(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物:
【化１】
0006470224.tif 000274
又は薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、
R2は、ハロゲン、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル及び(CH2)nC6〜10アリールから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で置換されている5〜10員ヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル及び(CH2)nC6〜10アリールのそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されており、
又は、R2は、ハロゲン、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル及び(CH2)nC6〜10アリールから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で置換されているC6〜10アリールであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル及び(CH2)nC6〜10アリールのそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、
R4は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc及びSO2Raから選択され、
R5は、水素、ハロゲン及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
R6は、ハロゲン、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
R7は、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、それぞれは、ハロゲン、及びオキソから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、
R8及びR9は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びC1〜6アルキルから選択され、
Xは、結合であり、
Raは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されており、
Rb及びRcは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、C(O)Rg、C(O)ORg、C(O)NRiRj及びSO2Rgから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されており、
Rdは、出現ごとに、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され、
Reは、出現ごとに、独立して、水素、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
Rfは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、ORh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)NRiRj、NRiRj、NRdC(O)Rh、NRdC(O)ORh、NRdC(O)NRiRj、NRdC(O)C(O)NRiRj、NRdC(S)Rh、NRdC(S)ORh、NRdC(S)NRiRj、NRdC(NRe)NRiRj、NRdS(O)Rh、NRdSO2Rh、NRdSO2NRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)NRiRj、C(S)Rh、C(S)ORh、C(S)NRiRj、C(NRe)NRiRj、SRh、S(O)Rh、SO2Rh、SO2NRiRj、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRk置換基で場合によって置換されており、
又は単一の炭素原子に結合している2個のRf置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル、C3〜8シクロアルキル及び3〜8員ヘテロシクロアルキルから選択される基を形成しており、
Rgは、出現ごとに、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ナフチル、及びC7〜11アラルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、
Rhは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRk置換基で場合によって置換されており、
Ri及びRjは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、C(O)Rg、及びC(O)ORgから選択され、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、
Rkは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラルキル、NHC(O)OC1〜6アルキル、NHC(O)OC7〜11アラルキル、OC(O)C1〜6アルキル、OC(O)C7〜11アラルキル、OC(O)OC1〜6アルキル、OC(O)OC7〜11アラルキル、C(O)C1〜6アルキル、C(O)C7〜11アラルキル、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)OC7〜11アラルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルから選択され、各C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC7〜11アラルキル置換基は、OH、C1〜6アルコキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラルキル、NHC(O)OC1〜6アルキル、及びNHC(O)OC7〜11アラルキルから選択される1、2又は3個の置換基で場合によって置換されており、
又は、単一の炭素原子に結合している2個のRk置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成しており、
mは、0又は1であり、
nは、出現ごとに、独立して、0、1又は2である)。
【請求項２】
mが0である、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
mが1である、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
R8及びR9がそれぞれ水素である、請求項3に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
R5が水素であり、R6がC1〜6アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
R7が、ハロゲン、及びオキソから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されているフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
R7が、ハロゲン、及びオキソから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている5〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
R7が、ハロゲン、及びオキソから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されているピリジルである、請求項7に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
R7が、ハロゲン、及びオキソから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている2-ピリジルである、請求項8に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
R2が、ハロゲン、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル及び(CH2)nナフチルから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で置換されているフェニルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル及び(CH2)nナフチルのそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
R2が、ハロゲン、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル及び(CH2)nナフチルから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で置換されている5〜10員ヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル及び(CH2)nナフチルのそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
R2が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、ハロゲン、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル及び(CH2)nナフチルから選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、請求項11に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
R2が、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル及びベンゾイソオキサゾリルから選択され、それぞれが、ハロゲン、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル及び(CH2)nナフチルから選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されており、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル及び(CH2)nナフチルのそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、請求項11に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
R1が、水素、ハロゲン、CF3及びメチルから選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
R1が水素である、請求項14に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
R3が、水素、ハロゲン、CF3及びメチルから選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
R3が水素である、請求項16に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
R4が水素である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
下記からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化２】
0006470224.tif 000275
0006470224.tif 000276
【請求項２０】
請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
経口、舌下、皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所的、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、又は眼内の投与用に製剤化されている、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
経口投与用に製剤化されている、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
神経筋障害、筋肉消耗状態、筋肉ミオパシー、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、並びに筋萎縮及び疲労から選択される疾患又は状態の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２４】
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)及び重症筋無力症から選択される疾患の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２５】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２６】
心不全の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２７】
末梢血管疾患及び末梢動脈疾患から選択される疾患の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２８】
虚弱の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
神経筋障害、筋肉消耗状態、筋肉ミオパシー、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、並びに筋萎縮及び疲労から選択される疾患又は状態の治療用の、請求項20〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)及び重症筋無力症から選択される疾患の治療用の、請求項20〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療用の、請求項20〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
心不全の治療用の、請求項20〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
末梢血管疾患及び末梢動脈疾患から選択される疾患の治療用の、請求項20〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
虚弱の治療用の、請求項20〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
骨格筋細胞及び心筋細胞の細胞骨格は、他のすべての細胞と比較して独特である。細胞
骨格は、サルコメアと呼ばれる密集した細胞骨格タンパク質の、ほとんど結晶のような配
列からなる。サルコメアは、細いフィラメント及び太いフィラメントが互いにかみ合って
いる配列としてきれいに組織化されている。太いフィラメントは、ミオシンから構成され
、このミオシンは、ATP加水分解の化学的エネルギーを力及び有向運動に変換することに
関与している運動タンパク質である。細いフィラメントは、らせん状の配列に並べられて
いるアクチンモノマーで構成される。アクチンフィラメントと結合した四つの制御タンパ
ク質が存在し、これらによって、カルシウムイオンによる収縮の調節が可能となる。細胞
内カルシウムの流入により、筋収縮が開始する。太いフィラメント及び細いフィラメント
は、ミオシン運動ドメインと細いアクチンフィラメントとの反復した相互作用により駆動
され、互いに滑り合う。
【０００２】
ヒト細胞におけるミオシンの13の異なるクラスの中で、ミオシンIIクラスは、骨格筋、
心筋、及び平滑筋の収縮に関与している。このクラスのミオシンは、他の12の異なるクラ
スのミオシンとは、アミノ酸組成及び全体構造が有意に異なる。ミオシンIIは、ホモ二量
体を形成し、結果として、二つの球状の頭部ドメインが、長いαヘリカルコイルドコイル
構造の尾部により一緒に連結して、サルコメアの太いフィラメントのコア部を形成する。
球状のヘッドは、ミオシンのアクチン結合及びATPase作用が起こる触媒ドメインを有する
。一度アクチンフィラメントに結合すると、リン酸の放出(参照:ADP-PiからADP)が合図と
なり、触媒ドメインの構造的コンフォメーションが変化し、これが次に、球状のヘッドか
ら延びる軽鎖結合レバーアームドメインの方向を変える。この運動は、パワーストローク
と呼ばれる。アクチンと関係したミオシンヘッドのこの方向変化により、一部がミオシン
である太いフィラメントの、ミオシンが結合した細いアクチンフィラメントに対する移動
が生じる。触媒ドメイン及び軽鎖が、これらの最初のコンフォメーション/方向に戻るこ
とに加えて、球状ヘッドがアクチンフィラメントから解放される(Ca2+制御される)ことに
より、細胞内の運動及び筋収縮の原因である触媒サイクルが完結する。
【０００３】
トロポミオシン及びトロポニンは、アクチンとミオシンの相互作用に対するカルシウム
作用を媒介する。トロポニン複合体は、三つのポリペプチド鎖から構成される:トロポニ
ンC、カルシウムイオンに結合;トロポニンI、アクチンに結合;及びトロポニンT、トロポ
ミオシンに結合。骨格筋トロポニン-トロポミオシン複合体は、いくつかのアクチンユニ
ット上へと伸びるミオシン結合部位を一度に制御する。
【０００４】
上述した三つのポリペプチドの複合体であるトロポニンは、椎骨筋内のアクチンフィラ
メントに密接に付随する付属タンパク質である。トロポニン複合体は、筋形態のトロポミ
オシンと関連して作用することにより、Ca2+依存性であるミオシンATPase活性を媒介し、
よって筋収縮を調整する。トロポニンポリペプチドT、I、及びCは、それぞれこれらのト
ロポミオシン結合性、阻害性、及びカルシウム結合活性にちなんで命名されている。トロ
ポニンTは、トロポミオシンに結合し、筋細フィラメント上にトロポニン複合体を位置さ
せることに関与していると考えられている。トロポニンIは、アクチンに結合し、トロポ
ニンI及びTにより形成される複合体、並びにトロポミオシンは、アクチンとミオシンの相
互作用を阻害する。骨格筋トロポニンCは、4個までのカルシウム分子に結合可能である。
研究では、筋内のカルシウムレベルが上昇すると、トロポニンCは、トロポニンIに対して
結合部位を露出させ、これによりトロポニンCは勧誘されてアクチンから離れることが示
唆されている。これによって、トロポミオシン分子は、その位置もシフトすることにもな
り、よってアクチン上のミオシン結合部位を露出させ、ミオシンATPase活性を刺激する。
【０００５】
ヒト骨格筋は、異なるタイプの収縮性線維から構成され、それらのミオシンのタイプに
より分類され、遅線維又は速線維のいずれかで呼ばれる。表1は、これらのタイプの筋肉
を構成する異なるタンパク質を要約したものである。
【表１】
0006470224.tif 000002
【０００６】
健常なヒトにおいてほとんどの骨格筋は、速線維と遅線維の両方から構成されるが、た
だし、それぞれの割合は筋肉のタイプにより異なる。タイプI線維と呼ばれることが多い
遅骨格筋線維は、構造的には心筋に類似しており、微細な制御及び姿勢の制御に対してよ
り多く使用される傾向にある。これらは通常より大きな酸化容量を有し、継続した使用に
よる疲労に対してより強い。タイプII線維と呼ばれることが多い速骨格筋線維は、速い酸
化線維(IIa)と速い糖分解線維(タイプIIx/d)とに分類される。これら筋線維は、異なるミ
オシンタイプを有するが、これらは、トロポニン及びトロポミオシン制御タンパク質を含
めた多くの構成成分を共有する。速骨格筋線維は、より大きな力を発揮するが、遅骨格筋
線維よりも早く疲労する傾向にあり、急な、大規模運動、例えば、椅子から立ち上がるこ
と、又は転倒を立て直すことなどに対して機能的に有用である。
【０００７】
筋収縮及び力の発生は、運動ニューロンを刺激することにより、神経刺激を介して制御
される。各運動ニューロンは、運動単位と呼ばれる収縮部全体として、多くの(約100〜38
0の)筋線維を刺激することができる。筋肉の収縮が必要な場合、運動ニューロンは、脳基
部又は脊髄から運動単位内の各線維へと、神経インパルス(活動電位)として刺激を送る。
神経と筋線維との間の接触部位は、神経筋接合部(NMJ)と呼ばれる特殊化したシナプスで
ある。ここで、神経内の膜を脱分極させる活動電位が、ニューロトランスミッターアセチ
ルコリン(ACh)の放出を介して筋線維内でインパルスへと変換される。AChは、筋肉内の第
2の活動電位を引き起こし、これが線維に沿って急速に広がり、t小管と呼ばれる膜内の陥
入へと向かう。T小管は、ジヒドロピリジン受容体(DHPR)を介して筋肉の筋小胞体(SR)内
のCa2+貯蔵部位に物理的に接続されている。DHPRの刺激は、SR内の第2のCa2+チャネル、
リアノジン受容体を活性化することによって、SR内の貯蔵部位から筋肉細胞質へのCa2+の
放出を引き起こし、ここで、Ca2+がトロポニン複合体と相互作用することによって、筋収
縮を開始することができる。筋肉刺激が停止すると、カルシウムは、ATP依存性Ca2+ポン
プ、SERCAを介してSRへと急速に戻される。
【０００８】
疾患において筋機能は、多くの機序により欠陥が生じ得る。例として、老齢期に伴う虚
弱(筋肉減少症と呼ばれる)、並びに疾患、例えば癌、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、
及び慢性腎疾患/透析などに伴うカヘキシー症候群が挙げられる。重症の筋肉機能不全は
、神経筋疾患(例えば筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(SMA)及び重症筋無力症
など)又は筋肉ミオパシー(例えば筋ジストロフィーなど)から生じる可能性がある。さら
に、筋機能は、リハビリテーション関連の欠損、例えば手術からの回復(例えば手術後の
筋力低下)、長引く床上安静又は脳卒中リハビリテーションに伴うものなどが原因で欠陥
が生じ得る。筋機能に欠陥が生じる疾患又は状態のさらなる例として、末梢血管疾患(例
えば、跛行)、慢性疲労症候群、メタボリックシンドローム、及び肥満などが挙げられる
。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、骨格筋収縮を調節する新しい化合物の開発が必要とされる。新しい作用機
序を有効に使い、短期及び長期の両方において、症状の軽減、安全性、及び患者死亡率に
関してより良い成果を生むこと、並びに改善された治療指数を有することができる薬剤に
対する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式Iの化合物:
【化１】
0006470224.tif 000003
【００１１】
又は薬学的に許容されるその塩(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及びmは
、本明細書中で定義された通りである)が提供される。
【００１２】
式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的に許容される組成物もま
た提供される。
【００１３】
骨格筋サルコメアの収縮の調節、例えば、速骨格筋ミオシン、アクチン、トロポミオシ
ン、トロポニンC、トロポニンI、及びトロポニンT、並びにそのフラグメント及びアイソ
フォームのうちの1個又は複数を介した、速骨格筋サルコメアのトロポニン複合体の調節
に応答する疾患又は状態を治療するための方法もまた提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の明細書において使用する場合、以下の単語及び句は、これらが使用された文脈
において他に示されている場合を除いて、以下に記載の意味を有することを一般的に意図
する。
【００１５】
本出願を通して、他に文脈が示さない限り、式Iの化合物への言及は、本明細書中で定
義された式Iのすべてのサブグループを含み、これには、本明細書で定義及び/又は記載さ
れたすべての下部構造、亜属、優先度、実施形態、例及び特定の化合物が含まれる。
【００１６】
式Iの化合物及びそのサブグループへの言及は、そのイオンの形態、多形体、擬似多形
体、非晶質形態、溶媒和物、共結晶、キレート、異性体、互変異性体、オキシド(例えば
、N-オキシド、S-オキシド)、エステル、プロドラッグ、アイソトープ及び/又は保護され
た形態を含む。「結晶形態」、「多形体」、及び「新しい形態」は、本明細書中で交換可
能なように使用することができ、ある特定の結晶形態又は非晶質形態が言及されていない
限り、化合物のすべての結晶形態及び非晶質形態、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和
物(水和物を含む)、共結晶、溶媒和していない多形体(無水物を含む)、立体配座多形体、
及び非晶質形態、並びにこれらの混合物などを含むことを意味する。一部の実施形態にお
いて、式Iの化合物及びそのサブグループへの言及は、その多形体、溶媒和物、共結晶、
異性体、互変異性体及び/又はオキシドを含む。一部の実施形態において、式Iの化合物及
びそのサブグループへの言及は、その多形体、塩、溶媒和物、及び/又は共結晶を含む。
一部の実施形態において、式Iの化合物及びそのサブグループへの言及は、その異性体、
互変異性体及び/又はオキシドを含む。一部の実施形態において、式Iの化合物及びそのサ
ブグループへの言及は、その溶媒和物を含む。同様に、「塩」という用語は、化合物の塩
の溶媒和物を含む。
【００１７】
「場合により」又は「場合によって」とは、続いて記載される事象又は状況が起こって
も起こらなくてもよいことを意味し、この記載は、事象又は状況が起こる場合と、これが
起こらない場合とを含む。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、本明細
書中で定義された「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。1個又は複数の置
換基を含む任意の基に関して、このような基が、立体的に非現実的で、合成的に実現不可
能であり、及び/又は本質的に不安定である任意の置換又は置換パターンを導入すること
を意図することではないことは、当業者であれば理解されよう。
【００１８】
一連の値が与えられた場合(例えば、C1〜6アルキル)、範囲内の各値並びにすべての途
中にある範囲が含まれる。例えば、「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1
〜6、C2〜6、C3〜6、C4〜6、C5〜6、C1〜5、C2〜5、C3〜5、C4〜5、C1〜4、C2〜4、C3〜4
、C1〜3、C2〜3、及びC1〜2アルキルを含む。
【００１９】
ある部分が場合によって置換されていると定義された場合、これは、それ自体が置換さ
れていても、又は別の部分の一部として置換されていてもよい。例えば、Rxが「C1〜6ア
ルキル又はOC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、場合によってハロゲンで置換され
ている」と定義された場合、C1〜6アルキル基は、単独でも、OC1〜6アルキル基の一部を
構成するC1〜6アルキルとしても、ハロゲンで置換されていてもよい。
【００２０】
「アルキル」は、示された数の炭素原子、例えば、1〜20個の炭素原子、又は1〜8個の
炭素原子、又は1〜6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝の炭素鎖を包含する。例えば、C1
〜6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖及び分枝のアルキルの両方を包含する。具体的
な数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有するすべての分枝
及び直鎖のバージョンが包含されることを意図する;よって、例えば、「プロピル」は、n
-プロピル及びイソプロピルを含み、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル
及びt-ブチルを含む。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、及び3-メチルペンチルが挙げ
られるが、これらに限らない。「低級アルキル」とは、1〜6個の炭素を有するアルキル基
を指す。
【００２１】
「ハロアルキル」には、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されている、示された数
の炭素原子(例えば、1〜6個の炭素原子)を有する直鎖及び分枝の炭素鎖が含まれる。ハロ
アルキル基が複数のハロゲン原子を含有する場合、ハロゲンは、同じ(例えば、ジクロロ
メチル)でも、又は異なってもよい(例えば、クロロフルオロメチル)。ハロアルキル基の
例として、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフ
ルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、2-クロロエチル、2,
2-ジクロロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,2-ジクロロエチル、ペンタクロロエチル
、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限らない。
【００２２】
「アルケニル」は、示された数の炭素原子(例えば、2〜8、又は2〜6個の炭素原子)及び
対応するアルキルの隣接する炭素原子から水素1分子を除去することによって得られる、
少なくとも一つの炭素炭素二重結合を有する不飽和の分枝又は直鎖のアルキル基を指す。
基は、二重結合(複数可)に対してcis又はtrans配置(Z又はE構成)のいずれかであってよい
。アルケニル基として、エテニル、プロペニル(例えば、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-
1-エン-2-イル、プロパ-2-エン-1-イル(アリル)、プロパ-2-エン-2-イル)、及びブテニル
(例えば、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロパ-1-エン-1-イル、
ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イ
ル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル)が挙げられるが、これらに限らない。「低級アルケニル」
とは、2〜6個の炭素を有するアルケニル基を指す。
【００２３】
「アルキニル」とは、示された数の炭素原子(例えば、2〜8又は2〜6個の炭素原子)及び
対応するアルキルの隣接する炭素原子から水素2分子を除去することによって得られる、
少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分枝又は直鎖のアルキル基を指す
。アルキニル基として、エチニル、プロピニル(例えば、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-
2-イン-1-イル)及びブチニル(例えば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-
3-イン-1-イル)が挙げられるが、これらに限らない。「低級アルキニル」は、2〜6個の炭
素を有するアルキニル基を指す。
【００２４】
「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子、例えば、3〜10、又は3〜8、又は3〜6
個の炭素環原子を有する、非芳香族、完全に飽和した炭素環を示す。シクロアルキル基は
、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい。シクロアルキル基の例とし
て、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル及びシクロヘキ
シル、並びに架橋された及びかご状の環基(例えば、ノルボルナン、ビシクロ[2.2.2]オク
タン)が挙げられる。さらに、多環式シクロアルキル基のうちの一つの環は、この多環式
シクロアルキル基が、非芳香族炭素を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香
族であってよい。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル基(式中、この部分は
、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、シクロアルキル基であるが、1
,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル(式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親
構造体に結合している)は、シクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合したシク
ロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例を以下に記載する。
【００２５】
「シクロアルケニル」は、示された数の炭素原子(例えば、3〜10、又は3〜8、又は3〜6
個の炭素環原子)及び対応するシクロアルキルの隣接する炭素原子から水素1分子を除去す
ることによって得られる、少なくとも一つの炭素炭素二重結合を含む、非芳香族炭素環を
示す。シクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であってよい
。シクロアルケニル基の例として、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニ
ル、シクロペンタジエニル、及びシクロヘキセニル、並びに架橋された及びかご状の環基
(例えば、ビシクロ[2.2.2]オクテン)が挙げられる。さらに、多環式シクロアルケニル基
のうちの一つの環は、この多環式アルケニル基が非芳香族炭素原子を介して親構造体に結
合しているという条件で、芳香族であってよい。例えば、インデン-1-イル(式中、この部
分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、シクロアルケニル基と見
なされるが、インデン-4-イル(式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結
合している)は、シクロアルケニル基と見なされない。芳香族環に縮合したシクロアルケ
ニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例を、以下に記載する。
【００２６】
「アリール」は、示された数の炭素原子、例えば、6〜12又は6〜10個の炭素原子を有す
る芳香族炭素環を示す。アリール基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であ
ってよい。ある場合には、多環式アリール基の両方の環が芳香族である(例えば、ナフチ
ル)。他の場合には、多環式アリール基は、この多環式アリール基が、芳香族環において
原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族環に縮合した非芳香族環を含
んでもよい(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルケニル)。よって、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル基(式中、この
部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされる
が、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル(式中、この部分は、非芳香族炭素原子を介
して親構造体に結合している)は、アリール基と見なされない。同様に、1,2,3,4-テトラ
ヒドロキノリン-8-イル基(式中、この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合し
ている)は、アリール基と見なされるが、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(式中
、この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している)は、アリール基と見
なされない。しかし、「アリール」という用語は、結合点に関わらず、本明細書中で定義
された「ヘテロアリール」を包含しない、又はこれと重複しない(例えば、キノリン-5-イ
ルとキノリン-2-イルは両方ともヘテロアリール基である)。ある場合には、アリールは、
フェニル又はナフチルである。ある特定の場合、アリールはフェニルである。非芳香環に
縮合した芳香族炭素環を含む、アリール基のさらなる例を以下に記載する。
【００２７】
「アラルキル」は、アリール部分が、アルキル残基を介して親構造体に結合している、
示された数の炭素原子(例えば、7〜12又は7〜10個の炭素原子)を有する残基を指す。この
アルキル残基は、直鎖又は分枝であってよい。例として、ベンジル、フェネチル及び1-フ
ェニルエチルが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、N、O及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子(例えば、1
、2、3又は4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示された数の原
子を含有する芳香族環(例えば、5〜12、又は5〜10員ヘテロアリール)を示す。ヘテロアリ
ール基は、隣接するS及びO原子を含有しない。一部の実施形態において、ヘテロアリール
基内のSとO原子の総数は、2以下である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基内
のSとO原子の総数は、1以下である。他に指示されない限り、ヘテロアリール基は、原子
価により許されるならば、炭素又は窒素原子により親構造体へ結合してもよい。例えば、
「ピリジル」には、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジル基が含まれ、「ピロリル」に
は、1-ピロリル、2-ピロリル及び3-ピロリル基が含まれる。ヘテロアリール環内に窒素が
存在する場合、隣接する原子及び基の性質により許されるならば、それは酸化された状態
で存在してもよい(すなわち、N+-O-)。さらに、ヘテロアリール環内に硫黄が存在する場
合、隣接する原子及び基の性質により許されるならば、それは酸化された状態で存在して
もよい(すなわち、S+-O-又はSO2)。ヘテロアリール基は、単環式又は多環式(例えば、二
環式、三環式)であってよい。
【００２９】
ある場合には、ヘテロアリール基は単環式である。例として、ピロール、ピラゾール、
イミダゾール、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,4
-トリアゾール)、テトラゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾ
ール(例えば、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾ
ール)、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール(例えば、1,2,3-チア
ジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、1,3,4-チアジアゾール)、ピリジン、ピリダジン、
ピリミジン、ピラジン、トリアジン(例えば、1,2,4-トリアジン、1,3,5-トリアジン)及び
テトラジンが挙げられる。
【００３０】
ある場合には、多環式ヘテロアリール基の両方の環は芳香族である。例として、インド
ール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベン
ゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベ
ンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、1H
-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、
3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-b
]ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン、1H-
ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、3
H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、1H-ピラゾロ[4,3-c]
ピリジン、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン、1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン、フロ[
2,3-b]ピリジン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3
]オキサジアゾロ[5,4-b]ピリジン、フロ[3,2-b]ピリジン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン、
イソオキサゾロ[4,5-b]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-b]ピリジン、フロ[2,3-c]
ピリジン、オキサゾロ[5,4-c]ピリジン、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]オキ
サジアゾロ[5,4-c]ピリジン、フロ[3,2-c]ピリジン、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、イソ
オキサゾロ[4,5-c]ピリジン、[1,2,3]オキサジアゾロ[4,5-c]ピリジン、チエノ[2,3-b]ピ
リジン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾ
ロ[5,4-b]ピリジン、チエノ[3,2-b]ピリジン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン、イソチアゾロ[
4,5-b]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-b]ピリジン、チエノ[2,3-c]ピリジン、チア
ゾロ[5,4-c]ピリジン、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジン、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4-c]ピリ
ジン、チエノ[3,2-c]ピリジン、チアゾロ[4,5-c]ピリジン、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジ
ン、[1,2,3]チアジアゾロ[4,5-c]ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナ
ゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン(例えば、1,8-ナフチリジン、1,7-ナ
フチリジン、1,6-ナフチリジン、1,5-ナフチリジン、2,7-ナフチリジン、2,6-ナフチリジ
ン)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、1H-ピラゾロ[3,4-d]チアゾール、1H-ピラゾロ[4,3-d]チ
アゾール及びイミダゾ[2,1-b]チアゾールが挙げられる。
【００３１】
他の場合には、多環式ヘテロアリール基は、この多環式ヘテロアリール基が、芳香族環
において原子を介して親構造体に結合しているという条件で、ヘテロアリール環に縮合し
た非芳香族環を含んでもよい(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルケニル)。例えば、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾ
ール-2-イル基(この部分は、芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテ
ロアリール基と見なされるが、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール-5-イル(この
部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロアリール基と見
なされない。非芳香環に縮合したヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例
を以下に記載する。
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」は、N、O及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子(例
えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素である、示され
た数の原子を有する、非芳香族、完全に飽和した環(例えば、3〜10、又は3〜7員ヘテロシ
クロアルキル)を示す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、
三環式)であってよい。ヘテロシクロアルキル基の例として、オキシラニル、アジリジニ
ル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル
環内に窒素が存在する場合、隣接する原子及び基の性質により許されるならば、それは酸
化された状態で存在してもよい(すなわち、N+-O-)。例として、ピペリジニルN-オキシド
及びモルホリニル-N-オキシドが挙げられる。さらに、ヘテロシクロアルキル環内に硫黄
が存在する場合、隣接する原子及び基の性質により許されるならば、それは酸化された状
態で存在してもよい(すなわち、S+-O-又は-SO2-)。例として、チオモルホリンS-オキシド
及びチオモルホリンS,S-ジオキシドが挙げられる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル
基のうちの一つの環は、この多環式ヘテロシクロアルキル基が、非芳香族炭素原子又は窒
素原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香族であってよい(例えば、ア
リール又はヘテロアリール)。例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基(この部
分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシクロアルキル基
と見なされるが、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル基(この部分は、芳香族炭素原子
を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシクロアルキル基と見なされない。芳香族
環に縮合したヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例を以下
に記載する。
【００３３】
「ヘテロシクロアルケニル」は、N、O及びSから選択される1個又は複数のヘテロ原子(
例えば、1、2、3又は4個のヘテロ原子)から構成され、残りの環原子が炭素であり、少な
くとも一つの二重結合が、対応するヘテロシクロアルキルの隣接する炭素原子、隣接する
窒素原子、又は隣接する炭素及び窒素原子からの水素一分子の除去によって得られる、示
された数の原子を有する非芳香族環(例えば、3〜10、又は3〜7員ヘテロシクロアルキル)
を示す。ヘテロシクロアルケニル基は、単環式又は多環式(例えば、二環式、三環式)であ
ってよい。窒素がヘテロシクロアルケニル環内に存在する場合、隣接する原子及び基の性
質により許されるならば、それは酸化された状態で存在してもよい(すなわち、N+-O-)。
さらに、ヘテロシクロアルケニル環内に硫黄が存在する場合、隣接する原子及び基の性質
により許されるならば、それは酸化された状態で存在してもよい(すなわち、S+-O-又は-S
O2-)。ヘテロシクロアルケニル基の例として、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロ
フラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジヒドロチオフェニル(例えば、2,3-ジヒドロチオフ
ェニル、2,5-ジヒドロチオフェニル)、ジヒドロピロリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-ピロ
リル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル)、ジヒドロイミダゾリル(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-イ
ミダゾリル、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル)、ピラニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,
4-ジヒドロ-2H-ピラニル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば
、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)及びジヒドロピ
リジン(例えば、1,2-ジヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン)が挙げられる。さらに、
多環式ヘテロシクロアルケニル基のうちの一つの環は、この多環式ヘテロシクロアルケニ
ル基が、非芳香族炭素又は窒素原子を介して親構造体に結合しているという条件で、芳香
族であってよい(例えば、アリール又はヘテロアリール)。例えば,1,2-ジヒドロキノリン-
1-イル基(この部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシ
クロアルケニル基と見なされるが、1,2-ジヒドロキノリン-8-イル基(この部分は、芳香族
炭素原子を介して親構造体に結合している)は、ヘテロシクロアルケニル基と見なされな
い。芳香族環に縮合したヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニ
ル基の例を以下に記載する。
【００３４】
非芳香族環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロシクロアルケニル)に縮合した芳香族環(例えば、アリール又はヘテロアリール)から
なる多環式環の例として、インデニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、1,2,3,4-テトラヒ
ドロナフタレニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、2,3-ジヒドロ
ベンゾ[1,4]ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、2,3-ジヒドロ-1H-インダ
ゾリル、2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-
ジヒドロイソベンゾフラニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソオキサゾリル、2,3-ジヒドロ
ベンゾ[d]イソオキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ
[b]チオフェニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]イソチ
アゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾリル、
5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]チアゾリ
ル、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d]チアゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]
ピリジニル、インドリン-2-オン、インドリン-3-オン、イソインドリン-1-オン、1,2-ジ
ヒドロインダゾール-3-オン、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、ベンゾフラン-2(3
H)-オン、ベンゾフラン-3(2H)-オン、イソベンゾフラン-1(3H)-オン、ベンゾ[c]イソオキ
サゾール-3(1H)-オン、ベンゾ[d]イソオキサゾール-3(2H)-オン、ベンゾ[d]オキサゾール
-2(3H)-オン、ベンゾ[b]チオフェン-2(3H)-オン、ベンゾ[b]チオフェン-3(2H)-オン、ベ
ンゾ[c]チオフェン-1(3H)-オン、ベンゾ[c]イソチアゾール-3(1H)-オン、ベンゾ[d]イソ
チアゾール-3(2H)-オン、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン、4,5-ジヒドロピロロ[3,4-d]
チアゾール-6-オン、1,2-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]チアゾール-3-オン、キノリン-4(3H)-
オン、キナゾリン-4(3H)-オン、キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、キノキサリン-2(1H)-オ
ン、キノキサリン-2,3(1H,4H)-ジオン、シンノリン-4(3H)-オン、ピリジン-2(1H)-オン、
ピリミジン-2(1H)-オン、ピリミジン-4(3H)-オン、ピリダジン-3(2H)-オン、1H-ピロロ[3
,2-b]ピリジン-2(3H)-オン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2(3H)-オン、1H-ピロロ[2,3-c]
ピリジン-2(3H)-オン、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2(3H)-オン、1,2-ジヒドロピラゾロ[3
,4-d]チアゾール-3-オン及び4,5-ジヒドロピロロ[3,4-d]チアゾール-6-オンが挙げられる
。本明細書中で論じられているように、各環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基と見なされ
るかどうかは、この部分の親構造体への結合を経由している原子により決定される。
【００３５】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００３６】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」とは、空間
において原子が配置される方式のみが異なる異性体である。「光学異性体」とは、互いに
重ね合せできないミラーイメージである立体異性体である。一対の光学異性体の1:1混合
物は、「ラセミ」混合物である。適切な場合には、「(±)」の記号を使用して、ラセミ混
合物を指定することができる。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも二つの不斉原子を
有するが、互いにミラーイメージではない立体異性体である。「メソ化合物」又は「メソ
異性体」は、一組の立体異性体のうちの非光学的活性のあるメンバーである。メソ異性体
は、二つ以上の立体中心を含有するが、キラルではない(すなわち、対称面が分子内に存
在する)。絶対立体化学は、Cahn-Ingold-Prelog R-S装置により特定される。化合物が純
粋な光学異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、R又はSのいずれかにより
特定することができる。絶対配置が知られていない分解化合物は、これらが、ナトリウム
D線の波長において平面偏光を回転させる方向(右旋性又は左旋性)に応じて、(+)又は(-)
かを指定することができる。本明細書に開示及び/又は記載された特定の化合物は、1個又
は複数の不斉中心を含有し、よって光学異性体、ジアステレオマー、メソ異性体及び他の
立体異性の形態を生じることができる。他に指示されない限り、本明細書に開示及び/又
は記載された化合物には、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体の混合物などを
含めたすべてのこのような可能な光学異性体、ジアステレオマー、メソ異性体及び他の立
体異性の形態が含まれる。光学異性体、ジアステレオマー、メソ異性体及び他の立体異性
の形態は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製でき、又は従来の技法を使用し
て分解できる。特に指定のない限り、本明細書に開示及び/又は記載された化合物がオレ
フィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、この化合物は、EとZ異性体の
両方を含むことを意図する。
【００３７】
環状のメソ化合物の構造において表されている立体化学は、絶対的ではない。むしろこ
の立体化学は、互いに関しての置換基の位置決め、例えば、cis又はtransを示すことを意
図する。
【００３８】
例えば、
【化２】
0006470224.tif 000004
【００３９】
は、シクロブチル環上のフッ素及びピリジル置換基が、互いにcis配置である化合物を指
定することを意図するが、
【化３】
0006470224.tif 000005
【００４０】
は、シクロブチル環上のフッ素及びピリジル置換基が、互いにtrans配置である化合物を
指定することを意図する。
【００４１】
化合物が1個又は複数のメソ異性体として存在できる場合、すべての可能なメソ異性体
が含まれることを意図する。例えば、化合物3-[6-({[3-フルオロ-1-(3-フルオロ(2-ピリ
ジル))シクロブチル]メチル}アミノ)ピリダジン-3-イル]ベンゼンカルボニトリルは、cis
とtransの両方のメソ異性体:
【化４】
0006470224.tif 000006
【００４２】
並びにその混合物を含むことを意図する。他に指示されない限り、本明細書に開示及び/
又は記載された化合物は、すべての可能なメソ異性体及びその混合物を含む。
【００４３】
「互変異性体」とは、互変により相互変換した構造的に異なる異性体である。互変とは
、異性化の形態であり、プロトトロピー互変又はプロトンシフト互変を含み、これは、酸
塩基化学反応のサブセットと見なされる、プロトトロピー互変又はプロトンシフト互変は
、化学結合順序の変化に伴うプロトンの遊走を含み、多くの場合一重結合と隣接する二重
結合との交換を含む。互変が可能な場合(例えば溶液中で)、互変異性体の化学平衡に到達
できる。互変の例としてケト-エノール互変がある。ケト-エノール互変の具体例は、ペン
タン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互
変の別の例は、フェノール-ケト互変である。フェノール-ケト互変の具体例は、ピリジン
-4-オールとピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。本明細書に記載される化
合物が互変可能な部分を含有する場合、及び特に指定のない限り、この化合物は、すべて
の可能な互変異性体を含むことを意図する。
【００４４】
「保護基」は、有機合成においてこれが通常関連している意味を有する。すなわち、別
の保護されていない反応部位に対して化学反応を選択的に行うことができるように、多官
能性化合物における1個又は複数の反応部位を選択的に遮断し、この選択的反応が完了し
た後でこの基を容易に取り出すことができるような基である。様々な保護基は、例えば、
T.H. Greene及びP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edit
ion, John Wiley & Sons, New York (1999)において開示されている。例えば、「ヒドロ
キシ保護形態」は、ヒドロキシ保護基で保護された少なくとも一つのヒドロキシ基を含有
する。同じように、アミン及び他の反応性基を同様に保護することができる。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書中に記載されている化合物の生物学
的有効性及び特性を保持し、生物学的に又は他の理由で不適切ではない塩を指す。薬学的
に許容される塩の例は、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Scie
nces, January 1977, 66(1), 1-19において見出すことができる。多くの場合、本明細書
中に記載されている化合物は、アミノ及び/又はカルボキシル基又はこれに似ている基の
存在により酸性及び/又は塩基性塩を形成することが可能である。薬学的に許容される酸
性付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができ
る無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸が挙げられる。塩
を誘導することができる有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピ
ルビン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ステアリン酸及びサリチル
酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成
することができる。塩を誘導することができる無機塩基として、例えば、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン
、及びアルミニウムが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基として、例えば、
第一級、第二級、及び第三級アミン;自然発生の置換アミンを含めた置換アミン;環状アミ
ン;及び塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。有機塩基の例として、イソプロピルアミン
、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエ
タノールアミンが挙げられる。一部の実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩
は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択さ
れる。
【００４６】
本明細書中に記載されている化合物が、酸付加塩として得られる場合、この遊離塩基は
、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、化合物が遊離塩基
の場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩、は、塩基化合物から酸付加塩を調製す
るための従来の手順に従い、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、この溶液を酸で処理
することによって作製することができる(例えば、Berge et al., Pharmaceutical Salts,
J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19を参照)。当業者であれば、
薬学的に許容される付加塩を調製するために使用することができる様々な合成方法を認識
していることになる。
【００４７】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。適切な溶媒として、例え
ば、水及びアルコール(例えば、エタノール)が挙げられる。溶媒和物として、化合物と水
の任意の比率を有する水和物、例えば一水和物、二水和物及び半水和物などが挙げられる
。
【００４８】
「キレート」は、二つ(以上)の点での、金属イオンへの化合物の配位により形成される
。「化合物」という用語は、化合物のキレートを含むことを意図する。同様に、「塩」は
、塩のキレートを含み、「溶媒和物」は、溶媒和物のキレートを含む。
【００４９】
「非共有結合性複合体」は、共有結合が化合物と分子の間に形成されていない、化合物
と別の分子の相互作用により形成される。例えば、複合体形成は、van der Waals相互作
用、水素結合、及び静電相互作用(イオン結合とも呼ばれる)を介して生じ得る。このよう
な非共有結合性複合体は、「化合物」という用語に含まれている。
【００５０】
「プロドラッグ」という用語は、不活性な又はあまり活性でない形態で投与され、次い
で(例えば、体内でプロドラッグの代謝プロセスにより)活性化合物へと変換される物質を
指す。プロドラッグを投与することの背後にある論理的根拠は、薬物の吸収、分配、代謝
、及び/又は排出を最適化することにある。プロドラッグは、使用条件下(例えば体内)で
変換が起こることによって、活性化合物を形成することになる活性化合物(例えば、式Iの
化合物又は本明細書中に開示及び/又は記載されている別の化合物)の誘導体を作製するこ
とによって得ることができる。プロドラッグの活性化合物への変換は、自然に進行させる
ことができ(例えば加水分解反応を通して)、又は変換を、別の物質(例えば、酵素、光、
酸又は塩基、及び/又は気温)により触媒又は誘発させることができる。この物質は、使用
条件に対して内因性(例えば、プロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素、又は胃
の酸性条件)であってよく、又はこの物質を外部から供給することもできる。プロドラッ
グは、活性化合物内の1個又は複数の官能基が別の官能基に変換され、次いでこれが身体
へ投与された場合、官能基が変換されて元の官能基に戻ることによって得ることができる
。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホン酸塩、リン酸、エステル又はカーボネート基
へと変換でき、次にこれがインビボで加水分解されて、ヒドロキシル基に戻ることができ
る。同様に、アミノ官能基は、例えば、アミド、カルバメート、イミン、ウレア、ホスフ
ェニル、ホスホリル又はスルフェニル官能基へと変換でき、これがインビボで加水分解さ
れて、アミノ基に戻ることができる。カルボキシル官能基は、例えば、エステル(シリル
エステル及びチオエステルを含む)、アミド又はヒドラジド官能基へと変換でき、これが
インビボで加水分解されて、カルボキシル基に戻ることができる。プロドラッグの例とし
て、本明細書中に開示及び/又は記載されている式Iの化合物及び他の化合物内に存在する
、官能基(例えばアルコール又はアミン基など)のホスフェート、アセテート、ホルメート
及びベンゾエート誘導体などが挙げられるが、これらに限らない。
【００５１】
本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物は、強化された同位体の形態、例え
ば、2H、3H、11C、13C及び/又は14Cなどの含有量が多い形態とすることができる。一実施
形態において、化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含有する。このような重水素化
した形態は、例えば、米国特許第5,846,514号及び第6,334,997号に記載の手順により作製
することができる。このような重水素化化合物は、本明細書中に開示及び/又は記載され
ている化合物の効力を向上させ、作用の持続時間を増加させることができる。重水素置換
化合物は、様々な方法、例えば、Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and App
lications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Ph
arm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compou
nds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21;及びEva
ns, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2),
9-32などに記載のものなどを使用して合成することができる。
【００５２】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意の
及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗かび剤、等張剤並びに吸収遅延
剤などを含む。医薬有効物質のためのこのような媒体及び物質の使用は、当技術分野でよ
く知られている。任意の従来の媒体又は物質が有効成分と不相容性でない限り、医薬組成
物におけるその使用が想定される。補助的有効成分もまた医薬組成物に組み込むことがで
きる。
【００５３】
「活性物質」という用語は、生物活性を有する化合物を示すために使用される。一部の
実施形態において、「活性物質」は、治療的有用性のある化合物である。一部の実施形態
において、骨格筋機能又は活性の少なくとも一つの局面、例えば出力、骨格筋の力、骨格
筋の持久力、酸素消耗、効率、及び/又はカルシウム感受性などを強化する化合物である
。一部の実施形態において、活性物質は、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩
である。
【００５４】
「患者」及び「被験体」という用語は、動物、例えば哺乳動物、トリ又は魚などを指す
。一部の実施形態において、患者又は被験体は哺乳動物である。哺乳動物には、例えば、
マウス、ラット、イヌ、ネコ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ及びヒトが含まれる。一部の実
施形態において、患者又は被験体は、ヒト、例えば治療、観察又は実験の対象であった、
又は対象となる予定のヒトである。本明細書中に記載されている化合物、組成物及び方法
は、ヒトへの療法と獣医の用途の両方に有用となり得る。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「骨格筋」は、骨格筋組織並びにその構成成分、例えば骨格
筋線維、この骨格筋線維を含む筋原線維、この筋原線維を含む骨格筋サルコメア、及び本
明細書中に記載されている骨格筋サルコメアの様々な構成成分などを含み、これらには、
骨格筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンC、トロポニンI、トロポニンT
並びにそのフラグメント及びアイソフォームなどが含まれる。一部の実施形態において、
「骨格筋」は、速骨格筋組織並びにその構成成分、例えば速骨格筋線維、この速骨格筋線
維を含む筋原線維、この筋原線維を含む速骨格筋サルコメア、及び本明細書中に記載され
ている速骨格筋サルコメアの様々な構成成分などを含み、これらには、速骨格筋ミオシン
、アクチン、トロポミオシン、トロポニンC、トロポニンI、トロポニンT並びにそのフラ
グメント及びアイソフォームなどが含まれる。骨格筋は、心筋又は心筋においてその全体
がそのような組合せで生じるサルコメア構成成分の組合せを含まない。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「治療的」という用語は、速骨格筋の収縮を調節する能力を
指す。本明細書で使用する場合、「調節」(及び関連用語、例えば「調節する」、「調節
した」、「調節している」など)とは、本明細書中に記載されている化合物の存在に対す
る直接的又は間接的応答として、化合物の非存在下での速骨格筋サルコメアの活性と比較
した場合の、速骨格筋からのミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンC、トロ
ポニンI、及びトロポニンT(そのフラグメント及びアイソフォームを含む)を含めた、速骨
格筋サルコメアの1個又は複数の構成成分の作用又は効率の変化を指す。この変化は、活
性の増加(増強)又は活性の低減(阻害)であってよく、化合物とサルコメアの直接的相互作
用によるものであっても、それによって次にサルコメア又は1個又は複数のその構成成分
が影響を受ける、化合物と1個又は複数の他の要因の相互作用によるものであってもよい
。一部の実施形態において、調節は、速骨格筋からのミオシン、アクチン、トロポミオシ
ン、トロポニンC、トロポニンI、及びトロポニンT(そのフラグメント及びアイソフォーム
を含む)を含めた、速骨格筋サルコメアの1個又は複数の構成成分の作用又は効率の増強で
ある。調節は、任意の機序により、及び任意の生理学的レベルにおいて、例えば、より低
いCa2+濃度での収縮に対する速骨格筋サルコメアの感作を介して媒介されてもよい。本明
細書で使用する場合、「効率」又は「筋効率」は、力学的仕事出力と全代謝コストの比率
を意味する。
【００５７】
「治療有効量」又は「有効量」という用語は、このような治療を必要とする患者に投与
した場合、本明細書中で定義されたように、治療に影響を及ぼすのに十分な、本明細書中
に開示及び/又は記載されている化合物の量を指す。化合物の治療有効量は、速骨格筋の
調節に応答して疾患を治療するのに十分な量であってよい。治療有効量は、例えば、治療
を受ける被験体及び疾患の状態、被験体の体重及び年齢、疾患状態の重症度、特定の化合
物、従うべき投与計画、投与のタイミング、投与方法に応じて異なることになり、これら
すべては、当業者であれば容易に決定することができる。治療有効量は、実験的に、例え
ば化学物質の血中濃度をアッセイすることにより、又は理論的に、例えばバイオアベイラ
ビリティーを計算することによって、確定することができる。
【００５８】
「治療」(及び関連用語、例えば「治療する」、「治療した」、「治療している」など)
は、以下のうちの1個又は複数を含む:疾患若しくは障害を予防する(すなわち、疾患又は
障害の臨床像が発症しないようにする);疾患若しくは障害を阻害する;疾患若しくは障害
の臨床像の発症を遅延若しくは停止する;並びに/又は疾患若しくは障害を緩和する(すな
わち、臨床像からの軽減又は回帰を引き起こす)。この用語は、患者がすでに疾患又は障
害を経験している状況、並びに疾患又は障害は、現在経験されていないが生じることが予
期される状況を包含する。この用語は、状態又は障害の完全及び部分的な低下又は予防と
、疾患又は障害の臨床像の完全又は部分的な低下の両方をカバーする。よって、本明細書
中に記載及び/又は開示されている化合物は、既存の疾患若しくは障害が悪化することを
防止し、疾患若しくは障害の管理を援助し、又は疾患若しくは障害を低下又は排除するこ
とができる。予防的形式で使用した場合、本明細書中に開示及び/又は記載されている化
合物は、疾患若しくは障害が発症するのを防止し、又は発症し得る疾患若しくは障害の程
度を和らげることができる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、筋肉の「出力」とは、仕事/サイクル時間を意味し、筋特性
に基づきPoLo/サイクル時間単位からスケールアップできる。出力は、活性化のタイミン
グ(活性化の段階)及び活性化の期間(負荷サイクル)を含めて、サイクルの長さが変化する
間に、例えば活性化パラメータを変更することにより調節することができる。
【００６０】
「ATPase」は、ATPを加水分解する酵素を指す。ATPaseとして、例えばミオシンなどの
分子モーターを含むタンパク質が挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「選択的結合」又は「選択的に結合する」は、他のタイプに
対抗して、1種類の筋又は筋線維内の標的タンパク質に優先的に結合することを指す。例
えば、遅筋線維又はサルコメアのトロポニン複合体内のトロポニンCと比較して、又は心
筋サルコメアのトロポニン複合体内のトロポニンCと比較して、化合物が、速骨格筋線維
又はサルコメアのトロポニン複合体内のトロポニンCに優先的に結合する場合、化合物は
速骨格筋トロポニンCに選択的に結合する。
【００６２】
式Iの化合物:
【化５】
0006470224.tif 000007
【００６３】
又は薬学的に許容されるその塩(式中、
R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、
ORa、NRbRc、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、
R2は、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3
〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール及びNRbRcから
選択され、前記C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアル
キル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリール基の
それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2
)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc
、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc
、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2
)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S
)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc
、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜
8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nC6〜10アリール及び(CH2)
n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換
されており、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シク
ロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nC6〜10アリール及び(CH2)n5〜1
0員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換さ
れており、
R3は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、
ORa、NRbRc、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、
R4は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc及びSO2R
aから選択され、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキル
から選択され、
又は代替として、R5及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シ
クロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は3〜8員ヘテロ
シクロアルケニルを形成しており、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、
OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アル
キル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置
換されており、
R7は、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3
〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され
、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、N
RdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRd
C(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(
O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、
C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロ
アルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロ
アルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択
される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、前記C1〜6アルキル、
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3
〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11
アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で
場合によって置換されており、
R8及びR9は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びC1〜6アルキルから選
択され、
Xは、結合、-(CH2)p-、-（CH2）pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pO(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)q-、-(C
H2)pNRd(CH2)q-、-(CH2)pC(O)O(CH2)q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-
、-(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-、及び-(C
H2)pSO2NRd(CH2)q-から選択され、
又は代替として、X、R2及びR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素
、窒素及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、1個又は
複数の二重結合を場合によって含有し、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置
換されている、5〜6員環を形成しており、
Raは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケ
ニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロ
シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及
び5〜10員ヘテロアリールから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6ア
ルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル
、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテ
ロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されてお
り、
Rb及びRcは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル
、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11
アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、C(O)Rg、C(O)ORg、C(O)NRiRj及びSO2Rgから選択さ
れ、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3
〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C
6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3
、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されており、
Rdは、出現ごとに、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され、
Reは、出現ごとに、独立して、水素、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル及びC1〜
6ハロアルキルから選択され、
Rfは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、ORh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)NRiRj、NR
iRj、NRdC(O)Rh、NRdC(O)ORh、NRdC(O)NRiRj、NRdC(O)C(O)NRiRj、NRdC(S)Rh、NRdC(S)OR
h、NRdC(S)NRiRj、NRdC(NRe)NRiRj、NRdS(O)Rh、NRdSO2Rh、NRdSO2NRiRj、C(O)Rh、C(O)O
Rh、C(O)NRiRj、C(S)Rh、C(S)ORh、C(S)NRiRj、C(NRe)NRiRj、SRh、S(O)Rh、SO2Rh、SO2N
RiRj、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8
シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロ
シクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリールから
選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキ
ル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケ
ニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1
、2、3、4又は5個のRk置換基で場合によって置換されており、
又は単一の炭素原子に結合している2個のRf置換基は、これら両方が結合している炭素原
子と一緒になって、カルボニル、C3〜8シクロアルキル及び3〜8員ヘテロシクロアルキル
から選択される基を形成しており、
Rgは、出現ごとに、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ナフチル
、及びC7〜11アラルキルから選択され、それぞれが、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキ
シ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基
で場合によって置換されており、
Rhは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケ
ニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロ
シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及
び5〜10員ヘテロアリールから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6ア
ルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル
、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテ
ロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRk置換基で場合によって置換されてお
り、
Ri及びRjは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル
、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11
アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、C(O)Rg、及びC(O)ORgから選択され、前記C1〜6ア
ルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル
、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニ
ル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、ハ
ロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択され
る1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、
Rkは、出現ごとに、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C
1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラルキル、NHC(O)OC1〜6アルキ
ル、NHC(O)OC7〜11アラルキル、OC(O)C1〜6アルキル、OC(O)C7〜11アラルキル、OC(O)OC1
〜6アルキル、OC(O)OC7〜11アラルキル、C(O)C1〜6アルキル、C(O)C7〜11アラルキル、C(
O)OC1〜6アルキル、C(O)OC7〜11アラルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6
アルケニル、及びC2〜6アルキニルから独立して選択され、各C1〜6アルキル、C2〜6アル
ケニル、C2〜6アルキニル、及びC7〜11アラルキル置換基は、OH、C1〜6アルコキシ、NH2
、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラル
キル、NHC(O)OC1〜6アルキル、及びNHC(O)OC7〜11アラルキルから選択される1、2、又は3
個の置換基で場合によって置換されており、
又は、単一の炭素原子に結合している2個のRk置換基は、これら両方が結合している炭素
原子と一緒になって、カルボニル基を形成しており、
mは、0、1又は2であり、
nは、出現ごとに、独立して、0、1又は2であり、
pは、0、1又は2であり、
qは、0、1又は2である)が提供される。
【００６４】
式Iの化合物の一部の実施形態において、mが1であり、R5及びR6がそれぞれメチルの場
合、R7は、ピペリジニルでもモルホリノでもない。式Iの化合物の一部の実施形態におい
てmが1であり、Xが結合であり、R2が場合によって置換されているフェニルの場合、R7は
、ピペリジニルでもモルホリノでもない。一部の実施形態において、式Iの化合物は、6-(
4-クロロフェニル)-5-メチル-N-(2-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ピリダジン-
3-アミンでも、N-(2-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-6-フェニル-5-プロピルピ
リダジン-3-アミンでも、N-(2-メチル-2-モルホリノプロピル)-6-フェニル-5-プロピルピ
リダジン-3-アミンでもない。
【００６５】
式Iの化合物の一部の実施形態において、mは0である、すなわち、式IIの化合物、又は
薬学的に許容されるその塩:
【化６】
0006470224.tif 000008
【００６６】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びXは本明細書中で定義された通りである)である
。
【００６７】
式Iの化合物の一部の実施形態において、mは1である、すなわち、式IIIの化合物、又は
薬学的に許容されるその塩:
【化７】
0006470224.tif 000009
【００６８】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びXは、本明細書中で定義された通りであ
る)である。
【００６９】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6のうちの一方は、水素で
あり、他方はC1〜6アルキルである。
【００７０】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6はそれぞれ独立してC1〜
6アルキルである。
【００７１】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6はそれぞれメチルである
。
【００７２】
一部の実施形態において、化合物は、式IV(a)又はIV(b)の化合物又は薬学的に許容され
るその塩:
【化８】
0006470224.tif 000010
【００７３】
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びXは、本明細書中で定義された通りである)であ
る。
【００７４】
式IV(b)の化合物の一部の実施形態において、R7は、ピペリジニルでもモルホリニルで
もない。
【００７５】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、これらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテ
ロシクロアルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルケニルを形成しており、それぞれが、ハロ
ゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O
)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4
又は5個の置換基で場合によって置換されている。
【００７６】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、これらが結合してい
る炭素と一緒になって、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)R
a、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキ
ルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている、C3〜6シク
ロアルキルを形成している。
【００７７】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、これらが結合してい
る炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルを形成しており、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NR
bRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6
ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている
。
【００７８】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、これらが結合してい
る炭素と一緒になって、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)R
a、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキ
ルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている、シクロブ
チルを形成している。
【００７９】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、これらが結合してい
る炭素と一緒になって、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)R
a、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキ
ルから選択される1個の置換基で置換されているシクロブチルを形成しており、この置換
基及びR7は、シクロブチル環上で互いに対してtrans配置にある。
【００８０】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は,これらが結合してい
る炭素と一緒になって、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)R
a、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキ
ルから選択される1個の置換基で置換されているシクロブチルを形成しており、この置換
基及びR7は、シクロブチル環上で互いに対してcis配置にある。
【００８１】
一部の実施形態において、化合物は、式V(a)若しくはV(b)の化合物又は薬学的に許容さ
れるその塩:
【化９】
0006470224.tif 000011
【００８２】
(式中、Rm及びRnは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びC1〜6アルキルから選択され
、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9及びXは、本明細書中で定義された通りである)である。
【００８３】
式V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnは、それぞれ水素である
。
【００８４】
式V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnは、それぞれハロゲンで
ある。
【００８５】
式V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnは、それぞれフッ素であ
る。
【００８６】
式V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnのうちの一方は水素であ
り、他方はハロゲンである。このような化合物の一部の実施形態において、ハロゲン及び
R7は、シクロブチル環上で互いに対してtrans配置にある。このような化合物の一部の実
施形態において、ハロゲン及びR7は、シクロブチル環上で互いに対してcis配置にある。
【００８７】
式V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnのうちの一方は水素であ
り、他方はフッ素である。このような化合物の一部の実施形態において、フッ素及びR7は
、シクロブチル環上で互いに対してtrans配置にある。このような化合物の一部の実施形
態において、フッ素及びR7は、シクロブチル環上で互いに対してcis配置にある。
【００８８】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、これらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、3〜6員ヘテロシクロアルキルを形成しており、これらのそれ
ぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(
O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択され
る1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている。
【００８９】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、これらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、オキシラン、オキセ
タン又はテトラヒドロフランを形成しており、これらのそれぞれが、ハロゲン、CN、オキ
ソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO
2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換
基で場合によって置換されている。
【００９０】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、それぞれ独立して、
C1〜6アルキルであるか、又はR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は3
〜8員ヘテロシクロアルケニルを形成しており、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa
、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc
、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で
場合によって置換されている。
【００９１】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、それぞれメチルであ
るか、又はR5及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロア
ルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル又は3〜8員ヘテロシクロ
アルケニルを形成しており、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)O
Ra、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及
びC1〜6ハロアルキルから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換さ
れている。
【００９２】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、それぞれ独立して、
C1〜6アルキルであるか、又はR5及びR6は、これらが結合している炭素と一緒になって、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成しており、そ
れぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、
C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択さ
れる、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている。
【００９３】
式I、II又はIIIの化合物の一部の実施形態において、R5及びR6は、それぞれメチルであ
るか、又はR5及びR6は、これらが結合している炭素と一緒になって、ハロゲン、CN、オキ
ソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO
2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される、1、2、3、4又は5個の置
換基で場合にxよって置換されているシクロブチルを形成している。
【００９４】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、R7は
、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員
ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、そ
れぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(
O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)
NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NR
bRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜
6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアル
キル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアル
ケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択され
る1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜
6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員
ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラル
キル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合に
よって置換されている。
【００９５】
式I、III又はIV(b)の化合物の一部の実施形態において、R5及びR6がそれぞれメチルの
場合、R7は、ピペリジニルでもモルホリニルでもない。
【００９６】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、R7は
、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NR
dC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、N
RdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S
)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキ
ル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3
〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C
6〜10アリール、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3
、4又は5個の置換基で場合によって置換されているフェニルであり、このC1〜6アルキル
、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11
アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で
場合によって置換されている。
【００９７】
一部の実施形態において、化合物は、式VIの化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化１０】
0006470224.tif 000012
【００９８】
(式中、rは、0、1、2、3又は4であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rf、X及びmは
、本明細書中で定義された通りである)である。
【００９９】
一部の実施形態において、化合物は、式VII(a)又はVII(b)の化合物又は薬学的に許容さ
れるその塩:
【化１１】
0006470224.tif 000013
【化１２】
0006470224.tif 000014
【０１００】
(式中、rは、0、1、2、3又は4であり、R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf及びXは、本明細書中
で定義された通りである)である。
【０１０１】
一部の実施形態において、化合物は、式VIII(a)若しくはVIII(b)の化合物又は薬学的に
許容されるその塩:
【化１３】
0006470224.tif 000015
【０１０２】
(式中、Rm及びRnは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びC1〜6アルキルから選択され
、rは、0、1、2、3又は4であり、R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf及びXは、本明細書中で定
義された通りである)である。
【０１０３】
式VIII(a)又はVIII(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnは、それぞれ水素
である。
【０１０４】
式VIII(a)又はVIII(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnは、それぞれハロ
ゲンである。
【０１０５】
式VIII(a)又はVIII(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnは、それぞれフッ
素である。
【０１０６】
式VIII(a)又はVIII(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnのうちの一方は水
素であり、他方はハロゲンである。このような化合物の一部の実施形態において、ハロゲ
ン及びフェニル環は、シクロブチル環上で互いに対してtrans配置にある。このような化
合物の一部の実施形態において、ハロゲン及びフェニル環は、シクロブチル環上で互いに
対してcis配置にある。
【０１０７】
式VIII(a)又はVIII(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnのうちの一方は水
素であり、他方はフッ素である。このような化合物の一部の実施形態において、フッ素及
びフェニル環は、シクロブチル環上で互いに対してtrans配置にある。このような化合物
の一部の実施形態において、フッ素及びフェニル環は、シクロブチル環上で互いに対して
cis配置にある。
【０１０８】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、R7は
、フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2、4-ジフルオロフェニル、3,4
-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニ
ル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2、4-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェ
ニル、3,5-ジクロロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2、4-ジメチルフ
ェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2-(ヒドロキシメチル)フェニル
、3-(ヒドロキシメチル)フェニル、4-(ヒドロキシメチル)フェニル、2-(アミノメチル)フ
ェニル、3-(アミノメチル)フェニル、4-(アミノメチル)フェニル、2-フェノール、3-フェ
ノール、4-フェノール、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル
、2-ジフルオロメトキシフェニル、3-ジフルオロメトキシフェニル、4-ジフルオロメトキ
シフェニル、2-トリフルオロメトキシフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、4-ト
リフルオロメトキシフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル
、2-ベンズアミン、3-ベンズアミド、4-ベンズアミド、N-メチル-2-ベンズアミン、N-メ
チル-3-ベンズアミド、N-メチル-4-ベンズアミド、N,N-ジメチル-2-ベンズアミン、N,N-
ジメチル-3-ベンズアミド、及びN,N-ジメチル-4-ベンズアミドから選択される。
【０１０９】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、R7は
、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NR
dC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、N
RdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S
)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキ
ル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3
〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C
6〜10アリール、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3
、4又は5個の置換基で場合によって置換されている5〜10員ヘテロアリールであり、このC
1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロ
アルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリ
ール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個
のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１１０】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、R7は
、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NR
dC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、N
RdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S
)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキ
ル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3
〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C
6〜10アリール、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3
、4又は5個の置換基で場合によって置換されているピリジルであり、このC1〜6アルキル
、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、
3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11
アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で
場合によって置換されている。
【０１１１】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、R7は
、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルから選択され、それぞれが、ハロゲン、CN、オ
キソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)N
RbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRd
S(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)
NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキ
ル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル
、3〜6員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ナフチル、
C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3、4又は5個の置換
基で場合によって置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキ
ニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3
〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロア
リール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１１２】
一部の実施形態において、化合物は、式IXの化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化１４】
0006470224.tif 000016
【０１１３】
(式中、rは、0、1、2、3又は4であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rf、X及びmは
、本明細書中で定義された通りである)である。
【０１１４】
一部の実施形態において、化合物は、式X(a)又はX(b)の化合物又は薬学的に許容される
その塩:
【化１５】
0006470224.tif 000017
【化１６】
0006470224.tif 000018
【０１１５】
(式中、rは、0、1、2、3又は4であり、R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf及びXは、本明細書中
で定義された通りである)である。
【０１１６】
一部の実施形態において、化合物は、式XI(a)又はXI(b)の化合物又は薬学的に許容され
るその塩:
【化１７】
0006470224.tif 000019
【０１１７】
(式中、Rm及びRnは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びC1〜6アルキルから選択され
、rは、0、1、2、3又は4であり、R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf及びXは、本明細書中で定
義された通りである)である。
【０１１８】
式XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnは、それぞれ水素であ
る。
【０１１９】
式XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnは、それぞれハロゲン
である。
【０１２０】
式XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnは、それぞれフッ素で
ある。
【０１２１】
式XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnのうちの一方は水素で
あり、他方はハロゲンである。このような化合物の一部の実施形態において、ハロゲン及
びピリジル環は、シクロブチル環上で互いに対してtrans配置にある。このような化合物
の一部の実施形態において、ハロゲン及びピリジル環は、シクロブチル環上で互いに対し
てcis配置にある。
【０１２２】
式XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Rm及びRnのうちの一方は水素で
あり、他方はフッ素である。このような化合物の一部の実施形態において、フッ素及びピ
リジル環は、シクロブチル環上で互いに対してtrans配置にある。このような化合物の一
部の実施形態において、フッ素及びピリジル環は、シクロブチル環上で互いに対してcis
配置にある。
【０１２３】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、R7は
、ピリド-2-イル、3-フルオロ-ピリド-2-イル、4-フルオロ-ピリド-2-イル、5-フルオロ-
ピリド-2-イル、6-フルオロ-ピリド-2-イル、3-クロロ-ピリド-2-イル、4-クロロ-ピリド
-2-イル、5-クロロ-ピリド-2-イル、6-クロロ-ピリド-2-イル、3-シアノ-ピリド-2-イル
、4-シアノ-ピリド-2-イル、5-シアノ-ピリド-2-イル、6-シアノ-ピリド-2-イル、3-メチ
ル-ピリド-2-イル、4-メチル-ピリド-2-イル、5-メチル-ピリド-2-イル、6-メチル-ピリ
ド-2-イル、3-ジフルオロメチル-ピリド-2-イル、4-ジフルオロメチル-ピリド-2-イル、5
-ジフルオロメチル-ピリド-2-イル、6-ジフルオロメチル-ピリド-2-イル、3-トリフルオ
ロメチル-ピリド-2-イル、4-トリフルオロメチル-ピリド-2-イル、5-トリフルオロメチル
-ピリド-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピリド-2-イル、3-ヒドロキシメチル-ピリド-2-
イル、4-ヒドロキシメチル-ピリド-2-イル、5-ヒドロキシメチル-ピリド-2-イル、6-ヒド
ロキシメチル-ピリド-2-イル、3-アミノメチル-ピリド-2-イル、4-アミノメチル-ピリド-
2-イル、5-アミノメチル-ピリド-2-イル、6-アミノメチル-ピリド-2-イル、3-ヒドロキシ
-ピリド-2-イル、4-ヒドロキシ-ピリド-2-イル、5-ヒドロキシ-ピリド-2-イル、6-ヒドロ
キシ-ピリド-2-イル、3-メトキシ-ピリド-2-イル、4-メトキシ-ピリド-2-イル、5-メトキ
シ-ピリド-2-イル、6-メトキシ-ピリド-2-イル、3-ジフルオロメトキシ-ピリド-2-イル、
4-ジフルオロメトキシ-ピリド-2-イル、5-ジフルオロメトキシ-ピリド-2-イル、6-ジフル
オロメトキシ-ピリド-2-イル、3-トリフルオロメトキシ-ピリド-2-イル、4-トリフルオロ
メトキシ-ピリド-2-イル、5-トリフルオロメトキシ-ピリド-2-イル、6-トリフルオロメト
キシ-ピリド-2-イル、3-メチルチオ-ピリド-2-イル、4-メチルチオ-ピリド-2-イル、5-メ
チルチオ-ピリド-2-イル、6-メチルチオ-ピリド-2-イル、3-カルボキサミド-ピリド-2-イ
ル、4-カルボキサミド-ピリド-2-イル、5-カルボキサミド-ピリド-2-イル、6-カルボキサ
ミド-ピリド-2-イル及び3-フルオロ-6-メチル-ピリド-2-イルから選択される。
【０１２４】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)又はV(b)の化合物の一部の実施形態において、R7は
、ピリド-3-イル、2-フルオロ-ピリド-3-イル、4-フルオロ-ピリド-3-イル、5-フルオロ-
ピリド-3-イル、6-フルオロ-ピリド-3-イル、2-クロロ-ピリド-3-イル、4-クロロ-ピリド
-3-イル、5-クロロ-ピリド-3-イル、6-クロロ-ピリド-3-イル、2-シアノ-ピリド-3-イル
、4-シアノ-ピリド-3-イル、5-シアノ-ピリド-3-イル、6-シアノ-ピリド-3-イル、2-メチ
ル-ピリド-3-イル、4-メチル-ピリド-3-イル、5-メチル-ピリド-3-イル、6-メチル-ピリ
ド-3-イル、2-ジフルオロメチル-ピリド-3-イル、4-ジフルオロメチル-ピリド-3-イル、5
-ジフルオロメチル-ピリド-3-イル、6-ジフルオロメチル-ピリド-3-イル、2-トリフルオ
ロメチル-ピリド-3-イル、4-トリフルオロメチル-ピリド-3-イル、5-トリフルオロメチル
-ピリド-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリド-3-イル、2-ヒドロキシメチル-ピリド-3-
イル、4-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル、5-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル、6-ヒド
ロキシメチル-ピリド-3-イル、2-アミノメチル-ピリド-3-イル、4-アミノメチル-ピリド-
3-イル、5-アミノメチル-ピリド-3-イル、6-アミノメチル-ピリド-3-イル、2-ヒドロキシ
-ピリド-3-イル、4-ヒドロキシ-ピリド-3-イル、5-ヒドロキシ-ピリド-3-イル、6-ヒドロ
キシ-ピリド-3-イル、2-メトキシ-ピリド-3-イル、4-メトキシ-ピリド-3-イル、5-メトキ
シ-ピリド-3-イル、6-メトキシ-ピリド-3-イル、2-ジフルオロメトキシ-ピリド-3-イル、
4-ジフルオロメトキシ-ピリド-3-イル、5-ジフルオロメトキシ-ピリド-3-イル、6-ジフル
オロメトキシ-ピリド-3-イル、2-トリフルオロメトキシ-ピリド-3-イル、4-トリフルオロ
メトキシ-ピリド-3-イル、5-トリフルオロメトキシ-ピリド-3-イル、6-トリフルオロメト
キシ-ピリド-3-イル、2-メチルチオ-ピリド-3-イル、4-メチルチオ-ピリド-3-イル、5-メ
チルチオ-ピリド-3-イル、6-メチルチオ-ピリド-3-イル、2-カルボキサミド-ピリド-3-イ
ル、4-カルボキサミド-ピリド-3-イル、5-カルボキサミド-ピリド-3-イル及び6-カルボキ
サミド-ピリド-3-イルから選択される。
【０１２５】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは、結合、-(CH2
)p-、-(CH2)pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pO(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)q-、-(CH2)pNRd(CH2)q-、-(
CH2)pC(O)O(CH2)q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-、-(CH2)pC(O)NRd(CH
2)q-、-(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-、及び-(CH2)pSO2NRd(CH2)q-か
ら選択される。
【０１２６】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは結合である。
【０１２７】
一部の実施形態において、化合物は、式XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XI
I(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の
化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化１８】
0006470224.tif 000020
【０１２８】
0006470224.tif 000021
【０１２９】
0006470224.tif 000022
【０１３０】
0006470224.tif 000023
【０１３１】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rf、Rm、Rn、m及びrは、本明細書中で定
義された通りである)である。
【０１３２】
式XII(c)の化合物の一部の実施形態において、R7は、ピペリジニルでもモルホリニルで
もない。式XII(c)の化合物の一部の実施形態において、R2が場合によって置換されている
フェニルの場合、R7はピペリジニルでもモルホリニルでもない。
【０１３３】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは、-O-である。
【０１３４】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは、-CH2O-及び-
OCH2-から選択される。
【０１３５】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは、-NRd-である
。
【０１３６】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは、-CH2NRd-及
び-NRdCH2-から選択される。
【０１３７】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは、-NRdC(O)-及
び-C(O)NRd-から選択される。
【０１３８】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは、-CH2NRdC(O)
-及び-C(O)NRdCH2-から選択される。
【０１３９】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員
ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール及び5〜10員ヘ
テロアリールから選択され、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(
O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC
(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(
S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra
、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra
、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(C
H2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2
〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2
)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3、
4又は5個の置換基で場合によって置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル
、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、
(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、
2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１４０】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、ハロゲン、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O
)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNR
dC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRd
C(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NR
bRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、
(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)n
SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(C
H2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)
nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3、4又は5個の置換基
で場合によって置換されているフェニルであり、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(C
H2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2
、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１４１】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、ハロゲン、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O
)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNR
dC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRd
C(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NR
bRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、
(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)n
SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(C
H2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)
nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される、1、2、3、4又は5個の置換
基で置換されているフェニルであり、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アル
キニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェ
ニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又
は5個のRf置換基で場合によって置換されており、少なくとも1個の置換基は、メタ位で化
学結合している。
【０１４２】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、(CH2)nC(O)ORa及び(CH2)nC(O)NRbRcから選択される置換
基で置換されているフェニルであり、ハロゲン、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)n
OC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2
)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)
nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdS
O2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)O
Ra、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(C
H2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル
、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(
CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2又は3個のさらなる
置換基で場合によって置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6ア
ルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフ
ェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4
又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１４３】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)NHC1〜6ア
ルキル及びC(O)N(C1〜6アルキル)2から選択される置換基で置換されているフェニルであ
り、ハロゲン、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2又は3個のさら
なる置換基で場合によって置換されている。
【０１４４】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、(CH2)nC(O)ORa及び(CH2)nC(O)NRbRcから選択される置換
基でメタ位において置換されているフェニルであり、ハロゲン、CN、(CH2)nORa、(CH2)nO
C(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNR
dC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRd
C(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2
Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)R
a、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(
CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH
2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2又は
3個のさらなる置換基で場合によって置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケ
ニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキ
ル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが
、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１４５】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、(CH2)nC(O)ORa及び(CH2)nC(O)NRbRcから選択される置換
基でメタ位で置換されているフェニルであり、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキ
シ、CN、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2又は3個のさらなる置
換基で場合によって置換されている。
【０１４６】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)NHC1〜6ア
ルキル及びC(O)N(C1〜6アルキル)2から選択される置換基でメタ位において置換されてい
るフェニルであり、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、CN、C1〜6アルキル及び
C1〜6ハロアルキルから選択される1、2又は3個のさらなる置換基で場合によって置換され
ている。
【０１４７】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、(CH2)nNRdC(O)Raで置換されているフェニルであり、Ra
は、C1〜6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、ハロゲン、CN
、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbR
c、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc
、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(
CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、
(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc
、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロ
アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜
8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロア
リールから選択される1、2又は3個の置換基で場合によって置換されており、ハロゲン、C
N、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2
)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)
nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNR
dS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC
(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)
nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキ
ル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘ
テロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリー
ルから選択される1、2又は3個のさらなる置換基で場合によって置換されており、このC1
〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n
3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテ
ロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されてい
る。
【０１４８】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、(CH2)nNRdC(O)Raで置換されているフェニルであり、Ra
は、C1〜6アルキル、C1〜6アルキル-OH及びC1〜6アルキル-NH2から選択され、それぞれが
、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRb
Rc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNR
dSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nS
Ra、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル
、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテ
ロシクロアルキル、(CH2)nフェニル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、
2又は3個の置換基で場合によって置換されており、ハロゲン、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(
O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC
(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(
S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra
、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra
、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(C
H2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2
〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2
)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2又は3
個のさらなる置換基で場合によって置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニ
ル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル
、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1
、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１４９】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、3-ベンズアミド、N-メチル-3-ベンズアミド、N,N-ジメ
チル-3-ベンズアミド、4-フルオロ-3-ベンズアミド、N-メチル-4-フルオロ-3-ベンズアミ
ド、N,N-ジメチル-4-フルオロ-3-ベンズアミド、3-安息香酸、メチル-3-ベンゾエート、4
-フルオロ-3-安息香酸、及びメチル-4-フルオロ-3-ベンゾエートから選択される。
【０１５０】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(C
H2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、
(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(
CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)n
NRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC
(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra
、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキ
ニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニ
ル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3、4又は5個
の置換基で場合によって置換されている5〜10員ヘテロアリールであり、このC1〜6アルキ
ル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘ
テロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリー
ル基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１５１】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリア
ジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル
及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)
nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)n
NRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nN
RdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdS
O2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S
)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra
、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル
、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、
(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2
、3又は4個の置換基で場合によって置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニ
ル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル
、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1
、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１５２】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリア
ジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル
及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、(CH2)nC(O)ORa及び(CH2)nC(O)NRbRcから選
択される置換基で場合によって置換されており、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH
2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2
)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)
nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNR
dSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC
(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)R
a、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニ
ル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル
、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、
2又は3個のさらなる置換基で場合によって置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6ア
ルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロア
ルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞ
れが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１５３】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル及びトリ
アジルから選択され、それぞれが、(CH2)nC(O)NRbRcで場合によって置換されている。
【０１５４】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、(CH2)nC(O)NRbR
cで場合によって置換されている。
【０１５５】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル及びトリ
アジルから選択され、それぞれが、(CH2)nC(O)NH2で場合によって置換されている。
【０１５６】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、それぞれ、(CH2)nC(O)NH2で場合によって置換されてい
る、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル
、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及
びテトラゾリルから選択される。
【０１５７】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリア
ジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル
及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、(CH2)nNRdC(O)Raで場合によって置換され
ており、ここで、RaはC1〜6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれ
が、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)N
RbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)n
NRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nN
RdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra
、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、
(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6ア
ルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロア
ルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2
)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2又は3個の置換基で場合によって置換されて
おり、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアル
キル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n
5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置
換されている。
【０１５８】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル及びトリ
アジルから選択され、それぞれが、(CH2)nNRdC(O)Raで場合によって置換されており、こ
こで、RaはC1〜6アルキル、C1〜6アルキル-OH及びC1〜6アルキル-NH2から選択され、それ
ぞれが、ハロゲン、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc
、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdS
O2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nSRa
、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C
2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシ
クロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから
選択される1、2又は3個の置換基で場合によって置換されている。
【０１５９】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、(CH2)nNRdC(O)R
aで場合によって置換されており、ここで、RaはC1〜6アルキル、C1〜6アルキル-OH及びC1
〜6アルキル-NH2から選択され、それぞれが、ハロゲン、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra
、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)O
Ra、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC
(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C
1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シ
クロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及
び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2又は3個の置換基で場合によって置換
されている。
【０１６０】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベン
ズオキサゾリル及びベンゾイソオキサゾリルから選択され、それぞれが、ハロゲン、CN、
オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc
、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc
、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(
CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、
(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc
、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロ
アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜
8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロア
リールから選択される1、2、3又は4個の置換基で場合によって置換されており、このC1〜
6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3
〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロ
アリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている
。
【０１６１】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、1H-インダゾール-6-イル、1H-インダゾール-5-イル、1H
-インダゾール-4-イル、3-アミノ(1H-インダゾール-5-イル)、3-アミノ(1H-インダゾール
-6-イル)、3-アミノ(1H-インダゾール-7-イル)、1-メチル(1H-インダゾール-6-イル)、3-
メチル(1H-インダゾール-6-イル)、3-アミノ-1-メチル(1H-インダゾール-5-イル)、3-シ
アノ(1H-インダゾール-5-イル)、3-カルボキサミド(1H-インダゾール-5-イル)、3-カルボ
キサミジン(1H-インダゾール-5-イル)、3-ビニル(1H-インダゾール-5-イル)、3-エチル(1
H-インダゾール-5-イル)、3-アセトアミド(1H-インダゾール-5-イル)、3-メチルスルホニ
ルアミン(1H-インダゾール-5-イル)、3-メトキシカルボキサミド(1H-インダゾール-5-イ
ル)、3-メチルアミノ(1H-インダゾール-5-イル)、3-ジメチルアミノ(1H-インダゾール-5-
イル)、3-エチルアミノ(1H-インダゾール-5-イル)、3-(2-アミノエチル)アミノ(1H-イン
ダゾール-5-イル)、3-(2-ヒドロキシエチル)アミノ(1H-インダゾール-5-イル)、3-[(メチ
ルエチル)アミノ](1H-インダゾール-5-イル)、6-ベンゾイミダゾール-5-イル、6-(2-メチ
ルベンゾイミダゾール-5-イル)、2-アミノベンゾイミダゾール-5-イル、2-ヒドロキシベ
ンゾイミダゾール-5-イル、2-アセトアミドベンゾイミダゾール-5-イル、3-アミノベンゾ
[3,4-d]イソオキサゾール-5-イル、3-アミノベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル、3-アミ
ノベンゾ[d]イソオキサゾール-7-イル、2-メチルベンゾオキサゾール-5-イル及び2-メチ
ルベンゾオキサゾール-6-イルから選択される。
【０１６２】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、3〜6員ヘテロシクロアルキル及び3〜6員ヘテロシクロア
ルケニルから選択され、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra
、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)O
Ra、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)OR
a、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(C
H2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH
2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nS
O2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6ア
ルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフ
ェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3、4又
は5個の置換基で場合によって置換されており、このC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C
2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH
2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、
3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１６３】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R2は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ
、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)
nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)n
NRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRd
S(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(
O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)n
SRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル
、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテ
ロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール
から選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、このC1〜6ア
ルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8
員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロア
リール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１６４】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、R2はNRbRcであり
、Rb及びRcは、本明細書中で定義された通りである。
【０１６５】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、R2はNRbRcであり
、Rb及びRcのうちの一方は、水素であり、他方は、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合
によって置換されているC1〜6アルキルである。
【０１６６】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは-C(O)-であり
、R2はNRbRcであり、Rb及びRcは、本明細書中で定義された通りである。
【０１６７】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは-C(O)-であり
、R2はNRbRcであり、Rb及びRcのうちの一方は、水素であり、他方は、1、2、3、4又は5個
のRf置換基で場合によって置換されているC1〜6アルキルである。
【０１６８】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは-(CH2)p-であ
り、R2はNRbRcであり、Rb及びRcは、本明細書中で定義された通りである。
【０１６９】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)又はXI(b)の化合物の一部の実施形態において、Xは-(CH2)p-であ
り、R2はNRbRcであり、Rb及びRcのうちの一方は、水素であり、他方は、1、2、3、4又は5
個のRf置換基で場合によって置換されているC1〜6アルキルである。
【０１７０】
一部の実施形態において、X、R2及びR3は、これらが結合している炭素原子と一緒にな
って、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有
し、1個又は複数の二重結合を場合によって含有し、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合
によって置換されている、5〜6員環を形成している。
【０１７１】
一部の実施形態において、化合物は、式XIIIの化合物又は薬学的に許容されるその塩:
【化１９】
0006470224.tif 000024
【０１７２】
(式中、Aは、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合によっ
て含有し、1個又は複数の二重結合を場合によって含有する5又は6員環であり、tは、0、1
、2、3又は4であり、R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rf及びmは、本明細書中で定義された
通りである)である。
【０１７３】
式XIIIの化合物の一部の実施形態において、環Aは、それが結合しているピリダジン環
と一緒になって、シンノリン、ピリド[2,3-c]ピリダジン、ピリド[3,4-c]ピリダジン、ピ
リド[4,3-c]ピリダジン、ピリド[3,2-c]ピリダジン、5,6,7,8-テトラヒドロシンノリン、
5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-c]ピリダジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-c]ピ
リダジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-c]ピリダジン、5,6,7,8-テトラヒドロピリ
ド[3,2-c]ピリダジン、チエノ[2,3-c]ピリダジン、チアゾロ[5,4-c]ピリダジン、7H-ピロ
ロ[2,3-c]ピリダジン、7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン、チエノ[3,2-c]ピリダジン、チア
ゾロ[4,5-c]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、5H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン
、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリダジン、1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリダジン、3H-[1,2,3]トリアゾ
ロ[4,5-c]ピリダジン、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、6,7-ジヒドロ-5H-ピ
ロロ[3,4-c]ピリダジン、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン及び6,7-ジヒドロ-5
H-シクロペンタ[c]ピリダジンから選択される基を形成しており、それぞれが、1、2、3、
4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている。
【０１７４】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)又はXIIIの化
合物の一部の実施形態において、R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロ
アルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリー
ルから選択される。
【０１７５】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)又はXIIIの化
合物の一部の実施形態において、R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロ
アルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、NH2、NHC1〜6アルキル及びN(C1〜6アルキル
)2から選択される。
【０１７６】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)又はXIIIの化
合物の一部の実施形態において、R1は、水素、ハロゲン、CN、CF3及びメチルから選択さ
れる。
【０１７７】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)又はXIIIの化
合物の一部の実施形態において、R1は、水素である。
【０１７８】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R3は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキ
ル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから
選択される。
【０１７９】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R3は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキ
ル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、NH2、NHC1〜6アルキル及びN(C1〜6アルキル)2から
選択される。
【０１８０】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R3は、水素、ハロゲン、CN、CF3及びメチルから選択される。
【０１８１】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R3は、水素である。
【０１８２】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R1及びR3は、それぞれ水素である。
【０１８３】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)又はXIIIの化
合物の一部の実施形態において、R4は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)
Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、及びSO2Raから選択される。
【０１８４】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)又はXII(o)の化合物の
一部の実施形態において、R4は、水素である。
【０１８５】
式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、
IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XI
I(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)又はXIIIの化
合物の一部の実施形態において、R1、R3及びR4は、それぞれ水素である。
【０１８６】
式I、III、IV(b)、V(b)、VI、VII(b)、VIII(b)、IX、X(b)、XI(b)、XII(a)、XII(c)、X
II(e)、XII(f)、XII(h)、XII(j)、XII(k)、XII(m)、XII(o)又はXIIIの化合物の一部の実
施形態において、R8及びR9は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びC1〜
6アルキルから選択される。
【０１８７】
式I、III、IV(b)、V(b)、VI、VII(b)、VIII(b)、IX、X(b)、XI(b)、XII(a)、XII(c)、X
II(e)、XII(f)、XII(h)、XII(j)、XII(k)、XII(m)、XII(o)又はXIIIの化合物の一部の実
施形態において、R8及びR9は、出現ごとに、それぞれ水素である。
【０１８８】
一部の実施形態において、化合物は、表2の化合物又は薬学的に許容されるその塩から
選択される。
【０１８９】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、骨格筋サルコメアの
収縮を調節する。具体的には、化合物は、速骨格筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン
、トロポニンC、トロポニンI、及びトロポニンT、並びにそのフラグメント及びアイソフ
ォームのうちの1個又は複数を介して、速骨格筋サルコメアのトロポニン複合体を調節す
る。この文脈で使用する場合、「調節する」は、活性の増加又は低減のいずれかを意味す
る。ある場合には、本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物は速骨格筋ミオシ
ン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンC、トロポニンI、及びトロポニンT、並びに
そのフラグメント及びアイソフォームのうちの1個又は複数を増強させる(すなわち、活性
を増加させる)。他の場合、本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物は、速骨格
筋ミオシン、アクチン、トロポミオシン、トロポニンC、トロポニンI、及びトロポニンT
、並びにそのフラグメント及びアイソフォームのうちの1個又は複数を阻害する(すなわち
、活性を低減させる)。
【０１９０】
前臨床状況及び臨床状況の両方において、速骨格筋トロポニン複合体のアクチベーター
は、神経刺激に対する速骨格筋の応答を増幅し、結果として、最大より低い筋の活性化に
おける筋力の発生の増加が生じることが示された(例えば、Russell et al., “The Fast 
Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal Muscle Force in vitr
o and in situ", 2009 Experimental Biology Conference, New Orleans, LA, April 200
9を参照)。速骨格筋トロポニン複合体のアクチベーターは、カルシウムに対する、及び生
きている筋肉における刺激の頻度に対するスキンド骨格筋線維の感受性を増加させ、その
結果これらそれぞれが、最大より低い筋の活性化の際に筋力の発生を増加させることが示
された。このようなアクチベーターはまた、正常な状態及び低酸素状態において、筋肉疲
労を低下させ、及び/又は疲労までの全期間を増加させることが示された(例えば、Russel
l et al., “The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Increases Skeletal
Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ", 5th Cachexia Con
ference, Barcelona, Spain, December 2009; Hinken et al., "The Fast Skeletal Trop
onin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascul
ar Insufficiency", Society for Vascular Medicine's 2010 Annual Meeting: 21st Ann
ual Scientific Sessions, Cleveland, OH, April 2010を参照)。神経インプットに応答
した筋力の増加は、健常なヒトボランティアにおいても実証されてきた(例えば、Hansen 
et al., “CK-2017357, a Novel Activator of Fast Skeletal Muscle, Increases Isome
tric Force Evoked by Electrical Stimulation of the Anterior Tibialis Muscle in H
ealthy Male Subjects", Society for Neuroscience 40th Annual Meeting: Neuroscienc
e 2010, November 2010を参照)。筋機能のさらなる前臨床モデルの研究では、速骨格筋ト
ロポニン複合体のアクチベーターはまた、筋力及び/又は持久力の増加を引き起こすこと
が示唆されている。これら薬品作用学的特性は、この作用メカニズムが、例えば神経筋機
能が障害されているような状態における用途を有し得ることを示唆している。
【０１９１】
それを必要とする患者における速骨格筋の効率を向上させるための方法であって、速骨
格筋線維又はサルコメアのトロポニン複合体に選択的に結合する本明細書中に記載及び/
又は開示されている化合物又は組成物の有効量を前記患者に投与するステップを含む方法
が提供される。一部の実施形態において、本明細書中に開示及び/又は記載されている化
合物は、速骨格筋線維又はサルコメアを活性化する。一部の実施形態において、本明細書
中に開示及び/又は記載されている化合物の投与は、速骨格筋の出力の増加を生じる。一
部の実施形態において、本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物の投与は、化
合物で未治療の速骨格筋線維又はサルコメアと比較して、速骨格筋線維又はサルコメアの
カルシウムイオンに対する感受性の増加を生じる。一部の実施形態において、本明細書中
に開示及び/又は記載されている化合物の投与は、カルシウムイオン濃度を低下させ、速
骨格筋ミオシンをアクチンに結合させる。一部の実施形態において、本明細書中に開示及
び/又は記載されている化合物の投与は、筋肉活性化の最大より低いレベルにおいて、速
骨格筋線維に、より大きな程度にまで力を生成させることになる。
【０１９２】
より低カルシウムイオン濃度に応答して力を発生させるために、速骨格筋線維を感作す
る方法であって、速骨格筋線維を、速骨格筋サルコメア内のトロポニン複合体に選択的に
結合する本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物又は組成物に接触させるステ
ップを含む方法もまた提供される。一部の実施形態において、速骨格筋線維を化合物に接
触させることによって、未治療の速骨格筋線維よりも低いカルシウムイオン濃度で速骨格
筋線維の活性化が生じる。一部の実施形態において、速骨格筋線維を化合物に接触させる
ことによって、未治療の速骨格筋線維と比較して、より低いカルシウムイオン濃度でより
大きな力が生成される。
【０１９３】
それを必要とする患者における速骨格筋の疲労までの時間を増加させるための方法であ
って、速骨格筋線維を、速骨格筋線維のトロポニン複合体に選択的に結合する、本明細書
中に記載及び/又は開示されている化合物又は組成物に接触させるステップを含む方法も
また提供される。一部の実施形態において、化合物は、結合することによって、速骨格筋
線維を活性化するリガンド-トロポニン-カルシウムイオン複合体を形成する。一部の実施
形態において、複合体の形成及び/又は速骨格筋線維の活性化は、同様のカルシウムイオ
ン濃度と接触させた未治療の速骨格筋線維と比較して、疲労に対する力が増強し、及び/
又は疲労までの時間が増加する。
【０１９４】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び医薬組成物は、インビボで速骨
格筋サルコメアの収縮を調節することが可能であり、ヒトと動物の両方の疾患において用
途を有することができる。調節は、これらだけに限らないが、以下のいくつかの状態又は
疾患において望ましい:1)神経筋障害、例えば筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症
(SMA)、末梢神経障害及び重症筋無力症など、2)随意筋の障害、例えば筋ジストロフィー
、ミオパシー及び筋肉消耗状態を含めた、例えば筋肉減少症及びカヘキシー症候群(例え
ば癌、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)など、及び慢性腎疾患/透析などの疾患により引
き起こされるカヘキシー症候群)、及びリハビリテーション関連の欠損、例えば手術から
の回復(例えば手術後の筋力低下)長引く床上安静又は脳卒中リハビリテーションに伴うも
のなど、3)中枢神経系(CNS)障害(筋力低下、萎縮及び疲労が顕著な症状であるもの)、例
えば多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中及び脊椎損傷など、並びに4)全身性障害から
起こる筋肉の症状、例えば末梢血管疾患(PVD)又は末梢動脈疾患(PAD)(例えば、跛行)、メ
タボリックシンドローム、慢性疲労症候群、肥満及び加齢による虚弱などを含む。
【０１９５】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、神経筋疾患、すなわ
ち、神経-筋肉単位の任意の部分に影響を及ぼす疾患を治療するために使用することがで
きる。神経筋疾患として以下が挙げられる、例えば:1)運動単位の疾患、これだけに限ら
ないが以下を含む:延髄及び原発性側索硬化症(PLS)変異型を含めた筋萎縮性側索硬化症(A
LS);脊髄性筋萎縮症タイプ1〜4;Kennedy症候群;ポリオ後症候群;運動ニューロパチー、例
えば、重症疾患多発神経障害を含む;伝導ブロックを有する多巣性運動ニューロパチー;シ
ャルコーマリートゥース病及び他の遺伝性運動及び感覚ニューロパチー;並びにギランバ
レー症候群、2)神経筋接合部の障害、例えば、重症筋無力症、Lambert-Eaton筋無力症候
群、及び薬物又は毒素による持続性神経筋遮断を含む;並びに3)末梢神経障害、例えば急
性の炎症性脱髄性多発性神経障害、糖尿病性ニューロパチー、慢性の炎症性脱髄性多発性
神経障害、外傷性末梢神経病変、ハンセン病のニューロパチー、血管炎性ニューロパチー
、皮膚筋炎/多発性筋炎並びにフリードライヒ運動失調症のニューロパチーなど。
【０１９６】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、随意筋の障害を治療
するために使用することができる。随意筋の障害として以下が挙げられる:1)筋ジストロ
フィー(例えば、デュシェンヌ型、ベッカー型、肢帯筋、顔面肩甲上腕型、肢帯筋、Emery
-Dreyfus型、眼咽頭及び先天性筋ジストロフィーを含む);及び2)ミオパシー、例えばネマ
リンミオパシー、セントラルコア病、先天性ミオパシー、ミトコンドリア性ミオパシー、
急性ミオパシー;炎症性ミオパシー(例えば皮膚筋炎/多発性筋炎及び封入体筋炎など)、内
分泌性ミオパシー(例えば甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下に伴うものなど)、クッシ
ング症候群若しくはクッシング病又はアジソン症候群若しくはアジソン病及び下垂体障害
、代謝性ミオパシー(例えば糖原貯蔵障害、例えば、マッカードル病、ポンペ病など)、薬
物誘発性ミオパシー(スタチン、抗レトロウイルス薬物、ステロイドミオパシー)拘束性肺
疾患、サルコイドーシス、シュワルツヤンペル症候群、限局性筋萎縮症、及び遠位型ミオ
パシーなど。
【０１９７】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、筋萎縮性側索硬化症(
ALS)を治療するために使用することができる。ALSは、一般的に中年期以降に起こり(年齢
50+)、初期の脚弱から運動麻痺及び死へと急速に進行する疾患である。診断後の一般的な
推定寿命は、3〜5年である。大部分のALS患者に対して疾患の原因は、知られていないが(
自発的形態と呼ばれる)、ごく一部の患者は、遺伝的形態(家族性)の疾患を有する。この
状態は、明白でない原因により運動ニューロンの進行性の死を引き起こす。生き残ってい
る運動単位は、より多くの線維を刺激することにより(出芽と呼ばれる)死んでゆく運動単
位の埋め合わせをしようと試みるが、続いて筋肉に協調及び疲労の問題が生じる傾向が高
いことから、筋機能は、部分的にしか修正できない。最終的に生き残っている運動ニュー
ロンは死に、その結果影響を受けた筋肉の完全な運動麻痺が生じる。疾患は一般的に致命
的で、横隔膜への刺激が最終的に失われ、その結果呼吸不全が生じる。ALSに対する現在
の治療の選択肢は限られている。
【０１９８】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、脊髄性筋萎縮症(SMA)
を治療するために使用することができる。SMAは、運動ニューロンの生存及び健康状態に
必要であるようである、タンパク質、SMN1の変異を介して生じる遺伝的障害である。この
疾患は、大多数の患者が年齢11〜12才までしか生存しないので、小児において最も一般的
である。現在、SMAに対する利用可能な治療は存在しない。
【０１９９】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、重症筋無力症を治療
するために使用することができる。重症筋無力症は、慢性の自己免疫性神経筋疾患であり
、この疾患では身体が抗体を作り、この抗体が、神経筋接合部においてシグナル伝達に関
与するタンパク質を遮断、変化又は破壊し、よって筋収縮の発生を阻止する。これらのタ
ンパク質として、ニコチン性アセチルコリン受容体(AChR)、又はあまり多くはないが、AC
hRクラスタリングに関与している筋特異的チロシンキナーゼ(MuSK)が挙げられる(例えば
、Drachman, N. Eng. J. of Med., 330:1797-1810, 1994を参照)。この疾患は、身体の骨
格筋(随意筋)の衰弱の程度を変化させることを特徴とする。重症筋無力症の特徴は、活動
期間中に増加し、安静期間の後で改善する筋力低下である。重症筋無力症は、いずれかの
随意筋に影響を及ぼし得るが、特定の筋肉、例えば、眼及び眼瞼の運動、表情、咀嚼、会
話、及び嚥下を制御する筋肉などが、常にではないが、多くの場合、障害に関係している
。呼吸並びに首及び手足の運動を制御する筋肉もまた影響され得る。ほとんどの場合、最
初に注目すべき症状は、眼筋の衰弱である。他の場合、嚥下困難、不明瞭発語が、最初の
徴候となり得る。重症筋無力症に関与した筋力低下の程度は、患者の間で大きく異なり、
限局型、眼筋に限定されるもの(眼筋無力症)から、多くの筋肉(呼吸を制御するものも時
には含まれる)が影響を受ける、重症の形態又は全身性の形態までの範囲に至る。タイプ
及び重症度が異なる症状として、一方又は両方の眼瞼の下垂(眼瞼下垂)、眼の運動を制御
する筋肉衰弱による霧視又は複視(二重視)、不安定歩行又はあひる歩行、腕、手、指、脚
、及び首の衰弱、表情の変化、嚥下困難及び息切れ、並びに発語障害(構語障害)を挙げる
ことができる。一般的な衰弱は、約85%の患者において生じる。
【０２００】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、筋肉減少症、例えば
、加齢又は疾患(例えばHIV感染)に伴う筋肉減少症を治療するために使用することができ
る。筋肉減少症は、骨格筋の質量、質、及び強度の損失を特徴とする。臨床的に、骨格筋
組織質量の低下(筋萎縮)は、老齢の個人の虚弱の原因となる。ヒト男性において、筋肉量
は、50〜80才の間の年齢において三分の一低下する。高齢者において、長期に渡る入院は
、さらなる非活動性萎縮をもたらす可能性があり、自立生活のための能力の潜在的損失及
び続いて起こる肉体的な衰えへとつながる。さらに肉体的な老化プロセスは、除脂肪体重
の顕著な低下及び体幹部肥満性の増加を含めて、身体組成に深い影響を及ぼす。全体的な
肥満性及び脂肪の分布の変化は、多くの一般的な加齢関連の疾患、例えば高血圧、耐糖能
障害及び糖尿病、異脂肪血症、及びアテローム硬化型循環器疾患などにおいて重要な因子
であるように思われる。さらに、年齢に伴う筋肉量の減少、及びその後の強度及び持久力
の減少は、機能性の損失、依存性及び能力障害に対する重大な決定要因となり得る可能性
がある。筋力低下もまた、高齢者を転倒しやすくさせ、その結果として生じる罹患率及び
死亡率の主要な因子である。
【０２０１】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、カヘキシーを治療す
るために使用することができる。カヘキシーは、多くの場合癌又は他の重大な疾患又は状
態に伴う状態であり(例えば、慢性閉塞性肺疾患、心不全、慢性腎疾患、腎透析)、脂肪組
織及び骨格筋の欠失による、進行性の体重減少、筋萎縮及び疲労を特徴とする。
【０２０２】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、筋ジストロフィーを
治療するために使用することができる。筋ジストロフィーは、進行性の筋力低下、筋線維
の破壊及び再分化、並びに線維性及び脂肪性の結合組織による、筋線維の最終的な置き換
えを特徴とすることができる。
【０２０３】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、手術後の筋力低下を
治療するために使用することができ、この手術後の筋力低下とは、外科手術の後に続いて
起こる1個又は複数の筋肉強度の低下である。衰弱は、全身性(すなわち全身の衰弱)であ
るか、又は特定の領域、身体の側面、手足、又は筋肉に特定されることもある。
【０２０４】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、外傷後の筋力低下を
治療するために使用することができ、この外傷後の筋力低下とは、外傷の発生(例えば身
体内の傷害)に続く1個又は複数の筋肉の強度の低下である。衰弱は、全身性(すなわち全
身の衰弱)であるか、又は特定の領域、身体の側面、手足、又は筋肉に特定されることも
ある。
【０２０５】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、末梢血管疾患(PVD)又
は末梢動脈疾患(PAD)により生成される筋力低下並びに疲労を治療するために使用するこ
とができる。末梢血管疾患は、脳及び心臓の外側の循環系の疾患又は障害である。末梢動
脈閉塞疾患(PAOD)としても知られている末梢動脈疾患(PAD)は、PVDの一形態であり、動脈
、通常脚又は腕へとつながっている動脈の部分的又は全体的遮断である。PVD及び/又はPA
Dは、例えば、アテローム性動脈硬化症、狭窄へとつながる炎症過程、塞栓/血栓の形成、
又は疾患(例えば、糖尿病)、感染若しくは傷害による血管の損傷から生じ得る。PVD及び/
又はPADは、急性若しくは慢性のいずれかの虚血、通常脚の虚血の原因となり得る。PVD及
び/又はPADの症状として、疼痛、衰弱、無感覚、若しくは血流の低下(跛行)による筋肉の
筋けいれん、筋痛、痛み、激痛、運動の間に生じ、短時間の安静(間欠性跛行)により緩和
する無感覚若しくは疲労、安静時の間の疼痛(安静時疼痛)及び生物学的組織損失(壊疽)が
挙げられる。PVD及び/又はPADの症状は、多くの場合腓筋において生じるが、症状はまた
他の筋肉、例えば大腿部又は臀部などにおいても観察することができる。PVD及び/又はPA
Dに対するリスクファクターとして、年齢、肥満、デスクワーク中心の生活(sedentary li
festyle)、喫煙、糖尿病、高血圧、及び高コレステロール(すなわち、高LDL、及び/又は
高トリグリセリド及び/又は低HDL)が挙げられる。冠動脈心疾患又は心発作若しくは脳卒
中の病歴を有する人々は一般的に、PVD及び/又はPADに罹患する頻度もより高い。速骨格
筋トロポニン複合体のアクチベーターは、血管不全のインビトロモデル及びインサイツモ
デルにおいて、筋肉疲労を低下させ、及び/又は疲労までの全期間を増加させることを示
した(例えば、Russell et al., “The Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357,
Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ
", 5th Cachexia Conference, Barcelona, Spain, December 2009; Hinken et al., "Th
e Fast Skeletal Troponin Activator, CK-2017357, Reduces Muscle Fatigue in an in 
situ Model of Vascular Insufficiency", Society for Vascular Medicine's 2010 Annu
al Meeting: 21st Annual Scientific Sessions, Cleveland, OH, April 2010を参照)。
【０２０６】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、虚弱の症状、例えば
、老化に伴う虚弱を治療するために使用することができる。虚弱は、意図的でない体重減
少、筋力低下、遅い歩行スピード、極度の消耗、及び低い身体活動性のうちの1個又は複
数を特徴とする。
【０２０７】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、消耗症候群による筋
力低下及び/又は疲労を治療するために使用することができ、これは、慢性の発熱及び下
痢に伴う不随意な体重減少を特徴とする状態である。ある場合には、消耗症候群を有する
患者は、1カ月でベースライン体重の10%を失う。
【０２０８】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、骨格筋組織の構造的
及び/又は機能的異常により引き起こされる筋肉の疾患及び状態を治療するために使用す
ることができ、これには、筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、先天性ミオパシ
ー、遠位型ミオパシー、他のミオパシー(例えば、筋細線維、封入体)、筋緊張症候群、イ
オンチャネル筋肉疾患、悪性高熱、代謝性ミオパシー、先天性筋無力症候群、筋肉減少症
、筋萎縮及びカヘキシーが含まれる。
【０２０９】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物はまた、ニューロンの機
能不全若しくは伝達によって生じる筋肉の機能不全により引き起こされる疾患及び状態を
治療するために使用することができ、これには、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、
遺伝性失調、遺伝性の運動ニューロパチー及び感覚ニューロパチー、遺伝性対麻痺、脳卒
中、多発性硬化症、運動障害を有する脳傷害、脊髄傷害、アルツハイマー疾患、運動障害
を有するパーキンソン病、重症筋無力症並びにランバートイートン症候群が含まれる。
【０２１０】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物はまた、内分泌性及び/又
は代謝性失調症によって生じるCNS、脊髄若しくは筋肉機能不全により引き起こされる疾
患及び状態を治療するために使用することができ、これには、末梢動脈疾患に続発する跛
行、甲状腺機能低下、副甲状腺機能亢進症若しくは副甲状腺機能低下症、糖尿病、副腎機
能不全、下垂体機能不全並びに酸/塩基の不均衡が含まれる。
【０２１１】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、単独で、又は上述の
障害の治療において有用な他の治療法及び/若しくは治療薬と組み合わせて投与すること
ができる。
【０２１２】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、ALSを治療するための
1個又は複数の他の治療法と組み合わせることができる。適切な治療法の例として、リル
ゾール、バクロフェン、ジアゼパム、トリヘキシフェニジル及びアミトリプチリンが挙げ
られる。一部の実施形態において、本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及
び組成物は、ALSに罹っている被験体を治療するためにリルゾールと組み合わせる。
【０２１３】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、重症筋無力症を治療
するための1個又は複数の他の治療法と組み合わせることができる。適切な治療法の例と
して、以下が挙げられる:抗コリンエステラーゼ物質の投与(例えば、ネオスチスグミン、
ピリドスチグミン)、これは、神経筋の伝達の改善を助け、筋肉強度を増加させる;免疫抑
制薬物の投与(例えば、プレドニゾン、シクロスポリン、アザチオプリン、ミコフェノー
ル酸モフェチル)、これは、異常な抗体の生成を抑制することによって筋肉強度を改善す
る;胸腺摘出術(すなわち、多くの場合重症筋無力症患者において異常である胸腺分泌腺の
外科的除去);プラスマフェレーシス;及び静脈内免疫グロブリン。
【０２１４】
本明細書中に記載及び/又は開示されている化合物及び組成物は、PVD又はPAD(例えば、
跛行)を治療するための1個又は複数の他の治療法と組み合わせることができる。PVD及びP
ADの治療は、一般的に、例えば喫煙中止、血圧の制御、糖尿病の制御、及び運動などによ
り、動脈血流を増加させることを対象とする。治療としてはまた、例えば歩行距離を改善
する助けとなる薬(例えば、シロスタゾール、ペントキシフィリン)、抗血小板性物質(例
えば、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル)、抗凝固剤(例えば、ヘパリン、低分
子ヘパリン、ワルファリン、エノキサパリン)血栓溶解剤、抗高血圧剤(例えば、利尿剤、
ACE阻害剤、カルシウムチャネル拮抗薬、βブロッカー、アンジオテンシンII受容体アン
タゴニスト)、及びコレステロール低下剤(例えば、スタチン)などの薬剤を挙げることが
できる。一部の患者においては、血管形成、ステント、又は手術(例えば、バイパス手術
又はアテローム性動脈硬化巣を除去するための手術)が必要なこともある。
【０２１５】
適切な治療薬として、例えば、抗肥満薬、抗筋肉減少症の薬剤、抗筋肉消耗薬、抗虚弱
薬、抗カヘキシー薬、抗筋肉けいれん薬、手術後及び外傷後の筋力低下に対する薬剤、及
び抗神経筋疾患の薬剤が挙げられる。
【０２１６】
適切な追加の治療薬として、例えば、オーリスタット、シブトラミン、ジエチルプロピ
オン、フェンテルミン、ベンズアフェタミン、フェンジメトラジン、エストロゲン、エス
トラジオール、レボノルゲストレル、酢酸ノルエチンドロン、吉草酸エストラジオール、
エチニルエストラジオール、ノルゲスチメート、抱合型エストロゲン、エステル化エスト
ロゲン、酢酸メドロキシプロゲステロン、テストステロン、インシュリン由来増殖因子、
ヒト成長ホルモン、リルゾール、カンナビジオール、プレドニゾン、アルブテロール、非
ステロイド性抗炎症剤、及びボツリヌス毒素が挙げられる。
【０２１７】
他の適切な治療薬として、TRH、ジエチルスチルベステロール、テオフィリン、エンケ
ファリン、E系列のプロスタグランジン、米国特許第3,239,345号に開示されている化合物
(例えば、ゼラノール)、米国特許第4,036,979号に開示されている化合物(例えば、スルベ
ノクス)、米国特許第4,411,890号に開示されているペプチド、成長ホルモン分泌促進物質
、例えばGHRP-6、GHRP-1など(米国特許第4,411,890号並びに国際公開第89/07110号及び国
際公開第89/07111号で開示)、GHRP-2(国際公開第93/04081号で開示)、NN703(Novo Nordis
k)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)及びB-HT920、成長ホルモン放
出因子及びその類似体、成長ホルモン及びその類似体、並びにIGF-1及びIGF-2を含めたソ
マトメジン、アルファ-アドレナリンアゴニスト、例えばクロニジンなど、又はセロトニ
ン5-HTDアゴニスト、例えばスマトリプタンなど、ソマトスタチン又はその放出を阻害す
る薬剤、例えばフィゾスチグミン、ピリドスチグミンなど、上皮小体ホルモン、PTH(1-34
)、並びにビスホスホネート、例えばMK-217(アレンドロネート)などが挙げられる。
【０２１８】
さらなる他の適切な治療薬として、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲ
ン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン又はラロキシフェンなど、他のアンドロ
ゲン受容体モジュレーター、例えばEdwards, J. P. et. al., Bio. Med. Chem. Let., 9,
1003-1008 (1999)及びHamann, L. G. et. al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999)に
開示されたものなど、及びプロゲステロン受容体アゴニスト(「PRA」)、例えばレボノル
ゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)などが挙げられる。
【０２１９】
他の適切な治療薬として、同化剤、例えば選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(S
ARM);アクチビン受容体経路のアンタゴニスト、例えば抗ミオスタチン抗体又は可溶性ア
クチビン受容体のおとり、ACE-031(Acceleron Pharmaceuticals、可溶性アクチビン受容
体タイプIIBアンタゴニストを含む)、MYO-027/PFE-3446879(Wyeth/Pfizer、抗体ミオスタ
チン阻害剤)、AMG-745(Amgen、ペプチボディミオスタチン阻害剤)、並びにActRIIBのおと
り受容体(Zhou et al., Cell, 142, 531-543, August 20, 2010を参照);並びにアナボリ
ックステロイドなどが挙げられる。
【０２２０】
さらなる他の適切な治療薬として、P2阻害剤、例えば米国特許第6,548,529号で開示さ
れているものなど、PPARγアンタゴニスト、PPARδアゴニスト、β3アドレナリンアゴニ
スト、例えばAJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)、又はCP331648(Pfizer)、他の
β3アゴニスト、米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983
号並びに第5,488,064号に開示されているものなど、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタ
ット又はATL-962(Alizyme)、セロトニン(及びドーパミン)再取込み阻害剤、例えばシブト
ラミン、トピラメート(Johnson & Johnson)又はアキソキン(Regeneron)、甲状腺受容体β
薬、例えば甲状腺受容体リガンド、国際公開第97/21993号、国際公開第99/00353号、並び
に英国特許第98/284425号に開示されたものなど、並びに食欲抑制剤、例えばデキサンフ
ェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン又はマジンドールなどが挙げら
れる。
【０２２１】
さらなる他の適切な治療薬として、HIV及びAIDS治療法、例えば硫酸インジナビル、サ
キナビル、メシル酸サキナビル、リトナビル、ラミブジン、ジドブジン、ラミブジン/ジ
ドブジンの組合せ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、及び酢酸メゲストロールが
挙げられる。
【０２２２】
さらなる他の適切な治療薬として、再吸収阻害剤、ホルモン補充療法、ビタミンD類似
体、元素カルシウム及びカルシウムサプリメント、カテプシンK阻害剤、MMP阻害剤、ビト
ロネクチン受容体アンタゴニスト、SrcSH2アンタゴニスト、液胞型H+-ATPase阻害剤、イ
プリフラボン、フルオリド、チボロン、プロスタノイド、17-βヒドロキシステロイドデ
ヒドロゲナーゼ阻害剤及びSrcキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【０２２３】
上記治療薬は、本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物及び組成物と組み合
わせて採用した場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)で示されたような量、
又はさもなければ当業者により決定されたような量で使用することができる。
【０２２４】
本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物及び組成物は、治療有効投与量、例
えば、疾患状態に対して治療を提供するのに十分な投与量で投与される。ヒト投与量レベ
ルは、本明細書中に記載されている化学物質に対して最適化されるべきであり、一般的に
一日量は、体重の約0.05〜100mg/kg、一部の実施形態において、体重の約0.10〜10.0mg/k
g、及び一部の実施形態において、体重の約0.15〜1.0mg/kgの範囲である。よって、70kg
の人間への投与に対して、一部の実施形態において、投与量の範囲は、一日当たり約3.5
〜7000mgであり、一部の実施形態において、一日当たり約7.0〜700.0mgであり、一部の実
施形態において、一日当たり約10.0〜100.0mgである。投与する化学物質の量は、例えば
、治療を受ける被験体及び疾患状態、病気の重症度、投与の方法及びスケジュール、並び
に処方する内科医の判断に依存することになる。化合物薬動学にそれぞれ依存して、例え
ば、経口投与に対する例示的投与量の範囲は、一日当たり約70mg〜約700mgであり、例示
的静脈内投与の投与量は、一日当たり約70mg〜約700mgである。
【０２２５】
本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物及び組成物の投与は、任意の一般に
認められた、治療薬に対する投与形式、例えば、これらだけに限らないが、経口、舌下、
皮下、非経口、静脈内、鼻腔内、局所的、経皮的、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸、
又は眼内の投与を含めた投与形式を介することができる。一部の実施形態において、化合
物又は組成物は、経口的に、又は静脈内に投与される。一部の実施形態において、本明細
書中に開示及び/又は記載されている化合物又は組成物は、経口的に投与する。
【０２２６】
薬学的に許容される組成物として、固体、半固体、液体並びにエアゾール剤形、例えば
錠剤、カプセル剤、散剤、液体、懸濁剤、坐剤、並びにエアゾール剤の形態が挙げられる
。本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物はまた、長期投与、及び/又は所定の
速度でのパルス投与のための、持続放出又は制御放出の剤形(例えば、制御放出/持続放出
ピル、デポー注射、浸透圧ポンプ、又は経皮的(エレクトロトランスポートを含む)パッチ
形態)で投与することができる。一部の実施形態において、組成物は、正確な投与量を単
回投与するのに適した単位剤形で提供される。
【０２２７】
本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物は、単独で又は1個又は複数の従来の
薬学的担体又は賦形剤(例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、ナトリウムクロスカルメロ
ース、グルコース、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウム)と組み合わせて投与すること
ができる。所望する場合、医薬組成物はまた、微量な非毒性の補助物質、例えば湿潤剤、
乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シク
ロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイ
ン酸トリエタノールアミン)も含有することができる。一般的に、意図した投与形式に応
じて、医薬組成物は、約0.005%〜95重量%、又は約0.5%〜50重量%の本明細書中に開示及び
/又は記載されている化合物を含有することになる。このような剤形の実際の調製方法は
、知られているか、又は当業者には明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutic
al Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaを参照されたい。
【０２２８】
一部の実施形態において、組成物は、ピル又は錠剤の形態を取ることになり、よってこ
の組成物は、本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物と共に、1個又は複数の希
釈剤(例えば、ラクトース、ショ糖、第二リン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム)、及び/又は結合剤(例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体)を含有し得る。他の固体剤形とし
て、ゼラチンカプセル剤内に封入された散剤、マルメ(marume)、液剤又は懸濁剤(例えば
、プロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中)が挙げられる。
【０２２９】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば本明細書中に開示及び/又は記載されてい
る化合物及び溶液剤又は懸濁剤を形成するための、場合による担体(例えば、水、生理食
塩水、水性のブドウ糖、グリセロール、グリコール、エタノールなど)中の薬学的添加剤
を、溶解、分散又は懸濁させることなどにより、調製することができる。注射剤は、従来
の形態、すなわち、液体の溶液剤又は懸濁剤として、乳剤として、又は注射前に液体中に
溶解又は懸濁させるのに適した固体の形態のいずれかで調製することができる。このよう
な非経口組成物中に含有される化合物のパーセンテージは、例えば化合物の物理的性質、
化合物の活性及び被験体の必要性に依存する。しかし、有効成分の溶液中のパーセンテー
ジ0.01%〜10%は、利用可能であり、組成物が、その後別の濃度へと希釈されることになる
固体の場合には、より高くてもよい。一部の実施形態において、組成物は、溶液中の本明
細書中に開示及び/又は記載されている化合物、約0.2〜2%で構成されることになる。
【０２３０】
本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物の医薬組成物はまた、ネブライザー
用のエアゾール剤又は溶液剤として、又は、単独で若しくは不活性担体、例えばラクトー
スなどと組み合わせて吹送法用の超微粒散剤として、呼吸器に投与することができる。こ
のような場合、医薬組成物の粒子は、50ミクロン未満、又は一部の実施形態において、10
ミクロン未満の直径を有してもよい。
【０２３１】
さらに、医薬組成物は、本明細書中に開示及び/又は記載されている化合物及び1個又は
複数の追加の薬剤、医薬品、補助剤などを含むことができる。適切な薬剤及び医薬品は、
本明細書中に記載されているものを含む。
【０２３２】
以下の実施例は、本明細書中に記載されている本発明をより完全に記載する役目を果た
す。これら実施例は、本発明の真の範囲を限定するという役目を果たすものでは決してな
く、むしろ例示目的のために提供されることを理解されたい。
【実施例１】
【０２３３】
N-(5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-イ
ンダゾール-3-イル)アセトアミドの調製
【化２０】
0006470224.tif 000025
【０２３４】
6-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-アミン。(2-(4
-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン(27g、160mmol、1.6当量)、3,6-ジクロ
ロピリダジン(15g、100mmol、1.0当量)及びK2CO3(42g、302mmol、3.0当量)のイソプロパ
ノール(15mL)中溶液を100℃で36時間撹拌した。冷却した混合物を、水とEtOAcの間に分割
し、有機の画分をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。EtOAc/ヘキサンの30〜75%勾
配を使用したシリカゲル上での部分的な精製によって、所望の生成物を得た(29.6g、103%
)。これをさらなる精製なしに使用した。
【化２１】
0006470224.tif 000026
【０２３５】
2-フルオロ-5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)ベンゾニトリル。6-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)ピリダジ
ン-3-アミン(5.0g、23mmol、1.0当量)及びK2CO3(9.4g、68mmol、3.0当量)のジオキサン(3
5mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2(1.7g、2.3mmol、0.1当量)及び3-シアノ-4-フルオロフェニル
ボロン酸(5.0g、30mmol、1.3当量)を添加した。この混合物を80℃で3時間撹拌し、その後
これを室温まで冷却させておき、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。CH3CN/水の勾配を使用した逆相HPLCに
より、残渣を精製することによって、所望の生成物を得た(5.3g、63%)。
【化２２】
0006470224.tif 000027
【０２３６】
5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-イン
ダゾール-3-アミン。2-フルオロ-5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミ
ノ)ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル(0.53g、1.5mmol、1.0当量)のn-ブタノール(10mL)
中溶液に、ヒドラジン一水和物(1.0mL、32mmol、20当量)を添加した。この混合物を110℃
で2時間撹拌し、続いて真空中で溶媒を蒸発させた。5%MeOH/DCMを溶離液として使用した
分取TLCプレート上での精製によって、所望の生成物を得た(195mg、36%)、m/z=377.1[M+H
]。
【化２３】
0006470224.tif 000028
【０２３７】
N-(5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-
インダゾール-3-イル)アセトアミド。5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル
アミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(50mg、133μmol)のピリジン(1mL
)中溶液に、塩化アセチル(9.5μL、133μmol)を添加した。この混合物を15分間撹拌し、
濃縮し、CH3CN/水の勾配を使用した逆相クロマトグラフィーで精製することによって、25
mgの白色の固体を生成した、m/z=419.9[M+H]。
【実施例２】
【０２３８】
N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリダジン-3
-アミンの調製
【化２４】
0006470224.tif 000029
【０２３９】
ステップ1:ピラゾール(3.69g、25mmol、1.0当量)のNMP(25mL)中溶液に、水素化ナトリ
ウム(鉱油中60%分散液、1.5g、38mmol、1.5当量)を添加した。この混合物を15分間撹拌し
、続いて3,6-ジクロロピリダジンを添加した(3.02g、25mmol、1.0当量)。この反応混合物
を1.5時間撹拌し、次いで水(50mL)及び酢酸エチル(100mL)で希釈した。分液ロートに移し
、撹拌した後、有機層を水層から分離し、次いでブラインで洗浄した(3×50mL)。次いで
有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料の黄褐色の固体と
して、3.89gの3-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリダジンを得た。これを次のステッ
プでそのまま使用した。
【０２４０】
ステップ2:5mLのマイクロ波バイアルに、3-クロロ-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリダジ
ン(320mg、1.8mmol、1.0当量)、2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン(38
6mg、2.3mmol、1.3当量)、ジイソプロピルエチルアミン(620μL、3.6mmol、2.0当量)、及
びNMP(4mL)を添加した。この反応物をマイクロ波反応器内で250℃に加熱し、15分間撹拌
した。一部(約三分の一)の反応物を、逆相クロマトグラフィー、次いでシリカゲルクロマ
トグラフィー(10%MeOH/DCM)で精製することによって、61mgのN-(2-(4-フルオロフェニル)
-2-メチルプロピル)-6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリダジン-3-アミンを得た、m/z=312.1[
M+H]。
【実施例３】
【０２４１】
5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-オ
キサジアゾール-2(3H)-オンの調製
【化２５】
0006470224.tif 000030
【０２４２】
メチル6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-カルボキシ
レート。25mLの丸底フラスコに、メチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレート(0.50g
、2.90mmol、1.0当量)、2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン(0.60g、3.
6mmol、1.2当量)、炭酸カリウム(300mg、2.2mmol、0.75当量)、及びイソプロパノール(3m
L)を添加した。この反応混合物を撹拌し、120℃で12時間加熱した。次いでこの反応物を
、セライトを介して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAC/ヘキ
サン)で精製することによって、オフホワイト色の泡として、360mg(43%)のメチル6-(2-(4
-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-カルボキシレートを生成し
た。
【化２６】
0006470224.tif 000031
【０２４３】
5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1,3,4-
オキサジアゾール-2(3H)-オン。25mLの丸底フラスコに、メチル6-(2-(4-フルオロフェニ
ル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-カルボキシレート(100mg、0.3mmol、1.0当量
)、ヒドラジン水和物(1mL)、及びエタノール(5mL)を添加した。この反応物を2時間還流さ
せ、濃縮させた。次いでN,N'-カルボニルジイミダゾール(100mg、0.6mmol、2.0当量)及び
DMF(1mL)をこの粗生成物に添加し、この反応物を1.5時間90℃に加熱した。この反応混合
物をそのまま逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として
、72mg(67%)の5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンを生成した、m/z=330.0[M+H]。
【実施例４】
【０２４４】
6-(2-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)
ピリダジン-3-アミンの調製
【化２７】
0006470224.tif 000032
【０２４５】
2-ブロモ-1-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル
)エタノン。6-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-アミ
ン(300mg、1.1mmol、1.0当量)及びジオキサン(5mL)を、マイクロ波バイアルに添加し、こ
の混合物が均質になるまで超音波処理を加えた。次いで、トリブチル(1-エトキシビニル)
スタンナン(475μL、1.4mmol、1.3当量)及びtrans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(30mg、0.04mmol、0.03当量)を添加し、この反応物をマイクロ波反応器内
で、150℃で20分間加熱した。この反応物を濃縮し、EtOAc(25mL)中に溶解し、2.0Mフッ化
カリウム(5mL)と混合した。この混合物を、セライトを介して濾過し、次いで水で洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗原料の固体を50%THF/水(4mL)中に再溶
解し、続いてNBS(300mg、1.7mmol、1.5当量)を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し
、次いでブライン(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で希釈した。分液ロートに移し、撹拌した
後、有機層を水層から分離させた。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮す
ることによって、茶色の油を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOA
C/ヘキサン)で精製することによって、オレンジ色の油として、270mgの2-ブロモ-1-(6-(2
-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エタノンを得た。
【化２８】
0006470224.tif 000033
【０２４６】
N-(4-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-
イミダゾール-2-イル)アセトアミド。3mLのマイクロ波反応バイアルに、2-ブロモ-1-(6-(
2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エタノン(125mg、
0.3mmol、1.0当量)、アセチルグアニジン(90mg、0.6mmol、2.0当量)及びアセトニトリル(
2mL)を添加した。この反応物をマイクロ波反応器内で、100℃で13分間加熱した。この反
応物を濾過し、逆相カラムクロマトグラフィーでそのまま精製することによって、白色の
固体として、N-(4-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-
イル)-1H-イミダゾール-2-イル)アセトアミド(70mg)を生成した。m/z=369.2[M+H]+。
【化２９】
0006470224.tif 000034
【０２４７】
6-(2-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル
)ピリダジン-3-アミン。10mLの丸底フラスコに、N-(4-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メ
チルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)アセトアミド(22mg、
59μmol)、濃縮HCl(100μL)及びメタノール(1mL)を添加した。この反応物を12時間還流さ
せ、次いで濃縮し、EtOAc(10mL)中に再溶解し、飽和炭酸ナトリウム(2×10mL)及びブライ
ン(1×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、淡黄色の固体として
、8mg(42%)の6-(2-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチ
ルプロピル)ピリダジン-3-アミンを生成した、m/z=327.2[M+H]。
【実施例５】
【０２４８】
6-(5-アミノ-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)ピ
リダジン-3-アミンの調製
【化３０】
0006470224.tif 000035
【０２４９】
20ドラムバイアルに、2-ブロモ-1-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミ
ノ)ピリダジン-3-イル)エタノン(13mg、35μmol、1.0当量)、シアン化ナトリウム(25mg、
500μmol、15.0当量)及びエタノール(1mL)を添加した。この反応混合物を30分間60℃に加
熱した。室温まで冷却後、この反応物を濾過した。次いでヒドラジン水和物(250μL)を添
加し、この反応混合物を2時間100℃に加熱した。この反応物を濾過し、逆相カラムクロマ
トグラフィーでそのまま精製することによって、白色の固体として、6-(5-アミノ-1H-ピ
ラゾール-3-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-アミン(
2mg)を生成した、m/z=327.2[M+H]。
【実施例６】
【０２５０】
6-エチル-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-アミンの調製
【化３１】
0006470224.tif 000036
【０２５１】
ステップ1:5mLのマイクロ波反応バイアルに、6-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-
メチルプロピル)ピリダジン-3-アミン(123mg、441μmol、1.0当量)、2,4,6-トリビニル-1
,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(159mg、661μmol、1.5当量)、Cl2Pd(dppf)(54mg、6
6μmol、0.15当量)、炭酸カリウム(182mg、1.32mmol、3当量)、及びジオキサン(21mL)を
添加した。この反応物をマイクロ波反応器内で、140℃で12分間加熱し、次いで水(20mL)
及び酢酸エチル(50mL)で希釈した。分液ロートに移し、撹拌した後、有機層を水層から分
離し、次いでブラインで洗浄した(1×20mL)。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過
し、濃縮することによって、粗原料固体を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(20〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、白色の固体として、50mg(46%)
のN-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-6-ビニルピリダジン-3-アミンを得た
。
【０２５２】
ステップ2:ステップ1からの単離生成物を、エタノール(10mL)中に溶解し、20ドラムバ
イアルに移した。次いで、パラジウム(炭素上10%、10mg)を添加し、この反応物を、水素6
0psi下で3日間撹拌した。次いでこの反応物を濾過し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラ
フィーで精製することによって、透明な油として、3mg(10%)の6-エチル-N-(2-(4-フルオ
ロフェニル)-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-アミンを生成した、m/z=274[M+H]。
【実施例７】
【０２５３】
2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)
プロパン-2-オールの調製
【化３２】
0006470224.tif 000037
【０２５４】
メチル6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-
カルボキシレート。20ドラムバイアルに、メチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレー
ト(510mg、2.7mmol、1.0当量)、(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メタンア
ミン(738mg、4mmol、1.5当量)、DIPEA(0.7mL、4mmol、1.5当量)、及びNMP(2mL)を添加し
た。この反応物を120℃で40分間加熱し、次いで水(20mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈し
た。分液ロートに移し、撹拌した後、有機層を水層から分離し、次いでブラインで洗浄し
た(1×20mL)。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗
原料の固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜100%EtOAc/ヘキサ
ン)で精製することによって、白色の固体として、440mg(48%)のメチル6-((1-(3-フルオロ
ピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-カルボキシレートを得た。m
/z=331.1[M+H]+。
【化３３】
0006470224.tif 000038
【０２５５】
2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)プロパン-2-オール。一部の単離したメチル6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シク
ロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-カルボキシレート(99mg、0.3mmol、1.0当量)をTHF
(10mL)中に溶解し、20ドラムバイアルに移した。この混合物を0℃に冷却し、MeMgBr(Et2O
中3M、0.5mL、1.5mmol、5当量)を添加した。この反応物をrtまで温めておき、次いで15分
間撹拌した。この反応混合物を、EtOAc(30mL)と飽和塩化アンモニウム(15mL)の混合物に
注ぎ入れた。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗
原料の固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/CH2Cl2)で
精製することによって、白色の散剤として、42mg(43%)の2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-
2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)プロパン-2-オールを得た。m/z=
317[M+H]+。
【実施例８】
【０２５６】
1-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)
エタノンの調製
【化３４】
0006470224.tif 000039
【０２５７】
6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-カルボ
ニトリル。20ドラムバイアルに、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(1.0g、7.2mmol
、1.0当量)、(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メタンアミン(1.36g、7.6mm
ol、1.05当量)、トリエチルアミン(2.1mL、14.4mmol、2.0当量)、及びNMP(2mL)を添加し
た。この反応物を130℃で12時間加熱し、次いで水(20mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈し
た。分液ロートに移し、撹拌した後、有機層を水層から分離し、次いでブラインで洗浄し
た(1×20mL)。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗
原料の固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20〜30%EtOAc/ヘキサン
)で精製することによって、507mg(25%)の6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチ
ル)メチルアミノ)ピリダジン-3-カルボニトリルを得た。m/z=284[M+H]+。
【化３５】
0006470224.tif 000040
【０２５８】
1-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)エタノン。6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジ
ン-3-カルボニトリル(500mg、1.8mmol、1.0当量)を、THF(4.5mL)中に溶解し、20ドラムバ
イアルに移した。この混合物を0℃に冷却し、MeMgBr(1.8mL、5.3mmolの、Et2O中3M溶液、
2.9当量)を添加した。この反応物をこの温度で15分間撹拌した。この反応混合物を氷水に
注ぎ入れ、2Nの水性の塩酸でpH2まで酸性化し、次いでEtOAc(30mL)で抽出した。次いで有
機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料の固体を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製することに
よって、白色の散剤として、104mg(18%)の1-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロ
ブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エタノンを得た。m/z=301.1[M+H]+。
【実施例９】
【０２５９】
N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-6-(ピリジン-2-イル)ピリダジン-3-アミ
ンの調製
【化３６】
0006470224.tif 000041
【０２６０】
25mL丸底フラスコに、2-ブロモピリジン(500mg、3.2mmol、1.0当量)、ホウ酸トリイソ
プロピル(654mg、3.5mmol、1.1当量)、及び80%トルエン/THF混合物(16mL)を添加した。こ
の混合物を-78℃に冷却した。10分間の撹拌後、n-BuLi(1.7mL、3.48mmol、1.1当量の2.0M
/ヘキサン溶液)を1時間に渡りゆっくりと添加した。添加完了後、この反応混合物を30分
間撹拌し、rtまで温めておき、一晩撹拌した。次いでこの反応物を100℃で濃縮し、真空
中で2時間乾燥させた。この粗原料の固体100mgに、マイクロ波バイアル内で、6-クロロ-N
-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)ピリダジン-3-アミン(70mg、0.25mmol)、P
d2dba3(10mg、0.011mmol)、PO(tBu)3(5mg、0.030mmol)、フッ化カリウム(43mg、0.75mmol
)、及びジオキサン(0.75mL)を添加した。この反応物を窒素で5分間脱気し、次いでマイク
ロ波反応器内で、160℃で15分間加熱した。次いでこの反応物を濃縮し、EtOAc(25mL)中に
溶解し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフ
ィーで精製することによって、白色の固体として、5mgのN-(2-(4-フルオロフェニル)-2-
メチルプロピル)-6-(ピリジン-2-イル)ピリダジン-3-アミンを得た。m/z=323.1[M+H]+。
【実施例１０】
【０２６１】
6-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)ニコチンア
ミドの調製
【化３７】
0006470224.tif 000042
【０２６２】
20ドラムバイアルに、2-ブロモ-5-シアノピリジン(182mg、1.0mmol、1.0当量)、ヘキサ
メチル二スズ(639mg、1.1mmol、1.1当量)、Cl2Pd(Ph3P)2(91mg、0.13mmol、0.13当量)、
トリフェニルアルシン(34mg、0.11mmol、0.11当量)、及びジオキサン(7mL)を添加した。
この反応混合物を撹拌し、12時間8℃に加熱した。次いでこの反応物を濃縮し、続いてter
t-ブチル6-ブロモピリダジン-3-イル(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)カルバ
メート(423mg、1.0mmol、1.0当量)、Pd(Ph3P)4(172mg、0.15mmol、0.15当量)、及びDMF(3
.3mL)を添加した。この反応物を撹拌し、3時間100℃に加熱した。室温まで冷却後、この
反応物を水性フッ化カリウム(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し(20mL)、ブラインで洗
浄した(20mL)。次いで有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することによって、粗原
料のtert-ブチル6-(5-シアノピリジン-2-イル)ピリダジン-3-イル(2-(4-フルオロフェニ
ル)-2-メチルプロピル)カルバメートを得た。
【０２６３】
20ドラムバイアルに、粗原料tert-ブチル6-(5-シアノピリジン-2-イル)ピリダジン-3-
イル(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)カルバメート、過酸化水素(2mL)、及び
炭酸カリウム(150mg)を添加した。この反応物を30分間撹拌し、次いで水(20mL)及び酢酸
エチル(50mL)で希釈した。分液ロートに移し、撹拌した後、有機層を水層から分離し、次
いでブラインで洗浄した(20mL)。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する
ことによって、粗原料の固体を得た。これをその後4NのHCl/ジオキサン(1mL)で処理した
。この反応物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、水性の重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢
酸エチルで抽出した(20mL)。次いで有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することに
よって、粗原料の固体を得た。これを逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによ
って、10mgの6-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)ニコチンアミドを得た、m/z=366.1[M+H]。
【実施例１１】
【０２６４】
6-(2-アミノピリジン-3-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル
)ピリダジン-3-アミンの調製
【化３８】
0006470224.tif 000043
【０２６５】
N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)-6-(2-メトキシピリジン-3-
イル)ピリダジン-3-アミン。20ドラムバイアルに、6-クロロ-N-((1-(3-フルオロピリジン
-2-イル)シクロブチル)メチル)ピリダジン-3-アミン(1.8g、6.23mmol、1.0当量)、2-メト
キシピリジン-3-イルボロン酸(1.0g、6.54mmol、1.1当量)、Cl2Pd(dppf)(350mg、0.43mmo
l、0.07当量)、2M炭酸カリウム(8mL、15.5mmol、2.5当量)、及びジオキサン(21mL)を添加
した。この反応物を撹拌し、2時間90℃に加熱し、次いで水(20mL)及び酢酸エチル(50mL)
で希釈した。分液ロートに移し、撹拌した後、有機層を水層から分離し、次いで塩化リチ
ウム(1×20mL)で洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すること
によって、粗原料の固体を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
ることによって、オフホワイト色の固体として、N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シ
クロブチル)メチル)-6-(2-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン(1.7g、77%)を
得た。
【化３９】
0006470224.tif 000044
【０２６６】
6-(2-クロロピリジン-3-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチ
ル)ピリダジン-3-アミン。50mL丸底フラスコに、N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シ
クロブチル)メチル)-6-(2-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミン(1.7g、4.7mmo
l)、濃塩酸(15mL)、及びメタノール(15mL)を添加した。この反応物を90℃に加熱し、12時
間撹拌した。この反応物を濃縮し、飽和炭酸カリウム(20mL)の添加を介してpH11とし、次
いで酢酸エチル(50mL)で希釈した。分液ロートに移し、撹拌した後、有機層を水層から分
離し、塩化リチウム(1×20mL)で洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し
、濃縮することによって、黄褐色の散剤として、3-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)
シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-オール(1.6g、95%)を得た。
単離生成物(1.3g、3.7mmol、1.0当量)を100mL丸底フラスコに移し、続いてオキシ三塩化
リン(24mL)とDMF(8mL)の混合物を添加した。この反応物を90℃に加熱し、6時間撹拌した
。この反応物を濃縮し、ガスの発生が停止するまで、飽和重炭酸ナトリウムと塩化リチウ
ムの50%混合物で慎重にクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出した(100mL)。次い
で合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として、1.2g(88%)の6-(2-クロ
ロピリジン-3-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)ピリダジ
ン-3-アミンを得た。
【化４０】
0006470224.tif 000045
【０２６７】
6-(2-アミノピリジン-3-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチ
ル)ピリダジン-3-アミン。5mLマイクロ波反応容器に、6-(2-クロロピリジン-3-イル)-N-(
(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)ピリダジン-3-アミン(750mg、2.0
mmol)、ヒドラジン水和物(1mL)、及びジオキサン(4mL)を添加した。この反応物を、マイ
クロ波反応器内で15分間160℃に加熱し、次いで酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブラインで
洗浄した(20mL)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料
の固体を得た。これを、逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホ
ワイト色の固体として、150mgのN-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチ
ル)-6-(2-ヒドラジニルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンを得た。次いで単離生成物
をメタノール中に溶解し、約1mLのラネーニッケルの水中懸濁物を含有するバイアルに添
加した。次いでこの混合物を水素50psi下で、2時間撹拌した。次いでこの反応物を濾過し
、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固
体として、10mg(88%)の6-(2-アミノピリジン-3-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イ
ル)シクロブチル)メチル)ピリダジン-3-アミンを得た、m/z=351.1[M+H]。
【実施例１２】
【０２６８】
N1-(5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-
イル)-1H-インダゾール-3-イル)エタン-1,2-ジアミンの調製
【化４１】
0006470224.tif 000046
【０２６９】
ベンジル2-(2-フルオロ-5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル
アミノ)ピリダジン-3-イル)ベンズアミド)エチルカルバメート。20ドラムバイアルに、2-
フルオロ-5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジ
ン-3-イル)安息香酸(320mg、0.8mmol、1.0当量)、ベンジル2-アミノエチルカルバメート(
242mg、1.0mmol、1.3当量)、HOBt(141mg、1.0mmol、1.3当量)、EDCHCl(200mg、1.0mmol、
1.3当量)、DIPEA(550μL、3.8当量)及びCH2Cl2(5mL)を添加した。この反応物を4時間撹拌
し、次いで濃縮し、次いでシリカゲルカラム(50%〜100%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製
することによって、白色の泡として、230mg(50%)のベンジル2-(2-フルオロ-5-(6-((1-(3-
フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)ベンズアミド
)エチルカルバメートを生成した。
【化４２】
0006470224.tif 000047
【０２７０】
ベンジル2-(2-フルオロ-5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル
アミノ)ピリダジン-3-イル)フェニルチオアミド)エチルカルバメート。ベンジル2-(2-フ
ルオロ-5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-
3-イル)ベンズアミド)エチルカルバメート(230mg、0.5mmol、1当量)を含有する20ドラム
バイアル内に、Lawesson試薬(162mg、0.4mmol、0.8当量)及びジオキサン(10mL)を添加し
た。この反応物を100℃に加熱し、1時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルカラム(35%〜
100%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製することによって、淡黄色の油として、203mg(86%)
のベンジル2-(2-フルオロ-5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル
アミノ)ピリダジン-3-イル)フェニルチオアミド)エチルカルバメートを得た。
【化４３】
0006470224.tif 000048
【０２７１】
ベンジル2-(5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリ
ダジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)エチルカルバメート。単離したベンジル
2-(2-フルオロ-5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリ
ダジン-3-イル)フェニルチオアミド)エチル-カルバメートを、20ドラムバイアルに移し、
続いてヒドラジン水和物(0.1mL)及びジオキサン(2mL)を添加した。この反応物を100℃に
加熱し、12時間撹拌し、濃縮し、次いでシリカゲルカラム(5%〜10%MeOH/EtOAc)を使用し
て精製することによって、淡黄色の油として、48mg(25%)のベンジル2-(5-(6-((1-(3-フル
オロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-インダゾール
-3-イルアミノ)エチルカルバメートを生成した。
【化４４】
0006470224.tif 000049
【０２７２】
N1-(5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3
-イル)-1H-インダゾール-3-イル)エタン-1,2-ジアミン。ベンジル2-(5-(6-((1-(3-フルオ
ロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-インダゾール-3
-イルアミノ)エチルカルバメート(48mg、84μmol)をアセトニトリル(5mL)中に溶解し、TM
SI(0.5mL)を添加した。この反応物を15分間撹拌し、メタノール(15mL)で希釈し、濃縮し
、逆相カラムクロマトグラフィーでそのまま精製することによって、黄色の固体として、
20mg(88%)のN1-(5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピ
リダジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル)エタン-1,2-ジアミンを生成した、m/z=433[M
+H]。
【実施例１３】
【０２７３】
6-(5-アミノピリジン-2-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル
)ピリダジン-3-アミンの調製
【化４５】
0006470224.tif 000050
【０２７４】
2-ブロモ-5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン。25mL丸底フラスコに、5-ア
ミノ-2-ブロモピリジン(600mg、3.5mmol、1.0当量)、ヘキサン-2,5-ジオン(420mg、4.2mm
ol、1.2当量)、p-トルエンスルホン酸(5mg)、及びトルエン(3.5mL)を添加した。Dean-Sta
rkトラップを丸底フラスコの先端部に装着し、この反応混合物を2時間加熱還流させた。
次いでこの反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサ
ン)で精製することによって、660mg(76%)の2-ブロモ-5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イ
ル)ピリジンを得た。
【化４６】
0006470224.tif 000051
【０２７５】
tert-ブチル-6-(5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリダジン-3
-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。THF(8.5mL)
を、窒素大気下で-78℃に冷却した。tBuLi(1.7mL、2.9mmol、2.0当量)を添加し、続いて2
分間に渡り、2-ブロモ-5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン(370mg、1.47mmol
、1.0当量、2mLのTHF中に溶解)を添加した。この反応物を-78℃で45分間撹拌した。塩化
亜鉛(510mg、3.75mmol、2.5当量、5mLのTHF中に溶解)を添加し、この反応物をrtまで温め
ておき、3時間撹拌した。(t-Bu3P)2Pd(41mg、0.015mmol、0.10当量、5mLのTHF中に溶解)
及びt-ブチル6-クロロピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル
)メチル)カルバメート(393mg、0.1mmol、0.07当量、5mLのTHF中に溶解)を添加し、この反
応物を4時間還流させ、続いて重炭酸ナトリウム(20mL)で希釈し、酢酸エチル(40mL)で抽
出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料固体を得
た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%EtOAc/ヘキサン)で精製すること
によって、245mg(46%)のtert-ブチル6-(5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-
2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カル
バメートを得た。
【化４７】
0006470224.tif 000052
【０２７６】
6-(5-アミノピリジン-2-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチ
ル)ピリダジン-3-アミン。20ドラムバイアルに、tert-ブチル6-(5-(2,5-ジメチル-1H-ピ
ロール-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シ
クロブチル)メチル)カルバメート(245mg、0.5mmol)及びTFAとCH2Cl2の50%混合物5mLを添
加した。この反応物を15分間撹拌し、濃縮し、次いで重炭酸ナトリウム(20mL)で希釈し、
酢酸エチルで抽出した(40mL)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによ
って、粗原料の固体を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘ
キサン)で精製することによって、91mg(46%)の6-(5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)
ピリジン-2-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)ピリダジン
-3-アミンを得た。この生成物を、100mL丸底フラスコに移し、これにヒドロキシルアミン
塩酸塩(270mg)、トリエチルアミン(5mL)、及びエタノール(20mL)を添加した。この反応混
合物を一晩加熱還流し、次いで濃縮し、重炭酸ナトリウム(20mL)で希釈し、酢酸エチルで
抽出した(40mL)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料
の固体を得た。これを、逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、28mgの
6-(5-アミノピリジン-2-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル
)ピリダジン-3-アミンを生成した、m/z=351.2[M+H]。
【実施例１４】
【０２７７】
3-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル)
ベンズアミドの調製
【化４８】
0006470224.tif 000053
【０２７８】
6-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-5-メチルピリダジン-3-アミ
ン。(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン(5.5g、33mmol、1.8当量)、3,
6-ジクロロ-4-メチルピリダジン(3.0g、18mmol、1.0当量)及びK2CO3(5.1g、37mmol、2.0
当量)のイソプロパノール(7.5mL)中溶液を、窒素ブランケット下、100℃で18時間撹拌し
た。冷却した混合物を、水とEtOAcとの間に分割し、有機の画分を真空中で濃縮した。EtO
Ac/ヘキサンの20〜35%勾配を使用したシリカゲル上での精製により、黄色の油である所望
の生成物(0.80g、15%)を得た。これはHPLCにより、位置異性体の5:1混合物であることがH
PLCで決定された。
【化４９】
0006470224.tif 000054
【０２７９】
2-フルオロ-5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)-4-メチルピリダ
ジン-3-イル)ベンゾニトリル。6-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)
-5-メチルピリダジン-3-アミン(0.8g、2.7mmol、1.0当量)及び2Mの水性K2CO3(2.0mL、8.2
mmol、3.0当量)のジオキサン(14mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2(0.11g、0.14mmol、0.05当量)
及び3-シアノフェニルボロン酸(0.48g、3.3mmol、1.2当量)を添加した。この混合物を、
窒素ブランケット下、80℃で2時間撹拌した。これに続いて、もう100mg(0.68mmol、0.25
当量)のボロン酸及び30mg(0.037mmol、0.013当量)のPd(dppf)Cl2を添加し、100℃でもう1
時間加熱した。この混合物を室温まで冷却させておき、次いでEtOAcで希釈した。この溶
液を50%NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。20〜50%EtOAc/ヘキサ
ンの段階的勾配を使用して、残渣をシリカゲル上で精製することによって、単一の位置異
性体として所望の生成物を得た(850mg、86%)。
【化５０】
0006470224.tif 000055
【０２８０】
3-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)-4-メチルピリダジン-3-イル
)ベンズアミド。2-フルオロ-5-(6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)-4
-メチルピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル(0.80g、2.2mmol、1.0当量)、30%過酸化水素(
0.45mL、4.4mmol、2.0当量)、及びK2CO3(600mg、4.4mmol、2.0当量)のDMSO(9.0mL)中0℃
溶液を1時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaCl、水で洗浄し、飽和NaClで
再洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させた。20〜70%CH3CN/水の勾配を使用した逆相HPLCに
よる精製によって、黄色の固体として所望の生成物を得た(420mg、51%)。m/z=379.1[M+H]
+。
【実施例１５】
【０２８１】
3-(5-シアノ-6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)
ベンズアミドの調製
【化５１】
0006470224.tif 000056
【０２８２】
3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボキサミド。NH4OH(1.1mL、17mmol、1.2当量)及びジイ
ソプロピルエチルアミン(6.2mL、36mmol、2.1当量)のTHF(57mL)中溶液を、均質になるま
で超音波処理し、その後、DMAP(1.0g、14mmol、1.0当量)を添加した。次いで3,6-ジクロ
ロピリダジン-4-塩化カルボニル(3.0g、14mmol、1.0当量)を添加し、この溶液を室温で20
分間撹拌した。この溶液を濾過し、EtOAcと1MのKHSO4溶液の間に分割した。有機層をもう
一度1MのKHSO4及び飽和NaClで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾燥させることによっ
て、所望の生成物を得た(2.6g、96%)。
【化５２】
0006470224.tif 000057
【０２８３】
6-クロロ-3-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-4-カルボ
キサミド。実施例14の6-クロロ-N-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-5-メチ
ルピリダジン-3-アミンに対して使用した手順と同様の手順を使用して、CH3CN(54mL)中の
3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボキサミド(2.6g、13mmol、1.0当量)、(2-(4-フルオロフ
ェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン(2.5g、15mmol、1.1当量)、及びジイソプロピルエチ
ルアミン(2.8mL、16mmol、1.2当量)を60〜90℃で48時間加熱した。生成物を、100%EtOAc
を用いてシリカゲル上で精製することによって、黄色の泡状固体として所望の生成物を得
た(3.4g、78%)。
【化５３】
0006470224.tif 000058
【０２８４】
6-クロロ-3-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-4-カルボ
ニトリル。6-クロロ-3-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-4
-カルボキサミド(3.4g、11mmol、1.0当量)の一部に、室温でPOCl3(10mL)を添加した。こ
の混合物を還流で3時間撹拌し、次いで、NaHCO3を含有する氷水に注ぐことによって、こ
れをクエンチした。ジオキサン及びEtOAcを添加することによって、層の混合を促進した
。層を分離させ、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄した。有機物
をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発乾燥させた。10〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用
したシリカゲル上での精製により、黄色の油として、所望の生成物を生成した(0.60g、19
%)。
【化５４】
0006470224.tif 000059
【０２８５】
3-(5-シアノ-6-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル
)ベンズアミド。6-クロロ-3-(2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピルアミノ)ピリダ
ジン-4-カルボニトリル(550mg、1.8mmol、1.0当量)、3-アミノカルボニルフェニルボロン
酸、ピナコールエステル(330mg、2.0mmol、1.1当量)及び水性K2CO3(2.0M、5.0mL、5.4mmo
l、3.0当量)のジオキサン(18mL)中溶液に、Pd(dppf)Cl2(150mg、0.18mmol、0.1当量)を添
加した。この混合物をマイクロ波内で、120℃で10分間撹拌し、室温まで冷却させておい
た。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解した。溶液を濾過し、溶媒
をNa2SO4上で乾燥させた。40〜80%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したシリカゲル上での精
製によって、黄色の固体を得た。これをCH3CNでスラリー化し、黄色の固体として所望の
生成物を得た(30mg、4.3%)。m/z=390.2[M+H]+。
【実施例１６】
【０２８６】
(S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-アミンの調製
【化５５】
0006470224.tif 000060
【０２８７】
(S)-4-ベンジル-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オン。(S)-4-
ベンジルオキサゾリジン-2-オン(10g、58mmol、1.0当量)の100mLのTHF中冷却(-78℃)溶液
に、n-BuLi(40mL、ヘキサン中1.6M、64mmol、1.1当量)を滴下添加した。30分間撹拌後、4
-フルオロフェニルアセチルクロリド(10g、0.58mmol、1.0当量)を滴下添加した。さらに3
0分間撹拌後、この反応混合物を室温まで温めておいた。この反応物を飽和水性NH4Clでク
エンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル(10〜20%EtOAc/ヘキサン)によ
る精製で、粘性の油として表題化合物が提供された(14.7g、81%)。
【化５６】
0006470224.tif 000061
【０２８８】
(S)-4-ベンジル-3-((S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オン
。(S)-4-ベンジル-3-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)オキサゾリジン-2-オン(5.1g、1
6.3mmol、1.0当量)の乾燥THF(100mL)中室温溶液に、ヨードメタン(1.0mL、16.2mmol、1.0
当量)をシリンジで添加した。生成した混合物を-78℃に冷却し、NaHMDS(8.15mL、THF中2M
、16.3mmol、1.0当量)をシリンジで滴下添加した。-78℃で15分間撹拌後、この反応混合
物を室温まで温めておいた。この反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈した
。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー(7〜20%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、表題化合物が提供
された(2.6g、49%)。
【化５７】
0006470224.tif 000062
【０２８９】
(S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オール。(S)-4-ベンジル-3-((S)-2-(4-フルオ
ロフェニル)プロパノイル)オキサゾリジン-2-オン(1.8g、5.5mmol、1.0当量)のTHF(18mL)
中室温溶液に、NaBH4(1.0g、26.4mmol、4.8当量)の水(6.0mL)中溶液を添加した。この反
応混合物を3時間室温で撹拌し、次いで1Mの水性HClを慎重に添加することによってクエン
チした。この反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、その後有機層をブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィー(10〜75%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、表題化合物が提供された(0.82
4g、97%)。
【化５８】
0006470224.tif 000063
【０２９０】
(S)-2-(2-(4-フルオロフェニル)プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン。(S)-2-(4-フル
オロフェニル)プロパン-1-オール(0.82g、5.35mmol、1.0当量)、フタルイミド(0.82g、5.
6mmol、1.05当量)、及びトリフェニルホスフィン(2.1g、8.03mmol、1.5当量)の乾燥THF(1
8mL)中溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(3.6mL、トルエン中15%、8.0mmol、1.5当量)を
滴下添加した。この反応混合物を72時間に渡り撹拌し、次いで真空中で濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィー(15〜25%EtOAc/ヘキサン)による精製によって、表題化合物が提
供された(0.9g、59%)。
【化５９】
0006470224.tif 000064
【０２９１】
(S)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-アミン。(S)-2-(2-(4-フルオロフェニル)プロ
ピル)イソインドリン-1,3-ジオン(900mg、3.2mmol、1.0当量)のトルエン(14mL)中室温溶
液に、ヒドラジン水和物(1.4mL、45mmol、14当量)をシリンジで添加した。生成した混合
物を30分間80℃に加熱し、次いで室温に冷却した。生成した溶液を、この反応混合物中の
固体からデカントし、固体をさらなるトルエンで洗浄した。合わせた有機層を合わせ、真
空中で濃縮することによって、表題化合物が提供された(491mg、99%)。これをさらなる精
製なしに使用した。
【実施例１７】
【０２９２】
2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミンの調製
【化６０】
0006470224.tif 000065
【０２９３】
4-フルオロフェニルアセトニトリル(50g、370mmol、1.0当量)及びヨードメタン(70mL、
1.1モル、3当量)のTHF(370mL)中溶液に、固体としてKOt-Bu(124g、1.1モル、3当量)を少
しずつ添加することによって、この反応混合物が50℃を上回らないようにした。この反応
混合物を一晩撹拌し、次いでブラインの添加によりクエンチした。この混合物をEtOAcで
希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
することによって、黄色の油として2-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
が提供された(57g、94%)。これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ニトリル
の乾燥THF(800mL)中溶液に、水素化リチウムアルミニウム(210mL、エーテル中2M、420mmo
l、1.2当量)溶液を添加した。この混合物を一晩加熱還流した後、この反応物を室温まで
冷却させておき、Fieser and Fieserワークアップ(300μLの水/mmol、1.0mLの3NのNaOH/m
mol、300μLの水/mmol)を実施した。生成した固体を濾過することにより、オレンジ色の
油として表題化合物が提供された(57g、92%)。
【実施例１８】
【０２９４】
(1-(4-フルオロフェニル)シクロブチル)メタンアミンの調製
【化６１】
0006470224.tif 000066
【０２９５】
4-フルオロフェニルアセトニトリル(6.7g、75mmol、1.5当量)、1,3-ジブロモプロパン(
10mL、50mmol、1当量)、KOH(27g、150mmol、3.0当量)、及びテトラブチルアンモニウムブ
ロミド(100mg)のトルエン(135mL)中溶液を3時間100℃に加熱した。有機層を分離し、濃縮
乾燥させた。0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、部分的に精製された生成物を生じた。これを、Kugelrohr蒸留により、200℃でさらに
精製することによって、油として3.76g(22mmol)の中間体ニトリル生成物が提供された。
残渣を乾燥THF(22mL)中に溶解し、LAH溶液(27mL、エーテル中2M、55mmol、2.5当量)で処
理した。この混合物を0℃で2時間撹拌し、続いてFieser and Fieserワークアップ(38μL
の水/mmol、118μL、3NのNaOH/mmol、38μLの水/mmol)を行った。有機層を濃縮乾燥する
ことによって、黄色の油として、所望の生成物が提供された(3.6g、全部で40%)。
【実施例１９】
【０２９６】
(1-(6-メトキシピリジン-2-イル)シクロブチル)メタンアミンの調製
【化６２】
0006470224.tif 000067
【０２９７】
1-(6-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル。2-(3-フルオロピリジン
-2-イル)アセトニトリル(実施例18)に対して記載した手順と同じ手順に従い、トルエン(1
00mL)中2,6-ジフルオロピリジン(5.0g、43mmol、1.0当量)、シクロブチルカルボニトリル
(3.5g、43mmol、1.0当量)及びNaHMDS(THF中2.0M、24mL、47mmol、1.1当量)から、25%EtOA
c/ヘキサンを溶離液として使用したシリカゲル上での精製後、無色の油として所望の生成
物を得た(4.9g、64%)。
【化６３】
0006470224.tif 000068
【０２９８】
1-(6-メトキシピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル。撹拌した6.0mLの無水メ
タノールに、窒素下、0℃でナトリウム金属(約1g)を添加し、この混合物を30分間撹拌し
た。これに、1-(6-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(1.6g、9.1mmo
l)を添加し、生成した混合物を45分間75℃に加熱した。溶液を室温に冷却し、水とEtOAc
の間に分割した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、無色の油として所望の生成物を得た(1.7g、9
7%)。
【化６４】
0006470224.tif 000069
【０２９９】
(1-(6-メトキシピリジン-2-イル)シクロブチル)メタンアミン。1-(6-メトキシピリジン
-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(1.7g、8.8mmol、1.0当量)のTHF(20mL)中撹拌溶液
に、水素化リチウムアルミニウム溶液(THF中1.0M、11mL、11mmol、1.1当量)を添加した。
この混合物を1.5時間還流させ、室温まで冷却させておいた。水(0.43mL)をゆっくりと添
加し、続いて0.43mLの3MのNaOH、次いで0.43mLの水を3回添加した(Fieser and Fieserワ
ークアップ)。生成した混合物を、珪藻土を介して濾過し、THFですすいだ。合わせた有機
物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮乾燥させて、粘性の油として所望の生成物を得た(1.6g、9
7%)。
【実施例２０】
【０３００】
1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンアミンの調製
【化６５】
0006470224.tif 000070
【０３０１】
1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンカルボキサミド。DMSO(60mL)を含有する2
50mL丸底フラスコに、1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(2.96
g、16.8mmol、1.0当量)を添加し、この混合物を均質になるまで撹拌した。次いで炭酸カ
リウム(7.0g、50.4mmol、3.0当量)を添加し、この反応混合物を0℃に冷却し、続いて35%
過酸化水素(6.5mL)を添加した。この反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に温めた。
ここで、この反応物を水(50mL)及び酢酸エチル(100mL)で希釈した。分液ロートに移し、
撹拌した後、有機層を水層から分離し、次いでブラインで洗浄した(3×50mL)。次いで有
機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料の固体を得た。これ
をシリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAC/ヘキサン)で精製することによって、白色の
固体として、1.92g(59%)の1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンカルボキサミド
を生成した。
【化６６】
0006470224.tif 000071
【０３０２】
メチル1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチルカルバメート。1-(3-フルオロピリ
ジン-2-イル)シクロブタンカルボキサミド(1.92g、9.88mmol、1.0当量)をメタノール(20m
L)中に溶解し、水酸化カリウム(1.11g、19.8mmol、2.0当量)を添加した。この混合物を均
質になるまで超音波処理し、続いてヨードソベンゼンジアセテート(4.77g、14.8mmol、1.
5当量)を添加した。この反応物を20分間撹拌し、次いで水(100mL)及び酢酸エチル(125mL)
で希釈した。分液ロートに移し、撹拌した後、有機層を水層から分離し、水層をEtOAc(50
mL)で抽出した。次いで合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することに
よって、粗製油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAC/ヘキサン)で精
製することによって、白色の固体として、1.47g(67%)のメチル1-(3-フルオロピリジン-2-
イル)シクロブチルカルバメートを生成した。
【化６７】
0006470224.tif 000072
【０３０３】
1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンアミン。20mLのマイクロ波反応バイアル
に、メチル1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチルカルバメート(1.47g、6.56mmol)
、エタノール(12mL)及び3Nの水性の水酸化ナトリウム(7mL)を添加した。この反応混合物
をマイクロ波反応器内で、150℃で30分間加熱した。エタノールを減圧下で蒸発させ、こ
の混合物を酢酸エチルで抽出した(30mL)。次いで水層を酢酸エチルで抽出した(2×30mL)
。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、黄色の粗原料
の油として、1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンアミン(1.01g、93%)を得た。
これを次の反応ステップでさらなる精製なしに使用した。
【実施例２１】
【０３０４】
2-(3-フルオロピリジン-2イル)アセトニトリルの調製
【化６８】
0006470224.tif 000073
【０３０５】
2-クロロ-3-フルオロピリジン(3.0g、23mmol、1.0当量)及びアセトニトリル(1.3mL、25
mmol、1.1当量)のトルエン(50mL)中0℃溶液に、ヘキサメチルジシラザンナトリウム(NaHM
DS)(THF中2.0M、13mL、25mmol、1.1当量)を添加した。生成した混合物を2時間0℃で撹拌
し、次いでEtOAcと水の間に分割した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、油として粗原料の所望
の生成物が提供された。これをさらなる精製なしに使用した。
【実施例２２】
【０３０６】
6-クロロ-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ピリダジン-3-アミンの調製
【化６９】
0006470224.tif 000074
【０３０７】
5mLマイクロ波反応バイアルに、3,6-ジクロロピリダジン(544mg、3.7mmol、1.0当量)、
クミルアミン(500mg、3.7mmol、1.0当量)、及びDIPEA(640μL、3.7mmol、1.0当量)を添加
した。この反応物をマイクロ波反応器内で15分間225℃に加熱し、次いでブライン(20mL)
で希釈し、酢酸エチルで抽出した(40mL)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮す
ることによって、粗原料の固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%
EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、白色の固体として、48mg(5%)の6-クロロ-N-(2
-フェニルプロパン-2-イル)ピリダジン-3-アミンを生成した。
【実施例２３】
【０３０８】
2-(2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)チアゾール-5-イル)アセトアミドの調製
【化７０】
0006470224.tif 000075
【０３０９】
5-((t-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール。チアゾール-5-メタノール(65
g、0.56モル)、イミダゾール(58g、0.85モル)、及びCH2Cl2(700mL)を丸底フラスコに添加
し、続いてTBSCl(93g、0.62モル)を添加した。この反応物を20分間撹拌し、生成した白色
の固体を濾別した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10%EtOAC/ヘキサン)で精製することによって、
透明な油として、140gの5-((t-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾールを生成し
た。
【化７１】
0006470224.tif 000076
【０３１０】
t-ブチル6-(5-((t-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピリダジ
ン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。THF(20
00mL)及びジイソプロピルアミン(79.3mL、0.56モル)の撹拌混合物に、n-BuLi(244mL、0.5
6モル)を-78℃で滴下添加した。-78℃で20分間撹拌後、5-((t-ブチルジメチルシリルオキ
シ)メチル)チアゾール(110.9g、300mLのTHF中0.49モル)の溶液を、-70℃未満の温度を維
持しながら、この反応混合物に滴下添加した。添加完了後、この反応物をさらに30分間撹
拌し、臭化亜鉛(126.6g、THF300mL中0.56モル)の溶液を、-65℃未満の温度を維持しなが
らこの反応混合物に滴下添加した。この反応物を0℃に温め、30分間撹拌し、t-ブチル6-
クロロピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバ
メート(100g、0.26モル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(56g、0.0
5モル)、及びTHF(2000mL)の80℃に加熱した撹拌混合物に添加した。この反応混合物を80
℃で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、次いで酢酸エチル及びブライン中でスラリー化
した。生成した固体を濾別し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で2回精製することによって、暗色の油として、112
.5gのt-ブチル6-(5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピ
リダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメートを
生成した。
【化７２】
0006470224.tif 000077
【０３１１】
t-ブチル(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(6-(5-(ヒドロキシメチ
ル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)カルバメート。t-ブチル6-(5-((tert-ブチル
ジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピ
リジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(112.5g、0.19モル)のTHF(1000mL)中
溶液に、TBAF(105mL、0.29モル、75%w/w)を添加した。この反応物を30分間撹拌し、続い
て塩化アンモニウム(200mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し(300mL×3)
、濃縮した(この洗浄を一度反復した)。酢酸エチルをこの油に添加し、結果として白色の
固体が生じた。固体を濾過することによって、44gのt-ブチル(1-(3-フルオロピリジン-2-
イル)シクロブチル)メチル(6-(5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-
イル)カルバメートを生成した。
【化７３】
0006470224.tif 000078
【０３１２】
t-ブチル6-(5-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロ
ピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチル(1-(3-フルオロピリジン
-2-イル)シクロブチル)メチル(6-(5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-
3-イル)カルバメート(44.1g、93.8mmol)のジオキサン(235mL)中溶液に、塩化チオニル(27
.3mL、375.3mmol)を添加した。この反応物を、それが均質になるまで撹拌した。次いでこ
の反応物を、飽和炭酸カリウム溶液と酢酸エチルの混合物へと注ぐことによって、ゆっく
りとクエンチした。次いで有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィー(EtOAC/ヘキサン)で精製することによって、白色の固体として
、33.1gのt-ブチル6-(5-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フ
ルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメートを生成した。
【化７４】
0006470224.tif 000079
【０３１３】
t-ブチル6-(5-(シアノメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロ
ピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチル6-(5-(クロロメチル)チ
アゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メ
チル)カルバメート(33.1g、68mmol)のCH2Cl2(450mL)中溶液に、テトラブチルアンモニウ
ムシアン化物(36g、135mmol)を添加した。この反応物を45℃に加熱し、1時間撹拌し、続
いて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、
オフホワイト色の固体として、13.4gのt-ブチル6-(5-(シアノメチル)チアゾール-2-イル)
ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート
を生成した。
【化７５】
0006470224.tif 000080
【０３１４】
2-(2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-
イル)チアゾール-5-イル)アセトアミド。t-ブチル6-(5-(シアノメチル)チアゾール-2-イ
ル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメ
ート(12.5g、26.0mmol)のDMSO(260mL)中溶液に、炭酸カリウム(14.4g、104.1mmol)を添加
した。この混合物を0℃に冷却し、過酸化水素(86mL)をゆっくりと添加した。この反応物
をrtまで温め、90分間撹拌した。この反応物をEtOAc(200mL)及び水(500mL)で希釈し、有
機層をブライン(150mL)で3回洗浄した。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃
縮することによって、粗原料の固体を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(CH3
CN/CH2Cl2)で精製することによって、赤みを帯びた固体として、6.2gのt-ブチル6-(5-(2-
アミノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン
-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメートを生成した。この化合物を他のバッチ(全部
で15.5g)と合わせ、25%TFA/CH2Cl2中に溶解し、1時間撹拌した。次いでこの反応物を濃縮
し、酢酸エチル(75mL)中に溶解し、炭酸カリウムで3回洗浄した。次いで有機層をNa2SO4
上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料の固体を得た。これをTHFで再結
晶化することによって、オフホワイト色の固体として、10.8gの1-(2-((-3-フルオロ-1-(3
-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-ピロー
ル-3-カルボキサミドを得た(M+H=399.1)。
【実施例２４】
【０３１５】
2-(2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)チアゾール-5-イル)-N-メチルアセトアミドの調製
【化７６】
0006470224.tif 000081
【０３１６】
t-ブチル6-(5-(シアノメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロ
ピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(1g、2mmol)のHCl(30mL、濃縮)中溶
液を、マイクロ波反応器内で105℃に加熱し、15分間撹拌した。この反応物を濃縮するこ
とによって、赤みを帯びた固体として、900mg(2.3mmol)の粗原料を得た。この固体に、メ
チルアミン塩酸塩(183mg、2.7mmol)、HOBt(365mg、2.7mmol)、EDC(516mg、2.7mmol)、DMF
(30mL)、及びTEA(1.3mL、9mmol)を添加した。この反応物をrtで一晩撹拌した。次いでこ
の反応物を酢酸エチル(200mL)に注ぎ入れ、水で洗浄し(3×100mL)、有機層を分離し、Na2
SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、EtOAcから再結晶化させることによって、白色の固体
として、408mgの2-(2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)
ピリダジン-3-イル)チアゾール-5-イル)-N-メチルアセトアミドを得た(M+H=413.3)。
【実施例２５】
【０３１７】
N-((2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-
イル)チアゾール-5-イル)メチル)-2-ヒドロキシアセトアミドの調製
【化７７】
0006470224.tif 000082
【０３１８】
t-ブチル6-(5-(アジドメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロ
ピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチル6-(5-(クロロメチル)チ
アゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メ
チル)カルバメート(60.7g、124mmol)のDMF(800mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(22.2
g、341mmol)及びDIPEA(31.1mL、171mmol)を添加した。この反応物を60℃に加熱し、1時間
撹拌した。この反応物を酢酸エチル(2000mL)に注ぎ入れ、水で洗浄し(3×400mL)、合わせ
た有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(EtOAC/ヘキサン)で精製することによって、黄色の油として、20.0gのt-ブチル6-(5-(
アジドメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)
シクロブチル)メチル)カルバメートを生成した。
【化７８】
0006470224.tif 000083
【０３１９】
t-ブチル6-(5-(アミノメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロ
ピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。塩化スズ(II)二水和物(15.5g、80
mmol)を、t-ブチル6-(5-(アジドメチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フ
ルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(20g、40mmol)のメタノール(
400mL)中溶液に添加し、この反応物をrtで30分間撹拌した。この反応物を酢酸エチル(100
0mL)に注ぎ入れ、水で洗浄し(3×200mL)、合わせた有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ
、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(9%MeOH/90%EtOAc/1%TEA)を使
用して精製することによって、黄色の油として、35gのt-ブチル6-(5-(アミノメチル)チア
ゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチ
ル)カルバメートを得た。
【化７９】
0006470224.tif 000084
【０３２０】
N-((2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3
-イル)チアゾール-5-イル)メチル)-2-ヒドロキシアセトアミド。t-ブチル6-(5-(アミノメ
チル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブ
チル)メチル)カルバメート(4.8g、10mmol)、グリコール酸(0.9g、12mmol)、HOBt(1.6g、1
2mmol)、EDC(2.3g、12mmol)、DMF(50mL)、及びTEA(5.9mL)を250mL丸底フラスコに添加し
、この反応物を60℃に加熱し、1時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル(400mL)に注ぎ入
れ、水で洗浄し(3×100mL)、合わせた有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAC/ヘキサン)で精製することによって、白色の
固体として、3.9gのt-ブチル(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(6-(5
-((2-ヒドロキシアセトアミド)メチル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)カルバメ
ートを生成した。この化合物を30%TFA/CH2Cl2(30mL)中に溶解し、1時間撹拌した。この反
応物を濃縮し、EtOAc(200mL)中に溶解し、炭酸カリウム(3×30mL)で洗浄し、濃縮し、次
いでエタノールで再結晶化させることによって、白色の固体を得た。これを、逆相クロマ
トグラフィーでさらに精製することによって、白色の固体として、305mgのN-((2-(6-((1-
(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)チアゾー
ル-5-イル)メチル)-2-ヒドロキシアセトアミドを得た(M+H=429.1)。
【実施例２６】
【０３２１】
1-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)
-1H-ピロール-3-カルボキサミドの調製
【化８０】
0006470224.tif 000085
【０３２２】
t-ブチル6-(3-シアノ-1H-ピロール-1-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジ
ン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチル6-フルオロピリダジン-3-イル(
(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(200mg、551μmol)
のDMF(2mL)中撹拌溶液に、3-シアノピロール(61mg、661μmol)及び炭酸カリウム(152mg、
1.1mmol)を添加した。この反応物を110℃に加熱し、30分間撹拌した。次いでこの反応物
を酢酸エチル(100mL)へと注ぎ入れ、水で洗浄し(3×25mL)、有機層を分離させ、Na2SO4上
で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAC/ヘキサン)で精製す
ることによって、淡黄色の固体として、130mgのt-ブチル6-(3-シアノ-1H-ピロール-1-イ
ル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメ
ートを生成した。
【化８１】
0006470224.tif 000086
【０３２３】
1-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド。t-ブチル6-(3-シアノ-1H-ピロール-1-イル)ピリダ
ジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(120mg
、267μmol)、炭酸カリウム(147mg、1.1mmol)、及びDMSO(3mL)をバイアル内で合わせ、0
℃に冷却した。過酸化水素(700μL)を滴下添加し、この反応物をrtまで温め、1時間撹拌
した。次いでこの反応物を酢酸エチル(50mL)に注ぎ入れ、水で洗浄し(3×20mL)、有機層
を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗原料の固体を50%TFA/CH2Cl2(2mL)
中に溶解し、30分間撹拌した。次いでこの反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを使
用して精製することによって、黄褐色の固体として、29mgの1-(6-((1-(3-フルオロピリジ
ン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサ
ミドを得た(M+H=367.1)。
【実施例２７】
【０３２４】
2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)
-4-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボキサミドの調製
【化８２】
0006470224.tif 000087
【０３２５】
t-ブチル6-シアノピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)
メチル)カルバメート。6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)
ピリダジン-3-カルボニトリル(3.3g、4.7mmol)のTHF(30mL)中溶液に、ジ-t-ブチルジカー
ボネート(2.8g、13mmol)、及びDMAP(0.5g、4.3mmol)を添加した。この反応混合物を2時間
還流させた。この反応物を濃縮し、次いで酢酸エチル(150mL)に注ぎ入れ、0.1MのHCl(50m
L、水性)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し
、濃縮することによって、粗製油を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(E
tOAC/ヘキサン)で精製することによって、白色の固体として、3.9gのt-ブチル6-シアノピ
リダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメートを
生成した。
【化８３】
0006470224.tif 000088
【０３２６】
t-ブチル6-カルバモチオイルピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シク
ロブチル)メチル)カルバメート。NMP(40mL)及びDIPEA(10mL)を、t-ブチル6-シアノピリダ
ジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(3.9g
、10mmol)に添加し、硫化水素をこの反応混合物に通して、2時間バブリングした。この反
応物を水で希釈し、生成した黄色の固体を濾過し、真空下で乾燥させることによって、黄
色の固体として、2.1gのt-ブチル6-カルバモチオイルピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロ
ピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメートを得た。
【化８４】
0006470224.tif 000089
【０３２７】
エチル2-(6-(t-ブトキシカルボニル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メ
チル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボキシ
レート。t-ブチル6-カルバモチオイルピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イ
ル)シクロブチル)メチル)カルバメート(1.0g、2.4mmol)、ジエチルブロモマロネート(2mL
、12mmol)、及びトルエンを丸底フラスコに添加し、90℃に加熱し、40分間撹拌した。こ
の反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、オフホワ
イト色の固体として、219mgのエチル2-(6-(t-ブトキシカルボニル((1-(3-フルオロピリジ
ン-2-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-ジヒド
ロチアゾール-5-カルボキシレートを生成した。
【化８５】
0006470224.tif 000090
【０３２８】
2-(6-(t-ブトキシカルボニル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)
アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-メトキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボン酸。エチル
2-(6-(t-ブトキシカルボニル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)ア
ミノ)ピリダジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボキシレート(3
50mg、0.7mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、ヨウ化メチル(200μL、3.3mmol)及び水素化ナ
トリウム(鉱油中60%分散液、40mg、1mmol)を添加した。この反応物を、rtで1時間、40℃
で45分間撹拌した。次いでこの反応物を濃縮し、水(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(150m
L)に注ぎ入れ、0.1MのHCl(50mL、水性)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を分離し
、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAC/
ヘキサン)で精製することによって、205mgのエチル2-(6-(tert-ブトキシカルボニル((1-(
3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-メトキ
シ-2,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボキシレートを生成した。この化合物をメタノール(4
mL)及び1MのKOH(水性、2mL)中に溶解した。この反応混合物を75℃に加熱し、45分間撹拌
した。この反応物を冷却し、1MのHClを使用して、pHを4に調整した。次いでこの反応物を
酢酸エチル(50mL)に注ぎ入れ、ブラインで洗浄し(15mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、
濃縮することによって、白色の泡として、175mgの2-(6-(t-ブトキシカルボニル((1-(3-フ
ルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-メトキシ-2
,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボン酸を得た。
【化８６】
0006470224.tif 000091
【０３２９】
t-ブチル6-(5-カルバモイル-4-メトキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)ピリダジン-
3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。50ドラム
バイアルに、2-(6-(t-ブトキシカルボニル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチ
ル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-メトキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボン
酸(175mg、0.34mmol)、HATU(194mg、0.51mmol)、HOAt(70mg、0.51mmol)、DIPEA(296μL、
1.7mmol)、NMP(2mL)、及び塩化アンモニウム(180mg、3.4mmol)を添加した。この反応物を
rtで一晩撹拌した。次いでこの反応物を酢酸エチル(50mL)に注ぎ入れ、水性の重炭酸ナト
リウム、及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し
、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAC/ヘキサン)で精製することによっ
て、120mgのt-ブチル6-(5-カルバモイル-4-メトキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)ピ
リダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメートを
生成した。
【化８７】
0006470224.tif 000092
【０３３０】
2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)-4-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボキサミド。t-ブチル6-(5-カルバモ
イル-4-メトキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピ
リジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(60mg、0.12μmol)のCH2Cl2(2mL)中撹
拌混合物に、BBr3(140μL、1.2mmol)を添加した。この反応物をrtで2時間撹拌し、次いで
60℃で15分間撹拌した。この反応物をrtまで冷却し、メタノール(2mL)で慎重に希釈した
。この反応物を濃縮し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加
した。この混合物を撹拌し、次いで濾過した。この結果生じた粗原料の固体を、次いで逆
相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、黄色の固体として、15mgの2-(6
-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-4-
ヒドロキシ-2,5-ジヒドロチアゾール-5-カルボキサミドを得た(M+H=401.3)
【実施例２８】
【０３３１】
4-フルオロ-3-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)
メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-ヒドロキシベンズアミドの調製
【化８８】
0006470224.tif 000093
【０３３２】
t-ブチル6-(3-ブロモ-6-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3
-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチ
ル6-ブロモピリダジン-3-イル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シ
クロブチル)メチル)カルバメート(3.0g、6.61mmol)、3-ブロモ-6-フルオロ-2-メトキシフ
ェニルボロン酸(1.64g、6.61mmol)、(dppf)PdCl2(0.48g、0.66mmol)、窒素スパージした
ジオキサン(13.2mL)及び2Nの水性K2CO3(0.6mL)を合わせ、マイクロ波反応器内で、125℃
で加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaHCO3及びブラインで洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、黄色の固体として表題化合物が生成した(1.4g、37%)、(m/z[M+H]=579.1
)。
【化８９】
0006470224.tif 000094
【０３３３】
t-ブチル6-(3-シアノ-6-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3
-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチ
ル6-(3-ブロモ-6-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3-フルオ
ロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(1.4g、3.0mmol)
、シアン化亜鉛(0.42g、3.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.0g、0.9mmol)、DMF(3mL)を合わせ、100
℃に加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaHCO3及びブラインで洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィーにより、黄色の固体として表題化合物が生成した(1.0g、63%)、(m/z[M+H]=526
.2)。
【化９０】
0006470224.tif 000095
【０３３４】
t-ブチル6-(3-カルバモイル-6-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((tr
ans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t
-ブチル6-(3-シアノ-6-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3-フ
ルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(1.0g、1.9mm
ol)、K2CO3(0.8g、5.8mmol)、及びDMSO(10mL)を丸底フラスコ内で合わせ、0℃に冷却し、
H2O2(2mLの35%溶液)を滴下添加した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaH
CO3及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。シリカゲルクロマトグラフィーにより、白色の固体として表題化合物が生成した(0.32g
、33%)、(m/z[M+H]=545.1)。
【化９１】
0006470224.tif 000096
【０３３５】
4-フルオロ-3-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル
)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-ヒドロキシベンズアミド。t-ブチル6-(3-カルバモ
イル-6-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フ
ルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(0.32g、0.59mmol)、リチウ
ムアイオダイド(0.71g、5.34mmol)、及びピリジン(5mL)をマイクロ波反応器内で合わせ、
125℃に加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaHCO3及びブラインで
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラ
フィーにより、白色の固体として、4-フルオロ-3-(6-(((E)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピ
リジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-ヒドロキシベンズア
ミドが提供された(0.024g、10%)、(m/z[M+H]=430.1)。
【実施例２９】
【０３３６】
4-フルオロ-5-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)
メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-ヒドロキシベンズアミドの調製
【化９２】
0006470224.tif 000097
【０３３７】
t-ブチル6-(5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3
-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチ
ル6-ブロモピリダジン-3-イル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シ
クロブチル)メチル)カルバメート(3.0g、6.61mmol)、2-(5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキ
シフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.2g、6.61mmol)、(dppf)P
dCl2(0.48g、0.66mmol)、窒素スパージしたジオキサン(13.2mL)及び2Nの水性K2CO3(0.6mL
)を合わせ、90℃に加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaHCO3及び
ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、淡黄色の固体が提供された(1.7g、44%)、(m/z[M+H]=579
.1)。
【化９３】
0006470224.tif 000098
【０３３８】
t-ブチル6-(5-シアノ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3
-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチ
ル6-(5-ブロモ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3-フルオ
ロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(1.7g、3.6mmol)
、シアン化亜鉛(0.51g、4.3mmol)、Pd(PPh3)4(1.26g、1.0mmol)、DMF(5mL)を合わせ、100
℃に加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaHCO3及びブラインで洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィーにより、黄色の固体が提供された(1.1g、66%)、(m/z[M+H]=526.2)。
【化９４】
0006470224.tif 000099
【０３３９】
t-ブチル6-(5-カルバモイル-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((tr
ans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t
-ブチル6-(5-シアノ-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3-フ
ルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(0.21g、0.4m
mol)、K2CO3(0.22g、1.6mmol)、及びDMSO(4mL)を丸底フラスコ内で合わせ、0℃に冷却し
、H2O2(1.3mLの35%)を滴下添加した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaH
CO3及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。シリカゲルクロマトグラフィーにより、白色の固体が提供された(0.10g、46%)、(m/z[M
+H]=545.1)。
【化９５】
0006470224.tif 000100
【０３４０】
4-フルオロ-5-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル
)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-2-ヒドロキシベンズアミド。t-ブチル6-(5-カルバモ
イル-2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フ
ルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(0.10g、0.18mmol)、リチウ
ムアイオダイド(0.22g、1.65mmol)及びピリジン(3mL)をマイクロ波反応器内で合わせ、12
5℃に加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaHCO3及びブラインで洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフ
ィーにより、白色の固体として表題化合物が提供された(0.023g、30%)、(m/z[M+H]=430.1
)。
【実施例３０】
【０３４１】
5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)
-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
【化９６】
0006470224.tif 000101
【０３４２】
t-ブチル6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シ
クロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチル6-クロロピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロ
ピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(5.1g、13.0mmol)、トリブチル(1-
エトキシビニル)スタンナン(6.1g、16.9mmol)、(PPh3)2PdCl2(2.3g、3.2mmol)、及び窒素
スパージしたジオキサン(18mL)を合わせ、マイクロ波反応器内で、150℃で加熱した。こ
の反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより
、淡黄色の固体が提供された(3.9g、71%)、(m/z[M+H]=429.2)。
【化９７】
0006470224.tif 000102
【０３４３】
t-ブチル6-アセチルピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル
)メチル)カルバメート。t-ブチル6-(1-エトキシビニル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオ
ロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(1.0g、2.3mmol)、EtOH(75mL)、
及び1NのHCl(15mL)を0℃で合わせ、25℃に温め、1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、無色の油として提供された(0.6g、64%)、(m/
z[M+H]=401.1)。
【化９８】
0006470224.tif 000103
【０３４４】
エチル5-(6-(tert-ブトキシカルボニル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル
)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート。THF(150mL)中
のt-ブチル6-アセチルピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル
)メチル)カルバメート(2.5g、6.2mmol)をNaOEt(3.44g、10.6mmol、EtOH中21%)で処理した
。次いで生成した混合物をジエチルオキサレート(1.7mL、12.5mmol)で処理し、45℃に加
熱し、4時間撹拌した。この反応混合物を、1NのHClに添加し、EtOAcで抽出し、飽和した
水性NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃
縮した。生成した油の一部をAcOH中に溶解し、ヒドラジン(0.41g、13.2mmol)を添加し、8
0℃で撹拌した。濃縮により、黄色の油が生成した。これを逆相クロマトグラフィーで精
製することによって、固体を得た(0.285g、62%)、(m/z[M+H]=497.2)。
【化９９】
0006470224.tif 000104
【０３４５】
5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド。エチル5-(6-(t-ブトキシカルボニル((1-(3-フル
オロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-1H-ピラゾール-
3-カルボキシレート(0.28g、0.56mmol)及びMeOH中7Nアンモニアをマイクロ波反応器内で
合わせ、1時間110℃に加熱した。次いでこの反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和
した水性NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、濃縮した。生成した油を10mLのDCMで希釈し、TFA(15mL)を添加した。次いでこの反応混
合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題
化合物を得た(18mg、12%)、(m/z[M+H]=368.1)。
【実施例３１】
【０３４６】
3-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)
イソキサゾール-5-カルボキサミドの調製
【化１００】
0006470224.tif 000105
【０３４７】
t-ブチル(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(6-ビニルピリダジン-3
-イル)カルバメート。t-ブチル6-クロロピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-
イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(2.5g、6.36mmol)、トリエテニルボロキシンピ
リジン錯体(1.0g、4.13mmol)、Pd(PPh3)4(0.3g、0.25mmol)、窒素スパージしたジオキサ
ン(13.2mL)及び2Nの水性K2CO3(0.9mL)を合わせ、25分間110℃に加熱した。この反応混合
物をEtOAcで希釈し、飽和した水性NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、淡黄色の
油が提供された(2.1g、86%)、(m/z[M+H]=385.2)。
【化１０１】
0006470224.tif 000106
【０３４８】
t-ブチル(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(6-ホルミルピリダジン
-3-イル)カルバメート。t-ブチル(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(
6-ビニルピリダジン-3-イル)カルバメート(3.4g、8.84mmol)を、ジオキサン(100mL)溶液
として、過ヨウ素酸ナトリウム(10.8g、50.5mmol)及び4%四酸化オスミウム溶液(6.5mL)の
H2O(30mL)中混合物に、0℃で添加した。この反応物を2時間撹拌した。この反応混合物を
セライトのパッドを介して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を飽和した水性NaHCO3及び
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマ
トグラフィーにより、無色の油が提供された(1.4g、41%)、(m/z[M+H]=387.2)。
【化１０２】
0006470224.tif 000107
【０３４９】
メチル-3-(6-(tert-ブトキシカルボニル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチ
ル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール-5-カルボキシレート。エタノール
(10mL)及び水(2mL)中のt-ブチル(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(6
-ホルミルピリダジン-3-イル)カルバメート(1.4g、3.6mmol)に、ヒドロキシルアミン塩酸
塩(0.27g、3.8mmol)、続いて酢酸ナトリウム(0.32g、3.8mmol)を添加し、24℃で30分間撹
拌した。粗原料の反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和した水性NaHCO3
及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで
粗原料の混合物をTHF(2mL)及びピリジン(57mg、0.72mmol)中で希釈し、次いでNCS(0.58g
、4.35mmol)で処理し、1.5時間40℃に加熱した。次いで粗原料の混合物をプロピオル酸メ
チル(0.30g、3.56mmol)及びTEA(0.36、3.56mmol)で処理し、この反応物を45分間撹拌した
。この反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、次いで飽和した水性NaHCO3及びブラインで
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフ
ィーで精製することによって、白色の固体を得た(0.53g、31%)。
【化１０３】
0006470224.tif 000108
【０３５０】
3-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)イソキサゾール-5-カルボキサミド。メチル3-(6-(tert-ブトキシカルボニル((1-(3-フ
ルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)イソキサゾー
ル-5-カルボキシレート(0.53g、1.1mmol)、メタノール(5mL)及び濃縮水酸化アンモニウム
(8mL)を、マイクロ波反応器内で合わせ、60分間100℃に加熱した。次いでこの反応混合物
を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和した水性NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成した油を10mLのDCM中で希釈し、TFA(6
mL)を添加し、この反応物を35分間撹拌した。次いでこの反応混合物を濃縮し、逆相クロ
マトグラフィーで精製することによって、白色の固体として表題化合物を得た(144mg、36
%)、(m/z[M+H]=369.1)。
【実施例３２】
【０３５１】
2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)
チアゾール-5-カルボキサミドの調製
【化１０４】
0006470224.tif 000109
【０３５２】
エチル2-(6-(tert-ブトキシカルボニル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル
)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキシレート。トルエン(10mL)中
のtert-ブチル6-クロロピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチ
ル)メチル)カルバメート(500mg、1.27mmol)、エチルチアゾール-5-カルボキシレート(300
mg、1.91mmol)、Pd(OAc)2(86mg、0.13mmol)、JohnPhos(92mg、0.26mmol)及びCs2CO3(827m
g、2.54mmol)を合わせ、マイクロ波反応器内で、145℃で30分間加熱した。この反応混合
物を、セライトのプラグを介して濾過し、濾液を濃縮した。酢酸エチルとヘキサンの混合
物を使用してシリカゲル上で、生成した残渣を精製することによって、黄色の油として表
題化合物が提供された(162mg、純度82%、21%)、LRMS(M+H+)m/z514.3。
【化１０５】
0006470224.tif 000110
【０３５３】
t-ブチル6-(5-カルバモイルチアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピ
リジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。エチル2-(6-(tert-ブトキシカルボ
ニル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)
チアゾール-5-カルボキシレート(162mg、0.32mmol)のMeOH(8mL)中溶液を、NH3ガスで5分
間パージした。この反応混合物を密閉し、マイクロ波反応器内で、120℃で30分間加熱し
た。この反応混合物を濃縮し、精製なしに次のステップで使用した、LRMS(M+H+)m/z484.2
。
【化１０６】
0006470224.tif 000111
【０３５４】
2-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)チアゾール-5-カルボキサミド。t-ブチル6-(5-カルバモイルチアゾール-2-イル)ピリ
ダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(141
mg、粗原料)のDCM(6mL)中粗原料混合物に、TFA(2mL)をrtで添加した。この反応混合物をr
tで2時間さらに撹拌し、続いて濃縮乾燥した。アセトニトリルとH2Oの混合物を使用して
、粗原料混合物をRP-HPLC上で精製することによって、淡黄色の固体として表題化合物が
提供された(98.5mg、2ステップに対して99%)、LRMS(M+H+)m/z385.2。
【実施例３３】
【０３５５】
5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)
イソキサゾール-3-カルボキサミドの調製
【化１０７】
0006470224.tif 000112
【０３５６】
エチル5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン
-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキシレート。THF(5.0mL)中のt-ブチル6-(1-エトキシビ
ニル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバ
メート(439mg、1.02mmol)に、(E)-エチル2-クロロ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸(465mg、3.
06mmol)及びTEA(1.4mL、10.2mmol)を添加した。この反応混合物をrtで30分間撹拌し、続
いてTFA(5mL)を添加し、次いで一晩加熱還流した。次いでこの混合物を濃縮させ、逆相ク
ロマトグラフィーで精製することによって、無色の油として、415mgの表題化合物を得たL
RMS(M+H+)m/z398.3。
【化１０８】
0006470224.tif 000113
【０３５７】
5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)イソキサゾール-3-カルボキサミド。エチル5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シ
クロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキシレート(200m
g、0.40mmol)のTHF/MeOH混合物(12mL、5:1)中溶液に、rtでLiOH(1M、1.2mL)を添加した。
この反応混合物を一晩撹拌し、濃縮した。この粗原料混合物にNH4Cl(60mg、1.2mmol)、HB
TU(246mg、0.65mmol)、DIEA(132μL、0.8mmol)、及びDMF(5.0mL)を添加した。この混合物
をrtで一晩撹拌し、濾過し、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、白色の固
体として表題化合物が提供された(23.2mg、16%)、LRMS(M+H+)m/z369.2。
【実施例３４】
【０３５８】
5-(5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イ
ル)チオフェン-2-イル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3(4H)-オンの調製
【化１０９】
0006470224.tif 000114
【０３５９】
t-ブチル6-(5-シアノチオフェン-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-
2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。t-ブチル6-クロロピリダジン-3-イル((1-(3
-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(900mg、2.29mmol、1当量
)、5-シアノチオフェン-2-イルボロン酸(390mg、2.52mmol、1.1当量)、(dppf)PdCl2(164m
g、0.23mmol、0.1当量)、窒素スパージしたジオキサン(6.0mL)及び2Nの水性K2CO3(2.3mL)
を合わせ、マイクロ波反応器内で、140℃で30分間加熱した。この反応混合物を、セライ
トのプラグを介して濾過し、濾液を濃縮した。酢酸エチルとヘキサンの混合物を使用して
、生成した残渣をシリカゲル上で精製することによって、黄色の油として表題化合物が提
供された(340mg、32%)、LRMS(M+H+)m/z466.3。
【化１１０】
0006470224.tif 000115
【０３６０】
tert-ブチル(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(6-(5-(5-オキソ-4,
5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)ピリダジン-3-イル)カル
バメート。tert-ブチル6-(5-シアノチオフェン-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオ
ロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート(340mg、0.73mmol、1当量)のMeOH
(10mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(0.59g、1.1mmol、1.5当量)を添加した。この反
応混合物をrtで一晩撹拌した、続いてヒドラジン(0.5mL)を添加した。次いでこの混合物
を2時間加熱還流し、濃縮乾燥した。粗原料混合物を、EtOAcと水の間に分割した。有機層
をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジオキサン(3
mL)中に溶解し、CDI(137mg、1.46mmol、2当量)と合わせ、100℃で4時間加熱した。この混
合物を冷却し、濾過し、逆相クロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体と
して表題化合物を得た(86mg、3ステップに渡り23%)、LRMS(M+H+)m/z524.3。
【化１１１】
0006470224.tif 000116
【０３６１】
5-(5-(6-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-
イル)チオフェン-2-イル)-2H-1,2,4-トリアゾール-3(4H)-オン。DCM(6mL)中のtert-ブチ
ル(1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(6-(5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-
1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)チオフェン-2-イル)ピリダジン-3-イル)カルバメート(86
mg、0.16mmol)に、rtでTFA(2mL)を添加した。この反応混合物をrtで2時間撹拌し、続いて
濃縮乾燥させた。粗原料混合物を逆相クロマトグラフィーで精製することによって、淡黄
色の固体として表題化合物が提供された(73.6mg、定量)。LRMS(M+H+)m/z424.2。
【実施例３５】
【０３６２】
4-フルオロ-3-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)
メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-N-メチルベンズアミドの調製
【化１１２】
0006470224.tif 000117
【０３６３】
1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチレンシクロブタンカルボニトリル。3-メチレン
シクロブタンカルボニトリル(150g、1.61モル、1当量)及び2-クロロ-3-フルオロピリジン
(212g、1.61mmol、1当量)のトルエン(1L)中溶液に、0〜10℃で、NaHMDS(THF中2M、885mL
、1.1当量)を滴下添加した。添加が完了した時点で、この反応混合物をrtまで温め、一晩
撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチした。有機層を水(500mL×2)及びブライン(500mL)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗原料の表題化合物を得た
(272g、90%)。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した、LRMS(M+H+)m/z189.
1。
【化１１３】
0006470224.tif 000118
【０３６４】
1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-オキソシクロブタンカルボニトリル。1-(3-フルオ
ロピリジン-2-イル)-3-メチレンシクロブタンカルボニトリル(272g、1.45モル)及びRuCl3
.H2O(9.0g、0.044モル)のDCM(1L)、アセトニトリル(1L)、及び水(1.5L)中混合物に、固体
NaIO4(1235g、5.8モル)を、10〜30℃で少しずつ添加した。添加が完了した時点で、この
反応物を15℃で1時間、rtで一晩撹拌した。固体沈殿物を濾別し、DCM(1L×2)で洗浄した
。有機層を水(500mL×2)及びブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する
ことによって、粗原料の暗色の固体として表題化合物が提供された、(238g、86.3%)、LRM
S(M+H+)m/z191.1。
【化１１４】
0006470224.tif 000119
【０３６５】
1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル。1-(3-フ
ルオロピリジン-2-イル)-3-オキソシクロブタンカルボニトリル(231g、1.22モル)の、DCM
(2L)とMeOH(200mL)の混合物中溶液に、-78℃でNaBH4を少しずつ添加した。この反応混合
物を-78℃で1時間撹拌し、次いでメタノールと水(1/1)の混合物でクエンチした。有機層
を水で洗浄し(500mL×3)、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン
中50%EtOAc)上で精製することによって、琥珀色の油として表題化合物が提供された(185.
8g、77.5%)、LRMS(M+H+)m/z193.2。
【化１１５】
0006470224.tif 000120
【０３６６】
trans-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル。1-(3
-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル(185g、0.96モル)
のDCM(1L)中溶液に、0〜10℃でDASTを少しずつ添加した。添加が完了した時点で、この反
応物を6時間還流させた。この反応物をrtまで冷却し、NaHCO3飽和溶液に注いだ。この混
合物を分離し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル
(100%DCM)上で精製することによって、茶色の油として表題化合物が提供され(116g、62%)
、1HNMRで測定した場合のtrans/cis比率は8:1であった。上記茶色の油(107g)を、70℃で
、トルエン(110mL)とヘキサンs(330mL)の混合物中に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、
一晩0℃で撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄することによって、単一のtrans-
異性体の白色の固体が提供された(87.3g、81.6%)、LRMS(M+H+)m/z195.1。
【化１１６】
0006470224.tif 000121
【０３６７】
trans-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メタンアミン。trans
-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(71g、0.37モ
ル)及びラネーニッケル(約7g)の、メタノール(700mL)中7Nアンモニア中混合物に、2日間
、水素(60psi)を充填した。この反応物を、セライトのパッドを介して濾過し、メタノー
ルで洗浄した。濾液を高真空下で濃縮することによって、薄緑色の油として表題化合物を
提供した(70g、98%)、LRMS(M+H+)m/z199.2。
【化１１７】
0006470224.tif 000122
【０３６８】
t-ブチル6-クロロピリダジン-3-イル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-
イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。CH3CN(20mL)中の3-クロロ-6-フルオロピリダ
ジン(10.11g、76.30mmol、1当量)、trans-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シ
クロブチル)メタンアミン(15.10g、76.30mmol、4:1trans/cis比率)、及びK2CO3(29.27g、
304.9mmol)を一晩還流させた。冷却した時点で、この混合物に水を添加した。沈殿物を収
集し、乾燥することによって、9.2g(39%)の所望の生成物を得た。trans:cisの比率は20:1
より大きかった。この固体(9.2g)及びTHF(100mL)中DMAP(353mg、2.9mmol)に、(Boc)2O(12
.8g、58.7mmol)を添加した。次いでこの混合物を2時間還流させ、冷却し、濃縮した。残
渣をシリカゲル上で精製することによって、白色の固体として表題化合物が提供された(9
g、75%)、LRMS(M+H+)m/z411.2。
【化１１８】
0006470224.tif 000123
【０３６９】
メチル3-(6-(t-ブトキシカルボニル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-
イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-フルオロベンゾエート。t-ブ
チル6-クロロピリダジン-3-イル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)
シクロブチル)メチル)カルバメート(30.3g、73.9mmol、1当量)、2-フルオロ-5-(メトキシ
カルボニル)フェニルボロン酸(16.1g、81.3mmol、1.1当量)、(dppf)PdCl2(6.0g、7.39mmo
l、0.1当量)、K2CO3(40.8g、296mmol、4当量)に、ジオキサン(160mL)及び水(40mL)を添加
した。この混合物を80℃で2時間加熱し、冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をブラインで
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製することに
よって、薄オレンジ色の固体として表題化合物が提供された(29.4g、75%)、LRMS(M+H+)m/
z529.2。
【化１１９】
0006470224.tif 000124
【０３７０】
3-(6-(t-ブトキシカルボニル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シ
クロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-フルオロ安息香酸。500mL丸底フラス
コに、メチル3-(6-(t-ブトキシカルボニル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン
-2-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-フルオロベンゾエート(29.
4g、55.7mmol、1当量)、THF(200mL)、MeOH(100mL)、及びNaOH(74.2mLの3N水溶液、222mmo
l)を添加した。この混合物を60℃で30分間加熱し、冷却し、NaHSO4(1N)でpH3に酸性化し
、濃縮した。残渣をEtOAcと水の間に分割した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、薄オレンジ色の固体として表題化合物が提供
された(29g、粗原料)、LRMS(M+H+)m/z515.2。
【化１２０】
0006470224.tif 000125
【０３７１】
t-ブチル((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(6
-(2-フルオロ-5-(メチルカルバモイル)フェニル)ピリダジン-3-イル)カルバメート。DCM(
200mL)中の3-(6-(t-ブトキシカルボニル(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2
-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)ピリダジン-3-イル)-4-フルオロ安息香酸(29g、55.7
mmol、1当量)に、塩化オキサリル(19.4mL、222mmol、4当量)を添加した。この反応物を1
時間撹拌し、濃縮し、トルエンで2回共沸混合した。次いでこの粗生成物をDCM中に溶解し
、0℃に冷却した。この混合物に、NH2Me(2M/THF、278mL、556.8mmol)を添加した。この混
合物をrtまで温め、rtで30分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル上で精製することによって、淡黄色の固体として表題化合物が提供された(28.1g
、96%)、LRMS(M+H+)m/z528.2。
【化１２１】
0006470224.tif 000126
【０３７２】
4-フルオロ-3-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)
メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)-N-メチルベンズアミド。
【０３７３】
DCM(100mL)中のtert-ブチル((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シク
ロブチル)メチル(6-(2-フルオロ-5-(メチルカルバモイル)フェニル)ピリダジン-3-イル)
カルバメート(28.1g、53.3mmol)に、TFA(40mL、533mmol、10当量)をrtで添加した。この
反応混合物をrtで2時間さらに撹拌し、続いて濃縮乾燥させた。残渣をEtOAcとNaHCO3の間
に分割した。NaOH(1N)を用いて、pHをさらにpH9に調整した。有機層をブラインで洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、25.2gの淡黄色の固体を得た。
固体をEtOH(80mL)中に溶解し、66℃に温め、66℃で、水(80mL)で希釈した。この混合物を
撹拌しながら、ゆっくりとrtまで冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させるこ
とによって、白色の固体として表題化合物が提供された(21.2g、93%)、LRMS(M+H+)m/z428
.2。
【実施例３６】
【０３７４】
6-(5-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)
シクロブチル)メチル)ピリダジン-3-アミンの調製
【化１２２】
0006470224.tif 000127
【０３７５】
t-ブチル6-(5-ブロモチアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-
2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメート。100mL丸底フラスコに、t-ブチル(1-(3-フル
オロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル(6-(チアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル)
カルバメート(2.0g、4.6mmol)、NBS(1.6g、9.1mmol)、及びDMF(20mL)を添加した。この反
応物を100℃に加熱し、一晩撹拌した。次いでこの反応混合物を酢酸エチル(200mL)に注ぎ
入れ、水で洗浄し(100mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィー(EtOAc/hex)で精製することによって、1.8gのt-ブチル6-(5-ブロモチアゾール
-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カル
バメートを生成した。
【化１２３】
0006470224.tif 000128
【０３７６】
6-(5-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル
)シクロブチル)メチル)ピリダジン-3-アミン。マイクロ波バイアルに、t-ブチル6-(5-ブ
ロモチアゾール-2-イル)ピリダジン-3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチ
ル)メチル)カルバメート(100mg、0.19mmol)、1H-ピラゾール-5-イルボロン酸(32mg、0.29
mmol)、(dppf)PdCl2(16mg、0.02mmol)、ジオキサン(2mL)、及びK2CO3(0.2mLの2M水溶液、
38mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波反応器内で140℃に加熱し、20分間撹拌した
。次いでこの反応混合物を酢酸エチル(50mL)に注ぎ入れ、水で洗浄し(20mL)、Na2SO4上で
乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/hex)で精製すること
によって、38mgのt-ブチル6-(5-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)ピリダジン-
3-イル((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル)カルバメートを生成した
。この化合物をCH2Cl2(5mL)及びTFA(1mL)中に溶解した。この反応物をrtで30分間撹拌し
、濃縮し、次いで逆相クロマトグラフィーを使用して精製することによって、15mgの6-(5
-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-2-イル)-N-((1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シク
ロブチル)メチル)ピリダジン-3-アミンを得た、(M+H=408.3)。
【実施例３７】
【０３７７】
6-(6-((trans-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)
ピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-カルボキサミドの調製
【化１２４】
0006470224.tif 000129
【０３７８】
2-ブロモ-1-(6-クロロピリダジン-3-イル)エタノン。ジオキサン(100mL、脱気)の撹拌
溶液に、3,6-ジクロロピリダジン(5.0g、34mmol)、Cl2Pd(PPh3)2(2.4g、3.4mmol)、及び
トリブチル(1エトキシビニル)スズ(18.2g、50mmol)を添加した。この反応物を100℃に加
熱し、1時間撹拌した。次いでこの反応物を濃縮し、続いてEtOAc(100mL)及びフッ化カリ
ウム(50mLの飽和水溶液)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、次いでセライトのパッ
ドを介して濾過した。濾液を濃縮し、次いでTHF(80mL)及び水(80mL)中に溶解した。次い
でNBS(18.1g、102mmol)を添加し、この反応物をrtで20分間撹拌した。この反応混合物を
酢酸エチル(200mL)に注ぎ入れ、ブライン(50mL)で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過
し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、4.2gの2-ブロモ-1
-(6-クロロピリダジン-3-イル)エタノンを生成した。
【化１２５】
0006470224.tif 000130
【０３７９】
エチル6-(6-クロロピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-カルボキシレー
ト。20ドラムバイアルに、2-ブロモ-1-(6-クロロピリダジン-3-イル)エタノン(4.2g、18m
mol)、エチル-2-アミノチアゾール-4-カルボキシレート(3.1g、18mmol)、及びメチルエチ
ルケトン(40mL)を添加した。この混合物を90℃に加熱し、一晩撹拌した。次いでこの反応
物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/hex)で精製することによって、黄色
の固体として、1.0gのエチル6-(6-クロロピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール
-3-カルボキシレートを生成した。
【化１２６】
0006470224.tif 000131
【０３８０】
エチル6-(6-フルオロピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-カルボキシレ
ート。20ドラムバイアルに、エチル6-(6-クロロピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チア
ゾール-3-カルボキシレート(1.0g、3.2mmol)、1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(1.4
g、6.4mmol)、及びEt3N・3HF(30mL)を添加した。この反応物をマイクロ波内で140℃に加
熱し、1.5時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)に注ぎ入れ、水で洗浄し(5
0mL)、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことによって、黄色の固体として、760mgのエチル6-(6-フルオロピリダジン-3-イル)イミ
ダゾ[2,1-b]チアゾール-3-カルボキシレートを生成した。
【化１２７】
0006470224.tif 000132
【０３８１】
エチル6-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチ
ルアミノ)ピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート。エチル6
-(6-フルオロピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(65mg
、0.2mmol)、(trans-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メタンア
ミン(56mg、0.29mmol)、DIPEA(114μL、0.66mmol)、及びNMP(3mL)。この反応物を165℃に
加熱し、2時間撹拌した。次いで、逆相クロマトグラフィーを使用して、この反応物をそ
のまま精製することによって、15mgのエチル6-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロ
ピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チア
ゾール-3-カルボキシレートを得た。
【化１２８】
0006470224.tif 000133
【０３８２】
6-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミ
ノ)ピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-カルボキサミド。エチル6-(6-(((t
rans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジ
ン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-カルボキシレート(20mg、0.05mmol)のジオキサ
ン(0.5mL)中溶液に、LiOH(1M、0.15mL、0.15mmol)を添加した。この反応混合物をrtで1時
間撹拌し、次いで濃縮した。この粗原料混合物に、NH4Cl(28mg、0.5mmol)、HATU(28mg、0
.075mmol)、HOAt(10mg、0.075mmol)、DIEA(19mg、0.15mmol)、及びDMF(1mL)を添加した。
この混合物を50℃で30分間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィーでそのまま精製するこ
とによって、白色の固体として、2mgの6-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジ
ン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-
3-カルボキサミドが提供された、(M+H=442.1)。
【実施例３８】
【０３８３】
4-フルオロ-3-(6-(((trans)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)
メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)ベンズアミド及び4-フルオロ-3-(6-(((cis)-3-フルオ
ロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)ベン
ズアミドの調製
【化１２９】
0006470224.tif 000134
【０３８４】
4-フルオロ-3-(6-((3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチル
アミノ)ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル(482mg、1.22mmol、95:5cis/trans比率)のDMS
O(3mL)中溶液に、炭酸カリウム(673mg、4.88mmol)を添加した。この混合物を0℃に冷却し
、過酸化水素(0.6mL)をゆっくりと添加した。この反応物をrtまで温め、2時間撹拌した。
この反応物をEtOAc(75mL)及び水(50mL)で希釈し、有機層をブライン(50mL)で3回洗浄した
。次いで有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製
することによって、白色の固体として、470mgの4-フルオロ-3-(6-(((trans)-3-フルオロ-
1-(3-フルオロピリジン-2-イル)シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)ベンズ
アミド及び6mgの4-フルオロ-3-(6-(((cis)-3-フルオロ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)
シクロブチル)メチルアミノ)ピリダジン-3-イル)ベンズアミドを生成した(M+H=414.3)。
【実施例３９】
【０３８５】
速骨格筋原線維の調製及びアッセイ
速骨格筋原線維の調製。ウサギの骨格筋原線維を、Herrmann et al. (Biochem. 32(28)
:7255-7263(1993)の方法に基づき調製した。Pel-Freez Biologicals(Arkansas)から購入
した、氷上で保存されたウサギ腰筋から、注文から2日以内に筋原線維を調製した。Omni-
Macroホモジナイザーを使用して、ミンチ状にした筋肉を、5mMのEDTA及び0.5%TritonX-10
0を含有する、10容量の氷冷「標準」緩衝液(50mMのTris、pH7.4、0.1Mの酢酸カリウム、5
mMのKCl、2mMのDTT、0.2mMのPMSF、10μMのロイペプチン、5μMのペプスタチン、及び0.5
mMのアジ化ナトリウム)内でホモジナイズした。低速度の遠心分離(3000rpmを10分間)で筋
原線維を回収し、TritonX-100を含有する緩衝液で2回洗浄することによって、細胞膜が確
実に除去されるようにした。Tritonでの洗浄に続いて、2mM酢酸マグネシウムを含有する
「標準」緩衝液で筋原線維を3回洗浄した。アッセイ緩衝液(12mMのPIPES、pH6.8、60mMの
KCl、1mMのDTT)中で最後の洗浄を実施し、液体窒素中でのフラッシュ凍結のために10%シ
ョ糖に移し、-80℃で保存した。
【０３８６】
速骨格筋原線維の活性化。専売のPUMA(商標)(例えば、米国特許第6,410,254号、第6,74
3,599号、第7,202,051号、及び第7,378,254号を参照)アッセイ系を使用して筋肉の筋原線
維調製物の酵素活性を測定することによって、速線維アクチベーターを同定した。筋原線
維調製物は、力学的にホモジナイズされ、細胞膜を取り出すために洗浄剤(tritonX-100)
で洗浄したウサギ骨格筋(約90%速線維)からなった。この調製物は、天然のコンフォメー
ションのすべてのサルコメア構成成分を保持し、酵素活性は、依然としてカルシウムで調
整されていた。筋原線維懸濁液及びこれらの最大比率25%(pCa25と呼ばれる)まで筋原線維
の酵素活性を増加させるのに十分なカルシウム濃度を使用して化合物を試験した。酵素活
性は、ピルビン酸キナーゼと乳酸デヒドロゲナーゼを結合させた酵素系を介して追跡した
。このアッセイは、NADHを酸化することにより、ミオシンを生成したADPをATPへと再生し
、340nmでの吸収度変化が生じる。緩衝系は、pH6.8での、12mMのPipes、2mMのMgCl2、1mM
のDTT(PM12緩衝液)であった。データは、AC1.4として報告され、これは、化合物が酵素活
性を40%増加させた濃度である。結果は、以下の表2に要約されている。
【実施例４０】
【０３８７】
骨格筋からのサルコメアタンパク質の調製及びアッセイ
粉末の調製
1.ミンチ状にした筋肉約1000g当たりの容量を示す。 
2.チーズクロスを予め切断し、水中で10分間沸騰する。排水し、乾燥させる。 
3.予め冷却した肉粉砕機の中でニワトリ胸肉をミンチ状にする。 
4.2Lの0.1MのKCl、0.15MのK-リン酸、pH6.5の中で、4℃で10分間撹拌しながら抽出する。
5000rpmで、4℃で10分間、JLA内でスピンさせる。ペレットを収集する。 
5.2Lの0.05MのNaHCO3を用いて、5分間撹拌しながらペレットを抽出する。5000rpm、4℃で
10分間、JLA内でスピンさせる。ペレットを収集する。この抽出をもう一度繰り返す。
【０３８８】
6.濾過した残渣を、2Lの1mMのEDTA、pH7.0で、10分間撹拌しながら抽出する。 
7.2LのH2Oを用いて、5分間撹拌しながら抽出する。10000rpmで、4℃で15分間、JLA内でス
ピンさせる。慎重にペレットを収集する。ペレットの一部は、もろくゼラチン状となる。
8.アセトンで5回抽出する(それぞれ2Lのアセトンで、撹拌しながら10分間)。チーズクロ
スを通して徐々に圧搾する。アセトン抽出はすべて室温で実施する。アセトンは、予め4
℃に冷却しておくものとする。 
9.乾燥:チーズクロス上に広げた濾過した残渣を大きなガラストレイに置き、覆いをかけ
て一晩放置する。残渣が乾燥したら、広口のプラスチックボトルに入れて、20℃で保存す
る。
【０３８９】
代替の粉末の調製法
(Zot & Potter(1981)Prep. Biochem. 11(4) pp. 381-395を参照)
1.心筋の左心室を解離する。できるだけ多くの心嚢組織及び脂肪を除去する。予め冷却し
た肉粉砕機内で粉砕する。秤量する。 
2.5容量の抽出緩衝液を調製する(以下を参照)。ブレンダー内で肉を4回ホモジナイズし、
15秒間隔でブレンド15秒を行う。すでに調製した5容量から取った1容量(重量/容量)の緩
衝液を用いてこれを行う。ホモジネートを抽出緩衝液に戻し、十分に混合するまで撹拌す
る(5分間)。 
3.大きなポリプロピレン濾過器の中で1層のチーズクロスを介して濾過する。上記のよう
に、5容量の抽出緩衝液中に再懸濁させる。 
4.ステップ3をさらに4回繰り返す。最後は、抽出緩衝液中に再懸濁せずに、ステップ5に
進む。ペレットは、黄白色となる。 
5.3容量(元の重量による)の95%冷エタノール中に再懸濁する。5分間撹拌し、上記の通り
にチーズクロスを通して圧搾し、さらに2回繰り返す。
【０３９０】
6.圧搾した残渣を秤量し、次いで3容量(新しい重量/容量)の冷ジエチルエーテル中に再懸
濁する。 
7.ステップ6を全部で3回繰り返す。 
8.ガラストレイの中で、チーズクロス上の単層に一晩放置する。 
9.乾燥したら、粉末を収集し、秤量し、広口のジャーの中で、4℃で保存する。
【０３９１】
抽出緩衝液:50mMのKCl、5mMのTris、pH8.0、50倍濃縮として調製する。2Lに対して:250
mMのTris、pH8.0。TrisBase(121.14g/モル、60.6g)、濃縮HClでpHを8.0にし、次いで2.5M
のKCl(74.55g/mol、372g)を添加。
【０３９２】
アクチンの調製
1.粉末1グラムにつき(10gにつき200ml)、20mlの緩衝液A(以下参照、以下のステップのそ
れぞれの使用の直前にBME及びATPを添加する)を用いて、粉末を抽出する(上述の通り)。1
50gの粉末に対して大型4Lビーカーを使用する。激しく混合して、粉末を溶解する。4℃で
30分間撹拌する。 
2.いくつかの層のチーズクロスを介して圧搾することによって、水和した粉末から抽出物
を分離する。チーズクロスは、水気を1〜2分間マイクロ波処理することによって、予め滅
菌しておくものとする。 
3.同量の緩衝液Aで残渣を再抽出し、抽出物を合わせる。 
4.10Krpm(4℃)で1時間、JLA10ローター(複数可)内でスピンさせる。2層のチーズクロスを
介して上清を収集する。 
5.ATPを0.2mMまで、及びMgCl2を50mMまで添加する。撹拌プレート上で、4℃で60分間撹拌
することによって、アクチンの重合/パラ-クリスタルの形成を可能とする。 
6.固体KClを0.6M(45g/l)までゆっくりと添加する。4℃で30分間撹拌する。
【０３９３】
7.10Krpmで1時間、JLA10ローター(複数可)内でスピンさせる。 
8.脱重合:緩衝液Aでペレットの表面を手早くすすぎ、洗浄剤を破棄する。各管内で少量の
緩衝液Aを用いて氷上で予備インキュベートすることによりペレットを軟化させる(すべて
の管の最終の再懸濁液総量の半分未満を使用)。細胞スクレーパーを用いて最初に手作業
で再懸濁させ、ペレットを合わせる。25mlピペット及び電動式ピペッターを用いて追加の
緩衝液で管を洗浄し、アクチンを管の側面から積極的に除去する。氷上の冷緩衝液A中で
、大型ダウンスでホモジナイズする。最初に抽出した粉末1グラム当たり3mlを使用する。
9.48時間に渡り、4回交換しながら緩衝液Aに対する透析を行う。 
10.透析したアクチンを収集し、40Krpmで1.5時間(4℃)、45Tiローター内でスピンさせる
。 
11.上清を収集する(G-アクチン)。ゲル分析及びタンパク質濃度測定用に試料を保存する
。 
12.保存用G-アクチンを重合するため、KClを50mM(3Mストックから)まで、MgCl2を1mMまで
、及びNaN3を0.02%(10%ストックから)まで添加する。4℃で保存する。冷凍してはならな
い。 
緩衝液A:2mMのtris/HCl、0.2mMのCaCl2、0.5mM(36μl/L)の2-メルカプトエタノール、0.2
mMのNa2ATP(新たに添加)、及び0.005%のNa-アジド;pH8.0。
【０３９４】
骨格筋ミオシンの精製
(Margossian, S.S.及びLowey, S. (1982) Methods Enzymol. 85, 55-123;並びにGoldmann
, W.H.及びGeeves, M.A. (1991) Anal. Biochem. 192, 55-58を参照)
溶液A:0.3MのKCl、0.15Mのリン酸カリウム、0.02MのEDTA、0.005MのMgCl2、0.001MのATP
、pH6.5。 
溶液B:1MのKCl、0.025MのEDTA、0.06Mのリン酸カリウム、pH6.5。 
溶液C:0.6MのKCl、0.025Mのリン酸カリウム、pH6.5。 
溶液D:0.6MのKCl、0.05Mのリン酸カリウム、pH6.5。 
溶液E:0.15Mのリン酸カリウム、0.01MのEDTA、pH7.5。 
溶液F:0.04MのKCl、0.01Mのリン酸カリウム、0.001MDTT、pH6.5。 
溶液G:3MのKCl、0.01Mのリン酸カリウム、pH6.5。
【０３９５】
すべての手順は、4℃で行う。 
1.約1000gの骨格筋、例えばウサギ骨格筋などを入手する。 
2.2回粉砕する;撹拌しながら2Lの溶液Aで15分間抽出する;4Lの冷H2Oを添加し、ガーゼを
介して濾過する;イオン強度0.04(約10倍)まで冷H2Oで希釈する;3時間放置する;7,000rpm
で15分間、GSAローター内で沈殿物を収集する。 
3.ペレットを220mlの溶液B中に分散させる;6Lの溶液Cに対して一晩透析する;約400ml等量
の冷蒸留H2Oをゆっくりと添加する;30分間撹拌する;10,000rpmで10分間、GSAローター内
で遠心分離する。 
4.上清を19,000rpmで1時間遠心分離する。 
5.イオン強度0.04(約8倍)まで上清を希釈する;ミオシンを一晩放置する;GSAローター内で
、10,000rpmで10分間遠心分離することによって約5〜6Lの軽いミオシン沈殿物を収集する
。
【０３９６】
6.最小の容量の溶液Gにペレットを再懸濁させる;2Lの溶液Dに対して一晩透析を行う;硝酸
セルロース管内で、19,000rpmで2時間遠心分離する;管を穿刺して、ミオシンを脂肪及び
不溶のペレットから分離する。 
7.上清を5〜10mg/mlまで希釈し、溶液Eに対して十分に透析し、DEAE-セファデックスカラ
ムに充填する。 
8.溶液Eで予備平衡化する;500〜600gのミオシンを30ml/時間で塗布する;350mlの溶液Eで
洗浄する;溶液E中の0〜0.5MのKCl(2×1リットル)の線形勾配で溶出する;10mlの画分を収
集する;ミオシン画分(>0.1MのKCl)をプールする;溶液Fに対する一晩の透析により濃縮す
る;25,000rpmで30分間遠心分離する;上記のように保存する。 
9.次いで、EDTAの存在下、キモトリプシン又はパパインでミオシンを切断し、ATPase活性
に最適な低塩条件で可溶性のS1フラグメントを生成する(Margossian、上記を参考)。
【０３９７】
調製及びアッセイ
ミオシンは、ウサギ腰筋の塩抽出物からの沈殿により調製し、可溶性のS1画分は、キモ
トリプシンでの消化により調製する(Margossian及びLowey, 1982)。
【０３９８】
アクチンを、上述のように、心筋のエーテル粉末を最初に調製することによって精製す
る(Zot HG及びPotter J D. (1981) Preparative Biochemistry 11:381-395)。その後、遠
心分離と透析のラウンドを介して、アクチンをフィラメント状と可溶性の状態の間で循環
させる(Spudich J A及びWatt S. (1971) J. Biol. Chem. 246:4866-4871)。
【０３９９】
トロポミオシンをエーテル粉末から抽出し、pH依存性沈殿に基づき他のタンパク質から
分離し、続いて次に硫酸アンモニウムを53%及び65%で切断する(Smillie LB. (1981) Meth
ods Enzymol 85 Pt B:234-41)。トロポニンを、TnC、TnT、及びTnIの無処理の複合体とし
て単離する。エーテル粉末を高塩緩衝液中で抽出する。次の硫酸アンモニウム30%及び45%
の切断を行う;沈殿物を透析により低塩緩衝液へと可溶化し、次いで25〜350mMKCl勾配で
、DEAE Toyopearlカラム上でさらに精製する。アクチンの非存在下、極めて低い基本ATPa
seを自然に有するミオシン以外は、構成成分のいずれにおいても測定可能なATPaseは存在
しない。
【０４００】
スクリーニングの前に、アクチン、トロポミオシン、及びトロポニン複合体を所望の比
率(例えば、7:1:1)で一緒に混合することによって、アクチンフィラメントの最大カルシ
ウム制御を達成する。25%活性化を得た濃度でスクリーニングを行う。このカルシウム濃
度は、筋収縮中の生理学的範囲内にある。
【０４０１】
反応中のADPの生成を測定するため、ピルビン酸キナーゼ/乳酸塩デヒドロゲナーゼ/NAD
Hと結合した酵素系(PK/LDH)をアクチンに添加する。ミオシンは別々に保管し、調整され
た細いフィラメントに添加することによって、反応を開始させる。NADHの酸化をリアルタ
イムで観察することで、動力学カーブを得る。化合物をDMSO中に溶解し、384ウェルプレ
ートの底面上に、10〜40μg/ml最終濃度でスポットする。
【０４０２】
本明細書中に記載されている手順と同様の手順を使用して、市販の(例えば、Sigma-Ald
rich, St. Louis, MO)、又は当業者により容易に合成した試薬及び中間体を利用して、表
2の化合物を合成し、特徴づけし、試験した。AC1.4値を実施例39に記載の手順により測定
し、報告された中央値AC1.4値は、以下の通りである:A=<1μM;B=1〜10μM;C=10〜20μM;D
=>20μM。
【表２】
0006470224.tif 000135
【０４０３】
0006470224.tif 000136
【０４０４】
0006470224.tif 000137
【０４０５】
0006470224.tif 000138
【０４０６】
0006470224.tif 000139
【０４０７】
0006470224.tif 000140
【０４０８】
0006470224.tif 000141
【０４０９】
0006470224.tif 000142
【０４１０】
0006470224.tif 000143
【０４１１】
0006470224.tif 000144
【０４１２】
0006470224.tif 000145
【０４１３】
0006470224.tif 000146
【０４１４】
0006470224.tif 000147
【０４１５】
0006470224.tif 000148
【０４１６】
0006470224.tif 000149
【０４１７】
0006470224.tif 000150
【０４１８】
0006470224.tif 000151
【０４１９】
0006470224.tif 000152
【０４２０】
0006470224.tif 000153
【０４２１】
0006470224.tif 000154
【０４２２】
0006470224.tif 000155
【０４２３】
0006470224.tif 000156
【０４２４】
0006470224.tif 000157
【０４２５】
0006470224.tif 000158
【０４２６】
0006470224.tif 000159
【０４２７】
0006470224.tif 000160
【０４２８】
0006470224.tif 000161
【０４２９】
0006470224.tif 000162
【０４３０】
0006470224.tif 000163
【０４３１】
0006470224.tif 000164
【０４３２】
0006470224.tif 000165
【０４３３】
0006470224.tif 000166
【０４３４】
0006470224.tif 000167
【０４３５】
0006470224.tif 000168
【０４３６】
0006470224.tif 000169
【０４３７】
0006470224.tif 000170
【０４３８】
0006470224.tif 000171
【０４３９】
0006470224.tif 000172
【０４４０】
0006470224.tif 000173
【０４４１】
0006470224.tif 000174
【０４４２】
0006470224.tif 000175
【０４４３】
0006470224.tif 000176
【０４４４】
0006470224.tif 000177
【０４４５】
0006470224.tif 000178
【０４４６】
0006470224.tif 000179
【０４４７】
0006470224.tif 000180
【０４４８】
0006470224.tif 000181
【０４４９】
0006470224.tif 000182
【０４５０】
0006470224.tif 000183
【０４５１】
0006470224.tif 000184
【０４５２】
0006470224.tif 000185
【０４５３】
0006470224.tif 000186
【０４５４】
0006470224.tif 000187
【０４５５】
0006470224.tif 000188
【０４５６】
0006470224.tif 000189
【０４５７】
0006470224.tif 000190
【０４５８】
0006470224.tif 000191
【０４５９】
0006470224.tif 000192
【０４６０】
0006470224.tif 000193
【０４６１】
0006470224.tif 000194
【０４６２】
0006470224.tif 000195
【０４６３】
0006470224.tif 000196
【０４６４】
0006470224.tif 000197
【０４６５】
0006470224.tif 000198
【０４６６】
0006470224.tif 000199
【０４６７】
0006470224.tif 000200
【０４６８】
0006470224.tif 000201
【０４６９】
0006470224.tif 000202
【０４７０】
0006470224.tif 000203
【０４７１】
0006470224.tif 000204
【０４７２】
0006470224.tif 000205
【０４７３】
0006470224.tif 000206
【０４７４】
0006470224.tif 000207
【０４７５】
0006470224.tif 000208
【０４７６】
0006470224.tif 000209
【０４７７】
0006470224.tif 000210
【０４７８】
0006470224.tif 000211
【０４７９】
0006470224.tif 000212
【０４８０】
0006470224.tif 000213
【０４８１】
0006470224.tif 000214
【０４８２】
0006470224.tif 000215
【０４８３】
0006470224.tif 000216
【０４８４】
0006470224.tif 000217
【０４８５】
0006470224.tif 000218
【０４８６】
0006470224.tif 000219
【０４８７】
0006470224.tif 000220
【０４８８】
0006470224.tif 000221
【０４８９】
0006470224.tif 000222
【０４９０】
0006470224.tif 000223
【０４９１】
0006470224.tif 000224
【０４９２】
0006470224.tif 000225
【０４９３】
0006470224.tif 000226
【０４９４】
0006470224.tif 000227
【０４９５】
0006470224.tif 000228
【０４９６】
0006470224.tif 000229
【０４９７】
0006470224.tif 000230
【０４９８】
0006470224.tif 000231
【０４９９】
0006470224.tif 000232
【０５００】
0006470224.tif 000233
【０５０１】
0006470224.tif 000234
【０５０２】
0006470224.tif 000235
【０５０３】
0006470224.tif 000236
【０５０４】
0006470224.tif 000237
【０５０５】
0006470224.tif 000238
【０５０６】
0006470224.tif 000239
【０５０７】
0006470224.tif 000240
【０５０８】
0006470224.tif 000241
【０５０９】
0006470224.tif 000242
【０５１０】
0006470224.tif 000243
【０５１１】
0006470224.tif 000244
【０５１２】
0006470224.tif 000245
【０５１３】
0006470224.tif 000246
【０５１４】
0006470224.tif 000247
【０５１５】
0006470224.tif 000248
【０５１６】
0006470224.tif 000249
【０５１７】
0006470224.tif 000250
【０５１８】
0006470224.tif 000251
【０５１９】
0006470224.tif 000252
【０５２０】
0006470224.tif 000253
【０５２１】
0006470224.tif 000254
【０５２２】
0006470224.tif 000255
【０５２３】
0006470224.tif 000256
【０５２４】
0006470224.tif 000257
【０５２５】
0006470224.tif 000258
【０５２６】
0006470224.tif 000259
【０５２７】
0006470224.tif 000260
【０５２８】
0006470224.tif 000261
【０５２９】
0006470224.tif 000262
【０５３０】
0006470224.tif 000263
【０５３１】
0006470224.tif 000264
【０５３２】
0006470224.tif 000265
【０５３３】
0006470224.tif 000266
【０５３４】
0006470224.tif 000267
【０５３５】
0006470224.tif 000268
【０５３６】
0006470224.tif 000269
【０５３７】
0006470224.tif 000270
【０５３８】
本発明は、本明細書中に記載されている特定の実施形態を参照して記載されているが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更がなされ、同等物が置換されることもあることを当業者であれば理解されたい。さらに、本発明の目的、趣旨及び範囲に対して、ある特定の状況、材料、物質の組成及び/又はプロセスを適応させるために修正がなされることもある。すべてのこのような修正は、本明細書に付随する特許請求の範囲内であることを意図する。
（付記）
（付記１）
式Iの化合物:
【化１３０】
0006470224.tif 000271
又は薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、
R2は、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール及びNRbRcから選択され、前記C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nC6〜10アリール及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nC6〜10アリール及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されており、
R3は、水素、ハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、
R4は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc及びSO2Raから選択され、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
又は代替として、R5及びR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル及び3〜8員ヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成しており、それぞれは、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、
R7は、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、それぞれは、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されており、
R8及びR9は、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びC1〜6アルキルから選択され、
Xは、結合、-(CH2)p-、-(CH2)pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pO(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)q-、-(CH2)pNRd(CH2)q-、-(CH2)pC(O)O(CH2)q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)(CH2)q-、-(CH2)pC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdC(O)NRd(CH2)q-、-(CH2)pNRdSO2(CH2)q-、及び-(CH2)pSO2NRd(CH2)q-から選択され、
又は代替として、X、R2及びR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を場合によって含有し、1個又は複数の二重結合を場合によって含有し、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、5〜6員環を形成しており、
Raは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されており、
Rb及びRcは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、C(O)Rg、C(O)ORg、C(O)NRiRj及びSO2Rgから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されており、
Rdは、出現ごとに、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され、
Reは、出現ごとに、独立して、水素、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択され、
Rfは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、ORh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)NRiRj、NRiRj、NRdC(O)Rh、NRdC(O)ORh、NRdC(O)NRiRj、NRdC(O)C(O)NRiRj、NRdC(S)Rh、NRdC(S)ORh、NRdC(S)NRiRj、NRdC(NRe)NRiRj、NRdS(O)Rh、NRdSO2Rh、NRdSO2NRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)NRiRj、C(S)Rh、C(S)ORh、C(S)NRiRj、C(NRe)NRiRj、SRh、S(O)Rh、SO2Rh、SO2NRiRj、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRk置換基で場合によって置換されており、
又は単一の炭素原子に結合している2個のRf置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル、C3〜8シクロアルキル及び3〜8員ヘテロシクロアルキルから選択される基を形成しており、
Rgは、出現ごとに、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、フェニル、ナフチル、及びC7〜11アラルキルから選択され、それぞれは、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、
Rhは、出現ごとに、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリールから選択され、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、1、2、3、4又は5個のRk置換基で場合によって置換されており、
Ri及びRjは、出現ごとに、それぞれ独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、5〜10員ヘテロアリール、C(O)Rg、及びC(O)ORgから選択され、前記C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されており、
Rkは、出現ごとに、独立して、ハロゲン、CN、OH、C1〜6アルコキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラルキル、NHC(O)OC1〜6アルキル、NHC(O)OC7〜11アラルキル、OC(O)C1〜6アルキル、OC(O)C7〜11アラルキル、OC(O)OC1〜6アルキル、OC(O)OC7〜11アラルキル、C(O)C1〜6アルキル、C(O)C7〜11アラルキル、C(O)OC1〜6アルキル、C(O)OC7〜11アラルキル、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルから選択され、各C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及びC7〜11アラルキル置換基は、OH、C1〜6アルコキシ、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、NHC(O)C1〜6アルキル、NHC(O)C7〜11アラルキル、NHC(O)OC1〜6アルキル、及びNHC(O)OC7〜11アラルキルから選択される1、2又は3個の置換基で場合によって置換されており、
又は、単一の炭素原子に結合している2個のRk置換基は、これら両方が結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成しており、
mは、0、1又は2であり、
nは、出現ごとに、独立して、0、1又は2であり、
pは、0、1又は2であり、
qは、0、1又は2であり、
ただし、前記化合物は、6-(4-クロロフェニル)-5-メチル-N-(2-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)プロピル)ピリダジン-3-アミン、N-(2-メチル-2-(ピペリジン-1-イル)プロピル)-6-フェニル-5-プロピルピリダジン-3-アミン、又はN-(2-メチル-2-モルホリノプロピル)-6-フェニル-5-プロピルピリダジン-3-アミンではない)。
（付記２）
mが0である、付記1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記３）
mが1である、付記1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記４）
R8及びR9がそれぞれ水素である、付記3に記載の化合物。
（付記５）
R5及びR6がそれぞれC1〜6アルキルである、付記1〜4のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記６）
R5及びR6がそれぞれメチルである、付記5に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記７）
R5及びR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル及び3〜8員ヘテロシクロアルケニルから選択される基を形成しており、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている、付記1〜4のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記８）
R5及びR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されているC3〜8シクロアルキルを形成している、付記7に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記９）
R5及びR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される基を形成しており、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている、付記8に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１０）
R5及びR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル及びC1〜6ハロアルキルから選択される1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されているシクロブチルを形成している、付記9に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１１）
R5及びR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、1個又は2個のハロゲンで場合によって置換されているシクロブチルを形成している、付記10に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１２）
R5及びR6が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル、3-フルオロシクロブチル及び3,3-ジフルオロシクロブチルから選択される基を形成している、付記11に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１３）
式V(a)又はV(b)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である、付記10に記載の化合物:
【化１３１】
0006470224.tif 000272
(式中、Rm及びRnは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びC1〜6アルキルから選択される)。
（付記１４）
Rm及びRnのうちの一方が水素であり、他方がハロゲンである、付記13に記載の化合物。
（付記１５）
ハロゲン及びR7が、シクロブチル環上で互いに対してtrans配置にある、付記14に記載の化合物。
（付記１６）
ハロゲン及びR7が、シクロブチル環上で互いに対してcis配置にある、付記14に記載の化合物。
（付記１７）
Rm及びRnのうちの一方が水素であり、他方がフッ素である、付記13〜16のいずれか一つに記載の化合物。
（付記１８）
R7が、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されているフェニルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、付記1〜17のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記１９）
R7が、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている5〜10員ヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、付記1〜17のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２０）
R7が、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ナフチル、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されているピリジルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、付記19に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２１）
R7が、ハロゲン、CN、オキソ、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)NRbRc、NRdC(S)Ra、NRdC(S)ORa、NRdC(S)NRbRc、NRdC(NRe)NRbRc、NRdS(O)Ra、NRdSO2Ra、NRdSO2NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、C(S)Ra、C(S)ORa、C(S)NRbRc、C(NRe)NRbRc、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルケニル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルケニル、フェニル、ナフチル、C7〜11アラルキル、及び5〜10員ヘテロアリールから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている2-ピリジルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルケニル、C6〜10アリール、C7〜11アラルキル及び5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、付記20に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２２）
Xが結合である、付記1〜21のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２３）
式XII(a)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である、付記22に記載の化合物。
【化１３２】
0006470224.tif 000273
（付記２４）
R2が、ハロゲン、CN、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されているフェニルであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、付記1〜23のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２５）
R2が、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される、1、2、3、4又は5個の置換基で場合によって置換されている5〜10員ヘテロアリールであり、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、付記1〜23のいずれか一つに記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２６）
R2が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2、3又は4個の置換基で場合によって置換されており、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、付記25に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２７）
R2が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、(CH2)nC(O)ORa及び(CH2)nC(O)NRbRcから選択される置換基で場合によって置換されており、かつハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリールから選択される1、2又は3個のさらなる置換基で場合によって置換されており、前記C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、(CH2)nC3〜8シクロアルキル、(CH2)n3〜8員ヘテロシクロアルキル、(CH2)nフェニル、(CH2)nナフチル及び(CH2)n5〜10員ヘテロアリール基のそれぞれが、1、2、3、4又は5個のRf置換基で場合によって置換されている、付記26に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２８）
R2が、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、(CH2)nC(O)NRbRcで場合によって置換されている、付記27に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
（付記２９）
R2が、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択され、それぞれが、(CH2)nNRdC(O)Raで場合によって置換されており、ここで、Raは、C1〜6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、ハロゲン、CN、オキソ、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)