(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトピー性皮膚炎を有する対象における皮膚感染を処置する、防止する、または改善するための方法で使用するための、治療上有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記方法は医薬組成物を対象に投与することを含み、前記ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４Ｒαを特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、当該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲの３つの重鎖ＣＤＲｓ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＲＤ２およびＨＣＤＲ３）と配列番号２を含むＬＣＶＲの３つの軽鎖ＣＤＲｓ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
皮膚感染が細菌感染である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
皮膚感染がウイルス感染である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
皮膚感染が、膿痂疹、蜂巣炎、感染性皮膚炎、ヘルペス性湿疹、毛嚢炎、感染性発疹、真菌症、癜風、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）感染、および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）感染からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
皮膚感染が黄色ブドウ球菌感染である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が７５〜６００ｍｇの用量で皮下的に投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が３００ｍｇの用量で投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
対象がＩＬ−４Ｒ関連疾患または障害を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疾患または障害が喘息およびアレルギーからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
対象が中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
第２の治療剤が、前記医薬組成物の前、後、またはそれと同時に対象に投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
第２の治療剤が、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、別のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ＩｇＥ阻害剤、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびＩＦＮγからなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
皮膚の微生物定着を減少させる方法で使用するための、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記方法は、初期用量、次いで、１つまたはそれ以上の第２の用量で医薬組成物を、アトピー性皮膚炎を有する対象に逐次的に投与することを含み、前記ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４Ｒαを特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、当該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲの３つの重鎖ＣＤＲｓ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＲＤ２およびＨＣＤＲ３）と配列番号２を含むＬＣＶＲの３つの軽鎖ＣＤＲｓ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含む、前記医薬組成物。
【請求項１４】
前記医薬組成物が７５〜６００ｍｇの初期用量で投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１つまたはそれ以上の第２の用量が７５〜６００ｍｇの前記医薬組成物を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が６００ｍｇの初期用量、次いで、１またはそれ以上の第２の用量で投与され、それぞれの第２の用量が３００ｍｇを含み、毎週または２週間毎に投与される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
定着が、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌属の種、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バクテロイデス属の種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、伝染性軟属腫ウイルス、単純ヘルペスウイルス、コクサッキーウイルス、ワクシニアウイルス、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、小胞子菌属の種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）、白癬菌属の種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、ペニシリウム属の種（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）、クラドスポリウム属の種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、アルテルナリア属の種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｐｐ．）、およびアスペルギルス属の種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される微生物のものである、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
微生物が黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓの定着がベースラインから少なくとも２０％減少する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
対象が中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
第２の治療剤が、前記医薬組成物の前、後、またはそれと同時に対象に投与される、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
第２の治療剤が、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、別のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ＩｇＥ阻害剤、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、およびＩＦＮγからなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
アトピー性皮膚炎を有する対象における皮膚感染に対する感受性を減少させる方法で使用するための、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物であって、前記方法は医薬組成物を必要とする対象に投与することを含み、前記ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４Ｒαを特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片であり、当該抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲの３つの重鎖ＣＤＲｓ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＲＤ２およびＨＣＤＲ３）と配列番号２を含むＬＣＶＲの３つの軽鎖ＣＤＲｓ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含む、前記医薬組成物。
【請求項２４】
皮膚感染が、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌属の種、緑膿菌、バクテロイデス属の種、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、コクサッキーウイルス、ワクシニアウイルス、カンジダ・アルビカンス、小胞子菌属の種、白癬菌属の種、ペニシリウム属の種、クラドスポリウム属の種、アルテルナリア属の種、およびアスペルギルス属の種からなる群から選択される微生物により引き起こされる、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
対象が中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が７５〜６００ｍｇの用量で皮下的に投与される、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物が３００ｍｇの用量で投与される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
抗体またはその抗原結合断片が、デュピルマブである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＬ−４Ｒ関連の状態と関連する皮膚感染の処置および／または防止に関する。より特には、本発明は、それを必要とする患者における皮膚感染を減少させるためのインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚感染は一般に、例えば、アトピー性皮膚炎、熱傷、皮膚のひび割れ、傷口、水膨れ、虫刺され、外科的創傷、静脈内薬物注射もしくは静脈内カテーテル挿入部位、または局所ステロイド剤の長期的使用によりもたらされる皮膚損傷の部位で起こる。皮膚感染は、皮膚の表皮、真皮および皮下層の重症な炎症と共に局在化または拡散し得る。それらは、限定されるものではないが、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、連鎖球菌属の種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ならびに小胞子菌属の種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）および白癬菌属の種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）のような真菌などの、様々な微生物により引き起こされる。
【０００３】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、強い掻痒感（例えば、激しい痒み）ならびに鱗状および乾燥した湿疹病変を特徴とする慢性／再発性炎症性皮膚疾患である。ＡＤは、アレルギー性鼻炎および喘息のような他のアトピー性障害と関連することが多い。アトピー性皮膚炎を有する患者は、限定されるものではないが、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよび単純ヘルペスウイルスなどの細菌およびウイルスにより引き起こされる重篤な皮膚感染に罹りやすい。Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、重症の局所性およびびまん性（例えば、膿痂疹）皮膚感染を引き起こす。病変のＳ．ａｕｒｅｕｓの定着および感染は、ＡＤの疾患活動性および重症度に有意に影響する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
典型的な処置は、局所ローションおよび保湿剤、抗生物質、抗ウイルス剤および抗真菌剤を含む。しかしながら、多くの処置選択肢は、一時的な、不完全な、症状の緩和を提供するに過ぎない。さらに、中等度から重度のＡＤを有する多くの患者においては、局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤の長期使用は、皮膚微生物感染のリスクの増大をもたらし得る。かくして、皮膚感染の処置および／または防止のための新規標的療法が当業界で必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明のある特定の態様によれば、対象における皮膚感染を処置する、防止する、または改善するための方法が提供される。また、対象における微生物感染に起因する皮膚感染に対する感受性を減少させる、または炎症のリスクを減少させる方法も含まれる。ある特定の実施形態においては、本発明は、皮膚バリア機能を改善する、および対象における皮膚の微生物定着を減少させる方法を提供する。本発明の方法は、治療上有効量のインターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態においては、医薬組成物は、７５〜６００ｍｇの用量で皮下的に投与される。
【０００６】
ある特定の実施形態においては、皮膚感染は、細菌感染またはウイルス感染であってもよい。ある特定の実施形態においては、皮膚感染は、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌属の種、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バクテロイデス属の種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、コクサッキーウイルス、ワクシニアウイルス、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、小胞子菌属の種、白癬菌属の種、ペニシリウム属の種（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）、クラドスポリウム属の種（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、アルテルナリア属の種（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｐｐ．）、およびアスペルギルス属の種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される微生物により引き起こされる。ある特定の実施形態においては、皮膚感染は、膿痂疹、蜂巣炎、感染性皮膚炎、ヘルペス性湿疹、毛嚢炎、感染性発疹、真菌症、癜風、黄色ブドウ球菌感染、および連鎖球菌感染からなる群から選択される。
【０００７】
ある特定の実施形態においては、皮膚感染は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓにより引き起こされる。いくつかの実施形態においては、皮膚のＳ．ａｕｒｅｕｓ定着は、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の際に減少する。
【０００８】
ある特定の実施形態によれば、本発明は、対象における皮膚感染を処置する、もしくは防止するため、または皮膚の微生物定着を減少させるための方法であって、対象に、初期用量、次いで１つまたはそれ以上の第２の用量としてＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む約５０ｍｇ〜約６００ｍｇの医薬組成物を逐次的に投与することを含む前記方法を提供する。ある特定の実施形態においては、初期用量および１つまたはそれ以上の第２の用量はそれぞれ、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む。ある特定の実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量、次いで、１またはそれ以上の第２の用量で投与され、それぞれの第２の用量は、３００ｍｇを含む。本発明のこの態様によれば、医薬組成物を、例えば、週１回、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回の投与頻度で対象に投与することができる。一実施形態においては、それぞれの第２の用量は、直前の用量の１週間後に投与される。一実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、３００ｍｇの初期用量、次いで、３〜１５の第２の用量で投与され、ここで、それぞれの第２の用量は３００ｍｇを含み、毎週投与される。
【０００９】
ある特定の実施形態においては、本発明は、対象における皮膚感染を処置する、または防止するための方法であって、皮膚感染がＩＬ−４Ｒ関連疾患または障害、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、またはアレルギーと関連する、前記方法を提供する。一実施形態においては、対象は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する。
【００１０】
関連する態様において、本発明は、皮膚バリア機能を改善するための方法であって、治療上有効量の、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法を提供する。ある特定の実施形態においては、皮膚バリア機能は、アトピー性皮膚炎を有する患者における皮膚病変において改善される。ある特定の実施形態においては、抗ＩＬ−４Ｒ抗体の投与の際の皮膚バリア機能の改善は、（ｉ）角質層水分量（ＳＣＨ）スコアのベースラインからの少なくとも１０％の増加；（ｉｉ）経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）スコアのベースラインからの少なくとも２０％の低下；および（ｉｉｉ）皮膚表面のｐＨの酸性ｐＨへの低下からなる群から選択される。
【００１１】
本発明の方法の文脈において用いることができる例示的なＩＬ−４Ｒアンタゴニストとしては、例えば、ＩＬ−４Ｒもしくはそのリガンド（ＩＬ−４および／もしくはＩＬ−１３）の低分子化学的阻害剤、またはＩＬ−４Ｒもしくはそのリガンドを標的とする生物学的薬剤が挙げられる。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４Ｒα鎖に結合し、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、またはＩＬ−４とＩＬ−１３の両方によるシグナリングを遮断する抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）である。一実施形態においては、ＩＬ−４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列対中に相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ある特定の実施形態においては、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１）、配列番号４のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１）、配列番号７のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３を含む。本発明の方法の文脈において用いることができる１つのそのような型の抗原結合タンパク質は、デュピルマブのような抗ＩＬ−４Ｒα抗体である。
【００１２】
いくつかの実施形態においては、医薬組成物は、患者に皮下的または静脈内的に投与される。
【００１３】
ある特定の実施形態においては、医薬組成物は、第２の治療剤の前、後、またはそれと同時に患者に投与される。いくつかの実施形態においては、第２の治療剤は、抗細菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、別のＩＬ−４Ｒ阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、コルチコステロイド（例えば、局所コルチコステロイド）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、およびＩＦＮγからなる群から選択される。
【００１４】
ある特定の実施形態においては、本発明は、患者における皮膚感染を処置する、または減少させる、または防止するための医薬の製造における、本発明のＩＬ−４Ｒアンタゴニストの使用を提供する。
【００１５】
本発明の他の実施形態は、以下の詳細な説明の概説から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例１における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与された患者におけるＢＳＡのベースラインからの変化率を示す図である。
【図２】実施例１における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与された患者におけるＩＧＡのベースラインからの変化率を示す図である。
【図３】実施例１における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与された患者におけるＥＡＳＩのベースラインからの変化率を示す図である。
【図４】実施例１における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与された患者における掻痒感ＮＲＳのベースラインからの変化率を示す図である。
【図５】実施例１における試験に関する、３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体に対する中等度から重度のＡＤを有する患者におけるＥＡＳＩ応答時間経過を示す図である。
【図６】実施例１における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボを投与されたＥＡＳＩスコアの応答者率を示す図である。
【図７】実施例１における試験に関する、７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇの用量で投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体対プラセボに対する４週目（２９日目）でのＥＡＳＩ応答を示す図である。
【図８】実施例１における試験に関する、１以下のＩＧＡを達成する患者の割合を示す図である。
【図９】実施例２における試験に関する、ベースラインから最終観察繰越（ＬＯＣＦ）までの平均ＥＡＳＩスコアの変化率を示す図である。
【図１０】実施例２における試験に関する、ＬＯＣＦまでのＩＧＡスコア応答者率（０または１のスコア）を示す図である。
【図１１】実施例２における試験に関する、ＬＯＣＦまでのＩＧＡスコア応答者率（２以上のスコアの低下）を示す図である。
【図１２】実施例２における試験に関する、ＬＯＣＦまでのＥＡＳＩスコア応答者率（ベースラインからの５０％のスコアの低下）を示す図である。
【図１３】実施例２における試験に関するＬＯＣＦまでのＥＡＳＩスコア応答者率（ベースラインからの７５％のスコアの低下）を示す図である。
【図１４】実施例２における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＥＡＳＩスコア変化を示す図である。
【図１５】実施例２における試験に関する１２週目でのベースラインからのＥＡＳＩサブ成分の平均変化率を示す図である。
【図１６】実施例２における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＩＧＡスコアの変化を示す図である。
【図１７】実施例２における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＩＧＡスコアの変化率を示す図である。
【図１８】実施例２における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＢＳＡの変化を示す図である。
【図１９】実施例２における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＳＣＯＲＡＤスコアの変化を示す図である。
【図２０】実施例２における試験に関する、ベースラインからＬＯＣＦまでの平均ＮＲＳスコアの変化を示す図である。
【図２１】実施例２における試験に関する１２週間にわたるベースラインからのＮＲＳスコアの平均変化率を示す図である。
【図２２】実施例１０における試験に関するベースラインからＬＯＣＦまでの平均５−Ｄ掻痒感スコア変化を示す図である。
【図２３】実施例２における試験に関する１２週間にわたるベースラインからの５−Ｄ掻痒感スコアの平均変化率を示す図である。
【図２４】実施例２における試験に関する８５日目までのベースラインからの５−Ｄ掻痒感スコアのサブ成分における平均変化率を示す図である。
【図２５】実施例２における試験に関する１２週でＩＧＡ０〜１を達成する患者のパーセントを示す図である。
【図２６】実施例２における試験に関する１２週でＢＳＡ平均率を達成する患者のパーセントを示す図である。
【図２７】実施例２における試験に関するＱｏＬＩＡＤにおけるベースラインから１２週目までの平均変化を示す図である。
【図２８】実施例２における試験に関する１２週目でのＱｏＬＩＡＤの変化と、臨床転帰ＥＡＳＩ（Ａ）および５−Ｄ掻痒感（Ｂ）の変化との相関を示す図である。
【図２９】実施例３における試験に関する病変皮膚におけるＳＣＨのベースラインからの中央変化を示す図である。
【図３０】実施例３における試験に関する非病変皮膚におけるＳＣＨのベースラインからの中央変化を示す図である。
【図３１】実施例３における試験に関する病変皮膚におけるＴＥＷＬのベースラインからの中央変化を示す図である。
【図３２】実施例３における試験に関する非病変皮膚におけるＴＥＷＬのベースラインからの中央変化を示す図である。
【図３３】実施例４における試験に関する病変皮膚におけるＳ．ａｕｒｅｕｓについて陽性の試料のパーセントを示す図である。
【図３４】実施例４における試験に関する非病変皮膚におけるＳ．ａｕｒｅｕｓについて陽性の試料のパーセントを示す図である。
【図３５】実施例４における試験に関する病変皮膚におけるベースラインからの陽性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ試料のパーセントの変化を示す図である。
【図３６】実施例４における試験に関する非病変皮膚におけるベースラインからの陽性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ試料のパーセントの変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明を説明する前に、本発明が記載される特定の方法および実験条件に限定されず、そのようなものとして方法および条件が変化してもよいことが理解されるべきである。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で用いられる用語は特定の実施形態だけを説明するためのものであり、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【００１８】
別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業界の通常の知識を有する者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で用いられる用語「約」は、特定の記載される数値を参照して用いられる場合、その値が記載された値から１％以下で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で用いられる場合、「約１００」という表現は、９９および１０１ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。本明細書で用いられる用語「処置する」、「処置すること」などは、症状を軽減する、一時的もしくは永続的な基準で症状の原因を除去する、または名称のある障害もしくは状態の症状の出現を防止する、もしくは遅延させることを意味する。
【００１９】
本明細書に記載のものと類似するか、または等価である任意の方法および材料を本発明の実施において用いることができるが、好ましい方法および材料をここで説明する。本明細書に記載の全ての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００２０】
皮膚感染を処置する、防止する、または改善するための方法
本発明は、それを必要とする対象に、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む治療組成物を投与することを含む方法を含む。本明細書で用いられる場合、「それを必要とする対象」という表現は、皮膚感染の１つもしくはそれ以上の症状を示す、および／または皮膚感染と診断されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００２１】
本発明の文脈において、用語「対象」は、皮膚感染が膿痂疹、蜂巣炎、感染性皮膚炎、ヘルペス性湿疹、毛嚢炎、感染性発疹、真菌症、癜風、黄色ブドウ球菌感染、および連鎖球菌感染からなる群から選択される、皮膚感染を有する対象を含む。
【００２２】
ある特定の実施形態においては、本発明の方法を用いて、皮膚微生物感染に起因する炎症、および／または掻痒感を減少させることができる。
【００２３】
ある特定の実施形態においては、用語「対象」は、ＩＬ−４Ｒ関連疾患または障害、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息またはアレルギーを有する対象を含む。
【００２４】
本発明は、皮膚の微生物定着を減少させる方法であって、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む、前記方法を提供する。本明細書で用いられる用語「対象」は、限定されるものではないが、黄色ブドウ球菌、連鎖球菌属の種、緑膿菌、バクテロイデス属の種、単純ヘルペスウイルス、コクサッキーウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、ワクシニアウイルス、カンジダ・アルビカンス、小胞子菌属の種、白癬菌属の種、ペニシリウム属の種、クラドスポリウム属の種、アルテルナリア属の種、およびアスペルギルス属の種を含む微生物に感染した対象を含む。ある特定の実施形態においては、本発明は、アトピー性皮膚炎を有する患者の皮膚へのＳ．ａｕｒｅｕｓの定着を減少させる方法を提供する。いくつかの実施形態においては、微生物定着は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の際に、ベースラインと比較して少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％減少する。
【００２５】
微生物定着を、当業界で公知の試験および手順を用いて、例えば、ＰＣＲ、微生物培養、顕微鏡観察および染色または免疫蛍光法により測定することができる。ある特定の実施形態においては、微生物定着を、当業界で公知の微生物タンパク質バイオマーカー、例えば、ブドウ球菌トキシックショック症候群毒素−１のような微生物毒素の存在により測定することができる。そのようなバイオマーカーを検出および／または定量するための方法は、当業界で公知である。
【００２６】
ある特定の実施形態においては、用語「対象」は、１つまたはそれ以上の微生物に同時感染した対象、例えば、単純ヘルペスウイルスとＳ．ａｕｒｅｕｓに同時感染した対象を含む。
【００２７】
本発明は、対象における皮膚感染に対する感受性を減少させるための方法を含む。本明細書で用いられる用語「対象」は、皮膚感染に対する感受性が増大した、または皮膚感染を発症するリスクがより高い対象、例えば、アトピー性皮膚炎を有する対象を指す。この態様において、用語「対象」は、重症のアトピー性皮膚炎、より高いアレルゲン感作を有する対象、および喘息または食物アレルギーを有する対象を含む。用語「対象」はまた、血清総ＩｇＥおよびアレルゲン特異的ＩｇＥ、または血清ケモカイン（例えば、ＣＣＬ１７もしくはＣＣＬ２７）のレベルが上昇した対象も含む。
【００２８】
皮膚バリア機能を改善するための方法
本発明は、対象における皮膚バリア機能を改善するための方法であって、治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法を含む。「皮膚バリア機能」とは、角質層の構造的透過バリアおよび抗微生物ペプチドの分泌に起因する皮膚の保護機能を指す。透過バリアならびに抗微生物防御は、皮膚の完全性が皮膚感染に起因して、またはアトピー性皮膚炎のような疾患に起因して破壊された場合、崩壊するか、または機能しなくなる。本明細書で用いられる用語「対象」は、皮膚バリア機能が低下した対象または処置の前に、皮膚バリア機能の１つもしくはそれ以上のパラメータを示す（もしくは示した）対象を含んでもよい。例えば、本明細書で用いられる用語「対象」は、皮膚抗微生物ペプチドの産生が減少した対象を含む。
【００２９】
皮膚バリア機能のパラメータの例としては、（ａ）角質層水分量（ＳＣＨ）、（ｂ）経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）、（ｃ）皮膚表面のｐＨ、および（ｄ）皮膚の粗さの形状測定（Ｅｂｅｒｌｅｉｎ−Ｋｏｎｉｇら、２０００、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．８０：１８８〜１９１頁）が挙げられる。ＳＣＨおよびＴＥＷＬを、当業界で公知の角質測定法および蒸発測定法により測定することができる（例えば、Ｖｅｒｇａｎａｎｉｎｉら、２０１０、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２１：１２６〜１２９頁）。
【００３０】
皮膚バリア機能パラメータが「改善」されたかどうかを決定するために、そのパラメータを、ベースライン時に、および本発明の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点で定量する。例えば、パラメータを、本発明の医薬組成物を用いる初回の処置後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目に；または１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目もしくはそれより長い期間の終わりに測定することができる。処置の開始後の特定の時点でのパラメータの値と、ベースライン時のパラメータの値との差異は、パラメータの「改善」（例えば、低下）があったかどうかを確立するために用いられる。
【００３１】
角質層水分量（ＳＣＨ）：ＳＣＨの測定は、皮膚水和の測定値として皮膚表面の電気容量を記録する角質計を用いて実施される。容量が高いほど、皮膚はより多く水和される。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＳＣＨスコアの増加をもたらす。ある特定の実施形態においては、ＳＣＨスコアの増加は、ベースラインと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％である。
【００３２】
経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）：ＴＥＷＬは、蒸発測定法を用いて記録される。測定値が高いほど、皮膚からの水の喪失が多い。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ＴＥＷＬスコアの低下をもたらす。ある特定の実施形態においては、低下は、ベースラインと比較して少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３５％、少なくとも４５％、少なくとも５５％、少なくとも６５％、または少なくとも７５％である。
【００３３】
皮膚表面のｐＨ：皮膚表面のｐＨは、ｐＨメーターを用いて測定される。皮膚表面のｐＨは、感染に起因するなど、いくつかの種類の皮膚炎症に起因して増加する。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、皮膚表面のｐＨの酸性ｐＨへの低下をもたらす。ある特定の実施形態においては、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、ｐＨ６．０、ｐＨ５．９、ｐＨ５．８、ｐＨ５．７、ｐＨ５．６、ｐＨ５．５、ｐＨ５．４、ｐＨ５．３、ｐＨ５．２、ｐＨ５．１、ｐＨ５．０、ｐＨ４．９、ｐＨ４．８、ｐＨ４．７、ｐＨ４．６、またはｐＨ４．５へのｐＨの低下をもたらす。
【００３４】
皮膚の粗さ：皮膚の粗さは、形状測定法を用いて測定される。皮膚の粗さのプロファイルは、電気的サインとして取得される。皮膚の粗さは、皮膚感染およびアトピー性皮膚炎の状態において増大する。本発明のある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与は、皮膚の粗さの低下をもたらす。
【００３５】
ある特定の実施形態においては、用語「対象」は、皮膚バリア機能の低下に起因して示差的に発現される皮膚バリア機能と関連するタンパク質または遺伝子または遺伝子プローブ（「バイオマーカー」）を有する対象を含む。例えば、皮膚感染を有する対象において上方調節される遺伝子は、Ｋ１６、Ｋｉ６７のような表皮増殖のマーカーのための遺伝子を含んでもよく；および下方調節される遺伝子は、フィラグリン、ロリクリンまたはインボルクリンのような最終分化タンパク質のための遺伝子を含んでもよい。ある特定の実施形態においては、用語「対象」は、アトピー性皮膚炎のような疾患または障害を有する患者を指す。特定の実施形態においては、この用語は、重症のアレルギー誘導性（または外因性）のＡＤ疾患を有する対象を含んでもよい。
【００３６】
本発明のある特定の態様によれば、（ａ）疾患状態を示す処置の前に、または処置の時点で少なくとも１つのパラメータまたはバイオマーカーのレベルを示す対象を選択すること；および（ｂ）治療上有効量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、皮膚感染を処置するため、または皮膚バリア機能を改善するための方法が提供される。当業界で公知のバイオマーカーアッセイのために患者から試料を獲得することによって、バイオマーカーのレベルを決定または定量する。ある特定の実施形態においては、患者からバイオマーカーの上昇したレベルに関する情報を獲得することによって、患者を選択する。
【００３７】
インターロイキン−４受容体アンタゴニスト
本発明の方法は、それを必要とする対象に、インターロイキン−４受容体（ＩＬ−４Ｒ）アンタゴニストを含む治療組成物を投与することを含む。本明細書で用いられる場合、「ＩＬ−４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ−４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ−４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ−４Ｒ遮断剤」、「ＩＬ−４Ｒα遮断剤」などとも呼ばれる）は、ＩＬ−４ＲαまたはＩＬ−４Ｒリガンドに結合する、またはそれと相互作用し、１型および／または２型ＩＬ−４受容体の正常な生物学的シグナリング機能を阻害する、または減衰させる任意の薬剤である。ヒトＩＬ−４Ｒαは、配列番号９のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４Ｒα鎖とγｃ鎖とを含む二量体受容体である。２型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４Ｒα鎖とＩＬ−１３Ｒα１鎖とを含む二量体受容体である。１型ＩＬ−４受容体は、ＩＬ−４と相互作用し、それによって刺激されるが、２型ＩＬ−４受容体はＩＬ−４とＩＬ−１３の両方と相互作用し、それらによって刺激される。かくして、本発明の方法において用いることができるＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４媒介性シグナリング、ＩＬ−１３媒介性シグナリング、またはＩＬ−４とＩＬ−１３の両方により媒介されるシグナリングを遮断することにより機能することができる。かくして、本発明のＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３と、１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
【００３８】
ＩＬ−４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定例としては、低分子ＩＬ−４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ−４Ｒアプタマー、ペプチド系ＩＬ−４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ」分子）、「受容体ボディ」（例えば、ＩＬ−４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む操作された分子）、およびヒトＩＬ−４Ｒαに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。本明細書で用いられる場合、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストはまた、ＩＬ−４および／またはＩＬ−１３に特異的に結合する抗原結合タンパク質も含む。
【００３９】
抗ＩＬ−４Ｒα抗体およびその抗原結合断片
本発明のある特定の例示的実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片である。本明細書で用いられる用語「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）および２つの軽鎖（Ｌ）を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体においては、それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲまたはＶＨと省略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲまたはＶＬと省略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分することができる。それぞれのＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。本発明の異なる実施形態においては、抗ＩＬ−４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であってもよく、または天然であるか、もしくは人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列を、２つ以上のＣＤＲの比較分析に基づいて定義することができる。
【００４０】
本明細書で用いられる用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。本明細書で用いられる、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、抗原と特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然の、酵素的に取得可能な、合成の、または遺伝子工学的に操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片を、例えば、タンパク質分解的消化または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術のような任意の好適な標準的技術を用いて、完全な抗体分子から誘導することができる。そのようなＤＮＡは公知であり、および／または例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ−抗体ライブラリーなど）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡを配列決定し、化学的に、または分子生物学技術を用いることにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置するか、またはコドンを導入する、システイン残基を作出する、改変する、アミノ酸を付加するか、もしくは欠失させることなどができる。
【００４１】
抗原結合断片の非限定例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束されたＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドの超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で用いられる表現「抗原結合断片」に包含される。
【００４２】
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであってもよく、一般には１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか、またはそれと読み枠が一致する少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片においては、ＶＨおよびＶＬドメインは任意の好適な配置中に互いに相対的に位置してもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有してもよい。
【００４３】
ある特定の実施形態においては、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有的に連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有してもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出すことができる可変および定常ドメインの非限定的な例示的構成としては、（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが挙げられる。上記に列挙された例示的構成のいずれかなどの、可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていてもよく、または完全もしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中の隣接する可変および／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個以上）のアミノ酸からなっていてもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いに、および／または１つもしくはそれ以上のＶＨもしくはＶＬドメインとの非共有的会合（例えば、ジスルフィド結合による）にある上記に列挙された可変および定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでもよい。
【００４４】
本明細書で用いられる用語「抗体」はまた、多特異的（例えば、二特異的）抗体も含む。多特異的抗体または抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、それぞれの可変ドメインは、別々の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。任意の多特異的抗体形式を、当業界で利用可能な日常的な技術を用いて、本発明の抗体または抗体の抗原結合断片の文脈における使用に適合させることができる。例えば、本発明は、免疫グロブリンの一方のアームがＩＬ−４Ｒαまたはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第２の治療標的に特異的であるか、または治療部分にコンジュゲートされた、二特異的抗体の使用を含む方法を含む。本発明の文脈において用いることができる例示的な二特異的形式としては、限定されるものではないが、例えば、ｓｃＦｖに基づく、またはダイアボディ二特異的形式、ＩｇＧ−ｓｃＦｖ融合物、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）−Ｉｇ、クアドローマ、ノブインホール、共通軽鎖（例えば、ノブインホールを有する共通軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用型Ｆａｂ（ＤＡＦ）−ＩｇＧ、およびＭａｂ２二特異的形式（例えば、前記形式の概説については、Ｋｌｅｉｎら、２０１２、ｍＡｂｓ  ４：６、１〜１１頁、およびそこに引用された参考文献を参照されたい）が挙げられる。二特異的抗体を、ペプチド／核酸コンジュゲーションを用いて構築することもでき、例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸を用いて、部位特異的抗体−オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成した後、規定の組成、価数および形状を有する多量複合体に自己集合させる（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照されたい）。
【００４５】
本発明の方法において用いられる抗体は、ヒト抗体であってもよい。本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導される可変および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。それにも拘らず、本発明のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲおよび特定のＣＤＲ３中に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで無作為もしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはｉｎ  ｖｉｖｏで体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書で用いられる用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列から誘導されるＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことは意図されない。
【００４６】
本発明の方法において用いられる抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。本明細書で用いられる用語「組換えヒト抗体」は、宿主細胞中にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（以下でさらに説明される）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体（以下でさらに説明される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５頁）、または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを含む任意の他の手段によって製造、発現、作出もしくは単離される抗体のような、組換え手段によって製造、発現、作出または単離される全てのヒト抗体を含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導される可変および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態においては、そのような組換えヒト抗体はｉｎ  ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックである動物を用いる場合、ｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞突然変異）にかけられ、かくして、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列から誘導され、それと関連するが、ｉｎ  ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在しなくてもよい配列である。
【００４７】
ある特定の実施形態によれば、本発明の方法において用いられる抗体は、ＩＬ−４Ｒαに特異的に結合する。用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合断片が、生理的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当業界で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本発明の文脈において用いられる場合、ＩＬ−４Ｒａに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤでＩＬ−４Ｒａまたはその部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＩＬ−４Ｒａに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＩＬ−４Ｒａ分子のような、他の抗原に対する交叉反応性を有してもよい。
【００４８】
本発明のある特定の例示的実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、米国特許第７，６０８，６９３号に記載された抗ＩＬ−４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ−４Ｒα抗体、またはその抗原結合断片である。ある特定の例示的実施形態においては、本発明の方法の文脈において用いることができる抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。ある特定の実施形態によれば、抗ＩＬ−４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、ＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含む；ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含む；ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含む；ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含む；ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含む；およびＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含む、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含む。いくつかの実施形態においては、抗ＩＬ−４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲと、配列番号２を含むＬＣＶＲとを含む。ある特定の例示的実施形態によれば、本発明の方法は、配列番号３−４−５−６−７−８のＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗ＩＬ−４Ｒα抗体（当業界では「デュピルマブ」と呼ばれ、公知である）、またはその生物等価物の使用を含む。
【００４９】
ある特定の実施形態においては、本発明の方法は、抗体が配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、抗ＩＬ−４Ｒ抗体の使用を含む。いくつかの実施形態においては、抗ＩＬ−４Ｒ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む例示的抗体は、デュピルマブとして知られる完全ヒト抗ＩＬ−４Ｒ抗体である。ある特定の例示的実施形態によれば、本発明の方法は、デュピルマブ、またはその生物等価物の使用を含む。本明細書で用いられる用語「生物等価物」は、吸収の速度および／または程度が、単回用量または複数回用量のいずれかの、同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合にデュピルマブのものと有意差を示さない医薬等価物または医薬代替物である抗ＩＬ−４Ｒ抗体もしくはＩＬ−４Ｒ結合タンパク質またはその断片を指す。本発明の文脈において、この用語は、その安全性、純度および／または効力においてデュピルマブとの臨床的に意義のある差異を有さないＩＬ−４Ｒに結合する抗原結合タンパク質を指す。
【００５０】
本発明の方法の文脈において用いることができる他の抗ＩＬ−４Ｒα抗体としては、例えば、ＡＭＧ３１７として当業界で呼ばれ、公知である抗体（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１８１（８）：７８８〜７９６頁）、または米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６０８，６９３号、もしくは米国特許第８，０９２，８０４号に記載の抗ＩＬ−４Ｒα抗体のいずれかが挙げられる。
【００５１】
本発明の方法の文脈において用いられる抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、ｐＨ依存的結合特性を有してもよい。例えば、本発明の方法における使用のための抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ−４Ｒαへの結合低下を示してもよい。あるいは、本発明の抗ＩＬ−４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでその抗原への結合増強を示してもよい。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０以下のｐＨ値を含む。本明細書で用いられる場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０〜約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
【００５２】
ある特定の例においては、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ−４Ｒαへの結合低下」は、酸性ｐＨでのＩＬ−４Ｒαへの抗体結合のＫＤ値と、中性ｐＨでのＩＬ−４Ｒαへの抗体結合のＫＤ値との比（またはその逆）を単位として表される。例えば、抗体またはその抗原結合断片が約３．０以上の酸性／中性ＫＤ比を示す場合、抗体またはその抗原結合断片を、本発明の目的にとって「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ−４Ｒαへの結合低下」を示すと見なすことができる。ある特定の例示的実施形態においては、本発明の抗体またはその抗原結合断片に関する酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０以上であってもよい。
【００５３】
ｐＨ依存的結合特性を有する抗体を、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでの特定の抗原への結合低下（または増強）について抗体の集団をスクリーニングすることにより取得することができる。さらに、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変は、ｐＨ依存的特性を有する抗体をもたらし得る。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸を、ヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで抗原結合が低下した抗体を取得することができる。本明細書で用いられる場合、「酸性ｐＨ」という表現は６．０以下のｐＨを意味する。
【００５４】
医薬組成物
本発明は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストが医薬組成物内に含まれる、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含む方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な移動、送達、忍容性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。複数の適切な製剤を、あらゆる薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出すことができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳濁液、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１頁も参照されたい。
【００５５】
本発明の方法による患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与経路などに応じて変化してもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に従って算出される。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続期間を調整することができる。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な用量およびスケジュールを、経験的に決定することができる；例えば、定期的評価によって患者の進行をモニタリングし、それに応じて用量を調整することができる。さらに、用量の種間スケーリングを、当業界で周知の方法を用いて実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１頁）。本発明の文脈において用いることができる抗ＩＬ４Ｒ抗体の特定の例示的用量、およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他の場所に開示される。
【００５６】
様々な送達系が公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために用いることができ、例えば、リポソーム中への封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが挙げられる（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁を参照されたい）。投与方法としては、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。前記組成物を、任意の都合の良い経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚系列（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介する吸収により投与してもよく、他の生物活性剤と一緒に投与してもよい。
【００５７】
本発明の医薬組成物を、標準的な注射針および注射筒を用いて皮下的または静脈内的に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスが、本発明の医薬組成物を送達するのに容易に適用可能である。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能であるか、または使い捨てであってもよい。再使用可能なペン型送達デバイスは一般に、医薬組成物を含有する交換式カートリッジを用いる。一度、カートリッジ内の全ての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスにおいては、交換式カートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバ中に保持された医薬組成物を予め充填されるようになる。一度、リザーバの医薬組成物が空になったら、デバイス全体が廃棄される。
【００５８】
いくつかの再使用可能なペン型および自己注射器型送達デバイスが、本発明の医薬組成物の皮下送達において適用可能である。例としては、限定されるものではないが、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達において適用可能である使い捨てのペン型送達デバイスの例としては、限定されるものではないが、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられる。
【００５９】
ある特定の状況においては、医薬組成物を制御放出系において送達することができる。一実施形態においては、ポンプを用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１頁を参照されたい）。別の実施形態においては、ポリマー材料を用いることができる；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態においては、制御放出系を、組成物の標的の近くに配置し、かくして、全身用量のほんの一部を要するようにすることができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、ｖｏｌ．２、１１５〜１３８頁を参照されたい）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３頁による概説で考察されている。
【００６０】
注射用調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を含んでもよい。これらの注射用調製物を、公知の方法により製造することができる。例えば、注射用調製物を、例えば、注射のために従来用いられる滅菌水性媒体または油性媒体中に、上記の抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化することにより製造することができる。注射のための水性媒体としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて用いることができる、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤などを含有する等張溶液が存在する。油性媒体としては、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて用いることができる、ゴマ油、大豆油などが用いられる。かくして製造された注射液を、適切なアンプル中に充填することができる。
【００６１】
有利には、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物を、活性成分の用量に適合するように合わせた単位用量中の剤形に製造する。単位用量中のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射液剤（アンプル剤）、坐剤などが挙げられる。
【００６２】
本発明の文脈において用いることができる抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む例示的医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。
【００６３】
用量
本発明の方法に従って対象に投与されるＩＬ−４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ−４Ｒ抗体）の量は、一般には、治療上有効量である。本明細書で用いられる場合、語句「治療上有効量」は、（ａ）皮膚へのＳ．ａｕｒｅｕｓの定着の減少などの微生物定着の減少；（ｂ）皮膚バリア機能の改善；（ｃ）微生物感染に起因する皮膚炎症のリスクの減少；および／または（ｄ）皮膚微生物感染に対する感受性の減少の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量を意味する。「治療上有効量」はまた、対象における皮膚感染の進行を阻害する、防止する、低下させる、または遅延させるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量も含む。ある特定の実施形態においては、語句「治療上有効量」は、アトピー性皮膚炎を有する対象における発赤または増悪の数の減少などの、１つまたはそれ以上の症状または徴候の検出可能な改善をもたらすＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
【００６４】
抗ＩＬ−４Ｒ抗体の場合、治療上有効量は、約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体であってもよい。ある特定の実施形態においては、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ−４Ｒ抗体を、対象に投与する。
【００６５】
個々の用量中に含まれるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量を、患者の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラム数（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）を単位として表すことができる。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、患者の体重１ｋｇあたり約０．０００１〜約１０ｍｇの用量で患者に投与することができる。
【００６６】
組合せ療法
本発明の方法は、ある特定の実施形態によれば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと組み合わせて１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を対象に投与することを含む。本明細書で用いられる表現「と組み合わせて」とは、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、後に、またはそれと同時に投与することを意味する。用語「と組み合わせて」はまた、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと第２の治療剤の逐次的または同時的投与も含む。
【００６７】
例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与する場合、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間前、約６０時間前、約４８時間前、約３６時間前、約２４時間前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約１時間前、約３０分前、約１５分前または約１０分前に投与することができる。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与する場合、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分後、約１５分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、約２４時間後、約３６時間後、約４８時間後、約６０時間後または約７２時間後に投与することができる。ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」の、またはそれと共の投与は、さらなる治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満以内に（前、後、もしくは同時に）別々の剤形中で対象に投与するか、またはさらなる治療剤とＩＬ−４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一混合用量製剤として対象に投与することを意味する。
【００６８】
さらなる治療剤は、例えば、抗細菌剤（局所用および全身用抗生物質、広域および狭域抗生物質など）、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、もしくはホスカルネット）、抗真菌剤（例えば、フルコナゾールおよび硝酸エコナゾール）、別のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、ＩｇＥアンタゴニスト、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮγ）抗生物質、局所消毒ローション、もしくは任意の他の皮膚軟化療法またはその組合せであってもよい。
【００６９】
本発明の方法は、例えば、ＡＤを有する患者における、皮膚感染のリスクを減少させるための付加または相乗活性のための第２の治療剤と組み合わせてＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与することを含む。
【００７０】
投与レジメン
本発明は、治療応答が達成される限り、週に約４回、週に２回、週に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、８週間毎に１回、１２週間毎に１回の投与頻度で、またはそれより低い頻度でＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を含む。抗ＩＬ−４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態においては、約７５ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの量での週に１回の投与を用いることができる。
【００７１】
本発明のある特定の実施形態によれば、複数の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、規定の時間経過にわたって対象に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、複数用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で用いられる場合、「逐次的に投与すること」とは、それぞれの用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）により隔てられた異なる日に対象に投与することを意味する。本発明は、単回初回用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、次いで、１つまたはそれ以上の第２の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、場合により次いで、１つまたはそれ以上の第３の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを患者に逐次的に投与することを含む方法を含む。
【００７２】
用語「初回用量」、「第２の用量」および「第３の用量」とは、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。かくして、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量である（「ベースライン用量」とも呼ばれる）；「第２の用量」は初回用量の後に投与される用量である；「第３の用量」は第２の用量の後に投与される用量である。初回、第２の、および第３の用量は全て、同じ量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含有してもよいが、一般には、投与頻度に関して互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態においては、初回、第２の、および／または第３の用量に含有されるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの量は、処置の経過中に互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。ある特定の実施形態においては、初期用量は、第１の量の抗体またはその抗原結合断片を含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、それぞれ、第２の量の抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態においては、第１の量の抗体またはその断片は、第２の量の抗体またはその抗原結合断片の１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、または５倍である。ある特定の実施形態においては、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５）の用量を、「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与した後、その後の用量をより低い頻度ベースで投与する（例えば、「維持用量」）。例えば、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、約３００ｍｇまたは約６００ｍｇの負荷用量で皮膚感染を有する患者に投与した後、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で投与することができる。一実施形態においては、初回用量および１つまたはそれ以上の第２の用量はそれぞれ、５０ｍｇ〜６００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、例えば、１００ｍｇ〜４００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、例えば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニストを含む。
【００７３】
本発明の１つの例示的実施形態においては、それぞれの第２の、および／または第３の用量は、直前の用量の１〜１４週間（例えば、１、１  １／２、２、２  １／２、３、３  １／２、４、４  １／２、５、５  １／２、６、６  １／２、７、７  １／２、８、８  １／２、９、９  １／２、１０、１０  １／２、１１、１１  １／２、１２、１２  １／２、１３、１３  １／２、１４、１４  １／２、またはそれ以上）後に投与される。本明細書で用いられる語句「直前の用量」とは、複数の投与の順序において、介入する用量がない順序ですぐ次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ−４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
【００７４】
本発明のこの態様による方法は、任意の数の第２および／または第３の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含んでもよい。例えば、ある特定の実施形態においては、単一の第２の用量のみを患者に投与する。他の実施形態においては、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の第２の用量を患者に投与する。同様に、ある特定の実施形態においては、単一の第３の用量のみを患者に投与する。他の実施形態においては、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の第３の用量を患者に投与する。
【００７５】
複数の第２の用量を含む実施形態においては、それぞれの第２の用量を、他の第２の用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、それぞれの第２の用量を、直前の用量の１〜６週間後に患者に投与することができる。同様に、複数の第３の用量を含む実施形態においては、それぞれの第３の用量を、他の第３の用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、それぞれの第３の用量を、直前の用量の２〜４週間後に患者に投与することができる。あるいは、第２および／または第３の用量を患者に投与する頻度は、処置レジメンの経過にわたって変化してもよい。投与の頻度を、臨床検査後に個々の患者の必要性に応じて医師によって処置の経過中に調整することもできる。
【００７６】
本発明は、皮膚感染を処置するための、患者へのＩＬ−４Ｒアンタゴニストと第２の治療剤の逐次的投与を含む方法を含む。いくつかの実施形態においては、本発明の方法は、１つまたはそれ以上の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニスト、次いで、１つまたはそれ以上の用量の第２の治療剤を投与することを含む。例えば、１つまたはそれ以上の用量の約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、１つまたはそれ以上の用量の第２の治療剤（例えば、本明細書の他の場所に記載される、抗生物質または任意の他の治療剤）を、皮膚微生物感染に起因する炎症を処置する、軽減する、減少させるか、または改善するために投与した後に投与することができる。いくつかの実施形態においては、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストを、皮膚バリア機能の改善をもたらす１つまたはそれ以上の用量で投与した後、皮膚上の病原性微生物叢を減少させるための第２の治療剤を投与する。本発明の代替的な実施形態は、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと第２の治療剤の同時的投与に関する。例えば、１つまたはそれ以上の用量のＩＬ−４Ｒアンタゴニストを投与し、第２の治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストと比較して類似するか、または異なる頻度で別々の用量で投与する。いくつかの実施形態においては、第２の治療剤を、ＩＬ−４Ｒアンタゴニストの前、後、またはそれと同時に投与する。
【実施例】
【００７７】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を作製および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために記載されるものであり、本発明者らがその発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。用いられる数（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力が為されたが、いくらかの実験誤差および偏差もあるべきである。別途指摘しない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧または大気圧近くである。
【００７８】
以下の実施例で用いられる例示的なＩＬ−４Ｒアンタゴニストは、抗体が、ＨＣＤＲ１が配列番号３のアミノ酸配列を含む；ＨＣＤＲ２が配列番号４のアミノ酸配列を含む；ＨＣＤＲ３が配列番号５のアミノ酸配列を含む；ＬＣＤＲ１が配列番号６のアミノ酸配列を含む；ＬＣＤＲ２が配列番号７のアミノ酸配列を含む；およびＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含む、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）と、３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含む、当業界でデュピルマブと呼ばれるヒト抗ＩＬ−４Ｒ抗体である（本明細書では「ｍＡｂ１」とも呼ばれる）。
【実施例１】
【００７９】
抗ＩＬ−４Ｒ抗体を用いる中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者の処置：プールされた第１ｂ相試験の分析
中等度から重度のＡＤを有する患者においてＡＤ効能パラメータを測定し、２つの別々の臨床試験からの分析のためにプールした。「試験Ａ」は、アトピー性皮膚炎を有する患者における投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の安全性および忍容性を評価するための１２週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照、逐次漸増用量試験であった。処置期間は４週間であり、患者は処置期間の終了後に８週間フォローされた。患者を４：１の比で無作為化して、３つの漸増用量コホート（７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇ）のそれぞれにおいてｍＡｂ１またはプラセボを受けさせた。この試験は、スクリーニング期間（−１４日目〜−３日目）、処置期間（１日目から２９日目まで）、およびフォローアップ期間（２９日目から８５日目まで）からなっていた。処置期間の間に、患者を、１、４、８、１５、２２、２５および２９日目（４週目）に安全性、検査値および臨床効果の評価のために週に１回、クリニックで診察した。患者は、１、８、１５および２２日目にｍＡｂ１またはプラセボの用量を受けた。処置期間の終了日は、２９日目（４週目）であった。患者を、１日目の注射（ｍＡｂ１またはプラセボ）後６時間、ならびに８、１５および２２日目の注射後３時間にわたって試験部位でモニタリングした。フォローアップ期間の間に、患者を、３６、４３、５０、５７、６４、７１および８５日目（試験来院の終わり）でフォローアップ評価のためにクリニックで診察した。
【００８０】
「試験Ｂ」は、中等度から重度のＡＤを有する患者における、１２週間の、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、逐次漸増、反復用量試験であった。ＡＤ対象に、試験の１、８、１５および２２日目（４つの週用量）に、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇのｍＡｂ１、またはプラセボを投与した。両試験の全ての投与は、皮下であった。
【００８１】
組入れ基準は、（１）１８歳以上の男性または女性であること；（２）３年にわたる慢性アトピー性皮膚炎を有すること；（３）１２以上のＥＡＳＩを有すること；（４）３以上のＩＧＡ；（５）１５％以上のＡＤ病変のＢＳＡ（米国内）または１０％以上のＡＤ病変のＢＳＡ（米国外）；（６）局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）またはカルシニューリン阻害剤の安定なレジメンに対する不十分な応答の病歴であった。
【００８２】
除外基準は、（１）３．５ｘ１０３／μｌ未満のＷＢＣ；（２）１２５ｘ１０３／μｌの血小板；（３）１．７５ｘ１０３／μｌ未満の好中球；（４）ＵＬＮの１．５倍を超えるＡＳＴ／ＡＬＴ；（５）Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎陽性；および（６）ベースラインの１週間以内のＴＣＳまたはカルシニューリン阻害剤を用いる処置。
【００８３】
試験の主要評価項目は、ベースラインから１２週目までの処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生をモニタリングすることであった。効能変数のための探索的評価項目は、（ｉ）４週目までの０または１のＩＧＡの達成率（％）；（ｉｉ）ベースラインからのＢＳＡおよびＥＡＳＩの改善率（％）；ならびに（ｉｉｉ）ＮＲＳスケールのベースラインからの変化であった。
【００８４】
この試験で測定された探索的効能変数は、（１）４週目およびそれぞれの試験来院までに０または１の試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアを達成した患者の割合；（２）ベースラインから各来院までのアトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）、湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）、ＳＣＯＲＡＤ、および５−Ｄ掻痒感スケールの変化および変化率；（３）掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）のベースラインからの週の変化；（４）４週目までの循環好酸球、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３、および総ＩｇＥのベースラインからの変化；（５）１２週目までの循環好酸球、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３、および総ＩｇＥのベースラインからの変化；ならびに（６）４週目までの応答と関連する好酸球、ＴＡＲＣ、エオタキシン−３、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）結果、および総ＩｇＥのベースラインからの変化を含んでいた。
【００８５】
効能変数のベースラインは、無作為化の日付での、またはその前の最後の非欠測値と定義される。彼／彼女の無作為化の日付で、またはその前に値を有さない患者については、最初の用量注射の日付での、またはその前の最後の非欠測値を、ベースラインとして用いる。
【００８６】
試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）：ＩＧＡは、０（消失）から５（非常に重篤）までの範囲の６点スケールでＡＤの重症度および処置に対する臨床応答を決定するための臨床試験において用いられる評価スケールである。ＩＧＡスコアを、クリニック来院毎に評価した。
【００８７】
アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）：ＡＤにより影響されたＢＳＡを、身体のそれぞれの主要部分（頭部、胴体、上肢、および下肢）について評価し、それぞれの身体部分に由来するパーセンテージの合計として報告した。患者を、以下の来院時にＢＳＡについて評価した：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１、および８５日目（試験最終日）または早期終結。
【００８８】
湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）：ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度および程度を評価するための臨床実務および臨床試験において用いられる検証された尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎら、２００１、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍｅｔｏｌ．１０：１１〜１８頁）。ＥＡＳＩスコア計算は、個々の徴候の医師による評価［紅斑（Ｅ）、硬化／丘疹形成（Ｉ）、擦りむき（Ｘ）、および苔蘚化（Ｌ）］に基づき、ここで、それぞれの徴候は、０＝なし、１＝軽度、２＝中等度、または３＝重度とスコア化され、また、面積スコア［罹患した（ＢＳＡ）％に基づく］に基づき、ここで、０＝０％ＢＳＡ、１＝１〜９％ＢＳＡ、２＝１０〜２９％ＢＳＡ、３＝３０〜４９％ＢＳＡ、４＝５０〜６９％ＢＳＡ、５＝７０〜８９％ＢＳＡ、６＝９０〜１００％ＢＳＡである。
【００８９】
身体の主要部分のそれぞれ（頭部、上肢、胴体および下肢）について、ＥＡＳＩスコア＝（Ｅ＋Ｉ＋Ｘ＋Ｌ）ｘ面積スコアである。総ＥＡＳＩスコアは、重量１０％＝頭部、２０％＝上肢、３０％＝胴体、４０％＝下肢を用いる部分ＥＡＳＩの加重合計である。可能なＥＡＳＩスコアの最小値は０であり、可能なＥＡＳＩスコアの最大値は７２であり、ここで、より高いスコアは、アトピー性皮膚炎の重症度が高いことを示す。ＥＡＳＩ５０の達成（ＥＡＳＩスコアの５０％以上の改善）は、評価項目として用いるための臨床的に意義のあるレベルの改善であると皮膚科学試験責任医師によって考えられる。
【００９０】
患者は、以下の来院時にＥＡＳＩスコア評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）または早期終結。
【００９１】
ＳＣＯＲＡＤ：ＳＣＯＲＡＤは、ＡＤの程度および重症度の評価を標準化するために開発された臨床研究および臨床実務において用いられる検証されたツールである（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９３、１８６：２３〜３１頁）。ＡＤの程度は、それぞれの規定の体面積のパーセンテージとして評価され、全面積の合計として報告され、最大スコアは１００％である（全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ａ」と割当てられる）。ＡＤの６つの特異的症状（紅斑、浮腫／丘疹形成、擦りむき、苔蘚化、滲出／かさぶたおよび乾燥）の重症度を、以下のスケールを用いて評価する：なし（０）、軽度（１）、中等度（２）、または重度（３）（最大１８の合計点について、全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｂ」と割当てられる）。痒みおよび睡眠不足の主観的評価を、患者がそれぞれの症状について記録するか、または視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）上で比較し、ここで、０は痒み（または睡眠不足）なしであり、１０は想像できる最悪の痒み（または睡眠不足）であり、可能なスコアの最大値は２０である。このパラメータは、全体ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｃ」と割当てられる。ＳＣＯＲＡＤスコアは、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃと計算される。最大ＳＣＯＲＡＤスコアは、１０３である。
【００９２】
患者は、以下の来院時にＳＣＯＲＡＤ評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）または早期終結。
【００９３】
５−Ｄ掻痒感スケール：５−Ｄ掻痒感スケールは、５次元のバックグラウンドの痒み：程度、持続期間、方向、身体障害、および分布を評価するための臨床試験において用いられる５つの質問のツールである（Ｅｌｍａｎら、２０１０、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６２：５８７〜５９３頁）。患者は、先行する２週間にわたってその症状を「存在する」または１〜５のスケールで評価し、５が程度、持続期間、方向および身体障害における各質問について最も影響されている。単一項目ドメインスコア（持続期間、程度および方向）は、応答選択の下に示される値に等しい（１〜５の範囲）。
【００９４】
身体障害ドメインは、日常活動に対する痒みの影響を評価する４つの項目を含む：睡眠、娯楽／社会活動、家事／用事および仕事／学校。身体障害ドメインに関するスコアは、４項目のいずれかに関して最も高いスコアを取ることにより達成される。
【００９５】
分布ドメインについては、罹患した身体部分の数を集計（潜在的な合計０〜１６）し、その合計を５つのスコアリング瓶に選別する：０〜２の合計＝１のスコア、３〜５の合計＝２のスコア、６〜１０の合計＝３のスコア、１１〜１３の合計＝４のスコア、および１４〜１６の合計＝５のスコア。
【００９６】
５つのドメインのそれぞれのスコアを別々に達成した後、一緒に合計して、総５−Ｄスコアを得る。５−Ｄスコアは、潜在的には５（掻痒感なし）〜２５（最も重篤な掻痒感）の範囲であってよい。
【００９７】
患者は、以下の来院時に５−Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）または早期終結。
【００９８】
掻痒感数値評価スケール（ＮＲＳ）：掻痒感ＮＲＳは、以前の１２時間におけるＡＤの結果としての患者の最悪の痒みを評価するために用いられた単一質問形式の評価ツールである。患者は、スクリーニング来院の夕方から１日２回、ＩＶＲＳに電話し、以下の質問「０〜１０のスケールで、０は「痒みなし」であり、１０は「想像できる最悪の痒み」である場合、あなたは以前の１２時間に経験した痒みの最悪の程度をどのように評価するか？」と尋ねられる。患者は、ＩＶＲＳを使用する際に、スクリーニング来院時のその掻痒感ＮＲＳスコアを記録するように指示され、それぞれの以降のクリニック来院時にコンプライアンスについて問い合わせる。患者は、最後の試験来院まで１日２回、評価スケールを完了させる。
【００９９】
ベースラインＮＲＳは、スクリーニング来院の直後とベースライン来院の直前の間の報告されたＮＲＳの平均と定義される。ベースライン後のＮＲＳについては、週平均のＮＲＳは、その週内の報告された毎日のＮＲＳの平均として計算される（日割平均）。
【０１００】
ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアを、クリニック来院毎に評価した。患者は、以下の来院時に５−Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、３６、４３、５７、７１および８５日目（試験最終日）または早期終結。患者は、ＩＶＲＳを用いて、その掻痒感ＮＲＳスコアを最後の試験来院まで１日２回記録した。
【０１０１】
効能変数に関するベースラインは、無作為化の日付での、またはそれより前の最後の非欠測値と定義される。彼／彼女の無作為化の日付またはそれより前に値を有さない患者については、１回目の用量注射の日付またはそれより前の最後の非欠測値をベースラインとして用いる。
【０１０２】
患者集団のベースライン人口を、以下の表１に提供する。
【０１０３】
【表１】
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【０１０４】
平均ベースライン疾患特性を、表２に与える。
【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
プールされた試験から得られた探索的効能結果を、表３〜１１および図１〜８にまとめる。
【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
【表４】
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【０１０９】
【表５】
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【０１１０】
【表６】
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【０１１１】
【表７】
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【０１１２】
【表８】
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【０１１３】
【表９】
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【０１１４】
【表１０】
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【０１１５】
【表１１】
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【０１１６】
【表１２】
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【０１１７】
【表１３】
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【０１１８】
【表１４】
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【０１１９】
【表１５】
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【０１２０】
【表１６】
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【０１２１】
【表１７】
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【０１２２】
【表１８】
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【０１２３】
ｍＡｂ１は、中等度から重度のＡＤを有する成人において良好に忍容され、有効であった。ｍＡｂ１の投与によりＡＤ疾患活動性および重症度を有意に改善した。４週間で、１５０ｍｇおよび３００ｍｇのｍＡｂ１は、ＢＳＡ％（ｐ＜０．０５）（図１）、ＩＧＡ（ｐ＜０．００１）（図２）、ＥＡＳＩ（ｐ＜０．００１）（図３）、および掻痒感ＮＲＳ（ｐ＜０．０１、３００ｍｇ）（図４）のベースラインからの変化について、プラセボに対して有意な改善を達成した。多くの患者は、１５０ｍｇ（５４．５％）および３００ｍｇ（７１．４％）のｍＡｂ１対プラセボ（１８．８％；両方についてｐ＜０．０５）を用いた場合、ＥＡＳＩスコアが５０％以上低下した（図５および６）。多くの患者は、４週目で、プラセボと比較してｍＡｂ１を用いた場合にＥＡＳＩ−２５、ＥＡＳＩ−５０およびＥＡＳＩ−７５を達成した（図７）。
【０１２４】
３００ｍｇのｍＡｂ１について、ＢＳＡ％（ｐ＜０．０２）、ＩＧＡ（ｐ＜０．０５）およびＥＡＳＩ（ｐ＜０．０００１）の有意な改善が２週間以内に認められた。ＢＳＡ、ＩＧＡおよびＥＡＳＩの改善（ｐ＜０．０５対プラセボ）は、８週間維持された。４週目でＩＧＡ０または１を有する患者の割合は、プラセボより高かったが、統計的に有意ではなかった（図８）。
【０１２５】
ｍＡｂ１投与に関する最も一般的な処置中に発生した有害事象（ＡＥ）は、鼻咽頭炎（１９．６％対プラセボの１２．５％）および頭痛（１１．８％対プラセボの６．３％）であった。
【実施例２】
【０１２６】
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者における皮下投与された抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の反復用量臨床試験
Ａ．試験設計
この試験は、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者において皮下投与された、本明細書では「ｍＡｂ１」と呼ばれる、抗ＩＬ−４Ｒ  ｍＡｂの２８週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。処置期間は、患者については１２週間の期間、次いで、処置が終わった後さらに１６週間であった。
【０１２７】
１０９人の患者が含まれ、試験のために１：１の比で無作為化した（プラセボの５４人および３００ｍｇの抗体の５５人）。４３人の患者（プラセボの３０人および３００ｍｇ群の１３人）が試験から離脱した。無作為化を、ＩｇＥレベルによって層別化して（スクリーニング来院時にＩｇＥ＜１５０ｋＵ／Ｌ対≧１５０ｋＵ／Ｌ）、外因型または内因型のＡＤを有する患者においてｍＡｂ１の効能を試験した。適格性基準を満たした患者は、１日目／ベースライン評価、無作為化を受けた後、３００ｍｇのｍＡｂ１またはプラセボＳＣを受けた。それぞれの週用量の試験薬物を、１回の２ｍＬ注射として与えたか、または２回の１ｍＬ注射に分割した。患者は毎週のクリニック来院に戻り、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目に試験薬物の注射を受けた。患者を、試験薬物の各用量後に最小で２時間にわたって試験部位で密接にモニタリングした。処置期間の終わりは８５日目であった。フォローアップ来院は９２、９９、１０６、１１３、１２０、１２７、１３４、１４１、１４８、１５５、１６２、１６９、１７６、１８３、１９０日目、ならびに１９７日目の試験来院の終わりに行った。
【０１２８】
組入れ基準は以下の通りであった：（１）１８歳以上の男性または女性；（２）スクリーニング来院前に少なくとも３年間存在していた、ＨａｎｎｉｆｉｎおよびＲａｊｋａのＥｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ改訂基準により診断された、慢性ＡＤ；（３）スクリーニングおよびベースライン来院時に１６以上のＥＡＳＩスコア；（４）スクリーニングおよびベースライン来院時に３以上のＩＧＡスコア；（５）スクリーニングおよびベースライン来院時に１０％以上のＡＤ病変のＢＳＡ；（６）スクリーニング来院より前の最後の３カ月以内のＡＤのための処置としての局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤を用いる安定（１カ月以上）なレジメンに対する不十分な応答の履歴；（７）患者はベースライン来院前の少なくとも７日間にわたって１日２回、安定用量の添加剤を含まない基本的商標の皮膚軟化剤を適用していなければならない；（８）全てのクリニック来院に戻り、全ての試験関連手順を完了させる意思、約束、および能力ならびにインフォームドコンセント（ＩＣＦ）に署名する意思と能力。
【０１２９】
除外基準は以下の通りであった：（１）ｍＡｂ１を用いる以前の処置；（２）スクリーニング来院時の以下の検査値異常のいずれかの存在：３．５ｘ１０３／μＬ未満の白血球数；１２５ｘ１０３／μＬ未満の血小板数；１．７５ｘ１０３／μＬ未満の好中球数；ＵＬＮの１．５倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；およびＵＬＮの２倍を超えるＣＰＫ；（３）スクリーニング来院時のＢ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎コア抗体、またはＣ型肝炎抗体陽性または不確定結果；（４）スクリーニング（来院１）前の４週間以内の新しい定期的運動の開始または以前の定期的運動に対する大きな変更。対象は、試験期間にわたって同様の運動レベルを維持し、試験期間にわたる通常ではない激しい運動を控える意思を有さなければならなかった；（５）ベースライン来院前の、８週間以内または既知の場合、５半減期以内のいずれか長い方の被験薬物を用いる処置；（６）ベースライン来院より前の１２週間以内の生（弱毒化）ワクチンを用いる処置；（７）ベースライン来院前の６カ月以内のアレルゲン免疫療法を用いる処置；（８）ベースライン来院前の４週間以内のロイコトリエン阻害剤を用いる処置；（９）ベースライン来院前の４週間以内の全身コルチコステロイドを用いる処置；（１０）ベースライン来院前の１週間以内の局所コルチコステロイド、タクロリムス、および／またはピメクロリムスを用いる処置；（１１）ベースライン来院前の４週間以内の、免疫抑制／免疫調節物質、例えば、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＩＦＮ−γ、光線療法（狭帯域ｕｖＢ、ｕｖＢ、ｕｖＡ１、プソラレン＋ｕｖＡ）、アザチオプリン、メトトレキサート、またはバイオ医薬品を用いるＡＤのための全身処置；（１２）ベースライン来院前の４週間以内の任意の週での３回以上の漂白浴；（１３）ベースライン来院前の１週間以内の、医学的デバイス（例えば、Ａｔｏｐｉｃｌａｉｒ（登録商標）、ＭｉｍｙＸ（登録商標）、Ｅｐｉｃｅｒｕｍ（登録商標）、Ｃｅｒａｖｅ（登録商標）など）を用いるＡＤの処置；（１４）スクリーニング来院前の４週間以内の経口もしくはＩＶの抗生物質、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、もしくは抗真菌剤を用いる処置を要する慢性もしくは急性感染、またはスクリーニング来院前の１週間以内の表在性皮膚感染；（１５）ＨＩＶ感染の既知の病歴；（１６）ドキシサイクリンまたは関連化合物に対する過敏性反応の病歴；（１７）膣トリコモナス症以外の臨床寄生虫感染の病歴；（１８）完全に処置された頸部のｉｎ  ｓｉｔｕがん腫、および皮膚の非転移性扁平上皮がん腫または基底細胞がん腫の病歴を有する患者を除く、ベースライン来院前の５年以内の悪性腫瘍の病歴；（１９）試験への患者の参加の長さの間の手術の計画；（２０）スクリーニング来院前の４週間以内の日焼け室／日焼けサロンの使用；（２１）精神、心臓、腎臓、神経、内分泌、代謝もしくはリンパ系疾患などの有意な併発疾患もしくは有意な疾患の病歴、またはこの試験への対象の参加に有害に影響した任意の他の疾患もしくは状態；（２２）妊娠中または授乳中の女性；ならびに／または（２３）十分な避妊を用いる��欲。十分な避妊は、試験期間を通して、および試験薬物の最後の投与後１６週間にわたって、有効かつ許容される避妊方法を一貫して実施することに対する同意と定義される。女性については、十分な避妊方法は、ホルモン避妊薬、子宮内デバイス（ＩＵＤ）、または二重障壁避妊（すなわち、コンドーム＋ペッサリー、コンドームまたはペッサリー＋殺精子剤ゲルまたは気泡）と定義される。男性については、十分な避妊方法は、二重障壁避妊（すなわち、コンドーム＋ペッサリー、コンドームまたはペッサリー＋殺精子剤ゲルまたは気泡）と定義される。女性については、更年期は生理がない２４カ月と定義される；問題がある場合、２５Ｕ／ｍＬ以上の卵胞刺激ホルモンを記録しなければならない。子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結紮術を、必要に応じて記録しなければならない。
【０１３０】
Ｂ．効能変数
主要評価項目は、ベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化率であった。この試験で測定された副次的評価項目は、（１）１２週目で０または１の試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）スコアを達成した患者の割合；（２）ベースラインから１２週目までにＥＡＳＩスコアの５０％以上の全体的改善（ＥＡＳＩ５０とも呼ばれる）を達成した患者の割合；（３）ベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化；（４）ＩＧＡスコア、アトピー性皮膚炎の体表面積病変（ＢＳＡ）、湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）、ＳＣＯＲＡＤ、掻痒感ＮＲＳおよび５−Ｄ掻痒感スケールの、ベースラインから１２週目までの変化および変化率；（５）ベースラインから２８週目までのＴＥＡＥの発生；（６）応答と関連する好酸球、ＴＡＲＣ、Ｐｈａｄｉａｔｏｐ（商標）結果、および総ＩｇＥのベースラインからの変化；（７）ベースラインから１２週目までのＱｏＬＩＡＤの変化；（８）ベースラインから１２週目までに２以上のＩＧＡスコアの低下を達成する患者の割合；（９）ベースラインから１２週目までに３以上のＩＧＡスコアの低下を達成する患者の割合；ならびに（１０）循環好酸球、ＴＡＲＣおよび総ＩｇＥのＰＤ応答を含んでいた。
【０１３１】
効能変数に関するベースラインは、無作為化の日付またはそれより前の最後の非欠測値と定義される。彼／彼女の無作為化の日付またはそれより前に値を有さない患者については、１回目の用量注射の日付またはそれより前の最後の非欠測値をベースラインとして用いる。
【０１３２】
調査手順
効能変数ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５−Ｄ掻痒感スケール、および掻痒感ＮＲＳ評価は、本明細書の他の場所に記載されている（実施例１を参照されたい）。
【０１３３】
ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩおよびＳＣＯＲＡＤスコアを、クリニック来院毎に評価した。患者は、以下の来院時に５−Ｄ掻痒感評価を受けた：スクリーニング、１日目／ベースライン（投与前）、ならびに１５、２９、４３、５７、７１、８５、９９、１１３、１２７、１４１、１５５、１６９、１８３および１９７日目（試験最終日）または早期終結。患者はＩＶＲＳを用いて、その掻痒感ＮＲＳスコアを最後の試験来院まで１日２回記録した。
【０１３４】
アトピー性皮膚炎に関する生活の質指数（ＱｏＬＩＡＤ）：ＱｏＬＩＡＤは、ＱｏＬに対するＡＤ疾患症状および処置の影響を評価するための臨床実務および臨床試験において用いられる２５項目の検証された質問票である（Ｗｈａｌｌｅｙら、２００４、Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５０：２７４〜２８３頁；Ｍｅａｄｓら、２００５、Ｖａｌｕｅ  Ｈｅａｌｔｈ  ８：３３１〜３３２頁）。その形式は０〜２５のスコアリングシステムを用いる２５項目の単純なｙｅｓ／ｎｏの応答である；スコアが高いほど、ＱｏＬが良くないことを示す。分析は、臨床的に意義があると考えられる２〜３点の差異での変化に対して感受性である。質問票を、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与前）、ならびに２９、５７、８５、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に患者のサブセットに施した。処置間の差異を、共変量としての相対ベースラインを用いる共分散分析モデル（ＡＮＣＯＶＡ）を用いて比較した。
【０１３５】
Ｃ．被験処置
ｍＡｂ１医薬品は、ＳＣ投与のために５ｍｌのガラスバイアル中で凍結乾燥粉末として供給された。ＳＣ送達した場合、ｍＡｂ１医薬品を２．５ｍｌの注射用滅菌水で再構成させて、１５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ１を含有する溶液を得た。試験したｍＡｂ１の用量レベルは、ＳＣ投与について３００ｍｇであった。ｍＡｂ１またはプラセボを、１日目／ベースラインならびに８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目にクリニックで１回（２ｍＬ）または２回（１ｍＬ）ＳＣ注射として投与した。各週用量の試験薬物を１回の２ｍＬ注射として与えるのが好ましかったが、各週用量を２つの１ｍＬ注射に分割することができる。皮下注射部位を、以下の部位：腕の後ろ、腹部（臍または腰部を除く）、および大腿上方の間で交代させた。四肢への投与は、異なる吸収およびバイオアベイラビリティの可能性のため許容されなかった。同日に複数の注射の投与が必要であった場合、それぞれの注射を異なる注射部位で送達した（例えば、一方の注射は腹部の右下四半部に投与し、他方の注射は腹部の左下四半部に投与する）。皮下注射部位を交代させて、同じ部位に２週連続で注射しないようにした。
【０１３６】
プラセボ一致ｍＡｂ１を、ｍＡｂ１と同じ製剤中で製造したが、抗体は添加しなかった。
【０１３７】
患者を、試験薬物の各用量後、最小で２時間、試験部位でモニタリングした。
【０１３８】
さらに、患者は、ベースライン来院前の少なくとも７日間および試験参加を通して１日２回、添加剤を含まない、基本的な商標の皮膚軟化剤の安定用量を適用することが必要であった。患者は、ＩＶＲＳまたはＩＷＲＳを用いて試験中のバックグラウンド処置のコンプライアンスを報告した。このシステムは、患者に、皮膚軟化剤使用に関する以下の質問：「あなたは皮膚の罹患領域に試験医師によって認可された保湿剤を使用しましたか？」に答えるよう促すものであった。
【０１３９】
Ｄ．安全性評価
有害事象および重篤な有害事象をモニタリングすることにより、試験を通して安全性を評価した。
【０１４０】
有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された対象または臨床調査対象における任意の望ましくない医学的出来事である。ＡＥは、従って、医薬品の使用と時間的に関連のある、あらゆる好ましくない、意図しない徴候（例えば、検査所見異常）、症状、または疾患であってよく、医薬（被験）品との因果関係の有無は問わない。ＡＥはまた、試験薬物の使用と時間的に関連する元々存在する状態の任意の悪化（すなわち、頻度および／または強度の任意の臨床的に意義のある変化）；試験責任医師によって臨床的に意義があると考えられる検査所見異常；ならびに任意の望ましくない医学的出来事も含む。
【０１４１】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量で死亡をもたらす；命を脅かす；入院患者の入院もしくは存在する入院の延長を必要とする；持続的もしくは有意な身体障害／無能をもたらす；先天異常／出生異常である；または重要な医学的事象である、あらゆる望ましくない医学的出来事である。
【０１４２】
さらに、検査値安全性変数、バイタルサイン変数、１２誘導心電図（ＥＣＧ）変数、および身体診察変数を、試験を通して測定した。
【０１４３】
臨床検査データは、血液検査、血液化学検査および尿検査からなる。血液検査のための血液試料を、試験来院毎に採取した；血清化学検査のための血液試料および尿検査のための尿試料を、スクリーニング時、１日目／ベースライン（投与前）、１５日目、２９日目、４３日目、５７日目、７１日目、８５日目、９９日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、および１９７日目（試験最終日）または対象が試験を中止した場合、早期終結時に全体的な患者の健康を測定するために採取した。
【０１４４】
バイタルサインパラメータとしては、呼吸数（ｂｐｍ）、脈拍数（ｂｐｍ）、収縮期および拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ならびに体温（℃）が挙げられる。バイタルサインを、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与前、投与日）、ならびに８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１、７８、８５、９９、１１３、１４１、１６９、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に収集した。バイタルサインを、１、８、１５、２２、２９、３６、４３、５０、５７、６４、７１および７８日目の試験薬物投与後、注射後１および２時間で取った。
【０１４５】
１２誘導ＥＣＧパラメータとしては、心室ＨＲ、ＰＲ間隔、ＱＲＳ間隔、補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ＝ＱＴ／［ＲＲ０．３３］およびＱＴｃＢ＝ＱＴ／［ＲＲ０．５］）ＥＣＧ状態：正常、臨床的に意義のない異常または臨床的に意義のある異常が挙げられる。標準的な１２誘導ＥＣＧを、スクリーニング時、１４１日目、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に実施した。
【０１４６】
研究試料（血清／ＲＮＡ／血漿）を、スクリーニング時および１日目／ベースライン（投与前）、ならびに８、１５、２２、２９、５７、８５、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時、ならびにスケジュールにない来院時に採取した。
【０１４７】
徹底的、完全な身体診察を、スクリーニング時、８５日目、および１９７日目（試験最終日）または早期終結時に実施した。
【０１４８】
Ｅ．データ分析
１．探索的効能変数の分析
全分類変数を、名目上のｐ値および報告された信頼区間を用いるＦｉｓｈｅｒの直接確率検定を用いて分析した。全ての連続変数を、ベースラインＩｇＥ層（スクリーニング来院時に＜１５０ｋＵ／Ｌ対≧１５０ｋＵ／Ｌ）を用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）により分析した。別途特定されない限り、連続尺度のベースラインからの変化の評価および信頼区間の構築は、主要因としての処置および共変量としてのベースライン値を含むＡＮＣＯＶＡモデルに基づくものであった。２つの処置群間のベースラインからの調整された平均変化の差異の点推定値および９５％ＣＩを提供した。欠測値を、最終観察繰越（ＬＯＣＦ）法により帰属させる。モデル仮定が保証されない事象においては、共変量の順位に基づく分析を用いる。
【０１４９】
２．安全性データの分析
安全性分析は、報告されたＡＥ、臨床検査評価、バイタルサイン、および１２誘導ＥＣＧに基づく。検査変数、バイタルサインおよびＥＣＧにおける潜在的に臨床的に意義のある値（ＰＣＳＶ）の閾値は、ＳＡＰで定義される。任意の事象または異常を検出するための時間間隔は、試験医薬の注入と試験の終わりの間である。この間隔の外側で収集されたデータは、記述統計学の計算ならびに検査値の評価、バイタルサインおよびＥＣＧに関する異常の同定から除外される。
【０１５０】
Ｆ．安全性：結果
ｍＡｂ１は一般に好ましい安全性プロファイルで良好に忍容された。臨床的に意義のある臨床検査結果（血液化学検査／血液検査、または尿検査）は、試験中に報告されなかった。あらゆる検査パラメータの平均／中央ベースラインにおける傾向は認められなかった。試験を通して体温または脈拍のベースラインからの平均または中央変化に有意な傾向はなかった。身体診察結果、ＥＣＧまたはバイタルサインに関する臨床的に意義のある異常は認められなかった。
【０１５１】
全体的な有害事象（ＡＥ）プロファイルは、健康な集団に特徴的なものであった。死亡は報告されなかった。ＳＡＥを示した患者は８人であり、そのうちの１人はｍＡｂ１群（顔面骨骨折）にあり、７人はプラセボ群（狭心症、蜂巣炎、ヘルペス性湿疹、皮膚細菌感染、腎不全、喘息による危機、肺障害およびアトピー性皮膚炎）にあった。試験薬物の中止をもたらすＴＥＡＥを示した患者は８人であり、そのうちの１人はｍＡｂ１群にあり、７人はプラセボ群にあった。少なくとも１つのＴＥＡＥを示した患者は８７人（ｍＡｂ１群のｎ＝４３人［７８．２％］とプラセボ群の４４人［８１．５％］）であった。最も頻繁なＴＥＡＥは、ｍＡｂ１を投与された対象における鼻咽頭炎感染であった（ｎ＝２２人［４０％］とプラセボの１０人［１８．５％］）。処置群における他のＴＥＡＥは、眼の感染、神経系障害、および一般的な障害ならびに投与部位状態を含んでいた。２８週にわたるＴＥＡＥを、表１２にまとめる。
【０１５２】
【表１９】
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【０１５３】
プラセボ（２４．１％）と比較して、ｍＡｂ１処置（５．５％）と関連する顕著により少ない皮膚感染があった。ｍＡｂ１対プラセボ上で患者において観察された皮膚感染の数および型を、表１３に示す。
【０１５４】
【表２０】
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【０１５５】
中等度から重度のＡＤを有する成人患者へのｍＡｂ１の皮下投与は、一般に安全であり、良好に忍容された。
【０１５６】
Ｇ．効能：結果
試験から得られたベースラインおよび探索的効能結果を、図９〜２８および表１４〜２４にまとめる。上記のように、患者を１２週間にわたって週１回、３００ｍｇの皮下ｍＡｂ１、またはプラセボで処置した。
【０１５７】
【表２１】
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【０１５８】
【表２２】
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【０１５９】
【表２３】
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【０１６０】
【表２４】
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【０１６１】
【表２５】
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【０１６２】
【表２６】
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【０１６３】
【表２７】
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【０１６４】
【表２８】
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【０１６５】
【表２９】
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【０１６６】
【表３０】
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【０１６７】
【表３１】
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【０１６８】
【表３２】
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【０１６９】
【表３３】
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【０１７０】
【表３４】
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【０１７１】
Ｈ．結論
中等度から重度のアトピー性皮膚炎を有する成人患者への抗ＩＬ−４Ｒ抗体（ｍＡｂ１）の皮下投与は、１２週間の３００ｍｇの投与後に一般に安全であり、良好に忍容された。３００ｍｇでのｍＡｂ１の投与は、ベースラインと比較した場合、平均ならびに絶対変化および変化率の両方において８５日目までにＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤおよびＮＲＳ掻痒感の有意な改善をもたらした（表１４、１６〜２１を参照されたい）。３００ｍｇ群について８５日目で０または１のＩＧＡスコアを達成する患者の割合は４０．０％であったが、プラセボに関する同じ数は７．４％であった（表２２）。８５日目で、ＥＡＳＩスコアの５０％の低下率（「ＥＡＳＩ−５０」）を達成した患者の割合は、３００ｍｇ群については８５．５％であったが、８５日目でのプラセボ処置された患者のＥＡＳＩ−５０は３５．２％であった（表２３）。ｍＡｂ１のベースラインから１２週目までのＥＡＳＩスコアの変化率は、プラセボ群とは統計的有意差があった（−７４．０％と−２３．０％、ｐ値＜０．０００１）。ｍＡｂ１を用いる処置は、プラセボと比較してＥＡＳＩの４つ全ての疾患成分を有意に減少させた：紅斑、浸潤／丘疹形成／浮腫、擦りむきおよび苔蘚化（４つ全ての成分についてｐ＜０．０００１；図１５）。処置群は、全ての副次的効能評価項目においてプラセボ群と統計的に有意に異なっていた。以下は、それぞれ、ＩＧＡ応答者（０または１）（＜０．０００１）、ＥＡＳＩ応答者（＜０．０００１）、ベースラインからのＥＡＳＩ絶対変化（＜０．０００１）、ベースラインからのＩＧＡの絶対変化（＜０．０００１）、ベースラインからのＩＧＡの変化率（＜０．０００１）、ＢＳＡの絶対変化（＜０．０００１）、ＳＣＯＲＡＤの絶対変化（＜０．０００１）、掻痒感ＮＲＳの絶対変化（＜０．０００１）、およびベースラインから１２週目までの５−Ｄ掻痒感スケールの絶対変化（＜０．０００１）のｐ値であった。ｍＡｂ１を用いる処置は、５−Ｄ掻痒感スコアの５つ全ての成分：持続期間、程度、方向、障害および分布を有意に減少させた（持続期間、程度、障害および分布についてはｐ＜０．０００１、方向についてはｐ＜０．００１；図２４）。３００ｍｇのｍＡｂ１の投与は、１２週の処置にわたってプラセボと比較してＱｏＬを有意に改善した（図２７）。ＱｏＬＩＡＤのベースラインからの改善は、４週（ＬＳ平均差−５．１；９５％ＣＩ−７．７、−２．４；Ｐ＝０．０００３）、１２週（ＬＳ平均差−６．４；９５％ＣＩ−９．０、−３．８；Ｐ＜０．０００１）、および試験最終日（ＬＳ平均差−６．３；９５％ＣＩ−９．０、−３．７；Ｐ＜０．０００１）でプラセボと比較してｍＡｂ１に関して有意に高かった。１２週で、ｍＡｂ１に関するＱｏＬＩＡＤの変化は、疾患活動性および掻痒感の変化と中程度に相関し、ＥＡＳＩスコアについては０．４３５、掻痒感数値評価スコアについては０．４０６、および５Ｄ掻痒感スケールスコアについては０．４９４のＰｅａｒｓｏｎ相関係数（全てＰ＜０．０５）であった。さらに、３００ｍｇのｍＡｂ１を用いる処置はまた、細菌、ウイルスおよび真菌感染などの、プラセボ（２４．５％）と比較してＡＤ（５．５％）を有する患者においてより少ない皮膚感染をもたらした。ｍＡｂ１で処置された患者は、プラセボ上にあるものよりも微生物感染に対する感受性の低下を示した。
【実施例３】
【０１７２】
皮膚バリア機能分析
皮膚バリア機能分析を、ｍＡｂ１の臨床試験に参加した対象から取得した試料に対して行った。
【０１７３】
試験Ａ
「試験Ａ」において、ＡＤ対象に、試験の１、８、１５および２２日目（すなわち、４週用量）に、ｍＡｂ１（７５、１５０もしくは３００ｍｇ）またはプラセボのいずれかを投与した。角質層水分量（ＳＣＨ；角質測定法）および経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ；蒸発測定法）（Ｖｅｒｇａｎａｎｉｎｉら、２０１０、Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２１：１２６〜１２９頁）を、ベースライン、２９日目（処置最終日）および８５日目（試験最終日）に、試験における患者のサブセットについて測定した。
【０１７４】
ＳＣＨおよびＴＥＷＬに関する中央ベースライン測定値を、表２５にまとめる。
【０１７５】
【表３５】
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【０１７６】
ＳＣＨについて、容量（ａ．ｕ．）が高いほど、皮膚はより多く水和する。病変皮膚と非病変皮膚の両方に関する中央ＳＣＨ結果は、「正常」皮膚（すなわち、ＡＤを有さない人の皮膚）について報告されたものよりも下であった。予想通り、病変ＳＣＨ測定値は、非病変領域についてよりも低かった（表２５）。
【０１７７】
ＴＥＷＬについては、測定値が高いほど、皮膚からの水分の喪失は多い。中央ベースラインＴＥＷＬ測定値は、正常皮膚について報告されたものと比較して、試験した病変領域において高かった（かくして、皮膚からの水分蒸散が多すぎる）。中央病変測定値は、非病変領域についてよりも高かった。プラセボおよび１５０ｍｇ群に関する中央非病変結果は、報告された正常値に近かった。
【０１７８】
ｍＡｂ１を用いる処置は、全ての用量群において病変および非病変領域のＳＣＨの増加を示した。この結果は、２９日目でプラセボと比較してｍＡｂ１処置を用いた病変領域のＳＣＨ改善の傾向があることを示している（図２９）。非病変領域は、ベースラインでより良好なＳＣＨを有し、観察された処置後変化の規模は一般に大きくなかった（図３０）。
【０１７９】
ＴＥＷＬについては、１５０ｍｇ群を除いて、病変領域の改善の傾向があり得る（図３１）。ＴＥＷＬ改善の傾向は、非病変皮膚から取られた測定値に関して観察されたが、これは、局所処置が可能であった場合、多くは２９日目以降に観察された（図３２）。
【０１８０】
試験Ｂ
試験Ｂは、中等度から重度のＡＤを有する成人におけるｍＡｂ１の安全性および効能を評価するための第２ｂ相試験であった。プロトコールの詳細は、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１４００７２５８３号の実施例９に開示されている。
【０１８１】
負荷用量の後、患者は１６週間（ｗｋ）にわたってプラセボ（ＰＢＯ）またはｍＡｂ１（１００ｍｇ  ｑ４ｗ、３００ｍｇ  ｑ４ｗ、２００ｍｇ  ｑ２ｗ、３００ｍｇ  ｑ２ｗもしくは３００ｍｇ  ｑｗ）を受け、さらに１６ｗｋの安全性追跡を受けた。最も一般的なＴＥＡＥ（ＰＢＯ対ｍＡｂ１）は、鼻咽頭炎（２６．２％対２８％）、頭痛（３．３％対１０．７％）、および注射部位反応（３．３％対６．９％）であった。ＴＥＷＬおよび角質層水分量（ＳＣＨ）サブ試験を行った。ベースライン病変領域で、ｍＡｂ１はＷｋ４でＴＥＷＬを有意に減少させ（−２７％±４つ全てのｍＡｂ１［ｎ＝４４］対＋６９６％±６４５のＰＢＯ［ｎ＝７］、ｐ＜０．０００１、平均変化±ＳＥ）、Ｗｋ１６までＴＥＷＬを改善または維持した（−４２％±５つ全てのｍＡｂ１［ｎ＝３１］対＋６２．３％±３３のＰＢＯ［ｎ＝３］、ｐ＜０．００１）。ｍＡｂ１およびＰＢＯ処置患者間でＳＣＨの一貫した差異はなかった。ＴＥＷＬの改善は、胸腺および活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）抑制と相関していた（平均％変化、Ｗｋ１６、Ｓｐｅａｒｍａｎ  ｒ＝０．３２、ｐ＜０．０１）。Ｔｈ２バイオマーカーＴＡＲＣ、ペリオスチン、または好酸球の平均％変化を、他の臨床測定値の平均％変化との相関について評価した。Ｗｋ１６で、最も強い相関は、臨床転帰と共にＴＡＲＣの平均％変化であった（掻痒感５Ｄ、ｒ＝０．４５；患者向け湿疹尺度（ＰＯＥＭ）、ｒ＝０．４０；体表面積、ｒ＝０．３９；アトピー性皮膚炎スコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、ｒ＝０．３６；試験責任医師包括評価（ＩＧＡ）、ｒ＝０．３５；湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）、ｒ＝０．３３；全てｐ＜０．０００１）。これらの相関は、処置とは無関係であった。ｍＡｂ１によるＩＬ−４Ｒα遮断は、ＡＤ発症を誘導する炎症とバリア機能障害の両方を改善することができる。
【実施例４】
【０１８２】
黄色ブドウ球菌の皮膚定着
皮膚微生物定着分析を、ｍＡｂ１の臨床試験に参加した対象から取得した試料に対して行った。「試験Ａ」において、ＡＤ対象に、試験の１、８、１５および２２日目（すなわち、４週用量）に、ｍＡｂ１（７５、１５０もしくは３００ｍｇ）またはプラセボのいずれかを投与した。皮膚スワブを、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの存在のために収集し、培養した。処置前および処置後に収集された陽性試料のパーセンテージを評価した。試験した皮膚病変からの５０％を超える全ベースライン試料がＳ．ａｕｒｅｕｓ定着について陽性であった（図３３）。全処置群において、陽性試料のパーセンテージは、２９日目（処置最終日；図３４）の後に低下した。処置によるより少ない定着の用量応答傾向が観察された。８５日目の結果を混合し、７５ｍｇおよびプラセボ群においては継続的に低下し、他の２つのｍＡｂ１用量群においては増加した（しかし、依然としてベースラインより下であった）。同様の観察を非病変皮膚からの陽性試料のパーセンテージについて行ったが、用量依存性はパーセンテージ低下について観察されなかった（図３５〜３６）。この試験において収集された皮膚スワブ試料からのＳ．ａｕｒｅｕｓの培養結果は、ｍＡｂ１処置がＡＤ患者におけるＳ．ａｕｒｅｕｓ皮膚定着を改善することができることを示唆する。
【０１８３】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によってその範囲を限定されるものではない。実際、本明細書に記載のものに加えて本発明の様々な改変が上記説明および添付の図面から当業者には明らかとなる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【図１】
0006526037.tif 000037
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0006526037.tif 000043
【図８】
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【図９】
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【図１０】
0006526037.tif 000046
【図１１】
0006526037.tif 000047
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
0006526037.tif 000050
【図１５】
0006526037.tif 000051
【図１６】
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【図１７】
0006526037.tif 000053
【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
0006526037.tif 000071
【図３６】
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【配列表】
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