(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006454689.tif 000065
（式中、
Ａは、ＣＨ２であるか又は存在せず；
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルを形成し、該置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルキルカルボニルオキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されており；そして、
Ｒ３は、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、アルキルオキサジアゾリル、アルキルトリアゾリル、アルキルテトラゾリル、オキソラニル、シクロアルキルテトラゾリル、又はハロアルキル−１Ｈ−ピラゾリルである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａが、ＣＨ２である、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニルを形成し、該置換ピロリジニルが、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されている、請求項１又は２記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニルを形成し、該置換ピロリジニルが、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と共に、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロピリジニル、又はアルキルオキサジアゾリルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ３が、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、クロロピリジニル、又はメチルオキサジアゾリルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
２−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［（４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
［１−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート；
［１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート；
［１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート；
１−［２−tert−ブチル−７−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
６−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；及び
６−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
から選択される請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；及び
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
から選択される請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｘ−Ａ−Ｒ３の存在下での、式（Ａ）：
【化２】
0006454689.tif 000066
（これらの式中、Ｘは、脱離基であり、そして、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、請求項１〜７のいずれか一項に定義したとおりである）
で表される化合物の反応を含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を調製するための方法。
【請求項１１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変、腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変、腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１５】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変、腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
0006454689.tif 000002
（式中、
Ａは、ＣＨ２であるか又は存在せず；
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルを形成し、該置換ピロリジニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルキルカルボニルオキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されているピロリジニルであり；そして、
Ｒ３は、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロピリジニル、アルキルオキサジアゾリル、アルキルトリアゾリル、アルキルテトラゾリル、オキソラニル、シクロアルキルテトラゾリル、又はハロアルキル−１Ｈ−ピラゾリルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の処置又は予防において特に有用である。
【０００４】
式（Ｉ）で表される化合物は、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞又はブドウ膜炎の処置又は予防において特に有用である。
【０００５】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞等の免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）の末梢で発現している。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
【０００６】
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０件の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
【０００７】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、並びに臓器移植等の状態において生じる、組織損傷の主要な原因であって、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な処置である。しかし、血液からの酸素及び栄養の欠乏は、血液循環の回復がさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキン並びにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
【０００８】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる傷害に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象である。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
【０００９】
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路を回復すると提唱している。
【００１０】
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与し得ることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）のＩ／Ｒ傷害を低下させる場合にこの概念の有効性が実証された。
【００１１】
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデル（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）において、線維症の進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞においてＣＢ２の適切な発現と関係していることが示された。
【００１２】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要な標的として浮上した。
【００１３】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して、該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特定すると、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特定すると、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチルである。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特定すると、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピルである。
【００１６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特定すると、フッ素、塩素又は臭素、より特定すると、フッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基と組み合わされて、前記基が、少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特定すると、１〜５個のハロゲン、特定すると、１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。特定の「ハロゲン」は、フッ素及び塩素である。Ｒ１及びＲ２の定義において、フッ素は、特定のハロゲンである。
【００１７】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特定すると、１〜５個のハロゲン、特定すると、１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００１８】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。
【００１９】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２０】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。
【００２１】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を示す。特定のアミノは、−ＮＨ−である。
【００２２】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｓ（Ｏ）２−基を示す。
【００２３】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特定すると、塩酸と、そして、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）で表される化合物は、両性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）で表される化合物の特に好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２４】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で表される化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステル等の生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。また、in vivoで一般式（Ｉ）で表される親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）で表される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
【００２５】
出発物質又は式（Ｉ）で表される化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体等、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２７】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００２８】
本発明は、特に、以下に関する：
Ａが、ＣＨ２である、式（Ｉ）で表される化合物；
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニルを形成し、該置換ピロリジニルが、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されているピロリジニルである、式（Ｉ）で表される化合物；
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と共に、置換ピロリジニルを形成し、該置換ピロリジニルが、フッ素及びヒドロキシルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されているピロリジニルである、式（Ｉ）で表される化合物；
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と共に、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）で表される化合物；
Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と共に、ジフルオロピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、ヒドロキシピロリジニル、又はメチルカルボニルオキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）で表される化合物；
Ｒ３が、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ハロピリジニル、又はアルキルオキサジアゾリルである、式（Ｉ）で表される化合物；
Ｒ３が、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メチルスルホニルフェニル、クロロピリジニル、又はメチルオキサジアゾリルである、式（Ｉ）で表される化合物；そして、
Ｒ３が、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、メチルスルホニルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロピリジニル、メチルオキサジアゾリル、ジメチルトリアゾリル、メチルテトラゾリル、シクロプロピルテトラゾリル、オキソラニル、又はトリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリルである、式（Ｉ）で表される化合物。
【００２９】
本発明は、さらに、下記から選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する：
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール；
３−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
２−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［（４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
６−［２−tert−ブチル−７−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
［１−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート；
［１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート；
［１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート；
１−［２−tert−ブチル−７−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
６−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；及び
６−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン。
【００３０】
本発明は、さらに、下記から選択される、式（Ｉ）で表される化合物に関する：
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール；
１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；及び
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール。
【００３１】
式（Ｉ）で表される化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成され得る。
【００３２】
特に指定のない限り、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、上で定義されたような意味を有する。
【００３３】
本発明の式Ｉで表される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の記載において使用される置換基及び指数は、特に指定のない限り、本明細書において上記で与えられた意味を有する。より詳細には、式Ｉで表される化合物は、以下で与えられる方法によって、実施例に与えられる方法によって、又は類似の方法によって、製造され得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが簡便であることを見い出す。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさないものであって、かつ、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。記載される反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。記載される反応を、−７８℃〜還流の温度範囲で実施することが簡便である。反応に必要な時間は、また、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質によって広く変更することができる。しかし、記載される中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは自由に変えることができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下で与えられる方法と類似の方法によって、本記載もしくは実施例で引用される参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって、調製され得るかのいずれかである。
【００３４】
【化２】
0006454689.tif 000003
【００３５】
ａ）２−tert−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンIIは、市販されており、そして、便利なことに、塩基の存在下又は非存在下でアミン（市販されているか又は当技術分野において公知である）と反応して中間体IIIを与えることができる。
【００３６】
ｂ）中間体IIIは、便利なことに、塩基の存在下又は非存在下で求電子剤（市販されているか又は当技術分野において公知である）と反応して標記化合物（Ｉ）を生成することができる。
【００３７】
このシーケンスで用いられる任意の保護基は、工程ａ）又はｂ）の後に切断してよい。
【００３８】
したがって、本発明は、Ｘ−Ａ−Ｒ３の存在下で、式（Ａ）で表される化合物を反応させることを含む、式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法に関する：
【化３】
0006454689.tif 000004
（式中、Ｘは、脱離基であり、そして、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、上に定義した通りである）。
【００３９】
本発明の方法では、適切な脱離基は、例えば、塩素又は臭素である。
【００４０】
本発明の方法は、塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基の例は、ＮａＨ又はＫＯｔＢｕである。
【００４１】
本発明の方法は、例えば、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、又はＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中で実施することができる。
【００４２】
また、本発明は、上記方法に従って製造したときの式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４３】
また、本発明は、特に、以下に関する：
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防する医薬を調製するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防するための、式（Ｉ）で表される化合物；そして、
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎による発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、一過性脳虚血発作、又はブドウ膜炎を処置又は予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）で表される化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む方法。
【００４４】
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流傷害を処置又は予防するための、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４５】
本発明は、特に、心筋梗塞を処置又は予防するための、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４６】
さらに、本発明は、特に、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮又はブドウ膜炎を処置又は予防するための、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、特に、筋萎縮性側索硬化症又は多発性硬化症を処置又は予防するための、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４８】
さらに、本発明は、本発明の方法に従って製造したときの、式（Ｉ）で表される化合物を対象とする。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）で表される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、ガレノ投与形態（a galenical administration form）に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例として、式（Ｉ）で表される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物は無菌である。当該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【００５０】
組成物は、適正な医療行為（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。
【００５１】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
【００５３】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤及びその他の公知の添加剤を含んでもよい。
【００５４】
本発明は、これから、限定性を持たない以下の実施例により説明される。
【００５５】
実施例
実施例１
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４】
0006454689.tif 000005
【００５６】
ａ）  ２−tert−ブチル−１，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化５】
0006454689.tif 000006
無水ＥｔＯＨ（２９０mL）中のナトリウムエトキシド（２１０mL、５６３mmol；ＥｔＯＨ中２１％）の溶液に、エチル−２−シアノ−４，４−ジエトキシブタノアート（４５ｇ、２８１mmol）及び２，２−ジメチル−プロピオンアミジン（５９ｇ、２５６mmol）を加え、そして１２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を水（１００mL）で希釈し、２N ＨＣｌ水溶液で酸性化（ｐＨ６〜７）した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、そしてＥｔＯＨ（１００mL）に溶解した。Ｈ２ＳＯ４（１０mL）を０℃で加え、混合物を２時間加熱還流した。２５℃に冷却後、溶液をＮＨ３水溶液で塩基性（ｐＨ〜８−９）にした。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、２−tert−ブチル−１，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１８ｇ、４７％）を白色の固体として生成し、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００５７】
ｂ）  ２−tert−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６】
0006454689.tif 000007
２−tert−ブチル−１，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．５ｇ、１３mmol）とＰＯＣｌ３（１０mL）の混合物を、３時間還流した。２５℃に冷却後、氷水（４０mL）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（４×５０mL）及び食塩水（４０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、画分を含有する生成物の蒸発後、標記化合物（１．２ｇ、４４％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
ｃ）  ２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７】
0006454689.tif 000008
ＥｔＯＨ（１５mL）中の２−tert−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．７mmol）、３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩（１．１ｇ、７．１８mmol）及びＤＩＰＥＡ（３mL、１４．１mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０mL）に溶解した。混合物を水（２×１０mL）、食塩水（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
ｄ）  ２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＮＭＰ（１mL）中の２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０mg、０．１７mmol）、カリウムtert−ブトキシド（３１mg、０．２６８mmol）及び２−クロロベンジルブロミド（５５mg、０．２６８mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈し、水（２×１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Xterra-RP18、１０μ、溶媒系として水中の酢酸アンモニウムを用いる１９×２５０mm／アセトニトリル／１０mM］により精製して、画分を含有する生成物の蒸発後、標記化合物（３０mg、４１％）を無色の粘着性固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【００６０】
実施例２
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８】
0006454689.tif 000009
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
実施例３
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化９】
0006454689.tif 000010
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
実施例４
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０】
0006454689.tif 000011
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６３】
実施例５
２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１】
0006454689.tif 000012
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６４】
実施例６
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１２】
0006454689.tif 000013
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６５】
実施例７
２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１３】
0006454689.tif 000014
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
実施例８
５−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１４】
0006454689.tif 000015
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６７】
実施例９
３−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール
【化１５】
0006454689.tif 000016
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
実施例１０
２−［［２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
【化１６】
0006454689.tif 000017
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６９】
実施例１１
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［（４，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１７】
0006454689.tif 000018
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
実施例１２
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１８】
0006454689.tif 000019
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
実施例１３
２−tert−ブチル−７−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１９】
0006454689.tif 000020
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
実施例１４
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２０】
0006454689.tif 000021
ａ）  ２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２１】
0006454689.tif 000022
ＥｔＯＨ（１５mL）中の２−tert−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．７mmol）、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンオキサラート塩（２ｇ、７．１８mmol）及びＤＩＰＥＡ（３mL、１４．１mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃にて１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０mL）に溶解した。有機層を水（２×１０mL）及び食塩水（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７５０mg、５７％）を白色の固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
ｂ）  ６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
ＤＭＦ（５mL）中の２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０mg、０．１１mmol）、ＮａＨ（１０mg、０．１３２mmol）及びブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（３０mg、０．１４３mmol）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、真空下で濃縮した。残渣を水（１０mL）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１４mg、３２％）をオフホワイトの粘着性固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
実施例１５
６−［２−tert−ブチル−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２２】
0006454689.tif 000023
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
実施例１６
６−［２−tert−ブチル−７−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２３】
0006454689.tif 000024
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
実施例１７
６−［２−tert−ブチル−７−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２４】
0006454689.tif 000025
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
実施例１８
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２５】
0006454689.tif 000026
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
実施例１９
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２６】
0006454689.tif 000027
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
実施例２０
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２７】
0006454689.tif 000028
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
実施例２１
６−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２８】
0006454689.tif 000029
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
実施例２２
６−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化２９】
0006454689.tif 000030
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
実施例２３
６−［２−tert−ブチル−７−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化３０】
0006454689.tif 000031
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
実施例２４
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化３１】
0006454689.tif 000032
ａ）  酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化３２】
0006454689.tif 000033
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び酢酸 ピロリジン−３−イルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
ｂ）  １−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
乾燥ＤＭＦ（５mL）中の酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（１００mg、０．３３mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％；４０mg；０．９９mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（１３５．３mg、０．６６mmol）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Xterra-RP18、１０μ、溶媒系として水中の酢酸アンモニウムを用いる１９×２５０mm／アセトニトリル／１０mM］により精製して、標記化合物（６０mg、４６％）を無色の粘着性固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
実施例２５
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化３３】
0006454689.tif 000034
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
実施例２６
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化３４】
0006454689.tif 000035
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
実施例２７
１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化３５】
0006454689.tif 000036
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
実施例２８
１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化３６】
0006454689.tif 000037
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
実施例２９
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化３７】
0006454689.tif 000038
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
実施例３０
１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化３８】
0006454689.tif 000039
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
実施例３１
１−［２−tert−ブチル−７−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化３９】
0006454689.tif 000040
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
実施例３２
１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化４０】
0006454689.tif 000041
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
実施例３３
１−［２−tert−ブチル−７−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化４１】
0006454689.tif 000042
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
実施例３４
１−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化４２】
0006454689.tif 000043
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
実施例３５
［１−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート
【化４３】
0006454689.tif 000044
乾燥ＤＭＦ（５mL）中の酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）（５０mg、０．１６mmol）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％；１０mg；０．１９２mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、この溶液に、５−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２８mg、０．２０mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Xterra-RP18、１０μ、溶媒系として水中の酢酸アンモニウムを用いる１９×２５０mm／アセトニトリル／１０mM］により精製して、標記化合物（３２mg、４８％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
実施例３６
［１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート
【化４４】
0006454689.tif 000045
［１−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル及び１−ブロモメチル−２，３−ジクロロ−ベンゼンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
実施例３７
［１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート
【化４５】
0006454689.tif 000046
［１−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−イル］アセタート（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル及び３−クロロメチル−４−メチル−フラザンから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
実施例３８
１−［２−tert−ブチル−７−［（１−シクロプロピルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化４６】
0006454689.tif 000047
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
実施例３９
１−［２−tert−ブチル−７−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化４７】
0006454689.tif 000048
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
実施例４０
１−［２−tert−ブチル−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化４８】
0006454689.tif 000049
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 １−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例２４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例４１
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４９】
0006454689.tif 000050
２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
実施例４２
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化５０】
0006454689.tif 000051
１−［２−tert−ブチル−７−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２８）のreprosil Chiral NRでの分取ＨＰＬＣ分離が、標記化合物を白色の泡状物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
実施例４３
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化５１】
0006454689.tif 000052
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２５）のreprosil Chiral NRでの分取ＨＰＬＣ分離が、標記化合物を無色の泡状物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
実施例４４
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化５２】
0006454689.tif 000053
１−［２−tert−ブチル−７−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２７）のreprosil Chiral NRでの分取ＨＰＬＣ分離が、標記化合物を白色の泡状物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
実施例４５
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化５３】
0006454689.tif 000054
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２６）のreprosil Chiral NRでの分取ＨＰＬＣ分離が、標記化合物を白色の泡状物として生成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
実施例４６
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化５４】
0006454689.tif 000055
ａ）  酢酸 （Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化５５】
0006454689.tif 000056
２−tert−ブチル−４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及び酢酸 ピロリジン−３−イルエステルから、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
ｂ）  （３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 （Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例４６、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
実施例４７
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化５６】
0006454689.tif 000057
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 （Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例４６、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
実施例４８
（３Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−７−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
【化５７】
0006454689.tif 000058
１−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール（実施例２４）の合成について記載した手順と同様にして、酢酸 （Ｓ）−１−（２−tert−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例４６、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
実施例４９
６−［２−tert−ブチル−７−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化５８】
0006454689.tif 000059
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
実施例５０
６−［２−tert−ブチル−７−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
【化５９】
0006454689.tif 000060
６−［２−tert−ブチル−７−［（２−クロロフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１４）の合成について記載した手順と同様にして、２−tert−ブチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１４、工程ａ）から、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
実施例５１
薬理試験
下記の試験は、式（Ｉ）で表される化合物の活性を決定するために実施された。
【０１１３】
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜標本（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合緩衝液（ＣＢ１受容体の場合、５０mM トリス、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM トリス、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振とうしながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/B filter plate; Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能をＫｉのために、非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を使用して分析し、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）で表される化合物は、１０μM未満、より特定すると１nM〜３μM、及び最も特定すると１nM〜１００nMの親和性で、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
【０１１４】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。成長培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlに加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（トリス、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂ Alexa７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmの緩衝液コントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０１１５】
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイド・アゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
【０１１６】
本発明の化合物は、１μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。本発明の特定の化合物は、０．０５μM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも５００倍であるＣＢ２受容体アゴニストである。
【０１１７】
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【表１】
0006454689.tif 000061
【０１１８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は慣用の方法により製造することができる：
【表２】
0006454689.tif 000062
【０１１９】
有効成分を篩にかけ、微結晶性セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を生成する。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を用いて核をコーティングする。
【０１２０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は慣用の方法により製造することができる：
【表３】
0006454689.tif 000063
【０１２１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１２２】
実施例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる：
【表４】
0006454689.tif 000064
【０１２３】
有効成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。