(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体に近赤外光を照射して生体組織からの拡散反射光あるいは透過光を受光して得られた信号から生体組織中のグルコース濃度を測定するグルコース濃度の定量方法であって、
スムージング処理が行なわれたグルコース濃度測定時の測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第１の仮想スペクトルを作成する第１の仮想スペクトル作成工程と、
前記スムージング処理が行なわれていない前記測定スペクトルにおける前記ベースライン変動の特徴波長と前記脂肪成分スペクトルの特徴波長から第２の仮想スペクトルを作成する第２の仮想スペクトル作成工程と、
前記グルコース濃度測定時の測定スペクトルと、前記測定スペクトルより前に得られた基準とするスペクトルとの差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び前記第１の仮想スペクトルを用いて合成することにより、グルコース成分の濃度指標を算出する濃度指標算出工程と、
前記差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び前記第２の仮想スペクトルを用いて合成することにより、誤差濃度指標を算出する誤差濃度指標算出工程と、
算出された前記誤差濃度指標を用いて、算出された前記濃度指標を補正する補正工程と、
補正された前記濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出するグルコース濃度算出工程と、
を備えた、グルコース濃度の定量方法。
【請求項２】
前記濃度指標算出工程は、
前記水成分スペクトルを表す指標として、水成分の特徴的な波長範囲１４５０±３０ｎｍから選択した第１特徴波長における吸光信号と、
前記グルコース成分スペクトルを表す指標として、グルコース成分の特徴的な吸収波長範囲１６００±３０ｎｍから選択した第２特徴波長における吸光信号と、
前記第１の仮想スペクトルを表す指標として、脂肪成分の特徴的な吸収波長範囲１７２７±３０ｎｍから選択した第３特徴波長における吸光信号の少なくとも３つの吸収信号を利用して、前記グルコース成分の前記濃度指標を算出する、
請求項１に記載のグルコース濃度の定量方法。
【請求項３】
前記濃度指標算出工程は、
前記第１特徴波長における前記水成分スペクトル、前記グルコース成分スペクトル、および前記第１の仮想スペクトルの吸光信号と、
前記第２特徴波長における前記水成分スペクトル、前記グルコース成分スペクトル、および前記第１の仮想スペクトルの吸光信号と、
前記第３特徴波長における前記水成分スペクトル、前記グルコース成分スペクトル、および前記第１の仮想スペクトルの吸光信号と、から正方行列を作成し、
その逆行列から前記グルコース成分の濃度指標を算出する、
請求項２に記載のグルコース濃度の定量方法。
【請求項４】
前記第１の仮想スペクトル作成工程は、
前記脂肪成分スペクトルの特徴的な吸収波長である波長帯１７２７±３０ｎｍと、前記ベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴的な波長範囲１６５０±３０ｎｍとから選択した特徴波長における吸光度に基づいて、前記第１の仮想スペクトルを作成する、
請求項１に記載のグルコース濃度の定量方法。
【請求項５】
前記測定スペクトル又は前記差分スペクトルと、前記水成分スペクトルと、前記グルコース成分スペクトルと、前記第１の仮想スペクトルとは、１４００±２０ｎｍから選択した波長で基準化されている、
請求項１に記載のグルコース濃度の定量方法。
【請求項６】
前記第２の仮想スペクトル作成工程は、前記脂肪成分スペクトルの特徴的な吸収波長である波長帯１７２７±３０ｎｍと、前記ベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴的な波長範囲１６５０±３０ｎｍとから選択した特徴波長における吸光度に基づいて、前記第１の仮想スペクトル及び前記第２の仮想スペクトルを作成する、
請求項１に記載のグルコース濃度の定量方法。
【請求項７】
前記測定スペクトル又は前記差分スペクトルと、前記水成分スペクトルと、前記グルコース成分スペクトルと、前記第１の仮想スペクトルと、前記第２の仮想スペクトルとは、１４００±２０ｎｍから選択した波長で基準化されている、
請求項１または６に記載のグルコース濃度の定量方法。
【請求項８】
前記補正工程は、前記誤差濃度指標による補正を、前記算出したグルコース成分の濃度指標から前記算出した誤差濃度指標を減算することによって行なう、
請求項１、６または７に記載のグルコース濃度の定量方法。
【請求項９】
前記濃度指標算出工程は、前記測定スペクトルと、前記測定スペクトルより前に得られた基準とするスペクトルとの差分スペクトルを、前記水成分スペクトル、前記グルコース成分スペクトル、前記第１の仮想スペクトル、及び蛋白成分スペクトルを用いて合成することにより、グルコース成分の濃度指標を算出し、
前記誤差濃度指標算出工程は、前記差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、前記第２の仮想スペクトル及び前記蛋白成分スペクトルを用いて合成することにより、誤差濃度指標を算出する、
請求項１に記載のグルコース濃度の定量方法。
【請求項１０】
近赤外光を出力する光源と、
前記光源から生体表面に照射した近赤外光の生体透過光、若しくは生体反射光を分光の後に受光する受光部と、
スムージング処理が行われたグルコース濃度測定時の測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第１の仮想スペクトルを作成する第１の仮想スペクトル作成部と、
前記スムージング処理が行なわれていない前記測定スペクトルにおける前記ベースライン変動の特徴波長と前記脂肪成分スペクトルの特徴波長から第２の仮想スペクトルを作成する第２の仮想スペクトル作成部と、
前記グルコース濃度測定時の測定スペクトルと、前記測定スペクトルより前に前記受光部によって得られた基準とするスペクトルとの差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び前記第１の仮想スペクトルを用いて合成することにより、グルコース成分の濃度指標を算出する濃度指標算出部と、
前記差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び前記第２の仮想スペクトルを用いて合成することにより、誤差濃度指標を算出する誤差濃度指標算出部と、
算出された前記誤差濃度指標を用いて、算出された前記濃度指標を補正する補正部と、
補正された前記濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出するグルコース濃度算出部と、
を備えた、グルコース濃度測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織に照射した近赤外光の拡散反射光あるいは透過光から生体の血糖値の代用特性としての細胞間質液のグルコース濃度を定量するグルコース濃度の定量法及びその装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近赤外分光法における定量分析には、主成分回帰分析、PLS回帰分析といった多変量手法が多用されている。これらの手法は、実験等から得られたスペクトルデータを多変量解析するもので、実験データから得られた検量線（検量モデル）から目的とする成分の定量が行われる。
他の従来手法として、特に、中赤外領域での定量定性分析においては、複数の成分が夫々有している吸光特性に由来する多数のピークを備えた複合スペクトルから、各成分のコンポーネントスペクトルに分離するカーブフィッティング法と呼ばれる手法が知られている（例えば、特許文献１参照）。【０００３】
カーブフィッティング法は、中赤外スペクトルのように、各成分の特異吸収波長における吸収ピークが急峻で明確な場合は多用されている。しかしながら、近赤外スペクトルにおいては、ヘモグロビン濃度測定に用いる例が特許文献２に示されているぐらいで、グルコース濃度の定量に用いる前例はない。
また、成分スペクトルからスペクトルを合成する類似の従来手法としてCLS（Classical Least Squares：古典的最小二乗法）と呼ばれる手法が知られている。【０００４】
CLS手法もまた、中赤外領域における分光分析によく用いられる手法で、成分スペクトルをパラメータとして測定スペクトルを合成するものであり、多成分（多要因）系の成分分析に吸光度が濃度と光路長に比例するというランベルト-ベールの法則をそのまま適用したものである。この手法においてもグルコース濃度の定量に用いる前例はない。
CLS手法の長所として
・スペクトル合成に用いる成分数の見積りが重要で、正しければ、正確な定量が可能である。【０００５】
・生体成分スペクトルを利用するのでパラメータの意味が明確である。
という項目があるが、その反面、短所として
・予期せぬ外乱要因、特に成分数を見誤ると定量精度が劣化する。
・上記成分数には、予知不能成分や装置誤差なども含まれてしまう。
という項目があるといわれている。【０００６】
上記２つの従来手法が近赤外分光においてあまり用いられない理由は、近赤外スペクトルにおいては成分スペクトルがブロードで明確な吸収ピークを持たないことや、生体における微量成分、たとえばグルコース成分を分析するような場合は、微量成分のスペクトル変化が他の成分のスペクトル変化より小さいため、カーブフィッティング法やCLS手法のようなスペクトル合成法の適用が困難なためである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】田隅三生編著  FT-IRの基礎と実際  第２版  東京化学同人（1994）
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平８−２３５２４２号公報
【特許文献２】特開２００４−２６１３６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述したように近赤外スペクトルにおいては成分スペクトルがブロードで明確な吸収ピークを持たないことや、生体における微量成分、特に、グルコース成分を分析するような場合は、微量成分のスペクトル変化が他の成分のスペクトル変化より小さい。
そのため、カーブフィッティング法やCLS手法のようなスペクトル合成法を従来手法のまま近赤外スペクトルを用いた微量成分の定量に適用することや、実データを多変量解析し作成する検量線（検量モデル）により再現性よく定量することは困難である。【００１０】
また、グルコース成分のスペクトル変化と、ベースラインのスペクトル変化の形状が類似するために、両者の分離が難しいことが、上記手法の適用を困難にしている別の理由である。これも、再現性を疎外するとともに、測定誤差を大きくする要因となっている。
本発明の目的は、未知の外乱混入に耐性があって再現性が高く、高精度の測定アルゴリズムを実現することが可能なグルコース濃度の定量方法及びグルコース濃度測定装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するために、第１の発明のグルコース濃度の定量方法は、生体に近赤外光を照射して生体組織からの拡散反射光あるいは透過光を受光して得られた信号から生体組織中のグルコース濃度を測定するグルコース濃度の定量方法であって、濃度指標算出工程と、グルコース濃度算出工程とを備えている。濃度指標算出工程は、グルコース濃度測定時の測定スペクトルと、測定スペクトルより前に得られた基準とするスペクトルとの差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び脂肪成分スペクトルを用いて合成することにより、グルコース成分の濃度指標を算出する。グルコース濃度算出工程は、算出された濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出する。【００１２】
第２の発明のグルコース濃度の定量方法は、第１の発明のグルコース濃度の定量方法であって、濃度指標算出工程は、前記水成分スペクトルを表す指標として、水成分の特徴的な波長範囲１４５０±３０ｎｍから選択した第１特徴波長における吸光信号と、グルコース成分スペクトルを表す指標として、グルコース成分の特徴的な吸収波長範囲１６００±３０ｎｍから選択した第２特徴波長における吸光信号と、脂肪成分スペクトルを表す指標として、脂肪成分の特徴的な吸収波長範囲１７２７±３０ｎｍから選択した第３特徴波長における吸光信号の少なくとも３つの吸収信号を利用して、グルコース成分の濃度指標を算出する。【００１３】
第３の発明のグルコース濃度の定量方法は、第２の発明のグルコース濃度の定量方法であって、濃度指標算出工程は、第１特徴波長における水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、および脂肪成分スペクトルの吸光信号と、第２特徴波長における水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、および脂肪成分スペクトルの吸光信号と、第３特徴波長における水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、および脂肪成分スペクトルの吸光信号と、から正方行列を作成し、その逆行列からグルコース成分の濃度指標を算出する。【００１４】
第４の発明のグルコース濃度の定量方法は、第１の発明のグルコース濃度の定量方法であって、第１の仮想スペクトル作成工程を更に備えている。第１の仮想スペクトル作成工程では、グルコース濃度測定時の測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第１の仮想スペクトルを作成する。濃度指標算出工程は、脂肪成分スペクトルに代えて第１の仮想スペクトルを用いて、グルコース成分の濃度指標を算出する。【００１５】
第５の発明のグルコース濃度の定量方法は、第４の発明のグルコース濃度の定量方法であって、第１の仮想スペクトル作成工程は、脂肪成分スペクトルの特徴的な吸収波長である波長帯１７２７±３０ｎｍと、ベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴的な波長範囲１６５０±３０ｎｍとから選択した特徴波長における吸光度に基づいて、第１の仮想スペクトル及び第２の仮想スペクトルを作成する。【００１６】
第６の発明のグルコース濃度の定量方法は、第４または第５の発明のグルコース濃度の定量方法であって、第１の仮想スペクトル作成工程は、スムージング処理が行なわれたグルコース濃度測定時の測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第１の仮想スペクトルを作成する。
第７の発明のグルコース濃度の定量方法は、第４の発明のグルコース濃度の定量方法であって、測定スペクトル又は差分スペクトルと、水成分スペクトルと、グルコース成分スペクトルと、第１の仮想スペクトルとは、１４００±２０ｎｍから選択した波長で基準化されている。【００１７】
第８の発明のグルコース濃度の定量方法は、第６の発明のグルコース濃度の定量方法であって、第２の仮想スペクトル作成工程と、誤差濃度指標算出工程と、補正工程と、を更に備える。第２の仮想スペクトル作成工程は、スムージング処理が行なわれていない測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第２の仮想スペクトルを作成する。誤差濃度指標算出工程は、差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び第２の仮想スペクトルを用いて合成することにより、誤差濃度指標を算出する。補正工程は、算出された誤差濃度指標を用いて、算出された濃度指標を補正する。グルコース濃度算出工程は、補正された濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出する。【００１８】
第９の発明のグルコース濃度の定量方法は、第８の発明のグルコース濃度の定量方法であって、第２の仮想スペクトル作成工程は、脂肪成分スペクトルの特徴的な吸収波長である波長帯１７２７±３０ｎｍと、ベースライン変動により生ずるスペクトル変動の特徴的な波長範囲１６５０±３０ｎｍとから選択した特徴波長における吸光度に基づいて、第１の仮想スペクトル及び第２の仮想スペクトルを作成する。【００１９】
第１０の発明のグルコース濃度の定量方法は、第８または第９の発明のグルコース濃度の定量方法であって、測定スペクトル又は差分スペクトルと、水成分スペクトルと、グルコース成分スペクトルと、第１の仮想スペクトルと、第２の仮想スペクトルとは、１４００±２０ｎｍから選択した波長で基準化されている。
第１１の発明のグルコース濃度の定量方法は、第８〜第１０のいずれかの発明のグルコース濃度の定量方法であって、補正工程は誤差濃度指標による補正を、算出したグルコース成分の濃度指標から算出した誤差濃度指標を減算することによって行なう。【００２０】
第１２の発明のグルコース濃度の定量方法は、第８の発明のグルコース濃度の定量方法であって、濃度指標算出工程は、測定スペクトルと、測定スペクトルより前に得られた基準とするスペクトルとの差分スペクトルを、水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、第１の仮想スペクトル、及び蛋白成分スペクトルを用いて合成することにより、グルコース成分の濃度指標を算出する。誤差濃度指標算出工程は、差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、第２の仮想スペクトル及び蛋白成分スペクトルを用いて合成することにより、誤差濃度指標を算出する。【００２１】
第１３の発明のグルコース濃度測定装置は、光源と、受光部と、濃度指標算出部と、グルコース濃度算出部と、を備える。光源は、近赤外光を出力する。受光部は、光源から生体表面に照射した近赤外光の生体透過光、若しくは生体反射光を分光の後に受光する。濃度指標算出部は、グルコース濃度測定時の測定スペクトルと、測定スペクトルより前に受光部によって得られた基準とするスペクトルとの差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び脂肪成分スペクトルを用いて合成することにより、グルコース成分の濃度指標を算出する。グルコース濃度算出部は、算出された濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出する。【００２２】
第１４の発明のグルコース濃度測定装置は、第１３のグルコース濃度測定装置であって、第１の仮想スペクトル作成部を更に備える。第１の仮想スペクトル作成部は、スムージング処理が行われたグルコース濃度測定時の測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第１の仮想スペクトルを作成する。濃度指標算出部は、脂肪成分スペクトルに代えて第１の仮想スペクトルを用いてグルコース成分の濃度指標を算出する。【００２３】
第１５の発明のグルコース濃度測定装置は、第１４のグルコース濃度測定装置であって、第２の仮想スペクトル作成部と、誤差濃度指標算出部と、補正部と、を更に備える。第２の仮想スペクトル作成部は、スムージング処理が行なわれていない測定スペクトルにおける前記ベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から第２の仮想スペクトルを作成する。誤差濃度指標算出部は、差分スペクトルを、少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び第２の仮想スペクトルを用いて合成することにより、誤差濃度指標を算出する。補正部は、算出された誤差濃度指標を用いて、算出された濃度指標を補正する。グルコース濃度算出部は、補正された濃度指標を用いて生体中のグルコース濃度を算出する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、未知の外乱混入に耐性があって再現性が高く、高精度の測定アルゴリズムを実現することが可能なグルコース濃度の定量方法及びグルコース濃度測定装置を提供することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明にかかる実施形態のグルコース濃度測定装置の概略図である。
【図２】本実施形態１のグルコース濃度測定装置の演算装置の構成を示すブロック図である。
【図３】第１実施形態のグルコース濃度の定量方法における測定手順を示すフローチャートである。
【図４】（ａ）図３のグルコース濃度の定量方法において計測された基準スペクトルを示す図、（ｂ）図３のグルコース濃度の定量方法において計測された測定スペクトルを示す図である。
【図５】１４００ｎｍで基準化した差分スペクトル（図４（ａ）の基準スペクトルと図４（ｂ）の測定スペクトルの差分スペクトル）を示す図。
【図６】差分スペクトルの合成に用いる１４００ｎｍで基準化した生体成分スペクトルの説明図である。
【図７】本発明において差分スペクトル合成に用いた行列式の説明図である。
【図８】皮膚組織の拡散反射スペクトルを示す説明図である。
【図９】測定した差分スペクトルの時経列変化をプロットした図である。
【図１０】合成した差分スペクトルの時経列変化をプロットした図である。
【図１１】実測血糖値と推定グルコース濃度の時系列変化を示す図である。
【図１２】１４００ｎｍで基準化した差分スペクトル及びベースラインの説明図である。
【図１３】本実施形態２のグルコース濃度測定装置の演算装置の構成を示すブロック図である。
【図１４】第２実施形態における測定手順を示すフローチャートである。
【図１５】測定毎に合成した仮想スペクトルの作成法についての説明図である。
【図１６】測定した差分スペクトルの時経列変化をプロットした図である。
【図１７】（ａ）、（ｂ）スムージング処理を行なった場合と行なわない場合の指標を比較した図である。
【図１８】測定毎に合成した仮想スペクトルの経時変化の説明図である。
【図１９】合成した差分スペクトルの時経列変化をプロットした図である。
【図２０】実測血糖値と推定血糖値の時系列変化を示す図である。
【図２１】測定した差分スペクトルの時経列変化をプロットした図である。
【図２２】合成した差分スペクトルの時経列変化をプロットした図である。
【図２３】実測血糖値と推定血糖値の時系列変化を示す図である。
【図２４】第４実施形態におけるグルコース濃度測定装置の演算部の構成を示すブロック図である。
【図２５】第４実施形態における測定手順を示すフローチャートである。
【図２６】（ａ）、（ｂ）本発明においてスペクトル合成に用いた行列式の説明図である。
【図２７】（ａ）、（ｂ）スムージング処理を行なって得た推定血糖値と行わずに得た推定誤差を比較する図である。
【図２８】実測血糖値と補正後の推定血糖値の時系列変化を示す図である。
【図２９】測定した差分スペクトルの時経列変化をプロットした図である。
【図３０】合成した差分スペクトルの時経列変化をプロットした図である。
【図３１】実測血糖値と補正後の推定血糖値の説明図である。
【図３２】本発明においてスペクトル合成に用いた行列式の説明図である。
【図３３】本発明においてスペクトル合成に用いた行列式の説明図である。
【図３４】スムージング処理を行なって得た推定血糖値と行わずに得た推定誤差を比較する図である。
【図３５】実測血糖値と補正後の推定血糖値の時系列変化を示す図である。
【図３６】本発明にかかる実施形態のグルコース濃度測定装置の演算装置のハード構成の一例を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下に、本発明にかかる実施形態について図面を参照しながら説明する。
（第１実施形態）
本発明にかかる実施形態１のグルコース濃度測定装置及びグルコース濃度測定方法に関して説明する。なお本明細書では、血液中に含まれる糖分を“血糖”、細胞間質液に含まれる糖分を“グルコース”と用語を使い分けて説明している。また、特に、血糖値を推定する場合は、推定したグルコース濃度を血糖値としている。
【００２７】
<１−１．グルコース濃度測定装置>
本実施形態に係るグルコース濃度測定装置について、図１を参照しながら説明する。まず、ハロゲンランプ１から発光された近赤外光は、熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４、光ファイババンドル５A、及び測定用プローブ９を介して生体組織６（第１実施形態においては血糖を測定する者の皮膚）に入射される。光ファイババンドル５Aには測定用光ファイバ７の一端とリファレンス用光ファイバ８の一端が接続されている。測定用光ファイバ７の他端は測定用プローブ９に接続されており、リファレンス用光ファイバ８の他端はリファレンス用プローブ１０に接続されている。さらに、測定用プローブ９は、光ファイバ５Bを介して測定側出射体１１に接続されており、リファレンス用プローブ１０は，光ファイバ５Ｂを介してリファレンス側出射体１２に接続されている。
【００２８】
生体組織６の表面にセンシング手段である測定用プローブ９の先端面を接触させて近赤外スペクトル測定を行う時、光源としてのハロゲンランプ１から光ファイババンドル５Aに入射した近赤外光は、測定用光ファイバ７内を伝達し、図１(b)に示すような測定用プローブ９の先端に同心円周上に配置された１２本の発光ファイバ２０より生体組織６の表面に照射される。生体組織６に照射されたこの測定光は生体組織６内で拡散反射した後に、拡散反射光の一部が測定用プローブ９の先端に配置されている受光側光ファイバ１９に受光される。受光された光はこの受光側光ファイバ１９を介して、測定側出射体１１から出射される。測定側出射体１１から出射された光は、レンズ１３を通して回折格子１４に入射し、分光された後、受光素子１５において検出される。
【００２９】
受光素子１５で検出された光信号はＡ／Ｄコンバーター１６でＡＤ変換された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力される。
リファレンス測定は、例えばセラミック板である基準板１８を反射した光を測定することで行われ、この反射した光が基準光とされる。
すなわち、ハロゲンランプ１から光ファイババンドル５Aに入射した近赤外光はリファレンス用光ファイバ８を通して、リファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射される。基準板１８に照射された光の反射光はリファレンス用プローブ１０の先端に配置された受光側光ファイバ１９を介してリファレンス側出射体１２から出射される。
上記の測定側出射体１１とレンズ１３の間、及びこのリファレンス側出射体１２とレンズ１３の間にはそれぞれシャッター２１が配置してあり、シャッター２１の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファレンス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過する。
【００３０】
測定用プローブ９とリファレンス用プローブ１０の端面は、いずれも、図１(b)に示すように円上に配置された１２本の発光ファイバ２０と円の中心に配置された１本の受光側光ファイバ１９で構成されている。発光ファイバ２０と受光側光ファイバ１９の中心間距離Ｌは０．３ｍｍ以上２ｍｍ以下、好ましくは０．６５ｍｍである。
（演算装置の制御構成）
図２は、本実施形態１のグルコース濃度測定装置の演算装置１７の制御構成を示すブロック図である。
【００３１】
図２に示すように、本実施形態のグルコース濃度測定装置の演算装置１７は、スペクトルデータ受信部２０１と、差分スペクトル作成部２０２と、基準化部２０３と、濃度指標算出部２０６と、グルコース濃度算出部２０９と、記憶部２１０を備えている。
スペクトルデータ受信部２０１は、Ａ／Ｄコンバーター１６によってデジタル変換されたスペクトルのデータを受信し、記憶部２１０へと送信する。
【００３２】
差分スペクトル作成部２０２は、グルコース濃度測定時にスペクトルデータ受信部２０１によって受信されたスペクトルと、その前に受信されて記憶部２１０に記憶されている基準スペクトルとの差を演算し、差分スペクトルを作成する。
基準化部２０３は、差分スペクトルの吸光度を、その１４００ｎｍの吸光度で引き算することによって差分スペクトルの基準化を行う。
【００３３】
濃度指標算出部２０６は、記憶部２１０に記憶されている水成分のスペクトルデータ、グルコース成分のスペクトルデータ及び脂肪成分のスペクトルデータを用いて、グルコース濃度測定時のスペクトルから基準スペクトルが差分され更に基準化されて求められた差分スペクトルを合成し、濃度指標CGを算出する。
グルコース濃度算出部２０９は、濃度指標算出部２０６によって算出された濃度指標CGと、記憶部２１０に記憶されている換算係数の積を計算することによってグルコース濃度を算出する。
【００３４】
記憶部２１０は、濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算する換算係数、グルコース濃度測定時のスペクトルデータ、基準スペクトルデータ、差分スペクトル、１４００ｎｍで基準化された差分スペクトル、水成分のスペクトルデータ、グルコース成分のスペクトルデータ、および脂肪成分のグルコースデータなどを記憶する。
＜１−２．血糖値測定方法＞
以下に、血糖値測定方法（グルコース濃度の定量方法の一例）について説明する。
【００３５】
前述のグルコース濃度測定装置を用いて血糖を測定する者の血糖値測定を行う手順について述べる。
図３は、本実施形態１の血糖値測定方法を示すフロー図である。
（１）はじめに、血糖値測定を行う者に対し、前述の図１（ｂ）に示す測定用プローブ９が、左前腕内側部分に接触圧力が、例えば１０ｇ重／ｃｍ2以下で軽く接触する程度に両面テープで貼付けられる。
【００３６】
（２）そして、測定用プローブ9装着後、約30分後より皮膚組織スペクトル測定を開始する。同時に、別途用意した血糖値測定装置を用いて採血による血糖値測定を行い、その結果を演算装置１７に入力することで、血糖値の初期値（Ｖ０）とする。またスペクトル測定開始時に測定したスペクトルを基準スペクトルとする（ステップＳ１）。図４（ａ）は、基準スペクトルを示す図である。演算装置１７は、スペクトルデータ受信部２０１を介して基準スペクトルを受信し、記憶部２１０に記憶させる。
【００３７】
（３）血糖値の予測は、５分毎に測定した皮膚組織スペクトルに対して、以下の手順で行われる。
１）血糖値を測定するためスペクトル測定が行われ、測定スペクトルが得られる（ステップＳ２）。演算装置１７は、スペクトルデータ受信部２０１を介して測定スペクトルを受信し、記憶部２１０に記憶させる。
【００３８】
２）差分スペクトル作成部２０２において、測定スペクトルと基準スペクトルの差が求められて差分スペクトルが計算される（ステップＳ３参照）。一例として、基準スペクトル測定時から２時間後の拡散反射スペクトルを図４（ｂ）に示す。この２時間後の拡散反射スペクトルと基準スペクトルの差が算出され、図５に示す差分スペクトルが得られる。なお、図５に示す差分スペクトルは、基準化部２０３によって、測定スペクトルと基準スペクトルの差スペクトルに対して１４００ｎｍの吸光度で基準化されたものである。基準化とは、各波長における吸光度（吸光信号の一例）から１４００ｎｍにおける吸光度を引き算することである。そのため、図５に示すように、１４００ｎｍにおける吸光度が０となる。基準化は、測定時に様々な要因で生じる外乱の軽減を目的とする。
【００３９】
３）濃度指標算出部２０６によって、差分スペクトルを少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び仮想スペクトルを用いて合成すること（ステップＳ４）により、グルコース成分の濃度指標ＣＧが算出される（ステップＳ５）。合成には各成分の特徴波長における吸光度を基にした正方行列式を用いる。
スペクトル合成は以下の手順で行われる。ステップＳ４およびステップＳ５が、濃度指標算出工程の一例に対応する。
【００４０】
ａ）図６の各生体成分スペクトルから水１０１の特異吸収波長である１４５０ｎｍ、グルコース成分１０２の特異吸収波長である１６００ｎｍ、脂肪成分１０３の特異吸収である１７２７ｎｍでの吸光度から３行３列の正方行列が作成される。
図６に示す生体成分スペクトルは、１４００ｎｍの吸光度によって基準化されている。また、図７は、差分スペクトルの合成に用いる行列式（３行３列）を示す図である。図７に示すように、生体成分スペクトルの各波長の吸光度から作成した正方行列に、各成分の濃度指標（基準スペクトル測定時からの濃度指標の変化）をかけたものが各波長における差分吸光度となる。式中のＷは水成分、Ｇはグルコース成分、Ｆは脂肪成分、Cは成分濃度指標、ΔＯＤは差分吸光度を表し、右下の添え字は対応する波長あるいは成分を表す。たとえばＷ1450は１４５０ｎｍにおける水成分の吸光度を表し、CWは水成分の濃度指標を表す。
【００４１】
ｂ）生体成分スペクトルの各波長の吸光度から作成した正方行列に、各成分の濃度指標（基準スペクトル測定時からの濃度指標の変化）をかけたものが各波長における差分吸光度となる。
ｃ）正方行列は逆行列を有するので、図７に示すように、算出した逆行列を行列式の左右の項に同方向にかけると、各成分の濃度指標は逆行列と差分スペクトルの積で求められる。
【００４２】
このような手順により、例えば、図５に示す２時間経過後の測定スペクトルと基準スペクトルにおける差分スペクトルを、図６に示す水成分１０１のスペクトルと、グルコース成分１０２のスペクトルと、脂肪成分１０３のスペクトルで合成することにより、基準スペクトル測定時から２時間経過した後の濃度指標を得ることが出来る。
４）グルコース濃度算出部２０９によって、グルコース成分の濃度指標を用いて血糖値が算出される。グルコース濃度指標からグルコース濃度を算出するには、予め求められている換算係数（α）を用いる（ステップＳ６）。具体的には、換算計数（α）と濃度指標（ＣＧ）の積を演算することにより、グルコース濃度の変化量が算出される。この血糖値の変化量に、基準スペクトル測定時に採血により計測した血糖値（Ｖ０）を足し合わせることにより、測定スペクトルの測定時におけるグルコース濃度（Ｖｔ）が算出される。すなわち、Ｖｔ＝Ｖ０＋α×ＣＧの式によって、血糖値Ｖｔが算出される。このステップＳ６が、グルコース算出工程の一例に対応する。
【００４３】
５）皮膚組織スペクトルは５分毎に測定しているので、血糖値の予測は５分毎に連続的行われることになる。
なお、換算係数は、特定の患者と特定のグルコース測定装置との間で予め求められる係数である。換算係数は、例えば、複数箇所の濃度において採血による血糖値と、グルコース濃度指標との値をとり、血糖値をグルコース濃度指標で割り平均を求めること等により求めることができる。
【００４４】
また、以上のように５分毎に血糖値の測定を行うことによって得られた血糖値の変化が、後述する実施例１の図１１に推定血糖値１０４として示されている。
以上のように、本実施の形態のグルコース濃度測定装置では、換算係数を予め測定しておき、基準スペクトルを測定する際に採血による血糖値測定が行うだけで後のグルコース濃度は、採血を行わず非侵襲で測定できる。そのため、患者のグルコース濃度の時間変化を監視する際に、患者への負担を出来るだけ軽減できる。例えば、病院において患者の血糖値変化を常に監視する必要がある場合などにおいて、有用である。
【００４５】
また、自動で測定を行っておき、患者が必要なときに測定値を確認できるようにしてもよい。例えば、患者が、朝に本実施形態のグルコース濃度測定装置を装着し、基準スペクトル測定時に合わせて採血による測定を行っておけば、一日における血糖値の変化を非侵襲で測定できる。この血糖値の変位に基づいて、生活改善などの指導を行うことができる。
【００４６】
さらに、本実施形態では、所定時間（５分）ごとに測定しなくてもよく、例えば食事の前後におけるグルコース濃度の変化を測定するなど、必要なときにのみ測定してもよい。
次に、実施例１を用いて、本実施形態１のグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度の定量方法について実験例としての（実施例１）を用いてより詳細に説明する。
＜１−３．実施例１＞
本実施例１は、皮膚組織の拡散反射スペクトルにより皮膚組織中のグルコース成分の濃度指標を求め、血糖値変化の算出を行った実験例である。
【００４７】
皮膚組織中のグルコース濃度指標変化の算出は、実験開始時の測定スペクトルを基準とし、はじめにグルコース濃度を求めたい時点の測定スペクトルとの差が求められて差分スペクトルが計算される。そして、この差分スペクトルを、変化を生ずる主要因である水、グルコース、脂肪の各成分単体のスペクトルを用いて合成し、差分スペクトルに一致するグルコース濃度指標を求めることにより血糖値変化の算出が行われる。
【００４８】
スペクトル合成の手法としては、水とグルコースと脂肪の特異吸収波長を利用し、行列式を作成する手法が用いられた。
この手法によれば、近赤外スペクトルのように形状がブロードで急峻な吸収ピークを持たない成分スペクトルにおいても外乱の影響を受けない解析が可能である上に、解析が容易で演算時間が短く、高性能のＣＰＵや大きな容量のメモリを必要としない。このことから、測定装置の小型化、低コストが期待できる上、生体成分スペクトルをパラメータとするので、現象の直感的な理解にも役立つ利点を有する。
【００４９】
以下に本実施例１で用いた実験手順および解析手法について説明する。実験は健常な被験者に対して経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化の定量を行った。
本実施例１では、図１において説明したグルコース濃度測定装置を用いた。
上記測定装置を用いた近赤外光によるスペクトル測定にあたっては、座位の被験者に対し、図１（ｂ）に示すような直径０．２ｍｍの受光側光ファイバ１９を中心とし、１２本
の発光ファイバ２０を半径L＝０．６５ｍｍの円周上に並ばせた構成の測定用プローブ９を用いた。そして、この測定用プローブ９を左前腕内側部分に接触圧力が１０ｇ重／ｃｍ2以下で軽く接触する程度に両面テープで貼付し、５分間隔で１３５０ｎｍから１９００ｎｍの波長範囲での近赤外吸光度スペクトル測定を繰り返した。
【００５０】
上記受発光間隔の測定用プローブ９を用いるとともに前記波長で皮膚組織を測定することで、皮膚表面から０．５ｍｍ程度の深さの真皮組織の信号を選択的に測定することが可能となる。また、比較データとして近赤外光による血糖値測定のタイミングに合わせ、１５分間隔で簡易血糖計を用い採血による血糖値を測定した。また、皮膚組織スペクトル測定に対応する血糖値測定を行わない５分目、１０分目の２点では、採血により測定した前後の実測血糖値測定結果をもとに直線補間によりその時の血糖値を推定した。
【００５１】
皮膚組織スペクトル測定開始後約４５分経過時に経口による糖負荷を行い、被験者の血糖値を人為的に変動させた。糖負荷には糖分約４０gを含む液体飲料２００ｍｌ（カロリーメイト缶タイプ 大塚製薬）が用いられた。スペクトル測定および採血による血糖値測定は測定開始後、血糖値が通常の１００ｍｇ／ｄL以下で安定するまでの３から４時間程度実施した。
【００５２】
図８は、上述のグルコース濃度装置（図１）を用いて測定した皮膚組織の近赤外拡散反射スペクトル（波長範囲１３５０〜１９００ｎｍ）の一例を示す図である。図に描かれた皮膚組織スペクトルは、測定開始時から５分毎に測定された約４０本のスペクトルを重ね書きしたものである。図８に示すように、血糖値が異なる時点で測定したスペクトルも一緒にプロットされているにもかかわらず、各スペクトルが密集して重なった線が確認できるだけで、目視では測定中の皮膚組織スペクトルの経時的な変化や血糖値の違いに起因する変化を把握することはできない。
【００５３】
そこで、経時的なスペクトル変化を把握するために、本実施形態においては、測定開始時の皮膚組織スペクトルを基準スペクトルとし、その後に測定した各々の測定スペクトルと基準スペクトルの差を取った差分スペクトルを用いた。
本実施形態においては、測定スペクトルが安定する一定の時間が経過した時点（センサ装着後約４５分後）に測定したスペクトルを基準スペクトルとしたが、基準スペクトルに用いるスペクトルはこれに限定することはなく、例えば以下の（ｉ）、（ｉｉ）のような規定による基準スペクトルを用いてもよい。
（ｉ）測定スペクトルの安定性の判断基準を設け、その時点の測定スペクトルを基準スペクトルとする。
（ｉｉ）何本かあるいは全部のスペクトルを平均化したものを用いて基準スペクトルとする。
【００５４】
本出願の実施形態においては、基準スペクトルとの差を取り、得られた差分スペクトルを、さらに、測定時に様々な要因で生じる外乱の軽減を目的として、１４００ｎｍの吸光度で基準化する。実際の計算では、各測定スペクトルの１４００ｎｍでの吸光度を他の波長の吸光度から引き算している。したがって、１４００ｎｍにおける各差分スペクトルの吸光度はゼロとなる。
【００５５】
図９は図８の測定スペクトルから基準スペクトルの差を取り、１４００ｎｍの吸光度で基準化した約３０本差分スペクトルをプロットした図である。上述した図６は、差分スペクトルの合成に用いる１４００ｎｍで基準化した生体成分スペクトルを示す図である。図６では、生体成分として、水１０１のスペクトルが太線で示されており、グルコース成分１０２のスペクトルが細線で示されており、脂肪成分１０３のスペクトルが破線で示されている。
また、蛋白成分１１６のスペクトルが点線で示されている。
【００５６】
図９の差分スペクトルの経時的変化は、１４５０ｎｍと１７２７ｎｍ付近に特徴的な吸収ピーク変化を有している。図６に示す生体成分スペクトルの形状と比較すると、図９に示す本実施形態における皮膚組織スペクトル変化は、前述の２つの波長に対応する特異吸収ピークを有する生体成分である水１０１と、脂肪成分１０３が、この経時的変化の大きな要因となっていると推定される。（図６に示した生体成分スペクトルについても、差分スペクトルと同様に１４００ｎｍで基準化している。）
グルコース成分１０２の変化については、実験中に濃度が100 mg/dL近く変化していたにもかかわらず、図９の差分スペクトルにはグルコース成分１０２に起因するようなスペクトル形状変化は明確には現れていない。
【００５７】
このように、本出願で主に扱うような生体中のグルコース濃度測定においては、グルコースの信号変化に比較して、水や脂肪のような外乱成分の信号変化が大きく、このことがグルコース検出を困難とする原因の一つとなっている。
本実施形態における皮膚組織中のグルコース濃度の経時的変化の推定は、図９のような差分スペクトルを図６に示した水１０１、グルコース成分１０２、脂肪成分１０３のような生体成分単体の吸光度スペクトルを用いて合成し、合成に用いたグルコース成分の濃度指標より血糖値を求めるものであり、いわゆる、CLS（Classical Least Squares：古典的最小二乗法）と呼ばれる分光分析の定量手法を応用したものである。
【００５８】
本実施形態は、生体中のグルコース濃度変化のような、スペクトル変化が小さい生体成分の定量化を目的とするものであり、基準スペクトルからの変化量、つまり、差分スペクトルに対して前記のCLS手法を応用することで、基準スペクトルからの変動を正確に定量化することができる。
差分スペクトル合成にはCLS法に使われる一般的な行列式手法を利用した合成手法を用いることができる。したがって、測定スペクトルの波長全体を用いての合成も、有用な波長や波長範囲をピックアップし合成を行なうことも行列理論の手法を用いることで可能である。たとえば、本実施形態で述べるような正方行列によらなくとも、スペクトル解析に通常に用いられるように、転置行列と逆行列を組合すことで、正方行列でなくとも解を得ることは可能である。
【００５９】
本実施形態は、散乱変化等を要因として出現するベースライン変化が小さい事例である。差分スペクトルの合成は、図６の各生体成分スペクトルから水１０１の特異吸収波長である１４５０ｎｍ、グルコース成分１０２の特異吸収波長である１６００ｎｍ、脂肪成分１０３の特異吸収波長である１７２７ｎｍでの吸光度から３行３列の正方行列を作成し、行列式による演算によって行なわれた。
【００６０】
上述したが、図７は、差分スペクトルの合成に用いる行列式（３行３列）を示す図である。図７に示すように、生体成分スペクトルの各波長の吸光度から作成した正方行列に、各成分の濃度指標（基準スペクトル測定時からの濃度指標の変化）をかけたものが各波長における差分吸光度となる。式中のＷは水成分、Ｇはグルコース成分、Ｆは脂肪成分、Cは成分濃度指標、ΔＯＤは差分吸光度を表し、右下の添え字は対応する波長あるいは成分を表す。たとえばＷ1450は１４５０ｎｍにおける水成分の吸光度を表し、CWは水成分の濃度指標を表す。
【００６１】
正方行列は逆行列を有するので、算出した逆行列を行列式の左右の項に同方向にかけると、各成分の濃度指標は逆行列と差分スペクトルの積で求められる。
このように、差分スペクトルを生体成分スペクトルから合成することで、近赤外分光手法で一般に用いられるような予備実験によるデータ収集を行なうことなしに、外乱の影響を抑制したスペクトル合成、あるいは、検量式の作成が可能となる。
【００６２】
また、生体成分スペクトルの特異吸収波長を利用した正方行列を作成することで、簡単な演算操作で高精度な濃度推定が可能となる。また、数波長での測定が可能となることで、LEDや半導体レーザーを利用した小型で安価な測定装置の開発が可能となる。
本実施例１の血糖値推定は、図３で説明したフローチャートの手順で行なった。
測定用プローブ９を両面テープにより皮膚表面に装着し、その４５分後を測定開始時間とする。
【００６３】
ステップＳ１（図３ではＳ１と表示）において、測定開始時の測定スペクトルが、基準スペクトルとされる。
ステップＳ２（図３ではＳ２と表示）において、スペクトル測定が行なわれる。
ステップＳ３（図３ではＳ３と表示）において、測定スペクトル毎に基準スペクトルからの差スペクトルが求められ差分スペクトルが算出される。
【００６４】
ステップＳ４（図３ではＳ４と表示）において、得られた差分スペクトルを生体成分スペクトルより合成する。
ステップＳ５（図３ではＳ５と表示）において、グルコース成分の濃度指標CGが算出される。ステップＳ４およびステップＳ５が、濃度指標算出工程の一例に対応する。
ステップＳ６（図３ではＳ６と表示）において、グルコース成分の濃度指標CGを血糖値に変換して推定血糖値が得られる。ステップＳ６が、グルコース濃度算出工程の一例に対応する。
【００６５】
ステップＳ７（図３ではＳ７と表示）において、測定終了まで５分毎にステップ２以降の操作が繰り返される。
上記手法で、５分毎に測定した差分スペクトル毎に各成分濃度指標CW，CG，CFを計算し、各成分スペクトルと各成分濃度指標より合成した差分スペクトルが図１０に示されている。ここで、CW，CG，CFを成分濃度指標と称するのは、差分スペクトルの合成に用いた各生体成分スペクトルの最大値、最小値を吸光度１、０に一致させ、１４００ｎｍで基準化したものを用いているので、CW，CG，CFが実際の濃度に対して相対的な意味しか持たないためである。血糖値算出には推定したグルコース成分の濃度指標CGに換算係数を掛け算する必要がある。この換算係数は実際の血糖値変動にグルコース成分の濃度指標CGの変動が一致するように実験的に求めたものである。すなわち、採血して計測を行う簡易血糖計による血糖値と濃度指標CGとを比較して、予め換算係数が求められている。
【００６６】
図９の実測した差分スペクトルと図１０の合成した差分スペクトルの経時変化とを比較すると、変化する両者の形状はよく一致しており、前述の手法で良好なスペクトル合成ができていることがわかる。
ここでのグルコースGの濃度指標CGの値を血糖値変化に換算し、測定開始時（基準スペクトル測定時）の推定血糖値１０４が実測血糖値１０５と一致するように定数項を定め、血糖値推定を行なったグラフが図１１に示されている。
【００６７】
図１１に示すように、本実施形態において、スペクトル合成による推定血糖値１０４と実測血糖値１０５の相関係数は０．９４であった。
また、濃度指標をグルコース濃度へ変換するときの換算係数（α）として０．００００５(ｍｇ/ｄL )-1を用いた。測定開始時の実測血糖値（Ｖ０）は９８ｍｇ／ｄLであった。
このように、本実施例１の結果より、本実施形態のグルコース濃度測定装置によって、採血によって実測した測定値と同様の血糖値変化が得られることがわかった。
【００６８】
本実施形態に示すように、いわゆるベースライン変化が小さい事例において、生体成分の特異吸収波長を利用した単純な行列式による差分スペクトルの合成により、正確な血糖値変化の推定が可能となった。したがって、ベースライン変化が大きくない測定条件下で、精度良く血糖値の推定を行なうことが可能となる。
たとえば、差分スペクトルの変化を見ながら、ベースライン変化が小さい場合に本実施形態の手法を血糖値推定に用いることも可能であり、１５５０〜１６８０ｎｍの波長における吸光度変化で差分スペクトルのべースライン成長の有無を判断し、ベースラインの成長が無い場合は上記のアルゴリズムで血糖値測定を行なうことが可能である。
【００６９】
本実施形態では、１６５０ｎｍの吸光度が０．００１を超えないため、ベースライン成長が小さいと判断された。
また、ベースライン変動が起こりにくい測定条件下で、生体スペクトル測定を行なうことも有用である。前述のように、適度な水成分スペクトルの成長はベースライン上昇を抑えるので、測定プローブと皮膚が接触する部分に水成分成長を促す処理を行なうことが望ましい。たとえば、接触圧力を少し高めに設定したり、環境温度を高めに設定したりすることも有用である。
【００７０】
（第２実施形態）
以下に、本発明にかかる実施形態２におけるグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度の定量方法について説明する。
本実施形態２では、実施形態１と比較して、ベースラインの変動も考慮してスペクトル合成を行っている点が異なっている。
【００７１】
＜２−１．ベースライン変動＞
はじめにベースライン変動について説明する。
第１実施形態では散乱等に起因するベースライン変動の影響を軽減するために、前述のように１４００ｎｍにおける吸光度での基準化を実測スペクトル及び各成分スペクトルに対して行い、基準化後の差分スペクトルに対して、スペクトル合成を行った。しかし、CLS手法の短所でも述べたように、予期せぬ外乱要因、特に成分数を見誤ると定量精度が劣化してしまう。特に、生体成分ではないが、いわゆるベースライン変化による差分スペクトル変化の影響が大きい事例においては、１４００ｎｍでの基準化だけではベースライン変動等の外乱を十分に除去できない。
【００７２】
図１２は、差分スペクトルとベースラインを示す図である。
図１２に示す差分スペクトル１０６及び差分スペクトル１０７は、おのおの異なる日時に実施した実験の測定開始から約３時間後のものである。図１２に示すように、差分スペクトル１０６は、皮膚組織における散乱係数変化の影響が大きくベースライン１０８が時間経過とともに上昇している。一方、差分スペクトル１０７は、皮膚組織における散乱係数変化の影響が大きくなく、時間経過とともにベースライン１０９の下降が生じている。ベースラインの下降は、１４５０ｎｍにピークを有する変動が大きく出現していることから水の散乱係数に与える影響と推定できる。
【００７３】
ちなみに、散乱係数の波長特性は、通常、波長の増加に応じて単調減少するが、本実施形態のような拡散反射スペクトルにおいては、波長の増加に応じて吸光度が単調増加する特性となる。
このような散乱係数変化に起因するベースライン変化の挙動の違いは、スペクトル測定を行った皮膚の色、部位、厚さ、水分量、表面荒さ、体温等の皮膚要因並びに室温、湿度等の環境要因によると考えられており、皮膚組織中グルコース定量において無視できない誤差要因となっている。したがって、CLS手法によるスペクトル合成を行なう上で、ベースライン挙動の見極めが定量精度を決めるといっても過言ではない。
【００７４】
近赤外分光法において、散乱係数の変化等を要因とするいわゆるベースライン変化は、微分処理等を行なうことで除去する手法が良く知られており、明確な吸収ピークを有する成分の検出に有効である。しかしながら、図６に示すように、グルコースのような明確な吸収ピークを持たず、緩慢に広がるスペクトル形状の成分を検出する場合においては、微分処理はあまり適切ではない。したがって、本実施形態においては微分処理を行なっていない。また。ベースライン影響の除去についてはＭＳＣ（multiplicative scatter correction）処理もよく用いられており、本事例にも適用可能であるが、本実施形態においては用いていない。
【００７５】
前述のごとく、生体中のグルコース濃度分析においては、図６のようにグルコーススペクトルが明確なピークを持たないブロードなスペクトル形状であることから、散乱変化等を要因とするベースライン変化（図１２に示すベースライン１０８）と解析的に区別することが難しく、推定誤差を起こし易い。したがって、良好なグルコース濃度の推定を行なうには、両者を区別するための何らかの対策が必要である。
【００７６】
そこで本実施形態においては、差分スペクトルに生ずるグルコース成分とベースラインのスペクトル変化を区別するために、ベースライン変化を独立した要因とするのでなく、生成機序が同じ散乱変化であると考えられる脂肪成分スペクトル変化とベースライン変化を足し合わせた仮想的なスペクトルを成分スペクトルとして、差分スペクトルの合成を行なうことで測定精度の向上をはかった。
【００７７】
上記の脂肪成分スペクトル変化とベースライン変化の生成機序が同じ散乱係数の変化であるという事について解説する。図９や図１２に示す差分スペクトルにおける1727nmにおける脂肪成分スペクトルの特徴波長を示すピーク値の上昇は、組織中の脂肪量の増加ではないと考えられる。なぜなら、脂肪量の増加としては、脂肪組織の体積分率の増加と血中脂肪濃度の上昇が考えられるが、血糖値測定を行っている数時間内で脂肪組織が増加することは考えにくい。また、血中脂肪濃度についても、飲料を経口負荷する以前から1727nmにおけるピーク成長は始まっており、その間の血中脂肪濃度はほとんど変化していないからである。
【００７８】
したがって、この実験における1727nmにおけるピーク値の成長（上昇）は実質的な脂肪量以外にその生成要因を求めるべきで、我々は、その生成要因として受光側光ファイバ１９及び発光ファイバ２０と接触する皮膚面での散乱係数変化が原因であると考えている。
測定開始時において受光側光ファイバ１９及び発光ファイバ２０は皮膚と接触しているが、皮膚表面は皮溝、皮丘が存在するために、比較的凸凹な状態にある。皮膚表面が凸凹の状態の場合、皮膚表面での光の散乱が大きくなり、皮膚内部に入る光量が小さくなる。その受光側光ファイバ１９及び発光ファイバ２０と接触する皮膚表面が時間変化とともに凸凹構造が無くなり平らな面に変化する。それにより皮膚表面での光の散乱が小さくなり、皮膚内部に入る光量が大きくなる。光量が大きくなると皮膚深部の皮下組織（脂肪層）に到達する光の量が増え1727nmにおけるピーク成長が生じる。また、皮膚表面の散乱係数が小さくなると、皮膚組織表面をショートパスするような光路を通る光が少なくなり、ベースラインが上昇することになる。
【００７９】
したがって、脂肪成分スペクトル変化とベースライン変化の生成機序を同じ散乱係数の変化で説明することが出来る。
＜２−２．グルコース濃度測定装置＞
図１３は、本実施形態２のグルコース濃度測定装置の演算装置１７の制御構成を示すブロック図である。
【００８０】
図１３に示すように、本実施形態のグルコース濃度測定装置の演算装置１７は、スペクトルデータ受信部２０１と、差分スペクトル作成部２０２と、基準化部２０３と、第１の仮想スペクトル作成部２０４と、濃度指標算出部２０６と、グルコース濃度算出部２０９と、記憶部２１０を備えている。
スペクトルデータ受信部２０１および差分スペクトル作成部２０２は、実施形態１と同様の構成であるため説明を省略する。
【００８１】
第１の仮想スペクトル作成部２０４は、平均化手段を含み、平均化出段により基準化後の差分スペクトルがスムージング処理され、そのスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より第１の仮想スペクトルを作成する。
濃度指標算出部２０６は、第１の仮想スペクトル、記憶部２１０に記憶されている水成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータを用いて、グルコース濃度測定時のスペクトルから基準スペクトルが差分されて更に基準化された差分スペクトルを合成し、濃度指標CGを算出する。
【００８２】
グルコース濃度算出部２０９は、基準スペクトル測定時のグルコース濃度を、その時の実測血糖値に合わせ、補正された濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算し、基準スペクトル測定時のグルコース濃度に、換算したグルコース濃度変化を加えることによってグルコース濃度を算出する。
記憶部２１０は、濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算する換算係数、グルコース濃度測定時のスペクトルデータ、基準スペクトルデータ、差分スペクトル、１４００ｎｍで基準化された差分スペクトル、第１の仮想スペクトルデータ、水成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータなどが記憶されている。
【００８３】
＜２−３．血糖値測定方法＞
前述のグルコース濃度測定装置を用いて血糖を測定する者の血糖値測定を行う手順について述べる。
図１４は、本実施形態２の血糖値の定量方法を示すフロー図である。本実施形態２のグルコース濃度測定方法におけるステップＳ１１、Ｓ１２、Ｓ１３は、実施形態１と同様であるため説明を省略する。
【００８４】
（１）本実施形態２のグルコース濃度測定方法では、ステップＳ１３の次に、ステップＳ１４において、第１の仮想スペクトル作成部２０４によって、測定スペクトルにおけるベースライン変動の特徴波長と脂肪成分スペクトルの特徴波長から仮想スペクトルが作成される。スムージング手段を有する第１の仮想スペクトル作成部２０４は、仮想スペクトルを次の手順で作成する。このステップＳ１４が、第１の仮想スペクトル作成工程の一例に対応する。
【００８５】
ａ）仮想スペクトルは測定毎に脂肪とベースライン変化を足し合わせて求められる。図１５は、仮想スペクトル１１０を示す図である。図１５に示すように、仮想スペクトル１１０は測定毎に脂肪とベースライン変化を足し合わせて求められる。足し合わせにあたっては、差分スペクトルのベースラインの特徴を表す１６５０ｎｍでの吸光度変化Δs分のベースライン変化と、脂肪成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差の変化Δf分の脂肪スペクトル変化をもとに、両スペクトルをスムージングすることにより行なわれる。
【００８６】
ｂ）前記スムージングの詳細な算出方法を以下に示す。本実施形態において用いた、各差分スペクトルの１６５０ｎｍでの吸光度Δｓと１７２７ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差の変化Δfは、生データを用いずに、平均化手段によりスムージング処理し、変化を鈍らした値をそれぞれ用いる。本実施形態におけるスムージングは、以下の手順で行なった。
【００８７】
ｉ）基準スペクトル測定時における２つの指標を（Δｓ０, Δｆ０）を基準とする.
ｉｉ）５分毎に測定スペクトルの基準スペクトルからの変化（Δｓn, Δfn）を算出する。（ｎは測定回数）
ｉｉｉ）測定時点までの変化と基準スペクトル測定時における吸光度を逐次加算及び、加算した個数で割っていく。
【００８８】
（Δｓ０＋Δｓ１＋Δｓ２＋・・・＋Δｓｎ）/（ｎ＋１）
（Δｆ０＋Δｆ１＋Δｆ２＋・・・＋Δｆｎ）/（ｎ＋１）
ｉｖ）得られた値をスムージングした値とする。以下、上記の平均化（スムージング）手段で得られた値を積算平均と呼ぶ。２つの積算平均値の割合でベースラインスペクトルと脂肪スペクトルを加算し仮想スペクトルが作成される。
【００８９】
（２）濃度指標算出部２０６は、差分スペクトルを少なくとも水成分スペクトル、グルコース成分スペクトル、及び仮想スペクトルを用いて合成すること（ステップＳ１５）により、グルコース成分の濃度指標ＣＧを算出する（ステップＳ１６）。合成には各成分の特徴波長における吸光度を基にした正方行列式が用いられる。このステップＳ１５およびステップＳ１６が、濃度指標作成工程の一例に対応する。
【００９０】
スペクトル合成は以下の手順で行われる。
ａ）図６の各生体成分スペクトルから水１０１の特異吸収波長である１４５０ｎｍ、グルコース成分１０２の特異吸収波長である１６００ｎｍ、仮想スペクトルの特異吸収波長として脂肪成分の特異吸収である１７２７ｎｍ（図１５参照）での吸光度から３行３列の正方行列が作成される。
【００９１】
ｂ）生体成分スペクトルの各波長の吸光度から作成した正方行列に、各成分の濃度指標（基準スペクトル測定時からの濃度指標の変化）をかけたものが各波長における差分吸光度となる。
ｃ）正方行列は逆行列を有するので、算出した逆行列を行列式の左右の項に同方向にかけると、各成分の濃度指標は逆行列と差分スペクトルの積で求められる
（３）濃度指標算出部２０６は、実施形態１と同様に、前記グルコース成分の濃度指標を用いて血糖値を算出する（ステップＳ１７）。グルコース濃度指標から血糖値を算出するには、予め求められている換算係数αが用いられる。すなわち、Ｖｔ＝Ｖ０＋α×ＣＧの式によって、グルコース濃度Ｖｔが算出される。このステップＳ１７が、グルコース濃度算出工程の一例に対応する。
【００９２】
なお、皮膚組織スペクトルは５分毎に測定しているので、血糖値の推定は５分毎に連続的行われることになる（ステップＳ１８）。
以上のように、本実施形態２では、グルコース成分の濃度指標ＣＧを求める際に、実施形態１における脂肪成分スペクトルに代えてベースラインスペクトルと脂肪成分のスペクトルから求められた仮想スペクトルが用いられる。
【００９３】
次に、本実施形態２のグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度の定量方法について実験例としての実施例２を用いて詳細に説明する。
＜２−４．実施例２＞
実験は実施例１と同様に健常な被験者に対して経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化（生体組織中グルコース濃度変化）の定量を行った。
【００９４】
血糖値の推定は上記実施形態２で述べた図１４に示すようなフローチャートの手順で行なわれる。測定用プローブ９を装着した４５分後を測定開始時間とする。
ステップＳ１１（図１４ではＳ１１と表示）において測定開始時の測定スペクトルが基準スペクトルとされる。
ステップＳ１２（図１４では、Ｓ１２と表示）において、スペクトル測定が行なわれる。
【００９５】
ステップＳ１３（図１４では、Ｓ１３と表示）において、測定スペクトル毎に基準スペクトルからの差スペクトルが求められ差分スペクトルが算出される。
ステップＳ１４（図１４では、Ｓ１４と表示）において、スムージング処理したベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より仮想的なスペクトルが作成される。ステップＳ１４が、第１の仮想スペクトル作成工程の一例に対応する。
【００９６】
ステップＳ１５（図１４では、Ｓ１５と表示）において、ステップ１３で得られた差分スペクトルが生体成分スペクトル及び仮想スペクトルを用いて合成される。
ステップＳ１６（図１４では、Ｓ１６と表示）において、グルコース成分の濃度指標CGが算出される。ステップＳ１５およびステップＳ１６が、濃度指標作成工程の一例に対応する。
【００９７】
ステップＳ１７（図１４では、Ｓ１７と表示）において、グルコース指標を血糖値に変換して推定血糖値が得られる。ステップＳ１７が、グルコース濃度算出工程に対応する。
ステップＳ１８（図１４では、Ｓ１８と表示）において、測定終了まで５分毎にステップＳ１２以降の操作が繰り返される。
図１６は、測定開始時の皮膚組織スペクトルを基準として各測定スペクトルとの差を取った差分スペクトルの経時変化を示す図である。図１６の差分スペクトルは前述のように１４００ｎｍの吸光度で基準化されている。
【００９８】
図１６に示す差分スペクトルから、この糖負荷実験における皮膚組織スペクトルの変化は、１７２７ｎｍに特徴的な吸収ピーク変化と、時間経過とともに波長増加に応じて吸光度が上昇するいわゆるベースライン上昇が観察される。したがって、差分スペクトルの経時変化からも、本実施形態において、脂肪成分１０３とベースライン変化による吸光度変化が大きな外乱要因であることが示唆されている。
【００９９】
本実施形態では、皮膚組織中のグルコース濃度の経時的変化を算出するために、図１６の差分スペクトルに対して、図６に示した水、グルコースの各成分単体のスペクトルと、図１５に示した仮想スペクトル１１０とを用いて、差分スペクトルの合成が行われた。
図１５に示すように、仮想スペクトル１１０は測定毎に脂肪とベースライン変化を足し合わせて求められる。足し合わせにあたっては、差分スペクトル１１１のベースラインの特徴を表す１６５０ｎｍでの吸光度変化Δs分のベースライン変化と、脂肪成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差の変化Δf分の脂肪スペクトル変化をもとに、両スペクトルを相当分ずつ加算することにより行なわれる。本実施形態においてベースライン変化としては図１２の差分スペクトル１０６に示したような１４００ｎｍを基準とする単調増加の曲線（ベースライン１０８）が用いられた。
【０１００】
脂肪成分の特異吸収波長とした１７２７ｎｍ、あるいは、ベースライン変化の特徴波長とした１６５０ｎｍは、この波長に限定するものではなく、その周辺の波長から選択したものでもよい。グルコース成分の濃度変化の影響を軽減するのであれば、ベースライン変化の特徴波長として１５５０ｎｍから１６８０ｎｍの波長からの吸光度差を用いても同様な効果を得ることが可能である。
【０１０１】
本実施形態において用いた、各差分スペクトルの１６５０ｎｍでの吸光度Δｓと１７２７ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差の変化Δfは、生データを用いずに、平均化手段によりスムージング処理し、変化を鈍らした値をそれぞれ用いた。本実施形態におけるスムージングは、スムージング手段により以下の手順で行なった。
(1)基準スペクトル測定時における２つの指標を（Δｓ0, Δf0）を基準０とする。
(2)５分毎に測定スペクトルの基準スペクトルからの変化（Δｓn, Δfn）を算出する  。
（ｎは測定回数）
(3)測定時点までの変化と基準スペクトル測定時における吸光度を加算し、加算した個数で割る。
【０１０２】
（Δｓ0＋Δｓ1＋Δｓ2＋・・・＋Δｓn）/（n＋1）
（Δf0＋Δf1＋Δf2＋・・・＋Δfn）/（n＋1）
(4)得られた値をスムージングした値とする。
以下、上記の平均化（スムージング）手段で得られた値を積算平均と呼ぶ。
各差分スペクトルの１６５０ｎｍでの吸光度Δｓと１７２７ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差の変化Δfをスムージング処理する理由は、図６の成分スペクトルからもわかるように、グルコース成分のスペクトルが１６５０ｎｍと１７２７ｎｍにおいても大きな吸収を有するためで、この２つの波長の生データにはグルコース濃度の変動が重畳しているからである。そこで、経時的に測定した値をスムージング処理することで時定数の異なるグルコース変化とベースライン変化を分離し、ベースライン変化に重畳するグルコースの影響を軽減することを意図している。つまり、健常人においては２時間程度で変化する血糖値と、４時間以上数時間にわたって変化する散乱係数変化に起因するベースライン変化を時定数の違いで分離しようというものである。
【０１０３】
言い換えると、本実施形態における血糖値推定は、波長と吸光度からなるスペクトル情報に、経時的な変化から得られる情報を加えることで血糖値推定に用いる情報量を増やし、高精度化を測ったとも言える。
スムージング処理を行なう手法としては、サベツキーゴーレイ手法、フーリエ変換法、n次曲線による回帰近似、平均化手法等が一般的であるが、本実施形態においては１６５０ｎｍと１７２７ｎｍの各波長の差分吸光度を積算し、測定開始からその時点までの積算回数で割った値を用いた。スムージング処理に用いる手法についてはこれに限るものではなく、スムージング処理できる手法であれば、どの手法を用いてもかまわない。また、健常人での血糖値変化の特性を考えるとスムージングを行なう時間については、その手法の特性によるが、２時間以上の時間を選択することが適切である。
【０１０４】
スムージング処理の効果を比較するために、図１７（ａ）及び図１７（ｂ）に、差分スペクトルのベースラインの特徴を表す１６５０ｎｍでの吸光度変化１１２と、脂肪成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍの吸光度から１６５０ｎｍの吸光度を引いた値１１３の時経列の変化を示す。本実施形態における実験では、１４：３０付近で糖負荷を行った。
図１７（ａ）は、１６５０ｎｍでの吸光度変化１１２と、１７２７ｎｍの吸光度から１６５０ｎｍの吸光度を引いた値１１３の時系列変化に対してスムージング処理を実行した状態を示す図であり、図１７（ｂ）はスムージング処理を実行していない生データを示す図である。図１７（ｂ）のスムージング処理を行わない１６５０ｎｍでの吸光度変化１１２（生データ）には、糖負荷を原因とする血糖値変動に相当する明らかな変化が吸光度上昇として観察できる。それに対して、左の積算平均を用いてスムージング処理を行なった１６５０ｎｍでの吸光度変化１１２では、生データにおいて１４：３０付近に目立った変化が軽減されている。前述したように、スムージング処理により時定数の異なるグルコース濃度変化の影響が軽減されており、積算平均のようなスムージング処理が有効であることがわかる。
【０１０５】
当然のことながら、スムージング処理をしないデータから仮想スペクトル作成してグルコース濃度指標を予測した場合には、排除すべき外乱中にグルコース成分の要因が入っているのでスムージング処理を行った場合と比較して正確な推定はできないと考えられる。
図１８は、本実施形態においてグルコース定量に用いた仮想スペクトルの経時的な変化（初期から最終までの変化）を示す図である。仮想スペクトルは測定開始時から終了まで比較的類似の形状が保持されていることがわかる。
【０１０６】
本実施形態においては、第１実施形態で用いた行列式（図７参照）の脂肪成分スペクトルを仮想スペクトルに置き換えてグルコース濃度を決定する。この手法の場合、３行３列の行列作成に用いる、脂肪とベースラインとから合成された仮想スペクトルの形が決まれば（相似形であれば）、算出されるグルコース濃度指標の値は仮想スペクトルの大きさの影響を受けない。つまり、脂肪あるいは脂肪とベースラインとから合成された仮想スペクトルの吸光度に乗算を行っても、算出したグルコース濃度指標の値は変化しないという特性を有する。
【０１０７】
つまり、図１７において積算平均を行うことでベースラインおよび1650nm、1727nmの変化の絶対値は小さくなっているが、両者を足し合わせた仮想スペクトルの形状が正しければ（相似であれば）、推定するグルコース濃度指標には影響を与えない。
上述のスムージング処理によりグルコース濃度変化を除去した仮想スペクトルが得られるので、以下に説明する行列式演算よりグルコース濃度指標を正確に算出することができる。
【０１０８】
脂肪ピークと散乱係数変化等に由来するによるいわゆるベースライン変化の関係は、スペクトル測定開始時の様々な要因によってある程度決定され、一定時間継続するという性質があることが様々な被験者に対して繰り返して行った糖負荷実験により明らかになった。
しかしながら、脂肪ピークといわゆるベースライン変化の関係を決定する要因として、皮膚組織の散乱状態を決定する因子、たとえば、皮膚組織の色、部位、厚さ、水分量、表面荒さ、体温等の皮膚組織要因と室温、湿度等の環境要因が考えられるが、現状ではそれらの寄与を明確にすることはできない。
【０１０９】
また、本実施形態のようにセンサーを肌に密着させ測定する測定手法では、測定開始時直後では皮膚表面と測定プローブの接触面がまだ十分に安定していないことや、得られた差分スペクトルの変化量が小さく暗電流等の測定装置由来の外乱を受けやすいため、測定スペクトルが安定でないという欠点を有する。そのため、測定プローブ装着後、一定時間が経過した時点から測定を開始することが望ましい。
【０１１０】
本実施形態における皮膚組織中グルコース濃度変化は、水、グルコースの各成分スペクトルと、仮想スペクトルから水成分の特異吸収波長である１４５０ｎｍ、グルコース成分の特異吸収波長である１６００ｎｍ、仮想成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍでの吸光度を抽出し、３行３列の正方行列を測定毎に作成し、この正方行列に各成分の濃度指標（基準スペクトル測定時からの濃度変化）をかけたものが各波長における差分吸光度となる。測定毎に作成した正方行列は逆行列を有するので上段の式の左右の項に同方向から逆行列をかけると、各成分の濃度指標は逆行列と差分スペクトルの積で求められる。
【０１１１】
図１９は、５分毎に得られる差分スペクトル毎に各成分濃度変化を計算し、各成分濃度変化と各成分スペクトルより合成した差分スペクトルの経時的に変化したものを示す図である。図１９に示す差分スペクトルは、１４００ｎｍで基準化されている。図１６の実測した差分スペクトルの経時変化グラフと図１９の合成した差分スペクトルの経時変化グラフとの形状を比較するとよく一致しており、良好な差分スペクトルの合成ができたことがわかる。
【０１１２】
得られた濃度指標を血糖値変化に換算し、測定開始時の血糖値が実測血糖値と一致するように定数項（Ｖ０）を定めたグラフが図２０に示されている。図２０に示すように、差分スペクトルの合成から得た推定血糖値１０４と実測血糖値１０５の相関係数は０．９０であった。
本実施形態において濃度指標をグルコース濃度へ変換するときの換算係数（α）として０．００００５(ｍｇ／ｄＬ)-1を用いた。また測定開始時の実測血糖値（Ｖ０）は９８ｍｇ／ｄｌである。
【０１１３】
図２０に示すように、本実施形態のグルコース濃度測定装置によって測定したグルコース濃度の変化は、採血によって実測した実測血糖値の変化と高い相関を持つ。このため、基準スペクトル測定時に採血を行うだけで、後の測定については非侵襲でグルコース濃度の変化を測定することができる。
また、水、グルコース、脂肪に加え、ベースラインが差分スペクトルの変化要因となる場合、ベースライン変化を他の生体成分と同様に差分スペクトル合成のための要因として扱い、たとえば、第１実施形態で行なった水、グルコース、脂肪の生体成分スペクトルで作成した３行３列の行列式に対して、ベースラインを加えた４行４列の行列式を用いることが考えられる。しかしながら、その手法では、グルコース成分のスペクトル形状とベースライン変化の形状が類似であるため大きな誤差要因となってしまう。そこで、出現機序が類似のベースライン変動と脂肪スペクトル変化から仮想スペクトルを作成して差分スペクトルを合成するようにしたので、グルコース成分とベースライン変化の分離がより確実に出来るようになり、推定精度の向上が図れた。
【０１１４】
本実施形態においては、実施例１のときのようにベースライン変化が小さいときに限定されず、グルコース濃度推定を精度良く行なうことが可能である。
（第３実施形態）
以下に、本発明にかかる第３実施形態のグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度の定量方法について説明する。
【０１１５】
＜３−１．グルコース濃度測定装置の構成＞
本実施形態３のグルコース濃度測定装置の第１の仮想スペクトル作成部２０４は、第２実施形態でもちいたスムージング処理手法である積算平均手法の代わりに移動平均手法を用いてスムージング処理を行う。
第３実施形態のグルコース濃度測定装置および測定方法について、実施例３を用いて詳細に説明する。
【０１１６】
＜３−２．実施例３＞
実験は実施例１と同様に健常な被験者に対して経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化（生体組織中グルコース濃度変化）の定量を行った。血糖値の推定は実施例２と同様に、図１４に示すようなフローチャートの手順で行なわれた。
図２１は、測定開始時の皮膚組織スペクトルを基準として各測定スペクトルとの差を取った差分スペクトルの経時変化を示す図である。図２１の差分スペクトルは前述のように１４００ｎｍの吸光度で基準化されている。差分スペクトルには第２実施例ほどではないが、１６５０ｎｍにおいてベースラインの上昇が観察される。
【０１１７】
皮膚組織中のグルコース濃度の経時的変化を算出するために、図２１の差分スペクトルを、図６に示した水１０１、グルコース成分１０２の各成分単体のスペクトルと、スペクトル測定毎に作成する仮想スペクトルとを用いて、差分スペクトルの合成が行われる。
脂肪成分１０３とベースライン変化の足し合わせにあたっては第２実施形態と同様に、図１５に示すように、差分スペクトル１１１のベースラインの特徴を表す１６５０ｎｍでの吸光度変化Δs分のベースライン変化と、脂肪成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差の変化Δf分の脂肪スペクトル変化相当分を加算することにより仮想スペクトルが算出できる。
【０１１８】
本実施形態において用いた、各差分スペクトルの１６５０ｎｍでの吸光度Δｓと１７２７ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差の変化Δfは、積算平均手法を用いずに、移動平均手法によりスムージング処理し、変化を鈍らした値がそれぞれ用いられた。移動平均は前後１２点、合計２５点、約２時間の測定スペクトルの平均値が用いられた。２時間の移動平均としたのは、健常人における糖負荷に対する反応時間に対して十分に長い時間ということにより決定された。
【０１１９】
図２２は、５分毎に得られる差分スペクトル毎に各成分濃度変化を計算し、各成分濃度変化と各成分スペクトルより合成した差分スペクトルの経時変化を示す図である。図２２に示す差分スペクトルは、１４００ｎｍで基準化されている。図２１の実測した差分スペクトルと図の合成した差分スペクトルの形状を比較するとよく一致しており、良好な差分スペクトルの合成ができたことがわかる。
【０１２０】
得られた濃度指標を血糖値変化に換算し、測定開始時の血糖値が実測血糖値と一致するように定数項を定めたグラフが図２３に示されている。図２３に示すように、差分スペクトルの合成から得た推定血糖値１０４と実測血糖値１０５の相関係数は０．８９であった。
また、本実施形態において濃度指標をグルコース濃度へ変換するときの換算係数（α）として０．００００５(ｍｇ／ｄＬ)-1を用いた。また測定開始時の実測血糖値（Ｖ０）は８０ｍｇ／ｄｌであった。
【０１２１】
このように、本実施形態３のグルコース濃度測定装置においてスムージング処理として移動平均手法を用いた場合であっても、本実施形態３のグルコース濃度測定装置によって測定したグルコース濃度の変化は、採血によって実測した実測血糖値の変化と高い相関を持つ。
（第４実施形態）
以下に、本発明にかかる実施形態４におけるグルコース濃度測定装置について説明する。
【０１２２】
第２、及び第３実施形態では、いわゆるベースライン変化に対応する手法を述べたが、ＣＬＳ法は、前述のように、予期せぬ外乱要因が生じると定量精度が劣化してしまう欠点を有する。生体スペクトル測定において、予期せぬ外乱の出現はある意味不可避とも言え、その対策を実現することは精度向上のために重要である。本実施形態は、予期せぬ未知の外乱が生じることによる定量精度劣化を軽減する手法に関するものである。
【０１２３】
本実施形態によれば、予期せぬ未知の外乱要因を特定するのではなく、予期せぬ外乱要因が血糖値推定値に与える誤差量を把握し、推定値から減算することで、より精度の高い血糖値推定を行なうことが可能となる。
＜４−１．グルコース濃度測定装置＞
本実施形態４のグルコース濃度測定装置は、第１〜３実施形態と演算装置１７の構成が異なっているため、相違点を中心に説明する。
【０１２４】
図２４は、本実施形態のグルコース濃度測定装置の演算装置１７（図１参照）の構成を示す図である。
図２４に示すように、本実施形態のグルコース濃度測定装置の演算装置１７は、スペクトルデータ受信部２０１と、差分スペクトル作成部２０２と、基準化部２０３と、第１の仮想スペクトル作成部２０４と、第２の仮想スペクトル作成部２０５と、濃度指標算出部２０６と、誤差濃度指標算出部２０７と、補正部２０８と、グルコース濃度算出部２０９と、記憶部２１０を備えている。
【０１２５】
スペクトルデータ受信部２０１は、Ａ／Ｄコンバーター１６によってデジタル変換されたスペクトルのデータを受信し、記憶部２１０へと送信する。
差分スペクトル作成部２０２は、グルコース濃度測定時にスペクトルデータ受信部２０１によって受信されたスペクトルと、その前に受信されて記憶部２１０に記憶されている基準スペクトルとの差を演算し、差分スペクトルを作成する。
【０１２６】
基準化部２０３は、差分スペクトルの吸光度を、その１４００ｎｍの吸光度で引き算することによって差分スペクトルの基準化を行う。
第１の仮想スペクトル作成部２０４は、平均化手段を含み、第２実施形態又は第３実施形態と同様に平均化出段により基準化後の差分スペクトルがスムージング処理され、そのスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より第１の仮想スペクトルを作成する。
【０１２７】
第２の仮想スペクトル作成部２０５は、スムージング処理しない基準化後の差分スペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より第２の仮想スペクトルを作成する。
濃度指標算出部２０６は、第１の仮想スペクトル、記憶部２１０に記憶されている水成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータを用いて、グルコース濃度測定時のスペクトルから基準スペクトルが差分されて更に基準化された差分スペクトルを合成し、濃度指標CGを算出する。
【０１２８】
誤差濃度指標算出部２０７は、第２の仮想スペクトル、水成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータを用いて、グルコース濃度測定時のスペクトルと基準スペクトルから差分されて更に基準化された差分スペクトルを合成し、誤差濃度指標CErrorを算出する。
補正部２０８は、濃度指標CGから誤差濃度指標CErrorを差し引くことによって濃度指標CGの補正を行う。
【０１２９】
グルコース濃度算出部２０９は、基準スペクトル測定時のグルコース濃度を、その時の実測血糖値に合わせ、補正された濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算し、基準スペクトル測定時のグルコース濃度に換算したグルコース濃度変化を加えることによってグルコース濃度を算出する。
記憶部２１０は、濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算する換算係数、グルコース濃度測定時のスペクトルデータ、基準スペクトルデータ、差分スペクトル、１４００ｎｍで基準化された差分スペクトル、第１の仮想スペクトルデータ、第２の仮想スペクトルデータ、水成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータなどが記憶されている。
【０１３０】
＜４−２．血糖値の定量方法＞
血糖値の推定は、予期せぬ外乱要因が血糖推定値に与える誤差を算出する以外は、第２実施形態と同様で、図２５に示すようなフローチャートの手順で行なわれる。
測定用プローブ９を装着した４５分後を測定開始時間とする。
ステップＳ２１（図２５ではＳ２１と表示）において、測定開始時の測定スペクトルが基準スペクトルとされる。
【０１３１】
ステップＳ２２（図２５ではＳ２２と表示）において、スペクトル測定が行なわれる。
ステップＳ２３（図２５ではＳ２３と表示）において、差分スペクトル作成部２０２によって測定スペクトル毎に基準スペクトルからの差スペクトルが求められ差分スペクトルが算出される。ここで、基準化部２０３によって、差分スペクトルの１４００ｎｍの吸光度による基準化が行われ（基準化工程の一例）、基準化された差分スペクトルが記憶部２１０に記憶される。
【０１３２】
ステップＳ２４（図２５ではＳ２４と表示）において、スムージング処理した基準化後の差分スペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より、第１の仮想スペクトル作成部２０４が第１の仮想的なスペクトルを作成する。このステップＳ２４が、第１の仮想スペクトル作成工程の一例である。
ステップＳ２５（図２５ではＳ２５と表示）において、スムージング処理しない基準化後の差分スペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より、第２の仮想スペクトル作成部２０５が第２の仮想的なスペクトルを作成する。このステップＳ２５が、第２の仮想スペクトル作成工程の一例である。
【０１３３】
ステップＳ２６（図２５ではＳ２６と表示）において、濃度指標算出部２０６が、得られた基準化後の差分スペクトルを生体成分スペクトル及び第１の仮想スペクトルを用いて合成しグルコース成分の濃度指標CGを算出する。このステップＳ２６が、濃度指標算出工程の一例である。また、生体成分スペクトル（水成分スペクトル、脂肪成分スペクトル）及び第１の仮想スペクトルは、１４００ｎｍの吸光度によって基準化されている。図２６（ａ）は、濃度指標CGの算出に用いた行列式（３行３列）を示す図である。具体的には、図２６（ａ）に示すように、第１の仮想スペクトルを用いて３行３列の行列式を作成し、逆行列を用いることでグルコースの濃度指標CGが算出される。この図２６（ａ）において、I１は第１の仮想スペクトルを示す。
【０１３４】
ステップＳ２７（図２５ではＳ２７と表示）において、誤差濃度指標算出部２０７が、得られた基準化後の差分スペクトルを生体成分スペクトル及び第２の仮想スペクトルを用いて合成しグルコース成分の誤差濃度指標CErrorを算出する。このステップＳ２７が、誤差濃度指標算出工程の一例である。また、生体成分スペクトル（水成分スペクトル、脂肪成分スペクトル）及び第１の仮想スペクトルは、１４００ｎｍの吸光度によって基準化されている。
【０１３５】
ステップＳ２８（図２５ではＳ２８と表示）において、補正部２０８が、差分スペクトルの合成から得られたグルコース成分の濃度指標CGから誤差濃度指標CErrorを減算し、誤差補正したグルコース成分の濃度指標CG’を得る。このステップＳ２８が、補正工程の一例である。
ステップＳ２９（図２５ではＳ２９と表示）において、グルコース濃度算出部２０９が、ステップＳ２８において上記の差補正したグルコース成分の濃度指標CG’を血糖値に変換する。このステップＳ２９が、グルコース濃度算出の一例である。すなわち、Ｖｔ＝Ｖ０＋α×ＣＧ´の式によって、グルコース濃度Ｖｔが算出される。
【０１３６】
ステップＳ３０（図２５ではＳ３０と表示）において、測定終了まで５分毎にステップ２２以降の操作が繰り返される。
図２５のフローチャートのステップＳ２７に記述されている誤差濃度指標CErrorは、ステップＳ２５においてスムージング処理しないベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化を用いて第２の仮想スペクトルを作成し、グルコース成分の濃度指標を算出するのと同じ手法で差分スペクトルを合成することにより得られる。
【０１３７】
図２６（ｂ）は、誤差指標CErrorの算出に用いた行列式（３行３列）を示す図である。
具体的には、図２６（ｂ）に示すように、第２の仮想スペクトルを用いて３行３列の行列式を作成し、逆行列を用いることでグルコースの誤差濃度指標CErrorが算出される。この図２６（ｂ）において、I2は第２の仮想スペクトルを示す。
得られた誤差濃度指標CErrorは、第１の仮想スペクトルから得たグルコース濃度指標CGに含まれる誤差と考えることができる。以下にその理由を述べる。
【０１３８】
（誤差濃度指標）
図２５のフローチャートのステップＳ２５に記述されている脂肪のスペクトルとベースライン変化の足し合わせにあたっては、スムージング処理を行なわない生データを用いて、図１５に示した第２実施形態の場合と同様な手順で、差分スペクトルのベースラインの特徴を表す１６５０ｎｍでの吸光度変化Δs分のベースライン変化と、脂肪成分の特異吸収波長である１７２７ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差の変化Δf分の脂肪スペクトル変化を加算することにより第２の仮想スペクトル２(I2(Δｓ,Δｆ))が算出される。
【０１３９】
ここで、スムージング処理を行なっていないので、１６５０ｎｍの吸光度変化は、グルコース濃度変化が重畳しており、Δｓはグルコース変化に起因する変化Δｇとベースライン変化Δｂが合わさったものとなる。前述のように、ベースライン変化とグルコース成分変化は形状が類似しているため、スムージング処理を行わずに差分スペクトルを合成すると、グルコース成分にほぼ相当する分量の吸光度がベースライン変化に組み入れられることになる。そのため、算出した指標（CError）は、グルコース濃度指標を推定するのと同じ演算を行なっているにもかかわらず、グルコース成分がほぼ除かれた値となる。
【０１４０】
上記のことを理解するために、今、仮に、ベースライン変化のスペクトル形状がグルコーススペクトルと全く同じ形をしていると考えてみると、生データのΔsはベースラインとグルコース濃度変化が足し合わされた値となる。したがって、生データによる演算では、ベースライン変化分にグルコース分が重畳した第２の仮想スペクトルを外乱要因として行列式を計算することになるが、目的とするグルコース濃度指標を演算すると、第２の仮想スペクトルが測定スペクトルの変化（差分スペクトル）に与える寄与分として取り除かれ、同時にグルコース成分の変化量分も取り除かれてしまう。つまり、水、グルコース、第２の仮想スペクトルの３つで測定スペクトルの変化（差分スペクトル）がすべて説明できるのであれば、演算したグルコース濃度指標はゼロとなるはずである。
【０１４１】
通常、グルコースのような微少成分の推定には水、脂肪、ベースラインのような主要な外乱要因以外の誤差要因も大きく影響するので、グルコース濃度指標はゼロとならず、その誤差要因分が影響した分、何らかの値が算出される。その値を主要な外乱以外に起因する誤差と考え、上記のようにCErrorとした。
当然のことながら、実際には上記の仮定のようにベースラインスペクトルがグルコーススペクトルは完全に一致する訳ではないので、不一致分に起因する誤差は生じることとなる。
【０１４２】
すなわち、同じ差分スペクトルに対して行なった２つのスペクトル合成から得られた結果は、スムージング処理を行った場合はグルコース濃度（CG）を推定し、スムージング処理を行わない場合はその推定指標に含まれる誤差（CError）を推定する関係となり、CGからCErrorを減算すれば、誤差補正を行うことが出来る。
以上の述べたように、測定スペクトルから基準スペクトルを引いて得られた差分スペクトルを１４００ｎｍで基準化した後にスムージング処理し、スムージング処理したスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化によって第１の仮想スペクトルが得られる。この第１の仮想スペクトルは、スムージング処理を行うことによってベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化からグルコース濃度変化の重畳が出来るだけ低減されている。この第１の仮想スペクトル、水、及びグルコースの成分スペクトルを用いてスペクトル合成を行うことによってグルコース成分の濃度指標CGが得られる。
【０１４３】
一方、第２の仮想スペクトルでは、測定スペクトルから基準スペクトルを引いて得られた差分スペクトルを１４００ｎｍで基準化した後にスムージング処理せず、スムージング処理していないスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化によって第２の仮想スペクトルが得られる。このベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化には、グルコース濃度変化が重畳されている。この第２の仮想スペクトル、水、及びグルコースの成分スペクトルを用いてスペクトル合成を行うことによって、グルコース成分の濃度指標は、第２の仮想スペクトル側のＣI2に含まれることになり、グルコース成分を含まない誤差濃度指標CErrorが前記グルコース成分の濃度指標CGに残存する誤差を示すことになる。
【０１４４】
次に、本実施形態４のグルコース濃度測定装置および測定方法について（実施例４）および（実施例５）における実験例を用いて詳細に説明する。
＜４−３．実施例４＞
本実施例４は実施例１および実施例２と同様に健常な被験者に対して、経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化の推定を行った実験事例である。血糖値推定の手順については図２５に示したフローチャートに従って行なった。
【０１４５】
５分毎に得られる差分スペクトル毎に積算平均手法によりスムージング処理を行なった場合のグルコース濃度指標（CG）を濃度換算した値とスムージング処理を行なわない生データを用いた場合の指標に含まれる誤差（CError）を濃度換算した値の関係を図２７に示す。
図２７（ａ）は、スムージング処理を行なった場合のグルコース濃度指標（CG）を濃度換算した推定血糖値１０４のグラフを示す図である。図２７（ｂ）は、スムージング処理を行なわない生データを用いた場合の指標に含まれる誤差（CError）を濃度換算した推定誤差１１４のグラフを示す図である。
【０１４６】
図２７（ａ）のグラフはスムージング処理を行なった場合のグルコース濃度推定指標（CG）を換算係数０．００００７（ｍｇ／ｄＬ）-1で血糖値に換算した推定血糖値１０４の経時的変化であり、実測血糖値１０５と比較すると、１３：００以前の血糖値が安定している時間帯においても、推定血糖値が上昇していることがわかる。これは、第２実施形態に示した手法によっても取り切れていない未知の誤差が生じていることを示唆している。
また、１３：００の糖負荷以降は明確ではないが、糖負荷による血糖値変動が重畳しているように見える。
【０１４７】
一方、図２７（ｂ）のグラフはスムージング処理を行なわない生データを用いた場合の指標に含まれる誤差（CError）の経時的変化を換算係数０．００００７(ｍｇ／ｄＬ)-1で血糖値換算した推定誤差１１４を示したもので、実測血糖値１０５と比較すると、左グラフと同様、１３：００以前の血糖値が安定している時間帯においても、推定血糖値が上昇していることがわかる。また、１３：００の糖負荷以降においては、糖負荷による血糖値変動的な変化は大きく軽減されている。
【０１４８】
図２８は、グルコース濃度指標（CG）と誤差（CError）の差を算出し換算係数０．００００３５(ｍｇ／ｄＬ)-1（α）で血糖値に換算し、測定開始時の実測血糖値である９５ｍｇ／ｄｌ（Ｖ０）に初期血糖値を一致させることで誤差補正した推定血糖値１１５と、実測血糖値１０５の関係を示す。実測血糖値と推定血糖値の相関係数は０．８７であった。
実施例１及び実施例２における換算係数（０．００００５(ｍｇ／ｄＬ)-1）より本実施形態の換算係数（０．００００３５(ｍｇ／ｄＬ)-1）が若干小さめになっているのは、誤差（CError）にもグルコース成分が残存したためと考えられる。その原因としては、グルコーススペクトルとベースライン変動の形状が完全に一致するのではなく、多少の相違があるためと推定される。
【０１４９】
本実施形態の手法によれば、未知外乱成分に由来する誤差を補正することができるので、スペクトル合成手法の欠点である計測したスペクトルと合成に用いる成分スペクトルの成分数が一致せず、未知の外乱が混入するような事例においても、精度良くグルコース濃度を定量することが出来る。
このように、生体中の成分濃度、特に、グルコース濃度の定量を、差分スペクトルを合成するとともに、誤差量を補正することにより簡便に且つ精度良く行うことができる。
【０１５０】
＜４−４．実施例５＞
本実施例５におけるグルコース濃度の推定は、実施例４と同様で、健常な被験者に対して、図２５に示すようなフローチャートの手順で行なった。実施例５が本実施形態の実施例４と異なる点は、一回目の糖負荷後、グルコース濃度が初期値程度に戻った時に二回目の糖負荷を行なったことである。
【０１５１】
図２９は、測定開始時の皮膚組織スペクトルを基準として各測定スペクトルとの差を取った差分スペクトルの経時変化を示す図である。図２９の差分スペクトルは前述のように１４００ｎｍの吸光度で基準化されている。
皮膚組織中のグルコース濃度の経時的変化の算出するために、図２９に示す差分スペクトルに対して、図６に示した水１０１、グルコース成分１０２の各成分単体のスペクトルと、スペクトル測定毎に作成する第１の仮想スペクトル、および、第２の仮想スペクトルを用いて、差分スペクトルの合成が行われた。図３０は、合成した差分スペクトルの経時変化を示す図である。本実施形態におけるスムージングには積算平均手法が用いられた。
【０１５２】
図２９と図３０を比較すると、スペクトル形状がよく一致しており、良好なスペクトル合成が出来たことが分かる。
５分毎に得られる差分スペクトル毎に、積算平均手法でスムージング処理を行なった場合のグルコース濃度指標（CG）と、スムージング処理を行なわない生データから得られた誤差（CError）の差をとり誤差補正した推定血糖値１１５と実測血糖値１０５の関係が図３１に示されている。濃度換算するときの換算係数（α）として０．００００３５(ｍｇ／ｄＬ)-1が用いられた。
【０１５３】
測定開始時の実測血糖値（Ｖ０）は９５ｍｇ／ｄｌであり、その値に初期血糖値が一致された。
実測血糖値と推定血糖値の相関係数は０．７８であった。
本実施形態のように２回の糖負荷を行なった複雑な血糖値変化においても、良好な血糖値推定が可能であることが確認できた。
（第５実施形態）
以下に、本発明にかかる実施形態５のグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度定量方法について説明する。
【０１５４】
上記第４実施形態の実施例４及び実施例５では、予期せぬ未知の外乱が生じることによる定量精度劣化を軽減する手法に関して述べたが、本実施形態５は、差分スペクトル合成を図６の水１０１、グルコース成分１０２、脂肪成分１０３、蛋白（コラーゲン）成分１１６に加えベースラインを用いて行ったもので、蛋白（コラーゲン）成分１１６が加わった以外の事については第５実施形態と同様である。差分スペクトル合成に用いる蛋白成分スペクトルの特徴的な吸収波長は、波長帯１５１０±３０ｎｍから選択した特徴波長における吸光度を利用した。
【０１５５】
＜５−１．グルコース濃度測定装置の構成＞
実施形態５と同様のグルコース濃度測定装置の演算装置１７（図１参照）の構成を有し、本実施形態のグルコース濃度測定装置の演算装置１７は、スペクトルデータ受信部２０１と、差分スペクトル作成部２０２と、基準化部２０３と、第１の仮想スペクトル作成部２０４と、第２の仮想スペクトル作成部２０５と、濃度指標算出部２０６と、誤差濃度指標算出部２０７と、補正部２０８と、グルコース濃度算出部２０９と、記憶部２１０を備えている。
【０１５６】
スペクトルデータ受信部２０１は、Ａ／Ｄコンバーター１６によってデジタル変換されたスペクトルのデータを受信し、記憶部２１０へと送信する。
差分スペクトル作成部２０２は、グルコース濃度測定時にスペクトルデータ受信部２０１によって受信されたスペクトルと、その前に受信されて記憶部２１０に記憶されている基準スペクトルとの差を演算し、差分スペクトルを作成する。
【０１５７】
基準化部２０３は、差分スペクトルの吸光度を、その１４００ｎｍの吸光度で引き算することによって差分スペクトルの基準化を行う。
第１の仮想スペクトル作成部２０４は、平均化手段を含み、平均化出段により基準化後の差分スペクトルがスムージング処理され、そのスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より第１の仮想スペクトルを作成する。
【０１５８】
第２の仮想スペクトル作成部２０５は、スムージング処理しない基準化後の差分スペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より第２の仮想スペクトルを作成する。
濃度指標算出部２０６は、第１の仮想スペクトル、記憶部２１０に記憶されている水成分のスペクトルデータ、蛋白（コラーゲン）成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータを用いて、グルコース濃度測定時のスペクトルから基準スペクトルが差分されて更に基準化された差分スペクトルを図３２に示すような４行４列の行列式を用いて合成し、濃度指標CGを算出する。蛋白成分スペクトルの特徴波長としては１５１０ｎｍを利用した。図３２のＩ１は第１の仮想スペクトルを示す。また、図３２のＰは蛋白成分スペクトルを示し、Ｗは水成分スペクトルを示し、Ｇはグルコース成分スペクトルを示す。
【０１５９】
誤差濃度指標算出部２０７は、第２の仮想スペクトル、水成分のスペクトルデータ、蛋白（コラーゲン）成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータを用いて、グルコース濃度測定時のスペクトルと基準スペクトルから差分されて更に基準化された差分スペクトルを図３３に示すような４行４列の行列を用いて合成し、誤差濃度指標CErrorを算出する。図３３のＩ２は、第２の仮想スペクトルを示す。
【０１６０】
補正部２０８は、濃度指標CGから誤差濃度指標CErrorを差し引くことによって濃度指標CGの補正を行う。
グルコース濃度算出部２０９は、基準スペクトル測定時のグルコース濃度を、その時の実測血糖値に合わせ、補正された濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算し、基準スペクトル測定時のグルコース濃度に換算したグルコース濃度変化を加えることによってグルコース濃度を算出する。
【０１６１】
記憶部２１０は、濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算する換算係数、グルコース濃度測定時のスペクトルデータ、基準スペクトルデータ、差分スペクトル、１４００ｎｍで基準化された差分スペクトル、第１の仮想スペクトルデータ、第２の仮想スペクトルデータ、水成分のスペクトルデータ、蛋白（コラーゲン）成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータなどが記憶されている。
【０１６２】
＜５−２．血糖値の定量方法＞
次に、本実施形態５のグルコース濃度の定量方法について説明する。
血糖値の推定は、図２５に示すようなフローチャートの手順で行なわれる。
測定用プローブ９を装着した例えば４５分後を測定開始時間とする。
ステップＳ２１（図２５ではＳ２１と表示）において、測定開始時の測定スペクトルが基準スペクトルとされる。
【０１６３】
ステップＳ２２（図２５ではＳ２２と表示）において、スペクトル測定が行なわれる。
ステップＳ２３（図２５ではＳ２３と表示）において、差分スペクトル作成部２０２によって測定スペクトル毎に基準スペクトルからの差スペクトルが求められ差分スペクトルが算出される。ここで、基準化部２０３によって、差分スペクトルの１４００ｎｍの吸光度による基準化が行われ（基準化工程の一例）、基準化された差分スペクトルが記憶部２１０に記憶される。
【０１６４】
ステップＳ２４（図２５ではＳ２４と表示）において、スムージング処理した基準化後の差分スペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より、第１の仮想スペクトル作成部２０４が第１の仮想的なスペクトルを作成する。このステップＳ２４が、第１の仮想スペクトル作成工程の一例である。
ステップＳ２５（図２５ではＳ２５と表示）において、スムージング処理しない基準化後の差分スペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化より、第２の仮想スペクトル作成部２０５が第２の仮想的なスペクトルを作成する。このステップＳ２５が、第２の仮想スペクトル作成工程の一例である。
【０１６５】
ステップＳ２６（図２５ではＳ２６と表示）において、濃度指標算出部２０６が、得られた基準化後の差分スペクトルを生体成分スペクトル及び第１の仮想スペクトルを用いて合成しグルコース成分の濃度指標CGを算出する。このステップＳ２６が、濃度指標算出工程の一例である。また、生体成分スペクトル（水成分スペクトル、脂肪成分スペクトル）及び第１の仮想スペクトルは、１４００ｎｍの吸光度によって基準化されている。
【０１６６】
ステップＳ２７（図２５ではＳ２７と表示）において、誤差濃度指標算出部２０７が、得られた基準化後の差分スペクトルを生体成分スペクトル及び第２の仮想スペクトルを用いて合成しグルコース成分の誤差濃度指標CErrorを算出する。このステップＳ２７が、誤差濃度指標算出工程の一例である。また、生体成分スペクトル（水成分スペクトル、蛋白成分スペクトル、脂肪成分スペクトル）及び第１の仮想スペクトルは、１４００ｎｍの吸光度によって基準化されている。
【０１６７】
ステップＳ２８（図２５ではＳ２８と表示）において、補正部２０８が、差分スペクトルの合成から得られたグルコース成分の濃度指標から誤差濃度指標を減算し、誤差補正したグルコース成分の濃度指標を得る。このステップＳ２８が、補正工程の一例である。
ステップＳ２９（図２５ではＳ２９と表示）において、グルコース濃度算出部２０９が、ステップＳ２８において上記の差補正したグルコース成分の濃度指標を血糖値に変換する。このステップＳ２９が、グルコース濃度算出の一例である。
【０１６８】
ステップＳ３０（図２５ではＳ３０と表示）において、測定終了まで５分毎にステップ２２以降の操作が繰り返される。
図２５のフローチャートのステップＳ２７に記述されている誤差濃度指標CErrorは、ステップＳ２５においてスムージング処理しないベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化を用いて第２の仮想スペクトルを作成し、グルコース成分の濃度指標を算出するのと同じ手法で差分スペクトルを合成することにより得られる。
【０１６９】
以上に述べたように、測定スペクトルから基準スペクトルを引いて得られた差分スペクトルを１４００ｎｍで基準化した後にスムージング処理し、スムージング処理したスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化によって第１の仮想スペクトルが得られる。この第１の仮想スペクトルは、スムージング処理を行うことによってベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化からグルコース濃度変化の重畳が出来るだけ低減されている。この第１の仮想スペクトル、水、グルコース、及び蛋白の成分スペクトルを用いてスペクトル合成を行うことによってグルコース成分の濃度指標CGが得られる。
【０１７０】
一方、第２の仮想スペクトルでは、測定スペクトルから基準スペクトルを引いて得られた差分スペクトルを１４００ｎｍで基準化した後にスムージング処理せず、スムージング処理していないスペクトルにおけるベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化によって第２の仮想スペクトルが得られる。このベースライン変化と脂肪成分スペクトル変化には、グルコース濃度変化が重畳されている。この第２の仮想スペクトル、水、グルコース、及び蛋白の成分スペクトルを用いてスペクトル合成を行うことによって、グルコース成分の濃度指標は、第２の仮想スペクトル側のＣI2に含まれることになり、グルコース成分を含まない誤差濃度指標CErrorが前記グルコース成分の濃度指標CGに残存する誤差を示すことになる。
【０１７１】
次に、本実施形態５のグルコース濃度測定装置およびグルコース濃度の定量方法について実験例としての（実施例６）を用いて詳細に説明する。
＜５−３．実施例６＞
本実施例６は実施例１〜実施例５と同様に健常な被験者に対して、経口での糖負荷を実施し、その血糖値変化（生体組織中グルコース濃度変化）の推定を行った実験事例である。血糖値推定の手順については図２５に示したフローチャートに従って行なった。
【０１７２】
５分毎に得られる差分スペクトル毎に積算平均手法によりスムージング処理を行なった場合のグルコース濃度指標（CG）を濃度換算した値とスムージング処理を行なわない生データを用いた場合の指標に含まれる誤差（CError）を濃度換算した値の関係を図３４に示す。
図３４は、スムージング処理を行なった場合のグルコース濃度指標（CG）を濃度換算した推定血糖値１０４、及びスムージング処理を行なわない生データを用いた場合の指標に含まれる誤差（CError）を濃度換算した推定誤差１１４のグラフを示す図である。
【０１７３】
１０４、１１４の各指標を濃度換算するときの換算係数として０．００００７(ｍｇ／ｄＬ)-1が用いられた。また、グラフには採血により実測した実測血糖値１０５の経時変化が参考のためにプロットされている。
図３４のグラフの１０４はスムージング処理を行なった場合のグルコース濃度推定指標（CG）を換算係数０．００００７(ｍｇ／ｄＬ)-1で血糖値に換算した推定血糖値の経時的変化であり、実測血糖値１０５と比較すると、１２：００以降の血糖値に対して、血糖推定値が右上りに上昇していることがわかる。これは、第２実施形態に示した手法によっても取り切れていない未知の誤差が生じていることを示唆している。また、１２：００の糖負荷以降は明確ではないが、糖負荷による血糖値変動が重畳しているように見える。
【０１７４】
一方、図３４のグラフ１１４はスムージング処理を行なわない生データを用いた場合の指標に含まれる誤差（CError）の経時的変化を換算係数０．００００７(ｍｇ／ｄＬ)-1で血糖値換算した推定誤差を示したもので、実測血糖値１０５と比較すると、グラフ１０４と同様、１２：００以降の血糖値に対して、血糖推定値が右上りに上昇していることがわかる。また、１２：００の糖負荷以降において、糖負荷による血糖値変動的な変化はグラフ１０４に比較して大きく軽減されている。
【０１７５】
図３５は、グルコース濃度指標（CG）と誤差（CError）の差を算出し測定開始時の実測血糖値である９３ｍｇ／ｄｌに初期血糖値を一致させた、誤差補正した推定血糖値１１５と、実測血糖値１０５の関係を示す。実測血糖値と推定血糖値の相関係数は０．９３であった。
本実施形態の手法によれば、未知外乱成分に由来する誤差を補正することができるので、スペクトル合成手法の欠点である計測したスペクトルと合成に用いる成分スペクトルの成分数が一致せず、未知の外乱が混入するような事例においても、精度良くグルコース濃度を定量することが出来る。
【０１７６】
このように、生体中の成分濃度、特に、グルコース濃度の定量を、差分スペクトルを合成するとともに、誤差量を補正することにより簡便に且つ精度良く行うことができる。
なお、上述した実施形態１〜５の演算装置１７は、図３６に示すようなハードウェア構成により実施されていてもよい。演算装置１７は、パーソナルコンピュータや携帯可能なコンピュータ端末等によって構成されており、例えば、ＣＰＵ（Central Processing Unit）９１０、ＲＡＭ（Random Access Memory）９２０、出力部９３０、通信機９４０、入力部９５０、表示装置９７０、記憶装置９６０などを備えている。
【０１７７】
通信機９４０は、例えばスペクトルデータ受信部２０１を構成し、スペクトルデータを受信する。
ＣＰＵ９１０は、各種の演算処理等を実行するとともに、ＲＡＭ９２０に読み込まれて展開される所定の制御プログラムを実行する。この制御プログラムにより、差分スペクトル作成部２０２、基準化部２０３、第１の仮想スペクトル作成部２０４、第２の仮想スペクトル作成部２０５、濃度指標算出部２０６、誤差濃度指標算出部２０７、補正部２０８、およびグルコース濃度算出部２０９などの各構成の機能が実行される。ＲＡＭ９２０は、ＳＲＡＭまたはＤＲＡＭ等のメモリ素子によって構成され、ＣＰＵ９１０の処理過程で発生したデータ等の記憶を行う。
【０１７８】
出力部９３０は、画像および音声等のアナログ信号またはデジタル信号を伝送するケーブルなどを接続する接続端子を有している。出力部９３０は、ＣＰＵ９１０の指令に応じて記憶装置９６０から読み出された各種の情報を画像信号に変換し、ケーブルを介して表示装置９７０等へ出力する。表示装置９７０には、例えば、測定されたグルコース濃度等が表示される。
【０１７９】
入力部９５０は、（マウス、キーボード、画面上で操作するタッチパネル等）により構成される。入力部９５０は、ユーザの操作による情報の入力およびメニューの選択等を受け付けて、受け付けた操作内容をＣＰＵ９１０へ通知する。
記憶装置９６０は、半導体メモリ、磁気記録媒体、光記録媒体等によって構成される。記憶装置９６０は、例えば記憶部２１０を構成し、濃度指標CGの値をグルコース濃度変化に換算する換算係数、グルコース濃度測定時のスペクトルデータ、基準スペクトルデータ、差分スペクトル、１４００ｎｍで基準化された差分スペクトル、第１の仮想スペクトルデータ、第２の仮想スペクトルデータ、水成分のスペクトルデータ、蛋白（コラーゲン）成分のスペクトルデータ、及びグルコース成分のスペクトルデータなどを記憶する。
【０１８０】
また、上記実施形態では、基準スペクトル測定時のグルコース濃度を、そのときの実測血糖値に合わせて血糖値を定量しているが、血糖値に合わせず、細胞質間のグルコース濃度に合わせて、細胞質間のグルコース濃度を定量してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１８１】
以上のように本発明は、生体の微量成分、特にグルコース濃度を正確に、かつ、非侵襲的に連続測定できるようにしたものである。さらに、測定波長を数波長に選択することも可能であるので、グルコース濃度算出のための演算の簡略化、装置の小型化をも可能にするものである。
すなわち、グルコース濃度の連続測定が望まれる糖尿病患者や、ICU（集中治療室）や手術室での患者の管理のためのグルコース濃度測定装置として、広く活用が期待されるものである。
【符号の説明】
【０１８２】
１  ハロゲンランプ
２  熱遮蔽板
３  ピンホール
４  レンズ
５A  光ファイババンドル
５B  光ファイバ
６  生体組織（模擬皮膚ファントム）
７  測定用光ファイバ
８  リファレンス用光ファイバ
９  測定用プローブ
１０  リファレンス用プローブ
１１  測定側出射体
１２  リファレンス側出射体
１３  レンズ
１４  回折格子
１５  受光素子
１６  Ａ／Ｄコンバーター
１７  演算装置
１８  基準板
１９  受光側光ファイバ
２０  発光ファイバ
２１  シャッター
１０１  水
１０２  グルコース成分
１０３  脂肪成分
１０４  推定グルコース濃度
１０５  実測血糖値
１０６、１０７  差分スペクトル
１０８、１０９  ベースライン
１１０  仮想スペクトル
１１１  差分スペクトル
１１２  １６５０ｎｍでの吸光度変化
１１３  １７２７ｎｍの吸光度から１６５０ｎｍの吸光度を引いた値
１１４  推定誤差
１１５  誤差補正した推定グルコース濃度
１１６  蛋白成分
２０１  スペクトルデータ受信部
２０２  差分スペクトル作成部
２０３  基準化部
２０４  第１の仮想スペクトル作成部
２０５  第２の仮想スペクトル作成部
２０６  濃度指標算出部
２０７  誤差濃度指標算出部
２０８  補正部
２０９  グルコース濃度算出部
２１０  記憶部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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