(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
７０％から８０％ｗ／ｗまでのジメチルシロキサンエラストマーにわたって均質に分散された２０％から３０％ｗ／ｗまでの黄体ホルモンを含む締結膣座剤であって、
上記ジメチルシロキサンエラストマーは、６：１から１４：１までのＡ：Ｂの比を有する（Ａ）非晶質シリカを含むポリジメチルシロキサン‐ビニルポリマー並びに（Ｂ）ジメチルメチル水素シロキサン及びポリジメチルシロキサンのコポリマーからなり、
上記締結膣座剤は、少なくとも６か月間のあいだ、長期間の持続かつ継続した黄体ホルモンの放出を行い、常に完全な形態を維持し、
上記膣座剤中の黄体ホルモン量が５.０ｇから１０．５ｇであることを特徴とする締結膣座剤。
【請求項２】
２５および３５グラムの間にある重量であることを特徴とする請求項１に記載の締結膣座剤。
【請求項３】
少なくとも６か月間のあいだ、上記膣座剤から継続的に放出され、維持される黄体ホルモン量が、１日あたり１５ｍｇから６５ｍｇであることを特徴とする請求項１に記載の締結膣座剤。
【請求項４】
上記エラストマーが、上記Ａ：Ｂの比が６：１、８：１、１０：１、１２：１、又は１４：１であることを特徴とする請求項１に記載の締結膣座剤。
【請求項５】
上記締結膣座剤が、早産の予防に有用な薬剤を調製するために使用されることを特徴とする請求項１に記載の締結膣座剤の、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、早産予防に有用な、１日あたり２０から３０ｍｇの量で、少なくとも６か月の長期間のあいだ、継続し安定してホルモンを放出する持続放出黄体ホルモンを含む子宮頚管膣座剤からなる。
【背景技術】
【０００２】
おおよそ１０％の発生率である妊娠３７週目前の早産は、世界的に、周産期罹病および死亡のもっとも主要な原因である（Ｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｄｒａｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。早産は、世界的に、新生児死亡のおおよそ２８％を占め（Ｍｅｎｏｎ，２００８）、３２および３６週目のあいだはもっとも危険であり、この期間に生きて生まれてきた子供の１％は、人生の１年目を生き延びることはない（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。死亡率および罹病率は、妊娠期間に逆比例し、新生児ケアが相当に進歩したとは言え、極度な早産生存新生児における障害の重大なリスクを残している（Ｍａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｓａｉｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０００３】
利用可能な情報から、早産は１つの異常によるものではないことが知られており、そのため、予測のためのただ１つの検査というものはなく、いわんや、早産を予防することができる単一の処置はない（Ｒｏｍｅｒｏ，２０１１）。単生児または双生児妊娠における自然早産リスクのもっとも重大な原因の１つは、子宮頚部の減少した長さである。２０−２４週目のあいだの経腟超音波による測定は、自然早産を起こすであろう女性を特定することにおいて考慮する重要な前触れとして浮上してきた（Ｉａｍｓ  ＪＤ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｃｅｌｉｋ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｏｗｅｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。子宮頚部の長さが短いほど、早産のリスクがより高いことが観察された（ＶＣ  Ｈｅａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｓｏｕｋａ  ＡＰ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。また、早産を予測する場合、自然早産歴および後期流産歴が考慮される必要がある（Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６；Ｔｏ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。
【０００４】
早産の予防
早産の予防に使用される方法の１つは、早産歴のある女性、および短い子宮頚部を有する、単生児妊娠である妊娠中期の女性への黄体ホルモンの予防的投与である。早産を予防するための黄体ホルモンの作用メカニズムは、１つ目は、子宮頸管の化膿に含まれる生化学的なイベントのカスケードを停止する、または遅らせる局所的な抗炎症作用、そして２つ目に、子宮収縮にわたる、わずかな抑制作用を通して、この方法で、子宮を安静な状態に維持することと関連していると思われる（Ｊａｙａｓｏｏｒｉｙａ  ｅｔ  ａｌ  ２００９；．Ｇｒａｚｚｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ａｓｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。
【０００５】
公表された臨床調査において（Ｄａ  Ｆｏｎｓｅｃａ  ＥＢ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；ＤｅＦｒａｎｃｏ  ＥＡ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｈａｓｓａｎ  ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１．）、早産を予防するための、黄体ホルモンの投与の異なる投与量および経路の使用が記載されている：２２週目から、毎週、２５０ｍｇの黄体ホルモンＩＭ、２４から３４週目までの、毎日、２００ｍｇの膣黄体ホルモン座薬、２０から３６週目までの、９０ｍｇの黄体ホルモン膣軟膏。上記のすべては、おおよそ４０％の効能（３３または３４週目の後の自然早産の割合）を示した。
【０００６】
無作為に抽出された臨床試験およびメタ分析から得られた証拠は、膣に投与された黄体ホルモンが、短い子宮頚部の患者の早産を予防することにおいて効果的であることを示している（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１；Ｒｏｍｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）。しかし、３３−３４週目前の自然早産の割合（おおよそ４０−４５％未満）を、著しく減少させていることは示されたのだが、短くなった子宮頚部の患者では５５−６０％の間のままであり、黄体ホルモンにも関わらず、３４週目前においても出産してしまい（Ｄｏｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｂｅｒｇｈｅｌｌａ，２００９；Ｈａｓｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）、これは、この異常の多要因な性質と一致している（Ｒｏｍｅｒｏ  ａｎｄ  ａｌ，２０１１）。
【０００７】
また、子宮頚部周辺で行われる外科手術に対応する、外科子宮頸管締結法またはシロッカーもしくはマクドナルド締結法が、単生児妊娠および短い頚部の患者の予防の代替案として提案されたが、頸管無力症の病歴がない患者の成績は、まだ異論が多く、どの患者が、実際にこの治療から恩恵を受けられるかは、まだ議論中である（Ｒｏｍｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。Ｓｉｍｃｏｘ  ｅｔ  ａｌ．の公報（２００９）は、短い頚部によって必要性が示された締結法での早産予防の成績が、産科における病歴に基づいて締結法の必要性が示されたグループと類似しており、それゆえ、外科手術を行うために、子宮頸管が短くなることを待つことは、正当化されないだろう。さらに、臨床調査のメタ分析によれば、膣の黄体ホルモンは、早産および短い子宮頚部＜２５ｍｍの病歴を有する単生児妊娠の女性における早産の割合を減少させるのに、子宮頸管締結法と同じ程度に効果的であるという結論に達した（Ｃｏｎｄｅ−Ａｇｕｄｅｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。
【０００８】
締結法の代替案は、非薬用子宮頸管膣座剤の使用であり、１９５９年以来、早産を予防するために使用されている。理論上、その効果は、機械的な能力に基づいており、頚部の長さをわずかに伸ばし、子宮頸管の角度を変え、子宮頚部を後部領域に動かしているはずであろう。これは、子宮頸管を強化し、また、膣環境と膜が接触する機会を減少させ、それゆえ、その完全な状態を保つことに寄与する（Ｃａｒｉｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２；Ａｒａｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。Ｃａｎｎｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）の調査は、短い子宮頚部での単生児妊娠において、子宮頸管膣座剤が、子宮頸管の角度への機械的な効果を通して出産を遅らせ、測定された角度は、設置以前の膣座剤を据えた直後において、著しく、より鋭角であって、除去するまで変わらないままであったという証拠を提供した。これは、子宮口内部および子宮頚部自身のレベルにおける膜への直接的な圧力を避けられるであろう。結果として、子宮の重さは、ますます、前部の、より低い子宮部位に移されるであろう。加えて、膣座剤は、主に母体垂直位において、羊膜および絨毛膜の乖離がよく伴われる子宮口内部の開口を、防ぐことができる（Ａｒａｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。通常、妊娠女性における、未熟な子宮頚部は、仙骨に向かって後部にずらされ、これに伴い、子宮内の圧力および胎児の胎位が、子宮部位にわたり、そして子宮頸管の子宮口内部には及ばずに、働かされ（Ｂｅｒｇｈｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）、初期の拡張を防ぐ。子宮頸管膣座剤の別の利点は、卵外の絨毛羊膜空間および膣微生物相の間の免疫障壁を維持することへの貢献だろう。これは、外科的な締結法の、仮定されたメカニズムと類似している。子宮頸管膣座剤は、比較的、非侵襲的であって、手術者の処置に依存しなくて、外部の医療センターで、麻酔の使用なしで、簡単に導入され、除去されてもよい。
【０００９】
シリコンアラビン膣座剤は、もっとも普及していて、直径および高さの異なるサイズのものが見つけられる（ｐｅｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｄｒ．Ａｒａｂｉｎ−ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒ−ａｒａｂｉｎ．ｄｅ／ｅ／ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ）。導入後、患者が、不快感、膣の出血または子宮活動がないことを確実にしていることが、一時的に認められる。
【００１０】
定期的な超音波による、双生児妊娠および１０パーセンタイル未満の子宮頸管の長さの女性における、対応対分析の遡及研究において、２３ケースは膣座剤で処置され、２３は妊娠中の管理によった。３２週目前の自然出産率は、膣座剤グループでは０％であって、コントロールでは３０％であった（ｐ＜０．００１）。同じ調査において、単生児妊娠の１２人の女性は、膣座剤で処置され、１２人は妊娠中の管理によった。３６週目前の自然早産率は、膣座剤グループでは０％であって、コントロールグループでは５０％であった（ｐ＜０．００１）（Ａｒａｂｉｎ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ  ２００３）。加えて、スペインにおいて行われた多施設治験において、幾人かは早産歴を有し子宮頚部が≦２５ｍｍである、３８０人の女性は、子宮頸管膣座剤の使用または妊娠中の管理に無作為に分けられた。膣座剤を使用したグループにおいて、コントロールグループに比較して、妊娠３４週目未満の出産率（６．３％ｖｓ２６．８％）および新生児の罹病率（４．２％ｖｓ２２．１％）において、各々、著しい減少が観察された（Ｇｏｙａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）。早産予防のための膣座剤の使用における、多くの別の観察研究または患者対照研究がある。１９５９年から始まる、これらの研究は、重い副作用のない、期待できる結果を与えた（Ｃｒｏｓｓ，１９５９）。
【００１１】
Ａｌｆｉｒｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ（２０１３）は、上述した３つの処置の間接的な比較を行った：１）膣黄体ホルモンの投与、２）締結法、および３）少なくとも一回の、３４週目前の出産歴および２５ｍｍ未満の長さの子宮頸管を有する、無症候性の、単生児妊娠女性における早産を予防するための子宮頸管膣座剤の使用。結果は、３つの方法は、類似した効果を有していて、３つの処置グループのあいだで、３７週目前の早産の数に、有意な差異は観察されなかったことを示している。しかし、主な結果は、子宮頸管膣座剤の使用が、より低い、妊娠３４週目前の出産率を有していて、これは、統計学的に有意であったことであった。概して、３４週目前の出産率は、子宮頸管膣座剤を使用したグループの１２％と比較して、黄体ホルモンまたは締結法で処置されたグループにおいては、３０％に近かった（Ａｌｆｉｒｅｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。
【００１２】
加えて、黄体ホルモンを使用するための剤形、用量および理想的な投与経路を明らかにする必要があるものの、文書化された自然早産の病歴を有する女性における早産を予防する予防処置としての黄体ホルモンの使用は、急速に認められてきている。
【００１３】
早産を予防するために広く使用される３つの主な臨床的な方法：黄体ホルモン、子宮頸管締結法および締結膣座剤を挿入することは、数年にわたって一定のままであった世界的な早産率を減少させるのに十分ではなかった。この主要な公衆衛生問題への解決を提供することができる、新しい治療上のアプローチの切迫した必要性がある。
【００１４】
本発明の発明者らは、驚いたことに、子宮頚部にデバイスを導入するたった一つの処置で、膣座剤が導入された瞬間から全妊娠期間のあいだ、ホルモンの薬理学的効果および締結法の機械的な効果を共通のデバイスにおいて生み出すために、黄体ホルモンおよび締結膣座剤の有益な効果を合わせる新しい技術を開発した。
【００１５】
この新しいデバイスは、黄体ホルモンを含むジメチルシロキサンエラストマーでできた締結膣座剤であって、これは、早産の危険性のある患者の子宮頚部に挿入され、除去の時以外は、さらなる処置なしで、据え付けられた状態であり続ける。膣座剤は、継続的に、そして持続的に、据え付けられている時間を通して、黄体ホルモンを放出する。この時間は、妊娠１６週目から、３６  ６／７週目まで、または出産時までの可能性がある。黄体ホルモン含有量および放出パターンは、処置期間を通してホルモンを与えるのに十分であるため、膣座剤は、時間を通して、膣座剤から送達された黄体ホルモンレベルを維持するように、黄体ホルモンで満たされるために取り除かれる必要はない。
【００１６】
従来技術においては、本明細書に記載された、長期間、持続し、継続したホルモン放出の、黄体ホルモンを含むジメチルシロキサンエラストマーでできた子宮頸管膣座剤は存在しない。本発明の膣座剤の設計は、黄体ホルモンの局所的な放出が、活性成分を再導入または追加する膣座剤を介入することなく、処置期間を通して維持されることを確実にする。
【００１７】
従来技術において、膣リングなどの、活性成分を局所的に送達する種々の膣デバイスがある。参照として、特許文献ＵＳ５８６９０８１、ＵＳ４１５９９１、ＵＳ２００８０２４８０１７は、黄体ホルモンなどのホルモンを含むリングを開示している。これらは、長期間放出するリングではあるが、たった、１４−３６日間の間にある期間、ホルモンを放出するだけである。
【００１８】
ＵＳ２００９０２６４３９５は、黄体ホルモンを含む、従来技術の膣内リングまたは別のデバイスの使用を含む方法を開示しており、投与は、早産を予防するために、１週１回または１日１回とすることができることを示した。
【００１９】
ＵＳ２００４００８９３０８は、子宮頚部にとどまるように子宮頚部と吸引嵌入を作り出す、黄体ホルモンを含む子宮頸管リングを記載している。これが、どのぐらいの期間、黄体ホルモンを放出するかの言及はない。
【００２０】
また、ＷＯ２０１２１７０５７８およびＷＯ２００６０１００９７におけるように、活性成分を放出するための層を含むリングが記載されている。ＷＯ２０１１０１１０９９は、シリコンエラストマーの少なくとも３つの層を含むリングを記載している。
【００２１】
さらに、ＷＯ２００９０９９５８６において、ポリシロキサンエラストマー、および医薬的に認められる脂肪酸の炭化水素エステルまたはグリセロールエステル中に均質に分散された黄体ホルモンを含むモノリシック膣内リング、これらの製造のための工程、および患者における黄体期欠損を治療するための使用を開示している。黄体ホルモンは、リングの重さによって、１５−３０％の濃度であって、１から１４日間、おおよそ１５から２５ｍｇ／日の割合で、放出される。リングは、投与の７日後に取り換えられる。
【００２２】
ＷＯ１９９９２２６８０は、表面の受口を含む膣座剤、および受口に挿入され得る、挿入可能な薬品カートリッジを開示している。当該デバイスは、簡単に、使用のために膣座剤に装填され得て、一度でも、薬品がカートリッジから送達されたら、しばらくした後に、除去され得る。当該デバイスは、３０−９０日間にわたった、持続した放出を有する。
【００２３】
膣に活性成分を送達するいくつかの方法がある。これらの中には、局所部位における活性剤放出のための賦形剤またはキャリアとして使用される膣リングがある。これらのディスペンサーの目的は、限定された時間のあいだの、デバイス自身の付加的な効果のない局所的な放出だけであった。
【００２４】
さらに、早産を予防するための黄体ホルモンを含む膣座剤の使用が提案され（Ｒｏｍｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）、ＤＥ２０１２１００９０５７でも、おおよそ１−５か月間にわたった、黄体ホルモンの長期間放出の回転膣座剤を記載している。この膣座剤は、生分解層中の活性成分を含み、これは子宮内デバイス表面上の活性小領域中に適用され、そのため、黄体ホルモンは、妊娠のどの段階で膣座剤が適用されるかによって、１つ以上の層を通って運び出される。層の数に従って、活性化合物の使用は、活性成分が必要とされる時間に適応され得て、例えば、短い適用時間は、１つの層が必要であろう、などである。ポリマーは、適用層のキャリアとして使用され、大部分は水に溶けない。また、支持物質が混ぜられた溶媒または選択された溶媒の混合液が使用され、例えば、ポリマー溶媒の品質、または水相および油相の混和性による。また、溶媒の選択において、体液と液体キャリアとの混和性、外相、および影響を受ける可能性のあるキャリア相の凝固は考慮されるべきである。また、キャリア相の粘性は、支持を通した溶媒の特性、例えば、分子量および濃度によって、影響される可能性がある。ＤＥ２０１２１００９０５７に記載された膣座剤中に含まれた活性物質は、少なくとも１つの生分解層中に含まれ、支持膣座剤の表面の少なくとも一部分にわたって、０．０１から２ｍｍの厚さ、好ましくは０．１から１ｍｍで、分散されている。支持膣座剤内に設置される空洞は、活性物質の放出後に、好ましくは、支持膣座剤の表面における穴を通して、再補充され得る、または再装填され得て、ここで使用される活性物質の量は、１０−１００ｍｇ、好ましくは３０−５０ｍｇである。
【００２５】
本発明において、ＤＥ２０１２１００９０５７で開示された膣座剤と、とても異なる膣座剤が記載されている。もっとも実質的な差異は：１）ＤＥ２０１２１００９０５７からの膣座剤は、黄体ホルモンを含む生体分解層によって形成されており、反対に、本発明の医薬用膣座剤は、層を有さずに、むしろ、ホルモンが、均質に膣座剤の本体の全体にわたって、分散されている。２）ＤＥ２０１２１００９０５７膣座剤中の、黄体ホルモンの装薬は、消耗されるため、膣座剤は、活性成分で再補充される必要があり、反対に、本発明の膣座剤中の黄体ホルモンの量は、消耗されず、装薬が製造から含められるため、５または６か月より長くし得る全処置期間のあいだ、十分で、何不自由なく豊富である。３）また、膣座剤の調合が、とても異なり、ＤＥ２０１２１００９０５７膣座剤は、溶媒の添加が必要であるが、この応用においては、溶媒は、リングの一部を形成する、同一の構造ポリマーであり、ホルモンの長期間にわたる放出のために必須な基質を与える。ＤＥ２０１２１００９０５７膣座剤の設計は、活性成分が装填される空洞、および上述の空洞を再補充する表面の穴を有するため、複雑であり、反対に、本発明の設計は、再補充することを必要としない継続的な本体であるため、単純であり、そして驚くべきことに、長期間のホルモン放出に適している。
【００２６】
すべての従来技術から、本発明の医薬用膣座剤のような、室温加硫（ＲＴＶ）メカニズムを有する、ジメチルシロキサンエラストマーでできた子宮頸管膣座剤の設計が、導入から、おおよそ５−６か月の期間の間は、長期間、持続し、継続した放出を保証することができることを、予測したものはなかっただろう。また、従来技術で開示された、黄体ホルモンを含むデバイスより、著しく、より大きいサイズの膣座剤において、ホルモンが均質に分散されたままで、処置の長期間のあいだ、十分な量で放出され、同時に締結膣座剤の機械的な効果を確保したことは予測可能ではない。
【発明の詳細な説明】
【００２７】
服薬遵守を保証し、母親および胎児への最小限の介入を必要とする、安全で、効果的で、使用しやすい、早産を予防する、改善された治療の必要性がある。
【００２８】
本発明の医薬用デバイスは、妊娠１６週目から、早産のリスクのある女性に導入され、３６  ６／７週目における膣座剤の除去の時まで、または出産において、母親に再度、処置することもなく、少なくとも５から６か月の長期間のあいだ、ホルモンの長期放出を伴う、均質に分散された黄体ホルモンを含む、ジメチルシロキサンエラストマーで形成された締結膣座剤からなる。黄体ホルモンは、本発明において使用される重合体基質を形成するエラストマーが生分解しないため、膣座剤の形状および完全性を変えることなく、継続的にポリマーを通して拡散する。これは、膣座剤の形状が、処置終了まで、そのままであり続けることを保証する。
【００２９】
従来技術において、本明細書に記載の、室温加硫（ＲＴＶ）を用いた、ジメチルシロキサンエラストマーでできた締結膣座剤、または、膣座剤の本体の全体にわたって、均質に分散された黄体ホルモン締結法を含む膣座剤は存在していない。膣座剤のこの設計は、驚くべきことに、発明者が、まさに十分な黄体ホルモンを添加して、６か月の期間のあいだは、持続した長期間放出を達成することを可能にした。
【００３０】
一度、膣座剤が、母親の内部に導入されたら、これは、活性成分で再補充されるために、取り除かれるべきではない。なぜなら、これは、妊娠３６  ６／７週目もしくは、それ以降に、または、処置している医師が必要と判断する場合、それ以前において、これが取り除かれるべき時まで、全処置期間のあいだ、そして、ホルモンの、長期間、持続した放出のために、デバイス中に黄体ホルモンの必要量を含むように設計され、調合されているからである。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本願の膣座剤を作るために設計され、使用された鋳型の設計図。横断面図において、膣座剤を穿孔するピンの位置が確かめられ得る。
【図２】加熱システムに接続された、本発明の膣座剤を製造するために使用されるブロンズ製鋳型のデジタル写真。
【図３】停止していて、鋳型中に膣座剤を含んだ、本発明の膣座剤を製造するために使用されるブロンズ製鋳型のデジタル写真。
【図４】本発明の膣座剤のデジタル写真＜テーブルＡ＞子宮に向かって子宮頚部に導入される上端からの視点＜テーブルＢ＞膣座剤の曲面における穴を示す側面図＜テーブルＣ＞丸みのある端が確認され得る、膣座剤の下端からの視点。
【図５】本発明の医薬用締結膣座剤の設計図。膣座剤の主な寸法の位置が、差し示されているＤ１：大型外径、Ｄ２：大型内径、Ｄ３：小径、Ｈ１：高さ。
【図６】２２．５％、２８％および３０％の黄体ホルモンを含む締結膣座剤からの、黄体ホルモンのインビトロ放出プロファイル。膣座剤は、８：１の比（Ｒ＝８：１）で、ポリマーＡおよびＢを含む。
【図７】２２．５％の黄体ホルモンを含む締結膣座剤からの、黄体ホルモンのインビトロ放出プロファイル。膣座剤は、６：１、８：１、１０：１、１２：１および１４：１の比（Ｒ）で、ポリマーＡおよびＢを含む。
【図８】経腟の超音波画像（ＥｃｏＴＶ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびデジタル写真＜テーブルＡ＞子宮頚部の周囲に導入された本発明の膣座剤を有する、早産のリスクがある女性におけるＥｃｏＴＶ＜テーブルＢ＞同一女性のＮＭＲ画像。子宮頚部を囲み、支持する膣座剤が表示されている＜テーブルＣ＞子宮頚部に設置された本発明の膣座剤を有する、短い子宮頚部を有する女性のデジタル写真。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
医薬用膣座剤の製造工程：
本発明の医薬用膣座剤の製造のために、鋳型の設計および組立は、注入により行われた。鋳型は、明細書および図１に示された設計図に従って、医薬用膣座剤の形成のために、ブロンズＳＡＥ６４０原料から作られた。鋳型は、図２および３に示された、６つの穿孔ピン、加熱装置を含む温度調節システム、熱電対、電子式温度調節のためのボードおよび付属ボードベースを有する。膣座剤を得るために、ポリマーと活性成分の混合物は、鋳型の上面に設置された穴を通して、注入され、充填標識は、上端の一側面に設置されている。
【００３３】
製造工程の段階：
１.原材料の重さを量る
・適切な容量の製薬グレードステンレス鋼容器中で、表１に記載のように使用される調合に従って、各々の成分の必要量が、計量される。次いで、混合器に移される。
【００３４】
・表１に示されたように試験される調合に従って、ポリ袋中の、微粉化黄体ホルモンの重さを量る。
【００３５】
２.混合手順
・手動でかき混ぜ、空気の添加を避けながら、基質ポリマーＡに、微粉化黄体ホルモンをゆっくり添加し、ポリマーへの微粉化黄体ホルモンの混合の日にちは必ず記録されなければならない。混合の均質性を評価する品質管理を行う。
【００３６】
３.重合化工程
・表１で各々の調合のために示されたように、使用されるポリマーＡおよびＢの比に従って、２項で得られた混合物の一定分量を抽出し、計量し、かつステンレス鋼容器に運搬する。
【００３７】
・ポリマー添加後、直ちに、混合物が均質（一様で鮮やかな外観）になるまで混合し、タイムシートに、各々の一定分量の調製の日にちおよび時間を記録する。
【００３８】
・この最終混合物で、適切な容量のステンレス鋼注入器を充填し、鋳型注入口に導入する。
【００３９】
・鋳型に注入された混合物を、１５−２０分間、８０±１０℃の温度で維持し、タイムシートに時間および温度を記録する。
【００４０】
・工程が一たび完了したら、鋳型を開け、膣座剤を取り外す。
【００４１】
本発明の黄体ホルモン締結膣座剤の物理的性質
本発明の締結膣座剤は、ＲＴＶ反応メカニズムを有するジメチルシロキサンエラストマーで作られている。
【００４２】
これは、図４に示されたように、中心にある穴および表面上に分散された６つの穴を有し、しっかりした緊硬度の、白く、しなやかな、円錐形で環状のデバイスである。
【００４３】
膣座剤および膣リングの使用に伴う、増加する膣分泌の発生が報告されたため、本発明において、排液を容易にするため、部分全体にわたって分散された穴を有する膣座剤が、好適に使用される。穴は、３．０ｍｍ±０．２ｍｍの直径を有する。
【００４４】
図５に示された構成において、本発明の膣座剤のための、下記の寸法の位置が示されている。
【００４５】
・大型外径（Ｄ１）：６５ｍｍ±５ｍｍ
・大型内径（Ｄ２）：５０ｍｍ±５
・高さ（Ｈ１）：２５ｍｍ±２ｍｍ
・小径（Ｄ３）：３３．５ｍｍ±１．５ｍｍ
医薬用膣座剤の重さは３０ｇ±５ｇである。
【００４６】
代表的な調合
２０％から３０％ｗ／ｗの分量で、均質にデバイス本体全体にわたって分散された異なる量の黄体ホルモンを含む、締結膣座剤が作られた。
【００４７】
表１において、本発明の通常の調合（ＧＦ）が記載されている。使用されるポリマーの異なる比が、明細に記されている。
【００４８】
【表１】
0006529583.tif 000002
【００４９】
医薬用子宮頸管膣座剤の特定の調合
種々の比のポリマーＡおよびポリマーＢを含み、ジメチルシロキサンポリマーによって形成された、２０から３０％の黄体ホルモンを含む膣座剤が作られ、ここで、第一のものは、２５％非晶質シリカおよびプラチナ触媒を有する、ポリジメチルシロキサン−ビニルポリマーであり、そして、第二のものは、ポリジメチルシロキサンを有する、２０％ジメチルメチル水素シロキサンのコポリマーである。
【００５０】
下記の表２から６において、本発明の膣座剤の調合が示されている。すべては、同一のエラストマーを含むが、異なる割合の開始ポリマーで形成されている。
【００５１】
【表２】
0006529583.tif 000003
【００５２】
【表３】
0006529583.tif 000004
【００５３】
【表４】
0006529583.tif 000005
【００５４】
【表５】
0006529583.tif 000006
【００５５】
【表６】
0006529583.tif 000007
【００５６】
表１から６に示されたポリマーＡとＢとの比であり、５ｇから１０.５ｇの黄体ホルモンを含む、子宮頸管膣座剤が調製された。
【００５７】
本発明の医薬用膣座剤中の活性成分の識別および評価：
膣座剤中に含まれた黄体ホルモンの識別および評価を決定するため、下記の条件および手順が使用された。
【００５８】
クロマトグラフィー条件
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ−１８（４．６ｘ１５０ｍｍ）（５μＭ）
移動相：アセトニトリル：６０％
水：４０％
流速：１．０ｍＬ／分
波長：２４０ｎｍ
注入量：５０μＬ
おおよその保持時間：８．０ｍｉｎ
標準溶液
１００ｍＬの容積測定フラスコ中にて、おおよそ５０ｍｇ±１ｍｇの黄体ホルモン二次標準を正確に計量する。６０ｍＬのメタノールを添加し、２分間超音波破砕し、メタノールで量まで希釈する。２．０ｍｌの一定分量を取り、移動相とともに、１００ｍＬフラスコに移す。均質化する。０,４５μｍのろ過膜を通してろ過する（Ｃ＝０．０１ｍｇ／ｍＬ）。
【００５９】
サンプル溶液
１０個の膣座剤の重さを量り、これらの平均重量を決定する。膣座剤を取り、これを開けるための切れ込みを作る。注意深く、縦に、おおよそ２ｍｍの断片に切り分け、断片を、清潔で乾燥した容器に入れる。１つの膣座剤の同等量の重さを量り、しっかり閉まる蓋が付属した２５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコに入れ、１５０ｍＬジクロロエタンを添加し、蓋をして、磁気攪拌機上に置き、１８時間撹拌する。得られた抽出物を、定量的に２００ｍＬメスフラスコに移し、少量のジクロロエタンで、膣座剤残留物をすすぎ、ジクロロエタンで満たし、均質化する。
【００６０】
この溶液の２．０ｍＬ分量を取り、２００ｍＬビーカーに移し、注意深く、窒素の流れの下で、乾燥するまで蒸発させ、２５ｍＬメタノールで残留物を溶かし、穏やかに、２分間、超音波破砕し、定量的に５０ｍｌメスフラスコに移し、少量のメタノールですすぎ、メタノールで満たし、均質化する。この溶液から、５．０ｍＬ容量測定の一定分量を取り、移動相とともに、１００ｍＬメスフラスコに導く。均質化する。０．４５μｍのろ過膜を通して、ろ過する（Ｃ＝０．０１ｍｇ／ｍＬ）。
【００６１】
必要に応じて、膣座剤の希釈を調節する
手順：
別々に、５０ｍＬ標準サンプル溶液を注入し、対応するクロマトグラムを得て、ピーク下の面積を決定する。
【００６２】
計算：
【００６３】
【数１】
0006529583.tif 000008
【００６４】
【数２】
0006529583.tif 000009
【００６５】
ここで：
Ａｓ＝サンプル溶液中の黄体ホルモンのピーク下の平均面積
Ａｓｔ＝標準溶液中の黄体ホルモンのピーク下の平均面積
Ｗｓｔ＝黄体ホルモンの標準重量
％Ｒ＝標準純度、％表示
Ｗｓｐｌ＝ｍｇ表示のサンプル量
ＰＡＷ＝ｍｇ表示の膣座剤平均重量
条件が満たされ、認可された分析方法を使用し、上記試験は、物理化学的分析にかけて、設計要件に基づいて、設定された製品規格を遵守した。
【００６６】
インビトロ放出の研究
放出プロファイルを評価するために、少なくとも５か月間の、インビトロホルモン放出の研究のための実験プロトコルが開発され、指定された期間中、１日あたりに放出された黄体ホルモンのｍｇを定量した。
【００６７】
方法論：
方法：ＵＶ分光光度測定法
波長：２６２．４ｎｍ（拡散媒質）
２４０ｎｍ（サンプル）
石英キュベット：深さ１ｃｍ
拡散媒質
沈殿容器に、おおよそ６４．２６ｍＬの５０％ベンザルコニウムを添加し、おおよそ２００ｍｌの２回蒸留した水を添加し、完全に溶解されるまで溶かす。定量的に、１．０Ｌフラスコに塩化ベンザルコニウム溶液を移し、二回蒸留された水で一杯になるまで希釈する。次いで、生成溶液は、内部に２３Ｌの二回蒸留された水を含む、栓を有したポリエチレンドラムに移され、均質化するまで撹拌する。得られる濃度は、１：７５０である。
【００６８】
ブランクとして蒸留水を使用し、１ｃｍのセル中での、２６２．４ｎｍにおける、拡散媒質の吸光度を測定する。吸光度は、１．３から１．６の範囲にある必要があり、そうでない場合、溶液は廃棄されたほうがよい。
【００６９】
標準溶液の保管
正確に、おおよそ２５ｍｇの標準黄体ホルモンを計量し、５０ｍＬメスフラスコに移し、２５ｍＬエタノールに添加し、溶解させ、エタノールで満たす。ねじふたの５ｍＬチューブに分割し、名前、濃度および日付のラベルを貼る。冷蔵保存する。
【００７０】
希釈標準溶液：
前もって室温まで温めた標準溶液のストックから、２００μＬの一定分量が取り出され、１０ｍＬメスフラスコに移され、拡散媒質で満たされる（Ｃ＝０．０１ｍｇ／ｍＬ）。４回、当該手順を繰り返す。
【００７１】
サンプル溶液
口が広く、ねじぶた式の、６つの１０００ｍＬポリエチレンボトルに９００ｍＬ拡散媒質を添加する。個々に、６つの膣座剤を計量し、これらの重量を記録し、これらの各々に番号を割り当てる。完全に拡散溶質中に浸すために、適度な長さのポリエチレン製紡績糸で、各々の膣座剤を縛り、ボトルに膣座剤を差し込み、次いで、紡績糸を、外面上にテープで固定する。膣座剤は、ボトルの底から２±０．２ｃｍに配置されなければならない。
【００７２】
各々のボトルに、対応する膣座剤の重量および番号のラベルを貼る。各々のボトルの蓋を閉め、３７±０．５℃の適切な水槽にこれらを入れ、１００ｒｐｍ±５ｒｐｍで撹拌する。
【００７３】
１日１回、温度および浴槽の撹拌速度を調べ、記録する。２４時間ごと、同時に、各々のボトルの拡散媒質を交換する。週日、各々のボトルの２０ｍＬの一定分量を取り、拡散媒質の残りは廃棄する。１０ｍＬの一定分量を取り、５０ｍＬメスフラスコに移し、同じバッチからの拡散媒質で満たす。０．３から０．７の吸光度の示度が得られる必要があり、そうでない場合は、必要に応じて、同じバッチの拡散媒質で調製されなければならない。
【００７４】
２４０ｎｍにおける、１ｃｍ石英セル中の部分標本および希釈標準溶液の吸光度を測定し、ブランクとして、拡散媒質を使用する。１５０日目の完了まで、同じ方法で検査を行う。
【００７５】
希釈標準溶液の平均吸光度が計算された場合、変動率は、２．０％を超えるべきではない。この条件が満たされない場合、希釈は繰り返される必要がある。下記の計算式に従って、１日あたりに放出された黄体ホルモンのｍｇを計算する。
【００７６】
【数３】
0006529583.tif 000010
【００７７】
ここで：
Ａｓ＝サンプルの吸光度
【００７８】
【数４】
0006529583.tif 000011
【００７９】
ここで：
Ｃｄｓ：希釈標準溶液の濃度
Ｖｔ：拡散媒質９００ｍＬの全量
Ｖｄｓ：サンプルの最終希釈量
ＡＡｓ：希釈標準溶液の平均吸光度
Ｖｓ：希釈のために取り出されたサンプル量
インビトロ放出の研究は、表２−６に記載された医薬用膣座剤で、記載された分析手順を使用して行われた。
【００８０】
図６において、各々の膣座剤中に、６．７５ｇ、８．４ｇおよび９ｇに対応する、２２．５％、２８％および３０％の黄体ホルモンの異なる量を各々含む、Ａ：Ｂ＝８：１（Ｒ＝８：１）のポリマー比で調製された３つの膣座剤からの黄体ホルモン放出が認められる。２２．５％膣座剤からの黄体ホルモンの放出は、低い傾向にあるが、３つの曲線間で有意な差異は認められない。初めの放出（１日目）は、５９、６２．１および６３．１ｍｇであって、各々、１５０日目において、２１．４、２２．４および２３ｍｇ（５か月目の黄体ホルモン放出）、そして１８２日目において、１７、９、１８．８および２２．３ｍｇ（６か月目の黄体ホルモン放出）に達した。１２０から１５０日目のあいだに放出された黄体ホルモンの平均量は、各々、２２．４、１８．８および２２．３ｍｇであった。
【００８１】
これらの結果は、２２．５％、２８％および３０％のホルモンを含む膣座剤からの黄体ホルモン放出において、有意な差異を示さなかった。おそらく、これは、膣座剤装填および活性成分放出の両方において、飽和状態に達せられたという事実のためである。
【００８２】
加えて、ホルモン放出プロファイルにおける、ポリマーＡおよびＢの異なる比の効果は、ポリマー硬化の過程における複雑さ、および、比が不適切である場合、発生し得る重合における難しさの結果で、評価された。
【００８３】
図７は、６：１、８：１、１０：１、１２：１および１４：１のポリマー比（Ｒ）における、２２．５％の黄体ホルモンを含む膣座剤からの放出を示す。放出プロファイルが、実質的に同じであり、差異は、始めの放出（１日目）、および各々、２４．６、２３．３２３．０、２２．４および２３．９ｍｇに達する最終月において放出された黄体ホルモン量（１２０−１５０日目）において認められないため、結果は驚きである。
【００８４】
それ故、これは、膣座剤からのホルモン放出プロファイルを変更しないのと同様に、始めの月および最終月において放出された黄体ホルモン量に有意な影響を与えなかったため、本発明の好適な比は、ポリマーＡ対ポリマーＢで、６：１から１４：１である。
【００８５】
早産リスクのある女性における臨床研究
臨床事例１：
２０１１年における、早産の膣出産歴を有する２６歳の女性。
【００８６】
この妊娠において、彼女は、形態学的に正常な胎児の、重複絨毛膜、二羊膜性の双生児妊娠であったため、高リスク産科クリニックにおける管理下におかれた。１８週目における妊娠管理において、子宮頸管の長さを測定する経腟超音波が行われ、結果は、３５ｍｍであった（上記の妊娠期間の２５パーセンタイルより下）。彼女は、２８ｍｍへの子宮頸管縮小が、終わりの２週目に発見されたため、２０週および１日目に、入院させられた。早産の効果的な予防のための、いくつかの手段を提供することができなく、患者に、本発明の黄体ホルモンが添加された膣座剤を使用することが提案される。彼女は、快く、これの導入に賛成し、これは、インフォームドコンセントに署名した後、難なく行われた。膣座剤は、彼女が妊娠２１週４日目の時、導入された。子宮頸管の長さは、膣座剤導入後に３０ｍｍであり、後に続く管理において、この長さを維持した。彼女の後の管理において、彼女は、増加する膣分泌または便秘などの不快を訴えなかった。彼女は、過敏な子宮収縮があったため、彼女が妊娠３２週目だった時に、再度、入院させられた。その時に、新たな子宮頸管長測定が行われ、結果は２３ｍｍの長さであり、膣座剤は良好に配置されている。この結果は、早産に発展しないため、彼女は、３２週および４日目に、退院させられる。
【００８７】
彼女は、３４週および２日目において、医療診断に再度、参加し、前夜（３４週と１日目）に、膣座剤を排出したと訴えた。当該事例は、臨床的に再評価され、妊娠３４週目を超えるため、膣座剤を再導入しないことが決定され、不完全な安静を示している。
【００８８】
患者は、３７週および１日目に、選択的帝王切開術を通して、出産する。２２００および２７８０グラムの新生児の男の子は、良好な状態で産まれ、母親とともに、出生８日目に退院させられた。
【００８９】
臨床事例２：
３回の流産歴があって、出産歴のない３８歳の経妊婦女性
単生児妊娠の管理のための、個人開業医の診断において、妊娠１２週目において、３８ｍｍの子宮頸管長が発見され。その後の管理において、２４週および４日目に、子宮頸管がくさび状またはじょうご状である、１０ｍｍの子宮頸管の長さが認められる。彼女は、療法の代替案を決定するために入院させられる。安静５日後に、新たな経腟超音波は、２０ｍｍ頸管という結果となる。患者は、黄体ホルモンが添加された膣座剤を使用するように提案され、これに彼女は快く同意する。インフォームドコンセントに署名後、膣座剤は、患者にとって困難または不快感なしで、２５週および４日目に導入された。彼女は、定期的に管理され、患者は、膣座剤にともなう不快感（増加する膣分泌または便秘はない）を訴えなかった。彼女が２９週および４日目の時の管理において、良好に配置された膣座剤とともに、１５．８ｍｍの子宮頸管の長さが認められた。患者は、１か月に１回、臨床的に、および断層撮影により、管理され、子宮頸管縮小または膣座剤使用に起因する不快感は見出されない。膣座剤は、３６週目に取り除かれ、患者は、妊娠３８週目に、自然経腟分娩をした。
【００９０】
経腟超音波および磁気共鳴イメージング
臨床事例２の患者は、子宮頸管の長さ、ならびに本発明の医薬用膣座剤の配置および位置を測定し、評価するために、経腟超音波（ＥｃｏＴＶ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）にかけられた。図８に示されたように、ＥｃｏＴＶ（テーブルＡ）は、子宮頸部における膣座剤の位置を示し、ＮＭＲ（テーブルＢ）は、どのように本発明の黄体ホルモンを有する膣座剤が子宮頚部を囲み、子宮の重さから、これを支持し、保護しているかを明確に示している。デジタル画像（テーブルＣ）において、患者に導入された本発明の膣座剤が認められ、膣座剤内部の頸管が観察される。この患者は、最初に、かなり短い頸管（１０ｍｍ）を有していたが、膣座剤はとても良好に配置された。
【００９１】
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【図１】
0006529583.tif 000012
【図２】
0006529583.tif 000013
【図３】
0006529583.tif 000014
【図４Ａ】
0006529583.tif 000015
【図４Ｂ】
0006529583.tif 000016
【図４Ｃ】
0006529583.tif 000017
【図５】
0006529583.tif 000018
【図６】
0006529583.tif 000019
【図７】
0006529583.tif 000020
【図８】
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