(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θの値（°）として表記される、５．２、１０．３、１５．４、１８．６、１９．７、３５．３、３６．３±０．２の特有なピークを有する、それぞれ、１．５４０６０Åならびに１．５４４３９ÅのＣｕのＫα１とＫα２  放射を使用して得られる、粉末Ｘ線回折スベクトルにより、特徴付けられる、
形態Ａと称される、Ｓ−アセチル  グルタチオン（ＳＡＧ）の結晶形。
【請求項２】
２θの値（°）として表記される、２０．４、２１．１、２５．１、２５．７、２７．０、２７．６、２７．９、３２．７±０．２の特有なピークをも有する、粉末Ｘ線回折スベクトルにより、さらに特徴付けられる
ことを特徴とする、請求項１に記載のＳＡＧの結晶形。
【請求項３】
臭化カリウム基質中で得られる、特に、３３４４、１７２６、１６８７ならびに１６６３ｃｍ−１の特有な吸収バンドを具える、ＩＲスペクトルにより特徴付けられる
ことを特徴とする、請求項１または２に記載のＳＡＧの結晶形態Ａ。
【請求項４】
１０．００℃／分の加熱速度において得られる、１９０℃〜２１０℃の間の吸熱的融解ピークを有する、ＤＳＣダイヤグラムにより特徴付けられる
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＳＡＧの結晶形態Ａ。
【請求項５】
２０８．２℃の吸熱的融解ピークを有する、ＤＳＣダイヤグラムにより特徴付けられる
ことを特徴とする、請求項４に記載のＳＡＧの結晶形態Ａ。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＳＡＧの結晶形態Ａを得るための方法であって、
下記のステップを含む：
ａ）７５℃〜８０℃の範囲の温度で、水中に、ＳＡＧを溶解する；
ｂ）ステップａ）で得られる溶液を、５５℃より低い温度まで、急速に冷却し、引き続き、初期の結晶化が起こるまで、さらに冷却する；
ｃ）ステップｂ）中に得られる、塊を、６０〜１２０ｒｐｍの速度の攪拌の存在下、２０〜２５℃まで冷却し、引き続き、２〜１２時間の範囲の時間、該塊を、さらに攪拌する；
ｄ）ステップｃ）で得られる、懸濁液に、アセトン、エタノール、メタノールからなる群より選択される溶媒を、ゆっくりと加え、引き続き、得られる懸濁液を、３℃〜７℃の範囲の温度に冷却する；
ｅ）ステップｄ）中に晶出する固形物を回収することで、ＳＡＧの結晶形態Ａが得られる
ことを特徴とする、方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のＳＡＧの結晶形態Ａを含有する、機能性食品または医薬組成物。
【請求項８】
機能性食品または医薬組成物の調製のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＳＡＧの結晶形態Ａの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性食品組成物あるいは医薬組成物の調製のために有用である、Ｓ−アセチル  グルタチオンの新規な結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタチオン（ＧＳＨ）は、その還元型形状では、優れた抗酸化剤となり、従って、高等生物に対する、フリーラジカルにより引き起こされる障害に対する防御を担う化合物である。Ｓ−アセチル  グルタチオン（ＳＡＧ）（図１参照）は、酸化に対して、ＧＳＨを保護し、そして、同時に、加水分解により、容易に、ＧＳＨを放出する、合成誘導体である。
【０００３】
ＧＳＨまたはγ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システニルグリシンは、グルタミン酸、システインならびにグルシンを含んでなるトリペプチドであり、非典型的なペプチド結合、すなわち、γ−グルタミン酸中のカルボキシルと、システインの窒素とを繋ぐ結合により特徴付けられる。それは、動物ならびに植物細胞のいずれにも存在している、最も低い分子量を有する、主要なチオール化合物（総和の約９５％）である。その役目は、その酸化（分子内ならびに分子間のＳ−Ｓ  ジスルフィド架橋の形成を伴う）は、大半の場合、酵素あるいはタンパク質の不活性化、あるいは、生物学的機能の消失を引き起こす、多くの酵素ならびにタンパク質の−ＳＨ基を、還元状態に維持することである。
【０００４】
ＧＳＨは、人体により本来産生される、最も重要な細胞内抗酸化剤の一つであると考えられる。しかし、慢性性な酸化ストレスは、ＧＳＨの細胞内濃度を低減させ、そして、栄養補助食品の助けを借りて、その濃度を補充することは、しばしば、適当である。
【０００５】
食餌から、あるいは、栄養補助食品を使用して、得られる、ＧＳＨの摂取は、容易に、組織により利用されると、一般には、信じられているが、しかし、現実は、それは、「そのまま」では吸収されず、腸内に存在する、γ−グルタミル  ペプチド転移酵素によって、三つの構成アミノ酸へと加水分解される。吸収され、そして、血流中に導入された後、前記アミノ酸は、様々な組織に分配され、そして、アミノ酸の溜りを構成し、それを用いて、体細胞は、内因性のＧＳＨを合成する。そのため、著しい吸収を保証するためには、高い経口用量を使用する必要がある。７名の健康なボランティアに、ＧＳＨを経口投与した後、グルタチオン、システインならびにグルタミン酸の血中濃度の増加を、Ｗｉｔｓｃｈｉらが評価した際、単回投与当たり、３ｇの用量までは、有意な増加は観測されなかった（Witschi A. at al., J. Clin. Pharmacol. 43(6), 667 1992）。
【０００６】
ＧＳＨの経口投与に対する、代替手段として、より良好なバイオアベイラビリティーを保証する、舌下投与を使用することが可能である。
【０００７】
最後に、医薬分野においては、例えば、シスプラチンまたはその類似体を用いた化学療法による、神経障害に対する予防として、ＧＳＨに基づく予防を、幾つかの症例では、非経口的投与、筋肉内投与、あるいは、静脈内点滴投与によって、使用されている。
【０００８】
前駆体としても、ＳＡＧの利用は、体内の低減したＧＳＨ濃度を補充するための優れた代替手段である。実際、イオウ原子のアセチル化は、ＧＳＨの変質を防止し、また、腸管壁を経由する吸収を容易にし、従って、細胞内への該分子の広範な透過を可能とする。
【０００９】
組織により吸収された、ＳＡＧは、細胞内のチオエステラーゼにより加水分解され、そして、アセチル基の加水分解によって、それを要求する生物学的機能の全てに利用可能な、還元型ＧＳＨを生成する。
【００１０】
先天性グルタチオン合成酵素欠損を患っている個人に由来する線維芽細胞の培養へのＳＡＧの添加は、ＧＳＨの細胞内濃度を効率的に補充することが可能であると証明されている（Okum J.G. et al., J. Inherit. Metab. Dis. 27(6)、783 2004）。
【００１１】
また、ＳＡＧは、血漿中ではより安定であり、そして、ウイルス感染によって低下された、ＧＳＨの細胞内濃度の補充において、ＧＳＨよりも効果的であることが証明されている（Vogel J.U. et al., Med. Microbiol. Immunol. 194, 55 2005）（Fraternale A. et al., Antiviral Res. 77, 120 2008）。最後に、ＳＡＧは、イン  ヴィトロでは、いくつかのヒト癌細胞株において、アポトシスを誘導する、興味深い非ＧＳＨ依存活性を発揮する（Locigno R. et al., Int. J. Oncol. 20, 69 2002）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
多形形態の同定と特徴付け、ならびに、それを取得するための実験的条件の同定と特徴付けは、機能性食品および／または医薬用途のために設計される化合物においては、非常に重要な指標である。
【００１３】
ＳＡＧの合成は、既に、日本国特許（Chemical Abstract 97-7222755s 参照）中、ならびに、ＷＯ９２／００３２０Ａ１中において、特許請求されている。しかし、それらの発明者らは、多形形態の存在に関しては、全く研究することなく、それを取得するための一般的手法を開示するのみである。
【００１４】
上で述べたように、ＧＳＨの吸収には、多数の困難が関与しており、ＳＡＧ誘導体の使用によって、それらは部分的に解決されている。しかし、様々な製剤を調製する際における、粉末の異なる挙動に言及するまでもなく、溶解速度、溶解性、従って、バイオアベイラビリティーにも影響する、異なる物理化学的特徴を有する、多形形態の存在は、前記化合物の吸収に対して、逆に、悪影響を及ぼす可能性がある。
【００１５】
ＳＡＧの多形形態の存在を示唆する、結晶化ならびに乾燥化に関する、なんらかの実験的条件あるいは予備的な示唆は、いずれも特許ならびに特許出願中には、開示されていない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】グルタチオン（ＧＳＨ）とＳ−アセチル  グルタチオン（ＳＡＧ）の構造。
【図２】ＳＡＧの形態Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図２Ａ】ＳＡＧの形態Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの１．８〜５  ｐｐｍの範囲を拡大図。
【図３】ＳＡＧの形態Ｂの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３Ａ】ＳＡＧの形態Ｂの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの１．８〜５  ｐｐｍの範囲を拡大図。
【図４】ＳＡＧの形態ＡのＸＲＤディフラクトグラム。
【図５】ＳＡＧの形態ＢのＸＲＤディフラクトグラム。
【図６】ＳＡＧの形態ＡのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図７】ＳＡＧの形態ＢのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【図８】ＳＡＧの形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）。
【図９】ＳＡＧの形態Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）。
【図１０】ＳＡＧの形態ＡのＤＳＣサーモグラム。
【図１１】ＳＡＧの形態ＢのＤＳＣサーモグラム。
【図１２】ＳＡＧの形態ＢのＤＳＣ冷却時サーモグラム。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明者らは、驚いたことには、ＳＡＧが、アモロファス形状のみでなく、機能性食品組成物あるいは医薬組成物の調製のために有用である、異なる物理化学的特性により特徴付けられる、少なくとも二つの多形形態でも存在することを、ここに見出した。
【００１８】
本発明では、形態Ａならびに形態Ｂと表記する、前記二つの多形形態が存在することの実験的な証拠は、溶液中、まらびに、固相状態で実施された、後述の解析により、提供される。
【００１９】
１Ｈ−ＮＭＲ分析にかけた該二つの多形形態の試料は、表記される化合物の化学式と非常に一致するスペクトルを示し（図２、２Ａ、ならびに図３、３Ａ）、溶液中において、両者の間にスペクトル上の差異は無いことを示している。
【００２０】
逆に、固相状態の物質に対して、直接実施する分析は、明確に、多形形態の存在を実証している。
【００２１】
ＸＲＤ：
Ｘ線回折装置を用いて実施した分析は、二つの試料の結晶学的性質における有意な相違を示した（図４ならびに図５）。２０以上の強度の回折ピークの個数は、それらは二つの異なるセル種類を有していることを明確に示しており、従って、同じ化学物質の二つの個別的な結晶形状が存在することを示している。
【００２２】
表１ならびに表２は、それぞれ、多形形態Ａならびに多形形態Ｂに関係する、最も分離されている、回折ピークを示す。太字で示される値は、二つの形態を特徴付けるピークに相当している。
【００２３】
【表１】
0006534394.tif 000002
【００２４】
【表２】
0006534394.tif 000003
【００２５】
ＩＲ：
同様に、固相状態の物質について、ＦＴＩＲにより測定されたスペクトルは、異なるスペクトル・バンドを示し（図６ならびに図７）、明確に、二つの異なる結晶形状の存在を明確に示している。形態Ａは、（特に）３３４４ｃｍ−１の特徴的なＮＨ伸縮バンドおよび１７２６、１６８７および１６６３ｃｍ−１の特徴的なカルボニル伸縮バンドを呈している。形態Ａは、（特に）３３７０ならびに３３５５ｃｍ−１の特徴的なＮＨ伸縮バンドおよび１７０１、１６７７および１６３８ｃｍ−１の特徴的なカルボニル伸縮バンドを呈している。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒の存在を排除しているが、該サンプルを、熱分析、すなわち、ＴＧＡならびにＤＳＣにもかけた。
【００２７】
ＴＧＡ：
二つのサンプルに対して実施された、熱重量分析は、無条件に、「溶媒和物」の存在を排除し、そして、１５０℃より遥かに高い温度において、分解に起因する、明確な質量損失を示している（図８ならびに図９）。
【００２８】
ＤＳＣ：
サーモグラムは、両多形形態において、２００℃付近での分解を確認しており、そして、該吸熱的ピークは、形態Ａでは、２０８．２℃、形態Ｂでは、１９１．４℃であるものの、融解を示すと誤解を生じさせる可能性がある、非常に鮮明な立ち上がりを呈しており、質量損失を伴う分解に関係している（図１０ならびに図１１）。
【００２９】
しかし、形態Ｂでは、約１３５℃の弱い吸熱的現象の存在の点で、二つのサーモグラムは、相違している。完全に可逆的である、前記現象は、該化合物の冷却時サーモグラム中において、わずかに低い温度での、相同的な発熱的な現象として、見出すことができる（図１２）。
【００３０】
従って、これらのデータに基づき、ＳＡＧは、異なる物理化学的特性により特徴付けられる、少なくとも二つの多形形態、形態Ａならびに形態Ｂで存在すると結論することが可能である。
【００３１】
従って、本発明の一つの対象は、ＣｕのＫα１（λ＝１．５４０６０Å）とＫα２（λ＝１．５４４３９Å）放射を使用して得られる、図４に示され、また、２θの値（°）として表記される、５．２、１０．３、１５．４、１８．６、１９．７、３５．３、３６．３±０．２の特有なピークを有する、粉末Ｘ線回折スベクトルにより、特徴付けられる、形態Ａと称される、Ｓ−アセチル  グルタチオン（ＳＡＧ）の結晶形である。
【００３２】
該ＸＲＤディフラクトグラム中、２θの値（°）として表記される、付加的な一群の特有の回折ピークは、２０．４、２１．１、２５．１、２５．７、２７．０、２７．６、２７．９、３２．７±０．２のピークで代表される。
【００３３】
結晶形態Ａは、臭化カリウム基質中で得られる、図６に示され、また、（特に、）３３４４、１７２６、１６８７ならびに１６６３ｃｍ−１の特有な吸収バンドを具える、ＩＲスペクトルにより特徴付けられる。
【００３４】
また、結晶形態Ａは、１０．００℃／分の加熱速度において得られる、図１０に示され、また、該化合物の融解と結び付けられる、１９０℃〜２１０℃の間の吸熱的ピークを有し、引き続き、その他の無秩序な吸熱的事象を伴う、ＤＳＣパターンにより特徴付けられる。
【００３５】
本発明の他の一つの対象は、ＣｕのＫα１（λ＝１．５４０６０Å）とＫα２（λ＝１．５４４３９Å）放射を使用して得られる、図５に示され、また、２θの値（°）として表記される、４．２、１２．７、１３．０、１７．３、１７．７、３０．２±０．２の特有なピークを有する、粉末Ｘ線回折スベクトルにより、特徴付けられる、形態Ｂと称される、ＳＡＧの結晶形である。該ＸＲＤディフラクトグラム中、２θの値（°）として表記される、付加的な一群の特有の回折ピークは、１４．９、２１．０、２１．３、２１．９、２２．５、２４．７、２５．１、３２．６±０．２のピークで代表される。
【００３６】
結晶形態Ｂは、臭化カリウム基質中で得られる、図７に示され、また、（特に、）３３７０、３３５５、１７０１、１６７７ならびに１６４８ｃｍ−１の特有な吸収バンドを具える、ＩＲスペクトルにより特徴付けられる。
【００３７】
また、結晶形態Ｂは、１０．００℃／分の加熱速度において得られる、図１１に示され、また、該化合物の融解と結び付けられる、１８０℃〜２００℃の間の吸熱的ピークを有し、引き続き、その他の無秩序な吸熱的事象を伴い、および、約１３５℃の特徴的な吸熱ピークを有する、ＤＳＣパターンにより特徴付けられる。
【００３８】
本発明のさらなる対象は、ＳＡＧの結晶形態ＡならびにＢを、高い収率と化学的純度で作製する方法である。
【００３９】
結晶形態ＡならびにＢは、水−アセトン、水−エタノールならびに水−メタノール等の溶媒混合物、好ましくは、水−アセトンを用いて、ＳＡＧを結晶化することで得られる。
【００４０】
特には、当業者であっても、容易に推定することができない、最も驚く知見は、前記の溶媒の混合物のいずれもが、多形形態Ａならびに多形形態Ｂのいずれをも提供でき、そして、両者を区分する因子は、結晶化を引き起こす条件であることである。
【００４１】
実際、水により結晶化が引き起こされる前に、晶出溶媒（貧溶媒）を添加すると、多形形態Ｂが引き起こされるが、水のみで結晶化が引き起こされ、そして、貧溶媒を収率を増加させる（晶出を完了させる）ために添加する場合には、多形形態Ａが得られる。この挙動は、水による結晶化の誘起は許容されるが、産物の晶出が完了する前に、該溶媒（貧溶媒）を添加する場合における、多形形態Ａならびに多形形態Ｂの双方の晶出によって、確認される。
【００４２】
ＳＡＧの結晶形態Ａは、下記のステップを含む方法により、調製することができる：
ａ）７５℃〜８０℃の範囲の温度で、水中に、ＳＡＧを溶解する；
ｂ）ステップａ）で得られる溶液を、５５℃より低い温度、好ましくは、４５℃〜５５℃の範囲の温度まで、急速に冷却し、引き続き、初期の結晶化が起こるまで、さらに冷却する；
ｃ）ステップｂ）中に得られる、塊を、（６０〜１２０  ｒｐｍの）最小限の攪拌の存在下、２０〜２５℃まで冷却し、引き続き、２〜１２時間の範囲の時間、該塊を、さらに攪拌する；
ｄ）ステップｃ）で得られる、懸濁液に、アセトン、エタノール、メタノールからなる群より選択される溶媒、好ましくは、アセトンを、ゆっくりと加え、引き続き、得られる懸濁液を、３℃〜７℃の範囲の温度に冷却する；
ｅ）ステップｄ）中に晶出する固形物を回収することで、ＳＡＧの結晶形態Ａが得られる。
【００４３】
ＳＡＧの結晶形態Ｂは、下記のステップを含む方法により、調製することができる：
ａ）７５℃〜８０℃の範囲の温度で、水中に、ＳＡＧを溶解する；
ｂ）ステップａ）で得られる溶液を、５５℃の温度に急速に冷却し、引き続き、アセトン、エタノール、メタノールからなる群より選択される溶媒、好ましくは、アセトンを、加える；
ｃ）ステップｂ）中に得られる、塊を、（６０〜１２０  ｒｐｍの）最小限の攪拌の存在下、２０〜２５℃まで放冷し、引き続き、２０〜２５℃で、２〜１２時間の範囲の時間、該塊を、さらに攪拌する；
ｄ）ステップｃ）で得られる、懸濁液を、３℃〜７℃の範囲の温度まで冷却する；
ｅ）ステップｄ）中に晶出する固形物を回収することで、ＳＡＧの結晶形態Ｂが得られる。
【００４４】
反対に、アモルファス形態は、該生産物の水溶液を、噴霧乾燥することで得ることができる。
【００４５】
該二つの多形形態Ａならびに多形形態Ｂ、およびアモルファス形態は、特には、生産物の品質、安定性、水中での溶解速度、ならびに、紛体の密度および流動性に関して、相違する物理化学的特性を呈する。
【００４６】
様々な形態の品質、評価値、安定性
多形形態Ａの結晶化は、ＧＳＳＧの増加（約１％以上）を引き起こすため、多形形態Ａならびに多形形態Ｂは、異なる量の酸化型ＧＳＨ（ＧＳＳＧ）の存在によって、相違している。このＧＳＳＧは、反応環境に存在する、残留ＧＳＨの酸化のみでなく、最小限の量ではあるものの、結晶化の間のＳＡＧの加水分解に起因するＧＳＨの酸化にも由来している。加水分解ならびに対応する酸化を増加させる、乾燥条件に起因して、アモルファス形態において、ＧＳＳＧの割合は、ずっと高い。ＳＡＧと同様に、ＧＳＳＧも、吸収された後、ＧＳＨを補充することができるため、これは、製品の品質に悪影響を及ぼすことはない。
【００４７】
多形形態Ａならびに多形形態Ｂの試料に、熱ならびに機械的負荷に曝す際、使用される条件下、一方の多形形態から他の多形形態への変換の可能性は見出されなかった。
【００４８】
欧州薬局方（European pharmacopoeia：ＥＰ）の記載されるように、５０℃、６か月間の加速安定性試験を実施することで、種々の固体形態の安定性を検証した。内部標準法（成分の面積％）ならびにＳＡＧの評価値として、結果を表３中に示す。
【００４９】
【表３】
0006534394.tif 000004
【００５０】
表３中のデータにより判るように、アモルファス形態は、結晶性形態より、安定性はずっと劣り、そして、結晶性形態のうち、多形形態Ｂは、より高い純度と評価値により特徴付けられる。
【００５１】
溶出速度
二つの結晶性形態のうち、形態Ｂは、最も速やかな溶出速度を有しており、従って、その溶出速度が吸収速度に影響する、経口用製剤に最も適している。アモルファス形態は、より速やかに溶出するのみで、しかし、生産物の品質と安定性は、該用途に適合していない。
【００５２】
粉末密度
この観点に関しては、二つの結晶性形態の検討により、多形形態Ａ（０．２〜０．２５ｇ／ｍＬ）よりも、多形形態Ｂは、より高い密度（０．４ｇ／ｍＬ）を有することが実証される。この指標は、粉末の流動性と圧縮性に影響しており、従って、固体製剤、特には、錠剤の調製用の用途に影響する。従って、多形形態Ａの粉末は、より良好な流動性を呈する。
【００５３】
ＳＡＧの多形形態Ａならびに多形形態Ｂを、従来の手法と賦形剤を使用して、経口投与あるいは非経口投与に適合する医薬組成物または機能性食品組成物へと、製剤化することができる。
【００５４】
従って、本発明の更なる対象は、ＳＡＧの多形形態Ａならびに多形形態Ｂを含有する、医薬組成物または機能性食品組成物である。
【００５５】
更なる対象は、医薬品または栄養補助食品の調製のための、ＳＡＧの多形形態Ａならびに多形形態Ｂの使用である。
【００５６】
更なる対象は、注入可能な非経口投与用の粉末化ＳＡＧを含有するバイアルの調製のための、ＳＡＧの多形形態Ａならびに多形形態Ｂの使用である。
【００５７】
下記の実施例は、本発明をより詳しく説明する。
【実施例】
【００５８】
例
ＸＲＤスペクトルは、ＲＩＧＡＫＵ−ＭＩＮＩＦＬＥＸ回折装置を用いて取得された。使用される放射線は、ＣｕのＫα１とＫα２放射（それぞれ、λ＝１．５４０６０Åとλ＝１．５４４３９Å）であった。
【００５９】
ＦＴＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴＩＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ−ｏｎｅ  装置を用いて取得された。試料を、１：１００希釈の、臭化カリウム錠剤として、真空排気せず、分析した。
【００６０】
ＴＧＡパターンは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｖ２．６Ｄ  ＴＡ装置を用いて取得された。調べた温度範囲は、１０℃／分の走査速度で、０℃→３００℃であった。
【００６１】
ＤＳＣサーモグラムは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ６  装置を用いて取得された。調べた温度範囲は、１０℃／分の走査速度で、３０℃→３５０℃であった。図１２の場合、１０℃／分の速度で、３０℃から１４５℃まで加熱し、その後、試料を１４５℃で５分間保持し、そして、最終的に、１０℃／分の速度で、１４５℃から３０℃まで冷却することで、ＤＳＣサーモグラムは、取得された。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２００ＭＨｚで動作する、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００装置を用い、溶媒として、Ｄ２Ｏを使用して、取得された。
【００６３】
例１
結晶形態ＡのＳＡＧの調製
粗ＳＡＧ５ｇを、攪拌下、４０ｍＬの脱イオン水中で、７５℃まで加熱する。反応産物を、７５℃〜８０℃まで加熱する。溶解後、溶液を、５５℃以下、好ましくは、４５℃〜５５℃の間の温度まで速やかに冷却する。結晶化が開始するまで、冷却を継続する。攪拌を最小限として、溶液を、２０℃〜２５℃まで冷却し、その温度で、晶出が完了するまで、攪拌下、２〜１２時間保持する。引き続いて、最小限の攪拌下、さらに、４０ｍＬのアセトンを、約３０〜５０分間をかけて、添加する。添加は、多形形態Ｂの僅かな結晶の生成を防止するため、ゆっくりとする。その後、得られた縣濁液を、５℃±２℃とし、そして、緩やかな攪拌下（６０〜１２０  ｒｐｍ）、約１時間維持する。その時間の終了時、反応産物を濾過し、白色固形物を取得し、無水アセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。８．４ｇの湿った固形物が得られ、５０℃、５ｍｂａｒの減圧下、１４〜１８時間保持して、乾燥する。乾燥後、結晶形態Ａに相当する、白色の結晶性固形物４．３ｇ（８６％）が取得される。
【００６４】
取得される生産物の分析プロファイルは、下記の通りである：
評定値：９８．６％（現品で）
不純物：合計:  １．０％；
個別の既知不純物：ＧＳＨ  （０．１％）、ＧＳＳＧ  （２．２％）；
水  ：１．４％
残留アセトン：  ＜５００ｐｐｍ
残留酢酸：  ０．４％
嵩密度  ：  ０．１５〜０．２５ｇ／ｍＬ
取得された生産物は、図２ならびに図２Ａに示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、図４に示すＸＲＤディフラクトグラム、図６に示すＦＴＩＲスペクトル、図８に示すＴＧＡパターン、ならびに、図１０に示すＤＳＣサーモグラムを呈する。最も分離されている、回折ピーク、ならびに、その相対強度は、表１に示されている。
【００６５】
例２
結晶形態ＢのＳＡＧの調製
３５ｍＬの脱イオン水を７５℃まで加熱する。前記温度に達したら、粗ＳＡＧ５ｇを、ホッパーを用いて、一度に添加し、そして、最高温度が８０℃を超えることなく。反応産物を、７５℃まで戻す。産物が溶解したら、攪拌下、サンプルを採取して確認し、溶液を、５５℃まで速やかに冷却し、そして、同じ温度で、４０ｍＬのアセトンを、約１０分間をかけて、添加する。最小限の攪拌下（６０〜１２０  ｒｐｍ）、溶液を、２０℃〜２５℃まで放冷させる。攪拌下、混合物を同一温度で２〜１２時間保持する。その後、５℃に冷却し、攪拌下、約１時間、同一温度で保持する。
【００６６】
反応産物を濾過し、白色固形物を取得し、無水アセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。８．４ｇの湿った固形物が得られ、５０℃、５ｍｂａｒの減圧下、１４〜１８時間乾燥後、結晶形態Ｂに相当する、白色の結晶性固形物３．８ｇが取得される（収率７６％）。
【００６７】
取得される生産物の分析プロファイルは、下記の通りである：
評定値：９９．３％（現品で）
不純物：合計:  ０．８％；
個別の既知不純物：ＧＳＨ  （０．１％）、ＧＳＳＧ  （１．１％）；
水  ：１．２％
残留アセトン：  ＜０．１％
嵩密度  ：  ０．２５〜０．４０ｇ／ｍＬ
取得された生産物は、図３ならびに図３Ａに示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、図５に示すＸＲＤディフラクトグラム、図７に示すＦＴＩＲスペクトル、図９に示すＴＧＡパターン、ならびに、図１１ならびに図１２に示すＤＳＣサーモグラムを呈する。最も分離されている、回折ピーク、ならびに、その相対強度は、表２に示されている。
【００６８】
例３
結晶形態ＡならびにＢのＳＡＧの調製
３５ｍＬの脱イオン水を７５℃まで加熱し、その後、粗ＳＡＧ５ｇを、ホッパーを用いて、一度に添加する。そして、最高温度が８０℃を超えることなく。反応産物を、７５℃まで加熱する。産物が溶解したら、攪拌下、サンプルを採取して確認し、溶液を、３５℃と４５℃の範囲の温度まで冷却する。最小限の攪拌下（６０〜１２０  ｒｐｍ）、同じ温度で、４０ｍＬのアセトンを、約１０分間をかけて、添加する。温度を、２０℃〜２５℃まで放冷させる。添加の完了時、溶液は混濁を示す。攪拌下、溶液を同一温度で２〜１２時間保持し、その後、５℃に冷却し、攪拌下、約１時間、同一温度で保持する。
【００６９】
反応産物を濾過し、無水アセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。５０℃、５ｍｂａｒの減圧下、１４〜１８時間乾燥後、同類の結晶形態Ａならびに結晶形態Ｂに相当する、白色の結晶性固形物４．０ｇが取得される。
【００７０】
嵩密度  ：  ０．３５ｇ／ｍＬ
【図１】
0006534394.tif 000005
【図２】
0006534394.tif 000006
【図２Ａ】
0006534394.tif 000007
【図３】
0006534394.tif 000008
【図３Ａ】
0006534394.tif 000009
【図４】
0006534394.tif 000010
【図５】
0006534394.tif 000011
【図６】
0006534394.tif 000012
【図７】
0006534394.tif 000013
【図８】
0006534394.tif 000014
【図９】
0006534394.tif 000015
【図１０】
0006534394.tif 000016
【図１１】
0006534394.tif 000017
【図１２】
0006534394.tif 000018