４１３】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.35 - 7.15 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 57H)。
【０４１４】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（４−（メチルアミノ）ブチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド，ビストリフルオロ酢酸
【化１２０】
0006606489.tif 000127
【０４１５】
実施例４０Ａ：（４，４−ジエトキシブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２１】
0006606489.tif 000128
【０４１６】
化合物４０Ａは、ＴＨＦ／ＤＭＦ（４０／２０ｍＬ）中の（４，４−ジエトキシブチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（油中６０％、３．２ｇ、８０．００ｍｍｏｌ、４．０１当量）およびヨードメタン（１４ｍＬ）から、化合物１１Ｅの場合と同様に製造した。この反応物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で中和した。化合物４０Ａは黄色油状物の形態で単離された、５．５ｇ（９５％）。
【０４１７】
実施例４０Ｂ：（４−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル
【化１２２】
0006606489.tif 000129
【０４１８】
化合物４０Ａ（３ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＡｃＯＨと水（１５／４ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液を撹拌下で一晩置いた。ｐＨをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で７〜８とした後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、５０ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物４０Ｂは、黄色油状物の形態で単離された、２．１ｇ（９６％）。
【０４１９】
実施例４０Ｃ：（Ｓ）−２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸ベンジル
【化１２３】
0006606489.tif 000130
【０４２０】
化合物４０Ｃは、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアミン１ＺＣ（２．４５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、０．８０当量）、アルデヒド４０Ｂ（２．４ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．０６ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（６．１６ｇ、４７．６６ｍｍｏｌ、４．００当量）から、化合物１４Ｃの場合と同様に合成した。この反応混合物を１００ｍＬの水で中和し、１００ｍＬのＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１００−１：２０））で精製し、１．２ｇ（２５％）の化合物４０Ｃを黄色油状物の形態で得た。
【０４２１】
実施例４０Ｄ：（Ｓ）−２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【化１２４】
0006606489.tif 000131
【０４２２】
化合物４０Ｃ（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｄ／Ｃ（５５０ｍｇ）の存在下で２０ｍＬのＥｔＯＨに溶かし、周囲温度、大気圧下で１時間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、３５０ｍｇ（９０％）の化合物４０Ｄを無色の油状物の形態で得た。
【０４２３】
実施例４０Ｅ：（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−７，１０−ジイソプロピル−３−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２−オキサ−５，８，１１−トリアザペンタデカン−１５−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２５】
0006606489.tif 000132
【０４２４】
化合物４０Ｅは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン１Ｙ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸４０Ｄ（５７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０２７８ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０４５２ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（１００ｍｇ）を続いてそのまま使用した。
【０４２５】
実施例４０：化合物４０は、中間体４０Ｅ（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から９５％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物４０は、２４％（２４．６ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０４２６】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C46H77N7O6S, 精密質量855.6) m/z: 856.6 (MH+)および428.8 (M.2H+/2, 100 %), 5.89分 (97.0 %, 210 nm)。
【０４２７】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.9 - 8.5 (0.7H, NHCO不完全交換), 7.8 - 7.7 (m, 1H), 7.55 - 4.45 (m, 1H), 7.35 - 7.1 (m, 5H), 5.5 - 5.75 (m, 1H), 4.9 - 4.6 (m, 2H), 4.2 - 0.8 (m, 64H)。
【０４２８】
実施例４１
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−８，１１−ジイソプロピル−１５−メトキシ−７，１３−ジメチル−９，１２−ジオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザヘプタデカン−１７−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，ビストリフルオロ酢酸
【化１２６】
0006606489.tif 000133
【０４２９】
実施例４１Ａ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ，１８Ｒ）−１７−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１１，１４−ジイソプロピル−１８−メトキシ−２，２，５，１０，１６−ペンタメチル−４，１２，１５−トリオキソ−３−オキサ−５，１０，１３，１６−テトラアザイコサン−２０−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化１２７】
0006606489.tif 000134
【０４３０】
化合物４１Ａは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアミン３Ｄ（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸４０Ｄ（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．０９当量）、ＤＥＰＣ（０．０８１９ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１３３ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（２００ｍｇ）を続いてそのまま使用した。
【０４３１】
実施例４１：化合物４１は、中間体４１Ａ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から９５％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物４１は、２５％（２５ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０４３２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑカラム、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、１分間、水（０．０５％ＴＦＡ）中２％ＭｅＯＨ、次いで、１３分で水中２％から９５％ＭｅＯＨへ、次いで、２分間、水中９５％ＭｅＯＨ）；ESI (C45H78N6O8, 精密質量830.6) m/z: 831.6 (MH+)および416.4 (M.2H+/2, 100 %), 11.58分 (97.2 %, 210 nm)。
【０４３３】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.55 - 8.15 (0.75H, NHCO不完全交換), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 67H)。
【０４３４】
実施例４２
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）−１４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−８，１１−ジイソプロピル−１５−メトキシ−７，１３−ジメチル−９，１２−ジオキソ−２，７，１０，１３−テトラアザヘプタデカン−１７−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，ビストリフルオロ酢酸
【化１２８】
0006606489.tif 000135
【０４３５】
実施例４２：化合物４２は、化合物４１（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物４の場合と同様に製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｔ３カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、３０．６ｍｇ（３１％）の化合物４２を白色固体の形態で得た。
【０４３６】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C44H76N6O8, 精密質量816.6) m/z: 817.6 (MH+)および409.4 (M.2H+/2, 100 %), 5.75分 (100 %, 210 nm)。
【０４３７】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.5 - 8.1 (0.3H, NHCO不完全交換), 7.30 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 64H)。
【０４３８】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｒ）−３−メチル−２−（メチル（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド，ビストリフルオロ酢酸
【化１２９】
0006606489.tif 000136
【０４３９】
実施例４３Ａ：（２−（２−（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３０】
0006606489.tif 000137
【０４４０】
化合物３５Ａ（（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（８．２１ｇ、４０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびイミダゾール（６ｇ、８８．１４ｍｍｏｌ、２．２０当量）を不活性雰囲気中でＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした。塩化ｔｅｒｔブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ、６．６２ｇ、４３．９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下し、この反応媒体を周囲温度、撹拌下で一晩置いた。この反応混合物を１００ｍＬのＤＣＭで希釈した後、２００ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌで２回、２００ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）で２回、次いで、３００ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しおよび減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）で精製し、１０ｇ（７８％）の化合物４３Ａを白色固体の形態で得た。
【０４４１】
実施例４３Ｂ：（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３１】
0006606489.tif 000138
【０４４２】
化合物４３Ｂは、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物４３Ａ（１０ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨ（油中６０％、５ｇ、２０８．３３ｍｍｏｌ、４．００当量）およびヨードメタン（２２ｇ、５．００当量）から、化合物１１Ｅの場合と同様に製造した。この反応媒体を２００ｍＬの水で中和し、１００ｍＬのＡｃＯＥｔで３回、次いで、３００ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１０ｇ（９６％）の化合物４３Ｂを白色固体の形態で得た。
【０４４３】
実施例４３Ｃ：（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３２】
0006606489.tif 000139
【０４４４】
化合物４３Ｂ（１０ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＢＡＦ．３Ｈ２Ｏ（２０．８ｇ、６５．９３ｍｍｏｌ、２．２０当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、１００ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、３００ｍＬの水で２回、次いで、３００ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３−１：１）で精製し、６．６ｇの化合物４３Ｃを無色の油状物の形態で得た。
【０４４５】
実施例４３Ｄ：（２−（２−オキソエトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル
【化１３３】
0006606489.tif 000140
【０４４６】
化合物４３Ｄは、化合物４３Ｃ（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化オキサリル（１．９ｍＬ）、ＴＥＡ（１１．３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）から、化合物３５Ｂの場合と同様に製造した。化合物４３Ｄ（２ｇ）は黄色油状物の形態で単離された。
【０４４７】
実施例４３Ｅ：（Ｓ）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１−テトラメチル−４−オキソ−３，８−ジオキサ−５，１１−ジアザトリデカン−１３−酸ベンジル
【化１３４】
0006606489.tif 000141
【０４４８】
化合物４３Ｅは、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアミン１ＺＣ（２．４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アルデヒド４３Ｄ（２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、２．０６当量）およびＤＩＥＡ（６ｍＬ）から、化合物１４Ｃの場合と同様に合成した。この反応混合物を１００ｍＬの水で中和し、１００ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（４：１）で精製し、１ｇ（３７％）の化合物４３Ｅを白色固体の形態で得た。
【０４４９】
実施例４３Ｆ：（Ｓ）−１２−イソプロピル−２，２，５，１１−テトラメチル−４−オキソ−３，８−ジオキサ−５，１１−ジアザトリデカン−１３−酸
【化１３５】
0006606489.tif 000142
【０４５０】
化合物４３Ｅ（１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｄ／Ｃ（１ｇ）の存在下で４０ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、周囲温度、大気圧下で１時間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、６００ｍｇ（７６％）の化合物４３Ｆを白色固体の形態で得た。
【０４５１】
実施例４３Ｇ：（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｒ）−４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−７，１０−ジイソプロピル−３−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２，１４−ジオキサ−５，８，１１−トリアザヘキサデカン−１６−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
0006606489.tif 000143
【０４５２】
化合物４３Ｇは、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアミン１Ｙ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸４３Ｆ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＥＰＣ（２４．７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（２９．４６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３．００当量）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（５９ｍｇ）を続いてそのまま使用した。
【０４５３】
実施例４３：化合物４３は、中間体４３Ｇ（８１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から９５％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物４３は、６４％（５２．６ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０４５４】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＣＮへ、次いで、２分間、水中９５％ＭｅＣＮ）；ESI (C48H77N7O7S, 精密質量871.6) m/z: 872.5 (MH+)および436.9 (M.2H+/2, 100 %), 3.90分 (100 %, 210 nm)。
【０４５５】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.8 - 7.7 (m, 1H), 7.55 - 4.45 (m, 1H), 7.35 - 7.1 (m, 5H), 5.5 - 5.75 (m, 1H), 4.9 - 4.6 (m, 2H), 4.2 - 0.8 (m, 64H)。
【０４５６】
実施例４４
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−９，１２−ジイソプロピル−１６−メトキシ−８，１４−ジメチル−１０，１３−ジオキソ−５−オキサ−２，８，１１，１４−テトラアザオクタデカン−１８−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，ビストリフルオロ酢酸
【化１３７】
0006606489.tif 000144
【０４５７】
実施例４４Ａ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ，１９Ｒ）−１８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−１２，１５−ジイソプロピル−１９−メトキシ−２，２，５，１１，１７−ペンタメチル−４，１３，１６−トリオキソ−３，８−ジオキサ−５，１１，１４，１７−テトラアザヘニコサン−２１−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化１３８】
0006606489.tif 000145
【０４５８】
化合物４４Ａは、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のアミン３Ｄ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸４３Ｆ（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＥＰＣ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（５８ｍｇ）を続いてそのまま使用した。
【０４５９】
実施例４４：化合物４４は、中間体４４Ａ（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から９５％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物４４は、４０％（２３．７ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０４６０】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＣＮへ、次いで、２分で水中９５％ＭｅＣＮ）；ESI (C45H78N6O9, 精密質量846.6) m/z: 847.6 (MH+)および424.4 (M.2H+/2, 100 %), 3.20分 (100 %, 210 nm)。
【０４６１】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.3 - 7.1 (m, 5H), 4.9 - 4.6 (m, 3H), 4.2 - 0.8 (m, 67H)。
【０４６２】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド，トリストリフルオロ酢酸
【化１３９】
0006606489.tif 000146
【０４６３】
実施例４５Ａ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４０】
0006606489.tif 000147
【０４６４】
２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（５ｇ、３８．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．３８ｇ、３８．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を滴下した。この反応物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた。反応物を蒸発乾固し、残渣を２００ｍＬのＡｃＯＥｔに溶かし、ＮａＣｌ（飽和）で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、８．５ｇ（９６％）の化合物４５Ａを白色固体の形態で得た。
【０４６５】
実施例４５Ｂ：４−（２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４１】
0006606489.tif 000148
【０４６６】
化合物４５Ｂは、化合物４５Ａ（１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化オキサリル（６１０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．１２当量）、ＴＥＡ（２．１３ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、４．９０当量）およびＤＭＳＯ（０．８２ｇ、２．４０当量）から、化合物３５Ｂの場合と同様に製造した。化合物４５Ｂ（０．８ｇ、８１％）は、無色の油状物の形態で単離された。
【０４６７】
実施例４５Ｃ（Ｓ）−４−（２−（（１−（ベンジルオキシ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４２】
0006606489.tif 000149
【０４６８】
化合物４５Ｃは、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアミン１ＺＣ（７２０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、０．８０当量）、アルデヒド４５Ｂ（８００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、２．１５当量）およびＤＩＥＡ（２．５ｍＬ）から、化合物１４Ｃの場合と同様に合成した。この反応混合物を５ｍＬの水で中和し、５ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：１）で精製し、４００ｍｇ（３３％）の化合物４５Ｃを無色の油状物の形態で得た。
【０４６９】
実施例４５Ｄ：（Ｓ）−２−（（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【化１４３】
0006606489.tif 000150
【０４７０】
化合物４５Ｃ（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下で３０ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、周囲温度、大気圧下で１時間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、３００ｍｇ（９５％）の化合物４５Ｄを白色固体の形態で得た。
【０４７１】
実施例４５Ｅ：４−（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−７，１０−ジイソプロピル−３−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４４】
0006606489.tif 000151
【０４７２】
化合物４５Ｅは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン１Ｙ（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸４５Ｄ（６２．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０２７８ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．０４５２ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（１００ｍｇ）を続いてそのまま使用した。
【０４７３】
実施例４５：化合物４５は、中間体４５Ｅ（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から９５％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物４５は、１９％（１９．４ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０４７４】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ａｑカラム、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．０ｍＬ／分、１分間、水（０．０５％ＴＦＡ）中２％ＭｅＯＨ、次いで、１３分で水中２％から９５％ＭｅＯＨへ、次いで、２分間、水中９５％ＭｅＯＨ）；ESI (C47H78N8O6S, 精密質量882.6) m/z: 883.5 (MH+)および442.4 (M.2H+/2, 100 %), 10.95分 (98.8 %, 210 nm)。
【０４７５】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 5H), 5.70 - 5.51 (m, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.20 - 0.75 (m, 66H)。
【０４７６】
実施例４６
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−  フェニルプロパン酸メチル，トリストリフルオロ酢酸
【化１４５】
0006606489.tif 000152
【０４７７】
実施例４６Ａ：４−（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ）−４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−７，１０−ジイソプロピル−３−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−（（（Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５，１１−ジメチル−６，９−ジオキソ−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４６】
0006606489.tif 000153
【０４７８】
化合物４６Ａは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアミン３Ｄ（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸４５Ｄ（１８４．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０８１９ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１３３ｍＬ）から、化合物３の場合と同様に合成した。粗生成物（２００ｍｇ）を続いてそのまま用いた。
【０４７９】
実施例４６：化合物４６は、中間体４６Ａ（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物２の場合と同様に合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から９５％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物４６は、１９％（１９．１ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０４８０】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＣＮへ、次いで、２分間、水中９５％ＭｅＣＮ）；ESI (C46H79N7O8, 精密質量857.6) m/z: 858.6 (MH+) an 429.9 (M.2H+/2, 100 %), 5.93分 (100 %, 210 nm)。
【０４８１】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.58 - 8.50 (m, 0.5 H, NHCO,不完全交換), 8.29 - 8.22 (m, 0.4 H, NHCO,不完全交換), 7.35 - 7.15 (m, 5H), 4.87 - 4.69 (m, 3H), 4.22 - 0.82 (m, 68H)。
【０４８２】
実施例４７
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（（Ｓ）−３−メチル−２−（メチル（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，トリストリフルオロ酢酸
【化１４７】
0006606489.tif 000154
【０４８３】
化合物４７は、化合物４６（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物４の場合と同様に製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｔ３カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、３２．６ｍｇ（３３％）の化合物４７を白色固体の形態で得た。
【０４８４】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C46H77N7O8, 精密質量843.6) m/z: 844.6 (MH+)および422.9 (M.2H+/2, 100 %), 5.73分 (100 %, 210 nm)。
【０４８５】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.66 - 8.57 (m, 0.3 H, NHCO,不完全交換), 8.41 - 8.32 (m, 0.3 H, NHCO,不完全交換), 8.13 - 8.06 (m, 0.2 H, NHCO,不完全交換), 7.30 - 7.10 (m, 5H), 4.80 - 4.61 (m, 3H), 4.19 - 0.78 (m, 65H)。
【０４８６】
実施例４８
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化１４８】
0006606489.tif 000155
【０４８７】
化合物４８は、アミン１Ｙおよび１ＺＣおよび１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドから、化合物１の場合と同様に製造した。最終生成物を以下の条件下で分取ＨＰＬＣにより精製した：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ、０．０５％ＴＦＡで緩衝させた移動相、１０分で水中１５．０％から３０％ＡＣＮへ、次いで、２分で９５．０％ＡＣＮまでの勾配、ＵＶ検出  ＵＶ２２０ｎｍ。
【０４８８】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；１ｍＬ／分、４０℃、１分間、水中２％メタノール（０．０５％ＴＦＡで緩衝させた溶離相）、次いで、１２分間、２％から９５％メタノールへ；ESI (C45H70N8O6S, 精密質量850.51) m/z: 851.2 (MH+), 873.5 (MNa+), 426.3 (M.2H+/2); 12.75分 (90.5 %, 210 nm)。
【０４８９】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.22 (m, 5H), 5.6 -5.8 (m, 1H), 5.0 - 4.6 (m, 2H); 4.6 - 0.85 (m, 55H)。
【０４９０】
実施例４９
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−ヒドロキシフェネチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化１４９】
0006606489.tif 000156
【０４９１】
実施例４９Ａ：２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアルデヒド
【化１５０】
0006606489.tif 000157
【０４９２】
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（４ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）  をＤＭＳＯ（３２ｍＬ）に溶かした後、ＴＥＡ（８．８ｍＬ、２．２０当量）を滴下した。ＤＭＳＯ（３６ｍＬ）中、ＳＯ３．Ｐｙ（１０ｇ、２．２０当量）の溶液を加え、この混合物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた。この反応混合物を２５０ｍＬの水で中和し、１００ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で５回、次いで、１５０ｍＬのＮａＣｌ（飽和）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で精製し、１ｇ（２５％）の化合物４９Ａを無色の油状物の形態で得た。
【０４９３】
実施例４９Ｂ：（Ｓ）−２−（（４−ヒドロキシフェネチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸ベンジル
【化１５１】
0006606489.tif 000158
【０４９４】
化合物４９Ｂは、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のアミン１ＺＣ（１．５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、０．９９当量）、アルデヒド４９Ａ（８００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、２．１７当量）およびＤＩＥＡ（４．２３ｍＬ）から、化合物１４Ｃの場合と同様に合成した。この反応混合物を５０ｍＬの水で中和し、５０ｍＬのＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１０）で精製し、６００ｍｇ（３７％）の化合物４９Ｂを白色固体の形態で得た。
【０４９５】
実施例４９Ｃ：（Ｓ）−２−（（４−ヒドロキシフェネチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【化１５２】
0006606489.tif 000159
【０４９６】
化合物４９Ｂ（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の存在下で４０ｍＬのＭｅＯＨに溶かし、周囲温度、大気圧下で３時間水素化した。この反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮し、０．４ｇの化合物４９Ｃを白色固体の形態で得た。
【０４９７】
実施例４９：化合物４９は、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のアミン１Ｙ（５３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）、酸４９Ｃ（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＥＰＣ（０．０３２ｍＬ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（０．０５３ｍＬ、３．００当量）から、化合物３の場合と同様に合成した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｔ３カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４５％ＡＣＮへ、次いで、２分で４５％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、３ｍｇ（１％）の化合物４９を白色固体の形態で得た。
【０４９８】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C49H74N6O7S, 精密質量890.5) m/z: 891.5 (MH+)および446.4 (M.2H+/2, 100 %), 6.69分 (100 %, 210 nm)。
【０４９９】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.92 - 8.87 (m, 0.5 H, NHCO,不完全交換), 8.70 - 8.63 (m, 0.4 H, NHCO,不完全交換), 8.85 - 8.77 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.03 (m, 7H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 5.77 - 5.58 (m, 1H), 5,81 - 5.70 (m, 1H), 4.21 - 0.80 (m, 58H)。
【０５００】
実施例５０
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−ヒドロキシフェネチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，トリフルオロ酢酸
【化１５３】
0006606489.tif 000160
【０５０１】
実施例５０：化合物５０は、化合物２７（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）から、化合物４の場合と同様に製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１  ＳＨＩＭＡＤＺＵ、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｔ３カラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２０％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製し、１０．７ｍｇ（１１％）の化合物５０を白色固体の形態で得た。
【０５０２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C47H73N5O9, 精密質量851.5) m/z: 852.5 (MH+)および426.8 (M.2H+/2, 100 %), 6.46分 (91.7 %, 210 nm)。
【０５０３】
1H NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.34 - 7.15 (m, 5H); 7.15 - 7.04 (se, 2H), 6.82 - 6.83 (m, 2H), 4.83 - 4.70 (m, 1H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.57 - 2.86 (m, 20H), 2.56 - 0.80 (m, 36H)。
【０５０４】
実施例５１
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−ヒドロキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，トリフルオロ酢酸
【化１５４】
0006606489.tif 000161
【０５０５】
実施例５１Ａ：（４−ホルミルフェニル）炭酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
0006606489.tif 000162
【０５０６】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を４−ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．３５ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の存在下で３０ｍＬのＤＣＭに溶かし、周囲温度で１時間撹拌した。次に、この溶液を２００ｍＬの水で希釈し、１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５ｇ（９２％）の化合物５１Ａを白色固体の形態で得た。
【０５０７】
実施例５１Ｂ：（Ｓ）−２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸ベンジル
【化１５６】
0006606489.tif 000163
【０５０８】
化合物５１Ａ（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を化合物１ＺＣ（２５５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（６５４μｌ）の存在下で５ｍＬのＴＨＦに溶かし、周囲温度で一晩撹拌した。次に、この溶液を１００ｍＬの水で希釈し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しおよび減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃとＰＥ（１：１００）の混合物を用いるシリカカラムで精製し、２００ｍｇ（４７％）の化合物５１Ｂを白色固体の形態で得た。
【０５０９】
実施例５１Ｃ：（Ｓ）−２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸
【化１５７】
0006606489.tif 000164
【０５１０】
化合物５１Ｃは、化合物３Ｆの製造に使用したプロトコールに従い、化合物５１Ｂ（２００ｍｇ）の水素化により製造した。
【０５１１】
実施例５１Ｄ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化１５８】
0006606489.tif 000165
【０５１２】
化合物５１Ｄは、化合物３の製造に使用したプロトコールに従い、化合物５１Ｃとアミン３Ｄのカップリングにより製造し、黄色油状物の形態の目的生成物を６０％の収率で得た。
【０５１３】
実施例５１：化合物５１Ｄ（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＴＦＡの存在下で１ｍＬのＤＣＭに溶かし、周囲温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を  分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１０、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；溶離相：０．０５％ＴＦＡで緩衝させた水／ＡＣＮ；１０分で２３％から４０％ＡＣＮへ、次いで、２分で４０％から９５％ＡＣＮへの勾配；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物５１は、２４％（２０ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０５１４】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；１分間、水（０．０５％ＴＦＡ）中２％ＭｅＯＨ、次いで、１３分で２％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C47H73N5O9, 精密質量851.54) m/z: 874.5 (MNa+), 426.9 (M.2H+/2); 12.48分 (96 %, 210 nm)。
【０５１５】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.1 - 8.6 (m, 0.9H, NHCO不完全交換); 7.29 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 6.86 (m, 5H), 6.84 - 6.83 (m, 2H), 4.83 - 4.72 (m, 3H), 4.26 - 0.82 (m, 58H)。
【０５１６】
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化１５９】
0006606489.tif 000166
【０５１７】
実施例５２Ａ：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−メチル−ペンタン酸
【化１６０】
0006606489.tif 000167
【０５１８】
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気中で１５０ｍＬのＴＨＦに溶かした。水素化ナトリウム（３．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を低温で１時間撹拌し、その後、ヨードメタン（１４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この反応物を周囲温度、撹拌下で一晩置いた後、１００ｍＬの水で中和し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３とした後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、３００ｍＬのＮａＣｌ飽和水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４．７ｇ（９４％）の化合物５２Ａを赤色油状物の形態で得た。
【０５１９】
実施例５２Ｂ：（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド）−３−メチルブタン酸ベンジル
【化１６１】
0006606489.tif 000168
【０５２０】
化合物５２Ｂは、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のアミン１ＺＣ（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、０．９当量）、酸５２Ａ（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．７ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（９ｍＬ）から、化合物１ＺＧの場合と同様に製造した。シリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ＥＰ＝１／１０）での精製の後、化合物５２Ｂ（０．８ｇ、２４％）が白色固体の形態で得られた。
【０５２１】
実施例５２Ｃ：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド）−３−メチルブタン酸
【化１６２】
0006606489.tif 000169
【０５２２】
化合物５２Ｃは、化合物３Ｆの製造に使用したプロトコールに従い、化合物５２Ｂ（３００ｍｇ）の水素化により、８３％の収率で製造された。
【０５２３】
実施例５２Ｄ：（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ）−４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−７，１０−ジイソプロピル−３−（２−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５，１１，１５−トリメチル−６，９，１２−トリオキソ−２−オキサ−５，８，１１−トリアザヘキサデカン−１３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６３】
0006606489.tif 000170
【０５２４】
化合物５２Ｄは、化合物１ＺＧの製造に使用したプロトコールに従い、化合物５２Ｃとアミン１Ｙのカップリングにより製造した。目的生成物は、黄色油状物の形態で、９４％の収率で得られた。
【０５２５】
実施例５２：化合物５２は、化合物１の製造に使用したプロトコールに従い、化合物５２Ｄの脱保護により製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１０、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０５％ＴＦＡで緩衝させた溶離相、１０分で水中２０％から４５％ＡＣＮへ、次いで、２分で４５％から１００％ＡＣＮへ；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物５２は、１３％（１４ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０５２６】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８カラム、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；４０℃；１．０ｍＬ／分、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中５％から９５％ＡＣＮへ；ESI (C48H79N7O7S, 精密質量897.58) m/z: 898.5 (MH+), 449.9 (M.2H+/2); 16.46分 (88 %, 210 nm)。
【０５２７】
1H NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.1 - 8.6 (m, 0.9H, NHCO不完全交換); 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 4.80 -0.86 (m, 68H)。
【０５２８】
実施例５３
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−イソブチル−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−５，１１−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，トリフルオロ酢酸
【化１６４】
0006606489.tif 000171
【０５２９】
実施例５３Ａ：（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１６Ｒ）−１５−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６−イソブチル−９，１２−ジイソプロピル−１６−メトキシ−２，２，５，８，１４−ペンタメチル−４，７，１０，１３−テトラオキソ−３−オキサ−５，８，１１，１４−テトラアザオクタデカン−１８−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル
【化１６５】
0006606489.tif 000172
【０５３０】
化合物５３Ａは、化合物３の製造に使用したプロトコールに従い、化合物５２Ｃとアミン３Ｄのカップリングにより製造した。目的生成物は、ジアステレオ異性体との混合物として、黄色油状物の形態で得られた。これをそのまま次の工程で使用した。
【０５３１】
実施例５３：化合物５３は、化合物１の製造に使用したプロトコールに従い、化合物５３Ａの脱保護により製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１０、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０５％ＴＦＡで緩衝させた溶離相、１０分で水中２０％から４５％ＡＣＮへ、次いで、２分で４５％から１００％ＡＣＮへ；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物５３は、１２％（１３ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０５３２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＡＣＮへ）；ESI (C47H80N6O9, 精密質量872.60) m/z: 873.6 (MH+), 437.4 (M.2H+/2); 6.97分 (91 %, 210 nm)。
【０５３３】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.1 - 8.6 (m, 0.7H, NHCO不完全交換); 7.70 - 7.10 (m, 5H), 4.80 -0.8 (m, 72H)。
【０５３４】
実施例５４
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３−イソブチル−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−５，１１−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，トリフルオロ酢酸
【化１６６】
0006606489.tif 000173
【０５３５】
実施例５４：化合物５４は、化合物４の製造に使用したプロトコールに従い、化合物５３の鹸化により製造した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１０、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０５％ＴＦＡで緩衝させた溶離相、１０分で水中２０％から４５％ＡＣＮへ、次いで、２分で４５％から１００％ＡＣＮへ；Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ検出器  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物５４は、２３％（２２ｍｇ）の収率で、白色固体の形態で得られた。
【０５３６】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；１分間、水（０．０５％ＴＦＡ）中２％ＭｅＯＨ、次いで、１３分で２％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C46H78N6O9, 精密質量859.15) m/z: 860 (MH+), 430.4 (M.2H+/2); 12.19分 (86 %, 210 nm)。
【０５３７】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.70 - 7.10 (m, 5H), 4.80 -0.8 (m, 69H)。
【０５３８】
実施例５５
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化１６７】
0006606489.tif 000174
【０５３９】
実施例５５：化合物５５は、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨをＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨに置き換えて、化合物５２の製造の場合と同じ一連の工程に従って製造した。
【０５４０】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８カラム、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；４０℃；１．０ｍＬ／分、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中５％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C48H79N7O7S, 精密質量898.25) m/z: 899.5 (MH+), 449.9 (M.2H+/2); 16.34分 (92 %, 210 nm)。
【０５４１】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.9 - 8.5 (0.65H, NHCO不完全交換), 7.76 (m, 1H), 7.6 - 7.4 (m, 1H), 7.3 - 7.1 (m, 5H), 5.7 - 5.5 (m, 1H), 4.8 - 0.8 (m, 68H)。
【０５４２】
実施例５６
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−３，１２−ジ（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−５，１１−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，トリフルオロ酢酸
【化１６８】
0006606489.tif 000175
【０５４３】
実施例５６：化合物５６は、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨをＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨに置き換えて、化合物５３の製造の場合と同じ一連の工程に従って製造した。
【０５４４】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ８カラム、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ；４０℃；１．０ｍＬ／分、１８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中５％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C47H80N6O9, 精密質量872.6) m/z: 873.6 (MH+), 437.4 (M.2H+/2); 16.18分 (90 %, 210 nm)。
【０５４５】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.6 - 7.4 (1.5H, NHCO不完全交換), 7.4 - 7.2 (m, 5H), 4.8 - 0.8 (m, 72H)。
【０５４６】
実施例５７
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−３，１２−ジ（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６，９−ジイソプロピル−１３−メトキシ−５，１１−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，トリフルオロ酢酸
【化１６９】
0006606489.tif 000176
【０５４７】
実施例５７：化合物５７は、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨをＢｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨに置き換えて、化合物５４の製造の場合と同じ一連の工程に従って製造した。
【０５４８】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；２分間、２％ＭｅＯＨ（０．０５％ＴＦＡ）、次いで、１２分間で２％から９５％へ；ESI (C46H78N6O9, 精密質量858.58) m/z: 859.6 (MH+), 430.4 (M.2H+/2); 12.81分 (91 %, 210 nm)。
【０５４９】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.6 - 7.4 (0.8H, NHCO不完全交換), 7.4 - 7.2 (m, 5H), 4.8 - 0.8 (m, 69H)。
【０５５０】
実施例５８
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド，トリフルオロ酢酸
【化１７０】
0006606489.tif 000177
【０５５１】
実施例５８：化合物５８は、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨをＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨに置き換えて、化合物５２の製造の場合と同じ一連の工程に従って製造した。
【０５５２】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍ；４０℃；１．５ｍＬ／分、８分で水（０．０５％ＴＦＡ）中１０％から９５％ＭｅＯＨへ）；ESI (C47H77N7O7S, 精密質量883.56) m/z: 884.6 (MH+), 442.9 (M.2H+/2); 6.84分 (95 %, 210 nm)。
【０５５３】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.9 - 8.2 (1H, NHCO不完全交換), 7.80 (m, 1H), 7.6 - 7.4 (m, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 5H), 5.7 - 5.6 (m, 1H), 4.8 - 0.8 (m, 66H)。
【０５５４】
実施例５９
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３，６，９−トリイソプロピル−１３−メトキシ−５，１１−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸メチル，トリフルオロ酢酸
【化１７１】
0006606489.tif 000178
【０５５５】
実施例５９  化合物５９は、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨをＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨに置き換えて、化合物５３の製造の場合と同じ一連の工程に従って製造した。
【０５５６】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；１分間、３０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＴＦＡ）、次いで、１３分間で３０％から９５％へ）;ESI (C46H78N6O9, 精密質量858.58) m/z: 859.6 (MH+), 430.4 (M.2H+/2); 12.18分 (91 %, 210 nm)。
【０５５７】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 8.5 - 8.0 (0.6H, NHCO不完全交換), 7.3 - 7.1 (m, 5H), 4.8 - 0.8 (m, 70H)。
【０５５８】
実施例６０
（Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）−１２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−３，６，９−トリイソプロピル−１３−メトキシ−５，１１−ジメチル−４，７，１０−トリオキソ−２，５，８，１１−テトラアザペンタデカン−１５−オイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）−３−フェニルプロパン酸，トリフルオロ酢酸
【化１７２】
0006606489.tif 000179
【０５５９】
実施例６０：化合物６０は、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨをＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨに置き換えて、化合物５４の製造の場合と同じ一連の工程に従って製造した。
【０５６０】
ＬＣ／ＭＳ／ＵＶ（Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ、１．８μｍ、４．６×１００ｍｍ；１分間、３０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＴＦＡ）、次いで、１３分間で３０％から９５％へ）;ESI (C45H76N6O9, 精密質量844.57) m/z: 845.6 (MH+), 423.4 (M.2H+/2); 11.64分 (86 %, 210 nm)。
【０５６１】
1H NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ (回転異性体の存在) 7.7 - 7.4 (0.6H, NHCO不完全交換), 7.3 - 7.2 (m, 5H), 4.8 - 0.8 (m, 67H)。
【０５６２】
実施例６１
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノフェネチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−（（（Ｓ）−２−フェニル−１−（チアゾール−２−イル）エチル）アミノ）プロピル）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
【化１７３】
0006606489.tif 000180
【０５６３】
実施例６１Ａ：Ｎ−（４−アミノフェネチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン二塩酸塩
【化１７４】
0006606489.tif 000181
【０５６４】
化合物１１Ｄ（９６２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を市販のプロパン−２−オール中のＨＣｌ溶液（５〜６Ｍ）１０ｍｌに溶かし、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生じた黄色固体をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍｌ）中で摩砕した。生成物を真空下で乾燥させ、化合物６１Ａを黄色固体として得た（３２２ｍｇ、４７％）。
【０５６５】
実施例６１：カルボン酸６１Ａ（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびアミン１Ｙ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした。ＤＩＥＡ（１５８μｌ、０．９０ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＥＣＰ（５１μｌ、０．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析は、出発材料の完全な消費を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物６１を淡黄色固体として得た（８３ｍｇ、４０％）。
【０５６６】
1H NMR: (500MHz, DMSO-d6, ppm): δ (回転異性体の存在), 8.86 (d, 0.5H, NHCO); 8.65 (d, 0.5H, NHCO), 8.11-8.05 (m, 1H, NHCO), 7.80 (d, 0.5H, チアゾール), 7.78 (d, 0.5H, チアゾール), 7.65 (d, 0.5H, チアゾール), 7.63 (d, 0.5H, チアゾール), 7.32 - 7.12  (m, 5H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.56 - 5.49 (m, 0.5 H), 5.42 - 5.35 (m, 0.5H), 4.78 (s, 2H, NH2), 4.74 - 4.46 (m, 2H), 4.01 - 0.66 (m, 57H)。
【０５６７】
ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；３．５ｍｌ／分、４０℃、２．２５分で水（０．１％ＴＦＡ）中０％から９５％ＭｅＣＮへ、次いで、０．５分間、９５％ＭｅＣＮ、Ｔｒ＝１．３１分（９６．５％、２２０ｎｍ）。
【０５６８】
m/z (Q-TOF ESI+) 890.5558 (2%, MH+, C49H76N7O6S理論値890.5572), 445.7834 (100 %, (MH2)2+, C49H77N7O6S理論値445.7823)。
【０５６９】
実施例６２
メチル（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノフェネチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニネート
【化１７５】
0006606489.tif 000182
【０５７０】
実施例６２：化合物６２は、カルボン酸６１Ａ（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、アミン３Ｄ（１３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（７５μｌ、０．４３ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＥＣＰ（４９μｌ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を用い、化合物６１の場合と同様に製造した。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物６２を帯黄色固体として得た（８２ｍｇ、４５％）。
【０５７１】
1H NMR: (500MHz, DMSO-d6, ppm): δ (回転異性体の存在), 8.50 (d, J=8.3, 0.5H, NHCO); 8.27 (d, J=8.0, 0.5H, NHCO), 8.15-8.04 (m, 1H, NHCO), 7.27 - 7.13 (m, 5H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.48 - 6.42 (m, 2H), 4.78 (s, 2H, NH2), 4.74 - 4.44 (m, 3H), 4.01 - 3.72 (m, 1.5H), 3.66 (s, 1.5H, CO2Me), 3.63 (s, 1.5H, CO2Me), 3.57 - 0.65 (m, 55.5H)。
【０５７２】
ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；３．５ｍｌ／分、４０℃、２．２５分で水（０．１％ＴＦＡ）中０％から９５％ＭｅＣＮへ、次いで、０．５分間、９５％ＭｅＣＮ、Ｔｒ＝１．２９分（９５．３％、２２０ｎｍ）。
【０５７３】
m/z (Q-TOF ESI+) 865.5800 (2%, MH+, C48H77N6O8理論値865.5797), 433.2937 (100 %, (MH2)2+, C48H78N6O8理論値433.2935)。
【０５７４】
実施例６３
２，２，２−トリフルオロ酢酸（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノフェネチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−３−メトキシ−５−メチルヘプタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−フェニルアラニン
【化１７６】
0006606489.tif 000183
【０５７５】
実施例６３：化合物６２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の混合物に溶かした。ピペリジン（０．７５ｍｌ）を加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発材料の完全な消費を示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐカラム  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝させた水／ＭｅＣＮ；１０分で２０％から４０％ＭｅＣＮへ、次いで、２分で４０％から１００％ＭｅＣＮへの勾配；検出器ＵＶＷａｔｅｒｓ  ２５４５  ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ）により精製した。化合物６３は、白色固体として得られた（１４ｍｇ、６６％）。
【０５７６】
1H NMR: (500MHz, DMSO-d6, ppm): δ (回転異性体の存在), 12.7 (s(br), 1H, CO2H), 9.58 (m(br), 1H); 9.04 - 8.89 (m, 1H), 8.41 (d, 0.6H, NHCO), 8.15 (d, 0.4H, NHCO), 7.27 - 7.13  (m, 5H), 7.13 - 6.99 (m(br), 2H), 6.90 - 6.64 (s(br), 2H), 4.77 - 3.40 (m, 10H), 3.34 - 2.75 (m, 20H), 2.34 - 1.94 (m, 4H), 1.90 - 0.7 (m, 25H)。
【０５７７】
ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；３．５ｍｌ／分、４０℃、２．２５分で水（０．１％ＴＦＡ）中０％から９５％ＭｅＣＮへ、次いで、０．５分間、９５％ＭｅＣＮ、Ｔｒ＝１．２４分（１００％、２２０ｎｍ）。
【０５７８】
m/z (Q-TOF ESI+) 851.5641 (6%, MH+, C47H75N6O8理論値851.5641), 426.2854 (100 %, (MH2)2+, C47H76N6O8理論値426.2857)。
【０５７９】
実施例６４
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−アミノフェネチル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−３−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
【化１７７】
0006606489.tif 000184
【０５８０】
化合物６４は、カルボン酸６１Ａ（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、アミン２Ｄ（１７４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１００μｌ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＥＣＰ（６６μｌ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を用い、化合物６１の場合と同様に製造した。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物６４を灰白色固体として得た（５１ｍｇ、２１％）。
【０５８１】
1H NMR: (500MHz, DMSO-d6, ppm): δ (回転異性体の存在), 9.61 (m(br), 1H); 9.05 - 8.89 (m, 1H), 7.93 (d, 0.6H, NHCO), 7.64 (d, 0.4H, NHCO), 7.36 - 6.98  (m, 7H), 6.92 - 6.70 (m(br), 2H), 5.45 (s(br), 1H), 4.80 - 4.41 (m, 3H), 4.06 - 3.44 (m, 4H), 3.37 - 2.79 (m, 18H), 2.45 - 2.21 (m, 3H), 2.17 - 0.70 (m, 35H)。
【０５８２】
ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；３．５ｍｌ／分、４０℃、２．２５分で水（０．１％ＴＦＡ）中０％から９５％ＭｅＣＮへ、次いで、０．５分間、９５％ＭｅＣＮ、Ｔｒ＝１．２０分（１００％、２２０ｎｍ）。
【０５８３】
m/z (Q-TOF ESI+) 837.5826 (33%, MH+, C47H77N6O7理論値837.5848), 419.2956 (100 %, (MH2)2+, C47H76N6O8理論値419.2961)。
【０５８４】
ＩＩ−本発明の化合物の生物活性
本発明の誘導体は、強力な細胞傷害剤である。それらの抗増殖活性を、以下の方法および技術に従って、腫瘍株で決定した。
【０５８５】
方法：
細胞培養
Ａ５４９（非小細胞肺癌−ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１８５）細胞およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳腺癌−ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２６）細胞をそれぞれ、５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含むイーグル最小必須培地（ＭＥＭ）および１０％ＦＣＳを含むダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。ＭＣＦ７（乳管癌−ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２２）細胞およびＳＮ−１２Ｃ（腎臓癌−ＡＴＣＣ）細胞は、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＭＣＦ７細胞の場合にはフェノールレッド不含）で維持した。総ての培地にファンギゾン（１．２５μｇ／ｍＬ）およびペニシリン−ストレプトマイシン（１００Ｕ／１００μｇ／ｍＬ）を添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２および９５％大気湿度のインキュベーターにて、標準条件下で培養した。
【０５８６】
４種の腫瘍細胞株に対する抗増殖活性
本発明による化合物を、４種の細胞株の包括的パネルにおけるＡＴＰｌｉｔｅ増殖アッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ヴィルボン・シュル・イヴェット、フランス）を用い、それらの抗増殖活性に関して調べた。０日目に、細胞を９６ウェルプレートに、細胞が７２時間の薬物処理期間に対数細胞増殖期に留まるような密度（Ａ５４９の場合には１０３細胞／ウェル、ＭＣＦ７、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＳＮ１２Ｃの場合には２．１０３細胞／ウェル）で播種した。２４時間のインキュベーション期間の後、総ての細胞を供試化合物の希釈系（１％ＤＭＳＯ中、１０倍溶液１１μＬ−６ウェル／条件）で処理した。化合物のチップへの付着を避けるため、２つの連続する希釈液の間ではチップを交換した。次に、細胞を３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れた。４日目に、細胞生存率を生存細胞によって放出されるＡＴＰを測定する(dosing)ことによって評価した。生存細胞の数を溶媒処理細胞の数と比較して分析した。ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、ＣＡ、ＵＳＡ）が提供しているアルゴリズムを用いて実行する曲線フィッティング解析（Ｓ字用量応答、変数としてのヒル係数を用いた非線形回帰モデル）を用いて決定した。
【０５８７】
結果：
種々の化合物：
本発明による種々の化合物を、上記の方法に従ってＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株に対するそれらの抗増殖活性を決定するために試験した。測定された活性はＥＣ５０＜０．１μＭの値を示した。
【０５８８】
本発明による化合物から選択されるいくつかの下記実施例は、それらの十分に顕著な抗増殖特性を示す：実施例３：ＥＣ５０＝４．１０×１０−１０Ｍ；実施例１２：ＥＣ５０＝５．８０×１０−１０Ｍ；実施例１３：ＥＣ５０＝７．９５×１０−８Ｍ；実施例１５：ＥＣ５０＝１．７０×１０−１０Ｍ；実施例２７：ＥＣ５０＝１．２０×１０−１０Ｍ。
【０５８９】
種々の細胞株：
化合物１５を、上記の方法に従い、種々の細胞株（Ａ５４９、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ−７、ＳＮ１２Ｃ）で試験した。測定された活性はＥＣ５０＜０．１μＭの値を示した。
【０５９０】
【表４】
0006606489.tif 000185
【０５９１】
比較例：
フェニル環での置換（アミノ／ヒドロキシル対カルボキシル）を下記の比較例で検討したところ、アミノまたはヒドロキシル置換基を含んでなる本発明による薬物の抗増殖活性の改善が示された。
【０５９２】
【表５】
0006606489.tif 000186