(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊椎動物における効果器活動の調節に関連した脊髄ニューロンの調整のためのシステムであって、
ターゲット効果器に関連した第１の刺激コンポーネントであって、神経刺激回路を含み、特定された神経信号出力接続及び特定された神経基準接続を有し、前記ターゲット効果器に関連した神経の刺激のために前記特定された神経信号出力接続及び前記特定された神経基準接続の間に一定の神経刺激信号を与えるように構成され、前記神経刺激回路が、前記神経を刺激するように構成された神経刺激極を有する、第１の刺激コンポーネントと、
脊髄刺激回路を含み、特定された脊髄信号出力接続及び特定された脊髄基準接続を有し、前記ターゲット効果器の調整に関連した脊髄直流刺激のために前記特定された脊髄信号出力接続及び前記特定された脊髄基準接続の間に一定の直流脊髄刺激信号を与えるように構成され、活性脊髄刺激極及び脊髄基準極を有する脊髄刺激回路を画定する、第２の刺激コンポーネントと、
前記活性脊髄刺激極及び前記神経刺激極が反対の極性に励起されて派生分極回路を形成することを確保するように構成されるコントローラコンポーネントであって、前記派生分極回路が、前記反対の極性に従って前記活性脊髄刺激極と近位の神経刺激極との間に分極電流を提供し、前記分極電流に従って前記ターゲット効果器の活動を調整するように構成される、コントローラコンポーネントと、
を備える、システム。
【請求項２】
前記第２の刺激コンポーネントが、脊髄非変動連続直流電気刺激を与えるように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１の刺激コンポーネントが、末梢神経連続直流電気刺激を与えるように構成されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記第１の刺激コンポーネントが非変動連続直流電気刺激を与えるように構成されている、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記コントローラコンポーネントは、前記第１及び第２の刺激コンポーネントに適用される電流を同時に制御するように、かつ、前記第１のコンポーネントの電流を前記第２の刺激コンポーネントにおける電流以下に制限するように、さらに構成される、請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記コントローラコンポーネントは、 前記第１及び第２の刺激コンポーネントにより供給される電流の範囲を同時に制御するように、かつ、前記第１のコンポーネントの電流の上限を前記第２の刺激コンポーネントにおける電流以下に確立し、前記上限を前記第２の刺激コンポーネントの前記電流の調節と同時に動的に調節するように、さらに構成される、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記コントローラコンポーネントは、前記第１及び第２の刺激コンポーネントにより供給される電流の範囲を同時に制御するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記第１の刺激コンポーネントは、前記脊髄位置にわたって刺激を与えるために配置された刺激電極へと刺激電流を提供するための陽極及び陰極を含み、
前記刺激電極の第一は、前記脊髄位置の陽極の刺激を提供する、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
ターゲット効果器に関連した神経の刺激のために配置され、刺激電極に刺激電流を与えるように構成された正及び負の端子を有する第１の電源と、
第２の正の端子及び第２の負の端子を有し、脊髄位置に位置付けられるように配置された第１の電極に結合するように構成される第２の電源と、
脊柱における別の位置又は脊柱の遠位の位置から選択された位置に位置付けられるように配置された第２の基準電極と、を更に備え、
前記第１の電極及び前記第２の基準電極の一方が前記第２の正の端子に動作可能に接続されると共に、前記第１の電極及び前記第２の基準電極の他方が前記第２の負の端子に動作可能に接続されている、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第１の電源及び前記第２の電源が、同一の電源であり、
前記同一の電源が、非変動直流を生成するソースである、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
脊髄刺激のための直流が、人の筋緊張の治療について約２ｍＡから約５ｍＡまでの範囲である、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記第１の電極及び前記第２の基準電極の少なくとも一つが、埋め込まれている、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１３】
前記第１の電源が埋め込まれ、
前記コントローラコンポーネントが、無線接続によって前記第１の電源に動作可能に接続されている、請求項９に記載のシステム。
【請求項１４】
前記コントローラコンポーネントが、ウェアラブル筐体内に配置されている、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第２の電源も前記ウェアラブル筐体内に配置されている、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記第１の刺激コンポーネントが、パルス電気刺激を与えるように構成されている、請求項２に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、筋緊張（ｍｕｓｃｌｅ  ｔｏｎｅ）の調節及び自律神経系機能の調節のような効果器（ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｏｒｇａｎ）の調節のため、脊髄興奮性を調整するための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経系統は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）を含み、末梢神経系は随意神経系（ＳＮＳ）及び自律神経系（ＡＮＳ）を含む。ＣＮＳは脳及び脊髄を含む。脊髄は、身体と脳との間の信号の主要伝達ルートである。ＰＮＳは、脳及び脊髄の外側で、身体の他の部分全体にわたって信号を伝える。これには、運動信号（ｍｏｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌ）を筋肉に伝えることと、皮膚からの接触信号（ｔｏｕｃｈ  ｓｉｇｎａｌ）及び痛み信号を含むフィードバックを脳に伝えることと、が含まれる。ＳＮＳ及びＡＮＳはＣＮＳ及びＰＮＳと重複している。脊髄神経は３１対あり、これらは頸神経（８対）、胸神経（１２対）、腰神経（５対）、仙骨神経（５対）、及び尾骨神経（１対）に区分される。脊髄神経は感覚線維及び運動線維の双方を含む。遠心性神経は、（求心性神経とは対照的に）中枢神経系から効果器に至る神経であり、遠心性神経流出（ｎｅｕｒａｌ  ｏｕｔｆｌｏｗ）とは、脊髄経路を介して効果器に伝達される脳からの神経信号のことである。
【０００３】
ＳＮＳは、骨格筋を介した動きの随意制御に関連した末梢神経系の部分である。ＡＮＳは、２つの部分すなわち交感神経系と副交感神経系から成り、心拍数、呼吸、消化、膀胱緊張（ｂｌａｄｄｅｒ  ｔｏｎｅ）、性的反応、及びその他の機能を含む身体機能の調節を担っている。交感神経系が活性化すると身体はストレスの多い状況又は緊急事態の準備をし、副交感神経が活性化するとエネルギ維持及び回復が行われ、正常状態の身体プロセスが制御される。自律神経系は感覚ニューロンと運動ニューロンの双方を含む。節前ニューロンはＣＮＳから始まって身体の神経節に突出し、ここで特定の器官に接続する節後ニューロンに接続する。
【０００４】
効果器の調節異常に関連した多くの疾患及び機能障害があり、これらの原因は神経系のいずれかの要素の障害である場合がある。これらの効果器は、随意制御下の骨格筋、自律制御下の平滑筋、又は内臓器官及び腺であり得る。我々は、経脊髄直流刺激（ｔｄＤＣＳ：ｔｒａｎｓ−ｓｐｉｎａｌ  ｄｉｒｅｃｔ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）を用いてこれらの系を調整する新規な手法を開発した。
【０００５】
筋緊張の異常は、多くの神経学的な病変に関連付けられ、運動機能及び制御を著しく制限する可能性がある。筋緊張は、脊髄運動ニューロン及び介在ニューロンの興奮性レベルに依存する。筋緊張の異常は、緊張低減（筋緊張低下（ｈｙｐｏｔｏｎｕｓ））又は緊張増大（筋緊張亢進（ｈｙｐｅｒｔｏｎｕｓ））によって生じ得る。筋緊張低下は、例えば小脳障害及び脊髄小脳病変の患者、並びにダウン症候群を含む発達遅延の子供において一般的に観察される。筋緊張亢進は、例えば脳性麻痺、脳卒中、脊髄損傷（ＳＣＩ：ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ）、脳損傷、多発性硬化症、及び他の多くの神経学的な疾患の患者において一般的に観察される。筋緊張亢進は痙性及び硬直を含み、緊張性伸張反射の速度依存性の増大と受動的な伸張時の筋活動の増大によって特徴付けられる。痙性は中度から重度までの範囲に及ぶことがあり、機能運動に顕著な障害を引き起こし得る。筋緊張をよりいっそう良好に制御及び調節することが長年にわたって求められている。脊髄損傷は、筋緊張の増大が見られることが多い１つの徴候である。
【０００６】
ＳＣＩ後の反射興奮性の増大は、脊髄運動ニューロンの興奮性増大や介在ニューロン生理機能及び接続性の変化を含む多数の要因によって生じ得る。一般に、ＳＣＩの後、運動ニューロンを制御する機構の興奮増大と抑制低減によって異常な力が発生し、痙性が起こる。痙性を操るための薬理学的、外科的、及び内科的な処置は、せいぜい短期間の効能があるだけであり、副作用により悪化する。
【０００７】
骨格筋の疾患の他に、すでに記載した交感神経又は副交感神経のいずれかの機能障害に関連する多数の疾患がある。これらのＡＮＳ疾患は自律神経障害と称され、ＡＮＳの交感神経又は副交感神経のいずれかの部分の機能不全又は破壊によって起こり得る。そのような特定の疾患には、家族性自律神経障害、自己免疫性自律神経節障害、先天性中枢性低換気症候群、ホルムズ−アーディー症候群、多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、神経調節性失神、起立性低血圧、体位性頻脈症候群、線条体異質変性症、及び血管迷走神経性失神が含まれる。これらの自律神経障害に効果的な治療は現在存在しない。自律神経ニューロモジュレーション（ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）に対する新規の手法は、これらの患者のために新しい治療の選択肢をもたらすだけでなく、自律神経系を利用して、自律神経系で刺激される全ての器官系の活動を調整することを可能とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今なお、効果器のニューロモジュレーション及び調節のための改良された方法及び装置が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書において、効果器のニューロモジュレーション及び調節のための改良された方法及び装置を以下で開示する。
【００１０】
１つ以上の実施形態において、これらの教示のシステムは、ターゲット効果器に関連した神経の刺激を与えるように構成された第１の刺激コンポーネントと、ターゲット効果器の調整に関連した脊髄直流刺激を与えるように構成された第２の刺激コンポーネントと、を含む。
【００１１】
１つ以上の実施形態において、これらの教示の方法は、ターゲット効果器の神経制御を与える神経に沿った電気刺激ソースを付与することと、ターゲット効果器への遠心性神経流出に関連した脊髄位置に直流ソースを付与することと、を含む。
【００１２】
また、多数の使用方法を含む他の多くの実施形態も開示する。
【００１３】
上述の例示的な実施形態及び他の実施形態について、以下の図面と共に説明する。図面では個別に付番した構成要素を記載し、これによって本開示の全ての図面において説明することは認められよう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】高い筋緊張の長期にわたる（ｃｈｒｏｎｉｃ）握り拳の手及び指を緩めるため正中神経を調節するための本教示の一実施形態を示す。
【図２】高い筋緊張の長期にわたる握り拳の手及び指を緩めるため正中神経を調節するための本教示の一実施形態を示す。
【図３】電荷平衡電極デバイスである。
【図４】本教示の例示的な実施において人の被験者に電極を配置するための主要な神経の関連／組み合わせを示す。
【図５】ソースから印加される信号の極性に応じて脚の筋緊張をダウンレギュレーション又はアップレギュレーションするために坐骨神経によって刺激される筋肉の脊髄−坐骨又は坐骨−脊髄の治療を示す。陽極脊髄陰極を用いた図１１に示す構成はダウンレギュレーション用のものある。
【図６】本教示の実施におけるパッケージ筋緊張調節システムを示す。
【図７】本教示の実施形態の実施におけるリードを備えた特別電極セットを示す。
【図８】本教示の実施形態の実施におけるリードを備えた固定神経電極セットを示す。
【図９】本教示の例示的な実施形態のブロック図である。
【図１０ａ】本教示のウェアラブルｔｓＤＣＳデバイスを示す。
【図１０ｂ】本教示のウェアラブルｔｓＤＣＳデバイスを示す。
【図１１】自律神経系及び介入部位の図を示す。
【図１３】副交感神経系の緊張増大に基づいて腎機能を調整するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図１４】本教示の実施形態の実施における非侵襲的な刺激のためのウェアラブル筋緊張調節装置として筐体内に又は埋め込み可能刺激装置として刺激デバイスを提供する本教示の実施において膀胱筋緊張の異常を治療するための例示的な実施形態を示す。
【図１５】交感神経系の緊張低減に基づいて腎機能を調整するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図１６】交感神経系の緊張増大に基づいて腎機能を調整するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図１７】副交感神経系の緊張増大に基づいて尿閉を治療するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図１８】体性遠心性神経（ｓｏｍａｔｉｃ  ｅｆｆｅｒｅｎｔｓ）の抑制に基づいて尿閉を治療するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図１９】感覚求心性神経（ｓｅｎｓｏｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔｓ）の刺激に基づいて尿閉を治療するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図２０】副交感神経系の緊張低減に基づいて尿失禁を治療するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図２１】体性遠心性神経の刺激に基づいて尿失禁を治療するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図２２】交感神経系の緊張低減に基づいてＧＩ蠕動及び分泌を増大させるためのニューロモジュレーション戦略を示す。ｔｓＤＣＳはＬ２レベルのみ示すが、ターゲットの効果器の関連する全ての脊髄レベルを通って延出する。節後線維の刺激は下腹神経叢の遠位でのみ示すが、代替的に腹腔神経節及びＳＭＧに遠位の線維も含む。
【図２３】副交感神経系の緊張増大に基づいてＧＩ蠕動及び分泌を増大させるためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図２４】交感神経系の緊張増大に基づいて便失禁を治療するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図２５】副交感神経系の緊張低減に基づいて便失禁を治療するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【図２６】体性遠心性神経の刺激に基づいて便失禁を治療するためのニューロモジュレーション戦略を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本記載は限定の意味に解釈されず、これらの教示の一般的な原理を示す目的のためにのみ行われる。これらの教示の範囲は添付の特許請求の範囲によって最良に定義されるからである。
【００１６】
本明細書で用いる場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び「ｔｈｅ（その）」は、文脈上明らかに他の意味に解釈すべき場合を除いて、複数形の言及も含む。
【００１７】
定義
以下の定義は本開示に関し、これらは使用の文脈によって変わり得ることを理解すべきである。本教示の目的のためである。
【００１８】
「神経」という言葉は、本明細書において、神経、ニューロン、運動ニューロン、及び介在ニューロン等を含むものを称する場合があり、一般に本明細書では「神経」又は「ニューロン」と称する。
【００１９】
神経刺激及び神経性刺激という言葉又は概念は、本教示の刺激の付与を記載するため自由にかつ交換可能に用いられる。
【００２０】
ニューロモジュレーション、調整、刺激、及び調節という言葉は、本開示の目的のため均等物として交換可能に用いられ、本教示の実施においてターゲットに与えられる効果を示す。
【００２１】
機能障害、疾患、欠陥、及び異常という言葉は、本開示の目的のために均等物として交換可能に用いられ、医学的介入に適した医学的に認められた症状の概念を示す。
【００２２】
効果器という言葉は、神経刺激に応じて効果を生成する、神経で刺激される器官のことである。本開示の目的のため、そのような定義内に筋肉を含める。効果器又は筋肉に対する本教示の刺激の効果は、本教示の包含的な議論の目的のため交換可能に議論することができる。
【００２３】
「刺激」という言葉は、本明細書で用いる場合、アップレギュレーション（ｕｐ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）又はダウンレギュレーション（ｄｏｗｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）とも称される神経線維の興奮又は抑制のいずれかのことである。
【００２４】
「電気刺激」という言葉は、本明細書で用いる場合、電圧の印加によるか又は電流の磁気的誘導によるかを問わず、脊髄神経、ニューロン、回路、又は経路内に電流を生成又は導入することを指す。
【００２５】
以下に、効果器のニューロモジュレーション及び調節のための改良された方法及び装置を開示する。
【００２６】
１つ以上の実施形態において、これらの教示のシステムは、ターゲット効果器に関連した神経の刺激を与えるように構成された第１の刺激コンポーネントと、ターゲット効果器の調整に関連した脊髄直流刺激を与えるように構成された第２の刺激コンポーネントと、を含む。
【００２７】
１つの例では、これらの教示のシステムの実施形態は、第１及び第２の刺激コンポーネントによって供給される電流の範囲を同時に制御するように構成されたコントローラコンポーネントも含む。
【００２８】
１つの例では、第１の刺激コンポーネントは、ターゲット効果器に関連した神経の刺激のために配置された２つの電極を含む刺激電極に刺激電流を与える正及び負の端子を有する第１の電源を含み、一方の電極が正の端子に動作可能に接続されると共に他方の電極が負の端子に動作可能に接続され、これら２つの電極の各１つが２つの電極の他方から電気的に絶縁されている。一実施形態では、２つの電極は非侵襲的に配置され、皮膚表面電極である。別の実施形態では、２つの電極は埋め込み電極である。１つの例では、第１の電源も埋め込まれ、コントローラコンポーネントは、無線接続によって第１の電源に動作可能に接続されている。
【００２９】
１つの例では、第２の刺激コンポーネントは、第２の正の端子及び第２の負の端子を有する第２の電源と、脊髄位置に位置付けられるように配置された第１の電極と、脊柱における別の位置又は脊柱の遠位の位置から選択された位置に位置付けられるように配置された第２の電極と、を含む。第１及び第２の電極の一方は第２の正の端子に動作可能に接続されると共に、第１及び第２の電極の他方は第２の負の端子に動作可能に接続されている。
【００３０】
一実施形態では、第１及び第２の電源は同一の電源である。別の実施形態では、第１及び第２の電源並びにコントロールコンポーネントはウェアラブル筐体内に配置されている。一実施形態では、電源はＤＣソースである。第１の電源がパルスＤＣソース等のパルスソースである実施形態がこれらの教示の範囲内であることに留意すべきである。使用頻度は低いが、電源がパルスＡＣソースである実施形態もこれらの教示の範囲内である。
【００３１】
多くの異常及び機能障害は効果器の調節に関連付けられ、神経系の障害に基づくことがある。筋緊張異常の調節を含む効果器の調節によってこのような異常を管理することは、重大で、時として克服できない難題である。本教示の実施形態は、脊椎動物の効果器に関連した異常を制御するために改良したニューロモジュレーションを利用する刺激システムに対する要望を満足させることを対象とする。
【００３２】
本教示の実施形態は、脊髄に直流刺激（ＤＣＳ）を付与することを特徴とし（ｆｅａｔｕｒｅ）、様々な実施形態では、関連した神経の刺激を含む。このような関連した神経は、その制御を調整するための特定の効果器に関連した神経を含むことがあり、又はその制御を調整するための筋肉に関連した末梢神経である場合がある。
【００３３】
ｔｓＤＣＳ（経脊髄直流刺激）は、脊髄神経、ニューロン、回路、及び経路を調整する。本教示の実施形態は、ｔｓＤＣＳと、これと対になった第２の神経性刺激とを含む。第２の神経性刺激は、ｔｓＤＣＳ脊髄刺激の位置から離れて配置され、その意味では脊髄刺激の位置から分離されているか又はその位置に対して末梢又は遠位であり、従って本明細書では、関連する身体部分に影響を与えるための非脊髄又は末梢ＤＣＳ（ｐＤＣＳ）と称される。この第２の刺激は、ターゲット身体部分に関連した特定の結果を達成するため、例えば効果器への神経、ターゲット筋肉への末梢神経、又は対象となる他の神経のようなターゲット身体部分に関連した神経の印加エネルギ刺激を含む。ターゲット身体部分は、関連した神経を刺激することで関連機能を調整することができるいかなる身体部分も含み得る。このため、本明細書におけるＰＮＳ及び末梢神経についての言及は、本教示に従ったｐＤＣＳ刺激の付与に関連した系及び神経のサブセットについての言及として理解される。このため、ＰＮＳの外側、及び脊髄に対して末梢又は遠位である神経は、ｐＤＣＳという言葉の範囲内にある。
【００３４】
本教示の一実施形態において、脊髄刺激は非変動（例えば経時的に変動しない）定電流ｔｓＤＣＳとして与えられる。本教示の実施形態において、ｔｓＤＣＳ及びｐＤＣＳ刺激は非変動一定直流刺激として与えられる。
【００３５】
本教示の実施形態において、システムは、活動改善のためターゲット効果器のアップレギュレーション及び／又はダウンレギュレーションを行うように構成されている。例示的な実施形態において、本教示は、筋緊張のダウンレギュレーションを行って痙性を低減するか、又は筋緊張のアップレギュレーションを行って弛緩を軽減するように構成されている。筋緊張亢進を治療し筋緊張を低減させるための本教示の実施形態は、本教示の脊髄直流刺激回路の陽極と末梢神経直流刺激回路の陰極との連携（「脊髄−神経」）によって生成されるような、陽極ｔｓＤＣＳ及び陰極ｐＤＣＳを特徴とする。筋緊張低下を治療し筋緊張を増大させるための本教示の実施形態は、本教示の末梢神経直流刺激回路の陽極と脊髄直流刺激回路の陰極との連携（「神経−脊髄」）によって生成されるような、陽極ｐＤＣＳ及び陰極ｔｓＤＣＳを特徴とする。
【００３６】
本教示の実施では、異常を有する効果器に関連した神経を刺激するため、及び、その神経及び効果器に神経により関連した、例えば脊髄膨大位置の神経のような脊髄上の位置を刺激するため、我々は正及び負の信号を印加して直流電気回路を規定し、これによって対象となる神経経路を規定する。本教示の実施では、特定の身体部分が神経学的な異常を有する場合、関連する神経を刺激してそのような身体部分の活動を調節することができる。一実施形態では、その身体部分の調節に関連した神経と接続神経経路を介して連絡する選択された脊髄神経に隣接した脊髄位置に脊髄刺激電極を配置することによって、脊髄刺激回路を確立する。この脊髄刺激回路は、脊柱の前方に配置された基準電極を有する。
【００３７】
１つのそのような実施形態では、その身体部分の調節に関連した末梢（すなわち非脊髄）神経において神経刺激回路も確立する。このような神経は通常、接続神経経路を介してその選択された脊髄神経に連絡する。そのような末梢神経のセクションを横切るように１対の電極を位置付ける。第１の電極は脊柱の近位にあり、第２の電極はその神経経路に対して脊柱の比較的遠位にある。様々な実施形態において、この電極アレイは、可撓性基板上に絶縁電極として配列された第１の電極及び第２の電極を含み、露出した電極表面を有する電荷平衡電極デバイスとして設けられ、対象の効果器に関連したターゲット神経のセクションを分極させるため、この神経セクションを横切るように配置又は取り付けるように構成されている。従って、第１及び第２の電極は陽極又は陰極のいずれかであり、神経刺激回路の反対の極として連携して、本教示のｐＤＣＳ非脊髄末梢直流刺激を与える。
【００３８】
脊髄刺激電極及び脊髄基準電極は陽極又は陰極のいずれかであり、脊髄刺激回路の反対の極として連携する。これら２つ、すなわち脊髄及び末梢の回路間で、１対の近位の極が陽極及び陰極として相互作用することで、結果としてこれらの教示の第３の派生分極回路（ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｃｉｒｃｕｉｔ）が確立されて、脊髄運動ニューロン及び介在ニューロンの興奮性レベルを調整する。これによって、例えば筋緊張の調節等、対象となる神経学的異常に対処する。
【００３９】
これらの刺激回路は、正極と負極との間すなわち規定電極間に方向性の電流を有する。第３の回路の所望の分極電流を生成するのは、これらの刺激回路の各極間の相互作用である。
【００４０】
これらの教示の実施では、そのような脊髄位置と例えば末梢神経等のターゲット神経との間の接続神経経路に沿って、ニューロン、運動ニューロン、及び介在ニューロンを分極させるため、脊髄刺激回路及び神経刺激回路の各陽極及び陰極間の派生分極回路の分極電流が規定される。本教示の実施形態では、派生分極回路を規定するのは、（１）脊髄から神経、脊柱から神経、陽極から陰極へ流れる直流が脊髄運動ニューロン及び介在ニューロンを抑制し、従って対象となる神経のダウンレギュレーションを行い、対象となる筋肉における筋緊張を低減させること、又は（２）神経から脊髄、神経から脊柱、陰極から陽極へと反対方向に流れる直流が脊髄運動ニューロン及び介在ニューロンを興奮させ、従って対象となる神経のアップレギュレーションを行い、対象となる筋肉における筋緊張を増大させること、である。脊髄刺激回路における電流の強度は、神経刺激回路以上に制約される。
【００４１】
これらの教示の実施により、筋緊張の調節を含めて、効果器の機能に対するＤＣＳの著しい効果が実証される。筋緊張の異常は多くの神経学的症状の治療に影響を与え、運動制御の回復を著しく制限する。筋緊張は脊髄運動ニューロン及び介在ニューロンの興奮性レベルに依存する。対照マウスと痙性を伴う脊髄損傷のマウスでは、脊髄−座骨のＤＣＳによって、一過性（ｔｒａｎｓｉｔ）及び固定的な（ｓｔｅａｄｙ）伸張誘発性の神経及び筋肉の応答が低減した。座骨−脊髄のＤＣＳはこれと反対の効果を生じた。これらの所見は、経脊髄ＤＣＳが筋緊張を変化させ得るという第１の直接的な証拠を与え、この手法が筋緊張低下及び筋緊張亢進の双方を軽減させ得ることを実証している。我々は人でも同様の効果を見出している。
【００４２】
我々は、脊髄の背面陽極刺激が脊髄興奮性を低減させるのに対し、陰極刺激が興奮性を増大させることを示し、更に、経脊髄直流刺激（ｔｓＤＣＳ）が脊髄ニューロン興奮性を調整すること、及びｔｓＤＣＳがシナプス前末端を介して一次求心性線維の興奮性を調整することを示した。ここに開示する教示のこれらの所見によって、効果器及び筋肉の疾患を治療するため臨床的に経脊髄ＤＣＳを適用することが可能となる。これらの教示の１つの実施では、不適応な興奮性−抑制バランスの疾患を治療し、痙性の著しい軽減を実証する。
【００４３】
本教示は、マウス及び人を含む哺乳動物において実証されている。人の治療への適用にとって重要な例として、痙性脳性麻痺と診断された、長期にわたる握り拳の６歳の男児を、これらの教示の実施において治療した。本教示の実施における刺激を右手に１０分間与えた後、非常に高い筋緊張及び痙性が軽減し、握り締めていた手が開いた。この結果は持続的である。２回目のセッションでは、本教示の実施における刺激を左手に１０分間与えた後、非常に高い筋緊張及び痙性が軽減し、握り締めていた手が開いた。この結果も持続的である。
【００４４】
添付の表１に、これらの教示の実施において治療することができる一般的な筋群を、代替的な治療の特徴と共に示す。これは、これらの教示の実施において治療することができる筋群及び身体部分のサンプルである。
【００４５】
【表１】
0006518251.tif 000002
【００４６】
表２、表３、及び表４に、薬学的な治療の選択肢、副作用、及び外科的な選択肢を示す。
【００４７】
【表２】
0006518251.tif 000003
【００４８】
【表３】
0006518251.tif 000004
【００４９】
【表４】
0006518251.tif 000005
【００５０】
本教示の実施形態は、直流刺激の二重付与によって、すなわち、脊髄における経脊髄直流刺激ｔｓＤＣＳと、これと対にした、異常の治療に関連した末梢位置及び神経における他方の直流刺激ｐＤＣＳとによって、筋緊張の調整のような効果器活動の制御及び調整のための方法及び装置を提供する。ここに開示した教示の実施において、二重刺激ＤＣＳは脊髄興奮性を調整することによって効果器に影響を与える。これらの教示では、運動ニューロンプールの背景活動レベルを調整して運動ニューロンの発火（ｆｉｒｉｎｇ）閾値を変化させる。
【００５１】
本教示は、効果器機能の回復及び筋緊張の調節を可能にするための改良された方法及び装置に対する長年にわたる要望に応えるものである。本教示の１つの態様において、ニューロモジュレーションシステムは、脊柱と治療ターゲットに関連した神経（複数の神経）とに個別に付与する刺激を同時に与えるための２つの一定ＤＣＳソースを含む。我々は脊髄興奮性を調整するための方法及び装置を開示し、これには、脊髄興奮性のｔｓＤＣＳ調整及びこれと対にしたｐＤＣＳの使用が含まれる（後者は好ましくは、これらの教示の電荷平衡電極デバイスによって達成される分極神経セグメントを特徴とする）。これらの教示の一実施形態では、対象となる様々な効果器機能のアップレギュレーション又はダウンレギュレーションのために、経脊髄ｔｓＤＣＳと末梢ｐＤＣＳが同時に与えられる。
【００５２】
実施形態
本研究は、筋緊張の調節のような効果器の治療において、生理学的又は病理学的な異常に対し、座骨−脊髄又は脊髄−坐骨の経脊髄直流刺激が及ぼす影響を実証する。全体として、これらの結果が示すのは、ＤＣＳが脊髄興奮性を調整することによって筋緊張に影響を及ぼすこと、及び本開示のｔｓＤＣＳをｐＤＣＳと組み合わせて同時刺激を与えると筋緊張機能障害が解消してその効果は長期的であることである。これは、多種多様な効果器の疾患の治療において顕著な臨床的価値を有する。
【００５３】
本教示の実施形態は特別な回路を利用する。すなわち、第１の回路は、ｔｓＤＣＳを与えるために、脊髄よりも上方に位置決めした皮膚表面電極と腹部の皮膚又は他の非神経エリアにある基準電極との間の電流を利用する。これらの教示の実施において、この電流経路は、陽極脊髄電極と陰極腹部電極による抑制、又はこれらの極性が反転して電流が逆方向に流れた場合の興奮を促進する。典型的に、末梢神経電流経路に比べて、脊髄−腹部の電流経路では、脊髄運動ニューロン及び介在ニューロンに一貫した効果を与えるために比較的大きい電流強度が必要である。脊髄で大きい電流強度が必要とされるのは、脊髄と電極との間の伝導体積が大きいこと及び比較的距離が長いことが理由であり得る。この回路を用いて、他の刺激なしでｔｓＤＣＳを与えることができる。しかしながら、第２の回路によって末梢神経直流刺激すなわちｐＤＣＳを供給し、ｔｓＤＣＳと併用することで、脊髄ニューロモジュレーションにおける長期的な効果が達成される。
【００５４】
筋緊張の治療に関して、我々は以下を示す結果を見出し適合している。すなわち、（１）遠位神経セグメント（例えば座骨）の興奮性の局所的な変化は経脊髄ＤＣＳの作用における要因でないこと、しかしながら、（２）近位神経セグメント（例えば座骨）の興奮性の変化はＤＣＳ誘発筋緊張変化の調整における不可欠な要因であること、である。これは、神経回路（例えば座骨）又は腹部回路のみに電流を印加しても筋緊張に効果がない、すなわち、これらの教示の実施において筋緊張を変化させるには双方の回路の同時刺激が必要であるという所見によって裏付けられる。
【００５５】
この結果は、経脊髄ＤＣＳが誘発する筋緊張変化の第１の実証であり、多くの臨床的用途を有する。経脊髄ＤＣＳを人に対して非侵襲的に付与して様々な筋緊張異常を治療又は管理することができる。更に、これらの教示の卓上型、ウェアラブル、又は埋め込み可能刺激システムを用い、ｔｓＤＣＳを埋め込み可能電極を介して付与して、重篤な症状（例えば機能不全の膀胱、機能不全の肛門括約筋、及び他の多くのもの）を管理することができる。更に、脊髄−座骨のＤＣＳは筋緊張を増大させ得るので、筋緊張が異常に低い症状（例えば小脳障害、脊髄小脳病変、及びダウン症候群を含む発達遅延の子供）において筋緊張を増幅する可能性がある。
【００５６】
以下に、哺乳動物で用いられる筋緊張調節のための脊髄興奮性のｔｓＤＣＳ調整の方法及び装置を示すこれらの教示の更に別の例示的かつ好適な実施形態を与える。これらの教示の実施形態は、非侵襲的に又はインプラント（ｉｍｐｌａｎｔ）の使用により、哺乳類、特に人の治療を行って、充分に調節された効果器及び筋肉の所望の結果を達成可能とする。適用例において、ｔｓＤＣＳ及びｐＤＣＳ、脊髄−神経（正−負）又は神経−脊髄（正−負）は、それぞれ示されるように脊髄ニューロンの興奮性及び活動をダウン又はアップに調整する。
【００５７】
本教示は、脊髄興奮性を調整することで筋緊張に影響を及ぼす経脊髄ＤＣＳの適用を教示し、人及び家畜への適用例の双方において生物の治療に適用される。本教示の実施は、筋緊張亢進又は筋緊張低下の症状を治療する。本教示の１つの例示的な実施において、我々は、高い筋緊張のダウンレギュレーションによって痙性脳性麻痺の患者の痙攣した手を治療する。別の実施において、我々は、筋緊張のアップレギュレーションによってダウン症候群の患者の下肢のような弱った筋肉を治療する。これらは例示のための例であり、これらの教示の範囲を限定するものではない。
【００５８】
図１から図２は、効果器調節デバイス１０を提供する本教示の一実施形態を示す。デバイス１０は、脊髄興奮性を調整するためのｔｓＤＣＤ−ｐＤＣＳ刺激回路１１を有する。回路１１は、入力Ｓ１及びＳ２（システムの内部又は外部電源からのいずれか）において可変一定ＤＣソースＳによって駆動される。電流の所望の方向に応じてＳ１及びＳ２は正又は負である。デバイス１０の筋緊張ダウンレギュレーション構成では、ソースＳ１及び脊髄電極２０は正であり、ソースＳ２及び近位遠位神経電極２６は負である。デバイスのアップレギュレーション構成では、これに応じてソースＳが切り換えられ、Ｓ１が負でＳ２が正となってＤＣを印加し、従って脊髄電極は陰極であり近位神経電極は陽極である。この切り換えはデバイスの内部又は外部で達成され得るが、全ての電極ソースが内部で同時に切り換えられて、電極に望ましくない極性の組み合わせが現れるのを回避することが好ましい。
【００５９】
本開示の様々な実施形態において、この調整回路は、陽極脊髄及び陰極神経によるダウンレギュレーション実施形態に適用されるような特定の陽極及び陰極の分岐を示す用語ａ１、ｃ１、ａ２、ｃ２を有するものとして示すことは認められよう。更に具体的には、図１においてこれは、入力Ｓ１が正でありＳ２が負である場合は正しいが、これは例示上のことであって開示を限定するものではなく、Ｓ１及びＳ２を逆にすると、同一の回路が筋緊張アップレギュレーションのための陽極神経及び陰極脊髄に変換される。安全な動作条件は、脊髄電流Ｉ１が神経電流Ｉ２以上であることである。
【００６０】
調節デバイス１０は、ダウンレギュレーション（抑制）又はアップレギュレーション（興奮）のいずれかによってターゲット効果器に関連した活動を調整する。本方法及び本装置を用いて筋緊張をダウンレギュレーションして痙攣した握り拳の手又は指を緩めることができ、又は他の対象となる筋肉にも同様に適用することができる。電流の方向が機能を決定する。陽極脊髄−陰極神経の刺激は筋緊張をダウンレギュレーションして痙性及び硬直を軽減させるのに対し、陽極神経−陰極脊髄の刺激は筋緊張をアップレギュレーションして弛緩を逆転する。
【００６１】
図１及び図２は、高い筋緊張で長期にわたる握り拳の手及び指を緩めるための正中神経の調節の一例を示す。刺激回路１１は、電流計１５で測定される第１の電流レベルＩ１の閾値以下の刺激を脊髄１４に供給するための脊髄分岐１２を有し、更に、電流計１７で測定される第２の電流レベルＩ２の閾値以下の刺激を対象の神経（例えば正中神経）に供給するための神経分岐１６を有する。治療用に設定する場合、電流Ｉ２を測定可能ＥＭＧまで上昇させ、次いで閾値以下（明らかな神経活動が行われない）に低下させる。その間、脊髄ＤＣは、皮膚表面に印加する場合は強度が低い（約２から４ｍＡ）ため常に閾値以下である。しかしながら埋め込み可能脊髄電極の場合は、これらの強度で活動を生じる可能性があるので、この場合は調節を行うことで、明らかな神経活動が観察されなくなるまで電流を低下させる。
【００６２】
脊髄分岐１２は、脊髄１４に位置決めされた脊髄電極２０を含む。いくつかの実施形態では、脊髄上の電極２０の位置は、治療対象が上肢筋肉である場合は頸膨大であり、治療対象が下肢筋肉である場合は腰膨大である。これは当業者には認められよう。手及び指の治療の場合、これは図１の電極２０の後ろの頸膨大Ｅ−１にある。図示のような腹部等の前方位置又は骨位置等に、基準電極２２（リターン電極）が位置決めされている。
【００６３】
本教示の実施において、神経刺激は電荷平衡されており、神経電極用の電荷平衡電極デバイス２７として提示する電極アレイを用いて神経を刺激する。この電荷平衡電極アレイデバイス２７は２つの絶縁され反対に荷電された電極２６、２８を有し、これらは絶縁層２９上で固定した関係で結合されている。この固定デバイス２７は、２つの反対に荷電された電極が神経セグメント３０を横切るように配置され、それらの間の間隔はできる限り小さくする。これは、長期的な分極効果を与え得る、長い神経部分に沿って単極刺激が有害な効果を与えるリスクを低減するためである。
【００６４】
刺激する神経エリア上で閾値以下の電流密度を達成するように注意する。また、前述のように、電荷平衡電極デバイス２７を生成してターゲット電極上に配置する根本的理由は、神経に単極刺激が有害な効果を与える可能性を低下させることである。上述のような電荷平衡電極デバイス２７は、神経位置で機能して神経性刺激の安全な付与を保証し、固定電極２６及び２８間に固定し近接した関係を維持する。固定の陰極及び陽極電極が画定する、弱められる神経の長さが縮小することで、そのような有害な効果のリスクは防止されるか又は最小限に抑えられる。
【００６５】
神経分岐１６は電荷平衡回路２４を含み、これは、入力Ｓ２と電荷平衡電極デバイス２７の近位電極２６との間に抵抗接続された第１の脚Ｌ１を規定する可変抵抗器ＶＲ１と、入力Ｓ１と電極デバイス２７の遠位電極２８との間に抵抗接続された第２の脚Ｌ２を規定する可変抵抗器ＶＲ２と、を備えている。電荷平衡電極デバイス２７の電極２６、２８は、この例では図２に示す腕３１の正中神経３０である神経３０の局所神経セグメント３０’上に固定関係で搭載されている。
【００６６】
ここで、本教示の実施形態において、第１の対の電極２０、２２は脊柱１４に経脊髄直流刺激（ｔｓＤＣＳ）を付与する第１の刺激回路１２の一部であり、第２の対の電極２６、２８はターゲット身体部分に関連した神経３０に刺激を付与する第２の刺激回路１６の一部であることは認められよう。また、これら２つの回路は、各電極２０及び２６間に規定される派生分極回路３３を規定する。これは図１において、脊髄回路１２の陽極電極２０と神経回路１６の陰極電極２６との間に示されている。派生分極回路３３は脊柱を刺激し、影響を受ける脊髄運動ニューロン及び介在ニューロンの興奮性の所望の調節を達成し、これによって筋緊張の調節の所望の結果を得ることができる。
【００６７】
好ましくは、活性脊髄電極２０は図１０の脊髄膨大１、２に位置付ける。脊髄膨大は、対象となる身体部分の制御に関連した神経に関連付けられるものとして選択される。腹部等の前方位置に基準脊髄電極（第２の極）が取り付けられている。これら２つの電極／極間にｔｓＤＣＳを付与して、２つの電極間の組織ゾーンを電気的に分極させる。この実施形態において、第２の極の回路１６は、ターゲット身体部分（腕／手）の制御に関連した末梢神経３０に位置付けられ、これに電圧を印加する。この回路１６の近位及び遠位電極２６、２８（すなわち２つの極）をターゲット神経３０上に配列して、この神経の短い刺激セクション３０’をこれら２つの電極（極）間に画定することで、この神経３０における分極の範囲を限定する。
【００６８】
このような第２の刺激回路は多くの身体部分の位置に適用することができ、それに応じて刺激エネルギの特性を選択する。図１から図２の実施形態では、電極２６、２８間に末梢神経直流刺激（ｐＤＣＳ）を付与して、神経セクション３０’を横切るように分極ゾーンを生成する。
【００６９】
筋緊張のダウンレギュレーション及びアップレギュレーションは、分極回路３３を規定する脊髄回路１２及び神経回路１６のこれらの隣接する電極間の相互作用の方向によって誘導される。ダウンレギュレーションでは、脊髄電極２０は正（「陽極」）であり、近位末梢神経電極２６は負（「陰極」）でなければならない。これによって、２つの極の回路１２、１６のこれら２つの電圧印加された電極間に、ダウンレギュレーションに必要な脊髄−神経の分極回路３３（分極電流経路）が規定される。アップレギュレーションでは、近位神経電極２６は正（「陽極」）であり、脊髄電極は負（「陰極」）でなければならない。これによって、２つの極の回路のこれら２つの電圧印加された電極間に、アップレギュレーションに必要な神経−脊髄の分極回路３３（分極電流経路）が規定される。
【００７０】
図３は電荷平衡電極デバイス２７の別の実施形態を示す。これは、非伝導性基板１１２上に搭載され、神経Ｎに接触して適用されるような電極伝導性パッド１１４、１１６を有する。電極１１４、１１６は、電気リード１１８、１２０に接触した差し込み金属ポケットＰ１、Ｐ２内で基板１１２に取り付けられている（あるいは、電極１１４、１１６は金属ポケットＰ１、Ｐ２を用いることなくリード端部に直接接触して取り付けられている）。これらの電極は好ましくは伝導性ゲルを用いたスポンジ電極である。一実施形態では、基板１１２の大きさは８ｃｍｘ６ｃｍであり、スポンジパッド１１４、１１６は２．５ｃｍ平方で、絶縁基板１１２上の金属ポケットＰ１、Ｐ２に取り付けられている。取り付けた状態においてスポンジパッド間は２ｃｍ離れている。
【００７１】
図１から図２に戻ると、神経近位及び遠位電極２６、２８は常に相互に反対の極性を有し、脊髄電極２０の極性は常にその基準電極２２の極性及び近位神経電極２６の極性と反対である。調節可能ソースＳの極性、従ってＳ１／Ｓ２を逆にすると、回路１１全体の極性が逆になるので、この反対の関係が維持される。脊髄電極２０が正である（かつその基準電極２２が負である）場合、神経近位電極２６は負であり、遠位電極２８は正である。Ｓ１、Ｓ２の極性が逆になった場合はこの逆となる。
【００７２】
図１に示すように、本教示によって与えられる調節デバイス１０はｔｓＤＣＳ−ｐＤＣＳ刺激装置１１の回路を有し、これは、所望の派生分極回路３３を形成し、筋緊張を含む効果器活動のダウンレギュレーション又はアップレギュレーションのいずれかのために使用可能である。これらの教示の１つの実施では、２つの別個の１８ボルトバッテリを有する単独の電力供給が、調節可能ＤＣソースＳのＳ１及びＳ２から２つの回路１２、１６への個別供給定電流を設定する。
【００７３】
図１を参照すると、Ｓ１が正でＳ２が負である場合、ダウンレギュレーション実施形態では、回路は脊髄運動ニューロン及び介在ニューロンを抑制し、刺激する神経に関連した筋肉において筋緊張を低減させる。Ｓ１及びＳ２の信号を逆転させると、すなわちＳ２が陽極でＳ１が陰極である場合、デバイスは脊髄運動ニューロン及び介在ニューロンを興奮させるように動作し、例えば刺激を与えている選択した神経に関連付けられる対象の筋肉（複数の筋肉）のような効果器において活動を増大させる。
【００７４】
いくつかの実験では、回路１１における電流の印加は、場合によっては脊髄電流Ｉ１と遠位神経電流Ｉ２との関係をマウスでは約１６０：１、人では約２：１から３：１として行った。しかしながら、全ての被験者においてこの比の範囲は、身体の大きさ、体型、年齢、脂肪レベル等、及び特定の神経学的欠陥、又は対象の神経が低応答性であるか又は表面から容易に刺激を受けないかに応じて異なる可能性があり、これは必要な電流刺激レベルに影響する。そのように、これらの比が患者ごとに大きく変動し得る場合であっても、本教示は家畜及び人の実施において容易に設定され動作する。
【００７５】
調節デバイス１０の電極は被験者に取り付けられ、脊髄回路は適切にセットされる。電流によって刺激される神経に関連した対象の筋肉における刺激増大を監視するため、筋電図記録（ＥＭＧ）デバイス３２が接続されている。当業者には認められるであろうが、正中神経を刺激する本例では、ＥＭＧを（手の平の側で）親指に取り付けて短母指外転筋における活動電位を測定した。図１及び図２に、処理前の握り拳及び親指のＥＭＧ取り付けを示す。処理後、痙性は軽減し、手及び指がリラックスして伸張可能となり、握り締めていなかった。
【００７６】
例示的な実施形態では、座位の患者の痙攣した手の治療のため以下の方法に従った。この方法は、硬直した手及び指の筋緊張を低減するための陽極脊髄電極及び正中神経における陰極近位電極を特徴とした。これは例示のために示しており、本教示の精神及び範囲の限定として示すのではない。
【００７７】
脊髄電極の配置：陽極電極は、Ｃ６からＴ１の上縁までカバーするように頸部に配置した。（各電極を配置する前に皮膚をアルコールで完全に洗浄するべきである）。
【００７８】
腹部電極：陰極電極は、腹部前方皮膚又は重要な神経位置でない他の位置に配置した。
【００７９】
正中神経電極の配置：２つの別個の電極、すなわち陽極としての遠位電極（手に近い）と陰極としての近位電極（頭部／頸膨大に近い）とを有する電荷平衡電極デバイス。好ましくは、この二重電極セットは手首関節の前側に、正中神経セクションの上でこのセクションを横切るように配置する。
【００８０】
筋電図記録電極の配置：短母指外転筋（ＡＰＢ）の上に配置した双極電極が親指筋肉からのＥＭＧを記録する。
【００８１】
刺激装置の調整：刺激装置の出力を閾値にし、神経／筋肉からＥＭＧ活動が生成されないように低下させる。これらの教示の例示的な実施では、脊髄−腹部の回路における約４ｍＡ及び正中神経回路における約２〜３．５ｍＡによって、人で所望の結果が達成される。しかしながら小さい被験者では、分岐の値は神経及び脊柱の双方で例えば２〜２．５ｍＡに収束され得る。典型的には子供であるそのような被験者の場合、調整可能電源Ｓを調整して脊髄回路を約２〜２．５ｍＡにし、可変抵抗器ＶＲ１〜ＶＲ２を調整することで神経電極も約２〜２．５ｍＡに設定する。この場合、電流比Ｉ１：Ｉ２は１：１に近くなる。
【００８２】
典型的な治療時間：時間は２０分間である。（治療の開始／終了時に、快適さのためランプアップ／ランプダウンが推奨される）。
【００８３】
治療の終了：（ゼロ入力までランプダウンした後）刺激装置をオフにする。電極下の皮膚に変化がないか調べる。
【００８４】
これらの教示の例示的な実施において、脊髄での電流はまず、年齢及び体型／身体の大きさ及び神経へのアクセス等に応じて、典型的に平均２〜４ｍＡに調節する。これは当業者には認められよう。一般に、患者の身体が大きく丈夫であれば必要な電流レベルは高くなり、脊髄は、より敏感なターゲット神経における電流に対してはるかに高い適用量を受容する。しかしながら、神経が埋もれているか又は多くの組織を介してアクセスされる場合（傷があるか太っているためである可能性がある）、高レベルの神経刺激が必要となり得る。いくつかの例では、脊髄と神経の値の相違は小さいか又は皆無であり、例えば乳児では脊髄及び神経の双方で２．５ｍＡを用いることができる。この低域計画（ｌｏｗ  ｅｎｄ  ｒｅｇｉｍｅ）は、小児での適用の注意を示しているが、それでも優れた調整結果が得られる。脊髄電流を低減させて脊髄電極におけるアーチファクトを軽減することも可能である。好ましくは、電極はスポンジ型であり、伝導性ゲルを用いて適用される。
【００８５】
電極の配置：
これらの教示の実施形態において、上肢の症状を治療する場合、末梢刺激は正中神経、尺骨神経、橈骨神経、腕神経叢、又はもっと小さい分岐のレベルにあり、下肢の症状を治療する場合、末梢刺激は大腿神経、座骨神経、腓骨神経、又はもっと小さい分岐のレベルにある。このように、ｔｓＤＣＳデバイスは、脳性麻痺、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、むずむず脚症候群、痙攣性対麻痺、小脳障害、ダウン症候群等の発達障害、筋緊張の障害を伴う特定の遺伝疾患、及び骨格筋の制御に影響する他の多くの疾患を含む、効果器の疾患及び機能障害の治療に適用可能である。
【００８６】
この経脊髄直流刺激の人に対する適用は、多くの異常の治療に当てはまる。陽極脊髄−陰極近位神経の治療は、高い筋緊張の治療に用いられる。例として、脳卒中後を含む様々な原因による痙性及び硬直、脊髄損傷後の痙性、脳性麻痺における痙性及び硬直、パーキンソン病患者における硬直、外傷性脳障害後の痙性、緊張異常が挙げられる。陽極神経−陰極脊髄の治療は、低い筋緊張及び弛緩に用いられる。例として、遺伝性疾患（例えばダウン症候群）又は病気によるもの、又は小脳及び他の外傷によるもの、とりわけ外科的介入により生じたものが含まれる。
【００８７】
電極の配置は、対象となる筋肉の位置に依存し、更に刺激を与える関連した神経の識別に依存する。図４に、筋緊張のダウンレギュレーションでの人の被験者における好適な電極配置のため、主な神経の関連付けを示す。ダウンレギュレーションでは、頸部又は腰部の脊髄電極を正にバイアスし、対象の神経における電荷平衡電極デバイスの電極を負（近位）／正（遠位）とする。
【００８８】
これらの教示の実施は、以下の組み合わせで、脊髄刺激に関連付けて以下に列挙する筋肉に末梢刺激を選択的に付与して、筋緊張の低減及び痙性の低減を伴う指示された結果を与えることを含む。
【００８９】
ａ）頸膨大における脊髄刺激と末梢刺激（全腕の筋緊張低減のための腕神経叢、尺骨に関連した腕の筋肉の筋緊張低減のための尺骨神経、手及び指の筋緊張低減のための正中神経における末梢刺激）。
ｂ）腰膨大における脊髄刺激と末梢刺激（膝伸筋の筋緊張低減のための大腿神経、膝屈筋並びに全ての脚筋及び足筋の筋緊張低減のための座骨神経、足の筋緊張低減のための腓骨神経における末梢刺激）。
【００９０】
これらの教示の別の実施では、以下の組み合わせで、脊髄刺激に関連付けて以下に列挙する神経に末梢刺激を付与して、筋緊張の低減及び痙性の低減を伴う指示された結果を得る。
【００９１】
ａ）指示された高い筋緊張及び／又は痙性の治療としての、頸髄膨大における陽極脊髄極刺激と陰極末梢神経極刺激（全腕の筋緊張低減のための腕神経叢、尺骨に関連した腕の筋肉の筋緊張低減のための尺骨神経、手及び指の筋緊張低減のための正中神経における陰極末梢神経極刺激）。
ｂ）指示された高い筋緊張及び／又は痙性の治療としての、腰髄膨大における陽極脊髄極刺激と陰極末梢神経極刺激（膝伸筋の筋緊張低減のための大腿神経、膝屈筋並びに全ての脚筋及び足筋の筋緊張低減のための座骨神経、足の筋緊張低減のための腓骨神経における陰極末梢神経極刺激）。
【００９２】
これらの教示の別の実施では、以下の組み合わせで、脊髄刺激に関連付けて列挙する神経に末梢刺激を付与して、筋緊張の低減及び弛緩の低減を伴う指示された結果を得る。
【００９３】
ダウン症候群を含む遺伝性疾患、又は病気によるもの、又は外科的介入により生じたものを含む小脳及び他の外傷によるもの等の指示された低い筋緊張の治療としての、陰極脊髄極刺激と陽極末梢神経極刺激。
【００９４】
図１において、脊髄分岐１２は脊髄電極２０、２２をバイアスし、神経分岐１６は相補的な構成の電荷平衡電極アレイデバイス２７の神経電極セットをバイアスして、陽極脊髄−陰極神経の（筋緊張低減）、又は陽極神経−陰極脊髄の（筋緊張増大）所望の電流を達成する。図５は、ソースから印加される信号の極性に応じて脚の筋緊張をダウンレギュレーション又はアップレギュレーションするために座骨神経によって筋肉を刺激する脊髄−座骨又は座骨−脊髄の治療を示す。陽極脊髄電極を用いた図５に示す構成はダウンレギュレーション用のものである。
【００９５】
図６から図９の実施形態を参照すると、パッケージ調節システム５０は刺激システムを含み、ウェアラブル、埋め込み可能、又は据え置き型とすることができる。図６から図９を参照すると、前述したような刺激システム１０及び筋緊張刺激回路１１を組み込んだ例示的なシステム５０は、脊髄電極２０、２２を、ワイヤ７２、７６を介して、ピン７４、７７を有するオスジャック７０に結合することによって形成される外部脊髄回路１２＊を有し、ピン７４、７７はシステム５０の筐体上の係合メスレセプタクル５４でピン５６、５８に接続する。これは次いで前述の脊髄分岐１２に接続される。
【００９６】
外部神経回路１６＊は、電荷平衡電極デバイス２７の神経電極２６及び２８を、ワイヤ８４、８６を介して、ピン８７、８９を有するオスジャック８２に結合することによって設けられる。ピン８７、８９はシステム５０の筐体上の係合メスレセプタクル６０でピン６２、６４と係合する。これは次いで前述の脊髄分岐１６に接続される。
【００９７】
一実施形態において、正しい信号が正しい電極に送出されることを保証するため、脊髄ジャック７０は好ましくは戻り止め機構８０を含む。これは、連携する戻り止め機構６０によって収容することで、ジャック７０とレセプタクル５４が１つの位置でのみ係合して正しい回路接続を保証することを可能としなければならない。この構成により、脊髄電極２０が常にワイヤ７２及びジャック７０を介してレセプタクル５４のピン５６に結合されること、並びに基準電極２２が常にワイヤ７６及びジャック７０を介してレセプタクル５４のピン５８に結合されることが保証される。更に、神経ジャック８２は好ましくは戻り止め機構８８を含む。これは、連携する戻り止め機構６８によって収容することで、ジャック８２とレセプタクル６０が１つの向きでのみ特定的に係合して電荷平衡電極デバイス２７のための正しい回路接続を保証することを可能としなければならない。この構成は、正しい信号が正しい電極に送出され、システムの動作においてヒューマンエラーの可能性を低下させることを保証する。
【００９８】
図１のこれらの教示の１つの実施において、電極２０はスポンジ電極であり、青いマーク（「Ｂ」）等により色分けされている。これに対応して、電荷平衡電極デバイス２７の電極２６は反対の極性であり、マーク（「Ｂ」）によって色分けされている。基準電極２２及び遠位電極２８は黒である。脊髄電極２０、２２はジャック７０を介してシステム５０に取り付けられ、極性は、ユーザがコントローラ９０及びタッチディスプレイ９２と相互作用することで、それぞれダウンレギュレーション又はアップレギュレーション用に設定される。コントローラ９０は、ジャック８２を介してシステム５０に取り付けられた電荷平衡電極デバイス２７において、青に色分けした電極２６が、青に色分けされた脊髄電極２０の他方の極性に対して反対の極性であることを保証する。これによって派生分極回路３３が適切に形成されることを保証する。
【００９９】
ユーザは、前述したように脊髄電極２０を脊髄に適用する。ユーザは青いタグに注目し、電荷平衡電極デバイス２７を対象の神経の上に配置する際に、青に色分けした電極２６を脊髄電極２０の近位に、電極２８を脊髄電極２０の遠位に置かなければならないことを認識する。これは、電荷平衡電極デバイス２７の誤った取り付けを防ぎ、正しい電極２６を配置すべき場所に間違った電極２８を配置することを防止する。この誤りが発生すると、間違った極性の電極が派生分極回路３３に与えられ、この回路を無効にしてしまう。
【０１００】
従って、訓練を受けた管理者は、常に上述のように青に色分けした脊髄電極２０を脊髄の所望の位置に取り付け、黒に色分けした基準電極２２を非神経位置に取り付け、電荷平衡電極デバイス２７を、対象の神経（例えば図１の神経３０）を横切るように、好ましくは例えば９０度のような角度で取り付けて、刺激を与える短い神経セグメント３０’を画定するので、電荷平衡電極デバイス２７の逆バイアスをかけた青に色分けした電極２６は青に色分けした脊髄電極２０の近位になると共に、電荷平衡電極デバイス２７の黒に色分けした基準電極２８は脊髄電極２０の遠位になって、これら全てが適切な極性に固定される。信号レベルを再び前述のように調節する。
【０１０１】
訓練を受けた管理者は、システム５０の回路１０の入力９２及びコントローラ９０にデータを入力する。このデータは、体格に基づいて、また治療が筋緊張のダウンレギュレーション用であるか又はアップレギュレーション用であるかに応じて、脊髄及び神経電極の極性及び信号レベルを固定する。青い脊髄電極２０は、ダウンレギュレーションでは正（又はアップレギュレーションでは負）であり、逆の負の（又は正の）バイアスをかけた近位の青に色分けした電極２６と対になっている。黒い基準電極２２は負（又は正）であり、遠位の黒い電極２８は正（又は負）である。
【０１０２】
別の実施形態において、図９に示すこれらの教示の調節システム１００は、脊髄接続デバイス１２＊及び神経接続デバイス１６＊として形成された上記の電極及びジャックを含み、これらはそれぞれ含まれるシステム５０のレセプタクルの５４、６０と係合する。システム１００は、ＤＣソース９４の一部として又はＤＣソース９４で供給されるＤＣ電力を含み、これは制御回路９０によって制御されて、回路１１に電力供給してこれを駆動すると共に、接続デバイス１２＊及び１６＊を介して電極２０、２２、２６、２８をバイアスする。（図６は外部電源を示すが、これらの教示の実施内で携帯型又はワークステーション設置のために内部又は外部のいずれかの電源を使用可能である。充電可能バッテリが適切である。）タッチスクリーン及びディスプレイ９２にユーザ制御インタフェースが設けられている。電力は、電流計１５／１７での指示に従って、可変抵抗器５１及びＶＲ１−ＶＲ２抵抗セット５２において調節する。
【０１０３】
本教示は、効果器を制御するために経脊髄直流刺激を用いる卓上型、ウェアラブル、及び埋め込み可能な刺激システムを教示することは認められよう。これらの教示の実施形態によって効果器の調節が可能となり、一実施形態では筋緊張の制御が可能となる。これは、患者に取り付けて脊髄刺激及び末梢刺激を与える２セットの電極を用いた医療用デバイスにより達成することができ、卓上型刺激システムとして提供することができる。埋め込み可能電極を利用したこれらの教示の実施形態では、ウェアラブル又は埋め込み可能刺激デバイスを採用し得る。いくつかの用途では、効果器の疾患のためのｔｓＤＣＳ療法の適用は、外来患者に対して１週間に１〜５回、いくつかのセッションを行えば充分である。実際に我々は、脳性麻痺の子供に１回の治療を行った後、有益な結果を確認している。この子供の握り拳は自発的に開くことができなかったが、本教示の一実施形態の治療によってその筋緊張亢進を緩めることができた。
【０１０４】
一部の患者では、そのようなスケジュールの治療では不充分である。実際的で有益な効果を得るため、一部の患者ではｔｓＤＣＳの連続的な付与又は１日に数時間もしくは数回のセッションの適用が指示される場合がある。これを支援するため、そのような療法を移動中に送達することも可能である。こういったｔｓＤＣＳの適用例では、本教示の実施形態は、図４及び図１３に示すようなウェアラブル皮膚上デバイス又は埋め込み可能デバイスとして提供される。そのようなデバイスはこれらの教示の小型バージョンである。一実施形態では、デバイスの専有面積はほぼ１ドル銀貨の直径まで縮小し、接着剤取り付け、埋め込み磁石、又は他の方法によって脊柱の皮膚表面に取り付けられる。メモリ９１（図９）を用いたマイクロプロセッサのプリプログラミングによって、そのような長期的な治療に対応する機能が与えられ、適切な内部監視が行われる。
【０１０５】
ｔｓＤＣＳ刺激デバイスは、陽極又は陰極直流刺激を脊柱上の所望の位置に与え、ここで教示されるｔｓＤＣＳデバイスを用いた１つの実施では、図１０のデバイス１２０は背側電極１２２として機能し、基準電極１２４は、脊髄刺激レベルに応じて頸部、腹部、又は他のレベルの皮膚表面に配置される。図１０では頸部取り付けを示す。電極リード１２６は、ウェアラブルｔｓＤＣＳデバイスから皮膚に沿って腹部皮膚表面電極１２４まで延出している。ウェアラブルｔｓＤＣＳデバイス１２０は、成人で使用されるか子供で使用されるかに応じて、及び使用される脊髄位置に応じて、大きさ及びフォームファクタが様々に異なる。ウェアラブルｔｓＤＣＳデバイスは充電可能とすることができ、充電及び安眠のため夜間は取り外すことができる。
【０１０６】
ウェアラブルｔｓＤＣＳデバイスは、刺激を与える効果器に応じて、頸部、胸部、腰部、又は仙骨レベルで脊柱の皮膚表面に取り付けられる。いくつかの実施形態では、ウェアラブルｔｓＤＣＳデバイスから延出する末梢神経刺激のための１対の電極リードがある。末梢神経刺激は、皮膚表面電極、皮下電極、又は埋め込み電極を介して実行可能である。
【０１０７】
自律神経系は、心拍数、呼吸、消化、排尿、性的反応、及びその他のものを含む多数の身体機能を制御及び調節し、図１１に示す２つの主な部分すなわち交感神経系と副交感神経系から成る。交感神経系が活性化すると身体はストレスの多い状況又は緊急事態の準備をし、副交感神経が活性化するとエネルギ維持及び回復が行われ、正常状態の身体プロセスが制御される。
【０１０８】
我々のウェアラブルｔｓＤＣＳデバイスを含む本教示は、関連した脊髄レベルで脊髄回路を調整することによって、交感神経系又は副交感神経系の様々な部分を活性化又は抑制することができる。このようにして調節される機能は無数にあり、交感系又は副交感系のいずれかの機能障害には特定の疾患が関連している。交感系又は副交感系の活動を調整するこれらの教示のｔｓＤＣＳデバイスによって調節される正常な機能には、気道における気管支拡張の調整、皮膚及び器官における血管収縮の調整、肝臓からのグルコネオゲネシス及びグルコース放出の刺激、副腎によるエピネフリン及びノルエピネフリンの分泌の刺激、心拍数の低下又は上昇、１回呼吸量及び呼吸数の調整、消化に伴う腸内プロセスの鈍化又は促進、尿生成の調整、膀胱収縮の調整、括約筋制御の調整、勃起及び性的興奮の刺激、及びその他のものが含まれる。表５は、様々な器官について交感神経流出の脊髄レベルを示す。
【０１０９】
【表５】
0006518251.tif 000006
【０１１０】
正常な機能の調整の他に、すでに記載した自律神経障害と称される多くのＡＮＳの疾患がある。これらは、ＡＮＳの交感神経又は副交感神経のいずれかの部分の機能不全又は破壊によって起こり得る。そのような特定の疾患には、自己免疫性自律神経節障害、先天性中枢性低換気症候群、家族性自律神経障害、ホルムズ−アーディー症候群、多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、神経調節性失神、起立性低血圧、体位性頻脈症候群、線条体異質変性症、血管迷走神経性失神、及びその他のものが含まれる。脊髄回路を調整することによって、我々のｔｓＤＣＳデバイスは、現在効果的な治療が存在しない自律神経の疾患を治療する。
【０１１１】
特にウェアラブルデバイスを含む上述のｔｓＤＣＳの教示は、患者及び個体のための簡便かつ連続的なウェアラブル刺激を可能とする。いくつかの実施形態では、ｔｓＤＣＳを、効果器（例えば筋肉）に対する末梢神経の刺激と対にする。その適用例は、表面電極又は埋め込み可能電極を用いて骨格筋における筋緊張を調整することを含む。これらの教示の埋め込み可能電極及び埋め込み可能ｔｓＤＣＳ刺激装置の実施形態によって、膀胱及び膀胱括約筋、肛門括約筋、内臓器官、気道、心臓、消化器官、腺及びその他のもののような平滑筋の刺激が可能となる。
【０１１２】
先に列挙したＡＮＳのプロセス及び疾患は、場合によっては埋め込み電極を介していっそう効率的に調整することができる。埋め込み電極は好ましくは、平滑筋、横紋筋に至る神経、又はＡＮＳに関連した神経節もしくは神経叢に配置する。この位置は、直接的に交感神経幹又は神経節、腹腔神経節、上腸間膜神経節、下腸間膜神経節にある場合があり、又は節後神経に刺激を付与する場合もある。副交感神経系は、刺激される器官に近接しているか又はその器官内に位置する神経節を有し、これらの副交感神経節に近接して埋め込み可能電極を配置することができる。
【０１１３】
これらの教示の一実施形態において、我々は仙骨神経を調整するためのウェアラブル又は埋め込み可能システムを提供する。図１４を参照すると、調節デバイス１０は、筐体Ｈ内にｔｓＤＣＳ−ｐＤＣＳ刺激回路１１を有するウェアラブル又は埋め込み可能調節デバイス５０として提供される。これは、これらの教示の実施形態の実施において刺激を与えるために使用する埋め込み可能電極リードと共に用いるためのものである。また、これは、埋め込み可能ＤＣ刺激装置としての使用も含み得る。これらの教示の実施において我々は、深部の神経のために埋め込み可能電極を用いて、オンデマンド式の頻繁な又は連続的な刺激のニーズを解決することによって、弛緩、痙性、又は硬直の症状を治療することができる。
【０１１４】
図１４には、筋緊張異常として便又は尿等の失禁を治療するための例示的な使用を示す。膀胱の筋肉は、過剰な筋緊張又は低い筋緊張のいずれかが生じることがある。いずれの場合であっても、これらの教示の卓上型、ウェアラブル、又は埋め込み可能な刺激装置を用いて、その筋緊張をアップレギュレーション又はダウンレギュレーションすることができる。硬性又は痙性膀胱の問題がある場合、陽極を脊髄の仙骨セグメントの硬膜外表面上に埋め込み、埋め込み可能電極の陰極２７＊を図示のようにＳ２からＳ４のレベルの仙骨神経上に埋め込む。低い筋緊張（弛緩性膀胱）の場合は逆の極性を用いる。デバイス１００には、図９のメモリ９１を有するマイクロプロセッサも備えられ、これはプリプログラムされた動作又は通信リンク９９を介した応答遠隔動作を可能とする。コントローラ回路９０はＤＣソースを監視し、電流の方向に応じて陽極−脊髄ダウンレギュレーションモード又は反対のアップレギュレーションモードを確立し、更にシステム１００の安全な動作を保証するため、ダウンレギュレーションインジケータ９６又は逆の場合のアップレギュレーションインジケータ９８を点灯する。
【０１１５】
この構成は、図示の通り尿制御のために、又は肛門括約筋の制御に適用した場合は便制御のために使用可能である。この構成は、特定の筋緊張制御を必要とする他のいかなる筋肉の問題のためにも用い得る。従ってこれらの教示の実施形態により、ウェアラブル又は埋め込み可能刺激システムを用いた人の治療が可能となる。
【０１１６】
以下で、本教示の例示的な実施形態を例示として検討するが、これらは本教示の限定ではない。これは、脊髄ｔｓＤＣＳを用いた自律神経系へのニューロモジュレーション適用により説明され、様々な神経学的症状を治療するための神経経路の興奮及び／又は抑制を制御することによる機能の調整を実証する。これは、埋め込み可能又はウェアラブルデバイス及び／又は電極を含む本発明の様々なデバイスによって達成することができる。
【０１１７】
腎機能の調整
腎臓は、代謝産物の排出及び過剰な水分の除去を担っており、エリスロポエチン、レニン、及びその他の因子を生成することによる内分泌機能を有する。図１５に腎臓及び副腎の神経制御を示す。交感神経制御は、交感神経幹及び内臓神経を介して腹腔神経節及び大動脈腎動脈神経節に至るＴ１０〜Ｌ１からの交感神経の遠心性神経による。節後線維は、腎臓及びその血管、腎糸球体、及び細管に供給する腎神経を生じる腎神経叢に寄与する。腎神経を刺激すると腎臓に供給する血管の血管収縮が増大し、血液からの水分及び塩分の除去が低減し、腎臓の分泌作用が増大する。副交感神経制御は、脳幹の迷走神経の背側運動核から生じる迷走神経からのものである。
【０１１８】
疾病における役割
腎機能が不良であると、代謝産物及び水分の停留が増大する。毒性の代謝産物が蓄積し、過剰な水分によって高血圧（ＨＴＮ）、心不全（ＣＨＦ）、肥満、及び他の疾患を招く恐れがある。
【０１１９】
腎臓機能障害を治療するためのｔｓＤＣＳに基づくニューロモジュレーション戦略
交感神経系の緊張低減――交感神経系の緊張低減は、水分及び塩分の停留の軽減をもたらす。本教示の一実施形態において、これは、図１５に示すようにＴ１０〜Ｌ１の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陽極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み神経電極を用いた腎神経の電気的な抑制によって増強され、一実施形態では、図１５に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。このような手法を用いて、ＨＴＮ、ＣＨＦ、肥満、及び他の疾患を治療することができる。
【０１２０】
副交感神経系の緊張増大――副交感神経系の緊張増大は、水分及び塩分の停留の軽減をもたらす。これらの教示の実施形態でこれを達成するため、図１３に示すように、脳幹における迷走神経の背側運動核レベルに陰極ｔｓＤＣＳを付与し、埋め込み電極を用いて迷走神経の節前線維に電気刺激を付与する。この実施形態における迷走神経核に対する陰極ｔｓＤＣＳは、Ｔ１〜Ｔ２及び頭蓋尖部における電極によって付与する。あるいはこの実施形態において、迷走神経核に対する陰極ｔｓＤＣＳは、頭骨の乳様突起に対して左右対称に適用した電極によって付与する。このような手法を用いて、ＨＴＮ、ＣＨＦ、肥満、及び他の疾患を治療することができる。
【０１２１】
交感神経系の緊張増大――交感神経系の緊張増大は、水分及び塩分の停留の増大をもたらす。本教示の一実施形態において、これは、図１６に示すようにＴ１０〜Ｌ１の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用した陰極ｔｓＤＣＳにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み神経電極を用いた腎神経の電気的な刺激によって増強され、一実施形態では、図１６に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１２２】
膀胱機能の調整
膀胱は貯蔵所として機能し、血液から代謝産物及び過剰な水分を排除するプロセスにおいて腎臓が形成した尿の貯蔵を担っている。貯蔵された尿は、放尿プロセスで尿道を介して放出される。図１７を参照すると、交感神経制御は、交感神経幹及び内臓神経を介して下腸間膜神経節に至るＴ１１〜Ｌ２からの交感神経の遠心性神経による。節後線維は、下腹神経叢に寄与し、膀胱に到達して排尿筋でシナプスを形成し、更に膀胱頸部の膀胱括約筋でもシナプスを形成する。副交感神経制御は、Ｓ２〜Ｓ４から発して骨盤内臓神経を介して膀胱壁において排尿平滑筋細胞間の密集した神経叢に位置する節後ニューロンでシナプスを形成する副交感神経線維からのものである。節後副交感神経線維は、膀胱排尿筋の収縮と膀胱括約筋の弛緩を引き起こす。外尿道括約筋（ＥＵＳ）は横紋筋から成り、Ｓ２〜Ｓ４の前角のオヌフ核におけるアルファ運動ニューロンを介した自発制御下にある。膀胱伸張受容器からの求心性応答は、Ｔ１１〜Ｌ２及びＳ２〜Ｓ４で脊髄に入り、脳幹エリアまで上昇する。尿道壁の感覚線維は、後根神経節に位置する細胞体の発火を引き起こすことによって尿流に応答し、脊髄後角においてニューロンでシナプスを形成する。これらの感覚線維は陰部神経を介して脊髄に至る。この感覚神経の切断は、膀胱収縮強度及び排尿効率を低下させる。
【０１２３】
疾病における役割
尿閉は膀胱を完全に排出（ｅｍｐｔｙ）できないことであり、急性又は慢性であり得る。尿閉は、便秘、前立腺肥大、尿道狭窄、尿道結石、腫瘍、及び神経伝達の問題を含む多くの問題によって起こり得る。そのような神経伝達の問題は、脳及び脊髄の損傷、糖尿病、多発性硬化症、脳卒中、骨盤手術、重金属中毒、加齢、及び突発性疾患において見られる。これらは、弱い膀胱収縮及び／又は過剰な括約筋活性化を引き起こす。そのため、膀胱の排出を改善することができる調整戦略は治療上の関心が高い。
【０１２４】
尿失禁は、軽度の漏れから制御不可能な失禁までに及ぶ膀胱制御の喪失である。その原因は、弱い括約筋、過活動の膀胱筋、多発性硬化症及びパーキンソン病等の疾患による膀胱を制御する神経の損傷であり、前立腺の手術後に起こる場合がある。このため、尿失禁を治療する調整戦略は治療上の関心が高い。
【０１２５】
尿閉を治療するためのｔｓＤＣＳに基づくニューロモジュレーション戦略
副交感神経系の緊張増大――副交感神経系の緊張増大は、膀胱収縮の増大及び膀胱括約筋の弛緩をもたらす。本教示の一実施形態において、これは、図１７に示すようにＳ２〜Ｓ４の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陰極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み神経電極を用いた骨盤神経の副交感節前線維の電気的な興奮によって増強され、一実施形態では、図１７に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１２６】
体性遠心性神経の抑制――ＥＵＳの横紋筋を刺激する体性遠心性神経の過剰な活動は、括約筋の収縮をもたらす。本教示の一実施形態において、これは、図１８に示すようにＳ２〜Ｓ４の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陽極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み神経電極を用いた陰部神経の電気的な抑制によって増強され、一実施形態では、図１８に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１２７】
感覚求心性神経の刺激――尿道を介した尿流に応答して発火する感覚求心性神経の刺激は、膀胱収縮強度と排尿効率の上昇をもたらす。本教示の一実施形態において、これは、図１９に示すようにＳ２〜Ｓ４の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陰極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み神経電極を用いた陰部神経の電気的な興奮によって増強され、一実施形態では、図１９に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１２８】
尿失禁を治療するためのｔｓＤＣＳに基づくニューロモジュレーション戦略
副交感神経系の緊張低減――副交感神経系の緊張低減は、膀胱収縮の弛緩と膀胱括約筋の収縮をもたらす。本教示の一実施形態において、これは、図２０に示すようにＳ２〜Ｓ４の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陽極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み電極を用いた骨盤内臓神経の副交感節前線維の電気的な抑制によって増強され、一実施形態では、図２０に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１２９】
体性遠心性神経の刺激――ＥＵＳの横紋筋を刺激する体性遠心性神経の不充分な活動は、この括約筋の弱い収縮をもたらす。本教示の一実施形態において、これは、図２１に示すようにＳ２〜Ｓ４の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陰極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み電極を用いた陰部神経の電気的な興奮によって増強され、一実施形態では、図２１に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１３０】
胃腸系機能の調整
胃腸（ＧＩ）系は食物の消化を担っている。ＧＩ系は、口から肛門までの長い管でつながった一連の中空の器官であり、食道、胃、小腸、大腸、及び直腸を含む。肝臓、膵臓、及び胆嚢は消化系の固形臓器である。これらの中空の器官が適正に機能すること、並びにこれらの固形臓器が生成する酵素及び分子、更には微生物叢と称されるＧＩ系に定着する微生物の集合が、食品の処理、消化、及び排除のために不可欠である。胃、小腸、及び大腸の交感神経制御は、交感神経幹及び内臓神経（大内臓神経、小内臓神経、最小内臓神経、及び腰内臓神経）を横切って３つの神経節のネットワークに至るＴ６〜Ｌ２からの交感神経の遠心性神経による。これらの神経節は、腹腔神経節、上腸間膜神経節（ＳＭＧ）、及び下腸間膜神経節（ＩＭＧ）であり、これらは節後交感神経ニューロンの細胞体を含む。腹腔神経節から発する節後線維は胃及び小腸の平滑筋及び腺を刺激し、ＳＭＧからの線維は小腸、上行結腸、及び横行結腸の遠位部分を刺激し、ＩＭＧからの線維は下腹神経叢を横切って横行結腸、下行結腸、及び直腸を刺激する。ＧＩ系への交感神経の刺激は、蠕動の抑制、括約筋の収縮、及び腺からの分泌の抑制を引き起こす。胃、小腸、上行結腸、及び横行結腸の副交感神経制御は迷走神経からであり、遠位の横行結腸、下行結腸、及び直腸の副交感神経制御はＳ２〜Ｓ４からである。Ｓ２〜Ｓ４の前角に位置する副交感神経ニューロンの細胞体は、骨盤細胞を介してアウエルバッハの（腸管筋）及びマイスナーの（粘膜下層）神経叢に位置する節後ニューロンへと線維を送る。これらの節後ニューロンは、刺激する胃腸管の平滑筋及び腺でシナプスを形成する。副交感神経の刺激は、蠕動、腺からの分泌、及び括約筋の弛緩を引き起こし、ＧＩ運動性の増大を招く。
【０１３１】
疾病における役割
ＧＩ運動障害は、運動性の低下又は増大のいずれかによるものであり、ＧＩ管の内容物を混ぜ合わせて先へ進ませる筋肉の収縮を説明するために用いられる言葉である。これらには、慢性仮性腸閉塞、過敏性腸症候群、便秘、胃食道逆流性疾患、ダンピング症候群、腸運動障害、糖尿病性胃不全麻痺、ヒルシュスプリング病、胃不全麻痺、アカラジア、小腸細菌過剰増殖、下痢、機能性胸焼け、機能性嚥下障害、機能性消化不良、食後愁訴症候群、上部腹痛症候群、空気嚥下症、機能性嘔吐、慢性突発性吐き気、機能性膨満、機能性腹痛疾患、機能性オディ括約筋疾患、及びその他の機能性疾患のような疾患が含まれる。運動障害の他に、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性免疫介在性疾患も、自律神経制御に応答する機序を有する。
【０１３２】
ＧＩ運動性を増大させるためのｔｓＤＣＳに基づくニューロモジュレーション戦略
交感神経系の緊張低減――交感神経系の緊張低減は、蠕動及び分泌の増大をもたらす。本教示の一実施形態において、運動性増大は、図２２に示すようにＴ６〜Ｌ２の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陽極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み電極を用いた腹腔神経節、ＳＭＧ、及びＩＭＧの遠位の節後神経線維の電気的な抑制によって増強され、一実施形態では、図２２に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１３３】
副交感神経系の緊張増大――副交感神経系の緊張増大は、蠕動及び分泌の増大をもたらす。本教示の一実施形態において、運動性増大は、図２３に示すようにＳ２〜Ｓ４の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陰極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み神経電極を用いた節前骨盤神経の電気的な興奮によって増強され、一実施形態では、図２３に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。これは、迷走神経から発して胃、小腸、近位の大腸、及び脾臓、並びに腎臓、肝臓、及び心臓を刺激する副交感神経系の刺激と組み合わせることができる。本教示の一実施形態の実施においてこれを達成するため、脳幹における迷走神経の背側運動核レベルに陰極ｔｓＤＣＳを付与し、埋め込み電極を用いて迷走神経の節前線維に電気刺激を付与する。この実施形態における迷走神経核に対する陰極ｔｓＤＣＳは、Ｔ１〜Ｔ２及び頭蓋尖部における電極によって付与する。あるいはこの実施形態において、迷走神経核に対する陰極ｔｓＤＣＳは、乳様突起に対して左右対称に適用した電極によって付与する。
【０１３４】
ＧＩ運動性を低減させるためのｔｓＤＣＳに基づくニューロモジュレーション戦略
交感神経系の緊張増大――交感神経系の緊張増大は、蠕動及び分泌の低減をもたらす。本教示の一実施形態において、運動性低減は、Ｔ６〜Ｌ２の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陰極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態では、これは、埋め込み神経電極を用いた下腹神経叢内の及びその遠位の節後神経線維の電気的な興奮によって増強され、一実施形態では、本発明の実施において陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１３５】
副交感神経系の緊張低減――副交感神経系の緊張低減は、蠕動及び分泌の低減をもたらす。本教示の一実施形態において、この運動性低減は、Ｓ２〜Ｓ４の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陽極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態では、これは、埋め込み神経電極を用いた節前骨盤神経の電気的な抑制によって増強され、一実施形態では、これらの教示の実施において陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１３６】
肛門括約筋の機能の調整
肛門括約筋は、直腸内容物に対する制御の維持を担っている。交感神経流出はＬ１〜Ｌ２からであり、節前線維が交感神経鎖を横切り、ＩＭＧの節後ニューロンでシナプスを形成する。節後交感神経線維は、下腹神経、下腹神経叢、及び骨盤神経を介して延出し、内肛門括約筋（ＩＡＳ）を刺激する。交感神経の刺激はＩＡＳの収縮を維持する。内肛門括約筋は、Ｓ２〜Ｓ４流出から副交感神経供給を受け、その収縮は副交感神経線維刺激によって抑制される。横紋括約筋（外肛門括約筋及び恥骨直腸筋）は自発制御下にあり、陰部神経に延出する体性遠心性線維によって刺激される（Ｓ２〜Ｓ４）。
【０１３７】
疾病における役割
肛門括約筋の機能障害は便失禁を引き起こし、これによってガス及び／又は固体便が漏れたり停留が不可能となったりする。その原因は、弱い括約筋又は損傷のある括約筋、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄損傷、脳損傷、及び脳卒中等の疾患による括約筋を制御する神経の損傷である。このため、便失禁を治療する調整戦略は治療上の関心が著しく高い。
【０１３８】
便失禁を治療するためのｔｓＤＣＳに基づくニューロモジュレーション戦略
交感神経系の緊張増大――交感神経系の緊張増大は、ＩＡＳの収縮の増大をもたらす。本教示の一実施形態において、ＩＡＳ収縮の増大は、図２４に示すようにＬ１〜Ｌ２の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陰極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み神経電極を用いた後下腹神経叢（ｐｏｓｔ−ｈｙｐｏｇａｓｔｒｉｃ  ｐｌｅｘｕｓ）骨盤神経への電気的な興奮の適用によって増強され、一実施形態では、図２４に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１３９】
副交感神経系の緊張低減――副交感神経系の緊張低減は、ＩＡＳの緩和の低減をもたらし、ＩＡＳがいっそう収縮した状態を維持することを可能とする。本教示の一実施形態において、このＩＡＳの収縮増大は、図２５に示すようにＳ２〜Ｓ４の脊髄レベルに陰極及び陽極電極を適用して陽極ｔｓＤＣＳを付与することにより達成される。別の実施形態において、これは、埋め込み神経電極を用いた骨盤内臓神経の副交感節前線維の電気的な抑制によって増強され、一実施形態では、図２５に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１４０】
体性遠心性神経の刺激――外括約筋の横紋筋を刺激する体性遠心性神経の不充分な活動は、この括約筋の弱い収縮をもたらす。本教示の一実施形態において、外括約筋の収縮増大を達成するため、図２６に示すように陰極及び陽極電極を適用してＳ２〜Ｓ４のレベルに陰極ｔｓＤＣＳを付与する。別の実施形態において、これは、埋め込み神経電極を用いて付与した陰部神経の電気的な興奮によって増大され、一実施形態では、図２６に示すように適用した陰極及び陽極神経電極を更に含む。
【０１４１】
本教示の実施形態がｔｓＤＣＳ脊髄刺激を特徴とすることは認められよう。多くの実施形態において、このｔｓＤＣＳ刺激は神経刺激によって増強される。これらの教示の実施において、末梢ｐＤＣＳは連続的で、非変動、定常状態の直流刺激であるが、他の実施形態では、効果器に関連した末梢神経又は自律神経線維の刺激はパルス電気刺激、機能的電気刺激、連続ＤＣＳ、パルスＤＣＳ、又は他の交流信号を含み得る。また、本教示は、無線テレメトリを用いた無線マイクロスティミュレータ（ｍｉｃｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）（例えば米国特許第５，１９３，５３９号、Ａ  Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ＳｏＣ、ＩＥＥＥ  ＴＲＡＮＳＡＣＴＩＯＮＳ  ＯＮ  ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ  ＣＩＲＣＵＩＴＳ  ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭＳ（ｖｏｌ．５、ＮＯ．６、２０１１年１２月）を参照のこと。これらは双方とも引用によりその全体があらゆる目的のために本願にも含まれるものとする）、マイクロコイル磁気刺激（例えばＭａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏ−ｃｏｉｌｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｅｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＩＥＥＥ  ＥＭＢＳ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、カリフォルニア州サンディエゴ、６〜８、２０１３年１１月）を参照のこと。これは引用によりその全体があらゆる目的のために本願にも含まれるものとする）等によって実施することも可能である。
【０１４２】
本教示の一実施形態において、末梢刺激は連続的で安定状態かつ非変動のものである。本発明の別の実施形態では、刺激を与える自律神経線維の興奮又は抑制は、付与する電気刺激の周波数に依存する。１つの例示的であるが限定でない本発明の実施では、副交感神経線維の抑制は高周波数電気刺激（約５０〜１００Ｈｚ超）によって達成され、副交感神経線維の興奮は低周波数電気刺激（約５０〜１００Ｈｚ未満）によって達成される。同様に、交感神経線維の抑制は高周波数電気刺激（約５０〜１００Ｈｚ超）によって達成され、交感神経線維の興奮は低周波数電気刺激（約５０〜１００Ｈｚ未満）によって達成される。
【０１４３】
本教示の更に別の実施形態においては、多数の器官につながる多数の神経を刺激するために一連の埋め込み電極リードを設ける。例えば、特定の状況のための調整を行う一連の有用な機能には、激しい身体活動を予想した気道気管支拡張の増大、アドレナリンホルモンの副腎生成の増大、並びに肝臓グルコース生成の増大及び放出が含まれる。脊髄を横切る交感神経系への脳信号をウェアラブルｔｓＤＣＳによって増幅し、これも多数の機能に伴う多数の神経を刺激することができる。これにより、「攻撃又は逃避」応答の増幅に対するニューロモジュレーションによるアプローチが可能となる。
【０１４４】
本教示の実施形態において、ｔｓＤＣＳデバイスは完全に埋め込み可能であり、電極リードはデバイスから脊髄後位置及び前位置まで皮下を通り抜ける。末梢刺激のために機能するｔｓＤＣＳデバイスからの電極リードも皮下を通り抜け、電極は調整対象の効果器の適切な神経上に埋め込まれる。別の実施形態では、ｔｓＤＣＳデバイスは身体の外部にあってウェアラブルであるが、末梢刺激のための電極リードは表面に搭載されるか又は埋め込まれる。
【０１４５】
本教示の別の実施形態では、埋め込み刺激装置を無線で制御するウェアラブルｔｓＤＣＳユニットを、関連した生理学的状態を検出するセンサと組み合わせて、閉ループシステムを形成する。ウェアラブルｔｓＤＣＳユニットは、埋め込み又はウェアラブルのいずれかであり得るセンサと無線で通信し、関連した状態を検出すると、埋め込み刺激装置を介してｔｓＤＣＳ脊髄刺激及び効果器の刺激を活性化する。センサは、血圧、心拍数、体温、呼吸数、皮膚の膨張、皮膚の伝導性、酸素供給状態、膀胱圧、尿の浸透圧、血流パラメータ、ＥＫＧによる特定の心律動、尿道圧、肛門括約筋圧、ＥＭＧによる筋収縮状態、ＥＥＧによる特定の脳波、電解質、特定の組織区画内の特定のタンパク及びシグナリング分子、血中グルコース濃度、胃のｐＨ、胃腸の運動音、特定の外観（ｓｉｇｈｔ）、音、及び信号等の環境的な手がかり、並びに意図する用途に応じたその他のパラメータを検出するように構成することができる。従ってニューロモジュレーションシステムは、特定の状態を検知すると活性化され、その状態が存在しなくなると不活性化される。本教示の一実施形態において、このシステムは、上に列挙したもの等の所定のパラメータを検出するように構成されると共に所定のパラメータの検知した値をコントローラコンポーネントに与えるように構成されたセンサも含む。コントローラコンポーネントは刺激を開始するように構成され、刺激の開始は、検知された値が特定の状態を表す所定の値よりも小さいか又は大きいかによって決定される。
【０１４６】
別の実施形態は、脊髄ニューロンの調整による効果器のニューロモジュレーション調節のための方法及び装置を含む。これは、陽極及び陰極ソースを有し、脊髄電極を第１の極性にバイアスすると共に遠位の基準電極を第２の極性にバイアスするための脊髄回路を有し、筋肉に関連した神経をバイアスするための神経回路を有する。神経回路は、神経における電流の分極効果を限定するための第１及び第２の神経電極を有する電荷平衡電極デバイスを有する。神経回路は、第１の神経電極を第２の極性に、第２の神経電極を第１の極性にバイアスする。上記の実施形態に記載したように、対象の効果器を活性化するため、脊髄電極及び第２の神経電極はソースの一方に接続され、第１の電極はソースの他方に接続されている。
【０１４７】
本開示は、一例として、ここに開示する主題と共に使用可能である機能を実行するように構成されたデバイス（以下ではコンピューティングデバイスと称する）の記載を含む。コンピューティングデバイスの様々なコンポーネントの記載は、これらのコンポーネントを相互接続する特定のアーキテクチャ又は方法を表すことを意図していない。もっと少数又はもっと多数のコンポーネントを有する他のシステムも、開示する主題と共に使用可能である。通信デバイスは、コンピューティングデバイスの一形態を構成することができ、少なくともコンピューティングデバイスを含み得る。コンピューティングデバイスは、コンピューティングデバイスのそのようなコンポーネントをデータ処理デバイスに相互接続することができる相互接続（例えばバス及びシステムコア論理）を含み得る。このデータ処理デバイスは、例えばプロセッサ（複数のプロセッサ）もしくはマイクロプロセッサ（複数のマイクロプロセッサ）、又は、例えば他の形態の部分的にもしくは完全にプログラム可能な又はプリプログラムされたデバイスである。このデバイスは、例えばハードワイヤード及び／又は特定用途向け集積回路（「ＡＳＩＣ」）カスタム化論理回路であり、例えばコントローラもしくはマイクロコントローラ、デジタル信号プロセッサ、又は、命令をフェッチし、プリロード／プリプログラムされた命令に対して動作し、及び／又はハードワイヤード又はカスタム化回路内の命令に従って論理動作を実行可能である他のいずれかの形態のデバイスである。これらの論理動作が共に、本開示に記載したようなプロセスのステップ及びプロセス全体及び機能性を実行する。
【０１４８】
各コンピュータプログラムは、アセンブリ言語、機械言語、高レベル手順プログラミング言語、又はオブジェクト指向プログラミング言語等のいずれかのプログラミング言語で実施することができる。プログラミング言語は、コンパイルされたか又は解釈されたプログラミング言語であり得る。
【０１４９】
各コンピュータプログラムは、コンピュータプロセッサにより実行されるコンピュータ読み取り可能記憶デバイスにおいて有形に（ｔａｎｇｉｂｌｙ）具現化されたコンピュータプログラム製品で実施することができる。これらの教示の方法ステップは、コンピュータプロセッサがコンピュータ読み取り可能媒体上で有形に具現化されたプログラムを実行して、入力に対して動作すると共に出力を発生することでこれらの教示の機能を実行することにより、遂行され得る。
【０１５０】
本記載においては、説明を簡略化するため、様々な機能、機能性、及び／又は動作を、ソフトウェアプログラムにより実行されるか又はソフトウェアプログラムにより発生されるものとして記載することができる。しかしながら、そのような表現は、これらの機能が、例えばマイクロプロセッサ、マイクロコントローラ、論理回路等のプロセッサを含む上述のようなコンピュータデバイスによるプログラムコード／命令の実行から得られることを意味することは、当業者には認められよう。その代わりに又はそれに加えて、これらの機能及び動作は、ソフトウェア命令を用いて又は用いずに、特殊目的回路を用いて、例えばプログラム可能、又は部分的にプログラム可能、又はハードワイヤードであり得る特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）又はフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）を用いて実施することができる。特定用途向け集積回路（「ＡＳＩＣ」）論理は、ゲートアレイ又は標準セル等であり、ベースゲートアレイＡＳＩＣアーキテクチャのメタライゼーション（複数のメタライゼーション）相互接続によるカスタム化論理を実施するか、又は機能ブロックの製造業者のライブラリに含まれる標準セル機能ブロック間でのメタライゼーション（複数のメタライゼーション）相互接続を選択し提供することができる。従って実施形態は、プログラムソフトウェアコード／命令なしでハードワイヤード回路を用いて、又はプログラミングしたソフトウェアコード／命令を用いて回路と組み合わせて実施可能である。
【０１５１】
従ってこれらの技法は、ハードウェア回路及びソフトウェアのいかなる特定の組み合わせにも限定されず、コンピューティングデバイス内のデータプロセッサ（複数のデータプロセッサ）により実行される命令のいかなる特定の有形ソースにも限定されない。いくつかの実施形態は完全に機能するコンピュータ及びコンピュータシステムにおいて実施可能であるが、様々な実施形態は、例えば多種多様な形態を含むコンピューティングデバイスとして分散させることができ、機能及び動作の遂行及び／又は機能、機能性、及び／又は動作の遂行の分散を実際に行うために用いる機械又は有形のコンピュータ読み取り可能媒体の特定のタイプには関係なく適用することができる。
【０１５２】
相互接続は、データ処理デバイスを接続してメモリを含む論理回路を規定することができる。相互接続はデータ処理デバイスの内部とすることができ、例えばマイクロプロセッサをオンボードキャッシュメモリ又はメインメモリもしくはディスクドライブ等の（マイクロプロセッサの）外部のメモリ、又はリモートメモリ、ディスクファーム、又は他の大容量記憶デバイス等のコンピューティングデバイスの外部のメモリに結合する。市販のマイクロプロセッサ（その１つ以上がコンピューティングデバイス又はコンピューティングデバイスの一部であり得る）には、一例として、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＣｏｍｐａｎｙのＰＡ−ＲＩＳＣシリーズマイクロプロセッサ、Ｉｎｔｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの８０ｘ８６又はＰｅｎｔｉｕｍシリーズマイクロプロセッサ、ＩＢＭのＰｏｗｅｒＰＣマイクロプロセッサ、Ｓｕｎ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ．のＳｐａｒｃマイクロプロセッサ、又はＭｏｔｏｒｏｌａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの６８ｘｘｘシリーズマイクロプロセッサが含まれる。
【０１５３】
相互接続は、マイクロプロセッサ（複数のマイクロプロセッサ）及びメモリを相互接続することに加えて、そのような要素をディスプレイコントローラ及びディスプレイデバイスに、及び／又は、例えば入出力コントローラ（複数のコントローラ）を介して入出力（Ｉ／Ｏ）デバイス等の他の周辺デバイスに相互接続することもできる。典型的なＩ／Ｏデバイスは、マウス、キーボード（複数のキーボード）、モデム（複数のモデム）、ネットワークインタフェース（複数のネットワークインタフェース）、プリンタ、スキャナ、ビデオカメラ、及び当技術において周知のその他のデバイスが含むことができる。相互接続は、様々なブリッジ、コントローラ、及び／又はアダプタを介して相互に接続された１つ以上のバスを含み得る。１つの実施形態において、Ｉ／Ｏコントローラは、ＵＳＢ（ユニバーサルシリアルバス）周辺装置を制御するためのＵＳＢアダプタ及び／又はＩＥＥＥ−１３９４周辺装置を制御するためのＩＥＥＥ−１３９４バスアダプタを含む。
【０１５４】
メモリはいずれかの有形のコンピュータ読み取り可能媒体を含むことができ、これは限定ではないが、揮発性及び不揮発性メモリデバイス等の記録可能及び記録不可（ｎｏｎ−ｒｅｃｏｒｄａｂｌｅ）タイプの媒体を含み得る。例えば、メモリ内のデータをリフレッシュ又は維持するために連続的に電力を必要とする、典型的にダイナミックＲＡＭ（ＤＲＡＭ）として実施される揮発性ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）、及び不揮発性ＲＡＭ（リードオンリメモリ）、及びハードドライブ、フラッシュメモリ、着脱可能メモリスティック等の他のタイプの不揮発性メモリがある。不揮発性メモリは典型的に、磁気ハードドライブ、磁気光ドライブ、又は光ドライブ（例えばＤＶＤ  ＲＡＭ、ＣＤ  ＲＡＭ、ＤＶＤ、もしくはＣＤ）、又はシステムから電力を除去した後もデータを維持する他のタイプのメモリシステムを含み得る。
【０１５５】
本教示を記載し規定する目的のため、「実質的に」という言葉を本明細書で用いて、いずれかの量的な比較、値、測定、又は他の表現に起因し得る固有の不確実性の度合いを表す。また、「実質的に」という言葉を本明細書で用いて、ある量的な表現が、係争中の（ａｔ  ｉｓｓｕｅ）主題の基本的な機能を変えることなく、指定された基準から逸脱し得る度合いを表す。
【０１５６】
特定の実施形態の観点からこれらの教示について記載したが、前述の記載に鑑み、多数の代替、変更、及び変形が当業者に明白であることは明らかである。従って、これらの教示は本教示及び以下の特許請求の範囲の範囲及び精神に該当する全てのそのような代替、変更、及び変形を包含することが意図される。
【図１】
0006518251.tif 000007
【図２】
0006518251.tif 000008
【図３】
0006518251.tif 000009
【図４】
0006518251.tif 000010
【図５】
0006518251.tif 000011
【図６】
0006518251.tif 000012
【図７】
0006518251.tif 000013
【図８】
0006518251.tif 000014
【図９】
0006518251.tif 000015
【図１０ａ】
0006518251.tif 000016
【図１０ｂ】
0006518251.tif 000017
【図１１】
0006518251.tif 000018
【図１３】
0006518251.tif 000019
【図１４】
0006518251.tif 000020
【図１５】
0006518251.tif 000021
【図１６】
0006518251.tif 000022
【図１７】
0006518251.tif 000023
【図１８】
0006518251.tif 000024
【図１９】
0006518251.tif 000025
【図２０】
0006518251.tif 000026
【図２１】
0006518251.tif 000027
【図２２】
0006518251.tif 000028
【図２３】
0006518251.tif 000029
【図２４】
0006518251.tif 000030
【図２５】
0006518251.tif 000031
【図２６】
0006518251.tif 000032