(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
伸張部に拡張部と、
前記拡張部の外表面にコーティングと、を備えるカテーテルであって、
前記コーティングは、
疎水性マトリックスと、
前記疎水性マトリックスに分散した複数のマイクロリザーバーを有する分散相と、を備え、
前記複数のマイクロリザーバーは、第１活性剤と、生分解性又は生体侵食性ポリマーとを有し、
前記疎水性マトリックスは、コレステロール及び脂肪酸、又は、コレステロール及びリン脂質を備える。
【請求項２】
前記第１活性剤は、前記生分解性又は生体侵食性ポリマーに混合又は分散される請求項１に記載のカテーテル。
【請求項３】
前記生分解性又は生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコサミノグリカン、及び、それらの組み合わせからなる群から選択される請求項１又は２に記載のカテーテル。
【請求項４】
前記疎水性マトリックスは、コレステロール及び脂肪酸を備える請求項１〜３のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項５】
前記コレステロール対前記脂肪酸の重量比は、１：２〜３：１の範囲である請求項４に記載のカテーテル。
【請求項６】
前記脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデカジエン酸、オクタン酸、ミスチリン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドデセン酸、テトラコ酸、ヘキサコセン酸、プリスタン酸、フィタン酸、及び、ネルボン酸からなる群から選択される請求項４又は５に記載のカテーテル。
【請求項７】
前記疎水性マトリックスは、コレステロール及びリン脂質を備える請求項１〜３のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項８】
前記コレステロール対前記リン脂質の重量比は、１：２〜３：１の範囲である請求項７に記載のカテーテル。
【請求項９】
前記リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルリセン、ホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、及び、ホスファチジルコリンの誘導体からなる群から選択される請求項７又は８に記載のカテーテル。
【請求項１０】
前記リン脂質は、２０〜３４カーボンのアシル鎖長を備えるリン脂質である請求項７又は８に記載のカテーテル。
【請求項１１】
前記リン脂質は、ジイコセノイルホスファチジルコリン（１，２-ジイコセノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２０：１  ＰＣ）、ジララキドノイルホスファチジルコリン（１，２‐ジラジョイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２０：０  ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２‐ジエルコイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２２：１  ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２‐ジドコサヘキサエノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２２：６  ＰＣ）、ヘンエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２‐ヘンエイコセノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２１：１  ＰＣ）、及び、ジネボニルホスファチジルコリン（１，２‐ジノルボイノル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２４：１  ＰＣ）からなる群から選択される請求項１０に記載のカテーテル。
【請求項１２】
前記コレステロールはＤＣコレステロールである請求項４〜１１のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項１３】
前記複数のマイクロリザーバーは、前記コーティングの１０〜７５重量％である請求項１〜１２のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項１４】
前記複数のマイクロリザーバーは、１．５〜８μｍの平均径を有する請求項１〜１３のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項１５】
前記複数のマイクロリザーバーは、少なくとも１４日の半減期による活性成分放出動態を有する請求項１〜１４のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項１６】
前記第１活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害ＲＮＡ、阻害ＤＮＡ、ステロイド、及び、補体阻害剤からなる群から選択される請求項１〜１５のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項１７】
前記第１活性剤は、前記複数のマイクロリザーバーの１０〜５０重量％である請求項１〜１６のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項１８】
前記コーティングは、前記複数のマイクロリザーバーの外側に第２活性剤を備える請求項１〜１７のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項１９】
前記第２活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害ＲＮＡ、阻害ＤＮＡ、ステロイド、及び、補体阻害剤からなる群から選択される請求項１８に記載のカテーテル。
【請求項２０】
前記第２活性剤は前記第１活性剤と同じである請求項１８又は１９に記載のカテーテル。
【請求項２１】
前記疎水性マトリックスはＰＥＧ-リピドを更に備える請求項１〜２０のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項２２】
前記ＰＥＧ-リピドは、１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐３５０（ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、１，２‐ジパルミトイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐３５０（ＤＰＰＥ-ｍＰＥＧ３５０）、１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐３５０（ＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５５０（ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ５５０）、１，２‐ジパルミトイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５５０（ＤＰＰＥ-ｍＰＥＧ５５０）、及び、１，２-ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５００（ＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ５５０）からなる群から選択される請求項２１に記載のカテーテル。
【請求項２３】
前記ＰＥＧ-リピドは、前記疎水性マトリックスの１〜３０重量％である請求項２１又は２２に記載のカテーテル。
【請求項２４】
浸透促進剤及び安定剤から個別に選択される１つ以上の添加剤を更に備える請求項１〜２３のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項２５】
前記コーティングは、１〜１０μｇ／ｍｍ２の表面濃度を有する請求項１〜２４のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項２６】
前記拡張部と前記コーティングとの間に剥離層を更に備え、
前記剥離層は、前記拡張部から前記コーティングを剥離するように構成された請求項１〜２５のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項２７】
前記剥離層は、ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０又はＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ５００を備える請求項２６に記載のカテーテル。
【請求項２８】
前記コーティングへの保護コーティングを更に備える請求項１〜２７のいずれか１項に記載のカテーテル。
【請求項２９】
前記保護コーティングは、疎水性ポリマー、炭水化物、又は、両親媒性高分子を備える請求項２８に記載のカテーテル。
【請求項３０】
固体部と、
流体と、を備え、
前記固体部は、第１活性剤及び生分解性又は生体侵食性ポリマーを有する複数のマイクロリザーバーと、少なくとも１つの疎水性化合物と、を備え、
前記少なくとも１つの疎水性化合物は、コレステロール及び脂肪酸、又は、コレステロール及びリン脂質を備えるカテーテルの拡張部分のコーティング製剤。
【請求項３１】
前記第１活性剤は、前記生分解性又は生体侵食性ポリマーに混合又は分散される請求項３０に記載のコーティング製剤。
【請求項３２】
前記生分解性又は生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコサミノグリカン、及び、それらの組み合わせからなる群から選択される請求項３０又は３１に記載のコーティング製剤。
【請求項３３】
前記流体は、ペンタン、ヘキサン、 ヘプタン、 ヘプタンとフッ化炭素との混合物、アルコールとフッ化炭素との混合物、及び、アルコールと水との混合物からなる群から選択される請求項３０〜３２のいずれか１項に記載のコーティング製剤。
【請求項３４】
前記第１活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害ＲＮＡ、阻害ＤＮＡ、ステロイド、及び、補体阻害剤からなる群から選択される請求項３０〜３３のいずれか１項に記載のコーティング製剤。
【請求項３５】
前記コレステロール対前記脂肪酸、又は、コレステロール対リン脂質の重量比は、１：２〜３：１の範囲である請求項３０〜３４のいずれか１項に記載のコーティング製剤。
【請求項３６】
前記リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルリセン、ホスファチジルイノシトール、ジオレオイルホスファチシエルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、及び、ホスファチジルコリンのアミン誘導体からなる群から選択される請求項３０〜３５のいずれか１項に記載のコーティング製剤。
【請求項３７】
前記リン脂質は、２０〜３４カーボンのアシル鎖長を備えるリン脂質である請求項３０〜３６のいずれか１項に記載のコーティング製剤。
【請求項３８】
前記コレステロールは、ＤＣコレステロールである請求項３０〜３７のいずれか１項に記載のコーティング製剤。
【請求項３９】
前記固体部は、ＰＥＧ-リピド及び／又は添加剤を更に備える請求項３０〜３８のいずれか１項に記載のコーティング製剤。
【請求項４０】
前記複数のマイクロリザーバーは、前記固体部の１０〜７５重量％である請求項３０〜３９のいずれか１項に記載のコーティング製剤。
【請求項４１】
前記固体部は、前記コーティング製剤の２〜７重量％である請求項３０〜４０のいずれか１項に記載のコーティング製剤。
【請求項４２】
カテーテルの拡張した拡張部の表面に請求項３０〜４１のいずれか１項のコーティング製剤を配置する工程と、
前記流体を蒸発させる工程と、
前記拡張部を萎ませる工程と、を備えるカテーテルの拡張部をコーティングするための方法。
【請求項４３】
前記コーティング製剤を配置する工程は、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電塗装、印刷、ピペット操作、調剤、を備える請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
剥離層は前記拡張部分の前記表面に配置され、前記コーティング製剤は前記剥離層に配置される請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
治療部位における状態を治療又は防ぐための装置として使用する請求項１〜２９のいずれか１項に記載のカテーテルであって、
前記状態は、アテローム性動脈硬化、狭窄又は罹患血管の管腔径の縮小、再狭窄、ステント内再狭窄、及び、それらの組み合わせからなる群から選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願と共に提出した出願データシートに記載する外国又は国内の優先権を主張する全出願は、３７ＣＦＲ１．５７に基づき参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
本開示は拡張可能カテーテルによる薬剤搬送の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
バルーン血管形成術は血管疾患の治療のために確立された方法である。この方法では、罹患血管におけるアテローム性動脈硬化、狭窄症、又は内腔径の縮小した領域を物理的に拡張させる。一般的には、血管形成術はカテーテルを用いて行われる。カテーテルは循環器系内で罹患領域へ進む。カテーテルはその先端にバルーンを有する。バルーンは狭窄症の領域を拡張するように膨らむ。多くの場合、例えば、冠動脈では、ステントがバルーンの外側で拡張する。バルーンの収縮及び除去後に、ステントが残り、拡張管腔の開存性を維持する。
【０００４】
血管を物理的に拡張するために、高圧バルーン膨張の間に大きな力が血管の組織に働く。物理的な拡張は血管損傷をもたらす。血管損傷は、内皮障害、内弾性板の分裂、及び、血管中膜の解離を含む。損傷はしばしば血管外膜にも及ぶ。血管の生物学的反応は、０〜３日の間に血栓性段階を経て進む。血管の生物学的反応は、血小板活性化及び粘着と、血栓形成とを含む。血栓性段階には３〜８日の間に細胞動員段階が続く。細胞動員段階は、血管損傷部位への炎症細胞、マクロファージ、及び、リンパ球の浸潤を含む。炎症細胞からの増殖因子及びサイトカインの放出は、８〜１４日の間に増殖段階を導く。増殖段階では、血管の中膜の休眠平滑筋細胞が刺激され、増殖する。その後、管腔における内膜及び血栓への増殖平滑筋細胞の移動は、再狭窄の主成分である新生内膜過形成をもたらす。１４日後細胞増殖は終了するが、平滑筋細胞による細胞外マトリックスの連続生産が続き、新生内膜過形成及び再狭窄の度合いが高まる。再狭窄は、事実上、拡張治療を逆転させ、潜在的に患者に対し重大な脅威となる。人間の臨床研究では、再狭窄は、通常、バルーン血管形成術後１〜３ヶ月で起こることが明らかとなっており、再狭窄は、通常、約３ヶ月でピークに達する。
【０００５】
バルーン血管形成術は罹患血管における血流の大幅な増加をもたらすが、再狭窄は関連する機械的損傷の程度に起因している。再狭窄反応を減らす１つの方法は、バルーン拡張治療と組み合わせて血管に薬剤を放出し、炎症及び治癒反応を抑えることである。この方法は、細胞増殖を抑制するパクリタキセルやシロリムス（ラパマイシン）などの薬剤によるバルーンのコーティングを含む。血管の管腔表面にバルーンが接触している間に、コーティングが血管損傷部位へ薬剤の搬送を容易にすると考えられている。これらの方法は、細胞増殖による再狭窄を減少させるために十分であると共に、血管の損害又は損傷をもたらす血管への毒性を最小限にするために十分低い薬物濃度を提供する。効果的な薬物濃度を十分な時間維持し、再狭窄を最小限に抑えることが望ましいと言われている。
【０００６】
実際には、上記した技術のように、薬剤コーティングバルーンによる血管壁の組織への薬剤の搬送は、バルーンが血管に接触して配置されている間の短い期間に限られる。通常、血管形成術の間のバルーンの膨張は、約３０〜１２０秒間行われ、心虚血と、患者の潜在的な合併症及び不快感とを制限する。バルーンの膨張及び薬剤の搬送のためのこの短い時間は、数分の暴露時間後に動物の体内における新生内膜形成を抑制する抗がん薬パクリタキセルには十分な時間である。しかしながら、最大の治療効果をもたらし、血管への潜在的な高線量毒性を最小限にするためには、長時間、理想的には、バルーンの膨張期間よりも長い時間に渡り血管へ薬剤を搬送することが望ましい。更に、シロリムスやその類似体のような薬剤は、抗増殖性及び抗炎症性活性を有する。抗増殖性及び抗炎症性活性は、長時間に渡りもたらすと、再狭窄の急性期を越えて利益をもたらす。
【０００７】
従来技術における薬剤コーティングバルーンの多くは、高初期レベルの活性剤及び多数の治療を使用し、高初期治療濃度を作りだす。しかしながら、濃度は急速に低下する。これは、装置の活性剤のほとんどは、血流への可能な塞栓微粒子として、又は、治療部位からの拡散により失われることから、好ましくない。
【０００８】
従来技術における薬剤コーティングの多くは、親水性ポリマーと、体温の液体である賦形剤又は賦形剤と、を有する。このような親水性コーティング製剤は、疎水性薬剤粒子の親水性マトリックスを提供し、血管壁へ薬剤を搬送するには効果的である。しかしながら、このようなコーティングは、治療部位へのバルーンの操作の間、又は、血管表面への薬剤コーティングの搬送後に、血液からの洗浄に対する十分な抵抗性を提供しない。
【発明の概要】
【０００９】
いくつかの実施例は、カテーテルの拡張部のためのコーティングを提供し、コーティングは疎水性マトリックスと、分散相とを備え、分散相は疎水性マトリックスに分散した複数のマイクロリザーバーを備え、複数のマイクロリザーバーは、生分解性又は生体侵食性ポリマーに混合又は分散した第１活剤を備える。いくつかの実施例はコーティングを提供し、分散相は、疎水性マトリックスに分散した複数のマイクロリザーバーを備え、複数のマイクロリザーバーのいくつかは、第１活性剤及び生分解性又は生体侵食性ポリマーを備える。
【００１０】
いくつかの実施例はカテーテルを提供し、カテーテルは、伸張部に拡張部と、拡張部にここで記載するコーティングとを備える。いくつかの実施例では、カテーテルは、拡張部とコーティングとの間の剥離層を更に備え、剥離層は、拡張部からのコーティングを剥離するように構成されている。いくつかの実施例では、カテーテルは、マイクロリザーバーを含むコーティングに保護コーティングを更に備える。
【００１１】
いくつかの実施例は、固体部と流体とを備えるカテーテルの拡張部のためのコーティング製剤を提供する。固体部は、複数のマイクロリザーバーと、少なくとも１つの疎水性化合物とを備える。複数のマイクロリザーバーは、第１活性剤と、生分解性又は生体侵食性ポリマーとを備える。流体は、少なくとも１つの疎水性化合物を分散又は可溶化し、複数のマイクロリザーバーを浮遊させる。
【００１２】
いくつかの実施例は、カテーテルの拡張部をコーティングするための方法を提供し、この方法は、ここで記載するコーティング製剤をカテーテルの拡張した拡張部の表面へ配置する工程と、流体を蒸発させる工程と、拡張部を萎ませる工程とを備える。
【００１３】
いくつかの実施例は、治療部位で状態を治療又は防ぐための方法を提供し、この方法は、拡張部を備えるカテーテルを治療部位へ進める工程を備え、拡張部は、ここに記載するコーティングでコーティングされる。この方法は、拡張部を拡張し、治療部位で組織とコーティングとを接触させる工程と、拡張部を萎ませる工程と、カテーテルを除去する工程とを備える。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本開示の実施例の特徴、側面、及び、効果を、本発明を示す様々な実施例の図面を参照しながら説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。図面は、開示に応じていくつかの実施例のみを示し、発明の範囲を限定するものではない。
【００１５】
【図１】図１は、カテーテルの拡張部にコーティングを備えるバルーンカテーテルの実施例の１つを示す。
【図２】図２は、カテーテルのコーティングと拡張部との間に剥離層を備えるバルーンカテーテルの実施例の１つを示す。
【図３】図３は、コーティングに保護層を有するバルーンカテーテルの実施例の１つを示す。
【図４】図４は、バルーンカテーテルの実施例の１つにより治療された血管の管腔表面の顕微鏡写真を示す。
【図５】図５は、バルーンカテーテルの実施例の１つにより治療された血管の管腔表面の顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
従来技術の問題点を解消するために、ここで開示される実施例はカテーテルの拡張部のためのコーティングを提供する。コーティングは、バルーンのコーティングに混合又は分散される薬剤の持続放出マイクロリザーバーを有する。コーティングは、３０〜約１２０秒のバルーン膨張時間の間に血管の管腔表面へ搬送される。このアプローチは長時間に渡る血管壁への薬剤の放出の延長及び制御を可能にする。薬剤の放出の延長及び制御は、特定の薬剤の特徴又は罹患血管の症状に応じてマイクロリザーバーの設計により調整される。持続放出に加え、ここで開示されたコーティングは、血液洗浄に耐えることができ、過剰な微粒子から患者の安全性及び薬剤搬送効率を高める。  
【００１７】
（コーティング）
ここでは、カテーテル又はカテーテルシステムの拡張部のコーティングを開示する。カテーテルは、少なくとも１つの活性薬剤を局所的に搬送するために、生体に挿し込まれるように設計されている。カテーテルが対象血管又は体管腔に配置されている間、又は、血管壁や管腔壁のような治療部位の組織へコーティングを搬送後、血流又は体液へ最小限溶解及び分散するように、コーティングが製剤化又は構成されている。コーティングは、拡張部が拡張すると、コーティングが接触する管腔表面又は管腔壁に搬送されるように構成されている。いくつかの血管又は体管腔では、血管又は体管腔の内面は、罹患している、又は、血小板、病変又は前回の治療介入等による不規則なトポロジーを有する。コーティングは、本願において管腔壁という用語で記載するように、管腔壁により不規則なトポロジーを有する管腔表面へ搬送される。いくつかの実施例では、活性剤又は薬剤は、バルーン血管形成術後の再狭窄を防止又は最小減にするために血管へ搬送される。いくつかの実施例では、拡張部はバルーンカテーテルのバルーンである。
【００１８】
図１を参照すると、いくつかの実施例では、カテーテル１０の拡張部１１のコーティング１２は、２つの相、疎水性マトリックス１４と、分散相１３とを備える。分散相１３は、疎水性マトリックス１４に分散される。分散相１３は複数のマイクロリザーバーを有し、複数のマイクロリザーバーは、第１活性剤と、生分解性又は生体侵食性ポリマーとを有する。いくつかの実施例では、第１活性剤が生分解性又は生体侵食性ポリマーに混合又は分散される。コーティング１２が管腔壁又は管腔表面に搬送されると、搬送されたコーティングは、疎水性マトリックス１４と、分散相１３とを有する。
【００１９】
いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーのいくつか又は一部は、第１活性剤と、生分解性又は生体侵食性ポリマーとを含み、いくつかは、第１活性剤を含まずに生分解性又は生体侵食性ポリマーを含む。
【００２０】
いくつかの実施例では、疎水性マトリックス１４は更に第２活性剤を有する。第２活性剤は複数のマイクロリザーバーの外側に存在する。第２活性剤は第１活性剤と同じ又は異なっている。
【００２１】
いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは第３活性剤を有する。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは、更に、第２生分解性又は生体侵食性ポリマーを有する。いくつかの実施例では、第１及び第２生分解性又は生体侵食性ポリマーは同じ又は異なっている。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは、１種類のみのマイクロリザーバーを含む。
【００２２】
いくつかの実施例では、コーティング１２は、複数のマイクロリザーバーの約１０〜７５重量％、約２０〜６５重量％、又は、約３０〜５５重量％を有する。いくつかの実施例では、コーティング１２は、カテーテル１０の拡張部において約１〜１０μｇ／ｍｍ２、約２〜９μｇ／ｍｍ２、又は、約３〜８μｇ／ｍｍ２の表面濃度を有する。
【００２３】
疎水性マトリックス１４は、管腔表面又は管腔壁への所望の粘着性のために選択された材料の組み合わせを備える。好適な疎水性マトリックス１４は、血液又は他の体液への溶解に耐性を有するが、バルーンの表面に塗布されたときマイクロリザーバーを有する製剤の均等分布を提供する疎水性化合物の組み合わせを有する。いくつかの実施例では、疎水性マトリックス１４は、ステロール、リピド、リン脂質、脂質、脂肪酸、界面活性剤、及び、それらの誘導体からなる群から選択される少なくとも１つの疎水性化合物を有する。特に有益な製剤は、ステロールと脂肪酸又はリン脂質との組み合わせである。ステロールは、血清脂質との複合体又は血清アポリポタンパク質との凝集体を形成することにより身体の自然なクリアランス機構を用い、代謝プロセスのために肝臓への搬送を提供するステロールである。いくつかの実施例ではステロールはコレステロールである。コレステロールと、脂肪酸又はリン脂質との自然の相溶性により、このような組み合わせは、コーティング１２に均一な混合物及びバルーンの表面に結果として生じる均一なコーティングを提供する。このような組み合わせにより形成されたコーティング１２は、疎水性マトリックス１４にミセル又はリポソームの形成がない均一なコーティングである。
【００２４】
いくつかの実施例では、疎水性マトリックス１４はコレステロール及び脂肪酸を有する。いくつかの実施例では、コレステロール対脂肪酸の重量比は、約１：２〜３：１、約１：１．５〜２．５：１、又は、約１：１〜２：１の範囲である。コレステロール及び脂肪酸の量及び割合は、カテーテルの拡張部から管腔壁へコーティングを搬送するために十分な量及び割合である。製剤のコレステロール成分は、コレステロール、化学修飾したコレステロール、又は、コレステロール複合体を有する。いくつかの実施例では、コレステロールは、ジメチルアミノエタン‐カルバモイルコレステロール（ＤＣ‐コレステロール）である。生理的相溶性のために、脂肪酸は血清又は細胞膜で通常見つかる脂肪酸であることが好ましい。いくつかの実施例では、脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデカジエン酸、オクタン酸、ミスチリン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドデセン酸、テトラコ酸、ヘキサコセン酸、プリスタン酸、フィタン酸、及び、ネルボン酸からなる群から選択される。
【００２５】
いくつかの実施例では、疎水性マトリックス１４は、コレステロール及びリン脂質を有する。いくつかの実施例では、コレステロール対リン脂質の重量比は、約１：２〜３：１、約１：１．５〜２．５：１、又は、約１：１〜２：１の範囲である。コレステロール及びリン脂質の量及び割合は、カテーテルの拡張部から菅腔壁へコーティングの搬送を行うのに十分な量及び割合である。製剤のコレステロール成分は、コレステロール、化学修飾したコレステロール、又は、コレステロール複合体を有する。いくつかの実施例では、コレステロールはＤＣ‐コレステロールである。リン脂質は血清又は細胞膜で通常見つかるリン脂質であることが好ましい。いくつかの実施例では、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルリセン、又は、ホスファチジルイノシトールからなる群から選択される。いくつかの実施例では、リン脂質は約２０〜３４カーボンのアシル鎖長を有する。
【００２６】
本開示のいくつかの実施例では、疎水性マトリックス１４は、リピド、ステロール、及び、脂肪酸のような疎水性化合物のみを備える。すなわち、いくつかの実施例では、疎水性マトリックスは親水性ポリマー又は親水性賦形剤を含まない。本開示のいくつかの実施例では、疎水性マトリックス１４は、リピド、ステロール、及び、脂肪酸のような疎水性化合物のみを備え、両親媒性成分を含まない。コーティング１２及びその成分は、血液又は血漿やリン酸緩衝食塩液のような類似物に限られた溶解度を有することが好ましい。製剤におけるカチオンコレステロール又はカチオンリン脂質の使用は、管腔壁及び潜在的にはマイクロリザーバーの表面へ疎水性マトリックス１４の更なる化学的親和力を提供し、コーティング１２の搬送性と、搬送後の血液への溶解に対する耐性とを高める。コレステロールのカチオン形成は、３カーボン位置で修飾され、ペンダント第３級又は第４級アミンを付着させ、ＤＣ-コレステロールを有することが好ましい。リン脂質のカチオン形成は、ホスファチジルエタノールアミンと、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）と、エチルホスファチジルコリンのようなホスファチジルコリンのアミン誘導体とのようなリン脂質の合成修飾及び自然発生リン脂質を有することが好ましい。
【００２７】
いくつかの実施例では、疎水性マトリックス１４のリン脂質成分の不飽和度及びアシル鎖長を、疎水性マトリックス１４の物理及び化学特性を調整するために使用することができる。いくつかの実施例では、長いアシル鎖長を選択し、管腔壁へ付着させるためにリン脂質の疎水性を高め、血流暴露による洗浄及び溶解度を下げる。脂肪酸のアシル鎖長及びリン脂質の脂肪酸部分は、コロンと炭素‐炭素二重結合の数が付いた炭素数による略語で記載される。リン脂質の以下の説明では、化合物の最初の記載には、一般名又は簡潔名、固有の番号、及び、略語が使用される。２０〜３４カーボン（Ｃ２０〜Ｃ３４）のアシル鎖長は、コーティング１２成分としての使用に好ましく、２０〜２４カーボン（Ｃ２０〜Ｃ２４）のアシル鎖長が特に好ましい。本発明は飽和アシル鎖でも機能するが、１つ以上の不飽和部分は鎖の柔軟性を向上させる。リン脂質は、例えば、ジイコセノイルホスファチジルコリン（１，２‐ジイコセノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２０：１  ＰＣ）、ジララキドノイルホスファチジルコリン（１，２‐ジラジョイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２０：０  ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２‐ジエルコイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２２：１  ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイル ホスファチジルコリン (１，２‐ジドコサヘキサエノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２２：６ ＰＣ)、ヘンエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２‐ヘンエイコセノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２１：１ ＰＣ）、及び、ジネボニルホスファチジルコリン(１，２‐ジノルボイノル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２４：１  ＰＣ)を含むことが好ましい。いくつかの実施例では、疎水性マトリックス１４が保管中に固体を構成するように、リン脂質は大気温度（２０℃）以上の転移温度を有する。
【００２８】
複数のマイクロリザーバーは活性剤及びポリマーを有する。活性剤は第１活性剤又は第３活性剤である。活性剤は、ポリマーと共にマイクロリザーバーから活性剤をゆっくり放出させる、又は、活性剤の放出を延長させる。いくつかの実施では、活性剤は生分解性又は生浸食性ポリマーに混合又は分散される。いくつかの実施例では、活性剤は生分解性又は生侵食性ポリマーによりカプセル化されている。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは第１活性剤を有する。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは更に第３活性剤を有する。いくつかの実施例では、第２活性剤は複数のマイクロリザーバーの外側に存在する。第２活性剤は疎水性マトリックス部分に含まれる。第１、第２、又は、第３活性剤のような活性剤は抗増殖剤又は抗炎症剤を有することが好ましい。抗増殖剤又は抗炎症剤は、例えば、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、及び、それらの化学的誘導体又は類似物である。類似物は、ｍＴＯＲ阻害剤、阻害ＲＮＡ、阻害ＤＮＡ、ステロイド、及び、補体阻害剤である。いくつかの実施例では、活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害ＲＮＡ、阻害ＤＮＡ、ステロイド、及び、補体阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施例では、活性剤は、複数のマイクロリザーバーの約１０〜５０重量％、約１５〜４５重量％、約２０〜４０重量％、又は、約２５〜３５重量％である。マイクロリザーバーは微小粒子又はマイクロスフェアを有する。いくつかの実施例では、ポリ乳酸‐コ‐グリコール酸（ＰＬＧＡ）マイクロスフェアは、マイクロスフェアにおける活性剤の約５０重量％までの持続放出のための活性剤の組み込みに適している。
【００２９】
いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは、約０．５〜８μｍ、約２〜６μｍ、又は、約３〜５μｍの平均径を有する。いくつかの実施例では、マイクロリザーバーは活性剤の十分な持続放出のための大きさを有することが望ましい。マイクロリザーバーの大きさは、直径約１．５μｍ以上又は不均一な微粒子の平均断面寸法である。より小さいサイズのマイクロリザーバーは、通常、体積に対する表面積の比を増加させ、十分な延長放出をもたらさない活性剤の拡散経路を減少させる。マイクロリザーバーの最大サイズは、略赤血球の大きさである約６〜８μｍであり、治療中又は治療後に血流に放出されたマイクロリザーバーによる毛細血管の塞栓を防ぐ。いくつかの実施例では、マイクロリザーバーは管腔壁への親和性又は付着性を備える必要はない。
【００３０】
生分解性又は生侵食性ポリマーは活性剤の制御放出及び延長放出を提供する。生分解性又は生侵食性ポリマーは、第１生分解性や生侵食性ポリマー、又は、第２生分解性や生侵食性ポリマーである。ポリマーは、薬剤拡散に対するバリアとして機能し、治療血管に作用する活性剤の薬物動態のために調整された放出特性を提供する。例えば、活性剤は、固溶体におけるポリマーに混合及び分散される。ポリマーは、活性剤拡散を減らすこと、又は、ポリマーの生分解、溶解、又は、生侵食へ薬剤放出を結合することにより、制御放出を提供する。いくつかの実施例では、生分解性又は生侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコサミノグリカン、及び、それらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施例では、マイクロリザーバーはマイクロスフェア又は微粒子であり、マイクロスフェア又は微粒子は炎症又は治癒反応を治療する少なくとも１つの活性剤を有する。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは第１生分解性又は生侵食性ポリマーを有する。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは、第２生分解性又は生侵食性ポリマーを有する。
【００３１】
体内においてコーティング１２が管腔壁へ接触した後、活性剤放出の動態がマイクロリザーバーからの周囲媒体への活性剤の放出により制御され、血管壁へ浸透するように活性剤の持続溶出を可能にする。拡張に続く再狭窄の初期高リスク期間の間に十分な活性剤を提供すために、コーティング１２における活性剤を約２〜６週間以上の半減期放出反応速度により連続的に放出することが好ましい。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは、少なくとも１４日の半減期を有する活性剤放出動態を有する。
【００３２】
活性剤放出動態はマイクロリザーバーの特徴により調整される。異なる活性剤又は同じ活性剤の異なる放出動態を備える２種類以上のマイクロリザーバーは、コーティング１２に製剤され、治療効果を調整する。いくつかの実施例では、いくつかの活性剤がマイクロリザーバーの外側のコーティング製剤に組み込まれ、血管壁への活性剤の迅速な初期放出を提供し、マイクロリザーバーが十分な活性剤を提供し、長時間にわたり活性剤の効果的な組織集中を維持する。拡張領域での炎症の治癒及び分解には通常４〜１２週間かかることから、治療が続く少なくとも４〜１２週間治療組織レベルを提供するように活性剤を溶出するマイクロリザーバー及びコーティング１２を有することが望ましい。非常に長く広範囲の罹患血管のような特定の用途では、稀な後期再狭窄の影響からの更なる保護を提供するために、４〜１２週間より長い活性剤レベルの維持が望ましい。
【００３３】
固体に混合又は分散された活性剤の放出は、時間の経過により活性剤の減少を伴うHiguchi式に従って示される。ポリマーに分散された活性剤を有する球体粒子については、活性剤放出動態は、Higuchi式と同様に、放出速度を低下させるべき乗則、Korsmeyer-Peppas動態モデルに従う(J. Siepmanna J, Peppas NA, Modeling of active agent release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001) 139-157)。このようなマイクロリザーバーからの活性剤の放出動態は、膨張後の血管壁の治療に良く適している。適切な放出定数を有するマイクロリザーバーの設計及び選択は、従来の装置に比べて、長時間に渡って血管壁への活性剤持続放出及び活性剤延長滞留による活性剤の迅速な初期放出を提供する。活性剤放出率は、マイクロリザーバー材料における活性剤の溶解度により、及び、マイクロリザーバーの細孔率を調整することにより調整される。効果的な活性剤搬送長は、マイクロリザーバーのサイズ、マイクロリザーバーの材料における活性剤の溶解度、及び、マイクロリザーバーに充填された活性剤の量の選択により調整される。搬送される活性剤の全体量は、コーティング製剤におけるマイクロリザーバーの量及び活性剤の充填レベルにより決まる。結果として、コーティング１２は、拡張部１１表面の約０．３〜３μｇ／ｍｍ２の範囲の活性剤濃度を有するように製剤される。コーティング１２からの活性剤放出の所望動態は、１種類のマイクロリザーバー又は異なるサイズや放出特性を有するマイクロリザーバーの混合物により提供され、血管壁へ所望の放出特性を提供する。
【００３４】
いくつかの実施例では、血液適合性を向上させるために、コーティング１２はＰＥＧ-リピドを更に有する。いくつかの実施例では、ここで開示されたコーティング１２は、管の管腔表面又は管腔壁へ搬送され、そこに残り、血管治療期間に薬剤を放出するように設計されている。従って、コーティング１２の血液適合性が望まれる。血管の治癒前に血流へのコーティング１２の溶解を防ぐことに加え、搬送後に血液に暴露したコーティング面への血小板及び線維素の付着及び凝固の開始を防ぐことが望ましい。コレステロール及びリン脂質又は脂肪酸の組成物へのＰＥＧ-リピドの添加は、製剤の血液適合性を向上させるために使用される。ＰＥＧグラフト化ポリマー面は、主に、界面自由エネルギーの低下と、表面上の水和ＰＥＧ鎖の立体障害とにより、向上した血液接触特徴を示す。特定の操作理論に拘束されないが、組成物に添加された少量のＰＥＧ-リピド共役は、搬送後、特に、比較的低分子量のＰＥＧ-リピドについて、血液界面表面に移動すると考えられている。これにより、ＰＥＧ鎖は、血液界面表面で界面自由エネルギーを下げることができる。血液又は流体界面でのコーティング材料は全体のコーティングの僅かな部分であることから、比較的少量のＰＥＧ-リピドが要求される。
【００３５】
いくつかの実施例では、ＰＥＧ-リピドは、１，２-ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐３５０（ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、１，２-ジパルミトイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン-メトキシ(ポリエチレングリコール)‐３５０（ＤＰＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、1，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ(ポリエチレングリコール)‐３５０（ＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、１，２-ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ(ポリエチレングリコール)‐５５０（ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ５５０）、１，２-ジパルミトイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ(ポリエチレングリコール)‐５５０（ＤＰＰＥ‐ｍＰＥＧ５５０）、及び、１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ(ポリエチレングリコール)‐５００（ＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ５５０）からなる群から選択される。いくつかの実施例では、ＰＥＧ-リピドは、疎水性マトリックス１４の約１〜３０重量％である。疎水性マトリックス１４は、コレステロール、脂肪酸又はリン脂質、及び、ＰＥＧ-リピドの組合せからなる。他の実施例では、ＰＥＧ-リピドは、疎水性マトリックス１４の約２〜２５％、約３〜２０％、又は、約５〜１０重量％である。いくつかの実施例では、ＰＥＧ-リピドの量は約１２％以下である。
【００３６】
いくつかの実施例では、コーティング１２は１つ以上の添加剤を更に有する。いくつかの実施例では、１つ以上の添加剤は、個別に浸透促進剤及び安定剤から選択される。例えば、コーティング１２は、浸透促進剤のような性能を高める添加剤を更に備える。浸透促進剤は、血管壁への活性剤の分散を補助し、活性剤の組織搬送を最大限にする。浸透促進剤は、界面活性剤、カチオン性賦形剤、及び、カチオン性リピドを有することが好ましい。いくつかの実施例では、添加剤が疎水性マトリックス、マイクロリザーバー、又は、それらの両方に添加される。いくつかの実施例では、バルーンカテーテルシステムの殺菌中、及び、その後使用までの保管の間に薬剤を保護するために、安定剤が添加される。安定剤は抗酸化物質及びフリーラジカル消去剤を備える。安定剤は、例えば、ガリウム酸、 プロピルガレート、トコフェローやトコトリエノール（ビタミンＥ）、ブチルヒドロキシトルエン、 ブチルヒドロチシアニソール、アスコルビン酸、チオグリコール酸、アスコルビン酸パルミテート、及び、ＥＤＴＡを有する。
【００３７】
いくつかの実施例では、コーティング１２は更に第３活性剤を備え、第３活性剤は、マイクロリザーバーの外側又は疎水性マトリックス１４に存在する。第３活性剤は、複数のマイクロリザーバーにおいて第１又は第２活性剤と同じ又は異なるものである。しかしながら、活性剤は、主にマイクロリザーバーに含まれ、疎水性マトリックス１４に直接接触しないことから、疎水性マトリックス１４に活性剤を可溶化又は乳化させる必要はない。いくつかの実施例では、活性剤は、主にマイクロリザーバーに含まれ、疎水性マトリックス１４に接触しないことから、疎水性マトリックス１４に両親媒性成分又は活性剤親和性を有する成分を含む必要がない。従って、血液又は体液洗浄に対する耐性、及び、コーティング１２搬送のための管腔表面又は管腔壁への付着について、疎水性マトリックス１４を適切な特性へ最適化することができる。
【００３８】
（カテーテル）
図２を参照し、ここで開示されたカテーテル１０は、伸長部１７に拡張部１１と、拡張部１１に上記したようなコーティング１２と、拡張部１１及びコーティング１２の間に剥離層１５と、を有する。いくつかの実施例では、剥離層１５は、拡張部１１からコーティング１２を剥離するように構成されている。コーティング１２と混合しない剥離層１５は、明確な層を維持するために好ましい。いくつかの実施例では、活性剤コーティング１２との疎水性及び混合性の度合がＰＥＧ鎖長及びリピドの選択により調整されることから、ＰＥＧ複合体リピドが剥離層１５として使用される。いくつかの実施例では、剥離層１５は、１，２-ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐（メトキシ（ポリエチレングリコール）‐３５０）（ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、又は、１，２-ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐（メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５５０）（ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ５５０）である。いくつかの実施例では、剥離層１５は、約０．１〜５μｇ／ｍｍ２、約０．２５〜３μｇ／ｍｍ２、又は、約０．５〜２μｇ／ｍｍ２の表面濃度を有する。
【００３９】
図３を参照し、いくつかの実施例では、カテーテル１０はコーティング１２上にトップコートとして保護層１６を有する。いくつかの実施例では、保護層１６は、親水性ポリマー、炭水化物、又は、両親媒性ポリマーを有する。いくつかの実施例では、保護層１６は、グリコサミノグリカン又は結晶化糖質である。グリコサミノグリカンは、例えば、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸、 ヘパラン硫酸、及び、ヒアルロン酸を有する。結晶化糖質は、例えば、マニントール、ソルビトール、エリスリトール、及び、キシリトールを有する。これらの糖質の結晶性特性は、基本的なマイクロリザーバーを保護する硬表面を提供する。対象部位へカテーテル１０を進めるために必要な経過時間の間に保護層１６を洗い流すように、保護層１６の厚さを調整することができる。いくつかの実施例では、保護層１６は、約０．１〜５μｇ／ｍｍ２、約０．２〜４μｇ／ｍｍ２、又は、約０．３〜３μｇ／ｍｍ２の表面濃度を有する。
【００４０】
カテーテル１０の拡張部１１はバルーンであり、バルーンはコーティング１２の基板として機能する。いくつかの実施例では、バルーンは、ポリイソブレン、ポリスチレン共重合体、ポリシロキサン、又は、ポリウレタン等のエラストマー材料を用いる低圧設計である。いくつかの実施例では、バルーンは、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、又は、ナイロン等の高抗張力ポリマーを用いる高圧設計である。いくつかの実施例では、拡張部１１はナイロン１２からなる。コーティング１２は拡張部１１に十分に付着するが、接触により血管腔の組織に容易に搬送される。このような場合は剥離層を省略しても良い。また、バルーンがコーティング１２への搬送後のその後の処理において、膨張後バルーンとして更に機能するように、ナイロン１２は十分な強度を有する。
【００４１】
いくつかの実施例では、コーティング１２の下の拡張部１１は対象血管を拡張するために使用される。いくつかの実施例では、本実施例のコーティングバルーンによる治療前に、血管は別のバルーンカテーテル１０により前もって拡張される。
【００４２】
（コーティング製剤）
ここでは、カテーテル１０の拡張部１１のコーティング製剤について開示する。製剤は、固体部と、流体とを有する。固体部は、複数のマイクロリザーバーと、少なくとも１つの疎水性化合物とを有する。流体は、少なくとも１つの疎水性化合物を分散又は可溶化するように機能する。いくつかの実施例では、流体は、いくつかの疎水性化合物を分散し、他の疎水性化合物を可溶化する。マイクロリザーバーは、得られた流体混合物に分散及び浮遊し、コーティング製剤を形成する。流体混合物は、疎水性化合物の均一混合物を形成するように製剤されている。均一混合物は、乾燥中に分離することはなく、疎水性マトリックス１４の均一なコンフォーマルコーティングをもたらす。コーティング製剤は、固体部の重さにより特徴付けられ、固体部の重さは、コーティング製剤の全ての不揮発性成分を指すが、コーティングの乾燥中に乾燥する流体を含まない固体部の重量により特徴付けられる。
【００４３】
マイクロリザーバーは活性剤及びポリマーを有する。活性剤は、ここで記載する第１活性剤又は第３活性剤である。ポリマーは、ここで記載する生分解性や生侵食性ポリマー、又は、第２生分解性や生侵食性ポリマーである。いくつかの実施例では、活性剤は、ここで記載する生分解性や生侵食性ポリマーに混合又は分散される。いくつかの実施例では、製剤は１種類以上のマイクロリザーバーを有する。例えば、複数のマイクロリザーバーは、第１活性剤及び生分解性又は生侵食性ポリマーを更に備える。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは第２活性剤を有する。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは第２生分解性や生侵食性ポリマーを有する。
【００４４】
マイクロリザーバーは、粒子製造のための周知の方法により製造される。この方法はスプレー乾燥、液滴形成、マイクロモールディング、及び、ミリングを有する。このようなプロセスの全ては、アセトニトリル又はジクロロメタンのような適切な溶媒に活性剤及びポリマーを一緒に溶解し、均一な粒子を形成する制御方法で溶媒を除去することにより始まる。粒子は更に機械的な手段で形成される。変動係数が１０％以下の粒度分布を備える粒子を製造するプロセスは、より一貫した活性剤放出率を提供するために特に役立つ。ＵＳ７，９７２，５４３及びＵＳ８，１００，３４８には、マイクロスフェア材料の乳剤を形成し、サイズ制御された貫通孔を有する基板を介して乳剤を押し出すことにより、均一な大きさのマイクロスフェアを製造するための方法が記載されている。別の方法として、ＵＳ６，５６０，８９７及びＵＳ２００８０２０６３４９に記載するように、マイクロスフェアはポリマーのスプレー乾燥により製造される。
【００４５】
コーティング製剤の流体は、水、有機溶媒、パーフロロカーボン流体、又は、そのような流体の混合物を有する。いくつかの実施例では、流体は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフッ化炭素との混合物、アルコールとフッ化炭素との混合物、及び、アルコールと水との混合物からなる群から選択される。マイクロリザーバーのポリマー又は活性剤をすばやく可溶化する流体は、マイクロリザーバーから活性剤を抽出する可能性もあることから好ましくない。好ましくない流体は、酢酸、アセトニトリル、アセトン、ギ酸エチル、シクロヘキサノン、ＤＭＳＯ、及び、クロロホルムである。流体／流体ブレンドは、抽出された活性剤の所望のレベルで飽和するように選択される。更に、マイクロリザーバーの活性剤と同じ活性剤を流体に前もって加え、溶液を予め飽和状態にする。これにより、コーティング処理中のマイクロリザーバーからの活性剤の抽出が減少する。
【００４６】
いくつかの実施例では、少なくとも１つの疎水性化合物は、ステロール、リピド、リン脂質、脂質、脂肪酸、界面活性剤、及び、それらの誘導体からなる群から選択される。いくつかの実施例では、少なくとも１つの疎水性化合物は、ここで記載するコレステロール及び脂肪酸を有する。他の実施例では、少なくとも１つの疎水性化合物は、ここで記載するコレステロール及びリン脂質を有する。いくつかの実施例では、製剤はここで記載するＰＥＧ-リピドを有する。いくつかの実施例では、製剤は更に浸透促進剤及び安定剤のような添加物を有する。
【００４７】
いくつかの実施例では、固体部は、複数のマイクロリザーバーの外側に第３活性剤を有する。すなわち、コーティング製剤は、第３活性剤を更に有する疎水性マトリックス１４を導く。マイクロリザーバーの外側の活性剤は、マイクロリザーバーにおける活性剤と同じ又は異なっている。いくつかの実施例では、固体部はＰＥＧ-リピドを有する。いくつかの実施例では、固体部はここで記載する添加物を更に有する。
【００４８】
いくつかの実施例では、コーティング製剤における固体部の濃度は、約１〜９０重量％である。いくつかの実施例では、コーティング製剤の固体部含有量は、約２〜８０重量％、約３〜７０重量％、約４〜６０重量％の濃度を有する。スプレーコーティングのいくつかの実施例では、コーティング製剤の固体部は約２〜７重量％の濃度を有する。コーティング製剤の固体部は、複数のマイクロリザーバーの約１０〜７５重量％、約２０〜６５重量％、又は、約３０〜５５重量％を有する。
【００４９】
コーティング製剤は、ここに記載する少なくとも２つの疎水性化合物及び複数のマイクロリザーバーの混合物を形成することにより製造される。複数のマイクロリザーバーは、第１活性剤と、生分解性又は生侵食性ポリマーとを有する。少なくとも２つの疎水性化合物は、コレステロール及びリン脂質、又は、コレステロール及び脂肪酸を有する。少なくとも２つの疎水性化合物は、カテーテルの拡張部から血管壁のような管腔壁へコーティングを搬送するのに十分な量及び割合を有する。いくつかの実施例では、混合物は更に上記したようなＰＥＧ-リピドを有する。
【００５０】
（コーティング方法）
ここでは、カテーテル１０の拡張部１１をコーティングするための方法を開示する。この方法は、ここで記載する製剤をカテーテル１０の拡張した拡張部１１の表面に配置するステップと、コーティング製剤の流体構成物質を蒸発させるステップと、拡張部１１を萎ませるステップとを有する。拡張した拡張部１１の表面へ製剤を配置するステップは、拡張した拡張部１１の表面へ製剤を配置するステップを有する。いくつかの実施例では、製剤は、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電沈着、印刷、ピペット操作、又は、調剤により拡張した拡張部１１に配置される。
【００５１】
コーティング製剤は、ここで記載する流体におけるコーティング成分を混合することにより準備される。いくつかの実施例では、マイクロリザーバーは流体製剤に分散される。一旦完全に混合されると、コーティング製剤は、バルーンのような拡張した拡張部１１の表面に塗布され、乾燥し、コーティング１２を形成する。コーティング製剤の塗布は、必要に応じて繰り返され、所望量のコーティング１２が堆積する。コーティング１２の所望量は、通常、バルーン面の１ｍｍ２当たりコーティング１２の約５〜９ｍｇの範囲である。コーティング１２を乾燥させ、収縮され且つ折り畳まれたバルーンは血管システムに導入される。いくつかの実施例では、剥離層が既に拡張した拡張部１１の表面に配置されており、コーティング製剤は、既存の剥離層に塗布され、コーティング１２を形成するように乾燥する。このように、剥離層は拡張した拡張部１１の面とコーティング１２との間にある。
【００５２】
いくつかの実施例では、この方法は、更に、拡張した拡張部１１の表面に剥離層を配置するステップを有する。このように、剥離層が拡張した拡張部１１の表面に配置される一方で、コーティング製剤は剥離層に配置される。剥離層は上記した通りである。
【００５３】
（状態を治療又は防ぐための方法）
ここでは、治療部位の状態を治療又は防ぐための方法を開示する。この方法は、拡張部１１を有するカテーテル１０を治療部位へ進めるステップと、治療部位で組織とコーティングとの間の接触を可能にするように拡張部１１を拡張するステップと、拡張部１１を萎ませるステップと、カテーテル１０を除去するステップとを有する。拡張部１１は、ここに記載するコーティングによりコーティングされている。いくつかの実施例では、組織とコーティングとの接触は、拡張部１１上のコーティングの少なくとも一部の治療部位拡張部１１への搬送と、約３０〜１２０秒間のコーティングと、をもたらす。
【００５４】
コーティングされたバルーンカテーテルのような拡張部１１を有するカテーテル１０は、ここでは、活性剤又は活性剤の組み合わせを血管に搬送する概念を説明するために使用される。コーティングされたバルーンカテーテルは、拡張部１１が折り畳まれた状態で血管に導入され、小さな断面形状を提供し、例えば、周知のSeldinger技術によりカテーテルの経皮挿入を容易にする。カテーテル１０の拡張部１１が治療のために血管の罹患領域に進んだ後、バルーンが膨張し、コーティングが血管腔へ密着する。コーティングは、管腔組織表面と親和性を有するように製剤され、コーティングの層が血管腔へ付着する。拡張部１１は、３０秒〜２分間膨張又は拡大し、付着を促進し、血管壁への初期活性剤浸透を提供する。拡張部１１は、治療の必要に応じて縮小及び拡張が繰り返され、血管閉塞又は組織虚血のリスク及び時間を管理する。バルーン膨張及び血管腔表面へのバルーン表面の密着により、コーティングは血管腔へ付着して搬送される。これにより、管腔表面へのコーティングの付着は、マイクロリザーバーを運び、マイクロリザーバーを管腔表面へ搬送する。
【００５５】
いくつかの実施例では、状態は、アテローム性動脈硬化、狭窄又は罹患血管の管腔径の縮小、再狭窄、及び、ステント内再狭窄からなる群から選択される。いくつかの実施例では、ここに記載する更なる剥離層は拡張部１１とコーティングとの間に配置されている。
【００５６】
本開示は血管のバルーン拡張に関連する再狭窄の治療に向けられているが、呼吸器系、消化器系、泌尿器系、生殖器系、及び、リンパ系の構造等の体の管腔構造及び様々な他の管腔に薬剤を搬送するために本発明を使用することができる。コーティングされた装置を膨張可能バルーン又は他の膨張可能装置とすることもできる。本願のコーティングを搬送する装置を、非膨張装置又は生体の治療に使用される他の種類の膨張可能装置とすることもできる。
【実験例】
【００５７】
（実験例１）
シロリムス（ラパマイシン）を組み込んだポリ乳酸‐コ‐グリコール酸コポリマーの液滴形成により製造された薬剤含有マイクロリザーバー（マイクロスフェア）を得た。
【００５８】
マイクロスフェアサンプル１：５０％ＤＬ‐ラクチド／５０％グリコリド共重合体、平均径３．１μｍ、ＳＤ０．４４μｍ、ラパマイシン３９重量％
【００５９】
マイクロスフェアサンプル２：７５％ＤＬ‐ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均径３．２μｍ、ＳＤ０．７６μｍ、ラパマイシン４０重量％
【００６０】
マイクロスフェアサンプル３：５０％ＤＬ‐ラクチド／５０％グリコリド共重合体、平均径２．７μｍ、ＳＤ０．８μｍ、ラパマイシン４５重量％
【００６１】
マイクロスフェアサンプル４：７５％ＤＬ‐ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均径３．３μｍ、ＳＤ１．２μｍ、ラパマイシン４６重量％
【００６２】
マイクロスフェアサンプル５：７５％ＤＬ‐ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均径４．１μｍ、ＳＤ０．６１μｍ、ラパマイシン２５重量％
【００６３】
マイクロスフェアサンプル６：７５％ＤＬ‐ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均径３．７８μｍ、ＳＤ０．４４μｍ、ラパマイシン２８．８重量％
【００６４】
マイクロスフェアサンプル７：７５％ＤＬ‐ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均径３．８μｍ、ＳＤ０．３４μｍ、ラパマイシン２７．７重量％
【００６５】
マイクロスフェアサンプル８：７５％ＤＬ‐ラクチド／２５％グリコリド共重合体、平均径３．７９μｍ、ＳＤ０．３９μｍ、ラパマイシン２９．４重量％
【００６６】
ＨＰＬＣ定量法によりこれらのマイクロリザーバーの薬剤含量を検証した。マイクロリザーバー（１〜５ｍｇ）を計測し、アセトニトリル１ｍｌに溶解し、数時間室温又は１時間３７℃で緩やかに撹拌し、アセトニトリル５０〜２００倍で希釈した。２７８ｎｍでの吸光度がモニターされ含量を直線較正曲線から判断した。
【００６７】
（実験例２：生理的条件に基づくマイクロリザーバーからの薬剤持続放出）
実験例１のマイクロリザーバーを薬剤の持続放出について試験した。２〜５ｍｇ重量のマイクロリザーバーサンプルを、１．２ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を有する１．６ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに配置し、生理生態学を刺激する。マイクロリザーバーに組み込まれていない薬剤を除去する初期洗浄後、チューブを２５０ｒｐｍで緩やかな混合により３７℃で培養した。ＰＢＳを時間間隔で試験し、Ｃ１８コラムを用いて、放出された薬剤を逆相ＨＰＬＣにより定量化した。
【００６８】
５時間マイクロリザーバーを薬剤溶出について分析した。得られた薬剤放出を、分散薬剤を有するポリマーからの薬剤放出のためのＫｏｒｓｍｅｙｅｒ‐Ｐｅｐｐａｓ動態方程式に適合させた。Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ‐Ｐｅｐｐａｓモデルの結果を表１に示す。
【表１】
0006454778.tif 000002
【００６９】
短期間搬送結果は、マイクロスフェアサンプル１、２、及び、３についてポリマー侵食又は分解寄与が小さい球体ポリマー粒子に分散される薬剤に典型的なＫｏｒｓｍｅｙｅｒ‐Ｐｅｐｐａｓ薬剤放出定数を示す。
【００７０】
薬剤延長放出試験：５時間試験するための記載した方法を用いて、マイクロスフェアを７日間薬剤溶出について分析した。得られた薬剤放出を表２に示す。
【表２】
0006454778.tif 000003
【００７１】
７日間の搬送結果からの放出率はHiguchi方程式に適合した。
【数１】
0006454778.tif 000004
ここで、Ｑは単位面積Ａ当たりの時間ｔにおける放出薬剤量、Ｃは薬剤初期濃度、Ｃｓはポリマー媒体における薬剤溶解度、Ｄはマイクロスフェアポリマーにおける薬剤の分散係数である。一般化方程式において、Ｋｈは面積、拡散係数、及び、薬剤濃度係数を組み込んだHiguchi定数である。
【００７２】
Higuchi方程式は、マイクロリザーバーの放出半減期を判断し、マイクロスフェアサイズの機能として半減期を推定するために使用される。
得られた放出半減期を表３に示す。
【表３】
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【００７３】
結果は、マイクロリザーバーからの薬剤の搬送半減期がマイクロリザーバーのサイズ及び製剤により調整されることを示す。少なくとも１４日間の搬送半減期について、直径１．５μｍ以上のマイクロスフェアが必要と推定される。
【００７４】
延長放出の証明：上記方法を用いて、薬剤放出についてマイクロスフェアサンプル４を８週間分析した。前回の放出実験と比較してサンプリング間の時間間隔が比較的長いことから、マイクロリザーバーは後の時点で沈殿状態に放出されず、潜在的に有効な放出速度を低下させる。得られた薬剤放出を表４に示す。
【表４】
0006454778.tif 000006
【００７５】
結果は、マイクロリザーバーからの薬剤の持続放出を実証する。マイクロリザーバーは、半減期により調整又は選択され、拡張血管の治療期間に薬剤を提供する。
【００７６】
（実験例３：ＰＥＧ-リピドを有する脂肪酸及びコレステロールのコーティング製剤におけるマイクロリザーバーの製剤）
透明溶液が得られるように、ステアリン酸１０７ｍｇ、コレステロール１０５ｍｇ、ヘプタン１４ｍＬを混合した５０ｍｇのＤＰＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０により、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。その後、３０秒間溶液をボルテックス混合し、冷却した。次に、サンプル＃６のシロリムス２００ｍｇが充填されたマイクロスフェアを添加し、４分間製剤を超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤１０２３Ｅ］
【００７７】
透明溶液が得られるように、エルカ酸５８ｍｇ、ＤＣ‐コレステロール４３ｍｇ、ヘプタン７ｍＬを混合した６．２５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０により、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。その後、３０秒間溶液をボルテックス混合し、冷却した。次に、サンプル＃８のシロリムス１００ｍｇが充填されたマイクロスフェアを添加し、５分間製剤を超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤０４２４Ａ］
【００７８】
透明溶液が得られるように、ネルボン酸２５ｍｇ、ＤＣ‐コレステロール７５ｍｇ、ヘプタン７ｍＬを混合した６．２５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０により、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。その後、３０秒間溶液をボルテックス混合し、冷却した。次に、サンプル＃８のシロリムス９７ｍｇが充填されたマイクロスフェアを添加し、５分間製剤を超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤０４２２Ｅ］
【００７９】
（実験例４：コレステロール、脂肪酸、ＰＥＧ-リピド、及び、安定化添加剤のコーティング製剤におけるマイクロリザーバーの製剤）
ステアリック酸７７ｍｇ、コレステロール４０ｍｇ、５０ｍｇのＤＰＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０、ヘプタン７ｍＬを混合したアルファトコフェロール５８ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、透明溶液が得られるまで６０℃に加熱した。その後、１分間溶液をボルテックス混合し、室温に冷却した。次に、サンプル＃５のシロリムス１００ｍｇが充填されたマイクロスフェアを添加し、５分間製剤を超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤１００９Ａ］
【００８０】
（実験例５：コレステロール及びリン脂質のコーティング製剤におけるマイクロリザーバーの製剤）
コレステロール４３ｍｇ、ヘプタン７ｍＬを混合したＬ‐アルファホスファチジルコリン４２ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。その後、３０秒間溶液をボルテックス混合し、室温に冷却した。次に、サンプル＃５からシロリムス１００ｍｇが充填されたマイクロスフェアをバイアルに添加し、８分間超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤０３１１Ａ］
【００８１】
（実験例６：ＰＥＧ-リピドを含む／含まない長アシル鎖リン脂質及びコレステロールのコーティング製剤におけるマイクロリザーバーの製剤）
ＤＣ‐コレステロール５１ｍｇ、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０、ヘプトン７ｍＬを混合したジエルコイルホスファチジルコリン（ＤＥＰＣ）５１ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。３０秒間溶液をボルテックス混合し、室温に冷却した。次に、サンプル＃７からシロリムス１００ｍｇが充填されたマイクロスフェアをバイアルに添加し、５分間超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤０４１０Ａ］
【００８２】
ＤＣ‐コレステロール２０ｍｇ、コレステロール２６ｍｇ、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０、及び、ヘプトン７ｍＬを混合したジネボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）７５ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。製剤はＤＮＰＣ対ＤＣ‐コレステロール重量比１．６：１を有した。溶液を室温に冷却した。次に、サンプル＃７から９７ｍｇのシロリムスが充填されたマイクロスフェアをバイアルに添加し、３０秒間ボルテックス混合し、５分間超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤０４２１Ａ］
【００８３】
ＤＣ‐コレステロール２８ｍｇ、コレステロール２６ｍｇ、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０、及び、ペプトン７ｍＬを混合したジネボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）５０ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。３０秒間溶剤をボルテックス混合し、室温に冷却した。次に、サンプル＃７からシロリムス９７ｍｇが充填されたマイクロスフェアをバイアルに添加し、５分間超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤０４２１Ｂ］
【００８４】
ＤＣ‐コレステロール５０ｍｇ及びヘプトン７ｍＬを混合したジネボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）５０ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。製剤はＤＮＰＣ対ＤＣ‐コレステロールの重量比１：１を有した。３０秒間溶液をボルテックス混合し、室温に冷却した。次に、サンプル＃７からシロリムス１００ｍｇを混合したマイクロスフェアをバイアルに添加し、４分間超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤１２０５Ａ］
【００８５】
ＤＣ‐コレステロール４９ｍｇ、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０、ヘプトン７ｍＬを混合したジネボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）５０ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。製剤は、ＤＮＰＣ対ＤＣ‐コレステロールの重量比１：１を有した。３０秒間溶液をボルテックス混合し、室温に冷却した。次に、サンプル＃７からシロリムス１００ｍｇが充填されたマイクロスフェアをバイアルに添加し、２分間超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤１２０９Ａ］
【００８６】
ＤＣ‐コレステロール７６ｍｇ、６．２５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０、及び、ヘプトン７ｍＬを混合したジネボニルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）２５ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。製剤はＤＮＰＣ対ＤＣ‐コレステロールの重量比１：３を有した。溶剤を室温に冷却した。次に、サンプル＃８からシロリムス１００．７ｍｇが充填されたマイクロスフェアをバイアルに添加し、３０秒間ボルテックス混合し、５分間超音波バスに入れ、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤０５１３Ａ］
【００８７】
（実験例７：ＰＥＧ-リピドの様々な含有量を有するＤＣ‐コレステロールのコーティング製剤におけるマイクロリザーバーの製剤）
１２．５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０、ＤＣ‐コレステロール４４ｍｇ、ヘプトン７ｍＬを混合したジネネルノイルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）４４ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。透明溶液を室温に冷却し、サンプル＃８からシロリムス９７ｍｇが充填されたマイクロスフェアを添加した。その後、５分間製剤を超音波バスに入れ、超音波処理し、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤０４２２Ａ］
【００８８】
２５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０、ＤＣ‐コレステロール３７．５ｍｇ、及び、ヘプトン７ｍＬを混合したジネネルノイルホスファチジルコリン（ＤＮＰＣ）３７．５ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、６０℃に加熱した。透明溶液を室温に冷却し、その後、サンプル＃８からシロリムス９７ｍｇが充填されたマイクロスフェアを添加した。その後、５分間製剤を超音波バスに入れ、超音波処理し、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。［製剤０４２２Ｂ］
【００８９】
（実験例８：付加薬剤を有するコーティング）
ヘプトン７ｍＬにおけるＤＣ‐コレステロール７２．９ｍｇにより、コーティング製剤を準備し、ＤＣ‐コレステロールが可溶化され透明溶液を製造するまで６０℃に加熱した。シロリムス１５．５ｍｇをこの溶剤に添加し、３０秒間ボルテックス混合した。溶液を４０分間加熱し、室温に冷却しながら、１０分毎に１０秒間ボルテックスすると共に、５分間超音波処理した。ＤＮＰＣ５０ｍｇをこの溶液に添加した。室温で０．２μmのＰＴＦＥフィルターにより溶液を濾過し、大きな薬剤粒子を除去した。溶液を一晩放置した。一晩で粒子の形成は観察されなかった。溶液を分析した。シロリムス含有量は１ｍｌ当たり０．９６ｍｇであった。マイクロスフェアサンプル＃８からシロリムス９８ｍｇを充填したマイクロスフェアを溶液に添加し、３０秒間ボルテックス混合し、８分間超音波処理し、マイクロスフェアを分散し、浮遊させた。得られたコーティング製剤は、０．７１重量％のシロリムスを含有し、そのうち薬剤１９．１％がＤＣ-コレステロール及びＤＮＰＣ疎水性マトリックスにあり、残りがマイクロスフェアにあった。［製剤０５１２Ａ］
【００９０】
実験例３、４、５、６、７、及び、８に記載するコーティング製剤の重量％組成を表５に示す。
【表５】
0006454778.tif 000007
【００９１】
（実施例９：バルーンカテーテルへのコーティング製剤の塗布）
直径５．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのナイロン血管形成バルーンのバルーン表面に、実験例３のステアリン酸コーティング製剤（製剤１０２３Ｅ）を噴霧した。一体磁気撹拌棒システムを有する２５ｍＬの気密シリンジにコーティング製剤７ｍｌを充填した。噴霧中、製剤を連続して撹拌し、薬剤マイクロリザーバーの浮遊状態を維持した。シリンジポンプは、５．５ワットの電力で作動する１２０ｋＨｚの超音波ノズルにより速度０．１１ｍＬ／ｍｉｎでコーティング製剤を搬送した［Ｓｏｎｏｔｅｋ  ＤＥＳ１０００］。プロセスパラメーターを検証するために、直径５．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのバルーン材料のシリンダーを切断し、計量し、同じサイズのバルーン上に配置した。その後、バルーン材料のスリーブをコーティングし、計量し、コーティング密度７μｇ／ｍｍ２に相当する約２．２ｍｇの全コーティングが塗布されたことを実証した。実験例３の製剤７μｇ／ｍｍ２において、ステアリン酸は約１．６μｇ／ｍｍ２、コレステロールは約１．６μｇ／ｍｍ２、ＤＰＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０は０．８μｇ／ｍｍ２、及び、マイクロスフェアサンプル＃５からシロリムスが充填されたマイクロスフェアは３μｇ／ｍｍ２であり、薬剤密度は０．８７μｇ／ｍｍ２であった。スリーブ重量が目標重量に達したと一旦確認されると、バルーン全体がコーティングされた。直径５．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのバルーンを膨張させ、スプレーの下に配置し、前後に５回移動している間に一定に回転させた。その後、バルーンを除去し、乾燥した。６つのバルーンがコーティングされるまで処理が繰り返された。この同じ処理が繰り返され、直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのバルーンに実験例６のコーティング製剤（製剤０５１３Ａ）を噴霧した。実験例６の製剤（製剤０５１３Ａ）による直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのバルーンのスリーブコーティング目標重量は、１．４ｍｇであり、コーティング密度７．６μｇ／ｍｍ２を達成した。この７．６μｇ／ｍｍ２において、ジネネルノイルホスファチジルコリンは０．９μｇ／ｍｍ２、ＤＣ‐コレステロールは２．７μｇ／ｍｍ２、ＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０は０．２３μｇ／ｍｍ２、サンプル＃５のシロリムスが充填されたマイクロスフェアは３．７μｇ／ｍｍ２であり、薬剤密度は１．０８μｇ／ｍｍ２であった。
【００９２】
実験例４、５、６、７、及び、８のコーティング製剤を、上記した実験例３の製剤のスプレー方法で、長さ２０ｍｍのバルーンの表面に噴霧した。得られたコーティング重量及びコーティング密度を表６に示す。
【表６】
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【００９３】
実験例４の製剤でコーティングされたバルーンについて、コレステロール１ｍｇとコレステロール‐ＰＥＧ６００コーティングとからなる追加トップコート製剤（１０１０Ｄ）により、各バルーンを噴霧し、マイクロリザーバー層をカバーした。このトップコートを得るために、２３ｍｇのコレステロール‐ＰＥＧ６００及び２２４ｍｇのコレステロールを７ｍＬのイソプノパノールに溶解した。直径５．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのバルーンの１ｍｇの目標コーティング重量は、０．３μｇ／ｍｍ２のコレステロール‐ＰＥＧ６００及び２．９μｇ／ｍｍ２のコレステロールからなる全トップコート３．２μｇ／ｍｍ２に相当する。
【００９４】
（実験例１０：血管腔表面へのコーティングの付着）
エキソビボブタの動脈を５分間拍動流（約７２ＢＰＭ）５０ｍＬ／ｍｉｎで乳酸リンゲル液３７℃で洗い流した。実験例３の製剤でコーティングされたバルーンを過伸長約１：１．２までエキソビボブタの管腔内で膨張させ、薬剤含有コーティングを血管腔へ搬送した。膨張前後（洗い流し前後）の動脈、動脈に使用したバルーン、及び、膨張バルーンに接触する動脈の部分を通過した溶液を、膨張洗い流しの５分後、薬剤について分析した。製剤１２０５Ａ及び１２０９Ａで治療された血管を６０分間洗い流し、搬送したコーティングの長期安定性を評価した。分析における全ての情報から測定された薬剤量を合計し、コーティング重量に基づくバルーンの推定薬剤含有量と比較した。コーティング重量によりバルーンの推定薬剤含量に基づき動脈に搬送された薬剤の割合を搬送効率の尺度として使用した。
【表７】
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【表８】
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【表９】
0006454778.tif 000011
【００９５】
実験例４の製剤でコーティングしたバルーンをエキソビボブタの動脈でテストした。
【表１０】
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【００９６】
実験例５の製剤でコーティングしたバルーンをエキソビボブタの動脈でテストした。
【表１１】
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【００９７】
実験例６の製剤でコーティングしたバルーンをエキソビボブタの動脈でテストした。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【００９８】
製剤１２０９Ａでコーティングしたバルーンの膨張後、及び、膨張流体洗い流し後の１時間後、動脈の管腔表面を暗視野顕微鏡検査で観察した。図４は、２００倍の管腔面の顕微鏡写真であり、付着した材料を示す。図５は、１０００倍の管腔表面の顕微鏡写真であり、コーティング材で囲まれた球体マイクロリザーバーの層である付着した材料を示す。
【００９９】
（実験例１１：可変ＰＥＧ-リピド含有量を有する製剤の血管腔表面へのコーティングの付着）
実験例７からのサンプルを実験例１０の方法を用いてコーティング搬送及び洗浄に対する耐性についてテストした。結果を一覧にし、コーティングを可変量のＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０で等しい重量比におけるＤＮＰＣ及びＤＣ‐コレステロールと比較した。［製剤１２０５Ａ、１２０９Ａ、０４２２Ａ、０４２２Ｂ］
【表１８】
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【０１００】
結果は、血管腔への薬剤コーティングの顕著な搬送を示す。プレ水洗の間の薬剤コーティング損失は、ＰＥＧ-リピド２５％を含むコーティング製剤で増加した。
【０１０１】
（実験例１２：血管腔表面への追加ラパマイシンを有するコーティングの付着）
実験例１０の方法を用いて、実験例８の製剤をコーティング搬送及び洗浄に対する耐性について試験した。
【表１９】
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【０１０２】
結果は、コーティング製剤のリン脂質及びコレステロール成分に添加された追加薬剤を備えるコーティングから管腔への薬剤の顕著な搬送を示した。
【０１０３】
（実験例１３：生体内治療血管への薬剤放出）
製剤含有薬剤マイクロリザーバーでコーティングしたバルーンカテーテルを準備するために、ＤＮＰＣ１００ｍｇ、ＤＣ‐コレステロール１０３ｍｇ、及び、１２．５ｍｇのＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０をヘプトン１４ｍＬに混合した。混合物を６０℃に加熱し、固体成分を溶解し、室温に冷却した。次に、１９５ｍｇのマイクロスフェアサンプル＃６を添加し、撹拌し、マイクロスフェアを浮遊させた。実験例９に記載する方法を用いて、直径３．０ｍｍ×長さ２０ｍｍのバルーンを有するバルーンカテーテルを製剤でコーティングした。コーティングしたバルーンカテーテルを乾燥した。平均１．２８ｍｇ±０．１２ｍｇの乾燥コーティングをバルーンに塗布し、６．８０μｇ／ｍｍ２のコーティング密度及び１．０６μｇ／ｍｍ２の薬剤密度を得た。バルーンを収縮し、より小さい断面を有する展開前構成へ折り畳み、スリーブで包装し、折り畳み構成を維持した。バルーンカテーテルを包装し、最小２５キログレイの線量で電離放射線により殺菌した。
【０１０４】
ウサギの大腿動脈を使用し、動脈血管への薬剤コーティングの生体内搬送を評価した。治療のための大腿動脈セグメントは、まず、内皮が剥離され、血管形成後組織損傷を再現した。総頸動脈を切開し、サイズ５Ｆのバルーンウエッジカテーテルを動脈に挿入し、大腿動脈の治療部位へ透視検査で導いた。カテーテルにより造影剤を注入し、大腿動脈の血管造影図を記録した。バルーンウエッジカテーテルを直径３．０ｍｍ×長さ８ｍｍの標準血管形成術用バルーンと透視検査で交換し、膨張させ、ほぼ膨張した状態で近接した腸骨分岐部のレベルまで引き抜き、動脈の一部を露出させた。血管形成バルーンカテーテルを薬剤コーティングバルーンカテーテルと交換した。カテーテルを露出血管セグメントまで進め、１２０秒間膨張させた。バルーンを収縮させ、引き抜いた。各動物の左右の腸骨動脈を治療した。
【０１０５】
合計１１匹の動物を治療した。１匹の動物（２つの腸骨動脈を治療した）を治療の１時間後安楽死させ、血管セグメントを顕微鏡検査のために回収した。別の動物（２つの腸骨動脈を治療した）を治療の２４時間後安楽死させ、血管セグメントを顕微鏡検査のために回収した。１時間、７日、及び、２８日の各時点で３匹の動物（６つの腸骨動脈）を回収した。手術時、治療の０．５、１、４時間後、及び、犠牲時に、これらの動物から血液サンプルを採取した。血管セグメントを回収し、ＨＰＬＣ／ＭＳ定量により薬剤含有量について分析した。
【０１０６】
血液サンプルの分析は、３０分で４．７５ｎｇ／ｍｌ、１時間で２．６３ｎｇ／ｍｌ、４時間で０．８２ｎｇ／ｍｌの濃度で循環血液における薬剤の急速な低下を示した。７日及び２８日時点の犠牲時に集められた薬剤の血液濃度は、定量分析の検出限界を下回った。血中濃度は、半減期０．７７時間で指数関数的減衰曲線に適合し、血流から薬剤の迅速な希釈及びクリアランスを示している。
【０１０７】
治療の１時間及び２４時間後に採取された組織サンプルの走査電子顕微鏡検査及び光学顕微鏡検査では、血管腔表面に材料の層を示し、その層に球体薬剤マイクロリザーバーが観察された。フィブリンの斑状領域が管腔表面で観察されたが、血液不適合を示す大きなフィブリン堆積はコーティングに付随して観察されなかった。
【０１０８】
治療した血管セグメントの分析は、治療の１時間後で２６１μｇ／ｇ±１１６．５μｇ／ｇ、治療の７日後で４３．８μｇ／ｇ±３４．２μｇ／ｇ、治療の２８日後で２１．５μｇ／ｇ±１７．３μｇ／ｇの組織薬剤レベルを示した。結果は、２８日間を通して、治療した血管の組織に関連した薬剤の持続的な存在により、動脈の管腔表面への薬剤含有マイクロリザーバーコーティングの付着を示す。組織関連レベルの薬剤は、初期段階において急激な減速を示し、７〜２８日間ではその減速度合が緩くなった。７〜２８日からの組織関連薬剤レベルは、指数関数型崩壊に適合し、約２０．４日の半減期を示した。
【０１０９】
（他の実施例）
特定の好ましい実施例及び実験例により本発明を開示したが、本発明が具体的に開示された実施例を超えて本発明の他の実施例及び／又は用途、及び、明らかな変形や均等物に及ぶことは当業者であれば理解することができる。更に、記載する本発明の様々な態様及び特徴を別々に実施し、組み合わせ、又は、別のものと交換することもでき、特徴及び態様の様々な組み合わせも本発明の範囲である。更に、実施例に関連する特別な特徴、態様、方法、特性、特質、質、属性、要素等をここに記載する全ての実施例に使用することもできる。このため、ここで開示した本発明の範囲は、上記した特定の実施例により限定されないことを意図し、請求項を公平に理解することによってのみ決まる。
【０１１０】
他に具体的に言及されない限り、又は、使用される文脈内で理解されない限り、「可能」等の条件用語は、特定の実施例が特定の特徴及び要素を含むことを意図する。従って、そのような条件用語は、一般的に、特徴又は要素が一つ以上の実施例に必要とされることを意図するものではない。
【０１１１】
（実施例の概要）
カテーテルの拡張部のためのコーティングは、疎水性マトリックスと、疎水性マトリックスに分散した複数のマイクロリザーバーを有する分散相と、を備え、複数のマイクロリザーバーは、第１活性剤と、生分解性又は生体侵食性ポリマーとを有する。コーティングは、拡張部が拡張すると、管腔壁へ搬送されるように構成されている。
【０１１２】
上記したコーティングの実施例では、第１活性剤は生分解性又は生体侵食性ポリマーに混合又は分散される。
【０１１３】
上記したコーティングの実施例では、生分解性又は生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸, ポリグリコール酸及びそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコサミノグリカン、及び、それらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１１４】
上記したコーティングの実施例では、疎水性マトリックスは、ステロール、リピド、リン脂質、脂質、脂肪酸、界面活性剤、及びそれらの誘導からなる群から選択される少なくとも１つの疎水性化合物を備える。
【０１１５】
上記したコーティングのいくつかの実施例では、疎水性マトリックスは、コレステロール及び脂肪酸を備える。いくつかの実施例では、コレステロール対脂肪酸の重量比は約１：２〜３：１の範囲である。
【０１１６】
上記したコーティングの実施例では、脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデカジエン酸、オクタン酸、ミスチリン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドデセン酸、テトラコ酸、ヘキサコセン酸、プリスタン酸、フィタン酸、及び、ネルボン酸からなる群から選択される。
【０１１７】
上記したコーティングの他の実施例では、疎水性マトリックスはコレステロール及びリン脂質を備える。いくつかの実施例では、コレステロール対リン脂質の重量比は約１：２〜３：１の範囲である。
【０１１８】
いくつかの実施例では、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルリセン、及び、ホスファチジルイノシトールからなる群から選択される。
【０１１９】
いくつかの実施例では、リン脂質はカチオンリン脂質である。いくつかの実施例では、カチオンリン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、又は、ホスファチジルコリンのアミン誘導体である。
【０１２０】
いくつかの実施例では、リン脂質は、約２０〜３４カーボンのアシル鎖長を備える。いくつかの実施例では、リン脂質は、ジイコセノイルホスファチジルコリン(１，２‐ジイコセノイル‐ｓｎ‐グリセロ-3-ホスホコリン、Ｃ２０：１  ＰＣ)、ジララキドノイル ホスファチジルコリン（１，２‐ジラジョイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２０：０  ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２‐ジエルコイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２２：１  ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２‐ジドコサヘキサエノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２２：６  ＰＣ）、ヘンエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２‐ヘンエイコセノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２１：１  ＰＣ）、及び、ジネボニルホスファチジルコリン（１，２‐ジノルボイノル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２４：１  ＰＣ）からなる群から選択される。
【０１２１】
上記したコーティングのいくつかの実施例では、コレステロールはＤＣコレステロールである。
【０１２２】
上記したコーティングの実施例では、複数のマイクロリザーバーは、コーティングの約１０〜７５重量％である。
【０１２３】
上記したコーティングの実施例では、複数のマイクロリザーバーは約１．５〜８μｍの平均径を有する。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは約２〜６μｍの平均径を有する。いくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは約３〜５μｍの平均径を有する。
【０１２４】
上記したコーティングの実施例では、複数のマイクロリザーバーは少なくとも１４日の半減期による活性成分放出動態を有する。
【０１２５】
上記したコーティングの実施例では、第１生分解性又は生侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそれらの共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコサミノグリカン、及び、それらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１２６】
上記したコーティングの実施例では、第１活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害ＲＮＡ、阻害ＤＮＡ、ステロイド、及び、補体阻害剤からなる群から選択される。
【０１２７】
上記したコーティングの実施例では、第１活性剤は複数のマイクロリザーバーの約１０〜５０重量％である。
【０１２８】
上記したコーティングの実施例では、コーティングは、複数のマイクロリザーバーの外側に第２活性剤を備える。いくつかの実施例では、第２活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害ＲＮＡ、阻害ＤＮＡ、ステロイド、及び、補体阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施例では、第２活性剤は第１活性剤と同じである。
【０１２９】
上記したコーティングの実施例では、疎水性マトリックスはＰＥＧ-リピドを更に備える。いくつかの実施例では、ＰＥＧ-リピドは、１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ(ポリエチレングリコール)‐３５０（ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、１，２‐ジパルミトイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐メトキシ(ポリエチレングリコール)‐３５０（ＤＰＰＥ−ｍＰＥＧ３５０）、１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐３５０（ＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐N‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５５０（DSPE‐ｍPEG５５０）、１，２‐ジパルミトイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐N‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５５０（DPPE‐ｍPEG５５０）、及び、１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐N‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５００（DOPE‐ｍPEG５５０）からなる群から選択される。いくつかの実施例では、ＰＥＧ-リピドは疎水性マトリックスの約１〜３０重量％である。いくつかの実施例では、ＰＥＧ-リピドは疎水性マトリックスの約１２重量％以下である。
【０１３０】
上記したコーティングの実施例では、コーティングは、浸透促進剤及び安定剤から個別に選択される１つ以上の添加材を更に備える。
【０１３１】
上記したコーティングの実施例では、コーティングは約１〜１０μｇ／ｍｍ２の表面濃度を有する。
【０１３２】
カテーテルは、伸長部に拡張部と、拡張部にいずれかの実施例のコーティングとを備える。いくつかの実施例では、カテーテルは、拡張部とコーティングとの間に剥離層を更に備え、剥離層は、拡張部からコーティングを剥離するように構成されている。いくつかの実施例では、剥離層は、ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０又はＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ５００を備える。いくつかの実施例では、剥離層は約０．１〜５μｇ／ｍｍ２の表面濃度を有する。
【０１３３】
上記したカテーテルの実施例では、カテーテルはコーティングへの保護コーティングを更に備える。いくつかの実施例では、保護コーティングは、疎水性ポリマー、炭水化物、又は、両親媒性高分子を備える。いくつかの実施例では、保護コーティングはグリコサミノグリカン又は結晶化糖質である。いくつかの実施例では、保護コーティングは約０．１〜５μｇ／ｍｍ２の表面濃度を有する。
【０１３４】
カテーテルの拡張部のコーティング製剤は、固体部と、流体と、を備える。固体部は、第１活性剤と、生分解性又は生体侵食性ポリマーとを有する複数のマイクロリザーバーと、少なくとも１つの疎水性化合物と、を備える。いくつかの実施例では、第１活性剤は生分解性又は生体侵食性ポリマーに混合又は分散される。
【０１３５】
いくつかの実施例では、第１活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害ＲＮＡ、阻害ＤＮＡ、ステロイド、及び、補体阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施例では、生分解性又は生体侵食性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びその共重合体、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、コラーゲン、ゼラチン、キトサン、グリコサミノグリカン、及び、それらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１３６】
上記したコーティング製剤のいくつかの実施例では、流体は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタンとフッ化炭素との混合物、アルコールとフッ化炭素との混合物、及び、アルコールと水との混合物からなる群から選択される。
【０１３７】
上記したコーティング製剤のいくつかの実施例では、固体部は、複数のマイクロリザーバーの外側に第２活性剤を更に備える。いくつかの実施例では、第２活性剤は、パクリタキセル、シロリムス、パクリタキセル誘導体、シロリムス誘導体、パクリタキセル類似体、シロリムス類似体、阻害ＲＮＡ、阻害ＤＮＡ、ステロイド、及び、補体阻害剤からなる群から選択される。
【０１３８】
上記したコーティング製剤のいくつかの実施例では、少なくとも１つの疎水性化合物は、ステロール、リピド、リン脂質、脂質、脂肪酸、界面活性剤、及び、それらの誘導体からなる群から選択される。
【０１３９】
上記したコーティング製剤のいくつかの実施例では、少なくとも１つの疎水性化合物は、コレステロール及び脂肪酸を備える。いくつかの実施例では、コレステロール対脂肪酸の重量比は、約１：２〜３：１の範囲である。いくつかの実施例では、脂肪酸は、ラウリン酸、ラウロレイン酸、テトラデカジエン酸、オクタン酸、ミスチリン酸、ミリストレイン酸、デセン酸、デカン酸、ヘキサデセン酸、パルミトレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、バクセン酸、ステアリン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、ミード酸、アラキン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサテトラエン酸、ドデセン酸、テトラコ酸、ヘキサコセン酸、プリスタン酸、フィタン酸、及び、ネルボン酸からなる群から選択される。
【０１４０】
上記したコーティング製剤のいくつかの実施例では、少なくとも１つの疎水性化合物は、コレステロール及びリン脂質を備える。いくつかの実施例では、コレステロール対リン脂質の重量比は、約１：２〜３：１の範囲にある。いくつかの実施例では、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルリセン、及び、ホスファチジルイノシトールからなる群から選択される。
【０１４１】
いくつかの実施例では、リン脂質はカチオンリン脂質である。いくつかの実施例では、カチオンリン脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、又は、ホスファチジルコリンのアミン誘導体である。
【０１４２】
いくつかの実施例では、リン脂質は約２０〜３４カーボンのアシル鎖長を備える。いくつかの実施例では、リン脂質は、ジイコセノイルホスファチジルコリン（１，２‐ジイコセノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２０：１  ＰＣ）、ジララキドノイルホスファチジルコリン（１，２‐ジラジョイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２０：０  ＰＣ）、ジエルコイルホスファチジルコリン（１，２‐ジエルコイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２２：１  ＰＣ）、ジドコサヘキサエノイルホスファチジルコリン（１，２‐ジドコサヘキサエノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２２：６  ＰＣ）、ヘンエイコセノイルホスファチジルコリン（１，２‐ヘンエイコセノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２１：１  ＰＣ）、及び、ジネボニルホスファチジルコリン（１，２‐ジノルボイノル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、Ｃ２４：１  ＰＣ）からなる群から選択される。
【０１４３】
上記したコーティング製剤のいくつかの実施例では、コレステロールはＤＣ‐コレステロールである。
【０１４４】
上記したコーティング製剤のいくつかの実施例では、固体部はＰＥＧ-リピド及び／又は添加剤を更に備える。いくつかの実施例では、ＰＥＧ-リピドは、１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐３５０（ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、１，２‐ジパルミトイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐３５０（ＤＰＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐３５０（ＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０）、１，２‐ジステアロイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５５０（ＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ５５０）、１，２‐ジパルミトイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５５０（ＤＰＰＥ‐ｍＰＥＧ５５０）、及び、１，２‐ジオレオイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン‐Ｎ‐メトキシ（ポリエチレングリコール）‐５００（ＤＯＰＥ‐ｍＰＥＧ５５０）からなる群から選択される。
【０１４５】
上記したコーティング製剤のいくつかの実施例では、複数のマイクロリザーバーは固体部の約１０〜７５重量％である。
【０１４６】
上記したコーティングのいくつかの実施例では、固体部はコーティング製剤の約２〜７重量％である。
【０１４７】
カテーテルの拡張部をコーティングするための方法は、カテーテルの伸長拡張部の表面に上記した実施例のいずれかのコーティング製剤を配置する工程と、流体を蒸発させる工程と、拡張部を萎ませる工程と、を備える。いくつかの実施例では、コーティング製剤を配置する工程は、スプレーコーティング、ディップコーティング、ロールコーティング、静電塗装、印刷、ピペット操作、調剤、を備える。
【０１４８】
上記した方法のいくつかの実施例では、方法は拡張部に剥離層を配置する工程を更に備える。いくつかの実施例では、剥離層はＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ３５０又はＤＳＰＥ‐ｍＰＥＧ５００を備える。
【０１４９】
治療部位における状態を治療又は防ぐ方法は、上記した実施例のいずれかのコーティングによりコーティングされた拡張部を備えるカテーテルを治療部位に進める工程と、治療部位においてコーティングと組織とが接触するように拡張部を拡張する工程と、拡張部を萎ませる工程と、カテーテルを除去する工程と、を備える。
【０１５０】
上記した方法の実施例では、組織とコーティングとの間の接触により、拡張部での少なくともコーティング部分が治療部位の管腔壁へ搬送される。いくつかの実施例では、方法は、コーティングと組織との間の接触を約３０〜１２０秒の期間で維持する工程を更に備える。
【０１５１】
上記した方法の実施例では、状態は、アテローム性動脈硬化、狭窄又は罹患血管の管腔径の縮小、再狭窄、ステント内再狭窄、及び、それらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１５２】
上記したいずれかの方法の実施例では、追加剥離層を拡張部とコーティングとの間に配置する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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