(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡ）化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、疾患または疾患の症状と関連する、急性または慢性の炎症および／または急性または慢性の疼痛を治療、軽減、または予防するための組成物：
【化１】
0006518230.tif 000037
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から独立に選択される。
【請求項２】
疾患または疾患の症状が、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、嚢胞性線維症、自己免疫障害、腫瘍壊死因子を媒介とする炎症、歯槽骨の吸収または疼痛から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が同じである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が、各々（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルオキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が、各々（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、およびアミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシからなる群から独立に選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１８が、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ１０−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、およびＣ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキルからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩が、
【化２−１】
0006518230.tif 000038
【化２−２】
0006518230.tif 000039
および、それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩が、
【化３】
0006518230.tif 000040
または、それらの薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩、例えば、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、または四塩酸塩である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
さらに非ＣＳＡ抗生物質、例えば、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モンバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、およびテトラサイクリンからなる群から選択される抗生物質を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ＣＳＡまたはその薬学的に許容される塩が、アルブミンまたは界面活性剤、例えば、１種または複数のポロキサマー界面活性剤と複合化され、１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比が、約５０：１〜約１：５０の間、例えば、１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比が、約３０：１〜約３：１の間である請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
１種または複数のポロキサマーが、患者に投与される製剤に対して、約１０重量％〜約４０重量％の間、例えば、製剤に対して約２０重量％〜約３０重量％の間であり、ＣＳＡまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物が約２０重量％未満のＣＳＡまたは薬学的に許容される塩を含有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
疼痛が、侵害受容性、ニューロパシー性、幻覚性、心因性、突発痛、または偶発痛である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
疾患または疾患の症状と関連する、急性または慢性の炎症および／または急性または慢性の疼痛を治療、軽減、または予防するための医薬の製造における、式（ＩＩＩ）の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡ）化合物または薬学的に許容されるその塩の使用：
【化４】
0006518230.tif 000041
Ｒ３、Ｒ７、およびＲ１２は、（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ１８は、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルからなる群から独立に選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、自己免疫障害、および／または疼痛などの、ある特定の疾患および症状を治療するための、陽イオン性ステロイド抗微生物薬（「ＣＳＡ」）化合物。
【背景技術】
【０００２】
炎症は、病原体、損傷細胞、刺激物などの有害な刺激に対する生体応答である。そのため、炎症は、非特異的な防御系統の主要な構成要素である。急性炎症の古典的な徴候は、疼痛（ｐａｉｎ）（疼痛（ｄｏｌｏｒ））、熱（ｈｅａｔ）（熱（ｃａｌｏｒ））、発赤（ｒｅｄｎｅｓｓ）（発赤（ｒｕｂｏｒ））、腫脹（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）（腫（ｔｕｍｏｒ））、および機能の低下である。感染は微生物が引き起こすが、炎症は、感染した対象による、病原体に対する応答の一つである。
【０００３】
炎症は、急性または慢性のいずれかとして分類することができる。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の初期応答であり、血漿および白血球（特に顆粒球）が血液から傷害組織へ移動することの増加によって実現される。一連の生化学事象によって、局所血管系、免疫系、および傷害組織内の種々の細胞が関与する、炎症応答が伝播され、成熟する。慢性炎症として知られる遅延型炎症は、炎症の部位に存在する細胞のタイプを漸進的に転換させ、また炎症過程からの組織の破壊および治癒が同時に起こることを特徴とする。
【０００４】
組織の進行性の破壊は、生物の生存を危うくすることになる。しかし、慢性炎症も、枯草熱、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、さらにはがん（たとえば、胆嚢癌）などの多くの疾患につながる場合がある。そのため、炎症は通常、身体によって厳重に調節されている。
【０００５】
口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎などの歯周疾患は、最も一般的な疾患の一つであり、米国の人口の１０％がその重症の形態に罹っていると推定される。細菌の侵入は、歯周疾患において不可欠な役割を果たす。細菌はまた、宿主組織に免疫炎症応答を表出させ、この過程は、歯槽骨の吸収、結合組織の減少、歯周ポケットの形成、最終的には歯の喪失を来すことがある。他の疾患は、宿主の炎症応答を特徴とする。そのような疾患として、限定はしないが、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、嚢胞性線維症、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、および消化管潰瘍が挙げられる。したがって、このような疾患を治療する新たな方法を開発する必要がある。
【０００６】
炎症応答の原因となる、すべてではないが多くの障害は、自己免疫障害との関連を示唆する。自己免疫障害は、免疫系が、健康な体組織を誤って攻撃し、破壊するときに起こる状態である。自己免疫障害の患者において、免疫系は、健康な体組織と抗原の違いを伝えることができない。その結果、正常な体組織を破壊する免疫応答となる。免疫系が健康な体組織と抗原の違いを伝えなくなる原因は、不明である。ある学説は、特に、自己免疫障害になる見込みをより高める遺伝子を有する者において、（細菌やウイルスなどの）一部の微生物または薬物がこうした変化の引き金となりうるとしている。ともかく、このような疾患に罹患している患者を助ける新たな治療が求められている。
【０００７】
以前に言及したとおり、疼痛は、多くの場合、急性炎症の徴候である（しかし、すべての疼痛が炎症によって引き起こされるのではない）。疼痛は、２つの一般的なカテゴリーである急性と慢性に分けることができる。急性痛は、通常、その急な発症、激烈さ、および短い持続期間を特徴とする。しかし、慢性痛は、炎症や関節炎などと関連する疼痛など、持続的である傾向がある。慢性痛によって、個体は、有痛性の刺激に対する感受性の増強（痛覚過敏）、通常は無痛の刺激に対する痛い感覚（アロディニア）、灼熱感、および尋常でない侵害受容性形容表現（刺すような、鋭い、うずくような、など）を示すこともある。加えて、慢性痛は、発痛点を生じる疼痛（筋膜痛または根性痛）や交感神経性ジストロフィー（四肢温／冷感、関節硬直、または骨脱灰化）などの追加の生理学的影響を伴う場合もある。疼痛を治療するための種々の方法および物質が存在するが、そのような方法は、不便なものであることが多く、またはその物質によって、患者の運動機能が損なわれる、および／もしくは嗜癖が生じかねない。その上、急性痛の治療の多くは、常習性になることがあり、したがって、長期使用に適さない。したがって、新たな疼痛治療および物質が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一部の実施形態では、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、自己免疫障害、または疼痛から選択される疾患または症状を治療、軽減、または予防する方法であって、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、嚢胞性線維症、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、自己免疫障害、または疼痛から選択される疾患または症状を治療、軽減、または予防する必要のある患者を特定するステップと、治療有効量の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップとを含む方法が記載される。
【０００９】
一部の実施形態では、ＣＳＡは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１０】
【化１】
0006518230.tif 000002
【００１１】
［式中、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、但し、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも２つは飽和であり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、独立に０または１であり、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、グアニジノアルキルオキシ、およびグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。］
一部の実施形態では、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシアミド、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００１２】
一部の実施形態では、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００１３】
一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ）の化合物から選択される。
【００１４】
【化２】
0006518230.tif 000003
【００１５】
一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、独立に、飽和である。
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素および非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される。
【００１６】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【００１７】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ水素であり、Ｒ９およびＲ１３は、それぞれメチルである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルオキシおよびアミノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１８は、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキオキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は同じである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルオキシである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルアミノアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルコキシカルボニルアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、ジ（アルキル）アミノアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルカルボキシアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルカルボキシである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルアミノアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルコキシカルボニルアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、ジ（アルキル）アミノアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルカルボキシアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、およびＲ１８は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ１０−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボニル−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、およびＣ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキルからなる群から独立に選択される。一部の実施形態では、ｍ、ｎ、およびｐは、それぞれ１であり、ｑは０である。
【００１８】
一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩ）の化合物から選択される。
【００１９】
【化３】
0006518230.tif 000004
【００２０】
一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、
【００２１】
【化４−１】
0006518230.tif 000005
【００２２】
【化４−２】
0006518230.tif 000006
【００２３】
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、
【００２４】
【化５】
0006518230.tif 000007
【００２５】
である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、
【００２６】
【化６】
0006518230.tif 000008
【００２７】
である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、
【００２８】
【化７】
0006518230.tif 000009
【００２９】
である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、
【００３０】
【化８】
0006518230.tif 000010
【００３１】
である。
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、または四塩酸塩である。一部の実施形態では、方法は、患者に抗生物質を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、抗生物質は、非ＣＳＡ抗生物質である。
【００３２】
一部の実施形態では、抗生物質をさらに投与する。一部の実施形態では、抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モンバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、およびテトラサイクリンからなる群から選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、方法は、非ＣＳＡ抗炎症剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、ＣＳＡは、歯槽骨の吸収を抑制する。一部の実施形態では、ＣＳＡは、炎症を抑制する。一部の実施形態では、ＣＳＡは、腫瘍壊死因子を媒介とする炎症を抑制する。
【００３４】
一部の実施形態では、ＣＳＡは、アルブミンまたは界面活性剤と複合化される。一部の実施形態では、ＣＳＡは、１種または複数のポロキサマー界面活性剤と複合化される。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマー界面活性剤は、フレークポロキサマーである。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマー界面活性剤は、中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖についての分子量が約３６００ｇ／ｍｏｌであり、ポリオキシエチレン含有量が約７０％である。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比は、約５０：１〜約１：５０の間である。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比は、約３０：１〜約３：１の間である。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマーは、患者に投与される製剤に対して、約１０重量％〜約４０重量％の間である。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマーは、製剤に対して約２０重量％〜約３０重量％の間である。一部の実施形態では、ＣＳＡは、約２０重量％未満のＣＳＡを含有する製剤にして投与される。
【００３５】
一部の実施形態では、ＣＳＡは、患者において、バイオマーカーを測定する、または患者からのサンプルをコンパニオン診断デバイスにかけることにより選択される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＣＳＡに対する細胞応答であり、またはコンパニオン診断デバイスによって、ＣＳＡに対する細胞応答が測定される。一部の実施形態では、細胞応答は、炎症と関連するｍＲＮＡレベルの変化である。
【００３６】
一部の実施形態では、疾患は、口腔粘膜炎である。別の実施形態では、疾患は、歯肉炎である。一部の実施形態では、疾患は、歯周炎である。一部の実施形態では、疾患は、胃粘膜炎である。一部の実施形態では、疾患は、胃炎である。一部の実施形態では、疾患は、大腸炎である。一部の実施形態では、疾患は、回腸炎である。一部の実施形態では、疾患は、クローン病である。一部の実施形態では、疾患は、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）である。一部の実施形態では、疾患は、炎症性腸症候群である。一部の実施形態では、疾患は、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）である。一部の実施形態では、疾患は、セリアック病である。一部の実施形態では、疾患は、潰瘍性大腸炎である。一部の実施形態では、疾患は、胃潰瘍である。一部の実施形態では、疾患は、消化性潰瘍である。一部の実施形態では、疾患は、頬側潰瘍である。一部の実施形態では、疾患は、鼻咽頭潰瘍である。一部の実施形態では、疾患は、食道潰瘍である。一部の実施形態では、疾患は、十二指腸潰瘍である。一部の実施形態では、疾患は、消化管潰瘍である。一部の実施形態では、疾患は、自己免疫障害である。一部の実施形態では、症状は、疼痛である。一部の実施形態では、症状は、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、嚢胞性線維症、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍から選択される疾患に誘発され、関係し、または関連する疼痛である。
【００３７】
一部の実施形態では、疼痛は、侵害受容性、ニューロパシー性、幻覚性、心因性、突発痛、または偶発痛である。一部の実施形態では、疼痛は、急性または慢性である。一部の実施形態では、疾患または症状の治療、軽減、または予防は、ＣＳＡ抗生物質活性と無関係である。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物である。一部の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。一部の実施形態では、ＣＳＡと１種または複数のポロキサマー（ｐｏｌｏｘｙｍｅｒ）とを含むＣＳＡ組成物が記載される。一部の実施形態では、組成物は、約２０重量％未満のＣＳＡと、約１０重量％〜約４０重量％の間の１種または複数のポロキサマー（ｐｏｌｏｘｙｍｅｒ）とを含有する。一部の実施形態では、組成物は、約１０重量％未満のＣＳＡと、約２０重量％〜約３０重量％の間の１種または複数のポロキサマー（ｐｏｌｏｘｙｍｅｒ）とを含有する。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比は、約３０：１〜約３：１の間である。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマー界面活性剤は、フレークポロキサマーである。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマー界面活性剤は、中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖についての分子量が約３６００ｇ／ｍｏｌであり、ポリオキシエチレン含有量が約７０％である。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンをさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本明細書で開示する実施形態について、いくつかのより詳細な実施形態に即して、適用できるいずれかの付属の図面を時折参考にしながら、ここで説明する。しかし、こうした実施形態は、異なる形態で具体化することもでき、本明細書で述べる実施形態に限定されると解釈すべきでない。むしろ、こうした実施形態は、この開示が十分かつ完全となり、実施形態の範囲が当業者に十分に伝わるように提供する。
定義：
別段定義しない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、こうした実施形態が属する業界の技術者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書の記述において使用する用語法は、特定の実施形態について説明するためのものにすぎず、実施形態を限定することを意図しない。明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことがはっきりと示唆されない限り、なお複数形も包含するものとする。本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参照文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【００３９】
本出願において使用する用語および表現、ならびにその変形は、特に添付の特許請求の範囲において、別段明記しない限り、限定するのとは対照的に、非制限的であると解釈すべきである。前述のことの一例として、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「限定なしで〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」、「限定はしないが〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」などを意味すると解釈すべきであり、本明細書で使用する用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「〜を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義であり、非限定的または非制限的であり、追加の列挙していない要素または方法ステップを除外せず、用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」は、「少なくとも〜を有する（ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」と解釈すべきであり、用語「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、「限定はしないが〜を包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ  ｂｕｔ  ｉｓ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」と解釈すべきであり、用語「例」は、論述における項目の網羅的または限定的なリストでなく、その実例を提供するのに使用し、「好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）」、「好ましい（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）」、「所望の（ｄｅｓｉｒｅｄ）」、または「望ましい（ｄｅｓｉｒａｂｌｅ）」のような用語、および同様の意味の単語の使用は、特定の特色が、本発明の構造または機能にとって肝要、不可欠、またはなお重要であることを示唆すると理解すべきでなく、それよりも、特定の実施形態において利用してもしなくてもよい代替または追加の特色を強調することを意図するにすぎないと理解すべきである。加えて、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、表現「少なくとも〜を有する（ｈａｖｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」または「少なくとも〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｔ  ｌｅａｓｔ）」と同義に解釈される。工程に関連して使用するとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、列挙したステップを少なくとも含むが、追加のステップを含む場合もあることを意味する。化合物、組成物、またはデバイスに関連して使用するとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、化合物、組成物、またはデバイスが、列挙した特色または構成要素を少なくとも含むが、追加の特色または構成要素も含む場合があることを意味する。同様に、接続詞「および（ａｎｄ）」で結ばれた項目の群は、これらの項目の１つ残らずが集まりの中に存在する必要があると解釈すべきでなく、むしろ、別段明記しない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」として解釈すべきである。同様に、接続詞「または（ｏｒ）」で結ばれた項目の群は、その群の中で相互排他性が必要になると解釈すべきでなく、むしろ、別段明記しない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」として解釈すべきである。
【００４０】
１つまたは複数のキラル中心を有する、本明細書に記載のいずれの化合物においても、絶対立体化学を明示しない場合、各中心は、独立に、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置のものまたはその混合物になる場合があると理解される。したがって、本明細書で提供する化合物は、鏡像異性体に関して純粋でも、鏡像異性体富化されていても、ラセミ混合物でも、ジアステレオ異性体に関して純粋でも、ジアステレオ異性体富化されていても、または立体異性体混合物でもよい。加えて、ＥまたはＺと定めることのできる、幾何異性体を生じる１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載のいずれの化合物においても、各二重結合は、独立に、そのＥまたはＺ混合物になる場合があると理解される。
【００４１】
同様に、記載するいずれの化合物にも、すべての互変異性体形態が含まれるものとされることも理解される。
本明細書で開示する化合物において原子価が満たされていない場合では、原子価は、水素またはその同位体、たとえば、水素１（プロチウム）および水素２（ジュウテリウム）で満たされることになると理解されたい。
【００４２】
本明細書に記載の化合物は、同位体標識される場合があると理解される。ジュウテリウムなどの同位体での置換は、たとえば、半減期の延長や投与必要量の減少などの、代謝安定性がより高いために生じるある一定の治療上の利点をもたらしうる。化合物の構造において示すような各化学元素は、前記元素の任意の同位体を包含しうる。たとえば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示されることもあれば、または化合物中に存在すると理解されることもある。水素原子が存在しうる、化合物のいずれかの位置において、水素原子は、限定はしないが、水素１（プロチウム）および水素２（ジュウテリウム）を始めとして、水素のいずれの同位体にもなりうる。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈からそうでないと明らかに規定されない限り、考えられるすべての同位体形態を包含する。
【００４３】
本明細書に記載の方法および組合せは、結晶形（異なる結晶充填配置の同じ原子組成の化合物を包含する、多形としても知られる形態）、非晶質相、塩、溶媒和物、および水和物を包含すると理解される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、溶媒和していない形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、水やエタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた結晶化の過程の間に生成するものでよい。溶媒が水であるときには水和物が生成され、または溶媒がアルコールであるときにはアルコール和物が生成される。加えて、本明細書で提供する化合物は、溶媒和しているだけでなく溶媒和していない形態でも存在することがある。一般に、本明細書で提供する化合物および方法の目的では、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であるとみなされる。
【００４４】
別段指摘しない限り、明細書および特許請求の範囲において使用する、成分、反応条件などの量を示すすべての数字は、すべての場合において、用語「約」によって修飾されると理解されたい。したがって、そうでないと指摘しない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載する数値パラメータは、当該実施形態によって取得しようとする所望の特性に応じて変動しうる近似値である。最低限、また特許請求の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてでなく、各数値パラメータは、有効数字および通常の丸め手法に照らして解釈すべきである。
【００４５】
実施形態の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータが近似値であるということにもかかわらず、詳細な例で記載する数値は、可能な限り正確に報告する。しかし、いずれの数値も、そのそれぞれの試験測定値で見出される標準偏差の結果として必然的に生じる一定の誤差を本来含んでいる。本明細書および特許請求の範囲のいたるところで示すあらゆる数値範囲は、そのようなより広い数値範囲内に含まれるあらゆるより狭い数値範囲を、そうしたより狭い数値範囲が本明細書にすべて明記されたかのように包含する。値の範囲を設ける場合では、範囲の上限および下限ならびに上限と下限の間にある各値が、実施形態内に包含されると理解される。
【００４６】
本明細書で使用するとき、限定はしないがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８などの任意の（１つまたは複数の）「Ｒ」基は、表示された原子に結合することのできる置換基を表す。別段指定しない限り、Ｒ基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００４７】
本明細書で使用する「環」は、ヘテロ環式または炭素環式の場合がある。本明細書で使用する用語「飽和」とは、環中の各原子が、各原子の原子価が満たされるように水素化または置換されている環を指す。本明細書で使用する用語「不飽和」とは、環の各原子の原子価が水素または他の置換基で満たされていなくてもよい環を指す。たとえば、縮合環中の近接する炭素原子が、互いに二重に結合する場合がある。不飽和は、Ｒ５とＲ９、Ｒ８とＲ１０、Ｒ１３とＲ１４などの対の少なくとも一方が欠損し、そうした欠損した位置にある環炭素原子の原子価が二重結合で満たされることも包含しうる。
【００４８】
基について「置換」されていると述べるときは必ず、その基が、それぞれが水素原子に取って代わる、同じでも異なるものでもよい、１、２、３またはそれ以上の指定の置換基で置換されていてもよい。置換基が示されない場合、示された「置換されている」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ基、一置換アミノ基、および二置換アミノ基、ＲａＯ（ＣＨ２）ｍＯ−、Ｒｂ（ＣＨ２）ｎＯ−、ＲｃＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、ならびにこれらの保護された誘導体から個々にかつ独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよいという意味である。置換基は、基に、２つ以上の結合点で結合していてもよい。たとえば、アリール基は、２つの結合点においてヘテロアリール基で置換されて、縮合多環式芳香族環系を形成していてもよい。ビフェニルおよびナフタレンは、第二のアリール基で置換されているアリール基の２つの例である。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ」または「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル基中の炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、またはヘテロアリシクリルの環は、両端の数字を含めて「ａ」〜「ｂ」個の炭素原子を含む場合がある。したがって、たとえば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル  シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアリシクリル基に関して「ａ」および「ｂ」が示されない場合、これらの定義において記載する最も広い範囲が想定される。
【００５０】
本明細書で使用するとき、「アルキル」とは、完全飽和（二重または三重結合なし）の炭化水素基を含む直鎖状または分枝状炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２５個の炭素原子を有するものでよい（「１〜２５」などの数値範囲は、本明細書において出現するときは必ず、所与の範囲にある各整数を指し、たとえば、「１〜２５個の炭素原子」とは、アルキル基が、２５個の炭素原子までの、２５個の炭素原子を含めた、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などからなる場合があることを意味するが、この定義が、数値範囲が示されない用語「アルキル」の存在も包含する）。アルキル基は、１〜１５個の炭素原子を有する中型の大きさのアルキルでもよい。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである可能性もある。化合物のアルキル基は、「Ｃ４」もしくは「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の呼称として示すことができる。単に例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１個〜４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基として、一切限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「アルケニル」とは、直鎖状または分枝状炭化水素鎖中に１つまたは複数の二重結合を含んでいるアルキル基を指す。アルケニル基は、２〜２５個の炭素原子を有するものでよい（「２〜２５」などの数値範囲は、本明細書において出現するときは必ず、所与の範囲にある各整数を指し、たとえば、「２〜２５個の炭素原子」とは、アルケニル基が、２５個の炭素原子までの、２５個の炭素原子を含めた、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子などからなる場合があることを意味するが、この定義が、数値範囲が示されない用語「アルケニル」の存在も包含する）。アルケニル基は、２〜１５個の炭素原子を有する中型の大きさのアルケニルでもよい。アルケニル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルケニルである可能性もある。化合物のアルケニル基は、「Ｃ４」もしくは「Ｃ２〜Ｃ４アルキル」または同様の呼称として示すことができる。アルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書で使用するとき、「アルキニル」とは、直鎖状または分枝状炭化水素鎖中に１つまたは複数の三重結合を含んでいるアルキル基を指す。アルキニル基は、２〜２５個の炭素原子を有するものでよい（「２〜２５」などの数値範囲は、本明細書において出現するときは必ず、所与の範囲にある各整数を指し、たとえば、「２〜２５個の炭素原子」とは、アルキニル基が、２５個の炭素原子までの、２５個の炭素原子を含めた、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子などからなる場合があることを意味するが、この定義が、数値範囲が示されない用語「アルキニル」の出現も包含する）。アルキニル基は、２〜１５個の炭素原子を有する中型の大きさのアルキニルでもよい。アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルである可能性もある。化合物のアルキニル基は、「Ｃ４」もしくは「Ｃ２〜Ｃ４アルキル」または同様の呼称として示すことができる。アルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書で使用するとき、「アリール」とは、すべての環の全域にわたって、完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全部が炭素）の単環式または多環式芳香族環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、様々となりうる。たとえば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基となる場合がある（とはいえ、数値範囲が示されないとき、Ｃ６〜Ｃ１０アリールの定義が、用語「アリール」の存在を包含する）。アリール基の例としては、限定はしないが、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンが挙げられる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００５４】
本明細書で使用するとき、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、アリール基が、置換基として、低級アルキレン基を介して連結したものを指す。アラルキル基は、６〜２０個の炭素原子を有するものでよい（「６〜２０」などの数値範囲は、本明細書において出現するときは必ず、所与の範囲にある各整数を指し、たとえば、「６〜２０個の炭素原子」とは、アラルキル基が、２０個の炭素原子までの、２０個の炭素原子を含めた、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子などからなる場合があることを意味するが、この定義が、数値範囲が示されない用語「アラルキル」の存在も包含する）。アラルキルの低級アルキレンおよびアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。例として、限定はしないが、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、およびナフチルアルキルが挙げられる。
【００５５】
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子断片を連結する結合をなす、−ＣＨ２−テザリング基などのＣ１〜Ｃ２５直鎖状アルキルテザリング基を指す。例として、限定はしないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つまたは複数の水素を、「置換」の定義のもとで列挙した（１つまたは複数の）置換基で置き換えることにより、置換することができる。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」とは、完全飽和（二重または三重結合なし）の単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されるとき、環は、縮合した形で連結し合ったものでもよい。シクロアルキル基は、（１つまたは複数の）環中に３〜１０個の原子または（１つまたは複数の）環中に３〜８個の原子を含んでいる場合がある。シクロアルキル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基として、一切限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の二重結合を含んでいる単環式または多環式炭化水素環系を指すが、二重結合は、２つ以上存在しても、すべての環の全域にわたって、完全に非局在化したπ電子系をなすことはない（さもなければ、その基は、本明細書で定義するとおりの「アリール」になることになる）。２つ以上の環で構成されるとき、環は、縮合した形で連結し合ったものでもよい。シクロアルケニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００５８】
本明細書で使用するとき、「シクロアルキニル」とは、少なくとも１つの環中に１つまたは複数の三重結合を含んでいる単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の三重結合が存在しても、三重結合は、すべての環の全域にわたって、完全に非局在化したπ電子系をなすことはない。２つ以上の環で構成されるとき、環は、縮合した形で連結し合ったものでもよい。シクロアルキニル基は、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００５９】
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、式−ＯＲ［式中、Ｒは、上で定義したとおりのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはシクロアルキニルである］を指す。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。アルコキシは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００６０】
本明細書で使用するとき、「アシル」とは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールが、置換基として、カルボニル基を介して連結したものを指す。例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００６１】
本明細書で使用するとき、「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」とは、アルコキシ基が、置換基として、低級アルキレン基を介して連結したものである。例としては、アルキル−Ｏ−アルキル−およびアルコキシ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００６２】
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子の１つまたは複数が、ヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。例となるヒドロキシアルキル基として、限定はしないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、および２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられる。ヒドロキシアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００６３】
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」とは、水素原子の１つまたは複数が、ハロゲンで置き換えられているアルキル基（たとえば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびトリハロアルキル）を指す。このような基として、限定はしないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチルが挙げられる。ハロアルキルは、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００６４】
本明細書で使用する用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を指す。
「シアノ」基とは、「−ＣＮ」基を指す。
【００６５】
「カルボニル」または「オキソ」基とは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
本明細書で使用する用語「アジド」とは、−Ｎ３基を指す。
本明細書で使用するとき、「アミノアルキル」とは、アミノ基が、置換基として、低級アルキレン基を介して連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６６】
本明細書で使用するとき、「アルキルカルボキシアルキル」とは、アルキル基が置換基としてカルボキシ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル−およびアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６７】
本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキル」とは、アルキル基が置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、アルキル−ＮＨ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００６８】
本明細書で使用するとき、「ジアルキルアミノアルキル」または「ジ（アルキル）アミノアルキル」とは、２つのアルキル基が、それぞれ置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、
【００６９】
【化９】
0006518230.tif 000011
【００７０】
が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキルアミノ」とは、アルキル基が置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結し、それが置換基としてアミノ基に連結したものを指す。例としては、アルキル−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００７１】
本明細書で使用するとき、「アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ」とは、アルキル基が置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結し、それが置換基としてアミノ基に連結したものが置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、アルキル−ＮＨ−アルキル−ＮＨ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００７２】
本明細書で使用するとき、「アリールアミノアルキル」とは、アリール基が置換基としてアミノ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、アリール−ＮＨ−アルキル−が挙げられ、用語アリールおよびアルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００７３】
本明細書で使用するとき、「アミノアルキルオキシ」とは、アミノ基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−Ｏ−およびＨ２Ｎ−アルコキシ−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００７４】
本明細書で使用するとき、「アミノアルキルオキシアルキル」とは、アミノ基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものが、置換基としてアルキル基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキル−およびＨ２Ｎ−アルコキシ−アルキル−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００７５】
本明細書で使用するとき、「アミノアルキルカルボキシ」とは、アミノ基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボキシ基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−およびＨ２Ｎ−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００７６】
本明細書で使用するとき、「アミノアルキルアミノカルボニル」とは、アミノ基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてアミノ基に連結し、それが置換基としてカルボニル基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００７７】
本明細書で使用するとき、「アミノアルキルカルボキサミド」とは、アミノ基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボニル基に連結し、それが置換基としてアミノ基に連結したものを指す。例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
【００７８】
本明細書で使用するとき、「アジドアルキルオキシ」とは、アジド基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものを指す。例としては、Ｎ３−アルキル−Ｏ−およびＮ３−アルコキシ−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００７９】
本明細書で使用するとき、「シアノアルキルオキシ」とは、シアノ基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものを指す。例としては、ＮＣ−アルキル−Ｏ−およびＮＣ−アルコキシ−が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
【００８０】
本明細書で使用するとき、「グアニジノアルキルオキシ」とは、グアニジニル基が置換基としてアルキルオキシ基に連結したものを指す。例としては、
【００８１】
【化１０】
0006518230.tif 000012
【００８２】
が挙げられ、用語アルキルおよびアルコキシは、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で使用するとき、「グアニジノアルキルカルボキシ」とは、グアニジニル基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボキシ基に連結したものを指す。例としては、
【００８３】
【化１１】
0006518230.tif 000013
【００８４】
が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で使用するとき、「第四級アンモニウムアルキルカルボキシ」とは、四級化されたアミノ基が置換基としてアルキル基に連結したものが、置換基としてカルボキシ基に連結したものを指す。例としては、
【００８５】
【化１２】
0006518230.tif 000014
【００８６】
が挙げられ、用語アルキルは、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で使用する用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの、元素の周期表の７列の放射安定元素のいずれか１つを意味する。
【００８７】
置換基の数を指定しない場合では（たとえば、ハロアルキル）、１つまたは複数の置換基が存在しうる。たとえば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンの１つまたは複数を包含しうる。
【００８８】
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」とは、限定はしないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸ｓ、γ−アミノ酸、およびδ−アミノ酸を含めて、任意のアミノ酸（標準および非標準両方のアミノ酸）を指す。適切なアミノ酸の例として、限定はしないが、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、およびバリンが挙げられる。適切なアミノ酸の追加の例としては、限定はしないが、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン、およびノルロイシンが挙げられる。
【００８９】
リンカー基は、一方のステロイドを別のステロイドと結び付けるのに使用される二価の部分である。一部の実施形態では、リンカー基を使用して、第一のＣＳＡを第二のＣＳＡ（同じでも異なるものでもよい）と結び付ける。リンカー基の一例は、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。
【００９０】
本明細書で使用する用語「Ｐ．Ｇ．」または「保護基」とは、分子中のすでにある基が望ましくない化学反応を受けないようにするために、分子に付加される任意の原子または原子の群を指す。保護基部分の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９、ならびにＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３に記載されており、これら両方を、適切な保護基を開示する限られた目的で、参照により本明細書に援用する。保護基部分は、ある一定の反応条件に対して安定となり、当業界で知られている方法を使用して好都合な段階で容易に除去されるように選択したものでよい。保護基の非限定的なリストには、ベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）、アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（たとえば、ベンジルオキシカルボニル）、置換メチルエーテル（たとえば、メトキシメチルエーテル）、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（たとえば、安息香酸エステル）、カーボネート（たとえば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（たとえば、トシレートまたはメシレート）、非環式ケタール（たとえば、ジメチルアセタール）、環式ケタール（たとえば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、および本明細書に記載のもの）、非環式アセタール、環式アセタール（たとえば、本明細書に記載のもの）、非環式ヘミアセタール、環式ヘミアセタール、環式ジチオケタール（たとえば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）、オルトエステル（たとえば、本明細書に記載のもの）、ならびにトリアリールメチル基（たとえば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４”−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、および本明細書に記載のもの）が含まれる。アミノ保護基は、当業者に知られている。一般に、保護基の種は、化合物の他の位置における後続のいかなる（１つまたは複数の）反応の条件に対しても安定であり、分子の残部に不都合な影響を及ぼすことなく、適切な時点で除去することができるのであれば、肝要ではない。加えて、保護基は、合成による実質的な変換が完了した後、別のものに置換してもよい。化合物が、本明細書で開示する化合物と、開示する化合物の１つまたは複数の保護基が異なる保護基で置換されている点だけにおいて異なっている場合、その化合物は、明らかに開示の範囲内である。
化合物：
この開示に従って有用である化合物は、本明細書において包括的かつ詳細に記載しており、また参照により本明細書に援用される米国特許第６，３５０，７３８号、第６，４８６，１４８号、第６，７６７，９０４号、第７，５９８，２３４号、および第７，７５４，７０５号に記載されている。化合物には、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、嚢胞性線維症、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、自己免疫障害、および／または疼痛などの疾患または症状の治療、軽減、または予防と関連性のある、１つまたは複数の抗炎症特性、自己免疫緩和特性、または疼痛緩和特性を示す、陽イオン性ステロイド抗微生物薬（「ＣＳＡ」、セラゲニンまたは陽イオン性選択的抗微生物薬とも呼ばれる）などのステロイド誘導体が含まれる。当業者なら、本明細書で示す一般式の範囲内の化合物を認識するところとなる。口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、嚢胞性線維症、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、自己免疫障害、および／または疼痛などの疾患または症状の治療、軽減、または予防と関連性のある、１つまたは複数の抗炎症特性、自己免疫緩和特性、または疼痛緩和特性を有する、本開示の追加化合物については、本明細書および当業界で公になっているアッセイを使用して述べており、また特徴付けることができる。
方法および使用：
本発明者らは、ＣＳＡが、炎症応答を調節するのに有用であることを発見した。したがって、本明細書では、１種または複数のＣＳＡをそれを必要とする患者に投与することによって、炎症または炎症応答を治療、軽減、または抑制する方法が開示される。本発明者らの発見の経過の中で、本発明者らは、ＣＳＡが、炎症と関連する疼痛の治療に有用であることも見出した。特に、本発明者らは、ＣＳＡが、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、もしくは消化管潰瘍、または前記疾患と関連する疼痛の１つまたは複数の治療に有用であることを発見した。これら疾患のいくつかは、自己免疫障害である。以前におしなべて述べたとおり、自己免疫障害は、免疫系が、健康な体組織を誤って攻撃し、破壊するときに起こる状態を伴う。このような自己免疫障害には、セリアック病、（反応性（ｒｅａｔｉｖｅ）やリウマチ様などの）ある特定のタイプの関節炎、グレーブス病などが含まれる。
【００９１】
本明細書では、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、または消化管潰瘍から選択される疾患の治療方法であって、治療を必要とする患者を特定するステップと、治療有効量の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップとを含む治療方法が開示される。本明細書では、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、または消化管潰瘍に関連し、由来し、または誘発される疼痛を軽減、治療、または緩和する方法も開示される。本明細書では、自己免疫障害を軽減、治療、または緩和する方法も開示される。
【００９２】
嚢胞性線維症は、再発性の肺感染、および感染した肺組織における慢性炎症を特徴とする。ＩＬ−６は、そのような感染のマーカーである。ＣＳＡでの治療によって、ＩＬ−６レベルを低下させることができ、このように、嚢胞性線維症患者におけるＩＬ−６および／または他の炎症促進性サイトカインが減少することで、嚢胞性線維症症状の重症度が低減され、肺瘢痕化および他の長期の悪影響が軽減され、患者の快適さおよび生活の質が向上しうる。
【００９３】
さらに、疼痛に関する本発明者らの当初の所見は、炎症と関連する疼痛に対して、ＣＳＡが、一般に、疼痛管理の点で有効であるという意外な発見につながった。したがって、本明細書では、疼痛を治療、軽減、または予防する方法であって、前記治療を必要とする患者を特定するステップと、治療有効量の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、疼痛は、侵害受容性、ニューロパシー性、幻覚性、心因性、突発痛、または偶発痛である。一部の実施形態では、疼痛は急性である。他の実施形態では、疼痛は慢性である。一部の実施形態では、疼痛は、発痛点を生じる疼痛である。他の実施形態では、疼痛は、交感神経性ジストロフィーである。一部の実施形態では、疼痛を患う患者は、１つまた複数の不成功の疼痛療法（たとえば、刺鍼術、オピオイドなどの薬物）を試みたことがある。
【００９４】
一部の実施形態は、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、自己免疫障害、または疼痛から選択される疾患または症状を治療、軽減、または予防する方法であって、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、嚢胞性線維症、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、自己免疫障害、または疼痛から選択される疾患または症状を治療、軽減、または予防する必要のある患者を特定するステップと、治療有効量の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップとを含む方法である。
【００９５】
一部の実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩は、口腔炎症性疾患を治療するために投与する。そのような疾患として、詳細には、口腔粘膜炎、歯肉炎、および歯周炎が挙げられる。一部の実施形態では、ＣＳＡは、このような口腔炎症性疾患、詳細には、口腔粘膜炎、歯肉炎、または歯周炎を予防するために投与する。他の実施形態では、治療有効量の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩は、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、自己免疫障害、および消化管潰瘍を治療するために投与する。一部の実施形態では、ＣＳＡは、このような疾患、詳細には、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、および潰瘍発生を予防するために投与する。一部の実施形態では、ＣＳＡは、こうした疾患と関連する疼痛を治療するために投与する。
【００９６】
本明細書で開示する一部の実施形態は、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、自己免疫障害、または疼痛から選択される疾患または症状を治療、軽減、または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である
【００９７】
【化１３】
0006518230.tif 000015
【００９８】
［式中、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、但し、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも２つは飽和であり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、独立に０または１であり、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシアミド、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される］を投与するステップを含む方法に関する。
【００９９】
一部の実施形態では、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシアミド、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【０１００】
一部の実施形態では、Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【０１０１】
一部の実施形態では、ＣＳＡまたは式（Ｉ）の薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩ）で表される。
【０１０２】
【化１４】
0006518230.tif 000016
【０１０３】
一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和である。
一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの１つまたは複数は、ヘテロ環式である。
【０１０４】
一部の実施形態では、環Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤは、非ヘテロ環式である。
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素および非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１０５】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される。
【０１０６】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ水素であり、Ｒ９およびＲ１３は、それぞれメチルである。
【０１０７】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８は、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から独立に選択される。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルオキシおよびアミノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｒ１８は、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキオキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から選択される。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は同じである。
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルオキシである。
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２は、アミノアルキルカルボキシである。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルアミノアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルコキシカルボニルアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ１８は、ジ（アルキル）アミノアルキルである。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ１８は、アルキルカルボキシアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２、およびＲ１８は、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボニル−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、およびＣ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１１２】
一部の実施形態では、ｍ、ｎ、およびｐは、それぞれ１であり、ｑは、０である。
一部の実施形態では、ＣＳＡまたは式（Ｉ）の薬学的に許容されるその塩は、式（ＩＩＩ）で表される。
【０１１３】
【化１５】
0006518230.tif 000017
【０１１４】
一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、
【０１１５】
【化１６−１】
0006518230.tif 000018
【０１１６】
【化１６−２】
0006518230.tif 000019
【０１１７】
である。
一部の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、
【０１１８】
【化１７】
0006518230.tif 000020
【０１１９】
である。
他の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、
【０１２０】
【化１８】
0006518230.tif 000021
【０１２１】
である。
他の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、
【０１２２】
【化１９】
0006518230.tif 000022
【０１２３】
である。
他の実施形態では、ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩は、
【０１２４】
【化２０】
0006518230.tif 000023
【０１２５】
である。
一部の実施形態では、ＣＳＡによって、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、自己免疫障害、疼痛、または前記疾患の１つまたは複数と関連する疼痛から選択される疾患または症状と関連する症状が予防、抑制、または軽減される。たとえば、一部の実施形態では、ＣＳＡによって、前述の疾患と関連する炎症が抑制される。
【０１２６】
一部の実施形態では、ＣＳＡによって、腫瘍壊死因子を媒介とする炎症が抑制される。一部の実施形態では、ＣＳＡによって、歯根膜または歯槽骨の炎症が抑制、軽減、または予防される。他の実施形態では、ＣＳＡによって、歯槽骨の吸収が抑制、軽減、または予防される。一部の実施形態では、ＣＳＡによって、歯槽骨の突発的な吸収が抑制、軽減、または予防される。他の実施形態では、ＣＳＡによって、歯槽骨の継続的な吸収が抑制、軽減、または予防される。一部の実施形態では、ＣＳＡによって、歯槽骨、歯根膜、または歯根セメント質の再生が促進される。一部の実施形態では、ＣＳＡによって、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、自己免疫障害、および消化管潰瘍によって引き起こされる疼痛が抑制、軽減、または予防される。一部の実施形態では、ＣＳＡによって、疼痛が抑制、軽減、または予防される。
【０１２７】
一部の実施形態では、ＣＳＡの治療効果は、そのステロイド様構造から導かれる。他の実施形態では、ＣＳＡの治療効果は、その抗生物質活性から導かれる。一部の実施形態では、ＣＳＡの治療効果は、抗生物質活性と抗炎症活性との組合せから導かれる。他の実施形態では、ＣＳＡの治療効果は、抗生物質活性と抗疼痛活性との組合せから導かれる。一部の実施形態では、ＣＳＡの治療効果は、抗炎症活性と抗疼痛活性との組合せから導かれる。一部の実施形態では、ＣＳＡの治療効果は、ＮＦＫＢの調節から導かれる。他の実施形態では、ＣＳＡの治療効果は、ＩＬ−６の調節から導かれる。一実施形態では、ＣＳＡは、限定はしないが、ＩＬ−６レベルの増大を特徴とする炎症応答を含めて、嚢胞性線維症患者における炎症応答を軽減するために投与する。（嚢胞性線維症とＩＬ−６レベルの相関関係については、たとえば、Ｐａａｔｓら、Ｊ．Ｃｙｓｔ．Ｆｉｂｒｏｓ．２０１３年６月７日  ｐ．Ｓ１５６９−１９９３（１３）０００７８−７を参照されたい。）
薬学的に許容される塩
本明細書で開示する化合物および組成物は、場合により、薬学的に許容される塩として調製される。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、広い用語であり、当業者にその通常および通例の意味を与え、（特別または特化された意味に限定されない）ものであり、限定なしで、これが投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および性質を損なわない、化合物の塩を指す。一部の実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（たとえば、塩化水素酸や臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と反応させて得ることができる。薬学的塩は、化合物を、脂肪族もしくは芳香族カルボン酸またはスルホン酸などの有機酸、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸と反応させて得ることもできる。薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえば、リチウム、ナトリウム、またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム、マグネシウム、またはアルミニウム塩、有機塩基、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンの塩、およびアミノ酸、たとえば、アルギニンおよびリシンとの塩、または無機塩基、たとえば、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの塩などの塩を生成して得ることもできる。
【０１２８】
一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、または四塩酸塩である。
同時投与：
本明細書で使用するとき、「共投与」とは、同時に、またはある物質を投与した後、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、８時間、４時間、１時間、３０分、１５分、５分、１分、前述の数のいずれか２つを境界とする範囲内、および／またはおよそ前述の数のいずれかのうちに第二の物質の投与を開始することを意味する。
【０１２９】
一部の実施形態では、１種または複数のＣＳＡが共投与される。他の実施形態では、ＣＳＡの共投与は、その治療利益になる。一部の実施形態では、共投与は、同時である。
一部の実施形態では、抗生物質活性を有する１種または複数のＣＳＡが患者に投与される。一部の実施形態では、単一のＣＳＡが投与され、抗生物質活性と、疼痛、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、嚢胞性線維症、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、自己免疫障害、および／もしくは消化管潰瘍、ならびに／または前述の疾患のいずれかと関連した疼痛のいずれか１つまたは複数を治療する活性との両方を担う。一部の実施形態では、抗生物質活性を有する１種または複数のＣＳＡが患者に共投与される。他の実施形態では、非ＣＳＡ抗生物質が患者に投与される。他の実施形態では、非ＣＳＡ抗生物質が患者に共投与される。このような薬剤としては、限定はしないが、規制機関が承認する抗生物質が挙げられる。一部の実施形態では、規制機関は、食品医薬局（ＦＤＡ）である。他の実施形態では、抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム（ｃａｒｂａｃｅｐｈｅｍ）、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モンバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、またはテトラサイクリンである。
【０１３０】
一部の実施形態では、１種または複数の非ＣＳＡ抗炎症剤が患者に投与される。一部の実施形態では、１種または複数の非ＣＳＡ抗炎症剤が共投与される。そのような薬剤としては、限定はしないが、規制機関が承認する抗炎症剤が挙げられる。一部の実施形態では、規制機関は、食品医薬局（ＦＤＡ）である。他の実施形態では、抗炎症剤は、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロゲン（ｉｂｕｐｒｏｇｅｎ）、ナプロキセン、ロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）である。一部の実施形態では、アセトアミノフェンがＣＳＡと共に投与される。他の実施形態では、抗炎症剤は、プレドニゾンやプレドニゾロンなどのステロイド性抗炎症剤である。
【０１３１】
一部の実施形態では、ＣＳＡは、前記疾患状態と関連する疼痛の治療に有用である。ある特定の実施形態では、追加の鎮痛剤が、それを必要とする患者に投与または共投与される。そのような鎮痛剤としては、限定はしないが、規制機関が承認する鎮痛剤が挙げられる。一部の実施形態では、規制機関は、食品医薬局（ＦＤＡ）である。鎮痛剤は、当業界でよく知られており、上で言及したＮＳＡＩＤおよびステロイド、ならびにアセトアミノフェン、オピオイドなどが含まれる。
医薬組成物
本明細書に記載の化合物は、単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物（たとえば、製剤）として製剤することが好ましい場合もある。そのため、さらに別の態様では、開示する実施形態の方法および使用において有用な医薬組成物を提供する。より詳細には、本明細書に記載の医薬組成物は、特に、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、もしくは消化管潰瘍、自己免疫障害、疼痛、および／または前記疾患と関連する疼痛から選択される疾患または症状を治療、軽減、または予防するのに有用となりうる。医薬組成物は、状態を治療し、または寛解させるために、対象にｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏまたは両方で投与することのできる任意の組成物である。好ましい実施形態では、医薬組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与することができる。対象としては、１種または複数の細胞もしくは組織、または生物を挙げることができる。例となる一部の実施形態では、対象は動物である。一部の実施形態では、動物は哺乳動物である。哺乳動物は、一部の実施形態では、ヒトまたは霊長類でよい。哺乳動物には、非限定的な例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウス、ヒトなど、いかなる哺乳動物も含まれる。
【０１３２】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」および「生理学的に許容される」とは、投与、ｉｎ  ｖｉｖｏ送達、または接触の１つまたは複数の経路に適する、生物学的に適合性のある、気体、液体、もしくは固体の製剤、またはその混合物を意味する。製剤は、その中の活性成分（たとえば、ＣＳＡ）の活性を破壊しない、または予防もしくは治療効果もしくは利益よりはるかに重い有害な副作用を誘発しないという点で適合性がある。
【０１３３】
一実施形態では、医薬組成物は、特定の投与方式および剤形に応じて、担体、溶媒、安定剤、佐剤、希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤することができる。医薬組成物は、一般に、生理学的に適合性のあるｐＨが実現されるように製剤すべきであり、製剤および投与経路に応じて、ｐＨ約３〜ｐＨ約１１、好ましくはｐＨ約３〜ｐＨ約７の範囲でよい。代替実施形態では、ｐＨ約５．０〜ｐＨ約８の範囲にｐＨを調整することが好ましい場合もある。より詳細には、医薬組成物は、治療または予防有効量の本明細書で記載する少なくとも１種の化合物と、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含むものでよい。場合により、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の組合せを含むものでもよく、または細菌感染の治療または予防に有用な第二の活性成分（たとえば、抗菌剤または抗微生物薬）を含むものでもよい。
【０１３４】
たとえば、非経口または経口投与用の製剤は、最も典型的には、固体、液体の溶液、乳濁液、または懸濁液であるが、肺投与用の吸入可能な製剤は、一般に、液体または粉末であり、粉末製剤が一般に好ましい。好ましい医薬組成物は、生理学的に適合性のある溶媒を用いて投与前に戻される、凍結乾燥した固体として製剤することもできる。代替医薬組成物は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤などとして製剤することもできる。
【０１３５】
組成物は、１種または複数の賦形剤を含有してもよい。薬学的に許容される賦形剤は、投与する特定の組成物、ならびに組成物の投与に使用する特定の方法によって決まる。したがって、医薬組成物の適切な製剤は、多種多様に存在する（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと）。
【０１３６】
適切な賦形剤は、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、不活性ウイルス粒子などの、ゆっくりと代謝される大きな巨大分子を含む担体分子でもよい。例となる他の賦形剤として、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物；油、水、食塩水、グリセロール、エタノールなどの液体、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームも、薬学的に許容される賦形剤の定義の範囲内に含まれる。
【０１３７】
本明細書に記載の医薬組成物は、目的の投与方式に適するどんな形態に製剤してもよい。たとえば、経口的な使用が意図されるとき、錠剤、トローチ剤、口中錠、水性もしくは油性懸濁液、非水性溶液、分散性粉末もしくは顆粒（微粉化粒子もしくはナノ粒子を含む）、乳濁液、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ、またはエリキシルを調製することができる。経口的な使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造について当業界で知られているいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物は、味のよい調製物にするために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤を始めとする１種または複数の薬剤を含有してもよい。
【０１３８】
錠剤と共に使用するのに特に適する、薬学的に許容される賦形剤としては、たとえば、セルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤；架橋ポビドン、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチン、アカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤が挙げられる。
【０１３９】
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または消化管における崩壊および吸着を遅らせ、それによってより長期間にわたり持続作用を得るためのマイクロカプセル化を含めた既知の技術によってコーティングされていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、単独で、または蝋と一緒に用いることができる。
【０１４０】
経口的な使用向けの製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、たとえば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合される、硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が、非水性もしくは油性媒質、たとえば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される、軟ゼラチンカプセル剤の体裁にしてもよい。
【０１４１】
別の実施形態では、医薬組成物は、懸濁液の製造に適する少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤が混合された実施形態の化合物を含む懸濁液として製剤してもよい。
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、適切な賦形剤を加えて懸濁液を調製するのに適する分散性粉末および顆粒として製剤してもよい。
【０１４２】
懸濁液に関連して、使用に適する賦形剤としては、懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム、分散または湿潤剤、たとえば、自然発生するホスファチド（たとえば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）、多糖および多糖様化合物（たとえば、硫酸デキストラン）、グリコアミノグリカンおよびグリコサミノグリカン様化合物（たとえば、ヒアルロン酸）、ならびに増粘剤、たとえば、カルボマー、蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールが挙げられる。懸濁液は、１種または複数の保存剤、たとえば、酢酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび／またはｎ−プロピル、１種または複数の着色剤、１種または複数の着香剤、ならびに１種または複数の甘味剤、たとえば、スクロースやサッカリンを含有してもよい。
【０１４３】
医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態にすることもできる。油相は、オリーブ油やラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤としては、自然発生するゴム、たとえば、アカシアゴムやトラガカントゴム、自然発生するホスファチド、たとえば大豆レシチン、脂肪酸から導かれるエステルまたは部分エステル、ヘキシトール無水物、たとえば、モノオレイン酸ソルビタン、およびこうした部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。乳濁液は、甘味剤および着香剤も含有してよい。シロップおよびエリキシルは、グリセロール、ソルビトール、スクロースなどの甘味剤を用いて製剤することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤、または着色剤も含有してよい。
【０１４４】
加えて、医薬組成物は、注射用滅菌水性乳濁液または油性懸濁液などの注射用滅菌調製物の形態にすることもできる。この乳濁液または懸濁液は、上で言及している適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技巧に従って製剤することができる。注射用滅菌調製物は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液または懸濁液、たとえば、１，２−プロパン−ジオール溶液でもよい。
【０１４５】
注射用滅菌調製物は、凍結乾燥した粉末として調製することもできる。用いることのできる許容される賦形剤および溶媒の中でも、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として用いることができる。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含めた、どんな無刺激固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に同様に使用することができる。
【０１４６】
医薬組成物の安定な水溶性投薬形態を得るには、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を、有機酸または無機酸の水溶液、たとえば、コハク酸、またはより好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液に溶解させることができる。可溶性塩形態が利用可能でない場合、適切な共溶媒または共溶媒の組合せに化合物を溶解させることができる。適切な共溶媒の例としては、総体積の約０〜約６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。一実施形態では、活性化合物をＤＭＳＯに溶解させ、水で希釈する。
【０１４７】
医薬組成物は、塩形態の活性成分を、水、等張性食塩水、デキストロース溶液などの適切な水性賦形剤に溶かした溶液の形でもよい。また、たとえば、エステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化および複合化などによる、化合物をより送達に適するものにする（たとえば、溶解性、生物活性、嗜好性を高める、不都合な反応を低減するなど）、化学的または生化学的部分での置換または付加によって修飾されている化合物も企図する。
【０１４８】
多くの治療薬が、不必要に短い半減期および／または望ましくない毒性を有する。したがって、半減期または毒性を改善する構想は、様々な治療および分野に適用できる。しかし、治療薬を生化学的部分と複合化して、このような望ましくない特性を改善することにより、医薬組成物を調製することができる。タンパク質は、広範な適用分野で投与されるＣＳＡと複合化することのできる特定の生化学的部分である。一部の実施形態では、１種または複数のＣＳＡが、感染症治療のためのタンパク質と複合化される。他の実施形態では、１種または複数のＣＳＡが、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、もしくは消化管潰瘍、疼痛、および／または前記疾患と関連する疼痛から選択される疾患または症状を治療、軽減、または抑制するタンパク質と複合化される。一部の実施形態では、１種または複数のＣＳＡが、ＣＳＡの半減期を延長するタンパク質と複合化される。他の実施形態では、１種または複数のＣＳＡが、ＣＳＡの毒性を軽減するタンパク質と複合化される。アルブミンは、ＣＳＡとの複合化に特に好ましいタンパク質である。一部の実施形態では、アルブミンは、無脂肪アルブミンである。
【０１４９】
ＣＳＡ治療薬に関して、複合化のための生化学的部分は、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、１０、２０、５０、もしくは１００重量当量、または前述の数のいずれか２つを境界とする範囲、またはおよそ前述の数のいずれかとして医薬組成物に加えることができる。一部の実施形態では、アルブミンのＣＳＡに対する重量比は、約１８：１以下、たとえば、約９：１以下である。一部の実施形態では、ＣＳＡが、アルブミンでコーティングされる。
【０１５０】
別法として、または追加として、医薬組成物に非生化学的化合物を加えて、治療薬の毒性を軽減し、かつ／または半減期を改善することもできる。毒性を軽減しうる添加剤の適切な量および比率は、細胞アッセイによって求めることができる。ＣＳＡ治療薬に関して、毒性軽減化合物は、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、１０、２０、５０、もしくは１００重量当量、または前述の数のいずれか２つを境界とする範囲、またはおよそ前述の数のいずれかとして医薬組成物に加えることができる。一部の実施形態では、毒性軽減化合物は、Ｍｉｒａｎｏｌ（登録商標）（ココアンホ二酢酸二ナトリウム）などのココアンホ二酢酸塩である。他の実施形態では、毒性軽減化合物は、両性界面活性剤である。一部の実施形態では、毒性軽減化合物は、界面活性剤である。他の実施形態では、ココアンホ二酢酸塩のＣＳＡに対するモル比は、約８：１〜１：１の間、好ましくは約４：１である。一部の実施形態では、毒性軽減化合物は、アラントインである。
【０１５１】
一部の実施形態では、ＣＳＡ組成物は、１種または複数の界面活性剤（ｓｕｆａｃｔａｎｔ）を利用して調製される。詳細な実施形態では、ＣＳＡは、１種または複数のポロキサマー界面活性剤と複合化される。ポロキサマー界面活性剤は、中心の疎水性ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））鎖が２つの親水性ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））鎖を両脇に備えたもので構成された非イオン性トリブロックコポリマーである。一部の実施形態では、ポロキサマーは、液体、ペースト、またはフレーク（固体）である。適切なポロキサマーの例としては、商品名Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒによるものが挙げられる。一部の実施形態では、組成物中のポロキサマー界面活性剤の１種または複数は、フレークポロキサマーである。一部の実施形態では、組成物中の１種または複数のポロキサマー界面活性剤は、中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖についての分子量が約３６００ｇ／ｍｏｌであり、ポリオキシエチレン含有量が約７０％である。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比は、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約５：１、約１：１、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、または約１：５０の間である。他の実施形態では、１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比は、５０：１、４０：１、３０：１、２０：１、１０：１、５：１、１：１、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、または１：５０の間である。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比は、約５０：１〜約１：５０の間である。他の実施形態では、１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比は、約３０：１〜約３：１の間である。一部の実施形態では、ポロキサマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７である。
【０１５２】
ポロキサマーの量は、組成物に対する重量百分率に基づくものでよい。一部の実施形態では、ポロキサマーの量は、製剤に対して、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、およそ前述の数のいずれか、または前述の数のいずれか２つを境界とする範囲である。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマーは、患者に投与される製剤に対して、約１０重量％〜約４０重量％の間である。一部の実施形態では、１種または複数のポロキサマーは、製剤に対して約２０重量％〜約３０重量％の間である。一部の実施形態では、製剤は、約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、もしくは１％未満のＣＳＡ、またはおよそ前述の数のいずれかを含有する。一部の実施形態では、製剤は、約２０重量％未満のＣＳＡを含有する。
【０１５３】
上述のポロキサマー製剤は、記載する治療方法、デバイスコーティング剤、単位剤形（すなわち、溶液、洗口剤、注射液）の調製などを始めとして、本明細書に記載の用途に特に適する。
【０１５４】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、経口投与向けに、低溶解度化合物に適する、脂質主体の製剤に製剤することができる。脂質主体の製剤は、一般に、このような化合物の経口生物学的利用能を強化しうる。
【０１５５】
そのようなものとして、医薬組成物は、治療または予防有効量の本明細書に記載の化合物と、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（たとえば、カプリル脂肪酸やカプリン脂肪酸などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）、およびポリオキシル４０硬化ヒマシ油などの薬学的に許容される界面活性剤からなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０１５６】
好ましい代替実施形態では、水溶解性増強剤としてシクロデキストリンを加えることができる。好ましいシクロデキストリンとして、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシル、およびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解性増強剤は、上述の組成物のいずれかに加えると、実施形態の化合物の水溶解特性をさらに向上させることのできる、ヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン（ＢＰＢＣ）である。一実施形態では、組成物は、約０．１％〜約２０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、より好ましくは約１％〜約１５％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、さらにより好ましくは約２．５％〜約１０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリンを含む。用いる溶解性増強剤の量は、組成物中の実施形態の化合物の量に応じて決まる。
【０１５７】
例となる一部の実施形態では、ＣＳＡは、多量体（たとえば、二量体、三量体、四量体、またはより高次のポリマー）を含む。例となる一部の実施形態では、ＣＳＡは、医薬組成物または製剤に混ぜ込むことができる。このような医薬組成物／製剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏでの対象への投与に有用である。対象に投与するために、医薬組成物および製剤は、担体または賦形剤を含む。
【０１５８】
このような製剤としては、医薬としての投与またはｉｎ  ｖｉｖｏでの接触もしくは送達と適合性のある、溶媒（水性または非水性）、溶液（水性または非水性）、乳濁液（たとえば、水中油型または油中水型）、懸濁液、シロップ、エリキシル、分散および懸濁媒、コーティング、等張剤、および吸収促進または遅延剤が挙げられる。水性および非水性溶媒、溶液、および懸濁液は、懸濁化剤および増粘剤を含んでもよい。このような薬学的に許容される担体として、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル剤（硬または軟）、マイクロビーズ、粉末、顆粒、および結晶が挙げられる。補助的な活性化合物（たとえば、保存剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、および抗真菌剤）を組成物に混ぜ込むこともできる。
【０１５９】
共溶媒および佐剤を製剤に加えることもある。共溶媒の非限定的な例は、ヒドロキシル基または他の極性基を含んでいるもの、たとえば、イソプロピルアルコールなどのアルコール；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテルなどのグリコール；グリセロール；ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。佐剤としては、たとえば、界面活性剤、たとえば、大豆レシチンおよびオレイン酸；トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル；ならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１６０】
医薬組成物および／または製剤は、目的の治療効果を実現するのに十分な合計量の（１種または複数の）活性成分を含有する。
用語「包装材料」とは、キットの１つまたは複数の構成要素を収容する物理的構造を指す。包装材料は、構成要素を無菌的に保つことができ、こうした目的に一般的に使用される材料（たとえば、紙、段ボール（ｃｏｒｒｕｇａｔｅｄ  ｆｉｂｅｒ）、ガラス、プラスチック、箔、アンプル、バイアル、管など）でできたものでよい。キットは、場合により無菌的に、複数の構成要素、たとえば、２種以上の化合物を、単独で、または骨形成剤もしくは治療もしくは薬物と組み合わせて収容することができる。
【０１６１】
キットは、構成要素（種類、量、用量など）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏでの使用に関する説明、およびその中の他の構成要素についての記載を含む、ラベルまたは挿入物を場合に応じて含む。ラベルまたは挿入物は、「印刷物」、たとえば、紙または厚紙を含み、または構成要素、キット、もしくは梱包材料（たとえば、箱）を分離し、もしくはそれに添付され、またはキットの構成要素を含有するアンプル、管、もしくはバイアルに貼付される。ラベルまたは挿入物には、コンピューターで読み取り可能な媒体、たとえば、ディスク（たとえば、フロッピー（登録商標）ディスク、ハードディスク、ＺＩＰディスク）、光学ディスク、たとえば、ＣＤ−もしくはＤＶＤ−ＲＯＭ／ＲＡＭ、ＤＶＤ、ＭＰ３、磁気テープ、または電気記憶媒体、たとえば、ＲＡＭおよびＲＯＭ、またはこれらの混成品、たとえば、磁気／光学記憶媒体、ＦＬＡＳＨ媒体、メモリ型カードも、追加で含むことができる。
【０１６２】
例としてのこれらの実施形態が属する分野の技術者には、組成物が数多くの方法で投与できることが理解されよう。例となる一部の実施形態では、投与は、腸内、非経口、または局所の場合がある。化合物を場合に応じて製剤することのできる、接触またはｉｎ  ｖｉｖｏ送達のための、例としての他の投与経路として、吸入、呼吸、挿管、肺内滴注、経口（頬側、舌下、粘膜）、肺内、直腸、膣内、子宮内、皮内、局所、真皮内（ｄｅｒｍａｌ）、非経口（たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、眼内、気管支内、および硬膜外）、鼻腔内、くも膜下腔内、関節内、腔内（ｉｎｔｒａｃａｖｉｔｙ）、経皮、イオン泳動、眼科、眼内（ｏｐｔｉｃａｌ）（たとえば、角膜）、腺内、臓器内、および／またはリンパ管内が挙げられる。
【０１６３】
送達形態は、同質、たとえば、組成物が溶液になる形態でもよいし、または異質、たとえば、組成物がリポソームまたはマイクロスフェア内に含有される形態でもよい。形態によって、速効が生じる場合もあれば、その代わりとしてまたは付加的に、効果の延長が生じる場合もある。たとえば、リポソームもしくはマイクロスフェア、または組成物の放出を延長する他の同様の手段を使用して、組成物が目標領域に触れる期間を延長することができ、カプセル化されていない組成物は、速効ももたらしうる。
【０１６４】
一部の実施形態では、組成物または方法は、薬学的に許容される（１種または複数の）デバイス、たとえば、包帯、縫合剤、ガーゼ、粘着性ストリップ、外科用ステープラー、クリップ、止血鉗子、子宮内デバイス、縫合糸、トロカール、カテーテル、管、およびインプラントからのＣＳＡの投与を含む。一部の実施形態では、インプラントは、ピル、ペレット、ロッド、スクリュー、ウェーハ、ディスク、および／またはタブレットである。デバイスは、組成物を所望の期間、目標領域に送達することができる。例となる一部の実施形態では、組成物を医療用具コーティングに混ぜ込んでもよい。一部の実施形態では、コーティングはＣＳＡを、０．１重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、５０重量％、前述の数字のいずれかの数字付近、および／または前述の数字のいずれか２つを限界とする範囲で含有する。一部の実施形態では、デバイス上のコーティングの厚さは、所望の溶出プロファイルおよびデバイスの寿命に応じて決まる。厚さは、約１ｎｍ、５０ｎｍ、１００ｎｍ、５００ｎｍ、１μｍ、１０μｍ、５０μｍ、１００μｍ、２５０μｍ、５００μｍ、７５０μｍ、１０００μｍ、前述の数のいずれか２つを境界とする範囲、または少なくともおよそ前述の数のいずれか、またはおよそ前述の数のいずれか未満でよい。
【０１６５】
本開示によるデバイスは、既知の方法に従って調製することができ、ポリマー材料を含むものでよく、またはポリマー材料から作製することができる。一部の例では、ポリマー材料は、吸収性材料となり、他の例では、非吸収性材料となり、または他の例では、再吸収性材料となる。当然のことながら、デバイスは、吸収性、非吸収性、再吸収性材料、およびこれらの組合せを含みうる。
【０１６６】
吸収性材料は、合成材料および非合成材料の場合がある。合成吸収性材料としては、限定はしないが、セルロースポリマー、グリコール酸ポリマー、メタクリレートポリマー、エチレンビニルアセテートポリマー、エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリカプトロラクタム、ポリアセテート、ラクチドとグリコリドのコポリマー、ポリジオキサノン、ポリグラクチン、ポリグレカプロン、ポリグリコネート、ポリグルコネート、およびこれらの組合せが挙げられる。非合成吸収性材料としては、限定はしないが、カットグット、ｃａｒｇｉｌｅ膜、大腿筋膜、ゼラチン、コラーゲン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１６７】
合成非吸収性材料としては、限定はしないが、ナイロン、レーヨン、ポリエステル、ポリオレフィン、およびこれらの組合せが挙げられる。非合成非吸収性材料としては、限定はしないが、絹、皮膚用絹（ｄｅｒｍａｌ  ｓｉｌｋ）、綿、リネン、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１６８】
前述のデバイスと担体／賦形剤の組合せも構想する。たとえば、ＣＳＡを目標の場所に送達するために、ＣＳＡ組成物、ゲル、または軟膏を、包帯または創傷被覆材に含浸させることができる。別の例としては、移植可能な吸収性デバイスにＣＳＡ材料を装填し、所望される期間にわたってデバイスからＣＳＡを放出することができる。持続もしくは制御放出製剤、組成物、またはデバイスを使用してもよい。所望の送達期間は、たとえば、少なくとも約２、３、６、１０、１２、１８、もしくは２４時間、または１、２、４、８、１２、２０、もしくは３０日、または１、２、３、４、５、６、もしくはそれ以上の月数、および間のいずれかの値でよい。ＣＳＡの送達に使用する物理的形態、およびそのようなデバイスの選択または設計は、多分に当業者の技量の範囲内である。
【０１６９】
本方法の実践において他の条件を設けることが望ましい場合もある。たとえば、確実にターゲット領域が十分に酸素化されることが望ましい場合があり、一般に、大気中の酸素が存在することで十分である。所望のレベルの水分および特定の温度を維持することが望ましい場合もあり、一部の実施形態では、温かく、湿った環境が望ましい。必須ではないが、無菌環境を確立または維持することが望ましい場合もある。
【０１７０】
加えて、治療上有益な他の薬剤を製剤中に含むことが望ましい場合もある。たとえば、賦形剤または担体が、目標領域において所望の水分レベルを維持するために、保水剤または保湿剤を含むこともある。他の可能性としては、麻酔薬や抗生物質などの、他の所望の効果をもたらす薬物が挙げられる。改めて、可能性は、無制限であり、従業者に委ねられる。例となる一部の実施形態では、組成物は、ＣＳＡが役立つことが知られている目的のために、第二のＣＳＡを含んでもよい。
投与量
製剤は、便宜上、単位剤形として調製または提供することができる。調製技術は、活性成分（たとえば、ＣＳＡ）と（１種または複数の）医薬担体または（１種または複数の）賦形剤とを混和する（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ことを含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体または微粉化した固体担体または両方と、均等かつ十分に混和し、次いで、必要であれば、製品を付形することによって調製する。たとえば、圧縮または成形によって錠剤を製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性もしくは分散剤と場合により混合された、粉末や顆粒などの易流動性の形態の活性成分（たとえば、ＣＳＡ）を、適切な機械において圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物（たとえば、ＣＳＡ）の混合物を、適切な装置において成形することにより製造できる。錠剤は、場合により、コーティングしても、または刻み目を入れてもよく、その中の活性成分の緩徐放出または制御放出がなされるように製剤することができる。
【０１７１】
医薬製剤を含めて、化合物（たとえば、ＣＳＡ）は、投与しやすく、投与量が均等になるので、単位剤形にして包装することができる。本明細書で使用する「単位剤形」とは、単位形式の投与量として、治療を受ける対象に適合させた物理的に別個の単位を指し、各単位は、１または複数の用量で投与したとき、所望の効果（たとえば、予防または治療効果または利益）を生じるように計算された、予め決められた量の化合物を、場合により医薬品担体（賦形剤、希釈剤、賦形剤、または充填剤）と合同で含有する。単位剤形は、投与する化合物（たとえば、ＣＳＡ）の１日用量または単位、１日部分用量、またはその適切な分割量を含有する場合がある。単位剤形としては、たとえば、カプセル剤、トローチ剤、カシェ剤、口中錠、錠剤、アンプルおよびバイアル、洗口剤なども挙げられ、これらは、フリーズドライまたは凍結乾燥した状態の組成物を含むものでよく、たとえば、投与またはｉｎ  ｖｉｖｏ送達の前に、滅菌液体担体を加えることができる。加えて、単位剤形には、たとえば、その中に液体組成物が割り振られたボトル、アンプルおよびバイアルも含まれる。単位剤形にはさらに、長期間または短期間、対象の表皮と接触する「パッチ」などの、経皮投与用の化合物も含まれる。個々の単位剤形は、多用量キットまたは容器に含むことができる。医薬製剤は、投与しやすく、投与量が均等になるので、単一または複数の単位剤形にして包装することができる。
【０１７２】
化合物（たとえば、ＣＳＡ）は、単一の大量瞬時投与または複数回用量としての任意の頻度、たとえば、１時間、１日、１週間、１か月、もしくは１年、または約１〜１０日、１〜１０週、１〜１０か月の間、または必要に応じた長さの間に１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上で、本方法に従って投与することができる。例としての頻度は、通常、１日、１週間、または１か月に１〜７回、１〜５回、１〜３回、２回、または１回である。接触、投与、ｅｘ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ送達の時機は、治療対象となる感染症、病変形成、症状、病理、または有害な副作用によって必然的に決まる場合がある。たとえば、症状もしくは有害な副作用の発症、病変形成、またはワクチン接種と実質的に同時に、またはそれから約１〜６０分または約１〜６０時間以内に、対象に一定量を投与することができる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて１日２回、１日１回、２日に１回、１週間に３回、１週間に２回、３〜４日毎、または毎週投与することができる。たとえば、一実施形態では、医薬組成物は、１日２回、１日１回、２日に１回、１週間に３回、１週間に２回、および１週間に１回から選択されるスケジュールで患者に投与するために選択された量の本明細書に記載の化合物を含有する。
【０１７３】
限定はしないが、化合物を移植、注射、注入、または別な形で局所的に送達する送達技術を含めて、局所的な送達も企図する。局所的な送達は、薬物の全身濃度に対する、所望の作用の部位での薬物の濃度が、より高いことを特徴とする。長時間作用性注射、作用部位への直接の注入、デポー送達形態、制御または持続送達組成物、経皮パッチ、注入ポンプなどを始めとする、よく知られている局所送達形態を使用することができる。一部の例では、目的の治療領域を、ＣＳＡ組成物で洗浄する、すすぐ、スプレーする、または浸すことができる。非限定的な例として、ＣＳＡ組成物は、洗口剤として製剤化され、所望の治療領域は、口などの口腔である。一部の実施形態では、ＣＳＡはさらに、生分解性もしくは生体内侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）材料に混ぜ込むこともでき、または医療用具に投入もしくは塗布することもできる。
【０１７４】
用量は、治療が治療的であるか予防的であるか、症状の発現、進行、重症度、頻度、存続期間、蓋然性、または感受性、治療の対象となる病変形成の種類、所望の臨床的終点、以前、同期、または後続の治療、対象の全般的な健康、年齢、性別、または人種、生物学的利用能、潜在的な全身、局部、または局所の有害な副作用、対象における他の障害または疾患の存在、および当業者に認識されるところとなる他の要素（たとえば、病歴または家族歴）に応じて様々となりうる。用量の量、頻度、または継続期間は、所望の臨床的成果、感染症の状態、症状または病理、治療または療法の有害な副作用によって示される必要に応じて、増減することができる。当業者なら、予防または治療効果または利益を得るのに十分または有効な量を提供するのに必要となる投与量、頻度、および時機に影響を及ぼしうる要素がわかるであろう。正確な投与量は、治療を必要とする対象に関連した要素に照らして、従業者によって決定される。投与量および投与は、十分なレベルの（１種または複数の）活性薬剤が提供され、所望の効果が維持されるように調整される。本明細書に記載する治療が、疾患を予防し、症状を寛解させ、疾患の進行を緩慢にし、損傷を逆転させ、または疾患を治癒させることを包含することは理解されよう。
【０１７５】
投与量は、所望の効果および治療適応症に応じて広い範囲に及びうる。あるいは、投与量は、当業者に理解されているように、患者の表面積を基準とし、それをもとに算出する場合もある。正確な投与量は、個々の薬物に応じて決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関しての多少の一般化を行うことはできる。成人患者のための全身１日投薬計画は、たとえば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇの間、たとえば５〜２００ｍｇの活性成分という経口用量でよい。投与量は、対象の必要に応じて、単一の投与量でもよいし、または一連の２回以上を１または複数の日数の間に与えるものでもよい。一部の実施形態では、持続的療法の期間の間、たとえば、１週間以上、または数か月間もしくは数年間、化合物を投与する。本明細書に記載する特定のタイプの疾患または特定の患者に合わせた用量は、ある程度、以下の実施例で示すＧＩ５０、ＴＧＩ、およびＬＣ５０値に基づいて選択することができる。
【０１７６】
化合物のヒト投与量が、少なくともいくつかの条件について確立されている場合では、そうしたいくつかの投与量、またはその確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％の間、より好ましくは約２５％〜２５０％の間にある投与量を使用することができる。新たに発見された医薬組成物での場合のように、確立された動物および／またはヒト投与量がない場合では、適切な動物および／またはヒト投与量は、ＥＤ５０もしくはＩＤ５０値、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏ研究から導かれた他の適正な値から、動物における毒性研究および有効性研究によって適格とされたとおりに推測することができる。
【０１７７】
薬学的に許容される塩を投与する場合では、投与量は、遊離塩基として算出することができる。当業者に理解されるとおり、ある種の状況では、本明細書で開示する化合物を、特に進行性の疾患または状態を効果的かつ集中的に治療するために、上述の好ましい投与量範囲を上回る、またはなおはるかに上回る量で投与することが必要な場合もある。
【０１７８】
投与量の量および間隔は、調節作用の維持に十分である活性部位の血漿レベル、または最小有効濃度（ＭＥＣ）が得られるように、個々に調整することができる。たとえば、治療投薬量は、０．０５μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、２５μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、３５μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬ、４５μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬ、５５μｇ／ｍＬ、６０μｇ／ｍＬ、６５μｇ／ｍＬ、７０μｇ／ｍＬ、７５μｇ／ｍＬ、８０μｇ／ｍＬ、８５μｇ／ｍＬ、９０μｇ／ｍＬ、９５μｇ／ｍＬ、１００μｇ／ｍＬ、または前述の数のいずれか２つを境界とする範囲、またはおよそ前述の数および範囲のいずれかである血漿レベルをもたらすものでよい。一部の実施形態では、治療用量は、約０．１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬの範囲にある血漿レベルを確立するのに十分である。他の実施形態では、治療用量は、１μｇ／ｍＬ〜２０μｇ／ｍＬの範囲にある血漿レベルを確立するのに十分である。ＭＥＣは、各化合物につき様々となるが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推定することができる。ＭＥＣを実現するのに必要な投与量は、個々の特徴および投与経路によりけりである。しかし、ＨＰＬＣ検定および生物検定を使用して、血漿濃度を求めることができる。ＭＥＣ値を使用して、投薬間隔も決定することができる。組成物は、その時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間において、ＭＥＣを上回る血漿レベルが維持される計画を使用して投与すべきである。局所投与または選択的取込みの場合において、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と関係がないこともある。
【０１７９】
本明細書で開示する化合物は、既知の方法を使用して、有効性および毒性を評価することができる。たとえば、特定の化合物、またはある一定の化学部分が共通する、その化合物の亜集団の毒性学は、哺乳動物、好ましくはヒトの細胞系などの細胞系に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性を決定することにより確立できる。このような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、またはより詳細にはヒトなどの動物における毒性を予測するものである。別法として、マウス、ラット、ウサギ、サルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を使用して求めることができる。特定の化合物の有効性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法、動物モデル、ヒト臨床試験など、広く知られているいくつかの方法を使用して確立することができる。有効性を求めるためのモデルを選択するとき、当業者は、現況技術を手引きとして、適切なモデル、用量、投与経路、および／または計画を選択することができる。
【０１８０】
本明細書に記載するとおり、実施形態の方法は、疾患状態を治療するために、本明細書に記載する１種または複数の化合物を、１種または複数の追加の治療薬と共に使用することも含む。したがって、たとえば、活性成分の組合せは、（１）同時製剤し、組合せ製剤にして同時に投与もしくは送達してもよいし、（２）別の製剤として交代でもしくは並行して送達してもよいし、または（３）当業界で知られている他のいずれかの併用療法計画によるものとしてもよい。交代療法において送達がなされるとき、本明細書に記載の方法は、活性成分を、たとえば、別個の溶液、乳濁液、懸濁液、錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤にして、または別個のシリンジに入った異なる注射によって、順次投与または送達するステップを含むものでよい。一般に、交代療法の際、各活性成分の有効投与量は、順次、すなわち、連続して投与されるのに対し、同時療法では、２種以上の活性成分の有効投与量が一緒に投与される。種々の順序の断続的な併用療法を使用してもよい。
【０１８１】
一部の実施形態は、患者に相応しい治療を特定するためのコンパニオン診断の使用を対象とする。コンパニオン診断は、該当する治療製品の安全かつ有効な使用に不可欠である情報を提供する、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断試験またはデバイスである。このような試験またはデバイスによって、特定の治療製品を用いた治療の結果として有害な反応が出るリスクのあることが見込まれる患者を特定することができる。このような試験またはデバイスによって、治療に対する応答性をモニターする（または実行可能な治療に対する応答性を予測する）こともできる。このようなモニタリングには、治療薬のスケジュール、用量、中断、または組合せが含まれる場合がある。一部の実施形態では、ＣＳＡは、患者においてバイオマーカーを測定することにより選択される。バイオマーカーという用語は、限定はしないが、遺伝子調節、タンパク質レベル、ＲＮＡレベル、および細胞傷害性などの細胞応答を含む。一部の実施形態では、患者からのサンプルをコンパニオン診断デバイスにかけることにより、１種または複数のＣＳＡが選択される。一部の実施形態では、サンプルは、組織サンプルである。他の実施形態では、組織サンプルは、治療される領域を代表するものである。一部の実施形態では、組織サンプルは、治療される領域の一部分を含有する。一部の実施形態では、調査するバイオマーカーは、ＣＳＡに対する細胞応答であり、またはコンパニオン診断デバイスによって、ＣＳＡに対する細胞応答が測定される。一部の実施形態では、細胞応答は、炎症と関連するｍＲＮＡレベルの変化である。
【実施例】
【０１８２】
ＣＳＡの合成：
本明細書に記載の化合物は、参照により本明細書に援用される米国特許第６，３５０，７３８号に記載の方法などの既知の方法によって調製することができる。当業者なら、出発材料および試薬の軽微な変化を利用して、既知および新規の陽イオン性ステロイド抗微生物薬を調製してよいことは容易に理解されよう。たとえば、米国特許第６，３５０，７３８号で開示されているＣＳＡ−１３（化合物１３３）の調製を使用して、開示されているオクチルアミンでなくヘキサデシルアミンを使用することにより、ＣＳＡ−９２を調製することができる。図式的には、たとえば、ある特定の化合物の調製は、次のように実現することができる。
【０１８３】
【化２１】
0006518230.tif 000024
【０１８４】
上に示したとおり、化合物１−Ａを、既知の条件を使用して、メシレートである化合物１−Ｂに変換する。化合物１−ＢをＨＮＲ１Ｒ２などの第二級アミンで処理すると、化合物１−Ｃが生成され、そのアジド官能基を、適切な触媒の存在下、水素ガスで還元すると、化合物１−Ｄが得られる。適切な触媒としては、パラジウム炭素およびリンドラー触媒が挙げられる。試薬ＨＮＲ１Ｒ２は、この反応スキームでは特に限定されない。たとえば、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ８−アルキルであるとき、ＣＳＡ−１３が合成から得られる。Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣ１６−アルキルであるとき、ＣＳＡ−９２が合成から得られる。Ｒ１およびＲ２が両方ともＣ５−アルキルであるとき、ＣＳＡ−９０が合成から得られる。
炎症遺伝子の調節
合成セラゲニンＣＳＡ−１３、４４、および９０の炎症における役割を、間葉幹細胞（ＭＳＣ）を用いて明らかにするために、ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのターゲットｍＲＮＡパネル、およびＬｏｎｚａからの初代細胞を選択した。細胞は、Ｌｏｎｚａ．ｃｏｍから購入し、推奨される培地および培養条件を使用して、各試験について新たに使用した。純度については、処理後、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（登録商標）を使用してｍＲＮＡを単離し、ＮａｎｏＤｒｏｐ  ２０００（登録商標）を使用し、２６０ｎｍおよび２６０／２８０の比のＵＶによって、定量化した。創傷治癒経路についての選択された分析については、ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＦｉｒｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  Ｋｉｔ（登録商標）を使用してｃＤＮＡを作製し、同じ会社のキットを使用して、実時間ＰＣＲ用に加工した。分析および経路マッピングについては、ｑ−ＰＣＲの結果をＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓサイトおよびＩｎｇｅｎｕｉｔｙ．ｃｏｍウェブサイトにアップロードした。初代ヒトＭＳＣ細胞は、１日目に、３ｍｌの推奨培地−  ｈＭＳＣ基礎培地＋ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ（成長栄養補助剤５０ｍｌ、Ｌ−グルタミン１０ｍｌ、およびゲンタマイシン硫酸塩アンホテリシン−Ｂ（Ａｍｐｈｏｔｅｒｃｉｎ−Ｂ）０．５ｍｌ）を含有する６ウェルプレートを使用して、細胞２００，０００個／ウェルで２４時間播いておいた。早期継代の細胞だけを使用し、凍結ストックからは一切使用しなかった。２日目に、溶媒の影響を回避するために１：１０００またはそれ以上に希釈したＤＭＳＯに溶解させた化合物で細胞を処理した。ＣＳＡ−１３の最終試験濃度は、５．０μＭとした。処理を８時間続け、続いてＱＩＡＧＥＮ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（登録商標）（７４１０４）を使用してＲＮＡを単離した。ＮａｎｏＤｒｏｐ  ２０００（登録商標）を使用して２６０／２８０ｎｍでＲＮＡを測定し、ウェルあたり２．４ｎｇに正規化し、ＱＩＡＧＥＮ  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  ｋｉｔ  ３３０４０１を使用してｃＤＮＡ調製を行った。ｑ−ＰＣＲを絶対的定量として実施し、閾値を０．１単位で設定した。樹状細胞は、５００μｌのＬｏｎｚａ  ＬＧＭ−３完全成長培地を化合物と共に、また化合物なしで含有する２４ウェルプレートを使用して、細胞５００，０００個／ウェルで播いた。処理を８時間続け、続いてＱＩＡＧＥＮ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（登録商標）（７４１０４）を使用してＲＮＡを単離した。ＮａｎｏＤｒｏｐ２０００（登録商標）を使用して２６０／２８０ｎｍでＲＮＡを測定し、ウェルあたり２．４ｎｇに正規化し、ＱＩＡＧＥＮ  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｔｒａｎｄ  ｋｉｔ  ３３０４０１を使用してｃＤＮＡ調製を行った。ＰＣＲを絶対的定量として実施し、閾値は０．１単位で設定した。こうした実験の結果を、それぞれＣＳＡ−１３、４４、および９０について、表１から３に要約する。結果は、炎症に関連した遺伝子、たとえば、ＩＬ１Ａ（インターロイキン１α）、ＩＬ１Ｂ（インターロイキン１β）、ＴＬＲ２（Ｔｏｌｌ様受容体２）、ＴＬＲ４（Ｔｏｌｌ様受容体４）、ＴＬＲ６（Ｔｏｌｌ様受容体６）、ＴＬＲ８（Ｔｏｌｌ様受容体８）、ＴＬＲ９（Ｔｏｌｌ様受容体９）、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ（腫瘍（Ｔｍｏｒ）壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ａ）、ＩＲＡＫ２（インターロイキン１受容体関連キナーゼ２）、ＮＦＫＢ１（Ｂ細胞におけるκ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子１）、ＮＦＫＢ２（Ｂ細胞におけるκ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子２）、ＮＦＫＢＩＡ（Ｂ細胞におけるκ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子阻害剤α）の有意な調節を大いに示している。このような結果は、ＣＳＡによって炎症が調節される潜在的可能性を明らかに物語っている。
【０１８５】
【表１】
0006518230.tif 000025
【０１８６】
【表２】
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【０１８７】
【表３】
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【０１８８】
歯周炎の動物モデル：
歯周疾患のラット結紮モデルにおいて、Ｐ．ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）による感染を根治し、歯槽骨減少を予防しうる能力について、ＣＳＡ化合物および製剤を試験する。ラット結紮モデルは、歯周炎を治療および／または予防するための局所製剤の有効性を評価するいくつかのモデルの一つとして認められている。簡潔に述べると、８匹のラットからなる４群（偽処置対照、異なる２種のＣＳＡ化合物および製剤を評価するための２つの処置群、および抗炎症剤シメチジンを加えた低用量のＣＳＡ化合物および製剤である１群）において、両側の下顎第二小臼歯に絹縫合糸をくくりつけた後、１０９ＣＦＵのＰ．ジンジバリスを局所適用することにより、実験的な歯周炎を誘発する。処置から１４日後、化合物および製剤を１日おきに投与し、４２日目まで続ける。化合物および製剤は、ラットの口の周りおよび歯に綿棒で塗る。５００μＬの体積を使用して、口および歯を覆うのに十分な材料が確実に存在するようにする。最高の用量では、これにより、５０μｇのＣＳＡが加えられることになる。ラットを用いた予備的な口腔毒性試験では、１，０００倍の用量が十分に忍容されている。したがって、毒性は問題にならないことが予想される。
【０１８９】
４２日目に、研究動物を安楽死させる。下顎切片を取得し、組織を脱石灰し、パラフィンに包埋する。薄片（５ミクロン）をヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。サンプルの顕微鏡および組織学評価を行った後、炎症性細胞浸潤物の特徴付け、および定量的な組織形態計測的測定を行う。代表的な写真画像も取得する。歯槽骨減少は、ＭｉｃｒｏＣＴ走査を使用して評価する。統計分析も行う。
【０１９０】
歯周炎と関連する歯槽骨減少は、細菌感染およびバイオフィルム形成に対する炎症応答によって引き起こされる。上述のとおり、抗微生物ペプチドが不足する結果、重篤な歯周炎となる。内因性抗微生物ペプチドであるＬＬ−３７は、抗微生物活性および抗炎症活性を示す。ＬＬ−３７は、炎症応答をもたらす、リポ多糖やリポテイコ酸などの、細菌の膜成分を封鎖する。同様に、ＣＳＡも、こうした細菌脂質を結合し、それによって炎症応答を防ぐと予想される。この二重の作用方式は、細菌負荷量を制限し、歯槽骨減少をもたらす炎症応答を抑制することにおいて、非常に有効であると予想される。これら２つの効果を分けるために、実験の一系列は、抗炎症性のシメチジンを用いて実施する。この化合物の局所適用は、最近になって、歯周疾患モデルにおいて歯槽骨減少を軽減することが示されている。ＣＳＡおよびＣＳＡ製剤（すなわち、ｐｌｕｒｏｎｉｃなどの界面活性剤と共に調製したもの）を、シメチジン使用と不使用とで比較することは、このモデルにおける試験化合物および製剤の炎症特性を評価する方法となる。
疼痛／炎症の動物モデル：
雄の成体Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）を、食物と水を自由に与えながら、１２／１２時間の明／暗サイクルで維持する。実験で使用する前に、ラットを１週間順化させる。ラットをイソフルラン（導入５％、次いで維持２％）で手短に麻酔し、その左足に綿棒でエタノールを塗る。完全フロイントアジュバント（「ＣＦＡ」）０．１５ｍＬを、ラットの左後足の足底表面に皮下注射する。ＣＦＡ注射によって、局所炎症、足腫脹、および疼痛が直ちに誘発される。挙動研究のため、ラットを器具の上に載せ、３０分間順化させておく。０日目に、ベースライン測定値を読み、その後ラットにＣＦＡを注射する。３日目に、ＣＦＡ後の読みを確認し、痛覚過敏の判断基準を満たすラットだけを４日目の研究の対象とする。
【０１９１】
機械的アロディニアを評定するために、ラットを高めの金網台に載せ、その動きを制限するために、１５×２２×２５ｃｍのｐｌｅｘｉｇｌａｓｓチャンバーを各動物に被せる。一式のＳｅｍｍｅｓ  Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメントを、Ｄｉｘｏｎのｕｐ  ａｎｄ  ｄｏｗｎ法を使用しながら使うことにより、機械的足撤収閾値（「ＰＷＴ」）を測定する。（ＣＦＡ後）３日目に８ｇ以下のＰＷＴを示したラットだけを研究の対象とする。熱痛覚過敏を評定するため、ラットを、底部から当てられる熱の供給源を備えたガラス板に載せる。（ＣＦＡ後）３日目に、６以下の撤収待ち時間を示すラットを実験に含める。次いで、ラットをビヒクル群または薬物群のいずれかにランダムに割り振る。４日目に、ラットをビヒクル（食塩水）または薬物（ＣＳＡ、製剤のＣＳＡ、またはＣＳＡの抗炎症および／もしくは鎮痛剤との共投与）のいずれかで処置し、処置から２時間後に読みを確認する。薬物／ビヒクルはすべて、経口ガバージュによって５ｍｇ／ｋｇ／ｍｌで投与する。挙動データの統計分析は、一方向ＡＮＯＶＡに続いてＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−ＫｅｕｌのＰｏｓｔ−Ｈｏｃ検定を使用して行う。
肺炎に続発する炎症マーカー
ＩＬ−６は、全身性炎症のマーカーである。肺炎のモデルとして、雌のＣ５７／ＢＬ６マウスを、呼吸路において、非致死用量の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）で感染させた。１同齢集団（ｎ＝６）には８０ｍｇ／ｋｇのＣＳＡ−１３も与え、第２の同齢集団（ｎ＝６）には４０ｍｇ／ｋｇのＣＳＡ−１３も与え、第３（ｎ＝６）にはＣＳＡ処置を施さず、第４（ｎ＝６）は感染させなかった。感染から２４時間後の腎臓におけるＩＬ−６レベルを調べると、ＣＳＡで処置しなかった感染動物は、ＩＬ−６レベルが対照の１５倍を超え、ＣＳＡ処置動物の５〜１０倍の高さであったことが示された。したがって、ＣＳＡでの処置によって、肺炎モデルにおける腎臓ＩＬ−６レベルは有意に低下した。
追加の疼痛動物モデル
マウスの後足への熱ランプの適用を使用して、有痛性熱刺激に対する感受性を明らかにする。こうした試験の間、動物は覚醒しており、ケージ範囲内で自由に行動できる。熱感受性アッセイでは、動物がその足を熱源から撤収するまでにかかる時間（後足撤収待ち時間、ＨＰＷＬ）を、熱感受性の尺度として利用する。薬剤が侵害受容性挙動に与える影響を調べるために、ＣＳＡの分割量が腹腔内注射によって６０分毎に投与される、累積的な用量反応関係を試験する。
態様１
口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、嚢胞性線維症、自己免疫障害、または疼痛から選択される疾患または症状を治療、軽減、または予防する方法であって、
口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、嚢胞性線維症、自己免疫障害、または疼痛から選択される疾患または症状を治療、軽減、または予防する必要のある患者を特定するステップと、
治療有効量の少なくとも１種の陽イオン性ステロイド抗微生物薬（ＣＳＡ）または薬学的に許容されるその塩を投与するステップと
を含む方法。
態様２
ＣＳＡが、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化２２】
0006518230.tif 000028
［式中、
環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立に、飽和または完全もしくは部分的不飽和であり、但し、環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも２つは飽和であり、
ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、独立に０または１であり、
Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換アジドアルキルオキシ、置換または非置換シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７は、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヒドロキシアルキル、置換または非置換アルキルオキシアルキル、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ハロアルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、グアニジノアルキルオキシ、およびグアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、
但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換アミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシ、置換または非置換アルキルカルボキシアルキル、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アルキルアミノアルキルアミノアルキルアミノ、置換または非置換アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノアルキル、置換または非置換アミノアルキルオキシアミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換アミノアルキルカルボキシアミド、第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、アジドアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される］である、態様１に記載の方法。
態様３
Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８が、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖（グリシンの側鎖、すなわちＨを含む）であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７が、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４が、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ハロアルキル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、置換または非置換（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合しているリンカー基、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、Ｑ５は、任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．は、アミノ保護基であり、
但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシアミド、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、置換または非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アジドアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、および置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される、
態様１または２に記載の方法。
態様４
Ｒ１からＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８が、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７が、独立に、環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤの１つが不飽和であるとき、その部位の炭素原子の原子価が満たされるように欠損しており、またはＲ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１４が、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
但し、Ｒ１〜４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８の少なくとも２つまたは３つは、水素、ヒドロキシル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリール、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、オキソ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される、
態様１から３のいずれか一項に記載の方法。
態様５
ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩が、式（ＩＩ）の化合物：
【化２３】
0006518230.tif 000029
から選択される、態様１から４のいずれか一項に記載の方法。
態様６
環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが、独立に飽和である、態様１から５のいずれか一項に記載の方法。
態様７
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８が、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）アミノアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１８）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、水素および非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される、
態様１から６のいずれか一項に記載の方法。
態様８
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８が、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルアミノ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキル、非置換アリールアミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルアミノカルボニル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）アミノアルキルカルボキサミド、非置換ジ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミノ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、非置換（Ｃ１〜Ｃ５）グアニジノアルキルオキシ、非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）第四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および非置換（Ｃ１〜Ｃ１６）グアニジノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択される、態様１から７のいずれか一項に記載の方法。
態様９
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１６およびＲ１７が、それぞれ水素であり、Ｒ９およびＲ１３が、それぞれメチルである、態様１から８のいずれか一項に記載の方法。
態様１０
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８が、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルカルボキシ、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から独立に選択される、態様１または２に記載の方法。
態様１１
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が、アミノアルキルオキシおよびアミノアルキルカルボキシからなる群から独立に選択され、
Ｒ１８が、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、ジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボキシアルキルからなる群から選択される、
態様１から１０のいずれか一項に記載の方法。
態様１２
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が同じである、態様１から１１のいずれか一項に記載の方法。
態様１３
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が、アミノアルキルオキシである、態様１から１２のいずれか一項に記載の方法。
態様１４
Ｒ１８が、アルキルアミノアルキルである、態様１から１３のいずれか一項に記載の方法。
態様１５
Ｒ１８が、アルコキシカルボニルアルキルである、態様１から１３のいずれか一項に記載の方法。
態様１６
Ｒ１８が、ジ（アルキル）アミノアルキルである、態様１から１３のいずれか一項に記載の方法。
態様１７
Ｒ１８が、アルキルカルボキシアルキルである、態様１から１３のいずれか一項に記載の方法。
態様１８
Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が、アミノアルキルカルボキシである、態様１から１２のいずれか一項に記載の方法。
態様１９
Ｒ１８が、アルキルアミノアルキルである、態様１から１８のいずれか一項に記載の方法。
態様２０
Ｒ１８が、アルコキシカルボニルアルキルである、態様１から１８のいずれか一項に記載の方法。
態様２１
Ｒ１８が、ジ（アルキル）アミノアルキルである、態様１から１８のいずれか一項に記載の方法。
態様２２
Ｒ１８が、アルキルカルボキシアルキルである、態様１から１８のいずれか一項に記載の方法。
態様２３
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１２およびＲ１８が、アミノ−Ｃ３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ３−アルキル−カルボキシ、Ｃ８−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ１０−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ８−アルキル−カルボニル−Ｃ４−アルキル、ジ−（Ｃ５−アルキル）アミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ１３−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキル、Ｃ６−アルコキシ−カルボニル−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−アルキル−カルボキシ−Ｃ４−アルキル、およびＣ１６−アルキルアミノ−Ｃ５−アルキルからなる群から独立に選択される、態様１または２に記載の方法。
態様２４
ｍ、ｎ、およびｐが、それぞれ１であり、ｑが０である、態様１から２３のいずれか一項に記載の方法。
態様２５
ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２４】
0006518230.tif 000030
から選択される、態様１から２４のいずれか一項に記載の方法。
態様２６
ＣＳＡまたは薬学的に許容されるその塩が、
【化２５−１】
0006518230.tif 000031
【化２５−２】
0006518230.tif 000032
からなる群から選択される、態様１から２５のいずれか一項に記載の方法。
態様２７
式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、
【化２６】
0006518230.tif 000033
である、態様１から２６のいずれか一項に記載の方法。
態様２８
式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、
【化２７】
0006518230.tif 000034
である、態様１から２６のいずれか一項に記載の方法。
態様２９
式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、
【化２８】
0006518230.tif 000035
である、態様１から２６のいずれか一項に記載の方法。
態様３０
式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、
【化２９】
0006518230.tif 000036
である、態様１から２６のいずれか一項に記載の方法。
態様３１
薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、態様１から３０のいずれか一項に記載の方法。
態様３２
薬学的に許容される塩が、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、または四塩酸塩である、態様１から３１のいずれか一項に記載の方法。
態様３３
抗生物質を患者に投与するステップをさらに含む、態様１から３２のいずれか一項に記載の方法。
態様３４
抗生物質が非ＣＳＡ抗生物質である、態様３３に記載の方法。
態様３５
抗生物質が、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モンバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、およびテトラサイクリンからなる群から選択される、態様３４に記載の方法。
態様３６
非ＣＳＡ抗炎症剤を投与するステップをさらに含む、態様１から３５のいずれか一項に記載の方法。
態様３７
ＣＳＡが歯槽骨の吸収を抑制する、態様１から３６のいずれか一項に記載の方法。
態様３８
ＣＳＡが炎症を抑制する、態様３７に記載の方法。
態様３９
ＣＳＡが、腫瘍壊死因子を媒介とする炎症を抑制する、態様３８に記載の方法。
態様４０
ＣＳＡが、アルブミンまたは界面活性剤と複合化される、態様１から３９のいずれか一項に記載の方法。
態様４１
ＣＳＡが、１種または複数のポロキサマー界面活性剤と複合化される、態様４０に記載の方法。
態様４２
１種または複数のポロキサマー界面活性剤が、フレークポロキサマーである、態様４１に記載の方法。
態様４３
１種または複数のポロキサマー界面活性剤は、中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖についての分子量が約３６００ｇ／ｍｏｌであり、ポリオキシエチレン含有量が約７０％である、態様４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
態様４４
１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比が、約５０：１〜約１：５０の間である、態様４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
態様４５
１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比が、約３０：１〜約３：１の間である、態様４４に記載の方法。
態様４６
１種または複数のポロキサマーが、患者に投与される製剤に対して、約１０重量％〜約４０重量％の間である、態様４０から４５のいずれか一項に記載の方法。
態様４７
１種または複数のポロキサマーが、製剤に対して約２０重量％〜約３０重量％の間である、態様４６に記載の方法。
態様４８
ＣＳＡが、約２０重量％未満のＣＳＡを含有する製剤にして投与される、態様１から４７のいずれか一項に記載の方法。
態様４９
ＣＳＡが、患者において、バイオマーカーを測定する、または患者からのサンプルをコンパニオン診断デバイスにかけることにより選択される、態様１から４８のいずれか一項に記載の方法。
態様５０
バイオマーカーが、ＣＳＡに対する細胞応答であり、またはコンパニオン診断デバイスによって、ＣＳＡに対する細胞応答が測定される、態様４９に記載の方法。
態様５１
細胞応答が、炎症と関連するｍＲＮＡレベルの変化である、態様４９または５０に記載の方法。
態様５２
疾患が口腔粘膜炎または歯肉炎である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様５３
疾患が歯周炎である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様５４
疾患が胃粘膜炎または胃炎である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様５５
疾患が大腸炎である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様５６
疾患が回腸炎である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様５７
疾患がクローン病である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様５８
疾患が慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様５９
疾患が炎症性腸症候群である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６０
疾患が慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６１
疾患がセリアック病である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６２
疾患が潰瘍性大腸炎である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６３
疾患が胃潰瘍である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６４
疾患が消化性潰瘍である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６５
疾患が頬側潰瘍である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６６
疾患が鼻咽頭潰瘍である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６７
疾患が食道潰瘍である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６８
疾患が十二指腸潰瘍である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様６９
疾患が消化管潰瘍である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様７０
症状が疼痛である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様７１
疾患が自己免疫障害または嚢胞性線維症である、態様１から５１のいずれか一項に記載の方法。
態様７２
自己免疫障害がセリアック病である、態様７１に記載の方法。
態様７３
症状が、口腔粘膜炎、歯肉炎、歯周炎、胃粘膜炎、胃炎、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性腸症候群、慢性炎症性腸疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアック病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、消化性潰瘍、頬側潰瘍、鼻咽頭潰瘍、嚢胞性線維症、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、消化管潰瘍から選択される疾患に誘発され、関係し、または関連する疼痛である、態様７０に記載の方法。
態様７４
疼痛が、侵害受容性、ニューロパシー性、幻覚性、心因性、突発痛、または偶発痛である、態様７０または７３に記載の方法。
態様７５
疼痛が急性または慢性である、態様７０または７３または７４に記載の方法。
態様７６
疾患または症状の治療、軽減、または予防が、ＣＳＡ抗生物質活性と無関係である、態様１から７５のいずれか一項に記載の方法。
態様７７
患者が哺乳動物である、態様１から７６のいずれか一項に記載の方法。
態様７８
哺乳動物がヒトである、態様７７に記載の方法。
態様７９
ＣＳＡと１種または複数のポロキサマー（ｐｏｌｏｘｙｍｅｒ）とを含むＣＳＡ組成物。
態様８０
約２０重量％未満のＣＳＡと、約１０重量％〜約４０重量％の間の１種または複数のポロキサマー（ｐｏｌｏｘｙｍｅｒ）とを含有する、態様７９に記載のＣＳＡ組成物。
態様８１
約１０重量％未満のＣＳＡと、約２０重量％〜約３０重量％の間の１種または複数のポロキサマー（ｐｏｌｏｘｙｍｅｒ）とを含有する、態様８０に記載のＣＳＡ組成物。
態様８２
１種または複数のポロキサマーのＣＳＡに対する比が、約３０：１〜約３：１の間である、態様７９から８１のいずれか一項に記載のＣＳＡ組成物。
態様８３
１種または複数のポロキサマー界面活性剤がフレークポロキサマーである、態様７９から８２のいずれか一項に記載のＣＳＡ組成物。
態様８４
１種または複数のポロキサマー界面活性剤は、中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖についての分子量が約３６００ｇ／ｍｏｌであり、ポリオキシエチレン含有量が約７０％である、態様７９から８３のいずれか一項に記載のＣＳＡ組成物。
態様８５
アルブミンをさらに含む、態様７９から８４のいずれか一項に記載のＣＳＡ組成物。
態様８６
ＣＳＡが、態様２から３２のいずれか一項に記載のとおりである、態様７９から８５のいずれか一項に記載のＣＳＡ組成物。
結論：
さらに、前述の事項について、明瞭かつ明解にする目的で、実例および実施例を介して多少詳しく述べてきたが、当業者なら、本開示の意図から逸脱することなく、多数および種々の変更形態を作製してよいことは理解されよう。したがって、本明細書で開示する形態は、例示的なものにすぎず、本開示の範囲を限定するものでなく、むしろ、本発明の真の範囲および意図に随伴するすべての変更形態および代替形態も包含するものであることをはっきりと理解すべきである。