(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａまたは式Ｂ
【化１】
0006612882.tif 000115
（式中
Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系、５〜９員のヘテロアリール環系、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜９員の）ヘテロアリール環系からなる群より選択され；
ただし、Ｒ２がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基を有しているものとし；
ＥはＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
ＪはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（４〜７員の）ヘテロアリールあるいは単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
Ｚは結合であるか、または−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎ＝１、２、３または４であり；
「環」と表示された環式の基は、下記の式：
【化２】
0006612882.tif 000116
のいずれか１つのアリールまたはヘテロアリール基であり、
ここで、波線は結合点を示し、各Ｍは独立して選択されるＣＨまたはＮであり、ただし、Ｍ基は１つまたは２つの場合において窒素原子であるものとし；
ＧはＳ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＣＦ３であり；
Ｔは独立して、各存在においてＣＨまたはＮであり；
Ｒ５は存在していてもよく、Ｒ５は、１〜４個の場合があり、独立して選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；
または
「環」と表示された環式の基は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和（３〜７員の）ヘテロシクリルであり；ここで、該結合点はシスであってもトランスであってもよい）
のＭＣＴ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
単環式のＲ３が、
【化３】
0006612882.tif 000117
のうちのいずれか１つであり、
ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化４】
0006612882.tif 000118
（式中、ｊ＝２〜６、およびＱは以下の基
【化５】
0006612882.tif 000119
のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
からなる群より選択される置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
二環式のＲ３が、
【化６】
0006612882.tif 000120
0006612882.tif 000121
0006612882.tif 000122
のうちのいずれか１つであり、
ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化７】
0006612882.tif 000123
（式中、ｊ＝２〜６、およびＱは以下の基
【化８】
0006612882.tif 000124
のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
からなる群より選択される置換基であり、Ｙは、多環系のどの環に配置されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ｉ−Ｂｕ、Ｒ４＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ２、および他の基は請求項１に記載したとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎ＝３である式Ａの請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下のもの（あらゆる立体異性体形態、あらゆる同位体形態、あらゆる結晶性および非晶質形態を含む）ならびにその薬学的に許容され得るあらゆる塩の形態：
【表１】
0006612882.tif 000125
0006612882.tif 000126
のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ１、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ４または両方を阻害する方法に用いる医薬組成物であって、該医薬組成物は、請求項１に記載の化合物を含み、該方法は、該モノカルボン酸トランスポータを有効量または有効濃度の該化合物と接触させることを含む、医薬組成物。
【請求項９】
ＭＣＴ１、ＭＣＴ４または両方に対する阻害薬効果を有する化合物での病状の処置が医学的に指示される哺乳動物の病状の処置方法に用いる医薬組成物であって、該医薬組成物は、請求項１に記載の化合物を含み、該方法は、有効量の該化合物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
該化合物が抗腫瘍、抗糖尿病、抗炎症性または免疫抑制性の薬理学的効果を示すものである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該方法が、さらに、有効量のビグアニドを該哺乳動物に投与することを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ビグアニドがメトホルミンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該方法が、さらに、有効量の標準治療の治療用薬剤を該哺乳動物に投与することを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
投与が経口、静脈内、鼻腔内または経皮での方法によって行なわれる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
病状がＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の高活性または高存在量を特徴とするものである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
病状ががんまたはＩＩ型糖尿病である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
病状ががんであり、処置が（１つまたは複数の）腫瘍におけるＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の高発現レベルの測定後に行なわれる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ヒトの（１つまたは複数の）悪性腫瘍の処置のための請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ヒトのＩＩ型糖尿病の処置のための請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／１０６，４７２号の優先権を主張し、この仮出願の開示内容は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
米国政府による補助の記載
本発明は、米国立衛生研究所によって付与されたＲＯ１  ＣＡ１５４７３９での政府による補助を伴ってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
１９２０年代、ドイツの生化学者Ｏｔｔｏ  Ｗａｒｂｕｒｇにより、がん性細胞と正常細胞とでの代謝の違いが報告され、ここで、彼は、腫瘍細胞が、細胞機能の維持のためのエネルギーを産生するのに酸化的リン酸化ではなく高い好気的解糖率に依存していることに気付いた１，２。実際、がん細胞は、充分な酸素下であっても正常細胞と比べて６０倍に至るまでの高度の解糖率を有する１。解糖に対するこの依存性およびその帰結は「ワールブルク効果」と称されている。２
悪性細胞は高度に同化作用性であり、その成長と生存に必要とされる成分を合成するために非常に高レベルの栄養分、ＡＴＰおよび構成ブロックを必要とする。解糖経路の使用によりＡＴＰがもたらされるが、乳酸の生成もまた駆動され、乳酸は解糖経路の最後にピルビン酸から生成される。腫瘍細胞による大量の乳酸生成には、その消費または除去のため（がん細胞の細胞内酸性化を抑制するため）の効率的な手段が必要とされる。
【０００４】
過剰な乳酸に対処するための２つの機構が報告されている。第一に、一部の稀な腫瘍型では、乳酸は、ＴＣＡ回路に入るためにピルビン酸に変換される。しかしながら、より一般的には、乳酸の恒常性は、モノカルボン酸トランスポータとして知られる（ＭＣＴ；ＳＬＣ１６ａトランスポータファミリーとしても知られる）１２回膜貫通細胞表面タンパク質ファミリーによって維持される。１４種類のＭＣＴが知られているが、ＭＣＴ１、ＭＣＴ２、ＭＣＴ３およびＭＣＴ４のみが、小さいモノカルボン酸、例えば乳酸、ピルビン酸およびケトン体（アセト酢酸とβ−ヒドロキシ酪酸）を、原形質膜を通過してプロトン結合型交換において輸送する３。発現分析により、ほとんどの侵攻性腫瘍型は、顕著に高レベルのＭＣＴ１、ＭＣＴ４または両方を発現していることが確立されている４。シャペロンタンパク質ＣＤ１４７は、免疫グロブリン様ドメインを含有しており、ＭＣＴ１およびＭＣＴ４の細胞表面発現に必要とされ、該トランスポータと共局在している。ＭＣＴ１、ＭＣＴ４およびＣＤ１４７は、現在、がん治療のための優先順位の高い標的である４。
【０００５】
ＭＣＴ１およびＭＣＴ４の調節は、それぞれ、２つの主要ながん遺伝子転写因子ＭＹＣおよび低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）によって調節され４，５、これらは、好気的解糖をサポートする鍵となるタンパク質、例えば、グルタミンおよびグルコースの異化作用に関与するアミノ酸トランスポータおよび酵素の生成の著しい増大を指令する６。ＭＹＣの関与を有する悪性腫瘍および低酸素腫瘍は一般的に現在のフロントライン治療に抵抗性であり、高い治療不成功率、再発および高い患者死亡率を有する７，８。重要なことに、ＭＣＴ１またはＭＣＴ４の阻害により、エキソビボで腫瘍細胞が死滅させることができ、インビボで腫瘍退縮を誘発することができ４，９、その効力は、がん細胞に対して解糖表現型を強制するメトホルミンなどの薬剤によって増大する４。
【０００６】
多くの弱いＭＣＴ阻害薬（すなわち、高いマイクロモル濃度レベルで有効なもの）、例えば、α−シアノ−４−ヒドロキシシンナメート１０，１１  スチルベンジスルホネート１２、フロレチン１３および関連フラボノイド１４が報告されている。また、最近、クマリン由来共有結合性ＭＣＴ阻害薬も開示され１５，１６、プテリジノン１７も開示された。
【０００７】
最も新型のＭＣＴ１阻害薬は、関連するピロロピリミジンジオン、ピロロピリダジノンおよびチエノピリミジンジオン１８〜２３（一部のヒト悪性腫瘍の処置のための臨床試験に進んだ化合物２４，２５を含む）である。これらの化合物および本発明者らが知る限りまだ報告されていないすべてのＭＣＴ１阻害薬はデュアルＭＣＴ１／ＭＣＴ２阻害薬である。ＭＣＴ２は、ＭＣＴ１と非常に高い配列相同性を有するが、発現試験に基づくと、ヒトのがんではモノカルボン酸輸送に対してＭＣＴ１およびＭＣＴ４よりも果たす役割が少ないようである。しかしながら、ＭＣＴ２阻害は、正常細胞における乳酸輸送のブロックによって生じ得る現在使用されている薬剤の潜在的オフターゲット効果において役割を果たす場合があり得る。
【０００８】
非常に強力な最初のＭＣＴ阻害薬は、ＮＦＡＴ１指令型ＩＬ−２転写を阻害する免疫抑制剤を探す細胞ベースアッセイによって最初に確認された２６。その作用機序としてのＭＣＴ１阻害が、充分に１０年経った後に報告された１８。また、その後公表されたいくつかの類似体も強力なＭＣＴ１阻害薬であり、ＭＣＴ１阻害に対して低ナノモル濃度Ｋｉ値およびＭＣＴ１発現腫瘍の成長のＭＴＴアッセイにおいて低ナノモル濃度ＥＣ５０値を有する。
【０００９】
多くのヒト腫瘍では、ＭＣＴ１とＭＣＴ４は反比例的に発現される。小分子ＭＣＴ１阻害薬は、現在、腫瘍細胞の代謝、増殖および生存を無効にし、高レベルのＭＣＴ１を発現している腫瘍においてインビボで腫瘍形成潜在性を障害することが知られている４。ＭＣＴ４阻害薬は、高レベルのＭＣＴ４を発現している腫瘍に対して同様に有効なようである。ＭＣＴ１阻害薬の抗腫瘍効果は、好気的解糖時の腫瘍細胞による依存をさらに増大させ、したがって乳酸のＭＣＴ１媒介性流出の需要を増大させると考えられているビグアニドであるメトホルミンの共投与によって増大する４。
【００１０】
抗腫瘍効果に加えて、ＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の阻害薬は、他の重要な生物学的効果、例えば、免疫抑制効果１８、抗炎症効果２６および抗糖尿病効果２７〜３２を有する場合があり得る。ＭＣＴ１は、通常、膵島、特にβ−細胞において非常に低レベルで発現される２７〜２８。このシナリオは、この細胞における乳酸の非常に遅い取込みの説明となる２９。運動誘発性高インスリン血症（ＥＩＨＩ）の顕著な特徴は、激しい身体活性後の不適切なインスリン分泌であり、これは低血糖症をもたらす３０。２０１２年の試験において、Ｒｕｔｔｅｒおよび共同研究者らにより、ＥＩＨＩはβ−細胞におけるＭＣＴ１の高発現と関連していること、およびＭＣＴ１を過剰発現するように操作されたトランスジェニックマウスの一部のものは、ＥＩＨＩ６の顕著な特徴の多くを示すことが確立された３１。乳酸とインスリン分泌との関連は１９８０年代後半以来、示唆されているが３２、もっと最近のこのような試験により、ＭＣＴ１（ならびにおそらく関連する乳酸トランスポータＭＣＴ２およびＭＣＴ４）の中心的役割が明らかになっている。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、種々の実施形態において、式Ａまたは式Ｂ
【化１】
0006612882.tif 000002
【００１２】
（式中
Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系、５〜９員のヘテロアリール環系、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜９員の）ヘテロアリール環系からなる群より選択される；
ただし、Ｒ２がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基を有しているものとし；
ＥはＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
ＪはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（４〜７員の）ヘテロアリールあるいは単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
Ｚは結合であるか、または−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎ＝１、２、３または４であり；
「環」と表示された環式の基は、下記の式：
【化２】
0006612882.tif 000003
【００１３】
のいずれか１つのアリールまたはヘテロアリール基であり、
ここで、波線は結合点を示し、各Ｍは独立して選択されるＣＨまたはＮである、ただし、Ｍ基は１つまたは２つの場合において窒素原子であるものとし；
ＧはＳ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＣＦ３であり；
Ｔは独立して、各存在においてＣＨまたはＮであり；
Ｒ５は存在していてもよく、Ｒ５は、１〜４個の場合があり、独立して選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；
または
「環」と表示された環式の基は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和（３〜７員の）ヘテロシクリルであり；ここで、該結合点はシスであってもトランスであってもよい）
のＭＣＴ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
種々の実施形態において、本発明は、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ１、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ４または両方を阻害する方法であって、該モノカルボン酸トランスポータを有効量または有効濃度の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＭＣＴ１、ＭＣＴ４または両方に対する阻害薬効果を有する化合物での病状の処置が医学的に指示される哺乳動物の該病状の処置方法を提供する。例えば、該化合物は抗腫瘍、抗糖尿病、抗炎症性または免疫抑制性の薬理学的効果を示すものであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、ＭＣＴ阻害薬である構造ＡおよびＢのプテリジンジオンを示す。
【図２】図２は、「プテリジンジオン」と称される一般的な骨格型を、この環系のナンバリング規則およびこのナンバリング規則の実例を示すための命名例とともに示す。
【図３】図３は、マウス腫瘍異種移植試験の腫瘍体積の結果を示す
【図４】図４は、マウス腫瘍異種移植試験の最終腫瘍重量の結果を示す。
【図５】図５は、図３および４において言及したマウス腫瘍異種移植試験で使用したＳＲ−１１４３１（実施例３の生成物）の構造を示す。
【図６】図６は、ＳＲ−１１４３１およびＳＲ−１１４３１＋メトホルミンとビヒクル（対比）を投与したマウスの腫瘍体積の時間的推移試験のグラフを示す。
【図７】図７は、図６の試験での２９日目における試験動物の体重の比較を示す。
【図８】図８は、図６の試験での３２日目における腫瘍重量の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
定義
用語ＭＣＴ１およびＭＣＴ４は、それぞれモノカルボン酸トランスポータアイソフォーム１およびモノカルボン酸トランスポータアイソフォーム４をいう。
【００１９】
用語「阻害薬」は、本明細書で用いる場合、標的に結合してこれを生物学的に不活性または低活性にする化合物をいう。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で用いる場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子をいう。一般的なヘテロ原子としては窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが挙げられる。
【００２１】
略語「ＣＮＳ」は、本明細書で用いる場合、生物体の中枢神経系をいう。
【００２２】
用語「ＥＣ５０」は、本明細書で用いる場合、アッセイにおいて最大の応答または効果の５０％がもたらされる試験化合物の用量をいう。
【００２３】
用語「ＩＣ５０」は、本明細書で用いる場合、生化学的アッセイにおいて５０％阻害がもたらされる試験化合物の用量をいう。
【００２４】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書、実施例および特許請求の範囲全体を通して炭化水素基をいい、分枝鎖異型形態すなわち「分枝アルキル」基を包含している。
【００２５】
用語「フルオロアルキル」は、化学的に可能な任意の数のフッ素原子が結合しているアルキル基をいい；したがって、この用語は、モノ−、ジ−およびトリフルオロメチル、パーフルオロアルキル基などを包含している。
【００２６】
用語「フルオロアルコキシ」は、化学的に可能な任意の数のフッ素原子が結合しているアルコキシ基をいい；したがって、この用語は、モノ−、ジ−およびトリフルオロメトキシ、パーフルオロアルコキシ基などを包含している。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書、実施例および特許請求の範囲全体を通して環式の炭化水素基をいい、該環式の炭化水素基にアルキル置換基を含むものであってもよい。
【００２８】
用語「置換アルキル」は、本明細書で用いる場合、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子上の水素原子が置換基で置き換えられたアルキル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２など）、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族基が挙げられ得る。当業者には、炭化水素鎖上の置換された部分それ自体が、適宜、置換されていてもよいことが理解されよう。
【００２９】
用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、０〜４個のヘテロ原子を含むものであり得る５−、６−および７−員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを包含している。環構造内にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と称される場合もあり得る。該芳香族環は、１つ以上の環内位置が上記のものなどの置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。また、用語「アリール」は、２個以上の炭素が２つの隣接した環（この環は「縮合環」である）に共通している２つ以上の環式の環を有し、少なくとも１つの環が例えば芳香族であり、その他の環式の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式の環系も包含している。オルト、メタおよびパラという用語は、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに適用される。例えば、名称「１，２−ジメチルベンゼン」と「オルト，メタ−ジメチルベンゼン」は同義である。
【００３０】
用語「アラルキル」は、本明細書で用いる場合、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されているアルキル基をいう。例としては、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２−インドールなどが挙げられる。該芳香族環は、１つ以上の環内位置が上記のものなどの置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
炭素数が特に指定されていない限り、「低級アルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基であるが、その主鎖構造内に１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するものを意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有するものである。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式の基」は、本明細書で用いる場合、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の環構造、より好ましくは３〜７員の環をいう。また、複素環は多環であってもよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、アゼチジン、アゼピン、チオフェン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式の環は、１つ以上の位置が上記のものなどの置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
用語「ポリシクリル（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」または「多環式の基」は、２個以上の炭素が２つの隣接した環に共通している２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）をいい、例えば、該環は「縮合環」である。隣接していない原子によって連接された環は「架橋」環と称される。多環の各環は上記のものなどの置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
用語「炭素環」は、本明細書で用いる場合、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族の環をいう。
【００３５】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示す。
【００３６】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味する。
【００３７】
本明細書で用いる場合、用語「スルホニル」は−ＳＯ２−を意味する。
【００３８】
用語「アミン」および「アミノ」は、本明細書で用いる場合、当該技術分野で認知されているものであり、非置換アミンと置換アミンの両方、例えば、一般式−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ”（式中、ＲおよびＲ’は、一例としてアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）で表され得る部分をいう。
【００３９】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基であって、酸素残基が結合しているものをいう。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４０】
用語「エーテル」は、本明細書で用いる場合、２つの炭化水素基が酸素原子によって共有結合されたものをいう。
【００４１】
用語「スルホンアミド」は、当該技術分野で認知されているものであり、一般式−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）（式中、ＲおよびＲ’は、一例としてアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）で表され得る部分が包含される。
【００４２】
本明細書で用いる場合、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、任意の構造において１回より多く存在する場合、他の箇所での同じ構造におけるその定義と独立していることを意図する。
【００４３】
「置換」または「〜で置換されている」は、かかる置換は置換される原子および置換基の許容される結合価に従うものであるものとするという黙示、ならびに該置換により、例えば、転位、環化、脱離などによって変換などを自発的に行なわない安定な化合物がもたらされるものとするという黙示を包含していることは理解されよう。
【００４４】
語句「保護基」は、本明細書で用いる場合、潜在的に反応性の官能基を所望でない化学的変換から保護する一時的な置換基を意味する。かかる保護基の例としては、アミンのカルバメート、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基の化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。
【００４５】
用語「実施例」は、本明細書で用いる場合、請求項に記載の化合物の調製の際に従う手順を示す。一般に、本発明の化合物は、例えば本実施例に記載のような一般反応スキームに実例を示した方法またはその変形法により、容易に入手可能な出発物質、試薬および本明細書に記載していない慣用的な合成手順を用いて調製され得る。
【００４６】
請求項に記載の一部の特定の分子は、特定の置換基において同位体異型形態で、例えば、水素の代わりに重水素または三重水素で安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる同位体異型形態もまた本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
本発明の一部の特定の化合物は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在するものであってもよい。本発明では、かかるすべての化合物、例えば、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を想定しており、同様に本発明の範囲に含まれる。置換基（アルキル基など）に、さらなる不斉炭素原子が存在していてもよい。かかるすべての異性体ならびにその混合物は、本発明に含まれることを意図する。
【００４８】
一部の特定の基（アミンなど）は正味電荷を有するものであることは理解されよう。かかる基（１つまたは複数）が「請求項に記載の化合物」に存在している場合、その構造の薬学的に許容され得る塩形態も同様に特許請求の範囲に黙示的に包含されている。例えば、構造内に１つ以上のアミノ基が存在している化合物の請求項はまた、薬学的に許容され得るあらゆる塩形態、例えば、塩酸塩、メタンスルホニル塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩なども黙示的に特許請求している。
【００４９】
一部の特定の「請求項に記載の化合物」は水和物または溶媒和物として安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる異なる形態もまた特許請求の範囲に黙示的に包含されている。水和物は、結晶格子内に水分子が存在しているものをいう。溶媒和物は、結晶格子内に比較的無害な溶媒（エタノールなど）の分子が存在しているものをいう。
【００５０】
任意の形態の、例えば塩、水和物または溶媒和物としての一部の特定の「請求項に記載の化合物」は、複数の結晶性および／または非晶質の固形形態で安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる形態は異なる物性（例えば、溶解速度、安定性、吸湿性）を付与するものであり得る。かかる異なる固形形態もまた特許請求の範囲に黙示的に包含されている。
【００５１】
本発明は、種々の実施形態において、式Ａまたは式Ｂ
【化３】
0006612882.tif 000004
【００５２】
（式中
Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系、５〜９員のヘテロアリール環系、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜９員の）ヘテロアリール環系からなる群より選択される；
ただし、Ｒ２がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基を有しているものとし；
ＥはＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＨ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり；
ＪはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３は単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（４〜７員の）ヘテロアリールあるいは単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
Ｚは結合であるか、または−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
ｎ＝１、２、３または４であり；
「環」と表示された環式の基は、下記の式：
【化４】
0006612882.tif 000005
【００５３】
のいずれか１つのアリールまたはヘテロアリール基であり、
ここで、波線は結合点を示し、各Ｍは独立して選択されるＣＨまたはＮである、ただし、Ｍ基は１つまたは２つの場合において窒素原子であるものとし；
ＧはＳ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＣＦ３であり；
Ｔは独立して、各存在においてＣＨまたはＮであり；
Ｒ５は存在していてもよく、Ｒ５は、１〜４個の場合があり、独立して選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；
または
「環」と表示された環式の基は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和（３〜７員の）ヘテロシクリルであり；ここで、該結合点はシスであってもトランスであってもよい）
のＭＣＴ阻害化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００５４】
種々の実施形態において、Ｒ３は単環式であり、コアの環系は、炭素原子が１〜６個、窒素原子が０〜４個、酸素原子が０〜２個および硫黄原子が０〜１個の合計で５個または６個の原子からなるものであり得る。単環式のＲ３基の代表的な例としては：
【化５】
0006612882.tif 000006
【００５５】
が挙げられ、
ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化６】
0006612882.tif 000007
【００５６】
（式中、ｊ＝２〜６、およびＱは、以下のもの：
【化７】
0006612882.tif 000008
【００５７】
のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
からなる群より選択される置換基である。
【００５８】
種々の実施形態において、Ｒ３は二環式の基であり、コアの環系は、炭素原子が４〜１０個、窒素原子が０〜６個、酸素原子が０〜２個および硫黄原子が０〜２個の合計で９個または１０個の原子からなるものであり得る。
【００５９】
９原子環系の例としては、以下のもの：
【化８】
0006612882.tif 000009
0006612882.tif 000010
0006612882.tif 000011
【００６０】
が挙げられ、
ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化９】
0006612882.tif 000012
【００６１】
（式中、ｊ＝２〜６、およびＱは、以下のもの：
【化１０】
0006612882.tif 000013
【００６２】
のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
からなる群より選択される置換基であり、基Ｙ（１つまたは複数）は、上記の二環式の環系上に示されている場合、いずれかの環に存在していてもよく、両方の環に存在していてもよい。
【００６３】
１０原子環系の例としては、以下のもの：
【化１１】
0006612882.tif 000014
【００６４】
が挙げられ、
ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化１２】
0006612882.tif 000015
【００６５】
（式中、ｊ＝２〜６、およびＱは、以下のもの：
【化１３】
0006612882.tif 000016
【００６６】
のうちの１つであり、波線は結合点を示す）
からなる群より選択される置換基であり、基Ｙ（１つまたは複数）は、上記の二環式の環系上に示されている場合、いずれかの環に存在していてもよく、両方の環に存在していてもよい。
【００６７】
［実施例］
化学反応の方法
反応はすべて、特に記載のない限り、ゴム隔膜を取り付けた火炎乾燥したガラス器具内で、陽圧の窒素またはアルゴン下で行なった。テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、アセトニトリルおよび塩化メチレンはＡｌｄｒｉｃｈから購入し、受け取った状態のまま使用した。
【００６８】
市販の試薬はさらに精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、２５０μＭシリカ６０  Ｆ２５４プレコートガラス基板プレートで行なった。フラッシュクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ，４０〜６３μｍ）のプレパックカラムで、ＥＡ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として用いて行なった。分取ＨＰＬＣは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ分取ＨＰＬＣ装置のＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １０μｍ（３０×２５０ｍｍ）で、目的化合物を精製するための溶離剤としてＣＨ３ＣＮ＋５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡを用いて行なった。ＬＣ−ＭＳは、６１４０四重極型質量分析装置またはＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００質量分析装置と一組にしたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズの分析用ＨＰＬＣ装置で行なった。分析用ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズで、ＣＨ３ＣＮ（溶媒Ｂ）／Ｈ２Ｏ＋０．９％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）を溶離剤として用いて行ない、目的の生成物はＵＶにより２１５〜３１０ｎｍの検出範囲で検出した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ分光計で４００ＭＨｚ（１Ｈ）または１００ＭＨｚ（１３Ｃ）にて記録した。特に指定のない限り、ＣＤＣｌ３をＮＭＲ溶媒として使用した。共鳴はＴＭＳ標準の低磁場側において単位：１００万分の１分率で報告し、いずれかの残留溶媒ピーク（典型的には１Ｈ：ＣＨＣｌ３  δ７．２７；１３Ｃ：ＣＤＣｌ３  δ７７．２３）を参照した。
【００６９】
実施例に使用した一般的な化学薬品の略号の一部のものを以下のとおりに定義する：
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
本発明の一部の特定の化合物は、スキーム１および実施例１に記載のようにして調製される合成中間体７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物６）から作製され得る。この場合、構造ＡおよびＢのＲ１はＭｅであり、Ｒ２はｉ−ブチルであり、ＥはＣＨ２であり、Ｊ＝Ｏである。
【００７０】
スキーム１
【化１４】
0006612882.tif 000017
【００７１】
［実施例１］
７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−プテリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
工程１．
【化１５】
0006612882.tif 000018
【００７２】
６−クロロ−１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：Ｋ２ＣＯ３（６２．１９ｇ，４５０．０ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４０．１４ｇ，２５０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の懸濁液に添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、１−ヨード−２−メチルプロパン（４６．０３ｇ，２５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃まで２４時間加熱した。さらに１−ヨード−２−メチルプロパン（４．６０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間撹拌した。水を添加して反応液をクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１から３：２まで）によって精製し、４６．８９ｇ（８７％）の６−クロロ−１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを無色の固形物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１６（七重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ）．
工程２．
【化１６】
0006612882.tif 000019
【００７３】
６−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：Ｈ２ＳＯ４（３４０ｍＬ）を０℃まで冷却し、６−クロロ−１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４５．４０ｇ，２０９．５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。激しい撹拌下で、発煙ＨＮＯ３（２６．４０ｇ，４１９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。０℃まで冷却した。反応混合物を氷中にゆっくり注入し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（ｈｅｘ：ＥＡ＝６：１）によって精製し、４１．９４ｇ（７７％）の６−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを黄色固形物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１９（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３．
【化１７】
0006612882.tif 000020
【００７４】
Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（３−イソブチル−１−メチル−５−ニトロ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリミジン−４−イル）セリンメチル：６−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１８．３２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）セリンメチル（１７．９７ｇ，７７．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１８．５５ｇ，１７５．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１４０ｍＬ）の混合物を６５℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（ｈｅｘ：ＥＡ＝３：２から１：１まで）によって精製し、２４．６２ｇ（７６％）のＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（３−イソブチル−１−メチル−５−ニトロ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）セリンメチルを黄色固形物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０１（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．７７−４．１０（ｍ，５Ｈ）．
工程４．
【化１８】
0006612882.tif 000021
【００７５】
７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−１，５，７，８−テトラヒドロプテリジン−２，４，６（３Ｈ）−トリオン：Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｎ−（３−イソブチル−１−メチル−５−ニトロ−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）セリンメチル（２４．６２ｇ，５３．６９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３２２ｍＬ）溶液をＮ２下で８０℃まで加熱した。亜鉛（４２．１２ｇ，６４４．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＥＡに溶解させ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、２３．９４ｇの７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−１，５，７，８−テトラヒドロプテリジン−２，４，６（３Ｈ）−トリオンをオレンジ色の油状物として得、これを直接、次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋１］＋。
【００７６】
工程５．
【化１９】
0006612882.tif 000022
【００７７】
７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−１，５−ジヒドロプテリジン−２，４，６（３Ｈ）−トリオン：７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−１，５，７，８−テトラヒドロプテリジン−２，４，６（３Ｈ）−トリオン（２３．９４ｇ）のＣＨ３ＣＮ（４３０ｍＬ）溶液をＤＤＱ（１２．１９ｇ，５３．６９ｍｍｏｌ）（分割）で処理した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。析出物を濾過によって収集し、１６．４０ｇ（２工程で７７％）の７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−１，５−ジヒドロプテリジン−２，４，６（３Ｈ）−トリオンを黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．００（ｓ，６Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），２．１３（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ）．
工程６．
【化２０】
0006612882.tif 000023
【００７８】
実施例１の生成物：７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート：７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−１，５−ジヒドロプテリジン−２，４，６（３Ｈ）−トリオン（５．７７ｇ，１４．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の懸濁液をＮ２下で０℃まで冷却した。ＴＥＡ（４．４４ｇ，４３．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｔｆ２Ｏ（７．４３ｇ，２６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝４：１）によって精製し、５．０７ｇ（６６％）の７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．００（ｓ，６Ｈ），０．７８−０．８１（ｍ，１５Ｈ），２．１０（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−７１．６．
本発明の一部の特定の化合物を、実施例１の生成物を出発物質として使用し、一般スキーム２の手順に従って作製した：
一般スキーム２
【化２１】
0006612882.tif 000024
【００７９】
以下の化合物を一般スキーム２の方法に従って作製した：
【化２２】
0006612882.tif 000025
【表１】
0006612882.tif 000026
0006612882.tif 000027
0006612882.tif 000028
0006612882.tif 000029
0006612882.tif 000030
0006612882.tif 000031
【００８０】
［実施例２］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２３】
0006612882.tif 000032
【００８１】
工程１．
【化２４】
0006612882.tif 000033
【００８２】
５−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテート：７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（５．０７ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）、ペント−４−イン−１−イルアセテート（２．１９ｇ，１７．３３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２７５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１４４ｍＬ）の混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５６ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＥＡ（５．８５ｇ，５７．７８ｍｍｏｌ）を添加し、脱気した。反応液を１００℃で１．５時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、２．３２ｇ（４８％）の５−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテートを黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．５５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）ｓ（０．００，６Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），１．８１−８．９２（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），２．１４（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ）．
工程２．
【化２５】
0006612882.tif 000034
【００８３】
５−７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテート：５−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテート（１．４８５ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、ＴｓＯＨ（０．４５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液で処理した。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、９２４ｍｇ（８１％）の５−７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテートをピンク色の固形物として得た。Ｒｆ＝０．２５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．２６（ｍ，４Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２０．２，２１．０，２５．９，２７．５，２８．０，２８．４，２９．１，３２．６，４９．５，６１．８，６４．２，１２５．４，１４５．５，１５０．２，１５０．６，１５６．０，１６０．０，１７１．２．
工程３（バージョン３Ａ）．
【化２６】
0006612882.tif 000035
【００８４】
５−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテート：５−７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテート（１６５ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−オール（６１２ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６６９ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物をＤＥＡＤ（５５５ｍｇ，トルエン中４０ｗｔ％溶液，１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：２）によって精製し、５−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテートを黄色固形物として得た。Ｒｆ＝０．４０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４（バージョン４Ａ）．
【化２７】
0006612882.tif 000036
【００８５】
５−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：５−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテート（５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ，活性炭に１０％担持）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物をＨ２下（Ｐａｒｒ水素添加装置，５０ｐｓｉ）で１時間撹拌した。反応液を濾過した。濾液を濃縮し、カラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：２）によって精製し、４４ｍｇ（８７％）の５−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテートを黄色固形物として得た。Ｒｆ＝０．４０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１４（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５．
【化２８】
0006612882.tif 000037
【００８６】
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：５−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート（８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液をＫ２ＣＯ３（９ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、４ｍｇの６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た。Ｒｆ＝０．１５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０４（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−７−（（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル）−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９】
0006612882.tif 000038
【００８７】
工程３と４を入れ替えて還元（工程３Ｂ）を５−ヒドロキシイソキノリンを用いた光延反応（工程４Ｂ）の前に行なった後、ＫＣＮ／９５％エタノール条件下でアセテート除去（工程５）を行なったこと以外は実施例２の方法に従って調製。
【００８８】
工程１〜２：実施例２の場合と同様。
【００８９】
工程３Ｂ  実施例２の工程４の場合と同様：
【化３０】
0006612882.tif 000039
【００９０】
５−（７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：５−７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペント−４−イン−１−イルアセテート（１．２１８ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３４０ｍｇ，活性炭に１０％担持）とＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物をＨ２下（Ｐａｒｒ水素添加装置，５０ｐｓｉ）で３時間撹拌した。反応液を濾過した。濾液を濃縮し、カラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：２）によって精製し、７８９ｍｇ（６４％）の５−（７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテートを黄色固形物として得た。Ｒｆ＝０．１５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２５（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）．
工程４Ｂ，実施例２の工程３の場合と同様，若干修正した光延条件を使用：
【化３１】
0006612882.tif 000040
【００９１】
５−（１−イソブチル−７−（（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：５−（７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート（９８１ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシイソキノリン（４３５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（９１８ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物をＤＩＡＤ（７０８ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝２：３）によって精製し、１．０７１ｇ（８２％）の５−（１−イソブチル−７−（（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテートを白色固形物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥＡ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋。
【００９２】
工程５．
【化３２】
0006612882.tif 000041
【００９３】
６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−３−メチル−７−（（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート（７９０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）の９５％  ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液をＫＣＮ（８００ｍｇ）で処理した。反応液を室温で４０時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、３２６ｍｇ（４５％）の６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−３−メチル−７−（（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを白色固形物（ＴＦＡ塩）として得た。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４９−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０８（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）．
［実施例４］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−７−（（イソキノリン−４−イルオキシ）メチル）−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３】
0006612882.tif 000042
【００９４】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（キノリン−４−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化３４】
0006612882.tif 000043
【００９５】
白色固形物。Ｒｆ＝０．２０（ＥＡ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノリン−４−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（アセテート除去条件：Ｋ２ＣＯ３，ＴＨＦ，室温，１時間）：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３３（ｍ，２Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）．
［実施例５］
６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−７−（（イソキノリン−４−イルオキシ）メチル）−３−メチル−プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
【化３５】
0006612882.tif 000044
【００９６】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【００９７】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−７−（（イソキノリン−４−イルオキシ）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化３６】
0006612882.tif 000045
【００９８】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．１０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋。
【００９９】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−７−（（イソキノリン−４−イルオキシ）メチル）−３−メチル−プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）．
［実施例６］
７−（（（１Ｈ−インドル−４−イル）オキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７】
0006612882.tif 000046
【０１００】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１０１】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（（１Ｈ−インドル−４−イル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化３８】
0006612882.tif 000047
【０１０２】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．３０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ＋１］＋。
【０１０３】
工程５（最終）生成物  ７−（（（１Ｈ−インドル−４−イル）オキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：褐色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９６（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），６．３９−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．８４−７．０３（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９，２５．４，２７．２，２８．４，２９．０，３２．３，３３．４，４９．３，６２．４，６８．８，９９．８，１００．８，１０５．３，１１８．７，１２２．５，１２３．１，１２５．９，１３７．５，１４５．７，１５０．７，１５１．６，１５２．９，１５３．８，１６０．４．
［実施例７］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３９】
0006612882.tif 000048
【０１０４】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１０５】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（２−トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化４０】
0006612882.tif 000049
【０１０６】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．４０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋１］＋。
【０１０７】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−６２．１；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．８，２５．４，２７．０，２７．８，２９．０，３２．２，３３．０，４９．２，６２．３，６８．６，１１２．９，１１９．０，１２１．０，１２２．１，１２４．８，１２６．１，１２７．５，１３３．２，１４５．８，１５０．６，１５２．２，１５５．８，１６０．２．
［実施例８］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
【化４１】
0006612882.tif 000050
【０１０８】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１０９】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化４２】
0006612882.tif 000051
【０１１０】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．２０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６４［Ｍ＋１］＋．（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０８（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（アセテート除去条件：Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ，室温，１時間）：黄色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて＞９５％純度；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９７（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例９］
７−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
【化４３】
0006612882.tif 000052
【０１１１】
実施例８の生成物から、Ｐｄ／Ｃを用いた接触水素化によって調製。データ：明褐色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３６−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９３（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１０］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４４】
0006612882.tif 000053
【０１１２】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１１３】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソクス（ｄｉｏｘｏｘ）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化４５】
0006612882.tif 000054
【０１１４】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．５０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋１］＋。
【０１１５】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（アセテート除去条件：Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ，室温，１時間）：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１８（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ  ２Ｈ），，７．３７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１１］
７−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４６】
0006612882.tif 000055
【０１１６】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１１７】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化４７】
0006612882.tif 000056
【０１１８】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．５０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋１］＋。
【０１１９】
工程５（最終）生成物  ７−（（２−ブロモフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて＞９８％純度；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４８−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０９（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９，２５．５，２７．１，２８．１，２９．０，３２．３，３３．３，４９．３，６２．３，６９．１，１１２．１，１１３．５，１２２．８，１２６．０，１２８．４，１３３．８，１４５．７，１５０．６，１５２．４，１５２．６，１５４．３，１６０．２．
［実施例１２］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノリン−４−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４８】
0006612882.tif 000057
【０１２０】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１２１】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（キノリン−４−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化４９】
0006612882.tif 000058
【０１２２】
白色固形物。Ｒｆ＝０．２０（ＥＡ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノリン−４−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（アセテート除去条件：Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ，室温，１時間）：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３３（ｍ，２Ｈ）９．０８（ｓ，１Ｈ）．
［実施例１３］
７−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化５０】
0006612882.tif 000059
【０１２３】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１２４】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化５１】
0006612882.tif 000060
【０１２５】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．４０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋１］＋。
【０１２６】
工程５（最終）生成物  ７−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて＞９８％純度；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９，２５．５，２７．１，２８．１，２９．０，３２．３，３３．４，４９．３，６２．４，６９．１，１１３．７，１２２．４，１２３．０，１２６．０，１２７．６，１３０．７，１４５．７，１５０．６，１５２．４，１５２．６，１５３．４，１６０．３．
［実施例１４］
７−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化５２】
0006612882.tif 000061
【０１２７】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１２８】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化５３】
0006612882.tif 000062
【０１２９】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．５０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４５［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
工程５（最終）生成物  ７−（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，４Ｈ）．
［実施例１５］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（フェノキシメチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化５４】
0006612882.tif 000063
【０１３１】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１３２】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（フェノキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化５５】
0006612882.tif 000064
【０１３３】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．３０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋１］＋。
【０１３４】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（フェノキシメチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２７［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１６（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１６］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化５６】
0006612882.tif 000065
【０１３５】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１３６】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（３−トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化５７】
0006612882.tif 000066
【０１３７】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．４０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋１］＋。
【０１３８】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて＞９８％純度；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１４（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−６２．７；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９，２５．５，２７．１，２８．２，２９．１，３２．２，３３．２，４９．３，６２．４，６８．６，１１１．４，１１８．４，１２２．４，１２５．１，１２６．２，１３０．２，１３１．９，１３２．３，１４５．７，１５０．６，１５２．４，１５８．１，１６０．２．
［実施例１７］
７−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化５８】
0006612882.tif 000067
【０１３９】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１４０】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化５９】
0006612882.tif 000068
【０１４１】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．４５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋１］＋。
【０１４２】
工程５（最終）生成物  ７−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて＞９８％純度；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４９−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１１（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．１３（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−１３３．７；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９，２５．５，２７．１，２８．３，２９．０，３２．３，３３．３，４９．３，６２．４，６９．６，１１５．５，１１６．６，１２２．３，１２４．２，１２６．０，１４５．８，１５０．６，１５１．５，１５２．５，１５２．８，１５４．０，１６０．３．
［実施例１８］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノリン−６−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６０】
0006612882.tif 000069
【０１４３】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１４４】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（キノリン−６−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化６１】
0006612882.tif 000070
【０１４５】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．１５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋。
【０１４６】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノリン−６−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（アセテート除去条件：Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ，室温，１時間）：黄色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０８（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１９］
７−（（２，４−ジブロモフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６２】
0006612882.tif 000071
【０１４７】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１４８】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（２，４−ジブロモフェノキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化６３】
0006612882.tif 000072
【０１４９】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．４０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６２５［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
工程５（最終）生成物  ７−（（２，４−ジブロモフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６７１（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２０］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノリン−７−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６４】
0006612882.tif 000073
【０１５１】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１５２】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（キノリン−７−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化６５】
0006612882.tif 000074
【０１５３】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．１０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノリン−７−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて＞９５％純度；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５１−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１５（七重項，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２１］
７−（（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６６】
0006612882.tif 000075
【０１５５】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１５６】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化６７】
0006612882.tif 000076
【０１５７】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．４０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５８１［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
工程５（最終）生成物  ７−（（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０９（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例２２］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化６８】
0006612882.tif 000077
【０１５９】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１６０】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化６９】
0006612882.tif 000078
【０１６１】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．４０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて＞９８％純度；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９８（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−６１．７；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９，２５．５，２７．１，２８．２，２９．１，３２．２，３３．２，４９．３，６２．４，６８．４，１１４．７，１２０．１，１２２．８，１２３．９，１２５．５，１２６．１，１２７．０，１２７．１，１２８．２，１４５．７，１５０．６，１５２．３，１６０．２．
［実施例２３］
７−（（［１，１’−ビフェニル］−２−イルオキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化７０】
0006612882.tif 000079
【０１６３】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１６４】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（［１，１’−ビフェニル］−２−イルオキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化７１】
0006612882.tif 000080
【０１６５】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．５０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４５［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
工程５（最終）生成物  ７−（（［１，１’−ビフェニル］−２−イルオキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９，２５．３，２７．１，２７．８，２９．０，３２．２，３３．０，４９．２，６２．４，６９．２，１１３．４，１２２．２，１２５．８，１２７．１，１２８．０，１２８．５，１２９．４，１３１．３，１３１．５，１３８．１，１４５．６，１５０．７，１５２．４，１５３．３，１５４．８，１６０．３．
［実施例２４］
７−（（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化７２】
0006612882.tif 000081
【０１６７】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１６８】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化７３】
0006612882.tif 000082
【０１６９】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．４５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋１］＋。
【０１７０】
工程５（最終）生成物  ７−（（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．５３−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）−１１１．３；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１９．９，２５．５，２７．１，２８．１，２９．１，３２．３，３３．３，４９．４，６２．４，６９．３，１０１．９，１０６．３，１０９．４，１２６．３，１３４．０，１４５．７，１５０．６，１５２．０，１５５．２，１６０．１，１６１．２，１６３．７．
［実施例２５］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−７−（（イソキノリン−８−イルオキシ）メチル）−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化７４】
0006612882.tif 000083
【０１７１】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１７２】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−７−（（イソキノリン−８−イルオキシ）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化７５】
0006612882.tif 000084
【０１７３】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．１０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋。
【０１７４】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−７−（（イソキノリン−８−イルオキシ）メチル）−３−メチル−プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２６］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノリン−８−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化７６】
0006612882.tif 000085
【０１７５】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１７６】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（キノリン−８−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化７７】
0006612882.tif 000086
【０１７７】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．１５（ＥＡ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋。
【０１７８】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノリン−８−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（アセテート除去条件：Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ，室温，１時間）：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９９（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２７］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−７−（（イソキノリン−３−イルオキシ）メチル）−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化７８】
0006612882.tif 000087
【０１７９】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１８０】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−７−（（イソキノリン−３−イルオキシ）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化７９】
0006612882.tif 000088
【０１８１】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．１５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−７−（（イソキノリン−３−イルオキシ）メチル）−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（アセテート除去条件：Ｋ２ＣＯ３，ＭｅＯＨ，室温，１時間）：黄色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）０．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．
［実施例２８］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ピリジン−４−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化８０】
0006612882.tif 000089
【０１８３】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１８４】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（ピリジン−４−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化８１】
0006612882.tif 000090
【０１８５】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．１５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋１］＋。
【０１８６】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ピリジン−４−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
［実施例２９］
７−（（（６，８−ジブロモイソキノリン−５−イル）オキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化８２】
0006612882.tif 000091
【０１８７】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１８８】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（（６，８−ジブロモイソキノリン−５−イル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化８３】
0006612882.tif 000092
【０１８９】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．２０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６７６［Ｍ＋１］＋。
【０１９０】
工程５（最終）生成物  ７−（（（６，８−ジブロモイソキノリン−５−イル）オキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６３４［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．
［実施例３０］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノキサリン−５−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化８４】
0006612882.tif 000093
【０１９１】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１９２】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（キノキサリン−５−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化８５】
0006612882.tif 000094
【０１９３】
黄色固形物。Ｒｆ＝０．１５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋１］＋。
【０１９４】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル−１−イソブチル−３−メチル−７−（（キノキサリン−５−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例３１］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化８６】
0006612882.tif 000095
【０１９５】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０１９６】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−７−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化８７】
0006612882.tif 000096
【０１９７】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．１５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋１］＋。
【０１９８】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ピリジン−３−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：白色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０２（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
［実施例３２］
６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（３−ニトロフェノキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化８８】
0006612882.tif 000097
【０１９９】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０２００】
工程４Ｂ  生成物  ５−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（３−ニトロフェノキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化８９】
0006612882.tif 000098
【０２０１】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．３０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋１］＋。
【０２０２】
工程５（最終）生成物  ６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（３−ニトロフェノキシ）メチル）プテリジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：黄色固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ）．
［実施例３３］
７−（（３−アミノフェノキシ）メチル）−６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチルプテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化９０】
0006612882.tif 000099
【０２０３】
実施例３２の生成物から、Ｐｄ／Ｃを用いた接触水素化によって調製。データ：黄色固形物（ＴＦＡ塩）。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０６（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．６１−６．６９（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ）．
［実施例３４］
２−（（６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−７−イル）メトキシ）ベンゾニトリル
【化９１】
0006612882.tif 000100
【０２０４】
実施例３に従い、光延工程において適切なヘテロアリールアルコールを使用。
【０２０５】
工程４Ｂ  生成物  ５−（７−（（２−シアノフェノキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）ペンチルアセテート：
【化９２】
0006612882.tif 000101
【０２０６】
無色の油状物。Ｒｆ＝０．１５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋１］＋。
【０２０７】
工程５（最終）生成物  ２−（（６−（５−ヒドロキシペンチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−７−イル）メトキシ）ベンゾニトリル：オレンジ色の固形物。分析用ＨＰＬＣにおいて単一のピーク；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．１８（七重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
本発明の一部の特定の化合物を、実施例１の生成物を出発物質として使用し、一般スキーム３の手順に従って作製した：
一般スキーム３
【化９３】
0006612882.tif 000102
【０２０８】
以下の化合物を一般スキーム３の方法に従って作製した：
【化９４】
0006612882.tif 000103
【表２】
0006612882.tif 000104
【０２０９】
［実施例３５］
６−（２−（ヒドロキシメチル）フェネチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化９５】
0006612882.tif 000105
【０２１０】
工程１．
【化９６】
0006612882.tif 000106
【０２１１】
２−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチニル）ベンジルアセテート：７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．３７ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、２−エチニルベンジルアセテート（０．５９１ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３９ｍＬ）の混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＥＡ（１．５８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、脱気した。反応液を１００℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、１．３１ｇ（９１％）の２−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチニル）ベンジルアセテートを黄色固形物として得た。Ｒｆ＝０．６５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５５１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．１７（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｈｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．６９（ｍ，４Ｈ）．
工程２および３．
【化９７】
0006612882.tif 000107
【０２１２】
２−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチル）ベンジルアセテート：２−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチニル）ベンジルアセテート（１．１９ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を、ＴｓＯＨ（０．４１ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１３ｍＬ）溶液で処理した。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、２−（（７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチニル）ベンジルアセテートを黄色固形物として得、これを直接、次の工程に使用した。Ｒｆ＝０．２５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋１］＋。２−（２−（７−（ヒドロキシメチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチル）ベンジルアセテートをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液をＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ，活性炭に１０％担持）で処理し、Ｈ２雰囲気下で１時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮した。粗製生成物をカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、２９３ｍｇ（２工程で３１％）の２−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチニル）ベンジルアセテートを白色固形物として得た。Ｒｆ＝０．２０（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｈｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．３７（ｍ，４Ｈ）．
工程４．
【化９８】
0006612882.tif 000108
【０２１３】
２−（２−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチル）ベンジルアセテート：２−（（７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチニル）ベンジルアセテート（４４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−オール（２２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物をＤＩＡＤ（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラム（Ｈｅｘ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、３５ｍｇ（６２％）の２−（２−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチル）ベンジルアセテートを黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：１）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５６７［Ｍ＋１］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｈｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５２（ｍ，７Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５．
【化９９】
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【０２１４】
６−（２−（ヒドロキシメチル）フェネチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：２−（２−（１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−６−イル）エチル）ベンジルアセテート（３５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ，９５％）溶液をＫＣＮ（４５ｍｇ）で処理した。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、２５ｍｇ（７７％）の６−（２−（ヒドロキシメチル）フェネチル）−１−イソブチル−３−メチル−７−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）プテリジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．１０（ｈｅｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．５５（ｍ，８Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
生物学的活性
［実施例３６］
選択された本発明の化合物の生物学的活性
本発明の化合物の具体的な実施例を、ＭＣＴ１を高度発現し、小分子ＭＣＴ阻害薬に対して感受性であることが知られている４細胞株であるＲａｊｉ（バーキット）リンパ腫細胞の４日間バイアビリティのＭＴＴアッセイを用いて測定した推定ＥＣ５０値とともに表３に示す。アッセイプロトコルは文献４に記載のものに従う。また、本明細書に記載していないが当該技術分野において標準的である他のアッセイ、例えば、ＭＣＴ基質である放射性標識した乳酸の輸送の競合的阻害のアッセイも、これらの化合物の作用機序の確立に有用であり得る。
【表３】
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【０２１５】
［実施例３７］
マウス異種移植試験
いくつかの選択した薬剤のインビボ効果をマウス異種移植モデルにおいて評価し、有効であることがわかった。プロトコルは文献４に記載のものに従う。
【０２１６】
マウスに培養腫瘍細胞を移植し、インキュベーション期間（典型的には８〜１２日間）後、マウスを未処置のままにするか、または３０ｍｇ／ｋｇ用量の試験化合物で毎日処置した。腫瘍体積を、処置した約２０日間にわたってカリパスにより測定した。処置終了時に腫瘍を摘出し、重量計測した。一部の実験では、マウスを３０ｍｇ／ｋｇ用量の試験化合物と５ｍｇ／ｋｇのメトホルミンで毎日、共処置した。
【０２１７】
Ｔ４７Ｄ腫瘍細胞およびエストロゲン受容体陽性乳がん細胞株（これもまた、ＭＣＴ１４を選択的に発現する）および試験化合物ＳＲ−１１４３１（実施例３の生成物，図３）を用いた異種移植実験において、腫瘍体積の有意な縮小がみとめられた（図４）。また、対応する最終腫瘍質量の減少（図５）も観察された（ビヒクル処置移植動物と対比して）。
【０２１８】
別の実験において、この同じ化合物を、Ｒａｊｉバーキットリンパ腫細胞に由来し、ヌードマウスに移植し、先のようにビヒクル、ＳＲ−１１４３１またはＳＲ−１１４３１＋メトホルミンで処置した移植腫瘍を用いた試験に使用した。経時的な腫瘍体積の縮小（図６）が、ＳＲ−１１４３１処置動物と（ＳＲ−１１４３１＋メトホルミン）処置動物の両方で観察された。（ＳＲ−１１４３１＋メトホルミン）処置コホートの動物は、３０日間の時間推移において腫瘍体積の著しい退縮を示した（三角，図６）。これらの動物は、処置期間にわたって有意な体重の変化を示さなかった（図７）。ＳＲ−１１４３１処置動物では最終腫瘍重量は有意に変化しなかったが、（ＳＲ−１１４３１＋メトホルミン）処置動物には、処置期間の終了時、検出可能な腫瘍が全くなかった（図８）。
【０２１９】
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【０２２０】
本発明は、当業者がそれを作製し使用するように十分に詳細に記載および例証されているが、特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱しない様々な代替形態、変更形態、および改良形態が当業者には明らかであろう。
【０２２１】
本明細書において言及される全ての特許および刊行物は、各々の個々の刊行物が参照によりその全文が援用されるように具体的かつ個別に示されるのと同程度に参照により本明細書に援用される。
【０２２２】
用いられている用語および表現は、記述の用語として使用されており、制限の用語として使用されているものではなく、そのような用語および表現の使用には、示され記載される特徴またはその一部分の等価物を排除する意図はなく、特許請求される本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが理解される。従って、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示される概念の変更および改変が当業者によってなされてよく、そのような変更および改変は添付される特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内にあるとみなされることは当然理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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