(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物、或いはそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩。
【化１】
0006524081.tif 000235
ここで、
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−９ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、５員のヘテロアリール基であり；
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ５−であり；
Ｒは、
【化２】
0006524081.tif 000236
であり；
ここで、Ｗは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又は−（ＣＲ７Ｒ６）ｎ−であり；
Ｑは、（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｆ又はアルキルであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はアルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素、シアノ又はアルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１１ａは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
各ｎは、独立に、１、２又は３であり；
各ｔ及びｍは、独立に、１、２、３又は４であり；
各ｑは、独立に、１又は２であり；及び
各ｋは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ここでＲ１１及びＲ１１ａで表わされるアルコキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−及びアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１１で表わされるアルキル、Ｒ１０及びＲ１０ａで表わされるハロアルキル、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１１で表わされるヘテロシクリル及びシクロアルキル、Ｒ９で表わされるトリアゾリル及びテトラゾリル、Ｒ３で表わされる５員のヘテロアリール基、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５で表わされるＣ１−４アルキル、並びにＲ１で表されるＣ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールの各々は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ（＝Ｏ）、メチレン（＝ＣＨ２）、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール又はトリフルオロメチルスルホニルから独立に選ばれた一つ以上の置換基で、任意に、独立に、置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒは、
【化３】
0006524081.tif 000237
であり；
ここで、Ｙは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又は−（ＣＲ７Ｒ６）ｎ−であり；
Ｑは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はＣ１−４アルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ２−９ヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；及び
Ｒ１１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒは、
【化４】
0006524081.tif 000238
であり；
ここで、各Ｒ７は、独立に、水素、メチル、エチル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ、メチル又はエチルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素、メチル、エチル又はプロピルであり；
各Ｒ９は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルを形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；及び
Ｒ１１ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ３は、チアゾリル又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；及び
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、水素、メチル又はエチルであり；
ここで、Ｒ３で表わされるチアゾリル及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、Ｒ１で表わされるフェニル、並びにＲ２、Ｒ４及びＲ５で表されるメチル及びエチルは、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロ、クロロ又はブロモから独立に選ばれる一つ以上の置換基で、任意に、独立に置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）を有する化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩。
【化５】
0006524081.tif 000239
ここで、
Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、チアゾリル又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；
Ｒは、
【化６】
0006524081.tif 000240
であり；
ここで、各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はＣ１−４アルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
Ｑは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキルを形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１１ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
各Ｒ１２は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；
各ｎは、独立に、１、２又は３であり；
各ｔ及びｍは、独立に、１、２、３又は４であり；
各ｑは、独立に、１又は２であり；及び
各ｋは、独立に、０、１、２、３又は４である。
【請求項６】
Ｒは、
【化７】
0006524081.tif 000241
であり；
各Ｒ９は、独立に、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｎ−ブチルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロへキシルを形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル；メトキシル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、イソプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；及び  Ｒ１１ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル；メトキシル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、イソプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である、
請求項１又は５に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造のうち一種を有する請求項１に記載の化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩。
【化８−１】
0006524081.tif 000242
【化８−２】
0006524081.tif 000243
【化８−３】
0006524081.tif 000244
【化８−４】
0006524081.tif 000245
【化８−５】
0006524081.tif 000246
【化８−６】
0006524081.tif 000247
【化８−７】
0006524081.tif 000248
【化８−８】
0006524081.tif 000249
【化８−９】
0006524081.tif 000250
【化８−１０】
0006524081.tif 000251
【化８−１１】
0006524081.tif 000252
【化８−１２】
0006524081.tif 000253
【化８−１３】
0006524081.tif 000254
。
【請求項８】
以下の構造のうち一種を有する化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩。
【化９−１】
0006524081.tif 000255
【化９−２】
0006524081.tif 000256
【化９−３】
0006524081.tif 000257
【化９−４】
0006524081.tif 000258
。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物；及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はその組み合わせ。
【請求項１０】
更に抗ＨＢＶ剤を含む請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビル、ジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、インターフェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール及びプロパゲルマニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種類を含む請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に用いるための薬剤の製造における使用のための請求項１〜８の何れか１項に記載の当該化合物。
【請求項１４】
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に用いるための薬剤の製造における使用のための請求項９〜１２の何れか１項に記載の当該医薬組成物。
【請求項１７】
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、参照によりその全体を本明細書に援用する２０１３年１１月１９日及び２０１４年３月２３日に中華人民共和国国家知識産権局にそれぞれ出願された中国特許出願第２０１３１０５９０６８３．６号及び第２０１４１０１０８９２５．８号の優先権と利益を主張する。
【分野】
【０００２】
本発明は、ジヒドロピリミジン化合物及びその医薬組成物に関連し、更に特にウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に使用される薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。
【背景】
【０００３】
Ｂ型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科に属する。それは、急性的及び／又は持続的に若しくは進行的に慢性疾患を引き起こし得る。病理学的形態における多くの他の臨床症状も、ＨＢＶにより引き起こされ、それは特に、慢性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌である。加えて、Ｄ型肝炎ウイルスとの同時感染は、該疾患の経過に悪影響を有し得る。
【０００４】
慢性肝炎を治療するために用いられることが承認された従来の薬剤は、インターフェロン及びラミブジンである。しかしながら、インターフェロンは、穏やかな活性を有するが、有害な副反応を有する。ラミブジンは良好な活性を有するが、治療中にその耐性が急速に生じ、治療を停止した後に、しばしば再発作用が現れる。ラミブジン（３−ＴＣ）のＩＣ５０値は、３００ｎＭである（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、２９９、８９３−８９６）。
【０００５】
デレス（Ｄｅｒｅｓ）らは、Ｂａｙ４１−４１０９及びＢａｙ３９−５４９３によって代表されるヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物を報告し、これらの化合物は、ウイルスのコア粒子（ヌクレオカプシド）の適切な形成を防止することによりＨＢＶの複製を阻止することにおいて役割を果たす。Ｂａｙ４１−４１０９は、臨床研究においてより良好な薬物代謝指標を実証した（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、２９９、８９３−８９６）。これらの化合物の作用機構の研究は、コア蛋白の１１３−１４３のアミノ酸残基との反応によって、ヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン化合物がヌクレオカプシドを形成し得る二量体間の角度を変え、不安定に膨張したヌクレオカプシドの形成をもたらし、これがコア蛋白の分解を促進することを示した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、６６、２２７３−２２７９）。
【０００６】
特にＨＢＶ感染症を治療及び／又は予防するための、新規で効果的な抗ウイルス性化合物が至急必要とされている。
【概要】
【０００７】
本発明は、新規ジヒドロピリミジン化合物及び医薬組成物、並びにウイルス性疾患、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００８】
一つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物、或いはそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩が提供される。
【化１】
0006524081.tif 000002
【０００９】
ここで、
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−９ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、５員のヘテロアリール基であり；
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ５−であり；
Ｒは、
【化２】
0006524081.tif 000003
【００１０】
であり；
ここで、Ｗは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又は−（ＣＲ７Ｒ６）ｎ−であり；
Ｑは、（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｆ又はアルキルであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はアルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素、シアノ又はアルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１１ａは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
各ｎは、独立に、１、２又は３であり；
各ｔ及びｍは、独立に、１、２、３又は４であり；
各ｑは、独立に、１又は２であり；及び
各ｋは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ここでＲ１１及びＲ１１ａで表わされるアルコキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−及びアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１１で表わされるアルキル、Ｒ１０及びＲ１０ａで表わされるハロアルキル、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１１で表わされるヘテロシクリル及びシクロアルキル、Ｒ９で表わされるトリアゾリル及びテトラゾリル、Ｒ３で表わされる５員のヘテロアリール基、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５で表わされるＣ１−４アルキル、並びにＲ１で表されるＣ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールの各々は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ（＝Ｏ）、メチレン（＝ＣＨ２）、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール又はトリフルオロメチルスルホニルから独立に選ばれた一つ以上の置換基で、任意に、独立に、置換されていてもよい。
【００１１】
幾つかの実施形態において、
Ｒは、
【化３】
0006524081.tif 000004
【００１２】
であり；
ここで、Ｙは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又は−（ＣＲ７Ｒ６）ｎ−であり；
Ｑは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はＣ１−４アルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；及び
Ｒ１１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−である。
【００１３】
他の実施形態において、Ｒは、
【化４】
0006524081.tif 000005
【００１４】
であり；
ここで、各Ｒ７は、独立に、水素、メチル、エチル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ、メチル又はエチルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素、メチル、エチル又はプロピルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；及び
Ｒ１１ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ３は、チアゾリル又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；及び
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、水素、メチル又はエチルであり；
ここで、Ｒ３で表わされるチアゾリル及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、Ｒ１で表わされるフェニル、並びにＲ２、Ｒ４及びＲ５で表されるメチル及びエチルは、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロ、クロロ又はブロモから独立に選ばれる一つ以上の置換基で、任意に、独立に置換されていてもよい。
【００１６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）を有する化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩が提供される。
【化５】
0006524081.tif 000006
【００１７】
ここで、
Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、チアゾリル又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；
Ｒは、
【化６】
0006524081.tif 000007
【００１８】
であり；
ここで、各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はＣ１−４アルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
Ｑは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１１ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
各Ｒ１２は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；
各ｎは、独立に、１、２又は３であり；
各ｔ及びｍは、独立に、１、２、３又は４であり；
各ｑは、独立に、１又は２であり；及び
各ｋは、独立に、０、１、２、３又は４である。
【００１９】
他の実施形態において、Ｒは、
【化７】
0006524081.tif 000008
【００２０】
であり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｎ−ブチルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル；メトキシル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、イソプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；及び
Ｒ１１ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル；メトキシル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、イソプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００２１】
一つの側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
【００２２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、更に抗ＨＢＶ剤を含む。
【００２３】
他の実施形態において、前記抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである。
【００２４】
更に他の実施形態において、前記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、インターフェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、アンプリゲン、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンａ−２ｂ、レバミゾール及びプロパゲルマニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種類を含む。
【００２５】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【００２６】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である。
【００２７】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【００２８】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に用いるための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物が提供される。
【００２９】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である。
【００３０】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【００３１】
他の側面において、本明細書には、治療有効量の前記化合物又は医薬組成物を罹患体に投与することを含む、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法が提供される。
【００３２】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である。
【００３３】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【００３４】
他の側面において、本明細書は、治療効果量の、本明細書に開示した化合物又は組成物を罹患体に投与することを含む罹患体におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【００３５】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した化合物を罹患体に投与することを含むウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【００３６】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した医薬組成物を罹患体に投与することを含むウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【００３７】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し又は治療し、及びウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した化合物の使用が提供される。
【００３８】
他の側面において、本明細書には、罹患体においてウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し又は治療し、及びウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物の使用が提供される。
【００３９】
幾つかの実施形態において、生物は、哺乳動物であり；他の実施形態において、生物はヒトである。更に他の実施形態において、前記方法は、キナーゼをＨＢＶ治療剤と接触させることを更に含む。
【００４０】
他の側面において、本明細書には、細胞を効果的ＨＢＶ防除量の本明細書に開示した化合物又はその組成物と接触させることを含むＨＢＶ感染症を防除する方法が提供される。他の実施形態において、この方法は、細胞をＨＢＶ治療剤と接触させることを更に含む。
【００４１】
他の側面において、本明細書には、ＨＢＶ疾患を治療する方法が提供され、その方法は、かかる治療を必要とする罹患体に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又はその組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、ＨＢＶ治療剤を投与することを更に含む。
【００４２】
他の側面において、本明細書には、ＨＢＶ感染症を防除する方法が提供され、その方法は、必要とする罹患体に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又はその組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、ＨＢＶ治療剤を投与することを更に含む。
【００４３】
他の側面において、本明細書に提供されるものは、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び本発明の特定の化合物を調製する方法、分離する方法、及び精製する方法を含む。
【００４４】
以上は、本明細書に開示したある側面を単に要約するものであり、限定することを意図するものでは全くない。これらの側面及び他の側面並びに実施形態を以下により十分に記載する。
【００４５】
詳細な説明、定義及び一般用語
本明細書に開示したある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式において説明されている。本発明は、請求の範囲によって規定される通りの本明細書に開示される範囲内に含まれ得る全ての代替、修飾及び均等物を包含することを意図している。当業者は、本明細書に開示した手法に使用され得る、本明細書に記載するものと類似又は均等の多くの方法及び物質を認識するであろう。本明細書に記載するものは、その方法及び物質に限定されるものでは全くない。援用する文献、特許及び同様の資料の１つ又はそれ以上が、限定するものではないが定義した用語、用語の用法、記載された手法等を含み、本出願と異なるか又は矛盾する場合、この出願が支配する。
【００４６】
更に、明確にするために別々の実施形態に関連して記述された本発明のある特徴が、一つの実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために一つの実施形態に関連して記述された本発明の種々の特徴が、別々に又は適切なサブコンビネーションにおいても提供され得る。
【００４７】
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書で言及された全ての特許と刊行物は、参照によってその全てが本明細書に含まれる。
【００４８】
本明細書で用いるとき、別段の指示がない限り、以下の定義が適用され得る。本明細書に開示した目的のために、化学元素は、元素の周期表ＣＡＳ版、及び化学及び物理のハンドブック第７５版、１９９４年に従って特定される。更に、有機化学の一般原理は、ソレルらの「有機化学」、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス、ソーサリト：１９９９、及びスミスらの「マーチ有機化学」、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク：２００７に記載されており、その全てが、参照によりその全内容を本明細書に援用する。
【００４９】
文法的な冠詞「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、本明細書において用いられる場合、明細書で別段の指示がないか、或いは文脈によって明らかに否定されていない限り、「少なくとも一つ」又は「一つ以上の」を含むことを意図している。それゆえ、当該冠詞は、本明細書においては一つ又は一つ以上（すなわち、少なくとも一つ）の冠詞の文法的対象を意味するものとして用いられる。例として「一種の化合物」は一種以上の化合物を意味し、従って、２種以上の化合物が考慮され、記載された実施形態の実施において利用又は使用され得るかもしれない。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「罹患体」は、ヒト（成人及び子供を含む）又は他の動物をいう。１つの実施形態において、「罹患体」は、ヒトをいう。
【００５１】
用語「含む」は、開放式であることを意味しており、示された構成要素を含むが、他の要素を排除するのではない。
【００５２】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を持つが、空間的な原子又は基の配列に関して異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。
【００５３】
用語「キラル」は、鏡像のパートナーと重ねることができない特性を持つ分子をいい、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像のパートナーと重ねることができる分子をいう。
【００５４】
用語「鏡像異性体」は、他方と重ねることができない鏡像である、化合物の二つの立体異性体をいう。
【００５５】
用語「ジアステレオ異性体」は、二つ以上のキラル中心を持ち、その分子が互いの鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオ異性体は異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、又は生物活性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーのような高分解能の分析手段の下で分離され得る。
【００５６】
本明細書に記載するように、本明細書に開示した化合物は、上に例解したものか、具体的な化合物か、或いは本明細書に開示した特定のクラス、サブクラス、及びスピーシーズで例示された一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。語句「任意に置換されていてもよい」は、語句「置換又は無置換の」と互換的に使われることが理解されるであろう。一般に、用語「置換の」は、ある構造中の一つ以上の水素基の特定の置換基の基による置き換えをいう。
【００５７】
特に指示がない限り、任意に置換されていてもよい基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を持つことができる。ある構造中の二つ以上の位置が特定の群の中から選ばれた二つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は各位置で同じであっても、異なっていてもよい。ここで置換基は、限定されるものではないが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ（＝Ｏ）、メチレン（＝ＣＨ２）、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール又はトリフルオロメチルスルホニル等を含む。
【００５８】
本明細書の様々な箇所に、本明細書で開示される化合物の置換基が群又は範囲で開示される。本発明は、それらの群及び範囲における構成要素の各全ての個々の部分的組み合わせを含むことを明確に意図している。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル基」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキルそれぞれの開示を意味する。
【００５９】
本明細書の様々な箇所に、連結用置換基が説明されている。構造が明確に連結基を要求している場合、その基についてリストされたマーカッシュ選択肢は連結基であると解釈される。例えば、もし構造が、連結基を要求し、その選択肢についてのマーカッシュグループの定義が「アルキル」、又は「アリール」をリストしていたら、そのとき、「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結用のアルキレン基又はアリレン基を表すと解釈される。
【００６０】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１個〜２０個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基をいい、アルキル基は、任意に、独立に、本明細書に開示された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に明示しない限り、アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルキル基は１個〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は１個〜８個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルキル基は１個〜６個の炭素原子を含み、更に他の実施形態において、アルキル基は１個〜４個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は１個〜３個の炭素原子を含む。アルキル基の幾つかの限定されない例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル若しくはイソブチル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−メチルプロピル若しくはｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−へキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等を含むが、それらに限定されない。
【００６１】
用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」は、一つ以上の同じであってもよく異なってもよいハロゲン原子（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されたアルキル又はアルコキシ基をいう。ここにおいて、アルキル及びアルコキシ基は、本明細書に規定したものである。そのような基の幾つかの限定されない例は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００６２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２個から１２個までの炭素原子の線状又は分枝鎖一価炭化水素基をいい、ここでそのアルケニル基は、任意に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよく、そして「シス」及び「トランス」配置、或いは代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を含む。いくつかの非限定的な例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含む。
【００６３】
用語「シクロアルキル」は、一環、二環又は三環式環として３個から１２個までの炭素原子を有する一価又は多価の非芳香族飽和又は部分不飽和環をいい、シクロアルキル基は、任意に本明細書に記載された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、３個から１２個までの炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、３個から８個までの炭素原子を含む。更に他の実施形態において、シクロアルキルは、３個から６個までの炭素原子を含む。いくつかの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、スベリル等を含む。
【００６４】
用語「シクロアルキルアルキル」は、一つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基をいい、アルキル及びシクロアルキル基は、本明細書に規定されたものである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルプロピルなどを含む。
【００６５】
本明細書において互換可能に用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式環」は、少なくとも一つの環原子が窒素、硫黄及び酸素から選択された３〜１２個の環原子を含む飽和又は部分的不飽和の一環、二環又は三環式環をいう。ここにおいて、ヘテロ環基は、任意に、本明細書に記載された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に定められない限り、ヘテロ環は、炭素又は窒素連結であり得、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）−基と置換されていてもよい。硫黄原子環は、任意に、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。窒素原子環は、任意に、酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリルは、２個〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも一つのヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素から選択されるＣ２−１０ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、２個〜９個の炭素原子を含み、少なくとも一つのヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素から選択されるＣ２−９ヘテロシクリルであり得る。更に他の実施形態において、ヘテロシクリルは、２〜７個の炭素原子を含み、少なくとも一つのヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素から選択されるＣ２−７ヘテロシクリルであり得る。更に他の実施形態において、ヘテロシクリルは、２〜５個の炭素原子を含み、少なくとも一つのヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素から選択されるＣ２−５ヘテロシクリルであり得る。ヘテロ環式環のいくつかの非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、グリシジル、２−ピロリニル、ジヒドロインドリニル、ピラゾリニル、１，１−ジオキソチオモルフォリニル等を含む。−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−基と置換されているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、２−オキソピロリジニル、２−ピペリジノニル、３−モルフォリノニル、３−チオモルフォリノニル、オキシテトラヒドロピリミジニル等である。
【００６６】
用語「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、分子の残りにアルキルを介して結合したヘテロシクリをいい、アルキル及びヘテロシクリ基は、本明細書に規定したものである。ヘテロシクリルアルキルは、任意に、本明細書に開示された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピロール−２−イルメチル、モルフォリン−４−イルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、モルフォリニルメチル、モルフォリニルエチル等を含む。
【００６７】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。
【００６８】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りに結合した、先に定義した通りのアルキル基をいう。幾つかの非限定的な例は、メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ３）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ３）３）、１−ぺトキシ（ｎ−ペントキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）等を含む。
【００６９】
用語「アリール」は、合計で６個から１４個までの環員、又は６個から１２個までの環員、又は６個から１０個までの環員を有する一環式、二環式又は三環式炭素環式環系をいう。ここで当該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、当該系における各環は３個から７個までの環員を含有し、かつ分子の残りへの１つ以上の結合点を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用することができる。アリール環のいくつかの非限定的な例は、フェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ナフチル、アントリルなどを含む。アリールは、任意に、本明細書に記載された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
用語「アリールアルキル」は、アルキルを介して分子の残りと結合したアリールをいい、アルキル及びアリール基は、本明細書に規定したものである。アリールアルキルは、任意に、本明細書に記載した一つ以上の置換基で置換されていてもよい。アリールアルキルの幾つかの非限定的な例は、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル等を含む。
【００７１】
用語「ヘテロアリール」は、合計で５個から１４個までの環員、又は５個から１２個までの環員又は５個から１０個までの環員又は５個から６個までの環員を有する一環式、二環式又は三環式炭素環式環系をいい、ここで当該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、当該系における少なくとも１つの環は、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、当該系における各環は５個から７個までの環員を含有し、かつ分子の残りへの一つ以上の結合点を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族化合物」と互換的に用いられ得る。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜９個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−９ヘテロアリールであり得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜７個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−７ヘテロアリールであり得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜６個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−６ヘテロアリールであり得る。更に他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜５個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−５ヘテロアリールであり得る。更に他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜４個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−４ヘテロアリールであり得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜３個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−３ヘテロアリールであり得る。適切なヘテロアリール環の幾つかの非限定的な例は、以下の一環：フラニル（例えば、２−フラニル、３−フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、チアゾリル(例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル)、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル)、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル；並びに以下の幾つかの二環の例は、限定されないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、又はイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）等を含む。
【００７２】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルを介して分子の残りと結合したヘテロアリールであり、アルキル及びヘテロアリール基は本明細書で規定したものである。ヘテロアリールアルキル基は、任意に、本明細書に記載されている一つ以上の置換基で置換されていてもよい。かかる基のいくつかの非限定的な例は、ピリジン−２−イルエチル、チアゾール−２−イルメチル、イミダゾール−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル等を含む。
【００７３】
用語「アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−」、「ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−」、「ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−」、「シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−」及び「アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−」は、スルフィニル（−Ｓ（＝Ｏ）−）又はスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２−）を介して分子の残りと結合したアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアリールをいい、ｑ並びにアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアリール基は、本明細書に規定したものである。かかる基のいくつかの非限定的な例は、メチルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロへキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、メチルスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３−）等を含む。
【００７４】
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」をいい、ここでアミノ基は、独立に、それぞれ、１つのアルキル基で又は２つのアルキル基で置換されており、アルキル基は、本明細書に規定したものである。好適なアルキルアミノ基のいくつかの非限定的な例は、モノ又はジアルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を含む。
【００７５】
用語「ハロアルキル置換アリール」は、１つ以上のハロアルキル基で置換されたアリール基をいい、ハロアルキル及びアリール基は本明細書で規定したものである。かかる基のいくつかの非限定的な例は、２−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル等を含む。
【００７６】
用語「ハロゲン置換アリール」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアリールをいい、ハロゲン原子（ハロゲン）及びアリール基は、本明細書で規定したものである。かかる基のいくつかの非限定的な例は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、ブロモフェニル、トリブロモフェニル、ジブロモフェニル、フルオロクロロフェニル、フルオロブロモフェニル、クロロブロモフェニル等を含む。
【００７７】
本明細書で記述されるとき、置換基から環系内の１つの環の中心に引かれた結合（以下に示すような）は、当該環上の何れもの置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、図形ａは、図形ｂ；図形ｃ、図形ｄ、図形ｅ、図形ｆ、図形ｇ及び図形ｈに示すようにＡ環及びＢ環上の何れもの位置における可能な置換を表す。
【化８】
0006524081.tif 000009
【００７８】
更に、説明する必要のあることは、語句「…及び…はそれぞれ独立に」「各…及び…は独立に」は、互換可能に用いられるということである。同じ記号によって表される具体的な選択肢は、異なる群において互いに独立に可変であるか、又は同じ記号によって表される具体的な選択肢は、同じ群において互いに独立に可変であることは広く理解されるべきである。例えば、図形ｐの多重ｎの具体的な選択肢は、互いに独立に可変であり、多重Ｒ９の具体的な選択肢は互いに独立している。
【化９】
0006524081.tif 000010
【００７９】
本明細書に記載されるとき、分子の残りに結合する系には、二つの結合点が存在する。例えば、式ｑに示されるように、Ｅ又はＥ’は、分子の残りに結合し得、即ち、分子構造が適切である場合、Ｅ及びＥ’は、互いに互換可能に用いられ得る。
【化１０】
0006524081.tif 000011
【００８０】
本明細書に記載されるように、波線結合によって分子の残りに結合する二重結合（図形ｋに示す）は、（Ｚ）二重結合異性体又は（Ｅ）二重結合異性体、或いは（Ｚ）二重結合異性体及び（Ｅ）二重結合異性体の混合物をいう。
【化１１】
0006524081.tif 000012
【００８１】
別段の記載がない限り、本明細書で描写した構造は、当該構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何（又は配座））形態を含むことも意味し、例えば、それは、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体である。従って、本化合物の単一の立体化学異性体及び鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は幾何（又は配座）混合物は本明細書で開示した範囲内にある。
【００８２】
用語「プロドラッグ」は、インビボで式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物に変換される化合物をいう。かかる変換は、例えば、血液中での加水分解、又は血液若しくは組織中でのプロドラッグ形態の親形態への酵素変換反応により行われ得る。本明細書に開示した化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明においてプロドラッグとして使用され得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボナート、カルバマート及びアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含有する本明細書に開示した化合物は、この位置でアシル化してそのプロドラッグ形態にすることができる。他のプロドラッグ形態は、例えば、親化合物上のＯＨ基のホスホン化から生じるホスファートのようなホスファートを含む。プロドラッグの徹底的な論考が、ヒグチら、新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻；ローチ（Ｒｏｃｈｅ）ら編、薬剤設計におけるバイオ可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）、アメリカ薬剤師会及びパーマゴン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、１９８７；ラウティオ（Ｒａｕｔｉｏ）ら、プロドラッグ：設計と臨床応用（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、２００８、７、２５５−２７０；及びヘッカー（Ｈｅｃｋｅｒ）ら、ホスファート及びホスホナートのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、Ｊ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００８、５１、２３２８−２３４５に提供されており、その全てを、参照により本明細書に援用する。
【００８３】
別段の記載がない限り、本明細書に開示した化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。更に、別段の記載がない限り、本明細書に描写した構造もまた、１つ以上の同位体富化原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことを意味する。
【００８４】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝により生産された生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて測定することができる。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を哺乳動物とその代謝産物を生成するに十分な時間接触させることを含む方法によって生成する化合物を含む、本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。
【００８５】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、パーカー（Ｐａｒｋｅｒ）ら、マグローヒル化学用語の辞典（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ）（１９８４）マグローヒル・ブック・カンパニー（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ニューヨーク及びエリエール（Ｅｌｉｅｌ）ら「有機化合物の立体化学」（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４に従っている。
【００８６】
本明細書に開示された化合物の何れかの不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ又は鏡像異性体が豊富な状態、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）形態で存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体は、限定されないが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体並びにラセミ混合物のようなそれらの混合物が、本発明の部分を形成するものであることが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心に関する絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、また、鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又は混合ラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じる。用語「ラセミ混合物」又は「混合ラセミ体」は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物をいい、光学活性を欠く。
【００８７】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、異なるエネルギーの構造異性体をいい、低いエネルギーバリヤーを介して相互転換可能なものである。互変異性体化が可能である場合（例えば、溶液中など）、互変異性体の化学平衡に達し得る。例えば、プロトン互変異体（プロトン移動互変異体としても知られる）は、プロトンの移行を介する相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性は、結合性電子のいくつかの再構築による相互転換を含む。ケトエノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン−２，４−ジオン及び４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン異性体の相互転換である。他の互変異性化の例は、フェノールケト互変異性化である。フェノールケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−（１Ｈ）−オン互変異性体の相互転換である。別段の記載がない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。
【００８８】
「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示した化合物の有機又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。例えば、バーグ（Ｂｅｒｇｅ）らは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、１９７７、６６、１−１９において、薬学的に許容され得る塩を詳しく説明しており、それを、参照により本明細書に援用する。薬学的に許容され得る塩のいくつかの非限定的な例は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸とともに又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸とともに、又は当該分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を用いて、生成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、リンゴ酸塩、２−ヒドロアクリル酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファン酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコペプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ+（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。この発明は、本明細書に開示した化合物の何れもの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油溶性或いは分散性生成物は、そのような四級化により得えられ得る。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。更に、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ１−８スルホナート又はアリールスルホナートなどのような対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【００８９】
「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子及び本明細書に開示した化合物の会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体をいう。
【００９０】
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、化合物上の他の官能基と反応する間に、特定の官能性をブロック又は保護するために普通に採用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基のいくつかの非限定的例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。好適なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。普通のカルボキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な記述及びその使用については、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９１、及びコシエンスキー（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）らの保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）、ティーメ、シュツットガルト、２００５を参照のこと。
【００９１】
更に、本明細書に開示した化合物は、それらの塩を含め、それらの水和物の形態で得られる可能性もあり、又はそれらの結晶化に用いられるエタノール、ＤＭＳＯなどの他の溶媒を含む可能性もある。本発明の化合物は、本質的に又は故意に薬学的に許容され得る溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得、それゆえ、本発明は溶媒和物及び非溶媒和物形態の両方を含むことが意図される。
【００９２】
本明細書で提供される何れの式も、化合物の同位体非濃縮形態及び同位体濃縮形態を表すことも意図される。同位体濃縮化合物は、一つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で提供される式によって記載された構造を有する。本発明の化合物に援用され得る同位体の例は、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体を含む。
【００９３】
他の側面において、本発明の化合物は、本明細書に規定した同位体濃縮化合物、例えば、その中に３Ｈ、１４Ｃ及び１８Ｆのような放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃのような非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体濃縮化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いるもの）、反応動力学（例えば２Ｈ若しくは３Ｈを用いるもの）、薬剤若しくは基質の生体内分布アッセイを含むポジトロン断層法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような検出若しくはイメージング技術、或いは罹患体の評者線治療において有用である。特に、１８Ｆ濃縮化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの研究において特に好ましい可能性がある。同位体濃縮された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の技術によって、又は従来用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた添付の例及び調整方法に記載された方法に類似する方法によって調製され得る。
【００９４】
更に、重同位体を有する置換基、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）は、代謝安定性が高いことに起因する、特定の治療における利益、例えば、インビボにおける半減期が増えること又は必要投与量が減ること或いは、治療指数の改善を提供し得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのような重同位体、特に重水素の濃縮は、同位体濃縮係数によって同定され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で用いられる場合、特定の同位体の同位体存在度及び天然存在度間の割合を意味する。本発明の化合物における置換基が、選定された重水素である場合、そのような化合物は、各選定された重水素原子について、少なくとも３５００（各選定された重水素原子において５２．５％の重水素含量）、少なくとも４０００（６０％の重水素含量）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素含量）、少なくとも５０００（７５％の重水素含量）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素含量）、少なくとも６０００（９０％の重水素含量）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素含量）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素含量）、少なくとも６６００（９９％の重水素含量）、少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素含量）の同位体濃縮係数を有する。本明細書に関する薬学的に許容され得る溶媒和物は、それらを含み、溶媒和物の結晶化は同意置換、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ＤＭＳＯ−ｄ６であり得る。
【００９５】
化合物の説明
本発明は、新規ジヒドロピリミジン化合物及び医薬組成物、並びにウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【００９６】
一つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物、或いはそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩が提供される。
【化１２】
0006524081.tif 000013
【００９７】
ここで、
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−９ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、５員のヘテロアリール基であり、
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ５−であり、
Ｒは、
【化１３】
0006524081.tif 000014
【００９８】
であり；
ここで、Ｗは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又は−（ＣＲ７Ｒ６）ｎ−であり；
Ｑは、（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｆ又はアルキルであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はアルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素、シアノ又はアルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１１ａは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
各ｎは、独立に、１、２又は３であり；
各ｔ及びｍは、独立に、１、２、３又は４であり；
各ｑは、独立に、１又は２であり；及び
各ｋは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ここでＲ１１及びＲ１１ａで表わされるアルコキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−及びアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１１で表わされるアルキル、Ｒ１０及びＲ１０ａで表わされるハロアルキル、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１１で表わされるヘテロシクリル及びシクロアルキル、Ｒ９で表わされるトリアゾリル及びテトラゾリル、Ｒ３で表わされる５員のヘテロアリール基、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５で表わされるＣ１−４アルキル、並びにＲ１で表されるＣ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールの各々は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ（＝Ｏ）、メチレン（＝ＣＨ２）、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール又はトリフルオロメチルスルホニルから独立に選ばれた一つ以上の置換基で、任意に、独立に、置換されていてもよい。
【００９９】
幾つかの実施形態において、
Ｒは、
【化１４】
0006524081.tif 000015
【０１００】
であり；
ここで、Ｙは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又は−（ＣＲ７Ｒ６）ｎ−であり；
Ｑは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はＣ１−４アルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；及び
Ｒ１１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−である。
【０１０１】
他の実施形態において、Ｒは、
【化１５】
0006524081.tif 000016
【０１０２】
であり；
ここで、各Ｒ７は、独立に、水素、メチル、エチル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ、メチル又はエチルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素、メチル、エチル又はプロピルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；及び
Ｒ１１ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−である。
【０１０３】
ある実施形態において、
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ３は、チアゾリル又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；及び
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、水素、メチル又はエチルであり；
ここで、Ｒ３で表わされるチアゾリル及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、Ｒ１で表わされるフェニル、並びにＲ２、Ｒ４及びＲ５で表されるメチル及びエチルは、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロ、クロロ又はブロモから独立に選ばれる一つ以上の置換基で、任意に、独立に置換されていてもよい。
【０１０４】
ある実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）を有する化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩が提供される。
【化１６】
0006524081.tif 000017
【０１０５】
ここで、
Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、チアゾリル又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；
Ｒは、
【化１７】
0006524081.tif 000018
【０１０６】
であり；
ここで、各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はＣ１−４アルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
Ｑは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１１ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
各Ｒ１２は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；
各ｎは、独立に、１、２又は３であり；
各ｔ及びｍは、独立に、１、２、３又は４であり；
各ｑは、独立に、１又は２であり；及び
各ｋは、独立に、０、１、２、３又は４である。
【０１０７】
他の実施形態において、Ｒは、
【化１８】
0006524081.tif 000019
【０１０８】
であり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｎ−ブチルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル；メトキシル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、イソプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；及び
Ｒ１１ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル；メトキシル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、イソプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【０１０９】
他の実施形態において、本明細書には、以下の化合物の一種又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩が提供されるが、それらに限定されない。
【化１９−１】
0006524081.tif 000020
【０１１０】
【化１９−２】
0006524081.tif 000021
【０１１１】
【化１９−３】
0006524081.tif 000022
【０１１２】
【化１９−４】
0006524081.tif 000023
【０１１３】
【化１９−５】
0006524081.tif 000024
【０１１４】
【化１９−６】
0006524081.tif 000025
【０１１５】
【化１９−７】
0006524081.tif 000026
【０１１６】
【化１９−８】
0006524081.tif 000027
【０１１７】
【化１９−９】
0006524081.tif 000028
【０１１８】
【化１９−１０】
0006524081.tif 000029
【０１１９】
【化１９−１１】
0006524081.tif 000030
【０１２０】
【化１９−１２】
0006524081.tif 000031
【０１２１】
【化１９−１３】
0006524081.tif 000032
【０１２２】
【化１９−１４】
0006524081.tif 000033
【０１２３】
他の側面において、本明細書には、以下の化合物の一種又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩、が提供されるが、それらに限定されない。
【化２０−１】
0006524081.tif 000034
【０１２４】
【化２０−２】
0006524081.tif 000035
【０１２５】
【化２０−３】
0006524081.tif 000036
【０１２６】
【化２０−４】
0006524081.tif 000037
【０１２７】
一つの側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物が提供される。
【０１２８】
ある実施形態において、前記医薬組成物は、更に抗ＨＢＶ剤を含む。
【０１２９】
ある実施形態において、前記抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである。
【０１３０】
ある実施形態において、前記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビル、ジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ−１ａ、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、レバミゾール及びプロパゲルマニウムからなる群から選ばれる少なくとも一種を含む。
【０１３１】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である。
【０１３３】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【０１３４】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に用いるための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物が提供される。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である。
【０１３６】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【０１３７】
他の側面において、本明細書には、治療有効量の前記化合物又は医薬組成物を罹患体に投与することを含む、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法が提供される。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である。
【０１３９】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【０１４０】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した化合物又は本明細書に開示した医薬組成物を罹患体に投与することを含むウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【０１４１】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した化合物を罹患体に投与することを含む罹患体におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【０１４２】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した医薬組成物を罹患体に投与することを含む罹患体におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【０１４３】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し又は治療し、及びウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した化合物の使用が提供される。
【０１４４】
他の側面において、本明細書には、罹患体においてウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し又は治療し、及びウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した医薬組成物の使用が提供される。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、生物又は罹患体は、哺乳動物であり；他の実施形態において、生物又は罹患体はヒトである。更に他の実施形態において、前記方法は、キナーゼ又は生物をＨＢＶ治療剤と接触させることを更に含む。
【０１４６】
他の側面において、本明細書には、細胞を効果的ＨＢＶ防除量の本明細書に開示した化合物又はその組成物と接触させることを含むＨＢＶ感染症を防除する方法が提供される。他の実施形態において、この方法は、細胞又は大多数の細胞をＨＢＶ治療剤と接触させることを更に含む。
【０１４７】
他の側面において、本明細書には、ＨＢＶ疾患を治療する方法が提供され、その方法は、かかる治療を必要とする罹患体に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又はその組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、ＨＢＶ治療剤を罹患体に投与することを更に含む。
【０１４８】
他の側面において、本明細書には、ＨＢＶ感染症を防除する方法が提供され、その方法は、必要とする罹患体に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又は本明細書に開示した組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、ＨＢＶ治療剤を投与することを更に含む。
【０１４９】
他の側面において、本明細書に提供されるものは、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び本発明の特定の化合物を調製する方法、分離する方法、及び精製する方法を含む。
【０１５０】
本明細書には、本明細書に記載したものを含み、ＨＢＶ感染症を効果的に防除するための薬剤の製造における、本明細書に開示した化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を含んで提供される。本明細書に開示した化合物は、ＨＢＶ感染症を防除するための薬剤の製造に有用である。本明細書に開示した化合物は、また、ＨＢＶの防除による障害を減衰させ、予防し、処置し、又は治療するための薬剤の製造に有用である。また、本明細書には、治療効果量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び特定の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は希釈剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１５１】
また、本明細書には、ＨＢＶ障害を有するか、それにかかりやすい罹患体においてＨＢＶ障害を防除する方法が提供され、その方法は、罹患体を、治療効果量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び特定の化合物で治療することを含む。
【０１５２】
別段の記載がない限り、本明細書に開示した化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学的に許容され得るプロドラッグは、本発明の範囲内にある。
【０１５３】
ある実施形態において、塩は、薬学的に許容され得る塩である。語句「薬学的に許容され得る」は、その物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれにより治療される哺乳動物と化学的及び／又は毒物学的に相容性でなければならないことをいう。
【０１５４】
本明細書に開示した化合物は、また、必ずしも薬学的に許容され得る塩である必要はなく、そして式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を調製し及び／又は精製するための、及び／又は式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び特定の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る、該化合物の塩を含む。
【０１５５】
本明細書に開示した化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該分野で利用できる何れもの好適な方法、例えば、当該遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸によって処理することにより調製することができる。あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、２−ヒドロキシアクリル酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸；アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸；スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等のような有機酸によってである。
【０１５６】
本明細書に開示した化合物が酸である場合、所望の塩は、何れもの好適な方法、例えば、当該遊離酸をアミン（第一級、第二級、又は第三級）、水酸化アルカリ金属、アンモニウム、Ｎ＋（Ｒ１４）４の塩又は水酸化アルカリ土類金属等のような無機又は有機塩基で処理することにより調製することができる。好適な塩のいくつかの非限定的な例は、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア（第一級、第二級、及び第三級アミン）、Ｎ＋（Ｒ１４）４の塩、例えばＲ１４がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキルであるもの、及び環式アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等から誘導される無機塩を含む。更なる塩は、適切である場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ１−８スルホナート又はアリールスルホナートなどの対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
【０１５７】
化合物及び医薬組成物の医薬的組成、製剤、用途及び投与
本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、本明細書に掲げた化合物又は例１〜４４で名を挙げられた化合物、及び薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又は賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。本明細書に開示した化合物は、ＨＢＶを効果的に阻害し得、罹患体においてウイルスにより引き起こされる疾患、特に急性及び慢性の持続性ＨＢＶ感染症の治療及び軽減に用いて好適である。ＨＢＶにより引き起こされる慢性ウイルス性疾患は、死亡率を悪化させ得、慢性ＨＢＶ感染症は、多くの場合、肝硬変及び／又は肝細胞癌を引き起こし得る。
【０１５８】
本明細書に開示された化合物は、急性及び慢性ウイルス感染症の治療に適しており、特にＨＢＶを効果的に阻害することにおいて適している。本明細書に開示した化合物は、罹患体におけるウイルスに起因する疾患、特に急性及び慢性の持続性ＨＢＶ感染症を治療し又は軽減することにおいて適している。ＨＢＶに起因する慢性ウイルス性疾患は死亡率を悪化させ得、慢性ＨＢＶ感染症は、多くの場合、肝硬変及び／又は肝細胞癌を引き起こし得る。
【０１５９】
本発明は、無毒性で不活性な薬学的に好適な担体の他に、１つ以上の本明細書に開示した化合物又はその組み合わせを含むか、又は１つ以上の本明細書に開示した活性成分又はその組み合わせからなる医薬品を含む。
【０１６０】
上記医薬品は、また、本明細書に開示した化合物以外の他の活性医薬成分を含んでいてもよい。
【０１６１】
本明細書に開示した化合物のうちのいくつかは、治療のために遊離形態で、又は適切な場合には、その薬学的に許容され得る誘導体として存在し得ることも理解されるであろう。薬学的に許容され得る誘導体のいくつかの非限定的な例は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、或いは必要とする罹患体に投与すると本明細書に別様に記載した化合物又はその代謝産物若しくは残分を直接又は間接に提供し得る他の付加物若しくは誘導体を含む。
【０１６２】
上に記載したように、本明細書に開示した薬学的に許容され得る組成物は、さらに、ここで使用されるとき、所望の個々の投与形態に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、又は他の液状ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増稠若しくは乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤等を含む薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む。ここにそれぞれの全てが参照によって本明細書にその全内容が援用されるトロイ（Ｔｒｏｙ）ら、レミントン：薬学の化学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、２１版、２００５、リッピンコット・ウイリアムズ＆ウィルキンズ、フィラデルフィア、及びスワーブリック（Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）ら、薬理学テクノロジー百科事典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）、１９８８−１９９９年版、マーセル・デッカー、ニューヨークは、薬学的に許容され得る組成物を処方する上で使用される種々の担体及びその調製のための既知の技術を開示している。例えば何れかの望ましくない生物学的効果を生じるか、又は薬学的に許容され得る組成物の何れかの他の成分と有害な様式で相互作用することによって、何れかの通常の担体媒体が本明細書に開示した化合物と相容性でないことを除いて、その使用が本発明の範囲内であることが企図されている。
【０１６３】
薬学的に許容され得る担体として役立ち得る物質のいくつかの非限定的な例は、イオン交換体、アルミニウム、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスファート、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖例えばラクトース、グルコース及びスクロース；スターチ例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び座剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、及びホスファート緩衝液、並びに他の非毒性相溶性潤滑剤例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含む。便宜上、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤等は、直接担体に溶かすことができる。
【０１６４】
本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物は、次の経路の何れにおいても投与することができる：経口、噴霧による吸入、直腸内、鼻腔内、局所、膣内、非経口例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内又は頭蓋内注射又は輸液、或いは外植レザーバを用いて投与することができ、ここで経口、筋肉内、腹腔内又は静脈内注射の経路による投与が好ましい。
【０１６５】
本明細書に開示した化合物又は該化合物を含む医薬組成物は、単位投与形態で投与することができる。投与形態は、液体形態にあっても、固形形態にあってもよい。液体形態は、真溶液、コロイド、粒状物、エマルジョン、懸濁液を含む。他の投与形態は、錠剤、カプセル、滴下ピル、エアゾール、ピル、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、座剤、注射用凍結乾燥粉末、クラスレート、インプラント、パッチ、リニメント等を含む。
【０１６６】
経口錠剤及びカプセルは、賦形剤、例えば、バインダー例えばシロップ、アラビアがム、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン、フィラー例えばラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酢酸、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、サポナイト、ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊剤例えばポテトスターチ、又は許容され得る保湿剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。錠剤は、薬剤学で知られている方法を用いることにより被覆することができる。
【０１６７】
経口液は、水と油の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシル剤として、又は使用前に水又は他の媒体を添加する乾燥製品として作ることができる。この液状製剤は、通常の添加剤例えば、懸濁化剤例えばソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用グリース；乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアガム；又は非水性担体（食用油を含み得る）例えばアーモンド油、グリース例えばグリセリン、エチレングリコール、又はエタノール；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、ソルビン酸を含み得る。所望ならば、着香剤又は着色剤を添加してもよい。
【０１６８】
座剤は、通常の座剤基質、例えばココアバター又は他のグリセリドを含み得る。
【０１６９】
非胃内投与のために、液状投与形態は、通常、本化合物と滅菌担体で作られる。好ましい担体は、水である。選んだ担体及び薬の濃度により、本化合物を担体に溶解させるか、又は懸濁液にすることができる。注射液を作る場合、本化合物をまず水に溶かした後、濾過し、滅菌してから、密閉ボトル又はアンプルに詰める。
【０１７０】
皮膚上での局所適用のために、本明細書に開示した化合物は、好適な形態の軟膏剤、ローション剤又はクリーム剤に調製することができ、ここで、活性成分は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解される。軟膏剤のために使用される担体のいくつかの非限定的例は、鉱油、液体ワセリン、アルボリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、水等を含む。ローション剤及びクリーム剤のために使用される担体のいくつかの非限定的例は、鉱油、ソルビタンのモノステアリン酸エステル、ツイーン６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水等を含む。
【０１７１】
一般に、有利なことに、ヒト用薬であれ、動物用薬であれ、本明細書に開示した活性化合物の合計投与量は、２４時間毎に約０．５〜５００ｍｇ、好ましくはｋｇ体重当たり１〜１００ｍｇであることが証明されている。適切であれば、薬は単回投与によって複数回投与され、それにより所望の効果を達成する。単回投与における活性化合物の量は、ｋｇ体重当り好ましくは約１〜８０ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇである。それにもかかわらず、投与量は、治療する対象のタイプ及び体重、疾患の種類及び重症度、薬の調製及び投与の方法、並びに投与の時期及び時間間隔に従って変化し得る。
【０１７２】
１つの側面において、本明細書には、抗ＨＢＶ剤を更に含む上記医薬組成物が提供される。そして、この抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである。
【０１７３】
上記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、ベルドナ（ｖｅｌｄｏｎａ）リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ（ｈｅｐｌｉｓａｖ）、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール又はプロパゲルマニウム等である。
【０１７４】
他の側面において、本明細書には、罹患体に薬学的に有効量を投与することを含む、罹患体におけるＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための薬剤の製造における化合物及び医薬組成物の使用が提供される。ＨＢＶ疾患は、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変又は肝細胞癌を含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症により引き起こされる肝臓疾患である。急性Ｂ型肝炎ウイルス感染症の症状は、無症候性であるか、又は急性肝炎と同じであり得る。慢性ウイルス感染症にかかっている罹患体は、肝硬変及び肝臓癌へと進行し得る活性疾患を患い得る。
【０１７５】
それらの追加的な剤は、複数回投与方式の一部として、本化合物を含有する組成物とは別に投与され得る。或いは、それらの剤は、単一の組成物において本明細書に開示した化合物とともに混合された単回投与形態の一部であり得る。複数回投与方式の一部として投与される場合、２つの活性な剤は互いに、同時に、順次に又は前記剤の所望の活性をもたらすであろう時間内に投与され得る。
【０１７６】
担体物質と組み合わせ単回投与形態を生成し得る（上に記載した通りの追加の治療剤を含む組成物における）化合物及び追加の治療剤の両者の量は、治療されるホスト及び個々の投与の方式により変化する。通常、本明細書に開示された組成物中に存在する追加の治療剤の量は、当該治療剤を唯一の活性な剤として含む組成物において通常投与される量を超えない。他の実施形態において、現在開示している組成物における追加の治療剤の量は、当該剤を唯一の治療活性な剤として含む組成物において通常存在する量の約５０％から１００％までにわたる。追加の治療剤を含む組成物において、その追加の治療剤及び本明細書に開示した化合物は、相乗的に作用し得る。
【０１７７】
本明細書に開示した化合物は、比較的強い抗ウイルス効果を示す。この種の化合物は、ＨＢＶに対し予期しない抗ウイルス活性を有し、従って、種々のウイルスによって引き起こされる疾患、特に、異なる重症度を有する種々のシンドロームの原因となり得るＨＢＶにより引き起こされる急性及び慢性ウイルス性疾患を治療するために使用されるのに適している。よく知られているように、慢性ＨＢＶ感染症は肝硬変及び／又は肝細胞癌の原因となり得る。
【０１７８】
本明細書に開示した化合物により治療することができる症状の例は、ＨＢＶ感染症、特に好ましくは慢性ＨＢＶ感染症及び急性ＨＢＶ感染症のような感染性肝炎の原因となり得る急性及び慢性ウイルス性感染症を含む。
【０１７９】
本発明は、更に、上記疾患、好ましくはウイルス性疾患、特にＢ型肝炎の治療及び予防のための薬剤を製造するための、上で規定した化合物及び組成物の使用に関する。
【０１８０】
一般的な合成手法
本明細書において、化学名と化学構造の間に相違がある場合には、化学構造が支配する。
【０１８１】
一般に、本明細書に開示した化合物は、本明細書に記載した方法により調製され得、置換基は、さらに言及されている場合を除き、上記式（Ｉ）又は（Ｉａ）について定義した通りである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提供される。
【０１８２】
当業者は、記述した化学反応を本明細書に開示した他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、そして本明細書に開示した化合物を調製するための代替の方法が本明細書に開示した範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明に従う、例示していない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾、例えば妨害性基を適切に保護することにより、記述したもの以外の当該分野で知られている他の適切な試薬を用いることによって、及び／又は反応条件の慣習的な修飾を行うことにより、成功裏に行うことができる。或いは、本明細書に開示した、又は当該分野で知られている他の反応は、本明細書に開示した他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
【０１８３】
以下に記載する例において、別段の言及がない限り、全ての温度は、セルシウス度（℃）で記載されている。試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、アルコ・ケミカル・カンパニー及びアルファ・ケミカル・カンパニーのような供給業者から購入し、別段の言及がない限り、更なる精製なしに使用した。共通溶媒は、シャントウ・シーロン・ケミカル・ファクトリー、ガンドン・グアンフア・リージェント・ケミカル・ファクトリー社、グワンジョウ・リージェント・ケミカル・ファクトリー、ティエンジン・ユウユウ・ファイン・ケミカル社、チンタオ・テンロン・リージェント・ケミカル社及びチンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーのような供給業者から購入した。
【０１８４】
無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、及びエーテルは、溶媒をナトリウムと還流することによって得られた。無水ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨＣｌ３は、溶媒をＣａＨ２と還流することによって得られた。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡＣ及びＤＭＦは、使用前に無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。
【０１８５】
以下に説明する反応は、一般に、窒素又はアルゴンの加圧条件下か、或いは無水溶媒における乾燥管（別段の言及がない限り）を用いてなされ、反応フラスコには、例によって注射器を介した基質及び試薬の投入のために、ゴム製の隔膜が適用された。ガラス製品は、炉乾燥及び／又は加熱乾燥された。
【０１８６】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（２００〜３００メッシュ）は、チンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーから購入した。１Ｈ ＮＭＲスペクトログラフは、溶液としてのＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ３ＯＤ又はｄ６−アセトン（ｐｐｍ単位で報告）を用いて、参照標準として及びＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いてＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて記録された。ピークの多重性を報告する場合、以下の略語を用いている：ｓ（一重線）、ｓ，ｓ（一重線、一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｄｄ（二重の二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｂｒ．ｓ（広幅一重線）、ｄｄｔ（二重の二重の三重線）、ｄｄｄｄ（二重の二重の二重の二重線）、ｔｄ（三重の二重線）、及びｂｒｓ（広幅一重線）。結合定数が与えられる場合、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）単位で報告される。
【０１８７】
低分解能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで測定した。分析には、Ｇ１３２９Ａ オートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーター上で使用した。
【０１８８】
低解像能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データは、Ｇ１３１１Ａ クォータナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーター上で測定した。分析には、Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーター上で使用した。
【０１８９】
両スペクトログラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、５μｍ）を備えていた。注入体積は、試料の濃度によって決定した。流量は、０．６ｍＬ／分であり、ＨＰＬＣのピークは、２１０／２５４ｎｍでのＵＶ−Ｖｉｓ検出を伴って記録された。移動相は、Ａ（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）及びＢ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸中）の組み合わせから構成された。勾配溶離の条件は、表１に記載されている。
【表１】
0006524081.tif 000038
【０１９０】
化合物の純度は、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４μｍ）、１０分、０．６ｍＬ／分の流量、勾配形態（５〜９５％）におけるＡ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸）及びＢ（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）の組み合わせにおいて、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により評価した。カラムは、４０℃で動作させた。
【０１９１】
分取クロマトグラフィーによる化合物の精製は、２７８ｎｍでのＵＶ検出（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、１０．０×２５０ｍｍ、５μｍ）、４０分、２．０ｍＬ／分の流量、ｎ−ヘキサン／エタノール（９７／３、ｖ／ｖ）において、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｓｅｒｉｅｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により実行した。カラムは、３０℃で動作させた。
【０１９２】
本明細書を通じて、以下の略号を用いている：
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２    塩化メチレン
ＤＭＳＯ−ｄ６    ジメチル−ｄ６スルホキシド
Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６    ＣＤ３ＣＯＣＤ３
Ｄ２Ｏ    酸化重水素
ＣＤＣ１３    クロロホルム−ｄ
ＣＣｌ４    四塩化炭素
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＰＥ    石油エーテル
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ    酢酸エチル
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＮａＨＳＯ３    亜硫酸水素ナトリウム
ＮａＨＳＯ４    硫酸水素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３    チオ硫酸ナトリウム
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｃ    濃度
ｇ    グラム
ｖ／ｖ，ｖ：ｖ    体積比
ｍｍ     ミリメートル
ｎｍ     ナノメートル
μｍ     マイクロメートル
ｍｉｎ     分
ｍｏｌ     モル
ｍｍｏｌ    ミリモル
ｍＬ    ミリリットル
Ｌ      リットル
ＤＡＳＴ    三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＣｕＩ    ヨウ化銅
ＭｅＬｉ    リチウムメチド
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ    Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＬｉＡｌＨ４    水素化アルミニウムリチウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ   トリフルオロ酢酸
ＫＭｎＯ４      過マンガン酸カリウム
ＥＤＣＩ，ＥＤＣ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ−Ｃ    パラジウム炭素
ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ    水酸化リチウム一水和物
ＴＭＳＣｌ       クロロトリメチルシラン
ＬＤＡ         リチウムジイソプロピルアミド
ＣＨ３ＯＨ，ＭｅＯＨ    メタノール
【数１】
0006524081.tif 000039
【０１９３】
比施光度。ｄナトリウムランプを用い、測定温度は２５℃。
【０１９４】
ｔ１／２    半減期
ＡＵＣ    曲線下面積
Ｖｓｓ     見掛けの分布容積
ＣＬ     クリアランス
Ｆ     絶対生体利用効率
Ｔｍａｘ    ピークまでの時間
Ｃｍａｘ    ピーク濃度
ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ    血液濃度＊時間
合成方法
【化２１】
0006524081.tif 000040
【０１９５】
目的化合物４ｂは、スキーム１に示した方法によって調製され得、ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＲは、本明細書に規定したものである。化合物２ｂは、化合物１ｂを分離することによって調製され得、ついで、化合物２ｂの臭素化試薬による臭素化反応によって、化合物３ｂが得られる。ついで、化合物３ｂは、アルカリ条件下でＲＨと反応し、目標化合物４ｂが得られ得る。
【化２２】
0006524081.tif 000041
【０１９６】
目的化合物７ｂは、スキーム２に示した方法によって調製され得、ここで、各Ｒ１２、Ｒ２、Ｒ３及びＲは、本明細書に規定したものである。化合物５ｂの臭素化試薬による臭素化反応によって、化合物６ｂが得られる。ついで、化合物６ｂは、アルカリ条件下でＲＨと反応し、目標化合物７ｂが得られ得る。
【化２３】
0006524081.tif 000042
【０１９７】
目標化合物１３ｂは、スキーム３に示した方法によって調製され得、ここで、Ｒ１３は水素又はメチルである。Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。化合物８ｂは、酸化剤（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）の存在下で化合物９ｂに変換し得る。ウィッティヒ試薬による化合物９ｂのウィッティヒ反応によって、化合物１０ｂが得られる。化合物１０ｂは、還元剤の存在下で還元され、化合物１１ｂを提供し得、ついで、化合物１１ｂは加水分解によって、化合物１２ｂに変換し得る。ついで、化合物１２ｂの保護基Ｐｇは取り除かれ、化合物１３ｂが提供され得る。
【化２４】
0006524081.tif 000043
【０１９８】
目標化合物１７ｂは、スキーム４に示した方法によって調製され得、ここで、Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。化合物１４ｂは、ＣｕＩ、ＭｅＬｉ及びＴＭＳＣｌの存在下で化合物１５に変換し得、ついで、化合物１５ｂは、加水分解によって化合物１６ｂに変換し得る。ついで、化合物１６ｂの保護基Ｐｇは取り除かれ、化合物１７ｂを提供し得る。
【化２５】
0006524081.tif 000044
【０１９９】
目標化合物２４ｂは、スキーム５に示した方法によって調製され得、ここで、Ｒ１３は、水素又はメチルである。Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。化合物１８ｂは、還元剤の存在下で化合物１９ｂに変換し得る。化合物１９は、酸化剤（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）存在下で化合物２０ｂに変換し得る。ウィッティヒ試薬による化合物２０ｂのウィッティヒ反応によって、化合物２１ｂが得られる。化合物２１は還元されて化合物２２ｂが提供され得、ついで、化合物２２ｂは加水分解によって化合物２３ｂに変換し得る。ついで、化合物２３ｂの保護基Ｐｇは取り除かれ、化合物２４ｂを提供し得る。
【化２６】
0006524081.tif 000045
【０２００】
目標化合物３４ｂは、スキーム６に示した方法によって調製され得、ここで、Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。化合物２５ｂは、（トリメチルシリル）ジアゾメタン及びｎ−ブチルリチウムの存在下で化合物２６ｂに変換し得る。化合物２６ｂは、酢酸ロジウム存在下で化合物２７ｂに変換し得る。化合物２７ｂは、ＤＡＳＴと反応し、化合物２８が得られ得る。化合物２８ｂは、還元剤の存在下で還元され、化合物２９ｂが得られ得る。化合物２９ｂは、酸化剤（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）の存在下で化合物３０ｂに変換し得る。化合物３０ｂは、ウィッティヒ試薬と反応して化合物３１ｂが得られ得る。化合物３１ｂは還元されて、化合物３２ｂを提供し得、ついで、化合物３２ｂは加水分解によって化合物３３ｂに変換し得る。ついで、化合物３３ｂの保護基Ｐｇは、取り除かれ得、化合物３４ｂが提供される。
【化２７】
0006524081.tif 000046
【０２０１】
目標化合物３８ｂは、スキーム７に示した方法によって調製され得、ここで、Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。ウィッティヒ試薬による化合物９ｂのウィッティヒ反応によって、化合物３５ｂが得られる。化合物３５ｂは、還元剤存在下で還元され化合物３６ｂが提供され得、ついで、化合物３６ｂは、酸化剤存在下で化合物３７ｂに変換し得る。ついで、化合物３７ｂの保護基Ｐｇは、取り除かれ得、化合物３８ｂが提供され得る。
【０２０２】
例
本発明は、以下の例によって更に説明され、本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。
【０２０３】
例１：（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸
【化２８】
0006524081.tif 000047
【０２０４】
工程１）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化２９】
0006524081.tif 000048
【０２０５】
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１１．８ｍｍｏｌｍ、合成手順はＷＯ２０１００６９１４７Ａを参照のこと）のＭｅＯＨ及びＤＣＭ混合物（ｖ／ｖ＝１／１、２０ｍＬ）溶液を分取クロマトグラフィーによって分離し、黄色の固体（２ｇ、４０％）として標題の化合物を得た。
【０２０６】
当該化合物は以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
【数２】
0006524081.tif 000049
【０２０７】
＝−８０．７１（ｃ＝０．３０２３ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２４．０［Ｍ＋１］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｑ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）。
【０２０８】
工程２）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化３０】
0006524081.tif 000050
【０２０９】
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（２０ｍＬ）の混合物に７６℃でＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７６℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を冷却し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、黄色の固体（０．８５ｇ、７０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ，２Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）。
【０２１０】
工程３）（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸
【化３１】
0006524081.tif 000051
【０２１１】
フラスコに、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（０．５８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、合成手順はテトラヘドロンレターズ１９９８，３９（１０），１１６９−１１７２を参照のこと）、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を加えた。当該混合物を３０℃で２４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した後、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、淡黄色の固体（０．１５ｇ、２４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０１〜３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６１〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２５〜３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１０〜３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．６８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２１２】
例２：（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）チオモルホリン−３−カルボン酸１．１−ジオキシド
【化３２】
0006524081.tif 000052
【０２１３】
フラスコに、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸１．１−ジオキシド（０．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ、合成手順はＡｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，１９９４：４８：５１７−５２５を参照のこと）、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を加えた。当該混合物を３０℃で２４時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。反応が完了した後、反応物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、淡黄色の固体（０．２ｇ、３０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（ｂｒ，１Ｈ），１０．１９（ｂｒ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ，１Ｈ），３．９９〜３．８９（ｍ，３Ｈ），３．５５〜３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２３〜２．９７（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０２１４】
例３：（３Ｒ）−４（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）チオモルホリン−３−カルボン酸１．１−ジオキシド
【化３３】
0006524081.tif 000053
【０２１５】
６−（ブロモエチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．２４ｇ、２．７ｍｍｏｌ、合成手順はＷＯ２０１００６９１４７Ａを参照のこと)、Ｋ２ＣＯ３（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、無水エタノール（６０ｍＬ）及び（Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸１．１−ジオキシド（０．４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、黄色の固体（０．１６ｇ、１２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．４０〜４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１１〜３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６５〜３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２５〜３．１５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０２１６】
例４：（３Ｒ）−４（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）チオモルホリン−３−カルボン酸１．１−ジオキシド
【化３４】
0006524081.tif 000054
【０２１７】
６−（ブロモエチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、合成手順はＷＯ２０１００６９１４７Ａを参照のこと)、Ｋ２ＣＯ３（０．８８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸１．１−ジオキシド（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（６０ｍＬ）の混合物を３５℃で２４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製し、黄色の固体（０．１５ｇ、８．４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４９（ｂｒ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７３〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．４０（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１８〜４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９〜３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５５〜３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２０〜３．０５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０２１８】
例５：２−（１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）アセチル酸
【化３５】
0006524081.tif 000055
【０２１９】
工程１）４，４−ジフルオロ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６】
0006524081.tif 000056
【０２２０】
４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（２１．５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加の後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、淡黄色の油（５．６ｇ、５６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２２１】
工程２）４，４−ジフルオロ−２−（２−メトキシビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
0006524081.tif 000057
【０２２２】
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１９．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．４ｇ、６０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した後、４，４−ジフルオロ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を少量ずつ加えた。添加の後、得られた混合物を２５℃で１２時間維持した。反応が完了した後、反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機相をブライン（３００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝８／１）で精製し、淡黄色の油（３．０ｇ、５９．６４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６４．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．５５〜５．９２（ｍ，１Ｈ），４．９６〜４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５５〜４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６３〜３．５５（ｓ，ｓ，３Ｈ），２．７０〜２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２２３】
工程３）４，４−ジフルオロ−２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３８】
0006524081.tif 000058
【０２２４】
４，４−ジフルオロ−２−（２−メトキシビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４０ｍＬ）及びＴＦＡ水溶液（５％、８ｍＬ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬｘ２）及び飽和ブライン（１００ｍＬｘ２）で順番に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、褐色の油（１．０ｇ）として標題の化合物を得た。これは、更なる精製をしないで次の工程に直接用いられた。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７８（ｓ，1Ｈ），４．４６（ｓ，1Ｈ），３．９０〜３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２３〜２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２７〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２２５】
工程４）２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）酢酸
【化３９】
0006524081.tif 000059
【０２２６】
４，４−ジフルオロ−２−（２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ）の混合物に、ＫＭｎＯ４水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、褐色の油（０．８ｇ、７５．５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６６．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２２７】
工程５）２−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）酢酸塩酸塩
【化４０】
0006524081.tif 000060
【０２２８】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）酢酸（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮し、暗赤色の油（０．１５ｇ、９９％）として標題の化合物を得た。これは、更なる精製をしないで次の工程に直接用いられた。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
工程６）２−（１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）酢酸
【化４１】
0006524081.tif 000061
【０２３０】
２−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）酢酸塩酸塩（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１）で精製し、黄色の固体（０．１５ｇ、３４．２４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５０〜７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．４０〜４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０２〜３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．００〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０２３１】
例６：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化４２】
0006524081.tif 000062
【０２３２】
工程１）２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３】
0006524081.tif 000063
【０２３３】
４，４−ジフルオロ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（８．５９ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の油（３．９６ｇ、６３．１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ−１００］＋；２５０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，１Ｈ），１．４５（ｄ，９Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０２３４】
工程２）２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４４】
0006524081.tif 000064
【０２３５】
２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、６０ｍｇ）の混合物をＨ２下、２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空濃縮し、無色の油（０．４５ｇ、８９．５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１５（ｄｄ、２Ｈ）、３．９８〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．６１〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）。
【０２３６】
工程３）（Ｒ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化４５】
0006524081.tif 000065
【０２３７】
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（１０ｍＬの水中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ））を加え、２５℃で１時間撹拌し、真空濃縮した。ついで、残分に水（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を捨てた。水相にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を濃塩酸でｐＨ４〜６に調整した後、分離した有機相を飽和ブライン（２５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、淡黄色の油（０．２５ｇ、６１．１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８０［Ｍ＋Ｈ−１００］＋；２２４［Ｍ＋Ｈ−５６］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．３０〜４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２〜３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６９〜３．５６（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２〜２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９２〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２３８】
工程４）（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【化４６】
0006524081.tif 000066
【０２３９】
（Ｒ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸（０．２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、白色の粉末（０．１５ｇ、７７．９％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２１（ｂｒ，１Ｈ），３．８０〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６〜３．５９（ｍ，１Ｈ），２．７４〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３３〜２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
工程５）３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化４７】
0006524081.tif 000067
【０２４１】
（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．１８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で１２時間、窒素保護下で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝２５／１）で精製し、黄色の固体（０．４ｇ、７９．２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），３．６１〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０４〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．４８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０２４２】
例７：３−（（２Ｒ）−１−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化４８】
0006524081.tif 000068
【０２４３】
（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を２５℃で１２時間、窒素保護下で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝１５／１）で精製し、黄色の固体（０．１５ｇ、５６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，ｓ，１Ｈ），７．５９〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３７〜７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，ｓ，１Ｈ），４．２１〜４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０４〜３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８９〜３．８８（ｓ，ｓ，３Ｈ），３．５８〜３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０７〜２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６〜２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１５〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．４４（ｍ，１Ｈ），１．０９〜１．０５（ｍ，３Ｈ）。
【０２４４】
例８：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化４９】
0006524081.tif 000069
【０２４５】
工程１）４，４−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
0006524081.tif 000070
【０２４６】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）及び２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸メチル（４．２４ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程６に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（１．６ｇ、４７．３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２４７】
工程２）４，４−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５１】
0006524081.tif 000071
【０２４８】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−２−メチル−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）を用いた例２の工程６に記載された方法によって調製し、無色の油（１．４ｇ、８７．５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ−１００］＋；２５２［Ｍ＋Ｈ−５６]＋。
【０２４９】
工程３）３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化５２】
0006524081.tif 000072
【０２５０】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（５０ｍＬの水中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ））を用いた例３の工程６に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（１．１ｇ、８２．７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ−１００］＋；２３８［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２５１】
工程４）３−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化５３】
0006524081.tif 000073
【０２５２】
表題の化合物を、３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸（１．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，８０ｍＬ）を用いた例４の工程６に記載された方法によって調製し、淡褐色の粘稠物（０．６９ｇ、８０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
工程５）３−（１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化５４】
0006524081.tif 000074
【０２５４】
表題の化合物を、３−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．８１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（２．０７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（４０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（１．６３ｇ、７０．６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５〜８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｂｒ，１Ｈ），３．５５〜３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５５〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１５〜１．０９（ｍ，６Ｈ）。
【０２５５】
例９：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化５５】
0006524081.tif 000075
【０２５６】
工程１）２−（４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５６】
0006524081.tif 000076
【０２５７】
Ｃｕｌ（９６０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物にＭｅＬｉのＴＨＦ溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、６．３ｍＬ）を０℃で窒素下で加えた。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。ついで、混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＭＳＣｌ（２８３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを−７８℃で順番に加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、２５℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝８／１）で精製し、淡黄色の油（５００ｍｇ、５９．４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２５８】
工程２）３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化５７】
0006524081.tif 000077
【０２５９】
表題の化合物を、２（４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）−４，４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（１０ｍＬの水中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６５ｇ））を用いた例６の工程３に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（３２０ｍｇ、７０．１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ−１００］＋；２３８［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２６０】
工程３）３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸塩酸塩
【化５８】
0006524081.tif 000078
【０２６１】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−フルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸（３２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ）を用いた例６の工程４に記載された方法によって調製し、淡褐色の油（０．１９ｇ、７６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
工程４）３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化５９】
0006524081.tif 000079
【０２６３】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−フルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸塩酸塩（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．６６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１０ｍＬ）用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１ｇ、１４．６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．１１〜７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２０〜４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ），３．７５〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１３〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．３７〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１〜２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ）。
【０２６４】
例１０：（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）チオモルホリン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド
【化６０】
0006524081.tif 000080
【０２６５】
工程１）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化６１】
0006524081.tif 000081
【０２６６】
表題の化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）用いた例１の工程１に記載された方法によって調製し、黄色の固体（２．１ｇ、４２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
【数３】
0006524081.tif 000082
【０２６７】
＝−５９．６（ｃ＝０．３０２０ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｑ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）。
【０２６８】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化６２】
0006524081.tif 000083
【０２６９】
表題の化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．９１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ,２．６４ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．８ｇ、７３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【０２７０】
工程３）（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）チオモルホリン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド
【化６３】
0006524081.tif 000084
【０２７１】
表題の化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．２４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド（０．４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２５ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１６ｇ、１２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０３（ｂｒ，１Ｈ），９．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ），４．４０〜４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１１〜３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６５〜３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２５〜３．１５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０２７２】
例１１：（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）チオモルホリン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド
【化６４】
0006524081.tif 000085
【０２７３】
工程１）４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化６５】
0006524081.tif 000086
【０２７４】
表題の化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程１に記載された方法によって調製し、黄色の固体（１．９ｇ、３８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
【数４】
0006524081.tif 000087
【０２７５】
＝−３９．０７（ｃ＝０．３０３２ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｑ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）。
【０２７６】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化６６】
0006524081.tif 000088
【０２７７】
表題の化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．７４ｇ、６５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６６〜７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７〜７．３５（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ，２Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）。
【０２７８】
工程３）（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）チオモルホリン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド
【化６７】
0006524081.tif 000089
【０２７９】
表題の化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸１，１−ジオキシド（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（２５ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１５ｇ、８．４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４９（ｂｒ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７３〜７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２〜７．４０（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），４．１８〜４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９〜３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５５〜３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２０〜３．０５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０２８０】
例１２：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化６８】
0006524081.tif 000090
【０２８１】
表題の化合物を、（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１３ｇ、５０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，２Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），３．６０〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５９〜２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３６〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．４４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０２８２】
例１３：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化６９】
0006524081.tif 000091
【０２８３】
表題の化合物を、（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１８ｇ、７２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，２Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），３．５７〜３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０７〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３４〜２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１８〜２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５〜１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０２８４】
例１４：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化７０】
0006524081.tif 000092
【０２８５】
工程１）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７１】
0006524081.tif 000093
【０２８６】
表題の化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、１２．２ ｍｍｏｌ、合成手順はＷＯ２００８１５４８１７Ａを参照のこと)を用いた例１の工程１に記載された方法によって調製し、黄色の固体（２ｇ、４０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
【数５】
0006524081.tif 000094
【０２８７】
＝−８６．０４（ｃ＝０．３０２２ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８８】
工程２）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７２】
0006524081.tif 000095
【０２８９】
表題の化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．８ｇ、６８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｔｄ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９０】
工程３）３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化７３】
0006524081.tif 000096
【０２９１】
表題の化合物を、（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１ｇ、４０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，２Ｈ），３．６２〜３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０５〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５７〜２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３６〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３〜１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
例１５：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化７４】
0006524081.tif 000097
【０２９３】
工程１）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７５】
0006524081.tif 000098
【０２９４】
表題の化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、合成手順はＷＯ２００８１５４８１８Ａを参照のこと)を用いた例１の工程１に記載された方法によって調製し、黄色の固体（２．１ｇ、４２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
【数６】
0006524081.tif 000099
【０２９５】
＝−８１．４９（ｃ＝０．５０３１ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７６】
0006524081.tif 000100
【０２９７】
表題の化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．８８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．７８ｇ、７３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
工程３）３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化７７】
0006524081.tif 000101
【０２９９】
表題の化合物を、（Ｒ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．３１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２６ｇ、７５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０７（ｂｒ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４３〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．５６〜３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０５〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０３００】
例１６：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化７８】
0006524081.tif 000102
【０３０１】
工程１）４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７９】
0006524081.tif 000103
【０３０２】
表題の化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルメチル（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、合成手順はＷＯ２００８１５４８２０Ａを参照のこと）を用いた例１の工程１に記載された方法によって調製し、黄色の固体（１．０９ｇ、３８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
【数７】
0006524081.tif 000104
【０３０３】
＝−４６．０８（ｃ＝０．３０３８ｇ／１００ｍＬ，ＭｅＯＨ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
工程２）メチル６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化８０】
0006524081.tif 000105
【０３０５】
表題の化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．９２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．７２ｇ、６５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
工程３）３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化８１】
0006524081.tif 000106
【０３０７】
表題の化合物を、３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１１ｇ、３８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（ｂｒ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０８〜２．９４（ｍ，３Ｈ），２．５５〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３０〜２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２〜１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９５〜１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０３０８】
例１７：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化８２】
0006524081.tif 000107
【０３０９】
工程１）４，４−ジフルオロ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
0006524081.tif 000108
【０３１０】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（２１．５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程５に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（４．８ｇ、４８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３１１】
工程２）２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
0006524081.tif 000109
【０３１２】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８４ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（８．５９ｇ，２４．６９ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程６に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（３．８３ｇ、６１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０６．０［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３１３】
工程３）２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化８５】
0006524081.tif 000110
【０３１４】
表題の化合物を、２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、メタノール（８０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．３８ｇ）を用いた例２の工程６に記載された方法によって調製し、無色の油（３．３ｇ、８６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３１５】
工程４）（Ｓ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化８６】
0006524081.tif 000111
【０３１６】
表題の化合物を、２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、エタノール（３２ｍＬ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（３２ｍＬの水中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．２ｇ、５２．１ｍｍｏｌ））を用いた例３の工程６に記載された方法によって調製し、砂ベージュ色の油（２．５３ｇ、８７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２４．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３１７】
工程５）（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【化８７】
0006524081.tif 000112
【０３１８】
表題の化合物を、（Ｓ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸（２．５ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を用いた例４の工程６に記載された方法によって調製し、白色の固体（１．６ｇ、８３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ４．００〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．８３〜２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５７〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３９〜２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
工程６）３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化８８】
0006524081.tif 000113
【０３２０】
表題の化合物を、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．１８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４７ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２８ｇ、５５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．１９（ｂｒ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３７〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔｄ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１４〜４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．３１〜３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０２〜２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５７〜２．２５（ｍ，５Ｈ），１．７９〜１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０３２１】
例１８：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化８９】
0006524081.tif 000114
【０３２２】
表題の化合物を、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４９ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２９ｇ、４９％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．１５（ｂｒ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３８〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔｄ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．３３〜３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０４〜２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５８〜２．２５（ｍ，５Ｈ），１．７８〜１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０３２３】
例１９：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化９０】
0006524081.tif 000115
【０３２４】
表題の化合物を、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４６ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．３１ｇ、５６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１６（ｂｒ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４７〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，２Ｈ），４．００〜３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０１〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０〜２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１５〜１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６６〜１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０３２５】
例２０：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化９１】
0006524081.tif 000116
【０３２６】
表題の化合物を、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４５ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２３ｇ、４３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０６（ｂｒ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４４〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔｄ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．５７〜３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０６〜２．９６（ｍ，２Ｈ），．２．４７〜２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７〜２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６０〜１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０３２７】
例２１：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化９２】
0006524081.tif 000117
【０３２８】
表題の化合物を、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４８ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．３５ｇ、６２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．４５〜７．３７（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ），３．４７〜３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０１〜２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５９〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６５〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０３２９】
例２２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化９３】
0006524081.tif 000118
【０３３０】
表題の化合物を、（Ｓ）−３−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４６ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２６ｇ、４７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４７〜３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０１〜２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５９〜２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０３３１】
例２３：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）エチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化９４】
0006524081.tif 000119
【０３３２】
表題の化合物を、３−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４９ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２３ｇ、３９％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６００．７［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５６〜３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４６〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）。
【０３３３】
例２４：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化９５】
0006524081.tif 000120
【０３３４】
表題の化合物を、３−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．３１ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１１ｇ、４５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４８〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），３．５２〜３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７７〜２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４８〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４〜１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１６〜１．０９（ｍ，６Ｈ）。
【０３３５】
例２５：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化９６】
0006524081.tif 000121
【０３３６】
表題の化合物を、３−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４４ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２３ｇ、４１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４３〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５０〜３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８１〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４９〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３〜２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
【０３３７】
例２６：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化９７】
0006524081.tif 000122
【０３３８】
表題の化合物を、３−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４８ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．３１ｇ、５３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．１７〜４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｑ，２Ｈ），３．２０〜２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５〜２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９〜２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１０〜０．９５（ｍ，６Ｈ）。
【０３３９】
例２７：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化９８】
0006524081.tif 000123
【０３４０】
表題の化合物を、３−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４６ｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２５ｇ、４４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１５〜４．０５（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２１〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６３〜２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７〜２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）。
【０３４１】
例２８：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロパノン酸
【化９９】
0006524081.tif 000124
【０３４２】
工程１）４，４−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１００】
0006524081.tif 000125
【０３４３】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）及びメチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸（４．２４ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程６に記載された方法によって調製し、黄色の油（１．９ｇ、５６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３４４】
工程２）４，４−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０１】
0006524081.tif 000126
【０３４５】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）を用いた例２の工程６に記載された方法によって調製し、無色の油（１．３８ｇ、８５．７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３４６】
工程３）３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化１０２】
0006524081.tif 000127
【０３４７】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（５０ｍＬの水中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、４５．３ｍｍｏｌ））を用いた例３の工程６に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（１．２ｇ、９０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３４８】
工程４）３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピリミジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１０３】
0006524081.tif 000128
【０３４９】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸（１．１ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を用いた例４の工程６に記載された方法によって調製し、淡褐色の粘稠物（０．７１ｇ、８３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ)ｍ／ｚ：１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
工程５）３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化１０４】
0006524081.tif 000129
【０３５１】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．８６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（２．０７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（１．５４ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（４０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（１．３６ｇ、５９％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．５６〜３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４８〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５７〜１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１３〜１．０９（ｍ，６Ｈ）。
【０３５２】
例２９：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロパノン酸
【化１０５】
0006524081.tif 000130
【０３５３】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（８ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２３ｇ、４７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４６〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ，１Ｈ），３．５４〜３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７９〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３〜２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７〜１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１８〜１．０９（ｍ，６Ｈ）。
【０３５４】
例３０：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化１０６】
0006524081.tif 000131
【０３５５】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．３３ｇ、５７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１８〜４．０３（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．２２〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６８〜２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３９〜２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７９〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１３〜０．９７（ｍ，６Ｈ）。
【０３５６】
例３１：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸
【化１０７】
0006524081.tif 000132
【０３５７】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（９ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．２１ｇ、３７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４５〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．４９〜３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５〜２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）。
【０３５８】
例３２：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化１０８】
0006524081.tif 000133
【０３５９】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１２ｇ、２１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５３〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔｄ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｑ，２Ｈ），３．７７〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０〜２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）。
【０３６０】
例３３：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化１０９】
0006524081.tif 000134
【０３６１】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１５ｇ、２５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．２１〜４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．７７〜３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．３６〜２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３〜２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）。
【０３６２】
例３４：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化１１０】
0006524081.tif 000135
【０３６３】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１ｇ、１８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５５〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．２２〜４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７４〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．１８〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．３３〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２〜２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１〜１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ）。
【０３６４】
例３５：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化１１１】
0006524081.tif 000136
【０３６５】
工程１）２−（４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１２】
0006524081.tif 000137
【０３６６】
表題の化合物を、ＣｕＩ（０．９６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＬｉのＴＨＦ溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、６．３ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を用いた例９の工程１に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（０．４５ｇ、５４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２２．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３６７】
工程２）３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジブルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化１１３】
0006524081.tif 000138
【０３６８】
表題の化合物を、２−（４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液(１０ｍＬの水中にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６５ｇ）)を用いた例３の工程６に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（０．３８ｇ、８４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４．２［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３６９】
工程３）３−（（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸塩酸塩
【化１１４】
0006524081.tif 000139
【０３７０】
表題の化合物を、３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍＬ）を用いた例４の工程６に記載された方法によって調製し、淡褐色の粘稠物（０．２３ｇ、８２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
工程４）３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化１１５】
0006524081.tif 000140
【０３７２】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１４ｇ、２２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｔｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１８〜４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．７４〜３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２〜２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３〜１．９２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ）。
【０３７３】
例３６：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸
【化１１６】
0006524081.tif 000141
【０３７４】
表題の化合物を、３−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ブタン酸塩酸塩（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１ｇ、１８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５６〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔｄ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．１９〜４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７５〜３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．１５〜３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２〜２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４〜１．９６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）。
【０３７５】
例３７：５−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸
【化１１７】
0006524081.tif 000142
【０３７６】
工程１）４，４−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
0006524081.tif 000143
【０３７７】
２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物にＬｉＡｌＨ４（０．１４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加の後、反応混合物を３０分間撹拌した。反応が完了した後、当該混合物にＮａＨＳＯ４飽和水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（Ｖ／Ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の油（０．８６ｇ、９９．７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１０．２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３７８】
工程２）４，４−ジフルオロ−２−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１９】
0006524081.tif 000144
【０３７９】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、デス・マーチン・ペルヨージナン（５．７５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）を出発物質として用いた例１の工程５に記載された方法によって調製し、黄色の油（２．３２ｇ、７８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３８０】
工程３）２−（５−エトキシ−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２０】
0006524081.tif 000145
【０３８１】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸（３．９４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（６０ｍＬ）を用いた例１の工程６に記載された方法によって調製し、無色の油（２．６４ｇ、７０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３８２】
工程４）２−（５−エトキシ−５−オキソペンチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２１】
0006524081.tif 000146
【０３８３】
表題の化合物を、２−（５−エトキシ−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）及びエタノール（６０ｍＬ）を出発物質として用いた例２の工程６に記載された方法によって調製し、無色の油（２．４ｇ、９０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３６．３［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３８４】
工程５）（Ｒ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸
【化１２２】
0006524081.tif 000147
【０３８５】
表題の化合物を、２−（５−エトキシ−５−オキソペンチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、エタノール（２４ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ溶液（３．０２ｇ、７２ｍｍｏｌ）を出発物質として用いた例３の工程６に記載された方法によって調製し、無色の油（２．０８ｇ、９４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３８６】
工程６）（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩
【化１２３】
0006524081.tif 000148
【０３８７】
表題の化合物を、（Ｒ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸（２．０８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）を用いた例４の工程６に記載された方法によって調製し、白色の固体（１．４４ｇ、８７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
工程７）５−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジフルオロピロリジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸
【化１２４】
0006524081.tif 000149
【０３８９】
表題の化合物を、（Ｒ）−５−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩（０．５６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６g、４．３４ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（１２ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．５３ｇ、３９％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２１（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１９〜４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｑ，２Ｈ），３．５９〜３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３〜２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６１〜２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３〜２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３〜１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３〜１．２５（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０３９０】
例３８：５−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸
【化１２５】
0006524081.tif 000150
【０３９１】
工程１）４，４−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２６】
0006524081.tif 000151
【０３９２】
表題の化合物を、２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＬｉＡｌＨ４（０．４１ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を用いた例１の工程３７に記載された方法によって調製し、無色の油（２．３７ｇ、９１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１０．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３９３】
工程２）４，４−ジフルオロ−２−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２７】
0006524081.tif 000152
【０３９４】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、デス・マーチン・ペルヨージナン（４．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４５ｍＬ）を出発物質として用いた例１の工程５に記載された方法によって調製し、無色の油（１．５８ｇ、６９％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３９５】
工程３）２−（５−エトキシ−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２８】
0006524081.tif 000153
【０３９６】
表題の化合物を、４，４−ジフルオロ−２−（３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸（１．９９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を用いた例１の工程６に記載された方法によって調製し、無色の油（１．２４ｇ、６５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３９７】
工程４）２−（５−エトキシ−５−オキソペンチル）−４，４−ジフルオロピロリジンピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２９】
0006524081.tif 000154
【０３９８】
表題の化合物を、２−（５−エトキシ−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）及びエタノール（２４ｍＬ）を出発物質として用いた例２の工程６に記載された方法によって調製し、無色の油（１．１ｇ、９３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３６．３［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０３９９】
工程５）（Ｓ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸
【化１３０】
0006524081.tif 000155
【０４００】
表題の化合物を、２−（５−エトキシ−５−オキソペンチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ溶液（１．２６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を用いた例３の工程６に記載された方法によって調製し、無色の油（０．３８ｇ、９０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４０１】
工程６）（Ｓ）−５−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩
【化１３１】
0006524081.tif 000156
【０４０２】
表題の化合物を、（Ｓ）−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）を用いた例４の工程６に記載された方法によって調製し、淡黄色の粘稠物（０．５４ｇ、８６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
工程７）５−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸
【化１３２】
0006524081.tif 000157
【０４０４】
表題の化合物を、（Ｓ）−５−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．９３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びエタノール（２０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．５ｇ、４２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０４０５】
例３９：３−（１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化１３３】
0006524081.tif 000158
【０４０６】
工程１）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸３−メチルブタ−２−エン−１−イル
【化１３４】
0006524081.tif 000159
【０４０７】
３−メチルブタ−２−エン−１−オール（１０ｇ、１１６．１ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（２４．２ｇ、１３８．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．８３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４００ｍＬ）の混合物に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＤＣＣ溶液（３５．９ｇ、１７４．１ｍｍｏｌ）を−５℃で加えた。添加の後、反応物を２５℃で８時間撹拌した。反応が完了した後、当該混合物を濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、無色の油（２８ｇ、９９．１５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．３５（ｔ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｄ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４０８】
工程２）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルペンタ−４−エン酸
【化１３５】
0006524081.tif 000160
【０４０９】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸３−メチルブタ−２−エン−１−イル（８．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（５．３５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、４１ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を−７５℃で加えた。添加の後、反応物を−７５℃で２時間撹拌した後、２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした後、飽和ブライン（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）で精製し、無色の油（６．０ｇ、７５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８８．２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４１０】
工程３）（５−（ヨウ化メチル）−４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３６】
0006524081.tif 000161
【０４１１】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルペンタ−４−エン酸（６．０ｇ、２４．６ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合物に、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のヨウ素（１８．７ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃で加えた。添加の後、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を３０分撹拌した後、過剰なＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、６０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を真空濃縮し、褐色の油（８ｇ、８８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８７（ｂｒ，１Ｈ），４．５４〜４．３９（ｍ，２Ｈ），３．３４〜３．１４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０４１２】
工程４）３−アミノ−５−（ヨウ化メチル）−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化１３７】
0006524081.tif 000162
【０４１３】
（５−（ヨードメチル）−４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１２．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮し、粗生成物を得た。これは、次の工程で直接用いられた。
【０４１４】
工程５）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸
【化１３８】
0006524081.tif 000163
【０４１５】
３−アミノ−５−（ヨウ化メチル）−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（４．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物を水酸化カリウム水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ９に調節した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ついで、当該混合物に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／ｌ、１０．８ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ４に調節し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、無色の固体（２．５ｇ、８９．３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４１６】
工程６）４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【化１３９】
0006524081.tif 000164
【０４１７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物にヨウ化メチル（４．３７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を２５℃で少量ずつ加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、無色の油（３．５ｇ、８３．１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７４．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４１８】
工程７）４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【化１４０】
0006524081.tif 000165
【０４１９】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．６４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物に、ＤＡＳＴ（１．１３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。添加の後、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、淡黄色の油（０．５１ｇ、８０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７６．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４２０】
工程８）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン
【化１４１】
0006524081.tif 000166
【０４２１】
表題の化合物を、４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．５１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＬｉＡｌＨ４（７７．４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を用いた例３７の工程１に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（０．４５ｇ、９８．２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９２．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４２２】
工程９）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ホルミル−３，３−ジメチルピロリジン
【化１４２】
0006524081.tif 000167
【０４２３】
表題の化合物を、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン（０．４５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８０ｍＬ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（０．９３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を用いた例５の工程１に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（０．４ｇ、８９．６％）として標題の化合物を得た。
【０４２４】
工程１０）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン
【化１４３】
0006524081.tif 000168
【０４２５】
表題の化合物を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−２−ホルミル−３，３−ジメチルピロリジン（０．４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８０ｍＬ）及びエチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸（０．６８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いた例６の工程１に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（０．４ｇ、７７．７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２１６．３［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４２６】
工程１１）１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン
【化１４４】
0006524081.tif 000169
【０４２７】
表題の化合物を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン（０．４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を用いた例６の工程２に記載された方法によって調製し、無色の油（０．４ｇ、９９．４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６２．２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４２８】
工程１２）３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化１４５】
0006524081.tif 000170
【０４２９】
表題の化合物を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（１０ｍＬの水中にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ））を用いた例６の工程３に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（０．３６ｇ、９８．７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３４．２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４３０】
工程１３）３−（４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【化１４６】
0006524081.tif 000171
【０４３１】
表題の化合物を、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピオン酸（０．３６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を用いた例６の工程４に記載された方法によって調製し、砂ベージュ色の固体（０．２８ｇ、９９．７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
工程１４）３−（１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピオン酸
【化１４７】
0006524081.tif 000172
【０４３３】
表題の化合物を、３−（４−フルオロ−３，３−ジメチルピロリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．８１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（５３ｍｇ、６．５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｂｒ，１Ｈ），９．７２（ｓ，ｓ，１Ｈ），８．０１〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５９〜７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６〜７．１５（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，ｓ，１Ｈ），４．３５〜４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５〜４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２〜３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３３〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４６〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８〜２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２〜１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４１〜１．３１（ｍ，３Ｈ），１．０７〜０．９３（ｍ，６Ｈ）。
【０４３４】
例４０：３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸
【化１４８】
0006524081.tif 000173
【０４３５】
工程１）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ジアゾ−５−オキソヘキサン酸（Ｓ）−エチル
【化１４９】
0006524081.tif 000174
【０４３６】
（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液のｎ−ヘキサン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１０．６８ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ、９．３２ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を−７８℃の窒素下で加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（５ｇ、１９．４３ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を少量ずつ加えた。添加の後、反応混合物を−７８℃でさらに４５分間撹拌した。反応が完了した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。当該混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の油（３．１ｇ、５３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４３７】
工程２）５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【化１５０】
0006524081.tif 000175
【０４３８】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ジアゾ−５−オキソヘキサン酸（Ｓ）−エチル（３．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５０ｍＬ）の混合物に、酢酸ロジウム（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加の後、反応物を０℃で１時間撹拌した後、２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製し、淡黄色の油（１．２５ｇ、４６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７２．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４３９】
工程３）５，５−ジフルオロピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【化１５１】
0006524081.tif 000176
【０４４０】
５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（０．９ｇ、３．３ｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）の混合物に、ＤＡＳＴ（４．３６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を２５℃で少量ずつ加えた。添加の後、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、淡黄色の油（０．７５ｇ、７７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．７７（ｄ，１Ｈ），４．２３〜４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１〜３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．３５（ｍ，９Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【０４４１】
工程４）５，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５２】
0006524081.tif 000177
【０４４２】
表題の化合物を、５，５−ジフルオロピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＬｉＡｌＨ４（０．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を用いた例３７の工程１に記載された方法によって調製し、無色の油（０．７１ｇ、９１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１５２．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４４３】
工程５）５，５−ジフルオロ−２−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５３】
0006524081.tif 000178
【０４４４】
表題の化合物を、５，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（１．３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を用いた例５の工程１に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（０．６ｇ、８６％）として標題の化合物を得た。
【０４４５】
工程６）２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
0006524081.tif 000179
【０４４６】
表題の化合物を、５，５−ジフルオロ−２−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びエチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を用いた例６の工程１に記載された方法によって調製し、無色の油（０．７ｇ、７８．１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８４（ｄｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．３６〜４．１５（ｍ，３Ｈ），３．１６〜２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３７〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５〜２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６〜１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。
【０４４７】
工程７）２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５，５−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５５】
0006524081.tif 000180
【０４４８】
表題の化合物を、２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を用いた例６の工程２に記載された方法によって調製し、無色の油（０．７ｇ、９９％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２２．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４４９】
工程８）（Ｒ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸
【化１５６】
0006524081.tif 000181
【０４５０】
表題の化合物を、２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５，５−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（５０ｍＬの水中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．７３ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ））を用いた例６の工程３に記載された方法によって調製し、無色の油（０．５ｇ、７８．３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４５１】
工程９）（Ｒ）−３−（５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【化１５７】
0006524081.tif 000182
【０４５２】
表題の化合物を、（Ｒ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸（０．５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を用いた例６の工程３に記載された方法によって調製し、白色の粉末（０．４ｇ、１００％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
工程１０）３−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸
【化１５８】
0006524081.tif 000183
【０４５４】
表題の化合物を、（Ｒ）−３−（５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．３６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．８６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（３０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（０．１ｇ、１０．５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０４５５】
例４１：３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸
【化１５９】
0006524081.tif 000184
【０４５６】
工程１）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ジアゾ−５−オキソヘキサン酸（Ｒ）−エチル
【化１６０】
0006524081.tif 000185
【０４５７】
表題の化合物を、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのｎ−ヘキサン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１０．６８ｍＬ）、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ、９．３２ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（５．０ｇ、１９．４３ｍｏｌ）の溶液を用いた例４０の工程１に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（２．７３ｇ、４７％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２００．２［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４５８】
工程２）５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【化１６１】
0006524081.tif 000186
【０４５９】
表題の化合物を、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ジアゾ―５−オキソヘキサン酸（Ｒ）−エチル（３．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び酢酸ロジウム（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を用いた例４０の工程２に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（１．４１ｇ、５２％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７２．２［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４６０】
工程３）５，５−ジフルオロピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
【化１６２】
0006524081.tif 000187
【０４６１】
表題の化合物を、５−オキソペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）及びＤＡＳＴ（４．３６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を用いた例４０の工程３に記載された方法によって調製し、無色の油（０．５９ｇ、６１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４６２】
工程４）５，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６３】
0006524081.tif 000188
【０４６３】
表題の化合物を、５，５−ジフルオロピペリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（０．４５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＬｉＡｌＨ４（６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を用いた例３７の工程１に記載された方法によって調製し、無色の油（０．３４ｇ、８８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９６．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４６４】
工程５）５，５−ジフルオロ−２−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６４】
0006524081.tif 000189
【０４６５】
表題の化合物を、５，５−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（０．７１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を用いた例５の工程１に記載された方法によって調製し、淡黄色の油（０．２６ｇ、７６％）として標題の化合物を得た。
【０４６６】
工程６）２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６５】
0006524081.tif 000190
【０４６７】
表題の化合物を、５，５−ジフルオロ−２−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びエチル（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いた例６の工程１に記載された方法によって調製し、無色の油（０．３１ｇ、８８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２０．２［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４６８】
工程７）２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５，５−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６６】
0006524081.tif 000191
【０４６９】
表題の化合物を、２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−５，５−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を用いた例６の工程２に記載された方法によって調製し、無色の油（０．３１ｇ、９５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２６６．２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４７０】
工程８）（Ｓ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸
【化１６７】
0006524081.tif 000192
【０４７１】
表題の化合物を、２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５，５−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ、１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（１０ｍＬの水中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ））を用いた例６の工程３に記載された方法によって調製し、無色の油（０．２８ｇ、９４％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４７２】
工程９）（Ｓ）−３−（５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【化１６８】
0006524081.tif 000193
【０４７３】
表題の化合物を、（Ｓ）−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を用いた例６の工程４に記載された方法によって調製し、白色の粉末（０．１８ｇ、７８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
工程１０）３−（（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸
【化１６９】
0006524081.tif 000194
【０４７５】
表題の化合物を、（Ｓ）−３−（５，５−ジフルオロピペリジン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．３７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いた例２に記載された方法によって調製し、黄色の固体（６９ｍｇ、１５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．０１〜３．９１（ｍ，３Ｈ），３．２２〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５〜２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２９〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９〜１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６８〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０４７６】
例４２： ４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化１７０】
0006524081.tif 000195
【０４７７】
工程１）２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７１】
0006524081.tif 000196
【０４７８】
ＮＨ３−メタノール溶液（７ｍｏｌ／Ｌ、３０ｍＬ）及び４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間、密封されたチューブ内で撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮し、白色の固体（１．８ｇ、５４．３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９５．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０４７９】
工程２）（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化１７２】
0006524081.tif 000197
【０４８０】
２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、白色の固体（０．５４ｇ、９０％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｔ，１Ｈ），３．８４〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０６〜２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１〜２．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０４８１】
工程３）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−２−カルバモイル−４，４−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化１７３】
0006524081.tif 000198
【０４８２】
（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びエチルアルコール（１５ｍＬ）の混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ）＝２５／１）で精製し、黄色の油（０．２ｇ、３５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５８〜７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７．２４（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），３．６５〜３．５３（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｂｒ，２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）．
例４３：（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸
【化１７４】
0006524081.tif 000199
【０４８３】
工程１）４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【化１７５】
0006524081.tif 000200
【０４８４】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドカリウム（５．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。添加の後、混合物を−１０℃で１５分間撹拌した後、２５℃で３時間撹拌した。ついで、混合物を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。添加の後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、０℃まで冷却した後、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、黄色の油（０．２５ｇ、１２．６％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１４２．２［Ｍ＋Ｈ−１００］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１１〜４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６０〜４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１６，４．０４（ｓ，ｓ，２Ｈ），３．８１，３．６３（ｓ，ｓ，３Ｈ），３．１１〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．４２（ｍ，１Ｈ），１．５３，１．４４（ｓ，ｓ，９Ｈ）。
【０４８５】
工程２）（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸
【化１７６】
0006524081.tif 000201
【０４８６】
４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボン酸（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を捨てた。水相をｐＨ４〜５に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、併せた有機相を飽和ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、白色の固体（０．２ｇ、８５％）として標題の化合物を得た。
【０４８７】
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１２８．４［Ｍ＋Ｈ−１００］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０４８８】
工程３）（Ｓ）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩
【化１７７】
0006524081.tif 000202
【０４８９】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、白色の固体（０．２７ｇ、８１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１２８．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４９０】
工程４）（Ｓ）−１−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸
【化１７８】
0006524081.tif 000203
【０４９１】
（Ｓ）−４−メチレンピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ）＝２５／１）で精製し、黄色の油（０．３１ｇ、５６．３％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．９６〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４〜７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７〜７．２３（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．９６〜３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４〜３．６９（ｍ，３Ｈ），２．９４〜２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．５６（ｍ，１Ｈ），１．０７〜０．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０４９２】
例４４：４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル)ピロリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化１７９】
0006524081.tif 000204
【０４９３】
工程１）４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８０】
0006524081.tif 000205
【０４９４】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．２６ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、無色の油（０．２５ｇ、５８％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６５．１［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０４９５】
工程２）（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン塩酸塩
【化１８１】
0006524081.tif 000206
【０４９６】
４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、白色の固体（０．２７ｇ、７５％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
工程３）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）メチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化１８２】
0006524081.tif 000207
【０４９８】
（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ）＝１００／１）で精製し、黄色の油（０．２４ｇ、４１％）として標題の化合物を得た。当該化合物は、以下の具体的なデータによってキャラクタライズした：
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；及び
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ），４．００〜３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０４９９】
例４５：安定なＨＢＶ産出細胞株（ＨｅｐＧ２．２．１５）におけるインビトロでの化合物の抗ＨＢＶ活性
１．アッセイ方法
細胞培養液中のＨＢＶ ＤＮＡの含有量は、ｑＰＣＲベースのアッセイによって検出し、化合物のＨＢＶに対する５０％効果濃度（ＥＣ５０）値を産出した。具体的な方法は、以下の通りである。
【０５００】
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、９６ウェルプレートの各ウェルに、ウェル当たり４００００細胞で播種した。細胞播種の２４時間後に、異なる濃度で化合物を含む細胞培地で細胞を処理した。各化合物の終濃度は各ウェルにおいて１６．４μＭであり、各化合物を３倍勾配希釈プロトコールを用いて所望の濃度、２回反復で、９つの希釈点に希釈した。化合物を含む培地を細胞播種の後、４日目に新しくした。培地を細胞播種の後７日目にＨｅｐＧ２．２．１５のプレートから回収し、続いてＨＢＶ ＤＮＡを抽出した。
【０５０１】
ＨＢＶ ＤＮＡの抽出：ＨＢＶ ＤＮＡの抽出はＱＩＡａｍｐ９６ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｄ（ＱＬＡＧＥＮ５１１６１）を用いて行った。
【０５０２】
定量化のためのＰＣＲ：ＰＣＲミックスをＰＣＲシステムに従って調製した。ＰＣＲミックスを９６ウェル光反応プレート（定量化に特別）に分配した。比例希釈した標準を添加した。ついで、試料を添加し；プレートを光学接着フィルムでシールした；ＰＣＲシステムをプログラムに従って行った。
【０５０３】
化合物によるＤＮＡ複製のＨＢＶ阻害パーセントを以下の式を用いて算出した：
％Ｉｎｈ．＝［１−試料のＨＢＶのＤＮＡ量／ＤＭＳＯ対照のＨＢＶのＤＮＡ量］＊１００。
【０５０４】
ＨＢＶの複製に対する化合物のＥＣ５０値の算出：ＥＣ５０値は、「４パラメータ論理式」及びグラフパッドプリズム５分析用ソフトウエアの使用に基づいて計算された。
【０５０５】
２．アッセイの結果
ＨＢＶＨｅｐＧ２．２．１５細胞株における本明細書に開示した化合物の抗ＨＢＶ活性は、上記の方法で検出した。結果を表２に示す。
【表２】
0006524081.tif 000208
【０５０６】
３．結論
本明細書に開示した化合物は、ＨＢＶに対し強力な阻害効果を示した。かかる化合物は、驚くべき抗ウイルス活性を有し、ＨＢＶ感染に起因するさまざまな種類の疾患の治療に適用することができる。
【０５０７】
例４６：
ＩＣＲマウスにおける試験化合物のＰＫアッセイ
Ｉ．アッセイの方法
試験化合物を、ＩＣＲマウスの胃に、１０ｍｇ／ｋｇ又は５ｍｇ／ｋｇで口から注入するか、或いはＩＣＲマウスに尾静脈内注射により２ｍｇ／ｋｇ投与した。眼窩静脈の血液試料を、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を添加した抗凝血管に集めた。試験化合物を血漿試料から抽出し、タンデム質量分析計でクロマトグラフィーにかけた。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を用いて、定量化を行った。薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウエアを用いてノンコンパートメントモデルで算出した。
【０５０８】
ＩＩ．アッセイの結果
試験化合物のＰＫは、上記方法で検出した。結果を表３に示す：
【表３】
0006524081.tif 000209
【０５０９】
Ｅ．−−例；Ｒ．−−参考；Ａ．Ｒ．−−投与経路
参考−−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−６−（（４−モルホリノ）メチル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（この化合物は、ＷＯ２００８１５４８１７に記載された通りの手法に従って合成した）;
Ｎ／Ａ−−検出なし；
ＡＵＣｌａｓｔ−−０〜２４時間後のＡＵＣ；
ＡＵＣＩＮＦ−−０時間〜無限時間後のＡＵＣ
ＩＩＩ．結論
ＩＣＲマウスにおける薬剤の胃内投与後、例６、例８、例９の化合物及び例３９の化合物は、すばやく吸収され、血漿中のピーク時間は、それぞれ、０．２５時間、０．２５時間、０．２５時間及び０．５時間であった。例６の化合物のＡＵＣｌａｓｔは、４８４０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり、例８の化合物のＡＵＣｌａｓｔは、４９６０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり、例９の化合物のＡＵＣｌａｓｔは、４８６０ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり、例３９の化合物のＡＵＣｌａｓｔは、１２５００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。当該化合物は、より良好な暴露量を有し、それは参考よりも明らかに高い。そのことによって、化合物がＩＣＲマウスによく吸収されることが示された。静脈注射による投与後、例６、例８、例９の化合物及び例３９の化合物のＣＬは、それぞれ、０．６１Ｌ／ｈ／Ｋｇ、０．６９Ｌ／ｈ／Ｋｇ、０．６２Ｌ／ｈ／Ｋｇ及び０．３４Ｌ／ｈ／Ｋｇであり、例６、例８、例９の化合物及び例３９の化合物のＶｓｓは、０．３８Ｌ／Ｋｇ、０．３９Ｌ／Ｋｇ、０．３３Ｌ／Ｋｇ及び０．７３Ｌ／Ｋｇであった。例６、例８、例９の化合物及び例３９の化合物のＡＵＣｌａｓｔにより計算して、試験化合物を５ｍｇ／ｋｇでＩＣＲマウスの胃に口から注入したとき、Ｆは、それぞれ、５９．３％、６９．３％、６０．２％及び９６．１％であった。当該化合物は、より良好な生体利用効率を有し、それは、参考（７．７５％）よりもはるかに高い。
【０５１０】
活性データの比較は、本明細書に開示したほとんどの化合物の活性が、参考よりも高いことを示し、かくして抗ＨＢＶにおいて良好な有望性を示すであろう。
【０５１１】
本発明を詳細な記述により説明し、その中で一般的な記述、例及びアッセイを記載したが、当業者には、本発明から逸脱することなく特定の変更及び修飾を行うことができることが自明であろうし、したがって、全てのそのような変更及び修飾は本発明の範囲内にある。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物、或いはそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩。
【化１８３】
0006524081.tif 000210
ここで、
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリール又はＣ１−９ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、５員のヘテロアリール基であり；
Ａは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ５−であり；
Ｒは、
【化１８４】
0006524081.tif 000211
であり；
ここで、Ｗは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｙは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又は−（ＣＲ７Ｒ６）ｎ−であり；
Ｑは、（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｆ又はアルキルであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はアルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素、シアノ又はアルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１１ａは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
各ｎは、独立に、１、２又は３であり；
各ｔ及びｍは、独立に、１、２、３又は４であり；
各ｑは、独立に、１又は２であり；及び
各ｋは、独立に、０、１、２、３又は４であり；
ここでＲ１１及びＲ１１ａで表わされるアルコキシ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−及びアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１１で表わされるアルキル、Ｒ１０及びＲ１０ａで表わされるハロアルキル、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１１ａ及びＲ１１で表わされるヘテロシクリル及びシクロアルキル、Ｒ９で表わされるトリアゾリル及びテトラゾリル、Ｒ３で表わされる５員のヘテロアリール基、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５で表わされるＣ１−４アルキル、並びにＲ１で表されるＣ６−１０アリール及びＣ１−９ヘテロアリールの各々は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ（＝Ｏ）、メチレン（＝ＣＨ２）、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル置換アリール、ハロゲン置換アリール又はトリフルオロメチルスルホニルから独立に選ばれた一つ以上の置換基で、任意に、独立に、置換されていてもよい。
［２］
Ｒは、
【化１８５】
0006524081.tif 000212
であり；
ここで、Ｙは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又は−（ＣＲ７Ｒ６）ｎ−であり；
Ｑは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はＣ１−４アルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；及び
Ｒ１１ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−である、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒは、
【化１８６】
0006524081.tif 000213
であり；
ここで、各Ｒ７は、独立に、水素、メチル、エチル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ、メチル又はエチルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素、メチル、エチル又はプロピルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；及び
Ｒ１１ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシル、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、フェニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である、［２］に記載の化合物。
［４］
Ｒ１は、フェニルであり；
Ｒ３は、チアゾリル又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；及び
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の各々は、独立に、水素、メチル又はエチルであり；
ここで、Ｒ３で表わされるチアゾリル及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、Ｒ１で表わされるフェニル、並びにＲ２、Ｒ４及びＲ５で表されるメチル及びエチルは、水素、Ｃ１−４アルキル、フルオロ、クロロ又はブロモから独立に選ばれる一つ以上の置換基で、任意に、独立に置換されていてもよい［１］に記載の化合物。
［５］
［１］に記載の式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）を有する化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩。
【化１８７】
0006524081.tif 000214
ここで、
Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、チアゾリル又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾリルであり；
Ｒは、
【化１８８】
0006524081.tif 000215
であり；
ここで、各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル又はＦであり；
各Ｒ６は、独立に、Ｆ又はＣ１−４アルキルであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｃ（＝ＣＨ２）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
Ｑは、−（ＣＲ８Ｒ８ａ）ｋ−であり；
各Ｒ８及びＲ８ａは、独立に、水素又はＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−４アルキルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−６シクロアルキル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
Ｒ１１ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−９ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ１−９ヘテロアリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−又はＣ６−１０アリール−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−であり；
各Ｒ１２は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、又はブロモであり；
各ｎは、独立に、１、２又は３であり；
各ｔ及びｍは、独立に、１、２、３又は４であり；
各ｑは、独立に、１又は２であり；及び
各ｋは、独立に、０、１、２、３又は４である。
［６］
Ｒは、
【化１８９】
0006524081.tif 000216
であり；
各Ｒ９は、独立に、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＨ、トリアゾリル、テトラゾリル、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｔ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１１ａ又は−（ＣＲ１０Ｒ１０ａ）ｋ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２であり；
各Ｒ１０及びＲ１０ａは、独立に、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｎ−ブチルであるか、或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又は−Ｃ（＝Ｏ）−を形成しており；
各Ｒ１１は、独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル；メトキシル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、イソプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；及び
Ｒ１１ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル；メトキシル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、エチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、イソプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ピリジル、チアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロブチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロペンチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、シクロヘキシル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ナフチル−Ｓ（＝Ｏ）２−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である、［１］又は［５］に記載の化合物。
［７］
以下の構造のうち一種を有する［１］に記載の化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩。
【化１９０−１】
0006524081.tif 000217
【化１９０−２】
0006524081.tif 000218
【化１９０−３】
0006524081.tif 000219
【化１９０−４】
0006524081.tif 000220
【化１９０−５】
0006524081.tif 000221
【化１９０−６】
0006524081.tif 000222
【化１９０−７】
0006524081.tif 000223
【化１９０−８】
0006524081.tif 000224
【化１９０−９】
0006524081.tif 000225
【化１９０−１０】
0006524081.tif 000226
【化１９０−１１】
0006524081.tif 000227
【化１９０−１２】
0006524081.tif 000228
【化１９０−１３】
0006524081.tif 000229
【化１９０−１４】
0006524081.tif 000230
。
［８］
以下の構造のうち一種を有する化合物、又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩。
【化１９１−１】
0006524081.tif 000231
【化１９１−２】
0006524081.tif 000232
【化１９１−３】
0006524081.tif 000233
【化１９１−４】
0006524081.tif 000234
。
［９］
［１］〜［８］の何れか１つに記載の化合物を含む医薬組成物；及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせ。
［１０］
更に抗ＨＢＶ剤を含む［９］に記載の医薬組成物。
［１１］
前記抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］
前記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビル、ジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、インターフェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール及びプロパゲルマニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種類を含む［１０］に記載の医薬組成物。
［１３］
ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における［１］〜［８］の何れか１つに記載の当該化合物又は［９］〜［１２］の何れか１つに記載の当該医薬組成物の使用。
［１４］
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である［１３］に記載の使用。
［１５］
前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である［１４］に記載の使用。
［１６］
ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に用いるための薬剤の製造における［１］〜［８］の何れか１つに記載の当該化合物又は［９］〜［１２］の何れか１つに記載の当該医薬組成物。
［１７］
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である［１６］に記載の化合物又は医薬組成物。
［１８］
前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である［１７］に記載の化合物又は医薬組成物。
［１９］
治療有効量の［１］〜［８］の何れか１つに記載の当該化合物又は［９］〜［１２］の何れか１つに記載の当該医薬組成物を罹患体に投与することを含む、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法。
［２０］
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎感染症に起因する疾患である［１９］に記載の方法。
［２１］
前記Ｂ型肝炎感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である［２０］に記載の方法。