(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学的に検出可能なコア／シェル構造を有する三次元セルロース成形体であって、
前記シェルは、前記コアよりも高い密度および低い結晶化度を有し、
前記コアは、スポンジ状構造を有し：
緻密セルロースに対して、前記シェルは６５％〜８５％の相対密度を有し、前記コアは２０％〜６０％の相対密度を有し；シェル厚は５０μｍ〜２００μｍであり；前記成形体のシェル厚と総直径との比率が１：５〜１：５０であり；前記成形体は楕円成形体であり、前記楕円成形体の半軸間の比率が３：１を超えない、
三次元セルロース成形体。
【請求項２】
セルロースビーズの未乾燥体が、セルロース量に対して２５〜３００重量％の水分含量を有する、請求項１に記載の三次元セルロース成形体。
【請求項３】
前記三次元セルロース成形体の製造中に組み込まれた添加物を含み、前記添加物は、ＺｎＯ、ＴｉＯ２、ＣａＣＯ３、カオリン、Ｆｅ２Ｏ３、プラスチック系着色顔料、活性炭、高吸収性材料、相変化材料、難燃剤、殺生物剤、キトサン、ならびに他の高分子および生体高分子からなる群より選択される、請求項１又は請求項２に記載の三次元セルロース成形体。
【請求項４】
光学的に検出可能なコア／シェル構造を有する三次元セルロース成形体を製造するための方法であって、
前記方法は、以下の製造工程、すなわち、
（ａ）１０〜１５重量％のセルロースを含む溶液を得るためにリヨセルプロセスに従ってセルロースを溶解することと、
（ｂ）工程（ａ）で得られた前記セルロース溶液を、空隙を介さずに直接的に沈殿浴中に押し出すことと、
（ｃ）前記セルロース溶液が前記沈殿浴に入るとき、前記セルロース溶液のＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド濃度と前記沈殿浴のＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド濃度との差が１５〜７８重量％であり、前記セルロース溶液の温度と前記沈殿浴の温度との差が５０〜１２０Ｋである、再生プロセスと、
（ｄ）少なくとも１回のアルカリ洗浄工程を含む、パーコレーション原理に従う洗浄プロセスと、
（ｅ）前記三次元セルロース成形体の外皮を摩耗損傷しない乾燥プロセスと、
を含み、
（ｄ）に記載されている洗浄プロセスは、少なくとも１回のアルカリ工程を含む、
三次元セルロース成形体を製造するための方法。
【請求項５】
光学的に検出可能なコア／シェル構造を有する三次元セルロース成形体を製造するための方法であって、前記コアはスポンジ状構造を有し、前記三次元セルロース成形体は楕円成形体であり、前記楕円成形体の半軸間の比率が３：１を超えず、
前記方法は、以下の製造工程、すなわち、
（ａ）１０〜１５重量％のセルロースを含む溶液を得るためにリヨセルプロセスに従ってセルロースを溶解することと、
（ｂ）工程（ａ）で得られた前記セルロース溶液を、空隙を介さずに直接的に沈殿浴中に押し出すことと、
（ｃ）前記セルロース溶液が前記沈殿浴に入るとき、前記セルロース溶液のＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド濃度と前記沈殿浴のＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド濃度との差が１５〜７８重量％であり、前記セルロース溶液の温度と前記沈殿浴の温度との差が５０〜１２０Ｋである、再生プロセスと、
（ｄ）少なくとも１回のアルカリ洗浄工程を含む、パーコレーション原理に従う洗浄プロセスと、
（ｅ）前記三次元セルロース成形体の外皮を摩耗損傷しない乾燥プロセスと、
を含み、
（ｄ）に記載されている洗浄プロセスは、少なくとも１回のアルカリ工程を含む、
三次元セルロース成形体を製造するための方法。
【請求項６】
前記乾燥プロセスは、常圧乾燥、空気流乾燥、ベルト乾燥、流動層乾燥、凍結乾燥、または超臨界ＣＯ２乾燥によって行われる、請求項４又は請求項５に記載の三次元セルロース成形体を製造するための方法。
【請求項７】
酵素処理が工程（ｄ）と工程（ｅ）との間で行われる、請求項４〜請求項６のいずれか１項に記載の三次元セルロース成形体を製造するための方法。
【請求項８】
エキソ−１，４−ｂ−グルカナーゼ、エンド−１，４−ｂ−グルカナーゼ、グルコシダーゼ、およびキシラナーゼからなる群より選択される１種類または数種類の酵素が使用される、請求項７に記載の三次元セルロース成形体を製造するための方法。
【請求項９】
活性剤担持キャリア材の製造のための請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の三次元セルロース成形体の使用であって、前記三次元セルロース成形体は、活性剤の溶液に浸漬され、次に洗浄および乾燥される、使用。
【請求項１０】
放出制御特性を有する活性剤担持キャリア材の製造のための、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の三次元セルロース成形体の使用。
【請求項１１】
化粧品中の研磨材としての請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の三次元セルロース成形体の使用であって、前記三次元セルロース成形体の平均サイズは１５０〜８００μｍである、使用。
【請求項１２】
化粧品中の光学効果粒子としての、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の三次元セルロース成形体の使用。
【請求項１３】
油／水エマルジョン中で化粧品用の感覚向上剤特性を有する球状セルロース粉末を摩砕により製造するための出発物質としての、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の三次元セルロース成形体の使用。
【請求項１４】
放出制御粒子に使用することができる球状セルロース粉末を製造するための出発物質としての、または放出制御粒子のコアとしての、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の三次元セルロース成形体の使用。
【請求項１５】
クロマトグラフィーにおけるカラム材としての、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の三次元セルロース成形体の使用。
【請求項１６】
光学的に検出可能なコア／シェル構造を有する三次元セルロース成形体の、油／水エマルジョン中で化粧品用の感覚向上剤特性を有する球状セルロース粉末を摩砕により製造するための出発物質としての使用であって、
前記シェルは、前記コアよりも高い密度および低い結晶化度を有し、
前記コアは、スポンジ状構造を有する、
三次元セルロース成形体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新しい種類のＩＩ型セルロース粒子ならびに適切な製造方法について説明する。これらの粒子の特性がこれらの粒子を化粧用途および製薬用途において使用するのに特に適したものにする。これらの粒子は、緻密な外殻によって取り囲まれた内部のスポンジ状微細構造を特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
セルロース粉末、および粒子状セルロースを含む他の系が以前から知られており、この分野での新しい発展も特に近年に増えつつある。最も広く使用されているものは、適切な装置によるパルプの粉砕によって得られる乾燥繊維状粉末である。使用するパルプおよび処理の種類（可能性がある修飾を含む粉砕）に応じて様々な品質が生じ得る。この背景ではパルプではなくてむしろ植物（植物部分）を直接粉砕することを変法として考えることもできる。しかしながら、その場合では得られる粒子はセルロースに加えて高いパーセンテージのリグニンまたはヘミセルロースなどの他の物質も含み、均一性に関してより大きな変動を示す。セルロースの巨大分子構造のため、これまでに記載された全ての粉末が繊維状である、すなわち、それらの粒子は顕著なＬ／Ｄ比を示す。
【０００３】
別の広く使用されるクラスのセルロース粉末はいわゆるミクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）である。パルプからのＭＣＣの調製は、セルロースの無定形画分を分解し、高結晶成分を有する材料が得られる酸処理を、機械的粉砕に加えて含む。方法の種類に応じて様々な微結晶が異なる形態を取ることができる。したがって、繊維状粒子とは別にほぼ球状の形態の凝集体／集積体もあり得る。ＭＣＣまたは従来の繊維状セルロース粉末の場合、それらの粒子の中または上に追加の材料を組み込むまたは付加する選択肢は限られている。添加物の付加は、それらの凝集体または集積体の被覆またはそれらの中への組込みという形態でのみ可能である。この関連で、頻繁に用いられる方法は造粒であり、造粒では所望の最終粒子がより小さい粒子から構成される。部分的には、これらの基本粒子自体もそれまでの摩砕によって製造されたものであったが、そのことがプロセス全体を費用がかかるものにしている。
【０００４】
これまでに記載された全ての材料は同じ微細構造、すなわち、セルロース分子の配置を有し、技術文献の中ではそれは構造タイプ、この場合ではＩ型セルロース構造と呼ばれる。これは植物によって形成され、既に記載された粒子の製造に用いられるプロセスによって改変されることもない種類である。
【０００５】
Ｉ型セルロースとは別に、ＩＩ型セルロースと呼ばれ、且つ、熱力学的により安定な形態を構成する別の高頻度の構造タイプも存在する。それらの２つの構造タイプは放射線撮影法によって、またはＮＭＲによっても簡単に区別され得る。Ｉ型セルロースは適切な溶媒中での溶解と後続の再生によってＩＩ型セルロースに変換され得る。このプロセスは、例えば、ビスコースプロセスおよびリヨセルプロセスなどの工業的に用いられる繊維製造方法においても用いられる。最近、「セルロース用の溶媒としてのイオン液体」という題目についての多数の刊行物もあり、その事例では工業規模での実施が行われることがまだ必要である。これらの全ての方法の１つの利点は、セルロースの溶解と後続の再生によってそれらの粒子の非常に様々な成形が可能になることである。したがって、ＭＣＣの場合のようにサブユニットから構成する必要がなく、初めから球状の粒子を得ることが実際に可能である。別の利点は、それらのプロセスの最中にそれらの粒子に追加の物質を直接的に組み込むこともでき、当然、それらの粒子の表面に追加の物質を付加することもできることである。
【０００６】
繊維状または球状の粒子からなるこれらの乾燥粉末とは別に、セルロースゲルとしばしば呼ばれるセルロース粒子の懸濁液も存在する。それらを調製するための最も簡単な方法は、適切なセルロース粉末を水に分散することにある。しかしながら、趨勢はより進んだ方法と材料に明確に向いている。最近、ミクロスケールおよびナノスケールのセルロース懸濁液が特に関心の中心である。それらの懸濁液とはミクロフィブリル化セルロース（ＭＦＣ）またはナノセルロースなどの様々な名称で出会うことがあり得る。また、そのような材料はＩ型セルロースまたはＩＩ型セルロースのどちらかに基づいて製造され得る。この関連で、それらの材料を製造するための方法はたいてい非常に費用がかかり、エネルギーを消費するものであり、限られた程度でしかより大規模な環境に適用され得ない。
【０００７】
多数のセルロース粒子系の選択肢が当業者に知られていることがこの基本的概要によって既に明らかである。結果としてセルロース粒子の適用領域も多数になっており、建築業での強化プラスチックへの適用から製薬および化粧品産業までにわたっている。それらの公知の粒子は多くの用途を範囲とすることができるが、しかしながら、既存の材料は要求を充分に満たしておらず、追加の処理工程（修飾）が必要であるので、部分的には追加の努力を必要とする。
【０００８】
純粋なセルロースとは別に、水に部分的に溶解する幾つかのセルロース誘導体（メチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなど）が（特に化粧品の中にも）使用される。加えて、多数の無機系粒子または合成系粒子が存在し、特に後者の場合では修飾選択肢が非常に多様である。特に複雑な化粧品は所望の効果を達成するために多数の成分を含み、そのことが明らかにそれらの化粧品の製剤を複雑な手順にしている。
【０００９】
米国特許出願公開第２０１０／０２９７４４５号明細書は水中造粒機による重合体からの球体の製造、例えば、１−エチル−３−メチル−イミダゾリウムアセテートなどのいわゆる有機溶媒中のセルロース溶液からのセルロース球体の製造について記載している。その後、溶媒交換によってそれらの球体を乾燥する。これらの球体の内部構造については何も開示されていない。洗浄または残留溶媒の除去などのこれらの球体の成形後の処理も詳しく明記されていない。
【００１０】
国際公開第２００９／０３６４８０（Ａ１）号パンフレットは可能な限り無定形であるセルロース溶液からの球状セルロース粒子の製造であって、数回の粉砕工程を含む製造を開示する。この文書は最初の粉砕工程において他の装置に加えて水中造粒機も使用することができることを開示する。それにより生じた中間製品がどのような構造を有しているかは開示されていない。次に、それにより生じた中間製品を未乾燥状態でさらに粉砕する。
【００１１】
国際公開第２００９／０３７１４６号パンフレットはセルロースビーズも開示する。セルロースビーズの強度を上げるために様々な方法によってセルロースビーズを架橋する。架橋はそれらのセルロースビーズの膨潤能力をほとんど全て喪失させることにもなる。
【００１２】
国際公開第０２／５７３１９号パンフレットは単分散性セルロース球体を開示しているが、それらの球体の内部構造についてどんな定量的記述も提供していない。これらの球体はわずかに１０重量％のセルロースを含む溶液から作られるが、しかしながら、実施例においてはわずかに４重量％のセルロースが使用され、そのことは国際公開第０２／５７３１９号パンフレットに従う発明ではそれより高い濃度のセルロース溶液を使用することが不可能であったことを示唆している。
【００１３】
米国特許出願公開第２００４／０１１６９０号明細書は化粧品産業、製薬産業または類似の産業において使用されるセルロースビーズの製造について記載している。それらのセルロースビーズはミクロクリスタリンセルロースの追加の添加物との集積によって形成される。したがって、それらのセルロースビーズは緻密セルロース粒子ではなく、むしろ微細粒または集積体である。それらのセルロースビーズの構造は詳しく開示されていない。
【００１４】
セルロースビーズについての概要を「Ｍ．  Ｇｅｒｉｃｋｅら著、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｂｅａｄｓ：  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ誌、第１１３巻、２０１３年、４５１２〜４８３６頁」内に見出すことができる。しかしながら、記載されている製造方法はほとんどが実験室方法に限定されている。様々な形態が言及されているが、それらの形態は詳しく記載されておらず、製造と構造との間の関係がほのめかされているだけである。その論文の大部分はセルロースビーズの追加的機能付与を取り扱っている。
【００１５】
セルロースビーズの製造とそれらの構造との間の関係のさらに詳しい記述を「Ｊ．  Ｔｒｙｇｇら著、Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｂｅａｄｓ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ誌、第９３巻、２０１３年、２９１〜２９９頁」に見出すことができる。それは最大で６％までのセルロース濃度を有するＮａＯＨ尿素溶媒系について記載している。ある特定の条件ではこの文書に従ってコア／シェル構造を形成することができるが、しかしながらそのシェルはたいてい数μｍの厚さしか有しない。極端な再生条件（１０モル濃度の硝酸）でしか外皮の厚さを５０μｍまで増加させることができず、他の場合では外皮の厚さはわずかにしか影響を受けることができない。そのシェルの（例えば、コアと比べた）さらに詳しい特徴は提供されていない。
【００１６】
まとめると、化粧品産業および製薬産業において使うには、活性医薬剤または化粧剤の遅延性制御放出（「遅延放出」）、外部影響、例えば、圧力による特性の変化（「刺激応答」）、および油／水エマルジョンにおける（「感覚向上剤」）特性などの機能特性を有するセルロース粒子であって、より小さい粒子の集積によって製造されるセルロース粒子だけが先行技術から知られていたことに留意しなくてはならない。そのような多工程プロセスは予測可能であるように複雑であり、したがって費用がかかる。例えば、それらの亜粒子を調製するための摩砕工程は非常にエネルギーを消費するものである。他方、セルロース粒子は既に当技術分野において知られており、上記の用途に必要な粒度を既に有しているが、これらの粒子は上述の機能特性を有しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本技術分野のこの状況を見ると、特に高価値の化粧品および医薬品分野において、適切な改良された特性を有するセルロース粒子の需要が未だにある。それらの粒子はそもそも既にこれらの特性を持って生じるべきであり、部分的には今日まで必要であったように製造プロセスにおける追加工程を介して、または追加の添加物の付加を介して後でそれらの特性がそれらの粒子に付与されるべきではない。この関連で次の特徴、すなわち、（医薬または化粧）活性剤の遅延性制御放出、つまり、「遅延放出」、外部影響による（例えば圧力による）特性の変化、つまり、「刺激応答」、改善した膨潤能力、規定された内部構造（例えば、明確に規定され、再現性をもって製造可能なコア／シェル構造）、および規定された表面状態が特に興味深い。それらの粒子の製造中にこれらの機能性およびおそらく他の機能性を規定した方式で取り入れる必要がある。加えて、それらの製造方法は可能な限り単純である必要があり、したがって工業規模での実施が簡単である。理想的には、これらの粒子の多機能性のために全体として必要な成分の数が少なくなるので最終製品の製剤と製造も簡単になるはずである。そのような新しいセルロース粒子が合成材料に置き換わることもできる場合に別の利点が生じ得る。この様に、再生可能な原料からできている製品に対する需要の増加を満たすことが可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
現在、上記の課題に対する本発明の解決策は亜粒子からセルロース粒子を構成するよりもむしろ一工程でそれらのセルロース粒子を製造することにあった。この関連で、プロセスパラメーターが既にそれらの粒子の特性を規定するので適切なプロセスパラメーターの選択に特別な注意を払った。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は例としてＶ６の粒子を示している。
【図２】図２は様々な粒子の放出曲線を示している。
【図３】図３は様々な乾燥方法から得られた典型的な構造を示している。
【図４】図４ａは、約２５ｎｍの領域に焦点が当てられている（Ｎ２吸着／脱着から計算された）Ｂ．Ｊ．Ｈ．プロットによるｓｃ−ＣＯ２乾燥セルロースビーズの孔径分布を示している。
【図５】図５に示されている結果から、５０℃（Ｖ４）から１０℃（Ｖ６）への沈殿浴温度の低下、および４４．６重量％のＮＭＭＯ（Ｖ４）から０重量％のＮＭＭＯ（Ｖ６）への沈殿浴におけるＮＭＭＯ濃度の低下によって２９．３％から３７．４％への無秩序領域の増加が引き起こされることを明確に理解することができる。
【図６】図６は酵素処理試料とＴＥＭＰＯ酸化試料の変形曲線を示している。
【図７】ＴＥＭＰＯ酸化と酵素処理によるこれらの形態変化は実施例５においてこれまでに説明したＮＭＲ試験においてもそれぞれ確認され得る（図７を参照のこと）。
【図８】図８はそのような二分割テンセルビーズにおける非常に均一なＺｎ分布を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本課題は、光学的に検出可能なコア／シェル構造を有する三次元セルロース成形体であって、前記シェルは、前記コアよりも高い密度および低い結晶化度を有し、前記コアは、スポンジ状構造を有する、三次元セルロース成形体によって解決された。本明細書において使用される場合、「光学的に検出可能な」という用語はそのコア／シェル構造が光学顕微鏡法、Ｘ線分光法および／またはＮＭＲ分光法によって検出され得ることを意味する。この関連で、顕微鏡法は乾燥試料と膨潤試料の両方に適している。しかしながら、Ｘ線分光法は乾燥試料、特に風乾試料に限定され、ＮＭＲ分光法は膨潤状態の成形体に限定される。これは、それらの試料を調製する必要性に起因する。本発明の成形体はセルロース溶液から製造されるのでそれらの成形体はＩＩ型セルロース構造タイプを常に有する。
【００２１】
好ましくは、本発明の成形体のシェルは６５％〜８５％の相対密度を有し、コアは２０％〜６０％の相対密度を有する。ここで相対密度とは緻密セルロースに対するものである。
【００２２】
好ましい実施形態ではシェル厚は５０μｍ〜２００μｍである。
【００２３】
本成形体のシェル厚と総直径との比率は１：５〜１：５０であることが好ましい。
【００２４】
本発明の成形体は実質的に球状であることが好ましいが、円柱状、楕円体、または卵形であってもよい。しかしながら本成形体の半軸間の比率（長さ：直径）は３：１を超えるべきではない。
【００２５】
使用目的に応じて本発明の成形体を乾燥状態か未乾燥状態のどちらかで使用することができ、セルロースビーズの未乾燥体は好ましくはセルロース量に対して２５〜３００重量％の水分含量を有する。
【００２６】
使用目的に応じて本発明の成形体は当該成形体の製造時に組み込まれた添加物を含むことができる。好ましくは、これらの添加物はＺｎＯ、ＴｉＯ２、ＣａＣＯ３、ＣａＣｌ２、カオリン、Ｆｅ２Ｏ３、水酸化アルミニウム、プラスチック系着色顔料、活性炭、高吸収性材料、相変化材料、難燃剤、殺生物剤、キトサン、ならびに他の高分子および生体高分子からなる群より選択される。
【００２７】
さらに、本発明の成形体は高い保水容量（ＷＲＣ）を有する。例えば、脱イオン水中で２時間膨潤した後、常圧乾燥セルロースビーズのＷＲＣは通常は７０〜９０重量％の範囲内であり、超臨界ＣＯ２乾燥セルロースビーズまたは凍結乾燥セルロースビーズについてのＷＲＣは通常は１２０〜１５０重量％の範囲内である。
【００２８】
さらに、本発明は、光学的に検出可能なコア／シェル構造を有する上記の本発明の三次元セルロース成形体を作製する方法であって、前記方法は、以下の製造工程、すなわち、
（ａ）１０〜１５重量％のセルロースを含む溶液を得るためにリヨセルプロセスに従ってセルロースを溶解することと、
（ｂ）工程（ａ）で得られた前記セルロース溶液を、空隙を介さずに直接的に沈殿浴中に押し出すことと、
（ｃ）前記セルロース溶液が前記沈殿浴に入るとき、前記セルロース溶液のＮＭＭＯ（Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド）濃度と前記沈殿浴のＮＭＭＯ濃度との差が１５〜７８重量％、好ましくは４０〜７０重量％であり、前記セルロース溶液の温度と前記沈殿浴の温度との差が５０〜１２０Ｋ、好ましくは７０〜１２０Ｋ、より好ましくは８０〜１２０Ｋである、再生プロセスと、
（ｄ）（好ましくはｐＨ９〜１３での）少なくとも１回のアルカリ洗浄工程を含む、パーコレーション原理に従う洗浄プロセスと、
（ｅ）所望により、前記成形体の外皮を摩耗損傷しない乾燥プロセスと、
を含むことを特徴とし、
（ｄ）に記載されている洗浄プロセスは、好ましくは幾つかの段階で且つ向流式構成で行われ、少なくとも１回のアルカリ工程を含む、方法に関する。
【００２９】
適切な溶解プロセスには、例えば、ビスコースプロセス、リヨセルプロセス、またはキュプラプロセスが含まれ、ＮａＯＨまたは適切なイオン液体にセルロースを溶解することも可能である。概して、本発明はある特定の溶媒またはプロセスに限定されず、様々な方法を用いることにより、得られた粒子の構造にさらに影響を及ぼすことができる。しかしながら、大体において当業者に知られており、欧州特許第０３５６４１９号明細書に記載されているリヨセルプロセスが中でも好ましい。既に本明細書において上で記載されたように紡糸液の製造中に押し出し前のいずれかの機会において物質をその中にさらに混合することができる。セルロース溶液を基に成形を行い、その中で、特に沈殿プロセスにおいて、繊維状構造が形成されないように注意しなければならない。セルロースはその巨大分子構造のために繊維状ドメインを形成する傾向があるのでこれは些末な要求ではない。この問題は、最初に実質的にせん断せずにセルロース溶液を所望の形状にし、次に必要に応じて再生条件も選択することで解決される。この関連で、セルロース溶液を直接的に、すなわち、空隙を介さずに沈殿浴中に押し出し、実質的に等しいサイズの粒子を産生するようにその溶液ストランドを粉砕することが絶対的に必要である。この工程に適切な装置は、例えば、球状の粒子だけでなく円柱、回転楕円体、および卵形も製造するために使用され得る水中造粒機またはストランド造粒機である。今言及した装置は製造プロセスの追加の要求事項にも合う。すなわち、製造されたそれらの粒子はサイズができるだけ均一であるはずであり、一方でプロセスパラメーターを介して特性を制御することができる。同時に前記方法は高い処理能力を有するはずである。
【００３０】
例えばＥｃｏｎ社のＥＵＰ５０水中造粒機を使用することでリヨセル紡糸液から様々なサイズの粒子を製造することができ、その造粒機ではＮＭＭＯを含まないように洗浄され、乾燥させられた１００％セルロースの最終製品に基づいて計算して２〜３０ｋｇ／時間の高い処理能力がダイプレートとダイホールの構成に応じて可能である。このプロセスで、製造された粒子は機械式遠心乾燥機を使用してプロセス水から分離され得る。他の実施形態ではそのような固体／液体分離は、例えば、液体サイクロンによって、プッシャー遠心分離機によって、またはふるいによっても達成され得る。様々なサイズの造粒機が市販されており、紡糸液を造粒するための方法が単純であることから工業規模までその方法をスケールアップすることが比較的に簡単である。したがって、例えば、ＥＵＰ３０００タイプの一台の造粒機を使用して年に約５０００トンの粒子を製造することが可能である。さらに、他の製造業者の非常に大きな機械も利用可能である。
【００３１】
別の実施形態では０．５〜５ｍｍのダイホール直径を有する特別なリヨセルダイを使用してセルロースストランドを作製し、洗浄部に通過させた後でそのストランドをストランド造粒機に供給することもできる。それらのストランドは非常に柔軟であるので、この点で重要なのは様々なストランドの洗浄、供給、およびストランド造粒機への引き込みである。このようにして円柱状の粒子を得ることができる。
【００３２】
セルロース溶液の粘度は通常はセルロース溶液と沈殿浴との間の粘度の差に影響を及ぼすので、セルロース溶液の粘度は得られる粒子の特性に対する大きな影響も有する。好ましくは、沈殿浴は（約１Ｐａ・ｓの粘度を有する）水性のものであるが、しかしながら増粘剤（重合体）を添加することにより沈殿浴の粘度を著しく増加させることもできる。粘度の差が小さくなることでより薄いシェルが生じる。本発明によると、セルロース溶液と沈殿浴との間の粘度の差は（ゼロ粘度に対して）少なくとも６００Ｐａ・ｓであり、好ましくは７５０〜１２００Ｐａ・ｓの範囲内である。
【００３３】
シェルの厚さはセルロース溶液が沈殿浴に入ったときのＮＭＭＯ濃度の差によって決定的に影響を受ける。その差が大きくなるほど本発明に従って製造される成形体のシェルが厚くなる。沈殿浴として清浄な水が使用される場合、およびセルロース溶液の進入点の沈殿浴がよく混合されて、抽出されたあらゆるＮＭＭＯが直ぐにどこかへ行ってしまう場合に濃度の差が最大に達する。
【００３４】
シェルの厚さはセルロース溶液が沈殿浴に入ったときの温度の差によっても影響を受ける。その差が大きくなるほど本発明に従って製造される粒子のシェルが厚くなる。
【００３５】
液体沈殿浴中で水中造粒を用いる選択肢に加えて、気相媒体中での凝固という選択肢も存在する。
【００３６】
必要な洗浄水の量、および回収費用を限度内に保つために工業規模で本発明の成形体を洗浄するための好ましいプロセス原理は向流式洗浄である。成形体の必要な清浄度に達するためには１０〜１２回の洗浄段階が必要である。少量の残留ＮＭＭＯがある事例では洗浄水の温度を上げることも有利である。この場合、６０℃〜１００℃の洗浄水の温度が好ましい。溶媒の少量の分解産物を効率的に除去するためにも追加のアルカリ工程が必要であり、９〜１３のｐＨ値が使用するのに好ましい。
【００３７】
原理的に本発明の工業規模の洗浄に適した方法は特に全ての種類の連続操作またはバッチ操作での固体／液体抽出である。しかしながら、パーコレーション原理に従う方法、すなわち、横方向向流式洗浄を用いる方法が好ましい。この目的に適切な装置は何よりもカルーゼル抽出装置、デ・スメット型抽出装置、クラウン型抽出装置、またはボールマン型抽出装置である。カスケードもこの目的に適している。そのような抽出装置は、例えば、マセレーションにも使用される。原理的にプッシャー遠心分離機も適しているが、粒子のどのようなせん断または圧縮負荷も可能な限り回避することが本発明の方法にとって重要であるので、遠心分離機はそれほど適切ではない。イオン交換体原理に従うカラムも適しており、そのカラムではセルロースの溶媒がカラムを介して上から下への方向に移動されることが好ましい。また、それらを連続的に配置することができる。
【００３８】
本発明に従って作製される製品の多様な使用選択肢を考えると、ＮＭＭＯは後にそれらの製品に導入される幾つかの活性物質に対して酸化作用を有し得るので、可能ならば残留物を全く残すことなくＮＭＭＯを除去することが重要である。
【００３９】
粒子の洗浄後、乾燥費用を最小にし、且つ、それらの粒子が自由に流動するようにするために、付着する過剰な水分をそれらの粒子から取り除くべきである。このために適切な装置は遠心分離機とデカンターならびに連続的またはバッチモードで操作され得るベルトフィルターである。
【００４０】
また、粒子の洗浄後に追加のプロセス工程として蒸気滅菌を行うことができる。蒸気滅菌により未乾燥セルロースビーズの保水容量が減少することになり、乾燥前の予備脱水処理をさらに高い効率で行うことができる。
【００４１】
多数の製品が水性製剤またはエマルジョンである化粧品産業での使用を考えると、規定の水分含量を有する未乾燥粒子は本発明の好ましい実施形態を構成する。このことが、再生と溶媒の洗い出しの後に存在する高開放多孔性構造が維持される原因であり、それらのセルロース粒子を非常に受け入れやすく、利用しやすいものにする。
【００４２】
さらに、上述の装置による紡糸液の凝固によりコア／シェル構造が形成される。このコア／シェル構造は、粒子の緻密で透明な外皮（シェル）とスポンジ状で白色の内部（コア）という形態で現れる。
【００４３】
スポンジ状の内部では容易に利用可能である活性化粧剤または活性医薬剤はそれらの活性剤の放出時に非常に緻密な外皮の中を通らなくてはならないので、この構造がそのような放出時における本発明の成形体の放出制御特性の原因である。このことがそれらの活性剤の放出を遅らせる。沈殿媒体パラメーターを変更することで粒子のこの外皮の厚さと構造を変えることができる。
【００４４】
本明細書において詳しく記載されるように、必要な機能特性を本発明の成形体に付与するために工程（ｄ）と工程（ｅ）との間で酵素処理を行うことができる。エキソ−１，４−ｂ−グルカナーゼ、エンド−１，４−ｂ−グルカナーゼ、グルコシダーゼ、およびキシラナーゼからなる群より選択される１種類または数種類の酵素をこの目的のために使用することが好ましい。驚くべきことに、本発明の粒子の酵素処理において、表面が攻撃される（表面が滑らかになる）だけではなく、内部の多孔性構造も攻撃される。このことは、それらの酵素が粒子の内部に進入することができることを示唆している。したがって、本発明によると、酵素処理によって粒子の強度を大いに調節することができる。さらに、このことは、酵素またはタンパク質が粒子の内部に侵入できること、およびそのように比較的簡単に接近しやすい粒子にこれらの物質を担持することが可能であることを示している。粒子の酵素処理は、酵素とタンパク質の両方がそれらの粒子によって受容され得ることも示している。必要な乾燥処理を行った後でそれらの粒子をそれぞれカプセル封入し、固定化することもできる。
【００４５】
このコア／シェル構造の形成により、いわゆる刺激応答特性を有する粒子を製造することも可能になる。そうして、一方で、外皮の可変的構成を介して粒子の弾性を著しく変更することが可能であり、他方で、指の間でわずかな圧力をかけると粒子が破裂して開き、そうしてそれらの粒子の（例えば、ヒドロゲルを形成する）中身を選択的に放出するように、化学的修飾または酵素的修飾、または沈殿媒体パラメーターの変更を介して、粒子の内部と粒子の外皮の両方を改変することも可能である。粒子が破裂して開いた結果として生じるそのヒドロゲルは非常に興味深い化粧特性を有する。例えば、そのヒドロゲルに検出可能な粘性、脂気、または油気は無い。また、化学修飾の持続期間によって、酵素処理の持続期間によって、または沈殿パラメーターの変更によってもその粒度と粒性をそれぞれ調節することができる。したがって、化粧産業における品質改良材としてそれらの粒子を使用することもできる。
【００４６】
この刺激応答効果は化粧品産業および製薬産業にとって、例えば、活性化粧剤または活性医薬剤として特に重要であるが、粒子に組み込まれた仕上げ化粧品の着色顔料または色素もしたがって選択的に放出され得る。さらに、刺激応答効果を有するピーリングまたはエクスフォリアントとして粒子を使用することができる。この場合、粒子は、塗られた後でそれらの粒子が破裂して開くと放出され、そうして所望のピーリング効果を達成することができる研磨性顔料または酵素も粒子の内部に含むことができる。化学修飾の持続期間によって、酵素処理の持続期間によって、または沈殿媒体パラメーターの変更によってもそれらの粒子の刺激応答効果をそれぞれ調節することができる。
【００４７】
低い水分含量しか有しない粒子がある特定の用途にとって有利である場合、様々な乾燥方法によって本発明の粒子を乾燥させることもできる。本発明に従う方法の好ましい実施形態では、常圧乾燥、空気流乾燥、流動層乾燥、凍結乾燥、または超臨界ＣＯ２乾燥によって乾燥プロセスを行う。製品の水分が非常に多い限り、乾燥は困難だが重要な仕事である。セルロースビーズの場合では、７０〜７５重量％の水分含量に対処することが必要であり、１０〜１３重量％の平衡水分含量まで、幾つかの用途には５重量％未満の平衡水分含量まで乾燥を行わなければならない。本発明によると、製品を損傷から守るために可能な限り非接触式で乾燥を行うべきである。
【００４８】
驚くべきことに、流動層法での乾燥が特に損傷を与えず、効率的であることが示されている。物質を連続的に循環させ、ばらばらにほぐすことが水分の除去を大いに促進する。さらに、摩耗に関しては、その乾燥プロセスは製品にとって非常に穏やかである。加えて、高い処理能力と短い乾燥時間を達成することが可能である。これらはまた、通常、上昇した温度の影響によって生じる黄変を極めて少なくする。加えて、連続的にそのプロセスを行うことができる。高いかさ容量の物質は、部分的には他の乾燥方法において直面し得るが、非常に長期にわたって粒子の間に水分が残る原因となり、そのために乾燥時間が大いに長くなり、高温へのその長期の曝露が黄変の危険性も引き起こす。ここで、例えば、コニカルドライヤーまたは晶析装置を例として挙げるべきである。これらの装置では撹拌によって高いせん断力が製品に付与され、それにより外皮が摩耗することになり、大量のほこりが生じることになる。さらに、この摩耗はシェル層の厚さも変更し、またはシェル層も破壊し、そのことが製品の放出制御特性を低下させる、または喪失させる。したがって、これらの装置は本発明に従う方法にとって適切ではない。
【００４９】
本発明によると、流動層乾燥に代わるものとして振動乾燥機がさらに考えられており、それらの乾燥機は類似の乾燥の利点を提供する。それらの乾燥機は乾燥が低温で真空下において起こるので、ある特定の組込み型製品にとって有利であり得る。
【００５０】
流動層法の別の利点は、その方法が単独のプロセス工程で乾燥と追加の物質による被覆の両方を行うことを可能にすることである。その被覆プロセスにおける選択肢は多様である。例えば、粒子を染色することができ、または生体高分子（例えば、キトサンなど）、合成重合体、活性化粧剤または活性医薬剤、酵素、タンパク質、および固化防止剤ならびに粉砕助剤などの機能性物質を粒子に付加することができる。流動層中の粒子の表面の化学修飾も可能である。流動層中での被覆により、その表面にわたる、およびそれらの様々な粒子にわたる被覆の分布が非常に均一になる。驚くべきことに、それらの被覆された本発明の流動層乾燥成形体は非常に良好な膨潤挙動を示し続けることがわかっている。
【００５１】
適切な乾燥方法を選択することで本発明の成形体の多孔性構造と密度に顕著な影響を与えることもできる。再循環式エアオーブン中での６０℃の常圧乾燥では、未乾燥粒子のスポンジ状構造が完全に崩壊し、ほぼ透明で緻密であり、さらに小さいが、しかしながら楕円体の形状を保持する粒子が生じる。それでも、それらの粒子は再び水中で膨潤するので、それらの粒子の内部構造のこの崩壊作用は部分的に可逆的である。本明細書において上で既に示したように、未乾燥粒子のスポンジ構造が後の水中での膨潤によって最も良く復元され得ることが常圧での流動層乾燥によって示された。
【００５２】
しかしながら、液体窒素中での未乾燥粒子の衝撃凍結と後続の凍結乾燥によって粒子が作製された場合、スポンジ構造がかなりよく保存された。この場合、これらの乾燥粒子はもはや透明ではなく、白色であることがわかった。このことは、多孔性構造が保存されたことを示している。しかしながら、それらの粒子の表面と形態が乾燥中にかなり変化した。得られた製品は楕円体の形態を実質的に維持したが、月の景色に類似した窪みとクレーターが表面に生じた。これがその粒子に干しブドウ状の外観を与えた。さらに、これらの粒子の密度は水の密度よりも低かった。
【００５３】
溶媒交換の後の超臨界ＣＯ２乾燥が、未乾燥粒子を乾燥するために用いられる別のタイプの乾燥として選択された。特に、この場合ではそれらの粒子の中の水がアセトンと交換されており、その後で超臨界ＣＯ２乾燥が開始された。この乾燥方法で未乾燥粒子の元々の形態と多孔性が最も良く保存された。それらの粒子は滑らかな表面を有する楕円体の形態を有した。細孔性構造が、それらの粒子の白色から明らかになった。これらの粒子の密度は、水よりも低かった。
【００５４】
本発明は本発明の成形体の使用にも関し、それらの成形体のユニークな構造のため、それらの成形体には多種多様な活性剤が担持され得る。
【００５５】
本発明によると、活性剤担持キャリア材を製造するために本成形体を使用することができ、それらの成形体は、活性剤の溶液に浸漬され、次に洗浄および乾燥される。
【００５６】
さらに、化粧用途および製薬用途のための放出制御特性を有する活性剤担持キャリア材を製造するために、本成形体を使用することができる。この目的のため、本発明の成形体の摩砕を先に行い、放出制御特性を部分的に完全なままで残すことが必要であり得る。この関連で、次の用途、すなわち、天然物質のエマルジョン、ゲルエマルジョン、男性用パーソナルケア製品、美顔製品、日焼け防止製品、化粧美容液、脱臭外用薬、メークアップファウンデーション、およびカラー化粧品が特に好ましい。それらの活性剤は、例えば、コエンザイムＱ１０などの化粧用途および技術用途用の酵素とペプチドであり得る。
【００５７】
本発明によると、ピーリングまたはエクスフォリエーター混合物などの化粧品中の研磨材として本成形体を使用することもでき、それらの成形体の平均サイズは１５０〜８００μｍであり、好ましくは２００〜８００μｍであり、より好ましくは３００〜５５０μｍである。
【００５８】
本発明によると、化粧品中の、好ましくはシャンプーおよびクリームの中の、光学効果粒子として本成形体を使用することもできる。
【００５９】
本発明によると、油／水エマルジョン中で感覚向上剤特性を有する球状セルロース粉末を製造するための出発物質として、未乾燥状態と乾燥状態の両方で本成形体を使用することもできる。様々な粉砕方法によって本成形体を好ましくはｄ５０＝５μｍの粒径まで粉砕することが好ましい。次に、それらの成形体を化粧品およびボディーケア製品に使用する。それらの成形体の利点は主に、最終製品が低い粘性と脂気を示し、皮膚へのローションの吸収の増加を可能にすることである。ここでは天然物質のエマルジョン、ゲルエマルジョン、男性用パーソナルケア製品、美顔製品、日焼け防止製品、化粧美容液、脱臭外用薬、メークアップファウンデーション、およびカラー化粧品が特に好ましい。
【００６０】
技術分野では、本発明によると、クロマトグラフィーにおける、特に順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィーおよびサイズ排除クロマトグラフィーにおける、カラム材として上記の成形体を使用することができる。この目的のため、化学的に、例えば、アセチル化、メトキシ化、または同様の方法によって本成形体を修飾することもできる。
【００６１】
さらに、本発明によると、酵素またはペプチドの酵素活性または安定性を向上させるためにそれらの固定化に上記の成形体を使用することができる。この関連で、化粧分野および技術分野における使用が特に好ましい。本発明によると、ヒト起源、動物起源、または植物起源の細胞（細菌、真菌、組織、藻類など）の固定化のために上記の成形体を使用することもできる。
【００６２】
様々な方法で上記の成形体を扱えるようにすることができる。本発明によると、好ましい変法は不織布への組込みである。不織布自体がカーディング法、スパンボンディング法、メルトブローイング法、またはエアレイド法のような先行技術から公知である方法に従って作製され得る。不織布の様々な製造段階で、および／または最終不織布製品に対してその組込みを行うことができる：
（ａ）不織布の形成前：エアレイドプロセスおよびウェットレイドプロセスにおいて不織布形成段階の前に他の出発物質と本発明の成形体を混合することができる。ウェットレイドプロセスではそれらを、例えば、液または泡の中に分散させることができる。
（ｂ）不織布の形成中：メルトブローイングプロセスまたはスパンボンディングプロセスなどの押し出しプロセスでは、繊維ストランドがスクリーンベルトまたはスクリーンドラム上に配置されているそれらの繊維の形成中または形成直後に本発明の成形体を添加することができる。例えば、その繊維のカーテンにそれらの成形体をスプレーすることによって、またはそのスクリーンベルトもしくはスクリーンドラムにその繊維のカーテンが配置される前、または配置された後でそれらの成形体をスプレーすることによってそれらの成形体の組込みを行うことができる。
（ｃ）不織布の形成後であるが、統合段階前。
（ｄ）統合段階後（オンライン）：公知の先行技術方法によって、例えば、サーモボンディング法によって、化学架橋法によって、エア・スルー・ボンディング法によって、超音波ボンディング法によって、ニードルパンチング法によって、スパンレーシング法によって、およびこれらの方法のうちの２つ以上の組合せによってもその統合を行うことができる。
（ｅ）統合前の不織布、例えば、２つ目の不織布層の付加前の不織布に対して。ここで、統合前の不織布を、例えば、バッチプロセスにおいてロールから供給することもできる。
（ｆ）上記の方法（ａ）〜（ｅ）の組合せから構成される方法において。
【００６３】
これらの方法の各々において、本発明の成形体が結合剤、例えば、接着剤によって固定されることが好ましい。
【００６４】
これらの方法によって本発明の成形体（Ａ）と不織布（Ｂ）から多種多様な多層構造体、すなわち、一面が成形体によって被覆された不織布（Ａ−Ｂ）または二面とも成形体によって被覆された不織布（Ｂ−Ａ−Ｂ）、２枚の不織布とその間に配置された成形体層からなるサンドイッチ構造体（Ａ−Ｂ−Ａ）、または不織布層と成形体層が交互に現れることを特徴とする多層系（Ａ−Ｂ−Ａ−Ｂ、Ａ−Ｂ−Ａ−Ｂ−Ａ、…）も作製することが可能になる。
【００６５】
プラスチックフィルムへの本発明の成形体の付加も可能な変法である。ここで、本成形体の固定が接着剤によって行われることもまた好ましい。
【実施例】
【００６６】
本発明の粒子とそれらの粒子を製造する方法の理解を例示および促進するために次の実施例を用いる。しかしながら、本発明自体がこれらの例示的実施形態だけに限定されることは無い。
【００６７】
実施例１−セルロースビーズの作製
【００６８】
次の組成の標準リヨセル紡糸液をセルロースビーズ作製の出発物質として使用した：１３重量％のセルロース（１００％、Ｓａｉｃｃｏｒ社）、７５．３重量％のＮＭＭＯ、１１．７重量％の水ならびに微量の安定化剤。その紡糸液を１２０〜１２５℃に保ち、ＥＣＯＮ社のＥＵＰ５０水中造粒機によって処理した。このプロセスにおいて、１２穴と４枚のカッターの刃を有するダイプレートを各実験において使用した。スタートアップ・バルブとダイプレートの温度を１２０℃で一定に制御し、水槽の温度を２０℃に制御した。表１は実験Ｖ１〜Ｖ６の間で変化したパラメーターをまとめている。
【００６９】
【表１】
0006511441.tif 000002
【００７０】
水中造粒機によって作製されたそれらのセルロースビーズを清浄な脱イオン水（ＤＩ水）中に沈殿させ、その後で８０℃まで加熱したＤＩ水を使用してカラム中で洗浄した。念入りに洗浄するために苛性ソーダ（ｐＨ１１）を使用した。苛性ソーダを用いる洗浄の後でそれらの粒子を８０℃の温度のＤＩ水で洗浄して中性にし、約７０重量％の残留水分含量になるまで遠心分離した。
【００７１】
実験Ｖ１〜Ｖ６の未乾燥粒子の構造を光学顕微鏡下（Ｚｅｉｓｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．  Ｖ１２、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＤＰ７１）で調査した。全ての粒子が顕著なコア／シェル構造を有することがわかった。図１は例としてＶ６の粒子を示している。
【００７２】
Ｏｌｙｍｐｕｓ社のＡｎａｌｙＳＩＳ  ５．０ソフトウェアを使用してそのシェルの厚さを測定し、その目的のために５回の測定を行って平均を求めた。それらの結果も表１にまとめられている。シェル厚は明らかに再生条件に依存することがわかった。沈殿浴中のＮＭＭＯ濃度が上昇し、および／または温度が上昇するにつれて外層の厚さが減少する。
【００７３】
さらに、外皮は透明であり、一方でそれらの粒子の内部は白色であることに気付くことができる。このことはその材料の異なる構造化を明らかに示している。その透明な層は非常に密度が高く、一方でそれらのセルロースビーズの内部はスポンジ状構造を有する。そのコア／シェル構造の詳しい特徴を実施例５との関連で見出すことができる。
【００７４】
実施例２−活性物質の担持
【００７５】
３０℃に温度が制御されているエタノール中の５重量％のパラセタモール（Ｍｅｒｃｋ社）の溶液４０ｍｌを実施例１の２０ｇの未乾燥セルロースビーズＶ１（６８．３重量％の残留水分）に添加した。この懸濁液を１００ｒｐｍで１２０分間にわたって撹拌した。担持済みセルロースビーズを吸引濾過し、１０ｍｌの脱イオン（ＤＩ）水を使用して洗浄し、その後で４０℃、１５０ｍｂａｒの真空乾燥オーブン内で約８時間にわたって乾燥した。乾燥セルロースビーズの最終重量は５．６９１５ｇであった。セルロースビーズに担持されたパラセタモールの量は８．４８重量％（重量増加）であった。
【００７６】
次の材料、すなわち、テンセル（登録商標）ＣＰ４（球状セルロース粉末、Ｌｅｎｚｉｎｇ  ＡＧ製）、テンセル（登録商標）ゲル（セルロース懸濁液、Ｌｅｎｚｉｎｇ  ＡＧ）、およびビバプル（Ｖｉｖａｐｕｒ）１０５（ＭＣＣ、Ｊ．Ｒ．  ＆  Ｓｏｅｈｎｅ製）を基準材料として使用した。本発明のセルロースビーズと同様に、エタノール中にパラセタモールを含む懸濁液を調製するためにもそれらの基準材料を使用し、それぞれの事例でパラセタモールに対するセルロースの比率を一定に保った。しかしながら、それらの基準材料は細かい粒子であることから真空乾燥オーブンでの乾燥が塊の形成を引き起こすことになるので、それらの基準材料は真空乾燥オーブン中で乾燥されず、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｂ２９０スプレー乾燥機によって乾燥された。表２はそれらの担持粒子の特性をまとめている。
【００７７】
【表２】
0006511441.tif 000003
【００７８】
実施例３−放出実験
【００７９】
実施例２において作製された担持粒子からのパラセタモールの放出速度を本明細書において下に記載される方法に従って決定した。この目的のため、１００ｍｇのそれらの粒子を５００ｍｌの塩酸水溶液（０．１Ｍ；ｐＨ１．２）に入れ、３７℃において１００ｒｐｍで撹拌した（撹拌装置：Ｅｒｗｅｋａ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｅｒ  ＤＴ８２０）。一定の間隔で試料を採取し、基準（純粋な塩酸水溶液）と比較して２４３ｎｍでの吸光度を測定した（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ９５０ＵＶ／ＶＩＳ分光計）。図２は様々な粒子の放出曲線を示している。
【００８０】
本発明のセルロースビーズが活性剤としてのパラセタモールに対して有意な遅延作用を有していることは明らかである。スプレー乾燥によって担持された粉末状粒子と比較してこの遅延作用はさらに強いものである。セルロースゲルから作製された粒子ではさらに開放的な構造のために最も高い程度の担持を得ることができる。しかしながら、この場合でも不意に放出が起こり、本発明のセルロースビーズだけがそれらのビーズの内部構造のために遅延放出特性を示す。
【００８１】
実施例４−乾燥（被覆を含む）
【００８２】
乾燥粒子の構造に対する様々な乾燥方法の影響を試験するために実施例１の未乾燥セルロースビーズＶ１（残留水分：６３．８３％）を様々な乾燥方法の対象とした：
・６０℃の乾燥オーブン
・１００℃での流動層乾燥（ＤＭＲ社のＷＦＰ−８流動層乾燥機中）
・アセトンへの溶媒交換後の超臨界ＣＯ２（Ｎａｔｅｘ  ５ｌ  ラボラトリー・システム）による乾燥（「ｓｃ−ＣＯ２乾燥」）
・液体Ｎ２中での衝撃凍結後の凍結乾燥（Ｌａｂｃｏｎｃｏ  Ｆｒｅｅｚｏｎｅ  ２．５リットル、０ｍｂａｒの真空）。
【００８３】
流動層乾燥法において追加の被覆実験を行った。この目的のため、適切な水性染料溶液（ワコ・ブルー、ワコ・ピンク、セピコート３２１３イエロー＋セピフィルム・グロス、セピコート３４０４グリーン＋セピフィルム・グロス、セピコート５９０１ブラウン＋セピフィルム・グロス）を流動層乾燥機に注入した。得られた全ての粒子がそれらの表面に均一な着色を示した。
【００８４】
全ての乾燥方法においてそれらの粒子の収縮が観察された。したがって、乾燥オーブンでの乾燥後にそれらのセルロースビーズは、例えば、０．７４ｇ／ｍｌのかさ密度を有し、一方で未乾燥セルロースビーズは０．７２ｇ／ｍｌのかさ密度をなお有した。そのかさ密度の増加は粒度の減少を直接的に示している。図３は様々な乾燥方法から得られた典型的な構造を示している：
・左：乾燥オーブン-粗い表面を有する透明からわずかに不透明なセルロースビーズ
・中央：ｓｃ−ＣＯ２乾燥-滑らかな表面を有する白色のセルロースビーズ
・右：凍結乾燥-滑らかであるが、変形した表面を有する白色のセルロースビーズ。
【００８５】
しかしながら、その乾燥方法はそれらの粒子の外観だけでなく、それらの粒子の内部構造にも影響を有している。この目的のため、Ｎ２吸着によって（ＢＥＬｓｏｒｐミニＩＩ測定装置）それらの粒子のＢＥＴ表面積を決定した。乾燥オーブン中で乾燥されたセルロースビーズについては、この測定法によってＢＥＴ表面積は決定されず、これは内部多孔性構造が完全に崩壊していることを意味している。ｓｃ−ＣＯ２乾燥試料については測定されたＢＥＴ表面積は１７４ｍ２／ｇであり、これは未乾燥状態で存在する多孔性構造の大部分が保存されたことを示唆している。４５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積が生じたので、凍結乾燥試料は予測されたように他の２つの方法の中間であった。さらに、図３ａは、約２５ｎｍの領域に焦点が当てられている（Ｎ２吸着／脱着から計算された）Ｂ．Ｊ．Ｈ．プロットによるｓｃ−ＣＯ２乾燥セルロースビーズの孔径分布を示している。
【００８６】
さらに、ｓｃ−ＣＯ２乾燥セルロースビーズは開放多孔性構造を有し、一方で凍結乾燥セルロースビーズは閉鎖多孔性構造を有することがヘリウムピクノメトリー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ／Ｐｏｒｏｔｅｃ社によるＰｙｃｎｏｍａｔｉｃ  ＡＴＣ）によって示された。
【００８７】
実施例５−コア／シェル構造の特徴解析
【００８８】
実施例１の未乾燥試料Ｖ４およびＶ６に対してＣ１３  ＣＰ−ＭＡＳ−ＮＭＲ測定（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００  ＮＭＲ分光計、７．０５Ｔのウルトラシールド（ＳＢ）磁場強度、２ｒｆチャンネル、１００／３００Ｗ  １Ｈ／ＢＢ増幅機、４ｍｍ  １Ｈ／ＢＢソリッドステートＣＰ−ＭＡＳプローブ）を行い、それらの測定が顕著に異なるシェル厚（それぞれ７５μｍと１８２μｍ）を示した。これらの測定から「Ｇ．  Ｚｕｃｋｅｒｓｔａｅｔｔｅｒら著、Ｎｏｖｅｌ  ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｈｒｏｕｇｈ  １３Ｃ  ＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ａｎｄ  ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ誌、第９３巻（２０１３年）、１２２〜１２８頁」に記載される方法に従って内部結晶質画分（ＩＣ）、表面結晶質画分（ＳＣ）および無秩序画分（ＤＩＳ）を決定した。
【００８９】
図４に示されている結果から、５０℃（Ｖ４）から１０℃（Ｖ６）への沈殿浴温度の低下、および４４．６重量％のＮＭＭＯ（Ｖ４）から０重量％のＮＭＭＯ（Ｖ６）への沈殿浴におけるＮＭＭＯ濃度の低下によって２９．３％から３７．４％への無秩序領域の増加が引き起こされることを明確に理解することができる。表面結晶質画分は一定のままでいるので、これによりそれに従って内部結晶質画分が減少することになる。したがって、外皮の厚さは無秩序画分と相関すると言うことができ、外皮をそれらの粒子の無定形部分として明確に特定することができる。この無定形外皮がコアよりも高い密度の材料から構成されていることを明確に決定するためにコンピュータートモグラフィー測定を用いることができる。
【００９０】
ＧＥフェニックス／Ｘ線Ｎａｎｏｔｏｍ装置と４．５μｍのボクセルサイズを用いてこれらのＸ線コンピュータートモグラフィー測定を行い、測定期間は１２１分であり、総計１７００枚の投影画像を記録した。損傷されていない（且つ粉砕されていない）セルロースビーズ、すなわち、実施例４の凍結乾燥セルロースビーズとｓｃ−ＣＯ２乾燥セルロースビーズ、ならびに市販の緻密セルロース粒子（スプレースフィア−ＳＥホワイト、Ｕｍａｎｇ社）に対して測定を行った。湿気のあるセルロースビーズに対して有用な測定を行うことは不可能であった。ＶＧ  Ｓｔｕｄｉｏ  ＭＡＸ２．２ソフトウェアを使用してそれらの粒子の（仮想上の）切断を行い、（散布密度に対応する）グレースケールに関して評価した。このプロセスにおいて、０％の相対密度を空気（粒子間の隙間）と規定し、１００％の相対密度を緻密セルロース（スプレースフィア）と規定した。表３は乾燥テンセル（登録商標）ビーズについて得られた値を示している。
【００９１】
【表３】
0006511441.tif 000004
【００９２】
実施例６−乾燥セルロースビーズの膨潤挙動
【００９３】
実施例４の流動層乾燥（非被覆）セルロースビーズをそれらの水中での膨潤挙動について調査した。再度、スプレー造粒によって作製された市販のセルロース粒子（スプレースフィア−ＳＥホワイト、Ｕｍａｎｇ社）を基準材料として使用した。それぞれ１０ｇの粒子を１００ｍｌのＤＩ水に入れ、平衡に達するまでさらに動かすことなく（撹拌などせずに）膨潤させた。表４はこれらの実験の結果をまとめている。
【００９４】
【表４】
0006511441.tif 000005
【００９５】
本発明のテンセルビーズは対比可能な市販のセルロース粒子よりも著しく良好な膨潤挙動を示すことがわかった。このことは、今度は、前述の実施例において既に記載されている内部構造に起因すると考えられる。
【００９６】
実施例７−酵素処理および化学処理によって引き起こされる粒子強度の変化
【００９７】
実施例１の未乾燥セルロースビーズＶ１に酵素処理と酸化処理の両方を行い、そのために次のパラメーターを使用した。
緩衝溶液（ｐＨ４）中において、酵素Ｃｅｌｌｕｃｌａｓｔ  １．５ＬとＥｃｏｎａｓｅ  ＨＣ  ４００（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ社）の溶液を２：１の比率で調製した。別の酵素処理の選択では、ｐＨ６．５の緩衝溶液中のＮｏｖｏｚｙｍｅ  ＦｉｂｅｒＣａｒｅ  ＲまたはＦｉｂｅｒＣａｒｅ  Ｄを使用する。それぞれの事例において、セルロースビーズを緩衝溶液（４０℃）の中に入れ、その後でそれぞれの酵素溶液を１グラムの乾燥セルロースビーズ当たり１ｍｌに対応する用量で添加した。反応時間は１０分と６０分であり、その後で直ぐに酵素の不活化により反応を停止し、それらのセルロースビーズをＤＩ水で数回洗浄した。
【００９８】
公知のＴＥＭＰＯ反応により酸化が生じ、この場合の反応時間は８０℃で４時間であった。ＥｔＯＨの添加とＤＩ水によるセルロースビーズの洗浄により反応を停止した後、後続の酸化を０．１Ｍの酢酸Ｎａ緩衝液（ｐＨ＝４．５）中で４８時間さらに行った。その反応の後にそれらの粒子を吸引濾過し、徹底的に洗浄し、冷蔵庫に貯蔵した。
【００９９】
規定の量のセルロースビーズの上に配置された異なる重量の様々なプランジャーを使用することによりそれらのセルロースビーズの強度を調査した。さらに、形態の変化を分析するためにそれらの粒子の顕微鏡画像を再度記録した。
【０１００】
酵素処理された未乾燥セルロースビーズ（反応時間：１０分と６０分）は１００ｇの正味重量のプランジャーによって押しつぶされる。処理されていないセルロースビーズはプランジャー自体の重量によって可逆的に変形するだけである。処理されていないセルロースビーズ（ブランク値）は３ｋｇから上の正味重量を有するプランジャーによって不可逆的に変形するだけであるが、５ｋｇから上の正味重量では押しつぶされるだけである。それらの押しつぶされた酵素処理済みセルロースビーズはヒドロゲル様の軟度を有し、粘ついておらず、脂っぽくもない。
【０１０１】
酵素処理と同様に、ＴＥＭＰＯ酸化によっても粒子の構造的完全性が顕著に低下した。したがって、これらの粒子を既に１ｋｇのプランジャーによってひびを入れて不可逆的に変形させることができる。２ｋｇから上のプランジャーから重度のひび割れが生じ、５ｋｇのプランジャーは既にセルロースビーズを完全に押しつぶす。
【０１０２】
硬度を決定するために用いられるこれらの簡単な実験とは別に、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＥＺ  Ｔｅｓｔ  Ｘ硬度検査機を使用して、選択した試料の微小硬度も決定した。１０ｍｍのプランジャーを使用して検査を行い、付加した力に対応する変形を記録した。図５は酵素処理試料とＴＥＭＰＯ酸化試料の変形曲線を示している。
【０１０３】
酵素処理された試料では形態の劇的な変化が観察された。表面が滑らかになっただけでなく、コア／シェル構造も消滅した。このことは、セルロースビーズの高密度外皮と内部の両方が前記酵素にとって接近可能であり、且つ、分解されていることを示している。それらのセルロースビーズの外皮と内部の間に検出されるどのような差異ももはや存在しなかった。両方がヒドロゲルの部分である。
【０１０４】
ＴＥＭＰＯ酸化と酵素処理によるこれらの形態変化は実施例５においてこれまでに説明したＮＭＲ試験においてもそれぞれ確認され得る（図６を参照のこと）。したがって、無秩序セルロース画分は酵素処理によって減少し、内部結晶質画分が結果として増加する。ＴＥＭＰＯ酸化によって表面結晶質画分が急に減少し、その結果として内部結晶質画分が増加する。
【０１０５】
実施例８−無機顔料の組込み
【０１０６】
６０重量％のＮＭＭＯ水溶液中の３３重量％のＺｎＯ（製薬タイプ４、ｄ５０＝１．２μｍ）の懸濁液を使用してリヨセル紡糸液を作製した。最終的な紡糸液は１２．２重量％のパルプ（バセル・タイプ）、７３．９重量％のＮＭＭＯ、１１．５重量％の水、２．４重量％のＺｎＯ、および微量の安定化剤から構成された。次に、実施例１に記載されているセルロースビーズＶ１をこの紡糸液から製造した。それらのセルロースビーズの外観はＺｎＯを含まないセルロースビーズの外観と一致した。それらの粒子のＺｎＯ含量は１６．７重量％（粒子を８５０℃で灰化、ＺｎＯを含まない粒子のブランク値に対して残留物を重量測定評価）であると判断され、ＥＤＸ（オックスフォードＥＤＸ検出器）が搭載されたＳＥＭ（日立Ｓ−４０００電解放出型ＳＥＭ）によって分布を測定した。図７はそのような二分割テンセルビーズにおける非常に均一なＺｎ分布を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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