(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルホリンアミド２ｂ：
【化１】
0006606508.tif 000304
の調製方法であって、エステル２：
【化２】
0006606508.tif 000305
をアミド化して２ｂを得る工程
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法。
【請求項２】
ケトン３：
【化３】
0006606508.tif 000306
の調製方法であって、モルホリンアミド２ｂ：
【化４】
0006606508.tif 000307
をアリール置換してケトン３を得る工程
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法。
【請求項３】
化合物１または１ａ：
【化５】
0006606508.tif 000308
またはその混合物の調製方法であって、モルホリンアミド２ｂ：
【化６】
0006606508.tif 000309
を化合物１または１ａまたはその混合物に変換する工程
（式中、Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含み、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化７】
0006606508.tif 000310
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化８】
0006606508.tif 000311
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化９】
0006606508.tif 000312
をアリール化してアリールピリジン１−４：
【化１０】
0006606508.tif 000313
を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：
【化１１】
0006606508.tif 000314
のエポキシドを形成してエポキシド５：
【化１２】
0006606508.tif 000315
を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド５：
【化１３】
0006606508.tif 000316
を開環してアミノアルコール±１−６：
【化１４】
0006606508.tif 000317
を得る工程と、
（ｖ）アミノアルコール±１−６：
【化１５】
0006606508.tif 000318
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化１６】
0006606508.tif 000319
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化１７】
0006606508.tif 000320
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
【化１８】
0006606508.tif 000321
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む、方法。
【請求項４】
エポキシド５：
【化１９】
0006606508.tif 000322
の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化２０】
0006606508.tif 000323
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化２１】
0006606508.tif 000324
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化２２】
0006606508.tif 000325
をアリール化してアリールピリジン１−４：
【化２３】
0006606508.tif 000326
を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：
【化２４】
0006606508.tif 000327
のエポキシドを形成してエポキシド５：
【化２５】
0006606508.tif 000328
を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法。
【請求項５】
鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化２６】
0006606508.tif 000329
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化２７】
0006606508.tif 000330
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化２８】
0006606508.tif 000331
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化２９】
0006606508.tif 000332
をアリール化してアリールピリジン１−４：
【化３０】
0006606508.tif 000333
を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：
【化３１】
0006606508.tif 000334
のエポキシドを形成してエポキシド５：
【化３２】
0006606508.tif 000335
を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド５：
【化３３】
0006606508.tif 000336
を開環してアミノアルコール±１−６：
【化３４】
0006606508.tif 000337
を得る工程と、
（ｖ）アミノアルコール±１−６：
【化３５】
0006606508.tif 000338
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化３６】
0006606508.tif 000339
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法。
【請求項６】
化合物１または１ａ：
【化３７】
0006606508.tif 000340
またはその混合物の調製方法であって、モルホリンアミド２ｂ：
【化３８】
0006606508.tif 000341
を化合物１または１ａまたはその混合物に変換する工程
（式中、Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含み、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化３９】
0006606508.tif 000342
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化４０】
0006606508.tif 000343
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化４１】
0006606508.tif 000344
のエポキシドを形成してエポキシド４：
【化４２】
0006606508.tif 000345
を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：
【化４３】
0006606508.tif 000346
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化４４】
0006606508.tif 000347
を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：
【化４５】
0006606508.tif 000348
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化４６】
0006606508.tif 000349
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化４７】
0006606508.tif 000350
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化４８】
0006606508.tif 000351
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化４９】
0006606508.tif 000352
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
【化５０】
0006606508.tif 000353
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む、方法。
【請求項７】
鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化５１】
0006606508.tif 000354
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化５２】
0006606508.tif 000355
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化５３】
0006606508.tif 000356
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化５４】
0006606508.tif 000357
のエポキシドを形成してエポキシド４：
【化５５】
0006606508.tif 000358
を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：
【化５６】
0006606508.tif 000359
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化５７】
0006606508.tif 000360
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化５８】
0006606508.tif 000361
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化５９】
0006606508.tif 000362
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化６０】
0006606508.tif 000363
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法。
【請求項８】
化合物１または１ａ：
【化６１】
0006606508.tif 000364
またはその混合物の調製方法であって、モルホリンアミド２ｂ：
【化６２】
0006606508.tif 000365
を化合物１または１ａまたはその混合物に変換する工程
（式中、Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含み、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化６３】
0006606508.tif 000366
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化６４】
0006606508.tif 000367
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化６５】
0006606508.tif 000368
のエポキシドを形成してエポキシド４：
【化６６】
0006606508.tif 000369
得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：
【化６７】
0006606508.tif 000370
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化６８】
0006606508.tif 000371
を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：
【化６９】
0006606508.tif 000372
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化７０】
0006606508.tif 000373
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化７１】
0006606508.tif 000374
またはその混合物のテトラゾールを形成してテトラゾール２１または２１ａ：
【化７２】
0006606508.tif 000375
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）テトラゾール２１または２１ａ：
【化７３】
0006606508.tif 000376
またはその混合物をアリール化して化合物１または１ａ：
【化７４】
0006606508.tif 000377
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む、方法。
【請求項９】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−モルホリノエタノン（２ｂ）である化合物。
【請求項１０】
（ｉ）化合物１または１ａ：
【化７５】
0006606508.tif 000378
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
（ｉｉｉ）式ＩＸまたはＩＸａの化合物：
【化７６】
0006606508.tif 000379
またはその混合物を単離する工程と
（式中、Ｚはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
をさらに含み、
前記結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせであり、
前記結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせである、
請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚは、フェニル、ｐ−トリル、メチルまたはエチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物１３または１３ａ：
【化７７】
0006606508.tif 000380
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エステル６：
【化７８】
0006606508.tif 000381
をアミド化してモルホリンアミド７：
【化７９】
0006606508.tif 000382
を得る工程と、
（ｉｉ）モルホリンアミド７：
【化８０】
0006606508.tif 000383
のモルホリノ部分を置換してケトン８：
【化８１】
0006606508.tif 000384
を得る工程と、
（ｉｉｉ）ケトン８：
【化８２】
0006606508.tif 000385
のエポキシドを形成してエポキシド９：
【化８３】
0006606508.tif 000386
を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド９：
【化８４】
0006606508.tif 000387
を開環してアルコール１０：
【化８５】
0006606508.tif 000388
を得る工程と、
（ｖ）アルコール１０：
【化８６】
0006606508.tif 000389
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアルコール１１または１１ａ：
【化８７】
0006606508.tif 000390
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアルコール１１または１１ａ：
【化８８】
0006606508.tif 000391
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１２または１２ｂ：
【化８９】
0006606508.tif 000392
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１２または１２ｂ：
【化９０】
0006606508.tif 000393
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１３または１３ａ：
【化９１】
0006606508.tif 000394
またはその混合物を得る工程と
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法。
【請求項１３】
化合物１３または１３ａ：
【化９２】
0006606508.tif 000395
の調製方法であって、
（ｉ）エステル６：
【化９３】
0006606508.tif 000396
をアミド化してモルホリンアミド７：
【化９４】
0006606508.tif 000397
を得る工程と、
（ｉｉ）モルホリンアミド７：
【化９５】
0006606508.tif 000398
のモルホリノ部分を置換してケトン８：
【化９６】
0006606508.tif 000399
を得る工程と、
（ｉｉｉ）ケトン８：
【化９７】
0006606508.tif 000400
をアリール化してアリールピリジン１４：
【化９８】
0006606508.tif 000401
を得る工程と、
（ｉｖ）アリールピリジン１４：
【化９９】
0006606508.tif 000402
のエポキシドを形成してエポキシド１９：
【化１００】
0006606508.tif 000403
を得る工程と、
（ｖ）エポキシド１９：
【化１０１】
0006606508.tif 000404
を開環してアルコール２０：
【化１０２】
0006606508.tif 000405
を得る工程と、
（ｖｉ）アルコール２０：
【化１０３】
0006606508.tif 000406
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアルコール２０または２０ａ：
【化１０４】
0006606508.tif 000407
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたアルコール２０または２０ａ：
【化１０５】
0006606508.tif 000408
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１３または１３ａ：
【化１０６】
0006606508.tif 000409
またはその混合物を得る工程と
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法。
【請求項１４】
（ｉ）化合物１３または１３ａ：
【化１０７】
0006606508.tif 000410
またはその混合物、スルホン酸：
【化１０８】
0006606508.tif 000411
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
（ｉｉｉ）式ＸまたはＸａの化合物：
【化１０９】
0006606508.tif 000412
またはその混合物を単離する工程と
（式中、Ｚはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
をさらに含み、
前記結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせであり、
前記結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせである、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
モルホリンアミド７：
【化１１０】
0006606508.tif 000413
の調製方法であって、エステル６：
【化１１１】
0006606508.tif 000414
をアミド化して７を得る工程
（式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、かつ
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロである）
を含む方法。
【請求項１６】
ケトン８：
【化１１２】
0006606508.tif 000415
の調製方法であって、モルホリンアミド７：
【化１１３】
0006606508.tif 000416
をアリール置換してケトン８を得る工程
（式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
ｏは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、かつ
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロである）
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年３月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／９５５，５３２号の優先権を主張するものであり、その内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、抗真菌薬として有用な化合物１の調製方法に関する。特に、本発明は、化合物１およびその置換誘導体の新しい調製方法を提供することを目的とする。
【０００３】
（政府支援に関する記載）
本発明は、アメリカ国立衛生研究所と保健福祉省との共同研究開発契約の遂行の下に行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
生体は、特異的に金属を取り込み、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的にそれらを使用部位に輸送する厳重に規制されたプロセスを発達させた。生体系での亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に取り込み、触媒プロセスの一部として金属を利用する酵素である。特性が明らかな全ての酵素の１／３以上は金属酵素である。
【０００５】
金属酵素の機能は、酵素の活性部位に金属イオンが存在するか否かに大きく依存している。活性部位の金属イオンに結合して不活性化させる物質が酵素の活性を著しく低下させることが十分に認識されている。体の自然機能は、酵素活性が望まれていない期間に特定の金属酵素の活性を低下させるためにこの同じ戦略を用いている。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼ組織阻害物質）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位の亜鉛イオンに結合し、それにより酵素活性を停止させる。製薬業界は治療薬の設計に同じ戦略を使用している。例えば、アゾール系抗真菌薬フルコナゾールおよびボリコナゾールは、標的酵素ラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それによりその酵素を不活性化させる１−（１，２，４−トリアゾール）基を含む。
【０００６】
臨床的に安全かつ有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的および臨床適応に最適な金属結合基の使用が必須である。弱く結合する金属結合基を利用すると、効力が最適以下になることがある。他方、非常に強固に結合する金属結合基を利用すると、関連する金属酵素に対する標的酵素の選択性が最適以下になることがある。最適な選択性の欠如は、これらの標的外の金属酵素の予期せぬ阻害による臨床毒性の原因になり得る。そのような臨床毒性の１つの例は、フルコナゾールおよびボリコナゾールなどの現在利用可能なアゾール系抗真菌薬によるＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４などのヒトの薬物代謝酵素の予期せぬ阻害である。この標的外の阻害は、主に、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位において、現在利用されている１−（１，２，４−トリアゾール）が無差別に鉄に結合することによって生じると考えられている。この別の例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の多くの臨床試験で観察されている関節痛である。この毒性は、標的外の活性部位においてヒドロキサム酸基が無差別に亜鉛に結合することによる標的外の金属酵素の阻害に関連していると考えられている。
【０００７】
従って、効力と選択性とのより良好なバランスを達成することができる金属結合基の探求は、なお重要な目標であり、疾患、障害およびその症状の治療および予防において、現在満たされていない必要性に対処するための治療薬および方法の実現において重要である。同様に、実験室規模および最終的には商業規模でのそのような治療薬の合成方法が必要とされている。金属系求核試薬（Ｚｎ、Ｚｒ、Ｃｅ、Ｔｉ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｌｉ）のアゾールメチル置換ケトンへの添加がボリコナゾールの合成において行われている(M. Butters, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 28-36)。これらの例における求核試薬はエチルピリミジン基質であった。同様に、光学的に活性なアゾールメチルエポキシドがラブコナゾール合成の前駆体求電子試薬として調製されてきた(A. Tsuruoka, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 623-630)。このような事実にも関わらず、効率および選択性が向上した方法の開発が望まれている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、１または１ａの合成方法に関する。本方法は本明細書中の化合物を含むことができる。本発明の第１の態様は、式１または１ａの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグの調製方法に関する。
【化１】
0006606508.tif 000002
【０００９】
本明細書中の化合物は、金属に対する以下の種類の化学相互作用もしくは結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成によって、金属酵素との親和性を少なくとも部分的に達成するものとして特定されている化合物を含む。
【００１０】
例えば、"Principles of Bioinorganic Chemistry" by Lippard and Berg, University Science Books, (1994)、"Mechanisms of Inorganic Reactions" by Basolo and Pearson John Wiley & Sons Inc; 2nd edition (September 1967)、"Biological Inorganic Chemistry" by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007)、Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008)などの参考文献に例示されているような金属と配位子との結合相互作用を評価する方法が当該技術分野で知られている。
【００１１】
以下の態様では、本明細書に詳述されている試薬および反応条件を含む本明細書中のスキームおよび化合物について言及する。他の態様は、本明細書中の実施例に（全体または部分的に）詳述されている化合物、試薬、その変換または方法のいずれかを含み、単一の要素（例えば、化合物または変換）を含む実施形態または複数の要素（例えば、化合物または変換）を含む実施形態を含む。
【００１２】
一態様では、本発明は、モルホリンアミド２ｂ：
【化２】
0006606508.tif 000003
の調製方法であって、エステル２：
【化３】
0006606508.tif 000004
をアミド化して２ｂを得る工程
（式中、Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ケトン３：
【化４】
0006606508.tif 000005
の調製方法であって、モルホリンアミド２ｂ：
【化５】
0006606508.tif 000006
をアリール置換してケトン３を得る工程
（式中、Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化６】
0006606508.tif 000007
の調製方法であって、式Ｉの化合物：
【化７】
0006606508.tif 000008
のエポキシド開環により式ＩＩの化合物を得る工程
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立して
【化８】
0006606508.tif 000009
ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、アミノアルコール１−６または１−７：
【化９】
0006606508.tif 000010
またはその混合物の調製方法であって、ピリジン４ｂまたは４ｃ：
【化１０】
0006606508.tif 000011
またはその混合物をアリール化して化合物１−６または１−７またはその混合物を得る工程
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、鏡像異性体化合物混合物の鏡像異性体純度を高める方法であって、
（ｉ）好適な溶媒または溶媒混合物中で前記鏡像異性体化合物混合物をキラル酸で結晶化する工程と
（ここで、好適な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択され、かつ
当該鏡像異性体化合物混合物は、
【化１１】
0006606508.tif 000012
を含み、
Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）、
（ｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を単離する工程と、
（ｉｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物をスラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物中で再スラリー化する工程と、
（ｉｖ）鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅ）して鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、鏡像異性体化合物混合物の鏡像異性体純度を高める方法であって、
（ｉ）好適な溶媒または溶媒混合物中で前記鏡像異性体化合物混合物をキラル酸で結晶化する工程と
（ここで、好適な溶媒または溶媒混合物は、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、水、メタノールまたはそれらの組み合わせから選択され、かつ
当該鏡像異性体化合物混合物は、
【化１２】
0006606508.tif 000013
を含み、
Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）、
（ｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を単離する工程と、
（ｉｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたキラル塩混合物を遊離塩基化して鏡像異性的に濃縮された化合物混合物を得る工程と
を含む方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態におけるキラル酸は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、リンゴ酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸からなる群から選択される。
【００１９】
別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態における好適な溶媒または溶媒混合物は、１−プロパノール、１−ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタンまたはそれらの組み合わせである。
【００２０】
別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態におけるスラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物は、１−プロパノール、１−ブタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸イソプロピル、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタンまたはそれらの組み合わせである。
【００２１】
別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態における好適な溶媒または溶媒混合物は、ａ）アセトニトリル、またはｂ）アセトニトリルおよびメタノールの混合物である。あるいは、別の態様では、アセトニトリルおよびメタノールの混合物は、８０〜９０％アセトニトリルおよび１０〜２０％メタノールを含む。
【００２２】
別の態様では、本明細書に示されている任意の実施形態におけるスラリー化溶媒またはスラリー化溶媒混合物は、ａ）アセトニトリル、またはｂ）アセトニトリルおよびメタノールの混合物である。あるいは、別の態様では、アセトニトリルおよびメタノールの混合物は、８０〜９０％アセトニトリルおよび１０〜２０％メタノールを含む。
【００２３】
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
【化１３】
0006606508.tif 000014
またはその混合物の調製方法であって、モルホリンアミド２ｂ：
【化１４】
0006606508.tif 000015
を化合物１または１ａまたはその混合物に変換する工程
（式中、Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、モルホリンアミド２ｂ：
【化１５】
0006606508.tif 000016
を、
【化１６】
0006606508.tif 000017
（式中、ＭはＭｇまたはＭｇＸであり、かつＸはハロゲンであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
と反応させて化合物１または１ａ：
【化１７】
0006606508.tif 000018
またはその混合物を得る工程を含む方法を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、モルホリンアミド２ｂ：
【化１８】
0006606508.tif 000019
を、
【化１９】
0006606508.tif 000020
（式中、Ｍは、Ｍｇ、ＭｇＸ、ＬｉまたはＡｌＸ２であり、かつＸは、ハロゲン、アルキルまたはアリールであり、
Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
と反応させて化合物１または１ａ：
【化２０】
0006606508.tif 000021
またはその混合物を得る工程を含む方法を提供する。
【００２６】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、エステル２：
【化２１】
0006606508.tif 000022
をアミド化してモルホリンアミド２ｂ：
【化２２】
0006606508.tif 000023
を得る工程
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含んでもよい。
【００２７】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、エステル２：
【化２３】
0006606508.tif 000024
をモルホリンと反応させてモルホリンアミド２ｂ：
【化２４】
0006606508.tif 000025
を得る工程
（式中、Ｒ１は独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含んでもよい。
【００２８】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化２５】
0006606508.tif 000026
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化２６】
0006606508.tif 000027
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化２７】
0006606508.tif 000028
をアリール化してアリールピリジン１−４：
【化２８】
0006606508.tif 000029
を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：
【化２９】
0006606508.tif 000030
￥
のエポキシドを形成してエポキシド５：
【化３０】
0006606508.tif 000031
を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド５：
【化３１】
0006606508.tif 000032
を開環してアミノアルコール±１−６：
【化３２】
0006606508.tif 000033
を得る工程と、
（ｖ）アミノアルコール±１−６：
【化３３】
0006606508.tif 000034
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化３４】
0006606508.tif 000035
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化３５】
0006606508.tif 000036
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
【化３６】
0006606508.tif 000037
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含んでもよい。
【００２９】
別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化３７】
0006606508.tif 000038
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化３８】
0006606508.tif 000039
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化３９】
0006606508.tif 000040
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化４０】
0006606508.tif 000041
をアリール化してアリールピリジン１−４：
【化４１】
0006606508.tif 000042
を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：
【化４２】
0006606508.tif 000043
のエポキシドを形成してエポキシド５：
【化４３】
0006606508.tif 000044
を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド５：
【化４４】
0006606508.tif 000045
を開環してアミノアルコール±１−６：
【化４５】
0006606508.tif 000046
を得る工程と、
（ｖ）アミノアルコール±１−６：
【化４６】
0006606508.tif 000047
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化４７】
0006606508.tif 000048
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化４８】
0006606508.tif 000049
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エポキシド５：
【化４９】
0006606508.tif 000050
を開環してアミノアルコール±１−６：
【化５０】
0006606508.tif 000051
を得る工程と、
（ｉｉ）アミノアルコール±１−６：
【化５１】
0006606508.tif 000052
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化５２】
0006606508.tif 000053
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、エポキシド５の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化５３】
0006606508.tif 000054
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化５４】
0006606508.tif 000055
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化５５】
0006606508.tif 000056
をアリール化してアリールピリジン１−４：
【化５６】
0006606508.tif 000057
のエポキシドを形成してエポキシド５：
【化５７】
0006606508.tif 000058
を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、エポキシド５の調製方法であって、
（ｉ）アリールピリジン１−４：
【化５８】
0006606508.tif 000059
のエポキシドを形成してエポキシド５：
【化５９】
0006606508.tif 000060
を得る工程を含む方法を提供する。
【００３３】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化６０】
0006606508.tif 000061
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化６１】
0006606508.tif 000062
を得る工程と
（ｉｉ）ケトン３：
【化６２】
0006606508.tif 000063
をアリール化してアリールピリジン１−４：
【化６３】
0006606508.tif 000064
を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１−４：
【化６４】
0006606508.tif 000065
のエポキシドを形成してエポキシド５：
【化６５】
0006606508.tif 000066
を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド５：
【化６６】
0006606508.tif 000067
を開環してアミノアルコール±１−６：
【化６７】
0006606508.tif 000068
を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化６８】
0006606508.tif 000069
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
【化６９】
0006606508.tif 000070
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含んでもよい。
【００３４】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化７０】
0006606508.tif 000071
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化７１】
0006606508.tif 000072
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化７２】
0006606508.tif 000073
のエポキシドを形成してエポキシド４：
【化７３】
0006606508.tif 000074
を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：
【化７４】
0006606508.tif 000075
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化７５】
0006606508.tif 000076
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化７６】
0006606508.tif 000077
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ、
【化７７】
0006606508.tif 000078
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化７８】
0006606508.tif 000079
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化７９】
0006606508.tif 000080
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
【化８０】
0006606508.tif 000081
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含んでもよい。
【００３５】
別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化８１】
0006606508.tif 000082
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化８２】
0006606508.tif 000083
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化８３】
0006606508.tif 000084
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化８４】
0006606508.tif 000085
のエポキシドを形成してエポキシド４：
【化８５】
0006606508.tif 000086
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化８６】
0006606508.tif 000087
を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：
【化８７】
0006606508.tif 000088
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化８８】
0006606508.tif 000089
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化８９】
0006606508.tif 000090
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化９０】
0006606508.tif 000091
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００３６】
別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化９１】
0006606508.tif 000092
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エポキシド４：
【化９２】
0006606508.tif 000093
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化９３】
0006606508.tif 000094
を得る工程と、
（ｉｉ）アミノアルコール±４ｂ：
【化９４】
0006606508.tif 000095
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化９５】
0006606508.tif 000096
またはその混合物を得る工程と、
（ｉｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化９６】
0006606508.tif 000097
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化９７】
0006606508.tif 000098
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００３７】
別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化９８】
0006606508.tif 000099
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化９９】
0006606508.tif 000100
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化１００】
0006606508.tif 000101
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化１０１】
0006606508.tif 000102
のエポキシドを形成してエポキシド４：
【化１０２】
0006606508.tif 000103
【化１０３】
0006606508.tif 000104
を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：
【化１０４】
0006606508.tif 000105
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１０５】
0006606508.tif 000106
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１０６】
0006606508.tif 000107
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エポキシド４：
【化１０７】
0006606508.tif 000108
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化１０８】
0006606508.tif 000109
を得る工程と、
（ｉｉ）アミノアルコール±４ｂ：
【化１０９】
0006606508.tif 000110
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１１０】
0006606508.tif 000111
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１１１】
0006606508.tif 000112
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）アミノアルコール±４ｂ：
【化１１２】
0006606508.tif 000113
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１１３】
0006606508.tif 000114
またはその混合物を得る工程
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００４０】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化１１４】
0006606508.tif 000115
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化１１５】
0006606508.tif 000116
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化１１６】
0006606508.tif 000117
のエポキシドを形成してエポキシド４：
【化１１７】
0006606508.tif 000118
を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：
【化１１８】
0006606508.tif 000119
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化１１９】
0006606508.tif 000120
を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：
【化１２０】
0006606508.tif 000121
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１２１】
0006606508.tif 000122
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１２２】
0006606508.tif 000123
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化１２３】
0006606508.tif 000124
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１−６＊または１−７＊：
【化１２４】
0006606508.tif 000125
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
【化１２５】
0006606508.tif 000126
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含んでもよい。
【００４１】
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
【化１２６】
0006606508.tif 000127
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化１２７】
0006606508.tif 000128
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化１２８】
0006606508.tif 000129
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化１２９】
0006606508.tif 000130
のエポキシドを形成してエポキシド４：
【化１３０】
0006606508.tif 000131
を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：
【化１３１】
0006606508.tif 000132
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化１３２】
0006606508.tif 000133
を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：
【化１３３】
0006606508.tif 000134
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１３４】
0006606508.tif 000135
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１３５】
0006606508.tif 000136
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化１３６】
0006606508.tif 000137
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化１３７】
0006606508.tif 000138
またはその混合物の塩を形成してＸＸＩＶまたはＸＸＩＶａ：
【化１３８】
0006606508.tif 000139
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉｉ）塩ＸＸＩＶまたはＸＸＩＶａ：
【化１３９】
0006606508.tif 000140
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
【化１４０】
0006606508.tif 000141
またはその混合物を得る工程と
（式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｔはそれぞれ独立して、０、１、２または３である）
を含む方法を提供する。別の態様では、工程（ｖｉ）で得られた塩である塩ＸＸＩＶまたはＸＸＩＶａ：
【化１４１】
0006606508.tif 000142
またはその混合物は、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩およびマンデル酸塩からなる群から選択される。さらなる態様では、当該塩は、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩またはリンゴ酸塩である。別の態様では、当該塩は、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩またはＤ−リンゴ酸塩（好ましくは、Ｌ−酒石酸塩またはＤ−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩）である。
【００４２】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）モルホリンアミド２ｂ：
【化１４２】
0006606508.tif 000143
のモルホリノ部分を置換してケトン３：
【化１４３】
0006606508.tif 000144
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン３：
【化１４４】
0006606508.tif 000145
のエポキシドを形成してエポキシド４：
【化１４５】
0006606508.tif 000146
を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド４：
【化１４６】
0006606508.tif 000147
を開環してアミノアルコール±４ｂ：
【化１４７】
0006606508.tif 000148
を得る工程と、
（ｉｖ）アミノアルコール±４ｂ：
【化１４８】
0006606508.tif 000149
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１４９】
0006606508.tif 000150
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール４ｂまたは４ｃ：
【化１５０】
0006606508.tif 000151
またはその混合物のテトラゾールを形成してテトラゾール２１または２１ａ：
【化１５１】
0006606508.tif 000152
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）テトラゾール２１または２１ａ：
【化１５２】
0006606508.tif 000153
またはその混合物をアリール化して化合物１または１ａ：
【化１５３】
0006606508.tif 000154
またはその混合物を得る工程と
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含んでもよい。
【００４３】
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
【化１５４】
0006606508.tif 000155
またはその混合物の調製方法であって、式Ｉ、ＶＩＩまたはＶＩＩａの化合物：
【化１５５】
0006606508.tif 000156
のエポキシド開環により式ＩＩ、ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａの化合物：
【化１５６】
0006606508.tif 000157
を得る工程
（式中、Ｒ２はそれぞれ独立して
【化１５７】
0006606508.tif 000158
ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００４４】
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
【化１５８】
0006606508.tif 000159
またはその混合物の調製方法であって、置換ピリジン４ｂまたは４ｃ：
【化１５９】
0006606508.tif 000160
またはその混合物をアリール化してアミノアルコール１−６＊または１−７＊：
【化１６０】
0006606508.tif 000161
またはその混合物を得る工程
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
【化１６１】
0006606508.tif 000162
またはその混合物の調製方法であって、式３の化合物：
【化１６２】
0006606508.tif 000163
を化合物１または１ａに変換する工程
（式中、Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００４６】
別の態様では、本発明は、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−モルホリノエタノン（２ｂ）である化合物を提供する。
【００４７】
別の態様では、本発明は、式ＩＸまたはＩＸａの化合物：
【化１６３】
0006606508.tif 000164
またはその混合物
（式中、Ｚは、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を提供する。
【００４８】
別の態様では、本発明は、式ＩＸまたはＩＸａの化合物：
【化１６４】
0006606508.tif 000165
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）化合物１または１ａ：
【化１６５】
0006606508.tif 000166
またはその混合物、スルホン酸：
【化１６６】
0006606508.tif 000167
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
（ｉｉｉ）式ＩＸまたはＩＸａの化合物：
【化１６７】
0006606508.tif 000168
またはその混合物を単離する工程と
（式中、Ｚはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を含む方法を提供する。
【００４９】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかにおけるＺは、フェニル、ｐ−トリル、メチルまたはエチルである。
【００５０】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかにおける結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせである。
【００５１】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかにおける結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物は、ペンタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせである。
【００５２】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）化合物１または１ａ：
【化１６８】
0006606508.tif 000169
またはその混合物、スルホン酸：
【化１６９】
0006606508.tif 000170
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
（ｉｉｉ）式ＩＸまたはＩＸａの化合物またはその混合物を単離する工程と
（式中、Ｚは、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を含む方法を含んでもよい。
【００５３】
別の態様では、本発明は、化合物１３または１３ａ：
【化１７０】
0006606508.tif 000171
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）エステル６：
【化１７１】
0006606508.tif 000172
をアミド化してモルホリンアミド７：
【化１７２】
0006606508.tif 000173
を得る工程と、
（ｉｉ）モルホリンアミド７：
【化１７３】
0006606508.tif 000174
のモルホリノ部分を置換してケトン８：
【化１７４】
0006606508.tif 000175
を得る工程と、
（ｉｉｉ）ケトン８：
【化１７５】
0006606508.tif 000176
のエポキシドを形成してエポキシド９：
【化１７６】
0006606508.tif 000177
を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシド９：
【化１７７】
0006606508.tif 000178
を開環してアルコール１０：
【化１７８】
0006606508.tif 000179
を得る工程と、
（ｖ）アルコール１０：
【化１７９】
0006606508.tif 000180
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアルコール１１または１１ａ：
【化１８０】
0006606508.tif 000181
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアルコール１１または１１ａ：
【化１８１】
0006606508.tif 000182
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１２または１２ｂ：
【化１８２】
0006606508.tif 000183
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１２または１２ｂ：
【化１８３】
0006606508.tif 000184
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１３または１３ａ：
【化１８４】
0006606508.tif 000185
またはその混合物を得る工程と
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法を提供する。
【００５４】
別の態様では、本発明は、
（ｉ）化合物１３または１３ａ：
【化１８５】
0006606508.tif 000186
またはその混合物、スルホン酸：
【化１８６】
0006606508.tif 000187
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
（ｉｉｉ）式ＸまたはＸａの化合物：
【化１８７】
0006606508.tif 000188
またはその混合物を単離する工程と
（式中、Ｚは、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を含む方法を提供する。
【００５５】
別の態様では、本発明は、
（ｉ）化合物１３または１３ａ：
【化１８８】
0006606508.tif 000189
またはその混合物、スルホン酸：
【化１８９】
0006606508.tif 000190
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
（ｉｉｉ）式ＸまたはＸａの化合物：
【化１９０】
0006606508.tif 000191
またはその混合物を単離する工程と
（式中、Ｚはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を含む方法を提供する。
【００５６】
別の態様では、本明細書に示されている実施形態のいずれかは、
（ｉ）化合物１３または１３ａ：
【化１９１】
0006606508.tif 000192
またはその混合物、スルホン酸：
【化１９２】
0006606508.tif 000193
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
（ｉｉｉ）式ＸまたはＸａの化合物：
【化１９３】
0006606508.tif 000194
またはその混合物を単離する工程と
（式中、Ｚはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を含んでもよい。
【００５７】
別の態様では、本発明は、式１８の化合物：
【化１９４】
0006606508.tif 000195
（式中、
Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ５はＨまたはフルオロであり、かつ
Ｒ６はＨまたはフルオロである）
を提供する。
【００５８】
別の態様では、本発明は、式１１または１１ａの化合物：
【化１９５】
0006606508.tif 000196
またはその混合物
（式中、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を提供する。
【００５９】
別の態様では、本発明は、式１２または１２ａの化合物：
【化１９６】
0006606508.tif 000197
またはその混合物
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を提供する。別の態様では、ｎは１であり、ｏは２であり、Ｒ３はトリフルオロメトキシであり、Ｒ４はそれぞれＦであり、Ｒ５はＦであり、Ｒ６はＦであり、Ｒ７はＮＨＲ８であり、かつＲ８はＨである。別の態様では、当該化合物は、１−６＊または１−７＊：
【化１９７】
0006606508.tif 000198
またはその混合物である。
【００６０】
別の態様では、本発明は、式１４の化合物：
【化１９８】
0006606508.tif 000199
（式中、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
ｏは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はＨまたはフルオロであるが、
但し、Ｒ４がＦであり、ｏが２であり、Ｒ５およびＲ６がフルオロであり、ｎが１である場合、Ｒ３はｐ−ＯＣＦ３またはｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３ではない）
を提供する。
【００６１】
別の態様では、Ｒ３は独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシおよび置換アリールオキシである。
【００６２】
別の態様では、本発明は、式ＸまたはＸａの化合物：
【化１９９】
0006606508.tif 000200
またはその混合物
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、かつ
Ｚはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を提供する。
【００６３】
別の態様では、本発明は、式ＸまたはＸａの化合物：
【化２００】
0006606508.tif 000201
またはその混合物の調製方法であって、
（ｉ）化合物１３または１３ａ：
【化２０１】
0006606508.tif 000202
またはその混合物、スルホン酸：
【化２０２】
0006606508.tif 000203
および結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物を組み合わせる工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物で希釈する工程と、
（ｉｉｉ）式ＸまたはＸａの化合物またはその混合物を単離する工程と
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、かつ
Ｚはそれぞれ独立して、アリール、置換アリール、アルキルまたは置換アルキルである）
を含む方法を提供する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、式ＸＸＩＶまたはＸＸＩＶａの化合物：
【化２０３】
0006606508.tif 000204
またはその混合物
（式中、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、
Ｒ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｔはそれぞれ独立して、０、１、２または３である）
を提供する。
【００６５】
別の態様では、Ｒ１２はＨであり、かつｔは１である。
【００６６】
別の態様では、Ｒ１４はＨであり、かつｔは１である。
【００６７】
別の態様では、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１４はＨであり、かつｔは１である。
【００６８】
別の態様では、Ｒ１３はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくはＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。
【００６９】
別の態様では、Ｒ１５はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくは、ＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。
【００７０】
別の態様では、Ｒ１３はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくは、ＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、Ｒ１５はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくは、ＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。
【００７１】
別の態様では、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくは、ＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、Ｒ１４はＨであり、Ｒ１５はＨ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくは、ＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。
【００７２】
別の態様では、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくは、ＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、Ｒ１４はＨであり、Ｒ１５はＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくは、ＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。
【００７３】
別の態様では、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくは、ＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、Ｒ１４はＨであり、Ｒ１５はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６（好ましくは、ＯＣ（Ｏ）−ｐ−トリル）であり、かつｔは１である。
【００７４】
別の態様では、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１４はＨであり、Ｒ１５はＯＣ（Ｏ）Ｒ１６であり、Ｒ１６はそれぞれ独立して、任意に置換されたアリールアルキルであり、かつｔは１である。別の態様では、Ｒ１６はそれぞれｐ−トリルである。
【００７５】
別の態様では、Ｒ１３はＯＨであり、Ｒ１５はＨであり、かつｔは１である。
【００７６】
別の態様では、Ｒ１２はＨであり、Ｒ１３はＯＨであり、Ｒ１４はＨであり、Ｒ１５はＨであり、かつｔは１である。
【００７７】
別の態様では、本発明は、式１３または１３ａの化合物：
【化２０４】
0006606508.tif 000205
の調製方法であって、
（ｉ）エステル６：
【化２０５】
0006606508.tif 000206
をアミド化してモルホリンアミド７：
【化２０６】
0006606508.tif 000207
を得る工程と、
（ｉｉ）モルホリンアミド７：
【化２０７】
0006606508.tif 000208
のモルホリノ部分を置換してケトン８：
【化２０８】
0006606508.tif 000209
を得る工程と、
（ｉｉｉ）ケトン８：
【化２０９】
0006606508.tif 000210
をアリール化してアリールピリジン１４：
【化２１０】
0006606508.tif 000211
を得る工程と、
（ｉｖ）アリールピリジン１４：
【化２１１】
0006606508.tif 000212
のエポキシドを形成してエポキシド１９：
【化２１２】
0006606508.tif 000213
を得る工程と、
（ｖ）エポキシド１９：
【化２１３】
0006606508.tif 000214
を開環してアルコール２０：
【化２１４】
0006606508.tif 000215
を得る工程と、
（ｖｉ）アルコール２０：
【化２１５】
0006606508.tif 000216
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアルコール２０または２０ａ：
【化２１６】
0006606508.tif 000217
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉｉ）鏡像異性的に濃縮されたアルコール２０または２０ａ：
【化２１７】
0006606508.tif 000218
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１３または１３ａ：
【化２１８】
0006606508.tif 000219
またはその混合物を得る工程と
（式中、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
ｏは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法を提供する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、モルホリン７：
【化２１９】
0006606508.tif 000220
の調製方法であって、エステル６：
【化２２０】
0006606508.tif 000221
をアミド化して７を得る工程
（式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、かつ
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロである）
を含む方法を提供する。
【００７９】
別の態様では、本発明は、ケトン８：
【化２２１】
0006606508.tif 000222
の調製方法であって、モルホリンアミド７：
【化２２２】
0006606508.tif 000223
をアリール置換してケトン８を得る工程
（式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、かつ
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロである）
を含む方法を提供する。
【００８０】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＩの化合物：
【化２２３】
0006606508.tif 000224
の調製方法であって、式Ｉの化合物：
【化２２４】
0006606508.tif 000225
のエポキシド開環により式ＸＩＩＩの化合物を得る工程
（式中、
ｏはそれぞれ、１、２、３、４または５であり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ１０はそれぞれ独立して
【化２２５】
0006606508.tif 000226
ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールである）
を含む方法を提供する。
【００８１】
別の態様では、本発明は、アミノアルコール２０または２０ａ：
【化２２６】
0006606508.tif 000227
またはその混合物の調製方法であって、ピリジン１１または１１ａ：
【化２２７】
0006606508.tif 000228
またはその混合物をアリール化して化合物２０または２０ａまたはその混合物を得る工程
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法を提供する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
【化２２８】
0006606508.tif 000229
またはその混合物の調製方法であって、モルホリンアミド７：
【化２２９】
0006606508.tif 000230
を化合物１または１ａまたはその混合物に変換する工程
（式中、
Ｒ１は、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、かつ
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロである）
を含む方法を提供する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、エステル６：
【化２３０】
0006606508.tif 000231
をアミド化してモルホリンアミド７：
【化２３１】
0006606508.tif 000232
を得る工程
（式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、かつ
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロである）
を含む方法を提供する。
【００８４】
別の態様では、本発明は、エステル６：
【化２３２】
0006606508.tif 000233
をモルホリンと反応させてモルホリンアミド７：
【化２３３】
0006606508.tif 000234
を得る工程
（式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、かつ
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロである）
を含む方法を提供する。
【００８５】
別の態様では、本発明は、アミノアルコール１６または１６ａの鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１７または１７ａ：
【化２３４】
0006606508.tif 000235
を得る工程を含む方法を提供する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、
（ｉ）モルホリンアミド７：
【化２３５】
0006606508.tif 000236
のモルホリノ部分を置換してケトン８：
【化２３６】
0006606508.tif 000237
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン８：
【化２３７】
0006606508.tif 000238
をアリール化してアリールピリジン１４：
【化２３８】
0006606508.tif 000239
を得る工程と、
（ｉｉｉ）アリールピリジン１４：
【化２３９】
0006606508.tif 000240
のエポキシドを形成してエポキシドＸＩＶ：
【化２４０】
0006606508.tif 000241
を得る工程と、
（ｉｖ）エポキシドＸＩＶ：
【化２４１】
0006606508.tif 000242
を開環してアルコールＸＶ：
【化２４２】
0006606508.tif 000243
を得る工程と、
（ｖ）アルコールＸＶ：
【化２４３】
0006606508.tif 000244
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアルコール１１または１１ａ：
【化２４４】
0006606508.tif 000245
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアミノアルコール１１または１１ａ：
【化２４５】
0006606508.tif 000246
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
【化２４６】
0006606508.tif 000247
またはその混合物を得る工程と
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法を提供する。
【００８７】
別の態様では、本発明は、
（ｉ）モルホリンアミド７：
【化２４７】
0006606508.tif 000248
のモルホリノ部分を置換してケトン８：
【化２４８】
0006606508.tif 000249
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン８：
【化２４９】
0006606508.tif 000250
のエポキシドを形成してエポキシド９：
【化２５０】
0006606508.tif 000251
を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド９：
【化２５１】
0006606508.tif 000252
を開環してアルコール１０：
【化２５２】
0006606508.tif 000253
を得る工程と、
（ｉｖ）アルコール１０：
【化２５３】
0006606508.tif 000254
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアルコール１１または１１ａ：
【化２５４】
0006606508.tif 000255
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアルコール１１または１１ａ：
【化２５５】
0006606508.tif 000256
またはその混合物をアリール化して鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１２または１２ｂ：
【化２５６】
0006606508.tif 000257
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）鏡像異性的に濃縮されたアリールピリジン１２または１２ｂ：
【化２５７】
0006606508.tif 000258
またはその混合物のテトラゾールを形成して化合物１または１ａ：
【化２５８】
0006606508.tif 000259
またはその混合物を得る工程と
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法を提供する。
【００８８】
別の態様では、本発明は、
（ｉ）モルホリンアミド７：
【化２５９】
0006606508.tif 000260
のモルホリノ部分を置換してケトン８：
【化２６０】
0006606508.tif 000261
を得る工程と、
（ｉｉ）ケトン８：
【化２６１】
0006606508.tif 000262
のエポキシドを形成してエポキシド９：
【化２６２】
0006606508.tif 000263
を得る工程と、
（ｉｉｉ）エポキシド９：
【化２６３】
0006606508.tif 000264
を開環してアルコール１０：
【化２６４】
0006606508.tif 000265
を得る工程と、
（ｉｖ）アルコール１０：
【化２６５】
0006606508.tif 000266
の鏡像異性体純度を高めて鏡像異性的に濃縮されたアルコール１１または１１ａ：
【化２６６】
0006606508.tif 000267
またはその混合物を得る工程と、
（ｖ）鏡像異性的に濃縮されたアルコール１１または１１ａ：
【化２６７】
0006606508.tif 000268
またはその混合物のテトラゾールを形成してテトラゾールＸＶＩまたはＸＶＩａ：
【化２６８】
0006606508.tif 000269
またはその混合物を得る工程と、
（ｖｉ）テトラゾールＸＶＩまたはＸＶＩａ：
【化２６９】
0006606508.tif 000270
またはその混合物をアリール化して化合物１または１ａ：
【化２７０】
0006606508.tif 000271
またはその混合物を得る工程と
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法を提供する。
【００８９】
別の態様では、本発明は、化合物１または１ａ：
【化２７１】
0006606508.tif 000272
またはその混合物の調製方法であって、置換ピリジン１１または１１ａ：
【化２７２】
0006606508.tif 000273
またはその混合物をアリール化してアミノアルコール１２または１２ａ：
【化２７３】
0006606508.tif 000274
またはその混合物を得る工程
（式中、
ｎはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
ｏはそれぞれ独立して、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、ハロ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−置換アリール、−Ｏ（ＳＯ２）−アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−置換アルキル、−Ｏ（ＳＯ２）−アリールまたは−Ｏ（ＳＯ２）−置換アリールであり、
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシおよびハロアルコキシであり、
Ｒ４はそれぞれ独立してＨまたはハロであり、
Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ６はそれぞれ独立してＨまたはフルオロであり、
Ｒ７はそれぞれ独立してＮ３、ＮＨＲ８またはＮＲ８Ｒ９であり、かつ
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
を含む方法を提供する。
【００９０】
他の態様では、本発明は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（阻害するものと同定されている）本明細書中の式のいずれかの化合物を提供する。
【００９１】
別の態様では、本発明は、本明細書中のいずれの式の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９２】
他の態様では、本発明は、金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で対象に本明細書中のいずれの式の化合物を接触させる工程を含む、対象における金属酵素活性の調整方法を提供する。
【００９３】
一態様では、本発明は、有効量の本明細書中のいずれの式の化合物または医薬組成物を対象に投与する工程を含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００９４】
別の態様では、本発明は、対象を金属酵素に関連する障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象が前記疾患に対して治療されるように、前記対象に有効量の本明細書中のいずれの式の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００９５】
別の態様では、本発明は、対象を金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象における金属酵素活性が調整される（例えば、下方制御される、阻害される）ように、前記対象に有効量の本明細書中のいずれの式の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。別の態様では、本明細書に詳述されている化合物は、非形質転換細胞よりも癌細胞を選択的に標的とする。
【００９６】
以下の非限定的な実施例および以下の図を参照しながら、本発明について以下にさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】ＴＭＳＩ−エポキシ化法によって調製した化合物１−ＢＳＡのアキラルＨＰＬＣトレースを示す。
【図２】ＴＭＳＩ−エポキシ化法によって調製した化合物１−ＢＳＡのキラルＨＰＬＣトレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
定義
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【００９９】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有し、かつそれらの分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。
【０１００】
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２種類の立体異性体を指す。２種類の鏡像異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【０１０１】
「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【０１０２】
「プロドラッグ」という用語は、生体内で代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般にプロドラッグは、エステラーゼによって、あるいは活性薬物に対する他の機構によって生体内で代謝される。プロドラッグの例およびそれらの用途は当該技術分野でよく知られている（例えば、Berge et al.(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、あるいは好適なエステル化剤によりその遊離酸形態の精製された化合物またはヒドロキシルを別に反応させることによって調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換もしくは非置換の分岐鎖もしくは非分岐鎖状の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基によって）置換されたアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。生体内で他の機構によって活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
【０１０３】
「対象」という用語は、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【０１０４】
「１つ（種）の（ａ）」「１つ（種）の（ａｎ）」および「前記（その）（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「１つ（種）以上」を指す。従って、例えば、「１つ（種）の試料」について述べている場合、文脈が明らかにそれに反するようなこと（例えば、複数の試料でないこと）などを示していなければ、複数の試料を含む。
【０１０５】
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉は、文脈が他の意味を求めている場合を除いて、排他的でない意味で使用されている。
【０１０６】
本明細書で使用される「約」という用語は、値について述べている場合、開示されている方法を実施するか開示されている組成物を用いるのに適当な変動になるように、指定されている量からの、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含するものとする。
【０１０７】
本明細書中での「阻害剤」という言葉の使用は、金属酵素を阻害するための活性を示す分子を意味するものとする。本明細書において「阻害する」とは、阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性を低下させることを意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の金属酵素活性の低下を意味する。他の実施形態では、「阻害する」とは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％または約７５％〜１００％の金属酵素活性の低下を意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」とは、約９５％〜１００％の金属酵素活性の低下、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の低下を意味する。そのような低下は、当業者によって認識可能な各種技術を用いて測定することができる。個々の活性を測定するための特定のアッセイについては、以下に記載する。
【０１０８】
さらに、本発明の化合物は、いずれか一方の幾何学的形状（「Ｚ」は、「シス」（同じ側）型と呼ばれるものを指し、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）型と呼ばれるものを指す）を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名法に関する「ｄ」および「ｌ」型という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義されているとおりである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよび鏡像異性体という用語の使用に関して、これらの用語は、製剤の立体化学を説明するためにそれらの通常の文脈で使用される。
【０１０９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１１０】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１１１】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１１２】
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素はそれぞれ任意に、アルケニル基またはアルキニル基の結合点であってもよい。
【０１１３】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。
【０１１４】
本明細書で使用される「ハロゲン」「ｈａｌ」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【０１１５】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ置換基で置換された−Ｏ−アルキルラジカルを指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０１１６】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環または少なくとも１つの非芳香族環を有する、炭化水素の３〜８員の単環式または７〜１４員の二環式の環系を指し、ここで、非芳香族環は、ある程度の不飽和を有していてもよい。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は、置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【０１１７】
「アリール」という用語は、炭化水素の単環式、二環式または三環式の芳香族環系を指す。アリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６つの原子は、置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニルおよびアズレニルなどが挙げられる。
【０１１８】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜４つの環ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を有し、三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を有する５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式の芳香族環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子は、（特に明記されていない限り適当な水素原子を有する）炭素である。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３または４つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニルおよびインダゾリルなどが挙げられる。
【０１１９】
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜４つの環窒素ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つの環窒素ヘテロ原子を有し、三環式の場合１〜９つの環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
【０１２０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子を含み、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を含み、三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を含む３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１４員の三環式の非芳香族の環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたＳｉから選択され、ここでは、非芳香族の環系は完全飽和である。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は置換基で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルおよびチイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。
【０１２１】
「アルキルアミノ」という用語は、１つまたは２つのアルキル基でさらに置換されたアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアルキルのアルキル部分またはアリール部分は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【０１２２】
本明細書中の方法において有用な酸および塩基は当該技術分野で知られている。酸触媒は任意の酸性化学物質であり、実際には、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってよい。酸は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。塩基は任意の塩基性化学物質であり、実際には、無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってもよい。塩基は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。
【０１２３】
アルキル化剤は、目的の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を達成することができるあらゆる試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含んで当該技術分野で知られており、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）または当該技術分野で知られている他のアルキル基と脱離基との組み合わせが挙げられる。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から脱離することができるあらゆる安定な化学種であり、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含んで当該技術分野で知られており、ハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホン酸（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン性条件）などが挙げられる。
【０１２４】
特定の実施形態では、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）にある置換基は、その基の任意の原子に位置していてもよく、ここでは、置換することができる任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）を１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意に置換することができ、それぞれが水素原子を置換している。好適な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール、アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニルまたはＮ’−アリール，Ｎ’’−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の化合物は、当該技術分野で知られている有機合成手段によって調製することができる。反応条件を最適化し、必要であれば競合する副生成物を最小にする方法が当該技術分野で知られている。反応の最適化およびスケールアップは、高速平行合成装置およびコンピュータ制御マイクロリアクターを利用することができると有利である（例えば、Design And Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406およびその中の参考文献）。さらなる反応スキームおよび手順は、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（米国化学会のＣＡＳ部門）およびCrossFire Beilstein（登録商標）（Elsevier MDL社）を用いて、あるいはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンまたは米国特許商標庁テキストデータベースなどのキーワードデータベースを用いる適切なキーワード検索によって、当業者が決定してもよい。本発明は、限定されるものではないが本明細書中の実施例に具体的に記載されているものを含む、本明細書中の式の化合物を調製する際に使用される中間体化合物ならびにそのような化合物および中間体の調製方法を含む。
【０１２６】
また、本明細書中の化合物は、結合（例えば、炭素−炭素結合）を含んでいてもよく、ここでは、結合の回転はその特定の結合の周りで制限されており、例えば、環または二重結合の存在により制限が生じている。従って、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は、明示的に本発明に含まれる。本明細書中の化合物を複数の互変異性型で表してもよく、そのような場合、本発明は、単一の互変異性型のみを表わしていたとしても、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明示的に含む。本明細書中のそのような化合物の全てのそのような異性型は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形および多形は、明示的に本発明に含まれる。本発明の化合物を含む抽出物および画分も具体化される。「異性体」という用語は、ジアステレオマー、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体および互変異性体などを含むものとする。１つ以上の立体中心を含む化合物、例えばキラル化合物のために、鏡像異性的に濃縮された化合物、ラセミ体またはジアステレオマーの混合物を用いて本発明の方法を実施してもよい。
【０１２７】
好ましい鏡像異性的に濃縮された化合物は、５０％以上の鏡像体過剰率を有し、より好ましくは、当該化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％以上の鏡像体過剰率を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の１種のみの鏡像異性体またはジアステレオマーが細胞または対象に投与される。
【０１２８】
医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書中のいずれの式の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、さらなる治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科系疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬である。
【０１３０】
一態様では、本発明は、癌、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染症などの金属酵素媒介性疾患もしくは障害に罹患しているか罹患しやすい対象に本化合物を投与するための説明書と共に、単位剤形として有効量の本明細書中のいずれの式の化合物を含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である。
【０１３１】
「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載されている化合物に存在する特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性型をそのままで、あるいは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性型をそのままで、あるいは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸やガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、本化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれか一方に変換させることができる塩基性および酸性の官能基の両方を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容される担体は本発明に適している。
【０１３２】
本化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸と接触させ、かつ従来の方法で親化合物を単離することによって再生してもよい。化合物の親型は、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的特性において各種塩形態とは異なるが、それ以外の点ではその塩は本発明の目的のための化合物の親型と同等である。
【０１３３】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換させることができる。例えば、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチ貯蔵部に入れた場合、プロドラッグを徐々に本発明の化合物に変換させることができる。
【０１３４】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態などの溶媒和形態で存在していてもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想定される使用にとって同等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１３５】
本発明は、有効量の本明細書に記載されている化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤を対象に投与してから少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間にわたって本化合物を対象に持続送達する薬学的に許容される製剤を用いて、化合物を対象に投与する。
【０１３６】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間的経過は、患者に対する毒性（または容認できない毒性）なしに、特定の患者、組成物および投与様式にとって望ましい治療応答を達成するのに効果的な量の有効成分を得るように変更してもよい。
【０１３７】
使用時には、静脈内、筋肉内、皮下もしくは脳室内注射あるいは経口投与または局所塗布によって、それを必要としている対象に薬学的に有効な量の少なくとも１種の本発明に係る化合物を医薬用担体に入れて投与する。本発明によれば、本発明の化合物を、単独または第２の異なる治療薬と併用して投与してもよい。「〜と併用して」とは、実質的に同時または連続的に一緒であることを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は急性投与される。従って、約１日〜約１週間などの短期治療のために本発明の化合物を投与してもよい。別の実施形態では、慢性疾患を寛解させるために、治療される状態に応じて、例えば約１週間〜数ヶ月などのより長期間にわたって本発明の化合物を投与してもよい。
【０１３８】
本明細書で使用される「薬学的に有効な量」とは、適切な医学的判断の範囲内で、治療される病気を有意に改善させるのに十分に高量であるが、深刻な副作用を回避するのに十分に低量である（妥当な利益／リスク比の）本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的に有効な量は、達成させる特定の目標、治療中の患者の年齢および健康状態、基礎疾患の重症度、治療期間、併用療法の性質および用いられる具体的な化合物によって異なる。例えば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療的有効量は、適切な医学的判断に従って比例的に減少される。従って、有効量の本発明の化合物は、所望の効果を与える最小量である。
【０１３９】
本発明の決定的な実用上の利点は、本化合物を、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口または脳室内注射経路により、あるいはクリームまたはゲルなどの局所塗布により、好都合な方法で投与し得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分を、酵素、酸および本化合物を不活性化させ得る他の自然条件の作用から本化合物を保護するための材料で被覆しなければならない場合もある。非経口投与以外の方法で本発明の化合物を投与するために、本化合物を、不活性化を防止するための材料で被覆するかそれと共に投与することができる。
【０１４０】
本化合物を非経口投与または腹膜内投与してもよい。例えば、グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物ならびに油に入れて分散系を調製してもよい。
【０１４１】
医薬用担体として機能することができる物質のいくつかの例は、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉などの澱粉、セルロースやカルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、寒天、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水およびリン酸緩衝液、脱脂粉乳ならびにビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアなどの医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質である。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤ならびに着色剤、着香料、滑沢剤、賦形剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤および防腐剤も存在していてもよい。例えば、クレモフォアおよびβシクロデキストリンなどの可溶化剤も本明細書中の医薬組成物に使用することができる。
【０１４２】
ここに開示されている主題の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物を、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工するのを容易にする１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いる従来の方法で本組成物を製剤化することができる。
【０１４３】
ここに開示されている主題の医薬組成物を、例えば、局所、眼、経口、口腔内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸内、膣内などの実質的にあらゆる投与様式に適した形態あるいは吸入または吹送による投与に適した形態にすることができる。
【０１４４】
局所投与のために、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。
【０１４５】
全身用製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔内または腹膜内注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。
【０１４６】
有用な注射用製剤としては、水性もしくは油性媒体に入れた１種以上の本活性化合物の無菌懸濁液、溶液または乳濁液が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤も含有することができる。注射用製剤は、単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器）で提供することができ、添加防腐剤を含有することができる。
【０１４７】
あるいは、限定されるものではないが、滅菌発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などの好適な媒体を用いて使用前に再構成するための粉末形態で注射用製剤を提供することができる。この目的のために、１種以上の本活性化合物を凍結乾燥などの当該技術分野で知られている任意の技術で乾燥し、使用前に再構成することができる。
【０１４８】
経粘膜投与のために、本製剤では、浸透させる障壁に適した浸透剤を使用する。そのような浸透剤は当該技術分野で知られている。
【０１４９】
経口投与のために、本医薬組成物は、結合剤（例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段によって調製される、例えば、トローチ剤、錠剤またはカプセル剤の形態にすることができる。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法によって、例えば、糖類または腸溶コーティング剤で被覆することができる。
【０１５０】
経口投与用液体製剤は、例えば、エリキシル、溶液、シロップまたは懸濁液の形態にすることも、使用前に水または他の好適な媒体を用いて構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性媒体（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別された植物油）および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤と共に従来の手段によって調製することができる。当該製剤は、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、着香料、着色料および甘味料も含有することができる。
【０１５１】
経口投与用製剤は、周知のように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を提供するように製剤化できることが好ましい。
【０１５２】
口腔内投与のために、本組成物を、従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態にすることができる。
【０１５３】
直腸内および膣内投与経路のために、溶液（停留浣腸用）、坐薬、またはカカオ脂もしくは他のグリセリド類などの従来の坐薬主成分を含有する軟膏として、１種以上の本活性化合物を製剤化することができる。
【０１５４】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与のために、１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いる加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で送達することができると有利である。加圧エアゾールの場合、測定量を送達するための弁を設けることによって単位投与量を測定することができる。吸入器または吹送器で使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）は、本化合物とラクトースまたは澱粉などの好適な粉末主成分との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【０１５５】
市販の経鼻スプレー装置を用いる経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体的な例は、以下の成分：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）、フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整することができ、約５．５のｐＨが典型的である。
【０１５６】
長期送達のために、埋め込みまたは筋肉内注射による投与のためのデポ剤として１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。有効成分は、好適なポリマーもしくは疏水材料（例えば、許容される油中乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。あるいは、経皮吸収のために１種以上の本活性化合物を徐々に放出する接着盤または接着パッチとして製造された経皮送達システムを使用することができる。この目的のために、浸透促進剤を使用して、１種以上の本活性化合物の経皮浸透を促進させることができる。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、各開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
あるいは、他の医薬送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液は、１種以上の活性化合物またはプロドラッグを送達するために使用することができる送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も用いることができる。
【０１５８】
所望であれば、１種以上の本活性化合物を含有する１種以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサ装置に入れて本医薬組成物を提供することができる。上記パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。上記パックまたはディスペンサ装置には、投与のための説明書を添付することができる。
【０１５９】
ここに開示されている主題の１種以上の本活性化合物またはプロドラッグあるいはその組成物は一般に、目的の結果を達成するのに有効な量で、例えば治療中の特定の疾患を治療または予防するのに有効な量で使用される。１種以上の本化合物を治療的に投与して、治療効果を達成するか予防的に投与して予防効果を達成することができる。治療効果とは、患者がなお基礎疾患に罹患している可能性があるにも関わらず患者が感覚または状態の改善を報告するような、治療中の基礎疾患の根絶または寛解および／または基礎疾患に伴う１つ以上の症状の根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与によって、原因となるアレルギー応答が根絶または寛解された場合だけでなく、アレルゲンへの曝露後にアレルギーに伴う症状の重症度または持続期間の減少を患者が報告した場合にも治療効果が得られる。他の例では、喘息の状況での治療効果としては、喘息発作の開始後の呼吸の改善または喘息の症状の発現の頻度もしくは重症度の減少が挙げられる。治療効果としては、改善が認められるか否かに関わらず、疾患の進行が停止または遅くなることも挙げられる。
【０１６０】
予防的投与のために、先に述べた疾患のうちの１つを発症するリスクのある患者に本化合物を投与することができる。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療の専門家もしくはグループによって定義されている指定されたリスク患者群に分類される特徴を有する患者であってもよい。リスク患者は、一般的または日常的に、本発明に係る金属酵素阻害剤の投与によって治療することができる基礎疾患の進行が生じ得る環境にある患者であってもよい。言い換えると、リスク患者は、一般的または日常的に疾患または病気を引き起こす状況に曝されているものまたは限られた時間で急性的に曝され得るものである。あるいは、基礎疾患を診断された患者における症状の発症を回避するために、予防的投与を行うことができる。
【０１６１】
投与される化合物の量は、例えば、治療中の特定の適応症、投与様式、所望の効果が予防であるか治療であるか、治療中の適応症の重症度および患者の年齢や体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などの様々な要因によって決まる。有効な投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１６２】
有効な投与量は、最初に生体外アッセイから推定することができる。例えば、生体外での真菌のＭＩＣすなわちＭＦＣなどの生体外アッセイおよび実施例の箇所に記載されている他の生体外アッセイのように測定された特定の化合物のＩＣ５０と同程度かそれ以上の活性化合物の循環血中もしくは血清中濃度を達成するように、動物に使用される初期用量を処方することができる。特定の化合物の生物学的利用能を考慮してそのような循環血中または血清中濃度を達成する投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、Fingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Pressおよび本明細書に引用されている参考文献を参照されたく、それらの開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１６３】
動物モデルなどの生体内データから初期用量を推定することもできる。上記各種疾患を治療または予防するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野でよく知られている。
【０１６４】
投与量は典型的に、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、とりわけ、本化合物の活性、その生物学的利用能、投与様式および上記各種要因に応じて増減することができる。治療もしくは予防効果を維持するのに十分な１種以上の本化合物の血漿中濃度を得るために、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。局所局部投与などの局所投与または選択的取り込みの場合、１種以上の本活性化合物の有効な局所濃度を血漿中濃度に関連づけることはできない。当業者であれば、過度な実験をすることなく有効な局所用量を最適化することができるであろう。
【０１６５】
１種以上の本化合物を、とりわけ治療中の適応症および処方医師の判断に応じて、１日１回、１日数回、さらには１日複数回投与することができる。
【０１６６】
好ましくは、１種以上の本化合物によって、実質的な毒性を引き起こすことなく治療もしくは予防効果が得られる。標準的な製薬手順を用いて１種以上の本化合物の毒性を決定することができる。毒性作用と治療（または予防）効果との用量比は治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１６７】
本明細書中の可変部分に関する任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙されている基の任意の単一の基または組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分と組み合わせたその実施形態を含む。本明細書中の実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分と組み合わせたその実施形態を含む。
【０１６８】
本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される薬の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地環境における金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療または予防に使用される農業用組成物の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。
【０１６９】
農業用途
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物（または組成物）を植物（例えば、種子、苗、草、雑草、穀物）に接触させる工程を含む植物の表面にいる微生物における金属酵素活性の調整方法で使用することができる。本明細書中の化合物または組成物を、対象の植物、圃場または他の農業領域に投与する（例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど）ことによって、本化合物および組成物を（例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整剤などとして）使用して、植物、圃場または他の農業領域を治療することができる。この投与は出芽前または出芽後であってもよい。この投与は治療もしくは予防投与計画のいずれかであってもよい。
【実施例】
【０１７０】
以下、具体的な実施例を用いて本発明について説明するが、それらの実施例は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１７１】
一般的な実験手順
本明細書中のスキームにおける構造の可変部分に関する定義は、本明細書に詳述されている式の中の対応する位置の可変部分の定義に対応している。
【０１７２】
１または１ａの合成
【化２７４】
0006606508.tif 000275
【０１７３】
鏡像異性的に純粋な化合物１または１ａの調製方法を開示する。１または１ａの合成は、以下に示す合成例（スキーム１〜４）を用いて達成してもよい。２，５−ジブロモピリジンと２−ブロモジフルオロ酢酸エチルとの反応で開始してエステル２−Ｂｒを生成することにより、前駆体ケトン３−Ｂｒの調製を行う。このエステルをモルホリンと反応させてモルホリンアミド２ｂ−Ｂｒを得、次いでアリール化してケトン３−Ｂｒを得る。
【０１７４】
スキーム１：ケトン３−Ｂｒの合成
【化２７５】
0006606508.tif 000276
【０１７５】
ケトン３は、対応する置換２−ブロモピリジンから開始するスキーム１に記載されている類似した方法で調製してもよく、当該技術分野で知られ、かつ本明細書に引用されている参考文献に含まれている合成変換（スキーム２）に従って調製することができる。
【０１７６】
スキーム２：ケトン３の合成
【化２７６】
0006606508.tif 000277
【０１７７】
あるいは、スキーム３に従い、アミノアルコール±４ｂまたは±１−６を用いて、化合物１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を調製することができる。好適な溶媒または溶媒混合物（例えば、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ）中、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）の存在下で、ケトン３および１−４をトリメチルスルホキソニウムヨージド（ＴＭＳＩ）と反応させることにより、エポキシド４および５を調製することができる。また、スキーム３に示すように、好適な溶媒系（例えば、有機／水性溶媒混合物）中、遷移金属触媒（例えば、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２、ｄｐｐｆ＝１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下および塩基（例えば、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３など）の存在下で、（４−トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸（または対応するボロン酸アルキルまたはボロン酸ピナコールなど）とクロスカップリングさせることにより、ピリジン化合物３、４、±４ｂ、４ｂまたは６のいずれかを対応する４−ＣＦ３Ｏ−Ｐｈ類似体（例えば、１−４、５、±１−６、１−６＊または１、対応する鏡像異性体またはそれらの混合物）に変換することができる。次いで、好適な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは水）中でのアンモニアを用いるアンモニア媒介エポキシド開環により、エポキシド４および５をアミノアルコール±４ｂおよび±１−６に変換することができる。次いで、好適な溶媒（例えば、アセトニトリル、イソプロパノール、ＥｔＯＨまたはそれらの混合物あるいはこれらのいずれかと水またはＭｅＯＨとの混合物、好ましくはアセトニトリルまたはアセトニトリルとＭｅＯＨとの混合物、例えば、９０：１０、８５：１５または８０：２０混合物）中でキラル酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸またはジ−ｐ−トルオイル酒石酸など）に曝露して化合物４ｂ（または４ｃ、４ｂの鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１−６＊（または１−７＊、１−６＊の鏡像異性体またはそれらの混合物）を得ることにより、ラセミのアミノアルコール±４ｂおよび±１−６を鏡像異性的に濃縮することができる。その後のオルトギ酸トリメチルおよび酢酸ナトリウムの酢酸溶液の存在下でのＴＭＳ−アジドによる処理により、化合物２０（または２０ａ、２０の鏡像異性体またはそれらの混合物）あるいは１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を得る（米国特許第４，４２６，５３１号）。
【０１７８】
スキーム３：ＴＭＳＩエポキシ化法による１または１ａの合成
【化２７７】
0006606508.tif 000278
【０１７９】
スキーム４に示すように、本明細書に示されている方法のいずれかにより調製した化合物１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）を、式ＩＸ（またはＩＸａ、ＩＸの鏡像異性体またはそれらの混合物）のスルホン酸塩に変換することができる。これは、ａ）化合物１（または１ａ、１の鏡像異性体またはそれらの混合物）、結晶化溶媒または結晶化溶媒混合物（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、アセトニトリルまたはそれらの組み合わせ）およびスルホン酸：
【化２７８】
0006606508.tif 000279
（例えば、Ｚ＝Ｐｈ、ｐ−トリル、ＭｅまたはＥｔ）を組み合わせる工程、ｂ）混合物を適当な結晶化共溶媒または結晶化共溶媒混合物（例えば、ペンタン、メチルｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエンまたはそれらの組み合わせ）で希釈する工程、およびｃ）混合物を濾過して式ＩＸ（またはＩＸａ、ＩＸの鏡像異性体またはそれらの混合物）のスルホン酸塩を得る工程により達成することができる。
【０１８０】
スキーム４：化合物１または１ａのスルホン酸塩の合成
【化２７９】
0006606508.tif 000280
【０１８１】
実施例１：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタノン（１−４）の調製
【０１８２】
１ａ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２）
方法の開発
【化２８０】
0006606508.tif 000281
【０１８３】
表１は、反応系の全収率および純度によって測定した場合の全体的な変換性能に対する試薬および反応物のそれぞれの相対的割合の効果、温度の効果および溶媒変更の効果を示す。
【表１】
0006606508.tif 000282
【０１８４】
２−Ｂｒを調製するための典型的な手順
銅（４５μｍ、１４９ｇ、０．１９８モル、２．５当量）を、凝縮器、熱電対およびオーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三口丸底フラスコの中に入れた。ＤＭＳＯ（８９０ｍＬ、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルに基づき４．７体積）および１４ｍＬの濃硫酸を添加し、混合物を３０分間撹拌した。撹拌時間中に混合物を約３１℃まで自己加熱させた。この内容物を２３℃に冷却した後、２，５−ジブロモピリジン１（２７７ｇ、１．１７モル、１．５当量）を反応混合物に添加した。この内容物の温度を１０分間の撹拌時間中に１６℃に低下させた。２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸塩（１９０ｇ、０．９３６モル、１．０当量）を一度で添加し、混合物を１０分間撹拌した。フラスコの内容物を３５℃に温め、内部温度を３５〜３８℃に１８時間維持した。インプロセスＨＰＬＣ法では７２％の所望の２−Ｂｒが確認された。温かい反応混合物を濾紙で濾過し、回収した固体を３００ｍＬの３５℃のＤＭＳＯで洗浄した。次いで、この固体を４５０ｍＬのｎ−ヘプタンおよび４５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。回収した濾液を約１０℃に冷却し、９００ｍＬの冷たい２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくりと添加し、添加中に内部温度を１６℃未満に維持した。１５分間撹拌した後、層を安定させて分離した。水層を２×４５０ｍＬの１：１＝ＭＴＢＥ：ｎ−ヘプタン混合物で抽出した。１つにまとめた有機層を２×４５０ｍＬの２０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液および２００ｍＬの２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を５０ｇのＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して２−Ｂｒを暗色油として得た。油の重量＝１８３ｇ（７０重量％の収率）、ＨＰＬＣ純度（面積％）＝８５％。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.86 (m, 1H), 8.35 (dd, J= 8.4, 2.3Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.3, 0.6Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.1Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.1Hz, 3H). MS m/z 280 (M+H+), 282 (M+2+H+).
【０１８５】
１ｂ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−モルホリノエタノン（２ｂ−Ｂｒ）
方法の開発
【化２８１】
0006606508.tif 000283
【０１８６】
表２は、反応系の全収率および純度によって測定した場合の全体的な変換性能に対する試薬および反応物のそれぞれの相対的割合の効果および溶媒変更の効果を示す。
【表２】
0006606508.tif 000284
【０１８７】
２−Ｂｒを２ｂ−Ｂｒに変換するための典型的な手順
粗製のエステル２−Ｂｒ（１８３ｇ、０．６５モル）を１．５Ｌのｎ−ヘプタンに溶解し、凝縮器、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた５Ｌの三口丸底フラスコに移した。モルホリン（２４８ｇ、２．８５モル、４．４当量）をこのフラスコに入れ、混合物を６０℃に温め、１６時間撹拌した。インプロセスＨＰＬＣでは１％未満のエステル２−Ｂｒが確認された。反応混合物を２２〜２５℃に冷却し、混合物を４℃に冷却し続けながら１．５ＬのＭＴＢＥを添加し、７００ｍＬの３０重量％クエン酸水溶液にゆっくりと添加した。添加中に反応混合物の温度を１５℃未満に維持した。反応系を約１４℃で１時間撹拌し、次いで層を分離した。有機層を４００ｍＬの３０重量％クエン酸水溶液で洗浄し、次いで４００ｍＬの９％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。５６５ｇの反応混合物が残るまで溶媒をゆっくりと除去した。オーバーヘッド撹拌によりこの混合物を約１６時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を２５０ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄した。２ｂ−Ｂｒの重量＝１３３ｇ。ＨＰＬＣ純度（面積％）：９８％。これは２，５−ジブロモピリジンから４４％の全収率である。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.86 (d, J= 2.3Hz, 1H), 8.34 (dd, J= 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.5Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H). MS m/z 321 (M+H+), 323 (M+2+H+).
【０１８８】
１ｃ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（３−Ｂｒ）
方法の開発
【化２８２】
0006606508.tif 000285
【０１８９】
表３は、反応系の全収率および純度によって測定した場合の全体的な変換性能に対する試薬および反応物のそれぞれの相対的割合の効果および温度変更の効果を示す。
【表３】
0006606508.tif 000286
【０１９０】
２ｂ−Ｂｒを３−Ｂｒに変換するための典型的な手順
グリニャール形成
削り状マグネシウム（１３．６３ｇ、０．５６モル）を凝縮器、熱電対、添加漏斗および撹拌子を備えた三口丸底フラスコに入れた。５４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン、次いで１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１６．３ｍＬ、０．１４４モル）を添加した。この内容物を２２〜２５℃で撹拌し、４４℃まで自己加熱させた。添加中に内部温度を４０〜４４℃に維持する速度で１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（４７ｍＬ、０．４１６モル）を反応混合物に添加した。添加が完了したら混合物を２時間撹拌し、撹拌時間中に約２５℃に放冷した。この混合物を２２〜２５℃に維持し、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンの添加が完了した後３〜４時間以内に使用した。
【０１９１】
カップリング反応
化合物２ｂ−Ｂｒ（１２０ｇ、０．０３７４モル）を凝縮器、熱電対およびオーバーヘッドスターラーを備えた三口丸底フラスコに入れた。６００ｍＬの無水テトラヒドロフランを添加した。透明な溶液が得られるまでフラスコの内容物を２２℃で撹拌した。この溶液を０〜５℃に冷却した。次いで、反応温度を０〜２℃に維持しながら、先に調製したグリニャール試薬溶液をゆっくりと添加した。反応の進行をＨＰＬＣで監視した。４５分後のインプロセスチェックでは１％未満のアミド２ｂ−Ｂｒの残留が確認された。添加中に温度を１８℃未満に維持しながら２ＮのＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ、３体積）をゆっくりと添加した。反応系を３０分間撹拌し、層を分離した。水層を２４０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。１つにまとめた有機層を２４０ｍＬの９％ＮａＨＣＯ３水溶液および２４０ｍＬの２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を２８ｇのＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して３−Ｂｒ（１３７ｇ）を琥珀色の油として得た。ＨＰＬＣ純度（面積％）＝約９０％。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.80 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.41 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 1H). MS m/z 348 (M+H+), 350 (M+2+H+).
【０１９２】
１ｄ：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタノン（１−４）
【化２８３】
0006606508.tif 000287
【０１９３】
３−Ｂｒを１−４に変換するための典型的な手順
２５０ｍＬの反応器の中に、ＴＨＦ（４５ｍＬ）、水（９．８ｍＬ）、ブロモピリジン３−Ｂｒ（６．０ｇ、１７．２ミリモル）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３．５７ｇ、１７．３ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（４．５５ｇ、４２．９ミリモル）を入れた。撹拌した混合物を窒素で１５分間パージした。触媒（ＣＨ２Ｃｌ２付加物としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、０．７２ｇ、０．８８ミリモル）を添加し、反応混合物を６５℃に加熱し、２．５時間維持した。熱を遮断し、反応混合物を２０〜２５℃に放冷し、一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析では約９０％のケトン１−４／水和物が確認され、未反応のブロモピリジン３−Ｂｒは確認されなかった。ＭＴＢＥ（４５ｍＬ）およびＤＩ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、失活させた反応系を４５分間撹拌した。混合物をセライトプラグ（３ｇ）に通して固体を除去し、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗い流した。濾液を分離漏斗に移し、水層を排出した。有機層を２０％塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、２つの部分に分けた。両方をロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮して油（７．０５ｇおよび１．８４ｇ、合計８．８９ｇ、１００％超の収率、ＨＰＬＣ純度：約９０％）を得た。多い方の分割量を使用してケトン１−４をそのまま生成した。少ない方の分割量をＤＣＭ（３．７ｇ、２部）に溶解し、ＳｉＯ２パッド（５．５ｇ、３部）の上に置いた。フラスコをＤＣＭ（１．８ｇ）で洗い流し、この流出物をパッドに添加した。このパッドをＤＣＭ（９０ｍＬ）で溶離し、回収した濾液を濃縮して油（１．５２ｇ）を得た。これにヘプタン（６ｇ、４部）を添加し、混合物を撹拌した。この油を結晶化し、スラリーを得た。スラリーを２０〜２５℃で一晩撹拌した。固体を真空濾過により単離し、ケークをヘプタン（約１．５ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空オーブン（４０〜４５℃）でＮ２スイープ（N2 sweep）により乾燥した。６０．１％の収率（分割量の大きさに対して補正）、９９．９％のＨＰＬＣ純度で０．９２ｇのケトン１−４を得た。
【０１９４】
ＴＭＳＩエポキシ化法
３ｄ：２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（５）
【化２８４】
0006606508.tif 000288
【０１９５】
１−４を５に変換するための典型的な手順
ｔ−ＢｕＯＫ（２．２２ｇ、１９．９ミリモル）、ＴＭＳＩ（４．４１ｇ、２０．０ミリモル）およびＴＨＦ（５８．５ｍＬ）を反応フラスコに入れ、濁った混合物を撹拌した。ＤＭＳＯ（３５．２ｍＬ）を添加し、透明化している混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した後、１〜２℃に冷却した。ケトン１−４（粗製、５．８５ｇ、１３．６ミリモル）をＴＨＦ（７．８ｍＬ）に溶解し、温度を１．５〜２．０℃に維持しながら、この１−４溶液を１２．７５分かけてＴＭＳＩ混合物に添加した。この反応系を０〜２℃に維持した。１時間後、ＨＰＬＣ分析のために試料を採取し、ＨＰＬＣでは７７．６％のエポキシド５が確認され、未反応のケトン１−４は確認されなかった。温度を５℃未満に維持しながら１ＮのＨＣｌ（１７．６ｍＬ）をゆっくりと添加して反応系を失活させた。５分後に、８％のＮａＨＣＯ３（１１．８ｍＬ）を５℃未満でゆっくりと添加してｐＨ８を得た。反応混合物を分離漏斗に移し、層を分離した。水層をＭＴＢＥ（７８ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を２０％ＮａＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、７．３６ｇの暗色油を得た。粗製の油のＨＰＬＣでは、この油が７５％のエポキシド５を含むことが確認された。この油をＤＣＭ（１４．７ｇ、２部）に溶解し、この溶液をＳｉＯ２パッド（２２ｇ、３部）上に置いた。フラスコをＤＣＭ（７．４ｇ、１部）で洗い流し、この流出物をパッドの上に置いた。このパッドをＤＣＭ（３５０ｍＬ）で溶離して琥珀色の濾液を得た。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラスコ内に空間があれば、ヘプタン（１００ｍＬ）を添加した。３９．４ｇがフラスコ内に残るまで混合物を濃縮し、固体を形成させた。懸濁液を２０〜２５℃で７０分間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、ケークをヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄し、かつ漏斗上で吸引乾燥した。真空オーブン（４０〜４５℃）でＮ２スイープにより乾燥した後、ブロモピリジン３から５５．１％の収率、９９．８％のＨＰＬＣ純度で３．３３ｇの固体を得た。
【０１９６】
３ｅ：３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（±１−６）
【化２８５】
0006606508.tif 000289
【０１９７】
方法の開発
表８は、反応系の全収率および純度によって測定した場合の全体的な変換性能に対する試薬および反応物のそれぞれの相対的割合の効果、溶媒変更の効果および温度変更の効果を示す。
【表４】
0006606508.tif 000290
【０１９８】
５を±１−６に変換するための典型的な手順
エポキシド５（２．１７ｇ、４．８９ミリモル）をメタノール（４８ｍＬ）およびアンモニア水溶液（１９．５ｍＬ）を含むガラス圧力管内で１つにまとめた。この管を密閉し、撹拌しながら５４℃に維持した油浴に入れた。１５時間後、この管を油浴から取り出し、冷却し、反応系からＨＰＬＣのために試料を採取し、ＨＰＬＣでは９３．６％のアミノアルコール±１−６および６．０％のジ付加物が確認された。この反応系にＭＴＢＥ（４８ｍＬ）および２０％ＮａＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターフラスコに移した。ヘプタン（２０ｍＬ）を添加し、１６．９ｇがフラスコ内に残るまでこの溶液を濃縮した。Ｈ２Ｏ層がフラスコ内に現われ、ピペットで取り出し、１２．８ｇを得た。化合物１−６シードを添加し、結晶化する混合物を２０〜２５℃で一晩撹拌した。濾過する前にフラスコを氷浴で２時間冷却し、単離した固体を冷たいヘプタン（５ｍＬ）で洗浄し、漏斗上で吸引乾燥した。真空オーブン（４０〜４５℃）で数時間乾燥した後、６０．８％の収率、９８．０％のＨＰＬＣ純度で１．３７ｇのアミノアルコール±１−６を得た。
【０１９９】
３ｆ：３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１−６＊または１−７＊）
【化２８６】
0006606508.tif 000291
【０２００】
方法の開発
表９は、各種キラル酸／溶媒の組み合わせの調査を行った最初の選別を示す。０．１ミリモルのアミノアルコール±１−６、１当量のキラル酸および１ｍＬの溶媒を用いて表９内の全ての項目を生成した。
【表５】
0006606508.tif 000292
【０２０１】
表９における最良の結果は酒石酸およびジ−ｐ−トルオイル酒石酸を用いて得られたため、表１０は、これらの２種類のキラル酸と各種溶媒との組み合わせを用いる集中選別による結果を示す。０．２ミリモルのアミノアルコール±１−６、８７体積の溶媒を用いて表１０内の全ての項目を生成し、各項目を５１℃で１時間の加熱に曝露し、室温に冷却し、室温で２４時間撹拌した。
【表６】
0006606508.tif 000293
【０２０２】
表１０内のジ−ｐ−トルオイル酒石酸を用いる３つの項目のそれぞれにより、酒石酸と比較した場合より高レベルの鏡像異性体濃縮が得られた。従って、鏡像異性体濃縮をさらに最適化するための努力を、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸を用いる条件に集中した（表１１）。
【表７】
0006606508.tif 000294
【０２０３】
表１２は、ＤＰＰＴＡ分割から得られた鏡像体過剰率（表１１）を、ＡＣＮ／ＭｅＯＨ中でスラリー化することによりさらに増加させることができることを実証している。
【表８】
0006606508.tif 000295
【０２０４】
±１−６を１−６＊または１−７＊に変換するための典型的な手順
（この実験手順は、±１−６の分割について記載しているが、１−６または１−７のＤＰＰＴＡ分割のために使用される条件は本質的に同じである）
アミノアルコール±１−６（７．０ｇ、１５ミリモル）をアセトニトリル（８４ｍＬ）とメタノール（２１ｍＬ）との混合物に溶解した。（Ｄ）−ＤＰＴＴＡ（５．８９ｇ、１５ミリモル）を添加し、反応系を５０℃に温め、２．５時間維持した。次いで、熱を除去し、懸濁液を放冷し、２０〜２５℃で６５時間撹拌した。この懸濁液を氷浴で冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、ケークを冷たい８：２のＡＣＮ／ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で洗浄した。５０℃で乾燥した後、５．１８ｇの１−６＊または１−７＊／ＤＰＰＴＡ塩を単離した（ＨＰＬＣ純度＝９９．０、ｅｅ＝７４）。
【０２０５】
１−６＊または１−７＊／ＤＰＰＴＡ塩（５．１８ｇ）を８：２のＡＣＮ／ＭｅＯＨ（６８ｍＬ）と共に１つにまとめ、この懸濁液を５０℃に加熱し、２０分間維持した。２０〜２５℃に冷却した後、混合物を１６時間撹拌した。固体を真空濾過で単離し、ケークを冷たい８：２のＡＣＮ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、漏斗上で吸引乾燥した。２．８２ｇの１−６＊または１−７＊／ＤＰＰＴＡ塩を４４．４％の収率（粗製の±１−６から）、９７．５のｅｅで得た。得られた固体を遊離塩基化して１−６＊または１−７＊をＤＰＰＴＡ塩と同じアキラルおよびキラル純度で得た。
【０２０６】
実施例４：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１または１ａ）の調製
【化２８７】
0006606508.tif 000296
【０２０７】
化合物１または１ａを生成するために使用した手順は、米国特許第４，４２６，５３１号に記載されているとおりである。表１３は、ＴＭＳ−シアノヒドリン法およびＴＭＳＩ−エポキシ化法の両方から生成したアミノアルコール１−６＊または１−７＊に対して行ったこの手順の効率的かつ定量的な性質を示す。
【表９】
0006606508.tif 000297
【０２０８】
実施例５：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オールのベンゼンスルホン酸塩（１−ＢＳＡまたは１ａ−ＢＳＡ）
【化２８８】
0006606508.tif 000298
【０２０９】
１または１ａを１−ＢＳＡまたは１ａ−ＢＳＡに変換するための典型的な手順
４６．６ｇの化合物１または１ａを酢酸エチル（３６０ｍｌ）に溶解した。この溶液を極小繊維ガラスフィルタで濾過し、オーバーヘッドスターラー、凝縮器およびＪ−Ｋｅｍ熱電対を備えた２Ｌの反応フラスコに入れた。医薬品グレードのベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ、１４．３９ｇ、１当量）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。ＢＳＡ溶液を極小繊維ガラスフィルタで濾過し、撹拌した１または１ａ溶液に一度で添加した。混合物を６０〜６５℃に温め、温め期間中に１または１ａ／ＢＳＡ塩の沈殿が生じた。スラリーを６０〜６５℃に６０分間維持した。懸濁液をゆっくりと２２℃に放冷し、２０〜２５℃で１６時間撹拌した。ｎ−ヘプタン（９２０ｍｌ）を一度に入れ、懸濁液を２２℃でさらに９０分間撹拌した。スラリーを濾過し、回収した固体をｎ−ヘプタン（２５０ｍｌ）で洗浄した。単離した固体を５０℃の真空オーブンに１６時間入れた。５２．２６ｇ（８６％の収率）の１または１ａのベンゼンスルホン酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D20): 89.16 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.3, 0.4 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.15 (m, 5H), 6.90 (dt, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H).
【０２１０】
さらなる結果を表１４に示す。
【表１０】
0006606508.tif 000299
【０２１１】
図１〜図２は、ＴＭＳＩ−エポキシ化法により調製した１−ＢＳＡまたは１ａ−ＢＳＡの分析データを含んでいる。
【０２１２】
実施例６：５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（４−Ｂｒ）
【化２８９】
0006606508.tif 000300
【０２１３】
３−Ｂｒを４−Ｂｒに変換するための典型的な手順
ＫＯｔＢｕ（４１．７ｇ、０．３７２モル、１．０５当量）およびトリメチルスルホキソニウムヨージド（８５．７ｇ、０．３８９モル、１．１当量）をオーバーヘッドスターラー、熱電対および添加漏斗を備えた３Ｌの三口丸底フラスコに入れた。このフラスコに１．２Ｌの無水ＴＨＦおよび７４０ｍＬのＤＭＳＯを添加し、２２〜２５℃で７０分間撹拌した。この内容物を０℃に冷却した。粗製のケトン３を２５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、添加中に反応温度を３℃未満に維持しながらケトン３−Ｂｒ溶液を反応混合物に２０分かけてゆっくりと添加し、０℃で１時間撹拌した。インプロセスＨＰＬＣでは１％未満のケトン３−Ｂｒの残留が確認された。添加中に反応温度を６℃未満に維持しながら２００ｍＬの１ＮのＨＣｌをゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、層を分離し、３７５ｍＬのＭＴＢＥで水層を抽出した。１つにまとめた有機層を３７５ｍＬの９％ＮａＨＣＯ３水溶液および３７５ｍＬの２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を除去して４−Ｂｒを褐色の蝋状固体として得た。粗製のエポキシド４−Ｂｒの重量＝１２４．６ｇ。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) : δ8.82 (d, J= 2.3Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.3, 0.5Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m,1H), 3.40 ( d, J= 4.5Hz, 1H), 3.14 (m, 1H). MS m/z 362 (M+H+), 364 (M+2+H+).
【０２１４】
実施例７：３−アミノ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（４ｂ−Ｂｒ）
【化２９０】
0006606508.tif 000301
【０２１５】
４−Ｂｒを４ｂ−Ｂｒに変換するための典型的な手順
粗製のエポキシド４−Ｂｒ（５４．４ｇ、０．１５モル）を、撹拌子を備えたＳＣＨＯＴＴ社製オートクレーブボトルの中に入れた。５５０ｍＬのＭｅＯＨをこのボトルに添加し、２２〜２５℃で９０分間撹拌した。濃縮したＮＨ４ＯＨ（５５０ｍＬ、７．９８モル、５３当量）をエポキシド４−Ｂｒ溶液に添加した。このボトルを密閉し、５５℃の油浴に入れた。混合物を５５℃で１７時間撹拌した。このボトルを油浴から取り出し、２２〜２５℃に冷却した。インプロセスＨＰＬＣでは１％未満のエポキシド４−Ｂｒの残留が確認された。３６２ｇ（３７％）の反応生成量が残るまで溶媒を回転蒸発により除去した。５００ｍＬのＭＴＢＥを添加し、混合物を８℃に冷却した。添加中に反応温度を８〜１２℃に維持しながら５００ｍＬの６ＮのＨＣｌをゆっくりと添加した。１０分間撹拌した後、層を分離した。ＭＴＢＥ層を３５０ｍＬの６ＮのＨＣｌで抽出した。１つにまとめた水層を２５０ｍＬのＭＴＢＥおよび２×２５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。２５０ｍＬのＭＴＢＥを水層に添加し、混合物を２℃に冷却した。３４４ｇのＫＯＨを５００ｍＬの水に溶解した。温度を１９℃未満に維持しながら、ＫＯＨ溶液を反応混合物に１時間かけてゆっくりと添加した。１５分間撹拌した後、層を分離した。水層を２５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。１つにまとめた有機層を２５０ｍＬの２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、溶媒を除去して±４ｂ−Ｂｒを暗色油として得た。粗製のアミノアルコール±４ｂ−Ｂｒの重量＝４６．０ｇ。ＨＰＬＣ純度（面積％）＝９２％。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.67 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 8.6, 2.4Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 8.5, 0.7Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m,1H), 3.37 (dd, J= 13.7, 2.1Hz, 1H), 3.23 (dd, J= 13.7, 2.7, 1H). MS m/z 379 (M+H+), 381 (M+2+H+).
【０２１６】
実施例８：３−アミノ−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール（４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒ）
【化２９１】
0006606508.tif 000302
【０２１７】
４−Ｂｒを４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒに変換するための典型的な手順
粗製のアミノアルコール±４ｂ−Ｂｒ（４２．４、０．１１モル）を、４２５ｍＬの８：２＝ＩＰＡ：ＣＨ３ＣＮに溶解した。この溶液を凝縮器、オーバーヘッドスターラーおよび熱電対を備えた１Ｌの三口丸底フラスコに入れた。このフラスコにジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（２１．６ｇ、０．０５６モル、０．５当量）を入れ、この内容物を５２℃に温めた。反応混合物を５２℃で５時間撹拌し、２２〜２５℃に冷却し、１２時間撹拌した。スラリーを５〜１０℃に冷却し、９０分間撹拌した。混合物を濾過し、回収した固体を８０ｍＬの冷たいＣＨ３ＣＮで洗浄した。固体を４５〜５０℃の真空オーブンで乾燥した。アミノアルコール／ＤＰＴＴＡ塩の重量＝１７．４ｇ。ＨＰＬＣによる化学純度（面積％）＝９８．５％、キラルＨＰＬＣ＝９８．０％ｅｅ。
【０２１８】
１３．６０ｇのアミノアルコール／ＤＰＴＴＡ塩を、撹拌子を有する２５０ｍＬのフラスコの中に入れ、ここに１００ｍＬのＭＴＢＥおよび１００ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加した。完全な溶解が観察されるまで反応系を撹拌した。層を分離し、水層を５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。１つにまとめたＭＴＢＥ層を５０ｍＬの２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、溶媒を除去して８．８４（９８％）の４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒを淡黄色の油として得た。
【０２１９】
実施例９：３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１−６＊または１−７＊）
【化２９２】
0006606508.tif 000303
【０２２０】
４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒを１−６＊または１−７＊に変換するための典型的な手順
アミノアルコール４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒ（８．８４ｇ、０．０２３モル、１当量）を７３ｍＬのｎ−プロパノールに溶解した。この溶液を、凝縮器、熱電対、撹拌子およびセプタムを備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに移した。１７ｍＬの水を添加し、２２〜２５℃で５分間撹拌した。この反応系にＫ２ＣＯ３（９．６７ｇ、０．０７モル、３当量）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（５．７６ｇ、０．０２８モル、１．２当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２付加物としてのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．４７ミリモル、０．０２当量）をフラスコに添加した。混合物を窒素で１０分間パージした後、次いで、反応系を８５〜８７℃に温め、８５〜８７℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析では１％未満のアミノアルコール４ｂ−Ｂｒまたは４ｃ−Ｂｒの残留が確認された。混合物を２２〜２５℃に冷却し、次いで、１１５ｍＬのＭＴＢＥおよび１１５ｍＬの水を添加し、３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を２×６０ｍＬの２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を除去して１２．９６ｇ（１２１％の収率）の１−６＊または１−７＊を粗製の暗色油として得た。なお、この油は、残留している溶媒、Ｐｄおよびボロン酸不純物を含んでいる。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ8.90 (d, J= 2.2Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.27 (dd, J= 14.0, 2.7, 1H). MS m/z 461 (M+H+).
【０２２１】
参照による組み込み
本出願の全体にわたって引用されている全ての参考文献（文献、取得済特許、公開特許出願および同時係属中の特許出願を含む）の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０２２２】
均等物
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を知っているか、日常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
【図１Ａ】
0006606508.tif 000417
【図１Ｂ】
0006606508.tif 000418
【図２Ａ】
0006606508.tif 000419
【図２Ｂ】
0006606508.tif 000420