(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶａ）の構造を有する化合物：
【化４４】
0006455995.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれは、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルスルホニル、任意選択で置換されているＣ３〜８アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、式中、
Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、またはＣ４〜８ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基、およびＮ、およびＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、そしてここで、Ｒ４は、プリニルではなく、
Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する］。
【請求項２】
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０であり、
Ａが、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれが、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’が、水素であるか、またはＣ６〜１０アリールで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルスルホニルから独立に選択され、
Ｒ２が、水素、シアノ、モルホリニル、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚ、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、式中、
Ｒ２ｘが、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｙが、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２ｚが、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、少なくとも１つの芳香族基、およびＮ、およびＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、そしてここで、Ｒ４は、プリニルではなく、
Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
【請求項３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−５−クロロ−２−（１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１９）；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−アミノブタン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（１−アミノプロパン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（４−アミノブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル（ｅｈｙｌ））−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−（（（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（（（６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３，５−ジアミノ−Ｎ−（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）ピバルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）アセトアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（シクロブチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（オキセタン−３−イルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−４−（５，８−ジクロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルアミノ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノシクロブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（モルホリン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピペリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，８−ジクロロ−２−（（Ｓ）−シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５，８−ジクロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５，８−ジクロロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−シアノエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５，８−ジクロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５，８−ジクロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５，８−ジフルオロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５，８−ジフルオロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（２−シアノエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（８−クロロ−６−フルオロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（８−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−エトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
【請求項４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物、
またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
【請求項５】
Ｂが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、これらのそれぞれが、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されている、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
【請求項６】
各Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択される、請求項１、２および５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
【請求項７】
各Ｒ２が、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚから選択され、各Ｒ２ｘが、独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、Ｒ２ｘのそれぞれが、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、各Ｒ２ｙが、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、各Ｒ２ｚが、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、請求項１、２、５および６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
【請求項８】
Ｒ４が、少なくとも２個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールであり、Ｒ４が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで任意選択で置換されている、請求項１、２および５から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
【請求項９】
Ｒ４が、少なくとも１つの芳香環、少なくとも２個の窒素原子、およびＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、Ｒ４が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで任意選択で置換されており、そしてここで、Ｒ４は、プリニルではない、請求項１、２および５から８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体。
【請求項１０】
前記化合物は、アトロプ異性体である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
疾患または状態の処置を必要とするヒトにおいて疾患または状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含み、前記疾患または状態が、がん、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、固形腫瘍、炎症、線維症、自己免疫障害、アレルギー状態、過敏症、心血管疾患、神経変性疾患、腎臓障害、ウイルス感染症、肥満、および自己免疫疾患から選択される、組成物。
【請求項１３】
前記疾患または状態が、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病、移植臓器の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞のがん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃のがん、皮膚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍、骨がん、または軟部組織肉腫である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、および乳がんである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼポリペプチドの活性を阻害するための組成物であって、前記組成物は、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含み、前記化合物は前記ポリペプチドと接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項１６】
過剰または破壊性の免疫反応またはがん細胞の成長もしくは増殖を阻害するための組成物であって、有効量の請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含む、組成物。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体、および使用のためのラベルおよび／もしくは指示を含むキット。
【請求項１８】
治療における使用のための組成物であって、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含む、組成物。
【請求項１９】
請求項１２から１４のいずれか１項に記載の疾患または状態を処置する方法における使用のための組成物であって、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体を含む、組成物。
【請求項２０】
請求項１２から１４のいずれか１項に記載の疾患または状態の処置のための医薬を製造するための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはアトロプ異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
分野
本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの活性を選択的に阻害する新規化合物および治療的処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
３’リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関与するとされている（Ｒａｍｅｈら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁、１９９９年）。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、これらのリン酸化シグナル伝達産物の発生に関与している。ＰＩ３Ｋは、当初、ウイルスオンコプロテイン、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連するタンパク質として同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２巻：３５８〜６０頁、１９９２年）。
【０００３】
ＰＩ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の３つのクラスが、基質特異性に基づいて提案されている。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を生成する。また、クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化し、クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＰＩをリン酸化する。
【０００４】
初めてのＰＩ３−キナーゼの精製および分子クローニングによって、ＰＩ３−キナーゼは、ｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが解明された（Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５巻：９１〜１０４頁、１９９１年；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０巻：４１９〜２９頁、１９９２年）。次に、４つの異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγアイソフォームと命名された。各アイソフォームは、異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる。ＰＩ３Ｋα、β、およびδの触媒サブユニット（すなわち、それぞれｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）は、個々に、同じ調節サブユニットｐ８５と相互作用するのに対し、ＰＩ３Ｋγ（ｐ１１０γ）の触媒サブユニットは、異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。
研究では、各ＰＩ３Ｋアイソフォームが異なる発現パターンを有することもまた示されている。例えば、ＰＩ３ＫαをコードするＰＩＫ３ＣＡは、ヒトがんにおいて頻繁に変異している（Ｅｎｇｅｌｍａｎ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ、９巻：５５０〜５６２頁、２００９年）。また、ＰＩ３Ｋδは一般に造血細胞に発現する。さらに、ＰＩ３Ｋアイソフォームは、がん、炎症性疾患、または自己免疫疾患において増殖または生存シグナル伝達に関連していることが示されている。各ＰＩ３Ｋアイソフォームは異なる生物学的機能を有しているので、ＰＩ３Ｋアイソフォームは、がんまたは障害を処置するための潜在的ターゲットである（米国特許第６，８００，６２０号；同第８，４３５，９８８号；同第８，６７３，９０６号；米国特許出願公開第２０１３／０２７４２５３号）。
したがって、ＰＩ３Ｋによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するために、ＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害する治療剤を開発する必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，８００，６２０号明細書
【特許文献２】米国特許第８，４３５，９８８号明細書
【特許文献３】米国特許第８，６７３，９０６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１３／０２７４２５３号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁、１９９９年
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２巻：３５８〜６０頁、１９９２年
【非特許文献３】Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５巻：９１〜１０４頁、１９９１年
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０巻：４１９〜２９頁、１９９２年
【非特許文献５】Ｅｎｇｅｌｍａｎ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ、９巻：５５０〜５６２頁、２００９年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤である新規化合物を提供する。本願は、医薬組成物を含めた組成物、化合物を含むキット、ならびに化合物を使用および作製する方法もまた提供する。本明細書に提供されている化合物は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。本願はまた、治療における使用のための化合物を提供する。本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法における使用のための化合物をさらに提供する。さらに、本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
【０００８】
本願は、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化１】
0006455995.tif 000002
［ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、アルキルまたはシクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、シアノ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、式中、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２ｙは、水素およびアルキルであり、Ｒ２ｚは、アルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ４は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成する］
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を提供する。
【０００９】
本願はまた、式（Ｉ）の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を提供し、式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＣ３〜８アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、シアノ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、
式中、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する。
【００１０】
一部の実施形態では、上記化合物は、Ｂが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、これらのそれぞれが、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されている、式（Ｉ）の構造を有する。ある特定の実施形態では、Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルである。他の実施形態では、各Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択される。一部の他の実施形態では、Ｒ２は、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚから選択され、各Ｒ２ｘは、独立に、メチル、ブチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、またはモルホリニルであり、Ｒ２ｘのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、各Ｒ２ｙは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、各Ｒ２ｚは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。他の追加の実施形態では、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを任意選択で形成する。さらなる実施形態では、Ｒ４は、少なくとも２個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールであり、Ｒ４は、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで任意選択で置換されている。またさらなる実施形態では、Ｒ４は、少なくとも１つの芳香環、少なくとも２個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、Ｒ４は、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００１１】
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、表１、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物から選択される化合物である。ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、表１ａから選択される化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物である。追加の実施形態では、化合物は（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は（Ｒ）−エナンチオマーである。他の追加の実施形態では、化合物はアトロプ異性体である。
【００１２】
本願はまた、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物を、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容されるビヒクルの例は、担体、アジュバント、および賦形剤から選択され得る。
【００１３】
疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とするヒトにおいて、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を該ヒトに投与することによって、疾患、障害、または状態を処置する方法がさらに本明細書に提供される。ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害または状態を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物がさらに提供される。本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた提供する。ある特定の実施形態では、上記疾患、障害、または状態は、ＰＩ３Ｋに関連する、またはＰＩ３Ｋによって媒介される。一部の実施形態では、上記疾患、障害、または状態は炎症性障害である。他の実施形態では、上記疾患、障害、または状態はがんである。
【００１４】
また、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼポリペプチドを式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物と接触させることによって、このポリペプチドの活性を阻害する方法が本明細書に提供される。
【００１５】
過剰または破壊性の免疫反応を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を投与するステップを含む方法がさらに提供される。
【００１６】
また、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、このがん細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物と接触させるステップを含む方法が提供される。
【００１７】
また、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を含むキットが提供される。キットは、それを必要とするヒトにおいて、疾患、障害、または状態の処置に化合物を使用するためのラベルおよび／または指示をさらに含み得る。一部の実施形態では、上記疾患、障害、または状態は、ＰＩ３Ｋ活性に関連するまたはＰＩ３Ｋ活性によって媒介され得る。
【００１８】
また、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物、および容器を含む製品が提供される。一実施形態では、上記容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、または静注用バッグであり得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（ＩＶａ）の構造を有する化合物：
【化４４】
0006455995.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロアルキルまたはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルスルホニル、任意選択で置換されているＣ３〜８アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、式中、
Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する］。
（項目２）
ｎが、０、１、２または３であり、
ｍが、０または１であり、
Ａが、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロアルキルまたはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれが、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’が、水素であるか、またはＣ６〜１０アリールで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルスルホニルから独立に選択され、
Ｒ２が、水素、シアノ、モルホリニル、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚ、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、式中、
Ｒ２ｘが、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｙが、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２ｚが、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、
Ｒ４が、少なくとも１つの芳香族基、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５が、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する、項目１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
（項目３）
ｍが０である、項目１から２に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物は、
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−５−クロロ−２−（１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１９）；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−アミノブタン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（１−アミノプロパン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（４−アミノブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル（ｅｈｙｌ））−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−（（（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（（（６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３，５−ジアミノ−Ｎ−（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）ピバルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）アセトアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（シクロブチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（オキセタン−３−イルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタンアミド；
（Ｓ）−４−（５，８−ジクロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルアミノ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノシクロブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（モルホリン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピペリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，８−ジクロロ−２−（（Ｓ）−シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５，８−ジクロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５，８−ジクロロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−シアノエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５，８−ジクロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５，８−ジクロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５，８−ジフルオロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５，８−ジフルオロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（２−シアノエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（８−クロロ−６−フルオロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（８−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−エトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
からなる群から選択される、項目３に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
（項目５）
ｍが１である、項目１から２に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物は、
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
からなる群から選択される、項目５に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物。
（項目７）
Ｂが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、これらのそれぞれが、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されている、項目１から６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｒ’が、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルである、項目１から７のいずれかに記載の化合物。
（項目９）
各Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択される、項目１から８のいずれかに記載の化合物。
（項目１０）
各Ｒ２が、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−ＮＲ２ｘＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚから選択され、各Ｒ２ｘが、独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、Ｒ２ｘのそれぞれが、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、各Ｒ２ｙが、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、各Ｒ２ｚが、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、項目１から９のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルから選択される、項目１から１０のいずれかに記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、項目１から１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ５およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニルを任意選択で形成する、項目１から１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ４が、少なくとも２個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールであり、Ｒ４が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで任意選択で置換されている、項目１から１３のいずれかに記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ４が、少なくとも１つの芳香環、少なくとも２個の窒素原子、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールであり、Ｒ４が、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで任意選択で置換されている、項目１から１４のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物は、アトロプ異性体である、項目１から１５のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
項目１から１６のいずれかに記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
（項目１８）
疾患または状態の処置を必要とするヒトにおいて疾患または状態を処置する方法であって、前記ヒトに、治療有効量の項目１から１６のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含み、前記疾患または状態が、がん、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、固形腫瘍、炎症、線維症、自己免疫障害、アレルギー状態、過敏症、心血管疾患、神経変性疾患、腎臓障害、ウイルス感染症、肥満、および自己免疫疾患から選択される、方法。
（項目１９）
前記疾患または状態が、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、移植臓器の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞のがん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃のがん、皮膚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん（例えば、神経芽細胞腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫から選択される、項目１８に記載の方法。一部の実施形態では、前記固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、膵臓がん、前立腺がん、および乳がんである。
（項目２０）
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼポリペプチドを、項目１から１６のいずれかに記載の化合物と接触させることによって、前記ポリペプチドの活性を阻害する方法。
（項目２１）
過剰または破壊性の免疫反応またはがん細胞の成長もしくは増殖を阻害する方法であって、有効量の項目１から１６のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
（項目２２）
項目１から１６のいずれかに記載の化合物または使用のためのラベルおよび／もしくは指示を含むキット。
（項目２３）
治療における使用のための、項目１から１６のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
（項目２４）
項目１８から１９のいずれかに記載の処置する方法における使用のための、項目１から１６のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物。
（項目２５）
項目１８から１９のいずれかに記載の疾患または状態の処置のための医薬を製造するための、項目１から１６のいずれかに記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、異性体、または混合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
以下の説明により、例示的な方法、パラメータ等を記載する。このような説明は、本願の範囲を制限することを企図せず、その代わり例示的な実施形態として提供される。
【００２０】
以下の単語、句および記号は、本明細書で使用される場合、一般に、それらが使用される文脈によって別段に示される場合を除き、下記の意味を有することを企図する。
【００２１】
２つの文字または記号の間に存在していないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の最前部または終端部のダッシュ記号は便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つまたは複数のダッシュと共にまたはダッシュなしで図示することができる。構造内で１本の線を通過して描かれている波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、化学基が書かれているまたは命名される順序により、方向性が示されることも、暗示されることもない。
【００２２】
接頭辞「Ｃｕ〜ｖ」は、以下の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００２３】
本明細書の「約」が付された値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は示された量±１０％を含む。他の実施形態では、用語「約」は示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は示された量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈で明確に別途指示されていない限り複数への言及を含む。したがって、例えば、「その化合物」への言及は、複数の当該化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその同等物への言及を含む。
【００２４】
「アルキル」は、非分枝または分枝状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって特定される場合、その数の炭素を有するあらゆる幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）３）を含む。
【００２５】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【００２６】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。
【００２７】
「アルコキシ」は基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。
【００２８】
「アシル」は、Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールである基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、上記水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリールのそれぞれは、本明細書で定義されたように、任意選択で置換されていてもよい。アシルの例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチル−カルボニル、およびベンゾイルが挙げられる。
【００２９】
「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基と、基−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基の両方を指し、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい。
【００３０】
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚ（式中、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、上記水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）を指す。
【００３１】
「アリール」は、単一の環（例えば単環式）または複数の環（例えば二環式または三環式）（縮合系を含む）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）、または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１０アリール）を有する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを全く包含もせず、それと重複もしない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、得られた環系はヘテロアリールである。
【００３２】
「シアノ」または「カルボニトリル」は基−ＣＮを指す。
【００３３】
「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含めた複数の環を有する飽和または部分的に飽和した環式アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つのアルケニルを有する環式の基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３４】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」は、１個または複数の水素原子がハロゲンで置き換えられている、上で定義されたような非分枝または分枝状アルキル基を指す。例えば、残基が、１個超のハロゲンで置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基（それらは同じであってもよいが、必ずしも同じハロゲンでなくてもよい）で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例として、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の関連する水素原子）の１個または複数が、同じまたは異なるヘテロ原子の基でそれぞれ独立に置き換えられているアルキル基を指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝または分枝状飽和鎖を含む。例えば、１、２または３個の炭素原子は、同じまたは異なるヘテロ原子の基で独立に置き換えられていてもよい。ヘテロ原子の基として、以下に限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられ、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）である。ヘテロアルキル基の例として、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリール（これらのそれぞれは、任意選択で置換されていてもよい）である。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子；および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１個もしくは複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇ）を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）、または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロアリール）、および窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義されたアリールを包含もせず、それと重複もしない。
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個または複数の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルケニル基を含む（すなわち、このヘテロシクロアルキル基は少なくとも１つのアルケニルを有する）。ヘテロシクロアルキルは、単一の環または複数の環であってよく、複数の環は、縮合環、架橋環、またはスピロ環であってよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロシクロアルキル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロシクロアルキル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１０ヘテロシクロアルキル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立に選択される、１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
【００３８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
【００３９】
「オキソ」は基（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。
【００４０】
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである）を指す。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルである。
【００４１】
ある特定の一般的に使用されている代替の化学名を使用することができる。例えば、二価の基、例えば二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などはまた、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とそれぞれ呼んでもよい。また、他に明示的に示されない限り、基の組合せが本明細書で１つの部分として、例えばアリールアルキルと言及された場合、最後に記述されている基が、その部分を分子の残りに結合させている原子を含有する。
【００４２】
用語「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記載されている事象または状況が生じても、生じなくてもよく、この記載は、当該事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。また、用語「任意選択で置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１個または複数の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていてもいなくてもよいことを指す。
【００４３】
用語「置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１個または複数の水素原子が、指定の原子の通常の原子価を超えない限り、水素以外の１個または複数の置換基で置き換えられていることを意味する。１つまたは複数の置換基として、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組合せが挙げられる。例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの置換基が存在してもよい。さらなる置換基が無限に追加された置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定構造（例えば、置換ヘテロアルキル基等でさらに置換されている置換アリール基でそれ自体が置換されている置換アルキルを有する置換アリール）は、本明細書に包含されることを企図しない。別途明示されていない限り、本明細書に記載の化合物の連続的な置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続的な置換は、置換アリール（置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記定義は、容認できない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチルまたは２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを企図しない。このような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用される場合、用語「置換されている」は、本明細書で定義された他の化学基を記載してもよい。例えば、用語「置換アリール」は、以下に限定されないが、「アルキルアリール」を含む。他に特定されていない限り、基が任意選択で置換されていると記載されている場合、基の任意の置換基それ自体は非置換である。
【００４４】
一部の実施形態では、用語「置換アルキル」は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールを含めた１つまたは複数の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシルを含めた１つまたは複数の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含めた１つまたは複数の置換基を有するアリール基を指し、「置換スルホニル」は、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基で置換されている、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。他の実施形態では、上記１つまたは複数の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール（これらのそれぞれは置換されている）でさらに置換されていてもよい。他の実施形態では、上記置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール（これらのそれぞれは非置換である）でさらに置換されていてもよい。
ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物
【００４５】
本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤として機能する化合物を提供する。一態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｊ）の構造を有する化合物：
【化２】
0006455995.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ａ’は、ＮＲ５Ｒ４、ＯＲ４、またはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
Ｂ’は、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されており、ヘテロアルキルは、任意選択で置換されているアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、シアノ、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、式中、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２ｙは、水素およびアルキルであり、Ｒ２ｚは、アルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ４は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成する。
【００４６】
別の態様では、上記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化３】
0006455995.tif 000005
［ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているＣ３〜８アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、シアノ、モルホリニル、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、
式中、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する］
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物である。
【００４７】
さらなる態様では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、水素であるか、またはＣ６〜１０アリールで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルスルホニルから独立に選択され、
Ｒ２は、シアノ、モルホリニル、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、式中、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２ｙは、水素およびアルキルであり、Ｒ２ｚは、アルキルであり、
Ｒ２ｘは、水素、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２ｘのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ３〜８シクロアルキルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６アルキルもしくはＣ６〜１０アリールで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル（これらのそれぞれは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ６〜１０アリールで任意選択で置換されている）であり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールが、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する。
【００４８】
一部の他の態様では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
Ｒ２は、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、
式中、各Ｒ２ｘは、独立に、メチル、ブチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、Ｒ２ｘのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２ｙは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各Ｒ２ｚは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１０員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＮＨ２、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素である。
【００４９】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造：
【化４】
0006455995.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、Ａ、Ｂ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載されている。
【００５０】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の構造：
【化５】
0006455995.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、Ｂ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載されている。
【００５１】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の構造：
【化６】
0006455995.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、Ｂ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載されている。
【００５２】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の構造：
【化７】
0006455995.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、Ｂ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、本明細書に記載されており、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ４ａは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される。
【００５３】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｄ）の構造：
【化８】
0006455995.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、ｐ、Ｂ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ５は、本明細書に記載されている。
【００５４】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造：
【化９】
0006455995.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、Ａ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載されており、
Ｂは、アルキルまたはシクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されている。
【００５５】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造：
【化１０】
0006455995.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載されている。
【００５６】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）の構造：
【化１１】
0006455995.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、ｐ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ５は、本明細書に記載されている。
【００５７】
一態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
【化１２】
0006455995.tif 000014
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ａ’は、ＮＲ５Ｒ４、ＯＲ４、またはＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、
Ｂ’は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のぞれぞれは、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されており、ヘテロアルキルは、任意選択で置換されているアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、−ＳＯ２Ｒ２ｚ、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリールであり、式中、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２ｙは、水素およびアルキルであり、Ｒ２ｚは、アルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、または任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ４は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成する。
【００５８】
ある特定の他の実施形態では、上記化合物は、式（ＩＶ）の構造を有し、式中、
Ｒ２は、水素、シアノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、メチルで任意選択で置換されているピペラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ＮＲ２ｘＲ２ｘ、ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、ＯＲ２ｙ、またはＳＯ２Ｒ２ｚであり、
Ｒ２ｘは、水素、ピリミジニル、ピリジニル、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルもしくは３つのフルオロで任意選択で置換されているメチル、シクロブチル、２つのフルオロで任意選択で置換されているシクロヘキシル、またはオキセタニルであり、
Ｒ２ｙは、水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
Ｒ２ｚは、メチルである。
【００５９】
一部の他の態様では、上記化合物は、式（ＩＶ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
Ｒ２は、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、
式中、各Ｒ２ｘは、独立に、水素、フェニルもしくは３つのフルオロで任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、２つのフルオロもしくはオキセタニルで任意選択で置換されているシクロヘキシル、またはオキセタニルであり、ここで、Ｒ２ｘのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２ｙは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
各Ｒ２ｚは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１０員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＮＨ２、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素である。
【００６０】
別の態様では、上記ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＶａ）の構造を有する化合物：
【化１３】
0006455995.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物であり、式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルであり、このアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、任意選択で置換されているスルホニル、任意選択で置換されているアルキルスルホニル、任意選択で置換されているＣ３〜８アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリール、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、
式中、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する。
【００６１】
ある特定の他の実施形態では、上記化合物は、式（ＩＶａ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロアルキルまたはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、水素であるか、またはＣ６〜１０アリールで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルキルスルホニルから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、モルホリニル、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚ、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、
Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ６〜１０アリールであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香族基、およびＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を有する６〜１２員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４または８員の複素環式環を任意選択で形成する。
【００６２】
ある特定の他の実施形態では、上記化合物は、式（ＩＶａ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０または１であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ、−ＳＯ２Ｒ２ｚ、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、各Ｒ２ｘは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、Ｒ２ｘのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２ｙは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各Ｒ２ｚは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１０員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＮＨ２、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素である。
【００６３】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の構造：
【化１４】
0006455995.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、Ａ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載されており、
Ｂは、アルキルまたはシクロアルキルであり、このアルキルおよびシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシル、アルコキシ、またはヘテロシクロアルキルで任意選択で置換されている。
【００６４】
一部の他の実施形態では、上記化合物は、式（ＩＶｂ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
Ａは、単結合またはＣ（Ｏ）であり、
Ｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ、−ＳＯ２Ｒ２ｚ、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、各Ｒ２ｘは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、Ｒ２ｘのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２ｙは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各Ｒ２ｚは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１０員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＮＨ２、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素である。
【００６５】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｃ）の構造：
【化１５】
0006455995.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載されている。
【００６６】
一部の他の実施形態では、上記化合物は、式（ＩＶｃ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
Ｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルで任意選択で置換されており、
Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ、−ＳＯ２Ｒ２ｚ、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、各Ｒ２ｘは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、Ｒ２ｘのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２ｙは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各Ｒ２ｚは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
Ｒ４は、少なくとも１つの芳香環および少なくとも２個の窒素原子を有する６〜１０員のヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＮＨ２、メチル、エチル、およびプロピルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ５は、水素である。
【００６７】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｄ）の構造：
【化１６】
0006455995.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有していてもよく、式中、
ｎ、ｐ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ５は、本明細書に記載されている。
【００６８】
一部の他の実施形態では、上記化合物は、式（ＩＶｄ）の構造、または薬学的に許容されるその塩、異性体、もしくは混合物を有し、式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルであり、
各Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、およびフルオロエチルから独立に選択され、
Ｒ２は、水素、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２ｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ、−ＳＯ２Ｒ２ｚ、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、
式中、各Ｒ２ｘは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはオキセタニルであり、Ｒ２ｘのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２ｙは、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、
各Ｒ２ｚは、独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはフェニルであり、
Ｒ４ａは、シアノ、−ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルであり、
Ｒ５は、水素である。
【００６９】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、先の式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、および（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造を有する化合物であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、本明細書に記載されており、ｐは、２または３であり、各Ｒ４ａは、シアノ、−ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルから独立に選択される。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＶｄ）の構造を有する化合物であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、本明細書に記載されており、ｐは、２または３であり、各Ｒ４ａは、シアノ、−ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルから独立に選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、先の式（Ｊ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩｄ）のいずれかの構造を有する化合物であり、Ｂ’は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、シアノ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚから独立に選択される１または２個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｙは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルであり、Ｒ２ｚは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物であり、Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、シアノ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚから独立に選択される１または２個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｙは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルであり、Ｒ２ｚは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、先の式（Ｊ）、（ＩＩ）（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩｄ）のいずれかの構造を有する化合物であり、Ｂ’は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、−ＳＯ２Ｒ２ｚの１個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｚは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｂ’が、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、−ＯＲ２ｙの１または２個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｚは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、先の式（Ｊ）、（ＩＩ）（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩｄ）のいずれかの構造を有する化合物である。他の実施形態では、Ｂ’が、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれが、シアノの１個のメンバーで置換されている、先の式（Ｊ）、（ＩＩ）（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩｄ）のいずれかの構造を有する化合物である。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物であり、Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、シアノ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚから独立に選択される１または２個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｙは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルであり、Ｒ２ｚは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれが、−ＯＲ２ｙの１または２個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｚが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、式（ＩＶ）の構造を有する化合物である。他の実施形態では、Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれが、シアノの１個のメンバーで置換されている、式（ＩＶ）の構造を有する化合物である。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物であり、Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、シアノ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚから独立に選択される１または２個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｙは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルであり、Ｒ２ｚは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれが、−ＳＯ２Ｒ２ｚの１個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｚが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、式（Ｉ）の構造を有する化合物である。ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれが、−ＯＲ２ｙの１または２個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｚが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、式（Ｉ）の構造を有する化合物である。他の実施形態では、Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれが、シアノの１個のメンバーで置換されている、先の式（Ｉ）のいずれかの構造を有する化合物である。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、先の式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、および（ＩＶｄ）のいずれかの構造を有する化合物であり、Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、シアノ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚから独立に選択される１または２個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｙは、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルであり、Ｒ２ｚは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれが、−ＯＲ２ｙの１または２個のメンバーで置換されており、Ｒ２ｚが、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである、先の式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、および（ＩＶｄ）の構造を有する化合物である。他の実施形態では、Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれが、シアノの１個のメンバーで置換されている、先の式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、および（ＩＶｄ）のいずれかの構造を有する化合物である。
【００７０】
一実施形態では、ｎは０である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。他の実施形態では、ｎは、１または２である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１部分は、キナゾリノン環のフェニルの任意の位置に位置し得る。別の実施形態では、ｎは２である。両方のＲ１置換基または部分が、同じでも異なっていてもよい。２つのＲ１部分は、キナゾリノン環のフェニルの任意の２つの位置に位置し得る。例えば、第１のＲ１は、第２のＲ１に対してオルト、メタ、またはパラであってよい。さらに別の実施形態では、ｎは３である。すべてのＲ１置換基もしくは部分が同じでも異なっていてもよく、２つのＲ１が第３のＲ１と同じでも異なっていてもよい。３つのＲ１部分は、キナゾリノン環のフェニルの任意の３つの位置に位置し得る。例えば、第１のＲ１は第２のＲ１に対してオルトであってもよいし、第１のＲ１は第３のＲ１に対してパラであってもよい。さらに別の実施形態では、ｎは４である。すべてのＲ１置換基が同じでも異なっていてもよく、３つのＲ１が第４のＲ１と同じでも異なってもよく、２つのＲ１が第３および第４のＲ１と同じでも異なってもよい。
【００７１】
一部の他の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているＣ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ４〜８ヘテロアリール、または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルスルホニルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４ハロアルキル、任意選択で置換されているＣ１〜４アルコキシ、任意選択で置換されているＣ３〜６シクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ１〜４アルキルスルホニルである。他の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルキルスルホニルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはプロピルスルホニルから独立に選択される。一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、メトキシ、メチルスルホニル（−ＳＯ２ＣＨ３）、シクロプロピルメチル、またはシクロプロピルである。ある特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチルまたはプロピルから選択される。一実施形態では、各Ｒ１は、独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルスルホニル、メチル、またはトリフルオロメチルである。
【００７２】
一実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。ｍが１である実施形態では、本願の化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造を有していてもよい。ｍが１である実施形態では、ＮＲ’部分のＮ原子は、キナゾリノン環に結合している（または連結している）。Ｒ’は、水素であるか、またはＣ６〜１０アリールで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ’は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニルメチル、フェニルエチル、またはフェニルプロピルである。Ｒ’は、水素、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、またはフェニルエチルである。
【００７３】
本願は、Ｒ２が、シアノ、モルホリニル、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、Ｒ２ｘが、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、Ｒ２ｙが、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、Ｒ２ｚが、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２ｘ、Ｒ２ｙ、およびＲ２ｚのそれぞれが、ハロゲンの１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている化合物を提供する。さらに、Ｒ２は、水素、シアノ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、−ＳＯ２Ｒ２ｚ、任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２ｘ、Ｒ２ｙ、およびＲ２ｚのそれぞれは、ハロゲンの１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、シアノ、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｙ、−ＯＲ２ｙ、または−ＳＯ２Ｒ２ｚ、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されているＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ４〜８ヘテロアリールであり、Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ２ｘ、Ｒ２ｙ、およびＲ２ｚのそれぞれは、ハロゲンの１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、ピロリジニル、ピペリジニル、任意選択で置換されているピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ２は、水素、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリル、Ｃ１〜６アルキルで任意選択で置換されているピペラジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、水素、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピラゾリル、またはトリアゾリル、ピペラジニル（これらは、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルで任意選択で置換されている）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、シアノ、モルホリニル、−ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＮＲ２ｙＣ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｘＲ２ｘ、−ＯＲ２ｙ、−ＳＯ２Ｒ２ｚであり、Ｒ２ｘは、水素、Ｃ６〜１０アリールで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ハロゲン原子の１〜３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、またはＣ４〜８ヘテロアリールであり、Ｒ２ｙは、水素およびＣ１〜６アルキルから独立に選択され、Ｒ２ｚは、Ｃ１〜６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、シアノ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２ｘ（ここで、Ｒ２ｘは、メチル、ブチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、シクロブチル、オキセタニル、シクロヘキシルであり、これは、１個または２個のフルオロ原子で任意選択で置換されている）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ（ここで、Ｒ２ｙは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである）、ＮＲ２ｘＲ２ｙ（ここで、Ｒ２ｘは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、フェニルメチル、またはフェニルエチルであり、Ｒ２ｙは、メチル、エチル、またはプロピルである）、−ＯＨ、−ＯＲ２ｙ（ここで、Ｒ２ｙは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである）、および−ＳＯ２ＮＨＲ２ｘ（ここで、Ｒ２ｚは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである）である。さらなる他の実施形態では、Ｒ２は、シアノ、モルホリニル、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨ−ピリジニル、ＮＨ−ピリミジニル、−ＮＨシクロプロピル（すなわち−ＮＨＣ３Ｈ５）、−ＮＨシクロブチル（ｃｙｃｙｌｏｂｕｔｙｌ）（すなわち−ＮＨＣ４Ｈ７）、−ＮＨシクロペンチル（すなわち−ＮＨＣ６Ｈ１１）、２個のフッ化物原子で置換されている−ＮＨシクロヘキシル（−ＮＨ（ジフルオロシクロヘキシル（ｄｉｆｕｌｏｒｏｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ））と呼ぶこともできる）（すなわち−ＮＨＣ６Ｈ１１）、−ＮＨオキセタニル（すなわちＮＨＣ３Ｈ５Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＦ３）、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＣＨ３）、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、および−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７である。
【００７４】
本願では、Ｂ’は、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシもしくはＣ３〜８シクロアルキルで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル；ヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル；またはＣ１〜６アルキルもしくはＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルで任意選択で置換されているＣ１〜６ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｂ’は、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｂ’は、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。他の実施形態では、Ｂ’は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキル部分のそれぞれは、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｂ’は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルから選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ１〜６ヘテロアルキルである。一部の他の実施形態では、Ｂ’は、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。さらに一部の他の実施形態では、Ｂ’は、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。さらなる他の実施形態では、Ｂ’は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、およびフェニルプロピルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ１〜６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｂ’は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。他のさらなる実施形態では、Ｂ’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。さらなる他の実施形態では、Ｂ’は、窒素原子を有するＣ１〜６ハロアルキルであり、ハロアルキル部分の炭素原子は、メチル、エチル、プロピル、フェニルメチル、フェニルエチル、およびフェニルプロピルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００７５】
また本願では、Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシルまたはＣ１〜６アルコキシで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｂは、ヒドロキシルおよびＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。一部の他の実施形態では、Ｂは、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。さらに一部の他の実施形態では、Ｂは、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｂは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。他のさらなる実施形態では、Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、これらのそれぞれは、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。ＢまたはＢ’のありとあらゆる変形形態は、本明細書に記載のｎ、ｍ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。二価の基ＢおよびＢ’は、先に定義の用語アルキルによって表され得ると理解される。例えば、Ｂは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレンであり、それぞれメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルによって表され得る。
【００７６】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールである。一実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールであるか、またはヒドロキシ、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ、またはＣ３〜６シクロアルキルで任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ベンジルオキシメチル（すなわち
【化１７】
0006455995.tif 000019
）、またはフェニル（すなわち
【化１８】
0006455995.tif 000020
）である。一部の他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルである。
【００７７】
追加の実施形態では、Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００７８】
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、これらが結合している原子（例えば、それぞれ炭素および窒素）と、複素環式環を任意選択で形成する。一部の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードで任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、３〜８員のヘテロシクロアルキルである（すなわち、３〜８環員を有するヘテロシクロアルキルであり、少なくとも１個の環員はヘテロ原子である）。他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、４〜７員のヘテロシクロアルキルである（すなわち、４〜７環員を有するヘテロシクロアルキルであり、少なくとも１つの環員はヘテロ原子である）。一実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は５員のヘテロシクロアルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、アゼパニル、アゼチジニル、ピペリジニル、またはピロリジニルである。一部の他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環はピロリジニルである。１つの他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、ハロで置換されている５員のヘテロシクロアルキルである。他の追加の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５複素環式環は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードで置換されているピロリジニルである。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ４は、少なくとも２個の窒素原子および少なくとも１つの芳香環を有するヘテロアリールであり、Ｒ４ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、６〜１２員のヘテロアリール（すなわち、６〜１２環員を有するヘテロアリール）である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、６〜１０員のヘテロアリール（すなわち６〜１０環員を有するヘテロアリール）である。Ｒ４ヘテロアリールは、単環式または二環式のヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を有する単環式ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、Ｒ４ヘテロアリールは少なくとも１つの芳香環、少なくとも２個の窒素原子、およびＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、プリニル、ピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、またはイミダゾトリアジニルから選択される。
【００８０】
先の式のいずれかでは、Ｒ４は、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ４ヘテロアリールは、
【化１９】
0006455995.tif 000021
からなる群から選択される。
【００８１】
一部の他の実施形態では、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、および−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個のメンバーで任意選択で置換されている。さらなる他の実施形態では、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、およびブロモから独立に選択される１〜３個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００８２】
ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、プリニル、ピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シアノ、および−ＮＨ２から独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シアノ、および−ＮＨ２から独立に選択される１または２個のメンバーで任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ｒ４は、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シアノ、および−ＮＨ２で任意選択で独立に置換されている。他の実施形態では、Ｒ４は、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、およびヨードから選択される１個のメンバーで任意選択で独立に置換されている。他の実施形態では、Ｒ４は、チアゾロピリミジニル、ピリドピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、およびイミダゾトリアジニルから選択され、これらのそれぞれは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シアノ、および−ＮＨ２から独立に選択される１または２個のメンバーで任意選択で置換されている。ある特定の他の実施形態では、Ｒ４は、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シアノ、および−ＮＨ２から独立に選択される２または３個のメンバーで置換されている。ｎ、ｍ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のありとあらゆる変形形態は、前述のそれらのありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００８３】
一部の実施形態では、ＡはＣ（Ｏ）である。ある特定の実施形態では、Ａは単結合である。Ａのありとあらゆる変形形態は、上に記載されているようなｎ、ｍ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。一部の他の実施形態では、ＡはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４ヘテロアリールは先に定義された二環式の基である。他の実施形態では、Ａは単結合であり、Ｒ４ヘテロアリールは、先に定義された二環式の基である。追加の実施形態では、ＡはＣ（Ｏ）であり、Ｒ４ヘテロアリールは、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される単環式の基である。他の実施形態では、Ａは単結合であり、Ｒ４ヘテロアリールは、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される単環式の基である。
【００８４】
さらなる実施形態では、Ａ’はＯＲ４である。一部のさらなる実施形態では、Ａ’はＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。またさらなる実施形態では、Ａ’はＮＲ５Ｒ４である。Ａ’のありとあらゆる変形形態は、上に記載されているようなｎ、ｍ、Ｒ２’Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００８５】
ある特定の実施形態では、Ｗは、ＣＨまたはＮである。ある特定の他の実施形態では、Ｗは、ＣＨである。さらなる他の実施形態では、Ｗは、Ｎである。Ｗのありとあらゆる変形形態は、前述のｎ、ｍ、Ａ’、Ｒ２’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００８６】
式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ）では、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、本明細書に記載の通りであり、ｐは、０、１、２、または３であり、Ｒ４ａは、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、および任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルから独立に選択される。式（ＩＶｄ）では、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、本明細書に記載の通りであり、ｐは、０、１、２、または３であり、Ｒ４ａは、ハロ、シアノ、−ＮＨ２、および任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルから独立に選択される。一実施形態では、ｐは０である。ある特定の実施形態では、ｐは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｐは、１または２である。一部の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ４ａ部分は、ピリミジニルまたはピラジニル環の任意の位置に位置し得る。別の実施形態では、ｐは２であり、両方のＲ４ａ置換基または部分が、同じでも異なっていてもよく、該２つのＲ４ａ部分のそれぞれは、ピリミジニルまたはピラジニル環の任意の位置に位置し得る。さらに別の実施形態では、ｐは３であり、すべてのＲ４ａ置換基が同じでも異なっていてもよく、２つのＲ４ａが第３のＲ４ａと同じでも異なっていてもよい。
【００８７】
本願では、各Ｒ４ａは、ハロ、−ＮＨ２、シアノ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＣ１〜６アルキルから独立に選択される。一部の実施形態では、各Ｒ４ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＮＨ２、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、およびジフルオロエチルから独立に選択される。さらなる実施形態では、ｐは、２または３であり、各Ｒ４ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、−ＮＨ２、メチル、およびエチルから独立に選択される。ｐおよびＲ４ａのありとあらゆる変形形態は、前述のｎ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００８８】
本願の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を担持することができる。キラル中心を担持している化合物は、立体異性体の呼称が異なるが、同じ分子式および同じ化学名を有する。例えば、１つのキラル中心を担持している以下の２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルは、（Ｓ）および（Ｒ）エナンチオマーである（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｒ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルに分割することができる。
【化２０】
0006455995.tif 000022
【００８９】
本願の代表的な化合物は、以下の表１に列挙されている。追加の化合物は、表１ａに列挙されている。化合物は、例えば、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）を含めた、化学分野で一般に認識されている命名システムおよび記号を使用して命名することができる。例えば、表１の化合物４２は、それぞれＩＵＰＡＣまたはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０を使用することによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−［（２，６−ジアミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］カルバメートまたは（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルと命名することができる。
表１．代表的な化合物
【表１−１】
0006455995.tif 000023
【表１−２】
0006455995.tif 000024
【表１−３】
0006455995.tif 000025
【表１−４】
0006455995.tif 000026
【表１−５】
0006455995.tif 000027
【表１−６】
0006455995.tif 000028
表１ａ．代表的な化合物
【表１−７】
0006455995.tif 000029
【表１−８】
0006455995.tif 000030
【表１−９】
0006455995.tif 000031
【表１−１０】
0006455995.tif 000032
【表１−１１】
0006455995.tif 000033
【表１−１２】
0006455995.tif 000034
【００９０】
本願は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、アトロプ異性体、多形、プロドラッグ、またはそれらの混合物を提供する。加えて、本願は、炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子（ｎは分子中の水素原子の数である）が、重水素原子またはＤで置き換えられ得る化合物を提供する。重水素原子は水素原子の非放射性同位体であることは公知である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増大させることができ、したがって、哺乳動物に投与された場合、本明細書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の半減期を増大させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
【００９１】
用語「本願の化合物」、「本明細書に記載の化合物」、「本明細書に記載の式のいずれかの化合物」またはそれらの変形形態は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ）のいずれかの構造を有する化合物を指す。また、用語「本願の化合物」、「本明細書に記載の化合物」、「本明細書に記載の式のいずれかの化合物」またはそれらの変形形態は、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、および（ＩＶｄ）のいずれかの構造を有する化合物を指す。一実施形態では、本願の化合物は、本明細書に記載の化合物１〜１４３である。
【００９２】
「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」とは、獣医学的またはヒト薬学的使用に適切である医薬組成物の調製に有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。「薬学的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」とは、基礎となる化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、生物学的にも他の点でも有害ではない薬学的化合物の塩を指す。酸付加塩および塩基付加塩がある。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。薬学的に許容される塩を（酸付加塩または塩基付加塩をそれぞれ）形成するための基礎となる化合物との反応に対して有用な酸および塩基は当業者に公知である。同様に、基礎となる化合物から薬学的に許容される塩を調製する方法（開示により）は当業者に公知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年１月、６６巻、１号および他の出典において開示されている。本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣例的手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる。
【００９３】
「異性体」とは、同じ分子式を有する化合物を指す。本明細書で使用される場合、用語異性体は、二重結合異性体、ラセミ体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む。単一の異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーなどは、不斉合成または異性体混合物の分割により得ることができる。異性体混合物（例えばラセミ体）の分割は、例えば、分割剤の存在下での晶出などの慣例的方法、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどによって達成され得る。「二重結合異性体」は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ形態およびＥ形態（またはｃｉｓ形態およびｔｒａｎｓ形態）を指す。
【００９４】
「アトロプ異性体」は、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として、分子内の単結合の周りの回転が防止されるかまたは大きく妨害されると生じる立体配座的立体異性体を指し、その単結合の両端における置換基は非対称であり、すなわち、それらは立体中心を必要としない。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、立体配座間の相互変換が十分に緩慢な場合、異性体種の分離および単離が可能であり得る。アトロプ異性体は、当技術分野で周知の方法により分離することができる。他に指摘されていない限り、この説明は、個々のアトロプ異性体ならびに混合物を含むことを企図する。また、当業者により理解されているように、アトロプ異性体は、アトロプ異性体の呼称は異なるが、同じ化学名で表され得る。例えば、以下の構造は、化合物１１のアトロプ異性体、（Ｓ）−３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンである。
【化２１】
0006455995.tif 000035
【００９５】
「ラセミ体」は、エナンチオマーの混合物を指す。
【００９６】
「立体異性体」または「立体異性形態」は、１つまたは複数の立体中心のキラリティーにおいて異なる化合物を指す。立体異性体として、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。化合物は、これらが１つまたは複数の不斉中心または非対称的置換を有する二重結合を保有し、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として生成され得る場合、立体異性形態で存在することができる。他に指摘されていない限り、この説明は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むことを企図する。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は当技術分野で周知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、第４章、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年を参照）。
【００９７】
「互変異性体」または「互変異性形態」は、プロトンの位置が異なる化合物の交互の形態、例えばエノール−ケトおよびイミン−エナミン互変異性体など、またはヘテロアリール、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどを指す。
【００９８】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。本明細書に記載の式のいずれかの化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。上記式のいずれかの化合物の水和物もまた提供される。
【００９９】
「プロドラッグ」とは、薬物の生物学的に不活性の誘導体として薬学分野で定義され、これをヒト体内に投与すると、ある化学的または酵素的経路により、生物学的に活性の親薬物に変換される。
【０１００】
前述の実施形態のいずれか１つでは、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は（Ｓ）−エナンチオマーである。前述の実施形態のいずれか１つでは、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は（Ｒ）−エナンチオマーである。前述の実施形態のいずれか１つでは、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩は、アトロプ異性体である。
【０１０１】
本願はまた、化合物のエナンチオマーの混合物または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物を提供する。一実施形態では、混合物はラセミ混合物である。他の実施形態では、組成物は、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを、該化合物の対応する（Ｒ）−エナンチオマーよりも過剰に含む。一部の実施形態では、組成物は、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを含有し、その対応する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない。ある特定の実施形態では、（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない組成物は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、０．０５％未満、もしくは０．０１％未満または約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約１％、約０．０５％、もしくは約０．０１％の（Ｒ）−エナンチオマーを有する。他の実施形態では、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーまたは薬学的に許容されるその塩を含有する組成物は、その対応する（Ｒ）−エナンチオマーよりも、少なくとももしくは約９：１、少なくとももしくは約１９：１、少なくとももしくは約４０：１、少なくとももしくは約８０：１、少なくとももしくは約１６０：１、または少なくとももしくは約３２０：１のモル比で優勢である。
【０１０２】
本明細書に記載の式のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物はまた、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で化合物を含有することができる。例えば、９５％が（Ｓ）−異性体でありかつ５％が（Ｒ）−異性体である化合物は、９０％のｅ．ｅ．を有する。一部の実施形態では、化合物は、少なくともまたは約６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％のｅ．ｅ．を有する。
【０１０３】
前述の実施形態のいずれか１つにおいて、化合物または薬学的に許容されるその塩はアトロプ異性体である。別の実施形態は、化合物のアトロプ異性体の混合物または薬学的に許容されるその塩を含有する組成物を提供する。例えば、９５％の１種のアトロプ異性体および５％の他種のアトロプ異性体を有する化合物。一部の実施形態では、約９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０％の１種のアトロプ異性体およびそれぞれ１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％の他種のアトロプ異性体を有する化合物。
【０１０４】
本願はまた、本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態も提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の式の化合物のエナンチオマー、（Ｒ）または（Ｓ）が本明細書に提供されている。他の実施形態では、本明細書に記載の式の化合物のアトロプ異性体が本明細書に提供されている。
【０１０５】
本願は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を含む組成物をさらに提供する。組成物は、ラセミ混合物、ある鏡像体過剰率の１つのエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物を含有する混合物を含み得る。これらの化合物の、全てのこのような異性体形態は、ありとあらゆる異性体形態があたかも具体的にかつ個々に列挙されている場合と同じく、本明細書に明確に含まれる。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、多形、例えば本明細書に記載の化合物の結晶形態および非晶質形態などもまた本明細書に提供されている。一部の実施形態では、本明細書に記載されている式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物のキレート、非共有結合性の錯体、およびこれらの混合物もまた提供される。「キレート」は、２つ（またはそれより多く）の点において、化合物が金属イオンに配位されることによって形成される。「非共有結合性の錯体」は、化合物と別の分子の相互作用によって形成されるが、該化合物と該分子の間には、共有結合が形成されない。例えば、錯体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じ得る。
【０１０７】
化合物の治療的使用
【０１０８】
本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患および／または状態の処置のために使用することができる。加えて、本願は、治療における使用のための化合物を提供する。また、１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害する方法も本明細書に提供される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用してＰＩ３Ｋδ活性を阻害する方法が提供される。他の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を使用してＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性を阻害する方法が提供される。本願は、このような方法における使用のための方法をさらに提供する。ＰＩ３Ｋアイソフォームは、選択的または特異的に阻害され得る。加えて、本化合物は、例えばＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３ＫβなどのＰＩ３Ｋ活性を治療的または予防的に阻害するために使用することができる。
【０１０９】
本願による化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であってよい。治療剤として、以下に限定されないが、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖性剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはその任意の組合せが挙げられる。一実施形態では、本願は、治療において、例えば、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法において、同時の使用、別々の使用または連続的使用のための組み合わせた調製物として、本明細書に記載の化合物および追加の治療剤を含む製品を提供する。
【０１１０】
また、治療剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、脾臓チロシンキナーゼ、アポトーシスシグナル調節キナーゼ、ヤヌスキナーゼ、リシルオキシダーゼ、リシルオキシダーゼ様タンパク質、マトリックスメタロペプチダーゼ、ブロモドメイン含有タンパク質、アデノシンＡ２Ｂ受容体、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメイン受容体、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、ＩＫＫ、ＭＥＫ、ＥＧＦＲ、ヒストン脱アセチル化酵素、タンパク質キナーゼＣ、またはこれらの任意の組合せの活性を阻害もしくはモジュレートするものであってよい。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／またはｐａｎ−ＰＩ３Ｋを含む）阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含む）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、Ａ２Ｂ（アデノシンＡ２Ｂ受容体）阻害剤、ＡＣＫ（活性化したＣＤＣキナーゼ、ＡＣＫ１を含む）阻害剤、ＡＳＫ（アポトーシスシグナル調節キナーゼ、ＡＳＫ１を含む）阻害剤、Ａｕｒｏａキナーゼ、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質、ＢＲＤ４を含む）阻害剤、Ｂｃｌ（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫、Ｂｃｌ−１および／またはＢｃｌ−２を含む）阻害剤、ＣＡＫ（ＣＤＫ活性化キナーゼ）阻害剤、ＣａＭＫ（カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ、ＣＤＫ１、２、３、４、および／または６を含む）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ、ＣＫ１および／またはＣＫ２を含む）阻害剤、ＤＤＲ（ジスコイジンドメイン受容体、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２を含む）阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）阻害剤、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）阻害剤、ＧＳＫ（グリコーゲンシンターゼキナーゼ）阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＨ（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、ＩＤＨ１を含む）阻害剤、ＩＫＫ（ＩκＢキナーゼ）阻害剤、ＫＤＭ５（リシンデメチラーゼ）阻害剤、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）阻害剤、ＬＯＸ（リシルオキシダーゼ）阻害剤、ＬＯＸＬ（リシルオキシダーゼ様タンパク質、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５を含む）阻害剤、ＭＴＨ（ｍｕｔＴホモログ）阻害剤、ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ、ＭＭＰ２および／またはＭＭＰ９を含む）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＰＤ−１（プログラム細胞死タンパク質１）阻害剤、ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）阻害剤、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）阻害剤、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）阻害剤、ＰＬＫ（ポロ様キナーゼ、ＰＬＫ１、２、３を含む）阻害剤、タンパク質キナーゼ（ＰＫ、タンパク質キナーゼＡ、Ｂ、Ｃを含む）阻害剤、ＳＴＫ（セリン／スレオニンキナーゼ）阻害剤、ＳＴＡＴ（シグナル伝達および転写）阻害剤、セリン／スレオニ��タンパク質キナーゼ阻害剤、ＴＢＫ（タンク結合キナーゼ）阻害剤、ＴＬＲ（トール様受容体モジュレーター、ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２、および／またはＴＬＲ−１３を含む）阻害剤、ＴＫ（チロシンキナーゼ）阻害剤、ＴＰＬ２（セリン／スレオニンキナーゼ）阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖性剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療抗体、またはこれらの任意の組合せから選択され得る。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗで命名した場合、Ｎ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブとも呼ぶことができる）であり、米国特許第８，４８６，９４１号に記載の方法で合成することができる。ある特定の実施形態では、ＳｙＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗで命名した場合、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンとも呼ぶことができる）であり、米国特許第８，４５０，３２１号に記載の方法で合成することができる。他の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗで命名した場合、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンとも呼ぶことができる）であり、米国特許第８，５５７，８０３号の方法で合成することができる。
【０１１１】
化学療法剤は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類することができる。代謝拮抗物質／抗がん剤、例えばピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビンおよびシタラビン）；プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび天然産物を含む関係する阻害剤である抗増殖／有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）および微小管、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それらの独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／有糸分裂阻害性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード  シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、および（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）；抗増殖／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）剤；抗分泌性剤（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；免疫抑制剤であるタクロリムス  シロリムス  アザチオプリン、ミコフェノレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および成長因子阻害剤（血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘発物質（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ））、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾンおよびプレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ））；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発物質、毒素、例えばコレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子；ならびにクロマチン。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「化学療法剤」または「化学療法性」（または化学療法剤を用いる処置の場合には「化学療法」）は、がんの処置に有用な任意の非タンパク性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することが意図される。化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）；アルキルスルホナート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）を含む、エミレルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメミラメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ、３３号：１８３〜１８６頁（１９９４年）参照；ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネミシン；ビスフォスフォネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関係する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイ���ン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；副腎皮質ホルモン抑制剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えばフォリン（ｆｒｏｌｉｎｉｃ）酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキ���ート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）、ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。本願では、１種または複数種の化学療法剤が使用されるか、または含まれる。
【０１１３】
また、「化学療法剤」の定義には、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））を含む、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセタート（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））など；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリン；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
【０１１４】
抗血管新生剤として、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｒｎａｓｅ）−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒ）−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン（ｔｈｉａｐｒｏｌｉｎｅ）、アルファ−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロンを含むマトリックス代謝のモジュレーター；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン（ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ（ａｌｐｂａ）−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ）酸二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤として、以下の血管新生成長因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，Ｋ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５巻：１３５９〜１３６４頁参照。
【０１１５】
抗線維化剤として、ベータ−アミノプロピオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関する、１９９０年１０月２３日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９６５，２８８号；様々な病理学的な線維性状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する、１９９１年３月５日に発行された、Ｋａｇａｎらに対する「Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｕｓｉｎｇ  ａｄｊａｃｅｎｔｌｙ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ  ｄｉａｍｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」と題する米国特許第４，９９７，８５４号（これらは参考として本明細書に援用される）に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関する、１９９０年７月２４日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９４３，５９３号；ならびに、例えば米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメチル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関する）；ならびに米国特許出願第２００４／０２４８８７１号に記載されている（これらは参考として本明細書に援用される）。また、例示的な抗線維化剤として、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的にはカルボニルと結合した後に共鳴によって安定化される生成物を生成するもの、例えば以下の第一級アミン：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えばベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンが挙げられる。また、抗線維化剤は、細胞に貫入するかまたは貫入しない銅キレート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによってリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体を遮断する化合物などの間接的な阻害剤、例えばチオールアミン、特にＤ−ペニシラミンまたはその類似体、例えば２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート（ｍｅｒｃａｐｔｏｂｕｔａｎｅｓｕｌｐｈｉｎａｔｅ）三水和物が挙げられる。
【０１１６】
免疫療法剤として、患者を処置するのに適した治療用抗体、例えばアバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシツマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ドゥリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ドゥシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファーレツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレンバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イマガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＣ４９および３Ｆ８が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な治療用抗体は、さらに、放射性同位体粒子、例えばインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１で標識するか、またはそれらと組み合わせることができる。
【０１１７】
また本願は、一つまたは複数の標準治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組合せを受けている被験体を処置する方法を提供する。したがって、一つまたは複数の治療剤または阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはこれらの組合せの実施の前、最中または後に投与され得る。
【０１１８】
化学療法処置の他の例（標準的または実験的な化学療法を含む）を、以下に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ，  Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンの概略が、Ｍｏｒｔｏｎ，  Ｌ．Ｍ．ら「Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｂｙ  ＷＨＯ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ、１９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ  ２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に記載されている。
【０１１９】
免疫療法剤の例として、リツキシマブ（例えばリツキサン）、アレムツズマブ（例えばキャンパス、マブキャンパス）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシツマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エピラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、ヒトの自己腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、およびベルツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。追加の免疫療法剤として、リンパ腫などの個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づいてがんワクチンを使用することが含まれ、ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９である（ＭｙＶａｘ（登録商標））。
【０１２０】
化学療法剤の例として、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ））、クロラムブシル（ロイケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、アドリブラスチン）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（ゲナセンス）  オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームのドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用の同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、��キサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブとＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブとＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブとＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が挙げられる。
【０１２１】
治療的処置は、幹細胞の移植または処置による前述の治療のいずれかで補充するか、またはそれらと組み合わせることができる。改変された手法の一例は、モノクローナル抗体がインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射免疫療法である。併用療法の例として、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、これらに限定されない。  
【０１２２】
他の治療手順として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートを伴う骨髄切除、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ処置型の末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、慣例的な外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的な同種造血幹細胞移植が挙げられる。
【０１２３】
一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を治療有効量でそれを必要とするヒトに投与することを含む。方法は、症状または病理がＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋδの発現または活性によって媒介される疾患または状態を有するまたは有すると考えられる患者を処置するために用いることができる。患者は、哺乳動物であってもヒトであってもよい。ある特定の実施形態では、患者はヒトであってよい。
【０１２４】
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の、ａ）疾患もしくは状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態に起因して生じる１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）；ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくは複数の臨床症候の発症の緩徐もしくは抑止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、および／または疾患もしくは状態の拡大（例えば、転移）の防止もしくは遅延）；ならびに／あるいはｃ）疾患の軽減、すなわち臨床症候の退行を引き起こすこと（例えば、病状の緩和、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解、別の医薬品の効果の促進、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または延命の提供）、のうちの１つまたは複数を含むことができる。
【０１２５】
「防止」または「防止する」は、疾患または状態の臨床症候を発症させない、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態の危険にあるまたは家族歴がある被験体（ヒトを含む）に投与することができる。
【０１２６】
「被験体」または「患者」は、処置、観察または実験の対象になっている、またはなるであろう哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学的適用に有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は、哺乳動物である。一実施形態では、被験体は、ヒトである。「それを必要とするヒト」は、ある特定の処置から利益を得る、疾患、もしくは障害、もしくは状態を有し得るまたは有することが疑われるヒト、例えば、本願による化合物のＰＩ３Ｋ阻害剤により処置されているヒトを指す。ある特定の実施形態では、被験体は、（ｉ）化学療法の処置を含めた任意の処置を受けたことがない、（ｉｉ）少なくとも１種の化学療法処置に対して実質的に難治性である、（ｉｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。実施形態の一部において、被験体は、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に対して難治性である。
【０１２７】
本願の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与して処置を行って、症状の緩和または疾患進行の緩徐などの治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋβ活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減するのに十分な量であり得る。治療有効量は、被験体、および治療対象となる疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わり得るが、当業者によって容易に決定され得る。
【０１２８】
治療的使用に加えて、本明細書に記載の化合物は、ある特定のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して選択性または選択的阻害を有する。一実施形態では、化合物はＰＩ３Ｋβに対する選択性を有する。一部の実施形態では、化合物はＰＩ３Ｋδに対する選択性を有する。さらに他の実施形態では、化合物はＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδに対する選択性を有する。ＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性は、以下の実施例に記載のアッセイまたは一般に使用されている方法を使用して、ある特定のＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害することについて化合物の活性を測定することにより決定することができる。条件（例えば、試薬の濃度またはインキュベーション温度）は変更されてよく、アッセイ結果は変わり得ることが理解されている。ある場合には、値は、１〜３倍の範囲内で変わり得る。
【０１２９】
用語「阻害」は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の低下を示す。用語「ＰＩ３Ｋアイソフォームの活性の阻害」またはその変形は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物がない状態のＰＩ３Ｋアイソフォームの活性と比較して、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の存在に対する直接的または間接的応答としての、任意のＰＩ３Ｋアイソフォーム（例えば、アルファ、ベータ、ガンマ、またはデルタ）の活性の低下を指す。「ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性の阻害」またはその変形は、本明細書に記載の化合物がない状態のＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβの活性と比較して、本明細書に記載の化合物の存在に対する直接的または間接的応答としての、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性の低下を指す。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋアイソフォーム活性の阻害は、処置前の同じ被験体において、または処置を受けていない他の被験体において比較することができる。
【０１３０】
いかなる理論にも拘泥するものではないが、ＰＩ３Ｋ活性の低下は、化合物とＰＩ３Ｋの直接的な相互作用、または本明細書に記載の化合物と、ＰＩ３Ｋ活性に影響を及ぼす１つもしくは複数の他の因子の相互作用に起因し得る。例えば、化合物の存在は、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβに直接結合することによって、別の因子が（直接的または間接的に）ＰＩ３Ｋδおよび／もしくはＰＩ３Ｋβ活性を低下させることによって、または細胞内もしくは生物に存在するＰＩ３Ｋδおよび／もしくはＰＩ３Ｋβの量を（直接的または間接的に）低減することによって、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性を低下させ得る。
【０１３１】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」またはその変形は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害する化合物を指す。用語「ＰＩ３Ｋアイソフォーム選択的阻害剤」またはその変形は、１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームの活性を、その他の残りのＰＩ３Ｋアイソフォームより有効に阻害する化合物を指す。例えば、用語「ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３Ｋβアイソフォームの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォームよりも有効に阻害する化合物を指し、用語「ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォームよりも有効に阻害する化合物を指す。用語「二重ＰＩ３Ｋδ／β選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋβアイソフォームの両方の活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋαまたはγ）よりも有効に阻害する化合物を指す。
【０１３２】
酵素活性（または他の生物学的活性）の阻害剤としての化合物の相対的有効性は、各化合物が予め定義された程度まで活性を阻害する濃度を決定し、次に結果を比較することによって確立され得る。一実施形態では、１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤としての化合物の有効性は、生化学的アッセイの活性を５０％阻害する化合物濃度、すなわち、５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」によって測定され得る。ＩＣ５０値の決定は、以下の実施例に記載の技術を含めた当技術分野で公知の慣例的技術を使用して達成され得る。一般に、ＩＣ５０は、研究中のある範囲の濃度の化合物の存在下で、所与の酵素の活性を測定することによって決定され得る。次に、実験により得られた酵素活性の値を、使用される化合物濃度に対してプロットすることができる。５０％酵素活性（どの阻害剤もない状態の活性と比較した場合に）を示す阻害剤の濃度は、ＩＣ５０値と解釈される。同様に、活性を適切に決定することによって、他の阻害濃度を定義することができる。例えば、ある設定では、９０％阻害濃度、すなわち、ＩＣ９０を確立することが望ましい場合がある。
【０１３３】
本願によると、ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋβに関して、ＰＩ３ＫαもしくはＰＩ３ＫγのいずれかまたはＰＩ３ＫαとＰＩ３Ｋγの両方に関するＩＣ５０の１０分の１以下、２０分の１以下、３０分の１以下、５０分の１以下、１００分の１以下、２００分の１以下、または５００分の１以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する化合物である。加えて、ＰＩ３Ｋδ／β選択的阻害剤は、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδに関して、ＰＩ３ＫαもしくはＰＩ３Ｋγのいずれかに関するＩＣ５０の１０分の１以下、２０分の１以下、３０分の１以下、５０分の１以下、７５分の１以下、１００分の１以下、２００分の１以下および５００分の１以下の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する化合物である。二重ＰＩ３Ｋδ／β選択的阻害剤は、ＰＩ３ＫδとＰＩ３Ｋβの両方と同じもしくは類似のＩＣ５０を有していてもよいし、またはＰＩ３ＫδもしくはＰＩ３Ｋβのいずれかに対して異なるＩＣ５０を有していてもよい。本明細書で使用される場合、用語「効力」「効力のある」またはその変形は、１００ｎＭ未満であるＩＣ５０値を呈する化合物を指す。２つの化合物を比較する場合、より低いＩＣ５０値を呈する化合物をより効力のある阻害剤と呼ぶ。
【０１３４】
本願の化合物は、ＰＩ３Ｋβへの予期せぬ選択性を呈する。実施例に示されているように、表１の特定の化合物は、ＰＩ３ＫβとＰＩ３Ｋδの両方に対して低いＩＣ５０値（例えば１〜１００ｎＭ）を呈する。表１ａの特定の化合物はまた、ＰＩ３Ｋアイソフォームに対するこのような活性を呈した。また、式（Ｉ）の特定の化合物は、ＰＩ３Ｋβに対してＰＩ３Ｋγの、少なくとも、１０分の１〜４００分の１倍のＩＣ５０値を呈した。このことは、化合物が、ＰＩ３Ｋγと比較して、ＰＩ３Ｋβへの選択性を呈することを示唆する（すなわち、ＰＩ３Ｋγ／ＰＩ３Ｋβ比で示されているように、ＰＩ３Ｋγアイソフォームよりも有効にＰＩ３Ｋβアイソフォームの活性を阻害する）。一部の式（ＩＶ）の化合物は類似の選択性を示した。さらに、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３ＫβとＰＩ３Ｋδの両方に対する選択性を呈する。米国仮特許出願第６１／７４５，４３７号に記載の（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの化合物は、ＰＩ３Ｋγに対してより低い選択性を呈した（例えば、ＰＩ３Ｋγ／ＰＩ３Ｋβ比は１倍未満である）。本願の結果は、本明細書に記載の化合物が、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋβの二重選択的阻害剤であり、ＰＩ３Ｋγと比較してＰＩ３Ｋβに対して選択性を呈することを示唆している。本願に提供されている特許および特許公開のそれぞれは、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０１３５】
本明細書に記載の方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで細胞集団に適用することができる。「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト体内などの生体内を意味する。この文脈では、本明細書に記載の方法は、個体体内で治療のために使用され得る。「ｅｘ  ｖｉｖｏ」は、生体外部を意味する。ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞集団の例として、個体から得られた流体または組織試料を含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養物および生物学的試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的な流体試料として、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織試料として、腫瘍およびその生検材料が挙げられる。この文脈では、化合物は、治療目的および実験目的を含めた様々な目的で使用することができる。例えば、これは、ｅｘ  ｖｉｖｏで使用して、所与の徴候、細胞型、個体、および他のパラメータに合った最適なスケジュールおよび／またはＰＩ３Ｋ選択的阻害剤投与の投与量を決定することができる。このような使用から得られた情報は、ｉｎ  ｖｉｖｏ処置のためのプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用することができる。本発明が適合し得る他のｅｘ  ｖｉｖｏ使用は、以下に記載されているか、または当業者に明らかになる。本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐性用量を調査するために、さらに特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般に公知の方法を使用して調査され得る。
【０１３６】
他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して、ＰＩ３Ｋδは、一般に、造血細胞において発現する。また、ＰＩ３Ｋβは一般に、ある特定のがん細胞において誤制御される。細胞の異常増殖は、正常な組織の機能をしばしば妨害し、それによって、免疫、炎症、および／またはアポトーシスなどの異常な細胞応答がもたらされ得る。ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβの選択的阻害剤は、がんおよび／または造血細胞の異常な増殖を処置、阻害、または防止し、症状および二次的状態を緩和するのに有用である。
【０１３７】
本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋアイソフォームまたはこれらの活性に伴う様々な病状、障害、および状態（まとめて「徴候」とも呼ばれる）を有する被験体を処置するために使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「疾患」、「障害」、「状態」は互換的に使用される。このような徴候として、例えば、血液悪性腫瘍（例えば白血病およびリンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、形質細胞新生物）および固形腫瘍を含めたがん、炎症、線維症、アレルギー状態（過敏症を含む）、心血管疾患、神経変性疾患、腎障害、ウイルス感染症、肥満、および自己免疫疾患が含まれ得る。
【０１３８】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋ活性によって媒介されるか、それに依存するか、またはそれに関連するがんを処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、疾患または状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、またはがんである。一部の実施形態では、疾患または状態は、関節リウマチ、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性気道疾患、肺炎、皮膚炎、脱毛症、腎炎、血管炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、糖尿病（Ｉ型糖尿病を含む）、移植臓器の急性拒絶、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、新生物および固形腫瘍から選択される。
【０１３９】
他の実施形態では、疾患は、固形腫瘍である。例えば、固形腫瘍として、以下に限定されないが、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、胃のがん（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん（例えば、神経芽細胞腫）、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、成人多形神経膠芽腫、および成人未分化星状細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫が挙げられる。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、膵臓がん、前立腺がん、または乳がんである。
【０１４０】
本願はまた、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマー、アトロプ異性体、互変異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を被験体に投与することによって、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβ活性の阻害に応答するまたは応答すると考えられる疾患または状態を有するまたは有することが疑われる、それを必要とするヒトを処置する方法を提供する。
【０１４１】
加えて、本願は、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβポリペプチドを、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは混合物と接触させることによって、ＰＩ３Ｋδおよび／またはＰＩ３Ｋβポリペプチドのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【０１４２】
さらに、本願は、有効量の本明細書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは混合物を用いて、細胞生存度を低減させ、細胞死またはアポトーシスを増大させ、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の干渉を増大させ（ＡＫＴ、Ｓ６ＲＰ、ＥＲＫリン酸化を含む）、そして／またはケモカイン産生を減少させる方法を提供する。
【０１４３】
本願は、白血球機能を破壊する方法であって、それを必要とするヒトにおいて、白血球を、有効量の本明細書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは混合物と接触させるステップを含む、方法をさらに提供する。
【０１４４】
がん細胞を、有効量の本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは混合物と接触させるステップを含む、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法もまた提供される。
【０１４５】
キット
【０１４６】
また本明細書では、本願の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および適切なパッケージングを含むキットが提供される。一実施形態では、キットはさらに、使用のための指示を含む。一態様では、キットは、本明細書に記載の式の化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む徴候の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示を含む。
【０１４７】
また本明細書では、本明細書に記載の式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、適切な容器内に含む製品が提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静注用バッグであり得る。
【０１４８】
医薬組成物および投与様式
【０１４９】
本明細書に提供されている化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、また本明細書では、本明細書で開示されている式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の１つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルとして、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液を含めた希釈剤、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の手法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐａ．，  第１７編（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  第３編（Ｇ．  Ｓ．  ＢａｎｋｅｒおよびＣ．  Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ編）参照。
【０１５０】
医薬組成物は、単回または複数回用量で投与することができる。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路を含む、様々な方法によって投与することができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、または吸入剤として投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は経口投与される。
【０１５１】
１つの投与様式は、例えば、注射によって非経口で行われる。注射による投与のために本明細書に記載の医薬組成物を組み込むことができる形態として、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を用いる、水性もしくは油性懸濁液、または乳濁液、ならびにエリキシル、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水溶液、および類似の医薬品用ビヒクルが挙げられる。
【０１５２】
経口投与は、本明細書に記載の化合物を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤による投与であり得る。本明細書に記載の式のいずれかの少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物を作製する場合、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体において）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態であり得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は錠剤の形態である。
【０１５３】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を含むことができる。
【０１５４】
本明細書に記載の式のいずれかの少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いる被験体への投与後に活性成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出の薬物送達系は、浸透圧ポンプ系およびポリマーでコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法における使用のための別の製剤では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本明細書に記載の化合物の連続的または非連続的注入を提供することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス的、またはオンデマンド式送達に合わせて構成されてよい。
【０１５５】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を、医薬用の賦形剤と混合して、上記式のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質なものと言及する場合、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散させられてよく、したがって組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に、容易に分割されてよい。
【０１５６】
本明細書に記載の化合物の錠剤または丸剤は、長時間作用という利点を付与する剤形を提供するためまたは胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るか、またはその他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投薬構成成分および外部の投薬構成成分を含むことができ、外部の投薬構成成分は、内部の投薬構成成分の上に外被の形態で存在する。２種の構成成分は、胃内での崩壊に耐え、内部の構成成分を無傷で十二指腸へと通過させるか、または放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングのために、様々な材料を使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０１５７】
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物の溶液および懸濁物、ならびに散剤を挙げることができる。液体または固体組成物は、前述の通り、適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされてもよい。霧状にされた溶液は、霧化デバイスから直接吸入され得るか、または霧化デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または散剤組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与することができる。
【０１５８】
投与量
【０１５９】
任意の特定の被験体に合った本明細書に記載の式の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受けている被験体の特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。例えば、投与量は、被験体の体重１キログラム当たり数ミリグラムの上記式の化合物（ｍｇ／ｋｇ）と表すことができる。約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。一部の実施形態では、約０．０１〜１５０ｍｇ／ｋｇが適している場合がある。他の実施形態では、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。例えば、子どもおよび成人の両方に薬物を使用する場合またはイヌなどの非ヒト被験体における有効な投与量をヒト被験体に対して適した投与量に変換する場合に生じるように、大きさが著しく異なる被験体の間で投与量を調整する場合には、被験体の体重に従って正規化することが特に有用である。
【０１６０】
また、１日投与量は、１用量または１日当たり投与される式の化合物の総量と説明することができる。化合物の１日投与量は、約１ｍｇ〜２，０００ｍｇ、約１，０００〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／日、約１〜５００ｍｇ／日、約１００〜１５０ｍｇ／日、約１〜１００ｍｇ／日、約１〜５０ｍｇ／日、約５０〜１００ｍｇ／日、約１００〜１２５ｍｇ／日、約１００〜１５０ｍｇ／日、約１００〜１７５ｍｇ／日、約１００〜２００ｍｇ／日、約１００〜２２５ｍｇ／日、約１００〜２５０ｍｇ／日、約１００〜３５０ｍｇ／日、約１００〜４００ｍｇ／日、約１００〜４５０ｍｇ／日、または約１００〜５００ｍｇ／日であり得る。
【０１６１】
経口投与される場合、ヒト被験体の１日当たりの総用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ／日、約１〜１００ｍｇ／日、約１〜５０ｍｇ／日、約５０〜１００ｍｇ／日、１００〜２００ｍｇ／日、約２００〜３００ｍｇ／日、約３００〜４００ｍｇ／日、約４００〜５００ｍｇ／日、約１００〜１５０ｍｇ／日、約１５０〜２００ｍｇ／日、約２００〜２５０ｍｇ／日、約７５〜１５０ｍｇ／日、または約１５０〜３００ｍｇ／日であり得る。
【０１６２】
本願の化合物またはその組成物は、前述の任意の適切な様式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、本明細書に記載の式のいずれかによる化合物の投与またはそれらによる処置は、数日間継続することができ、例えば一般に、処置は、１サイクルの処置で少なくとも７日、１４日、または２８日間継続される。一部の処置では、化合物またはその組成物は連続的に、すなわち毎日投与される。処置サイクルは、がん化学療法で周知であり、サイクル間で約１〜２８日、一般に約７日または約１４日の休止期間が交互に頻繁に設けられる。また処置サイクルは、他の実施形態では、連続的であってもよい。
【０１６３】
特定の一実施形態では、方法は、被験体に、１日の初期用量が約１〜５００ｍｇの上記式の化合物を投与すること、および臨床有効性が達成されるまで一定量ずつ用量を増大させることを含む。約１、５、１０、２５、５０、７５、または１００ｍｇの増分を使用して、用量を増大させることができる。投与量は、毎日、一日おき、週２回、または週１回増大させることができる。
【０１６４】
化合物の合成
【０１６５】
本願の化合物は、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかとなるそれらの日常的な改変を使用して、調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣例的な周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成することができる。利用可能な場合には、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給者から試薬を市販で購入してもよい。一般に、本明細書に記載の化合物は、通常、室温でおよび気圧で安定し、単離可能である。
【０１６６】
一般合成
【０１６７】
本明細書に記載の化合物の典型的な実施形態は、下記の一般的な反応スキームを使用して合成することができる。一般的なスキームは、出発材料を類似の構造を有する他の材料で置き換えることによって変更され、それに応じて異なる生成物をもたらし得ることが、本明細書の説明を考慮すると明らかになる。対応する生成物を提供するために出発材料がどのように変わるかの数々の例を提供する合成の説明は、以下に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に調査によって決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給源から得られるか、または公開されている方法を使用して合成される。本開示に記載の実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の調査によって、各置換基の独自性が提供される。最終生成物の独自性によって、一般に本明細書の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスにより必要な出発材料の独自性が明らかになる。
【０１６８】
合成反応パラメータ
【０１６９】
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」、または「不活性な溶媒」は、これらと共に記載されている反応条件の下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール等を含む）。本発明の反応に使用される溶媒は、逆のことが定められていない限り、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素の下で実施される。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＩに示されている方法を使用して調製することができる。
【化２２】
0006455995.tif 000036
【０１７１】
ステップ１−式（１）の化合物の調製
【０１７２】
式（１）の化合物は、脱水剤の存在下で、化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を組み合わせることによって作製することができる。ＰＧは、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの保護基であり得る。化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、市販で利用可能であり、または当業者によって一般に公知のもしくは使用されている方法によって作製することができる。Ｒ１、Ｒ５、Ｒ’、およびＲ３は、式（Ｉ）などで定義されている。Ｒａは、ＮＨＢｏｃなどの保護基または式（Ｉ）に関して定義されたＲ２のいずれかである。化合物（Ａ）は、ピリジンなどの溶媒中、亜リン酸ジフェニルなどのカップリング剤の存在下で、化合物（Ｂ）と混合される。周囲温度から１００℃の間の温度で１〜５時間撹拌した後、化合物（Ｃ）を添加する。混合物を、周囲温度から１００℃の間の温度で５〜２４時間、さらに撹拌し、室温に冷却する。抽出物に、式（１）の化合物、有機溶媒、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を添加する。次に、反応物を、弱酸、水、およびブラインで洗浄する。有機相を濃縮すると、式（１）の化合物が得られる。式（１）の化合物は、シリカゲルによるクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製される。あるいは、式（１）の化合物は、水による後処理なしに直接精製される。あるいは、式（１）の化合物は、次のステップで精製なしに使用される。ニトリルをカルボキサミドに変換することが望ましい場合、Ｐａｒｋｉｎｓ−Ｇｈａｆｆａｒ触媒を用いる処理などの、当業者に公知の条件による反応を使用することができる。ビシナルアミノアルコールが−Ｂ−Ｒａにとって望ましい場合、オレフィンを、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの適切なオキシダントと反応させると、エポキシドを得ることができ、その後、このエポキシドを、過塩素酸リチウムなどの添加剤の存在下で、過剰のアミン、Ｒ２ＮＨ２と反応させると、アミノアルコールを得ることができる。スルホンが−Ｂ−Ｒ２にとって望ましい場合、スルフィドを、適切なオキシダント、例えばｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）または過酸化水素と反応させると、スルホンを得ることができる。
【０１７３】
ステップ２−式（２）の化合物の調製
【０１７４】
式（２）の化合物は、式（１）の化合物から保護基（複数可）を除去することによって作製することができる。利用される保護基に応じて、異なる条件が使用される。Ｂｏｃ基を除去することが望ましい場合、式（１）の化合物は、適切な溶媒に溶解され、適切な酸で処理される。例えば、適切な溶媒として、ジクロロメタンまたはジオキサンが挙げられ、適切な酸として、トリフルオロ酢酸、塩酸、または三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）が挙げられる。反応は、−７８℃から周囲温度の間の温度で実施される。反応が完了した後、溶媒を除去して、式（２）の化合物を得る。Ｆｍｏｃ基を除去することが望ましい場合、式（１）の化合物は、適切な溶媒に溶解され、適切な塩基で処理される。例えば、適切な溶媒として、ジクロロメタンまたはＤＭＦが挙げられ、適切な塩基には、ピペリジンが挙げられる。反応は、０℃〜５０℃の間の温度で０．５〜２４時間かけて実施される。反応が完了した後、反応物を、水、およびＥｔＯＡｃまたはジクロロメタンなどの抽出に適した溶媒で希釈することができる。溶媒を除去して式（２）の化合物を得、それを、さらなる精製なしに使用し、またはクロマトグラフィーなどの公知の方法によって精製する。
【０１７５】
ステップ３−式（Ｉ）および（３）の化合物の調製
【０１７６】
Ａが単結合であり、ＲａがＲ２である式（Ｉ）の化合物は、一般に、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、式（２）の化合物と適切に置換されたＲ４−Ｘ（Ｘはハロである）をカップリングすることによって調製することができる。適切な塩基の一例は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである。適切な溶媒の一例は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはイソプロパノールである。また、フッ化カリウムなどの添加剤を使用することができる。反応は、典型的に５０℃〜１５０℃の間の温度で約３０分間〜２４時間かけて実施される。あるいは反応は、マイクロ波中、１００℃〜１５０℃の間の温度で約３０分間〜２４時間かけて実施され得る。ＡがＣ（Ｏ）であり、ＲａがＲ２である式（Ｉ）の化合物は、一般に、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ＨＡＴＵ、ＤＣＣまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤の存在下で、式（２）の化合物と適切な酸をカップリングすることによって調製することができる。完了時には水を添加して反応をクエンチすることができ、沈殿物を濾過し、次にジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒に溶解させることができる。あるいは、反応は、固体を濾別する代わりに、ＥｔＯＡｃまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒で希釈することができる。生成物は、当技術分野で公知の方法によって、例えば減圧下で溶媒を除去することによって単離することができる。生成物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば再結晶化、沈殿、または残渣のクロマトグラフィーを使用して精製することができる。ＲａがＮＲ２ｘＢｏｃである式（３）の化合物に関して、Ｂｏｃ基を、当業者に公知の、ステップ２に記載の方法によって除去すると、Ｒ２がＮＨＲ２ｘである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。さらなる官能化が望ましい場合、Ｒ２がＮＨＲ２ｘである式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法によって、例えば前述の通り、酸、ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ２ｙ、およびＨＡＴＵなどのカップリング剤との反応によって、Ｒ２がＮＲ２ｘＣ（Ｏ）Ｒ２ｙであるアミドに変換することができる。さらに、Ｒ２がＮＨＲ２ｘである式（Ｉ）の化合物は、メタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、ＮａＣＮＢＨ３またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、アミンを、アルデヒドまたはケトンを含有する化合物と反応させることによって、当業者に公知の方法によってアルキル化すると、Ｒ２がＮＲ２ｘＲ２ｙである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。さらに、Ｒ２がＮＨＲ２ｘである式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法によって、例えばＤＭＦなどの適切な溶媒中、５０℃〜１５０℃の間の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、アミンを活性化芳香族または芳香族複素環と反応させることによってアリール化またはヘテロアリール化すると、Ｒ２がＮＲ２ｘＲ２ｙである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。さらに、Ｒ２がＣＮである式（Ｉ）の化合物は、Ｐａｒｋｉｎｓ−Ｇｈａｆｆａｒ触媒を用いる処理などの当業者に公知の条件による反応によって、Ｒ２がＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物に変換することができる。さらに、Ｒ２がＯＨである式（Ｉ）の化合物は、ＲａがＯＰＧであり、ＰＧが適切な保護基である式（３）の化合物を脱保護することによって調製することができる。適切な保護基は、アセテート、ベンゾエート等であり得る。このような保護基は、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどの当業者に公知の試薬を用いる処理によって除去することができる。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物はまた、反応スキームＩＩに示されている方法を使用して調製することができる。
【０１７８】
【化２３】
0006455995.tif 000037
【０１７９】
式（４）の化合物の調製
【０１８０】
式（４）の化合物は、ＲａがＮＲ２ｙであり、ＰＧがＦｍｏｃである式（１）の化合物から保護基（複数可）を除去することによって作製することができる。ＲａがＮＲ２ｙであり、ＰＧがＦｍｏｃである式（１）の化合物は、適切な溶媒に溶解され、適切な酸で処理される。例えば、適切な溶媒として、ジクロロメタンまたはジオキサンが挙げられ、適切な酸として、トリフルオロ酢酸、塩酸、または三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）が挙げられる。反応は、−７８℃から周囲温度の間の温度で実施される。反応が完了した後、溶媒を除去して、式（４）の化合物を得る。
【０１８１】
式（５）の化合物の調製
【０１８２】
式（５）の化合物は、当業者に公知の方法、例えば先のステップ３に記載の通り、式（４）の化合物および酸とＨＡＴＵなどのカップリング剤の反応によって作製することができる。さらに、式（４）の化合物は、先のステップ３に記載の通り、メタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、ＮａＣＮＢＨ３またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、アルデヒドまたはケトンを含有する化合物との反応を介する当業者に公知の方法によってアルキル化することができる。
【０１８３】
式（６）の化合物の調製
【０１８４】
式（６）の化合物は、ステップ２に記載の通り、式（５）の化合物からＦｍｏｃを除去することによって作製することができる。式（５）の化合物は、適切な溶媒に溶解され、適切な塩基で処理される。例えば、適切な溶媒として、ジクロロメタンまたはＤＭＦが挙げられ、適切な塩基として、ピペリジンが挙げられる。反応は、０℃〜５０℃の間の温度で０．５〜２４時間かけて実施される。反応が完了した後、反応物を、水、およびＥｔＯＡｃまたはジクロロメタンなどの抽出に適した溶媒で希釈することができる。溶媒を除去して式（６）の化合物を得、それを、さらなる精製なしに使用し、またはクロマトグラフィーなどの公知の方法によって精製する。式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１または２に提示の方法に従って、当業者に公知の材料から出発して調製され得ることを理解されたい。合成後、化合物は、遊離塩基またはトリフルオロ酢酸塩の形態で単離し、ＮＭＲによってさらに特徴付けることができる。得られた化合物およびそれらのＮＭＲによる特徴付けは、遊離塩基または塩の形態のいずれかとなり得る。親化合物と対応する塩の比は、未確定である。
【実施例】
【０１８５】
（実施例１）
式（１）の化合物の調製
【０１８６】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、ＲａがＮＨＢｏｃであり、Ｒ５が水素であり、ＰＧがＦｍｏｃであり、Ｒ３がフェニルである、式（１）の化合物の調製
【化２４】
0006455995.tif 000038
【０１８７】
６−クロロアントラニル（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒａｎｌｉｃ）酸（０．９２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｌ−フェニルグリシン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．７ｍＬ）溶液に、亜リン酸ジフェニル（３．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−プロパンジアミン（０．９５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）、飽和重炭酸塩溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）（メチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ６６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
Ｂ．実施例１Ａおよび反応スキームＩに記載の方法を使用する、以下の式（１）の化合物の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）（ベンジル）アミノ）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（１Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−５−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（（１Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（（１Ｓ）−１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）（メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（２−シアノエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）（メチル）カルバメート；
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（１Ｓ）−１−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−２−イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−［３−［３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−２−イル］エチル］カルバメート；
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（Ｓ）−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−［５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）エチル］−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルＮ−［（１Ｓ）−１−［３−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−２−イル］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−シクロプロピル−［５，８−ジクロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−キナゾリン−２−イル］メチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−クロロ−２−［（Ｓ）−シクロプロピル−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピルベンゾエート；
３−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブチルベンゾエート；
（１Ｓ，４ｒ）−４−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロヘキシルベンゾエート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（Ｓ）−１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（Ｓ）−１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（Ｓ）−１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（Ｓ）−１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（Ｓ）−１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−５，８−ジクロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−５，８−ジクロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５，８−ジクロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５，８−ジクロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（２−シアノエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５，８−ジクロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５，８−ジフルオロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（２−シアノエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（８−クロロ−６−フルオロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（４−（メチルチオ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（２−エトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；および
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート
【０１８９】
Ｃ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）４であり、ＲａがＣＯＮＨ２であり、Ｒ５が水素であり、ＰＧがＢｏｃであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（１）の化合物の調製
【化２５】
0006455995.tif 000039
【０１９０】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート（０．４２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（５−アミノ−５−オキソペンチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
Ｄ．実施例１Ｃおよび反応スキームＩに記載の方法を使用する、以下の式（１）の化合物の調製
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（Ｓ）−［３−（４−アミノ−４−オキソ−ブチル）−５，８−ジクロロ−４−オキソ−キナゾリン−２−イル］−シクロプロピル−メチル］カルバメート；および
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４−アミノ−４−オキソブチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート
【０１９２】
Ｅ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）２であり、Ｒａがオキシラニルであり、Ｒ５が水素であり、ＰＧがＢｏｃであり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化２６】
0006455995.tif 000040
【０１９３】
固体ｍＣＰＢＡ（１．２７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、撹拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（ブタ−３−エン−１−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（１．４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ｒｔで添加した。反応混合物を２日撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣のクロマトグラフィーによって、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（２−（オキシラン−２−イル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ３９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
Ｆ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂがヒドロキシ置換ブチレンであり、ＲａがＮＨｉＰｒであり、Ｒ５が水素であり、ＰＧがＢｏｃであり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化２７】
0006455995.tif 000041
【０１９５】
過塩素酸リチウム（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（１．７５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（２−（オキシラン−２−イル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製アルコールを得た。クロマトグラフィーによって、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルアミノ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ４５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
Ｇ．実施例１Ｆおよび反応スキームＩに記載の方法を使用する、以下の式（１）の化合物の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート
【０１９７】
Ｈ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）４であり、ＲａがＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ５が水素であり、ＰＧがＢｏｃであり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（１）の化合物の調製
【化２８】
0006455995.tif 000042
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（４−（メチルチオ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート（０．５２７ｇ、１当量）および過酸化水素（３０ｗｔ％水溶液０．２６ｍＬ、２．２当量）の混合物を、７５℃で１６時間撹拌した。さらなる過酸化水素（３０ｗｔ％水溶液０．１２ｍＬ、１当量）を添加し、反応混合物を、７５℃で７２時間撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＤＣＭとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメートを得た。
（実施例２）
式（２）の化合物の調製
【０１９８】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｒ３がフェニルであり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、ＲａがＮＨＢｏｃであり、Ｒ５が水素であり、ＰＧが式（１）のＦｍｏｃである、式（２）の化合物の調製
【化２９】
0006455995.tif 000043
【０１９９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート（０．２８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ピペリジン（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［（Ｓ）−アミノ（フェニル）メチル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
Ｂ．実施例２Ａおよび反応スキームＩに記載の方法を使用する、ＰＧが式（１）のＦｍｏｃである以下の式（２）の化合物の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）（ベンジル）アミノ）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）（メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−アミノ−３−メチルブチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［（１Ｓ）−１−アミノプロピル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；および
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２０１】
Ｃ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、Ｒａが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルであり、ＰＧが式（１）のＢｏｃである、式（２）の化合物の調製
【化３０】
0006455995.tif 000044
【０２０２】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩を得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ＝３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
実施例２ｃおよび反応スキームＩに記載の方法を使用する、ＰＧが式（１）のＢｏｃである以下の式（２）の化合物の調製
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルアミノ）ブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシブチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−５−（２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタンアミド；
２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−３−［３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロピル］−５−クロロ−キナゾリン−４−オン；
４−［２−［（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］ブタンニトリル；
５−［２−［（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］ペンタンアミド；
４−［２−［（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−５，８−ジクロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］ブタンアミド；
２−［３−［２−［（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］フェニル］アセトニトリル；
（Ｓ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（Ｓ）−３−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピルベンゾエート；
３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブチルベンゾエート；
（１Ｓ，４ｒ）−４−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロヘキシルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル）−５，８−ジクロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル）−５，８−ジクロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５，８−ジクロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−アミノ（シクロプロピル）メチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５，８−ジクロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（Ｓ）−３−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−３−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンニトリル；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５，８−ジクロロ−３−（３−メトキシプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５，８−ジフルオロ−３−（３−メトキシプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンニトリル；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンニトリル；（Ｓ）−４−（２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンニトリル；
（Ｓ）−５−（２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタンニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンニトリル；
（Ｓ）−５−（２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタンニトリル；
（Ｓ）−２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５，８−ジクロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−８−クロロ−６−フルオロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−８−クロロ−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−３−（４−（メチルチオ）ブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（２−エトキシエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−メトキシ−３−メチルブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（実施例３）
式（Ｉ）または（３）の化合物の調製
【０２０４】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、ＲａがＮＨＢｏｃであり、Ｒ５が水素であり、Ａが単結合であり、Ｒ４が２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジンであり、Ｒ３がフェニルである、式（３）の化合物の調製
【化３１】
0006455995.tif 000045
【０２０５】
ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（アミノ（フェニル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中、１３０℃で８時間加熱した。冷却したら、混合物をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）（フェニル）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ５７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
Ｂ．実施例３Ａおよび反応スキームＩに記載の方法を使用する、以下の式（Ｉ）または（３）の化合物の調製
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−４−オキソ−２−（１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルブタン−２−イル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ベンジル（５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アミノ）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）（ベンジル）アミノ）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（３−アミノピラジン−２−カルボキサミド）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルブチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−［（１Ｓ）−１−［（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル］−５−クロロ−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−クロロ−２−［（Ｓ）−シクロプロピル−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）メチル］−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−［（２，６−ジアミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−［（２，６−ジアミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］カルバメート；
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−クロロ−２−［（Ｓ）−シクロプロピル−［（２，６−ジアミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］プロピル］−Ｎ−メチル−カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（（（６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−４−オキソ−２−（１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピルベンゾエート；
３−（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブチルベンゾエート；
（１Ｓ，４ｒ）−４−（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロヘキシルベンゾエート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（５，８−ジクロロ−２−（（Ｓ）−シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（５，８−ジクロロ−２−（（Ｓ）−シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（８−クロロ−２−（（Ｓ）−シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（８−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（８−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（５，８−ジクロロ−２−（（Ｓ）−シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｓ，３ｒ）−３−（５，８−ジクロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（８−クロロ−２−（（Ｓ）−シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（１Ｒ，３ｓ）−３−（５，８−ジクロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート；および
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２０７】
Ｃ．ＡがＣＯであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、ＲａがＮＨＢｏｃであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ４が２，４−ジアミノ−５−ブロモピラジンであり、Ｒ３がメチルである、式（３）の化合物の調製
【化３２】
0006455995.tif 000046
【０２０８】
ＤＣＭ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメートおよび３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸に、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを添加した。反応物をＲＴで２時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（１−（３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシアミド）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメートを得た。
【０２０９】
Ｄ．ＡがＣＯであり、ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、ＲａがＮＨＢｏｃであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ４が２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルであり、Ｒ３がメチルである、以下の式（３）の化合物の調製
【化３３】
0006455995.tif 000047
【０２１０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、水（０．１％ＴＦＡ）中０〜９５％ＡＣＮで実施する逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシアミド）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ５４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
Ｅ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ４が２，６−ジアミノ（ｄｉａｍｎｏ）−５−シアノピリミジン−４−イルであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ３がフェニルである、式（Ｉ）の化合物の調製
【化３４】
0006455995.tif 000048
【０２１２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−クロロ−２−（（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）（フェニル）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）カルバメート（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間静置した。混合物を濃縮して、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  -  ７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  -  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  -  ７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  -  ４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  -  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  -  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  -  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  -  １．６２  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
Ｆ．実施例３Ｅおよび反応スキームＩを使用する、以下の式（Ｉ）の化合物の調製
（Ｓ）−３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−５−クロロ−２−（１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  -  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．２，  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノ−３−メチルブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  -  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  -  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．５，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  -  ７．３５  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．３４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  -  ４．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  -  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７９  -  ７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ６．６，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  -  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  -  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０７  -  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．．  ＥＳ／ＭＳ  ４２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８９  -  ８．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．１，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  -  ７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１  -  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  -  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  -  ４．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２１  -  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  -  ７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  -  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  -  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  -  ７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８  -  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  １０．９，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  １１．９，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１１）。約１：１の比のジアステレオマーとして存在する。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ９．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １．５Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７４  -  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．２  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ５．８９  -  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．３，  ５．９  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ９．３，  ６．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６３  -  ３．５１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．３７  -  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  -  ３．００  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  １．５Ｈ），  １．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １．５Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １．５Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  -  ７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  -  ７．２７  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．８４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  １０．９，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  １０．６，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  -  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（ベンジル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  -  ７．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  -  ７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  -  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  -  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ７．８０  -  ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０５  -  ２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７９  -  ７．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  -  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  -  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．００  -  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．７５  -  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  -  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ６．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６２  -  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  -  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  -  ２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物１８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  -  ７．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７  -  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ８．５，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ８．９，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２  -  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｂｒｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  -  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ３９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−アミノブタン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  -  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  -  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２，５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  -  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（１−アミノプロパン−２−イル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  -  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ３９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（２−アミノエチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  -  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  -  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ３８５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−２−メチルプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  -  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  -  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  -  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  -  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（４−アミノブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  -  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  -  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  -  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  -  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），，  ５．４２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ８．８，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．７，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｄｄｑ，  Ｊ  ＝  ４３．７，  １４．１，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物３０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  -  ７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ８．５，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．９，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ７．０，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３１）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５９  -  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ８．８，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．７，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ，  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｄｄｑ，  Ｊ  ＝  ４３．７，  １４．１，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物３２）  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  -  ８．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  -  ７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．８，  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．６，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  -  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  -  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｄｈ，  Ｊ  ＝  ２８．２，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．      ＥＳ／ＭＳ  ４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−メチルブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  -  ７．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．３６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ７．２，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  -  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  -  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  -  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  -  １．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  -  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ９．７，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  -  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９  -  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３１  -  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  -  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  -  ２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  -  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物３５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  -  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  -  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  -  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  -  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  -  ０．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５６  -  ０．４６  （ｍ，  １Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８６  -  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  -  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  -  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  -  １．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物３７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９７  -  ８．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  -  ８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  -  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  -  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  -  ７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  -  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  -  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  -  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  -  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  -  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  -  ０．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５２  -  ０．４４  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物３８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８３  -  ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６８  -  ７．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  -  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  -  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  -  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  -  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６５  -  ０．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４４８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．６９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．４７  -  ５．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  -  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  -  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  -  ２．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５  -  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  -  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  -  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  -  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  -  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３  -  ０．３６  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  -  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  -  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  -  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８４  -  ７．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．４０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  -  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  -  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  -  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−（（（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物４３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  -  ４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  -  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  -  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  -  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  -  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６１  -  ０．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４２  -  ０．３４  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ９．５，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ９．５，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  -  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  -  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  -  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３  -  ０．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５５  -  ０．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４６  -  ０．３７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（シクロプロピル（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物４５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  -  ４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  -  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  -  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  -  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６５  -  ０．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５３  -  ０．４５  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４３  -  ８．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  -  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  -  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９  -  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  -  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  -  ０．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５１  -  ０．３６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  -  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  -  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  -  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  -  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  -  ０．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５２  -  ０．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（（（６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）（シクロプロピル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物４８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３０  -  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  -  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  -  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  -  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  -  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  -  ０．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．５５  -  ０．４５  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  -  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  -  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  -  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４  -  ０．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５２  -  ０．３５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３，５−ジアミノ−Ｎ−（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド（化合物５０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６１  −  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ８．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．９，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物７１）；
（Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−２−（１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物７２）；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７３）；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノシクロブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（モルホリン−２−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピペリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｍ，  １Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  -  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８１．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ５．３８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  -  ３．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  -  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６６  -  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  １２．１，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  -  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  -  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  -  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０６  -  ６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５４  -  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １５．８，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２１．９，  １０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １．８２  -  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．８，  １２．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７５  -  ８．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  -  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  -  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  -  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ７．２，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  -  １．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  -  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  -  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  -  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ７．３，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
Ｇ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、Ｒ２がＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イルであり、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化３５】
0006455995.tif 000049
【０２１５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および酢酸（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．３ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、水（０．１％ＴＦＡ）中０〜９５％ＡＣＮで実施する逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）アセトアミド（化合物５１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．５，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ９．９，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  １０．１，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ２３．２，  １０．５，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
Ｈ．実施例３Ｇおよび反応スキームＩを使用する、以下の式（Ｉ）の化合物の調製
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）ピバルアミド（化合物５２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ５．３，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  -  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５１  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．６０  -  ０．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４８  -  ０．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３８  -  ０．２６  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）アセトアミド（化合物５３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ５．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  -  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｓ，  １Ｈ），  １．６９  -  １．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．４３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
Ｉ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｒ３がメチルであり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、Ｒ２がＮＨオキセタニルであり、Ｒ３がシクロプロピルであり、Ｒ４が２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−２−イルであり、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化３６】
0006455995.tif 000050
【０２１８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、３−オキセタノン（８２ｍｇ、１．１５ｍｍｌｏ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。残渣を、水（０．１％ＴＦＡ）中０〜９５％ＡＣＮで実施する逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（オキセタン−３−イルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８３  -  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  -  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７４  -  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５１  -  ０．３１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
Ｊ．実施例３Ｉおよび反応スキームＩを使用する、以下の式（Ｉ）の化合物の調製
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（シクロブチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８８  -  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  -  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  -  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  -  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  -  ２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ８．１，  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．１，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  -  １．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５０  -  ０．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４３  -  ０．３３  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８５  -  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  -  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２１  -  １．７５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６７  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ８．１，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６１  -  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２  -  ０．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５２  -  ０．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４２  -  ０．３０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
Ｋ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、Ｒ２がＮＨ（ピリミジン−２−イル）であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−２−イルであり、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化３７】
0006455995.tif 000051
【０２２１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−アミノプロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロピリミジン（２２ｍｇ、０．１９３）のイソプロピルアルコール（２ｍＬ）溶液を、８５℃で７日間撹拌した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピリミジン−２−イルアミノ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０  -  ５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  -  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  -  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  -  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ４９２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
Ｌ．実施例３Ｋおよび反応スキームＩを使用する、以下の式（Ｉ）の化合物の調製
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２３．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０  -  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  -  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  -  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ４９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
Ｍ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、Ｒ２がＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が４−アミノ−５−シアノピリミジン−２−イルであり、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化３８】
0006455995.tif 000052
【０２２４】
ＩＰＡ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．３ｍＬ）を添加した。マイクロ波反応器中、９０℃で４時間撹拌した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、水（０．１％ＴＦＡ）中０〜９５％ＡＣＮで実施する逆相系で精製して、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），    ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  -  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ８．８，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．７，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｓ，    ６Ｈ）  ２．１１  （ｄｄｑ，  Ｊ  ＝  ４３．７，  １４．１，  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
Ｎ．実施例３Ｍおよび反応スキームＩを使用する、以下の式（Ｉ）の化合物の調製
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．６，  １４．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  -  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  -  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６３  -  ５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  -  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  -  ３．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７０  -  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０  -  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  -  ２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  -  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  -  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−４−（イソプロピルアミノ）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７９  -  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  -  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  -  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  -  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  -  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  -  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  -  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  -  １．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８  -  １．１７  （ｍ，  ６Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−ヒドロキシブチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３２  -  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  -  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  -  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  -  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６３  -  ５．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３８  -  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  -  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  -  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  -  １．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタンアミド（化合物５９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１５  -  ３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  -  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  -  １．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．５７  -  ０．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８８  -  ６．９８  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．８２  -  ６．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．５５  -  ５．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  -  ３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  -  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  -  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  -  １．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（３−（３−（ベンジル（メチル）アミノ）プロピル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  -  ７．１１  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  -  ５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  -  ３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９  -  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  -  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  -  １．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．５２  -  ５．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  -  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  -  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  -  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  -  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  -  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンニトリル（化合物６３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  -  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  -  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  -  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  -  ２．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  -  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６６  -  ０．４１  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４４５．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ペンタンアミド（化合物６４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１８  -  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  -  １．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．６１  -  ０．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４０  -  ０．２８  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−（５，８−ジクロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（化合物６５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８  -  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  -  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  -  ２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９４  -  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  -  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  -  ０．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３７  -  ０．２７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（化合物６６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  -  ７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．３３  -  ５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  -  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  -  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  -  ２．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２  -  １．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  -  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  -  ０．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４２  -  ０．３０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２−［３−［５−クロロ−２−［（Ｓ）−シクロプロピル−［（２，６−ジアミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル］−４−オキソ−キナゾリン−３−イル］フェニル］アセトニトリル。
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  -  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６２  -  ５．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−アミノピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  -  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  -  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  -  ７．０４  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１  -  ５．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４  -  ５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−２−（１−（イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物７８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  -  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  -  ７．４１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  -  ５．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６  -  ５．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．２３  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５７  -  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５９  -  ５．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８３  -  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３  -  ６．８１  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ），  ５．５５  -  ５．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−（（１−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．７８  -  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  -  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  −  ７．２２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  -  ５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−シアノエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ４．５，  １．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５４  -  ５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ８．７，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．８，  ９．５，  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５，８−ジクロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  -  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  -  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６６  -  ５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  -  ３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５，８−ジクロロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  -  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  -  ７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７３  -  ５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  -  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  -  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  -  ３．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４  -  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３  -  １．３１  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５，８−ジフルオロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  -  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ９．０，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。ＥＳ／ＭＳ  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５，８−ジフルオロ−３−（３−メトキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  -  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２  -  ６．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ６．９，  ６．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２２  -  ３．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６  -  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  -  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ７．７，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．７９  -  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １４．９，  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８４  -  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  -  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．８，  ９．７，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  -  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  -  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（２−シアノエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  -  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  -  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  -  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  -  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  -  ２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  -  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４  -  ０．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５１  -  ０．４１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４３６．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  -  ６．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４６  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ５．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  -  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  -  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  -  ２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  -  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  -  １．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５９  -  ０．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４６  -  ０．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５０．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．４７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  -  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  -  １．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．５９  -  ０．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４１  -  ０．３１  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４６４．２（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−シアノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．３４  -  ５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  -  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  -  １．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４３８．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４−シアノブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．３５  -  ５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  -  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  -  ２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  -  １．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５２．２（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．３３  -  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３  -  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  -  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  -  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  -  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  -  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  -  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４９１．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  -  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  -  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  -  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  -  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  -  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  -  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  -  ０．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５１  -  ０．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４１  -  ０．３２  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５０３．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  -  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  -  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  -  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  -  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  -  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６５  -  ０．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４３  -  ０．３０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５３７．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（８−クロロ−６−フルオロ−３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２０）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  -  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  -  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  -  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  -  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  -  １．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  -  ０．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４０  -  ０．３２  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５２１．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−４−（８−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（化合物１２１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  -  ５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  -  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  -  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  -  １．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  -  １．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３  -  ０．２６  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４８６．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）ブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  -  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  -  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  -  １．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．６０  -  ０．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４３  -  ０．３１  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ５１７．１（Ｍ＋１＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−モルホリノプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  -  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２３  -  ６．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  -  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（化合物１２８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  -  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ９．７，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  -  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９  -  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  -  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４６  -  ５．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  -  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ７Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（２−エトキシエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  -  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９  -  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  -  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．０，  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  -  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．５０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８  -  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．３，  ９．９，  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ０Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７９  -  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  -  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  -  ６．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  -  ３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ０Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ５．２，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４９  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  -  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  -  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８  -  ３．３２  （ｍ，  ６Ｈ），    ３．３１-  ２．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．４，  ２．１，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ８．７，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８  -  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｐ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ３２．８，  １６．５，  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２６．６，  １３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３１  -  １．１７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ５．２，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４５  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  -  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  -  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  -  ２．９６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １９．８，  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  -  １．１９  （ｍ，  １Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．４，  ２．１，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  -  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｄｐ，  Ｊ  ＝  ２３．８，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  -  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  -  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  -  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  -  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｄｐ，  Ｊ  ＝  ２３．８，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．４，  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−（（１−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１４０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８０  -  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  -  ７．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  -  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
Ｏ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）２であり、Ｒ２がＣＯＮＨ２であり、Ｒ３がシクロプロピルであり、Ｒ４が２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イルであり、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化３９】
0006455995.tif 000053
【０２２７】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンニトリル（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドリド（ジメチル亜リン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−３−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパンアミド（化合物６８）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．１８  -  ６．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  -  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  -  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８  -  ２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  -  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３  -  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５９  -  ０．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３９  -  ０．３０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
Ｐ．実施例３Ｏおよび反応スキームＩを使用する、以下の式（Ｉ）の化合物の調製
（Ｓ）−４−（５−クロロ−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ブタンアミド（化合物６９）１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  -  ４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  -  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  -  ２．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９１  -  １．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６  -  １．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５７  -  ０．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３４  -  ０．２７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】
Ｑ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂがシクロブチルであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イルであり、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化４０】
0006455995.tif 000054
テトラヒドロフラン（７００μＬ）およびメタノール（３００μＬ）に溶解させた（１Ｒ，３ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）シクロブチルベンゾエート（２７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）溶液を、水に溶解させた水酸化リチウム（７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁させ、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色固体を得た。固体をＤＭＦに溶解させ、ＨＰＬＣによって精製して、４−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ４１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
Ｒ．実施例３Ｑおよび反応スキームＩを使用する、以下の式（Ｉ）の化合物の調製
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（４−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  -  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  -  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  -  ２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５−クロロ−２−（（Ｓ）−１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  -  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５３  -  ５．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１  -  ２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
５，８−ジクロロ−２−（（Ｓ）−シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２１  -  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８４  -  ２．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  -  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４  -  ０．３９  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８０  -  ２．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６２  -  ０．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０３  -  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  -  ４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  -  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  -  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  -  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  -  ０．３１  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  -  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  -  ４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  -  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  -  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  -  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．    ＥＳ／ＭＳ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ８．４，  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  -  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  -  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  -  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−シクロプロピル（５，８−ジクロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１００）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９９  -  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  -  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  -  ２．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  -  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  -  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２  -  １．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  -  ０．３１  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５，８−ジクロロ−３−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  -  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  -  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  -  ３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  -  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  -  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−（８−クロロ−６−フルオロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  -  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  -  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  -  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  -  ０．３１  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２，４−ジアミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５，８−ジクロロ−３−（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｐ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  -  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  -  ２．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳ／ＭＳ  ４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例４）
式（４）の化合物の調製
【０２３１】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、Ｒ２ｙがメチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ５が水素である、式（４）の化合物の調製
【化４１】
0006455995.tif 000055
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロピル）（メチル）カルバメートから、前述の通り調製した。
（実施例５）
式（５）の化合物の調製
【０２３２】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、Ｒ２ｙがメチルであり、Ｒ２ｘがトリフルオロエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ５が水素である、式（５）の化合物の調製
【化４２】
0006455995.tif 000056
【０２３３】
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（５−クロロ−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフレート（７０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃に終夜加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、デカントし、濃縮した。残渣を、精製なしに持ち越して、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（５−クロロ−３−（３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
（実施例６）
式（６）の化合物の調製
【０２３４】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がクロロであり、ｍが０であり、Ｂが（ＣＨ２）３であり、Ｒ２ｙがメチルであり、Ｒ２ｘがトリフルオロエチルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ５が水素である、式（６）の化合物の調製
【化４３】
0006455995.tif 000057
【０２３５】
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを、（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（５−クロロ−３−（３−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートから、前述の通り調製した。
【０２３６】
生物学的実施例
【０２３７】
式（Ｉ）の化合物を、ＰＩ３Ｋアイソフォームに対するこれらの酵素活性について特徴付けた。時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して活性を測定した。ＴＲ−ＦＲＥＴは、ＧＲＰ−１プレクストリン相同ドメインタンパク質との結合について蛍光標識ＰＩＰ３と競合する３，４，５−イノシトールトリホスフェート分子の形成をモニタリングした。ホスファチジルイノシチド３−リン酸生成物が増大すると、標識フルオロフォアはＧＲＰ−１タンパク質結合部位から追放されるので、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルが低下した。
【０２３８】
クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームを発現させ、ヘテロ二量体の組換えタンパク質として精製した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのすべてのアッセイ試薬および緩衝液は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。ＰＩ３Ｋアイソフォームを、初速度条件の下、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、および２×ＫｍのＡＴＰ（７５〜５００μＭ）、２μＭのＰＩＰ２、５％グリセロール、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｃｈａｐｓ、１ｍＭのジチオトレイトール、および１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下で、各アイソフォームについて、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδは２５〜５０ｐＭの間の濃度およびＰＩ３Ｋγは２ｎＭの濃度でアッセイした。表１の化合物および化合物Ｘ（（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル）をアッセイ溶液に添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。反応は、１０ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｎＭの標識ＰＩＰ３、および３５ｎＭのユーロピウム標識ＧＲＰ−１検出タンパク質の最終濃度で終了し、その後Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓの遅延および５００μｓの読取り窓）でＴＲ−ＦＲＥＴを読み取った。
【０２３９】
結果を、陽性対照（１μＭのワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ））および陰性対照（ＤＭＳＯ）に基づいて正規化し、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγのＩＣ５０値を、用量反応曲線を４つのパラメータの式に当てはめることにより算出した。これらのアッセイによって、一般に、記録された平均の３倍以内の結果が得られた。
【０２４０】
表２に、ＰＩ３Ｋアイソフォームβ、δ、およびγに対するＩＣ５０（ｎＭ）値をまとめる。結果は式（Ｉ）の特定の化合物がＰＩ３ＫδとＰＩ３Ｋβの両方を阻害することを示している。また、化合物Ｘは、ＰＩ３Ｋδには０．２ｎＭのＩＣ５０、ＰＩ３Ｋβには１１ｎＭのＩＣ５０、そしてＰＩ３Ｋγには７ｎＭのＩＣ５０を呈した。化合物Ｘおよび化合物４７に対するＰＩ３Ｋγ／ＰＩ３Ｋβ比は、それぞれ０．６および２３０である。結果は、特定の化合物が化合物Ｘと比較して、ＰＩ３ＫγよりもＰＩ３Ｋβに対してより大きな選択性を有することを示している。同じアッセイを使用して表１ａ中の化合物を分析し、結果を表２ａにまとめる。
【０２４１】
表２．ＰＩ３Ｋアイソフォームβ、δおよびγに関するＩＣ５０値（ｎＭ）
【表２−１】
0006455995.tif 000058
【表２−２】
0006455995.tif 000059
【表２−３】
0006455995.tif 000060
【０２４２】
表２ａ．ＰＩ３Ｋアイソフォームβ、δおよびγに関するＩＣ５０値（ｎＭ）
【表２−４】
0006455995.tif 000061
【表２−５】
0006455995.tif 000062
【表２−６】
0006455995.tif 000063
【０２４３】
本明細書で参照された米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公報のすべては、これらの全体が本発明の説明と矛盾しない範囲内で、参考として本明細書に援用される。前述をふまえて、本発明の特定の実施形態が例証の目的で本明細書に記載されているが、本願の趣旨および範囲から外れることなく、様々な改変を行うことができることを理解されたい。