(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ユーザの神経学的状態を検出するためのヘッドセットであって、
前記ヘッドセットが前記ユーザの頭の上に設けられたときに前記ユーザの頭の面に対して位置付けられるように構成されるプローブであり、前記ヘッドセットは、前記ヘッドセットにより生成されたエネルギーが前記プローブにより前記ユーザの頭に集中するように、前記ユーザの頭の上に設けられるように構成される、プローブと、
前記ヘッドセットが前記ユーザの頭の上に設けられたときに前記ユーザの頭の前記面のこめかみの領域を横切って位置づけられるように構成される複数のレールと、
前記複数のレールに結合されたキャリッジであり、
前記キャリッジはモータを備え、
前記プローブは前記キャリッジ上に設けられ、
前記モータは、前記キャリッジを動かすことによって、前記キャリッジを、前記プローブを運びながら、前記ユーザの頭の前記面上を前記複数のレールに沿って側方に、および、前記ユーザの頭の前記面に対して垂直に動かすよう構成される、
キャリッジと、
前記複数のレールの端部に取り付けられるフレーム部材と、
前記こめかみの領域上の前記プローブの２次元の動きが与えられるように前記複数のレールの前記端部を動かすために、経路に沿って前記フレーム部材を駆動するように構成される駆動機構と
を備えるヘッドセット。
【請求項２】
前記プローブは、前記ヘッドセットが前記ユーザの頭に設けられたとき、前記ユーザの前記こめかみの領域の近傍に位置付けられるよう構成される、請求項１に記載のヘッドセット。
【請求項３】
前記ヘッドセットによって生成される前記エネルギーは超音波エネルギーである、請求項１または請求項２のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項４】
前記モータは、前記プローブが前記ユーザの中大脳動脈に向かって前記エネルギーを集中するように、前記ユーザの頭の前記面に前記プローブを位置付けるよう構成される、請求項１、請求項２、または、請求項３のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項５】
前記キャリッジに取り付けられた前記モータは、
前記ヘッドセットがユーザの頭に固定されたとき、前記プローブが、前記ユーザの頭の前記面に沿って、前記ユーザの前記こめかみの領域上を側方に移動するように、前記キャリッジを駆動するよう構成された第１のモータと、
前記ユーザの頭の前記面に垂直な軸に沿って前記キャリッジ上に設けられた前記プローブをずらすように、変位デバイスを駆動する第２のモータと、
を備える、請求項１、請求項２、請求項３、または、請求項４のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項６】
前記モータは、前記ユーザの頭の前記面に垂直である軸を中心として、前記ユーザの頭の前記面に垂直である前記軸を中心として０度から約６０度の範囲で、前記プローブを回転させるように構成される第３のモータを更に備える、請求項５に記載のヘッドセット。
【請求項７】
前記ユーザの頭の異なる面に位置付けられるように、および、前記ユーザの頭の前記異なる面の中に前記ヘッドセットにより生成されたエネルギーを集中するように構成される追加のプローブを更に備える、請求項１ないし請求項６のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項８】
前記プローブは、前記プローブの接触面に潤滑ゲルを導くよう構成される注入ポートを備え、
前記接触面は、前記ヘッドセットがユーザの頭に設けられたとき、前記ユーザの頭の前記面に接触するよう構成される、
請求項１ないし請求項７のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項９】
前記神経学的状態は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脳卒中、または、痴ほう症である、請求項１ないし請求項８のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項１０】
前記ヘッドセットがユーザの頭に固定されたとき、前記複数のレールは、前記ユーザの前頭から前記ユーザの頭の前記こめかみの領域を通り前記ユーザの片方の耳に向かって斜めに位置付けられるよう構成される、請求項１に記載のヘッドセット。
【請求項１１】
前記駆動機構は、ほぼ水平な経路に沿って側方に前記フレーム部材を駆動するように構成される、請求項１０に記載のヘッドセット。
【請求項１２】
前記プローブに結合される圧力センサを更に備え、
前記圧力センサは、前記プローブにより及ぼされる圧力に基づいて、前記ユーザの頭の前記面に対する前記プローブの圧力を感知するように構成される、
請求項１ないし請求項１１のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項１３】
前記モータは、ステッパモータを備え、
前記ヘッドセットは、前記ステッパモータに結合されたモータ制御ユニット（ＭＣＵ）を更に備える、
請求項１ないし請求項１２のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項１４】
前記プローブに結合された頭蓋ストラップと、
前記頭蓋ストラップに沿った複数の接合部材における複数の締めノブと、
を更に備え、
前記締めノブは、前記ユーザの頭の上の前記ヘッドセットの締め具合を調節するよう構成される、
請求項１ないし請求項１３のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項１５】
前記ユーザの頭の上に設けられている間に前記ヘッドセットを安定にするために前記ユーザの頭に付加されるように構成された複数のソフトマウンティング脚を更に備える、請求項１ないし請求項１４のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【請求項１６】
前記ヘッドセットによって受け取られる信号をモニタリングするためのデバイスに接続するためのケーブル、および／または、
前記ヘッドセットによって受け取られる信号をモニタリングするためのデバイスと無線で通信するよう構成される手段
を更に備える、請求項１ないし請求項１５のいずれか一項に記載のヘッドセット。
【発明の詳細な説明】
【著作権の記述】
【０００１】
[0001] この特許出願書類の開示の一部は、図面も含め、著作権保護の対象となる資料を含んでいる。著作権者は、特許商標庁のファイルまたは記録に表れる特許文献または特許開示の何人による複製にも異議を申し立てないが、その他の点で、全てのどんな著作権をも留保する。
【技術分野】
【０００２】
[0002] 本開示は、生理学的なモニタリングの分野、特に、頭蓋内圧、脳の血流速度、脳の血流、および、脳循環予備能を含む、脳の生理学的な機能をモニタリングすることに関係する。生理学的な信号の獲得は、正確性と信頼性を増すために、自動化された超音波デバイスによって行われる。
【背景技術】
【０００３】
[0003] 軽度と重度の外傷性脳損傷（traumatic brain injury：ＴＢＩ）、脳卒中またはくも膜下出血（stroke or subarachnoid hemorrhage：ＳＡＨ）、脳性マラリア（cerebral malaria：ＣＭ）、偽脳腫瘍、および、脳腫瘍を含む神経学的状態は、各年、全世界で、数百万の人々に影響を及ぼしている。対象となる１つの特異な生理学的パラメータは頭蓋内圧（intracranial pressure：ＩＣＰ）であり、通常、脳の脳室における脳脊髄液（cerebrospinal fluid：ＣＳＦ）の中の圧力として定義され、ＩＣＰの上昇のタイムリーな検出が脳虚血や脳ヘルニアを含む重篤な悪化を避けるための処置のために必要とされるから、脳損傷患者を管理するための重要なパラメータである。不幸なことに、ＩＣＰをモニタリングし、急性のＩＣＰ上昇のリスクをもった患者を管理するための現在利用可能な技法は侵襲的である。例えば、頭蓋骨における頭蓋内圧をモニタする１つの方法は、頭蓋骨を貫通して開けられた孔を介して差し込まれ、側脳室に挿入される脳室内カテーテルを用いることである。他の侵襲的な技法は、ここでも頭蓋骨に開けられた孔を介して挿入され、脳と脊脳を保護する膜（硬膜）を介して置かれる、中空の硬膜下スクリューを用いることである。最後に、第３の侵襲的な方法は、頭蓋骨と硬膜組織との間に硬膜外センサを挿入することである。
【０００４】
[0004] ＩＣＰ測定の侵襲的な特質は、感染症や２次的な出血の大きなリスクから、ＩＣＰ測定が重要な診断と前兆の有用性がある多くの臨床状況において、その用途を除去する。１つの例は、急性肝不全の患者の管理である。凝血異常（出血障害）が急性肝不全をもった患者の間で通例であるので、上昇したＩＣＰの測定に基づく結果としての予見の重要な潜在的な可能性にも拘わらず、侵襲的なＩＣＰモニタリングに関連したリスクがその使用を妨げている。他の例は、直接のＩＣＰ測定から利益を受けるであろう、偽脳腫瘍とも呼ばれる突発性頭蓋内圧亢進（idiopathic intracranial hypertension：ＩＩＨ）の診断である。依然、これらの測定は、侵襲的なＩＣＰの関連するリスクや複雑さに因り、ほとんど行われない。最後に、ＣＭは、ＩＣＰモニタリングから利益を受けるであろうが、マラリアが通常である研究限定の領域であるから、それが技術的に実行不可能である状態の他の例である。
【０００５】
[0005] これらの重要な対処されていない需要に合致するために、信頼性のある非侵襲のＩＣＰモニタリング技法を特定するための幾つかの試みがなされたが、これらの試みのどれもが、有意な臨床への適用性を示さなかった。また、いくつかのグループが、ＩＣＰの非侵襲評価のための、収縮期速度、拡張期速度、平均流速、拍動指数（pulsatility index：ＰＩ）、血管抵抗係数等の脳の血流速度（cerebral blood flow velocity：ＣＢＦＶ）の少数の単純な指標を提案した。しかし、それら単純な指標がＩＣＰについて信頼でき、正確な情報を与えることができるかどうかは、依然として論争がある。
【０００６】
[0006] 現在の非侵襲ＩＣＰ評価技法の制限の認識において、増加したＩＣＰまたは脳圧低下（intracranial hypertension：ＩＨ）検出のためのシステムや方法が、患者や臨床医にとって重要な利益を提供し得る。
【０００７】
[0007] ＩＩＨは、原因不明の増加したＩＣＰによって特徴づけられ、肥満の女性に比較的共通している。米国におけるＩＩＨ患者の管理は、毎年４４４百万ドルがかかると推定されている。現在、ＩＩＨ患者は、体重減、医療療法、および、手術療法をもちいて処置されている。処置の決定は、しばしば、主観的な症状、乳頭浮腫の存在やひどさ、および、腰椎穿刺等の侵襲検査に基づく。主観的な症状の変わりやすさや、視神経萎縮が始まった場合に、悪化しつつある病気にもかかわらず乳頭浮腫が改善されたように見える可能性を前提とすれば、非侵襲ＩＨ診断ツールは、ＩＣＰ、および、症状と兆候における変化との臨床的相関のリアルタイム測定を可能とすることによって、処置の決定を単純化し得る。ＩＣＰにおける変化のより早期の検出を可能にすることによって患者の治療効果を改善することができ、悪化している病気に逆らったビジョンを救うためにより効果的な介在につながる。
【０００８】
[0008] 関連するが別個の他の生理学的な欠点は、ＩＣＰに明らかな増加はないが、隠れた生理機能における変化が残っている軽度のＴＢＩによって引き起こされる欠点（脳循環予備能における欠点）である。歴史的に、軽度のＴＢＩ上の研究の多くは、損傷の神経学や神経心理学的な治療効果に焦点をあてている。現在の診断や復帰（return-to-play）ガイドラインは、脳震盪後の症状尺度（Post-Con Symptom Scale：ＰＣＳＳ）、等級化された症状チェックリスト（Graded Symptom Checklist：ＧＳＣ）、標準化された脳震盪の評価（Standardized Assessment of Concussion：ＳＡＣ）、および、脳震盪後の即時評価と認知テスト（Immediate Post-Concussion Assessment and Cognitive Testing：ＩｍＰＡＣＴ）等の患者の症状に依拠した神経心理学的なテストの結果に大きく基づいている。しかし、これらの神経学的なテストを、軽度なＴＢＩの病態生理を考慮する方法で補おうとする、疑う余地のない要求がある。最近のレビューは、構造画像（ＭＲＩ、ＣＴ）、拡散テンソル画像、単一光子放射断層撮影、ポジトロン断層法、ファンクショナルＭＲＩ、近赤外分光法、脳波検査法、脳磁図、心拍数変動、および、血液マーカ等のｍＴＢＩをモニタするためのいくつかの病態生理学ベースの方法の概要を述べている。しかし、レビューは、これらの方法のほとんどが研究の初期の段階にあることと、どれもが臨床許可を得ていないこととを強調している。
【０００９】
[0009] 前述のように、ＩＣＰにおける病理上の増加は軽度のＴＢＩでは現れず、従って、追加の生理学的なパラメータが評価されることを必要とする。いくつかの研究は、それらのいくつかが生理学上の欠損、ＣＢＦにおける減少の可能性のある根本原因を調べて、軽度のＴＢＩに続く脳の血行動態変化を特定している。ＣＢＦの関連する態様の１つは、脳循環予備能、ベースラインからの脳の潅流変化の範囲の記述である。刺激を与えられた脳の潅流のこの範囲における変化は、重度のＴＢＩ、偏頭痛、長期間の宇宙飛行、打撃、および、頸動脈狭窄症を含むいくつかの異なる状態のための診断に役立ち／前兆となり得る。脳循環予備能は、経頭蓋ドプラを含む非侵襲技法を用いて評価されることができ、従って、この研究において意図された先進のフレームワークから利益を受ける。
【発明の概要】
【００１０】
[0010] これまで、経頭蓋ドプラ（transcranial Doppler：ＴＣＤ）を用いて得られるＣＢＦＶの伝統的な分析は、ＴＢＩやＳＡＨ等の神経学的状態の診断において不適当であると判明した。ＴＢＩを診断するための現在のアプローチの制限の認識において、従って、ＴＢＩおよび他の神経学的状態の診断のための改良されたシステムと方法が望まれている。
【００１１】
[0011] この中に記載されたシステムと技法は、経頭蓋ドプラ（transcranial Doppler：ＴＣＤ）、頭蓋内圧亢進（intracranial hypertension：ＩＨ）と軽度・／中程度のＴＢＩを含む様々な神経学的状態の分類のために、以前に有効とされたＣＢＦＶパルスのデータベースを部分的に用いて構造的特徴を組み合わせ、抽出するためのシステムを用いて、脳に供給する１つまたはそれより多くの血管から生のＣＢＦＶデータの収集を含む。
【００１２】
[0012] この中に記載されたシステムと方法は、ＴＣＤを介して測定されたＣＢＦＶ波形の構造的分析に基づいたＩＨのための非侵襲診断ツールを含む。これらシステムと方法の性能は、２つのタイプの分類方法によって有効とされる：１つは伝統的な「事前に与えられたデータを例題とみなして、それをガイドに学習する教師あり学習（supervised learning）」のアプローチに基づき、他方は「ラベルあり・なし混在データから学習する半教師あり学習（semisupervised learning）」のアプローチである。我々のシミュレーション結果は、半教師あり学習のＩＨ検出の予測の正確さ（カーブの下の領域）が９２％程度と高くあり得ることを示し、一方、教師あり学習のＩＨ検出方法の予測の正確さは８２％程度に過ぎない。伝統的なＴＣＤ態様（拍動指数（pulsatility index：ＰＩ））ベースのＩＨ検出方法に基づく予測の正確さは５９％程度と低いことが注記されるべきである。
【００１３】
[0013] ＴＣＤ測定は、頭と首における１つまたはそれより多くの血管からのＣＢＦＶを含み得る。例えば、測定は。中大脳動脈（middle cerebral artery：ＭＣＡ）、内頸動脈（internal carotid artery：ＩＣＡ）、および／または、脳底動脈（basilar artery：ＢＡ）、または、それらの組み合わせから得られ得る。
【００１４】
[0014] 制限された特徴の組によって生じるＴＣＤの正確性の欠如に加えて、観察者間や観察者内変動は、ＴＣＤの採用を悩ませている。我々の形態学的なフレームワークの信頼性を向上するために、我々は、また、ＴＣＤ信号の獲得のための完全に自動化されたヘッドセットを導入している。
【００１５】
[0015] ある実施形態では、システム、デバイス、および、方法は、非侵襲でＩＨを検出するための方法を含む。あるアプローチでは、この方法は、連続するＣＢＦＶセグメントから個々のＣＢＦＶ波形パルスを検出することと、検出されたパルスをグループ化することと、ＣＢＦＶパルスライブラリを利用することによって少なくとも１つの有効なパルスを認識することと。グループから代表的なパルスを構成することと、代表的なパルスから１００を越える構造的特徴を抽出することと、分類フレームワークをＩＣＰに用いることと、を含む。
【００１６】
[0016] あるアプローチにおいて、ＣＢＦＶ波形セグメントは、同時に記録されるＥＣＧセグメントに関連する。方法は、更に、構成された代表的なパルスのサブピークを含む構造的特徴を特定することを含み得る。方法は、構成された代表的なパルスの代表的な指標を計算することを含み得る。例えば、サブピークの大きさは、平常、または、ＩＨとしてＩＣＰを特徴づけるために用いられ得る。
【００１７】
[0017] ある実施形態において、この中に記載されたシステムと方法は、検出されたＣＢＦＶパルスをクラスタリング（集団形成：clustering）するためにスペクトル回帰を利用することを含む。方法は、正しいノード接続を定義することによってグラフを構成することを含み得る。あるアプローチでは、グラフの構成は重み付けされる。ある実施形態において、方法は、固有ベクトルを分解することを含む。あるアプローチでは、正規化された最小二乗が、少なくとも１つの固有ベクトルのために解かれる。ある実施形態において、スペクトル回帰はカーネル判別分析を含む。この中に記載されたシステムと方法は、曲線下面積の特徴を利用する予測の正確さを数量化することによってカーブ分析の決定を行うことを提供する。あるアプローチでは、頭蓋内圧パルスは、３つのグループに分割される：平常（＜１４ｍｍＨｇ）、グレイゾーン（１５−３０ｍｍＨｇ）、および、ＩＨ（＞３０ｍｍＨｇ）。
【００１８】
[0018] ある実施形態において、記載されたシステムと方法は、ＩＣＰにおける増加がない軽度および中程度の診断のために用いられ得る。我々のフレームワークは、ＣＢＦＶ分析を、この基本の方法から波形に存在する１００の個別の構造的特徴に広げ、それにより、波形における微細な変化を数量化し、より大きな診断と予知の正確さを与える。我々のアプローチの他とは異なる利点は、ＴＣＤベースのデバイスが低コストで、安全で、ポータブルであり、それらが病院到着前において効果的であることが示されていることである。
【００１９】
[0019] これらの、および、他の実施形態は、この中により詳細に記載される。これらの実施形態の変更や修正は、この開示をレビューした後、当技術分野に技量を有する者に生じるであろう。前述の特徴や態様は、この中に記載された１つまたはそれより多くの特徴との任意の組み合わせや部分的組合せ（複数の従属の組み合わせや部分的組み合わせを含む）において実装され得る。上記に記載され、または、例証された様々な特徴は、それらの任意のコンポーネントを含み、他のシステムと組み合され、または、統合される。更に、ある構造的特徴は、省略され、または、実装されなくてもよい。
【００２０】
[0020] 上述の、および、他の課題や利点は、添付の図面に関連してなされる以下の詳細な説明の考慮に基づいて明瞭になり、図面において、同様な参照符号は同様な部分を指す。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】[0021] ＴＣＤユニットから獲得された生の脳の血流速度（cerebral blood flow velocity：ＣＢＦＶ）であり、最大速度包絡線が白で示される。
【図２】[0022] 頭と首からのＴＣＤを用いて集められた複数の血管を用いるアルゴリズム全体のフローチャートである。
【図３】[0023] ３つのサブピークをもった１つの代表出力ＣＢＦＶパルスに変換される連続するＣＢＦＶ入力波形を示す構造的特徴抽出プロセスのブロック図である。
【図４】[0024] Ｋｉｍ， Ｓ．氏等による「Noninvasive intracranial hypertension detection utilizing semisupervised learning. IEEE Trans Biomed Eng, 2013. 60(4): p. 1126-33）」からとられたプロットで、様々な平均ＩＣＰ値に関連付けられたＣＢＦＶ波形の例を示し、上側の並び（平常）と下側の並び（高血圧）であり、黒点は３つのサブピークを表し、低い平均ＩＣＰ値（ｍｍＨＧでのｍＩＣＰ）に関連付けられたＣＢＦＶ波形は高い平均ＩＣＰパルスに関連付けられた波形ｙりもより明瞭なサブピークを有する傾向にあり、第２と第３のサブピークの大きさの間の差は、高い平均ＩＣＰパルスに関連付けられたＣＢＦＶ波形における方が、平常の平均ＩＣＰパルスに関連づけられた波形におけるよりも大きい。
【図５】[0025] Ｋｉｍ， Ｓ氏等の文献からとられたプロットであり、ＡＵＣ 対 近い近隣者（ｋ）を示し、各線とグレイの領域は、平均ＡＵＣと、複数（＝１００）の１０分割交差検証上の１つの標準偏差変位を表す。
【図６】[0026] Ｋｉｍ， Ｓ．氏等の文献からとられたプロットであり、全体の純益 対 病気の可能性の閾値ｐｔを示し、黒の実線は全てに対して処置すること（Treat-All）のアプローチに係り、黒の点線は誰に対しても処置しないこと（Treat-None）のアプローチに係る。
【図７】[0027] Ｋｉｍ， Ｓ．等の文献からとられたプロットであり、グレイゾーンサンプルの連続的尺度ラベル推定 対 第２の交差検証試験の結果としての対応するＩＣＰ値を示し、それらの間の相関係数は２ｅ−４のＰ値でもって０．５５であった。
【図８】[0028] Ｋｉｍ， Ｓ．等の文献からとられたプロットであり、３つの異なる動作点をもった、半教師あり学習２００されたＩＨ検出方法のＲＯＣカーブを示し、赤の点はＰａ＝０．１２でのＹｏｕｄｅｎ指数に基づく最適な精度の動作点に係り、緑の点はＰｔ＝０．２についての最適な純益に係り、青の点はＰｔ＝０．４についての最適な純益に係る。
【図９】[0029] 脳の血液循環の主な動脈の例と大脳動脈輪を示す。
【図１０】[0030] ポータブル経頭蓋ドプラデバイスの正面図であり、ポータブルデバイスはどちらかの手で以て動作し、スクリーンは所定の方向に合い、超音波プローブは背面に磁気的に収納される。
【図１１】[0031] ポータブル経頭蓋ドッフラ（transcranial Doppler：ＴＣＤ）デバイスの背面図であり、超音波プローブが左側のハウジングの中に示される。
【図１２】[0032] 自動化されたＴＣＤヘッドセットデザインを示し、表示がデバイスの正面上に示され、２つの超音波プローブがデバイスの側部ユニットに含まれ、側頭の窓を通して血管位置の既知のデータベースに補われたロボットシステムに基づいて、ＭＣＡ、ＡＣＡ、および、ＰＣＡの自動位置決めをする。
【図１２Ａ】患者の頭蓋上の例示のＴＣＤヘッドデットの例である。
【図１２Ｂ】患者の頭蓋上の例示のＴＣＤヘッドデットの例である。
【図１３】[0033] 頭の周りのストラップを有し、往復するスキャナを含む、患者によって装着される他の例示のＴＣＤヘッドセットの側面図である。
【図１４Ａ】[0034] ヘッドセットの内部コンポーネントを可視化するために外側のハウジングを見せかけにした、患者の頭の側部にアンカーによって固定され、患者の異なる大きさに対して調節可能なことを示す、他のＴＣＤヘッドセットの斜視図である。
【図１４Ｂ】装着者の頭の外形に対する外側のハウジングを示す。
【図１５Ａ】[0035] 図１４Ａと１４ＢのＴＣＤヘッドセットの側面方向から見た図である。
【図１５Ｂ】ヘッドセットのコンポーネントを可視化するために、装着者の頭の外形に対するヘッドセットを示す。
【詳細な説明】
【００２２】
[0036] この中に記載されたシステム、デバイス、および、方法の全体的な理解を与えるために、ある例示の実施形態が記載される。この中に記載された実施形態や特徴は、特に、経頭蓋ドプラ（transcranial Doppler：ＴＣＤ）システムを用いて頭蓋内圧力をモニタリングすることに関連して使用するために記載されているが、以下に概要を記載された方法、コンポーネント、メカニズム、調節可能システム、製造方法、および、他の特徴の全てが、任意の好適な方法でお互いに組み合され得、ＭＲＩやＣＴを含む他のタイプの非侵襲の生理学的なモニタリングを用いる、軽度や中程度のＴＢＩを含む他の生理学的や非生理学的なモニタリングに適合や適応され得ることが理解される。
【００２３】
[0037] 「非侵襲（non-invasive）」の用語は、手術、または、いかなる種類の刺切創をも必要としない生理学的なモニタリングの方法に関する。上述のように、経頭蓋ドプラ（ＴＣＤ）システムに加え、ＭＲＩシステム、ＣＴスキャナ、圧力変換器、光撮像素子、近赤外線撮像素子、および、他のそのようなデバイスが生データの可能なソースであり、応用は添付の特許請求の範囲によってのみ制限されると考えられるべきである。
【００２４】
[0038] 本出願は、脳に送り込む１つまたはそれより多くの血管から生の脳の血流速度（ＣＢＦＶ）の非侵襲の収集のためのシステムと方法、並びに、ＣＢＦＶ波形における構造的特徴を特定し、分析のためにそれら特徴を抽出するための技法を記載する。この意味で、「構造的特徴（structural features）」は、測定されたＣＢＦＶ波形の特定可能な特徴（例えば、サブピーク、サブトロフ（subtroughs）、ランドマーク）を指す。説明されるように、これらの構造的特徴は、次に、構造的特徴を分類し、診断結果を勧告するために、以前に特定された参照データと比較され得る。
【００２５】
[0039] この中に記載されたシステムと方法は、大脳動脈輪を形成する中大脳動脈、内頚動脈、脳底動脈、椎骨動脈、前大脳動脈、および、他の血管を含む、頭と首における１つまたはそれより多くの血管におけるＣＢＦＶのＴＣＤ測定に基づく非侵襲のＩＨ検出方法を提供する。これらのシステムと方法は、更に、様々な学習／分類アルゴリズムを用いる例を通して可能にされ、明らかにされる。
【００２６】
[0040] 簡便のために、以下の略称が、この中に含まれたテキストや記載を通して用いられる。
ａＳＡＨ−動脈瘤性くも膜下出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage）
ＡＣＡ−前大脳動脈（anterior cerebral artery）
ＡＣＵ−曲線下面積（area under the curve）
ＢＡ−脳底動脈（basilar artery）
ＣＢＦＶ−脳の血流速度（cerebral blood flow velocity）
ＥＣＧ−心電図（electrocardiogram）
ＩＣＡ−内頚動脈（internal carotid artery）
ＩＣＰ−頭蓋内圧（intracranial pressure）
ＩＨ−頭蓋内圧亢進（intracranial hypertension）
ＩＩＨ−突発性頭蓋内圧亢進（idiopathic intracranial hypertension）
ＭＣＡ−中大脳動脈（middle cerebral artery）
ｍＴＢＩ−軽度な外傷性脳損傷（mild traumatic brain injury）
ＮＰＨ−正常圧水頭症（normal pressure hydrocephalus）
ＰＩ−拍動指数（pulsatility index）
ＲＯＣ−受診者動作特性（receiver operating characteristic）
ＳＲＫＤＡ−スペクトル回帰カーネル判別分析（spectral regression kernel discriminant analysis）
ＴＢＩ−外傷性脳損傷（traumatic brain injury）
ＴＣＤ−経頭蓋ドプラ（transcranial Doppler）
[0041] この中に記載されたシステムと方法は、非侵襲のＩＣＰ評価と軽度／中程度のＴＢＩのための代替の診断方法を確立するために、ＣＢＦＶ波形の進歩した、理解力のある構造的特徴分析を利用する。
【００２７】
[0042] ＩＨ検出は、高いＩＣＰをもった患者を、平常な（病的でない）ＩＣＰをもった患者から区別する分類の問題である。そのような分類の問題への従来のアプローチは、教師あり学習と呼ばれる、所与の分類指標をトレーニングするためにラベル付けされたサンプルのみを用いることである。このアプローチの主たる問題点は、ラベル付けされていないサンプルから学習される有用な情報が分類の正確さの改善に帰結する場合でさえも、ラベル付けされていないサンプルを利用できないことである。ラベル付けされていないサンプルは、全てのサンプルにラベル付けすることの高いコストまたは労働強度、または、ＩＨ検出や軽度のＴＢＩ／震盪診断におけるように２値のラベルを与えることの不明確さ等の様々な理由のために存在し得る。例えば、単純なアプローチは、ＩＣＰを高いとしてみなすために広く受け入れられた閾値である２０ｍｍＨｇより対応するＩＣＰが上である場合にＣＢＦＶ波形をＩＨとしてラベル付けすることであり、そして、分類指標を構築するために教師あり学習アルゴリズムを用いることである。ある患者の分類について、２０ｍｍＨｇのＩＣＰレベルが高いレベルを表さない（偽陽性）し、他の患者について、２０ｍｍＨｇの閾値がＩＨ診断からはずれるので、この簡単なパラダイムは、２０ｍｍＨｇを閾値として用いることの妥当性に厳密に依拠した真のＩＨ状態のあまりにも融通のきかない検出である。しかし、異なる閾値を選ぶことも簡単な作業ではない。閾値が高すぎる、または、低すぎる場合、ＩＨ診断をやり損うか、または、あまりに多くの偽陽性をつくりだす恐れがある。
【００２８】
[0043] サンプルをラベル付けすることにおけるこの曖昧さに対処するために、この中に記載されたシステムと方法は、半教師あり学習分類アプローチを利用する。半教師あり学習アプローチは、分類指標がラベル付けされた、および、ラベル付けされていないサンプルを用いてトレーニングされ得るので、全てのサンプルをラベル付けすることが必要ない。あるアプローチでは、この中に記載されたシステムと方法における半教師あり学習技法は、生成モデル（generative models）、自己トレーニング、共訓練（co-training）、トランスダクティブ・サポートベクターマシン（transductive support vector machines）、グラフベースの方法を含む。あるアプローチでは、通常の回帰技法が、従来のグラフベースの半教師あり学習技法のいくつかの問題点を克服する。
【００２９】
[0044] あるアプローチでは、この中に記載されたシステムと方法は、プロセッシング回路を用いて実施される。この中に記載されるように、プロセッシング回路は、マイクロコントローラ、集積回路、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、プログラム可能な論理デバイス、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、デジタル信号プロセッサ、特定用途向け命令セットプロセッサ（ＡＳＩＰ）、または、任意の他の好適なデジタルまたはアナログプロセッサの１つまたはそれより多くを含む回路を意味すると理解される。このプロセッシング回路は、限定はされないが、コンピュータ、モバイルデバイス、テレビ、タブレット、ＴＣＤモニタリングシステム、ＥＣＧモニタリングシステム、ウェアラブル、または、任意の好適なデバイスを含む他のユーザシステムの一部として利用され得る。プロセッシング回路は、この中に記載されているように、データおよび信号処理アルゴリズムを実行するために用いられ得る。プロセッシング回路は、ネットワーク接続されたシステムやデバイスを含む他のネットワークデバイスに、または、デバイスから、データ、コマンド、ユーザ入力を送ったり、受け取ったりするために用いられ得る。
【００３０】
[0045] プロセッシング回路は、電子的なストレージまたはメモリに接続され得る。電子的なストレージは、この中で用いられているように、限定はされないが、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ（登録商標）、フラッシュメモリまたは他の半導体メモリ技術、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ、または、他の光ストレージ、磁気ストレージデバイス、または、所望の情報、データ、命令、ソフトウェア、ファームウェア、ドライバ、または、コードを記憶するための任意の他の物理的または物的な媒体を含む、任意の好適な読出し可能なメモリ媒体を含み得る。例えば、ストレージは、プロセッシング回路の入力、出力、または、この中に記載された方法やシステムのアルゴリズムや他の処理ステップを実行すること等の他のプロセスを制御するためのソフトウェア命令または機械コードを含み得る。
【００３１】
[0046] プロセッシング回路は、ディスプレイやユーザインターフェース等のユーザとのインターフェースのためのデバイスを含むシステムの一部であり得る。例えば、ディスプレイは、限定はされないが、モニタ、テレビ、ＬＥＤディスプレイ、ＬＣＤディスプレイ、投影、モバイルデバイス、ハンドセット、または、任意の他の好適なディスプレイシステムを含む、任意の好適なディスプレイインターフェースであってよい。ユーザ入力インターフェースは、キーボード、タッチスクリーン、マウス、マイク、スタイラス、音声入力、または、他の好適なユーザ入力インターフェースであってよい。ディスプレイとユーザ入力インターフェースは、プロセッシング回路が、ユーザに情報を提供し、ユーザ生成のコマンド、応答、および、データを受け取ることを可能にする。あるアプローチにおいて、この中に記載されたシステムと方法は、アクチュエータ、センサ、および／または、変換器を含む。例えば、生体用電極やドプラ変換器が含まれ得る。
【００３２】
[0047] ある態様では、ＣＢＦＶ波形の１００を超える構造的特徴が、ＴＣＤによって集められた生のＣＢＦＶ信号から抽出される。あるアプローチにおいて、これらの構造的特徴アルゴリズムは、プロセッシング回路によって実行される。この中に記載されたシステムと方法は、更に、ＩＨの検出のためのＴＣＤベースのＣＢＦＶおよび／またはＥＣＧ波形から非侵襲ＩＣＰ評価のために特にこれらの技法を開発し、適用する。
【００３３】
[0048] 図２は、構造的特徴アルゴリズムのブロック図を示す。生のデータを獲得した後、３ステッププロセスがある：構造的特徴抽出、分類、および、結果／診断。システムへの入力は血管の数に基づいて変化するが、少なくとも１つの頭蓋内血管が必要とされる。また、分類のためのグランドトルース（参照データ）が、神経学的状態（軽度なＴＢＩ、重度なＴＢＩ、脳卒中、等）によって決定される。
【００３４】
[0049] まず、連続したＣＢＦＶセグメントから個々のＣＢＦＶパルスが、同時に記録されたＥＣＧセグメントに関連付けて抽出される。図３は、３つのサブピークをもった１つの代表の出力ＣＢＦＶパルスに変換される、連続したＣＢＦＶ入力波形を示す構造的特徴抽出プロセスのブロック図である。右側への挿入図は、６つのランドマーク（３つのピークと３つの谷の点）をもったＣＢＦＶ波形からの概略的な代表パルスを示す。図１に示された最大速度包絡線がブロックダイアグラムへの入力である。６つのランドマークの特定は、構造的特徴抽出のために不可欠である。
【００３５】
[0050] あるアプローチでは、一連の個々のＣＢＦＶパルスが、相関係数に基づいてグループにグループ化される。あるアプローチでは、パルスのグループは、主成分分析、コレスポンデンス分析、行列の分解、スペクトル分析、独立成分分析、または、他の波形信号処理方法を介して特定される。グループの代表パルスは、クラスタまたはグループの中のパルスの数によって特定される、最も大きなサブグループの平均である。代表パルスは、最も大きなサブグループについてのパルスの平均を通して特定され得る。代表パルスを構成した後、パルスは、以前に有効とされたＣＢＦＶパルスの組に対して検証される。ＣＢＦＶパルスライブラリは、多くの患者／被験者からのデータの組と代表パルスを含み得る。ある実施形態では、パルスライブラリは、少なくとも１００のＣＢＦＶパルスを含む。ある実施形態では、パルスライブラリは、少なくとも１００００やそれよりも多くのＣＢＦＶパルスを含む。
【００３６】
[0051] 次に、代表パルスは、更なる数量化と診断のために用いられる。ある実施形態では、代表パルスの３つのサブピークが、いくつかのピーク候補の中で指定される。図３における挿入図は、３つのサブピークと３つのサブトロフとを含む６つのランドマーク｛Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３｝をもった、典型的な代表パルスを例示する。ある実施形態において、ピークの位置は、示された実施形態における４つの可能な定義に従ってパルスカーブの凹部を用いて見つけられる。第１の定義は、凹部の一次導関数がゼロより大きい場合に、凹部の凸部領域に対する交差点をピークとして扱い、さもなければ、凸部領域の横部領域に対する交差点がピークである。第２の定義は、ピークが各凹部領域の中で極大絶対曲率をもった位置であるように信号の曲率に基づき、第３と第４の定義は、両方とも、凹部領域の２つの端点をリンクする直線を含む。第３と第４の定義に従って、ピークは、ＣＢＦＶからこの線への直角距離（perpendicular distance）または垂直距離（vertical distance）がそれぞれ極大である位置で見出され得る。典型的に、ピークは、ＣＢＦＶの立ち上がりエッジ上の凸部の凹部領域に対する交叉、または、パルスの下降のエッジ上の凹部の凸部領域に対する交叉に対応する。この検出プロセスは、Ｎ個のピーク候補（ａ１、ａ２、・・・、ａＮ）のプールを生成する。加えて、または、代替的に、ピークの検出と割当は、スペクトル回帰分析または多重線形回帰分析等の回帰分析を用いて割当てられ得る。
【００３７】
[0052] ある実施形態において、構造的特徴（即ち、サブピーク、サブトロフ、ランドマーク）は、更に、ＩＣＰ状態や他の神経学的状態または神経学的指標（脳血管反応性、自動調節、および、神経活動と血液循環との時間的・空間的関係）を特定するために用いられるメトリクスを介して特徴づけられる。あるアプローチでは、１００よりも大きいトータル構造的メトリクスが、サブピークや他の構造的特徴に関連して代表パルスから抽出され得る。これらのメトリクスは、遅延時間、大きさ、曲率、傾斜、サブピーク間の比を含む。ある実施形態において、約１と約１０の間のメトリクスが抽出される。あるアプローチにおいて、少なくとも１０のメトリクスが抽出される。あるアプローチにおいて、約１０と約５０の間のメトリクスが抽出される。あるアプローチにおいて、約５０と約１００の間のメトリクスが抽出される。あるアプローチにおいて、少なくとも１００のメトリクスが抽出される。あるアプローチにおいて、１００より大きな構造的メトリクスが抽出される。
【００３８】
[0053] 典型的なＴＣＤベースのＣＢＦＶ波形は、主として三相性であり、以前は知られていなかった。図４におけるプロットは、様々な平均ＩＣＰ値（ｍＩＣＰ， ５−３３ｍｍＨｇ）に関連した典型的なＣＢＦＶ波形：上側の並び（平常）と下側の並び（高血圧）を示す。低い平均ＩＣＰ値に関連したＣＢＦＶ代表波形は、高い平均ＩＣＰパルスに関連したものがもつよりも、より明瞭なサブピークを有する傾向がある。これは、我々のアプローチが波形のサブピークに特別に重点を置くように、他に比較してこのフレームワークの主要な利点の１つである。第２と第３のサブピークの大きさの間の差は、高い平均ＩＣＰパルスに関連したＣＢＦＶ代表波形における方が、平常な平均ＩＣＰパルスに関連したものにおけるより大きい。あるアプローチでは、サブピークのサイズ、および／または、サブピークの大きさの間の差は、平常またはＩＨとしてＩＣＰを特徴付けるために用いられる。
【００３９】
[0054] 方法は、ＴＣＤベースのＣＢＦＶ波形から様々な構造的特徴を抽出する。あるアプローチにおいて、この方法は、プロセッシング回路によって実行される。そして、次のステップは、それらのＣＢＦＶ構造的特徴と対応するラベル（例えば、高血圧のサンプルに対して＋１、平常のサンプルに対して−１）との間の関連性規則（または、関数）を学習することである。それは、単純に、以下で表現され得る。
【００４０】
【数１】
0006545697.tif 000002
【００４１】
ここで、Ｘは構造的特徴のｎ x １００行列であり、Ｙは対応するラベルのｎ x １ベクトルであり、ｎはサンプルの数であり、ｆは学習されるべき、または、トレーニングされるべき関連関数または分類指標である。ある実施形態において、トレーニングされた分類指標の品質は、その予知の正確さによって測定される。言い換えれば、良好な分類指標は、トレーニングの間に見られなかった、新しい特徴を正しい分類に割り当てることができる指標である。
【００４２】
[0055] あるアプローチでは、学習アルゴリズムは、スペクトル回帰と呼ばれる、グラフベースの半教師あり学習の分類指標技法を含む。このアプローチは、通常の回帰技法をスペクトルグラフ分析と組み合わせ、クラスタリング・次元縮退技法として用いられ得る。本質的にトランスダクティブ（transductive）である、多くの従来のグラフベースアルゴリズムと対照的に、スペクトル回帰技法は、線形とカーネルのケースの両方において、自然な標本外拡張（natural out-of-sample extension）を与える。
【００４３】
[0056] スペクトル回帰の第１のステップは、グラフ行列にスペクトル技法を適用することによって、個々のサンプルｘｉについての応答ｙｉの組を計算することである。それらの応答が得られたら、リッジ回帰（ordinary ridge regression）技法が、回帰関数を見つける。スペクトル回帰のアルゴリズム的手順は、以下のように概略され得る。
【００４４】
[0057] １）隣接グラフ構造：Ｇに、ｎ個のノードをもったグラフを示させる。ここで、ｉ番目のノードはｉ番目のサンプルｘｉを表す。グラフＧを以下の３ステップによって構築する。
ａ）ノードｉとｊが、ｋ個のお互いの最も近い隣の中にあるならば、ノードｉとｊを連結する。
ｂ）ノードｉとｊが同じクラスに属する場合、ノードｉとｊを連結する。
ｃ）ｉとｊが異なるクラスに属するならば、ｉとｊとの間の連結を削除する。
【００４５】
[0058] ２）重み行列の構成：Ｗにｎ x nの疎行列を示させ、疎行列の要素Ｗｉｊは以下のように割り当てられ得る：
【００４６】
【数２】
0006545697.tif 000003
【００４７】
その他の点では、ｌｑはｑ番目のクラスに属するサンプルの数であり、Ｓ（ｉ，ｊ）はｘｉとｘｊとの間の相似関数である。我々の相似関数の選択はヒートカーネル（heat kernel）、即ち以下である。
【００４８】
【数３】
0006545697.tif 000004
【００４９】
[0059] ３）固有分解：下の固有問題の最も大きな固有ベクトルを見つける。
【００５０】
【数４】
0006545697.tif 000005
【００５１】
ここで、Ｄは対角行列であって、その要素ＤｉｊはＷのｉ番目の行の合計に等しい。
【００５２】
[0060] ４）正則化最小二乗：以下のように、ｐ番目の最も大きい固有ベクトルｙｐについて正則化最小二乗問題を解く。
【００５３】
【数５】
0006545697.tif 000006
【００５４】
ここで、ａは回帰係数ベクトル、ｌはラベル付けされたサンプルの数、γはラベル付けされていないサンプルの重みを調節するためのパラメータ、αは正則化パラメータである。ｙｉはスカラー応答であるが、ｘｉはサンプルベクトルであることを注記することが重要である。γ＝１に設定することによって、ａｐの閉形式解は以下のように表現される。
【００５５】
【数６】
0006545697.tif 000007
【００５６】
[0061] スペクトル回帰の多くのメリットの１つは、それが一様な学習アプローチを提供することである。サンプルが全てラベル付けされている場合、スペクトル回帰は、正則化された判別分析と本質的に同じである。この場合には、疎行列Ｗはブロック対角になり、（３）における応答ｙは以下に等しい：
【００５７】
【数７】
0006545697.tif 000008
【００５８】
ここで、ｌｐはｐ番目のクラスに属するサンプルの数であり、ｃはクラスの総数である。他方、サンプルが全てラベル付けされていない場合、スペクトル回帰は自然な標本外拡張能力をもったスペクトルクラスタリング技法になり、その目的関数は以下である。
【００５９】
【数８】
0006545697.tif 000009
【００６０】
[0062] 式（７）は、応答ｙｉとｙｊは、ｉ番目のサンプルとｊ番目のサンプルが類似している場合、お互いに近くなるべきである。（３）における問題の固有ベクトルは、（７）における問題の最適解を生む。半教師あり学習の場合において、（３）における固有問題の解としての応答ｙｉとｙｊは、ｉ番目とｊ番目のサンプルが同じクラスに属する場合、可能な限り近くなり得る。そのような特性は、同じラベル付けされたサンプルが同じまたは類似の応答を有することが期待されるので、半教師あり学習にとって必須である。
【００６１】
[0063] スペクトル回帰の他の重要なメリットは、再生核ヒルベルト空間に全てのサンプルを写像することによって、非線形判別分析に簡単に拡張され得ることである。そして、我々は、高次元な特徴空間においてスペクトル分析を実行する事ができ、それはスペクトル回帰カーネル判別分析（spectral regression kernel discriminant analysis：ＳＲＫＤＡ）と呼ばれる。この場合、（５）におけるａｐの閉形式解は以下になる。
【００６２】
【数９】
0006545697.tif 000010
【００６３】
[0064] ここで、Ｋはｎ x n行列であり、その要素Ｋｉ，ｊはＫ（ｘｉ，ｘｊ）であり、Ｋ（・，・）はカーネル関数である。あるアプローチにおいて、ガウスカーネルが選択され、用いられる。ＳＲＫＤＡは、更に以下に詳細に記載されるように、ある臨床的および実験的アプローチにおいて利用されていた。
【００６４】
[0065] ＳＲＫＤＡアルゴリズムにおいて最適化されるべき２つの重要なパラメータがある：（２）におけるヒートカーネル（heat kernel）の標準偏差σと非線形（即ち、ガウス）カーネル関数Ｋ（・，・）の標準偏差。ヒートカーネルの標準偏差σは以下のように推定される。
【００６５】
【数１０】
0006545697.tif 000011
【００６６】
ここで、ｎはトレーニングサンプルの総数である。あるアプローチにおいて、パラメータσは、所与のトレーニングデータセットの中で個別の交差検証を行うことによって最適化され得る。しかし、所与のトレーニングデータセットに対してσをオーバーチューニングし、モデルの一般化可能性を妥協することのリスクがある。対照的に、（９）におけるσの推定は得るのが簡単であり、その値は、交差検証アプローチを採ることによって得られたであろうものに類似する。従って、ある実施形態では、ガウスカーネル関数 Ｋ（・，・）の標準偏差は（９）におけるように推定される。
【００６７】
［臨床例］
[0066] この中に記載されたシステムと方法を検証するために、ＩＣＰ、ＣＢＦＶ、および、ＥＣＧデータを備えるデータセットが、２００８年７月１５日から２０１１年１１月１６日の間にＵＣＬＡメディカウセンターの神経系ＩＣＵと病棟ユニットに収容された９０人の患者（年齢：１８−９２［中央値：４７］、性別：男性４７／女性４３）から収集された。彼らの中で、４４人の患者がＴＢＩを患っており、３６人がＳＡＨを有し、残りがＮＰＨの疑いありと診断された。表１は、患者の診断と人数統計情報を要約している。
【００６８】
【表１】
0006545697.tif 000012
【００６９】
[0067] ＩＣＰは、脳損傷のための脳室内カテーテルまたはＮＰＨのための実質内マイクロセンサを用いて、臨床目的のための連続ＩＣＰモニタリングを介して侵襲的に測定された。また、同時の心血管モニタリングが、ベッド脇のＧＥモニタを用いて行われた。ＣＢＦＶ信号はＩＣＰ測定場所に同側であったＭＣＡにおいて得られたが、一方、ＵＣＬＡの神経外科部門の脳血流（Cerebral Blood Flow：ＣＢＦ）ラボラトリに加わっている専門家が、ＴＣＤを用いて患者の脳血行動態の日々の臨床的評価を行った。収集された信号の持続期間は、どれだけ長くＭＣＡのＴＣＤモニタリングがなされ得たかに応じて変わる。典型的に、ＴＣＤモニタリングは、プローブがハンドヘルドでなければならなかったので、３−５分しか続かなかった。この研究は、任意の個人的な健康情報の介入なしに、研究倫理審査委員会によって認可された。
【００７０】
[0068] 全ての信号は、ＰｏｗｅｒＬａｂデータ取得システム（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、コロラドスプリングス、コロラド州）に装備されたモバイルカートを介して記録され、それは４００Ｈｚでベッド脇のモニタからのアナログ信号をサンプルする。そして、記録された信号は、更なる分析のために、チャートバイナリファイルフォーマットへ記憶された。
【００７１】
[0069] ＩＣＰの範囲は３つのグループに分割された：平常（＜１５ｍｍＨｇ）、グレイゾーン（１５−３０ｍｍＨｇ）、および、ＩＨ（＞３０ｍｍＨｇ）。１５ｍｍＨｇ以下にあるＩＣＰは平常状態の指標であると決められる。対照的に、ＩＣＰが３０ｍｍＨｇを超える場合に、患者の状態がより大きなリスクにあると決められる。
【００７２】
[0070] 日々の脳血行動態評価の各セッションの間に同時に記録された、３−５分の長さのＩＣＰとＣＢＦＶセグメントは、１分のセグメントに分解された。これら１分のセグメントの各々は、１つのサンプル、即ち、１組のＣＢＦＶ構造的特徴を与えるために用いられた。９０人の患者から、１３１のセッションを通じて、５６３のサンプルが得られた。それらのサンプルは、サンプルレベルではなくセッションレベルで、上述のラベル付け基準を適用することによってラベルを割り当てられた。言い換えれば、所与のセッションに属するサンプルのいずれかがＩＨの基準に合致する場合、そのセッションの全てのサンプルがＩＨとしてラベル付けされる。このラベル付けスキームの背景にある理論的根拠は、介護者が最も関心のあることが、患者が所与のセッションの間に少しでもＩＨを経験するかどうかであることにある。セッションの間の１分のセグメントのどれがＩＨに関連付けられるかは、典型的に、あまり関心がない。しかし、あるアプローチでは、ＩＨの発生または複数回のＩＨの発生の特別な時間の特定が与えられる。対照的に、所与のセッションは、そのセッションの中の全てのサンプルが平常（即ち、＜１５ｍｍＨｇ）基準に合致する場合のみ、平常としてラベル付けされる。ＩＨまたは平常としてラベル付けされない任意のセッションは、グレイゾーンとしてラベル付けされる。表２は、我々のラベル付けスキームの結果の概略を示す。４６の平常セッションからの全てのサンプルが１５ｍｍＨｇ以下のＩＣＰに対応しているが、８のＩＨセッションからの４８サンプルのいくつかのみが３０ｍｍＨｇを超えるＩＣＰに対応していることを注記することが重要である。
【００７３】
【表２】
0006545697.tif 000013
【００７４】
[0071] 上述のラベル付けスキームでもって、我々は、２つの別々の交差検証実験を行った。第１の交差検証実験の目的は、ＩＨサンプルを平常サンプルから区別するためのＳＲＫＤＡの性能を数量化することであった。第１の交差検証実験において、１０分割交差検証がＩＨと平常のサンプル上でのみ実行され、グレイゾーンサンプルはトレーニング目的のためにのみ用いられた。我々は、それらグレイゾーンサンプルを、３つの異なる方法で用いる：教師あり１、教師あり２、および、半教師あり。教師あり１の設定では、グレイゾーンサンプルは２０ｍｍＨｇの従来のＩＨ閾値に基づいてＩＨまたは平常としてラベル付けされ、トレーニング目的のために「ラベル付けされた（labeled）」サンプルとして用いられる。教師あり２の設定では、それらは「ノイズ（noisy）」サンプルとみなされ、完全に捨てられる。最後に、半教師ありの設定では、トレーニング目的のために、「ラベル付けされていない（unlabeled）」サンプルとしてのみ用いられる。我々は、また、ＰＩベースＩＨ検出を我々のベースライン分類指標として考慮し、我々の提案した方法に対してその性能を比較した。
【００７５】
[0072] 第２の交差検証の目的は、ＳＲＫＤＡが、グレイゾーンサンプルをそれらの対応するＩＣＰ値に従って集団化することができるかどうかを検査することであった。この実験において、１０分割交差検証が、半教師あり学習様式においてグレイゾーンサンプル上でのみ行われ、全てのＩＨおよび平常のサンプルはトレーニング目的でのみ用いられる。高血圧のサンプルのラベルは＋１であり、平常のサンプルのラベルは−１であるが、ＳＲＫＤＡの直接出力はラベルの連続的尺度推定である。我々は、主に、グレイゾーンサンプルのこれら連続的尺度推定がそれらの対応するＩＣＰ値と強く相関されているかどうかに関心があった。
【００７６】
[0073] 我々の研究における全ての交差検証が患者抜きの方法で行われたことを注記することが重要である。１人の患者からのいくつかのサンプルはトレーニング目的のために用いられ、同じ患者からのサンプルのどれも、テスト目的のためには用いられ得ない。ＩＨ検出の性能は、サンプルレベル上ではなく、セッションレベル上で計算される。上述のように、個々のセッションがＩＨに関連付けられるかどうかを知ることに大きな関心がある。ＳＲＫＤＡの直接の出力が個々のサンプルの連続尺度ラベル推定であるので、我々は、所与のセッションに属する全てのサンプルを集め、セッションのラベルとして、ラベルの最大の値をもつ推定を選択した。
【００７７】
[0074] 以下のセクションは、２つの別個の性能測定、即ち、我々の研究の中で用いられた曲線下面積（area under the curve：ＡＵＣ）とデシジョンカーブ分析（decision curve analysis）を記載する。
【００７８】
[0075] 曲線下面積： 予測精度は、受診者動作特性（receiver operating characteristic：ＲＯＣ）曲線の下の面積によって測定される。ＲＯＣ曲線下面積は、ランダムに選択された陽性のサンプルのランクがランダムに選択された陰性のサンプルのランクより大きい確立として考えられ得る。近い近隣の数ｋに対して半教師ありＳＲＫＤＡのＡＵＣをプロットすることによって、我々は、半教師あり分類指標の性能上でのｋの影響を検査した。
【００７９】
[0076] デシジョンカーブ分析： 予測精度測定としてのＡＵＣは、偽陽性（false-positive）と偽陰性（false-negative）の結果の臨床的帰結に重きをおかない。言い換えれば、所与の診断方法を用いることが臨床的に有用であることを、全然、我々に伝えることができない。例えば、診断をミスすることが、病気を不必要に処置することより有害である場合、より高い感度をもった診断法Ａは、より高い特異度をもつがより低い感度を持つ他の診断法Ｂに対して、方法ＡのＡＵＣが方法ＢのＡＵＣより僅かに小さくあり得るけれども、より良い臨床的な選択である。臨床的帰結を組み込むことによって異なる診断法を評価し、比較するために、我々はデシジョンカーブ分析を用いた。デシジョンカーブ分析は、病気の可能性閾値ｐｔの範囲を通じて所与の診断法の純益（即ち、臨床的利益）を引き出す。患者が処置（我々のケースでは侵襲のＩＣＰモニタリング）を選択する病気の可能性閾値ｐｔは、患者の必要（真陽性）と不必要（偽陽性）な処置への重み付けを反映すると決める。しかし、純益を計算する場合、処置を選択するそれら個々にのみ焦点を当てる明瞭な理由はない。最近、処置ありと処置なしの全ての個々のための修正された純益がある。この全純益（overall net benefit）は以下のように表現され得る。
【００８０】
【数１１】
0006545697.tif 000014
【００８１】
[0077] 図５は、第１の交差検証実験における我々のＩＨ検出方法を比較し、破線の緑の線はＰＩベースのＩＨ検出方法（べースライン方法）のものであり、細い一点鎖線の青い線は教師あり１のＩＨ検出方法のものであり、太い一点鎖線のライトブルーの線は教師あり２のＩＨ検出方法のものであり、赤の実線は半教師ありｋのＩＨ検出方法のものである。半教師ありｋのＩＨ検出方法のみがｋを探索するために近隣の数を扱わなければならないので、全ての他の方法のＡＵＣは、ｋの範囲全体を通じて一定であった。各線とグレイの領域は、平均ＡＵＣと複数（＝１００）分割交差検証上の１つの標準偏差変位を表す。図５において指摘すべき幾つかの興味深い態様がある。第１に、我々が提案したＩＨ検出方法の全てが、ＰＩベースのＩＨ検出方法より十分に良好である。第２に、教師あり１のＩＨ検出方法は、教師あり２のＩＨ検出方法より僅かに悪い。それは、２０ｍｍＨｇに基づいてグレイゾーンサンプルをラベル付けデータとして利用することが、実際、ＳＲＫＤＡ分類指標の予測精度を悪化させていることを示している。第３に、半教師ありｋのＩＨ検出方法は、ｋが増加すると増加する傾向にある。
【００８２】
【表３】
0006545697.tif 000015
【００８３】
[0078] 図６は、第１の交差検証実験におけるＩＨ検出方法のデシジョンカーブ（純益 対 可能性閾値ｐｔ）を示す。ＰＩベースのＩＨ検出方法の純益（緑の破線）は、０．１４から０．２７までのｐｔの非常に狭い範囲上でのみ、２つの極端なアプローチ（即ち、全てに対して処置すること（Treat-All）と誰に対しても処置しないこと（Treat-None））の純益よりも僅かに良い。対照的に、構造的特徴に基づく我々の提案した方法の純益は、ｐｔの広い範囲上で２つの極端なアプローチの純益よりも著しく良い。
【００８４】
[0079] 図５は、また、質的な意味において、教師あり方法を超える半教師ありＩＨ検出方法の優れた性能を明らかにしている。しかし、図６のデシジョンカーブがお互いに交差しているので、量的な性能の比較をすることは取るに足りないことではない。表３は、ｐｔの全体の範囲を通じて、各ＩＨ検出方法の純益と２つの極端なアプローチの純益との間の平均化された差として、各ＩＨ検出方法の純益利得の概略を示している。純益利得は、２つの極端なアプローチ（即ち、全てに対して処置することと誰に対しても処置しないこと）を超えて特異なＩＨ検出方法を用いることによって達成され得る真の純益の程度を測定することを企てる。表３にリストされた純益利得は、半教師ありＩＨ検出方法が他の方法よりも顕著に良く、ＰＩベースのＩＨ検出が全てに対して処置することと誰に対しても処置しないことのアプローチよりも良くはならないことを、明瞭に証明している。
【００８５】
[0080] 図７は、グレイゾーンサンプルの連続尺度ラベル推定がｙ軸上にあり、対応するＩＣＰ値がｘ軸上にある、第２の交差検証実験の結果を可視化している。連続尺度ラベル推定は、対応するＩＣＰ値が増加すると増加する傾向にあり、それらの間の相関係数は、２ｅ−４のｐ値で０．５５であった。
【００８６】
[0081] （４）における正則化パラメータαは、その複雑さ、即ち、
【００８７】
【数１２】
0006545697.tif 000016
【００８８】
に罰則をかけることによって最小二乗解ａｐの過剰適合を避けるためにある。あるアプローチでは、このパラメータは、トレーニングデータセットの中で個別の交差検証を行うことによって最適化され得る。代わりに、予備的なデータセット上でＳＲＫＤＡをテストすることによって、我々は、その値が小さく（＜０．０１）ある限り、正則化パラメータαがＳＲＫＤＡの性能に大きくは影響しないことを学習した。従って、この中に記載される臨床データセットと分析等のあるアプローチにおいて、αは０．０１に設定される。
【００８９】
[0082] この中に記載される臨床データの分析のために用いられるアプローチ等のあるアプローチにおいて、幾つかの構造的特徴間の相関はありそうであるが、特徴選択方法は用いられない。従って、あるアプローチにおいて、特徴間の相関を利用する特徴選択方法が実装される。ＳＲＫＤＡ等の非線形カーネルベースの分類方法は、特徴選択または特徴重み付けが分類の目的のために不必要であるように、高次元データを分類することにおいて効果的である。本データについて、特徴選択技法はＩＨ検出方法のための顕著な性能改善は提供しなかった。しかし、図３に示されたように、ＥＣＧ−ＱＲＳと最初のトロフとの間の時間遅延は、正確なＩＨ検出のための１つの最も重要な特徴であったことが注記されるべきである。我々のシミュレーション研究から単にこの特徴を除外することによって、ＩＨ検出の性能は、平均で〜１０％まで劣化した。その程度にＩＨ検出の性能に影響した特徴の他のサブセットはなかった。
【００９０】
[0083] 図５と６における我々の交差検証結果は、ＣＢＦＶ ＰＩが、パルス構造メトリクスの完全な組を用いることに比較して、上昇したＩＣＰをあまり良くは反映しないことを、明瞭に示している。報告されたＰＩ−ＩＣＰ相関性質における変化は、ＣＢＦＶ ＰＩが動脈血圧や年齢を含む多くの他の要因によって影響されるという事実に帰し得る。加えて、この研究では３つの非常に異なる患者の個体群があって、それがＰＩ−ＩＣＰ関係を更に混乱させている。我々のアプローチの優れた性能は、ＳＲＫＤＡモデルが、ＩＰＣ状態に関連しない要因によって殆ど混乱されない、構造的メトリクスの与えられた組から判別可能な特徴を暗黙的に選択することができ得ることを示している。
【００９１】
[0084] 図５に示されているように、半教師ありＩＨ検出方法の性能（即ち、予測精度）は、近い近隣（または、サンプル）ｋの数が増加すると改善される。この認定は、重み行列Ｗが大きなｋでよりより密になり、ラベル付けされていないサンプルとラベル付けされているサンプルの中での固有のデータ構造が、ＳＲＫＤＡの予測力を改善するために、より広い範囲にわたって探索され得るとの事実を指摘することによって説明され得る。デシジョンカーブ分析は、半教師ありＩＨ検出方法が大きなｋでもってより良く働くとのアイデアをサポートする図６と表３の結果となる。
【００９２】
[0085] サンプルレベル上での提案のＩＨ検出方法の性能は、セッションレベル上での性能よりも顕著に低かった。１つの可能な説明は、ＣＢＦＶがＣＢＦ自己調節能により遅延した仕方でＩＣＰに上昇に応答し得ることである。急性ＩＣＰ上昇が起こる場合、固有の低利的遅延が、ＣＢＦＶパルス構造変化を見るために避けられない。その遅延は、通常、損傷を受けていない自己調節能について１０−２０ｓである。従って、あるアプローチにおいて、ＩＨ検出はセッションレベル上で用いられる。
【００９３】
[0086] デシジョンカーブ分析はモデルの有用性に専念しているが、ＲＯＣ曲線分析は、所与の予測モデルの精度にのみ焦点を合わせられている。結果として、後者に基づく最適動作点は、前者に基づく最適動作点とは全く異なっている。典型的に、ＲＯＣ曲線に基づく最適動作点は、Ｙｏｕｄｅｎ率（即ち、感度＋特異度−１）が最大化される動作点である。この最適な動作点と対応する閾値は、最適精度動作点と最適精度閾値ｐａと呼ばれる。しかし、最適精度閾値ｐａをもった予測モデルの純益は、ｐｔが最適精度敷地から離れるとすぐに、２つの極端なアプローチの純益以下に落ちる。この最適動作点と対応する閾値は、最適純益動作点と最適純益閾値と呼ばれる。ＲＯＣ曲線上での最適純益動作点は、その傾斜が以下に等しい点として決定される。
【００９４】
【数１３】
0006545697.tif 000017
【００９５】
ここで、
【００９６】
【数１４】
0006545697.tif 000018
【００９７】
は全ての陽性サンプルの部分である。この最適純益動作点は、それがｐｔの特異値において純益を最大にするという意味で「最適（optimal）」である。
【００９８】
[0087] 図８は、半教師あり２００ＩＨ検出方法のＲＯＣ曲線上の３つの異なる動作点を示し、赤の点はｐａ＝０．１２をもった最適精度動作点のものであり、緑の点はｐｔ＝０．２の最適純益動作点のものであり、青の点はｐｔ＝０．４の最適純益動作点のものである。ｐａ＝０．１２をもった半教師あり２００ＩＨ検出方法は、最適精度性能をもたらし得る。しかし、それは、ｐｔが０．１２に近いときのみ、全てに対して処置する、または、誰に対しても処置しない、のアプローチより良好な純益をもたらし得、それは、ｐｔの高い値が選択された場合、事実上無用である。図８は、なぜ、高い感度の予測モデルがｐｔの小さい値でもって好適とされ、他方で、高い特異度の予測モデルがｐｔの大きい値で好適とされるか、を良く示している。
【００９９】
[0088] この中に記載されたＩＨ診断ツールは、適当なｐｔが異なり得る臨床用途の多様な組において用いられ得る。かくして、ＩＨ診断を得ることの意図された用途に合うために異なるモデルとそれらの動作点を選択するためにデシジョンカーブ分析を行うことは、非常に有用である。
【０１００】
[0089] しかし、我々の結果は、異種の患者個体群からのデータを扱うことについて、ＣＢＦＶパルスの構造的メトリクスの組を用いることがＰＩ等の単一のメトリクスを用いることより有望であることを示したが、脳損傷および水頭症の患者からのデータを用いてトレーニングされたＳＲＫＤＡモデルが、ＩＩＨ患者個体群に推定し得るかどうかを調べることに関心が残る。
【０１０１】
[0090] ２０ｍｍＨｇのＩＣＰレベルは、ＩＨの実例を定義するための従来の閾値である。しかし、それは、やや恣意的であり、多くの偽陽性刑法の原因となる傾向にある。あるアプローチにおいて、この中に書かれたシステムと方法は、ＩＣＰ範囲を３つのグループに分割する：平常（＜１５ｍｍＨｇ）、グレイゾーン（１５−３０ｍｍＨｇ）、および、ＩＨ（＞３０ｍｍＨｇ）。ＳＲＫＤＡアルゴリズムを採用することによって、グレイゾーンサンプルがラベルなしデータとして扱われる半教師あり学習アプローチが、伝統的な教師あり学習アプローチよりＩＨ検出にとってより適していることを実証した。
【０１０２】
[0091] 記載されたもの、および、フロー図に示されたものなどの上記ステップは、図に示されたり記載されたりした順番や流れに限定されない任意の順番または流れで実行され、または、行われることが理解されるべきである。あるアプローチでは、ステップは除外され得る。あるアプローチでは、ステップは加えられ、または、組み合され得る。追加として、または、代替として、上記ステップのいくつかは、待ち時間や処理時間を減らすために、適当な場合にはほぼ同時に、または、並列に実行され、または、行われ得る。
【０１０３】
[0092] この中に開示された方法論は、好ましくは、脳の血流をモニタリングすることによって潜在的な脳の外傷を検出するように設計された経頭蓋ドプラ（Transcranial Doppler：ＴＣＤ）システムを有した超音波トランスデューサ位置決め機構を用いることによって可能とされる。これは、患者の頭のどちらかの側に超音波トランスデューサを位置決めし、超音波ドプラフロー信号を最大化するためにトランスデューサを最適に位置決めすることによって達成される。
【０１０４】
[0093] 使用において、超音波トランスデューサ位置決め機構（Ultrasonic Transducer Positioning mechanism：ＵＴＰＭ）は、患者の頭の両方の側のこめかみ領域に隣接して置かれる。患者の頭と耳たぶの上方の交線は、機構の筐体の置き場所のための基準のランドマークを与える。示されるようなハンドヘルドプローブが用いられ得るが、頭に対する筐体の位置は、分離したヘッドギア器具への取付け具を介して、望むように維持される。
【０１０５】
[0094] 超音波トランスデューサ位置決め機構は、最小の骨による減衰と脳の動脈への超音波照射の零度の角度を介して最良のドプラフロー信号を与えるために、患者の頭の上の最適な場所を求める。即ち、機構は、機構の駆動回路へのＸＹＺ ＋ ＸＹ傾斜コマンドを介して信号最大化に努めるプロセッシングユニットの指示のもとにトランスデューサを位置決めする。好ましくは、機構は、自立したスキャンと位置決めをすることができる。
【０１０６】
[0095] 図１０と１１は、この中に記載されたＣＢＦＶの生データを集めることにおける使用のためのポータブル経頭蓋ドプラデバイス２０の正面図と背面図である。デバイス２０は、タッチセンサ付のＬＣＤであってよいディスプレイスクリーン２４をもった、従来のスマートホンと非常に似た大きさと形状を有する本体２２を含む。超音波プローブ２６がデバイスの背部のホルスタ２８の中に収納され、磁気的に固定され得る。様々な制御部が、上側パネル３０、または、スクリーン２４の下側のボタン３２として与えられ得る。ポータブルデバイスはいずれかの手で動作し、ディスプレイスクリーン２４は所与の方向に調整され得る。専門家は、ホルスタ２８から超音波プローブ２６を抜き、それを患者の頭の上の領域、典型的にはこめかみの一方の辺り、に当てる。そして、ＣＢＦＶの生データの測定が時間期間の間に採られ、記録される。同じプロセススキャンが異なる場所で繰り返され、完全に非侵襲である。好ましくは、胎児の超音波プローブのために典型的に用いられるような超音波カップリングゲルが、患者への快適さを増すため、および、表皮と真皮とを通した超音波の伝達を向上するために用いられる。
【０１０７】
[0096] 図１２は、その正面にディスプレイスクリーン４２を有する自動化されたＴＣＤヘッドセット４０を示す。より具体的には、ヘッドセット４０は、両側に２つの超音波プローブ４４と、２つのプローブを接続するように正面の周囲に伸びるヘッドバンド４６とを含む。図１２Ａと１２Ｂに見られるように、ＴＣＤヘッドセット４０は、プローブ４４が両方のこめかみに位置付けられ、患者の頭蓋にぴったり合う。プローブ４４は、中大脳動脈（middle cerebral artery：ＭＣＡ）を自動位置決めすることができるＴＣＤスキャナをその中に含む。望ましくは、ヘッドセット４６は弾性であり、プローブ４４の内側の面がこめかみとの良好な接触をつくるように、ヘッドセットが、様々な異なる頭の大きさの頭の正面上に引っかかるようにしてぴったり合うことを可能にする。再び、好ましくは、潤滑ゲルが、音響伝達を向上するために用いられる。
【０１０８】
[0097] 図１３は、患者によって装着され、前頭ストラプ５２、後部ストラップ５４、および、頭蓋ストラップ５６を有する、他の例示のＴＣＤヘッドセット５０の側面図である。ストラップ５２、５４、５６は、頭の上にヘッドセットを固定する助けとなり、特に、一対の往復するＴＣＤスキャナ５８の両方のこめかみとの良好な接触を確実にする。ＴＣＤスキャナ５８は、３つのストラップ５２、５４、５６の交差点における接合部材６０に、動きの矢印によって示されたように、前方向と後ろ方向への往復のために設けられる。一実施形態において、ＴＣＤスキャナ５８は、ＸＹスキャン平面に垂直なＺ軸を中心として、各方向に約６０度回転する。示されていないが、接合部材６０の中の小型モータが、スキャナ５８の動きを可能にする。
【０１０９】
[0098] ３つのストラップ５２、５４、５６のシステムは、ヘッドセット５０を所定位置に保つことにおいて、極めて効果的である。頭蓋ストラップ５６は、調節可能とするためにＶｅｌｃｒｏ（登録商標）の切れ目を含み、後部ストラップ５４は望ましくは弾性で、各接合部材６０上の一対の締めノブ６２と前頭ストラップ５２の中央における締めノブ６４が、Ｘ−Ｙ較正のためのスキャナ５８の位置の微細な調節を可能にする。頭蓋ストラップ５６は、一度固定されたヘッドセット５０のあごと関連する筋肉の動きによる移動を制限する助けとなる。
【０１１０】
[0099] ケーブル６６は、タブレットコンピュータ等の制御ユニットへの接続のために接合部材６０に取り付けられ得、または、システムは無線であってもよい。望ましくは、各スキャナ５８は、内側の接触面への潤滑ゲルの挿入のために、好ましくは導管へのへこんだ誘導路によって形成された注入ポート６８を含む。これは、ゲルの散らばった付与を減少させる助けとなる。好ましい実施形態において、各スキャナ５８の内側のＴＣＤセンサは、音響的な接触を最適化するために、Ｚ方向に、または、こめかみに向かって、および、こめかみから離れる方向に、ずらされ得る。
【０１１１】
[00100] 図１４Ａは、患者の頭の側部上のソフトマウンティング脚１０２上に位置された例示のＴＣＤヘッドセット１００の斜視図である。患者の頭の２つの大きさ、小さいＳと大きいＬ、が、患者の異なる大きさに対するヘッドセット１００の調節可能範囲を示すために輪郭線の中に示される。外側のハウジング１０４は、ヘッドセット１００の内側のコンポーネントを可視化するために見せかけで示される。
【０１１２】
[00101] 図１４Ｂは、明瞭化のために装着者の頭の外形に対する外側のハウジング１０４を示し、また、ストラップ１１０によって第１のセットに接続された患者の頭の反対の側上の第２のヘッドセット１００を示す。好ましくは、各ヘッドセット１００は、頭に対してセットのクッションとなり、また、頭と外側のハウジング１０４との間に幾分かのスペースを与えるために、小さな吸引リングに似た複数のマウンティング脚１０２を有する。望ましくは、各側部に３つのマウンティング脚１０２がある。ヘッドセット１００は、ストラップ１１０に張力をかけることによって固定される。示されているように、１つの前頭ストラップ１１０があり、または、上述したように、後部の周りに１つと頭蓋上に１つがあってもよい。
【０１１３】
[00102] 図１５Ａと１５Ｂを参照して、図１４Ａと１４ＢのＴＣＤヘッドセットの側面方向から見た図が、ハウジング１０２が取り除かれた状態で示される。ハウジングの中には、スキャナ１２０が、一対の斜めのレール１２４上をスライドするキャリッジ１２２上に設けられる。キャリッジ１２２は、小さい歯とかみ合う駆動ギアを回す小型モータを含む。モータ１３０は、遠隔で、または、配線によって制御され得、従って、キャリッジ１２２は、レール１２４に沿って斜めに動かされ得る。
【０１１４】
[00103] キャリッジ１２２上に設けられたＴＣＤスキャナ１２０は、対象者のこめかみの領域上を動かされ得る。ヘッドセット１００は、望ましくは、破線の四角の領域１５０によって示されたような約２平方インチ（sq in）の領域をスキャンすることができる。領域１５０の全体をカバーするために、レール１２４の上側端は、ほぼ水平な経路に沿って側方に並進運動するフレーム部材１５２に旋回可能に付く。より具体的には、フレーム部材１５２上の旋回点１５４は、ピストン／シリンダ関係でシリンダ１５８によって動かされ得る並進運動ロッド１５６に接続する。代替的にシリンダ１５８は、旋回点１５４の反対側のロッド１５６の端部に係合する小型モータを含み得、それを側方に並進運動する。この動きを達成するためのいくつかの方法があるが、各々は、ターゲット領域１５０上のＸＹ平面におけるスキャナ１４０の協調された２次元の動きのためのキャリッジ１２２の動きと共に制御される。
【０１１５】
[00104] 加えて、キャリッジ１２２上の動きのために設けられたスキャナ１４０を取り囲むロボットアームが、好ましくはステッパモータ１６０によって作動されるＺ軸変位デバイスを有する。ロボットアームは、更に、一貫した信号品質のために、皮膚に対するスキャナ１４０の十分な圧力を維持する圧力センサ（図示されず）を装備される。この一定の圧力は、患者の動きに関連した変動問題のいくつかとＴＣＤに対処する助けとなる。
【０１１６】
[00105] 好ましい機構に関して、ＸＹＺ軸＋ＸＹ傾斜に沿った並進直線運動は、ローカルなモータ制御ユニット（Motion Control Unit：ＭＣＵ）によって駆動されるステッパモータの使用を介して達成される。サーボフィードバックが、ステップのコマンド数が達成されていることを確実にするために与えられる。サーボフィードバック信号は、逆起電力（reverse EMF）またはＭＣＵに与えられるエンコーダ信号の形をとる。
【０１１７】
[00106] コマンドセット： ＸＹＺ軸＋ＸＹ傾斜の動きは、ＴＰＵプロセッサを介して制御される。任意の軸に沿った動きのためのコマンドは、各軸に沿って動かされるために、ステップの増加数を示す符号付きの整数の形式である。好ましくは、傾斜／旋回運動の制御もある。
【０１１８】
[00107] いくつかの頭の大きさに合うことができるユニットが、広範な採用のために重要である。ヘッドマウントが正しく合わない場合、ＴＣＤプローブは最適な信号を獲得できない。開示された設計は、ヘッドセットの固定（anchoring）とロボット機構を分離してこの懸念に対処している。これは、ユーザが、信号に達するための超音波機構へのインパクト無しで、任意の大きさの頭にヘッドセットを合わせることを可能にする。
【０１１９】
[00108] ヘッドセットの実施形態の各々は、使用後に全ての超音波カップリングゲルを除かれることができる。好ましくは、ふき取りまたは他の同様なデバイスが、機構の中の異物の蓄積から機構を保護するために与えられる。選択される材料は、医者のオフィスや臨床現場でルーチン的に用いられる水、イソプロピルアルコール、他の洗浄剤での線上に耐えなければならない。好ましい形態では、ヘッドセットは、１０オンスよりも重くてはいけない。
【０１２０】
[00109] 以上は、単に、本開示の原理の例示であり、システム、デバイス、および、方法は、限定ではなく例示の目的のために提示される記載された実施形態以外によって実施可能である。この中に記載されたシステム、デバイス、および、方法は、ＴＣＤを用いたＩＨの非侵襲診断について示されているが、他の診断、または、治療手続き、脳性マラリア、軽度／中程度の外傷性脳損傷、および、その他を含む生理学上の用途の外の手続きを含む、他の手続きにおいて使用されるためのシステム、デバイス、および、方法に適用され得る。
【０１２１】
[00110] ある実施形態において、記載されたシステムと方法は、ＩＣＰにおける増加がない、軽度や中程度のＴＢＩの診断のために用いられ得る。基礎をなす生理機能は異なるが、核となる分析は同じである。軽度なＴＢＩに続く脳の血行動態の変化、幾つかの研究によって、良く文献化されている。これらの変化の生理学的原因は、脳のある領域における増加した代謝要求に因る局部的な血流変化から、脳の血管系または脳自身における破壊に因るＣＢＦの変化（高い頭蓋内圧−ＩＣＰによる減少した局所弾性率（decreased compliance）等）まで広がる。
【０１２２】
[00111] 例えば、Ｊａｆｆｒｅｓ氏等による研究（Jaffres, P., et al., Transcranial Doppler to detect on admission patients at risk for neurological deterioration following mild and moderate brain trauma. Intensive Care Med, 2005. 31 (6): p. 785-90）は、予後の目的のために、救急室において、軽度と中程度のＴＢＩにけるＣＢＦＶの拍動指数（Pulsatility Index：ＰＩ）の使用を調査し、彼らの結果は、ＰＩのみで、二次的神経機能低下（secondary neurological deterioration：ＳＮＤ）を有した患者を有しない患者から識別できることを示した。Ｂｏｕｚａｔ氏等による研究（Bouzat, P., et al., Transcranial Doppler to screen on admission patients with mild to moderate traumatic brain injury. Neurosurgery, 2011. 68(6): p. 1603-9; discussion 1609-10）は、これらの結果を確証し、ＳＮＤを発現させる患者を特定することにおいて９５％の全体精度を奉公した。
【０１２３】
[00112] 更に、多くの研究が、軽度なＴＢＩにおける生理的欠損の可能性のある根本的原因、ＣＢＦにおける減少を調査した（例えば、Giza, C. と D.A. Hovda, The Neurometabolic Cascade of Concussion. J Athl Train, 2001. 36(3): p. 228-235、Grindel, S.H., Epidemiology and pathophysiology of minor traumatic brain injury. Curr Sports Med Rep, 2003. 2(1 ): p. 1 8-23、を参照）。
【０１２４】
[00113] スポーツ関連の脳震盪をした子供における位相コントラスト血管造影法を用いたＭａｕｇａｎｓ氏等による重要な研究（Maugans, T.A., et al., Pediatric sports-related concussion produces cerebral blood flow alterations. Pediatrics, 2012. 129(1): p. 28-37）は、２つの主な結果を報告している。第１に、軽度なＴＢＩの７２時間以内の１１−１５歳の子供におけるＣＢＦの著しい減少。第２に、受傷後１４と３０日後に、１４日後には無症状にもかかわらず、それぞれ、患者の２７％と６４％しか平常なＣＢＦ範囲に戻らなかった。更に、Ｇａｌｌ氏等による関連した研究（Gall, B., W.S. Parkhouse, and D. Goodman, Exercise following a sport induced concussion. Br J Sports Med, 2004. 38(6): p. 773-7）は、脳震盪後のホッケイ選手が、脳震盪後の症状が無いにも拘らず、運動によってストレスがかけられたとき、特異な心拍数応答を示したと報告した。両方の研究は、アスリートが無症状であるにも拘らず、更なる傷害または活性が持続されている場合に有害であり得る生理学的な欠損が残ることを明らかにした。最後に、Ｌｅｎ氏等による研究（Len, T.K., et al., Cerebrovascular reactivity impairment after sport-induced concussion. Med Sci Sports Exerc, 2011. 43(12): p. 2241 -8）において、軽度なＴＢＩは、対照群と比較して、脳血管反応性（cerebrovascular reactivity：ＣＶＲ）にマイナスにインパクトを与えることが示された。結果は、ＣＶＲテストが、脳震盪を起こしたアスリートと脳震盪を起こしていないアスリートとを識別したことを示した。これらの結果は、ストレスをかけられたときの無症状の個体が生理的な変化を表すことを示したＧａｌｌ氏等の結果に共鳴した。
【０１２５】
[00114] 軽度なＴＢＩの基礎をなす生理機能を調べる１つのアプローチは、脳血管系における変化を悪化させるために刺激を与え、変化をより正確に定量化するために我々の記載されたフレームワークを用いることである。刺激は、動脈血圧における変化（運動、レッグカフ、医薬品、等）、動脈血供給での二酸化炭素（carbon-dioxide：ＣＯ２）濃度における変化、または、脳の特定領域における代謝を変えることによるローカル（即ち、光のフラッシュが後頭葉を刺激する）を含む様々な異なる方法で与えられ得る。
【０１２６】
[00115] １つの技法では、脳血管床は、ＣＯ２の動脈血濃度（arterial blood concentrations of CO2：ＰａＣＯ２）における変化に非常に敏感である。増加された動脈のＣＯ２レベル（人の呼吸を押さえることから等）は、増加された脳の血流による、上流の大きな脳動脈における増加された速度に帰結する細動脈拡張を引き起こす。反対に、減少したＣＯ２（過呼吸を介して）は、ＣＢＦにおける減少を引き起こす細動脈収縮により、減少されたＣＢＦＶの結果となる。
【０１２７】
[00116] 脳血管反応性（Cerebrovascular reactivity：ＣＶＲ）は、ＰａＣＯ２における変化によるＣＢＦＶの変化を記述する。ＣＶＲテストのゴールは、脳の抵抗細動脈の血管拡張または血管収縮容量を評価するためにあり、重度のＴＢＩ、偏頭痛、長期の宇宙飛行、脳卒中、および、頸動脈狭窄症の後に害されることが示されている。より最近になって、ＣＶＲは、Ｌｅｎ氏等（後段）によって、軽度のＴＢＩにおける生理的機能不全のマーカとしての潜在性を示している。彼らの研究において、脳震盪と対照の対象者の両方が、ＣＶＲを調べるために、呼吸を押さえることと過呼吸とを用いて研究された。脳震盪患者における変化をはっきりさせるための生理的なストレスとして運動を用いたＧａｌｌ氏等の研究と同様に、Ｌｅｎ氏等は、繰り返しの呼吸押さえと過呼吸とから、平均ＣＢＦＶダイナミクスにおける変化を示した。しかし、ＣＢＦＶデータは、分析から全ての形態学的な情報を除いて、１Ｈｚでサンプリングされた。本応用では、Ｌｅｎ氏等によって利用されたＣＶＲテストは、平均速度に対してだけでなく、ＣＢＦＶ波形の形全体に対する影響を考慮に入れるために拡張される。患者は、ＣＯ２レベルを上げるために彼または彼女の呼吸を押さえるよう求められ、ＣＢＦＶがモニタされる。反対に、患者は、ＣＯ２レベルを下げるために過呼吸するよう求められ、ＣＢＦＶがモニタされる。Ｌｅｎ氏等のように平均速度「のみ」を用いてＣＶＲを観察することは、不完全な描写を与える。
【０１２８】
[00117] 幾つかの実施形態は本システムや方法の例であることを記載したが、当技術に技量を有する者は、この中に記載されたシステムや方法の真意や範囲の中にある追加の実施形態を認識するであろう。修正や変形は、本開示の範囲から逸脱しないで、開示された実施形態に対してなされるであろう。当技術に技量を有する者は、この中に開示された実施形態の応用が変わることを理解するであろう。従って、追加や修正は、本開示の本質から逸脱しないでなされることができる。この点で、そのような変更が、依然として、本開示の範囲の中にはいることが意図される。変更や修正は、この開示をレビューした後、当技術に技量を有する者に生じるであろう。開示された特徴は、この中に開示された１つまたはそれより多くの他の特徴との組み合わせや下位の組み合わせ（subcombination）（複数の従属の組み合わせや下位の組み合わせを含む）において実装され得る。上に記載され、または、示された様々な特徴は、それらの任意のコンポーネントを含んで、他のシステムの中に組み合されたり、統合されたりされ得る。更に、ある特徴は、除かれたり、実装されなかったりしてもよい。従って、この開示は、特定の実施形態に限定されないが、本開示の真意や範囲の中にはいる修正を包含するように意図される。
以下に、本願出願時に添付された特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［Ｃ１］
患者における病理上の頭蓋内圧状態を診断するための非侵襲な方法であって、
前記患者の頭蓋領域の中に配された少なくとも１つの血管からの脳の血流速度を示す生のデータを非侵襲に収集することのステップを備え、
前記方法は、
以前に検証された脳の血流速度波形のデータベースを用いて、前記生のデータを構造的特徴に変換することと、
以前に特定された病理上の頭蓋内圧状態を用いて、前記構造的特徴を分類することと、
前記分類のステップに基づいて、診断を勧告することと、
によって特徴づけられる方法。
［Ｃ２］
前記病理上の頭蓋内圧状態は、中程度の外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、重度のＴＢＩ、脳卒中、脳浮腫、突発性頭蓋内圧亢進、脳性マラリアからなるグループから選択される、［Ｃ１］に記載の方法。
［Ｃ３］
前記診断でもって、以前に特定された軽度な外傷性脳損傷（ｍＴＢＩ）状態のデータベースを更新するステップを更に備える、［Ｃ１］に記載の方法。
［Ｃ４］
生のデータを非侵襲に収集することの前記ステップは、経頭蓋ドプラを用いることを含む、［Ｃ１］に記載の方法。
［Ｃ５］
生のデータを非侵襲に収集することの前記ステップは、超音波トランシーバによって生成され、反射された超音波を処理することを含み、
前記反射された超音波は、ドプラ波形分析を用いて処理される、
［Ｃ１］に記載の方法。
［Ｃ６］
生のデータを非侵襲に収集することの前記ステップは、ＭＲＩシステム、ＣＴスキャナ、圧力変換器、光撮像素子、および、近赤外線撮像素子の内の１つを用いることを含む、［Ｃ１］に記載の方法。
［Ｃ７］
診断を勧告することの前記ステップは、平常、傷害の疑いあり、および、確定的な傷害の内の少なくとも１つを勧告することを含む、［Ｃ１］に記載の方法。
［Ｃ８］
前記構造的特徴は少なくとも１つのピークを含む、［Ｃ１］に記載の方法。
［Ｃ９］
前記構造的特徴は、少なくとも１つのサブピークを更に含む、［Ｃ８］に記載の方法。
［Ｃ１０］
更に、前記患者に刺激を与えることを更に備え、
前記構造的特徴は、前記刺激への対象の応答率の指標である、［Ｃ１］に記載の方法。
［Ｃ１１］
前記刺激は、前記患者の動脈の二酸化炭素（ＣＯ２）濃度を変えることを含む、［Ｃ１０］に記載の方法。
［Ｃ１２］
前記刺激は、目に対する光刺激のレベルを変えることを含む、［Ｃ１０］に記載の方法。
［Ｃ１３］
前記刺激は、対象の動脈血圧レベルを変えることを含む、［Ｃ１０］に記載の方法。
［Ｃ１４］
生のデータを非侵襲に収集することの前記ステップは、少なくとも１つの血管を探知し、前記生のデータを測定するためにヘッドセットデバイスを用いることを含む、［Ｃ１］に記載の方法。
［Ｃ１５］
前記ヘッドセットデバイスは、圧力センサを含み、前記患者の頭に対してスキャナプローブによって及ぼされる圧力を制御するためにプロセッサと通信する、［Ｃ１４］に記載の方法。
【図１】
0006545697.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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