(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物;
【化１】
0006553748.tif 000262
（式中、
nは1、2または3であり; tは2であり; UはCR4であり、結合αは単結合であり;
A環は、5員環ジアザアリールであり; 及び
Z1及びZ4は、Nであり; Z、Z2及びZ3は、Cであり;
B環はベンゼン、ピリジン、またはピリミジンであり;
A1は、-CH2であり;
R9は、独立して水素であり;
R9aは、独立して水素、または重水素であり;
A2は、-CH(OH)-、-CH(OPO3H2)-、
【化２】
0006553748.tif 000263
であり; 
R5およびR5aは、独立して水素、ヒドロキシル、-SR6、-OR6、-OP(O)(O-R6)2、または-OC(O)R6であり;
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、ハロ-C1-3アルキル、ハロ-C1-3アルコキシ、アミノ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、-SH、-CN、-NO2、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、または-NR6R6aであり;
R2は、-OH、-SH、-NH2、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、またはハロ-C1-3アルキルであり;
R3は、置換または非置換架橋C7-10トリシクロアルキル、または置換または非置換架橋7〜10員環ヘテロシクロアルキルであり; ここで、置換架橋C7-10トリシクロアルキル、または置換架橋7〜10員環ヘテロシクロアルキルは、一つまたはそれ以上のR10によって置換され;
R4は、水素、フッ素、ヒドロキシル、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり;
R10は、独立して、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、ハロゲン、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換C6-10アリール、置換または非置換5〜10員環ヘテロアリール、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C2-6アルケニル、-L-R8、-O-L-R8、-N(R8)-L-R8b、-L-OR8b、-L-OC(O)R8b、-L-OC(O)NR8R8b、-L-OP(O)(O-R8)2、-L-S(O)2NR8R8b、-L-S(O)0-2R8b、-L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b、-L-C(O)OR8b、-L-C(O)R8b、-L-C(=R7)NR8R8b、-L-NR8R8b、-L-N(R8)C(O)OR8b、-L-N(R8)C(=R7)R8b、-L-N(R8)C(=R7)NR8R8b、-L-N(R8)S(O)1-2R8b、または-L-N(R8)S(O)1-2NR8R8bであり; ここで、置換C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ、置換C3-8シクロアルキル、置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル、置換C6-10アリール、置換5〜10員環ヘテロアリール、置換C2-6アルケニル、または置換C2-6アルキニルが、任意の位置で1〜3のR13によって置換され;
R13は、F、Cl、Br、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-4アルキルチオール、C3-8シクロアルキル、-C(O)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、フェニル、5〜6員環ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、又は5〜8員環ヘテロシクロアルキルであり;
Lは、結合またはL1であり、ここで、L1は、-(CR8R8a)rであり; またはR8およびR8aが、それらが結合している炭素原子と一緒になって3〜8員環のモノシクロアルキル環を形成し;
R8は、独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、または5〜10員環ヘテロアリールであり;
R8aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-8シクロアルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜10員環ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、および5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキルから選択され;
R8bは、水素、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、置換または非置換5〜10員環ヘテロアリール、置換または非置換C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、置換または非置換C6-10アリール-C1-4アルキル、置換または非置換5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキル、-L1-R8、-L1-OR8、-L1-N(R8)2、-L1-C(O)OR8、-L1-OC(O)R8、-L1-C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(O)R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)2、-L1-S(O)0-2R8、-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2、-L1-S(O)2N(R8)2、-L1-N(R8)S(O)2R8、および-L1-OP(O)(O-R8)2から選択され;
さらにここで、R8bにおいて、置換C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ、置換C3-8シクロアルキル、置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル、置換C6-10アリール、置換5〜6員環ヘテロアリール、置換C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、置換C6-10アリール-C1-4アルキル、または置換5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキルは、F、Cl、Br、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-4アルキルチオール、C3-8シクロアルキル、-C(O)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C1-4アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、置換または非置換フェニル、5〜6員環ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、及び5〜8員環ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜3のR14基によって任意の位置で置換され、ここでR14基において、置換C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ、または置換フェニル、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、ハロ-C1-3アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択される1〜3の置換基(単数または複数)によって任意の位置で置換され;
【化３】
0006553748.tif 000264
は独立して=O、=S、=NH、または=N(OH)であり;
R6およびR6aは、独立して水素、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員環ヘテロアリール、5〜8員環ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、または5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキルであり、またはR6およびR6aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜8員のモノヘテロシクロアルキル環を形成し; 
rは、1〜8までの整数であり; および
mは、0、1、2、3である。）
である立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Uが、CHであり、
または、R1が、-OH、-SH、-CN、水素、ハロゲン、アミノ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキル、ハロ-C1-3アルキルまたはハロ-C1-3アルコキシである、請求項1に記載の式（I）の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
R3が、置換または非置換アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、置換または非置換2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、置換または非置換2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、置換または非置換(1S, 5S)-9-オキサビシクロ[3.3.1]ノニル、置換または非置換(1R, 5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクチル、置換または非置換(1R, 5S)-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクチル、置換または非置換(1R, 5S)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、置換または非置換(1R, 5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、置換または非置換キヌクリジニル、置換または非置換2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、または置換または非置換2-アザアダマンタニルであり、ここで、置換2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、置換2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、置換2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、置換(1S, 5S)-9-オキサビシクロ[3.3.1]ノニル、置換(1R, 5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクチル、置換(1R, 5S)-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクチル、置換(1R, 5S)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、置換(1R, 5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、置換キヌクリジニル、置換2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、または置換2-アザアダマンタニルが、一つまたはそれ以上のR10によって置換され;
または、R3が、置換または非置換アダマンタニルであり、ここで、置換アダマンタニルが、一つまたはそれ以上のR10によって置換され;
または、R10が、独立して-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、ハロゲン、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換C6-10アリール、置換または非置換5〜10員環ヘテロアリール、-N(R8)-L-R8b、-L-R8、-O-L-R8、-L-C(O)R8b、-L-C(=R7)NR8R8b、-L-S(O)2R8b、-L-NR8R8b、-L-N(R8)C(=R7)R8b、-L-N(R8)C(=R7)NR8R8bおよび-L-N(R8)S(O)2R8bであり、ここで、置換C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ、置換C6-10アリール、置換5〜10員環ヘテロアリールが、1〜3のR13によって置換される、請求項1に記載の式（I）の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
L1が、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-または-C(CH3)2-であり;
または、R10が、水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾール、カルボキシル、-OH、-NO2、-NH2、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-CN、-OCF3、-CF3、-CH2OH、-CH2NH2、-OP(O)(OH)2、
【化４−１】
0006553748.tif 000265
【化４−２】
0006553748.tif 000266
であり;
または、R3が、
【化５−１】
0006553748.tif 000267
【化５−２】
0006553748.tif 000268
【化５−３】
0006553748.tif 000269
【化５−４】
0006553748.tif 000270
である、請求項1に記載の式（I）の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(I)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩が、
1)式(IA)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
2)式(IB)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
3)式(IC)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
4)式(ID)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
5)式(IA-1)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
6)式(IB-1)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
7)式(IE)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
8)式(IF)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
9)式(IF-1)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
10)式(IG)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
11)式(IH)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
12)式(IJ)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、または、
13)式(IK)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
【化６−１】
0006553748.tif 000271
【化６−２】
0006553748.tif 000272
（式中、
式(IA)、(IB)、(IC)および(ID)において、Y、Y1、XおよびX1は、独立してCまたはNであり; pは、1または2であり;
Z、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、U、結合α、A1、A2、R10、nおよびtは、請求項1での定義と同様であり、
式(IA-1)、(IB-1)において、XおよびX1は、独立してCまたはNであり; pは1または2であり; R1、R2、R4、R10、A1、A2およびnは、請求項1での定義と同じであり、
式(IE)、(IF)において、XおよびX1は、独立してCまたはNであり; R1、R2、R4、R10、n、A1およびA2は、請求項1での定義と同じであり、
【化７】
0006553748.tif 000273
でラベルされた単結合の立体異性体配置は、シス、トランスまたはシス/トランスの混合であり、
式(IF-1)において、R1が、水素またはハロゲンであり;R10が、独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または-L-R8であり、ここで、置換アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、1、2または3のR13によって置換され、さらにR8およびR13は、請求項1での定義と同じであり;A1およびA2は、請求項1での定義と同じであり;
【化８】
0006553748.tif 000274
でラベルされた単結合の立体異性体配置は、シス、トランスまたはシス/トランスの混合であり、
式(IG)、(IH)において、X、X1、YおよびY1が、独立してCまたはNであり; R1、R4、R10、n、A1、およびA2が、請求項1での定義と同じであり、
式(IJ)、(IK)において、Y、Y1、XおよびX1は、独立してCまたはNであり; Z、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R5、t、およびnは請求項1での定義と同じであり; *でラベルされた炭素分子の立体異性体配置は、それぞれ(S, S)、(S, R)、(R, S)、(R, R)である）
である、請求項1に記載の式（I）の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
結合αが、単結合であり、式(IA)、(IB)、(IC)および(ID)において、UがCR4であり、
または、式(IA-1)、(IB-1)、(IE)、(IF)、(IG)および(IH)において、R4が、水素、ヒドロキシル、フッ素、またはメチルであり、
または、式(IA)、(IA-1)、(IB)、(IB-1)、(IE)および(IF)において、XおよびX1が、Cであり、または式(IC)および(ID)において、YおよびY1が、Cであり、
または、式(IA)、(IA-1)、(IB)、(IB-1)、(IE)および(IF)において、XおよびX1の一つが、Nであり、他がCであり、
または、式(IA)、(IA-1)、(IB)、(IB-1)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)および(IK)において、R1が、-OH、-SH、-CN、水素、ハロゲン、アミノ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキル、ハロ-C1-3アルキル、またはハロ-C1-3アルコキシであり、および、式(IG)、(IH)、(IJ)および(IK)において、nが2であり、
または、式(IA)、(IA-1)、(IB)、(IB-1)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)、(IJ)および(IK)において、R2が、-OH、-SH、-NH2、水素、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキル、またはハロ-C1-3アルキルであり、および、式(IG)、(IH)、(IJ)および(IK)において、tは2であり、
または、式(IA)、(IA-1)、(IB)、(IB-1)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IF-1)、(IG)および(IH)において、A1が、-CH2-であり、
または、式(IA)、(IA-1)、(IB)、(IB-1)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IF-1)、(IG)および(IH)において、A2が、
【化９】
0006553748.tif 000275
であり、
または、式(IG)、(IH)、(IJ)および(IK)において、Y、Y1、XおよびX1が、Cであり、
または、式(IJ)および(IK)において、R5が、独立してH、OH、-OR6および-OP(O)(O-R6)2であり、ここで、R6が、HまたはC1-4アルキルであり、
または、式(IJ)および(IK)において、R3が、非置換アダマンタニルまたは1または2個のR10で置換されたアダマンタニルであり、
または、式(IJ)および(IK)において、R3が、非置換2-アザアダマンタニルまたは1または2個のR10で置換された2-アザアダマンタニルであり、
または、式(IA)、(IA-1)、(IB)、(IB-1)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IF-1)、(IG)および(IH)において、R10が、独立して-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-N(R8)-L-R8b、-L-R8、-O-L-R8、-L-C(O)R8b、-L-C(=R7)NR8R8b、-L-S(O)2R8b、-L-NR8R8b、-L-N(R8)C(=R7)R8b、-L-N(R8)C(=R7)NR8R8bおよび-L-N(R8)S(O)2R8bであり、ここで、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリールおよび置換ヘテロアリールが、1、2または3のR13によって置換される、
請求項5に記載の式（I）の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
化合物が、
【化１０−１】
0006553748.tif 000276
【化１０−２】
0006553748.tif 000277
【化１０−３】
0006553748.tif 000278
【化１０−４】
0006553748.tif 000279
【化１０−５】
0006553748.tif 000280
【化１０−６】
0006553748.tif 000281
【化１０−７】
0006553748.tif 000282
【化１０−８】
0006553748.tif 000283
である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式（I）の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
1）請求項1〜7のいずれか1項に記載の式（I）の化合物、その立体異性体、および/またはその薬学的に許容される塩、および2）薬学的に許容される賦形剤、を含む医薬組成物。
【請求項９】
1)請求項1〜7のいずれか1項に請求項1に記載の式（I）の化合物、その立体異性体、および/またはその薬学的に許容される塩、および2)追加の薬剤が、抗微小管剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼI/II阻害剤、白金配位錯体（platinum coordination complexes）、代謝拮抗物質、免疫療法剤、シグナル伝達経路阻害剤、血管新生阻害剤から選択される、追加の薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
（1）請求項1〜7のいずれか1項に記載の式（I）の化合物、その立体異性体、および/またはその薬学的に許容される塩、または（2）請求項8または9に記載の医薬組成物、の治療有効量を含む、哺乳動物におけるIDO1および/またはTDO2の阻害によって治療可能な疾患を治療する医薬組成物。
【請求項１１】
IDO1および/またはTDO2の阻害によって治療可能な疾患が、癌、ウイルス感染、または自己免疫疾患である、または、哺乳動物がヒトである、請求項10に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
縮合環化合物、医薬組成物、調製薬、治療方法、およびそれらの使用が開示される。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)は、活性化マクロファージおよび他の免疫調節細胞（免疫応答を回避する戦略として多くの腫瘍細胞によっても利用され得る）によって産生される免疫調節酵素である。ヒトでは、IDOはIDO1遺伝子（IDOおよびINDOとしても知られている）によってコードされ、中枢神経系（CNS）、精巣上体、腸、胸腺、気道、脾臓、膵臓、胎盤、水晶体、腎臓などの多くの組織、ならびにマクロファージ、樹状細胞および小グリア細胞などの骨髄系細胞等で発現される。IDOはN-ホルミル-キヌレニンへのトリプトファン異化作用において第一段階および律速段階を触媒することが可能である。トリプトファンおよびその代謝産物の欠乏は、強力な免疫抑制を引き起こし、T細胞の増殖および活性化、T細胞アポトーシスの誘発および調節性T細胞の増加を阻止する(FASEB J. 1991, 5, 2516-2522)。トリプトファン-キヌレニンの代謝経路は、自然免疫および適応免疫にとって重要であることが証明されている。トリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）は、トリプトファン-キヌレニン代謝経路に沿ってトリプトファンも分解する関連の無い肝酵素である。ヒトにおいては、TDO2遺伝子によってコードされ、肝臓、胎盤および脳において高レベルで発現される。トリプトファン-キヌレニン代謝経路に沿ってトリプトファン分解の第1段階および律速段階を触媒し、それによってIDO1によって触媒される同様の反応である全身的なトリプトファンレベルを調節する。
【０００３】
多数の前臨床試験により、この免疫寛容経路が癌、自己免疫、感染、移植拒絶およびアレルギーに関与することが示されている。IDO活性の増加は、癌増殖および転移において重要な役割を果たす。研究によると、IDOは腫瘍特異的細胞傷害性Tリンパ球の不活性化をもたらし、癌細胞を攻撃する能力を失うことが示されている。実際に、IDO1の過剰発現は、前立腺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍および肺癌を含む多くのヒト癌において見出される。IDO1の阻害は、腫瘍によって抑制された免疫機能を逆転させることができ、それによって有効な抗腫瘍免疫をが生じる。DO1阻害剤は免疫機能を増強するT細胞を活性化することができるため、IDO1阻害剤は、癌の薬剤耐性および拒絶、慢性感染、HIV感染およびAIDS、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、免疫寛容および胎児拒絶の予防を含む多くの領域/疾患において治療効果を有し得る。IDO1阻害剤はまた、うつ病などの神経または神経精神障害を治療するために使用され得る(Protula, et al, 2005, Blood，106:238290；Munnet al, 1998, Science 281:11913)。
【０００４】
前臨床および臨床研究は、IDO1の阻害が、免疫抑制によって引き起こされる腫瘍および他の疾患に対する免疫を増強し得、様々な化学療法剤の効力を改善し得ることを示した(C. J. D. Austin and L. M. Rendina, Drug Discovery Today 2014, 1-9)。IDO1-/-ノックアウトマウスは生存可能であり、健康であり、IDO1の阻害が重度の作用機序に基づいた毒性を引き起こさないことを示唆している。
【０００５】
TDO発現は、癌、統合失調症、うつ病、および双極性障害を含む疾患に関与しており、TDOは、肝細胞癌、黒色腫、および膀胱癌を含む様々なヒト癌において検出される。TDO2は、腫瘍の免疫抑制において重要な役割を果たす。TDOの存在は、トリプトファンレベルを枯渇させ、生物活性代謝産物を産生することによって、宿主の免疫系において腫瘍寛容を誘導する。トリプトファンの枯渇はT細胞増殖を減少させるが、TDO誘導キヌレニンは抗腫瘍免疫応答を抑制し、腫瘍細胞の生存および運動性を促進する。TDO2阻害剤による全身的な遮断は、TDO発現腫瘍を受け付けないマウスの能力を回復させる。これらの研究は、免疫寛容および腫瘍進行におけるTDO2の実質的な役割を示唆し、TDOの阻害は、腫瘍誘導免疫抵抗を圧倒することで免疫系を再活性化し得る(Nature, 2011, 478, 197-203)。さらに、TDO機能の変化は、統合失調症および情動障害の病因と関連しており、この経路は現在、双極性障害のような認知症、アルツハイマー病のような神経変性疾患、多発性硬化症、ハンチントンまたはパーキンソン病のような運動ニューロン疾患における治療標的と考えられている(J. Neurosci. 2007, 27, 12884-12892, Stone TW, 2013, Br J of Pharmacol, 169(6): 1211-27)。
【０００６】
現在、IDO1/TDO2関連疾患を治療および予防するために、IDO1および/またはTDO2小分子阻害剤を開発する努力がなされている。
【０００７】
研究により、IDOおよび/またはTDO阻害剤は、免疫抑制、腫瘍抑制、および慢性感染の治療および予防、HIV感染を含むウイルス感染、自己免疫疾患および胎児拒絶に有効であることが示されている。トリプトファンの異化作用の阻害は、良好な治療アプローチである。
【０００８】
発明の概要
式（I）の化合物および/またはその異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、および/またはその薬学的に許容される塩を提供する;
【化１】
0006553748.tif 000002
（式中、
nは１、２または３であり、tは１または２であり; UはN、CまたはCR4であり、結合αは単結合または二重結合であり; UがN、またはCR4でる場合、結合αは単結合であり、UがCの場合、結合αは二重結合であり;
A環は5員複素芳香環であり; Z、Z1、Z2、Z3、Z4は独立してNまたはCであり、およびZ3およびZ4は同時にNではなく;
B環はベンゼンまたは5もしくは6員の複素芳香環であり;
結合αが単結合である場合、A1は-(CR9R9a)m-または-C2-4アルケニル-であり、mは0、1、2または3であり;
結合αが二重結合の場合、A1は-CR9(CR9R9a)m-であり、mは0、1、2または3であり;
R9は、独立して水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アルコキシであり; R9aは独立して水素、重水素、ハロゲン、置換または非置換アルキルであり; または、R9およびR9aは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環のモノシクロアルキル環を形成し;
A2は、-C(=R7)(CR5R5a)m-、-(CR5R5a)m-、-(C=R7)O-、-(CR5R5a)mO-または-S(O)0-2(CR5R5a)m-であり; ここでmは0、1、2または3であり; R5およびR5aは、独立して水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アミノ、-SR6、-OR6、-NR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-S(O)2NR6R6a、-(CH2)rS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-R6)2、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)NR6R6a、-(CH2)rC(O)OH、-(CH2)rOH、-(CH2)rNR6R6aまたは-(CH2)rC(O)NR6R6aであり; rは、1〜8の範囲の整数であり;
【化２】
0006553748.tif 000003
は、独立して=O、=S、=N(R6)または例えば=O、=S、=N-OHまたは=NH等の=N(OR6)であり;
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、C2-6 アルキニル、C2-6 アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-SH、-CN、-NO2、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-S(O)0-2R6または-S(O)2NR6R6aであり; rは1〜8の範囲の整数であり;
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、C2-6 アルキニル、C2-6 アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-SH、-CN、-NO2または-NR6R6aであり;
R6およびR6aは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、R6およびR6aは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環モノヘテロシクロアルキル環を形成し;
いくつかの実施形態において、R6およびR6aは、独立して水素、C1-4 アルキル、ハロ-C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5〜6員環ヘテロアリール、5〜8員環ヘテロシクロアルキル-C1-4 アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4 アルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、または5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキル、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環モノヘテロシクロアルキル環を形成し;
R3は、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換トリシクロアルキル、または置換または非置換架橋ヘテロシクロアルキルであり; Uが、CまたはCR4の場合が提供され、B環は、ベンゼンであり、R3は置換または非置換C9-20シクロアルキル、置換または非置換架橋トリシクロアルキル、または置換または非置換架橋ヘテロシクロアルキルであり;
R4は、水素、重水素、ハロゲン、-CN、-C(O)OH、テトラゾール、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシである）
【発明の詳細な説明】
【０００９】
一実施形態において、A1におけるR9として、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-NR8C(O)NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6S(O)2R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6a、-(CH2)rOHおよび-(CH2)rNR6R6a,から独立して選択される任意の位置で1つまたはそれ以上の置換基（単数または複数）によって置換されるアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルコキシであり、ここでR6およびR6aは、その実施形態を含めて、上記と同じであり、およびrは、1〜8の範囲の整数である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、A1におけるR9として、置換アルキルは、ヒドロキシル、ハロゲンおよびC3-6 シクロアルキルからから独立して選択される任意の位置で1つまたはそれ以上の置換基（単数または複数）によって置換されるアルキルである。
【００１１】
いくつかの実施形態において、R9は水素、ハロゲン、置換または非置換C1-4 アルキル(例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル)、または置換または非置換C1-4アルコキシであり、ここで、置換C1-4アルキルまたは置換C1-4アルコキシはハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6S(O)2R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6a、-(CH2)rOHおよび-(CH2)rNR6R6aから独立して選択される任意の位置で1つまたはそれ以上の置換基（単数または複数）によって置換されるC1-4 アルキルまたはC1-4 アルコキシであり、ここでR6およびR6aは、その実施形態を含めて、上記と同じであり、およびrは、1〜8の範囲の整数である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、R9aは、水素、重水素、ハロゲンまたは置換または非置換C1-4アルキルであり、ここで置換C1-4アルキルはヒドロキシル、ハロゲンおよびC3-6シクロアルキルから独立して選択される任意の位置で1つまたはそれ以上の置換基（単数または複数）によって置換されるアルキルである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、A1は、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CHCH3-または-C(CH3)2-である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、A2のR5またはR5aは、水素、-SR6、-OR6、-NR6R6a、-NHSO2R6、-NR6SO2R6a、-OP(O)(O-R6)2、OC(O)R6であり、ここでR6およびR6aは、その実施形態を含めて、上記と同じであり、R6およびR6aは独立で水素、C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、5〜8員環ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5〜6員環のヘテロアリール、5〜8員環のヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、C6-10アリール-C1-4アルキル、5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキルであり、またはR6およびR6aが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環モノヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、A2は-CHF-、-CH(CN)-、-CH(COOH)-、-CH(OH)-、-CH(OPO3H2)-または-C(CH3)(OH)-である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、A2は
【化３】
0006553748.tif 000004
である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、A環は、例えば、5員環ジアザ-アリールの様な、5員環アザ-アリールである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、A環中のZ、Z1、Z2、Z3およびZ4は、(1)Z1およびZ4がNであり; Z、Z2、Z3がCである; (2)Z1およびZ3がNであり、Z、Z2およびZ4がCである; (3)Z、Z1およびZ4がNであり; Z2およびZ3がCである; (4) Z1、Z2およびZ3がNであり; ZおよびZ4がCである; (5)Z1、Z2およびZ4がNであり; ZおよびZ3がCである; (6) Z、Z1およびZ3はNであり; Z2およびZ4がCである; および(7) Z、Z1およびZ2がNであり; Z3およびZ4がCである。
【００１９】
A環中のUがCR4、Z、Z1、Z2、Z3およびZ4の場合、例えば、1) Z1およびZ4はNであり; Z、Z2およびZ3はCである; および2)Z1およびZ3がNであり; Z、Z2およびZ4はCである、から選択される。
【００２０】
A環中のUがN、Z、Z1、Z2、Z3およびZ4の場合、例えば、Z1およびZ3はNであり; Z、Z2およびZ4はCである環である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、B環は、例えば、チオフェン、ピリジンまたはピリミジンなどの5〜6員環ヘテロアリールである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、R1は、-OH、-SH、-CN、水素、ハロゲン、アミノ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル)、ハロ-C1-3アルキルまたはハロ-C1-3アルコキシである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、R1は、H、F、Cl、Br、-CH3、-CN、-OCH3、-OCF3または-NH2である。
【００２４】
いくつかの実施形態おいて、nは1または2であり、例えば1である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、R2は、-OH、-SH、-NH2、水素、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキルまたはハロ-C1-3アルキルである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、R2はHまたは-NH2である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、tは1である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、結合αは単結合である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、R3は、置換または非置換C1-3 アルキル、置換または非置換C3-12 シクロアルキル、置換または非置換3〜12員環ヘテロシクロアルキル、置換または非置換C6-10 アリール、置換または非置換5〜10員環ヘテロアリール, 置換または非置換架橋C7-10トリシクロアルキル、または置換または非置換架橋7〜10員環ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、B環がベンゼン環である場合、R3は、置換または非置換架橋7〜10員環ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、B環がベンゼン環である場合、R3は、置換または非置換架橋C7-10トリシクロアルキルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、置換または非置換C3-12シクロアルキルと同様に、R3は、置換または非置換C3-8モノ-シクロアルキル、または置換または非置換C7-12ビシクロアルキルである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、置換または非置換3〜12員環ヘテロシクロアルキルと同様に、R3は、置換または非置換3〜8員環モノ-ヘテロシクロアルキルである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、置換または非置換C6-10 アリールと同様に、R3は、置換または非置フェニル、または置換または非置換ナフチルである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、置換または非置換C3-8モノ-シクロアルキルと同様に、R3は、置換または非置換シクロヘキシルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、置換または非置換C7-12ビシクロアルキルと同様に、R3は、置換または非置換ビシクロ[2.2.1]ヘプチル（
【化４】
0006553748.tif 000005
を含む)、置換または非置換(1R, 5S)-ビシクロ[3.2.1]オクチル(
【化５】
0006553748.tif 000006
)、または置換または非置換デカヒドロナフタレニル（
【化６】
0006553748.tif 000007
)である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、置換または非置換架橋7〜10員環ヘテロシクロアルキルと同様に、R3は、置換または非置換2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル(
【化７】
0006553748.tif 000008
を含む)、置換または非置換2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル(
【化８】
0006553748.tif 000009
を含む)、置換または非置換2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル(
【化９】
0006553748.tif 000010
を含む)、置換または非置換(1S, 5S)-9-オキサビシクロ[3.3.1]ノニル(
【化１０】
0006553748.tif 000011
)、置換または非置換(1R, 5S)-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクチル(
【化１１】
0006553748.tif 000012
)、置換または非置換(1R, 5S)-3-オキサビシクロ[3.2.1]オクチル(
【化１２】
0006553748.tif 000013
)、置換または非置換(1R, 5S)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル(
【化１３】
0006553748.tif 000014
)、置換または非置換(1R, 5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル(
【化１４】
0006553748.tif 000015
)、置換または非置換キヌクリジニル(
【化１５】
0006553748.tif 000016
)、置換または非置換2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル(
【化１６】
0006553748.tif 000017
)、または置換または非置換2-アザアダマンタニル(
【化１７】
0006553748.tif 000018
)である。
【００３６】
いくつかの実施形態において、置換または非置換架橋C7-10トリシクロアルキルと同様に、R3は、置換または非置換アダマンタニル(
【化１８】
0006553748.tif 000019
)である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、R3基と同様に、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換架橋トリシクロアルキルおよび置換架橋ヘテロシクロアルキルは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、架橋トリシクロアルキル、および任意の位置で1つまたはそれ以上のR10および/またはR10aによって置換された架橋ヘテロシクロアルキルを参照する; いくつかの実施形態において、R3基と同様に、置換アリール、置換ヘテロアリールは、アリールおよび任意の位置で1つまたはそれい以上のR10によって置換されたヘテロアリールを参照する。
【００３８】
R3が置換された場合、例えば任意の位置で1〜3のR10により置換される。
【００３９】
ここでR10は、独立して-L-C(R8)=R10a、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換架橋トリシクロアルキル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換C2-6アルケニル、-C2-6アルキニル-R8b、-L-R8、-O-L-R8、-S(O)0-2-L-R8、-N(R8)-L-R8b、-L-OR8b、-L-OC(O)R8b、-L-OC(O)NR8R8b、-L-OC(O)OR8b、-L-OP(O)(O-R8)2、-L-B(O-R8)2、-L-OS(O)2(OH)、-L-OS(O)1-2R8b、-L-S(O)1-2OR8b、-L-S(O)2NR8R8b、-L-S(O)0-2R8b、-L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b、-L-C(O)OR8b、-L-C(O)N(OH)R8b、-L-C(=R7)NR8R8b、-L-C(O)R8b、-L-NR8R8b、-L-N(R8)C(O)OR8b、-L-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8b、-L-N(R8)OR8b、-L-N(R8)C(=R7)NR8R8b、-L-N(R8)S(O)1-2R8b、-L-N(R8)S(O)1-2NR8R8b、-L-N(R8)C(=R7)R8bであり、ここでR7は、その任意の実施形態を含めて上記と同じであり、および、R8およびR8bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜8員環モノヘテロシクロアルキル環を形成し得る。
【００４０】
いくつかの実施形態において、R10は、独立して-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-N(R8)-L-R8b、-L-R8、-O-L-R8、-L-C(O)R8b、-L-C(=R7)NR8R8b、-L-S(O)2R8b、-L-NR8R8b、-L-N(R8)C(=R7)NR8R8b、-L-N(R8)C(=R7)R8bおよび-L-N(R8)S(O)2R8bであり、ここでR7は、その任意の実施形態を含めて上記と同じであり、および、R8およびR8bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜8員環モノヘテロシクロアルキル環を形成し得る。
【００４１】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換アルキルは、例えば置換または非置換C1-4アルキルであり、例えば置換または非置換メチル、置換または非置換エチル、置換または非置換プロピル、または置換または非置換イソプロピルである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換アルコキシは、例えば置換または非置換C1-4アルコキシである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換アリールは、例えば置換または非置換プロピル、または置換または非置換ナフチルなどの、例えば置換または非置換C6-10アリールである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、R10のための前記置換または非置換ヘテロアリールは、例えば、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ベンゾオキサゾリル、置換または非置換ベンゾ[d]イソオキサゾリル、置換または非置換ベンゾチアゾリルまたは置換または非置換オキサゾロ[5,4-b]ピリジニルなどの、例えば置換または非置換5〜10員環ヘテロアリールである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、R10のための前記置換または非置換ヘテロアリールは、例えば、置換または非置ピリジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ベンゾオキサゾリル、置換または非置換ベンゾ[d]イソオキサゾリル、置換または非置換ベンゾチアゾリル、または置換または非置換オキサゾロ[5,4-b]ピリジニルなどの、例えば置換または非置換5〜10員環ヘテロアリールである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換シクロアルキルは、例えば、置換または非置換C3-8シクロアルキルであり、さらに例えば、置換または非置換モノ-C3-8シクロアルキルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、例えば、置換または非置換モノ-5〜8員環ヘテロシクロアルキルなどの、例えば置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキルである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換シクロアルキルアルキルは、例えば、置換または非置換C3-8シクロアルキル-C1-4アルキルである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換シクロアルキル-アルキルは、例えば、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキルである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換アリールアルキルは、例えば、置換または非置換C6-10 アリール-C1-4アルキルであり、より好ましくは、置換または非置換フェニル-C1-4アルキルである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換ヘテロアリールアルキルは、例えば、置換または非置換5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキルである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、R10基と同様に、前記置換または非置換架橋トリシクロアルキルは、例えば、置換または非置換アダマンタニルである。
【００５３】
前記R10が、置換アルキル、置換アルコキシ、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、置換架橋トリシクロアルキル、置換C2-6アルケニル、または置換C2-6アルキニルである場合、任意の位置で1〜3のR13で置換され、ここでR13は、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、ハロゲン、アルキルチオール、-C(=R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(=R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(=R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換C2-6 アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールであり; ここでR7、R6およびR6aは、その実施形態のそれぞれを含み上記記載と同様であり、ここでR13として、前記置換アルキル、置換アルコキシ、置換C2-6アルケニル、置換C2-6 アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルは、アルキル、アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはC1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、ハロ-C1-3アルコキシ、ヒドロキシルおよびアミノから選択される独立して任意の位置で1〜3置換基（単数または複数）で置換されるヘテロシクロアルキルである。
【００５４】
前記R10が、置換アルキル、置換アルコキシ、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル置換架橋トリシクロアルキル、置換C2-6 アルケニル、または置換C2-6アルキニルの場合、任意の位置で1〜3のR13によって置換される; ここでR13は、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、ハロゲン、アルキルチオール、-C(=R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(=R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(=R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、または、置換または非置換ヘテロアリールであり; ここでR7、R6およびR6aは、その実施形態のそれぞれを含み上記記載と同様であり; および、R13と同様に、前記置換アルキル、置換アルコキシ、置換C2-6アルケニル、置換C2-6アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルは、アルキル、アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはC1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、ハロ-C1-3アルコキシ、ヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される任意の位置での1〜3置換基（単数または複数）によって置換されるヘテロシクロアルキルを参照する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、R10のための置換基としてR13は、F、Cl、Br、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-4アルキルチオール、C3-8シクロアルキル、-C(O)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換フェニル、置換または非置換5〜6員環ヘテロアリール、置換または非置換C3-8シクロアルキル、または、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキルであり; ここでR6およびR6aは、その実施形態のそれぞれを含み上記記載と同様であり; および、R13と同様に、前記置換C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ、置換C2-6アルケニル、置換C2-6アルキニル、置換フェニル、置換5〜6員環ヘテロアリール、置換C3-8シクロアルキル、または置換5〜8員環ヘテロシクロアルキルは、C1-4アルキル、C1-4 アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、5〜6員環ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、またはC1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、ハロ-C1-3アルコキシ、ヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される任意の位置での1〜3置換基（単数または複数）によって置換される5〜8員環ヘテロシクロアルキルを参照する。
【００５６】
前記
【化１９】
0006553748.tif 000020
基は、=O、=S、=N(R8b)、=N(OR8b)、=C(R8b)2、=C(R8b)(OR8b)および=C(R8b)(NHR8b)から選択される。
【００５７】
前記
【化２０】
0006553748.tif 000021
基は、例えば、=O、=S、=N(R8b)、または=N(OR8b)である。
【００５８】
Lは結合またはL1であり: L1は-(CR8R8a)r-; ここでrは例えば、1〜5の範囲などの1〜8の整数であり、またはR8およびR8bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜8員環モノ-シクロアルキル環を形成する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、L1は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-または-C(CH3)2-である。
【００６０】
R8は、独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、片側修飾または非修飾ポリエチレングリコール、単糖、二糖、アミノ酸、3〜20アミノ酸残基を有するペプチド、または
【化２１】
0006553748.tif 000022
である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、R8は、水素、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、置換または非置換5〜10員環ヘテロアリール、置換または非置換C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、置換または非置換C6-10アリールC1-4アルキル、置換または非置換5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキル、または
【化２２】
0006553748.tif 000023
である。
【００６２】
R8aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリールアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルから選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、R8aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、置換または非置換5〜10員環ヘテロアリール、置換または非置換C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、置換または非置換C6-10アリールC1-4アルキル、置換または非置換5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキルである。
【００６４】
R8bは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、-L1-R8、-L1-OR8、-L1-N(R8)2、-L1-C(O)OR8、-L1-OC(O)R8、-L1-C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(O)R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(S)N(R8)2、-L1-OS(O)1-2R8、-L1-S(O)1-2OR8、-L1-S(O)0-2R8、-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2、-L1-N(R8)S(O)2R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8、-L1-S(O)2N(R8)2および-L1-OP(O)(O-R8)2から選択され、ここでR8およびL1は、その実施形態を含み上記記載と同様である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、R8bは、水素、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル、置換または非置換C6-10アリール、置換または非置換5〜10員環ヘテロアリール、置換または非置換C3-8シクロアルキル-C1-4アルキル、置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、置換または非置換C6-10アリール-C1-4アルキル、置換または非置換5〜6員環ヘテロアリール-C1-4アルキル、-L1-R8、-L1-OR8、-L1-N(R8)2、-L1-C(O)OR8、-L1-OC(O)R8、-L1-C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(O)R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(S)N(R8)2、-L1-OS(O)1-2R8、-L1-S(O)1-2OR8、-L1-S(O)0-2R8、-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2、-L1-S(O)2N(R8)2、-L1-N(R8)S(O)2R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8または-L1-OP(O)(O-R8)2であり、ここでR8およびL1は、その実施形態を含み上記記載と同様である。
【００６６】
各実施形態において、R8、R8aまたはR8bが、置換アルキル、置換アルコキシ、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロアルキルアルキル、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、その中の前記置換基は、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、ハロゲン、アルキルチオール、-C(=R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(=R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(=R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択され任意の位置で1〜3のR14基になりうる; ここでR7、R6およびR6aは、その各実施形態を含み上記記載と同様であり; R14と同様に前記置換アルキル、置換アルコキシ、置換C2-6アルケニル、置換C2-6アルキニルまたは置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルは、アルキル、アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはC1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、ハロ-C1-3アルコキシ、ヒドロキシルおよびアミノから独立して選択され任意の位置で1〜3置換基（単数または複数）によって置換されるヘテロシクロアルキルを参照する。
【００６７】
R8、R8aまたはR8bの各実施形態において、ここでR14は、例えば、F、Cl、Br、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、C1-4アルキルチオール、C3-8シクロアルキル、-C(O)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、置換または非置換C1-4アルキル、置換または非置換C1-4アルコキシ、置換または非置換C2-6アルケニル、置換または非置換C2-6アルキニル、置換または非置換フェニル、置換または非置換5〜6員環ヘテロアリール、置換または非置換C3-8シクロアルキルまたは置換または非置換5〜8員環ヘテロシクロアルキルであり; ここでR6およびR6aは、その各実施形態を含み上記記載と同様であり; および、ここでR13と同様に、前記置換C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ、置換C2-6 アルケニル、置換フェニル、置換C2-6アルキニル、置換5〜6員環ヘテロアリール、置換C3-8 cycolアルキルまたは置換5〜8員環ヘテロシクロアルキルは、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、フェニル、5〜6員環ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルまたは、C1-3アルキル、ハロゲン、C1-3アルコキシ、ハロ-C1-3アルコキシヒドロキシルおよびアミノから独立して選択される任意で1〜3の置換基（単数または複数）によって置換される5〜8員環ヘテロシクロアルキルを参照する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、R10は、水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾール、カルボキシル、-OH、-NO2、-NH2、-NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-CN、-OCF3、-CF3、-CH2OH、-CH2NH2、-OP(O)(OH)2、
【化２３】
0006553748.tif 000024
【化２３−２】
0006553748.tif 000025
【化２３−３】
0006553748.tif 000026
である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、R10aは、
【化２４】
0006553748.tif 000027
である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、R3は、
【化２５】
0006553748.tif 000028
【化２５−２】
0006553748.tif 000029
【化２５−３】
0006553748.tif 000030
【化２５−４】
0006553748.tif 000031
【化２５−５】
0006553748.tif 000032
である。
【００７１】
R4に適した前記置換アルキルまたは置換アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、架橋トリシクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(O)OR6、-(CH2)rOHおよび-(CH2)rNR6R6aから独立して選択され任意で1つまたはそれ以上の、例えば1〜3のR12基によって置換されたアルキルまたはアルコキシになり得る; ここでR6およびR6aは上記記載と同じであり、およびrは1〜8の範囲の整数である。
【００７２】
R12に適した前記置換シクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから独立して選択された1つまたはそれ以上の置換基（単数または複数）によって置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、R12は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロヘキシル、アダマンタニルまたはアミノである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、R4は、水素、フッ素、ヒドロキシル、C1-4アルコキシまたは置換または非置換C1-4 アルキルである。
【００７５】
上記記載の可変A1、A2、U、B、Z、Z1〜Z4、R1〜R13のいずれかの実施形態の組み合わせは、本開示の式(I)の範囲内である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩は、
1)式（IA）の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、
2)式（IB）の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、
3)式（IC）の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、
4)式（ID）の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、
【化２６】
0006553748.tif 000033
（式中、
Y、Y1、XおよびX1は、独立してCまたはNであり; pは1または2であり;
Z、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、U、結合α、A1、A2、R10およびnはその各実施形態を含む式(I)についての記載と同じであり;
式(I)について記載したように、Y、Y1、X、X1、p(式(IA)〜(ID)について説明したように)、Z、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、U、結合α、A1、A2、R10、nおよびtは、式(IA)〜(ID)の範囲内である）
である。
【００７７】
式(IA)〜(ID)について以下に記載される実施形態の組み合わせも、式(IA)〜(ID)の範囲内である。
【００７８】
式(IA)〜(ID)のいくつかの実施形態において、結合αは単結合であり、およびUはCR4であり、ここでR4は式（I）について記載したものと同じであり、それらの各実施形態を含む。
【００７９】
式(IA)〜(ID)のいくつかの実施形態において、Y、Y1、XおよびX1はCである。
【００８０】
式(IA)〜(IB)のいくつかの実施形態において、XおよびX1のひとつは、Nであり、他はCである。
【００８１】
式(IA)〜(ID)のいくつかの実施形態において、YおよびY1のひとつは、Nであり、他はCである。
【００８２】
式(IA)〜(ID)のいくつかの実施形態において、nは2であり、R1は-OH、-SH、-CN、水素、ハロゲン、アミノ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキル(例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）、ハロ-C1-3アルキルおよびハロ-C1-3アルコキシから独立して選択される。
【００８３】
式(IA)〜(ID)のいくつかの実施形態において、tは2であり、R2は-OH、-SH、-NH2、水素、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキルおよびハロ-C1-3アルキルから独立して選択される。
【００８４】
式(IA)〜(ID)のいくつかの実施形態において、ZおよびZ2はCであり、Z1はNであり、Z3およびZ4の1つはNであり、および他がCである。
【００８５】
式(IA)〜(ID)のいくつかの実施形態において、A1は、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CHCH3-または-C(CH3)2-である。
【００８６】
式(IA)〜(ID)のいくつかの実施形態において、A2は、-CHF-、-CH(CN)-、-CH(COOH)-、-CH(OH)-、-CH(OPO3H)-、-C(CH3)(OH)-、
【化２７】
0006553748.tif 000034
である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、式(I)および/またはその薬学的に許容される塩は、
1)式(IA-1)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、または
2)式(IB-1)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、
【化２８】
0006553748.tif 000035
（式中、
XおよびX1は、独立してCまたはNであり; pは1又は2であり、
R1、R2、R4、R10、A1、A2およびnは、それぞれの実施形態を含む式(I)について記載したものと同じである）
である。
【００８８】
式(I)について記載したように、X、X1、p(式(IA-1)および式(IB-1)について記載したように)、R1、R2、A1、A2、R4、R10およびnのいずれかの実施形態の組み合わせは、式(IA-1)および式(IB-1)の範囲内である。
【００８９】
式(IA-1)および式(IB-1)について以下に記載される実施形態の組み合わせも、式(IA-1)および式(IB-1)の範囲内である。
【００９０】
式(IA-1)および(IB-1)のいくつかの実施形態において、XおよびX1はCである。
【００９１】
式(IA-1)および(IB-1)のいくつかの実施形態において、XおよびX1の1つはNであり、他はCである。
【００９２】
式(IA-1)および(IB-1)のいくつかの実施形態において、nは2であり、R1は、-OH、-SH、-CN、水素、ハロゲン、アミノ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、ハロ-C1-3アルキルおよびハロ-C1-3アルコキシから独立して選択される。
【００９３】
式(IA-1)および(IB-1)のいくつかの実施形態において、R2は、-OH、-SH、-NH2、水素、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキルおよびハロ-C1-3アルキルから独立して選択される。
【００９４】
式式(IA-1)および(IB-1)のいくつかの実施形態において、A2は-CHF-、-CH(CN)-、-CH(COOH)-、-CH(OH)-、-CH(OPO3H)-、-C(CH3)(OH)-、
【化２９】
0006553748.tif 000036
である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩は、
1)式(IE)の化合物および/または薬学的に許容される塩、または
2)式(IF)の化合物および/または薬学的に許容される塩、
【化３０】
0006553748.tif 000037
（式中、
XおよびX1は独立してCまたはNであり;
R1、R2、R4、R10、A1、A2およびnは、そのそれぞれの実施形態を含む式(I)について記載したものと同じであり、
【化３１】
0006553748.tif 000038
で標識された単結合の立体異性の構造は、シス、トランスまたはシス/トランスの混合である）
である。
【００９６】
式(I)について記載したように、X、X1(式(IE)-(IF)について記載したように)、R1、R2、A1、A2、R4、R10およびnは、式(IE)および(IF)の範囲内である。
【００９７】
式(IE)および(IF)について以下に記載される実施形態の組み合わせも、式(IE)および(IF)の範囲内である。
【００９８】
式(IE)および(IF)のいくつかの実施形態において、XおよびX1は、Cである。
【００９９】
式(IE)および(IF)のいくつかの実施形態において、XおよびX1の1つはNであり、他はCである。
【０１００】
式(IE)および(IF)のいくつかの実施形態において、nは2であり、R1は、-OH、-SH、-CN、水素、ハロゲン、アミノ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキル(たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル)、ハロ-C1-3アルキルおよびハロ-C1-3アルコキシから独立して選択される。
【０１０１】
式(IE)および(IF)のいくつかの実施形態において、R2は、Hおよびアミノから独立して選択される。
【０１０２】
式(IE)および(IF)のいくつかの実施形態において、A1は-CH2-、-CHF-、-CF2-または-CHCH3-または-C(CH3)2-である。
【０１０３】
式(IE)および(IF)のいくつかの実施形態において、A2は-CHF-、-CH(CN)-、-CH(COOH)-、-CH(OH)-、-CH(OPO3H)-、-C(CH3)(OH)-、
【化３２】
0006553748.tif 000039
である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩は、式(IF-1)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、
【化３３】
0006553748.tif 000040
（式中、
R1、A1、A2およびR10はそのそれぞれの実施形態を含む式(I)について記載したものと同じであり、
【化３４】
0006553748.tif 000041
で標識された単結合の立体異性の構造は、シス、トランスまたはシス/トランスの混合である）
である。
【０１０５】
式(I)について記載したように、R1、A1、A2およびR10のいずれかの実施形態の組み合わせは、式(IF-1)の範囲内である。
【０１０６】
式(IF-1)について以下に記載される実施形態の組み合わせも、式(IF-1)の範囲内である。
【０１０７】
式(IF-1)のいくつかの実施形態において、R1は水素またはハロゲンである;
【０１０８】
式(IF-1)のいくつかの実施形態において、R10は独立して置換または非置換水素、アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-L-R8であり、ここで置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールは1、2または3のR13によって置換され、さらにここで、R8およびR13は、それぞれの実施形態を含む式(I)について記載したものと同じである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式(I)および/またはその薬学的に許容される塩は、
1)式(IG)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、または
2)式(IH)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、
【化３５】
0006553748.tif 000042
（式中、
Y、Y1、XおよびX1は、独立してCまたはNであり;
R1、R4、A1、A2、R10およびnは、そのそれぞれの実施形態を含む式(I)について記載したものと同じである）
である。
【０１１０】
式(I)についての記載と同様に、Y、Y1、X、X1(式(IG)-(IH)についての記載と同様に)、R1、R4、A1、A2、R10およびnのいずれかの実施形態の組み合わせは、式(IG)-(IH)の範囲内である。
【０１１１】
式(IG)-(IH)について以下に記載する実施形態の組み合わせも、式(IG)-(IH)の範囲内である。
【０１１２】
式(IG)および(IH)のいくつかの実施形態において、Y、Y1、XおよびX1は、Cである。
【０１１３】
式(IG)のいくつかの実施形態において、XおよびX1のひとつは、Nであり、他はCである。
【０１１４】
式(IH)のいくつかの実施形態において、YおよびY1のひとつは、Nであり、他はCである。
【０１１５】
式(IG)および(IH)のいくつかの実施形態において、nは2であり、R1は-OH、-SH、-CN、水素、ハロゲン、アミノ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキル(例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル)、ハロ-C1-3アルキルおよびハロ-C1-3アルコキシから独立して選択される。
【０１１６】
式(IG)および(IH)のいくつかの実施形態において、A1は、-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CHCH3-または-C(CH3)2-である。
【０１１７】
式(IG)および(IH)のいくつかの実施形態において、A2は、-CHF-、-CH(CN)-、-CH(COOH)-、-CH(OH)-、-CH(OPO3H)-、-C(CH3)(OH)-、
【化３６】
0006553748.tif 000043
である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、式(I)および/またはその薬学的に許容される塩は、
1)式(IJ)の化合物および/またはその薬学的に許容できる塩、または
2)式(IK)の化合物および/またはその薬学的に許容できる塩、
【化３７】
0006553748.tif 000044
（式中、
Y、Y1、XおよびX1は独立してCまたはNであり;
Z、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R5、nおよびtは、そのそれぞれの実施形態を含む式(I)について記載したものと同じであり、
「*」で標識された単結合の立体異性の構造は、それぞれ(S、S)、(S、R)、(R、S)、(R、R)である）
である。
【０１１９】
式(I)についての記載と同様に、Y、Y1、X、X1(式(IJ)および(IK)についての記載と同様に)、Z、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R5、nおよびtのいずれかの実施形態の組み合わせは、式(IJ)および(IK)の範囲内である。
【０１２０】
式(IJ)および(IK)について以下に記載するいずれかの実施形態の組み合わせも、式(IJ)および(IK)の範囲内である。
【０１２１】
式(IJ)および(IK)のいくつかの実施形態において、Y、Y1、XおよびX1は、Cである。
【０１２２】
式(IJ)のいくつかの実施形態において、XおよびX1のひとつは、Nであり、他はCである。
【０１２３】
式(IK)のいくつかの実施形態において、YおよびY1のひとつは、Nであり、他はCである。
【０１２４】
式(IJ)および(IK)のいくつかの実施形態において、nは2であり、R1は-OH、-SH、-CN、水素、ハロゲン、アミノ、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキル(例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル)、ハロ-C1-3アルキルおよびハロ-C1-3アルコキシから独立して選択される。
【０１２５】
式(IJ)および(IK)のいくつかの実施形態において、tは2であり、R2は-OH、-SH、-NH2、水素、ハロゲン、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルチオール、C1-3アルキルおよびハロ-C1-3 アルキルから独立して選択される。
【０１２６】
式(IJ)および(IK)のいくつかの実施形態において、ZおよびZ2はCであり、Z1はNであり、Z3およびZ4のひとつはNであり、他はCである。
【０１２７】
式(IJ)および(IK)のいくつかの実施形態において、R5は、H、OH、アルキル、-OR6および-OP(O)(O-R6)2であり、ここでR6はHまたはアルキルである。
【０１２８】
式(IJ)および(IK)のいくつかの実施形態において、R3は非置換アダマンタニルまたは1または2のR10で置換されたアダマンタニルであり、R10はそのそれぞれの実施形態を含む式(I)について記載したものと同じである。
【０１２９】
式(IJ)および(IK)のいくつかの実施形態において、R3は非置換2-アザアダマンタニルまたは1または2のR10で置換された2-アザアダマンタニルであり、R10はそのそれぞれの実施形態を含む式(I)について記載したものと同じである。
【０１３０】
式(IJ)および(IK)のいくつかの実施形態において、R10は-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-N(R8)-L-R8b、-L-R8、-O-L-R8, -L-C(O)R8b、-L-C(=R7)NR8R8b、-L-S(O)2R8b、-L-NR8R8b、-L-N(R8)C(=R7)NR8R8b, -L-N(R8)C(=R7)R8bおよび-L-N(R8)S(O)2R8bから独立して選択され、ここで置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換ヘテロアリールは、1、2または3のR13によって置換され、さらにここで、R7、R8、R8bおよびR13はそのそれぞれの実施形態を含む式(I)について記載したものと同じである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容された塩は以下の化合物から選択される:
【化３８】
0006553748.tif 000045
【化３８−２】
0006553748.tif 000046
【化３８−３】
0006553748.tif 000047
【化３８−４】
0006553748.tif 000048
【化３８−５】
0006553748.tif 000049
【化３８−６】
0006553748.tif 000050
【化３８−７】
0006553748.tif 000051
および/またはその薬学的に許容される塩。
【０１３２】
また、1)式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、および2)薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式(I)の化合物および/または薬学的に許容される塩は、本明細書に開示されるそのいずれかの実施形態であり得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、癌、ウイルス感染または自己免疫疾患の治療のための別の活性医薬成分をさらに含む。
【０１３５】
薬学的に許容される賦形剤は、組成物の有効成分と適合性であり、治療される対象に有害ではない医薬組成物の調製に有用な賦形剤を指す。それら賦形剤は、例えば、結合剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝剤、抗付着剤、流動促進剤、親水性または疎水性ポリマー、難燃剤、安定化剤または安定剤、崩壊剤またはスーパー崩壊剤、抗酸化剤、消泡剤、充填剤、矯味矯臭剤、着色剤、潤滑剤、吸着剤、防腐剤、可塑剤および甘味料を含む。許容される賦形剤は無毒性であり、投与を助け、本明細書に開示される化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、当業者に一般に利用可能な気体賦形剤であり得る。
【０１３６】
これらの医薬組成物は、治療目的に応じて、例えば、錠剤、丸薬、粉末、液体、懸濁液、乳状液、粒子、カプセル、座薬および注射剤（溶液および懸濁液）等の様々な医薬製剤および剤形で調製することができる。
【０１３７】
錠剤のような組成物は、賦形剤を用いて組成物を形状に成形することによって製薬業界で周知の方法で調製され得る。前記賦形剤は、例えば、乳糖、砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、珪酸等; 結合剤、例えば、水、エタノール、プロパノール、コモンシロップ、グルコース溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、炭酸カリウム、ポリビニルピロリドン等; 崩壊剤、例えば、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、昆布粉末（kelp powder）、炭酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、澱粉、乳糖等; 崩壊を阻害する薬剤、例えば、砂糖、トリステアリン、ヤシ油、硬化植物油等; 吸収促進剤、例えば、4級アンモニウム塩基およびラウリル硫酸ナトリウム等; 湿潤剤、例えば、グリセリンおよび澱粉等; 吸収剤、例えば、澱粉、乳糖、ボーラスアルバ（bolus alba）、ベントナイトおよび珪酸コロイド（silicious colloid）等; 潤滑剤、例えば、純タルク、ステアリン酸、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコール等が含まれる。糖衣錠、ゼラチンフィルムコート錠、腸溶性錠剤、フィルムコート錠、二層錠、多層錠は、一般的なコーティング材料を使用することにより、必要に応じて製造され得る。
【０１３８】
丸薬のような組成物は、賦形剤を用いて組成物を形状に成形することにより製薬業界で周知の方法で調製され得る。前記賦形剤は、担体、例えば、乳糖、澱粉、ヤシ油、硬化植物油、カオリンおよびタルク粉末等; 結合剤、例えば、アラビアゴム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチンおよびエタノール等; 崩壊剤、例えば、寒天粉末および昆布粉末等であり得る。
【０１３９】
座薬のような組成物は、ポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級エステル、ゼラチン、半合成グリセリド等の賦形剤を用いて組成物を形状に成形することにより製薬業界で周知の方法で調製され得る。
【０１４０】
注射剤などの組成物を調製するために、溶液または懸濁液を消毒し（適切な量の塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロールを加えることが好ましい）、次いで浸透圧の注射剤として製剤化する。注射剤は、例えば、水、エタノール、プロパンジオール、エトキシステアリン酸アルコール、ポリビニルソルビタンエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の賦形剤を使用することにより製薬分野で周知の方法で調製され得る。加えて、注射剤は、通常使用される可溶化剤、緩衝剤および鎮痛剤等を含み得る。
【０１４１】
本明細書に開示される任意の実施形態の式（I）の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中に、特定の制限なしに広範囲にわたって有効であり得、通常、活性成分の量は、組成物の総質量の5〜95％w/wの範囲、例えば30〜80％w/wの範囲であり得る。
【０１４２】
組成物は、特に限定されない単位剤形で投与され得る。選択される投与量は、個々の患者の年齢、体重および性別、ならびに他の状況および患者の症状の重症度に依存する。投与形態は、錠剤、丸薬、溶液、懸濁液、乳状液、粒子またはカプセルであり得る; 注射剤は、単独で、または注射溶液（例えば、グルコースまたはアミノ酸溶液）と一緒に投与され得る; 座薬は、直腸内に投与される。
【０１４３】
もし、IDO1および/またはTDO2阻害剤の調製において、式(I)の縮合環化合物およびまたは本明細書で開示されるいずれかの実施形態のその薬学的に許容される塩の使用、または本明細書で開示される医薬組成物の使用であるとすれば、式(I)の縮合環化合物の使用および/または本明細書で開示されるいずれかの実施形態におけるその薬学的に許容される塩の使用、または本明細書で開示される医薬組成物もまた、特に限定されない。記載されたIDO1および/またはTDO2阻害剤は、IDO1および/またはTDO2活性または発現（異常な活性および/または過剰発現を含む）を阻害し、IDO1および/またはTDO2媒介性免疫抑制を逆転させることができる化合物を指す。
【０１４４】
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、またはT細胞増殖を刺激することが出来る薬剤の調製において、本明細書中に開示される医薬組成物の使用を提供する。
【０１４５】
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、またはこのような治療を必要とする個体（例えば、患者）に治療有効量または本発明の化合物またはその医薬組成物の用量を投与することによって、治療、緩和、改善することおよび/またはIDO1および/またはTDO2媒介関連疾患の予防における薬剤の調製において、本明細書中に開示される医薬組成物の使用が提供される。記載されるIDO1および/またはTDO2媒介性疾患は、IDO1および/またはTDO2阻害剤を用いて予防、改善または治療され得る任意の疾患、状態または障害を指す。典型的に、前記IDO1および/またはTDO2媒介性疾患は、免疫抑制によって引き起こされる。記載される疾患には、限定されないが: ウイルスまたは他の感染症（例えば、皮膚感染症、胃腸感染症、尿路性器感染症、全身感染等）、癌、または自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、SLE、乾癬等）が含まれる。
【０１４６】
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、または、ひとつまたはそれ以上の追加の医薬剤と組み合わせた本明細書で開示される医薬組成物の使用、またはIDO1および/またはTDO2関連疾患の予防、改善および/または治療する治療方法、が提供され、ここで前記IDO1および/またはTDO2関連疾患は、免疫抑制によって引き起こされる。記載される疾患には、限定されないが: ウイルスまたは他の感染症（例えば、皮膚感染症、胃腸感染症、尿路性器感染症、全身感染等）、癌、または自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、SLE、乾癬等）が含まれる。追加の医薬剤は、本発明の化合物と単一剤形で組み合わせることができ、または別々の剤形として同時にまたは連続して投与され得る。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤または治療方法は、限定されないが、抗微小管剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼI/II阻害剤、白金配位錯体、代謝拮抗剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、血管新生阻害剤、標的治療薬（例えば、特定キナーゼ阻害剤）、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤および放射線から選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、限定されないが、
ビンブラスチンアナログ（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデジシン）、タキサンアナログ（例えば、パラタキセルおよびドセタキセル）およびエリブリンメシレートを含む抗微小管剤から選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含むアルキル化剤から選択される。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、イリノテカン、ドキソルビシン、トポテカンおよびデクスラゾキサンなどのトポイソメラーゼI/II阻害剤から選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体から選択される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、限定されないが、
葉酸拮抗体、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤; 例えば、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンなどの代謝拮抗剤から選択される。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、限定されないが、抗腫瘍ワクチン（例えば、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組換えウイルス）、腫瘍退縮性ウイルス、免疫刺激性抗体、新規アジュバント、サイトカイン療法（例えば、IL2およびGM-CSF）、キメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T）、小分子免疫モジュレーター、腫瘍微小環境モジュレーターおよび抗血管新生剤を含む免疫療法剤から選択される。ここで前記免疫刺激性抗体は、限定されないが、1)例えば、CTLA4（例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ）、PD-1（例えば、ペンブロリズマブおよびニボルマブ）、PD-L1（例えば、デュルバルマブ、アベルマブおよびアテゾリズマブ）、LAG3およびTIM3等のT細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）; 2)例えば、GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27およびCD40等のT細胞を刺激するタンパク質のアゴニスト、から選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、シグナル伝達経路阻害剤(STI)（シグナル伝達阻害剤は、癌細胞の通常の機能において、シグナル伝達経路における1つまたはそれ以上の重要なステップを選択的に阻害し、それによってアポトーシスを導く薬剤である）は、限定されないが、BCR/ABLキナーゼ阻害剤、表皮成長因子受容体阻害剤、her-2/neu受容体阻害剤、AKTファミリーキナーゼ阻害剤またはPI3K経路の阻害剤および細胞周期チェックポイント阻害剤から選択される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、限定されないが、VEGF/VEGFR経路阻害剤、Srcファミリーキナーゼ阻害剤またはSrc経路阻害剤およびc-Fesチロシンキナーゼ阻害剤を含む血管新生阻害剤から選択される。
【０１５６】
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、または、癌、ウイルス感染または自己免疫疾患に関連する免疫抑制の治療、緩和および/または予防においての薬剤の調製における本明細書で開示される医薬組成物の使用が提供される。
【０１５７】
記載されているウイルス感染には、限定されないが、インフルエンザ、C型肝炎(HCV)、ヒトパピローマウイルス（HPV）、サイトメガロウイルス、エプスタイン-バーウイルス（EBV）、ポリオウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（HIV）および同様のものに起因する感染を含む。
【０１５８】
記載されている癌は、固形腫瘍または液体腫瘍であり得る。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、限定されないが、眼、骨、肺、胃、膵臓、乳房、前立腺、脳（神経膠芽腫および髄芽腫を含む）、膀胱、精巣、脊髄、腎臓（腺癌およびウィルムス腫瘍を含む）、口、唇、喉、口腔（有棘細胞癌(squamous cell carcinoma)を含む）、鼻腔、小腸、結腸、直腸、副甲状腺、胆嚢、胆管、子宮頸部、心臓、下咽頭腺、気管支、肝臓、尿管、膣、肛門、喉頭腺、甲状腺（甲状腺腺癌および髄様癌を含む）、食道、鼻咽頭腺、下垂体、唾液腺、副腎、頭頸部、上皮内腫瘍（ボーエン病およびパジェット病を含む）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む）、皮膚（メラノーマ、カポジ肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌（squamous cell cancer）を含む）および同様のものの腫瘍を含む。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、液体腫瘍は、限定されないが、リンパ系腫瘍（急性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫およびリンパ球性リンパ腫、T細胞慢性リンパ性白血病およびB細胞慢性リンパ性白血病を含む）、骨髄性腫瘍およびエイズ関連白血病を含む。
【０１６１】
記載された自己免疫疾患は、限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病（MCTD）、全身性強皮症（CREST症候群を含む）、多発筋炎、結節性脈管炎、腎疾患（グッドパスチャー症候群、急性糸球体腎炎、一次性膜性増殖性糸球体腎炎等を含む）、内分泌関連疾患（I型糖尿病、性腺機能低下症、悪性貧血、甲状腺機能亢進症等を含む）、肝疾患（原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆道炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎等を含む）または感染により起因する自己免疫（例えばエイズ、マラリア等）を含む。
【０１６２】
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、または、薬物化合物阻害系におけるトリプトファン代謝の抑制において、本明細書中に開示される医薬組成物の使用を提供する。この系は、IDO1/TDO2を発現する生物、組織または細胞を指す。
【０１６３】
記載された生物は、主にヒトのような哺乳類を指す。阻害系におけるトリプトファン代謝の記載された方法は、以下のステップを含む: 有効量の式（I）の化合物を哺乳動物に投与することによってトリプトファン代謝を阻害すること。
【０１６４】
さらに、哺乳動物におけるIDO1および/またはTDO2の阻害によって治療可能な疾患を治療する方法であり、そのような治療の認識されている必要性において、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の治療有効量または本明細書中に開示される医薬組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、IDO1および/またはTDO2の阻害によって治療可能な疾患は、癌、ウイルス感染、または自己免疫疾患であり、本明細書に開示される任意の特定のタイプを含む。
【０１６６】
さらに、式(I)の縮合環化合物の合成のための、下記のいずれかになる方法を提供する。
方法１:
【化３９】
0006553748.tif 000052
【０１６７】
スキーム１において、中間体1-eを還元して1aを得る。記載された還元反応において、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH4）または水素化ホウ素リチウム(LiBH4)などの還元剤は、通常メタノールまたはエタノールが使用されるか、または水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)がテトラヒドロフラン（THF）中で使用され、反応温度は0℃〜室温の間であることが好ましい。
【化４０】
0006553748.tif 000053
【０１６８】
ここで、Bocはt-ブチルオキシカルボニル基であり、Trtはトリチル基であり; 1-eをスキーム2に従って合成され、化合物1-dは、1)アルドール縮合（R2はHである）、または2)HWEオレフィン化反応（R2はBoc保護アミノ基である）を介して得られ、酸性条件で脱保護した後、化合物1-dは中間体1-eを得るために環化され、保護基PGがBocの場合、トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンおよび塩化水素/メタノールにより脱保護することができる; 記載された環化反応に使用される溶媒は、好ましくはプロトン性溶媒であり、メタノールがより好ましい。
【化４１】
0006553748.tif 000054
【化４２】
0006553748.tif 000055
【０１６９】
中間体1-cは、スキーム3に従って合成され、ここでMは臭素、ヨウ素またはボロン酸である; M1はヨウ素またはn-Bu3Sn基である; R2は水素である; 化合物1-aを化合物1-bとカップリングさせて1-cを得るが、記載のカップリング反応にはSuzuki、StilleまたはNegishiカップリング反応が含まれる。
【０１７０】
中間体1-cは、スキーム3-1に従って合成され、ここでMは臭素、ヨウ素であり、R2はアミノであり; 化合物5-bをBoc-保護グアニジンと反応させて、化合物5-cを得る、これをStilleカップリングによりトリブチルビニルすずと、さらに反応させて5-dを得、5-dの二重結合をNaIO4/OsO4中で酸化してアルデヒド化合物1-cを得る。記載したカップリング、二重結合の酸化およびHWEオレフィン化反応において、化合物5-c、5-dまたは1-cがアミノ基を含む場合（例えば、R2がアミノである場合）、アミノ基は副反応を避けるために保護されるべきである。アミノ保護基が存在する場合、環化反応が生じて化合物1-eを得ることができるように脱保護する必要がある。上記の反応には、任意の適当なアミノ保護基、例えばt-ブチルオキシカルボニル基（Boc）を使用することができる。Bocが保護基として使用される場合、脱保護反応は、以下の一般的に使用される条件下、例えば、p-トルエンスルホン酸/メタノール、TFA/CH2Cl2、飽和HCl/エーテルまたはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート/2,6-ルチジン/CH2Cl2で行うことができる。
【化４３】
0006553748.tif 000056
【０１７１】
中間体1-eは、スキーム4に従って合成することができ、ここで、Mは、臭素またはヨウ素である。第一に、塩基性条件下、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で、化合物2-aは、好ましくはメタノールであるプロトン性溶媒中で化合物2-bに変換され得る; 1-トリチル-4-ヨードイミダゾールを例えば、イソプロピルマグネシウムブロミド（i-PrMgCl）等のグリニャール試薬で処理してグリニャール産物を得、これをCuClの存在下で化合物2-bと反応させて化合物2-cを得る。化合物2-cを4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン、Cs2CO3およびCuClの存在下で環化して、中間体1-eを得る。
方法２:
【化４４】
0006553748.tif 000057
【０１７２】
スキーム5は、式Ibの化合物の合成方法を記載する。化合物3-aはBoc-保護グリシンと縮合され、次いで環化され化合物3-bを得る。記載された反応は、例えば、カップリング試薬としてのN、N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび溶媒としてTHFなどのプロトン性溶媒を使用する。化合物3-bは、N、N-ジメチルホルムアミド（DMF）中で
【化４５】
0006553748.tif 000058
およびK2CO3と反応させると、求核反応により中間体3-cが得られる。3-cのカルボニル基は、還元されて3-dが得られ、ヒドロキシル基は無水酢酸（Ac2O）で保護されており、その後、ギ酸と反応させて化合物3-fを得る。化合物3-fはさらに環化するためにPOCl3で加熱され、および化合物3-gが得られ、アセチル基を脱保護し、式Ibの化合物が得られる。
【０１７３】
p-TsOH、HClまたはTFA等が上記の方法1および2の最終ステップで、または精製工程中で使用される場合等の酸性条件下で、上記の酸が分取HPLCの溶出液中に存在する場合、得られた式IaまたはIbの化合物は、p-TsOH、HClまたはTFAなどに準ずる塩である。
【０１７４】
本開示において、上記の方法1〜3の反応条件および手順の全ては、一般的に反応条件および手順に使用される。
【０１７５】
特に明記しない限り、本明細書で使用する際、「置換または非置換」が有機基の前に存在しない場合、有機基が置換されていないことを意味する。例えば、「アルキル」は非置換のアルキルを意味し、「シクロアルキル」は非置換のシクロアルキルを意味する。
【０１７６】
特に明記しない限り、用語「a」、「an」および同様のものなどの使用は、1つまたは複数のものを指す。
【０１７７】
特に明記しない限り、化合物、置換基および基において、シンボル
【化４６】
0006553748.tif 000059
の使用は部分または置換基の親分子部分への結合点である結合を示す。
【０１７８】
特に明記しない限り、「1つまたはそれ以上の置換基(単数または複数)で置換された」などの用語の使用は、１、１〜２、１〜３または１〜４の置換基(単数または複数)で置換された化合物、置換基または基を指す。
【０１７９】
当業者が認識するように、本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。
【０１８０】
本明細書で使用されるように、変数（例えば、R1〜R13など）の「任意の実施形態の組合せ」は、以下の実施例で説明することができる: 変数1および変数2は、式Xの化合物を定義するために使用される; 変数1は、幅広い実施形態および狭い実施形態を有する、変数2は、幅広い実施形態および狭い実施形態を有する; 変数1の任意の実施形態と変数2の任意の実施形態との組み合わせは、変数1と変数2の任意の実施形態の組み合わせを指す。各組み合わせは、式Xの適切な説明であり、開示の範囲内である。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、「置換基は任意の位置で1またはそれ以上の基で置換され得る」という文章中の「任意の位置」という句は、当該技術分野において周知の合理的な位置を意味する; 記載された「1またはそれ以上の基」は、例えば、1〜3個の基を意味する。
【０１８２】
別段の記載がない限り、明細書および特許請求の範囲における以下の用語は、以下の定義を有する:
【０１８３】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子の直鎖および分岐鎖基を含む脂肪族飽和炭化水素基を指す。好ましくは、アルキル基は、1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。アルキルの代表例は、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、およびn-デシル、4,4-ジメチルペンチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ウンデカニル、ドスカニル、およびそれらの異性体を含む。「アルキル」基が、例えば-(CH2)m-のような２つの部分の間の連結基である場合、直鎖または分岐鎖であっても良い; 例としては、限定されないが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-を含む。
【０１８４】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、3〜20個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和単環式または二環式シクロアルキルキル環基を指し、C原子は環式環系において酸化され得る。「モノ-シクロアルキルキル」は、3〜20個の炭素原子、より好ましくは3〜8の炭素数の環状炭化水素基であり、単環式シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデカニル、シクロドデカニルおよびシクロヘキセニルを含む。「ビシクロアルキル」は、「架橋ビシクロアルキル」、「縮合ビシクロアルキル」および「スピロビシクロアルキル」を含む。「架橋ビシクロアルキル」は、「架橋されたビシクロアルキルキル」は、単環式環の2個の隣接していない炭素原子が1〜3個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている単環式シクロアルキル環（すなわち、-(CH2)q-の形の架橋基であり、qは1、2、3である）を含む。架橋ビシクロアルキルの例としては、限定されないが、ビシクロ[2.2.1]ヘプテン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、およびビシクロ[4.2.1]ノナン等を含む。「縮合ビシクロアルキル」は、フェニル、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含む。縮合ビシクロアルキルの例としては、限定されないが、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェンおよびデカヒドロナフタレンを含む。「スピロビシクロアルキル」は、二環式環系を形成する炭素原子を共有する2つの単環式環系を含む。スピロシクロアルキルの例としては、限定されないが、
【化４７】
0006553748.tif 000060
等を含む。「二環式シクロアルキル」は、より好ましくは7〜12個の炭素原子を有し、モノ-シクロアルキルまたはビシクロアルキルキルは、シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。
【０１８５】
本明細書中で使用される用語「架橋トリシクロアルキル」は、1)架橋ビシクロアルキルの2個の隣接していない炭素原子が1〜3個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋ビシクロアルキル環（すなわち、-(CH2)q-の形の架橋基であり、qは1、2、3である）、または2)各環上の2つの非共有環原子が1〜3個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている縮合ビシクロアルキルキル環（すなわち、-(CH2)q-の形の架橋基であり、qは1、2、3である）を指し、ここで、記載された「縮合ビシクロアルキル環」とは、モノ-シクロアルキル環に縮合したモノ-シクロアルキル環を指す。架橋トリシクロアルキルの例としては、限定されないが、アダマンタニル（
【化４８】
0006553748.tif 000061
等を含む。本明細書で使用される架橋トリシクロアルキルは、任意の環原子を介して親分子部分に付加される。記載の環原子は、具体的には、環骨格上の炭素原子を指す。
【０１８６】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキルキル」という用語は、炭素原子とO、NおよびSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子からなる飽和または部分飽和（1または2個の二重結合を含有する）非芳香族環系であるモノ-ヘテロシクロアルキルまたはビ-ヘテロシクロアルキルを指す。本開示において、ヘテロシクリルは、好ましくは、1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、N、CまたはSは、環式環系において独立して酸化され得る。N原子はさらに置換されて三級アミンまたはアンモニウム塩を形成することができる。「モノ-ヘテロシクロアルキル」は、3〜10員の単環式ヘテロシクロアルキルであることが好ましく、3〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであることがより好ましい。代表的な例は、アジリジニル、テトラヒドロフラン-2-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル-S-オキシド、ピペリジン-1-イル、N-アルキル-ピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、N-アルキル-ピロリジン-2-イル、ピラジン-1-イルおよび4-アルキル-ピラジン-1-イル等を含む。「ビ-ヘテロシクロアルキル」は、「縮合ビ-ヘテロシクロアルキル」および「スピロヘテロシクロアルキル」を含む、ここで、「縮合ビ-ヘテロシクロアルキル」は、フェニル、モノ-シクロアルキル、モノ-ヘテロシクロアルキルまたはモノヘテロアリールのいずれかに縮合したモノ-ヘテロシクロアルキル環を含む。縮合ビ-ヘテロシクロアルキルの代表例は、限定されないが、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル、4H-クロメニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ベンゾ[d] [1,3]ジオキソリル、
【化４９】
0006553748.tif 000062
等を含む。「スピロヘテロシクロアルキル」は、炭素原子を共有して二環式環系を形成する2つのモノ-ヘテロシクロアルキルまたは1つのモノ-シクロアルキルおよび1つのモノ-ヘテロシクロアルキルを含む。スピロヘテロシクロアルキルの代表例は、限定されないが、
【化５０】
0006553748.tif 000063
等を含み、ここでビ-ヘテロシクロアルキルは7〜12員環のビ-ヘテロシクロアルキルが好ましい。モノ-ヘテロシロキキルまたはビ-ヘイロシクロアルキルは、環系内に含まれる任意の環原子を介して親分子部分に結合される。ここで、環原子は、具体的に、環状環骨格を形成する炭素原子および/または窒素原子を指す。
【０１８７】
本明細書中で使用される用語「架橋ヘテロシクロアルキル」は、「架橋ビ-ヘテロシクロアルキル」または「架橋トリ-ヘテロシクロアルキル」を指す。ここで、「架橋ビ-ヘテロシクロアルキル」は、2つの隣接していない環原子が架橋リンカーによって連結されている単環式ヘテロシクロアルキル環を指し、前記架橋リンカーは、1〜3個のさらなる炭素原子またはヘテロ原子（記載されたリンカーは、限定されないが、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-を含む）から選択される。ここで、「架橋トリ-ヘテロシクロアルキル」は、1)2つの非隣接環原子が架橋リンカーによって連結されている架橋ビ-ヘテロシクロアルキル環、前記架橋リンカーは、1〜3個の追加の炭素原子またはヘテロ原子から選択される、または2)各環上の２つの非共有環原子が架橋リンカーによって結合されている縮合ビ-ヘテロシクロアルキル環を指し、前記架橋リンカーは、1〜3個の追加の炭素原子またはヘテロ原子から選択され、ここで記載された「架橋リンカー」は、限定されないが、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、を含み、ここで記載された「縮合ビ-ヘテロシクロアルキル環」は、単環式シクロアルキル環またはモノ-ヘテロシクロアルキル環に縮合したモノ-ヘテロシクロアルキル環を指す。架橋ヘテロシクロアルキルの代表例は、「架橋ビ-ヘテロシクロアルキル」および「架橋トリ-ヘテロシクロアルキル」を含み、前記架橋ビ-ヘテロシクロアルキル、限定されないが、
【化５１】
0006553748.tif 000064
等を含む。前記架橋トリ-ヘテロシクロアルキルは、限定されないが、
【化５２】
0006553748.tif 000065
等を含む。ここで、架橋ヘテロシクロアルキルは、7〜12員環の架橋ビ-ヘテロシクロアルキルであり; 架橋トリ-ヘテロシクロアルキルは、好ましくは7〜10員環の架橋ヘテロシクロアルキルである。架橋ヘテロシクロアルキルキルは、環系内に含まれる任意の環原子を介して親分子部分に結合される。ここで、環原子とは、具体的に、環状環骨格を形成する炭素原子および/または窒素原子を指す。
【０１８８】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキルを指す。ここで「シクロアルキルアルキル」は、上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。
【０１８９】
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキルを指す。ここで「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上記アルキルおよびヘテロシクロアルキルの定義を含む。
【０１９０】
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を指す。アルコキシ基は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルキルオキシを含む。ここで、「アルコキシ」は、上記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。
【０１９１】
本明細書中で使用される用語「アルキルチオ」は、チオ原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義される環状または非環状アルキル基を意味する。アルキルチオ基はアルキルチオ、シクロアルキルチオおよびヘテロシクロアルキルチオを含む。ここで、「アルキルチオ」は、上記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。
【０１９２】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキルアルコキシ」は、シクロアルキルによって置換された本明細書で定義されたアルコキシ基のアルキル水素原子を指す。ここで、「シクロアルキルアルコキシ」は、上記シクロアルキルおよびアルコキシの定義を含む。
【０１９３】
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、1〜3個の炭素-炭素二重結合、好ましくは1個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状非芳香族炭化水素環を指す。用語「C2-4アルケニル」は、2〜4個の炭素原子を含むアルケニルを意味し、用語「C2-6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を含むアルケニルを意味する。アルケニルの代表的な例は、限定されないが、ビニル、2-プロペニル、2-ブテニル、2-メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。ここで前記アルケニルはさらに置換され得る。
【０１９４】
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、1〜3個の炭素-炭素三重結合、好ましくは1個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状非芳香族炭化水素環を指す。用語「C2-6アルキニル」は2〜6個の炭素げんしを含むアルキニルを意味する。アルキニルの代表的な例は、限定されないが、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニルおよび3-メチルブチニルを含む。
【０１９５】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルまたはビフェニル等の任意の安定な6〜10員環の単環式または二環式芳香族基を指す。
【０１９６】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、O、NおよびSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜7員環単環式ヘテロアリールまたは7〜12員環二環式環基を指す。前記ヘテロアリールは、5〜10員環ヘテロアリールが好ましい。前記単環式ヘテロアリールは、5〜6員環が好ましい。本開示において、ヘテロ原子の数は、１、２または３であることが好ましい。単環式ヘテロアリールの代表例は、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル等を含み; 二環式ヘテロアリールは、限定されないが、インダゾリル、イソインダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル（
【化５３】
0006553748.tif 000066
）、ベンゾオキサゾリル（
【化５４】
0006553748.tif 000067
）、ベンゾ[d]イソオキサゾリル（
【化５５】
0006553748.tif 000068
）、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル（
【化５６】
0006553748.tif 000069
）、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニル等を含む。
【０１９７】
本明細書中で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキルを介して親分子部分に結合した本明細書で定義されるアリール基を指す。ここで、「アリールアルキル」は、上記アルキルおよびアリールの定義を含む。
【０１９８】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルを介して親分子部分に結合した本明細書で定義されるヘテロアリール基を示す。ここで、「ヘテロアリールアルキル」は上記アルキルおよびヘテロアリールの定義を含む。
【０１９９】
本明細書中で使用される用語「アリールアルコキシ」は、アリールによって置換される本命明細書で定義されるアルコキシ基のアルキル水素原子を指す。ここで、「アリールアルコキシ」は、上記アリールおよびアルコキシの定義を含む。
【０２００】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールによって置換される本明細書で定義されるアルコキシ基のアルキル水素原子を指す。ここで、「ヘテロアリールアルコキシ」は、上記ヘテロアリールおよびアルコキシの定義を含む。
【０２０１】
本明細書中で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Cl、Br、IまたはFを指す。
【０２０２】
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義される少なくとも1つのハロゲンによって置換される本明細書で定義されるアルキル基を指す。ここで、「ハロアルキル」は、上記ハロゲンおよびアルキルの定義を含む。
【０２０３】
本明細書中で使用される用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で定義される少なくとも1つのハロゲンによって置換される本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。ここで、「ハロアルコキシ」は、上記ハロゲンおよびアルコキシの定義を含む。
【０２０４】
本明細書中で使用される用語「アミノ」は、-NH2を指す。本明細書中で使用される用語「アルキルアミノ」は、少なくとも1つの水素がアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されるアミノ基を指す。代表的なアルキルアミノ基は、限定されないが、-NHCH3、-N(CH3)2、
【化５７】
0006553748.tif 000070
を含む。本明細書中で使用される用語「アミノアルキル」は、アミノ基によって置換されたアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の水素原子を指す。代表的なアミノアルキル基は、限定されないが、-CH2NH2を含む。ここで、「アルキルアミノ」および「アミノアルキル」は、上記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。
【０２０５】
本明細書中で使用される用語「アミノ酸」は、天然または非天然アミノ酸を含むアミノ基を含むカルボン酸を指す。天然アミノ酸が好ましい。定義されたアミノ酸は、限定されないが、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸またはグルタミン酸が含まれる。定義されたアミノ酸は、アミノ、またはカルボン酸を介した縮合反応によって、またはチオールエーテルまたはエーテル結合を形成することによって親分子部分に結合するためのチオールまたはヒドロキシシルを利用して、親部分に付加される。
【０２０６】
本明細書中で使用される用語「ペプチド」は、縮合反応を介して少なくとも３つのアミノ酸によって形成される構造を指す。定義されたペプチドは、3〜20個のアミノ酸残基を含むことが好ましい。
【０２０７】
本明細書中で使用される用語「単糖類」は、マルチヒドロキシアルデヒド、または3〜6個の炭素原子を含み、好ましくは5〜6個の炭素原子を含むマルチヒドロキシケトンを指す。定義された単糖類は、限定されないが、D-(-)-リボース、D-(-)-2デオキシリボース、D-(+)-キシロース、L-(+)-アラビノース、D-(+)-グルコース、D-(+)-マンノース、D-(+)-ガラクトースおよびD-（-）-フルクトースを含む。定義された単糖類は、グリコシド結合を介して親分子部分に結合することが好ましい。
【０２０８】
本明細書中で使用される用語「二糖類」は、グリコシド結合を介して2つの単糖類分子によって形成される構造を指す。定義された二糖類は、限定されないが、マルトース、スクロースまたはラクトースを含む。
【０２０９】
本明細書中で使用される用語「ポリエチレングリコール」は、エチレンオキシドによって形成されたオリゴマーまたはポリマーを指す。定義されたPEGは、エーテル結合を形成することによって一方の末端でヒドロキシシル基を使用して親分子部分に付加される。
【０２１０】
本明細書中で使用される用語「アダマンタニル」は、
【化５８】
0006553748.tif 000071
を指す。
【０２１１】
本明細書中で使用される用語「2-アザアダマンタニル」は、
【化５９】
0006553748.tif 000072
を指す。
【０２１２】
本明細書中で使用される用語「＝」は、二重結合を指す。
【０２１３】
本明細書中で使用される用語「室温」は、15〜30℃を指す。
【０２１４】
式（I）の化合物およびその任意の実施形態は、同位体標識されたその誘導体を含む。同位体標識された誘導体は、それぞれ、1〜5の重水素原子によって置換された式（I）の化合物の水素原子（1〜5）; 1〜3のC14原子によって置換された式（I）の化合物の炭素原子（1〜3）; または1〜3のO18原子によって置換された式（I）の化合物の酸素原子を含む。
【０２１５】
「IDO/TDO」という用語は、例えば、「IDO1」、「TDO2」、または「IDO1およびTDO2」である。
【０２１６】
「IDO/TDO阻害剤」という用語は、例えば、「IDO1阻害剤」または「IDO1およびTDO2阻害剤」である。
【０２１７】
本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、in vivo代謝の後に元の活性化合物に変換され得る化合物を指す。一般に、プロドラッグは、活性物質ではなく、または親化合物よりも活性が低いが、便利な操作、投与または代謝特性の改善を提供することができる。本明細書中で使用される用語「化合物」は、通常の実験によって当業者によって作製され得る範囲でそれらのプロドラッグを含むことが意図される。
【０２１８】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、Berge, et al.「薬学的に許容される塩」, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)で議論されており、全ての薬化学者に明白である。定義された薬学的に許容される塩は、一般的に毒性がなく、必要な薬物動態学的特性、経口生物学的利用能およびADME特性を提供することができる。本開示において、式（I）の化合物は、酸性基、塩基性基または双性基を含有することができる。学的に許容される塩は、遊離酸と反応して対応する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩（hydrophosphate）、リン酸二水素塩（dihydrophosphate）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、エナント酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、安息香酸メチル、フタル酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、トシラート、（D、L）-リンゴ酸塩、クエン酸塩、（D、L）-酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、トリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロアセテート、ナフチル-1-スルホネート、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等を形成することにより、本開示において記載の化合物から調製することができる。本開示に記載の化合物が酸性基を含む場合、それらの薬学的に許容される塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩等のアルカリ金属塩; 例えばカルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、アミノ酸（リシン、アルギニン）、およびN-メチル-D-グルカミンと形成される塩等の有機塩基塩を含む。
【０２１９】
本明細書で使用される薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって合成される。
【０２２０】
一般的に、上記の塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の塩基または酸と適切な溶媒または溶媒混合物中で反応させることによって調製され得る。
【０２２１】
本開示の化合物は、不斉中心を有し、「異性体」を生成し得る。本明細書で使用される「異性体」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体を指し、ここでシス/トランス異性体はジアステレオマーに属する。したがって、本開示において式（I）の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物であり得、これらの立体異性体のすべてが本開示に含まれる。本開示において、式（I）の化合物およびその塩が立体異性体（例えば、それらが1つまたはそれ以上のキラル炭素を含む）である場合、個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびそれらの混合物（エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物）は、この開示の範囲に含まれる。本開示は、1つまたはそれ以上のキラル炭素の立体配置が反転された、個々の立体異性体、式（I）の化合物のこれら立体異性体の混合物および本明細書に開示される任意の実施形態の塩を含む。本開示は、本明細書において、エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物のすべての可能性を含み、ジアステレオマーは、シス/トランス異性体を含む。本開示は、上記で定義した特定の基の全ての立体異性体の全ての組み合わせを含む。
【０２２２】
本開示の特定の化合物は、互変異性体および/または幾何異性体として存在し得る。すべての可能な互変異性体およびZおよびE幾何異性体は、個々の形態およびそれらの混合物として本開示の範囲内である。
【０２２３】
本開示における化合物の特定の立体異性体のすべては、立体異性体の混合物から単離および精製することができ、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の分離方法は、当技術分野における従来の方法である。例えば、ジアステレオマーの混合物（例えば、シス/トランス異性体）は、再結晶またはクロマトグラフィー等の従来の分離/精製技術によって分離され得る。エナンチオマー混合物は、ジアステレオ異性体混合物に変換され得、次いで、再結晶またはクロマトグラフィーによって分離され、またはキラルクロマトグラフィーによって直接分離され得、または任意の既知のキラル分離技術によって分離され得、単一の異性体を得ることができる。
【０２２４】
当該技術分野における常識を逸脱することなく、上記の好ましい条件を組み合わせて、本開示における好ましい実施例を達成することができる。
【０２２５】
本開示において、全ての試薬および材料は、市販されている。
【図面の簡単な説明】
【０２２６】
【図１】図1は、動物モデルアッセイの結果を示し、ここでビヒクルまたは化合物のいずれかで処置したマウスの平均腫瘍体積を測定し、投与日に対してプロットした。本開示の化合物は、有意な腫瘍成長阻害効果を有することが分かる。
【０２２７】
実施例
以下の実施例は、本開示における化合物および調製方法を説明する役割を果たすが、実施例は、本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。下記化合物において、飽和炭素における
【化６０】
0006553748.tif 000073
結合は、化合物がシス/トランス異性体、シス-異性体またはトランス異性体の混合物として記載されていることを示す。
【０２２８】
本開示におけるすべての化合物の構造は、1H NMRおよびMSによって確認された。
【０２２９】
1H NMR化学シフトをppm(10-6)で記録した。NMRスペクトル: Bruker AVANCE-400分光計の適切な溶媒: 内部標準Me4Siに対してのDMSO-d6、CDCl3、MeOD-d4（それぞれppm）。
【０２３０】
Kinetex2.6uC18 100A（4.6×50mm）LCMS-02-001および勾配溶出法を用いて、Utetic 3000 HPLC-MSQ Plus MSで分析用低分解能質量スペクトル（MS）を記録した。勾配溶出法は、95％（v/v%）溶媒Aおよび5％（v/v%）溶媒B（1.5分未満または3分超）であり、次いで5％および95％（v/v%）溶媒B（1.5分〜3分）を含む。本明細書で使用される「v/v%」は、容積百分率を意味する。溶媒A：10mM重炭酸アンモニウム水溶液; 溶媒B：アセトニトリル。
【０２３１】
本開示におけるすべてのキラル化合物またはキラル中間体は、超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）またはキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルHPLC）によって分離および分析することができた。
【０２３２】
Prep SFC-80（Thar、Waters）、流速：80g /分、カラム温度：35℃、検出波長：214および/または254nMでキラル分割を行った。
【０２３３】
キラル分割
【０２３４】
方法A： キラルカラム： セルロース-4 30×250 mm、5 um (Lux)、移動相: CO2/エタノール（0.1%エタノールアンモニア）=60/40、サンプル濃度: 40〜60 mg/mL(エタノール)、注入量：0.5mL。
【０２３５】
方法B： キラルカラム： AS 50×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール（0.2%メタノールアンモニア）=60/40、サンプル濃度: 2.2 mg/mL(メタノール)、注入量：9.5mL。
【０２３６】
方法C： キラルカラム： AD 30×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール（0.2%メタノールアンモニア）=45/55、サンプル濃度: 40 mg/mL(メタノール)、注入量：0.7〜1.5mL。
【０２３７】
方法D： キラルカラム： CHIRALPAK AD-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール（0.2%メタノールアンモニア）=55/45、サンプル濃度: 5.6 mg/mL(メタノール)、注入量：1.0mL。
【０２３８】
方法E： キラルカラム： CHIRALPAK OZ-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール（0.2%メタノールアンモニア）=50/50、サンプル濃度: 2.1 mg/mL(メタノール)、注入量：1.0mL。
【０２３９】
方法F： キラルカラム： CHIRALPAK OJ-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール（0.2%メタノールアンモニア）=60/40、サンプル濃度: 1.7mg/mL(メタノール)、注入量：3.0mL。
【０２４０】
方法G： キラルカラム： CHIRALPAK AS-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール（0.2%メタノールアンモニア）=70/30、サンプル濃度: 20 mg/mL(メタノール)、注入量：2.0mL。
【０２４１】
方法H： キラルカラム： CHIRALPAK IC 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール（0.2%メタノールアンモニア）=65/35、サンプル濃度: 13 mg/mL(メタノール)、注入量：1.6mL。
【０２４２】
方法I： キラルカラム： CC4 4.6×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール（0.2%メタノールアンモニア）=55/45、サンプル濃度: 12 mg/mL(メタノール)、注入量：2.5mL。
【０２４３】
方法J： キラルカラム： OZ-H 4.6×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール（0.2%メタノールアンモニア）=60/40、サンプル濃度: 8.0 mg/mL(メタノール)、注入量：4.5mL。
【０２４４】
キラル分割は、HPLC-Gilson GX-281 Method Station、流速：50mL /分、カラム温度：35℃、検出波長：214および/または254nMで行われた。
【０２４５】
キラル分割
【０２４６】
方法K： キラルカラム： CHIRALPAK AS-H 20×250 mm、10 um (Daicel)、移動相: n-ヘキサン（0.1％ジエチルアミン）/エタノール（0.1％ジエチルアミン）=90/10、サンプル濃度: 6.5 mg/mL(エタノール)、注入量：0.5mL。
【０２４７】
方法L： キラルカラム： AY-H 20×250 mm、10 um (Daicel)、移動相: n-ヘキサン（0.1％ジエチルアミン）/エタノール（0.1％ジエチルアミン）=90/10、サンプル濃度: 12.8 mg/mL(エタノール)、注入量：0.5mL。
【０２４８】
キラル分析は、SFC Method Station（Thar、Waters）、流速：3mL /分、カラム温度：40℃、検出波長：214および/または254nMで行われた。キラル分析方法A: キラルカラム: セルロース-4 4.6×250 mm、5 um (Lux)、移動相: CO2/ (エタノール: ヘキサン= 1:1) (0.1%ジエチルアミン) = 60/40; 方法B: キラルカラム: CHIRALPAK AS-H 4.6×150 mm、5 um (Daicel) 、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=75/25; 方法C: キラルカラム: CHIRALPAK AD-H 4.6×150 mm、5 um (Daicel、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=55/45; 方法D: キラルカラム: CHIRALPAK AD-H 4.6×150 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=60/40; 方法E: キラルカラム: CHIRALPAK OZ-H 4.6×250 mm、5 um (Daicel) 、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=55/45; 方法F: CHIRALPAK IC 4.6×150mm、5um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=65/35。
【０２４９】
キラル分析は、SHIMADZU HPLC、流速：1.0mL /分、カラム温度：40℃、検出波長：214および/または254nMで行われた。キラル分析方法G: キラルカラム: AS-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: n-ヘキサン（0.1％ジエチルアミン）/エタノール（0.1％ジエチルアミン）=85/15; 方法H: キラルカラム: AS-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: n-ヘキサン（0.1％ジエチルアミン）/エタノール（0.1％ジエチルアミン）=95/5。
【０２５０】
本開示における全ての化合物または中間体は、分取高速液体クロマトグラフィー（プレHPLC）、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー（プレTLC）、またはカラムクロマトグラフィーによって精製された。
【０２５１】
Shimadzu LC-20HPLC、移動相A：水中0.05％トリフルオロ酢酸（TFA）、移動相B：アセトニトリル、検出波長：214,254および/または262nMで、プレHPLC精製が行われた。精製方法A、F、J、K、Lの流速は10 mL/minであり; 精製方法C、GおよびNの流速は75 mL/minであり; 精製方法B、D、E、H、IおよびMの流速は15 mL/minであり; カラム精製方法A、D、E、F、H、I、J、KおよびLは、waters xbridge Pre C18、10 um、19×250 mmであり; カラム精製方法BおよびMは、Shimadzu、shim-pack PRC-005、20×250 mmであり; カラム精製方法C、GおよびNはWelch Ultimate XB-C18、10 um、50×250 mmである。
【０２５２】
方法AからMへの勾配溶離は:
方法A: 28〜72% (v/v%)移動相Aおよび72〜28% (v/v%)移動相B; 
方法B: 25〜75% (v/v%)移動相Aおよび75〜25% (v/v%)移動相B; 
方法C: 30〜60% (v/v%)移動相Aおよび70〜40% (v/v%)移動相B;
方法D: 30〜70% (v/v%)移動相Aおよび70〜30% (v/v%)移動相B;
方法E: 30〜60% (v/v%)移動相Aおよび70〜40% (v/v%)移動相B;
方法F: 20〜50% (v/v%)移動相Aおよび80〜50% (v/v%)移動相B; 
方法G: 95〜60% (v/v%)移動相Aおよび5〜40% (v/v%)移動相B; 
方法H: 60〜95% (v/v%)移動相Aおよび40〜5% (v/v%)移動相B; 
方法I: 35〜60% (v/v%)移動相Aおよび65〜40% (v/v%)移動相B;
方法J: 75〜70% (v/v%)移動相Aおよび25〜30% (v/v%)移動相B;
方法K: 18〜82% (v/v%)移動相Aおよび82〜18% (v/v%)移動相B;
方法L: 20〜80% (v/v%)移動相Aおよび80〜20% (v/v%)移動相B;
方法M: 65〜80% (v/v%)移動相Aおよび35〜20% (v/v%)移動相B;
方法N: 5〜33%(v/v%)移動相Aおよび95〜67% (v/v%)移動相B。
TLCはYantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートであった。
【０２５３】
カラムクロマトグラフィーは、通常、担体としてYantai Huanghai 200〜300メッシュシリカゲルを使用した。
【０２５４】
中間体の合成
中間体1：2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）ベンズアルデヒド（1.1）の合成
【化６１】
0006553748.tif 000074
【０２５５】
N、N-ジメチルホルムアミド（DMF）（60mL）と水（12mL）の混合溶媒中の（2-ホルミルフェニル）ボロン酸（2.0g、13.3mmol）の溶液に、4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール（6.1g、14.0mmol）およびリン酸カリウム（5.6g、26.6mmol）を連続的に加えた。窒素で脱気した後、得られた混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（Pd(PPh3)4）（300mg、0.26mmol）を加えた。得られた混合物を窒素で脱気し、90℃で一晩窒素下で撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液に水（60mL）を加え、酢酸エチル（100mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 6：1）で精製し、化合物1.1（3.3g、収率60％）を白色固体として得た。
【０２５６】
m/z: [M+H] +415
【０２５７】
以下の化合物は、（2-ホルミルフェニル）ボロン酸を対応する置換ホルミルフェニルボロン酸に置き換えて、中間体1化合物1.1に従って調製された。
【表１】
0006553748.tif 000075
【０２５８】
中間体2：2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）ニコチンアルデヒド（5.1）の合成
【化６２】
0006553748.tif 000076
【０２５９】
ステップ1：4-（トリブチルスタニル）-1-トリチル-1H-イミダゾールの合成
【０２６０】
4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール（2.5g、5.7mmol）のジクロロメタン（DCM）氷-塩浴（ice-salt bath）冷却溶液（30mL）にエチルマグネシウムブロマイド（2.5mL、7.5mmol、ジエチルエーテル中3.0M溶液）を徐々に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでクロロトリブチルスズ（2.6g、8.0mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（50mL）を加え、混合物をジクロロメタン（100mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を混合溶媒（石油エーテル：酢酸エチル= 6：1）で再結晶し、4-（トリブチルスタニル）-1-トリチル-1H-イミダゾール（2.6g、収率76％）を白色固体として得た。
【０２６１】
m/z: [M+H] +601
【０２６２】
ステップ2: 2-（1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル）ニコチンアルデヒドの合成
【０２６３】
窒素で脱気した後、2-ブロモニコチンアルデヒド（500mg、2.7mmol）および4-（トリブチルスタンニル）-1-トリチル-1H-イミダゾール（1.6g、2.7mmol）の混合物を含むトルエン（20mL）に、Pd(PPh3)4（150mg、0.13mmol）を加え、得られた混合物を窒素下で3時間還流撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 4：1）で精製して化合物5.1（400mg、収率36％）を白色固体として得た。
【０２６４】
m/z: [M+H] +416
【０２６５】
ステップ2において、以下の化合物は、2-ブロモニコチンアルデヒドを対応する3-ブロモピペリジンアルデヒド、3-ブロモ-6-フルオロピオニルアルデヒド及び5-ブロモ-2-クロロイソニコチンアルデヒドに置き換えることにより、中間体2化合物5.1に従って、調製された。
【表２】
0006553748.tif 000077
【０２６６】
中間体3: tert-ブチル2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（2-ホルミルフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート（9.1）の合成。
【化６３】
0006553748.tif 000078
【０２６７】
ステップ1: 2-ブロモ-1-（2-ヨードフェニル）エタノンの合成
【０２６８】
1-（2-ヨードフェニル）エタノン（4.0g、16.3mmol）のクロロホルム（50mL）と酢酸エチル（50mL）の混合溶媒溶液に臭化銅(II)（7.26g、32.5mmol）を加えた。得られた混合物を還流下で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（50mL）で洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 50：1）で精製して、2-ブロモ-1-（2-ヨードフェニル）エタノン（4.65g、収率88％）をライトイエローの油状物として得た。
【０２６９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.98 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.47 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、7.19-7.21 (m、1 H)、4.47 (s、2 H)。
【０２７０】
ステップ2: tert-ブチル2-アミノ-4-（2-ヨードフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレートの合成
【０２７１】
DMF（30mL）中2-ブロモ-1-（2-ヨードフェニル）エタノン（2.25g、6.92mmol）の溶液に、Boc-グアニジン（3.3g、20.8mmol）およびヨウ化ナトリウム（2.08g g、13.8 mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、冷水（50mL）を加え、混合物を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 10：1）により精製して、tert-ブチル2-アミノ-4-（2-ヨードフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート（900mg、収率：34％）を白色固体として得た。
【０２７２】
1H NMR(400 MHz、CDCl3-d): δ 7.94 (dd、J = 1.6、7.6 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 1.6、7.6 Hz、1 H)、7.41 (s、1 H)、7.37 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、6.98 (dd、J = 2.0、8.0 Hz、1 H)、6.16 (s、2 H)、1.65 (s、9 H)。
【０２７３】
ステップ3: tert-ブチル2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（2-ヨードフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレートの合成
【０２７４】
tert-ブチル2-アミノ-4-（2-ヨードフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート（700mg、1.82mmol）のテトラヒドロフラン氷冷溶液（50mL）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LiHMDS）（2.8mL、3.63mmol、テトラヒドロフラン中1.3M溶液）を徐々に加え、ジ-tert-ブチルジカーボネート（(Boc)2O）（476mg、2.18mmol）を加えた。得られた混合物を氷浴中で2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（25mL）を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 20：1）により精製し、tert-ブチル2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（2-ヨードフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート（650mg、収率：74％）を褐色固体として得た。
【０２７５】
ステップ4: tert-ブチル2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（2-ビニルフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
【０２７６】
tert-ブチル2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（2-ヨードフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート（790mg、1.63mmol）のテトラヒドロフラン（THF）溶液（50mL）に、トリブチル（ビニル）スズ（775mg、2.44mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（PdCl2(PPh3)2）2）（114mg、0.16mmol）を連続的に加えた。得られた混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 7：1）で精製し、tert-ブチル2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（2-ビニルフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート（550mg、収率：88％）を黄色固体として得た。
【０２７７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.59 (s、1 H)、7.60-7.64 (m、2 H)、7.43 (s、1 H)、7.33-7.35 (m、2 H)、7.16-7.21 (m、1 H)、5.75 (dd、J = 1.2、17.6 Hz、1 H)、3.31 (dd, J = 1.2、11.2 Hz、1 H)、1.56 (s, 9 H)、1.45 (s、9 H)。
【０２７８】
ステップ5: tert-ブチル2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（2-ホルミルフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
【０２７９】
tert-ブチル2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（2-ビニルフェニル）-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート（550mg、1.43mmol）のTHF (50 mL)および水(25 mL)の混合溶媒溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（917mg、4.28mmol）および四酸化オスミウム（36mg、0.014mmol）を連続して加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム溶液（25mL、1.0M）を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチル（25mL×2）で抽出した。次いで、合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 5：1）で精製して化合物9.1（650mg、収率：74％）を黄色固体として得た。
【０２８０】
m/z: [M+H] +388
【０２８１】
中間体4: 1-（アダマンタン-2-イル）エタノン（10.1）の合成
【化６４】
0006553748.tif 000079
【０２８２】
ステップ1: アダマンタン-2-カルボニトリルの合成
【０２８３】
アダマンタン-2-オン（2.5g、16.6mmol）の1,2-ジメトキシエタン（DME）（58mL）およびエタノール（1.7mL）の混合溶液に、1-（（イソシアンメチル）スルホニル）-4-メチルベンゼン（4.2g、21.6mmol）をN2下で加え、得られた混合物を氷浴で0℃に冷却し、カリウムtert-ブタノレート（t-BuOK）（5.7g、51mmol）を少量ずつ加え、内温を2〜10℃に保った。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 30：1）により精製してアダマンタン-2-カルボニトリル（2.2g、収率：85％）を白色固体として得た。
【０２８４】
ステップ2: 1-（アダマンタン-2-イル）エタノンの合成
【０２８５】
アダマンタン-2-カルボニトリル（2.1g、13.7mmol）のジエチルエーテル氷冷溶液（60mL）に、メチルリチウム（27mL、ジエチルエーテル中の1.6M溶液）をゆっくりと加え、内部温度を5〜10℃に保った。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、水（46mL）を加え停止させ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトン（28mL）に溶解し、塩酸溶液（28mL、6.0M）を加えた。得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させ、次いで水（50mL）を加え、混合物を酢酸エチル（150mL）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 10：1）で精製して化合物10.1（1.2g、収率49％）を黄色固体として得た。
【０２８６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 2.54 (br s、1 H)、2.29 (br s、1 H)、2.08 (s、3H)、1.61-1.66 (m、11 H)、1.52-1.55 (m、2 H)。
【０２８７】
1-（5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル）エタノン（11.1）を、中間体4化合物10.1に従って調製し、5-ヒドロキシアダマンタン-2-オンを出発物質として使用して、化合物11.1（シス/トランス異性体の混合物）を白色固体として得た。
【化６５】
0006553748.tif 000080
【０２８８】
m/z: [M+H] +195
【０２８９】
中間体5: 1-（5,7-ジブロモアダマンタン-2-イル）エタノン（12.1）および1-（5,7-ジヒドロキシアダマンタン-2-イル）エタノン（13.1）の合成
【化６６】
0006553748.tif 000081
【０２９０】
ステップ1: アダマンタン-2-カルボン酸の合成
【０２９１】
アダマンタン-2-カルボニトリル（19.3g、0.10mol）の酢酸（56mL）と臭化水素酸（224mL、48％水溶液）との混合溶媒溶液を120℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させてアダマンタン-2-カルボン酸（21.0g、収率97％）を白色固体として得た。
【０２９２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 12.08 (s、1 H)、2.50-2.53 (m、1 H)、2.21 (s、1 H)、1.69-1.75 (m、11 H)、1.55-1.58 (m、2 H)。
【０２９３】
ステップ2: 5,7-ジブロモアダマンタン-2-カルボン酸の合成
【０２９４】
アダマンタン-2-カルボン酸（5.7g、31.6mmol）、臭化アルミニウム（AlBr3）（18.9g、69.6mmol）、三臭化ホウ素（BBr3）（2.40g、9.49mmol）および臭素（Br2）（40mL）の混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで70℃で48時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物の色が赤褐色から黄色に変わるまで反応を停止させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として5,7-ジブロモアダマンタン-2-カルボン酸（7.0g、収率：66％）を黄色個体として得た。
【０２９５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 12.56 (s、1 H)、2.83 (s、2 H)、2.73 (s、1 H)、2.48 (s、2 H)、2.21-2.35 (m、8 H)。
【０２９６】
ステップ3: 5,7-ジブロモ-N-メトキシ-N-メチルアダマンタン-2-カルボキサミドの合成
【０２９７】
5,7-ジブロモアダマンタン-2-カルボン酸（1.01g、3.0mmol）のDMF溶液（20mL）に、N、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（440mg、4.5mmol）および1-[ビス（ジメチルアミノ）メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート（HATU）（1.71g、4.5mmol）を連続して加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5,7-ジブロモ-N-メトキシ-N-メチルアダマンタン-2-カルボキサミド（970mg、収率：85％）を白色固体として得た。
【０２９８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 3.67 (s、3 H)、3.10 (s、3 H)、2.97 (s、1 H)、2.84 (s、2 H)、2.72-2.75 (m、2 H)、2.32-2.39 (m、6 H)、2.13-2.16 (m、2 H)。
【０２９９】
ステップ4: 1-（5,7-ジブロモアダマンタン-2-イル）エタノン（12.1）の合成
【０３００】
5,7-ジブロモ-N-メトキシ-N-メチルアダマンタン-2-カルボキサミド（970mg、2.55mmol）のTHF氷冷溶液（50mL）に、メチルマグネシウム臭化物（CH3MgBr）（4.24mL、12.7mmol、ジエチルエーテル中の3.0M溶液）を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（20mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（25mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物12.1（850mg、収率99％）を褐色固体として得た。
【０３０１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 2.82 (s、2 H)、2.72 (s、1 H)、2.57-2.58 (m、2 H)、2.34-2.35 (m、4 H)、2.19-2.21 (m、4 H)、2.13 (s、3 H)。
【０３０２】
ステップ5: 1-（5,7-ジヒドロキシアダマンタン-2-イル）エタノン（13.1）の合成
【０３０３】
濃硫酸（10.0mL）、水（3.0mL）の混合物に、硫酸銀（1.69g、5.43mmol）および化合物12.1（730mg、2.17mmol）を連続的に加えた。得られた混合物を100℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却し、冷却水（20mL）で希釈し、少量の水酸化ナトリウム粉末を加えてpHを8〜9に調整し、その後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をn-ブチルアルコール（50mL）に浸漬し、濾過し、濾液を濃縮して、化合物13.1（450mg、収率99％）をライトイエロー固体として得た。
【０３０４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 4.30-4.70 (br s、2 H)、2.32 (s、1 H)、2.09 (s、3 H)、1.61 (s、2 H)、1.44-1.53 (m、8 H)、1.29-1.32 (m、2 H)。
【０３０５】
中間体6: 1-（3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル）エタノン（14.1）の合成
【化６７】
0006553748.tif 000082
【０３０６】
3-ヒドロキシアダマンタン-1-カルボン酸（1.2g、6.0mmol）のTHF氷冷溶液（60mL）に、メチルリチウム（40mL、1.2Mジエチルエーテル溶液）をゆっくりと加えた。得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、塩化トリメチルシリル（(CH3)3SiCl）（21mL）を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで塩酸溶液（45mL、1.0M）を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで酢酸エチル（75mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 95：5）で精製し、化合物14.1（400mg、収率：34％）を黄色固体として得た。
【０３０７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 2.3 (br s、2 H)、2.1 (s、3 H)、1.65-1.80 (m、10 H)、1.6 (s、2 H)、1.55 (br s、1 H)。
【０３０８】
m/z: [M+H] +195
【０３０９】
中間体７: 1-（4-ヒドロキシアダマンタン-1-イル）エタノン（15.1）および1-（4-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）アダマンタン-1-イル）エタノン（55.1）の合成
【化６８】
0006553748.tif 000083
【０３１０】
ステップ1: 4-ヒドロキシアダマンタン-1-カルボン酸の合成
【０３１１】
4-オキソアダマンタン-1-カルボン酸（3.0g、15.5mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）とエタノール（20mL）の混合氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH 4）（2.7 g、73.4 mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、撹拌しながら塩酸溶液（10mL、1.0M）をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル（60mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 95：5）で精製して4-ヒドロキシアダマンタン-1-カルボン酸（2.5g、収率82％）を白色固体として得た。
【０３１２】
ステップ2: 1-（4-ヒドロキシアダマンタン-1-イル）エタノンの合成
【０３１３】
4-ヒドロキシアダマンタン-1-カルボン酸（2.5g、12.8mmol）のTHF氷冷溶液（100mL）に、メチルリチウム（48mL、1.6Mジエチルエーテル溶液）を加えた。得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、次いで混合物にトリメチルシリルクロライド（34.7g、320mmol）を攪拌しながら加えた。得られた混合物を室温まで温め、塩酸溶液（50mL、1.0M）を加え、0.5時間撹拌し、次いで酢酸エチル（100mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 95：5）で精製して化合物15.1（2.0g、収率80％）を白色固体として得た。
【０３１４】
m/z: [M+H] +195
【０３１５】
ステップ3: 1-（4-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル）オキシ）アダマンタン-1-イル）エタノン（55.1）
【０３１６】
化合物15.1（0.93g、4.79mmol）および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.66mL、7.18mmol）のジクロロメタン溶液（10mL）に、ピリジニウムトルエン-4-スルホネート（PPTS） （120mg、0.48mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物55.1を得た。次に、化合物55.1（シス/トランス異性体の混合物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 4：1）で精製して2つの異性体（シス異性体およびトランス異性体）を得、より極性の低い異性体55.1A（328mg）を最初に収集した後、より極性の高い異性体55.1B（386mg）を回収した。
【０３１７】
m/z: [M+H] +279
【０３１８】
中間体8: 1-（4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-イル）エタノン（16.1）の合成
【化６９】
0006553748.tif 000084
【０３１９】
ステップ1: ベンジル4-オキソアダマンタン-1-カルボキシレートの合成
【０３２０】
4-オキソアダマンタン-1-カルボン酸（3.00g、15.5mmol）のDMF溶液（30mL）に、炭酸カリウム（3.20g、15.5mmol）および臭化ベンジル（3.17g、18.5mmol）を連続して加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（100mL）を加え、酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 95：5）で精製してベンジル4-オキソアダマンタン-1-カルボン酸（3.9g、収率：89％）を無色の油状物として得た。
【０３２１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.42-7.28 (m、5 H)、5.12 (s、2 H)、2.60 (s、2 H)、2.28-2.17 (m、5 H)、2.16-2.12 (m、2 H)、2.08-1.95 (m、4 H)。
【０３２２】
ステップ2: ベンジル4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレートの合成
【０３２３】
ベンジル4-オキソアダマンタン-1-カルボキシレート（2.00g、7.03mmol）のTHF氷冷溶液（20mL）に、フェニルマグネシウム臭化物（8.5mL、8.50mmol、THF中1.0M溶液）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（60mL）を加え、酢酸エチル（60mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチルの0〜100％溶液）により精製して、ベンジル4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸（2.3g、収率90％）を白色固体として得た。
【０３２４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.58-7.51 (m、2 H)、7.44-7.23 (m、8 H)、5.15 (s、1 H)、5.01 (s、1 H)、2.73-2.59 (m、3 H)、2.50-2.39 (m、1 H)、2.14-1.59 (m、10 H)。
【０３２５】
ステップ3: 4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸の合成
【０３２６】
ベンジル4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレート（2.0g、5.52mmol）のメタノール溶液（50mL）に、湿パラジウム-炭素触媒（Pd/C）（0.2g、10％）を加えた。得られた混合物を水素（1気圧）下、室温で1時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、濾床をメタノール（30mL×2）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させて、4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸（1.50g、収率99％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３２７】
m/z: [M-1]-271
【０３２８】
ステップ4: 1-（4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-イル）エタノンの合成
【０３２９】
4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸（1.50g、5.51mmol）のTHF氷冷溶液（15mL）に、メチルリチウム（20.6mL、33.1mmol、1.6Mジエチルエーテル溶液）を加えた。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、混合物に塩化トリメチルシリル（3.59g、33.1mmol）を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで水（50mL）を加え、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物16.1（0.9g、収率60％）を黄色の油状物として得た。
【０３３０】
m/z: [M+1]+271
【０３３１】
1-（4-ヒドロキシ-4-メチルアダマンタン-1-イル）エタノン（17.1）をステップ2において、中間体8化合物16.1に従い、フェニルマグネシウム臭化物（THF中の1.0M溶液）をメチルマグネシウム臭化物（3.0Mジエチルエーテル溶液）に置き換えて、黄色の油状物として調製した。
【化７０】
0006553748.tif 000085
【０３３２】
m/z: [M+1]+209
【０３３３】
中間体9: 1-（4-フェニルアダマンタン-1-イル）エタノン（18.1）の合成
【化７１】
0006553748.tif 000086
【０３３４】
ステップ1: ベンジル4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレートの合成
【０３３５】
ベンジル4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレート（724mg、2.0mmol）のトリメチルシリルクロライド氷冷混合物（5mL）に、トリフルオロ酢酸（5mL）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（30mL）を加え、酢酸エチル（10mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 5：1）で精製し、ベンジル4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレート（510mg、収率：74％）を無色の油状物として得た。
【０３３６】
m/z: [M+H] +347
【０３３７】
ステップ2: 4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸の合成
【０３３８】
ベンジル4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレート（347mg、1.0mmol）のメタノール溶液（15mL）に、Pd/C（80mg）を加えた。得られた混合物を水素（1気圧）下、室温で1時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、濾床をメタノール（60mL）で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させて、4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸（220mg、収率86％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３３９】
m/z: [M+H] +257
【０３４０】
ステップ3: 1-（4-フェニルアダマンタン-1-イル）エタノン（18.1）の合成
【０３４１】
4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸（220mg、0.86mmol）のTHF氷冷溶液（5mL）に、メチルリチウム（3.1mL、5mmol、1.6Mジエチルエーテル溶液）を加えた。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、塩化トリメチルシリル（0.86g、8.0mmol）を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（10mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物18.1（145mg、収率：66％）を黄色の油状物として得た。
【０３４２】
m/z: [M+H] +255
【０３４３】
中間体10: 1-（アダマンタン-1-イル）-2-ブロモエタノン（19.1）の合成
【化７２】
0006553748.tif 000087
【０３４４】
1-（アダマンタン-1-イル）エタノン（1.78g、10.0mmol）のTHF氷冷溶液（30mL）に、Br2（1.70g、10.7mmol、THF5mLに溶解）を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（20mL）を加え、反応を停止させ、ジクロロメタン（100mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物19.1（2.0g、収率：78％）を黄色固体として得た。
【０３４５】
中間体11: ジメチル（2-（アダマンタン-1-イル）-2-オキソエチル）ホスホネート（20.1）の合成
【化７３】
0006553748.tif 000088
【０３４６】
メチルアダマンタン-1-カルボキシレート（1.0g、5.15mmol）のTHFドライアイス-アセトン浴冷却溶液（30mL）に、n-ブチルリチウム（4.5mL、11.3mmol、2.5Mトルエン溶液）滴下した。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌し、次にジメチルメチルホスホネート（1.4g、11.3mmol）をゆっくりと加えた。得られた混合物を攪拌下で0℃までゆっくりと加温し、飽和塩化アンモニウム溶液（20mL）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1：1）で精製して、化合物20.1（1.03g、収率：70％）をライトイエローの油状物として得た。
【０３４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 3.82 (s、3 H)、3.79 (s、3 H)、3.19 (s、1 H)、3.14 (s、1 H)、2.06 - 2.08 (m、3 H)、1.82 - 1.84 (m、6 H)、1.70 - 1.75 (m、6 H)。
【０３４８】
m/z: [M+H] +287
【０３４９】
中間体12: 1-（5-アミノアダマンタン-2-イル）エタノン（21.1）の合成
【化７４】
0006553748.tif 000089
【０３５０】
ステップ1: N-（4-アセチルアダマンタン-1-イル）-2-クロロアセトアミドの合成
【０３５１】
1-（5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル）エタノン（25g、0.12mol）、クロロアセトニトリル（50mL）のジクロロメタン混合物（50mL）を0〜5℃で撹拌した。この混合物に濃硫酸（5mL）を滴下した。得られた混合物を還流下で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を0〜5℃に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を混合物に滴下してpHを8〜9に調整し、次いで混合物を酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し粗生成物を得、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチルの0〜30％溶液）で精製して、N-（4-アセチルアダマンタン-1-イル）-2-クロロアセトアミド（27.8g、収率：80％）をライトイエローの油状物として得た。
【０３５２】
m/z: [M+H] +270
【０３５３】
ステップ3: 1-（5-アミノアダマンタン-2-イル）エタノンの合成
【０３５４】
N-（4-アセチルアダマンタン-1-イル）-2-クロロアセトアミド（10g、37.0mmol）、チオウレア（3.0g、39.0mmol）の酢酸混合物（20mL）を90℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてpHを8〜9に調整し、次いでジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物21.1（3.8g、収率53％）を黄色の油状物として得た。
【０３５５】
m/z: [M+H] +194
【０３５６】
中間体13: 1-（4-アセチルアダマンタン-1-イル）-3-（4-シアノフェニル）ウレア（22.1）の合成
【化７５】
0006553748.tif 000090
【０３５７】
1-（5-アミノアダマンタン-2-イル）エタノン（150mg、0.78mmol）、4-イソシアナトベンゾニトリル（168mg、1.17mmol）、トリエチルアミン（TEA）（237mg、2.34mmol）および4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）（10mg、0.078mmol）のTHF混合物（10mL）を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の0〜60％酢酸エチル溶液）で精製して、化合物22.1（200mg、収率：76％）を淡黄色の固体として得た。
【０３５８】
m/z: [M+H] +338
【０３５９】
中間体13化合物22.1に従って、4-イソシアナトベンゾニトリルを対応する置換または非置換フェニルイソシアネートに置き換えることによって、化合物23.1〜26.1を調製した。
【化７６】
0006553748.tif 000091
【０３６０】
【表３】
0006553748.tif 000092
【０３６１】
中間体14: N-（4-アセチルアダマンタン-1-イル）-4-シアノベンゼンスルホンアミド（31.1）の合成
【化７７】
0006553748.tif 000093
【０３６２】
1-（5-アミノアダマンタン-2-イル）エタノン（500mg、2.6mmol）および4-シアノベンゼン-1-塩化スルホニル（625mg、3.1mmol）のTHF溶液（20mL）に、TEA（450mg、3.9mmol）およびDMAP（75mg、0.61mmol）を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾過して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 2：1）で精製し、化合物31.1（550mg、収率59％）をライトイエローの固体として得た。
【０３６３】
m/z: [M+H]+ 359
【０３６４】
中間体14化合物31.1に従って、4-シアノベンゼン-1-塩化スルホニルを対応する塩化スルホニルに置き換えて、化合物32.1〜40.1を調製した。
【化７８】
0006553748.tif 000094
【表４】
0006553748.tif 000095
【０３６５】
中間体15: N-（4-アセチルアダマンタン-1-イル）アセトアミド(51.1)の合成
【化７９】
0006553748.tif 000096
【０３６６】
1-（5-アミノアダマンタン-2-イル）エタノン（330mg、1.55mmol）、塩化アセチル（174mg、2.22mmol）、TEA（500mg、4.95mmol）およびDMAP（15mg、0.155ミリモル）のTHF混合物（30ｍL）を、室温で3時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（0〜60％酢酸エチル/石油エーテル溶液）で精製し、化合物51.1（318mg、収率：79％）を淡黄色固体として得た。
【０３６７】
m/z: [M+H] +236
【０３６８】
中間体15の化合物51.1に従って、塩化アセチルを対応する塩化ベンゾイルに置き換えて、化合物52.1〜54.1を調製した。
【化８０】
0006553748.tif 000097
【表５】
0006553748.tif 000098
【０３６９】
中間体16: 化合物57.1の合成
【化８１】
0006553748.tif 000099
【０３７０】
ステップ1: 化合物56.1の合成
【０３７１】
化合物55.1B（736mg、2.64mmol）のTHF溶液（10mL）に、LiHMDS（3.2mL、THF中1.0M）を-78℃で45分かけて滴下し、その後、混合物に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロアセテート（777mg、3.97mmol）を滴下し、得られた混合物を同温度で15分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（20mL）で停止し、0.5時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン（15mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（15mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物56.1（520mg、収率：53％）を黄色の油状物として得た。
【０３７２】
m/z: [M-H]-373
【０３７３】
ステップ2: 57.1の合成
【０３７４】
化合物56.1（0.52g、1.39mmol）のアセトニトリル溶液（15mL）にセレクトフルオル（登録商標）（CAS：140681-55-6）（1.23g、3.47mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで反応物を酢酸エチル（30mL）で希釈し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（5mL×3）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解し、水（20mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（20mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0〜10％メタノール溶液）により精製して、化合物57.1（400mg、収率：67％）を黄色の油状物として得た。
【０３７５】
m/z: [M-H] -427
【０３７６】
中間体17: tert-ブチル5-アセチル-2-アザアダマンタン-2-カルボキシレート(60.1)の合成
【化８２】
0006553748.tif 000100
【０３７７】
ステップ1: 化合物59.1の合成
【０３７８】
WO2013/111150A1（中間体9、72ページ）に従って化合物58.1を調製した。
【０３７９】
化合物58.1（790mg、2.81mmol）、N、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（548mg、5.62mmol）およびEDCI（1.076g、5.61mmol）のDCM溶液（20mL）にピリジン（1.11g、14.04mmol）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、1M塩化水素（20mL、H2O中1.0M）で停止させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物59.1（850mg、収率93％）を褐色の油状物として得た。
【０３８０】
ステップ2: 化合物60.1の合成
【０３８１】
化合物59.1（850mg、2.62mmol）のTHF氷冷溶液（10mL）に、CH3MgBr（2.6mL、8.4mmol、3.0Mジエチルエーテル溶液）を加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で停止させた。得られた混合物を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物60.1（710mg、収率97％）を褐色の油状物として得た。
【０３８２】
中間体18: 1-（4-メトキシアダマンタン-1-イル）エタノン(61.1)の合成
【化８３】
0006553748.tif 000101
【０３８３】
化合物15.1（150mg、0.77mmol）のDMF氷冷溶液（5mL）に、NaH（61.8mg、1.54mmol）を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで混合物にヨードメタン（329mg、2.32mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、H2O（20mL）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して化合物61.1（160mg、収率100％）を黄色の油状物として得た。
【０３８４】
中間体19: 化合物62.1の合成
【化８４】
0006553748.tif 000102
【０３８５】
化合物55.1A（300mg、1.08mmol）のMeOH溶液（5mL）に、n-ブチルリチウム（19mg、0.11mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液（20mL）を加え、反応を停止させ、DCM（50mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物62.1（207mg、収率99％）をライトイエローの固体として得た。
【０３８６】
m/z: [M+H] +195
【０３８７】
化合物の合成
実施例１: 化合物1の合成
【化８５】
0006553748.tif 000103
【０３８８】
ステップ1: 化合物1.2の合成
【０３８９】
化合物1.1（500mg、1.2mmol）および1-（アダマンタン-1-イル）エタノン（235mg、1.3mmol）のエタノール（5mL）およびTHF（5mL）の混合溶媒溶液に、ナトリウムエトキシド（122mg、1.8mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物に水（30mL）を加え、酢酸エチル（60mL×2）で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 2：1）で精製し、化合物1.2（400mg、収率62％）を白色固体として得た。
【０３９０】
m/z: [M+H] +575
【０３９１】
ステップ2: 化合物1.3の合成
【０３９２】
化合物1.2（400mg、0.70mmol）のメタノール溶液（5mL）に、酢酸（1.2mL）を加えた。得られた混合物を還流下で3時間撹拌し、次いで水（30mL）で希釈し、混合物を酢酸エチル（60mL）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30mL）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1：1）で精製し、化合物1.3（174mg、収率75％）を白色固体として得た。
【０３９３】
m/z: [M+H] +333
【０３９４】
ステップ3: 化合物１の合成
【０３９５】
化合物1.3（170mg、0.51mmol）のエタノール溶液（5mL）に、NaBH4（39mg、1.02mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（30mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（60mL）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1：1）で精製し、化合物1（立体異性体混合物）（126mg、収率74％）を白色固体として得た。
【０３９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.95 (s、1 H)、7.57 - 7.61 (m、2 H)、7.39 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.28 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.12 (s、1 H)、5.35 - 5.38 (m、1 H)、4.87 (s、J = 6.4 Hz、1 H)、3.36 - 3.38 (m、1 H)、2.08 - 2.12 (m、1 H)、1.93 (s、3 H)、1.77 - 1.79 (m、1 H)、1.44 - 1.67 (m、12 H)
【０３９７】
m/z: [M+H] +335
【０３９８】
化合物1-Aの合成
【０３９９】
化合物1（30mg）のメタノール溶液（2.0mL）に、メタノール中の塩化水素（0.5mL、4.0M）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで蒸発させて粗化合物を得、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過して化合物1のHCl塩として、白色個体である化合物1-A（22mg、収率：65％）を得た。
【０４００】
化合物1.1、2.1、3.1、4.1、5.1、6.1、7.1または8.1および対応するアダマンタノンを用いて、化合物1および1-Aに従って、以下の化合物2〜31および対応するHCl塩を、調製した（2〜31の任意の化合物および対応するHCl塩は、立体異性体の混合物である）。
【化８６】
0006553748.tif 000104
【０４０１】
【表６】
0006553748.tif 000105
【０４０２】
【化８７】
0006553748.tif 000106
【０４０３】
【表７】
0006553748.tif 000107
【０４０４】
【化８８】
0006553748.tif 000108
【０４０５】
【表８】
0006553748.tif 000109
【０４０６】
【化８９】
0006553748.tif 000110
【０４０７】
【表９】
0006553748.tif 000111
【０４０８】
【化９０】
0006553748.tif 000112
【０４０９】
【表１０】
0006553748.tif 000113
【０４１０】
実施例2: 化合物1の分離
【０４１１】
化合物1の立体異性体の混合物（5.1g）をSFC（キラル分割法：A）によって分離して、単一のジアステレオマーI-1（520mg）、1-2 (1.07 g)、1-3 (1.04 g)および1-4 (1.45 g)を得た。
【表１１】
0006553748.tif 000114
【０４１２】
実施例3: 化合物10の分離
【０４１３】
化合物10（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：B）により分離して、10A（128mg、ピーク時間：9.75〜11.8分）および10B（140mg、ピーク時間：12.3〜15.2分）を得た。10Aおよび10BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【０４１４】
10A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.21 (s、1 H)、7.86 - 7.88 (m、1 H)、7.78 (s、1 H)、7.71 - 7.73 (m、1 H)、7.56 - 7.82 (m、2 H)、5.77 - 5.90 (m、1 H)、3.77 - 3.81 (m、1 H)、3.60 - 3.63 (m、1 H)、2.25 - 2.31 (m、1 H)、2.10 - 2.21 (m、3 H)、1.93 - 2.01 (m、3 H)、1.31 - 1.74 (m、11 H)。
【０４１５】
10B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.23 (s、1 H)、7.55 - 7.87 (m、5 H)、5.78 - 5.90 (m、1 H)、3.78 (s、1 H)、3.56 - 3.66 (m、1 H)、3.33 - 3.37 (m、1 H)、2.01 - 2.29 (m、2 H)、1.64 - 1.81 (m、6 H)、1.18 - 1.56 (m、9 H)。
【０４１６】
実施例4: 化合物11の分離
【０４１７】
化合物11（立体異性体の混合物）を、化合物10の方法に従って、プレHPLC（分離法：E）により分離して、11A（ピーク時間：9.8〜11.8分）および11B ：（ピーク時間：12.3〜15.2分）を得た。11Aおよび11BはともにTFA塩であった。
【０４１８】
化合物11A（1.5g）の立体異性体の混合物をSFC（キラル分割法：G）により分離して、単一ジアステレオマー11A-1（20mg）、11A-2（400mg）、11A-3（390 mg）および11A-4（30mg）を得た。
【表１２】
0006553748.tif 000115
【０４１９】
11A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.19、9.20 (three s、1 H)、7.87 - 8.02 (m、1 H)、7.77 (s、1 H)、7.70 - 7.72 (m、1 H)、7.55 - 7.64 (m、2 H)、5.74 - 5.90 (m、1 H)、3.57 - 3.61 (m、1 H)、2.22 - 2.30 (m、3 H)、2.12 - 2.15 (m、1 H)、1.71 - 1.86 (m、2 H)、1.60 - 1.71 (m、4 H)、1.40 - 1.60 (m、5 H)、1.29 (s、3 H)。
【０４２０】
11B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.00、9.03、9.10、9.19 (four s、1 H)、7.71 - 7.76 (m、1 H)、7.68 - 7.70 (m、1H)、7.63 - 7.68 (m、1 H)、7.50 - 7.59 (m、2 H)、5.77 - 5.87 (m、1 H)、3.34 - 3.57 (m、1 H)、2.15 - 2.25 (m、1 H)、2.09 - 2.15 (m、3 H)、1.76 - 1.90 (m、4 H)、1.31 - 1.76 (m、4 H)、1.20 - 1.42 (m、3 H)、1.27 (s、3 H)。
【０４２１】
11A-2: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.22 (s、1 H)、7.86 - 7.89 (m、1 H)、7.78 (s、1H)、7.69 - 7.73 (m、1 H)、7.54 - 7.59 (m、2 H)、5.78 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、3.60 (dd、J = 2.0、10.8 Hz、1 H)、2.25 - 2.31 (m、3 H)、2.09 - 2.17 (m、1 H)、1.74 - 1.89 (m、5 H)、1.42 - 1.63 (m、6 H)、1.32 (s、3 H)。
【０４２２】
実施例5: 化合物12、15および29の分離
【０４２３】
化合物12（立体異性体の混合物）を、化合物10の方法に従って、プレHPLC（分離法：F）により分離して、12A（ピーク時間：11.5〜14.8分）および12B（ピーク時間：16.8〜19.0分）を得た。12Aおよび12Bの両方はTFA塩であった。
【０４２４】
12A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08 (s、1 H)、7.77 - 7.84 (m、1 H)、7.70 (d、J = 1.1 Hz、1 H)、7.47 - 7.60 (m、4 H)、7.28 - 7.46 (m、3 H)、7.19 - 7.28 (m、1 H)、5.63 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.42 (dd、J = 2.7、11.3 Hz、1 H)、2.62 - 2.71 (m、2 H)、2.37 - 2.51 (m、2 H)、2.06 - 2.21 (m、1 H)、1.89 - 2.05 (m、2 H)、1.43 - 1.72 (m、8 H)。
【０４２５】
12B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.20 (s、1 H)、7.83 - 7.88 (m、1 H)、7.61 - 7.82 (m、2 H)、7.47 - 7.60 (m、4 H)、7.31 - 7.39 (m、2 H)、7.25 (t、J = 6.9 Hz、1 H)、5.77 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.65 (dd、J = 2.6、11.1 Hz、1 H)、2.61 - 2.71 (m、2 H)、2.39 - 2.51 (m、1 H)、2.09 - 2.37 (m、3 H)、1.79 - 1.89 (m、1 H)、1.38 - 1.75 (m、8 H)。
【０４２６】
化合物15（立体異性体の混合物）を、化合物10の方法に従って、プレHPLC（分離法：I）により分離して15A（ピーク時間：7.5〜8.5分）および15B（ピーク時間：9.2〜10.8分）を得た。15Aおよび15BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【０４２７】
15A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.90、7.91、7.92 (three s、1 H )、7.56 - 7.72 (m、4 H)、7.43 - 7.47 (m、1 H)、7.22 - 7.39 (m、4 H)、7.12 (d、J = 10.8 Hz、1 H)、5.39 - 5.42 (m、1 H)、4.93 - 5.07 (m、1 H)、3.90 - 4.02 (m、1 H)、3.17 (d、J = 5.6 Hz、1 H)、2.32 - 2.40 (m、3 H)、1.02 - 2.21 (m、15 H)。
【０４２８】
15B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.27、9.30 (two s、1 H)、7.83 - 7.95 (m、2 H)、7.20 - 7.76 (m、5 H)、7.45 (d、J = 10.0 Hz、1 H)、7.36 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.30 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、5.75 - 5.85 (m、1 H)、5.07 - 5.29 (m、1 H)、3.95 - 4.30 (m、1 H)、2.34 - 2.40 (m、3 H)、2.15 - 2.33 (m、1 H)、1.15 - 2.07 (m、15 H)。
【０４２９】
化合物29（立体異性体の混合物）を、化合物10の方法に従って、プレHPLC（分離法：I）によって分離し、29A（ピーク時間：7.8-10.2分）および29Bを得た。化合物1-Aの調製方法に従って、29Aの塩酸塩を調製した。
【０４３０】
29A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.27 (s、1 H)、7.96、7.99 (two s、1 H)、7.69 - 7.74 (m、3 H)、7.57 - 7.65 (m、1 H)、7.32 - 7.47 (m、4 H)、5.98 - 6.07 (two m、1 H)、3.60 - 3.89 (m、2 H)、2.37、2.38 (two s、3 H)、2.08 - 2.27 (m、2 H)、1.17 - 1.94 (m、14 H)。
【０４３１】
実施例6: 化合物23の分離
【０４３２】
化合物10の方法に従って化合物23（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：A）により分離して、23A（ピーク時間：6.8〜9.7分）および23B（ピーク時間：10.5〜14.5分）を得た。
【０４３３】
化合物23A（2.0g）の立体異性体の混合物をSFC（キラル分割法：B）により分離して、単一ジアステレオマー23A-1（147mg）、23A-2（401mg）、23A-3（330mg）および23A-4（69mg）を得た。
【表１３】
0006553748.tif 000116
【０４３４】
23A、23Bおよび23A-3のHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【０４３５】
23A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.74 (br s、1 H)、9.36 - 9.47 (m、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.58 - 7.74 (m、2 H)、7.33 - 7.41 (m、1 H)、5.96 - 6.08 (m、1 H)、3.57 (s、1 H)、2.98 - 3.16 (m、1 H)、2.33 - 2.48 (m、1 H)、1.92 - 2.13 (m、3 H)、1.72 - 1.86 (m、3 H)、1.14 - 1.55 (m、9 H)。
【０４３６】
23B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.77 (br s、1 H)、9.37 - 9.42 (m、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.49 - 7.75 (m、2 H)、7.33 - 7.44 (m、1 H)、5.98 - 6.09 (m、1 H)、3.57 (s、1 H)、3.07 - 3.20 (m、1 H)、2.33 - 2.44 (m、1 H)、1.91 - 2.05 (m、2 H)、1.52 - 1.75 (m、6 H)、1.02 - 1.41 (m、7 H)。
【０４３７】
23A-3(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.67 (br s、1 H)、9.35 (d、J = 4.0 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.71 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.58 - 7.63 (m、1 H)、7.34 - 7.38 (m、1 H)、5.99 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、4.89 (br s、1 H)、3.58 (s、1 H)、3.14 - 3.17 (m、1 H)、2.44 - 2.51 (m、1 H)、1.94 - 2.03 (m、3 H)、1.77 - 1.80 (m、3 H)、1.23 - 1.52 (m、8 H)。
【０４３８】
実施例7: 化合物26の分離
【０４３９】
化合物26（立体異性体の混合物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 15：1）により分離して、26A（128mg、低極性）および26Bを得た（124mg、高極性）を得た。
【０４４０】
化合物26Aの立体異性体の混合物（900mg）をSFC（キラル分割法：C）により分離して、単一ジアステレオマー26A-2（256mg）、26A-3（215mg）およびジアステレオマー26A-1 + 26A-4の混合物（70mg）を得た。
【表１４】
0006553748.tif 000117
【０４４１】
化合物1-Aの製造方法に従って、26Aおよび26BのHCl塩を調製した。
【０４４２】
26A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.63 (br、s、1 H)、9.36 (s、1 H)、8.00 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.71 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.61 - 7.64 (m、1 H)、7.35 - 7.39 (m、1 H)、6.04 - 6.07 (m、1 H)、3.76 - 3.81 (m、1 H)、3.61 - 3.63 (m、1 H)、2.26 - 2.31 (m、2 H)、1.92 - 2.01 (m、3 H)、1.70 - 1.72 (m、1 H)、1.30 - 1.64 (m、11 H)。
【０４４３】
26B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.61 (br、s、1 H)、9.37 (s、1 H)、8.00 (s、1 H)、7.71 - 7.75 (m、1 H)、7.64 - 7.59 (m、1 H)、7.35 - 7.39 (m、1 H)、6.04 - 6.07 (m、1 H)、3.84 - 3.89 (m、1 H)、3.67 - 3.69 (m、1 H)、2.22 - 2.26 (m、2 H)、1.92 - 1.99 (m、3 H)、1.72 - 1.75 (m、1 H)、1.31 - 1.66 (m、11 H)。
【０４４４】
26A-3: 1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 8.21 (s、1 H)、7.36 - 7.43 (m、2 H)、7.24 (s、1 H)、6.98 - 7.03 (m、1 H)、5.63 (t、J = 5.2 Hz、1 H)、4.11 - 4.16 (m、1 H)、2.44 - 2.53 (m、4 H)、1.89 - 2.17 (m、4 H)、1.50 - 1.79 (m、10 H)。
【０４４５】
実施例8: 化合物14の分離
【０４４６】
化合物14を化合物26の方法に従ってシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 15：1）により分離し、14Aおよび14Bを得た。
【０４４７】
化合物14Aの立体異性体の混合物（560mg）をSFC（キラル分割法：C）により分離して、単一ジアステレオマー14A-1（135mg）、14A-4（132mg）、およびジアステレオマー14A-2 + 14A-3の混合物（43mg）を得た。
【表１５】
0006553748.tif 000118
【０４４８】
化合物1-Aの製造方法に従って、14A、14Bおよび14A-4のHCl塩を調製した。
【０４４９】
14A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1 H)、9.39 (s、1 H)、7.93 - 7.94 (m、1 H)、7.87 - 7.89 (m、1 H)、7.77 - 7.79 (m、1 H)、7.53 - 7.57 (m、2 H)、5.82 - 5.86 (m、1 H)、4.05 - 4.06 (m、1 H)、3.65 - 3.67 (m、1 H)、2.39 - 2.40 (m、1 H)、2.02 - 2.09 (m、2 H)、1.81 - 1.89 (m、2 H)、1.32 - 1.71 (m、12 H)。
【０４５０】
14B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1 H)、9.35 (s、1 H)、7.93 - 7.94 (m、1 H)、7.86 - 7.89 (m、1 H)、7.77 - 7.79 (m、1 H)、7.52 - 7.58 (m、2 H)、5.82 - 5.85 (m、1 H)、4.11 - 4.13 (m、1 H)、3.72 -3.74 (m、1 H)、2.25 - 2.35 (m、1 H)、1.99 - 2.10 (m、2 H)、1.82 - 1.85 (m、2 H)、1.31 - 1.68 (m、12 H)。
【０４５１】
14A-4(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.68 (br s、1 H)、9.38 (s、1 H)、7.96 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.87 - 7.89 (m、1 H)、7.77 - 7.79 (m、1 H)、7.52 - 7.59 (m、2 H)、5.85 (t、J = 6.6 Hz、1 H)、4.03 - 4.09 (m、1 H)、2.40 (s、1 H)、1.81 - 2.13 (m、5 H)、1.25 - 1.68 (m、10 H)。
【０４５２】
実施例9: 化合物10A-2および10A-3の合成
【化９１】
0006553748.tif 000119
【０４５３】
ステップ1: 化合物10.3の合成
【０４５４】
化合物10.2を、化合物1.1および62.1を出発物質として使用して、ステップ2の実施例1の化合物1.3に従って調製した。
【０４５５】
DCM（15mL）中の化合物10.2（1.2g、3.44mmol）、tert-ブチルジメチルシリルクロライド（TBSCl）（780mg、5.17mmol）、Et 3 N（700mg、6.88mmol）、および触媒量のDMAPの溶液を、室温で36時間撹拌し、次いでDCM（20mL）で希釈し、有機相を水（20mL）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 100：1〜50：1）で精製して化合物10.3（1.1g、収率：69％）を白色固体として得た。
【０４５６】
ステップ2: 化合物10.4の合成およびキラル分割
【０４５７】
化合物10.3（1.10g、2.38mmol）のMeOH氷冷溶液（5mL）に、NaBH4（135mg、3.57mmol）を加え、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、リン酸二水素ナトリウム飽和溶液を加え、反応を停止させた。混合物をDCM（20mL×3）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物10.4（960mg、収率87％）を得た。
【０４５８】
化合物10.4（960mg）をSFC（キラル分割法：H）により分離して、単一ジアステレオマー10.4-2（330mg）、10.4-3（343mg）およびジアステレオマー45A-1 + 45A-4の混合物（60mg）を得た。
【表１６】
0006553748.tif 000120
【０４５９】
m/z: [M+H] +465
【０４６０】
ステップ3: 化合物10A-2および10A-3の合成
【０４６１】
化合物10.4-2（330mg、0.71mmol）のメタノール溶液（2.0mL）に、塩化水素のメタノール溶液（0.5mL、1.0M）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発させて粗化合物を得、粗化合物を水（10mL）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを8に調整し、水相を酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 95：5）で精製して化合物10A-2（150mg、収率60％）を白色固体として得た。化合物10A-3を、化合物10.4-3（340mg、0.73mmol）を出発物質として使用して、化合物10A-2の合成に従って調製し、化合物10A-3（190mg、収率：74％）を白色固体として得た。
【０４６２】
化合物1-Aの製造方法に従って、化合物10A-2および10A-3のHCl塩を調製した。
【０４６３】
m/z: [M+H]+351
【０４６４】
10A-2(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.68 (br s、1 H)、9.38 (s、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.87 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、7.76 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、7.50 - 7.58 (m、2 H)、5.76 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、3.49 - 3.60 (溶媒との重複、2 H)、2.13 - 2.20 (m、1 H)、1.97 - 2.04 (m、3 H)、1.24 - 1.81 (m、12 H)。
【０４６５】
10A-3(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.72 (br s、1 H)、9.39 (s、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.87 (d、J = 6.4 Hz、1 H)、7.76 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、7.50 - 7.58 (m、2 H)、5.77 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、3.44 - 3.47 (溶媒との重複、2 H)、2.12 - 2.20 (m、1 H)、1.97 - 2.04 (m、3 H)、1.24 - 1.81 (m、13 H)。
【０４６６】
実施例10: 化合物35の合成
【化９２】
0006553748.tif 000121
【０４６７】
ステップ1: 化合物35.2の合成
【０４６８】
化合物1（275mg、0.82mmol）およびTEA（166mg、1.64mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（10mL）に、塩化メタンスルホニル（MsCl）（113mg、0.99mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、混合物をジクロロメタン（10mL）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 50：1）で精製し、化合物35.2（80mg、収率24％）を油状物として得た。
【０４６９】
m/z: [M+H]+413
【０４７０】
ステップ2: 化合物35.3の合成
【０４７１】
化合物35.2（100mg、0.24mmol）および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（DBU）（73mg、0.48mmol）のアセトニトリル溶液（5mL）を一晩還流撹拌し、混合物を濃縮して、粗化合物35.3を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４７２】
m/z: [M+H]+317
【０４７３】
ステップ3: 化合物35の合成
【０４７４】
化合物35.3（80mg、0.25mmol）のメタノール溶液（10mL）に、Pd/C（30mg、10％）を加えた。得られた混合物を水素（1気圧）下、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をプレHPLCで精製して、化合物35（TFA塩、25mg、収率：32％）を白色固体として得た。
【０４７５】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.75 (s、1 H)、7.56 (d、J = 7.6 Hz,1 H)、7.35 - 7.41 (m、2 H)、7.26 - 7.30 (m、1 H)、7.21 (s、1 H)、5.18 (t、J = 5.18 Hz、1 H)、2.10 - 2.19 (m、1 H)、1.88-1.94 (m、4 H)、1.55 - 1.74 (m、6 H)、1.42 (s、6 H)、0.94 - 1.07 (m、2 H)。
【０４７６】
m/z: [M+H]+319
【０４７７】
実施例11: 化合物36の合成
【化９３】
0006553748.tif 000122
【０４７８】
化合物21（100mg、0.28mmol）のジクロロメタン溶液（5mL）に、ジエチルアミノスルフルトリフルオリド（DAST）（274mg、1.7mmol）を窒素下で-40℃で加えた。得られた混合物を-40℃で10分間撹拌し、次いで混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30mL）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物36（TFA塩、23mg、収率：23％）を白色固体として得た。
【０４７９】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.18、9.36 (two s、1 H)、7.86、7.87 (two s、1 H)、7.60 - 7.76 (m、2 H)、7.27 - 7.35 (m、1 H)、6.00 - 6.09 (two m、1 H)、1.32 - 2.47 (m、18 H)。
【０４８０】
m/z: [M+H]+355
【０４８１】
実施例12: 化合物37および38の合成
【化９４】
0006553748.tif 000123
【０４８２】
化合物21を出発物質として使用して、実施例10の化合物35.2に従って化合物37.2を調製した。
【０４８３】
ステップ1: 化合物37の合成
【０４８４】
化合物37.2（100mg、0.24mmol）、トリメチルシリルカルボニトリル（TMSCN）（138mg、1.4mmol）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（TBAF）（1.4mL、1.4mmol）のアセトニトリル溶液（5mL）を90℃で一晩撹拌し、次いで混合物を濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 50：1）で精製して化合物37（100mg、収率：40％）を白色固体として得た。
【０４８５】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.99 (s、1 H)、7.60 - 7.68 (m、2 H)、7.42 - 7.49 (m、2 H)、7.05 (s、1 H)、2.23 (s、2 H)、2.01 (s、3 H)、1.78-1.86 (m、6 H)、1.61 (d、J = 2.4 Hz、5 H)、1.32-1.40 (m、2 H)。
【０４８６】
m/z: [M+H]+362
【０４８７】
ステップ2: 化合物38の合成
【０４８８】
化合物37（20mg、0.055mmol）のH2O氷冷混合物（1.0mL）に、H2SO4（0.5mL、70％w/w）および酢酸（1.5mL）を連続的に加えた。得られた混合物を110℃で1時間撹拌し、次に亜硝酸ナトリウム（30mg、水0.3mLに溶解）を滴下した。得られた混合物を110℃で一晩撹拌した。次いで濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物38（TFA塩、6.5mg、収率：31％）を白色固体として得た。
【０４８９】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.04 (s、1 H)、7.64 (s、1 H)、7.45 - 7.51 (m、1 H)、7.26-7.35 (m、2 H)、6.52 (s、1 H)、2.29 (s、2 H)、1.95-2.05 (m、3 H)、1.64 - 1.78 (m、6 H)、1.51 (d、J = 2.0 Hz,、5 H)、1.24-1.32 (m、2 H)。
【０４９０】
m/z: [M+H]+381
【０４９１】
実施例13: 化合物39の合成
【化９５】
0006553748.tif 000124
【０４９２】
化合物5(200mg、0.28mmol)、Zn粉末（21mg、0.32mmol）（新たに活性化された）、Zn(CN)2（190mg、1.62mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（Pd2(dba)3）（60mg、0.09mmol）および1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）（101mg、0.18mmol）の脱気したN、N-ジメチルアセトアミド（DMA）混合物（10mL）をN2保護下で3回脱気し、120℃で1時間撹拌し、水（50mL）を加え、反応を停止させた。混合物を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（15mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレTLC（ジクロロメタン：メタノール= 20：1）で精製して化合物39（39mg、収率20％）を白色固体として得た。
【０４９３】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.29、9.35 (two s、1 H)、9.22 (dd、J = 7.6、0.9 Hz、1 H)、8.29 (d、J = 3.7 Hz、1 H)、8.04 (s、1 H)、5.92 - 6.08 (m、1 H)、3.05 - 3.36 (m、1 H)、2.41 - 2.58 (m、1 H)、2.24 - 2.36 (m、1 H)、1.96 - 2.04 (br s、3 H)、1.51 - 1.81 (m、12 H)。
【０４９４】
m/z: [M+H] +361
【０４９５】
実施例14: 化合物40の合成
【化９６】
0006553748.tif 000125
【０４９６】
ステップ1: 化合物40.1の合成
【０４９７】
ベンゼン-1,2-ジアミン（2.8g、25.8mmol）および2-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（5.4g、31.0mmol）のTHF溶液（100mL）にジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（8.0g、38.8mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（100mL×2）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製して中間体を得た。中間体のメタノール（30mL）と酢酸（7mL）の混合溶媒溶液を還流下で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30mL）を加え、ジクロロメタン（15mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 4：1）で精製し、化合物40.1（2.6g、収率42％）を無色の油状物として得た。
【０４９８】
ステップ2: 化合物40.2の合成
【０４９９】
化合物40.1（1.0g、4.05mmol）のDMF溶液（20mL）に、炭酸セシウム（2.9g、8.9mmol）および1-（アダマンタン-1-イル）-2-ブロモエタノン（1.1 g、4.45ミリモル）を加えた。得られた混合物を60℃で4時間撹拌し、次いで水（40mL）を加え、ジクロロメタン（15mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 20：1）で精製して化合物40.2（1.3g、収率76％）を白色固体として得た。
【０５００】
ステップ3: 化合物40.3の合成
【０５０１】
化合物40.2（930mg、2.2mmol）のメタノール氷冷溶液（15mL）に、NaBH4（39mg、1.02mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（5mL）を加え、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン（20mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製し、化合物40.3（694mg、収率：74％）を白色固体として得た。
【０５０２】
ステップ4: 化合物40.4の合成
【０５０３】
化合物40.3（514mg、1.2mmol）のピリジン溶液（10mL）に無水酢酸（185mg、1.8mmol）を滴下し、触媒量のDMAPを加えた。得られた混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物40.4（540mg、収率：96％）を白色固体として得た。
【０５０４】
ステップ5: 化合物40.5の合成
【０５０５】
化合物40.4（540mg、1.1mmol）のジクロロメタン溶液（5mL）にTFA（5mL）を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をジクロロメタン（15mL）に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物40.5（320mg、収率75％）をライトイエローの固体として得た。
【０５０６】
m/z: [M+H] +368
【０５０７】
ステップ6: 化合物40.6の合成
【０５０８】
化合物40.5（320mg、0.87mmol）の酢酸溶液（5mL）を90〜100℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（10mL）で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製して、40.6（276mg、収率80％ ）を白色固体として得た。
【０５０９】
m/z: [M+H] +396
【０５１０】
ステップ7: 化合物40.7の合成
【０５１１】
化合物40.6（253mg、0.6mmol）のトルエン溶液（10mL）に、オキシ塩化リン（POCl 3）（286mg、1.8mmol）を室温で加えた。得られた混合物を還流下で3時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（10mL）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH = 7まで洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製して化合物40.7（150mg、収率67％）を白色固体として得た。
【０５１２】
m/z: [M+H] +378
【０５１３】
ステップ8: 化合物40の合成
【０５１４】
化合物40.7（150mg、0.4mmol）のメタノール（10mL）と水（1mL）の混合溶媒溶液に、炭酸カリウム（165mg、1.2mmol）を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタン（10mL）で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製して、化合物40（80mg、収率60％）をライトイエローの固体として得た。
【０５１５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.74 (s、1 H)、7.60-7.62 (d、1 H)、7.33-7.37 (t、J = 16.0 Hz、1 H)、7.25-7.28 (m、1 H)、7.12-7.16 (t、J = 16.0 Hz、1 H)、6.50 (s、1 H)、4.12-4.17 (m、1 H)、3.94-4.03 (m、1 H)、3.60-3.63 (m、2 H)、2.10 (m、3 H)、1.73- 1.83 (m、12 H)。
【０５１６】
m/z: [M+H]+336
【０５１７】
実施例15: 化合物41の合成
【化９７】
0006553748.tif 000126
【０５１８】
ステップ1: 化合物41.2の合成
【０５１９】
化合物40.7（150mg、0.4mmol）およびジメチル（2-（アダマンタン-1-イル）-2-オキソエチル）ホスホネート（142mg、0.50mmol）のtert-ブチルアルコール（t-BuOH）溶液（15mL）に炭酸カリウム（170mg、1.23mmol）を加えた。得られた混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣に冷水（10mL）を加え、混合物を酢酸エチル（25mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 7：1）で精製して、化合物41.2（85mg、収率：38％）をライトイエローの固体として得た。
【０５２０】
ステップ2: 化合物41.3の合成
【０５２１】
化合物41.2（45mg、0.082mmol）のメタノール溶液（1.0mL）に、塩化水素のメタノール溶液（0.5mL、4.0M）を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗化合物を得、粗化合物を冷水（10mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを8〜9に調整し、混合物をジクロロメタン（25mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 4：1）で精製して、化合物41.3（15mg、収率52％）をライトイエローの固体として得た。
【０５２２】
m/z: [M+H]+348
【０５２３】
ステップ3: 化合物41の合成
【０５２４】
化合物41.3（15mg、0.043mmol）のメタノール氷冷溶液（2.5mL）に、NaBH4（3.3mg、0.086mmol）を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを氷水で洗浄し、真空下で乾燥して、化合物41（15mg、収率：100％）をライトイエローの固体として得た。
【０５２５】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.67 - 7.69 (m、1 H)、7.57 - 7.59 (m、1 H)、7.45 - 7.49 (m、2 H)、7.07 (s、1 H)、5.46 - 5.48 (m、1 H)、3.43 (dd、J = 2.0、11.6 Hz、1 H)、2.31-2.34 (m、1 H)、1.98 - 2.01 (m、1 H)、1.75 - 1.78 (m、3 H)、1.28 - 1.36 (m、12 H)。
【０５２６】
m/z: [M+H] +350
【０５２７】
実施例16: 化合物63および80の合成
【化９８】
0006553748.tif 000127
【０５２８】
ステップ1: 化合物63の合成
【０５２９】
化合物23（2.0g、13.7mmol）のジクロロメタン溶液（20mL）にデス-マーチンペルヨージナン（2.76g、6.51mmol）を加えた。得られた混合物を還流下で0.5時間撹拌し、次いで濾過した。濾液に水（20mL）を加え、ジクロロメタン（20mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（0-10％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製して、化合物63（0.6g、収率：30％）をライトイエローの固体として得た。
【０５３０】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.15、9.19 (three s、1 H)、7.81 - 7.83 (m、1 H)、7.57 - 7.71 (m、2 H)、7.27 - 7.33 (m、1 H)、5.90 - 6.10 (two m、1 H)、3.40、3.53 (two d、J = 2.0、10.8 Hz、1 H)、2.43 - 2.66 (m、2 H)、1.66 - 2.19 (m、9 H)、1.28 - 1.56 (m、4 H)。
【０５３１】
m/z: [M+H]+367
【０５３２】
ステップ2: 化合物80の合成
【０５３３】
化合物63（40mg、0.11mmol）のエタノール(0.5mL)およびH2O (0.5mL)の混合溶媒溶液にヒドロキシアミン塩酸塩（38mg、0.50mmol）および水酸化ナトリウム(20mg、0.5mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（5mL）を加え、反応を停止し、次いで酢酸エチル（5mL）で抽出し、有機相をブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物80（TFA塩、14mg、収率：27％）を白色固体として得た。
【０５３４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.16、9.21 (two s、1 H)、7.80 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.58 - 7.73 (m、2 H)、7.28 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 6.12 (two m、1 H)、3.43 - 3.64 (m、2 H)、2.47 - 2.65 (m、2 H)、1.49 - 2.14 (m、12 H)。
【０５３５】
m/z: [M+H] +382
【０５３６】
実施例17: 化合物76および77の合成
【化９９】
0006553748.tif 000128
【０５３７】
ステップ1: 化合物76の合成
【０５３８】
化合物63（390mg、1.06mmol）のDME（4mL）とエタノール（0.4mL）の混合溶媒氷冷混合物にトシルメチルイソシアニド（311mg、1.60mmol）を加え、t-BuOK（287mg、2.55mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。
次いで、混合物に水（10mL）を加え停止させ、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 9：1）で精製して、化合物76（160mg、収率：40％）をオフホワイトの固体として得た。
【０５３９】
m/z: [M+H] +378
【０５４０】
ステップ2: 化合物77の合成
【０５４１】
化合物76（40mg、0.41mmol）のDMF溶液（1.0mL）に、トリブチルスズアジド（Sn(n-Bu)3N3（666mg、2.0mmol）を室温で加えた。次いで、得られた混合物を130℃で24時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（10mL）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（10mL）で抽出し、ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物77（TFA塩、1.1mg、収率：2％）を黄色固体として得た。
【０５４２】
m/z: [M+H] +421
【０５４３】
実施例18: 化合物43の合成
【化１００】
0006553748.tif 000129
【０５４４】
ステップ1: 43.2の合成
【０５４５】
化合物23（5.0g、13.7mmol）のジクロロメタン溶液（50mL）にデス-マーチンペルヨージナン（17.6g、41.0mmol）を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 9：1）で精製し、化合物43.2（4.4g、収率89％）をライトイエローの粉末として得た。
【０５４６】
m/z: [M+H] +365
【０５４７】
ステップ2: 43.3の合成
【０５４８】
化合物43.2（4.0g、11.0mmol）および（S）-tert-ブタンスルフィンアミド（2.0g、16.5mmol）のTHF溶液（40mL）に、窒素下でチタンテトライソプロパノレート（6.2g、22.0mmol）を加えた。得られた混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、水（20mL）を加え、反応を停止させ、次いで酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 9：1）で精製して化合物43.3（4.5g、収率：88 ％）をライトイエローの固体として得た。
【０５４９】
m/z: [M+H] +468
【０５５０】
ステップ3: 42の合成
【０５５１】
化合物43.2（4.5g、9.62mmol）のメタノール氷冷溶液（45mL）に、NaBH4（1.8g、48.1mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（50mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物42（3.5g、収率：77％）を黄色固体として得た。
【０５５２】
m/z: [M+H] +472
【０５５３】
ステップ4: 43の合成
【０５５４】
化合物42（3.5g、7.42mmol）の1,4-ジオキサン溶液（20mL）に塩化水素メタノール溶液（10mL、4.0M）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮して化合物43（HCl塩、3.5g、収率：100％）を黄色固体として得た。
【０５５５】
化合物43（立体異性体の混合物）（1.5g）をプレHPLC（分離法：G）により分離して43A（750mg、ピーク時間：13.0〜16.5分）および43B（520mg、ピーク時間：17.2〜19.2分）を白色固体として得た。
【０５５６】
43: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.24 - 9.26 (m、1 H)、7.85 (s、1 H)、7.61 - 7.72 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、5.96 - 5.98 (m、1 H)、3.48 - 3.51 (m、1 H)、3.41 (s、1 H)、1.50 - 2.65 (m、15 H)。
【０５５７】
m/z: [M+H] +368
【０５５８】
実施例19: 化合物44の合成
【化１０１】
0006553748.tif 000130
【０５５９】
化合物44を、化合物10を出発物質として用いて、実施例18に従って調製し、化合物44をHCl塩として得た。
【０５６０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.27 (s、1 H)、7.87 - 7.95 (m、4 H)、7.74 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.50 - 7.58 (m、2 H)、5.74 (t、J = 6.8 Hz、1 H)、5.21 (br s、1 H)、3.25 (s、1 H)、0.84 - 2.18 (m、16 H)。
【０５６１】
m/z: [M+H] +350
【０５６２】
実施例20: 化合物78の合成および分離
【化１０２】
0006553748.tif 000131
【０５６３】
化合物76（25mg、0.66mmol）のボラン-メチルスルフィド錯体溶液（3mL）を窒素雰囲気下、40℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（10mL）に注ぎ、酢酸エチル（5mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物78（11.0mg、収率：44％）を黄色固体として得た。
【０５６４】
m/z: [M+H]+382
【０５６５】
実施例21: 化合物75の合成およびキラル分割
【化１０３】
0006553748.tif 000132
【０５６６】
化合物43（1.2g、2.72mmol）およびTEA（1.4g、13.6mmol）のジクロロメタン溶液（200mL）に塩化フェニルメタンスルホニル（623mg、3.27mmol）を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5〜10％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製して、化合物45（1.2g、収率77％）を白色固体として得た。
【０５６７】
化合物45（立体異性体の混合物）を、プレHPLC（分離法：C）により分離し、45A（400mg、ピーク時間：13.0〜15.0分）および45B（330mg、ピーク時間：15.5〜17.5分）を得た。
【０５６８】
化合物45A（900mg）をSFC（キラル分割法：D）で分離して、ジアステレオマー45A-1 + 45A-2（70mg）の混合物および45A-3 + 45A-4（75mg）の混合物を得た。
【０５６９】
ジアステレオマー45A-1 + 45A-2（50mg）の混合物をSFC（キラル分割法：E）により分離して、単一ジアステレオマー45A-1（10mg）を得た。
【０５７０】
ジアステレオマー45A-3 + 45A-4（50mg）の混合物をSFC（キラル分割法：E）により分離して、単一ジアステレオマー45A-4（16mg）を得た。
【表１７】
0006553748.tif 000133
【０５７１】
m/z: [M+H] +522
【０５７２】
45A-1: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.07 (s、1 H)、7.36-7.47(m、7 H)、7.21(s、1 H)、7.03-7.08 (m、1 H)、5.58 (t、J=4.8 Hz、1 H)、4.34 (s、2 H)、3.21(s、1 H)、3.11 - 3.13 (m、1 H)、2.45 - 2.49 (m、1 H)、1.30-1.97 (m、14 H)。
【０５７３】
45A-4: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.58 (s、1 H)、7.35-7.57 (m、8 H)、7.15-720 (m、1 H)、5.58 (t、J=4.8 Hz、1 H)、4.34 (s、2 H)、3.22- 3.26 (m、2 H)、2.50-2.55 (m、1 H)、1.30-1.97 (m、14 H)。
【０５７４】
実施例22: 化合物46〜48、64〜71の合成
【０５７５】
化合物46〜48、64〜71を化合物および対応する塩化スルホニルを出発物質として用い、実施例21の化合物45に従って調製した。
【化１０４】
0006553748.tif 000134
【０５７６】
化合物46（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：H）により分離して、46A（ピーク時間：13.0〜16.5分）および46B（ピーク時間：17.2〜19.0分）を得た。
【０５７７】
46: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.97、8.03 (two s、1 H)、7.42 - 7.47 (m、2 H)、7.18 (s、1 H)、7.02 - 7.68 (m、1 H)、5.59 (t、J=4.8 Hz、1 H)、3.46 (br s、1 H)、3.15 - 3.21 (m、1 H)、2.95 (s、3 H)、2.52 (dd、J=3.2、13.2 Hz、1 H )、1.25 - 2.05 (m、14 H)。
【０５７８】
m/z: [M+H] +446
【０５７９】
【化１０５】
0006553748.tif 000135
【０５８０】
化合物47（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：D）により分離して、47A（ピーク時間：9.8〜12.0分）および47B（ピーク時間：12.8〜15.8分）を得た。
【０５８１】
m/z: [M+H] +508
【０５８２】
47A：1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08、9.17 (two s、1 H)、7.84 - 7.92 (m、2 H)、7.74 - 7.83 (m、1 H)、7.49 - 7.70 (m、5 H)、7.23 - 7.32 (m、1 H)、5.85 - 6.07 (m、1 H)、3.34 - 3.37 (m、0.5 H)、3.15 - 3.24 (m、1 H)、2.85 - 2.91 (m、0.5 H)、2.43 - 2.58 (m、1 H)、2.15 - 2.33 (m、1 H)、1.83 - 2.03 (m、4 H)、1.73 - 1.82 (m、2 H)、1.34 - 1.61 (m、7 H)。
【０５８３】
47B：1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.18 (two s、1 H)、7.84 - 7.90 (m、2 H)、7.78 - 7.83 (m、1 H)、7.64 - 7.72 (m、1 H)、7.51 - 7.64 (m、4 H)、7.27 - 7.34 (m、1 H)、5.89 - 6.11 (m、1 H)、3.37 - 3.42 (m、0.5 H)、3.12 - 3.19 (m、1 H)、2.88 - 2.94 (m、0.5 H)、2.48 - 2.64 (m、1 H)、2.16 - 2.36 (m、1 H)、1.42 - 2.03 (m、13 H)。
【０５８４】
【化１０６】
0006553748.tif 000136
【０５８５】
化合物48（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：E）により分離して48A（ピーク時間：10.0〜11.0分）および48B（ピーク時間：13.0〜14.0分）を得た。
【０５８６】
m/z: [M+H] +447
【０５８７】
48A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.58 - 7.72 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、7.92 - 7.95 (m、1 H)、3.42 - 3.47 (m、2 H)、2.61 - 2.67 (m、1 H)、1.31 - 2.21 (m、14 H)。
【０５８８】
48B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.19 (two s、1 H)、7.72 (s、1 H)、7.55 - 7.72 (m、2 H)、7.18 - 7.36 (m、1 H)、7.93 - 7.94 (m、1 H)、3.39 - 3.48 (m、2 H)、2.62 - 2.66 (m、1 H)、1.32 - 2.14 (m、14 H)。
【０５８９】
【化１０７】
0006553748.tif 000137
【０５９０】
m/z: [M+H] +536
【０５９１】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1H)、7.83 (two s、1 H)、7.  - 7.73 (m、2 H)、7.21 - 7.33 (m、6 H)、5.91 - 6.12 (two m、1 H)、3.41-3.49 (m、2 H)、1.31-3.31 (m、19 H)。
【０５９２】
【化１０８】
0006553748.tif 000138
【０５９３】
m/z: [M+H] +528
【０５９４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.21 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.60-7.70 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 6.13 (two m、1 H)、3.42 - 3.46 (m、2 H)、2.92 - 2.95 (m、2 H)、2.60 - 2.66 (m、1 H)、1.07 - 2.07 (m、25 H)。
【０５９５】
【化１０９】
0006553748.tif 000139
【０５９６】
m/z: [M+H] +460
【０５９７】
【化１１０】
0006553748.tif 000140
【０５９８】
化合物67（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：F）により分離して67A（ピーク時間：11.0〜12.9分）および67B（ピーク時間：13.0〜15.6分）を得た。
【０５９９】
m/z: [M+H] +500
【０６００】
67A： 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.18 (two s、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.55 - 7.72 (m、2 H)、7.24 - 7.33 (m、1 H)、5.87 - 6.13 (two m、1 H)、3.37 - 3.46 (m、2 H)、3.07 - 3.17 (m、2 H)、2.73 - 2.87 (m、1 H)、2.48 - 2.66 (m、1 H)、2.14 - 2.23 (m、2 H)、1.80 - 2.09 (m、10 H)、1.43 - 1.72 (m、8 H)。
【０６０１】
67B： 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11、9.17 (two s、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.56 - 7.71 (m、2 H)、7.26 - 7.33 (m、1 H)、5.89 - 5.95 (two m、1 H)、3.38 - 3.45 (m、2 H)、3.09 - 3.16 (m、2 H)、2.73 - 2.84 (m、1 H)、2.58 - 2.67 (m、1 H)、2.14 - 2.22 (m、2 H)、1.73 - 2.08 (m、13 H)、1.34 - 1.65 (m、5 H)。
【０６０２】
【化１１１】
0006553748.tif 000141
【０６０３】
m/z: [M+H] +486
【０６０４】
【化１１２】
0006553748.tif 000142
【０６０５】
化合物69（立体異性体の混合物）を、プレHPLC（分離法：E）によって分離して69A（ピーク時間：5.5〜7.0分）および69B（ピーク時間：7.5〜8.5分）を得た。
【０６０６】
m/z: [M+H] +533
【０６０７】
69A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11、9.17 (two s、1 H)、7.93 - 8.06 (m、4 H)、7.69 (s、1 H)、7.58 - 7.65 (m、2 H)、7.27 - 7.33 (m、1 H)、5.91 - 6.07 (two m、1 H)、3.19 - 3.39 (溶媒との重複、2 H)、2.50 - 2.61 (m、1 H)、1.25 - 2.14 (m、14 H)。
【０６０８】
69B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.93 - 8.05 (m、4 H)、7.71 (s、1 H)、7.59 - 7.67 (m、2 H)、7.30 - 7.34 (m、1 H)、5.92 - 6.11 (two m、1 H)、3.24 - 3.43 (溶媒との重複、2 H)、2.50 - 2.63 (m、1 H)、1.30 - 2.06 (m、14 H)。
【０６０９】
【化１１３】
0006553748.tif 000143
【０６１０】
化合物70（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：E）により分離して70A（ピーク時間：6.0〜7.5分）および70B（ピーク時間：8.0〜9.5分）を得た。
【０６１１】
m/z: [M+H]+536
【０６１２】
70A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.61 - 7.70 (m、2 H)、7.31 - 7.34 (m、3 H)、7.18 - 7.20 (m、2 H)、5.91 - 5.94 (m、1 H)、4.30 (s、2 H)、3.37 - 3.42 (m、1 H)、3.15 - 3.19 (m、1 H)、2.57 - 2.61 (m、1 H)、2.34 (s、3 H)、1.32 - 2.19 (m、14 H)。
【０６１３】
【化１１４】
0006553748.tif 000144
【０６１４】
m/z: [M+H]+540
【０６１５】
実施例23: 化合物75の合成
【化１１５】
0006553748.tif 000145
【０６１６】
化合物44および対応する塩化スルホニルを出発物質として用いて、実施例21の化合物45に従って化合物75を調製した。
【０６１７】
化合物75（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：E）により分離して75A（ピーク時間：8.2〜10.0分）および75B（ピーク時間：10.4〜12.5分）を得た。
【０６１８】
m/z: [M+H] +504
【０６１９】
実施例24: 化合物81A〜85Aの合成
【０６２０】
化合物43Aおよび対応する塩化スルホニルを出発物質として用いて、実施例21の化合物45に従って、化合物81A〜85Aを調製した。
【化１１６】
0006553748.tif 000146
【０６２１】
m/z: [M+H] +472
【０６２２】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.59 - 7.72 (m、2 H)、7.29 - 7.38 (m、1 H)、5.93 - 6.12 (two m、1 H)、3.34 - 3.54 (m、2 H)、2.47 - 2.72 (m、2 H)、1.90 - 2.10 (m、6 H)、1.43 - 1.73 (m、8 H)、0.93 - 1.09 (m、4 H)。
【０６２３】
【化１１７】
0006553748.tif 000147
【０６２４】
m/z: [M+H] +514
【０６２５】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.17、9.21 (three s、1 H)、7.83 (m、1 H)、7.55 - 7.71 (m、2 H)、7.25 - 7.32 (m、1 H)、5.85 - 5.94 (two m、1 H)、3.37 - 3.47 (m、2 H)、3.02 - 3.09 (m、2 H)、2.48 - 2.67 (m、2 H)、2.16 - 2.38 (m、2 H)、1.39 - 2.08 (m、20 H)。
【０６２６】
【化１１８】
0006553748.tif 000148
【０６２７】
m/z: [M+H] +528
【０６２８】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.30 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 6.12 (two m、1 H)、3.42 - 3.51 (m、2 H)、2.91 - 2.98 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、1.88 - 2.06 (m、9 H)、1.42 - 1.78 (m、12 H)、1.02 - 1.39 (m、4 H)。
【０６２９】
【化１１９】
0006553748.tif 000149
【０６３０】
m/z: [M+H] +530
【０６３１】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.57 - 7.73 (m、1 H)、7.21 - 7.63 (m、1 H)、7.25 - 7.32 (m、1 H)、5.88 - 5.95 (m、1 H)、3.88 - 3.95 (m、2 H)、3.39 - 3.49 (m、4 H)、2.95 - 3.02 (m、2 H)、2.57 - 2.65 (m、1 H)、2.12 - 2.22 (m、1 H)、1.92 - 2.07 (m、6 H)、1.36 - 1.89 (m、12 H)。
【０６３２】
【化１２０】
0006553748.tif 000150
【０６３３】
m/z: [M+H] +500
【０６３４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.20 (s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.59 - 7.70 (m、2 H)、7.29 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 5.95 (m、1 H)、3.42 - 3.57 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、1.98 - 2.23 (m、7 H)、0.90 - 1.83 (m、16 H)。
【０６３５】
実施例25: 化合物79の合成
【化１２１】
0006553748.tif 000151
【０６３６】
化合物78および対応する塩化スルホニルを出発物質として使用して、実施例21の化合物45に従って化合物79を調製した。
【０６３７】
m/z: [M+H] +522
【０６３８】
1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.08 (s、1 H)、7.87 - 7.52 (m、8 H)、7.34 - 7.28 (m、1 H)、6.09 - 6.03 (m、1 H)、2.91 - 2.82 (m、2 H)、2.54 - 2.44 (m、1 H)、2.29 - 2.15 (m、2 H)、2.07 - 1.41 (m、14 H)。
【０６３９】
実施例26: 化合物86の合成
【化１２２】
0006553748.tif 000152
【０６４０】
ステップ1: 化合物86.2の合成
【０６４１】
化合物43（400mg、1.09mmol）のジクロロメタン溶液（4mL）に、TEA（330mg、3.27mmol）および塩化4-ニトロベンゼン-1-スルホニル（361mg、1.63mmol）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（10mL）を加え、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル= 9：1）で精製し、化合物86.2（320mg、収率：53 ％）を黄色固体として得た。
【０６４２】
m/z: [M+H] +553
【０６４３】
ステップ2: 化合物86の合成
【０６４４】
化合物86.2（320mg、0.58mmol）のメタノール溶液（5mL）に、Pd/C（30mg、10％）を加えた。得られた混合物を水素（1気圧）下、室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、残渣を10%酢酸エチルの石油エーテル溶液で粉砕し、次いで濾過して化合物86（240mg、収率：85％）を黄色固体として得た。
【０６４５】
m/z: [M+H] +523
【０６４６】
実施例27: 化合物87の合成
【化１２３】
0006553748.tif 000153
【０６４７】
化合物86（50mg、0.10mmol）のジクロロメタン溶液（4mL）に、TEA（19mg、0.19mmol）およびMsCl（12mg、0.10mmol）を連続して加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（10mL）を加え、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製して化合物87（7mg、収率12％）を黄色の固体として得た。
【０６４８】
m/z: [M+H] +601
【０６４９】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.22 - 8.34 (m、1 H)、7.82 - 7.88 (m、2 H)、7.45 - 7.55 (m、2 H)、7.33 - 7.39 (m、3 H)、7.07 - 7.14 (m、2 H)、5.65 - 5.87 (m、1 H)、3.08 (s、3 H)、2.48 - 2.55 (m、1 H)、1.16 - 2.05 (m、15 H)。
【０６５０】
実施例28: 化合物88の合成
【化１２４】
0006553748.tif 000154
【０６５１】
化合物86（50mg、0.10mmol）のジクロロメタン溶液（4mL）に、TEA（19mg、0.19mmol）および無水酢酸（10mg、0.10mmol）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで混合物に水（10mL）を加え、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製して化合物88（6mg、収率12％）を黄色の固体として得た。
【０６５２】
1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 7.95 - 8.02 (m、1 H)、7.74 - 7.86 (m、4 H)、7.41 - 7.47 (m、2 H)、7.17 - 7.22 (m、1 H)、7.00 - 7.07 (m、1 H)、5.55 - 5.69 (two m、1 H)、3.05 - 3.20 (m、2 H)、2.43 - 2.47 (m、1 H)、2.17 (s、3 H)、1.25 - 2.07 (m、14 H)。
【０６５３】
m/z: [M+H] +565
【０６５４】
実施例29: 化合物89の合成
【化１２５】
0006553748.tif 000155
【０６５５】
ステップ1: 化合物89.2の合成
【０６５６】
化合物63（100mg、0.27mmol）のメタノール溶液（2.0mL）に、メチルアミン塩酸塩（36mg、0.54mmol）、触媒量のZnCl2およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（NaBH3CN）（34mg、0.54 mmol）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（10mL）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（10mL）で抽出した。有機相をブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させて化合物89.2（80mg、収率：77％）をライトイエローの油状物として得た。
【０６５７】
ステップ2: 化合物89の合成
【０６５８】
化合物89.2（80mg、0.21mmol）のDMF溶液（1.0mL）に、室温でTEA（42mg、0.4mmol）および塩化フェニルメタンスルホニル（76mg 0.4mmol）を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（10mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10mL）で抽出し、ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物89（TFA塩、4.5mg、収率：4％）を白色固体として得た。
【０６５９】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.16 (two s、1 H)、7.77 - 7.82 (m、1 H)、7.55 - 7.71 (m、2 H)、7.26 - 7.45 (m、6 H)、5.86 - 6.10 (two m、1 H)、4.28 - 4.39 (m、2 H)、3.37 (dd、J = 2.0、10.9 Hz、1 H)、2.83 - 2.98 (m、3 H)、1.20 - 2.59 (m、16 H)。
【０６６０】
m/z: [M+H] +536
【０６６１】
実施例30: 化合物90の合成
【化１２６】
0006553748.tif 000156
【０６６２】
ステップ1: 化合物90.2の合成
【０６６３】
0℃で、H2SO4（1.6mL、70％w/w）およびクロロホルム（4mL）の力強く撹拌した混合物に、化合物11（124mg、0.34mmol）を加えた。次いで、アジ化ナトリウム（132.17mg、2.03mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。0℃で炭酸水素ナトリウム粉末を徐々に加えてpHを約8に調整した。混合物をジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物90.2（110mg、収率：89％）を黄色固体として得た。
【０６６４】
m/z: [M+H] +362
【０６６５】
ステップ2: 化合物90.3の合成
【０６６６】
化合物90.2（110mg、0.30mmol）のメタノール氷冷溶液（5mL）に、NaBH4（46.05mg、1.22mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌した後、水（20mL）を加えて反応を停止し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物90.3（110mg、収率：99％）を黄色固体として得た。
【０６６７】
m/z: [M+H]+364
【０６６８】
ステップ3: 化合物90の合成
【０６６９】
化合物90.3（100mg、0.28mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（2mL）に、塩化メタンスルホニル（37.8mg、0.33mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで水（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物90（TFA塩、3.6mg、収率：3％）を白色固体として得た。
【０６７０】
1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.08、9.15 (two s、1 H)、7.80 - 7.87 (m、1 H)、7.72 - 7.76 (m、1 H)、7.66 - 7.71 (m、1 H)、7.51 - 7.58 (m、2 H)、5.69 - 5.77 (two m、1 H)、4.03 - 4.13 (m、1 H)、3.59 - 3.66 (m、1 H)、2.93 (s、3 H)、1.87 - 2.29 (m、7 H)、1.51 - 1.82 (m、7 H)、1.34 - 1.38 (m、3 H)。
【０６７１】
m/z: [M+H] +442
【０６７２】
実施例31: 化合物49の合成
【化１２７】
0006553748.tif 000157
【０６７３】
化合物43（100mg、0.23mmol）、2-シクロヘキシル酢酸（39mg、0.27mmol）およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（117mg、0.91mmol）のジクロロメタン溶液（5mL）にHATU（130mg、0.34mmol）を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水（5mL）を加えた。混合物をジクロロメタン（5mL×3）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレHPLC（分離方法：E）により精製して化合物49（TFA塩、43mg、収率：38％）を白色固体として得た。
【０６７４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.66-7.72 (m、1 H)、7.55-7.64 (m、1 H)、7.26-7.34 (m、1 H)、5.89-5.96 (m、1 H)、3.82-3.91 (m、1 H)、3.42-3.50 (m、1 H)、2.60-2.66 (m、1 H)、1.94-2.12 (m、5 H)、1.09-1.86 (m、20 H)、0.88-1.03 (m、2 H)。
【０６７５】
m/z: [M+H] +492
【０６７６】
実施例32: 化合物50〜53の合成
【０６７７】
化合物50〜53は、化合物44および対応する酸を出発物質として使用し、実施例31の化合物49に従って調製した。
【０６７８】
【化１２８】
0006553748.tif 000158
【０６７９】
化合物50（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：F）により分離して50A（ピーク時間：10.0〜11.0分）および50B（ピーク時間：10.8〜12.3分）を得た。
【０６８０】
m/z: [M+H] +469
【０６８１】
50A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.16 (two s、1 H)、8.75 (d、J = 5.9 Hz、2 H)、7.95 (d、J = 6.2 Hz、2 H)、7.81-7.87 (m、1 H)、7.73-7.76 (m、1 H)、7.67-7.71 (m、1 H)、7.51-7.58 (m、2 H)、5.74 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.83-4.02 (m、2 H)、3.60 (dd、J = 2.7、11.0 Hz、1 H)、2.07-2.32 (m、2 H)、1.94-2.04 (m、5 H)、1.48-1.80 (m、7 H)、1.23-1.43 (m、2 H)。
【０６８２】
50B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.17 (two s、1 H)、8.73 (d、J = 5.4 Hz、2 H)、7.94 (d、J=6.2 Hz、2 H)、7.81-7.88 (m、1 H)、7.74-7.78 (m、1 H)、7.67-7.73 (m、1 H)、7.52-7.60 (m、2 H)、5.76 (t、J=6.0 Hz、1 H)、3.87-3.98 (m、2 H)、3.61 (dd、J=2.6、11.1 Hz、1 H)、2.10-2.35 (m、2 H)、1.93-2.07 (m、3 H)、1.24-1.87 (m、11 H)。
【０６８３】
【化１２９】
0006553748.tif 000159
【０６８４】
化合物51（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：E）により分離し、51A（ピーク時間：8.5〜10分）および51B（ピーク時間：10.0〜11.0分）を得た。
【０６８５】
m/z: [M+H] +408
【０６８６】
51A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.17 (two s、1 H)、7.80-7.90 (m、1 H)、7.75 (d、J = 1.1 Hz、1 H)、7.68-7.72 (m、1 H)、7.52-7.59 (m、2 H)、5.75 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.97-4.01 (m、2 H)、3.94 (br s、1 H)、3.61 (dd、J=2.7、11.0 Hz、1 H)、2.07-2.35 (m、2 H)、1.93-2.06 (m、3 H)、1.46-1.92 (m、7 H)、1.24-1.40 (m、3 H)。
【０６８７】
51B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.17 (two s、1 H)、7.81-7.88 (m、1 H)、7.73-7.78 (m、1 H)、7.67- 7.72 (m、1 H)、7.52- 7.60 (m、2 H)、5.75 (t、J= 5.8 Hz、1 H)、3.89-4.05 (m、3 H)、3.59 (dd、J=2.6、11.1 Hz、1 H)、2.08-2.32 (m、2 H)、1.96 -2.07 (m、3 H)、1.22 - 1.88 (m、10 H)。
【０６８８】
【化１３０】
0006553748.tif 000160
【０６８９】
化合物52（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：E）により分離して52A（ピーク時間：12.0〜13.8分）および52B（ピーク時間：14.8〜16.3分）を得た。
【０６９０】
m/z: [M+H] +454
【０６９１】
52A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 9.19 (s, 1H), 7.85-7.65 (m, 5H), 7.60-7.49 (m, 5H), 5.75-5.73 (m, 1H), 4.10 (a, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.20-2.45 (m, 5H), 1.80-2.10 (m, 4H), 1.49-1.61 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H)。
【０６９２】
52B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.18 (s、1H)、7.88-7.62 (m、3H)、7.62-7.60 (m、2H)、7.10-7.29 (m、5H)、5.74-5.72 (m、1H)、3.94 (m、1H)、3.57-3.50 (m、1H)、2.23-2.01 (m、7 H)、1.95-1.43 (m、8H)。
【０６９３】
【化１３１】
0006553748.tif 000161
【０６９４】
化合物53（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：E）により分離して53A（ピーク時間：9.3〜10.8分）および53B（ピーク時間：10.8〜12.3分）を得た。
【０６９５】
m/z: [M+H] +468
【０６９６】
53A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.18 (s、1 H)、7.84-7.88 (m、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.65-7.71 (m、1 H)、7.60-7.62 (m、2 H)、7.27-7.29 (m、1 H)、7.19-7.23 (m、2 H)、7.12-7.14 (m、1 H)、5.76 (t、J=4.0Hz、1 H)、5.51 (s、1 H)、3.89-3.94 (m、1 H)、3.50-3.57 (m、2 H)、2.18-2.23 (m、3 H)、1.96-2.14 (m、4 H)、1.80-1.93 (m、3 H)、1.32-1.66 (m、6 H)。
【０６９７】
53B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.19 (s、1 H)、7.71-7.78 (m、4 H)、7.55-7.59 (m、2 H)、7.45-7.53 (m、2 H)、5.78 (t、J=4.0 Hz、1H)、5.51 (s、1 H)、4.11 (s、1 H)、3.63 (d、J=12 Hz、1H)、2.14-2.23 (m、5 H)、1.96-2.04 (m、2 H)、1.86-1.93 (m、5 H)、1.22-1.66 (m、6 H)。
【０６９８】
実施例33: 化合物121Aの合成
【化１３２】
0006553748.tif 000162
【０６９９】
化合物43Aおよび対応する酸を出発物質として用いて、実施例31の化合物49に従って、化合物121Aを調製した。
【０７００】
m/z: [M+H] +410
【０７０１】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.52 - 7.73 (m、2 H)、7.25 - 7.33 (m、1 H)、5.90 - 6.14 (two m、1 H)、3.84 - 3.88 (m、1 H)、3.33 - 3.34 (m、1 H)、2.62 - 2.66 (m、1 H)、1.49 - 2.21 (m、17 H)。
【０７０２】
実施例34: 化合物91の合成
【化１３３】
0006553748.tif 000163
【０７０３】
ステップ1: 化合物91.2の合成
【０７０４】
化合物43（300mg、0.82mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（10mL）に、3-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（0.154g、0.82mmol）、DIPEA（0.422g、3.27mmol）およびHATU（0.464g、1.22mmol）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水（10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（0-100％の酢酸エチルの石油エーテル溶液）により精製して、化合物91.2（240mg、収率：55％）を黄色固体として得た。
【０７０５】
m/z: [M+H] +539
【０７０６】
ステップ2: 化合物91の合成
【０７０７】
化合物91.2（240mg、0.45mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（5mL）に、TFA（1mL）を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮乾燥して化合物91を得た。その後、化合物91（立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：F）にて分離し、91A（7.1mg、ピーク時間：5.8〜7.2分）および91B（3.8mg、ピーク時間：7.4〜8.8分）を得た。91Aおよび91Bの両方はTFA塩であった。
【０７０８】
m/z: [M+H] +439
【０７０９】
91A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.53 - 7.73 (m、2 H)、7.23 - 7.34 (m、1 H)、5.88 - 6.14 (two m、1 H)、3.84 - 3.95 (m、1 H)、3.40 - 3.47 (m、1 H)、3.13 - 3.22 (m、2 H)、2.58 - 2.72 (m、3 H)、1.89 - 2.07 (m、6 H)、1.44 - 1.75 (m、8 H)。
【０７１０】
91B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.18 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.56 - 7.73 (m、2 H)、7.23 - 7.32 (m、1 H)、5.87 - 6.13 (two m、1 H)、3.89 - 3.99 (m、1 H)、3.40 - 3.48 (m、1 H)、3.16 (t、J = 6.4 Hz、2 H)、2.57 - 2.68 (m、3 H)、1.91 - 2.07 (m、4 H)、1.36 - 1.86 (m、10 H)。
【０７１１】
実施例35: 化合物92の合成
【化１３４】
0006553748.tif 000164
【０７１２】
ステップ1および2: 化合物92.3の合成
【０７１３】
tert-ブタノール（2.4mL、26.2mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（20mL）に、内部温度を10℃未満に維持しながら、サルファーイソシアナチディククロライド（sulfurisocyanatidic chloride）（2.03g、14.3mmol）を0.5時間かけて加えた。得られた化合物92.2溶液を0℃で1時間保持し、次いで、3-アミノプロパン酸メチル塩酸塩（1.90g、13.6mmol）およびトリエチルアミン（4mL、28.9mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（30mL）に加えた。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（25mL）で希釈し、酢酸（30mL、1.0％）およびブライン（30mL）の水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物92.3（1.62g、収率：42％）を白色固体として得た。
【０７１４】
1H NMR (400MHz、CDCl3-d) δ 8.75 (br. S、1 H)、5.52 (br. S、1 H)、3.64 (s、3 H)、3.20 (t、J = 6.7 Hz、2 H)、2.58 (t、J = 6.7 Hz、2 H)、1.42 (s、9 H)。
【０７１５】
ステップ3: 化合物92.4の合成
【０７１６】
化合物92.3（0.70g、2.48mmol）および水酸化リチウム一水和物（0.22g、5.21mmol）のTHF（1mL）、メタノール（1mL）および水（1mL）の混合溶媒溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣水溶液を凍結乾燥して化合物92.4（0.5g、粗）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０７１７】
ステップ4: 化合物92.5の合成
【０７１８】
化合物43（80.0mg、0.22mmol）、化合物92.4（89.6mg、0.327mmol）およびDIPEA（113mg、0.871mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（5mL）に、（ベンゾトリアゾール-1-イル）オキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBop）（170mg、0.33mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（0〜100％酢酸エチルの石油エーテル溶液）により精製して、化合物92.5（60mg、収率：45％）を黄色固体として得た。
【０７１９】
m/z: [M+H] +618
【０７２０】
ステップ5: 化合物92の合成
【０７２１】
化合物92.5（60.0mg、0.10mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（5mL）に、TFA（1mL）を滴下し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮乾燥させて、化合物92（立体異性体の混合物）を得、これをプレHPLC（分離法：F）により分離して92A（2.6mg、ピーク時間：9.1〜9.9分）および92B（3.3mg、ピーク時間：10.2〜11.4分）を得た。 92Aおよび92Bの両方はTFA塩であった。
【０７２２】
m/z: [M+H] +518
【０７２３】
92A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.19 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.64 - 7.84 (m、2 H)、7.26 - 7.34 (m、1 H)、5.90 - 6.11 (two m、1 H)、3.81 - 3.92 (m、1 H)、3.39 - 3.46 (m、1 H)、3.27 - 3.30 (溶媒との重複、2 H)、2.48 - 2.66 (m、3 H)、1.91 - 2.22 (m、6 H)、1.38 - 1.77 (m、8 H)。
【０７２４】
92B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09 - 9.20 (m、1 H)、7.83 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.56 - 7.72 (m、2 H)、7.24 - 7.34 (m、1 H)、5.89 - 6.11 (two m、1 H)、3.85 - 3.92 (m、1 H)、3.28 - 3.37 (溶媒との重複、3 H)、2.43 - 2.71 (m、3 H)、2.06 - 2.22 (m、1 H)、1.85 - 2.06 (m、4 H)、1.41 - 1.84 (m、9 H)。
【０７２５】
実施例36: 化合物54の合成
【化１３５】
0006553748.tif 000165
【０７２６】
ステップ1: 4-イソシアナトテトラヒドロ-2H-ピラン(54.1)の合成
【０７２７】
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（200mg、1.98mmol）およびDIPEA（562mg、4.35mmol）のジクロロメタン溶液（8mL）の調製。
トリホスゲン（217mg、0.73mmol）のジクロロメタン溶液（2mL）に、上記溶液を注射器で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌して、4-イソシアナトテトラヒドロ-2H-ピラン（54.1）のジクロロメタン溶液を得た。これは、次のステップに直接用いることができる。
【０７２８】
ステップ2: 化合物54の合成
【０７２９】
化合物43（100mg、0.23mmol）、化合物54.1（ステップ1で調製したジクロロメタンに溶解した、5mL）およびDIPEA（88mg、0.68mmol）のジクロロメタン溶液（3mL）を室温で一晩撹拌した。混合物を水（5mL）で希釈し、ジクロロメタン（5mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をプレHPLCで精製して化合物54（TFA塩、17.4mg、収率13％）を白色泡状物として得た。
【０７３０】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.81-7.82 (m、1 H)、7.68-7.69 (m、1 H)、7.61-7.67 (m、1 H)、7.30-7.31 (m、1 H)、5.91-5.92 (m、1 H)、3.88-3.92 (m、2 H)、3.70-3.75 (m、2 H)、3.47-3.51 (m、3 H)、2.60-2.62 (m、1 H)、1.19-1.97 (m、18 H)。
【０７３１】
m/z: [M+H] +495
【０７３２】
実施例37: 化合物55〜56、97の合成
【０７３３】
実施例36の化合物54に従い、化合物43および対応するイソシアネートを出発物質として使用して、化合物55〜56、97を調製した。
【化１３６】
0006553748.tif 000166
【０７３４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.60-7.67 (m、2 H)、7.23-7.34 (m、5 H)、6.95-7.00 (m、1 H)、5.93、6.17 (br s、1 H)、3.72-3.82 (m、1 H)、3.42-3.44 (m、1 H)、2.61-2.65 (m、1 H)、1.29-2.15 (m、14 H)。
【０７３５】
m/z: [M+H] +487
【０７３６】
【化１３７】
0006553748.tif 000167
【０７３７】
化合物56（立体異性体の質量）をプレHPLC（分離法：F）によって分離し、56A（ピーク時間：7.3〜9.0分）および56B（ピーク時間：9.3〜11.5分）を得た。
【０７３８】
m/z: [M+H] +488
【０７３９】
56A: 1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.20 (two s、1 H)、9.09-9.15 (m、1 H)、8.34 (d、J=5.2 Hz、1 H)、8.21 (dd、J= 1.2、7.2 Hz、1 H)、7.81-7.84 (m、2 H)、7.67-7.68 (m、1 H)、7.54-7.64 (m、1 H)、7.25-7.35 (m、1 H)、5.93-6.18 (m、1 H)、3.76-3.86 (m、1 H)、3.45 (dd、J=2.0、10.9 Hz、1 H)、2.63 (dd、J=2.7、15.2 Hz、1 H)、1.87-2.05 (m、5 H)、1.52-1.77 (m、7 H)、1.28-1.38 (m、2 H)。
【０７４０】
56B: 1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.14、9.19 (three s、1 H)、9.09 (s、1 H)、8.32 (d、J=5.1 Hz、1 H)、8.14-8.22 (m、1 H)、7.76-7.85 (m、2 H)、7.66-7.72 (m、1 H)、7.54 -7.64 (m、1 H)、7.24-7.33 (m、1 H)、5.90-5.95 (m、1 H)、3.81-3.89 (m、1 H)、3.43 (dd、J = 2.3、11.1 Hz、1 H)、2.59-2.66 (m、1 H)、1.96-2.07 (m、3 H)、1.68-1.88 (m、5 H)、1.42-1.64 (m、4 H)、1.25-1.35 (m、2 H)。
【０７４１】
【化１３８】
0006553748.tif 000168
【０７４２】
1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.16 - 9.22 (m、1 H)、7.83 - 7.84 (m、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.29 - 7.35 (m、1 H)、7.17 - 7.26 (m、2 H)、7.02 - 7.10 (m、2 H)、5.88 - 6.18 (two m、1 H)、3.76 - 3.88 (m、1 H)、3.40 - 3.49 (m、1 H)、2.63 - 2.67 (m、1 H)、2.28 (d、J = 3.2 Hz、3 H)、1.39 - 2.11 (m、14 H)。
【０７４３】
m/z: [M+H] +501
【０７４４】
実施例38: 化合物55A、93A〜96Aの合成
【０７４５】
化合物43Aおよび対応するイソシアネートを出発物質として用いて、実施例36の化合物54に従って、化合物55A、93A〜96Aを調整した。
【０７４６】
【化１３９】
0006553748.tif 000169
【０７４７】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.79 - 7.83 (m、1 H)、7.65 - 7.72 (m、1 H)、7.55 - 7.64 (m、1 H)、7.26 - 7.37 (m、3 H)、7.18 - 7.26 (m、2 H)、6.91 - 6.98 (m、1 H)、5.89 - 6.14 (two m、1 H)、3.75 - 3.85 (m、1 H)、3.39 - 3.46 (m、1 H)、2.59 - 2.68 (m、1 H)、1.87 - 2.09 (m、6 H)、1.77 - 1.84 (m、1 H)、1.51 - 1.73 (m、7 H)。
【０７４８】
m/z: [M+H] +487
【０７４９】
【化１４０】
0006553748.tif 000170
【０７５０】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.20 (two s、1 H)、7.79 - 7.83 (m、1 H)、7.65 - 7.72 (m、1 H)、7.56 - 7.63 (m、1 H)、7.26 - 7.35 (m、3 H)、6.94 - 7.01 (m、2 H)、5.90 - 6.13 (two m、1 H)、3.74 - 3.83 (m、1 H)、3.40 - 3.46 (m、1 H)、2.59 - 2.67 (m、1 H)、1.86 - 2.08 (m、6 H)、1.50 - 1.75 (m、8 H)。
【０７５１】
m/z: [M+H] +505
【０７５２】
【化１４１】
0006553748.tif 000171
【０７５３】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.59 - 7.71 (m、2 H)、7.46 - 7.16 (m、5 H)、5.95 - 6.12 (two m、1 H)、3.78 - 3.82 (m、1H)、3.42 - 3.51 (m、1H)、2.61 - 2.69 (m、1H)、1.89 - 2.12 (m、6 H)、1.52 - 1.80 (m、8 H)。
【０７５４】
m/z: [M+H] +521
【０７５５】
【化１４２】
0006553748.tif 000172
【０７５６】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.06、9.14、7.21 (three s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.58 - 7.73 (m、2 H)、7.26 - 7.44 (m、5 H)、5.92 - 6.13 (two m、1 H)、3.78 - 3.82 (m、1 H)、3.44 - 3.50 (m、1 H)、2.61 - 2.74 (m、1 H)、1.89 - 2.10 (m、6 H)、1.53 - 1.76 (m、8 H)。
【０７５７】
m/z: [M+H] +565
【０７５８】
【化１４３】
0006553748.tif 000173
【０７５９】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.29 - 7.33 (m、1 H)、5.58 - 5.71 (two m、1 H)、3.41 - 3.73 (m、3 H)、2.55 - 2.63 (m、1H)、1.87 - 2.02 (m、7 H)、1.51 - 1.77 (m、10 H)、1.16 - 1.40 (m、7 H)。
【０７６０】
m/z: [M+H] +493
【０７６１】
実施例39: 化合物55Bおよび93Bの合成
【０７６２】
化合物43Bおよび対応するイソシアネートを出発物質として用いて、化合物55B、93Bを実施例36の化合物54に従って調製した。
【化１４４】
0006553748.tif 000174
【０７６３】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.19 (two s、1 H)、7.80 - 7.84 (m、1 H)、7.65 - 7.72 (m、1 H)、7.57 - 7.64 (m、1 H)、7.26 - 7.35 (m、3 H)、7.18 - 7.26 (m、2 H)、6.91 - 6.97 (m、1 H)、5.90 - 6.14 (two m、1 H)、3.78 - 3.84 (m、1 H)、3.39 - 3.45 (m、1 H)、2.59 - 2.64 (m、1 H)、1.96 - 2.09 (m、4 H)、1.40 - 1.84 (m、10 H)。
【０７６４】
m/z: [M+H] +487
【０７６５】
【化１４５】
0006553748.tif 000175
【０７６６】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.79 - 7.84 (m、1 H)、7.66 - 7.72 (m、1 H)、7.57 - 7.64 (m、1 H)、7.27 - 7.36 (m、3 H)、6.93 - 7.01 (m、2 H)、5.89 - 6.14 (two m、1 H)、3.77 - 3.84 (m、1 H)、3.39 - 3.42 (m、1 H)、2.58 - 2.69 (m、1 H)、1.93 - 2.10 (m、4 H)、1.40 - 1.87 (m、10 H)。
【０７６７】
m/z: [M+H] +505
【０７６８】
実施例40: 化合物98Aの合成
【化１４６】
0006553748.tif 000176
【０７６９】
43A（50mg、0.108mmol）およびTEA（33mg、0.324mmol）のジクロロメタン混合物（5mL）に、メチルカルバミド酸クロリド（10mg、0.108mmol）を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物98A（TFA塩、11.4mg、収率：20％）を白色固体として得た。
【０７７０】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.26 - 7.37 (m、1 H)、5.90 - 6.02 (two m、1 H)、3.66 - 3.73 (m、1 H)、3.41 - 3.48 (m、1 H)、2.71 (d、J = 2.8 Hz、3 H)、2.61 - 2.67 (m、1 H)、1.85 - 2.12 (m、6 H)、1.42 - 1.78 (m、8 H)。
【０７７１】
m/z: [M+H] +425
【０７７２】
実施例41: 化合物99Aの合成
【化１４７】
0006553748.tif 000177
【０７７３】
トリホスゲン（13mg、0.043mmol）のジクロロメタン氷冷混合物（5mL）に、1,2,5-オキサジアゾール-3,4-ジアミン（10.8mg、0.108mmol）およびTEA（33mg、0.324mmol）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで化合物43A（50mg、0.108mmol）のジクロロメタン溶液（5mL）を滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（10/1、30mL×5）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物99A（TFA塩、2.3mg、収率：3％）を白色泡状物として得た。
【０７７４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11 (s、1 H)、7.78 (s、1 H)、7.57 - 7.69 (m、2 H)、7.25 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 6.09 (two m、1 H)、3.84 - 3.90 (m、1 H)、3.41 - 3.45 (m、1 H)、2.60 - 2.66 (m、1 H)、1.91 - 2.10 (m、6 H)、1.51 - 1.81 (m、8 H)。
【０７７５】
m/z: [M+H] +494
【０７７６】
実施例42: 化合物100〜104の合成
【０７７７】
化合物100〜104を、出発物質として化合物43、44および対応するアミノを使用することにより、実施例41化合物99Aに従って調製した。
【化１４８】
0006553748.tif 000178
【０７７８】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14 - 9.20 (m、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.67 - 7.74 (m、1 H)、7.53 - 7.65 (m、5 H)、7.25 - 7.36 (m、1 H)、5.94 - 6.12 (m、1 H)、3.81 - 3.88 (m、1 H)、3.40 - 3.49 (m、1 H)、2.62 - 2.68 (m、1 H)、1.89 - 2.12 (m、5 H)、1.38 - 1.87 (m、9 H)。
【０７７９】
m/z: [M+H] +512
【０７８０】
【化１４９】
0006553748.tif 000179
【０７８１】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.81 - 7.84 (m、3 H)、7.60 - 7.71 (m、4 H)、7.30 - 7.34 (m、1 H)、5.95 - 6.14 (two m、1 H)、3.81 - 3.88 (m、1 H)、3.40 - 3.49 (m、1 H)、3.10 (s、3 H)、2.63 - 2.68 (m、1 H)、1.89 - 2.12 (m、5 H)、1.38 - 1.87 (m、9 H)。
【０７８２】
m/z: [M+H] +565
【０７８３】
【化１５０】
0006553748.tif 000180
【０７８４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.19 (s、1 H)、7.83 - 7.91 (m、1 H)、7.69 - 7.80 (m、2 H)、7.54 - 7.62 (m、2 H)、7.39 - 7.47 (m、2 H)、7.25 - 7.33 (m、2 H)、5.78 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.84 (s、1 H)、3.57 - 3.68 (m、1 H)、2.25 - 2.35 (m、1 H)、2.15 - 2.24 (m、1 H)、2.11 (s、3 H)、1.97 - 2.06 (m、3 H)、1.42 - 1.87 (m、10 H)。
【０７８５】
m/z: [M+H] +526
【０７８６】
【化１５１】
0006553748.tif 000181
【０７８７】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.20 (two s、1 H)、7.83 - 7.91 (m、1 H)、7.64 - 7.80 (m、2 H)、7.54 - 7.61 (m、2 H)、7.30 - 7.39 (m、2 H)、7.14 - 7.22 (m、2 H)、5.76 - 5.93 (two m、1 H)、3.80 - 3.89 (m、1 H)、3.57 - 3.68 (m、1 H)、2.89 - 2.94 (m、3 H)、2.26 - 2.34 (m、1 H)、2.11 - 2.24 (m、1 H)、1.43 - 2.08 (m、13 H)。
【０７８８】
m/z: [M+H] +562
【０７８９】
【化１５２】
0006553748.tif 000182
【０７９０】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.19 (two s、1 H)、7.86 - 7.96 (m、3 H)、7.71 - 7.77 (m、2 H)、7.58 - 7.61 (m、2 H)、7.49 - 7.51 (m、2 H)、5.77 - 5.93 (m、1 H)、3.84 - 3.90 (m、1 H)、3.61 (dd、J = 2.4、10.8 Hz、1 H)、2.56 (s、3 H)、2.13 - 2.36 (m、2 H)、1.97 - 2.09 (m、3 H)、1.44 - 1.88 (m、10 H)。
【０７９１】
m/z: [M+H] +512
【０７９２】
実施例43: 化合物105A〜114Aの合成
【０７９３】
化合物105A〜114Aを、化合物43Aおよび対応するアミノを出発物質として用いて、実施例41の化合物99Aに従って調製した。
【化１５３】
0006553748.tif 000183
【０７９４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.22 (two s、1 H)、7.93 - 8.06 (m、1 H)、7.79 - 7.88 (m、1 H)、7.57 - 7.75 (m、2 H)、7.27 - 7.37 (m、1 H)、6.86 - 7.02 (m、2 H)、5.94 - 6.13 (two m、1 H)、3.78 - 3.87 (m、1 H)、3.42 - 3.49 (m、1 H)、2.61 - 2.71 (m、1 H)、1.31 - 2.06 (m、14 H)。
【０７９５】
m/z: [M+H] +523
【０７９６】
【化１５４】
0006553748.tif 000184
【０７９７】
化合物1-Aの調製方法に従って、106AのHCl塩を調製した。
【０７９８】
106A (HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.92 (br s、1 H)、9.40、9.54 (two s、1 H)、8.01 (s、1 H)、7.58 - 7.75 (m、2 H)、7.33 -7.41 (m、1 H)、5.60 - 6.09 (m、1 H)、3.57 (br s、1 H)、3.16 (d、J = 9.6 Hz、1 H)、2.32 - 2.48 (m、2 H)、1.95 - 2.03 (m、1 H)、1.77 - 1.84 (m、4 H)、1.12 -1.56 (m、9 H)、0.48 - 0.60 (m、2 H)、0.24 - 0.34 (m、2 H)。
【０７９９】
m/z: [M+H] +451
【０８００】
【化１５５】
0006553748.tif 000185
【０８０１】
化合物1-Aの調製方法に従って、107AのHCl塩を調製した。
【０８０２】
107A (HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.35 - 9.60 (m、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.69 - 7.78 (m、1 H)、7.58 - 7.64 (m、1 H)、7.32 - 7.41 (m、1 H)、6.07- 6.09 (m、1 H)、6.00 (br s、1 H)、3.50 - 3.56 (溶媒との重複、2 H)、3.15 (d、J = 10.0 Hz、1 H)、2.86 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、1.97 - 2.04 (m、1 H)、1.72 - 1.89 (m、4 H)、0.80 - 1.52 (m、10 H)、0.34 - 0.42 (m、2 H)、0.08 - 0.15 (m、2 H)。
【０８０３】
m/z: [M+H] +465
【０８０４】
【化１５６】
0006553748.tif 000186
【０８０５】
化合物1-Aの調製方法に従って、108AのHCl塩を調製した。
【０８０６】
108A (HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.60 (s、1 H)、7.97 (s、1 H)、7.60 - 7.66 (m、1 H)、7.40 - 7.47 (m、1 H)、7.06 - 7.31 (m、3 H)、6.96 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、6.47 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、5.53 - 5.68 (m、1 H)、4.62 (d、J = 6.4 Hz、1 H)、3.65 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、3.04 - 3.08 (m、1 H)、2.29 - 2.40 (m、1 H)、1.27 - 1.99 (m、14 H)。
【０８０７】
m/z: [M+H] +523
【０８０８】
【化１５７】
0006553748.tif 000187
【０８０９】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.22 (two s、1 H)、7.99 - 8.06 (m、1 H)、7.86 - 7.93 (m、1 H)、7.78 - 7.85 (m、2 H)、7.59 - 7.73 (m、3 H)、7.42 - 7.56 (m、3 H)、7.28 - 7.36 (m、1 H)、5.93 - 5.96 (m、1 H)、3.87 - 3.90 (m、1 H)、3.44 - 3.51 (m、1 H)、2.57 - 2.65 (m、1 H)、1.28 - 2.31 (m、14 H)。
【０８１０】
m/z: [M+H] +537
【０８１１】
【化１５８】
0006553748.tif 000188
【０８１２】
m/z: [M+H] +537
【０８１３】
【化１５９】
0006553748.tif 000189
【０８１４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.59 - 7.72 (m、2 H)、7.29 - 7.34 (m、1 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、3.69 - 3.73 (m、1 H)、3.35 - 3.51 (m、2 H)、3.13 - 3.16 (m、2 H)、2.59 - 2.66 (m、1 H)、2.40 - 2.50 (m、2 H)、2.00 - 2.10 (m、4 H)、1.49 - 1.96 (m、15 H)。
【０８１５】
m/z: [M+H] +479
【０８１６】
【化１６０】
0006553748.tif 000190
【０８１７】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.66 - 7.73 (m、1 H)、7.55 - 7.64 (m、1 H)、7.26 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、3.70 - 3.91 (m、4 H)、3.42 - 3.53 (m、2 H)、3.11 - 3.26 (m、2 H)、2.55 - 2.66 (m、1 H)、2.32 - 2.46 (m、1 H)、1.83 - 2.12 (m、7 H)、1.31 - 1.79 (m、9 H)。
【０８１８】
m/z: [M+H] +495
【０８１９】
【化１６１】
0006553748.tif 000191
【０８２０】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.16、9.22 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.29 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 6.13 (two m、1 H)、3.95 (dd、J = 11.2、4.0 Hz、2 H)、3.69 - 3.73 (m、1 H)、3.38 - 3.45 (m、3 H)、2.96 - 3.06 (m、2 H)、2.58 - 2.67 (m、1 H)、1.88 - 2.08 (m、6 H)、1.43 - 1.79 (m、11 H)、1.20 - 1.41 (m、2 H)。
【０８２１】
m/z: [M+H] +509
【０８２２】
【化１６２】
0006553748.tif 000192
【０８２３】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.17 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.58 - 7.72 (m、3 H)、7.28 - 7.36 (m、2 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、5.34 - 5.39 (m、1 H)、3.84 (s、3 H)、2.64 (dd、J = 2.0、11.2 Hz、1 H)、2.59 - 2.66 (m、1 H)、2.19 - 2.24 (m、1 H)、1.50 - 2.23 (m、13 H)。
【０８２４】
m/z: [M+H] +491
【０８２５】
実施例44: 化合物130の合成
【０８２６】
【化１６３】
0006553748.tif 000193
【０８２７】
ステップ1: 化合物130.2の合成
【０８２８】
トリホスゲン（47mg、0.15mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（3mL）に、tert-ブチル（4-アミノフェニル）カルバミン酸（98.3mg、0.47mmol）およびTEA(90mg、0.86mmol）のジクロロメタン溶液（3mL）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、化合物44（100mg、0.27mmol）およびTEA（90mg、0.86mmol）のジクロロメタン溶液（3mL）を、上記得られた混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水を加え、反応を停止させ、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレTLC（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製して、化合物130.2（100mg、収率：60％）をライトブラウンの固体として得た。
【０８２９】
m/z: [M+H]+584
【０８３０】
ステップ2: 化合物130.3の合成
【０８３１】
化合物130.2（100mg、0.17mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（5mL）に、TFA（3mL）を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水を加え、反応を停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH = 7に中和し、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（10/1）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物130.3（50mg、収率：61％）をライトブラウンの油状物として得た。
【０８３２】
m/z: [M+H] +484
【０８３３】
ステップ3: 化合物130.4の合成
【０８３４】
サルファーイソシアナチディククロライド（sulfurisocyanatidic chloride）（14.6mg、0.10mmol）のジクロロメタン氷冷撹拌溶液（3mL）に、t-BuOH（9.2mg、0.12mmol）を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、上記混合物を、化合物130.3（50mg、0.10mmol）およびTEA（31mg、0.31mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（15mL）に加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（10/1）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物130.4（69mg、収率：100％）を褐色の油状物として得た。
【０８３５】
m/z: [M+H] +663
【０８３６】
ステップ4: 化合物130の合成
【０８３７】
化合物130.4（69mg、0.10mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（5mL）に、TFA（3mL）を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した後、水を加えて反応を停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH=7に中和した後、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（10/1）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物130（TFA塩、13mg、収率：19％）をオフホワイトの固体として得た。
【０８３８】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11、9.19 (two s、1 H)、7.82 - 7.91 (m、1 H)、7.68 - 7.80 (m、2 H)、7.53 - 7.61 (m、2 H)、7.26 - 7.36 (m、2 H)、7.11 - 7.20 (m、2 H)、5.75 - 5.90 (two m、1 H)、3.79 - 3.84 (m、1 H)、3.57 - 3.67 (m、1 H)、2.24 - 2.37 (m、1 H)、2.10 - 2.24 (m、1 H)、1.41 - 2.07 (m、13 H)。
【０８３９】
m/z: [M+H]+563
【０８４０】
実施例45: 化合物122の合成
【化１６４】
0006553748.tif 000194
【０８４１】
ステップ1: N1-（4-フルオロフェニル）エタン-1,2-ジアミンの合成
【０８４２】
1-フルオロ-4-ヨードベンゼン（1.0g、4.5mmol）、エチレンジアミン（541mg、9.0mmol）およびCuO（358mg、4.5mmol）のMeCN混合物（20mL）を83℃で20時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、N1-（4-フルオロフェニル）エタン-1,2-ジアミン（430mg、収率：62％）を黄色の油状物として得た。
【０８４３】
ステップ2: 化合物122.2の合成
【０８４４】
化合物63（100mg、0.273mmol）、N1-（4-フルオロフェニル）エタン-1,2-ジアミン（46.3mg、0.30mmol）、ZnCl2（37.2mg、0.273mmol）およびNaBH4（20.7mg、0.546mmol）のジクロロメタン混合物（3mL）を室温で20時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物122.2（75mg、収率：55％）をライトイエローの固体として得た。
【０８４５】
m/z: [M+H]+505
【０８４６】
ステップ3: 化合物122の合成
【０８４７】
化合物122.2（75mg、0.149mmol）およびトリホスゲン（15.4mg、0.052mmol）のジクロロメタン氷冷混合物（2mL）にTEA（45.1mg、0.446mmol）を加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して化合物122（TFA塩、7.6mg、収率：10％）を白色泡状物として得た。
【０８４８】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.01 - 8.08 (m、1 H)、7.41 - 7.53 (m、4 H)、7.16 - 7.31 (m、1 H)、6.99 - 7.11 (m、3 H)、5.51 - 5.74 (two m、1 H)、4.63 (s、1 H)、3.78 - 3.83 (m、2 H)、3.60 - 3.71 (m、3 H)、3.14 - 3.21 (m、1 H)、2.46 - 2.55 (m、3 H)、1.46 - 2.08 (m、11 H)。
【０８４９】
m/z: [M+H] +531
【０８５０】
実施例46: 化合物123の合成
【化１６５】
0006553748.tif 000195
【０８５１】
化合物44（1.8g、5.15mmol）、2-クロロベンゾ[d]オキサゾール（1.19g、7.73mmol）および炭酸セシウム（2.52g、7.73mmol）のDMF混合物（50mL）を0℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（100mL×3）およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物123（立体異性体の混合物）を得、プレHPLC（分離法：N）により分離して123A（830mg、ピーク時間：20.0-23.0分）および123B（530mg、ピーク時間：23.5〜30.0分）を得た。
【０８５２】
化合物123A（830mg）をSFC（キラル分割法：I）により分離して、単一ジアステレオマー123A-2（139mg）および123A-4（183mg）およびジアステレオマー混合物（130mg）を得た。
【０８５３】
ジアステレオマー混合物（130mg）をキラルHPLC（キラル分割法：K）によりさらに分離して、単一ジアステレオマー123A-1（23mg）および123A-3（20mg）を得た。
【表１８】
0006553748.tif 000196
【０８５４】
m/z: [M+H]+467
【０８５５】
123: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13 - 9.21 (m、1 H)、7.85 - 7.89 (m、1 H)、7.69 - 7.80 (m、2 H)、7.53 - 7.62 (m、2 H)、7.33 - 7.44 (m、2 H)、7.16 - 7.32 (m、2 H)、5.77 - 5.92 (two m、1 H)、3.91 - 3.97 (m、1 H)、3.62 - 3.69 (m、1 H)、1.42 - 2.40 (m、15 H)。
【０８５６】
実施例47: 化合物124の合成
【０８５７】
化合物124Aは、出発物質として化合物43Aおよび2-クロロベンゾ[d]オキサゾールを用いて、実施例46の化合物123に従って調製した。
【化１６６】
0006553748.tif 000197
【０８５８】
化合物124A（250mg）をSFC（キラル分割法：J）により分離して、単一ジアステレオマー124A-2（23mg）および124A-4（22mg）およびジアステレオマーの混合物（140mg）を得た。
【０８５９】
ジアステレオマー混合物（140mg）をキラルHPLC（キラル分割法：L）によりさらに分離して、単一ジアステレオマー124A-1（12mg）および124A-3（14mg）を得た。
【表１９】
0006553748.tif 000198
【０８６０】
124A-1〜124A-4のHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【０８６１】
m/z: [M+H] +485
【０８６２】
124A-2: (HCl塩) 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.24 (s、1 H)、7.86 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.61 - 7.72 (m、2 H)、7.48 - 7.50 (m、1 H)、7.26 - 7.41(m、4 H)、5.97 - 5.99 (m、1 H)、3.95 (s、1 H)、3.53 - 3.55 (m、1 H)、2.66 - 2.71 (m、1 H)、2.04 - 2.24 (m、5 H)、1.32 - 1.87 (m、9 H)。
【０８６３】
124A-4: (HCl塩) 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.24 (s、1 H)、7.86 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.61 - 7.72 (m、2 H)、7.50 - 7.52 (m、1 H)、7.30 - 7.42(m、4 H)、5.97 - 5.98 (m、1 H)、3.96 (s、1 H)、3.53 - 3.56 (m、1 H)、2.66 - 2.70 (m、1 H)、2.04 - 2.25 (m、5 H)、1.32 - 1.87 (m、9 H)。
【０８６４】
実施例48: 化合物125および126の合成
【０８６５】
化合物125および126を、化合物44または43および2-クロロベンゾ[d]チアゾールを出発物質として使用して、実施例46の化合物123に従って、調製した。
【化１６７】
0006553748.tif 000199
【０８６６】
化合物125（立体異性体の質量）を、プレHPLC（分離法：M）により分離し、化合物125A（ピーク時間：17.5〜21.0分）および125B（ピーク時間：21.0〜23.0分）を得た。
【０８６７】
m/z: [M+H] +483
【０８６８】
125A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.22 ( two s、1 H)、7.87 - 7.91 (m、1 H)、7.66 - 7.79 (m、3 H)、7.51 - 7.60 (m、3 H)、7.43 (t、J = 7.8 Hz、1 H)、7.27 (t、J = 7.4 Hz、1 H)、5.78 - 5.93 (two m、1 H)、3.98 - 4.03 (two s、1 H)、3.65 - 3.70 (m、1 H)、1.25 - 2.35 (m、15 H)。
【０８６９】
125B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.86 - 7.88 (m、1 H)、7.65 - 7.77 (m、3 H)、7.53 - 7.60 (m、3 H)、7.46 (t、J = 8.2 Hz、1 H)、7.33 (t、J = 7.4 Hz、1 H)、5.77 - 5.92 (two m、1 H)、3.98 (s、1 H)、3.64 - 3.67 (m、1 H)、1.55 - 2.05 (m、15 H)。
【０８７０】
【化１６８】
0006553748.tif 000200
【０８７１】
m/z: [M+H] +501
【０８７２】
実施例49: 化合物127の合成
【化１６９】
0006553748.tif 000201
【０８７３】
ステップ1: 化合物127.2の合成
【０８７４】
化合物43（240mg、0.65mmol）、1,1'-チオカルボニルビス（ピリジン-2（1H）-オン）（167mg、0.72mmol）の乾燥THF混合物（10mL）を3時間還流下で撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/酢酸エチル= 2/1）で精製し、化合物127.2（250mg、収率94％）を黄色のゲルとして得た。
【０８７５】
ステップ2: 化合物127.3の合成
【０８７６】
化合物127.2（100mg、0.24mmol）、3-アミノピリジン-2-オル（27mg、0.24mmol）のエタノール混合物（5mL）を一晩還流撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、化合物127.3（127mg、収率：100％）を黄色固体として得た。
【０８７７】
m/z: [M+H]+520
【０８７８】
ステップ3: 化合物127の合成
【０８７９】
化合物127.3（127mg、0.24mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（75mg、0.37mmol）のトルエン溶液（5mL）を窒素下で一晩還流攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をプレHPLCで精製し、化合物127（TFA塩、11.1mg、収率：10％）を白色固体として得た。
【０８８０】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.21 - 9.23 (m、1 H)、7.84 - 7.90 (m、2 H)、7.58 - 7.71 (m、3 H)、7.21 - 7.36 (m、2 H)、5.96 - 6.14 (two m、1 H)、3.89 - 3.93(m、1 H)、3.48 - 3.51 (m、1 H)、2.65 - 2.69 (m、1 H)、1.57 - 2.23 (m、14 H)。
【０８８１】
m/z: [M+H] +486
【０８８２】
実施例50: 化合物151の合成
【化１７０】
0006553748.tif 000202
【０８８３】
ステップ1: 2-オキソ-N-フェニルオキサゾリジン-3-スルホンアミドの合成
【０８８４】
サルファーイソシアナチディククロライド（sulfurisocyanatidic chloride）（566mg、4.0mmol）の無水ジクロロメタン氷冷溶液（10mL）に、2-ブロモエタノール（500mg、4.0mmol）を加えた。得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いでアニリン（410mg、4.4mmol）を加えた。混合物をゆっくりと室温まで温め、1.5時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液（2.0M、10mL）を加え、反応を停止させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2-オキソ-N-フェニルオキサゾリジン-3-スルホンアミド（770mg、収率79％）を白色固体として得た。
【０８８５】
ステップ2: 化合物151の合成
【０８８６】
2-オキソ-N-フェニルオキサゾリジン-3-スルホンアミド（125mg、0.518mmol）、化合物44（100mg、0.259mmol）およびTEA（120mg、1.186mmol）の無水アセトニトリル混合物（5mL）を、加熱して還流させ、2時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物151（TFA塩、8.0mg、収率：6％）を白色固体として得た。
【０８８７】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08、9.16 (two s、1 H)、7.56 - 7.86 (m、6 H)、7.00 - 7.36 (m、4 H)、5.74 - 5.85 (m、1 H)、3.33 - 3.58 (m、2 H)、1.32 - 2.43 (m、15 H)。
【０８８８】
m/z: [M+H] +505
【０８８９】
実施例51: 化合物152および153の合成
【０８９０】
化合物152〜153を、化合物44および対応するN-（4-フルオロフェニル）-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミドおよび2-オキソ-N-（p-トリル）オキサゾリジン-3-スルホンアミドを出発物質として用い、実施例50の化合物151に従って調製した。
【化１７１】
0006553748.tif 000203
【０８９１】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08、9.14、9.17 (there s、1 H)、7.84 - 7.88 (m、1 H)、7.76-7.77 (m、1 H)、7.67 - 7.71 (m、1 H)、7.56 - 7.59 (m、2 H)、7.17 - 7.23 (m、2 H)、6.94 - 7.05 (m、2 H)、5.70 - 5.90 (m、1 H)、3.52 - 3.60 (m、1 H)、3.36 - 3.43 (m、1 H)、1.99 - 2.27 (m、2 H)、1.29 - 1.94 (m、13 H)。
【０８９２】
m/z: [M+H] +523
【０８９３】
【化１７２】
0006553748.tif 000204
【０８９４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.07 - 9.18 (m、1 H)、7.84 - 7.87 (m、1 H)、7.75 - 7.77 (m、1 H)、7.68 - 7.70 (m、1 H)、7.54 - 7.61 (m、2 H)、7.00 - 7.18 (m、4 H)、5.71 - 5.88 (m、1 H)、4.25 - 4.31 (m、1 H)、3.82 - 3.86 (m、1 H)、2.01 - 2.44 (m、5 H)、1.28 - 1.94 (m、13 H)。
【０８９５】
m/z: [M+H] +519
【０８９６】
実施例52: 化合物154の合成
【化１７３】
0006553748.tif 000205
【０８９７】
ステップ1: メチル（4-フルオロフェニル）スルホニルカルバメートの合成
【０８９８】
4-フルオロベンゼンスルホンアミド（200mg、1.14mmol）およびTEA（288mg、2.85mmol）のアセトニトリル混合物（10mL）に、カルボノクロリデートメチル（162mg、1.71mmol）を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して、メチル（4-フルオロフェニル）スルホニルカルバメート（200mg、収率：75％）を白色固体として得た。
【０８９９】
ステップ2: 化合物154の合成
【０９００】
化合物154（50mg、0.118mmol）およびメチル（4-フルオロフェニル）スルホニルカルバメート（55mg、0.237mmol）のトルエン混合物にTEA（24mg、0.237mmol）を加えた。混合物を還流下で4時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣をプレHPLCで精製し、化合物154（TFA塩、8.5mg、収率11％）を白色固体として得た。
【０９０１】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.16、9.18 (two s、1 H)、8.00 - 8.08 (m、2 H)、7.69 - 7.88 (m、3 H)、7.54 - 7.61 (m、2 H)、7.30 - 7.39 (m、2 H)、5.74 - 5.76 (m、1 H)、5.36 (t、J = 4.4 Hz、1 H)、3.61 - 3.70 (m、2 H)、1.54 - 2.12 (m、14 H)。
【０９０２】
m/z: [M+H] +551
【０９０３】
実施例53: 化合物155の合成
【化１７４】
0006553748.tif 000206
【０９０４】
ステップ1: 3-エトキシ-4-（（4-フルオロフェニル）アミノ）シクロブタ-3-エン-1,2-ジオンの合成
【０９０５】
3,4-ジエトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン（340mg、2.0mmol）および4-フルオロアニリン（222mg、2.0mmol）のエタノール溶液（20mL）を室温一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をプレTLC（石油エーテル：酢酸エチル= 3：1）により精製して、3-エトキシ-4-（（4-フルオロフェニル）アミノ）シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン（320mg、収率：68％）を黄色固体として得た。
【０９０６】
ステップ2: 化合物155の合成
【０９０７】
化合物44（106mg、0.25mmol）のエタノール溶液（20mL）に、TEA（50mg、0.5mmol）および3-エトキシ-4-（（4-フルオロフェニル）アミノ）シクロブト-3-エン-1,2-ジオン（59mg、0.25mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をプレHPLCで精製し、化合物155（TFA塩、46.5mg、収率：24％）を白色固体として得た。
【０９０８】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.15、9.21 (three s、1 H)、7.80 - 7.95 (m、1 H)、7.71 - 7.78 (m、2 H)、7.56 - 7.60 (m、2 H)、7.46 - 7.55 (m、2 H)、7.05 - 7.13 (m、2 H)、5.77 - 5.91 (two m、1 H)、4.28 (s、1 H)、3.61 - 3.67 (m、1 H)、1.31 - 2.33 (m、15 H)。
【０９０９】
m/z: [M+H] +539
【０９１０】
実施例54: 化合物57および58の合成
【化１７５】
0006553748.tif 000207
【０９１１】
ステップ1: 化合物57.2の合成
【０９１２】
化合物2.1（300mg、0.69mmol）および1-（4-ヒドロキシアダマンタン-1-イル）エタノン（142mg、0.73mmol）のエタノール（5mL）とTHF（5mL）の混合溶媒にナトリウムエトキシド（71mg、1.04mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物に水（30mL）を加え、酢酸エチル（60mL×2）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 2：1）で精製して化合物57.2（280mg、収率66％ ）を白色固体として得た。
【０９１３】
m/z: [M+H] +609
【０９１４】
ステップ2: 化合物57.3の合成
【０９１５】
化合物57.2（1.0g、1.64mmol）のTHF溶液（10mL）に、水素化ナトリウム（650mg、60％、16.4mmol）および3-ブロモプロパン酸メチル（1.4g、8.24mmol）を連続して加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（20mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 10：1〜5：1） 57.3（300mg、収率：26％）をライトイエローの固体として得た。
【０９１６】
m/z: [M+H] +695
【０９１７】
ステップ3: 化合物57.4の合成
【０９１８】
化合物57.3（300mg、0.43mmol）および酢酸（1mL）のメタノール溶液（4mL）を90℃で3時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 8：1〜3：1）で精製することにより化合物57.4（150mg、収率77％）をライトイエローの固体として得た。
【０９１９】
m/z: [M+H] +453
【０９２０】
ステップ4: 化合物57の合成
【０９２１】
化合物57.3（150mg、0.33mmol）のメタノール氷冷溶液（2mL）に、NaBH4（25mg、0.66mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（10mL）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物57（140mg、収率：93％）を黄色固体として得た。
【０９２２】
m/z: [M+H] +455
【０９２３】
ステップ5: 化合物58の合成
【０９２４】
化合物57（100mg、0.22mmol）のTHF溶液（1mL）にメチルマグネシウムブロマイド（0.36mL、1.1mmol、3.0Mジエチルエーテル溶液）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止させ、酢酸エチル（30mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC（ジクロロメタン：メタノール= 12：1）で精製して化合物58（40mg、収率：40％）をオフホワイトの固体として得た。
【０９２５】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.97、8.03 (two s、1 H)、7.42-7.47 (m、2 H)、7.19-7.22 (m、1 H)、7.02-7.09 (m、1 H)、5.56-5.73 (m、1 H)、1.19-3.77 (m、27 H)。
【０９２６】
m/z: [M+H] +455
【０９２７】
実施例55: 化合物133の合成
【化１７６】
0006553748.tif 000208
【０９２８】
化合物133は、実施例54の化合物57に従って、ステップ2において3-ブロモプロパン酸メチルを臭化ベンジルに置き換えて調製した。
【０９２９】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.97、8.01 (two s、1 H)、7.42 - 7.47 (m、2 H)、7.30 - 7.38 (m、4 H)、7.24 - 7.31 (m、1 H)、7.18、7.21 (two s、1 H)、7.02 - 7.06 (m、1 H)、5.57 - 5.72 (m、1 H)、4.53、4.54 (two s、2 H)、3.53 (s、1 H)、3.12 - 3.17 (m、1 H)、2.46 - 2.53 (m、1 H)、1.24 - 2.21 (m、14 H)。
【０９３０】
m/z: [M+H] +459
【０９３１】
実施例56: 化合物59の合成
【化１７７】
0006553748.tif 000209
【０９３２】
化合物57（40mg、0.088mmol）のメタノール（0.5mL）および水（0.1mL）の混合溶媒溶液に水酸化リチウム一水和物（37mg、0.88mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物を飽和クエン酸溶液でpH=6に調整し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製して化合物59（40mg、収率：40％）をオフホワイトの固体として得た。
【０９３３】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.06 - 8.14 (m、1 H)、7.46 - 7.49 (m、2 H)、7.24 - 7.29 (m、1 H)、7.07 - 7.11 (m、1 H)、5.73 - 5.75 (m、1 H)、3.71 (t、J = 6.4 Hz、2 H)、0.90 - 2.56 (m、19 H)。
【０９３４】
m/z: [M+H] +441
【０９３５】
実施例57: 化合物60の合成
【化１７８】
0006553748.tif 000210
【０９３６】
ステップ1: 化合物60.2の合成
【０９３７】
化合物57.2（1.0g、1.64mmol）のTHF溶液（10mL）に、水素化ナトリウム（330mg、60％、8.21mmol）および臭化アリル（600mg、4.93mmol）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（20mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 10：1〜5：1）で精製し、化合物60.2（600mg、収率：56％）をライトイエローの固体として得た。
【０９３８】
m/z: [M+H] +649
【０９３９】
ステップ2: 化合物60.3の合成
【０９４０】
化合物60.2（600mg、0.92mmol）および酢酸（1mL）のメタノール溶液（4mL）を90℃で3時間撹拌し、次いで得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 10：1〜5：1）で精製することにより、化合物60.3（270mg、収率72％）をライトイエローの固体として得た。
【０９４１】
m/z: [M+H] +407
【０９４２】
ステップ3: 化合物60.4の合成
【０９４３】
化合物60.3（450mg、1.1mmol）のTHF（4mL）およびH2O（1mL）の混合溶媒溶液に、4-メチルモルホリンN-オキシド（NMO）（260mg、2.2mmol）および触媒量の四酸化オスミウム（OsO4）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでメタノール（3mL）および過ヨウ素酸ナトリウム（710mg、3.3mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（10mL）の添加により反応を停止させ、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物60.4（400mg、収率：88％）をライトイエローの固体として得た。
【０９４４】
m/z: [M+H] +409
【０９４５】
ステップ4: 化合物60の合成
【０９４６】
化合物60.4（300mg、0.73mmol）のt-BuOH（2mL）およびH2O（1mL）の混合溶媒溶液に、リン酸二水素ナトリウム（NaH2PO4）（130mg、1.1mmol）および2-メチルブト-1-エン（100mg、1.47mmol）を連続的に加え、次いで、得られた混合物に亜塩素酸ナトリウム（NaClO2）溶液（213mg、0.5mLの水に溶解、1.1mmol）を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、残渣をメタノール（5mL）に溶解し、NaBH4（40mg、1.1mmol）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（10mL）を加え、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物60（立体異性体の混合物）を得、これをプレHPLC（分離法：F）により分離して、60A（23mg、ピーク時間：12.0〜13.5分）および60B（20mg、ピーク時間：13.7〜15.8分）を得た。60Aおよび60Bの両方はTFA塩であった。
【０９４７】
m/z: [M+H] +427
【０９４８】
60A：1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H),7.82 (s、1 H),7.60 - 7.70 (m、2 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、5.93 - 5.94 (m、1 H)、4.12 (s、2 H)、3.41 - 3.53 (m、2 H)、2.61 - 2.65 (m、1 H)、1.32 - 2.14 (m、14 H)。
【０９４９】
60B：1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.58 - 7.69 (m、2 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、5.92 - 5.95 (m、1 H)、4.11 (s、2 H)、3.35 - 3.53 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、1.28 - 2.18 (m、14 H).
【０９５０】
実施例58: 化合物61の合成
【化１７９】
0006553748.tif 000211
【０９５１】
化合物60.4（100mg、0.24mmol）のメタノール氷冷溶液（2mL）に、NaBH4（14mg、0.37mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（20mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物61（立体異性体の混合物）を得、プレHPLC（分離法：F）により分離して61A（8mg、ピーク時間：10.5〜12.5分）および61B（6mg、ピーク時間：13.5〜15.5分）を得た。61Aおよび61Bの両方はTFA塩であった。
【０９５２】
m/z: [M+H] +413
【０９５３】
61A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.60 - 7.70 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、5.92 - 5.94 (m、1 H)、3.69 (t、J = 5.6 Hz、2 H)、3.54 (t、J = 4.8 Hz、2 H)、3.41 - 3.46 (m、2 H)、2.61 - 2.65 (m、1 H)、1.32 - 2.18 (m、14 H)。
【０９５４】
61B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.59 - 7.70 (m、2 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、5.92 - 5.94 (m、1 H)、3.67 (t、J = 5.6 Hz、2 H)、3.53 (t、J = 4.8 Hz、2 H)、3.35 - 3.47 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、1.27 - 2.15 (m、14 H)。
【０９５５】
実施例59: 化合物134の合成
【化１８０】
0006553748.tif 000212
【０９５６】
化合物60.4（20.00mg、0.049mmol）のメタノール溶液（1mL）に、ジメチルアミン塩酸塩（4.39mg、0.054mmol）、NaBH3CN（3.39mg、0.054mmol）および触媒量のZnCl2を連続的に加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで混合物にNaBH4（5.51mg、0.147mmol）を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（5mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（5mL）で抽出した。有機相をブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物134（TFA塩、7.0mg、収率：35％）を無色の油状物として得た。
【０９５７】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.94 - 9.17 (m、1 H)、7.51 - 7.80 (m、3 H)、7.15 - 7.31 (m、1 H)、5.82 - 5.93 (m、1 H)、3.66 - 3.88 (m、1 H)、3.36 - 3.54 (m、3 H)、3.33 (s、6 H)、2.60 - 2.72 (m、1 H)、2.51 - 2.71 (m、2 H)、1.31 - 2.18 (m、14 H)。
【０９５８】
m/z: [M+H]+440
【０９５９】
実施例60: 化合物135の合成
【化１８１】
0006553748.tif 000213
【０９６０】
化合物135を、ジメチルアミン塩酸塩をモルホリンに置き換えて、実施例59の化合物134に従って、調製した。
【０９６１】
化合物135（立体異性体の混合物）を、プレHPLC（分離法：F）によって分離して135A（ピーク時間：9.0〜10.3分）および135B（ピーク時間：10.8〜13.0分）を得た。
【０９６２】
m/z: [M+H] +482
【０９６３】
135A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H),7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H)，5.92 - 6.12 (two m、1 H)、4.06 (s、2 H)、3.82 - 3.86 (m、4 H)、3.42 - 3.55 (m、6 H)、3.27 - 3.30 (溶媒との重複、2 H)、2.55 - 2.65(m、1H)、1.32 - 2.23 (m、14 H)。
【０９６４】
135B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H),7.83 (s、1 H),7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H)，5.92 - 6.11 (two m、1 H)、4.00 (s、2 H)、3.81 - 3.85 (m、4 H)、3.38 - 3.56 (m、6 H)、3.27 - 3.30 (溶媒との重複、2 H)、2.59 - 2.62 (m、1 H)、1.26 - 2.23 (m、14 H)。
【０９６５】
実施例61: 化合物131の合成
【化１８２】
0006553748.tif 000214
【０９６６】
ステップ1: 化合物131.2の合成
【０９６７】
化合物60.3（300mg、0.74mmol）の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（9-BBN）溶液（6mL、0.5M THF溶液）を40℃で16時間撹拌した。得られた混合物を0℃に冷却し、次いで33％H2O2（2mL）および水酸化ナトリウム水溶液（2mL、20％）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（10mL）で希釈し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物131.2（280mg、収率：89％）をライトイエローの固体として得た。
【０９６８】
m/z: [M+H] +425
【０９６９】
ステップ2: 化合物131の合成
【０９７０】
131.2（100mg、0.24mmol）のメタノール氷冷混合物（2mL）に、NaBH4（14mg、0.37mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（20mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物131（立体異性体の混合物）を得、これをプレHPLC（分離法：E）により分離して、131A（13mg、ピーク時間：6.3〜7.3分）および131B（5mg、ピーク時間：8.3〜9.5分）を得た。131Aおよび131Bの両方はTFA塩であった。
【０９７１】
m/z: [M+H] +427
【０９７２】
131A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.60 - 7.73 (m、2 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H)、5.92 - 6.11 (two m、1 H)、3.65 - 3.70 (m、2 H)、3.53 - 3.58 (m、2 H)、3.38 - 3.45 (m、1 H)、2.88 - 2.98 (m、1 H)、2.51 - 2.65 (m、1 H)、2.32 - 2.37(m、1 H)、1.23 - 2.08 (m、15 H)。
【０９７３】
131B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 9.13、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.60 - 7.72 (m、2 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H)、5.92 - 6.11 (two m、1 H)、3.65 - 3.68 (m、2 H)、3.53 - 3.58 (m、2 H)、3.50 - 3.42 (m、1 H)、2.88 - 2.90(m、1 H)、2.54 - 2.64 (m、1 H)、2.32 - 2.37(m、1 H)、1.23 - 2.08 (m、15 H)。
【０９７４】
実施例62: 化合物132A/132Bの合成
【化１８３】
0006553748.tif 000215
【０９７５】
ステップ1: 化合物132.2の合成
【０９７６】
131.2（140mg、0.33mmol）のジクロロメタン溶液（2mL）に、TEA（100mg、0.99mmol）およびMsCl（45mg、0.40mmol）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（10mL）を加え、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物132.2（140mg、収率：85％）をライトイエローの個体として得た。
【０９７７】
m/z: [M+H] +503
【０９７８】
ステップ2: 化合物132.3の合成
【０９７９】
132.2（140mg、0.28mmol）のDMF溶液（1.5mL）に、アジ化ナトリウム（90mg、1.39mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（20mL）を加え、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレTLC（石油エーテル：酢酸エチル= 3：1）で精製し、化合物132.3（100mg、収率：80％）をライトイエローの固体として得た。
【０９８０】
m/z: [M+H] +450
【０９８１】
ステップ3: 化合物132.4の合成
【０９８２】
化合物132.3（100mg、0.22mmol）のメタノール溶液（2mL）に、Pd/C（10mg、10％）を加え、混合物を水素（1気圧）下、室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物132.4（80mg、85％）をライトイエローの固体として得た。
【０９８３】
m/z: [M+H] +424
【０９８４】
ステップ4: 化合物132.5Aおよび132.5Bの合成
【０９８５】
132.4（80mg、0.33mmol）のジクロロメタン溶液（2mL）に、TEA（57mg、0.57mmol）およびtert-ブチルクロロスルホニルカルバメート（49mg、0.22mmol）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、混合物をプレTLC（石油エーテル：酢酸エチル= 1：1）で直接精製して、化合物132.5A（30mg、高極性）および132.5B 、低極性）をライトイエローの固体として得た。
【０９８６】
m/z: [M+H] +603
【０９８７】
ステップ5: 化合物132.6A/132.6Bの合成
【０９８８】
132.5A（30mg、0.049mmol）のメタノール氷冷溶液（1mL）に、NaBH4（3mg、0.075mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（2mL）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC（メタノール：ジクロロメタン= 20：1）で精製して化合物132.6A（8mg、収率26％）をオフホワイトの固体として得た。化合物132.6Bを、化合物132.5Bを使用し、化合物132.6Aに従って調製した。
【０９８９】
m/z: [M+H] +605
【０９９０】
ステップ6: 化合物132A/132Bの合成
【０９９１】
化合物132.6A（8mg、0.013mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（1mL）に、TFA（0.5mL）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を凍結乾燥させ、化合物132A（7mg、収率：100％）をライトイエローの固体として得た。化合物132Bを、化合物132.6Bを使用し、化合物132Aに従って調製した。
【０９９２】
m/z: [M+H] +505
【０９９３】
132A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.58 - 7.76 (m、3 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H)、5.93 - 5.94(m、1 H)、3.54 - 3.67 (m、2 H)、3.41 - 3.44 (m,1 H)、3.07 - 3.19 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1H)、0.92 - 2.37 (m、16 H)。
【０９９４】
132B：1HNMR (400 MHz、MeOD) δ 9.11、9.19 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.57 - 7.76 (m、3 H)、7.27 - 7.34 (m、1 H)、5.93 - 5.94 (m、1 H)、3.55 - 3.59 (m、2 H)、3.41 - 3.44 (m,1 H)、3.16 - 3.19 (m、2 H)、2.60 - 2.66 (m、1H)、0.87 - 2.38 (m、16 H)。
【０９９５】
実施例63: 化合物136および149の合成
【化１８４】
0006553748.tif 000216
【０９９６】
ステップ1: 化合物136.2の合成
【０９９７】
化合物60.4（40.0mg、0.10mmol）のTHF氷冷溶液（0.5mL）に、フェニルマグネシウムブロミド（0.5mL、0.5mmol、1.0M THF溶液）を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（5mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（5mL）で抽出し、ブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物136.2（45mg、収率：94％）をライトイエローの固体として得た。
【０９９８】
ステップ2: 化合物136の合成
【０９９９】
化合物136.2（45mg、0.092mmol）のメタノール氷冷溶液（1.0mL）に、NaBH4（19mg、0.5mmol）を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（5mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（5mL）で抽出し、ブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物136（TFA塩、2.1mg、収率：5％）を白色固体として得た。
【１０００】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.16、9.18 (three s、1 H)、7.81 - 7.85 (m、1 H)、7.58 - 7.74 (m、2 H)、7.24 - 7.40 (m、5 H)、6.99 - 7.19 (m、1 H)、5.85 - 6.09 (three m、1 H)、4.75 - 4.83 (m、1 H)、3.51 - 3.59 (m、2 H)、3.35 - 3.45 (m、1 H)、2.40 - 2.64 (m、1 H)、1.40 - 2.11 (m、15 H)。
【１００１】
m/z: [M+H] +489
【１００２】
ステップ3: 化合物149の合成
【１００３】
化合物136（50mg、0.102mmol）のトリエチルシラン溶液（1.5mL）を0℃で10分間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸（1.5mL）を0℃で混合物に滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物149（TFA塩、4.4mg、収率：9％）を白色泡状物として得た。
【１００４】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11、9.14、9.17 (three s、1 H)、7.88 - 7.77 (m、1 H)、7.75 - 7.55 (m、2 H)、7.39 - 7.11 (m、5 H)、7.08 - 6.83 (m、1 H)、6.12 - 5.78 (two m、1 H)、3.70 - 3.57 (m、2 H)、3.43 - 3.36 (m、1 H)、2.89 - 2.77 (m、2 H)、2.64 - 2.34 (m、1 H)、1.24 - 2.08 (m、15 H)。
【１００５】
m/z: [M+H] +473
【１００６】
実施例64: 化合物137の合成
【化１８５】
0006553748.tif 000217
【１００７】
化合物137を、臭化フェニルマグネシウムを臭化シクロヘキシルマグネシウム（1.0MのTHF溶液）に置き換え、実施例63の化合物136に従って、調製した。
【１００８】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.29 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 6.12 (two m、1 H)、3.51 - 3.67 (m、4 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、2.14 - 0.98 (m、26 H)。
【１００９】
m/z: [M+H] +495
【１０１０】
実施例65: 化合物140の合成
【化１８６】
0006553748.tif 000218
【１０１１】
ステップ1: 化合物140.2の合成
【１０１２】
化合物76（40.0mg、0.106mmol）の無水THF氷冷溶液（3mL）に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（0.7mL、トルエン中1.0M溶液）をN2下で加えた。混合物を50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（10mL）に注ぎ、酢酸エチル（5mL×3）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5mL）およびブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物140.2（30mg、収率74％）を黄色固体として得た。
【１０１３】
m/z: [M+H] +381
【１０１４】
ステップ2: 化合物140の合成
【１０１５】
化合物140.2（30.0mg、0.079mmol）のメタノール氷冷溶液（5mL）に、NaBH4（11.9mg、0.315mmol）を少量ずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、水（10mL）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物140（TFA塩、7.4mg、収率：19％）を白色泡状物として得た。
【１０１６】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.03 - 9.20 (m、1 H)、7.79 (s、1 H)、7.65 - 7.71 (m、1 H)、7.56 - 7.64 (m、1 H)、7.24 - 7.33 (m、1 H)、6.04 - 6.11 (m、1 H)、3.62 - 3.68 (m、1 H)、3.51 - 3.60 (m、1 H)、2.86 - 2.98 (m、1 H)、2.47 - 2.66 (m、1 H)、2.15 - 2.36 (m、1 H)、1.30 - 2.06 (m、14 H)。
【１０１７】
m/z: [M+H]+383
【１０１８】
実施例66: 化合物62の合成
【化１８７】
0006553748.tif 000219
【１０１９】
ステップ1: 化合物62.2の合成
【１０２０】
1-（4-フェニルアダマンタン-1-イル）エタノン（127mg、0.5mmol）のエタノール（1mL）とTHF（4mL）の混合溶媒溶液に、ナトリウムエトキシド（70mg、1.0mmol）および化合物1.1（414mg、1.0mmol）を加えた。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物に水（20mL）を加え、酢酸エチル（10mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 3：1）で精製して、化合物62.2（260mg、収率：80 ％）を黄色固体として得た。
【１０２１】
m/z: [M+H] +651
【１０２２】
ステップ2: 化合物62.3Aおよび62.3Bの合成
【１０２３】
化合物62.2（210mg、0.33mmol）の酢酸（1mL）とメタノール（4mL）の混合溶媒溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物に水（20mL）を加え、酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物62.3（立体異性体の混合物）を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール= 15：1）で精製し、62.3A（80mg、低極性）および62.3B（25mg、高極性）を得た。
【１０２４】
m/z: [M+H] +409
【１０２５】
ステップ3: 化合物62A/62Bの合成
【１０２６】
化合物62.2A（80mg、0.19mmol）のエタノール溶液（3mL）にNaBH4（14.4mg、0.38mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（5mL）の添加により反応を停止させ、酢酸エチル（3mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物62Aを得、次いで冷メタノールで洗浄して化合物62A（68.5mg、収率85％）を白色固体として得た。
【１０２７】
化合物62Bを、化合物62.2Bを出発物質として使用し、化合物62Aに従い、化合物62B（23.8mg）を白色個体として得た。
【１０２８】
m/z: [M+H] +411
【１０２９】
62A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.21 (two s、1 H)、7.74 - 7.85 (m、1 H)、7.68 - 7.75 (m、2 H)、7.48 - 7.56 (m、2 H)、7.25-7.35 (m、4 H)、7.08 - 7.11 (m、1 H)、5.68 - 5.74 (m、1 H)、3.66 - 3.72 (m、1 H)、2.84 (s、1 H)、2.56 (s、2 H)、2.29 - 2.34 (m、1 H)、2.16 - 2.25 (m、1H)、1.61 - 1.97 (m、9 H)、1.48 - 1.50 (m、2 H)。
【１０３０】
62B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.99、8.05 (two s、1 H)、7.55 - 7.65 (m、2 H)、7.27 - 7.49 (m、6 H)、7.12 - 7.20 (m、2 H)、5.46 - 5.55 (m、1 H)、3.49 - 3.57 (m、1 H)、3.04 (s、1 H)、2.58 (s、2 H)、2.05 - 2.26 (m、2 H)、1.61 - 1.95 (m、9 H)、1.46 - 1.52 (m、2 H)。
【１０３１】
実施例67: 化合物141の合成
【化１８８】
0006553748.tif 000220
【１０３２】
ステップ1: 141.2の合成
【１０３３】
化合物63（100mg、0.273mmol）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（180mg、0.819mmol）およびカリウムtert-ブタノレート（122mg、1.09mmol）の1,2-ジメトキシエタン混合物（2mL）を、18時間還流撹拌し、混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（10mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブライン（15mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物141.2（90mg、収率：87％）を黄色固体として得た。
【１０３４】
m/z: [M+H] + 381
【１０３５】
ステップ2: 141の合成
【１０３６】
化合物141.2（40mg、0.113mmol）の50％H2SO4溶液（2mL）を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を氷水（10mL）で希釈し、固体の炭酸水素ナトリウムでpH=8に調整し、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（15mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物141（TFA塩、1.53mg、収率：4％）を白色泡状物として得た。
【１０３７】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.02 - 9.16 (m、1 H)、7.78 (s、1 H)、7.56 - 7.71 (m、2 H)、7.25 - 7.32 (m、1 H)、5.88 - 6.12 (two m、1 H)、3.57 - 3.69 (m、2 H)、2.87 - 3.01 (m、1 H)、2.47 - 2.65 (m、1 H)、2.16 - 2.36 (m、1 H)、1.39 - 2.09 (m、13 H)。
【１０３８】
m/z: [M+H] +399
【１０３９】
実施例68: 化合物142の合成
【化１８９】
0006553748.tif 000221
【１０４０】
ステップ1: 化合物142.2の合成
【１０４１】
化合物63（100mg、0.27mmol）のTHF溶液（2mL）に、臭化アリルマグネシウム（1.3mL、1.37mmol、1.0M THF溶液）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水（20mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物142.2（105mg、収率：94％）をライトイエローの固体として得た。
【１０４２】
m/z: [M+H] +409
【１０４３】
ステップ2および3: 化合物142の合成
【１０４４】
化合物142.2（105mg、0.25mmol）のTHF（4mL）および水（1mL）の混合溶媒混合物に、NMO（58mg、0.50mmol）および触媒量のOsO4を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで反応混合物にメタノール（3mL）および過ヨウ素酸ナトリウム（159mg、0.75mmol）を加え、室温で2時間撹拌し、NaBH4(14mg、0.37mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（10mL）を加え、反応を停止させ、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレHPLCで精製して化合物142（TFA塩、2.8mg、2段階で収率：3％）を白色泡状物として得た。
【１０４５】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.16 (two s、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.58 - 7.75 (m、3 H)、7.27 - 7.36 (m、1 H)、5.91 (m、1 H)、5.32 - 5.38 (m、1 H)、4.27 - 4.32 (m、1 H)、3.75 - 3.80 (m、2 H)、3.38 - 3.44 (m、1 H)、2.60 - 2.66 (m、1 H)、0.90 - 2.65 (m、14 H)。
【１０４６】
m/z: [M+H] +413
【１０４７】
実施例69: 化合物143の合成
【化１９０】
0006553748.tif 000222
【１０４８】
化合物141（480mg、1.1mmol）のTHF氷冷溶液（10mL）に、9-BBN（2.2mL、2.2mmol、1.0M THF溶液）を滴下した。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いでH2O2（3mL）および水酸化ナトリウム水溶液（3mL、20％）を連続的に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル（5mL×3）で抽出した。合わせた有機相を水（15mL）およびブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物143（立体異性体の混合物）を得、これをプレHPLC（分離方法：E）によって分離し、143A（10.1mg、ピーク時間：9.0〜10.0分）および143B（15.5mg、ピーク時間：10.0〜11.0分）を白色固体として得た。
【１０４９】
m/z: [M+H]+427
【１０５０】
143A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.21 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.64 - 7.59 (m、2 H)、7.29 - 7.34 (m、1 H)、7.19 - 7.40 (m、1 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、3.54 - 3.60 (m、2 H)、3.41 - 3.48 (m、1 H)、2.15 - 2.30 (m、2 H)、1.68 - 1.90 (m、10 H)、1.32 - 1.62 (m,7 H)。
【１０５１】
143B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.59 - 7.64 (m、2 H)、7.29 - 7.34 (m、1 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、3.46 - 3.58 (m、2 H)、3.38 - 3.45 (m、1 H)、1.77 - 2.06 (m、11 H)、1.26 - 1.62 (m、8 H)。
【１０５２】
実施例70: 化合物144の合成
【化１９１】
0006553748.tif 000223
【１０５３】
3-ヨードベンゾニトリル（313mg、1.36mmol）のTHF氷冷溶液（3mL）に、イソプロピルマグネシウムブロミド（1.36mL、1.0M THF溶液）を滴下した。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで化合物63（0.1g、0.27mmol）のTHF溶液（2mL）を上記混合物に素早く滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（5mL）の加え停止し、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物144（立体異性体の混合物）を得、プレHPLC（分離法：F）により分離して144A（3.3mg、ピーク時間：13.8〜14.2分）および144B（14.7mg、ピーク時間：14.3〜16.5分）を得た。144Aおよび144Bの両方はTFA塩であった。
【１０５４】
m/z: [M+H] +470
【１０５５】
144A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.99 (s、1 H)、7.80 - 7.89 (m、2 H)、7.74 (s、1 H)、7.60 - 7.68 (m、2 H)、7.47 - 7.60 (m、2 H)、7.22 - 7.31 (m、1 H)、5.95 - 6.03 (m、1 H)、2.75 - 2.81 (m、1 H)、2.57 - 2.66 (m、2 H)、2.38 - 2.47 (m、2 H)、2.15 - 2.23 (m、1 H)、1.95 - 2.07 (m、2 H)、1.35 - 1.67 (m、8 H)。
【１０５６】
144B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08 (s、1 H)、7.83 - 7.89 (m、2 H)、7.74 - 7.77 (m、1 H)、7.60 - 7.66 (m、2 H)、7.52 - 7.60 (m、2 H)、7.21 - 7.29 (m、1 H)、5.78 - 5.86 (m、1 H)、2.60 - 2.69 (m、2 H)、2.38 - 2.51 (m、3 H)、1.98 - 2.07 (m、2 H)、1.82 - 1.92 (m、1 H)、1.40 - 1.69 (m、8 H)。
【１０５７】
実施例71: 化合物145および146の合成
【１０５８】
化合物145〜146を、3-ヨードベンゾニトリルを対応するアリールまたはヘテロアリールヨージドに置き換え出発物質として、実施例70の化合物144に従って、調製した。
【化１９２】
0006553748.tif 000224
【１０５９】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ9.00 (s、1 H)、7.52 - 7.75 (m、7 H)、7.21 - 7.27 (m、1 H)、5.77 - 5.81 (m、1 H)、3.24 - 3.29 (m、1 H)、2.61 - 2.67 (m、2 H)、2.45 - 2.48 (m、1 H)、2.42 - 2.45 (m、1 H)、2.17 - 2.22 (m、1 H)、1.99 - 2.04 (m、2 H)、1.83 - 1.90 (m、1 H)、1.50 - 1.66 (m、7 H)。
【１０６０】
m/z: [M+H] +470
【１０６１】
【化１９３】
0006553748.tif 000225
【１０６２】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.01 - 9.24 (m、1 H)、8.57 - 9.00 (m、3 H)、7.91 - 8.15 (m、1 H)、7.19 - 7.86 (m、4 H)、5.80 - 6.05 (three m、1 H)、3.45 - 3.65 (m、1 H)、2.11 - 2.85 (m、4 H)、1.25 - 2.11 (m、11 H)。
【１０６３】
m/z: [M+H] +446
【１０６４】
実施例72: 化合物147の合成
【化１９４】
0006553748.tif 000226
【１０６５】
化合物147.2を、出発物質として化合物10を使用することにより実施例18のステップ1の化合物43.2に従って調製して、化合物147.2を白色固体として得た。
【１０６６】
化合物147.2（100mg、0.29mmol）のTHF氷冷溶液（8mL）に、メチルマグネシウムブロマイド（0.29mL、0.86mmol、3.0M ジエチルエーテル溶液）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（10mL）の添加により反応を停止させ、酢酸エチル（5mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物147（立体異性体の混合物）を得、これをプレHPLC（分離法：E）により分離して、147A（31.5mg、ピーク時間：9.5〜11.5分）および147B（11.5mg、ピーク時間：12.7〜15.1分）を得た。147Aと147Bの両方はTFA塩であった。
【１０６７】
m/z: [M+H] +379
【１０６８】
147A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12 (s、1 H)、7.74 - 7.86 (m、1 H)、7.62 (s、1 H)、7.51 - 7.59 (m、3 H)、5.79 - 5.81 (m、1 H)、2.15 - 2.22 (m、4 H)、1.69 - 1.97 (m、3 H)、1.39 - 1.50 (m、6 H)、1.29 - 1.39 (m、8 H)。
【１０６９】
147B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13 (s、1H)、7.75 - 7.87 (m、1 H)、7.59 (s、1 H)、7.52 - 7.56 (m、3 H)、5.79 - 5.81 (m、1 H)、2.21 - 1.95 (m、4 H)、1.95 - 1.67 (m、3 H)、1.47 - 1.37 (m、6 H)、1.37 - 1.27 (m、8 H)。
【１０７０】
実施例73: 化合物148の合成
【化１９５】
0006553748.tif 000227
【１０７１】
ステップ1: 化合物148.2の合成
【１０７２】
1-ヨード-2-フェノキシベンゼン（0.404g、1.36mmol）のTHF氷冷混合物（3mL）にイソプロピルマグネシウムブロミド（1.36mL、1.0M THF溶液）を滴下した。0℃で1.5時間撹拌した後、化合物63（100mg、0.27mmol）のTHF溶液（2mL）を上記混合物に素早く滴加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温め、1時間撹拌し、反応混合物をもう一度約0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（5mL）を加えた。次いで、溶媒を蒸発させた。残った水性残渣を水（10mL）で希釈し、混合物をジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物148.2（80mg、収率：55％）を黄色固体として得た。
【１０７３】
m/z: [M+H] +537
【１０７４】
ステップ2: 化合物148の合成
【１０７５】
化合物148.2（80mg、0.149mmol）のトリエチルシラン氷冷溶液（1.5mL）を、0℃で10分間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸（1.5mL）を0℃で混合物に滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物148（TFA塩、5.4mg、収率7％）を白色泡状物として得た。
【１０７６】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.06 - 9.20 (m、1 H)、7.79 (s、1 H)、7.52 - 7.70 (m、3 H)、7.25 - 7.33 (m、3 H)、7.08 - 7.21 (m、2 H)、7.00 - 7.07 (m、1 H)、6.78 - 6.69 (m、3 H)、5.86 - 6.10 (two m、1 H)、3.33 - 3.41 (m、1 H)、3.03 - 3.15 (m、1 H)、2.58 - 2.66 (m、1 H)、2.42 - 2.53 (m、2 H)、1.48 - 2.07 (m、12 H)。
【１０７７】
m/z: [M+H] +521
【１０７８】
実施例74: 化合物150の合成
【化１９６】
0006553748.tif 000228
【１０７９】
ステップ1： 150.2の合成
【１０８０】
化合物140.2（58mg、0.153mmol）のTHF氷冷溶液（2mL）に、メチルマグネシウムブロマイド（0.16mL、0.488mmol、3.0Mジエチルエーテル溶液）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（5mL）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（15mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物150.2（45mg、収率：74％）を黄色固体として得た。
【１０８１】
m/z: [M+H] +397
【１０８２】
ステップ2: 150.3の合成
【１０８３】
化合物150.2（45mg、0.113mmol）のジクロロメタン氷冷溶液（5mL）にデス-マーチンペルヨージナン（48mg、0.113mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濾過し、濾液に水（20mL）を加え、ジクロロメタン（20mL×2）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（0-10％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製して、化合物150.3（30mg、収率：67％）を黄色固体として得た。
【１０８４】
m/z: [M+H] + 395
【１０８５】
ステップ3: 150の合成
【１０８６】
化合物150.3（30mg、0.076mmol）のTHF氷冷溶液（2mL）に、メチルマグネシウムブロマイド（0.08mL、0.243mmol、3.0Mジエチルエーテル溶液）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（5mL）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（15mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物150（シス/トランス異性体の混合物）を得、これをプレHPLC（分離方法：E）によって分離し、150A（1.8mg、ピーク時間：7.1〜8.7分）および150B（1.1mg、ピーク時間：10.7〜12.2分）を得た。150Aと150Bの両方はTFA塩であった。
【１０８７】
m/z: [M+H]+411
【１０８８】
実施例75: 化合物156の合成
【化１９７】
0006553748.tif 000229
【１０８９】
化合物140.2（40mg、0.10mmol）、NaH2PO4（19mg、1.5mmol）および2-メチル-2-ブテン1滴のTHF（2mL）と水（0.5mL）の混合溶媒混合物に、NaClO2（14mg、1.1mmol、0.5mL H2Oに溶解）を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物156（立体異性体の混合物）を得、プレHPLC（分離法：F）で分離し、156A（1.2mg、ピーク時間：8.5〜10.5min）および156B（1.6mg、ピーク時間：11.5〜14.0分）を白色泡状物として得た。156Aおよび156Bの両方はTFA塩であった。
【１０９０】
m/z: [M+H]+397
【１０９１】
実施例76: 化合物157の合成
【化１９８】
0006553748.tif 000230
【１０９２】
化合物76（50mg、0.132mmol）およびK2CO3（36mg、0.26mmol）のDMSO氷冷混合物（1.0mL）に、H2O2（0.8mL）を滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止し、混合物をジクロロメタン（5mL×3）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物157（立体異性体の混合物）を得、プレHPLC（分離法：J）により精製して、化合物157A（3.3mg、ピーク時間：5.6〜7.4分）および157B（7.8mg、ピーク時間：8.8〜9.8分）を白色固体として得た。化合物157Aおよび157Bの両方はTFA塩であった。
【１０９３】
m/z: [M+H]+396
【１０９４】
157A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.22 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.60 - 7.69 (m、2 H)、7.27 - 7.35 (m、1 H)、5.94 - 6.12 (two m、1 H)、3.36 - 3.46 (溶媒との重複、1 H)、2.90 - 2.98 (m、1 H)、1.50 - 2.58 (m、15 H)。
【１０９５】
157B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.18 (two s、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.60 - 7.67 (m、2 H)、7.27 - 7.33 (m、1 H)、5.91 - 6.10 (two m、1 H)、3.34 - 3.38 (溶媒との重複、1 H)、2.90 - 2.93 (m、1 H)、1.32 - 2.52 (m、15 H)。
【１０９６】
実施例77: 化合物158の合成
【化１９９】
0006553748.tif 000231
【１０９７】
ステップ1: 化合物158.2の合成
【１０９８】
化合物57.1（400mg、0.93mmol）、化合物2.1（808mg、1.87mmol）およびLiBr（243mg、2.80mmol）のTHF混合物（5mL）に、TEA（177mg、1.74mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（10mL）を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0〜10％酢酸エチルの石油エーテル溶液）で精製して、化合物158.2（170mg、収率24％）をイエローホワイトの固体として得た。
【１０９９】
m/z: [M+H] +747
【１１００】
ステップ2: 化合物158.3の合成
【１１０１】
化合物158.2（1660mg、0.22mmol）およびTEA（67mg、0.67mmol）のDCM氷冷溶液（5mL）に、MsCl（31mg、0.27mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、水（5mL）、ブライン（5mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物158.3（160mg、収率87％）を白色固体として得た。
【１１０２】
m/z: [M+H] +825
【１１０３】
ステップ3: 化合物158.4の合成
【１１０４】
化合物158.3（160mg、0.194mmol）および酢酸（0.5mL）のメタノール溶液（2mL）を90℃で一晩撹拌し、次いで得られた混合物を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10mL）を加え、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブライン（15mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレTLC（ジクロロメタン：メタノール= 10：1）で精製して化合物158.4（80mg、収率：83％）を黄色固体として得た。
【１１０５】
m/z: [M+H] + 499
【１１０６】
ステップ4: 化合物158.5の合成
【１１０７】
化合物158.4（45mg、0.093mmol）のメタノール氷冷溶液（5mL）に、NaBH4（13.7mg、0.361mmol）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、水（10mL）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物158.5（40mg、収率：88％）を黄色固体として得た。
【１１０８】
m/z: [M+H] +501
【１１０９】
ステップ5: 化合物158の合成
【１１１０】
化合物158.5（40mg、0.08mmol）およびK2CO3のTHF混合物（2mL）を60℃で5時間N2下で撹拌した。次いで、氷水（10mL）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物158（TFA塩、1.6mg、収率：5％）を白色泡状物として得た。
【１１１１】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.88、8.97 (two s、1 H)、7.28 - 7.74 (m、4 H)、6.00 - 6.29 (two m、1 H)、4.04 - 4.47 (two m、1 H)、3.63 - 3.80 (two m、1 H)、1.39 - 2.23 (m、13 H)。
【１１１２】
m/z: [M+H] +405
【１１１３】
実施例78: 化合物161の合成
【化２００】
0006553748.tif 000232
【１１１４】
ステップ1: 化合物161.2の合成
【１１１５】
1-（4-アセチルアダマンタン-1-イル）-3-（4-シアノフェニル）ウレア（406mg、1.2mmol）および化合物1.1（500mg、1.2mmol）THF溶液（30mL）にナトリウムエチラート（163mg、2.4mmol）のエタノール溶液（5.0mL）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで冷水（25mL）を加え反応を停止させ、酢酸エチル（2×30mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（0〜50％酢酸エチル石油エーテル溶液）により精製して、化合物161.2（550mg、収率：62％）をパールイエローの固体として得た。
【１１１６】
m/z: [M+H] +734
【１１１７】
ステップ2: 化合物161.3Aおよび161.3Bの合成
【１１１８】
化合物161.2（550mg、0.75mmol）のメタノール（24mL）と酢酸（4.0mL）の混合溶媒混合物を90℃で3時間撹拌した後、混合物を濃縮して粗化合物161.3 （立体異性体の混合物）を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（0-3％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製して、161.3A（150mg、低極性、収率41％）および161.3B（125mg、高極性、収率34％）をパールイエローの固体として得た。
【１１１９】
m/z: [M+H] +492
【１１２０】
ステップ3: 化合物161A/161Bの合成
【１１２１】
化合物161.3A（150mg、0.30mmol）のメタノール氷冷溶液（5.0mL）に、NaBH4（23mg、0.61mmol）を加えた。30分間撹拌した後、冷水（20mL）を加えて反応を停止させた。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物161A（109mg、収率72％）を白色固体として得た。化合物161Bを、化合物161.3B（125mg、0.25mmol）を用いて化合物161Aの合成に従って調製して、化合物161B（94mg、収率：75％）を白色固体として得た。
【１１２２】
m/z: [M+H] +494
【１１２３】
161A: 1HNMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.62 (br s、1 H)、8.77 (s、1 H)、7.94、7.99 (two s、1 H)、7.75 (d，J = 8.8 Hz、1 H)、7.60 - 7.69 (m、4 H)、7.52 - 7.54 (m、1H)、7.36 - 7.40 (m、1H)、7.28 - 7.30 (m、1 H)、7.12 (s、1 H)、6.08 (s、1 H)、5.44 - 5.46 (m、1 H)、5.08 - 5.06 (m、1 H)、4.12 - 4.14 (m、1 H)、2.52 (br、s、1 H)、2.32 (br、s、1 H)、1.23 - 2.02 (m、12 H)。
【１１２４】
161B: 1HNMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.79 (s、1 H)、7.94、7.98 (two s、1 H)、7.60 - 7.65 (m、4 H)、7.49 - 7.51 (m、2 H)、7.39 - 7.41 (m、1H)、7.28 - 7.30 (m、1 H)、7.12、7.16 (two s、1 H)、6.12 (s、1 H)、5.44 - 5.46 (m、1 H)、5.01 - 5.03 (m、1 H)、4.06 - 4.08 (m、1 H)、2.48 (br、s、1 H)、1.28 - 1.98 (m、13 H)。
【１１２５】
実施例79: 化合物162A〜170A、162B〜170Bの合成
【１１２６】
化合物162A〜170A、162B〜170Bを、1-（4-アセチルアダマンタン-1-イル）-3-（4-シアノフェニル）ウレアを対応するアセチルアダマンタン誘導体(化合物23.1〜25.1、31.1、33.1、36.1〜38.1)に置き換えることにより、実施例78の化合物161Aおよび161Bに従って調製した。
【化２０１】
0006553748.tif 000233
【１１２７】
162Aおよび162BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１１２８】
m/z: [M+H] +467
【１１２９】
162A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.56 (br、s、1 H)、9.37、9.42 (two s、1 H)、8.53、8.56 (two s、1 H)、7.93、7.95 (two s、1 H)、7.84 - 7.93 (m、2 H)、7.53 - 7.57 (m、2 H)、7.36 - 7.38 (m、2 H)、7.18 - 7.22 (m、2 H)、6.86 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、6.11 (s、1 H)、5.86 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、4.20 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、2.39 - 1.33 (m、15 H)。
【１１３０】
162B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.45 (br、s、1H)、9.42,9.36 (two s、1H)、8.42、8.43 (two s、1 H)、7.93、7.95 (two s、1 H)、7.89 - 7.78 (m、2 H)、7.57 - 7.55 (m、2 H)、7.34 - 7.32 (m、2 H)、7.16 - 7.20 (m、2 H)、6.85 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、6.03 (s、1 H)、5.85 (t、J = 6.8 Hz、1 H)、4.16 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、1.48 - 2.15 (m、15 H)。
【化２０２】
0006553748.tif 000234
【１１３１】
163Aおよび163BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１１３２】
m/z: [M+H] +487
【１１３３】
163A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.51 (br、s、1H)、9.36、9.40 (two s、1 H)、8.57、8.59 (two s、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.83 - 7.88 (m、2 H)、7.53 - 7.57 (m、2 H)、7.35 - 7.38 (m、2 H)、7.02 - 7.07 (m、2 H)、6.05 (s、1 H)、5.85 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、4.19 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、1.45 - 2.39 (m、15 H)。
【１１３４】
163B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.60 (br、s、1 H)、9.38、9.48(two s、1 H)、8.63、8.64 (two s、1 H)、7.94、7.93 (two s、1 H)、7.87 - 7.89 (m、2 H)、7.54 - 7.56 (m、2 H)、7.32 - 7.36 (m、2 H)、7.00 - 7.04 (m、2 H)、6.10 (s、1 H)、5.86 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、4.16 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、2.35 (s、1 H)、1.24 - 2.12 (m、14 H)。
【１１３５】
【化２０３】
0006553748.tif 000235
【１１３６】
164Aおよび164BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１１３７】
m/z: [M+H] +483
【１１３８】
164A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1H) 、9.36、9.38 (two s、1 H)、8.35 (s、1 H)、7.93 (s、1 H)，7.83 - 7.88 (m、2 H)、7.51 - 7.58 (m、2 H)、7.25 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、7.02-7.0 (d、J = 8.4 Hz、2 H)，5.98 (s、1 H)、5.85 (t、J = 13.2 Hz、1 H)、5.31 - 5.34 (m、1 H)、4.16 - 4.21 (m、1 H)、2.29 - 2.38 (m、2 H)、2.21 (s、3 H)、1.23 - 2.16 (m、12 H)。
【１１３９】
164B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1 H)、9.36、9.45 (two s、1 H)、8.39 (s、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.86 - 7.89 (m、1 H)、7.78 - 7.80 (m、1 H)、7.52 - 7.58 (m、2 H)、7.22 (d、J = 8.8 Hz、2 H)、6.99 (d、J = 8.4 Hz、2 H)、6.03 (s、1 H)、5.85 (t、J = 13.2 Hz、1 H)、5.31 - 5.34 (m、1 H)、4.12 - 4.18 (m、1 H)、2.26 - 2.35 (m、1 H)、2.19 (s、3 H)、1.23 - 2.14 (m、13 H)。
【１１４０】
【化２０４】
0006553748.tif 000236
【１１４１】
m/z: [M+H] +515
【１１４２】
165A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.87 - 8.07 (m、5 H)、7.56 - 7.64 (m、2 H)、7.22 - 7.47 (m、2 H)、7.11、7.13 (two s、1 H)、5.40 - 5.43 (m、1 H)、5.04 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、3.89 - 3.96 (m、1 H)、2.31 (s、1 H)、1.92 - 2.04 (m、3 H)、1.24 - 1.75 (m、12 H)。
【１１４３】
165B: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.86 - 8.08 (m、5 H)、7.58 (t、J = 8.0 Hz、2 H)、7.25 - 7.39 (m、2 H)、7.11、7.13 (two s、1 H)、5.39 - 5.42 (m、1 H)、4.96 (d、J = 6.8 Hz、1H)、3.96 - 4.02 (m、1 H)、2.26 (s、1 H)、1.66 - 2.00 (m、9 H)、1.13 - 1.39 (m、6 H)。
【１１４４】
【化２０５】
0006553748.tif 000237
【１１４５】
166Aおよび166BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１１４６】
m/z: [M+H] +558
【１１４７】
166A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.86 - 8.06 (m、6 H)、7.58 (t、J = 8.0 Hz、2 H)、7.37 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.25 - 7.29 (m、1 H)、7.10、7.13 (two s、1H)、5.39 - 5.46 (m、1 H)、4.94、5.02 (two d、J = 7.6 Hz、1 H)、3.96 - 4.02 (m、1 H)、2.26 (s、1 H)、1.92 - 2.02 (m、1 H)、1.68 - 1.86 (m、9 H)、1.11 - 1.39 (m、5 H)。
【１１４８】
166B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.33、9.37 (two s、1 H)、7.85 - 8.03 (m、6 H)、7.75 - 7.79 (m、1 H)、7.53- 7.62 (m、2 H)、5.80 - 5.84 (m、1 H)、3.99 - 4.01 (m、1 H)、2.31 - 2.34 (m、1 H)、1.78 - 2.08 (m、6 H)、1.24 - 1.63 (m、10 H)。
【１１４９】
【化２０６】
0006553748.tif 000238
【１１５０】
167Aおよび167BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１１５１】
m/z: [M+H] +442
【１１５２】
167A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.82、7.99 (two s、1 H)、7.57 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.52 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.40 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.30 - 7.32 (m、1 H)、7.17 - 7.21 (m、1 H)、5.45 - 5.62 (two m、1 H)、4.11 - 4.14 (m、2 H)、3.05 (q、J = 7.6 Hz、2 H)、2.44 (br s、1 H)、2.19 - 2.25 (m、2 H)、2.08 - 2.15 (m、2 H)、1.92 - 1.96 (m、2 H)、1.72 - 1.89 (m、7 H)、1.53 - 1.55 (m、1 H)、1.38 (t、J = 7.2 Hz、3 H)。
【１１５３】
167B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.80、7.87 (two s、1H)、7.59 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.48 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.41 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.29 - 7.31 (m、1 H)、7.21 (s、1 H)、5.45 - 5.57 (two m、1 H)、4.04 - 4.09 (m、2 H)、3.07 (q、J = 7.6 Hz、2 H)、2.37 (br s、1 H)、2.20 - 2.24 (m、1 H)、2.08 - 2.16 (m、3 H)、1.95 - 2.01 (m、5 H)、1.79 - 1.83 (m、1 H)、1.42 - 1.61 (m、4 H)、1.39 (t、J = 7.6 Hz、3 H)。
【１１５４】
【化２０７】
0006553748.tif 000239
【１１５５】
m/z: [M+H] +428
【１１５６】
168A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.93 (s、1H)、7.62 (t、J = 7.2 Hz、2 H)、7.40 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.26 - 7.30 (m、1 H)、7.13 (s、1 H)、6.82 (s、1 H)、5.43 - 5.50 (two m、1H)、5.07、5.16 (two d、J = 6.8 Hz、1 H)、4.03 - 4.06 (m、1 H)、2.92 (s、3 H)、2.40 (br s、1 H)、2.16 - 2.19 (m、1 H)、1.99 - 2.01 (m、2 H)、1.71 - 1.85 (m、7 H)、1.51 - 1.62 (m、3 H)。
【１１５７】
168B: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.93、7.96 (two s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2 H)、7.39 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、7.12 (s、1 H)、6.82 (s、1 H)、5.43 - 5.46 (m、1 H)、5.00、5.08 (two d、J = 7.2 Hz、1 H)、4.05 - 4.07 (m、1 H)、2.93 (s、3 H)、2.36 (br s、1 H)、1.97 - 1.99 (m、3 H)、1.82 - 1.88 (m、7 H)、1.36 - 1.46 (m、3 H)。
【１１５８】
【化２０８】
0006553748.tif 000240
【１１５９】
m/z: [M+H]+454
【１１６０】
169A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.96、7.99 (two s、1 H)、7.61 - 7.64 (m、2 H)、7.40 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.26 - 7.28 (m、1 H)、7.14、7.17 (two s、1H)、6.81、6.84 (two s、1H)、5.44 - 5.47 (m、1 H)、5.08 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、4.04 - 4.06 (m、1 H)、2.46 - 2.48 (m、1 H)、2.40 (br s、1 H)、2.17 - 2.20 (m、1 H)、2.01 - 2.03 (m、2 H)、1.71 - 1.85 (m、6 H)、1.52 - 1.67 (m、5 H)、1.39 - 1.41 (m、1 H)、0.90 - 0.92 (m、4 H)。
【１１６１】
169B: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.95 (s、1H)、7.60 - 7.62 (m、2 H)、7.39 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、7.13 (s、1 H)、6.81 (s、1 H)、5.43 - 5.47 (m、1 H)、5.01、5.08 (two d、J = 7.2 Hz、1 H)、4.03 - 4.07 (m、1 H)、2.50 - 2.51 (m、1 H)、2.36 (br s、1 H)、1.97 - 2.01 (m、3 H)、1.82 - 1.90 (m、6 H)、1.39 - 1.63 (m、4 H)、1.24 - 1.27 (m、2 H)、0.90 - 0.94 (m、4 H)。
【１１６２】
【化２０９】
0006553748.tif 000241
【１１６３】
170Aおよび170BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１１６４】
m/z: [M+H] +510
【１１６５】
170A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s，1H)，9.27 - 9.37 (m、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.87 - 7.89 (m、1 H)、7.78 - 7.80 (m、1 H)、7.45 - 7.59 (m、2 H)、6.82、6.91 (two s、1H)、5.83 - 5.86 (m、1 H)、4.09 - 4.12 (m、1 H)、2.84 - 2.87 (m、1 H)、2.33 - 2.38 (m、1 H)、2.07 - 2.17 (m、2 H)、1.97 - 2.01 (m、2 H)、1.74 - 1.87 (m、8 H)、1.50 - 1.67 (m、6 H)、1.37 - 1.45 (m、2 H)、1.14 - 1.29(m、4 H)、1.02 - 1.08 (m、2 H)。
【１１６６】
実施例80: 化合物191A〜193A、191B〜193Bの合成
【１１６７】
化合物191A〜193A、191B〜193Bを化合物1.1および1-（4-アセチルアダマンタン-1-イル）-3-（4-シアノフェニル）ウレアを化合物2.1および対応するアセチルアダマンタン誘導体（化合物24.1、53.1および54.1）に置き換えて、実施例78の化合物161Aおよび161Bに従って調製した。
【１１６８】
【化２１０】
0006553748.tif 000242
【１１６９】
191Aおよび191BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１１７０】
m/z: [M+H]+512
【１１７１】
191A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.68 (s、1 H)、9.32 - 9.42 (m、2 H)、8.00 (s、1 H)、7.51 - 7.73 (m、6 H)、7.36 - 7.38 (m、1 H)、6.42、6.34 (two s、1 H)、6.06 - 6.08 (m、1 H)、3.78 - 3.92 (m、1 H)、2.51 - 2.52 (m、1 H)、1.57 - 2.30 (m、16 H)。
【１１７２】
191B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.77 (s、1 H)、9.41 - 9.45 (m、2 H)、8.01 (s、1 H)、7.51 - 7.74 (m、6 H)、7.35 - 7.39 (m、1 H)、6.51、6.49 (two s、1 H)、6.07 - 6.08 (m、1 H)、3.90 - 3.91 (m、1 H)、2.51 - 2.52 (m、1 H)、1.23 - 2.28 (m、16 H)。
【１１７３】
【化２１１】
0006553748.tif 000243
【１１７４】
m/z: [M+H]+492
【１１７５】
192A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.98 (s、1 H)、7.42 - 7.47 (m、2 H)、7.17 - 7.21 (m、2 H)、7.06 - 7.11 (m、1 H)、5.59 - 5.72 (two m、1 H)、4.80、5.18 (two d、J = 6.8 Hz、1 H)、3.86 - 3.88 (m、1 H)、2.38 - 2.44 (m、1 H)、2.30 (br s、1 H)、1.97 - 2.04 (m、2 H)、1.87 - 1.89 (m、4 H)、1.52 - 1.81 (m、13 H)、1.33 - 1.36 (m、1 H)、1.10 - 1.24 (m、4 H)、0.85 - 0.93 (m、2 H)。
【１１７６】
【化２１２】
0006553748.tif 000244
【１１７７】
m/z: [M+H]+500
【１１７８】
193A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.96 (s、1 H)、7.42 - 7.49 (m、3 H)、7.17 (s、1 H)、7.06 - 7.12 (m、5 H)、5.58 - 5.72 (two m、1 H)、4.79、5.18 (two d、J = 7.2 Hz、1 H)、3.89 - 3.83、4.03 - 4.05 (two m、1 H)、3.27 - 3.29 (m、2 H)、2.38 - 2.43 (m、1 H)、2.30 (br s、1 H)、2.28 (s、3 H)、1.97 - 2.03 (m、2 H)、1.52 - 1.89 (m、11 H)、1.33 - 1.36 (m、1 H)。
【１１７９】
実施例81: 化合物200Aおよび200Bの合成
【化２１３】
0006553748.tif 000245
【１１８０】
ステップ1: 化合物200.3Aおよび200.3Bの合成
【１１８１】
化合物200.2を、出発物質として化合物1.1および化合物26.1を使用し、実施例78の化合物161.3の製造方法に従って調製した。
【１１８２】
化合物200.2（113mg、0.22mmol）およびPd/C（56mg）のメタノール混合物（15mL）を、H2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して粗化合物200.3（立体異性体の混合物）を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（0〜3％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製し、200.3A（55mg、低極性、収率：51％）および200.3B（42mg、高極性、収率：39％）をパールイエローの個体として得た。
【１１８３】
m/z: [M+H]+513
【１１８４】
ステップ2: 化合物200.4Aの合成
【１１８５】
化合物200.3A（55mg、0.11mmol）、塩化アセチル（10mg、0.13mmol）、TEA（17mg、0.17mmol）およびDMAP（1.4mg、0.01mmol）のジクロロメタン混合物（30mL）を室温で3時間撹拌し。濃縮して粗化合物を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（0〜60％酢酸エチルの石油エーテル溶液）で精製して、化合物200.4Aを得た（45mg、収率75％）をパールイエローの固体として得た。
【１１８６】
m/z: [M+H] +524
【１１８７】
ステップ3: 化合物200A/200Bの合成
【１１８８】
化合物200.4（45mg、0.08mmol）のメタノール氷冷溶液（3.0mL）に、NaBH4（6.5mg、0.16mmol）を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで混合物を冷水（20mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物200A（40mg、収率88％）を白色固体として得た。化合物200Bを、出発物質として化合物200.3Bを使用し、化合物200Aに従って調製した。
【１１８９】
200Aおよび200BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１１９０】
m/z: [M+H]+526
【１１９１】
200A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1 H)、9.77 (s,1 H)、9.35 (s、1 H)、8.33 (s、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.83 - 7.88 (m、2 H)、7.51 - 7.58 (m、2 H)、7.42 (d、J = 8.8 Hz、2 H)、7.27 (d、J = 9.2 Hz、2 H)、5.94 (s、1 H)、5.85 (t、J = 12.8 Hz、1 H)、5.31 - 5.34 (m、1 H)、4.16-4.21 (m、1 H)、2.14-2.38 (m、4 H)、2.00 (s、3 H),1.39 - 1.88 (m、10 H)。
【１１９２】
実施例82: 化合物201Aおよび201Bの合成
【１１９３】
化合物201Aおよび201Bを、化合物17を出発物質として使用し、実施例81の化合物200Aおよび200Bに従って調製した。
【化２１４】
0006553748.tif 000246
【１１９４】
201Aおよび201BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１１９５】
m/z: [M+H] +547
【１１９６】
201A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 10.27 (s，1 H)，7.91 (s、1H)、7.71 - 7.31 (m、3 H)、7.62-7.67 (m、1 H)、7.54 (t、J = 8.0 Hz，1 H)、7.39 - 7.43 (m、2 H)、7.33 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.13 (s、1 H)、5.38 - 5.41 (m、1 H)、5.06 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、3.93 - 3.97 (m、1 H)、2.30 (br s、1 H)、2.07 (s、3H)、2.06 (br s、1 H)、1.89 - 1.92 (m、2H)、1.73 - 1.77 (m、2 H)、1.58 - 1.63 (m、4 H)、1.45 - 1.51 (m、5 H)、1.31 - 1.34 (m、2 H)。
【１１９７】
実施例83: 化合物202A/202Bの合成
【化２１５】
0006553748.tif 000247
【１１９８】
ステップ1: 化合物202.3Aの合成
【１１９９】
化合物202.2Aおよび202.2Bを、化合物1.1および化合物39.1を出発物質として使用し、実施例78の化合物161.3A/161.3Bに従って調製した。
【１２００】
化合物202.2A（140mg、0.27mmol）、TFA（2mL）のジクロロメタン混合物（8mL）を室温で3時間撹拌した後、混合物を濃縮して粗化合物を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（1〜10％メタノールのジクロロメタン溶液）により精製し、化合物202.3A（110mg、収率：97％）を白色固体として得た。
【１２０１】
m/z: [M+H] +427
【１２０２】
ステップ2: 化合物202A/202Bの合成
【１２０３】
化合物202.3A（110mg、mmol）のメタノール氷冷溶液（5mL）に、NaBH4（50mg、1.3mmol）を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで混合物を冷水（10mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物202A（18mg、収率16％）を白色固体として得た。化合物202Bを、化合物202Bを出発物質として使用し、化合物202Aに従って調製した。
【１２０４】
202Aおよび202BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
【１２０５】
m/z: [M+H] +429
【１２０６】
202A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.93、7.95 (s、1 H)、7.60 - 7.63 (m、2 H)、7.27 - 7.48 (m、2 H)、7.13、7.16 (two s、1 H)、6.33 - 6.55 (m、3 H)、5.41 - 5.50 (m、1 H)、5.14、5.04 (two d、J = 7.2 Hz、1 H)、4.04 - 4.11 (m、1 H)、2.40 (s、1 H)、1.24 - 2.12 (m、14 H)。
【１２０７】
202B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.93 (s、1 H)、7.61 (d、J = 8.4 Hz、2 H)、7.39 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.30 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.12 (s、1 H)、6.43 (s、2 H)、6.31 (s、1 H)、5.43 - 5.46 (m、1 H)、4.98 (m、J = 7.8 Hz、1 H)、4.02 - 4.11 (m、1 H)、2.34 (s、1 H)、1.80 - 2.03 (m、9 H)、1.22 - 1.45 (m、5 H)。
【１２０８】
実施例84: 化合物203の合成
【化２１６】
0006553748.tif 000248
【１２０９】
化合物31（15mg、0.033mmol）のDCM氷冷溶液（5mL）に、TFA（1mL）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物203（TFA塩、4mg、収率：26％）を白色固体として得た。
【１２１０】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.19 (s、1 H)、7.84 (s、1 H)、7.67 - 7.74 (m、1 H)、7.59 - 7.64 (m、1 H)、7.29 - 7.34 (m、1 H)、5.96、6.14 (two brs、1 H)、3.77 (brs、1 H)、3.57 - 3.59 (m、1 H)、2.59 - 2.63 (m、1 H)、2.25 (s、1 H)、1.71 - 2.11 (m、11 H)。
【１２１１】
m/z: [M+H] +452
【１２１２】
実施例85: 化合物204の合成
【化２１７】
0006553748.tif 000249
【１２１３】
化合物204.2を、化合物2.1および60.1を出発物質として使用し、実施例1の化合物1.3に従って調製した。
【１２１４】
ステップ1: 化合物204.3の合成
【１２１５】
化合物204.2（100mg、0.221mmol）のDCM溶液（3mL）に、TFA（1mL）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。次いで、残渣にトルエン（1mL）を加え、再び真空下で濃縮して、化合物204.3（120mg、収率：94％）を白色固体として得た。
【１２１６】
m/z: [M+H] +352
【１２１７】
ステップ2: 化合物204.4の合成
【１２１８】
化合物204.3（120mg、0.207mmol）およびTEA（105mg、1.04mmol）のジクロロメタン溶液（3mL）に塩化メタンスルホニル（47mg、0.41mmol）を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（3mL）を加え反応を停止させた。有機相を分離した。水相をジクロロメタン（5mL×2）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をプレTLC（5％メタノール/ジクロロメタン溶液）で精製し、化合物204.4（85mg、収率：96％）を白色固体として得た。
【１２１９】
ステップ3: 化合物204の合成
【１２２０】
化合物204.4（85mg、0.198mmol）のメタノール氷冷溶液（5mL）に、NaBH4（16mg、0.423mmol）を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで水（0.5mL）を加え反応を停止させた。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC（7％メタノールのジクロロメタン溶液、0.1％NH3.H2Oを含有）で精製して、化合物204（65mg、収率：76％）を白色固体として得た。
【１２２１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 8.09、8.42 (two s、1 H)、7.33 - 7.41 (m、2 H)、7.19 (brs、1 H)、6.96 - 7.02 (m、1 H)、5.71-5.73 (m、0.15 H)、5.48 (t、J = 4.9 Hz、0.85 H)、4.18 (br s、2 H)、3.46 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、2.91 (s、3 H)、2.38 - 2.43 (m、1H)、2.25 (brs、1H)、1.93 - 2.06 (m、3H)、1.81 (t、J = 14.0 Hz、2 H)、1.56 - 1.72 (m、7H)。
【１２２２】
m/z: [M+H] +432
【１２２３】
実施例86: 化合物205および206の合成
【１２２４】
化合物205および206を、化合物203および対応する塩化スルホニルを出発物質として使用し、実施例21の化合物45に従い調製した。
【化２１８】
0006553748.tif 000250
【１２２５】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.17、9.12 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.67 - 7.72 (m、1 H)、7.58 - 7.63 (m、1 H)、7.43 (brs、2 H)、7.33 (brs、4 H)、5.91、6.09 (two br s、1 H)、4.29 (s、2 H)、3.87 (br s、2 H)、3.39 - 3.41 (m、1 H)、2.50 - 2.54 (m、2 H)、1.30 - 2.11 (m、11 H)。
【１２２６】
m/z: [M+H] +508
【１２２７】
【化２１９】
0006553748.tif 000251
【１２２８】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.14 (two s、1 H)、7.81 - 7.88 (m、3 H)、7.55 - 7.72 (m、5 H)、7.29 - 7.35 (m、1 H)、5.89、6.05 (two br s、1 H)、4.19、4.22 (two br s、2 H)、3.37 (br s、1 H)、2.86 (d、J = 12.0 Hz、0.5 H)、2.40 - 2.46 (m、1.5 H)、1.32 - 2.21 (m、11 H)。
【１２２９】
m/z: [M+H] +494
【１２３０】
実施例87: 化合物207の合成
【１２３１】
化合物207を、化合物203および対応する酸を出発物質として使用し、実施例31の化合物49に従い調製した。
【化２２０】
0006553748.tif 000252
【１２３２】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.18 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.59 - 7.72 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、3 H)、7.04 - 7.08 (m、2 H)、5.92、6.09 (two br s、1H)、4.30 (br s、1 H)、3.75 (br s、2 H)、3.43 - 3.46 (m、1 H)、2.52 - 2.55 (m、1 H)、1.95 - 2.35 (m、3 H)、1.32 - 1.73 (m、10 H)。
【１２３３】
m/z: [M+H] +490
【１２３４】
実施例88: 化合物208の合成
【１２３５】
化合物208を、化合物203および対応するイソシアネートを出発物質として使用し、実施例36の化合物54に従い調製した。
【化２２１】
0006553748.tif 000253
【１２３６】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.25、9.14 (two s、1 H)、7.84 (s、1 H)、7.76 - 7.57 (m、2 H)、7.41 - 7.22 (m、5 H)、7.08 - 6.98 (m、1 H)、6.17 - 5.92 (m、1 H)、4.53 - 4.35 (m、2 H)、3.52 - 3.42 (m、1 H)、2.68 - 2.53 (m、1 H)、2.23 (br s、1 H)、2.14 - 2.02 (m、1 H)、1.96 - 1.85 (m、2 H)、1.82 - 1.48 (m、8 H)。
【１２３７】
m/z: [M+H] +473
【１２３８】
実施例89: 化合物209の合成
【化２２２】
0006553748.tif 000254
【１２３９】
ステップ1: 化合物209.2の合成
【１２４０】
化合物204.3（100mg、0.221mmol）、2-クロロベンゾ[d]オキサゾール（102mg、0.664mmol）およびDIPEA（143mg、1.11mmol）のDMF溶液（3mL）を、80℃で30分撹拌し、水（5mL）を加え反応を停止させ、混合物を酢酸エチル（5mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC（5％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製して、化合物209.2（75mg、収率73％）を黄色固体として得た。
【１２４１】
m/z: [M+H] +469
【１２４２】
ステップ2: 化合物209の合成
【１２４３】
化合物209.2（75mg、0.16mmol）のメタノール氷冷溶液（5mL）に、NaBH4（10mg、0.264mmol）を加えた。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水（0.5mL）を加え反応を停止させた。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC（7％メタノールのジクロロメタン溶液）で精製し、化合物209（60mg、収率：80％）を白色固体として得た。
【１２４４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.93 (br s、1 H)、7.32 - 7.40 (m、3 H)、7.15-7.26 (m、3 H)、6.93 - 7.04 (m、2 H)、5.68 (d、J = 9.4 Hz、0.2 H)、5.48 (t、J = 4.6 Hz、0.8 H)、5.32 (s、1 H)、4.61 (s、2 H)、3.37 - 3.49 (m、1 H)、1.63 - 2.49 (m、14 H)。
【１２４５】
m/z: [M+H] +471
【１２４６】
実施例90: 化合物210の合成
【１２４７】
化合物210を、化合物204.3および2-クロロ-5-フェニルオキサゾールを出発物質として使用し、実施例89の化合物209に従い調製した。
【化２２３】
0006553748.tif 000255
【１２４８】
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.16、9.21 (two s、1H)、7.84 (s、1H)、7.68 - 7.73 (m、1H)、7.58 - 7.64 (m、3H)、7.41 - 7.45 (m、3H)、7.29 - 7.33 (m、2H)、5.95、6.13 (two brs、1H)、4.44、4.47 (two s、2H)、3.52 - 3.55 (m、1H)、2.62 - 2.66 (m、1H)、2.29 (brs、1H)、2.01 - 2.12 (m、3H)、1.73 - 1.93 (m、8H)。
【１２４９】
m/z: [M+H] +497
【１２５０】
実施例91: プロドラッグ（化合物300）の合成
【化２２４】
0006553748.tif 000256
【１２５１】
ステップ1: 化合物300-1の合成
【１２５２】
化合物1（250mg、0.75mmol）およびテラゾール（115mg、1.65mmol）のジクロロメタン溶液（10mL）に、0〜10℃でジベンジルジイソプロピルホスホラミダイト（285mg、0.83mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水を加え、ジクロロメタン（25mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解し、3-クロロペルオキシ安息香酸（324mg、1.88mmol）を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで飽和硫酸水素ナトリウム溶液（30mL）で希釈し、ジクロロメタン（30mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1：2）で精製し、化合物300-1（300mg、収率：66％）を白色固体として得た。
【１２５３】
m/z: [M+H] +595
【１２５４】
ステップ2: 化合物300-2の合成
【１２５５】
化合物300-1（240mg、0.40mmol）のメタノール溶液（20mL）に、水酸化パラジウム（20mg、10％）を加えた。得られた混合物を水素（1気圧）下、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタン= 10：1）で精製して化合物300-2（100mg、収率：100％）をオフホワイトの固体として得た。
【１２５６】
m/z: [M+H] +415
【１２５７】
ステップ3: 化合物300の合成
【１２５８】
化合物300-2（100mg、0.24mmol）のメタノール溶液（5mL）に、水酸化ナトリウム溶液（4.8mL、0.1M）を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮して、化合物300（110mg、収率：99％）をオフホワイトの固体として得た。
【１２５９】
m/z: [M+2H-2Na] + 415
【１２６０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.00 (s、1 H)、7.93 - 7.98 (m、2 H)、7.54 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.30 - 7.34 (m、1 H)、7.20 - 7.22 (m、1 H)、7.08 (s、1 H)、6.02 (br s、1 H)、4.17 - 4.22 (m、1 H)、2.04 - 2.07 (m、1 H)、1.86 (br s、3 H)、1.65 - 1.70 (m、1 H)、1.44 - 1.58 (m、11 H)。
【１２６１】
実施例92: プロドラッグ（化合物301）の合成
【化２２５】
0006553748.tif 000257
【１２６２】
ステップ1: 化合物301-2および301-3の合成
【１２６３】
化合物301-1を、化合物2.1および15.1を出発物質として使用し、実施例1の化合物1.3のステップ2に従い調製した。
【１２６４】
化合物301-1（1.8g、立体異性体の混合物）をプレHPLC（分離法：K）により分離して、301-2（750mg、ピーク時間：6.1〜6.9分）および301-3 （690mg、ピーク時間：7.5〜8.4分）を白色固体として得た。
【１２６５】
ステップ2: 化合物301-4の合成
【１２６６】
化合物301-2（500mg、1.37mmol）およびテラゾール（210mg、3.01mmol）のDCM溶液（20mL）に、0℃〜10℃でジベンジルジイソプロピルホスホラミダイト（565mg、1.64mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水を加え、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（50mL）に溶解し、3-クロロペルオキシ安息香酸（324mg、1.88mmol）を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで飽和硫酸水素ナトリウム溶液（30mL）で希釈し、ジクロロメタン（30mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1：2）で精製して化合物301-4を得た：57％）を白色固体として得た。
【１２６７】
m/z: [M+H] +627
【１２６８】
ステップ3: 化合物301-5の合成
【１２６９】
化合物301-4（490mg、0.78mmol）のメタノール（10mL）およびエタノール（20mL）の混合溶媒溶液に、NaBH4（40mg、1.56mmol）を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いでH2O（5mL）を加え反応を停止させ、有機相をDCM（20mL×3）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：メタノール= 15：1）で精製して、化合物301-5（480mg、収率98％）をオフホワイトの固体として得た。
【１２７０】
m/z: [M+H] +601
【１２７１】
ステップ4: 化合物301-6の合成
【１２７２】
化合物301-5（200mg、0.32mmol）のメタノール溶液（20mL）に、湿性Pd/C（20mg、10％）を加えた。得られた混合物を水素（1気圧）下、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタン=10：1）で精製して化合物301-6（100mg、収率：70％）をオフホワイトの固体として得た。
【１２７３】
m/z: [M+H] +449
【１２７４】
ステップ5: 化合物301の合成
【１２７５】
化合物301-6（100mg、0.22mmol）のメタノール溶液（5mL）に、水酸化ナトリウム溶液（2.2mL、0.1M）を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮して、化合物301（100mg、収率：97％）をオフホワイトの固体として得た。
【１２７６】
m/z: [M+H-Na] +449
【１２７７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.18 (s、1 H)、7.89 (s、1 H)、7.67 - 7.70 (m、1 H)、7.56 - 7.61 (m、1 H)、7.27 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 5.94 (m、1 H)、4.84 - 4.86 (m、1H)、4.18 - 4.19 (m、1 H)、3.13 - 3.15 (m、1 H)、2.42 - 2.44 (m、1 H)、1.92 - 2.04 (m、5 H)、1.41 - 1.53 (m、6 H)、1.31 - 1.36 (m、2 H)。
【１２７８】
実施例93: プロドラッグ（化合物302）の合成
【化２２６】
0006553748.tif 000258
【１２７９】
ステップ1: 化合物302-2の合成
【１２８０】
化合物302-1を、化合物2.1および15.1を出発物質として使用し、実施例1の化合物1.2のステップ1に従い調製した。
【１２８１】
化合物302-1（2.5g、4.11mmol）のDMF（35mL）およびTHF（35mL）の混合溶媒溶液に、NaH（60％w/w、411mg、10.3mmol）を少量ずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌した後、混合物に4-メトキシベンジルクロリド（PMBCl）（962mg、6.17mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、H2O（100mL）を加えて反応を停止させ、有機相をDCM（200mL×3）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 2：1）で精製し、化合物302-2（2.1g、収率：70％）を白色固体として得た。
【１２８２】
m/z: [M+H] +729
【１２８３】
ステップ2: 化合物302-3の合成
【１２８４】
化合物302-2（2.0g、2.74mmol）のメタノール溶液（25mL）に、酢酸（3.5mL）を添加した。得られた混合物を還流下で3時間撹拌し、次いで水（100mL）で希釈し、混合物を酢酸エチル（100mL×3）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100mL）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1：1）で精製し、化合物302-3（980mg、収率74％）を白色固体として得た。
【１２８５】
m/z: [M+H] +333
【１２８６】
ステップ3: 化合物302-4および302-5の合成
【１２８７】
化合物302-3（980mg、2.02mmol）のメタノール（20mL）とエタノール（30mL）の混合溶媒溶液にNaBH4（91mg、4.04mmol）を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いでH2O（30mL）を加えて反応を停止させ、有機相をDCM（100mL）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：メタノール= 15：1）で精製し、粗化合物（立体異性体混合物）（960mg、収率97％）を得、次いで、プレHPLC（分離法：L）により分離し、302-4（360mg、ピーク時間：6.8〜7.6分）および302-5（390mg、ピーク時間：8.6〜9.4分）を白色固体として得た。
【１２８８】
m/z: [M+H] +601
【１２８９】
ステップ4: 化合物302-6の合成
【１２９０】
化合物302-4（320mg、0.53mmol）およびテトラゾール（93.3mg、1.33mmol）のDCM溶液（22mL）に、0〜10℃でジベンジルジイソプロピルホスホラミダイト（200mg、0.58mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水を加え、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（20mL）に溶解し、3-クロロペルオキシ安息香酸（136mg、0.78mmol）を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和硫酸水素ナトリウム溶液（20mL）で希釈し、ジクロロメタン（30mL×3）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1：1）で精製し、化合物302-6（270mg、収率：68％）を白色固体として得た。
【１２９１】
m/z: [M+H] +749
【１２９２】
ステップ5: 化合物302-7の合成
【１２９３】
化合物302-6（240mg、0.32mmol）のメタノール（25mL）溶液に、湿性Pd/C（24mg、10％）を加えた。得られた混合物を水素（1気圧）下、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタン= 10：1）で精製し、化合物302-7（130mg、収率：90％）をオフホワイトの固体として得た。
【１２９４】
m/z: [M+H] +449
【１２９５】
ステップ6: 化合物302の合成
【１２９６】
化合物302-7（130mg、0.29mmol）のメタノール溶液（5mL）に水酸化ナトリウム溶液（2.9mL、0.1M）を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮し、化合物302（132mg、収率：97％）をオフホワイトの固体として得た。
【１２９７】
m/z: [M+H-Na] +449
【１２９８】
1H NMR (400 MHz、CD3OD-d): δ 9.24 (s、1 H)、7.68 (s、1 H)、7.63 - 7.65 (m、1 H)、7.54 - 7.60 (m、1 H)、7.24 - 7.28 (m、1 H)、6.41 - 6.44 (m、1 H)、4.38 - 4.41 (m、1H)、3.76 - 3.82 (m、1 H)、2.64 - 2.67 (m、1 H)、2.11 - 2.14 (m、1 H)、1.93 - 2.01 (m、3 H)、1.78 - 1.85 (m、3 H)、1.62 - 1.73 (m、4 H)、1.42 - 1.51 (m、3 H)。
【１２９９】
生物学的アッセイ
実施例1: IDO1酵素アッセイ
【１３００】
本開示において、化合物の生物活性は、文献に報告された方法を用いてアッセイされた(Sono, M. et al J. Biol. Chem.1980, 255, 1339-45)。アッセイ原理は、組換えIDO1およびL-トリプトファン基質を用いるUV吸収に基づく。321nmにおけるUV吸収シグナルは、IDO1のN-ホルミルキヌレニン反応生成物の量と相関する。詳細な実験方法は次のとおりである:
【１３０１】
本開示に記載の化合物を、10％DMSOで所定の濃度で溶解した。本開示における全ての反応は室温で行った。反応緩衝液（200μL）中の濃度が200nmになるように、ヒト組換えIDO1（BPS Bioscience）を加えた。この溶液はまた、500nMトリプトファン、アスコルビン酸（20mM）、メチレンブルー（10μM）、ヒドロキシペルオキシダーゼ（199ydroxyl peroxidase）（10g/mL）およびリン酸ナトリウム緩衝液Ph 6.5（100mM）を含有する。上記反応液（200μL）に10μLのテスト化合物溶液を加え、全反応ウエル中のDMSO最終濃度が0.5％になるようにした。％濃度は体積％であった。反応液の80分間のインキュベーション後、TECAN Infinite M1000プレートリーダーを用いてUV吸光度を測定した。ネガティブコントロール（ブランク）については、IDO1の代わりに10μlのアッセイ緩衝液を加えた。
【１３０２】
全ての試薬（ヒト組換えIDO1を除く）は、Sigma Aldrich、MO、USAから購入した。
【１３０３】
各化合物の存在下でのパーセント活性を以下の式に従って計算した： %活性= [(A- Ab)/(At - Ab)]×100、A=化合物の存在下での吸収シグナル、Ab=ブランクの吸収シグナル、At=化合物の非存在下での吸収シグナル。パーセント阻害は、以下の式に従って計算した： ％阻害=100 - ％活性。Graph Pad Prism（登録商標）4で非線形回帰を用いてIC50を計算した。
【１３０４】
本開示における試験化合物のアッセイ結果、IC50の範囲は以下の通りである：+は10〜100μMを示す、++は1-10μMを示す、+++は0.5〜1μMを示す、++++は0.1〜0.5μMを示す、+++++は<0.1μMを示す。
【表２０】
0006553748.tif 000259
【１３０５】
実施例2: HeLa細胞に基づくIDO1阻害アッセイ
【１３０６】
HeLa細胞株をATCCから購入し、10％FBS、ペンステップ（100,000U/L）、非必須アミノ酸（0.1Mm）、ピルビン酸ナトリウム（1.0Mm）を添加したMEM/EBSS培地で培養した。細胞を37℃、95％湿度および5％CO2で培養した。トリプトファンからN-ホルミルキヌレニンを生成するIDO1を誘導するためにIFN-γを使用した。詳細な実験方法は以下のとおりである:
【１３０７】
25,000個のHeLa細胞を96ウェルプレートに設置した。
各ウェルは100μLの培養培地を含み、続いてIFN-γおよび試験化合物を特定濃度（10μM〜1Nmの濃度範囲で、培養培地の最終容量が、200μLになるように）を加え、IFN-γをIDO1発現を誘導するために用いた。インキュベーション後、140μLの上清を96ウェルプレートに移した。6.1 N TCA（10μL）を加えた後、プレートを50℃で30分間連続してインキュベートし、IDOによって産生されたN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。次いで、反応溶液を2500rpmで10分間遠心分離して沈殿物を除去した。次いで、100μL/ウェルの上清を別の96ウェルプレートに移した。100μLの2％（w/v）4-N、N-ジメチルアミノベンズアルデヒド酢酸溶液を加え、室温で10分間インキュベートした。キヌレニン由来の黄色は、マイクロプレートリーダー（TECAN Infinite M1000 Pro）を用いて480nmでの吸光度を測定することによって記録した。
【１３０８】
一連の濃度での試験化合物の％阻害は、0.5％DMSO（容量％）のブランク溶液と比較して試験試料中のキヌレニンの減少を基準とした。Graph Pad Prism（登録商標）4で非線形回帰を用いてIC50を計算した。
【１３０９】
本開示における試験化合物のアッセイ結果、IC50の範囲は以下の通りである：+は10〜100μMを示す、++は1-10μMを示す、+++は0.5〜1μMを示す、++++は0.1〜0.5μMを示す、+++++は<0.1μMを示す。
【表２１】
0006553748.tif 000260
【１３１０】
実施例3: 3点IDO1細胞アッセイ
【１３１１】
3点HeLa細胞に基づくIDO1アッセイを実施するために、HeLa細胞を、1ウェルあたり25,000細胞で、100μLの増殖培地の96ウェルマイクロプレートに播種した。細胞を37℃および5％CO2で一晩インキュベートした。翌日、採集濃度100ng/mlのヒトIFN-γで、増殖培地中の1ウェルあたりそれぞれ10、100および1000nMの100μLに希釈したインヒビターを加えた。細胞をCO2インキュベータ内で37℃、18時間インキュベートした。翌日、140μLの培地を新しい96ウェルプレートに移し、10μLの6.1N TCAを加えた。プレートを50℃で30分間インキュベートして、IDO1によって産生されたN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。次いで、プレートを2500rpmで10分間遠心分離して沈殿物を除去した。1ウェルあたり100μlの上清を別の96ウェルプレートに移し、2％（w/v）4-（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒドの酢酸100μLと混合した。プレートを室温で10分間インキュベートし、キヌレニンに由来する黄色を、マイクロプレートリーダー（TECAN Infinite M1000 Pro）を用いて480nmの吸光度を測定することによって記録した。細胞に基づくアッセイを各濃度で3回実施した。吸光度データは、コンピュータソフトウェアGraphpad Prismを用いて分析した。化合物の非存在下および100ng/mlのIFN-γの存在下で、各データセットにおける吸光度（At）を100％と定義した。各データセットにおける培地ブランク（Ab）の吸光度を0％と定義した。各化合物の存在下での吸光度％を、以下の式に従って計算した: %吸光度=(A-Ab)/(At-Ab)、A=化合物およびIFN-γの存在下での吸光度、Ab=培地ブランクの吸光度、At=化合物の非存在下およびIFN-γの存在下における吸光度。化合物濃度に対する％吸光度の値を決定した。
【１３１２】
以下の化合物阻害％値は、1000nMで50％より大きい：化合物5、6、12A、23B、18、27、31、35、45B、48A、50A、50B、51A、51B、54、56A、56B、61B、62A、62B、63、67A、75B、76、80、91A、98A、104、106A、109A、112A、114A、133、135B、137、142、143A、144B、145、146、147A、149、152、163B、164B、169B、170A-A、191A、191B、200A、201A、202A 、204、205、206、207および210。
【１３１３】
以下の化合物阻害％値は、100nMで50％より大きい： 11B、19、29A、30、46A、46B、53A、53B、64、68、84A、89、93B、94A、95A、96A、105A、107A、110A、111A、122、127、131A、135A、136、151、153、163A、164A、166B、169A、192A、193Aおよび209。
【１３１４】
以下の化合物阻害％値は、10nMで50％より大きい： 65、70A、75A、82A、83A、85Aおよび126。
【１３１５】
実施例4: TDO2酵素アッセイ
【１３１６】
TDO2酵素アッセイは、組換えTDO2およびL-トリプトファン基質を用いたUV吸収によって行った。321nmにおけるUV吸収シグナルは、TDO2のN-ホルミルキヌレニン反応生成物の量と相関する。化合物を10％DMSOで希釈し、5μLの希釈物を100μLの反応物に添加して、DMSOの最終濃度がすべての反応において0.5％になるようにした。全ての反応は室温で行った。TDO2アッセイにおける緩衝液中の100μL反応混合物は、50nM TDO2、指定量の阻害剤、200μMトリプトファン、および結合した反応成分を含有する。UV吸収シグナルを読み取る前に反応混合物を75分間インキュベートした。ネガティブコントロール（ブランク）については、TDO2の代わりに5μlのアッセイ緩衝液を添加した。
【１３１７】
Tecan Infinite M1000プレートリーダーを用いて吸収シグナルを測定した。結合実験は各濃度で2回実施した。各化合物の存在下でのパーセント活性を以下の式に従って計算した: %活性=[(A- Ab)/(At - Ab)]×100、A=化合物の存在下での吸光度、Ab=ブランクの吸光度、At=化合物の非存在下における吸光度。パーセント阻害は、以下の式に従って計算した：％阻害=100 - ％活性。Graph Pad Prism（登録商標）4で非線形回帰を用いてIC50を計算した。
【１３１８】
本開示における試験化合物のアッセイ結果、IC50の範囲は以下の通りである：+は10〜100μMを示す、++は1-10μMを示す、+++は0.5〜1μMを示す、++++は<0.5μMを示す。
【表２２】
0006553748.tif 000261
【１３１９】
Ref.AおよびRef.Bは、生物学的検定2および4においてポジティブコントロール化合物として使用され、化学名は以下の通りである：
Ref.A: （1R、4r）-4-（（R）-2-（（S）-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル）-1-ヒドロキシエチル）シクロヘキサノール
Ref.B: 4-アミノ-N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシミドアミド
【１３２０】
実施例5: 動物モデルアッセイ
【１３２１】
メスマウス（C57BL/6、6-8週齢）を中国、上海、中国科学アカデミー上海研究所動物センターから購入した。マウスを無菌条件下で飼育し、オートクレーブしたげっ歯類の飼料および水を自由に摂取させた。各マウスに0.1mLのPBS中の結腸癌MC38細胞を右下腹部の上方に皮下注射した。腫瘍体積が40mm3に達したとき、マウスを初期腫瘍体積測定に基づいてランダムに選択し、ビヒクルまたは化合物23A-3のいずれかで処置した。腫瘍体積を電子デジタルカリパスで測定し、式の長さ（mm）×幅（mm）2/2を用いて計算し、mm3で表した。スチューデントt検定を用いて、観察された差異の統計的有意性を評価した。
【１３２２】
結果を図1に示す。図1は、C57BL/6マウスにおける皮下MC38マウス結腸癌同系モデルの処置における単一薬剤としての本開示における化合物の結果を示し、ここで、ビヒクルまたは化合物23A-3のいずれかで処置したマウスの平均腫瘍体積を測定し、投与日に対してプロットした。
【図１】
0006553748.tif 000284