(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体医薬組成物の約０．０１重量％〜３．０重量％の量で存在する（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、親水性担体ならびにＶｉｔＥ−ＴＰＧＳ、ポロキサマー、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０またはＳｐａｎ２０およびそれらの２種以上の組み合わせからなる群より選択される少なくとも１つの水溶性界面活性剤を含む薬学的に許容される担体とを含む、液体医薬組成物であって、前記薬学的に許容される担体の容量が１０ｍＬ未満である、液体医薬組成物。
【請求項２】
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物を含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項３】
前記親水性担体が、水、グリコール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項４】
前記薬学的に許容される担体が、更にグリコールエステルを含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項５】
グリコールが、プロピレングリコール、ＰＥＧ−４００、グリセロールおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３に記載の液体医薬組成物。
【請求項６】
グリコールエステルが、トリアセチン、クエン酸トリエチルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の液体医薬組成物。
【請求項７】
前記水溶性界面活性剤が、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳ、ポロキサマー、ポロキサマーとＴｗｅｅｎ２０、ポロキサマーとＴｗｅｅｎ８０、ポロキサマーとＳｐａｎ２０、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳとＴｗｅｅｎ２０、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳとＴｗｅｅｎ８０およびＶｉｔＥ−ＴＰＧＳとＳｐａｎ２０からなる群より選択される、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項８】
前記水溶性界面活性剤が、前記組成物の約０．１重量％〜１５．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項９】
前記水溶性界面活性剤が、前記組成物の２．５重量％〜１０重量％の量で存在する、請求項８に記載の液体医薬組成物。
【請求項１０】
前記水溶性界面活性剤がＶｉｔＥ−ＴＰＧＳまたはポロキサマーである、請求項９に記載の液体医薬組成物。
【請求項１１】
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドまたはその塩が、前記組成物の０．２５重量％〜２．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１２】
前記薬学的に許容される担体の容量が５ｍＬ未満である、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１３】
抗核形成ポリマー、抗酸化剤、キレート剤、酸味剤、塩化ナトリウム、着色剤、甘味料および香味料からなる群より選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１４】
プロピレングリコール、ＰＥＧ−４００、水、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳ、ポビドン、スクラロース、メントールおよびミントまたはペパーミントフレーバーを含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１５】
酸味剤をさらに含む、請求項１４に記載の液体医薬組成物。
【請求項１６】
片頭痛を治療するための、請求項１に記載の液体医薬組成物。
【請求項１７】
片頭痛を治療するための、請求項１２に記載の液体医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト液体医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣＧＲＰは、片頭痛および群発性頭痛などの脳血管障害の病理に関与している強力な神経調節物質である。臨床研究では、片頭痛発作中に、頸静脈中のＣＧＲＰレベルの上昇が起こることが見出されたが（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２８，１８３−１８７）、発作間（Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４６，２４−３３）および発作中（Ｃａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４９，１２５８−１２６６）の片頭痛被験体では、唾液のＣＧＲＰレベルが上昇しており、ＣＧＲＰそれ自体が片頭痛をトリガーすることが示されている（Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２２，５４−６１）。臨床試験では、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳは、片頭痛の急性発作の治療に有効であることが示されており（Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０，１１０４−１１１０）、対照群では、ＣＧＲＰの注入によって誘導される頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７７，２０２−２１３）。経口投与可能なＣＧＲＰ受容体アンタゴニストであるテルカゲパントもまた、第ＩＩＩ相臨床試験において抗片頭痛の有効性を示している（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｌａｎｃｅｔ  ３７２，２１１５−２１２３；Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７３，９７０−９７７）。
【０００３】
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、ヒトおよび動物において（しかし、特にヒトにおいて）ＣＧＲＰが関与する障害の有用な薬剤であり得る。このような障害としては、片頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２，１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  １４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｐａｉｎ  ８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ（１９８８）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４，３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐａｉｎ  ８９，２６５）；関節炎、気管支過敏性、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．３０，１７９４−１７９８）；アヘン離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４，３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，２３４２−２３５１）；男女における顔面紅潮（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｌａｎｃｅｔ  ３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ（２０００）Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ４３，１３７−１４３）；乾癬；脳炎；脳損傷、虚血性脳卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８９，２２５）；肥満（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １５１，４２５７−４２６９）；炎症性��疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３７，４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。特に重要なものは、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性処置または予防的処置である。
【０００４】
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストの代表的な例としては、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．の２０１２年５月１８日に公開された国際公開第２０１２／０６４９１０号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものが挙げられる。
【０００５】
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、ホットメルト押出および噴霧乾燥を含む様々な方法を使用することによって、錠剤として経口投与用に製剤化され得る。同様に、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、ゼラチンカプセル剤として、ソフトカプセル中の液体として、またはハードカプセル中の乾燥粉末もしくは半固体として経口投与用に製剤化され得る。加えて、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、静脈内投与用に製剤化され得る。
【０００６】
本発明のＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト液体医薬組成物は、片頭痛を治療するためのノンアルコール低用量液体医薬組成物であって、水を用いずに服用し得るノンアルコール低用量液体医薬組成物である。本発明の液体医薬組成物は、唾液で希釈されても有効成分が沈殿しないという点において、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストの他の液体組成物を超える利点を有する。また、本発明の液体医薬組成物は、治療が迅速に開始する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０６４９１０号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｃａｄｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４９，１２５８−１２６６
【非特許文献４】Ｌａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２２，５４−６１
【非特許文献５】Ｏｌｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献６】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７７，２０２−２１３
【非特許文献７】Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｌａｎｃｅｔ  ３７２，２１１５−２１２３
【非特許文献８】Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７３，９７０−９７７
【非特許文献９】Ｄｏｏｄｓ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２，１２６１−１２６８
【非特許文献１０】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  １４，３２０−３２７
【非特許文献１１】Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １４，１３３５−１３４０
【非特許文献１２】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４７，２７５−２８２
【非特許文献１３】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｐａｉｎ  ８６，１６３−１７５
【非特許文献１４】Ｈｏｌｚｅｒ（１９８８）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２４，７３９−７６８
【非特許文献１５】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１４６，５３７−５３８
【非特許文献１６】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４，３５７−３５８
【非特許文献１７】Ｍａｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  ２２，１９５−１９６
【非特許文献１８】Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．３５，３０−３６
【非特許文献１９】Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３９，２６０−２６５
【非特許文献２０】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐａｉｎ  ８９，２６５
【非特許文献２１】Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６５７，３９７−４０４
【非特許文献２２】Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２３】Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２４】Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．３０，１７９４−１７９８
【非特許文献２５】Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４，３５７−３５８
【非特許文献２６】Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６，２３４２−２３５１
【非特許文献２７】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｌａｎｃｅｔ  ３４２，４９
【非特許文献２８】Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １６６，１７２０−１７２３
【非特許文献２９】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ（２０００）Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ４３，１３７−１４３
【非特許文献３０】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．６，１５−３４
【非特許文献３１】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３２】Ｈｅｒｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．１８９，２２５
【非特許文献３３】Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １５１，４２５７−４２６９
【非特許文献３４】Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３７，４１４−４２２
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストを含有する液体医薬組成物に関する。本発明のＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト液体医薬組成物は、片頭痛を治療するためのノンアルコール低用量液体医薬組成物であって、水を用いずに服用し得るノンアルコール低用量液体医薬組成物である。前記医薬組成物を作製するための方法も開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストを含有する液体医薬組成物に関する。本発明のＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト液体医薬組成物は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む。
【００１１】
特に有効なＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐ．の２０１２年５月１８日に公開された国際公開第２０１２／０６４９１０号に記載されている手順によって調製され得る（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物
【化１】
0006612234.tif 000002
【００１２】
であり、本明細書では「化合物１」とも称される。（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドは、ユブロゲパントというその一般名によっても公知である。化合物Ｉは、低い溶解性および低い透過性（１６．６×１０−６ｃｍ／ｓ）を有するＢＣＳクラス４化合物である。本発明の液体医薬組成物では、化合物Ｉは溶液中に留まり、唾液で希釈されても直ぐに沈殿しない。
【００１３】
本発明の液体医薬組成物はまた、医薬製剤の技術分野で公知の多種多様な賦形剤から選択され得る１つ以上のさらなる製剤成分を含有し得る。液体医薬組成物の所望の特性に応じて、液体医薬組成物の調製における公知の用途に基づいて、任意の数の成分を単独でまたは組み合わせて選択し得る。このような成分としては、限定されないが、香味料、香味増強剤、甘味料、保存剤および着色剤が挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される用語「液体医薬組成物」は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストを含む溶液を包含するものである。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストと、薬学的に許容される担体とを含む液体薬学的溶液である。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む液体医薬溶液であって、前記担体の容量が１０ｍＬ未満である液体医薬溶液である。本発明の一実施形態では、液体医薬溶液は、非晶質形態の（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドを含む。本発明の別の実施形態では、液体医薬溶液は、無水形態の（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドを含む。本発明の別の実施形態では、液体医薬溶液は、水和形態の（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドを含む。本発明の一クラスでは、本発明の医薬組成物は、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物を含む液体医薬溶液である。
【００１７】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される担体は、親水性担体と、水溶性界面活性剤または水溶性界面活性剤の混合物とを含む。
【００１８】
本発明の一実施形態では、親水性担体は、水、グリコール、グリコールエステルおよびそれらの組み合わせを含む。
【００１９】
本発明の一実施形態では、グリコールは、プロピレングリコール、ＰＥＧおよびグリセロールからなる群より選択され；グリコールエステルは、有機酸のグリセロールエステルおよびプロピレングリコールエステルからなる群より選択されるかまたはそれらの混合物である。本発明の一クラスでは、グリコールは、プロピレングリコール、ＰＥＧ−４００、グリセロールまたはそれらの混合物からなる群より選択される。本発明の一クラスでは、有機酸は、２個または３個の炭素原子を有する。
【００２０】
本発明の一実施形態では、グリコールエステルは、トリアセチン、クエン酸トリエチルまたはそれらの混合物を含む。
【００２１】
本発明の一実施形態では、水溶性界面活性剤は、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳ、ポロキサマー、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０およびＳｐａｎ２０ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。本発明の一クラスでは、界面活性剤は、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳである。本発明の一クラスでは、界面活性剤は、ポロキサマーである。本発明の別のクラスでは、界面活性剤は、ポロキサマーとＴｗｅｅｎ２０である。本発明の別のクラスでは、界面活性剤は、ポロキサマーとＴｗｅｅｎ８０である。本発明の別のクラスでは、界面活性剤は、ポロキサマーとＳｐａｎ２０である。本発明の一サブクラスでは、ポロキサマーは、ポロキサマー４０７である。本発明の別のクラスでは、界面活性剤は、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳとＴｗｅｅｎ２０である。本発明の別のクラスでは、界面活性剤は、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳとＴｗｅｅｎ８０である。本発明の別のクラスでは、界面活性剤は、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳとＳｐａｎ２０である。
【００２２】
本発明の一実施形態では、水溶性界面活性剤は、前記組成物の約０．１重量％〜１５．０重量％の量で存在する。本発明の一クラスでは、水溶性界面活性剤は、前記組成物の２．５重量％〜１０重量％の量で存在する。適切な水溶性界面活性剤は、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳである。別の適切な水溶性界面活性剤は、ポロキサマー４０７である。
【００２３】
本発明の一実施形態では、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、前記組成物の約０．０１重量％〜３．０重量％の量で存在する。本発明の一クラスでは、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、前記組成物の０．２５重量％〜２．０重量％の量で存在する。本発明の一例として、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物またはその塩である。
【００２４】
本発明の一実施形態では、担体の容量は、５ｍＬ未満である。
【００２５】
本発明の一実施形態では、抗核形成ポリマー、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））、酸味剤、塩化ナトリウム、着色剤（例えば、水および有機可溶性色素）、甘味料および香味剤またはそれらの混合物からなる群より選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００２６】
本発明の一実施形態では、抗核形成ポリマーは、ポビドンおよびコリドン−ＶＡ６４からなる群より選択される。
【００２７】
本発明の一実施形態では、酸味剤は、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせから選択される。
【００２８】
本発明の一実施形態では、香味剤は、ミント、ペパーミント、ベリー、チェリー、メントールおよび塩化ナトリウム香味剤ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００２９】
本発明の一実施形態では、甘味料は、糖、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファム、ネオテームおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。本発明の一クラスでは、甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファム、ネオテームおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される。本発明の一サブクラスでは、甘味料は、スクラロースである。
【００３０】
本発明の例示は、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドと、プロピレングリコールと、ＰＥＧ−４００と、水と、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳと、ポビドンと、スクラロースと、メントールと、ペパーミントフレーバーとを含む液体医薬組成物である。さらに、本発明の例示は、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミドと、プロピレングリコールと、ＰＥＧ−４００と、水と、ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳと、ポビドンと、スクラロースと、メントールと、ペパーミントまたはミントフレーバーと、酸味剤と、塩化ナトリウムとを含む液体医薬組成物である。
【００３１】
本発明の液体医薬組成物は、室温で安定である。具体的には、液体医薬組成物は、約２５℃（±２℃）〜４０℃（±２℃）の範囲の室温で優れた物理的および化学的安定性を有する。
【００３２】
本発明の液体医薬組成物は、室温で低粘度（約０．０６５Ｐａ．ｓ）を有する。容器から迅速に出ることができる低粘度の液体医薬組成物を有することが望ましい。本発明の一実施形態では、液体医薬組成物は、１〜１０秒以内に容器から出る。本発明の一クラスでは、液体医薬組成物は、１〜５秒以内に容器から出る。
【００３３】
本発明の液体医薬組成物は、毎日適用し、必要に応じて単回再投与を許容するのに適切なレベルの賦形剤を含む。
【００３４】
本発明の液体医薬組成物は、変色または劣化を生じることなく複数回用量または単位用量パッケージにパッケージするのに適切である。
【００３５】
本発明は、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物の液体医薬組成物を調製する方法であって、
（ｉ）連続撹拌によって均一な溶液が形成されるまで、室温で、またはより高温（約４０℃）で、水溶性界面活性剤を親水性担体に溶解する工程；
（ｉｉ）追加の賦形剤（例えば、香味剤）を工程（ｉ）の溶液に溶解する工程；
（ｉｉｉ）水溶性賦形剤（例えば、抗核形成ポリマー、甘味料、香味剤）を水に溶解する工程；
（ｉｖ）連続撹拌によって、工程（ｉｉｉ）の溶液を工程（ｉｉ）の溶液と混合する工程；
（ｖ）均一な溶液が形成されるまで、連続撹拌によって、室温または４０℃で、（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物を工程（ｉｖ）の溶液に溶解する工程；
（ｖｉ）１つ以上の賦形剤を工程（ｖ）の溶液に溶解する工程
を含む方法を含む。
【００３６】
本発明の液体医薬組成物は、ＣＧＲＰの機能に関連する障害の治療的処置または予防的処置に有用であり得る。このような障害としては、片頭痛および群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；眼痛、歯痛、インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎、気管支過敏性、喘息；ショック、敗血症；アヘン離脱症候群；モルヒネ耐性；男女における顔面紅潮；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳損傷、虚血、脳卒中、癲癇および神経変性疾患；皮膚疾患、神経性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑；耳鳴り；肥満；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群ならびに膀胱炎が挙げられる。本発明の一クラスでは、本発明の液体医薬組成物は、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性処置または予防的処置に有用であり得る。
【００３７】
以下の実施例は、本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００３８】
［実施例］
［実施例１］
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［Ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物（化合物Ｉ）を有する経口液体製剤
【表１】
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0006612234.tif 000004
【００３９】
上記経口液体製剤を以下のように調製する：
１）ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳ（４ｍｍ未満の小片として）をプロピレングリコールに加え、ガラス瓶中でその混合物を約４０℃に加温する（撹拌棒および磁石撹拌器／ヒーターを使用）。
【００４０】
２）ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳが完全に溶解し、透明な溶液が得られるまで（約１時間未満）撹拌する。
【００４１】
３）加熱を止める。
【００４２】
４）ＰＥＧ−４００を「ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳ−プロピレングリコール」溶液に加え、撹拌して混合する（溶液は、やや濁る）（約５分）。
【００４３】
５）追加の賦形剤（例えば、メントール）を工程（４）の溶液に溶解する。
【００４４】
６）ＰＶＰをビーカー内の「水」に加え、撹拌して溶解する（約３０分未満）。
【００４５】
７）甘味料、塩、酸味剤を加え、撹拌して溶解する（約１０分）。
【００４６】
８）「ＰＶＰ−甘味料−塩−酸味剤溶液」を「ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳ−ＰＧ−ＰＥＧ−４００溶液」に加え、撹拌して混合する（約１０分未満）。
【００４７】
９）化合物Ｉを上記溶液（工程８）に加え、撹拌して溶解する（迅速な溶解のために、溶液を約４０℃に加温する）（約１０分）。溶液は透明になるはずである。
【００４８】
１０）香味剤を加え、撹拌して混合する（約５分）。
【００４９】
［実施例２］
イヌにおける（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［Ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物（化合物Ｉ）経口液体製剤の薬物動態
曝露に対する溶液容量の効果を評価するために、イヌにおいて、２つの製剤を試験した；各溶液は、同じ用量の化合物Ｉを有していたが、溶液の容量は異なっていた。（少量の液体溶液の嚥下をシミュレートするために）シリンジによって、経口溶液製剤をイヌの喉の奥に送達した。経口溶液製剤と共に洗浄処理を行わなかった。この溶液について、０．７５ｍＬの高薬物濃度溶液および１．５ｍＬの低薬物濃度溶液を使用した。ＰＥＧ参照溶液については、１０ｍｇの用量を２０ｍＬのビヒクルに与え、その後に１５ｍＬの水を与える。
【表２】
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【００５０】
イヌでは、経口溶液は両方とも、以前に生成されたＰＥＧ４００溶液のデータよりもわずかに優れた曝露を有する。
【００５１】
経口溶液
【表３】
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【００５２】
ＰＥＧ４００溶液：ＰＥＧ４００／Ｏｒａｓｗｅｅｔ／水７０％／１５％／１５％（２０ｍＬのビヒクルに１０ｍｇの用量、続いて１５ｍＬの水）。ＰＥＧ４００溶液は、多量のＰＥＧ４００により、慢性使用には適切ではない。それは、初期臨床試験における単回投与としてのみ適切である。
【００５３】
［実施例３］
希釈した際の人工唾液中における（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［Ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物（化合物Ｉ）の調製
ｐＨ６．２の人工唾液を用いて、化合物Ｉ経口液体製剤のサンプルを１：１または１：４の比で希釈した。人工唾液は、ＫＨ２ＰＯ４（１２ｍＭ）、ＮａＣｌ（４０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（１．５ｍＭ）およびｐＨ６．２にするためのＮａＯＨを含む（参考文献：Ｒｉｔｓｃｈｅｌ  ａｎｄ  Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，％，５１１−５２５，１９８３）。４００ＲＰＭの磁気撹拌を使用した。希釈時の潜在的な沈殿速度を決定するために、サンプルを様々な時点で採取した。５分の時点では、０．４５μｍフィルタによる遠心ろ過を使用し、より長い時点では、１μｍろ過および超遠心分離（８０ｋＲＰＭ、２５℃、１５分、９／９の加速度／減速度）を使用した。分析標準濃度（０．１ｍｇ／ｍＬ）に合わせるために、５０／５０のＡＣＮ／水でサンプルを希釈し、ＨＰＬＣで分析した。使用したＬＣ条件は、以下のとおりである：６５％の０．１％Ｈ３ＰＯ４／３５％のＡＣＮのアイソクラティック法、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０×４．６ｍｍカラム、ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度４０℃、流速３ｍＬ／分および注入量１０ｕＬ。
【表４】
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【００５４】
溶液Ａを１：１希釈した場合、化合物Ｉは沈殿せず、その濃度は予想レベルのままであった（初期濃度のほぼ１／２）。
【００５５】
溶液Ａを１：４希釈した場合、薬物濃度は約３０分間予想レベルのままであり（初期濃度の約１／５）、その後、ゆっくりと沈殿し始めた。
【００５６】
これらの結果は、溶液Ａが、口内において唾液で希釈された際に沈殿に抵抗することを示している。
【００５７】
［実施例４］
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［Ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物（化合物Ｉ）経口液体製剤の粘度
粘度を測定するために、ＴＲＩＯＳソフトウェアを備え、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＲＥＳ  Ｇ２  ｓｔｒａｉｎによって制御されたレオメーターを使用した。サンプルの粘度が低いため、二重壁構造を使用した。すべての液体は、５〜２０ｓ−１の間のニュートン性であると思われる。等温保持時間には５分を選択したが、これは、等値に達すると考えられた。以下に示されるように、試験した３つの製剤はすべて、低粘度（＜０．０６５）を示した。
【表５】
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【００５８】
２５℃および１０℃における液体製剤の粘度。
【表６】
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