(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のための口腔内崩壊錠の形態の医薬組成物であって：
ａ．局所的に作用するコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、エステル若しくは多形；
ｂ．薬学的に許容される担体；および
ｃ．糖アルコール若しくはサッカライドまたはそれらの混合物と、少なくとも１つの崩壊剤とを含む、迅速に分散する微粒剤、
を含み、
前記局所的に作用するコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、エステル若しくは多形が、前記薬学的に許容される担体に吸着されており、
前記局所的に作用するコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、エステル若しくは多形が、前記組成物中に約５重量％以下の量で存在し、
前記薬学的に許容される担体が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、アルファ化でんぷん、トウモロコシデンプン、コロイド性シリカ及び非晶質ケイ酸アルミニウムマグネシウムからなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項２】
前記口腔内崩壊錠は、崩壊時間についてＵＳＰ＜７０１＞法を使用して試験したときに、３０秒以内に崩壊する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記口腔内崩壊錠は、それを必要とする患者の口腔中の唾液と接触すると６０秒以内に崩壊する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記担体は、ケイ化微結晶性セルロースである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記糖アルコールまたはサッカライド及び崩壊剤は、９０：１０〜９９：１の糖アルコールまたはサッカライドの崩壊剤に対する比で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン及びそれらの塩、溶媒和物、エステル並びに混合物からなる群より選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記コルチコステロイドは、フルチカゾンである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記コルチコステロイドは、フルチカゾンプロピオナートである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約３重量％以下の量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約１．５重量％以下の量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約１重量％以下の量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約０．５重量％以下の量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約４．５ｍｇの量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約３ｍｇの量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約１．５ｍｇの量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約６ｍｇの量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物の約０．１６重量％〜５重量％の薬物含有量で前記組成物中に０．０５〜約１５ｍｇの範囲のフルチカゾンプロピオナートである、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約０．２５重量％〜１．５重量％の薬物含有量で組成物中に０．７５〜約４．５ｍｇの範囲のフルチカゾンプロピオナートである、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記局所的に作用するコルチコステロイドは、前記組成物中に約０．１２５重量％〜５重量％の薬物含有量で組成物中に０．０５〜約１８ｍｇの範囲のフルチカゾンプロピオナートである、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記コルチコステロイドは、５０ミクロンを超えない粒径で微粒子化される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記コルチコステロイドは、１０ミクロンを超えない平均粒径を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、接着剤をさらに含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記接着剤は、スクロース硫酸アルミニウム複合体、キトサン及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、架橋されたポリアクリル酸、架橋されたポリアクリラート、アミノアルキルメタクリラート共重合体、カルボポール重合体、親水性の多糖ゴム、マルトデキストリン、ペクチン、キサンタンガム、アルギン酸、修飾されたアルギン酸及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたカルボキシメチルセルロース及び低置換ヒドロキシルプロピルセルロースからなる群より選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記糖アルコールまたはサッカライドは、スクラロース、ラクトース、スクロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
噴霧乾燥マンニトール、噴霧乾燥ラクトース及びこれらの組み合わせからなる群より選択される自由流動糖アルコールまたはサッカライドをさらに含む、請求項１から２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマラート、グリセリルベヘナート及びそれらの混合物からなる群より選択される滑沢剤をさらに含む、請求項１から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
少なくとも１つの抗真菌薬をさらに含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
少なくとも１つの抗ウイルス薬をさらに含む、請求項１から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記迅速に分散する微粒剤は、二重官能性をもつ添加剤をさらに含み、及び前記糖アルコールまたはサッカライド対崩壊剤の二重官能性添加剤に対する比は、８８：１０：２〜９８．５：１：０．５である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記二重官能性添加剤は、アルファ化でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロース及び同様のものからなる群より選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記コルチコステロイドは、約１０μｍ未満の平均粒径を有し、前記迅速に分散する微粒剤は、約３００μｍ未満の平均粒径を有し、及び前記糖アルコール及び／またはサッカライドは、約３０μｍ未満の平均粒径を有する、請求項１から３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記コルチコステロイドは、５ミクロン未満の粒径をもつフルチカゾンプロピオナートであり、前記担体は、ケイ化微結晶性セルロースであり、前記迅速に分散する微粒剤は、マンニトール及びクロスポビドンからなり、
自由流動糖アルコールである噴霧乾燥マンニトールを含み、滑沢剤であるナトリウムステアリルフマラートを含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
胃腸管の炎症状態を治療するための医薬組成物であり、必要のある個体に投与される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記胃腸管の前記状態は、食道の炎症を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記状態は、好酸球性食道炎である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記状態は、声門、喉頭蓋、扁桃腺または中咽頭の炎症を含む、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記状態は、ウイルスまたは細菌性咽頭炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）またはびらん性食道炎である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を製造する方法であって：
ａ）前記迅速に分散する微粒剤を調製するステップ；
ｂ）前記薬学的に許容される担体、コルチコステロイド及び流動促進剤を混合することによってプレブレンド１を調製するステップ；
ｃ）賦形剤、ステップｂの前記プレブレンド１、崩壊剤及び甘味料を混合することによってプレブレンド２を調節するステップ；
ｄ）ステップａの前記迅速に分散する微粒剤、滑沢剤、ステップｃの前記プレブレンド２、賦形剤を混合することによって最終圧縮性混合物を調製するステップ；
ｅ）ステップｄの混合物を圧縮することによって錠剤を調製するステップ、
を含む、前記方法。
【請求項４０】
ａ）前記迅速に分散する微粒剤を調製するステップ；
ｂ）前記ケイ化微結晶性セルロース、微粒子化されたフルチカゾンプロピオナート及びコロイド状二酸化ケイ素を混合することによってプレブレンド１を調製するステップ；
ｃ）マンニトール、ステップｂの前記プレブレンド１、クロスポビドン及びスクラロース粉末を混合することによってプレブレンド２を調製するステップ；
ｄ）ステップａの前記迅速に分散する微粒剤、ナトリウムステアリルフマラート、ステップｃの前記プレブレンド２、糖アルコールまたはすすがれたマンニトールを混合することによって最終圧縮性混合物を調製するステップ；
ｅ）ステップｄの前記混合物を圧縮することによって前記錠剤を製造するステップ、
を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ａ）前記迅速に分散する微粒剤を調製するステップ；
ｂ）前記担体の４分の１、コルチコステロイド、流動促進剤及び前記担体の別の４分の１でブレンダーを満たすこと、及び前記含有物を混合することを含むプレブレンド１を調製するステップ；
ｃ）自由流動賦形剤、プレブレンド１、前記担体の残りの半分、崩壊剤及び甘味料で高剪断造粒機を満たすこと、及び前記含有物を混合することを含む前記プレブレンド２を調製するステップ；
ｄ）ステップａの前記迅速に分散する微粒剤の半分、滑沢剤、ステップｃの前記プレブレンド２及びステップａの前記迅速に分散する微粒剤の残りの半分でブレンダーを満たすこと、及び混合することを含む最終圧縮性混合物を調製するステップ；
ｅ）ステップｄの前記圧縮性混合物を圧縮することによって前記口腔内崩壊錠を製造するステップ、
を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
ａ）前記迅速に分散する微粒剤を調製するステップ；
ｂ）ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ）の４分の１、微粒子化されたフルチカゾンプロピオナート、コロイド状二酸化ケイ素及び（ＳＭＣＣ）の別の４分の１でブレンダーを満たすこと、及び混合することを含む前記プレブレンド１を調製するステップ；
ｃ）噴霧乾燥マンニトール、プレブレンド１、ＳＭＣＣの残りの半分、クロスポビドン）及びスクラロース粉末で高剪断造粒機を満たすこと、及び混合することを含むプレブレンド２を調製するステップ；
ｄ）ステップａの前記迅速に分散する微粒剤の半分、ナトリウムステアリルフマラート、ステップｃの前記プレブレンド２及びステップａの迅速に分散する微粒剤の残りの半分でＶ−ブレンダーを満たすこと、及び混合することを含む前記最終圧縮性混合物を調製するステップ；
ｅ）ステップｄの前記圧縮性混合物を圧縮することによって前記口腔内崩壊錠を調製するステップ、
を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ａ）水またはアルコール−水混合液の存在下で崩壊剤と共に、それぞれが約３０μｍを超えない平均粒径を有する１つまたは複数の糖アルコール及び／またはサッカライドを造粒すること、及び次いで前記顆粒剤を乾燥させることによって約４００μｍを超えない平均粒径をもつ迅速に分散する微粒剤を製造するステップ；
ｂ）ブレンダー中で前記薬学的に許容される担体、コルチコステロイド及び流動促進剤を混合すること、及び次いで３０Ｍｅｓｈ孔をもつスクリーンを備えた粉砕機を介して粉砕することによって粉砕されたプレブレンド１を調製するステップ；
ｃ）ブレンダー中で自由流動マンニトールの半分、ステップｂからのプレブレンド１、崩壊剤及び甘味料を混合すること、及び次いで３０Ｍｅｓｈ孔をもつスクリーンを備えた粉砕機を介して粉砕することによって粉砕されたプレブレンド２を調製し、及び自由流動マンニトールの残りの半分で前記粉砕機をすすぐステップ；
ｄ）ステップａの前記迅速に分散する微粒剤、滑沢剤、ステップｃの前記粉砕されたプレブレンド２、すすがれた自由流動マンニトールを混合することによって圧縮性混合物を調製するステップ；
ｅ）ステップｄの前記圧縮性混合物を圧縮することによって前記口腔内崩壊錠を調製するステップ、
を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
ａ）水またはアルコール−水混合液の存在下でクロスポビドンと共に、それぞれが約３０μｍを超えない平均粒径を有する１つまたは複数の糖アルコール及び／またはサッカライドを造粒すること、及び次いで前記顆粒剤を乾燥させることによって約４００μｍを超えない平均粒径をもつ迅速に分散する微粒剤を調製するステップ；
ｂ）ブレンダー中でケイ化微結晶性セルロース、微粒子化されたフルチカゾンプロピオナート及びコロイド状二酸化ケイ素を混合すること、及び次いで３０Ｍｅｓｈ孔をもつスクリーンを備えた粉砕機を介して粉砕することによって粉砕されたプレブレンド１を調製するステップ；
ｃ）ブレンダー中で自由流動マンニトールの半分、ステップｂからのプレブレンド１、クロスポビドン及びスクラロース粉末を混合すること、及び次いで３０Ｍｅｓｈ孔をもつスクリーンを備えた粉砕機を介して粉砕することによって粉砕されたプレブレンド２を製造し、及び自由流動マンニトールの残りの半分で前記粉砕機をすすぐステップ；
ｄ）ステップａの前記迅速に分散する微粒剤、ナトリウムステアリルフマラート、ステップｃの前記粉砕されたプレブレンド２、すすがれた自由流動マンニトールを混合することによって圧縮性混合物を調製するステップ；
ｅ）ステップｄの前記圧縮性混合物を圧縮することによって前記口腔内崩壊錠を調製するステップ、
を含む、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互関連出願
本出願は、２０１３年９月６日に出願されたＵ．Ｓ．６１／８７４，４５０の、３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）下での利益を主張し、その開示は全ての目的のためにその全体が本明細書において参照により援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、食道の炎症と関連する状態の治療のために有用である経口投与される低用量で、局所的に作用するコルチコステロイド組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
食道における高レベルの好酸球によって特徴づけられる好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、並びに基底帯状過形成などの食道炎症障害は、子供及び成人においてますます認識されている。疾患の多くの様相は、その病因、自然経過及び最適な療法を含んで、不明なままである。ＥｏＥは、全ての年齢群が罹患するが、最も頻繁には２０〜５０歳の間の個体が罹患する。ＥｏＥの症候は、たいてい胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）のものによく似ており、及び嘔吐、嚥下障害、疼痛及び食物圧入を含む。一般に発生するＥｏＥをＧＥＲＤと誤診することは、多くの場合ＥｏＥ患者において治療の遅れをもたらす。現在、胃腸管の上部の炎症、特に食道の炎症状態、すなわち、ＥｏＥと関連する状態の治療のための承認された局所的に投与される抗炎症薬物はない。疾患は、痛みを伴って、嚥下困難をもたらし、及び患者に食物圧入及びその他の合併症の素因を与える。プレドニゾロンなどのコルチコステロイドでの全身治療が有効であるが、これらは、唾液コルチゾールレベルに反映されるように視床下部・下垂体・副腎皮質（ＨＰＡ）系の抑制、免疫機能の全身性の抑制などの、著しい有害作用を伴い、及び特に子供において、長期全身曝露からの問題となる副作用は、成長遅延を含み、それは成人身長の低下を引き起こし得る。
【０００４】
対照的に、ＥｏＥの１日２回の治療は、これらがそれほど吸入されないように、咽頭の後部に定量吸入器（ＭＤＩ）を介してステロイド薬物を向けること、及び患者に「吸い込み及び嚥下」治療の間に口を閉じ、及び投与後に即時に口をすすぎ、及び投与後２時間食品または水を嚥下しないよう指示することを含む。すすぐことは、口及び咽頭における残留薬物がカンジダ症感染を引き起こし得るので推奨され、及び嚥下は、それが薬物を食道から離れて押し流し得るので禁忌である。もう一つの研究において、フルチカゾンプロピオナート（ＦＰ）治療された患者の５０％は、プラセボを受けている患者の９％と比較して組織学的緩解を達成した（Ｐ＝０．０４７）。ＦＰは、食道好酸球レベルを減少させ、非アレルギー性個体においてより顕著な効果があった。しかし、この療法は、より若い子供及び発達遅延をもつ人々にとって特に問題があり、その人々は、この吸い込み及び嚥下技術を効率的に利用する可能性が少ない。
【０００５】
１５日間、進行性ＥｏＥをもつ青年期及び成人患者において１日２回投与された経口１ｍｇのブデソニド粘稠溶液（１０〜１５ｍＬ液体中に５つの１-ｇパッケージのスクラロースとともに溶解した０．５ｍｇレスパル）対プラセボの効果を評価するために行われたもう一つの無作為二重盲検プラセボ対照試験において、治療前及び治療後疾患活性を臨床的に、内視鏡的に、及び組織学的に評価した。主要エンドポイントは、食道上皮における好酸球の平均数の減少であった（高倍率視野［ｈｐｆ］あたりの数＝食道好酸球負荷）。ブデソニドでの治療の１５日の過程は、耐容性がよく、及び進行性ＥｏＥの青年期及び成人患者において組織学的及び臨床緩解を誘導することにおいて極めて効果的である。治療の１５日コースは、ブデソニドを与えられた患者において食道上皮における好酸球の数を有意に減少させた（６８．２〜５．５個の好酸球／ｈｐｆ；Ｐ＜０．０００１）；しかし、プラセボ群では減少させなかった（６２．３〜５６．５個の好酸球／ｈｐｆ；Ｐ＝０．４８）。嚥下障害スコアは、プラセボを与えられた人々と比較してブデソニドを与えられた患者の間で著しく向上した（５．６１対２．２２；Ｐ＜０．０００１）。白い滲出液及び赤い溝は、内視法検査に基づいてブデソニドを与えられた患者において逆転した。この剤形は、市販の使用についてＦＤＡ承認されておらず、及び経口投与は面倒であり、及び一致しない結果を生じる可能性が高い。
【０００６】
５重量％以下の薬物負荷での経口固体剤形が必要とされるとき、薬物は、少なくとも１つの担体賦形剤と混合すること、または好ましくは薬物の溶液を噴霧することによって流動層または高剪断造粒機において造粒することによっていずれかで微粒子化し、及び共処理して、混合物均一性／混合物の均質性及びその後の、規制上の要件（ＦＤＡ’ｓ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  “Ｐｏｗｄｅｒ  ｂｌｅｎｄ  ａｎｄ  ｆｉｎｉｓｈｅｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔｓ  −  ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ  ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｓａｍｐｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ”  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００３）に従った完成した投薬単位における含量均一性を達成する。多くの微粒子化された薬物は、これらの高い表面エネルギーを減少させるために、混合物において分離する、及びより大きな粒子を形成する傾向を示し、生じる分離及び凝集は、最初に解決することを記述した混合物不均一性／不均質性問題の再燃を生じさせ得る。所望の混合物均一性／均質性を達成し、及び維持するため、及び／または高溶解可変性を回避するためには、特に十分に水溶性でない、低用量薬物を含む混合物における分離及び凝集を、粉末を混合する間のみならず完成した剤形、カプセルまたは錠剤に加工されるまで回避しなくてはならない。薬物粒子の分離は、特に直接圧縮混合物において、設備及び材料依存的である。したがって、適切な薬学的に許容される賦形剤との低用量薬物の（すなわち、混合物において５重量％未満の薬物含有量での）直接圧縮混合の間に許容される混合物均質性を達成し、及び完成した剤形（たとえば、錠剤またはカプセル）への加工まで混合物均質性を維持することは、多大な課題である（ＭｃＧｉｎｉｔｙ  Ｊ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｏｒｄｅｒｅｄ  ｍｉｘｅｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ  ａｎｄ  ａ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９８５；  １１（４）：  ８９１  −９００；  Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｂｏｌｔｏｎ  Ｓ．  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  １９９０；  ７（９）：  ９６２−９６６；  Ａｈｍａｄ  Ｈ．  ａｎｄ  Ｓｈａｈ  Ｎ．  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｏｗ  ｄｏｓｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ−Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．  Ａｍｅｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｖ．  ２０００；  ３  （３）：  １−５；  Ｍａｈｍｏｕｄｉ  Ｚ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｆｉｌｌｅｒ  ｉｎ  ｂｌｅｎｄ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｄｒｕｇｓ．  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｄ  ｐｏｓｔｅｒ，  ＡＡＰＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  （ＵＳＡ）  ２０１０；  Ｍａｈｍｏｕｄｉ  Ｚ．  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｏｎ  ｂｌｅｎｄ  ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ．  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｄ  ｐｏｓｔｅｒ，  ＡＡＰＳ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  （ＵＳＡ）  ２０１１）。
【０００７】
ＷＯ２０１１０４１５０９は、２０ｍｇ未満の量で局所的に作用するコルチコステロイドを含む経口的に投与可能な医薬組成物の製造を開示する。４重量％のみにてフルチカゾンプロピオナートを含む圧縮混合物の作用例において許容される混合物均一性を達成する方法の具体的考察はないが、これはＯＤＴの許容される含量均一性を達成することをもたらすだろうし、フルチカゾンがマンニトール及びクロスポビドンを含む迅速に分散する微粒剤などの適切な予め造粒された賦形剤と共に造粒されるという事実は、フルチカゾンの造粒が完成した錠剤において許容される含量均一性を達成する目的で行われたことを示唆する。しかし、微粒子化された局所的に作用するコルチコステロイド粒子は、凝集された顆粒剤に存在し得、及び従ってＥｏＥの緩解の迅速な誘導のために経口投与の際に炎症性ＥｏＥ組織に容易に曝露されることがない場合が有る。
【０００８】
したがって、担体として適切な薬学的に許容される賦形剤と局所的に作用するコルチコステロイドの混合の間に許容される混合物均一性／均質性を有する低用量コルチコステロイド組成物（すなわち、混合物中に５重量％未満、特に３重量％未満の薬物含有量）であって、完成した単位剤形（たとえば、錠剤またはカプセル）への加工まで混合物均質性を維持して、高い含量均一性を示しながら、担体の表面上に主に吸着された微粒子化された、局所的に作用するコルチコステロイド粒子がＥｏＥの緩解を迅速に誘導することができるので、上方胃腸管の炎症、特に好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の（全身性よりはむしろ）局所的治療を提供するための患者における経口投与のために適している、組成物に対する需要がある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、低用量の局所的に作用するコルチコステロイド及び薬物吸着のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む経口固体医薬組成物であって、薬物は、約５％（薬物の重量／組成物の重量）未満、特に３重量％未満の量であり、及び組成物は、ヒトへの経口投与の後に有意な全身糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を有しない組成物を対象とする。担体とコルチコステロイドの混合物は、高混合物均一性／薬物均質性を有し、これは完成した単位錠剤の含量均一性をもたらす。
【００１０】
ＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験を使用して試験したときに、３０秒以内に崩壊する、及び／またはヒトの口腔に置かれたときに６０秒以内に崩壊する口腔内崩壊錠（以下ＯＤＴという）として製剤化され得る本発明の組成物。
【００１１】
また、本発明は、十分に長い時間混合すること、及びその他の薬学的に許容される賦形剤との混合の前に少なくとも一度非分離／粉砕機を通過すること、及び次いで適切な単位用量へと生じる混合物を製剤化すること、たとえば錠剤化することによって、ケイ化微結晶性セルロースなどの少なくとも１つの薬理学的に許容される担体に対して任意に微粒子化された局所的に作用するコルチコステロイドを吸着させることを含む低用量医薬組成物を作製するための方法を対象とする。
【００１２】
本発明は、特に十分に水溶性でない、所望の高混合物均一性／均質性を達成し、及び維持するため、及び／または完成した投薬単位の高含量均一性を達成するため、及びまた、高溶解可変性を回避するために、適切なブレンダー粉砕機の組み合わせを使用して十分に長い時間混合されなければならず、これによって粉末混合の間のみでなく完成した剤形、カプセルまたは錠剤に加工されるまで混合物における薬物粒子の分離−凝集を回避する低用量の微粒子化された薬物及び少なくとも１つの薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物を製造する方法を開示する。
【００１３】
本発明の組成物は、胃腸管の炎症状態を含む種々の状態の治療のために有用である。したがって、また、本発明は、最小の全身吸収及び随伴するコルチコステロイドに関連した副作用を伴う、局所的な作用を介した、個体における上方胃腸管の、特に食道における炎症状態（好酸球性食道炎）を治療するための方法を提供する。方法は、ケイ化微結晶性セルロース上に対して吸着された局所的に作用する、任意に微粒子化されたコルチコステロイド粒子を含む本発明の医薬組成物を個体に投与して好酸球性食道炎を治療することを含む。あるいは、本発明の組成物は、炎症食道粘膜へのコルチコステロイドの生体付着を増強するであろう生体ゲル化または生体粘着性重合体などの水溶性、または水膨潤性の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＦＤＡＧｕｉｄａｎｃｅ案（ＦＤＡ’ｓ  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  “Ｐｏｗｄｅｒ  ｂｌｅｎｄ  ａｎｄ  ｆｉｎｉｓｈｅｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔｓ  −  ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ  ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｓａｍｐｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ”  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００３）どおりに代表の試料を採取するためのブレンダーにおけるサンプリング位置を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、約５％（薬物の重量／組成物の重量）未満の量でコルチコステロイド、及び薬物の吸着のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む固体医薬組成物であって、組成物は、有意な全身糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を有せず、及び固体医薬組成物は、ＵＳＰ＜７０１＞崩壊方法を使用して試験したときに、３０秒以内に崩壊する組成物を対象とする。組成物は、対象またはその必要とする患者の口腔中の唾液と接触すると約６０秒以下で崩壊する。
【００１６】
本発明の固体医薬組成物は、上方胃腸管の炎症組織に、特に食道の炎症組織に局所的なコルチコステロイドの治療上有効な量を提供する。
【００１７】
上で、及び本発明の記述の全体にわたって使用する場合、以下の用語は、別に示されない限り、以下の意味を有するものとする。
【００１８】
本明細書に使用される「薬物」、「活性」または「活性な薬学的成分」という用語は、薬学的に許容され、及び局所的に作用するコルチコステロイド、それらの薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物（水和物を含む）、多形、立体異性体及び／またはプロドラッグ及び混合物を含む。「塩」という用語は、薬物の「遊離塩基」形態と適切な無機または有機酸の反応によって形成される生成物を指す。適切な酸は、安定な塩を形成するために十分な酸性度を有するもの、たとえばヒトまたは動物において使用が承認された塩などの低毒性をもつ酸を含む。経口的に活性な薬物の塩を形成するのに使用され得る酸の非限定的な例は、無機酸、たとえばＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４  Ｈ２ＳＯ４を含む。有機酸の非限定的な例は、アルキルスルホン酸及びプロピオン酸を含む。
【００１９】
「経口的に崩壊する錠剤」、「経口的に分散する錠剤」または「ＯＤＴ」という用語は、噛まずに、投与後の患者の口腔中で迅速に崩壊する本発明の固体剤形を指す。経口崩壊の速度は、変化し得るが、従来の固体剤形または投与の後即時に嚥下されることが意図される噛める固体剤形（すなわち、錠剤またはカプセル）の経口崩壊の速度より有意に速い。
【００２０】
数量を指すために本明細書に使用される「約」という用語は、「ちょうど」を含む。たとえば、「約３０秒」は、ちょうど３０秒並びに３０秒に近い値（たとえば、２５秒、２９秒、３１秒、３５秒、その他）を含む。「約」という用語が値の範囲に関して使用されるとき、「約」という用語は、範囲の最小及び最大値両方に言及する（たとえば、「約１〜５０μｍ」は、「約１μｍ〜約５０μｍ」を意味する）。
【００２１】
組成物の２つ以上の成分の間の空間的な関係を記述するために本明細書において使用される「密接に関連した」という用語は、たとえば、混合物、コーティング及びマトリックスにおいてなど密接に混合される成分を指す。
【００２２】
別に示されない限り、全ての割合（％）及び比率は、重量によって算出される。別に示されない限り、全ての割合（％）及び比率は、総組成物に基づいて算出される。
【００２３】
本明細書に使用される「有意な全身糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を有しない」という用語は、血行への吸収を介して体において全身性効果を提供しないが、患部組織との局所的な接触を介して局所的効果を提供するコルチコステロイド組成物を指す。経口的に投与されるときに高い全身糖質コルチコイド効力を有するコルチコステロイドは、たとえば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等、またはその他または鉱質コルチコイド効力（たとえば、アルドステロン）を含む。また、経口的に投与されるときに全身糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を典型的に有するコルチコステロイドも、本発明の希釈された組成物に使用することができ、コルチコステロイドの全身取り込みは、減少され、または抑制される。
【００２４】
本発明の医薬組成物に含まれ得る適切な局所的に作用するコルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、チキソコルトール及びそれらの塩またはエステル及び混合物を含む。
【００２５】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、フルチカゾンを含む。他の実施形態において、本発明の組成物は、ブデソニドを含む。他のある特定の実施形態において、本発明の組成物は、シクレソニドを含む。
【００２６】
一つの実施形態において、コルチコステロイドは、約１００μｍ以下、約７５μｍ以下、約５０μｍ以下、より詳細には約２５μｍ以下、または約１５μｍ以下の平均粒径を有する結晶の形態である。本発明の特定の実施形態は、コルチコステロイドが、約１０μｍ未満、約８μｍ未満、約６μｍ未満、または特に約４μｍ未満の平均粒径を達成するために微粒子化される場合である。あるいはそのような結晶は、サブミクロン範囲（たとえば、約１μｍ未満の平均粒径）の平均サイズを有してもよく、すなわちナノ粒子（たとえば、約１〜１００ｎｍの範囲の平均粒径）としてでもよい。
【００２７】
もう一つの実施形態において、コルチコステロイドは、たとえば薬物再結晶を制限する安定剤、たとえばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４、ナトリウムラウリル硫酸、Ｔｗｅｅｎ界面活性剤、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ重合体及びそれらの混合物と組み合わせて非晶質の形態で存在してもよい。
【００２８】
本発明の医薬組成物に存在するコルチコステロイドの量は、全身吸収からの副作用を最小限にすると共に局所的な投与からの治療上の利益を最大にするように選択される。本発明の固体医薬組成物の場合において、組成物中のコルチコステロイドの量は、約５％ｗ／ｗ（薬物の重量／組成物の重量）未満である。一つの実施形態において、医薬組成物中のコルチコステロイドの量は、約４％未満である。もう一つの実施形態において、それは、約３％未満である。さらにもう一つの実施形態において、それは、約２重量％未満、約１．５重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満である。一つの実施形態において、医薬組成物中のコルチコステロイドの量は、約０．５０ｍｇ〜約１８ｍｇの間である。さらにもう一つ実施形態において、医薬組成物中のコルチコステロイドの量は、約０．７５ｍｇ〜約１２ｍｇの間である。さらにもう一つの実施形態において、医薬組成物中のコルチコステロイドの量は、約１．５ｍｇ〜約９ｍｇの間である。さらに他の実施形態において、コルチコステロイドの量は、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１ｍｇ、１．５ｍｇ約、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１８ｍｇであり、それらの間の全ての範囲及び部分範囲を含む。
【００２９】
本発明の実施形態において、本発明の迅速に崩壊する組成物は、膨潤する、溶解する、または別様に、ＯＤＴ組成物の崩壊を促進して、好酸球性食道炎を治療するために炎症食道粘膜を覆うするための微粒子化されたコルチコステロイド粒子を含む滑らかな粘稠性懸濁液を形成させる、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。本発明のある特定の実施形態において、剤形の総重量は、微粒子化されたコルチコステロイドでの好酸球性食道炎表面被覆を最大にするために、可能な限り多くの少なくとも１つの崩壊剤と組み合わせて少なくとも１つの糖アルコールを含む迅速に分散する微粒剤を組み込むように３００〜９００ｍｇの範囲で保持される。もう一つの実施形態において、迅速に分散する微粒剤は、糖アルコール及び／またはサッカライドと組み合わせて少なくとも１つの崩壊剤を含む。迅速に分散する顆粒剤における糖アルコールまたはサッカライドは、崩壊剤含有顆粒剤の総重量の約９９％〜９０％または約９５％〜９０％の範囲であり、それらの全ての範囲及び部分範囲を含む。一つの実施形態において、糖アルコール及び／またはサッカライドの平均粒径は、約３０μｍ以下、たとえば約１〜３０μｍ、約５〜３０μｍ、約５〜２５μｍ、約５〜２０μｍ、約５〜１５μｍ、約５〜１０μｍ、約１０〜３０μｍ、約１０〜２５μｍ、約１０〜２０μｍ、約１０〜１５μｍ、約１５〜３０μｍ、約１５〜２５μｍ、約１５〜２０μｍ、約２０〜３０μｍ、約２０〜２５μｍまたは約２５〜３０μｍである。
【００３０】
本発明の一つの実施形態において、剤形は、３００ｍｇの総重量を有し、及び約０．０５ｍｇ（０．１６％）、約０．７５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、約１．５ｍｇ（０．５％ｗ／ｗ）、約３ｍｇ（１％ｗ／ｗ）、約４．５ｍｇ（１．５％）、約６ｍｇ（２％ｗ／ｗ）、約９ｍｇ（３％ｗ／ｗ）、約１２ｍｇ（４％ｗ／ｗ）、約１６ｍｇ（５％）のコルチコステロイドを含む。
【００３１】
本発明のもう一つの実施形態において、剤形は、６００ｍｇの総重量を有し、及び約０．７５ｍｇ（０．１２５％ｗ／ｗ）、約１．５ｍｇ（０．２５％ｗ／ｗ）、約３ｍｇ（０．５％ｗ／ｗ）、約４．５ｍｇ（０．７５％）、約６ｍｇ（０．１％ｗ／ｗ）、約９ｍｇ（１．５％ｗ／ｗ）、約１２ｍｇ（２％ｗ／ｗ）、約１８ｍｇ（３％ｗ／ｗ）のコルチコステロイドを含む。本発明の一つの実施形態において、局所的に作用するコルチコステロイドは、フルチカゾンプロピオナートであり、及びそれは組成物の約０．１６重量％〜５重量％の薬物含有量で医薬組成物中に約０．０５〜約１５ｍｇの範囲である。
【００３２】
もう一つの実施形態において、フルチカゾンプロピオナートは、組成物中に約０．２５重量％〜１．５重量％の薬物含有量で組成物中に約０．７５〜約４．５ｍｇの範囲である。
【００３３】
もう一つの実施形態において、フルチカゾンプロピオナートは、組成物中に約０．１２５重量％〜５重量％の薬物含有量で組成物中に０．０５〜約１８ｍｇの範囲である。
【００３４】
本発明の混合物において使用される薬学的に許容される担体は、薬物の吸着に適しており、それは、混合物流動性及び加工性を提供し、及び分離を妨げる乾燥混合物のための優れた担体の特性を有するべきである。それは、コルチコステロイド含量均一性を提供する際に同時でもよい。それは、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、アルファ化でんぷん、トウモロコシデンプン、コロイド性シリカまたは非晶質のケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（商標）またはＮＥＵＳＩＬＩＮ（商標）として市販である）からなる群より選択される。それは、好ましくは、密接に関連する微結晶性セルロース及びコロイド状二酸化ケイ素粒子、（ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ：ＭＣＣ、９８％及びＣＳＤ、２％）から構成されるケイ化微結晶性セルロースである。本発明の組成物におけるこの成分の使用は、コルチコステロイド混合物の流動及び混合特性を改善する；また、錠剤またはカプセルなどの完成した剤形へのこれらの最終的な加工までの貯蔵の間の製剤の改良された混合物均一性／均質性及び物理的安定性、すなわちコルチコステロイド微小粒子の潜在的な脱混合及び分離を回避する、または最小限にすることが達成される。また、活性物質と混合されるこの担体の存在は、本発明の組成物の製造の再現性を保証もする（特に、直接錠剤化する適用された技術において）。本発明の一つの実施形態において、高い混合物均一性、低分離潜在性及び優れた流動性を示す担体との低用量コルチコステロイド混合物が開示される。この混合物は、迅速に崩壊する希釈されたコルチコステロイド組成物を製造するために特に適している。本発明の一つの実施形態において、混合物は、ケイ化微結晶性セルロース及び迅速に分散する微粒剤に対して吸着されるフルチカゾンプロピオナートを含む。
【００３５】
個体の口腔中の本発明の組成物の崩壊速度は、約６０秒以下、約５０秒以下、約４０秒以下、３０秒以下、約２０秒以下または約１０秒以下程度であり得る。
【００３６】
ＵＳＰ＜７０１＞崩壊試験を使用して測定される本発明の固体医薬組成物の崩壊速度は、約６０秒以下、約４５秒以下、約３０秒以下、約２０秒以下または約１０秒以下である。
【００３７】
コルチコステロイド及び担体に加えて、本発明の組成物の混合物または経口剤形は、膨潤する、溶解する、またはさもなければ崩壊を容易にする薬学的に許容される成分をさらに含んでいてもよい。このような成分は、崩壊剤、糖アルコール、サッカライドまたはそれらの混合物、水溶性重合体の結合剤、生体ゲル化または生体粘着性の重合体を含むことができ、それは、その非存在下における場合よりも長く炎症食道組織に対して付着されたコルチコステロイド粒子を保持することができる。
【００３８】
一つの実施形態において、本発明は、コルチコステロイド及び炎症食道組織にてコルチコステロイドのより長い保持を可能にする薬学的に許容される生体ゲル化重合体を含む固体医薬組成物を提供する。本明細書において「生体ゲル化重合体」または「生体粘着性薬剤」と呼ばれる成分は、消化管生理学的条件下で、たとえば生理液との接触により、及び／または生理的温度にて、ゲル化を介して生物学的表面、特に炎症粘膜にコルチコステロイドの接着を促進する薬剤であり、下に列挙された生体ゲル化重合体を含むが、限定されない。
【００３９】
生体ゲル化重合体は、温度感受性重合体でもよい。適切な温度感受性重合体は、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）などのポリアクリルアミド、並びにポリ（エチレングリコール−（ＤＬ−乳酸−コ−グリコール酸）−エチレングリコール）などのポリ（エーテルエステル）共重合体）を含む。そのような温度感受性重合体は、コルチコステロイド粒子（群）を、炎症組織と近く、または密接に接触するように保持し、これにより炎症組織とコルチコステロイドの局所的な接触を増加させると共に、炎症食道組織を部分的に、または完全に被覆することができる。
【００４０】
一つの実施形態において、本発明の組成物は、脂質または重合体などの生体粘着性薬剤を含む。このような脂質の例は、ホスファチジルコリンなどのグリセロリン脂質及びグリセロールジオレアートなどのジアシルグリセロールである。生体粘着性の重合体の例は、キトサン、ポリオルトエステル及び共重合体、三元共重合体及びそれらの混合物を含む。
【００４１】
もう一つの実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、接着剤を含む。適切な接着剤は、スクロース硫酸アルミニウム複合体、キトサン及びトリメチルキトサン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋されたポリアクリル酸共重合体、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−ポリビニルアセテート共重合体などの誘導体（たとえば、ＢＡＳＦからのＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４）、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、ＢＡＳＦからのポリ（エチレングリコール６０００−ビニルカプロラクタム−酢酸ビニル）（１３：５７：３０）共重合体）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアミド、アルギン酸及びその塩、カラゲナン、キサンタンガム、アンモニオメタクリラート共重合体、ＣＡＲＢＯＰＯＬ重合体、マルトデキストリン、ペクチン、スクラロース及びこれらの組み合わせを含む。
【００４２】
本発明の固体医薬組成物のある特定の実施形態において、コルチコステロイド及び接着剤は、密接に関連する。一つのこのような実施形態において、固体医薬組成物は、接着剤によって囲まれた、またはカプセル化されたコルチコステロイドを含む。もう一つのこのような実施形態において、固体医薬組成物は、接着剤の表面上に配置されるコルチコステロイドを含む。さらに他の実施形態において、固体医薬組成物は、接着剤と混合される、または造粒されるコルチコステロイドを含む。
【００４３】
本発明のある特定の実施形態において、固体医薬組成物は、口中で迅速に崩壊して粉末状コルチコステロイドの懸濁液を形成する任意の固体の剤形を含み、それは、嚥下されるときに炎症食道粘膜を被覆する、またはそれに付着すると仮定される。
【００４４】
一つの実施形態において、本発明の組成物は、ＯＤＴの形態である。ＯＤＴは、約５％未満（薬物の重量／組成物の重量）の量である薬物及び薬学的に許容される担体を含み、組成物は、ヒトにおいて経口投与後に有意な全身糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を有しない。薬物粒子（たとえば、本明細書において記述したような接着剤で任意に被覆される、またはそれと任意に組み合わさられる本明細書において記述したコルチコステロイド）は、迅速に分散する微粒剤と組み合わされる。迅速に分散する微粒剤は、糖アルコール、サッカライドまたはそれらの混合物及び崩壊剤単独または多官能活性をもつ薬学的に許容される添加剤（たとえば、アルファ化でんぷん、ヒドロキシプロピルセルロース等）と組み合わせた崩壊剤を含む。
【００４５】
迅速に分散する微粒剤のための適切な崩壊剤の非限定的な一覧は、クロスポビドン（架橋されたＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ケイ酸カルシウム及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００４６】
ＯＤＴにおける崩壊剤の量は、典型的には約１重量％〜約１０重量％の範囲である。
【００４７】
糖アルコールは、カルボニル基（すなわち、アルデヒドまたはケトン）が一級または二級ヒドロキシル基に還元された、炭水化物の水素添加された形態である。本発明の医薬組成物の迅速に分散する顆粒剤のための適切な糖アルコールの非限定的な例は、たとえばアラビトール、イソモルト、エリトリトール、グリセロール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール及びそれらの混合物を含む。「糖」と同義である「サッカライド」という用語は、グルコース、フルクトース、ラクトース及びリボースなどの単糖類及びスクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース及びセロビオースなどの二糖類を含む。一つの実施形態において、本発明の組成物における使用のための適切なサッカライドの非限定的な例は、たとえばラクトース、スクロース、マルトース及びそれらの混合物を含む。もう一つの実施形態において、迅速に分散する顆粒剤は、糖アルコールと組み合わせて少なくとも１つの崩壊剤を含む。もう一つの実施形態において、迅速に分散する顆粒剤は、サッカライドと組み合わせて少なくとも１つの崩壊剤を含む。さらにもう一つの実施形態において、崩壊剤含有顆粒剤は、糖アルコール及びサッカライドと組み合わせて少なくとも１つの崩壊剤を含む。
【００４８】
迅速に分散する顆粒剤における糖アルコールまたはサッカライドの量は、崩壊剤含有顆粒剤の総重量の約９９％〜９０％または約９５％〜９０％の範囲であり、全ての範囲及びその間の部分範囲を含む。
【００４９】
ＯＤＴにおける糖アルコール及び／またはサッカライドの量は、約３０重量％〜約７０重量％の範囲である。
【００５０】
一つの実施形態において、糖アルコール及び／またはサッカライドの平均粒径は、３０μｍ以下、たとえば約１〜３０μｍ、約５〜３０μｍ、約５〜２５μｍ、約５〜２０μｍ、約５〜１５μｍ、約５〜１０μｍ、約１０〜３０μｍ、約１０〜２５μｍ、約１０〜２０μｍ、約１０〜１５μｍ、約１５〜３０μｍ、約１５〜２５μｍ、約１５〜２０μｍ、約２０〜３０μｍ、約２０〜２５μｍまたは約２５〜３０μｍである。
【００５１】
迅速に分散する微粒剤における崩壊剤の糖アルコール、サッカライドまたはそれらの混合物に対する比は、約９０／１０〜約９９／０１、たとえば９０／１０、約９１／９、約９２／８、約９３／７、約９４／６、約９５／５、約９６／４、約９７／３、約９８／２、約９９／１の範囲であり、全ての値及びその間の部分範囲を含む。
【００５２】
コルチコステロイド粒子は、典型的には担体に対して吸着される。調製のための方法は、混合物が担体に対して吸着されるように、コルチコステロイド及び担体を繰り返し混合すること含む。コルチコステロイドは、以下の理由のために典型的には微粒子化される（１０μｍ未満の平均粒径）。第１に、完成した剤形（ＯＤＴなど）は、口腔中で唾液と接触して迅速に崩壊するように設計される。これを達成するために、剤形（ＯＤＴ）は、コルチコステロイドの用量（たとえば、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇ）に関係なく、最小限の１００ｍｇの迅速に分散する微粒剤を好ましくは有するはずである。第２に、混合物における混合物均一性／均質性及び完成した単位剤形の含量均一性を達成するために、均質分布は、本発明の異なる実施形態の例に記載しているように少なくとも一度混合し、及び粉砕することによって、ケイ化微結晶性セルロースのみに微粒子化された薬物粒子を組み込むことによって、または迅速に分散する微粒剤と組み合わせて達成され得る。ケイ化微結晶性セルロースに薬物を組み込む第１の選択肢は、高い含量均一性及び／または低い溶解可変性を示す、完成した剤形、カプセルまたは錠剤への最終的な加工までの一時的な貯蔵の間、コルチコステロイド微小粒子の分離を大いに防ぐだろう。
【００５３】
迅速に分散する顆粒剤または顆粒剤は、約３０μｍ以下の平均粒径を有する糖アルコール及び／またはサッカライドと崩壊剤を造粒することによって、Ｕ．Ｓ．２００５／０２３２９８８またはＵ．Ｓ．２００３／０２１５５００に記載されているように調製され得る。造粒は、たとえば造粒液体としておよそ２０〜２５％の水で高剪断造粒機において実施され得、必要に応じて、湿式粉砕させ、及び乾燥させて約３００μｍを超えない（たとえば、約１７５〜３００μｍの）平均粒径を有する迅速に分散する微粒剤を生成する。あるいは、迅速に分散する微粒剤は、流動層造粒機において０．５〜３．０重量％の低レベルにて、糖アルコール、サッカライドまたはそれらの混合物及び多官能活性をもつ薬学的に許容される添加剤（たとえば、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースまたは同様のもの）と組み合わせて崩壊剤を造粒することによってＵ．Ｓ．１３／３１０，６３２に記載されているように製造され得る。
【００５４】
ＯＤＴに存在する迅速に分散する微粒剤は、口腔に置かれたときに、錠剤の迅速な崩壊を補助し、コルチコステロイド薬物粒子を含む滑らかな懸濁液を作り出す。広範囲に食道粘膜を被覆するために、十分な量の迅速に分散する微粒剤を組み込むことが望ましい。これは、これらの低用量ＯＤＴ（たとえば、１２ｍｇ未満のコルチコステロイドを含む３００ｍｇのＯＤＴ）において含量均一性の問題を引き起こす。典型的には、この問題は、造粒によって解決され、それは、賦形剤粉末土台上にコルチコステロイドの希薄溶液を吹き付けることを含む。薬物粒子は、顆粒剤に包埋され、及び結果的に炎症粘膜に曝露されるようにならないかもしれず、十分に効果的でない結果になる。驚いたことに、所望の含量均一性を達成するのみでなく、迅速に分散する微粒剤及びその他の賦形剤との混合の前に薬学的に許容される担体（ケイ化微結晶性セルロースなど）に対して微粒子化された局所的に作用するコルチコステロイド薬物粒子を吸着すること、及びＯＤＴへと圧縮することによって炎症粘膜に曝露されるコルチコステロイド薬物粒子を大いに保持する確率を増強する可能性が観察された。
【００５５】
また、本明細書において記述した剤形は、賦形剤、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤などの、錠剤製剤を崩壊させることに典型的に使用される薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【００５６】
適切な賦形剤、希釈剤及び／または結合剤の例は、ラクトース（たとえば、ＦＡＳＴ−ＦＬＯ（登録商標）などの噴霧乾燥ラクトース）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の種々の等級、ＣＥＯＬＵＳ（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（低置換された）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（たとえば、Ｄｏｗ  ＣｈｅｍｉｃａｌからのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ、Ｆ及びＫ、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ，  ＬｔｄからのＭｅｔｈｏｌｏｓｅＥ  ＳＨ）、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース及びその他のセルロース誘導体、スクロース、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプンまたは加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン及び米デンプンを含む）、リン酸カルシウム（たとえば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム及びコラーゲンを含む。本発明の組成物のための好ましい賦形剤は、噴霧乾燥マンニトールなどのマンニトールである。
【００５７】
適切な崩壊剤の例は、クロスポビドン（架橋されたＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ケイ酸カルシウム及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む。本発明の組成物のための好ましい崩壊剤は、クロスポビドンである。
【００５８】
流動促進剤及び滑沢剤の具体例は、ステアリン酸、マグネシウムステアラート、カルシウムステアラートまたはその他の金属ステアラート、タルク、グリセリルベヘナート、コロイド性シリカ、デンプン及び任意にマグネシウムステアラートまたはナトリウムステアリルフマラート（粒子内で混合され、または外部に使用されて型を潤滑し、及び表面に穴をあける滑沢剤）を含む。本発明の組成物のための好ましい流動促進剤は、コロイド性シリカであり、及び好ましい滑沢剤は、ナトリウムステアリルフマラートである。
【００５９】
本発明の固体医薬組成物は、ＯＤＴ以外の他の剤形、すなわちウエハ、フィルムまたは口で迅速に崩壊してコルチコステロイドの懸濁液または分散を形成する、容易に嚥下されて、好酸球性食道炎の粘膜表面を被覆することができるその他の剤形を含むことができる。
【００６０】
たとえば、ウエハは、活性な薬学的成分としてコルチコステロイドを含む、Ｚｙｄｉｓ（登録商標）凍結乾燥技術（たとえば、米国特許第６，３１６，０２７号に記載されているような）を使用して製造される経口的に崩壊する、または溶解する剤形などの乾燥された、または凍結乾燥された組成物を含むことができる。フィルム剤形は、活性な薬学的成分としてコルチコステロイドを含む、米国特許第６，５９６，２９８号または米国特許第６，７４０，３３２号において記述されているものなどの食用フィルムを含むことができる。本発明の一つの実施形態において、固体組成物は、凍結乾燥されたマトリックスを含み、凍結乾燥されたマトリックスは、コルチコステロイド、担体及び賦形剤を含む。適切な賦形剤は、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトール、マルチトール、ラクトース、スクロース、マルトース及びそれらの組み合わせを含む。
【００６１】
個体の口腔へのコルチコステロイドの局所的な投与は、カンジダ症感染を伴っている。本発明がこのような感染を促進しやすくないようにセイッ系されているるが、本発明のもう一つの実施形態において、医薬組成物は、抗真菌薬を含んでいてもよい。適切な抗真菌薬は、有糸分裂阻害剤抗真菌薬、ピリミジン類似体抗真菌薬、ポリエン抗真菌薬、ベンゾイミダール抗真菌薬、イミダゾール抗真菌薬、ポリエン抗真菌薬、トリアゾール抗真菌薬、チアゾール抗真菌薬、アリルアミン抗真菌薬、エキノカンジン抗真菌薬及び上のカテゴリーのいずれにも入らない当該技術において認識されるその他の「分類されない」抗真菌薬（たとえば、トルナフテート及びシクロピロックス）を含むが、限定されない。たとえば、本発明の固体医薬組成物に含まれ得る適切な抗真菌薬は、アバファンギン、アモロルフィン、アニデュラファンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カンジシン、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イサブコニゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ポサコナゾール、プラミコナゾール、ラブコナゾール、リモシジン、セタコニゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、テルコナゾール、チオコナゾール、トルナフテート、ウンデシレン酸及びボリコナゾールを含む。
【００６２】
もう一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗ウイルス薬を含む。本発明の固体医薬組成物に含まれ得る抗ウイルス薬は、インターフェロン、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、グアノシン類似体、プリジン類似体、ピリミジン類似体及び上のクラスのいずれにも入らない当該技術において認識されるその他の「分類されない」抗ウイルス薬（たとえば、フォスカーネット及びミルテフォシン）を含む。たとえば、本発明の固体医薬組成物に含まれ得る適切な抗真菌薬は、アバカビル、アシクロビル（また、アシクロビルとして知られる）、アデフォビル、アマンタジン、アムドキソビル、アンプレナビル、アプラビロック、アプリシタビン、アルビドール、アタザナビル、ベビリマット、ＢＭＳ−４８８０４３、ボセプレビル、ブリブジン、シドホビル、ＤＣＭ２０５、ドコサノール、デラビルジン、ジダノシン、ダルナビル、エファビレンツ、エルビテグラビル、エルブシタビン、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、没食子酸エピガロカテキン、エトラビリン、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ガンシクロビル、グロボイドナンＡ、グリフィスシン、イバリズマブ、イドクスウリジン、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレリキサホル、ＰＲＯ  １４０、ラシビル、ラルテグラビル、リトナビル、リバビリン、リマンタジン、ルリピビリン、サキナビル、スタンピジン、スタブジン、テノフォビル、チプラナビル、ＴＮＸ−３５５、トリフルリジン、トロマンタジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ビベコン、ザルシタビン、ザナミビル及びジドブジンを含む。
【００６３】
ＯＤＴ剤形を含む錠剤剤形は、低い投薬量強度の局所的に作用するコルチコステロイド及び薬学的に許容される担体を含み、薬物は、約５％（薬物の重量／組成物の重量）未満の量であり、ヒトにおける経口投与の後に著しい全身糖質コルチコイドまたは鉱質コルチコイド活性を有せず、約３０秒（ＵＳＰ方法）未満で崩壊し、及びプッシュスルーブリスター包装における取扱い、輸送及び／または包装に耐える十分な耐久性を有するように低い破砕性を有する。破砕性は、約１％未満、たとえば、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、等であり、全ての範囲及びその間の部分範囲を含む。
【００６４】
異なる調製方法は、混合物均質性、すなわち許容される混合物均一性及びまた、錠剤化に適した含量均一性を有する適切な担体とコルチコステロイドの混合物を製造するのに適用され得る。上の成分を混合することは、乾燥混合による、または造粒による両方で達成され得る。
【００６５】
本発明は、約０．５重量％〜約３重量％の薬物負荷にて圧縮または圧縮性混合などの経口組成物を製造する方法をさらに開示し、許容される含量均一性を示す最終的な単位剤形（たとえば、口腔内崩壊錠）へと圧縮または圧縮性混合が加工されるまで、許容される混合物均一性を達成し、及び維持することは、困難である。方法は、以下のステップを含む：
１）迅速に分散する微粒剤または顆粒剤を調製するステップ；
２）ケイ化微結晶性セルロース（ＳＭＣＣ、薬学的に許容される担体）の４分の１、微粒子化されたコルチコステロイド、コロイド状二酸化ケイ素（流動促進剤）及びＳＭＣＣの別の４分の１でＶ−ブレンダーを満たすこと、及び１０分間含有物を混合することを含むプレブレンド１を調製するステップ；
３）自由流動賦形剤（噴霧乾燥マンニトールなど）、プレブレンド１、ＳＭＣＣの残りの半分、崩壊剤（クロスポビドンなど）及び甘味料（スクラロース粉末）で高剪断造粒機を満たすこと、及び３００±５０ｒｐｍのインペラー速度及び１５００±５０ｒｐｍのチョッパー速度にて１０分間含有物を混合することを含むプレブレンド２を調製するステップ；
４）ステップ１の迅速に分散する顆粒剤の半分、滑沢剤（ナトリウムステアリルフマラートなど）、ステップ３のプレブレンド２及びステップ１の迅速に分散する顆粒剤の残りの半分でＶ−ブレンダーを満たすこと、及び３０分間混合すること、及び規制上の要件に従って試料採取し、及び１０±１分間さらに混合して許容される混合物均一性／均質性を達成することを含む最終圧縮性混合物を製造するステップ；
５）規制上の要件に従って許容される含量均一性を示す、ステップ４の圧縮性混合物を含む口腔内崩壊錠を調製するステップ。
【００６６】
一つの実施形態において、口腔内崩壊錠を製造する方法は、繰り返される乾燥混合及び粉砕によって行われる。方法は、以下のステップを含む：
１）水またはアルコール−水混合液の存在下で崩壊剤（クロスポビドンなど）と共に、それぞれが約３０μｍ以下の平均粒径を有する１つまたは複数の糖アルコール及び／またはサッカライドを造粒すること、及び次いで顆粒剤を乾燥させる（流動層設備または従来のオーブン）ことによって約４００μｍを超えない平均粒径をもつ迅速に分散する微粒剤または顆粒剤を調製するステップ；
２）２５±１ｒｐｍにて１０分間Ｖ−ブレンダーにおいて薬学的に許容される担体（ケイ化微結晶性セルロースなど）、微粒子化されたコルチコステロイド及び流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）を混合すること、及び次いでおよそ２４００±１００ｒｐｍにて０２４Ｒスクリーン（３０Ｍｅｓｈ孔）を備えた粉砕機を介して粉砕することによって粉砕されたプレブレンド１を調製するステップ；
３）２５±１ｒｐｍにて１０分間Ｖ−ブレンダーにおいて自由流動マンニトールの半分、ステップ２からのプレブレンド１、崩壊剤（クロスポビドン）及び甘味料（スクラロース粉末）を混合すること、及び次いで２４００±１００ｒｐｍの速度にて０２４Ｒスクリーンを備えた粉砕機を介して粉砕することによって粉砕されたプレブレンド２を製造し、及び自由流動マンニトールの残りの半分で粉砕機をすすぐステップ；
４）ステップ１の迅速に分散する顆粒剤、滑沢剤（ナトリウムステアリルフマラートなど）、ステップ３の粉砕されたプレブレンド２、合計４０分間すすがれた自由流動マンニトール）を混合することによって圧縮性混合物を調製するステップ；
５）ステップ４の圧縮性混合物を圧縮することによって錠剤を調製するステップ。
【００６７】
繰り返された乾燥混合及び粉砕方法は、本発明の組成物の製造のための好ましい方法である。
【００６８】
本発明のプロセスにおいて、異なるステップ及び個々の成分の添加の順序は、規制上の要件に従って、圧縮性混合物における許容される混合物均一性／均質性並びに完成した投薬単位の許容される含量均一性を達成するのに重要である。上の方法で得られた錠剤は、ＯＤＴに適切な、及び適した外見、崩壊時間、硬さ及び破砕性を有して、ばら荷容器における輸送、ブリスターまたは瓶における市販のパッケージング及び市販の流通、及び最終用途並びに本発明の目的のための一次／二次パッケージされた製品の輸送の間に摩擦に耐える。その上、製造され、及び次いでブリスターにパッケージされた錠剤は、加速した、及び長期のＩＣＨ安定性条件にて非常に安定である。
【００６９】
本発明の固体医薬組成物は、上方胃腸管、たとえば食道の炎症組織を治療するために局所的に作用するコルチコステロイドの経口投与に適している。胃腸管の炎症と関連する状態を治療するための局所的に作用するコルチコステロイドの使用は、それが高度に全身的に作用するコルチコステロイドより少ない副作用を生じるので望ましい。
【００７０】
本発明にしたがって治療され得る胃腸管の炎症状態は、食道の炎症、声門の炎症、喉頭蓋の炎症、扁桃腺の炎症、中咽頭の炎症、好酸球性食道炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）、びらん性食道炎、バレット食道、好酸球性胃腸炎、好酸球増加症候群、腐食性（焼灼性）化学的食道炎、放射線誘導される食道炎、化学療法誘導される食道炎、一過性薬物誘導される食道炎（また、薬物療法食道炎として知られる）、持続性薬物誘導される食道炎、食道のクローン病及び偽膜性腸炎を含む。
【００７１】
一つの特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、上方胃腸管の炎症状態、特に好酸球性食道炎を治療するのに適している。
【００７２】
したがって、本発明は、胃腸管の炎症状態の治療における医薬としての使用のための医薬組成物を含む。
【００７３】
また、本発明は、本発明の固体医薬組成物をその必要とする患者に投与する方法をも含む。一つの実施形態において、本発明は、本発明の医薬組成物をその必要とする患者に投与することを含む好酸球性食道炎を治療するための方法を含む。個体への本発明の固体医薬組成物の投与の際、組成物は、患者の口腔中で崩壊する。もう一つの実施形態において、本発明は、本発明の医薬組成物をその必要とする個体に投与することを含む、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、非びらん性胃食道逆流症（ＮＥＲＤ）またはびらん性食道炎を治療するための方法を含む。もう一つの実施形態において、本発明は、たとえば「アトピー性ＩＢＳ」及び「アトピー性腸」等の、特定されたアレルゲンを有する食物アレルギーを治療するための方法を含む。
【００７４】
前述の部分及び実験的な部分から、本発明がいくつかの重要な利点を提供することが分かり得る。記載される発明は、高い含量均一性及び安定性、組成物及び剤形によって特徴づけられるコルチコステロイド及び医薬担体を含む低用量経口組成物を提供し、コルチコステロイド微小粒子は、担体の表面にて、または近くに主に存在し、及びしたがって、患者の口腔中のコルチコステロイドＯＤＴの崩壊及び生じる粘稠性懸濁液の嚥下により、胃腸管の炎症、特にＥｏＥの局所的な治療に適して配置される可能性が高い。
【００７５】
実験
方法
大きさ／タップ密度をＵＳＰ＜６１６＞方法１に従って測定する。
【００７６】
粒径分布（ＰＳＤ）をＡＴＭソニックシフターで５〜１０ｍｇの試料上で測定する。
【００７７】
流動性を標準的な６プレ振動／振動様式を用いて約１１０ｇの材料においてＳｏｔａｘフローテスターを使用して試験する；流動特性を流動指数（α’／ αｒｅｆ）として、及びＣａｒｒの指数として表す。
【００７８】
含水量をＫａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ滴定を使用して決定し、またはＬＯＤをＵＳＰ＜９２１＞１ａ方法に従って測定する。
【００７９】
混合物均一性試験：混合物均一性試験を図１に示したようにＶ−またはツインシェルブレンダーに含まれる最終的な直接圧縮混合物の異なる位置から試料採取器を使用して６つのランダムな試料を回収することによって実施する。収集された試料をＨＰＬＣ安定性評価方法を使用して、これらの薬物含有物について試験する。
【００８０】
ＯＤＴの含量均一性：口腔内崩壊錠をそれぞれの圧縮実行の始め、中間及び終わりにて無作為に試料採取し、１０個の錠剤を、ＨＰＬＣ安定性評価方法を使用してこれらの含有物均一性について試験する。
【００８１】
崩壊をＵＳＰ＜７０１＞方法に従って行う。破砕性をＵＳＰ＜１２１６＞方法に従って測定する。
【実施例】
【００８２】
実施例１：迅速に分散する微粒剤
迅速に分散する微粒剤を２００３年１１月２０日に公開された米国特許出願公開第Ｕ．Ｓ．２００３／０２１５５００号（その内容は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される）において開示された手順に従って調製する。具体的には、およそ２０μｍ以下の平均粒径をもつＤ−マンニトール（１５２ｋｇ）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，  ＦｒａｎｃｅからのＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）２５）を高剪断造粒機（ＶｅｃｔｏｒからのＧＭＸ  ６００）において８ｋｇの架橋されたポビドン（ＩＳＰからのＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）と混合し、精製水（およそ３２ｋｇ）で造粒して、ＱｕａｄｒｏからのＣｏｍｉｌを使用して湿式粉砕し、及び最後にトレイ乾燥して約１．０％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を有する微粒剤を提供する。あるいは、湿式粉砕された顆粒剤を流動層乾燥器において乾燥して、１．０重量％未満のＬＯＤを有する微粒剤を提供する。乾燥された顆粒剤を篩にかけ、及び大きすぎる材料を再び粉砕して、およそ１７５〜３００ミクロンの範囲の平均粒径をもつ迅速に分散する微粒剤を生成する。
【００８３】
２０μｍ未満（９３部）の中央値粒径をもつＤ−マンニトール及びＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（５部分）を上部噴霧流動層造粒機においてデンプン溶液（ＣｏｌｏｒｃｏｎからのＳｔａｒｃｈ  １５００（登録商標）の２部分）を噴霧することによって造粒し、１．０％未満の乾燥減量のために乾燥する。乾燥顆粒剤を、２０メッシュ篩を介して篩にかけ、及び大きすぎる顆粒剤を粉砕し、及び篩にかけ、必要に応じて代替の迅速に分散する顆粒剤を生成する。
【００８４】
実施例２：１．５ｍｇのフルチカゾンＯＤＴのための高剪断方法による混合物調製；バッチ１
まずプレブレンド１を１０±１分間１クォートＶ−ブレンダーにおいて、ケイ化微結晶性セルロース（ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＨＤ９０として市販のＳＭＣＣ）の４分の１、微粒子化されたフルチカゾンプロピオナート、コロイド状二酸化ケイ素及びＳＭＣＣの別の４分の１を混合することによって、調製する（ＯＤＴ、１．５及び３ｍｇの圧縮性混合物の個々の成分の重量について表１を参照されたい）。第２のプレブレンド（プレブレンド２）を調製する：高剪断造粒機の１０Ｌ造粒ボウル、ＰＭＡ  １を噴霧乾燥マンニトール（ＰＡＲＴＥＣＫ（登録商標）Ｍ２００）、プレブレンド１、ＳＭＣＣの残りの半分、クロスポビドン及びスクラロース粉末で満たす。混合を３００±５０ｒｐｍのインペラー速度及び１５００±５０ｒｐｍのチョッパー速度にて１０±１分間行って、プレブレンド２を生成する。迅速に分散する微粒剤の半分、ナトリウムステアリルフマラート、プレブレンド２及び迅速に分散する微粒剤の残りの半分を８クォートＶ−シェルブレンダーにおいて混合し、及び３０及び４０分で混合物均一性について試料採取する。最終混合物を大きさ／タップ密度、粒径分布（ＰＳＤ）、流動性及び水分試験について試料採取する。
【００８５】
【表１】
0006514702.tif 000002
【００８６】
実施例３：１．５及び３ｍｇのフルチカゾンＯＤＴのための、繰り返された混合及び粉砕による混合物の調製；バッチ２、３、５
プレブレンド１（ＯＤＴ、１．５及び３ｍｇの圧縮性混合物の個々の成分の重量について表１を参照されたい）をＳＭＣＣの半分、微粒子化されたフルチカゾンプロピオナート、コロイド状二酸化ケイ素及びＳＭＣＣの残りの半分で順次２クォートＶ−ブレンダーを満たすこと、及び１０±１分間混合することによって製造する。プレブレンド１をおよそ２４００±１００ｒｐｍにて０２４Ｒスクリーン（３０メッシュ孔）が取り付けられたＱＵＡＤＲＯ  Ｃｏｍｉｌを介して通過させる。プレブレンド２を調製する：噴霧乾燥マンニトールの半分、粉砕されたプレブレンド１、クロスポビドン及びスクラロース粉末を１０±１分間４クォートＶ−ブレンダーにおいて混合し、及び０２４Ｒスクリーンを介して粉砕する。Ｃｏｍｉｌを０２４Ｒスクリーンを介して噴霧乾燥マンニトールの残りの半分を通過させることによってすすぐ。迅速に分散する微粒剤の半分、ナトリウムステアリルフマラート、粉砕されたプレブレンド１、すすがれたマンニトール及び迅速に分散する顆粒剤の残りの半分を混合し、及び３０及び４０分にて混合物均一性について試料採取する。最終混合物を大きさ／タップ密度、粒径分布（ＰＳＤ）、流動性及び含水量の試験について試料採取する。
【００８７】
実施例４：実施例２及び３の混合物の混合物均一性結果
実施例２及び３の圧縮性混合物についての試験結果を表２に示す。２つの異なる設備の組み合わせ−Ｖ−ブレンダー高剪断造粒機及びＶ−ブレンダー粉砕機−を使用して加工した圧縮混合物、ＯＤＴ  １．５ｍｇ（バッチ１）及びＯＤＴ  １．５ｍｇ（バッチ２）は、３０分混合されたバッチがわずかにより高い％ＲＳＤを示すのを除いて、大きさ及びタップ密度、粒径分布、流動特性及び混合物均一性値などの類似の混合物物理的特性（粉末）を示す。
【００８８】
表２：フルチカゾンＯＤＴ、１．５及び３ｍｇの圧縮性混合物についての物理的／混合物均一性試験結果
【表２】
0006514702.tif 000003
【００８９】
表３：フルチカゾンＯＤＴ  圧縮混合物についての層別混合物均一性結果
【表３】
0006514702.tif 000004
【００９０】
実施例５：実施例２及び３のＯＤＴの圧縮
実施例２及び３の圧縮混合物を回転錠剤プレス、９．５ｍｍの丸い、平坦な、平らな面の半径端部工作機械の８ポンチ抜き型セットを備えたＭａｎｅｓｔｙ  Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓを使用して圧縮する。平均錠剤重量は、約３００ｍｇである。使用される主な圧縮力を圧縮実行のために２±０．２ｋＮにて設定されたプレ圧縮力で、５〜６ｋＮにて維持する（記述された場合を除き）。圧縮の間、ＳＭＩによる錠剤プレス計測手段をプレス速度及び圧縮力を測定するのに使用する。錠剤化する間、錠剤を「外見」の視覚的検査、重量、厚み、硬さ及び破砕性のインプロセス測定のために周期的に試料採取する。また、さらなる錠剤は、解析試験のための「複合物試料」としての試料である。圧縮パラメータ及び錠剤特性の詳細を表４に示す。錠剤は、丸い錠剤に見え、また、これらは、アッセイ、効力、含量均一性、溶解（全てのバッチについて４５分後の９０％を上回る放出）について試験する；これらは、０．４％以下の破砕性、約４ｋＰの硬さ、３０秒未満の崩壊時間を有する。
【００９１】
実施例６：確認の圧縮混合物及びＯＤＴバッチ（ＯＤＴ  １．５ｍｇ：バッチ３、３ｍｇ：バッチ５）
混合物バッチ調製は、１．５及び３．０ｍｇのフルチカゾンＯＤＴ圧縮混合物について混合及び粉砕方法を２回繰り返す（Ｃｏｍｉｌを使用して粉砕と併せてＶ−シェルブレンダーにおいて混合の方法を繰り返す）（組成物について表１、及びそれぞれ、物理的／混合物均一性試験結果及び層別混合物均一性について表２及び３を参照されたい）。確認の圧縮混合物についての大きさ及びタップ密度値、粒径分布混合物均一性値は、ＯＤＴ圧縮混合物バッチ、ＯＤＴ１．５ｍｇ（バッチ２）に対応する属性のものに類似であるが、ＯＤＴ１．５ｍｇ（バッチ３）及びＯＤＴ３ｍｇ（バッチ５）両方の推定される流動特性は、あまり優れていない。両方の圧縮混合物バッチを工作機械の同じセットを備えた同じＢｅｔａ  Ｐｒｅｓｓを使用して、及び相当する圧縮パラメータ下で圧縮する。両方の圧縮混合物の圧縮中に、いくつかのピッキング及び／またはポンチへの粘着が観察される。圧縮パラメータ及び錠剤特性の詳細を表４に示す。
【００９２】
実施例７：１．５及び３ｍｇのフルチカゾンＯＤＴ、１．５重量％での滑沢剤の繰り返された混合及び粉砕による混合物、バッチ４及び６の調製
フルチカゾン圧縮混合物バッチを、実施例３に開示したように、プレブレンド１及びプレブレンド２を最初に調製すること、次いで３５分間滑沢剤を組み込むことのなく最終混合物の成分を混合すること、及び滑沢剤（１．５重量％でのナトリウムステアリルフマラート）の添加の後に５分間さらに混合することによって調製する。最終混合物を両方のバッチの大きさ及びタップ密度、粒径分布（ＰＳＤ）、流動性、含水量、混合物均一性及び層別混合物均一性の試験について試料採取する。結果を表２及び３に報告する。
【００９３】
実施例８：実施例７のＯＤＴの圧縮
両方のバッチを上で開示したように、同じ回転錠剤プレス、工作機械の同じセットを使用して及び類似の圧縮条件下で圧縮する。
【００９４】
【表４−１】
0006514702.tif 000005
【表４−２】
0006514702.tif 000006
【００９５】
実施例９：安定性試験
フルチカゾンＯＤＴバッチ２（１．５ｍｇ）及び５（３ｍｇ）をレーヨンコイル及び０．５ｇのパウチ乾燥剤（ソルビット１／２ｇ小包）を含んで、３０ｃｃ（瓶あたり３０個の錠剤）のＨＤＰＥ瓶にパッケージする。全てのＯＤＴは、表５及び６に示すように６カ月間促進された条件（４０℃／７５％相対湿度）にて、並びに９カ月間の長時間安定性条件（２５℃／６０％相対湿度）にて安定である。また、全ての安定性条件にて、外見、硬さ、破砕性及び崩壊時間などの物理的特性は、フルチカゾンＯＤＴ、１．５及び３ｍｇの初期値と同等である。
【００９６】
表５：フルチカゾンＯＤＴバッチ２（１．５ｍｇ）についての安定性データ
【表５】
0006514702.tif 000007
【００９７】
表６：フルチカゾンＯＤＴバッチ５（３ｍｇ）についての安定性データ
【表６】
0006514702.tif 000008
【００９８】
実施例１０：臨床試験材料、バッチＣ１、Ｃ２の調製
臨床治験バッチ（１．５重量％のナトリウムステアリルフマラートとフルチカゾンプロピオナートＯＤＴ、１．５及び３ｍｇ）を実施例７及び８にて開示したように、繰り返された混合−粉砕−混合方法に続いて圧縮によって調製する。製造工程試験結果及び臨床バッチの解析結果をそれぞれ、表７及び表８に示す。圧縮混合物バッチは、臨床バッチが実現可能性バッチにおける４７〜５７％より微細な粒子と比較して、１００メッシュ篩（６７〜７６％の粒子は１５０μｍ未満のサイズである）を介して通過するより多くのより微細な粒子を有することを除いて、実現可能性バッチのそれに類似の物理的（粉末）特性を示す。しかし、これは、臨床バッチの錠剤化する特性に著しく影響を及ぼさなかった：バッチＣ−２（３ｍｇ）において、含量均一性におけるわずかにより高い％ＲＳＤ及び優れた混合物均一性結果が観察される。
【００９９】
表７：臨床試験バッチ１．５及び３ｍｇについての物理的／混合物均一性試験結果
【表７】
0006514702.tif 000009
【０１００】
表８：フルチカゾンＯＤＴ、１．５及び３ｍｇの臨床試験バッチについての物理的／混合物均一性試験結果
【表８】
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【０１０１】
実施例１１：臨床試験バッチ、フルチカゾンＯＤＴ、１．５及び３ｍｇについての安定性データ
フルチカゾンＯＤＴバッチ、１．５ｍｇ及び３ｍｇをレーヨンコイル及び０．５ｇのパウチ乾燥剤（ソルビット１／２ｇ小包）を含んで、３０錠（瓶あたり３０個の錠剤）のＨＤＰＥ瓶にパッケージする。全てのＯＤＴは、表９に示したように９カ月間促進された条件（４０℃／７５％相対湿度）にて、並びに２４カ月間長時間安定性条件（２５℃／６０％相対湿度）にて安定である。また、全ての安定性条件にて、外見、硬さ、破砕性及び崩壊時間などの物理的特性は、フルチカゾンＯＤＴ、１．５及び３ｍｇの初期値と同等である。
【０１０２】
表９：臨床試験バッチフルチカゾンＯＤＴ、１．５及び３ｍｇについての安定性データ
【表９】
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【０１０３】
実施例１２：臨床試験
概念研究の証明を１２歳〜５５歳のＥｏＥの診断を有する患者において臨床バッチＯＤＴ−ＦＴ １．５ｍｇ及び３ｍｇ用量強度について行う。
【０１０４】
利用した用量は、１日２回投与される１．５ｍｇ及び１日１回投与される３．０ｍｇである。また、研究にはプラセボ群を含んだ。それぞれの群には８人の被験者を登録する。有効性解析の調査結果は、高倍率視野あたり（疾患の特徴及び治療反応の指標）ピークの好酸球カウントの減少において組織学的に見られる最も大きな反応で有効性の陽性シグナルを示す。１．５ｍｇ及び３ｍｇ治療群の両方は、組織学的にプラセボより明らかに効果的である。また、患者のアンケートによって測定される全体のＥｏＥ症候重症度における少なくとも３０％の減少をもつ被験者のパーセントは、プラセボを超えて２つのＦＴ−ＯＤＴの数値的な優位性を示す。また、内視鏡的改善は、プラセボからのＦＴ−ＯＤＴの最も大きな区別を示すくびれ及び血管分布における変化で見られ、製剤の陽性抗炎症効果を示す。
【０１０５】
全体として、本発明のＦＴ−ＯＤＴは、組織学、全体の症候及び全体の内視鏡的活性において改善を示す。
【０１０６】
実施例１３：０．７５、４．５及び６ｍｇフルチカゾンＯＤＴ−バッチ７〜９についての混合物の調製
０．２５重量％の薬物負荷にてフルチカゾン圧縮混合物バッチを実施例３に開示したように、プレブレンド１及びプレブレンド２を最初に調製することによって調製する。プレブレンド１（ＯＤＴ、０．７５ｍｇ、４．５ｍｇ及び６ｍｇの圧縮混合物の個々の成分の重量について表１０を参照されたい）をＳＭＣＣの半分、微粒子化されたフルチカゾンプロピオナート、コロイド状二酸化ケイ素及びＳＭＣＣの残りの半分で順次２クォートＶ−ブレンダーを満たすこと、及び１０±１分間２５ｒｐｍにて混合することによって調製する。プレブレンド１をおよそ２４００±１００ｒｐｍにて０２４Ｒスクリーン（３０メッシュ孔）が取り付けられたＱＵＡＤＲＯ  Ｃｏｍｉｌを介して通過させる。プレブレンド２を調製する：噴霧乾燥マンニトールの半分、粉砕されたプレブレンド１、クロスポビドン及びスクラロース粉末を１０±１分間２５ｒｐｍにて３２クォートＶ−ブレンダーにおいて混合し、及び０２４Ｒスクリーンを介して粉砕する。Ｃｏｍｉｌを０２４Ｒを介して噴霧乾燥マンニトールの残りの半分をスクリーン通過させることによってすすぐ。迅速に分散する微粒剤の半分、粉砕されたプレブレンド１、すすがれたマンニトール及び迅速に分散する顆粒剤の残りの半分を３５分間、滑沢剤を組み込まずに、２５ｒｐｍにて３２クォートＶ−ブレンダーにおいて混合し、及び滑沢剤（１．５重量％にてナトリウムステアリルフマラート）の添加の後、５分間さらに混合する。
【０１０７】
実施例１４：バッチサイズ：３０ｋｇ；バッチ１０にて１．５ｍｇのフルチカゾンＯＤＴのための混合物の調製
０．５重量％のより低い薬物負荷にてフルチカゾン圧縮混合物バッチのための製造プロセスを３０ｋｇの準工業的なスケールまで拡大する。方法は、本質的に、実施例３に開示したように、プレブレンド１及びプレブレンド２を最初に製造することからなる。プレブレンド１（ＯＤＴ、１．５ｍｇの圧縮性混合物の個々の成分の重量について表１０を参照されたい）をＳＭＣＣの半分、微粒子化されたフルチカゾンプロピオナート、コロイド状二酸化ケイ素及びＳＭＣＣの残りの半分で順次３２クォートＶ−ブレンダーを満たすこと、及び１０±１分間２５ｒｐｍにて混合することによって調製する。プレブレンド１をおよそ２４００±１００ｒｐｍにて０２４Ｒスクリーン（３０メッシュ孔）が取り付けられたＱＵＡＤＲＯ  Ｃｏｍｉｌを介して通過させる。プレブレンド２を調製する：噴霧乾燥マンニトールの半分、粉砕されたプレブレンド１、クロスポビドン及びスクラロース粉末を２０±１分間１２ｒｐｍにて１１３ＬトートでＧａｌｌｅｙブレンダーにおいて混合し、及び０２４Ｒスクリーンを介して粉砕する。Ｃｏｍｉｌを、０２４Ｒスクリーンを介して噴霧乾燥マンニトールの残りの半分が通過することによってすすぐ。迅速に分散する微粒剤の半分、粉砕されたプレブレンド１、すすがれたマンニトール及び迅速に分散する顆粒剤の残りの半分を４０分間まで１２ｒｐｍにて混合する。
【０１０８】
実施例１３及び１４における最終混合物を試料採取し、及び米国薬局方要件に従って、かさ及びタップ密度、粒径分布（ＰＳＤ）、流動性、混合物均一性及び含水量の製造工程試験及び解析試験に供する。これは、０．２５重量％の薬物負荷にて直接圧縮ＯＤＴ混合物バッチを０．５重量％の薬物負荷にて混合物のために確立された手順を使用しての最初の製造である。いかなる技術的問題も、製造の間に遭遇しなかった。表１１に報告する結果は、許容される物理的特徴を示す。混合物均一性データが活性の均一の分布を示すが、低い効力が、混合／粉砕の間に最も低い薬物負荷を伴うバッチ７において明らかで、おそらく活性の喪失のためである。滑沢剤を組み込む前の準工業的スケールの圧縮混合方法の間、２０、３０及び４０分にて試料採取された混合物は、下に示すように許容される混合物均一性値を示す。
【化１】
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【０１０９】
実施例１５：実施例１３及び１４のＯＤＴの圧縮
ＯＤＴ、０．７５ｍｇ、４．５ｍｇ及び６ｍｇのバッチをＯＤＴ、１．５ｍｇまたは３ｍｇについて以前に開示したのと同じ力フィーダ及び工作機械（Ｂサイズ工作機械、９．５ｍｍの丸い平らな面の半径端部）の同じセットを備えた回転錠剤プレス（Ｂｅｔａ  Ｐｒｅｓｓ）を使用して、及び類似の圧縮条件下で圧縮する。０．７５ｍｇ、４．５ｍｇ及び６ｍｇの圧縮錠剤は、錠剤重量、崩壊時間、破砕性、硬さ及び厚みについて仕様を満たす。錠剤の物理的特性は、その他の用量強度と類似及び同等である。０．７５ｍｇのＯＤＴについての効力及び含量均一性結果は、低い効力を示し、上で報告した低い混合物均一性結果を確認する。
【０１１０】
ＯＤＴ、１．５ｍｇを１分あたり１０１５個の錠剤にて動作する工業用錠剤プレス、Ｄ工作機械、９．５ｍｍの丸い、平らな面の半径端部を備えたＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ４００を使用して圧縮する。圧縮錠剤は錠剤重量、崩壊時間、破砕性、硬さ及び錠剤厚さについて全ての仕様を満たすように観察される。錠剤の物理的特性は、小スケールにて生成された同じ用量強度またはその他の用量強度と類似及び同等である。効力及び含量均一性結果は、混合物均一性結果を確認し、生じるＯＤＴは、全ての製品仕様を満たす。スケールアップしたバッチの結果は、現在の小さなスケール方法が０．５重量％またはそれより高い薬物負荷にて拡大可能であることを示した。少なくとも０．５重量％またはそれより高い薬物負荷にてバッチサイズ間の結果における用量強度と整合性との間に得られた相当する／類似の結果は、１．５ｍｇ〜６ｍｇの範囲のＯＤＴ用量強度についての、または０．５重量％〜２重量％の薬物負荷での強力で適切な直接圧縮製造プロセスを示す。この低末端薬物負荷は、滑沢剤を除いて錠剤成分を造粒すると共に、薬物溶液を噴霧することによる噴霧造粒のみによって過去において可能であった。
【０１１１】
表１０：フルチカゾンＯＤＴ、０．７５ｍｇ（バッチ７）、４．５ｍｇ（バッチ８）、６ｍｇ（バッチ９）及びｌ．５ｍｇ（バッチ１０）の圧縮混合物の組成
【表１０】
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【０１１２】
表１１：フルチカゾンＯＤＴ、０．７５ｍｇ、４．５ｍｇ及び６ｍｇの圧縮混合物についての物理的／混合物均一性試験結果
【表１１】
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【０１１３】
表１２：フルチカゾンＯＤＴについての圧縮方法条件及び化学的／物理的試験結果
【表１２】
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【０１１４】
フルチカゾンＯＤＴバッチ７（０．７５ｍｇ）、バッチ８（４．５）及びバッチ９（６ｍｇ）の安定性を試験する；これらのバッチは、レーヨンコイル及び０．５ｇのシリカパウチ乾燥剤（ソルビット１／２ｇ小包）を含めて、３０ｃｃ（瓶あたり３０個の錠剤）のＨＤＰＥ瓶にパッケージする。全てのＯＤＴは、６カ月間促進された状態（４０℃／７５％相対湿度）にて、並びに９カ月間の長時間安定性条件（２５℃／６０％相対湿度）にて安定である；所与の時点（Ｔ＝０、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、９カ月）にて測定される全ての値は、合格規準内である（崩壊：ＮＭＴ  ３０秒、アッセイ：ＮＬＴ  ９０．０％及びＮＭＴ  １１０．０％、それぞれの不純物：ＮＭＴ  ０．５％、総不純物：ＮＭＴ  １．５％）。また、全ての安定性条件にて外見、硬さ、破砕性及び崩壊時間などの物理的特性は、対応するフルチカゾンＯＤＴの初期値と同等である。
【０１１５】
本発明は、本明細書において具体的実施形態に関連して記載したが、それがさらなる改変ができ、及びこの出願が、一般的に、本発明の原理に従って、並びに本開示からの本発明が属する当該技術の範囲内の公知または慣習内に入るような、及び上の必須特徴に適用され得るような、並びに添付の請求の範囲の範囲内に従うような逸脱を含む本発明の任意の変形、使用または適合を範囲内に含むように意図されることが理解されるだろう。
【図１】
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