(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006511448.tif 000049
［式中、Ｒ１は、水素であるか又はアミノ保護基を表す］
で表されるキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンを調製するためのプロセスであって、
ａ）酸化還元酵素を用いた、式ＩＩ：
【化２】
0006511448.tif 000050
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］
で表されるケトンの、補因子としてのＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨの存在下で実施される酵素的還元によって、式ＩＩＩａ：
【化３】
0006511448.tif 000051
で表されるキラルアルコールを形成する工程であって、該酸化還元酵素が、式ＩＩで表されるケトンを９８％以上の鏡像体過剰率で式ＩＩＩａで表されるキラルアルコールに変換する可能性を有する、工程；
ｂ）式ＩＶａ：
【化４】
0006511448.tif 000052
［式中、ＰＧは、アミノ保護基である］
で表されるＮ−保護エタノールアミン化合物を形成する工程であって、
ｉ）第一の工程で、式ＩＩＩａで表されるアルコールを、塩基の存在下で、式ＩＩＩｂ：
【化５】
0006511448.tif 000053
で表されるエポキシドに変換し、さらなる工程で、式ＩＩＩｂで表されるエポキシドを、エタノールアミンを用いて、式ＩＶｂ：
【化６】
0006511448.tif 000054
で表される未保護エタノールアミン化合物に変換し、そして、最終工程で、アミノ保護基を導入することによる３工程；
ｉｉ）第一の工程で、式ＩＩＩａで表されるアルコールを、エタノールアミンを用いて、式ＩＶｂで表される未保護エタノールアミン化合物に変換し、そして、後続の工程で、アミノ保護基を導入することによる２工程；又は
ｉｉｉ）式ＩＩＩａで表されるアルコールを、式：
【化７】
0006511448.tif 000055
［式中、ＰＧは、アミノ保護基を表す］
で表されるＮ−保護エタノールアミンを用いて変換することによる１工程
で実施される、工程；
ｃ）式ＩＶａで表されるＮ−保護エタノールアミン化合物の環化によって、式Ｖ：
【化８】
0006511448.tif 000056
［式中、ＰＧは、アミノ保護基である］
で表される２−（４−ニトロフェニル）モルホリンを形成する工程；及び
ｄ）ニトロ基の還元によって、式Ｉで表されるキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンを形成する工程、並びに
ｅ）場合により、アミノ保護基を除去する工程
を含む、プロセス。
【請求項２】
アミノ保護基が、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｍｏｚ（ｐ−メトキシベンジルカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ａｄｏｃ（アダマントキシカルボニル）、ホルミル、アセチル及びシクロブトキシカルボニルからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
アミノ保護基が、Ｂｏｃ又はベンジルである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
結合
【化９】
0006511448.tif 000057
が、
【化１０】
0006511448.tif 000058
又は
【化１１】
0006511448.tif 000059
を表す、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
補因子が、第二級アルコールから、並びにアルコール脱水素酵素、グルコース脱水素酵素、ギ酸脱水素酵素、グルコース−６−リン酸脱水素酵素、亜リン酸脱水素酵素及びヒドロゲナーゼからなる群より選択される追加の酵素から選択される補基質で再生される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
酵素的還元が、水性媒体中、有機共溶媒の存在下、１℃〜５０℃の温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
均一な懸濁液が生じる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
手順ｉ）において、
ｉ１）第一の工程が、塩基として水酸化アルカリを用いて実施され、
ｉ２）第二の工程が、有機溶媒の存在下、０℃〜６０℃の温度で、過剰の２〜３０当量のエタノールアミンを使用して実施され、
ｉ３）第三の工程で、有機溶媒の存在下、０℃〜４０℃の温度で、アミノ保護基としてＢｏｃが導入される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
手順ｉｉ）において、
ｉｉ１）第一の工程が、有機溶媒の存在下、０℃〜６０℃の温度で、過剰の２〜３０当量のエタノールアミンを使用して実施され、
ｉｉ２）第二の工程で、有機溶媒の存在下、０℃〜４０℃の温度で、アミノ保護基としてＢｏｃが導入される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
手順ｉｉｉ）において、有機溶媒、有機塩基の存在下、４０℃〜該溶媒の還流温度の温度で、アミノ保護基としてベンジルが導入される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程ｃ）中の環化が、式ＩＶｂで表されるＮ−保護エタノールアミン化合物を、式： 
【化１２】
0006511448.tif 000060
［式中、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキル基、ニトロ基若しくはハロゲン原子で場合により置換されているフェニルであり、そして、Ｘは、請求項１で定義したとおりである］
で表される塩化スルホニルと、有機塩基及び有機溶媒の存在下、０℃〜４０℃の温度で反応させて、式ＶＩ：
【化１３】
0006511448.tif 000061
［式中、ＰＧは、請求項１で定義したとおりであり、そして、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、又はＣ１−４アルキル基、ニトロ基若しくはハロゲン原子で場合により置換されているフェニルである］
で表される中間体スルホナートを形成し；
そして、０℃〜４０℃の温度での非求核塩基を用いたその後の環化によって行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程ｄ）中のニトロ基の還元が、金属水素化触媒及び有機溶媒の存在下、水素を用いて実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
式ＸＸ：
【化１４】
0006511448.tif 000062
［式中、
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−７−アルコキシ及びシアノからなる群より選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセスの使用。
【請求項１４】
プロセスが、式Ｉ：
【化１５】
0006511448.tif 000063
［式中、Ｒ１は、水素又はアミノ保護基である］
で表されるキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンの、式：
Ｒ２ＣＯＯＲ４
［式中、Ｒ２は、請求項１３で定義したとおりであり、そして、Ｒ４は、Ｃ１−７−アルキルである］
で表されるエステル、又は式：
Ｒ２ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ２は、請求項１３で定義したとおりである］
で表されるカルボン酸を用いた変換をさらに含む、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
式ＸＸＸ：
【化１６】
0006511448.tif 000064
［式中、
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−７−アルコキシ及びシアノからなる群より選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩を調製するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセスの使用。
【請求項１６】
プロセスが、式Ｉ：
【化１７】
0006511448.tif 000065
［式中、Ｒ１は、水素又はアミノ保護基である］
で表されるキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンの、式：
Ｒ２Ｘ
［式中、Ｒ２は、請求項１５で定義したとおりであり、そして、Ｘは、ハロゲンである］
で表されるハロゲン化物を用いた変換をさらに含む、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式：
【化１】
0006511448.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素、アミノ保護基である］
で表されるキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリン類の調製のための新規プロセスに関する。
【０００２】
式Ｉのキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリン類は、微量アミン関連受容体（trace amine associated receptor）（ＴＡＡＲ）に対して、とりわけ、例えばPCT公報WO 2012/016879号及びWO 2012//126922号に概説されているようなＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有する化合物の調製のための重要な中間体である。
【０００３】
本発明は、それゆえ、式：
【化２】
0006511448.tif 000003
［式中、
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−７−アルコキシ又はシアノから選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている］
で表される化合物若しくはその薬学的に好適な酸付加塩の調製のための、又は
式：
【化３】
0006511448.tif 000004
［式中、
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−７−アルコキシ又はシアノから選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている］
で表される化合物若しくはその薬学的に好適な酸付加塩の調製のためのプロセスにおける、本発明のプロセスの使用にさらに関する。
【０００４】
本発明の目的は、技術的規模で実施することが可能なプロセスを見出すことであった。
【０００５】
本目的は、以下に概説するようなプロセスを用いて達せられ得る。
【０００６】
式：
【化４】
0006511448.tif 000005
［式中、Ｒ１は、水素であるか又はアミノ保護基ＰＧを表す］
で表されるキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンの調製のためのプロセスであって、
ａ）酸化還元酵素を用いた、式：
【化５】
0006511448.tif 000006
［式中、Ｘは、ハロゲン原子である］
で表されるケトンの酵素的還元によって、式：
【化６】
0006511448.tif 000007
で表されるキラルアルコールを形成する工程；
ｂ）式：
【化７】
0006511448.tif 000008
［式中、ＰＧは、アミノ保護基と同じである］
で表されるＮ−保護エタノールアミン化合物の形成の工程；
ｃ）式ＩＶａのＮ−保護エタノールアミン化合物の環化によって、式：
【化８】
0006511448.tif 000009
［式中、ＰＧは、上で定義したとおりである］
で表される２−（４−ニトロフェニル）モルホリンを形成する工程；及び
ｄ）ニトロ基の還元によって、式Ｉのキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンを形成する工程、及び
ｅ）場合により、アミノ保護基ＰＧを除去する工程を含む、プロセス。
【０００７】
以下の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。
【０００８】
用語「Ｃ１−７−アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルに関する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体並びにヘプチル及びその異性体としてのラジカルによってさらに例示される。
【０００９】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ」は、酸素原子が連結している、上で定義したとおりのＣ１−７−アルキル基を指す。
【００１０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指すが、特定すると塩素及び臭素を指す。
【００１１】
用語「アリール」は、芳香族炭素環、例えば、フェニル又はナフチル環、好ましくはフェニル環に関する。
【００１２】
用語「ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニルなどの、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができる芳香族５〜６員単環又は９〜１０員二環を指す。
【００１３】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１４】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基の反応性を妨害するために従来使用されている、酸又はルイス酸感受性の置換基を指す。好適な酸又はルイス酸感受性のアミノ保護基は、Green T., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4thEd. by Wiley Interscience, 2007, Chapter 7, 696 ff に記載されている。ＰＧのための好適なアミノ保護基は、それゆえ、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジル、４−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｍｏｚ（ｐ−メトキシベンジルカルボニル）、Ｔｒｏｃ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）、Ｔｅｏｃ（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）、Ａｄｏｃ（アダマントキシカルボニル）、ホルミル、アセチル又はシクロブトキシカルボニルから選択され得る。より特定するとＢｏｃ又はベンジルが使用される。
【００１５】
螺旋状の結合
【化９】
0006511448.tif 000010
は、
【化１０】
0006511448.tif 000011
又は
【化１１】
0006511448.tif 000012
を表し、したがって、分子のキラリティーを示す。
【００１６】
化学構造中にキラル炭素が存在する場合は必ず、そのキラル炭素と関連する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体並びにその混合物として、その構造に包含されることが意図される。
【００１７】
工程ａ）
工程ａ）は、式ＩＩのケトンの酵素的還元を要する。
【００１８】
式ＩＩのケトンは、市販されているか又は当業者に公知の方法に従って合成され得る。
【００１９】
２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）エタノンが、特に使用される式ＩＩのケトンである。
【００２０】
不斉還元は、酸化還元酵素によって、通常は、その場で（in-situ）再生される補因子としてのＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨの存在下で触媒される。
【００２１】
酸化された補因子は、一般に、補基質としての第二級アルコールで連続的に再生される。典型的な補基質は、２−プロパノール、２−ブタノール、ペンタン−１，４−ジオール、２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−ヘプタノール、ヘキサン−１，５−ジオール、２−ヘプタノール又は２−オクタノール、好ましくは２−プロパノールから選択され得る。好ましくは、補因子は、標的反応も触媒する同じ酵素で補基質によって再生される。２−プロパノールが補基質として使用された場合に形成されたアセトンは、さらに好ましい実施態様において、反応混合物から連続的に除去される。
【００２２】
また、その天然基質を酸化しかつ還元された補因子を提供する追加の酵素を介した、補因子再生が周知である。例えば、第二級アルコール脱水素酵素／アルコール；グルコース脱水素酵素／グルコース；ギ酸脱水素酵素／ギ酸；グルコース−６−リン酸脱水素酵素／グルコース−６−リン酸；亜リン酸脱水素酵素／亜リン酸；ヒドロゲナーゼ／分子状水素など。加えて、電気化学的再生法が公知であり、さらに金属触媒及び還元剤を含む化学的補因子再生法も好適である。
【００２３】
好ましい微生物の酸化還元酵素は、酵母、細菌に又は哺乳動物細胞に由来する。
【００２４】
酸化還元酵素は、文献に記載されている多数の従来法の１つによって、単離された酵素又は全細胞の形態で、場合により固定化された形態で適用され得る。
【００２５】
本発明の特定の実施態様において、不斉還元は、水性媒体中、有機共溶媒（例えば、グリセロール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、tert. ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、ヘプタン、ヘキサン若しくはシクロヘキセンから又はそれらの混合物から選択され得る）の存在下で実施される。
【００２６】
有機共溶媒の存在は、式ＩＩの所望のケトンの濾過による簡便な分離を可能にする均一な懸濁液が形成され得るため、特に有利である。
【００２７】
反応温度は、通常、１℃〜５０℃の間、好ましくは２０℃〜４０℃の間の範囲に維持される。
【００２８】
反応濃度（反応混合物中の式ＩＩのケトン及び式ＩＩＩａのキラルアルコールの濃度）は、通常、１％〜２５％の間、好ましくは１０％〜２０％の間の範囲に維持される。
【００２９】
反応の終了後（一般に＞９０％の変換）、生成物は、従来、抽出によって又は好ましくは濾過によって後処理される。
【００３０】
ケトン基質に応じて、好ましい触媒／補因子／補基質系は変化する。
【００３１】
一般に、式ＩＩのケトンを、９８％以上の式ＩＩＩａの所望のキラルアルコールの鏡像体過剰率で変換する可能性を有する酸化還元酵素が選択される。
【００３２】
（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノールの形成のために、以下の酸化還元酵素が有用であることが証明されている。
【００３３】
ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｙ１、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−Ｐ１Ａ０４、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−Ｐ２Ｈ０７、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−Ｐ１Ｂ１０、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１０７、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１３５、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１３６、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１４７又はＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１６２Ｃタイプから選択され得、これらは全て、Codexis Inc., Redwood City, CA, USA から入手可能である。
【００３４】
特に有用なものは、Codexis Inc., Redwood City, CA, USAのPCT国際公報第WO2008103248A1号に開示されておりかつ追加のＥ１４５Ａ置換を有する配列番号１２４として同定されたLactobacillus kefir由来の改変ケト還元酵素である、ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素ＫＲＥＤ−Ｙ１である。
【００３５】
ＮＡＤＨ依存性酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１０及びＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１２４タイプ（全てCodexis Inc., Redwood City, CA, USAから）、Ａ１６１、Ａ２９１及びＡ４０１タイプ（Almac Group Ltd. Craigavon, United Kingdomから）、Ａ１１タイプ（Johnson Matthey, London, United Kingdomから）及び１．１．２００（evocatal GmbH, Monheim am Rhein, Germanyから）、ＥＳ−ＫＲＥＤ−１２０（Enzysource, Hangzhou, Chinaから）から選択され得る。特に有用なものは、ＮＡＤＨ依存性酸化還元酵素ＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１０（Codexis Inc., Redwood City, CA, USAから）及びＡ１１（Johnson Matthey, London, United Kingdomから）である。
【００３６】
不斉還元は、最終還元体としてグルコースをベースとした酵素結合補因子再生、又は最終還元体として２−プロパノールを使用した基質結合再生のいずれかを適用して実施され得る。最終還元体としてグルコースを用いた還元の間、ｐＨは、形成されたグルコン酸（グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ１０５［Codexis］）を１／１０〜１／２０００（酵素／基質比）の範囲で使用した、還元されたニコチンアミド補因子再生の酸化された副生成物）を中和するために、制御された塩基の添加によって維持されなければならない。反応温度は、２０℃〜４０℃の間に維持され得る。反応は、懸濁液中、最大２５％の濃度での、式ＩＩのケトンの式ＩＩＩａのキラルアルコールへの変換として実施され得る。生成物の後処理は、従来の抽出手順、例えばＴＢＭＥ又は酢酸エチルを用いて達成され得る。生成物は、好ましくは、濾過によって単離される（有利であれば、有機共溶媒の事前蒸発の後に）。
【００３７】
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノールの形成のために、以下の酸化還元酵素が有用であることが証明されている。
【００３８】
ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１０４、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１３０又はＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１４８タイプ（全て、Codexis Inc., Redwood City, CA, USAから）から選択され得る。特に有用なものは、ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１０４（Codexis Inc., Redwood City, CA, USAから）である。
【００３９】
ＮＡＤＨ依存性酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｙ２、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１２６タイプ（全て、Codexis Inc., Redwood City, CA, USAから）、Ｘ１タイプ（Johnson Matthey, London, United Kingdomから）及び１２７タイプ（Enzysource, Hangzhou, Chinaから）及びＡ１３１タイプ（Almac Group Ltd. Craigavon, United Kingdomから）から選択され得る。
【００４０】
特に有用なものは、Codexis Inc., Redwood City, CA, USAのPCT国際公報第WO2011/005527A2号に開示されておりかつ配列番号２として同定されたNovosphingobium aromaticivorans由来の改変ケト還元酵素である、ＮＡＤＨ依存性酸化還元酵素ＫＲＥＤ−Ｙ２である。
【００４１】
不斉還元は、最終還元体としてグルコースをベースとした酵素結合補因子再生を適用することによって実施された。反応の間、ｐＨは、形成されたグルコン酸（グルコース脱水素酵素（CodexisからのＧＤＨ１０５）を使用した、還元されたニコチンアミド補因子再生の酸化された副生成物）を中和するために、制御された塩基（水性水酸化ナトリウムなど）の添加によって維持された。反応温度は、２０℃〜４０℃の間に維持され得る。反応は、懸濁液中、最大２０％の濃度での、式ＩＩのケトンの式ＩＩＩａのキラルアルコールへの変換として実施され得る。生成物の後処理は、従来の抽出手順、例えばＴＢＭＥ又は酢酸エチルを用いて達成され得る。好ましい生成物の単離は、簡便な生成物濾過（有利であれば、有機共溶媒の蒸発後）による。
【００４２】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式ＩＶａのＮ−保護エタノールアミン化合物の形成を要する。
【００４３】
特定の実施態様において、工程ａ）から得られた式ＩＩＩａのキラルアルコールは、反応混合物からの単離なしで、この工程ｂ）に直接使用され得る。
【００４４】
一般的に、式ＩＶａのＮ−保護エタノールアミン化合物の形成は、
ｉ）第一の工程で、式ＩＩＩａのキラルアルコールを、塩基の存在下で、式：
【化１２】
0006511448.tif 000013
で表されるエポキシドに変換し、さらなる工程で、式ＩＩＩｂのエポキシドを、エタノールアミンを用いて、式：
【化１３】
0006511448.tif 000014
で表される未保護エタノールアミン化合物に変換し、そして、最終工程で、アミノ保護基ＰＧを導入する３工程；
ｉｉ）、第一の工程で、式ＩＩＩａのキラルアルコールを、エタノールアミンを用いて、式ＩＶｂの未保護エタノールアミン化合物に変換し、そして、後続の工程で、アミノ保護基ＰＧを導入する２工程、又は
ｉｉｉ）式ＩＩＩａのキラルアルコールを、式：
【化１４】
0006511448.tif 000015
［式中、ＰＧは、アミノ保護基を表す］
で表されるＮ−保護エタノールアミンを用いて変換する１工程のいずれかで実施される。
【００４５】
手順ｉ）におけるエポキシドの形成は、有機溶媒（テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、tert. ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジエトキシエタンなど）の存在下又は低級脂肪族アルコール（エタノールなど）と共に、水性塩基（水性水酸化ナトリウムなど）での式ＩＩＩａのキラルアルコールの処理によって達成され得る。式ＩＩＩｂのエポキシドは、溶媒の蒸発によって有機層から単離され得る。
【００４６】
手順ｉ）における式ＩＶａの未保護エタノールアミン化合物の形成は、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）の存在下、好適な有機溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert. ブチルメチルエーテルなど）中、０℃〜６０℃の温度での、エタノールアミンでの式ＩＩＩｂのエポキシドの処理によって実施され得る。
【００４７】
一般に、化学量論過剰の２〜３０当量、好ましくは、過剰の約１０当量のエタノールアミンが使用される。
【００４８】
反応混合物からの式ＩＶａの未保護エタノールアミン化合物の単離は、好適な溶媒（酢酸エチルと水の混合物など）を用いた抽出とその後の有機相の濃縮によって起こり得る。
【００４９】
手順ｉ）におけるアミノ保護基ＰＧの導入は、当業者に周知の方法を適用して実施され得る。特定の実施態様において、Ｂｏｃ基が選択され、その導入は、好適な有機溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert. ブチルメチルエーテルなど）の存在下、０℃〜４０℃の温度で、Ｂｏｃ無水物を用いて達成される。式ＩＶａのＮ−保護エタノールアミン化合物は、溶媒の蒸発によって有機層から単離され得る。
【００５０】
手順ｉｉ）に従って、式ＩＩＩａのキラルアルコールは、好適な有機溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert. ブチルメチルエーテルなど）の存在下、０℃〜６０℃の温度で、エタノールアミンで処理される。
【００５１】
一般に、化学量論過剰の２〜３０当量、好ましくは、過剰の約１０当量のエタノールアミンが使用される。
【００５２】
反応混合物からの式ＩＶａの未保護エタノールアミン化合物の単離は、好適な溶媒（酢酸エチルと水の混合物など）を用いた抽出とその後の有機相の濃縮によって起こり得る。
【００５３】
アミノ保護基ＰＧの導入は、手順ｉ）について上述したように達成され得る。
【００５４】
手順ｉｉｉ）に従って、式ＩＶａのＮ−保護エタノールアミン化合物はまた、好適な溶媒（ｎ−プロパノールなど）の存在下及び有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど）と共に、４０℃〜溶媒の還流温度の温度での、Ｎ−保護エタノールアミン、好ましくはベンジル保護エタノールアミンでの式ＩＩＩのキラルアルコールの処理によって得られ得る。
【００５５】
代替的な手順ｉｉｉ）はまた、式ＩＩＩｂのエポキシドから開始し、手順ｉｉｉ）について上に概説したような反応条件を適用して達成され得る。
【００５６】
工程ｃ）
工程ｃ）は、式Ｖの２−（４−ニトロフェニル）モルホリンを形成するための式ＩＶａのＮ−保護エタノールアミン化合物の環化を要する。
【００５７】
反応は、一般に、式ＩＶａのＮ−保護エタノールアミン化合物を、式：
【化１５】
0006511448.tif 000016
［式中、Ｒ３及びＸは、上に定義したとおりである］
で表されるハロゲン化スルホニルと反応させることによって段階的に実施され、式：
【化１６】
0006511448.tif 000017
［式中、ＰＧは上で定義したとおりであり、そして、Ｒ３はＣ１−４アルキル又はフェニル（Ｃ１−４アルキル基、ニトロ基又はハロゲン原子で場合により置換されている）である］
で表される中間体スルホナートを形成する。好適なハロゲン化スルホニルは、塩化メタンスルホニル（Ｒ１＝メチル、Ｘ＝クロロ）である。反応は、有機塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンなど、特定するとトリエチルアミン）及び好適な有機溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert. ブチルメチルエーテルなど、より特定するとテトラヒドロフラン）の存在下、０℃〜４０℃の温度で実施される。
【００５８】
中間体スルホナートは、当業者に公知の方法を使用して単離され得るが、一般に、反応混合物は、非求核塩基での処理によって直接環化される。
【００５９】
好適な塩基は、アルカリ金属アルコキシド（カリウムtert. ブトキシド又はカリウム２−メチル−２−ブトキシドなど）などの非求核塩基であり、よって好適な非プロトン性有機溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はtert. ブチルメチルエーテルのような）を使用した実質的に水を含有しない環境で作用する。
【００６０】
代替的な非求核塩基は、第四級アンモニウム又はホスホニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩（例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、エチルヘキサデシルジメチルアンモニウムブロミド又はテトラブチルホスホニウムブロミドのような）などの相間移動触媒である。このタイプの塩基を使用する場合、水性水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウムのような水性無機塩基が一般に存在し、好適な非プロトン性極性有機溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン又はトルエンなど）も同様に存在する。
【００６１】
環化のための反応温度は、０℃〜４０℃の間で選択される。
【００６２】
形成された式Ｖの２−（４−ニトロフェニル）モルホリンは、水及び好適な有機溶媒（tert. ブチルメチルエーテルなど）を用いた抽出とその後の有機相の濃縮によって単離され得る。
【００６３】
工程ｄ）
工程ｄ）は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ＰＧである）のキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンを形成するためのニトロ基の還元を要する。
【００６４】
還元は、常圧又高圧下、金属水素化触媒（ＰｔＯ２、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｖ又はラネーＮｉ触媒など）を用いて、プロトン性溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール、水又はそれらの混合物など）中、０℃〜４０℃の温度で、水素で水素化することによって成し遂げられ得る。
【００６５】
式Ｉ（式中、Ｒ１は、ＰＧである）のキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンの単離は、反応混合物の濾過及び濾液の遠心分離によって行われ得る。
【００６６】
工程ｅ）
工程ｅ）は、保護基ＰＧの任意の除去を含む。
【００６７】
アミノ保護基の除去のための方法は、当業者に周知である。
【００６８】
ＢＯＣ  Ｎ−保護基の除去は、溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、アセトニトリル又は水など）中、０℃〜８０℃の反応温度で、水性鉱酸（塩酸、Ｈ２ＳＯ４又はＨ３ＰＯ４など）又は有機酸（トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて成し遂げられ得る。
【００６９】
好ましい実施態様において、ＢＯＣ  Ｎ−保護基の除去は、水性アセトニトリル中、約６０℃で２時間トリフルオロ酢酸を用いて、又は１−プロパノール中、約６０℃で２時間２５％水性塩酸を用いて成し遂げられ得る。
【００７０】
ベンジル保護基は、好ましくは、水素化分解条件下、金属水素化触媒（Ｐｄ／Ｃなど）を用いて除去され得る。
【００７１】
本発明のさらなる実施態様において及び上に概説したように、本発明のプロセスは、式：
【化１７】
0006511448.tif 000018
［式中、
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−７−アルコキシ又はシアノから選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている］
で表される化合物若しくはその薬学的に好適な酸付加塩の調製のための、又は
式：
【化１８】
0006511448.tif 000019
［式中、
Ｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、芳香族環は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−７−アルコキシ又はシアノから選択される１又は２個の置換基によって場合により置換されている］
で表される化合物若しくはその薬学的に好適な酸付加塩の調製のためのプロセスに適用され得る。
【００７２】
式ＸＸの化合物は、例えば、式：
【化１９】
0006511448.tif 000020
［式中、Ｒ１は、アミノ保護基である］
で表されるキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンを、式：
Ｒ２ＣＯＯＲ４
［式中、Ｒ２は上のとおりであり、そしてＲ４はＣ１−７−アルキルである］
で表されるエステルを用いて変換することによって調製され得る。
【００７３】
本発明の特定の実施態様において、アミド形成は、カップリング剤としてプロピルホスホン酸無水物を用いて、式Ｉのキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンと、式：
Ｒ２ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ２は、上のとおりである］
で表されるカルボン酸とをカップリングさせることによって達成され得る。トリエチルアミンが好適な塩基であることが見いだされ、酢酸エチルが好適な溶媒であることが見いだされた。反応温度は、０℃〜５０℃の間で選択され得る。
【００７４】
本発明のより特定の実施態様において、アミド形成は、好適なアルキルアルコラート（ナトリウム−又はカリウムtert. ブチラートなど）及び好適な有機溶媒（テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、tert. ブチルメチルエーテル又はシクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル溶媒など）の存在下で、上に概説したような式のエステルと式Ｉのキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンとをカップリングさせることによって達成され得る。反応温度は、通常、−１０℃〜３０℃の間で選択される。
【００７５】
後続の工程では、上の工程ｅ）に記載される方法を適用して、アミノ保護基を除去することができる。
【００７６】
本発明のさらなる実施態様において、式ＸＸの化合物はまた、式Ｉ（式中、Ｒ１は、水素である）のキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンを、式：
Ｒ２ＣＯＯＲ４
［式中、Ｒ２は上のとおりであり、そしてＲ４はＣ１−７−アルキルである］
で表されるエステルを用いて変換することによって調製され得る。
【００７７】
Ｒ４は、特定すると、メチルである。
【００７８】
変換は、一般に、アルカリヘキサメチルジシラザン（リチウム、ナトリウム又はカリウムヘキサメチルジシラザンなど）及び好適な有機溶媒（テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル又はtert. ブチルメチルエーテルのようなエーテル溶媒など）の存在下で行われる。反応は、通常、約−５０℃〜−７８℃で実施される。
【００７９】
式ＸＸＸの化合物は、例えば、式：
【化２０】
0006511448.tif 000021
［式中、Ｒ１は、上に定義したとおりである］
で表されるキラルな２−（４−アミノフェニル）モルホリンを、式：
Ｒ２Ｘ
［式中、Ｒ２は上のとおりであり、そしてＸはハロゲンである］
で表されるハロゲン化物を用いて変換することによって調製され得る。
【００８０】
Ｘは、特定すると、塩素の意味を有する。
【００８１】
反応は、一般に、好適な第三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）及び極性非プロトン性溶媒（テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなど）又は極性プロトン性溶媒（脂肪族アルコールなど、特定すると２−メチル−２−ブタノールなどのような第三級アルコール）の存在下で実施される。反応は、一般に、還流条件下で実施される。
【００８２】
後続の工程では、上の工程ｅ）に記載される方法を適用して、アミノ保護基を除去することができる。
【００８３】
実施例
略語：
ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテル
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＩＰＣ＝プロセス制御下
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＢＭＥ＝tert. ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
２−Ｍｅ−ＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ｒｔ＝室温
【００８４】
実施例１
（Ｒ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノール
【化２１】
0006511448.tif 000022
基質２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン１００ｇを、水性緩衝液（リン酸二水素カリウム（３０mM）２．４５ｇ、酢酸マグネシウム四水和物（１０mM）１．２９ｇ、Ｄ−グルコース一水和物１００ｇ及びＮＡＤ１００mg）６００mlとｎ−ヘプタン２００mlの二相反応混合物中で懸濁した。撹拌下、３０℃まで昇温し、ｐＨを７．２に調整した（１N ＮａＯＨ１５．７ml）。酸化還元酵素ＫＲＥＤ−Ｙ２［Codexis］（１．０ｇ）及び補因子再生酵素−グルコース脱水素酵素（ＧＤＨ１０５［Ｃodexis］１．０ｇ）の添加によって還元を開始して、微細な明黄色の懸濁液を形成した。１８時間の反応時間の間に、１M ＮａＯＨ４０３mlの添加によってｐＨをｐＨ７．２に維持して、ほぼ完全な変換を達成した（ＩＰＣ：０．８面積％ＩＩ）。室温まで冷ました後、生成物を濾過し、水１１８ml及びヘプタン１１８mlで２回洗浄し、２０mbarの真空下及び３０℃で動かしながら乾燥させて、標記化合物９７．７ｇを生成した。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：  ２４５  （Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ：ｅｅ９９．９％［２６８nm；Chiracel OZ-H；２５０＊４．６mm、アイソクラチック９０％ｎ−ヘプタン、５％ＥｔＯＨ、５％ｎ−ヘプタン（０．４％ＴＦＡ含有）］；１２℃：１ml／分  対応する２．６％（Ｒ）−エポキシドＩＩＩｂを含有する、ｅｅ９９．９％。
【００８５】
実施例２
（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノール
【化２２】
0006511448.tif 000023
水性緩衝液（１００mM リン酸二水素カリウム  ｐＨ７．２；２mM 塩化マグネシウム）３００ml及び２−プロパノール１００ml中の２−ブロモ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノン１００ｇの明黄色の懸濁液を激しい撹拌下で形成した。反応溶液を３０℃に加熱して、１５分間撹拌し、実際のｐＨは７．７であった。その後、酸化補因子ＮＡＤＰ（２００mg［Roche］及び酸化還元酵素（５００mg ＫＲＥＤ−Ｙ１［Codexis］）の添加によって還元を開始した。ＰＨは、反応過程で２３時間内にｐＨ６．５まで低下し、ほぼ完全な変換を達成した（ＩＰＣ：１．６面積％ＩＩ）。室温まで冷ました後、反応混合物を丸底フラスコに移して（４口平底反応フラスコを水１００mlで３回すすぐことを含む）、有機溶媒２−プロパノール及びアセトン（形成された）を１００〜５０mbar、４０℃で３０分以内蒸発させた。室温まで冷ました後、生成物を濾過し、水２００ml及びヘプタン２００mlで洗浄し、高真空を適用して乾燥させて、標記化合物９６．６ｇを生成した。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：  ２４５  （Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ：ｅｅ９９．５％［２６８nm；Chiracel OZ-H；２５０＊４．６mm、アイソクラチック９０％ｎ−ヘプタン、５％ＥｔＯＨ、５％ｎ−ヘプタン（０．４％ＴＦＡ含有］］；１２℃：１ml／分  対応する１．２％（Ｓ）−エポキシドＩＩＩｂを含有、ｅｅ＞９９．５％。
【００８６】
実施例３
実施例３．１
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）オキシランの調製
【化２３】
0006511448.tif 000024
（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノール２．４６ｇ（１０．０mmol）をＴＨＦ１２．０mlに溶かし、室温で、２M ＮａＯＨ１０．０mlを加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。暗褐色の混濁した溶液をガラス繊維フィルターでろ過し、ＴＢＭＥ２０mlで洗浄し、有機層を分離し、１M ＫＨ２ＰＯ４２０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下４０℃／２０mbar／１時間濃縮して、標記生成物１．６０ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ−：ＭＨ−１６４．０３５。
キラリティーは、Chiralpak IA-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．８／０．２％（Ｓ／Ｒ）。
【００８７】
実施例３．２
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）オキシランの調製
【化２４】
0006511448.tif 000025
ＴＨＦ（１０．９ｇ、１２．３ml）中の（Ｒ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノール（２．４６ｇ、１０mmol、Eq：１．００）の溶液に、ｒｔでＮａＯＨ（１０．０ml、２０．０mmol、Eq：２）を加え、混合物をｒｔで１時間撹拌した。
【００８８】
混合物を濾過し、ケーキをＴＢＭＥ２０mlで洗浄した。濾液を抽出及び分離し、有機層を１M ＫＨ２ＰＯ４２０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下４０℃／２０mbar／１時間濃縮して、標記生成物１．５ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ−：ＭＨ−１６４．０３５。
キラリティーは、Chiralpak IA-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．９５／０．０５（Ｒ／Ｓ）。
【００８９】
実施例４
実施例４．１
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノールの調製
【化２５】
0006511448.tif 000026
２−アミノエタノール１２４．０ｇ（２．０２mol）に、ＴＨＦ５０ml中の（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノール５０．０ｇ（２０２mmol）の溶液を３０分かけて滴下した。混合物を水浴で冷却し、温度を＜３０℃に維持した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル５００ml及び水５００mlで抽出した。水層を酢酸エチル２５０mlで再抽出した。水層をＮａＣｌ１６０ｇで飽和し、再度酢酸エチル５００mlで再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下２０mbar／４０℃／２時間濃縮して、粗（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノール４５．０５ｇを褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく実施例５．１に使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：ＭＨ＋２２７．３。
【００９０】
実施例４．２
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノールの調製
【化２６】
0006511448.tif 000027
実施例４．１と同様にして、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノールを２−アミノエタノールと反応させた。標記生成物１１０ｇを褐色の粗油状物として得て、これをさらに精製することなく実施例５．２に使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：ＭＨ＋２２７．３。
【００９１】
実施例５
実施例５．１
（Ｓ）−tert−ブチル２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートの調製
【化２７】
0006511448.tif 000028
ＴＨＦ（３９９ｇ、４５０ml、５．５１mol、Eq：２７．７）中の４５．０ｇ（１９９mmol）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノール（４５ｇ、１９９mmol、Eq：１．００）の混合物に、Ｂｏｃ無水物（４３．８ｇ、４６．６ml、２０１mmol、Eq：１．０１）を加えた。３５℃まで昇温した。１５分後、Ｂｏｃ無水物（６．９５ｇ、３１．８mmol、Eq：０．１６）を再度加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＢＭＥ６５０ml及び１M Ｎａ２ＣＯ３溶液６５０mlを加え、１０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＴＢＭＥ２×１００mlとの共沸真空蒸留によって水を除去した。赤色の粘性油状物を４０℃／１２mbarで４時間乾燥させて、粗（Ｓ）−tert−ブチル２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート７５．２６ｇを褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく実施例６．１及び７．１に使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ−：ＭＨＣＯＯ−３７１．１。
【００９２】
実施例５．２
（Ｒ）−tert−ブチル２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートの調製
【化２８】
0006511448.tif 000029
実施例５．１と同様にして、（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノールをＢｏｃ−無水物と反応させた。標記生成物５５．６ｇを得て、これをさらに精製することなく実施例６．２及び７．２に使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ−：（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−３７１．１。
【００９３】
実施例５．３
（Ｓ）−２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノールの調製（（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノールから）
【化２９】
0006511448.tif 000030
（Ｓ）−２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノール２４．６ｇ（１００mmol）を２−プロパノール１２０mlに溶かし、トリエチルアミン１３．９ml（１００mmol）及び２−（ベンジルアミノ）エタノール１７．１ml（１２０mmol）を加え、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷まし；２−プロパノールを真空下４０℃／１００〜５０mbar／１時間除去した。残渣を、ブライン中１．７５M ＮＨ３（２５％アンモニア水１３０ml及びブライン８７０mlの混合物）３２０mlで処理し、ＴＢＭＥ３２０mlで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下４０℃／２０mbar／２時間濃縮して、粗（Ｓ）−２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノール３０．５ｇを暗赤色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：ＭＨ＋３１７．１５。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９１．６／８．４（Ｓ／Ｒ）。
【００９４】
実施例５．４
（Ｓ）−２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノールの調製（（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）オキシランから）
【化３０】
0006511448.tif 000031
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）オキシラン０．１６ｇ（１．０mmol）を２−プロパノール０．６５mlに溶かし、トリエチルアミン０．１４ml（１．０mmol）及び２−（ベンジルアミノ）エタノール０．１８ml（１．２．０mmol）を加え、反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷まし；２−プロパノールを真空下４０℃／１００〜５０mbar／１時間除去した。残渣を、ブライン中１．７５M ＮＨ３（２５％アンモニア水１３０ml及びブライン８７０mlの混合物）３．５mlで処理し、ＭＴＢＥ３．５mlで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下４０℃／２０mbar／２時間濃縮して、粗（Ｓ）−２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノール０．３４ｇを暗赤色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：ＭＨ＋３１７．１５。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．７／０．３（Ｓ／Ｒ）。
【００９５】
実施例６
実施例６．１
（Ｓ）−tert−ブチル２−メシルオキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートの調製
【化３１】
0006511448.tif 000032
ＴＨＦ３．３ml中の（Ｓ）−tert−ブチル２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート０．３２ｇ（１．０mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．１５ml（１．１mmol）を加え、溶液を０〜５℃に冷却した。
【００９６】
次に、ＴＨＦ（８２μl、１．０５mmol）中の塩化メタンスルホニル（８２μl、１．０５mmol）の溶液を５分かけて加えた（温度０〜５℃）。混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、ＨＰＬＣ分析後、２３％の遊離体が残留していた。白色の懸濁液に、トリエチルアミン（４２μl、０．３０mmol）及び塩化メタンスルホニル（２０μl、０．２５mmol）をゆっくり加えた。懸濁液を０〜５℃で１５分間撹拌し、濾過し、予冷（０〜５℃）ＴＨＦで洗浄した。溶液の状態の粗（Ｓ）−tert−ブチル２−メシルオキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを含む母液を−２０℃で保存した（生成物は物質の状態で不安定であり、溶液の状態で数日間安定である）。
ＭＳ−ＥＳＩ−：（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−４４９．１２。
【００９７】
実施例６．２
（Ｒ）−tert−ブチル２−メシルオキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートの調製
【化３２】
0006511448.tif 000033
実施例６．１と同様にして、（Ｒ）−tert−ブチル２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを塩化メタンスルホニルと反応させた。溶液の状態の粗（Ｒ）−tert−ブチル２−メシルオキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを含む母液を−２０℃で保存した。
ＭＳ−ＥＳＩ−：（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−４４９．１２。
【００９８】
実施例７
実施例７．１
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製
【化３３】
0006511448.tif 000034
ＴＨＦ１８０ml中の（Ｓ）−tert−ブチル２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマート１８．０ｇ（５５．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン８．５０ml（６０．７mmol）を加え、０〜５℃に冷却した。ＴＨＦ４．５．０ml中の塩化メタンスルホニル４．５ml（５７．９mmol）の溶液を１５分かけて加えた（温度０〜５℃）。混合物を０〜５℃で１５分間撹拌した。ＨＰＬＣ分析後、１８％の遊離体が残留していた。懸濁液に、トリエチルアミン２．３ml（１６．５mmol）及び塩化メタンスルホニル０．８６ml（１１．０mmol）をゆっくり加えた。懸濁液を０〜５℃で１５分間撹拌し、明黄色の懸濁液を濾過し、予冷ＴＨＦ（０〜５℃）５０mlで洗浄した。中間体（Ｓ）−tert−ブチル２−メシルオキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを含む冷たい溶液に、４M ＮａＯＨ２７．５ml（１１０mmol）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．３８ｇ（１．１mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間十分に撹拌し、次に、水１４０ml及びＴＢＭＥ１７０mlで抽出し、分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下４０℃／１０mbar／２時間濃縮した。粗生成物１７．７ｇをＭｅＯＨ５３mlで処理し、５分間還流し、室温まで１時間冷まして、懸濁液を０〜５℃で１６時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを予冷ＭｅＯＨ１３mlで洗浄し、結晶を４０℃／１０mbar／２時間乾燥させて、（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート１２．０ｇを白色の結晶として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：Ｍ３０８＋。
キラリティーは、Chiralpak AD-Hカラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．９２／０．０８％（Ｓ／Ｒ）。
【００９９】
実施例７．２
（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製
【化３４】
0006511448.tif 000035
実施例７．１と同様にして、（Ｒ）−tert−ブチル２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを環化した。標記生成物４４．３ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：Ｍ３０８＋。
キラリティーは、Chiralpak AD-Hカラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．９５／０．０５（Ｒ／Ｓ）。
【０１００】
実施例７．３
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ニトロフェニル）モルホリン塩酸塩の調製
【化３５】
0006511448.tif 000036
（Ｓ）−２−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（４−ニトロフェニル）エタノール３０．２ｇ（９５．５mmol）をＴＨＦ３３０mlに溶かし、トリエチルアミン２９．３ml（２１０mmol）を加え、溶液を０〜５℃に冷却した。次に、ＴＨＦ１２ml中の塩化メタンスルホニル１１．９ml（１５３mmol）の溶液を０〜５℃で２０分かけて滴下した。懸濁液を０〜５℃で３０分間撹拌し、濾過し、予冷ＴＨＦ１００mlで洗浄した。合わせた母液（最初のメシルオキシ中間体を含有する）に、４M ＮａＯＨ９５ml及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．６５ｇ（１．９１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水３００ml及びtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）３００mlで抽出し、分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下４０℃／１０mbar／５時間濃縮して、粗（Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ニトロフェニル）モルホリン３５．９ｇを暗褐色の油状物として得た。粗生成物を酢酸エチル５０mlに溶かし、エタノール中４M ＨＣｌ（エタノール中、塩化アセチルを用いてその場で調製した）２４．０mlを加えた。生じた懸濁液を５分間還流し、酢酸エチル５０mlを加え、再度５分間還流した。懸濁液を室温まで１時間冷まして、室温で１時間撹拌し、濾過し、酢酸エチルとエタノール（４／１）の溶媒混合物２５mlで洗浄した。結晶を真空下４０℃／１０mbar／２時間乾燥させて、（Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ニトロフェニル）モルホリン塩酸塩１１．８ｇをオフホワイトの結晶として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：ＭＨ＋２９９．１３９３。
キラリティーは、Chiralpak AD-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９３．４０／６．６０％（Ｓ／Ｒ）。
【０１０１】
実施例８
実施例８．１
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製
【化３６】
0006511448.tif 000037
ＭｅＯＨ６０ml中の６．０ｇ（１９．５mmol）（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（６．０ｇ、４４．１mmol、Eq：１．００）の懸濁液に、アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．２３ｇを加え、混合物を水素ガス（１．１bar）と共に０〜５℃で２時間、次に、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下４０℃／１０mbar／２時間濃縮して、（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート５．４ｇを無色の樹脂として得た（静置後に結晶化する）。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：Ｍ２７８＋。
キラリティーは、Chiralpak IA-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．６５／０．３５％（Ｓ／Ｒ）。
【０１０２】
実施例８．２
（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製
【化３７】
0006511448.tif 000038
実施例８．１と同様にして、（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートを還元して、標記生成物４７．８ｇを明黄色の油状物として生成した（静置後に結晶化する）。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：Ｍ２７８＋。
キラリティーは、Chiralpak IA-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．９９／０．０１（Ｒ／Ｓ）。
【０１０３】
実施例９
実施例９．１
（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリンの調製（（Ｓ）−tert−ブチル−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラートから）
【化３８】
0006511448.tif 000039
（Ｓ）−tert−ブチル−２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート１６．７ｇ（６０．０mmol）をメタノール８５mlに溶かし、２５％塩酸４７ml（３６０mmol）を加え、反応混合物を１．５時間還流し、０〜５℃に冷却し、５分以内に９．２M ＮａＯＨ４２ml（３８６mmol）を滴下した。メタノールを除去するために、懸濁液を真空下４０℃／１５０〜５０mbarで濃縮し、水性懸濁液を酢酸エチル１００mlで３回及びＴＨＦ１００mlで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下４０℃／１５０〜１０mbarで濃縮して、粗生成物１０．６５ｇを赤色の固体として得て、これをＴＢＭＥ１００mlで結晶化させ、加熱還流し、ＴＢＭＥ７０mlを蒸留し、黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過し、ＴＢＭＥ１０mlで洗浄し、明るい桃色の結晶を４０℃／１０mbar／２時間乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン９．２４ｇを得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：Ｍ１７８＋。
【０１０４】
実施例９．２
（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリンの調製（（Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ニトロフェニル）モルホリン塩酸塩から）
【化３９】
0006511448.tif 000040
（Ｓ）−４−ベンジル−２−（４−ニトロフェニル）モルホリン塩酸塩１１．８ｇ（３５．２mmol）をメタノール１１８mlに懸濁し、１０％Ｐｄ／Ｃ１．１８ｇを加え、アルゴン、次に、水素ガス（１．１bar）でフラッシュし、室温で２０時間水素化した。水１２mlを加え、再度４時間水素化した。黒色の懸濁液を６０℃に１０分間加熱し、ガラス繊維フィルターでろ過し、メタノール１００mlで洗浄した。濾液を真空下４０℃／１０mbar／５時間濃縮して、粗（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン塩酸塩７．５０ｇを黄色の固体として得た。粗生成物５．３７ｇ（２５mmol）を１M ＮａＯＨ／ブライン溶液（ブライン５００ml及び２M ＮａＯＨ５００mlで調製した）３５ml及びＴＨＦ／ＴＢＭＥ（１／１）の混合物５０mlで抽出した。水層をＴＨＦ／ＴＢＭＥ（１／１）５０mlで５回再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下４０℃／１０mbar／５時間濃縮して、（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン４．２５ｇを明黄色の結晶として得た。
ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：Ｍ１７８＋。
【０１０５】
実施例１０
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製
【化４０】
0006511448.tif 000041
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート２．７８ｇ（１０．０mmol）を酢酸エチル２７mlに溶かし、２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸１．９１ｇ（１０．０mmol）及びトリエチルアミン２．８０ml（２０．０mmol）を加えた。室温で、酢酸エチル中の５０％ｎ−プロピルホスホン酸無水物（環状三量体）（Ｐ３Ｐ（登録商標））７．７０ml（１３．０mmol）の溶液を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、水４５ml及び１M ＮａＨＣＯ３溶液４５mlで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下４０℃で濃縮して、４．５７ｇを明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ−：（Ｍ−Ｈ）−４５０．１６。
【０１０６】
実施例１１
（Ｓ）−２−（４−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリン塩酸塩の調製
【化４１】
0006511448.tif 000042
４．０１ｇ（８．８８mmol）（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート（４．０１ｇ、８．８８mmol、Eq：１．００）を１−プロパノール１６．６mlで処理し、２５％塩酸（３．５０ml、２６．６mmol）を加え、溶液を６０℃で３０分間撹拌した。溶液を真空下４０℃／５０mbarで濃縮して、溶媒混合物１０mlを留去し、次に、１−プロパノール１０mlを加え、再度溶媒混合物１０mlを留去し、この手順を３回繰り返した。生じた懸濁液を６０℃に１０分間加熱し、室温で１時間撹拌し、濾過し、１−プロパノール５mlで洗浄し、白色の結晶を４０℃／１０mbar／２時間乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（２−トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリン塩酸塩３．１１ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：（ＭＨ）＋３５２．１２。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．５０／０．５０（Ｓ／Ｒ）。
【０１０７】
実施例１２
実施例１２．１
（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製
【化４２】
0006511448.tif 000043
２−メチル−２−ブタノール８．４ml中の（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート２．７８ｇ（１０mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ２．６２ml（１５．０mmol）及び４，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン１．５８ml（１１．０mmol）を加え、混合物を１時間還流した。混合物をＴＢＭＥ４５mlで希釈し、水４５mlで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下４０℃／２０mbar／１時間濃縮した。標記生成物５．１３ｇを黄色の泡状物として得て、これをさらに精製することなく実施例１２．２に使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：  （ＭＨ）＋  ４５９．１４。
【０１０８】
実施例１２．２
（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製
【化４３】
0006511448.tif 000044
２−プロパノール３７．０ml及びＴＥＡ１．３５ml（９．６８mmol）中の（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート３．７ｇ（８．０６mmol）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ０．１９ｇを加え、混合物をＨ２雰囲気下、撹拌下で１時間セットした。
【０１０９】
懸濁液を濾過し、ケーキを２−プロパノールで洗浄し、濾液を真空下４０℃／２０mbar／２時間濃縮した。粗物質を酢酸エチル３５mlに溶解し、０．２５M ＨＣｌ溶液３５mlで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下４０℃／２０mbar／１時間濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ４．５ml中ｒｔで撹拌し、水１．５mlをゆっくり滴下した。明るい懸濁液が生じ、これを１６時間を撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ／水１．５mlで洗浄し、真空下４０℃／２０mbar／３時間乾燥させた。標記生成物２．８２ｇを白色の結晶の形態で得て、これをさらに精製することなく実施例１２．３に使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：  （ＭＨ）＋４２５．１８。
【０１１０】
実施例１２．３
（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製
【化４４】
0006511448.tif 000045
ＭｅＯＨ２８．０ml中の（Ｒ）−tert−ブチル２−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート２．８０ｇ（６．６０mmol）の溶液に、２５％ＨＣｌ５．１５ml（３９．６mmol）を加え、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空下４０℃／２００〜２０mbar／３０分間濃縮した。
【０１１１】
固体に、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ）４０ml及び水５mlをゆっくり加え（ガス発生）、混合物を酢酸エチル２５mlで抽出し、ＥｔＯＨ５mlで処理した。水層を酢酸エチル１０mlで再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。
【０１１２】
粗物質をＴＢＭＥ４ml中で撹拌し、均一の懸濁液が生じるまでＥｔＯＨ２００ulを用いて５６℃で２０分間処理した。次に、混合物をｒｔまで冷まし、２時間撹拌した後、それを濾過し、ケーキをＴＢＭＥ１mlで洗浄し、真空下４０℃／２０mbar／１時間乾燥させた。標記生成物１．９ｇを白色の結晶の形態で得た。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：（ＭＨ）＋  ３２５．１３
キラリティーをChiralpak IC-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．８９／０．１１（Ｒ／Ｓ）
【０１１３】
実施例１３
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラートの調製
【化４５】
0006511448.tif 000046
（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボキシラート２７．８ｇ（１０．０mmol）及び２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸メチル２２．６ｇ（１１０mmol）をＴＨＦ１１０mlに溶かした。黄色の溶液を０〜５℃に冷却した。ＴＨＦ１６０ml中のカリウムtert−ブトキシド２２．９ｇ（２００mmol）の溶液を３０分かけて滴下した。暗黄色の溶液を０〜５℃で１時間撹拌した。０〜５℃で２０分間以内に、水１４０mlを加え、０〜５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、０〜５℃で、水性２M ＨＣｌ９７ml（１９４mmol）で３０分かけて中和し、ｐＨ７〜８を得た。反応混合物をＭＴＢＥ２００mlで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート４９．８ｇを黄色の泡状物（いくらかの有機溶媒を含有する）として得て、これをさらに精製することなく実施例１４に使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ−：（Ｍ−Ｈ）−４５０．１６。
【０１１４】
実施例１４
（Ｓ）−２−（４−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリン塩酸塩の調製
【化４６】
0006511448.tif 000047
黄色の泡状物としての粗（Ｓ）−tert−ブチル２−（４−（２−（トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリン−４−カルボキシラート４９．８ｇ（１００．０mmol）（実施例１３から）を、１−プロパノール１００mlと共に２回蒸発させて、１−プロパノール１７０mlで溶かした５７．２ｇの溶液を得て、２５％塩酸３９．０ml（３００mmol）を加えた。混合物を２．５時間５５〜６０℃に加熱した。懸濁液を１−プロパノール５０mlと共に５００ml丸底フラスコに移し、懸濁液を真空下４０℃／６０〜３０mmbarで濃縮した。合計１４０mlの溶媒混合物を除去した。１−プロパノール１５０mlを加え、再度真空下で除去した。この手順を３回繰り返した。懸濁液を１−プロパノール１５０mlで希釈し、１０分間６０〜６５℃に加熱し、１時間ｒ．ｔ．まで冷まして、室温で１８時間撹拌し、黄色の懸濁液を濾過し、フィルターケーキを合計５０mlの１−プロパノールで少しずつ洗浄した。白色の結晶を４０℃／１５mbarで３時間乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−（２−トリフルオロメチル）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリン塩酸塩３５．１ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：  （ＭＨ）＋  ３５２．１２。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９９．６０／０．４０（Ｓ／Ｒ）。
【０１１５】
実施例１５
（Ｓ）−２−（４−（２−（クロロ）イソニコチンアミド）フェニル）モルホリンの調製
【化４７】
0006511448.tif 000048
（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）モルホリン１７８mg（１．０mmol）をＴＨＦ４．０mlに溶かし、６−クロロニコチン酸メチル１７２mg（１．０mmol）を加えた。黄色の溶液を−７０〜−７８℃に冷却した。黄色の懸濁液に、ＴＨＦ中の１M リチウムヘキサメチルジシラザン溶液２．０mlを３０分かけて加え、−７０〜−７８℃で１時間撹拌した。１M ＨＣｌ２．０mlを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチル２．０mlで再度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下４０℃で濃縮して、粗生成物２９０mgを明黄色の固体として得た。粗生成物をトルエン３．０mlで処理し、加熱還流し、次に、ｒ．ｔ．まで冷まし、ｒ．ｔ．で２時間撹拌して、濾過し、トルエン１．０mlで洗浄し、４０℃／２時間乾燥させて、２７０mgを白色の結晶として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ＋：  （ＭＨ）＋  ３１８．１０。
キラリティーは、Chiralpak AY-3カラムを用いたキラルＨＰＬＣで決定した。エナンチオマー比：９４．７７／５．２３（Ｓ／Ｒ）。