(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0006553746.tif 000493
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
VおよびYは、独立して、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−OH、−アルコキシアルコキシ、S(O)p(C1−C6)アルキル、−S(O)p(C1−C6)アルキル−OH、−チオアルコキシアルコキシ、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環、または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2は、
0006553746.tif 000494
であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか；あるいは、
R6およびR7は、一緒になって=Oであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合して、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)または所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは0または1である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ia：
【化２】
0006553746.tif 000495
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2は、
0006553746.tif 000496
であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルから選択され；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
１つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、組み合わせて、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
式：
【化３】
0006553746.tif 000497
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2は、
0006553746.tif 000498
であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望により、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
式：
【化４】
0006553746.tif 000499
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2は、
0006553746.tif 000500
であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
式：
【化５】
0006553746.tif 000501
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2は、
0006553746.tif 000502
であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1−6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、−(CR2eR2f)r−OR3b、−(CR2eR2f)r−NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、−(CR2eR2f)qORb、−(CR2eR2f)qS(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)qOC(O)Rb、−(CR2eR2f)qNR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、−(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、−(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、−(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環であるか、あるいは0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方が同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか、あるいは0〜3個のRdで置換された−(CR2eR2f)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR2eR2f)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)であるか、あるいは
所望により置換されていてもよい−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である]
である、請求項４記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
式：
【化６】
0006553746.tif 000503
である、請求項５記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
式：
【化７】
0006553746.tif 000504
である、請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
式：
【化８】
0006553746.tif 000505
である、請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
式：
【化９】
0006553746.tif 000506
である、請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、−(CR2eR2f)r−ORbおよび0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−フェニルであり；
R1bが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2が、
0006553746.tif 000507
であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、−NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3−10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR2eR2f)r−ORb、−(CR2eR2f)r−S(O)pRb、−(CR2eR2f)r−C(O)Rb、−(CR2eR2f)r−C(O)ORb、−(CR2eR2f)r−OC(O)Rb、−(CR2eR2f)r−NR11R11、−(CR2eR2f)r−C(O)NR11R11、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)Rc、−(CR2eR2f)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR2eR2f)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；ならびに
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキルであり；
R1bが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2が、
0006553746.tif 000508
であり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1−6アルキルである、
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
R1が、
【化１０】
0006553746.tif 000509
であり；
R1bが、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1−C4アルキルであり；
R2が、
0006553746.tif 000510
であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
式：
【化１１】
0006553746.tif 000511
の化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、互変異性体または立体異性体。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の１以上の化合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を予防または治療するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
自己免疫疾患または障害が、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項１５記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体RORγの調節因子および該調節因子を使用する方法に関する。本明細書に記載の化合物は、ヒトおよび動物において様々な疾患および障害を診断、予防または治療するために特に有用であり得る。疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
レチノイド関連オーファン受容体RORα、RORβおよびRORγは、多くの生物学的プロセス、例えば、臓器形成、免疫、代謝および概日リズムにおいて重要な役割を果たす。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；および非特許文献４を参照されたい。
【０００３】
RORγは、幾つかの組織、例えば胸腺、腎臓、肝臓および筋肉で発現している。RORγの2つのアイソフォーム：RORγ1およびRORγ2(各々、RORγおよびRORγtとしても知られている)が同定されている。例えば、非特許文献５；非特許文献６；および非特許文献７を参照されたい。RORγtの発現は、リンパ系細胞型、例えば、CD4+CD8+胸腺細胞、IL-17産生Tヘルパー(Th17)細胞、リンパ系組織誘導細胞(LTi)およびγδ細胞に限定されている。RORγtは、リンパ節およびパイエル板の発達、ならびにTh17、γδおよびLTi細胞の正常な分化にとって必須である。例えば、非特許文献３；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１を参照されたい。
【０００４】
炎症促進サイトカイン類［例えば、Th17細胞および他のRORγ+リンパ球により産生されるIL-17A(IL-17とも呼ばれる)、IL-17FおよびIL-22］は、細胞外病原体に対する免疫応答を活性化し、統括する。例えば、非特許文献１０；および非特許文献１２を参照されたい。RORγは、IL-17の転写を直接制御しており、マウスにおいてRORγを破壊することにより、IL-17の産生が低減する。例えば、非特許文献８を参照されたい。
【０００５】
制御されていないIL-17の産生は、いくつかのヒト自己免疫疾患および炎症性疾患、例えば多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)および喘息と関連がある。例えば、非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；および非特許文献２２を参照されたい。これらの疾患のマウスモデルにおいて、中和抗体、IL-17またはIL-17受容体の遺伝子破壊によるIL-17機能阻害によって、疾患の進行または臨床的症状が緩和される。例えば、非特許文献２３を参照されたい。
【０００６】
マウスにおいてRORγを破壊すると、自己免疫疾患および炎症疾患(例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、イミキモド(imiquimod)誘導性乾癬、大腸炎およびアレルギー性気道疾患)の動物モデルにおける疾患の進行または重症度も軽減する。例えば、非特許文献８；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；および非特許文献２７を参照されたい。
【０００７】
従来技術の欄に記載された各文献は、あらゆる目的のためにその全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０００８】
様々な炎症および自己免疫疾患を治療するために複数の治療薬が存在しているが、これらの治療領域において重大な未解決の医学的要求が依然として存在している。ヒトの疾患におけるIL-17の役割ならびにマウス疾患モデルにおける標的としてのIL-17およびRORγの検証が得られれば、RORγt活性を調節することができる化合物は、複数の免疫および炎症性疾患の治療における治療的価値を提供するということが理解される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Dussault et al. in Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153
【非特許文献２】Andre et al. in EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877
【非特許文献３】Sun et al. in Science (2000) vol. 288, 2369-2373
【非特許文献４】Jetten in Nucl. Recept. Signal.(2009) vol. 7, 1-32
【非特許文献５】Hirose et al. in Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983
【非特許文献６】Oritz et al. in Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691
【非特許文献７】He et al. in Immunity (1998) vol. 9, 797-806
【非特許文献８】Ivanov et al. in Cell (2006) vol. 126, 1121-1133
【非特許文献９】Eberl et al. in Nat. Immunol.(2004) vol. 5, 64-73
【非特許文献１０】Ivanov et al. in Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417
【非特許文献１１】Cua and Tato in Nat. Rev. Immunol.(2010)vol. 10, 479-489
【非特許文献１２】Marks and Craft in Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171
【非特許文献１３】Lock et al. in Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508
【非特許文献１４】Tzartos et al. in Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155
【非特許文献１５】Kotake et al. in J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352
【非特許文献１６】Kirkham et al. in Arthritis Rheum.(2006) vol. 54, 1122-1131
【非特許文献１７】Lowes et al. in J. Invest. Dermatol.(2008) vol. 128, 1207-1211
【非特許文献１８】Leonardi et al. in N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199
【非特許文献１９】Fujino et al. in Gut (2003) vol. 52, 65-70
【非特許文献２０】Seiderer et al. in Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445
【非特許文献２１】Wong et al. in Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183
【非特許文献２２】Agache et al. in Respir. Med. (2010) 104：1131-1137
【非特許文献２３】Hu et al. in Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76
【非特許文献２４】Yang et al. in Immunity(2008) vol. 28, 29-39
【非特許文献２５】Pantelyushin et al. in J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256
【非特許文献２６】Leppkes et al. in Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267
【非特許文献２７】Tilley et al. in J. Immunol. (2007) vol. 178, 3208-3218
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
(発明の概要)
一態様において、本発明は、式(I)：
【化１】
0006553746.tif 000002
［式中、全ての置換基は本明細書において定義される］
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。本発明は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載したとおり、細胞内のRORγを調節するための方法を含んでおり、前記方法は、細胞を、有効量の式(I)の化合物、立体異性体または医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする。この態様は、インビトロまたはインビボで行われ得る。
【００１３】
別の態様において、本発明は、RORγにより調節される疾患または障害に罹患している患者を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を、対象に投与することを特徴とする。
【００１４】
別の態様において、本発明は、対象における炎症性疾患または障害、自己免疫疾患または障害、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および／または癌から選択される疾患または障害を治療するための方法を含んでおり、前記方法は、本明細書に記載したとおり、治療上有効な量の式(I)の化合物または立体異性体、医薬的に許容される塩または医薬組成物を患者に投与することを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
(発明の詳細な説明)
一態様において、本発明は、式(I)：
【化２】
0006553746.tif 000003
［式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；ここで、Xが-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-である場合；この構造は、例えば、Xが-OCR6R7-である場合は、
【化３】
0006553746.tif 000004
であることを包含する；
VおよびYは、独立して、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル-OH、-アルコキシアルコキシ(例えば、-O-CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、-チオアルコキシアルコキシ(例えば、-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2は、水素、CN、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキルであり、該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子に位置する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1-4アルキル、C(=O)OC1-4アルキル、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか；あるいは
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方が同一の窒素原子に結合されており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか；または
所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは0または1である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式(II)：
【化４】
0006553746.tif 000005
[式中、
R1は、各々独立して、ハロ、OCF3、CN、-O(C1-C6)アルキル、-O(C1-C6)アルキル-OH、-アルコキシアルコキシ、S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、-チオアルコキシアルコキシ(例えば、-SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上の2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方が同一窒素原子に結合され、一緒になって、0〜3個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルあるいは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3またはO(C1-6アルキル)であるか；あるいは
Rfは、各々独立して、所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
【００１７】
第2態様において、本発明は、式Ia：
【化５】
0006553746.tif 000006
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員芳香族またはヘテロ芳香族であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニル、または0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；または
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか；あるいは、所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００１８】
第3態様において、本発明は、式：
【化６】
0006553746.tif 000007
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および、0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合して、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3；O(C1-6アルキル)であるか；あるいは所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００１９】
第4態様において、本発明は、式：
【化７】
0006553746.tif 000008
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環ならびに0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２０】
第5態様において、本発明は、式：
【化８】
0006553746.tif 000009
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素原子ならびに0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環ならびに0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールあるいは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニル、または0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環あるいは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)、または所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；ならびに
rは0、1、2、3または4である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２１】
第6態様において、本発明は、式：
【化９】
0006553746.tif 000010
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２２】
第7態様において、本発明は、式：
【化１０】
0006553746.tif 000011
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２３】
第8態様において、本発明は、式：
【化１１】
0006553746.tif 000012
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２４】
第9態様において、本発明は、式：
【化１２】
0006553746.tif 000013
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２５】
第10態様において、本発明は、
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR2eR2f)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2が、水素、SO2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2d、-C(O)NR11R11であるか；または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2aが、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2cが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5-10-員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2dが、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
第7、第8または第9態様の範囲内のいずれかの化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２６】
第11態様において、本発明は、
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり；
R2aが、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第10態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２７】
第12態様において、本発明は、
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり；
R2aが、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
第11態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、
R1が、
【化１３】
0006553746.tif 000014
であり；
R2が、−C(O)R2dであり；
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
第11態様の範囲内における化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２９】
別の態様において、式(II)：
【化１４】
0006553746.tif 000015
［式中、
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり；
VおよびYは、独立して、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上に存在する2つのR3は、結合して5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)あるいは0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
tは0または1である］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式IIa：
【化１５】
0006553746.tif 000016
[式中、
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、各々独立して、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；ならびに0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは、
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)であるか、あるいは所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基はハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4である］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式：
【化１６】
0006553746.tif 000017
[式中、
Xは、-CR4R5-、-O-、-NR6-、-S(O)p-、-(CR4R5)2-、-OCR6R7-、-CR6R7O-、-S(O)pCR6R7-、-CR6R7S(O)p-、-NR6CR6R7-または-CR6R7NR6-であり；
Yは、5または6員芳香族環またはヘテロ芳香族環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、水素、-(CR2eR2f)r-C(O)R2d、-(CR2eR2f)r-C(O)OR2b、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-S(O)2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR2aで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜10員炭素環および0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)から選択され；
R2aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-OC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-OC(O)ORc、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子)であり；
R2bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜2個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-C3-10シクロアルキル(該シクロアルキル環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよい)、0〜2個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-4〜10員ヘテロ環(該ヘテロ環は、縮合されていても、架橋されていても、またはスピロ環であってもよく、N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2eおよびR2fは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR2eR2f)r-OR3b、-(CR2eR2f)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルから選択され；および、0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または隣接炭素原子上にある2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員複素環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており、双方0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR2eR2f)qORb、-(CR2eR2f)qS(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)R1d、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)qOC(O)Rb、-(CR2eR2f)qNR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、-(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、-(CR2eR2f)qNRbC(O)N R11R11、-(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、-(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、H、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であるか；あるいは
1つのR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRdで置換された-(CR2eR2f)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR2eR2f)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、所望によりハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；および
rは、0、1、2、3または4である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式：
【化１７】
0006553746.tif 000018
の化合物、あるいは立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式：
【化１８】
0006553746.tif 000019
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式：
【化１９】
0006553746.tif 000020
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式：
【化２０】
0006553746.tif 000021
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式：
【化２１】
0006553746.tif 000022
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩を含む。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式：
【化２２】
0006553746.tif 000023
[式中、
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルあるいは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR2eR2f)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、水素、SO2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2d、-C(O)NR11R11であるか；あるいは0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2bは、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5-10-員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された(CR2eR2f)r-フェニルであるか、または0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式：
【化２３】
0006553746.tif 000024
[式中、
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR2eR2f)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、水素、SO2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2d、-C(O)NR11R11；または0〜4個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2bは、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された(CR2eR2f)r-フェニルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルあるいは0〜3個のRaで置換されたフェニルである］
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式：
【化２４】
0006553746.tif 000025
［式中、
R1は、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり；
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2bは、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2dは、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3は、水素、ハロまたはC1-6アルキルである]
の化合物、あるいは立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式：
【化２５】
0006553746.tif 000026
[式中、
R1は、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aは、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり；
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2bは、水素、0〜2個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2dは、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3は、水素、ハロまたはC1-6アルキルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式：
【化２６】
0006553746.tif 000027
［式中、
R1は、
【化２７】
0006553746.tif 000028
であり；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、−C(O)R2dであり；
R2dは、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3は、F、Clまたはメチルである]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４２】
別の態様において、本発明は、式：
【化２８】
0006553746.tif 000029
［式中、
R1は、
【化２９】
0006553746.tif 000030
；
R1bは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、−C(O)R2dであり；
R2dは、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜4個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、O、P(=O)およびS(O)2から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3は、F、Clまたはメチルである］
の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４３】
別の態様において、
R2が、
【化３０】
0006553746.tif 000031
である、
式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
【００４４】
異なる独立した態様に従って、本発明は、
p=2であり；
Yが、6員芳香族環、通常フェニルであり；
X=-(CR4R5)2；-OCR6R7またはNR6CR6R7-(ここで、R4、R5、R6、R7は、上記に規定したとおりであるか、またはR4、R5、R6、R7が、独立して、または一緒になって、水素を表す)である、式(I)または(II)の化合物を含む。
【００４５】
別の態様において、本発明は、
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、-(CR2eR2f)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2が、水素、SO2R2c、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2d、-C(O)NR11R11であるか；または0〜3個のRaで置換された5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)であり；
R2aは、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2bは、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2cは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC6-10アリールまたは-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(0〜3個のRaで置換されたN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R2dは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)NR11R11、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜2個のRaで置換された(CR2eR2f)r-フェニルあるいは0〜3個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR2eR2f)r-ORb、-(CR2eR2f)r-S(O)pRb、-(CR2eR2f)r-C(O)Rb、-(CR2eR2f)r-C(O)ORb、-(CR2eR2f)r-OC(O)Rb、-(CR2eR2f)r-NR11R11、-(CR2eR2f)r-C(O)NR11R11、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)Rc、-(CR2eR2f)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bは、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
式(I)または(II)g440の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４６】
別の態様において、本発明は、
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2が、0〜3個のR2aで置換されたC1-6アルキル、CO2R2b、−C(O)R2dまたは-C(O)NR11R11であり；
R2aが、水素または0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R2bが、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)または0〜3個のRaで置換された-(CR2eR2f)r-フェニルであり；
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜3個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)2から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3が、水素、ハロまたはC1-6アルキルである、
式(I)または(II)の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４７】
別の態様において、本発明は、
R1が、
【化３１】
0006553746.tif 000032
であり；
R2が、−C(O)R2dであり；
R2dが、各々独立して、0〜2個のRdで置換されたC3-10シクロアルキルまたは0〜3個のRaで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)2から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3が、F、Clまたはメチルである、
式(I)または(II)の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む。
【００４８】
別の態様において、第一態様の範囲内の例示した実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を含む。
【００４９】
別の態様において、本発明は、式IIの範囲内において例示した実施例から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体を提供する。
【００５０】
別の態様において、上記態様のいずれかの範囲内において、任意の化合物のサブセットリストから選択される化合物が提供される。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、医薬として使用するための、化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体または立体異性体ならびに本発明の組成物に関する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物の製造方法を提供する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、治療の際に同時、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物および別の治療薬(複数可)の組合せ製剤を提供する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、疾患の治療(または疾患を治療するための方法)に使用するための本発明の化合物を提供するものであり、ここで炎症とは、限定しないが、疾患、例えば乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症に関与する要素である。
【００５７】
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書において一の基または用語に付与される最初の定義は、別段の記載がない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々の基または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
【００５８】
本発明の化合物は、1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=Nの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、あらゆるそのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス-およびトランス-幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは別々の異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成などの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびに全ての構造の幾何異性体の形態が含まれる。
【００５９】
任意の可変基(例えば、R3)が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、その他の出現毎にその定義とは独立しているものとする。故に、例えば、基が0〜2つのR3で置換されることを示すならば、その時前記基は、所望により2つまでのR3基で置換されていてもよく、そして各R3は、R3の定義から独立して選択される。また、置換基の組合せおよび／または可変基は、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００６０】
置換基への結合が、環内の2個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または可変基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物となる場合にのみ許容される。
【００６１】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、MCPBAおよび／または過酸化水素)の処理によりN-オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、全ての表示される窒素原子および請求の範囲に記載の窒素原子は、この表示された窒素原子およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を包含すると見做される。
【００６２】
当該分野にて使用される慣習によれば、
【化３２】
0006553746.tif 000033
は、反応基または置換基とコアまたは骨格構造との結合点である結合を示すために本明細書の構造式に使用される。
【００６３】
2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、ある置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合する。
【００６４】
用語「所望により置換された」は、式I(例えば、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基)の化合物の特定部分に関連して、0、1、2またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、以下に規定したとおり「アルキル」および「置換されたアルキル」の双方を包含する。それは、当業者には理解されるが、1以上の置換基を含有する任意の基に関して、かかる基は、立体的に実現困難な、非実用的な、合成的に実行不可能な、および／または本質的に不安定な任意の置換または置換タイプを導入することは意図されない。
【００６５】
本明細書に使用されるとおり、用語「少なくとも1つの化学成分」は、用語「化合物」と互換性がある。
【００６６】
本明細書で用いられるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基、例えばアルキル、ハロまたはハロアルキルで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。
【００６７】
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置ならびに1以上の炭素-炭素の二重結合を有する炭化水素を包含することを意図される。例えば、「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、4-メチル-3-ペンテニルなどが包含されるが、これに限定されるものではない。
【００６８】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所で起こり得る直鎖または分枝鎖のいずれかの立体配置ならびに1以上の炭素-炭素の三重結合を有する炭化水素を包含することを意図される。例えば、「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C2、C3、C4、C5およびC6アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを包含することが意図される。
【００６９】
当業者は、記号表示「CO2」が本明細書で使用される場合、これは、基
【化３３】
0006553746.tif 000034
を指すことが意図されることは理解されよう。
【００７０】
用語「アルキル」は、別の基と共に使用される場合、例えば「アリールアルキル」、この連語は、置換されたアルキルが含有している少なくとも１つの置換基の高い特性を規定している。例えば、「アリールアルキル」は、上記に定義された置換されたアルキル基を指し、この場合、少なくとも1つの置換基がアリール、例えばベンジルである。このように、用語アリール(C0-4)アルキルとは、少なくとも1つのアリール置換基を有する置換された低級アルキルを包含し、また別の基、即ちアリール(C0)アルキルに直接結合されたアリールを包含する。用語「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも1つの置換基がヘテロアリールである場合、上記に規定したとおりの置換されたアルキル基を指す。
【００７１】
置換されたアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基として参照が為される場合、これらの基は、置換されたアルキル基について上記に規定されたような1〜3つの置換基で置換される。
【００７２】
用語「アルコキシ」は、本明細書に規定されたとおりの、アルキルまたは置換されたアルキルにより、置換された酸素原子を指す。例えば、用語「アルコキシ」には、基-O-C1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどが含まれる。「低級アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。
【００７３】
あらゆる基(例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキル)についての選択は、安定な化合物を提供するために当業者により為し得ることは理解されよう。
【００７４】
本明細書において使用されるように、「置換される」なる語は、指定された原子または基上の1または複数の水素原子が置き換えられることを意味するが、但し提示された原子の正常な価数を超えることはない。置換基がオキソまたはケト(即ち、=O)である場合、前記原子上の2つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族の基上には存在しない。特段の記載が無ければ、置換基は、コア構造のなかで名付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、可能な置換基として挙げられる場合、この置換基のコア構造との結合点は、アルキル基部分の内にあると理解されるべきである。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C＝C、C＝NまたはN＝N)である。
【００７５】
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ、許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、その後有効な治療薬へと製剤するために耐えるのに十分に頑強である化合物を指すことを意味する。ここで引用される化合物は、N-ハロ、S(O)2HまたはS(O)H基を有することが好ましい。
【００７６】
用語「シクロアルキル」とは、環化アルキル基、例えば、単環式、二環式または多環式環系を指す。C3-7シクロアルキルは、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を包含することが意図される。シクロアルキル基の例示には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書に使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環式基」は、任意の安定な3、4、5、6または7員の単環式または二環式、あるいは7-、8-、9-、10-、11-、12-または13員の二環式または三環式の環を意味し、これらのあらゆる環は、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよいことが意図される。かかる炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アンスラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環(例えば、[2.2.2]ビシクロクタン)の定義に含まれる。好ましい炭素環は、別段の記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語「炭素環」が使用される場合、「アリール」を包含することが意図される。架橋環は、1以上の炭素原子が2つの隣接しない炭素原子を連結する場合に起こる。好ましい架橋は、1個または2個の炭素原子である。それは、架橋により、単環式環が二環式環へと常に変換されることに注目されたい。環が架橋である場合、環に引用される置換基は、架橋上にも存在し得る。
【００７７】
用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を言い、その環部分に、例えばフェニルおよびナフチル基に6〜12個の炭素原子を有し、これら各々の基は置換されていてもよい。
【００７８】
従って、アリール基の例示には、
【化３４】
0006553746.tif 000035
(フルオレニル)などが挙げられ、これらは、所望により任意の利用可能な炭素または窒素原子で置換されてもよい。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。
【００７９】
従って、式Iの化合物において、用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなど、ならびに以下の環系：
【化３５】
0006553746.tif 000036
などが挙げられ、これは所望により環の利用可能な任意の原子で置換されていてもよい。
【００８０】
好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
【化３６】
0006553746.tif 000037
である。
【００８１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語「ハロアルキル」は、1以上のハロ置換基を有する置換されたアルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ジおよびトリフルオロメチルを含む。
用語「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ置換基を有するアルコキシ基である。例えば、「ハロアルコキシ」は、OCF3を包含する。
【００８２】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環の」または「ヘテロサイクリル」は、互換的に使用され得て、かつ置換および非置換3〜7員単環式基、7〜11員二環式基および10〜15員三環式基を指し、この少なくとも1つの環は、少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有しており、前記ヘテロ原子含有環は、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有しているのが好ましい。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、1または2つの酸素または硫黄原子、および／または1〜4個の窒素原子を含有し得るが、但し各環内のヘテロ原子の全数は、4またはそれ以下であって、さらに該環が少なくとも1つの炭素原子を含有するものとする。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は、所望により四級化されていてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有しており、飽和、部分飽和または完全不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合され得る。本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」および「ヘテロサイクリル」は、下記に定義されるような「ヘテロアリール」基を包含する。
【００８３】
ヘテロアリール基に加えて、以下に記載されるとおり、単環式ヘテロ環基の例示は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、1-ピリドニル、4-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例示には、キヌクリジニルが挙げられる。追加の単環式ヘテロサイクリル基には、
【化３７】
0006553746.tif 000038
が挙げられる。
【００８４】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および非置換の芳香族5または6員単環式基、9または10員二環式基および11〜14員三環式基を指し、これは、少なくとも1つの環において少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)を有し、前記ヘテロ原子含有環は、O、SまたはNより選択される1、2、または3個のヘテロ原子を有するのが好ましい。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子および／または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、但し各環のヘテロ原子の総数は4以下であって、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有し得て、飽和、部分飽和または不飽和であり得る。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、また窒素原子は所望により四級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香族の環を含む必要があるが、他の縮合環または環は、芳香族であっても、または芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環のあらゆる利用可能な窒素または炭素原子にて結合されていてもよい。原子価が許されるならば、前記別の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、それは、所望により更に=O(オキソ)で置換されていてもよい。
【００８５】
単環式のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
【００８６】
二環式のヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
【００８７】
三環式のヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。
【００８８】
別段の記載が無ければ、具体的な名前としてアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)が言及される場合、この言及は、0〜3つ、好ましくは0〜2つの置換基を有する環を包含することが意図され、この置換基は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基として上記に引用されたものから選択され得る。
【００８９】
用語「炭素環」、「カルボサイクリル」または「炭素環の」とは、飽和または不飽和の単環式または二環式環を指し、この全ての環の全ての原子は炭素である。従って、この用語は、シクロアルキルおよびアリール環を包含する。単環式炭素環は、3〜6個の環原子を有しており、また更に典型的には5または6個の環原子を有する。二環式炭素環は、7〜12個の環原子、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]または[6,6]系として配置されるか、あるいはビシクロ[5,6]または[6,6]系として配置された9または10個の環原子を有する。単環式および二環式の炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は、置換されていてもよく、この場合、置換基は、シクロアルキルおよびアリール基として上記に引用されたものから選択される。
【００９０】
「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【００９１】
本明細書に使用される用語「不飽和」は、環または基を言い、前記環または基は、完全に不飽和または部分的に不飽和であり得る。
【００９２】
明細書を通して、その基および置換基は、安定な成分および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物を製造する際に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００９３】
式Iの化合物は、遊離形態において存在し得るか(イオン化がない)、または本発明の範囲内にある塩を形成し得る。別段の記載が無い限り、本願化合物に関する言及は、遊離形態およびその塩に関する参照を包含すると理解される。用語「塩(複数含む)」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を意味する。さらに、用語「塩(複数可)」は、例えば、式(I)の化合物が、塩基性部分(例えばアミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えばカルボン酸)の両方を含有する場合には、両性イオン(内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性で生理学的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物活性に大きく関与しない許容される金属塩およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用であり得るので、本発明の範囲であると考えられる。式(I)の化合物の塩は、例えば、媒体(例えば、塩を沈殿させるもの)または水性媒体中で、式(I)の化合物を、ある量の(例えば、同量の)酸または塩基と反応させて、次いで凍結乾燥させることによって、形成されうる。
【００９４】
酸付加塩の例として、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される塩)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される塩)、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される塩)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩(例えば、本明細書に記載のもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００９５】
塩基性付加塩の例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩；バリウム塩、亜鉛塩、およびアルミニウム塩；有機塩基(例えば、有機アミン)、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミン類との塩ならびにアミノ酸(例えば、アルギニン、リジンなど)との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、物質、例えば、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ブチル、および硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)などで四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００９６】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応が無いか、または他の問題や合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織に接触して用いるのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。
【００９７】
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性塩もしくは塩基性塩を製造することにより修飾される開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩もしくは有機塩；などが挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成された親化合物の、通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などといった無機酸由来のもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などといった有機酸から製造された塩が含まれる。
【００９８】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中またはその2つの混合液中において、遊離酸もしくは塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985)に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。
【００９９】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体は、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかに含まれる。立体異性体は、1以上のキラル原子を保有することによる光学アイソマーである化合物、ならびに1以上の結合について制限された回転(アトロプ異性体)を理由とする光学アイソマーである化合物を包含し得る。本発明の化合物の定義には、全ての起こり得る立体異性体およびその混合物が包含される。それは特に、特定された活性を有する、ラセミ形態および単離された光学アイソマーが包含される。このラセミ形態は、物理的方法(例えば、分画結晶化、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離など)により分割される。個々の光学アイソマーは、従来方法(例えば、光学活性な酸との塩形成、その後の結晶化など)によるラセミ化合物から得られ得る。式IおよびIIの化合物のうちの1つのエナンチオマーは、もう一方のものと比較して、優れた活性を示し得る。
【０１００】
本発明の化合物とは、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウム(D)およびトリチウム(T)が含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【０１０１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた含まれる。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与により、代謝過程または化学過程により化学変換を受けて、式Iの化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を提供する化合物を表す。インビボで変換されて、生物学的に活性な剤(即ち、式Iの化合物)を提供するあらゆる化合物は、本発明の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチルおよびその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステル、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
【０１０２】
様々な形態のプロドラッグが当分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は、以下を参照されたい:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)、この各々は出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
式Iの化合物およびその塩は、その互変異性型にて存在してもよく、ここで水素原子は、分子の他の部分に転置され、そして分子の原子間の化学結合が結果として再編される。それは、全ての互変異性型は、それらが存在する限り、発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。更に、本発明の化合物は、トランスおよびシスアイソマーを有し得る。
【０１０４】
式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた本発明の範囲内にあるということは更に理解されるであろう。溶媒和方法は、一般的に当分野において知られている。
【０１０５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載したとおりの化合物、立体異性体、医薬用塩、溶媒和物または水和物を含む医薬組成物である。本明細書に記載した医薬組成物は、一般的に、本明細書に記載した化合物の組み合わせおよび医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組成物は、医薬的に許容し得ない成分を実質的には含まない、すなわち当該出願時の米国の規制要件により許容される医薬的に許容し得ない成分の含有量よりも少ない量を含む。この態様のいくつかの実施態様において、化合物が、水に溶解または懸濁される場合には、この組成物は、所望により、別の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。別の実施態様において、本明細書に記載された医薬組成物は、固体医薬組成物(例えば、錠剤、カプセル剤など)である。
【０１０６】
これらの組成物は、医薬分野において周知の方法で製造され得て、そして局所または全身処置が望まれるかどうか、また治療される部位に依拠して、様々な経路により投与され得る。投与は、局所投与(例えば、鼻腔内、膣および直腸送達を含めた眼および粘膜への投与)、肺投与(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入、あるいは送気、例えばネブライザーによる；気管内、鼻腔内、経表皮および経皮)、経眼投与、経口投与または非経腸投与であってもよい。眼送達のための方法には、局所的投与(点眼)、結膜下、眼周囲または硝子体内の注射、バルーンカテーテルあるいは結膜嚢内に外科的に留置された眼挿入物による導入が挙げられ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内の注射または点滴；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であるか、または例えば連続注入ポンプであってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液剤および散剤が挙げられ得る。従来の医薬用担体、水性、粉状または油状の基剤、増粘剤および同類のものが、必要とされるか、または好ましいかもしれない。
【０１０７】
また、医薬組成物は、活性成分として本発明に記載の1以上の化合物を、1以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて含有し得る。本明細書に記載の組成物を製造する際に、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、かかる担体の中に、例えばカプセル、サシュ、ペーパーまたはその他の容器の形態で同封される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それは固体、半固体または液体材であってもよく、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体または液体媒質として)、軟膏剤(例えば、10重量%まで活性化合物を含有する)、柔および硬ゼラチン、カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌梱包された散剤の形態をとり得る。
【０１０８】
製剤を製造する際に、活性化合物は、粉砕され、他の成分と共に組み合わせる前に適切な粒子サイズで提供され得る。活性化合物が実質的に不溶性であるならば、活性化合物は200メッシュ以下の粒子サイズに粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性であるならば、粒子サイズは、製剤内で実質的に均一に分散するように、粉砕により調整され得る(例えば、約40メッシュ)。
【０１０９】
適切な賦形剤の幾つかの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤には、以下のものが更に含まれ得る：滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ-ベンゾエート；甘味剤；および香料。本明細書に記載した組成物は、患者へ投与した後に活性成分の迅速な放出、持続的放出または遅延放出を提供できるように製剤され得る。
【０１１０】
活性化合物は、広範囲の用量域にわたって有効であり得、また一般的には医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、例えば治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の対象の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などの関連する条件に従って、通常、医師により決定されるということは理解されよう。
【０１１１】
例えば、錠剤などの固体組成物を製造するためには、主要な活性成分は、医薬用賦形剤と共に混合されて、本明細書に記載した化合物の均一な混合物を含有する固体前配合組成物を形成する。これらの前配合組成物を均一なものとして指す場合、前記組成物が、均一で有効な単位剤形(例えば、錠剤、ピルおよびカプセル剤)へと容易に細分割され得るように、活性成分は、組成物全体にわたり均一に分散されている。この固体前配合物は、その後、本明細書に記載した化合物の活性成分を、例えば0.1〜約500 mgにて含有する上記タイプの単位剤形へとさらに分割される。
【０１１２】
錠剤またはピルは、持続性作用の利点が得られる剤形を提供するように被覆または調合され得る。例えば、錠剤またはピルは、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う膜の形態をとることができる。これらの2つの成分を、胃内での崩壊に耐えるように作用する腸溶性層により分断して、内側の成分を十二指腸へとそのまま通過させるか、放出を遅らせることができる。様々な材料を、前記腸溶性層または被覆に使用することが可能であって、かかる物質には、多くのポリマー性の酸ならびにポリマー性の酸とセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートとの混合物が挙げられる。
【０１１３】
経口または注射による投与のために化合物および組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液ならびに食用油(例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油)で風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
【０１１４】
吸入または送気用の組成物には、医薬的に許容される水性または有機性溶媒あるいはその混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上掲した適切な医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施態様において、組成物は、局所または全身的効果のために、口や鼻の呼吸器経路により投与される。組成物は、不活性ガスを用いて霧状化され得る。霧状化された溶液は、ネブライザー器具から直接吸入されてもよいか、またはネブライザー器具はフェイスマスクテントまたは間欠的陽圧人工呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液または粉体組成物は、製剤を適切な様式にて送達する装置から、経口または経鼻的に投与され得る。
【０１１５】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、投与目的、例えば予防または治療、患者の状態、投与様式などに依って変わる。治療適用において、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、治癒または少なくとも部分的には疾患の症状およびその副作用を抑制するに十分な量で投与され得る。有効用量は、治療される疾患の症状、ならびに疾患の重症度、対象の年齢、体重および一般的条件などの要因に拠る主治医の判断に拠っても変化する。
【０１１６】
対象に投与される組成物は、上記した医薬組成物の形態にて存在し得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液を、そのまま使用するために包装されるか、または凍結乾燥されてもよく、この凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と混合される。前記化合物調製物のpHは、典型的には、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。ある特定の前記賦形剤、担体または安定化剤を使用することにより、医薬用塩が形成することは理解されよう。
【０１１７】
化合物の治療用量は、例えば、治療を実施するための特定用途、化合物の投与様式、対象の健康および症状ならびに処方時の医師の判断に依存する。医薬組成物中の本明細書に記載した化合物の割合または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水特性)および投与経路などの多くの要因に拠って変化し得る。例えば、本明細書に記載した化合物は、非経口投与のためには、約0.1〜約10% w/vの化合物を含有する生理緩衝水溶液にて提供され得る。幾つかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg〜約1g/kg/体重/日である。いくつかの実施態様において、用量範囲は、約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg/体重/日である。用量は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定対象の全般の健康状態、選択された化合物の生理学的相対効力、賦形剤の剤形およびその投与経路のような前記変数に拠り変化する傾向がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験系から得られる用量応答曲線から外挿され得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物において様々な医学的障害を予防、診断および治療するために有用である。化合物は、同一化合物の非存在下において、RORγ受容体と比較して、RORγ受容体に関連する1以上の活性を阻害または低下させるために使用される。従って、発明の一態様において、対象における自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療する方法は、本明細書に記載したような、治療上有効な量の式(I)の化合物、立体異性体、N-オキシド、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物または医薬組成物を対象に投与することを特徴とする。例えば、L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,” Trends Endocrinol. Metab. 2012, 23(12)：619-627；M.S. Maddur et al., “Th17 cells：biology、pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. 2012 Jul；181(1):8-18；and A.M. Jetten, “Retinoid-related orphan receptors (RORs):critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009；7:e003を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。ある実施態様において、自己免疫疾患または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬および乾癬性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患ならびに狼瘡から選択される。ある実施態様において、アレルギー性疾患または障害は、アレルギー性鼻炎および皮膚炎から選択される。ある実施態様において、代謝性疾患または障害は、肥満症、肥満症誘導性インスリン耐性およびII型糖尿病から選択される。
【０１１９】
ある実施態様において、疾患または障害は、関節リウマチである。例えば、上記に引用されたL.A. Solt et al.ならびに従来技術の項目内で議論された文献を参照されたい。
【０１２０】
別の実施態様において、疾患または障害は、多発性硬化症である。例えば、L. Codarri et al.,“RORγt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,”Nat. Immunol., 2011 Jun；12(6):560-7を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
別の実施態様において、疾患または障害は、強直性脊椎炎である。例えば、E. Toussirot,“The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,”Inflamm. Allergy Drug Targets, 2012 Apr；11(2):159-68を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
別の実施態様において、疾患または障害は、炎症性腸疾患である。例えば、M. Leppkes et al.,“ROR gamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,”Gastroenterology, 2009 Jan；136(1):257-67を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
別の実施態様において、疾患または障害は、狼瘡である。例えば、K. Yoh et al.,“Overexpression of RORγt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., 2012 Aug；42(8):1999-2009を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬である。例えば、S. Pantelyushin et al.,“RORγt+ innate lymphocytes and γδ T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,”J. Clin. Invest., 2012 Jun 1；122(6):2252-6；およびS.P. Raychaudhuri,“Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,”Clin. Rev. Allergy Immunol., 2013；44(2)：183-193を参照されたい；これらは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
別の実施態様において、疾患または障害は、乾癬性関節炎である。例えば、S.P. Rachaudhuriを参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２６】
別の実施態様において、疾患または障害は、移植片対宿主病(GVHD)である。例えば、Y. Yu et al.,“Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORγt in mice,”Blood, 2011 Nov 3；118(18):5011-20を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
別の実施態様において、疾患または障害は、自己免疫性ブドウ膜炎である。例えば、R. Horai et al.,“Cytokines in autoimmune uveitis,”J. Interferon Cytokine Res., 2011 Oct；31(10):733-44を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
別の実施態様において、疾患または障害は、肥満症および／またはインスリン耐性である。例えば、B. Meissburger et al.,“Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,”EMBO Mol. Med., 2011 Nov；3(11):637-51を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
別の実施態様において、疾患または障害は、悪性黒色腫である。例えば、Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., 2012 Jul:18:1248-53を参照されたい；これは、その全てを従来技術の欄に記述された参考文献と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３０】
ある態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される医学的障害は、例えば自己免疫疾患であり得る。別の実施態様において、本発明で開示された化合物を使用して診断、治療または予防される障害は、炎症性障害であり得る。例えば、特定の態様において、上記障害は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性の肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ピロリ(H. pylori)感染および炎症性腸疾患から選択される。別の実施態様において、障害は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルーおよび食物アレルギーから選択される。別の実施態様において、疾患は、実験性自己免疫性脊髄炎、イミキモド誘導性乾癬、大腸炎またはアレルギー性気道疾患である。
【０１３１】
本明細書において使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる生物学的または薬理学的応答を誘起する活性化合物または医薬製剤の量を言う。
【０１３２】
ある実施態様において、治療上有効な量とは、1)疾患の予防；例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防；(2)疾患の阻害；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害；または(3)疾患の寛解；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状を好転させる)(例えば、疾患の重症度を低下させる)のために適切な量であり得る。
【０１３３】
本明細書において用いられる、用語「治療」または「治療する」は、(i)上記疾患状態を緩和すること、例えば疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体において、疾患、症状または障害を緩和すること(即ち、その病変および／または症状を好転または改善すること)、例えば疾患の重症度を低下させること；(ii)研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる組織、体系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または薬物応答を誘発すること；または(iii)上記疾患状態を阻害すること；例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害を阻害することを意味する。
【０１３４】
製造方法
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者に利用できる多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームが、以下に述べられる。これらのスキームは、実例に過ぎず、当分野の技術者の可能な技術を制限することを意図せず、本明細書に開示された化合物を製造するために使用し得る。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。一般的なスキームに記述された方法により製造された本発明の化合物の例示は、後記の実施例の部に説明される。ホモキラルの例の製造は、当業者には既知の技術である。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相の分取HPLCによりラセミ化合物またはジアステレオマーの分離により製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーが多い生成物を提供することが知られる方法により製造され得る。
【０１３５】
この章に述べた反応および技術は、実施される変換のために適切である用いられる試薬および生成物にとって適切な溶媒中で行われる。また、下記に示した合成方法の記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験および後処理方法の持続時間を含めた全ての提案された反応条件は、当業者により容易に認識されるはずである反応についての標準的条件であることが理解される。それは、分子の様々な部分に存在する官能基は、提案された試薬および反応と適合できなければならないということは、合成分野の当業者には理解されるであろう。反応条件と適合可能である置換基に対するこのような制限は、当業者には容易に明らかであろうし、適合しない置換基が存在する場合には別法が必要である。このことは、合成ステップの順序を改変するという判断や、本発明の目的化合物を得るために別の方法からある特定の方法スキームを選択するという判断が必要な場合もある。当該分野において任意の合成経路のプランニングにおいてもう１つの主な検討事項は、本発明に記述された化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の適切な選択であることが認識される。熟練の研究者に対して多くの代替法を記述している信頼できる説明書は、Wuts and Greene、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley and Sons(2007)である。
【０１３６】
スキーム1は、化合物7の製造のための方法を図示する。適切に官能化されたカルボニル化合物1(これは購入されても、または典型的な条件を用いて合成されてもよい；例えば：Eur. J. Med. Chem. 2015, 90, 834；Science of Synthesis 2077, 31a, 1097；PCT Int. Appl. 2014/138484；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 240；Eur. J. Med. Chem. 2013, 69, 490；またはPCT Int. Appl. 2013/178322)は、酸(例えば、HClまたはTiCl4)の存在下において、適切なチオールと反応され、ビニルスルフィド2a、チオケタール2bまたは2aおよび2bの混合物を得た。スルフィド2a、チオケタール2bまたは2aおよび2bの混合物の酸化は、試薬、例えばm-クロロ過酸安息香酸を用いることによって達成して、スルホン3を得ることができる。求核試薬、例えばアミノアルコール4を、次いで加えて、アルコール5を得ることができる。この化合物は、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用いて、対応するメタンスルホネート6に変換され、続いて塩基、例えばカリウム tert-ブトキシドで処理して、三環式アミン7を得ることができる。
【０１３７】
スキーム1
【化３８】
0006553746.tif 000039
化合物7の製造のための別法は、スキーム2に示される。適切に置換されたオレフィン8(これは購入され得るか、または通常の方法を用いて製造され得る；例えば、米国特許出願番号第2007/0155738号および米国特許出願番号第2005/261310号を参照されたい)を、エポキシド9に変換できる、例えばm-クロロ過酸安息香酸などの試薬を用いる処理により変換できる。エポキシドを、求核試薬、例えば、保護されたアミノアルコール10(ここで、Pは、例えば、tert−ブチルジメチルシリルであり)で処理して、アルコール11を提供できる。適切な試薬、例えば、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いる11の処理により、置換されたアジリジン12を提供できる。適切なチオールを用いるアジリジンの処理により、13を得ることができる。適切な保護基P'、例えば、tert-ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Cbz)を用いるアミノ基の保護、次いでm-クロロ過酸安息香酸などの試薬を用いるチオールの酸化により、スルホン14を提供できる。アルコール保護基の選択的除去、続いて対応するメタンスルホネートへの変換および塩基(例えば、カリウム tert-ブトキシド(スキーム1の通り)を用いる処理により、15を得ることができ、これを脱保護して、三環式アミン7を提供できる。
【０１３８】
スキーム2
【化３９】
0006553746.tif 000040
スキーム3は、タイプ17の化合物の合成に対するアプローチを示す。適切に官能化されたビニルスルホン3は、様々な試薬を用いて環付加反応に付され得る。例えば、触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下で、N-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)-メタンアミンとの反応により、ピロリジン16を提供できる。水素と触媒性パラジウム炭素を用いた脱保護により、ピロリジン17に至り得る。
【０１３９】
【化４０】
0006553746.tif 000041
タイプ27の化合物の合成に対するアプローチは、スキーム4に示される。適切なフルオロ置換されたアルデヒド18は、酸および塩基、例えば、安息香酸およびピペリジンの存在下で、マロン酸ジメチルと縮合され、19を提供することができる。この化合物を、適切なチオールと反応させて、20を得ることができる。20のエステル基を、例えばジイソブチル水素化アルミニウムを用いて還元して、ジオール21を得て、これを塩基、例えば水素化ナトリウムで処理して、22を得ることができる。スルフィドを、試薬、例えば、m-クロロ過酸オキシ安息香酸を用いる処理により、対応するスルホン23に変換できる。23のカルビノールの酸化、例えば、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-11-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソール-3-(1H)-オン(デスマーチンペルヨージナン)により、アルデヒド24を得ることができる。この生成物を、還元剤、例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下において、アミノアルコール4と反応させて、25を得ることができる。窒素の保護(例えば、BocまたはCbz誘導体のように)に続いて、メタンスルホネートへの変換および塩基(例えば、カリウム tert-ブトキシド(スキーム1にあるように))を用いる処理により、三環式化合物26を得ることができる。アミンの脱保護により、次いで27を得ることができる。
【０１４０】
【化４１】
0006553746.tif 000042
スキーム5は、化合物7の修飾によりアミン中間体を利用する機会を提供することができる方法を示しており(同じ方法が、他の中間体、例えばアミン17または27に適用され得る)、アミン7(ここで、R1はハライド、例えば、Cl、BrまたはIである)を、ジ-tert−ブチル ジカーボネートで処理して、保護されたアミン28を得ることができる。次いで、芳香族ハライドを、ある異なる基に変換するために、周知かつ多数の何れの方法をも、28を29(R1'が異なる置換基である場合)に変換するために適応することができる。幾つかの例は、次の通りであるが、限定を意味するものではない：(1) 適切なパラジウム触媒の存在下において、アリールまたはボロン酸アルケニルまたはボロン酸エステルとの処理により、一般的には、鈴木カップリグとして知られ(例えば、Chem. Rev. 1979, 95, 2457；J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147を参照)、29(式中、R1'は、アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルであり得る)(この後者は、触媒的還元により、対応するアルキルに更に変換することができる)を得る；(2) 適切なパラジウム触媒の存在下で、亜鉛試薬、例えばシアン化亜鉛(II)またはアルキルまたはハロゲン化シクロアルキル亜鉛を用いる処理により、一般的には根岸カップリングとして知られる処理により(例えば、金属触媒性クロスカップリング反応(第二版)、2004, 815を参照されたい)、29(式中、R1'は、例えばアルキル、シクロアルキルまたはシアノであり得る)を得る；(3)適切なパラジウム触媒の存在下で、アミンまたはアミドを用いる処理、一般的にはブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応として知られる処理(例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27；Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805；Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338)を行い、29 (式中、R1'は、例えば、ジアルキルアミノであり得る)を得る；(4) 適切な鉄触媒の存在下において、有機マグネシウムハライドを用いる処理(例えば、Org. React. 2014, 83, 1；J. Am. Chem. Soc., 2002, 13856を参照されたい)により、29を得る(式中、R1'は、例えば、メチルまたはトリデューテロメチルであってもよい；(5) 銅触媒の存在下において、フッ素化アルキルハライドを用いる処理(例えば、Tetrahedron 1969, 25, 5921；Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3793)により、29を得る(ここで、R1'は、例えば、トリフルオロメチル、ヘプタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピルなどであり得る；あるいは、(6)ハロゲン化銅(I)を用いる処理により、29を得る(ここで、R1'は、28のR1とは異なるハライドである)。Boc保護基の除去により、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる処理により達成され得る。同一または類似の方法は、保護されたアミン30(または、アミン17または27から得られる保護されたアミン)(ここで、R3はハライド(例えば、Cl、BrまたはI)であり、対応する31(ここで、R3'は、上記に記述したような異なる基である)を得ることもできる。
【０１４１】
【化４２】
0006553746.tif 000043
化合物28(ここで、R1は、BrまたはIである)を、化合物32または33に変換するための別法は、スキーム6に示される。化合物28は、有機金属試薬、例えばn−ブチルリチウムで処理され、次いで化合物RC(=O)R'を含有するカルボニルと反応して、アルコール32を得ることができる。所望により、アルコール32は、フッ素化剤、例えば(ジエチルアミノ)硫黄三フッ化物を用いて処理され得る、フッ素化アナログ、例えば33を得る。次いで、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸を用いる32または33の処理により、Boc保護基が除去される。
【０１４２】
【化４３】
0006553746.tif 000044
文献において周知の様々な方法は、アミン7から本発明の化合物への変換のために使用され得る(かかる方法は、アミン17および27を、本発明の化合物への類似した変換のために使用され得る)。幾つかの例が、スキーム7に示される。アミン7は、塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下において、酸無水物(RC(=O))2Oまたは酸塩化物RC(=O)Clで処理して、アミド34を得ることができる。あるいは、アミン7は、好適な塩基およびカップリング試薬、例えば(ベンゾトリアゾール−1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール−l−イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)の組合せの存在下において、酸、RC(=O)OHを用いて処理して、アミド34を得ることができる。アミン7を、好適な塩基の存在下において、塩化スルホニルRSO2Clで処理して、スルホンアミド35を得ることができる。アミン7を、イソシアネートであるRN=C=Oで処理して、尿素36(ここで、R'はHであり)を得るか、または塩化アミノカルボニルRN(R')C(=O)Clで処理して、尿素36を得ることができる。あるいは、アミン7を、ホスゲンまたはトリホスゲンで処理して、中間体N-クロロカルボニル誘導体を提供でき、次いでこれをアミンRN(R')Hで処理して、尿素36を提供できる。アミン7を、スルファミルクロリドRN(R')SO2Clで処理して、スルファミド37を得ることができる。アミン7を、適切に置換されるか、または置換されていないアルキルハライド、シクロアルキルハライドまたはアリールアルキルハライドRC(R')(H)X'(ここで、X'はBr、IまたはClである)を用いて処理するか、または好適な塩基の存在下で、別の脱離基X'(例えば、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート)を含有する関連するアルキル基を用いて処理して、アルキル化アミン38を得ることができる。別法として、アミン7を、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドRCHOまたはケトンRC(=O)R'で処理して、アルキル化アミン38を得ることができる(ここで、アルデヒドが使用される場合、R'はHである)。アミン7を、適切なパラジウム触媒の存在下で、アリールまたはヨウ化ヘテロアリールArI、アリールまたは臭化ヘテロアリールArBr、アリールまたは塩化ヘテロアリールArCl、またはアリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートArOS(=O)2CF3で処理して、アリールアミン39(この反応は、一般的に、バックワルド・ハートウィグ・クロスカップリング反応として知られている；例えば、Chem. Sci. 2011, 2, 27；Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805；Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338を参照されたい)を得ることができる。
【０１４３】
【化４４】
0006553746.tif 000045
特定の化合物41を製造するための方法は、スキーム8に示される。アミン40は、還元剤例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、アルデヒドRCHOまたはケトンRC(=O)R'で処理されて、アルキル化アミン41を得ることができる。別法として、アミン40を、好適な塩基の存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルまたは他の活性化アルキル誘導体、例えばアルキルメタンスルホネートまたはアルキルトリフルオロメタンスルホネートで処理して、アルキル化アミン41を得ることができる。41のRaが保護基、例えばBocであるならば、それを、標準方法を用いて除去することができ、得られるアミンを、所望によりスキーム7などに示されるとおりに反応し得る。
【０１４４】
【化４５】
0006553746.tif 000046
利用可能な様々な方法は、本発明の中間体または化合物の本発明の別の中間体または化合物への変換に使用され得る。有機化学分野における当業者によく知られている幾つかの例は、次の通りであるが、これらに限定するものではない：カルボン酸エステルを、カルボン酸に変換すること；カルボン酸をアミドに変換すること；アミンを、アミド、尿素またはスルホンアミドに変換すること；アミンのアルキル化またはアリール化；アリールハライドを、アルキル基、アリール基またはアミノ基により置換すること；ならびに芳香族環の求電子性置換。
【０１４５】
有機化学分野における当業者は、目的とする化合物または化合物を得るために記載された、合成の様々な工程は、記載した方法とは別の順序で実施されてもよいことは理解されるであろう。
【実施例】
【０１４６】
実施例
以下の実施例は、本発明の特定かつ好ましい実施態様を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化学物質の略語および記号、ならびに科学関連の略語および記号は、別段特定されていなければ、その通常の意味および慣習的意味を有する。本願の実施例およびそれ以外で用いられる別の略語は下記に規定されている。共通する中間体は、1つ以上の実施例の製造のために一般的に有用であり、それらが製造された中間体番号および工程により逐次特定されるか(例えば、中間体1、工程Aを表す)、または化合物が中間体の表題化合物である場合にのみ中間体番号により特定される。実施例の化合物は、それらが製造された実施例番号および工程により特定されるか(例えば、実施例1、工程Aを表す)、または化合物が実施例の表題化合物である場合にのみ実施例により特定される。場合により、中間体または実施例の別の製造法が記述される。化学合成分野の技術者は、1以上の検討事項、例えば、反応時間の短縮、安価な出発物質、操作容易性、収率の改良、触媒の適合性、毒性試薬の回避、特殊機器の利用可能性および工程数の減少に基づいて、好ましい別の製造物を考案することができる。別の製造法を記載する意図は、本発明の実施例の製造を更に可能とすることである。場合により、概説された実施例および請求の範囲において、幾つかの官能基は、当分野では既知の生物学的等価性置換(例えば、カルボン酸基とテトラゾールまたはリン酸基の置換)により置き換えられてもよい。出発物質および中間体は、製造が例示的に記載されていないものについては購入できるものであり、文献に知られているか、あるいは文献において知られる類似化合物と同様に製造され得る。
【０１４７】
マイクロウェーブ照射による反応混合物の加熱は、Biotage(登録商標) Initiator Microwave Synthesizerを用いて密封バイアル内で行なわれた。溶媒除去を、減圧濃縮により行なった。カラムクロマトグラフィーを、所定の溶媒または溶媒混合物により溶出する、フラッシュクロマトグラフィー技術(J. Org. Chem. 1978, 43, 2923)を用いるか、あるいはCombiFlash(登録商標) 自動化クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco)をプレパックシリカゲルカートリッジと共に用いて、一般的に実施した。分析および分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、分離される物質の量に適切なサイズの逆相カラムを用い、0.05%または0.1% トリフルオロ酢酸または10 mM 酢酸アンモニウムを含有するメタノールまたはアセトニトリル/水の濃度を漸増させるグラジエントにより溶出して、一般的にカラムサイズおよび達成すべき分離に適切な溶出速度にて行なった。エナンチオマーまたはジアステレオマーのキラル超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)分離を、個々の場合について記述した条件を用いて行なった。質量スペクトルデータを、エレクトロスプレーイオン化を用いる液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)により得た。
【０１４８】
多くの中間体および実施例は、ホモキラル(全てまたは大部分が単一エナンチオマー(single enantiomer))であるが、ある場合においては、絶対配置が実証されていない。そのような場合には、構造の左側にテキスト表記が示されるが、これは化合物がホモキラルであり、この化合物がキラルSFC分離の間に溶出する特定のピークから得られたかどうか(または、その特定のピークから得られた中間体から得られるかどうか)を示している。しかし、全ての場合において、三環式環系における立体化学はcisである。即ち、例えば、以下に示した構造42は、この物質がホモキラルであって、SFC分離中に第2の溶出ピークから得られたものであり、この物質の絶対立体化学は判らないが、42aに示される絶対立体化学または42bに示される絶対立体化学のいずれかであることを示す。
【化４６】
0006553746.tif 000047
【０１４９】
ある場合において、中間体または実施例は、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質またはラセミ体の出発物質とを組み合わせることにより得られ、2つ以上のジアステレオマーの混合物を提供する。このような場合において、ホモキラル出発物質の絶対立体化学が判らない場合、構造の左側のテキスト表記は、三環式部分の不斉中心が、キラルSFC分離(上記の通り)の間に溶出する所定のピークから得られるホモキラル三環式中間体のものであることを示すが、一方でホモキラルでない不斉中心または複数の不斉中心は、波線により示される、例えば以下の構造43に示されるとおりである。
【化４７】
0006553746.tif 000048
【０１５０】
ある場合において、ホモキラル出発物質とホモキラルでない出発物質(例えば、上記構造43)との組み合わせから得られるジアステレオマー混合物は、キラルSFCなどの方法により分離されて、ホモキラル生成物を提供する(この不斉中心がない絶対立体化学は知られている)。かかる場合において、構造(上記)の左側のテキスト表記は、三環式部分の不斉中心が、中間体のキラルSFC分離中に溶出する所定のピークから得られる三環式中間体のものであることを示し、構造の右側の括弧書き内のテキスト表記は、生成物が単離された部分からの(ジアステレオマー混合物の分離、例えば上記構造43からの)ピークを示す。ある一例が以下の構造44に示されるが、これは、三環式部分が、43を製造するために使用された三環式中間体のキラル分離中に溶出するピーク2から得られるが、一方で最終生成物44はジアステレオマー混合物43のキラル分離中に溶出するピーク1から得られることを示している。
【化４８】
0006553746.tif 000049
【０１５１】
中間体または実施例の不斉中心で絶対立体配置が判っているか、または不斉中心が、絶対立体配置の判っている前駆体から得られるならば、これは中間体または実施例の構造において例示的に示される。絶対配置が構造中の不斉中心にて例示的に示されず、かつテキスト表記が構造と共に存在しない(上記の通りに)ならば、不斉中心がラセミ体または定義されない立体化学のいずれかであることを示す。
【０１５２】
化合物名は、ChemBioDraw Ultra, version 14.0.0.126(PerkinElmer Inc.)を用いて決定された。以下の略称が使用される：
【表１】
0006553746.tif 000050
【０１５３】
HPLC方法
方法A:(分析)
カラム：Kinetex(登録商標) XB-C18 3 x 75 mm, 2.6 μm(Phenomenex Inc.)；移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム/水-MeCN(98:2)；移動相B：10 mM 酢酸アンモニウム/水-MeCN(2:98)；流量1mL/min；グラジエント4.7 min.
方法B:(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：水(0.05% TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.05% TFAを含む)；温度：50℃；流量0.80 mL/min；グラジエント：1分かけて2〜98%B、次いで0.5分、98%Bで定組成。
【０１５４】
方法C:(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；流量1.0 mL/min；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。
【０１５５】
方法D:(分析)
カラム：Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 2.1 x 50 mm, 1.7 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；温度：50℃；流量1.0 mL/min；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで0.75分、100%Bで定組成。
【０１５６】
方法E:(分取)
カラム：XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；流量20 mL/min；グラジエント：Bを漸増、その後定組成。
【０１５７】
方法F:(分取)
カラム：XBridge(登録商標)C18 19 x 200 mm, 5 μm(Waters Corp.)；移動相A：5:95 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；移動相B：95:5 MeCN-水(0.1% TFAを含む)；流量20 mL/min；グラジエント：Bを漸増、その後定組成。
【０１５８】
方法G:(分取)
カラム：Luna(登録商標) C18 30 x 100 mm, 5 μm(Phenomenex Inc.)；移動相A：水(0.1% TFAを含む)；移動相B：MeCN(0.1% TFAを含む)；流量30 mL/min；グラジエント：Bを漸増、その後定組成。
【０１５９】
中間体1
4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン
【化４９】
0006553746.tif 000051
氷水浴中で6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(13.3 g, 48.9 mmol)およびTiCl4(DCM中で1M, 48.9 mL, 48.9 mmol)/THF(326 mL)の溶液を、温度を10℃以下に維持されるような速度で、THF(25 mL)中の4-フルオロベンゼンチオール(6.3 mL, 58.7 mmol)およびEt3N(13.6 mL, 98 mmol)の溶液で処理した。溶液を、室温で60分間攪拌して、次いで水(200 mL)で処理して、濃縮して、大半の有機溶媒を除去した。水性残留物を、ジエチルエーテル(2 x 250 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、粗製(4-フルオロフェニル)(6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1−イル)スルファン(20 g)を、対応するチオケタールを含む混合物として得て、これを直接使用した。HPLCtR 1.36分(方法B)。
【０１６０】
氷水浴中の(4-フルオロフェニル)(6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1−イル)スルファンおよびそのチオケタール(上記反応からの混合物、18.69 g)/DCM(978 mL)の溶液を、mCPBA(21.92 g, 98 mmol)で滴加した。混合物を、rtに昇温させて、1時間攪拌した時に、LCMSにより、出発物質の消費と主要生成物として4-((4-フルオロフェニル)スルフィニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレンが示された。追加のmCPBA(10.96 g, 48.9 mmol)を室温で加えた。反応混合物を30分間攪拌した時に、LCMSは非常に少量のスルホキシド(tR 1.00 min, 方法B)を示した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で2回洗い、有機相をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、EtOAc-ヘキサン(0〜10%のグラジエント)で溶出した。得られる物質を、EtOAcに溶解して、2回飽和NaHCO3水溶液で洗った。有機相を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレンを白色泡沫状固体(12 g, 2工程全体で59%収率)として得た。LCMS m/z 455.9(M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.09 min(方法B). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.89(m, 2H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.47(m, 3H), 7.22 - 7.13(m, 2H), 2.79 - 2.68(m, 2H), 2.61 - 2.50(m, 2H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -102.7(s, 1F).
【０１６１】
別法:
6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(5.0 g, 18.38 mmol)、4-フルオロベンゼンチオール(4.11 mL, 38.6 mmol)および絶対エタノール(20 mL)の溶液を、氷水浴を用いて冷却して、飽和に達するまで(白色沈殿物の形成が認められる)、HClガスでバブリングした。混合物を、rtに昇温させて、終夜攪拌した。混合物を、エーテル(250 mL)に溶解して、水(2 x 125 mL)、0.5M Na2CO3水溶液(3 x100 mL)および塩水(100 mL)で順に洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、チオケタールおよびビニルスルフィドの混合物である固体(9.2 g)を得た。固体をクロロホルム(150 mL)に溶解して、氷水浴中に冷却した。mCPBA(35 g, 156 mmol)/DCM(200 mL)の溶液を塩水(50 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、フィルターケーキをDCM(50 mL)で洗った。濾液を合わせて、これを、LCMS(mCPBA溶液(175 mL)を要する)による判定により反応が完了するまで、上記からの生成物のクロロホルム溶液に少量ずつ滴加した。混合物を氷浴中に冷却して、不溶性物質を濾去して、濾液を10% Na2S2O3水溶液(120 mL)で5分間攪拌した。有機相を、分離して、10% Na2S2O3水溶液(2 x 120 mL)、10% Na2CO3水溶液(3 x 200 mL)および塩水(150 mL)で順に洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(0〜20%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-ヨード-1,2-ジヒドロナフタレン(5.3 g, 70%収率)を白色泡沫状固体として得た。
【０１６２】
中間体2
4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2-ジヒドロナフタレン
【化５０】
0006553746.tif 000052
工程A：6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
【化５１】
0006553746.tif 000053
活性化銅を、10分間かけて硫酸銅(II)溶液(45.09 g, 283 mmol)/水(250 mL)の溶液に攪拌しながら亜鉛粉(24.57 g, 376 mmol)を加えることにより製造した。混合物を、10分間より長く攪拌して、その後上清を、赤色沈殿物をデキャンテーションした。これを、2回水で洗い、次いで1M HCl水溶液(400 mL)で2.5時間攪拌した。上清をデキャンテーションして、上清のpHが約7となるまで、沈殿物をデキャンテーションにより水で洗った。固体を、水中かつ不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で貯蔵した。固体を使用するために、MeOHでデキャンテーションにより2回洗い、次いでジエチルエーテルで2回洗い、真空下で乾燥した。
【０１６３】
乾燥させた活性化銅(10.13 g, 159 mmol)を、6-ヨード-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(4.20 g, 15.44 mmol)および乾燥DMF(85 mL)と合わせて、アルゴンによりバブリングして、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-2-ヨードプロパン(8.78 mL, 61.7 mmol)で処理した。反応容器を、アルゴン下で密封して、120℃で3時間加熱した。混合物を、rtに冷却して、EtOAcで希釈して、Celiteを通して濾過した。固体を、追加のEtOAcで洗い、濾液を合わせて、濃縮した。残留物を、EtOAcに溶解して、水と攪拌して、混合物をCeliteを通して濾過した。固体を、追加のEtOAcで洗い、合わせた濾液の有機相を分離して、5% LiCl水溶液、次いで塩水で2回洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサンで溶出する(5〜30%のグラジエント)シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(330 g)、6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(3.32 g, 68%収率)をオレンジ油として得た。LCMS m/z 356.0(M+H+MeCN)+, HPLC tR 1.13 min(方法B)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 3.07(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.71(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22(quintet, 6.4 Hz, 2H). 19F NMR(376 MHz, CDCl3) δ -75.38(d, J=7.2 Hz, 6F), -182.41(septet, J=7.2 Hz, 1F).
【０１６４】
工程B:4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2-ジヒドロナフタレン
【化５２】
0006553746.tif 000054
中間体1を製造するために使用した別法に従い、6-(パーフルオロプロパン-2−イル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オンを、定量的収率にて、微量の不純物と共に4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2-ジヒドロナフタレンに変換して、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 457.3(M+H)+, HPLC tR 1.12 min(方法B). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.99(dt, J=8.9, 4.3 Hz, 3H), 7.58(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.44(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.22(t, J=8.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.84(m, 2H), 2.65(td, J=8.0, 5.0 Hz, 2H).
【０１６５】
表1の中間体を、適切なケトンおよび置換したチオフェノールを用いることにより、中間体1および2を製造するために使用した同一方法を用いて製造するか、または類似の方法を用いて製造した。
【表２】
0006553746.tif 000055
【表３】
0006553746.tif 000056
【表４】
0006553746.tif 000057
【表５】
0006553746.tif 000058
【表６】
0006553746.tif 000059
【０１６６】
中間体32
(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩
【化５３】
0006553746.tif 000060
工程A：2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタン-1-オール
【化５４】
0006553746.tif 000061
氷水浴中の7-ブロモ-4-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2-ジヒドロナフタレン(中間体3；5.7 g, 15.52 mmol)/THF(259 mL)の溶液を、2-アミノエタノール(13.42 mL, 233 mmol)で処理した。混合物を約5℃で30分間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を濃縮して、得られる油状物をEtOAc(250 mL)に溶解して、飽和NaHCO3水溶液で洗い、次いで塩水で2回洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、EtOAcで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタノール(2.8 g, 42%収率)を得た。LCMS m/z 427.8(M+H)+, HPLC tR 0.71 min(方法B)を得た。
【０１６７】
工程B：2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート
【化５５】
0006553746.tif 000062
2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エタノール(2.8 g, 6.54 mmol)/DCM(654 mL)の溶液を、MsCl(0.611 mL, 7.84 mmol)、次いでEt3N(1.093 mL, 7.84 mmol)で処理した。混合物を1時間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、1:1の塩水と水の混合物で洗い、有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート(2.9 g, 88%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 505.9(M+H)+, HPLC tR 0.76 min(方法B).
【０１６８】
工程C：7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール
【化５６】
0006553746.tif 000063
2-((6-ブロモ-1-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2−イル)アミノ)エチルメタンスルホネート(2.9 g, 5.73 mmol)/THF(286 mL)の溶液を、反応混合物の温度が25.5℃を超えないように、カリウム tert-ブトキシド((3.21 g, 28.6 mmol)を用いて、室温にて少量ずつ加えた。混合物を1時間攪拌すると、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。混合物を、1:1の水および塩水の混合物(100 mL)で処理して、部分濃縮した。水性残留物を、EtOAc(2 x 125 mL)で抽出して、有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製7-ブロモ-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール(2.1 g)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 409.9(M+H)