(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコサミン、又はその適切な塩を含む内皮グリコカリックスの１つ以上の分子前駆体と、
スーパーオキシドジスムターゼを含む、内皮グリコカリックスと会合する１つ以上の抗酸化剤と、
ヒアルロナン又はその適切な塩、及びフコイダン又はその適切な塩を含む２つ以上のグリコカリックス模倣物と、
カタラーゼ及びポリフェノールを含む２つ以上の追加の抗酸化剤とを含む、内皮グリコカリックスの安定性を改善するための組成物。
【請求項２】
前記グルコサミンが、グルコサミン硫酸塩として含まれていることと、前記フコイダンが、フコイダン硫酸塩として含まれていることのうち少なくともいずれか一つである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記グルコサミンは、非ＧＭＯ野菜又はトウモロコシのグルコサミン硫酸塩であるか、又は非ＧＭＯ野菜又はトウモロコシのグルコサミン硫酸塩であって９６ｗ／ｗ％以上の純度を有するグルコサミン硫酸塩であること、
前記ヒアルロナンは、非ＧＭＯ微生物、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｃｕｓ）、又はストレプトコッカス・エクイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ）亜種ズーエピデミカス（Ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ）のヒアルロン酸ナトリウムであるか、又は非ＧＭＯ微生物、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｃｕｓ）、又はストレプトコッカス・エクイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ）亜種ズーエピデミカス（Ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ）のヒアルロン酸ナトリウムであって純度が９０ｗ／ｗ％以上であるヒアルロン酸ナトリウムであること、及び
前記フコイダンは、非ＧＭＯ植物、海藻又は藻類、コンブ属、又はマコンブのフコイダン硫酸塩であるか、又は非ＧＭＯ植物、海藻又は藻類、コンブ属、又はマコンブのフコイダン硫酸塩であって純度が８５ｗ／ｗ％以上であるフコイダン硫酸塩であることのうち、少なくともいずれか一つである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールは、非ＧＭＯ植物のスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールであるか、又はオリーブ、アーティチョーク、赤ブドウ、白ブドウ、及びメロンのうち、少なくともいずれか一つのスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記グルコサミンは、３７５ｍｇ以上、又は１５００ｍｇ以上の量でグルコサミン硫酸塩として含まれること、前記フコイダンは、１０６．２５ｍｇ以上、又は４２５ｍｇ以上の量でフコイダン硫酸塩として含まれること、前記ヒアルロナンは、１７．５ｍｇ以上、又は７０ｍｇ以上の量でヒアルロン酸ナトリウムとして含まれること、及び全抗酸化剤は、１２０ｍｇ以上、又は４８０ｍｇ以上の量でスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールの混合物として含まれることのうち少なくともいずれか一つである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、経口投与に安全かつ効果的であるように構成されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
哺乳動物に投与されると哺乳動物の内皮グリコカリックスを安定化させる効果を示す組成物の製造方法であって、前記方法は、
グルコサミン、又は非ＧＭＯ野菜グルコサミン硫酸塩を含む、内皮グリコカリックスの１つ以上の分子前駆体と、
スーパーオキシドジスムターゼを含む、内皮グリコカリックスと会合する１つ以上の抗酸化剤と、
カタラーゼ及びポリフェノールを含む２つ以上の追加の抗酸化剤と、
任意に、オリーブ、アーティチョーク、赤ブドウ、白ブドウ、及びメロンからなる群から選択された１つ以上の植物の部分から抽出された１つ以上の抗酸化剤と、
ヒアルロナン及びフコイダンを含む２つ以上のグリコカリックス模倣物と、
から構成された混合物を製造することを含む、方法。
【請求項８】
前記グルコサミンは３７５ｍｇ以上の量であること、前記フコイダンは１０６．２５ｍｇ以上の量であること、前記ヒアルロナンは１７．５ｍｇ以上の量であること、及びスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールは１２０ｍｇ以上の量で含まれることのうち少なくともいずれか一つである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記グルコサミンは３７５ｍｇ以上の量で含まれ、
前記フコイダンは１０６．２５ｍｇ以上の量で含まれ、
前記ヒアルロナンは１７．５ｍｇ以上の量で含まれ、かつ
全抗酸化剤は１２０ｍｇ以上の量で、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールの混合物として含まれる、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記グルコサミンは、３７５ｍｇ以上の量でグルコサミン硫酸塩として含まれ、
前記フコイダンは、１０６．２５ｍｇ以上の量でフコイダン硫酸塩として含まれ、
前記ヒアルロナンは、１７．５ｍｇ以上の量でヒアルロン酸ナトリウムとして含まれ、かつ
全抗酸化剤は１２０ｍｇ以上の量で、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールの混合物として含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記グルコサミンは、１５００ｍｇ以上の量でグルコサミン硫酸塩として含まれ、
前記フコイダンは、４２５ｍｇ以上の量でフコイダン硫酸塩として含まれ、
前記ヒアルロナンは、７０ｍｇ以上の量でヒアルロン酸ナトリウムとして含まれ、かつ
全抗酸化剤は４８０ｍｇ以上の量で、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールの混合物として含まれる、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、血管の健康を改善するための組成物及び方法に関する。具体的には、本開示は、内皮グリコカリックスを治療する相乗的組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコカリックスは、哺乳動物の器官及び組織を覆う上皮細胞の管腔表面（ｌｕｍｉｎａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）上で発見された多糖類リッチ層である。血管系の場合、グリコカリックスは、全ての血管の内側を覆う内皮−血管内皮細胞の管腔表面を覆う。図１に示すように、例えば、毛細血管の生体内画像は、血管の内腔を介して流れる赤血球（ＲＢＣ）が血管壁の内皮に接触しないことを示す。図２は、毛細血管の断面を撮像する電子顕微鏡の詳細図を示す。図に示すように、高密度のグリコカリックスは、内皮細胞から血管の内腔で延びて微小で薄いゲル状の層を形成する。
【０００３】
近年まで、内皮グリコカリックスの役割は、十分に理解されていなかった。しかし理論的に、グリコカリックスは、血管壁の保護障壁として作用し得るか、又は特定の血管工程のための微小環境を提供し得る。グリコカリックスと会合する分子は、内皮細胞と動的に相互作用して循環系における様々な機能を調整する役割をし得る。循環系は、適切な臓器灌流の調節及び組織内の酸素、栄養素及びホルモンの分布及び交換において役割を果たす。さらに、微小循環は、組織水和を調節し、病原体に対する防御体系を構成する。
【０００４】
図２Ａ〜図２Ｄに示すように、内皮グリコカリックスは、様々な厚さ及び／又は密度で観察することができ、内皮グリコカリックスの「健康状態」を示す。図２Ａは、例えば、「健康な」内皮グリコカリックスの電子顕微鏡画像を示し、一方、図２Ｄは、著しく損傷又は撹乱された「不健康な」内皮グリコカリックスを示す。図２Ｂ及び図２Ｃは、各々内皮グリコカリックスの中間の健康状態を示す（例えば、厚さ及び／又は密度によって視覚的に示される）。内皮グリコカリックスのこのような構造的損傷及び／又は欠乏の原因は、ほとんど知られていない。
【０００５】
構造的損傷又は機能低下、機能的欠損又は他のメカニズムによるグリコカリックス障壁の損傷は、炎症性及び凝固性の内皮活性化、流体、タンパク質、及びその他の物質（例えば、コレステロール）の血管漏出；灌流された血管密度を適切に調節できない；及びその他の有害な条件を含む微小血管内皮の機能障害の原因となる可能性があり、これは、一般的及び特定の負の血管の健康指標になる。図３Ｂに示すように、例えば、不健康な内皮グリコカリックスは、（１）コレステロール（又は、流体、タンパク質などの他の物質）の内皮下の空間（又は内）に存在（又は「漏出」）、及び（２）先端毛細血管、筋肉、臓器などへの血流又は灌流を減少させ、血圧などを上昇させ得る収縮した内腔から明らかなように、「漏出性」内皮と会合する。図３Ａに示すように、しかし、健康な（厚い及び／又は高密度の）内皮グリコカリックスは、良好に形成された内皮及び健康な血管構造の構成と会合する。
【０００６】
従って、内皮グリコカリックスを治療（例えば、補助及び／又は保持）するための製品及び工程が要求される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本開示の実施形態は、内皮グリコカリックスを治療するための組成物及び方法を用いて、当技術分野における上記又は他の１つ以上の問題を解決する。この組成物は、健康な内皮グリコカリックス、グリコカリックスの損傷を防止するのを助けるための抗酸化剤、及び／又は損傷した内皮グリコカリックスの急性修復のためのグリコカリックス模倣物を補助及び保持するために必要な栄養の基礎的要素（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓ）をむことができる。少なくとも一実施形態では、基礎的要素は、グルコサミンを含み、抗酸化剤は、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及び／又は１つ以上のポリフェノールを含み、グリコカリックス模倣物は、ヒアルロナン及び／又はフコイダンを含む。成分は、経口投与可能な形態に配合されてもよい。
【０００８】
組成物の成分は、健康な内皮グリコカリックスを補助することによって、血管の健康を改善するために相乗的に作用することができる。即ち、組成物内に含まれる成分の配合は、任意の単一成分を単独で摂取する効果又は個別成分の記載された効果の合計よりも大きいグリコカリックス保持に対する効果を提供することができる。例えば、栄養の基礎的要素は、新しいグリコカリックスの合成だけでなく、損傷したグリコカリックスの急性修復及び／又は構造的損傷に対するグリコカリックスの保護にも役立ち得る。同様に、抗酸化剤は、グリコカリックスの損傷を防止するのに役立つだけでなく、損傷したグリコカリックスの急性修復及び／又は新しいグリコカリックスの合成を助ける。同様に、グリコカリックス模倣物は、損傷したグリコカリックスの急性修復を誘導するだけでなく、新しいグリコカリックスの合成を助け、及び／又はグリコカリックスの損傷を防ぐのを助ける。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示の一実施形態は、内皮グリコカリックスを治療するための組成物を含むことができ、組成物は、グルコサミン、ヒアルロナン及び／又はフコイダン、及びスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及び／又はポリフェノールなどの１つ以上の抗酸化剤を含むことができる。組成物は、哺乳動物に投与された場合、内皮グリコカリックスに対する相乗的治療効果を示すことができる。
【００１０】
本開示のまた別の形態は、グリコカリックス撹乱（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）の部位に存在するグリコカリックス構造と会合する外因性（非硫酸化）グリコサミノグリカン及び／又は（硫酸化）多糖類、例えば、ヒアルロナン及び／又はフコイダンを提供及び／又は投与することによって損傷した内皮グリコカリックスを修復することを含む。
【００１１】
本開示のまた別の形態は、グリコカリックス構成要素の局所的生成及び統合のためにグリコカリックス前駆体及び／又は基質、例えば、グルコサミンを提供及び／又は投与することによって内皮グリコカリックス合成を刺激することを含む。
【００１２】
本開示のまた別の形態は、活性酸素種の（過剰、局部）レベル又は濃度を減少させるスーパーオキシドジスムターゼ及び／又はカタラーゼなどの抗酸化酵素、及び／又はポリフェノールなどの抗酸化化合物を提供することによって、内皮グリコカリックス及び／又はその構成要素の損傷（例えば、（酸化的）劣化）を減少させることを含む。
【００１３】
本開示の例示実施形態の追加の特性、形態、及び利点は、以下の説明に記載され、一部はその説明から明確になり、又はこのような例示的な実施形態の実施によって習得される。このような実施形態の特性及び利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘された機構及び組み合わせによって実現及び収得され得る。これら及び他の特性、形態、及び利点は、以下の説明及び添付する特許請求の範囲から当業者により完全に明らかになり、以下に記載されるそれらの例示的な実施形態を実施することによって習得され得る。
【００１４】
本開示の上記及び他の利点及び特性を得ることができる方法を説明するために、本開示の様々な実施形態のより詳細な説明を、例示的な実施形態を図示する添付の図面を参照しながら以下に説明をする。これら図面は、単に本開示の一般的な実施形態を示すもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】毛細血管の生体内画像である。
【図１Ｂ】毛細血管の断面を撮像した電子顕微鏡画像の詳細図である。
【図２Ａ】内皮グリコカリックスの健康状態の低下を示す。
【図２Ｂ】内皮グリコカリックスの健康状態の低下を示す。
【図２Ｃ】内皮グリコカリックスの健康状態の低下を示す。
【図２Ｄ】内皮グリコカリックスの健康状態の低下を示す。
【図３Ａ】概して健康なグリコカリックスを有する血管の断面を撮像した電子顕微鏡画像を示す。
【図３Ｂ】概して不健康なグリコカリックスを有する血管の断面を撮像した電子顕微鏡画像を示す。
【図４】本開示の一実施形態に従って、これを必要とする被験体に投与された相乗的グリコカリックス治療組成物の成分の相乗的相互作用及び効果を示すフローチャートである。
【図５】本開示の一実施形態に従って、相乗的グリコカリックス治療組成物で治療されたヒト被験体の様々な内皮グリコカリックス健康指標の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示を詳細に記載する前に、本開示は、一実施形態から次の実施形態に変化させることができるものであり、特に例示された方法及び／又は製品の説明に限定されないことを理解されたい。従って、本開示の特定の実施形態は、特定の構成、パラメータ、特性（例えば、成分、部材、要素、部品及び／又は部分）などを参照して詳細に記載されているが、説明は例示的であり、請求項に係る発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。さらに、本明細書で使用される用語は、実施形態を説明するためのものであり、必ずしも請求項に係る発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１７】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語及び科学的用語は、本開示が関係する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
システム、工程及び／又は製品を含む本開示の様々な形態は、本質的に例示的な１つ以上の実施例又は実施形態を参照して例示され得る。本明細書に使用されるように、「実施形態」及び「実施例」という用語は、例、事例、又は例示としての役割をすることを意味し、必ずしも本明細書に開示されるその他の形態よりも好ましい又は有利であると解釈されるべきではない。さらに、本開示又は発明の「実施例」の言及は、１つ以上の実施形態への具体的な言及を含み、逆もまた同様であり、本発明の範囲を制限しない例示的な実施例を提供することを意図し、これは以下の説明ではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。
【００１８】
本出願明細書で使用される、「できる」、「してもよい」及び「し得る」（“ｃａｎ”、“ｍａｙ”）などは、義務的な意味（即ち、「しなければならない」（“ｍｕｓｔ”）の意味）ではなく、許容の意味（即ち可能性の意味）で使用される。また、「含む」、「有する」、「伴う」、「含有する」、「特徴とする」（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”、“ｈａｖｉｎｇ”、“ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ”、“ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”、“ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ”）という用語、及びその変形（例えば、「含む」、「有する」、「伴う」、「含有する」（“ｉｎｃｌｕｄｅｓ”、“ｈａｓ”、“ｉｎｖｏｌｖｅｓ”、“ｃｏｎｔａｉｎｓ”）など、及び請求項を含む本明細書で使用される類似の用語は、包括的及び／又は制限がなく、「含む」（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）及びその変形（例えば、「含む」（“ｃｏｍｐｒｉｓｅ”及び“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”）と同一の意味を有し、追加の、列挙されていない要素又は方法ステップを実例から排除しない。
【００１９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形（“ａ”、“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”）は、特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。従って、例えば、「ポリフェノール」とは、１つ、２つ以上のポリフェノールを含む。同様に、複数の指示対象は、例えば、「ポリフェノール」は、特に明確に指示しない限り、１つの指示対象及び／又は複数の指示対象を含むと解釈されるべきである。従って、「ポリフェノール類」に対する言及は必ずしもこのようなポリフェノールを複数必要としない。代わりに、共役とは関係がなく１つ以上のポリフェノールが本明細書において企図される。
【００２０】
理解を容易にするために、場合により詳細な説明及び／又は図に共通する同様の要素を示すために、同一の参照符号（即ち、同一の成分及び／又は要素）が使用される。具体的には、本明細書で説明及び／又は図面で例示される例示的な実施形態において、同様の構造又は同様の機能を有する構造は、場合により類似の名称及び／又は参照符号が付与され得る。本明細書では、例示的な実施形態を説明するために、特定の用語が使用される。しかしながら、本開示の範囲を限定するものではないことは理解されるであろう。むしろ、例示的な実施形態を説明するために使用される用語は（その用語が本明細書では必須であると明示的に記載されていない限り）、単に例示に過ぎず、本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。
【００２１】
また、値又は値の範囲（例えば、特定値未満、超過、以上及び／又は以下、及び／又は２つの言及された値の間）の様々な可能性が開示又は列挙される場合、開示された値の範囲内にある任意の特定の値又は値の範囲は、同様に本明細書に開示及び考慮されることが分かる。従って、約１０単位以下又は０から１０単位の例示的な測定値又は量の開示は、例示的に以下の特定の開示を含む。（ｉ）０単位及び／又は１０単位を含む９単位、５単位、１単位、又は、０と１０単位の間の任意の他の値の測定値又は量；及び／又は（ｉｉ）９単位と１単位の間、８単位と２単位の間、６単位と４単位の間、及び／又は０と１０単位の間の任意のその他の範囲の測定値又は量。
【００２２】
本明細書で提供される重量基準又は質量基準測定（例えば、ミリグラム（ｍｇ））は、乾燥重量又は乾燥質量基準で示される。
本明細書で使用される見出しは、単に組織的な目的のものであり、詳細な説明又は請求の範囲を限定するために使用されるものではない。
【００２３】
本開示の実施形態は、グリコカリックス欠乏、機能障害、劣化、そこから生じる血管健康に関連する問題、及び／又は当技術分野における前述の又は他の１つ以上の問題を、新規で、効果的な、及び／又は相乗的な組成物、及び内皮グリコカリックスを治療するための方法を用いて、問題に対処及び／又は解決策を提供する。本明細書で使用される「相乗的」という用語は、２つ以上の成分（例えば、治療剤、成分など）の配合によって個別成分の効果又は単独で作用する成分の合計の効果を超過する効果を提供する現象を意味する。従って本開示の実施形態は、任意の単一成分の効果又は単独で作用する各成分の効果の合計を超過する（それを必要とする被験体又は患者に投与される場合）（生理的な）効果を提供又は示すのに有効な量の成分の配合又は混合を含み得る。
【００２４】
いくつかの実施形態は、健康な内皮グリコカリックスを（例えば、（天然）製品を増加させることによって）補助及び保持するように適合された１つ以上の栄養の基礎的要素（例えば、グリコカリックス前駆体又は基質分子）を含むことができる。このようなグリコカリックス基礎的要素、前駆体、及び／又は基質分子は、例えば、グルコサミン（例えば、グルコサミン硫酸塩）を含むことができる。いくつかの実施形態は、グリコカリックスの損傷の防止を助けるために、１つ以上の抗酸化剤（例えば、酵素又は化合物）を含むことができる。このような抗酸化剤は、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）（例えば、細胞外ＳＯＤ、ＳＯＤ３、銅又は亜鉛複合ＳＯＤなど）、カタラーゼ（例えば、鉄（ＩＩＩ）又は鉄（ＩＶ）複合カタラーゼ）、及び／又は１つ以上のポリフェノールを含むことができる。いくつかの実施形態は、損傷したグリコカリックス又はグリコカリックスの損傷部位（例えば、劣化、変質、薄膜化など）の急性修復のために、１つ以上のグリコカリックス模倣物、グリコカリックス結合化合物、又はグリコカリックス会合化合物を含むことができる。このようなグリコカリックス模倣物、グリコカリックス結合化合物、又はグリコカリックス会合化合物は、例えば、ヒアルロナン（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）及び／又はフコイダン（例えば、フコイダン硫酸塩）を含むことができる。組成物の成分は、健康な内皮グリコカリックスを補助することによって、血管の健康を改善するために相乗的に作用することができ、成分の配合は、任意の単一成分を単独で摂取する効果又は個別成分の報告された効果の合計より大きいグリコカリックス保持に対する効果を提供することができる。少なくとも一実施形態では、内皮グリコカリックスを治療するのに使用するための組成物が提供される。
【００２５】
本開示のいくつかの実施形態は、内皮グリコカリックスの（相乗的な）治療（例えば、補助、保持、保護、修復、補修及び／又は強化）をする方法、血管の健康を改善する方法、健康な内皮グリコカリックスなどを回復する方法の１つ以上を含む。実施形態は、目的の結果（例えば、生理学的反応、生物学的反応など）を達成するものであり、例えば、内皮グリコカリックスの密度又は厚さを増加、内皮グリコカリックスの損傷又は劣化を減少、血管剪断応力シグナルを改善、血圧を減少、血液酸化窒素レベル及び／又は生成を増加、酸素交換を増加、内皮侵透性を低減（例えば、大きい血漿分子で内皮侵透性を減少させて内皮又は全体に漏出を低減する）、内皮下の空間におけるコレステロールの蓄積を減少、灌流境界領域の大きさ又は体積を増加、（例えば、毛細血管、臓器、筋肉などへの）血液灌流又は分布、微小血管血液体積などを改善する。
【００２６】
実施形態は、有効量の組成物、又は、内皮グリコカリックスを（相乗的に）治療し、血管の健康を改善し、健康な内皮グリコカリックスを回復するのに効果的な量の組成物を被験体又は患者（例えば、哺乳動物、ヒトなど）に提供又は投与することを含んでもよい。この組成物は、新しいグリコカリックスの合成だけでなく、損傷したグリコカリックスの急性修復及び／又はグリコカリックスの構造的損傷の保護を助けることができる１つ以上の栄養の基礎的要素の有効量を含むことができる。組成物は、グリコカリックスの損傷を防止するだけでなく、損傷したグリコカリックスの急性修復及び／又は新しいグリコカリックスの合成を助けることができる１つ以上の抗酸化剤の有効量を含んでもよい。組成物はまた、損傷したグリコカリックスの急性修復を誘導するだけでなく、新しいグリコカリックスの合成を助け、及び／又はグリコカリックスの損傷を防止するのを助けることができる１つ以上のグリコカリックス模倣物の有効量を含んでもよい。
【００２７】
内皮グリコカリックスの合成を修復、保護、及び強化することによって、本開示の実施形態は、グリコカリックスの治療（例えば、補強、保持、補助など）を行って、（例えば、構造的及び機能的完全性を保証する）。このような構造的及び機能的完全性は、血管全体（例えば、微小血管）の健康及び機能に関連し、これは、適切な調節された及び／又は灌流された血管密度、血圧、血管バリア特性、末梢毛細血管、筋肉、臓器などへの血流又は灌流、炎症及び／又は凝固反応などを含む。
【００２８】
本開示の特定の実施形態の形成、生成、及び／又は製造に有用な例示的な成分（及びこれらの組み合わせ）、及びこれを伴う例示的な方法（及びそのステップ）は、以下でさらに詳細に検討する。単に組織目的のために、このような成分は、（健康な）内皮グリコカリックスの治療（例えば、補助又は保持）時に、その直接的な及び／又は主要な機能又は作用様式に基づいて３つのカテゴリーに分類される。このような作用様式は（１）（例えば、天然経路及び／又はグリコカリックス前駆体又は基礎的要素を有する工程を補助することによって）内皮グリコカリックスを合成（又は新たに生成）すること、（２）（例えば、グリコカリックス模倣物を用いて）損傷又は撹乱したグリコカリックス（構造的特性）を修復（又は補修）すること、及び（３）（例えば、抗酸化剤によって）存在する内皮グリコカリックスを保護（又は防御）することを含む。
【００２９】
１．内皮グリコカリックスの合成−グリコカリックス前駆体
［グルコサミン］
グルコサミンは、グリコシル化タンパク質及び脂質の生化学的合成におけるアミノ糖及び前駆体である。グルコサミンの健康上の利点に関する実質的なデータがあるものの、グリコカリックス合成におけるグルコサミンの正確な役割は、以前に認知されておらず、また文書化されていない。例えば、（可溶性及び／又は外因性の）グルコサミン（例えば、グルコサミン硫酸塩）が（経口、静脈内などに）導入され、本開示によって企図される（天然の生化学経路を介して）内皮グリコカリックスの合成を刺激できることは、報告又は認知されていなかった。
【００３０】
即ち、グルコサミンは、内皮グリコカリックスの２つの主な構成要素、即ちヘパラン硫酸及びヒアルロナンの合成を増加させることができる。また、培養された内皮細胞に投与された標識グルコサミンがグリコカリックスに統合される。従って、グルコサミンの添加及び／又は投与は、グリコカリックスの合成において（必要及び／又は律速）成分を提供して内皮グリコカリックスの生成を補助することができる。従って、グルコサミンは、内皮グリコカリックスの分子前駆体であってもよく、又はこれを含んでもよい。
【００３１】
本開示の１つ以上の実施形態は、グルコサミン（例えば、内皮グリコカリックスの血管生成を増加するのに効果的な量）を含むことができる。いくつかの実施形態では、グルコサミンは、グルコサミン硫酸塩及び／又は他の形態の（Ｄ−）グルコサミンとして含まれ得る（又は提供され得る）。グルコサミンは、天然又は合成であってもよい。好ましい実施形態では、グルコサミンは、例えば、野菜（例えば、トウモロコシ）などの（非ＧＭＯ）植物源から抽出及び／又は精製されたグルコサミン（硫酸塩）であるか、又はそれを含んでもよい。少なくとも一実施形態では、グルコサミン（硫酸塩）（抽出物）は、純度が約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％以上であり得る。
【００３２】
グルコサミンは、本開示の組成物のうちに少なくとも約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、３０００ｍｇ以上の量で含まれ得る。好ましい実施形態では、グルコサミンは、１日当たり約１５００ｍｇのグルコサミン（又はグルコサミン抽出物）を投与するのに十分な量で提供され得る。従って、特定の実施形態（例えば、１日投与量）は、約１５００ｍｇの（トウモロコシ）グルコサミン（硫酸塩）（抽出物）を含むことができる。
【００３３】
２．内皮グリコカリックスの修復−グリコカリックス模倣物
［ヒアルロナン］
ヒアルロナン、又はヒアルロン酸は、ヘパラン硫酸及びヘパリンと類似の構造を有する多糖類であり；即ち、単糖類グルコサミンとグルクロン酸の反復を含む。しかし、ヘパラン硫酸とは異なり、ヒアルロナンは（硫酸化されていない）非硫酸化グリコサミノグリカンであり、コアタンパク質と結合しない。内因性ヒアルロナンはまた、グリコカリックスと会合し、グリコカリックスの合成酵素であるヒアルロナンシンターゼ（「ＨＡＳ」）又はＣＤ４４又は他のヒアルロナン結合タンパク質への結合によって内皮膜に統合される。
【００３４】
特に、線維筋痛症の患者におけるヒアルロナンの利点のいくつかの報告が知られているが、ヒアルロナンがグリコカリックスの修復の一部であることは、以前は認知されていなかった。特に、ヒアルロナンは、グリコカリックスの基礎的要素であるが、本開示によって企図されるように、損傷したグリコカリックス（グリコカリックスの損傷又は撹乱部位）を修復するためにヒアルロナンを導入し得ることは、以前には知られていない、又は認識されていなかった。さらに、高分子量（例えば、数ミクロン以下の長い長さに達する）のために、（経口）投与された（外因性）ヒアルロナンが（例えば、リンパ系によって）完全に循環系に進入できる、又は侵入するかは不明である。例えば、いかなる理論にも束縛されることなく、循環系におけるヒアルロナンの半減期は、非常に短くてもよい（例えば、５分以下）。既存の理論及び／又は受容される知識によれば、ヒアルロナンの短い半減期は、酵素又は他の劣化（例えば、フリーラジカルなどの酸化剤）によるものであるが、本開示は、存在する内皮グリコカリックスへのヒアルロナンの結合及び／又はこれとヒアルロナンとの（直接的な）会合を報告する（例えば、投与後の遊離の循環ヒアルロナンが急速に減少する）。
【００３５】
即ち、ヒアルロナンは、グリコカリックス撹乱部位で存在するグリコカリックス構造と会合したグリコカリックス模倣物（又は補修）であり得る、及び／又はこれに作用し得る、及び／又はこれを提供し得る。（外因性）ヒアルロナンの導入及び／又は投与は、グリコカリックスの損傷及び／又は薄膜部位において内皮グリコカリックスの肥厚の原因になる。従って、合成されて内皮に統合される（自然に）生成されたヒアルロナン以外に、外因性の又は投与されたヒアルロナンは、内皮に存在するグリコカリックス及び／又はグリコカリックス薄膜領域と（直接的に）会合することができる。
【００３６】
本開示の１つ以上の実施形態は（例えば、内皮グリコカリックスの密度を増加させるのに効果的な量の）ヒアルロナンを含むことができる。いくつかの実施形態において、ヒアルロナンは、ヒアルロン酸ナトリウムとして含まれ得る（又は提供され得る）。ヒアルロナンは、天然又は合成であってもよい。好ましい実施形態では、ヒアルロナンは、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｃｕｓ）などの（非ＧＭＯ）微生物（例えば、細菌）源（例えば、ストレプトコッカス・エクイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ）亜種ズーエピデミカス（Ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ））から抽出及び／又は精製されたヒアルロナン（ナトリウム塩）であるか、又はこれを含んでもよい。少なくとも一実施形態では、ヒアルロナン（ナトリウム塩）（抽出物）は、純度が約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は、９９％以上であり得る。
【００３７】
ヒアルロナンは、本開示の組成物中に少なくとも約５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ以上の量で含まれ得る。好ましい実施形態では、ヒアルロナンは、１日当り７０ｍｇヒアルロナン（又はヒアルロナン抽出物）を投与するのに十分な量で提供され得る。従って、特定の実施形態（例えば、１日投与量）は、約４２５ｍｇの（ストレプトコッカス（エクイ亜種ズーエピデミカス））ヒアルロナン（又はヒアルロン酸ナトリウム）（抽出物）を含むことができる。
【００３８】
ヒアルロナンは、様々な重合状態及び／又は分子重量（ＭＷ）の大きさで発見することができる。本開示の実施形態は、ＭＷが約１００ｋＤａ、２００ｋＤａ、３００ｋＤａ、４００ｋＤａ、５００ｋＤａ、６００ｋＤａ、７００ｋＤａ、８００ｋＤａ、９００ｋＤａ、１０００ｋＤａ、１２００ｋＤａ、１５００ｋＤａ、１８００ｋＤａ以上の超過及び／又は約３０００ｋＤａ、３２００ｋＤａ、３５００ｋＤａ、３８００ｋＤａ、４０００ｋＤａ、４２００ｋＤａ、４５００ｋＤａ、４８００ｋＤａ、又は、５０００ｋＤａ未満のいわゆる高分子量（ＨＭＷ）ヒアルロナンを含むことができる。少なくとも一実施形態は、ＭＷが約１００〜５０００ｋＤａの間、約５００〜４５００ｋＤａの間、約１０００〜４０００ｋＤａの間、約１２００〜３８００ｋＤａの間、約１５００〜３５００ｋＤａの間、又は、約１８００〜３０００ｋＤａの間であるヒアルロナンを含むことができる。
【００３９】
［フコイダン］
フコイダンは、一部ヘパリン／ヘパラン硫酸の類似特性を示す硫酸化フコシル化（多糖類）ポリマーであり、これは、グリコカリックスマトリックス構造の成分である。フコイダンは、様々な生物学的活性のために分離して研究されているが、本開示によって企図される（グリコカリックスの損傷又は撹乱部位での）グリコカリックスの修復に寄与していることは示唆、又は認知されていなかった。従って、フコイダンのいくつかの利点は知られているが、損傷したグリコカリックスを修復するためにフコイダンが（外因的に）導入し得ることは、以前に知られておらず、また企図されていない。また、ヒアルロナンと同様に、（経口）投与された（外因性）フコイダンが完全に循環系に進入できる、又は侵入するかは不明である。
【００４０】
即ち、フコイダンは、内皮に存在するグリコカリックス及び／又はグリコカリックス薄膜領域と（直接的に）会合してグリコカリックスの骨格を修復及び保持するのを助けるグリコカリックス模倣物（又は補修）であり得る、及び／又はこれに作用し得る、及び／又はこれを提供し得る。従って、合成されて内皮に統合された（自然に）生成されたヘパリン／ヘパラン硫酸以外に、外因性又は投与されたフコイダンは、存在するグリコカリックス及び／又はグリコカリックス薄膜領域と（直接的に）会合することができる。（外因性）フコイダンの導入及び／又は投与は、グリコカリックスの損傷及び／又は薄膜部位において内皮グリコカリックスの肥厚の原因になる。特定したフコイダンはまた、抗酸化剤特性を有することができる。従って、フコイダンの導入及び／又は投与は、内皮グリコカリックス及び／又は修復されたグリコカリックスの領域に部位特異的抗酸化剤活性を提供することができる。
【００４１】
本開示の１つ以上の実施形態は（例えば、内皮グリコカリックスの密度を増加させるのに有効な量の）フコイダンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、フコイダンは、フコイダン硫酸塩として含まれ（又は提供され）得る。フコイダンは、天然又は合成であり得る。好ましい実施形態では、フコイダンは（非ＧＭＯ）植物、好ましくは（褐色、緑色、又は赤色）海藻または藻類、さらに好ましくはコンブ属、例えば、マコンブから抽出及び／又は精製されたフコイダン（硫酸塩）を含んでもよい。少なくとも一実施形態では、フコイダン（硫酸塩）（抽出物）は、純度が約７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％であり得る。海草のその他の類び／又は種には、限定するものではないが、ヒトエグサなどのヒトエグサ属を含むことを本明細書で意図される。
【００４２】
フコイダンは、本開示の組成物中に少なくとも約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１０６．２５ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２１２．５ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ以上の量で含まれ得る。好ましい実施形態では、フコイダンは、１日当たり約４２５ｍｇのフコイダン（又はフコイダン抽出物）を投与するのに十分な量で提供され得る。従って、特定の実施形態（例えば、１日投与量）は、約４２５ｍｇの（マコンブ）フコイダン（硫酸塩）（抽出物）を含むことができる。
【００４３】
３．内皮グリコカリックスの保護−抗酸化剤
［スーパーオキシドジスムターゼ及びカタラーゼ］
スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）（例えば、細胞外スーパーオキシドジスムターゼ（ｅｃＳＯＤ）、又はＳＯＤ３）及びカタラーゼは、動物、（緑色）植物、及びほとんどの細菌を含む、酸素に露出された多くの生体に発見される酵素である。酸素（Ｏ２）に対するＳＯＤ「不均化酵素」スーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）、又は過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）は、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ−）にさらに分解されたり（例えば、部分的に還元）、カタラーゼによって（十分に還元される）水（Ｈ２Ｏ）及びＯ２に分解される。従って、ＳＯＤ及びカタラーゼ酵素は、酸化剤を「除去」とすることによって、活性酸素種／酸素ラジカルなどのフリーラジカルによって引き起こされる細胞及び分子損傷の防止を助けることができる抗酸化剤として作用する。
【００４４】
グリコカリックスは、活性酸素種／酸素ラジカル（例えば、Ｏ２−）などの酸化剤の作用によって、損傷、撹乱、及び／又は破壊されることがある。ＳＯＤ及びカタラーゼの補助形態は、健康上の利益を提供すると報告されているが、本開示によって企図されるように、グリコカリックス保護又は防御に潜在的な影響を及ぼすＳＯＤ又はカタラーゼに対するいずれの報告もなかった。従って、ＳＯＤ及びカタラーゼのいくつかの利点は知られているが、ＳＯＤ及び／又はカタラーゼが（フリーラジカルによって）内皮グリコカリックスの（酸化的）損傷を保護又は防御するために経口導入できることは、以前には認知又は意図されていなかった。さらに、（経口）投与された（外因性）ＳＯＤ及びカタラーゼが完全に循環系に進入できる、又は侵入するかは不明である。
【００４５】
即ち、ＳＯＤ及びカタラーゼは、内皮グリコカリックスの骨格を保護及び保持するのを助けることができる。酸素ラジカルの過剰な局所レベルによって引き起こされるグリコカリックス構成要素の劣化を減少させることは、抗酸化酵素ＳＯＤ及びカタラーゼを提供することの１つの利点であり、これは、グリコカリックスと結合し、及び／又は酸素種の局所濃度を減少させ、それによりグリコカリックスの酸化的損傷を低減することによって内皮機能を保存する。
【００４６】
例えば、マウスに（経口及び／又は静脈内）投与された外因性の標識ＳＯＤは、内皮グリコカリックスと共局存する（直接結合）。このようにすることにより、内皮グリコカリックスにおけるＳＯＤ局所濃度が増加し、内皮グリコカリックスにおける酸素ラジカルに対する付加的又は増強された（部位特異的）保護がもたらされる。従って、合成されて内皮に結合し得る（自然に）生成されたＳＯＤ以外に、外因性の又は投与されたＳＯＤは、内皮グリコカリックスと直接会合（結合）することができる。従って、ＳＯＤの導入及び／又は投与は、内皮グリコカリックスに部位特異的に抗酸化剤活性を提供することができる。
【００４７】
また、マウスへのカタラーゼの（経口及び／又は静脈内）投与は、血管におけるカタラーゼ濃度を増加させる。従って、生成されて血流に分泌され得る（自然に）生成されたＳＯＤ以外に、外因性の又は投与されたカタラーゼは、血流に吸収されて内皮グリコカリックス（及びそれに結合されたＳＯＤ）又はこれに隣接して酸化剤除去に利用することができる。従って、カタラーゼの導入及び／又は投与は、血管及び／又は内皮グリコカリックスに抗酸化剤活性を提供することもできる。
【００４８】
本開示の１つ以上の実施形態は、（例えば、内皮グリコカリックス又はその近傍にあるフリーラジカルなどの酸化剤、特に、活性酸素種／酸素ラジカル（例えば、Ｏ２−）の除去を増加させるのに有効な量の）ＳＯＤを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＳＯＤは、ｅｃＳＯＤ又はＳＯＤ３として含まれ（又は提供され）、好ましくは、銅又は亜鉛、及び／又は銅又は亜鉛複合ＳＯＤとして結合され得る。ＳＯＤは、天然又は合成であってもよい。好ましい実施形態では、ＳＯＤは（非ＧＭＯ）植物（部分）、好ましくは１つ以上の果実又は野菜の植物部分、さらに好ましくはツルレイシ（Ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃｈａｒａｎｔｉａ）（別名ニガウリ）（果実）から抽出及び／又は精製された（又はその又はそれからの抽出物として含まれる）（ｅｃ）ＳＯＤ３であるか、又はそれを含み得る。他の植物部分（例えば、オリーブ（果実）、アーティチョーク（葉）、白ブドウ（果実）、及び／又は赤ブドウ（果実）を含む）もまた、本明細書に企図される。
【００４９】
本開示の１つ以上の実施形態は（例えば、内皮グリコカリックスの、又はこれに隣接する活性酸素種／酸素ラジカル前駆体（例えば、Ｈ２Ｏ２）などの酸化剤の除去を増加させるのに効果的な量の）カタラーゼを含むことができる。いくつかの実施形態において、カタラーゼは、鉄（ＩＩＩ）又は鉄（ＩＶ）のような鉄に結合されたもの、又は鉄（ＩＩＩ）又は鉄（ＩＶ）複合カタラーゼとして含まれ得る（又は提供され得る）。カタラーゼは、天然又は合成であってもよい。好ましい実施形態では、カタラーゼは（非ＧＭＯ）植物（部分）、好ましくは１つ以上の果実又は野菜の植物部分、さらに好ましくはツルレイシ（別名ニガウリ）（果実）から抽出及び／又は精製され得る（又はその又はそれからの抽出物として含まれ得る）。他の植物の部分（例えば、オリーブ（果実）、アーティチョーク（葉）、白ブドウ（果実）、及び／又は赤ブドウ（果実）を含む）もまた、本明細書に企図される。
【００５０】
抗酸化剤、例えば、ＳＯＤ及び／又はカタラーゼは、本開示の組成物（例えば、ツルレイシ（別名ニガウリ）（果実）抽出物）中の少なくとも約５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ以上の量で含まれ得る。好ましい実施形態では、ＳＯＤ及び／又はカタラーゼは、１日当たり約３０ｍｇのＳＯＤ及び／又はカタラーゼ（又はＳＯＤ及び／又はカタラーゼ抽出物）を投与するのに十分な量で提供され得る。従って、特定の実施形態（例えば、１日投与量）は、３０ｍｇの（（ニガ）ウリ（果実））抗酸化剤（例えば、ＳＯＤ及び／又はカタラーゼ）（抽出物）を含むことができる。
【００５１】
［他の自然に発生する抗酸化剤−ポリフェノール］
抗酸化剤は、フリーラジカル及びその他の酸化剤の潜在的な除去剤であり、腫瘍形成過程及び他の細胞及び／又は分子劣化、損傷、又は、破壊作用の抑制剤として作用する。果実、野菜、ナッツ、花、及び樹皮などで広く利用されている天然に存在する抗酸化剤は、フリーラジカル及び酸化ストレスに対して幅広い生物学的及び治療特性を有する。しかし、ポリフェノールのような特定の抗酸化化合物は、本開示によって企図される内皮グリコカリックス又はその隣接する酸素ラジカル又は他の酸化剤の濃度を低下させ、及び／又はそれに対する酸化的損傷を低減できることは示されていなかった。従って、ポリフェノールのような抗酸化化合物のいくつかの利点は知られているが、内皮グリコカリックスを保護し防御するために、このような抗酸化剤を（外因的に）導入することは、以前には知られていなかった。さらに、ポリフェノールのような（経口）投与された（外因性の）抗酸化剤が完全に循環系に進入できる、又は侵入するかは不明である。
【００５２】
即ち、ポリフェノールは、血流中の酸化剤の蔓延を減らすことによって、内皮グリコカリックスの骨格を保護及び保持するのを助けることができる。例えば、オリーブ、アーティチョーク、及び（白及び／又は赤）ブドウ抽出物から抽出されたポリフェノールは、酸素ラジカル（例えば、血管中）の濃度を低下させ、それによってグリコカリックスの損傷を低減することができる。
【００５３】
好ましい実施形態では、抗酸化剤、例えば、ポリフェノールは（非ＧＭＯ）植物、好ましくは（果実及び野菜、例えば、オリーブ（果実）、アーティチョーク（葉）、及び白ブドウ（果実）、及び／又は赤ブドウ（果実）から抽出及び／又は精製されることができる（その又はそれからの抽出物として含まれ得る）。ポリフェノールなどの抗酸化剤は、本開示の組成物中に少なくとも約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ以上の量で含み得る。好ましい実施形態では、（例えば、オリーブ（果実）、アーティチョーク（葉）、及び白ブドウ（果実）、及び／又は赤ブドウ（果実）から誘導及び／又は抽出された）ポリフェノールは、１日当たり約４５０ｍｇの（オリーブ（果実）、アーティチョーク（葉）、及び白ブドウ（果実）、及び／又は赤ブドウ（果実））ポリフェノール（抽出物）を投与するのに十分な量で提供され得る。また、特定の実施形態（例えば、１日投与量）は、約４５０ｍｇの（オリーブ（果実）、アーティチョーク（葉）、及び白ブドウ（果実）、及び／又は赤ブドウ（果実））ポリフェノール（抽出物）を含むことができる。
【００５４】
特定の実施形態では、（（酵素的及び／又は分子的）の混合物）抗酸化剤は（非ＧＭＯ）植物又は植物性抽出物として得ることができる。例えば、１つ以上の果実、野菜、及び／又はその他の植物又は植物の部分は、抗酸化剤（例えば、ＳＯＤ、カタラーゼ、及び／又はポリフェノール）を抽出し、単離、精製及び／又は濃縮するように処理されてもよい。複数の植物又は植物の部分からの抽出物は、共に混合して及び／又は本開示の抗酸化剤成分（組成物）として含まれ得る。少なくとも一実施形態では、例えば、抗酸化剤混合物は、オリーブ（果実）、アーティチョーク（葉）、及び白ブドウ（果実）、赤ブドウ（果実）、及び／又はメロン（果実）を抽出し、単離及び／又は濃縮させることを含むことができる。
【００５５】
例えば、ＳＯＤ、カタラーゼ、及び／又はポリフェノールを含む（酵素的及び／又は分子的）抗酸化剤の混合物は、本開示の組成物中に少なくとも約５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ以上の量で含まれ得る。好ましい実施形態では、抗酸化剤混合物は、１日当たり約４８０ｍｇ抗酸化剤（抽出物）混合物を投与するのに十分な量で提供され得る。従って、特定の実施形態（例えば、１日投与量）は、約４８０ｍｇ（オリーブ（果実）、アーティチョーク（葉）、及び白ブドウ（果実）、赤ブドウ（果実）、及び／又は（ビーター）メロン（果実））ポリフェノール（抽出物）を含むことができる。
【００５６】
［賦形剤及び不活性成分］
（上述した）組成物の様々な成分（例えば、治療剤又は（活性）材料）は、１つ以上の賦形剤（例えば、微結晶セルロース及び／又は二酸化ケイ素）と配合されてもよく、次いで当技術分野で公知の技術を用いてカプセル化してもよい。例えば、治療剤は、賦形剤と配合して乾燥混合してもよい。得られた乾燥混合物は、手で又は機械でカプセル化されてもよい。微結晶セルロース及び二酸化ケイ素は、乾燥混合物がカプセル内に円滑に流れるようにする賦形剤として作用する。他の周知の賦形剤は、当業者によって決定されるように必要に応じて添加又は置換されてもよい。さらに、このような賦形剤は、本開示の範囲から必ずしも逸脱することなく様々な量で添加されてもよい。カプセルは、ソフトゲル、ゼラチン、及び／又はベジタリアンカプセルなどの当技術分野で知られているものであれば、いずれでもよい。組成物はまた、錠剤、丸薬、粉末、乾燥混合物、チンキ剤、溶液、懸濁液、（香り添加又は香り無添加の）ドリンク又はドリンクミックス、エアゾール、又は、他の適切な物質の形態で提供され得る。
【００５７】
少なくとも一実施形態では、本開示の成分（例えば、組成物の治療剤又は（活性）材料）は、哺乳動物の腸の酸性条件での劣化から治療剤又は（活性）材料を保護するためにコーティング及び／又はカプセル化されてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、保護コーティングは、成分の乾燥混合物の周辺に形成することができ、コーティングされた乾燥混合成分を経口投与のために（保護カプセル中に）任意にカプセル化してもよい。また、コーティングされた乾燥混合成分は、ドリンク又はチンキなどの経口スラリー、溶液及び／又は懸濁液を提供及び／又は調製してもよい。
【００５８】
［実施例１］
本開示の（カプセル化された）組成物の例示的な実施形態は、以下の表に提供される。
【００５９】
【表１】
0006518796.tif 000002
【００６０】
実施例１で提供される組成物として、デラウェア州の有限会社ＭｉｃｒｏＶａｓｃｕｌａｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．，から市販されているＥＮＤＯＣＡＬＹＸ（商標）を入手することができる。
【００６１】
本開示の実施形態（例えば、実施例１に係る成分の組成物を有する１つ以上のカプセル）は、１日に１回以上、好ましくは１日に４回まで投与してもよい。例えば、４カプセルを１日に１回投与してもよく、２カプセルを１日に２回投与してもよく、１カプセルを１日に４回投与してもよい。あるいは、上記量の２倍を含む２倍量投与カプセルが提供されてもよい。このような２倍量投与カプセルは、例えば、１日に２つのカプセルを１回投与、又は１日に１つのカプセルを２回投与するように提供されてもよい。他の投与量、投与計画、治療（スケジュール）、及び／又は製剤もまた本明細書に意図される。
【００６２】
本開示の好ましい実施形態は、最大、少なくとも、及び／又は約１５００ｍｇのグルコサミン（例えば、グルコサミン硫酸塩）、４８０ｍｇの抗酸化剤の混合物（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及び／又はポリフェノール）、４２５ｍｇのフコイダン（例えば、フコイダン硫酸塩）、及び７０ｍｇのヒアルロナン（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム）を含む組成物の１日投与形態を含む。このような１日投与形態は、単回投与、２．５回投与、３．５回投与、４．５回投与などを含むことができる。また、投与形態は、１、２、３、４以上のカプセル、錠剤、丸薬、又は、その他の投与形態、例えば液体投与（例えば、ドリンク）の量、粉末又は他の乾燥投与（例えば、粉末ドリンクミックス）の重量として提供され得る。
【００６３】
実施例１に記載された実施形態は、ヒト又は他の（大きな）哺乳動物の１／４の１日投与量を示すことができる。当然のことながら、成分（例えば、有効成分及び／又は治療剤）の１つ以上（例えば、それぞれ）の投与量を調節及び／又は変更してもよく、好ましくは、このような成分の間で同様の比を保持する。従って、少なくとも一実施形態では、本開示の哺乳動物投与形態は、製剤に係る成分の比を有する組成物を含み、これは、３７５：１２０：１０６．２５：１７．５０（グルコサミン（例えば、グルコサミン硫酸塩）：抗酸化剤の混合物（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及び／又はポリフェノール）：フコイダン（例えば、フコイダン硫酸塩）：ヒアルロナン（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム））の重量比、体積比、モル比である。その他の比率、例えば、前述の成分（又はその比率）中の１つ以上の約＋／−１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％以下、又はその他の比率が本明細書において考慮さる。
【００６４】
［有効成分の相乗的効果］
本明細書に示すように、本開示の実施形態（例えば、組成物及び／又は方法）は、（上記のような）直接的な作用様式だけでなく、内皮グリコカリックス（例えば、（組成物の）任意の単一成分を単独で、又は個々の成分の報告された効果の合計を使用することの利益）の有益な相乗的効果を示し、（微小）血管の健康を改善することができる。内皮グリコカリックスに対するこのような成分（又はこれを含む組成物（例えば、栄養補充））の相補的又は相乗的利点は、グリコカリックスの損傷の修復を強化し、（例えば、グリコカリックス前駆体又は基礎的要素の生成を強化することによって）新しいグリコカリックスの合成をさらに刺激し、及び／又は（酸化的及び／又は他の形態の分解（例えば、酵素的））からグリコカリックス（及び構成要素／成分）を保護することを含む。
【００６５】
図４は、内皮グリコカリックスの健康をさらに強化又は改善する１つ以上の相補的、相乗的、及び／又は重複する作用様式を示す例示的な相乗的フローチャートである。図４に示すように、健康な及び／又は改善されたグリコカリックス（ＧＸ）の形成（１）は、３つの一般的な、分離した、別個の重複、交差、及び／又は相互に関係する作用及び／又は活性モードによって達成されてもよく、これは、Ａ．損傷したＧＸの修復；Ｂ．ＧＸの損傷に対する保護；Ｃ．新しいＧＸの合成として示される。
【００６６】
本明細書に記載されるように、１つ以上のヒアルロナン（ＨＡ）及び／又はフコイダン（ＦＳ）などのグリコカリックス模倣物の添加及び／又は投与（１０）によって、ＧＸ損傷及び／又は撹乱部位において、このような化合物（多糖類及び／又はグリコサミノグリカン）の（直接的な）統合（１２）を形成することができる。従って、統合（１２）によって、ＧＸが損傷、劣化、及び破壊された部位を修復（又は補修）し、健康な及び／又は改善されたＧＸを形成（１）することができる。健康な及び／又は改善されたＧＸの形成（１）（例えば、統合（１２）から）の１つの結果は、経路の剪断応力（ＳＳ）シグナル（１４）に作用する内皮の能力を増加させることである。特に、健康なＧＸは、ＳＳシグナルの適切なレベル及び／又は変更に関連する。
【００６７】
適切な及び／又は増加したＳＳシグナル（１４）は、ヒアルロナンシンターゼ（ＨＡＳ）の発現及び／又は活性（１８）、及び／又は１つ以上の（その他の）ＳＳ感受性遺伝子の発現及び／又は活性（１６）の対応する増加につながり得る。１つ以上のＧＸ前駆体及び／又は基礎的要素（例えば、グルコサミン）の添加及び／又は投与（２０）は、活性（１６及び／又は１８）の１つ以上を提供し、各々１つ以上のＧＸ多糖類（例えば、ヘパリン硫酸塩）の生成（２２）増加、及び／又は１つ以上の（非硫酸化）グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸（ＨＡ）の生成（２４）の増加につながる。生成（２２及び／又は２４）の増加によって、新しい内皮ＧＸとして、このような多糖類及び／又はグリコサミノグリカンの統合（１２）を形成し、これに対応して及び／又は伴って、追加的及び／又は相乗的に改善された、強化及び／又は補助された健康なＧＸを形成（１）することができる。
【００６８】
適切な及び／又は増加したＳＳシグナル（１４）によって、酸化窒素生成（２６）が増加してもよい。酸化窒素生成（２６）の増加によって、１つ以上のＧＸ分解酵素（例えば、ヘパリナーゼ）の発現（２８）を低減することができ、ＧＸ分解酵素は、酵素消化され、及び／又はヘパリン及び／又はヘパリン様化合物（ヘパリノイド）、例えば、本明細書に記載したものを劣化させ得る。このような劣化は、（実質的及び／又は有意な）内皮ＧＸ損傷を引き起こし得る。従って、ヘパリナーゼなどのＧＸ分解酵素の発現（２８）を減少させれば、内皮ＧＸ損傷（３０）を（全体的に）減少させ、追加的及び／又は相乗的に改善され、強化及び／又は補助された健康なＧＸを形成（１）することができる。
【００６９】
増加した酸化窒素生成（２６）はまた、内皮ＧＸ損傷（３０）をさらに減少させ、追加的及び／又は相乗的に改善され、増強した及び／又は健康なＧＸ（１）をもたらす酸素ラジカル消去（３２）の改善及び／又は増加をもたらすことができる。健康な及び／又は改善されたＧＸの形成（１）はまた、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、具体的には、細胞外スーパーオキシドジスムターゼ（ｅｃＳＯＤ）、又はＳＯＤ３、結合部位（３４）などの抗酸化剤（例えば、酵素）の増加をもたらす。ＳＯＤ、カタラーゼ、及び／又はポリフェノールなどの１つ以上の抗酸化剤の添加及び／又は投与（３８）は、ＧｘでのＳＯＤ（３６）の対応する増加、ＧＸでのカタラーゼ（４０）の対応する増加、ＧＸでのポリフェノール（４２）の対応する増加をさせることができる。増加した抗酸化剤（３６，４０，４２）の１つ以上は、改善及び／又は増加した酸素ラジカル消去能（３２）に続くことができ、内皮ＧＸ損傷（３０）をさらに減少させ、追加的及び／又は相乗的に改善された、強化された及び／又は健康なＧＸを形成（１）する。
【００７０】
特に、上述した１つ以上のグリコカリックス模倣物（例えば、ヒアルロナン（ＨＡ）及び／又はフコイダン（ＦＳ）の添加及び／又は投与（１０）、及び／又は１つ以上のＧＸ前駆体及び／又は基礎的要素（例えば、グルコサミン）の添加及び／又は投与（２０））から生成された、健康な及び／又は改善されたＧＸによって提供された抗酸化剤結合部位（３４）（例えば、ＳＯＤなどの酵素）の増加、３８でのＳＯＤの添加及び／又は投与によるＧＸでのＳＯＤ（３６）の増加によって、酸素ラジカル消去能３２を増加及び／又は強化させることができ、内皮ＧＸ損傷（３０）をさらに減少させることができ、追加的及び相乗的に改善された、強化された及び／又は健康なＧＸを形成（１）することができる。健康な及び／又は改善されたＧＸの形成（１）は、ＳＳシグナル（１４）をさらに強化し、酸化窒素生成（２６）及び関連遺伝子の発現１６及び下流生成物の発現１８を強化し、グルコサミンの添加及び／又は投与（２０）によりＧＸ構成要素をさらに生成（２２，２４）し、ＧＸとして統合（１２）されて、追加的及び／又は相乗的に改善された、強化された及び／又は補助された健康なＧＸを形成（１）することができ、上記のようにそれに対する損傷を保護する。
【００７１】
従って、本明細書に記載した１つ以上の成分を含む組成物を含む本開示の実施形態は、内皮グリコカリックスの構造的及び／又は機能的状態及び／又は健康に対する相乗的（有利な）成果、効果、及び／又は結果を形成する。（Ａ）損傷したグリコカリックスを修復、（Ｂ）グリコカリックスの損傷に対する保護、又は（Ｃ）新しいグリコカリックス合成のうちの１つによって、内皮グリコカリックスの健康に個別的に及び／又は直接的に影響を及ぼすこのような成分は、１つ以上のさらなる経路及び／又は作用様式の提供、強化、又は他の方法で影響を及ぼすことによって内皮グリコカリックスの健康を相乗的に強化することができる。
【００７２】
具体的には、（例えば、ヒアルロナン（ＨＡ）及び／又はフコイダン（ＦＳ）などの１つ以上のグリコカリックス模倣物を添加及び／又は投与することによって）損傷したグリコカリックスの修復（又は補修）を誘導し及び／又はこれに影響を及ぼし、また、グリコカリックスの損傷、劣化、及び／又は撹乱を保護及び／又は防御し、及び／又は新しいグリコカリックスの（自然の）合成を増加させることができる。同様に、グリコカリックスの損傷、劣化、及び／又は撹乱を（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及び／又は１つ以上のポリフェノールなどの１つ以上の抗酸化剤の添加及び／又は投与によって）保護及び／又は防御することで、損傷したグリコカリックスの修復（又は補修）を強化及び／又は新しいグリコカリックスの（自然な）合成を増加させることもできる。同様に、（例えば、１つ以上のグリコカリックス前駆体及び／又はグルコサミンなどの基礎的要素の添加及び／又は投与によって）新しいグリコカリックスの（自然な）合成をすることで、グリコカリックスの損傷、劣化及び／又は撹乱を保護及び／又は防御し、損傷したグリコカリックスの修復（又は補修）を強化させることもできる。
【００７３】
上記の記載に基づいて、特定の個々の治療剤又は材料の組み合わせの効果は、グリコカリックスの修復、合成及び／又は保護に対してそれぞれの治療剤又は材料の単独の文献に報告された効果より高くなり得る。従って、入手可能な文献には、血管及び／又は全体の健康に対する上記の個々の治療剤の影響を示すものの、グリコカリックスの修復及び／又は合成に対する効果を有し、相乗的効果を有する（外因性及び／又は口腔）補充物としての影響を立証するいずれの報告及び提案はなされていない。
【００７４】
［方法］
好ましい投与方法は、（それを必要とする患者又は被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に本明細書に記載した１つ以上の組成物の有効量を投与することを含む（例えば、許容可能な薬剤学的投与量、及び／又は、粉末、ゲル、粒子、溶液、懸濁液、チンキなどの１つ、２つ、３つ、４つ以上のカプセル、錠剤、錠剤の薬など、又は対応する量（例えば、重量、体積、モルなど）のような投与形態）。好ましくは、組成物が経口投与されるが、組成物は、舌下、直腸、膣、静脈内、皮下、筋肉内、及び経皮投与用に形成されてもよい。従って、組成物は、様々な伝達方法によって投与することができ、これは、従来の経口投与剤形、調製ドリンク、（香料添加又は香料無添加の）ドリンクミックス、エアゾール及び静脈内ドリップ（ｄｒｉｐ）であるが、これらに限定されない。組成物は、例えば、活性剤を適切な賦形剤と混合することによって、これらに限定はされないが、結合剤、充填剤、防腐剤、崩壊制、流動調節剤、可塑剤、分散剤、乳化剤などの従来の技術を用いて製造することができる。限定するものではないが、甘味料、色素、及び香味料のような適切な食品等級添加剤もまた、消費を促進するために配合されてもよい。
【００７５】
本開示の実施形態は、ヒトへの投与に限定されず、任意の動物に投与することができるが、好ましくは哺乳動物に投与する。例えば、本開示の１つの使用形態は、本開示の組成物をヒトに投与することを含む。本開示のまた他の使用形態は、牛、馬、羊、ヤギ、犬、猫、及びその他の家畜種に投与することができる獣医学的組成物の形態の哺乳動物への本開示の組成物の投与を含む。
【００７６】
従って、本開示の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の成分（例えば、有効成分及び／又は治療剤）の（治療的）有効量を含む組成物を哺乳動物に投与することを含む。例えば、組成物の経口投与剤形は、所望の生理学的反応又は生物学的反応を達成するために１日に１回以上投与されてもよい。
【００７７】
本明細書中でより詳細に記載するように、各治療剤は、健康な内皮グリコカリックスを補助及び保持し、それにより血管の健康を維持又は改善するために独立して役立つ。例えば、グルコサミンのような成分は、内皮グリコカリックスヘパラン硫酸及びヒアルロナンの２つの主な構成要素の合成のための経路における試薬（前駆体及び／又は基礎的要素）を制限してもよい。従って、グルコサミンのような利用可能な成分の添加は、新しいグリコカリックスの生成を強化及び補助することができ、構造的及び／又は機能的損傷、劣化、破壊、撹乱などからグリコカリックスを保護及び／又は防御し、及び／又はグリコカリックスの損傷、撹乱などの部位で内皮グリコカリックスを修復（例えば、補修）することもできる。
【００７８】
ヒアルロナン及びフコイダンのような成分は、グリコカリックスの損傷、撹乱などの部位で内皮グリコカリックスを修復（例えば、補修）することができるグリコカリックス模倣物であるか、それとして作用してもよい。従って、ヒアルロナン及びフコイダンなどの利用可能な成分の添加は、損傷したグリコカリックスを修復することができ、グリコカリックスを構造的及び／又は機能的損傷、劣化、破壊、撹乱などから保護及び／又は防御し、及び／又は内皮に新しいグリコカリックスを合成及び統合できる活性を補助することもできる。
【００７９】
スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及び／又はポリフェノールのような成分は、酵素及び／又は酸化剤による損傷及び／又は劣化から内皮グリコカリックスを保護及び／又は防御することができる。また、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及び／又はポリフェノールのような成分の添加は、損傷及び／又は劣化から内皮グリコカリックスを保護及び／又は防御することができ、内皮で新しいグリコカリックスを合成及び統合する作用を補助し、及び／又はグリコカリックスの損傷、撹乱などの部位で内皮グリコカリックスを修復（例えば、補修）することもできる。
【００８０】
このような成分は、本開示の１つ以上の組成物を生成するための様々な量（重量、体積又はモル）及び／又は投与形態を含む任意の適切な方式又は方法で配合されてもよい。本明細書中に開示される組成物は、任意の投与形態で製造され、哺乳動物、より好ましくはヒトに投与される。好ましくは、有効量の１つ以上の活性製剤を本明細書に開示した組成物内に適切な賦形剤と混合して許容可能なカプセル又は錠剤などの薬剤学的投与形態として経口投与することができるが、任意の適切な投与形態がいくつかの実施形態で使用されてもよい。組成物の経口投与剤形は、所望の生理学的反応又は生物学的反応を達成するために１日に１回以上投与されてもよい。任意に、各治療剤又は材料の量は、個々の投与形態ごとに調節し、所望のレベルの効果を保持するために必要に応じて取ることができる。
【００８１】
血管の健康、特に内皮グリコカリックスの健康は、内皮グリコカリックスの適切な検出及び変更によって評価され得る。このような検出方法及び適切なバイオセンサ装置は、米国特許第８，７５９，０９５号に記載されており、本明細書に参照として含まれる。１つの適切な検出方法には、ＭｉｃｒｏＶａｓｃｕｌａｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから入手可能なＧＬＹＣＯＣＨＥＣＫ（商標）微小血管ヘルスモニタ（Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｍｏｎｉｔｏｒ）の使用が含まれ、これは、リアルタイムでＰＢＲの変化を正確に測定及び監視することによって、被験体又は患者の灌流境界領域（ＰＢＲ）を検査するための完全な画像処理法（ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）である。微小血管内のＰＢＲは、流動赤血球（「ＲＢＣ」）と血漿との間の相分離による細胞欠乏層であり、細胞浸透を可能にする内皮グリコカリックスの多くの内腔の部分を示す。内皮グリコカリックス正常性の損失によって、ＲＢＣ灌流内腔の外側端がさらに深く浸透し、ＰＢＲが増加して内皮の脆弱性が増加する。
【００８２】
ＰＢＲは、グリコカリックス内（又は健康なグリコカリックスが発見される領域）への赤血球の浸透深さの尺度である。ＰＢＲ値が低ければ、循環する血液細胞及び血液中に循環する異なる構成要素、分子又は試薬の損傷から血管壁を保護する機械的に安定したグリコカリックスを示す。ＰＢＲは、ＧＬＹＣＯＣＨＥＣＫ（商標）ソフトウェアによって算出される主要な読み出しパラメータである。さらなる定性的及び／又は定量的な（例えば、点数又は数値）測定又は表現の算出は、手動又は自動で（例えば、ＧＬＹＣＯＣＨＥＣＫ（商標）ソフトウェアによって）実行することができる。このようなパラメータの１つである微小血管の健康スコア（ＭＶＨＳ）は、以下でさらに詳細に説明する。
【００８３】
測定は、患者の舌、腕下の領域、膣、直腸、又は、他の（上位）血管領域の下に配置されたデジタルカメラを用いて非侵襲的に行われてもよい。このような測定は、血管の構造的特性の局所的な読み取りを提供しながら、全体及び／又は全身の血管のランドスケープをよく示している。例えば、前述の位置の１つから取られた測定は、他の位置での測定によって（全身の血管の広がりを正確かつ代表的に）確認し得る。
【００８４】
他の測定可能な指標は、グリコカリックスの（血液）体積、幅、及び寸法、血管密度、組織表面当たりの灌流された血管の数対血管の総数、ＲＢＣ充填率、毛細管容積余量（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｖｏｌｕｍｅ  ｒｅｓｅｒｖｅ）、酵素活性、及び構成要素に寄与するグリコカリックスの存在又は部材、血液のうち酸化窒素濃度などを含む。前述のパラメータのいずれかの変化は、単独又は組み合わせて血管健康を評価するための有用な指標である。
【００８５】
グリコカリックス健康は、生物学的サンプルを介して評価されてもよい。例えば、グリコカリックスの状態、体積又は寸法及び／又はグリコカリックス代謝の１つ以上の酵素の活性は、被験体から取り出された生物学的サンプル上でインビトロアッセイを介して実行されてもよい。このようなインビトロアッセイは、一般に実行が容易であり、当技術分野で公知の技術を介するハイスループット分析に適している。適切なサンプルとしては、被験体から得られた全血、血漿又は血清のサンプルが挙げられるが、これらに限定されない。生体内では、このような流体は、血管内皮組織に直接接触し、グリコカリックス撹乱に反応する。いくつかのグリコカリックス指標、例えば、グリコカリックスと会合したレクチン様タンパク質が、尿中に検出され得る。
【００８６】
従って、上記のサンプルで決定されるように、通常グリコカリックスと会合するレクチン様タンパク質のプロファイルは、グリコカリックス体積又は寸法及び／又は分子の近接性に対する適切な情報を提供することができる。グリコカリックス撹乱は、グリコカリックス誘導された分子の存在及び／又は濃度を検出することによって診断することができ、例えば、オリゴ糖又は多糖類、グリコサミノグリカン、ヒアルロナン、ヘパラン硫酸又はプロテオグリカン；ヒアルロニダーゼのようなグリコカリックスの同化又は異化を触媒する酵素；及び／又はグリコカリックスに統合又は会合する内在性又は外因性の物質を含むが、それらに限定されることはない。
【００８７】
血管の健康を評価するための侵襲的な技術には、侵襲的な顕微鏡視覚化技術が含まれ、グリコカリックス結合タンパク質又はグリコカリックス浸透追跡分子に結合した蛍光ラベルの注入を含み、これは本明細書で検討される。
【００８８】
上記のように、ＧＬＹＣＯＣＨＥＣＫ（商標）システムは、被験体及び／又は患者のＰＢＲを測定するために使用され得る。ＰＢＲ点数は、そこから算出することができ、内皮グリコカリックスの構造安定性の指標を提供する。また、ＧＬＹＣＯＣＨＥＣＫ（商標）システム（の生体内カメラ）は、被験体及び／又は患者の毛細血管／血管密度を測定するために使用することができ、捕捉された領域内で見ることができる毛細血管（及び灌流された赤血球）の総数を示す。毛細血管の赤血球充填率は、被験体及び／又は患者のＧＬＹＣＯＣＨＥＣＫ（商標）システムによって測定することができ、血管当たりの赤血球の量を示す。総合的に、これらの指標は、被験体及び／又は患者（例えば、個体群）の微小血管の健康スコア（ＭＶＨＳ）を算出するために使用することができ、血管密度に正比例し、毛細血管の赤血球充填率に正比例し、ＰＢＲ点数に反比例する。
【００８９】
以下の結果は、ＧＬＹＣＯＣＨＥＣＫ（商標）システムを介して自己宣言された「健康な」ヒトの個体群（病気の状態又は根本的な健康問題は公示されていない）から得られた。前処理基準（ＢＬ）測定は、以下の血管／グリコカリックス健康指標：ＰＢＲ；血管密度；及び赤血球充填率、及び／又はこれから算出された点数又は測定値の各々に対して得られた。ＭＶＨＳはまた、前記指標から算出された。各指標の個体群平均は、１００％で正規化して、血管／グリコカリックス健康（ＢＬ）の前処理基準線測定として図５に示される。個体群は、実施例１に記載された組成物の１日当たり（４回）の経口投与量を４ヶ月の治療過程にわたって経口投与し、前述の指標を１、２、３、４ヶ月後にそれぞれ測定及び／又は算出した。（４回）投与量は、１日当たり約１５００ｍｇのグルコサミン硫酸塩、１日当たり約４２５ｍｇフコイダン硫酸塩、１日当たり約７０ｍｇヒアルロン酸ナトリウム、及び１日当たり約４８０ｍｇ抗酸化剤の混合物（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノール）を含む。
【００９０】
図５に示すように、治療期間中、個体群（平均）は、ＰＢＲ点数が全体的な減少（例えば、より安定したグリコカリックスを反映）、ＲＢＣ充填率が全体的な増加を示し、これは、１人当りの血管当たりの赤血球の量の増加、及び目視可能な毛細血管数及び灌流された赤血球の数が有意に増加することを示す。この血管密度の増加は、治療の過程で早ければ１ヶ月に見られ、毎月続けて改善され得る。
【００９１】
従って、本開示の組成物は、実質的に血管密度（即ち、（例えば、赤血球で灌流された）毛細血管の数）を改善することができ、このような血管の赤血球充填率を高めることができ、（灌流境界領域の減少によって証明される）内皮グリコカリックスの安定性を改善することができる。これらの測定及び／又は算出に基づくＭＶＨＳは、最初の１ヶ月目（例えば、約５〜１０％改善）から、２ヶ月目（例えば、約１０〜１５％改善）、３ヶ月目（例えば、約３０％改善）までの治療過程中に実質的に（例えば、約５０％まで）改善された。本開示の実施形態は、（（実施例１に記載された組成物の１日投与量含む）１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、及び／又は４ヶ月間の治療中に）微小血管の健康の実質的に及び／又は有意に（例えば、約５〜５０％）改善され得る。
【００９２】
これら結果は、本開示の実施形態の組成物における治療後に、全体的（微小）血管の健康状態及び上記の特定の徴候において、驚くべき予期しない改善を示す。
図１０に示した結果に基づいて、微小血管の健康状態のさらなる改善も本明細書において考慮されることが理解されよう。即ち、微小血管の健康指標は、４月目の治療で進歩が止まるため、当業者は、追加の治療過程（例えば、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月以上）中の改善を持続するために、このような健康指標のレベルを予想するであろう。
【００９３】
上記の実施形態及び実施形態は、本質的に例示的なものであり、限定的ではない。本開示は、その思想、範囲又は属性から逸脱することなく、他の特定の組成物で実現してもよい。従って、当業者には、本開示の範囲から逸脱することなく、変更、誘導、及び改善を行うことができ、そのような変更、誘導及び改善は、請求の範囲の全体範囲内でこれを保護することが意図されることを知ることができる。本明細書に開示された特定の実施形態に対する他の均等物は、当業者に認知され得るものであり、添付の特許請求の範囲の全体範囲内で保護することが意図される。
【００９４】
上記に加えて、本開示の組成物で治療された患者又は被験体は、内皮（微小（血管））グリコカリックス及び／又は図４に示されたフローチャートに提案される役割で構成された、血液（血漿）酸化窒素レベルの増加及び／又は血圧の減少を示す。
【００９５】
本明細書に説明された本発明の特性の様々な変更及び／又は修正、及び本明細書に説明された原理の追加の適用は、当業者には明らかであろうが、本開示を含むものとして特許請求の範囲によって規定された本発明の思想及び範囲から逸脱することなく例示された実施形態によって行われ、本開示の範囲内にあるとみなされるべきである。従って、様々な形態及び実施形態が、本明細書に開示されているが、他の形態及び実施形態も企図される。本開示の実施形態を行うために、本明細書に記載されたものと類似又は同等の多数の方法及び構成要素が使用され得るが、特定の構成要素及び方法のみが本明細書に記載されている。
【００９６】
本開示の特定の実施形態に係るシステム、工程、及び／又は製品は、本明細書に開示及び／又は説明された他の実施形態に記載の特性（例えば、成分、部材、要素、部品、及び／又は部分）を含む、統合する、又は別に含むことができる。従って、特定の実施形態の様々な特性は、本開示のその他の実施形態と互換し、組み合わせ、含まれ、及び／又は統合されてもよい。本開示の思想及び範囲から逸脱することなく、説明された要素の機能及び配置が変化されてもよく、様々な実施形態は、適切にその他の手続又は成分を省略、置換、又は追加してもよいことが理解される。例えば、説明された方法は、説明したものと異なる順序で実行されてもよく、様々な工程が追加、省略、又は組み合わされてもよい。
【００９７】
従って、本開示の特定の実施形態に対する特定の特性の開示は、その特定の実施形態の特性を適用又は含むことを制限すると解釈されてはならない。むしろ、他の実施形態は、必ずしも本開示の範囲から逸脱することなく、その特性を含むことができることが理解されよう。さらに、特性がそれと組み合わせて別の特性を必要とするものとして記載されていない限り、本明細書中の任意の特性は、本明細書に開示された同一又は異なる実施形態の任意の他の特性と組み合わせてもよい。さらに、例示的なシステム、工程、製品などの様々な周知の形態は、例示的な実施形態の態様を不明瞭にすることを避けるために、ここでは詳細には説明されない。しかしながら、このような態様もまた本明細書において企図される。
【００９８】
従って、本開示の特定の実施形態に対する特定の特性の開示は、その特定の実施形態の特性を適用又は含むことを制限すると解釈されてはならない。むしろ、他の実施形態は、必ずしも本開示の範囲から逸脱することなく、その特性を含むことができることが理解されよう。さらに、特性がそれと組み合わせて別の特性を必要とするものとして記載されていない限り、本明細書中の任意の特性は、本明細書に開示された同一又は異なる実施形態の任意の他の特性と組み合わせてもよい。さらに、例示的なシステム、工程、製品などの様々な周知の形態は、例示的な実施形態の態様を不明瞭にすることを避けるために、ここでは詳細には説明されない。しかしながら、このような態様もまた本明細書において企図される。
以下、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
（付記１）
グルコサミン、又はこれらの適切な塩又は誘導体を含む内皮グリコカリックスの１つ以上の分子前駆体と、
スーパーオキシドジスムターゼ、又はこれらの適切な遷移金属共役又は誘導体を含む、内皮グリコカリックスと会合する１つ以上の抗酸化剤と、
非硫酸化グリコサミノグリカン、好ましくはヒアルロナン、又はこれらの適切な塩又は誘導体、及び硫酸化多糖類、好ましくはフコイダン、又はこれらの適切な塩又は誘導体からなる群から選択された１つ以上のグリコカリックス模倣物と、を含む組成物。
（付記２）
カタラーゼ、又はこれらの適切な遷移金属共役又は誘導体、及びポリフェノールからなる群から選択された１つ以上の追加の抗酸化剤をさらに含む、付記１に記載の組成物。
（付記３）
前記組成物は、ヒアルロナン、又はこれらの適切な塩又は誘導体、及びフコイダン、又はこれらの適切な塩又は誘導体を含む、付記１に記載の組成物。
（付記４）
前記グルコサミンは、グルコサミン硫酸塩として含まれ、及び／又は前記フコイダンは、フコイダン硫酸塩として含まれる、付記３に記載の組成物。
（付記５）
前記グルコサミンは、非ＧＭＯ野菜、好ましくはトウモロコシ、グルコサミン硫酸塩、好ましくは約９６％以上の純度を有するグルコサミン硫酸塩であり、
前記ヒアルロナンは、非ＧＭＯ微生物、好ましくはストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｃｕｓ）、さらに好ましくはストレプトコッカス・エクイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ）亜種（ズーエピデミカス（Ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ））、ヒアルロン酸ナトリウム、好ましくは純度が約９０％以上であるヒアルロン酸ナトリウムであり、及び／又は
前記フコイダンは、非ＧＭＯ植物、好ましくは海藻または藻類、さらに好ましくはコンブ属、最も好ましくはマコンブ、フコイダン硫酸塩、好ましくは純度が約８５％以上を有するフコイダン硫酸塩である、付記３に記載の組成物。
（付記６）
カタラーゼ、又はこれらの適切な遷移金属共役又は誘導体、及びポリフェノールの混合物を含む１つ以上の追加の抗酸化剤をさらに含み、前記スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールは、非ＧＭＯ植物、好ましくはオリーブ、アーティチョーク、赤ブドウ、白ブドウ、及び／又はメロン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールである、付記３に記載の組成物。
（付記７）
前記グルコサミンは、約３７５ｍｇ以上、好ましくは約１５００ｍｇ以上の量でグルコサミン硫酸塩として含まれ、前記フコイダンは、約１０６．２５ｍｇ以上、好ましくは約４２５ｍｇ以上の量でフコイダン硫酸塩として含まれ、前記ヒアルロナンは、約１７．５ｍｇ以上、好ましくは約７０ｍｇ以上の量でヒアルロン酸ナトリウムとして含まれ、及び／又は全抗酸化剤は、約１２０ｍｇ以上、好ましくは約４８０ｍｇ以上の量でスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールの混合物として含まれる、付記６に記載の組成物。
（付記８）
前記組成物は、経口投与に安全かつ効果的であるように構成される、付記１に記載の組成物。
（付記９）
付記１に記載された組成物を含む内皮グリコカリックスを治療するのに使用するための、付記１に記載の組成物。
（付記１０）
内皮グリコカリックスの治療方法であって、前記方法は、
グルコサミン、好ましくはグルコサミン硫酸塩を含む内皮グリコカリックスの１つ以上の分子前駆体と、
スーパーオキシドジスムターゼを含む内皮グリコカリックスと会合する１つ以上の抗酸化剤と、
非硫酸化グリコサミノグリカン、好ましくはヒアルロナン、及び硫酸化多糖類、好ましくはフコイダンからなる群から選択された１つ以上のグリコカリックス模倣物と、
を含む組成物をこれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
（付記１１）
前記組成物の投与は、哺乳動物の内皮グリコカリックスに対する相乗的な治療効果を示し、
前記１つ以上の分子前駆体は、新しいグリコカリックスの合成を強化し、損傷したグリコカリックスの修復を強化し、及び／又は存在するグリコカリックスを損傷から保護し、
前記１つ以上の抗酸化剤は、存在するグリコカリックスを損傷から保護し、新しいグリコカリックスの合成を強化し、及び／又は損傷したグリコカリックスの修復を強化し、
前記１つ以上のグリコカリックス模倣物は、損傷したグリコカリックスの修復を強化し、新しいグリコカリックスの合成を強化し、及び／又は存在するグリコカリックスを損傷から保護する、付記１０に記載の方法。
（付記１２）
前記組成物は、カタラーゼ及びポリフェノールからなる群から選択された１つ以上の追加の抗酸化剤をさらに含む、付記１０に記載の方法。
（付記１３）
前記組成物は、ヒアルロナン及びフコイダン、好ましくはフコイダン硫酸塩を含む、付記１０に記載の方法。
（付記１４）
前記グルコサミンは、非ＧＭＯ野菜グルコサミン硫酸塩であり、前記ヒアルロナンは、非ＧＭＯ微生物ヒアルロン酸であり、及び／又は前記フコイダンは、非ＧＭＯマコンブフコイダン硫酸塩であり、好ましくは純度が約８５％以上のフコイダンである、付記１３に記載の方法。
（付記１５）
前記組成物は、カタラーゼ及びポリフェノールの混合物を含む、１つ以上の追加の抗酸化剤をさらに含む、付記１３に記載の方法。
（付記１６）
前記グルコサミンは、約３７５ｍｇ以上、好ましくは約１５００ｍｇ以上の量でグルコサミン硫酸塩として含まれ、前記フコイダンは、約１０６．２５ｍｇ以上、好ましくは約４２５ｍｇ以上の量でフコイダン硫酸塩として含まれ、前記ヒアルロナンは、約１７．５ｍｇ以上、好ましくは約７０ｍｇ以上の量でヒアルロン酸ナトリウムとして含まれ、及び／又は全抗酸化剤は、約１２０ｍｇ以上、好ましくは約４８０ｍｇ以上の量でスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールの混合物として含まれる、付記１５に記載の方法。
（付記１７）
前記投与は、経口投与を含む、付記１０に記載の方法。
（付記１８）
哺乳動物に投与時に哺乳動物の内皮グリコカリックスに対する相乗的な治療効果を示す組成物の製造方法であって、前記方法は、
グルコサミン、好ましくは非ＧＭＯ野菜グルコサミン硫酸塩を含む、内皮グリコカリックスの１つ以上の分子前駆体と、
スーパーオキシドジスムターゼを含む内皮グリコカリックスと会合する第１抗酸化剤と、
任意に、カタラーゼ及びポリフェノールからなる群から選択された１つ以上の追加の抗酸化剤を含む１つ以上の抗酸化剤（ここで、前記１つ以上の抗酸化剤は、好ましくはオリーブ、アーティチョーク、赤ブドウ、白ブドウ、及びメロンからなる群から選択された１つ以上の植物の部分から抽出される）と、
非硫酸化グリコサミノグリカン、好ましくはヒアルロナン、及び硫酸化多糖類、好ましくはフコイダンからなる群から選択された１つ以上のグリコカリックス模倣物と、
から構成された混合物を製造することを含む、方法。
（付記１９）
前記混合物は、グルコサミン、ヒアルロナン、フコイダン、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールを含む、付記１８に記載の方法。
（付記２０）
前記グルコサミンは約３７５ｍｇ以上の量、前記フコイダンは約１０６．２５ｍｇ以上の量、前記ヒアルロナンは約１７．５ｍｇ以上の量、及び／又はスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びポリフェノールは約１２０ｍｇ以上の量で含まれる、付記１９に記載の方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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