(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
新補助放射線化学療法の後、局所的に進行した直腸ガンに苦しむ患者に、ＤＣＥ−ＭＲＩと呼ばれる造影剤を動的に投与した磁気共鳴画像により提供されたデータを分析する方法であって、以下の段階：
彼／彼女が放射線化学療法を受ける前に患者に実行される前記ＤＣＥ−ＭＲＩによって得られる治療前のデジタル画像を使用可能にして、腫瘍の輪郭を識別する１つ以上の治療前の関心領域を識別する段階；
彼／彼女が放射線化学療法を受けた後に患者に実行される前記ＤＣＥ−ＭＲＩによって得られる治療後のデジタル画像を使用可能にして、腫瘍の残りの輪郭を識別する１つ以上の治療後の関心領域を識別する段階；
前記治療前及び治療後の関心領域を複数の部分に分割する段階；
前記治療前の関心領域の前記各々の部分の第１の時間強度曲線、及び、前記治療後の関心領域の前記各々の部分の第２の時間強度曲線を算出する段階；
前記算出された第１及び第２の曲線の各々の最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度を算出する段階；
前記第１及び第２の曲線のために算出された最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度の中間値を算出する段階；
前記第１の曲線のために算出された最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度の中間値と前記第２の曲線のために算出された最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度の中間値の間の百分率変化を算出する段階；及び、
相対的な線形分類指標を定めるために前記最大信号差の百分率変化及び前記ウォッシュアウト部分の傾斜度の百分率変化を線形に結合する段階、を含む方法。
【請求項２】
前記指標が下記の数式１で算出され、
【数１】
0006528977.tif 000005
ここで
ΔＭＳＤ
は
前記最大信号差の百分率変化に対応し、
ΔＷＯＳは
前記ウォッシュアウト部分の傾斜度の百分率変化に対応し、αが０．５から１の間の数であり、βが０．５から１の間の数であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
αが０．７７８であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
βが０．６１５７であることを特徴とする、請求項２又は請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記指標の第１のカットオフ値が−２％から−４％の間であることを特徴とする、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１のカットオフ値が −3%であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記指標の第２のカットオフ値が４０％から６０％の間であることを特徴とする、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記第２のカットオフ値が５０％であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記治療前及び治療後の関心領域の部分がそれら自体の各々の画素に対応することを特徴とする、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新補助放射線化学療法の後、局所的に進行した直腸ガン患者に造影剤を動的に投与した磁気共鳴画像（ＤＣＥ−ＭＲＩ）により提供されたデータを分析する方法に関する。ＤＣＥ−ＭＲＩは、造影剤の投与の前、その間及び後の腫瘍の量を取得し、専門の放射線医により分割される関心領域の濃度レベルの経時の平均値として得られる時間強度曲線（ＴＩＣ）のその後の評価で構成されるものである。
【背景技術】
【０００２】
スクリーニングプログラムの導入及び拡張のための労力にもかかわらず、直腸ガンは疾患が局所的に進んだ段階で診断されるので、たいてい致死性のものである。新補助放射線化学療法（ＣＲＴ）後の腫瘍の減少は、疾患の再発及び生存率が関係する重要な予後因子と考えられてきた。それでもやはり、放射線化学療法に対する好ましい反応は必ずしも腫瘍量の減少と関係するものではなく、たいてい線維症と腫瘍の残りを識別するのが難しいという理由を含むものである。従って、形態的な磁気共鳴画像は、新補助ＣＲＴに完全に反応する人、部分的に反応する人及び反応しない人を区別するのに決定的なものではない。このため、現在では、時間強度曲線の品質タイプのアプローチと関連してＤＣＥ−ＭＲＩが使用される傾向にある。実際には、この種のアプローチでは、オペレータは視覚的にＤＣＥ−ＭＲＩによって提供される画像から得られるＴＩＣのパターンを評価する。この方法がＣＲＴ後の腫瘍の残りの検出において潜在的に成功しているにもかかわらず、これはＤＣＥ−ＭＲＩによって提供されるデータを「読む」人の個々の能力及び準備に依存するゆえに、もともと主観的なものである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の主な目的は、完全にＣＲＴに反応する人、部分的に反応する人及び反応しない人を効率よく識別することができるように局所的に進行した直腸ガン患者に実行されるＤＣＥ−ＭＲＩによって提供されたデータの分析の方法を提供することである。本発明の別の目的は、使用するのに単純で、合理的、容易かつ有効であり手頃な解決法の範囲内で上記の従来技術の欠点を克服することができる、新補助ＣＲＴを受けている局所的に進行した直腸ガンに苦しむ患者に実行されるＤＣＥ−ＭＲＩによって提供されたデータの分析の方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記の目的は、新補助放射線化学療法の後、局所的に進行した直腸ガン患者に造影剤を動的に投与した磁気共鳴画像により提供されたデータを分析する請求項１に記載の本発明の方法によって達成される。
【０００５】
本発明の他の特徴及び効果は、添付の図面において制限的なものではなく例として示される分析方法の好適であるが排他的ではない実施態様の記載から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、本発明の方法の有効性を支持する実験データを示すグラフであり、図では、反応する患者が円で、反応しない患者が三角形で表されている。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の方法は、局所的に進行した直腸ガン患者に行われるＤＣＥ−ＭＲＩによって提供されたデータの分析を実行するために考案されたものである。詳細には、本発明は、アルゴリズムで形式化されて、コンピュータプログラムで実施可能な算出方法で構成される。提案された方法により、オペレータは、新補助ＣＲＴに完全に反応する患者、部分的に反応する患者、及び反応しない患者を識別するためにＤＣＥ−ＭＲＩデータの半定量分析を実行することができる。明らかに、オペレータの評価及び彼／彼女の予測は、本発明の主題を表すものではない。
【０００８】
本発明の方法は最初に、彼／彼女がＣＲＴを受ける前に患者に実施されるＤＣＥ−ＭＲＩによって生成される、造影剤の投与前、投与中、及び投与後といった様々な時点に関する治療前のデジタル画像を入手することを想定するものである。使用する造影剤は、ガドリニウム含有の常磁性の造影剤である。
【０００９】
これらの治療前の画像において、腫瘍の輪郭を定める１つ以上の関心領域が識別される。その輪郭は、グラフィック処理プログラム等を用いてオペレータによって「手動で」辿ることができる。さらに、ＤＣＥ−ＭＲＩによって生成される他の治療後デジタル画像が使用可能であり、この時は、彼／彼女がＣＲＴを受けた後に患者に実施されるものであり、そこで腫瘍の輪郭を定める１つ以上の治療後の関心領域が識別される。
【００１０】
実際には、治療前及び治療後で識別された関心領域は、ＣＲＴ前の患者の腫瘍量、そしてＣＲＴ後の腫瘍の残り及び／又は壊死/線維症を検出する。この時点で、この方法は、識別された治療前及び治療後関心領域の、複数の部分例えば相対的な画像の画素への分割を必要とし、そこで第１の治療前の時間強度曲線及び第２の治療後時間強度曲線の各々が算出される。算出された曲線に関してここで使用される用語「強度」は、対応している組織領域の造影剤の吸収、したがって腫瘍血管新生と相関している各々の識別された部分の色（一般に灰色）の強度レベル、例えば各々の画素の強度レベルを意味するものである。
【００１１】
本発明の主題を形成している方法はしたがって、治療前の関心領域が分割された部分に関連する複数の第１の曲線、及び治療後の関心領域が分割された部分に関連する複数の第２の曲線を取得することで提供される。そのように得られた各々の曲線で、それぞれ最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度である２つの特定の形式ディスクリプタが算出され、ウォッシュアウト部分の傾斜度は、特に造影剤の排出段階を表す曲線の部分であり、信号が最も強い位置で始まる部分に対応する。第１の算出曲線の数に対応する最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度に関する第１の複数の値、そして、第２の算出曲線の数に対応する最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度に関する第２の複数の値はこのように得られる。
【００１２】
そしてその後、第１の曲線のために算出された最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度の中間値、そして第２の曲線のために算出された同じ形式ディスクリプタの中間値が決定される。このように、治療前の領域に関する最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度の第１の中間値、そして治療後の領域に関する最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度の第２の中間値が得られる。
【００１３】
続いて、そのように算出された中間値の間で百分率変化が決定される、すなわち、第１の曲線のために算出された最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度の中間値と第２の曲線のために算出された最大信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度の中間値の間でそれぞれ百分率変化が決定される。
【００１４】
0006528977.tif 000002
そのような百分率変化、すなわち最大信号差の百分率変化及びウォッシュアウト部分の傾斜度の百分率変化は、２つのパラメータの線形分類指標を定めるために線形に結合される。実際には、指標は以下の公式  用いて算出される：
0006528977.tif 000003
ここで、最大信号差の百分率変化に対応し、
0006528977.tif 000004
ウォッシュアウト部分の傾斜度の百分率変化に対応し、α及びβは実数である（その優先的な値は以下に記載する）。
【００１５】
本発明が、ＣＲＴ治療への患者の反応を識別するためにオペレータによって両方とも使うことができる２つのパラメータの組合せである指標を提供する点に留意する必要がある。
【００１６】
詳細には、両方の百分率パラメータは、時間強度曲線の形式ディスクリプタに基づくものであり、それは特に新生物組織の形成又はこの場合はその緩解の極めて信頼性の高い指標物質である考えられる関心領域の血管形成の程度を反映するものである。
【００１７】
線形結合のパラメータとして、出願人は、患者が腫瘍の存在の組織病理学的な制御のためにＣＲＴ及び続く直腸間膜切除を受けた臨床研究により、最大信号差の変化及びウォッシュアウト部分の傾斜度の変化を選んだ。検査は、文献において公知でよく試験された手順に従って、取られたサンプルの切除部周辺を評価することによって実行され、結果は腫瘍の退縮（ＴＲＧ）の程度によって分類された。研究の間、他の形式ディスクリプタの変化も考慮された。
【００１８】
腫瘍の存在の検査の結果を考慮して、異なるディスクリプタの変化における可能な線形結合のＲＯＣ（受信者動作特性）曲線の算出にも関係する統計分析が実行され、各々の曲線の下にある表面領域又はＡＵＲＯＣ（ＲＯＣ曲線下面積）が算出された。信号差及びウォッシュアウト部分の傾斜度の百分率変化の間の一次結合は、より大きいサイズのＡＵＲＯＣによって特徴付けられ、したがって、反応する患者と反応しない患者間の区別の指標として用いられるのに最も有効であると考えられる。個別に考えるとそれらの各々がもっともらしい区別指標であるが、この場合、反応する患者と反応しない患者とに分類される患者の統計的重複が存在して、潜在的な無病誤診又はその否定につながると言えるゆえに、２つのパラメータの組合せは驚くほど相乗的な結果であることに注意しなければならない。２つのパラメータの一次結合は、他方では最適化された感度、感受性及びしたがって精度を有する。
【００１９】
一般に、α及びβは０．５から１の間に含まれる。このように定められた一次結合は、ＡＵＲＯＣを最大化する指標に至り、この場合、標準化形状指数（ＳＩＳ）と呼ぶことができるので、好ましくは、αは０．７７８に等しくなるように選ばれ、βは０．６１５７に等しくなるように選ばれる（図１参照）。
【００２０】
それ以下であると反応しない患者だと考えられる標準化形状指数の第１のカットオフ値は好ましくは、−２％から−４％の間に含まれる。特に、第１のカットオフ値は−３％である。−３％より上のＳＩＳ値を有する患者は、治療に反応する患者とみなされる。それ以上であると完全に反応する患者だと考えられる第２のＳＩＳカットオフ値は、４０％から６０％の間である。好ましくは、第２のＳＩＳカットオフ値は５０％である。いずれにせよ、オペレータの臨床評価は、本発明の主題とは無関係である。
【００２１】
図１は、被験者の反応する患者がどれほど高いＳＩＳ値を有しているかを明らかに示すものである。
【００２２】
記載の本発明がどのように提案された目的を達成するかは実際に確認されて、特に、本発明の主題を形成している方法を用いて得られる線形分類指標により、ＣＲＴを受けている患者の反応を効率よく評価できるという事実が強調される。
【図１】
0006528977.tif 000006