(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される構造式を有する、４−置換クマリン誘導体：
【化１】
0006612975.tif 000337
式中、
Ｒ１が、
【化２】
0006612975.tif 000338
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１〜Ｒ２３が各々独立して、
【化３】
0006612975.tif 000339
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化４】
0006612975.tif 000340
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化５】
0006612975.tif 000341
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ２または
【化６】
0006612975.tif 000342
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
【化７】
0006612975.tif 000343
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１０は、
【化８】
0006612975.tif 000344
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化９】
0006612975.tif 000345
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１０】
0006612975.tif 000346
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１１】
0006612975.tif 000347
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１２】
0006612975.tif 000348
であり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１３】
0006612975.tif 000349
であり；
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化１４】
0006612975.tif 000350
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１〜Ｒ２３が各々独立して、
【化１５】
0006612975.tif 000351
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化１６】
0006612975.tif 000352
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ
ゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１７】
0006612975.tif 000353
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化１８】
0006612975.tif 000354
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１９】
0006612975.tif 000355
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０が、
【化２０】
0006612975.tif 000356
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化２１】
0006612975.tif 000357
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化２２】
0006612975.tif 000358
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化２３】
0006612975.tif 000359
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化２４】
0006612975.tif 000360
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化２５】
0006612975.tif 000361
であり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化２６】
0006612975.tif 000362
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１〜Ｒ２３が各々独立して、
【化２７】
0006612975.tif 000363
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化２８】
0006612975.tif 000364
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化２９】
0006612975.tif 000365
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化３０】
0006612975.tif 000366
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化３１】
0006612975.tif 000367
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０が、
【化３２】
0006612975.tif 000368
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化３３】
0006612975.tif 000369
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化３４】
0006612975.tif 000370
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化３５】
0006612975.tif 000371
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化３６】
0006612975.tif 000372
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化３７】
0006612975.tif 000373
であり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化３８】
0006612975.tif 000374
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１およびＲ２２が各々独立して、
【化３９】
0006612975.tif 000375
であり；
Ｒ２３がＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化４０】
0006612975.tif 000376
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化４１】
0006612975.tif 000377
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化４２】
0006612975.tif 000378
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化４３】
0006612975.tif 000379
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０が、
【化４４】
0006612975.tif 000380
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化４５】
0006612975.tif 000381
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化４６】
0006612975.tif 000382
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化４７】
0006612975.tif 000383
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化４８】
0006612975.tif 000384
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化４９】
0006612975.tif 000385
であり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項３に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化５０】
0006612975.tif 000386
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１〜Ｒ２３が各々独立して、
【化５１】
0006612975.tif 000387
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化５２】
0006612975.tif 000388
またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化５３】
0006612975.tif 000389
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化５４】
0006612975.tif 000390
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化５５】
0006612975.tif 000391
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０が、
【化５６】
0006612975.tif 000392
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化５７】
0006612975.tif 000393
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化５８】
0006612975.tif 000394
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化５９】
0006612975.tif 000395
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化６０】
0006612975.tif 000396
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化６１】
0006612975.tif 000397
であり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が、
【化６２】
0006612975.tif 000398
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１〜Ｒ２３が各々独立して、
【化６３】
0006612975.tif 000399
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化６４】
0006612975.tif 000400
であり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化６５】
0006612975.tif 000401
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化６６】
0006612975.tif 000402
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化６７】
0006612975.tif 000403
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０が、
【化６８】
0006612975.tif 000404
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化６９】
0006612975.tif 000405
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化７０】
0006612975.tif 000406
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、
【化７１】
0006612975.tif 000407
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化７２】
0006612975.tif 000408
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化７３】
0006612975.tif 000409
であり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項５に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化７４】
0006612975.tif 000410
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１〜Ｒ２３が各々独立して、
【化７５】
0006612975.tif 000411
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化７６】
0006612975.tif 000412
であり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化７７】
0006612975.tif 000413
−ＮＨ２または
【化７８】
0006612975.tif 000414
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化７９】
0006612975.tif 000415
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０が
【化８０】
0006612975.tif 000416
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１１がＣ１〜Ｃ１０アルキル、
【化８１】
0006612975.tif 000417
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化８２】
0006612975.tif 000418
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化８３】
0006612975.tif 000419
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化８４】
0006612975.tif 000420
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロ
ゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化８５】
0006612975.tif 000421
であり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化８６】
0006612975.tif 000422
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１〜Ｒ２３が各々独立して、
【化８７】
0006612975.tif 000423
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化８８】
0006612975.tif 000424
であり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化８９】
0006612975.tif 000425
−ＮＨ２または
【化９０】
0006612975.tif 000426
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化９１】
0006612975.tif 000427
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０が、
【化９２】
0006612975.tif 000428
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化９３】
0006612975.tif 000429
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化９４】
0006612975.tif 000430
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化９５】
0006612975.tif 000431
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化９６】
0006612975.tif 000432
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化９７】
0006612975.tif 000433
であり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項７に記載の−置換クマリン誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化９８】
0006612975.tif 000434
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１〜Ｒ２３が各々独立して、
【化９９】
0006612975.tif 000435
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１００】
0006612975.tif 000436
であり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化１０１】
0006612975.tif 000437
−ＮＨ２または
【化１０２】
0006612975.tif 000438
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１０３】
0006612975.tif 000439
であり；
Ｒ１０が、
【化１０４】
0006612975.tif 000440
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１０５】
0006612975.tif 000441
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１０６】
0006612975.tif 000442
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１０７】
0006612975.tif 000443
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１０８】
0006612975.tif 000444
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１０９】
0006612975.tif 000445
であり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化１１０】
0006612975.tif 000446
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１〜Ｒ２３が各々独立して、
【化１１１】
0006612975.tif 000447
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１１２】
0006612975.tif 000448
であり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化１１３】
0006612975.tif 000449
−ＮＨ２または
【化１１４】
0006612975.tif 000450
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１１５】
0006612975.tif 000451
であり；
Ｒ１０が、
【化１１６】
0006612975.tif 000452
であり；ｘ＝１〜２、ｙ＝１〜２であり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１１７】
0006612975.tif 000453
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは
【化１１８】
0006612975.tif 000454
であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１１９】
0006612975.tif 000455
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１２０】
0006612975.tif 000456
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは
【化１２１】
0006612975.tif 000457
であり；
Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が
【化１２２】
0006612975.tif 000458
であり、ｍ＝１又は２であり；
Ｒ２１およびＲ２２が各々独立して、
【化１２３】
0006612975.tif 000459
であり；
Ｒ２３がＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１２４】
0006612975.tif 000460
であり；
Ｒ３〜Ｒ５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化１２５】
0006612975.tif 000461
−ＮＨ２または
【化１２６】
0006612975.tif 000462
であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１２７】
0006612975.tif 000463
であり；
Ｒ１０が
【化１２８】
0006612975.tif 000464
であり；
Ｒ１１がＣ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１２９】
0006612975.tif 000465
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは
【化１３０】
0006612975.tif 000466
であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１３１】
0006612975.tif 000467
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１３２】
0006612975.tif 000468
であり；
Ｒ１３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは
【化１３３】
0006612975.tif 000469
であり；
Ｒ１８がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである、請求項１０に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１２】
前記クマリン誘導体の前記構造式が、式ＩＩで示され：
【化１３４】
0006612975.tif 000470
式中、
ＡはＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化１３５】
0006612975.tif 000471
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
【化１３６】
0006612975.tif 000472
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１３】
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化１３７】
0006612975.tif 000473
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１３８】
0006612975.tif 000474
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１２に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１４】
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化１３９】
0006612975.tif 000475
またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１４０】
0006612975.tif 000476
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１３に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１５】
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１４１】
0006612975.tif 000477
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１４に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１６】
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１４２】
0006612975.tif 000478
であり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１５に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１７】
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；
Ｒ６〜Ｒ９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１４３】
0006612975.tif 000479
であり；
Ｒ１９およびＲ２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである、請求項１６に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１８】
前記クマリン誘導体の前記構造式が、式ＩＩＩで示され：
【化１４６】
0006612975.tif 000480
式中、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化１４７】
0006612975.tif 000481
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、
【化１４８】
0006612975.tif 000482
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１４９】
0006612975.tif 000483
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１５０】
0006612975.tif 000484
であり；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１５１】
0006612975.tif 000485
である、請求項１に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項１９】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化１５２】
0006612975.tif 000486
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ１０が
【化１５３】
0006612975.tif 000487
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１５４】
0006612975.tif 000488
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１５５】
0006612975.tif 000489
であり；
Ｒ１３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１５６】
0006612975.tif 000490
である、請求項１８に記載の４−置換クマリン。
【請求項２０】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１５７】
0006612975.tif 000491
であり；
Ｒ１０が
【化１５８】
0006612975.tif 000492
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１５９】
0006612975.tif 000493
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１６０】
0006612975.tif 000494
であり；
Ｒ１３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１６１】
0006612975.tif 000495
である、請求項１９に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項２１】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１６２】
0006612975.tif 000496
であり；
Ｒ１０が、
【化１６３】
0006612975.tif 000497
であり；ｘ＝１〜２、ｙ＝１〜２であり；
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１６４】
0006612975.tif 000498
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１６５】
0006612975.tif 000499
であり；
Ｒ１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは
【化１６６】
0006612975.tif 000500
である、請求項２０に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項２２】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１６７】
0006612975.tif 000501
であり；
Ｒ１０が
【化１６８】
0006612975.tif 000502
であり；
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１６９】
0006612975.tif 000503
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１７０】
0006612975.tif 000504
であり；
Ｒ１３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１４〜Ｒ１６が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは
【化１７１】
0006612975.tif 000505
である、請求項２１に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項２３】
前記クマリン誘導体の前記構造式が、式ＩＶで示され：
【化１７４】
0006612975.tif 000506
式中、
Ｒ１１はＣ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１７５】
0006612975.tif 000507
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１７６】
0006612975.tif 000508
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項２４】
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１７７】
0006612975.tif 000509
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは
【化１７８】
0006612975.tif 000510
であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１８がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２３に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項２５】
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１７９】
0006612975.tif 000511
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロア
ルキルまたは
【化１８０】
0006612975.tif 000512
であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ１８がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである、請求項２４に記載の４−置換クマリン誘導体。
【請求項２６】
以下の構造式を有する、４−置換クマリン誘導体：
【化１８１】
0006612975.tif 000513
0006612975.tif 000514
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の４−置換クマリン誘導体の薬剤的に許容される塩。
【請求項２８】
活性成分、即ち、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の４−置換クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩と、薬剤的に許容される担体と、から構成される、合剤。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれかに記載の４−置換クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩を含み、錠剤、経口剤、坐剤、滴丸（ｄｒｉｐｐｉｎｇ  ｐｉｌｌ）、輸液、注射液、注射用凍結乾燥粉末、カプセル、エアゾル、分散性錠剤および軟膏を包含し、また様々な持続放出／制御放出製剤またはナノ製剤を包含する薬剤的に許容される製剤の形態で存在する、医薬製剤。
【請求項３０】
腫瘍治療のための薬物の調製における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の４−置換
クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩の使用であって、前記腫瘍が、白血病、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、黒色腫、膵がん、リンパ腫、乳がん、胃がん、脳がん、肺がん、肝臓がんまたは結腸がんのいずれかである、前記使用。
【請求項３１】
請求項１〜２６のいずれかに記載の４−置換クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩の、感受性および薬剤抵抗性腫瘍細胞を治療するための薬物の調製における使用。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の４−置換クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩の、炎症を治療するための薬物の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学薬品の分野、特に４−置換クマリン誘導体ならびにその調製法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞骨格の主成分として、微小管は重合および解重合の動的特性を有し、細胞形態の維持、細胞の分裂および増殖、細胞小器官の組成および輸送ならびに情報化学物質の伝導において重要な役割を果たす。その重合を促進または阻害することによってその動的特性を利用して、細胞の有糸分裂に直接影響を及ぼし、Ｇ２／Ｍ期で細胞分裂を停止することにより、微小管を標的とする抗腫瘍薬を適用する。研究によって、微小管は少なくとも３つの異なる薬物結合部位、すなわちタキソール部位、ビンクリスチン部位およびコルヒチン部位を有することが示されている。タキソールはチューブリンの解重合を阻害でき、また微小管の構造を安定化でき、そしてビンブラスチンおよびコルヒチンはそれらの作用の各部位によりチューブリンの重合を阻害できる。
【０００３】
タキソールを代表とする微小管の解重合を阻害するために用いられる薬物は、乳がん、卵巣がん、肺がん、非小細胞肺がんなどを治療するために、現在、広く適用されている。微小管の重合を阻害するために用いられる薬物は、２つの異なる結合部位、すなわち、コルヒチン部位およびビンブラスチン部位を有する。ビンブラスチン部位に作用する薬物は、ビンブラスチン、ビンクリスチンなどが代表例であるが、現在、白血病、リンパ腫、非小細胞肺がんなどを治療するために臨床的に応用されている。コルヒチン部位に作用する薬物は、コルヒチン、ポドフィトキシンおよびコンブレタスタチン（ＣＡ−４）が代表例である。コルヒチン部位の空洞容積は比較的小さく、その対応する阻害剤構造は比較的単純であるので、その阻害剤の研究は近年多くの注目を集めており、そして腫瘍を治療するためのいくつかの誘導体、例えば
【化１】
0006612975.tif 000002
などは臨床研究に入り、有望な適用の見込みを示している。炎症性疾患の治療において、コルヒチンは急性痛風および通風性関節炎を治療するために臨床的に応用されている。腫瘍治療のためにタキソールおよびビンブラスチン化合物を適用することで成果があったため、科学者らはコルヒチン部位を標的とする微小管阻害剤の開発にかなり自信を持っている。
【０００４】
タキソール部位およびビンブラスチン部位を標的とする腫瘍薬物と比較して、コルヒチン部位を標的とする腫瘍薬物は主に２つの重要な利点を有する。一つの利点は、コルヒチン部位を標的とする化学療法薬がチューブリンの重合を阻害することができるだけでなく、概して腫瘍の新生血管の生成も阻害できることである。したがって、この種の薬物は、固形腫瘍の血管の発生を阻害し、腫瘍組織の血液供給を不十分にし、そして腫瘍を効果的に阻害するのに役立ち得る。近年、それらは学者らによってますます認識されるようになっている。より重要なことに、抗血管新生機能は、多剤耐性によって影響を受けず、長期抗腫瘍活性を効果的に示すことができる。
【０００５】
他の利点は、コルヒチン部位を標的とする化学療法薬が薬物耐性を効果的に克服できることである。微小管を標的とする抗腫瘍薬は個別投与および併用投与の両方で強力な活性を示したが、その多剤耐性が腫瘍の治療のための化学療法におけるその効果を制限していた。現在、タキソールの耐性機序は、ＭＤＲ−１遺伝子の過剰発現、α、β微小管遺伝子における点突然変異およびβ−ＩＩＩチューブリンモノマーの発現の３つの態様に関する。最近、米国ＦＤＡは、β−ＩＩＩチューブリンモノマーの薬剤耐性機序を克服するために必要であることが証明されているエポチロンの市場参入を認可した。臨床的薬物治療は、薬剤耐性によりタキソールおよびビンブラスチン薬物治療の失敗を引き起こす主な薬剤耐性機序は、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現およびβ−ＩＩＩチューブリンモノマーの改変された発現であることを実証した。
【０００６】
シス−ｏ−ヒドロキシ桂皮酸の脱水により生成するラクトン化合物として構造的に見なされるので、クマリン化合物は、ベンゾピロンの親原子核を含む天然産物の一種の総称である。Ｖａｕｑｕｅｌｉｎが１８１２年に植物Ｄａｐｈｎｅａｌｐｉｎａからクマリン化合物ダフニンを最初に発見して以来、数百のクマリン化合物が得られている。この化合物は植物界に広く存在し、特にセリ科（Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒａｅ）、ミカン科（Ｒｕｔａｃｅａｅ）、キク科（Ａｓｔｅｒａｃｅａｅ）、マメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）、ナス科（Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ）等において広く存在する。この成分は、Ｆｒｕｃｔｕｓ  Ｃｎｉｄｉｉ、Ｒａｄｉｘ  Ａｎｇｅｌｉｃａｅ  Ｐｕｂｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｒａｄｉｘ  Ａｎｇｅｌｉｃａｅ  Ｄａｈｕｒｉｃａｅ、Ｆｒｕｃｔｕｓ  Ａｕｒａｎｔｉｉ、Ｒａｄｉｘ  Ｐｅｕｃｅｄａｎｉ、Ａｓｈ  Ｂａｒｋ、Ｈｅｒｂａ  Ａｒｔｅｍｉｓｉａｅ  Ｓｃｏｐａｒｉａｅ、Ｆｒｕｃｔｕｓ  ＰｓｏｒａｌｅａｅおよびＥｕｐｈｏｒｂｉａ  Ｌａｔｈｙｒｉｓなどの漢方薬草に含まれている。クマリン化合物は、抗ウイルス、抗腫瘍、抗菌、抗がんおよび抗炎症活性などの多くの明らかな生物学的活性を有し、そして国内や外国の学者らによって非常に重視されている。親原子核上の置換基およびそれらの位置の違いに基づいて、４つのカテゴリー、すなわち、単純なクマリン、フロクマリン、ピラノクマリンおよび他のクマリンに分類できる。クマリンは芳香を有し、その代表的な化合物としては、アンゲリカラクトン、アンゲリコン、キサントキシレチン、アルミラリシンＡなどが挙げられる。
【０００７】
報告されている複数の化学療法薬のうち、クマリンは試験により毒性が低いかまたは毒性がないことが立証されている。したがって、その作用機序は多くの薬剤師の関心を集めている。現在、抗腫瘍用途では、クマリンは、酵素阻害活性、細胞周期停止、血管新生抑制活性、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害活性、テロメラーゼ阻害活性、抗有糸分裂活性、炭酸脱水酵素阻害活性、輸送タンパク質阻害活性、アロマターゼ阻害活性およびスルファターゼ阻害活性を有することが報告されている。さらに、学者らは、クマリン誘導体の構造−活性の関係を徹底的に研究している。
【０００８】
Ｔｓｙｇａｎｏｖらはクマリン化合物の抗有糸分裂活性を研究している。彼らは、多アルコキシで置換された３−（４−メトキシフェニル）クマリンを半合成し、表現型ウニ胚試験によってこれらの化合物が抗有糸分裂活性を有することを実証した。彼らはまた化合物Ａも報告し、化合物Ａの抗有糸分裂活性源がクマリンの親原子核のＣ５、Ｃ６、Ｃ７位置のメトキシルと関連することを指摘した。トリメトキシの構造は、真に、コルヒチンやＣＡ４などの多くの微小管阻害剤に現れる。一方、彼らは、置換芳香族基を３位に有するクマリンがクマリンの抗有糸分裂薬の特徴であることを研究から結論づけた。
【０００９】
非特許文献１では、クマリン化合物Ｂが報告されている。この文書は、化合物Ｂが微小管解重合を実施でき、Ｇ２／Ｍ期における細胞停止を明らかに引き起こすことを明らかにし、これはコルヒチン部位を標的とする化学療法薬に一致する。一方、腫瘍細胞の阻害についてのＩＣ５０は４４．８〜４７５．２ｎＭであり、正常細胞の阻害についてのＩＣ５０は５μＭを上回る。化合物Ｂはまた、薬剤抵抗性腫瘍細胞株の明らかな阻害も示す。化合物Ｂは構造上、Ｃ７位置でジエチルアミノがメトキシルと置換されている。さらに、化合物Ａと同様に、化合物ＢもＣ３位置で芳香族置換構造を有する。Ｃ３位置での置換誘導体は、微小管阻害薬に特徴的であるとみなされる。
【００１０】
非特許文献２では、クマリン誘導体化合物Ｃが報告されている。この文書は、化合物Ｃが数十ナノモルのＩＣ５０値で強力な抗腫瘍活性を有することを明らかにした。一方、コルヒチンおよびＣＡ４と同様に、化合物Ｃが微小管解重合を実施できることが見いだされている。さらに重要なことに、化合物Ｃは依然として過剰発現されたＰ−糖タンパク質を有する薬剤耐性株に対して明らかな阻害を示す。化合物Ｃに関するレポートは、Ｃ４位置の置換芳香族基を有するクマリンへの注意を喚起し、クマリン誘導体の修飾可能な範囲を拡大した。
【００１１】
非特許文献３では、複数の腫瘍細胞に対するそのＩＣ５０値が１〜１０ｎＭである化合物Ｄ（ＭＰＣ−６８２７、Ａｚｉｘａ）が報告されている。化合物Ｄは、多発性神経膠腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｎｅｕｒｏｇｌｉｏｍａ）の治療については臨床第ＩＩ相に入り、黒色腫の治療については臨床第Ｉ相に入った。非特許文献４では、化合物Ｄの機能機序が、コルヒチン部位を標的としチューブリンの重合を阻害して、有糸分裂を停止させ細胞アポトーシスを誘導することであるということが報告されている。この文書において、コンピュータシミュレーション結果は、化合物Ｄの２−置換官能基がコルヒチン部位の重要なポケットを占め、２−置換基が大きいほど、抗微小管活性が低く、メチルまたはハロゲン原子（例えば塩素原子）置換は化合物Ｄの抗微小管活性を維持するために大きく貢献することを示した。化合物Ｄの２位が置換されていないことで抗微小管活性の全体的な喪失につながる。さらに、キナゾリンの１位の芳香族窒素原子および３位の芳香族窒素原子は抗微小管活性の維持において異なる機能を有し、この場合、１位の芳香族窒素原子はチューブリンの水素結合供与体と水素結合を形成し、これは、チューブリンの活性の維持に貢献する一方で、３位の芳香族窒素原子にはそのような機能はない。一方、キナゾリンの４位の窒素原子の置換基であるメチルもまた、チューブリンの活性の阻害に重要である。メチルが水素などの他の基で置換されている場合、抗微小管活性も失われる。化合物Ｄは良好な抗腫瘍活性を示したが、第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験で強い毒性が明らかになり、これによりその効力が制限される可能性がある。
【００１２】
前記化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの構造式は以下のとおりである：
【化２】
0006612975.tif 000003
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，７７，１７７３−１７７９
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，３１５３−３１６２
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，２３４１〜２３５１
【非特許文献４】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，Ｊｕｎ  １５，６７（１２）：５８６５〜７１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
現在、薬剤耐性に効果的に抵抗し得る安全かつ低毒性の化合物の開発が差し迫って必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記問題を解決するために、本発明は、式Ｉに示す構造式を有する４−置換クマリン誘導体を提供し：
【化３】
0006612975.tif 000004
【００１６】
式中、Ｒ１は置換飽和もしくは不飽和５〜１２員ヘテロ環または
【化４】
0006612975.tif 000005
であり；ヘテロ環のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳであり；ヘテロ環上の置換基は、
【化５】
0006612975.tif 000006
Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【００１７】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化６】
0006612975.tif 000007
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【００１８】
Ｒ３〜Ｒ５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化７】
0006612975.tif 000008
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ２または
【化８】
0006612975.tif 000009
であり、同時に−Ｈではないとし；
【００１９】
Ｒ６〜Ｒ９は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
【化９】
0006612975.tif 000010
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
【００２０】
Ｒ１０は、
【化１０】
0006612975.tif 000011
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【００２１】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１１】
0006612975.tif 000012
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１２】
0006612975.tif 000013
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【００２２】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１３】
0006612975.tif 000014
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１４】
0006612975.tif 000015
であり；
【００２３】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【００２４】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【００２５】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１５】
0006612975.tif 000016
であり；
【００２６】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【００２７】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【００２８】
本発明の好ましいスキームとして、Ｒ１は置換飽和もしくは不飽和５〜１２員ヘテロ環または
【化１６】
0006612975.tif 000017
であり；ヘテロ環のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳであり；ヘテロ環上の置換基は、
【化１７】
0006612975.tif 000018
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【００２９】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化１８】
0006612975.tif 000019
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【００３０】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１９】
0006612975.tif 000020
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化２０】
0006612975.tif 000021
であり、同時に−Ｈではないとし；
【００３１】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化２１】
0006612975.tif 000022
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【００３２】
Ｒ１０は、
【化２２】
0006612975.tif 000023
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【００３３】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化２３】
0006612975.tif 000024
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化２４】
0006612975.tif 000025
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【００３４】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化２５】
0006612975.tif 000026
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化２６】
0006612975.tif 000027
であり；
【００３５】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【００３６】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【００３７】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化２７】
0006612975.tif 000028
であり；
【００３８】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【００３９】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【００４０】
好ましくは、Ｒ１は、
【化２８】
0006612975.tif 000029
であり；
【００４１】
Ｒ２１〜Ｒ２３は各々独立して、
【化２９】
0006612975.tif 000030
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【００４２】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化３０】
0006612975.tif 000031
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【００４３】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化３１】
0006612975.tif 000032
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化３２】
0006612975.tif 000033
であり、同時に−Ｈではないとし；
【００４４】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化３３】
0006612975.tif 000034
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【００４５】
Ｒ１０は、
【化３４】
0006612975.tif 000035
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【００４６】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化３５】
0006612975.tif 000036
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化３６】
0006612975.tif 000037
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【００４７】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化３７】
0006612975.tif 000038
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化３８】
0006612975.tif 000039
であり；
【００４８】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【００４９】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【００５０】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化３９】
0006612975.tif 000040
であり；
【００５１】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【００５２】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【００５３】
さらに好ましくは、Ｒ１は、
【化４０】
0006612975.tif 000041
であり；
【００５４】
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して、
【化４１】
0006612975.tif 000042
であり；
【００５５】
Ｒ２３はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【００５６】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化４２】
0006612975.tif 000043
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【００５７】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化４３】
0006612975.tif 000044
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化４４】
0006612975.tif 000045
であり、同時に−Ｈではないとし；
【００５８】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化４５】
0006612975.tif 000046
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【００５９】
Ｒ１０は、
【化４６】
0006612975.tif 000047
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【００６０】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化４７】
0006612975.tif 000048
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化４８】
0006612975.tif 000049
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【００６１】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化４９】
0006612975.tif 000050
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化５０】
0006612975.tif 000051
であり；
【００６２】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【００６３】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【００６４】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化５１】
0006612975.tif 000052
であり；
【００６５】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【００６６】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【００６７】
好ましくは、Ｒ１は、
【化５２】
0006612975.tif 000053
であり；
【００６８】
Ｒ２１〜Ｒ２３は各々独立して、
【化５３】
0006612975.tif 000054
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【００６９】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化５４】
0006612975.tif 000055
またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【００７０】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化５５】
0006612975.tif 000056
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化５６】
0006612975.tif 000057
であり、同時に−Ｈではないとし；
【００７１】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化５７】
0006612975.tif 000058
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【００７２】
Ｒ１０は、
【化５８】
0006612975.tif 000059
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【００７３】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化５９】
0006612975.tif 000060
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化６０】
0006612975.tif 000061
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【００７４】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化６１】
0006612975.tif 000062
、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化６２】
0006612975.tif 000063
であり；
【００７５】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【００７６】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【００７７】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化６３】
0006612975.tif 000064
であり；
【００７８】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【００７９】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【００８０】
さらに好ましくは、Ｒ１は、
【化６４】
0006612975.tif 000065
であり；
【００８１】
Ｒ２１〜Ｒ２３は各々独立して、
【化６５】
0006612975.tif 000066
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【００８２】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化６６】
0006612975.tif 000067
であり；
【００８３】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化６７】
0006612975.tif 000068
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２または
【化６８】
0006612975.tif 000069
であり、同時に−Ｈではないとし；
【００８４】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化６９】
0006612975.tif 000070
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【００８５】
Ｒ１０は、
【化７０】
0006612975.tif 000071
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【００８６】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化７１】
0006612975.tif 000072
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化７２】
0006612975.tif 000073
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【００８７】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化７３】
0006612975.tif 000074
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化７４】
0006612975.tif 000075
であり；
【００８８】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【００８９】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【００９０】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化７５】
0006612975.tif 000076
であり；
【００９１】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【００９２】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【００９３】
好ましくは、Ｒ１は
【化７６】
0006612975.tif 000077
であり；
【００９４】
Ｒ２１〜Ｒ２３は各々独立して、
【化７７】
0006612975.tif 000078
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【００９５】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化７８】
0006612975.tif 000079
であり；
【００９６】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化７９】
0006612975.tif 000080
−ＮＨ２または
【化８０】
0006612975.tif 000081
であり、同時に−Ｈではないとし；
【００９７】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化８１】
0006612975.tif 000082
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【００９８】
Ｒ１０は、
【化８２】
0006612975.tif 000083
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【００９９】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化８３】
0006612975.tif 000084
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化８４】
0006612975.tif 000085
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０１００】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化８５】
0006612975.tif 000086
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化８６】
0006612975.tif 000087
であり；
【０１０１】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０１０２】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【０１０３】
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化８７】
0006612975.tif 000088
であり；
【０１０４】
Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【０１０５】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０１０６】
さらに好ましくは、Ｒ１は
【化８８】
0006612975.tif 000089
であり；
【０１０７】
Ｒ２１〜Ｒ２３は各々独立して、
【化８９】
0006612975.tif 000090
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【０１０８】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化９０】
0006612975.tif 000091
であり；
【０１０９】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化９１】
0006612975.tif 000092
−ＮＨ２または
【化９２】
0006612975.tif 000093
であり、同時に−Ｈではないとし；
【０１１０】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化９３】
0006612975.tif 000094
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【０１１１】
Ｒ１０は、
【化９４】
0006612975.tif 000095
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【０１１２】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化９５】
0006612975.tif 000096
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化９６】
0006612975.tif 000097
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０１１３】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化９７】
0006612975.tif 000098
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化９８】
0006612975.tif 000099
であり；
【０１１４】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０１１５】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【０１１６】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化９９】
0006612975.tif 000100
であり；
【０１１７】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【０１１８】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０１１９】
好ましくは、Ｒ１は、
【化１００】
0006612975.tif 000101
であり；
【０１２０】
Ｒ２１〜Ｒ２３は各々独立して、
【化１０１】
0006612975.tif 000102
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【０１２１】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１０２】
0006612975.tif 000103
であり；
【０１２２】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化１０３】
0006612975.tif 000104
−ＮＨ２または
【化１０４】
0006612975.tif 000105
であり、同時に−Ｈではないとし；
【０１２３】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１０５】
0006612975.tif 000106
であり；
【０１２４】
Ｒ１０は、
【化１０６】
0006612975.tif 000107
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【０１２５】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１０７】
0006612975.tif 000108
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１０８】
0006612975.tif 000109
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０１２６】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１０９】
0006612975.tif 000110
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１１０】
0006612975.tif 000111
であり；
【０１２７】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０１２８】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【０１２９】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１１１】
0006612975.tif 000112
であり；
【０１３０】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【０１３１】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０１３２】
好ましくは、Ｒ１は、
【化１１２】
0006612975.tif 000113
であり；
【０１３３】
Ｒ２１〜Ｒ２３は各々独立して、
【化１１３】
0006612975.tif 000114
またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【０１３４】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１１４】
0006612975.tif 000115
であり；
【０１３５】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化１１５】
0006612975.tif 000116
−ＮＨ２または
【化１１６】
0006612975.tif 000117
であり、同時に−Ｈではないとし；
【０１３６】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１１７】
0006612975.tif 000118
であり；
【０１３７】
Ｒ１０は、
【化１１８】
0006612975.tif 000119
であり；ｘ＝１〜２、ｙ＝１〜２であり；
【０１３８】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１１９】
0006612975.tif 000120
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは
【化１２０】
0006612975.tif 000121
であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０１３９】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１２１】
0006612975.tif 000122
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１２２】
0006612975.tif 000123
であり；
【０１４０】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０１４１】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
【０１４２】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは
【化１２３】
0006612975.tif 000124
であり；
【０１４３】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈであり；
【０１４４】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである。
【０１４５】
最も好ましくは、Ｒ１は、
【化１２４】
0006612975.tif 000125
であり；
【０１４６】
Ｒ２１およびＲ２２は各々独立して、
【化１２５】
0006612975.tif 000126
であり；
【０１４７】
Ｒ２３はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
【０１４８】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１２６】
0006612975.tif 000127
であり；
【０１４９】
Ｒ３〜Ｒ５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
【化１２７】
0006612975.tif 000128
−ＮＨ２または
【化１２８】
0006612975.tif 000129
であり、同時に−Ｈではないとし；
【０１５０】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１２９】
0006612975.tif 000130
であり；
【０１５１】
Ｒ１０は、
【化１３０】
0006612975.tif 000131
であり；
【０１５２】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１３１】
0006612975.tif 000132
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは
【化１３２】
0006612975.tif 000133
であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０１５３】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１３３】
0006612975.tif 000134
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１３４】
0006612975.tif 000135
であり；
【０１５４】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０１５５】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
【０１５６】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは
【化１３５】
0006612975.tif 000136
であり；
【０１５７】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈであり；
【０１５８】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである。
【０１５９】
前記４−置換クマリン誘導体の構造式は、Ｒ１が置換不飽和５員ヘテロ環である場合、式ＩＩで示され：
【化１３６】
0006612975.tif 000137
【０１６０】
式中、ＡはＯまたはＳであり；
【０１６１】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化１３７】
0006612975.tif 000138
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０１６２】
Ｒ６〜Ｒ９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
【化１３８】
0006612975.tif 000139
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
【０１６３】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０１６４】
本発明の好ましいスキームとして、ＡはＯまたはＳであり；
【０１６５】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化１３９】
0006612975.tif 000140
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０１６６】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１４０】
0006612975.tif 000141
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【０１６７】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０１６８】
好ましくは、ＡはＯまたはＳであり；
【０１６９】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化１４１】
0006612975.tif 000142
またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【０１７０】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１４２】
0006612975.tif 000143
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【０１７１】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０１７２】
さらに好ましくは、ＡはＯまたはＳであり；
【０１７３】
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；
【０１７４】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１４３】
0006612975.tif 000144
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
【０１７５】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０１７６】
さらに好ましくは、ＡはＯまたはＳであり；
【０１７７】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；
【０１７８】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１４４】
0006612975.tif 000145
であり；
【０１７９】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０１８０】
最も好ましくは、ＡはＯまたはＳであり；
【０１８１】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；
【０１８２】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
【化１４５】
0006612975.tif 000146
であり；
【０１８３】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである。
【０１８４】
前記４−置換クマリン誘導体の構造式は、Ｒ１が
【化１４６】
0006612975.tif 000147
であり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４がメトキシであり、Ｒ５が
【化１４７】
0006612975.tif 000148
である場合、式ＩＩＩで示され：
【化１４８】
0006612975.tif 000149
【０１８５】
式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化１４９】
0006612975.tif 000150
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０１８６】
Ｒ１０は、
【化１５０】
0006612975.tif 000151
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【０１８７】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１５１】
0006612975.tif 000152
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１５２】
0006612975.tif 000153
であり；
【０１８８】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０１８９】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【０１９０】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１５３】
0006612975.tif 000154
である。
【０１９１】
本発明の好ましいスキームとして、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、
【化１５４】
0006612975.tif 000155
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０１９２】
Ｒ１０は、
【化１５５】
0006612975.tif 000156
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【０１９３】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１５６】
0006612975.tif 000157
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１５７】
0006612975.tif 000158
であり；
【０１９４】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０１９５】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【０１９６】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１５８】
0006612975.tif 000159
である。
【０１９７】
好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１５９】
0006612975.tif 000160
であり；
【０１９８】
Ｒ１０は、
【化１６０】
0006612975.tif 000161
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【０１９９】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１６１】
0006612975.tif 000162
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１６２】
0006612975.tif 000163
であり；
【０２００】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０２０１】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【０２０２】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１６３】
0006612975.tif 000164
である。
【０２０３】
さらに好ましくは、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１６４】
0006612975.tif 000165
であり；
【０２０４】
Ｒ１０は、
【化１６５】
0006612975.tif 000166
であり；ｘ＝１〜２、ｙ＝１〜２であり；
【０２０５】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１６６】
0006612975.tif 000167
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１６７】
0006612975.tif 000168
であり；
【０２０６】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０２０７】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
【０２０８】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは
【化１６８】
0006612975.tif 000169
である。
【０２０９】
最も好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは
【化１６９】
0006612975.tif 000170
であり；
【０２１０】
Ｒ１０は、
【化１７０】
0006612975.tif 000171
であり；
【０２１１】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１７１】
0006612975.tif 000172
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１７２】
0006612975.tif 000173
であり；
【０２１２】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０２１３】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
【０２１４】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは
【化１７３】
0006612975.tif 000174
である。
【０２１５】
前記４−置換クマリン誘導体の構造式は、Ｒ１が
【化１７４】
0006612975.tif 000175
であり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４がメトキシであり、Ｒ５が
【化１７５】
0006612975.tif 000176
である場合に式ＩＶで示され：
【化１７６】
0006612975.tif 000177
【０２１６】
式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１７７】
0006612975.tif 000178
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１７８】
0006612975.tif 000179
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０２１７】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０２１８】
本発明の好ましいスキームとして、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１７９】
0006612975.tif 000180
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは
【化１８０】
0006612975.tif 000181
であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０２１９】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【０２２０】
好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１８１】
0006612975.tif 000182
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは
【化１８２】
0006612975.tif 000183
であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０２２１】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである。
【０２２２】
前記４−置換クマリン誘導体は、以下の構造式を有する：
【化１８３】
0006612975.tif 000184
0006612975.tif 000185
【０２２３】
本発明はまた、前記４−置換クマリン誘導体の調製法も提供する。
【０２２４】
反応経路Ｉ：
【化１８４】
0006612975.tif 000186
【０２２５】
式中、ＡはＯまたはＳであり；
【０２２６】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化１８５】
0006612975.tif 000187
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０２２７】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
【化１８６】
0006612975.tif 000188
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
【０２２８】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０２２９】
前記反応経路Ｉの具体的なステップは以下のとおりである：
【０２３０】
１）まず、１０〜２０当量のオキシ塩化リンおよび１当量の原料１（マロン酸）を８０〜１００℃で２時間反応させ、未反応オキシ塩化リンを除去し、次いで２〜３当量の原料２（フェノール）と６〜８時間２５〜５０℃にて有機溶媒中で反応させて、中間体３を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである。
【０２３１】
２）１当量の中間体３、１〜２当量の
【化１８７】
0006612975.tif 000189
および３〜５当量のアルカリを有機溶媒中に入れて還流技術により６〜１２時間反応させて、中間体４を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである；
【０２３２】
３）１当量の中間体４および２〜４当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を有機溶媒中に溶解させ、２〜８時間、０〜５０℃で反応させて、中間体５を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである；
【０２３３】
４）１当量の中間体５および１当量の
【化１８８】
0006612975.tif 000190
を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリおよび０．３％〜０．８％当量の触媒を添加して還流技術により反応させて、中間体６を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；触媒は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、活性炭上パラジウム（１０％Ｐｄ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムから選択されるいずれか１つである；
【０２３４】
５）１当量の中間体６を有機溶媒中に溶解させて、１〜２当量のＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて、中間体７を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は２〜８時間である；
【０２３５】
６）１当量の中間体７および１当量の
【化１８９】
0006612975.tif 000191
を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリおよび０．３％〜０．８％当量の触媒を添加して、還流技術により反応させて、式ＩＩの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；触媒は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、活性炭上パラジウム（１０％Ｐｄ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムから選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である。
【０２３６】
反応経路ＩＩ：
【化１９０】
0006612975.tif 000192
【０２３７】
式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化１９１】
0006612975.tif 000193
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０２３８】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【０２３９】
Ｒ２３はＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２４０】
反応経路ＩＩの具体的なステップは以下のとおりである：
【０２４１】
１）１当量の中間体４および２〜３当量のテトラ−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロミドを有機溶媒中に入れて還流技術により反応させて中間体１０を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜８時間である；
【０２４２】
２）１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリおよび１当量の
【化１９２】
0006612975.tif 000194
を添加して還流技術により反応させて、式Ｖの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である。
【０２４３】
反応経路ＩＩＩ：
【化１９３】
0006612975.tif 000195
【０２４４】
式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化１９４】
0006612975.tif 000196
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０２４５】
Ｒ１０は、
【化１９５】
0006612975.tif 000197
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【０２４６】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化１９６】
0006612975.tif 000198
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化１９７】
0006612975.tif 000199
であり；
【０２４７】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０２４８】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【０２４９】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化１９８】
0006612975.tif 000200
である。
【０２５０】
前記反応経路ＩＩＩの具体的なステップは以下のとおりである：
【０２５１】
１）１当量の原料４を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）を滴下して反応させて、中間体１１を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜８０℃であり、反応時間は２〜１２時間である；
【０２５２】
２）１当量の中間体１１を有機溶媒中に溶解させ、１％〜２％当量のパラジウム−活性炭触媒を添加し、５〜２０当量の水素を供給して還元反応させて中間体１２を得る；パラジウム触媒は１０％Ｐｄを含む活性炭上パラジウムであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜４０℃であり、反応時間は２〜１２時間である；
【０２５３】
３）１当量の中間体１２を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のナトリウムメトキシドを添加し、１〜３当量のパラホルムアルデヒドを添加し、反応物を一晩撹拌して反応させ、１〜２当量のホウ水素化ナトリウムを反応基質中に添加して還流技術により反応させて、化合物１３を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；還流温度は０〜８０℃であり、還流時間は２〜１２時間である；
【０２５４】
４）１当量の化合物１３および１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加して還流技術により反応させて、中間体１４を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である；
【０２５５】
５）１当量の中間体１４を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量の酸を添加して反応させて、中間体１５を得る；酸は、濃塩酸、塩化水素−酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または硫酸から選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は４０〜１００℃であり、反応時間は２〜２４時間である；
【０２５６】
６）１当量の中間体１５を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加し、１〜３当量のハロゲン−Ｒ１０を添加して反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る；反応で用いられるアルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり、反応時間は１〜１２時間である。
【０２５７】
反応経路ＩＶ：
【化１９９】
0006612975.tif 000201
【０２５８】
式中、Ｑはハロゲンであり；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化２００】
0006612975.tif 000202
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化２０１】
0006612975.tif 000203
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０２５９】
Ｒ１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０２６０】
前記反応経路ＩＶの具体的なステップは以下のとおりである：
【０２６１】
１）１当量の原料５を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加し、２〜３当量のヨードメタンを滴下して反応させて、中間体１６を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり、反応時間は１〜１２時間である；
【０２６２】
２）１当量の中間体１６を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のナトリウムメトキシドを添加して還流技術により反応させて、中間体１７を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である；
【０２６３】
３）１当量の中間体１７を有機溶媒中に溶解させ、１％〜２％当量の活性炭上パラジウムを添加し、５〜２０当量の水素を供給して還元反応させて中間体１８を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は２０〜１００℃であり得、反応時間は２〜２４時間である；
【０２６４】
４）１当量の中間体１８および１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリを添加して還流技術により反応させて、中間体１９を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である；
【０２６５】
５）中間体１９を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリを添加し、１〜３当量の
【化２０２】
0006612975.tif 000204
を添加して還流技術により反応させて、式ＩＶの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり得、反応時間は１〜１２時間である。
【０２６６】
本発明はまた、前記４−置換クマリン誘導体の薬剤的に許容される塩も提供する。
【０２６７】
本発明はまた、活性成分、すなわち式Ｉ〜ＩＶで示されるような４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩と、薬剤的に許容される担体とから構成される合剤も提供する。
【０２６８】
本発明はまた、抗腫瘍薬の調製における前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩も提供する。
【０２６９】
好ましくは、抗腫瘍薬は、肺がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がんおよび乳がんに対抗する薬物である。
【０２７０】
抗腫瘍薬の標的は、ヒト非小細胞肺癌種ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト小細胞肺がん細胞ＮＣＩ−Ｈ４４６、ヒト肝細胞癌種細胞株ＨｅｐＧ２、ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６、ヒト前立腺がんＰＣ−３およびヒト黒色腫Ａ３７５である。
【０２７１】
本発明は、感受性および薬剤抵抗性がん細胞を治療するための薬物の調製における前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩の使用も提供する。
【０２７２】
本発明はまた、炎症を治療するための薬物の調製における前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩の使用も提供する。
【０２７３】
本発明はまた、錠剤、経口剤、坐剤、滴丸（ｄｒｉｐｐｉｎｇ  ｐｉｌｌ）、輸液、注射液、注射用凍結乾燥粉末、カプセル、エアゾル、分散性錠剤、軟膏を含み、また様々な持続放出／制御放出製剤またはナノ製剤を含む薬剤的に許容される製剤の形態で存在する前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩も提供する。前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩の投与は単位投与形態を取り、注射は静脈注射、筋肉内注射、皮下注射および腹腔内注射を包含する。
【０２７４】
前記錠剤およびカプセルは：結合剤（例えばアラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン）、賦形剤（例えばリン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、甘味料（例えばスクロース、フルクトース、ラクトースなど）または矯味矯臭剤（例えばミントなど）を含み得る。製剤がカプセルである場合、それは液体担体（例えば植物油またはポリエチレングリコール）も含み得る。
【０２７５】
加えて、本発明で提供される４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩に基づく活性化合物は、持続放出製剤および器具に組み入れることができる。
【０２７６】
本発明で提供される４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩に基づく活性化合物はまた、静脈または腹膜中への注入または注射によって投与することもできる。
【０２７７】
本発明で提供される４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩に基づく活性化合物はまた、それらの水溶液を調製するため、または非毒性界面活性剤と混合するためにも使用でき、グリセリン、液体マクロゴールおよびトリグリセリドからの少なくとも１つの分散剤を調製するためにも使用できる。前記製剤はまた、微生物の成長を防止する防腐剤も含む。
【０２７８】
注射または点滴用の薬物製剤は、本発明で提供される４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩に基づく活性化合物の無菌水溶液、分散剤または無菌粉末を含み得る。分散剤の液体担体は、水、エチルアルコール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、液体マクロゴールなど）、植物油または非毒性グリセリドから選択される少なくとも１つを含む溶媒または液体分散媒であり得る。
【０２７９】
加えて、例えば、高分子ミセル、ナノエマルジョン、サブミクロエマルジョン（ｓｕｂｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓ）、マイクロカプセル、ミクロスフィア、リポソームおよびニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）、などを含む粒子分散系を適用することによって、リポソーム、脂肪乳剤、ミクロスフィアおよびナノスフィアなどの新規薬物製剤の適用により調製される薬物も含む。
【０２８０】
本発明で提供する化合物は、０．０１〜５ｎＭの複数の腫瘍細胞株のＩＣ５０値で強力な抗腫瘍活性を有し、それはまた、微小管重合の阻害において比較的良好な効果を有し、そして多様な生物学的活性および低毒性を有し、感受性および薬剤抵抗性がん細胞を治療するための薬物の調製のための新しい選択肢を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０２８１】
【図１】微小管上のある化合物の解重合を示す。
【図２】微小管上のある化合物の解重合を示す。
【図３】化合物のＣ２６結腸癌モデルに関する腫瘍成長のグラフである。
【図４】化合物のＨ４６０肺癌種モデルに対する腫瘍成長のグラフである。
【図５】インビトロの微小管重合のグラフである。微小管重合度は、マイクロプレートリーダを適用して３７℃で３４０ｎｍ波長の吸光度をモニターすることによって反映される。
【図６】創傷治癒試験および血管形成試験を示す。ＨＵＶＥＣに基づく創傷治癒試験および血管形成試験を実施して本発明の化合物の抗血管新生活性を証明する。
【発明を実施するための形態】
【０２８２】
４−置換クマリン誘導体の調製法。
反応経路Ｉ：
【化２０３】
0006612975.tif 000205
【０２８３】
式中、ＡはＯまたはＳであり；
【０２８４】
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化２０４】
0006612975.tif 000206
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０２８５】
Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、
【化２０５】
0006612975.tif 000207
またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
【０２８６】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０２８７】
前記反応経路Ｉの具体的なステップは以下のとおりである：
【０２８８】
１）まず、１０〜２０当量のオキシ塩化リンおよび１当量の原料１（マロン酸）を２時間、８０〜１００℃で反応させて、未反応オキシ塩化リンを除去し、次いで２〜３当量の原料２（フェノール）と６〜８時間、２５〜５０℃にて有機溶媒中で反応させて、中間体３を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである。
【０２８９】
２）１当量の中間体３、１〜２当量の
【化２０６】
0006612975.tif 000208
および３〜５当量のアルカリを有機溶媒中に入れ、還流技術によって６〜１２時間反応させて、中間体４を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである；
【０２９０】
３）１当量の中間体４および２〜４当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を有機溶媒中に溶解させて、２〜８時間、０〜５０℃で反応させて、中間体５を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである；
【０２９１】
４）１当量の中間体５および１当量の
【化２０７】
0006612975.tif 000209
を有機溶媒中に溶解させ、そして２〜５当量のアルカリおよび０．３％〜０．８％当量の触媒を添加して、還流技術によって反応させて、中間体６を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；触媒は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、活性炭上パラジウム（１０％Ｐｄ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムから選択されるいずれか１つである；
【０２９２】
５）１当量の中間体６を有機溶媒中に溶解させ、１〜２当量のＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて、中間体７を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は２〜８時間である；
【０２９３】
６）１当量の中間体７および１当量の
【化２０８】
0006612975.tif 000210
を有機溶媒中に溶解させ、そして２〜５当量のアルカリおよび０．３％〜０．８％当量の触媒を添加して、還流技術によって反応させて、式ＩＩの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；触媒は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、活性炭上パラジウム（１０％Ｐｄ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムから選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である。
【０２９４】
反応経路ＩＩ：
【化２０９】
0006612975.tif 000211
【０２９５】
式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化２１０】
0006612975.tif 000212
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０２９６】
Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
【０２９７】
Ｒ２３は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。
【０２９８】
前記反応経路ＩＩの具体的なステップは以下のとおりである：
【０２９９】
１）１当量の中間体４および２〜３当量のテトラ−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロミドを有機溶媒中に入れ、還流技術により反応させて、中間体１０を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜８時間である；
【０３００】
２）１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリおよび１当量の
【化２１１】
0006612975.tif 000213
を添加し、還流技術によって反応させて、式Ｖの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である。
【０３０１】
反応経路ＩＩＩ：
【化２１２】
0006612975.tif 000214
【０３０２】
式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、
【化２１３】
0006612975.tif 000215
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
【０３０３】
Ｒ１０は、
【化２１４】
0006612975.tif 000216
であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
【０３０４】
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化２１５】
0006612975.tif 000217
ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化２１６】
0006612975.tif 000218
であり；
【０３０５】
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
【０３０６】
Ｒ１４〜Ｒ１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；
【０３０７】
Ｒ１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは
【化２１７】
0006612975.tif 000219
である。
【０３０８】
前記反応経路ＩＩＩの具体的なステップは以下のとおりである：
【０３０９】
１）１当量の原料４を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）を滴下して反応させて、中間体１１を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜８０℃であり、反応時間は２〜１２時間である；
【０３１０】
２）１当量の中間体１１を有機溶媒中に溶解させ、１％〜２％当量のパラジウム−活性炭触媒を添加し、５〜２０当量の水素を供給して還元反応させて、中間体１２を得る；パラジウム触媒は、１０％Ｐｄを含む活性炭上パラジウムであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜４０℃であり、反応時間は２〜１２時間である；
【０３１１】
３）１当量の中間体１２を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のナトリウムメトキシド、１〜３当量のパラホルムアルデヒドを添加し、反応物を一晩撹拌して反応させ、１〜２当量のホウ水素化ナトリウムを反応基質中に添加して還流技術により反応させて、化合物１３を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；還流温度は０〜８０℃であり、還流時間は２〜１２時間である；
【０３１２】
４）１当量の化合物１３および１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加して還流技術により反応させて、中間体１４を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である；
【０３１３】
５）１当量の中間体１４を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量の酸を添加して反応させて、中間体１５を得る；酸は、濃塩酸、塩化水素−酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または硫酸から選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は４０〜１００℃であり、反応時間は２〜２４時間である；
【０３１４】
６）１当量の中間体１５を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加し、１〜３当量のハロゲン−Ｒ１０を添加して反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る；反応で用いられるアルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり、反応時間は１〜１２時間である。
【０３１５】
反応経路ＩＶ：
【化２１８】
0006612975.tif 000220
【０３１６】
式中、Ｑはハロゲンであり；
【０３１７】
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
【化２１９】
0006612975.tif 000221
Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
【化２２０】
0006612975.tif 000222
または−ＮＨ２であり；ｚ＝１〜１０であり；
【０３１８】
Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
【０３１９】
前記反応経路ＩＶの具体的なステップは以下のとおりである：
【０３２０】
１）１当量の原料５を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加し、２〜３当量のヨードメタンを滴下して反応させて中間体１６を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり、反応時間は１〜１２時間である；
【０３２１】
２）１当量の中間体１６を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のナトリウムメトキシドを添加して還流技術により反応させて、中間体１７を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である；
【０３２２】
３）１当量の中間体１７を有機溶媒中に溶解させ、１％〜２％当量の活性炭上パラジウムを添加し、５〜２０当量の水素を供給して還元反応させて、中間体１８を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は２０〜１００℃であり得、反応時間は２〜２４時間である；
【０３２３】
４）１当量の中間体１８および１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリを添加して還流技術により反応させて、中間体１９を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である；
【０３２４】
５）中間体１９を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリを添加し、１〜３当量の
【化２２１】
0006612975.tif 000223
を添加して還流技術により反応させて、式ＩＶの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり得、反応時間は１〜１２時間である。
【実施例】
【０３２５】
以下の好ましい実施形態の詳細な説明は、本発明の前記内容をさらに詳細に説明することを意図するが、本発明を限定することを意図するものではない。
【０３２６】
実施形態１：４−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１）の合成
【化２２２】
0006612975.tif 000224
【０３２７】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−クマリン）、４−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５８％の収率で得た。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８〜７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３２９】
実施形態２：４−（５−（４−メチルスルホニルフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２）の合成
【化２２３】
0006612975.tif 000225
【０３３０】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−クマリン）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５６％の収率で得た。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３２】
実施形態３：４−（５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−３）の合成
【化２２４】
0006612975.tif 000226
【０３３３】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、４−メチルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５９％の収率で得た。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．０５〜７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１〜６．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３５】
実施形態４：４−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−４）の合成
【化２２５】
0006612975.tif 000227
【０３３６】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、２−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７３〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３８】
実施形態５：４−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−５）の合成
【化２２６】
0006612975.tif 000228
【０３３９】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を６２％の収率で得た。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１５〜７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４１】
実施形態６：４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−６）の合成
【化２２７】
0006612975.tif 000229
【０３４２】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を４８％の収率で得た。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４４】
実施形態７：４−（５−（４−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−７）の合成
【化２２８】
0006612975.tif 000230
【０３４５】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、４−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３４７】
実施形態８：４−（５−（３−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−８）の合成
【化２２９】
0006612975.tif 000231
【０３４８】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、３−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５３％の収率で得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５０】
実施形態９：４−（５−（３，４，５−トリメトキシベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−９）の合成
【化２３０】
0006612975.tif 000232
【０３５１】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５１％の収率で得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５３】
実施形態１０：４−（５−（４−メチルベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１０）の合成
【化２３１】
0006612975.tif 000233
【０３５４】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、４−メチルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５９％の収率で得た。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．０１（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５６】
実施形態１１：４−（５−（３，４−（メチレンジオキシ）ベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１１）の合成
【化２３２】
0006612975.tif 000234
【０３５７】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５０％の収率で得た。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３５９】
実施形態１２：４−（５−（２−メトキシベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１２）の合成
【化２３３】
0006612975.tif 000235
【０３６０】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、２−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６２】
実施形態１３：４−（５−（３−エトキシカルボニルベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１３）の合成
【化２３４】
0006612975.tif 000236
【０３６３】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６５】
実施形態１４：４−（５−（４−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１４）の合成
【化２３５】
0006612975.tif 000237
【０３６６】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、４−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６８】
実施形態１５：４−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１５）の合成
【化２３６】
0006612975.tif 000238
【０３６９】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ（４−（５−ブロモフラン−２−イル）−クマリン）、４−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５８％の収率で得た。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８〜７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７１】
実施形態１６：４−（５−（４−メチルスルホニルフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１６）の合成
【化２３７】
0006612975.tif 000239
【０３７２】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５６％の収率で得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７４】
実施形態１７：４−（５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１７）の合成
【化２３８】
0006612975.tif 000240
【０３７５】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、４−メチルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５９％の収率で得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．０５〜７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１〜６．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７７】
実施形態１８：４−（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１８）の合成
【化２３９】
0006612975.tif 000241
【０３７８】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、２−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７３〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８０】
実施形態１９：４−（５−フェニルフラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１９）の合成
【化２４０】
0006612975.tif 000242
【０３８１】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を６２％の収率で得た。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１５〜７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８３】
実施形態２０：４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２０）の合成
【化２４１】
0006612975.tif 000243
【０３８４】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を４８％の収率で得た。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８６】
実施形態２１：４−（５−（４−クロロベンゼン）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２１）の合成
【化２４２】
0006612975.tif 000244
【０３８７】
窒素ガスの保護下で、中間体７ｃ、４−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させる。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させる。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施する。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得る。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得る。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３８９】
実施形態２２：４−（５−（３−クロロベンゼン）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２２）の合成
【化２４３】
0006612975.tif 000245
【０３９０】
窒素ガスの保護下で、中間体７ｃ、３−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５３％の収率で得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９２】
実施形態２３：４−（５−（３，４，５−トリメトキシベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２３）の合成
【化２４４】
0006612975.tif 000246
【０３９３】
窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ（４−（５−ブロモフラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５１％の収率で得た。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９５】
実施形態２４：４−（５−（４−メチルベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２４）の合成
【化２４５】
0006612975.tif 000247
【０３９６】
窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、４−メチルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５９％の収率で得た。
【０３９７】
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．０１（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９８】
実施形態２５：４−（５−（３，４−（メチレンジオキシ）ベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２５）の合成
【化２４６】
0006612975.tif 000248
【０３９９】
窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５０％の収率で得た。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４０１】
実施形態２６：４−（５−（２−メトキシベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２６）の合成
【化２４７】
0006612975.tif 000249
【０４０２】
窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、２−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４０４】
実施形態２７：４−（５−（３−エトキシカルボニルベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２７）の合成
【化２４８】
0006612975.tif 000250
【０４０５】
窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４０７】
実施形態２８：４−（５−（４−クロロベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２８）の合成
【化２４９】
0006612975.tif 000251
【０４０８】
窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、４−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１０】
実施形態２９：４−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２９）の合成
【化２５０】
0006612975.tif 000252
【０４１１】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、３−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７３〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１３】
実施形態３０：４−（５−（２−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−３０）の合成
【化２５１】
0006612975.tif 000253
【０４１４】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、２−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１６】
実施形態３１：４−（５−（３，４−（メチレンジオキシ）ベンゼン）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−３１）の合成
【化２５２】
0006612975.tif 000254
【０４１７】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５０％の収率で得た。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１９】
実施形態３２：４−（５−（３−エトキシカルボニルベンゼン）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−３２）の合成
【化２５３】
0006612975.tif 000255
【０４２０】
窒素ガスの保護下で、中間体７ａ、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４２２】
実施形態３３：４−（５−（３−メトキシベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−３３）の合成
【化２５４】
0006612975.tif 000256
【０４２３】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、３−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４２５】
実施形態３４：４−（５−（２−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−３４）の合成
【化２５５】
0006612975.tif 000257
【０４２６】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、２−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４２８】
実施形態３５：４−（５−（３−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−３５）の合成
【化２５６】
0006612975.tif 000258
【０４２９】
窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、３−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３１】
実施形態３６：４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）クマリン（ＣＯＵＭ−３６）の合成
【化２５７】
0006612975.tif 000259
【０４３２】
窒素ガスの保護下で、中間体１０ａ（４−ブロモ−クマリン）、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７０％の収率で得た。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３４】
実施形態３７：４−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾアゼピン−２−イル）クマリン（ＣＯＵＭ−３７）の合成
【化２５８】
0006612975.tif 000260
【０４３５】
窒素ガスの保護下で、中間体１０ａ、中間体１５およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ２４時間中に溶解させ、還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７０％の収率で得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３７】
実施形態３８：４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７メトキシクマリン（ＣＯＵＭ−３８）の合成
【化２５９】
0006612975.tif 000261
【０４３８】
窒素ガスの保護下で、中間体１０ｂ（４−ブロモ−７−メトキシクマリン）、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７０％の収率で得た。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４０】
実施形態３９：４−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾアゼピン−２−イル）−７−メトキシクマリン（ＣＯＵＭ−３９）の合成
【化２６０】
0006612975.tif 000262
【０４４１】
窒素ガスの保護下で、中間体１０ｂ、中間体１５およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７０％の収率で得た。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４３】
実施形態４０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼン）−アミノ）−７−メトキシクマリン（ＣＯＵＭ−４０）の合成
【化２６１】
0006612975.tif 000263
【０４４４】
窒素ガスの保護下で、中間体１０ｂ、Ｎ−メチル−４−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０４４６】
実施形態４１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼン）−アミノ）−７−ジエチルアミノクマリン（ＣＯＵＭ−４１）の合成
【化２６２】
0006612975.tif 000264
【０４４７】
窒素ガスの保護下で、中間体１０ｃ（４−ブロモ−７−ジエチルアミノクマリン）、Ｎ−メチル−４−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させて、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０４４９】
実施形態４２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４２）の合成
【化２６３】
0006612975.tif 000265
【０４５０】
窒素ガスの保護下で、中間体１０ａ、Ｎ−メチル−３，４，５−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０４５２】
実施形態４３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４３）の合成
【化２６４】
0006612975.tif 000266
【０４５３】
窒素ガスの保護下で、中間体１０ａ、Ｎ−メチル−４−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させて、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４５５】
実施形態４４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４４）の合成
【化２６５】
0006612975.tif 000267
【０４５６】
窒素ガスの保護下で、中間体１０ｂ、Ｎ−メチル−３，４，５−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させて、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０４５８】
実施形態４５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−エトキシ−２−カルボニルエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４５）の合成
【化２６６】
0006612975.tif 000268
【０４５９】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中にゆっくり溶解させ、そして氷浴中で撹拌しながらブロモ酢酸エチルをゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を７６％の収率で得た。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６１】
実施形態４６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ヒドロキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４６）の合成
【化２６７】
0006612975.tif 000269
【０４６２】
窒素ガスの保護下で、中間体１４ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メトキシメトキシ−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）を無水酢酸エチル中に溶解させ、塩化水素ガスを供給し、室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、大量の重炭酸ナトリウム飽和溶液を中和のために添加し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、黄色固体を８２％の収率で得た。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
実施形態４７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ヒドロキシベンゼン）−アミノ）−７−メトキシクマリン（ＣＯＵＭ−４７）の合成
【化２６８】
0006612975.tif 000270
【０４６５】
窒素ガスの保護下で、中間体１４ｂ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メトキシメトキシ−４−メトキシベンゼン）−アミノ）−７−メトキシクマリン）を無水酢酸エチル中に溶解させ、塩化水素ガスを供給し、室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、大量の重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加して中和し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、黄色固体を８５％の収率で得た。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２８．１１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
実施形態４８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−アセトキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４８）の合成
【化２６９】
0006612975.tif 000271
【０４６８】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらアセチルクロリドをゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４０．１１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
実施形態４９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４９）の合成
【化２７０】
0006612975.tif 000272
【０４７１】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロエチルモルホリン塩酸塩を数回に分けて添加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を５３％の収率で得た。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１．１９１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
実施形態５０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−チオモルホリノエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５０）の合成
【化２７１】
0006612975.tif 000273
【０４７４】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロエチルチオモルホリン塩酸塩を数回に分けて添加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を５３％の収率で得た。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４〜６．６４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，６Ｈ）。
【０４７６】
実施形態５１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−ピペリジノエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５１）の合成
【化２７２】
0006612975.tif 000274
【０４７７】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロエチルピペリジン塩酸塩を数回に分けて添加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を５３％の収率で得た。
【０４７８】
実施形態５２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−ピロールエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５２）の合成
【化２７３】
0006612975.tif 000275
【０４７９】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロエチルピロール塩酸塩を数回に分けて添加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を５３％の収率で得た。
【０４８０】
実施形態５３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−エチルベンゼン）メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５３）の合成
【化２７４】
0006612975.tif 000276
【０４８１】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、４−エチルベンゾイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液を氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８０％の収率で得た。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１５．４，８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０．２３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
実施形態５４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−メタンスルホネート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５４）の合成
【化２７５】
0006612975.tif 000277
【０４８４】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらメタンスルホニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８６％の収率で得た。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６．１３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
実施形態５５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−メチルベンゼン）メタンスルホネート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５５）の合成
【化２７６】
0006612975.tif 000278
【０４８７】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−トルエンスルホニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８２％の収率で得た。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１〜６．９０（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０４８９】
実施形態５６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−フルオロベンゼン）メタンスルホネート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５６）の合成
【化２７７】
0006612975.tif 000279
【０４９０】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加する。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌する。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８２％の収率で得る。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１〜６．９０（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．１７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９２】
実施形態５７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−アルケニルプロピオネート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５７）の合成
【化２７８】
0006612975.tif 000280
【０４９３】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらアクリロイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２．１１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
実施形態５８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−エトキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５８）の合成
【化２７９】
0006612975.tif 000281
【０４９６】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらヨードエタンを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９８】
実施形態５９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピバレート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５９）の合成
【化２８０】
0006612975.tif 000282
【０４９９】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
実施形態６０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−クロロエチルカルボニルオキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６０）の合成
【化２８１】
0006612975.tif 000283
【０５０２】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロアセチルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．８８（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０４】
実施形態６１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（フラン−２−イル−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６１）の合成
【化２８２】
0006612975.tif 000284
【０５０５】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらフラン−２−アシルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０７】
実施形態６２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−クロロフェニル−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６２）の合成
【化２８３】
0006612975.tif 000285
【０５０８】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら３−クロロベンゾイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９９〜６．９２（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５１０】
実施形態６３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−メチルフェニル−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６３）の合成
【化２８４】
0006612975.tif 000286
【０５１１】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら２−メチルベンゾイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０５１３】
実施形態６４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６４）の合成
【化２８５】
0006612975.tif 000287
【０５１４】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらチオフェン−２−ホルミルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０５１６】
実施形態６５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−（メトキシフェニル）−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６５）の合成
【化２８６】
0006612975.tif 000288
【０５１７】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−メトキシベンゾイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１〜６．８９（ｍ，８Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５１９】
実施形態６６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミルカルボニルオキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６６）の合成
【化２８７】
0006612975.tif 000289
【０５２０】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらｎ−バレリルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８７％の収率で得た。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４〜６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５２２】
実施形態６７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−プロピルカルボニルオキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６７）の合成
【化２８８】
0006612975.tif 000290
【０５２３】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらプロピオニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８７％の収率で得た。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４８〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２〜７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０２〜６．９４（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５２５】
実施形態６８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−ブロモエチルカルボニルオキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６８）の合成
【化２８９】
0006612975.tif 000291
【０５２６】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらブロモアセチルブロミドを含むジクロロメタン溶液をゆっくり滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８６％の収率で得た。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５０〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０．３，４４２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５２８】
実施形態６９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−メチル−アリルカルボニルオキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６９）の合成
【化２９０】
0006612975.tif 000292
【０５２９】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら２−メタクリロイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８５％の収率で得た。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９〜６．８５（ｍ，５Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋，７５３．３［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５３１】
実施形態７０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−メチルブト−２−エン）カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７０）の合成
【化２９１】
0006612975.tif 000293
【０５３２】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら３−メチルブト−２−エノイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，４Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５３４】
実施形態７１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ブト−２−エン−カルボニルオキシ−）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７１）の合成
【化２９２】
0006612975.tif 000294
【０５３５】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらブト−２−エノイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を９１％の収率で得た。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．１Ｈｚ，４Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５３７】
実施形態７２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（シクロプロピル−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７２）の合成
【化２９３】
0006612975.tif 000295
【０５３８】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらシクロプロピルホルミルクロリドを含むジクロロメタン溶液にゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８９％の収率で得た。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．９０〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０９〜０．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５４０】
実施形態７３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（シクロペンチル−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７３）の合成
【化２９４】
0006612975.tif 000296
【０５４１】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらシクロプロピルホルミルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８９％の収率で得た。
【０５４２】
実施形態７４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−エトキシカルボニルカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７４）の合成
【化２９５】
0006612975.tif 000297
【０５４３】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら３−エトキシカルボニルプロピオニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８５％の収率で得た。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．１３〜３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５４５】
実施形態７５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ヘキサンカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７５）の合成
【化２９６】
0006612975.tif 000298
【０５４６】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらｎ−ヘキサノイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９５〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４８】
実施形態７６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（デカンカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７６）の合成
【化２９７】
0006612975.tif 000299
【０５４９】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらｎ−デカノイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を６４％の収率で得た。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５１】
実施形態７７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−メトキシカルボニル）−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７７）の合成
【化２９８】
0006612975.tif 000300
【０５５２】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−メトキシカルボニルブチリルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８２％の収率で得た。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５５４】
実施形態７８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（５−クロロ−ｎ−ペンタンカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７８）の合成
【化２９９】
0006612975.tif 000301
【０５５５】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ氷浴中で撹拌しながら５−クロロバレリルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６４〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５５７】
実施形態７９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３，３−ジメチル−ブタンカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７９）の合成
【化３００】
0006612975.tif 000302
【０５５８】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらピバロイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
【０５６０】
実施形態８０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ペント−１−エン−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８０）の合成
【化３０１】
0006612975.tif 000303
【０５６１】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらペント−１−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を７６％の収率で得た。
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，３Ｈ），５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９〜５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
実施形態８１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−メチル−ペント−３−エン−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８１）の合成
【化３０２】
0006612975.tif 000304
【０５６４】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−メチル−ペント−３−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を７６％の収率で得た。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
実施形態８２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トランス−へクス−４−エン−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８２）の合成
【化３０３】
0006612975.tif 000305
【０５６７】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらトランス−へクス−４−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、７９％の収率で淡黄色固体を得た。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），６．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３〜２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５６９】
実施形態８３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−グリシンエステル）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８３）の合成
【化３０４】
0006612975.tif 000306
【０５７０】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ、ＥＤＣｉ（１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−グリシンを含むジクロロメタン溶液に滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５９％の収率で得た。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，９Ｈ）。
【０５７２】
実施形態８４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−ロイシン）ベンゼン）アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８４）の合成
【化３０５】
0006612975.tif 000307
【０５７３】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−ロイシンを含むジクロロメタン溶液を滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５８％の収率で得た。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜６．８３（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．９０〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５７５】
実施形態８５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−α−アラニン）ベンゼン）アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８５）の合成
【化３０６】
0006612975.tif 000308
【０５７６】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−α−アラニンを含むジクロロメタン溶液を滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５９％の収率で得た。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５７８】
実施形態８６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−メチオニン）ベンゼン）アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８６）の合成
【化３０７】
0006612975.tif 000309
【０５７９】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−α−アラニンを含むジクロロメタン溶液を添加した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５９％の収率で得た。
【０５８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５８１】
実施形態８７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８７）の合成
【化３０８】
0006612975.tif 000310
【０５８２】
窒素ガスの保護下で、中間体１８（４−メトキシ−Ｎ１−メチル−１，３−ジアミンベンゼン）および中間体１０（４−ブロモ−クマリン）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させ、１００℃で一晩の反応のために２当量のジイソプロピルエチルアミンを滴下した。反応基質を大量の水で希釈し、酢酸エチル抽出を実施した。ロータリーエバポレーションにより有機溶媒を除去し、そして基質をフラッシュカラム（移動相は４：１の比の石油エーテルおよび酢酸エチルである）に通して、淡黄色固体生成物を７８％の収率で得た。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４７〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：  ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
実施形態８８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−エトキシカルボニルカルボニルアミノ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８８）の合成
【化３０９】
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【０５８５】
窒素ガスの保護下で、中間体１９ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシル−３−アミノ−ベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら３−エトキシカルボニルプロピオニルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。
【０５８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８７】
実施形態８９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−メトキシカルボニル）−カルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８９）の合成
【化３１０】
0006612975.tif 000312
【０５８８】
窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−メトキシカルボニルブチリルクロリドを含有するジクロロメタン溶液にゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８２％の収率で得た。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５９０】
実施形態９０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ヘキサンカルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９０）の合成
【化３１１】
0006612975.tif 000313
【０５９１】
窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらヘキサノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液にゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８６％の収率で得た。
【０５９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５９３】
実施形態９１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（デカンカルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９１）の合成
【化３１２】
0006612975.tif 000314
【０５９４】
窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらデカノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１〜６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４〜１．００（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５９６】
実施形態９２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（５−クロロ−ｎ−ペンタンカルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９２）の合成
【化３１３】
0006612975.tif 000315
【０５９７】
窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら５−クロロバレリルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０７〜７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１〜６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６４〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５〜１．８３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５９９】
実施形態９３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ブト−２−エン−カルボニルアミノ−）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９３）の合成
【化３１４】
0006612975.tif 000316
【０６００】
窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらブト−２−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を７８％の収率で得た。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６０２】
実施形態９４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（１−メチルエステル−デカン−オキシ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９４）の合成
【化３１５】
0006612975.tif 000317
【０６０３】
窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、１１−ブロモ−ウンデシル酸メチルを含有するジクロロメタン溶液に氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして８：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６〜６．６０（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１０Ｈ）。
【０６０５】
実施形態９５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ペント−１−エン−カルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９５）の合成
【化３１６】
0006612975.tif 000318
【０６０６】
窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、ペント−１−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液を氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。
【０６０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ）。
【０６０８】
実施形態９６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ペント−２−エン−カルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９６）の合成
【化３１７】
0006612975.tif 000319
【０６０９】
窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、ペント−１−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液を氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，３Ｈ）。
【０６１１】
実施形態９７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（シクロペンチルカルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９７）の合成
【化３１８】
0006612975.tif 000320
【０６１２】
窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、シクロペンタンカルボニルクロリドを含有するジクロロメタン溶液を氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。
【０６１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．６８（ｍ，８Ｈ）。
【０６１４】
実施形態９８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（１−カルボン酸−プロパンカルボニルアミノ−）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９８）の合成
【化３１９】
0006612975.tif 000321
【０６１５】
窒素ガスの保護下で、中間体化合物１９ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で無水コハク酸を含有するジクロロメタン溶液を滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、１：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５８％の収率で得た。
【０６１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１７】
実施形態９９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−β−アラニンアミド）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９９）の合成
【化３２０】
0006612975.tif 000322
【０６１８】
窒素ガスの保護下で、中間体化合物１９ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−β−アラニンを含有するジクロロメタン溶液を滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５８％の収率で得た。
【０６１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０６２０】
薬力学的研究
実施形態１００：インビトロの腫瘍細胞増殖阻害活性試験
本発明のクマリン誘導体は抗腫瘍および抗血管疾患などの重大な薬理学的活性を有する。前記特徴の証拠を提供するために、本発明の実施形態における化合物の腫瘍細胞増殖阻害活性試験を実施した。
【０６２１】
１）細胞株および細胞培養
ヒト非小細胞肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト小細胞肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ４４６、ヒト肝細胞癌腫細胞株ＨｅｐＧ２、ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６、ヒト前立腺がんＰＣ−３、ヒト黒色腫Ａ３７５、結腸癌細胞ＨＣＴ−８、乳がん細胞ＭＣＦ−７、卵巣がん細胞Ａ２７８０、薬剤抵抗性卵巣がん細胞Ａ２７８０／Ｔ、薬剤抵抗性結腸がん細胞ＨＣＴ−８／Ｔおよびドキソルビシン耐性乳がん細胞ＭＣＦ−７／ＡＤＲをアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手し、培養し、そして四川大学の国家重要実験室の細胞バンクによって保存されている。前記腫瘍細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ．ｍＬ−１ペニシリンおよび１００ｍｇ．Ｌ−１ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培養培地中で慣例どおりにインキュベータ中で３７℃にて飽和湿度および５％ＣＯ２濃度で培養した。
【０６２２】
２）装置
ＣＯ２インキュベータ：シンガポールのＥＳＣＯ  ＣＣＬ−１７０Ｂ−８。デジタル式倒立顕微鏡：Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＣＫＸ３１。Ｒｅｓｅａｒｃｈ−ｌｅｖｅｌ正立顕微鏡：Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１ＴＲＦ。マイクロプレートリーダ：米国のＭｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅのＭ５。常温遠心機：Ｔｈｅｒｍｏｓｉｃｅｎｔｉｆｉｃ製のｔｈｅｒｍｏ  ＳＯＲＯＡＬＬＳＴ１６。水質浄化システム：米国のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ製のＦＴＰＮＯ９７４８。直立式オートクレーブ：日本のＳＡＮＹＯ製のＭＬＳ−３７８０。恒温水浴：鞏義市のＹｕ  Ｈｕａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＤＦ−１０１Ｓ。スーパークリーンベンチ：シンガポールのＥＳＣＯ製のＥＳＣＯ  Ｂｉｌｏｇｉｃａｌ  ｓａｆｅｔｙ  Ｃａｂｉｎｅｔ，ＡＣ２−Ｌ１Ｓ１  Ｃｌａｓｓ  ＩＩ。ボルテックスミキサ：Ｈａｉｍｅｎ  Ｋｙｌｉｎ−Ｂｅｌｌ  Ｌａｂ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のｃｅｌ−８６６。ｐＨメータ：ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ製のＤＥＬＴＡ３２０。計量器：Ｌｏｎｇｔｅｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製のＬＤ５１０２。温湿度記録計：河北省衡水市のＷｕｑｉａｎｇ  Ｈｙｇｒｏｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ製のＧＪＷＳ−Ａ５。窒素容器：米国のＴｈｅｒｍｏ製のＣＹ５０９８５−７０。
【０６２３】
３）細胞計数
インビトロで培養した細胞を０．２５％トリプシンで消化し、穏やかにブローし、遠心分離１２００ｇ＊３分によって集め、細胞を新鮮な培地中に再懸濁し、それらを適切な密度に希釈した。混合後、少量の懸濁液を血球計に抜き取り、倒立顕微鏡で計数した。４つの大きな正方形中の細胞の総数を記録し、平均値を得、１０４をかけ、次いで得られた値に希釈係数をかけて細胞密度を得、そして細胞密度に総容積をかけて、細胞の数を得た。
【０６２４】
４）インビトロで培養した細胞の９６ウェルプレートへの接種
細胞を０．２５％トリプシンで消化し遠心分離した後、懸濁液の完全培地を添加し、血球計で細胞を計数した。希釈した細胞懸濁液を１ウェルあたり１０００〜１００００細胞で９６ウェルプレート中に充填し、ＣＯ２インキュベータ中で一晩インキュベートした。
【０６２５】
５）ＭＴＴ試験
対数期で細胞を選択し、それを０．２５％トリプシンで消化し、細胞懸濁液の濃度を完全培地で調節し、細胞を９６ウェルプレート中に１０００〜１００００細胞／ウェル、２００μＬ／ウェルで接種し、インキュベータ中、３７℃および５％ＣＯ２濃度で２４時間インキュベートした。試験群については試験される様々な濃度の化合物を含む新しい培地と置換し、対照群については等体積の新しい培地で置換し、各群を５つの並行ウェルと配置し、インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２濃度でインキュベートした。
【０６２６】
７２時間後に上清を捨て、２００ｕＬの新たに調製した０．２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを含有する無血清培地を各ウェルに添加し、３７℃で１〜４時間インキュベーションを続け、次いでインキュベーションを停止し、ウェル中の培養上清を慎重に除去し、そして２００ｕＬのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を添加し、小型超音波発振器で１５〜２０分間振動させて、結晶を完全に溶解させ混合した。４５０ｎｍの参照波長でマイクロプレートリーダを用いて５７０ｎｍでＯＤ値を測定した。
【０６２７】
６）データ処理
以下の式を用いて、薬物濃度勾配の下で腫瘍細胞の成長阻害率を計算した。
腫瘍細胞の相対成長阻害率（％）＝（１−試験群のＯＤ／対照群のＯＤ）×１００％
【０６２８】
異なる濃度を有する同じサンプルの腫瘍細胞の成長阻害率に基づく曲線を描いて用量応答曲線を得て、ＩＣ５０を算出する。各試験を３回繰り返し、異なる腫瘍細胞中の化合物のＩＣ５０（μＭ）またはナノモル濃度（ｎＭ）を測定した。
【０６２９】
７）試験結果
表１は、肝細胞癌種細胞ＨＥＰＧ２および結腸癌細胞ＨＣＴ１１６の化合物のＩＣ５０（μＭ）の範囲のリストである。ここで、「＋」はＩＣ５０＞５ｕＭを示し、「＋＋」は１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜５μＭを示し、「＋＋＋」は１０ｎＭ＜ＩＣ５０＜１００ｎＭを示し、「＋＋＋＋」は０．０１＜ＩＣ５０＜１０ｎＭを示す。
【０６３０】
表１中のＭＰＣ−６８２７の構造式は
【化３２１】
0006612975.tif 000323
である。
【０６３１】
【表１】
0006612975.tif 000324
0006612975.tif 000325
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【０６３２】
表１中の複数の化合物は良好な抗腫瘍細胞増殖活性を示すことが表１から結論づけることができる。ここで、化合物ＣＯＵＭ−４６、ＣＯＵＭ−４８、ＣＯＵＭ−５７、ＣＯＵＭ−６８、ＣＯＵＭ−６９、ＣＯＵＭ−７０、ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−７２、ＣＯＵＭ−７３、ＣＯＵＭ−７４、ＣＯＵＭ−７５、ＣＯＵＭ−７６、ＣＯＵＭ−７７、ＣＯＵＭ−７８、ＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８０、ＣＯＵＭ−８１、ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−８８、ＣＯＵＭ−８９、ＣＯＵＭ−９０、ＣＯＵＭ−９１、ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９３、ＣＯＵＭ−９６などは、０．０１〜１０ｎＭのＩＣ５０値で最良の抗腫瘍活性を有する。本発明のいくつかの化合物の活性はＭＰＣ６８２７、タキソール、ビンクリスチン、コルヒチンおよび他の陽性薬物の活性を上回った。
【０６３３】
【表２】
0006612975.tif 000329
【０６３４】
表２は、複数の化合物が、卵巣がん細胞Ａ２７８０、結腸癌細胞ＨＣＴ−８および乳がん細胞ＭＣＦ−７について強力な抗増殖活性を示すだけでなく、タキソール耐性卵巣がん細胞Ａ２７８０／Ｔ、タキソール耐性結腸がん細胞ＨＣＴ−８／Ｔおよびドキソルビシン耐性乳がん細胞ＭＣＦ−７／ＡＤＲについて良好な抗増殖活性を示す。ここで、化合物ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−８０、ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−８１はすべて、タキソール、ビンクリスチンおよびコルヒチンよりも良好な活性を示す。
【０６３５】
実施形態１０１：免疫蛍光法の適用による微小管に対するいくつかの化合物の解重合
１）試験法
ラウンドカバースリップを６ウェルプレートに入れ、肝細胞癌種細胞ＨｅｐＧ２を６ウェルプレートに蒔き、細胞をラウンドカバースリップに付着させた。２００ｎＭコルヒチンおよび３００ｎＭタキソールを陽性対照薬物として適用し、それぞれ試験されるＭＰＣ−６８２７、ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−７６、ＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８１およびＣＯＵＭ−８３化合物について３種の濃度または等体積のＤＭＳＯを適用して、細胞を１６時間処理し；細胞培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液）で１回洗浄し、次いで４％パラホルムアルデヒドを適用して、室温で１５分間固定し；冷ＰＢＳで１回洗浄し；０．５％トリトンＸ−１００を含むＰＢＳをウェルに室温で１０分間適用し；ブロッキング緩衝液を適用して室温で３０分間ブロックし；抗β−チューブリン一次抗体を湿潤条件下でインキュベートし、室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳで３回洗浄し；４８８標識ヤギ抗マウス二次抗体（Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入）を４５分間インキュベートし；ＤＡＰＩ（４´，６−ジアミノ−２−フェニルインドール）流体を適用して室温で５分間暗所にて染色し；ＰＢＳで３回洗浄し；ラウンドカバースリップをスライド上に置き、抗クエンチング剤を適用してスライドを密封し、次いでＺｅｉｓｓのＡｘｉｏｖｅｒｔ２００倒立蛍光顕微鏡を使用して微小管に対する化合物の阻害を観察した。
【０６３６】
２）試験結果
図１および図２は、ＤＭＳＯ対照群において、微小管が順序どおりの自然の構造を有する一方で、ＭＰＣ−６８２７群の陽性薬物では、微小管は阻害された重合のために規則的なフィラメント構造を形成することができず、細胞の輪郭内で散乱された均一な分散された見かけの外観であることを示す。特許の化合物ＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８１、ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２およびＣＯＵＭ−９５はすべて改善された濃度が増加するにつれて微小管の重合を阻害する改善された能力を示す。特にＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８１およびＣＯＵＭ−８７について、１ｎＭ濃度の環境では、一部のフィラメント構造しか観察できず、濃度が３ｎＭまで上昇すると、微小管構造は完全に損傷されて、ＭＰＣ−６８２７よりも強い解重合を示す。これらはすべて化合物が微小管の重合を阻害できることを示す。
【０６３７】
実施形態１０２：インビボの腫瘍を有するマウスの腫瘍モデルにおける薬力学
１）化合物：ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−８９、ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−７６、ＣＯＵＭ−７７、ＣＯＵＭ−８０およびＣＯＵＭ−８３を含む９種の化合物。
【０６３８】
２）実験動物および培養培地
ＳＰＦレベルのＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｂａｌｂ／Ｃｎｕ／ｎｕ）および白色マウス、メス、４〜６週齢、１８〜２２ｇ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈｕａｆｕｋａｎｇ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から購入、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｊ）２００９−０００４およびＳＣＸＸ（Ｊ）２０１４−０００４、ＳＰＦレベルの動物実験室で飼育。
変法ＲＰＭＩ１６４０培地はＨｙＣｌｏｎｅから提供された。ＮＷＥ０４１６のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１２年５月３１日であり；ＮＹＧ０９２０のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１４年７月３１日であり；ＮＺＧ１１７６のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１５年７月３１日であり；そしてＮＺＧ１１７７のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１５年７月３１日である。すべて２〜８℃で保存した。
【０６３９】
ＤＭＥＭ培養培地はＨｙＣｌｏｎｅからＮＺＢ１０７７のバッチ番号、５００ｍＬの仕様、２０１５年２月２８日の有効期限で提供され、２〜８℃で保存した。
【０６４０】
３）細胞培養
ヒト肺癌種Ｈ４６０およびマウス結腸癌Ｃ２６細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｏｈｈｏｔ  Ｃａｏｙｕａｎ  Ｌｖｙｅ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製）ならびに１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ製）中で培養した。対数期の細胞を選択し、それらを０．２５％トリプシンで消化し、計数し、そして単一細胞懸濁液を、ウシ胎仔血清を含まない培養培地で１×１０７または６×１０７細胞／ｍＬに希釈して待機した。
【０６４１】
４）接種、グループ分け、および治療
無菌条件下で腫瘍細胞を集め、細胞密度を滅菌生理食塩水で５×１０７細胞／ｍＬに調節し、０．２ｍＬをヌードマウスの腋窩および背中に皮下接種し、無菌条件下で直径１ｃｍまで成長したら腫瘍を除去し、１ｍｍ×１ｍｍの腫瘍ブロックにスライスし、ヌードマウスの腋窩および背中に均等に皮下接種して継代培養した。２継代培養後に無菌条件下で腫瘍を除去し、直径１ｃｍまで成長したら、１ｍｍ×１ｍｍの腫瘍ブロックにスライスし、ヌードマウスの腋窩および背中に均等に皮下接種した。腫瘍が１００〜３００ｍｍ３に成長した７日後に動物のランダムなグループ分けを実施し、表３および表４に示した投薬量および投与方法で尾静脈注射（ｉ．ｖ．）を２日に１回実施した。
【０６４２】
【表３】
0006612975.tif 000330
【０６４３】
【表４】
0006612975.tif 000331
【０６４４】
５）インジケータおよび効果評価基準
（１）腫瘍体積（ＴＶ）、相対的腫瘍体積（ＲＴＶ）および相対的腫瘍増殖率：１／５０ｍｍ精度のノギスまたは定規を用いて２日おきに腫瘍の長径および短径を測定し、試験した薬物の抗腫瘍効果を動的に観察した。
【０６４５】
腫瘍体積（ＴＶ）を算出する式は：ＴＶ（ｍｍ３）＝ａ×ｂ２×π／６であり、式中、ａおよびｂはそれぞれ長径および短径を表す。
【０６４６】
式：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０（式中、Ｖ０は投与のためにグループ分けした時間（すなわちｄ０）およびＶｔは測定ごとの各群のＴＶ値を表す）を用いて測定された結果に基づいて、相対的腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。
【０６４７】
抗腫瘍活性を評価するために使用するインジケータは、以下の計算式を使用する相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）である：
【数１】
0006612975.tif 000332
【０６４８】
ＴＲＴＶ：治療群の相対的腫瘍体積；ＣＲＴＶ：負の対照群の相対的腫瘍体積。
【０６４９】
治癒効果の評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞６０、効果なし；Ｔ／Ｃ（％）≦６０および統計処理後Ｐ＜０．０５、有効。
【０６５０】
（２）腫瘍重量の測定および腫瘍阻害率（％）の算出
治療の最後に動物を処分し、腫瘍を切開して除去し、腫瘍を秤量し、写真を撮影した。腫瘍阻害率（％）を以下の式どおりに算出した：
【数２】
0006612975.tif 000333
【０６５１】
治癒効果の評価基準：腫瘍阻害率（すなわち、腫瘍成長の阻害率）＜４０％、効果なし；腫瘍阻害率≧４０％かつ統計処理後Ｐ＜０．０５、有効。
【０６５２】
６）試験結果
【表５】
0006612975.tif 000334
【０６５３】
図３および表５から、ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２およびＣＯＵＭ−９５などの代表的な化合物ならびに陽性薬物ＭＰＣ−６８２７はすべてマウス結腸癌モデルに対して良好な抗腫瘍活性を示すと結論づけることができる。結腸癌Ｃ２６モデルについての代表的化合物の阻害率は、それぞれ８１．７０％、６０．２６％および７２．６６％であり、マウスは治療中に有意な重量変化を示さなかった。陽性薬物ＭＰＣ−６８２７は７８．６６％の阻害率を有するが、治療中に、マウスは重量が有意に減少し、さらには死亡した。これは、本発明の化合物の毒性が陽性薬物ＭＰＣ−６８２７よりも低く、より良好な抗腫瘍効果を有することを示す。
【０６５４】
【表６】
0006612975.tif 000335
【０６５５】
図４および表６は、ヒト肺癌種Ｈ４６０モデルに基づく複数の代表的な化合物の抗腫瘍活性を示す。図４および表６に示すように、試験結果から、ブランド対照群と比較して、化合物ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−７６、ＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８１、ＣＯＵＭ−８３およびＣＯＵＭ−８７塩酸塩が１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与でヒト肺癌種Ｈ４６０モデルに対して４０％を超える腫瘍阻害率を有し、そしてすべて良好な治療効果を示すことがわかる。ここで、化合物ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２およびＣＯＵＭ−９５は、それぞれ、６９．８８％、７９．１２％および７６．６４％の腫瘍阻害率を有し、より良好な抗腫瘍効果を示す。ブランク対照群と比べて、前記化合物を適用することによる治療中に有意な重量変化は観察されず、このことは、毒性が比較的小さいことを示す。
【０６５６】
実施形態１０３：ヒト卵巣がん細胞Ａ２７８０Ｓおよびタキソール耐性細胞Ａ２７８０／タキソールについて腫瘍を有するヌードマウスの腫瘍モデルにおける薬力学
【０６５７】
１）化合物：ＣＯＵＭ−８７クエン酸塩およびＣＯＵＭ−９２
【０６５８】
２）実験動物および培養培地
ＳＰＦレベルのＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｂａｌｂ／Ｃｎｕ／ｎｕ）および白色マウス、メス、４〜６週齢、１８〜２２ｇ、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈｕａｆｕｋａｎｇ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から購入、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｊ）２０１４−００１２。試験条件：ＳＰＦレベルの動物舎、実験動物の使用許可番号：ＳＹＸＫ（Ｊ）２０１５−００２３
【０６５９】
変法ＲＰＭＩ１６４０培地はＨｙＣｌｏｎｅから提供された。ＮＷＥ０４１６のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１２年５月３１日であり；ＮＹＧ０９２０のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１４年７月３１日であり；ＮＺＧ１１７６のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１５年７月３１であり；ＮＺＧ１１７７のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１５年７月３１日である。すべて２〜８℃で保存した。
【０６６０】
ＤＭＥＭ培養培地はＨｙＣｌｏｎｅからＮＺＢ１０７７のバッチ番号、５００ｍＬの仕様、２０１５年２月２８日の有効期限で提供され、２〜８℃で保存した。
【０６６１】
３）細胞培養
ヒト卵巣がん細胞Ａ２７８０Ｓおよびタキソール耐性卵巣がん細胞Ａ２７８０／タキソールを、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｏｈｈｏｔ  Ｃａｏｙｕａｎ  Ｌｖｙｅ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製）ならびに１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ製）中で培養した。対数期の細胞を選択し、それらを０．２５％トリプシンで消化し、計数し、そして単一−細胞懸濁液を、ウシ胎仔血清を含まない培養培地で１×１０７または６×１０７細胞／ｍＬに希釈して待機した。
【０６６２】
４）接種、グループ分けおよび治療
ヒト卵巣がん細胞Ａ２７８０Ｓおよびタキソール耐性卵巣がん細胞Ａ２７８０／タキソールを無菌条件下で集め、細胞密度を滅菌生理食塩水で５×１０７細胞／ｍＬに調節し、０．１ｍＬをヌードマウスの腋窩および背中に皮下接種し、無菌条件下で直径１ｃｍに成長したら腫瘍を除去し、１ｍｍ×１ｍｍの腫瘍ブロックにスライスし、そしてヌードマウスの腋窩および背中に均等に皮下接種して継代培養した。１００〜３００ｍｍ３まで成長した１２日後に動物のランダムなグループ分けを実施した。ブランク対照群については０．２ｍＬ／マウスで尾静脈注射により２日に１回生理食塩水を注射し；ＭＰＣ６８２７群については５ｍｇ／ｋｇで尾静脈注射により７日に１回ＭＰＣ６８２７を注射し；タキソール群については１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与により２日に１回、３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与により７日に１回タキソールを注射し；ＣＯＵＭ−８７クエン酸塩およびＣＯＵＭ−９２を２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇで尾静脈注射により２日に１回および２０ｍｇ／ｋｇで尾静脈注射により７日に１回注射した。２日おきにマウスの体重を量り、ノギスを使用して腫瘍の長さおよび幅を測定し、薬物投与の２０日後のヌードマウスについて頸椎脱臼を実施し、腫瘍組織を除去し、秤量し、写真を撮影した。最終的に腫瘍阻害率（％）を算出して抗腫瘍効果を評価した。表７は、卵巣がん細胞Ａ２７８０およびＡ２７８０Ｔについての化合物の治療効果のリストである。
【０６６３】
【表７】
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【０６６４】
表７は、化合物ＣＯＵＭ−８７クエン酸塩およびＣＯＵＭ−９２が、タキソールよりも良好な抗腫瘍活性で用量に依存した方法で腫瘍成長を阻害できることを示す。治療では、マウスの体重に有意な変化はなかったが、タキソール群では体重が平均で約２ｇ低下し、このことは、タキソールと比較した場合に化合物ＣＯＵＭ−８７クエン酸塩およびＣＯＵＭ−９２の毒性がより低いことを示す。
【０６６５】
実施形態１０４：チューブリンの重合を阻害する化合物の活性
試験法：
試験当日に滅菌水を適用して１００×ＧＴＰ溶液（１００ｍＭ濃度、Ｄａｌｉａｎ  Ｍｅｉｌｕｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入したＧＴＰ粉末）を調製した。
【０６６６】
チューブリンを細胞骨格から入手し、−８０℃で保存した。氷上に置き、予冷した微小管重合緩衝液（８０ｍＭピペラジン−１，４−ジエタンスルホネート、２ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）テトラ酢酸を含む一般的チューブリン緩衝液、ｐＨ６．９）を適用して、チューブリンを溶解させ、氷上で混合し、３０分から１時間放置して、チューブリンを完全に解重合し；一方、マイクロプレートリーダでの試験のために９６ウェルプレートを予熱し、温度を過程全体で３７℃に調節し、マイクロプレートリーダを適切に、すなわち、動的読み出し値（動的モード）、３４０ｎｍでの吸光度の測定、３０〜６０分の試験期間および１分あたり１回の読み出し設定し；次いで、一部の一般的チューブリン緩衝液を室温に対してバランスをとった。
【０６６７】
チューブリンを予冷したＥＰ管に移して、１３，０００ｒｐｍにて４℃で２０分間遠心分離し、混合し、上清をとり、氷上に置いた。タンパク質定量化のためにＢｒａｄｆｏｒｄ試験を適用し、定量化結果に基づいて微小管重合緩衝液を添加してチューブリンの濃度を２ｍｇ／ｍＬに調節した。
【０６６８】
試験する化合物を試験濃度の１０倍の濃度で、室温に予熱した一般的チューブリン緩衝液１００μＬ中に混合して、１０×溶液の試験する化合物を生成した。この対照群について等容積比のＤＭＳＯを調製した。化合物を十分溶解させた後に化合物を観察し、分離は起こらず、マイクロプレートリーダから予熱した９６ウェルプレートを取り出し、迅速に１０μＬの対応する１０×溶液を各試験群の化合物中に添加し、次いで９６ウェルプレートをマイクロプレートリーダに戻して、３７℃でインキュベーションした。
【０６６９】
最終濃度が１ｍＭに達するまでチューブリン溶液に１００×ＧＴＰ溶液を添加し、急速に混合した。
【０６７０】
９６ウェルプレートをマイクロプレートリーダから取り出し、迅速に９０μＬチューブリンを各ウェル（サンプルを添加する際に気泡は阻止しなければならない）中に添加した。
【０６７１】
９６ウェルプレートをマイクロプレートリーダ中に迅速に入れ、読取を開始した。
【０６７２】
図５から、陽性薬物と同様に、化合物ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−９２はインビトロでチューブリンの重合を用量に依存した方法で阻害することができ、化合物は５μＭ濃度である場合、ＭＰＣ６８２７と比較すると匹敵する阻害効果を有し、このことは、ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−９２化合物が強力な微小管の重合を阻害する活性を有することを示すと結論づけることができる。
【０６７３】
実施形態１０５：化合物のインビトロ抗血管新生活性
コルヒチン結合部位に対して作用する微小管阻害剤は腫瘍に関連する血管を破壊することが多い。それは、この種の腫瘍細胞と腫瘍に関連する血管内皮細胞との両方を死滅させる二重の機序を有すると考えられるためである。化合物の微小管に対する影響は内皮細胞の形態変化につながる。培養したヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を適用することによって８ａのインビトロ抗血管新生活性が観察された。
【０６７４】
ＨＵＶＥＣを単離するための培養方法：
関係当局によって認可された後に臨床的供給源から新生児臍帯を入手し、滅菌ＰＢＳ溶液中に入れ、外部にアイスバッグを提供して低温で保持し、そしてクリーンベンチに戻して操作した。鈍針をヒト臍帯静脈に挿入し、汚染血液を浄化するまで滅菌ＰＢＳ溶液で複数回洗浄した。外科用クランプで臍帯の下端を固定し、１ｍｇ／ｍＬ濃度のコラゲナーゼ（Ｒｏｃｈｅから購入）を添加して１５〜２０分間室温で消化し、間隔をあけて臍帯を上下に振った。消化後、下端で外科用クランプを開き、消化液を５０ｍＬ遠心管中に流入させ、そして臍帯を２〜３回滅菌ＰＢＳ溶液で洗浄した。集めた溶液を３分間１５００ｒｐｍで遠心分離し、上清を捨て、細胞を、様々な成長因子を含むＥＢＭ−２培地（ｌｏｎｚａから購入）で再懸濁させ、３７℃の一定温度、５％ＣＯ２濃度にてインキュベータ中でインキュベートした。
【０６７５】
（１）試験法：ＨＵＶＥＣに関する創傷治癒試験
第３〜第７継代培養世代間でＨＵＶＥＣを集め、それらを６ウェルプレート中に蒔いた。細胞がコンフルエントな細胞の単層を形成しようとした時に、培地を無血清培地に替えて、細胞を６時間飢餓状態にした。中くらいのサイズの滅菌ピペットの先端で細胞を引っ掻き、滅菌ＰＢＳで２回洗浄し、様々な成長因子を含有するＥＢＭ−２培地中に戻して培養を継続し、そして異なる濃度の化合物を同時に添加した。次いで、直ちに顕微鏡下に置き、０時間群として画像化した。細胞の遊走時間は２４時間である。時間が経過したら、固定用に４％パラホルムアルデヒドを塗布し、次いで顕微鏡下に置いて画像化した。各群について３つの異なる顕微鏡視野を選択して、遊走した細胞の数を計数した。
【０６７６】
（２）ＨＵＶＥＣに関する血管形成試験
マトリゲル（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）から購入）を４℃に置き、液体状態にし；試験で使用するピペット先端、９６ウェルプレートおよびＥＰ管を予冷した。
【０６７７】
マトリゲルを９６ウェルプレート中に５０μＬ／ウェルで添加し、インキュベータ中、３７℃、ＣＯ２濃度で４５分間インキュベートして凝固させた。第３〜第７継代培養世代でＨＵＶＥＣを集め、１０，０００細胞／ウェルでマトリゲルを予め蒔いた９６ウェルプレート中に蒔き、そして化合物を異なる濃度で同時に添加した。８時間後、４％パラホルムアルデヒドを塗布して固定し、顕微鏡下に置いて画像化した。各群について３つの異なる顕微鏡視野をランダムに選択して、形成された空洞構造の数を計数した。
【０６７８】
創傷治癒試験および血管形成試験をＨＵＶＥＣで実施した。図６で示すように、創傷治癒試験において、細胞遊走の２４時間後に、溶媒対照群のスクラッチＨＵＶＥＣは初期スクラッチと比較して強い遊走活性を示す。ＭＰＣ−６８２７と同様に、化合物ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−７９はすべて用量に依存してＨＵＶＥＣの遊走を阻害する。化合物ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５およびＣＯＵＭ−８７は、１０ｎＭの最大試験濃度でＨＵＶＥＣの遊走を完全に阻害する。血管形成試験では、８時間の治療後、溶媒対照群の細胞は充分に環状構造を形成し、一方、ＭＰＣ−６８２７のように、化合物ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−７９はすべて用量に依存してＨＵＶＥＣの血管形成を阻害する。ＨＵＶＥＣは高濃度の化合物を含む完全に分散した形態である。血管に関連する一連の試験は、前記化合物が抗血管新生活性を有することを証明する。
【０６７９】
強力な抗腫瘍活性に加えて、本発明の化合物はまた、複数の腫瘍細胞株について０．０１〜５ｎＭのＩＣ５０値、微小管重合に対するより良好な阻害、多様な生物学的活性および低毒性および良好な溶解度も有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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