(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の群から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含む疼痛の治療および／または予防剤、
（１）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（２）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（３）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、および
（４）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド。
【請求項２】
前記疼痛が急性疼痛または慢性疼痛であることを特徴とする請求項１に記載の疼痛の治療および／または予防剤。
【請求項３】
前記疼痛が神経障害性疼痛であることを特徴とする請求項１に記載の疼痛の治療および／または予防剤。
【請求項４】
前記疼痛の治療または予防剤が、経口投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、歯肉組織内投与、静脈内投与、筋内投与、関節内投与、皮下投与、吸入投与、経皮投与または硬膜外脊髄投与により、投与されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一項に記載の疼痛の治療および／または予防剤。
【請求項５】
前記疼痛の治療または予防剤が、経口投与、舌下投与、静脈内投与、筋内投与、関節内投与、皮下投与、経皮投与または硬膜外脊髄投与により、投与されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一項に記載の疼痛の治療および／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−インダンスルファミド誘導体、その塩、またはそのプロドラッグを含有してなる疼痛の治療および／または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み（疼痛）は国際疼痛学会の定義では、「実際に何らかの組織損傷が起こったとき、または組織損傷を起こす可能性があるとき、あるいはそのような損傷の際に表現される、不快な感覚や不快な情動体験」と定義されている（非特許文献１）。【０００３】
痛み（疼痛は）一般的に急性痛と慢性痛に分類される。急性痛は、３ヶ月以内持続する痛みである。急性痛は、多くの場合は急激に始まり、鋭い痛みを示す。急性痛は、外科手術、骨折、歯科治療、火傷や切り傷など多くの出来事や環境が原因となって起こる。慢性痛は、３ヶ月以上持続する痛みである。一般的な慢性痛は、頭痛、腰痛、がん性疼痛、関節痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛（過去の疾患、外傷やその他，身体的な痛み原因がないのに生じる痛み）などで見られる。ここで、神経障害性疼痛とは、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎの和訳であって、従来より神経因性疼痛とも翻訳されていたもので、末梢または中枢の体性感覚神経系の損傷や疾患によって引き起こされる難治性の疼痛であり、例えば、糖尿病性神経障害、三叉神経障害、帯状疱疹後神経痛などが含まれる（非特許文献２および３）。【０００４】
痛みは、医学全般にわたる課題であり、痛みの解放が治療のゴールとなる。最も一般的な治療は鎮痛薬による治療である。鎮痛薬は、大きく以下の３つのカテゴリーに分けられる、すなわち、（１）オピオイド鎮痛薬、（２）非オピオイド鎮痛薬、例えばステロイド抗炎症薬、アセトアミノフェン、ジピロンなど、（３）鎮痛補助剤（主たる薬理作用には鎮痛作用がなく、鎮痛薬と併用すると、鎮痛効果を高め、特定の状況下で鎮痛効果を示すことが知られた多様な薬物）である。
オピオイド鎮痛薬は中枢神経のオピオイド受容体に作用して強い鎮痛作用をもたらすが、重篤な副作用や依存性のために使用には制約がある。また、非オピオイド鎮痛薬は鎮痛作用をもたらすが、その作用の程度は弱く、多様な副作用が発現する場合がある。さらに、慢性疼痛、例えば糖尿病性神経障害、三叉神経障害、帯状疱疹などに伴う神経障害性疼痛に対して有効な治療薬は未だ見出されておらず、これらの急性疼痛と慢性疼痛を含めた、広範な痛みに対して有効な薬剤の開発が待望されている。【０００５】
既に多くの鎮痛薬が存在しているにもかかわらず、痛みの治療には、いまだ満たされていない高い医療ニーズがある。最近の報告では、外科治療を受けた患者で満足のいく急性痛の鎮痛効果が得られたのは１／４に過ぎないと推定されている（非特許文献４および５)。加えて、不十分な急性痛の治療は、不安、うつ、不眠、疲労、食欲の低下、吐き症や嘔吐など様々な症状を引き起こす。加えて、軽減されない急性痛は慢性痛へと進行する。
一方、慢性痛に関しては、ＷＨＯは全世界の人口の約２０％がなんらかのレベルの慢性痛を有していると推定している。慢性痛は、健康管理コストに直結すると共に、関連する間接的な(例えば、障害への給付、生産性の損失)コストにも甚大な影響がある。約４０％の慢性痛は充分な緩和を得ることができないことから、慢性痛は現在、重要な公衆衛生問題である（非特許文献６)。
よって、急性痛と慢性痛の効果的な治療は依然として多くの患者にとって満たされていない医療ニーズである。したがって、急性痛と慢性痛に有効な治療剤の開発が切望されている。【０００６】
急性痛の動物モデルとしては、テイルフリック試験、フリンチ.ジャンプ試験、ホットプレート試験、ピンチ試験など一過性の疼痛を評価するモデルが知られている。また、急性持続性疼痛のモデルとしてホルマリン試験が用いられている。（非特許文献７）
一方、慢性痛のモデルとしては、ラット絞扼性神経損傷モデル（ＣＣＩモデル）などが知られている。疼痛の原因面から分類すると、ＣＣＩモデルは神経障害性疼痛に相当する病態モデルと考えられる（非特許文献８）。【０００７】
これまでに鎮痛作用を有するスルファミド誘導体としては特許文献１ないし２記載の低分子化合物などが知られている。しかしながら、鎮痛作用を有する１−インダンスルファミド誘導体は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開２００７／０９５６１５号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００７／０７５７５２号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ（１９７９），“Ｐａｉｎ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ”, Ｐａｉｎ  ６(３)：２４７−２４８,
【非特許文献２】“Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎの和訳−日本ペインクリニック学会・用語委員会報告−”，日本ペインクリニック学会誌（２００９），１６（４）５０９−５１４，
【非特許文献３】Ｔｒｅｅｄｅ，Ｒ．Ｄ．Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．（２００８），“Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  Ｒｅｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｐｕｒｐｏｓｅｓ”,Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７０：１６３０−１６３５，
【非特許文献４】Ｐｈｉｌｌｉｐ， Ｄ．Ｍ．（２０００）, “ＪＣＡＨＯ ：Ｐａｉｎ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ａｒｅ  ｕｎｖｅｉｌｅｄ”,  ＪＡＭＡ  ２８４（４）：４２８−４２９
【非特許文献５】Ｗｕ，Ｃ．Ｌ．ａｎｄ Ｒａｊa，Ｓ．Ｎ．（２０１１）, “Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ”,  Ｌａｎｃｅｔ  ３７７(９７８４)：２２１５−２２２５
【非特許文献６】Ｂｒｅｉｖｉｋ，Ｈ．，Ｃｏｌｌｅｔｔ， Ｂ．， Ｖｅｎｔａｆｒｉｄｄａ， Ｖ．，Ｃｏｈｅｎ， Ｒ．ａｎｄ Ｇａｌｌａｃｈｅｒ， Ｄ． （２００６），“Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅ： Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ, ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｄａｉｌｙ ｌｉｆｅ， ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”, Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ  １０ (４)：２８７−３３３
【非特許文献７】Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ，  Ｄ．ａｎｄ Ｓｔｅｐｈｅｎ，  Ｇ．（１９７７），“Ｔｈｅ ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｔｅｓｔ：Ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ，  ｍｅｐｅｒｉｄｉｎｅ，  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｓｔｅｍ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｃａｔｓ”,Ｐａｉｎ  ４（２）：１６１−１７４
【非特許文献８】Ｗａｎｇ，  Ｌ．Ｘ．  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，Ｚ．  （２００３），“Ａｎｉｍａｌ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５５（８）：９４９−９６５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、各種動物モデルでの鎮痛作用を示し、広範な痛みに対する利用可能性を有する、疼痛治療および／または予防剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、急性痛に対する鎮痛効果の確認のためにマウスホットプレート試験を、慢性痛に対する鎮痛効果の確認のためにラットＣＣＩモデルを用いて研究を行った。
マウスホットプレート試験を用いて検討を行なった結果、１−インダンスルファミド誘導体が、侵害刺激により誘発される急性疼痛を抑制するという効果を有していることを見出した。さらに、ラットＣＣＩモデルを用いて検討を行なった結果、１−インダンスルファミド誘導体が、神経結紮により誘発される慢性疼痛を抑制する効果を有していることを見出し、本発明を完成した。【００１２】
すなわち、本発明は、
１）下記の群から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含む疼痛の治療および／または予防剤、
（１）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、
（２）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド、
（３）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド、および
（４）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミド；
２）前記疼痛が急性疼痛または慢性疼痛であることを特徴とする上記１）に記載の治療および／または予防剤；
３）前記疼痛が神経障害性疼痛であることを特徴とする上記１）に記載の疼痛の治療および／または予防剤；
４）前記疼痛が糖尿病性神経障害、三叉神経障害または帯状疱疹後神経痛であることを特徴とする上記１）に記載の疼痛の治療および／または予防剤；
５）前記疼痛の治療または予防剤が、経口投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、歯肉組織内投与、静脈内投与、筋内投与、関節内投与、皮下投与、吸入投与、経皮投与または硬膜外脊髄投与により、投与されることを特徴とする上記１）ないし４）に記載の疼痛の治療および／または予防剤；および
６）前記疼痛の治療または予防剤が、経口投与、舌下投与、静脈内投与、筋内投与、関節内投与、皮下投与、経皮投与または硬膜外脊髄投与により、投与されることを特徴とする上記１）ないし４）に記載の疼痛の治療および／または予防剤
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の薬剤は、マウスホットプレート試験において、侵害刺激により誘発される急性疼痛を抑制する作用を示す。また、ラットＣＣＩモデルにおいて、神経結紮により誘発される慢性疼痛を抑制する作用を示す。さらに、本発明の薬剤は、急性持続性疼痛の動物モデルであるマウスホルマリン試験においても鎮痛効果を示す。したがって本発明にかかる薬剤は、急性疼痛および慢性疼痛の治療剤および／または予防剤としての利用可能性を有している。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】試験化合物１、２、３または４を投与した場合における試験例１の結果を示すグラフである。
【図２】試験化合物１、２、３または４を投与した場合における試験例３の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
【００１６】
本発明に使用される１−インダンスルファミド化合物には、結晶多形が存在することもあるが、特定の結晶形のみに限定されることはなく、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、非晶質体も含まれる。
さらに、本発明に係る化合物は薬剤学的に許容される塩、各種の溶媒和物を形成していてもよい。
【００１７】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明する。
【００１８】
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、本願発明に使用される化合物と塩を形成し、かつ薬剤学的に許容されるものであれば特に限定されない。
【００１９】
「溶媒和物」とは反応や結晶化の際に使用した溶媒が化合物の分子やイオンと共有結合を形成せずに結晶中に取り込まれた状態にあることを意味する。溶媒和物の例としては、水和物やアルコール（エタノール）和物等が挙げられる。
【００２０】
本願発明に使用される化合物の製造における原料化合物、中間体および各種試薬は、塩や溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本願発明に使用される化合物がフリー体として得られる場合、本願発明に使用される化合物が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物には、常法に従って変換することができる。
【００２１】
また、本願発明に使用される化合物または中間体について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【００２２】
本願発明に使用される化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩は、常法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等）、舌下錠、注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用、関節内投与用、硬膜外投与用）、外用剤（経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点鼻剤、坐剤等）とすることができる。
【００２３】
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、通常０．００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０１〜９０重量％等の本願発明に使用される化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩を含むことができる。
【００２４】
経口用固形製剤を製造する場合には、本願発明に使用される化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。また、これら製剤は必要に応じて皮膜コーティングを施してもよい。
【００２５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
【００２６】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。
【００２７】
皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。
【００２８】
上述したいずれの添加剤についても、もちろんこれらに限定される訳ではない。
【００２９】
注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用、関節内投与用、硬膜外投与用）を製造する場合には、本願発明に使用される化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤（防腐剤）、等張化剤等を添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
【００３０】
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸もしくは無機酸および／またはその塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、乳化剤としては、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、レシチン等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
【００３１】
これらの注射剤は、通常０．００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０００１〜９０重量％の本願発明に使用される化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩を含むことができる。
【００３２】
外用剤を製造する場合には、本願発明に使用される化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、上述した乳化剤、保存剤、ｐＨ調整剤、着色剤等を加えて、常法により、経皮吸収製剤（軟膏剤、貼付剤等）、点鼻剤、坐剤等などを製造することができる。
【００３３】
使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、精製水などの原料が挙げられる。
【００３４】
これらの外用剤は、通常０．００００１〜９９．５重量％、好ましくは０．０００１〜９０重量％の本願発明に使用される化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩を含むことができる。
【００３５】
本発明にかかる医薬の投与量は、通常、症状、年齢、性別、体重等に応じて異なるが、所望の効果を奏するのに十分な量であればよい。例えば、成人の場合、１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ（好ましくは０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜６００ｍｇ）が、１日または複数日の間に１回または１日に２〜６回に分けて使用される。
【実施例】
【００３６】
本発明に使用される化合物は、例えば、以下の製造例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００３７】
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。【００３８】
また、本明細書に使用される略号は当業者に周知の慣用的な略号である。本明細書においては下記の略号を使用する。
ＢＡＳＴ：ビス(２−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｉ．Ｄ．：Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｄｉａｍｅｔｅｒ  （内径）
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−マススペクトルメトリー
ｍ−：メタ
ｎ−：ノルマル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｏ−：オルト
ｐ−：パラ
ＰＰＴＳ：ピリジニウムパラトルエンスルホナート
ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ：Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチル−トリエチレンジアミン−ビス（テトラフルオロボレート）
ｔ−：ターシャリー
ＴＢＳ：ターシャリーブチルジメチルシリル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
Ｚ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル【００３９】
以下の製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし、シリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。【００４０】
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。分裂パターンの略号は以下の通りである。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット。【００４１】
化合物の光学分割には、ＧＩＬＳＯＮ社製ＨＰＬＣシステム（ポンプ；マスターポンプＭｏｄｅｌ  ３０５、スレイブポンプＭｏｄｅｌ  ３０６、ポンプヘッド５０ＳＣ、ダイナミックミキサーＭｏｄｅｌ  ８１１Ｄ／Ａ、圧力モジュールＭｏｄｅｌ  ８０６、ＵＶ検出器；ＵＶ−ＶＩＳディテクター  Ｍｏｄｅｌ  １５５、インジェクター、フラクションコレクター；Ｍｏｄｅｌ  ２１５、カラム：ＤＡＩＣＥＬ社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＩＤ，ＩＥ，ＩＦ、ＤＡＩＣＥＬ社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＤ−Ｈ，ＯＪ−Ｈのいずれか、カラムサイズ：２ｃｍφ×２５ｃｍ）を用いた。旋光性（＋／−）は、ＵＶ検出器によるフラクション検出に引き続き、日本分光ＯＲ−２０９０型旋光度検出器（水銀キセノン（Ｈｇ−Ｘｅ）ランプ、１５０Ｗ）を用いて測定した。
クロマトグラフィーに関して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載がある場合は、ＹＡＭＡＺＥＮ社製パラレルプレップ（カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製  Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか）、または、富士シリシア化学株式会社製クロマトグラフィー用シリカゲル球状ＰＳＱ  ６０ＢＴＭ、富士シリシア化学株式会社製クロマトグラフィー用シリカゲルＢＷ−３００ＴＭ、ワコーゲルＣ−２００（和光純薬工業）、もしくはＭｅｒｃｋ  Ｌｔｄ．  Ｊａｐａｎシリカゲル６０ＴＭ（７０〜２３０ｍｅｓｈ）を用いた。また、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーと記載がある場合は、ＹＡＭＡＺＥＮ社製パラレルプレップ（カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製  Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ａｍｉｎｏ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか）、あるいは、ＦＵＪＩ  ＳＩＬＩＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＬＴＤ．  ＮＨ  ＳＩＬＩＣＡ  ＧＥＬ（２００〜３５０ｍｅｓｈ）を用いた。【００４２】
本明細書中の化合物名の標記において、（＋）−、（−）−、（Ｒ）−および（Ｓ）−はそれぞれエナンチオマーの（＋）型、（−）型、（Ｒ）−体および（Ｓ）−体であることを示す。また、立体配置中の「＊」は、相対配置を表し、特に記載がない場合にはいずれか１のエナンチオマーを示す。【００４３】
製造例１
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
【化１】
0006518595.tif 000002
【化２】
0006518595.tif 000003
【００４４】
（１）２，５，７−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
５，７−ジフルオロ−１−インダノン（ＣＡＳ  Ｎｏ．８４３１５−２５−３，５００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（１．１６ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間加熱還流して室温に戻した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）と５Ｎ塩酸（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え分液を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物（５４７ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．７７（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０４（ｍ，１Ｈ）．
【化３】
0006518595.tif 000004
【００４５】
（２）２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
製造例１−（１）で得た化合物（５４０ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２１ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃で、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォナート（１．００ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え分液を行った。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、減圧下乾燥した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（１．１３ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％→５０％）で精製して標記化合物（５３２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０８（ｍ，１Ｈ）．
【化４】
0006518595.tif 000005
【００４６】
（３）２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
製造例１−（２）で得た化合物（３７７ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（１６ｍＬ）に、酢酸アンモニウム（４．２７ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４８ｍｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液を行った。有機層を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。水層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物（２１０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２６−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．８６（ｍ，２Ｈ）．
【化５】
0006518595.tif 000006
【００４７】
（４）ベンジル  Ｎ−（２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
製造例１−（３）で得た化合物（２００ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、［（ベンジルオキシ）カルボニル］｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルフォニル｝アミド（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０３７２１１−０９−８，６５４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ，ＷＯ２００８／０８３２４８に記載の方法に準じて調製した）、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２４時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％）で精製して標記化合物（３１６ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２５−３．５４（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．３８（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１．Ｈ）．
【化６】
0006518595.tif 000007
【００４８】
（５）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
製造例１−（４）で得た化合物（３１０ｍｇ，０．７４１ｍｍｏｌ）のメタノール−酢酸エチル溶液（５ｍＬ−５ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で水素雰囲気下、３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、セライト濾過にてパラジウム炭素を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％→７０％）で精製して標記化合物のラセミ体（１８１ｍｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１８０ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間４４分の標記光学活性化合物Ｓ体（７６ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ；９８％ｅｅ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３２−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８６（ｍ，２Ｈ）．【００４９】
製造例２
（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成
【化７】
0006518595.tif 000008
【化８】
0006518595.tif 000009
【００５０】
（１）７−クロロ−２，５−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
７−クロロ−５−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２６０００８−４８−７，１．０８ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（２．４９ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間加熱還流した。室温に戻した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）と５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え分液を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物（１．１３ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．７１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．０，８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【化９】
0006518595.tif 000010
【００５１】
（２）７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
製造例２−（１）で得た化合物（１．１３ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．１１ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、０℃で、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォナート（２．５６ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え分液を行った。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（２．１７ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０％→３０％）で精製して標記化合物（１．１１ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４７−３．６３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）．
【化１０】
0006518595.tif 000011
【００５２】
（３）７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
製造例２−（２）で得た化合物（１．１０ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（４０ｍＬ）に、酢酸アンモニウム（１１．５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間加熱還流した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４０ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液を行った。有機層を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。水層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％→５０％）で精製して標記化合物（６９９ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【化１１】
0006518595.tif 000012
【００５３】
（４）ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
製造例２−（３）で得た化合物（６９９ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルフォニル｝アミド［ＣＡＳ  Ｎｏ．８７２４９６−９１−８，１．９０ｇ，６．３１ｍｍｏｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３，２２４１（２００１）に記載の方法に準じて調製した］、ＴＥＡ（１．７６ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％）で精製して標記化合物（１．０８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｓ，９Ｈ），３．２８−３．５５（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．７０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【化１２】
0006518595.tif 000013
【００５４】
（５）（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成
製造例２−（４）で得た化合物（１．０８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２５ｍＬ）に、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（２６．９ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）を室温で加え５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３０％→７０％）で精製して標記化合物のラセミ体（６２７ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（２００ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間４９分の標記光学活性化合物（−）体（８３ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ；９６％ｅｅ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３２３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３５−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．２８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）【００５５】
製造例３
Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
【化１３】
0006518595.tif 000014
【化１４】
0006518595.tif 000015
【００５６】
（１）２−フルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
７−メチル−１−インダノン（ＣＡＳ  Ｎｏ．３９６２７−６１−７，５１３ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍＬ）に溶解し、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（１．４９ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間加熱還流した。室温に戻した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＣＭを加え不溶物を除去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）と５Ｎ塩酸（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルと水を加え、分離した水層を酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、乾燥して標記化合物（５５５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１６．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝５１．２，７．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ＝，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【化１５】
0006518595.tif 000016
【００５７】
（２）２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
製造例３−（１）で得た化合物（５５５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８８ｍＬ，１３．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォナート（１．５５ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１．５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分離した水層をＤＣＭで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ（１．３２ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣にＤＣＭを加え、不溶物を濾過で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１５％→２０％）で精製して標記化合物（５６３ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６６（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【化１６】
0006518595.tif 000017
【００５８】
（３）２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
製造例３−（２）で得た化合物（１．０９ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４５３ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を０℃で４５分間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。分離した水層を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去し、乾燥して標記化合物（１．０５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ）．
【化１７】
0006518595.tif 000018
【００５９】
（４）１−アジド−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
製造例３−（３）で得た化合物（１．０５ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３．５９ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）とクロロメタンスルホン酸クロリド（１．０２ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で２時間撹拌した後、ジエチルエーテルで反応液を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分離した水層をジエチルエーテルで３回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下で留去した。生じた残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（７５３ｍｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合液を７０℃で２時間加熱撹拌した後、室温に戻し、水とジエチルエーテルを加えた。分離した水層をジエチルエーテルで３回抽出した後、得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝２０％）で精製して標記化合物（６４１ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１６．８，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ）．
【化１８】
0006518595.tif 000019
【００６０】
（５）Ｎ−（２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドの合成
製造例３−（４）で得た化合物（６４１ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えたのち、８０℃で１時間加熱撹拌した。反応混合液を室温に戻した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。分離した有機層を１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で２回抽出した。得られた水層をまとめ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、液性をアルカリ性とした。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣とＴＥＡ（１．１ｍＬ，７．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６ｍＬ）に溶解させ、スルファモイルクロリド（ＣＡＳ  Ｎｏ．７７７８−４２−９，９１５ｍｇ，７．９２ｍｍｏｌ、ＵＳ２００８／９６９０３に記載の方法に準じて調製した）を室温で少量ずつ加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｌ，毎分２０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝５０％→６５％）で精製して標記化合物（３４８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，３Ｈ），５．１７−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）．
【化１９】
0006518595.tif 000020
【００６１】
（６）Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
製造例３−（５）で得たラセミ化合物（３４８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１５％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間２５分の標記光学活性化合物Ｓ体（１０７ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ；＞９９％ｅｅ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４５（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，３Ｈ），５．１７−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ）．【００６２】
製造例４
Ｎ−［(１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
【化２０】
0006518595.tif 000021
【化２１】
0006518595.tif 000022
【００６３】
（１）７−ブロモ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの合成
製造例１−（１）および製造例１−（２）と同様の方法により、７−ブロモ−５−フルオロ−１−インダノン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１２６００１６−９５−２，４．５５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（５．１０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５３（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【化２２】
0006518595.tif 000023
【００６４】
（２）７−ブロモ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
製造例３−（３）と同様の方法により、製造例４−（１）で得た化合物（５．１０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４．７８ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【化２３】
0006518595.tif 000024
【００６５】
（３）２−［（７−ブロモ−２，２，５−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
製造例４−（２）で得た化合物（２．７８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．１８ｍＬ，２３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、ＰＰＴＳ（５２ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、室温で８６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％→２５％）で精製し、標記化合物（３．４２ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）を約１：１のラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．８４（ｍ，６Ｈ），３．２６−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．００−５．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【化２４】
0006518595.tif 000025
【００６６】
（４）２−［（２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
製造例４−（３）で得た化合物（１．７０ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に２Ｍジメチル亜鉛のヘキサン溶液（４．８４ｍＬ，９．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（１７７ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝０％→２５％）で精製し、標記化合物（１．０６ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を約１：１のラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，１．５Ｈ），２．４３（ｓ，１．５Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ）．
【化２５】
0006518595.tif 000026
【００６７】
（５）２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールの合成
製造例４−（４）で得た化合物（１．０６ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液にＰＰＴＳ（４６ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝５％→２５％）で精製し、標記化合物（６９２ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝１６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【化２６】
0006518595.tif 000027
【００６８】
（６）１−アジド−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの合成
製造例４−（５）で得た化合物（６９２ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．４３ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、クロロメタンスルホニル  クロライド（７６５ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（４４２ｍｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、ジエチルエーテルと水を加えた。水層をジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＡＭＡＺＥＮ，Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭＣｏｌｕｍｎ，Ｓｉｚｅ：Ｍ，毎分１０ｍＬ，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝１０％→３０％）で精製し、標記化合物（３２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．５６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【化２７】
0006518595.tif 000028
【００６９】
（７）２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンの合成
製造例４−（６）で得た化合物（３２０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させたのち、トリフェニルホスフィン（５５４ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え分液した。得られた水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。水層を酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１８０ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２８】
0006518595.tif 000029
【００７０】
（８）ｔ−ブチル  Ｎ−（２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイルカルバメートの合成
製造例４−（７）で得た化合物（１８０ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル］｛［４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル］スルフォニル｝アミド（２９７ｍｇ，０．９８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３７４ｍＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、６５．５時間加熱還流した。室温に戻した後、反応液に１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルと分液を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（２５７ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【化２９】
0006518595.tif 000030
【００７１】
（９）Ｎ−［(１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドの合成
製造例４−（８）で得た化合物（２５７ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液（３．３８ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を室温で加え１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して標記化合物のラセミ体（１６２ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を得た。得られたラセミ体（１６２ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ，２０ｍｍＩ．Ｄ．ｘ２５０ｍｍ，毎分１０ｍＬ，エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０％）にて光学分割して、２種類の光学活性化合物のうち２番目に溶出した保持時間３０分の標記光学活性化合物（Ｓ）体（７１ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ；９８％ｅｅ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３０３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．【００７２】
（参考例１）  Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５，７−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドのＸ線回折実験
製造例１−（５）で得た白色固体をメタノールおよびトルエンに溶かし、溶媒蒸発法により再結晶化した。得られた単結晶を用いてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表１に、原子座標データを表２に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。
【表１】
0006518595.tif 000031
【表２】
0006518595.tif 000032
【００７３】
（参考例２）  Ｎ−［（１Ｓ）−２，２−ジフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドのＸ線回折実験
製造例３−（６）で得た白色固体をエタノールおよびｎ−ヘキサンに溶かし、温度勾配法で得られた微結晶をさらにエーテルに溶かして溶媒蒸発法で再結晶化した。得られた単結晶を用いてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表３に、原子座標データを表４に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。
【表３】
0006518595.tif 000033
【表４】
0006518595.tif 000034
【００７４】
（参考例３）  Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，５−トリフルオロ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］スルファミドのＸ線回折実験
製造例４−（９）で得た白色固体をエタノールに溶かし、トルエンをリザーバーとする蒸気拡散法により再結晶化した。得られた単結晶を用いてＸ線回折実験を行った。結晶学的データおよび構造解析結果を表５に、原子座標データを表６に示す。かかる結果より、標記化合物の絶対構造を特定した。
【表５】
0006518595.tif 000035
【表６】
0006518595.tif 000036
【００７５】
薬理試験例
本発明者らは、急性痛に対する鎮痛効果の確認のためにマウスホットプレート試験を、慢性痛に対する鎮痛効果の確認のためにラットＣＣＩモデルを用いて研究を行った。さらに、急性持続性疼痛に対する鎮痛効果の確認のため、マウスホルマリン試験を用いた研究を行った。
なお、特許文献１の実施例1（Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）スルファミド）、および、特許文献２の実施例7（（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド）として開示されている化合物を当該特許文献１、２の製法に従い製造し、それぞれ対照化合物（１，２）として用いた。【００７６】
［試験例１］マウスホットプレート試験
急性痛に対する薬効を確認するため、マウスを使用したホットプレート試験を実施した。このモデルでは、痛み反応を見せるまでの潜時が痛み感受性の評価指標となる（Ｍａｌｍｂｅｒｇ, Ａ. ａｎｄ Ｙａｋｓｈ, Ｔ., Ｐａｉｎ，６０，８３−９０（１９９５）)。
＜方法＞
実験には６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＣｒｌｊマウス（チャールズリバー）を用いた(各処置でｎ＝４−１０)。ホットプレート(ＭＫ−３５０、室町機械)は５３℃になるようにセットした。経口投与用に化合物は、０．４５％メチルセルロース−４．５％クレモフォア−１０％ジメチルスルホキシド水溶液に１０ｍｌ／ｋｇの投与容量になるように調製し、ホットプレート試験の１時間前に経口投与した。ポジティブコントロールとして、モルヒネを使用し、ネガティブコントロールとして、化合物を含まない上記混合溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）のみを使用した。
マウスは１匹ずつホットプレートに乗せ、直ちにストップウォッチをスタートし計測した。マウスが逃避行動（四肢をなめるもしくは跳躍逃避)を示すまでの潜時を計測した。過度な組織損傷を避けるため３０秒をカットオフとし、測定終了後には速やかにマウスを測定装置から取り出した。結果は、平均値±標準誤差で表した。統計解析にはＨｏｌｍ-Ｓｉｄａｋ多重比較検定を用い、ｐ＜０．０５を統計学的有意差として判断した。
＜結果＞
マウスホットプレート試験の結果を図１に示す。図１に示すように、試験化合物１、２、３、４の前投与によって、痛み反応を見せるまでの潜時が有意に増加した。これらの結果は、本願薬剤の急性痛の動物モデルに対する鎮痛効果を示すものである。【００７７】
［試験例２］ラットＣＣＩモデル
慢性痛に対しての薬効を確認するため、ラットＣＣＩモデルを使用した。このモデルでは、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔｓによる機械的な刺激に対する反応閾値を指標とすることより、慢性痛患者でみられる代表的な症状の接触性アロディニアを評価できる（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ.Ｊ. ａｎｄ Ｘｉｅ，Ｙ.Ｋ.，Ｐａｉｎ，３３，ｐ８７−１０７,（１９８８））。
＜方法＞
６週齢の雄性ＳＤラット（チャールズリバー）を試験に供した（各処置でｎ＝４を計２回実施）。ラットＣＣＩモデルは、上記ＢｅｎｎｅｔｔとＸｉｅらの方法に従って作製した。
ソフルラン麻酔下、坐骨神経は、大腿中央部から大腿二頭筋を開き露出させた。坐骨神経を絹製縫合糸（４−０号）により約１ｍｍ間隔で４回緩く絞扼した後、大腿二頭筋と皮膚を縫合した。
手術後１４日目、化合物の接触性アロディニアに対する効果を評価した。試験に先立ち動物を床が金網製の測定用ケージに入れて約３０分静置して環境の変化に慣らした後、測定を開始した。化合物は、０．４５％メチルセルロース−４．５％クレモフォア−１０％ジメチルスルホキシド水溶液に１０  ｍｌ／ｋｇの投与容量になるように調製し、経口投与した。ネガティブコントロールとして、化合物を含まない上記混合溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）のみを使用した。機械刺激に対する反応閾値の測定は、Ｃｈａｐｌａｎらの方法（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５３（１），ｐ５５−６３（１９９４））に従い、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔｓ（ｂｅｎｄｉｎｇ ｆｏｒｃｅ：０．４、０．６、１、２、４、６、８、１５ ｇ）を後肢の足底中央に用いることによって測定した。Ｆｒｅｙ ｆｉｌａｍｅｎｔは、約６秒間押し当て、回避反応を観察した。Ｄｉｘｏｎのｕｐ−ｄｏｗｎ法（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０, ｐ４４１−４６２（１９８０））に従って５０％反応閾値を産出した。測定時点は薬物投与前および投与後３０、９０および１８０分の４時点とした。結果は、平均値±標準誤差で表した。統計解析にはＴｗｏ−ｗａｙ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ ＡＮＯＶＡ後Ｄｕｎｎｅｔｔ−ｔｅｓｔを用い、ｐ<０．０５を統計学的有意差として判断した。
＜結果＞
ＣＣＩモデルにおける接触性アロディニア評価の結果を表７、表８、表９および表１０に示した。試験化合物１、２は５０ｍｇ/ｋｇで統計学的に有意な鎮痛作用を示した。【００７８】
【表７】
0006518595.tif 000037
【表８】
0006518595.tif 000038
【表９】
0006518595.tif 000039
【表１０】
0006518595.tif 000040
【００７９】
表７および表８が示すように、試験化合物１、２の前投与によって、機械刺激に対する反応閾値は、ほぼ用量依存的に上昇を示した。
これらの結果は、本願薬剤が慢性痛の動物モデルに対する鎮痛効果を有することを示すものである。【００８０】
［試験例３］ホルマリン試験
急性持続性疼痛に対する鎮痛効果を確認するために化合物をホルマリン試験の第２相で評価を実施した。このモデルでは、痛みによって誘発される反応（ホルマリンを注入した肢をなめる、噛むなどの行動）の持続時間が評価指標となる（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ  ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ  (Ｐａｉｎ， ４: ｐ１６１-１７４（１９７７）)。
＜方法＞
雄性５〜６週齢のＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（日本チャールズリバー、各処置でｎ＝６〜１６）を実験に使用した。痛みによって誘発される反応は、磁場変化検出による自動行動解析装置（ＭｉｃｒｏＡｃｔ、ニューロサイエンス社)を用いて計測した。痛み反応の評価前日以前に、イソフルラン麻酔下でマウスの左後肢甲の皮下に磁場変化を検出するためのマグネットを移植した。
経口投与用に化合物は０．４５％  メチルセルロース／４．５％クレモフォア／１０％  ジメチルスルホキシド溶液に１０  ｍｌ／ｋｇの投与容量になるように調製し、経口投与した。ネガティブコントロールとして、化合物を含まない上記混合溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）のみを使用した。また、ポジティブコントロールとしてガバペンチンを腹腔内投与した。２．５％ホルマリン溶液は、ホルムアルデヒド液（和光純薬工業）を生理食塩水（大塚製薬）に希釈して調製した。化合物あるいはポジティブコントロール群投与４０分〜1時間後に１０μｌの２．５％ホルマリン溶液を左後肢足蹠の皮下に注入した。投与後直ちに測定用チャンバーに入れ測定を行った。
第２相における鎮痛作用の評価のために、２．５％ホルマリン溶液注入後１５分−４５分間の肢をなめる、噛むなどの行動時間を自動行動解析装置によって計測した。
結果は、平均値±標準誤差で表した。統計解析にはＨｏｌｍ−Ｓｉｄａｋ多重比較検定を用い、ｐ＜０．０５を統計学的有意差として判断した。
＜結果＞
ホルマリン試験の結果を図２に示す。図２に示すように、試験化合物１、２、３、４の前投与によって、痛み反応持続時間が統計学的に有意に短縮した。これらの結果は、本願薬剤の急性持続性疼痛の動物モデルに対する鎮痛効果を示すものである。
【図１】
0006518595.tif 000041
【図２】
0006518595.tif 000042