(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式
【化１】
0006526789.tif 000029
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドであるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、ＥＧＦＲ突然変異非小細胞肺癌の治療に使用するための組合せ医薬。
【請求項２】
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸一水和物塩の形態である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドの塩酸塩またはメシル酸塩である、請求項１から３のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項５】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体を任意選択でさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
前記ＥＧＦＲ突然変異非小細胞肺癌が、ＥＧＦＲ突然変異体Ｌ８５８Ｒまたはｅｘ１９ｄｅｌ非小細胞肺癌である、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
前記非小細胞肺癌が転移性非小細胞肺癌である、請求項７に記載の組合せ医薬。
【請求項９】
前記癌がエルロチニブ、ゲフィチニブまたはアファチニブでの治療に対して耐性である、請求項７または８に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
前記癌がエルロチニブまたはゲフィチニブでの治療に対して耐性である、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
前記癌が、単剤療法としての（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドでの治療に対して耐性である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ用量で毎日投与される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
前記ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤が１００ｍｇ  ｂｉｄ、２００ｍｇ  ｂｉｄ、４００ｍｇ  ｂｉｄまたは６００ｍｇ  ｂｉｄで投与される、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、増殖性疾患の治療において共同で活性である、（ｉ）ＭＥＴ阻害剤または薬学的に許容されるその塩または水和物、および（ｉｉ）ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ−１）阻害剤の組み合わせを含む組合せ医薬（薬学的組み合わせ）、例えば製品、対応する薬学的製剤、使用、方法、プロセス、市販のパッケージならびに関連の実施形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
個々の分子標的に対して作用するように設計された薬物は、しばしば、癌または他の増殖性疾患などの原因（多重遺伝子疾患）として、１つを超える標的を有する疾患と闘うには適切でない。
【０００３】
このような疾患と闘うために、１つのアプローチは、単独の多重標的薬物を使用することである。しかし、本明細書で、疾患の兆候に原因として関与した標的が、全て考慮された薬物により攻撃されることが必要とされる。他方では、多重標的薬物は、それらが疾患兆候に関与しない標的にも衝撃を与える可能性があるので、望ましくない副作用に至る可能性がある。
【０００４】
異なるアプローチは、多重標的薬物として薬物の組み合わせを使用することである。最高の筋書きでは、これは、組み合わせ効率、例えば相乗効果に至る可能性があり、したがって、単独で使用される場合、単剤により引き起こされる副作用の減少を可能にさえする。
【０００５】
場合により、このような薬物の構成要素（組み合わせ相手）は、組み合わせ効果を作り出す個別の標的に衝撃を与える可能性があり、したがって単化合物で、および／またはそれらの単独の効果を考慮するときに、それぞれ個々の細胞内で同じ経路または個別の経路で、または個別の組織中の個別の細胞のいずれかで、達成可能であるものの範囲を越えて組み合わせ効果を作り出す可能性がある。代わりに、１つの構成要素は、例えば、排出ポンプなどの阻害により、その標的に別の標的が到達する能力を変える可能性がある。さらに代わりに、組み合わせ相手は、同じ標的の個別の部位に結合しうる。標的のこれらの変異体は、組み合わせに有用であるかもしれないしそうではないかもしれない可能性のある相互作用の型を大いに増大することにより、適切な組み合わせについての検索を結合的に妨害する。
【０００６】
しかし、このような薬物を使用した所望の協力、または相乗性さえ、多くの症例で観察されえなかった。対の数（ｒ＝２）の薬物の組み合わせは、試験される剤の数ｎで式ｎ！／（ｒ！（ｎ−ｒ）！）により増加する（例えば、２０００個の剤を試験することは、１，９９９，０００個の特有の対の組み合わせをすでに生じるであろう）ので、高い効率を可能にする適切なスクリーニング法が必要である。
【０００７】
さらに、任意の組み合わせが考慮される前に、疾患の兆候において原因としてまたは支援的な形で関与する経路、酵素、代謝状態などを同定する重大な要求がある。
【０００８】
多くの場合に、所与の疾患が多重遺伝子のものであることはまったく知られてさえいない。
【０００９】
したがって、適切な組み合わせおよび量についての検索は、干し草の中で針を見つけ出すことに対応するように適切に記載されうる。
【００１０】
癌原遺伝子ｃＭＥＴ（ＭＥＴ）は、チロシンキナーゼ活性を有し、胚発生および外傷治癒に必須であるタンパク質、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）をコードする。肝細胞成長因子（ＨＧＦ）刺激により、ＭＥＴは、数種の生物学的応答を誘発し、侵襲的成長に至る。異常なＭＥＴ活性化は、腎臓、肝臓、胃、乳、および脳の癌を含めて種々の悪性腫瘍の型での腫瘍成長、新たな血管の形成（血管新生）および転移を誘発する。多数のＭＥＴキナーゼ阻害剤、および代わりにＨＧＦ−誘発ＭＥＴ（＝ＨＧＦＲ）活性化の阻害剤が知られている。正常組織および癌などのヒト悪性腫瘍でのｃ−ＭＥＴ（またはｃ−ＭＥＴシグナル伝達経路）の生物学的機能は、十分に実証された（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292）。
【００１１】
調節不全のｃ−Ｍｅｔ（ｃ−ＭＥＴ）経路が、腫瘍形成、成長、維持および進行で重要でしばしば原因となる（遺伝子変異の症例で）役割を果たす（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）。ＨＧＦおよび／またはｃ−Ｍｅｔは、ほとんどのヒト癌の重大な部分で過剰発現され、いっそう攻撃的な疾患、疾患進行、腫瘍転移および患者生存短縮などの乏しい臨床成績にしばしば関連する。さらに、高レベルのＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔタンパク質を有する患者は、化学療法および放射性療法にいっそう耐性である。異常なＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ発現に加えて、ｃ−Ｍｅｔ受容体は、遺伝子突然変異（生殖細胞系および体細胞系の両方）および遺伝子増幅を通して癌患者でも活性化されうる。遺伝子増幅および突然変異は、患者らで報告された最も一般的な遺伝子変異であるが、受容体は、欠失、切断、遺伝子再構築によっても活性化されうる。
【００１２】
ｃ−ＭＥＴが関係づけられる種々の癌としては、限定されないが、癌腫（例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭（nasopharygeal）、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；および他の新生物（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍）が挙げられる（www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）。
【００１３】
活性化されたｃ−ＭＥＴ経路が、腫瘍形成および進行に寄与し、有効な癌介入として優れた標的でありうるという考えは、おびただしい前臨床試験によりさらに固められてきた（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6): 284-292）。例えば、研究では、ｔｐｒ−ｍｅｔ融合遺伝子、ｃ−ｍｅｔの過剰発現および活性化ｃ−ｍｅｔ突然変異（集約的にＭＥＴとして本明細書で示された）は全て、種々のモデル細胞系統の発癌性形質転換を引き起こし、マウスでの腫瘍形成および転移を生じることを示された。さらに重要には、重大な抗腫瘍（しばしば、腫瘍退行）および抗転移活性は、ＨＧＦ／ｃ−ＭＥＴシグナル伝達を特異的に損なうおよび／または遮断する剤でインビトロおよびインビボで示された。それらの剤としては、抗ＨＧＦおよび抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、ＨＧＦペプチドアンタゴニスト、デコイｃ−Ｍｅｔ受容体、ｃ−Ｍｅｔペプチドアンタゴニスト、ドミナントネガティブｃ−Ｍｅｔ突然変異、ｃ−Ｍｅｔ特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイム、および選択的小分子ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤（Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）が挙げられる。
【００１４】
癌で樹立された役割に加えて、異常なＨＧＦ／ＭＥＴシグナル伝達は、アテローム性動脈硬化、肺線維症、腎線維症および再生、肝臓疾患、アレルギー性障害、炎症性および自己免疫性障害、脳血管疾患、心臓血管疾患、臓器移植に関連した状態にも関係づけられる（Ma, H. et al., Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. et al., Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. et al., Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. et al., Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. et al., Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348; Koch, A.E. et al., Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futamatsu, H. et al., Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. et al., Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544）。
【００１５】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ、ａｋａ  ＥｒｂＢ−１；ヒトにおけるＨＥＲ１）は、上皮成長因子ファミリーのリガンドについての受容体である。数種の癌の型は、肺癌、肛門癌、多形神経膠芽腫および主に多くの他の上皮癌などのＥＧＦＲ過剰活性または過剰発現に依存することが知られている。
【００１６】
癌は、しばしば、例えば、点突然変異、遺伝子増幅または染色体転座による受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の遺伝子変異に依存し、それはこれらのＲＴＫの制御されていない活性に至り、したがって発癌性になる。癌細胞の細胞増殖は、これらの異常なＲＴＫの活性による。
【００１７】
得られた増殖性疾患を治療する場合、しばしば、関与した発癌遺伝子ＲＴＫの阻害剤が使用される。しかし、しばしば特定の治療の回数の後、使用される薬物に対する耐性が観察される。耐性の１つの機構には、治療剤の結合または活性を損なう標的ＲＴＫが関与しうる。別の機構は、主要キナーゼが阻害される場合、癌成長を駆動し続ける代替キナーゼの代償的活性化である。両方の機構の型を網羅する十分に特徴づけられる例は、活性化するＥＧＦＲ突然変異を担持する非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）で上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ゲフィチニブおよびエルロチニブに対する獲得耐性である（Lynch, T. J., et al., N Engl J Med, 350: 2129-2139, 2004;またはPaez, J. G., et al., Science, 304: 1497-1500, 2004を参照されたい）。例えば、ＭＥＴ活性化は、ＭＥＴ増幅を補償してもよいなどの、ＨＥＲ３などのシグナル分子の下方活性化によりＥＧＦＲ活性（阻害による）の喪失を補償しうる、またはそのリガンド肝細胞成長因子は、ＭＥＴを活性化しうる（Engelman, J. A., et al., Science, 316: 1039-1043, 2007; Yano, S., et al., Cancer Res, 68: 9479-9487, 2008;およびTurke, A. B., et al., Cancer Cell, 17: 77-88, 2010を参照されたい）。ＭＥＴ−依存性癌細胞系統（その増殖は、ＭＥＴの活性による）が、リガンド−誘発ＥＧＦＲ活性化によりＭＥＴ阻害剤から支援されうることも知られている（Bachleitner-Hofmann, T., et al, Mol Cancer Ther, 7: 3499-3508, 2008を参照されたい）。
【００１８】
国際公開第２０１３／１４９５８１号パンフレットでは、種々のＥＧＦＲ阻害剤との種々のｃＭＥＴ阻害剤の組み合わせが開示されている。それは、増殖性疾患の治療において共同で活性である、それぞれ（ｉ）ＭＥＴ阻害剤および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物の組み合わせ、またはそのプロドラッグを含む薬学的製品、対応する薬学的製剤、使用、方法、プロセス、市販パッケージおよび関連の実施形態に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本開示は、（ｉ）式
【００２０】
【化１】
0006526789.tif 000002
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）式（Ｘ）
【００２１】
【化２】
0006526789.tif 000003
（式中、環Ａは、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、独立に水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリル；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；ここでＲ１またはＲ２中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキルであり；または、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ７で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
Ｚは、
【００２２】
【化３】
0006526789.tif 000004
であり、ここでＹは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
【００２３】
【化４】
0006526789.tif 000005
であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋおよびＲ１１ｌは、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ２３、−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｒｃもしくは−Ｌ２−Ｒｄであり；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ１８基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ１６およびＲ１７は、結合している炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立に結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ２０、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１またはＳ（Ｏ）２Ｒ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ２０およびＲ２１は、ＮＲ２０Ｒ２１中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ２２基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２３は、独立にＣ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；Ｒ２３は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｅもしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２４、−ＮＲＲ２５、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２４、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＮＲ−ＣＯＲ２６、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立に−ＳＯ２ＮＲＲ２５、−ＣＯＮＲＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２６またはＣ（Ｏ）Ｒ２６であり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ａまたは−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｂまたは−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｃまたは−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびＲ２３ｃは、独立にＲ２３から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；
ｎおよびｍは、独立に１〜３であり；ｐおよびｑは１〜４である）
を有する化合物またはその互変異性体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬に関する。
【００２４】
本開示は、（ｉ）式
【００２５】
【化５】
0006526789.tif 000006
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）上に記載される通りの式（Ｘ）
【００２６】
【化６】
0006526789.tif 000007
を有する化合物またはその互変異性体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬にも関する。
【００２７】
本組み合わせの一実施形態では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、化学名（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドを有し、構造
【００２８】
【化７】
0006526789.tif 000008
を有する化合物Ａである。
【００２９】
本開示のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに詳細に記載されている。特に、化合物Ａは、国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットの実施例５として記載されている。
【００３０】
本組み合わせの一実施形態では、ＩＮＣ２８０は、その二塩酸塩の形態である。
【００３１】
別の実施形態では、ＩＮＣ２８０は、その二塩酸塩一水和物塩の形態である。
【００３２】
本組み合わせの一実施形態では、ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、同時に、個別にまたは順次投与される。
【００３３】
本開示は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療する方法であって、
（ｉ）式
【００３４】
【化８】
0006526789.tif 000009
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）式（Ｘ）
【００３５】
【化９】
0006526789.tif 000010
（式中、環Ａは、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、独立に水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリル；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；ここでＲ１またはＲ２中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキルであり；または、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ７で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
Ｚは、
【００３６】
【化１０】
0006526789.tif 000011
であり、ここでＹは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
【００３７】
【化１１】
0006526789.tif 000012
であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋおよびＲ１１ｌは、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ２３、−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｒｃもしくは−Ｌ２−Ｒｄであり；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ１８基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ１６およびＲ１７は、結合している炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立に結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ２０、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１またはＳ（Ｏ）２Ｒ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルである；またはＲ２０およびＲ２１は、ＮＲ２０Ｒ２１中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ２２基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２３は、独立にＣ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；Ｒ２３は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｅもしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２４、−ＮＲＲ２５、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２４、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＮＲ−ＣＯＲ２６、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立に−ＳＯ２ＮＲＲ２５、−ＣＯＮＲＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２６またはＣ（Ｏ）Ｒ２６であり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ａまたは−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｂまたは−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｃまたは−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびＲ２３ｃは、独立にＲ２３から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３である；および
ｎおよびｍは、独立に１〜３であり；ｐおよびｑは１〜４である）
を有する化合物またはその互変異性体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉｉｉ）任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬を投与することを含む、方法にも関する。
【００３８】
本方法の一実施形態では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、化学名（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドを有し、構造
【００３９】
【化１２】
0006526789.tif 000013
を有する化合物Ａである。
【００４０】
化合物Ａは、薬学的に許容される形態、例えば、塩酸塩形態またはメシル酸塩形態でありうる。
【００４１】
本方法の一実施形態では、ＩＮＣ２８０がその二塩酸塩形態である。
【００４２】
別の実施形態では、ＩＮＣ２８０が二塩酸一水和物塩の形態である。
【００４３】
本方法の一実施形態では、ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤およびＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、同時に、個別にまたは順次（sequentialyl）投与される。
【００４４】
本方法の一実施形態では、癌が、癌腫（例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、骨膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；および他の新生物（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍）からなる群から選択される。
【００４５】
本方法の一実施形態では、癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００４６】
本方法の別の実施形態では、癌が転移性非小細胞肺癌である。
【００４７】
本方法の別の実施形態では、癌が結腸直腸癌（ＣＲＣ）である。
【００４８】
本方法の別の実施形態では、癌が転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である。
【００４９】
本方法の別の実施形態では、癌が頭頚部癌である。
【００５０】
本方法の別の実施形態では、癌が転移性頭頚部癌である。
【００５１】
本方法のさらに別の実施形態では、癌が頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）である。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】化合物ＡおよびＩＮＣ２８０の組み合わせの効果を示す図である。
【図２】化合物ＡおよびＩＮＣ２８０の組み合わせの効果を示す図である。
【図３】化合物ＡおよびＩＮＣ２８０の組み合わせの効果を示す図である。
【図４】化合物ＡおよびＩＮＣ２８０の組み合わせの効果を示す図である。
【図５】エルロチニブ耐性ＮＣＩ−ＨＣＣ８２７異種移植モデルのドナー試験および確認を示す図である。
【図６】ｐＲＴＫ分析によるホスホＭＥＴ活性の確認を示す図である。
【図７】化合物Ａ耐性ＮＣＩ−ＨＣＣ８２７異種移植モデルのドナー試験および確認を示す図である。
【図８】ｐＲＴＫ分析によるホスホＭＥＴ活性の確認を示す図である。
【図９】腫瘍溶解物を使用したＰＤウエスタンが、化合物ＡおよびまたはＩＮＣ２８０を使用したｐＥＧＦＲおよびｐＭＥＴ発現の選択的枯渇を示すことを示す図である。
【図１０】化合物Ａ耐性ＮＣＩ−ＨＣＣ８２７マウス異種移植モデルでＩＮＣ２８０と組み合わせた化合物Ａのインビボ有効性を示す図である。
【図１１】組み合わせ試験での体重変化率を示す図である。
【図１２】ＩＨＣおよび組織学の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本開示は、（ｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴ阻害剤または薬学的に許容される塩もしくは水和物、および（ｉｉ）式（Ｘ）のＥＧＦＲ阻害剤、例えば本明細書に記載される通りの化合物Ａを含む組合せ医薬（例えば、組み合わせ製品）に関する。
【００５４】
一実施態様による本開示は、（ｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴ阻害剤または薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）本明細書に記載される式（Ｘ）のＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組合せ医薬（例えば、組み合わせ製品）に関する。
【００５５】
好ましい式（Ｘ）のＥＧＦＲ阻害剤は、化合物Ａ、または薬学的に許容されるその塩である。化合物Ａは、遊離形態でありうる（すなわち、塩でない）。あるいは、化合物Ａは、塩として存在しうる。化合物Ａは、塩酸塩またはメシル酸（メチルスルホン酸）塩として、さらに好ましくはモノ−メシル酸塩として存在しうる。上記メシル酸塩は、不定形の結晶状態でありうる。化合物Ａの特に有用な塩形態は、そのモノ−メシル酸三含水塩である。化合物Ａの遊離形態および塩形態は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１４／０６６４７５号明細書に記述されており、国際公開第２０１５／０８３０５９号パンフレットとして公開されている。
【００５６】
ＩＮＣ２８０の化合物名は、式
【００５７】
【化１３】
0006526789.tif 000014
を有する２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［（７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］トリアジン−２−イル］ベンズアミドである。ＩＮＣ２８０は、国際公開第２００８／０６４１５７号パンフレット、実施例７に開示されている。ＩＮＣ２８０の塩形態の非限定的な例は、二塩酸形態およびジベンゼンスルホン酸塩である。特に、ＩＮＣ２８０は、二塩酸一水和物塩（米国特許第８，４２０，６４５号明細書にも記載される）の形態でありうる。ＩＮＣ２８０は、カプマチニブ（capmatinib）であるそのＩＮＮによっても知られている。
【００５８】
本開示のさらなる実施形態は、組み合わせ相手（ｉ）本明細書に記載される式（Ｘ）のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体材料を含む、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌に対して共同して治療的に有効である量を含む組み合わせ（例えば、組み合わせ製品）を提供する。
【００５９】
さらなる実施形態は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療するための発明性の組み合わせ（例えば、組み合わせ製品）の使用に関する。
【００６０】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療する上で使用するための本明細書に記載される通りの組み合わせも提供される。組み合わせは、固定された組み合わせまたは固定されていない組み合わせでありうる。
【００６１】
さらなる実施形態は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療するための薬品または薬学的製品の製造のための、（ｉ）本明細書に記載される式（Ｘ）の、例えば、化合物ＡのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、または薬学的に許容される塩および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の組み合わせの使用に関する。
【００６２】
さらなる実施形態は、（ｉ）本明細書に記載される式（Ｘ）の、例えば化合物ＡのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、または薬学的に許容される塩および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の組み合わせで、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療する方法に関する。
【００６３】
さらなる実施形態は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌の治療のための方法であって、上記方法は、温血動物、特にヒトなどのそれを必要とする対象に、（ｉ）本明細書に記載される式（Ｘ）の、例えば、化合物ＡのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、または薬学的に許容される塩および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む、有効量の組み合わせ、または組み合わせ製品を投与することを含む方法に関する。
【００６４】
また本開示のさらなる実施形態は、特に、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌の治療で、同時の、個別のまたは順次のその使用のための（特に、共同で活性であるための）、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌の治療で使用するための指示と一緒に、本明細書で記載される本開示による組み合わせ製品を含む、薬学的製品または市販パッケージに関する。
【００６５】
本開示のさらなる実施形態は、本開示による組み合わせ（例えば、組み合わせ製品）の調製のための、（ｉ）本明細書に記載される式（Ｘ）のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００６６】
以下の定義は、この前後に記載される実施形態で、１つ、１つより多くのまたは全ての一般特性または発現を置換するために使用されうるいっそう特定の実施形態の一般特性または発現を示し、したがってさらに特定の実施形態に至る。
【００６７】
定義
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１個から６個までの炭素原子を有する飽和または不飽和アルキル基を意味し、基は、直鎖または単独もしくは複数の分枝での分枝鎖かのいずれかである；例えば、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのブチル；ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどのプロピル；エチルまたはメチルである。特定の実施形態では、Ｃ１〜６アルキルは、飽和アルキル基であり、特定の場合には、非置換であるかまたは例えばハロ（すなわち、トリフルオロメチルなどのハロアルキル）、ヒドロキシ（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−プロピルなどのヒドロキシアルキル）またはシアノ（シアノメチル、シアノエチルなどのシアノアルキル）により置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、−ＯＲａ基（式中、Ｒａは、本明細書で定義される通りのＣ１〜６アルキル基である）を指す。本明細書で使用される場合、アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００６９】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、同じであっても、異なっていてもよい１つまたは複数のハロ基で置換されている、本明細書で定義される通りのＣ１〜６アルキル基を指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはペルハロアルキルを含めたポリハロアルキルでありうる。特定の実施形態では、ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和単環炭化水素基を指す。本明細書で使用される場合、用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」または「Ｃ５〜６シクロアルキル」は、各々、３個から７個までの炭素原子、または５個から６個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを指す。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、環部分に６〜１０個の炭素原子を有し、単一または二環式芳香族環でありうる芳香族炭化水素基を指す。非限定的な例としては、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個から４個のヘテロ原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である５〜６員単環または８〜１０員縮合二環式環でありうる、５〜１０員ヘテロ芳香族環を指す。このような二環式システムは、１つまたは複数のアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル環に縮合されていてもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、２−または３−フリル；１−、２−、４−、または５−イミダゾリル；３−、４−、または５−イソチアゾリル；３−、４−、または５−イソオキサゾリル；２−、４−、または５−オキサゾリル；４−または５−１，２，３−オキサジアゾリル；２−または３−ピラジニル；１−、３−、４−、または５−ピラゾリル；３−、４−、５−または６−ピリダジニル；２−、３−、または４−ピリジル；２−、４−、５−または６−ピリミジニル；１−、２−または３−ピロリル；１−または５−テトラゾリル；２−または５−１，３，４−チアジアゾリル；２−、４−、または５−チアゾリル；２−または３−チエニル；２−、４−または６−１，３，５−トリアジニル；１−、３−または５−１，２，４−トリアゾリル；１−、４−または５−１，２，３−トリアゾリル；２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル；１−、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル；２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−ベンゾ［ｂ］チエニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−ベンゾ［ｂ］オキセピン；２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８、または９−カルバゾリル；３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル；２−、４−、または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル；２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル；１−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル；１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル；１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル（isoquinoliyl）；２−、３−、４−、５−、６−、または７−ナフチリジニル；１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル；２−、４−、６−、または７−プテリジニル；２−、６−、７−、または８−プリニル；２−、３−、５−、６−、または７−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル；１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル；２−、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル；１−、２−、３−、４−、５−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル；および２−、３−、４−、または５−チエノ［２，３−ｂ］フラニルが挙げられる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、飽和または不飽和非芳香族環または環システムを指し、例えば、４員、５員、６員もしくは７員単環、または６員、７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式システムであり、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、ここでＮ、ＳおよびＰも、任意選択で、種々の酸化状態に酸化されうる。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子に結合されうる。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、アゼチジニル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。特定の場合には、用語「ヘテロシクリル」は、さらに、オキソにより置換されている複素環式基；例えば、ピロリジン−２−オン、１，６−ジヒドロ−ピリジン−２（３Ｈ）−オン、ピリジン−２−（３Ｈ）−オンなどを指す。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）またはリン（Ｐ）原子を指し、ここで、Ｎ、ＳおよびＰが、種々の酸化状態に任意選択で酸化されうる。
【００７５】
本開示により有用な化合物は、中間体または最終化合物で生じる原子の全てのアイソトープも含みうる。アイソトープとしては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子のものが挙げられる。本開示の化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のアイソトープが挙げられる。本開示の種々のアイソトープで標識した化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性アイソトープが組み込まれるものが組み込まれる。このようなアイソトープで標識された化合物は、代謝試験（好ましくは、１４Ｃを用いて）、反応動態試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いて）、検出または画像技術［例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含めた、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、または患者の放射性活性治療で有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験について特に好ましい可能性がある。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重いアイソトープでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少から生じる特定の治療利点を与えうる。本開示のアイソトープで標識された化合物は、スキームでまたは実施例で開示される手順および、容易に利用可能なアイソトープで標識された試薬を非アイソトープで標識された試薬に置換することにより下に記載される調製を行うことにより一般に調製することができる。
【００７６】
さらに、より重いアイソトープ、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少または治療指数での改善から生じる特定の治療利点を与えうる。この場面での重水素は、式（Ｘ）の化合物および／または化合物Ａの置換基とみなされることが理解される。このようなより重いアイソトープ、特に重水素の濃度は、アイソトープ富化因子により定義されうる。本明細書で使用される場合、用語「アイソトープ富化因子」は、特定のアイソトープのアイソトープ存在比と天然存在度の間の比を意味する。本開示の化合物の置換基は、重水素を示す場合、このような化合物は、少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％重水素組み込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素組み込み）の各指定重水素原子についてアイソトープ富化因子を有する。本開示の化合物で、特定のアイソトープとして特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定なアイソトープを表すことが意味される。特に明記しない限り、位置が、「Ｈ」または「水素」として特に指定される場合、その位置は、その天然存在度アイソトープ組成物で水素を有することが理解される。したがって、本開示の化合物で、重水素（Ｄ）として特異的に指定される任意の原子は、例えば、上に示される範囲で、重水素を表すことが意図される。
【００７７】
本開示による組み合わせ製品の一部を形成する、アイソトープで標識されたＭＥＴおよび／またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤化合物は、当業者に知られる従来の技術により、または先に使用された非標識試薬の代わりに適切なアイソトープで標識された試薬を使用して、付随の実施例および調製で記述されるものと類似のプロセスにより一般に調製されうる。
【００７８】
本開示実施形態は、本明細書で記載される開示による有用な化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定されないが、鉱酸またはアミンなどの塩基残渣の有機酸塩；アルカリまたはカルボン酸などの酸残渣の有機塩等が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基または酸部分を含有する親化合物から合成されうる。一般に、このような塩は、水中または有機溶媒中、またはその２つの混合物中の、化学両論的量の適切な塩基または酸とこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を反応させることにより調製されうる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17thed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見られ、その各々は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。
【００７９】
本明細書において、語句「薬学的に許容される」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な利益／リスク比で釣り合った、確実な医療上の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するために適している、それらの化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために使用される。
【００８０】
本開示による有用な化合物（＝それぞれ、本開示による組み合わせ、特に組み合わせ製品に含まれるか、または任意選択で、さらに、下に定義される別の補助剤、すなわち、全て活性成分も含めて、本開示により使用される）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物、例えば水和物としても存在しうる。これら全ての変異体、ならびにその任意の単独のもの、または２つ以上から全て未満のそのような変異体の組み合わせは、本発明の組み合わせ製品に含まれる化合物、例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤が明記される場合、本明細書に包含され、読み取られる。
【００８１】
上記および下記の実施形態による本開示は、上記組み合わせ相手および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、組合せ医薬、特に、薬学的組み合わせ製品に関する。
【００８２】
本開示は、前述の組み合わせ相手を含む、組合せ医薬、特に薬学的組み合わせ製品も提供する。
【００８３】
「組み合わせ」は、組み合わせ使用のための指示と共に、またはなしに個別の相手の製剤を、または組み合わせ製品を指す。このように、組み合わせ相手は、互いに独立に販売もされ、それらの組み合わせ使用のための指示のみが、パッケージ備品、例えばリーフレットなど、または例えば、特に、下で定義される通りに共同で活性であるために、同時または順次の使用のための医師および医療従事者に提供される他の情報（例えば、口頭による通報、書面による通報など）で提供される場合、完全に個別の薬学的剤形または薬学的組成物でありうる。
【００８４】
「組み合わせ製品」は、特に、１つの単位剤形での固定された組み合わせ、またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤（および任意選択で、さらにさらなる組み合わせ相手（例えば、下で説明され、「補助剤」とも称される他の薬物））が、時間間隔内に独立に、同時に、または個別に投与されうる場合、特に、これらの時間間隔は、組み合わせ相手が、共同（＝結合）、例えば、相乗効果を示すことを可能にする組み合わせ投与のためのパーツのキットのいずれかを指す。本明細書で利用される場合、用語「同時投与」または「組み合わせ投与」などは、それを必要とする単独対象（例えば、患者）に対して選択された組み合わせ相手の投与を包含することが意図され、剤が、同じ投与経路によりおよび／または同時に必ずしも投与されない治療レジメンを含むことが意図される。したがって本明細書で使用される場合、用語「組み合わせ製品」は、１つより多い活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的製品を意味し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせ（組み合わせてもよい）の両方が挙げられる。
【００８５】
用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えばＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤が、両方とも単一実体または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。他の用語では、活性成分は、１剤形で、例えば１錠剤で、または１カプセル剤で存在する。
【００８６】
用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分が、両方とも個別の実体として同時に、共にまたは順次、特定の時間制限なしに、患者に投与され、このような投与が、患者の体で治療上有効なレベルの２つの化合物を提供することを意味する。後者は、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。したがって用語「固定されていない組み合わせ」は、本明細書で定義される通りの組み合わせ相手（ｉ）ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤および（ｉｉ）ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤（さらに存在する場合、さらなる１つまたは複数の補助剤）は、互いに独立に、または際立った量の組み合わせ相手との様々な固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは様々な時点で投与されうるが、ここで組み合わせ相手が、互いに独立に販売もされる全体的に個別の薬学的剤形または薬学的製剤としても使用されうる、それらの組み合わせた使用の可能性の指示（複数可）のみは、パッケージ備品、例えばリーフレットなどで、または例えば、医師および医療従事者に提供される他の情報で、提供される意味で特に「パーツのキット」をこのように定義する。その後、独立の製剤またはパーツのキットのパーツは、例えば、同時にまたは経時的にずらして投与されうる、すなわちパーツのキットの任意のパートについて異なる時点で、および等しいまたは異なる時間間隔で投与されうる。非常に好ましくは、パーツの組み合わせた使用での治療疾患での効果は、組み合わせ相手（ｉ）および（ｉｉ）のいずれか１つのみの使用により得られるであろう効果より大きい、したがって共同で活性であるように、時間間隔は選択される。組み合わせ調製物で投与されるべき組み合わせ相手（ｉｉ）に対する組み合わせ相手（ｉ）の総量の比は、例えば、治療されるべき患者亜母集団の必要、または様々な必要性が、患者の年齢、性別、体重などによる可能性がある単独患者の必要に対処するために、変動されうる。
【００８７】
本開示は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療する方法での併用のための（ｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴ阻害剤または薬学的に許容されるその塩および（ｉｉ）本明細書に記載される式（Ｘ）のＥＧＦＲ阻害剤または薬学的に許容されるその塩にも関する。
【００８８】
任意の実施形態での組み合わせ相手（ｉ）および（ｉｉ）は、好ましくは製剤化されるか、または共同で（予防的にまたは特に治療的に）活性であるように使用される。これは、特に、少なくとも１つの有益効果があることを意味し、例えば、組み合わせ相手（ｉ）および（ｉｉ）の相互増強の効果、特に相乗作用、例えば、相加効果を超える効果、追加の有利な効果（例えば、単化合物のいずれでも見いだされないさらなる治療効果）、少ない副作用、組み合わせ相手（ｉ）および（ｉｉ）の一方または両方の非効果的な投与量での組み合わせ治療効果、および非常に好ましくは組み合わせ相手（ｉ）および（ｉｉ）の明瞭な相乗作用があることを意味する。例えば、用語「共同で（治療的に）活性な」は、それらが、好ましくは、温血動物、特にヒトで、治療され、なお（好ましくは相乗的）相互作用（共同治療効果）を示すような時間間隔で、化合物を、個別にまたは順次与えうることを意味しうる（経時的にずらした形、特に順序特異的な形で）。共同治療効果は、中でも、血中濃度に続いて決定でき、両方の化合物が、少なくとも特定の時間間隔の間に治療されるヒトの血液中に存在するが、これは、それらの化合物が同時に血液中に存在しないが、化合物が共同で活性である場合を除外しないことを示す。
【００８９】
このようにして、本開示は、組み合わせ調製物または薬学的に固定された組み合わせなどの、同時の、個別のまたは順次の使用のための組み合わせ製品、またはこのような調製物および組み合わせの組み合わせに関係する。
【００９０】
本開示の組み合わせ療法では、本開示により有用な化合物は、同じまたは異なる製造業者らにより製造および／または製剤化されうる。さらに、組み合わせ相手は、（ｉ）医師らに組み合わせ製品を売り出す前に（例えば、本開示の化合物および他の治療剤を含むキットの場合に）；（ｉｉ）投与の直前に医師ら自身により（または医師の指示の下に）；（ｉｉｉ）患者ら自身で、例えば本開示の化合物および他の治療剤の順次投与の間に組み合わせ療法に集められうる。
【００９１】
特定の実施形態では、上記方法のいずれかが、さらに１つまたは複数の他の（例えば、第三の）補助剤、特に、化学療法剤を投与することを含む。
【００９２】
したがって、本開示は、さらなる実施形態で、治療上有効な量の（ｉ）本明細書に記載される式（Ｘ）のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに少なくとも１つの第三の治療上活性な剤（補助剤）、例えば別の化合物（ｉ）および／または（ｉｉ）または異なる補助剤を含む、組み合わせ製品、特に薬学的組成物に関する。追加の補助剤は、好ましくは抗癌剤；抗炎症剤からなる群から選択される。
【００９３】
この場合でも、本開示による対応する製品を形成する組み合わせ相手は、固定された薬学的組成物を形成するために混合されうるか、またはそれらは、個別にまたは対で（すなわち、他の薬物物質の前に、と同時に、または後に）投与されうる。
【００９４】
本開示による組み合わせ製品は、他に、またはそれに加えて、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらの組み合わせと組み合わせて癌療法として特に投与されうる。長期療法は、上述の通り、他の治療戦略の場面でアジュバント療法である場合と同様に等しく可能である。他の可能性のある治療は、例えばリスクのある患者での腫瘍退行後の患者の状態を維持する治療、または化学防御療法でさえである。
【００９５】
補助剤として可能性のある抗癌剤（例えば、化学療法について）としては、限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物；抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答修飾因子；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；造血器悪性腫瘍の治療で使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシン紡錘タンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ロイコボリン；ＥＤＧ結合剤；抗白血病化合物；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；血管新生抑制ステロイド；副腎皮質ステロイド；他の化学療法化合物（下に定義されるとおりの）；光感受性化化合物が挙げられる。
【００９６】
さらに、代わりにまたは加えて、本開示による組み合わせ製品は、手術、電離放射線、光力学療法、インプラントを含めた他の腫瘍治療アプローチとの、例えば、副腎皮質ステロイド、ホルモンとの組み合わせで使用されうるか、それらは、放射線増感剤とし使用されうる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、用語「アロマターゼ阻害剤」は、エストロゲン生成物を阻害する化合物、すなわち、それぞれ、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの変換に関する。その用語は、限定されないが、ステロイド、特にアタメスタン（atamestane）、エキセメスタンおよびホルメスタン、および特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド（roglethimide）、ピリドグルテチミド（pyridoglutethimide）、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが挙げられる。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語「抗エストロゲン」は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。その用語は、限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用される場合、用語「抗アンドロゲン」は、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害する能力がある任意の物質に関し、限定されないが、例えば、米国特許第４，６３６，５０５号明細書で開示される通りに製剤化されうるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）が挙げられる。
【０１００】
本明細書で使用される場合、用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」としては、限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号パンフレット中の化合物Ａ１）が挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」としては、限定されないが、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含めて）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxine）であるエトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１０２】
用語「微小管活性化合物」は、微小管安定化、微小管不安定化化合物およびマイクロチューブリン重合阻害剤に関し、限定されないが、タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コルヒチン（cochicine）およびエポチロンならびにその誘導体、例えばエポチロンＢもしくはＤまたはその誘導体が挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル化化合物」としては、限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはギリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））が挙げられる。
【０１０４】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を保有する化合物に関する。これには、国際公開第０２／２２５７７号パンフレットで開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］エチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩が挙げられる。それは、さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前にはＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡおよび米国特許６，５５２，０６５号明細書で開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、または薬学的に許容されるその塩、特に乳酸塩が挙げられる。
【０１０５】
用語「抗悪性腫瘍性代謝拮抗剤」としては、限定されないが、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡ脱メチル化化合物、メトトレキセートおよびエダトレキセート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストが挙げられる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「プラチン化合物」としては、限定されないが、カルボプラチン、ｃｉｓ−プラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」または「さらなる抗血管新生化合物」としては、限定されないが、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはチロシンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ）ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物などの血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物などのインスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、特に国際公開第０２／０９２５９９号パンフレットに開示されている化合物などのＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体またはその成長因子；
ｃ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤；
ｄ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｅ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；
ｆ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｇ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物などのＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、それらの遺伝子融合製品（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および突然変異体、例えばｃ−Ａｂｌファミリーメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物およびそれらの遺伝子融合製品、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓから得られるＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物ならびにＲａｆファミリーのセリン／トレオニンキナーゼ、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーであり、特に米国特許第５，０９３，３３０号明細書で開示されるそれらのスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ１、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；国際公開第００／０９４９５号パンフレットで開示されているものなどのイソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物などのタンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物としては、メシル酸イマチニブ（グリベック（ＧＬＥＥＶＥＣ））またはチロホスチンが挙げられる。チロホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、または薬学的に許容されるその塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル（S-arylbenzenemalonirile）または２基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらに特にチロホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チロホスチンＡＧ２１３；チロホスチンＡＧ１７４８；チロホスチンＡＧ４９０；チロホスチンＢ４４；チロホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チロホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チロホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である；
ｋ）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリーの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物（ホモまたはヘテロ二量体としてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの突然変異体、例えば上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に国際公開第９７／０２２６６号パンフレットで全般的にかつ特定に開示される化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば実施例３９の化合物であり、または欧州特許第０５６４４０９号明細書、国際公開第９９／０３８５４号パンフレット、欧州特許第０５２０７２２号明細書、欧州特許第０５６６２２６号明細書、欧州特許第０７８７７２２号明細書、欧州特許第０８３７０６３号明細書、米国特許第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第９８／１０７６７号パンフレット、国際公開第９７／３００３４号パンフレット、国際公開第９７／４９６８８号パンフレット、国際公開第９７／３８９８３号パンフレットおよび特に国際公開第９６／３０３４７号パンフレット（例えばＣＰ３５８７７４として知られる化合物）、国際公開第９６／３３９８０号パンフレット（例えば、化合物ＺＤ１８３９）および国際公開第９５／０３２８３号パンフレット（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）で開示されるもの；例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および国際公開第０３／０１３５４１号パンフレットに開示される７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；および
ｌ）例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物などのｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体；
ｍ）Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。
【０１０８】
さらなる抗血管新生化合物としては、それらの活性についての別の機構を有し、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に未関連の化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【０１０９】
用語「タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物」としては、限定されないが、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体が挙げられる。用語「細胞分化プロセスを含む化合物」としては、限定されないが、例えば、レチノイン酸、α−、γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−、γ−もしくはδ−トコトリエノールが挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、用語「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」としては、限定されないが、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブなどのＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブが挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「ビスホスホネート」としては、限定されないが、エチドロン酸（etridonic）、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。
【０１１１】
用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８などのラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類標的を阻害し、抗増殖活性を保有する化合物に関する。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、硫酸ヘパリン分解を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。その用語は、限定されないが、ＰＩ８８が挙げられる。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、用語「生物学的応答修飾因子」は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを指す。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、用語「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓは、Ｒａｓの発癌性活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ザルネストラ）を指す。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、用語「テロメラーゼ阻害剤」は、テロメラーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、用語「プロテアソーム阻害剤」は、プロテアソームの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物としては、例えばボルテゾミブ（Bortezomid）（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）としては、限定されないが、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣生阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口で生物利用可能なアナログマリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が挙げられる。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「血液学的悪性腫瘍の治療で使用される化合物」としては、限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物（Ｆｌｔ−３Ｒ）；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（arabinofuransylcytosine）（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させるまたは阻害する化合物が挙げられる。
【０１２０】
用語「ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物」は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、限定されないが、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、減少させるまたは阻害する化合物が挙げられる。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤；Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから得られるＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓから得られるＡＵＹ９２２である。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、用語「抗増殖性抗体」としては、限定されないが、アービタックス、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が挙げられる。抗体により、それらが所望の生物学的活性を示す限り、例えば、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷の抗体から形成される多重特異的抗体、および抗体断片が意味される。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「ＥＤＧ結合剤」は、ＦＴＹ７２０などのリンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラスを指す。
【０１２４】
用語「キネシン紡錘タンパク質阻害剤」は、当業界で知られており、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから得られるＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘから得られるペンタミジン／クロルプロマジンが挙げられる。
【０１２５】
用語「ＭＥＫ阻害剤」は、当業界で公知であり、Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａから得られるＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから得られるＡＺＤ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒから得られるＰＤ１８１４６１、ロイコボリンが挙げられる。
【０１２６】
用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」としては、限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ａｒａ−ＣアンタゴニストＡＬＬと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含めるが限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログが挙げられる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)で明記されるＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８などのヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、用語「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」としては、それに限定されないが、米国特許第５，４６１，０７６号明細書で開示される化合物が挙げられる。
【０１２８】
さらに含まれるのは、特に、国際公開第９８／３５９５８号パンフレットで開示されるその化合物、タンパク質またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えば、コハク酸塩、または国際公開第００／０９４９５号パンフレット、国際公開第００／２７８２０号パンフレット、国際公開第００／５９５０９号パンフレット、国際公開第９８／１１２２３号パンフレット、国際公開第００／２７８１９号パンフレットおよび欧州特許第０７６９９４７号明細書；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)により記載されるもの；国際公開第００／３７５０２号パンフレットおよび国際公開第９４／１０２０２号パンフレットに記載されるもの；O’Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載されるアンギオスタチン；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載されるエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ(bevacizumab)；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクジェン（Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧ１抗体、アンギオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブである。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「光力学療法」は、癌を治療または予防する光感受性化化合物として知られる特定の化学物質を使用する療法を指す。光力学療法の例としては、例えばビスダイン（ＶＩＳＵＤＹＮＥ）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いた治療が挙げられる。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「血管新生抑制ステロイド」は、例えばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール（epihydrocotisol）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどの血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「副腎皮質ステロイド」としては、限定されないが、例えばフルオシノロン、デキサメタゾンなどの化合物が挙げられ、特に移植片の形態である。
【０１３２】
他の化学療法化合物としては、限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾因子、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または混合型化合物または他のまたは未知の作用の機構を有する化合物が挙げられる。
【０１３３】
本開示による組み合わせ製品は、抗炎症性薬物物質；抗ヒスタミン薬物物質；気管支拡張性（bronchodilatatory）薬物物質、ＮＳＡＩＤ；ケモカイン受容体のアンタゴニストの群から選択される１つまたは複数のさらなる薬物物質と組み合わせて使用もされうるか、それらを含みうる。
【０１３４】
適切な抗炎症性薬物としては、ステロイド、特にブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（beclamethasone dipropionate）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンなどの糖質コルチコステロイド、または国際公開第０２／８８１６７号パンフレット、国際公開第０２／１２２６６号パンフレット、国際公開第０２／１００８７９号パンフレット、国際公開第０２／００６７９号パンフレット（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、国際公開第０３／０３５６６８号パンフレット、国際公開第０３／０４８１８１号パンフレット、国際公開第０３／０６２２５９号パンフレット、国際公開第０３／０６４４４５号パンフレット、国際公開第０３／０７２５９２号パンフレットに記載されるステロイド、国際公開第００／００５３１号パンフレット、国際公開第０２／１０１４３号パンフレット、国際公開第０３／０８２２８０号パンフレット、国際公開第０３／０８２７８７号パンフレット、国際公開第０３／１０４１９５号パンフレット、および国際公開第０４／００５２２９号パンフレットに記載されるものなどの非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニストが挙げられる。
【０１３５】
ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７および米国特許第５４５１７００号明細書に記載されるものなどのＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストなどのＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）などのＰＤＥ４阻害剤、および国際公開第９２／１９５９４号パンフレット、国際公開第９３／１９７４９号パンフレット、国際公開第９３／１９７５０号パンフレット、国際公開第９３／１９７５１号パンフレット、国際公開第９８／１８７９６号パンフレット、国際公開第９９／１６７６６号パンフレット、国際公開第０１／１３９５３号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０４号パンフレット、国際公開第０３／１０４２０５号パンフレット、国際公開第０３／３９５４４号パンフレット、国際公開第０４／０００８１４号パンフレット、国際公開第０４／０００８３９号パンフレット、国際公開第０４／００５２５８号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１８４３１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４４９号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５０号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４５７号パンフレット、国際公開第０４／０１８４６５号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４４号パンフレット、国際公開第０４／０１９９４５号パンフレット、国際公開第０４／０４５６０７号パンフレットおよび国際公開第０４／０３７８０５号パンフレットで開示されるもの；欧州特許第４０９５９５Ａ２号明細書、欧州特許第１０５２２６４号明細書、欧州特許第１２４１１７６号明細書、国際公開第９４／１７０９０号パンフレット、国際公開第９６／０２５４３号パンフレット、国際公開第９６／０２５５３号パンフレット、国際公開第９８／２８３１９号パンフレット、国際公開第９９／２４４４９号パンフレット、国際公開第９９／２４４５０号パンフレット、国際公開第９９／２４４５１号パンフレット、国際公開第９９／３８８７７号パンフレット、国際公開第９９／４１２６７号パンフレット、国際公開第９９／６７２６３号パンフレット、国際公開第９９／６７２６４号パンフレット、国際公開第９９／６７２６５号パンフレット、国際公開第９９／６７��６６号パンフレット、国際公開第００／２３４５７号パンフレット、国際公開第００／７７０１８号パンフレット、国際公開第００／７８７７４号パンフレット、国際公開第０１／２３３９９号パンフレット、国際公開第０１／２７１３０号パンフレット、国際公開第０１／２７１３１号パンフレット、国際公開第０１／６０８３５号パンフレット、国際公開第０１／９４３６８号パンフレット、国際公開第０２／００６７６号パンフレット、国際公開第０２／２２６３０号パンフレット、国際公開第０２／９６４６２号パンフレット、国際公開第０３／０８６４０８号パンフレット、国際公開第０４／０３９７６２号パンフレット、国際公開第０４／０３９７６６号パンフレット、国際公開第０４／０４５６１８号パンフレットおよび国際公開第０４／０４６０８３号パンフレットに開示されるものなどのＡ２ａアゴニスト；国際公開第０２／４２２９８号パンフレットに記載されるものなどのＡ２ｂアンタゴニスト；およびアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、ホルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩などのベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、およびその文書が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第００７５１１４号パンフレットの式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形態で）、好ましくはその実施例の化合物、特に式
【０１３６】
【化１４】
0006526789.tif 000015
の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに国際公開第０４／１６６０１号パンフレットの式Ｉの化合物（遊離または塩または溶媒和物形態で）、および国際公開第０４／０３３４１２号パンフレットの化合物も挙げられる。
【０１３７】
適切な気管支拡張性薬としては、抗コリン作用性または抗ムスカリン作用性化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられるが、国際公開第０１／０４１１８号パンフレット、国際公開第０２／５１８４１号パンフレット、国際公開第０２／５３５６４号パンフレット、国際公開第０３／００８４０号パンフレット、国際公開第０３／８７０９４号パンフレット、国際公開第０４／０５２８５号パンフレット、国際公開第０２／００６５２号パンフレット、国際公開第０３／５３９６６号パンフレット、欧州特許第４２４０２１号明細書、米国特許第５１７１７４４号明細書、米国特許第３７１４３５７号明細書、国際公開第０３／３３４９５号パンフレットおよび国際公開第０４／０１８４２２号パンフレットに記載されるものも挙げられる。
【０１３８】
適切なケモカイン受容体としては、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストであるＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤなどのＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロペプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）などのタケダアンタゴニスト、および米国特許第６１６６０３７号明細書（特に、請求項１８および１９）、国際公開第００／６６５５８号パンフレット（特に、請求項８）、国際公開第００／６６５５９号パンフレット（特に、請求項９）、国際公開第０４／０１８４２５号パンフレットおよび国際公開第０４／０２６８７３号パンフレットに記載されるＣＣＲ−５アンタゴニストが挙げられる。
【０１３９】
適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン（tefenadine）、ならびに国際公開第０３／０９９８０７号パンフレット、国際公開第０４／０２６８４１号パンフレットおよび日本国特許公開番号２００４１０７２９９号明細書で開示されるものが挙げられる。
【０１４０】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、標準一覧「メルクインデックス」の実行版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えば、IMS World Publications）から得ることができる。その対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
用語「薬学的に有効な」は、好ましくは、本明細書に開示される疾患または障害の進行に対して治療的に、または広い意味で、さらに予防的に有効である量に関する。
【０１４２】
本明細書に使用される場合、用語「市販のパッケージ」は、上および下に定義される通りの構成要素（ａ）ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤および（ｂ）ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、および任意選択で、さらなる補助剤が、独立にまたは際立った量の構成要素（ａ）および（ｂ）で様々な固定された組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは様々な時点で投与されうるという意味で特に「パーツのキット」を定義する。さらに、これらの用語は、活性成分として、同時に、順次（経時的にずらして、時間特異的順序で、優先的に）または（あまり好ましくなくは）増殖性疾患の進行の遅延または治療でのその個別使用についての指示と一緒に、構成要素（ａ）および（ｂ）を含む（特に組み合わせる）市販のパッケージを含む。その後、パーツのキットのパーツを、例えば、同時にまたは経時的にずらして、すなわち様々な時点で、およびパートのキットの任意のパートについて等しいまたは異なる時間間隔で投与しうる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用で治療される疾患での効果が、組み合わせ相手（ａ）および（ｂ）のいずれか１つのみの使用により得られるであろう効果より大きいように選択される（標準方法により決定されうるように）。組み合わせ調製物での投与されるべき組み合わせ相手（ｂ）に対する組み合わせ相手（ａ）の総量の比は、例えば、治療される患者亜母集団の必要に、または異なる必要が、特定の疾患、患者の年齢、性別、体重などのためである可能性がある単独患者の必要に対処するために変動されうる。好ましくは、少なくとも１つの有益効果、例えば組み合わせ相手（ａ）および（ｂ）の相互増強の効果、特にそれぞれ、組み合わせなしで個々の薬物のみでの治療の場合に容認できるより、組み合わせ薬物の各々の低い用量で達成され、追加の有利な効果、例えば非効果的な投与量の組み合わせ相手（構成要素）（ａ）および（ｂ）の一方または両方の副作用が少ないことまたは組み合わせ治療効果を生じうるであろう相加効果を超える効果、および非常に好ましくは、組み合わせ相手（ａ）および（ｂ）の強力な相乗作用がある。
【０１４３】
構成要素（ａ）および（ｂ）の組み合わせおよび市販のパッケージの使用の両方の場合に、同時、順次および個別の使用の任意の組み合わせも可能であり、構成要素（ａ）および（ｂ）が、同時に１つの時点で、続いて低い宿主毒性で一方の構成要素のみで、投与され、続いて後の時点で、経時的に例えば、３週〜４週超の毎日投薬のいずれかで、およびさらに後の時点で、以降他方の構成要素または両方の構成要素の組み合わせのいずれかを投与されうる（最適な効果のために以降の薬物の組み合わせ治療過程で）ことなどを意味する。
【０１４４】
本開示による組み合わせ製品は、それぞれ、ＥＧＦＲおよび／またはＭＥＴチロシンキナーゼの活性により、特に媒介される種々の疾患の治療のために適切である。したがって、それらは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤により治療されうる疾患のいずれかの治療で使用されうる。
【０１４５】
本開示の組み合わせは、癌がｃ−ＭＥＴ活性化／増幅を有するＥＧＦＲ耐性腫瘍である癌の治療のために特に有用でありうる。例えば、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または転移性非小細胞肺癌でありうる。
【０１４６】
本開示の組み合わせは、癌が先の治療、例えば化合物Ａ、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはアファチニブでの治療に奏効しない場合、特に癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）に有用でありうる。したがって、治療される癌は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、化合物Ａまたはその組み合わせからなる群から選択される治療剤での治療に耐性であることが分かり得た。
【０１４７】
ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＥＧＦＲ活性の阻害に応答する疾患の１つまたは複数の治療に有用であり、特に、新生物または腫瘍疾患、特に固形腫瘍、さらに特には乳癌、胃癌、肺癌、前立腺の癌、膀胱癌および子宮内膜癌を含めたＥＧＦＲキナーゼが関係するそれらの癌に有用である。さらなる癌としては、腎臓、肝臓、副腎、胃、卵巣、結腸、直腸、膵臓、膣または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫および頭頚部の膨大な腫瘍、ならびに白血病および多発性骨髄腫が挙げられる。特に好ましいのは、乳または卵巣の癌；肺癌、例えばＮＳＣＬＣまたはＳＣＬＣ；頭頚部、腎臓、結腸直腸、膵臓、膀胱、胃または前立腺癌；または神経膠腫；特に、神経膠腫または結腸、直腸または結腸直腸癌であり、またはさらに特には、肺癌が言及される。ＥＧＦ、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ、アンフィレギュリン、エピレギュリン、ベータセルリンなどのＥＧＦＲのリガンドに依存する疾患も含まれる。
【０１４８】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、ＭＥＴ関連疾患、特に、遺伝子増幅、活性化突然変異、同族のＲＴＫリガンドの発現、活性化を示す残基でのＲＴＫのリン酸化を含めた、ＭＥＴおよびＦＧＦＲの同時活性化の証拠を示す癌の治療に有用であり、例えば、ここで癌は、脳癌、胃癌、性器癌、泌尿器癌、前立腺癌、（泌尿器）膀胱癌（表在性および筋層侵襲性）、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫（神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、乏突起星細胞腫（oligoastrocytoma）、乏突起神経膠腫を含めて）、食道癌、胃癌、胃腸癌、肝臓癌、小児ＨＣＣを含めた肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、頭頚部癌（頭頚部扁平上皮癌腫、上咽頭癌腫を含めて）、ハースル細胞癌腫、上皮癌、皮膚癌、黒色腫（悪性黒色腫を含めて）、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含めて）、白血病、肺癌（非小細胞肺癌（全ての組織学的サブタイプ：腺癌腫、扁平上皮癌腫、気管支肺胞癌腫、大細胞癌腫、および混合型腺扁平上皮を含めて）、小細胞肺癌を含めて）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌（限定されないが、乳頭状腎細胞癌腫を含めて）、腸癌、腎細胞癌（遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌、Ｉ型およびＩＩ型、および明細胞腎臓細胞癌を含めて）；肉腫、特に骨肉腫、明細胞肉腫、および軟部組織肉腫（胞巣状および（例えば、胚性）横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫を含めて）；甲状腺癌腫（乳頭および他のサブタイプ）からなる群から選択される。
【０１４９】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、癌の治療にも有用であり、ここで癌は、胃、結腸、肝臓、生殖器、泌尿器、黒色腫または前立腺である。特定の実施形態では、癌は、肝臓または食道である。
【０１５０】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、転移、例えば、肝臓での転移および非小細胞肺癌腫の転移を含めた結腸癌の治療でも有用である。
【０１５１】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、遺伝性乳頭状腎癌腫の治療（Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997）、およびｃＭＥＴが、突然変異（Jeffers and Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999;およびそこに引用される文献）または染色体再構築（例えば、TPR-MET; Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986）により過剰発現されるか、または構造的に活性化される他の増殖性疾患でも使用されうる。
【０１５２】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、本明細書で提供されるか、または当業界で知られている追加の癌および状態の治療でさらに有用である。
【０１５３】
ＭＥＴ阻害剤は、例えば、１つまたは複数の炎症状態の治療のためにも適切である。
【０１５４】
さらなる実施形態では、炎症状態は、感染による。一実施形態では、治療の方法は、病原体感染を遮断するであろう。特定の実施形態では、感染は、細菌感染、例えばリステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）感染である。例えば、Shen et al. Cell 103: 501-10, (2000)を参照されたい。それにより細菌表層タンパク質は、受容体の細胞外ドメインに対する結合を通してｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化し、それにより同族のリガンドＨＧＦ／ＳＦの効果を模倣する。
【０１５５】
本開示の組み合わせ製品は、ＥＧＦＲまたはＭｅｔ阻害剤治療のために受け入れられる上に明記される癌、特に腺癌腫（特に、乳またはさらに特には肺）、横紋筋肉腫、骨肉腫、泌尿器膀胱癌腫、結腸直腸癌および神経膠腫から選択される癌のいずれかの治療のために特に適切である。
【０１５６】
本開示の化合物の用語「治療上有効な量」は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の減少または阻害を誘発するか、または症状を寛解させ、状態を軽減し、疾患進行を減速または遅延し、または疾患を予防するなど、本開示の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態で、用語「治療上有効な量」は、対象に投与するときに、（１）（ｉ）ｃＭｅｔ（ＭＥＴ）により媒介されるおよび／もしくはＥＧＦＲ活性により媒介される、または（ｉｉ）ｃＭｅｔのおよび／またはＥＧＦＲの活性（正常または異常な）により特徴づけられる状態、もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に、軽減、阻害、予防するおよび／または寛解させる；または（２）ｃＭｅｔのおよび／またはＥＧＦＲの活性を減少させるまたは阻害する；または（３）ｃＭｅｔおよび／またはＥＧＦＲの発現を減少させるまたは阻害するのに有効である、本開示の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療上有効な量」は、細胞または組織または非細胞の生物学的材料、または培地に投与されるときに、ｃＭｅｔおよび／またはＥＧＦＲの活性を少なくとも部分的に減少させるまたは阻害する；またはＭＥＴおよび／またはＥＧＦＲの発現を少なくとも部分的に減少させるまたは阻害するのに有効である本開示の化合物の量を指す。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳類である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリなども指す。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０１５８】
「および／または」は、リストの構成要素または特性の各々または両方または全てが、代替的または累積的方法で可能性のある変異体、特にその２つ以上であることを意味する。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害すること（inhibiting）」は、所定の状態、症状または障害の減少または抑制、または疾患、または生物学的活性またはプロセスの基本線の活性での有意な減少を指す。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、用語、任意の疾患または障害の「治療する」、「治療すること」または「治療」は、一実施形態では、疾患または障害を寛解させる（すなわち、疾患またはその臨床的症状の少なくとも１つの発生を減速または停止または減少する）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者により識別可能でないかもしれないものを含めて少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減または寛解させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方で疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の発症または発達または進行を予防または遅延させることを指す。
【０１６１】
用語「治療」は、例えば、疾患を治癒させるか、または疾患退行で、または疾患の進行の遅延で効果を示させる目的でこのような治療の必要な温血動物、好ましくはヒトに対する組み合わせ相手の予防的または特に治療的投与を含む。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、対象は、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医療的にまたは生活の質で利益を得る場合に治療の「必要」である。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本開示の場面で使用される類似の用語（特に、特許請求の範囲の場面で）は、特に本明細書で指示されないか、または場面により明瞭に矛盾しない限り単数および複数の両方を網羅するとみなされるべきである。
【０１６４】
本開示による組み合わせは、それ自体知られている形で調製でき、人間を含めた哺乳類（温血動物）への経口または直腸などの経腸に、および非経口投与に適切なものであって、治療上有効な量の、少なくとも１つの薬理学的に活性な組み合わせ相手単独、または特に経腸または非経口用途に適切な１つまたは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて、含むものである。本開示の一実施形態では、活性成分の１つまたは複数が経口で投与される。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、用語「担体」または「薬学的に許容される担体」としては、当業者に知られているであろう、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびその組み合わせが挙げられる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照されたい）。任意の従来の担体が、活性成分と不適合である限りを除いて、治療または薬学的組成物でのその使用は、考えられる。
【０１６６】
本開示による薬学的組み合わせ製品（固定された組み合わせとして、またはキットとして、例えば組み合わせ相手の一方または両方についての、固定された組み合わせおよび個別の製剤の組み合わせとして、または組み合わせ相手の個別の製剤のキットとして）は、本開示の組み合わせ相手（少なくとも１つのＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、少なくとも１つのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、および任意選択で、１つまたは複数のさらなる補助剤）および１つまたは複数の薬学的に許容される担体材料（担体、賦形剤）を含む。組み合わせ製品またはそれを構成する組み合わせ相手は、経口投与、非経口投与および直腸投与などの特定の投与の経路のために製剤化されうる。さらに、本開示の組み合わせ製品は、固体形態で（限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態で（限定されないが、液剤、懸濁液または乳剤を含む）で調製されうる。組み合わせ製品および／またはそれらの組み合わせ相手は、殺菌などの従来の薬学的操作にかけることができ、および／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有しうる。
【０１６７】
一実施形態では、薬学的組成物は、１つまたは複数の一般に知られる担体、例えば、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、スターチ、アガー、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性の混合物；および
ｅ）吸着剤、着色剤、風味剤および甘味剤
からなる群から選択される１つまたは複数の担体と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。錠剤は、当業界で知られる方法により、膜被覆または腸溶性被覆されうる。
【０１６８】
経口投与に適切な組成物は、特に、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳化剤、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態で組み合わせ相手（活性成分）のそれぞれの１つまたは複数、または固定された組み合わせ製剤の場合に、有効な量を含む。経口用途が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当業界で知られている任意の方法により調製され、このような組成物は、薬学的に素晴らしく、および味のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の剤を含有できる。錠剤は、錠剤の製造のために適している無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有しうる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、未被覆または胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり徐放作用を提供する既知技術により被覆されている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用できる。経口用途の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水または油状媒、例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として存在しうる。
【０１６９】
特定の注射用組成物（特に有用な、例えば抗体がＥＧＦＲ阻害剤として使用される場合）は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂質乳液または懸濁液から有利に調製される。上記組成物は、殺菌されうる、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤などのアジュバント、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝剤を含みうる。さらに、それらの組成物は、他の治療上価値のある物質も含みうる。上記組成物は、従来の混合、造粒または被覆法により、それぞれ調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含むか、または約１〜５０％の活性成分を含む。
【０１７０】
経皮適用のための適切な組成物は、適切な担体と共に有効量の１つまたは複数の活性成分を含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚を通して通過を支援する吸収可能な薬理学的に許容しうる溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択で担体と共に化合物を含むリザーバー、任意選択で、長期化した期間にわたり制御され、予め決定された速度で宿主の皮膚の化合物を送達する速度制御バリヤー、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含むバンデージの形態である。
【０１７１】
例えば、皮膚および眼に対する外用適用のための適切な組成物としては、例えばエアゾールによる送達のための水性溶液、懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または噴霧用製剤などが挙げられる。このような外用送達システムは、特に皮膚適用のために、例えば皮膚癌の治療のために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的使用のために適している。したがって、それらは、当業界で周知の化粧料、製剤を含めて外用使用のために特に適している。このようなものは、溶解剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝剤および保存剤を含有しうる。
【０１７２】
本明細書で使用される場合、外用適用は、吸入に、または鼻腔内適用にも関係しうる。それらは、適切な噴射剤の使用で、または使用なしで、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから得られる乾燥粉末吸入器またはエアゾールスプレー体裁から乾燥散剤（単独、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えば、リン脂質との混合成分粒子のいずれかで）の形態で都合よく送達されうる。
【０１７３】
本開示は、有効量、特に上述の疾患の１つの治療で有効な量の、それぞれ、少なくとも１つのＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤、少なくとも１つのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で、少なくとも１つのさらなる補助剤、または薬学的に許容されるその塩を、外用、腸内、例えば、経口または直腸、または非経口投与のために適し、無機性または有機性で、固体または液体でありうる、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に含む、パーツのキット、または固定された薬学的組成物にも関する。
【０１７４】
全ての製剤で、本開示による組み合わせ製品の活性成分形成パートは、対応する製剤の０．５から９５重量％の相対量で（それ自体製剤に関して、パッケージングおよびリーフレットなしである）、例えばそれぞれ、１から９０、５から９５、１０から９８または１０から６０または４０から８０重量％互いに存在しうる。
【０１７５】
温血動物に適用される活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および健康状態；治療される状態の重症度；投与の経路；患者の腎臓および肝臓機能；ならびに使用される特定の化合物を含めた多様な因子による。通常の技術の医師、医療従事者または獣医師は、その症状の進行を予防、対抗または阻むために必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方できる。毒性なしに有効性を得る範囲内で薬物の濃度を達成する上で最適な正確さは、標的部位に対する薬物の利用可能性の動態に基づいたレジメンを必要とする。これは、薬物の分配、平衡および除外の考慮を含む。温血動物、例えばおよそ７０ｋｇ体重のヒトに投与される組み合わせ相手または薬学的に許容されるその塩の各々の用量は、好ましくは１日当たりヒト当たりおよそ３ｍｇからおよそ５ｇ、さらに好ましくはおよそ１０ｍｇからおよそ１．５ｇであり、例えば毎日１回または２回使用のために、例えば好ましくは１から３の単用量に分割され、例えば、同じサイズのものでありうる。通常、子供は、大人の用量の半分を受ける。
【０１７６】
本開示の薬学的組み合わせ製品は、例えば、約５０〜７０ｋｇの対象について、約１〜１０００ｍｇの活性成分の単位投与量、または活性成分の任意の１つまたは特に合計について約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇ；または（特に、ＥＧＦＲ阻害剤について）任意のものまたは特に活性成分の合計について、それぞれ５０から９００、６０から８５０、７５から８００または１００から６００ｍｇでありうる。治療上有効な投与量の化合物、薬学的組成物またはその組み合わせは、対象の種、体重、年齢および個人の状態、治療される障害または疾患またはその重症度による。通常に習熟した医師、医療従事者または（動物用途では）獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要な各々の活性成分の有効量を容易に決定できる。
【０１７７】
本開示の特定の実施形態は、参照により本明細書に組み込まれる特許請求の範囲、ならびに実施例でも示される。
【実施例】
【０１７８】
以下の実施例は、本開示を例示し、特定の実施形態を提供するが、本開示の範囲を限定しない。
【実施例１】
【０１７９】
細胞培養データ
試薬：
ＩＮＣ２８０（ＮＶＰ−ＩＮＣ２８０）および化合物Ａを、１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、−２０℃でアリコートにして保存した。
【０１８０】
細胞培養：
ＡＴＣＣからＨＣＣ８２７を得た。ＨＣＣ８２７ＧＲ５（ゲフィチニブに対して耐性）を、マサチューセッツ総合病院（Massachusetts General Hospital）のＪｅｆｆ  Ｅｎｇｌｅｍａｎラボから得た。ＲＰＭＩ−１６４０（ＡＴＣＣ、番号３０−２００１）で、１０％ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、番号ＳＨ３００７１．０３）と共に両方の細胞を培養し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで保持した。通常のトリプシンと比較して粘着性の哺乳類細胞を解離するために使用される動物由来不含組み換え酵素であるＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号１２６０４−０１３）を使用して、細胞を、１週に２回通過させた。
【０１８１】
細胞増殖アッセイ：
製造業者のプロトコールによりＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ番号Ｇ７５７３）を使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することにより、細胞生存率を決定した。簡潔には、細胞（ＨＣＣ８２７およびＨＣＣ８２７  ＧＲ５の両方について３１００個）を、三連で透明底の９６穴黒色プレートの８０μｌ成長培地ウエルごとに播種した（Ｃｏｓｔａｒ、番号３９０４）。Ｃｈａｌｉｃｅ組み合わせ実験（＋２０μｌ化合物Ａ＋２０μｌ化合物Ｂ）については、指示化合物（利用可能な場合、逐次希釈した）と細胞を７２時間の治療前に一夜付着させた。薬物治療の終点で、細胞を溶解するために、１００ｕｌのＣＴＧ試薬を各ウエルに添加し、発光シグナルを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレート読み取り装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で記録した。
【０１８２】
組み合わせの効果を計算するための方法：
偏りなしの方法で組み合わせ効果を評価し、全ての可能性のある濃度で相乗効果を同定するために、組み合わせ試験を、組み合わせが、逐次希釈された化合物の全ての可能性のある並べ替えで試験される「用量マトリックス」で行った。全ての組み合わせアッセイでは、化合物は、同時に適用された。本試験で使用されるこの「用量マトリックス」は、以下の通りである：化合物Ａを、最高用量３ｕＭで、および最低用量約１．３７ｎＭでの７用量の３×逐次希釈にかけた。ＩＮＣ２８０を、１．５ｕＭの最高用量および約６８６ｐＭの最低用量での７用量の３×逐次希釈にかけた。相乗相互作用を、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウエア（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）を使用して解析した。薬物とそれ自体の用量相加的参照モデルに対する組み合わせの応答をその単剤のものと比較することにより相乗性を計算した。用量添加剤から得られる偏差は、組み合わせ指数で数値的に評価でき、組み合わせ効果の総強度を定量できる、それは、基本的に体積スコアＶＨＳＡ＝ΣＸ，Ｙ  ｌｎｆＸ  ｌｎｆＹ（Ｉデータ−ＩＨＳＡ）であり、それは、データと最高の単剤表面の間でも計算され、単剤希釈因子ｆＸ、ｆＹについて標準化される（Lehar et al, 2009）。
【０１８３】
結果：
図１〜４は、組み合わせの結果を示す。化合物ＡおよびＩＮＣ２８０は、ＨＣＣ−８２７ゲフィチニブ耐性系統で互いに有益である（ｃＭｅｔ増幅）一方で、親系統のみが化合物Ａ（コンボ効果でない）に対して反応する。
【実施例２】
【０１８４】
活性化中のＥＧＦＲ  Ｅｘ１９Ｄｅｌ突然変異を担持するヒトＮＳＣＬＣエルロチニブおよび化合物Ａ耐性ＨＣＣ８２７異種移植モデルでの化合物ＡおよびＩＮＣ２８０を使用するインビボ組み合わせ試験
略語のリスト
【０１８５】
【表１】
0006526789.tif 000016
【０１８６】
ＳＣＩＤベージュマウスで皮下に移植された異種移植片として化合物Ａ耐性ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞系統ＨＣＣ８２７を使用して、ＩＮＣ２８０と組み合わせた化合物Ａのインビボ抗腫瘍活性を調査した。ＮＣＩ−ＨＣＣ８２７は、活性化発癌性のＥｘ１９ＤｅｌＥＧＦＲ突然変異を宿す。ＩＮＣ２８０は、経口で生物利用可能な選択性ｃ−ＭＥＴ受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。
【０１８７】
下で詳細に例示される通り、ＩＮＣ２８０と組み合わせた化合物Ａが、化合物Ａ耐性ＮＳＣＬＣＨＣＣ８２７腫瘍担持ＳＣＩＤベージュマウスでの有意な抗腫瘍活性を達成した。治療の過程の間に１０ｍｇ／ｋｇＩＮＣ２８０の毎日２回の経口用量と組み合わせた３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ａの毎日の経口投与は、ビヒクル対照と比較して有意な腫瘍退行を生じた（ｐ＜０．０００１）。組み合わせで達成された腫瘍退行レベルは、単剤療法アーム単独でのＩＮＣ２８０または化合物Ａのいずれより有意に優れていた（ｐ＜０．０００１）。さらに、化合物Ａ単独は、試験された用量で、有意な体重減少のほとんどなしから、まったくなしで十分に耐えられた。この１つの実験についてのＢＩＤスケジュールである、単剤療法でのＩＮＣ２８０は、７日目、８日目に休薬期間を有したのに対して、組み合わせアームでは、９日目、１０日目および１１日目に投与されなかった。ＩＮＣ２８０と組み合わせて投与されたときの化合物Ａは、ｃ−ＭＥＴ活性化／増幅と共にＥＧＦＲ耐性設定で有意な腫瘍退行を示した。
【０１８８】
方法
試験化合物：
化合物Ａ（ＨＣｌ塩形態で）
エルロチニブ（耐性を調整するために使用される）、および
ＩＮＣ２８０（二塩酸塩形態で）
【０１８９】
製剤：
化合物Ａ（ＨＣｌ形態で）、０．５％ＭＣ（メチルセルロース）０．５％ツイーン８０中、３０ｍｇ／ｋｇで、懸濁液。
エルロチニブ、９０％水、１０％エタノール／クレモフォール（１：１）中、３０〜１００ｍｇ／ｋｇで、懸濁液。
ＩＮＣ２８０−ＡＡ−３（二塩酸塩形態で）、水中０．２５％ＭＣ（メチルセルロース）０．０５％ツイーン８０中で、１０ｍｇ／ｋｇで、微細懸濁液。
【０１９０】
材料：
Ｈａｒｌａｎ雌Ｆｏｘｎ１ヌードマウスおよびＳＣＩＤベージュマウス（６〜８週齢）を、実験動物として使用した。ＮＣＩ−ＨＣＣ８２７細胞系統を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（American Type Culture Collection）、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した。エルロチニブ（ＨＣＬ塩）を、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）カタログ番号Ｅ−４００７ＬｏｔＢＢＥ−１０６から購入した。中性に緩衝化されたホルマリン、Ｐｏｎｃｅａｕ  Ｓ溶液番号Ｐ７１７０、ＢＳＡ、ＴＢＳＴ、ホスファターゼ阻害剤カクテルＩおよびＩＩを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。一次抗体−抗ホスホ−ＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１１７３）（５３Ａ５）（ウサギ、１：１０００、カタログ番号４４０７、総ＥＧＦＲ（ウサギ、１：１０００、カタログ番号２２３２）ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（１９３Ｈ１２）、（ウサギ、１：１０００、カタログ番号４０５８）および総Ａｋｔウサギ、１：１０００、カタログ番号９２７２、ホスホ−ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）（１９７Ｇ２）ウサギ１：１０００、カタログ番号４３７７、総ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）ウサギ１：１０００、カタログ番号９１０２、ホスホ−ＭＥＴ（Ｔｙｒ１２３４／１２３５）（ウサギ−ＸＰｍＡｂ、１：１０００、細胞シグナル伝達、カタログ番号３０７７）および総ＭＥＴ（ウサギ１：１０００、細胞シグナル伝達、カタログ番号４５６０）を、全てＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）から購入した。対照抗体−ウサギＩｇＧアイソタイプをＪａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ、ＰＡ．）から購入した。Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ化学発光基質を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３４０８７から購入した。３Ｘ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤錠剤を、Ｒｏｃｈｅ（カタログ番号０４６９３１５９００１）から購入した。ＲＴＫブロットを、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから購入し、プロテオームプロファイラー抗体アレイ−ヒトホスホ−キナーゼアレイ、カタログＡＲＹ００３Ｂおよびヒトホスホ−ＲＴＫアレイキット、カタログＡＲＹ００１Ｂ。
【０１９１】
全ての実験について、動物を、１２時間明／暗サイクル設備に収容し、自由に食餌および水を取得できた。
【０１９２】
全ての動物関連手順を、動物福祉法規則（Animal Welfare Act regulations）および実験動物の管理と使用に関する指針（the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）を遵守してＧＮＦ  ＩＡＣＵＣ承認プロトコール（Ｐ１１−３０８−ＤＤ）の下で行った。
【０１９３】
エルロチニブ／化合物Ａ耐性ＮＣＩ−ＨＣＣ８２７腫瘍モデルの確立
この腫瘍系統を、細胞移植、その後ＳＣＩＤベージュマウス中の腫瘍組織の連続継代（継代３）により当初確立されて、安定な腫瘍系統を作製した。この安定な腫瘍系統は、下に記載される通りエルロチニブ／化合物Ａ耐性腫瘍系統を作り出すために使用した、図５および７。
【０１９４】
ホスホＲＴＫアレイは、親ＨＣＣ８２７および動物８から得られた腫瘍溶解物を示す（図６）。親ＨＣＣ８２７は、ｐＥＧＦＲの上方調節を示す一方で、ｐＭｅｔは、下方調節されることを示す。エルロチニブ耐性ＨＣＣ８２７でのＲＴＫブロットは、ｐＥＧＦＲがわずかに下方調節された一方で、ｐＭＥＴは、親ＨＣＣ８２７と比較して上方調節されることを示す。
【０１９５】
ｃＭｅｔ増幅を有するエルロチニブ／化合物Ａ耐性ＨＣＣ８２７腫瘍ストック
ドナー腫瘍ストックは、エルロチニブについては試験１１−３０８−２９マウス番号８、および試験１１３０８−１３８についての化合物Ａ耐性については番号１０、番号１２から得た。試験１１−３０８−２９では、ナイーブ腫瘍に、３０ｍｇ／ｋｇで出発して７５日間エルロチニブを投与し、その用量は、７６日目に１００ｍｇ／ｋｇに増加され、３２日間継続した。化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇで、連続して２週間投与し、１４日目から３０日目の間、休薬期間を取った。化合物Ａ投薬を、３０日目から６０日目まで１０ｍｇ／ｋｇで再開した。化合物Ａを、６０日目〜８５日目に２０ｍｇ／ｋｇに用量増大させ、８５日目から１０６日目の間５０ｍｇ／ｋｇに再度用量増大させた。腫瘍が、１７００ｍｍ３に達したとき、腫瘍を収集した。組織移植については、携帯用麻酔誘導チャンバー（Vetequip Inc., Pleasanton, CA）を使用して、２〜４％イソフルラン／酸素混合物の連続フローでマウスに麻酔をかけ、２〜３片の腫瘍組織を、試験１１−３０８−１３８についてのマトリゲル（継代２）を有する４０匹のＳＣＩＤベージュマウスに、図５および７に記載される通りに皮下で移植した。
【０１９６】
図８のＲＴＫブロットは、試験１１−３０８−２９動物１０、１２（１１−３０８−１３８についての１１−３０８−２９動物番号１０ドナー源）ｐＥＧＦＲから得た腫瘍溶解物が、エルロチニブ耐性区分で先に示された親ＨＣＣ８２７と比較してわずかに下方に調節され、ｐＭＥＴを上方調節したことを示す。エルロチニブ耐性ＨＣＣ８２７腫瘍でと同様に、ｐＥＧＦＲは、親ＨＣＣ８２７と比較して、わずかに下方に調節され、ｐＭＥＴの上方調節は、化合物Ａ耐性ＨＣＣ８２７腫瘍と同様であった。
【０１９７】
単剤療法として、または耐性ＮＣＩ−ＨＣＣ８２７腫瘍と組み合わせたエルロチニブ、化合物ＡおよびＩＮＣ２８０を使用した急性ＰＤウエスタンブロット
ＳＣＩＤベージュマウスは、群当たりｎ＝１、合計４群で、エルロチニブ耐性腫瘍（動物２〜５）を担持し、腫瘍フラグメント移植５０日後に１２３６．１８ｍｍ３の平均腫瘍体積および３１６．５７ｍｍ３のＳＤでランダム化した。化合物Ａ耐性ＨＣＣ８２７腫瘍（動物６〜１６）を、腫瘍フラグメント移植２４日後に９６３．２４ｍｍ３の平均腫瘍体積およびＳＤ１７９．５６ｍｍ３で４群（ｎ＝群当たり３匹のマウス）にランダム化した。各群の動物は、毎日１回の経口投与の化合物Ａを３０ｍｇ／ｋｇで、または毎日２回ＩＮＣ２８０−ＡＡ−３を、１０ｍｇ／ｋｇで単独または組み合わせで受けた。
【０１９８】
薬力学測定
ウエスタンブロット分析により、ｐＥＧＦＲおよびｐＭＥＴの標的阻害の評価を行った。４０ｇの腫瘍溶解物タンパク質を、基準４−１２％ビス−トリスゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号３４５−０１２４）を使用してサンプルごとに電気泳動にかけた。タンパク質移動の完了により、非特異的結合を遮断するために、ＴＢＳＴ（２５ｍＭトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ツイーン−２０）中の５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）で、１時間、室温で膜をインキュベートした。その後、リン酸化ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ、Ｙ１１７３）（ウサギ、１：１０００、細胞シグナル伝達、カタログ番号４４０７、Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）および総ＥＧＦＲ（ウサギ、１：１０００、細胞シグナル伝達、カタログ番号２２３２）；リン酸化ＭＥＴ（Ｙ１２３４／１２３５）、（ウサギ−ＸＰｍＡｂ、１：１０００、細胞シグナル伝達、カタログ番号３０７７）および総ＭＥＴ（ウサギ、１：１０００、細胞シグナル伝達、カタログ番号４５６０）に対して５％ＢＳＡ−ＴＢＳＴで希釈した一次抗体で、ロッキングプラットフォーム振盪装置で、４℃で一夜、膜をインキュベートした。各回１０分、ＴＢＳＴ中で３回洗浄した後、５％ＢＳＡ−ＴＢＳＴ中の二次抗体ＨＲＰ−結合抗ウサギ（１：２０００、細胞シグナル伝達、カタログ番号７０７４）で、１時間、室温で膜をインキュベートした。その後、膜を、ＴＢＳＴ中、各洗浄で５分で、５回洗浄し、室温で２分間、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号３４０８７）でインキュベートした。２０秒から２分まで（Ｔｈｅｒｍｏ  ＣＬ−ＸＰｏｓｕｒｅフィルムカタログ番号３４０９１）からフィルム暴露により、化学発光シグナルを検出した。
【０１９９】
化合物Ａ耐性ＨＣＣ８２７マウス異種移植モデル（ＧＮＦ−１１−３０８−１３８）での有効性試験
ＨＣＣ８２７エルロチニブ耐性腫瘍を担持する雌ＳＣＩＤベージュマウスを、８９．３０〜３８６．２４ｍｍ３の平均腫瘍体積範囲で腫瘍細胞移植６日後４群にランダム化した（ｎ＝群当たり６匹のマウス）（表１）。化合物Ａ−ＡＡ−１４を、０．５％ＭＣ、０．５％ツイーン８０懸濁製剤で製剤化した。ＩＮＣ２８０−ＡＡ−３を、水中の０．２５％ＭＣ（メチルセルロース）０．０５％ツイーン８０溶液で製剤化した。各群での動物は、治療の過程の間に５ｍＬ／ｋｇ動物体重の投薬体積でビヒクル、経口で毎日１回化合物Ａ−ＡＡ−１４の３０ｍｇ／ｋｇおよび経口で毎日２回ＩＮＣ２８０−ＡＡ−３の１０ｍｇ／ｋｇを受けた。動物を投薬日に秤量し、用量を、体重で調整した。腫瘍体積を、週３回デジタルカリパーにより測定し、全ての動物の体重を、試験を通して記録した。
【０２００】
データ分析
腫瘍測定および体重：
体重を毎日監視し、体重での変化率（％）を、（ＢＷ現在−ＢＷ開始）／（ＢＷ開始）×１００として計算した。データは、治療開始の日からの体重変化率として示される。
【０２０１】
いったん腫瘍が、触診可能になると、腫瘍サイズを週に３回評価した。腫瘍サイズは、カリパー測定を使用することにより決定された。腫瘍体積を、式：（長さ×幅×幅）／２で計算した。
【０２０２】
腫瘍についての治療／対照（Ｔ／Ｃ）率の値を、以下の式を使用して計算した：
Ｔ／Ｃ率（％）＝１００×ΔＴ／ΔＣ（ΔＴ＞０である場合）
退行率（％）＝１００×ΔＴ／Ｔ開始（ΔＴ＜０の場合）
ここで：
Ｔ＝試験の最終日における薬物治療群の平均腫瘍体積；
ΔＴ＝試験の最終日における薬物治療群の平均腫瘍体積−投薬の開始日における薬物治療群の平均腫瘍体積；
Ｔ開始＝投薬の開始日における薬物治療群の平均腫瘍体積；
Ｃ＝試験の最終日における対照群の平均腫瘍体積；および
ΔＣ＝試験の最終日における対照群の平均腫瘍体積−投薬の開始日における対照群の平均腫瘍体積。
【０２０３】
全てのデータは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表された。デルタ腫瘍体積および体重を、統計学的解析のために使用した。一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて事後シチメンチョウまたはＤｕｎｎの試験を使用して、群間比較を行った。全ての統計学的評価については、有意性のレベルは、ｐ＜０．０５で設定された。特に明記しない限り、ビヒクル対照群と比較して有意性が、報告される。
【０２０４】
結果
化合物ＡおよびＩＮＣ２８０の抗腫瘍活性および忍容性を、ＥＧＦＲｉ耐性ＨＣＣ８２７マウス異種移植モデルで試験した。エルロチニブおよび化合物Ａ耐性腫瘍モデルの両方を、組織内で確立した。ウエスタンおよびｐＲＴＫ分析により、これらの腫瘍が、ｃ−ＭＥＴ増幅／活性化を有することを確認した。単剤療法としてまたは組み合わせで化合物Ａ、ＩＮＣ２８０を用いた単用量薬力学（ＰＤ）評価は、その組み合わせが、ＥＧＦＲおよびｃＭＥＴリン酸化の両方を阻害する上で最も有効なものであることを示唆した。１４日間経口栄養により、３０ｍｇ／ｋｇの用量でビヒクルおよび化合物Ａを、毎日１回経口で与え、ＩＮＣ２８０を１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口でＢＩＤ投与した。しかし、ＩＮＣ２８０  ＢＩＤスケジュールで起こる体重減少のため、休薬期間は、単剤療法アームで７日目および８日目に、ならびに試験の組み合わせアームで９日目、１０日目および１１日目に実行された。化合物ＡおよびＩＮＣ２８０の組み合わせであって、いずれかの単剤単独ではないものは、インビボで腫瘍退行に至る。
【０２０５】
ＥＧＦＲおよびｃＭｅｔのリン酸化は、親ＨＣＣ８２７から得られる腫瘍溶解物を使用して示され、エルロチニブ／化合物Ａ耐性腫瘍（図３−１）エルロチニブ１００ｍｇ／ｋｇ、化合物Ａ  ３０ｍｇ／ｋｇのいずれかであり、ＩＮＣ２８０  １０ｍｇ／ｋｇは、全て有効なレベルで投与され、腫瘍を、投与後６時間に採取した。
【０２０６】
ＨＣＣ８２７マウス異種移植片における化合物Ａの有効性：
図１０で示される通り、ビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ａは、毎日１回経口で、１０ｍｇ／ｋｇでのＩＮＣ２８０は、毎日２回経口で投与された。化合物Ａは、ＩＮＣ２８０との組み合わせでも評価した。その図は、化合物Ａ単独が、ビヒクルと有意差がなかったこと（ｐ＞０．０５）、６４％のＴ／Ｃであることを示す。化合物Ａ単独は、有意差があった（ｐ＜０．００１）、２３％のＴ／Ｃであった。ＩＮＣ２８０と組み合わせた化合物Ａは、ビヒクルと有意差があり（ｐ＜０．０００１）、統計学的に有意な腫瘍退行（Ｔ／Ｃ−８６％）を誘発した。さらに、化合物ＡおよびＩＮＣ２８０の組み合わせは、いずれかの単剤、化合物ＡまたはＩＮＣ２８０単独より有意に優れていた（ｐ＜０．０００１）。詳細な腫瘍体積測定および腫瘍体積における変化は、添付書類表１および２に列挙される。
【０２０７】
ＨＣＣ８２７マウス異種移植モデルでの化合物Ａの忍容性
化合物忍容性は、図１１に示される通りの群体重変化率により監視された。化合物Ａ単独は、十分に容認され、体重は、１４日治療の過程の間維持された。しかし、ＩＮＣ２８０単独は、それぞれ−８．５％および−５．６６％の体重変化のため、７日目および８日目に休薬期間を与えなければならなかったが、９日目に投薬を再開した。ＩＮＣ２８０は、組み合わせ群の一部でもあり、９日目に体重減少に向かう傾向を示したので、組み合わせ群は、−４．７２％、−３．９１および−１．０％の群体重変化に基づいて、９日目、１０日目および１１日目に、休薬期間を受け、投薬を、１２日目から１４日目まで再開した。開始および最終体重測定は、表３に詳述される。
【０２０８】
組み合わせ試験でのｐＥＧＦＲ（４００倍）およびｐＭＥＴ（２００倍）の免疫組織化学評価
ＩＨＣおよび組織学は、図１２で示され、上部パネルは、ｐＥＧＦＲ  ＩＨＣ（ｐ−ＥＧＦＲ（Ｄ）．ＭＳ，ＨＵ；Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＳＯＰ３３）１００倍であり、下部パネルは、ｐＭＥＴ  ＩＨＣ（ｐ−Ｍｅｔ（Ｄ）．ＨＵ；Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＳＯＰ５３）１００倍である。左から右へ、ビヒクル、化合物Ａ、ＩＮＣ２８０、組み合わせ化合物Ａ／ＩＮＣ２８０。
【０２０９】
結論および考察
ＥＧＦＲ突然変異に対する分子標的された治療法の進歩は、ＮＳＣＬＣを有する患者についての重要な治療方針である。これらの内、ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対して獲得された耐性を有するおよそ５％のＥＧＦＲ突然変異陽性腫瘍が、ＭＥＴ遺伝子増幅を有することが分かっている。
【０２１０】
化合物Ａは、先のＥＧＦＲ  ＴＫＩに比較した場合に関連毒性を限定する用量を減少させつつ、第一および第二世代のＥＧＦＲ阻害剤の有効性を改善するように設計される。化合物Ａは、Ｍｅｔ活性化／増幅を有する患者集団でＩＮＣ２８０と組み合わせたＮＳＣＬＣの治療のための有効な治療を提供する能力を有する。
【０２１１】
化合物Ａは、化合物Ａ単剤療法に耐性であるＨＣＣ８２７腫瘍でのＩＮＣ２８０と組み合わせて有意な抗腫瘍活性および腫瘍退行を達成した。毎日１回の１４日に続いて、１０ｍｇ／ｋｇのＩＮＣ２８０投与ＢＩＤと組み合わせた３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの経口投与が、有意な腫瘍退行を達成した（Ｔ／Ｃ−８６％）。化合物Ａ単独は、十分に認容され、３０ｍｇ／ｋｇで体重減少はほとんど〜まったく観察されなかった。ＩＮＣ２８０単独は、７日目、−８．５％のわずかな体重減少を示し、試験の残りの間十分に認容された。組み合わせで、化合物ＡおよびＩＮＣ２８０組み合わせが認容された場合でさえ、休薬期間は、ＩＮＣ２８０単剤効果のため、９日目、１０日目、１１日目に実行された。結論として、ＩＮＣ２８０と組み合わせた化合物Ａは、ｃＭｅｔでも駆動されるＮＳＣＬＣを有する患者で臨床的有用性を提供しうる。
【０２１２】
【表２−１】
0006526789.tif 000017
【０２１３】
【表２−２】
0006526789.tif 000018
【０２１４】
【表３】
0006526789.tif 000019
【０２１５】
【表４】
0006526789.tif 000020
【実施例３】
【０２１６】
ＥＧＦＲ突然変異非小細胞肺癌を有する成人患者でのＩＮＣ２８０と組み合わせた化合物Ａ
進行または転移性ＥＧＦＲ突然変異体Ｌ８５８Ｒまたはｅｘ１９ｄｅｌ  ＮＳＣＬＣを有する患者を、化合物ＡおよびＩＮＣ２８０の組み合わせで治療しうる。
【０２１７】
化合物Ａを、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ用量で毎日投与する。ＩＮＣ２８０を、１００ｍｇ  ｂｉｄ、２００ｍｇ  ｂｉｄ、４００ｍｇ  ｂｉｄまたは６００ｍｇ  ｂｉｄで投与する。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ｉ）式
【化１５】
0006526789.tif 000021
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）式（Ｘ）
【化１６】
0006526789.tif 000022
（式中、環Ａは、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、独立に水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリル；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；ここでＲ１またはＲ２中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキルであり；または、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ７で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
Ｚは、
【化１７】
0006526789.tif 000023
であり、ここでＹは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
【化１８】
0006526789.tif 000024
であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋおよびＲ１１ｌは、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ２３、−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｒｃもしくは−Ｌ２−Ｒｄであり；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ１８基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ１６およびＲ１７は、結合している炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立に結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ２０、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１またはＳ（Ｏ）２Ｒ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ２０およびＲ２１は、ＮＲ２０Ｒ２１中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ２２基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２３は、独立にＣ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；Ｒ２３は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｅもしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２４、−ＮＲＲ２５、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２４、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＮＲ−ＣＯＲ２６、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立に−ＳＯ２ＮＲＲ２５、−ＣＯＮＲＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２６またはＣ（Ｏ）Ｒ２６であり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ａまたは−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｂまたは−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｃまたは−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびＲ２３ｃは、独立にＲ２３から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；
ｎおよびｍは、独立に１〜３であり；ｐおよびｑは１〜４である）
を有する化合物またはその互変異性体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、
および任意選択で、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬。
［２］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である、［１］に記載の組合せ医薬。
［３］
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、［１］または［２］に記載の組合せ医薬。
［４］
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸一水和物塩の形態である、［１］、［２］または［３］に記載の組合せ医薬。
［５］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドの塩酸塩またはメシル酸塩である、［２］から［４］のいずれかに記載の組合せ医薬。
［６］
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、［１］から［５］のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
［７］
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性および／またはＭＥＴチロシンキナーゼ活性介在疾患、特に癌を治療する方法であって、
（ｉ）式
【化１９】
0006526789.tif 000025
を有するＩＮＣ２８０であるＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤
または薬学的に許容されるその塩もしくは水和物、
（ｉｉ）式（Ｘ）
【化２０】
0006526789.tif 000026
（式中、環Ａは、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
環Ｂは、フェニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリルであり；
Ｅは、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ２は、独立に水素；ハロ；シアノ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロアルキル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；フェニル、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソにより置換されている５〜６員ヘテロシクリル；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）Ｒ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ３−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６；−Ｘ１−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＯＲ３；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ４−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ６；−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｘ３−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−Ｘ３−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｏ−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂ；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａ−Ｘ１−ＮＲ４Ｒ５；−Ｘ１−Ｐ（Ｏ）Ｒ６ａＲ６ｂまたは−Ｘ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり；ここでＲ１またはＲ２中の各フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、またはＯＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ハロアルキルであり；または、Ｒ４およびＲ５は、ＮＲ４Ｒ５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ７で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立にヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、６〜１０員単環または二環式アリール；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１２員単環または二環式ヘテロシクリルであり；
Ｚは、
【化２１】
0006526789.tif 000027

であり、ここでＹは、ＯまたはＮＲ１９であり；
Ｒ８は、
【化２２】
0006526789.tif 000028
であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ、Ｒ１１ｆ、Ｒ１１ｇ、Ｒ１１ｈ、Ｒ１１ｉ、Ｒ１１ｊ、Ｒ１１ｋおよびＲ１１ｌは、独立に水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立に水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｌ１−Ｒ２３、−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｒｃもしくは−Ｌ２−Ｒｄであり；またはＲ１４およびＲ１５は、ＮＲ１４Ｒ１５中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ１８基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立に水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ１６およびＲ１７は、結合している炭素と一緒に、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成してもよく；
Ｘ１およびＸ２は、独立に結合またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｘ３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｘ４は、Ｃ２〜６アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＯＲ２０、ＣＯＯＲ２０、ＣＯＮＲ２０Ｒ２１またはＳ（Ｏ）２Ｒ２０であり；
Ｒ２０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；またはＲ２０およびＲ２１は、ＮＲ２０Ｒ２１中のＮと一緒に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択で１〜４個のＲ２２基で置換されている４〜７員環を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ１８およびＲ２２は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシであり；
Ｒ２３は、独立にＣ３〜７シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、任意選択でオキソで置換されている４〜１０員ヘテロシクリルであり；Ｒ２３は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ３−Ｒｅもしくは−Ｌ４−Ｒｆで置換されており；
ＲｃおよびＲｅは、独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ２４、−ＮＲＲ２５、−ＮＲ−ＣＯ２Ｒ２４、−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ２６、−ＮＲ−ＣＯＲ２６、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲＲ２５、またはハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシまたはシアノで置換されているＣ１〜６アルキルであり；
ＲｄおよびＲｆは、独立に−ＳＯ２ＮＲＲ２５、−ＣＯＮＲＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＳＯ２Ｒ２６またはＣ（Ｏ）Ｒ２６であり；
Ｒ２４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ａまたは−（ＣＲａＲｂ）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｂまたは−（ＣＲ２）２〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｌ２−Ｒ２３ｃまたは−（ＣＲａＲｂ）１〜３−Ｎ（ＲａＲｂ）２であり；
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびＲ２３ｃは、独立にＲ２３から選択され；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立に水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、独立に結合または−（ＣＲａＲｂ）１〜３であり；
ｎおよびｍは、独立に１から３であり；ｐおよびｑは１〜４である）
を有する化合物またはその互変異性体であるＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉｉｉ）任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬を投与することを含む、方法。
［８］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミド、または薬学的に許容されるその塩である、［７］に記載の方法。
［９］
前記ＩＮＣ２８０が、その二塩酸塩形態である、［７］または［８］に記載の方法。
［１０］
前記ＩＮＣ２８０が、二塩酸一水和物塩の形態である、［７］、［８］または［９］に記載の方法。
［１１］
前記ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（７−クロロ−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼパン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルイソニコチンアミドの塩酸塩またはメシル酸塩である、［７］から［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］
（ｉ）および（ｉｉ）が、同時に、個別に、または順次投与される、［７］から［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
前記癌が、癌腫（例えば、膀胱、乳、子宮頚部、胆管細胞癌腫、結腸直腸、食道、胃、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺）；筋骨格肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟部組織肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；および他の新生物（例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍）である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］
前記癌が、ｃ−ＭＥＴ活性化／増幅を有するＥＧＦＲ耐性腫瘍である、［７］から［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、［７］から［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記癌が、転移性非小細胞肺癌である、［７］から［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記癌が、エルロチニブ、ゲフィチニブまたはアファチニブでの治療に対して耐性であり、好ましくは、癌が、エルロチニブでの治療に対して耐性であるか、またはゲフィチニブでの治療に対して耐性である、［１４］または［１５］または［１６］に記載の方法。
［１８］
前記癌が、単剤療法として化合物Ａでの治療に対して耐性である、［１４］または［１５］または［１６］または［１７］に記載の方法。
［１９］
前記癌が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記癌が、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
前記癌が、頭頚部癌である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
前記癌が、転移性頭部頚部癌である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］
前記癌が、頭頚部扁平上皮癌腫（ＨＮＳＣＣ）である、［７］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
0006526789.tif 000030
【図２】
0006526789.tif 000031
【図３】
0006526789.tif 000032
【図４】
0006526789.tif 000033
【図５】
0006526789.tif 000034
【図６】
0006526789.tif 000035
【図７】
0006526789.tif 000036
【図８】
0006526789.tif 000037
【図９】
0006526789.tif 000038
【図１０】
0006526789.tif 000039
【図１１】
0006526789.tif 000040
【図１２】
0006526789.tif 000041