(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性高分子の含有量が０．５重量％以上８重量％以下であり、前記親水性高分子の重量平均分子量は２万以上であり、
一方の表面に形成された孔が以下の（Ａ）及び（Ｂ）を満たす、血液浄化用途に用いられる多孔質膜。
（Ａ）孔の長径の短径に対する比の平均値が３以上
（Ｂ）孔の短径の平均値が５ｎｍ以上２０ｎｍ以下であり、その標準偏差が４ｎｍ以下
【請求項２】
前記（Ａ）及び（Ｂ）を満たす孔が形成された表面とは反対側の表面に形成された孔が以下の（Ｃ）及び（Ｄ）を満たす、請求項１記載の多孔質膜。
（Ｃ）孔の長径の短径に対する比の平均値が１．５以上
（Ｄ）孔の短径の平均値が０．２μｍ以上０．６μｍ以下
【請求項３】
前記（Ａ）及び（Ｂ）を満たす孔のある表面の開孔率は、１％以上１０％未満である、請求項１又は２記載の多孔質膜。
【請求項４】
主成分の素材が非結晶性高分子である、請求項１〜３のいずれか一項記載の多孔質膜。
【請求項５】
前記非結晶性高分子は、ポリスルホン系高分子である、請求項４記載の多孔質膜。
【請求項６】
前記親水性高分子がポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールまたは、それらの共重合体である、請求項１〜５のいずれかに記載の多孔質膜。
【請求項７】
前記親水性高分子がポリビニルピロリドンまたはポリビニルピロリドンの共重合体である、請求項６に記載の多孔質膜。
【請求項８】
前記多孔質膜のデキストラン分画曲線の傾きの絶対値が１．３５以上である、請求項１〜７のいずれかに記載の多孔質膜。
【請求項９】
中空糸膜である、請求項１〜８のいずれか一項記載の多孔質膜。
【請求項１０】
前記（Ａ）及び（Ｂ）を満たす孔のある表面が内表面である、請求項９記載の多孔質膜。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の多孔質膜が内蔵されてなる、血液浄化用モジュール。
【請求項１２】
請求項１に記載の多孔質膜の製造方法であって、
口金に形成されたスリットから親水性高分子を含有する製膜原液を吐出する工程と、吐出された前記製膜原液が乾式部を通過した後に凝固浴において多孔質膜として固化させる工程と、を有する多孔質膜の製造方法において、
前記スリットの断面積が、固化された前記多孔質膜の断面積の３倍以上３０倍以下である、多孔質膜の製造方法。
【請求項１３】
前記製膜原液は、乾式部においても凝固作用を有する液体と接触し、
前記液体は、前記製膜原液を構成する主成分の貧溶媒を含有している、請求項１２に記載の多孔質膜の製造方法。
【請求項１４】
前記製膜原液に含有される親水性高分子の濃度は、前記製膜原液を構成する主成分の高分子の濃度の１０重量％以上７０重量％以下である、請求項１２又は１３に記載の多孔質膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔質膜、多孔質膜を内蔵する血液浄化用モジュールおよび多孔質膜の製造方法に関する。特に、人工腎臓用途に用いられる多孔質膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
多孔質膜は、孔の大きさによって液体中の物質の篩い分けを行う膜分離に適しており、血液透析や血液ろ過などの医療用途、家庭用浄水器や浄水処理などの水処理用途など広い範囲で用いられている。【０００３】
なかでも、血液透析などの血液浄化の分野においては、血中に不要な小・中分子量物質のみを透過し、必要な大分子量物質は透過しないといった、高い分画性能を有する分離膜が求められている。代表的な小分子量物質としては、尿毒素である尿素、クレアチニン、リンなどが挙げられる。透析において、これらの物質は拡散による除去が支配的であるため、透水性の高い分離膜が要求される。また代表的な中分子量物質としては、β２−ミクログロブリンが挙げられる。β２−ミクログロブリンは分子量が約１２０００のタンパク質であり、透析アミロイドーシスの原因物質とされており、透析時に除去することが求められる。一方で、分子量が約６６０００のタンパク質であるアルブミンは、浸透圧の保持や物質の保持・運搬など様々な機能を担う血中に必要なタンパク質であり、透析時における損失を押さえる必要がある。また、近年ではα１−ミクログロブリンに代表される分子量３００００程度の領域にも、除去の対象となる物質が存在すると考えられている。【０００４】
すなわち、透析で用いられる分離膜において、高い透水性能と高いタンパク質分画性能を有する多孔質膜が求められている。特に、近年注目されている血液透析ろ過法は、透析液で希釈した血液を分離膜を介して、ろ過により血液を濃縮する治療方法であるため、血液透析ろ過に使用される分離膜には高い透水性が要求される。また、上記の高い分子量を有するα１−ミクログロブリンの除去性能が高く、アルブミンの損失が少ない、高いタンパク質分画性能が要求されている。【０００５】
アルブミンの損失を抑えるために、多孔質膜の孔径を小さくすると透水性能が低下し、尿毒素などの小分子量物質の除去性能が低下する。一方で、β２−ミクログロブリンの除去性能向上のために、孔径を大きくすると透水性は向上するが、アルブミンの損失量が増大するといった問題がある。このように、透水性とタンパク質分画性能は、多孔質膜の表面の孔径の影響を大きく受け、透水性能とタンパク質分画性能の両立は困難である。【０００６】
多孔質膜の透水性能と分画性能を向上させるために、表面の孔を引き延ばして孔の長径を短径に対して大きくする技術がある。多孔質膜の表面の孔を引き延ばす方法として、多孔質膜が固化した後に延伸をかける方法と、多孔質膜が固化する前にドラフトをかける方法がある。【０００７】
延伸をかけて製造された多孔質膜が特許文献１、特許文献２に開示されている。ドラフトをかけて製造された多孔質膜が特許文献３、特許文献４に開示されている。製膜原液の組成や製膜温度を調整し、相分離による孔の成長と凝固を制御することで、内表面の孔を引き延ばした形状にした多孔質膜が特許文献５、特許文献６に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６４−７５０１５号公報
【特許文献２】特開昭５９−６４０５５号公報
【特許文献３】国際公開第２０１０／０２９９０８号
【特許文献４】特開平６−１６５９２６号公報
【特許文献５】特開昭５８−１１４７０２号公報
【特許文献６】特開平９−３０８６８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献１には、延伸によって表面の孔の長径を短径の１．５倍以上にした多孔質膜に関する記載がある。しかしながら、孔の短径が３μｍから３０μｍと大きく、タンパク質の分画を行うことができない。また、長径のバラツキについては記載も示唆もされていない。特許文献２には、延伸によって表面の孔の長径を短径の１．５から２０倍にした血液処理用の多孔質膜に関する記載がある。しかしながら、表面の孔の短径の範囲の記載がなく、分画性能に寄与する長径、短径のバラツキに関する記載もない。【００１０】
特許文献３には、ドラフトをかけて製造した表面の孔の短径と長径の比および開孔率が大きい浄水器用の中空糸膜に関する記載がある。しかしながら、表面の孔の短径が１μｍと大きいため、タンパク質の分画を行うことができず、また、孔径のバラツキも比較的大きくなると考えられるところ、その改善について記載がない。さらに、透水性および生体適合性の向上に必要な親水性高分子の残存量についても記載がない。特許文献４には、表面の孔の短径を１ｎｍから５０ｎｍとした多孔質膜に関する記載があり、十分高いドラフト比で紡糸することが記載されている。しかしながら、長径と短径の比率に関する記載がなく、後述するように、ドラフト比を上げたからといって、必ずしも長径の短径に対する比率が高くなるわけではない。また、分画性能に寄与する孔径のバラツキに関しても特に明記されていない。なお、表面の孔の長径について記載がない。【００１１】
特許文献５には、内表面の短径の平均値が５０ｎｍ以下であり、長径と短径の比率が３倍以上である中空糸膜に関する記載がある。また、孔の短径をできるだけ均一にすることが好ましい旨の記載があるが、具体的な達成手段について記載が無く、少なくとも表面の孔を引き延ばすための延伸やドラフトに関する記載すらないため、孔径のバラツキの精密な制御は実現できてなく、高い分画性能は期待できない。なお、外表面の孔径がやや小さいため、透過抵抗が大きくなり、透水性の向上が難しい。特許文献６には、表面の孔の長径が短径の２倍以上、好ましくは３倍以上で、孔の短径の下限が２０ｎｍの多孔質膜に関する記載がある。この文献では「平均巾が０．０２μｍ未満であると、透水速度が小さくなり血液濾過時の限外濾過速度が小さくなり、また、経時的に目詰まりを起こしやすくなり、尿素、クレアチニン等の尿毒性物質の透過率が低下する。より好ましい平均巾の下限は、０．０４μｍである。」とあり、本発明における孔の短径の範囲における孔の長短比、孔径のバラツキを考慮していない。なお、表面の孔の短径について、安定した分画特性を得るために、均一であることが好ましいことが記載されているが、具体的な実現の手段について記載がなく、例えば表面の孔を引き伸ばす延伸やドラフトに関する記載がないことから、孔の長径と短径のバラツキを精密に制御できていない可能性が高い。【００１２】
本発明の目的は、高い透水性能と高い分画性能を両立した多孔質膜を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は上記課題を解決するために、以下の構成を有する。【００１４】
すなわち、本発明によれば、膜における親水性高分子の含有量が０．５重量％以上、４重量％以下であって、一方の表面に形成された孔が以下（Ａ）及び（Ｂ）を満たす、血液浄化用途に用いられる多孔質膜が提供される。
（Ａ）孔の長径の短径に対する比の平均値が３以上
（Ｂ）上記短径は平均値が５ｎｍ以上２０ｎｍ以下であり、その標準偏差が４ｎｍ以下
ここで、孔径の測定方法は後述する通りであるが、
本発明の好ましい形態によれば、一方の表面に形成された孔が以下（Ｃ）及び（Ｄ）を満たす。
（Ｃ）孔の長径の短径に対する比の平均値が１．５以上
（Ｄ）短径は平均値が０．２μｍ以上０．６μｍ以下
すなわち、一方の表面に形成された孔は上記（Ａ）及び（Ｂ）を満たし、その反対側の表面に形成された孔は上記（Ｃ）及び（Ｄ）を満たす。本発明のより好ましい形態によれば、上記多孔質膜が中空糸膜であるが、さらに好ましい形態によれば、中空糸膜において、（Ａ）及び（Ｂ）を満たす表面が内表面であり、上記（Ｃ）及び（Ｄ）を満たす表面が外表面である。血液浄化用途に用いる場合、血液は膜の内側を通り、血液中の不要物質はより微小の孔径の孔がある内表面から、比較的大きな孔径の孔がある外表面に向けて除去される。【００１５】
別の本発明の好ましい形態によれば、上記（Ａ）及び（Ｂ）を満たす孔がある表面の開孔率は、１％以上、１０％以下である。【００１６】
本発明の好ましい形態によれば、多孔質膜の主成分の素材が非結晶性高分子であり、さらに好ましい形態によれば、上記非結晶性高分子がポリスルホン系高分子である。主成分とは膜において最も多い重量割合を示す成分である。【００１７】
本発明の別の形態によれば、上記多孔質膜を内蔵する血液浄化用モジュールが提供される。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、高い透水性能と分画性能を両立した多孔質膜を提供することができる。例えば、血液浄化用、特に人工腎臓用の中空糸膜に応用すれば、尿毒素などの小分子量物質の除去性能に優れ、かつβ２−ミクログロブリンなどの小分子量タンパク質は透過するが、アルブミンなどの中分子量タンパク質は透過しないといった高い分画性能を有するモジュールを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１の方法により製造した多孔質膜の表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図２】図１のＳＥＭ画像を２値化処理後の画像である。
【図３】デキストラン分画曲線のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一般に、多孔質膜は、除去対象物質を表面の孔の大きさによって篩い分けを行うため、膜の表面の孔が楕円形で、長径方向と短径方向を有する場合、分画性能は表面の孔の短径に依存する。例えば、多孔質膜が中空糸膜であるとき、紡糸時に、固化しつつある原液を長手方向に引き延ばすことから、孔は長手方向に引き延ばされるため、通常は中空糸膜の長手方向が孔の長径であり、長手方向と直交する方向の径が短径となる。孔によるサイズ篩いにおいては、除去物質はブラウン運動などの影響により実際のサイズよりも見かけ上大きくなるため、表面の孔径は除去物質のサイズよりも大きな孔径にする必要がある。このことを考慮すると、本発明に係る多孔質膜を血液浄化用途、例えば中空糸膜として透析に用いる場合、除去対象物質であるβ２−ミクログロブリンの分子サイズは３ｎｍ程度であることから、β２−ミクログロブリンを除去するためには、膜の一方の表面（分画作用を有する面、中空糸膜の場合、通常は内表面）の孔の短径の平均値を５ｎｍ以上、好ましくは７ｎｍ以上、さらには１０ｎｍ以上とすることが好ましい。かかる表面の孔の短径が５ｎｍ未満となると透水性能も著しく低下することから、望ましくない。一方で、透析において除去することが好ましくないアルブミンの分子サイズは、８ｎｍ程度であるため、アルブミンを透過させないためには、上記表面の孔の短径の平均値を２０ｎｍ以下、好ましくは１８ｎｍ以下、より好ましくは１５ｎｍ以下、さらには、１２ｎｍ以下であることが好ましい。このように、孔の短径を上記の様にコントロールすることによって、除去対象となるタンパク質と非除去対象となるタンパク質の分離性能を向上させることが可能である。
【００２１】
タンパク質の分画性能を向上させるためには、上記表面の孔の短径において平均値だけで無く、バラツキについても考慮する必要がある。本発明において、上記表面の孔の短径のバラツキを示す標準偏差は４ｎｍ以下であり、好ましくは３．８ｎｍ以下、さらに好ましくは３．５ｎｍ以下である。一方で、孔径の制御が困難になることから、標準偏差は２ｎｍ以上が妥当であり、２．５ｎｍ以上であると実現がより容易となる。表面の孔径のバラツキを小さくするには、表面の孔を長径の方向に引き延ばすことが有効である。例えば、中空糸膜である場合、中空糸を長手方向に引き延ばすことで円形の孔が引き延ばされ、孔が楕円形となり、結果として孔の短径のバラツキが抑制される。表面の孔を長径の方向に引き延ばすと、孔の短径の大きいものほど変形しやすいため、大きい孔の短径はより小さくなり、小さい孔の短径はあまり変化せず、結果として短径のバラツキが低減する。分画性能については後述するが、各分子量に対するデキストラン篩い係数の値をプロットした分画曲線の傾きの絶対値により算出することができる。
【００２２】
表面の孔の短径の変化を極力抑えたまま長径を大きくすることで、分画性能を維持したまま水の透過抵抗を減少でき、透水性能が向上する。透析において、膜の透水性能が高いほど小分子量物質の拡散性能が向上し、除去性能も向上する。すなわち、孔の長径の短径に対する比（長径／短径）の平均値が大きいほど、分画性能に対する透水性能が大きくなる。したがって、上記比の平均値が３以上であることが必要であり、３．５以上がより好ましい。しかしながら一方で、膜構造の強度の観点から、上記比の平均値が６以下であることが好ましく、４以下がより好ましい。
【００２３】
上記の通り、表面の孔の長径の短径に対する比の平均値を大きくする方法としては、孔を引き延ばす方法が有効であるが、より具体的には、多孔質膜が固化した後に引き延ばす延伸法や、ドラフト比を大きくして多孔質膜が固化する前に引き延ばす方法がある。この内、ドラフト比を大きくする方法が、多孔質膜の製造方法や素材の限定を受けること無く、広範に適用可能なため、好ましい。一方、延伸法は、多孔質膜の強度が強くないと適用できないため、膜素材が結晶性高分子などである場合に限定される。
【００２４】
ドラフト比とは、多孔質膜の引き取り速度を、製膜原液を吐出するスリットからの吐出線速度で除した値である。吐出線速度は、吐出流量を口金の原液が吐出される部分であるスリットの断面積で除した値である。したがって、ドラフト比を上げるためには、通常、引き取り速度を高くする方法が用いられるが、本発明においては、スリットの吐出部分の断面積を大きくする方法を採ることが好ましい。このスリットの断面積を大きくする方法は、多孔質膜の形状を変えることなくドラフト比を上げることが容易であることから、好ましい。引き取り速度を高くする方法の場合、多孔質膜の断面積が減少するため、多孔質膜の物理的強度の低下が懸念され、また、単に引き取り速度を高くする場合、膜が凝固浴に入るまでの時間がより短くなることから、孔が膜の長手方向に十分延びる前に凝固浴にてポリマーが凝固することがあり、この場合ドラフト比が上がっても孔を十分に引き延ばすことが難しい。
【００２５】
本発明では、同一の膜厚の多孔質膜を製膜する場合、口金に形成された製膜原液の吐出のためのスリットの断面積と、固化された個々の多孔質膜の膜厚部の断面積の比を大きくすることで、吐出線速度を低下させ、巻き取り速度を変化させることなくドラフト比を大きくすることができ、表面の孔を引き延ばすことが可能であることを見いだした。スリット断面積と多孔質膜の膜厚部の断面積の比は３倍以上が好ましく、より好ましくは５倍以上、さらには、１０倍以上が好ましい。一方で、断面積の比が大きすぎる場合、吐出の制御が難しく、糸切れ等が発生してしまうため、断面積比は３０倍以下が好ましく、２０倍以下がより好ましい。
【００２６】
これは、多孔質膜が中空糸膜である場合は勿論のこと、平膜や中実糸などの場合も同様に、口金のスリット断面積を大きくすることによるドラフト比の向上により、表面の孔を効率良く引き延ばすことができ、孔径のバラツキを低減することができる。
【００２７】
上記要件を満たす表面（以下、（Ａ）及び（Ｂ）を満たす孔がある表面ともいう。）の孔の長径は、主に透水性能に寄与している。孔を引き延ばすことで、孔面積が拡大し、透水性能が向上する。そのため、孔の長径の平均値は２５ｎｍ以上が良く、より好ましくは３０ｎｍ以上、さらには３５ｎｍ以上が好ましい。一方で、長径の平均値が大きくなりすぎると、膜の構造強度が低下する。そのため、孔の長径の平均値は、１００ｎｍ以下が良く、好ましくは７０ｎｍ以下、さらには５０ｎｍ以下が好ましい。
【００２８】
また、孔の長径は相分離時に形成した様々な大きさの孔が引き延ばされることによって形成されるため、孔の長径のバラツキは大きくなる。透水性能の観点から、孔の長径のバラツキは大きい方が良い。孔の長径の標準偏差は１０ｎｍ以上が良く、好ましくは１３ｎｍ以上、さらには１５ｎｍ以上が好ましい。一方で、膜の構造強度の観点から、孔の長径の標準偏差は１００ｎｍ以下が良く、好ましくは７０ｎｍ以下、さらには５０ｎｍ以下が好ましい。
【００２９】
表面の孔の長径のバラツキを大きくするには、孔径のバラツキの大きい孔を引き延ばせばよい。表面の孔を引き延ばすと、孔の大きいものほど変形しやすいため、変形量を大きくすると大きい孔の長径はより大きくなり、小さい孔の長径はあまり変わらず、長径のバラツキが大きくなる。引き延ばす前の孔径のバラツキを大きくするには、造孔剤として製膜原液に添加する親水性高分子の重量平均分子量分布を大きくして相分離を不均一にすることや、相分離を進行させて表面のこの成長を促進することが有効である。相分離が進行すると孔同士の融合によって孔が成長するため、孔の成長が衝突の確率によって偏り、形成される孔の大きさが不均一となる。相分離を進行させるには、製膜原液の組成、凝固浴の組成、相分離過程の温度、固化までの時間などを調整すればよい。
【００３０】
製膜原液に親水性高分子を添加することは、相分離を制御する因子としても有効である。製膜原液に親水性高分子を添加することにより、原液を構成する主成分の貧溶媒と接触した際の固化速度が抑制されるため、相分離が進行した状態で十分に孔を引き延ばすことができ、孔の短径のバラツキを小さくすることができる。特に限定はしないが、添加する親水性高分子の重量平均分子量が大きすぎると製膜原液との相溶性が低下することから、１５０万以下がよく、より好ましくは１２０万以下である。一方で、製膜原液に添加する親水性高分子の重量平均分子量が小さいと、膜中からの溶出が懸念される。そのため、親水性高分子の重量平均分子量は２万以上が好ましく、より好ましくは４万以上である。
【００３１】
多孔質膜に含まれる親水性高分子の重量平均分子量は、例えば次の方法で測定可能である。多孔質膜を溶媒で溶解し、親水性高分子の溶解度が高く、多孔質膜の構造体となる高分子の溶解度が低い溶媒を用いて、親水性高分子を抽出する。抽出液中の親水性高分子の重量平均分子量をゲル濾過クロマトグラフィなどで測定する。このときの抽出条件などは、多孔質膜の構造体となる高分子と親水性高分子の組み合わせによって適宜変更すればよいが、親水性高分子の抽出率を高くすることで、より正確な重量平均分子量を測定できる。
【００３２】
製膜原液を構成する主成分の高分子の貧溶媒について、この貧溶媒を添加することで、相分離の進行が促進され、孔を引き延ばす効果が大きくなる。製膜原液を構成する主成分の高分子とは、製膜原液を構成する高分子の内、最も重量の割合が多いものである。製膜原液の組成や貧溶媒の種類によって最適な範囲は異なるが、貧溶媒として水を用いる場合、製膜原液中の水の含有量は、０．５重量％以上が好ましく、０．８重量％以上がより好ましい。一方で、製膜原液中の貧溶媒の量が多いと、製膜原液が固化してしまうため、水の含有量は３重量％以下が好ましい。
【００３３】
本発明において、表面に形成された孔の長径および短径は、表面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した像から測定することができる。短径は短軸方向に最も長い直径であり、長径は長軸方向に最も長い直径である。ＳＥＭの観察において、倍率５００００倍で確認できる孔について、任意の１μｍ×１μｍの範囲の全ての孔について計測する。計測した孔の総数が５０個未満の場合は、計測した孔の総数が５０個以上になるまで１μｍ×１μｍの範囲の計測を繰り返して、データを追加する。計測結果から、小数点以下第２位を四捨五入することで相加平均値および標準偏差を算出する。このときの標準偏差は、標本に基づいて予測した標準偏差（標本標準偏差）であり、次式で計算される。
【００３４】
標準偏差＝｛Σ（ａ−ｂ）２／（ｃ−１）｝１／２
ここで、ａ：孔径の平均値、ｂ：測定した孔径、ｃ：測定した孔径の数
また、もう一方の表面、例えば多孔質膜が中空糸膜であり、内表面に微細孔を有する場合、分画性能に影響を与えない外表面に形成される孔については、透水性能の向上の観点から孔の長径の短径に対する比の平均値が１．５以上であることが好ましい。一方で、上記比の平均値が大き過ぎると、膜構造がもろくなり、強度が低下する恐れがあるので、上記比の平均値は４以下が好ましく、さらには３以下が好ましい。また、外表面に形成される孔は、透水性などの性能や、糸束にした際に発生する摩擦の観点から、短径の平均値が０．２μｍ以上であることが好ましく、さらには０．３μｍ以上が好ましい。一方で、糸強度の観点から、孔の短径の平均値は０．６μｍ以下が好ましい。
【００３５】
外表面の孔径は、後述するが原液を吐出後の乾式部の条件によって調整することが可能である。
【００３６】
多孔質膜の表面の開孔率が高いほど、水の流路が増えるので、透水性能が高くなる。一方で、開孔率を低くすると、表面の構造強度が上がる。そのため、多孔質膜の表面の開孔率は１％以上が好ましく、３％以上がより好ましい。一方で、開孔率は１０％未満が好ましく、８％以下がより好ましい。
【００３７】
開孔率を高くするには、製膜原液に添加する親水性高分子の量を増やすことが有効である。
【００３８】
表面の開孔率は、多孔質膜表面をＳＥＭで観察した像から測定できる。倍率５００００倍で観察した像を任意の１μｍ×１μｍの範囲について画像処理し、膜の構造部分と孔の部分に二値化を行い、その測定面積に対する孔の部分の面積百分率を算出して開孔率とする。
【００３９】
多孔質膜の膜厚方向断面の構造は、孔径が実質的に変化しない対称膜構造と、孔径が連続的あるいは、不連続的に変化し、一方の表面、内部、他方の表面で孔径が異なっている非対称膜に大別される。このうち、非対称膜は、サイズ排除に寄与する孔径の小さい層が薄いために、水の透過抵抗が小さく透水性能が高くなる。そのため、膜厚方向断面の構造は非対称構造が好ましい。この場合、通常、膜の片側のみの表面が上記（Ａ）及び（Ｂ）を満たす表面となる。
【００４０】
非対称性が高いほど、透水性能は有利になる。特に限定するものではないが、血液浄化用途に用いられる多孔質膜のより好ましい形態としては、一方の表面の短径の平均値は０．１μｍ以上が好ましく、より好ましくは０．２μｍ以上である。一方、膜の構造強度の観点から、かかる表面の短径の平均値は０．６μｍ以下が好ましく、より好ましくは０．５μｍ以下である。ここでいう「一方の表面」とは、上記（Ａ）及び（Ｂ）を満たす孔のある表面とは反対側の表面である。すなわち、膜が非対称性を示し、一方の表面は（Ａ）及び（Ｂ）を満たす微小の孔径の孔を有し、他方の表面は上記範囲の孔径の孔を有する。
【００４１】
また、膜の構造強度の観点から、かかる表面の孔の長径短径比は１．５倍以上であり、３倍以下であることが好ましい。
【００４２】
多孔質膜を構成する主成分の素材としては、非結晶性高分子が好適に用いられる。非結晶性高分子とは、結晶化しない高分子であり、示差走査熱量計の測定で結晶化による発熱ピークがない高分子である。
【００４３】
非結晶性高分子は、構造変形を起こしやすいため、孔を引き延ばす効果が高くなる。また、膜厚方向の構造制御が容易になる。非結晶性高分子を素材とした多孔質膜は、非結晶性高分子を溶媒に溶解して調整した製膜原液を、熱や貧溶媒によって相分離を誘起し、溶媒成分を除去することで得られる。溶媒に溶解している非結晶性高分子は運動性が高く、相分離時に凝集して、濃度が高まり緻密な構造を形成する。膜厚方向で相分離の速度を変化させることで、膜厚方向に対して孔径が異なる非対称構造の膜を得ることができる。
【００４４】
多孔質膜の素材となる非結晶性高分子の例としては、アクリル系高分子、酢酸ビニル系高分子、ポリスルホン系高分子が挙げられる。中でもポリスルホン系高分子が孔径を制御しやすいことから好適に用いられる。本発明でいうポリスルホン系高分子は、主鎖に芳香環、スルフォニル基およびエーテル基を有するもので、例えば次式（１）、（２）の化学式で示されるポリスルホン系高分子が好適に使用されるが、本発明ではこれらに限定されない。式中のｎは，例えば５０〜８０の如き整数である。
【００４５】
【化１】
0006565187.tif 000002
【００４６】
ポリスルホンの具体例としては、ユーデル（登録商標）ポリスルホンＰ−１７００、Ｐ−３５００（ソルベイ社製）、ウルトラゾーン（登録商標）Ｓ３０１０、Ｓ６０１０（ＢＡＳＦ社製）、ビクトレックス（登録商標）（住友化学）、レーデル（登録商標）Ａ（ソルベイ社製）などのポリスルホンが挙げられる。また、本発明で用いられるポリスルホンとしては上述式（１）及び／または（２）で表される繰り返し単位のみからなるポリマーが好適であるが、本発明の効果を妨げない範囲で他のモノマーと共重合していても良い。特に限定するものではないが、他の共重合モノマーは１０重量％以下であることが好ましい。
【００４７】
製膜原液に親水性高分子を添加することで、多孔質膜に親水性高分子が含有され、水濡れ性が向上し透水性能が高くなる。それのみでなく、上記の通りドラフト比やスリットと膜の断面積比を大きくしても、原液中に親水性高分子が存在しない場合は、孔の引き延ばし効果が不十分となる。さらには、親水性が付与されることで、生体適合性も向上する効果もある。したがって、多孔質膜中に親水性高分子が０．５重量％以上含有されていることが好ましく、１重量％以上がより好ましい。一方で、多孔質膜中の親水性高分子の含有量が多すぎると、溶出物が増加するため、親水性高分子量は８重量％以下が好ましく、より好ましくは６重量％以下、さらには４重量％以下が好ましい。
【００４８】
親水性高分子の含有量は、ポリマーの種類によって測定方法を選定する必要があるが、元素分析等の方法で測定することができる。
【００４９】
多孔質膜の表面に親水性を付与する場合、凝固液に親水性高分子を添加する方法や、製膜後に表面をコーティングする方法により表面に選択的に親水性を付与することができる。特に、中空糸膜の場合、吐出時の注入液に親水性高分子を添加することにより、製膜原液と注入液が接触し相分離を起こし、凝固する過程で、親水性高分子が原液側に拡散することによって親水性高分子が取り込まれるためである。多孔質膜を主に構成する高分子が疎水性高分子である場合、疎水性ユニットを含有する親水性高分子を用いることで、疎水性相互作用の効果によって膜表面への導入孔率を高めることができる。
【００５０】
特に限定はしないが、親水性高分子の具体例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンイミン、ポリビニルアルコール、およびそれらの誘導体などが挙げられる。また、他のモノマーと重合していても良い。
【００５１】
多孔質膜の素材や溶媒との親和性によって、親水性高分子を適宜選択すればよい。特に限定はしないが、ポリスルホン系高分子の場合、相溶性が高いことからポリビニルピロリドンが好適に用いられる。
【００５２】
血液浄化用途に用いられる多孔質膜である場合、血液と接触する表面、本発明でおける上記（Ａ）及び（Ｂ）を満たす孔のある表面（中空糸膜では内表面が好ましい）における親水性高分子量が重要となる。かかる表面の親水性高分子量が少ないと血液適合性が悪化し、血液の凝固が発生しやすくなる。そのため、血液と接触する表面における親水性高分子量は２０重量％以上が良く、より好ましくは２２重量％、さらには２５重量％以上が好ましい。一方で、親水性高分子量が多いと血液中に溶出する親水性高分子量が増加し、該溶出した高分子によって副作用や、合併症を引き起こす原因となる可能性がある。そのため、表面の親水性高分子量は４５重量％以下が良く、好ましくは４２重量％以下である。
【００５３】
多孔質膜の表面の親水性高分子量はＸ線電子分光法（ＸＰＳ）を用いて測定することができる。測定角としては９０°で測定した値を用いる。測定角９０°は表面からの深さが約１０ｎｍまでの領域が検出される。また、値は３箇所の平均値を用いる。例えば、疎水性高分子がポリスルホンであり、親水性高分子がポリビニルピロリドンである場合、窒素量（ｄ（原子数％））と硫黄量の測定値（ｅ（原子数％））から、次の式により表面でのポリビニルピロリドンの含有率を算出することができる。
ポリビニルピロリドン含有率（ｆ）＝１００×（ｄ×１１１）／（ｄ×１１１＋ｅ×４４２）
製膜原液を調整する際は、高温で溶解することが溶解性向上のために好ましいが、熱による高分子の変性や溶媒の蒸発による組成変化の懸念がある。そのため、溶解温度は３０℃以上、１２０℃以下が好ましい。ただし、使用する高分子および添加剤の種類によってこれらの最適範囲はことなることがある。
【００５４】
多孔質膜の形態としては、用途に応じて平膜、管状膜、中空糸膜などから適宜選択すればよい。特に限定はしないが、体積当たりの膜面積が大きくなり大面積の膜をコンパクトに収納できることが可能である中空糸膜が好ましい。中空糸膜は、二重管口金に内側の円管から注入液または注入気体を流し、外側のスリットから製膜原液を吐出することで作られる。この際に、注入液の貧溶媒濃度、温度の変更や添加剤を加えることで中空糸膜の内表面の構造を制御することができる。そのため、中空糸膜内表面において孔の短径を制御することが好ましい。
【００５５】
本発明の多孔質膜は、特に限定はしないが、口金に形成されたスリットから製膜原液を吐出する工程、気相からなる乾式部を通過後に凝固浴で固化させる工程を有する製造方法により得られる。熱で相分離を誘起する場合は、乾式部で冷却をした後に凝固浴で急冷して固化させる。貧溶媒で相分離を誘起する場合は、製膜原液を構成する主成分の貧溶媒を含有する凝固液と接触させて吐出し、さらに、主成分の貧溶媒からなる凝固浴で固化させる。貧溶媒で相分離を誘起する方法では、膜厚方向に貧溶媒は拡散によって供給されるため、膜厚方向で貧溶媒の濃度差が生じるため、非対称構造となりやすい。そのため、乾式部において貧溶媒を含有する凝固液と製膜原液が接触することが好ましい。
【００５６】
凝固液を貧溶媒と良溶媒の混合液として濃度を調整すれば、凝固性が変化し、表面の孔径を変えることができる。
【００５７】
貧溶媒とは、製膜温度において、製膜原液を構成する主成分の高分子を溶解しない溶媒である。貧溶媒としては、特に限定はしないが、水がポリスルホン系高分子を溶解し難い溶媒として好適に用いられる。良溶媒としては、特に限定はしないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好適に用いられる。
【００５８】
凝固液の組成の好適な範囲は、製膜原液の組成や貧溶媒と良溶媒の種類など条件によって変わるが、良溶媒の濃度が低すぎると凝固速度が速くなるため、孔径が小さくなることや、引き延ばす効果が得られにくくなる。そのため、凝固液の良溶媒の濃度は４０重量％以上が好ましく、５０重量％がより好ましい。一方で、良溶媒の濃度が高すぎると、製膜原液の凝固が起こりにくくなり、紡糸性が低下するため、良溶媒の濃度は８０重量％以下が好ましく、より好ましくは７０重量％以下である。
【００５９】
上記説明したようにドラフト比を上げて固化前に引き延ばすことで、表面の長径を短径に対して長くすることができる。原液が固化する前に引き延ばすため、延伸法で問題となる破断や亀裂の問題が発生しない。ドラフト比は、１．５以上、好ましくは２以上、さらには２．５以上が好ましい。一方で、ドラフト比が大きすぎると、糸切れの発生につながるため、ドラフト比は１０以下にすることが必要であり、９以下が好ましい。
【００６０】
原液の粘度が高いと延伸応力が増し、表面の孔を引き延ばす効果が増して孔の短径に対して長径を長くすることができる。相分離の進行とともに粘度が上昇するため、乾式部の通過時間を延ばして相分離が進行する時間を延長することで、粘度を増した状態で引き伸ばすことができる。製膜原液の組成や温度などの相分離の進行に影響する条件にもよるが、乾式部の通過時間は０．３秒以上が好ましく、０．５秒以上がより好ましい。一方で、１．５秒以下が好ましく、１秒以下がより好ましい。さらに、中空糸である場合は、乾式部において湿潤空気を当てることで、外表面側の相分離を誘起することが可能である、そのため、湿潤空気の湿度は５０％以上が好ましく、より好ましくは６０％以上、さらには７０％以上が好ましい。湿潤空気の温度が低いと、相分離が進行しにくくなるので、１０℃以上が好ましく、さらには２０℃以上が好ましい。一方で、温度が高すぎると紡糸性が低下することがあるので６０℃以下が好ましく、さらには４０℃以下が好ましい。
【００６１】
製膜原液の粘度を上げるためには、製膜原液を構成する主成分の高分子および／または親水性高分子の増量や増粘剤を添加してもよく、吐出温度を下げてもよい。製膜原液の粘度が低すぎると、延伸応力が小さいため、引き延ばし効果が得られにくくなるので、製膜原液粘度は、吐出温度で０．５Ｐａ・ｓ以上が好ましく、１．０Ｐａ・ｓ以上がより好ましい。一方で、製膜原液の粘度が高すぎると、吐出圧が上がり、紡糸が不安定となるため、２０Ｐａ・ｓ以下が好ましく、１５Ｐａ・ｓ以下がより好ましい。
【００６２】
製膜原液に添加する親水性高分子量が多いと、多孔質膜の孔の形成過程において、孔と構造の界面の親水性高分子量が増し、構造中の高分子の分子鎖のからみつきが増して孔の変形が抑制される。一方で、親水性高分子の量を増やすことで、孔の数が増えて多孔質膜の表面の開孔率が上がる。そのため、製膜原液中の親水性高分子の濃度が、多孔質膜を構成する主成分の高分子の濃度の７０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましい。一方で、親水性高分子の濃度を上げることで、表面の開孔率が増加するため、製膜原液を構成する主成分の高分子の濃度の１０重量％以上が好ましく、２０重量％以上がより好ましい。
【００６３】
吐出時の口金の温度は、製膜原液の粘度、相分離挙動に影響を与える。一般的に、口金の温度が高いほど、得られる多孔質膜の透水性と分画分子量は大きくなる。ただし、温度が高すぎると製膜原液の粘度の低下や凝固性の低下により、吐出が不安定となり、紡糸性が低下する。一方で、口金の温度が低いと、結露によって二重管口金に水分が付着することがある。そのため、口金の温度は２０℃以上が好ましく、一方で９０℃以下が好ましい。
【００６４】
製膜原液を口金から吐出した後、凝固浴を通過させ、膜の構造を固定化することが好ましい。凝固浴の温度としては、２０〜９０℃の範囲が好ましい。組成としては、水６０〜１００％、製膜原液に使用した良溶媒４０〜０％の範囲が好ましい。
【００６５】
凝固浴を通過後の膜については、残留した溶媒などを除去するため水洗浴を通過させることが好ましい。水洗浴の温度は、高い方が洗浄効率が上昇するため、６０〜９０℃の範囲が好ましい。
【００６６】
製膜した多孔質膜は乾燥させてもよい。乾燥方法としては、熱風による乾燥、マイクロ波による乾燥、減圧乾燥などの方法が挙げられるが、熱風による乾燥が好適に用いられる。
【００６７】
さらに、多孔質膜が中空糸膜である場合は、クリンプを付与することで、モジュール化した際の透析液流れが良くなるため、有用である。クリンプのピッチは５〜３０ｍｍの範囲がよく、振幅は０．２〜３ｍｍの範囲が好ましい。
【００６８】
多孔質膜の膜厚は使用用途における圧力や拡散性能の観点から適宜決めれば良い。膜厚が薄いと使用圧力に耐えられないことがあるので、膜厚は２０μｍ以上が好ましく、２５μｍ以上がより好ましい。一方で、膜厚が厚いと水の透過抵抗が上がり透水性能が低下するため、膜厚は５０μｍ以下が好ましく、４５μｍ以下がより好ましい。
【００６９】
多孔質膜が中空糸膜である場合、耐圧性は膜厚と内径の比に相関し、膜厚と内径の比が大きいと、耐圧性が高くなる。内径を小さくすると、モジュールが小型化でき、耐圧性も向上する。しかし、内径を小さくするには、製膜時に絞り込む必要があり、内径にしわがよった星形糸が発生しやすくなる。星形糸では、相分離が不均一になるため、孔径のバラツキが大きくなり、分画性能が低下する。そのため、中空糸膜の内径は、８０μｍ以上が好ましく、より好ましくは１００μｍ、さらに好ましくは１２０μｍ以上であり、一方、２５０μｍ以下が好ましく、より好ましくは２００μｍ以下、さらに好ましくは１６０μｍ以下である。
【００７０】
上記中空糸膜内径とは、ランダムに選別した１６本の中空糸膜の膜厚をマイクロウォッチャーの１０００倍レンズ（ＶＨ−Ｚ１００；株式会社ＫＥＹＥＮＣＥ）でそれぞれ測定して平均値ａを求め、以下の式より算出した値をいう。なお、中空糸膜外径とは、ランダムに選別した１６本の中空糸膜の外径をレーザー変位計（例えば、ＬＳ５０４０Ｔ；株式会社ＫＥＹＥＮＣＥ）でそれぞれ測定して求めた平均値をいう。
【００７１】
中空糸膜内径（μｍ）＝中空糸膜外径−２×膜厚
多孔質膜の透水性としては、２００ｍＬ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ以上が好ましく、より好ましくは５００ｍＬ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ以上、さらには８００ｍＬ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ以上が好ましい。また、高すぎた場合、内部濾過が起こりやすく、溶質除去性能は高くなるが、血液処理用途の場合、血球に与える刺激も大きくなるので、２５００ｍＬ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ以下が好ましく、より好ましくは２２００ｍＬ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ以下、さらには２０００ｍＬ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ以下が好ましい。透水性能（ＵＦＲ）は下記の式で算出する。
ＵＦＲ（ｍＬ／ｈｒ／ｍ２／ｍｍＨｇ）＝Ｑｗ／（Ｐ×Ｔ×Ａ）
ここで、Ｑｗ：濾過量（ｍＬ）、Ｔ：流出時間（ｈｒ）、 Ｐ：圧力（ｍｍＨｇ）、Ａ：中空糸膜の内表面積（ｍ２）
中空糸膜において、分画性能の指標として、デキストラン篩い係数がある。デキストラン篩い係数とは、デキストラン水溶液を中空糸膜で濾過した際に、デキストランが膜を透過する割合であり、重量平均分子量毎に得られる値である。デキストラン篩い係数は次式で求められる。
【００７２】
ＳＣ＝２Ｃｆ／（Ｃｉ＋Ｃｏ）
ここで、ＳＣはデキストラン篩い係数、Ｃｉは分離膜に供給する水溶液の濃度、Ｃｏは濾過後に供給側に残った水溶液の濃度、Ｃｆは濾液の濃度である。各分子量のデキストラン濃度は、ゲル濾過クロマトグラフィ法などの方法で測定できる。測定の際は、分子量と濃度の検量線を、分子量および濃度が既知のデキストラン溶液から得れば良い。各分子量に対するデキストラン篩い係数の値をプロットした分画曲線の傾きの絶対値、特に篩い係数が０．４５から０．５５の部分の分画曲線の傾きの絶対値が大きいほど、分離性能の高い中空糸膜と言える。分画曲線の傾きの絶対値は小数点第３位を四捨五入した値を用いる。分画曲線の傾きの絶対値は１．３５以上が好ましく、より好ましくは１．４０以上、さらには１．４５以上であることが好ましい。また、デキストラン篩い係数が０．１となる分子量を分画分子量とする。
【００７３】
本発明に係る多孔質膜をモジュールに内蔵する方法としては、特に限定されないが、多孔質膜が中空糸膜である場合について一例を示すと次の通りである。まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、筒状のケースに入れる。その後、両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部にポッティング剤を入れる。このとき遠心機でモジュールを回転させながらポッティング剤を入れる方法は、ポッティング剤が均一に充填できるため好ましい方法である。ポッティング剤が固化した後。中空糸膜の両端が開口するように両端部を切断する。ケースの両端にヘッダーを取り付け、ヘッダーおよびケースのノズル部分に栓をすることで中空糸膜モジュールを得る。中空糸膜モジュールの充填率は、透析液の流れを均一にするという観点から３０〜７０％の範囲が好ましく、さらには４０〜６０％の範囲が好ましい。
【００７４】
多孔質膜の生体適合性やタンパク質のファウリングを抑制するために、膜の性能を変化させない範囲で、高分子などを表面に付与してもよい。例えば、膜表面を高分子で覆って中空糸膜の生体適合性を向上させる方法としては、中空糸製膜原液に添加する方法、中空糸膜製膜時の注入液に高分子を添加する方法や、中空糸膜製膜後に膜表面に高分子をコーティングする方法が挙げられる。特に限定はしないが、コーティングに使用する溶液としては水が好適に用いられる。ここでいう膜表面とは被処理液、例えば透析膜で言えば血液が接触する表面である。
【００７５】
特にコーティングする際には、多孔質膜が疎水性高分子であり、コーティングに使用する高分子が親水性高分子である場合、疎水性高分子とコーティング液中の親水性高分子の吸着平衡定数が高い方が、多孔質膜の表面を一様に覆うことができる。したがって、コーティングに使用する親水性高分子は疎水性基を含有していることが好ましい。
【００７６】
また、詳細は不明であるが、エステル基が膜表面に存在することで、タンパク質や血小板の付着が抑制されることから、高分子はエステル基を含有していることが好ましい。上記の観点からコーティングに使用する高分子は、酢酸ビニルなどのカルボン酸ビニルエステル、メチルアクリレート、メトキシエチルアクリレートなどのアクリル酸エステル、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレートなどのメタクリル酸エステル、ケン化度が９９％未満のポリビニルアルコールやビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、ビニルピロリドン・ビニルカプロラクタム共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。中でも、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体が好ましい。
【００７７】
例えば、エステル基含有高分子としてビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体（６／４）であるコリドンＶＡ６４（ＢＡＳＦ社）を用いた場合には、製膜原液中のＶＡ６４量は１〜１０重量％、口金温度としては２０〜６０℃、乾式部の温度は１０〜６０℃で相対湿度は７０〜９５％RHが好適な範囲である。また、注入液にエステル基含有ポリマーを添加する場合には、注入液の組成比、注入液温度、製膜原液の組成などが影響を及ぼす。例えば、ＶＡ６４の場合、注入液への添加量としては０．００１〜１０重量％、注入液温度としては１０〜６０℃、製膜原液の組成としてポリスルホン系ポリマー濃度は１４〜２５重量％、またポリビニルピロリドンを用いる場合には２〜１０重量％が好ましい。ＶＡ６４が膜内に拡散しないために、ポリスルホン系ポリマーの重量平均分子量は小さいほうが好ましく、１０万以下、さらには５万以下のものが好適に用いられる。ポリスルホン系ポリマーにコーティング等の後処理をする場合には、コーティング液におけるエステル基含有ポリマーの濃度や、接触時間、コーティング時の温度が影響を及ぼす。例えば、ＶＡ６４水溶液でコーティングする場合には、ＶＡ６４濃度は１〜５０００ｐｐｍ、接触時間は１０秒以上、温度は１０〜８０℃が好適である。また、コーティングをバッチ式ではなく連続的に行う場合には、ＶＡ６４水溶液の流速は速いほうが均一にコーティング可能であるが、速すぎると十分な量をコーティングできないので、２００〜１０００ｍＬ／ｍｉｎが好適な範囲である。  さらに、膜表面にコーティングした高分子は、放射線や熱処理、化学反応によって固定化することが好ましい。
【００７８】
膜表面に存在するエステル基量はＸ線電子分光法（以下ＥＳＣＡと記すことがある）により測定することが可能であり、エステル基由来の炭素ピーク面積百分率が０．１（原子数％）以上、好ましくは０．５（原子数％）以上、さらには１（原子数％）以上が好ましい。一方で、エステル基量が多すぎると膜性能の低下が見られることがあるので、１０（原子数％）以下であり、５（原子数％）以下が好ましい。
【００７９】
ＥＳＣＡの測定方法は、測定角としては９０°で測った値を用いる。測定角９０°は表面からの深さが約１０ｎｍまでの領域が検出される。また、測定個所は３箇所の平均値を用いる。エステル基（ＣＯＯ）由来の炭素のピークはＣ１ｓのＣＨやＣ−Ｃ由来のメインピークから＋４．０〜４．２ｅＶに現れるピークをピーク分割することによって求めることができる。全元素に対する該ピーク面積の割合を算出することで、エステル基由来の炭素量（原子数％）が求まる。より具体的には、Ｃ１ｓには、主にＣＨｘ，Ｃ−Ｃ，Ｃ＝Ｃ，Ｃ−Ｓ由来の成分、主にＣ−Ｏ，Ｃ−Ｎ由来の成分、π-π*サテライト由来の成分、Ｃ＝Ｏ由来の成分、ＣＯＯ由来の成分の５つの成分から構成される。従って、５つ成分でピーク分割を行う。ＣＯＯ由来の成分は、ＣＨｘやＣ−Ｃのメインピーク（２８５ｅＶ付近）から＋４．０〜４．２ｅＶに現れるピークである。この各成分のピーク面積比は、小数点第２桁目を四捨五入し、算出する。Ｃ１ｓの炭素量（原子数％）から、ＣＯＯ由来の成分のピーク面積比を乗じることで求めることができる。ピーク分割の結果、０．４％以下であれば、検出限界以下とする。
【００８０】
血液透析ろ過に使用する透析膜では、大量の液をろ過するため膜表面にタンパク質が堆積（ファウリング）し、除去性能の低下や膜間圧力差（ＴＭＰ）の上昇が問題となる場合がある。上記のように、被処理液が接触する膜表面にエステル基を有する多孔質膜はタンパク質のファウリングも抑制することが可能であり、除去性能の低下やＴＭＰの上昇を抑制できるため、好適である。
中空糸膜の使用時の経時的な膜性能安定性の指標として、アルブミンふるい係数（Ｓｃ−Ａｌｂ）の経時変化を測定した。アルブミンは、生体に有用なタンパク質のひとつであり、近年の中空糸膜モジュールにおいては尿毒症蛋白質（低分子量蛋白質とも称される）を除去するための膜の大孔径化に伴いアルブミンの過剰な透過またはロスを抑制しつつそれより分子量の小さい低分子量蛋白質を透過させるような分画性を求められており、アルブミンのふるい係数が膜の分離性能を測るための代表的な指標となっている。すなわち、アルブミンふるい係数の経時的な変化を測定することによって、中空糸膜モジュールの性能の経時的な安定性を知ることができる。
【００８１】
アルブミンふるい係数の経時的変化は以下のように実施する。クエン酸ナトリウムを添加した牛血液について、ヘマトクリット３０％、総タンパク濃度６．５ｇ／ｄ ｌ、３７℃、２Ｌとなるよう調整した。透析装置としては、東レメディカル株式会社製  ＴＲ２０００Ｓを用いた。
【００８２】
透水装置の除水速度を１０ｍｌ／（ｍｉｎ・ｍ２）に設定する。Ｂｉ回路入口部を上記で調整した牛血液２Ｌ（３７℃）の入った循環用ビーカーに入れ、Ｂｉポンプをスタート（流量２００ｍＬ／ｍｉｎ）し、Ｂｏ回路出口部から排出される液体を９０秒間分を廃棄後、ただちにＢｏ回路出口部および、Ｄｏ回路出口部を循環用ビーカーに入れて循環状態とする。
【００８３】
続いて透析装置の除水ポンプをスタートし、経時的にＢｉとＢｏおよびＤｏからそれぞれサンプリングを行う。経過時間ごとのアルブミン濃度を測定し、経過時間ごとのアルブミンふるい係数を下記式によって算出する。
【００８４】
Ｓｃ−Ａｌｂ（％）＝ＣＤｏ／（ＣＢｉ＋ＣＢｏ）
上式において、ＣＤｏ＝Ｄｏ回路出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）、ＣＢｏ＝Ｂｏ回路出口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）、ＣＢｉ＝Ｂｉ回路入口部のアルブミン濃度（ｇ／ｍｌ）
導血後５〜１０分後の値Ａと６０〜２４０分の値Ｂの比率Ｂ／Ａが大きい方がファウリング抑制能が高く、０．４以上が好ましく、より好ましくは０．５以上、さらに好ましくは０．６以上である。
【００８５】
また、血液透析ろ過の前希釈条件で行う場合は、ヘマトクリット３０％、総タンパク質濃度６．０ｇ／ｄｌの牛血液２．２Ｌに生理食塩水１．８Ｌを加えた牛血液を使用し、血液流量４５０ｍＬ／ｍｉ、除水速度２００ｍＬ／ｍｉｎとし、上記と同様の操作を実施する。
【００８６】
人工腎臓などの血液浄化用途で用いられる多孔質膜は滅菌することが必要であり、残留毒性の少なさや簡便さの点から、放射線滅菌法が多用されている。使用する放射線としては、α線、β線、γ線、X線、紫外線、電子線などが用いられる。中でも残留毒性の少なさや簡便さの点から、γ線や電子線が好適に用いられる。また、多孔質膜に取り込まれた親水性高分子は放射線の照射によって膜素材と架橋を起こすことで固定化でき、溶出物の低減にも繋がるため、放射線を照射することが好ましい。放射線の照射線量が低いと滅菌効果が低くなる、一方、照射線量が高いと親水性基含有ポリマーや膜素材などの分解が起き、生体適合性が低下する。そのため、照射線量は１５ｋＧｙ以上が好ましく、１００ｋＧｙ以下が好ましい。
【実施例】
【００８７】
（１）透水性能の測定
多孔質膜が中空糸膜である場合の測定例を示す。【００８８】
中空糸膜４０本を、直径約５ｍｍ、長さ１７ｃｍのハウジングに充填し、両端をコニシ（株）製エポキシ樹脂系化学反応形接着剤“クイックメンダー”（登録商標）でポッティングし、カットして開口することによって、中空糸膜モジュールを作製した。次いで、該モジュールの中空糸膜およびモジュール内部を蒸留水にて３０分間洗浄した。中空糸膜内側に水圧１００ｍｍＨｇをかけ、中空糸膜外側に流出してくる単位時間当たりの濾過量を測定した。透水性（ＵＦＲ）は下記式で算出した。【００８９】
ＵＦＲ（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２）＝Ｑｗ／（Ｐ×Ｔ×Ａ）
ここで、Ｑｗ：濾過量（ｍＬ）、Ｔ：流出時間（ｈｒ）、Ｐ：圧力（ｍｍＨｇ）、Ａ：中空糸膜の内表面積（ｍ２）
（２）デキストラン篩い係数の測定方法
多孔質膜が中空糸膜である場合の測定例を示す。【００９０】
（１）の測定で用いた中空糸膜モジュールを用いた。ＦＵＬＫＡ社製デキストラン平均分子量〜１５００（Ｎｏ．３１３９４）、平均分子量〜６０００（Ｎｏ．３１３８８）、平均分子量１５０００〜２００００（Ｎｏ．３１３８７）、平均分子量〜４００００（Ｎｏ．３１３８９）、平均分子量〜６００００（Ｎｏ．３１３９７）、平均分子量〜２０００００（Ｎｏ．３１３９８）を各々０．５ｍ／ｍＬ（溶質全体では３．０ｍｇ／ｍＬ）になるように蒸留水で溶解し、デキストラン水溶液（原液）を調製した。モジュールに対して、中空糸膜の内側に原液を流し、外側に濾過をかけた。原液の温度は３７℃とし、原液流量が１５ｍＬ／ｍｉｎ、濾過流量が０．３６ｍＬ／ｍｉｎとなるように流速を調整した。原液を通液してから１５分後から２３分後の、モジュール原液入り口液、出口液、および濾過液を採取し、ＧＰＣで濃度測定を行った。ＧＰＣは、サンプリングした水溶液を細孔径０．４５μｍのフィルターで濾過し、その濾液をＧＰＣ用カラム（東ソーＴＳＫ−ｇｅｌ−Ｇ３０００ＰＷＸＬ）、カラム温度４０℃、移動相として液体クロマトグラフィ用蒸留水を用い、流速１ｍＬ／ｍｉｎ、サンプル打ち込み量１００μＬで分析を行い、示差屈折率計（東ソー社製、ＲＩ−８０２０）にてサンプリングレート０．０１ｍｉｎ、ｂａｓｅ−ｌｉｎｅ−ｒａｎｇｅ４．５〜１１．０ｍｉｎで測定した。デキストラン重量平均分子量の検量線は、測定直前に単分散のデキストラン（ＦＵＬＫＡ社製デキストランスタンダードＮｏ．３１４１６、Ｎｏ．３１４１７、Ｎｏ．３１４１８、Ｎｏ．３１４２０、Ｎｏ．３１４２２）を用いて行った。各重量平均分子量の篩い係数（ＳＣ）は、モジュール原液入り口液のデキストラン濃度（Ｃｉ）、出口液のデキストラン濃度（Ｃｏ）、濾過液のデキストラン濃度（Ｃｆ）から、下記式で算出した。【００９１】
ＳＣ ＝ ２Ｃｆ／（Ｃｉ＋Ｃｏ）
分離性能の指標として、分画曲線の傾き（ｓ）の絶対値をＳＣが０．４５の重量平均分子量（ＭＷ０．４５）とＳＣが０．５５の重量平均分子量（ＭＷ０．５５）から次式で算出した。ｓの絶対値が大きいほど、分離性能が高い。ｓの値は小数点第３位を四捨五入した値を用いた。【００９２】
ｓ ＝ （０．４５−０．５５）／（ｌｏｇＭＷ０．４５−ｌｏｇＭＷ０．５５）
また、ＳＣが０．１となる重量平均分子量を分画分子量とした。
（３）微量窒素分析法
多孔質膜を主として構成する非結晶性高分子がポリスルホンであり、親水性高分子がポリビニルピロリドンである場合の例を示す。【００９３】
測定サンプルは多孔質膜を凍結粉砕後、常温で２時間減圧乾燥した後、分析に供した。測定装置、条件は以下の通り。【００９４】
測定装置：  微量窒素分析装置ＮＤ−１００型（三菱化学株式会社製）
電気炉温度（横型反応炉）
熱分解部分：８００℃
触媒部分  ：９００℃
メインＯ２流量：３００ｍＬ／ｍｉｎ
Ｏ２流量：３００ｍＬ／ｍｉｎ
Ａｒ流量：４００ｍＬ／ｍｉｎ
Ｓｅｎｓ：Ｌｏｗ
３回測定を行った結果の平均値を測定値（Ｎ）とし、有効数字は２桁とする。【００９５】
ポリスルホンは窒素原子を含有しないため、検出された窒素は全てポリビニルピロリドン由来となる。そのため、多孔質膜中のポリビニルピロリドン量は下記式にて算出できる。【００９６】
ポリビニルピロリドン量（重量％）＝１００×（Ｎ×１１１）／１４
（４）表面孔径の測定
多孔質膜が中空糸膜であり、内表面が緻密層である場合の例を示す。【００９７】
中空糸膜を半筒状に切断し、内表面が露出している状態とした。中空糸膜内表面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）（Ｓ−５５００、株式会社日立ハイテクノロジー社製）にて５００００倍で観察し、像をコンピュータに取り込んだ。【００９８】
孔の短径は、短軸方向に最も長い直径、長径は長軸方向に最も長い直径とした。任意に選んだ１μｍ×１μｍの範囲に存在する全ての孔について画像処理ソフト（ＩｍａｇｅＪ、開発元 アメリカ国立衛生研究所）にて解析を行った。ＳＥＭ画像を二値化処理し、空孔部が黒、構造部分が白となった画像を得た。解析画像内のコントラストの差によって、空孔部と構造部分をきれいに二値化できない場合は、空孔部を黒く塗りつぶしてから画像処理を行い、得られた解析範囲内の孔の短径および長径の値から、平均値、標準偏差を算出した。この際、ノイズをカットするために０．０００１μｍ２以下の面積の孔をデータから除外した。また、各孔において長径短径比を求め、長径短径比の平均値を算出した。多孔質膜が中空糸膜であり、外表面が緻密である場合は、中空糸外表面で同様の測定を行う。また、平膜の場合は孔径の小さい側の表面において同様の測定を行う。ただし、孔の大きさにより、顕微鏡の種類、倍率を適宜変更してよい。【００９９】
（５）表面の開孔率の測定
（４）と同様の方法で多孔質膜の表面の観察を行い、得られたＳＥＭ像において任意に選んだ１μｍ×１μｍの範囲に存在する全ての孔について二値化を行い、解析を行った。孔部分の総面積を読み取り、解析範囲の面積に対する百分率を算出して、開孔率とした。３カ所で同じ測定を行い、平均値を算出した。【０１００】
（６）反対側表面孔径の測定
多孔質膜が中空糸膜であり、内表面が緻密層である場合の例を示す。【０１０１】
中空糸膜外表面をＳＥＭ（日立社製  Ｓ−８００型電界放出型走査電子顕微鏡ＦＥ−ＳＥＭ）にて３０００倍で観察し、像をコンピュータに取り込んだ。ＳＥＭ画像において任意に選んだ２０μｍ×２０μｍの範囲に存在する全て孔について画像処理ソフト（ＩｍａｇｅＪ、開発元 アメリカ国立衛生研究所）にて解析を行った。ＳＥＭ画像を二値化処理し、空孔部が黒、構造部分が白となった画像を得た。解析画像解析画像内のコントラストの差によって、空孔部と構造部分をきれいに二値化できない場合は、空孔部を黒く塗りつぶしてから画像処理を行い、得られた解析範囲内の孔の短径および長径の値から、平均値を算出した。多孔質膜が中空糸膜であり、外表面が緻密である場合は、中空糸内表面で同様の測定を行う。また、平膜の場合は孔径の大きい側の表面において同様の測定を行う。ただし、孔の大きさにより、顕微鏡の種類、倍率を適宜変更してよい。【０１０２】
［実施例１］
ポリスルホン（ソルベイ社製“ユーデル”（登録商標）Ｐ−３５００）１６重量％、ポリビニルピロリドン（インターナショナルスペシャルプロダクツ社製；以下ＩＳＰ社と略す  Ｋ３０）４重量％およびポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製  Ｋ９０）を２重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７７重量％、水１重量％の混合溶媒に加え、９０℃で６時間加熱溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を二重管円筒型口金の環状スリットから吐出した。環状スリットの外径は０．５ｍｍ、内径は０．２５ｍｍとした。注入液として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６３重量％、水３７重量％からなる溶液を内側の管より吐出した。口金は５０℃に保温した。吐出された製膜原液は、露点２６℃（温度３０℃、湿度８０％）の乾式部３５０ｍｍを０．７秒で通過した後、４０℃の水浴（凝固浴）に導き固化させた後に、凝固浴外の第１ローラーで３０ｍ／ｍｉｎの速度で引き取り、６０℃の水浴で水洗した後、カセで巻き取った。原液の吐出量と注入液の吐出量を調整することで、糸径が内径１９８μｍ、膜厚４０．５μｍの中空糸膜状の多孔質膜を得た。ドラフト比は２．７、スリット断面積の中空糸膜断面積に対する比は４．９であった。【０１０３】
透水性能測定、デキストラン篩い係数測定、表面の孔径測定、元素分析を行い、結果を表１に示した。本実施例の方法により製造した多孔質膜の表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を図１に示した。【０１０４】
表面の孔の短径の平均値および標準偏差が小さく、孔の短径に対して長径が大きい、非対称構造の多孔質膜が得られた。この多孔質膜は、透水性能が高く、かつ分画性能も高かった。【０１０５】
［実施例２］
口金の環状スリットの外径を０．７３ｍｍ、内径を０．２３ｍｍにした以外は実施例１と同様の実験を行った。得られた中空糸膜状の多孔質膜の糸径は内径１９８μｍ、膜厚３９μｍであった。ドラフト比は７．６、スリット断面積の中空糸膜断面積に対する比は１３．０であった。【０１０６】
透水性能測定、デキストラン篩い係数測定、表面の孔径測定、元素分析を行い、結果を表１に示した。【０１０７】
実施例１と同様に短径の平均値および標準偏差が小さく、透水性能、分画性能に優れた多孔質膜であった。【０１０８】
［実施例３］
注入液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０重量％、水４０重量％からなる溶液を用いた以外は、実施例２と同様の実験を行った。得られた中空糸膜状の多孔質膜は内径２０３μｍ、膜厚４０μｍであった。ドラフト比は７．６、スリット断面積の中空糸膜断面積に対する比は１２．５であった。【０１０９】
透水性能測定、デキストラン篩い係数測定、表面の孔径測定、元素分析を行い、結果を表１に示した。【０１１０】
実施例１と同様に短径の平均値および標準偏差が小さく、透水性能、分画性能に優れた多孔質膜であった。【０１１１】
［実施例４］
口金環状スリットの外径を０．６ｍｍ、内径を０．２５ｍｍにした以外は実施例１と同様の実験を行った。得られた中空糸膜状の多孔質膜は内径１８５μｍ、膜厚４０μｍであった。ドラフト比は５．４、スリット断面積の中空糸膜断面積に対する比は８．４であった。【０１１２】
透水性能測定、デキストラン篩い係数測定、表面の孔径測定、元素分析を行い、結果を表１に示した。【０１１３】
口金環状スリットの内径が大きい場合、開孔率が低いため透水性はやや低めであるが、分画性能に優れた多孔質膜であった。【０１１４】
［実施例５］
口金環状スリットの外径を０．６ｍｍ、内径を０．３５ｍｍにした以外は実施例１と同様の実験を行った。得られた中空糸膜状の多孔質膜は内径２００μｍ、膜厚４０μｍであった。ドラフト比は３．１、スリット断面積の中空糸膜断面積に対する比は６．２であった。【０１１５】
透水性能測定、デキストラン篩い係数測定、表面の孔径測定、元素分析を行い、結果を表１に示した。【０１１６】
[実施例６]
製膜原液の組成をポリスルホン（ソルベイ社製“ユーデル” （登録商標）Ｐ−３５００）１５重量％、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製  Ｋ９０）を５重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０重量％、水１重量％とした以外は、実施例１と同様の実験を行った。得られた中空糸膜状の多孔質膜は内径２００μｍ、膜厚４０μｍであった。ドラフト比は２．９、スリット断面積の中空糸膜断面積に対する比は４．９であった。透水性能測定、デキストラン篩い係数測定、表面の孔径測定、元素分析を行い、結果を表１に示した。【０１１７】
［比較例１］
口金環状スリットの外径を０．３５ｍｍ、内径を０．２５ｍｍにした以外は、実施例１と同様の実験を行った。得られた中空糸膜状の多孔質膜は内径１９７μｍ、膜厚４１μｍであった。ドラフト比は０．７６、スリット断面積の中空糸膜断面積に対する比は１．５であった。【０１１８】
透水性能測定、デキストラン篩い係数測定、表面の孔径測定、元素分析を行い、結果を表１に示した。【０１１９】
ドラフト比が小さく、スリット断面積比の中空糸膜断面積に対する比も小さいため、孔が十分に引き伸ばされていないため、透水性能がやや低く、短径の標準偏差が大きいため、分画性能も低い多孔質膜であった。【０１２０】
［比較例２］
原液吐出量と注入液吐出量を調整し、中空糸膜状の多孔質膜の内径を１３０μｍ、膜厚を２６μｍとした以外は、比較例１と同様の実験を行った。ドラフト比は１．３、スリット断面積の中空糸膜断面積に対する比は３．１であった。【０１２１】
透水性能測定、デキストラン篩い係数測定、表面の孔径測定、元素分析を行い、結果を表１に示した。【０１２２】
スリット断面積と中空糸膜の断面積比は大きいが吐出量を少なくしているためドラフト比が低くなっている。そのため、孔の引き伸ばし効果が不十分であり、短径の標準偏差が大きく、分画性能が低い多孔質膜であった。【０１２３】
［比較例３］
製膜原液の組成をポリスルホン（ソルベイ社製“ユーデル” （登録商標）Ｐ−３５００）１８重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８２重量％、水１重量％とした以外は、実施例１と同様の実験を行った。得られた中空糸膜状の多孔質膜は内径１９９μｍ、膜厚４０μｍであった。ドラフト比は２．６５、スリット断面積の中空糸膜断面積に対する比は１２．９であった。【０１２４】
透水性能測定、デキストラン篩い係数測定、表面の孔径測定、元素分析を行い、結果を表１に示した。【０１２５】
製膜原液に親水性高分子が含まれていないため、ドラフト比や断面積比を大きくしても孔の引き延ばし効果が不十分であり、短径の標準偏差が大きくなっている。それに伴い、分画性能も低い多孔質膜であった。【０１２６】
【表１−１】
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【０１２７】
【表１−２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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