(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１面と、前記第１面とは反対側の面である第２面とを有する基体と、
前記第１面から突き出た突起部と、を備え、
前記突起部の表面は皺状の凹凸を有し、
前記凹凸は、第１方向に延びるスジ状の第１凸部と、前記第１方向と交差する第２方向に延びるスジ状の凸部であって、前記第１凸部と交差して当該第１凸部と繋がっている第２凸部とを含む
経皮投与デバイス。
【請求項２】
前記突起部の表面の全体が、前記凹凸を有する
請求項１に記載の経皮投与デバイス。
【請求項３】
基体と前記基体から突き出た突起部とを備える原版であって、前記突起部の表面が段差を有している、前記原版を作製する原版作製工程と、
前記原版の凹凸を写し取って反転させることによって凹版を作製する工程であって、前記基体の形状に追従した形状を有する窪みである第１凹部と、前記突起部の形状に追従した形状を有する窪みである第２凹部とを有する前記凹版を作製する凹版作製工程と、
前記第２凹部の内側面にスジ状の凹凸を形成する表面処理工程と、
前記表面処理工程を経た凹版である加工版に、経皮投与デバイスの形成材料を充填して成形物を成形する成形工程と、
前記成形物を前記加工版から離して、経皮投与デバイスを得る離型工程と、を含み、
前記表面処理工程は、
前記凹版における前記第２凹部の前記内側面を含む部分を膨張させる工程と、
膨張している前記内側面を酸化させる工程と、
酸化した前記内側面を含む前記部分を収縮させる工程と、を含む
経皮投与デバイスの製造方法。
【請求項４】
前記凹版作製工程において、前記凹版における前記第２凹部の前記内側面を含む部分は、シリコーン樹脂から形成される
請求項３に記載の経皮投与デバイスの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の投与に用いられる経皮投与デバイス、および、その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮投与デバイスは、薬剤の投与対象に対して薬剤を皮膚から投与するための投与部を備える。投与部の一例であるマイクロニードルは、微細な針形状を有する複数の突起部と、板状の基体とを備え、複数の突起部は、基体の表面に並んでいる。マイクロニードルを用いた薬剤の投与方法では、まず、投与対象の皮膚に基体が押し付けられることによって突起部が皮膚を穿孔し、次いで、突起部によって形成された孔から、投与対象の体内に薬剤が送り込まれる。こうしたマイクロニードルの一例において、薬剤は、突起部の表面に保持される。そして、薬剤は、突起部とともに投与対象の皮内に入り、体内に拡散する（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１０５４９６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述のマイクロニードルに薬剤を保持させる工程において、薬剤は、液体の状態で突起部の表面に塗布された後、固化されることにより、突起部の表面に保持される。それゆえに、マイクロニードルが保持可能な薬剤の量、すなわち、マイクロニードルが投与可能な薬剤の量は、突起部の表面積に応じた量に制限されてしまうため、投与可能な薬剤の量を増大させることのできる経皮投与デバイスが望まれている。なお、投与可能な薬剤の量を増大させる要請は、薬剤の保持形態に関わらず、経皮投与デバイスにおいて共通している。
【０００５】
本発明は、投与可能な薬剤の量を増大させることのできる経皮投与デバイス、および、経皮投与デバイスの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決する経皮投与デバイスは、第１面と、前記第１面とは反対側の面である第２面とを有する基体と、前記第１面から突き出た突起部と、を備え、前記突起部の表面は凹凸を有し、前記凹凸は、凸部または凹部である凹凸要素を複数含み、複数の前記凹凸要素は、第１方向に延びるスジ状の前記凹凸要素と、前記第１方向と交差する第２方向に延びるスジ状の前記凹凸要素とを含む。
【０００７】
上記構成によれば、突起部の表面が凹凸を有し、互いに異なる方向に延びるスジ状の凹凸要素によって凹凸が構成されているため、突起部の表面が平面である構成と比較して、突起部の表面積が増大する。その結果、突起部の投与可能な薬剤の量を増大させることができる。
【０００８】
上記構成において、前記突起部の表面の全体が、前記凹凸を有していてもよい。
上記構成によれば、凹凸が突起部の表面の一部に配置されている構成と比較して、突起部の投与可能な薬剤の量を増大させることができる。
【０００９】
上記課題を解決する経皮投与デバイスは、基体と前記基体から突き出た突起部とを備える原版であって、前記突起部の表面が段差を有している、前記原版を作製する原版作製工程と、前記原版の凹凸を写し取って反転させることによって凹版を作製する工程であって、前記基体の形状に追従した形状を有する窪みである第１凹部と、前記突起部の形状に追従した形状を有する窪みである第２凹部とを有する前記凹版を作製する凹版作製工程と、前記第２凹部の内側面にスジ状の凹凸を形成する表面処理工程と、前記表面処理工程を経た凹版である加工版に、経皮投与デバイスの形成材料を充填して成形物を成形する成形工程と、前記成形物を前記加工版から離して、経皮投与デバイスを得る離型工程と、を含む。
【００１０】
上記製造方法によれば、突起部の表面が凹凸を有する経皮投与デバイスが製造される。こうした経皮投与デバイスは、突起部の表面が平面である構成と比較して、突起部の表面積が増大する。したがって、突起部の投与可能な薬剤の量を増大させることができる。
【００１１】
上記製造方法において、前記表面処理工程は、前記凹版における前記第２凹部の前記内側面を含む部分を膨張させる工程と、膨張している前記内側面を酸化させる工程と、酸化した前記内側面を含む前記部分を収縮させる工程と、を含んでもよい。
【００１２】
上記製造方法によれば、酸化された内側面と酸化されていない凹版内部との収縮率の違いに起因して凹凸が形成されるため、凹部や凸部を１つずつ加工する複雑な機械加工に依らずに、第２凹部の内側面に凹凸を形成することができる。また、内側面は、原版の突起部の表面の段差が反転された段差を有しているため、内側面が平面である構成と比較して、内側面における平坦な領域の１つ１つは小さい。したがって、凹凸を構成するスジ状の凸部や凹部の延びる方向や長さ等が制限されるため、こうした凹凸の構造的な特性のばらつきは小さくなる。結果として、製造される経皮投与デバイスにおける突起部の表面の凹凸についても、構造的な特性に偏りが生じることが抑えられる。また、内側面が平面である構成と比較して、内側面に形成される凹凸が細かくなるため、加工版からの成形物の剥離性が高められる。
【００１３】
上記製造方法において、前記凹版作製工程において、前記凹版における前記第２凹部の前記内側面を含む部分は、シリコーン樹脂から形成されてもよい。
上記製造方法によれば、表面処理工程によって、内側面にスジ状の凹凸を好適に形成できる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、経皮投与デバイスにおける投与可能な薬剤の量を増大させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】一実施形態の経皮投与デバイスの斜視構造を示す斜視図である。
【図２】（ａ）は、一実施形態の経皮投与デバイスの突起部の斜視構造を示す斜視図であり、（ｂ）は、（ａ）に示される突起部の表面の一部を拡大して示す図であり、（ｃ）は、（ｂ）に示される凸部の断面を示す図である。
【図３】一実施形態の経皮投与デバイスの断面構造を示す断面図である。
【図４】一実施形態の経皮投与デバイスの製造に用いられる原版が備える原版突起部の側面構造を示す側面図である。
【図５】一実施形態の経皮投与デバイスの製造に用いられる原版が備える原版突起部の平面構造を示す平面図である。
【図６】一実施形態の経皮投与デバイスの製造に用いられる原版が備える原版突起部の平面構造の他の例を示す平面図である。
【図７】一実施形態の経皮投与デバイスの製造に用いられる原版が備える原版突起部の平面構造の他の例を示す平面図である。
【図８】一実施形態の経皮投与デバイスの製造方法を模式的に示す図であって、凹版作製工程を示す図である。
【図９】一実施形態の経皮投与デバイスの製造方法を模式的に示す図であって、凹版作製工程にて作製された凹版の一部を示す図である。
【図１０】一実施形態の経皮投与デバイスの製造方法を模式的に示す図であって、凹版作製工程にて作製された凹版を示す図である。
【図１１】一実施形態の経皮投与デバイスの製造方法を模式的に示す図であって、表面処理工程にて作製された加工版を示す図である。
【図１２】一実施形態の経皮投与デバイスの製造に用いられる凹版について、第２凹部の内側面を含む部分の表面処理工程による変化を模式的に示す図であって、（ａ）は通常状態の凹版を示し、（ｂ）は膨張工程によって膨張した凹版を示し、（ｃ）は酸化工程によって内側面が酸化した凹版を示し、（ｄ）は収縮工程によって収縮した凹版を示す図である。
【図１３】一実施形態の経皮投与デバイスの製造方法を模式的に示す図であって、充填工程を示す図である。
【図１４】一実施形態の経皮投与デバイスの製造方法を模式的に示す図であって、離型工程において離型された成形物を示す図である。
【図１５】実施例２の経皮投与デバイスにおける突起部の表面を、走査型電子顕微鏡によって撮影した画像を示す図である。
【図１６】比較例２の経皮投与デバイスにおける突起部の表面を、走査型電子顕微鏡によって撮影した画像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
図１〜図１４を参照して、経皮投与デバイスおよび経皮投与デバイスの製造方法の一実施形態について説明する。
［経皮投与デバイスの構成］
図１〜図３を参照して、経皮投与デバイスを構成する投与部の一例であるマイクロニードルの構成について説明する。
【００１７】
図１が示すように、マイクロニードル１０は、板状を有する基体１１と、基体１１から突き出た突起部１２とを備えている。基体１１は、突起部１２の配置された面である第１面１１Ｓと、第１面１１Ｓとは反対側の面である第２面１１Ｔとを有し、第１面１１Ｓは突起部１２の基端を支持している。
【００１８】
第１面１１Ｓと対向する方向から見た基体１１の外形は特に限定されず、基体１１の外形は、円形や楕円形であってもよいし、矩形であってもよい。
突起部１２の形状は、特に限定されないが、突起部１２の表面を仮想的な平面とみなした場合において平面で囲まれた錐体形状であることが好ましい。錐体とは、平面上の閉じた領域と、この平面外の一つの点である規定点とを規定して、当該領域を、平面から規定点に向けて、相似形状を保ったまま拡大せずに規定点に一致する形状になるまで変形させたときに、当該領域が通過する部分から構成される立体である。錐体は、三角錐や四角錐等の、いわゆる数学的な意味での錐体を含む。この場合、平面上の閉じた領域が底面であり、規定点が頂点である。ここでの頂点とは、数学的な意味での点ではなく、一定の広がりをもった範囲を指す。平面で囲まれた錐体形状には、例えば、三角錐や四角錐等の、底面が多角形である錐体形状が含まれる。
【００１９】
突起部１２の数は１以上であれば特に限定されない。マイクロニードル１０が複数の突起部１２を有する場合、基体１１の第１面１１Ｓと対向する方向から見て、複数の突起部１２の各々は、規則的に並んでいてもよいし、不規則に並んでいてもよい。例えば、複数の突起部１２は、格子状や同心円状に配列される。
【００２０】
図２（ａ）が示すように、突起部１２の表面１２Ｓは、スジ状の凹凸要素を含む構造である凹凸を有している。凹凸は、突起部１２の表面１２Ｓの全体に配置されている。
図２（ｂ）は、図２（ａ）に示す突起部１２の表面１２Ｓの一部を拡大して示す図であって、表面１２Ｓの有する凹凸を模式的に示す図である。図２（ｂ）が示すように、凹凸は、突起部１２の表面１２Ｓにて盛り上がった部分である複数の凸部１３と、突起部１２の表面１２Ｓにて窪む部分である複数の凹部１４とから構成される。互いに隣接する凸部１３に挟まれる部分が凹部１４であり、凸部１３と凹部１４とのそれぞれは、凹凸要素の一例である。
【００２１】
凸部１３は、スジ状、すなわち、線状に延びる形状を有する。複数の凸部１３は、任意の１つの方向である第１方向に延びるスジ状の凸部１３ａと、第１方向と交差する第２方向に延びるスジ状の凸部１３ｂとを含んでいる。複数の凸部１３は、凸部１３ａおよび凸部１３ｂのいずれとも異なる方向に延びるスジ状の凸部１３を含んでいてもよい。
【００２２】
凸部１３は、全体として１つの方向に延びていれば、完全な直線形状を有していなくともよく、曲がりながら延びる部分を有していてもよい。例えば、凸部１３は、緩やかに湾曲していたり、波打っていたりしていてもよい。
【００２３】
各凸部１３は、他の凸部１３と交差してもよいし、交差しなくてもよいが、複数の凸部１３の各々について、１つの凸部１３と交差する他の凸部１３の数は、概ね５以下である。
【００２４】
上記構成においては、凹部１４もまた、スジ状に延びる形状を有する。すなわち、スジ状の凹凸は、スジ状の多数の凸部１３とスジ状の多数の凹部１４とから構成される。
凸部１３の長さＬｔは、各凸部１３の延びる方向における各凸部１３の最大部位の長さであって、１μｍ以上５０μｍ以下であることが好ましい。凸部１３の長さＬｔが１μｍ以上であれば、凸部１３の長さＬｔの再現性を得られやすく、凸部１３の長さＬｔが５０μｍ以下であれば、突起部１２の有する剛性が凸部１３によって大きく変動することが抑えられる。
【００２５】
凸部１３の幅Ｗｔは、各凸部１３の延びる方向と直交する方向における各凸部１３の最大部位の長さであって、０．１μｍ以上５．０μｍ以下であることが好ましい。凸部１３の幅Ｗｔが０．１μｍ以上であれば、凸部１３が倒れることを抑えやすく、凸部１３の幅Ｗｔが５．０μｍ以下であれば、突起部１２の有する剛性が凸部１３によって大きく変動することが抑えられる。
【００２６】
凸部１３の間隔Ｐｔは、ほぼ同じ方向に延びて互いに隣接する２つの凸部１３の間の最大の長さ、すなわち、これらの凸部１３が並ぶ方向におけるこれらの凸部１３の間の凹部１４の最大部位の長さであって、０．１μｍ以上５．０μｍ以下であることが好ましい。凸部１３の間隔Ｐｔが０．１μｍ以上であれば、互いに隣り合う凸部１３がそれの形成される過程で合一することを抑えやすく、凸部１３の間隔Ｐｔが５．０μｍ以下であれば、薬剤の投与量を高めることの効果を十分に得られる。
【００２７】
図２（ｃ）は、図２（ｂ）が示す凸部１３の断面構造を模式的に示す模式図である。図２（ｃ）が示すように、凸部１３の高さＨｔは、突起部１２の表面１２Ｓの広がる方向と直交する方向における凸部１３の最大部位の長さ、すなわち、凸部１３の基部から凸部１３の頂部までの長さであって、０．１μｍ以上５．０μｍ以下であることが好ましい。凸部１３の高さＨｔが０．１μｍ以上であれば、薬剤の投与量を高めることの効果が十分に得られ、凸部１３の高さＨｔが５．０μｍ以下であれば、突起部１２の有する剛性が凸部１３によって大きく変動することが抑えられる。
【００２８】
複数の凸部１３において、凸部１３の長さＬｔ、幅Ｗｔ、間隔Ｐｔ、および、高さＨｔの各々は一定ではない。突起部１２の表面１２Ｓにおいて、複数の凸部１３は、その延びる方向、長さＬｔ、幅Ｗｔ、間隔Ｐｔ、および、高さＨｔの各々が不規則に変化するように配置されている。
【００２９】
ただし、複数の凸部１３の延びる方向は、おおまかには第１延在方向と第２延在方向との２つの方向に分けられる。第１延在方向は、突起部１２の表面１２Ｓの広がる方向に沿った方向であって、突起部１２の基部から突起部１２の先端に向かう方向であり、第２延在方向は、突起部１２の表面１２Ｓの広がる方向に沿った方向であって、第１延在方向と直交する方向である。複数の凸部１３に含まれる凸部１３の大部分について、凸部１３の延びる方向は、第１延在方向からの傾きが１０度以下の方向、もしくは、第２延在方向からの傾きが１０度以下の方向である。
【００３０】
図３が示すように、突起部１２の高さＨｐは、基体１１の厚さ方向、すなわち基体１１の第１面１１Ｓの広がる方向と直交する方向における、第１面１１Ｓから突起部１２の先端までの長さである。突起部１２の高さＨｐは、突起部１２による穿孔の目的や投与される薬剤の種類等に応じて、突起部１２の穿孔によって形成する必要のある孔の深さに基づいて決定される。突起部１２の高さＨｐは、２０μｍ以上１０００μｍ以下であることが好ましい。
【００３１】
突起部１２の幅Ｗｐは、基体１１の第１面１１Ｓの広がる方向と平行な方向における突起部１２の最大の長さである。例えば、突起部１２が正四角錐形状を有するとき、基体１１の第１面１１Ｓ内に区画された突起部１２の底面である正方形の対角線が、突起部１２の幅Ｗｐである。突起部１２の幅Ｗｐは、必要とされる突起部１２のアスペクト比や突起部１２の穿孔によって形成する必要のある孔の容積等に応じて決定される。突起部１２の幅Ｗｐは、１μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましい。
【００３２】
突起部１２の先端が尖った形状に形成される場合、突起部１２の先端角θは５°以上４５°以下であることが好ましい。突起部１２の先端角θは、基体１１の厚さ方向の断面において、突起部１２の先端が形成する角度の最大値である。例えば、突起部１２が正四角錐形状を有するとき、突起部１２の先端角θは、突起部１２の底面の正方形の対角線を底辺とし、正四角錐の頂点を頂点とする三角形の頂角である。
【００３３】
なお、マイクロニードル１０が複数の突起部１２を有する場合、複数の突起部１２には、互いに異なる形状の突起部１２が含まれてもよい。
［経皮投与デバイスの製造方法］
図４〜図１４を参照して、経皮投与デバイスの一例として、上述したマイクロニードル１０の製造方法について説明する。
【００３４】
＜原版作製工程＞
図４が示すように、まず、原版作製工程では、マイクロニードル１０の原版２０が作製される。原版２０は、原版基体２１と、原版基体２１から突き出た原版突起部２２とを備えている。原版基体２１は、作製しようとするマイクロニードル１０の基体１１とほぼ同じ形状を有し、原版突起部２２の配置された面である形成面２１Ｓと形成面２１Ｓとは反対側の面である非形成面２１Ｔとを有している。原版突起部２２は、その表面形状を除いて、作製しようとするマイクロニードル１０の突起部１２とほぼ同じ形状を有する。例えば、突起部１２が四角錐形状を有するとき、原版突起部２２も突起部１２と同様の四角錐形状を有する。
【００３５】
ここで、原版突起部２２の表面２２Ｓは、段差を有している。段差は、階段状に形成されており、複数の段２３から構成されている。各段２３は、原版基体２１の形成面２１Ｓと平行な面と、この面に直交する面とを有している。換言すれば、原版突起部２２は、平板状の層が積層されたような形状を有している。形成面２１Ｓの広がる方向と平行な方向における各段２３の断面積は、原版突起部２２の基部から先端に向けて１段ごとに徐々に小さくなっている。
【００３６】
段２３の大きさや数は特に限定されないが、形成面２１Ｓの広がる方向と直交する方向における段２３の長さである段２３の高さＨｄは、０．１μｍ以上５．０μｍ以下であることが好ましい。また、段２３が有する形成面２１Ｓと平行な面の幅Ｄは、０．００１μｍ以上０．５μｍ以下であることが好ましい。すなわち、段２３の幅Ｄは、当該段２３と、この段２３の直上の段２３との、形成面２１Ｓ広がる方向と平行な方向における端部間の長さである。複数の段２３において、各段２３の高さＨｄや幅Ｄは一定であることが好ましい。また、原版突起部２２の表面２２Ｓは、１００段以上の数の段２３を有していることが好ましい。
【００３７】
図５が示すように、原版基体２１の形成面２１Ｓと対向する方向から見て、各段２３は、原版突起部２２の底面と相似形状を有し、各段２３の外形は、原版突起部２２の基部から先端に向けて１段ごとに徐々に小さくなっている。
【００３８】
図５は、原版突起部２２が三角錐形状を有し、原版突起部２２の底面と、形成面２１Ｓと対向する方向から見た各段２３の外形とが三角形である例を示している。これに代えて、例えば、図６が示すように、原版突起部２２が四角錐形状を有し、原版突起部２２の底面が四角形であるとき、形成面２１Ｓと対向する方向から見た各段２３の外形は底面と相似形状の四角形である。また例えば、図７が示すように、原版突起部２２が八角錐形状を有し、原版突起部２２の底面が八角形であるとき、形成面２１Ｓと対向する方向から見た各段２３の外形は底面と相似形状の八角形である。
【００３９】
原版２０の形成材料は特に限定されず、公知の微細加工技術によって加工可能な材料が用いられればよい。原版２０の形成材料としては、例えば、ステンレス鋼やアルミニウムやチタン等の金属材料、アルミナ、窒化アルミニウム、マシナブルセラミックス等のセラミックス、シリコンやガラス等の硬脆性材料、アクリルやポリアセタール等の有機材料等が挙げられる。原版２０の形成材料は、加工適性や、材料の入手容易性等を考慮して選択されることが好ましい。
【００４０】
原版２０の形成には、機械加工技術や半導体装置の製造に用いられる加工技術等、公知の微細加工技術が用いられる。微細加工技術としては、例えば、ダイシング、サンドブラスト法、レーザー加工法、リソグラフィ法、ウェットエッチング法、ドライエッチング法等が挙げられる。
【００４１】
段２３の形成にも、公知の微細加工技術が用いられればよく、特に、段２３はマイクロドリルを用いて形成されることが好ましい。マイクロドリルを用いれば、研削によって、加工対象に対して様々な方向に延びる微細な溝を形成することができるため、マイクロドリルの利用は微細な段２３の形成に適している。
【００４２】
なお、原版２０に対しては、原版２０の形状を転写した凹版を作製するにあたり、原版２０から凹版を離型しやすくするための加工や改質が行われてもよい。
＜凹版作製工程＞
続いて、凹版作製工程では、原版２０の凹凸を反転させた形状の凹部を有する凹版が作製される。
【００４３】
凹版の形成材料としては、成形性、成形物における微細形状の追従性、および、成形物の離型性が高いという観点から、シリコーン樹脂が用いられることが好ましく、シリコーン樹脂は、ポリジメチルシロキサンを含有するシリコーン樹脂であることが特に好ましい。こうしたシリコーン樹脂としては、例えば、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）（東レ・ダウコーニング社製、ＳＹＬＧＡＲＤ１８４等）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を用いることができる。凹版３０の形成材料として、離型性に優れたシリコーン樹脂が用いられることによって、成形物の離型性が向上するため、成形物の離型に際しての型の損傷を抑えることができる。
【００４４】
図８が示すように、凹版の作製に際しては、まず、原版２０の凹凸が、凹版の形成材料を含む液体によって埋められ、液体が硬化される。そして、図９が示すように、硬化物が原版２０から剥離されることによって凹版３０が形成される。すなわち、原版２０の凹凸を写し取って反転させることによって凹版３０が形成される。
【００４５】
図１０が示すように、凹版３０の有する凹部３１は、原版基体２１の形状に追従した形状に窪む第１凹部３２と、原版突起部２２の形状に追従した形状に窪む第２凹部３３とから構成される。第１凹部３２と第２凹部３３とは連通し、第２凹部３３は第１凹部３２よりも凹版３０の底部に近い位置に位置する。第２凹部３３は、原版突起部２２の先端に対応する部分が凹版３０の底部に向けられ、原版突起部２２の基端に対応する部分が第１凹部３２に向けられる向きに配置されている。
【００４６】
そして、第２凹部３３の内側面３３Ｓは、原版突起部２２の表面２２Ｓの有する段差が反転された段差を有している。すなわち、第２凹部３３の内側面３３Ｓが有する段差は、複数の段３４から構成された階段状に形成されており、第２凹部３３の延びる方向と直交する方向における第２凹部３３の内径は、第２凹部３３の開口部から底部に向けて１段ごとに徐々に小さくなっている。
【００４７】
＜表面処理工程＞
続いて、表面処理工程では、凹版３０の第２凹部３３の内側面３３Ｓに対する処理が行われることによって、加工版が作製される。具体的には、表面処理工程は、凹版３０における第２凹部３３の内側面３３Ｓを含む部分を膨張させる膨張工程と、膨張している内側面３３Ｓを酸化させる酸化工程と、酸化した内側面３３Ｓを含む部分を収縮させる収縮工程とを含む。こうした工程によって、内側面３３Ｓには、スジ状の凹凸が形成される。
【００４８】
図１１が示すように、表面処理工程を経た凹版３０が加工版４０である。すなわち、加工版４０は、第１凹部３２と第２凹部３３とから構成される凹部３１を有し、第２凹部３３の内側面である加工面４３Ｓは、スジ状の多数の凸部と、互いに隣接する凸部間の領域であるスジ状の多数の凹部とから構成される凹凸を有している。
【００４９】
ここで、表面処理工程にて、凹版３０における第２凹部３３の内側面３３Ｓに凹凸が形成される過程について説明する。
図１２（ａ）〜（ｄ）は、凹版３０における第２凹部３３の内側面３３Ｓを含む部分を模式的に示す図である。
【００５０】
膨張工程において、図１２（ａ）が示す通常状態の凹版３０は、図１２（ｂ）が示すように膨張する。膨張は熱膨張であることが好ましく、例えば、ヒーター等の熱源によって凹版３０が加熱されることによって、凹版３０が膨張する。なお、膨張工程は、内側面３３Ｓを拡張させる工程であればよく、例えば、有機溶剤への凹版３０の浸漬等によって、化学的な作用により凹版３０を膨張させてもよいし、凹版３０の各端部を引っ張ることによって、物理的な作用により内側面３３Ｓを拡張させてもよい。
【００５１】
続いて、図１２（ｃ）が示すように、酸化工程にて、膨張した状態の内側面３３Ｓが酸化される。凹版３０がシリコーン樹脂から形成されているとき、内側面３３Ｓは酸化によってガラス化する。内側面３３Ｓは、プラズマ処理によって酸化されることが好ましい。プラズマ処理には、半導体装置の製造に用いられるプラズマ処理装置が用いられればよい。なお、プラズマ処理に代えて、紫外線照射によって内側面３３Ｓが酸化されてもよい。
【００５２】
続いて、図１２（ｄ）が示すように、収縮工程にて、膨張している凹版３０が収縮する。膨張工程にて、凹版３０を加熱により膨張させた場合には、収縮工程では、例えば、室温までの冷却によって凹版３０を収縮させる。酸化によってガラス化した内側面３３Ｓは、凹版３０における内側面３３Ｓの下層の部分、すなわちガラス化していない部分と比較して硬く、収縮し難い。そのため、内側面３３Ｓの下層が通常状態まで収縮する一方、内側面３３Ｓの面積が通常状態から拡大された状態で、内側面３３Ｓは下層の収縮に引っ張られる。その結果、内側面３３Ｓに皺が寄り、内側面３３Ｓにスジ状の凹凸が形成される。なお、内側面３３Ｓの段差における段の幅は微細であるため、凹凸の形成によって段差はほぼ消失するが、内側面３３Ｓの段差は、凹凸の形成後においても残存する程度の幅を有していてもよい。内側面３３Ｓの段差が残存する場合においては、こうした段差よりもスジ状の凹凸の方が十分に細かい。
【００５３】
表面処理工程においては、少なくとも、凹版３０における第２凹部３３の内側面３３Ｓとその付近とが膨張および収縮すればよい。すなわち、表面処理工程においては、凹版３０の全体が膨張および収縮してもよいし、内側面３３Ｓを含む凹版３０の一部が膨張および収縮してもよい。
【００５４】
なお、凹版３０の形成材料はシリコーン樹脂に限定されない。凹版の形成材料は、原版２０の形状を良好に転写し得る形状追従性、転写成形における転写性、耐久性、および、成形物の離型性を考慮して選択されることが好ましい。こうした材料としては、離型性の高い樹脂が用いられることが好ましく、具体的には、シリコーン樹脂の他に、ウレタンゴム、ノルボルネン樹脂、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アクリル等の熱可塑性樹脂、ポリメタクリル酸メチル、液晶ポリマー等の樹脂組成物が挙げられる。凹版３０の形成材料は、こうした材料のなかから、上述の表面処理によって表面に凹凸が形成される材料が用いられればよい。
【００５５】
＜充填工程＞
図１３が示すように、続いて、充填工程では、加工版４０の凹部３１に、マイクロニードル１０の形成材料が充填されて、成形物が形成される。
【００５６】
マイクロニードル１０の形成材料は、加工版４０への充填によって成形可能な材料であれば特に限定されないが、生分解性を有する材料であることが好ましい。
生分解性を有する樹脂として、例えば、ポリ乳酸、乳酸とグリコール酸との共重合体、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、ポリブチレンサクシネート・カーボネート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリエステルカーボネート、および、これらの混合物が挙げられる。特に、ポリ乳酸や、乳酸とグリコール酸の共重合体等が用いられることが好ましい。
【００５７】
また、マイクロニードル１０の形成材料として水溶性高分子が用いられてもよい。水溶性高分子としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、キトサン、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）、および、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）からなる群から選択される１種類以上の化合物が用いられる。これらの水溶性高分子の中でも、マイクロニードル１０の形成材料として、カルボキシメチルセルロースおよびキトサンの少なくとも一方が用いられることが好ましい。カルボキシメチルセルロースやキトサンは、生物学的安全性が高いためである。
【００５８】
なお、突起部１２の形成材料と基体１１の形成材料とは、互いに異なる組成を有していてもよい。
マイクロニードル１０の形成材料の加工版４０への充填方法は特に限られない。マイクロニードル１０の形成材料として熱可塑性樹脂が用いられる場合には、生産性が高められる観点から、インプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、押し出し成形法、または、キャスティング法などを利用して、形成材料が加工版４０へ充填され、成形物が形成されることが好ましい。
【００５９】
また、マイクロニードル１０の形成材料として水溶性高分子が用いられる場合には、水溶性高分子が溶解された溶液が加工版４０に充填されればよい。充填物が乾燥により固化することによって、成形物が形成される。
【００６０】
＜離型工程＞
図１４が示すように、離型工程では、成形物が加工版４０から離される。加工版４０から離型された成形物が、マイクロニードル１０である。
【００６１】
なお、離型後の成形物が機械加工により打ち抜かれて、マイクロニードル１０が形成されてもよい。すなわち、成形物の打ち抜きによって、マイクロニードル１０の基体１１の外形が整えられてもよいし、１つの成形物から複数のマイクロニードル１０が形成されてもよい。
【００６２】
これにより、突起部１２の表面１２Ｓにスジ状の凹凸を有するマイクロニードル１０が形成される。
なお、突起部１２の表面１２Ｓが凹凸を有しているため、表面１２Ｓが凹凸を有していない場合と比較して、加工版４０から成形物が離れにくくなる。加工版４０からの成形物の剥離性を高めるために、すなわち、加工版４０から成形物を分離し易くするために、加工版４０にマイクロニードル１０の形成材料を充填する前に、加工版４０の内側面に、成形物の離形性を高める機能を有する離形層を形成してもよい。例えば、離形層はフッ素系樹脂から構成される。離形層は、例えば、ＣＶＤ法、スピンコート法、ディップコート法等の薄膜形成方法を用いることによって、好適に形成することができる。
【００６３】
このように製造されたマイクロニードル１０の突起部１２の表面１２Ｓに、液状の薬剤が付され、固化されることにより、突起部１２の表面１２Ｓに薬剤が保持される。薬剤は、皮内に投与されることにより機能する物質であれば、その種類は特に限定されず、薬剤としては、例えば、生理活性物質や美容効果を有する化粧品組成物等が挙げられる。
【００６４】
マイクロニードル１０の使用に際しては、マイクロニードル１０が投与対象の皮膚に押し付けられることによって、突起部１２が皮膚に刺さる。すなわち、突起部１２の先端が皮膚に向けられて、基体１１の第１面１１Ｓが皮膚に接触するまで、基体１１が皮膚に押し付けられる。薬剤は、突起部１２とともに皮内に入り、投与対象の体内に拡散する。
【００６５】
［作用］
本実施形態の作用について説明する。マイクロニードル１０の突起部１２の表面１２Ｓは、多数のスジ状の凹凸を有しているため、突起部１２の表面が平面である構成と比較して、突起部１２の表面積が増大する。その結果、突起部１２の保持可能な薬剤の量が増大するため、マイクロニードル１０によって投与可能な薬剤の量が増大する。また、突起部１２の表面１２Ｓの凹凸には、互いに異なる方向に延びるスジ状の凸部１３が含まれているため、凸部の延びる方向が揃っている構成と比較して、薬剤の付与に際して、薬剤が凸部１３に引っ掛かって突起部１２の表面１２Ｓに留まりやすい。
【００６６】
ここで、突起部１２の表面１２Ｓの凹凸は、加工版４０における第２凹部３３の加工面４３Ｓの凹凸に基づいて形成された凹凸である。そして、加工面４３Ｓの凹凸は、凹版３０における第２凹部３３の内側面３３Ｓに対して表面処理が行われることによって形成される。凹版３０の形成には、原版突起部２２の表面２２Ｓが段差を有する原版２０が用いられるため、凹版３０の内側面３３Ｓは段差を有しており、この段差を有する内側面３３Ｓに対して表面処理が行われることにより、凹凸を有する加工面４３Ｓが形成される。
【００６７】
表面処理による凹凸の形成は、酸化された表面と酸化されていない内部との収縮率の違いに起因して生じる現象を利用しているため、平面に対して表面処理を行うとき、凹凸の構造的な特性、すなわち、凹凸を構成するスジ状の凸部や凹部の延びる方向や長さ等を平面内において制御することは困難である。これに対し、内側面３３Ｓは複数の段３４から構成される段差を有しているため、内側面３３Ｓにおいて平坦な領域の１つ１つは小さく、内側面３３Ｓには、このように細かく区画された平坦な領域が規則的に並ぶ。したがって、１つの大きな平面に対して表面処理が行われる場合と比較して、形成される凸部や凹部の延びる方向や長さが制限されるため、加工面４３Ｓにおける凹凸の構造的な特性のばらつきは小さくなる。
【００６８】
結果として、突起部１２の表面１２Ｓの凹凸の構造的な特性のばらつきも小さくなる。換言すれば、突起部１２の表面１２Ｓの有する凹凸は、不規則に配置されたスジ状の凸部と凹部とからなる凹凸でありながら、その構造的な特性のばらつきが過度に大きくなることが抑えられる。それゆえ、突起部１２の表面１２Ｓ内において薬剤の保持量に偏りが生じることが抑えられる。
【００６９】
また、１つの大きな平面に対して表面処理が行われる場合と比較して、内側面３３Ｓに形成される凸部や凹部の長さは短くなり、内側面３３Ｓに形成される凹凸は細かくなる。したがって、凹凸に起因して上述のように加工版４０からの成形物の剥離性が低下するとしても、凹版の平坦な内側面に表面処理が行われて凹凸が形成される場合と比較して、加工版４０からの成形物の剥離性が高められる。
【００７０】
以上説明したように、本実施形態によれば、以下に列挙する効果を得ることができる。
（１）マイクロニードル１０の突起部１２の表面１２Ｓが、多数のスジ状の凹凸を有しているため、突起部１２の表面が平面である構成と比較して、突起部１２の表面積が増大する。その結果、突起部１２の保持可能な薬剤の量、ひいては、投与可能な薬剤の量を増大させることができる。
【００７１】
（２）突起部１２の表面１２Ｓの全体に凹凸が配置されているため、凹凸が突起部１２の表面１２Ｓの一部に配置されている構成と比較して、突起部１２の保持可能な薬剤の量を増大させることができる。
【００７２】
（３）原版２０における原版突起部２２の表面２２Ｓは段差を有し、この原版２０からの形状の転写によって凹版３０が形成され、凹版３０における第２凹部３３の内側面３３Ｓにスジ状の凹凸が形成されることによって加工版４０が形成される。そして、加工版４０の凹部３１にマイクロニードル１０の形成材料が充填されることにより成形物が形成され、成形物が加工版４０から離型されてマイクロニードル１０が形成される。こうした製造方法によれば、突起部１２の表面１２Ｓが凹凸を有するマイクロニードル１０が製造されるため、突起部１２の保持可能な薬剤の量、ひいては、投与可能な薬剤の量を増大させることができる。
【００７３】
（４）凹版３０における第２凹部３３の内側面３３Ｓを含む部分を膨張させる工程と、膨張している内側面３３Ｓを酸化させる工程と、酸化した内側面３３Ｓを含む部分を収縮させる工程とを経ることによって、内側面３３Ｓにスジ状の凹凸が形成される。こうした製造方法によれば、微細な凹凸を、凹部や凸部を１つずつ加工する複雑な機械加工に依らずに形成することができる。
【００７４】
また、内側面３３Ｓは、原版突起部２２の表面２２Ｓの段差に基づく段差を有しているため、内側面が平面である構成と比較して、内側面３３Ｓに形成される凹凸の構造的な特性のばらつきが小さくなる。したがって、突起部１２の表面１２Ｓの凹凸の構造的な特性のばらつきも小さくなるため、突起部１２の表面１２Ｓ内において薬剤の保持量に偏りが生じることが抑えられる。また、内側面が平面である構成と比較して、内側面３３Ｓに形成される凹凸が細かくなるため、加工版４０からの成形物の剥離性が高められる。
【００７５】
（５）凹版３０のうち、少なくとも、第２凹部３３の内側面３３Ｓを含む部分が、シリコーン樹脂から形成されると、膨張工程と酸化工程と収縮工程とを含む表面処理工程によって、内側面３３Ｓにスジ状の凹凸を好適に形成できる。
【００７６】
［変形例］
上記実施形態は、以下のように変更して実施することが可能である。
・経皮投与デバイスの突起部１２の表面１２Ｓが凹凸を有し、この凹凸に、互いに異なる方向に延びる複数のスジ状の凹凸要素を含む多数のスジ状の凹凸要素が含まれる構成であれば、経皮投与デバイスは、上述の製造方法とは異なる製造方法によって製造されてもよい。経皮投与デバイスが上記構成を有していれば、上記（１）の効果は得られる。例えば、段差を有さない原版突起部を有する原版を用いて凹版が作製され、この凹版の第２凹部における平坦な内側面に表面処理が行われることにより作製された加工版を用いて、経皮投与デバイスが製造されてもよい。こうした製造方法によっても、加工版の加工面にはスジ状の凹凸が形成されるため、突起部１２の表面１２Ｓがスジ状の凹凸を有する経皮投与デバイスが得られる。
【００７７】
・突起部１２は、突起部１２の表面を仮想的な平面とみなした場合において平面で囲まれた形状であることが好ましいが、錐体形状に限らず、皮膚を刺すことが可能な形状であればよい。例えば、突起部１２は、角柱形状のように、先端が尖っていない形状であってもよいし、角柱に角錐が積層された形状のように、２以上の立体が結合した形状であってもよい。また、突起部１２の表面には、括れや段差が形成されていてもよい。
【００７８】
さらには、経皮投与デバイスの投与部を構成する突起部１２の形状は、針状、すなわち、基体１１の厚さ方向に沿って延びる形状に限られない。突起部１２の形状は、ブレード状、すなわち、突起部１２が基体１１の第１面１１Ｓの広がる方向に沿った方向である１つの面方向に沿って延び、突起部１２の先端が、基体１１の厚さ方向とは異なる方向、例えば上記面方向に沿った方向に延びる線状に形成された形状であってもよい。例えば、突起部１２は、上記面方向に沿って延びる三角柱形状であって、三角柱が有する３つの矩形の側面のなかの１つが基体１１に接し、かつ、２つの側面を区画する辺が突起部１２の先端として機能する形状を有していてもよい。
【００７９】
・薬剤は、皮内に投与されることによって機能する物質であれば、表面１２Ｓに保持されてもよいし、突起部１２そのものに含まれてもよいし、突起部１２による皮膚の穿孔に際して外部から供給されてもよい。突起部１２に薬剤が含まれる構成であれば、表面１２Ｓの有する面積が凹凸によって大きくなることによって、薬剤の投与量を大きくすることが可能である。また、薬剤が経皮投与デバイスの外部から供給される場合であっても、表面１２Ｓの有する面積が凹凸によって大きくなることによって、突起部１２の表面１２Ｓを伝わって皮内に入る薬剤の量の増大が可能であるため、薬剤の投与量を大きくすることが可能である。
【００８０】
・凹部１４がスジ状以外の形状を有し、凸部１３のみがスジ状の形状を有していてもよい。また、凸部１３がスジ状以外の形状を有し、凹部１４のみがスジ状の形状を有していてもよい。凸部１３または凹部１４のうち、スジ状の形状を有する方が凹凸要素であり、凸部１３および凹部１４の双方がスジ状の形状を有するとき、凸部１３および凹部１４のいずれか一方を凹凸要素として取り扱えばよい。
【００８１】
［実施例］
上述した経皮投与デバイスおよびその製造方法について、具体的な実施例および比較例を用いて説明する。
【００８２】
＜実施例１＞
原版作製工程では、原版の形成材料としてシリコンを用い、ウェットエッチングによって原版突起部と原版基体との外形を形成した後、ダイシングソーを用いて原版突起部の表面に段差を研削により形成した。凹版作製工程では、凹版の形成材料としてシリコーン樹脂を用い、転写成形によって原版の凹凸を反転させて写し取り、第１凹部と第２凹部とを有する凹版を作製した。
【００８３】
表面処理工程では、膨張工程として、１００℃に熱したホットプレート上に凹版を５分間静置した。その後、プラズマ処理装置に凹版を設置し、酸化工程として、膨張した凹版の第２凹部の内側面に対し、Ｏ２プラズマによるプラズマ処理を、２５０Ｗ、４ｍｉｎの条件で行った。続いて、収縮工程として、室温環境に凹版を放置し、自然冷却した。これにより、加工版が作製された。
【００８４】
充填工程では、ポリ乳酸樹脂を加工版の凹部上に配置し、加熱成形によって成形物を成形した。離型工程として、成形物を加工版から剥離することによって、実施例１の経皮投与デバイスが得られた。
【００８５】
加工版の第２凹部を、実体顕微鏡を用いて観察したところ、第２凹部の加工面は白濁していた。これは、加工面に細かい凹凸が形成されていることを示唆する。
また、経皮投与デバイスの突起部の表面を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて観察したところ、突起部の表面は、第１延在方向に延びるスジ状の凸部と第２延在方向に延びるスジ状の凸部とを含む多数のスジ状の凸部と、多数のスジ状の凹部とから構成される凹凸を有していた。
また、加工版からの成形物の剥離は容易であった。
【００８６】
＜実施例２＞
酸化工程におけるプラズマ処理の条件以外は、実施例１と同様の工程によって、実施例２の経皮投与デバイスを作製した。酸化工程においては、膨張した凹版の第２凹部の内側面に対し、Ｏ２プラズマによるプラズマ処理を、２５０Ｗ、３２ｍｉｎの条件で行った。実施例１と比較して、長時間のプラズマ処理を行ったため、酸化工程後の凹版は、素手で持てないほどに加熱されていた。
【００８７】
加工版の第２凹部を、実体顕微鏡を用いて観察したところ、第２凹部の加工面はやや白濁していた。これは、加工面に細かい凹凸が形成されていることを示すが、実施例１と比較して、凹凸が粗いことを示唆する。
【００８８】
また、経皮投与デバイスの突起部の表面を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて観察したところ、突起部の表面は、第１延在方向に延びるスジ状の凸部と第２延在方向に延びるスジ状の凸部とを含む多数のスジ状の凸部と、多数のスジ状の凹部とから構成される凹凸を有していた。ただし、実施例１と比較して、凸部の長さや幅や間隔が大きく、凹凸は粗かった。実施例２の経皮投与デバイスにおける突起部の表面を、走査型電子顕微鏡によって撮影した画像を図１５に示す。
また、加工版からの成形物の剥離は容易であった。
【００８９】
＜実施例３＞
原版作製工程において、原版突起部の表面に段差を形成せず、凹版作製工程において、段差を有さない原版突起部を有する原版を用いて凹版を作製すること以外は、実施例２と同様の工程によって、実施例３の経皮投与デバイスを作製した。
【００９０】
加工版の第２凹部を、実体顕微鏡を用いて観察したところ、第２凹部の加工面は透明であった。
また、経皮投与デバイスの突起部の表面を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて観察したところ、突起部の表面は、互いに異なる方向に延びる複数の凸部を含む多数のスジ状の凸部と、多数のスジ状の凹部とから構成される凹凸を有していた。ただし、実施例２と比較して、凸部の長さや幅や間隔が大きく、凹凸は粗かった。こうした結果から、加工版の加工面には、実施例２よりもさらに粗い凹凸が形成されていることが示唆される。また、実施例１および実施例２と比較して、凸部の延びる方向が不均一であり、凹凸の構造的な特性のばらつきが大きかった。
また、加工版からの成形物の剥離には、実施例１や実施例２よりも大きな力を有し、成形物は剥離し難かった。
【００９１】
＜比較例１＞
酸化工程に代えて、Ａｒプラズマによるプラズマ処理を、２５０Ｗ、４ｍｉｎの条件で行うこと以外は、実施例１と同様の工程によって、比較例１の経皮投与デバイスを作製した。
【００９２】
加工版の第２凹部を、実体顕微鏡を用いて観察したところ、第２凹部の加工面は透明であった。
また、経皮投与デバイスの突起部の表面を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて観察したところ、突起部の表面にスジ状の凸部や凹部を含む凹凸は確認されなかった。なお、突起部の表面には、原版突起部の表面の段差に起因する凹凸も確認されなかった。原版突起部の表面の段差は微細であるため、原版から凹版、および、加工版から成形物への形状の転写に際して段差の形状が精密には転写されずに段差が消失したと考えられる。
また、加工版からの成形物の剥離は容易であった。
【００９３】
＜比較例２＞
表面処理工程における膨張工程、酸化工程、および、収縮工程のいずれも行わないこと以外は、実施例１と同様の工程によって、比較例２の経皮投与デバイスを作製した。
【００９４】
凹版の第２凹部を、実体顕微鏡を用いて観察したところ、第２凹部の内側面は透明であった。
また、経皮投与デバイスの突起部の表面を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて観察したところ、突起部の表面にスジ状の凸部や凹部を含む凹凸は確認されなかった。また、比較例１と同様に、突起部の表面には、原版突起部の表面の段差に起因する凹凸も確認されなかった。比較例２の経皮投与デバイスにおける突起部の表面を、走査型電子顕微鏡によって撮影した画像を図１６に示す。
また、加工版からの成形物の剥離は容易であった。
【００９５】
＜結果＞
表１は、各実施例および比較例について、製造条件と、上述の評価結果をまとめた表である。
【００９６】
【表１】
0006606939.tif 000002
【００９７】
表１に示されるように、膨張工程と酸化工程と収縮工程とを含む表面処理工程を経て形成された加工版を用いて形成された実施例１〜３の経皮投与デバイスにおいては、突起部の表面がスジ状の凹凸を有することが示された。また、原版突起部の表面が段差を有する原版を用いて製造された実施例１，２の経皮投与デバイスは、原版突起部の表面が段差を有さない原版を用いて製造された実施例３の経皮投与デバイスと比較して、加工版からの成形物の剥離が容易であることが示された。
【符号の説明】
【００９８】
１０…マイクロニードル、１１…基体、１１Ｓ…第１面、１１Ｔ…第２面、１２…突起部、１２Ｓ…表面、１３…凸部、１４…凹部、２０…原版、２１…原版基体、２１Ｓ…形成面、２１Ｔ…非形成面、２２…原版突起部、２２Ｓ…表面、２３…段、３０…凹版、３１…凹部、３２…第１凹部、３３…第２凹部、３３Ｓ…内側面、３４…段、４０…加工版、４３Ｓ…加工面。
【図１】
0006606939.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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