(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化４】
0006454346.tif 000139
を有する化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体、アトロプ異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩。
上式において、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3であり、Ｒ３はＨであり、
Ｘは、ＣＲ1であり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ7又は−Ｏ−であり、
各Ｒ1は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシであり、
Ｒ2は、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、又はＣ1-4ハロアルキルであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、又はＣ1-4ハロアルコキシであるか、又は２つ隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環を形成し、
Ｒ6bは、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル又はＣ1-4ハロアルキルであり、及び
但し、式（ＩＩ）の化合物は６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールを含まない。
【請求項２】
各Ｒ1は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2は、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3又は−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨＦＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨＦＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3又は−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2であるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、置換又は無置換のベンゼン環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造：
【化５−１】
0006454346.tif 000140
【化５−２】
0006454346.tif 000141
【化５−３】
0006454346.tif 000142
のうちの１つを有する化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体、アトロプ異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せをさらに含む医薬組成物。
【請求項８】
アルツハイマー病、ニューロパチー又はそれらの組合せを治療するために使用される追加の治療剤をさらに含む請求項７に記載の医薬組成物であって、前記追加の治療剤は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−２１１、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント（tozadenant）、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＳＢ−７４２４５７、ナルザトン（naluzaton）、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガラタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組合せである医薬組成物。
【請求項９】
罹患体における５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は軽減する際の使用のための、請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、前記５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
罹患体における５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は軽減する際の使用のための、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、前記５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である請求項１１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、２０１３年１２月２０日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した中国特許出願第２０１３１０７１２６７６．９号についての優先権を主張するものであり、その出願は、参照により、その全体が、あたかも具体的かつ完全に本明細書に記載されているように、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
本発明は、医薬の分野に属し、そして本発明は、アルツハイマー病を治療するための化合物、並びにかかる化合物を含有する医薬組成物及びその使用に関する。特に、本発明のこれらの化合物は、５−ＨＴ6受容体アンタゴニストとして使用される芳香族複素環式化合物である。
【０００３】
背景
種々の中枢神経障害、例えば、不安、鬱病等は、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）又はセロトニンの乱れが関与しているものと信じられている。神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の脳における主要な調節性神経伝達物質としての作用は、５−ＨＴ1、５−ＨＴ2、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ5、５−ＨＴ6及び５−ＨＴ7と称されている複数の受容体ファミリーにより媒介されている。脳中の高いレベルの５−ＨＴ6受容体ｍＲＮＡに基づいて、５−ＨＴ6受容体は、病理学及び中枢神経障害の治療において役割を果たし得るといわれている。特に、５−ＨＴ6受容体選択的リガンドは、ある種のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫性障害、偏頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の昂進）、睡眠障害、栄養補給障害例えば拒食症及び過食症、恐慌発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬物の乱用からの離脱、統合失調症、また脊髄外傷及び／又は頭部損傷と関連する障害、例えば水頭症の治療に潜在的に有用であることが判明している。かかる化合物は、また、ある種の胃腸（ＧＩ）障害、例えば腸機能障害の治療に有用であることも期待されている。（例えば、Ｂ．Ｌ．ロス（Roth）ら、J. Pharmacol. Exp. Ther, 1994, 268, 1403-14120；Ｄ．Ｒ．シブレー（Sibley）ら、Mol. Pharmacol, 1993, 43, 320-327；Ａ．Ｊ．スライト（Sleight）ら、Neurotransmission, 1995, 11、1-5；及びＡ．Ｊ．スライト（Sleight）ら、Serotonin ID Research Alert., 1997, 2 (3), 115-118を参照）。
【０００４】
研究により、既知の５−ＨＴ6選択的アンタゴニストが、ノルアドレナリン、ドーパミン又は５−ＨＴ6のレベルを高めることなく、前頭皮質内のグルタマート及びアスパルタートのレベルを有意に増加させることが見いだされている。ある種神経化学物質のこの選択的向上は、記憶及び認知中にみられ、認知における５−ＨＴ6リガンドの役割を強く示唆している。（ドーソン（Dawson）,Ｌ.Ａ.;グエン（Nguyen）, Ｈ.Ｑ.;リー（Li）, Ｐ.、British Joumal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ6アンタゴニストについての記憶及び学習の動物研究は、ある程度の正の効果を有する（ロジャーズ（Rogers）,Ｄ.Ｃ.；ハッチャー（Hatcher）, Ｐ. Ｄ.；（ハガン（Hagan）, Ｊ.Ｊ., Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680）。５−ＨＴ6リガンドに関する関連する潜在的な治療的使用は、子供及び大人における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害又はＡＤＨＤとしても知られている）の治療である。５−ＨＴ6アンタゴニストは、黒質線条体ドーパミン路の活動を向上させるようであり、ＡＤＨＤは、尾状核における異常にリンクしている（エルンスト（Ernst）、Ｍ．；ザメトキン（Zametkin）, Ａ.Ｊ.；マトチク（Matochik）, Ｊ.Ｈ.;ジョンズ（Jons）, Ｐ.Ａ.；コーエン（Cohen）, Ｒ.Ｍ．, Joumal of Neuroscience, 1998, 18 (15), 5901-5907）ので、５−ＨＴ6アンタゴニストは、注意欠陥障害を軽減させ得る。５−ＨＴ6アンタゴニストは、また、肥満の治療のための潜在的に有用な化合物として認められている。例えば、ベントレー（Bentley）ら、Br. J. Pharmac. 1999, Suppl 126;ベントレー（Bently）ら、J. Psychopharmacol. 1997, Suppl A64、255;ウーリー（Wooley）ら、Neuropharmacology 2001, 41, 210-129;及びＷＯ ０２０９８８７８を参照。
【０００５】
肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、進行性肺血管抵抗を増加させ、最後には右心不全を、また死さえももたらす一種の進行性悪性疾患である。ＰＡＨの病理発生における深まる研究の進展に伴い、ＰＡＨの治療は、幅広い期待を有する。血管作動性物質として使用される５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、１９５５年に初めて提案され、これは、動物、特に心血管系において広く存在し、そしてほとんどすべての５−ＨＴは、５−ＨＴの小部分が血小板い再吸収され、貯蔵されることを除いて、肝臓及び肺における内皮細胞により不活性化される。その受容体に結合する５−ＨＴは、種々の生物学的効果を生み出し、そして、今や、５−ＨＴの広く受け入れられている分類は、５−ＨＴが７つの受容体クラスに分けられているというものであり、ここで、５−ＨＴ2は、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2B、５−ＨＴ2Cを含むＧタンパク質受容体スーパーファミリーの一員であり、血管壁、血管内皮細胞、血小板、腎臓及び他の組織又は器官に分布している。５−ＨＴシステムは、多年にわたり、肺動脈性肺高血圧症の病態生理学と結び付けられてきており、いくつかの研究は、５−ＨＴ2受容体アンタゴニストが、５−ＨＴ2受容体と特異的に結合して、５−ＨＴの作用を阻害し、一連の生物学的効果を示すことを指摘した。そして、特に、血管内皮の保護、血管平滑筋の増殖の防止、冠動脈心疾患及び他の側面における５−ＨＴの研究は、医薬研究者の関心事であった。現在、数種類のセロトニン（５−ＨＴ）受容体アンタゴニスト及びセロトニントランスポーターブロッカーが、ＰＡＨを治療するために研究されており、これらの臨床試験は、なお完結しておらず、薬はリストされていないが、関連する新規医薬の研究・開発は、ＰＡＨ治療のホットスポットとなりつつあり、これは、重要な臨床的及び実際的意味を有する。
【０００６】
概要
本発明は、新規な芳香族複素環式化合物、及びアルツハイマー病を治療する方法に関する。本明細書に提供される前記化合物又はその医薬組成物は、５−ＨＴ6に対して良好な親和性を有し、特に、アルツハイマー病に対して良好な治療効果を有する。
【０００７】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）
【化１】
0006454346.tif 000002
【０００８】
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供され、上記式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3又はＮであり、
各Ｘは、独立に、ＣＲ1又はＮであり、多くても２つのＸが、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲ4又はＮであり、
各Ｒ1は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルケニルチオ、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bＳ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又は各Ｒ1は、独立に、以下の基
【化２】
0006454346.tif 000003
【０００９】
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、Ｒ6aＲ6Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ6b、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bＳ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ6a）−、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6ハロアルキル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｒ6bＳ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6bＳ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又はＲ2は、以下の基
【化３】
0006454346.tif 000004
【００１０】
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜７員の炭素環、ヘテロ環式環、芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ5は、Ｃ2-10ヘテロシクリル又はＣ5-8シクロアルキルであり、ここで、任意に、Ｃ2-10ヘテロシクリル及びＣ5-8シクロアルキルの各々は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4−アルキル及びＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ6及びＲ6aは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるか、又はＲ6及びＲ6aは、それらが結合している窒素原子とともに、任意に置換されていてもよい３員〜８員環を形成し、
各Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるが、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールを含まない。
【００１１】
ある実施形態において、各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシである。
【００１２】
他の実施形態において、Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルであり、ここで、Ｒ6bは、本明細書で定義したとおりである。
【００１３】
他の実施形態において、各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成する。
【００１４】
他の実施形態において、Ｒ5は、Ｃ3-7ヘテロシクリルであり、ここで、任意に、Ｃ3-7ヘテロシクリルは、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、本明細書で定義したとおりである。
【００１５】
他の実施形態において、各Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルである。
【００１６】
他の実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）
【化４】
0006454346.tif 000005
【００１７】
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供され、上式において、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ7又は−Ｏ−であり、
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ6bは、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル又はＣ1-4ハロアルキルであるが、
ただし、式（ＩＩ）の化合物は、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールを含まない。
【００１８】
他の実施形態において、各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
他の実施形態において、Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２０】
他の実施形態において、各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨＦＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨＦＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3又は-ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2であるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、置換又は無置換のベンゼン環を形成する。
【００２１】
他の実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである。
【００２２】
他の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
ある実施形態において、本明細書に開示した医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せをさらに含む。
【００２４】
他の実施形態において、本明細書に開示した医薬組成物は、アルツハイマー病、ニューロパチー又はそれらの組合せを治療するために使用される追加の治療剤をさらに含む。
【００２５】
他の実施形態において、本明細書に開示した医薬組成物における追加の治療剤は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−２１１、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント（tozadenant）、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＳＢ−７４２４５７、ナルザトン（naluzaton）、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガラタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組合せである。
【００２６】
他の側面において、本明細書に開示した化合物又は医薬組成物の、５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、緩和するための医薬品の製造における使用が提供される。
【００２７】
ある実施形態において、本明細者に開示された使用において、５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である。
【００２８】
他の実施形態において、５−ＨＴ6により媒介されるＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である。
【００２９】
他の実施形態において、心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全又は心臓肥大である。
【００３０】
他の側面において、本明細書には、被治療体に治療効果量の本明細書に開示した化合物又は医薬組成物を投与することを含む、５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は緩和するための方法が提供される。
【００３１】
ある実施形態において、本明細書に開示された方法において、５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である。
【００３２】
他の実施形態において、本明細書に開示された方法にあっては、ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である。
【００３３】
他の実施形態において、本明細書に開示された方法にあっては、心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全又は心臓肥大である。
【００３４】
他の側面において、本明細書には、５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は緩和する際の使用のための、本明細書に開示した化合物又は医薬組成物が提供される。
【００３５】
ある実施形態において、本明細書に開示された化合物又は組成物にあっては、５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である。
【００３６】
他の実施形態において、本明細書に開示された化合物又は組成物にあっては、ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である。
【００３７】
他の実施形態において、本明細書に開示した化合物又は組成物にあっては、心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全又は心臓肥大である。
【００３８】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物の調製、分離及び精製のための方法が提供される。
【００３９】
本明細書に開示したいずれもの実施形態も、実施形態が本発明の異なる側面の下に記載されていても、互いに矛盾しない限り、他の実施形態と組合わせることができる。加えて、１つの実施形態におけるいずれもの技術的特徴も、実施形態が本発明の異なる側面の下に記載されていても、互いに矛盾しない限り、他の実施形態における対応する技術的特徴に適用され得る。
【００４０】
以上は、本明細書に記載したある側面を単に要約したものであり、限定的な性質のものであることを意図していない。これらの側面並びに他の側面及び実施形態は、以下に、より十分に記載されている。
【００４１】
詳細な説明
定義及び一般用語
さて、詳細には、本明細書に開示されているある実施形態を参照するが、その例は、添えられた構造及び式に説明されている。本発明は、特許請求の範囲により規定されているとおり本明細書に開示された範囲内に含まれ得る代替、修飾及び均等のすべてをカバーすることが意図されている。当業者は、本明細書にきさいされたものと類似又は等価の多くの方法及び物質を認めるであろうし、それらは、本明細書に開示されたプラクティスに使用することができる。本明細書に記載したものは、方法及び物質に限定されない。限定されないが定義された用語、用語の使用、記載した技術等を含み、１つ以上の組み込まれた文献、特許及び同様の書類が本出願と異なるか矛盾する場合には、本出願が、支配する。
【００４２】
さらに、明確さのために別の実施形態の文脈に記載された本発明のある複数の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることも理解される。また、逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈に記載された本発明の種々の特徴は、別々に、又はいずれかの好適なサブコンビネーションで提供され得る。
【００４３】
別段の定義がない限り、本明細書で使用されているすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及されているすべての特許及び刊行物は、その全体を参照により援用される。
【００４４】
本明細書で使用するとき、別段の指示がない限り、以下の定義が適用される。本明細書に開示された目的のために、化学元素は、元素の周期表（ＣＡＳ版）、及び化学及び物理のハンドブック（７５版、１９９４年）に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、ソレルら、「有機化学」、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス、サウサリート：１９９９年、及びスミスら、「マーチ有機化学」、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク：２００７年に記載され、それらのすべては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４５】
文法上の２つの不定冠詞（ａ及びａｎ）及び定冠詞（ｔｈｅ）は、本明細書で使用するとき、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、「少なくとも１つ」又は「１つ以上」を含むことが意図されている。かくして、これらの冠詞は、その冠詞の文法上の対象の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）をいう。例として、「１つの成分」は、１つ以上の成分を意味し、かくして、可能的には、２つ以上の成分が、企図され、記載された実施形態の実施に採用又は使用され得る。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「被治療体」は、動物をいう。典型的に、動物は、哺乳動物である。被治療体は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリ等をいう。ある実施形態において、被治療体は、霊長類である。さらに他の実施形態において、被治療体は、ヒトである。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「罹患体」は、ヒト（大人及び子供を含む）又は他の動物である。１つの実施形態において、「罹患体」は、ヒトをいう。
【００４８】
用語「含む」は、開放式であることを意味し、指摘された成分を含むが、他の要素を排除するものではない。
【００４９】
「立体異性」は、同じ化学構成を有するが、原子又は基の空間配置が異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。
【００５０】
「キラル」は、鏡像の相方に重ね合わせることができないという性質を有する分子をいい、他方、用語「アキラル」は、鏡像の相方に対して重ね合わせることができる分子をいう。
【００５１】
「鏡像異性体」は、互いについて重ね合わせることができない鏡像である１つの化合物の２つの立体異性体をいう。
【００５２】
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、鏡像異性体の５０：５０混合物をいい、これは光学活性が欠如している。
【００５３】
「ジアステレオ異性体」は、２つ以上のキラル中心を有し、それらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオ異性体は、異なる物性、例えば融点、沸点、分光特性又は生物活性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣのような高解像度分析手法により分離する。
【００５４】
本明細書で用いている立体化学の定義及び約束事は、一般に、Ｓ.Ｐ.パーカー（Parker）編、マグロウヒル化学用語辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）（１９８４年）マグロウヒル・ブック・カンパニー、ニューヨーク；並びにエリエル（Eliel）、Ｅ.及びウィレン（Wilen）、Ｓ.、「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of Organic Compounds）」、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４年に従っている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわちそれらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記述する際、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、キラル中心周りの分子の接待配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の形跡を示すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが接頭辞として付された化合物は、右旋性である。ある特定の立体異性体は、鏡像異性体ということができ、かかる立体異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がなかったときに生じ得る。
【００５５】
本明細書に開示された化合物のいずれもの不斉原子（例えば、炭素等）も、ラセミ又は鏡像異性的に富化された例えば（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）配置において存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置において少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。
【００５６】
出発物質及び手法の選択に依存して、化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、可能な立体異性体の１つ又はそれらの混合物例えばラセミ体及びジアステレオ異性体混合物の形態で存在し得る。光学的に活性な（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、キラルなシントン又はキラルな試薬を用いて調製し得るか、又は通常の技術を用いて分割することができる。化合物が二重結合を有するならば、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有するならば、そのシクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。
【００５７】
立体異性体のいずれの得られる混合物も、その成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体に、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、分離することができる。
【００５８】
最終生成物又は中間体のいずれの得られるラセミ体も、当業者に知られている方法、例えばそのジアステレオ異性体塩の分離によって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。好ましい鏡像異性体は、また、不斉合成によっても調製することができる。例えば、ジャック（Jacques）ら、鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）（ワイリー・インターサイエンス、ニューヨーク、１９８１年）；不斉合成の原理（Principles of Asymmetric Synthesis）（第２版  ロバートＥ．ゴーレー（Robert E. Gawley）、ジェフリー・オーブ（Jeffrey Aube）、エルゼビア、オックスフォード、ＵＫ、２０１２年）；エリエル（Eliel）、Ｅ.Ｌ.  炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）（マグロウヒル、ＮＹ、１９６２年）；ウィレン（Wilen）、Ｓ.Ｈ.  分割剤及び光学分割の表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions） p. 268 （Ｅ.Ｌ.エリエル編、ノートルダム大学出版、ノートルダム、ＩＮ  １９７２年）；キラル分離技術：実践的なアプローチ（Chiral Separation Techniques: A Practical Approach）（スブラマニアン（Subramanian）、Ｇ.編、Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA、ワインハイム、ドイツ、２００７年）を参照のこと。
【００５９】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。互変異性が可能（例えば、溶液中）である場合、互変異性体の化学平衡が達成される。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体は、結合性電子のいくつかの再編による相互変換を含む。ケト−エノール互変異性の１つの具体例は、ペンタン−２，４−ジオン及び４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性の他の例は、フェノール−ケト互変異性である。フェノール−ケト互変異性の１つの具体例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。別段の記述がない限り、本明細書に開示された化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。
【００６０】
用語「任意の」又は「任意に」は、後に記載される事象又は状況が生じ得るが、生じる必要がないこと、及び当該記述が、当該事象又は状況が生じる事例と、生じない事例を含むことをいう。例えば、「任意の結合」は、その結合が存在しても、存在していなくてもよいこと、及び当該記述が、単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。
【００６１】
用語「不飽和」は、１つ以上の不飽和単位を有する部分をいう。
【００６２】
本明細書で記載するとき、本明細書に開示された化合物は、上記一般式で示される化合物のように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及びスピシーズによって例示されるように、任意に、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。語句「任意に置換されていてもよい」は、語句「置換又は無置換の」と互換的に使用されることが理解される。一般に、用語「置換され」は、所与の構造中の１つ以上の水素基の特定の置換基による置き換えをいう。別段の指示がない限り、任意に置換されていてもよい基は、当該基の置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造中の２つ以上の位置が、特定の群から選ばれた２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は、各位置において、同じであるか、異なり得る。本明細書に記載した置換基は、重水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキル,アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル、ヒドロキシ置換ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル−Ｃ（＝Ｏ）、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヒドロキシ置換アルキル−Ｓ（＝Ｏ）、ヒドロキシ置換アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、カルボキシアルコキシ等を含むが、それらに限定されない。
【００６３】
本明細書において別段の定義がない限り、いずれかの置換基において、又は本発明の化合物において、又はいずれかの本明細書中の他の式において２回以上出現するバリアブルについて、各出現ごとのその定義は、他の出現毎でのその定義からは独立している。置換基の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容され得る。安定な化合物は、有用な純度で反応混合物から単離することのできる化合物である。
【００６４】
加えて、「各…は、独立に」、「…及び…の各々は、独立に」及び「…は、独立に」という本発明における記述は、別段の特定がない限り、本明細書において、互換的に用いられ得る。それは、特定の選択肢を表す同じ符号が互いに影響しないという異なる群、及び特定の選択肢を表す同じ符号が互いに影響しないという同じ群の両方において表現されうるという一般的理解を有すべきである。Ｒ6を例に取ると、式「−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a」及び式「−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c」におけるＲ6の具体的な選択肢は、互いに影響を受けず、そして同時に、式「−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a」におけるいくつかのＲ6の具体的な選択肢は、互いに影響を受けない。
【００６５】
本明細書の種々の個所で、本明細書に開示された化合物の置換基は、群又は範囲として開示されている。本発明は、かかる群及び範囲の成員のそれぞれの個々のサブコンビネーションを含むことが具体的に意図されている。例えば、用語「Ｃ1-6アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキル、及びＣ6アルキルを個別に開示するものであることが意図されている。
【００６６】
本明細書の種々の個所で、連結置換基が記載されている。構造が明らかに連結基を必要とする場合、当該基のために列挙されたマーカッシュの被選択要素は、連結基であるものと理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、当該被選択要素のためのマーカッシュグループの定義が「アルキル」又は「アリール」を列挙している場合、その「アルキル」又は「アリール」は、それぞれ、連結アルキレン基又はアリーレン基を表すものと理解される。
【００６７】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１〜２０の炭素原子の飽和線状若しくは分枝鎖一価炭化水素基をいい、ここで、アルキル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。別段の特定がない限り、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１２の個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有し、なおさらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。
【００６８】
アルキル基のいくつかに非限定的な例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２―プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−ｌ−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ3）3）、1-ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１−ヘキシル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)、2-ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3)2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3、１−ヘプチル、１−オクチル等を含むが、それらに限定されない。
【００６９】
用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から、２つの水素原子を引き抜くことによって誘導される飽和二価炭化水素基をいう。別段の特定がない限り、アルキレン基は、１〜１２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルキレン基は、１〜３個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキレン基は、１〜２個の炭素原子を含有する。そして、アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）等によって例示される。アルキレン基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ2二重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の飽和線状若しくは分枝鎖一価炭化水素基をいう。ここで、アルケニル基は、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよく、そして「シス」及び「トランス」配置、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例は、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、アリル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）等を含むが、それらに限定されない。
【００７１】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜１２個の炭素原子の飽和線状若しくは分枝鎖一価炭化水素基をいい、ここでアルキニル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキニル基２〜８個の炭素原子を含有し、他の実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ)、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）等を含むが、それらに限定されない。
【００７２】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で用いられても、「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに用いられても、−ＣＯ2Ｈをいう。用語「カルボニル」は、単独で用いられても、「アミノカルボニル」又は「カルボニルオキシ」のように他の用語とともに用いられても、−（Ｃ＝Ｏ）−をいう。
【００７３】
用語「Ｈ」は、単一の水素原子をいう。この基は、他の基に結合することができ、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシ基を形成することができる。
【００７４】
用語「Ｄ」又は「2Ｈ」は、単一の重水素原子をいう。この基は、メチレンに結合して、一重水素置換メチル（ＣＤＨ2）を形成することができ、２つの重水素原子がメチリジンに結合して、二重水素置換メチル（ＣＤ2Ｈ）を形成し、３つの重水素原子が４価を有する炭素原子に結合して、三重水素置換メチル（ＣＤ3）を形成する。
【００７５】
用語「アジド」又は「Ｎ3」は、アジド基をいう。この基は、例えばメチル基に結合してアジドメタン（メチルアジド、ＭｅＮ3）を形成し、又はフェニル基に結合して、フェニルアジド（ＰｈＮ3）を形成し得る。
【００７６】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキル鎖が１つ以上のヘテロ原子を含有することをいい、ここで、アルキル基及びヘテロ原子は、本明細書で定義したとおりである。別段の特定がない限り、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含有する。ある実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜５個の炭素原子を含有し、他の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含有する。いくつかの非限定的な例は、ＣＨ3ＯＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2−、ＣＨ3ＳＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2−、（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−等を含む。ヘテロアルキル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７７】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）、又はケイ素（Ｓｉ）のうちの１つ以上をいい、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及び（Ｐ）のいずれもの酸化形、いずれもの塩基性、窒素の第四級化形、又はヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）又はＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む。
【００７８】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）をいう。
【００７９】
用語「ヒドロキシ置換アルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル基は、本明細書で定義したとおりである。ヒドロキシ置換アルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル等を含むが、それらに限定されない。
【００８０】
用語「ヒドロキシ置換ハロアルキル」は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたハロアルキル基をいい、ここで、ハロアルキル基は、本明細書で定義したとおりである。ヒドロキシ置換ハロアルキルの例は、１−ヒドロキシ−２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロエチル等を含むが、それらに限定されない。ヒドロキシ置換ハロアルキル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
用語「カルボキシ置換アルキル」は、１つ以上のカルボキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル基は、本明細書に記載したとおりに定義される。カルボキシ置換アルキルの例は、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル等を含むが、それらに限定されない。
【００８２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルコキシ」は、それぞれに対応して、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、又はアルコキシ基をいい、ここでアルキル、アルケニル又はアルコキシは、本明細書に記載したとおりに定義される。かかる基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ等を含むが、それらに限定されない。そして、ハロアルキル、ハロアルケニル又はハロアルコキシは、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
用語「アルコキシ」は、は、酸素原子を介して親部分に結合した先に定義したとおりのアルキル基をいう。別段の特定がない限り、アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
アルコキシ基のいくつかの非限定的な例は、メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ3）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ2ＣＨ3）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−ｌ−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ3）3）、１−ペントキシ（ｎ−ペントキシ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）等を含む。
【００８５】
用語「アルコキシアルキル」は、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基をいい、ここで、アルキル及びアルコキシは、本明細書で定義したとおりである。かかる基の例は、メトキシメチル、エトキシメチル等を含むが、それらに限定されない。アルコキシアルキル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
用語「アルキルチオ」は、２価の硫黄原子に結合した、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基をいう。いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基である。アルキルチオ基のいくつかの非限定的例は、メチルチオ（ＣＨ3Ｓ−）を含む。そして、アルキルチオ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
用語「アルケニルチオ」は、２価の硫黄原子に結合した、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルケニル基をいう。いくつかの実施形態において、アルケニルチオ基は、１〜４個の炭素原子を有する低級アルケニルチオ基である。アルケニルチオ基のいくつかの非限定的例は、アリルチオ（ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2Ｓ−）を含む。そして、アルケニルチオ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」、すなわち、独立に１つ又は２つのアルキル基で置換されたアミノ基を包含するものであり、ここで、アルキル基は、本明細書で定義したとおりである。いくつかの実施形態において、アルキルアミノ基は、１つ又は２つのＣ1-6アルキル基が窒素原子に結合した「低級アルキルアミノ」基である。他の実施形態において、アルキルアミノ基は、１〜３個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。好適なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり得る。アルキルアミノ基の例は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を含むが、それらに限定されない。そして、アルキルアミノ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基で置換された、１〜１０個の炭素原子を有する線状又は分枝アルキル基をいう。より好ましいアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基の非限定的例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル等を含む。そして、アミノアルキル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
ｘが整数である用語「ｘ員」は、典型的に、基における環形成原子の数を記述し、ここでの環形成原子の数は、ｘである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキルの例である。
【００９１】
用語「環」は、「炭素環式」、「ヘテロ環式」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「スピロ環式」、「縮合環式」等をいい、ここで、「炭素環式」、「ヘテロ環式」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「スピロ環式」及び「縮合環式」は、本明細書で定義されたとおりである。
【００９２】
本明細書で互換的に使用される用語「縮合二環式環」、「縮合環式」、「縮合ビシクリル」又は「縮合シクリル」は、芳香族ではない二環式環システムをいう一価又は多価飽和又は部分的に不飽和の架橋環システムをいう。例えば、以下に図形ａ、図形ｂ及び図形ｃに示されているように、２つの５員環（図形ａ）、２つの６員環（図形ｂ）、並びに１つの５員環と１つの６員環（図形ｃ）は、独立に、共通のＣ−Ｃ結合を共有した架橋環システムである。そのような環システムは、その核となる構造中に孤立した又は共役した不飽和を含有し得るが、芳香族又はヘテロ芳香族環ではない（しかし、芳香族置換基を有し得る）。縮合二環式システムにおける各環は、独立に、炭素環式環又はヘテロ環式環である。
【化５】
0006454346.tif 000006
【００９３】
縮合ビシクリル基のいくつかの非限定的な例は、ヘキサヒドロフルオロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル、ヘキサヒドロフルオロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル、オクタヒドロペンタレン−２−イル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル等を含む。縮合ビシクリル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９４】
本明細書において、互換的に使用されている用語「スピロシクリル」、「スピロ環式」、「スピロビシクリル」又は「スピロ二環式」は、一価又は多価の飽和又は部分不飽和の環システムをいい、ここで、１つの環は、他の環の特定の環状炭素に由来する。例えば、以下に、図形ｄ及び図形ｅに示すように、環Ａ及び環Ｂは、２つの飽和環システム間で１つの炭素原子を共有しており、これを「スピロシクリル」又は「スピロ二環式」と称する。スピロビシクリルにおける各環は、カルボシクリル又はヘテロシクリルのいずれかであり得る。スピロビシクリル基のいくつかの非限定的な例は、４−オキサスピロ［２．４］ヘプタ−６−イル、及び（Ｒ）−４−アザスピロ［２．４］ヘプタ−６−イルを含む。スピロビシクリル基は、任意に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【化６】
0006454346.tif 000007
【００９５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄及び酸素から選ばれる単環式、二環式又は三環式環システムとして３〜１２個の環原子を有する一価又は多価飽和環をいい、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、任意に、本明細書に記載された１つ以上の
置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式」又は「炭素環式環」は、単環式、二環式又は三環式環システムとして３〜１２個の炭素原子を有する一価又は多価の非芳香族飽和又は部分的不飽和の環をいう。炭素環式環システムは、スピロカルボビシクリル又は縮合カルボビシクリルを含む。好適なカルボシクリル基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを含むが、それらに限定されない。カルボシクリル基のさらなる例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−ｌ−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−ｌ−エニル、ｌ−シクロヘキサ−２−エニル、ｌ−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデセニル等を含む。カルボシクリル基は、任意に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９７】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式又は三環式環システムとして３〜１２個の炭素原子を有する一価又は多価飽和環をいい、ここで、二環式又は三環式環システムは、縮合環、架橋環及びスピロ環を含み得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含有する。シクロアルキル基は、任意に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。.
用語「シクロアルキルアルキル」は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基をいい、ここで、シクロアルキル及びアルキル基は、本明細書で定義したとおりである。かかる基の例は、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル等を含むが、それらに限定されない。シクロアルキルアルキル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９８】
用語「シクロアルコキシ」又は「シクロアルキルオキシ」、あるいは「カルボシクロオキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合した本明細書に記載された任意に置換されていてもよいシクロアルキル基又はカルボシクリル基をいい、ここで、シクロアルキル及びカルボシクリル基は、本明細書で定義したとおりである。かかる基の例は、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、ヒドロキシ置換シクロプロポキシ等を含むが、それらに限定されない。そして、任意に、シクロアルコキシ又はカルボシクロオキシのそれぞれは、独立に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
用語「シクロアルキルアミノ」は、１つ又は２つの任意に置換されていてもよい本明細書に記載されたシクロアルキル基で置換されたアミノ基をいう。シクロアルキルアミノ基の例は、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ヒドロキシ置換シクロプロピルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノ等を含むが、それらに限定されない。シクロアルキルアミノ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
用語「シクロアルキルアルコキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」又は「シクロアルキルアルコキシ」は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルコキシ基をいい、ここで、シクロアルキル基及びアルコキシ基は、本明細書で定義したとおりである。シクロアルキルアルコキシ基の例は、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルプロポキシ等を含むが、それらに限定されない。シクロアルキルアルコキシ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０１】
用語「カルボシクリルアルコキシ」は、１つ以上のカルボシクリル基で置換されたアルコキシ基をいい、ここで、カルボシクリル基及びアルコキシ基は、本明細書で定義したとおりである。カルボシクリルアルコキシ基の例は、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキセニルエトキシ等を含むが、それらに限定されない。カルボシクリルアルコキシ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０２】
本明細書において互換的に使用されている用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロ環式環」は、１つ以上の環員が本明細書で定義した独立に選ばれるヘテロ原子であり、完全に飽和又は１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、３〜１２個の環原子を含有する飽和又は部分不飽和の単環式、二環式又は三環式環をいう。１つの実施形態において、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロ環式環」基は、３〜８個の環員（例えば、２〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子であり、ここで、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換されて基ＳＯ又はＳＯ2、あるいはＰＯ又はＰＯ2を提供していてもよく、ただし、環が３員環であるとき、ただ１つのヘテロ原子が存在する）を有する単環、又は７〜１２個の環員（例えば、４〜９個の炭素原子及び１〜３個のＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれたヘテロ原子であり、ここで、Ｓ又はＰは、任意に、１つ以上のオキソで置換されて基ＳＯ又はＳＯ2、あるいはＰＯ又はＰＯ2を提供していてもよい）を有する二環である。ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
ヘテロシクリル基は、−ＣＨ2−基が、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）−基によって置き換えられていてもよい炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカルであり得る。環硫黄原子は、任意に、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよく、環窒素原子は、任意に、酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的例は、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル（オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル等を含む。−ＣＨ2−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基により置き換えられているヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリドニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオニル等を含む。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例は、スルホラニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル等を含む。ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
１つの実施形態において、ヘテロシクリル基は、４〜７員ヘテロシクリルであり得、これは、少なくとも１つの環原子が窒素、硫黄及び酸素から選ばれる、４〜７個の環原子を含有する飽和又は部分不飽和単環式環をいう。４〜７員ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例は、アゼチジニル、オキセタニル（オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、チエタニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル等を含む。−ＣＨ2−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基により置き換えられているヘテロシクリル基のいくつかの非限定的例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル、２−ピペリドニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオニル等を含む。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例は、スルホラニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル等を含む。４〜７員ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
他の実施形態において、ヘテロシクリルは、４員ヘテロシクリルであり得、これは、４個の環原子を含有する飽和又は部分不飽和単環式環をいい、その少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄及び酸素から選ばれるものである。４員ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、オキセタニル（オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル）、チエタニル等を含むが、それらに限定されない。４員ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
他の実施形態おいて、ヘテロシクリルは、５員ヘテロシクリルであり得、これは、５個の環原子を含有する飽和又は部分的不飽和単環式環をいい、その少なくとも１つの環原子が、窒素、硫黄及び酸素から選ばれるものである。５員ヘテロシクリルの例は、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ジチオラニル等を含むが、それらに限定されない。−ＣＨ2−基が−Ｃ（Ｏ）−基によって置き換えられているヘテロシクリルのいくつかの非限定的例は、２−オキソピロリジニル、オキソ−１，３−チアゾリジニル等である。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリルの非限定的例は、スルホラニル等である。５員ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０７】
さらに他の実施形態において、ヘテロシクリルは、６員ヘテロシクリルであり得、これは、６個の環原子を含有する飽和又は部分的不飽和単環式環をいい、その少なくとも１つの環原子が、窒素、硫黄及び酸素から選ばれるものである。６員ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、チオキサニル等を含むが、それらに限定されない。−ＣＨ2−基が−Ｃ（Ｏ）−基によって置き換えられているヘテロシクリルのいくつかの非限定的例は、２−ピペリジノニル、３，５−ジオキソピペリジニル、ピリミジンジオニル等である。環硫黄原子が酸化されているヘテロシクリルの１つの非限定的例は、１，１−ジオキソ-チオモルホリニル等である。６員ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
さらに他の実施形態に置いて、ヘテロシクリルは、７〜１２員ヘテロシクリルをいう。７〜１２員ヘテロシクリル例は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル等を含むが、それらに限定されない。７〜１２員ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、１つ以上のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基をいい、用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、ヘテロシクリル置換アルコキシをいい、ここで、酸素原子は、分子の残りの基に結合しているものであり、用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、ヘテロシクリル置換アルキルアミノをいい、ここで、窒素原子は、分子の残りの基に結合しているものである。ここで、ヘテロシクリル、アルキル、アルコキシ及びアルキルアミノは、本明細書で定義したとおりである。かかる基の例は、ピロール−２−イルメチル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルエトキシ、ピペラジン−４−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルエチルアミノ等を含むが、それらに限定されない。ここで、任意に、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ及びヘテロシクリルアルキルアミノの各々は、独立に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリル酸素原子に結合した、本明細書に記載した任意に置換されていてもよいヘテロシクリルをいい、ここで、酸素原子は、分子の残りの基に結合しているものである。ヘテロシクリルオキシ基の例は、ピロール−２−オキシ、ピロール−３−オキシ、ピペリジン−２−オキシ、ピペリジン−３−オキシ、ピペラジン−２−オキシ、ピペリジン−４−オキシ等を含むが、それらの限定されない。ヘテロシクリルオキシ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
用語「ヘテロシクリルアミノ」は、１つ又は２つのヘテロシクリル基で置換されたアミノをいい、ここで、ヘテロシクリルは、本明細書で定義したとおりである。ヘテロシクリルアミノ基の例は、ピロール−２−アミノ、ピロール−３−アミノ、ピペリジン−２−アミノ、ピペリジン−３−アミノ、ピペリジン−４−アミノ、ピペラジン−２−アミノ、ジピロール−２−アミノ等を含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルアミノ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１２】
用語「アリール」は、合計で６〜１４環員、好ましくは６〜１２環員、より好ましくは６〜１０環員を有する単環式、二環式又は三環式炭素環式システムをいい、ここで、当該システムにおける少なくとも１つの環が芳香族であるものであり、当該システムにおける各環は、３〜７環員を含有するものである。アリール基は、一般に、当該アリール基の芳香族環を介して親分子に結合しているが、必ずしもその必要はない。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香族」と互換的に用いることができる。アリール環の例は、フェニル、ナフチル及び案トラ船を含み得る。アリール基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１３】
用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール置換アルキル基をいう。いくつかの実施形態において、アラルキル基又はアリールアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。他の実施形態において、アラルキル基又はアリールアルキル基は、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有する「フェニルアルキル」である。かかる基のいくつかの非限定的例は、ベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエチル等を含む。アリール基又はアリールアルキル基は、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換される。アラルキル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合した、本明細書に記載した任意に置換されていてもよいアリール基をいい、これは、酸素原子を介して分子の残りの基に結合しているものであり、ここで、アリール基は、本明細書で定義したとおりである。アリールオキシ基の例は、フェノキシ、トリルオキシ、エチルフェノキシ等を含むが、それらに限定されない。アリールオキシ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
用語「アリールチオ」は、硫黄原子に結合した、任意に置換されていてもよいアリール基をいい、硫黄原子は、分子の残りの基に結合しているものであり、ここで、アリール基は、本明細書で定義したとおりである。アリールチオ基の例は、フェニルチオ、トリルチオ、エチルフェニルチオ等を含むが、それらに限定されない。アリールチオ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１６】
用語「アリールアミノ」は、１つ又は２つのアリール基で置換されたアミノ基をいう。アリールアミノ基の例は、Ｎ−フェニルアミノを含むが、それに限定されない。いくつかの実施形態において、アリールアミノ基のアリール環は、さらに置換されていてもよい。アリールアミノ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１１７】
用語「ヘテロアリール」は、全部で５〜１２個の環員、好ましくは５〜１０個の環員、より好ましくは５〜６個の環員を有する単環式、二環式又は三環式環システムをいい、ここで、当該システムにおける少なくとも１つの環は、芳香族であり、当該システムにおける少なくとも１つの環は、１つ以上のヘテロ原子を含有し、当該システムにおける各環は、５〜７環員を含有するものである。ヘテロアリール基は、一般に、ヘテロアリール基の芳香族環を介して親分子に結合しているが、必ずしもそうである必要はない。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「芳香族ヘテロ環式」」又は用語「ヘテロ芳香族化合物」と互換的に用いることができる。ヘテロアリール基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの実施形態において、５〜１０員ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む。
【０１１８】
ヘテロアリール環のいくつかの非限定的例は、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル)、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、並びに以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、又は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル等を含むが、それらに限定されない。
【０１１９】
本明細書に記載されているように、１つの環システム内で置換基Ｒから１つの環の中心までに引かれた結合（図形ｆに示すような）は、環Ａ上のいずれもの置換可能な位置での置換基Ｒの置換を表している。例えば、図形ｆは、図形ｆ1〜ｆ4に示すように、Ａ環上のいずれかの位置における可能な置換を表している。
【化７】
0006454346.tif 000008
【０１２０】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、１つ又は２つの、任意に置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアミノ基をいい、ここで、ヘテロアリールは、本明細書で定義したとおりである。ヘテロアリールアミノ基の例は、Ｎ−チエニルアミノ、ピリジン−４−イルアミノ、ｍ−フルオロピリジルアミノ、ジピリジルアミノ等を含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールアミノ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２１】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合した、任意に置換されていてもよいヘテロアリール基をいい、酸素原子は、分子の残りの基に結合しており、ここで、アリールは、本明細書で定義したとおりである。ヘテロアリールオキシ基の例は、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ等を含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールオキシ基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、１つ以上のヘテロアリール基で置換されたアルキル基をいい、ここで、ヘテロアリール及びアルキルは、本明細書で定義したとおりである。ヘテロアリールアルキルの例は、イミダゾリル−２−メチル、フリル−２−エチル、インドリル−３−メチル等を含むが、それらに限定されない。ヘテロアリールアルキル基は、任意に、本明細書に記載した１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１２３】
用語「プロドラッグ」は、インビボで式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物に変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血液中での加水分解、又は血液若しくは組織中でのプロドラッグ形態の親形態への酵素変換により行われ得る。本明細書に開示された化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明においてプロドラッグとして使用し得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ1−Ｃ24）エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル及びアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含有する本明細書に開示された化合物は、この位置でアシル化されて、そのプロドラッグを形成し得る。他のプロドラッグ形態は、リン酸エステル、例えば、親化合物上のＯＨ基のホスホン化に由来するリン酸エステルである。プロドラッグの徹底した検討は、ヒグチら、新規送達システムとしてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジュームシリーズの１４巻；ロシュ（Roche）ら編、薬物設計におけるバイオ可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）、アメリカ薬学会（American Pharmaceutical Association）及びパーガモン出版、１９８７年；ラウティオ（Rautio）ら、プロドラッグ：設計と臨床応用（Prodrugs: Design and Clinical Applications）、Nature Review Drug Discovery、2008, 7, 255-270；及びヘッカー（Hecker）ら、ホスファート及びホスホナートのプロドラッグ（Prodrugs of Phosphates and Phosphonates）、Journal of Medicinal Chemistry、2008、51、2328-2345に与えられており、これらは、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２４】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内中の代謝により生成した生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られている通常の技術を用いて同定することができ、それらの活性は、本明細書に記載されているもののような試験により決定することができる。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素分解等から結果し得る。したがって、本発明は、本明細書に開示された化合物をその代謝産物が生成するに足る時間哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成した化合物を含む、本明細書に開示された化合物の代謝産物を含む。
【０１２５】
「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示された化合物の有機又は無機の塩をいう。薬学的に許容され得る塩は、当該分野でよく知られている。例えば、Ｓ.Ｍ． バーグ（Berge）らは、薬学的に許容され得る塩をJ. Pharmacol Sci、1977、66、1-19において、詳細に記載しており、これを、参照により本明細書に組み込む。薬学的に許容され得る非毒性塩のいくつかの非限定的例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸、又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸により、又は当該分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を用いることにより、形成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、includeアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファン酸塩、カンファ―スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導された塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ+（Ｃ1-4アルキル）4の各塩を含む。本発明は、また、本明細書に開示された化合物のいずれもの塩基性窒素含有基の第四級化を想定している。水又は油溶性若しくは分散性生成物が、かかる第四級化により得られ得る。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらに、薬学的に許容され得る塩は、適切である場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ1-8スルホナート又はアリールスルホナートのような対イオンを用いて生成したアミンカチオンを含む。
【０１２６】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と、本明細書に開示された化合物との会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体をいう。
【０１２７】
用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いることができる。１つの実施形態において、１つの溶媒分子が本明細書に開示された化合物の１つの分子と会合し、例えば水和物である。他の実施形態において、１つを超える溶媒分子が本明細書に開示された化合物の１つの分子と会合し得、例えば二水和物であるさらに他の実施形態において、１つ未満の溶媒分子が本明細書に開示された化合物の１つの分子と会合し得、例えば半水和物である。さらに、本発明のすべての溶媒和物は、本明細書に開示された化合物の非水和物体の生物学的効果を保持している。
【０１２８】
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、化合物上の他の官能基との反応中に特定の官能基をブロック又は保護するために普通に用いられる置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基のいくつかの非限定的な例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ、Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。好適なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的例は、トリアルキルシリル、アセチル、ベンゾイル及びベンジルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。普通のカルボキシ保護基のいくつかの非限定的例は、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用についての一般的な記述に関し、グリーン（Greene）ら、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９１年、及びコシエンスキー（Kocienski）ら、保護基（Protecting Groups）、ティーメ（Thieme）、シュトゥットガルト、２００５年を参照されたい。
【０１２９】
本明細書で使用するとき、いずれかの疾患又は障害についての用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、１つの実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又は少なくとのその臨床症状の１つの進展を遅らせるか、又は阻止するか、又は低減すること）をいう。他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、罹患体によって認識され得ないものを含む少なくとも１つの物理的パ他メータを軽減又は改善することをいう。さらに他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方で調節することをいう。さらにまた他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は進展又は進行を予防又は遅延させることをいう。
【０１３０】
用語「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を取得する危険性の減少をいう（すなわち、疾患にさらされ得るか、疾患にかかりやすくされ得るが、なお、疾患の症状に見舞われるか示していない被治療体において、疾患の臨床症状の少なくとも１つを進展させないようにすること）。
【０１３１】
用語「ＡＤＨＤ」は、幼年期に普通に表れる精神障害である「注意欠陥多動性障害」の略号であり、この障害は、世界保健機関の疾病の一般的分類マニュアル」第１０版（ＩＣＤ−１０、ＷＨＯ、１９９２）によると、「多動性障害」と呼ばれ、分類番号は、Ｆ９０である。「ＡＤＨＤ」は、また、「多動児」としても普通に知られている。
【０１３２】
用語「統合失調症」は、「精神障害の診断及び統計マニュアル」第４版（アメリカ精神医学会、ワシントン、Ｄ．Ｃ．）によれば、統合失調症、統合失調障害、統合失調感情障害、及び精神障害をいう。ここで、用語「精神病」は、妄想、明らかな幻覚、無秩序な言動、又は硬直した挙動の作用をいう。
【０１３３】
用語「ＰＡＨ」は、「肺動脈性肺高血圧症」の略号であって、極度に悪性の進行性疾患であり、安静時に２５ｍｍＨｇよりも大きく、運動時に３０ｍｍＨｇを超えるという高いレベルに持続され、同時に平均の肺毛細血管楔入圧及び左室拡張末期圧が、１５ｍｍＨｇ未満である肺動脈圧と定義されている。そして、「ＰＡＨ」は、肺血管抵抗の進行性増加として特徴づけられ、最終的には右心不全に、そして死にさえ至るものである。
【０１３４】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファ―スルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、テオクル酸塩（chlorotheophyllinate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸、メシル酸、メチル硫酸塩、ナフトエ酸、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である
塩が誘導され得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。
【０１３５】
塩が誘導され得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を含む。
【０１３６】
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機又は有機塩基により形成することができる。
【０１３７】
塩が誘導され得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のカラムＩ〜ＸＩＩの金属を含む。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの各塩を含む。
【０１３８】
塩が誘導され得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む。ある有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
【０１３９】
本発明の薬学的に許容され得る塩は、通常の化学的方法により、塩基性又は酸性部から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸体を、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させるか、又はこれらの化合物の遊離塩基体を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。かかる反応は、典型的に、水中、又は有機溶媒中、又は両者の混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実施可能な場合には、望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」２０版、マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing Company）、イーストン、Ｐａ．、（１９８５年）；及びシュタール（Stahl）及びベルムス（Wermuth）による「薬学的塩のハンドブック：性質、選定及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」（Wiley-VCH、ワインハイム、ドイツ、２００２年）に見いだすことができる。
【０１４０】
さらに、本明細書に開示された化合物は、その塩を含め、それらの水和物の形態でも得ることができ、又はそれらの結晶化に使用した他の溶媒、例えばエタノール、ＤＭＳＯ等を含むこともできる。本発明の化合物は、本来的に又は意図により、薬学的に許容され得る溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成する。したがって、溶媒和化形態及び無溶媒和化形態の両方を含むことが意図されている。
【０１４１】
本明細書に与えられているいずれもの式も、化合物の同位体富化形態並びに同位体富化形態を表すことが意図されている。同位体富化化合物は、１つ以上の原子が選定された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除き、本明細書に与えられている式により表される構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の各同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ、125Ｉを含む。
【０１４２】
他の側面において、本発明の化合物は、本明細書で定義した同位体富化化合物を、例えば、放射性同位体、例えば3Ｈ、14Ｃ及び18Ｆが存在する化合物、又は非放射性同位体、例えば2Ｈ及び13Ｃが存在する化合物を含む。そのような同位体富化化合物は、代謝研究（14Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば、2Ｈ又は3Ｈを用いて）、薬物又は基質分布アッセイを含む、検出又は撮像技術、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、又は罹患体の放射線治療において、有用である。特に、18Ｆ富化化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいであろう。式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の同位体富化化合物は、一般に、当業者に知られている通常の技術によるか、又は先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いてここに付帯する例及び調製において記載されたプロセスと類似するプロセスにより、調製することができる。
【０１４３】
さらに、より重質の同位体による、特に重水素（すなわち、2Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性に由来する一定の治療的利点、例えば、向上したインビボ半寿命、又は減少した用量要求、又は治療指数における改善をもたらし得る。この文脈において重水素は、式（Ｉ）又は（Ｉ−Ａ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義することができる。用語「同位体富化係数」は、本明細書で使用するとき、特定の同位体の同位体存在度と天然同位体存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と表示されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素について、少なくとも３５００（５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の同位体富化係数を有する。本発明による薬学的に許容され得る溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されてもよいもの、例えばＤ2Ｏ、アセトン−ｄ6、ＤＭＳＯ−ｄ6を含む。
【０１４４】
本発明の化合物の説明
本明細書には、５−ＨＴ6拮抗剤として有用であり、特にアルツハイマー病の治療に強力な効果を有する芳香族複素環式化合物、その薬学的に許容され得る塩及び薬学的製剤が提供される。
【０１４５】
１つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）又は式（Ｉ−Ａ）
【化８】
0006454346.tif 000009
【０１４６】
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供され、式中、
各ｍは、独立に、０、１、２又は３;
各ｎは、独立に、１、２又は３;
各Ａは、独立に、ＣＲ3又はＮであり、
式（Ｉ）の各Ｘは、独立に、ＣＲ1又はＮであり、多くても２つのＸが、Ｎであるか、又は
式（Ｉ）の各Ｘは、独立に、ＣＨ又はＮであり、多くても２つのＸが、Ｎであり、
式（Ｉ−Ａ）のＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸの各々は、独立に、ＣＲ1又はＮであり、式（Ｉ−Ａ）のＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸのうちの多くても２つが、Ｎであり、又は
式（Ｉ−Ａ）のＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸの各々は、独立に、ＣＨ又はＮであり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸのうちの多くても２つが、Ｎであり、
各Ｙは、独立に、ＣＲ4又はＮであり、
各Ｒ1は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルケニルチオ、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又は各Ｒ1は、独立に、以下の基
【化９】
0006454346.tif 000010
【０１４７】
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
各Ｒ2は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、Ｒ6aＲ6Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）-Ｒ6b、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2-、Ｒ6bＳ（＝Ｏ）2-、Ｒ6bＳ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ6a）−、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6ハロアルキル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｒ6bＳ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6bＳ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又はＲ2は、以下の基
【化１０】
0006454346.tif 000011
【０１４８】
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
各Ｒ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜７員の炭素環、ヘテロ環式環、芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
各Ｒ5は、独立に、Ｃ2-10ヘテロシクリル又はＣ5-8シクロアルキルであり、ここで、任意に、Ｃ2-10ヘテロシクリル及びＣ5-8シクロアルキルの各々は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4−アルキル及びＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ6及びＲ6aは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるか、又はＲ6及びＲ6aは、それらが結合している、窒素原子とともに、任意に置換されていてもよい３員〜８員環を形成し、
各Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるが、
ただし、式（Ｉ）、（１−Ａ）又式（ＩＩ）の化合物は、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールを含まない。
【０１４９】
ある実施形態において、各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシである。
【０１５０】
他の実施形態において、各Ｒ2は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルであり、ここで、Ｒ6bは、本明細書で定義したとおりである。
【０１５１】
他の実施形態において、各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成する。
【０１５２】
他の実施形態において、各Ｒ5は、独立に、Ｃ3-7ヘテロシクリルであり、ここで、任意に、Ｃ3-7ヘテロシクリルは、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aから選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、ここでＲ6、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、本明細書で定義したとおりである。
【０１５３】
他の実施形態において、各Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルである。
【０１５４】
他の実施形態において、本明細書には、式（ＩＩ）
【化１１】
0006454346.tif 000012
【０１５５】
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供され、上記式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ7又は−Ｏ−であり、
各Ｒ1およびＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ6bは、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル又はＣ1-4ハロアルキルであるが、
ただし、式（ＩＩ）の化合物は、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールを含まない。
【０１５６】
他の実施形態において、各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１５７】
他の実施形態において、Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１５８】
他の実施形態において、各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨＦＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨＦＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3又は-ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2であるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、置換又は無置換のベンゼン環を形成する。
【０１５９】
他の実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである。
【０１６０】
他の実施形態において、本明細書には、以下の化合物
【化１２−１】
0006454346.tif 000013
【０１６１】
【化１２−２】
0006454346.tif 000014
【０１６２】
【化１２−３】
0006454346.tif 000015
【０１６３】
【化１２−４】
0006454346.tif 000016
【０１６４】
【化１２−５】
0006454346.tif 000017
【０１６５】
のうちの１つ、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグが提供される。
【０１６６】
また、本明細書には、本明細書に開示された化合物又はその薬学的に許容され得る塩の、本明細書に記載されたものを含む、アルツハイマー病を治療するための医薬品の製造における使用が提供される。本明細書に開示された化合物は、また、罹患体における５−ＨＴ媒介疾患、特にアルツハイマー病を減衰し、予防し、処置し、又は治療するための医薬品の製造に有用である。また、本明細書には、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は希釈剤とともに、治療効果量の式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１６７】
別段の記述がない限り、本明細書に開示された化合物のすべての同位体変種すべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学的に許容され得るプロドラッグは、本発明の範囲内にある。
【０１６８】
別段の記述がない限り、本明細書に記載した構造は、当該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び幾何（配座）の形態、例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳ立体配座、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、及び（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体をも含むことを意味する。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、並びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体又は幾何（配座）混合物は、本明細書に開示された範囲内にある。
【０１６９】
別段の記載がない限り、本明細書に開示された化合物のすべての互変異性形は、本発明の範囲内にある。さらに、別段の記載がない限り、本明細書に記載された構造は、１つ以上の同位体富化原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。
【０１７０】
本明細書に開示された化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）の化合物の、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、アトロプ異性体及び幾何（配座）異性体を含むがそれらに限定されないすべての立体異性体形態並びにそれらの混合物例えばラセミ混合物は、本発明に部分を構成することが意図されている。
【０１７１】
本明細書に示されている構造において、個々のキラル原子が特定されていない場合、すべての立体異性体が本発明の化合物として企図され、含まれるものである。ちったい化学がベタの楔形又は破線により特定され、個々の立体配置を表している場合、その立体異性体は、そのように特定され、定義される。
【０１７２】
本明細書に開示された化合物のＮ−オキシドも、本発明の範囲内にあり、三例えば酢酸の存在下、高められた温度で、通常の酸化剤例えば過酸化水素を用いた、対応する窒素塩基の酸化により、好適な溶媒例えばジクロロメタン、酢酸エチル又は酢酸メチル中、過酸例えば過酢酸との反応により、又はクロロホルム又はジクロロメタン中、３−クロロペルオキシ安息香酸との反応により、調製することができる。
【０１７３】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）により表される化合物の調製のための中間体が提供される。
【０１７４】
他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）により表される化合物の調製、分離及び精製のための各方法が提供される。
【０１７５】
式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）により表される化合物は、塩の形態で存在し得る。１つの実施形態において、塩は、薬学的に許容され得る塩である。語句「薬学的に許容され得る」は、その物質又は組成物が、化学的に及び／又は毒物学的に製剤を構成する他の成分及び／又はそれにより治療を受ける哺乳動物と相溶性があらねばならないことをいう。他の実施形態において、塩は、必ずしも薬学的に許容され得る塩である必要はなく、そして、それは、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）の化合物を調製及び／又は精製するための、及び／又は式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る。
【０１７６】
本明細書に開示された化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該分野で利用かようないずれもの方法、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸；アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸；スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等による遊離塩基の処理によって調製することができる。
【０１７７】
本明細書に開示された化合物が酸である場合、所望の塩は、いずれもの好適な方法、例えば、無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等による遊離酸の処理により調製することができる。好適な塩のいくつかの非限定的例は、アミノ酸例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア（第一級、第二級及び第三級アミン）、及び環式アミン例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導された有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等から誘導された無機塩を含む。
【０１７８】
本発明の化合物、組成物、製剤及び化合物又は組成物の投与
治療効果量の式（Ｉ）、（１−Ａ）又は式（ＩＩ）を有する化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、生の化学薬物として罹患体に投与することができ、また医薬組成物において活性成分として提供することもできる。したがって、本明細書には、また、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）を有する化合物、又はその立体異性体、若しくはラセミ混合物又は非ラセミ混合物、若しくは薬学的に許容され得る塩、若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物が提供される。１つの実施形態において、医薬組成物は、さらに、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は賦形剤を含み、そして任意に、他の治療及び／又は予防成分を含んでいてもよい。
【０１７９】
適切な担体、アジュバント及び賦形剤は、当業者によく知られており、そして例えば、アンセル（Ansel）ら、アンセルの医薬投与形態及び薬物送達システム（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems）、２００４年、リンピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、フィラデルフィア；ジェンナロ（Gennaro）ら、レミントン：調剤の科学と実際（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）、２０００年、リンピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス、フィラデルフィア；及びロウェ（Rowe）ら、医薬賦形剤ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）、２００５年、ファーマシューティカル・プレス（Pharmaceutical Press）、シカゴに記載されている。
【０１８０】
本明細書には、本明細書に記載された又は医薬組成物を罹患体に投与することを含む治療方法であって、さらに、追加の抗アルツハイマー病薬を投与することを含む方法（併用療法）が提供される。ここで、追加の抗アルツハイマー病薬は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−211、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント（tozadenant）、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＳＢ−７４２４５７、ナルザトン（naluzaton）、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガラタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組合せである。
【０１８１】
用語「治療効果量」は、疾患を治療するために十分に効果的である活性成分の合計量を意味する。単一の活性成分を罹患体に投与するとき、用語「治療効果量」は、この活性成分の量を意味する。併用剤を投与するとき、用語「治療効果量」は、活性組成物が併用され、同時に又は順番に投与される否かにかかわらず、その疾患の治療を行うに足る、活性組成物の合計量を意味する。式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、上に記載されている。他の成分との相溶性及び被治療体に対する無害性を考慮すると、担体、希釈剤又は賦形剤は、受け入れられるものでなければならない。本明細書に記載された他の側面によると、本明細書には、また、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容され得る塩を１種以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤と均一に混合物ことを含む医薬製剤を調製するための方法が提供される。用語「薬学的に許容され得る」は、医学的判断の合理的範囲内において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又は合理的な利益／リスク及び合併症に関連する他の問題がなく、罹患体の組織と相溶性がなければならず、意図した適用に効果的に使用されなければならない化合物、物質、組成物及び／又は投与形態をいう。
【０１８２】
一般に、本発明の化合物は、同様の利益を与える薬剤のための受け入れられた投与方法により、治療効果量で投与される。好適な用量範囲は、数多くの要因、例えば治療すべき疾患の重症度、被治療体の年齢及び健康、用いる化合物の効能、投与の経路及び形態、投与が施される症状、関与する医師の選択及び経験に依存して、典型的に、一日１〜５００ｍｇ、好ましくは一日１〜１００ｍｇ、最も好ましくは一日１〜３０ｍｇである。かかる疾患を治療する当業者は、不当な実験なしに、そして個人の知識及び本出願の開示に信頼して、所定の疾患のための本発明化合物の治療効果量を画定することができるであろう。
【０１８３】
一般に、本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所、肺内、膣内又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適な医薬処方物を含む医薬処方物として、又は吸入若しくは吹送による投与に好適な形態で投与される。好ましい投与方法は、苦痛の程度に応じて調節することができる一日投与計画を用いた経口によるものである。
【０１８４】
本発明の化合物又は化合物類は、１種以上の通常のアジュバント、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物及び単位剤形の形態に置かれ得る。医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物又は活性成分を伴うか、伴うことなく、通常の成分を通常の割合で含むことができ、そして単位剤形は、採用する意図された一日の用量範囲に相応するいずれかの好適な効果量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、固形剤、例えば錠剤又は充填カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放処方物、又は液体剤、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口用の充填カプセルとして、又は直腸内又は膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口用の滅菌注射液の形態で用いることができる。こうして、約０．０１〜約１ミリグラム、より広くは錠剤当たり約０．０１〜約１００ミリグラムの、活性成分を含有する処方物が、好適な代表的な単位製剤である。
【０１８５】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与剤形に処方することができる。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は化合物類又はその薬学的に許容され得る塩を活性成分として含むことができる。薬学的に許容され得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体の担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化物質でもあり得る１種以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般的に、微粒活性成分を含有する混合物である微粒固体である。錠剤において、活性化合物は、一般的に、必要な結合能を有する担体と好適な割合で混同され、所望の形状及びサイズに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜７０％含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクト―ス、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、それらに限定されない。用語「製剤」は、担体を伴うか伴わないで活性成分がそれと併される担体により包囲されるカプセルを提供する、カプセル化物質を担体として用いた活性化合物の処方物を含むことが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体形態であり得る。
【０１８６】
経口投与のための他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の少し前に液体形態の製剤に変換されることが意図される固形形態の製剤を含む。乳剤は、溶液例えばプロピレングリコール水溶液中で調製することができ、又は乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシアを含有することができる。水溶液剤は、活性成分を水中に溶かし、好適な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁剤は、粘稠物質例えば天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁化剤を用いて微粒活性成分を水中に分散させることによって調製することができる。液体形態の製剤は、溶液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、そして活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人口及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
【０１８７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続注射による）用に処方され得、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、小容積点滴において単位投与形態で、、又は添加した防腐剤を有する多回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、のような形態、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液を取り得る。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして、処方剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離により、又は好適なビヒクル例えば滅菌発熱性物質除去水とともに使用する前の構成のための溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態にあり得る。
【０１８８】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤を用いて消泡することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤をも含有する。口内における局所投与用に好適な処方物は、着香基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤、不活性基剤例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、及び好適な液状担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
【０１８９】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方することができる。まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターを溶融し、活性成分を均質に、例えば撹拌により、分散させる。ついで、溶融した均質な混合物を、手ごろな大きさの型に注ぎ、冷却し、固化させる。
【０１９０】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られている担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーである。
【０１９１】
本発明の化合物は、経鼻投与用に処方することができる。溶液又は懸濁液は、通常の手段により、例えば点滴器、ピペット又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。処方物は、単回又は多回投与形態で提供され得る。後者の点滴器又はピペットの場合、これは、適切なあらかじめ決定された容積の液剤又は懸濁剤を投与する罹患体によって達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化式スプレーポンプにより達成することができる。
【０１９２】
本発明の化合物は、特に気道への、エアロゾル投与用に処方することができ、鼻腔内投与を含む。本化合物は、一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーという、小さな粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当該分野で知られている手段、例えば微粒子化によって得ることができる。活性成分は、好適な噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の好適なガスを有する加圧パック中に提供される。エアロゾルは、好都合には、界面活性剤例えばレシチンをも含有し得る。薬の用量は、計量弁によって制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば好適な粉末基剤例えばラクト―ス、デンプン、デンプン誘導、体例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の本化合物の粉末ミックスの形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ中の、又は粉末が吸入器により投与され得るブリスターパック中の、単位投与形態で提供することができる。
【０１９３】
所望の場合、処方物は、活性成分の徐放性又は制御放出投与に適合した腸溶性コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイスに処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要な場合に、及び治療計画についての罹患体コンプライアンスがきわめて重大である場合に、遊離である。経皮送達システムにおける化合物は、しばしば、皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。対象の化合物は、浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合わせることもできる。徐放性送達システムは、手術又は注射により、皮下で真皮層中に挿入される。皮下インプラントは、化合物を脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー例えばポリ乳酸中にカプセル化する。
【０１９４】
医薬製剤は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位製剤は、包装された製剤であり得、そのパッケージは、個別量の製剤、例えばバイアル又はアンプル中にパケットにされた錠剤、カプセル剤及び散剤を含有する。また、単位製剤は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であり得るか、又は包装された形態の適切な数のこれらのいずれかのものであり得る。
【０１９５】
他の好適な薬学的担体及びその処方物は、レミントン：調剤の化学と実際、１９９５年、Ｅ.Ｗ.マーチン（Martin）編、マック・パブリッシング・カンパニー、１９版、イーストン、ペンシルバニアに記載されている。
【０１９６】
化合物及び医薬組成物の使用
本明細書には、５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を、予防し、治療し又は緩和するための医薬品の製造のために使用される化合物及び医薬組成物が提供される。
【０１９７】
本明細書には、式（Ｉ）、（１−Ａ）若しくは（ＩＩ）を有する化合物又は本明細書に記載された化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、又はアジュバントを含有する医薬組成物が提供される。本明細書に記載された組成物における前記化合物の量は、肥満、胃腸疾患、ＣＮＳ障害及び心血管疾患を、５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2を阻害することにより治療するために効果的で、検出可能な量であり、ここで、ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病等であり、心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全、心臓肥大等である。
【０１９８】
化合物又は薬学的に許容され得る組成物の「効果的な量」又は「効果的な用量」は、上記障害又は疾患の１つ以上を治療し、又はその重症度を緩和する上で効果的な量である。本発明の方法によると、被治療体に化合物又は組成物を投与するどのような用量及び経路も障害又は疾患を治療し、又はその重症度を緩和するために有効である。正確な用量は、被治療体の相対的な健康状態によって変化し、それは、数多の要因、例えば罹患体の人種、年齢、及び一般的な状態、感染の重症度、特殊な要因、経路等に依存する。本明細書に記載された化合物又は組成物は、検討されているように、１種以上の追加の治療剤とともに、被治療体に投与することができる。
【０１９９】
ヒトの治療に有用である以外に、これらの化合物及び組成物は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル、及び家畜の哺乳動物の獣医学的治療のためにも有用である。他の実施形態において、動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。本明細書で使用するとき、本明細書に開示された化合物は、その薬学的に許容され得る誘導体を含む。
【０２００】
一般的な合成手法
本発明を記載するために、以下の例を説明する。本発明はそれらの実施形態に限定されるものではなく、本発明を実施するための方法を提供するにすぎないことを理解すべきである。
【０２０１】
一般に、本明細書に開示した化合物は、本明細書に開示した方法により調製することができ、ここで、置換基は、さらに言及する場合を除いて、式（Ｉ）、（１−Ａ）又は（ＩＩ）について定義したとおりである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明をさらに例示するために提供されている。
【０２０２】
当業者は、記載された化学反応が、本明細書に開示された多くの他の化合物を調製するために容易に適合され得ることを認めるであろうし、本明細書に開示された化合物を調製すための代替方法は、本明細書に開示された範囲内にあるものとみなされる。例えば、本発明によるが非例示の化合物の合成は、当業者に明らかな修飾により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、記載されたもの以外の当該分野で知られている他の好適な試薬を用いることにより、及び／又は反応条件のルーチンの修飾を行うことにより、成功裏に行うことができる。あるいは、本明細書に開示され、又は当該分野で知られている他の反応は、本明細書に開示された他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認められるであろう。
【０２０３】
以下に記載した例において、別段の指示がない限り、すべての温度は、摂氏度（℃）で記載されている。試薬は、供給業者、例えば、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、アルコ・ケミカル・カンパニー及びアルファ・ケミカルカンパニーから購入し、別段の指示がない限り、さらに精製することなく使用した。普通溶媒は、供給業者、例えば、シャントウ・シーロン・ケミカル・ファクトリー（Shantou XiLong Chemical Factory）、カントン・カンフア・リージェント・ケミカルファクトリー（Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory）社、コワンチョウ・リージェント・ケミカルファクトリー（Guangzhou Reagent Chemical Factory）、チャンジン・ユーユー・ファイン・ケミカル（Tianjin YuYu Fine Chemical）社、キンダオ・テンロン・リージェント・ケミカル（Qingdao Tenglong Reagent Chemical）社、及びキンダオ・オーシャン・ケミカルファクトリー（Qingdao Ocean Chemical Factory）から購入した。
【０２０４】
無水テトラヒドロフランは、ナトリウムを添加して、還流条件下でテトラヒドロフランを乾燥することによって得た。無水ジクロロメタン及び無水クロロホルムは、水素化カルシウムを備えて、還流条件下で別々に乾燥することによって得た。酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチルアミン及び石油エーテルは、使用前に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
【０２０５】
一般に、以下の反応は、窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気又は乾燥チューブを備えた無水溶媒中で行い（別段の指示がない限り）、反応フラスコは、適切なゴム栓で栓をし、基質は、注射器を介して添加した。すべてのガラス器具は、使用前に乾燥した。
【０２０６】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）は、キンダオ・オーシャン・ケミカルファクトリーから購入した。ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を参照標準として用いて、ＣＤＣｌ3、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＣＤ3ＯＤ、又はアセトン−ｄ6溶液として得た（ｐｐｍで報告）。ピークの多重が報告された場合、以下の略号が用いられている：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。結合定数は、与えられているとき、ヘルツ（Ｈｚ）で報告されている。
【０２０７】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ及びＧ１３１６Ａ  ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたアジレント６３２０シリーズＬＣ−ＭＳ分光計で決定した。分析には、Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ  ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳ分光計上で用いた。
【０２０８】
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１１Ａクォータナリポンプ及びＧ１３１６Ａ  ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたアジレント６１２０シリーズＬＣ−ＭＳ分光計で決定した。分析には、Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｄ  ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳ分光計上で用いた。
【０２０９】
両分光計は、アジレントのゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、５μｍ）を備えていた。注入体積は、試料の濃度により決定した。流量は、０．６ｍＬ／分である。移動相は、（移動相Ｂとして、Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）中、（移動相Ａとして、ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸）であり、２１０／２５４ｎｍでＵＶ検出した。勾配溶出の条件は、表１に記載した。
【表１】
0006454346.tif 000018
【０２１０】
化合物の純度は、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出（ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４ミクロン）を用いて、アジレント１１００シリーズ高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定した。１０分、流量０．６ｍＬ／ｍｉｎ、（Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸）中５〜９５％（ＣＨ3ＣＮ中０．１％ギ酸）。カラムは、４０℃で操作した。
【０２１１】
本明細書を通じて、以下の略号が使用される：
ＨＯＡｃ     酢酸 
ＭｅＣＮ、ＣＨ3ＣＮ    アセトニトリル
Ｃｌ3ＣＣＯＣｌ    トリクロロ酢酸クロリド
ＣＨＣｌ3     クロロホルム
ＣＤＣ１3    クロロホルム−ｄ
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ6    重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＯＣｌ3    塩化ホスホリル
Ｅｔ2Ｎ−ＳＦ3    ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＣｌＳＯ2ＯＨ    クロロスルホン酸 
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ    酢酸エチル
Ｅｔ−、ＣＨ3ＣＨ2−    エチル
ＨＣｌ    塩酸
ＭｇＳＯ4    硫酸マグネシウム
ＭｇＣｌ2    塩化マグネシウム
ＭｅＯＨ、ＣＨ3OH    メタノール
ＨＣＨＯ     ホルムアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＣＭ    ジクロロメタン
ｍＬ、ｍｌ    ミリリットル
ＰＥ    石油エーテル（６０〜９０℃）
Ｎａ2ＣＯ3    炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ3    重炭酸ナトリウム
Ｍ    モル／Ｌ
Ｋ2ＣＯ3    炭酸カリウム
ＫＯＨ    水酸化カリウム
ＲＴ     室温
Ｒｔ    保持時間
ｈ、ｈｒ    時間
ＮａＢＨ3ＣＮ   シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ    塩化ナトリウム
ＮａＨ    水素化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4    硫酸ナトリウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
Ｅｔ3Ｎ、ＴＥＡ    トリエチルアミン
Ｈ2Ｏ    水
ＥＤＴＡ       エチレンジアミン四酢酸
ＰＥＩ     ポリエチレンイミン
パージリン    パージリン
トリス−ＨＣｌ    トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸
Ｐｄ2（ｄｂａ）3    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＤＰＥｐｈｏｓ    ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＮａＮＯ2    亜硝酸ナトリウム
ＮＡＤＰＨ    ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸。
【０２１２】
以下の合成スキームは、本明細書に開示した化合物の調製を記述するものであり、別段の指示がない限り、各ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、Ｘ、Ｑ及びＲ7は、本明細書で定義したとおりである。
【０２１３】
スキーム１
【化１３】
0006454346.tif 000019
【０２１４】
本明細書に開示した化合物は、スキーム１に図解した手法により調製することができ、具体的な合成工程は、例を参照することができ、ここでＲは、保護基例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣｌ3又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3である。まず、化合物（１）が、塩基の存在下に、置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応して、化合物（２）を与えた後、化合物（２）の脱保護により、化合物（３）を与えことができる。ついで、所望の化合物（４）は、化合物（３）からアルキル化反応により得ることができる。
【０２１５】
スキーム２
【化１４】
0006454346.tif 000020
【０２１６】
本明細書に開示した化合物は、スキーム２に図解した手法により調製することができ、具体的な合成工程は、例を参照することができ、ここでＲは、保護基例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＣｌ3又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3である。まず、化合物（１−Ａ）が、好適な溶媒例えばＤＭＦ又はＴＨＦ中で、ＰＯＣｌ3又はＮａＮＯ2と反応して、化合物（５）を与えることができる。ついで、化合物（５）が、塩基の存在下に、置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応して、化合物（６）を与えることができ、そして化合物（６）がフッ素化試薬と反応して、化合物（７）を与えることができる。化合物（８）は、化合物（７）の脱保護により得ることができ、そして化合物（８）は、アルキル化されて、所望の化合物（９）を与えることができる。
【０２１７】
スキーム３
【化１５】
0006454346.tif 000021
【０２１８】
本明細書に開示した化合物は、スキーム３に図解した手法により調製することができ、具体的な合成工程は、例を参照することができる。まず、化合物（１−Ａ）が、好適な溶媒例えばＤＭＦ又はＴＨＦ中で、ＰＯＣｌ3又はＮａＮＯ2と反応して、化合物（５）を与えることができる。ついで、化合物（５）は、塩基の存在下に、置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応して、化合物（１０）を与えることができ、そして、化合物（１０）は、フッ素化試薬と反応して、所望の化合物（１１）を与えることができる。
【０２１９】
スキーム４
【化１６】
0006454346.tif 000022
【０２２０】
本明細書に開示した化合物は、スキーム４に図解した手法により調製することができ、具体的な合成工程は、例を参照することができる。まず、化合物（１２）が、塩基の存在下に、４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドと反応して、化合物（１３）を与えた後、塩基の存在下での化合物（１３）の脱保護により、化合物（１４）を与えることができる。ついで、化合物（１４）は、アルデヒドハロ炭化水素と反応して、所望の化合物（１５）を与えることができる。
【０２２１】
スキーム５
【化１７】
0006454346.tif 000023
【０２２２】
本明細書に開示した化合物は、スキーム５に図解した手法により調製することができ、具体的な合成工程は、例を参照することができる。まず、化合物（１２−Ａ）が、好適な溶媒中で、ＰＯＣｌ3又はＮａＮＯ2と反応して、化合物（１６）を与えることができ、化合物（１６）は、塩基の存在下に、４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドと反応して、化合物（１７）を与えることができる。化合物（１７）は、フッ素化試薬と反応して、化合物（１８）を与え、その後塩基の存在下での化合物（１８）の脱保護により、化合物（１９）を与える。ついで、化合物（１９）がアルデヒド又はハロ炭化水素と反応して、所望の化合物（２０）を与えることができる。
【０２２３】
本明細書に記載された化合物、医薬組成物及びそのしようを、以下の例によりさらに説明する。
【０２２４】
例
例１  １−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの合成
【化１８】
0006454346.tif 000024
【０２２５】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（2-メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリクロロアセチルクロリド（１．０ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の終わりに、混合物を２５℃に温め、２４時間反応させた。この反応混合物に、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、混合物を４０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（７６３ｍｇ、５２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 337.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09-7.06 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 3H), 4.03 (brs, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.18 (t, J = 4.4 Hz, 4H)。
【０２２６】
工程２）４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
低温浴中で、３ｍＬのクロロスルホン酸に、０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、得られた混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を氷水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との混合物中に注いだ後、その混合物を激しく撹拌し、分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５４８ｍｇ、７８．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.0 [M+H]+; 及び 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (brs, 7H), 3.21 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０２２７】
工程３）１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの合成
１０ｍＬのテトラヒドロフランに、０℃で、３−カルボニトリルインドール（２８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）を添加した後、その混合物を２５℃で１時間反応させた。この混合物を５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この混合物を２時間反応させたのち、１００ｍＬのジクロロメタンを添加し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（９６５ｍｇ、８９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 541.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 (brs, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
【０２２８】
工程４）１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（４３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を２４時間撹拌し、６０ｍＬのジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１６２ｍｇ、５１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 397.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.13 (td, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.6, 2.3 Hz, 1H), 3.91 (brs, 7H), 3.18-3.08 (m, 4H)。
【０２２９】
例２  １−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの合成
【化１９】
0006454346.tif 000025
【０２３０】
メタノール（１０ｍＬ）中の１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴の酢酸を添加した。ついで、この混合物に、０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６１７ｍｍｏｌ）を順番にゆっくり加えた。この混合物を１０分間反応させたのち、２５℃に温め、さらに５時間反応させた。反応混合物を１０ｍＬの水及び炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）でクエンチした後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝１５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、４９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 411.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (brs, 4H), 2.62 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.3, 142.2, 133.7, 133.2, 128.5, 128.4, 126.4, 124.7, 122.9, 120.3, 116.5, 113.8, 113.6, 111.2, 93.3, 56.1, 54.8, 49.9, 45.9。
【０２３１】
例３  １−（１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンの合成
【化２０】
0006454346.tif 000026
【０２３２】
工程１）１−（４−（５−（（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、標題化合物を、１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（３１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解）を用いて、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で調製し、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０３ｇ、９２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 558.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (brs, 7H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.57 (s, 3H)。
【０２３３】
工程２）１−（１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、１−（４−（５−（（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（４４７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した、標題化合物を白色固体として得た（２４８ｍｇ、７５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 414.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.12-2.98 (m, 8H), 2.59 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 193.4, 157.1, 142.4, 134.9, 132.3, 129.1, 127.5, 125.6, 124.7, 123.1, 122.9, 121.5, 116.6, 113.1, 111.2, 56.0, 51.0, 45.7, 27.8。
【０２３４】
例４  １−（１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンの合成
【化２１】
0006454346.tif 000027
【０２３５】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）で、１−（１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６１７ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８４ｍｇ、８６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 428.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36-8.29 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.04 (brs, 4H), 2.56 (brs, 7H), 2.34 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 193.6, 157.3, 142.4, 135.2, 132.5, 129.3, 127.7, 125.8, 124.9, 123.3, 122.9, 121.7, 116.8, 113.3, 111.3, 56.2, 55.2, 50.3, 46.2, 27.9。
【０２３６】
例５  ４−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化２２】
0006454346.tif 000028
【０２３７】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、４−フルオロインドール（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６２１ｍｇ、５８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 533.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz,1H ),7.17 (td, J = 8.1, 3.4 Hz, 1H),6.84 (dd, J = 9.5, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 3.7, 0.6 Hz, 1H), 3.89 (brs, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.01(t, J = 4.9 Hz, 4H)。
【０２３８】
工程２）４−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５（（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３０２ｍｇ、９７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.60-7.54 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 9.3,8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.7, 0.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 4H); 及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.0, 156.6, 154.6, 141.2, 136.9, 129.7, 126.3, 125.3, 123.1, 116.7, 111.1, 109.5, 108.5, 104.5, 56.0, 49.3, 44.7。
【０２３９】
例６  ４−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化２３】
0006454346.tif 000029
【０２４０】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、４−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４５ｍｇ、７２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H),7.35 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.08 (brs, 4H), 2.65 (brs, 4H), 2.40 (s, 3H);及び 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.1, 156.6, 154.6, 141.7, 137.0, 129.6, 126.3, 125.2, 122.5, 116.4, 110.8, 109.5, 108.4, 104.4, 55.9, 54.8, 49.8, 45.8。
【０２４１】
例７  １−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルの合成
【化２４】
0006454346.tif 000030
【０２４２】
工程１）１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール-４−カルボニトリルの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、４−シアノインドール（２８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４５５ｍｇ、４２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 540.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6 .89-6.87 (m, 2H), 3.89 (brs, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.08(t, J = 4.9 Hz, 4H)。
【０２４３】
工程２）１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（４５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２３０ｍｇ、６９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 397.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (brs, 4H), 3.03 (brs, 4H);及び 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.9, 142.2, 134.5, 132.3, 129.2, 128.9, 127.8, 124.2, 122.6, 117.9, 117.3, 116.3, 111.0, 106.8, 104.3, 55.9, 50.9, 45.6。
【０２４４】
例８  １−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリルの合成
【化２５】
0006454346.tif 000031
【０２４５】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８２ｍｇ、８９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 411.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (brs, 4H), 2.61 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H); 及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.8, 141.9, 134.5, 132.3, 129.3, 128.9, 127.8, 124.3, 122.5, 117.9, 117.3, 116.3, 111.0, 106.8, 104.4, 55.9, 54.8, 49.8, 45.8。
【０２４６】
例９  ５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化２６】
0006454346.tif 000032
【０２４７】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５−フルオロインドール（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（７１７ｍｇ、６７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 534.0 [M+H]+;及び1H (400MHz, CDCl3): δ 7.91 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.07 (t, J = 4.96 Hz, 4H)。
【０２４８】
工程２）５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５８ｍｇ、８３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.1 [M+H]+; 1H (400MHz, CDCl3): δ 7.91 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 0.5, 3.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 4H), 2.96-2.94 (m, 4H); 及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.5 (d, J = 238.5 Hz), 156.6, 142.2, 131.7 (d, J = 10.1 Hz), 131.2, 129.7, 128.1, 122.4, 116.3, 114.5 (d, J = 9.4 Hz), 112.4 (d, J = 25.5 Hz), 110.8, 108.7 (d, J = 4.1 Hz), 106.8 (d, J = 23.7 Hz), 55.8, 51.3, 45.9。
【０２４９】
例１０  ５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化２７】
0006454346.tif 000033
【０２５０】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（１９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、３０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.91 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.7, 0.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.02 (brs, 4H), 2.59 (brs, 4H), 2.34 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.5 (d, J = 238.5 Hz), 156.5, 141.7, 131.7 (d, J = 10.2 Hz), 131.2, 129.6, 128.1, 122.3, 116.2, 114.5 (d, J = 9.4 Hz), 112.4 (d, J = 25.5 Hz), 110.7, 108.7 (d, J = 3.9 Hz), 106.7 (d, J = 23.8 Hz), 55.8, 54.7, 49.8, 45.7。
【０２５１】
例１１  ５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化２８】
0006454346.tif 000034
【０２５２】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５−クロロインドール（３０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（７９３ｍｇ、７２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 550.1 [M+H]+;及び1H (400MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 3.94 (brs, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.07 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
【０２５３】
工程２）５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２７２ｍｇ、８４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 406.2 [M+H]+; 1H (400MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 0.5, 3.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.02 - 3.01 (m, 4H), 2.96 - 2.94 (m, 4H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.6, 142.2, 133.2, 131.9, 129.5, 129.0, 127.7, 124.6, 122.4, 120.9, 116.2, 114.5, 110.8, 108.2, 55.8, 51.2, 45.8。
【０２５４】
例１２  ５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化２９】
0006454346.tif 000035
【０２５５】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１９５ｍｇ、９３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 420.0 [M+H]+; 1H (400MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 0.6, 3.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.01 (brs, 4H), 2.56 (brs, 4H), 2.34 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.6, 141.8, 133.2, 131.9, 129.6, 129.0, 127.7, 124.6, 122.3, 120.9, 116.2, 114.5, 110.8, 108.2, 55.9, 54.9, 50.0, 46.0。
【０２５６】
例１３  ５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化３０】
0006454346.tif 000036
【０２５７】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５−ブロモインドール（３９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６７９ｍｇ、５７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 593.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.94 (brs, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
【０２５８】
工程２）５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エタノン（４７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３８ｍｇ、９４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 450.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.7, 0.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 8H);及び 124.3, 122.9, 116.9, 116.7, 115.1, 111.2, 108.4, 56.2, 50.5, 45.6。
【０２５９】
例１４  ５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化３１】
0006454346.tif 000037
【０２６０】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５８ｍｇ、６８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 19.9, 5.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.04 (brs, 4H), 2.59 (brs, 4H), 2.36 (s, 3H); 及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 156.6, 141.9, 133.6, 132.5, 129.6, 127.6, 127.3, 124.0, 122.4, 116.7, 116.3, 114.9, 110.8, 108.1, 55.9, 54.9, 50.1, 46.0。
【０２６１】
例１５  １−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
【化３２】
0006454346.tif 000038
【０２６２】
工程１）１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５−シアノインドール（２８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．０ｇ、９３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 541.1 [M+H]+;及び1H (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 3.7, 0.6 Hz, 1H), 4.08-3.91 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (t, J = 5.2 Hz, 4H)。
【０２６３】
工程２）１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（４３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２７２ｍｇ、８６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 397.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.91 (brs, 4H), 2.90 (brs, 4H);及び13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.8, 141.9, 135.8, 130.5, 129.3, 128.0, 127.5, 126.8, 122.4, 119.2, 115.5, 114.2, 112.1, 108.8, 105.8, 56.1, 49.8, 44.8。
【０２６４】
例１６  １−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
【化３３】
0006454346.tif 000039
【０２６５】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４５ｍｇ、７１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 411.0 [M+H]+; 1H (400MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H),7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.03 (brs, 4H), 2,60 (brs, 4H), 2.34 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.9, 142.0, 136.4, 130.6, 129.3, 128.5, 127.3, 126.3, 122.5, 119.3, 116.2, 114.2, 110.9, 108.2, 106.7, 55.9, 54.7, 49.8, 45.7。
【０２６６】
例１７  ６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化３４】
0006454346.tif 000040
【０２６７】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−フルオロインドール（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５８９ｍｇ、５５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 534.0 [M+H]+;及び1H (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.7, 0.7 Hz, 1H), 3.96 (brs, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.09 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
【０２６８】
工程２）６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４２８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２８０ｍｇ、９０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.7, 0.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 8H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160.9 (d, J = 240.0 Hz), 156.8, 142.4, 135.2 (d, J = 12.0 Hz), 129.8, 127.2, 126.9 (d, J = 4.0 Hz), 122.7, 122.2 (d, J = 9.0 Hz), 116.5, 111.8 (d, J = 24 Hz), 111.1, 108.8, 101.1 (d, J = 28 Hz), 56.1, 51.5, 46.0。
【０２６９】
例１８  ６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化３５】
0006454346.tif 000041
【０２７０】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（１９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５５ｍｇ、７７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.76-7.69 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (brs, 4H), 2.59 (brs, 4H), 2.36 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 160.8 (d, J = 240.2 Hz), 156.6, 141.9, 135.0 (d, J = 12.4 Hz), 129.6, 126.9, 126.7 (d, J = 3.9 Hz), 122.4, 122.0 (d, J = 9.9 Hz), 116.3, 111.7 (d, J = 24.2 Hz), 110.8, 108.6, 100.9 (d, J = 28.2 Hz), 55.9, 54.9, 50.1, 46.1。
【０２７１】
例１９  ６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化３６】
0006454346.tif 000042
【０２７２】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−クロロインドール（３０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５７３ｍｇ、５２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 550.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.98 (brs, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.19-3.00 (m, 4H)。
【０２７３】
工程２）６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８２ｍｇ、５６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 406.1 [M+H]+; 1H (400MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.08 - 3.02 (m, 8H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.7, 141.9, 135.1, 130.4, 129.5, 129.2, 127.0, 123.8, 122.6, 122.1, 116.5, 113.8, 110.9, 108.6, 55.9, 50.7, 45.5。
【０２７４】
例２０  ６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化３７】
0006454346.tif 000043
【０２７５】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２４ｍｇ、５９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 420.1 [M+H]+; 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.06 (brs, 4H), 2.63 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.6, 141.7, 135.2, 130.4, 129.6, 129.2, 127.0, 123.8, 122.4, 122.0, 116.4, 113.8, 110.9, 108.5, 55.9, 54.7, 49.7, 45.7。
【０２７６】
例２１  ６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化３８】
0006454346.tif 000044
【０２７７】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−ブロモインドール（３９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６６８ｍｇ、５６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 594.0 [M+H]+;及び1H (400MHz, CDCl3): δ 8.18 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 3.7, 0.6 Hz, 1H), 3.96 (brs, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.10 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
【０２７８】
工程２）６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エタノン（４７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５３ｍｇ、９８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 450.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 8H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.7, 142.0, 135.4, 129.6, 129.4, 126.9, 126.5, 122.5, 122.4, 118.0, 116.7, 116.5, 110.9, 108.6, 55.9, 51.1, 45.7。
【０２７９】
工程３）６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１１４ｍｇ、４９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.05 (brs, 4H), 2.58 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.6, 141.8, 135.5, 129.5, 129.4, 126.9, 126.5, 122.4, 122.3, 118.0, 116.7, 116.4, 110.9, 108.6, 55.9, 54.9, 50.0, 46.0。
【０２８０】
例２２  ７−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化３９】
0006454346.tif 000045
【０２８１】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、７−フルオロインドール（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６１９ｍｇ、５８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 534.0 [M+H]+;及び1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.64 (dt, J =8.0,1.0 Hz,1H), 7.48-7.47(m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.9,4.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 3.98 (brs, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０２８２】
工程２）７−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１８９ｍｇの水酸化カリウム固体、３．３７ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３２ｍｇ、７６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 390.2 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 8H)。
【０２８３】
例２３  ３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４０】
0006454346.tif 000046
【０２８４】
工程１）５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
３ｍＬのＤＭＦに、塩化ホスホリル（２．０４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を半時間撹拌した後、この混合物に２ｍＬのＤＭＦ中の５−フルオロインドール（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を２５℃に加熱し、２４時間反応させた。反応混合物を３０ｍＬの水でクエンチし、炭酸ナトリウム固体でｐＨ＝８−９に中和した。この混合物を濾過し、濾過ケークを真空中で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（１．５６ｇ、８６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 164.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H)。
【０２８５】
工程２）５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５５２ｍｇ、４９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 562.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.00 (brs, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.19-3.07 (m, 4H)。
【０２８６】
工程３）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
１０ｍＬの無水ジクロロメタンに、２５℃で、５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５５２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２６時間撹拌した。この混合物に、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４４１ｍｇ、７７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 584.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.14 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.00 (brs, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 4H)。
【０２８７】
工程４）３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５３ｍｇ、７８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 2H), 7.12 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 8H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.7 (d, J = 240.3 Hz), 157.0, 142.5, 131.4, 129.1, 127.5 (d, J = 10.2 Hz), 127.2 (t, J = 9.4 Hz), 122.6, 116.4, 114.8 (d, J = 9.4 Hz), 113.7 (d, J = 26.0 Hz), 111.6 (t, J = 233.4 Hz), 111.08, 106.2 (d, J = 24.7 Hz), 55.9, 51.3, 45.9。
【０２８８】
例２４  ３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４１】
0006454346.tif 000047
【０２８９】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１９３ｍｇ、８８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 454.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 6.0, 3.1 Hz, 2H), 7.12 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (brs, 4H), 2.61 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.7 (d, J = 240.4 Hz), 156.9, 142.1, 131.4, 129.1, 127.5 (d, J = 10.3 Hz), 127.2 (t, J = 9.5 Hz), 122.6, 116.3, 114.8 (d, J = 9.3 Hz), 113.7 (d, J = 25.6 Hz), 111.6 (t, J = 233.5 Hz), 111.0, 106.2 (d, J = 24.8 Hz), 55.9, 54.9, 50.0, 45.9。
【０２９０】
例２５  ５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４２】
0006454346.tif 000048
【０２９１】
工程１）５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例２３の工程１に記載した手法により、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中で、５−クロロインドール（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（０．９９８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．７６ｍｇ、９９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 180.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H)。
【０２９２】
工程２）５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（８９２ｍｇ、７７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 577.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.6, 2.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.03 (brs, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 4H)。
【０２９３】
工程３）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４８７ｍｇ、８１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 600.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.03 (brs, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.21-3.10 (m, 4H)。
【０２９４】
工程４）５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２７４ｍｇ、７７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 8H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.1, 142.4, 133.4, 129.8, 129.0, 127.7, 126.9 (t, J = 9.4 Hz), 125.8, 122.8, 120.2, 116.4, 115.8 (t, J = 26.3 Hz), 114.7, 111.5 (t, J = 233.6 Hz), 111.1, 56.0, 51.0, 45.7。
【０２９５】
例２６  ５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４３】
0006454346.tif 000049
【０２９６】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１６ｍｇ、９２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 470.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (brs, 4H), 2.61 (brs, 4H), 2.38 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.0, 142.1, 133.4, 129.8, 129.1, 127.7, 126.9 (t, J = 9.5 Hz), 125.8, 122.6, 120.1, 116.3, 114.7, 111.5 (t, J = 233.6 Hz), 111.1, 56.0, 54.9, 50.0, 45.9。
【０２９７】
例２７  ５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４４】
0006454346.tif 000050
【０２９８】
工程１）５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例２３の工程１に記載した手法により、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中で、５−ブロモインドール（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（０．９９８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．６３ｇ、９６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 224.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H)。
【０２９９】
工程２）５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．０２ｇ、８２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 622.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (brs, 7H), 3.11 (brs, 4H)。
【０３００】
工程３）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５１０ｍｇ、７９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 644.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 7H), 3.10 (t, J = 4.9 Hz, 4H)。
【０３０１】
工程４）３−（ジフルオロメチル）−５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ/ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２７６ｍｇ、７０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 500.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 4H), 2.98-2.97 (m, 4H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.1, 142.6, 133.8, 129.0, 128.5, 128.2, 126.7 (t, J = 9.5 Hz), 123.2, 122.6, 117.4, 116.3, 115.7 (t, J = 26.4 Hz), 115.1, 111.5 (t, J = 233.6 Hz), 111.1, 56.0, 51.4, 45.9。
【０３０２】
例２８  ３−（ジフルオロメチル）−５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化４５】
0006454346.tif 000051
【０３０３】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２６ｍｇ、８８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.04 (brs, 4H), 2.57 (brs, 4H), 2.34 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.0, 142.2, 133.8, 129.0, 128.5, 128.2, 126.7 (t, J = 9.4 Hz), 123.2, 122.6, 117.4, 116.3, 115.7 (t, J = 26.3 Hz), 115.1, 111.4 (t, J = 233.9 Hz), 111.1, 56.0, 54.9, 50.1, 46.0。
【０３０４】
例２９  ３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４６】
0006454346.tif 000052
【０３０５】
工程１）６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例２３の工程１に記載した手法により、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で、６−フルオロインドール（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（０．９９８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．３８ｇ、７６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 164.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.7, 2.3 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H)。
【０３０６】
工程２）６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（９２３ｍｇ、８２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 562.0 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (brs, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０３０７】
工程３）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５５４ｍｇ、７４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 583.9 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (br, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.13 (t, J = 4.2 Hz, 4H)。
【０３０８】
工程４）３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５５４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ/ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３６３ｍｇ、８７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 440.0 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08-2.98 (m, 8H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.2 (d, J = 242.1 Hz), 157.1, 142.5, 135.3 (d, J = 12.5 Hz), 128.9, 125.9 (td, J = 13.4, 3.8 Hz), 122.9, 122.7, 121.4 (d, J = 9.9 Hz), 116.4, 116.2 (t, J = 26.1 Hz), 112.5 (d, J = 24.2 Hz), 111.7 (t, J = 233.2 Hz), 111.1, 101.0 (d, J = 28.4 Hz), 56.0, 51.3, 45.9。
【０３０９】
例３０  ３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４７】
0006454346.tif 000053
【０３１０】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４０ｍｇ、６２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 454.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (brs, 4H), 2.61 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.2 (d, J = 242.2 Hz), 157.0, 142.1, 135.3 (d, J = 12.4 Hz), 129.0, 125.9 (td, J = 9.7, 3.7 Hz), 122.9, 122.7, 121.4 (d, J = 9.9 Hz), 116.3, 112.5 (d, J = 24.3 Hz), 111.6 (t, J = 233.2 Hz), 111.1, 101.0 (d, J = 28.3 Hz), 56.0, 54.9, 49.9, 45.9。
【０３１１】
例３１  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４８】
0006454346.tif 000054
【０３１２】
工程１）６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例２３の工程１に記載した手法により、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中で、６−クロロインドール（１．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（０．９９８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．６２ｇ、９１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 180.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)。
【０３１３】
工程２）６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．０１ｇ、８７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 579.9 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 8.21 (t, J = 6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (brs, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０３１４】
工程３）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４５７ｍｇ、７６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 600.7 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.01 - 4.02 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.14 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
【０３１５】
工程４）３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２７３ｍｇ、８２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 456.0 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 8H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 157.1, 142.4, 135.3, 131.6, 128.9, 126.1 (t, J = 9.6 Hz), 125.1, 124.6, 122.7, 121.3, 116.5, 116.2 (t, J = 26.3 Hz), 113.9, 111.6 (t, J = 233.4 Hz), 111.2, 56.0, 51.2, 45.8。
【０３１６】
例３２  ３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化４９】
0006454346.tif 000055
【０３１７】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８１ｍｇ、７７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 470.2 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 13.0, 8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.09 (brs, 4H), 2.60 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.0, 142.1, 135.4, 131.7, 128.9, 126.1 (t, J = 9.6 Hz), 125.1, 124.6, 122.6, 121.3, 116.4, 116.2 (t, J = 26.3 Hz), 113.9, 111.6 (t, J = 233.4 Hz), 111.1, 56.0, 54.9, 50.1, 46.1。
【０３１８】
例３３  ３−（ジフルオロメチル）−６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化５０】
0006454346.tif 000056
【０３１９】
工程１）６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例２３の工程１に記載した手法により、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中で、６−ブロモインドール（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（０．９９８ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（１．４７ｇ、８６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 224.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H)。
【０３２０】
工程２）６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．０１ｇ、８１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 621.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.04 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (brs, 7H), 3.12 (s, 4H)。
【０３２１】
工程３）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４２０ｍｇ、６５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 644.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.93 (brs, 7H), 3.19-3.07 (m, 4H)。
【０３２２】
工程４）３−（ジフルオロメチル）−６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１１２ｍｇの水酸化カリウム固体、２．０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８３ｍｇ、５９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 500.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 12.3, 5.7 Hz, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.06 - 3.04 (m, 8H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.1, 142.5, 135.7, 128.9, 127.2, 126.1 (t, J = 9.5 Hz), 125.5, 122.6, 121.6, 119.2, 116.9, 116.6, 111.5 (t, J = 233.5 Hz), 111.2, 56.0, 51.3, 45.9。
【０３２３】
例３４  ３−（ジフルオロメチル）−６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化５１】
0006454346.tif 000057
【０３２４】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１３９ｍｇ、９０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (brs, 4H), 2.64 (brs, 4H), 2.39 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157.0, 142.0, 135.7, 128.9, 127.2, 126.1, 122.6, 121.6, 119.3, 116.9, 116.5, 111.5 (t, J = 233.5 Hz), 111.2, 56.0, 54.9, 49.9, 45.9。
【０３２５】
例３５  ３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）スルホニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドールの合成
【化５２】
0006454346.tif 000058
【０３２６】
１０ｍＬのアセトンに、３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（１９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（１００μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２０時間反応させた。反応後、この混合物に、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、その混合物を飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２０５ｍｇ、８９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 468.0 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85(d, J = 55.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (brs, 4H), 2.66 (brs, 4H), 2.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H);及び13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 161.2 (d, J = 242.1 Hz), 157.0, 142.1, 135.3 (d, J = 12.45 Hz), 129.0, 125.9 (td, J = 3.75 Hz), 122.9 (d, J = 1.8 Hz), 122.8, 121.5 (d, J = 9.9 Hz), 116.3, 116.3 (t, J = 26.1 Hz), 112.5 (d, J = 24.3 Hz), 111.7 (t, J = 233.1 Hz), 111.1, 101.1 (d, J = 28.2 Hz), 56.0, 52.6, 52.3, 50.0, 11.8。
【０３２７】
例３６  ３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−(４−ネオペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化５３】
0006454346.tif 000059
【０３２８】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びピバルアルデヒド（１７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝３／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２１ｍｇ、８７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 510.0 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83(t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (brs, 4H), 2.67 (brs, 4H), 2.11 (s, 2H), 0.90 (s, 9H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): 161.3 (d, J = 241.8 Hz), 157.1, 142.5, 135.3 (d, J = 12.45 Hz), 128.9, 125.9 (td, J = 3.6 Hz), 122.9, 122.5, 121.4 (d, J = 9.9 Hz), 116.4, 116.2 (t, J = 26.4 Hz), 112.4 (d, J = 24.15 Hz), 111.7 (t, J = 233.1 Hz), 111.1, 101.1 (d, J = 28.35 Hz ), 70.0, 56.0, 55.6, 50.6, 33.2, 27.9。
【０３２９】
例３７  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化５４】
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【０３３０】
例３５に記載した手法により、アセトン（１０ｍＬ）中で、６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２０１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（１００μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１６８ｍｇ、７８．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.0 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (brs, 4H), 2.64 (brs, 4H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H);及び13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 157.1, 142.1, 135.4, 131.6, 128.8, 126.1 (t, J = 9.6 Hz), 125.1 (t, J = 21.0 Hz), 124.6, 122.7 121.3, 116.4, 116.2 (t, J = 26.4 Hz), 113.9, 111.6 (t, J = 233.4 Hz), 111.1, 56.0, 52.6, 52.3, 50.6, 11.9。
【０３３１】
例３８  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（４−ネオペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化５５】
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【０３３２】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びピバルアルデヒド（１７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝３／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８５ｍｇ、７０．２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 525.9 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85(t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.05 (brs, 4H), 2.70 (brs, 4H), 2.14 (s, 2H), 0.92 (s, 9H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ157.1, 142.5, 135.4, 131.6, 128.8, 126.2 (t, J = 9.6  Hz), 125.1, 124.6, 122.5 120.2, 116.5, 116.12 (t, J = 26.4 Hz), 113.9, 111.6 (t, J = 233.4 Hz), 111.1, 70.0, 56.0, 55.6, 50.7, 33.2, 27.9。
【０３３３】
例３９  ６−クロロ−１−（（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化５６】
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【０３３４】
３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で、１０ｍＬのメタノーに溶かし、その溶液に酢酸（１．５ｍｍｏｌ、９０μＬ）を添加した。ついで、この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−エトキシ−１−トリメチルシロキシルシクロプロパン（２ｍｍｏｌ、４３２μＬ）をゆっくり添加した。得られた混合物を１２時間反応させたのち、水（１０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２９ｍｇ、５１．９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 495.9 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (brs, 4H), 2.81 (brs, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.51 (d, J = 6.6 Hz, 4H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.1, 142.3, 135.4, 131.7, 129.1, 128.9, 126.1 (t, J = 9.0 Hz), 125.1, 124.6, 122.7 121.3, 116.4 (t, J = 27.0 Hz), 113.9, 111.6 (t, J = 232.50 Hz), 111.1, 56.0, 53.2, 50.0, 38.5, 15.7。
【０３３５】
例４０  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化５７】
0006454346.tif 000063
【０３３６】
例２に記載した手法により、メタノール（２０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（４５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１８０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．５９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４４０ｍｇ、８８．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 498.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08-3.07 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.1, 142.3, 135.4, 131.6, 128.9, 126.1 (t, J = 9.5 Hz), 125.1 (t, J = 2.2 Hz), 124.5, 122.5, 121.2, 116.3, 116.2 (t, J = 26.3 Hz), 113.9, 111.5 (t, J = 233.5 Hz), 111.1, 55.9, 54.5, 50.5, 48.6, 18.5。
【０３３７】
例４１  ６−クロロ−１−（（３−(４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化５８】
0006454346.tif 000064
【０３３８】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（４５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１８０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びシクロブタノン（２２３μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０４ｍｇ、７９．２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 509.9 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08 (brs, 4H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.51 (brs, 4H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.1, 142.3, 135.4, 131.7, 128.9, 126.1 (t, J = 9.6 Hz), 125.1, 124.5, 122.6, 121.2, 116.4, 116.2 (t, J = 26.1 Hz), 113.9, 111.5 (t, J = 233.5 Hz), 111.1, 60.2, 55.9, 49.9, 49.3, 26.9, 14.3。
【０３３９】
例４２  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化５９】
0006454346.tif 000065
【０３４０】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（４５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１８０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び３−オキセタノン（２１６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４８２ｍｇ、９４．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 511.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.11 (brs, 4H), 2.52 (brs, 4H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.1, 142.0, 135.4, 131.6, 129.01, 126.1 (t, J = 9.5 Hz), 125.1, 124.6, 122.7, 121.3, 116.5, 116.3 (t, J = 26.3 Hz), 113.9, 111.5 (t, J = 233.5 Hz), 111.2, 75.3, 59.2, 56.0, 49.8, 49.5。
【０３４１】
例４３  ６−ブロモ−１−（（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化６０】
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【０３４２】
例３９に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（２．０ｍｍｏｌ、１２０μＬ）及び１−エトキシ−１−トリメチルシロキシルシクロプロパン（０．９７ｍｍｏｌ、２０９μＬ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝３／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（８６ｍｇ、４０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 540.0 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.10 (brs, 4H), 2.88 (brs, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.55 (brs, 4H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ157.1, 135.6, 129.0, 127.2, 126.1 (t, J = 9.6 Hz), 125.5, 122.9, 121.6, 119.3, 116.8, 116.7, 116.3 (t, J = 26.1 Hz), 113.7, 111.5 (t, J = 233.4 Hz), 111.2, 56.1, 53.2, 49.4, 38.8, 14.1。
【０３４３】
例４４  ３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化６１】
0006454346.tif 000067
【０３４４】
工程１）１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（６７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／３で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（７１８ｍｇ、８３．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 611.8 [M+H] +;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (brs, 7H), 3.24 (s, 4H)。
【０３４５】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６０８ｍｇ、８２．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 633.7 [M+H] +;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 3.91 (br, 7H), 3.12 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０３４６】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１１２ｍｇの水酸化カリウム固体、２．０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２９３ｍｇ、６３．０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 489.9 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), , 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 54 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (br, NH), 2.81 (brs, 4H), 2.76 (brs, 4H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 157.6, 142.9, 133.8, 131.1 (t, J = 9.9 Hz), 129.4, 127.7, 126.4 (q, J = 31.8 Hz ), 124.8 (q, J = 270.45 Hz), 122.8, 122.2, 121.2 (d, J = 3.3 Hz), 116.1 (d, J = 26.4 Hz), 115.9, 112.8, 112.4 (t, J = 229.8 Hz), 110.8, 56.6, 51.4, 45.9。
【０３４７】
例４５  ３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化６２】
0006454346.tif 000068
【０３４８】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１６４ｍｇ、９６．０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 504.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.90 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 50 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.07 (brs, 4H), 2.60 (brs, 4H), 2.36 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.2, 142.1, 134.2, 129.1, 128.8, 128.0, 127.7 (q, J = 3.23 Hz), 124.3 (q, J = 270.6 Hz), 122.6, 121.2, 120.6 (q, J = 3.5 Hz), 116.5, 116.2 (t, J = 26.4 Hz), 111.4 (t, J = 233.8 Hz), 111.3 (t, J = 4.2 Hz), 111.2, 56.0, 54.9, 49.9, 45.9。
【０３４９】
例４６  ３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−(４−エチルピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化６３】
0006454346.tif 000069
【０３５０】
例３５に記載した手法により、アセトン（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（１１４μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１３０ｍｇ、５０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 518.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.06 (brs, 4H), 2.60 (brs, 4H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.2, 142.3, 134.2, 129.1, 128.7, 128.0 (t, J = 9.3 Hz), 127.7 (q, J = 32.4 Hz), 124.3 (q, J = 270.6 Hz), 122.6, 121.1, 120.6 (q, J = 3.45 Hz), 116.3, 116.1 (t, J = 26.4 Hz), 114.4 (t, J =233.6 Hz), 111.3 (q, J = 4.35 Hz), 111.1, 56.0, 52.6, 52.3, 50.1, 11.9。
【０３５１】
例４７  １−（（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化６４】
0006454346.tif 000070
【０３５２】
例３９に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、酢酸（４．０ｍｍｏｌ、２４５μＬ）及び１−エトキシ−１−トリメチルシロキシルシクロプロパン（５３０μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝３／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０１ｍｇ、２３．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 530.2 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (brs, 4H), 2.76 (brs, 4H), 1.69-1.67 (m, 1H), 0.49-0.47 (m, 2H), 0.45 (brs, 2H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.2, 142.4, 134.2, 129.1, 128.7, 128.0 (t, J = 9.3 Hz), 127.7 (q, J = 32.4 Hz), 124.3 (q, J = 270.6 Hz), 122.6, 121.1, 120.6 (q, J = 3.0 Hz), 116.4, 116.1 (t, J = 26.6 Hz), 114.4 (t, J =233.7 Hz), 111.3 (q, J = 4.35 Hz), 111.1, 56.0, 53.1, 50.1, 38.4, 5.8。
【０３５３】
例４８  ３−（ジフルオロメチル）−５，６−ジフルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化６５】
0006454346.tif 000071
【０３５４】
工程１）５，６−ジフルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（７４１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／３で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（８９５ｍｇ、９３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 580.1 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.2, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (brs, 7H), 3.12 (brs, 4H)。
【０３５５】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、５，６−ジフルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４００μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６６５ｍｇ、８０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 602.1 [M+H] +;及び1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 36.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (brs, 7H), 3.10 (brs, 4H)。
【０３５６】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−５，６−ジフルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１６８ｍｇの水酸化カリウム固体、３．０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３４６ｍｇ、７０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.2 [M+H] +;及び1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 36.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 8H)。
【０３５７】
例４９  ５，６−ジクロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化６６】
0006454346.tif 000072
【０３５８】
工程１）５，６−ジクロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（６１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６２５ｍｇ、７３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 611.9 [M+H] +;及び1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 9.01-9.00 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (brs, 7H), 3.12 (brs, 4H)。
【０３５９】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５，６−ジクロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、５，６−ジクロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４００μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝２／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４８５ｍｇ、７８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 633.9 [M+H] +;及び1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 36.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (brs, 7H), 3.10 (brs, 4H)。
【０３６０】
工程３）５，６−ジクロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５，６−ジクロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１１８ｍｇの水酸化カリウム固体、２．１ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２３０ｍｇ、６６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.0 [M+H] +;及び1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 39.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 8H).
例５０  ４−（５−（（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）モルホリンの合成
【化６７】
0006454346.tif 000073
【０３６１】
工程１）４−（２−メトキシフェニル）モルホリンの合成
６０ｍＬのトルエンに、１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（６．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６１３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＰＥｐｈｏｓ（５８３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素保護下に、１１５℃で２０時間反応させたのち、室温まで冷却することによって反応を停止させた。この混合物に、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を赤色オイルとして得た（１．７５ｇ、３３．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 194.2 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.03-7.01 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.07 (t, J = 4.2 Hz, 4H).
工程２）４−メトキシ−３−モルホリノベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
５ｍＬのジクロロメタンに、４−（２−メトキシフェニル）モルホリン（７２０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた溶液を、０℃で、２ｍＬのクロロスルホン酸に滴下した。この混合物を１時間反応させた後、氷水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）との混合物中に注いだ。得られた混合物を激しく撹拌し、分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１．０７ｇ、９９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 292.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.16 (t, J = 4.4 Hz, 4H)。
【０３６２】
工程３）６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール-３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−モルホリノベンゼン−１−スルホニルクロリド（５４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５９８ｍｇ、８２．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 435.0 [M+H]+;及び 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.2 Hz, 4H)。
【０３６３】
工程４）４−（５−（（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）モルホリンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル)スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（５４０μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１９ｍｇ、３４．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H);及び 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.1, 141.9, 135.4, 131.7, 128.9, 126.2 (t, J = 9.6 Hz), 125.1 (t, J = 1.95 Hz), 124.6, 122.9, 121.3, 116.3 (t, J =26.55 Hz), 116.3, 113.9, 111.6 (t, J = 233.4 Hz), 111.3, 66.9, 56.0, 50.6。
【０３６４】
例５１  ４−（５−（（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）モルホリンの合成
【化６８】
0006454346.tif 000074
【０３６５】
工程１）６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−モルホリノベンゼン−１−スルホニルクロリド（５７３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６３１ｍｇ、７３．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 480.0 [M+H]+;及び 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.8 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 4.2 Hz, 4H)。
【０３６６】
工程２）４−（５−（（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）モルホリンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−モルホリノフェニル)スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６４０μＬ、３．９８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３４３ｍｇ、５２．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 502.0 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H);及び 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 157.1, 141.9, 135.6, 128.9, 127.3, 126.1 (t, J =9.45 Hz), 125.5 (t, J =1.95 Hz), 122.8, 121.6, 119.3, 116.9, 116.3, 116.3 (t, J =26.1 Hz), 111.5 (t, J =233.4 Hz), 111.3, 66.9, 56.0, 50.6。
【０３６７】
例５２  ３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化６９】
0006454346.tif 000075
【０３６８】
工程１）４−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＤＭＦ（４０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシベンゼン（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（６５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．３６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素保護下に、９５℃で２４時間反応させた後、室温に冷却することにより反応を停止させた。この混合物に、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、その混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（４．１８ｇ、９０．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.75 (brs, 1H), 4.05 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
工程２）４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成の合成
１５ｍＬのメタノールに、４−（２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（４２０ｍｇ）を順番に添加した。この混合物を、Ｈ2（１ａｔｍ）下に、ＲＴで２０時間反応させた。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（３．３９ｇ、８０．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.20-7.18 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.09 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (brs, 2H), 1.78 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
工程３）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
２０ｍＬの酢酸エチルに、４−（２−メトキシフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸エチル中の塩化水素の溶液（１０ｍＬ、２Ｍ）を添加した。この溶液をＲＴで２時間反応させたｔ後、真空中で濃縮して溶媒を除去した。残分をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（４．５８ｍＬ、３４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を低温浴中で０℃に冷却し、トリクロロアセチルクロリド（１．９２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、混合物を２５℃で２４時間反応させた。反応後、２０ｍＬのジクロロメタンを添加し、その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色オイルとして得た（３．８ｇ、９６．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 336.0 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (td, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.25 (tt, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 1H), 1.94 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H)。
【０３６９】
工程４）４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
５ｍＬのジクロロメタンに、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（３．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた溶液を、０℃で、６ｍＬのクロロスルホン酸に滴下した。この混合物を１時間反応させたのち、氷水（３０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）との混合物中に注いだ。得られた混合物を激しく撹拌し、分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（４．５９ｇ  ９３．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 434.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.31-2.94 (m, 3H), 1.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H)。
【０３７０】
工程５）６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０ｇ、９７．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 561.0 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.18 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H), 3.07-2.85 (m, 1H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.73 (td, J = 12.8, 3.6 Hz, 2H)。
【０３７１】
工程６）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル)ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（７００μＬ、５．４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（８５６ｍｇ、８２．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.05 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (td, J = 12.4, 3.2 Hz, 2H), 2.95 (brs, 1H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H)。
【０３７２】
工程７）３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（８５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（２４７ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、３１．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 439.2 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.76 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.18 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.53 (qd, J = 12.6 , 3.6 Hz, 2H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.6, 161.2 (d, J = 242.1 Hz), 136.6, 135.2 (d, J = 12.45 Hz), 128.6, 127.2, 125.9 (td, J = 9.75, 3.75 Hz), 125.8, 122.9, 121.4 (d, J = 10.95 Hz), 116.2 (d, J = 26.1 Hz), 112.4 (d, J = 24.3 Hz), 111.70 (t, J = 233.1 Hz), 110.6, 101.0 (d, J = 28.35 Hz), 55.8, 47.0, 35.6, 32.6。
【０３７３】
例５３  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化７０】
0006454346.tif 000076
【０３７４】
工程１）６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．６９ｇ、６１．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 577.1 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (td, J = 8.0, 3.6 Hz, 2H), 2.95 (brs, 1H), 1.88 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H)。
【０３７５】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．６９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４７０μＬ、３．５８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５７２ｍｇ、７９．９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.18 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H), 2.96 (brs, 1H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H)。
【０３７６】
工程３）６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）エタノン（５７２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１６０ｍｇの水酸化カリウム固体、２．８６ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、４１．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 455.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 1.73 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.6, 136.5, 135.3, 131.6, 128.5, 127.2, 126.2 (t, J = 9.75 Hz), 126.0, 125.1 (t, J = 1.8 Hz), 124.5, 121.3, 116.1 (t, J = 26.4 Hz), 113.9, 111.6 (t, J = 233.3 Hz), 110.7, 55.9, 46.9, 35.5, 32.5。
【０３７７】
例５４  ６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化７１】
0006454346.tif 000077
【０３７８】
工程１）６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０５ｇ、９４．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 620.9 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.3 - 8.10 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H), 2.95 (brs, 1H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H).
工程２）１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．０５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６６３μＬ、５．０６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ）＝１／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０３ｇ、９４．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (td, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H), 2.96 (brs, 1H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H)。
【０３７９】
工程３）６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（１．０３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（２７０ｍｇの水酸化カリウム固体、４．８ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１０ｍｇ、２６．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 499.0 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.75-7.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01 (td, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.56 (qd, J = 12.6, 3.6 Hz, 2H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.7, 136.6, 135.6, 128.5, 127.2, 127.1, 126.1 (t, J = 9.4 Hz), 126.0, 124.5 (t, J = 1.8 Hz), 121.6, 119.3, 116.8, 116.1 (t, J = 26.2 Hz), 111.6 (t, J = 233.2 Hz), 110.7, 55.9, 47.0, 35.5, 32.7。
【０３８０】
例５５  ３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化７２】
0006454346.tif 000078
【０３８１】
工程１）６−フルオロ-１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒドの合成
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の６−フルオロインドール（０．８１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５００ｍＬの水、ＮａＮＯ2（４．１４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）及び希塩酸（１２ｍＬ、１Ｍ）を順番に添加した。この混合物をＲＴで４時間反応させた。この反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３９５．７ｍｇ、４０．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 165.1 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H)。
【０３８２】
工程２）６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒドの合成
６−フルオロ-１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（３３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かした。この混合物に、低温浴中、０℃で、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した後、その混合物をＲＴで２４時間撹拌した。この反応混合物に、６０ｍＬのジクロロメタンを添加し、その混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝６／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（７２５．２ｍｇ、７０．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 515.1 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.20 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22 (td, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 - 3.86 (m, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 2H), 3.16 - 3.13 (m, 4H)。
【０３８３】
工程３）１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３８５μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４９８ｍｇ、９５．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 537.1 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.89 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87(t, J = 54.0 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 4H).
工程４）３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（４ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）との混合物中で、１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（３３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２６３ｍｇ、７３．２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 441.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.89 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.07-3.04 (m, 8H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 163.9 (d, J = 250.8 Hz), 157.5, 145.1 (t, J = 31.3 Hz), 142.4, 141.9 (d, J = 13.3 Hz), 128.4, 123.8, 122.9 (d, J = 10.8 Hz), 118.4, 117.4, 114.8 (d, J = 27.1 Hz), 111.3 (t, J = 235.5 Hz), 111.2, 100.2 (d, J = 27.2 Hz), 56.2, 51.1, 45.8.
例５６  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化７３】
0006454346.tif 000079
【０３８４】
工程１）６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒドの合成
例５５の工程１に記載した手法により、ＴＨＦ（６０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との混合物中で、６−クロロインドール（９０６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３６７ｍｇ、３４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 181.0 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 14.27 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H)。
【０３８５】
工程２）６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒドの合成
例５５の工程２に記載した手法により、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で、６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．９３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝６／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５６５ｍｇ、５５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 531.0 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (brs, 2H), 3.78 (brs, 2H), 3.14 (brs, 2H), 3.13 (brs, 2H)。
【０３８６】
工程３）１−（４−（５−（（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（３８２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２７７μＬ、２．１ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３６７ｍｇ、９２．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 553.1 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (brs, 2H), 3.83 (brs, 2H), 3.17 (brs, 4H)。
【０３８７】
工程４）６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（４ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）との混合物中で、１−（４−（５−（（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３０２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、５９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 457.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 54.0 Hz,1H), 6.88 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (brs, 4H), 3.08 (brs, 4H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.6, 145.1 (t, J = 31.3 Hz), 142.5, 141.6, 136.7, 128.4, 126.1, 123.8, 122.2, 120.4, 117.5, 113.6, 111.3 (t, J = 236.5 Hz), 111.3, 56.2, 51.2, 45.9.
例５７  ６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化７４】
0006454346.tif 000080
【０３８８】
工程１）６−ブロモ-１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒドの合成
例５５の工程１に記載した手法により、ＴＨＦ（６０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との混合物中で、６−ブロモインドール（１．１８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を亜硝酸ナトリウム（４．１４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３９３ｍｇ、２９．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 224.9 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 14.27 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H)。
【０３８９】
工程２）６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒドの合成
例５５の工程２に記載した手法により、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で、６−ブロモ-１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．７７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝６／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６４１ｍｇ、７１．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 575.0 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.13 (brs, 4H)。
【０３９０】
工程３）１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（４６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２５９μＬ、２．４ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４４７ｍｇ、９３．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 596.9 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.77 (t, J =4.3 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 4H)。
【０３９１】
工程４）６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（４ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）との混合物中で、１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５４ｍｇ、４８．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 501.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 43.6 Hz ,1H), 6.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (brs, 4H), 3.08 (brs, 4H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.4, 145.1 (t, J = 31.3 Hz), 142.1, 141.7, 128.6, 128.3, 124.7, 123.8, 122.2, 120.6, 117.4, 116.4, 111.3 (t, J = 236.5 Hz), 111.1, 56.0, 50.6, 45.5。
【０３９２】
例５８  ５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化７５】
0006454346.tif 000081
【０３９３】
工程１）５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした後、その溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．６１ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で２時間反応させた。反応後、反応混合物をＲＴに冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ、２０％）でクエンチした。この混合物に６０ｍＬのジクロロメタンを添加し、得られた混合物を飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２．４１ｇ、８２．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 150.2 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-7.23 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (td, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)。
【０３９４】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（４９３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（７１０ｍｇ、４７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 548.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 7H), 3.17-3.02 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。
【０３９５】
工程３）５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（２０２ｍｇの水酸化カリウム固体、３．６ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、７７．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.04-3.02 (m, 4H), 2.96-2.94 (m,4H), 2.21 (d, J = 1.1 Hz, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.6 (d, J = 238.0 Hz), 156.5, 142.2, 132.9 (d, J = 9.5 Hz), 131.7, 129.9, 124.9, 122.2, 118.4 (d, J = 4.1 Hz), 116.3, 114.8 (d, J = 9.3 Hz), 112.3 (d, J = 26.0 Hz), 110.8, 105.0 (d, J = 9.3 Hz), 55.8, 51.6, 46.1, 9.6.
例５９  ５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化７６】
0006454346.tif 000082
【０３９６】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、５−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（３７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．２１ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３７１ｍｇ、９７．０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 418.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.91 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 7.12-6.94 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.00 (brs, 4H), 2.56 (brs, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 159.5 (d, J = 238.0 Hz), 156.4, 141.7, 132.9 (d, J = 9.5 Hz), 131.7, 129.7, 124.9, 122.3, 118.4 (d, J = 4.0 Hz), 116.2, 114.7 (d, J = 9.3 Hz), 112.3 (d, J = 25.5 Hz), 110.8, 105.1 (d, J = 24.0 Hz), 55.9 , 55.0, 50.1, 46.0, 9.6。
【０３９７】
例６０  ５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化７７】
0006454346.tif 000083
【０３９８】
工程１）５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例５８の工程１に記載した手法により、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２．３５ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（１．７４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．６２ｇ、７４．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 166.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (brs, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 0.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.33 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５―（（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（５４７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（４４０ｍｇ、２８．２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 564.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 7H), 3.16-3.01 (m, 4H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
【０３９９】
工程３）５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１．１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（２３７ｍｇの水酸化カリウム固体、５．８４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４８０ｍｇ、５８．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 420.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (dt, J = 8.6, 4.0 Hz, 8H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.5, 142.3, 133.7, 133.1, 129.9, 128.9, 124.6, 122.2, 119.2, 117.8, 116.3, 114.7, 110.8, 55.8, 51.6, 46.1, 9.5.
例６１  ５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化７８】
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【０４００】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（３１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２９８ｍｇ、９３．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 434.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 10.6, 8.7 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (brs, 4H), 2.59 (brs, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 156.4, 141.8, 133.7, 133.1, 129.7, 128.8, 124.6, 124.5, 122.3, 119.2, 117.9, 116.3, 114.7, 110.7, 55.9, 55.0, 50.1, 46.1, 9.6。
【０４０１】
例６２  ５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化７９】
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【０４０２】
工程１）５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例５８の工程１に記載した手法により、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２．３５ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（１．７４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．５４ｇ、７０．０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 210.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.34 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
【０４０３】
工程２）１−（４−（５−（（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（５７８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６６９ｍｇ、４７．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 608.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 4.14-3.83 (m, 7H), 3.14-3.03 (m, 4H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
【０４０４】
工程３）５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、１−（４−（５−（（５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（８９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（２４６ｍｇの水酸化カリウム固体、４．３８ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４６０ｍｇ、６７．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.05-3.03 (m, 4H), 2.97 - 2.95 (m, 4H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.5, 142.3, 134.1, 133.6, 129.8, 127.2, 124.4, 122.3, 122.2, 117.7, 116.5, 116.3, 115.1, 110.8, 55.8, 51.6, 46.1, 9.5。
【０４０５】
例６３  ５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化８０】
0006454346.tif 000086
【０４０６】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（３１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２９８ｍｇ、９１．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.0 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (brs, 4H), 2.56 (brs, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 156.5, 141.8, 134.0, 133.6, 129.6, 127.3, 124.4, 122.3, 117.83, 116.5, 116.2, 115.1, 110.8, 55.9, 55.0, 50.1, 46.1, 9.6。
【０４０７】
例６４  ６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化８１】
0006454346.tif 000087
【０４０８】
工程１）６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例５８の工程１に記載した手法により、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．５６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（１．０９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．２０ｇ、８３．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 150.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 2.31 (d, J = 0.8 Hz, 3H)。
【０４０９】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（５４７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５７９ｍｇ、５７．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 548.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.97 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 (brs, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.20 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
工程３）６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１８６ｍｇの水酸化カリウム固体、３．３２ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３５ｍｇ、７９．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 404.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.05-2.89 (m, 8H), 2.18 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160.9 (d, J = 239.9 Hz), 156.5, 142.2, 135.5 (d, J = 12.4 Hz), 129.8, 128.1, 123.4 (d, J = 3.8 Hz), 122.3, 120.1 (d, J = 9.9 Hz), 118.2, 116.3, 111.2 (d, J = 24.1 Hz), 110.8, 101.1 (d, J = 28.2 Hz), 55.8, 51.5, 46.0, 9.6。
【０４１０】
例６５  ６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化８２】
0006454346.tif 000088
【０４１１】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（３１２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１６ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２０５ｍｇ、６３．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 418.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.67 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.94 (td, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.00 (brs, 4H), 2.55 (brs, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.76, 160.16 (d, J = 239.8 Hz), 156.4, 141.7, 135.5 (d, J = 12.4 Hz), 129.7, 128.1, 123.3 (d, J = 3.9 Hz), 122.3, 120.1 (d, J = 9.9 Hz), 118.3, 116.3, 111.3 (d, J = 24.1 Hz), 110.8, 101.1 (d, J = 28.2 Hz), 55.9, 54.9, 50.1, 46.0, 9.7。
【０４１２】
例６６  ６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化８３】
0006454346.tif 000089
【０４１３】
工程１）６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例５８の工程１に記載した手法により、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．４７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（９３２ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０２ｇ、７５．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 166.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
【０４１４】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（４５６ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３４０ｍｇ、７０．２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 564.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03-3.89 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
【０４１５】
工程３）６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１８６ｍｇの水酸化カリウム固体、３．３２ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４３５ｍｇ、８８．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 420.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 8H), 2.17 (d, J = 1.2 Hz, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.7, 142.4, 135.9, 130.7, 130.5, 129.9, 123.9, 123.7, 122.4, 120.4, 118.4, 116.6, 114.2, 111.1, 56.0, 51.8, 46.3, 9.8。
【０４１６】
例６７  ６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化８４】
0006454346.tif 000090
【０４１７】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（２５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１３ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２３６ｍｇ、９０．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 434.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (brs, 4H), 2.53 (brs, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.6, 141.9, 135.8, 130.7, 130.5, 129.9, 123.9, 123.7, 122.3, 120.3, 118.4, 116.5, 114.1, 111.0, 56.0, 55.2, 50.2, 46.2, 9.7。
【０４１８】
例６８  ６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化８５】
0006454346.tif 000091
【０４１９】
工程１）６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例５８の工程１に記載した手法により、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．１６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（５９０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（８８０ｍｇ、８０．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 210.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.29 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
【０４２０】
工程２）１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（２６５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２６２ｍｇ、３７．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 607.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (brs, 5H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.17 (d, J = 1.0 Hz, 3H)。
【０４２１】
工程３）６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（２０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（５６ｍｇの水酸化カリウム固体、１．０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１２０ｍｇ、７６．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 464.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.04-2.92 (m, 8H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.8, 142.3, 136.2, 130.9, 129.9, 126.4, 123.9, 122.4, 120.7, 118.4, 118.3, 117.1, 116.7, 111.1, 56.1, 51.7, 46.2, 9.5。
【０４２２】
例６９  ６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化８６】
0006454346.tif 000092
【０４２３】
例２に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（１７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．０９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７４ｍｇ、９８．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.04 (brs, 4H), 2.56 (brs, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 156.7, 141.9, 136.1, 130.8, 129.8, 126.4, 123.8, 122.4, 120.8, 118.5, 118.3, 117.0, 116.6, 111.0, 56.1, 55.2, 50.3, 46.3, 9.8。
【０４２４】
例７０  ３−エチル−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化８７】
0006454346.tif 000093
【０４２５】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−フルオロ−３−エチル−１Ｈ−インドール（１９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３７２ｍｇ、５５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (brs, 4H), 3.07 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (qd, J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。
【０４２６】
工程２）３−エチル−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（８４ｍｇの水酸化カリウム固体、１．５ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７６ｍｇ、６８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 418.3 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.96 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J =9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.8 Hz, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.0 (d, J = 238.5 Hz), 156.6, 142.3, 135.8 (d, J = 12.5 Hz), 129.9, 127.5, 125.1, 122.5 (d, J = 4.5 Hz), 120.3 (d, J = 9.8 Hz), 116.4, 111.3 (d, J = 24.1 Hz), 110.9, 101.3 (d, J = 28.3 Hz), 56.0, 51.7, 46.2, 18.2, 13.4。
【０４２７】
例７１  ６−クロロ−３−エチル−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化８８】
0006454346.tif 000094
【０４２８】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中で、６−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インドール（２１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３４７ｍｇ、５０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 578.1 [M+H] +;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (brs, 4H), 3.07(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (qd, J = 7.8, 1.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４２９】
工程２）６−クロロ−３−エチル−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（８４ｍｇの水酸化カリウム固体、１．５ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１４３ｍｇ、６０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 434.0 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.96 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 156.8, 142.3, 135.3, 129.7, 129.5, 128.4, 125.0, 123.9, 123.7, 122.0, 121.6, 115.6, 113.3, 112.2, 56.3, 51.2, 45.7, 17.6, 13.7。
【０４３０】
例７２  ６−ブロモ−３−エチル−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化８９】
0006454346.tif 000095
【０４３１】
工程１）１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インドール（２６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０９ｍｇ、５５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 622.0 [M+H] +;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H) , 7.31 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (qd, J = 7.6, 0.8 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０４３２】
工程２）６−ブロモ−３−エチル−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１１２ｍｇの水酸化カリウム固体、２．０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２５２ｍｇ、８１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 478.0 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.16 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 156.7, 142.3, 136.3, 130.1, 129.7, 126.3, 125.1, 122.8, 122.3, 120.7, 118.2, 117.1, 116.6, 110.9, 56.0, 51.8, 46.2, 18.2, 13.4。
【０４３３】
例７３  ６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化９０】
0006454346.tif 000096
【０４３４】
工程１）６−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
低温浴中で、１５ｍＬのジクロロメタンに、０℃で、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２．３２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を順番に添加した。低温浴中で、この混合物に、０℃で、ジ炭酸ジ-ｔｅｒｔ−ブチル（４．６６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、混合物を２５℃で２４時間反応させた。その反応混合物に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．３１ｇ、８８．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H)。
【０４３５】
工程２）６−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
低温浴中で、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の６−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（６４７ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、混合物を２５℃で４時間反応させた。その反応混合物に５０ｍＬのジクロロメタンを加え、得られた混合物を飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．３５ｇ、７７．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 6.98 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.64 (s, 9H)。
【０４３６】
工程３）３−（アセトキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２０ｍＬのジクロロメタンに、６−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を順番に添加した。低温浴中で、この混合物に、０℃で、塩化アセチル（１．２７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、混合物を２５℃で１０時間反応させた。その反応混合物に、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝２０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．７６ｇ、８６．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.64 (s, 9H)。
【０４３７】
工程４）６−フルオロ−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
２０ｍＬのメタノールに、２５℃で、３−(アセトキシメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ナトリウムメトキシド溶液（１５ｍＬ、１Ｍ）を滴下した。滴下後、混合物を１０時間反応させた。その反応混合物に、５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、得られた混合物を飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を桃色固体として得た（１．１３、８２．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 180.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.6, 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。
【０４３８】
工程５）２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−フルオロ−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（５８０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．３８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た（１．４６ｇ、８５．０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 530.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 4H)。
【０４３９】
工程６）６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１１２ｍｇの水酸化カリウム固体、２．０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（３０４ｍｇ、６１．９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 434.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.81-2.80 (m, 4H), 2.78-2.77 (m, 4H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 160.7 (d, J = 238.3 Hz), 157.1, 142.8, 135.2 (d, J = 12.6 Hz), 128.5, 126.8, 126.4, 122.4, 122.1 (d, J = 9.9 Hz), 119.8, 115.7, 112.4, 112.1 (d, J = 23.8 Hz), 100.8 (d, J = 28.2 Hz), 65.3, 57.6, 56.5, 51.5, 46.0。
【０４４０】
例７４  ６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化９１】
0006454346.tif 000097
【０４４１】
工程１）６−クロロ−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
例７３の工程４に記載した手法により、メタノール（１５ｍＬ）中で、３−（アセトキシメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド溶液（５．０ｍＬ、１Ｍ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５５ｇ、８８．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 196.1 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。
【０４４２】
工程２）１−（４−（５−（（６−クロロ−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−クロロ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（４５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．９８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た（１．２６ｇ、７４．９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 546.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 4H)。
【０４４３】
工程３）６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、１−（４−（５−（（６−クロロ−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（９００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１６８ｍｇの水酸化カリウム固体、３．０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５５６ｍｇ、７４．９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 450.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.82-2.81 (m, 4H), 2.78-2.77(m, 4H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 156.7, 142.2, 135.0, 129.5, 128.5, 127.9, 126.3, 123.7, 121.9, 121.8, 119.3, 115.3, 112.9, 111.9, 64.7, 57.2, 55.9, 51.0, 45.5。
【０４４４】
例７５  ６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
【化９２】
0006454346.tif 000098
【０４４５】
工程１）６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
例７３の工程４に記載した手法により、メタノール（１０ｍＬ）中で、３−（アセトキシメチル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド溶液（４．０ｍＬ、１Ｍ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．４３ｇ、８６．９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 240.0 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.38 (s, 3H)。
【０４４６】
工程２）１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．７１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た（５０５ｍｇ、５１．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 590.1 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (brs, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.04 (brs, 4H)。
【０４４７】
工程３）６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−３−(メトキシメチル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４８５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２１ｍｇ、５４．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 494.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.83-2.82 (m, 4H), 2.78-2.77 (m, 4H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 156.7, 142.2, 135.3, 128.9, 127.8, 126.3, 126.2, 122.2, 121.8, 119.4, 117.5, 115.8, 115.3, 111.9, 64.7, 57.2, 55.9, 51.1, 45.5。
【０４４８】
例７６  ２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの合成
【化９３】
0006454346.tif 000099
【０４４９】
工程１）２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンの合成
低温浴中で、１０ｍＬのテトラヒドロフランに、０℃で、６−フルオロインドール（２．０ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（７．０ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、混合物を２５℃で４時間反応させた。その反応混合物に、５０ｍＬの水を加え、得られた混合物を濾過した。濾過ケークを真空中で乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た（１．８７ｇ、９０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 232.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.72 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H)。
【０４５０】
工程２）２，２，２−トリフルオロ−１−(６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た（９６４ｍｇ、７９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 581.6 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 4.5 Hz, 4H)。
【０４５１】
工程３）２，２，２−トリフルオロ−１−(６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノールの合成
低温浴中で、エタノール（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり加えた。添加後、混合物を２５℃で１時間反応させた。その反応混合物に、５０ｍＬの水を加え、得られた混合物を濾過した。濾過ケークを真空中で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２４３ｍｇ、９９．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 488.3 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (t, J = 3.5 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 4.0 Hz, 4H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 160.6 (d, J = 240.8 Hz), 157.3, 142.9, 134.9 (d, J = 12.6 Hz), 128.2, 127.2, 125.5 (t, J = 144.9 Hz), 123.3(d, J = 9.9 Hz), 122.6, 117.8, 115.6, 112.4, 112.3 (d, J = 23.8 Hz), 100.6 (d, J = 28.2 Hz), 65.8 (q, J = 32.3 Hz), 56.5, 51.6, 46.0。
【０４５２】
例７７  １−（６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
【化９４】
0006454346.tif 000100
【０４５３】
工程１）１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
例７６の工程１に記載した手法により、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、６−クロロインドール（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸無水物（７．０ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）と反応させた。そして、反応後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た（７．９６ｇ、９７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 248.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
【０４５４】
工程２）１−（６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．９４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０１ｇ、８５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 598.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 4.6 Hz, 4H)。
【０４５５】
工程３）１−（６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
例７６の工程３に記載した手法により、エタノール（１０ｍＬ）中で、１−（６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させた。そして、反応後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２４７ｍｇ、９８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 504.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.48 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.83-2.82 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 4H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 157.3, 142.9, 135.1, 130.1, 128.1, 127.7, 127.6, 125.5, 124.3, 123.4, 122.5, 117.8, 115.6, 113.3, 112.4, 65.7 (q, J = 32.3 Hz), 56.5, 51.5, 46.0。
【０４５６】
例７８  １−（６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
【化９５】
0006454346.tif 000101
【０４５７】
工程１）１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
例７６の工程１に記載した手法により、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、６−ブロモインドール（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸無水物（２．１ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）と反応させた。そして、反応後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た（２．７６ｇ、９２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 291.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
【０４５８】
工程２）１−（６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．８０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５８９ｍｇ、５４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 642.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０４５９】
工程３）１−（６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
例７６の工程３に記載した手法により、エタノール（１０ｍＬ）中で、１−(６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と反応させた。そして、反応後、反応混合物を濾過した。濾過ケークを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（２２６ｍｇ、９５．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 548.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.82 (t, J = 3.5 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 4.0 Hz, 4H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 157.3, 142.8, 135.5, 128.1, 127.5, 127.0, 125.5 (t, J = 142.7 Hz), 123.8, 122.5, 118.2, 117.9, 116.2, 115.7, 112.5, 65.7 (q, J = 31.6 Hz), 56.5, 51.5, 46.0。
【０４６０】
例７９  ６−フルオロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化９６】
0006454346.tif 000102
【０４６１】
工程１）３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
例１の工程２に記載した手法により、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液をクロロスルホン酸（３ｍＬ）と反応させた。そして、反応後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（６５６ｍｇ、５３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 502.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 4.04 (brs, 4H), 3.31-3.19 (m, 4H)。
【０４６２】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ)フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−フルオロインドール（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ)ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５０９ｍｇ、４２．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 602.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94 (brs, 4H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz,4H)。
【０４６３】
工程３）６−フルオロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３６８ｍｇ、９７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 458.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H);及び13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 161.3 (d, J = 238.0 Hz), 154.9, 143.7, 135.5 (d, J = 12.5Hz), 131.2, 128.9 (d, J = 3.9 Hz), 128.3, 126.4, 124.2 (d, J = 9.9 Hz), 122.8, 117.1, 114.9, 113.0 (d, J = 23.7 Hz), 110.4, 101.5 (d, J = 28.2 Hz), 65.9 (q, J = 34.6 Hz), 52.3, 46.7。
【０４６４】
例８０  ６−フルオロ−１−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化９７】
0006454346.tif 000103
【０４６５】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１８ｍｇ、８４．０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 472.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05 (brs, 4H), 2.57 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160.8 (d, J = 240.6 Hz), 153.7, 142.7, 134.9 (d, J = 12.4 Hz), 132.2, 126.9 (d, J = 1.1 Hz), 126.6 (d, J = 4.0 Hz), 122.1 (d, J = 9.8 Hz), 121.6, 116.8, 113.7, 111.8 (d, J = 24.1 Hz), 108.9, 100.8 (d, J = 28.2 Hz), 65.9 (q, J = 35.8 Hz), 54.8, 49.8, 45.8。
【０４６６】
例８１  ６−フルオロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化９８】
0006454346.tif 000104
【０４６７】
工程１）４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
例１の工程２に記載した手法により、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（４−（２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液をクロロスルホン酸（３ｍＬ）と反応させた。そして、反応後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、標題化合物を淡黄色固体として得た（９１１ｍｇ、９３．２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 534.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.05 (tt, J = 53.2, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.02 (brs, 4H), 3.31-3.15 (m, 4H)。
【０４６８】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−フルオロインドール（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（５８５ｍｇ、４６．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 634.1 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.63 (m, 1H), 5.97 (tt, J = 53.2, 3.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.93 (brs, 4H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０４６９】
工程３）６−フルオロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５４ｍｇ、９１．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 6.00 (tt, J = 53.2, 4.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.98 (brs, 4H), 2.94 (brs, 4H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160.8 (d, J = 240.4 Hz) , 154.1, 143.1, 134.9 (d, J = 12.6 Hz), 131.9, 126.9, 126.5 (d, J = 4.1 Hz), 122.1 (d, J = 9.7 Hz), 121.8, 117.0, 113.2, 111.8 (d, J = 24.1 Hz), 109.1, 108.9, 100.8 (d, J = 28.2 Hz), 65.3 (t, J = 29.2 Hz), 51.4, 45.9。
【０４７０】
例８２  ６−フルオロ−１−（（３−(４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化９９】
0006454346.tif 000105
【０４７１】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２３ｍｇ、８６．９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 504.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 (tt, J = 53.2, 4.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 (brs, 4H), 2.55 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160.8 (d, J = 240.6 Hz), 154.0, 142.6, 134.9 (d, J = 12.5 Hz), 132.0, 126.9, 126.6 (d, J = 3.9 Hz), 122.1 (d, J = 9.8 Hz), 121.8, 116.9, 113.2, 111.8 (d, J = 24.2 Hz), 108.9, 100.8 (d, J = 28.3 Hz), 65.3 (t, J = 29.3 Hz), 54.9, 50.0, 45.9。
【０４７２】
例８３  ６−クロロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１００】
0006454346.tif 000106
【０４７３】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−クロロインドール（３０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６６７ｍｇ、５１．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 649.9 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-7.95 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.7, 0.7 Hz, 1H), 5.96 (tt, J = 53.2, 3.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.01-3.96 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 4H)。
【０４７４】
工程２）６−クロロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１３４ｍｇの水酸化カリウム固体、２．４ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３１ｍｇ、８５．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 506.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 4.0, 0.8 Hz, 1H), 6.00 (tt, J = 53.2, 4.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.99 (brs, 8H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 154.1, 143.0, 135.1, 131.8, 130.5, 129.2, 126.9, 124.0, 122.2, 121.8, 117.1, 113.7, 113.2, 109.1, 108.9, 65.3 (t, J = 29.1 Hz), 51.4, 45.9。
【０４７５】
例８４  ６−クロロ−１−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１０１】
0006454346.tif 000107
【０４７６】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２３ｍｇ、８７．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 520.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.99 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 3.6, 0.4 Hz, 1H), 6.00 (tt, J = 53.2, 4.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.04 (brs, 4H), 2.56 (brs, 4H), 2.35 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 154.0, 142.6, 135.1, 131.8, 130.6, 129.2, 126.9, 124.0, 122.2, 121.8, 117.0, 113.7, 113.2, 108.9, 65.2 (t, J = 29.3 Hz), 54.9, 49.9, 45.8。
【０４７７】
例８５  ３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１０２】
0006454346.tif 000108
【０４７８】
工程１）６−フルオロ−１−（（３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．２５ｇ、９９．０％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 630.0 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０４７９】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ)フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（８０４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６１６ｍｇ、７３．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.15 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０４８０】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６１３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１５８ｍｇの水酸化カリウム固体、２．８２ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２９７ｍｇ、６４．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 508.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.2 Hz, 1H), , 4.39 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.02 (brs, 8H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.4 (d, J = 242.4 Hz), 154.2, 143.6, 135.3 (d, J = 12.4 Hz), 131.7, 125.8 (td, J = 36.0 Hz), 122.9 (q, J = 276.1 Hz), 122.9 (d, J = 1.4 Hz), 122.8, 121.5 (d, J = 9.0 Hz), 117.0, 116.6 (t, J = 26.3 Hz), 114.0, 112.6 (d, J = 24.1 Hz), 111.6 (t, J = 233.2 Hz), 101.1(d, J = 28.4 Hz), 66.0 (q, J = 36.2 Hz), 51.5, 46.0。
【０４８１】
例８６  ３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１０３】
0006454346.tif 000109
【０４８２】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２４９ｍｇ、９４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 521.9 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 55.2 Hz , 1H), 7.19 (d, J =9.0 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.99 (brs, 4H), 2.42 (brs, 4H), 2.20 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ161.8 (d, J = 240.1 Hz), 154.4, 142.5, 134.9 (d, J = 12.4 Hz), 129.8, 128.6 (td, J = 33.0 Hz), 124.2 (q, J = 305.5 Hz), 123.0, 122.5, 122.3(d, J = 10.0 Hz), 116.6, 116.2 (t, J = 26.1 Hz), 114.3, 113.1(d, J = 24.0 Hz), 112.5 (t, J = 229.3 Hz), 101.2(d, J = 28.4 Hz), 65.3(q, J = 34.5 Hz), 54.9, 50.0, 46.1。
【０４８３】
例８７  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１０４】
0006454346.tif 000110
【０４８４】
工程１）６−クロロ−１−（（３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．１６ｇ、８９．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 646.0 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (brs, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０４８５】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ)フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６０３ｍｇ、８０．５％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.99 (brs, 4H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０４８６】
工程３）６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（５−（（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（６０３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１５１ｍｇの水酸化カリウム固体、２．７０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２６６ｍｇ、５６．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 523.8 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.41(q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.96 (brs, 4H), 2.93 (brs, 4H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6+CDCl3): δ 153.8, 142.6, 134.6, 130.9, 130.3, 126.1, 124.6, 124.1 (d, J = 11.2 Hz), 123.5 (t, J = 275.7 Hz), 121.3, 121.0, 116.26 (d, J = 11.1 Hz), 115.9 (t, J = 26.2 Hz), 113.4 (d, J = 10.0 Hz), 113.15 (d, J = 17.1 Hz), 111.1 (t, J = 231.3 Hz), 65.3 (q, J = 20.5 Hz), 50.6, 45.2。
【０４８７】
例８８  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（3−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１０５】
0006454346.tif 000111
【０４８８】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２１７ｍｇ、８４．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 537.8 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.23 (t, J = 55.2 Hz , 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.99 (brs, 4H), 2.42 (brs, 4H), 2.20 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 154.5, 142.4, 135.1, 129.7, 128.9 (t, J = 10.0 Hz), 127.8, 125.3, 125.1, 125.09 (q, J = 316.2 Hz), 122.4, 122.3, , 116.6, 116.2 (t, J = 26.10 Hz), 114.4, 113.7, 112.4 (t, J = 190.0 Hz), 65.3(q, J = 34.3 Hz), 54.9, 49.9, 46.1。
【０４８９】
例８９  ６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１０６】
0006454346.tif 000112
【０４９０】
工程１）６−ブロモ−１−（（３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．３４ｇ、９６．９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 689.9 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０４９１】
工程２）１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−（（３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（７１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６４４ｍｇ、８７．６％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.6 (t, J = 4.8 Hz , 4H)。
【０４９２】
工程３）６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、１−（４−（５−（（６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（６４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１５１ｍｇの水酸化カリウム固体、２．７０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２７０ｍｇ、５３．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 568.0 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90-2.89 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 4H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 154.6, 143.0, 135.3, 129.7, 128.8 (t, J = 10.2 Hz), 127.8, 125.6, 124.2 (q, J = 275.8 Hz), 122.7, 122.2, 118.9, 116.6, 116.5, 116.3 (t, J = 26.2 Hz), 114.4, 112.4 (t, J = 229.6 Hz), 65.3 (q, J = 34.4 Hz), 51.4, 45.9。
【０４９３】
例９０  ６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１０７】
0006454346.tif 000113
【０４９４】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、６−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（３−（ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２３１ｍｇ、９０．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 581.8 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.85 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 2.21 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): δ 154.5, 142.4, 135.3, 129.6, 128.8 (t, J = 10.0 Hz), 127.8, 125.6, 124.4 (q, J = 275.7 Hz), 122.7, 122.3, 118.9, 116.7, 116.5, 116.3 (t, J = 26.2 Hz), 114.4, 112.4 (t, J = 232.2 Hz), 65.3 (q, J = 34.5 Hz), 54.9, 49.9, 46.1。
【０４９５】
例９１  ６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化１０８】
0006454346.tif 000114
【０４９６】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
低温浴中で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−(１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン（６８０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリクロロアセチルクロリド（０．４７ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了時に、混合物を２５℃で２４時間反応させた。この反応混合物に、５０ｍＬのジクロロメタンを添加し、その混合物を４０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残分を、ＰＥ／ＥｔＯＡＣ（Ｖ／Ｖ）＝２０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（７８８ｍｇ、７２．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 387.9 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.13-3.89 (m, 7H), 3.39-3.33 (m, 4H)。
【０４９７】
工程２）４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−スルホニルクロリドの合成
低温浴中で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，２，２−トリクロロ−１−（４−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７８２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、クロロスルホン酸（３５２．９ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を、２５℃で２４時間反応させた。ついで、この反応混合物に、五塩化リン（６２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに５時間反応させた。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）ジクロロメタン（５０ｍＬ）との混合物中に注いだ後、その混合物を激しく撹拌し、分離させた。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得た（５９５ｍｇ、６０．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 486.9 [M+H]+;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 4.10 (brs, 7H), 3.38-3.32 (m, 4H)。
【０４９８】
工程３）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１．０２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３６１ｍｇ、３０．２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 598.0 [M+H]+;及び1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60-8.54 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 4.01 (brs, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 4H), 2.20 (s, 3H)。
【０４９９】
工程４）６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（６−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３７９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１０６ｍｇの水酸化カリウム固体、１．９ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２７８ｍｇ、９７．３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 454.2 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.52 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.08 (brs, 4H), 3.07 (brs, 4H), 2.20 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.1 (d, J = 240.2 Hz), 151.8, 138.5, 135.3 (d, J = 12.4 Hz), 130.2, 128.8, 127.7, 127.0 (d, J = 4.9 Hz), 125.7, 123.7, 123.6, 123.5, 122.6, 120.3 (d, J = 9.9 Hz), 117.3, 111.2 (d, J = 24.0 Hz), 100.8 (d, J = 28.4 Hz), 59.2, 51.3, 46.4, 9.7。
【０５００】
例９２  ６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化１０９】
0006454346.tif 000115
【０５０１】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（１５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．０７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１４８ｍｇ、９５．９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 468.2 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.55 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 6.98-6.91 m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.15 (brs, 4H), 2.59 (brs, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 160.8 (d, J = 240.2 Hz), 151.5, 138.1, 135.3 (d, J = 12.4 Hz), 130.2, 128.9, 127.7, 126.9 (d, J = 8.1 Hz), 125.6, 123.7, 123.6, 123.2, 122.6, 120.3 (d, J = 9.9 Hz), 117.3, 111.3 (d, J = 24.0 Hz), 100.8 (d, J = 28.4 Hz), 59.1, 55.4, 49.8, 46.2, 9.7。
【０５０２】
例９３  ６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化１１０】
0006454346.tif 000116
【０５０３】
工程１）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール（３３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１．０２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（２９９ｍｇ、２４．４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.55 (m, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (brs, 7H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.19 (s , 3H)。
【０５０４】
工程２）６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（６−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１２９ｍｇの水酸化カリウム固体、２．３０ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２９３ｍｇ、８２．１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 470.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.53 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.15-3.14 (m, 4H), 3.12-3.11 (m, 4H), 2.19 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 152.2, 138.7, 135.5, 130.5, 130.4, 130.2, 128.6, 127.2, 127.1, 125.8, 124.2, 123.8, 123.6, 122.8, 120.5, 117.4, 113.9, 59.4, 51.7, 46.6, 9.8。
【０５０５】
例９４  ６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−(４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化１１１】
0006454346.tif 000117
【０５０６】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（１６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．０７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１６７ｍｇ、９８．２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 484.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.57-8.53 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.18 (brs, 4H), 2.61 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 151.7, 138.0, 135.4, 130.4, 130.2, 129.9, 128.6, 127.0, 125.6, 124.0, 123.7, 123.6, 123.4, 122.6, 120.3, 117.3, 113.7, 59.2, 55.4, 49.8, 46.1, 29.7。
【０５０７】
例９５  ６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化１１２】
0006454346.tif 000118
【０５０８】
工程１）１−（４−（４−（（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１．０２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３３９ｍｇ、２５．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62-8.56 (m, 1H), 8.18- 8.12 (m, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 4.10 -3.92 (m, 7H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)。
【０５０９】
工程２）６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、１−（４−（４−（（６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（４７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（１２０ｍｇの水酸化カリウム固体、２．１５ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２７３ｍｇ、７３．８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 514.1 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.58-8.53 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 8H), 2.19 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ (ppm) 152.2, 138.7, 135.7, 130.6, 130.4, 128.4, 127.2, 127.1, 126.2, 125.8, 124.3, 124.1, 123.8, 122.9, 120.9, 118.2, 117.4, 116.7, 59.4, 51.7, 46.6, 9.8。
【０５１０】
例９６  ６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドールの合成
【化１１３】
0006454346.tif 000119
【０５１１】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール（１５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．０７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、９４．７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 528.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.57-8.53 (m, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.19 (brs, 4H), 2.61 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 151.9, 138.2, 135.8, 130.5, 130.4, 128.7, 127.1, 126.3, 125.8, 124.1, 123.9, 123.8, 122.8, 120.9, 118.2, 117.4, 116.8, 59.4, 55.6, 50.0, 46.3, 9.8。
【０５１２】
例９７  ５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１１４】
0006454346.tif 000120
【０５１３】
工程１）５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１．１７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（４６２ｍｇ、５１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 8.49-8.46 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.18-4.02 (m, 7H), 3.33 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。
【０５１４】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中で、５−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３９０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（３８５ｍｇ、５９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.51-8.47 (m, 1H), 8.22-8.17 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.20-3.92 (m, 7H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz, 4H)。
【０５１５】
工程３）５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（９４ｍｇの水酸化カリウム固体、１．６８ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２３７ｍｇ、８４％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 506.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.52-8.42 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.26 (brs, 4H), 3.24 (brs, 4H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 152.9, 138.2, 133.3, 130.3, 129.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.3, 127.1 (t, J = 12.2 Hz), 125.8, 125.7, 124.4, 123.1, 123.0, 120.2, 114.4, 111.4 (t, J = 235.3 Hz), 59.5, 50.5, 45.8。
【０５１６】
例９８  ５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１１５】
0006454346.tif 000121
【０５１７】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、５−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（１０９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．０５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、７２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 520.2 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.50-8.46 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.22 (brs, 4H), 2.65 (brs, 4H), 2.40 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.5, 138.2, 133.3, 130.3, 129.8, 127.5, 127.4, 127.2, 127.1(t, J = 9.1 Hz), 125.8, 125.6, 124.4, 123.1, 122.9, 120.3, 115.2 (t, J = 27.3 Hz), 114.5, 111.5 (t, J = 235.3 Hz), 59.2, 55.4, 50.0, 46.1。
【０５１８】
例９９  ５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１１６】
0006454346.tif 000122
【０５１９】
工程１）５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１．１７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（７３７ｍｇ、５１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.19-4.02 (m, 7H), 3.33 (t, J = 4.9 Hz, 4H)。
【０５２０】
工程２）１−（４−（４−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、５−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３９０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２２２ｍｇ、３２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.51-8.46 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.17-3.94 (m, 7H), 3.28 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
【０５２１】
工程３）５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、１−（４−（４−（（５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（５０ｍｇの水酸化カリウム固体、０．８９ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１１９ｍｇ、７２％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 550.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.50-8.44 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 5.0 Hz, 4H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 152.7, 138.6, 133.6, 130.3, 128.4, 128.0 (t, J = 1.5 Hz), 127.5, 127.4, 127.2, 127.0 (t, J = 9.1 Hz), 125.6, 124.5, 123.3, 123.0, 117.3, 115.1(t, J = 27.2 Hz), 114.8, 111.4 (t, J = 235.6 Hz), 59.3, 51.4, 46.3。
【０５２２】
例１００  ５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１１７】
0006454346.tif 000123
【０５２３】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、５−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．０３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５４ｍｇ、９８％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 564.0 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.49-8.47 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.23 (brs, 4H), 2.67 (brs, 4H), 2.41 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 152.5, 138.1, 133.7, 130.3, 128.4, 128.0, 127.5, 127.2, 126.9 (t, J = 9.5 Hz), 125.5, 124.4, 123.3, 123.0, 122.9, 117.4, 115.1(t, J = 26.3 Hz) , 114.8, 111.4 (t, J = 235.1 Hz), 59.2, 55.3, 49.9, 46.0。
【０５２４】
例１０１  ３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール
【化１１８】
0006454346.tif 000124
【０５２５】
工程１）６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１．１７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６４９ｍｇ、５３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.08 (brs, 7H), 3.39-3.32 (m, 4H)。
【０５２６】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３９０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２９８ｍｇ、４７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 634.0 [M+H] +;及び1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.53 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.07 (td, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.06 (brs, 7H), 3.34-3.22 (m, 4H)。
【０５２７】
工程３）３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（６７ｍｇの水酸化カリウム固体、１．２ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１５１ｍｇ、８１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 490.2 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.54-8.48 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 6.7, 3.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.04 (td, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.20-3.19 (m, 4H), 3.16-3.15 (m, 4H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 161.1 (d, J = 242.4 Hz), 152.7, 138.5, 135.2 (d, J = 12.3 Hz), 130.3, 127.5, 127.4, 127.2, 126.2 (td, J = 9.8, 3.6 Hz), 125.6, 124.5, 123.1, 123.0, 122.7, 121.6 (d, J = 9.9 Hz), 115.6 (t, J = 26.3 Hz), 112.5 (d, J = 24.1 Hz), 111.6 (t, J = 233.2 Hz), 100.9 (d, J = 28.4 Hz), 59.3, 51.2, 46.3。
【０５２８】
例１０２  ３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１１９】
0006454346.tif 000125
【０５２９】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（４９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．０３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで生成して、標題化合物を黄色固体として得た（４６ｍｇ、９１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 504.1 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55-8.49 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.04 (td, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.35-3.21 (m, 4H), 2.71 (brs, 4H), 2.45 (s, 3H);及び13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.1 (d, J = 242.5 Hz), 152.5, 138.1, 135.3 (d, J = 12.5 Hz), 130.3, 127.6, 127.4, 127.2, 126.1 (td, J = 13.7, 4.1 Hz), 125.6, 124.3, 123.1, 122.9, 122.7, 121.6 (d, J = 9.9 Hz), 115.5 (t, J = 26.5 Hz), 112.4 (d, J = 24.1 Hz), 111.6 (t, J = 233.4 Hz), 100.9 (d, J = 28.5 Hz), 59.3, 55.2, 49.7, 45.9。
【０５３０】
例１０３  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１２０】
0006454346.tif 000126
【０５３１】
工程１）６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドの合成
例１の工程３に記載した手法により、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で、６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％）及び４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−スルホニルクロリド（１．１７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝１０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（６１６ｍｇ、４９％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.53-8.43 (m, 2H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (brs, 7H), 3.4 (brs, 4H)。
【０５３２】
工程２）２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
例２３の工程３に記載した手法により、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、６−クロロ−１−（（４−メトキシ−３−（４−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（６１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３９０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（Ｖ／Ｖ）＝５／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２９８ｍｇ、４７％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.85 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.07 (brs, 7H), 3.39-3.24 (m, 4H)。
【０５３３】
工程３）６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
例１の工程４に記載した手法により、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で、２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−（（６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル）−１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム溶液（６７ｍｇの水酸化カリウム固体、１．２ｍｍｏｌ、水中１ｍｍｏｌ／ｍＬ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝３０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（１４０ｍｇ、７３％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 506.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.53 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.32 (brs, 4H), 3.26 (brs, 4H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.0, 138.2, 135.1, 131.52, 130.3, 127.8, 127.3, 127.2, 126.4, 125.8, 124.8, 124.5, 123.1, 123.0, 121.4, 115.6 (t, J = 26.3 Hz), 113.8, 111.5 (t, J = 23.4 Hz), 59.6, 50.5, 45.7。
【０５３４】
例１０４  ６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドールの合成
【化１２１】
0006454346.tif 000127
【０５３５】
例２に記載した手法により、メタノール（５ｍＬ）中で、６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インドール（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（４０％、０．０３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させ、粗生成物をＤＣＭ／メタノール（Ｖ／Ｖ）＝５０／１で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４６ｍｇ、９１％）。この化合物を、以下の分光分析データによりキャラクタライズした：MS (ESI, pos. ion) m/z: 520.1 [M+H] +; 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.52 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.28 (brs, 4H), 2.71 (brs, 4H), 2.47 (s, 3H);及び13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 153.1, 138.2, 135.0, 131.52, 130.3, 127.8, 127.3, 127.2, 126.3, 125.7, 124.8, 124.5, 123.1, 123.0, 121.3, 115.6 (t, J = 26.4 Hz), 113.7, 111.4 (t, J = 23.3 Hz), 59.4, 55.5, 49.8, 45.5。
【０５３６】
バイオアッセイ
本発明は、本発明の化合物の生物活性を測定するために以下の方法を提供する。
【０５３７】
（Ａ）ＣＨＯ細胞中に発現されたヒト５−ＨＴ6受容体に対する本発明の化合物の結合親和性は、以下のとおり、放射性リガンド結合アッセイにより評価した。
【０５３８】
３２μｇの、ヒト５−ＨＴ6受容体を発現しているＣＨＯ細胞の膜タンパク質、２ｎＭの放射性マーカー［３Ｈ］ＬＳＤ、異なる試験濃度を有する本発明の化合物、及び緩衝液を均一に混合し、得られた混合物を３７℃で１２０分間インキュベートしたが、ここで、緩衝液は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０μＭのパージリン及び２０ｍｇ／Ｌのプロテアーゼ阻害剤からなるものであった。
【０５３９】
非特異的結合部位を除去するために、混合物に１００μＭの５−ＨＴを添加した。インキュベーション後、得られた混合物を真空下、ガラス繊維フィルタで濾過したが、ガラス繊維フィルタは、濾過前に０．３％ ＰＥＩで予備含浸すべきであり、濾過後は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌで数回洗浄すべきである。フィルタを乾燥した後、このシンチレーション混合物の放射性を、シンチロメーターを用いた液体シンチレーション計測により決定した。参照標準は、５−ＨＴであり、ＩＣ50値を、数個の阻害率及び対応する化合物濃度に基づいて作成した競合阻害曲線のプロットから算出した。
【０５４０】
ＣＨＯ細胞中に発現されたヒト５−ＨＴ6受容体に対するこれらの例に記載した化合物の結合親和性を上記放射性リガンド結合アッセイにより評価した。そして、結果を表２に示した。
【表２】
0006454346.tif 000128
【０５４１】
表２には、本発明の化合物が、一般的に、放射性リガンド結合アッセイにより評価して、ＣＨＯ細胞に発現されたヒト５−ＨＴ6受容体に対する結合親和性の試験において良好な活性を示したことが示された。
【０５４２】
（Ｂ）ヒト肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性の評価
本発明の化合物及びヒト肝臓ミクロソームを０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（１．０ｍＭのＥＤＴＡを添加、ｐＨ＝７．４）中に添加し、この混合物を３７℃でインキュベートした。異なるインキュベーション時間における化合物の濃度を決定し、化合物の半寿命をインキュベーション時間に対し化合物の相対濃度をプロットすることにより作られた関連曲線からＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５．０１を用いることによって計算した。そして、次に固有クリアランスを計算した。試験システムを表３に示した。
【表３】
0006454346.tif 000129
【０５４３】
試料を、ウォーターズｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＥＢ−Ａ−１４２０クロマトグラフィーカラム及びＥＳＩ放射性源を備えたＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。移動相は、移動相Ａ（Ｈ2Ｏ中０．１％ギ酸及び２ｍＭギ酸アンモニウム）及び移動相Ｂ（メタノール中０．１％ギ酸及び２ｍＭギ酸アンモニウム）であり、流量は、０．４ｍＬ／分であり、カラムの温度は、４０℃に維持した。試験試料と内部標準とのピーク面積比を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により得、各時点における化合物の相対的含有率をピーク面積比及び０分時点での化合物の含有率（１００％）に基づいて計算した。化合物の半寿命値を、試験化合物の相対的含有率をインキュベーション時間に対してプロットすることにより作成した関連曲線チャートに基づいて、計算した。そして、次に、固有クリアランスを計算した。本発明の化合物の半寿命と固有クレアランスの試験結果を表４に示した。
【表４】
0006454346.tif 000130
【０５４４】
表４において、本発明の化合物がヒト肝臓ミクロソームにおいて良好な安定性を有することが示された。
【０５４５】
この明細書を通じて、「１つの実施形態」、「実施形態」、「いくつかの実施形態」、「説明的実施形態」、「例」、「具体例」又は「いくつかの例」への言及は、実施形態又は例と関連して記載された個々の特徴、構造、物質又は特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態又は例に含まれることを意味する。すなわち、本明細書を通じて様々か個所における語句、例えば「いくつかの実施形態において」、「１つの実施形態において」、「実施形態において」、「他の例において」、「例において」、「具体例において」、又は「いくつかの例において」の出現は、必ずしも、本開示の同じ実施形態又は例に言及するものではない。さらに、個々の特徴、構造、物質又は特性は、１つ以上の実施形態又は例において、いずれもの好適な様態で、組合わせることができる。加えて、当業者は、異なる実施形態、例又はそれらの特徴を、それらが互いに矛盾しない限り、統合し、組合わせることができる。
【０５４６】
説明的な実施形態を示し、記載したが、上記実施形態は、本開示を制限するものと解することができないこと、またこれら実施形態において変更、代替及び修飾を、本開示の精神、原理及び範囲から逸脱することなく、行うことができるということが当業者に理解されるであろう。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）
【化１２２】
0006454346.tif 000131
を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
上式において、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3又はＮであり、
各Ｘは、独立に、ＣＲ1又はＮであり、多くても２つのＸが、Ｎであり、
Ｙは、ＣＲ4又はＮであり、
各Ｒ1は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルケニルチオ、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又は各Ｒ1は、独立に、以下の基
【化１２３】
0006454346.tif 000132
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、Ｒ6aＲ6Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｎ（Ｒ6）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6b、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2−、Ｒ6bS（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ6a)−、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-6ハロアルキル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、Ｒ6aＲ6Ｎ−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6bS（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ6Ｒ6aＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-9ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル又はＣ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキルであるか、又はＲ2は、以下の基
【化１２４】
0006454346.tif 000133
であり、ここで、Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜７員の炭素環、ヘテロ環式環、芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ5は、Ｃ2-10ヘテロシクリル又はＣ5-8シクロアルキルであり、ここで、任意に、Ｃ2-10ヘテロシクリル及びＣ5-8シクロアルキルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6a、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4−アルキル及びＣ1-9ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ6及びＲ6aは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるか、又はＲ6及びＲ6aは、それらが結合している、窒素原子とともに、任意に置換されていてもよい３員〜８員環を形成し、
各Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヘテロシクリル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ6-10アリールオキシ、Ｃ2-10ヘテロシクリルオキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-10アリールアミノ、Ｃ2-10ヘテロシクリルアミノ、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ、Ｃ1-9ヘテロアリール又はＣ3-8カルボシクリルであるが、  ただし、式（Ｉ）の化合物は、６−ブロモ−１−（（４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）スルホニル）−１Ｈ−インドールを含まない。
［２］
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシである［１に記載の化合物。
［３］
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルである［１に記載の化合物。
［４］
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成する［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ5は、Ｃ3-7ヘテロシクリルであり、ここで、任意に、Ｃ3-7ヘテロシクリルは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6c及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ6Ｒ6aから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で独立に置換されていてもよい［１］に記載の化合物。
［６］
各Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cは、独立に、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルである［１］又は［５］に記載の化合物。
［７］
式（ＩＩ）
【化１２５】
0006454346.tif 000134
を有する［１］に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
上式において、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａは、ＣＲ3又はＮであり、
Ｘは、ＣＲ1又はＮであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｍは、−ＮＲ7又は−Ｏ−であり、
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4ハロアルコキシであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6b、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ1-4ハロアルキル又はＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4−アルキルであり、
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ又はＣ6-10アリールであるか、又は２つ隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、任意に置換されていてもよい５員〜６員芳香族環又はヘテロ芳香族環を形成し、
Ｒ6bは、Ｈ、Ｄ、−ＯＨ又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-8ヘテロシクリル又はＣ1-4ハロアルキルである。
［８］
各Ｒ1及びＲ3は、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである［１］又は［７］に記載の化合物。
［９］
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ（ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである［１］又は［７］に記載の化合物。
［１０］
各Ｒ4は、独立に、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨＦＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＦ2ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨＦＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3又は−ＯＣＨ2ＣＦ2ＣＨＦ2であるか、又は２つの隣り合うＲ4は、それらが結合している炭素原子とともに、置換又は無置換のベンゼン環を形成する［１］又は［７］に記載の化合物。
［１１］
Ｒ7は、Ｈ、Ｄ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジル又はテトラヒドロフリルである［７］に記載の化合物。
［１２］
以下の構造：
【化１２６−１】
0006454346.tif 000135
【化１２６−２】
0006454346.tif 000136
【化１２６−３】
0006454346.tif 000137
【化１２６−４】
0006454346.tif 000138
のうちの１つを有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ。
［１３］
［１］から［１２］までのいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
［１４］
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せをさらに含む［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
アルツハイマー病、ニューロパチー又はそれらの組合せを治療するために使用される追加の治療剤をさらに含む［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
前記追加の治療剤は、ドネペジル、ナルメフェン、リスペリドン、ビタミンＥ、ＳＡＭ−７６０、ＡＶＮ−２１１、ＡＶＮ−１０１、ＲＰ−５０６３、トザデナント（tozadenant）、ＰＲＸ−３１４０、ＰＲＸ−８０６６、ＳＢ−７４２４５７、ナルザトン（naluzaton）、イダロピルジン、タクリン、リバスチグミン、ガラタミン、メマンチン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ニセルゴリン、ピラセタム、セレギリン、ペントキシフィリン又はそれらの組合せである［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］
５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は軽減するための医薬品の製造における、［１］から［１２］までのいずれか１つに記載の化合物又は［１３］から［１６］までのいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
［１８］
前記５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、前記５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である［１７］に記載の使用。
［１９］
前記ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である［１８］に記載の使用。
［２０］
前記心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全又は心臓肥大である［１８］に記載の使用。
［２１］
治療効果量の、［１］から［１２］までのいずれか１つに記載の化合物又は［１３］から［１６］までのいずれか１つに記載の医薬組成物を被治療体に投与することを含む、５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は軽減するための方法。
［２２］
前記５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、前記５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である［２１］に記載の方法。
［２３］
前記ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である［２２］に記載の方法。
［２４］
前記心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全又は心臓肥大である［２２］に記載の方法。
［２５］
罹患体における５−ＨＴ6又は５−ＨＴ2媒介疾患を予防し、治療し、又は軽減する際の使用のための、［１］から［１２］までのいずれか１つに記載の化合物又は［１３］から［１６］までのいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２６］
前記５−ＨＴ6媒介疾患は、ＣＮＳ障害、胃腸障害又は肥満であり、前記５−ＨＴ2媒介疾患は、心血管疾患である［２５］に記載の化合物又は組成物。
［２７］
前記ＣＮＳ障害は、ＡＤＨＤ、不安、ストレス関連障害、統合失調症、強迫性障害、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、アルツハイマー病又はハンチントン舞踏病である［２６］に記載の化合物又は組成物。
［２８］
前記心血管疾患は、肺高血圧症、血栓症、心不全又は心臓肥大である［２６］に記載の化合物又は組成物。