(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱メチル化剤を用いて、０．１重量％〜０．８重量％の範囲の含水量を有する反応不活性溶媒中で化合物（ＩＩ）をＯ脱メチル化することによって、化合物（Ｉ）を調製するプロセスにおいて、
【化１】
0006545785.tif 000008
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６シクロアルキルで置換したＣＨ２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ベンジル、またはベンゾイルであり、
前記脱メチル化剤は、前記化合物（ＩＩ）１ｍｏｌに対して、約２〜約４ｍｏｌの範囲の量で存在する、ＡｌＣｌ３である、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスにおいて、
Ｒ１は、水素、‐ＣＨ２‐ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ１〜４アルキル、またはＣＨ２‐シクロプロピルである、プロセス。
【請求項３】
請求項２に記載のプロセスにおいて、
Ｒ１は、水素である、プロセス。
【請求項４】
請求項３に記載のプロセスにおいて、
Ｒ２は、水素である、プロセス。
【請求項５】
請求項２に記載のプロセスにおいて、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルである、プロセス。
【請求項６】
請求項５に記載のプロセスにおいて、
Ｒ１は、メチルである、プロセス。
【請求項７】
請求項６に記載のプロセスにおいて、
Ｒ２は、水素である、プロセス。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のプロセスにおいて、
前記反応不活性溶媒は、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、１，２‐ジクロロベンゼン、１，３‐ジクロロベンゼン、１，４‐ジクロロベンゼン、１，２，４‐トリクロロ‐ベンゼン、ベンゼン、テトラクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、１‐クロロ‐２‐ニトロベンゼン、１‐クロロ‐３‐ニトロベンゼン、１‐クロロ‐４‐ニトロベンゼン、テトラアルキルアンモニウムクロリド、テトラアルキルアンモニウムブロミド、またはこれらの混合物から選択される、プロセス。
【請求項９】
請求項８に記載のプロセスにおいて、
前記反応不活性溶媒は、ニトロベンゼンである、プロセス。
【請求項１０】
請求項９に記載のプロセスにおいて、
ニトロベンゼンの含水量は、約０．２重量％〜約０．３重量％の範囲である、プロセス。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセスにおいて、
前記プロセスは、約２０℃から前記反応不活性溶媒の還流温度までの間の温度で行われる、プロセス。
【請求項１２】
請求項１１に記載のプロセスにおいて、
前記プロセスは、約２０℃〜約１５０℃の温度で行われる、プロセス。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロセスにおいて、
前記脱メチル化剤であるＡｌＣｌ３は、前記化合物（ＩＩ）１ｍｏｌに対して約３．２ｍｏｌの量で存在する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、約０．１重量％〜約０．８重量％の範囲の含水量を有する反応不活性溶媒（reaction-inert solvent）中において、脱メチル化剤としてＡｌＣｌ３を用いて、メトキシ置換モルフィナン‐６‐オン誘導体をＯ脱メチル化するための、改善されたプロセスに関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
モルフィナン化合物は、アヘン剤受容体アゴニストまたはアヘン剤受容体アンタゴニストとして作用し得る、一群の構造的に関連したアルカロイドである。例えば、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、およびナルブフィンなどのアヘン剤受容体アゴニストは、疼痛緩和のための鎮痛薬として役に立っている。ナルメフェン、ナルトレキソン、およびナロキソンなどの化合物は、薬物乱用の治療に、またはアヘン剤アゴニストの効果を逆転させるのに有用な、アヘン剤受容体アンタゴニストである。
【化１】
0006545785.tif 000002
【０００３】
１４‐ヒドロキシ‐コデイノンをＯ脱メチル化することにより１４‐ヒドロキシモルヒノンを調製するプロセスは、Ulrich Weissにより、Journal of Organic Chemistry, p. 1505 - 1508 (1957)に記載されており、これは、１２０°の臭化水素酸の濃縮水溶液で１４‐ヒドロキシコデイノンを短時間処理し、アルカリ媒体からのクロロホルムによる抽出により非フェノール性材料を除去し、ｐＨ＝８〜９のクロロホルムもしくはクロロホルム‐エタノールでフェノール性反応生成物を抽出することによるものである。報告された収量は、適度なものであり、３５％〜５２％の範囲で可変である。また、１４‐ヒドロキシモルヒノンにおける二重結合の望ましくない水和物も観察された。
【化２】
0006545785.tif 000003
【０００４】
したがって、より収量が高く、望ましくない８，１４‐ジヒドロキシジヒドロモルヒノンがほとんど、もしくはまったく形成されない、より効率的なプロセスが必要である。
【０００５】
１４‐ヒドロキシ‐コデイノンをＯ脱メチル化することにより１４‐ヒドロキシモルヒノンを調製する別のプロセスが、Zhang A.他により、Organic Letters, vol. 7, no. 15, 3239 - 3242 (2005)に記載されており、これは、無水ジクロロメタン中でＢＢｒ３により１４‐ヒドロキシコデイノンを処理することによるものである。Zhangの論文の裏付け資料によれば、１４‐ヒドロキシモルヒノンは、７０％の収量で、真っ白な固体として得られた。実行可能性の研究を行い、前述した処置の収量を確認し、また、得られた物質の品質をチェックした。Zhangの論文における処置は、うまく再現できなかった。４日間まで延長した撹拌後でも１４‐ヒドロキシモルヒノンへの完全な変換が見受けられず、またクロマトグラフィー分析は、大量の種々の副産物を示したことが、分かった。Zhangの論文によれば、報告されたクエンチ処置およびその後の抽出処置の後で、収量は、１０％までの未反応１４‐ヒドロキシコデイノンを含有する、７０〜８５％の純度を有する１５〜２５％の粗生成物のみであった。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、水性精密検査処置中、未反応ＢＢｒ３が加水分解されたときにＨＢｒが形成され、その結果、二重結合にＨＢｒが加えられる副反応が生じたことを示した。
【化３】
0006545785.tif 000004
【０００６】
より良い結果が、反応混合物をｐＨ８．５〜９．０のホウ酸塩緩衝水溶液へとクエンチすることにより達成され、これは、アンモニア水溶液を添加することで、適切なｐＨ範囲に保持された。この処置は、７２％〜８１％の粗収量を生じたが、これらの条件下でも、純度は、わずか７５％〜８５％であり、依然として、３．５％〜１１％の未反応１４‐ヒドロキシコデイノンが、最終生成物中に存在していた。
【０００７】
したがって、未反応の出発物質が精製処置（work-up procedures）後にほとんどまたはまったく見られない、より高い収量の、より効率的なプロセスが必要とされている。さらに、水と接触するとＨＢｒガスを非常に容易に放出する、浸食性の高いＢＢｒ３を使用することを避けなければならない。
【０００８】
脱メチル化剤としてＡｌＣｌ３を使用することは、Asnawi A.他により、ITB J. Sci., vol. 43a, no. 1, 43 - 50 (2011)に、また、Burwell R.L.により、Chem. Rev., 615 - 685 (1954)に、記載されている。
【０００９】
今では、式（ＩＩ）のメトキシ置換モルフィナン‐６‐オン誘導体、例えば、１４‐ヒドロキシコデイノン、のＯ脱メチル化が、０．１重量％〜０．８重量％の範囲の含水量を有する反応不活性溶媒中で脱メチル化剤としてＡｌＣｌ３を用い、より高い収量、より高い純度で、また二重結合の望ましくない水和がほとんどまたはまったくない状態で、行われ得ることが、分かっている。
【００１０】
〔発明の説明〕
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関し、これは、脱メチル化剤を用いて、０．１重量％〜０．８重量％の範囲の含水量を有する反応不活性溶媒中で式（ＩＩ）の化合物をＯ脱メチル化する工程を特徴とし、この脱メチル化剤は、ＡｌＣｌ３であり、
【化４】
0006545785.tif 000005
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６シクロアルキルで置換したＣＨ２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ベンジル、またはベンゾイルである。
【００１１】
前述した定義で使用されるように、
Ｃ１〜４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１‐メチルエチル、２‐メチルプロピルなどといった、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを定義し、
Ｃ１〜６アルキルは、例えば、２‐メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどといった、Ｃ１〜４アルキル、および５個もしくは６個の炭素原子を有する、その高級同族体を含むことを意味し、
Ｃ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルに一般的であり、
Ｃ２〜６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、もしくはヘキセニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の不飽和炭化水素ラジカルを定義している。
【００１２】
より簡潔な説明を提供するため、本明細書に記載する定量的な表現の一部は、「約」という用語で修飾しない。「約」という用語が明示的に使用されていてもいなくても、本明細書に記載するすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、そのような所与の値の実験的および／または測定条件による近似を含め、当技術分野の通常の技量に基づき合理的に推測される、所与の値への近似を指すことも意味していることが理解される。
【００１３】
より簡潔な説明を提供するため、本明細書の定量的な表現の一部は、およそ量Ｘからおよそ量Ｙまでの範囲として記載される。範囲を記載する場合、その範囲は、記載された上限および下限に制限されず、むしろおよそ量Ｘからおよそ量Ｙのすべての範囲、またはその範囲内の任意の量もしくは範囲を含むことが、理解される。
【００１４】
本発明の興味深いプロセスは、以下の制約のうちの１つまたは２つ以上が、式（ＩＩ）の化合物に当てはまるものである：
ａ）Ｒ１が水素である；または
ｂ）Ｒ１がＣ１〜４アルキルである；または
ｃ）Ｒ１がメチルである；または
ｄ）Ｒ２が水素である；または
ｅ）Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である；または
ｆ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素である；または
ｇ）Ｒ１がＣＨ２‐シクロプロピルであり、Ｒ２が水素である；または
ｈ）Ｒ１が‐ＣＨ２‐ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２が水素である。
【００１５】
反応不活性溶媒は、例えば、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、１，２‐ジクロロベンゼン、１，３‐ジクロロベンゼン、１，４‐ジクロロベンゼン、１，２，４‐トリクロロ‐ベンゼン、ベンゼン、テトラクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、１‐クロロ‐２‐ニトロベンゼン、１‐クロロ‐３‐ニトロベンゼン、１‐クロロ‐４‐ニトロベンゼン、テトラアルキルアンモニウムクロリド、テトラアルキルアンモニウムブロミド、またはこれらの混合物など、任意の溶媒であってよい。ある実施形態では、反応不活性溶媒は、好ましくはニトロベンゼンである。
【００１６】
反応不活性溶媒中に少量の水が存在することにより、塩素化された副生成物の形成が低減されることが分かっている。実際、反応不活性溶媒は、約０．１重量％〜約０．８重量％の範囲の量の水を含む。
【００１７】
溶媒がニトロベンゼンである場合、水の量は、典型的には、約０．２重量％〜約０．３重量％の範囲である。
【００１８】
本発明のプロセスは、２０℃から反応不活性溶媒の還流温度までの間の温度で行われ得る。ニトロベンゼンが反応不活性溶媒として使用される場合、このプロセスは、約２０℃〜約１５０℃の温度で行われる。ある実施形態では、この温度は、約６０℃〜約９０℃、または約７０℃〜約８０℃の範囲であってよい。
【００１９】
脱メチル化剤であるＡｌＣｌ３の量は、式（ＩＩ）の化合物に対して、約２ｍｏｌ〜約４ｍｏｌの範囲である。使用されるＡｌＣｌ３がより少ない場合、反応は、より長くかかり、完了しないかもしれない。使用されるＡｌＣｌ３がより多い場合、より多くの副生成物が形成される。ある実施形態では、ＡｌＣｌ３の量は、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物に対して、約３．２ｍｏｌである。
【００２０】
〔実験部分〕
実施例１：式（Ｉ）の化合物の調製
３５０ｍＬの４首フラスコは、オーバーヘッドスターラー、サーモスタット、温度計、および滴下漏斗を備えていた。窒素雰囲気下で、ＡｌＣｌ３（２６．８ｇ、２０１ｍｍｏｌ）が、小分けにして、ニトロベンゼン（１１０．１ｇ、含水量は０．２７重量％）に添加され、結果として得られた混合物は、透明な溶液が得られるまで、５０℃に加熱され（５０分）、その後、２５℃の温度まで冷却された。１４‐ヒドロキシコデイノン（２０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）が、小分けにして、３０分かけてゆっくりと添加された。結果として得られた混合物は、７０℃まで加熱され、完了まで（until complete）撹拌された（１４時間）。反応混合物は、３０分かけて２５℃まで冷却され、アセトニトリルの水性混合物（水中で１０重量％、１５０ｍＬ）が添加され、さらに６０分間撹拌された。結果として得られた懸濁液は、濾過されて、濾過ケーキ（filtration cake）を、メチルイソブチルケトンで洗浄した。
【００２１】
粗生成物が、メタノール中に懸濁しており、還流に至るまで加熱された。この混合物は、冷却され、固体残渣が、０℃での濾過により単離され、アセトンで洗浄された。
【００２２】
得られた生成物は、水中に懸濁し、２０℃〜２５℃の温度で８．８〜９．２のｐＨ値まで、トリエチルアミンで滴定された。濾過後、固体生成物を、水で洗浄し、真空内で乾燥させて、７２％の収量で１４‐ヒドロキシモルヒノンを得た。単離された１４‐ヒドロキシモルヒノンのＨＰＬＣ分析が、以下の分析手順を用いて行われた。
【００２３】
分析方法：
器具：アジレント（Agilent）１１０１１２００シリーズＨＰＬＣまたは等価なＤＡＤ検出器または等価物
サンプル溶媒：１０００ｇの水中、１０ｇのＨ３ＰＯ４（８５重量％）
カラム： Interchim Uptisphere Strategy RP、３μｍ、２５０×４．６ｍｍ、シリアルＮｏ．１２１７９１９または等価物
サイクル時間：８６分
ランタイム（分析時間）７０分
平衡時間（ポストタイム）１５分
注入量：５μＬ、ニードル洗浄による、洗浄溶液：アセトニトリル／水（１／１）
移動相：Ａ：水（ＨＰＬＣグレード）
Ｂ：アセトニトリル
Ｃ：５０ｇのＨ３ＰＯ４（８５重量％）／１０００ｇの水
勾配：
【表１】
0006545785.tif 000006
流速：０．６００ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出：ＵＶ（２０５ｎｍ）
得られた１４‐ヒドロキシモルヒノンのＨＰＬＣ純度：９９．６％
【００２４】
８，１４‐ジヒドロキシジヒドロモルヒノンの形成は観察されなかった。
【００２５】
〔実施の態様〕
（１）  脱メチル化剤を用いて、０．１重量％〜０．８重量％の範囲の含水量を有する反応不活性溶媒中で化合物（ＩＩ）をＯ脱メチル化することによって、化合物（Ｉ）を調製するプロセスにおいて、
【化５】
0006545785.tif 000007
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６シクロアルキルで置換したＣＨ２であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ベンジル、またはベンゾイルであり、
前記脱メチル化剤は、前記化合物（ＩＩ）に対して、約２〜約４ｍｏｌの範囲の量で存在する、ＡｌＣｌ３である、プロセス。
（２）  実施態様１に記載のプロセスにおいて、
Ｒ１は、水素、‐ＣＨ２‐ＣＨ＝ＣＨ２、Ｃ１〜４アルキル、またはＣＨ２‐シクロプロピルである、プロセス。
（３）  実施態様２に記載のプロセスにおいて、
Ｒ１は、水素である、プロセス。
（４）  実施態様３に記載のプロセスにおいて、
Ｒ２は、水素である、プロセス。
（５）  実施態様２に記載のプロセスにおいて、
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルである、プロセス。
【００２６】
（６）  実施態様５に記載のプロセスにおいて、
Ｒ１は、メチルである、プロセス。
（７）  実施態様６に記載のプロセスにおいて、
Ｒ２は、水素である、プロセス。
（８）  実施態様１〜７のいずれかに記載のプロセスにおいて、
前記反応不活性溶媒は、トルエン、フルオロベンゼン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、１，２‐ジクロロベンゼン、１，３‐ジクロロベンゼン、１，４‐ジクロロベンゼン、１，２，４‐トリクロロ‐ベンゼン、ベンゼン、テトラクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、１‐クロロ‐２‐ニトロベンゼン、１‐クロロ‐３‐ニトロベンゼン、１‐クロロ‐４‐ニトロベンゼン、テトラアルキルアンモニウムクロリド、テトラアルキルアンモニウムブロミド、またはこれらの混合物から選択される、プロセス。
（９）  実施態様８に記載のプロセスにおいて、
前記反応不活性溶媒は、ニトロベンゼンである、プロセス。
（１０）  実施態様９に記載のプロセスにおいて、
ニトロベンゼンの含水量は、約０．２重量％〜約０．３重量％の範囲である、プロセス。
【００２７】
（１１）  実施態様１〜１０のいずれかに記載のプロセスにおいて、
前記プロセスは、約２０℃から前記溶媒の還流温度までの間の温度で行われる、プロセス。
（１２）  実施態様１１に記載のプロセスにおいて、
前記プロセスは、約２０℃〜約１５０℃の温度で行われる、プロセス。
（１３）  実施態様１〜１２のいずれかに記載のプロセスにおいて、
前記脱メチル化剤であるＡｌＣｌ３は、前記化合物（ＩＩ）に対して約３．２ｍｏｌの量で存在する、プロセス。