(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
３つの（連続する）芳香族部分または複素芳香族部分を含む式Ｉの化合物またはその塩。
【化１】
0006612881.tif 000066
I
［式中、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲ2、およびＮからなる群から選択され、
Ａ2は、ＣＨ、ＣＦ、およびＮからなる群から選択され、
Ｒ1は、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｆおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ3は、
【化２】
0006612881.tif 000067
からなる群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ただし、式Ｉ中の芳香族部分または複素芳香族部分に結合している少なくとも１つの置換基がＦを表すか、またはＲ2がメトキシを表す］
【請求項２】
ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分を含む式ＩＩの下位構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化３】
0006612881.tif 000068
II
［式中、
Ｒ1は、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ただし、ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分に結合している少なくとも１つの置換基がＦを表す］
【請求項３】
ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分を含む式ＩＩＩの下位構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化４】
0006612881.tif 000069
III
［式中、
Ｒ1は、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ただし、ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分に結合している少なくとも１つの置換基がＦを表す］
【請求項４】
式ＩＶの下位構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化５】
0006612881.tif 000070
IV
［式中、
Ｒ1は、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択される］
【請求項５】
式Ｖの下位構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化６】
0006612881.tif 000071
V
［式中、
Ｒ3は、
【化７】
0006612881.tif 000072
からなる群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択される］
【請求項６】
式ＶＩの下位構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化８】
0006612881.tif 000073
VI
［式中、
Ｒ3は、
【化９】
0006612881.tif 000074
からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ただし、ｍおよびｎのうちの少なくとも１つが１または２を示す］
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１から６のいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数のその薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項９】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の機能のモジュレーションが影響を及ぼしうる疾患または状態を処置するための、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の機能のモジュレーションが影響を及ぼしうる疾患または状態が、代謝性疾患、または、インスリン抵抗性、肥満、心血管疾患、および脂質異常症を含む前記疾患に関連する状態である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
代謝性疾患が糖尿病である、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から６のいずれか１項に記載の１つもしくは複数の化合物、または１つもしくは複数のその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の追加治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から６のいずれか１項に記載の１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置剤、ならびに高血圧、心不全、および／またはアテローム性動脈硬化症の処置剤からなる群から選択される１つの追加治療剤とを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）のアゴニストである新規なアザベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、それらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにＡＭＰＫの機能のモジュレーションが影響を及ぼしうる疾患の発症予防および／または処置のためのそれらの医学的使用に関する。とりわけ、本発明の医薬組成物は、代謝性疾患、例えば糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、ならびにインスリン抵抗性、肥満、心血管疾患、脂質異常症、および腎疾患、例えば糖尿病性腎症および慢性腎疾患を含む上記疾患に関連する状態の発症予防および／または治療に適している。
【背景技術】
【０００２】
代謝性疾患は代謝過程の異常により引き起こされる疾患であり、遺伝的酵素異常による先天的なものであることも、または内分泌器官の疾患または肝臓もしくは膵臓などの代謝的に重要な器官の不全による後天的なものであることもある。
真性糖尿病は、複数の原因因子に由来する疾患状態または疾患過程であり、結果として生じる器官への損傷および代謝過程の機能障害に関連する慢性高血糖症と定義される。その病因によって、いくつかの形態の糖尿病が区別されるが、これらはインスリンの絶対的不足（インスリン分泌の不足または低下）または相対的不足のいずれかに起因する。Ｉ型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般に２０歳未満の若者に発生する。これは自己免疫性病因のものと推定され、インスリン合成に関与するランゲルハンス島β細胞の破壊を伴う膵島炎につながる。さらに、成人の潜在性自己免疫性糖尿病（LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001）では、自己免疫攻撃によりβ細胞が破壊される。残った膵島細胞によって産生されるインスリンの量は少なすぎ、血中グルコースレベルの上昇（高血糖症）を引き起こす。ＩＩ型真性糖尿病は、一般に高齢で発生する。これは中でも肝臓および骨格筋におけるインスリンに対する抵抗性に関連するが、ランゲルハンス島の異常にも関連する。高い血中グルコースレベル（および高い血中脂質レベル）は、今度はβ細胞機能の機能障害およびβ細胞アポトーシスの増加につながる。
【０００３】
持続性または十分にコントロールされていない高血糖症は、広範な病態と関連する。現在の一般的な抗糖尿病剤は、高血糖値および低血糖値の発生を完全に予防するのに十分なほど血糖値をコントロールしないため、糖尿病は極めて身体障害性の疾患である。範囲外の血糖値は有害であり、長期的合併症、例えば、網膜症、腎症、神経障害、および末梢血管疾患を引き起こす。また、肥満、高血圧症、脳卒中、心疾患、および高脂血症など、関連する状態が多数あり、糖尿病患者はこれらを発症する実質的な危険性がある。
肥満は、心血管疾患、高血圧症、糖尿病、高脂血症、および死亡率上昇など、続いて発症する疾患の危険性の増加と関連している。糖尿病（インスリン抵抗性）および肥満は、いくつかの疾患の連係と定義される「代謝症候群」（シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、または死の四重奏とも称される）の一部である。これらはしばしば同一の患者に発生し、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発症の主要な危険因子である。ＩＩ型糖尿病、心疾患、およびその他の代謝症候群の発生を処置するためには、脂質レベルおよびグルコースレベルのコントロールが必要であることが示唆されている（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002を参照）。
【０００４】
環境ストレスおよび／または栄養ストレスに応じた細胞エネルギー状態を感知して調節することは極めて重要であるが、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、このタスクに主に寄与している（Hardie et al. (2001) Bioessays 23: 1112; Kemp et al. (2003) Biochem. Soc. Transactions 31: 162）。細胞エネルギーの欠乏は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化につながり、それによりＡＴＰ消費が阻害され、ＡＴＰ産生経路が上方調節される。細胞レベルで、複数の基質がＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、例えば、アセチル−ＣｏＡ−カルボキシラーゼ（ＡＣＣ）およびＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ（Carling et al. (1987) FEBS Letters 223: 217）、ホルモン感受性リパーゼ（Garton et al. (1989) Eur. J. Biochem. 179: 249）、マロニル−ＣｏＡ−デカルボキシラーゼ（Saha et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 24279）、ならびにグリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼ（Muoio et al. (1999) Biochem. J. 338: 783）によって調節される。
【０００５】
ＡＣＣのＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）媒介リン酸化は、ＡＣＣの阻害につながり、その結果、脂肪酸合成が減少して、脂肪酸酸化が増加する。ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）媒介リン酸化およびＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼの阻害は、コレステロール合成の減少につながる。トリアシルグリセロール合成および脂肪酸酸化は、グリセロール−３−リン酸アシルトランスフェラーゼを介して、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）によって調節される。
【０００６】
さらに、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、骨格筋においてグルコース輸送を刺激し、脂肪酸およびグルコースの代謝に関与する遺伝子の発現を調節する（Hardie et al. (2001) Bioessays 23: 1112; Kemp et al. (2003) Biochem. Soc. Transactions 31: 162）。グルコース恒常性は、肝臓および筋肉においてＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）によって媒介され、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化が、ＧＬＵＴ４依存性グルコース取り込みの増加につながる（Sakamoto et al. (2008) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 295: E29-E37、Karagounis et al. (2009) Int. J. Biochem. Cell Biol. 41: 2360-2363、Pehmoller et al. (2009) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297: E665-E675）。
【０００７】
細胞レベルでのエネルギー調節に加え、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、全身のエネルギー代謝も調節する。細胞ＡＭＰレベルとは無関係に、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、脂肪細胞由来ホルモンであるレプチン（Minokoski et al. (2002) Nature 415: 339）およびアディポネクチン（Yamauchi et al. (2002) Nature Medicine 8: 1288）によって活性化されうる。
上述の点から、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化は、脂肪酸酸化の肝刺激、コレステロール合成、脂質生成、およびトリグリセリド合成の阻害、骨格筋の脂肪酸酸化およびグルコース取り込みの刺激、インスリン作用の改善、エネルギー消費の増加、およびそれによる体重の減少をもたらすことが見込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）に関して活性であり、特にＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）のアゴニストである、式Ｉの化合物として後述する新規な化合物、とりわけ新規なアザベンゾイミダゾール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏでＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）に対する活性化効果を有し、医薬品としての使用に適した薬理学的特性および薬物動態学的特性を有する、新規な化合物、とりわけ新規なアザベンゾイミダゾール誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、とりわけ代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症、および／または肥満の処置のための、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の有効なアゴニストを提供することである。
本発明のさらなる目的は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を患者に施す方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの本発明による化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの本発明による化合物と１つまたは複数の追加治療剤との組み合わせを提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記および下記の説明、ならびに実施例によって、当業者に明らかとなる。
【００１０】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）モジュレーターは、当該技術分野で周知であり、例えば、ＷＯ２０１２０３３１４９、ＷＯ２０１２１１６１４５、ＷＯ２０１３１５３４７９、ＷＯ２０１４０３１５１５およびＷＯ２０１４０６９４２６に開示されている化合物がある。本発明のアザベンゾイミダゾール誘導体は、効力および／または有効性の向上、高い代謝安定性および／または化学安定性、好ましい薬物動態プロファイル、高い選択性および／または忍容性、また結果としての低い毒性、有害イベントまたは望ましくない副作用を引き起こす危険性の低下、および溶解性の向上など、複数の利点を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は、３つの（連続する）芳香族部分または複素芳香族部分を含む式Ｉ
【化１】
0006612881.tif 000002
I
［式中、
Ｒ1は、ＦおよびＣｌからなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
Ｒ2は、ＦおよびメトキシからなるＲ2−Ｇ１群から選択され、
Ｒ3は、
【００１２】
【化２】
0006612881.tif 000003
からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲ2、およびＮからなるＡ1−Ｇ１群から選択され、
Ａ2は、ＣＨ、ＣＦ、およびＮからなるＡ2−Ｇ１群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ただし、式Ｉ中の芳香族部分または複素芳香族部分に結合している少なくとも１つの置換基がＦを表すか、またはＲ2がメトキシを表す］の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
【００１３】
定義において使用される延長部分−Ｇｎは、それぞれの置換基の第ｎ部類を特定することを意図している。例えば、Ｒ1−Ｇ１は、置換基Ｒ1の第１部類を定義している。
さらなる態様では、本発明は、本発明による一般式Ｉの１つまたは複数の化合物、またはその１つまたは複数の薬学的に許容される塩を含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化することによって媒介される疾患または状態の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする、方法に関する。
【００１４】
本発明の別の態様によると、糖尿病、脂質異常症、および／または肥満などの代謝性疾患もしくは障害の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様によると、心筋梗塞、脳卒中、心不全、冠動脈疾患、高血圧症などの心血管疾患または障害の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。
本発明の別の態様によると、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、急性腎損傷、および／または多発性嚢胞腎疾患などの腎疾患もしくは障害の処置をそれを必要とする患者に施す方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が患者に投与されることを特徴とする方法が提供される。
【００１５】
本発明の別の態様によると、前述および後述の治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によると、前述および後述の治療方法で使用するための一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を患者に施す方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量の１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせて投与する工程を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置のための、１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせた、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の追加治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、前述および後述の明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
特に指示のない限り、基、残基、および置換基、とりわけＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ1、およびＡ2は、上記および以下に定義するとおりである。残基、置換基、または基が、ある化合物中に複数回現れる場合、これらは同じ意味を有しても、違う意味を有してもよい。本発明による化合物の個々の基および置換基のいくつかの好適な意味を以下に挙げる。これらの定義はいずれも互いに組み合わせることができる。
【００１７】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
Ｒ1基は、好ましくは、上記に定義したＲ1−Ｇ１群から選択される。
Ｒ1−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、ＦからなるＲ1−Ｇ２ａ群から選択される。
Ｒ1−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、Ｒ1基は、ＣｌからなるＲ1−Ｇ２ｂ群から選択される。
【００１８】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
Ｒ2基は、好ましくは、上記に定義したＲ2−Ｇ１群から選択される。
Ｒ2−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、Ｒ2基は、ＦからなるＲ2−Ｇ２ａ群から選択される。
Ｒ2−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、Ｒ2基は、メトキシからなるＲ2−Ｇ２ｂ群から選択される。
【００１９】
Ｒ3：
Ｒ3−Ｇ１：
Ｒ3基は、好ましくは、上記に定義したＲ3−Ｇ１群から選択される。
Ｒ3−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、Ｒ3基は、
【化３】
0006612881.tif 000004
からなるＲ3−Ｇ２ａ群から選択される。
Ｒ3−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、Ｒ3基は、
【化４】
0006612881.tif 000005
からなるＲ3−Ｇ２ｂ群から選択される。
【００２０】
Ａ1：
Ａ1−Ｇ１：
Ａ1基は、好ましくは、上記に定義したＡ1−Ｇ１群から選択される。
Ａ1−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、Ａ1基は、ＣＨおよびＣＲ2からなるＡ1−Ｇ２ａ群から選択される。
Ａ1−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、Ａ1基は、ＮからなるＡ1−Ｇ２ｂ群から選択される。
【００２１】
Ａ2：
Ａ2−Ｇ１：
Ａ1基は、好ましくは、上記に定義したＡ2−Ｇ１群から選択される。
Ａ2−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、Ａ2基は、ＣＨおよびＣＦからなるＡ2−Ｇ２ａ群から選択される。
Ａ2−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、Ａ2基は、ＮからなるＡ2−Ｇ２ｂ群から選択される。
【００２２】
好適な実施形態：
好適な実施形態では、本発明は、ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分を含む式ＩＩ
【化５】
0006612881.tif 000006
II
［式中、
Ｒ1は、ＦおよびＣｌからなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ただし、ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分に結合している少なくとも１つの置換基がＦを表す］の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
【００２３】
好適な実施形態では、本発明は、ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分を含む式ＩＩＩ
【化６】
0006612881.tif 000007
III
［式中、
Ｒ1は、ＦおよびＣｌからなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ただし、ビフェニリル−アザベンゾイミダゾール部分に結合している少なくとも１つの置換基がＦを表す］の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
【００２４】
別の好適な実施形態では、本発明は、式ＩＶ
【化７】
0006612881.tif 000008
IV
［式中、
Ｒ1は、ＦおよびＣｌからなるＲ1−Ｇ１群から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択される］の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
【００２５】
別の好適な実施形態では、本発明は、式Ｖ
【化８】
0006612881.tif 000009
V
［式中、
Ｒ3は、
【化９】
0006612881.tif 000010
からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択される］の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
【００２６】
別の好適な実施形態では、本発明は、式ＶＩ
【化１０】
0006612881.tif 000011
VI
［式中、
Ｒ3は、
【化１１】
0006612881.tif 000012
からなるＲ3−Ｇ１群から選択され、
ｍは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ｎは、０、１、および２からなる整数から選択され、
ただし、ｍおよびｎのうちの少なくとも１つが１または２を示す］の化合物、そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、および塩、とりわけその無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基との生理学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせに関する。
【００２７】
その互変異性体および立体異性体、その塩、またはその任意の溶媒和物もしくは水和物を含むとりわけ好適な化合物は、以下の実験の項に記載する。
【００２８】
本発明による化合物およびその中間体は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、化合物は、以下でより詳しく説明する製造方法と類似の方法で、とりわけ実験の項に記載するように得られる。場合によっては、反応スキームの実施に採用する順序は変更してもよい。また、当業者には周知であるが本明細書に詳細に記載されていないこのような反応の変形形態を使用してもよい。本発明による化合物を製造する一般的方法は、以下のスキームを研究することで当業者に明らかとなる。出発化合物は、市販されているか、あるいは文献または本明細書に記載されている方法により製造することができ、または類似もしくは同様の方法で製造することができる。反応を実施する前に、化合物中の対応するいずれの官能基も従来の保護基を用いて保護することができる。これらの保護基は、反応順序のうちの適切な段階で、当業者に周知の方法を用いて再び切断することができる。
【００２９】
本発明の化合物Ｉは、好ましくは、３位または１位のイミダゾピリジン−窒素に保護基を有する前駆体１ａまたは１ｂから得られ（スキーム１）、式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ3’は、上記および下記に定義する意味を有する。便宜上、以下にはＮ3保護種（スキーム１の１ａ）のみを示すが、概して下記に記載の全ての変換は、Ｎ1保護系（スキーム１の１ｂ）にも当てはまる。
【００３０】
スキーム１
【化１２】
0006612881.tif 000013
ＰＧ1＝ＣＨ2−フェニル（ここで、フェニルは１つまたは２つのＯＣＨ3基で置換されていてもよい）、
ＣＨ2−Ｏ−Ｃ1-3−アルキル（ここで、アルキルはＳｉ（ＣＨ3）3で置換されていてもよい）であり、
【００３１】
【化１３】
0006612881.tif 000014
である。
【００３２】
ベンジル保護基は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で、水素を用いて有利に切断される。メトキシなどの電子供与基をフェニル環上に有するベンジル基は、Ｈ2ＳＯ4、またはＣＦ3ＣＯ2Ｈ、ＭｅＳＯ3Ｈなどの酸性条件下で除去することもできる。アミノ−アセタール誘導体は、Ｈｃｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ＫＨＳＯ4、ＨＣＯ2Ｈ、ＢＦ3ｘＯＥｔ2などの酸性条件下、ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの溶媒中、−１０〜１００℃で切断することができる。酸性条件下での切断に加え、Ｓｉ（ＣＨ3）3基を有するアミノ−アセタール誘導体は、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下でも切断することができる。
【００３３】
スルホキシイミン部分Ｒ3のＮ原子は、適切な保護基ＰＧ2、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、または２，２，２−トリフルオロアセチル基で保護することができる。保護基ＰＧ2は、ＰＧ1およびＰＧ2の性質によって、１つの反応工程でＰＧ1と一緒に除去されるか、または追加の脱保護工程で除去される。ベンジルオキシカルボニル基は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、遷移金属、好ましくはパラジウム炭素の存在下で、水素を用いて有利に切断される。ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル基は、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ、ＭｅＳＯ3Ｈ、ＫＨＳＯ4、ＨＣＯ2Ｈ、ＢＦ3ｘＯＥｔ2などの酸性条件下、ジクロロメタン、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの溶媒中、−１０〜１００℃で切断することができる。２，２，２−トリフルオロアセチル基は、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｔＢｕなどの塩基性条件下、水、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはそれらの混合物などの溶媒中、−１０〜５０℃で切断することができる。
【００３４】
化合物１は、イミダゾピリジン誘導体２およびボロン酸誘導体３から製造することができ（スキーム２）、式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3’は、上記および下記に定義する意味を有する。
【００３５】
スキーム２
【化１４】
0006612881.tif 000015
Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ｂ（ＯＲ）2＝Ｂ（ＯＨ）2、
【化１５】
0006612881.tif 000016
であり、
Ｒ3’＝
【化１６】
0006612881.tif 000017
であり、
ＰＧ1およびＰＧ2＝スキーム１に定義するとおりである。
【００３６】
反応は、好ましくは、パラジウム由来触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2錯体（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ｘＣＨ2Ｃｌ2）を用いて、塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物などの溶媒中、４０〜１２０℃で実施される。
【００３７】
代替方法として、化合物１は、スキーム２について記載したものと本質的に同じ反応条件を用いて、アリール基またはヘテロアリール基をイミダゾピリジンに連続的に結合させることにより、段階的手法で製造することもでき（スキーム３）、式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3’は、上記および下記に定義する意味を有する。
【００３８】
スキーム３
【化１７】
0006612881.tif 000018
Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
Ｂ（ＯＲ）2＝Ｂ（ＯＨ）2、
【化１８】
0006612881.tif 000019
であり、
Ｒ3’＝
【化１９】
0006612881.tif 000020
であり、
ＰＧ1およびＰＧ2＝スキーム１に定義するとおりである。
【００３９】
窒素を介してアリール基またはヘテロアリール基に結合したスルホキシイミンを有する化合物１’は、ハロゲン化合物１０からスルホキシイミンの直接カップリングによって製造することができ（スキーム４）、式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2は、上記および下記に定義する意味を有する。
【００４０】
スキーム４
【化２０】
0006612881.tif 000021
Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
ＰＧ1＝スキーム１について定義するとおりである。
【００４１】
カップリング反応は、好ましくは、パラジウム由来触媒と適切な配位子、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、または２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、酢酸パラジウム（ＩＩ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、または酢酸パラジウム（ＩＩ）とラセミ２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて、塩基、例えば、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、１，４−ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中、４０〜１２０℃で実施される。
【００４２】
提示した合成経路は、保護基の使用に依存しうる。例えば、存在する潜在的反応性基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはイミノは、反応時には従来の保護基で保護することができ、この保護基は反応後に再び切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、後述のようにそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えば、シス／トランス混合物をそのシス異性体とトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物をそのエナンチオマーに分離することができる。
【００４３】
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシス異性体とトランス異性体とに分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法によって、その光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的特性を利用して、自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を用い、ジアステレオマーに分割することができ、その後得られた化合物がラセミ体であれば、後述のようにそれらをエナンチオマーに分割することができる。
【００４４】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相でのカラムクロマトグラフィーによって、または光学活性溶媒からの結晶化によって、またはそのラセミ化合物と塩もしくは誘導体、例えばエステルまたはアミドを形成する光学活性物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物の場合はエナンチオマー的に純粋な酸と、酸性化合物の場合はエナンチオマー的に純粋な塩基と形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば、酸、その活性化誘導体、またはアルコールと形成される。このようにして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の違いを利用して達成することができ、適切な薬剤の作用によって、遊離対掌体を純粋なジアステレオマー塩または誘導体から遊離させることができる。そのような目的で一般的に使用される光学活性酸、ならびに補助残基として利用可能な光学活性アルコールは当業者に既知である。
上述のように、式Ｉの化合物は、塩、とりわけ医薬用途の場合は薬学的に許容される塩に転化することができる。本明細書において使用する際、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾された、開示される化合物の誘導体を指す。
本発明による化合物は、下記の実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができ、これらの方法は、この目的で、文献から当業者に周知の方法と組み合わせてもよい。
【００４５】
用語および定義
本明細書において特に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者がそれらの用語に付与するであろう意味を付与するべきである。しかしながら、本明細書において使用する際、そうでないことが明記されない限り、以下の用語は指定される意味を有し、以下の規定に従うものとする。
「本発明による化合物」、「式（Ｉ）の化合物」、「本発明の化合物」などの用語は、その互変異性体、立体異性体、およびそれらの混合物、ならびにその塩、とりわけその薬学的に許容される塩、ならびにそのような化合物の溶媒和物および水和物（その化合物のそのような互変異性体、立体異性体、および塩の溶媒和物および水和物を含む）を含む、本発明による式（Ｉ）の化合物を示す。
「処置」および「処置すること」という用語は、予防的処置、すなわち発症予防的処置、あるいは治療的処置、すなわち治癒的処置および／または緩和処置の双方を包含する。したがって、「処置」および「処置すること」という用語は、既に該状態をとりわけ明白な形で発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法であっても、あるいはその適応症の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるため、またはその疾患の進行を停止もしくは減速するための原因療法であってよい。したがって、本発明組成物および方法は、例えば、一定期間の治療的処置として、また長期治療のために使用することができる。さらに、「処置」および「処置すること」という用語は、発症予防的処置、すなわち上述の状態を発症する危険性のある患者の処置を含み、それにより上記の危険性を軽減する。
【００４６】
本発明が処置を必要とする患者に言及するとき、これは主に哺乳動物、とりわけヒトの処置に関する。
「治療有効量」という用語は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患または状態を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または解消する、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の発生を予防または遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
【００４７】
「モジュレートされた」または「モジュレートすること」、または「モジュレートする」という用語は、本明細書において使用する際、特別の定めのない限り、本発明の１つまたは複数の化合物によるＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化を指す。
「媒介された」または「媒介すること」または「媒介する」という用語は、本明細書において使用する際、特別の定めのない限り、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患または状態の予防を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の軽減、改善、または解消、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の発生の予防または遅延を指す。
【００４８】
「置換された」という用語は、本明細書において使用する際、指定された原子、基、または部分上の任意の１つまたは複数の水素が、示された群から選択されるもので置き換えられていることを意味するが、ただしその原子の通常の原子価を超えず、またその置換は許容される安定性の化合物をもたらすことを条件とする。
本発明の化合物が化学名の形態および式として表現されている場合、なんらかの矛盾があった場合には、式が優先するものとする。
【００４９】
下位式では、アスタリスクを用いて、定義されたコア分子に接続する結合を示すことができる。
置換基の原子の数は、その置換基が結合しているコアまたは基に最も近い原子から数え始める。
例えば、「３−カルボキシプロピル−基」という用語は、以下の置換基を表し、
【化２１】
0006612881.tif 000022
カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合している。
「１−メチルプロピル−」基、「２，２−ジメチルプロピル−」基、または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基を表す。
【化２２】
0006612881.tif 000023
下位式では、アスタリスクを用いて、定義されたコア分子に接続する結合を示すことができる。
【００５０】
特に定めのない限り、明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または化学名は、その互変異性体ならびに全ての立体異性体、光学異性体、および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）ならびにラセミ体、ならびに別々のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する場合、前述の任意の形態の混合物、ならびに薬学的に許容される塩を含むその塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、その溶媒和物、例えば水和物を包含するものとする。
【００５１】
「薬学的に許容される」という表現は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に適しており、また妥当な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤形を指して使用される。
本明細書において使用する際、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を生成することによって修飾された、開示される化合物の誘導体を指す。
例えば本発明の化合物の精製または単離に有用な、上述の酸以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【００５２】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＭＰＫ活性化アッセイを用いて示すことができる。
ＡＭＰＫα１β１γ１：
組み換えヒトＡＭＰＫ（サブユニットα１、β１、およびγ１を含む）をバキュロウイルス発現系から得た。これら３種のサブユニットを一緒に発現させ、α１サブユニットに融合したＧＳＴタグによってアフィニティー精製し、保存緩衝液（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ８、３００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ、および１０％グリセロール）中、−８０℃で使用するまで冷凍保存した。ＡＭＰＫタンパク質の活性をＡＤＰ  Ｇｌｏ（登録商標）発光キナーゼ試験（Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｖ９１０３Ｘ）を用いて測定した。この均一試験では、読み取りとして発光を用いるルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により、キナーゼ反応によって形成されたＡＤＰの量を定量化する。得られる発光シグナルは、キナーゼ反応の結果生じるＡＤＰの量と相関し、ひいてはタンパク質キナーゼの活性と相関する。
【００５３】
方法：
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに濃度１０ｍＭで溶解し、第１の工程では、ＤＭＳＯで濃度５ｍＭまで希釈し、その後１００％ＤＭＳＯで段階希釈工程を行った。希釈係数および希釈工程の数は異なりうる。典型的には、１：５希釈により８つの異なる濃度を調製し、最終試験濃度よりも５倍高い濃度に達するまで、それらの物質を試験緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％ＢＳＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ  ３５）でさらに希釈した。２μｌアリコートのこれらの希釈物を３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、＃６００７２９０）に移した。典型的には、本アッセイにおける段階希釈の開始濃度は１０μＭである。典型的には、ＡＭＰＫを試験緩衝液で２５μｇ／ｍｌまで希釈し、この希釈物４μｌをキナーゼ試験に使用した（ＡＭＰＫの最終濃度は、キナーゼ反応用の１０μｌの総体積中、１０μｇ／ｍｌである）。キナーゼ濃度は、調製バッチの活性により異なりうる。室温での１０分間のインキュベーション後、試験緩衝液中に２．５μＭの基質（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＯＨトリフルオロ酢酸塩／ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ、Ｂａｃｈｅｍ社、カタログ番号Ｈ５９３８）と７５μＭのＡＴＰとを含む混合物４μｌを各ウェルに添加し、室温で６０分間インキュベーションを継続した。
【００５４】
陽性対照は、試験物質を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）は、ＡＭＰＫ酵素を含まない反応混合物である。
６０分後、１０μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ（登録商標）溶液（ＡＤＰ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ＃Ｖ９１２Ｂ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）（室温まで加熱）を各ウェルに添加し、インキュベーションを４０分間継続した。次いで、２０μｌのキナーゼ検出混合物（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ  ＃Ｖ９１３Ｂ、Ｐｒｏｍｅｇａ社、Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ＃Ｖ９１４Ｂ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、室温でさらに４０分間インキュベーションした。
全てのインキュベーションは、暗所で密封プレートの中で行った。
プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）で読み取った。
【００５５】
データの評価および計算
リーダーの出力ファイルは、ウェル番号および測定されたＲＬＵを含むｃｓｖファイルである。データの評価および計算のために、陰性対照の測定値を０％対照として設定し、陽性対照の測定値を１００％対照として設定した。これらの値に基づき、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（Ａｃｃｅｌｒｙｓ社）を用いて、各物質濃度の測定値の％値を計算した。活性化化合物は、１００％を超える％対照値を達成する。Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェアを用いて、％対照値からＩＣ50値を計算した。計算：［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値、ｘ＝濃度Ｍ、ｃ＝ＩＣ50Ｍ、ｂ＝ヒル、ｙ＝％対照。試験濃度範囲で達成可能な化合物の最大の活性化が、最大パーセント対照（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｍａｘ、ＰｏＣｍａｘ）として報告される。
【００５６】
本発明による化合物は、典型的には、約０．１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは３００ｎＭ未満の範囲のＥＣ50値を有する。
【００５７】
本発明による化合物のＥＣ50値およびＰｏＣｍａｘ値を下表に示す。化合物の番号は、実験の項における実施例の番号に対応している。
【表１】
0006612881.tif 000024
【００５８】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性、とりわけアゴニスト活性をモジュレートするその能力を考慮すると、本発明による一般式Ｉの化合物（その対応する塩を含む）は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化の影響を受けうる、またはこれに媒介される全ての疾患または状態の処置に理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおける、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置および／または予防のための、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物の使用に関する。
【００５９】
さらに別の態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を哺乳動物に施す方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）のアゴニストによって媒介される疾患または状態は、代謝性疾患または状態を包含する。一態様によると、本発明の化合物および医薬組成物は、真性糖尿病、とりわけ２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、様々な原因の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、ならびに高尿酸血症の処置に特に適している。
【００６０】
本発明の化合物および医薬組成物は、β細胞の変性、例えば、膵臓β細胞のアポトーシスまたは壊死などの予防にも適している。本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓細胞の機能の改善または回復、ならびに膵臓β細胞の数およびサイズの増加にも適している。
したがって、別の態様によると、本発明は、患者における代謝性疾患の予防、遅延、進行の減速、および／または処置、とりわけ血糖コントロールおよび／またはβ細胞機能の改善に使用するための本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病合併症、および関連する病態の予防、遅延、進行の減速、および／または処置に使用するための本発明による式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
【００６１】
さらに、本発明による化合物および医薬組成物は、以下の治療過程のうちの１つまたは複数における使用に適している。
−  代謝性疾患、例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能不良、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、代謝症候群、肥満、高血圧、慢性全身性炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害、または骨関連疾患（骨粗しょう症、関節リウマチ、または変形性関節症など）の予防、遅延、進行の減速または処置のための治療過程
−  血糖コントロールの改善および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの減少のための治療過程
−  耐糖能障害、インスリン抵抗性、および／または代謝症候群の２型糖尿病への進行の予防、遅延、減速、または逆転のための治療過程
−  糖尿病合併症、例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、または大血管障害の中から選択される状態または疾患の予防、遅延、進行の減速または処置のための治療過程
−  体重減少もしくは体重増加の予防、または減量の支援のための治療過程
−  膵臓β細胞の変性の予防もしくは処置、および／または膵臓β細胞の機能の改善および／または回復、および／または膵臓のインスリン分泌機能の回復のための治療過程
−  インスリン感受性の維持および／または改善、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の予防または治療のための治療過程
【００６２】
とりわけ、本発明による化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病、好ましくは２型真性糖尿病を含む）、および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症もしくは神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、または大血管障害など）の処置に適している。
本発明による化合物は、とりわけ２型真性糖尿病の処置に最も適している。
１日に使用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常は、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜２０ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１〜８ｍｇである。各投薬単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有できる。
【００６３】
実際の治療有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度など、当業者に周知の要因による。いずれの場合にも、患者独自の状態に基づき、治療有効量の送達を可能にする投与量および方式で、化合物または組成物を投与する。
１つまたは複数の追加治療剤との任意の組み合わせを含む、本発明による化合物、組成物は、経口経路、経皮経路、吸入経路、非経口経路、または舌下経路により投与することができる。可能な投与方法のうち、経口投与または静脈内投与が好適である。
【００６４】
医薬組成物
１つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい、式Ｉの化合物の投与に適した製剤は、当業者には明らかであり、これには例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、および散剤などがある。経口配合剤、とりわけ例えば錠剤またはカプセル剤などの固形が好適である。医薬品として活性な化合物の含有量は、有利には、全体としての組成物の０．１〜９０質量％、例えば１〜７０質量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、１つまたは複数の式Ｉによる化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、および／または潤滑剤と混合することによって得ることができる。また、錠剤は、複数の層からなっていてもよい。所望の製剤に適した特定の賦形剤、担体、および／または希釈剤には、当業者はその専門知識に基づいて精通している。好適なものは、所望の特定の配合剤および投与方法に適したものである。本発明による製剤または配合剤は、当業者に周知の自体公知の方法を用いて、例えば、少なくとも１つの本発明による式Ｉの化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の賦形剤、担体、および／または希釈剤とを混合または配合することにより製造することができる。
【００６５】
併用療法
本発明の化合物は、さらに１つまたは複数、好ましくは１つの追加治療剤と組み合わせてもよい。一実施形態によると、追加治療剤は、前述の疾患または状態、とりわけ代謝疾患または状態と関連するもの、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病合併症、高血圧症、高脂血症などの処置に有用な治療剤の群から選択される。そのような組み合わせに適した追加治療剤には、とりわけ、例えば前述の適応症のうちの１つに対する１つまたは複数の活性物質の治療効果を増強し、および／または１つまたは複数の活性物質の投薬量の減少を可能にするものがある。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病剤、過体重および／または肥満の処置剤、ならびに高血圧、心不全、および／またはアテローム性動脈硬化症の処置剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせてもよい。
【００６６】
抗糖尿病剤は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（α、γ、またはα／γ）アゴニストまたはモジュレーター、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体、またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ阻害剤である。他の適切な組み合わせ相手は、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓における脱調節グルコース産生に影響を与える物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼの阻害剤、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ならびにホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ、またはピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤、α２アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、またはグルコキナーゼ活性化剤である。１つまたは複数の脂質低下剤も組み合わせ相手として適しており、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（α、γ、またはα／γ）アゴニストもしくはモジュレーター、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤、またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合性物質、例えば回腸胆汁酸輸送体阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、またはＨＤＬを増加させる化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１レギュレーターなどがある。
【００６７】
過体重および／または肥満の処置のための治療剤は、例えば、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト、β３−アゴニスト、レプチンもしくはレプチン模倣物、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストである。
【００６８】
高血圧、慢性心不全、および／またはアテローム性動脈硬化症の処置のための治療剤は、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニストまたはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β遮断剤、Ｃａアンタゴニスト、中枢作用性降圧剤、α−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤などであり、またはそれらの組み合わせが適している。アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて、高血圧および糖尿病合併症の処置または予防のために使用される。
上述の組み合わせ相手の投薬量は、通常は、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせてもよい本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事療法と併用して投与される。
【００６９】
したがって、別の態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化の影響を受けうる、またはこれに媒介される疾患または状態、とりわけ前述および後述の疾患または状態の処置のための、前述および後述の１つまたは複数の追加治療剤と組み合わせた、本発明による化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化によって媒介される疾患または状態の処置を患者に施す方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の１つまたは複数の前述および後述の追加治療剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
追加治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時に行っても時間差で行ってもよい。
【００７０】
本発明による化合物および１つまたは複数の追加治療剤は、双方が一緒に１つの配合剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に存在してもよく、または２つの同一もしくは異なる配合剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツ（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として、別々に存在してもよい。
したがって、別の態様では、本発明は、本発明による化合物と、１つまたは複数の前述および後述の追加治療剤とを含み、１つまたは複数の不活性な担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を説明する、以下のさらに詳細な実施例から明らかになる。
【実施例】
【００７１】
序言：
概して、製造した化合物の1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルは取得している。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を用いて測定される。
「周囲温度」および「室温」という用語は、互換的に使用され、約２０℃の温度を示す。
【００７２】
生成物のキャラクタリゼーションに使用する分析ＨＰＬＣパラメータ（ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＦＡはギ酸を示す）：
【表２】
0006612881.tif 000025
0006612881.tif 000026
0006612881.tif 000027
0006612881.tif 000028
0006612881.tif 000029
【００７３】
以下の例は、本発明を限定することなく、本発明を説明することを意図している。
中間体１
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化２３】
0006612881.tif 000030
工程１：６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（製造についてはＷＯ２０１２１１６１４５を参照、１．５ｇ）およびトリエチルアミン（８７５μＬ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（ＳＥＭ−Ｃｌ、８９０μＬ）で処理する。この混合物を３０分間撹拌しながら、室温まで温める。次に、この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液と酢酸エチルに分配する。有機相を水およびブラインで洗浄する。脱水（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を真空中で蒸発させて表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.22分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 488 [M+H]+.
【００７４】
工程２：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（１．８４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１．９ｍＬ）で処理する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２．０５ｇ）の溶液を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相をブラインで洗浄し、脱水する（ＭｇＳＯ4）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→０：１００）、表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.17分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 554 [M+H]+.
【００７５】
中間体２
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン（ｓｕｌｆａｎｏｎｅ）
【化２４】
0006612881.tif 000031
【００７６】
工程１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（２．００ｇ）、１，４−ベンゼンジボロン酸ジピナコールエステル（２．３８ｇ）、Ｎａ2ＣＯ3の飽和水溶液（５．４２ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１５．００ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2錯体（２０６ｍｇ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌する。この反応混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９７：３）、表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.28分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 630 [M+H]+.
【００７７】
工程２：［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノン
Ｓ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミン（１８６ｍｇ）およびＣｓ2ＣＯ3（７５８ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン（５００ｍｇ）の溶液に添加し、混合物をアルゴンで数分間パージする。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、７２ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌する。室温まで冷却後、メタノールを添加し、混合物をセライトを通して濾過する。この濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかける（シクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０→５０：５０）。
LC (方法2): tR = 0.98分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 266 [M+H]+.
【００７８】
工程３：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
Ｎａ2ＣＯ3の飽和水溶液（８７５μＬ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（４４０ｍｇ）および［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノン（２３０ｍｇ）の混合物に添加し、得られた混合物をアルゴンで５分間パージする。ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2錯体（５８ｍｇ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却後、混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をテトラヒドロフラン／メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２：１：１）の混合物に溶解し、濾過する。この濾液をそのまま逆相ＨＰＬＣに供して、表題化合物を得る。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 689 [M+H]+
【００７９】
中間体３
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【００８０】
【化２５】
0006612881.tif 000032
工程１：［（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程２）についての記載と同様の手順に従って、２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−ヨード−ベンゼンおよびＳ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.95分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
【００８１】
工程２：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび［（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.15分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
【００８２】
中間体４
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化２６】
0006612881.tif 000033
工程１：［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程２）についての記載と同様の手順に従って、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゼンおよびＳ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.93分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
【００８３】
工程２：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび［（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.15分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
【００８４】
中間体５
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【００８５】
【化２７】
0006612881.tif 000034
工程１：［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程２）についての記載と同様の手順に従って、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンおよびＳ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.90分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
工程２：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.14分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
【００８６】
中間体６
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【００８７】
【化２８】
0006612881.tif 000035
工程１：［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程２）についての記載と同様の手順に従って、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンおよびＳ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.91分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 266 [M+H]+.
【００８８】
工程２：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 689 [M+H]+.
【００８９】
中間体７
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，３−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【００９０】
【化２９】
0006612881.tif 000036
工程１：［（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程２）についての記載と同様の手順に従って、１−ブロモ−２，３−ジフルオロ−４−ヨード−ベンゼンおよびＳ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.93分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 284 [M+H]+.
【００９１】
工程２：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，３−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび［（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.15分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
【００９２】
中間体８
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【００９３】
【化３０】
0006612881.tif 000037
【００９４】
工程１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛［５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
１，４−ジオキサン中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（５００ｍｇ）、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（２２０ｍｇ）、およびＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、２．７１ｍＬ）の混合物をアルゴンで５分間パージする。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2錯体（３７ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で４時間撹拌する。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、表題化合物を得る。LC (方法3): tR = 0.94分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 600 [M+H]+.
【００９５】
工程２：ジメチル（｛［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミノ｝）−λ6−スルファノン
１，４−ジオキサン中の［（４−ブロモフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノン（１．５８ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．００ｇ）、およびＫ2ＣＯ3（２．２０ｇ）の混合物をアルゴンで１０分間パージする。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2錯体（５２０ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに供して（ジクロロメタン／メタノール９９：１→９７：３）、表題化合物を得る。LC (方法2): tR = 0.96分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 296 [M+H]+.
【００９６】
工程３：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
工程２に記載のものと同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛［５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびジメチル（｛［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミノ｝）−λ6−スルファノンから表題化合物を得る。LC (方法2): tR = 1.11分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 689 [M+H]+.
【００９７】
中間体９
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化３１】
0006612881.tif 000038
工程１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛［５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体８（工程１）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ボロン酸から表題化合物を製造する。LC (方法3): tR = 0.99分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 600 [M+H]+.
【００９８】
工程２：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体８（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛［５−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびジメチル（｛［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミノ｝）−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.18分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 689 [M+H]+.
【００９９】
中間体１０
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化３２】
0006612881.tif 000039
工程１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛［５−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体８（工程１）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸から表題化合物を製造する。LC (方法3): tR = 0.96分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 618 [M+H]+.
【０１００】
工程２：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体８（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛［５−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびジメチル（｛［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミノ｝）−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 707 [M+H]+.
【０１０１】
中間体１１
（｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１０２】
【化３３】
0006612881.tif 000040
工程１：（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［４−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体２（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヨード−ピリジンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.32分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 677 [M+H]+.
【０１０３】
工程２：（｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程２）についての記載と同様の手順に従って、（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛５−［４−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル］−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびＳ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.09分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 690 [M+H]+.
【０１０４】
中間体１２
（｛４−［５−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１０５】
【化３４】
0006612881.tif 000041
工程１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛［６−クロロ−５−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体８（工程１）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.25分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 569 [M+H]+.
【０１０６】
工程２：（｛４−［５−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体８（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛［６−クロロ−５−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよびジメチル（｛［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミノ｝）−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.10分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 702 [M+H]+.
【０１０７】
中間体１３
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化３５】
0006612881.tif 000042
工程１：｛［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］イミノ｝ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程２）についての記載と同様の手順に従って、４−ブロモ−４’−ヨードビフェニルおよびＳ，Ｓ−ジメチルスルホキシイミンから表題化合物を製造する。LC (方法5): tR = 0.98分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 324 [M+H]+.
【０１０８】
工程２：ジメチル（｛４−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル｝イミノ）−λ6−スルファノン
中間体８（工程２）についての記載と同様の手順に従って、｛［４−（４−ブロモフェニル）フェニル］イミノ｝ジメチル−λ6−スルファノンおよびビス（ピナコラト）ジボロンから表題化合物を製造する。LC (方法5): tR = 1.01分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 372 [M+H]+.
【０１０９】
工程３：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（５−ブロモ−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
アルゴン雰囲気下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のイソマンニド（２８２ｍｇ）および５−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＷＯ２０１３／０１１９３２、８２〜８３頁、４９０ｍｇ）の氷冷混合物に添加する。得られた混合物を室温で２日間撹拌する。酢酸エチル添加し、混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ（ジクロロメタン／メタノール９７：３→８０：２０）、表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.07分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 490 [M+H]+.
【０１１０】
工程４：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（５−ブロモ−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（１５０ｍｇ）、ジメチル（｛４−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］フェニル｝イミノ）−λ6−スルファノン（１３６ｍｇ）、およびＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、０．６１ｍＬ）の混合物をアルゴンで数分間パージする。ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ）を添加し、混合物を７０℃で３時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷まし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／メタノール９５：５→７０：３０）、表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 1.07分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 655 [M+H]+.
【０１１１】
中間体１４
｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝（イミノ）メチル−λ6−スルファノン
【０１１２】
【化３６】
0006612881.tif 000043
【０１１３】
工程１：１−ブロモ−２−フルオロ−４−メタンスルフィニルベンゼン
中の４−ブロモ−３−フルオロチオアニソール（１．００ｇ）の氷冷溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸をゆっくり添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程に使用する。Ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＥＳＩ+）：ｍ/ｚ＝２３７  ［Ｍ＋ｈ］+。
【０１１４】
工程２：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体２（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび１−ブロモ−２−フルオロ−４−メタンスルフィニルベンゼンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.14分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 660 [M+H]+.
【０１１５】
工程３：Ｎ−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝（メチル）オキソ−λ6−スルファニリデン（ｓｕｌｆａｎｙｌｉｄｅｎｅ））−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（２００ｍｇ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６８ｍｇ）、ヨードベンゼンジアセテート（１４６ｍｇ）、酸化マグネシウム（４９ｍｇ）、および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（３ｍｇ）の混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過する。この濾液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用する。LC (方法2): tR = 1.23分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 771 [M+H]+.
【０１１６】
工程４：｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝（イミノ）メチル−λ6−スルファノン
メタノール（４ｍＬ）中のＮ−（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝（メチル）オキソ−λ6−スルファニリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２１７ｍｇ）、および炭酸カリウム（１３０ｍｇ）の混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用する。LC (方法2): tR = 1.06分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 675 [M+H]+.
【０１１７】
中間体１５
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１１８】
【化３７】
0006612881.tif 000044
工程１：（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−フルオロ−５−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
中間体２（工程１）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［（５−ブロモ−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび１，４−ベンゼンジボロン酸ジピナコールエステルから表題化合物を製造する。LC (方法3): tR = 0.92分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 614 [M+H]+.
【０１１９】
工程２：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体２（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（｛６−フルオロ−５−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 673 [M+H]+.
【０１２０】
中間体１６
（｛４−［５−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１２１】
【化３８】
0006612881.tif 000045
工程１：｛［３−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミノ｝ジメチル−λ6−スルファノン
中間体８（工程２）についての記載と同様の手順に従って、［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）イミノ］ジメチル−λ6−スルファノンおよびビス（ピナコラト）ジボロンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.98分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 314 [M+H]+.
【０１２２】
工程２：（｛４−［５−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体８（工程３）についての記載と同様の手順に従って、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−｛［６−クロロ−５−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］オキシ｝−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールおよび｛［３−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミノ｝ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 1.13分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 720 [M+H]+.
【０１２３】
中間体１７
｛［４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］イミノ｝ジメチル−λ6−スルファノン
【化３９】
0006612881.tif 000046
Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、４．３０ｍＬ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のジメチル（｛［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミノ｝）−λ6−スルファノン（１．００ｇ）および４−ブロモ−３，５−ジフルオロヨードベンゼン（１．３０ｇ）の混合物に添加し、得られた混合物をアルゴンで数分間パージする。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＣＨ2Ｃｌ2錯体（２７７ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌する。この反応混合物を水３０ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、濾過する。水相を分離し、酢酸エチル３０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→０：１００）、表題化合物を得る。LC (方法2): tR = 1.09分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 360 [M+H]+.
【０１２４】
中間体１８
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１２５】
【化４０】
0006612881.tif 000047
【０１２６】
工程１：２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸
アルゴン雰囲気下、アセトン／乾燥氷浴中で冷却されたテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−５−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール（１．００ｇ）の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｍａｇｅｎｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）−塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１．２７ｍＬ）を滴加する。３０分後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン（０．３５ｇ）の溶液を滴加し、得られた混合物を１時間撹拌する。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。塩化アンモニウム水溶液（１０％）で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、この粗生成物をさらに精製せずに、次の反応工程で使用する。LC (方法2): tR = 1.00分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 586 [M+H]+.
【０１２７】
工程２：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
マイクロ波バイアルに入れた１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の｛［４−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］イミノ｝ジメチル−λ6−スルファノン（７４ｍｇ）および２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（１００ｍｇ）の混合物に、リン酸カリウム水溶液（０．５Ｍ、０．６８ｍＬ）を添加し、得られた混合物をアルゴンで１分間パージする。クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（６．７１ｍｇ）を添加し、混合物をアルゴンで再びパージし、バイアルに蓋をし、反応混合物を室温で１時間撹拌する。一晩放置したあと、酢酸エチルおよび水を添加して有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲルでクロマトグラフにかけ（シクロヘキサン／酢酸エチル５０：５０→２０：８０）、表題化合物を得る。LC (方法3): tR = 1.19分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 821 [M+H]+.
【０１２８】
中間体１９
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１２９】
【化４１】
0006612881.tif 000048
工程１：４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェノール
中間体１８（工程２）についての記載と同様の手順に従って、２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−５−ブロモ−６−フルオロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸から表題化合物を製造する。LC (方法3): tR = 1.20分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 654 [M+H]+.
【０１３０】
工程２：４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート
０℃で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェノール（１００ｍｇ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ジクロロメタン中１Ｍ、０．１８ｍＬ）を添加し、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンおよび塩化アンモニウム水溶液（１０％）で希釈する。有機相を分離し、塩化アンモニウム水溶液（１０％）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この粗生成物をさらに精製せずに、次の反応工程に使用する。LC (方法3): tR = 1.32分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 786 [M+H]+.
【０１３１】
工程３：（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
中間体８（工程３）についての記載と同様の手順に従って、４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネートおよびジメチル（｛［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］イミノ｝）−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。ＬＣ（方法３）：ＴR＝１．１７分。
【０１３２】
（実施例１）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１３３】
【化４２】
0006612881.tif 000049
ギ酸（１ｍＬ）中の（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン（３７ｍｇ）およびＫＨＳＯ4（２Ｍ水溶液、２７μＬ）の混合物を６５℃で２時間撹拌する。この混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（１０Ｍ水溶液）を添加してｐＨを１１に調整し、この混合物を１．５時間撹拌する。ｐＨが６に達するまで、塩酸（４Ｎ）を添加する。この混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄する。固体残渣を１，４−ジオキサンでフィルタから濯ぎ落とし、凍結乾燥法により溶媒を除去して表題化合物を得る。LC (方法2): tR = 0.89分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 559 [M+H]+.
【０１３４】
（実施例２）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化４３】
0006612881.tif 000050
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３，５−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.92分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+.
【０１３５】
（実施例３）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化４４】
0006612881.tif 000051
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.91分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+.
【０１３６】
（実施例４）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１３７】
【化４５】
0006612881.tif 000052
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.90分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+.
【０１３８】
（実施例５）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化４６】
0006612881.tif 000053
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.89分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 559 [M+H]+.
【０１３９】
（実施例６）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，３−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１４０】
【化４７】
0006612881.tif 000054
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−２，３−ジフルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.91分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+.
【０１４１】
（実施例７）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１４２】
【化４８】
0006612881.tif 000055
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.88分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 559 [M+H]+.
【０１４３】
（実施例８）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化４９】
0006612881.tif 000056
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−フルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.89分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 559 [M+H]+.
【０１４４】
（実施例９）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化５０】
0006612881.tif 000057
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.90分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+.
【０１４５】
（実施例１０）
（｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１４６】
【化５１】
0006612881.tif 000058
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛６−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−５−フルオロピリジン−３−イル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法4): tR = 0.94分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 560 [M+H]+.
【０１４７】
（実施例１１）
（｛４−［５−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１４８】
【化５２】
0006612881.tif 000059
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［５−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.87分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 572 [M+H]+.
【０１４９】
（実施例１２）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化５３】
0006612881.tif 000060
トリフルオロ酢酸（０．５７ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中の（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン（９６ｍｇ）に添加し、得られた混合物を室温で２８時間撹拌する。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびメタノールに溶解する。この溶液をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、真空中で濃縮する。この残渣を少量のメタノールとともに粉砕し、濾別し、乾燥させて表題化合物を得る。LC (方法1): tR = 0.81分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 525 [M+H]+.
【０１５０】
（実施例１３）
｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝（イミノ）メチル−λ6−スルファノン
【化５４】
0006612881.tif 000061
実施例１についての記載と同様の手順に従って、｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝（イミノ）メチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.83分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 545 [M+H]+.
【０１５１】
（実施例１４）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１５２】
【化５５】
0006612881.tif 000062
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.88分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 543 [M+H]+.
【０１５３】
（実施例１５）
（｛４−［５−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【０１５４】
【化５６】
0006612881.tif 000063
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［５−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル］−３−フルオロフェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.90分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 590 [M+H]+.
【０１５５】
（実施例１６）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化５７】
0006612881.tif 000064
【０１５６】
実施例１２についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−フルオロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.87分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 561 [M+H]+.
【０１５７】
（実施例１７）
（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノン
【化５８】
0006612881.tif 000065
【０１５８】
実施例１についての記載と同様の手順に従って、（｛４−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝−６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］フェニル｝イミノ）ジメチル−λ6−スルファノンから表題化合物を製造する。LC (方法2): tR = 0.89分; 質量スペクトル(ESI+): m/z = 577 [M+H]+.