(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの構造を有し、
【化１】
0006541871.tif 000095
Ａは、１つ又は複数のＲ１基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ＬはＯ、Ｓ又はＮＲ２から選ばれ、
Ｇは、１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｚは、１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、
各Ｒ１は独立に、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
Ｒ２は水素又はアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各Ｒ４は独立に、アルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、
各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂでは、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含むことを特徴とする化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａは、１つ又は複数のＲ１基で置換されていてもよい、フェニル基又は５〜１０員ヘテロアリール基であり、
ＬはＯ又はＮＲ２から選ばれ、
Ｇは、１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、３〜６員シクロアルキル基、４〜６員複素環基又はＣ６−１０アリール基であり、
Ｚは、１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよい、フェニル基又は５〜１０員ヘテロアリール基であり、
各Ｒ１は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、複素環基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
Ｒ２は水素又はアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各Ｒ４は独立に、アルキル基、オキソ、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、
各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は複素環基から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂでは、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む、
請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａは、５〜１０員ヘテロアリール基であり、１つ又は２つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、  
請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａは、フラニル基、ピリジル基又はピラゾリル基である、
請求項３に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｇは、１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４〜６員複素環基であり、
各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１−６アルキル基、４〜６員複素環基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルオキシ基から選ばれる、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚは、５〜１０員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、
各Ｒ４は独立に、Ｃ１−６アルキル基、オキソ、４〜６員複素環基、５〜６員ヘテロアリール基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、４〜６員複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、
各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、４〜６員複素環Ｃ１−６アルキル基又は４〜６員複素環基から選ばれ、
Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂでは、前記シクロアルキル基、複素環基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、Ｃ１−６アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は２つの置換基で置換されていてもよく、
前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む、
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｚは、ピロリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基又はインダゾリル基である、
請求項６に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物は以下から選択されるものである、請求項１から請求項２のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
0006541871.tif 000096
【化３】
0006541871.tif 000097
【化４】
0006541871.tif 000098
【化５】
0006541871.tif 000099
【化６】
0006541871.tif 000100
【化７】
0006541871.tif 000101
【化８】
0006541871.tif 000102
【請求項９】
請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患及び癌を含む、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野に関し、特に、ＩＲＡＫ４阻害剤、及びその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体ファミリーメンバーは、炎症及び宿主の抵抗力において重要な調節因子である。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ファミリーは、細菌、真菌、寄生虫及びウィルスなどの病原体に由来する分子パターンを認識する（概要について、Ｋａｗａｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７７：３７３−３８４を参照する）。受容体と結合したリガンドは、アダプター分子の二量化を誘導することができ、且つアダプター分子を受容体におけるＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）構造ドメインと呼ばれる保存性細胞質モチーフへリクルートすることができる。ＴＬＲ３以外の全てのＴＬＲｓにリクルートされるアダプター分子はミエロイド系分化因子８８（ＭｙＤ８８）である。ＩＬ−１受容体ファミリーも、ＴＩＲ構造ドメインを含有するとともに、同様にリガンドと結合した際にＭｙＤ８８をリクルートする（概要について、Ｓｉｍｓ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０：８９−１０２を参照する）。
【０００３】
ヒトインターロイキン受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーメンバーはセリン／スレオニンキナーゼに属し、それらはＭｙＤ８８との相互作用により受容体にリクルートされる。ＩＲＡＫファミリーは４つのメンバーからなる。いくつかの証拠により示されたように、ＩＲＡＫ４は、ＭｙＤ８８依存型のＴＬＲとＩＬ−１Ｒファミリーメンバーにより伝達されるシグナルを起動する上で、肝要且つ非冗長な役割を果たす。構造のデータにより確認されたように、ＩＲＡＫ４はＭｙＤ８８と直接相互作用してから、ＩＲＡＫ１又はＩＲＡＫ２を受容体複合物へリクルートし、シグナルを下流へ伝達させる（Ｌｉｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  ４６５：８８５−８９０）。ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ１を直接にリン酸化し、シグナルを下流のＥ３ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６へ伝達させることにより、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫｌが活性化され、その後続のＮＦ−κＢ経路とＭＡＰＫカスケードが活性化される（Ｆｌａｎｎｅｒｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１０，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０：１９８１−１９９１）。検出により発見されたように、一部のヒト患者にはＩＲＡＫ４の発現が欠如し（Ｐｉｃａｒｄ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９９：２０７６−２０７９）、このような患者の体から得られた細胞は全てのＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）アゴニスト及びＩＬ−１ファミリーメンバー（ＩＬ−１βとＩＬ−１８とを含む）に対して応答しない（Ｋｕ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：２４０７−２４２２）。マウスでは、ＩＲＡＫ４が欠如すると、ＩＬ−１、ＩＬ−１８及び全てのＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）依存性の反応が強く阻害されることになる（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：７５０−７５４）。逆に、ＩＲＡＫ１（Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：９７８−９８４；Ｓｗａｎｔｅｋ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４３０１−４３０６）又はＩＲＡＫ２（Ｗａｎ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８４：１０３６７−１０３７５）が欠如すると、シグナルの伝達が一部阻害されることになる。そして、ＩＲＡＫ４は、ＩＲＡＫファミリーにおいてそのキナーゼ活性がシグナル伝達の起動に必要であると証明された唯一のファミリーメンバーである。マウスゲノムにおける野生型ＩＲＡＫ４を不活性型キナーゼ変異体（ＫＤＫＩ）に置換することにより、ＩＬ−１、ＩＬ−１８及び全てのＴＬＲ（ＴＬＲ３を除く）を含むＭｙＤ８８依存性の受容体により伝達される全てのシグナルを阻害することができる。（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１３５５２−１３５６０；Ｋａｗａｇｏｅ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０４：１０１３−１０２４；ａｎｄ  Ｆｒａｃｚｅｋ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：３１６９７−３１７０５）
【０００４】
野生型マウスと比べて、ＩＲＡＫ４不活性型キナーゼ変異体（ＫＤＫＩ）を有するマウスは、多発性硬化症（Ｓｔａｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：５６８−５７７）、関節リウマチ（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ，  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．６０：１６６１−１６７１）、動脈硬化症（Ｋｉｍ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８６：２８７１−２８８０；ａｎｄ  Ｒｅｋｈｔｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．３６７：６４２−６４８）及び心筋梗塞（Ｍａｅｋａｗａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １２０：１４０１−１４１４）の疾患モデルで、疾患の重症度の有意な低下を示す。上記のように、ＩＲＡＫ４阻害剤は全てのＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達を阻害することができる。ＭｙＤ８８依存性のＴＬＲｓは多発性硬化症、関節リウマチ、心血管疾患、メタボリック症候群、膿血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎とを含む）、自己免疫性ブドウ膜炎、喘息、アレルギー、Ｉ型糖尿病及び臓器移植後の拒絶反応（Ｋｅｏｇｈ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３２：４３５−４４２；Ｍａｎｎ，Ｄ．Ｌ．２０１１，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１０８：１１３３−１１４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，２００５，Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌ．２４：１７２１−１７２９；ａｎｄ  Ｃａｒｉｏ，Ｅ．，２０１０，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．１６：１５８３−１５９７）といった病症の原因であることが証明された。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において、発癌性ＭｙＤ８８変異の腫瘍細胞がＩＲＡＫ４阻害に敏感であることが確認された（Ｎｇｏ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ  ４７０：１１５−１２１）。全ゲノム配列決定により、ＭｙＤ８８変異が慢性リンパ性白血病に関係していることも確認され、ＩＲＡＫ４阻害剤の白血病の治療における使用の可能性が明らかになった（Ｐｕｅｎｔｅ，Ｘ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ  ４７５：１０１−１０５）。
【０００５】
ＩＲＡＫ４阻害剤は、ＴＬＲ経路により伝達されるシグナルを阻害することができるに加えて、ＩＬ−１とＩＬ−１ファミリーにより伝達されるシグナルを阻害することもできる。ＩＬ−１を調節することが、痛風、痛風性関節炎、ＩＩ型糖尿病、全身性炎症性疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人スティル病、全身型若年性特発性関節炎、脳卒中、移植片対宿主病、無症候性多発性骨髄腫、再発性心膜炎、骨関節炎及び肺気腫などを含む様々な疾患に対して有効であると証明された（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．，２０１１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：１２０３−１２１７；ａｎｄ  Ｃｏｕｉｌｌｉｎ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ，２００９．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：８１９５−８２０２）。アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、ＩＬ−１受容体を阻害することにより、認知障害が改善され、タウ（Ｔａｕ）蛋白病変程度のが低下と、βアミロイド蛋白のオリゴマー形態の減少が図られた（Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７：６５３９−６５４９）。ＩＬ−１は獲得免疫における肝要なリンクの１つであり、エフェクターＴ細胞サブセットであるＴｈ１７の分化を駆動することができることも証明された（Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３０：５７６−５８７）。従って、ＩＲＡＫ４阻害剤は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎及び関節リウマチなどを含むＴｈ１７細胞関連の疾患において作用効果を奏し得ると予測される（Ｗｉｌｋｅ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，２０１１，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：６０３−６１１）。
【０００６】
多くの場合は患者がタンパク質キナーゼを調節する治療からの利点を得ることができることを鑑みると、ＩＲＡＫ４のようなタンパク質キナーゼを調節することができる新規化合物、及びこれらの化合物の使用方法を提供することにより、様々な患者に対して大量の治療上の利点を提供することが強く要望されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｈｕｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，２００９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３０：５７６−５８７
【発明の概要】
【０００８】
本発明の１つの目的は、タンパク質キナーゼＩＲＡＫ４の有効な阻害剤である、新規のアミノ基置換のピリミドピロール化合物（ｐｙｒｉｍｉｄｏｐｙｒｒｏｌｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を提供することである。
【０００９】
本発明の一態様によれば、構造式Ｉ（以下、前記化合物は式Ｉの化合物と呼ばれることがある）の構造を有する化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩が提供され、
【化１】
0006541871.tif 000002
ここで、
Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ１基で置換されていてもよく、
ＬはＯ、Ｓ又はＮＲ２から選ばれ、
Ｇはアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよく、
Ｚはアリール基又はヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよく、
各Ｒ１は独立に、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
Ｒ２は水素又はアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各Ｒ４は独立に、アルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、
各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂにおいて、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む。
【００１０】
本発明の他の一態様は本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本発明の前記医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含むことができる。
【００１１】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害する薬剤の調製における、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１２】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。  
【００１３】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害する薬剤の調製における本発明の医薬組成物の使用に関し、ここで、前記医薬組成物は本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む。さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含むことができる。
【００１４】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における本発明の医薬組成物の使用に関し、ここで、前記医薬組成物は本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む。さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質をさらに含むことができる。
【００１５】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４の活性を阻害するための、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の他の一態様は、生体系に対して、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、或いは、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、生体系においてＩＲＡＫ４活性を阻害する方法に関する。
【００１８】
本発明の他の一態様は、必要とする被験者に、治療有効量の本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、或いは、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療する方法に関する。    
【００１９】
本発明の他の一態様は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質と併用してＩＲＡＫ４介在性疾患を治療するための薬剤の調製における、本発明の前記式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２０】
本願において、ＩＲＡＫ４介在性疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
特別な説明がない限り、本発明の全ての技術及び科学用語は、請求項の主題の属する分野における当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を有する。
【００２２】
なお、上記の簡単な説明及び以下の詳細な説明は例示的な目的のために利用され、本発明の主題を限定するものではない。
【００２３】
特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル及び論文を含むがこれらに限定されない、本願に引用される文献のすべて又はその一部は、何れもその全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【００２４】
本明細書で定義される一部の化学基は、それに存在する炭素原子の総数が、先頭の簡略化した符号によって表される。例えば、Ｃ１−６アルキル基とは、合計１〜６個の炭素原子を有する、以下のように定義されるアルキル基を意味する。Ｃ６−１２アリール基とは、合計６〜１２個の炭素原子を有する、以下のように定義されるアリール基を意味する。簡略化した符号における炭素原子の総数は前記基の置換基に存在可能な炭素原子の数を含まない。
【００２５】
本明細書において特別な説明がない限り、本発明に記載の全ての組合基（即ち、２つ又は２つ以上の基を組み合わせた基を意味する）は、その後に記載された基を結合点として分子における残りの部分に結合するものである。例えば、「複素環アルキル基」とは、複素環基がアルキル基を介して分子における残りの部分に結合するものを意味し、「アルキルオキシ基」とは、アルキル基がオキシ基を介して分子における残りの部分に結合するものを意味したりする。
【００２６】
前記に加えて、本願の明細書及び特許請求の範囲に用いられる場合、特別な説明がない限り、以下の用語は以下に示すような意味を持つ。
「オキソ」とは＝Ｏ基を意味する。
「アミノ基」とは−ＮＨ２基を意味する。
「シアノ基」とは−ＣＮ基を意味する。
「ヒドロキシ基」とは−ＯＨ基を意味する。
「カルボニル基」又は「アシル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
「カルボキシ基」とは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
「スルホニル基」とは−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。
「アミノアシル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基を意味する。
【００２７】
本願において、用語「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素が好ましい。
【００２８】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「アルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなる、不飽和結合を含まず単結合により分子における残りの部分に結合する直鎖又は分岐鎖の基を意味する。アルキル基は、例えば１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有してもよい。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ペンチル基、ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基及びデシル基などを含むが、これらに限定されなく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基が好ましい。アルキル基における水素は任意の適切な基、例えばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルキルオキシ基、アミノアシル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基などで置換されていてもよい。
【００２９】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「ハロゲン化アルキル基」とは１つ又は複数のハロゲン原子で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。その例として、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、ジクロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されなく、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基が好ましい。
【００３０】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「ヒドロキシアルキル基」とは１つ又は複数のヒドロキシ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。その例として、メチロール基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１，２−ジヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などを含むが、これらに限定されなく、メチロール基、２−ヒドロキシエチル基が好ましい。
【００３１】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「アミノアルキル基」とは１つ又は複数のアミノ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。その例として、アミノメチル基、アミノエチル基、１，２−ジアミノエチル基、アミノプロピル基、２−アミノプロピル基、２，３−ジアミノプロピル基などを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「アルキルオキシ基」はアルキル基が酸素原子に結合して生成した基であり、−ＯＲａで示すことができる。なお、Ｒａは上記のように定義されたアルキル基である。アルキルオキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを含むが、これらに限定されなく、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【００３３】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「アルキルスルホニル基」は−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒａで表され、ここでＲａは上記のように定義されたアルキル基である。アルキルスルホニル基の例として、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基などを含むが、これらに限定されなく、メタンスルホニル基が好ましい。
【００３４】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「アルキルオキシアルキル基」とは上記のように定義されたアルキルオキシ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。アルキルオキシアルキル基の例として、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基、イソプロポキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、２−イソブトキシエチル基などを含むが、これらに限定されなく、２−メトキシエチル基が好ましい。
【００３５】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「アルキルカルボニル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ基を意味し、ここでＲａは上記のように定義されたアルキル基である。アルキルカルボニル基の例として、アセチル基、イソプロピオニル基、ｔ−ブタノイル基などを含むが、これらに限定されなく、アセチル基が好ましい。  
【００３６】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「アルキルアミノ基」とはアミノ基における水素原子の一つが上記のように定義されたアルキル基で置換された基を意味し、式−ＮＨＲａで表すことができ、ここでＲａは上記のように定義されたアルキルである。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基などを含むが、これらに限定されなく、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基が好ましい。
【００３７】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「アルキルアミノアルキル基」とは上記のように定義されたアルキルアミノ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。アルキルアミノアルキル基の例として、ＣＨ３−ＮＨ−ＣＨ２−、Ｃ２Ｈ５−ＮＨ−ＣＨ２−などを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「ジアルキルアミノ基」とはアミノ基における２つの水素が上記のように定義されたアルキル基で置換された基を意味し、式−ＮＲａＲｂで表すことができる。ここで、ＲａとＲｂはそれぞれ独立に上記のように定義されたアルキル基であり、両者は同じであっても異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、（メチル）（エチル）アミノ基などを含むが、これらに限定されなく、ジメチルアミノ基が好ましい。
【００３９】
本願において、独立的基又は他の基の一部として、用語「ジアルキルアミノアルキル基」とは上記のように定義されたジアルキルアミノ基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。ジアルキルアミノアルキル基の例として、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基、ジプロピルアミノエチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
本願において、独立的な基又は他の基の一部として、用語「アルキルアシルアミノ基」は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒａで表され、ここでＲａは上記のように定義されたアルキル基である。アルキルアシルアミノ基の例として、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ２Ｈ５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ３Ｈ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−などを含むが、これらに限定されなく、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が好ましい。
【００４１】
本願において、独立的基又は他の基の一部として、用語「アルキルアミノアシル基」とは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲａで表され、ここでＲａは上記のように定義されたアルキル基である。アルキルアミノアシル基基の例として、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２Ｈ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３Ｈ７−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＣＨ３）２ＣＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−などを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「シクロアルキル基」とは炭素原子と水素原子のみからなる、安定な１価の単環式又は多環式の非芳香族炭化水素基を意味し、縮合環系又は架橋環系を含み得、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子、最も好ましくは３〜６個の炭素原子を有し、また、それは飽和又は部分的に不飽和であり、且つ任意の適切な炭素原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合し得る。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ−インデニル基、２，３−ジヒドロインデニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチル基、８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基、アダマンチル基、オクタヒドロ−４，７−メチレン−１Ｈ−インデニル基及びオクタヒドロ−２，５−メチレン−シクロペンタジエニル基などを含むが、これらに限定されなく、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が好ましい。シクロアルキル基における水素は任意の適切な基、例えばオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシアルキル基、アミノアシル基、アリール基、複素環基、ウレイド基などで置換されていてもよい。
【００４３】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「シクロアルキルオキシ基」とは式ＲｃＯ−基を意味し、ここでＲｃは上記のように定義されたシクロアルキル基である。シクロアルキルオキシ基の例として、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「シクロアルキルカルボニル基」とは式Ｒｃ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここでＲｃは上記のように定義されたシクロアルキル基である。シクロアルキルカルボニル基の例として、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、シクロヘプチルカルボニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「複素環基」とは、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１８員非芳香族環状基を意味する。本明細書において特別な説明がない限り、複素環基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、縮合環系又は架橋環系を含み得る。本発明の目的から、複素環基としては、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な３〜８員非芳香族性の単環又は二環基が好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な４〜７員非芳香族性の単環基がより好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む安定な４〜６員より好ましく５〜６員非芳香族単環基がさらに好ましい。複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されてもよく、窒素原子は４級化されてもよく、且つ複素環基は部分的に又は完全に飽和してもよい。複素環基は炭素原子又はヘテロ原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合し得る。縮合環を含む複素環基において、分子における残りの部分への結合点が非芳香族環原子であれば、１つ又は複数の環はアリール基又はヘテロアリール基であってもよい。複素環基の例として、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−ｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ）、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、オキサジニル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キノリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基、ピラゾリジニル基、フタルイミド基などを含むが、これらに限定されなく、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基が好ましい。複素環基における水素は任意の適切な基、例えばハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アルキルカルボニル基、アミノアシル基などで置換されていてもよい。
【００４６】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「複素環オキシ基」とは、式ＲｈＯ−基を意味し、ここでＲｈは上記のように定義された複素環基である。複素環オキシ基の例として、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「複素環アルキル基」とは、１つ又は複数の上記のように定義されたの複素環基で置換された、上記のように定義されたアルキル基を意味する。複素環アルキル基の例として、テトラヒドロフラニルアルキル基、テトラヒドロピラニルアルキル基（例えばテトラヒドロピラン−４−イルメチル基）、ピペリジニルアルキル基（例えば１−メチルピペリジン−４−イルメチル基）、ピペラジニルアルキル基、モルホリニルアルキル基（例えばモルホリン−４−イルエチル基、モルホリン−４−イルプロピル基）、ピロリジニルアルキル基などを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「複素環カルボニル基」とは、式Ｒｈ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここでＲｈは上記のように定義された複素環基である。複素環カルボニル基の例として、ピペラジニルカルボニル基（例えば４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル基など）、ピペリジニルカルボニル基（例えばピペリジン−１−イルカルボニル基など）、モルホリニルカルボニル基、チオモルホリニルカルボニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「アリール基」とは、６〜１８個（好ましくは６〜１０個）の炭素原子及び少なくとも１つの芳香族環を有する体系を意味する。本発明の目的から、アリール基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、縮合環系又は架橋環系を含むことができる。アリール基は芳香族環原子を介して単結合により分子における残りの部分に結合する。アリール基は、任意の適切な位置に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、置換のアミノアシル基、複素環アルキルアシル基、複素環カルボニル基などから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基などを含むが、これらに限定されなく、フェニル基が好ましい。
【００５０】
本願において、独立的な基又は基の一部として、用語「ヘテロアリール基」とは、環内に窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子と、少なくとも１つの芳香環とを有する５〜１６員環系の基を意味する。本明細書において特別な説明がない限り，ヘテロアリール基は単環、二環、三環又はそれ以上の環系であってもよく、結合点が芳香族環原子であれば、縮合環系又は架橋環系を含むことができる。ヘテロアリール基における窒素、炭素又は硫黄原子は酸化されてもよく、窒素原子は４級化されてもよい。本発明の目的から、ヘテロアリール基として、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定な５〜１２員芳香族性の単環又は二環基が好ましく、窒素、酸素と硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む安定な５〜１０員芳香族性の単環基がより好ましい。ヘテロアリール基の例として、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾピラゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｄｉｎｙｌ）基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｙｌ）、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルチオ基、インドリジニル基、フェナントロリニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チェニル基、ナフチリジン基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基などを含むが、これらに限定されなく、ピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール基、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン基及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンが好ましい。ヘテロアリール基は、任意の適切な位置に、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、置換若しくは無置換のアミノアシル基、複素環アルキルアシル基、複素環カルボニル基などから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
本願において、「てもよい」、「任意の」又は「任意に」は、後に記載の事件又は状況が発生しても発生しなくてもよいことを示し、且つ、当該記載が当該事件又は状况が発生する場合及び発生しない場合を同時に含む。例えば、「１つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいアルキル基」は、アルキル基が置換されていないこと、或いは、１つ又は複数のハロゲンで置換されることを示し、且つ、当該記載が置換されたアルキル基及び置換されていないアルキル基を同時に含む。  
【００５２】
「立体異性体」とは同じ原子からなり、同一の結合によって結合しているが、異なる三次元構造を有する化合物を意味する。立体異性体はエナンチオマー及びジアステレオマーを含み、ここで、ジアステレオマーはシス−トランス異性体（即ち、幾何異性体）及び配座異性体を含む。本発明は、種々の立体異性体及びそれらの混合物を含む。
【００５３】
「互変異性体」とはプロトンが分子における１つの原子から同分子における別の原子へシフトして形成される異性体を意味する。本発明に係る式Ｉの化合物の全ての互変異性型は本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
本願において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩と薬学的に許容される塩基付加塩とを含む。
【００５５】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、その他の副作用なしに遊離塩基のバイオアベイラビリティを保つことができる、無機酸又は有機酸と形成した塩を意味する。前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含むが、これらに限定されなく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、オクタン酸、ヘキサン酸、デカン酸、ウンデシレン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、蓚酸、セバシン酸、アジピン酸、グルタル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、桂皮酸、ラウリン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、ナフタレンジスルホン酸などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当該技術分野における既知の方法により調製されることができる。
【００５６】
「薬学的に許容される塩基付加塩  」とは、その他の副作用なしに遊離酸のバイオアベイラビリティを保つことができる塩を意味する。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。無機塩基から誘導された塩はナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導された塩は、１級アミン類、２級アミン類、３級アミン類及び天然の置換されたアミン類を含む置換されたアミン類、環状アミン類、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トロメタモール、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む塩基の塩を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
荷電性官能基の数とカチオン又はアニオンの価数により、本発明に係る化合物はカチオン又はアニオンを複数含んでもよい。
【００５８】
通常、結晶化作用により本発明の化合物の溶媒和物が生じる。本願において、「溶媒和物」とは、１つ又は複数の本発明の化合物分子と、１つ又は複数の溶媒分子とを含む集合体を意味する。これらは、溶媒において反応するか、又は溶媒から沈殿として析出したり、結晶化してできたりする。溶媒は水であってもよく、この場合の溶媒和物は水和物である。或いは、溶媒は有機溶媒であってもよい。本発明の化合物の溶媒和物も、本発明の範囲内にある。  
【００５９】
本願において、「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、当分野で一般的に許容される、哺乳動物（例えば、ヒト）まで生物活性化合物を送達するための媒体とからなる製剤を意味する。この媒体は薬学的に許容される補助剤を含む。本願の医薬組成物は、単一製剤であってもよく、複数の製剤の組み合わせであってもよい。
【００６０】
本願において、「薬学的に許容される補助剤」は、関連した政府管理部門によって認可された、ヒト又は家畜に使用可能な任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶剤又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本発明の一態様によれば、構造式Ｉの構造を有する化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【化２】
0006541871.tif 000003
ここで、
Ａは１つ又は複数のＲ１基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、
ＬはＯ、Ｓ又はＮＲ２から選ばれ、
Ｇは１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｚは１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、
各Ｒ１は独立に、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、
Ｒ２は水素又はアルキル基から選ばれ、
各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、
各Ｒ４は独立に、アルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、
各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、
ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂにおいて、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は他の基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む。
【００６２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ１基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【００６３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ１基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基である。ある実施形態において、Ａは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ１基で置換されていてもよいフェニル基である。
【００６４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ１基で置換されていてもよい５〜１２員ヘテロアリール基であり、ある実施形態において、Ａは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ１基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【００６５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ１基で置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インダゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル若しくはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル（
【化３】
0006541871.tif 000004
）、または、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル若しくは２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル（
【化４】
0006541871.tif 000005
）である。
【００６６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ１基で置換されていてもよいピロリル基、ピラゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルである。
【００６７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ１基で置換されていてもよいピラゾリル基、フラニル基又はピリジル基である。
【００６８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ１は独立に、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、ヒドロキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれる。
【００６９】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ１は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、複素環基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれる。
【００７０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ１は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルオキシアルキル基又は複素環基から選ばれる。
【００７１】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ１は独立にアルキル基である。
【００７２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは以下の基から選ばれる。
【化５】
0006541871.tif 000006
【００７３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは以下の基から選ばれる。
【化６】
0006541871.tif 000007
【００７４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａは以下の基から選ばれる。
【化７】
0006541871.tif 000008
【００７５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａがフェニル基である場合、Ｒ１はアルキルオキシ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基及びアルキルスルホニル基ではない。式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａがピリジル基である場合、Ｒ１はアミノ基ではない。
【００７６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＬはＯである。他の実施形態において、ＬはＳである。他の実施形態において、ＬはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は水素である。他の実施形態において、ＬはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２はアルキル基であり、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００７７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、前記複素環基及びヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【００７８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。ある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基である。
【００７９】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましく、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基がより好ましい。
【００８０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよい３〜８員複素環基であり、４〜６員複素環基が好ましく、前記複素環基は硫黄、酸素及び窒素から選択される１つ、２つ又は２つ以上のヘテロ原子を含む。ある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよいオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基又はピペリジニル基である。
【００８１】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。ある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよいフェニル基である。
【００８２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は硫黄、酸素及び窒素から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【００８３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基又は４〜６員複素環基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロチオピラニル基又はフェニル基が好ましい。  
【００８４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは１つ又は複数の本明細書で定義されたＲ３基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は４〜６員複素環基であり、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が好ましい。
【００８５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、複素環オキシ基、アルキルオキシアルキル基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、複素環カルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、ここで、前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つ、ここで前記複素環基及びヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【００８６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、アルキル基、複素環基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルオキシ基から選ばれる。
【００８７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、ここで前記複素環基及びヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含み、且つアルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、Ｃ１−６アルキル基、５〜６員複素環基、５〜６員ヘテロアリール基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又はＣ１−６アルキルアミノアシル基から選ばれ、ここで前記５〜６員複素環基及び５〜６員ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含み、且つアルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ３は独立に、メチル基、ヒドロキシ基、オキソ、メチロール基、メトキシ基、ＣＨ３ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アセチル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、１−メチル−ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基又はピリジル基から選ばれる。
【００９０】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは以下の基から選ばれる。
【化８】
0006541871.tif 000009
【００９１】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｇは以下の基から選ばれる。
【化９】
0006541871.tif 000010
【００９２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｚは１つ、２つ又は２つ以上の本明細書で定義されたＲ４基で置換されていてもよいアリール基である。式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｚは１つ、２つ又は２つ以上の本明細書で定義されたＲ４基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基である。ある実施形態において、Ｚは１つ、２つ又は２つ以上の本明細書で定義されたＲ４基で置換されていてもよいフェニル基である。
【００９３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｚは１つ、２つ又は２つ以上の本明細書で定義されたＲ４基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、５〜１２員ヘテロアリール基が好ましく、５〜１０員ヘテロアリール基がより好ましく、前記ヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。ある実施形態において、Ｚは１つ、２つ又は２つ以上の本明細書で定義されたＲ４基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、ピロリル基、ピラゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル（
【化１０】
0006541871.tif 000011
）、又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル（
【化１１】
0006541871.tif 000012
）が好ましい。
【００９４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｚは１つ、２つ又は２つ以上の本明細書で定義されたＲ４基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、ピロリル基、ピラゾリル基、チエニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル（
【化１２】
0006541871.tif 000013
）又は１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル（
【化１３】
0006541871.tif 000014
）。
【００９５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｚは１つ、２つ又は２つ以上の本明細書で定義されたＲ４基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール基であり、ピロリル基、ピラゾリル基、チエニル基、イソチアゾリル基、インダゾリル基又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルが好ましい。
【００９６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ４は独立に、アルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、オキソ、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、ここで前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、オキソ及びアルキル基から独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つここで前記複素環基及びヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【００９７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ４は独立に、アルキル基、オキソ、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は複素環基から選ばれ、ここで前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つここで前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【００９８】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ４は独立に、アルキル基、オキソ、複素環基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は複素環基から選ばれ、ここで前記複素環基は、独立的な基又は基の一部として、オキソ及びアルキル基から独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つここで前記複素環基及びヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【００９９】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ４は独立に、Ｃ１−６アルキル基、オキソ、シアノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基、５〜６員複素環基、Ｃ６−１０アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、５〜６員複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、５〜６員複素環Ｃ１−６アルキル基、５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基又は５〜６員複素環基から選ばれ、ここで前記Ｃ３−６シクロアルキル基、５〜６員複素環基、Ｃ６−１０アリール基及び５〜６員ヘテロアリール基は、独立的な基又は基の一部として、オキソ及びＣ１−６アルキル基から独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つここで前記複素環基及びヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【０１００】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ４は独立に、Ｃ１−６アルキル基、オキソ、５〜６員複素環基、５〜６員ヘテロアリール基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、５〜６員複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基、５〜６員複素環Ｃ１−６アルキル基、５〜６員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基又は５〜６員複素環基から選ばれ、ここで前記５〜６員複素環基は、独立的な基又は基の一部として、オキソ及びＣ１−６アルキル基から独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つここで前記複素環基及びヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む。
【０１０１】
式Ｉの化合物のある実施形態において、各Ｒ４は独立に、オキソ、シアノ基、メチル基、２−フルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、１−メチルピペリジニル基、モルホリニル基、４−アセチルモルホリニル基、フェニル基、ピリジル基、ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２Ｈ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ３Ｈ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｃ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、（ＣＨ３）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２ＦＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨＦ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＦ３ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ２Ｈ４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロピラン−４−イル−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、チオフェン−２−イル−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロフラン−３−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、１−メチル−ピペリジン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、テトラヒドロフラン−４−イル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ピペリジン−１−イルカルボニル基、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル基、モルホリン−４−イルカルボニル基、チオモルホリン−４−イルカルボニル基、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル基から選択される。
【０１０２】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｚは以下の基から選ばれる。
【化１４】
0006541871.tif 000015
【化１５】
0006541871.tif 000016
【０１０３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｚは以下の基ではない。
【化１６】
0006541871.tif 000017
【０１０４】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ｚは以下の基から選ばれる。
【化１７】
0006541871.tif 000018
【０１０５】
式Ｉの化合物のある実施形態において、Ａはフェニル基又は５〜１０員ヘテロアリール基であり、１つ又は複数のＲ１基で置換されていてもよく、ＬはＯ又はＮＲ２から選ばれ、Ｇは１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基又はアリール基であり、Ｚは１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよい、フェニル基又は５〜１０員ヘテロアリール基であり、各Ｒ１は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、複素環基、アルキルオキシアルキル基、アルキルオキシ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基又はアルキルスルホニル基から選ばれ、Ｒ２は水素又はアルキル基から選ばれ、各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、各Ｒ４は独立に、アルキル基、オキソ、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は複素環基から選ばれ、ここで、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂにおいて、前記複素環基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つここで前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む。
【０１０６】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＡはＣ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基であり、フェニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルが好ましく、また１つ又は複数のＲ１基で置換されていてもよい。ＬはＯ又はＮＲ２から選ばれ、Ｇは１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基又はアリール基であり、ＺはＣ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基であり、フェニル基、ピロリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、インダゾリル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル、ベンゾチアゾリル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルが好ましく、また１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよい。各Ｒ１は独立に、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、複素環基、アルキルオキシアルキル基又はアルキルオキシ基から選ばれ、Ｒ２は水素又はアルキル基から選ばれ、各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、オキソ、アルキル基、複素環基、ヘテロアリール基、ヒドロキシアルキル基、アルキルオキシ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルカルボニル基又はアルキルアミノアシル基から選ばれ、各Ｒ４は独立に、アルキル基、オキソ、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基、ヘテロアリールアルキル基又は複素環基から選ばれ、ここで、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂにおいて、前記複素環基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つここで前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含む。
【０１０７】
式Ｉの化合物のある実施形態において、ＡはＣ６−１０アリール基又は５〜１０員ヘテロアリール基であり、フェニル基、ピラゾリル基、フラニル基又はピリジル基が好ましく、また１つ又は複数のＲ１基で置換されていてもよく、ＬはＯ又はＮＲ２から選ばれ、Ｇは１つ又は複数のＲ３基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基又は複素環基であり、Ｚは５〜１０員ヘテロアリール基であり、ピロリル基、ピラゾリル基、チエニル基、イソチアゾリル基、インダゾリル基又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルが好ましく、また１つ又は複数のＲ４基で置換されていてもよい。各Ｒ１は独立にアルキル基であり、Ｒ２は水素であり、各Ｒ３は独立に、ヒドロキシ基、アルキル基、複素環基、ヒドロキシアルキル基又はアルキルオキシ基から選ばれ、各Ｒ４は独立に、アルキル基、オキソ、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、複素環カルボニル基又はＲ４ａＲ４ｂＮＣ（＝Ｏ）−から選ばれ、各Ｒ４ａとＲ４ｂはそれぞれ独立に水素、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、アルキルオキシアルキル基、複素環アルキル基又は複素環基から選ばれ、ここで、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂにおいて、前記複素環基は、独立的な基又は基の一部として、アルキル基及びオキソから独立に選ばれる１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、且つここで前記複素環基及び前記ヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含む。
【０１０８】
ある実施形態において、本発明の式Ｉの化合物は以下の化合物から選ばれる。
【化１８】
0006541871.tif 000019
【化１９】
0006541871.tif 000020
【化２０】
0006541871.tif 000021
【化２１】
0006541871.tif 000022
【化２２】
0006541871.tif 000023
【化２３】
0006541871.tif 000024
【化２４】
0006541871.tif 000025
【化２５】
0006541871.tif 000026
【０１０９】
本発明の他の一態様は１種又は複数の種類の本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、固体、半固体、液体又は気体の形態で製剤化することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ペースト剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾールが挙げられる。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、製薬分野における公知の方法により調製することができる。例えば、注射により投与しようとする医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容される塩又はプロドラッグを滅菌蒸留水と組み合わせることで調製して、液剤を形成することができる。界面活性剤は、均一な溶液又は懸濁液の形成を促進するために添加することができる。医薬組成物を調製する実践的な方法は、当業者にとって知られているものであり、例えばＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（製薬科学と実践），２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）を参照することができる。    
【０１１２】
本発明の医薬組成物の投与経路は、経口、局所、経皮、筋肉内、静脈内、吸入、非経口、舌下、直腸、膣及び鼻腔内を含むが、これらに限定されない。例えば、経口投与に適する剤型は、カプセル、錠剤、顆粒剤及びシロップ剤などを含む。これらの製剤に含まれる本発明の式Ｉの化合物は、固体粉末又は顆粒、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液、油中水型若しくは水中油型のエマルジョンなどであってもよい。これらの剤形は、活性化合物と、１種又は複数の種類の担体若しくは補助剤を用いて一般的な薬剤学方法により製造し得る。前記担体は、活性化合物又は他の補助剤と相容性を有する必要がある。固形製剤では、一般的な非毒性担体はマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどを含むが、これらに限定されない。液剤に用いられる担体は水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エチレングリコール及びポリエチレングリコールなどを含むが、これらに限定されない。活性化合物と上記の担体は溶液又は懸濁液を形成することができる。具体的な投与方法や剤型は、化合物自身の物理化学的性質と治療される疾患の重症度などに依存する。当業者は上記の要因に応じて、自身の知識を組み合わせて特定の投与経路を決定することができる。例えば、李俊，《臨床薬理学》，人民衛生出版社，２００８．０６；丁玉峰，臨床医薬の要素と薬物使用の合理化，医薬導報，２６（５），２００７；Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ａｎｓｅｌ，Ｌｏｙｄ  Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．，Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｃｈ著，江志強主訳，《医薬剤型と投与システム》（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），中国医薬科技出版社，２００３．０５を参照することができる。
【０１１３】
本発明の式Ｉの化合物又は本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、１種又は複数の種類のその他の活性物質と併用又は組み合わせて使用することもできる。本発明の式Ｉの化合物又は本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物と併用することができる活性物質として、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１１５】
本発明の他の一態様はＩＲＡＫ４活性を阻害するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１１６】
本願の他の一態様はＩＲＡＫ４介在性疾患を予防又は治療するための薬剤の調製における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１１７】
本発明の他の一態様は生体系においてＩＲＡＫ４活性を阻害する方法に関し、前記方法は、生体系に対して、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。ある実施形態において、前記生体系は酵素、細胞、哺乳動物である。哺乳動物の例として、ヒト、ヒト以外の霊長類動物（例えばチンパンジー、その他の猿類及びサル）、家畜（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）、家庭動物（例えばウサギ、イヌ及びネコ）、げっ歯類の動物（例えばラット、マウス及びモルモットなど）を含む実験動物を含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
本発明の他の一態様は、必要とする哺乳動物（特にヒト）に、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、哺乳動物（特にヒト）におけるＩＲＡＫ４活性を阻害する方法に関する。  
【０１１９】
本発明の他の一態様は、必要とする哺乳動物（特にヒト）に、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、若しくは本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量で投与することを含む、ＩＲＡＫ４介在性疾患を治療又は予防する方法に関する。  
【０１２０】
本発明の他の一態様は、免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、ビンカアルカロイド類化合物、パクリタキセル、ＤＮＡ損傷剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ３阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＳＹＫ阻害剤から選ばれる１種又は複数の種類の活性物質と併用してＩＲＡＫ４介在性疾患を治療する薬剤における、本発明の式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１２１】
本願において、言及された免疫抑制剤において、アザチオプリン系薬剤の例として、６−メルカプトプリン、アザチオプリンなどを含むが、これらに限定されなく、シクロスポリン系薬剤の例として、シクロスポリン、タクロリムスなどを含むが、これらに限定されなく、生物学的製剤の例として、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔａｃモノクローナル抗体、バシリキシマブなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
グルココルチコイドの例として、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
非ステロイド性抗炎症薬の例として、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ロフェコキシブ、セレコキシブなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２４】
ビンカアルカロイド系化合物の例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
言及されたＤＮＡ損傷剤には、ナイトロジェンマスタード系化合物の例として、ナイトロジェンマスタード、シクロホスファミド、イソシクロホスファミドなどを含むが、これらに限定されなく、ニトロソウレア系化合物の例として、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンなどを含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
Ｂｃｌ−２阻害剤の例として、ナビトクラックス（Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、オバトクラックスメシレート（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
ＢＴＫ阻害剤の例として、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＨＭ７１２２４などを含むが、これらに限定されない。
【０１２８】
ＪＡＫ阻害剤の例として、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、セルジュラチニブ（Ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
Ｈｓｐ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤の例として、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、ルミネスピブ（Ｌｕｍｉｎｅｓｐｉｂ）、ガネテスピブ（Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
ＡＬＫ阻害剤の例として、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
Ｆｌｔ３阻害剤の例として、ドビチニブ（Ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ）、Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ、Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂなどを含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、ＬＹ２９４００２、Ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ、Ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂなどを含むが、これらに限定されない。
【０１３３】
ＳＹＫ阻害剤の例として、フォスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）、Ｒ４０６、Ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ、ピセアタンノール（Ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ）などを含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
本願において、言及されたＩＲＡＫ４介在性疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫の状態若しくは疾患、血栓塞栓性疾患及び癌などを含む。前記自己免疫疾患及び炎症性疾患は関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群などを含む。前記癌はＢ細胞性慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症などを含む。  
【０１３５】
本発明の組成物は、医学的実践規範に従って製造、定量、投与する。本発明の化合物の「治療有効量」とは、本発明の化合物が哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される場合、哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患又は病症を効果的に治療するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。「治療有効量」となる本発明の化合物の量は、使用される特定の化合物、治療される特定の症状、病状の原因、薬剤のターゲット、病状の重症度、投与方法及び治療される哺乳動物の年齢、体重、健康状態などに依存するものの、一般的に当業者が自分の知識と本願の開示内容によって決定することができる。通常、非経口投与量は１−２００ｍｇ／ｋｇであってもよく、経口投与量は１−１０００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【０１３６】
本明細書において提供される有効な投与量の範囲は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、好ましい投与量の範囲を表している。しかし、当業者であれば、最も好ましい投与量は個別的な個体に応じて調整することが可能であると理解し、また決定することも可能である（例えばＢｅｒｋｏｗら編著，メルクマニュアル，第１６版，Ｍｅｒｃｋ社，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９９２を参照する）。
【０１３７】
本発明の化合物の調製
下記の反応経路は、本発明の化合物の調製方法を例示的に説明するものである。
なお、本明細書の記載において、置換基の組合わせは、このような組合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【０１３８】
なお、後述する方法において、中間体化合物の官能基は適切な保護基「ＰＧ」を必要とする場合がある。このような官能基はヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基及びカルボキシ基を含む。適切なヒドロキシ基の保護基はトリアルキルシリル基又はジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリメチルシリル基）、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などを含む。適切なアミノ基、アミジノ基、及びグアニジノ基の保護基はｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などを含む。適切なメルカプト基の保護基は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”はアルキル基、アリール基又はアラルキル基である）、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基などを含む。適切なカルボキシ基の保護基はアルキルエステル、アリールエステル又はアラルキルエステルを含む。
【０１３９】
保護基は、当業者の既知の標準的な技術及び本明細書に記載されるようなものに基づいて導入及び除去することができる。
【０１４０】
保護基の使用はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．とＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），（１９９９），４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙに詳述されている。保護基はポリマー樹脂であってもよい。
【０１４１】
本発明の式Ｉの化合物は、下記の反応経路に示す方法により調製することができる。
【化２６】
0006541871.tif 000027
ここで、各式におけるＡ、Ｚ、Ｌ及びＧは、何れも上記のように式Ｉで定義される。
【０１４２】
上記の反応経路は以下のステップを含む。
ステップ１  式１の化合物と式２の化合物とをカップリング反応させて式３の化合物を調製する。
このステップにおいて、反応は銅触媒の存在下で行う。本発明に用いることができる銅触媒は酢酸銅、硫酸銅、塩化第二銅などから選ばれる。この条件で用いることができるアルカリはトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどから選ばれる。反応温度は８０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒はジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール及び水から選ぶことができる。
【０１４３】
ステップ２  式３の化合物と式４の化合物とを置換反応させて式５の化合物を調製する。
このステップにおいて、アルカリの存在下で行うことが好ましい。この反応に用いるアルカリはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基から選ぶことができ、この反応に用いるアルカリは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基から選ぶこともできる。この反応は、酸の存在下又は中性条件下で行うこともできる。この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。反応温度は−８０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどから選ぶことができる。
【０１４４】
ステップ３  式５の化合物と式６の化合物とを置換反応させて対応する式Ｉの化合物を得る。
このステップにおいて、反応は酸の存在下又は中性条件下で行うことができ、この反応に用いる酸は塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選ぶことができる。この反応は、アルカリの存在下で行うこともできる。この反応に用いるアルカリは水酸化ナトリウム、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強塩基から選ぶことができる。当該反応は、パラジウム触媒の存在下で行うこともできる。本発明に用いることができるパラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）及び塩化パラジウム（ＰｄＣｌ２）から選ばれる。この条件で用いることができる塩基として、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基が好ましい。反応温度は８０℃〜１６０℃である。この反応に用いる溶媒は１，４−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、水又はそれらの混合物から選ぶことができる。
【０１４５】
当業者であれば、上記の反応路線及び調製方法は簡潔且つ明確に説明するためのものであり、限定的なものではなく、合理的な反応原料（市販のもの、又は当該技術分野における公知の方法により調製して得たもの）を選択することで、上記と類似する方法の場合でも本発明の式Ｉの化合物が得られると理解することができる。
【実施例】
【０１４６】
以下に記載の実験、合成方法及びかかる中間体は、本発明に対する説明であり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４７】
本発明において、実験で使用される出発原料は、試薬のサプライヤーから購入されるか、又は既知の出発物質から当該技術分野における公知の方法により調製される。特別な説明がない限り、本明細書の実施例は、以下の条件を適用する。
【０１４８】
温度の単位は摂氏温度（℃）であり、室温が１８〜２５℃と定義されている。
【０１４９】
有機溶剤は無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。減圧昇温条件下で、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥するまで蒸発させる（例えば、１５ｍｍＨｇ、３０℃）。
【０１５０】
フラッシュカラムクロマトグラフィーによる分離の場合、担体として２００〜３００メッシュのシリカゲルを使用する。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表す。
【０１５１】
通常、反応の進度はＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳによりモニタリングされる。
【０１５２】
最終生成物の同定は、ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００，３００ＭＨｚ）とＬＣ−ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ  ｅｓｑｕｉｎｅ  ６０００，Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ｓｅｒｉｅｓ）により行われる。
【０１５３】
実施例１
トランス−４−［２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］シクロヘキサノールの調製
【化２７】
0006541871.tif 000028
ステップ１  ２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製    
【化２８】
0006541871.tif 000029
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１１０℃まで加熱して終夜攪拌した。反応液を室温まで自然冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、濾過により不溶化物を除去し、濾液は水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）混合溶液で叩解し、濾過して淡い黄色の固体（１５０ｍｇ、収率２８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．９。
【０１５４】
ステップ２  トランス−４−［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］シクロヘキサノールの調製
【化２９】
0006541871.tif 000030
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１２９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は、３時間還流させ、室温まで自然冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加して希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）混合溶液で叩解し、濾過して茶色の固体（１１０ｍｇ、収率５６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７．０。
【０１５５】
ステップ３  トランス−４−［２−（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］シクロヘキサノールの調製
１，４−ジオキサン／水（２０／１、１．５ｍＬ）に、ステップ２で得られた生成物（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−アミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１００℃、マイクロ波条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（３ｍｇ、収率７．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．５７（ｍ，４Ｈ）
【０１５６】
以下の化合物（表１）は、類似する出発原料を利用して、実施例１と類似する合成方法により調製されたものである。
【表１−１】
0006541871.tif 000031
【表１−２】
0006541871.tif 000032
【表１−３】
0006541871.tif 000033
【表１−４】
0006541871.tif 000034
【表１−５】
0006541871.tif 000035
【表１−６】
0006541871.tif 000036
【表１−７】
0006541871.tif 000037
【表１−８】
0006541871.tif 000038
【表１−９】
0006541871.tif 000039
【表１−１０】
0006541871.tif 000040
【０１５７】
実施例４５
Ｎ２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３０】
0006541871.tif 000041
ステップ１  ２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化３１】
0006541871.tif 000042
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１１０℃まで加熱して終夜攪拌した。反応液を室温まで自然冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、濾過により不溶化物を除去し、濾液は水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）混合溶液で叩解し、濾過して淡い黄色の固体（１５０ｍｇ、収率２８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．９。
【０１５８】
ステップ２  ［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］イソプロピルアミンの調製
【化３２】
0006541871.tif 000043
エタノール（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液は、３時間還流させ、室温まで自然冷却し、濃縮後に酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加して希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮して黄色の固体（１５０ｍｇ、収率９２．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．３。
【０１５９】
ステップ３  １−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの調製
【化３３】
0006541871.tif 000044
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ブロモシクロヘキサン（６５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜攪拌し、反応液は水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を収集し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により分離して淡い黄色の固体１９０ｍｇを得た。得られた固体をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下で３時間攪拌し、濾過し、濃縮し、淡い黄色の固体（１６０ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１６６．３。
【０１６０】
ステップ４  Ｎ２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−イソプロピル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
イソプロパノール（２ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ステップ３で得られた生成物（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２滴のトリフルオロ酢酸を添加し、マイクロ波、１００℃条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後、濃縮し、混合物を分取液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）により精製して白色の固体（１０ｍｇ、収率２３．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１６１】
以下の化合物（表２）は、類似する出発原料を利用して、実施例４５と類似する合成方法により調製されたものである。
【表２】
0006541871.tif 000045
【０１６２】
実施例４８
５−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝チオフェン−３−カルボン酸メチルアミドの調製
【化３４】
0006541871.tif 000046
ステップ１  ２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化３５】
0006541871.tif 000047
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１１０℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応液を室温まで自然冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、濾過により不溶化物を除去し、濾液は水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）混合溶液で叩解し、濾過して淡い黄色の固体（１５０ｍｇ、収率２８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．９
【０１６３】
ステップ２  ［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの調製
【化３６】
0006541871.tif 000048
イソプロパノール（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３時間還流させ、室温まで自然冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加して希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）混合溶液で叩解し、濾過して茶色の固体（１２０ｍｇ、収率６４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．３。
【０１６４】
ステップ３  ５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸メチルアミドの調製
【化３７】
0006541871.tif 000049
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸（１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１３５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間還流させ、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加して希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により分離して茶色の固体（１５０ｍｇ、収率８０．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７．３。
【０１６５】
ステップ４  ５−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルアミドの調製
【化３８】
0006541871.tif 000050
メタノール（１０ｍＬ）に５−ニトロチオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下、室温で５時間反応させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色の固体（１００ｍｇ、収率８０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７．３。
【０１６６】
ステップ５  ５−｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝チオフェン−３−カルボン酸メチルアミドの調製
イソプロパノール（３．０ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルアミド（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２滴のトリフルオロ酢酸を添加した。反応液を１００℃、マイクロ波条件下で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離し、淡い黄色の固体（３．５ｍｇ、収率２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．４６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
以下の化合物（表３）は、類似する出発原料を利用して、実施例４８と類似する合成方法により調製されたものである。
【表３】
0006541871.tif 000051
【０１６８】
実施例５３
Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【化３９】
0006541871.tif 000052
ステップ１  ２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化４０】
0006541871.tif 000053
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１１０℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応液を室温まで自然冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、濾過により不溶化物を除去し、濾液は水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）混合溶液で叩解し、濾過して淡い黄色の固体（１５０ｍｇ、収率２８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．９
【０１６９】
ステップ２  ［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの調製
【化４１】
0006541871.tif 000054
イソプロパノール（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３時間還流させ、室温まで自然冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加して希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）混合溶液で叩解し、濾過して茶色の固体（１２０ｍｇ、収率６４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．３。
【０１７０】
ステップ３  ［２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミンの調製
【化４２】
0006541871.tif 000055
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解し、水素化ナトリウム（５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌した後、ヨードメタン（１４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２日攪拌した。反応液は水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製して白色の固体（６０ｍｇ、収率５２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７．３。
【０１７１】
ステップ４  Ｎ４−メチル−Ｎ２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
１，４−ジオキサン／水（２０／１、１．５ｍＬ）にステップ３で得られた生成物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−イルアミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１２０℃、マイクロ波条件下で２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、混合物を分取液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ）により単離精製して白色の固体（２５ｍｇ、収率３４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９０−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７２】
実施例５４
［４−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミンの調製
【化４３】
0006541871.tif 000056
ステップ１  ２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化４４】
0006541871.tif 000057
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１１０℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応液を室温まで自然冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、濾過により不溶化物を除去し、濾液は水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）混合溶液で叩解し、濾過して淡い黄色の固体（１５０ｍｇ、収率２８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．９。
【０１７３】
ステップ２  ２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化４５】
0006541871.tif 000058
Ｎ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（６７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、水素化ナトリウム（２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮し、淡い黄色の固体（１１０ｍｇ、収率６７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．２。
【０１７４】
ステップ３  ［４−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミンの調製
１，４−ジオキサン／水（２０／１、１．５ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−メチルイソチアゾール−５−イルアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１３０℃、マイクロ波条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離して淡い黄色の固体（１０ｍｇ、収率２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．２；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．４２−５．６２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１７５】
以下の化合物（表４）は、類似する出発原料を利用して、実施例５４と類似する合成方法により調製されたものである。
【表４−１】
0006541871.tif 000059
【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【０１７６】
実施例１０５
（Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミンの調製
【化４６】
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ステップ１  ２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化４７】
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ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（３６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１１０℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応液を室温まで自然冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、濾過により不溶化物を除去し、濾液は水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した後、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２／１、３０ｍＬ）混合溶液で叩解し、濾過して淡い黄色の固体（１５０ｍｇ、収率２８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．９。
【０１７７】
ステップ２  （Ｓ）−２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
【化４８】
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ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に２，４−ジクロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（９９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を添加してクエンチした。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を添加して抽出し、有機相は無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下で濃縮し、茶色の固体（１００ｍｇ、収率６１．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．２。
【０１７８】
ステップ３  （Ｓ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミンの調製
イソプロパノール（１．５ｍＬ）にステップ２で得られた生成物（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応液を１００℃、マイクロ波条件下で１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により分離して淡い黄色の固体（７ｍｇ、収率１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．３；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．８０−５．８３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
以下の化合物（表５）は、類似する出発原料を利用して、実施例１０５と類似する合成方法により調製されたものである。
【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表５−１２】
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【表５−１３】
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【表５−１４】
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【表５−１５】
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【表５−１６】
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【表５−１７】
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【表５−１８】
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【０１８０】
生物活性評価
試験実施例１：ＩＲＡＫ４キナーゼ活性阻害実験
反応バッファ（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ）を使用してＩＲＡＫ４キナーゼ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入、ＣａｔＮｏ．ＰＲ５６１２Ｕ）を最終濃度の２倍まで希釈し（最終濃度が０．７６ｎｇ／μＬである）、５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに加えた。被験薬物を１０μＭから、１０倍段階希釈して６つの薬物濃度を設定し、２．５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートの実験ウェルに加えた。２５℃で１０分間インキュベーションした後、１０μＭ  ＡＴＰ及び０．１μｇ／μＬ酵素反応の基質であるミエリン塩基性タンパク質ＭＢＰ（ｍｙｅｌｉｎ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入、ＣａｔＮｏ．Ｍ４２−５１Ｎ）を２．５μＬ／ウェルで加え、２５℃で６０分間反応させた。反応終了後、説明書に従ってＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼ検出キット（Ｐｒｏｍｅｇａから購入、ＣａｔＮｏ．Ｖ９１０２）を用いてキナーゼ活性の検出を行い、即ち、まず、ＡＤＰ−Ｇｌｏ反応試薬を１０μＬ加え、２５℃で４０分間反応させた後、その中から１０μＬ採取して１０μＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ検出試薬と混合し、２５℃で３０分間反応させた後、検出し、被験薬物ＩＣ５０を算出した。結果は表６に示す。
【０１８１】
表６はＩＲＡＫ４の活性阻害解析における選択された本発明の化合物の活性を示す。ここで、符号「＋＋＋」は化合物のＩＣ５０が≦０．１μＭであることを示し、符号「＋＋」は化合物のＩＣ５０が０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭであることを示し、符号「＋」は化合物のＩＣ５０が１μＭ＜ＩＣ５０≦１０μＭであることを示す。
【０１８２】
【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【０１８３】
試験実施例２：ＴＭＤ−８細胞増殖の阻害実験
本発明の実施例６４の化合物及び実施例７４の化合物に対してＴＭＤ−８細胞増殖の阻害実験を行った。ＴＭＤ−８細胞（韓国韓美研究センターから）を１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．１００９９−１４１）を含むＲＭＰＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．２２４４０）で培養した。対数増殖期のＴＭＤ−８細胞を採取して９６ウェルプレートに２０，０００ｃｅｌｌ／ウェル／１００μＬで接種した一方、ブランクコントロールウェルにＲＭＰＩ−１６４０培地（１００μＬ）を加えた。被験サンプルをＲＭＰＩ−１６４０培地を用いて段階希釈して、最終濃度（１０μＭから、１０倍希釈して６つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った）の２倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを１００μＬ／ウェルで加えた。陽性対照ウェル及びブランクコントロールウェルに、それぞれ、ＲＭＰＩ−１６４０培地（１００μＬ）を加えた。９６ウェルプレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％ＣＯ２で９６時間作用させた。作用終了後、インキュベーターから９６ウェルプレートを取り出し、各ウェルにＣＣＫ−８（１００μＬ）（ＤＯＪＩＮＤＯから購入、ＣａｔＮｏ．ＣＫ０４−１１）を加えて、９６ウェルプレートをインキュベーターに戻して、引き続き２時間インキュベーションした。光吸収を４５０ｎｍで測定し、算出した実施例６４の化合物のＩＣ５０値は１８４ｎＭ、実施例７４の化合物のＩＣ５０値は４７９ｎＭであった。
【０１８４】
試験実施例３：ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α分泌実験
本発明の実施例１３３の化合物及び実施例１３４の化合物に対してＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−α分泌実験を行った。ヒトのＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣから購入、ＣａｔＮｏ．ＴＩＢ−２０２）を１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．１００９９−１４１）及び０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．２１９８５）を含むＲＭＰＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏから購入、ＣａｔＮｏ．２２４４０）で培養した。対数増殖期のＴＨＰ−１細胞を採取して９６ウェルプレートに２×１０５ｃｅｌｌ／ウェル／１００μＬで接種した。被験サンプルをＲＭＰＩ−１６４０培地を用いて段階希釈し、最終濃度（１０μＭから、５倍希釈して６つの薬物濃度を設定し、各濃度で複数のウェルにて試験を行った）の４倍とした。細胞が接種された実験ウェルに、希釈済みの被験サンプルを５０μＬ／ウェルで加え、陽性対照ウェル及び陰性対照ウェルに、それぞれ、ＲＭＰＩ−１６４０培地（５０μＬ）を加えた。９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに戻し、２時間プレインキュベーションした。９６ウェルプレートを取り出し、実験ウェルと陽性対照ウェルのそれぞれに、さらに、４００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（５０μＬ）（Ｓｉｇｍａから購入、ＣａｔＮｏ．Ｌ６５２９−１ＭＧ）を加え、陰性対照ウェルにはＲＭＰＩ−１６４０培地（５０μＬ）を加えた。３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで２４時間インキュベーションした後、細胞培養上澄み液を採取し、ヒトＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（ＤＫＷから購入、ＣａｔＮｏ．１２−１７２０−０９６）を用いて上澄みのＴＮＦ−α含有量を測定し、算出した実施例１３３の化合物のＩＣ５０値は１６１ｎＭ、実施例１３４の化合物のＩＣ５０値は３１１ｎＭであった。