(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
内水相が薬剤含有水溶液であり、かつ、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が油相中に含有されてなるｗ／ｏ油滴が外水相中に分散された血管注射用のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤であって、
前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の酸化エチレンの付加モル数が１以上９以下であり、
前記外水相は、浸透圧が０．９％ＮａＣｌ相当未満の水溶液であり、
前記内水相の浸透圧が前記外水相の浸透圧と等しいことを特徴とする医薬用乳化製剤。
【請求項２】
前記界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の酸化エチレンの付加モル数が４以上６以下であることを特徴とする請求項１に記載の医薬用乳化製剤。
【請求項３】
前記界面活性剤を前記油相の０．１〜２０重量％含むことを特徴とする請求項１または２に記載の医薬用乳化製剤。
【請求項４】
前記ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤のｗ／ｏ粒子は、その径が１μｍ〜４００μｍであることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の医薬用乳化製剤。
【請求項５】
前記ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤の仕込み時の前記内水相の浸透圧が前記外水相の浸透圧以上であり、前記内水相と前記外水相が浸透圧平衡することを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の医薬用乳化製剤の製造方法。
【請求項６】
３以上の流路の制御が可能な活栓を用い、該活栓の流路ａ側には前記油相が充填された第一のシリンジが接続され、流路ｂ側には前記内水相が充填された第二のシリンジが接続され、流路ｃ側には前記外水相が充填された第三のシリンジがそれぞれ接続されており、
（１）前記第一のシリンジと前記第二のシリンジの各プランジャーを移動させることにより前記第一のシリンジの油相と前記第二のシリンジの内水相を前記流路ａと前記流路ｂを通過させてなる一次乳化物を前記第二のシリンジに回収し、
（２）前記第二のシリンジと前記第三のシリンジの各プランジャーを移動させることにより前記第二のシリンジの一次乳化物と前記第三のシリンジの外水相を前記流路ｂと前記流路ｃを通過させて二次乳化物とするとともに、
前記流路ａ若しくは前記流路ａの端部と第一のシリンジとを接続可能なコネクター
及び／又は
前記流路ｃ若しくは前記流路ｃの端部と第三のシリンジとを接続可能なコネクター
には多孔体が設置されていることを特徴とする請求項５に記載の医薬用乳化製剤の製造方法。
【請求項７】
前記多孔体は、開孔の大きさと、該開孔同士の隣り合う距離とを調節して粒子同士が干渉しない構造となっていることを特徴とする請求項６に記載の医薬用乳化製剤の製造方法。
【請求項８】
前記多孔体は、該多孔体を通過して製造される乳化物の連続相が水相である場合は親水性、油相である場合は疎水性であることを特徴とする請求項６または７に記載の医薬用乳化製剤の製造方法。
【請求項９】
前記乳化物を製造する前に、
（１）前記第三のシリンジの外水相を前記流路ｃに注入して、介する前記多孔体を該外水相で予め濡らすとともに、該流路ｃのエア抜きを行い、
（２）前記第一のシリンジの油相を前記流路ａに注入して、介する前記多孔体を該油相で予め濡らすとともに、前記流路ａと前記流路ｂを該油相で満たし、
（３）前記流路ｂに内水相の充填された前記第二のシリンジを接続する
ことを特徴とする請求項６ないし８のいずれかに記載の医薬用乳化製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用乳化製剤及びその製造方法に係り、特に、肝細胞がん治療に有効な医薬用乳化製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に肝細胞がんの治療においては、油性造影剤（ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル）が腫瘍部位に停滞することを利用し、抗がん剤を油性造影剤に乳化させ、その乳化物をマイクロカテーテルを介して動脈に注入し、抗がん剤を肝細胞がんに到達させることにより肝細胞がんの治療を行う経カテーテル的動脈内治療が行われている。
【０００３】
経カテーテル的に動脈内に注入される乳化物としては、水溶性の抗がん剤粉末を水溶液に溶解させた抗がん剤水溶液ｗ１を油性造影剤ｏに乳化させたｗ／ｏ型エマルション、若しくは該ｗ／ｏ型エマルションを更にｗ／ｏ粒子として外水相に分散させたｗ／ｏ／ｗ型エマルションとして肝動脈に注入することが医療機関において主流になっている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平１０−１５８１５２号公報（第２頁〜３頁、第２図）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１をはじめとする種々のｗ／ｏ／ｗ型エマルションの製造において特に重要となる界面活性剤の選択にあっては、該ｗ／ｏ／ｗ型エマルションが乳化した状態を維持できるという安定性と医療機関による使用実績があるという安全性が最優先され、抗がん剤水溶液である内水相を油相中に長時間安定して分散できる最適な界面活性剤の選択の追及はなされていないというのが現状であった。具体的には、特許文献１において開示されている界面活性剤の酸化エチレン付加４０モルのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ４０）は医療機関においても長い間使用されてきた実績があるが、親水性疎水性の指標となるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅ）値が１２．５でそもそも親水性であり油相に添加する界面活性剤として不適切である。また、該ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの安定性にのみ着目した界面活性剤の選択により該ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを患者に投与した場合、血管内で放出されたｗ／ｏ粒子が長時間安定して目的の肝細胞がんに滞留することができるものの、その高い安定性が故にｗ／ｏ粒子中のｗ粒子、即ち抗がん剤水溶液が肝細胞がんに放出されずに薬効を奏することができないという問題があった。
【０００６】
本発明は、このような問題点に着目してなされたもので、安定した乳化物でありながらも患者に投与した後は内水相の薬効成分を放出し、肝細胞がんに対して薬効を奏することができる医薬用乳化製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するために、本発明の医薬用乳化製剤は、
内水相が薬剤含有水溶液であり、かつ、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が油相中に含有されてなるｗ／ｏ油滴が外水相中に分散された血管注射用のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤であって、
前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の酸化エチレンの付加モル数が１以上９以下であり、
前記外水相は、浸透圧が０．９％ＮａＣｌ相当未満の水溶液であり、
前記内水相の浸透圧が前記外水相の浸透圧と等しいことを特徴としている。
この特徴によれば、油性界面活性剤として酸化エチレンの付加モル数が低いポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用することにより、酸化エチレンの付加位置や重合度の違いによる分子の立体構造のばらつきが少なくなり、安定した単分散性のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤とすることができるとともに、油相を介した外水相と内水相間での薬剤の移動が可能であることから体内に投与された後に内水相の薬効成分を徐放させることができる。また、血管中に放出されるｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤は、外水相が血液に置き換わり、浸透圧の低い内水相の溶液が油相を介して血液中へ漸次移行することにより内水相中の薬剤含有水溶液を効率よく徐放することができる。
【０００８】
前記界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の酸化エチレンの付加モル数が４以上６以下であることを特徴としている。
この特徴によれば、界面活性剤を、酸化エチレンを付加することができる複数の位置に略均等に、あるいは一定位置に付加されて立体構造の近似したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とすることができるため、より安定した単分散性のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤とすることができるとともに、体内に投与された後に内水相の薬効成分を徐放させることができる。
【０００９】
前記界面活性剤を前記油相の０．１〜２０重量％含むことを特徴としている。
この特徴によれば、油性界面活性剤がｗ粒子及びｗ／ｏ粒子を十分に被覆し長時間安定した単分散性のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤とすることができる。
【００１１】
前記ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤のｗ／ｏ粒子は、その径が１μｍ〜４００μｍであることを特徴としている。
この特徴によれば、ｗ／ｏ粒子が血管を通りやすく、かつ、十分に薬効成分を徐放することができる大きさとすることができる。
【００１２】
前記ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤の仕込み時の前記内水相の浸透圧が前記外水相の浸透圧以上であり、前記内水相と前記外水相が浸透圧平衡することを特徴としている。
この特徴によれば、浸透圧の低い外水相の溶液が油相を介して内水相へ移行することにより、ｗ粒子が膨張して薬剤含有水溶液の容量を増加させ、血管中に放出されるｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤による内水相の徐放時間を長くすることができる。
【００１３】
３以上の流路の制御が可能な活栓を用い、該活栓の流路ａ側には前記油相が充填された第一のシリンジが接続され、流路ｂ側には前記内水相が充填された第二のシリンジが接続され、流路ｃ側には前記外水相が充填された第三のシリンジがそれぞれ接続されており、
（１）前記第一のシリンジと前記第二のシリンジの各プランジャーを移動させることにより前記第一のシリンジの油相と前記第二のシリンジの内水相を前記流路ａと前記流路ｂを通過させてなる一次乳化物を前記第二のシリンジに回収し、
（２）前記第二のシリンジと前記第三のシリンジの各プランジャーを移動させることにより前記第二のシリンジの一次乳化物と前記第三のシリンジの外水相を前記流路ｂと前記流路ｃを通過させて二次乳化物とするとともに、
前記流路ａ若しくは前記流路ａの端部と第一のシリンジとを接続可能なコネクター
及び／又は
前記流路ｃ若しくは前記流路ｃの端部と第三のシリンジとを接続可能なコネクター
には多孔体が設置されていることを特徴としている。
この特徴によれば、３以上の流路の制御が可能な活栓を用いて、複数の貫通孔をもつ多孔体を通過させて効率よく一度に一次乳化物や二次乳化物を形成することができる。
【００１４】
前記多孔体は、開孔の大きさと、該開孔同士の隣り合う距離とを調節して粒子同士が干渉しない構造となっていることを特徴としている。
この特徴によれば、開孔から射出される粒子同士が合体せずに、連続相中に分散させることができる。
【００１５】
前記多孔体は、該多孔体を通過して製造される乳化物の連続相が水相である場合は親水性、油相である場合は疎水性であることを特徴としている。
この特徴によれば、多孔体を通過する液体と多孔体が反発しあって液体が多孔体内で球状態に成形されやすく、粒子同士が合体せずに射出した粒子の状態で連続相中に分散させることができるとともにエマルション転相を防ぐことができる。
【００１６】
前記乳化物を製造する前に、
（１）前記第三のシリンジの外水相を前記流路ｃに注入して、介する前記多孔体を該外水相で予め濡らすとともに、該流路ｃのエア抜きを行い、
（２）前記第一のシリンジの油相を前記流路ａに注入して、介する前記多孔体を該油相で予め濡らすとともに、前記流路ａと前記流路ｂを該油相で満たし、
（３）前記流路ｂに内水相の充填された前記第二のシリンジを接続することを特徴としている。
この特徴によれば、製造される乳化物に空気が混入することがなく、また流路内の各多孔体が、製造される乳化物の連続相で予め湿潤されることになりエマルション転相を防ぐことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを示す図である。
【図２】（ａ）はｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造するデバイスの構成図であり、（ｂ）はこれらを連結させた状態を示す図である。
【図３】（ａ）は外水相で多孔体を予め湿潤させて二次乳化用流路ｂ−ｃをエア抜きする模式図であり、（ｂ）は続いて油相で多孔体を予め湿潤させて一次乳化用流路ａ−ｂを油相で満たす模式図であり、（ｃ）は三方活栓内のエア抜きを完了し、残りの内水相を三方活栓に接続した状態を示した図である。
【図４】（ａ）は一次乳化方法を示す図であり、（ｂ）は二次乳化方法を示す図である。
【図５】（ａ）は医薬品添加物の各種油性界面活性剤を油性造影剤のリピオドールに同量添加してｗ／ｏ型エマルションを製造した直後の写真であり、（ｂ）は、その静置３日後の写真である。
【図６】各種界面活性剤（ａ）ＨＣＯ５（ｂ）ＨＣＯ１０（ｃ）ＨＣＯ４０（ｄ）ＰＧＣＲを用いてＳＰＧ直接膜乳化法で製造されたｗ／ｏ／ｗ型エマルションの顕微鏡粒子写真と粒度分布である。
【図７】各種界面活性剤（ａ）ＨＣＯ５（ｂ）ＨＣＯ１０（ｃ）ＨＣＯ４０（ｄ）ＰＧＣＲを用いてＳＰＧ透過膜乳化法で製造されたｗ／ｏ／ｗ型エマルションの顕微鏡粒子写真と粒度分布である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に係る医薬用乳化製剤及びその製造方法を実施するための形態を実施例に基づいて以下に説明する。
【実施例】
【００１９】
（１）ｗ／ｏ／ｗ型エマルション
図１に示されるように、本実施例の乳化物製剤は、抗がん剤水溶液ｗ１が油相ｏ中に分散されたｗ／ｏ油滴が、更に外水相ｗ中に分散されたｗ／ｏ／ｗ型エマルションである。該ｗ／ｏ／ｗ型エマルションは、特に、肝細胞がん治療のために肝動脈血管にマイクロカテーテルを通して注入される肝動脈医薬用乳化製剤である。なお、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションは、肝細胞がん治療のみに使用されることに限られず、例えば、その他のがん治療などに用いられてもよく、また、身体に投与されるものであればよい。
【００２０】
ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを構成する物質について説明する。内水相ｗ１は、薬理的に許容されるものであれば特に制限されず、疾患部を治療するための主たる医薬品となる、例えば抗がん剤含有水溶液など医薬用水溶液を使用することができる。
【００２１】
油相ｏは、薬理的に許容されるものであれば特に限定されず用途に応じて適宜選択することができるもので、植物油、脂肪酸、パラフィン類などが挙げられる。また、油相ｏには界面活性剤が含まれている。
【００２２】
油相ｏに添加する界面活性剤は、下記化学式１に示す構造のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（以下、単に「ＨＣＯ」という）を含んでいる。ＨＣＯに続く番号は酸化エチレン付加モル数を指し、付加モル数の値はｘ+ｙ+ｚ+ｌ+ｍ+ｎで表され、例えば酸化エチレン付加モル数が５である場合はＨＣＯ５となる。
【化１】
0006541252.tif 000002
【００２３】
ＨＣＯは食品添加物でなく医薬品添加物であるため、患者の体内に投与するｗ／ｏ／ｗ型エマルションに使用する界面活性剤としては安全性が高い。なお、ＨＣＯの付加モル数は、０より大きく１０未満であり、反応物が過不足なく反応したＨＣＯとする観点から好ましくは１以上９以下である。このように、油性界面活性剤としてＨＣＯの酸化エチレンの付加モル数が低いＨＣＯを使用することにより、酸化エチレンの付加位置や重合度の違いによる分子の立体構造のばらつきが少なくなり、安定した単分散性のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤とすることができるとともに、油相ｏを介した外水相ｗと内水相ｗ１間での薬剤の移動が可能であることから体内に投与された後に内水相ｗ１の薬効成分を徐放させることができる。
【００２４】
また、より好ましいＨＣＯの酸化エチレンの付加モル数は４以上６以下である。この範囲にすることにより、界面活性剤を、酸化エチレンを付加することができる複数の位置に略均等に、あるいは一定位置に付加されて立体構造の近似したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とすることができるため、より安定した単分散性のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤とすることができるとともに、体内に投与された後に内水相ｗ１の薬効成分を徐放させることができる。
【００２５】
油相ｏに添加する界面活性剤は、使用する油相ｏに応じて適宜変更することができるが、油性界面活性剤がｗ粒子及びｗ／ｏ粒子を十分に被覆し長時間安定した単分散性のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤とすることができる観点から、油相ｏの０．１〜２０重量％含むことが好ましい。
【００２６】
外水相ｗは、薬理的に許容されるものであれば特に限定されず、用途に応じて適宜選択することができるもので、注射用蒸留水、栄養剤、生理食塩水、ブドウ糖注射液などが挙げられる。
【００２７】
内水相ｗ１や外水相ｗに添加する浸透圧調整剤は、薬理的に許容されるものであれば、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを安定に保つことができる限り特に限定されず、例えば食塩、グルコースやラクトース、スクロースなどの糖類、グリセリンなどが挙げられる。
【００２８】
外水相ｗに添加する界面活性剤は、外水相ｗ中に分散するｗ／ｏ粒子を長時間安定させる場合だけでなく、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションが用時調製され即時投与されるような場合であっても必要に応じて使用される。この界面活性剤は、医薬用乳化製剤として人体に影響なく、薬理的に許容されるものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビタン系界面活性剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系界面活性剤、レシチン、プロキサマー系界面活性剤などが挙げられる。
【００２９】
ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤のｗ／ｏ粒子の径は、１μｍ〜４００μｍである。この範囲内であれば、ｗ／ｏ粒子が血管を通りやすく、かつ、十分に薬効成分を徐放することができる大きさとすることができる。また、ｗ／ｏ粒子の径は、バックフローで流れ戻らないようにするためにある程度の大きさを要する観点から好ましくは３０μｍ〜３００μｍ、スムーズに通過するという観点からより好ましくは３０μｍ〜８０μｍの範囲内とすることにより、血管内をスムーズに通過でき、患部に届きやすい。
【００３０】
（２）理想的なｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤
理想的なｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤について述べると、主たる治療目的で薬効性を有する医薬品を内水相ｗ１に用いる場合、外水相ｗに分散するｗ／ｏ粒子において、粒子内に高濃度で封入される内水相ｗ１は、製剤を投与して目的部位に到達して初めて内水相ｗ１が油相ｏを介して染み出て、疾患部に対して薬効を奏するという機序が理想的である。これは内水相ｗ１の徐放特性を活かした治療効果が期待できるものである。これに対し、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造するときには、内水相ｗ１は外水相ｗ側へ染み出ないことが理想的である。
【００３１】
油相ｏを介して内水相ｗ１と外水相ｗの溶液の移動が起こりやすい処方は、油相ｏに含有される油性界面活性剤に因るところが大きく、前記のようなｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤の薬効機序を働かせるためには、油相ｏ中に特定の油性界面活性剤を含有することが必要である。
【００３２】
なお、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤を製造し、患者に投与した後は、薬効性のある内水相ｗ１は外水相ｗ側へ染み出てくることが望ましいため、特に生理食塩水相当の浸透圧とされる血管中に使用される場合は、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの内水相ｗ１と外水相ｗの溶液の移動が完了し、内水相ｗ１と外水相ｗの浸透圧平衡となった浸透圧は、生理食塩水の浸透圧より低い状態が理想的である。
【００３３】
これはつまり、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの内水相ｗ１と外水相ｗの浸透圧平衡状態を生理食塩水の浸透圧より低い状態にすると、生理食塩水中（例えば血液中）では、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの外水相ｗが、投与後全身血流により希釈され、ｗ／ｏ粒子が血液中、或いは組織中に存在するということになり、ｗ／ｏ粒子の内水相ｗ１が外相側へ移動し易い、即ち徐放し易いということである。
【００３４】
以上のように、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの仕込み時（乳化前）の内水相ｗ１の浸透圧が外水相ｗの浸透圧以上であり、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション投与時（乳化後）には内水相ｗ１と外水相ｗの浸透圧が略平衡であり、かつ、生理食塩水の浸透圧の１倍未満であることが望ましい。このようにすることで、浸透圧の低い外水相ｗの溶液が油相ｏを介して内水相ｗ１へ移行することにより、ｗ１粒子が膨張して薬剤含有水溶液の容量を増加させ、血管中に放出されるｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤による内水相ｗ１の徐放時間を長くすることができる。また、血管中に放出される投与時のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤は、外水相ｗが血液に置き換わり、浸透圧の低い内水相ｗ１の溶液が油相ｏを介して血液中（外相中）へ漸次移行することにより内水相ｗ１中の薬剤含有水溶液を効率よく徐放することができる。
【００３５】
（３）ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの製造に使用する器具
図２（ａ）に示すように、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの製造に使用する器具は、医療用の三方活栓４、多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５、多孔体搭載オス−メス乳化デバイス６、注射用シリンジ１，２，３である。三方活栓４は、三方活栓オスコネクター４ａ、三方活栓メスコネクター４ｂ，４ｃ、コック４ｄとからなる。多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５は、乳化デバイスメスコネクター５ａ，５ａの中央に多孔体ｓ１が装備されたものであり、乳化デバイスメスコネクター５ａ，５ａは、注射用シリンジ１，２，３や三方活栓オスコネクター４ａに接続可能となっている。多孔体搭載オス−メス乳化デバイス６は、乳化デバイスメスコネクター６ａと乳化デバイスオスコネクター６ｂの中央に多孔体ｓ２が装備されたものであり、乳化デバイスメスコネクター６ａは注射用シリンジ１，２，３に、乳化デバイスオスコネクター６ｂは三方活栓メスコネクター４ｂ，４ｃに接続可能となっている。注射用シリンジ１，２，３は、１０ｃｃ容量の液体を収容可能でありその先端を三方活栓メスコネクター４ｂ，４ｃ、乳化デバイスメスコネクター５ａ又は乳化デバイスメスコネクター６ａに接続可能となっている。
【００３６】
これらの三方活栓４、多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５、多孔体搭載オス−メス乳化デバイス６、注射用シリンジ１，２，３をそれぞれ接続した状態が図２（ｂ）である。この接続状態で注射用シリンジ１，２，３のプランジャーＰ１，Ｐ２，Ｐ３を引き押し（以下、「ポンピング」という）することで三方活栓４のコック４ｄによって三方活栓４の三つの流路の内一つの流路が止められ、残された二つの流路と注射用シリンジ内の流路で液体が往復できるようになっている。また、多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５の多孔体ｓ１や多孔体搭載オス−メス乳化デバイス６の多孔体ｓ２を注射用シリンジ１，２，３内の液体が通過することで、異なる相を収容した注射用シリンジ内の各溶液を乳化させ即時にエマルションを製造することができる。
【００３７】
多孔体ｓ１、ｓ２は、ほぼ同径に設計された細径の導通管が束状になったものや、ＳＰＧ多孔体のように３次元的な絡み合い構造による複数の導通管が形成されるものであり、その材質は、例えばガラス製、セラミック製、金属製、木製、樹脂性などが挙げられ、その成形体は、焼結体、ガラス分相法による多孔質膜などが挙げられる。
【００３８】
ガラス分相法で形成される所謂多孔質ガラス膜には、分相法多孔質ガラス体として、周知のＮａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−ＧｅＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＳｉＯ２−ＧｅＯ２組成となる多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＴｉＯ２−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＴｉＯ２−ＳｉＯ２ 組成となる多孔質ガラス、Ｎａ２Ｏ−Ｂ２Ｏ３−ＺｒＯ２−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格ＺｒＯ２−ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−Ａｌ２Ｏ３−ＳｉＯ２を基礎ガラス組成とし骨格Ａｌ２Ｏ３−ＳｉＯ２組成となる多孔質ガラスがあるが、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３系の多孔質ガラス、ＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏ系の多孔質ガラス及びＣａＯ−Ｂ２Ｏ３−ＳｉＯ２−Ａｌ２Ｏ３−Ｎａ２Ｏ−ＭｇＯ系の多孔質ガラス等を適宜前記連結管の形状に合わせて成形することが好ましい。
【００３９】
これらの多孔質ガラスの中でも、特に、相対累積細孔分布曲線において、細孔容積が全体の１０％を占める時の細孔径を細孔容積が全体の９０％を占める時の細孔径で除した値が、実質的に１〜１．５までの範囲内にあるミクロ多孔質膜を用いることが望ましい。このような膜は、特に細孔が均一であり、膜乳化に適している。この膜乳化に適する多孔質ガラス膜に、シラス多孔質ガラス（以下、「ＳＰＧ」という）膜がありこれを利用することが好ましい。このＳＰＧ膜による多孔体ｓ１，ｓ２は、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤の製造において、開孔の大きさと、開孔同士の隣り合う距離とが調節されて多孔体ｓ１，ｓ２を通過してそれぞれ連続相中に製造される粒子同士が干渉しない構造となっており、開孔から射出される粒子同士が合体せずに、連続相中に分散させることができるようになっている。なお、多孔体の細孔径を５μｍ以上とすることにより、ポンピング乳化時に多孔体内に溶質がトラップされて目詰まりを起こすことがなく液体がスムーズに通過して容易に手作業で乳化を行うことができる。
【００４０】
（４）ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製造の前準備
ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製造の前準備について図３を用いて説明する。まず、三方活栓４に接続する各注射用シリンジ１，２，３に、それぞれ内水相ｗ１、油相ｏ、外水相ｗを収容する（図示省略）。次に（ａ）に示すように三方活栓メスコネクター４ｃと注射用シリンジ３を多孔体搭載オス−メス乳化デバイス６を介して連結させる。三方活栓４のコック４ｄを三方活栓オスコネクター４ａ側に切り替え、注射用シリンジ３内の外水相ｗをプランジャーＰ３を矢印方向へ押圧して多孔体ｓ２を外水相ｗで湿潤させると同時に、二次乳化用流路ｂ−ｃの少なくとも三方活栓メスコネクター４ｃ内流路のエア抜きを完了する。なお、二次乳化用流路ｂ−ｃとは、三方活栓メスコネクター４ｂ内の流路と三方活栓メスコネクター４ｃ内の流路と多孔体搭載オス−メス乳化デバイス６内の流路とからなる。
【００４１】
次に、（ｂ）に示すように、コック４ｄを三方活栓メスコネクター４ｃ側に切り替えて、油相ｏが収容された注射用シリンジ２を三方活栓オスコネクター４ａと多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５を介して連結させる。注射用シリンジ２内の油相ｏを、プランジャーＰ２を矢印方向へ押圧して多孔体ｓ１を油相ｏで湿潤させると同時に、一次乳化用流路ａ−ｂのエア抜きを完了し油相ｏで満たす。なお、一次乳化用流路ａ−ｂとは、三方活栓オスコネクター４ａ内の流路と三方活栓メスコネクター４ｂ内の流路と多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５内の流路とからなる。
【００４２】
最後に、（ｃ）に示すように、内水相ｗ１が収容された注射用シリンジ１を三方活栓メスコネクター４ｂに連結させる。ここで、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造する際に、多孔体ｓ１、ｓ２を用いる場合は、多孔体表面性状が大きく影響を及ぼすため、多孔体ｓ１は疎水性、多孔体ｓ２は親水性とすることが非常に重要である。例えば、ｗ／ｏ系エマルションを製造するのに、該多孔体が親水性であると、エマルション転相を引き起こしｏ／ｗ系エマルションになり不具合を起こす可能性がある。逆に、ｏ／ｗ系エマルションを製造するのに、該多孔体が疎水性であると、エマルション転相を引き起こしｗ／ｏ系エマルションになり不具合を起こす可能性がある。こうなると、本来のｗ／ｏ／ｗ型エマルションを全く形成できない。また、多孔体ｓ１を疎水性、多孔体ｓ２を親水性とすることで、多孔体を通過する液体と多孔体が反発しあって液体が多孔体内で球状態に成形されやすく、粒子同士が合体せずに射出した粒子の状態でそれぞれ連続相中に分散させることができる。なお、例えば多孔体ｓ１が親水性であったとしても、ｗ／ｏ系エマルションを製造するために、多孔体ｓ１を連続相となる油相ｏで事前に馴染ませることにより、多孔体ｓ１を親水性から疎水性とすることも可能で、何れにおいても乳化前に連続相で各多孔体を先ず馴染ませることが重要である。
【００４３】
また、前述のような手順で三方活栓４内の流路を注射用シリンジ内の液体で満たすことにより、製造される乳化物に空気が混入することがない。また、流路内の各多孔体ｓ１，ｓ２が、製造される乳化物のそれぞれ連続相で予め湿潤されることになり、エマルション転相を防いで所望のｗ／ｏ／ｗ型エマルションを確実に製造することができる。
【００４４】
（５）ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの製造方法
次に、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの製造方法について図４を用いて説明する。先ず、（ａ）のように三方活栓４のコック４ｄを注射用シリンジ３側に切り替えた状態で、プランジャーＰ２を押圧して注射用シリンジ１内に内水相ｗ１と油相ｏを収容する。この時点で、注射用シリンジ１を振とうすることで、内水相ｗ１と油相ｏを事前に粗混合させ、次いで注射用シリンジ１，２の各プランジャーＰ１、Ｐ２を交互に往復移動させる。これらの液体は矢印の一次乳化用流路ａ−ｂを通って多孔体ｓ１を介してポンピングにより乳化（以下、「ポンピング乳化」という）され、一次乳化物であるｗ／ｏ型エマルションｗｏが製造される。ポンピング回数は、目的の一次乳化物を得るために適宜調整するものでことができるが、例えば、多孔体ｓ１に約１０パス〜３０パス（「１パス」とは、流路を１回通過させることをいう）通過させることで所望の一次乳化物を製造することができる。なお、製造したｗ／ｏ型エマルションｗｏは注射用シリンジ１に収容しておく。
【００４５】
次に、（ｂ）のように三方活栓４のコック４ｄを注射用シリンジ２側に切り替えた状態で、プランジャーＰ３を押圧して注射用シリンジ１内にｗ／ｏ型エマルションｗｏと外水相ｗを収容する。この時点で、注射用シリンジ１を振とうすることで、ｗ／ｏ型エマルションｗｏと外水相ｗを事前に粗混合させ、次いで注射用シリンジ１，３の各プランジャーＰ１、Ｐ３を交互に往復移動させる。これらの液体は矢印の二次乳化用流路ｂ−ｃを通って多孔体ｓ２を介してポンピング乳化され、二次乳化物であるｗ／ｏ／ｗ型エマルションｗｏｗが製造される。ポンピング回数は、目的の二次乳化物を得るために適宜調整するものでことができるが、例えば、多孔体ｓ２に約３パス〜５パス通過させることで所望の二次乳化物を製造することができる。このように三方活栓４を用いて乳化物を製造する場合において、特に多孔体ｓ１，ｓ２を使用することにより、複数の貫通孔をもつ多孔体ｓ１，ｓ２を通過させて効率よく一度に一次乳化物や二次乳化物を形成することができる。また、三方活栓４や注射用シリンジ１，２，３を使用することにより乳化物の用時調整を手中で行うことが可能となり、患者に投与される直前に無菌的に乳化を行い、その後得られた乳化物が収容される注射用シリンジをそのままカテーテルに装着し、即時投与することも可能である。
【００４６】
なお、一次乳化と二次乳化で行うポンピング乳化法は、所謂分散相と連続相を予め粗混合して多孔体ｓ１，ｓ２を介して連続相中に粗分散した分散相液滴を整粒する透過膜乳化法を繰り返し行う乳化法であり、このポンピングを複数回行うことにより、目標粒子径のエマルションを製造することができる。
【００４７】
なお、三方活栓４を使用せずにｗ／ｏ／ｗ型エマルションｗｏｗを製造する方法としては、多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５（多孔体は疎水性）を介在させた注射用シリンジ１と注射用シリンジ２を使用して一次乳化物であるｗ／ｏ型エマルションｗｏを製造し注射用シリンジ１に収容し、次に注射用シリンジ１を多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５から取り外して、注射用シリンジ１を別の多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５（多孔体は親水性）を介在させた注射用シリンジ３を使用して二次乳化物であるｗ／ｏ／ｗ型エマルションｗｏｗを製造することが考えられる。しかし、前述のように三方活栓４を使用してｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造する場合、多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５や多孔体搭載オス−メス乳化デバイス６が連結された三方活栓４が予め準備され、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製造者は使用する全ての注射用シリンジ１，２，３を三方活栓４に順次連結させ、注射用シリンジ１，３を三方活栓４から着脱させることなく容易にポンピング乳化することが可能となる。
【００４８】
（６）ｗ／ｏ／ｗ型エマルションに使用する油相用界面活性剤の評価
次に、本発明に係るｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤の油相に、医薬品添加物とされている表１に示す界面活性剤のうちＮｏ．３、４、５、７、８、９を用いて、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの安定性と単分散性について評価した。
【００４９】
表１のＮｏ．１〜８は、油性界面活性剤として示された一覧であるが、Ｎｏ．９のＨＣＯ４０は特許文献１記載のｗ／ｏ／ｗ型エマルションの油性界面活性剤として推奨されているものの、ＨＣＯ４０は水溶性であり、親水性疎水性を示すＨＬＢ値からも明確である。ＨＬＢ値は、界面活性剤の水と油（水に不溶性の有機化合物）への親和性の程度を表す値であり、ＨＬＢ値９以下程度が、一般にｗ／ｏ系エマルションの乳化に用いられ、ＨＬＢ値が０に近いほど親油性が高くなる。
【００５０】
【表１】
0006541252.tif 000003
【００５１】
（実験例１）医薬品添加物油性界面活性剤の一次乳化の安定性評価
表１のＮｏ．４、５、７、８をｗ／ｏ／ｗ型エマルションの油相用として使用するために、先ず一次乳化ｗ／ｏ型エマルションで乳化安定性を確認した。乳化内容は、内水相に２０％乳糖水溶液３ｍｌで、油相用油脂に医薬用油性造影剤のヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル（商品名「リピオドール」：ゲルべ・ジャパン（株）製、以下、単に「リピオドール」という）５ｍｌを使用し、当該界面活性剤は、前記油脂５ｍｌに対し、１０ｗｔ％の０．５ｇを添加した。乳化方法は、スターラー９００ｒｐｍ、３分間の撹拌で簡易的に評価した。その結果は、図５の写真に示すように、（ａ）の乳化直後は均一にｗ／ｏ型エマルションが得られたように見られるが、静置３日後の（ｂ）に示すように、Ｎｏ．４（ＳＬ−１０）、Ｎｏ．５（ＳＯ−１０Ｖ）、Ｎｏ．８（ＨＣＯ１０）は破線で示すように２層分離することが目視でも確認され、乳化安定性が悪いことが明確となった。これらに対し、Ｎｏ．７（ＨＣＯ５）は、３日経過後も分離層は現れず安定したｗ／ｏ型エマルションが得られ、顕微鏡下でも容易に１〜３μｍの微細ｗ粒子が得られていることが確認できた。このように、医薬品添加物の油性界面活性剤であっても、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを形成するのに重要な一次乳化ｗ／ｏ型エマルションの安定性に優れているのは、同じポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系であっても、ＨＣＯ１０は安定性がなく、ＨＣＯ５であることが分かる。なお、ＨＣＯ１０は２層分離することが確認されたが、ＨＣＯ２０及びＨＣＯ３０について追加実験を行ったところ、ＨＣＯ１０と同様に２層に分離することが確認できたため、ＨＣＯ２０及びＨＣＯ３０は、一次乳化ｗ／ｏ型エマルション形成においてはＨＣＯ１０と同様の性質をもつ界面活性剤であるということができる。
【００５２】
また、ＨＬＢ値がＨＣＯ５の６．０より小さく疎水性の高いＨＬＢ値４．３のＳＯ−１０Ｖであっても、当実験結果からｗ／ｏ／ｗ型エマルションの一次乳化ｗ／ｏ型エマルションの乳化には相応しくないということが分かる。つまり、ＨＬＢ値だけでｗ／ｏ型エマルションの乳化安定性は判断できないということである。Ｎｏ．３のＳＯ１５ＭＶもＨＬＢ値が小さく疎水性が高いにもかかわらず本発明に係るｗ／ｏ／ｗ型エマルションを形成するｗ／ｏ型エマルションの乳化には全く不向きであった。
【００５３】
（実験例２）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系の添加によるｗ／ｏ／ｗ型エマルション形成の評価
ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤を製造するために、油相のリピオドールに、表１のＮｏ．７、８、９のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系であるＨＣＯ５、ＨＣＯ１０、ＨＣＯ４０と、特許文献１記載のｗ／ｏ／ｗ型エマルションを形成するのに優れた安定性と単分散性を示す油性界面活性剤であるポリグリセリン縮合リシノール酸エステル（商品名「ＣＲ−３１０」：阪本薬品工業（株）製など、以下、単に「ＰＧＣＲ」という）を用いた場合の単分散性について比較実験評価を行った。その結果をそれぞれ表２の実験例２、比較例２１、比較例２２、比較例２３に示す。
【００５４】
ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造する乳化手段としては、特許文献１において挙げられた多孔質ガラス膜を用いる乳化方法（特開平２−９５４３３号公報）とおり、一次乳化したｗ／ｏ型エマルションを、多孔質ガラス膜を介してゆっくり時間をかけて外水相となる水相に圧入分散させてｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造する方法、所謂直接膜乳化法が可能なＳＰＧフィルターキット（エス・ピー・ジーテクノ（株）製）２０μｍ親水性を用いて行った。このＳＰＧ直接膜乳化法は、使用細孔径の３倍〜５倍程度の粒子径が製造されることから、この場合ｗ／ｏ粒子径としては、主に６０μｍ〜１００μｍ前後の単分散粒子が得られることとなる。そのそれぞれ製造したｗ／ｏ／ｗ型エマルション粒子の顕微鏡写真と粒度分布を図６に示す。内水相は、前述実験例の内水相の２０％乳糖水溶液に、単に抗がん剤塩酸エピルビシンが含まれる水溶液（商品名「ファルモルビシン注射用」：ファイザー（株）製、以下、単に「ファルモルビシン水溶液」という）である。外水相は、浸透圧調整剤として０．４％ＮａＣｌと、界面活性剤として０．７％ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ（株）製）を添加した水溶液である。２０％乳糖水溶液は、大よそ１．８％ＮａＣｌの浸透圧に相当する。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
この結果として、ＨＣＯ５、ＨＣＯ４０、ＰＧＣＲを用いたｗ／ｏ／ｗ型エマルションは、表２、図６からも分かるように、粒子径の小さい方から分布量を累積させて全体の５０％相対粒子量に位置する粒子径をメディアン径５０％Ｄとするが、その５０％ＤがＨＣＯ５、ＨＣＯ４０、ＰＧＣＲを用いたｗ／ｏ／ｗ型エマルションでは、それぞれ大よそ、８９μｍ、８２μｍ、８６μｍと単分散の目標粒子径のエマルションが得られるが、ＨＣＯ１０を用いたｗ／ｏ／ｗ型エマルションの粒度分布の５０％Ｄは、大よそ４３μｍであり、本来のＳＰＧ直接膜乳化法に従属した結果が得られず、更に１０％Ｄでは大よそ１６μｍであり、その分布も微細粒子１０μｍ付近にまで広がっており多分散傾向にある。つまり、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを形成するのにＨＣＯ１０は相応しくないと言える。
【００５７】
また、当該ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤は、注射用製剤として使用される目的もあるため、特に血管注射用の場合、ＤＤＳ療法の観点からすると、目標粒子径に対して、粒子径分布の広い所謂多分散であってはならず、特に目標粒子径に対して、極端に微細粒子があると、対象とする血管以外の細い血管へ流出してしまい、毛細血管や末梢血管の閉塞を引き起こし、血流不全により身体を危険な状態に晒してしまう可能性が考えられる。例えば、肝細胞がん治療のために肝動脈に注入するｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤では、粒子径分布３０μｍ以上であることが理想とされており、当該ＳＰＧ直接膜乳化法で目標粒子径を得るために、ＨＣＯ１０を用いたｗ／ｏ／ｗ型エマルション粒度分布、図６（ｂ）の累積グラフから勘案すると、粒子径３０μｍ以下が約３０％と非常に多く存在しており、ＨＣＯ１０は肝細胞がん治療のために肝動脈に注入するｗ／ｏ／ｗ型エマルションには相応しくないということが言える。
【００５８】
これに対し、ほかのＨＣＯ５、ＨＣＯ４０、ＰＧＣＲを用いたｗ／ｏ／ｗ型エマルション粒度分布、図６の累積グラフから、目標粒子径に対し、粒子径３０μｍ以下は殆ど存在せずＳＰＧ直接膜乳化法で目標粒子径の６０〜１００μｍを単分散に製造することができ、安全に利用できることが分かる。
【００５９】
以上のことから、医薬用ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤において、油相中に含有される界面活性剤としては、医薬品添加物であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系の油性界面活性剤であったとしても、ＨＣＯ１０は安定性と単分散性において相応しくないということになる。
【００６０】
（実験例３）ｗ／ｏ／ｗ型エマルションの薬効機序の評価
次に、薬効機序について説明すると、薬効性のある内水相を高濃度で内封したｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤が、目標とする部位において高確率で奏効するためには、前述のとおり、エマルション製造時には内水相が外水相側へ染み出さず、投与時には例えば血液中或いは患部組織中では、ｗ／ｏ粒子の内水相が外相側へ染み出る働きをすることが理想であり、つまり、そもそもｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤の内水相と外水相の溶液の移動が顕著に起こる油性界面活性剤でなければならない。要するに、ｗ／ｏ粒子径が、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製造中又は製造後から投与直前までの間に肥大化すれば、内水相が外水相の溶液を吸収して膨潤したことが言えるため、内水相と外水相の溶液の移動が双方に起こり得ることとなり、前述の理想のｗ／ｏ／ｗ型エマルションであるということが言える。
【００６１】
そこで、前述の実験例２、比較例２２、比較例２３で製造したｗ／ｏ／ｗ型エマルションを経過観察し、ｗ／ｏ粒子径（５０％Ｄ：メディアン径）の変化を表３にそれぞれ実験例３、比較例３２、比較例３３として示す。その結果、ＨＣＯ４０を用いた場合のｗ／ｏ／ｗ型エマルションのｗ／ｏ粒子の膨張がほとんど無いことに対して、ＨＣＯ５（或いは、ＰＧＣＲ）を用いた場合のｗ／ｏ／ｗ型エマルションのｗ／ｏ粒子は、顕著に膨張傾向を示しており、内水相と外水相の溶液の移動が起こりやすい油性界面活性剤であることが明確である。
【００６２】
実際、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションをバイアル瓶内で静置しておくと、ＨＣＯ４０によるｗ／ｏ／ｗ型エマルションは、長期間流動性があり外水相中にｗ／ｏ粒子が分散している状態であるが、ＨＣＯ５（或いはＰＧＣＲ）によるｗ／ｏ／ｗ型エマルションは、２日目ほどからエマルション粘性が現れてきて、流動性が悪くなる。これは製造当日のｗ／ｏ粒径が時間経過とともに膨化して、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション全容積に対するｗ／ｏ粒子の最密充填率７４容積％近傍若しくはそれ以上となるためエマルション全体の粘性が高まるからである。
【００６３】
【表３】
0006541252.tif 000005
【００６４】
ここで、表２に示すように内水相と外水相を所定の浸透圧と各容量にしておくと、ｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造後、内水相と外水相の溶液移動が起こり、双方の浸透圧が平衡状態となった時の浸透圧が、内水相浸透圧１．８％ＮａＣｌ相当が３ｍｌと外水相浸透圧０．４％ＮａＣｌが７．５ｍｌであるので、次の計算式で導出すると、０．８％ＮａＣｌ相当となり、生理食塩水或いは血液の浸透圧０．９％ＮａＣｌ相当より低くすることができる。
（１．８％ＮａＣｌ×３ｍｌ＋０．４％ＮａＣｌ×７．５ｍｌ）／（３ｍｌ＋７．５ｍｌ）＝０．８％ＮａＣｌ相当
【００６５】
このようにＨＣＯ５（或いはＰＧＣＲ）を用いた場合のｗ／ｏ／ｗ型エマルションのｗ／ｏ粒子が膨張するということは、内水相と外水相の溶液が、それらの浸透圧差により移動しているということであり、つまり、この場合、外水相の溶液が内水相側へ吸収されてｗ／ｏ粒子を膨らませているということで、このＨＣＯ５を油相の界面活性剤に使用すると、エマルション製造時では主たる薬効性のある内水相が容易に外水相側へ移動しない、即ち漏洩しないように、また、投与後血液中或いは患部組織中では、薬効性のある内水相を徐放させるという処方設計が、使用する各相の容量と浸透圧調整で自由にコントロールできるということである。
【００６６】
これとは別に、ＨＣＯ４０を用いた場合のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤で、当実験例のように製造時、内水相の浸透圧を外水相の浸透圧より高く処方していても、ＨＣＯ５を用いた場合のようにｗ／ｏ粒子が膨張しないということは、内水相と外水相の溶液の移動が起こりにくいということであり、製造時薬効性のある内水相が外水相側染み出ないことは幸いにしても、投与後血液中或いは患部組織中でも内水相が外相側へ染み出ないということでもあり、薬効が奏することは期待できないということになる。
【００６７】
つまり、単分散に製造されるｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤が薬効機序を来たすことができる界面活性剤は、医薬品添加物であって、更にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系の中でも、酸化エチレンの付加モル数が５であるＨＣＯ５であるということになる。これは、ＨＣＯの酸化エチレンの付加モル数が低いＨＣＯを使用することにより、酸化エチレンの付加位置や重合度の違いによる分子の立体構造のばらつきが少なくなり、安定した単分散性のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤とすることができることによる。その機序は、前述のＨＣＯの一般化学式において説明したように、ＨＣＯの付加モル数の値はｘ+ｙ+ｚ+ｌ+ｍ+ｎで表され、６つ付加位置の何れかに結合されるＨＣＯが略均等に、あるいは一定位置に付加されて同一の立体構造あるいは近似した構造のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とすることができるためであると考えられる。このような構造をもつ界面活性剤を使用することにより、油相中の界面活性剤がその親水基同士を吸着しあってラメラ構造を形成し、このラメラ構造が外水相と内水相の水溶液の移動を可能とする通路として効果的に働くことができる。
【００６８】
（実験例４）三方活栓法によるｗ／ｏ／ｗ型エマルション形成における評価
前述した実験例は、ＳＰＧ膜乳化においても静的な直接膜乳化法であり、つまり分散相ｗ／ｏ型エマルションをＳＰＧ膜を介して連続相側へ圧入分散させる方法で、油相用界面活性剤の評価を行った。これに対し、当実験例では、前述で説明した図２〜図４に示す通りの三方活栓を用いた方法（以下、「三方活栓法」という）のように、ＳＰＧ膜乳化においても動的な透過膜乳化法である所謂分散相と連続相を予め粗混合して、連続相中に粗分散した分散相液滴を、後にＳＰＧ膜を介して整粒する方法（当実験例では、前述のポンピング乳化法）で実施した。また、当実験例では乳化デバイス５に装備した一次乳化用ＳＰＧ膜は５０μｍ疎水性、乳化デバイス６に搭載した二次乳化用ＳＰＧ膜は１００μｍ親水性のそれぞれＳＰＧ膜多孔体を用いて、本発明に係る三方活栓法により得られるｗ／ｏ／ｗ型エマルション形成のための油相用界面活性剤の評価を行った。
【００６９】
先ず、本発明に係るｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造するために、油相のリピオドールに、表１のＮｏ．７、８、９のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系であるＨＣＯ５、ＨＣＯ１０、ＨＣＯ４０と、前述特許文献１記載のｗ／ｏ／ｗ型エマルションを形成するのに優れた安定性と単分散性を示す油性界面活性剤であるＰＧＣＲを用いた場合の単分散性について比較実験評価を行った。それぞれ表４の実験例４、比較例４１、比較例４２、比較例４３に示す。
【００７０】
当実験例において、図２に示す三方の内水相ｗ１、油相ｏ、外水相ｗはそれぞれ１０ｃｃ注射用シリンジに適量装填し、図４（ａ）に示す一次乳化用流路ａ−ｂを通過させるポンピング数は３０パスであり、図４（ｂ）に示す二次乳化用流路ｂ−ｃを通過させるポンピング数は３パスで行った。なお、特に二次乳化では、ポンピング回数により目的とするｗ／ｏ／ｗ型エマルションのｗ／ｏ粒子径をコントロールすることができることは言うまでもない。
【００７１】
結果は、表４の比較例４１のように、ここでもＨＣＯ１０では全く単分散性は得られず、２ピークの多分散粒度分布となった。しかも微細粒子が顕著に現れ、本発明に係る三方活栓法においても、前述比較例２１と同様、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション形成にはＨＣＯ１０は相応しくない。更に、表４の比較例４２のＨＣＯ４０でも、特許文献１記載のようなｗ／ｏ／ｗ型エマルションの単分散性は得られず、２ピークの多分散粒度分布となり、微細粒子が顕著に現れ、本発明に係る三方活栓法においては、ＨＣＯ４０も相応しくない結果となり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系では、ＨＣＯ５がｗ／ｏ／ｗ型エマルション形成に最も適する結果であった。
【００７２】
これは、ＨＣＯ１０、ＨＣＯ２０、ＨＣＯ３０、ＨＣＯ４０においては、一次乳化のｗ／ｏ型エマルション製造時で均一微細化にすることができず、ｗ１粒子の分散性が悪く凝集が見られ、二次乳化の油滴中に封入する工程時には、偏った封入行為となり、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション形成をより難しくしているためである。
【００７３】
これに対し、ＨＣＯ５により得られるｗ／ｏ／ｗ型エマルションは、先ず一次乳化で得られるｗ／ｏ型エマルションでは、内水相液滴を油相中に顕微鏡下では約１〜３μｍという均一粒子径と分散性に富む状態にすることができ、これは前記実験例１で実施した乳化安定性からも確認できる事項であり、このおかげで、次の二次乳化では油滴中に均一に封入されることとなり、安定したｗ／ｏ／ｗ型エマルションが形成されることに繋がっている。また、ＨＣＯの酸化エチレンの付加モル数が低いＨＣＯを使用することにより、酸化エチレンの付加位置や重合度の違いによる分子の立体構造のばらつきが少なくなり、安定した単分散性のｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤とすることができることによる。酸化エチレンの付加モル数は、製造されるｗ／ｏ／ｗ型エマルション製剤の安定性や単分散性に大きく影響するが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系の中でもＨＣＯ１０、ＨＣＯ２０、ＨＣＯ３０、ＨＣＯ４０等の１０を超える付加モル数とは異なり、一ケタ即ち１以上９以下の酸化エチレンの付加モル数の場合は、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション製造において理想的な界面活性剤であるということができる。これは前述のＨＣＯの一般化学式において説明したように、ＨＣＯの付加モル数の値はｘ+ｙ+ｚ+ｌ+ｍ+ｎで表され、６つ付加位置の何れかに結合されるＨＣＯが略均等に、あるいは一定位置に付加されて同一の立体構造あるいは近似した構造のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とすることができるためであると考えられる。このような安定した構造をもつ界面活性剤を使用することにより、界面活性剤が油相と内水相の界面若しくは油層と外水相の界面で効果的に働くことができる。
【００７４】
【表４】
0006541252.tif 000006
【００７５】
（実験例５）ＨＣＯ５の評価１
前述の実験例に引き続き、内水相の処方を変えた場合の評価を行いその結果を表５に示す。内水相を２０％乳糖水溶液とした場合、ＨＣＯ５とＰＧＣＲはｗ／ｏ／ｗ型エマルション形成には問題なく使用でき、安定した単分散のｗ／ｏ／ｗ型エマルションを得ることができた。これに対し、ＨＣＯ１０とＨＣＯ４０は前記比較例４２のＨＣＯ４０同様、２ピークの多分散粒度分布となり油相に添加する界面活性剤として相応しくない結果となった。
【００７６】
（実験例６）ＨＣＯ５の評価２
更に、内水相にボロン化合物であるボロカプテイト（ＢＳＨ：ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）水溶液を用いた場合の評価を行いその結果を表６に示す。実験例１と同じＳＰＧ直接膜乳化法の静的な膜乳化手段で行ったにもかかわらず、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系であっても、ＨＣＯ４０は、内水相の処方が変わると微粒子を多く発生させてしまう結果となり、油相に添加する界面活性剤として相応しくないことが確認できた。これに対し、ＨＣＯ５は理想の安定した単分散のｗ／ｏ／ｗ型エマルションを得ることができた。
【００７７】
【表５】
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【００７８】
【表６】
0006541252.tif 000008
【００７９】
以上、本発明の実施例を図面により説明してきたが、具体的な構成はこれら実施例に限られるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲における変更や追加があっても本発明に含まれる。
【００８０】
例えば、前記実施例では、界面活性剤はＨＣＯ５のみを単独で使用した実験例を示したが、ＨＣＯ５と他の界面活性剤とを混合して使用してもよい。
【００８１】
例えば、前記実施例では、三方活栓を使用して３つの流路を制御してｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造する方法について示したが、多連活栓等を使用してｗ／ｏ／ｗ型エマルションを製造するようにしてもよい。
【００８２】
例えば、前記実施例では、流路ａの端部と注射用シリンジ２とを接続可能な多孔体搭載メス−メス乳化デバイス５を用いて多孔体に通過させる例を示したが、三方活栓オスコネクター４ａ内に多孔体が搭載され、三方活栓オスコネクター４ａに直接注射用シリンジ２を接続するようにしてもよく、同じく三方活栓メスコネクター４ｃ内に多孔体が搭載され、三方活栓メスコネクター４ｃに直接注射用シリンジ３を接続するようにしてもよい。
【符号の説明】
【００８３】
ｏ                油相（油性造影剤）
ｗ１              内水相（抗がん剤水溶液）
ｗ                外水相
ｗｏ              ｗ／ｏ型エマルション
ｗｏｗ            ｗ／ｏ／ｗ型エマルション
１，２，３        注射用シリンジ
Ｐ１，Ｐ２，Ｐ３  プランジャー
４                三方活栓
４ａ              三方活栓オスコネクター
４ｂ，４ｃ        三方活栓メスコネクター
４ｄ              コック
５                多孔体搭載メス−メス乳化デバイス
５ａ              乳化デバイスメスコネクター
６                多孔体搭載オス−メス乳化デバイス
６ａ              乳化デバイスメスコネクター
６ｂ              乳化デバイスオスコネクター
ｓ１，ｓ２        多孔体
ａ−ｂ            一次乳化用流路
ｂ−ｃ            二次乳化用流路
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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