(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006529513.tif 000384
その互変異性体または立体異性形態（式中、
Ｘa、ＸbおよびＸcは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
−Ｘ1−は、−（ＣＨＲ12）s−ＮＲ1−Ｘe−Ｃ1〜4アルカンジイル−（ＳＯ2）p3−または
−（ＣＨ2）s−Ｏ−Ｘe−Ｃ1〜4アルカンジイル−（ＳＯ2）p3−を表し；式中、前記Ｃ1〜4アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ1〜4アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘe−は−Ｃ（Ｒ2）2−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ａは、−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ5b）2］r−または−ＮＲ4−Ｃ（Ｒ5b）2−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−Ｃ（Ｒ5b）2−を表し；
ｂは
【化２】
0006529513.tif 000385
を表し（式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される架橋環系を形成し得；
Ｘd1はＣＨまたはＮを表し；
Ｘd2はＣＨ2またはＮＨを表し；
ただし、Ｘd1およびＸd2の少なくとも一方は窒素を表す）；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ5a）2］m−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ5a'−、−ＳＯ2−または−ＳＯ−を表し；
環
【化３】
0006529513.tif 000386
はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、シアノＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ1〜4アルキル、ヒドロキシＣ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2−Ｒ9、Ｒ11、Ｒ11で置換されたＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル−Ｒ11を表し；
Ｒ2は各々独立して、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルで置換されたＣ1〜4アルキル、ヒドロキシＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキルを表し、式中、Ｃ1〜4アルキルは、Ｃ1〜4アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1〜4アルキル）で任意選択により置換され、式中、Ｃ1〜4アルキルはＣ1〜4アルキルオキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2で任意選択により置換され、式中、Ｃ1〜4アルキルの各々はＣ1〜4アルキルオキシで任意選択により置換され；
または、Ｒ1および１個のＲ2は一緒になって、Ｃ1〜4アルカンジイルもしくはＣ2〜4アルケンジイルを形成し、前記Ｃ1〜4アルカンジイルおよびＣ2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ3、ヒドロキシＣ1〜4アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
または、Ｒ1およびＲ12は、一緒になってＣ1〜4アルカンジイルもしくはＣ2〜4アルケンジイルを形成し、前記Ｃ1〜4アルカンジイルおよびＣ2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ3、ヒドロキシＣ1〜4アルキル、−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ7Ｒ8から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ3は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ3aＲ3b；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3aＲ3b；ヒドロキシＣ1〜4アルキル；ハロＣ1〜4アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル（式中、前記Ｃ1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜4アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲ3eＲ3f、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3eＲ3f、−ＳＯ2−ＮＲ3eＲ3f、Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＳＯ2−Ｑで任意選択により置換されるＣ1〜4アルキル；ヒドロキシＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキルオキシヒドロキシＣ1〜4アルキル；ヒドロキシＣ1〜4アルキルオキシヒドロキシＣ1〜4アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜4アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲ3eＲ3f、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3eＲ3f、−ＳＯ2−ＮＲ3eＲ3f、Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10もしくは−ＳＯ2−Ｒ10で任意選択により置換されるＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルを表し；
または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ3置換基は一緒になって、Ｃ2〜5アルカンジイルもしくは−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）p−を形成し；
Ｒ3aおよびＲ3bの各々は独立して、水素；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル；−ＳＯ2−ＮＲ3cＲ3d；もしくは、Ｃ1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ1〜4アルキルを表し；または
Ｒ3aおよびＲ3bは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ2から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ3cおよびＲ3dの各々は独立して、水素、Ｃ1〜4アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルを表し；または
Ｒ3cおよびＲ3dは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ2から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ3eおよびＲ3fの各々は独立して、水素、Ｃ1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ1〜4アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルまたは−ＳＯ2−ＮＲ3cＲ3dを表し；
Ｒ4は、水素、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ5aの各々は独立して、水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ5a置換基は一緒になって、Ｃ2〜5アルカンジイルもしくは−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）p−を形成し；
Ｒ5a'は水素またはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ5bの各々は独立して、水素；Ｃ1〜4アルキル；ＮＲ5b1Ｒ5b2で置換されたＣ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル；ヒドロキシＣ1〜4アルキル；ヒドロキシル；Ｃ3〜6シクロアルキル；または、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ5b置換基は一緒になって、Ｃ2〜5アルカンジイルもしくは−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）p−を形成し；
Ｒ5b1およびＲ5b2は独立して、水素、Ｃ1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ1〜4アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルまたは−ＳＯ2−ＮＲ5b3Ｒ5b4を表し；
Ｒ5b3およびＲ5b4は独立して、水素、Ｃ1〜4アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルを表し；または
Ｒ5b3およびＲ5b4は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ2から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ヒドロキシＣ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、−ＮＲ6aＲ6bまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6aＲ6bを表し；
Ｒ6aおよびＲ6bの各々は独立して、水素またはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ7およびＲ8の各々は独立して、水素、Ｃ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキルもしくはＣ3〜6シクロアルキルを表し；または
Ｒ7およびＲ8は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ9は、Ｃ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ10は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ2から選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ11は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ2から選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ3〜6シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ12は各々独立して、水素またはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳＯ2から選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
ｎは値１または２の整数を表し；
ｍは値１または２の整数を表し；
ｐは値１または２の整数を表し；
ｐ１は値１または２の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
ｒは値０、１または２の整数を表し；
ｐ３は各々独立して値０または１の整数を表し；
ｓは各々独立して値０、１または２の整数を表す）
または、そのＮ−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘa、ＸbおよびＸcが各々独立してＣＨまたはＮを表し；
−Ｘ1−が、−（ＣＨＲ12）s−ＮＲ1−Ｘe−Ｃ1〜4アルカンジイル−（ＳＯ2）p3−または−（ＣＨ2）s−Ｏ−Ｘe−Ｃ1〜4アルカンジイル−（ＳＯ2）p3−を表し；式中、前記Ｃ1〜4アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ1〜4アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘe−が−Ｃ（Ｒ2）2−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ａが−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ5b）2］r−または−ＮＲ4−Ｃ（Ｒ5b）2−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂが
【化４】
0006529513.tif 000387
を表し；
Ｘd1はＣＨまたはＮを表し；Ｘd2はＮＨを表し；
ｃが、結合、−［Ｃ（Ｒ5a）2］m−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−または−ＳＯ−を表し；
環
【化５】
0006529513.tif 000388
がフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、シアノＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ1〜4アルキル、ヒドロキシＣ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2−Ｒ9、Ｒ11、Ｒ11で置換されたＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル−Ｒ11を表し；
Ｒ2が水素であり；
または、Ｒ1および１個のＲ2が、一緒になってＣ1〜4アルカンジイルもしくはＣ2〜4アルケンジイルを形成し、前記Ｃ1〜4アルカンジイルおよびＣ2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、１〜４個のヒドロキシル置換基で置換され；
Ｒ3が各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ3aＲ3b；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3aＲ3b；ヒドロキシＣ1〜4アルキル；ハロＣ1〜4アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル（式中、前記Ｃ1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜4アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲ3eＲ3f、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3eＲ3fもしくは−ＳＯ2−ＮＲ3eＲ3fで任意選択により置換されるＣ1〜4アルキル；ヒドロキシＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキルオキシヒドロキシＣ1〜4アルキル；ヒドロキシＣ1〜4アルキルオキシヒドロキシＣ1〜4アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ1〜4アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−ＮＲ3eＲ3f、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3eＲ3f、−ＳＯ2−ＮＲ3eＲ3f、Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ10もしくは−ＳＯ2−Ｒ10で任意選択により置換されるＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ3aおよびＲ3bの各々が独立して、水素を表し；
Ｒ3eおよびＲ3fの各々が独立して、水素、Ｃ1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ1〜4アルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルを表し；
Ｒ4が、水素、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ5aの各々が独立して、水素を表し；
Ｒ5bの各々が独立して、水素；Ｃ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル；ヒドロキシＣ1〜4アルキル；ヒドロキシル；Ｃ3〜6シクロアルキル；または、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；
Ｒ6が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ヒドロキシＣ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、−ＮＲ6aＲ6bまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6aＲ6bを表し；
Ｒ6aおよびＲ6bの各々が独立して、水素またはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ7およびＲ8の各々が独立して、水素を表し；または
Ｒ7およびＲ8が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ9が、Ｃ1〜4アルキルまたはハロＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ10が各々独立して、ＮまたはＯから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ11が各々独立して、ＮまたはＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ3〜6シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ1〜4アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ12が各々独立して、水素を表し；
ｎが値１または２の整数を表し；
ｍが値１または２の整数を表し；
ｐ１が値１または２の整数を表し；
ｐ２が各々独立して値０、１または２の整数を表し；
ｒが値１の整数を表し；
ｐ３が各々独立して値０または１の整数を表し；
ｓが各々独立して、値０、１または２の整数を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸaがＣＨまたはＮであり；
ＸbおよびＸcがＣＨを表し；
−Ｘ1−が、−（ＣＨＲ12）s−ＮＲ1−Ｘe−Ｃ1〜4アルカンジイル−（ＳＯ2）p3−または−（ＣＨ2）s−Ｏ−Ｘe−Ｃ1〜4アルカンジイル−（ＳＯ2）p3−を表し；式中、前記Ｃ1〜4アルカンジイル部分の各々はヒドロキシルで任意選択により置換され；
−Ｘe−が−Ｃ（Ｒ2）2−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ａが−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ5b）2］r−または−ＮＲ4−Ｃ（Ｒ5b）2−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂが
【化６】
0006529513.tif 000389
を表し；
Ｘd1はＣＨまたはＮを表し；
Ｘd2はＣＨ2またはＮＨを表し；
ただし、Ｘd1およびＸd2の少なくとも一方は窒素を表し；
ｃが、結合、−［Ｃ（Ｒ5a）2］m−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ2−を表し；
環
【化７】
0006529513.tif 000390
がフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、シアノＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2−Ｒ9、Ｒ11で置換されたＣ1〜4アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11を表し；
Ｒ2が各々独立して、水素を表し；
または、Ｒ1および１個のＲ2が一緒になって、１個のヒドロキシル置換基で任意選択により置換されるＣ1〜4アルカンジイルを形成し；
Ｒ3が各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3aＲ3b；ヒドロキシＣ1〜4アルキル；ハロＣ1〜4アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル（式中、前記Ｃ1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキルで任意選択により置換されるＣ1〜4アルキル；ヒドロキシＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル；または、シアノ、Ｃ1〜4アルキルオキシ、−ＮＲ3eＲ3fもしくはＲ10で任意選択により置換されるＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ3aおよびＲ3bが水素を表し；
Ｒ3eおよびＲ3fがＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ4が、水素、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ5aが水素を表し；
Ｒ5bの各々が独立して、水素；Ｃ1〜4アルキル；Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル；ヒドロキシＣ1〜4アルキル；または、フェニルを表し；
Ｒ6が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ1〜4アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6aＲ6bを表し；
Ｒ6aおよびＲ6bの各々が独立して、水素またはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ7およびＲ8が水素を表し；
Ｒ9がＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ10が各々独立して、ＮまたはＯから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、任意選択により、１Ｃ1〜4アルキル置換基で置換され；
Ｒ11が各々独立して、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは３個以下の酸素原子を含有する４〜７員単環式複素環を表し；
Ｒ12が各々独立して、水素を表し；
ｎが値１の整数を表し；
ｍが値１または２の整数を表し；
ｐ１が値１の整数を表し；
ｐ２が各々独立して値１または２の整数を表し；
ｒが値０または１の整数を表し；
ｐ３が各々独立して値０の整数を表し；
ｓが各々独立して値０または１の整数を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘa、ＸbおよびＸcがＣＨを表し；
−Ｘ1−が−（ＣＨＲ12）s−ＮＲ1−Ｘe−Ｃ1〜4アルカンジイル−を表し；
−Ｘe−が−Ｃ（Ｒ2）2−を表し；
ａが−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ5b）2］r−または−ＮＲ4−Ｃ（Ｒ5b）2−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂが
【化８】
0006529513.tif 000391
を表し、ただし、前記「ａ置換基」を有するリンカーは、Ｘd2に存在するか、または、Ｘd2のα位の炭素原子に存在し；
ｃがＣＨ2または結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘa、ＸbおよびＸcがＣＨであり；
−Ｘ1−が−ＣＨ2−ＮＲ1−ＣＨ2−Ｃ1〜4アルカンジイル−、−ＮＲ1−ＣＨ2−Ｃ2〜4アルカンジイル−を表し、または、−Ｘ1−が以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ2）2−は「可変要素ａ」
【化９】
0006529513.tif 000392
に結合しており；
Ｒ1が、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルを表し；
ａが−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−を表し；
ｂが
【化１０】
0006529513.tif 000393
を表し；
ｐ１が１であり；
Ｒ3が、水素；シアノで任意選択により置換されるＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル；または、ヒドロキシＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルを表し；
ｃがＣＨ2であり；ならびに
Ｒ6がＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が１個のＲ2と一緒とされる場合、前記第２のＲ2置換基に向かう結合は以下に示されているとおり配向される、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
0006529513.tif 000394
【請求項７】
ｂが
【化１２】
0006529513.tif 000395
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、シアノＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ1〜4アルキル、ヒドロキシＣ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2−ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2−Ｒ9、Ｒ11、Ｒ11で置換されたＣ1〜4アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ11または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1〜4アルキル−Ｒ11を表し；
Ｒ2が水素であり；
または、Ｒ1および１個のＲ2が一緒になってＣ3〜4アルカンジイルまたはＣ3〜4アルケンジイルを形成し、前記Ｃ3〜4アルカンジイルおよびＣ3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、１〜４個のヒドロキシル置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ａが−ＮＲ4−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ5b）2］r−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｃがＣＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘa、ＸbおよびＸcがＣＨを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容可能なキャリアと、有効成分として、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学組成物。
【請求項１３】
医薬品として用いられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
癌、うつ病、ならびに、記憶および学習障害から選択される疾患または状態の処置または予防に用いられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学組成物。
【請求項１５】
前記疾患または状態が、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌から選択される、請求項１４に記載の薬学組成物。
【請求項１６】
ＥＦ２Ｋの阻害のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＦ２Ｋ阻害活性、および、任意選択によりＶｐｓ３４阻害活性をも有する置換大環状ピリミジン誘導体に関する。本発明はさらに、このような化合物、有効成分として前記化合物を含む薬学組成物の調製方法、ならびに、医薬品としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
すべての真核細胞種において、タンパク質延長は、新たなタンパク質の合成における重要であると共に多量のエネルギーを消費するステップである。タンパク質延長速度は従って、利用可能な資源（エネルギー、アミノ酸）と新たに合成されるタンパク質に係る要求とが整合するよう厳密に調節される。真核伸長因子２（ＥＦ２）（リボソームに対する親和性）はタンパク質延長に必須とされ、従って、タンパク質延長速度がそのリン酸化状態によって制御される。スレオニン５６における伸長因子２キナーゼ（ＥＦ２ＫまたはｅＥＦ２Ｋ）によるｅＥＦ２のリン酸化によってＥＦ２のリボソームに対する親和性が低減されることで、タンパク質延長速度が低減される（Ｂｒｏｗｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２，２６９（２２）：５３６０−５３６８）。この調節は、栄養分の制限および低酸素などの種々の形態の細胞ストレス下、または、筋訓練などのエネルギー消費が高い条件下では重要である。加えて、神経成長円錐またはシナプスにおけるＥＦ２ＫによるＥＦ２リン酸化の局所的な細胞内調節により、一定の神経成長因子および神経伝達物質の優先的な翻訳が保証される。ＥＦ２（Ｔｈｒ５６）リン酸化の調節不全は、癌およびうつ病を含む数々の深刻な病状と関連付けられている。腫瘍細胞は度々種々の形態のストレス（低酸素、栄養欠乏）を受けるため、ｅＥＦ２Ｋ活性を活性させることで、タンパク質延長速度と新たなタンパク質の合成に対する高い要求とのバランスをとる。実際に、栄養分の制限に適応する応答として、腫瘍組織におけるＥＦ２のリン酸化度は、正常な組織と比較して高い（Ｌｅｐｒｉｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２０１３，１５３（５）：１０６４−１０７９）。ｅＥＦ２Ｋの阻害によるこの制御の調節不全は、腫瘍細胞におけるエネルギー消費を致死的に増加させるものであり、代謝異常の誘起を介した抗腫瘍ストラテジーを提示するものであると考えられている（Ｈａｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，１２：１９６１−１９６５；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２００７，１２０（３）：３７９−８３；Ｌｅｐｒｉｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ２０１３，１５３（５）：１０６４−１０７９）。ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）などのシナプスタンパク質の局所翻訳の増加は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）アンタゴニスト（ケタミンなど）の速効性抗うつ活性において重要な役割を果たしており；低いＥＦ２のリン酸化レベルはＢＤＮＦ翻訳の実行に重要であると考えられており、従って、ＥＦ２Ｋ阻害は速効性抗うつ治療として提示されている（Ｋａｖａｌａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１２，１６９（１１）：１１５０−１１５６）。
【０００３】
低酸素および飢餓状態下における場合と同様に、ＥＦ２ＫはＡＭＰＫによる直接的なリン酸化によって活性化され、ここで、ＥＦ２Ｋは、Ｓ６ＫおよびＣＤＫ２などの成長および細胞周期キナーゼによる阻害性リン酸化を介して調節される。加えて、ＥＦ２ＫはＣａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼであり；この調節は、ＥＦ２Ｋのシナプス調節に重要であり得る。（Ｂｒｏｗｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２，２６９（２２）：５３６０−５３６８）。
【０００４】
ＥＦ２Ｋは異型キナーゼであり：その触媒領域の一次配列と、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼまたは脂質キナーゼなどの正準キナーゼのものとの関連性は低い。ＥＦ２Ｋ阻害活性を有する化合物は、マウスに異種移植された細胞および腫瘍におけるｅＥＦ２のストレス誘発性リン酸化を予防し得る。
【０００５】
上記の細胞ストレス下におけるタンパク質合成の厳密な調節に追加して、多くの細胞種が、栄養分の低可用性、低酸素および他の形態の細胞ストレスに対処するために、リサイクリングメカニズムとして自食作用を利用する。自食作用は、タンパク質、タンパク質集合体および全細胞小器官を含む細胞基質内容物が小胞（オートファゴソーム）中に包み込まれ、これがリソソームと融合して巨大分子を構成単位（アミノ酸、脂肪酸、ヌクレオチド）に分解することでエネルギーが取り戻される異化プロセスである（Ｈａｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，１２：１９６１−１９６５）。オートファゴソームの二重膜は、クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ、Ｖｐｓ３４（ＰＩＫ３Ｃ３とも呼ばれる）の生成物であるホスファチジルイノシトール−（３）−リン酸［ＰＩ（３）Ｐ］から基本的に構成される。Ｖｐｓ３４およびアダプタタンパク質であるベクリン１は共に、哺乳類細胞における自食作用に必須である（Ａｍａｒａｖａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１，１７：６５４−６６６）。自食作用は腫瘍においてアップレギュレートされ、リソソーム作用剤、クロロキン（リソソームのオートファゴソームへの融合を阻害する）またはＲＮＡｉアプローチを用いて自食作用を阻害させることで、腫瘍形成を低減させることが可能である。しかも、自食作用の阻害によって、化学療法薬、放射線、ポロテアソーム阻害剤およびキナーゼ阻害剤（受容体チロシンキナーゼＥＧＦＲ、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＡｋｔなど）に対して腫瘍が感作されることが示されている（Ａｍａｒａｖａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１１，１７：６５４−６６６）。マラリア、関節リウマチ、狼瘡およびＨＩＶ患者の処置におけるクロロキンの臨床的な実用性はまた、これらの病状に対する自食作用阻害剤の潜在的な実用性をも示唆するものである（Ｂｅｎ−Ｚｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｒｅｖ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，４２（２）：１４５−５３）。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ、Ｖｐｓ３４の阻害は、ストレス下の癌細胞における自食作用を阻害し得る。しかも、ベクリンのノックダウンを介して自食作用が部分的不完全である癌細胞はＶｐｓ３４阻害に特に感受性であることが見出されており、自食作用−不完全腫瘍（例えば、乳癌、卵巣癌および前立腺癌または他の遺伝子病変において頻繁に見出されるベクリン１の単一対立遺伝子性欠如による（Ｍａｉｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．２００９，１６（１）：８７−９３））は、Ｖｐｓ３４阻害に対して最も感受性であり得ることが示唆されている。
【０００６】
国際公開第２００９／１１２４３９号パンフレットには、ＰＬＫキナーゼ阻害剤としての４−アリール−２−アニリノ−ピリミジンが記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＥＦ２Ｋ阻害活性を有すると共に、任意選択によりＶｐｓ３４阻害活性をも有する新規化合物に対する強い要求が存在しており、これにより、癌の処置に対する新たな道が開かれている。本発明は、従来技術による不利益の少なくとも１つを克服もしくは改善すること、または、有用な代替を提供することを目的とする。従って、本発明は、このような新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、ＥＦ２Ｋ阻害活性を有すると共に、任意選択によりＶｐｓ３４阻害活性をも有することが見出された。本発明に係る化合物およびこのような化合物を含む薬学組成物は、特に癌、うつ病、ならびに、記憶および学習障害などの疾患の処置といった処置または予防に有用であり得る。特に、本発明に係る化合物およびその薬学組成物は、血液系悪性腫瘍または固形腫瘍の処置において有用であり得る。特定の実施形態において、前記固形腫瘍は、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌等からなる群から選択される。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006529513.tif 000002
その互変異性体および立体化学異性形態（式中、
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
−Ｘ１−は、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ａは、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−を表し；
ｂは
【化２】
0006529513.tif 000003
を表し（式中、前記ｂ環は、余剰結合を含んで２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される架橋環系を形成し得；
Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘｄ２はＣＨ２またはＮＨを表し；
ただし、Ｘｄ１およびＸｄ２の少なくとも一方は窒素を表す）；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し；
環
【化３】
0006529513.tif 000004
はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、カルボキシル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、式中、Ｃ１〜４アルキルは、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルはＣ１〜４アルキルオキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２で任意選択により置換され、式中、Ｃ１〜４アルキルの各々はＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換され；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
または、Ｒ１およびＲ１２は、一緒になってＣ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｑ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑもしくは−ＳＯ２−Ｑで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ３置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は独立して、水素；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄ；もしくは、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ３ｃＲ３ｄを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ａの各々は独立して、水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ａ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ａ’は水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；ＮＲ５ｂ１Ｒ５ｂ２で置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；または
同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルもしくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−を形成し；
Ｒ５ｂ１およびＲ５ｂ２は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルまたは−ＳＯ２−ＮＲ５ｂ３Ｒ５ｂ４を表し；
Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルもしくは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；または
Ｒ５ｂ３およびＲ５ｂ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１０は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１１は各々独立して、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１２は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
ｎは値１または２の整数を表し；
ｍは値１または２の整数を表し；
ｐは値１または２の整数を表し；
ｐ１は値１または２の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
ｒは値０、１または２の整数を表し；
ｐ３は各々独立して値０または１の整数を表し；
ｓは各々独立して値０、１または２の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物およびこれらを含む薬学組成物の調製方法に関する。
【００１１】
本発明の化合物は、ＥＦ２Ｋ阻害活性、および、任意選択により、Ｖｐｓ３４阻害活性をも有することが見出された。従って、本発明の化合物は、癌、うつ病、神経可塑性（シナプス可塑性および非シナプス可塑性）、ならびに、記憶および学習障害などの疾患の処置または予防、特に処置に有用であり得る。特に、本発明に係る化合物およびその薬学組成物は、血液系悪性腫瘍または固形腫瘍の処置に有用であり得る。特定の実施形態において、前記固形腫瘍は、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌等からなる群から選択される。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に係る前述の薬理学を考慮すると、これらは、医薬品としての使用に好適であり得ることとなる。
【００１３】
特に、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物は、癌の処置または予防、特に処置に好適であり得る。
【００１４】
本発明はまた、癌、うつ病、神経可塑性（シナプス可塑性および非シナプス可塑性）、ならびに、記憶および学習障害などの疾患を処置または予防、特に処置するための医薬品を製造するための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
【００１５】
ここで、本発明をさらに説明する。以下の節においては、本発明の異なる態様がより詳細に定義されている。定義されている態様の各々は、他に明記されていない限りにおいて、他のいずれかの態様と組み合わされてもよい。特に、好ましいまたは有利であると記載されているいずれかの特性は、好ましいまたは有利であると記載されている他のいずれかの特性と組み合わされてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の化合物の説明に際して、用いられている用語は、文脈に他の記載がない限りにおいては、以下の定義に従うものと解釈されるべきである。
【００１７】
置換基および／または可変要素の組み合わせは、その組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合においてのみ許容可能である。「安定な化合物」は、反応混合物および配合物からの有用な純度への単離に耐えて治療薬とされるのに十分に耐性である化合物を示すことが意図されている。
【００１８】
いずれかの構成成分またはいずれかの式（例えば式（Ｉ））においていずれかの可変要素が２回以上出現している場合、各出現におけるそれぞれの定義は、他のすべての出現におけるそれぞれの定義から独立している。
【００１９】
ラジカルまたは基が本発明において「任意選択により置換され」と定義される場合、これは常に、前記ラジカルまたは基は無置換であるか、または、置換されていることとされる。
【００２０】
置換基から環系に向かって引かれている線は、結合が、好適な環原子のいずれかに結合していればよいことを示す。
【００２１】
本発明において「１〜４個の置換基で置換され」という用語が用いられる場合、これは常に、「置換され」を用いる表現において示されている原子またはラジカルにおける１〜４個の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１個または２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている基から選択されるもので置換されていることを示すことが意図されているが、ただし、通常の原子価を超えることはなく、また、置換によってもたらされる化合物は、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物および配合物からの有用な純度への単離に耐えて治療薬とされるのに十分に耐性である化合物である。
【００２２】
置換基の数の記載を伴わない「で置換され」という用語が本発明において用いられる場合、これは常に、別段の記載がない限りにおいて、または、文脈から明らかである場合を除き、「置換され」を用いる表現において示されている原子またはラジカルにおける１個の水素が、示されている基からの１個の置換基で置換されていることを示すことが意図されているが、ただし、置換によってもたらされる化合物は、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物および配合物からの有用な純度への単離に耐えて治療薬とされるのに十分に耐性である化合物である。例えば、「シアノで置換されたＣ１〜４アルキル」は、１個のシアノで置換されたＣ１〜４アルキル基を意味する。「シアノで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル」は、無置換のＣ１〜４アルキル、または、１個のシアノで置換されたＣ１〜４アルキルを意味する。
【００２３】
本明細書において用いられるところ、接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」（ここで、ｘおよびｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を指す。それ故、Ｃ１〜４アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有し、Ｃ３〜６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有し、Ｃ１〜４アルキルオキシ基は１〜４個の炭素原子を含有し、他も同様である。
【００２４】
別段の記載がない限りにおいて、または、文脈から明らかである場合を除き、「ハロ」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードに係る総称である。
【００２５】
「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカル（式中、ｎは１〜４の範囲の数である）を指す。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖または分岐鎖であり得、本明細書において記載されているとおり置換されいてもよい。本明細書において下付文字が炭素原子に続いて用いられている場合、この下付文字は、対象である基が含有し得る炭素原子の数を指す。Ｃ１〜４アルキルは１〜４個の炭素原子を有するすべての直鎖または分岐アルキル基を含み、それ故、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル、および、その異性体（例えばｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル）等を含む。
【００２６】
「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、式−ＯＲｃ（式中、ＲｃはＣ１〜４アルキルである）を有するラジカルを指す。好適なＣ１〜４アルキルオキシの非限定的な例としては、メチルオキシ（メトキシも）、エチルオキシ（エトキシも）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００２７】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、単独で、または、組み合わせで、３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素ラジカルを指す。好適なＣ３〜６シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、本明細書において定義されているＣ１〜４アルキル基（式中、１個または２個以上の水素原子は水酸基で置換されている）を指す。従って、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」という用語は、モノヒドロキシＣ１〜４アルキル、および、ポリヒドロキシＣ１〜４アルキルをも含む。１個、２個、３個以上の水素原子が水酸基で置換されていてもよく、従って、ヒドロキシＣ１〜４アルキルは１個、２個、３個以上の水酸基を有していてもよい。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００２９】
特定の実施形態において、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」は、モノヒドロキシＣ１〜４アルキルに限定される。
【００３０】
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシ」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、ヒドロキシＣ１〜４アルキル−Ｏ−基（式中、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」は既に定義されているとおりである）を指す。
【００３１】
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、ヒドロキシＣ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−基（式中、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」は既に定義されているとおりである）を指す。
【００３２】
本明細書において用いられるところ、「Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−ヒドロキシＣ１〜４アルキル−基（式中、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」は既に定義されているとおりである）を指す。
【００３３】
本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、ヒドロキシＣ１〜４アルキル−Ｏ−ヒドロキシＣ１〜４アルキル−基（式中、「ヒドロキシＣ１〜４アルキル」は既に定義されているとおりである）を指す。
【００３４】
本明細書において用いられるところ、「ハロＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、本明細書において定義されているＣ１〜４アルキル基を指し、ここでは、１個または２個以上の水素原子がハロゲンで置換されている。従って、用語「ハロＣ１〜４アルキル」は、モノハロＣ１〜４アルキル、および、ポリハロＣ１〜４アルキルをも含む。１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、従って、ハロＣ１〜４アルキルは１個、２個、３個以上のハロゲンを有していてもよい。このような基の例としては、フルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチル等が挙げられる。
【００３５】
本明細書において用いられるところ、「シアノＣ１〜４アルキル」という用語は、本明細書において定義されているＣ１〜４アルキル基を指し、これは、１個のシアノ基で置換されている。
【００３６】
本明細書において用いられるところ、「Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基（式中、Ｃ１〜４アルキルは本明細書において定義されているとおりである）を指す。このような基の例としては、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、ブトキシプロピル等が挙げられる。
【００３７】
本明細書において用いられるところ、「ハロＣ１〜４アルキルオキシ」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、本明細書において定義されている−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基を指し、ここでは、１個または２個以上の水素原子がハロゲンで置換されている。従って、用語「ハロＣ１〜４アルキルオキシ」は、モノハロＣ１〜４アルキルオキシ、および、ポリハロＣ１〜４アルキルオキシをも含む。１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよく、従って、ハロＣ１〜４アルキルオキシは１個、２個、３個以上のハロゲンを有していてもよい。このような基の例としては、１−フルオロエチルオキシ、２−フルオロエチルオキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００３８】
本明細書において用いられるところ、「ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、１個のハロＣ１〜４アルキルオキシで置換されたＣ１〜４アルキルを意味する。従って、用語「ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル」は、ハロＣ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル−基（式中、「ハロＣ１〜４アルキルオキシ」および「Ｃ１〜４アルキル」は上記に定義されている）を指す。このような基の例としては、１−フルオロエチルオキシメチル、２−フルオロエチルオキシメチル、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル等が挙げられる。
【００３９】
本明細書において用いられるところ、「Ｃ２〜４アルケニル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、特にこれらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル等などの２〜４個の炭素原子を含有すると共に、炭素炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００４０】
本明細書において用いられるところ、「Ｃ２〜４アルキニル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、２〜４個の炭素原子を有すると共に、炭素炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００４１】
Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される２個以下のヘテロ原子（例えば、Ｒ１０の定義における）を含有する４〜７員飽和単環式複素環の例としては、これらに限定されないが、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
【００４２】
Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される３個以下のヘテロ原子（例えば、Ｒ１１の定義における）を含有する４〜７員単環式複素環は、芳香族および非芳香族環系の両方を含む。これは、不飽和、部分飽和および飽和複素環系を含む。例としては、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ１〜４アルカンジイル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、例えば、メチレンまたはメタンジイル、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイルまたはエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル等などの１〜４個の炭素原子を有する二価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。
【００４４】
「Ｃ２〜５アルカンジイル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、例えば、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイルまたはエチリデン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−１，１−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル等などの２〜５個の炭素原子を有する二価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。
【００４５】
「Ｃ２〜４アルケンジイル」という用語は、１つの基として、または、１つの基の一部として、１，２−エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブテンジイル等などの２〜４個の炭素原子を有すると共に、二重結合を有する直鎖または分岐鎖二価の炭化水素ラジカルを定義する。
【化４】
0006529513.tif 000005
は、
【化５】
0006529513.tif 000006
に係る代替的な表記である。
【００４６】
例えば環ｂが分子の残部に結合する結合は、
【化６】
0006529513.tif 000007
と記載される。
【００４７】
環ｂが１個または２個のＲ３置換基で置換されている場合、これらのＲ３置換基は常に、Ｘｄ２の定義におけるＮＨおよびＣＨ基とＸｄ１の定義におけるＣＨ基を含む架橋原子とを含む環ｂ中の炭素原子または窒素原子に結合している水素原子のいずれかを置き換えていてもよい。２個のＲ３置換基が存在している場合、これらは、同一または異なる原子上に存在していてもよい。例えば、Ｘｄ２がＮＨを表す場合、Ｒ３置換基は、可能な場合には常に、前記窒素原子上に存在し得る。前記の事例においては、Ｘｄ２はＮＲ３を表す。または、例えば、Ｘｄ１もしくはＸｄ２が炭素原子を表す場合、Ｒ３置換基は、前記炭素原子上に存在し得る。前記の事例においては、Ｘｄ１はＣＲ３を表し得、また、Ｘｄ２は、ＣＨＲ３もしくはＣ（Ｒ３）２を表し得る。または、例えば、ｐ２が０以外である場合、Ｒ３置換基は、（ＣＨ２）ｐ２によって表される炭素原子のいずれかに存在し得る。
【００４８】
別段の記載がない限りにおいて、または、文脈から明らかである場合を除き、環ｂは、Ｘｄ２の定義における炭素および窒素原子を含む環ｂ中の炭素または窒素原子のいずれかにおける水素原子の置換を介して、可変要素「ａ」に結合可能である。
【００４９】
特定の実施形態においては、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在するか、または、Ｘｄ２のα位の炭素原子に存在する。
【００５０】
特定の実施形態において、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在する。
【００５１】
本発明において、ｂ環は以下のとおり分子の残部に結合される。
【化７】
0006529513.tif 000008
【００５２】
本発明において、リンカー（−ａ−）は、以下に示されているとおり分子の残部に結合される。
−Ｘ１−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−ｂ−；−Ｘ１−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−ｂ−；−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−ｂ−。
【００５３】
本発明において、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−であるＸ１は、以下のとおり分子の残部に結合し、
【化８】
0006529513.tif 000009
、Ｘａ、ＸｂおよびＸｃを含有する環に対してα位の炭素原子、窒素原子（式（Ｘ１’）においてｓが０である場合）または酸素原子（式（Ｘ１’’）においてｓが０である場合）と結合し、ならびに、可変要素ａに対して、β位（（ＳＯ２）ｐ３またはＣ１〜４アルカンジイル（ｐ３が０である場合））の基と結合される。両方のＸ１式において、Ｃ１〜４アルカンジイルは、本発明の範囲に従って任意選択により置換される。
【００５４】
例えば、−Ｘ１−が−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表す場合、式（Ｉ’）の化合物が形成される。
【化９】
0006529513.tif 000010
【００５５】
本明細書において用いられるところ、「被験者」という用語は、処置、観察または実験の対象であるか、対象であった、動物、好ましくは哺乳動物（例えばネコ、イヌ、霊長類またはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００５６】
本明細書において用いられるところ、「治療的有効量」という用語は、処置されている疾患または障害の症状の緩和または逆転を含む組織系、動物またはヒトにおける生物学的または薬物応答であって研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めるものをもたらす有効な化合物または薬学的薬剤の量を意味する。
【００５７】
「組成物」という用語は、特定の量で特定の処方成分含む製品、ならびに、特定の量による特定の処方成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされるいずれかの製品を含むことが意図されている。
【００５８】
本明細書において用いられるところ、「処置」という用語は、疾患の進行を緩徐化、中断、抑止または停止し得るすべてのプロセスを指すことが意図されているが、必ずしも、すべての症状の完全な排除を示すものではない。
【００５９】
本明細書において用いられるところ、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物を含むことが意図されている。
【００６０】
本明細書において用いられるところ、中実くさび型の結合もしくは破線によるくさび型の結合ではなく中実線のみで示されている結合を有するか、または、１個以上の原子について特定の立体配置（例えばＲ、Ｓ）を有すると別途明記されている化学式はいずれも、可能性のある立体異性体の各々、または、２種以上の立体異性体の混合物が予期される。
【００６１】
環系の１つが１個以上の置換基で置換されている場合、これらの置換基は常に、その環系の炭素原子または窒素原子に結合した水素原子をいずれかを置き換え得る。
【００６２】
本明細書中上記および下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体、および、その互変異形態を含むことが意図されている。
【００６３】
本明細書中上記および下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」または「立体化学異性形態」という用語は同義的に用いられる。
【００６４】
本発明は、純粋な立体異性体、または、２種以上の立体異性体の混合物としての本発明の化合物のすべての立体異性体を含む。
【００６５】
鏡像異性体は、相互に重ねあわせることができない鏡像を有する立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ体またはラセミ混合物である。
【００６６】
アトロプ異性体（またはアトロプ異生体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ））は、単結合に係る回転が大きな立体障害によって制限されることによりもたらされる特定の空間立体配置を有する立体異性体である。本発明の化合物について、これは、大環状分子のリンカー（−Ｘ１−ａ−ｂ−ｃ−）によって生じ得る。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態のすべてが本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００６７】
ジアステレオマー（または、ジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではなく、すなわち、鏡像として関連していない立体異性体である。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。二価の環式（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス−またはトランス−立体配置を有し得；例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シスまたはトランス立体配置であり得る。従って、本発明は、化学的に可能な場合には常に、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、および、これらの混合物を含む。
【００６８】
すべてのこれらの用語（すなわち、鏡像異性体、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、および、これらの混合物）の意味は当業者に公知である。
【００６９】
絶対配置は、カーンインゴルドプレローグシステムに従って特定される。不斉原子における立体配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が未知である分解された立体異性体は、平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）により示されることが可能である。例えば、絶対配置が未知である分解された鏡像異性体は、平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）により示されることが可能である。
【００７０】
特定の立体異性体が識別される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まないこと、すなわち、関連する他の立体異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、および、最も好ましくは１％未満であることを意味する。それ故、例えば式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）と特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；例えば式（Ｉ）の化合物がＥと特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；例えば式（Ｉ）の化合物がシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物のいく種かはまた、それらの互変異形態で存在し得る。このような形態は、これらが存在し得る限りにおいて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７２】
結果として、単一の化合物は、立体異性形態および互変異形態の両方で存在し得ることとなる。
【００７３】
治療的使用については、式（Ｉ）の化合物の塩およびその溶媒和物は、対イオンが薬学的に許容可能なものである。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製または精製において用途が見出され得る。薬学的に許容可能であるか否かに関わらず、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００７４】
本明細書中上記または下記に記載されている薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物が形成可能である治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含むことが意図されている。薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩基形態をこのような適切な酸で処理することにより簡便に入手可能である。適切な酸は例えば、例えば塩酸もしくは臭化水素酸といったハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタンニ酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等などの有機酸を含む。反対に前記塩形態は、適切な塩基での処理によって遊離塩基形態に転換可能である。
【００７５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物およびその溶媒和物はまた、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって無毒の金属またはアミン付加塩形態に転換され得る。適切な塩基塩形態は例えば、アンモニウム塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等といったアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば第１級、第２級および第３級脂肪族といった有機塩基との塩、ならびに、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの芳香族アミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに、例えば、アルギニン、リシン等などのアミノ酸との塩を含む。反対に、塩形態は、酸での処理によって遊離酸形態に転換可能である。
【００７６】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成可能である水和物および溶剤付加形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩を含む。このような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【００７７】
下記のプロセスにおいて調製される本発明の化合物は、技術分野において公知である分解手法に従って互いに分離可能である特に鏡像異性体のラセミ混合物といった鏡像異性体の混合物の形態で合成され得る。式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の鏡像異性体型の分離方法においては、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィが利用される。前記の純粋な立体化学異性形態はまた、反応が立体特異的に生じる場合においては、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学異性形態から誘導され得る。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されることとなる。これらの方法では、鏡像異性体的に純粋な出発材料が有利に採用されることとなる。
【００７８】
本出願のフレームワークにおいて、式（Ｉ）の化合物に関連して記載されている場合は特に、要素は、天然のものであっても、または、合成により生成されたものであっても、また、天然存在度であっても、または、同位体的に富化された形態であっても、この要素のすべての同位体および同位体混合物を含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位元素を含み得る。好ましくは、放射性同位元素は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位元素は２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００７９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるところ、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈に明らかに他の記載がない限りにおいては、複数の参照をも含む。例えば、「化合物」は、１種の化合物、または、１種以上の化合物を意味する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
−Ｘ１−は、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂは
【化１０】
0006529513.tif 000011
を表し；
Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘｄ２はＣＨ２またはＮＨを表し；
ただし、Ｘｄ１およびＸｄ２の少なくとも一方は窒素を表し；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し；
環
【化１１】
0006529513.tif 000012
はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は水素であり；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、１〜４個のヒドロキシル置換基で置換され；
または、Ｒ１およびＲ１２は、一緒になってＣ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、１〜４個のヒドロキシル置換基で置換され；
Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆもしくは−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は独立して、水素；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；もしくは、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ａの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１０は各々独立して、ＮまたはＯから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１１は各々独立して、ＮまたはＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１２は各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ１２は水素を表し；
ｎは値１または２の整数を表し；
ｍは値１または２の整数を表し；
ｐ１は値１または２の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
ｒは値０、１または２の整数を表し；
ｐ３は各々独立して値０または１の整数を表し；
ｓは各々独立して値０、１または２の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【００８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体および立体異性形態（式中、
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは各々独立してＣＨまたはＮを表し；
−Ｘ１−は、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂは
【化１２】
0006529513.tif 000013
を表し；
Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；Ｘｄ２はＮＨを表し；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し；
環
【化１３】
0006529513.tif 000014
はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は水素であり；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルもしくはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、１〜４個のヒドロキシル置換基で置換され；
Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆもしくは−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの各々は独立して、水素を表し；
Ｒ３ｅおよびＲ３ｆの各々は独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ａの各々は独立して、水素を表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシル；Ｃ３〜６シクロアルキル；または、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜４アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し；
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＮＲ６ａＲ６ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８の各々は独立して、水素を表し；または
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳＯ２から選択される１個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する４〜７員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキルまたはハロＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０は各々独立して、ＮまたはＯから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１１は各々独立して、ＮまたはＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含有するＣ３〜６シクロアルキル、フェニルまたは４〜７員単環式複素環を表し、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１２は各々独立して、水素を表し；
ｎは値１または２の整数を表し；
ｍは値１または２の整数を表し；
ｐ１は値１または２の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値０、１または２の整数を表し；
ｒは値１の整数を表し；
ｐ３は各々独立して値０または１の整数を表し；
ｓは各々独立して値０、１または２の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【００８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体および立体異性形態（式中、
ＸａはＣＨまたはＮであり；
ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；
−Ｘ１−は、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分の各々はヒドロキシルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂは
【化１４】
0006529513.tif 000015
を表し；
Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘｄ２はＣＨ２またはＮＨを表し；
ただし、Ｘｄ１およびＸｄ２の少なくとも一方は窒素を表し；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−を表し；
環
【化１５】
0006529513.tif 000016
はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素を表し；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、１個のヒドロキシル置換基で任意選択により置換されるＣ１〜４アルカンジイルを形成し；
Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＮＲ３ｅＲ３ｆもしくはＲ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素を表し；
Ｒ３ｅおよびＲ３ｆはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ５ａは水素を表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、フェニルを表し；
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ７およびＲ８は水素を表し；
Ｒ９はＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１０は各々独立して、ＮまたはＯから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、任意選択により、１Ｃ１〜４アルキル置換基で置換され；
Ｒ１１は各々独立して、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３個以下の酸素原子を含有する４〜７員単環式複素環を表し；
Ｒ１２は各々独立して、水素を表し；
ｎは値１の整数を表し；
ｍは値１または２の整数を表し；
ｐ１は値１の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値１または２の整数を表し；
ｒは値０または１の整数を表し；
ｐ３は各々独立して値０の整数を表し；
ｓは各々独立して値０または１の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【００８３】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、以下の限定の１つ以上が適用される。
（ｉ）ＸａはＣＨまたはＮであり；ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；
（ｉｉ）−Ｘ１−は、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−を表し；式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分の各々はヒドロキシルで任意選択により置換され；
（ｉｉｉ）ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
（ｉｖ）ｂは
【化１６】
0006529513.tif 000017
を表し
（ｖ）ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−を表し；
（ｖｉ）Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素を表し；または
Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、任意選択により、１個のヒドロキシル置換基で置換されるＣ１〜４アルカンジイルを形成し；
（ｖｉｉ）Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＮＲ３ｅＲ３ｆもしくはＲ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
（ｖｉｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素を表し；
（ｉｘ）Ｒ３ｅおよびＲ３ｆはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘ）Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘｉ）Ｒ５ａは水素を表し；
（ｘｉｉ）Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、フェニルを表し；
（ｘｉｉｉ）Ｒ６は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
（ｘｉｖ）Ｒ６ａおよびＲ６ｂの各々は独立して、水素またはＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘｖ）Ｒ７およびＲ８は水素を表し；
（ｘｖｉ）Ｒ９はＣ１〜４アルキルを表し；
（ｘｖｉｉ）Ｒ１０は各々独立して、ＮまたはＯから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、任意選択により、１Ｃ１〜４アルキル置換基で置換され；
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ１１は各々独立して、Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３個以下の酸素原子を含有する４〜７員単環式複素環を表し；
（ｘｉｘ）Ｒ１２は各々独立して、水素を表し；
（ｘｘ）ｎは値１の整数を表し；
（ｘｘｉ）ｐ１は値１の整数を表し；
（ｘｘｉｉ）ｐ２は各々独立して値１または２の整数を表し；
（ｘｘｉｉｉ）ｒは値０または１の整数を表し；
（ｘｘｉｖ）ｐ３は各々独立して値０の整数を表し；
（ｘｘｖ）ｓは各々独立して値０または１の整数を表す。
【００８４】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、以下の限定の１つ以上が適用される。
（ｉ）Ｘａ、ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；
（ｉｉ）−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し；
（ｉｉｉ）−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；
（ｉｖ）ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；特に、ａは、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；
（ｖ）ｂは
【化１７】
0006529513.tif 000018
を表し、ただし、「ａ置換基」を有するリンカーは、Ｘｄ２に存在するか、または、Ｘｄ２のα位の炭素原子に存在し；
（ｖｉ）ｃはＣＨ２または結合を表し；特に、ｃはＣＨ２を表し；特に、ｃは結合を表し；
（ｖｉｉ）ｒは１である。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体および立体異性形態（式中、
ＸａはＣＨまたはＮであり；
ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；
−Ｘ１−は、−（ＣＨＲ１２）ｓ−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−または−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し；式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分の各々はヒドロキシルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
ｂは
【化１８】
0006529513.tif 000019
を表し；
Ｘｄ１はＣＨまたはＮを表し；
Ｘｄ２はＣＨ２またはＮＨを表し；
ただし、Ｘｄ１およびＸｄ２の少なくとも一方は窒素を表し；
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−を表し；
環
【化１９】
0006529513.tif 000020
はフェニルまたはピリジルを表し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、１−プロピン−３−イル、２−シアノエチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、メチルオキシエチル、トリフルオロメチルオキシＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は各々独立して、水素を表し；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、１個のヒドロキシル置換基で任意選択により置換されるＣ１〜４アルカンジイルを形成し；
Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ＣＦ３；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−メチル（式中、前記メチルは、任意選択により、フェニルで置換され得る）；−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチルで任意選択により置換されるメチル；ヒドロキシエチルオキシメチル；シアノ、メチルオキシ、−ＮＲ３ｅＲ３ｆまたはＲ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシメチルを表し；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは水素を表し；
Ｒ３ｅおよびＲ３ｆはメチルを表し；
Ｒ４は、水素、メチル、イソプロピルまたはメトキシエチルを表し；
Ｒ５ａは水素を表し；
Ｒ５ｂの各々は独立して、水素；メチル；メチルオキシメチル；ヒドロキシメチル；または、フェニルを表し；
Ｒ６は各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、メチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ７およびＲ８は水素を表し；
Ｒ９はメチルを表し；
Ｒ１０は各々独立して、ＮまたはＯから選択される２個のヘテロ原子を含有する６員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、１個のメチル置換基で任意選択により置換され；
Ｒ１１は各々独立して、Ｃ３〜６シクロプロピル、または、１個の酸素原子を含有する５〜６員単環式複素環を表し；
Ｒ１２は各々独立して、水素を表し；
ｎは値１の整数を表し；
ｍは値１または２の整数を表し；
ｐ１は値１の整数を表し；
ｐ２は各々独立して値１または２の整数を表し；
ｒは値０または１の整数を表し；
ｐ３は各々独立して値０の整数を表し；
ｓは各々独立して値０または１の整数を表す）
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂは
【化２０】
0006529513.tif 000021
を表し、特に、ｂは
【化２１】
0006529513.tif 000022
を表す。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂは
【化２２】
0006529513.tif 000023
を表す。
【００８８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ｒは１であり；
−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；または、−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ２〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
ｍは１であり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル以外であり；
Ｒ３はヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル以外であり；ならびに
ｂは
【化２３】
0006529513.tif 000024
を表す。
【００８９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ｒは１であり；
−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；または、−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ２〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
ｍは１であり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル以外であり；
Ｒ３はヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル以外であり；ならびに
ｂは
【化２４】
0006529513.tif 000025
を表す。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ｒは１であり；
−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；または、−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ２〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
ｃはＣＨ２であり；
Ｒ６はＣ１〜４アルキル以外であり；
Ｒ３はヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル以外であり；ならびに
ｂは
【化２５】
0006529513.tif 000026
を表す。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂは
【化２６】
0006529513.tif 000027
を表す。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｒは１であり、および、ｂは
【化２７】
0006529513.tif 000028
を表す。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、環ｂは、架橋環系を形成する余剰結合を含有していない。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｒは１であり、および、Ｘｄ２はＮＨである。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘａ、ＸｂおよびＸｃはＣＨを表し；ｒは１であり；および、Ｘｄ２はＮＨである。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｒは１であり、Ｘｄ１はＮであり、および、Ｘｄ２はＮＨである。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１はＮであり、および、Ｘｄ２はＮＨであり；ならびに、ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表す。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１はＣＨであり、および、Ｘｄ２はＮＨであり；ならびに、ｃは−Ｏ−を表す。
【００９９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１がＮである場合、ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し；特に、Ｘｄ１がＮである場合、ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；特に、Ｘｄ１がＮである場合、ｃは−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表し；特に、Ｘｄ１がＮである場合、ｃは−ＣＨ２−を表す。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂが
【化２８】
0006529513.tif 000029
を表す場合、ｃは、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−以外である。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｂが
【化２９】
0006529513.tif 000030
を表す場合、ｃは、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−以外である。
【０１０２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１がＣＨまたはＮを表す場合、ｃは結合または−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表し；または、Ｘｄ１がＣＨを表す場合、ｃはまた、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−をも表し得る。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１がＣＨまたはＮを表す場合、ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−を表し；または、Ｘｄ１がＣＨを表す場合、ｃはまた、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−をも表し得る。
【０１０４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｒは１または２であり；特に、式中、ｒは１である。
【０１０５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘｄ１はＣＨを表し、および、Ｘｄ２はＮＨを表す。
【０１０６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは１である。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｐ３は０である。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは０である。
【０１０９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは０または１である。
【０１１０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは０であり、および、ｐ３は０である。
【０１１１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｓは１であり、ｐ３は０であり、および、Ｒ１２はＨである。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｍは１である。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｐ２は１である。
【０１１４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＸａはＣＨである。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｘａ、ＸｂおよびＸｃはＣＨを表す。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、環Ａはフェニルである。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、環Ａはピリジルである。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表す。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表す。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；または、Ｒ１は１個のＲ２もしくはＲ１２と一緒とされる。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；または、Ｒ１は１個のＲ２と一緒とされる。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１およびＲ２が一緒とされる場合、これらはＣ３〜４アルカンジイルまたはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１およびＲ１２が一緒とされる場合、これらはＣ３〜４アルカンジイルまたはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、シアノＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ハロＣ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１１で置換されたＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル−Ｒ１１を表し；
Ｒ２は水素であり；
または、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、Ｃ３〜４アルカンジイルもしくはＣ３〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ３〜４アルカンジイルおよびＣ３〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、１〜４個のヒドロキシル置換基で置換され。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は水素以外である。
【０１２６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ２は水素を表す。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ２は水素を表し；または、Ｒ１およびＲ２は一緒とされる。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１および１個のＲ２は一緒になって、任意選択により、１個のヒドロキシル置換基で置換されるＣ１〜４アルカンジイルを形成し；および、式中、他のＲ２可変要素は水素である。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１０は各々独立して、ＮまたはＯから選択される２個以下のヘテロ原子を含有する６員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、１個のＣ１〜４アルキル置換基で任意選択により置換される。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１０は各々独立して、１個のＣ１〜４アルキル置換基で任意選択により置換されるモルホリニルまたはピペラジニルを表す。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１０は各々独立して、４−モルホリニル、１−ピペラジニルまたは４−メチル−１−ピペラジニルを表す。
【０１３２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１１は各々独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、１個の酸素原子を含有する４〜７員単環式複素環を表す。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１１は各々独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル、または、１個の酸素原子を含有する４〜７員単環式複素環を表す。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１１は各々独立して、Ｃ３〜６シクロアルキル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルを表す。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｃは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ５ａ’−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−；特に、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−を表す。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−を表す。
【０１３７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ＣＨＲ１２はＣＨ２である。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１２はＨである。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｃはＣＨ２を表す。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ｃは−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表す。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ａは−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表す。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表す。
【０１４３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；および、ｒは１である。
【０１４４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、ａは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−を表す。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在するか、または、Ｘｄ２のα位の炭素原子に存在する。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在する。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、「ｂ置換基」において、「ａ置換基」を有するリンカーはＸｄ２に存在し；および、式中、ｐ１は１である。
【０１４８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；または、−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、式中、Ｃ２〜４アルカンジイルは、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換される。
【０１４９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は−（ＣＨＲ１２）−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し；または、−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表す。
【０１５０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ３はＨである。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ６はＨである。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
−Ｘ１−は、−ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、または、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」
【化３０】
0006529513.tif 000031
に結合しており；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表し；
ｂは
【化３１】
0006529513.tif 000032
を表し；
Ｒ３は各々独立して水素；シアノで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；または、ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ３は水素であり；
ｃはＣＨ２である。
【０１５３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃはＣＨであり；
−Ｘ１−は−ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、または、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」
【化３２】
0006529513.tif 000033
に結合しており；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表し；
ｂは
【化３３】
0006529513.tif 000034
を表し；
ｐ１は１であり；
Ｒ３は、水素；シアノで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；または、ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ３は水素であり；
ｃはＣＨ２であり；ならびに
Ｒ６はＨを表す。
【０１５４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
−Ｘ１−は−ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、または、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」
【化３４】
0006529513.tif 000035
に結合しており；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；特にａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；特に、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表す。
【０１５５】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関するが、以下の限定の１つ以上が適用される。
（ｉ）Ｘａ、ＸｂおよびＸｃはＣＨであり；
（ｉｉ）−Ｘ１−は−ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−、−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、または、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」
【化３５】
0006529513.tif 000036
に結合しており；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；
（ｉｖ）ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表し；
（ｖ）ｂは
【化３６】
0006529513.tif 000037
を表し；
（ｖｉ）ｐ１は１であり、
（ｖｉｉ）Ｒ３は、水素；シアノで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；または、ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ３は水素であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ６はＨを表し；
（ｉｘ）ｒは１を表し；
（ｘ）ｃはＣＨ２である。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は−ＣＨ２−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−または−ＮＲ１−ＣＨ２−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表す。
【０１５７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」
【化３７】
0006529513.tif 000038
に結合しており；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−または−ＮＲ４−Ｃ（Ｒ５ｂ）２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；特にａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；特に、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−を表す。
【０１５８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは「可変要素ａ」
【化３８】
0006529513.tif 000039
に結合している。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１がＲ２と一緒とされる場合、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、Ｃ１〜４アルカンジイルは「可変要素ａ」
【化３９】
0006529513.tif 000040
に結合している。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１が１個のＲ２と一緒とされる場合、第２のＲ２置換基に向かう結合は以下に示されているとおり配向される。
【化４０】
0006529513.tif 000041
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃはＣＨであり；
環Ａはフェニルを表し；
Ｒ６は水素であり；
ｎは１であり；
ｃは−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表し；
ｍは１であり；
Ｒ５ａは水素であり；
ｂは
【化４１】
0006529513.tif 000042
を表し；
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒを表し；
Ｒ４は水素を表し；
ｒは１を表し；
Ｒ５ｂは水素を表し；
−Ｘ１−は−ＣＨ２−ＮＲ１−（ＣＨ２）２−；
【化４２】
0006529513.tif 000043
を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルまたはＲ１１で置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ１１は、Ｃ３〜６シクロアルキルであり；または、ＮもしくはＯから選択される３個以下のヘテロ原子を含有する４〜７員単環式複素環であり、前記複素環は、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロＣ１〜４アルキルから各々が独立して選択される１個または２個の置換基で任意選択により置換され；特に、Ｒ１１はシクロプロピルまたはテトラヒドロフラニルである。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒを表し；
−Ｘ１−は−ＣＨ２−ＮＲ１−（ＣＨ２）２−；
【化４３】
0006529513.tif 000044
を表す。
【０１６３】
上記の実施形態においては、以下のことが当業者には明らかであろう。
−Ｘ１−は、例えば−ＣＨ２−ＮＲ１−（ＣＨ２）２−；
【化４４】
0006529513.tif 000045
を表し；
−（ＣＨ２）２−基は「可変要素ａ」に結合している。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｘｄ１およびＸｄ２はＮであり；
「ａ置換基」を有するリンカーは、Ｘｄ２に存在するか、または、Ｘｄ２のα位の炭素原子に存在し；
−Ｘ１−は−ＮＨ−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、この場合、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−または−ＮＲ４−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；または
−Ｘ１−は−Ｎ（ＣＨ３）−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、この場合、ａは−ＮＲ４−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；または
−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」
【化４５】
0006529513.tif 000046
に結合しており、この場合、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２を表し；
ｃはＣＨ２であり；ならびに
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表す。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
Ｘｄ１およびＸｄ２はＮであり；
「ａ置換基」を有するリンカーは、Ｘｄ２に存在するか、または、Ｘｄ２のα位の炭素原子に存在し；
−Ｘ１−は−ＮＨ−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、この場合、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−もしくは−ＮＲ４−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；または
−Ｘ１−は−Ｎ（ＣＨ３）−Ｘｅ−Ｃ２〜４アルカンジイル−を表し、この場合、ａは−ＮＲ４−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；または
−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」
【化４６】
0006529513.tif 000047
に結合しており、この場合、ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２を表し；
Ｒ３は水素であり；
ｃはＣＨ２であり；および
Ｒ６は各々独立して、水素、ハロまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表す。
【０１６６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１が１個のＲ２と一緒とされる場合、第２のＲ２置換基に向かう結合は以下に示されているとおり配向される。
【化４７】
0006529513.tif 000048
【０１６７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は常に１個のＲ２と一緒とされる。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ１は常に１個のＲ２と一緒とされ、第２のＲ２置換基に向かう結合は以下に示されているとおり配向される。
【化４８】
0006529513.tif 000049
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、Ｒ３は各々独立して、水素；オキソ；ヒドロキシル；カルボキシル；−ＮＲ３ａＲ３ｂ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ａＲ３ｂ；ヒドロキシＣ１〜４アルキル；ハロＣ１〜４アルキル；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル（式中、前記Ｃ１〜４アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る）；シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆもしくは−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆで任意選択により置換されるＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；ヒドロキシＣ１〜４アルキルオキシヒドロキシＣ１〜４アルキル；または、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、−ＳＯ２−ＮＲ３ｅＲ３ｆ、Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０もしくは−ＳＯ２−Ｒ１０で任意選択により置換されるＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表す。
【０１７０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；および
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−を表す。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；および
ｃは、結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｏ−または−ＮＲ５ａ’−を表す。
【０１７２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；および、ｃは−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−を表す。
【０１７３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；および、ｃは−ＣＨ２−を表す。
【０１７４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
【０１７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；および、式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
【０１７６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；および、式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成する。
【０１７７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルまたは−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、特にＣ２〜５アルカンジイルを形成し；および、ｃは−ＣＨ２−を表す。
【０１７８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；ならびに
Ｒ１はＲ２と一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【０１７９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；および
Ｒ１はＲ２と一緒になって、１個のヒドロキシル置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルを形成する。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は
【化４９】
0006529513.tif 000050
を表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」に結合する。
【０１８１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」
【化５０】
0006529513.tif 000051
に結合する。
【０１８２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；および
Ｒ１はＲ２と一緒になって、１個のヒドロキシル置換基で置換されたＣ１〜４アルカンジイルを形成する。
【０１８３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；
−Ｘ１−は−ＮＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し、式中、前記Ｃ１〜４アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシＣ１〜４アルキルで任意選択により置換され；
−Ｘｅ−は−Ｃ（Ｒ２）２−を表し；ならびに
Ｒ１はＲ２と一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、前記Ｃ１〜４アルカンジイルおよびＣ２〜４アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、Ｎ３、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８から各々が独立して選択される１〜４個の置換基で置換される。
【０１８４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；および
−Ｘ１−は
【化５１】
0006529513.tif 000052
を表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」に結合する。
【０１８５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、他の実施形態のいずれかに記載されているそのいずれかのサブグループに関し、式中、
ａは−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒ−を表し；ｒは１であり；式中、同一の炭素原子に結合した２個のＲ５ｂ置換基は一緒になって、Ｃ２〜５アルカンジイルを形成し；
ｃは−ＣＨ２−を表し；および
−Ｘ１−は以下の基の１つを表し、式中、−（ＣＨ２）２−は「可変要素ａ」
【化５２】
0006529513.tif 000053
に結合する。
【０１８６】
一実施形態において、本発明は、一般反応スキームに定義されている式（Ｉ）のサブグループに関する。
【０１８７】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物４３、９６、３７、８８、４５、６２、３８、９１、４２、１、１０２および１０５、
その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１８８】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物７０、５６、７１、５９、４８、６１、８９、１５、１１２、１３４、３、５、８３、２５、８６、１３７および５４、
その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１８９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物８８、９１、４５、３５、３７、４２、３８、４０および４３、
その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
【０１９０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例示化合物のいずれか、
その互変異性体および立体異性形態、および、遊離塩基、薬学的に許容可能な付加塩、ならびに、その溶媒和物からなる群から選択される。
【０１９１】
上記の実施形態のすべての可能な組み合わせが、本発明の範囲内に包含されるとみなされる。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節においては、他のすべて節と同様に文脈に別段の記載がない限りに置いては、式（Ｉ）への参照は、本明細書において定義されているすべての他のサブグループおよびその例を含む。
【０１９３】
式（Ｉ）の化合物のいく種かの典型的な例の一般的な調製が、本明細書中下記における特定の例において記載されており、これは一般に市販されているか、または、当業者によって通例用いられる標準的な合成プロセスによって調製される出発材料から調製される。以下のスキームは単に本発明の例を代表することが意図されており、如何様にも本発明の限定を意味するものではない。
【０１９４】
あるいは、本発明の化合物はまた、有機化学の当業者によって通例用いられる標準的な合成プロセスと組み合わされる、以下の一般スキームに記載の同様の反応プロトコルによって調製され得る。さらに、本発明の化合物はまた、以下の国際公開第２００９１１２４３９号パンフレットに記載の方法と組み合わされた一般スキームに記載の同様の反応プロトコルにより調製され得る。出発材料はまた、例えば、国際公開第２０１１００８７８８号パンフレット、国際公開第２００４１０５７６５号パンフレット、国際公開第２００５０５８３１８号パンフレット、国際公開第２００５０５８９１３号パンフレット、国際公開第２００６０６１４１５号パンフレット、国際公開第２００６０６１４１７号パンフレット、国際公開第２００９０１６１３２号パンフレット、国際公開第２００８１５５４２１号パンフレットおよび国際公開第２００７００３５２５号パンフレット；または、Ｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１１），２（１），３４−３８に記載の手法といった、文献に記載の方法によって調製され得る。
【０１９５】
スキームに記載の反応においては、反応における望ましくない関与を回避するために、最終生成物において所望される、例えばヒドロキシ、アミノ（例えば、式（Ｖ−ａ）（式中、Ｒ１およびＲ４は異なる）の中間体におけるＮＨＲ４）、または、カルボキシ基といった反応性官能基を保護する必要性があり得ることを当業者理解するであろう。従来の保護基を、標準的な実践に従って用いることが可能である。これは、特定の例において例示される。保護基は、技術分野において公知の方法を用いて、その後の簡便な段階で除去し得る。
【０１９６】
スキームに記載の反応において、例えばＮａＨが反応において用いられる場合には例えばＮ２ガス雰囲気などの不活性雰囲気下で反応を行うことが賢明であるか、または、必要であり得ることを当業者は理解するであろう。
【０１９７】
反応後処理（例えば失活、カラムクロマトグラフィ、抽出などの化学反応の生成物の単離および精製に必要とされる一連の操作を指す）の前に反応混合物を冷ます必要性があり得ることは当業者に明らかであろう。
【０１９８】
反応混合物を攪拌しながら加熱することで、反応による成果が高まり得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応においては、全体的な反応時間を短縮するために従来の加熱に代えてマイクロ波加熱が用いられ得る。
【０１９９】
以下のスキームにおいて示されている化学反応は、他の順序で行われても所望の式（Ｉ）の化合物がもたらされ得ることを当業者は理解するであろう。
【０２００】
以下のスキームに示されている中間体および最終化合物は、当業者に周知の方法に従ってさらに官能基化され得ることを当業者は理解するであろう。例が特定の実験パートに示されている。
【０２０１】
さらなる式（Ｉ）の化合物を、以下のスキームに記載されている同様の合成プロトコルを用いることによって調製可能であることを当業者は理解するであろう。例えば、スキーム１において、式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＬＸＶＩ）の中間体で置き換えられることが可能である。または、式（Ｖ−ａ）の中間体は、典型的には式−ＮＨＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−ＮＨＲ４−の中間体で置き換えられることが可能である。
【０２０２】
出発材料の１種が塩形態として利用可能である場合には、先ず、塩を例えばＤＩＰＥＡなどの塩基で処理する必要性があり得ることを当業者は理解するであろう。
【０２０３】
一般スキームには示されていないが、環ｂの位置にある環はまた、余剰結合を含有して、本発明の範囲に係る架橋環を形成し得る。
【０２０４】
以下のスキームにおいて、例えば、スキーム１の式（Ｖ−ａ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（Ｉ−ａ）におけるＣ１〜４アルカンジイル部分などの中間体および最終化合物におけるＣ１〜４アルカンジイル部分は、本発明の範囲において定義されているとおり任意選択により置換される。
【０２０５】
すべての可変要素は、別段の記載がない限りにおいて、または、文脈から明らかである場合を除き、本明細書中上記のとおり定義されている。
【０２０６】
一般的に、式（Ｉ−ａ）の化合物は、スキーム１に従って調製可能である。
【化５３】
0006529513.tif 000054
【０２０７】
スキーム１において、「ハロ」はＢｒ、ＣｌまたはＦと定義され；「ＰＧ」は、例えばｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの保護基と定義され；「ｃ１」は結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−と定義され；および、「ｒａ」は１または２と定義される。スキーム１中のすべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２０８】
スキーム１においては、以下の反応条件が適用される。
１：式（ＩＩ）の中間体中のニトロ基の還元を以下のとおり行った。
ａ）水素化条件下：Ｈ２雰囲気、例えばラネーＮｉ、Ｐｄ／Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）もしくはＰｔ／Ｃ（例えば５重量％）などの触媒の存在下、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶剤中；または
ｂ）例えばＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨなどの溶剤の好適な混合物中にＦｅおよびＮＨ４Ｃｌの存在下；
２：フェニルギ酸塩、および、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶剤の存在下；
３：例えばＮａＨなどの塩基、および、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶剤の存在下；
４：任意選択により、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）もしくは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの好適な溶剤、または、例えばＤＭＡ／ＤＭＳＯ（「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する）などの溶剤の混合物の存在下；
５：例えばＤＣＭなどの溶剤中における、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、および、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
６：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物はまた、技術分野において公知の反応または官能基形質転換を解して相互に転換され得る。
【０２１０】
例えば、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物（式中、Ｒ６はアミノカルボニルを表す）は、例えばＨＣｌなどの好適な酸を伴う反応により、Ｒ６がカルボキシルを表す化合物に転換可能である。この反応の最中に、大環状分子の開環が生じ得る。この場合、この反応の結果物と、例えばシアノホスホン酸ジエチルなどのカップリング剤とを、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中で反応させて、大環状環を閉環することが必要である。
【０２１１】
式（ＩＩ）および（ＩＩ−ａ）の中間体は、スキーム１ａに従って調製可能である。
【化５４】
0006529513.tif 000055
【０２１２】
スキーム１ａにおいて、「ハロ」はＢｒ、ＣｌまたはＦと定義され；「ＰＧ」は、例えばｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの保護基と定義され；「ｃ１」は結合、−［Ｃ（Ｒ５ａ）２］ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−または−ＳＯ−と定義され；「ｒａ」は１または２と定義され；および、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２１３】
スキーム１ａにおいては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＮａＨ、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中；
２：例えばＫ２ＣＯ３、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）などの好適な溶剤中；
３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、酢酸またはＤＣＭなどの好適な溶剤または溶剤の混合物中。
【０２１４】
式（ＩＸ）の中間体は、市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能である。例が特定の実験パートに示されている。
【０２１５】
一般的に、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、スキーム２に従って調製可能である。
【化５５】
0006529513.tif 000056
【０２１６】
スキーム２において、ＹはＯ（式（Ｘ−ａ）の中間体をステップ１において用いた場合）と定義され、または、ＹはＮＲ１（式（Ｘ−ｂ）の中間体をステップ１において用いた場合）と定義され；「ＰＧ」および「ハロ」は一般反応スキームにおいて既に定義されているとおりであり；「ｒａ」は１または２と定義され；ならびに、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２１７】
スキーム２においては、以下の反応条件が適用される。
１ａ（ＹはＯと定義される）：例えば２−メチル−２−プロパノールまたはＮＭＰなどの好適な溶剤中において、例えばカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下；
１ｂ（ＹはＮＲ１と定義される）：任意選択により、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）もしくは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの好適な溶剤または例えばＤＭＡ／ＤＭＳＯ（「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する）などの溶剤の混合物の存在下；
２：例えばＭｎＯ２などの酸化剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤の存在下；
３：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤の存在下、および、例えば１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの好適な溶剤の存在下；
４：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
５：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
【０２１８】
式（ＸＩＩＩ）の中間体において「ｒａ」が０である場合（ここでは、式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体と呼ぶ）、式（Ｉ−ｂ１）の化合物はスキーム２ａに示されているとおり入手可能である。
【化５６】
0006529513.tif 000057
【０２１９】
スキーム２ａにおいては、以下の条件が適用される。
１：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
２：例えば４−ニトロクロロギ酸フェニルなどのカルボニル供給源の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦまたは１，４−ジオキサンなどの好適な溶剤中。
【０２２０】
一般的に、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、スキーム３ａに従って調製可能である。
【化５７】
0006529513.tif 000058
【０２２１】
スキーム３ａにおいて、「Ｍｓ」はメシル（メタンスルホニル）を意味し；「ｒｂ」は、［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒｂがＸｄ２を介して環に結合していると共にＸｄ２がＮを表す場合、値１または２の整数を表し、または、「ｒｂ」は、［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒｂが炭素原子を介して環に結合している場合、値０、１または２の整数を表し；すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２２２】
スキーム３においては、以下の反応条件が適用される。
１：メタンスルホニルクロリドの存在下、例えばＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤の存在下；
２：例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下における式（ＸＸＩ）の中間体と式（ＸＬＩ）の中間体との間のカップリング反応；
３：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
４：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
【０２２３】
式（ＸＬＩ）の中間体は、市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能である。例が特定の実験パートに示されている。実施例Ａ１５に例示されているものなど、スキーム３ａから明らかな変更が可能であることを当業者は認識するであろう。
【０２２４】
一般的に、式（ＸＸ−ａ）の中間体、（ＸＸ）のサブグループは、スキーム３ｂに従って調製され得る。
【化５８】
0006529513.tif 000059
【０２２５】
スキーム３ｂにおいて、「ハロ」および「ＰＧ」は一般反応スキームにおいて既に定義されているとおりであり；ならびに、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２２６】
スキーム３ｂにおいては、以下の反応条件が適用される。
１：ギ酸フェニル、および、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶剤の存在下；
２：例えばＮａＨなどの塩基、および、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶剤の存在下における、式（ＸＶＩ）の中間体と式（ＩＶ−ａ）の中間体との間のカップリング反応（スキーム１を参照のこと）；
３：例えばＮａＢＨ４などの還元剤の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤もしくは例えばＭｅＯＨ／ＴＨＦなどの溶剤の混合物の存在下；または、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下のＬｉＡｌＨ４；
４：式（ＸＶＩＩＩ）の中間体と式（Ｖ−ａ）の中間体との間のカップリング反応（スキーム１を参照のこと）、任意選択により、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）または１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの好適な溶剤、または、例えばＤＭＡ／ＤＭＳＯ（「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する）などの溶剤の混合物の存在下；
５：例えばＤＣＭ／ＭｅＯＨなどの溶剤の好適な混合物の存在下に例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いることによる保護基の導入。
【０２２７】
一般的に、式（ＸＸ）の中間体は、スキーム３ｃに従って調製され得る。
【化５９】
0006529513.tif 000060
【０２２８】
スキーム３ｃにおいて、「ＰＧ」は既に定義されているとおりであり；および、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２２９】
スキーム３ｃにおいては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばｎ−ブタノールなどの好適な溶剤中における式（ＩＶ−ａ）の中間体と式（ＸＬＩＶ−ａ）の中間体との間のカップリング反応；
２：例えば２−メチル−２−プロパノールまたはＮＭＰなどの好適な溶剤中において、任意選択により、例えばＫ２ＣＯ３塩基の存在下；
３：例えばｎ−ブタノールなどの好適な溶剤中における式（ＩＶ−ａ）の中間体と式（ＸＬＶ−ａ）の中間体との間のカップリング反応；または
例えばＮａＨなどの塩基、および、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶剤の存在下における、式（ＩＶ−ａ）の中間体と式（ＸＬＶ−ｂ）の中間体との間のカップリング反応；
【化６０】
0006529513.tif 000061
４：ＴＨＦ中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などの脱保護剤の存在下；または、代わりに、例えばＨ２Ｏ中のＨＣｌなどの酸の存在下；または、代わりに、ＣＨ３ＣＯＯＨの存在下、任意選択により、水の存在下；
５：例えば２−メチル−２−プロパノールまたはＮＭＰなどの好適な溶剤中において、任意選択により、例えばＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下；
６：ＴＨＦ中の例えばＴＢＡＦなどの脱保護剤の存在下；または、代わりに、例えばＨ２Ｏ中のＨＣｌなどの酸の存在下；または、代わりに、ＣＨ３ＣＯＯＨの存在下、任意選択により、水の存在下。
【０２３０】
スキーム３ｃ中の式（Ｘ−ｂ）の中間体は、式−ＮＨＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−Ｎ（ＰＧ）Ｒ４−の中間体によって置き換え可能であることを当業者は理解するであろう。
【０２３１】
一般的に、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、スキーム４に従って調製可能である。
【化６１】
0006529513.tif 000062
【０２３２】
スキーム４において、「ＰＧ」は既に定義されているとおりであり；「ｒａ」は１または２と定義され；および、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２３３】
スキーム４においては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤の存在下、例えばＤＣＭ（無水）などの好適な溶剤の存在下；
２：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤の存在下；
３：ビス（ピナコラート）ジボロンの存在下、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン（１：１）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ）などの好適な触媒の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶剤の存在下；
４：例えば（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ）などの好適な触媒の存在下、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの好適な溶剤の存在下における、式（ＸＸＸＶ）の中間体と２，４−ジクロロピリミジンとの間のカップリング反応；
５：例えばＮａＨなどの塩基の存在下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）などの好適な溶剤の存在下における式（ＸＸＸＶＩ）の中間体と式（ＩＶ）の中間体との間のカップリング反応；
６：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
７：例えばシアノホスホン酸ジエチル，（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
【０２３４】
一般的に、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、スキーム５に示されているとおり、式（Ｉ−ｄ−２）の化合物に転換可能である。
【化６２】
0006529513.tif 000063
【０２３５】
スキーム５において、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式Ｒ１−Ｂｒの中間体との反応で式（Ｉ−ｄ−２）の化合物をもたらす。この反応は典型的には、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下で行われる。
【０２３６】
同様の官能化反応は、Ｒ１Ｂｒを、例えば塩化アルキルスルホニル、酸塩化物またはスルファミドで置き換えることにより行うことが可能である。他の官能基を、還元性アミノ化を介して導入することも可能である。すべてのこれらの反応は、当業者に周知の標準的な反応条件下で行うことが可能である。
【０２３７】
一般的に、式（Ｉ−ｆ）の化合物は、スキーム６に従って調製可能である。
【化６３】
0006529513.tif 000064
【０２３８】
スキーム６において、「ＰＧ」および「ハロ」は一般反応スキームにおいて既に定義されているとおりであり；「ｒａ」は１または２と定義され；ならびに、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２３９】
スキーム６においては、以下の反応条件が適用される。
１：ギ酸フェニルの存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中；
２：例えばＮａＨなどの塩基、および、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶剤の存在下における、式（ＸＬＩＸ）の中間体と式（ＩＶ−ａ）の中間体との間のカップリング反応；
３：ＮＨ２Ｒ１（例えば、Ｒ１がＨを表す場合ＮＨ３）の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤中；
４：アセトンなどのケトン、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、および、Ｈ２Ｏの存在下；
５：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な溶剤中における、式（ＬＩＩ−ａ）の中間体と式（ＬＩＩ）の中間体との間のカップリング反応；
６：例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）などの還元剤の存在下、および、例えば１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの好適な溶剤の存在下における、式（ＬＩＩＩ）の中間体と式（ＩＸ）の中間体との間のカップリング反応；
７：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
８：例えばシアノホスホン酸ジエチル，（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
【０２４０】
一般的に、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、スキーム７ａに従って調製可能である。
【化６４】
0006529513.tif 000065
【０２４１】
スキーム７ａにおいて、「ＰＧ」は既に定義されているとおりであり；「ＬＧ」は例えばクロロまたはメシレートなどの脱離基を意味し；および、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２４２】
保護基は、特定の実施例において例示されているとおり、周知の反応を用いることで、容易に相互に転換可能であることを当業者は理解するであろう。
【０２４３】
スキーム７ａにおいては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下で、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの適切な加水分解剤を添加することによる水酸基の脱保護；
２：Ｈ２雰囲気下および例えばＰｄ／Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）の触媒の存在下における、例えばＭｅＯＨなどの好適な溶剤中におけるピペラジニル部分の脱保護；
３：例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤の存在下において、例えばメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）またはｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）などの塩化スルホニルを用いる脱離基（ＬＧ）の導入；
４：例えばＤＣＭなどの溶剤中の例えばＴＦＡなどの酸の存在下；または、代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下におけるピペラジニル部分の脱保護；
５：ＴＨＦ中の例えばＴＢＡＦなどの脱保護剤の存在下；または、代わりに、例えばＨ２Ｏ中のＨＣｌなどの酸の存在下；または、代わりに、ＣＨ３ＣＯＯＨの存在下、任意選択により、水の存在下；
６：例えばＤＣＭなどの溶剤中の例えばＴＦＡなどの酸の存在下；または、代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下におけるピペラジニル部分の脱保護；
７：例えば１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶剤の存在下に例えば塩化チオニルを用いる脱離基（ＬＧ）の導入；
８：例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下；
【０２４４】
一般的に、式（ＬＶＩ）の中間体は、スキーム７ｂに従って調製可能である。
【化６５】
0006529513.tif 000066
【０２４５】
スキーム７ｂにおいて、「ＰＧ」および「ハロ」は一般反応スキームにおいて既に定義されているとおりであり；ならびに、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２４６】
スキーム７ｂにおいては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＮａＨなどの塩基、および、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶剤の存在下；
２：式（Ｖ−ａ１）の中間体との反応：
【化６６】
0006529513.tif 000067
任意選択により、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばＤＭＡもしくはＮＭＰなどの好適な溶剤の存在下、または、例えばＤＭＡ／ＤＭＳＯ（「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する）などの溶剤の混合物中；
３：先ず、例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、例えばＣＨ３ＣＮなどの好適な溶剤の存在下における式（ＬＸＩＶ−ａ）の中間体との反応；および、その後の、（ＬＸＩＶ−ｂ）の混合物への添加：
【化６７】
0006529513.tif 000068
４：式（ＬＸＶ）の中間体との反応：
【化６８】
0006529513.tif 000069
例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下。
【０２４７】
式（ＬＸＶ）の中間体は、市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能であるか、または、特定の実験パートに記載のとおりである。
【０２４８】
既述のとおり、式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法に従ってさらに官能基化され得ることを当業者は理解するであろう。
【０２４９】
例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はヒドロキシＣ１〜４アルキルを表す）は、当業者に周知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は任意選択により置換されたＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表す）にさらに官能基化され得る。反応における望ましくない関与を回避するために、反応性官能基を保護することが必要であり得る。従来の保護基を、標準的な実践に従って用いることが可能である。例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを用いてピリミジニル環と環Ａとの間のアミノ基を保護することが可能である。
例えば、Ｒ３がヒドロキシ基で置換されたＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルを表す場合、前記ヒドロキシ基は脱離基に官能基化され得（例えばメタンスルホニルクロリドを伴う反応を介して）、その後、官能基化窒素原子（−ＮＲ３ｅＲ３ｆまたはＲ１０）と反応されて、本発明の範囲に係る他の式（Ｉ）の化合物が入手され得る。
【０２５０】
一般的に、式（Ｉ−ｈ）の化合物は、スキーム８に従って調製可能である。
【化６９】
0006529513.tif 000070
【０２５１】
スキーム８において、「ＰＧ」および「ハロ」は一般反応スキームにおいて既に定義されているとおりであり；「ｒａ」は１または２と定義され；ならびに、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２５２】
スキーム８においては、以下の反応条件が適用される。
１：式（ＬＸＶＩ）の中間体は、例えばｐ−トルエンスルホン酸一水和物などの好適な酸の存在下で、例えば、１，４−ジオキサンなどの好適な溶剤、または、例えば、１，４−ジオキサンおよび２−プロパノールの混合物などの好適な溶剤の混合物中において式（ＩＶ−ａ）の中間体と反応されることが可能である；
２：式（ＬＸＶＩＩ）の中間体は、任意選択により、例えばＮａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）もしくは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの好適な溶剤、または、例えばＤＭＡ／ＤＭＳＯ（「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する）などの溶剤の混合物の存在下で、式−ＮＨＲ１−Ｘｅ−Ｃ１〜４アルカンジイル−（ＳＯ２）ｐ３−ＮＨＲ４−の中間体と反応されることが可能である；
３：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
４：例えばシアノホスホン酸ジエチル，（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
【０２５３】
式（ＬＸＶＩ）の中間体は、市販されているか、または、当業者に明らかである標準的な手段によって調製可能であるか、または、特定の実験パートに記載のとおりである。
【０２５４】
Ｂｏｃ基が式（ＬＸＶＩＩＩ）の中間体中の窒素原子に直接結合している場合（これは、本発明の範囲においてｒが０である場合である）、この窒素原子は、例えば酸性条件下（例えばジオキサン中のＨＣｌ）で脱保護可能である。その後、得られた中間体が、ＲＧ−［Ｃ（Ｒ５ｂ）２］ｒａ−Ｂｏｃ（式中、ＲＧは例えばブロモなどの反応性基である）と反応され得る。
【０２５５】
一般的に、式（Ｉ−ｉ）の化合物は、スキーム９に従って調製可能である。
【化７０】
0006529513.tif 000071
【０２５６】
スキーム９ａにおいて、「ＰＧ」は既に定義されているとおりであり；「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルであり；および、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２５７】
スキーム９ａにおいては、以下の反応条件が適用される。
１：例えばＥｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中；
２：先ず、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中における例えばＣｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下；および、その後、例えばチオフェノールなどの脱保護基の存在下；
３：先ず、ＤＭＡＰなどの好適な触媒の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中；および、その後、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤中におけるｔ−ブトキシカルボニル無水物との反応；
４：先ず、メタンスルホニルクロリドの存在下、例えばＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下；および、その後、式（ＬＸＩＶ−ｃ）の中間体とのカップリング反応；
５：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
６：例えばシアノホスホン酸ジエチル、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤中。
【０２５８】
スキーム９において、式（ＬＸＸＩＩＩ）の中間体は式（ＸＸ）の中間体で置き換えることが可能であり、これをスキーム９に記載のものと類似する反応プロトコルに従ってさらに反応させて式（Ｉ−ｉ２）の化合物を得ることが可能である。
【化７１】
0006529513.tif 000072
【０２５９】
一般的に、式（ＬＸＸＩＸ）の中間体は、スキーム１０に従って調製可能である。
【化７２】
0006529513.tif 000073
【０２６０】
その後、式（ＬＸＸＩＸ）の中間体は、スキーム１、ステップ４、５および６に記載の同様の反応プロトコルに従ってさらに反応されることが可能である。
【０２６１】
スキーム１０において、「ＰＧ」、「ハロ」および「Ｍｓ」は、一般反応スキームにおいて既に定義されているとおりであり；ならびに、すべての他の可変要素は本発明の範囲に従って定義されている。
【０２６２】
スキーム１０においては、以下の反応条件が適用される。
１：メタンスルホニルクロリドの存在下、例えばＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤の存在下；
２：例えばＫ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶剤の存在下における、式（ＬＸＸＶＩ）の中間体と式（ＬＸＩＶ−ｃ）の中間体との間のカップリング反応；
３：例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸の存在下、例えばＤＣＭなどの溶剤中；または
代わりに、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えば１，４−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下；または
代わりに、先ず、例えばＮａＯＨなどの塩基の存在下、その後、例えばＨＣｌなどの酸の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶剤の存在下；
４：例えばＥｔ３Ｎなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶剤中における式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の中間体と式（ＬＸＸＶＩＩＩ−ａ）の中間体との間の反応。
【０２６３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ１およびＲ１２は一緒になって、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイルを形成し、ならびに、これらは、前記Ｃ１〜４アルカンジイルまたはＣ２〜４アルケンジイル上においてヒドロキシルで置換されている）は、以下の反応により他の式（Ｉ）の化合物に転換され得る。
−ヒドロキシルからアジドイオン：ＴＨＦなどの好適な溶剤中、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）などのリガンド、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などのアジド供給源の存在下、および、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などのアゾジカルボキシレートの存在下；
−アジドからＮＨ２：Ｈ２雰囲気下、および、例えばＰｔ／ＣまたはＰｄ／Ｃ（例えば５重量％または１０重量％）などの触媒の存在下における、例えばＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの好適な溶剤における還元反応を介する；
−ＮＨ２からＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−：例えばジオキサンなどの好適な溶剤中におけるスルファミドとの反応を介する；
−ヒドロキシルからオキソ：塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、および、例えばＥｔ３Ｎなどの有機塩基を用いてスワーン酸化でケトンへ；
−ヒドロキシルからシアノ：先ず、ＤＣＭなどの好適な溶剤中、例えばＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下における塩化メシルとの反応を介した水酸基のＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−への転換；例えばＤＭＳＯなどの好適な溶剤中における例えばＮａＣＮとの反応によるＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−のシアノ基への第２の転換；
−ヒドロキシルからフルオロ：ＴＨＦなどの好適な溶剤中、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）などの好適な塩基（促進剤）の存在下、（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（登録商標））などのフッ素化試薬の存在下。
【０２６４】
すべてのこれらの調製において、反応生成物は、反応媒体から単離され得、必要に応じて、例えば、抽出、結晶化、倍散およびクロマトグラフィなどの一般に技術分野において公知である方法に従ってさらに生成される。特に、立体異性体は、例えば、共に日本国のダイセル化学工業株式会社から購入したＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（アミロース３，５ジメチル−フェニルカルバメート）もしくはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳなどのキラル固定相を用いて、または、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）により、クロマトグラフィで単離可能である。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物のキラル的に純粋な形態が化合物の好ましい群を形成する。従って、中間体のキラル的に純粋な形態およびその塩形態が、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製において特に有用である。また、中間体の鏡像異性体混合物は、対応する立体配置を有する式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０２６６】
薬理学
本発明の化合物は、ＥＦ２Ｋ阻害活性を有すると共に、任意選択により、Ｖｐｓ３４阻害活性をも有し得ることが見出された。
【０２６７】
本発明に係る化合物およびこのような化合物を含む薬学組成物は、癌、うつ病、神経可塑性（シナプス可塑性および非シナプス可塑性）、ならびに、記憶および学習障害などの疾患の処置または予防、特に処置に有用であり得る。
【０２６８】
特に、本発明に係る化合物およびその薬学組成物は、血液系悪性腫瘍または固形腫瘍の処置または予防、特に処置に有用であり得る。
【０２６９】
特定の実施形態において、前記固形腫瘍は、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌からなる群から選択される。
【０２７０】
特に、本発明に係る化合物およびその薬学組成物は、脳腫瘍、特にグリア芽細胞腫および髄芽腫の処置または予防、特に処置に有用であり得る。
【０２７１】
特に、本発明に係る化合物およびその薬学組成物は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌の処置または予防、特に処置に有用であり得る。
【０２７２】
処置（または阻害）され得る他の癌の例としては、に限定されないが、例えば、膀胱、乳房、大腸（例えば、大腸腺癌および大腸腺腫などの結腸直腸癌腫）、腎臓、尿路上皮性、子宮、表皮、肝臓、肺（例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞性肺癌腫、扁平上皮肺癌）、食道、頭部および頚部、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば膵外分泌癌腫）、胃、胃腸（胃癌としても知られている）癌（例えば消化管間質腫瘍）、頚部、子宮内膜、甲状腺、前立腺、または皮膚（例えば扁平上皮癌または隆起性皮膚線維肉腫）の癌腫といった癌腫；例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫といった下垂体癌、リンパ系の造血器腫瘍；例えば白血病、急性および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病といった骨髄細胞系列の造血器腫瘍；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；肝細胞癌、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫といった間葉由来の腫瘍（例えばユーイング肉腫）；例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（多形性グリア芽細胞腫など）またはシュワン細胞腫といった中枢神経系または末梢神経系の腫瘍；メラノーマ；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；または、カポジ肉腫が挙げられる。特に、扁平上皮肺癌、乳癌、結腸直腸癌、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、前立腺癌、小細胞肺癌、メラノーマ、頭頸部癌、甲状腺癌、子宮の癌、胃癌、肝細胞癌、頚部癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、尿路上皮性癌、大腸癌、横紋筋肉腫、脳下垂体癌が挙げられる。
【０２７３】
本発明に係る化合物およびこのような化合物を含む薬学組成物は、マラリア、関節リウマチ、狼瘡およびＨＩＶなどの疾患の処置または予防、特に処置に有用でもあり得る。
【０２７４】
本発明の化合物およびその組成物はまた、骨髄増殖性疾患などの前悪性のまたは安定性異常細胞増殖性の造血器疾患の処置に用いられることが可能である。骨髄増殖性疾患（「ＭＰＤ」）は、過剰量の細胞が生産される骨髄の疾患の一群である。これらは、骨髄異形成症候群に関連すると共に、進化し得るものである。骨髄増殖性疾患は、真性多血症、本能性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む。さらなる血液学的障害は好酸球増多症候群である。Ｔ細胞リンパ増殖性疾患は、ナチュラルキラー細胞に由来するものを含む。
【０２７５】
それ故、薬学組成物において、本発明の使用または方法は、異常細胞増殖を含む疾患または状態を処置するためのものであり、一実施形態における異常細胞増殖を含む疾患または状態は癌である。
【０２７６】
本発明の化合物はまた、放射線療法および化学療法に対する腫瘍細胞の感作における治療的用途を有する。
【０２７７】
従って、本発明の化合物は「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤」として用いられることが可能であり、または、他の「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤」との組み合わせに含まれることが可能である。
【０２７８】
本明細書において用いられるところ、「放射線増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、および／または、電離放射線で処置可能である疾患の処置を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２７９】
本明細書において用いられるところ、「化学療法増感剤」という用語は、動物に治療的有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、および／または、化学療法で処置可能である疾患の処置を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２８０】
放射線増感剤の作用機構に関する数々のメカニズムが文献において示唆されてきており、これらは以下を含む：酸素を擬態するか、または、代わりに低酸素下で生体内還元剤のように作用する低酸素細胞増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物であることが可能であり、および、好ましくは癌細胞のＤＮＡに組み込まれ、これにより、放射線によるＤＮＡ分子の損傷を誘起させ、および／または、正常なＤＮＡ修復メカニズムを促進する；ならびに、疾患の処置における放射線増感剤に関して、作用の種々の他の潜在的なメカニズムの仮説が立てられている。
【０２８１】
多くの癌処置プロトコルにおいては現在、放射線増感剤がＸ線の放射と併せて利用されている。Ｘ線活性化放射線増感剤の例としては、これらに限定されないが、以下の：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ミトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびに、これらの治療的に有効な類似体および誘導体が挙げられる。
【０２８２】
癌の光線力学療法（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線アクチベータとして可視光が利用される。光線力学的放射線増感剤の例としては、これらに限定されないが、以下の：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびに、これらの治療的に有効な類似体および誘導体が挙げられる。
【０２８３】
放射線増感剤は、特にこれらに限定されないが：標的細胞への放射線増感剤の組み込みを促進させる化合物；標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；追加の放射線を伴って、もしくは、伴わずに腫瘍に作用する化学療法薬；または、癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物を含む、治療的有効量の１種以上の他の化合物と併せて投与され得る。
【０２８４】
化学療法増感剤は、特にこれらに限定されない、：標的細胞に対する化学療法増感剤の組み込みを促進させる化合物；標的細胞に対する治療薬、栄養分および／もしくは酸素の流れを制御する化合物；癌もしくは他の疾患を処置するための腫瘍に作用する化学療法薬もしくは他の治療的に有効な化合物を含む、治療的有効量の１種以上の他の化合物と併せて投与され得る。例えばベラパミルといったカルシウムアンタゴニストは、一般的に是認された化学療法薬に耐性である腫瘍細胞において化学受容性を確立させ、および、薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗悪性腫瘍剤との組み合わせにおいて有用性が見いだされている。
【０２８５】
本発明は、医薬品としての使用に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【０２８６】
本発明はまた、ＥＦ２Ｋの阻害における使用、および、任意選択により、Ｖｐｓ３４の阻害における使用のための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【０２８７】
本発明の化合物は「抗癌剤」であることが可能であり、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」および「抗悪性腫瘍剤」をも包含する。
【０２８８】
本発明はまた、上記の疾患の処置において使用される、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【０２８９】
本発明はまた、前記疾患の処置または予防、特に処置のための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【０２９０】
本発明はまた、ＥＦ２Ｋ媒介疾患または状態の処置または予防、特に処置のための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【０２９１】
本発明はまた、ＥＦ２Ｋ、および、任意選択によりＶｐｓ３４媒介疾患または状態の処置または予防、特に処置のための式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
【０２９２】
本発明はまた、医薬品の製造に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
【０２９３】
本発明はまた、ＥＦ２Ｋの阻害、および、任意選択によりＶｐｓ３４の阻害のための医薬品の製造に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
【０２９４】
本発明はまた、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種の処置または予防、特に処置のための医薬品の製造に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
【０２９５】
本発明はまた、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種の処置のための医薬品の製造に係る、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の使用に関する。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物は、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種の処置または予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与可能である。
【０２９７】
本発明の化合物はまた、産業的なタンパク質の生産の最適化に用いられ得る。
【０２９８】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の実用性の観点においては、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種を患っているヒトを含む温血動物の処置方法、または、本明細書中上記の疾患状態のいずれか１種を患うヒトを含む温血動物の予防方法が提供されている。
【０２９９】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物のヒトを含む温血動物への投与（すなわち、全身投与または局部投与、好ましくは経口投与）を含む。
【０３００】
このような疾患の処置における当業者は、本明細書下記に提示されているテスト結果から一日の有効な治療的量を決定することが可能である。一日の有効な治療的量は、体重を基準として、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇであろう。有効成分とも称される本発明に係る化合物の治療的効果の達成に必要とされる量は当然、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに、処置される特定の障害または疾患といった事例ごとに様々であろう。
【０３０１】
処置方法はまた、１日当たり１〜４回の摂取のレジメンによる有効成分の投与を含み得る。これらの処置方法において、本発明に係る化合物は投与前に配合されていることが好ましい。本明細書において下記に記載されているとおり、好適な薬学配合物は、周知であると共に容易に入手可能である処方成分を用いて公知の手法によって調製される。
【０３０２】
癌または癌に関連する状態の処置または予防に好適であることが可能である本発明の化合物は、単独で、または、１種以上の追加の治療薬との組み合わせで投与され得る。複合療法は、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物、および、１種以上の追加の治療薬を含有する単回薬学剤形の投与、ならびに、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物、および、追加の治療薬の各々のそれぞれ個別の薬学剤形での投与を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物、および、治療薬は、錠剤もしくはカプセルなどの単回経口投与組成物で一緒に患者に投与されてもよいし、または、各薬剤は、個別の経口剤形で投与されてもよい。
【０３０３】
有効成分は単独での投与が可能である一方で、薬学組成物とすることが好ましい。
【０３０４】
従って、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアと、有効成分としての治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物とを含む薬学組成物をさらに提供する。
【０３０５】
キャリアまたは希釈剤は組成物の他の処方成分との適合性という意味で「許容可能」でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならない。
【０３０６】
投与を容易とするために、主題である化合物は、投薬目的のために種々の薬学形態に配合され得る。本発明に係る化合物、特に式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物、または、いずれかのサブグループもしくはこれらの組み合わせは、投薬目的のために種々の薬学形態に配合され得る。適切な組成物としては、全身投与薬物に通常利用されるすべての組成物が言及され得る。
【０３０７】
本発明の薬学組成物を調製するためには、有効成分としての特定の化合物が有効量で薬学的に許容可能なキャリアと均質な混和物中に組み合わされるが、このキャリアは投与に所望される調製物形態に応じて広く多様な形態であり得る。これらの薬学組成物は、特に経口投与、経腸投与、経皮投与、非経口注射または吸入による投与といった好適な単回剤形に望ましい。例えば、経口剤形の組成物の調製においては、経口液体調製物などの場合は、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび溶液などの例えば水、グリコール、油、アルコール等；または、粉末、丸剤、カプセルおよび錠剤の場合は、デンプン、糖質、カオリン、希釈剤、潤滑剤、バインダ、崩壊剤等などの固体キャリアなどの通常の薬学的媒体のいずれかが利用され得る。投与が容易であるために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位形態を代表するものとされ、この場合は当然固体薬学的キャリアが採用される。非経口用組成物について、キャリアは通常、少なくとも大部分において滅菌水から構成されることとなるが、例えば溶解性を補助するために他の処方成分が含まれていても良い。例えば、注射用溶液が調製され得、ここで、キャリアは、生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む。例えば、注射用溶液が調製され得、ここで、キャリアは、生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物を含有する注射用溶液は、持続性作用のために油中に配合され得る。この目的のための適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、および、これらの油と他の油との混合物である。注射用懸濁液もまた調製され得、ここでは、適切な液体キャリア、懸濁剤等が利用され得る。また、使用直前に液体形態調製物とすることが意図される固体形態調製物も包含される。経皮投与に好適な組成物においては、キャリアは、任意選択により、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を含み、任意選択により、いずれかの性質を有する好適な添加剤が少量で組み合わされるが、この添加剤は、皮膚に対して顕著に有害な作用をもたらすものではない。前記添加剤は皮膚への投与を促進し得、および／または、所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、例えば、経皮パッチ、スポットオン、軟膏剤として種々の方法で投与され得る。式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩は、対応する塩基または酸形態よりも水溶度が高いために、水性組成物の調製においてはより好適とされる。
【０３０８】
投与の容易性および投与量の一様性のため、前述の薬学組成物を単位剤形で製剤することが特に有利である。本明細書において用いられるところ、単位剤形とは、単回投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な薬学的キャリアを伴って、所望の治療効果がもたらされるよう計算された所定の量の有効成分を含有する。このような単位剤形の例は、錠剤（分割錠または被覆錠剤を含む）、カプセル、丸剤、粉末パケット、カシェ剤、座薬、注射用溶液または懸濁液等、および、これらの分割された多回剤形である。
【０３０９】
薬学組成物における式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物の溶解度および／または安定性を高めるために、特に、ヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンといった、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を有利に採用することが可能である。また、アルコールなどの共溶剤が、薬学組成物における本発明に係る化合物の溶解度および／または安定性を向上させ得る。
【０３１０】
投与形態における応じて、薬学組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な付加塩またはその溶媒和物と、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の薬学的に許容可能なキャリアとを含むこととなり、ここで、すべての割合は組成物の総重量を基準としている。
【０３１１】
本発明の他の態様として、本発明の化合物と他の抗癌剤との組み合わせが、特に薬としての使用に、より具体的には癌または関連する疾患の処置における使用に想定される。
【０３１２】
上記の状態の処置のために、本発明の化合物は、１種以上の他の医薬用薬剤、より具体的には、癌治療における他の抗癌剤または補助剤との組み合わせで有利に利用され得る。抗癌剤または補助剤（治療における支援薬剤）の例としては、これらに限定されないが：
−例えば、任意選択によりアミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わされたシスプラチンといった白金配位化合物；
−例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（商標））またはドセタキセルといったタキサン化合物；
−例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌといった、カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤；
−例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩またはテニポシドといった、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
−例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビンといった抗腫瘍ビンカアルカロイド；
−例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンといった抗腫瘍ヌクレオシド誘導体；
−任意選択により、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと組み合わされる、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メルファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミドといった窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤；
−任意選択により、デキスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシンと組み合わされる、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンといった抗腫瘍アントラサイクリン誘導体；
−例えばピクロポドフィリンといったＩＧＦ−１受容体を標的とする分子；
−例えばテトロカルシンＡといったテトラカルシン誘導体；
−例えばプレドニゾンといった糖質コルチコイド；
−例えばトラツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８といった抗体；
−例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ｆａｓｌｏｄｅｘ、ラロキシフェンまたはレトロゾールといった、エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体修飾因子またはエストロゲン合成阻害剤；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；
−例えばａｃｃｕｔａｎｅといった、レチノイド、ビタミンＤまたはレチノイン酸およびレチノイン酸新陳代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）などの分化誘導薬；
−例えばアザシチジンまたはデシタビンといったＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；
−例えばプレメトレキシド二ナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）といった葉酸代謝拮抗薬；
−例えばアンチノマイシン（ａｎｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシンといった抗生物質；
−例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニンといった代謝拮抗剤；
−例えばＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７またはデカン酸といった、Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤；
−例えばコンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）、コルセチンまたはノコダゾールといったチューブリン結合剤；
−例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、イマチニブメシレート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダスチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシレート、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレエート、テムシロリムスといった、キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（多標的キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）；
−例えばティピファルニブといったファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
−例えば酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタットといったヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
−例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１またはボルテゾミブといった、ユビキチン−ポロテアソーム経路の阻害剤；
−Ｙｏｎｄｅｌｉｓ；
−例えばテロメスタチンといったテロメラーゼ阻害剤；
−例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタットといったマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；
−例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂといった組み換え型インターロイキン；
−ＭＡＰＫ阻害剤；
−例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノインといったレチノイド；
−三酸化ヒ素；
−アスパラギナーゼ；
−例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸エステル、フェンプロピオネート）、デキサメタゾンといったステロイド；
−例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリドといった、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト；
−サリドマイド、レナリドマイド；
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロン酸、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−例えばＡＢＴ−７３７といった、ＢＨ３模倣薬；
−例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０といったＭＥＫ阻害剤；
−例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチン；エリスロポエチンまたはその類似体（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロン酸塩、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミンといったコロニー−刺激因子類似体；
−ステロイド性チトクロムＰ４５０  １７アルファ−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン；
−２−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−ラパマイシンおよびラパログ、ならびに、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤などのｍＴＯＲ阻害剤；
−ＰＩ３Ｋ阻害剤および二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤；
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤；
−例えばベムラフェニブといったＢ−ｒａｆ阻害剤；
−例えばエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９といったアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬物
が挙げられる。
【０３１３】
本発明はさらに、第１の有効成分としての本発明に係る化合物と、さらなる有効成分としての１種以上の抗癌剤とを含有する生成物であって、癌を患う患者の処置において同時、個別または順次に使用される複合調製物としての生成物に関する。
【０３１４】
１種以上の他の医薬用薬剤および本発明に係る化合物は、同時に（例えば、個別または単一の組成物で）、または、いずれかの順番で順次に投与され得る。後者の場合においては、２種以上の化合物は、有利な効果または相乗的効果が達成されるのに十分な一定の期間内、ならびに、量および様式で投与されることとなる。組み合わせのコンポーネントの各々に係る好ましい方法および投与の順番およびそれぞれの投与量およびレジメンは、投与される特定の他の医薬用薬剤および本発明の化合物、その投与経路、処置される特定の腫瘍および処置される特定のホストに応じることとなることが認識されるであろう。最適な方法および投与の順番および投与量およびレジメンは、従来の方法を用いて、本明細書に記載されている情報の観点から当業者によって容易に決定可能である。
【０３１５】
組み合わせとして投与される場合における本発明に係る化合物および１種以上の他の抗癌剤の重量比は、当業者によって決定され得る。前記比および正確な投与量および投与の頻度は、当業者に周知であるとおり、用いられる本発明に係る特定の化合物および他の抗癌剤、処置される特定の状態、処置される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事制限、投与時間および一般的な物理的状態、投与形態、ならびに、その個体が摂取している可能性がある他の投薬に応じる。さらに、効果的な一日量は、処置される被験者の応答に応じて、および／または、本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて増減され得ることが明らかである。式（Ｉ）の本発明の化合物および他の抗癌剤に係る特定の重量比は、１／１０〜１０／１、特に１／５〜５／１、特に１／３〜３／１の範囲であり得る。
【０３１６】
白金配位化合物は、体表面積の１〜５００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりシスプラチンについては約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、カルボプラチンについては約３００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３１７】
タキサン化合物は、体表面積の５０〜４００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりパクリタキセルについては約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、ドセタキセルについては約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３１８】
カンプトテシン化合物は、体表面積の０．１〜４００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりイリノテカンについては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、トポテカンについては約１〜２ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３１９】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積の３０〜３００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりエトポシドについては約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、テニポシドについては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３２０】
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、体表面積の２〜３０ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たりビンブラスチンについては約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンについては約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、ビノレルビンについては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０３２１】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、体表面積の２００〜２５００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たり、５−ＦＵについては２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、ゲムシタビンについては約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、カペシタビンについては約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３２２】
窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤は、体表面積の１００〜５００ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たり、シクロホスファミドについては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルについては約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルムスチンについては約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、ロムスチンについては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０３２３】
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、体表面積の１０〜７５ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、特に、処置の過程当たり、ドキソルビシンについては、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンについては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、および、イダルビシンについては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０３２４】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤および処置される状態に応じて１日で約１〜１００ｍｇの投与量で有利に投与される。タモキシフェンは、経口的に１日に２回、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で有利に投与され、この治療が、治療効果が達成されると共に維持されるのに十分な時間の間継続される。トレミフェンは、経口的に１日に１回、約６０ｍｇの投与量で有利に投与され、この治療が、治療効果が達成されると共に維持されるのに十分な時間の間継続される。アナストロゾールは、経口的に１日に１回、約１ｍｇの投与量で有利に投与される。ドロロキシフェンは、経口的に１日に１回、約２０〜１００ｍｇの投与量で有利に投与される。ラロキシフェンは、経口的に１日に１回、約６０ｍｇの投与量で有利に投与される。エキセメスタンは、経口的に１日に１回、約２５ｍｇの投与量で有利に投与される。
【０３２５】
抗体は、体表面積の約１〜５ｍｇの投与量／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）で有利に投与され、または、異なる場合には技術分野において公知であるとおりに有利に投与される。トラツズマブは、処置の過程当たり、体表面積の１〜５ｍｇ／１平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与される。
【０３２６】
これらの投与量は、処置の過程当たり例えば１回または２回以上投与され得、これが、例えば７、１４、２１または２８日間毎に反復され得る。
【０３２７】
以下の実施例は本発明を例示するものである。化合物の立体中心について特定の立体化学が記載されていない場合においては、これは、その化合物が、ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
【０３２８】
中間体が「ＨＣｌ塩」または「ＴＦＡ塩」として記載される場合、これは、ＨＣｌまたはＴＦＡの当量数が決定されていなかったことを意味する。
【実施例】
【０３２９】
本明細書中以下において、「ＮａＨ」という用語は水素化ナトリウム（鉱油中に６０％）を意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ｑ．ｓ．」は適量を意味し；「Ｉｎｔ．」は中間体を意味し；「Ｃｏ．」は化合物を意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルを意味し；「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「ＢＤＳ」は塩基により不活化したシリカを意味し；「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し；「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＬＣ」は液体クロマトグラフィを意味し；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ／質量分光測定を意味し；「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ）を意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「Ｎ２」は窒素を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｍｉｎ」は分間を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＰＥ」は石油エーテルを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し；「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸を意味し；「ｗ／ｖ」は重量／体積を意味し；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを意味し；「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素を意味し；「Ｐｔ／Ｃ」は白金−炭素を意味し；「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し；「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し；「Ｅｔ」はエチルを意味し；「Ｍｅ」はメチルを意味し；「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン（１：１）を意味し；および、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを意味する。
【０３３０】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ａ）Ｉｎｔ．１の調製
【化７３】
0006529513.tif 000074
合成プロトコルを同量の１−（３−ニトロベンジル）ピペラジン（２０ｇ；８４．７４ｍｍｏｌ）で２回行った。
【０３３１】
ＮａＨ（鉱油中に６０％）（８．７ｇ；２１６．９４ｍｍｏｌ）を、１−（３−ニトロベンジル）ピペラジン（４０ｇ；１８０．７８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を２０分間撹拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチル（２６．５ｍＬ；１８０．７８４ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。この反応混合物を２０分間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。固体を分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １０００ｇのＤＡＶＩＳＩＬ）により精製した。移動相（６０％ヘプタン、３％  ＭｅＯＨ、３７％  ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。
合計収率：４４．５ｇのＩｎｔ．１（７３％）。
【０３３２】
ｂ）Ｉｎｔ．２の調製
【化７４】
0006529513.tif 000075
合成プロトコルを同量のＩｎｔ．１（９ｇ；２６．８３３ｍｍｏｌ）で２回実施した。
【０３３３】
Ｉｎｔ．１（１８ｇ；５３．６６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２雰囲気下に大気圧、室温で、触媒としてラネーニッケル（１９ｇ；３２２．８１９ｍｍｏｌ）の存在下で水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、このろ液を蒸発させた。合計収率１５．３ｇのＩｎｔ．２（９３％）。
【０３３４】
ｃ）Ｉｎｔ．３の調製
【化７５】
0006529513.tif 000076
ギ酸フェニル（１２．１ｍＬ、１１０．６６７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２（１６．９ｇ；５５．３３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に室温で添加した。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。その後、溶剤を蒸発させて、３０．５ｇの茶色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ）により精製した。移動相（４０％ヘプタン、１０％  ＭｅＯＨ、５０％  ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１４．９ｇのＩｎｔ．３（８１％）。
【０３３５】
ｄ）Ｉｎｔ．４の調製
【化７６】
0006529513.tif 000077
ＮａＨ（鉱油中に６０％分散体）（１．３２７ｇ、３３．１７６ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３（３．６８７ｇ、１１．０５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中の撹拌溶液にＮ２雰囲気下、室温で添加し、この混合物を２０分間、室温で撹拌した。２−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ピリミジン（国際公開第２００９１１２４３９号パンフレット）（２．５ｇ、１１．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。その後、５ｍＬの氷酢酸を添加し、反応を水の添加により失活させた。生成物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率：７．２１ｇのＩｎｔ．４（９２％）。
【０３３６】
ｅ）Ｉｎｔ．１０の調製
【化７７】
0006529513.tif 000078
Ｉｎｔ．４（２ｇ、２．８２８ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（３．５６８ｍＬ、２８．２８１ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、１００％  ＤＣＭから開始し、５％  ＭｅＯＨおよび９５％  ＤＣＭで終了する勾配で、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、８０ｇ、Ｓｉ４０によるクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率：１．６３ｇのＩｎｔ．１０（９９．７％）。
【０３３７】
ｆ）Ｉｎｔ．１１の調製
【化７８】
0006529513.tif 000079
ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（５．４ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１０（１．２５ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。黄色の沈殿物が形成した。溶剤を蒸発させて、１．８ｇのＩｎｔ．１１を得た。
【０３３８】
ｆ−２）Ｉｎｔ．５９の調製
Ｉｎｔ．４を、Ｉｎｔ．１０（Ａ１．ｅ）およびＩｎｔ．１１（Ａ１．ｆ）に連続して記載されている同様の合成プロトコルに従ってＮ１，Ｎ４−ジメチル−１，４−ブタンジアミンと反応させてＩｎｔ．５９を得、これを、化合物２０の合成において用いた。
【化７９】
0006529513.tif 000080
【０３３９】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．５９について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化８０】
0006529513.tif 000081
【０３４０】
実施例Ａ２
ａ）Ｉｎｔ．５の調製
【化８１】
0006529513.tif 000082
２−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（１１０ｇ、４０１ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（８１ｇ、４０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｑ．ｓ．）のＡＣＮ（１０００ｍｌ）中の溶液を６時間、５０℃で撹拌した。沈殿物をろ過し、溶剤を除去した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０／１から１／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１３０ｇのＩｎｔ．５（９３％）。
【０３４１】
ｂ）Ｉｎｔ．６の調製
【化８２】
0006529513.tif 000083
Ｉｎｔ．５（９１ｇ、２３１．３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（水中に１ｍｏｌ／Ｌ；６９３．９ｍＬ、６９３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中の溶液を３時間、室温で撹拌した。この反応のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ４〜５に調節した。有機溶剤を減圧下で蒸発させた。混合物を室温に冷却し、ろ過して７０ｇのＩｎｔ．６（８０％）を得た。
【０３４２】
ｃ）Ｉｎｔ．７の調製
【化８３】
0006529513.tif 000084
Ｉｎｔ．６（３３ｇ、８７ｍｍｏｌ）、アンモニウム塩酸塩（６．５２ｇ、１２１．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールハイドレート（１４．１１ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド．ＨＣｌ（２０．０１ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３５．２１ｇ、３４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の溶液を一晩、室温で撹拌した。混合物を減圧中で蒸発させ、水を残渣に添加し、この水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を水、塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１８．８ｇのＩｎｔ．７（５７％）。
【０３４３】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．７について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化８４】
0006529513.tif 000085
【０３４４】
ｄ）Ｉｎｔ．８の調製
【化８５】
0006529513.tif 000086
Ｐｔ／Ｃ（５％）（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を触媒としてＩｎｔ．７（１８．８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５０ｍｌ）中の溶液に添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気で１５時間、４０℃で水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。収率：１６．０ｇのＩｎｔ．８（９２％）。
【０３４５】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．８について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化８６】
0006529513.tif 000087
【０３４６】
ｅ）Ｉｎｔ．９の調製
【化８７】
0006529513.tif 000088
ギ酸フェニル（５．７４８ｍＬ  ５１．６５８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．８（４．５ｇ；１２．９１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６２ｍｌ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で７日間撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率：３．３ｇのＩｎｔ．９（６８％）。
【０３４７】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．９について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化８８】
0006529513.tif 000089
【０３４８】
ｆ）Ｉｎｔ．３８の調製
Ｉｎｔ．９をさらに、Ｉｎｔ．４（Ａ１．ｄ）、Ｉｎｔ．１０（Ａ１．ｅ）およびＩｎｔ．１１（Ａ１．ｆ）について順次に記載されている同様の合成プロトコルに従って反応させて、Ｉｎｔ．３８を得、これを、化合物１０の合成において用いた。
【化８９】
0006529513.tif 000090
【０３４９】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３８について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化９０】
0006529513.tif 000091
【０３５０】
実施例Ａ３
ａ−１）Ｉｎｔ．１２の調製
【化９１】
0006529513.tif 000092
ピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（２５．６７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を、３−ブロモメチル−４−フルオロニトロベンゼン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４），３７（９），１３６２−７０）（３０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５．３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４００ｍｌ）中の懸濁液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ろ過した。
【０３５１】
有機溶剤を減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８／１からＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２８ｇのＩｎｔ．１２（６２％収率）。
【０３５２】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１２について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化９２】
0006529513.tif 000093
【０３５３】
ａ−２）Ｉｎｔ．１６の調製
【化９３】
0006529513.tif 000094
酢酸（２９．８ｇ、４００ｍｍｏｌ）３−ニトロ−４−フルオロベンズアルデヒド（４９ｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（６６．３ｇ、３３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中の溶液に添加し、この混合物を６０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｇ、３６４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。水を混合物（２００ｍｌ）に添加し、得られた二相混合物を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４０／１から１０／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４５ｇのＩｎｔ．１６（４４％）。
【０３５４】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１６について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化９４】
0006529513.tif 000095
【０３５５】
ａ−３）Ｉｎｔ．６８の調製
【化９５】
0006529513.tif 000096
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、２２．５６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１０．０３５ｍＬ、７２．１９５ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（２２．５６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中の撹拌溶液に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を水の添加により失活させ、水性混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率：１０．０８ｇのＩｎｔ．６８。
【０３５６】
ａ−４）Ｉｎｔ．７２の調製
【化９６】
0006529513.tif 000097
３−ニトロベンゾイルクロリド（１１．０３ｇ、５９．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を、ピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（１２．２９７ｍＬ、５９．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１．２６７ｍＬ、６５．３８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、激しく振盪した。有機層を分離し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。収率：２１．８６ｇのＩｎｔ．７２（１００％）。
【０３５７】
ａ−５）Ｉｎｔ．７６の調製
【化９７】
0006529513.tif 000098
１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロベンゼン（８．４ｇ、３６．５１２ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（８０４３．９３７ｍｇ、４０．１６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．９２１ｍＬ、４０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７３ｍｌ）中の溶液を７０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュ液体クロマトグラフィ（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１０．５ｇのＩｎｔ．７６（８２％）。
【０３５８】
ｂ−１）Ｉｎｔ．１３の調製
【化９８】
0006529513.tif 000099
Ｉｎｔ．１２（２８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（８０ｍｌ）の混合物中に溶解させた。Ｆｅ（４４．２ｇ、７９２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４２．３ｇ，７９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流した。冷却した後、混合物をろ過した。塩水およびＤＣＭをろ液に添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。収率：２４．３ｇのＩｎｔ．１３（９５％）。
【０３５９】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１３について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化９９】
0006529513.tif 000100
【０３６０】
ｂ−２）Ｉｎｔ．２５の調製
【化１００】
0006529513.tif 000101
Ｉｎｔ．２４（１２ｇ、３３．９５ｍｍｏｌ）および触媒としてのＰｔ／Ｃ  ５％（１．５ｇ）のＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の懸濁液を、一晩、室温で、Ｈ２雰囲気下で水素化した。懸濁液を減圧下でろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（勾配溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２／１から１／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：７．２ｇのＩｎｔ．２５（６５．６％）。
【０３６１】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２５について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１０１】
0006529513.tif 000102
＊Ｉｎｔ．５６の合成については、ＭｅＯＨ中の１０％  Ｐｄ／Ｃを４０ｐｓｉの圧力のＨ２雰囲気下で５時間用い、その後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。粗残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １／１）により精製した。
【０３６２】
ｃ−１）Ｉｎｔ．１４の調製
【化１０２】
0006529513.tif 000103
ギ酸フェニル（１３．２４ｇ、１０８．４５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１３（２３．４ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の溶液に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。有機溶剤を減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８／１からＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１７ｇのＩｎｔ．１４（６７％収率）。
【０３６３】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１４について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１０３】
0006529513.tif 000104
【０３６４】
ｃ−２）Ｉｎｔ．７０の調製
【化１０４】
0006529513.tif 000105
ギ酸フェニル（２．０９８ｍＬ、１９．２３９ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．６９（４．８５ｇ、１２．８２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の撹拌混合物に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、激しく振盪した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、１００％  ＤＣＭから開始し、５％  ＭｅＯＨおよび９５％  ＤＣＭで終了する勾配で溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システムにおける、ＳｉＯ２カラム、タイプＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、８０ｇ、Ｓｉ４０により精製した。所望の画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率：３．７８ｇのＩｎｔ．７０（７６％）。
【０３６５】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．７０について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１０５】
0006529513.tif 000106
【０３６６】
ｄ）Ｉｎｔ．１５の調製
Ｉｎｔ．１４をさらに、Ｉｎｔ．４（Ａ１．ｄ）、Ｉｎｔ．１０（Ａ１．ｅ）およびＩｎｔ．１１（Ａ１．ｆ）について順次に記載されている同様の合成プロトコルに従って反応させて、Ｉｎｔ．１５を得、これを、化合物２の合成において用いた。
【化１０６】
0006529513.tif 000107
【０３６７】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１５について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１０７】
0006529513.tif 000108
【化１０８】
0006529513.tif 000109
【０３６８】
実施例Ａ４
ａ）Ｉｎｔ．４４の調製
【化１０９】
0006529513.tif 000110
ＮａＨ（鉱油中に６０％分散体）（１．０５２ｇ、２６．２９８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．９（３．３ｇ、８．７６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１７ｍｌ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下した。この反応混合物を２０分間、室温で、窒素雰囲気下に撹拌した。２−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ピリミジン（１．９８２ｇ、８．７６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を氷／水に注ぎかけた。水層を１時間、室温で撹拌した。沈殿物をろ過し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡＣＮ（６０ｍｌ）から結晶化させた。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率：３．４３ｇのＩｎｔ．４４（７２％）。
【０３６９】
ｂ）Ｉｎｔ．４５の調製
【化１１０】
0006529513.tif 000111
トリフルオロ酢酸無水物（１．６７１ｇ、７．９５５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．４４（２．１４ｇ、３．９７７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１０６ｍＬ、７．９５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍｌ）中の溶液に、室温で滴下した。この溶液を１時間、室温で撹拌した。この溶液を１／１０体積に濃縮した。一晩室温で静置させた後、沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率：２．３ｇのＩｎｔ．４５。
【０３７０】
ｃ）Ｉｎｔ．４６の調製
【化１１１】
0006529513.tif 000112
Ｉｎｔ．４５（５００ｍｇ）および１，３−ジアミノプロパン（１．１２６ｍＬ、１３．３６８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。その後、水（２０ｍｌ）を反応混合物に室温で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水層を傾瀉した。残渣を、ＤＩＰＥの中で、室温で１時間撹拌した。ＤＩＰＥ層を傾瀉した。残渣を減圧下で乾燥させた。収率：３３０ｍｇのＩｎｔ．４６。
【０３７１】
ｄ）Ｉｎｔ．４７の調製
【化１１２】
0006529513.tif 000113
Ｉｎｔ．４６（３３０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）の混合物中の溶液を室温で４８時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、乾燥するまでトルエンと一緒に同時蒸発させた。収率：３３０ｍｇのＩｎｔ．４７（化合物１４の合成に用いた）。
【０３７２】
実施例Ａ５
ａ）Ｉｎｔ．４９の調製
【化１１３】
0006529513.tif 000114
化合物１５（３８０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ）（８．９２９ｍＬ、３５．７１６ｍｍｏｌ）中において、６０℃で３２時間撹拌した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ）（４ｍＬ）をこの溶液に添加した。この溶液を６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）と一緒に２回同時蒸発させた。残渣（粗Ｉｎｔ．４９）を次の反応ステップにおいてそのまま用いた（化合物１６の合成）。
【０３７３】
実施例Ａ６
ａ）Ｉｎｔ．８０の調製
【化１１４】
0006529513.tif 000115
２−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ピリミジン（国際公開第２００９１１２４３９号パンフレット）（３ｇ、１３．２７１ｍｍｏｌ）および３−アミノベンジルアルコール（１．６３ｇ、１３．２７１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１６．８ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中において、１８０℃で５分間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨ中にとり、ジクロロメタンで希釈し、１０％  Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて１３．２７ｇのオレンジ色のフォームを得た。この反応を３回繰り返した。組み合わせた残渣を、ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．１／９７／３を溶離液として用いる不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １０００ｇのＤＡＶＩＳＩＬにおける分取ＬＣによって精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：５．７ｇのＩｎｔ．８０（４５．７７％）。
【０３７４】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．８０について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１１５】
0006529513.tif 000116
【０３７５】
ｂ−１）Ｉｎｔ．８１の調製
【化１１６】
0006529513.tif 000117
反応を、以下に記載の量で２回実施した。
【０３７６】
Ｉｎｔ．８０（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロパノール（１．５ｇ、８ｍｍｏｌ）の、２−メチル−２−プロパノール（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド１Ｍ中の懸濁液を、マイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ）中において、密閉チューブ中に、単一モード、４００Ｗ、１１０℃で５分間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れた。沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＤＣＭで洗浄した（３×）。組み合わせた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ（Ｍｅｒｃｋ）における分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．１／９７／３）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（２−エチルピリジン６μｍ  １５０×２１．２ｍｍ）；移動相（ｉＰｒＮＨ２、ＣＯ２、ＭｅＯＨ  ０．３／７５／２５）により精製した。収率：３３２ｍｇのＩｎｔ．８１（２２％）。
【０３７７】
ｂ−２）Ｉｎｔ．８５の調製
【化１１７】
0006529513.tif 000118
Ｉｎｔ．８０（３０ｇ、９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（８４ｇ、４８０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１２０ｍｌ）の混合物を１５時間、８０℃で撹拌した。その後、溶剤を減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）２０／１から１／２）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１７ｇのＩｎｔ．８５（３９％）。
【０３７８】
ｂ−３）Ｉｎｔ．３４４の調製
【化１１８】
0006529513.tif 000119
ｉｎｔ．８０（１ｇ；３．２ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（２ｍｌ）中の混合物を１５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎかけ、水層を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１混合物で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＤＣＭ（７５ｍｌ）中にとり、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９７３ｍｇ；４．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。粗残渣（Ｉｎｔ．３４４を含有する）を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０３７９】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３４４について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１１９】
0006529513.tif 000120
【０３８０】
ｃ）Ｉｎｔ．８２の調製
【化１２０】
0006529513.tif 000121
二酸化マンガン（３．４ｇ、４０．２０４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．８１（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、その後、これを、ＤＣＭで洗浄した（３×）。ろ液を蒸発させた。収率：２０９ｍｇのＩｎｔ．８２（６２％）。
【０３８１】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．８２について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１２１】
0006529513.tif 000122
【０３８２】
ｄ）Ｉｎｔ．８３の調製
【化１２２】
0006529513.tif 000123
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．８２（１９２ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４２μＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（１６６ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．９ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。混合物を、ｂｉｏｔａｇｅ製のマイクロウェーブ中において、密閉チューブ中に、単一モード、４００Ｗ、１２０℃で２０分間撹拌した。水、炭酸カリウム１０％およびＤＣＭを添加した。この反応混合物をＤＣＭで抽出した（３×）。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによる液体クロマトグラフィ（１５〜４０μｍ／３０ｇ；溶離液ＤＣＭ勾配  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ４％からＮＨ４ＯＨ  ０，４％）により精製した。溶剤を蒸発させて、１９６ｍｇのＩｎｔ．８３（７３％）を得た。
【０３８３】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．８３について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１２３】
0006529513.tif 000124
【０３８４】
ｅ）Ｉｎｔ．８４の調製
【化１２４】
0006529513.tif 000125
ＴＦＡ（６．１ｍＬ、８２．５５２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．８３（２６０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．２ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶剤を蒸発させて、６００ｍｇのＩｎｔ．８４を得、これを、次の反応ステップに精製することなくそのまま用いた。
【０３８５】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．８８について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１２５】
0006529513.tif 000126
【０３８６】
実施例Ａ７
ａａ）Ｉｎｔ．９６の調製
【化１２６】
0006529513.tif 000127
３−アミノ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン（３．３４ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）およびギ酸フェニル（４．８ｍＬ、４３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の懸濁液を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率：オフホワイトの固体として４．５９ｇのＩｎｔ．９６（６９％）。
【０３８７】
ａ）Ｉｎｔ．８９の調製
【化１２７】
0006529513.tif 000128
ＮａＨ（鉱油中に６０％分散体）（６１０ｍｇ；１５．２５ｍｍｏｌ）を、４−（ホルミルアミノ）−２−ピリジンカルボン酸、メチルエステル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９８４），３７（５），５３２−４５）（２．２９ｇ；１２．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、２−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ピリミジン（国際公開第２００９１１２４３９号パンフレット）（３．４５ｇ；１５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、この混合物を１時間撹拌した。混合物をろ過した。沈殿物を水で洗浄し（２×）、次いで、乾燥させた。残渣を、４−（ホルミルアミノ）−２−ピリジンカルボン酸、メチルエステル（３００ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ピリミジン（３７６ｍｇ；１．６７ｍｍｏｌ）で実施した同一の反応の生成物と組み合わせた。組み合わせた残渣を、（不規則なＳｉＯＨ２０〜４５μｍ、４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）における分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．１／９６／４）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．２４ｇのＩｎｔ．８９（黄色の固体）（２５％）。
【０３８８】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．８９について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１２８】
0006529513.tif 000129
【０３８９】
ｂ）Ｉｎｔ．９０の調製
【化１２９】
0006529513.tif 000130
ＮａＢＨ４（８００ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．８９（１．２ｇ；３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。この反応混合物を１２時間撹拌した。水を添加し、有機溶剤を蒸発させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。残渣を、シリカゲルによる液体クロマトグラフィ［（不規則なＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４０ｇ）により精製した。移動相：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１からＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１の勾配。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４６０ｍｇのＩｎｔ．９０（４１％）。
【０３９０】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．９０について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１３０】
0006529513.tif 000131
【０３９１】
ｃ）Ｉｎｔ．９１の調製
【化１３１】
0006529513.tif 000132
密閉チューブ中のＩｎｔ．９０（４６０ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１．２ｇ；１１．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３．５ｍＬ）中の混合物を、１３５℃で、０〜４００Ｗの範囲の出力で一つの単一モードのマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、３０分間加熱した。溶剤を蒸発させた。残渣を、分取液体クロマトグラフィ（安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）により精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９５／５から、ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／７５／２５の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：５４０ｍｇのＩｎｔ．９１（９７％）。
【０３９２】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．９１について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１３２】
0006529513.tif 000133
【０３９３】
ｄ）Ｉｎｔ．９２の調製
【化１３３】
0006529513.tif 000134
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０９ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．９１（０．５４ｇ；１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）により精製した。移動相：勾配ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．５からＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ８０／２０／０．５。純粋な画分を蒸発させ、乾燥するまで溶剤を蒸発させた。収率：２２０ｍｇのＩｎｔ．９２（３９％）。
【０３９４】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．９２について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１３４】
0006529513.tif 000135
【０３９５】
ｅ）Ｉｎｔ．９３の調製
【化１３５】
0006529513.tif 000136
メタンスルホニルクロリド（１３６μＬ；１．７５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．９２（２１０ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８３ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、５℃でＮ２流下で滴下した。この反応混合物を、５℃で１０分間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：２８０ｍｇのＩｎｔ．９３。
【０３９６】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．９３について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１３６】
0006529513.tif 000137
【０３９７】
Ｉｎｔ．９３および１０１は典型的には、メシレート部分がクロロ部分で置き換えられているこれらの化合物の誘導体と一緒に得られる。これらの中間体を、混合物（定量化せず）として次の反応ステップにおいて用いた。
【０３９８】
ｆ）Ｉｎｔ．９４の調製
【化１３７】
0006529513.tif 000138
ピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（２７９ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．９３（４８０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５７ｍｇ；１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。水を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）における分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：勾配ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １．１／８９／１１）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１３３ｍｇのＩｎｔ．９４（黄色の油）（４３％）。
【０３９９】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．９４について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１３８】
0006529513.tif 000139
【０４００】
ｇ）Ｉｎｔ．９５の調製
【化１３９】
0006529513.tif 000140
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３７％）（７１μＬ；０．８６ｍｍｏｌ）および蒸留水（０．５ｍＬ）を、中間体９４（１３３ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に順次添加した。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、トルエンと一緒に２回同時蒸発させた。収率：１０５ｍｇのＩｎｔ．９５。
【０４０１】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．９５について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１４０】
0006529513.tif 000141
【０４０２】
実施例Ａ８
ａ）Ｉｎｔ．１０４の調製
【化１４１】
0006529513.tif 000142
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−エチレンジアミン（８．６１３ｇ、５３．７６１ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（９．７０７ｇ、８０．６４２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−ホルミルピリジン（１０ｇ、５３．７６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０８ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応混合物を、３０分間、室温で、Ｎ２流下に撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｇ、５３．７６１ｍｍｏｌ）を、室温で数回に分けて反応混合物に添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣（２１ｇ）を、シリカゲルフィルタにより精製した：溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９．５／０．５から９６／４。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮した。収率：９．２ｇのＩｎｔ．１０４（５１．８２％）。
【０４０３】
ｂ）Ｉｎｔ．１０５の調製
【化１４２】
0006529513.tif 000143
二炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．９５８ｇ；６８．５３５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１０４（９．２ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を７２時間、室温で撹拌し、その後、水で洗浄した（２×２００ｍｌ）。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣（３４ｇ）をＤＩＰＥ（２５ｍｌ）中で撹拌した。沈殿物をろ過し、５０℃で減圧下で乾燥させた。収率：９．６ｇのＩｎｔ．１０５（８０．０７％）。
【０４０４】
ｃ）Ｉｎｔ．１０６の調製
【化１４３】
0006529513.tif 000144
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（０．３３６ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中のＩｎｔ．１０５（５ｇ、１１．６１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４．８５６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコレート）ジボロン（３．６１３ｇ、１３．９４２ｍｍｏｌ）に、室温で添加した。この反応混合物を１００℃で４８時間撹拌し、次いで、１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）で希釈した。有機層を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣（Ｉｎｔ．１０６）を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０４０５】
ｄ）Ｉｎｔ．１０７の調製
【化１４４】
0006529513.tif 000145
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（０．２５６ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を、粗Ｉｎｔ．１０６（５．５４７ｇ）および２，４−ジクロロピリミジン（５．１９３ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の溶液に、室温で添加した。２Ｍ水性炭酸ナトリウム（８．７１５ｍｌ、１７．４３ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、１，４−ジオキサン（１６０ｍｌ）で希釈した。有機層を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣（１３．２５ｇ）を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した：溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／／１００／０から９５／５。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮した。収率：５．１５ｇのＩｎｔ．１０７（８６．９３％）。
【０４０６】
ｅ）Ｉｎｔ．１０８の調製
【化１４５】
0006529513.tif 000146
ＮａＨ（鉱油中に６０％分散体）（０．５７７ｇ、１４．４１６ｍｍｏｌ）を、中間体３（３．７１７ｇ、１１．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５４．２６ｍｌ）中の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で数回に分けて添加した。この反応混合物を、４０分間、室温、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。Ｉｎｔ．１０７（２．１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を氷／水に注ぎかけた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣（１４ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）により精製した。移動相：０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．５１３ｇのＩｎｔ．１０８（６０．０１％）。
【０４０７】
ｆ）Ｉｎｔ．１０９の調製
【化１４６】
0006529513.tif 000147
Ｉｎｔ．１０８（５ｇ、６．８２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中で、６０℃で、１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）と一緒に２回同時蒸発させた。残渣（Ｉｎｔ．１０９）（６．８ｇ）を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０４０８】
実施例Ａ９
ａ−１）Ｉｎｔ．１１０の調製
【化１４７】
0006529513.tif 000148
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のブロモ酢酸ｔ−ブチル（３．２ｍＬ；２１．５２ｍｍｏｌ）を、２−ピペラジンメタノール（５ｇ；４３．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５ｇ；３２．２８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、９０分間の間に滴下した。添加の後、反応混合物をろ過した。沈殿物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）の混合物で洗浄した（３×）。ろ液を蒸発させて、５．０２ｇの黄色の油を得た。残渣を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）により精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ，ＭｅＯＨ  １／８７／１２。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：黄色の油として１．４ｇのＩｎｔ．１１０（２８％）。
【０４０９】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１１０について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１４８】
0006529513.tif 000149
【０４１０】
ａ−２）Ｉｎｔ．１１５の調製
【化１４９】
0006529513.tif 000150
第１のステップ：
ｔ−ブチルブロモ酢酸（２．２３ｍＬ）を、４−（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボキサミド（４ｇ；１８．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３ｍＬ）中の懸濁液に、室温で滴下した。この反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。懸濁液をろ過した。沈殿物をＤＣＭで２回洗浄した。ろ液を蒸発させて、４．１６ｇのオフホワイトの固体を得た。オフホワイトの固体（４．１６ｇ）を、分取ＬＣ（安定なシリカ５０μｍ、４０ｇ）により精製した。移動相：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて、２．６７ｇの白色の固体であるＩｎｔ．１１５ａを得た（５３％）。
【化１５０】
0006529513.tif 000151
第２のステップ：
Ｉｎｔ．１１５ａ（１．４７ｇ；４．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４．７ｍＬ）中の混合物を、室温で、触媒としてＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）と一緒に、３ｂａｒの圧力のＨ２雰囲気下で水素化した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。２回目の反応を１．２ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のＩｎｔ．１１５ａと共に行い、両方の反応混合物を後処置のために組み合わせた。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、ろ液を蒸発させて、白色の粘着性の固体を得た。この固体を、分取ＬＣ（安定なシリカ３０〜４５μｍ、２４ｇ）により精製した。移動相：勾配  ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１からＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１）。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて、Ｉｎｔ．１１５をオフホワイトの固体として得た（７１％）。
【０４１１】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１１５について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１５１】
0006529513.tif 000152
【０４１２】
ａ−３）Ｉｎｔ．１３７の調製
【化１５２】
0006529513.tif 000153
第１のステップ：
メチルブロモ酢酸（１．８９ｍＬ；１９．８９ｍｍｏｌ）を、２−（アミノカルボニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（４．５６ｇ；１９．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．１ｇ；２９．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させて、６ｇの黄色の油を得た。この油を、分取ＬＣ（安定なシリカ３０〜４５μｍ、８０ｇ）により精製した。移動相：勾配：純粋なＤＣＭからＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１）。純粋な画分を回収し、乾燥するまで蒸発させて、５．３２ｇの黄色の油であるＩｎｔ．１３７ａを得た（８８％）。
【化１５３】
0006529513.tif 000154
第２のステップ：
ＴＦＡ（１３ｍＬ；１７０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１３７ａ（５．１３ｇ；１７．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させて、１０．６ｇのオフホワイトの固体をＴＦＡ塩として得た。
【０４１３】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１３７について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１５４】
0006529513.tif 000155
【０４１４】
ａ−４）Ｉｎｔ．１４２の調製
【化１５５】
0006529513.tif 000156
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を、活性炭担持水酸化パラジウム（４．５５８ｇ、３２．４５４ｍｍｏｌ）に、Ｎ２ガス雰囲気下で添加した。メチル１，４−ジベンジルピペラジン−２−カルボキシレート（国際公開第２００４０８４８９８号パンフレット）（２１．３ｇ；４０．９０７ｍｍｏｌ；６５％純度）、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中に６Ｍ）（１５ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）およびＨ２ガス（１８３４．４ｍＬ、８１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温、Ｈ２ガス雰囲気下で、２当量のＨ２が吸収されるまで水素化した。触媒を、Ｎ２ガス雰囲気下で、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過により除去した。ろ液を蒸発させた。収率：１３．５２ｇのＩｎｔ．１４２。
【０４１５】
ｂ）Ｉｎｔ．８５の調製（Ａ６．ｂ−２）の手法に係る代替）
【化１５６】
0006529513.tif 000157
ＮＭＰ（３．９ｍＬ）中の  Ｉｎｔ．８０（１．５４ｇ；４．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノプロピル）−カルバミン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（４．２９ｇ；２４．６２ｍｍｏｌ）を１４０℃で６時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。この反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：４．４８ｇの茶色の油。残渣を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）により精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．１／９３／７）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．４ｇのＩｎｔ．８５。
【０４１６】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．８５についてＡ９．ｂ）で用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１５７】
0006529513.tif 000158
【０４１７】
ｃ）Ｉｎｔ．１１２の調製
【化１５８】
0006529513.tif 000159
メタンスルホニルクロリド（９４５μＬ；１２．２１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．８５（１．１ｇ；２．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１３ｍＬ；１２．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の溶液に、５℃で、Ｎ２流下に滴下した。この反応混合物を、５℃で１５分間撹拌した。水およびＫ２ＣＯ３を添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：１．７９ｇの粗Ｉｎｔ．１１２を黄色の固体として得、さらに精製することなく次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０４１８】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１１２について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１５９】
0006529513.tif 000160
【０４１９】
Ｉｎｔ．１１２、１２３および１７２は典型的には、メシレート部分がクロロ部分で置き換えられているこれらの化合物の誘導体と一緒に得られる。これらの中間体を、混合物（定量化せず）として次の反応ステップにおいて用いた。
【０４２０】
ｄ−１）Ｉｎｔ．１１３の調製
【化１６０】
0006529513.tif 000161
ＤＭＦ（５．４ｍＬ）中に溶解させたＩｎｔ．１１２（１．８７ｇ；２．４８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１１０（１．１４ｇ；４．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３７ｇ；９．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の懸濁液に滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させて、２．７８ｇの茶色の油を得た。残渣を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ）により精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．１／９４／６。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：黄色のフォームとして６４５ｍｇのＩｎｔ．１１３（３９％）。
【０４２１】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１１３について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１６１】
0006529513.tif 000162
【化１６２】
0006529513.tif 000163
【化１６３】
0006529513.tif 000164
【０４２２】
ｄ−２）Ｉｎｔ．１５１の調製
【化１６４】
0006529513.tif 000165
Ｉｎｔ．１４９（０．７ｇ；１．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ；４．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中に、０℃で、Ｎ２ガス雰囲気下で溶解させた。メタンスルホニルクロリド（０．２３４ｍＬ；３．０２ｍｍｏｌ）を、５分間の間隔で滴下した（３×０．０７８ｍＬ）。この反応混合物を室温に温めさせた。混合物を１時間反応させ、次いで、１，２−ピペラジンジカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．７３８ｇ；３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。その後、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／１（ｖ／ｖ）（２５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＮａＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、１００％  ＤＣＭから１００％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１（ｖ／ｖ）の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．９７８ｇのＩｎｔ．１５１（９４％）。
【０４２３】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１５１について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１６５】
0006529513.tif 000166
【化１６６】
0006529513.tif 000167
【化１６７】
0006529513.tif 000168
【０４２４】
ｅ−１）Ｉｎｔ．１１４の調製
【化１６８】
0006529513.tif 000169
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３７％）（３３４μＬ；４．０ｍｍｏｌ）、次いで、蒸留水（２．９ｍＬ）を、Ｉｎｔ．１１３（６２４ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に２回同時蒸発させた。残渣を７０℃で、減圧中で乾燥させた。収率：茶色のフォームとして６７４ｍｇのＩｎｔ．１１４、これを、さらに精製することなくそのまま次の反応ステップに用いた。
【０４２５】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１１４について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１６９】
0006529513.tif 000170
【化１７０】
0006529513.tif 000171
【化１７１】
0006529513.tif 000172
【０４２６】
ｅ−２）Ｉｎｔ．１５２の調製
【化１７２】
0006529513.tif 000173
Ｉｎｔ．１５１（０．９７８ｇ；１．４２ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１Ｍ；１４．２ｍＬ；１４．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この反応混合物を４０℃で一晩加熱した。その後、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３７％）（３ｍＬ）を添加し、この反応混合物を４０℃で７時間加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、高真空下で（室温で）乾燥させた。Ｉｎｔ．１５２を含有する残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた（Ｃｏ．６８およびＣｏ．６９の調製）。
【０４２７】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．１５２について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化１７３】
0006529513.tif 000174
【化１７４】
0006529513.tif 000175
【化１７５】
0006529513.tif 000176
【０４２８】
実施例Ａ１０
ａ）Ｉｎｔ．１５３の調製
【化１７６】
0006529513.tif 000177
トリフェニル塩化メチル（２７．９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ−ベンジル−１，２−エタンジアミン（１５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．５ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の氷冷溶液に、３時間かけて滴下した。次いで、この混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。不溶性の物質をろ過し、このろ液を濃縮した。残渣を、２０から１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１１．６ｇのＩｎｔ．１５３（３０％）。
【０４２９】
ｂ）Ｉｎｔ．１５４の調製
【化１７７】
0006529513.tif 000178
（Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテン酸エチルエステル（７．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、７５％純度）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の溶液を、Ｉｎｔ．１５３（１１．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．１７ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の溶液に、３時間かけて滴下した。次いで、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。残渣を、２０から１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１３．６ｇのＩｎｔ．１５４。
【０４３０】
ｃ）Ｉｎｔ．１５５の調製
【化１７８】
0006529513.tif 000179
塩化アセチル（３２ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）に、氷冷しながら、Ｎ２ガス雰囲気下で添加した。次いで、この混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。得られたＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液をＩｎｔ．１５４（１３．６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を１０分間還流した。反応を室温に冷まし、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２５０ｍＬ；水溶液）との間に分割した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次いで、油を、先ずＤＣＭで、次いで、ＤＣＭ中の１０％  ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：５．９３ｇのＩｎｔ．１５５（８８％）。
【０４３１】
ｄ）Ｉｎｔ．１５６の調製
【化１７９】
0006529513.tif 000180
ｔ−ブトキシカルボニル無水物（５．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を、Ｉｎｔ．１５５（５．９３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）に氷冷しながら滴下した。次いで、この混合物を室温に温め、４時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。次いで、得られた粗油を、８対１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：５．６４ｇのＩｎｔ．１５６（６８％）。
【０４３２】
ｅ）Ｉｎｔ．１５７の調製
【化１８０】
0006529513.tif 000181
Ｉｎｔ．１５６（５．６４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（０．５６ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、Ｈ２雰囲気下で、一晩、室温で水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。収率：清透な油として４．２ｇのＩｎｔ．１５７（１００％）。
【０４３３】
実施例Ａ１１
ａ）Ｉｎｔ．６３の調製
【化１８１】
0006529513.tif 000182
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．５ｍＬ；１８ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｄ−プロリノール（３ｇ；１５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．６ｇ；１８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６ｇ；１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０〜５℃で滴下した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し、この混合物をＤＣＭで２回抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏから結晶化させた。固体をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、分取液体クロマトグラフィ（不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）により精製した。移動相（７５％ヘプタン、２５％  ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率：４．６ｇのＩｎｔ．６３（９３％）。
【０４３４】
ｂ）Ｉｎｔ．６４の調製
【化１８２】
0006529513.tif 000183
ＨＣｌ  ５Ｍ（１０ｍＬ；水性）中のＩｎｔ．６３（８３０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率：４９４ｍｇのＩｎｔ．６４。
【０４３５】
ｃ）Ｉｎｔ．６５の調製
【化１８３】
0006529513.tif 000184
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＩｎｔ．４（２２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．６４（３０１ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２３９ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を１３０℃で１８時間撹拌した。水を添加した。固体をろ過し、ＤＣＭにとった。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）により精製した。移動相（７１％ヘプタン、１％  ＭｅＯＨ、２８％  ＥｔＯＡｃから０％ヘプタン、２０％  ＭｅＯＨ、８０％  ＥｔＯＡｃの勾配）。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率：１２８ｍｇのＩｎｔ．６５。
【０４３６】
ｄ）Ｉｎｔ．６６の調製
【化１８４】
0006529513.tif 000185
ヒドラジン一水和物（１８０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．６５（１２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の混合物の懸濁液に添加した。この反応混合物を還流で４時間加熱した。水を添加し、有機溶剤を蒸発させた。水性混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。収率：８３ｍｇのＩｎｔ．６６（８０％）。
【０４３７】
ｅ）Ｉｎｔ．６７の調製
【化１８５】
0006529513.tif 000186
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３７％）（６２μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）および蒸留水（０．８ｍｌ）を、Ｉｎｔ．６６（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと一緒に２回同時蒸発させた。収率：黄色のフォームとしての９１ｍｇのＩｎｔ．６７、さらに精製することなく次の反応ステップ（化合物２６の合成）においてそのまま用いた。
【０４３８】
実施例Ａ１２
ａ）Ｉｎｔ．１７７の調製
【化１８６】
0006529513.tif 000187
２−ピペラジノン（２．５ｇ；２４．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５５ｍｌ）中に溶解させた。ｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（５．４５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、高真空下、室温で乾燥させた。Ｉｎｔ．１７７（５．１ｇ）を含有する残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０４３９】
ｂ）Ｉｎｔ．１７８の調製
【化１８７】
0006529513.tif 000188
ＮａＨ（鉱油中に６０％）（０．２４ｇ；５．９９ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１７７（１ｇ；４．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中の溶液に添加し、Ｎ２ガス雰囲気下で０℃に冷却した。混合物をこの温度で１０分間撹拌した。メチルブロモ酢酸（０．５２２ｍＬ；５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、この反応を一晩撹拌した。その後、反応をＨ２Ｏ（２ｍｌ）で失活させた。飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１４ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、１００％  ＤＣＭから４０％  ＤＣＭおよび６０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１（ｖ／ｖ）の勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．１４ｇのＩｎｔ．１７８（８４％）。
【０４４０】
ｃ）Ｉｎｔ．１７９の調製
【化１８８】
0006529513.tif 000189
Ｉｎｔ．１７８（１．１４ｇ；４．１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．５ｍＬ；４１．９ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ  ４Ｍ中に溶解させ、室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、この混合物を３０分間撹拌した。混合物をろ過した。固体生成物を高真空下、室温で乾燥させた。残渣をＤＣＭ中に懸濁させた。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２６（ＯＨ）イオン交換樹脂（ｑ．ｓ．）を塩基性のｐＨになるまで添加し、この混合物を２０分間振盪した。混合物をろ過し、イオン交換樹脂を、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２×５ｍｌ）で交互に洗浄した。組み合わせた溶液を蒸発させて、０．４９８ｇのＩｎｔ．１７９を得た（６９％）。
【０４４１】
実施例Ａ１３
ａ）Ｉｎｔ．１８２の調製
【化１８９】
0006529513.tif 000190
Ｎ１，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（９．０５ｇ；８８．５５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．８０（５．５４ｇ；１７．７１ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を１１０℃で５時間加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）と一緒に１時間撹拌した。固体生成物をろ過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、高真空下、室温で乾燥させて５．９５ｇのＩｎｔ．１８２（８９％）を得た。
【０４４２】
ｂ）Ｉｎｔ．１８３の調製
【化１９０】
0006529513.tif 000191
Ｉｎｔ．１８２（０．７ｇ；１．８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物中で懸濁させた。Ｋ２ＣＯ３（０．２８２ｇ；２．０４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．１７６ｍＬ；１．８５ｍｍｏｌ）を順実に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層を再度ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、１００％  ＤＣＭから３０％  ＤＣＭおよび７０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１（ｖ／ｖ）の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．５１２ｇのＩｎｔ．１８３（６１％）。
【０４４３】
実施例Ａ１４
ａ）Ｉｎｔ．１８６の調製
【化１９１】
0006529513.tif 000192
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５２ｇ）およびＰＰｈ３（３．９３ｇ）を、（２−クロロピリミジン−５−イル）ボロン酸（４７．５ｇ；３００ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（４９．１６ｇ；３３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４．２ｇ）、ＴＨＦ（７２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２ガス雰囲気下で添加した。混合物を４時間加熱還流した。この反応混合物を５０℃に冷却した。有機層を５０℃で分離した。溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３０ｇのＩｎｔ．１８６（４４％）。
【０４４４】
ｂ）Ｉｎｔ．１８７の調製
【化１９２】
0006529513.tif 000193
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５１２ｍＬ；４．０９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＩｎｔ．１８６（５００ｍｇ；２．２０２ｍｍｏｌ）に、０℃で滴下し、この反応を１時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ；７．３３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に、０℃で添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルで倍散し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させて、黄色の半透明の油を得た。粗油を、シリカゲルＳＦ２５〜６０ｇ；溶離液ＤＣＭ中の２％  ＭｅＯＨによる順相フラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製した。所望の画分を回収し、溶剤を減圧下で蒸発させた。収率：薄い黄色の半透明の８０８ｍｇのＩｎｔ．１８７（９３％）。
【０４４５】
ｃ）Ｉｎｔ．１８８の調製
【化１９３】
0006529513.tif 000194
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（０．２ｍＬ；０．２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチルジメチルシリル３−アミノベンジルエーテル（３０ｍｇ；０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加し、この反応を１０分間撹拌した。その後、Ｉｎｔ．１８７（２４ｍｇ；０．０６１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を酸性の水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと一緒に２回同時蒸発させた。収率：濃い赤色の油としての５０ｍｇのＩｎｔ．１８８が得られ、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０４４６】
ｄ）Ｉｎｔ．１８９の調製
【化１９４】
0006529513.tif 000195
酢酸を、Ｉｎｔ．１８８（５０ｍｇ；０．０５３ｍｍｏｌ）の水（０．４５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４５ｍＬ）の混合物中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和した。ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＢＤＳ、孔径１００Å、粒径８μｍ（Ｓｈａｎｄｏｎ）における逆相高性能クロマトグラフィにより精製した。移動相：Ｈ２Ｏ中の８０％重炭酸アンモニウム（０．２５％）および２０％アセトニトリルから、４０分間で、Ｈ２Ｏ中の４０％重炭酸アンモニウム（０．２５％）および６０％アセトニトリルの勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：黄色の固体としての７１ｍｇのＩｎｔ．１８９。
【０４４７】
ｅ）Ｉｎｔ．１９０の調製
【化１９５】
0006529513.tif 000196
メタンスルホニルクロリド（０．０５７３ｍＬ；０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１８９（７１ｍｇ；０．１４８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２３ｍＬ；０．８８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、混合物を水の添加により失活させた。生成物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率：１０ｍｇのＩｎｔ．１９０（９％）。
【０４４８】
Ｉｎｔ．１９０は、メシレート部分がクロロ部分で置き換えられている誘導体と一緒に得た。Ｉｎｔ．１９０を、混合物（定量化せず）として次の反応ステップにおいて用いた。
【０４４９】
ｆ）Ｉｎｔ．１９１の調製
【化１９６】
0006529513.tif 000197
ピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ；０．０１３７ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ．１９０（１１．２７７ｍｇ；０．０５４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００２２８ｍＬ；０．０１６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１３ｍＬ）中の溶液を７０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水の添加により失活させた。生成物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率：１０ｍｇのＩｎｔ．１９１。
【０４５０】
実施例Ａ１５
ａ）Ｉｎｔ．１９２の調製
【化１９７】
0006529513.tif 000198
メタンスルホニルクロリド（０．５７５ｍｌ；７．４２３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１２２（１．９１ｇ；３．７１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５．１５９ｍＬ；３７．１１５ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、Ｉｎｔ．１４２（２．８２８ｇ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、水を添加し、生成物をＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、次の反応ステップにおいてさらに精製することなく用いた。収率：３．０５ｇのＩｎｔ．１９２。
【０４５１】
ｂ）Ｉｎｔ．１９３の調製
【化１９８】
0006529513.tif 000199
ＬｉＢＨ４（１．４２２ｍＬ；２．８４４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１９２（２ｇ；１．４２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を還流温度で１８時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。その後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システム（勾配：１００％  ＤＣＭから９５％  ＤＣＭ／５％  ＭｅＯＨ）における、ＳｉＯ２カラム（Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、８０ｇ、Ｓｉ４０）で精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３１６ｍｇの粗Ｉｎｔ．１９３（次の反応ステップにおいてさらに精製することなくそのまま用いた）。
【０４５２】
ｃ）Ｉｎｔ．１９４の調製
【化１９９】
0006529513.tif 000200
ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．０４７４ｍＬ；０．３２１ｍｍｏｌ）をＩｎｔ．１９３（０．３１６ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０３４ｇ；０．３２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３４．９３３ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。その後、水を添加し、生成物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いるＡｒｍｅｎ  Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ精製システム（勾配：１００％  ＤＣＭから９５％  ＤＣＭ／５％  ＭｅＯＨ）における、ＳｉＯ２カラム（Ｇｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  ＳＲＣ、８０ｇ、Ｓｉ４０）で精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４６ｍｇのＩｎｔ．１９４。
【０４５３】
ｄ）Ｉｎｔ．１９５の調製
【化２００】
0006529513.tif 000201
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ；０．１４４ｍＬ；０．５７４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１９４（４６ｍｇ；０．０５７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。収率：５７ｍｇのＩｎｔ．１９５（さらに精製することなく、Ｃｏ．６３の調製に用いた）。
【０４５４】
実施例Ａ１６
ａ）Ｉｎｔ．２０１の調製
【化２０１】
0006529513.tif 000202
ギ酸フェニル（１０．５６ｍＬ；９６．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−アミノベンズアルデヒドエチレンアセタール（８ｇ；４８．４３ｍｍｏｌ）溶液に室温で添加した。この反応混合物を４０分間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４００ｇのＭＡＴＲＥＸ、移動相：９０％ヘプタン、１０％  ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：９．３ｇのＩｎｔ．２０１。
【０４５５】
ｂ）Ｉｎｔ．２０２の調製
【化２０２】
0006529513.tif 000203
ＮａＨ（油中に６０％）（９５５ｍｇ；２３．８８７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２０１（３．８５ｇ；１９．９０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、２−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ピリミジン（４．５ｇ；１９．９０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。次いで、２２．２ｍＬのＨ２Ｏ中の２Ｎ  ＮａＯＨ溶液および３０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ：移動相５０％ヘプタン、５０％  ＥｔＯＡｃにおける分取ＬＣにより精製した。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４．０６ｇのＩｎｔ．２０２（５８％）。
【０４５６】
ｃ）Ｉｎｔ．２０３の調製
【化２０３】
0006529513.tif 000204
アンモニア（５０ｍＬ；−７８℃で凝縮した）を、密閉容器中において、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＩｎｔ．２０２（４ｇ；１１．２７４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１５０℃で１５時間、８２ｂａｒの圧力下で撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させて、茶色の固体として２．４ｇのＩｎｔ．２０３を得た（６４％）。ろ液を蒸発させ、残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫにおける分取ＬＣにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．１／９７／３。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．２ｇのＩｎｔ．２０３（３２％）。
【０４５７】
ｄ）Ｉｎｔ．２０４の調製
【化２０４】
0006529513.tif 000205
Ｉｎｔ．２０３（３．３ｇ；８．５６１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．６８ｇ；８．５６１ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ中のＫ２ＣＯ３  １０％で希釈した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：２．５ｇのＩｎｔ．２０４（１００％）。
【０４５８】
ｅ）Ｉｎｔ．２０５の調製
【化２０５】
0006529513.tif 000206
Ｉｎｔ．２０４（２．５ｇ；８．５８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン、（４．９ｇ；２５．７４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．８ｇ；２５．７４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．４ｍＬ；６０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、還流で１４時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を傾瀉し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫにおける分取ＬＣにより精製した。移動相：９８％  ＤＣＭ、２％  ＭｅＯＨ。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、６ｇのＩｎｔ．２０５を得た（１００％）。
【０４５９】
ｆ）Ｉｎｔ．２０６の調製
【化２０６】
0006529513.tif 000207
この反応を、マイクロウェーブ装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）中において、密閉チューブ中で（単一モード４００Ｗ）行った。
【０４６０】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、７．８２３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２０５（３．６ｇ、５．２１５ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−酢酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に添加した。混合物を、１２０℃で２０分間撹拌した。水、Ｈ２ＯおよびＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３  １０％を添加した。この反応混合物をＤＣＭで抽出した（３×）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫにおける分取ＬＣにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９６／４。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２８５ｍｇのＩｎｔ．２０６。
【０４６１】
ｇ）Ｉｎｔ．２０７の調製
【化２０７】
0006529513.tif 000208
ＴＦＡ（６．６ｍＬ；８５．８６４ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２０６（２７０ｍｇ；０．４１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を５時間、室温で撹拌した。溶剤を蒸発させて、Ｉｎｔ．２０７を茶色の油として得、これを、次の反応ステップにおいてさらに精製することなくそのまま用いた。
【０４６２】
実施例Ａ１７
ａ）Ｉｎｔ．２０８の調製
【化２０８】
0006529513.tif 000209
ギ酸フェニル（１０．６ｍＬ；９６．８７６ｍｍｏｌ）を、３−［［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］アニリン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），５２（２３），７５０３−７５１１）（１１．５ｇ；４８．４３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を４０分間、室温で撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３３０ｇにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：８０％ヘプタン、２０％  ＥｔＯＡｃ。純粋な画分を回収し、溶剤を減圧中で除去した。収率：２．７ｇ（２１％）のＩｎｔ．２０８および１８．７ｇの不順物質。不順物質を、不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：７５％ヘプタン、２５％  ＥｔＯＡｃ。純粋な画分を回収し、溶剤を減圧中で除去した。収率：９．４ｇ（７３％）のＩｎｔ．２０８。
【０４６３】
ｂ）Ｉｎｔ．２０９の調製
【化２０９】
0006529513.tif 000210
反応を、同様の量のＩｎｔ．２０８（１０ｇ；３７．６７５ｍｍｏｌ）で５回実施した。ＮａＨ（鉱油中に６０％分散体）（９ｇ；２２６．０５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２０８（５０ｇ；１８８．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、２−クロロ−４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピリミジン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），６７（２１），７５４１−７５４３）（４２．６ｇ；１８８．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＯＨ  ２Ｎ水溶液（６０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １０００ｇのＤＡＶＩＳＩＬにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：７０％ヘプタン、３０％  ＥｔＯＡｃ）。溶剤を蒸発させた。収率：６１．７ｇのＩｎｔ．２０９（７７％）。
【０４６４】
ｃ）Ｉｎｔ．３１１の調製
【化２１０】
0006529513.tif 000211
Ｉｎｔ．２０９（１０ｇ；２３．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（１１．８ｍＬ；９３．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １／９０／１０。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、９．５８ｇのＩｎｔ．３１１を得た。
【０４６５】
実施例Ａ１８
ａ）Ｉｎｔ．２１０の調製
【化２１１】
0006529513.tif 000212
クロロアセチルクロリド（１ｍＬ；１２．７４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８ｍＬ）中の溶液を、ｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（２−アミノエチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（２．１ｇ；９．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７ｍＬ；１９．６０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２４ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を１時間、室温で撹拌した。１−ベンジルピペラジン（５．１ｍＬ；２９．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。水を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９５／５所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。油状の残渣（茶色）を、不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９５／５。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３．２ｇのＩｎｔ．２１０（７６％）。
【０４６６】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２１０について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２１２】
0006529513.tif 000213
【０４６７】
ｂ）Ｉｎｔ．２１１の調製
【化２１３】
0006529513.tif 000214
ＴＦＡ（１１ｍＬ；１４５．８５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２１０（３．１４ｇ；７．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。追加のＴＦＡ（３０当量；１６．３ｍＬ；２１８．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水および固体Ｋ２ＣＯ３を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカ１５〜４０μｍ、８０ｇにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１からＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．９ｇのＩｎｔ．２１１（７９％）。
【０４６８】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２１１について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２１４】
0006529513.tif 000215
【０４６９】
ｃ）Ｉｎｔ．２１２の調製
【化２１５】
0006529513.tif 000216
Ｉｎｔ．２０９（５００ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．２１１（６９７ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０９ｍｇ；５．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００μＬ）中の溶液を１００℃で１８時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：４０％ヘプタン、１０％  ＭｅＯＨ、５０％  ＥｔＯＡｃ。溶剤を蒸発させ、残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：４０％ヘプタン、１０％  ＭｅＯＨ、５０％  ＥｔＯＡｃ。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：６３７ｍｇのＩｎｔ．２１２（７５％）。
【０４７０】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２１２について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２１６】
0006529513.tif 000217
【０４７１】
ｄ−１）Ｉｎｔ．２１３の調製
【化２１７】
0006529513.tif 000218
Ｉｎｔ．２１２（６３３ｍｇ；０．８８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（２３０ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）および触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（６３ｍｇ）のＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中の懸濁液を、５ｂａｒのＨ２雰囲気下に、５０℃で、密閉容器中において、１２時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄した（３×）。ろ液を蒸発させた。残渣を、シリカ１５〜４０μｍ、３０ｇにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１からＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１の勾配。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：黄色の油としての２９８ｍｇのＩｎｔ．２１３（４６％）。
【０４７２】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２１３について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２１８】
0006529513.tif 000219
【０４７３】
ｄ−２）Ｉｎｔ．２８２の調製
【化２１９】
0006529513.tif 000220
Ｉｎｔ．２８１（５２０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）および触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液を、５０℃、５ｂａｒのＨ２雰囲気下で、密閉容器中において１２時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄した（３×）。ろ液を蒸発させて、４７２ｍｇのＩｎｔ．２８２（油状）を得た。
【０４７４】
ｅ）Ｉｎｔ．２１４の調製
【化２２０】
0006529513.tif 000221
フッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ（０．８０ｍＬ；０．８０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２１３（２９２ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を添加し、有機溶剤を蒸発させた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ２４ｇにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１からＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１）。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：黄色の油としての１９１ｍｇのＩｎｔ．２１４（７８％）。
【０４７５】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２１４について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２２１】
0006529513.tif 000222
【化２２２】
0006529513.tif 000223
【０４７６】
ｆ）Ｉｎｔ．２１５の調製
【化２２３】
0006529513.tif 000224
メタンスルホニルクロリド（１１７μＬ；１．５２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２１４（１８７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６５μＬ；１．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．３ｍＬ）中の溶液に、０℃で滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：オレンジ色の油としての３０３ｍｇのＩｎｔ．２１５が得られ、これを、いかなる精製も行わずに次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０４７７】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２１５について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２２４】
0006529513.tif 000225
【０４７８】
Ｉｎｔ．２１５、２２２、２５１、２７７および２６５は、メシレート部分がクロロ部分で置き換えられているこれらの化合物の誘導体と一緒に得た。これらの中間体を、混合物（定量化せず）として次の反応ステップにおいて用いた。
【０４７９】
ｇ−１）Ｉｎｔ．２１６の調製
【化２２５】
0006529513.tif 000226
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、Ｉｎｔ．２１５（３０３ｍｇ；粗）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をＤＣＭ中にとり、溶剤を蒸発させた（３回繰り返した）。収率：黄色の油としての６００ｍｇのＩｎｔ．２１６が得られ、これを、いかなる精製も行わずに次の反応ステップにおいてそのまま用いた（合成化合物８６）。
【０４８０】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２１６について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２２６】
0006529513.tif 000227
【０４８１】
ｇ−２）Ｉｎｔ．２８４の調製
【化２２７】
0006529513.tif 000228
塩化チオニル（１．６５ｍＬ；２２．５５ｍｍｏｌ）をＩｎｔ．２８３（２３３ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５４ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させて、３８７ｍｇのＩｎｔ．２８４（化合物８７の合成に用いた）を得た。
【０４８２】
実施例Ａ１９
ａ）Ｉｎｔ．２２４の調製
【化２２８】
0006529513.tif 000229
１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，４Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレート（国際公開第２００９０２６１９７号パンフレット）（４．５９ｇ；１３．４８ｍｍｏｌ）、触媒としてのラネーニッケル（４．８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（３．７５ｍＬ；２６．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の懸濁液を、一晩、３．５ｂａｒのＨ２雰囲気下、室温で、密閉容器中において、水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した（３×）。ろ液を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．６／９０／１０。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２．６５ｇのＩｎｔ．２２４（５７％）。
【０４８３】
ｂ）Ｉｎｔ．２２５の調製
実施例Ａ１８．ａの表を参照のこと。
【０４８４】
ｃ）Ｉｎｔ．２２６の調製
【化２２９】
0006529513.tif 000230
Ｉｎｔ．２２５（２．４７ｇ；４．４０４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ  ５Ｍ（１７．６ｍＬ）中の懸濁液を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿物（茶色味を帯びた）をろ過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物中に溶解させた。この溶液を蒸発させて（３５℃）、２ｇのＩｎｔ．２２６を得た。
【０４８５】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２２６について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２３０】
0006529513.tif 000231
【０４８６】
ｄ）Ｉｎｔ．２２７の調製
【化２３１】
0006529513.tif 000232
Ｉｎｔ．２２６（１．９ｇ；５．０４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７ｇ；１６．１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．８ｍＬ）中の懸濁液を室温で４０分間撹拌した。次いで、Ｉｎｔ．２０９（８６２ｍｇ；２．０１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。この溶液を１３０℃で１８時間撹拌した。水を添加し、この混合物を、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９５／５。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、１ｇのＩｎｔ．２２７を得た（６７％）。
【０４８７】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２２７について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２３２】
0006529513.tif 000233
【０４８８】
ｅ）Ｉｎｔ．２２８の調製
【化２３３】
0006529513.tif 000234
無水酢酸（１９２μＬ；２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２２７（１ｇ；１．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６４μＬ；２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。水を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）における分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０／１００／０からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９５／５の勾配。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率：４９２ｍｇのＩｎｔ．２２８（４６％）。
【０４８９】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２２８について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２３４】
0006529513.tif 000235
【０４９０】
ｆ）Ｉｎｔ．２２９の調製
【化２３５】
0006529513.tif 000236
フッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ（１．３ｍＬ；１．３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ２２８（４９２ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。水および１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０／１００／０から％  ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．７／９０／１０の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４７６ｍｇのＩｎｔ．２２９。
【０４９１】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２２９について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２３６】
0006529513.tif 000237
【０４９２】
ｇ）Ｉｎｔ．２３０の調製
【化２３７】
0006529513.tif 000238
Ｉｎｔ．２２９（４７６ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）および触媒としてのＰｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の懸濁液を、４ｂａｒのＨ２雰囲気下、３０℃で、密閉容器中において、１２時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄した（３×）。ろ液を蒸発させた。収率：３９８ｍｇのＩｎｔ．２３０。
【０４９３】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２３０について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２３８】
0006529513.tif 000239
【０４９４】
ｈ）Ｉｎｔ．２３１の調製
【化２３９】
0006529513.tif 000240
塩化チオニル（２ｍＬ；２８ｍｍｏｌ）をＩｎｔ．２３０（３５０ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させた。収率：３９３ｍｇのＩｎｔ．２３１、これを、いかなる精製も行わずに次の反応ステップにそのまま用いた。
【０４９５】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２３１について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２４０】
0006529513.tif 000241
【０４９６】
ｉ）Ｉｎｔ．２３２の調製
【化２４１】
0006529513.tif 000242
Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ；１２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２３１（３９３ｍｇ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を水中にとり、ＤＣＭで２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、不規則な１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０．３／９７／３。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率：１１０ｍｇのＩｎｔ．２３２。
【０４９７】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２３２について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２４２】
0006529513.tif 000243
【０４９８】
実施例Ａ２０
ａ−１）Ｉｎｔ．２６０の調製
【化２４３】
0006529513.tif 000244
水素化ホウ素リチウム（６９ｍＬ；１３８ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中に２Ｍ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−１，２−ピロリジンジカルボン酸、１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチルエステル（３２ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５８ｍＬ）中の撹拌溶液に、０〜５℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。この反応混合物を１２時間撹拌した。氷を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。組み合わせた有機層を１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣（２９．８ｇ）を、ＤＭＳＯ（２７ｍＬ）およびＤＣＭ（１２３ｍＬ）中に、０℃、Ｎ２雰囲気下で溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（２１．５ｍＬ；１５４．５９ｍｍｏｌ）、次いで、ピリジン三酸化硫黄（４８〜５０％）（１９．７ｇ；１２３．６７ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液にＮ２雰囲気下で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を、先ず、ＨＣｌ  ０．５Ｎで、次いで、塩水で洗浄した。その後、混合物を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘプタン７０／３０にとり、ＨＣｌ  １Ｍおよび塩水で順次に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：無色の油としての９．７６ｇのＩｎｔ．２６０、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた（Ｉｎｔ．２５４の調製）。
【０４９９】
ａ−２）Ｉｎｔ．２３３の調製
【化２４４】
0006529513.tif 000245
Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍＬ；１３．４ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−ホルミル−１−ピロリジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（４．４ｇ；１３．４ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １０（２００２）１５９５−１６１０）のニトロメタン（２２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下した。この反応混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をトルエン中に溶解させ、３回蒸発させて５．２ｇのｉｎｔ．２３３を得、これを、いかなる精製も行わずに次の反応ステップにそのまま用いた。
【０５００】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２３３について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２４５】
0006529513.tif 000246
【０５０１】
ｂ）Ｉｎｔ．２３４の調製
【化２４６】
0006529513.tif 000247
ＳＯＣｌ２（１．３ｍＬ；１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を、Ｉｎｔ．２３３（５．２ｇ）およびＥｔ３Ｎ（７．４ｍＬ；５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃で、１０分間かけて滴下した。次いで、この反応混合物を、さらに１５分間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７０／３０）中にとった。沈殿物をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：７０％ヘプタン、３０％  ＥｔＯＡｃ。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、３．１ｇのＩｎｔ．２３４を得た。
【０５０２】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２３４について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２４７】
0006529513.tif 000248
【０５０３】
ｃ）Ｉｎｔ．２３５の調製
【化２４８】
0006529513.tif 000249
蒸留水（２５ｍＬ）を、ＮａＢＨ４（１．６ｇ；４１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、−２０℃で、Ｎ２雰囲気下に添加した。Ｉｎｔ．２３４（３．１ｇ；８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中の溶液を、−２０℃で３０分間かけて滴下した。さらに３０分後、冷反応を、Ｈ２Ｏ中のＨＣｌ  １Ｎ（３０ｍＬ）で注意深く失活させた。次いで、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：８５％ヘプタン、１５％  ＥｔＯＡｃ）。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、２．４ｇのＩｎｔ．２３５を得た（７７％）。
【０５０４】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２３５について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２４９】
0006529513.tif 000250
【０５０５】
ｄ）Ｉｎｔ．２３６の調製
【化２５０】
0006529513.tif 000251
Ｉｎｔ．２３５（２．４ｇ；６．４ｍｍｏｌ）および触媒としてのラネーニッケル（２．２ｇ）のＥｔＯＨ（２２ｍｌ）中の懸濁液を、３．５ｂａｒのＨ２雰囲気下、室温で、密閉容器中において水素化した。この反応混合物を３時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を蒸発させて、２．２８ｇのＩｎｔ．２３６を得た。
【０５０６】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２３６について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２５１】
0006529513.tif 000252
【０５０７】
実施例Ａ２１
ａ）Ｉｎｔ．２６８の調製
【化２５２】
0006529513.tif 000253
臭化ベンジル（２．８ｍＬ；２３．６１ｍｍｏｌ）を、１，４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（３ｇ；９．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６３ｇ；１１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃、Ｎ２雰囲気下で滴下した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応の一部を水で失活させ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、分取ＬＣ（安定なシリカ３０〜４５μｍ、１０ｇ）により精製した。移動相：９０％ヘプタン、１０％  ＥｔＯＡｃから８０％ヘプタン、２０％  ＥｔＯＡｃの勾配。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて１１２ｍｇのＩｎｔ．２６８（３％）を得た。水およびＥｔＯＡｃを残った反応混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をＡＣＮにとった。沈殿物をろ過し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥させて、２．０５ｇのＩｎｔ．２６８を得た（５４％）。ろ液を蒸発させ、残渣を、分取ＬＣ（安定なシリカ３０〜４５μｍ、１０ｇにより精製した。移動相：９０％ヘプタン、１０％  ＥｔＯＡｃから８０％ヘプタン、２０％  ＥｔＯＡｃの勾配。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて１．３４ｇのＩｎｔ．２６８を得た（３５％）。
【０５０８】
ｂ）Ｉｎｔ．２６９の調製
【化２５３】
0006529513.tif 000254
ＴＦＡ（６．１５ｍＬ；８０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２６８（３．３８ｇ；８．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中の溶液に、０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３  １０％のＨ２ＯおよびＤＣＭ中の溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ（ＭＥＲＣＫ）における分取ＬＣにより精製した。移動相：ヘプタン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ  ４０／１０／５０からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９５／５の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３１５ｍｇのＩｎｔ．２６９（１２％）。
【０５０９】
ｃ）Ｉｎｔ．２７０の調製
【化２５４】
0006529513.tif 000255
クロロアセチルクロリド（８５μＬ；１．０７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．８ｍＬ）中の溶液を、Ｉｎｔ．３１１（４０４ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２８μＬ；１．６４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で１１時間撹拌した。Ｉｎｔ．２６９（３１５ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃で１３時間撹拌した。水を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １／９０／１０の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２４２ｍｇのＩｎｔ．２７０（３５％）。
【０５１０】
ｄ）Ｉｎｔ．２７１の調製
【化２５５】
0006529513.tif 000256
フッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ（３０２μＬ；０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２７０（２３４ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加した。ＴＨＦを蒸発させた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １／９０／１０の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１３８ｍｇのＩｎｔ．２７１（６８％）。
【０５１１】
ｅ）Ｉｎｔ．２７２の調製
【化２５６】
0006529513.tif 000257
ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（１４９μＬ；０．６０ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２７１（１１０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３３０μＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。水およびＫ２ＣＯ３  １０％のＨ２Ｏ中の溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：８６ｍｇのＩｎｔ．２７２、これを、次の反応ステップに精製することなくそのまま用いた。
【０５１２】
ｆ）Ｉｎｔ．２７３の調製
【化２５７】
0006529513.tif 000258
塩化チオニル（４９１μＬ；６．７３ｍｍｏｌ）をＩｎｔ．２７２（８６ｍｇ）のＤＣＥ（１６ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で滴下した。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させて１１３ｍｇのＩｎｔ．２７３を得、これを、次の反応ステップに精製することなくそのまま用いた（化合物９２の合成）。
【０５１３】
実施例Ａ２２
ａ）Ｉｎｔ．２７４の調製
【化２５８】
0006529513.tif 000259
クロロアセチルクロリド（１９９μＬ；２．５０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１．７５ｍＬ）中の溶液を、Ｉｎｔ．３１１（９４９ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５３６μＬ；３．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７５ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチルピペラジン（５００ｍｇ；３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。水およびＫ２ＣＯ３  １０％のＨ２Ｏ中の溶液を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９５／５。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させ、Ｉｎｔ．２７４を６８％の収率で得た。
【０５１４】
ｂ）Ｉｎｔ．２７５の調製
【化２５９】
0006529513.tif 000260
無水酢酸（１８９μＬ；２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２７４（１ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６１μＬ；２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１６．３ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６ｍＬ）溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。水を添加し、この混合物をＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．１／９７／３。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：茶色のフォームとして７８０ｍｇのＩｎｔ．２７５（７４％）。
【０５１５】
実施例Ａ２３
ａ）Ｉｎｔ．２８５の調製
【化２６０】
0006529513.tif 000261
鉱油中の１３８ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の６０％  ＮａＨ分散体を、１．７ｇの化合物５１（３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｎ２ガス流下に添加した。この反応混合物を１時間、室温で撹拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６１１μＬ；３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間、室温で撹拌した。水を添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて１．５５ｇのＩｎｔ．２８５をオレンジ色の固体として得、これを、さらに精製することなくそのまま次の反応ステップに用いた。
【０５１６】
ｂ）Ｉｎｔ．２８６の調製
【化２６１】
0006529513.tif 000262
鉱油中の６０％  ＮａＨ分散体（６５ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２８５（３００ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ２ガス流下に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヨードメタン（９２μＬ；１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、ＤＣＭ中にとり、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させて３３５ｍｇのＩｎｔ．２８６を得た。
【０５１７】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２８６について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２６２】
0006529513.tif 000263
【０５１８】
実施例Ａ２４
ａ）Ｉｎｔ．２９１の調製
【化２６３】
0006529513.tif 000264
メタン塩化スルホニル（１２１μＬ；１．６ｍｍｏｌ）を、化合物１０３（１７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７３μＬ；１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．６ｍＬ）中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率：２００ｍｇのＩｎｔ．２９１、これを、いかなる精製も行わずに化合物１０６の調製においてそのまま用いた（Ｉｎｔ．２９１を、メシレート部分がクロロ部分で置き換えられている化合物の誘導体と一緒に得た。Ｉｎｔ．２９１を、混合物（定量化せず）として次の反応ステップにおいて用いた）。
【０５１９】
実施例Ａ２５
ａ−１）Ｉｎｔ．２９２の調製
【化２６４】
0006529513.tif 000265
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液；２２．７ｍＬ；３６．３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（５．１ｍＬ；３６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）中の冷たい溶液に、Ｎ２雰囲気下で滴下することにより、リチウムジイソプロピルアミドの溶液を新たに調製した。この溶液を、［（３−ニトロフェニル）メチル］トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１０．５ｇ；２４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（特に乾燥；６０ｍＬ）中の冷懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で滴下した。この反応混合物を室温で４５分間、次いで、５０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（４．５ｍＬ；２４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（特に乾燥；２３ｍＬ）中の溶液を、この混合物に滴下した。この反応混合物を５時間還流し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣を、０から６０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：１．９５ｇのＩｎｔ．２９２（２６％）。
【０５２０】
ａ−２）Ｉｎｔ．２９８の調製
【化２６５】
0006529513.tif 000266
二炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２４ｇ；１０．２６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２５ｇ；１．０３ｍｍｏｌ）を、１−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン１塩酸塩（２．５ｇ；１０．２６ｍｍｏｌ）溶液のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物、および、炭酸ナトリウム１Ｍ水溶液（２０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で撹拌した。有機層を分離し、濃縮し、残渣を、１００％  ＤＣＭから１００％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２．６４４ｇのＩｎｔ．２９８（８４％）。
【０５２１】
ｂ）Ｉｎｔ．２９３の調製
【化２６６】
0006529513.tif 000267
Ｉｎｔ．２９２（１ｇ；３．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ２雰囲気下で０℃（氷浴）に冷却した。触媒としての１０ｗｔ．％パラジウム活性炭素（０．２ｇ）を添加した。この反応混合物を、室温、Ｈ２雰囲気下で、一晩水素化した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率：０．６０４ｇのＩｎｔ．２９３（９８％）。
【０５２２】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２９３について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２６７】
0006529513.tif 000268
【０５２３】
ｃ）Ｉｎｔ．２９４の調製
【化２６８】
0006529513.tif 000269
Ｉｎｔ．２９３（０．７４ｇ；３．９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１．０８ｇ；７．８ｍｍｏｌ）、続いて、ブロモ酢酸メチル（０．３７ｍＬ；３．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を乾燥するまで濃縮した。残渣を、１００％  ＤＣＭから４０％  ＤＣＭおよび６０％（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１（ｖ／ｖ））の勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．４４９ｇのｉｎｔ  ２９４（４４％）。
【０５２４】
ｄ）Ｉｎｔ．２９５の調製
【化２６９】
0006529513.tif 000270
２−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ピリミジン（国際公開第２００９１１２４３９号パンフレット）（０．７７３ｇ；３．４２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．２９４（０．４４９ｇ；１．７１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３２５ｇ；１．７１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および２−プロパノール（５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この反応混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／１（ｖ／ｖ）（２０ｍｌ）中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。水性相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／１（ｖ／ｖ）（２０ｍｌ）で再度抽出した。組み合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。
【０５２５】
残渣を、１００％  ＤＣＭから１００％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１（ｖ／ｖ）の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．２３２ｇのＩｎｔ．２９５（１５％）。
【０５２６】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２９５について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２７０】
0006529513.tif 000271
【０５２７】
ｅ）Ｉｎｔ．２９６の調製
【化２７１】
0006529513.tif 000272
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．５ｍＬ）を、Ｉｎｔ．２９５（０．２３２ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を１１０℃で４時間加熱し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣を、０〜１００％のＤＣＭ中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５／１（ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。収率：０．１６２ｇのＩｎｔ．２９６（６１％）。
【０５２８】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２９６について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２７２】
0006529513.tif 000273
【０５２９】
ｆ）Ｉｎｔ．３０２の調製
【化２７３】
0006529513.tif 000274
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）をＩｎｔ．３０１（０．３１ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中の懸濁液に添加し、この混合物を氷／水浴中で０〜５℃に冷却した。塩化アセチル（０．６８４ｍＬ；９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を１０分間かけて滴下した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。収率：０．３１７ｇのＩｎｔ．３０２（６０％）。
【０５３０】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３０２について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２７４】
0006529513.tif 000275
【０５３１】
ｇ）Ｉｎｔ．３０３の調製
【化２７５】
0006529513.tif 000276
ＨＣｌ  ４Ｎ溶液中のＩｎｔ．３０２（０．３１７ｇ；０．５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、次いで、高真空下で乾燥させた。ＮａＯＨ  １Ｎ水溶液を添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。収率：０．２６２ｇのＩｎｔ．３０３（１００％）。
【０５３２】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３０３について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２７６】
0006529513.tif 000277
【０５３３】
ｈ）Ｉｎｔ．３０４の調製
【化２７７】
0006529513.tif 000278
ブロモ酢酸メチル（０．０６３ｍＬ；０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８４ｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３０３（０．２６２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で撹拌した。水を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１００％  ＤＣＭから１００％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．２９８ｇのＩｎｔ．３０４（９９％）。
【０５３４】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３０４について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２７８】
0006529513.tif 000279
【０５３５】
ｉ）Ｉｎｔ．２９７の調製
【化２７９】
0006529513.tif 000280
Ｉｎｔ．２９６（０．１６２ｇ）を、ＮａＯＨ  １Ｍ水溶液（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＨＣｌ  １Ｍ水溶液を添加することによりｐＨ６．０に酸性化した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を高真空下、室温で乾燥させて０．３１２ｇのＩｎｔ．２９７を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０５３６】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．２９７について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２８０】
0006529513.tif 000281
【０５３７】
実施例Ａ２６
ａ）Ｉｎｔ．３１４の調製
【化２８１】
0006529513.tif 000282
Ｉｎｔ．２０９（４．３ｇ；１０．１ｍｍｏｌ）および１，３ジアミノプロパン（７．５ｇ；１０１ｍｍｏｌ）を１１０℃で転換が完了するまで撹拌した。ＮａＯＨ  １ＭおよびＨ２Ｏを添加した。生成物をろ過し、乾燥させて３．１８２ｇのＩｎｔ．３１４を得た（６８％）。
【０５３８】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３１４について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２８２】
0006529513.tif 000283
【０５３９】
ｂ）Ｉｎｔ．３１５の調製
【化２８３】
0006529513.tif 000284
Ｉｎｔ．３１４（３．１８ｇ；６．８５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ；１３．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に添加した。混合物を０℃、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。次いで、２−ニトロベンゼン塩化スルホニル（１．８８ｇ；８．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温とした。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３  １Ｍで洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１００％  ＤＣＭから３０％  ＤＣＭおよび７０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて２．５１６ｇのＩｎｔ．３１５を得た（５７％）。
【０５４０】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３１５について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２８４】
0006529513.tif 000285
【０５４１】
ｃ）Ｉｎｔ．３１６の調製
【化２８５】
0006529513.tif 000286
ブロモ酢酸メチル（０．４８３ｍｌ；５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３１５（２．５１６ｇ；３．８７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５２ｇ；７．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、チオフェノール（０．５９３ｍｌ；５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、０から１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて１．４１２ｇのＩｎｔ．３１６を得た（６８％）。
【０５４２】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３１６について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２８６】
0006529513.tif 000287
【０５４３】
ｄ）Ｉｎｔ．３１７の調製
【化２８７】
0006529513.tif 000288
ｔ−ブチルオキシカルボニル無水物（０．５７４ｇ；２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３２ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）をＩｎｔ．３１６（１．４１２ｇ；２．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の混合物に添加した。混合物を室温で転換が完了するまで撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１００％  ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて１．５５２ｇのＩｎｔ．３１７を得た（９３％）。
【０５４４】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３１７について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２８８】
0006529513.tif 000289
【０５４５】
ｅ）Ｉｎｔ．３１８の調製
【化２８９】
0006529513.tif 000290
Ｉｎｔ．３１７（１．５５２ｇ；２．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させた。テトラブチルアンモニウムフロリド三水和物（１．５４ｇ；４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を水中にとり、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、次いで、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、１００％  ＤＣＭから３０％  ＤＣＭおよび７０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１（ｖ／ｖ）の勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて０．９４１ｇのＩｎｔ．３１８を得た（７４％）。
【０５４６】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３１８について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２９０】
0006529513.tif 000291
【０５４７】
ｆ）Ｉｎｔ．３１９の調製
【化２９１】
0006529513.tif 000292
メタン塩化スルホニル（０．３ｍｌ；３．５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３１８（０．９４１ｇ；１．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ；９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に二回にわけて添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（０．７ｇ；３．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中にとり、有機溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、１００％  ＤＣＭから３０％  ＤＣＭおよび７０％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて１．１４ｇのＩｎｔ．３１９を得た（９２％）。
【０５４８】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３１９について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２９２】
0006529513.tif 000293
【０５４９】
ｇ）Ｉｎｔ．３２０の調製
【化２９３】
0006529513.tif 000294
Ｉｎｔ．３１９（１．１４ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ  １Ｎ（１７ｍｌ；１６．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物中に溶解させた。この反応混合物を一晩、室温で撹拌した。ＨＣｌ（１０ｍＬ；３７％）を添加した。この反応混合物を４０℃で一晩加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、高真空下、室温で乾燥させた。残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率：０．７８６ｇのＩｎｔ．３２０。
【０５５０】
以下の表中の中間体を、Ｉｎｔ．３２０について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【化２９４】
0006529513.tif 000295
【０５５１】
実施例Ａ２７
ａ）Ｉｎｔ．３２８の調製
【化２９５】
0006529513.tif 000296
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびｔ−ブトキシカルボニル無水物（１．２８ｇ；５．８５ｍｍｏｌ）を、４−（４−ニトロベンジリデン）ピペリジン（国際公開第２０１１０５１２８２号パンフレット）（１．３５ｇ；５．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に順次添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、０％から２５％）のヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。溶剤を蒸発させて１．３５８ｇのＩｎｔ．３２８を得た（８０％）。
【０５５２】
ｂ）Ｉｎｔ．３２９の調製
【化２９６】
0006529513.tif 000297
ｍ−クロロ過安息香酸（０．８１ｇ；４．６９ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３２８（１．３５８ｇ；４．２６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。混合物を一晩、室温で撹拌した。ＤＣＭを添加し、溶液を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、０％から３５％のヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。溶剤を蒸発させて、０．７２ｇのＩｎｔ．３２９を得た（５３％）。
【０５５３】
ｃ）Ｉｎｔ．３３０の調製
【化２９７】
0006529513.tif 000298
触媒としてパラジウム（０．２５ｇ）を、Ｉｎｔ．３２９（０．５ｇ；１．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に溶解させた溶液に、０℃で添加した。この反応混合物を、室温、Ｈ２雰囲気下で６時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過した。ろ液を油に濃縮し、減圧下で乾燥させて０．３１５ｇのＩｎｔ．３３０を得た（６９％）。
【０５５４】
ｄ）Ｉｎｔ．３３１の調製
【化２９８】
0006529513.tif 000299
２−クロロ−４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ピリミジン（国際公開第２００９１１２４３９号パンフレット）（０．２３３ｇ；１．０３ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ．３３０（０．３１５ｇ；１．０３ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸（０．０４ｇ；０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で１６時間還流（１１０℃）した。この反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、０％から５０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、０．２１ｇのＩｎｔ．３３１を得た（４１％）。
【０５５５】
ｅ）Ｉｎｔ．３３２の調製
【化２９９】
0006529513.tif 000300
Ｉｎｔ．３３１（０．２１ｇ  ０．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルプロパンジアミン（０．２５ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）中の溶液を１００℃で３時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣を、１００％  ＤＣＭから１００％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、０．２３７ｇのＩｎｔ．３３２を得た（１００％）。
【０５５６】
ｆ）Ｉｎｔ．３３３の調製
【化３００】
0006529513.tif 000301
塩化アセチル（０．０３５ｍＬ；０．５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３３２（０．２３ｇ；０．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ；１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。２時間後、反応を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を添加することにより失活させた。この反応混合物をＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、０から５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、０．１７９ｇのＩｎｔ．３３３を得た（７２％）。
【０５５７】
ｇ）Ｉｎｔ．３３４の調製
【化３０１】
0006529513.tif 000302
Ｉｎｔ．３３３（０．１７９ｇ；０．２９６ｍｍｏｌ）の懸濁液をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）にとり、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、粗Ｉｎｔ．３３４を次のステップにおいてそのまま用いた。
【０５５８】
ｈ）Ｉｎｔ．３３５の調製
【化３０２】
0006529513.tif 000303
Ｉｎｔ．３３４（粗）をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）に懸濁させた。炭酸カリウム（０．０８２ｇ；０．５９９２ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．０２９ｍＬ；０．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を一晩撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を、０から１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて０．１６５ｇのＩｎｔ．３３５を得た。
【０５５９】
ｉ）Ｉｎｔ．３３６の調製
【化３０３】
0006529513.tif 000304
１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ；５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３３５（０．１６３ｇ；０．２８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を２時間、室温で撹拌した。ＨＣｌ（３７％）（１ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃で３６時間加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮し、粗Ｉｎｔ．３３６を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０５６０】
実施例Ａ２８
ａ）Ｉｎｔ．３３７の調製
【化３０４】
0006529513.tif 000305
Ｉｎｔ．２９５（１．７６ｇ；３．８９ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジアミン（３．２７ｍＬ；３８．９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させて４．３４ｇのＩｎｔ．３３７を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
【０５６１】
ｂ）Ｉｎｔ．３３８の調製
【化３０５】
0006529513.tif 000306
Ｉｎｔ．３３７（４．３４ｇ）のＨＣｌ（３７％）中の溶液（２０ｍＬ）を５日間還流した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィにより精製した［開始（９０％  Ｈ２Ｏ−１０％  ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ）−終了（５４％  Ｈ２Ｏ−４６％  ＣＨ３ＣＮ−ＣＨ３ＯＨ）］−［Ｈ２Ｏ：２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３］。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて０．４５８ｇのＩｎｔ．３３８（化合物１１５の調製において用いた）を得た。
【０５６２】
実施例Ａ２９
ａ）Ｉｎｔ．３８０の調製
【化３０６】
0006529513.tif 000307
メタンスルホニルクロリド（１．９ｍＬ；２３．９８ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．８０（１．５ｇ；４．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ；２３．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１８ｍＬ）中の溶液に、５℃、Ｎ２流下で滴下した。この反応混合物を、５℃で１５分間撹拌した。水およびＫ２ＣＯ３を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、ＤＭＦ（７．６ｍＬ）中に溶解させ、２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（１．２２ｇ；６．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ；２０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の懸濁液に滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭｅｒｃｋ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（６０％ヘプタン、３％  ＭｅＯＨ、３７％  ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて１．９ｇのＩｎｔ．３８０を黄色のフォームとして得た（６１％）。
【０５６３】
ｂ）Ｉｎｔ．３８１の調製
【化３０７】
0006529513.tif 000308
ＴＦＡ（４．６ｍＬ；６１．４１ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３８０（１．９ｇ；３．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１ｍＬ）中の溶液に、０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（６．９ｍＬ；９２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶剤を蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）における分取ＬＣにより精製した。移動相ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９３／７。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて１．２２ｇのＩｎｔ．３８１を得た（７８％）。
【０５６４】
ｃ）Ｉｎｔ．３８２の調製
【化３０８】
0006529513.tif 000309
Ｅｔ３Ｎ（３２７μＬ；２．３５５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３８１（６２０ｍｇ；１．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．３ｍＬ；６７．５１ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を４５分間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却した。ｔ−ブチルブロモ酢酸（２９９μＬ；２．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３０ｇのＭＥＲＣＫ）における分取ＬＣにより精製した。移動相：純粋なＤＣＭからＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．３）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて６５０ｍｇのＩｎｔ．３８２を得た。
【０５６５】
ｄ）Ｉｎｔ．３８３の調製
【化３０９】
0006529513.tif 000310
密閉チューブ中のＩｎｔ．３８２（０．６３ｇ；１．２３８ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（０．４２ｍＬ；４．９５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．３ｍＬ）中の混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力で一つの単一モードのマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、９０分間［固定保持時間］、１１０℃で加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、（不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫ）における分取ＬＣにより精製した。移動相ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １／８３／１７。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて２７０ｍｇのＩｎｔ．３８３（４０％）を得た。
【０５６６】
ｅ）Ｉｎｔ．３８４の調製
【化３１０】
0006529513.tif 000311
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中に３７％）（２０６μＬ；２．４６９ｍｍｏｌ）および水（０．７２ｍＬ）を、Ｉｎｔ．３８３（２７０ｍｇ；０．４９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を、さらに精製することなく次の反応ステップで用いた。
【０５６７】
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製
【化３１１】
0006529513.tif 000312
シアノホスホン酸ジエチル（０．７５１ｍＬ、４．５１９ｍｍｏｌ）をＩｎｔ．１１（１．６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（６．２８１ｍＬ、４５．１８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の撹拌溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＮ２ガスで１５分間フラッシュし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｑ．ｓ．）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで、水、ならびに、１０％  ＭｅＯＨおよび９０％  ＤＣＭの混合物で希釈した。有機層を分離した。水層を、１０％  ＭｅＯＨおよび９０％  ＤＣＭの混合物で２回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率：０．９２ｇの化合物１。
【０５６８】
ｂ）化合物１４の調製
【化３１２】
0006529513.tif 000313
シアノホスホン酸ジエチル（０．１８５ｍＬ、１．２３７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．４７（３３０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７２ｍＬ、１．２３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、０．１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）中において、室温で、２時間撹拌した。水性層を傾瀉した。残渣をＭｅＯＨから結晶化した。沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率：１８２ｍｇの化合物１４。
【０５６９】
ｃ）化合物１６の調製
【化３１３】
0006529513.tif 000314
シアノホスホン酸ジエチル（０．２０８ｍＬ、１．３９２ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．４９（２５１．９９ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９４ｍＬ、１．３９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７１ｍｌ）中の溶液に、室温で添加した。この溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、０．１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）中において、室温で、２時間撹拌した。水性層をおよそ１０ｍＬの体積に濃縮した。この溶液を、分取ＨＰＬＣ（Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）により精製した。移動相（０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。その後、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、溶剤を蒸発させた。残渣を減圧下で乾燥させた。収率：３６ｍｇの化合物１６。
【０５７０】
実施例Ｂ２
ａ）化合物３０の調製
【化３１４】
0006529513.tif 000315
ジエチルシアノホスホネート（２１５μｌ、１．４３９ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．８４（６００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１２４０μｌ、７．１９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に添加した。添加の後、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物を９５／５中に溶解させ、飽和重炭酸塩溶液および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、（安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）における分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．８／９２／８の勾配）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２４ｍｇの化合物３０。
【０５７１】
中間体３７９を、Ｉｎｔ．３６３から開始し、化合物３０と同様のプロトコルに従って調製した。
【化３１５】
0006529513.tif 000316
【０５７２】
実施例Ｂ３
ａ）化合物３２の調製
【化３１６】
0006529513.tif 000317
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジエチルシアノホスホネート（０．０６４ｍＬ；０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．９５（１０５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ；１．４ｍｍｏｌのＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の溶液に滴下した。添加の後、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した［（不規則なＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４０ｇ）。移動相：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  １００／０／０からＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＮＨ４ＯＨ  ８０／２０／０．１の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて９０ｍｇの化合物３２を得た。
【０５７３】
実施例Ｂ４
ａ）化合物３４の調製
【化３１７】
0006529513.tif 000318
シアノホスホン酸ジエチル（４．３７７ｍｌ、２９．２７９ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１０９（４．４９５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（４．０７５ｍｌ、２９．２７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３４．８ｍｌ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍｌ）中に溶解させた。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で塩基性化した。水層を１時間、室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２×１５０ｍｌ）と一緒に同時蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィにより精製した：溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／／１００／０から９５／５。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下、５０℃で１６時間乾燥させた。収率：３．１２８ｇの化合物３４。
【０５７４】
実施例Ｂ５
ａ）化合物４６の調製
【化３１８】
0006529513.tif 000319
シアノホスホン酸ジエチル（３８２μＬ；２．５５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１１４（６２４ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．４７ｍＬ；８．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８４ｍＬ）中の溶液に滴下した。添加の後、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。ＤＭＦを蒸発させて１．３４ｇの茶色の油を得た。残渣を、分取ＬＣ（不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇのＭＡＴＲＥＸ）により精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １／９３／７。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：黄色の油としての２８５ｍｇの化合物４６。
【０５７５】
実施例Ｂ６
ａ）化合物８５の調製
【化３１９】
0006529513.tif 000320
シアノホスホン酸ジエチル（３２１μＬ；２．１４７ｍｍｏｌ）をＩｎｔ．２０７（４５０ｍｇ；０．７１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ；７．１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加した。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則なＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇのＭＥＲＣＫにおける分取ＬＣにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９３／７。所望の画分を回収し、生成物を、不規則な１５〜４０μｍ  ５０ｇのＭｅｒｃｋにおける分取ＬＣによりさらに精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９５／５。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２１ｍｇの化合物８５（６％）。
【０５７６】
実施例Ｂ７
ａ）化合物８６の調製
【化３２０】
0006529513.tif 000321
Ｋ２ＣＯ３（１．４１ｇ；１０．１７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２１６（６００ｍｇ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（３×）。組み合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則な１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．５／９３／７。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：７０ｍｇの無色の油。油を水−ＡＣＮで凍結乾燥して５６ｍｇの化合物８６を得た。
【０５７７】
実施例Ｂ８
ａ）化合物９７の調製
【化３２１】
0006529513.tif 000322
ＨＣｌ（２Ｎ；４．９ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２８６（３３５ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．９ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液およびＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおける分取ＬＣにより精製した（不規則な１５〜４０μｍ  ３０ｇのＭｅｒｃｋ）。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．１／９７／３。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。残渣をＡＣＮから結晶化させた。沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、空気乾燥させて８０ｍｇの化合物９７を得た。
【０５７８】
実施例Ｂ９
ａ）化合物１０９の調製
【化３２２】
0006529513.tif 000323
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させたＩｎｔ．２９７（０．３１２ｇ；０．３１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ；０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−３−オキシド（０．３５６ｇ；０．９３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ；０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に滴下した。この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３  １Ｍ水溶液で洗浄した（２×１０ｍｌ）。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、１００％  ＤＣＭから１００％（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１（ｖ／ｖ））の勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣をＡＣＮから結晶化して０．０５４ｇの化合物１０９（３６％）を白色の固体として得た。
【０５７９】
Ｃｏ．１１１を、Ｂ９と同様の反応プロトコルに従って調製したが、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２６（ＯＨ）イオン交換樹脂を後処置において用いた。
【０５８０】
実施例Ｂ１０
ａ）化合物１１２の調製
【化３２３】
0006529513.tif 000324
ＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｌ；４．９５ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ．３２０（０；７８６ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、ＨＢＴＵ（１．９１ｇ；４．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｍｌ；３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃにとり、有機層を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１００％  ＤＣＭから１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）の勾配で溶離する、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。生成物をＣＨ３ＣＮから結晶化して、０．０２３ｇの化合物１１２を茶色の固体として得た。
【０５８１】
実施例Ｂ１１
ａ）化合物１１４の調製
【化３２４】
0006529513.tif 000325
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸（１−）３−オキシド（０．３ｍＬ）を、Ｉｎｔ．３３６（０．２８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、室温で１５分間撹拌した。この混合物をろ過し、このろ液を、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸（１−）３−オキシドおよびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に１５分間かけて滴下した。混合物を１時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分割した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で再度抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、０から２０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した。生成物を熱ＡＣＮ（４ｍＬ）から再結晶させて０．０３５ｇの化合物１１４を得た。
【０５８２】
Ｃｏ．１１５を、Ｂ１１と同様の反応プロトコルに従って調製したが、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２６（ＯＨ）イオン交換樹脂を後処置において用いた。
【０５８３】
実施例Ｂ１２
ａ）化合物１３１の調製
【化３２５】
0006529513.tif 000326
Ｉｎｔ．３７９（０．１３ｇ；０．２２４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．５ｍｌ）にとり、１００℃で４時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍｌ）にとり、再度濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）との間に分割した。水性相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で再度抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、０〜１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、蒸発させた。
収率：０．０７７ｇの化合物１３１（７０％）。
【０５８４】
実施例Ｂ１３
ａ）化合物６８および６９の調製
【化３２６】
0006529513.tif 000327
Ｉｎｔ．１５２（１．７６ｇ）およびＤＩＰＥＡ（８．５２ｍｍｏｌ、１．４５ｍｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた溶液を、ＨＢＴＵ（１．６２ｇ  ４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２６ｍｍｏｌ、０．７２ｍｌ）をＤＭＦ（９０ｍｌ）中に溶解させた溶液に滴下した。この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ、７／１（ｖ／ｖ）（２×５０ｍｌ）中に溶解させ、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、１００％  ＤＣＭから４０％  ＤＣＭおよびＭｅＯＨ中の６０％  ＤＣＭ／ＮＨ３  ３．５Ｎ、９／１（ｖ／ｖ）の勾配で溶離するシリカゲルにおいて精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨから結晶化して白色の固体を得た。残渣を、逆相クロマトグラフィにより精製した［開始（７２％  Ｈ２Ｏ−２８％  ＣＨ３ＣＮ−ＭｅＯＨ）−終了（３６％  Ｈ２Ｏ−６４％）］−［Ｈ２Ｏ：６５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ＋ＣＨ３ＣＮ（９０：１０）］。２種の異なる生成物画分を得た。各画分の溶剤を蒸発させた。両方の残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。収率：０．０６５ｇのＣｏ．６８；ならびに、０．０５８ｇのＣｏ．６９。
【０５８５】
Ｃｏ．７２を、Ｂ１３と同様の反応プロトコルに従って調製したが、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２６（ＯＨ）イオン交換樹脂を後処置において用いた。
【０５８６】
実施例Ｂ１４
ａ）化合物７６の調製
【化３２７】
0006529513.tif 000328
クロロギ酸、４−ニトロフェニルエステル（０．０６８ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２５ｍｌ）中の溶液を、Ｉｎｔ．１６５（０．４８５ｇ；１．０８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（２５ｍｌ）中の溶液に、８０℃で添加した。この反応混合物を加熱還流した（１１０℃）。Ｈ２Ｏ中の１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、１００％  ＤＣＭから５０％  ＤＣＭおよび５０％（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ９／１）の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：０．０９ｇの化合物７６（２％）。
【０５８７】
化合物１３０を、Ｉｎｔ．１６４、Ｉｎｔ．１６５および化合物７６について用いた同様の反応プロトコルを、Ｉｎｔ．１２２（これは、Ｉｎｔ．１６４の合成に用いた）の代わりにＩｎｔ．８５から開始して順次に用いることによって調製した。
【０５８８】
実施例Ｂ１５
ａ）化合物８４の調製
【化３２８】
0006529513.tif 000329
ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（０．０２１２ｍＬ；０．０８４６ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．１９１（１０ｍｇ；０．００８４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。ＤＭＦ（１ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（２３．５２２μＬ；０．１６９ｍｍｏｌ）およびジエチルシアノホスホネート（２．８１１μＬ；０．０１６９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。生成物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させた。収率：２９ｍｇの化合物８４。
【０５８９】
実施例Ｂ１６
ａ）化合物８９の調製
【化３２９】
0006529513.tif 000330
Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．２３２（１１０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の懸濁液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（３×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １．３／８７／１３の勾配。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。残渣を水／ＡＣＮで凍結乾燥した。収率：５６ｍｇの化合物８９（５５％）。
【０５９０】
実施例Ｂ１７
ａ）化合物９３ａおよび９３の調製
【化３３０】
0006529513.tif 000331
Ｋ２ＣＯ３（２ｇ；１４．７９ｍｍｏｌ）を、ｉｎｔ．２７８（１．２６ｇ）のＤＭＦ（１５６ｍＬ）中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、不規則な１５〜４０μｍ  ９０ｇのＭｅｒｃｋにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．１／９６／４。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：２７５ｍｇの化合物９３ａおよび４０ｍｇの化合物９３。
【０５９１】
実施例Ｂ１８
ａ）化合物１０６の調製
【化３３１】
0006529513.tif 000332
密閉チューブ中のＩｎｔ．２９１（１８２ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．４３ｇ；４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の混合物を、０〜４００Ｗの範囲の出力で一つの単一モードのマイクロウェーブ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を用いて、６０分間、９０℃で加熱した。その後、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍにおける分取ＬＣにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １．３／８７／１３の勾配。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。残渣を、２−エチルピリジン６μｍ  １５０×２１．２ｍｍにおけるアキラルＳＦＣにより精製した。移動相：イソプロピルアミン、ＣＯ２、ＭｅＯＨ。０．３／８５／１５。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させ、残渣を２０／８０のＡＣＮ／水で凍結乾燥して５２ｍｇの化合物１０６を得た。
【０５９２】
Ｃｏ．１０７を、Ｉｎｔ．２９１および無水ピペラジンから開始して、Ｂ１８と同様の反応プロトコルに従って調製した。
【０５９３】
Ｃｏ．１０８を、Ｉｎｔ．２９１およびジメチルアミンから開始して、Ｂ１８と同様の反応プロトコルに従って調製した。
【０５９４】
実施例Ｂ１９
ａ）化合物１３５の調製
【化３３２】
0006529513.tif 000333
シアノホスホン酸ジエチル（２２２μＬ；１．４８５ｍｍｏｌ）を、Ｉｎｔ．３８４（３００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（８５３μＬ；４．９５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加した。添加の後、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を、（安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）における分取ＬＣにより精製した。移動相（ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．２／９８／２からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １．３／８７／１３の勾配）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、７２ｍｇの化合物１３５を得た。
【０５９５】
Ｃ．転換反応
実施例Ｃ１
ａ）化合物１１の調製
【化３３３】
0006529513.tif 000334
化合物１０（１５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（１０．６０６ｍＬ、４２．４２２ｍｍｏｌ）中において、６０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（２×５０ｍｌ）と一緒に２回同時蒸発させた。残渣を０．１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）中において、室温で、２時間撹拌した。この溶液を±１０ｍｌの体積に濃縮した。濃縮物を、（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させた。収率：６２ｍｇの化合物１１（７１％）。
【０５９６】
実施例Ｃ２
ａ）化合物３５の調製
【化３３４】
0006529513.tif 000335
３ｍｌのＤＭＦ中に溶解させたシクロプロピルメチルブロミド（０．０３１８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の化合物３４（０．１０８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６２ｍｌ、０．９４２ｍｍｏｌ）に、５０℃で、３０分間かけて滴下した。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ，３０×１５０ｍｍ）により精製した。移動相（０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解させ、再度蒸発させた。収率：５０ｍｇの化合物３５（４１．４％）。
【０５９７】
以下の表中の化合物を化合物３５に用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製したが、シクロプロピルメチルブロミドは他の出発材料（記載のとおり）で置き換えられている。
【化３３５】
0006529513.tif 000336
【化３３６】
0006529513.tif 000337
【０５９８】
ｂ）化合物４４の調製
【化３３７】
0006529513.tif 000338
シクロプロパンカルボニルクロリド（１３．６７８ｍｇ；０．１３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の化合物３４（５０ｍｇ；０．１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７５２ｍｌ；０．４３６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を、（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、化合物４４を得た（４２ｍｇ；７３．１４％）。
【０５９９】
以下の表中の化合物を化合物４４に用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製したが、シクロプロパンカルボニルクロリドは他の出発材料（記載のとおり）で置き換えられている。
【化３３８】
0006529513.tif 000339
【０６００】
ｃ）化合物１３４の調製
【化３３９】
0006529513.tif 000340
スルファミド（１５７ｍｇ；１６３．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中の化合物３４（５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）に室温で添加した。この反応混合物を８０℃で４日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、（ＲＰ  Ｖｙｄａｃ  Ｄｅｎａｌｉ  Ｃ１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）で、化合物１３４を得た（４１ｍｇ；７０％）。
【０６０１】
実施例Ｃ３
ａ）化合物７１の調製
【化３４０】
0006529513.tif 000341
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、化合物７０（０．４０１ｇ；０．８７５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０４ｇ；１．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を室温で転換が完了するまで撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨ  １ＭおよびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１（ｖ／ｖ））／ＤＣＭ  ０％から１００％の勾配で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。収率：０．１２０ｇの化合物７１（２９％）。
【０６０２】
化合物１２９を、化合物１２８から開始して、化合物７１について用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
【０６０３】
実施例Ｃ４
ａ）化合物９３、９４および９５の調製
【化３４１】
0006529513.tif 000342
Ｋ２ＣＯ３（１９１ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）を、化合物９３ａ（２５７ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中の懸濁液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した（３×）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍにおける分取液体クロマトグラフィにより精製した。移動相：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  ０．３／９７／３からＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ  １．３／８７／１３の勾配。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍにおけるキラルＳＦＣにより精製した。移動相：イソプロピルアミン、ＣＯ２、ＭｅＯＨ  ０．３／４５／５５。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、３８ｍｇの粗化合物９４および３７ｍｇの粗化合物９５を得た。粗化合物９４を水／ＡＣＮで凍結乾燥して３４ｍｇの化合物９４を得た（１４％）。粗化合物９５を水／ＡＣＮで凍結乾燥して２０ｍｇの化合物９５を得た（８％）。
【０６０４】
実施例Ｃ５
ａ）化合物２４および２５の調製
【化３４２】
0006529513.tif 000343
化合物２３（０．３ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣにより精製した（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）。移動相：ｉＰｒＮＨ２、ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ  ０．３／５５／４５。所望の画分を組み合わせ、乾燥するまで蒸発させて１２０ｍｇの化合物２５（４０％；ＲまたはＳ）および１６０ｍｇの第２の残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中にとった。トリス−（２−アミノエチル）アミン樹脂を第２の残渣に添加し、この混合物を１２時間撹拌した。樹脂をろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させて１３９ｍｇの残渣を得、これを、分取ＬＣ（安定なシリカ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ、移動相９５％  ＤＣＭ、５％  ＭｅＯＨから９０％  ＤＣＭ、１０％  ＭｅＯＨの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：７７ｍｇの化合物２４（２５％）。
【０６０５】
ｂ）化合物４７および４８の調製
【化３４３】
0006529513.tif 000344
化合物４６を、キラルＳＦＣにより精製した（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）。移動相：ｉＰｒＮＨ２、ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ  ０．３／５５／４５。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：４１ｍｇの化合物４７（４３％）および４１ｍｇの化合物４８（４３％）。
【０６０６】
ｃ）化合物６１および６２の調製
【化３４４】
0006529513.tif 000345
化合物６０（２２９ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣにより精製した（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ）。移動相：ｉＰｒＮＨ２、ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ  ０．３／５３／４７）。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：８８ｍｇのオレンジ色の油が得られ、これを水／ＡＣＮで凍結乾燥して８５ｍｇの化合物６２を白色の粉末として得た（３７％）；ならびに、１０２ｍｇのオレンジ色の油が得られ、これを水／ＡＣＮで凍結乾燥して９３ｍｇの白色の粉末を得、これをＫ２ＣＯ３水溶液（１０％）およびＥｔＯＡｃ混合物にとった。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、溶剤を蒸発させた。残渣を水／ＡＣＮで凍結乾燥して８６ｍｇの化合物６１を得た（３７％）。
【０６０７】
ｄ）化合物９９および１００の調製
【化３４５】
0006529513.tif 000346
化合物９８（７０ｍｇ、０．１１１ｍｏｌ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍにおける分取ＳＦＣにより精製した。移動相：ＣＯ２、０．２％  ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３２ｍｇの化合物９９および３２ｍｇの化合物１００。
【０６０８】
ｅ）化合物１０４および１０５の調製
【化３４６】
0006529513.tif 000347
化合物１０３（１７０ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍにおける分取ＳＦＣにより精製した。移動相：ＣＯ２、０．２％  ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率：３４ｍｇの化合物１０４および３５ｍｇの化合物１０５。
【０６０９】
ｆ）化合物１３６および１３７の調製
【化３４７】
0006529513.tif 000348
化合物１３５（７２ｍｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍにおけるキラルＳＦＣにより精製した。移動相ｉＰｒＮＨ２、ＣＯ２、ＥｔＯＨ  ０．３／５０／５０。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。２種の鏡像異性体を水−ＡＣＮと一緒に凍結乾燥して１８ｍｇの化合物１３６および２４ｍｇの化合物１３７を得た。
【０６１０】
実施例Ｃ６
ａ）化合物５４の調製
【化３４８】
0006529513.tif 000349
ＮａＨ（鉱油中に６０％分散体）（４．９１２ｍｇ；０．１２３ｍｍｏｌ）を、Ｃｏ．４６（２０ｍｇ；０．０４０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｎ２ガス雰囲気下に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、３−ブロモプロピオニトリル（４．０８８μＬ；０．０４９１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の後、反応混合物を１時間撹拌した。
【０６１１】
反応を水の添加により失活させた。生成物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させ、残渣を、（ＲＰ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）における分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相（０．２５％  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＡＣＮ）。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて、７ｍｇの化合物５４を得た。
【０６１２】
分析パートおよび化合物表
ＬＣＭＳ基本手順
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）計測を、ＬＣポンプ、ダイオード−アレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、および、それぞれの方法において特定されているカラムを用いて行った。必要であれば、追加の検出器も用いた（以下の方法の表を参照のこと）。
【０６１３】
カラムからの流れを、大気圧イオン供給源を備える質量分光計（ＭＳ）に送った。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を識別可能とするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、操作範囲、加圧保持時間等）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データの取得を適切なソフトウェアで行った。
【０６１４】
化合物は、実験における滞留時間（Ｒｔ）およびイオンによって記載されている。データ表において別段の記載がなければ、報告されている分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能では無い場合、付加物の種類が特定されている（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ等）については、報告値は、一番低い同位体質量について得られたものである。すべての結果は、用いられる方法に通例付随する実験上の不確定要素を伴って得られたものである。
【０６１５】
本明細書中以下において、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を、「ＲＴ」は室温を、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを、「ＤＡＤ」ダイオードアレイ検出器、「ＥＬＳＤ」は蒸発光散乱検出器を意味する。
【０６１６】
【表１】
0006529513.tif 000350
【０６１７】
前述の実施例に記載の同様の反応プロトコルを用いることによって、以下の表に列挙されている化合物を調製した。
【０６１８】
「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。
【０６１９】
「方法」は、化合物を合成したプロトコルと一致する実施例番号を指す。
【０６２０】
化合物の立体中心について特定の立体化学が記載されていない場合においては、これは、その化合物が、ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物として得られたことを意味する。
【０６２１】
本明細書において提供されている化合物における塩化学量論または酸含有量の値は、実験的に得られたものであり、用いる分析方法に応じて様々であり得る（表２中の化合物については、１Ｈ  ＮＭＲおよび／または元素分析を用いた）。
【０６２２】
塩形態が示されない場合、化合物は遊離塩基として得た。
【０６２３】
【表２】
0006529513.tif 000351
【０６２４】
【表３】
0006529513.tif 000352
【０６２５】
【表４】
0006529513.tif 000353
【０６２６】
【表５】
0006529513.tif 000354
【０６２７】
【表６】
0006529513.tif 000355
【０６２８】
【表７】
0006529513.tif 000356
【０６２９】
【表８】
0006529513.tif 000357
【０６３０】
【表９】
0006529513.tif 000358
【０６３１】
【表１０】
0006529513.tif 000359
【０６３２】
【表１１】
0006529513.tif 000360
【０６３３】
【表１２】
0006529513.tif 000361
【０６３４】
【表１３】
0006529513.tif 000362
【０６３５】
【表１４】
0006529513.tif 000363
【０６３６】
【表１５】
0006529513.tif 000364
【０６３７】
【表１６】
0006529513.tif 000365
【０６３８】
【表１７】
0006529513.tif 000366
【０６３９】
【表１８】
0006529513.tif 000367
【０６４０】
【表１９】
0006529513.tif 000368
【０６４１】
【表２０】
0006529513.tif 000369
【０６４２】
【表２１】
0006529513.tif 000370
【０６４３】
【表２２】
0006529513.tif 000371
【０６４４】
【表２３】
0006529513.tif 000372
【０６４５】
【表２４】
0006529513.tif 000373
【０６４６】
【表２５】
0006529513.tif 000374
【０６４７】
【表２６】
0006529513.tif 000375
【０６４８】
【表２７】
0006529513.tif 000376
【０６４９】
【表２８】
0006529513.tif 000377
【０６５０】
【表２９】
0006529513.tif 000378
【０６５１】
融点（ｍ．ｐ．）
化合物８０について、ｍ．ｐ．をＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ製のＤＳＣ  １  ＳＴＡＲｅシステムで測定した。融点は３０℃／分間から３００℃以下の温度勾配で計測した。融点はピーク値として得られる：２９１．２７℃。
【０６５２】
多数の化合物について、融点を直線温度勾配を有する加熱プレート、スライディングポインタおよび摂氏度の温度スケールからなるＫｏｆｌｅｒ  ｈｏｔ  ｂｅｎｃｈで得た。
【０６５３】
【表３０】
0006529513.tif 000379
【０６５４】
旋光性（ＯＲ）
化合物２４：＋４１．１４°（５８９ｎｍ；２０℃；０．３３３ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物２５：−４１．５６°（５８９ｎｍ；２０℃；０．４１１５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物４７：＋７９．３５°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２４７ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物４８：−８１．７°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２３５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物５２：−８９．９４°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２１８ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物５３：＋７３．７７°（５８９ｎｍ；２０℃；０．１８３ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物６１：−９２．１６°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２０４ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物６２：＋９５．６３°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２５２ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物８９：−１４１．１５°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２３４５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物９０：−１２０．００°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２６５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物９１：＋１４１．９５°（５８９ｎｍ；２０℃；０．１７４ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
化合物９６：＋１１７．９１°（５８９ｎｍ；２０℃；０．２２０５ｗ／ｖ％；ＤＭＦ）
【０６５５】
ＳＦＣ−ＭＳ
ＳＦＣ−ＭＳについては、ＣＯ２および変性剤を送出するためのデュアルポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、範囲１〜１５０℃で温度を制御する、カラムを加熱するための熱制御モジュール（ＴＣＭ２１００）、ならびに、６種類の異なるカラムのためのカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ，ＶＩＣＩ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を備えるＢｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，ＵＳＡ）製の分析ＳＦＣシステムを用いた。発光ダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）は、高圧フローセル（４００ｂａｒ以下）を備えるものであり、ＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｒｂｏｒｏ，ＮＣ，ＵＳＡ）から構成されている。直角なＺ−エレクトロスプレー界面を有するＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）をＳＦＣ−システムと組み合わせる。機器の制御、データの収集および処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアから構成される内蔵されたプラットフォームで行った。
【０６５６】
Ｃｏ．Ｎｏ．９９−１００：ＳＦＣ−ＭＳを、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）を用い、３ｍｌ／ｍｉｎの流量で行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％イソプロピルアミン（ｉＰｒＮＨ２）を含有するＭｅＯＨ）を利用した。４５％  Ｂを１５分間保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．９９は、カラムにおけるＲｔがＣｏ．Ｎｏ．１００よりも短かった。計測値を化合物の混合物と比較した。
【０６５７】
Ｃｏ．Ｎｏ．９４−９５：ＳＦＣ−ＭＳを、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）を用い、３ｍｌ／ｍｉｎの流量で行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．３％  ｉＰｒＮＨ２を含有するＭｅＯＨ）を利用した。６０％  Ｂを１１分間保持した。カラム温度を３５℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．９４は、カラムにおけるＲｔがＣｏ．Ｎｏ．９５よりも短かった。計測値を化合物の混合物と比較した。
【０６５８】
Ｃｏ．Ｎｏ．１３６−１３７：ＳＦＣ−ＭＳを、ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）を用い、３ｍｌ／ｍｉｎの流量で行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．３％  ｉＰｒＮＨ２を含有するＥｔＯＨ）を利用した。６０％  Ｂを７分間保持した。カラム温度を３５℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ１３６は、カラムにおけるＲｔがＣｏ．Ｎｏ１３７よりも短かった。計測値を化合物の混合物と比較した。
【０６５９】
Ｃｏ．Ｎｏ．１０４−１０５：ＳＦＣ−ＭＳを、ＯＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）（ダイセル化学工業株式会社）を用い、３ｍｌ／ｍｉｎの流量で行った。２つの移動相（移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：０．２％  ｉＰｒＮＨ２を含有するＭｅＯＨ）を利用した。４５％  Ｂを１５分間保持した。カラム温度を３０℃に設定した。これらの条件下で、Ｃｏ．Ｎｏ．１０４は、カラムにおけるＲｔがＣｏ．Ｎｏ．１０５よりも短かった。計測値を化合物の混合物と比較した。
【０６６０】
ＮＭＲ
多数の化合物に対して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、内部重水素ロックを用いて、３００ＭＨｚ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄマグネットを備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計、３６０ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、６００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光計、または、５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＩＩＩで記録した。溶剤としては、クロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を用いた。化学シフト（δ）は、内標準として用いたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。
化合物１
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ）２．６６（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．１３−３．１８（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｓ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｓ，２Ｈ）３．５９−３．７３（ｍ，２Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．０８−８．１６（ｍ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）＋微量の回転異生体
化合物８７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７４−２．１５（ｍ，５Ｈ）２．５０−２．８１（ｍ，８Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．８８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３４−４．１５（ｍ，５  Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５２−８．３２（ｍ，３Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）
化合物６２
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）１．５０−１．６９（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．２５（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．６５−２．９５（ｍ，５Ｈ）２．９８−３．１４（ｍ，３Ｈ）３．３７−３．４７（ｍ，２Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）４．０４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．６４−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．９３−８．０７（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）
化合物５３
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５３−２．２１（ｍ，４Ｈ）２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ）２．５８−３．３０（ｍ，１３Ｈ）３．３４−４．１７（ｍ，７Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）４．３８−４．６８（ｍ，１Ｈ）６．４２−７．０４（ｍ，３Ｈ）７．１１−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．８５−８．５５（ｍ，３Ｈ）８．８４−９．２１（ｍ，１Ｈ）９．３８−９．５４（ｍ，１Ｈ）
化合物４７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４８−１．８１（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）２．４２−２．５０（ｍ，２Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．６１−２．７９（ｍ，２Ｈ）２．８５−２．９９（ｍ，３Ｈ）３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．４２（ｍ，３Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）３．４９−３．５５（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．６６−７．８３（ｍ，１Ｈ）７．８８−８．０６（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）９．４１（ｓ，１Ｈ）
化合物１４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ）２．５４−２．６１（ｍ，４Ｈ）２．６８−２．７７（ｍ，４Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．５０（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
化合物８８
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．７４−２．１５（ｍ，５Ｈ）２．５０−２．８１（ｍ，８Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．８８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．０６−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．１９−３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３４−４．１５（ｍ，５Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５２−８．３２（ｍ，３Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）
化合物９１
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２０−１．４１（ｍ，１Ｈ）１．９０−２．１３（ｍ，４Ｈ）２．３０−２．８１（ｍ，８Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．８８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．０６−３．１８（ｍ，１Ｈ）３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．６８−４．３２（ｍ，１Ｈ）４．３６−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．９９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．６０−８．２８（ｍ，３Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）
化合物９６
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．８８−２．１８（ｍ，４Ｈ）２．３１−２．８１（ｍ，８Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）２．８６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．０８−３．１８（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．３６（ｍ，１Ｈ−溶剤ピークによって部分的に不明瞭）３．３６−３．８４（ｍ，４Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．０６−８．３４（ｍ，２Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４２（ｓ，１Ｈ）
化合物４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６１−１．７７（ｍ，２Ｈ）２．８１（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）３．１０（ｓ，２Ｈ）３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，２Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
化合物４５
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．５３−２．６０（ｍ，８Ｈ）２．６０−２．６６（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｓ，２Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．２３−３．３３（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７７−５．８９（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．５３−８．６３（ｍ，２Ｈ）９．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）９．７０（ｓ，１Ｈ）
化合物３５
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−０．０５−０．０３（ｍ，２Ｈ）０．２９−０．３８（ｍ，２Ｈ）０．７２−０．８６（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．４８−２．６３（ｍ，８Ｈ）２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ）２．９２（ｓ，２Ｈ）３．２４−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｓ，２Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）９．６５（ｓ，１Ｈ）
化合物４３
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．３７（ｓｘｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，８Ｈ）２．６０−２．６５（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｓ，２Ｈ）３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．７０（ｓ，２Ｈ）６．９４−７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０３−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．５３−８．６３（ｍ，２Ｈ）９．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）９．７１（ｓ，１Ｈ）
化合物２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．６０（ｍ，４Ｈ）２．６４−２．７２（ｍ，４Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４５（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｓ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）
【０６６１】
薬理学
生化学的ＥＦ２Ｋライセート系キナーゼアッセイ
ＬＮ−２２９細胞をＡＴＣＣ（ＣＲＬ−２６１１）から購入し；これらはグリア芽細胞腫細胞である。ＬＮ２２９由来の細胞可溶化物をこのキナーゼアッセイにおいて用いて、キナーゼおよび基質（ＥＦ２）の両方を得た。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  ｐ−ｅＥＦ２（Ｔｈｒ５６）検出アッセイを、対象のリン酸化部位に対する１種の抗体を含む、標的の異なるエピトープを認識する２種の特定の抗体を備えるサンドイッチアッセイフォーマットを用いて開発した。第１の抗−ｅＥＦ２抗体をＡｌｐｈａＬＩＳＡ受容体ビーズに抱合させ、一方で、第２の抗体をビオチン化し、ストレプトアビジン被覆ドナービーズで捕獲した。
【０６６２】
化合物を、６．６のｐＨで１０ｍＭ  Ｍｇ２＋（例えば酢酸マグネシウム）を含有するキナーゼ緩衝剤（例えばヘペス）および１０ｍＭアデノシン−トリ−リン酸塩（ＡＴＰ）の存在下で、ＬＮ−２２９細胞可溶化物と混合し、室温で１５分間インキュベートした。キナーゼ反応を過剰量のエチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩で停止し、ビオチン化−抗ホスホｅＥＦ２抗体（３ｎＭ）を１時間かけて添加した。次いで、抗−ＥＦ２受容体ビーズ（１０μｇ／ｍｌ）ならびにストレプトアビジン被覆ドナービーズ（２０μｇ／ｍｌ）を１時間かけて添加し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ機器で一度計測し、一晩放置し、再度最終の読み取りを行った。
【０６６３】
ＥＦ２Ｋ細胞系アッセイ
このアッセイにおいては、２．５ｍＭの２−デオキシグルコースを用いて細胞内ＡＴＰを枯渇させ、不死化乳房上皮細胞株、ＭＣＦ１０Ａにおいて５’アデノシン一リン酸−活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させた。ＭＣＦ１０Ａ細胞はＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１０３１７）から購入した。これにより、ｅＥＦ２Ｋの急速な活性化、および、Ｔｈｒ５６におけるＥＦ２のリン酸化の増加が得られ、これは、ライセート系ＥＦ２ｋキナーゼアッセイにおいて記載されているリン酸化特異的ＥＬＩＳＡ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）を用いて判定した。
【０６６４】
ＭＣＦ１０Ａ細胞は、９６−ウェルプレートにおいて、１００μｌ／ウェルで１．２５×１０  ５細胞／ｍｌの密度で播種し、２４時間インキュベートする（３７℃、５％  ＣＯ２）。化合物を１時間かけて添加し、細胞を、２．５ｍＭの２−デオキシ−グルコースで４時間刺激する。次いで、培地を除去し、細胞を、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する氷冷した緩衝剤Ｍ−ＰＥＲ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、７８５０１）中に溶解する。上記のＰ−ＥＦ２  ＡｌｐｈａＬＩＳＡを用いてこれらの可溶化物中においてＰ−ＥＦ２レベルを判定する。
【０６６５】
生化学的Ｖｐｓ３４脂質キナーゼアッセイ
非放射性キナーゼアッセイ（ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉ，ＵＳＡ）を用いてＰＩＫ３Ｃ３脂質キナーゼのキナーゼ活性を計測した。すべてのキナーゼアッセイは、２５μｌの反応体積の９６−ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートで行った。反応混液を、以下の順番で３ステップでピペットで計った。
１０μｌのＡＴＰ溶液（アッセイ緩衝剤中、以下を参照のこと）
５％  ＤＭＳＯ  １０μｌの酵素／基質混合物中の５μｌのテストサンプル
【０６６６】
すべての脂質キナーゼアッセイは、５０ｍＭヘペス（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（（エチレングリコール四酢酸）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％  ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニウム］−１−プロパンスルホン酸）、２ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、２０μＭ  ＡＴＰ（みかけのＡＴＰ−Ｋｍに対応する）、キナーゼ（７．６ｎＭ）および基質（５０μＭ）を含有していた。ＰＩＫ３Ｃ３に係るアッセイは、さらに３ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含有していた。
【０６６７】
反応混液を、３０℃で６０分間インキュベートした。反応を、ウェル当たり２５μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬で停止した。プレートを４０分間、室温でインキュベートし、続いて、５０μｌのキナーゼ検出試薬／ウェルを添加し、および、６０分間、室温でインキュベートした。シグナルを、マイクロプレートｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｖｉｃｔｏｒ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定した。アッセイを、単一投与量の化合物（アッセイ反応中の１μＭの最終濃度）を用いて実施し、得られたデータを対照（ＤＭＳＯ）と比した残存活性として表記するか、または、１０μＭから開始して０．３ｎＭまで（アッセイ中の最終濃度）の化合物の一連の（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）希釈を用いて実施し、データをｐＩＣ５０として表記した。
【０６６８】
上記のアッセイの結果を表３に示す。
（ｐＩＣ５０は−ｌｏｇＩＣ５０であり、ここで、ＩＣ５０は、テスト化合物が５０％阻害をもたらす、Ｍで示される濃度を表す）
【０６６９】
【表３１】
0006529513.tif 000380
【０６７０】
【表３２】
0006529513.tif 000381
【０６７１】
【表３３】
0006529513.tif 000382
【０６７２】
【表３４】
0006529513.tif 000383
【０６７３】
組成物例
これらの例を通して用いられるところ、「有効成分」（ａ．ｉ．）は、その互変異性体もしくは立体異性形態のいずれか、または、その薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物に関し；特に、例示の化合物のいずれか１種に関する。
【０６７４】
本発明の配合物に係る処方の典型的例は以下のとおりである。
１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
ジ−リン酸カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルカム  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  ２００ｍｇ以下
【０６７５】
２．懸濁液
水性懸濁液を、１ミリリットル当たり、１〜５ｍｇの有効成分、５０ｍｇのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび水１ｍｌまでの残量が含有されるよう経口投与用に調製する。
【０６７６】
３．注射液
非経口用組成物を、０．９％  ＮａＣｌ溶液、または、水中の１０体積％プロピレングリコール中で１．５％（重量／体積）の有効成分を撹拌することにより調製する。
【０６７７】
４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色の石油  １５ｇ
水  １００ｇ以下
【０６７８】
本実施例において、有効成分は、同量の本発明に係る化合物のいずれか、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることが可能である。