(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、又はモンテルカストナトリウムを有効成分として含有し、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスに感染した気管支喘息患者に投与するための、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制剤。
【請求項２】
プランルカスト水和物を有効成分として含有することを特徴とする請求項１記載のＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制剤。
【請求項３】
気管支喘息が小児気管支喘息であることを特徴とする請求項１又は２記載のＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエン受容体拮抗薬を有効成分として含有する、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルス感染による気管支喘息の予防又は改善剤や、ロイコトリエン受容体拮抗薬を有効成分として含有する、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
２００９年に世界的に大流行したＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルス（以下、単に「Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９」ともいう）感染では呼吸器症状を主訴に受診する患者が多く、ときに致命的となった。気管支喘息がその増悪因子の一つと考えられているが、その病態の詳細については未だ不明である。
【０００３】
本発明者らが、入院したＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染症例について後方視的に検討したところ、季節性インフルエンザウイルス感染症例に比し、有意に喘息発作、肺炎や無気肺等の肺合併症が多く、また通常の喘息発作症例に比し、高率に重篤な気管支喘息発作を合併していた（非特許文献１参照）。また、肺合併症を来たした全例で血清総ＩｇＥ値が上昇しており、このうち約７０％が気管支喘息と診断されていなかった症例や軽症例であった。
【０００４】
以上のことから、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染においては、喘息発作の重症化が気管支喘息の重症度と関係なく生じ、たとえ軽症の気管支喘息であっても重篤な肺合併症の危険因子である可能性が示唆された。しかし、その予防法の科学的根拠は十分まだ立証されていない。
【０００５】
また、本発明者らは、卵白アルブミン（ovalbumin, OVA）により気管支喘息モデルマウスを作製してＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９を感染させたところ、非気管支喘息マウスに比して気管支肺胞洗浄液(ＢＡＬ液)中ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＴＮＦ−αが有意に高値であったが、ＩＦＮ−γ濃度は感染気管支喘息マウスで有意に低値であることを明らかにした（非特許文献２参照）。さらに、感染気管支喘息マウスでは感染非気管支喘息マウスに比してＢＡＬ液中ウイルス力価が有意に高値であることも明らかにした（非特許文献２参照）。これらの結果は従来の季節性インフルエンザと異なっており（非特許文献３参照）、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９に感染した気管支喘息小児の臨床所見と相関していると考えられた。
【０００６】
一方、ロイコトリエン受容体拮抗薬は種々の症状や呼吸機能を改善する有用な気管支喘息治療薬であり、例えば、少なくとも一つのロイコトリエンアンタゴニスト又はその薬学的に受容可能な塩の有効量と、少なくとも一つの抗ヒスタミン剤の有効量、とを混合して含有する皮膚疾患、気道疾患等の処置に有用な薬学的組成物（特許文献１参照）や、ＩＬ−９アンタゴニストとロイコトリエン調節薬とを投与する、呼吸器感染症又はその症候を管理、治療又は改善する方法（特許文献２参照）や、ロイコトリエン阻害剤と共に、セチリジン、ターフェナジン代謝産物又はノルアステミゾールをヒトに投与することを含む、ヒトの喘息又はその症状を治療または予防する方法（特許文献３〜５参照）や、ロイコトリエン阻害剤と抗コリン作用薬とからなる呼吸器疾患の組成物（特許文献６参照）が知られているが、ロイコトリエン受容体拮抗薬とＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９との関係は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１１−０６８６７９号公報
【特許文献２】特開２０１１−０５７６９５号公報
【特許文献３】国際公開第９９／５２５５３パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／５２５５４パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／５２５５５パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０２１１７２９号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Hasegawa S, et al. Pediatr Allergy Immunol 22: 119-123, 2011
【非特許文献２】Okada S. et al. Cytokine 63: 194-200, 2013
【非特許文献３】Hasegawa S. et al. Cytokine 69: 206-210, 2014
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染による気管支喘息の予防又は改善剤や、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９の増殖抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、卵白アルブミンを用いて気管支喘息モデルマウスを作製し、かかるマウスにロイコトリエン受容体拮薬（leukotriene receptor antagonist、以下「ＬＴＲＡ」ともいう）を投与すると共にＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９を感染させ、ＢＡＬ液中の炎症細胞浸潤、サイトカイン産生、及びウイルス力価について検討した。その結果、ＬＴＲＡを投与することにより炎症性細胞浸潤の抑制、サイトカイン産生の抑制、及びＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９の増殖抑制効果があることを見いだし、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は以下に示すとおりのものである。
（１）ロイコトリエン受容体拮抗薬を有効成分として含有する、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルス感染による気管支喘息の予防又は改善剤。
（２）ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物、ザフィルルカスト、又はモンテルカストナトリウムであることを特徴とする上記（１）記載のインフルエンザウイルス感染による気管支喘息の予防又は改善剤。
（３）気管支喘息が小児気管支喘息であることを特徴とする上記（１）又は（２）記載のインフルエンザウイルス感染による気管支喘息の予防又は改善剤。
（４）ロイコトリエン受容体拮抗薬を有効成分として含有する、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制剤。
（５）ロイコトリエン受容体拮抗薬がプランルカスト水和物、ザフィルルカスト、又はモンテルカストナトリウムであることを特徴とする上記（４）記載のインフルエンザウイルスの増殖抑制剤。
（６）気管支喘息が小児気管支喘息であることを特徴とする上記（４）又は（５）記載のインフルエンザウイルスの増殖抑制剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染による気管支喘息の予防又は改善や、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制を行うことが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＯＶＡの皮下注、ＯＶＡの吸入、ＬＴＲＡ（プランルカスト）経口投与、及びＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染のプロトコールを示す図である。
【図２】Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後３日のマウスから得たＢＡＬ液中の総細胞数、リンパ球数、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数（ＣＤ４+Ｔリンパ球数）又はＣＤ８陽性Ｔ細胞数（ＣＤ８+Ｔリンパ球）を示す図である。
【図３】Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後７日のマウスから得たＢＡＬ液中の総細胞数、リンパ球数、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数（ＣＤ４+Ｔリンパ球数）又はＣＤ８陽性Ｔ細胞数（ＣＤ８+Ｔリンパ球）を示す図である。
【図４】Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後３日のマウスから得たＢＡＬ液中のＩＬ−６、ＴＮＦ−α又はＩＦＮ−γの濃度を示す図である。
【図５】Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後３日のマウスから得たＢＡＬ液中のウイルス力価の結果を示す図である。
【図６】Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後７日のマウスから得たＢＡＬ液中のウイルス力価の測定結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルス感染による気管支喘息の予防又は改善剤（以下、「本件気管支喘息の予防又は改善剤」ともいう）としては、ロイコトリエン受容体拮抗薬を有効成分として含有すれば特に制限されないが、気管支喘息が小児気管支喘息であることが好ましい。
【００１５】
また、本発明のＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制剤（以下、「本件ウイルス増殖抑制剤」ともいう）としては、ロイコトリエン受容体拮抗薬を有効成分として含有すれば特に制限されないが、気管支喘息が小児気管支喘息であることが好ましい。
【００１６】
なお、本件気管支喘息の予防又は改善剤や、本件ウイルス増殖抑制剤において、小児気管支喘息とは、小児期、すなわち１５歳以下の気管支喘息を意味する。
【００１７】
また、本発明の他の態様としては、ロイコトリエン受容体拮抗薬を対象に投与することを特徴とするＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルス感染による気管支喘息の予防又は改善方法や、ロイコトリエン受容体拮抗薬を対象に投与することを特徴とするＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制方法や、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルス感染による気管支喘息の予防又は改善剤として使用するためのロイコトリエン受容体拮抗薬や、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制剤として使用するためのロイコトリエン受容体拮抗薬や、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルス感染による気管支喘息の予防又は改善剤の調製におけるロイコトリエン受容体拮抗薬の使用や、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９インフルエンザウイルスの増殖抑制剤の調製におけるロイコトリエン受容体拮抗薬の使用を挙げることができる。
【００１８】
本件気管支喘息の予防又は改善剤や、本件ウイルス増殖抑制剤におけるロイコトリエン受容体拮抗薬としては、ｃｙｓＬＴ１受容体の拮抗薬を挙げることができ、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、又はモンテルカストナトリウムを好適に挙げることができ、プランルカスト水和物をより好適に挙げることができる。かかるロイコトリエン受容体拮抗薬は、市販品を購入することで入手可能である。
【００１９】
本件気管支喘息の予防又は改善剤や、本件ウイルス増殖抑制剤におけるＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９は、ＷＨＯが２０１１年１０月１８に決定した、２００９年に発生した新型インフルエンザウイルスの名称である（URL:http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/terminology_ah1n1pdm09/en/参照）。
【００２０】
本件気管支喘息の予防又は改善剤において、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染による気管支喘息の予防又は改善とは、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染による気管支喘息の発症を予防又は治療することを意味する。かかる治療効果には、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染による気管支喘息を完全に治癒することだけでなく、気管支喘息の症状を軽減することの他、かかる症状の悪化の速度を低下させることも含まれる。
【００２１】
本件気管支喘息の予防又は改善剤や、本件ウイルス増殖抑制剤には、薬理学的及び製剤学的に許容しうる製剤用添加物・担体を含有させてもよい。かかる薬理学的及び製剤学的に許容しうる製剤用添加物・担体としては、例えば、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機物質が挙げられ、例えば賦形剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸収促進剤等の基材を挙げることができる。また、水、水溶液又は水混和性液体、例えば、グリセリン又はポリエチレングリコール等を用いることができる。
【００２２】
本件気管支喘息の予防又は改善剤や、本件ウイルス増殖抑制剤は、投与対象の個体の健康状態、症状、他の合併症状の有無、体質、年齢、予防や治療の目的など種々の条件に応じて適宜増減することができ、１〜複数回に分けて投与することもでき、また投与期間も前記症状等に応じて適宜選択することができる。投与量としては、有効成分のロイコトリエン受容体拮抗薬に換算して、一日あたり、０．００１〜１ｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重を挙げることができる。
【００２３】
本件気管支喘息の予防又は改善剤や、本件ウイルス増殖抑制剤の生体への投与経路は特に制限されず、経口投与の他、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経粘膜吸収剤、経皮吸収剤、点鼻剤、点耳剤等を用いて非経口的に投与することもできる。経口投与とする場合は、錠剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等の経口投与用製剤として調製することができる。さらに、体液、組織、細胞等の生体サンプルへ投与する場合は、生体サンプルへ直接添加することも、また細胞培養液や組織保存液等へ添加することができる。かかる生体サンプルは、防腐剤、緩衝液、ｐＨ調整剤等を添加されていても良い。
【００２４】
投与対象としては特に制限されないが、ヒト、サル、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウシ、ブタ、ウマ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ等の哺乳動物を挙げることができ、ヒトを好適に挙げることができる。
【００２５】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例により限られるものではない。
【実施例１】
【００２６】
（気管支喘息モデルマウスに対するＬＴＲＡ投与）
卵白アルブミン（ＯＶＡ）を用いた気管支喘息モデルマウスを作製し、感染前からＬＴＲＡを投与し、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９を経鼻感染させ、その後の試験に用いた。
【００２７】
具体的には、Ｂａｌｂ／ｃマウス（６−８週齢：千代田開発社製）を用いてＯＶＡ（シグマアルドリッチ社製）の皮下注（皮下注開始時の０日、皮下注後１４日）及び吸入（皮下注後２２、２４、２６、２８日）を行い、気管支喘息モデルマウスを誘導した。感染の成立は体重減少及びウイルス力価により確認した。また、ＬＴＲＡ投与群と非投与群に分け、ＬＴＲＡ群にはＯＶＡ吸入開始（皮下注後２２日）後からＬＴＲＡとしてプランルカスト水和物（商品名「オノン」：小野薬品工業社製）を３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙほど経口的に投与した。さらに、皮下注後３１日に、ＬＴＲＡ投与群と非投与群それぞれの気管支喘息モデルマウスにＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９（マウス馴化株：国立感染症研究所より分与）１×１０5ｐｆｕ／マウスを経鼻感染させた。ＯＶＡの皮下注、ＯＶＡの吸入、ＬＴＲＡ経口投与、及びＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染のプロトコールを図１に示す。また、ＰＢＳの皮下注及び吸入の対照マウス（以下、単に「対照マウス」ともいう）を用いて上記と同様にＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９の感染、ＬＴＲＡの投与を行った。
【実施例２】
【００２８】
（ＢＡＬ液中の炎症細胞浸潤の解析）
実施例１で調製した、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後３日、７日（皮下注後３４、３８日）の各マウスからＢＡＬ液を得て、各マウスのＢＡＬ液中の総細胞数、リンパ球数、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数及びＣＤ８陽性Ｔ細胞数を調べた。具体的には、屠殺した各マウスの肺の中に１ｍｌのＰＢＳを３回連続して注入して洗浄し、その洗浄液を回収してＢＡＬ液を得た。かかるＢＡＬ液を１５００ｒｐｍ、４℃で５分遠心し、上清については、後述するようにサイトカイン濃度及びウイルス力価を測定し、細胞成分として得られた沈殿については、フローサイトメトリー（BD Bioscience社製）解析を行い、総細胞数、リンパ球数、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数、及びＣＤ８陽性Ｔ細胞数を調べた。
【００２９】
結果を図２、３に示す。図２はＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後３日、図３はＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後７日の気管支喘息モデルマウス又は対照マウスから得たＢＡＬ液の解析結果であり、図中、横軸において、上段（マウス）の「喘息」は気管支喘息モデルマウス、「対照」は対照マウス、下段（ＬＴＲＡ）の「＋」はＬＴＲＡ投与群、「−」はＬＴＲＡ非投与群を表し、縦軸はＢＡＬ液１ｍｌあたりの総細胞数、リンパ球数、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数（ＣＤ４+Ｔリンパ球数）又はＣＤ８陽性Ｔ細胞数（ＣＤ８+Ｔリンパ球）を表す。また、図３中、横軸において、中段（感染）の「＋」はＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染あり、「−」はＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染なしを示す（図２はすべてＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染あり）。
【００３０】
図２、３に示すように、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９を感染させた気管支喘息モデルマウスのＢＡＬ液おいて、ＬＴＲＡ投与群では非投与群に比し、総細胞数、リンパ球数、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数及びＣＤ８陽性Ｔ細胞数のいずれも低下しており、炎症細胞浸潤が抑制されている傾向があった。したがって、ＬＴＲＡを投与することによりＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後の肺での炎症細胞浸潤が抑制されていることが明らかとなった。
【実施例３】
【００３１】
（ＢＡＬ液中のサイトカイン濃度の解析）
実施例１で調製した、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後３日の各マウスから、実施例２と同様の方法でＢＡＬ液を得て、かかるＢＡＬ液中のサイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α又はＩＦＮ−γ）濃度を、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｂｅａｄ  Ａｒｒａｙ  ｋｉｔ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用い、そのプロトコールに従って調べた。
【００３２】
結果を図４に示す。図４中、横軸の上段（マウス）及び下段（ＬＴＲＡ）は図２、３と同様であり、縦軸はＢＡＬ液中のサイトカイン濃度（ｐｇ／ｍｌ）を示す。
【００３３】
図４に示すように、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９を感染させた気管支喘息モデルマウスのＢＡＬ液おいて、ＬＴＲＡ投与群では、非投与群に比し、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γの濃度が低下している傾向があり、ＬＴＲＡの投与によりＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後の肺でのサイトカイン産生が抑制されていることが明らかとなった。
【実施例４】
【００３４】
（ＢＡＬ液中のウイルス力価の測定）
実施例１で調製した、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後３、７日の各マウスから、実施例２と同様の方法でＢＡＬ液を得て、かかるＢＡＬ液中のウイルス力価をプラークアッセイ法により測定した。具体的には、ＭＤＣＫ細胞（Ｌｏｎｚａ社製）を６ウェルプレートに１×１０6細胞／ウェルの割合で播種し、１０％ＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌのペニシリン（ＧＩＢＣＯ（登録商標）：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を含有するＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）中で培養した。その後、細胞を無血清ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）で２回洗浄し、無血清ＤＭＥＭ培地中で３７℃、１時間維持し、その後１０3、１０4、及び１０5倍希釈したＢＡＬ液２００μｌ／ウェルを重層して３７℃、１時間培養した。無血清ＤＭＥＭ培地で１回洗浄後、細胞に０．８％アガロース（Ｂｅｃｔｏｎ社製）、０．１％ジエチルアミノエチル−デキストラン（シグマアルドリッチ社製）、７μｇ／ｍｌのトリプシン（シグマアルドリッチ社製）を含有する無血清ＤＭＥＭ培地を重層した。細胞をさらに３７℃で７２時間培養し、１０％ホルムアルデヒド（和光純薬工業社製）で固定し、０．０３７％メチレンブルー（和光純薬工業社製）で染色した。余剰な染色液を水で洗い流した後、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染により細胞死したプラーク数をカウントした。
【００３５】
結果を図５、６に示す。図５はＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後３日、図６はＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９感染後７日のマウスから得たＢＡＬ液の解析結果であり、図５、６中、横軸の上段（マウス）及び下段（ＬＴＲＡ）は図２、３と同様であり、縦軸はＢＡＬ液中のウイルス力価（ｐｆｕ／ｍｌ）を示す。
【００３６】
図５、６に示すように、Ａ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９を感染させた気管支喘息モデルマウスのＢＡＬ液おいて、ＬＴＲＡ投与群では、非投与群に比し、ウイルス力価が低く、ＬＴＲＡ投与により肺でのＡ（Ｈ１Ｎ１）ｐｄｍ０９増殖が抑制されていることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明により、気管支喘息の予防又は改善剤を行うことが可能となり、医療、医薬品分野で応用が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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