(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で表される重水素化キナゾリノン化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
式中：R1はフッ素、R2は水素、R3は、CH2CH3、CD2CH3、CH2CD3又はCD2CD3から選ばれ、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13は、それぞれ独立に水素又は重水素である。付加条件として、R3、R4、R12、R13のうち、少なくとも1つが重水素化のもの又は重水素である。
【化１】
0006606806.tif 000047
【請求項２】
R4が重水素であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R12が重水素、及び/又はR13が重水素であることを特徴とする請求項1又は請求項2記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下の群から選ばれる化合物又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【化２】
0006606806.tif 000048
【請求項５】
薬学的に許容される担体と、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項６】
さらに他の治療薬を含み、前記他の治療薬が癌、細胞増殖性疾患、心血管疾患、炎症、感染、免疫性疾患、ウイルス性疾患、代謝性疾患、又は臓器移植の薬物であることを特徴とする請求項5に記載の薬物組成物。
【請求項７】
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)を抑制する薬物組成物の製造に使用されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物、若しくは請求項5記載の薬物組成物の使用。
【請求項８】
前記薬物組成物が、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染又は免疫性疾患の治療又は予防のための薬物の製造に使用されることを特徴とする請求項7に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に属する。具体的に、本発明は、新規な重水素化キナゾリノン化合物及びその化合物を含む薬物組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド3-キナーゼ(phosphoinositide  3-kinases、PI3Ks)は、特異的にホスファチジルイノシトール(phosphatidylinositol、PI)及びその誘導体の3位のヒドロキシ基のリン酸化を触媒してセカンドメッセンジャーの作用を有するホスファチジルイノシトール-3-リン(phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate、PI3P)を生成する酵素である。PI3Ksが仲介するシグナル伝達は、細胞分裂、分化、アポトーシス、代謝、血管新生などの多くの細胞機能の調節に関与し、多くの細胞の生物機能の活性化に重要な作用を果たす。近年の研究では、PI3Ksと下流分子のプロテインキナーゼB(protein kinase  B、PKB又はAkt)からなるシグナル経路は、腫瘍の発生、発展に密接に関係し、腫瘍細胞の増殖、アポトーシスを調節し、腫瘍の血管新生などを促進することが示された。
【０００３】
キナゾリノン化合物及びその誘導体は、一種のホスホイノシチド3-キナーゼの阻害剤である。特許文献1及び特許文献2では、一連のキナゾリノン誘導体が公開され、ここで、化合物GS-1101は、選択性のPI3K阻害剤で、化学名は(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンで、癌および細胞増殖性疾患並びに他の関連疾患を治療する用途を有し、現在、その化合物は慢性リンパ性白血病(chronic  lymphocytic  leukemia)及び非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin  lymphomas)の治療の臨床第3相の試験中である。
【０００４】
ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）は、新しい抗腫瘍薬の研究・開発の重要な標的の一つであるが、ラパマイシン(rapamycin)及びその同族体以外、PI3Kシグナル伝達経路を抑制する研究の進展が比較的に遅く、特に特異的にPI3Kサブタイプ（例えば、110α、p110β、p110δなどを含むI型PI3K）を抑制する阻害剤の開発はまだ大きな挑戦に面している。
【０００５】
そのため、本分野では、未だ、ホスホイノシチド3-キナーゼに対する有効な阻害活性、若しくはより優れた薬効学/薬物動態学における機能を有する化合物の開発が必要である。
【特許文献１】WO03/035075
【特許文献２】WO2005/113556
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ホスホイノシチド3-キナーゼに対する阻害活性及びより優れた薬効学/薬物動態学における機能を有する新規な化合物及びその用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一において、式(I)で表される重水素化キナゾリノン化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供する。
【化１】
0006606806.tif 000002
【０００８】
式中：
R1、R2は、それぞれ独立に、水素、重水素又はハロゲンである；
R3は、水素、重水素、CH3、CH2D、CHD2、CD3、CH2CH3、CD2CH3、CH2CD3又はCD2CD3から選ばれる；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13は、それぞれ独立に水素又は重水素である。；
付加条件として、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13のうち、少なくとも1つが重水素化されたもの又は重水素である。
【０００９】
もう一つの好適な例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が少なくとも自然の重水素同位元素の含有量（0．015％）よりも多く、好ましくは30％、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは99％よりも多い。
【００１０】
もう一つの好適な例において、式（I）化合物は少なくとも重水素原子を1個、好ましくは3個、より好ましくは4個、さらに好ましくは6個含有する。
【００１１】
もう一つの好適な例において、式（I）化合物の鏡像体過剰率(e．e．値)は95％超、好ましくは98％超、より好ましくは99％超である。
【００１２】
もう一つの好適な例において、R1がフッ素、及び/又は、R2が水素である。
【００１３】
もう一つの好適な例において、R4が水素又は重水素である。
【００１４】
もう一つの好適な例において、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びR13が、それぞれ独立に、水素又は重水素である。
【００１５】
もう一つの好適な例において、R1がハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００１６】
もう一つの好適な例において、R1がフッ素である。
【００１７】
もう一つの好適な例において、R3が、CH3、CH2D、CHD2、CD3、CH2CH3、CD2CH3、CH2CD3又はCD2CD3である。
【００１８】
もう一つの好適な例において、R4が重水素である。
【００１９】
もう一つの好適な例において、R12が重水素、及び/又は、R13が重水素である。
【００２０】
もう一つの好適な例において、R12が重水素である。
【００２１】
もう一つの好適な例において、R13が重水素である。
【００２２】
もう一つの好適な例において、前記化合物は、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【化２】
0006606806.tif 000003
【００２３】
もう一つの好適な例において、前記化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【００２４】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(1-d-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化３】
0006606806.tif 000004
【００２５】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(1，2，2-d3-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化４】
0006606806.tif 000005
【００２６】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(1，2，2，3，3，3-d6-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化５】
0006606806.tif 000006
【００２７】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(1，3，3，3-d4-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化６】
0006606806.tif 000007
【００２８】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(2，2，3，3，3-d5-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化７】
0006606806.tif 000008
【００２９】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(3，3，3-d3-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン
【化８】
0006606806.tif 000009
【００３０】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(2，2-d2-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化９】
0006606806.tif 000010
【００３１】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(1-d-エチル))-6-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化１０】
0006606806.tif 000011
【００３２】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(1，2，2，2-d4-エチル))-6-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化１１】
0006606806.tif 000012
【００３３】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(2，2，2-d3-エチル))-6-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化１２】
0006606806.tif 000013
【００３４】
(S)-2-(1-(9H-プリン-8-d-6-イルアミノ)-(1-d-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化１３】
0006606806.tif 000014
【００３５】
(S)-2-(1-(9H-プリン-2，8-d2-6-イルアミノ)-(1-d-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化１４】
0006606806.tif 000015
【００３６】
(S)-2-(1-(9H-プリン-2，8-d2-6-イルアミノ)-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化１５】
0006606806.tif 000016
【００３７】
(S)-2-(1-(9H-プリン-8-d-6-イルアミノ)-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン；
【化１６】
0006606806.tif 000017
【００３８】
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、「化17」の化合物で、MS計算値：416、MS測定値：417(M+H)+、439(M+Na)+という特徴を有する。
【化１７】
0006606806.tif 000018
【００３９】
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、「化18」で示され、MS計算値：421、MS測定値：422(M+H)+、444(M+Na)+という特徴を有する。
【化１８】
0006606806.tif 000019
【００４０】
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、「化19」で示され、MS計算値：419、MS測定値：420(M+H)+、442(M+Na)+という特徴を有する。
【化１９】
0006606806.tif 000020
【００４１】
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、「化20」で示され、MS計算値：405、MS測定値：406(M+H)+、428(M+Na)+という特徴を有する。
【化２０】
0006606806.tif 000021
【００４２】
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、「化21」で示され、MS計算値：417、MS測定値：418(M+H)+、440(M+Na)+という特徴を有する。
【化２１】
0006606806.tif 000022
【００４３】
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、「化22」で示され、MS計算値：418、MS測定値：419(M+H)+、441(M+Na)+という特徴を有する。
【化２２】
0006606806.tif 000023
【００４４】
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、「化23」で示され、MS計算値：417、MS測定値：418(M+H)+、440(M+Na)+という特徴を有する。
【化２３】
0006606806.tif 000024
【００４５】
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、「化24」で示され、MS計算値：416、MS測定値：417(M+H)+、439(M+Na)+という特徴を有する。
【化２４】
0006606806.tif 000025
【００４６】
もう一つの好適な例において、前記の化合物が、非重水素化の化合物以外のものである。
【００４７】
もう一つの好適な例において、前記の非重水素化の化合物が、(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンである。
【００４８】
もう一つの好適な例において、前記の化合物が、実施例1〜12に記載の方法で製造される。
【００４９】
本発明の第二において、薬物組成物を製造する方法であって、薬学的に許容される担体を本発明の第一に係る化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と混合し、薬物組成物を形成する工程を含む方法を提供する。
【００５０】
本発明の第三において、薬学的に許容される担体と、本発明の第一に係る化合物、またはその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物とを含む薬物組成物を提供する。
【００５１】
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、または顆粒剤である。
【００５２】
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、さらにほかの治療薬を含み、前記のほかの治療薬は癌、心血管疾患、炎症、感染、免疫性疾患、細胞増殖性疾患、ウイルス性疾患、代謝性疾患、または臓器移植の薬物である。
【００５３】
より好ましくは、前記のほかの治療薬は、5-フルオロウラシル、FOLFOX、アバスチン(avastin、登録商標、ベバシズマブ（bevacizumab）)、ベキサロテン(bexarotene)、ボルテゾミブ(bortezomib)、カルシトリオール(calcitriol)、カネルチニブ(canertinib)、カペシタビン(capecitabine)、ゲムシタビン(gemcitabine)、カルボプラチン(carboplatin)、セレコキシブ(celecoxib)、セツキシマブ(cetuximab)、シスプラチン(cisplatin)、ダサチニブ(dasatinib)、ジゴキシン(digoxin)、エンザスタウリン（enzastaurin）、エルロチニブ (Erlotinib)、エトポシド(etoposide)、エベロリムス(everolimus)、フルベストラント(fulvestrant)、ゲフィチニブ(gefitinib)、ゲニステイン(genistein)、イマチニブ(imatinib)、イリノテカン(irinotecan)、ラパチニブ(lapatinib)、レナリドミド(lenalidomide)、レトロゾール(letrozole)、ロイコボリン(leucovorin)、マツズマブ(matuzumab)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、パクリタキセル(paclitaxel)、ドセタキセル(doxetaxel)、パニツムマブ(panitumumab)、PEG化顆粒球コロニー刺激因子(pegfilgrastin)、PEG化α-インターフェロン(peglated  alfa-interferon)、ペメトレキセド(pemetrexed)、Polyphenon  E（polyphenonは登録商標）、サトラプラチン(satraplatin)、シロリムス(sirolimus)、スニチニブ(sutent，sunitinib)、スリンダク(sulindac)、タキソテール(taxotere)、テモゾロマイド(temodar、temozomolomide)、トーリセル(Torisel)、テムシロリムス(temsirolimus)、チピファルニブ(tipifarnib)、トラスツズマブ(trastuzumab)、バルプロ酸(valproic  acid)、ビンフルニン(vinflunine)、ボロシキシマブ(Volociximab)、ボリノスタット(Vorinostat)、ソラフェニブ(Sorafenib)、クリゾチニブ(Crizotinib)、イコチニブ(Lcotinib)、ラパチニブ(Lapatinib)、トファシチニブ(Tofacitinib)、PD-0332991(パルボシクリブ、Palbociclib)、アンブリセンタン(ambrisentan)、ドキソルビシン、メトトレキセート、プレドニン、リツキシマブ(rituximab)、CD40及び/又はCD154特異性抗体、融合タンパク質、NF-kB阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、血液凝固因子FXa阻害剤(例えばリバーロキサバンなど)、抗-TNF抗体、抗生物質薬物（例えばカリケアマイシン(calicheamicin)、アクチノマイシン(actinomycin)、ドキソルビシン(doxorubicin)など）を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の第四において、ホスホイノシチド3-キナーゼを抑制する薬物組成物の製造のための本発明の第一に記載の式(I)化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物、本発明の第三に記載の薬物組成物の使用を提供する。
【００５５】
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染または免疫性疾患を治療および予防する薬物の製造に用いられる。
【００５６】
もう一つの好適な例において、前記の癌は、肺癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌、血液癌（又は悪性血液疾患）、骨癌、腎臓癌、胃癌、肝臓癌または大腸癌を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
もう一つの好適な例において、前記の血液癌（又は悪性血液疾患）は、白血病、リンパ腫である。
【００５８】
もう一つの好適な例において、前記のリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin  lymphomas)、B細胞リンパ腫(B-cell  lymphoma)、マントル細胞リンパ腫(mantle  cell  lymphoma)である。
【００５９】
もう一つの好適な例において、前記の白血病は、慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic  leukemia)、急性リンパ性白血病(acute  lymphocytic  leukemia)、急性骨髓性白血病(acute  myeloid  leukemia)、多発性骨髄腫(multiple  myeloma)、慢性骨髓性白血病(chronic  myeloid  leukemia)である。
【００６０】
本発明の第五において、ホスホイノシチド3-キナーゼを抑制する方法、若しくは疾患（例えば癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫性疾患）の治療方法であって、治療が必要な対象に、本発明の第一に係る化合物、又はその結晶型、薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物、若しくは本発明の第三に係る薬物組成物を施用する工程を含む方法を提供する。
【００６１】
なお、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴、及び、以下（例えば実施例）に具体的に記述された各技術特徴を互いに組み合せることで、更に目新しい又は好適な技術方案を構成できる。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
＜具体的な実施形態＞
本発明者らが研究した結果、意外にも、本発明に係る重水素化キナゾリノン化合物及びその薬学的に許容される塩は、重水素化さていない化合物と比べると、顕著により優れた薬物動態学及び/又は薬効学の機能を持つため、ホスホイノシチド3-キナーゼを抑制する化合物として好適で、さらに癌及びホスホイノシチド3-キナーゼ関連疾患を治療するための薬物の製造に適することを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。
【００６３】
＜定義＞
【００６４】
ここで用いられるように、「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、若しくはIを指す。ハロゲン原子がF、Cl若しくはBrから選ばれることが好ましい。
【００６５】
ここで用いられるように、「より優れた薬物動態学及び/又は薬効学の機能」とは、より長い薬物半減期（t1/2）、若しくはより高い薬物暴露量（AUC）、若しくはより高い最高薬物濃度（Cmax）、若しくはより低いクリアランスを指す。
【００６６】
ここで用いられるように、「重水素化」とは、化合物又は基における1個又は2個以上の水素が重水素で置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、多置換または全置換でもよい。用語「1個又は2個以上の重水素化」は、「1回又は2回以上の重水素化」と入れ替えて使用することができる。
【００６７】
ここで用いられるように、「非重水素化の化合物」とは、重水素原子の含有比率が自然の重水素同位元素の含有量（0．015％）以下の化合物である。
【００６８】
もう一つの好適な例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が自然の重水素同位元素の含有量（0．015％）よりも多く、好ましくは50％、好ましくは75％、好ましくは95％、好ましくは97％、好ましくは99％、好ましくは99．5％よりも多い。
【００６９】
もう一つの好適な例において、式（I）化合物は少なくとも重水素原子を1個、好ましくは2個、3個、より好ましくは4個、さらに好ましくは6個含有する。
【００７０】
式（I）化合物において、Nが14Nで、及び/又はOが16Oであることが好ましい。
【００７１】
もう一つの好適な例において、前記化合物において、14Nの窒素原子の存在位置での同位元素の含有量が≧95％、好ましくは≧99％である。
【００７２】
もう一つの好適な例において、前記化合物において、16Oの酸素原子の存在位置での同位元素の含有量が≧95％、好ましくは≧99％である。
【００７３】
＜活性成分＞
ここで用いられるように、用語「本発明化合物」とは、式（I）で表される化合物である。この用語は、さらに、式（I）の化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。
【００７４】
ここで、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明化合物と、酸又は塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は、無機塩及び有機塩を含む。一種の好適な塩は、本発明化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸、およびプロリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸を含むが、これらに限定されない。もう一種の好適な塩は、本発明化合物と塩基とで形成される塩で、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩）、アンモニウム塩（例えば、低級アルカノールのアンモニウム塩、若しくは他の薬学的に許容されるアミン塩）、メチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、t-ブチルアミン塩、エチレンジアミン塩、ヒドロキシエチルアミン塩、ジヒドロキシエチルアミン塩、トリヒドロキシエチルアミン塩、若しくはそれぞれモルホリン、ピペラジン、リシンから形成されるアミン塩などが挙げられる。
【００７５】
用語「溶媒和物」とは本発明に係る化合物と溶媒分子が配位して形成される特定の比率の錯体である。用語「水和物」とは本発明化合物と水が配位して形成される錯体である。
【００７６】
また、本発明に係る化合物は、さらに式（I）で表されるキナゾリノン化合物のエナンチオマー、若しくはラセミ体を含む。
【００７７】
また、本発明に係る化合物は、さらに式（I）で表されるキナゾリノン化合物のプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」は、自身が生物学的活性を有してもよく、非活性でもよく、適切な方法で投与された後、生体内で代謝又は化学反応を経て、式（I）化合物の一つ、若しくは式（I）化合物の一つからなる塩又は溶液に転換するものを含む。前記のプロドラッグは、前記化合物のカルボン酸エステル、炭酸エステル、リン酸エステル、硝酸エステル、硫酸エステル、スルホンエステル、スルホキシドエステル、アミノ化合物、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グルコシド、エーテル、アセタールなどの様態を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
＜製造方法＞
以下、具体的に、本発明に係る式(I)の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する限定にならない。本発明に係る化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて適宜製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできる事項である。
【００７９】
本発明で使用される重水素化されていないキナゾリノン化合物及び生理的に許容される塩の製造方法は、既知のものである。重水素化のキナゾリノン化合物に対応する製造は、相応の重水酸化出発化合物を原料として使用し、同様の経路で合成することができる。例えば、本発明の式（I）化合物は、WO03/035075に記載された製造方法によって製造できるが、相違点は反応において非重水素化の原料に代わって重水素化の原料が使用されることにある。
【００８０】
通常、製造中では、各反応は通常、不活性溶媒において、室温〜還流温度（例えば、0℃〜200 ℃、好ましくは0℃〜100℃）で行われる。反応時間は、通常、0．1時間〜60時間、好ましくは0．5〜48時間である。
【００８１】
下記の公知の製造経路は、本発明の式（I）構造の化合物の合成に使用することができる。
【化２５】
0006606806.tif 000026
【００８２】
ここで、R2、R1はH、D、F、Cl、Br、Iから選ばれる。R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13の定義は前記の通りである。
【００８３】
合成経路1に示すように、置換のm-ニトロ安息香酸化合物IIが塩化オキサリルでアシル化された後、置換のアニリンIIIと塩基性条件下で反応して化合物IVが生成する。IVは塩化チオニルの作用下でアミド水素が塩素化され、さらに相応のBoc保護の重水素化アミノ酸Vと作用して化合物VIを形成し、VIの構造における芳香族ニトロ基は、亜鉛粉/酢酸、塩化第一スズ、還元鉄粉のような化学還元条件、若しくはパラジウム、白金、ラネーニッケルのような接触水素化条件によって芳香族アミンが得られ、閉環してキナゾリノン構造VIIが得られる。化合物VIIは、トリフルオロ酢酸/塩化メチレン、塩酸/ジオキサンなどの条件下で脱Bocし、さらに塩基遊離によって化合物VIIIが得られ、最後に6-ブロモプリン又は6-ブロモ重水素化プリンと塩基の作用下でアルコール（例えば、エタノール、n-ブタノール、t-ブタノール）又はテトラヒドロフランなどの溶媒において沸騰させると、本発明に係る化合物Iが得られる。上記反応は、不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、n-ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、ブタノール、プロパノールなどにおいて、温度0〜200℃で行われる。
【００８４】
重水素化化合物Vの製造方法は、下記の合成経路の通りである。
【化２６】
0006606806.tif 000027
【００８５】
ここで、R3、R4の定義は前記の通りである。
【００８６】
合成経路2に示すように、重水素化アミノ酸IXと二炭酸ジ-t-ブチル(Boc2O)が塩基性条件で不活性溶媒において反応して、N-Boc保護アミノ酸Vが生成する。一部の重水酸化アミノ酸IXは、通常の重水素化方法によって製造することができる。もう一部の重水素化アミノ酸IX、例えば、(2S)-2-アミノ-4，4，4-d3-ブタン酸、(2S)-2-アミノ-3，3-d2-ブタン酸、(2S)-2-アミノ-2-d-ブタン酸や(2S)-2-アミノ-2，3，3-d3-ブタン酸などは、市販品として購入することができる。
【化２７】
0006606806.tif 000028
【化２８】
0006606806.tif 000029
【化２９】
0006606806.tif 000030
【化３０】
0006606806.tif 000031
【００８７】
＜薬物組成物及び使用方法＞
本発明に係る化合物は、優れたホスホイノシチド3-キナーゼに対する抑制活性を有するため、本発明に係る化合物及びその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物又は溶媒和物、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物は、ホスホイノシチド3-キナーゼを介する疾患の治療、予防及び緩和に有用である。現有の技術によって、本発明に係る化合物は、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫性疾患などの治療に使用することができる。
【００８８】
本発明に係る薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明化合物又は薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤又は担体と含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明化合物を1-2000mg/製剤で、好ましくは10-1000mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
【００８９】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ充分な純度、及び、充分に低い毒性を持たなければならない、一種又は複数種の相溶性固体又は液体フィラー又はゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またそれ同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロース又はその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(例えば、ツイン（商品名）)、湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
【００９０】
本発明の薬物組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、腫瘍内、直腸、胃腸外(静脈内、筋肉内、又は皮下)投与、若しくは局部投与を含むが、これらに限定されない。
【００９１】
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、若しくは顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(又は担体)、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合されるが、若しくは(a)フィラー又は相溶剤、例えば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、又はケイ酸、(b)バインダー、例えば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、又はアラビアゴム、(c)保湿剤、例えば、グリセリン、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩、又は炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、例えば、パラフィン、(f)吸収促進剤、例えば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、セタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、例えば、カオリン、(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤、若しくは丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
【００９２】
固体剤形、例えば、錠剤、糖丸剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤は、コーティング又は殻材料、例えば、腸衣又はその他の本分野で公知の材料で調製することができる。不透明剤を含んでもよく、また、このような組成物において、活性物又は化合物が、遅延の様態で消化管のある部分で放出するものであってもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質、ワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も、上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態で形成されていてもよい。
【００９３】
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップ、チンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、相溶剤、乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1，3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油又はこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００９４】
これらの不活性希釈剤の他、組成物は、助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤、香料を含んでもよい。
【００９５】
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウム、寒天又はこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
【００９６】
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有又は無水溶液、分散液、懸濁液、乳液、若しくは再溶解して無菌の注射可能な溶液、分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有又は非水性担体、希釈剤、溶媒、賦形剤は、水、エタノール、多価アルコール、若しくはその適切な混合物を含む。
【００９７】
局部投与のための本発明化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤、吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体、若しくは任意の防腐剤、緩衝剤、必要によって促進剤とともに混合される。
【００９８】
本発明化合物は、単独で投与してもよいし、その他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
【００９９】
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(例えば、ヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1〜2000mg、好ましくは50〜1000mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
【０１００】
本発明の化合物は、現有技術における既知の非重水素化化合物と比べ、一連の利点を有する。本発明の主な利点は以下の通りである。
【０１０１】
（1）本発明化合物は、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）に対して優れた阻害性を有する。（2）化合物がより良い薬物動態学パラメーターの特性を有するように、重水素化の技術によって化合物の生体における代謝を変える。この場合、投与量を変えることによって長期効果のある製剤とすることができる。（3）重水素で化合物における水素原子を置換し、その重水素同位元素の効果で、化合物の動物体内における薬物濃度を向上させ、薬物の治療効果を上げることができる。（4）重水素で化合物における水素原子を置換し、一部の代謝産物が抑制され、化合物の安全性を向上させることができる。
【０１０２】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解される。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。
【実施例１】
【０１０３】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-(1-d-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物6）の製造
【化３１】
0006606806.tif 000032
【０１０４】
1．  2-フルオロ-6-ニトロ-N-フェニルベンズアミド(化合物2)の製造：フラスコに化合物2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸(5．0g、0．027mol)及びN，N-ジメチルホルムアミド(0．5mL)を入れ、塩化メチレン(20mL)を入れて溶解させ、さらにゆっくり塩化オキサリル(5．1g、0．04mol、1．5eq)を滴下した。室温で2時間撹拌した後、濃縮させた。スリラーをジオキサン(10 ml)に溶解させて5℃に冷却し、この溶液をゆっくりアニリン(5mL、0．027mol、1eq)及び炭酸水素ナトリウム(4．5g、0．054mol、2eq)のジオキサンと水(1:1、v:v、30mL)の混合系に滴下した。滴下終了後、室温に昇温させて60分間撹拌した。純水を入れ、固体が大量に析出し、吸引ろ過し、ケーキを水で洗浄し、吸引乾燥し、50℃で24h、高真空乾燥し、オフ白色の固体の目的産物(6．0g、85％)を得た。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10．82(s，1H)，  8．12(d，J=7．7Hz，1H)，  7．91-7．77(m，2H)，  7．64(d，J=7．7Hz，2H)，  7．38(t，J=7．9 Hz，2H)，  7．15(t，J=7．4 Hz，1H)。ESI-MS  m/z  261(M+H)+。
【０１０５】
2．  (S)-[1-(2-フルオロ-6-ニトロ-ベンジル)-フェニル-カルバモイル]-(1-d-プロピル)-カルバミン酸t-ブチル(化合物3)の製造：フラスコに一括で2-フルオロ-6-ニトロ-N-フェニルベンズアミド(7．8g、0．03mol)、N，N-ジメチルホルムアミド(0．5mL)及び塩化チオニル(17．8g、0．15mol、5eq)を入れ、85℃に昇温して5時間撹拌した。サンプルを濃縮させて褐色の粘稠物を得た。粘稠物を塩化メチレン(20mL)で溶解させた後、10℃でゆっくり(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸(6．7g、0．033mol、1．1eq)、トリエチルアミン(3．4g、0．033mol、1．1eq)の塩化メチレン(50mL)溶液に滴下した。室温で3時間撹拌した後、ろ過して固体を除去し、ろ液をそれぞれ純水、飽和炭酸水素ナトリウム、純水、5％クエン酸および飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して赤色の粘稠物を得た。粘稠物をシリルゲルカラムクロマトグラフィー(10％〜25％n-ヘキサン/酢酸エチル)にかけてオフ白色の目的化合物3を得た(8．0g、60％)。ESI-MS  m/z  447(M+H)+。
【０１０６】
3．  (S)-[1-(5-フルオロ-4-オキシ-3-フェニル-3，4-ジヒドロキシ-キナゾリン-2-イル)-(1-d-プロピル)]-カルバミン酸t-ブチル(化合物4)の製造：フラスコに(S)-[1-(2-フルオロ-6-ニトロ-ベンジル)-フェニル-カルバモイル]-(1-d-プロピル)-カルバミン酸t-ブチル(4．5g、0．01mol、1 eq)及び酢酸(50mL)を入れ、撹拌した。温度を20℃未満にしながら、三回に分けて亜鉛粉(48．4g、740mmol、6eq)を入れた。室温で2時間撹拌した。吸引ろ過して酢酸でケーキを洗浄し、ろ液を濃縮させた後、酢酸エチルに溶解させ、順に純水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残留物を得た。残留物をシリルゲルカラムクロマトグラフィー(10％〜25％n-ヘキサン/酢酸エチル)にかけてオフ白色の泡状固体を得た(2．5g、63％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7．80(s，1H)，  7．62-7．44(m，5H)，  7．38(d，J=7．6Hz，1H)，  7．30(m，1H)，  7．23(d，J=7．6Hz，1H)，  1．76-1．68(m，1H)，  1．60-1．46(m，1H)，  1．31(s，9H)，  0．62(t，J=7．2Hz，3H)。  ESI-MS  m/z  399(M+H)+。
【０１０７】
4．  (S)-2-(1-アミノ-1-d-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物5）の製造：フラスコに順に(S)-[1-(5-フルオロ-4-オキシ-3-フェニル-3，4-ジヒドロキシ-キナゾリン-2-イル)-(1-d-プロピル)]-カルバミン酸t-ブチル(1．99g、5mmol)及び塩化メチレン(6mL)を入れ、撹拌し、トリフルオロ酢酸(6mL)を入れた。室温で1時間撹拌した。高真空濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶解させ、pHが約9になるまで10％炭酸カリウム水溶液を入れ、層分離し、水相をさらに塩化メチレンで抽出し、有機相を合併して順に純水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してオフ白色の固体の目的産物を得た(1．4g、93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7．74-7．66(m，1H)，  7．62-7．50(m，4H)，  7．30-7．20(m，2H)，  7．12-7．06(m，1H)，  1．88-1．72(m，1H)，  1．58-1．41(m，1H)，  0．78(t，J=7．2Hz，3H)。ESI-MS  m/z  299．1(M+H)+。
【０１０８】
5．  (S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-1-d-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物6）の製造：反応瓶に順に(S)-2-(1-アミノ-1-d-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(1．2g、4mmol、1eq)、6-ブロモプリン(0．88g、4．4mmol、1．1eq)及びジイソプロピルエチルアミン(1．04g、8mmol、2eq)及びt-ブタノール(8mL)を入れた。混合物を80℃で30時間撹拌した。サンプルを濃縮させて固体の粗製品を得、シリルゲルカラムクロマトグラフィー(4％メタノール/塩化メチレン)によって分離・精製して淡黄色の固体の産物を得た(1．0g、60％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12．70(s，1H)，  8．12(s，1H)，  8．02(s，1H)，  7．82-7．74(m，1H)，  7．62-7．40(m，6H)，  7．26-7．15(m，2H)，  2．03-1．75(m，2H)，  0．78(t，J=7．2 Hz，3H)。ESI-MS  m/z  417(M+H)+。
【実施例２】
【０１０９】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-1，2，2-d3-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物7）の製造
【化３２】
0006606806.tif 000033
【０１１０】
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸の代わりに(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2，3，3-d3-ブタン酸を使用した以外、実施例1に記載の方法で、目的化合物7を製造した。ESI-MS  m/z  419(M+H)+。
【実施例３】
【０１１１】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-1，2，2，3，3，3-d6-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物8）の製造
【化３３】
0006606806.tif 000034
【０１１２】
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸の代わりに(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2，3，3，4，4，4-d6-ブタン酸を使用した以外、実施例1に記載の方法で、目的化合物8を製造した。ESI-MS  m/z  422(M+H)+。
【実施例４】
【０１１３】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-1，3，3，3-d4-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物9）の製造
【化３４】
0006606806.tif 000035
【０１１４】
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸の代わりに(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2，4，4，4-d4-ブタン酸を使用した以外、実施例1に記載の方法で、目的化合物9を製造した。ESI-MS  m/z  420(M+H)+。
【実施例５】
【０１１５】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-2，2，3，3，3-d5-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物10）の製造
【化３５】
0006606806.tif 000036
【０１１６】
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸の代わりに(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-3，3，4，4，4-d5-ブタン酸を使用した以外、実施例1に記載の方法で、目的化合物10を製造した。ESI-MS  m/z  421(M+H)+。
【実施例６】
【０１１７】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-3，3，3-d3-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物11）の製造
【化３６】
0006606806.tif 000037
【０１１８】
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸の代わりに(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-4，4，4-d3-ブタン酸を使用した以外、実施例1に記載の方法で、目的化合物11を製造した。ESI-MS  m/z  419(M+H)+。
【実施例７】
【０１１９】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-2，2-d2-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物12）の製造
【化３７】
0006606806.tif 000038
【０１２０】
(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸の代わりに(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-3，3-d2-ブタン酸を使用した以外、実施例1に記載の方法で、目的化合物12を製造した。ESI-MS  m/z  418(M+H)+。
【実施例８】
【０１２１】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-1-d-エチル)-6-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物13）の製造
【化３８】
0006606806.tif 000039
【０１２２】
2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸の代わりに3-フルオロ-6-ニトロ安息香酸を、(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸の代わりに(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-プロピオン酸を使用した以外、実施例1に記載の方法で、目的化合物13を製造した。ESI-MS  m/z  403(M+H)+。
【実施例９】
【０１２３】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-1，2，2，2-d4-エチル)-6-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物14）の製造
【化３９】
0006606806.tif 000040
【０１２４】
2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸の代わりに3-フルオロ-6-ニトロ安息香酸を、(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸の代わりに(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2，3，3，3-d4-プロピオン酸を使用した以外、実施例1に記載の方法で、目的化合物14を製造した。ESI-MS  m/z  406(M+H)+。
【実施例１０】
【０１２５】
(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-2，2，2-d3-エチル)-6-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物15）の製造
【化４０】
0006606806.tif 000041
【０１２６】
2-フルオロ-6-ニトロ安息香酸の代わりに3-フルオロ-6-ニトロ安息香酸を、(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-2-d-ブタン酸の代わりに(S)-2-(t-ブトキシカルボニルアミド)-3，3，3-d3-プロピオン酸を使用した以外、実施例1に記載の方法で、目的化合物15を製造した。ESI-MS  m/z  405(M+H)+。
【実施例１１】
【０１２７】
(S)-2-(1-(9H-プリン-8-d-6-イルアミノ)-(1-d-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物16）の製造
【化４１】
0006606806.tif 000042
【０１２８】
1，9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-8-d（化合物19）の製造：5，6-ジアミノピリミジン-4(3H)-オン（3．52g、0．028mol）をギ酸（25mL）に懸濁させ、2時間加熱還流させて撹拌し、濃縮して黄色の固体を得た。それに酢酸ジエトキシ(メチル-d)（9．13g、0．056mol）、ギ酸（2mL）及びN，N-ジメチルホルムアミド（50mL）を入れた。4時間加熱還流させた。濃縮した。濃縮物をアセトニトリルに溶解させて30分間還流させ、0℃に冷却し、ろ過し、乾燥してオフ白色の固体の目的化合物を得た(3g、収率78．3％)。1HNMR(D2O/NaOD)8．10(s，1H)。
【０１２９】
6-クロロ-9H-プリン-d（化合物20）の製造：反応瓶に順に1，9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-8-d（0．26g、1．9mmol）、オキシ塩化リン（7mL）およびN，N-ジメチルアニリン（0．7mL）を入れた。25分間加熱還流させた。高真空濃縮で有機揮発物を除去した。-15℃に冷却し、濃縮物をアンモニア水に溶解させた。セライトでろ過した。酢酸エチルおよびエチルエーテルで2回抽出した。0℃に冷却し、水を入れて希釈し、濃塩酸でpHを約2に調整した。エチルエーテルで抽出し、有機層にアンモニア水を入れて中和した。濃縮した。濃縮物をクロマトグラフィーにかけてオフ白色の固体の目的産物を得た(0．22g)。1HNMR(DMSO-d6)8．75(s，1H)。
【０１３０】
(S)-2-(1-(9H-プリン-8-d-6-イルアミノ)-(1-d-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物16）の製造：反応瓶に順に(S)-2-(1-アミノ-1-d-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン(0．24g、0．8mmol)、6-クロロ-9H-プリン-8-d(0．18g、0．88mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0．21g、1．6mmol)及びt-ブタノール(2mL)を入れた。混合物を80℃で30時間撹拌した。サンプルを濃縮させて固体の粗製品を得、シリルゲルカラムクロマトグラフィー(4％メタノール/塩化メチレン)によって分離・精製して淡黄色の固体の産物を得た(0．25g)。ESI-MS  m/z  418(M+H)+，440(M+Na)+。
【実施例１２】
【０１３１】
(S)-2-(1-(9H-プリン-2，8-d2-6-イルアミノ)-(1-d-プロピル))-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物17）の製造
【化４２】
0006606806.tif 000043
【０１３２】
6-クロロ-9H-プリン-8-dの代わりに6-クロロ-2，8-d2-プリンを使用した以外、実施例11に記載の方法で、目的化合物17を製造した。ESI-MS  m/z  419(M+H)+。
【実施例１３】
【０１３３】
(S)-2-(1-(9H-プリン-2，8-d2-6-イルアミノ)-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物21）の製造
【化４３】
0006606806.tif 000044
【０１３４】
(S)-2-(1-アミノ-1-d-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンの代わりに(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンを、6-クロロ-9H-プリン-8-dの代わりに6-クロロ-2，8-d2-プリンを使用した以外、実施例11に記載の方法で、目的化合物21を製造した。ESI-MS  m/z  418(M+H)+。
【実施例１４】
【０１３５】
(S)-2-(1-(9H-プリン-8-d-6-イルアミノ)-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン（化合物22）の製造
【化４４】
0006606806.tif 000045
【０１３６】
(S)-2-(1-アミノ-1-d-プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンの代わりに(S)-2-(1-アミノプロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オンを、6-ブロモプリンの代わりに6-クロロ-9H-プリン-8-dを使用した以外、実施例11に記載の方法で、目的化合物22を製造した。ESI-MS  m/z  417(M+H)+。
【実施例１５】
【０１３７】
ラットにおける薬物動態学の評価：
7〜8週齢、体重約210gのオスSprague-Dawleyラット4匹に対し、単回で経口投与によって投与量3mg/kgの（a）コントロール群：(S)-2-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-フルオロ-3-フェニルキナゾリン-4(3H)-オン、及び、（b）試験群：実施例1〜14で製造された一部の化合物を投与し、その薬物動態学の違いを比較した。
【０１３８】
ラットを標準飼料で飼養し、水を与えた。試験の16時間前から飼料を止めた。薬物をPEG400およびジメチルスルホキシドで溶解させた。眼窩採血を行い、採血の時点は、投与後0．25時間、0．5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、36時間であった。
【０１３９】
ラットにエチルエーテルを吸わせて一旦麻酔し、眼窩から300μLの血液サンプルを試験管に採集した。試験管内に30μLの1％ヘパリン塩溶液があった。使用前、試験管を60℃で一晩乾燥した。最後の時点の採血が終わったら、ラットをエチルエーテルで麻酔し、犠牲にした。
【０１４０】
採血後、充分に混合するように、素早くかつやさしく試験管を5回以上逆さにした後、氷上に置いた。血液サンプルを、4℃、5000rpmで5分間遠心し、血漿と赤血球を分離した。ピペットで100μLの血漿を新しいプラスチックの遠心管に取り、化合物の名称と時点を書いた。分析前は血漿を-80℃で保存した。LC-MS/MSによって血漿における本発明化合物の濃度を測定した。薬物動態学のパラメーターは、各動物の異なる時点における血中薬物濃度によって計算された。
【０１４１】
その結果、コントロール化合物よりも、本発明の化合物は動物の体内でより優れたより長い半減期、及び、より高い血漿暴露量を有しており、より良い治療効果があることがわかった。
【実施例１６】
【０１４２】
本発明化合物のホスホイノシチド3-キナーゼに対する体外における薬効学評価：
本発明化合物の体外における薬効学評価試験方法は、文献J．  Med．  Chem．  2013，  56，  1922-1939を参考した。
【０１４３】
実験結果を表1に示す。本発明に記載の化合物は、ホスホイノシチド3-キナーゼに対して優れた抑制活性を有することがわかった。
【表１】
0006606806.tif 000046
【実施例１７】
【０１４４】
薬物組成物：
化合物（実施例1〜14）100g；澱粉130g；微晶質セルロース60g。通常の方法で、上記物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。
【０１４５】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係る全ての文献は、本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。