(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；
【化１】
0006545197.tif 000128
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、またはハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇもしくはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回もしくは複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであって、かつ／もしくは前記任意選択の置換基の２つは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個のＯ原子を含む４〜６員の環化もしくはスピロ環式の飽和複素環式環を形成していてもよい、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより場合により置換されているフェニル；ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている）；Ｒｇ；またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｇは、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒは、Ｒａにより２回以上、独立して置換されているフェニル、Ｒｂにより１回もしくは複数回独立して置換されている２−ピリジル、Ｒｃにより１回もしくは複数回独立して置換されている３−ピリジル、またはＲｄにより１回もしくは複数回独立して置換されている４−ピリジルであり、
Ｒａは、互いに独立して、ハロゲン；シアノ；−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲン、またはＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている）により場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）である、
かつ／あるいは
２つのＲａは、それらが結合している環原子と一緒になって、１〜２個のＮ原子を有する５〜６員の複素環式または複素芳香族環を形成していてもよく、こうしたいずれの環もＣ１〜Ｃ６アルキルまたはオキソにより場合により置換されており、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル；シアノ；ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；ハロゲンまたはフェニルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）；Ｏ−Ｒｈ；またはＲｈであり、
Ｒｈは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている）である）。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｂにより１回もしくは複数回独立して置換されている２−ピリジル、Ｒｃにより１回もしくは複数回独立して置換されている３−ピリジル、またはＲｄにより１回もしくは複数回独立して置換されている４−ピリジルであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、請求項１に定義されている通りである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、クロロであり、残りの置換基が、請求項１または２に定義されている通りである、
請求項１もしくは２に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ１が、クロロであり、
Ｒが、Ｒｂにより１回もしくは複数回独立して置換されている２−ピリジルであるか、
または、Ｒが、Ｒｃにより１回もしくは複数回独立して置換されている３−ピリジルであるか、
または、Ｒが、Ｒｄにより１回もしくは複数回独立して置換されている４−ピリジルであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、請求項１に定義されている通りであり、残りの置換基は請求項２に定義されている通りである、
請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、またはハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇもしくはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回もしくは複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであって、もしくは前記任意選択の置換基の２つが、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個のＯ原子を含む４〜６員の環化もしくはスピロ環式の飽和複素環式環を形成していてもよい、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより場合により置換されているフェニル；ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている５〜６員のヘテロアリール；Ｒｇ；またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒａにより２回以上、独立して置換されているフェニルであり、
Ｒａが、互いに独立して、ハロゲン；シアノ；−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲン、または１〜２個のＮ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている）により場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）である、
かつ／あるいは
２つのＲａが、それらが結合している環原子と一緒になって、１〜２個のＮ原子を含有する５〜６員の複素環式または複素芳香族環を形成し、こうしたいずれの環も、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはオキソにより場合により置換されている、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである、請求項１もしくは５に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒが、Ｒａにより２回以上、独立して置換されているフェニルであり、
Ｒａが、互いに独立して、ハロゲン；シアノ；−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ、または１〜２個のＮ原子を含有する５〜６員の複素環式環（ヘテロシクリルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている）により場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）であり、
残りの置換基が、請求項１に定義されている通りである、
請求項１もしくは５に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項８】
前記化合物が、
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−メチル３−クロロ−５−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ベンゾエート；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）尿素；
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（３−クロロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（２−クロロ−７−イソ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（３，５−ジクロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）尿素；
１−（５−クロロ−２−オキソインドリン−７−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロ−メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−シクロブチルピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシエトキシ）−エチル）−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，４−ジオキサン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（メトキシ（フェニル）メチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（イソプロポキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，３−ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシレート；
１−（７−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロポキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（メトキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシ−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−シアノ−７−（１−メトキシ−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジメトキシ−プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）メトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）メトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチル−アミノ）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシ−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−クロロフェニル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（６−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
２−（３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−メチル−１−（メチル−アミノ）プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルモルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；および
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
から選択される、特に請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１がフルオロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＲｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｂにより１回または複数回置換されている２−ピリジルであり、
Ｒｂが、互いに独立して、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル；シアノ；ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）；Ｏ−Ｒｈ；またはＲｈであり、
Ｒｈが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている）である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１がフルオロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｃにより１回または複数回置換されている３−ピリジルであり、
Ｒｃが、互いに独立して、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル；シアノ；ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）；Ｏ−Ｒｈ；またはＲｈであり、
Ｒｈが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている）である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１がフルオロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｄにより１回または複数回置換されている４−ピリジルであり、
Ｒｄが、互いに独立して、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル；シアノ；ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）；Ｏ−Ｒｈ；またはＲｈであり、
Ｒｈが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロシクリル（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている）である、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を含み、１種もしくは複数の治療活性共作用剤と組み合わせて用いられる、医薬組成物。
【請求項１４】
対象においてＭＡＬＴ１活性を調節するための医薬組成物であって、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ＭＡＬＴ１阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性と一般に相互作用し、特に前記活性を阻害することができる、新規ピラゾロ−ピリミジン誘導体を記載している。本発明は、前記新規ピラゾロ−ピリミジン誘導体の合成、とりわけ、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性と相互作用することによる、医薬としてのその使用をさらに記載している。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、および幅広い範囲の疾患または障害、特にＭＡＬＴ１関連疾患または障害の処置におけるその使用に関する。これには、以下に限定されないが、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスまたは血管炎状態などの自己免疫性障害および炎症性疾患、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他のＢ細胞リンパ腫を含む造血系由来のがんまたは固形腫瘍が含まれ得る。
【背景技術】
【０００３】
免疫応答に影響を及ぼす上で、ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１）の必須の役割は、多数の刊行物に記載されている。例えば、Ｒｕｄｉ  Ｂｅｙａｅｒｔら（国際公開第２００９／０６５８９７号パンフレット）は、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性の阻害剤として、ある種の化合物を記載している。
【０００４】
ＢＣＬ１０およびＭＡＬＴ１欠損マウスにおける研究により、抗原受容体から転写因子ＮＦｋＢへのシグナル伝達カスケードにおけるそれらの必須の役割が示唆されているように思われる。さらに、ＢＣＬ１０およびＭＡＬＴ１の過剰発現をもたらす染色体転座、または構成的に活性な融合タンパク質ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１の生成は、ＮＦｋＢの未制御で刺激非依存的活性化をもたらすように思われる。ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性の阻害剤は、臨床前のリンパ腫モデルにおける活性と共に記載されている（Vincendeau et al. Int. J. Hematol. Oncol. 2013, 2, 409）。
【０００５】
さらに、ある種の刊行物は、生来の細胞受容体様デクチン受容体により引き起こされるシグナル伝達カスケード、および多くの細胞タイプにおけるＧ−タンパク質共役型受容体により引き起こされるシグナル伝達カスケードにおいて、ＭＡＬＴ１およびそのタンパク質分解機能の重要な役割を示唆しているように思われる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、価値のある薬理学的特性を含む強力なＭＡＬＴ１阻害剤を発見かつ開発することが望まれているように思われる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ＭＡＬＴ１の強力な阻害剤としての、式（Ｉ）による新規なピラゾロ−ピリミジン誘導体、または薬学的に許容されるその塩を記載しており、したがって、これらは、幅広い範囲の疾患または障害、特にＭＡＬＴ１関連疾患または障害の処置において有用となり得る。これには、以下に限定されないが、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスまたは血管炎状態などの自己免疫性障害および炎症性疾患が含まれ得る。それには、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、または遅延型もしくは即時型過敏反応およびアナフィラキシーにより引き起こされる状態、急性もしくは慢性移植拒絶または移植片対宿主病、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他のＢ細胞リンパ腫を含む造血系由来のがんまたは固形腫瘍がさらに含まれ得る。
【０００８】
より詳細には、実施形態１では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する；
【０００９】
【化１】
0006545197.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、またはハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇもしくはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回もしくは複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであって、かつ／もしくは前記任意選択の置換基の２つは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個のＯ原子を含む４〜６員の環化もしくはスピロ環式の飽和複素環式環を形成していてもよい、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより場合により置換されているフェニル；ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている）；Ｒｇ；またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｇは、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒは、Ｒａにより２回以上、独立して置換されているフェニル、Ｒｂにより１回もしくは複数回独立して置換されている２−ピリジル、Ｒｃにより１回もしくは複数回独立して置換されている３−ピリジル、またはＲｄにより１回もしくは複数回独立して置換されている４−ピリジルであり、
Ｒａは、互いに独立して、ハロゲン；シアノ；−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲン、またはＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている、）により場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルで；ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）である、
かつ／あるいは
２つのＲａは、それらが結合している環原子と一緒になって、１〜２個のＮ原子を有する５〜６員の複素環式または複素芳香族環を形成していてもよく、こうしたいずれの環もＣ１〜Ｃ６アルキルまたはオキソにより場合により置換されており、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル；シアノ；ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；ハロゲンまたはフェニルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）；Ｏ−Ｒｈ；またはＲｈであり、
Ｒｈは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている）である）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
その最も広い実施形態（実施形態１）では、本発明は、発明の概要の項目において上で記載されている、式（Ｉ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１１】
実施形態２は、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｂにより１回もしくは複数回独立して置換されている２−ピリジル、Ｒｃにより１回もしくは複数回独立して置換されている３−ピリジル、またはＲｄにより１回もしくは複数回独立して置換されている４−ピリジルであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、実施形態１に定義されている通りである、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１２】
実施形態３は、
Ｒ１がシアノであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｂにより１回もしくは複数回独立して置換されている２−ピリジル、Ｒｃにより１回もしくは複数回独立して置換されている３−ピリジル、またはＲｄにより１回もしくは複数回独立して置換されている４−ピリジルであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、実施形態１に定義されている通りである、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１３】
実施形態４は、
Ｒ１が、ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｂにより１回もしくは複数回独立して置換されている２−ピリジル、Ｒｃにより１回もしくは複数回独立して置換されている３−ピリジル、またはＲｄにより１回もしくは複数回独立して置換されている４−ピリジルであり、
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、実施形態１に定義されている通りである、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１４】
実施形態５は、
Ｒ１が、クロロであり、残りの置換基が、実施形態１または２に定義されている通りである、
実施形態１もしくは２の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００１５】
実施形態６は、
Ｒ１が、クロロであり、
Ｒが、Ｒｂにより１回または複数回独立して置換されている２−ピリジルであり、残りの置換基が、実施形態２に定義されている通りである、
実施形態２の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１６】
実施形態７は、
Ｒ１が、クロロであり、
Ｒが、Ｒｃにより１回または複数回独立して置換されている３−ピリジルであり、残りの置換基が、実施形態２に定義されている通りである、
実施形態２の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１７】
実施形態８は、
Ｒ１が、クロロであり、
Ｒが、Ｒｄにより１回または複数回独立して置換されている４−ピリジルであり、残りの置換基が、実施形態２に定義されている通りである、
実施形態２の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１８】
実施形態９は、
Ｒが、Ｒｄにより１回または複数回独立して置換されている４−ピリジルであり、残りの置換基が、実施形態４に定義されている通りである、
実施形態４の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１９】
実施形態１０は、ハロゲンがその出現から独立して、フルオロおよびクロロから選択される、実施形態１、５、６、７、８もしくは９の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００２０】
実施形態１１は、Ｒ１がフルオロである、実施形態１もしくは２の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００２１】
実施形態１２は、Ｒ１がフルオロにより場合により置換されているＣ１−アルキルである、実施形態１、４もしくは９の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００２２】
実施形態１３は、Ｒ１がメチルである、実施形態１、４もしくは９の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００２３】
実施形態１４は、置換基Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄが、互いに独立して、ハロゲン；シアノ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；または１〜３個のＮ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）である、実施形態５、６、７、８もしくは９の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００２４】
実施形態１５は、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、またはハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇもしくはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回もしくは複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであって、もしくは前記任意選択の置換基の２つが、それらが結合している原子と一緒になって、１〜２個のＯ原子を含む４〜６員の環化もしくはスピロ環式の飽和複素環式環を形成していてもよい、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシにより場合により置換されているフェニル；ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている５〜６員のヘテロアリール環；Ｒｇ；またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒａにより２回以上、独立して置換されているフェニルであり、
Ｒａが、互いに独立して、ハロゲン；シアノ；−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；ハロゲン、または１〜２個のＮ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている）により場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）である、
かつ／あるいは
２つのＲａが、それらが結合している環原子と一緒になって、１〜２個のＮ原子を含有する５〜６員の複素環式または複素芳香族環を形成し、こうしたいずれの環も、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはオキソにより場合により置換されている、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２５】
実施形態１６は、
Ｒ１がハロゲンであり、
Ｒが、Ｒａにより２回以上、独立して置換されているフェニルであり、
Ｒａが、互いに独立して、ハロゲン；シアノ；−ＣＯＯＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；フルオロ、または１〜２個のＮ原子を含有する５〜６員の複素環式環（ヘテロシクリルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより場合により置換されている）により場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノ、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）であり、
残りの置換基が、実施形態１に定義されている通りである、
実施形態１もしくは１５の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００２６】
実施形態１７は、Ｒ１がクロロである、実施形態１５もしくは１６の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００２７】
実施形態１８は、Ｒ１がフルオロである、実施形態１５もしくは１６の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００２８】
実施形態１９は、Ｒ１がメチルである、実施形態１５の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２９】
実施形態２０は、Ｒ１がシアノである、実施形態１５の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３０】
実施形態２１は、化合物が、
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−メチル３−クロロ−５−（３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）ベンゾエート；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（３−シアノ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）尿素；
１−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（３−クロロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−（２−クロロ−７−イソ−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（３，５−ジクロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）尿素；
１−（５−クロロ−２−オキソインドリン−７−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロ−メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（７−（ｓｅｃ−ブチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−シクロブチルピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシエトキシ）−エチル）−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，４−ジオキサン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシプロパン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（メトキシ（フェニル）メチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロブチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（イソプロポキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，３−ジメトキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシレート；
１−（７−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（７−（１−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロポキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（メトキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシ−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−シアノ−７−（１−メトキシ−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（２−メトキシエトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジメトキシ−プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）メトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）メトキシ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチル−７−（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−シアノピリジン−４−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）尿素；
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチル−アミノ）シクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシ−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−ヒドロキシ−エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−クロロフェニル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（６−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
２−（３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−メチル−１−（メチル−アミノ）プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルモルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素；および
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
から選択される、特に実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３１】
実施形態２２は、
Ｒ１がフルオロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｂにより１回または複数回置換されている２−ピリジルであり、
Ｒｂが、互いに独立して、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル；シアノ；ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）；Ｏ−Ｒｈ；またはＲｈであり、
Ｒｈが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている）である、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３２】
実施形態２３は、
Ｒ１がフルオロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｃにより１回または複数回置換されている３−ピリジルであり、
Ｒｃが、互いに独立して、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル；シアノ；ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）；Ｏ−Ｒｈ；またはＲｈであり、
Ｒｈが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロシクリル（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている）である、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３３】
実施形態２４は、
Ｒ１がフルオロであり、
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ−モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｏ−Ｒｇ、Ｒｇ、フェニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ（前記アルコキシも、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｒｇまたはフェニルにより場合により置換されていてもよい）により、１回または複数回場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇが、ＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環式環（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニルにより場合により置換されている）であり、
Ｒが、Ｒｄにより１回または複数回置換されている４−ピリジルであり、
Ｒｄが、互いに独立して、ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル；シアノ；ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル；フェニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ；ハロゲンもしくはフェニルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；１〜３個のＮ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環（前記環は、アミノもしくはヒドロキシにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはモノ−もしくはジ−Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルにより場合により置換されている）；Ｏ−Ｒｈ；またはＲｈであり、
Ｒｈが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロシクリル（前記環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルまたはオキソにより場合により置換されている）である、
実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３４】
実施形態２５は、治療有効量の実施形態１から２４のいずれか１つに記載の化合物、および１種または複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
実施形態２６は、治療有効量の実施形態１から２４のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、および１種もしくは複数の治療活性共作用剤を含む組合せに関する。
【００３６】
実施形態２７は、対象においてＭＡＬＴ１活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の実施形態１から２４のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を投与するステップを含む方法に関する。
【００３７】
実施形態２８は、医薬として使用するための、特にＭＡＬＴ１阻害剤として作用する医薬として使用するための、実施形態１から２４のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００３８】
定義
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、最大６個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する、炭化水素部位を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の二価炭化水素部位を指す。したがって、用語「Ｃ１〜４アルキレン」、「Ｃ１〜３アルキレン」および「Ｃ１〜２アルキレン」と解釈されることになる。Ｃ１〜６アルキレンの代表的な例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、およびｎ−ヘキシレンが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表的な例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。典型的には、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲンにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル」とは、１つまたは複数のハロゲンにより置換されていてもよい、上で定義されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。例には、以下に限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルが含まれる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシルにより場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル」とは、１つまたは複数のヒドロキシにより置換されていてもよい、上で定義されているＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。例には、以下に限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピルなどが含まれる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「ジＣ１〜６アルキルアミノ」とは、式−Ｎ（Ｒａ）−Ｒａの部位を指し、Ｒａがそれぞれ、同一または異なってもよい、上で定義されている、Ｃ１〜６アルキルである。それと同様に、用語「モノＣ１〜６アルキルアミノ」とは、式−Ｎ（Ｈ）−Ｒａの部位を指し、Ｒａが、同一または異なってもよい、上で定義されている、Ｃ１〜６アルキルである。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子からなる飽和単環式炭化水素基を指す。シクロアルキルはまた、炭素環式環とも呼ぶこともでき、その逆に、存在している炭素原子数を追加的に指す。特に提示されない限り、３〜６個の間の環炭素原子、または３〜４個の間の環炭素原子を有する、環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、特にクロロを指すことができ、やはりまた、特にフルオロを指すことができる。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」とは、特に示さない限り、飽和または部分的に飽和な複素環式基を指し、好ましくは、単環式または多環式環（多環式環の場合、特に、二環式、三環式またはスピロ環式環）であり、３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは５〜１０個、および最も好ましくは５〜６個の環原子を有しており、ここで、１個または複数、好ましくは１〜４個、とりわけ１〜２個の環原子は、ヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は炭素である）。結合環（すなわち、分子に結合している環）は、好ましくは４〜１２個、とりわけ５〜７個の環原子を有する。用語ヘテロシクリルは、ヘテロアリールを除外する。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環、ならびにスピロ環式環を含むことができる。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００４７】
置換ヘテロシクリルは、１つまたは２つまたは３つまたは４つの置換基など、１〜４つの置換基により独立して置換されているヘテロシクリル基である。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式または二環式または三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−、または５−ピリミジニルが含まれる。
【００４９】
用語「ヘテロアリール」はまた、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合している基も指し、ラジカルまたは結合点は、この複素芳香族環上にある。非限定的な例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール（heteroary）基には、以下に限定されないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。置換ヘテロアリールは、１つまたは複数の置換基を含有するヘテロアリール基である。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリールである。さらに、本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一芳香族環、または一緒に縮合している多芳香族環とすることができる、芳香族置換基を指す。非限定的な例には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００５１】
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される、１〜５つ（１つまたは２つまたは３つなど）の置換基により置換されているアリール基であり、上記の炭化水素基のそれぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ基から出現毎に独立して選択される、１つまたは複数の残基によりさらに置換されていてもよい。
【００５２】
本明細書で使用する場合、ヒドロキシにより場合により置換されているピリジンまたはピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、または４−ピリジルという用語は、それぞれ、ヒドロキシ−ピリジンまたはヒドロキシ−ピリジルを指し、それぞれピリドンまたはピリドンーイルなどのその互変異性体を含むことができる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、オキソにより場合により置換されているピリジンまたはピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルという用語は、それぞれ、ピリドンまたはピリドン−イルを指し、それぞれヒドロキシ−ピリジンまたはヒドロキシ−ピリジルなどのその互変異性体を含むことができるが、但し、前記互変異性体は得ることができる条件とする。オキソにより場合により置換されているピリジンまたはピリジルは、それぞれピリジン−Ｎ−オキシドまたはピリジル−Ｎ−オキシドをさらに指すことができる。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は特に、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、典型的には、生物学的または別の面で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似している基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００５５】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタン二スルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００５６】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００５７】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成することができる。
【００５８】
塩を誘導することができる無機塩基には、例えばアンモニウム塩、および周期表のＩ〜ＸＩＩの列の金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が含まれる。
【００５９】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００６０】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部位または酸性部位から従来的な化学方法により合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸体と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基体と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。こうした反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、または前記２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合には望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば"Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)、ならびにStahlおよびWermuthによる"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）に見出すことができる。
【００６１】
本明細書で与えられているいずれの式もまた、化合物の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書において与えられている式により図示される構造を有する。本発明の化合物に取り入れることができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。こうした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（１４Ｃによる）、応答速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究にとって特に望ましいものとなり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製において記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【００６２】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、または必要投与量の低減、または治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同位体の、同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００６３】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体により置換されているもの（例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ）が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のための供与体および／または受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順には、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と一緒に、粉砕、加熱、共昇華、共融、または溶液中で接触させるステップ、およびそれにより形成される共結晶を単離するステップが含まれる。適切な共結晶形成剤には、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットにおいて記載されているものが含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素剤など、ならびにそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照されたい）。任意の慣用的な担体が活性成分と相溶性ではない場合を除き、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００６６】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答（例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害）を引き起こす、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅らせるもしくは遅延させる、あるいは疾患を予防することになるなどの、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（１）（ｉ）ＭＡＬＴ１により媒介される、もしくは（ｉｉ）ＭＡＬＴ１活性に関連する、もしくは（ｉｉｉ）ＭＡＬＴ１の活性（正常または異常）を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／もしくは改善、または（２）ＭＡＬＴ１の活性の低下もしくは阻害、または（３）ＭＡＬＴ１の発現の低減もしくは阻害、または（４）ＭＡＬＴ１のタンパク質レベルの改変に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、ＭＡＬＴ１の活性の少なくとも部分的な低下または阻害、あるいはＭＡＬＴ１の発現の部分的または完全な低減または阻害に対して有効な、本発明の化合物の量を指す。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態では、対象はヒトである。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」、または「阻害すること（inhibiting）」は、所与の状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制、あるいは生物活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【００６９】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅延させる、阻止するまたは減少させる）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」とは、患者によって認識することができないものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメータの安定化）、またはそれらの両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の発生または発症または進行の予防または遅延を指す。
【００７０】
本明細書で使用する場合、対象がこうした処置から、生物学的に、医学的に、またはクオリティーオブライフにおいて利益を享受する場合、こうした対象は処置を「必要とする」。
【００７１】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および類似用語は、本明細書において特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００７２】
本明細書中において記載されるすべての方法は、本明細書に特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、いかなる適切な順序で行うこともできる。本明細書において提示されている任意のおよびあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、特に主張しない限り、本発明を単によりよく説明することだけが意図されており、本発明の範囲に限定を設けるものではない。
【００７３】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体または鏡像異性体が豊富に、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在することができる。
【００７４】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。
【００７５】
得られた異性体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００７６】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性な酸性化合物または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ‘−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００７７】
さらに、本発明の化合物はまた、その塩を含め、それらの水和物形態で得ることもでき、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成してもよく、したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、製薬技術において一般に使用されるものであり、レシピエントに無害（例えば、水、エタノールなど）であることが知られている。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００７８】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本来的にまたは意図的に多形体を形成することができる。
【００７９】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。本医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作を施すことができ、かつ／または慣用的な不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
【００８０】
典型的には、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）錠剤についてはさらに、滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）必要に応じて、結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤
と一緒に活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【００８１】
錠剤は、当分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのどちらかがなされてもよい。
【００８２】
経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、また、こうした組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤と混合物で含有することができる。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な賦形剤、造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこしデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００８３】
特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は脂肪性エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されていてもよく、ならびに／または、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調節用塩および／もしくは緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【００８４】
経皮適用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮用装具は、裏当て部材、場合により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、場合により長期間にわたって制御される所定の速度でホストの皮膚の化合物を送達するための速度制御バリヤー、および皮膚に装具を固定する手段を含む帯具の形態にある。
【００８５】
例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含まれる。こうした局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適する。したがって、局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用製剤を含む局所用製剤の使用に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【００８６】
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関することができる。それらは、好都合なことに、乾燥粉末用吸入器から乾燥粉末（単独、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または適切な噴射剤を使用するかもしくは使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーからエアゾールスプレーで提供される形態で送達することができる。
【００８７】
水が特定の化合物の分解を促進する可能性があるので、本発明はさらに、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供する。
【００８８】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物を調製して、その無水の性質が維持されるよう保存することができる。したがって、無水組成物は、水への暴露を予防するのが公知の材料を使用して、該組成物が適切な製剤キットに含まれ得るよう包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【００８９】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる、１つまたは複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。こうした作用剤は、本明細書では「安定剤」と称し、以下に限定されないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などが含まれる。
【００９０】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の合成は、スキーム１に概説されている通り行われる：
【００９１】
【化２】
0006545197.tif 000003
【００９２】
例えばイミダゾリドとして活性化されている、活性化されている酸の、マロン酸モノエステルの二陰イオンによる処理によって、後処理後に、β−ケトエステル２が得られる。エタノールのような有機溶媒中、高温でのＣ１等価体、例えばジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはオルトギ酸トリエチルとの縮合、次いでアミノピラゾールとの環化縮合により、置換ピラゾロ−ピリミジン３が得られる。キラル酸がステップ１において使用される場合、置換パターンに応じて、部分ラセミ化が反応順序の間に起こることがある。この場合、最終生成物は、典型的には実施例１１９について示されている通り、キラルクロマトグラフィーにより高い鏡像体純度まで精製することができる。
【００９３】
エステルの脱保護は、酸４を与える。酸４のＣｕｒｔｉｕｓ転位により、中間体イソシアネートが得られ、これを適切なアニリンまたはアミノピリジンにより反応させると、ワンポット反応で、最終生成物を形成することができる。
【００９４】
３−アミノ−５−クロロピラゾールのようなアミノピラゾールの合成は、以下の通り行うことができる（スキーム２）：
【００９５】
【化３】
0006545197.tif 000004
【００９６】
Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ条件下でのアミノピラゾールの処理により、３−クロロピラゾールが得られる。ニトロ化により、Ｎ−ニトロピラゾールが得られ、これを加熱すると、所望の３−クロロ−５−ニトロピラゾールへと転位する。鉄、スズまたは塩化スズを使用するニトロ基の還元により、所望の３−アミノ−５−クロロピラゾール１０が最終的に得られる。
【００９７】
本発明において使用されるアニリンおよびアミノピリジンは、以下の経路を使用して調製することができる：
【００９８】
【化４】
0006545197.tif 000005
【００９９】
ＤＭＦのような不活性溶媒中、置換パラ−ニトロ−クロロベンゼンまたはｐ−ニトロクロロピリジンを求核剤により処理すると、置換生成物１２が得られる。この場合、この求核剤は、脱プロトン化アルコール、アミン、ラクタムまたは複素環、例えば１，２，３トリアゾールの陰イオンとすることができる。最後に、酸性媒体中でスズまたは鉄を使用するニトロ置換基の還元により、所望のアミノフェニル−またはアミノピリジル−誘導体１３が得られる。
【０１００】
あるいは、アニリンまたはアミノピリジンは、適切なアリール酸のＣｕｒｔｉｕｓ転位によって調製することができる（スキーム４）：
【０１０１】
【化５】
0006545197.tif 000006
【０１０２】
ｔ−ブタノール中の、ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基により酸１４を処理すると、ｔ−ブトキシ−カルボニル保護アミノ化合物１５が得られ、これをＨＣｌまたはＴＦＡを使用した酸性条件下で脱保護すると、所望のアニリン／アミノピリジン１６を得ることができる。ある種のアミノピリジンおよびアニリンは、スキーム５に従って、ハロゲン化アリールとボロン酸とのパラジウム触媒カップリングにより調製することができる：
【０１０３】
【化６】
0006545197.tif 000007
【０１０４】
本発明のピリドンは、一般に、ヒドロキシピリジンのアルキル化によって調製される（スキーム６）：
【０１０５】
【化７】
0006545197.tif 000008
【０１０６】
塩基、例えば炭酸カリウムおよびハロゲン化アルキルによるヒドロキシピリジン１９の処理によって、ピリドン２０およびアルコキシピリジン２２の形成に至る。反応剤の置換パターンに応じて、１つまたは他の反応生成物に対する選択性を実現することができる。生成物の分離後、化合物はそれぞれ、標準的な鉄またはスズを媒介とする還元反応を使用して還元し、アミノピリドン２１およびアミノ−アルコキシピリジン（alkoxypridine）２３を得ることができる。
【実施例】
【０１０７】
実験項
略語
Ａｃ２Ｏ                  無水酢酸
ＡｃＯＥｔ                酢酸エチル
ＡｃＯＨ                酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ              ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ｂｓ                    幅広いシングレット
ＢｕＬｉ                ｎ−ブチルリチウム
ＣａＣｌ２                塩化カルシウム
ＣＣｌ４                  四塩化炭素
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
ＣＨＣｌ３                  クロロホルム
ＣＨ３ＣＮ                  アセトニトリル
ＣＯ２                    二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３                炭酸セシウム
ｄ                        ダブレット
ＤＡＳＴ                  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＥ                    １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                  ジフェニルホスホリルアジド
Ｅｔ２Ｏ                  ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                  トリエチルアミン
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｈ                        時間
ＨＣｌ                    塩酸
ｈｅｐｔ．                ヘプテット
Ｈ２Ｏ                    水
Ｈ２ＳＯ４                硫酸
ＨＣＨＯ                  ホルムアルデヒド
ＨＣＯＯＨ                ギ酸
ＨＮＯ３                  硝酸
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ                      高真空
ｉＰｒＯＨ                イソプロパノール
ＩＳＴ                    Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（供給業者）
Ｋ２ＣＯ３                  炭酸カリウム
ＫＮＯ３                  硝酸カリウム
ＫＯＨ                    水酸化カリウム
ＬＤＡ                    リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＡｌＨ４              水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＣｌ                  塩化リチウム
ＬｉＯＨ                  水酸化リチウム
ｍＣＰＢＡ                メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＩ                    ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭｎＯ２                  二酸化マンガン
ｍ                        マルチプレット
Ｍ                        モル濃度
ｍｉｎ                    分間
Ｎ                        ノルマル
ＮａＢＨ４                水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３                炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４                硫酸ナトリウム
ＮａＨ                    水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３              炭酸水素ナトリウム
ＮａＩＯ４                過ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＯＨ                水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ                塩化アンモニウム
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ                  木炭担持炭素パラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２    ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４          テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐＴｓＯＨ                パラ−トルエンスルホン酸
ｑ                        カルテット
ＲＴ                      室温
Ｒｔ                      保持時間
ｓ                        シングレット
ＳＦＣ                    超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ                        トリプレット
ＴＢＭＥ                  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕＯＨ                ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＢＡＦ                  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ                  超高速液体クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ          ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１０８】
分析方法
ＵＰＬＣ方法
方法Ｂ１：Ｆａｓｔ４：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、６０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：１．５分で１０から９５％Ｂ、流速：１ｍｌ／分。
方法Ｂ２：方法ＬＣＭＳ＿２＿ＭＩＮ＿ＦＩＮＡＬ＿ＡＮＡＬＹＳＩＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、６０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：１．４分で５％から９８％Ｂ、流速：１ｍｌ／分。
方法Ｂ３：方法ＬＣＭＳ＿２＿ＭＩＮ＿ＭＯＮＩＴＯＲＩＮＧ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、２．７μｍ、６０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ、濃度勾配：１．４分で２％から９８％Ｂ、流速：１ｍｌ／分。
方法Ｂ４：方法ＬＣＭＳ＿ＳＨＯＲＴ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、３５℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、濃度勾配：１．５分で５％から１００％Ｂ、流速：０．６ｍｌ／分。
方法Ｂ５：方法ＬＣＭＳ＿２＿ＭＩＮ＿ＰＯＬＡＲ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、５０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：１．４分で２％から９８％Ｂ、流速：１．２ｍｌ／分。
方法Ｂ６：方法ＬＣＭＳ＿ＳＰＥＣＴＲＡ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、５０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：１．４分で５％から９８％Ｂ、流速：１．２ｍｌ／分。
方法Ｂ７：方法ＬＣＭＳ＿１０＿ＭＩＮ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、１．８μｍ、２．１＊５０ｍｍ、６０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ、濃度勾配：９．４分で５％から９８％Ｂ、流速：１ｍｌ／分。
【０１０９】
ＨＰＬＣ方法
方法Ｃ１：ＨＰＬＣ  Ａｃｉｄ  ＱＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３＊５０ｍｍ、４０℃で、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ。濃度勾配８．６分で１０から９８％Ｂ、１．４分保持、流速：１．４ｍｌ／分。
方法Ｃ２：Ｆａｓｔ  ａｃｉｄ：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３＊３０ｍｍ、４０℃で、溶出液Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ。濃度勾配３分で１０から９８％Ｂ、０．５分保持、流速：１．４ｍｌ／分。
【０１１０】
ＧＣ／ＭＳ方法
方法Ｄ１：Ｇａｓｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｆｏｃｕｓ  ＧＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｍａｓｓ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＥＩ、カラムＺｅｂｒｏｎ  ＺＢ−５ｍｓ、１５ｍｍ、０．２５ｍｍ  ｉ．Ｄ．、０．２５μｍ膜厚、５％ポリシラリレン、９５％ポリジメチルシロキサン。
【０１１１】
分取方法
方法Ａ１：ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ。
方法Ａ２：ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、３０＊１００ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋７．３ｍＭ  ＮＨ４ＯＨ。
方法Ａ３：Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−１０  Ｃ１８、５μｍ、４０＊２５０ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ。
方法Ａ４：ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１０μｍ、１９＊１５０ｍｍ、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。
方法Ａ５：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  ２００、以下のカラムの１つを用いＣＯ２／ＭｅＯＨで溶出：
−Ｐｒｉｎｃｅｎｔｏｎ  ＰＰＵ  ２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ、
−Ｐｒｉｎｃｅｎｔｏｎ  ４−ＥＰ  ２５０×３０ｍｍ、６０Å、５μｍ、
−Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ジＮＨ２  ２５０×３０ｍｍ、１００Å、５μｍ、
−Ｐｒｉｎｃｅｎｔｏｎ  Ｓｉｌｉｃａ  ２５０×３０ｍｍ、６０Å、５μｍ、
−Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｈｉｌｉｃ  Ｓｉｌｉｃａ  ２５０×３０ｍｍ、５μｍ。
【０１１２】
パートＡ：アミノピラゾールの合成
Ａ１：５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【０１１３】
【化８】
0006545197.tif 000009
ａ）５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール
１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２３．６ｇ、２８４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でＨＣｌ（１４０ｍｌ、１４２０ｍｍｏｌ、３２％）および塩化銅（５６．３ｇ、５６８ｍｍｏｌ）を添加した。亜硝酸イソペンチル（８０ｍｌ、５６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２日間撹拌した。亜硝酸イソペンチル（２０ｍｌ、０．５当量）を添加し、混合物を室温でさらに５．５日間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム（１Ｌ、２５％）中にゆっくり注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＴＢＭＥ１：０から４：６）により精製して、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾールを得た。Ｍ／ｚ＝１０３／１０５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 13.00 (bs, 1H), 7.79 (t, 1H), 6.29 (t, 1H), イソアミルアルコール: 4.28 (t, 1H), 3.41 (q, 2H), 1.30 (q, 2H), 0.85 (d, 6H).
【０１１４】
ｂ）５−クロロ−１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（３．８８ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５．１０ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）中溶液に、０℃で９０％ＨＮＯ３水溶液（５．１０ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いでＡｃ２Ｏ（１２．９２ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔおよびＮａ２ＣＯ３（３３．６ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を添加した。有機相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５−クロロ−１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た。Ｍ／ｚ＝１４６／１４８［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ＝０．７１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 8.91 (d, 1H), 6.90 (d, 1H).
【０１１５】
ｃ）５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
オートクレーブ中、５−クロロ−１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．４４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を乾燥アニソール（７０ｍｌ）に溶解し、反応器を密封した。混合物を１４０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物にヘキサンを添加し、懸濁液を超音波処理し、摩砕した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで濯いで、５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た。Ｍ／ｚ＝１４６／１４８［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ＝０．６０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 7.29 (s, 1H).
【０１１６】
ｄ）５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．３４５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３８９ｍｌ）中溶液に、室温で３２％ＨＣｌ水溶液（５７．３ｍｌ、５８３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。０℃に冷却した後、ＳｎＣｌ２（２７．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルで希釈し、３０％ＮａＯＨ水溶液をｐＨが塩基性になるまで添加した。０℃に終夜冷却した後、塩をセライトのパッドに通して濾別し、ケーキをＡｃＯＥｔおよび水で濯いだ。有機相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮乾固して、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝１１８／１２０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 11.54 (s, 1H), 5.25 (s, 2H),  5.20 (s, 1H).
【０１１７】
パートＢ：カルボン酸化合物の合成
Ｂ１：（Ｒ）−２−メトキシ−３−メチルブタン酸
【０１１８】
【化９】
0006545197.tif 000010
ａ）（Ｒ）−ベンジル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＤ−α−ヒドロキシイソ吉草酸（５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）に、ベンジルブロミド（６．００ｍｌ、５０．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６．３８ｍｌ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ／水に溶解した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から９／１）により精製して、（Ｒ）−ベンジル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエートを得た。Ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.46-7.29 (m, 5H), 5.35 (d, 1H), 5.14 (d, 2H), 3.87 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.82 (d, 3H).
【０１１９】
ｂ）（Ｒ）−ベンジル２−メトキシ−３−メチルブタノエート
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル２−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート（７．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）に、−２０℃でＮａＨ（１．８０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、６０％油分散液）を添加し、混合物を室温に３０分かけて加温した。０℃に冷却した後、ジメチル硫酸（４．２６ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１１７時間撹拌した。混合物をＥｔ３Ｎでクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、水相をＴＢＭＥで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から９／１）により精製して、（Ｒ）−ベンジル２−メトキシ−３−メチルブタノエートを得た。Ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.30 (m, 5H), 5.26-5.10 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H).
【０１２０】
ｃ）（Ｒ）−２−メトキシ−３−メチルブタン酸
ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−ベンジル２−メトキシ−３−メチルブタノエート（３．４ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．８１ｇ、１０％Ｐｄ）を添加した。混合物をＨ２ガスでパージし、懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−２−メトキシ−３−メチルブタン酸を得た。Ｍ／ｚ＝１３３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.63 (s, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
Ｂ２：（Ｓ）−２−メトキシ−３−メチルブタン酸
【０１２１】
【化１０】
0006545197.tif 000011
Ｌ−α−ヒドロキシイソ吉草酸をＤ−α−ヒドロキシイソ吉草酸の代わりに用い、手順Ｂ１に記載した通りに、（Ｓ）−２−メトキシ−３−メチルブタン酸を同様に調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.6 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.95 (dtd, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.87 (d, 3H).
Ｂ３：（Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸
【０１２２】
【化１１】
0006545197.tif 000012
ＮａＨ（３．１９ｇ、８０ｍｍｏｌ、６０％油分散液）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中懸濁液に、０℃で２−メトキシエタノール（２．７５ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｒ）−２−ブロモプロパン酸（１．５ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.56 (bs, 1H), 3.92 (q, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 1.26 (d, 3H).
【０１２３】
同様に、以下の酸を調製した：
【０１２４】
【表１】
0006545197.tif 000013
Ｂ１１：２，３−ジメトキシプロパン酸
【０１２５】
【化１２】
0006545197.tif 000014
ａ）メチル２，３−ジヒドロキシプロパノエート
メチル２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（３ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２５．９ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、水相を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２，３−ジヒドロキシプロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.38 (d, 1H), 4.82 (t, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 2H).
【０１２６】
ｂ）メチル２，３−ジメトキシプロパノエート
メチル２，３−ジヒドロキシプロパノエート（５００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（５．２１ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）および酸化銀（９．６５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から０／１）により精製して、メチル２，３−ジメトキシプロパノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.02 (dd, 1H), 3.67 (d, 3H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
【０１２７】
ｃ）２，３−ジメトキシプロパン酸
メチル２，３−ジメトキシプロパノエート（１９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．９６ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを２〜３に調整した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，３−ジメトキシプロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.74 (bs, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (s, 3H).
Ｂ１２：２，４−ジメトキシブタン酸
【０１２８】
【化１３】
0006545197.tif 000015
ａ）３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
α−ヒドロキシ−ブチロラクトン（１．３３ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（８．１５ｍｌ、１３０ｍｍｏｌ）および酸化銀（９．７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨＣｌ３（４３．４ｍｌ）中溶液を、光のない状態で、６３℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトパッド上で濾過し、濾液を濃縮して、３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.31 (tdd, 1H), 4.24-4.14 (m, 2H), 3.41 (d, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H).
【０１２９】
ｂ）２，４−ジメトキシブタン酸
Ｈ２ＳＯ４（０．０２２ｍｌ、０．４１３ｍｍｏｌ）を、３−メトキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２．９２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発させた。残留物をＴＨＦ（２８．３ｍｌ）に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（８．５０ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水およびＡｃＯＥｔを添加した。分離した水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させて、２，４−ジメトキシブタン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.74 (dd, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H).
Ｂ１３：５−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
【０１３０】
【化１４】
0006545197.tif 000016
ＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）中の５−メチル−２−フロ酸（２．１５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．８８０ｇ）を添加した。懸濁液をＨ２雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、濾液を蒸発させて、５−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.50 (s, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.01 (dp, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
Ｂ１４：２−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
【０１３１】
【化１５】
0006545197.tif 000017
ａ）１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オール
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４６ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＴＨＦ中１Ｎビニルマグネシウムブロミド（５２．６ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から１／１）により精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.86-5.77 (m, 1H), 5.19-5.03 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.69 (tdt, 1H), 3.23 (ddd, 2H), 1.63 (ddq, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 2H).
【０１３２】
ｂ）４−（１−メトキシアリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＴＨＦ（２１７ｍｌ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オール（４．９３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）に、−７８℃でＮａＨ（２．７７ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、硫酸ジメチル（６．６３ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（９．６６ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から７／３）により精製して、４−（１−メトキシアリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 5.63 (ddd, 1H), 5.33-5.16 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.39-3.21 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.44 (dt, 1H), 1.29-1.12 (m, 2H).
【０１３３】
ｃ）２−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
ＣＣｌ４（１２．８ｍｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１２．８ｍｌ）、水（１７．１ｍｌ）中の４−（１−メトキシアリル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）に、ＮａＩＯ４（５．２０ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム（０．０２７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、ＣＨＣｌ３で濯ぎ、濾液をＣＨＣｌ３で抽出し、有機相を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭに希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、蒸発させて、２−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.70 (s, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.52 (d, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.41 (dddd, 4H).
Ｂ１５：１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボン酸
【０１３４】
【化１６】
0006545197.tif 000018
１−アミノシクロプロパンカルボン酸（５．２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ中３７％ホルムアルデヒド（１０ｍｌ、１３４ｍｍｏｌ）を添加し、ギ酸（１３ｍｌ、３３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。還流状態で２時間撹拌し、室温に冷却した後、３７％ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、５８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で処理し、懸濁液を濾過し、固体を真空乾固して、１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.92 (s, 6H), 1.70 (t, 2H), 1.45 (t, 2H).
Ｂ１６：２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
【０１３５】
【化１７】
0006545197.tif 000019
ａ）エチル２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート
ジイソプロピルアミン（５．９３ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７３ｍｌ）中溶液に、−７８℃でヘキサン中１０Ｍ  ＢｕＬｉ（４．１６ｍｌ、４１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を−７８℃で２時間撹拌した。この調製したてのＬＤＡの溶液に、−７８℃で（Ｓ）−エチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７３ｍｌ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、クロロ（メトキシ）メタン（２．９０ｍｌ、３８．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から１／３）により精製して、エチル２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.08 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.59 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.18 (m, 3H).
【０１３６】
ｂ）２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸
エチル２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシレート（３．７２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９．４ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２４．７ｍｌ）／水（２４．７ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（０．９１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。相を分離し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させて、２−（メトキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.40 (bs, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.58 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 4H).
パートＣ：β−ケトエステルの合成
Ｃ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート
【０１３７】
【化１８】
0006545197.tif 000020
（Ｓ）−２−メトキシプロパン酸（１０．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、０℃でＣＤＩ（１７．１３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。分離フラスコ中、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸（２２．２ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に、０℃でＴＨＦ中２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（１３９ｍｌ、２７９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。次いで、この溶液をアシルイミダゾール溶液に０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０から７０／３０）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエートを得た。Ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (q, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, 3H).
【０１３８】
同様に、以下のケトエステルを調製した：
【０１３９】
【表２−１】
0006545197.tif 000021
【０１４０】
【表２−２】
0006545197.tif 000022
【０１４１】
【表２−３】
0006545197.tif 000023
【０１４２】
【表２−４】
0006545197.tif 000024
【０１４３】
【表２−５】
0006545197.tif 000025
Ｃ４３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−オキソペンタノエート
【０１４４】
【化１９】
0006545197.tif 000026
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｌ−アラニン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、０℃でＣＤＩ（４．３９ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。分離フラスコ中、ＴＨＦ中２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（３５．７ｍｌ、７１．３ｍｍｏｌ）を、０℃で３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸（５．６８ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この溶液をアシルイミダゾール溶液に０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）を添加することによりクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から７／３）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−オキソペンタノエートを得た。Ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２３分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.41-4.32および4.18-4.10 (m, 1H) 3.53-3.28 (m, 2H), 2.80および2.74 (2s, 3H), 1.40および1.34 (2s, 18H), 1.24-1.17 (m, 3H).
Ｃ４４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−５−メチル−３−オキソヘキサノエート
【０１４５】
【化２０】
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（Ｒ）−２−メトキシ−３−メチルブタン酸（２．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下０℃でＣＤＩ（２．７８ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。分離フラスコ中、ＴＨＦ中２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド（２５．０ｍｌ、４９．９ｍｍｏｌ）を、０℃で３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパン酸（３．６８ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この溶液をアシルイミダゾール溶液に０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を、１０％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）および水を添加することによりクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から９８／２）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−５−メチル−３−オキソヘキサノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.48 (d, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.88 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
Ｃ４５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパノイル）モルホリン−４−カルボキシレート
【０１４６】
【化２１】
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ａ）（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸
（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸（１．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．７７ｍｌ、７．６３ｍｍｏｌ）の水中１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ、７．６３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水およびＡｃＯＥｔを混合物に添加し、相を分離した。水層を１Ｍクエン酸水溶液（１２ｍｌ）でｐＨを３〜４に酸性化し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物を真空乾固して、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.94 (bs, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.79 (ddd, 1H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.39-2.97 (m, 2H), 1.38 (d, 9H).
【０１４７】
ｂ）（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルモルホリン−３，４−ジカルボキシレート
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸（１．３１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中混合物に、０℃でヘキサン中２Ｍトリメチルシリル−ジアゾメタン（８．０ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。水を混合物に添加し、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から７／３）により精製して、（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルモルホリン−３，４−ジカルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１４８】
ｃ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパノイル）モルホリン−４−カルボキシレート
アルゴン下−７８℃で、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３２ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、２Ｍ  ＬＤＡのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン（７．４９ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物に滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルモルホリン−３，４−ジカルボキシレート（１．０５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から４／１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパノイル）モルホリン−４−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.56 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.81-3.50 (m, 5H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 18H).
Ｃ４６：（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメトキシ−３−オキソヘキサノエート
【０１４９】
【化２２】
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ａ）（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタン酸
Ｌ−トレオニン（２．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液（４０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＨに溶解し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタン酸を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm: 4.01 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
【０１５０】
ｂ）（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２，３−ジヒドロキシブタノエート
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタン酸（１．９０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中混合物に、０℃でＳＯＣｌ２（２．８９ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から１／１）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２，３−ジヒドロキシブタノエートを得た。Ｍ／ｚ＝１３５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.09 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.31 (d, 3H).
【０１５１】
ｃ）（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２，３−ジメトキシブタノエート
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２，３−ジヒドロキシブタノエート（１．７０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１５．８５ｍｌ、２５３ｍｍｏｌ）および酸化銀（１７．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を遮光中室温で６日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から１／１）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２，３−ジメトキシブタノエートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.85 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.07 (d, 3H).
【０１５２】
ｄ）（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメトキシ−３−オキソヘキサノエート
−７８℃で、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｍｌ、２．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．９ｍｌ）中溶液を、乾燥ＴＨＦ（０．９ｍｌ）およびＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ  ＬＤＡ（１．０８ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、溶液を（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２，３−ジメトキシブタノエート（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（０．９ｍｌ）中溶液にカヌーレで滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から９／１）により精製して、（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４，５−ジメトキシ−３−オキソヘキサノエートを得た。Ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.06 (d, 3H), １つのＣＨ３は水により不明確.
Ｃ４７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート
【０１５３】
【化２３】
0006545197.tif 000030
ａ）（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート
Ｎ−Ｍｅ−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２９ｍｌ）中混合物に、０℃でヘキサン中２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン（８．６５ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。水を混合物に添加し、水層をＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から４／１）により精製して、（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエートを得た。Ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１５４】
ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート
アルゴン下−７８℃で、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ  ＬＤＡ（７．１３ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物に滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルブタノエート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を反応混合物に滴下添加した。得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から９／１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエートを得た。Ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．３４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.29-3.95 (d, 1H), 3.52-3.37 (m, 2H), 2.68+2.61 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.42-1.39 (m, 18H), 0.87 (dd, 3H), 0.77 (dd, 3H).
パートＤ：Ｃ−置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸塩の合成
Ｄ１：（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１５５】
【化２４】
0006545197.tif 000031
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１２．４ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート（１８．９ｇ、９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１．５時間撹拌した。次いで、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１．０ｇ、９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０から７０／３０）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝３１２〜３１４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．３１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.26 (q, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.62 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１５６】
ｂ）（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１５．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍｌ）中溶液に、室温でＴＦＡ（７４ｍｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏを残留物に添加し、懸濁液を蒸発乾固して、（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２５６〜２５８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.40 (q, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.64 (d, 3H).
Ｄ２：２−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１５７】
【化２５】
0006545197.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−４−メチル−３−オキソペンタノエートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエートの代わりに用い、化合物Ｄ１にて記載した通りに、２−クロロ−７−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を同様に調製した。Ｍ／ｚ＝２７０〜２７２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.80 (s, 6H).
Ｄ３：２−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１５８】
【化２６】
0006545197.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエートの代わりに用い、Ｄ１にて記載した通りに、２−クロロ−７−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を同様に調製した。ステップａ）を８０℃で４１時間行った。Ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.7 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.10 (t, 2H), 0.91 (t, 2H).
【０１５９】
同様に以下の化合物を調製した：
【０１６０】
【表３−１】
0006545197.tif 000034
【０１６１】
【表３−２】
0006545197.tif 000035
【０１６２】
【表３−３】
0006545197.tif 000036
【０１６３】
【表３−４】
0006545197.tif 000037
【０１６４】
【表３−５】
0006545197.tif 000038
【０１６５】
【表３−６】
0006545197.tif 000039
Ｄ４６：（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１６６】
【化２７】
0006545197.tif 000040
ａ）エチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート
エチルイソブチリルアセテート（９．０ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１８．９ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１０．７ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を１３５℃で終夜撹拌した。溶液を濃縮（１６ｍｂａｒ／６０℃）して、エチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエートをｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として得た。Ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９３および０．９９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.84および7.66 (2s, 1H), 4.27-4.06 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 1H), 1.27-1.15 (m, 6H), 1.03-0.98 (m, 6H).
【０１６７】
ｂ）（エチル２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）中のエチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（１１．８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６．１５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を８０℃で終夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から９／１）により精製して、エチル２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝２６８〜２７０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.36 (t, 3H).
【０１６８】
ｃ）２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
エチル２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１０．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ（３９．３ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、ＡｃＯＥｔを添加し、混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化して、白色懸濁液を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾固した。得られた残留物をＡｃＯＥｔで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。水相を分離し、ｐＨ＝２に酸性化し、沈殿物を濾過し、冷ＡｃＯＥｔで洗浄して、２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２４０〜２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８３分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.83 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 1.51 (d, 6H).
【０１６９】
同様に以下の化合物を調製した：
【０１７０】
【表４−１】
0006545197.tif 000041
【０１７１】
【表４−２】
0006545197.tif 000042
Ｄ５７：２−クロロ−７−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１７２】
【化２８】
0006545197.tif 000043
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２，４−ジオキソブチル）モルホリン−４−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエートの代わりに用い、化合物Ｄ１ステップａ）にて記載した通りに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレートを同様に調製した。Ｍ／ｚ＝４５３〜４５５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．３６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１７３】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（モルホリン−３−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（モルホリン−３−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝３５３〜３５５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１７４】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（モルホリン−３−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１５μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで３７％ホルムアルデヒド水溶液（４０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＩＳＴカートリッジで乾燥させ、溶媒を除去した後、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝３６７〜３６９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１７５】
ｄ）２−クロロ−７−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートの代わりに用い、化合物Ｄ１ステップｂ）にて記載した通りに、２−クロロ−７−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を同様に調製した。Ｍ／ｚ＝３１１〜３１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４３分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｄ５８：（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１７６】
【化２９】
0006545197.tif 000044
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２，４−ジオキソブチル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに用い、化合物Ｄ５７にて記載した通りに、（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を同様に調製した。ステップａ）を８０℃で終夜行った。Ｍ／ｚ＝２９５〜２９７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｄ５９：（Ｓ）−７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１７７】
【化３０】
0006545197.tif 000045
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．７７ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−オキソペンタノエート（６．２８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．４５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から７／３）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝４１１〜４１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．５３分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.72 (s,1H), 7.03 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.55 (s, 9H),1.40-0.83 (m, 9H).
【０１７８】
ｂ）（Ｓ）−７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを添加し、混合物を再度濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎクエン酸水溶液で（ｐＨ４〜５に）酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から０／１）により精製して、（Ｓ）−７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝３５５〜３５７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．００分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.05-5.94 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.67 (d, 3H), 1.26+0.88 (2s, 9H)
Ｄ６０：（Ｒ）−２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１７９】
【化３１】
0006545197.tif 000046
ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．１９ｍｌ、８．５１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−５−メチル−３−オキソヘキサノエート（１．９６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、真空乾固した。次いで、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中溶液を、上記得られた中間体に添加し、反応混合物を８０℃で４５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ／水に溶解した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から９／１）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝３４０〜３４２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１８０】
ｂ）（Ｒ）−２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（９．１ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンに溶解し、蒸発させ、真空乾固して、（Ｒ）−２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２８４〜２８６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.10 (d, 3H), 0.68 (d, 3H).
Ｄ６１：（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１８１】
【化３２】
0006545197.tif 000047
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．６６ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．４８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から８／２）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０１８２】
ｂ）（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．０７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（５．６６ｍｌ、７３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下に乾燥して、（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。濾液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、さらなるバッチの（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.47 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.65 (d, 3H).
Ｄ６２：（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１８３】
【化３３】
0006545197.tif 000048
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．３１ｍｌ、９．８９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート（０．４０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．６ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から９／１）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.20 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１８４】
ｂ）（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．６７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（３．４７ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンに溶解し、共蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下に乾燥して、（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 13.63 (bs, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (q, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.63 (d, 3H).
Ｄ６３：２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１８５】
【化３４】
0006545197.tif 000049
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシレート
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．２１ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパノイル）モルホリン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．８２２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次いで、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３２１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．１ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を８０℃で終夜、次いで１００℃で５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をｔＢｕＯＨ（６．１ｍｌ）に再度溶解し、反応混合物を１２０℃で２日間撹拌した。次いで５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３２１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から４／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシレートを得た。キラル分析は、立体中心が本質的に完全にラセミ化されていることを示しており、これは前のステップにてすでに起こっていたと考えられた。Ｍ／ｚ＝４３９〜４４１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．３６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.75 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 0.88 (bs, 9H).
【０１８６】
ｂ）２−クロロ−７−（モルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．５７ｍｌ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３ｍｌ）に再度溶解した。ＴＦＡ（０．９６ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、トルエンに溶解し、共蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ上で乾燥して、２−クロロ−７−（モルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２８３〜２８５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 4H), 3.79 (m, 2H).
【０１８７】
ｃ）７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
２−クロロ−７−（モルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）／２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍｌ）中溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（０．２ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を凍結し、凍結乾燥して、７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を得た。Ｍ／ｚ＝３８３〜３８５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 0.83 (bs, 9H).
Ｄ６４：（Ｓ）−７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
【０１８８】
【化３５】
0006545197.tif 000050
ステップａ）において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−メチル−３−オキソヘキサノエートを（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパノイル）モルホリン−４−カルボキシレートの代わりに用い、Ｄ６３と同様に、（Ｓ）−７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を調製した。Ｍ／ｚ＝３８３〜３８５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.57 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.98 (d, 3H), 0.77 (d, 3H).
パートＥ：アニリン、アミノ−ピリジンおよびピロリドンの合成
Ｅ１：６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【０１８９】
【化３６】
0006545197.tif 000051
ａ）５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３１ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０から５０／５０）により精製して、５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。Ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.69 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.37 (s, 2H).
【０１９０】
ｂ）６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（７７０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（４８ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）中溶液に、室温で塩化スズ（ＩＩ）（２．８２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０から０／１００）により精製して、６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.08 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 6.39 (s, 2H).
Ｅ２：５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
【０１９１】
【化３７】
0006545197.tif 000052
２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジンを２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに用い、Ｅ１にて記載した通りに、５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを同様に調製した。ステップａ）を終夜行った。Ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．３５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
Ｅ３：５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
【０１９２】
【化３８】
0006545197.tif 000053
４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの代わりに用い、Ｅ１にて記載した通りに、５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを同様に調製した。ステップａ）を終夜行い、ステップｂ）をＥｔＯＨ中１．２５Ｎ  ＨＣｌを用いて終夜行った。Ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｅ４：５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
【０１９３】
【化３９】
0006545197.tif 000054
ａ）（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタノール
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中のメチル５−ブロモ−２−クロロニコチネート（５．９２ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下室温で無水ＣａＣｌ２（１０．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃でＮａＢＨ４（３．５７ｇ、９４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦ（７０．０ｍｌ）を添加し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）を添加し、混合物を９０℃で２８時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を水で注意深くクエンチし、室温で終夜撹拌した。リチウム塩をセライトのパッドに通して濾取し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を水およびＡｃＯＥｔで希釈し、有機相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタノールを得た。Ｍ／ｚ＝２２２／２２４／２２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 8.47 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 5.69 (t, 1H), 4.53 (d, 2H)
【０１９４】
ｂ）５−ブロモ−２−クロロニコチンアルデヒド
ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（５．２４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下ＭｎＯ２（１９．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＭｎＯ２（３．８５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでＭｎＯ２（１．９２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。ＭｎＯ２をセライトのパッドに通して濾取し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＴＢＭＥ１／０から３／７）により精製して、５−ブロモ−２−クロロニコチンアルデヒドを得た。Ｒｔ＝１．０２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.19 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.39 (d, 1H).
【０１９５】
ｃ）５−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン
ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロニコチンアルデヒド（２．９６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に、Ｎ２雰囲気下ＥｔＯＨ（０．０７５ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温でＤＡＳＴ（３．７４ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、５−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジンを得た。Ｒｔ＝１．０２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.78 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 19F NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm: -117.02/-116.88 (d, 2F).
【０１９６】
ｄ）５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−（ジフルオロメチル）ピリジン（１．３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に、アルゴン下１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３８ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を氷冷水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＴＢＭＥ１／０から１／１）により精製して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジンの混合物を得た。Ｍ／ｚ＝２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９２〜０．９３分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０１９７】
ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート
５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンおよび５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジンの混合物（１．０９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．９３ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１０９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をＤＣＭおよび水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＴＢＭＥ１／０から１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメートを得た。Ｍ／ｚ＝３１２／３１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 10.16 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 1.52 (s, 9H).
【０１９８】
ｆ）５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（０．６８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５．３ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、５−（ジフルオロメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝２１２／２１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 8.08 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.14 (bs, 2H), 19F NMR (400 MHz, DMSO d6): δ ppm: -113.89/-114.03 (d, 2F).
Ｅ５：５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−アミン
【０１９９】
【化４０】
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ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−イル）カルバメート
ｔＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の５−クロロ−６−エトキシニコチン酸（０．４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、ＤＰＰＡ（０．５１ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５５ｍｌ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間、次いで１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、ＡｃＯＥｔを添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１００／０から８０／２０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−イル）カルバメートを得た。Ｍ／ｚ＝２７３〜２７５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０２００】
ｂ）５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−アミン
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−イル）カルバメート（０．４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．２７ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを残留物に添加し、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで濯いで、５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝１７３〜１７５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
Ｅ６：６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【０２０１】
【化４１】
0006545197.tif 000056
ａ）２−メトキシ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）に、０℃でナトリウムメトキシド（１．８０ｍｌ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水に溶解し、０℃で冷却した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、ＨＶ下に乾燥して、２−メトキシ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。Ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ３）。
【０２０２】
ｂ）６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）に、室温で鉄粉（４．６３ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。セライトを添加し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、超音波処理し、セライトのパッドに通して濾過した。ケーキをＤＣＭで洗浄し、二成分系を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮乾固して、６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ３）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).
Ｅ７：２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
【０２０３】
【化４２】
0006545197.tif 000057
ａ）２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロ−３−トリフルオロメチルピリジン（０．５６ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド（０．６０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分間混合物に吹き込んだ。次いでＸａｎｔｐｈｏｓ（２８７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波オーブン中１４０℃で４０分間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１００／０から５０／５０）により精製して、２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシドを得た。Ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２０４】
ｂ）２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド
ＥｔＯＨ中１．２５Ｎ  ＨＣｌ（１７．５ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）中の２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（０．３４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に、室温で塩化スズ（ＩＩ）（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１／０から９／１）により精製して、２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシドを得た。Ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.03 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.02 (bs, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.44 (m, 2H).
Ｅ８：３−アミノ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０５】
【化４３】
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ａ）１−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−オール（１．９７ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）に、０℃でヨードメタン（０．８９ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を氷／水上に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮して、１−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。Ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.89 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H).
【０２０６】
ｂ）３−アミノ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の１−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）に、７Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９．０ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）および鉄粉（１．０６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら１時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、熱ＥｔＯＨで濯ぎ、濾液を蒸発乾固した。Ｅｔ２Ｏを残留物に添加し、混合物を超音波で摩砕し、濾過した。濾液を蒸発乾固して、３−アミノ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。Ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.54 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.55 (bs, 2H), 3.49 (s, 3H).
Ｅ９：３−アミノ−５−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０７】
【化４４】
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ａ）５−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１５．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＨ（４．１３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（８．０６ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、５−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。Ｍ／ｚ＝１８９〜１９１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ４）。
【０２０８】
ｂ）３−アミノ−５−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の５−クロロ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ中ラネーニッケル（４ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下室温で８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、蒸発乾固して、３−アミノ−５−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。Ｍ／ｚ＝１５９〜１６１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ４）。
Ｅ１０：５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２０９】
【化４５】
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ａ）２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン
発煙ＨＮＯ３（１３６ｍｌ）に、０℃でＨ２ＳＯ４（１１１ｍｌ）および２，３，６−トリクロロピリジン（２４．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで１００℃で終夜撹拌した。０℃に冷却した後、混合物を氷水上に注ぎ入れた。不溶性物質を濾取して、２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジンを得た。Ｒｔ＝１．０７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06 (s, 1H).
【０２１０】
ｂ）３，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
乾燥ｔＢｕＯＨ（８０ｍｌ）中の２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（７．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）に、ＫＯＨ（５．１８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った固体をＡｃＯＥｔと２Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。得られた懸濁液を超音波処理し、濾過した。有機相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物にＡｃＯＥｔを添加し、懸濁液を濾過し、濾液をＨＶ下に蒸発させて、３，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンの混合物を得た。Ｍ／ｚ＝２０７／２０９／２１１［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ＝０．５７〜０．６５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２１１】
ｃ）３−クロロ−５−ニトロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の１Ｈ−ピラゾール（２．６８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）に、−１０℃でＮａＨ（１．６２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。３，６−ジクロロ−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび５，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンの混合物（２．５１ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いでＴＨＦ（６０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水で注意深くクエンチし、混合物を蒸発乾固した。残った固体をＡｃＯＥｔと２Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。得られた懸濁液を超音波処理し、濾過した。有機相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物にＤＣＭを添加し、懸濁液を濾過し、濾液をＨＶ下に蒸発させて、３−クロロ−５−ニトロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−ニトロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの混合物を得た。Ｍ／ｚ＝２４１／２４３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６１〜０．６６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２１２】
ｄ）３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−クロロ−５−ニトロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび５−クロロ−３−ニトロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．１２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物に、室温でＫ２ＣＯ３（３．０１ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でヨードメタン（１．０２ｍｌ、１６．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、懸濁液を濾過し、得られた固体をＨＶ下５０℃で乾燥させた。固体をＤＣＭに懸濁し、摩砕し、超音波処理し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を２つの引き続くシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初：ヘキサン／ＴＢＭＥ１／０から０／１、２回目：ＤＣＭ／ＴＢＭＥ１／０から０／１）により精製して、３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。Ｍ／ｚ＝２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。1H NMR (400MHz, DMSO d6) δ ppm: 8.83 (s, 1H) 8.59 (m, 1H) 7.95 (m, 1H), 6.67 (m, 1H) 4.10 (s, 3H)
【０２１３】
ｅ）５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１８ｍｌ）中の３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６８２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に、７Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３．８３ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）を、続いて鉄粉（４５０ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流状態で３．５時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで処理し、摩砕し、超音波処理し、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。Ｍ／ｚ＝２２５／２２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。1H NMR (600MHz, DMSO d6) δ ppm: 7.99 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.60 (bs, 2H), 3.86 (s, 3H).
Ｅ１１：５−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
【０２１４】
【化４６】
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ａ）３−クロロ−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）に、０℃で１−メチルピロリジン−３−オール（２２９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分撹拌した後、２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮａＨ（９７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ；鉱油中６０％）に、０℃で２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１５７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分撹拌した後、活性化２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを０℃で前記反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ４）により精製して、３−クロロ−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンを得た。Ｍ／ｚ＝３２５〜３２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２１５】
ｂ）５−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
３−クロロ−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンを３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに用い、Ｅ１０ステップｅ）と同様に、５−クロロ−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを調製した。Ｍ／ｚ＝２９５〜２９７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｅ１２：５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【０２１６】
【化４７】
0006545197.tif 000062
ａ）２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（２．３７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．１８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ４）により精製して、２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリルを得た。Ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ５）。
【０２１７】
ｂ）５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル
ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中の２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾニトリル（７４１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（Ｐｄ／Ｃカートリッジ、３０℃、４０ｂａｒ、１ｍｌ／分）に通して水素化した。得られた溶液を蒸発乾固して、５−アミノ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリルを得た。Ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ６）。
Ｅ１３：３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン
【０２１８】
【化４８】
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ａ）２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
ＤＭＦ（１４５ｍＬ）中の２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）に、室温でＮａＨ（１．１６ｇ、２９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、混合物を１時間撹拌した。０℃に冷却した後、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４．６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１．５時間、次いで室温で１．５時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９０／１０から５０／５０）により精製して、２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールを得た。Ｍ／ｚ＝２２５〜２２７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ３）。
【０２１９】
ｂ）３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．２４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）に、室温で２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６７ｍＬ）および塩化スズ（ＩＩ）（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁液を８５℃で４５分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を０℃で濃ＮａＯＨ水溶液に添加し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＨ（９／１）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９０／１０から２５／７５）により精製して、３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリンを得た。Ｍ／ｚ＝１９５〜１９７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ３）。
Ｅ１４：３，５−ジクロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン
【０２２０】
【化４９】
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１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼンを３−クロロ−４−フルオロニトロ−ベンゼンの代わりに用い、手順Ｅ１３ステップａ）およびｂ）と同様に、３，５−ジクロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリンを調製した。ステップａ）を終夜行った。Ｍ／ｚ＝２２９〜２３１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９３分（ＵＰＬＣ方法Ｂ３）。
Ｅ１５：４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミン
【０２２１】
【化５０】
0006545197.tif 000065
プロパノール（８ｍｌ）に３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロピリミジン（１６４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３．８ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分撹拌した後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｅ１６：（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０２２２】
【化５１】
0006545197.tif 000066
ａ）エチル１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、エチル３−メチルピラゾール−３−カルボキシレート（０．８８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾過し、水で濯ぎ、ＨＶ下に乾燥して、エチル１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝３１０〜３１２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２２３】
ｂ）エチル１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）中のエチル１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）に、鉄粉（１．８０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭで処理し、濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝２８０〜２８２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２２４】
ｃ）（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のエチル１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．８１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（２．１７ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で注意深くクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールを得た。Ｍ／ｚ＝２３８〜２４０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｅ１７：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート
【０２２５】
【化５２】
0006545197.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメートをエチル３−メチルピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに用い、Ｅ１６ステップａ）およびｂ）と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメートを調製した。ステップｂ）を室温で終夜行った。Ｍ／ｚ＝３２３〜３２５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｅ１８：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート
【０２２６】
【化５３】
0006545197.tif 000068
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンを２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの代わりに用い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメートをエチル３−メチルピラゾール−３−カルボキシレートの代わりに用い、Ｅ１６ステップａ）およびｂ）にて記載した通りに、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメートを同様に調製した。ステップｂ）を室温で終夜行った。Ｍ／ｚ＝３２４〜３２６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｅ１９：（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０２２７】
【化５４】
0006545197.tif 000069
ａ）５−クロロ−７−ニトロインドリン−２−オン
Ｈ２ＳＯ４（２０ｍｌ）中の５−クロロオキシインドール（１．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）に、０℃でＨ２ＳＯ４（２０ｍｌ）中のＫＮＯ３（０．７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を９０℃で４５分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、水で濯ぎ、ＨＶ下に乾燥して、５−クロロ−７−ニトロインドリン−２−オンを得た。Ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ＝０．７６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２２８】
ｂ）７−アミノ−５−クロロインドリン−２−オン
ＡｃＯＨ（８０ｍｌ）中の５−クロロ−７−ニトロインドリン−２−オン（１．２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）に、鉄粉（３．１５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭで処理し、濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル７−アミノ−５−クロロインドリン−２−オンを得た。Ｍ／ｚ＝１８３〜１８５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｅ２０：（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【０２２９】
【化５５】
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ａ）３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロピリジン
１，４−ジオキサン（１０．５ｍｌ）中の２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．３２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、水（２．４ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中１４０℃で２０分間撹拌した。水およびＡｃＯＥｔを添加し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ８５／１５から１５／８５）により精製して、３−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロピリジンを得た。Ｍ／ｚ＝２３９〜２４１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２３０】
ｂ）５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン
Ｇ３２ステップｂ）にて記載した通りに、５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−アミンを同様に調製した。Ｍ／ｚ＝２０９〜２１１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｅ２１：５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
【０２３１】
【化５６】
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ａ）３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３６０ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応は完結していなかったので、さらに２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３００ｍｌ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日かけて撹拌した。水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から７／３）により精製して、３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジンを得た。Ｒｔ＝０．７５分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.39 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.33 (s, 2H).
【０２３２】
ｂ）５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン
３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（３５．５ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）中溶液に、室温で塩化スズ（ＩＩ）（２．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、相を分離した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から０／１）により精製して、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝１９６〜１９８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５０分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.20 (d, 2H).
Ｅ２２：２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
【０２３３】
【化５７】
0006545197.tif 000072
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート
２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（３０ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．７５ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（１．２１ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメートを得た。Ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９６分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０２３４】
ｂ）２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバメート（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．５６ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、ＨＶ上で乾燥して、２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．１９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
Ｅ２３：５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン
【０２３５】
【化５８】
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ａ）３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロピリジン
ヒートガン乾燥したフラスコ中アルゴン下室温で、３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール（１．０ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中溶液に、鉱油中６０％ＮａＨ（６１９ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）−酢酸（１．０ｍｌ、９．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）を滴下添加することによりクエンチした。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、相を分離した。水層をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＴＢＭＥ：１／０から８／２）により精製して、３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロピリジンを得た。Ｒｔ＝０．９９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.84 (t, 1H).
【０２３６】
ｂ）５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミン
３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロピリジン（４５４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、室温で鉄粉（１．１３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、セライトパッド上で濾過し、ＤＣＭに組み入れた。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝１９５〜１９７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
Ｅ２４：５−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−アミン
【０２３７】
【化５９】
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ａ）２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オール（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．６３ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＥＡＤ（１．０ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、さらに２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．６３ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．７９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．０ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：４／６から０／１）により、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ａ４）により精製して、２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを得た。Ｍ／ｚ＝２４６〜２４８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２３８】
ｂ）５−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−アミン
２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および鉄（５３４ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍｌ）中混合物を、１００℃で２日間撹拌した。混合物をセライトパッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３：１／０から４／６）により精製して、５−クロロ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン−３−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝２１６〜２１８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４４分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ: 7.34 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.54 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.76 (s, 6H).
パートＦ：ヘテロ芳香族酸の合成
Ｆ１：５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸
【０２３９】
【化６０】
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ｂ）メチル５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、室温でトリメチルシリルジアゾメタン（０．８５ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／０から８／２）により精製して、メチル５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネートを得た。Ｒｔ＝１．０８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.14 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
【０２４０】
ｂ）メチル５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート
メチル５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／０から１／１）により精製して、メチル５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネートを得た。Ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０２４１】
ｃ）５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸
メチル５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチネート（７５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）中溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチしてｐＨを２〜３にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸を得た。Ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ＝０．４２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
Ｆ２：２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸
【０２４２】
【化６１】
0006545197.tif 000076
エチル２−（ジフルオロメチル）イソニコチネート（８３５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、水中２Ｍ  ＬｉＯＨ（２．５９ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（ｐＨ４）に溶解し、混合物をＤＣＭ（１０回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、２−（ジフルオロメチル）イソニコチン酸を得た。Ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２４３】
［実施例１］
（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２４４】
【化６２】
0006545197.tif 000077
（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（３８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、密封バイアル中ＤＰＰＡ（０．３８ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６２ｍｌ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。黄色溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（６８１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０から８０／２０）により精製し、次いで生成物をＭｅＯＨ中で沈殿させ、濾過して、（Ｓ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４８２〜４８４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．４１分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.46 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.43 (q, 1H), 1.59 (d, 3H).
【０２４５】
［実施例２］
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素
【０２４６】
【化６３】
0006545197.tif 000078
（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１．３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（１．２４ｍｌ、５．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．３３ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１．５５ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から０／１）により精製した。次いで残留物をＭｅＯＨに溶解し、溶解するまで加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４１５〜４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．１８分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.38 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.41 (q, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
【０２４７】
［実施例３］
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素
【０２４８】
【化６４】
0006545197.tif 000079
（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．０７１ｍｌ、０．３２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、３−アミノ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５２．６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から０／１）により精製した。次いで生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により再度精製し、画分を合わせ、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＨＶ下に乾燥して、（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４４５〜４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．３２分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.59 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.06 (bs, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.38 (q, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
【０２４９】
［実施例４］
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２５０】
【化６５】
0006545197.tif 000080
（Ｒ）−２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中溶液に、アルゴン下ＤＰＰＡ（０．０４４ｍｌ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍｌ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（４５．５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、さらにジフェニルホスホリルアジド（０．０４４ｍｌ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍｌ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＳＦＣ（方法Ａ５）により精製し、画分を凍結乾燥して、（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝５１０〜５１２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝５．４２（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.54 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 1.08 (d, 3H), 0.81 (d, 3H).
【０２５１】
［実施例５］
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２５２】
【化６６】
0006545197.tif 000081
（Ｒ）−２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中溶液に、アルゴン下ＤＰＰＡ（０．０４４ｍｌ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍｌ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（３８．８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（０．０４４ｍｌ、０．１９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１５ｍｌ、０．８２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、相を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＳＦＣ（方法Ａ５）により精製し、画分を凍結乾燥した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ２）により再度精製し、画分を凍結乾燥して、（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−メトキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４７６〜４７８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．７０（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.38 (d, 1H), 1.08 (d, 3H), 0.81 (d, 3H).
【０２５３】
［実施例６］
（Ｓ）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素
【０２５４】
【化６７】
0006545197.tif 000082
（Ｓ）−７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．１１０ｍｌ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２９６ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１３８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から０／１）により精製した。次いで生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により再度精製し、画分を合わせ、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＨＶ上で乾燥して、（Ｓ）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．５４分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.50 (q, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
【０２５５】
［実施例７］
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素
【０２５６】
【化６８】
0006545197.tif 000083
（Ｓ）−２−フルオロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中溶液に、アルゴン下ＤＰＰＡ（０．１４４ｍｌ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１３５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔおよびブラインで抽出した。有機層を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から１／９）により精製した。生成物を熱ＭｅＯＨに溶解し、室温に冷却した後、混合物を遠心分離し、母液を除去して、固体を得た。次いで生成物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）によりさらに精製し、画分を合わせ、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機層を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させ、ＨＶ上で乾燥して、（Ｓ）−１−（７−（１−メトキシエチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．９０分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.34 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.53 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.32 (q, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
【０２５７】
［実施例８］
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノピリジン−３−イル）尿素
【０２５８】
【化６９】
0006545197.tif 000084
（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．０５１ｍｌ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０７９ｍｌ、０．５６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、５−アミノニコチノニトリル（６７．８ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／０から０／１）により精製して、（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（５−シアノピリジン−３−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝３７２〜３７４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．１８分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.41 (q, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
【０２５９】
実施例１と同様に、以下の実施例を調製した：
【０２６０】
【表５−１】
0006545197.tif 000085
【０２６１】
【表５−２】
0006545197.tif 000086
【０２６２】
【表５−３】
0006545197.tif 000087
【０２６３】
【表５−４】
0006545197.tif 000088
【０２６４】
【表５−５】
0006545197.tif 000089
【０２６５】
【表５−６】
0006545197.tif 000090
【０２６６】
【表５−７】
0006545197.tif 000091
【０２６７】
【表５−８】
0006545197.tif 000092
【０２６８】
【表５−９】
0006545197.tif 000093
【０２６９】
【表５−１０】
0006545197.tif 000094
【０２７０】
【表５−１１】
0006545197.tif 000095
【０２７１】
【表５−１２】
0006545197.tif 000096
【０２７２】
【表５−１３】
0006545197.tif 000097
【０２７３】
【表５−１４】
0006545197.tif 000098
【０２７４】
【表５−１５】
0006545197.tif 000099
【０２７５】
【表５−１６】
0006545197.tif 000100
【０２７６】
【表５−１７】
0006545197.tif 000101
【０２７７】
【表５−１８】
0006545197.tif 000102
【０２７８】
【表５−１９】
0006545197.tif 000103
【０２７９】
【表５−２０】
0006545197.tif 000104
【０２８０】
【表５−２１】
0006545197.tif 000105
【０２８１】
【表５−２２】
0006545197.tif 000106
【０２８２】
【表５−２３】
0006545197.tif 000107
【０２８３】
【表５−２４】
0006545197.tif 000108
【０２８４】
［実施例１１２］
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２８５】
【化７０】
0006545197.tif 000109
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）カルバメート
２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．１９８ｍｌ、０．９１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５８ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／０から１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）カルバメートを得た。Ｍ／ｚ＝３１１〜３１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２２分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０２８６】
ｂ）２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．３６ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミンを得た。Ｍ／ｚ＝２１１〜２１３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０２８７】
ｃ）１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（６０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中溶液に、ＤＰＰＡ（０．０６０ｍｌ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６５ｍｌ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン（５８．８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１／０から０／１次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ１／０から９／１）により精製した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により２回精製した。生成物を含む画分をＡｃＯＥｔ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４６６〜４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４５分（ＨＰＬＣ方法Ｃ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.00 (bs, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.79 (七重線, 1H), 1.48 (d, 6H).
【０２８８】
［実施例１１３］
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２８９】
【化７１】
0006545197.tif 000110
（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（７−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびパラジウムパールマン触媒（０．５０ｍｇ、３．５８μｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（２ｍｌ）中溶液を、Ｈ２雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により精製して、（Ｒ）−１−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４６８〜４７０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．９０分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.68 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.79 (q, 1H), 1.56 (d, 3H).
【０２９０】
［実施例１１４］
（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素
【０２９１】
【化７２】
0006545197.tif 000111
ａ）（Ｓ）−１−（７−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−４−イル）尿素
（Ｓ）−７−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（４４３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍｌ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（４３５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１００℃で１．５時間撹拌した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から０／１００）により精製して、（Ｓ）−１−（７−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４９１〜４９３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．３１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.56 (q, 1H), 4.51 (q, 2H), 1.62 (s, 3H).
【０２９２】
ｂ）（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素
（Ｓ）−１−（７−（１−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素（１４０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびパラジウムパールマン触媒（４．０ｍｇ、２９μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を、Ｈ２雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により精製した。ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液を、生成物を含む画分に添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１／０から８／２）により精製して、（（Ｓ）−１−（２−クロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４０１〜４０３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．９９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.55 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77-6.61 (m, 1H), 5.76 (q, 1H), 1.52 (d, 3H).
【０２９３】
［実施例１１５］
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２９４】
【化７３】
0006545197.tif 000112
ＤＣＭ（０．２７ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（６３．１μｌ、０．８１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、分離した水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８〜９に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により精製した。集めた画分をＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮して、１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４７５〜４７７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４６分（ＨＰＬＣ方法Ｃ２）、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.63 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.76 (td, 1H), 3.07-2.76 (m, 4H).
【０２９５】
［実施例１１６］
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２９６】
【化７４】
0006545197.tif 000113
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３６μｌ）中溶液に、酢酸（２．７０μｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（５．２６μｌ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を注意深く添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により精製した。集めた画分をＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮して、１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４８９〜４９１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．４８分（ＨＰＬＣ方法Ｃ２）、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm: 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (dd, 1H), 4.13 (ddd, 1H), 3.81 (td, 1H), 3.07 (dt, 1H), 2.76 (ddt, 1H), 2.33 (td, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (dd, 1H).
［実施例１１７］
１−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−クロロフェニル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０２９７】
【化７５】
0006545197.tif 000114
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−クロロ−４−（３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート
２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の代わりに用い、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメートを６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの代わりに用い、実施例１に記載した通りに、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−クロロ−４−（３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメートを同様に調製した。Ｍ／ｚ＝５５９〜５６１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０２９８】
ｂ）１−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−クロロフェニル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−クロロ−４−（３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート（８６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により精製して、１−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−クロロフェニル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４５９〜４６１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝３．０９分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.81 (p, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.50 (d, 6H).
【０２９９】
［実施例１１８］
１−（６−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０３００】
【化７６】
0006545197.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメートの代わりに用い、実施例１１７にて記載した通りに、１−（６−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を同様に調製した。Ｍ／ｚ＝４６０〜４６２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．９７分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.82 (p, 1H), 3.69 (s, 2H), 1.50 (d, 6H).
【０３０１】
［実施例１１９］
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０３０２】
【化７７】
0006545197.tif 000116
ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル）（メチル）カルバメート
（Ｓ）−７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の代わりに用い、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの代わりに用い、実施例１に記載した通りに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル）（メチル）カルバメートを同様に調製した。Ｍ／ｚ＝５４７〜５４９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）。
【０３０３】
ｂ）（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）エチル）（メチル）カルバメート（２１５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．０９８ｍｌ、０．３９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＡｃＯＥｔ／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から０／１次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ１／０から８／２）により精製して、１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。キラル分析は、合成の間多少のラセミ化が起こっていることを示した。
【０３０４】
エナンチオマーの混合物を分取キラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ａＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ６０／２０／２０、１ｍＬ／分）により分離して、（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４４７〜４４９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．４２分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.34 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.75 (q, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.49 (d, 3H).
【０３０５】
［実施例１２０］
２−（３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド
【０３０６】
【化７８】
0006545197.tif 000117
ａ）１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を（Ｓ）−２−クロロ−７−（１−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の代わりに用い、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの代わりに用い、実施例１に記載した通りに、１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素を同様に調製した。Ｍ／ｚ＝３９９〜４０１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１９分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０３０７】
ｂ）２−（３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシド
１−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１７．３１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ｍＣＰＢＡ（６．９２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を再度添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、濃縮して、２−（３−（２−クロロ−７−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ウレイド）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン１−オキシドを得た。Ｍ／ｚ＝４１３〜４１５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．１４分（ＨＰＬＣ方法Ｃ２）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.58 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.85 (p, 1H), 1.49 (d, 6H).
【０３０８】
［実施例１２１］
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０３０９】
【化７９】
0006545197.tif 000118
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（メチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素（３２９ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）（実施例１１９に記載した通りに得られた）のＤＭＦ（６ｍｌ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヨードメタン（０．０４６ｍｌ、０．７３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。さらにヨードメタン（０．０１５ｍｌ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から０／１、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ１／０から８／２）により精製して、エナンチオマーの混合物を得た。両方の異性体の混合物を分取キラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ６０／４０＋０．０５％ジエチルアミン、１ｍｌ／分）により分離して、（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４６１〜４６３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６７分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.48 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.46 (q, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.43 (d, 3H).
【０３１０】
［実施例１２２］
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０３１１】
【化８０】
0006545197.tif 000119
両方の異性体の混合物を分取キラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＨ６０／４０＋０．０５％ジエチルアミン、１ｍｌ／分）により精製することにより、実施例１２１に記載した通りに（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）−ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を調製して、（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４６１〜４６３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．６８分（ＵＰＬＣ方法Ｂ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.49 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.17 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.46 (q, 1H), 2.34 (s, 6H), 1.43 (d, 3H).
【０３１２】
［実施例１２３］
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０３１３】
【化８１】
0006545197.tif 000120
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシレート
７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸（２８９ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中混合物に、アルゴン下室温でＤＰＰＡ（０．１９５ｍｌ、０．９０６ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（０．３２ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（２２２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシレートを得た。Ｍ／ｚ＝５７５〜５７７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１１分（ＵＰＬＣ方法Ｂ２）。
【０３１４】
ｂ）１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−６−（３−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ウレイド）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−４−カルボキシレート（１６３ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中溶液に、室温で１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．７１ｍｌ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から０／１）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（方法Ａ１）により再度精製した。画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで抽出した。有機相を相分離カートリッジ（ＩＳＴ）で乾燥させ、蒸発させ、ＨＶ上で乾燥して、１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４７５〜４７７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５３分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.54 (bs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.02 (d, 1H), 2.92 (t, 1H), ２つのＮＨは水により不明確.
【０３１５】
［実施例１２４］
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０３１６】
【化８２】
0006545197.tif 000121
ステップａ）において（Ｓ）−７−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−メチルプロピル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸を７−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）−２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の代わりに用い、実施例１１９に記載した通りに、１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（２−メチル−１−（メチルアミノ）プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を同様に調製した。ステップａ）での混合物を１００℃で終夜撹拌し、ステップｂ）では２．５時間であった。Ｍ／ｚ＝４７５〜４７７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．７７分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.03 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 6.87 (bs, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (七重線, 1H), 1.09 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).
【０３１７】
［実施例１２５］
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルモルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０３１８】
【化８３】
0006545197.tif 000122
１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（モルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（５５．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０４１ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を、次いでヨウ化メチル（０．０１３ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ１／０から３５／６５）により精製した。生成物をＭｅＯＨ中で摩砕し、室温で１時間維持し、遠心分離した。上澄み液を除去し、固体生成物をＨＶ上で乾燥して、１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（４−メチルモルホリン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４８９〜４９１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．５９分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.51 (bs, 1H), 9.95 (bs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).
【０３１９】
［実施例１２６］
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０３２０】
【化８４】
0006545197.tif 000123
両方のエナンチオマーの混合物を分取キラル分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、１０×５０ｃｍ、２０μｍ、ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１／１）８５／１５から７／３、１ｍｌ／分）により精製することにより、（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。生成物を冷ＣＨ３ＣＮ（１．４ｍｌ）および水（０．１４ｍｌ）に懸濁し、完全に溶解するまで混合物を１００℃に加熱し、次いで室温に冷却し、冷蔵庫中週末にかけて維持した。固体を濾過し、ＨＶ上で乾燥して、純粋な生成物を得た。Ｍ／ｚ＝４７８〜４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．０１分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.43 (bs, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.15 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
【０３２１】
［実施例１２７］
（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素
【０３２２】
【化８５】
0006545197.tif 000124
両方の異性体の混合物を分取キラル分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、１０×５０ｃｍ、２０μｍ、ｎ−ヘプタン／（ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ１／１）８５／１５から７／３、１ｍｌ／分）により精製することにより、（Ｓ）−１−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（２−クロロ−７−（１，２−ジメトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）尿素を得た。Ｍ／ｚ＝４７８〜４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．００分（ＨＰＬＣ方法Ｃ１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.41 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.47 (bs, 1H), 8.16 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (s, 3H).
【０３２３】
生物学／薬理学的項目
本発明の化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば以下に提示されている試験アッセイにおいて示されている通り、例えば、ＭＡＬＴ１への感受特性、例えば、ＭＡＬＴ１のタンパク質分解活性および／または自己タンパク質分解活性の阻害を示し、したがって、治療に適応される。
【０３２４】
アッセイ：
ＭＡＬＴ１の生化学的アッセイ：
試験化合物のＩＣ５０値は、ＭＡＬＴ１のＣ−ドメイン（アミノ酸３２９−８２４）を使用する、酵素活性アッセイを用いて決定した。読出しパラメータは、酵素活性に比例する、経時的な蛍光寿命の向上である。
【０３２５】
このアッセイは、基質（ＰＴ１４：６−（９−オキソ−９Ｈ−アクリジン−１０−イル）−ヘキサノエート、ＡｓｓａｙＭｅｔｒｉｃｓ、英国）の開裂状態に感受性を示す、蛍光寿命プローブとして、単一フルオロフォアＰＴ１４により標識した、短鎖ペプチド基質を使用する。ペプチド基質は、以下の配列：Ａｃ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ＾Ｃｙｓ（ＰＴ１４）−ＮＨ２（製品番号ＢＳ−９１１７、Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ、ドイツ、３文字のコードにおいて、左から右にＮ末端からＣ末端へとＡｃ：アセチル基、Ｃｙｓ（ＰＴ１４）：マレイミド基を介して、システインスルフヒドリル基にコンジュゲートされているフルオロフォアＰＴ１４を有するシステイン残基；このペプチドのＣ末端はアミデート化されている；上記の基質配列の範囲内の、＾は切断されやすい結合を示している）を有する。アッセイ用緩衝液は、ｐＨ７．５の２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、０．８Ｍクエン酸Ｎａ、１００μＭ  ＥＧＴＡ、１００μＭ  ＤＴＴおよび０．０５％（ｗ／ｖ）ＣＨＡＰＳからなる。酵素反応の速度特徴により、ミカエリス定数（ＫＭ）４０μＭおよびｋｃａｔ値３４ｓ−１と決定された。このアッセイは、黒色マイクロタイターラウンドウェルプレート（製品番号９５０４００２０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｏｙ、フィンランド）を使用して、３８４−ウェルプレートフォーマットについて確立した。試験化合物を１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、または１００ｍＭの保存濃度の９０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯと１０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏとを含有している混合物に溶解した。試験化合物の段階希釈液を、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、または９０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯと１０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏとを含有している混合物のどちらかを使用して調製した。
【０３２６】
化合物阻害の測定のため、０．２５μｌの試験化合物を３８４−ウェルプレートのウェル中、１２．５μｌの酵素と混合し、室温（２２℃）で６０分間、インキュベートした。その後、１２．５μｌの基質を添加し、この酵素反応を室温（２２℃）で６０分間、進行させた。全アッセイ体積は２５．２５μｌであり、酵素および基質の最終アッセイ濃度は、それぞれ２．５ｎＭおよび１μＭであった。経時的なアッセイシグナルの増加は、報告されているアッセイ条件では、少なくとも６０分間、直線的であり、少なくとも最大２．５ｎＭまで活性酵素の濃度に直接、比例する。ＤＭＳＯ含有量は、０．９と１％（ｖ／ｖ）との間にあった。試験化合物の最終アッセイ濃度は、３．１６の希釈係数（すなわち、半対数希釈ステップ）を使用する段階希釈系列中、典型的には１００μＭ〜１ｎＭの範囲にあった。対照として、複数のウェル中で、試験化合物の代わりに、ＤＭＳＯだけを添加することにより、阻害されていない酵素反応（すなわち、０％阻害）にする、または完全に阻害されている反応（すなわち、１００％阻害）と等価になる、ＤＭＳＯと混合した、酵素を含まないアッセイ用緩衝液を添加することのどちらか一方によって、反応を行った。蛍光寿命は、４０５ｎｍでの蛍光励起部および４５０ｎｍでの発光記録部を有する、ＴＥＣＡＮ  Ｕｌｔｒａ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ＦＬＴ機器などのマイクロタイタープレートリーダーを使用して記録した。蛍光寿命は、基準（０および１００％阻害）としての上記の対照を使用して、阻害率に変換することができる。ＩＣ５０値は、非線形回帰解析ソフトウェア（Ｏｒｉｇｉｎ、ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）を使用し、阻害剤濃度に対する阻害率のプロットから算出した。これらのデータを以下の式：
ｙ＝Ａ２＋（Ａ１−Ａ２）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾ｐ）
（式中、ｙは、阻害剤濃度ｘにおける阻害率である。Ａ１は、最低の阻害値であり、Ａ２は最大の阻害値である。指数ｐは、ヒル係数である）を特徴とする、４パラメータロジスティックモデルを使用して当てはめた。
【０３２７】
ＨＥＫ２９３における、ｃＩＡＰ２−ＭＡＬＴ１推進性ＮＦｋａｐｐａＢリポーター遺伝子アッセイ（ＲＧＡ）
融合タンパク質ｃＩＡＰ２−ＭＡＬＴ１は、Ｂ細胞リンパ腫のＭＡＬＴタイプにおいて、構成的ＮＦ−ｋＢ活性化を推進している。ＮＦ−ｋＢシグナル伝達に対するＭＡＬＴ１阻害剤の活性をモニターするため、活性化されているｃＩＡＰ２−ＭＡＬＴ１融合タンパク質が構成的に発現されており、かつホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子がＮＦ−ｋＢ応答要素の制御下にある、安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞系からなる機序モデルを確立した。ルシフェラーゼ遺伝子発現の阻害は、ルシフェラーゼ活性検出アッセイを使用して測定する。手短に言えば、組織培養物により処理した、滅菌の白色壁のクリアボトム９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０３）に１．８ｘ１０＾４個の細胞／９０ｕｌ／ウェルを播種する。３７℃で一晩、インキュベートした後、ＤＭＳＯ中で最初に調製した化合物の１０×３倍段階希釈液１０μＬ、次いで、細胞培養培地中の１：１００の中間希釈液を、液体取り扱いロボティクス（Ｖｅｌｏｃｉｔｙ  Ｂｒａｖｏ  １１、Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、上記の細胞に添加する。特に言及しない限り、化合物の開始濃度は１０μＭであり、最終ビヒクル濃度は、すべてのウェル中、０．１％ＤＭＳＯである。２４時間の化合物インキュベートの後、細胞生存率は、リン酸塩緩衝剤生理食塩水に溶解した１３５μｇ／ｍｌのレサズリンナトリウム塩（ＳＩＧＭＡカタログ番号Ｒ７０１７）１０μｌを添加した後、最初のステップの３時間で評価する。多目的マイクロプレートリーダー（例えば、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００Ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ）で５４０／５９０ｎｍの励起／発光波長で、レサズリンの低下の定量に続いて、７０μＬのＯＮＥＧｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ６１２０）均質アッセイ用緩衝液を用いて、室温で２０分間、インキュベートした後のルシフェラーゼの発現レベルの定量を細胞に施す。発光は、蛍光検出モードの多目的マイクロプレートリーダー（例えば、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００Ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ）で記録する。生データは、Ｅｘｃｅｌ分析用テンプレートを使用して処理する。ＮＦ−ｋＢ活性に対する特定の試験化合物濃度の効果は、レサズリンの低下したシグナル（相対蛍光単位）で除算することにより細胞生存率に正規化した、ルシフェラーゼシグナル（相対的光単位）として表す。ビヒクル処理した細胞について得られた値は、１００％として設定する。絶対的（ビヒクル対照に対して５０％低下）および相対（変曲点）ＩＣ５０値（μＭ）は、４パラメトリック曲線当てはめ（ＸＬｆｉｔ、Ｖ４．３．２）を使用して決定する。さらに、％に正規化したＮＦ−ｋＢシグナル、および最も高い化合物濃度における％細胞生存率を試験する。
【０３２８】
Ｊｕｒｋａｔ細胞における、ヒトＩＬ２プロモーターリポーター遺伝子アッセイ（ＲＧＡ）
トランスフェクトしたＪｕｒｋａｔクローンＫ２２  ２９０＿Ｈ２３は、１０％加熱不活性化ウシ胎児血清、５０μＭ  ２−メルカプトエタノールおよび１ｍｇ／ｍｌジェネチシンを補充したＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。細胞濃度は、培養の間に１ｘ１０ｅ６／ｍｌを超過すべきではない。細胞は、継代３０を超過すべきでない。アッセイの前に、細胞を洗浄し、２ｘ１０ｅ６細胞／ｍｌの濃度に調製した。
【０３２９】
化合物の希釈は、２×濃縮溶液として行い、次に、細胞に添加することによって、１／２に希釈した。化合物の希釈液２５０μｌ、および細胞２５０μｌを、９６ディープウェルプレートのウェル中で一緒に混合した。ディープウェルプレート中で直接、細胞／化合物のプレミックスを３７℃および５％ＣＯ２で３０分間、インキュベートした。
化合物により細胞を予備インキュベートした後、３μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８ｍＡｂ（クローン１５Ｅ８）および１μｇ／ｍｌのＰＭＡにより細胞を刺激した。共刺激剤の両方を、１０×濃縮溶液の培養培地中で希釈した。共刺激剤１０μｌをピペット操作で白色９６ウェルプレートに入れ、細胞／化合物ミックス１００μｌを二連で直ちに添加した。３７℃および５％ＣＯ２で、５．５時間、細胞を刺激した。
細胞刺激の後、ＢｒｉｔｅＬｉｔｅＰｌｕｓ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）５０μｌを各ウェルに添加し、生物発光をＷａｌｌａｃ  ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により測定した。
【０３３０】
上記のアッセイを使用して、以下のＩＣ５０を決定した。
【０３３１】
【表６−１】
0006545197.tif 000125
【０３３２】
【表６−２】
0006545197.tif 000126
【０３３３】
【表６−３】
0006545197.tif 000127
【０３３４】
有用性
上で提示した試験アッセイにおいて得られた結果によれば、本発明の化合物は、
調節不全のＮＦ−ｋＢ活性化、特に、自己免疫性／免疫学的および炎症性疾患、アレルギー障害、呼吸障害および腫瘍学的障害を特徴とする状態および障害
から選択される疾患または障害（適応）の処置において有用となり得ることが意図される。
【０３３５】
前記自己免疫および炎症性障害は、関節炎、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎、すい臓炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ熱、痛風、臓器または移植拒絶、急性または慢性移植片対宿主病、慢性同種移植拒絶、ベーチェット病、ブドウ膜炎、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、および水疱症（例えば、尋常性天疱瘡）、抗体媒介性脈管炎症候群（ＡＮＣＡ関連性脈管炎）、ヘノッホシェーンライン紫斑病および免疫複合脈管炎（感染症またはがんに対する一次的または二次的のどちらか）からとりわけ選択することができる。
【０３３６】
前記腫瘍学的障害は、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病および胚細胞腫瘍、例えば腺癌、膀胱がん、明細胞癌、皮膚がん、脳腫瘍、子宮頚がん、結腸がん、大腸結腸がん、子宮内膜がん、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、胃がん、胚細胞腫瘍、神経膠芽腫、肝腺腫、ホジキンリンパ腫、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、卵巣がん、皮膚腫瘍、前立腺がん、腎細胞癌、胃がん、髄芽腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、黒色腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞新生物、悪性黒子型黒色腫、および末端性黒子性黒色腫からとりわけ選択することができる。
【０３３７】
前記アレルギー性障害は、接触皮膚炎、セリアック病、喘息、イエダニに対する過敏性、花粉および関連アレルゲン、ベリリウム肺からとりわけ選択することができる。前記呼吸障害は、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺浮腫、肺塞栓症、肺炎、肺サルコイドーシス、ケイ肺症、肺線維症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、原発性肺高血圧症および気腫からとりわけ選択することができる。
【０３３８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、血管炎状態、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性または慢性移植拒絶、移植片対宿主病、造血系由来のがんまたは固形腫瘍、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病の処置、非ホジキンリンパ腫または他のＢ細胞リンパ腫の処置において有用となり得る。
【０３３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＢＥＮＴＡ疾患、ベリリウム肺、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、多発性硬化症、多発筋炎、乾癬、例えば、Ｃａｒｄ１１、ＭＡＬＴリンパ腫における活性変異を有するＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの処置において有用となり得る。
【０３４０】
組合せ
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくはその後のいずれかに投与してもよい。本発明の化合物は、同一もしくは異なる投与経路によって別個に、または他の作用剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０３４１】
本発明の化合物は、単独の活性成分として、あるいは、例えば、自家移植片もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶または炎症、または自己免疫性障害の処置または予防のため、アジュバントとして、別の薬物、例えば免疫制御剤もしくは免疫調節剤もしくは他の抗炎症剤、または化学治療剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と組み合わせて投与することができる。
【０３４２】
例えば、本発明の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、バイオリムス−７またはバイオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；ＩＬ−１ベータ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０３４３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤である共作用剤と組み合わせる。
【０３４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）に影響を及ぼす共作用剤と組み合わせる。
【０３４５】
腫瘍学疾患の処置の場合、本発明の化合物は、Ｂ細胞調節剤、例えばリツキシマブ、ＢｔｋまたはＳｙｋ阻害剤、ＰＫＣ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＤＫ、ＰＩＭ、ＪＡＫおよびｍＴＯＲ、ならびにＢＨ３模倣薬と組み合わせて使用することができる。
【０３４６】
本明細書において利用されている、用語「共投与」または「組合せ投与」などは、単一患者への選択された治療剤の投与を包含することが意図されており、作用剤が、同一投与経路により、または同時に必ずしも投与されない、処置レジメンを含むことを意図している。
【０３４７】
用語「医薬品組合せ」とは、本明細書で使用する場合、２種以上の活性成分の混合、または組合せからもたらされる製品を意味し、固定した、および固定されていない、上記活性成分の組合せを含む。用語「固定した組合せ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および共作用剤の両方を、単一実体または投与の形態で、同時に患者に投与することを意味する。用語「固定されていない組合せ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および共作用剤をどちらも、個別の実体として、特定の時間制限なしに同時に、一斉に、または逐次に患者に投与することを意味し、こうした投与により、患者の身体において、２種の化合物が治療有効レベルになることを実現する。後者はまた、カクテル治療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
【０３４８】
一実施形態では、本発明は、治療における、式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つの他の治療剤を、同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、ＭＡＬＴ１により媒介される疾患または状態の処置のことである。複合調製物として提供される製品には、同一医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを一緒に含む組成物、または個別の形態、例えばキットの形態の、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤を含む組成物が含まれる。
【０３４９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、上に記載した通り、本医薬組成物は薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【０３５０】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、それらの組成物の少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有している、キットを提供する。一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、典型的には錠剤、カプセル剤などの包装に使用されている、ブリスターパックである。
【０３５１】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物を用量設定するために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、典型的には、投与に関する指示書を含む。