(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006454335.tif 000058
（式中、Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルまた
はヘテロシクリルであり、前記アルキルおよびアルケニル基は、Ｃ３−６シクロアルキル
、１〜６個のハロ、ヒドロキシまたはＲ８で置換されていてもよく、前記シクロアルキル
およびヘテロシクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ６およびケトからなる群より
選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、前記アルキルおよ
びアルケニル基は、Ｃ３−６シクロアルキル、１〜６個のハロまたはＲ８で置換されてい
てもよく；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シ
クロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し得、前記シクロアルキルおよびヘテロシク
リル環は、Ｒ６、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロからなる群より独立して選択される１
個または２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は独立して、水素、ハロおよびＣ１−２アルキルからなる群より選択され、前記
アルキル基は、１〜３個のハロで置換されていてもよく；または
２個のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアル
キル環を形成し得、前記環は、１〜３個のハロで置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ＮＲ６
Ｒ７、ＯＲ６、ＯＲ８またはＲ８であり、前記アルキル基は、ＯＲ７、ハロ、ヒドロキシ
、シアノおよびＲ８からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換されてい
てもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＳＯｍＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＯ（Ｃ１−６アルキル）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６ア
ルキルであり；
Ｒ７は水素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＯ（Ｃ１−６アルキル）
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６ア
ルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルで
あり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ
、シアノ、オキソ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ３−６シクロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＳＯｍＲ６およびＳＦ５からなる群より独立
して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜２の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであ
り、前記アルキル基が、１〜６個のハロで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合
物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ２が、水素またはＣ１−３アルキルであり、前記アルキル基が、１〜６個のハロで置
換されていてもよい、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許
容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロア
ルキル環を形成し得る、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に
許容され得る塩。
【請求項５】
各Ｒ３が独立して、水素またはハロからなる群より選択されるか、または２個のＲ３基
が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル環を形成し
得、前記環が、１〜３個のハロで置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に
記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ６またはＲ８であり、前記アルキル基が、ＯＲ
７、ハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＲ８からなる群より独立して選択される１〜６個の
置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその
薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ５が、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８または
ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基が、Ｃ１−６
アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＳＯｍＲ６からなる群よ
り独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれ
か一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾー
ル−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−（４
−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキ
サゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４，４−ジフルオ
ロピペリジン−１−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル
）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシ
ドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロ
ピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１
，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シ
アノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛４−［４−（１，１−ジ
オキシド−１λ６−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニ
ル）−１，３−オキサゾール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒまたは１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロ
プロピル）−４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−
（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］
ヘプタン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロ
プロピル）−４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−
（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］
ヘプタン−３−カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（１，１−ジオキシド
チオモルホリノ）フェニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル
）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（１，１−ジオキシド
チオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピ
ル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオ
モルホリノ）フェニル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−５，５−ジフルオロシ
クロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−５−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）シクロヘキ
サンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキサ
ゾール−５−イル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−モルホリノフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカル
ボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−メチルオキサゾール−５−イル）−５，５−
ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（１，１−ジオキシド
チオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピ
ル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５
−イル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１−シア
ノシクロプロピル）カルバモイル）シクロヘキシル）−２−メチルオキサゾール−４−イ
ル）ベンズアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−メチル−４−（４−
（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカ
ルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（３−（メチ
ルスルホニル）アゼチジン−１−イル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−（２
−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（３−（メチ
ルスルホニル）アゼチジン−１−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミジル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（モルホリン
−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）
シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾー
ル−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−５−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，
１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾー
ル−５−イル）−５−フルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（３，５−ジフルオ
ロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾー
ル−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ピリミジン−５−イル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（１
，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シ
アノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（１
，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シ
アノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（４−クロロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシ
ドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロ
ピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−４−（４−（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）フェニル
）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１ジオ
キシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキ
サゾール−５−イル）−５−フルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，
１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール
−５−イル）−５−フルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル
）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＲまたはＳ）−１−シアノエチル）−２−（２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＳまたはＲ）−１−シアノエチル）−２−（２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−モルホリノオキサゾール−５−イル）シクロ
ヘキサンカルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１−シアノシクロプロピル
）カルバモイル）シクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−
イル）フェニル）（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１−シアノシクロプロピル
）カルバモイル）シクロヘキシル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−
イル）フェニル）カルバメート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ベンジル−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリ
ノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘ
キサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（シクロヘキシルメ
チル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４，４−ジフルオ
ロ−１−メチルシクロヘキシル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フ
ェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（１，１，４−トリメチルシリナン−４−イ
ル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−イル）シクロヘキサ
ンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−メチル−４−（４−
（３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル）フェニル）チアゾール−５−イル）
シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾ
ール−５−イル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（１，１−ジオキシド
チオモルホリノ）フェニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル
）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−メチルチアゾール−５−イル）−５，５−ジ
フルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イ
ル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４−（ジフルオロ
メトキシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（３−（ジフルオロ
メトキシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４−シアノフェニ
ル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（２−クロロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシ
ドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロ
ピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４−（１
，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シ
アノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（３−シクロプロピ
ルフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾー
ル−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（２−シクロプロピ
ルフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾー
ル−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（３−フルオロピリジン−２−イル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）
オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（（１Ｒ，４
Ｒおよび１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジオキシド−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１
］ヘプタン−５−イル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３
−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−４−（４−（１
，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シ
アノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ピリミジン−２−イル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（６−（ジフルオロ
メトキシ）ピリジン−３−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フ
ェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ
）ピリジン−３−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（３−シアノフェニ
ル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１
，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シ
アノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（４−（１，１
−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノ
シクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（２−（ジフルオロ
メトキシ）フェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ピリダジン−３−イル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−２−イル）−４−（
４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−
（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４−シクロプロピ
ルフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾー
ル−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（３−ブロモ−４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ
）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シ
アノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル
）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（２−シアノフェニ
ル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−４−（４−（１−イミノ−１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）オキ
サゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−
４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチ
オモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−
４，４−ジフルオロ−２−メチルシクロヘキシル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチ
オモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，５
Ｓおよび１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８，８−ジフルオロビシクロ［３．２．１］オクタン−３
−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−
５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピ
ル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（（１Ｒ，４Ｒおよび１Ｓ，４Ｓ）−４−（
トリフルオロメチル）シクロヘキシル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボ
キサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオ
モルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シク
ロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロ
ピル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（（ＲおよびＳ）−
３，３−ジフルオロシクロペンチル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ
）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプ
ロパン−２−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（（ＲおよびＳ）−２，２，２−トリフルオ
ロ−１−メトキシ−１−フェニルエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカル
ボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（（１Ｒ，３Ｒおよび１Ｓ，３Ｓ）−３−メ
トキシシクロブチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓおよび１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ビシク
ロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリ
ノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘ
キサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−（４
−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキ
サゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＲまたはＳ）−１−シアノエチル）−２−（４−（４−（１
，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾ
ール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＳまたはＲ）−１−シアノエチル）−２−（４−（４−（１
，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾ
ール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＳまたはＲ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−（
４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェ
ニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＲまたはＳ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−（
４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェ
ニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＳまたはＲ）−１−シアノプロピル）−２−（４−（４−（
１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＲまたはＳ）−１−シアノプロピル）−２−（４−（４−（
１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シアノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メ
チル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−シアノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メ
チル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−４−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フ
ェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（ジフルオロ（フェ
ニル）メチル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾ
ール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＲまたはＳ）−１−シアノ−３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＳまたはＲ）−１−シアノ−３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒまたは２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル
）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓまたは２Ｒ）−１−シアノ−２−メチルシクロプロピル
）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル
）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モ
ルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５
−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４
−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキ
サゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−
５−（ジフルオロメチル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フ
ェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカル
ボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５
−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−（４
−（４−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（
ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノエチル）−２−（２−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル
）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＲまたはＳ）−１−シアノ−３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）−５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニ
ル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサ
ミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＳまたはＲ）−１−シアノ−３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）−５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニ
ル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサ
ミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＲまたはＳ）−シアノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）メチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル
）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカ
ルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＳまたはＲ）−シアノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）メチル）−５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル
）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカ
ルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，
１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール
−５−イル）−５−フルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（１，１−ジオ
キシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロ
プロピル）−５−フルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−５，５−ジフル
オロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオ
ロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＳおよびＲ）−１−シアノ−２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−
フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジ
オキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−
イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−メチルプロピル）−２−（２−（４
−フルオロフェニル）−４−（４−（１−オキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾ
ール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−（インドリン−１−イル）フェニル）オキサゾール−５−イル）シク
ロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（３−シアノオキセタン−３−イル）−２−（４−（４−（１，
１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾー
ル−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−５，５−ジクロロ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−
（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサ
ゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−シアノ（シクロプロピル）メチル）−２−（４−（４
−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−シアノ（シクロヘキシル）メチル）−２−（４−（４
−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オ
キサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２，２−ジメチルプロピル）−２−（４
−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＲまたはＳ）−１−シアノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（
４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（（ＳまたはＲ）−１−シアノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（
４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドである
、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
式：
【化２】
0006454335.tif 000059
の請求項１に記載の化合物またはその薬物学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、
医薬組成物。
【請求項１１】
骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転の異常増加
、歯周病、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、人工関節周囲骨溶解、骨形成
不全症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、
悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療に有用な医薬の調製における、請求項１
〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、有機ビスホスホナート、選択的エスト
ロゲン受容体モデュレーター、エストロゲン受容体βモデュレーター、アンドロゲン受容
体モデュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の
阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニストまたは骨芽細胞同化剤、ビタミンＤ、合成ビ
タミンＤ類似体、非ステロイド系抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、イ
ンターロイキン−１βの阻害剤、ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤ならびにそれらの薬学的に許容さ
れ得る塩および混合物からなる群より選択される別の薬剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転の異常増加
、歯周病、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、人工関節周囲骨溶解、骨形成
不全症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、
悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症
、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転の異常増加、歯周病、
歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、ア
テローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性高カル
シウム血症または多発性骨髄腫の治療に有用な医薬の調製における、請求項１〜９のいず
れか一項に記載の化合物と、有機ビスホスホナート、選択的エストロゲン受容体モデュレ
ーター、アンドロゲン受容体モデュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、インテグリン受容体アンタゴニスト、骨芽細胞同化剤
、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ類似体、非ステロイド系抗炎症薬、選択的シクロオキシゲ
ナーゼ−２阻害剤、インターロイキン−１βの阻害剤、ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤ならびにそ
れらの薬学的に許容され得る塩および混合物からなる群より選択される別の薬剤との使用
。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
骨粗鬆症の治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒトおよび他の哺乳動物における各種疾患は異常な骨吸収を伴っているかまたは異常な骨吸収に関連している。このような疾患としては、限定されないが、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転の異常増加、歯周病、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、悪性疾患の高カルシウム血症、または多発性骨髄腫が挙げられる。これらの疾患の最も一般的なものの１つが骨粗鬆症であり、閉経後女性で生じることが非常に多い。骨粗鬆症は、低い骨量および骨組織の微細構造の劣化を特徴とし、結果として骨の脆弱化が進み、骨折しやすくなる全身骨疾患である。骨粗鬆症性骨折は高齢者の罹患率および死亡率の主因である。女性の５０％および男性の１／３ほどが骨粗鬆症性骨折を経験する。高齢者の大部分は既に低い骨密度および高い骨折のリスクを有する。骨粗鬆症および骨吸収に関連する他の症状を予防および治療する必要性は高い。骨粗鬆症および骨損失に関連する他の障害は通常慢性症状であるので、適切な治療には通常、長期間の治療が必要になると考えられている。
【０００２】
カテプシンはシステインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは結合組織の正常な生理学的および病理学的分解の両方において機能する。カテプシンは細胞内タンパク質分解、代謝回転およびリモデリングにおいて重要な役割を果たしている。今日まで、多数のカテプシンが多数のソースから同定され、配列決定されている。これらのカテプシンは天然に各種組織中に存在している。例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｏ、Ｓ、Ｖ、ＷおよびＺがクローン化された。カテプシンＬは、正常なリソソームタンパク質分解およびいくつかの疾患状態に関与しており、前記疾患状態としては、限定されないが、メラノーマの転移が挙げられる。カテプシンＳは、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患および特定の自己免疫疾患（これらとしては、限定されないが、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび橋本病が挙げられる）、アレルギー疾患（これらとしては、限定されないが、喘息が挙げられる）および同種異系免疫応答（これらとしては、限定されないが、臓器移植片または組織移植片の拒絶が挙げられる）に関与している。高いカテプシンＢレベルおよび該酵素の再分布が腫瘍で見られ、腫瘍侵襲および転移に関わっていると示唆されている。さらに、異常なカテプシンＢ活性は、関節リウマチ、変形性関節症、ニューモシスチス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患、ならびに骨および関節障害などの疾患状態に関与している。
【０００３】
哺乳動物カテプシンは、原生動物、扁形動物門、線虫および節足動物からのものを含む病原寄生虫により発現されるパパイン様システインプロテアーゼに関連する。これらのシステインプロテアーゼは、これらの生物の生活環において重要な役割を果たす。
【０００４】
骨の主要コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンは、カテプシンＫに対する良好な基質である。Ｋａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３３１：７２７−７３２（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。カテプシンＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたインビトロ実験でインビトロでの骨吸収の減少が認められ、これは恐らくカテプシンＫ  ｍＲＮＡの翻訳の減少に起因している。Ｉｎｕｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：８１０９−８１１２（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。カテプシンＫの結晶構造が解明された。ＭｃＧｒａｔｈ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  ４：１０５−１０９；Ｚｈａｏ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  ４：１０９−１１（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。また、カテプシンＫの選択的ペプチドベースの阻害剤が開発された。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３１５：８５−８９；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４：１４２４９−１４２５４（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。したがって、カテプシンＫ阻害剤は骨吸収を減少させ得る。このような阻害剤は、骨吸収が関与する疾患、例えば骨粗鬆症の治療において有用であろう。
【０００５】
当技術分野で必要とされているのは、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転の異常増加、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、ならびに転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症および多発性骨髄腫を含む癌を含む、カテプシンＫ活性に関連する疾患を治療するための治療剤である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３３１：７２７−７３２
【非特許文献２】Ｉｎｕｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：８１０９−８１１２
【非特許文献３】Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ３１５：８５−８９
【非特許文献４】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４：１４２４９−１４２５４
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、カテプシン依存性症状または疾患状態を治療および／または予防を必要とする哺乳動物におけるカテプシン依存性症状または疾患状態を治療および／または予防することができる化合物に関する。本発明の一実施形態は、式Ｉ：
【化１】
0006454335.tif 000002
【０００８】
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、立体異性体およびＮ−オキシド誘導体によって示される。
【０００９】
式Ｉの化合物は、カテプシンＫの阻害剤である、その結果として、式Ｉの化合物は、カテプシンＫの阻害から利益を受け得る１つ以上の疾患状態（骨粗鬆症を含む）を治療、阻害または改善する方法に有用であり得る。さらに、本発明の化合物は、限定されないが、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転の異常増加、歯周病、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療に有用な他の薬物を含む他の治療上有効な薬物と組み合わせて使用され得る。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法、および式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、以下の化学式：
【化２】
0006454335.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｘは、酸素、硫黄または窒素であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記アルキルおよびアルケニル基は、Ｃ３−６シクロアルキル、１〜６個のハロ、ヒドロキシまたはＲ８で置換されていてもよく、前記シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ＯＲ６およびケトからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、前記アルキルおよびアルケニル基は、Ｃ３−６シクロアルキル、１〜６個のハロまたはＲ８で置換されていてもよく；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し得、前記シクロアルキルおよびヘテロシクリル環は、Ｒ６、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ３は独立して、水素、ハロおよびＣ１−２アルキルからなる群より選択され、前記アルキル基は、１〜３個のハロで置換されていてもよく；または
２個のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル環を形成し得、前記環は、１〜３個のハロで置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、ＯＲ８またはＲ８であり、前記アルキル基は、ＯＲ７、ハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＲ８からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７またはＳＯｍＲ６であり、前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＳＯｍＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６は水素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＯ（Ｃ１−６アルキル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は水素であるか、またはハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＯ（Ｃ１−６アルキル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＳＯｍＲ６およびＳＦ５からなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｐは、０〜２の整数である）の化合物に関する。
【００１２】
本発明の一実施形態では、Ｘは、酸素である。本発明の別の実施形態では、Ｘは、硫黄である。本発明の別の実施形態では、Ｘは、窒素である。
【００１３】
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記アルキル基は、１〜６個のハロまたはヒドロキシで置換されていてもよい。本発明の一クラスでは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記アルキル基は、１〜６個のハロで置換されていてもよい。本発明の一クラスでは、Ｒ１は、水素である。本発明の別のクラスでは、Ｒ１は、メチルである。本発明の別のクラスでは、Ｒ１は、エチルである。本発明の別のクラスでは、Ｒ１は、イソプロピルである。本発明の別のクラスでは、Ｒ１は、ヘテロシクリルである。本発明の別のクラスでは、Ｒ１は、テトラヒドロピラニルである。
【００１４】
本発明の一実施形態では、Ｒ２は、水素またはＣ１−３アルキルであり、前記アルキル基は、１〜６個のハロで置換されていてもよい。本発明の一クラスでは、Ｒ２は、水素である。本発明の別のクラスでは、Ｒ２は、メチルである。
【００１５】
本発明の一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成し得、これは、１個または２個のＲ６で置換されていてもよい。本発明の一クラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し得る。本発明の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し得、これは、２個のメチル基で置換されている。
【００１６】
本発明の一実施形態では、各Ｒ３は独立して、水素もしくはハロからなる群より選択されるか、または２個のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル環を形成し得、前記環は、１〜３個のハロで置換されていてもよい。本発明の一クラスでは、Ｒ３は、水素である。本発明の一クラスでは、Ｒ３は、ハロである。本発明の一サブクラスでは、Ｒ３は、フルオロである。本発明の一クラスでは、２個のＲ３基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル環を形成し得る。
【００１７】
本発明の一実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ６またはＲ８であり、前記アルキル基は、ＯＲ７、ハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＲ８からなる群より独立して選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい。本発明の一クラスでは、Ｒ４は、水素である。本発明の一クラスでは、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。本発明の一クラスでは、Ｒ４は、ＯＲ６である。本発明の一クラスでは、Ｒ４は、Ｒ８である。本発明の一サブクラスでは、Ｒ４は、ハロ、メチル、エチル、シアノまたはＳＯ２ＣＨ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアリールである。本発明のさらなるサブクラスでは、Ｒ４は、ハロで置換されていてもよいフェニルである。
【００１８】
本発明の一実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＳＯｍＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。本発明の一クラスでは、Ｒ５は、ヘテロシクリルまたはＣ（Ｏ）Ｒ８である。本発明の一クラスでは、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキルおよびＳＯｍＲ６からなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリルである。本発明の一サブクラスでは、Ｒ５は、１，１−ジオキシドチオモルホリニルである。
【００１９】
本発明の一実施形態では、Ｒ６は、水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、シアノおよびＯ（Ｃ１−６アルキル）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。本発明の一クラスでは、Ｒ６は、メチルである。本発明の別のクラスでは、Ｒ６は、トリフルオロメチルである。
【００２０】
本発明の一実施形態では、ｍは、２である。本発明の別の実施形態では、ｍは、１である。
【００２１】
本発明の一実施形態では、ｐは、０である。本発明の別の実施形態では、ｐは、１である。本発明の別の実施形態では、ｐは、２である。
【００２２】
特に指定がない限り、上記好ましいクラスおよびサブクラスへの言及は、特定の基および好ましい基のすべての組み合わせを含むことを意味する。
【００２３】
本発明の具体的な実施形態としては、限定されないが、実施例１〜１５９として本明細書で特定される化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩が挙げられる。
【００２４】
上記式Ｉを有する化合物と、薬学的に許容され得る担体とから構成される医薬組成物も本発明の範囲に包含される。本発明はまた、薬学的に許容され得る担体と、本出願に具体的に開示される化合物のいずれかとから構成される医薬組成物を包含することを意図する。本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
【００２５】
有用性
本発明の化合物は、カテプシンの阻害剤であり、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシン依存性疾患または症状の治療または予防に有用であり得る。具体的には、本発明の化合物は、カテプシンＫの阻害剤であり、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンＫ依存性疾患または症状の治療または予防に有用であり得る。
【００２６】
本発明の化合物は、これらが、カテプシン（特に、カテプシンＦ）に対する顕著に改善された選択性プロファイルを有する点で、当技術分野で公知の構造的に類似の化合物と比べて利点を有する。
【００２７】
「カテプシン依存性疾患または症状」は、１つ以上のカテプシンの活性に依存する病的状態を指す。「カテプシンＫ依存性疾患または症状」は、カテプシンＫの活性に依存する病的状態を指す。カテプシンＫ活性に関連する疾患としては、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転の異常増加、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、緑内障、慢性閉塞性肺疾患、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫を含む癌が挙げられる。特許請求される化合物を使用してこのような症状を治療する際には、必要な治療量は、特定の疾患に応じて変わり、当業者は容易に確認することができる。治療および予防の両方が本発明の範囲で意図されるが、好ましくはこれらの症状の治療に使用される。
【００２８】
本発明の一実施形態は、カテプシン活性の阻害を必要とする哺乳動物におけるカテプシン活性を阻害する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００２９】
実施形態の一クラスは、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、カテプシン依存性症状の治療または予防を必要とする哺乳動物におけるカテプシン依存性症状を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００３１】
実施形態の一クラスは、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、骨量減少の阻害を必要とする哺乳動物における骨量減少を阻害する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。本発明の別の実施形態は、骨量減少の軽減を必要とする哺乳動物における骨量減少を軽減する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。骨代謝回転の異常増加、骨折、パジェット病、骨形成不全症および人工関節周囲骨溶解を含む、骨吸収の阻害におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献で公知である。Ｓｔｒｏｕｐ，Ｇ．Ｂ．，Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｗ．，Ｖｅｂｅｒ，ＤＦ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ．，Ｂｌａｋｅ，Ｓ．，Ｄａｒｅ，Ｌ．Ｃ．，Ｅｒｈａｒｄ，Ｋ．Ｆ．，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．ｗ．，Ｒｕ，Ｙ．，Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．ａｎｄ  Ｇｏｗｅｎ，Ｍ．Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｉｎ  ａ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅ．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１６：１７３９−１７４６；２００１；およびＶｏｔｔａ，Ｂ．Ｊ．，Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ａ．，Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．，Ｄｏｄｄｓ，Ｒ．Ａ．，Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．，Ｃａｒｒ，Ｔ．，Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．Ａ．，Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ．，Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．，Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｇｏｗｅｎ，Ｍ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｏｔｈ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１２：１３９６−１４０６；１９９７を参照のこと。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、骨粗鬆症（グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症を含む）の治療または予防を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症（グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症を含む）を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。骨粗鬆症の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献で公知である。Ｓａｆｔｉｇ，Ｐ．，Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｅ．，Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，Ｂｏｙｄｅ，Ａ．，Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ．，Ｍｏｒｉｔｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｃｈｕ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｖｏｎｆｉｇｕｒａ，Ｋ．Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｌｅａｄｓ  ｔｏ  ｏｓｔｅｏｐｅｔｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１３４５３−１３４５８；１９９８を参照のこと。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、歯周病（歯牙欠損を含む）の治療または予防を必要とする哺乳動物における歯周病（歯牙欠損を含む）を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。歯周病および歯牙欠損の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は文献で公知である。Ｔｓｕｊｉ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｍＲＮＡ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｏｄｏｎｔｏｃｌａｓｔｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｏｏｔｈ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｍａｘｉｌｌａ  ｂｙ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ．Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．２００１  Ｍａｒ；３０３（３）：３５９−６９を参照のこと。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、関節リウマチ症状の治療または予防を必要とする哺乳動物における関節リウマチ症状を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。関節周囲の骨の進行性破壊が関節リウマチ（ＲＡ）患者における関節機能不全および能力障害の主原因であることは文献で公知である。Ｇｏｌｄｒｉｎｇ  ＳＲ，「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｅｒｏｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２；１４：４０６−１０を参照のこと。ＲＡ患者から得られた関節組織の分析によって、カテプシンＫ陽性破骨細胞が、リウマチ様の滑膜損傷に関連する病巣の骨吸収を媒介する細胞タイプである証拠が得られた。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｎｄ  Ｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  Ｓｙｎｏｖｉｕｍ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００２；４６：６６３−７４を参照のこと。また、全般的な骨量減少は、重篤なＲＡに関連する罹患率の主原因である。股関節部骨折および脊椎骨折の頻度は、慢性ＲＡ患者において顕著に増加する。Ｇｏｕｌｄ  Ａ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ，Ｄｅｖｌｉｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，「Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｔｈｅ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９８；２５：１２８２−９を参照のこと。関節下骨における再吸収の治療または予防および全般的な骨量減少の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、関節リウマチの進行に対する薬理学的介入の合理的なアプローチを表す。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、変形性関節症の進行の治療または予防を必要とする哺乳動物における変形性関節症の進行を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨表面の侵食、関節周囲の軟骨内骨化／骨増殖症ならびに肋軟骨下骨硬化症および嚢胞形成を含む、関節の明確な変化を伴うことが文献で公知である。Ｏｅｔｔｍｅｉｅｒ  Ｒ，Ａｂｅｎｄｒｏｔｈ，Ｋ，「Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ：ｏｓｔｅｏｌｏｇｉｃ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｐ」，Ｓｋｅｌｅｔａｌ  Ｒａｄｉｏｌ．１９８９；１８：１６５−７４を参照のこと。最近、肋軟骨下骨硬化症がＯＡの発症および進行に寄与する可能性が示唆された。関節が繰り返しの衝撃荷重に反応して肋軟骨下骨が硬化すると、関節によって力を減衰および分散させることが困難になり、関節は関節軟骨表面全体にわたってより大きな機械的応力にさらされる。これは、次に、軟骨の摩耗および線維化を加速させる。Ｒａｄｉｎ，ＥＬ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅ  ＲＭ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｕｂｃｈｏｎｄｒａｌ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄａｍａｇｅ」，Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．１９８６；２１３：３４−４０を参照のこと。カテプシンＫ阻害剤などの抗吸収剤による過剰な関節下骨吸収の阻害によって、肋軟骨下骨代謝回転が阻害され、したがってＯＡ進行に有利な影響を及ぼすことができる。
【００３７】
上記仮説に加えて、最近、ＯＡ患者から得られた滑膜および関節軟骨試料からの滑膜維芽細胞、マクロファージ様細胞および軟骨細胞においてカテプシンＫタンパク質が発現することが同定された。Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ，Ｌｉ，Ｗ，Ｋｅｙｓｚｅｒ，Ｇ，Ｗｅｂｅｒ，Ｅ，Ｌｅｖｙ，Ｒ，Ｋｌｅｉｎ，ＭＪ，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ，ＥＭ，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，ＳＲ，Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ，「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｎｄ  Ｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  Ｓｙｎｏｖｉｕｍ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００２；４６：６６３−７４；およびＤｏｄｄ，ＲＡ，Ｃｏｎｎｏｒ，ＪＲ，Ｄｒａｋｅ，ＦＨ，Ｇｏｗｅｎ，Ｍ，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ  ＲＮＡ  ｉｎｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ」．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  １９９９；４２：１５８８−９３；およびＫｏｎｔｔｉｎｅｎ，ＹＴ，Ｍａｎｄｅｌｉｎ，Ｊ，Ｌｉ，Ｔ−Ｆ，Ｓａｌｏ，Ｊ，Ｌａｓｓｕｓ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．「Ａｃｉｄｉｃ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ２００２；４６：９５３−６０を参照のこと。したがって、これらの最近の研究によって、変形性関節症の進行に伴う関節軟骨中のＩＩ型コラーゲンの破壊におけるカテプシンＫの役割が示された。したがって、本発明に記載される変形性関節症の治療または予防におけるカテプシンＫ阻害剤の有用性は、２つの異なる機序を含み、これは第１に、破骨細胞によって進められる肋軟骨下骨代謝回転の阻害であり、第２に、ＯＡ患者の滑膜および軟骨におけるＩＩ型コラーゲン変性の直接的阻害である。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、癌の治療を必要とする哺乳動物における癌を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫはヒト乳癌、前立腺癌および脊索腫において発現され、ならびにマトリックス分解能を有することが文献で公知である。Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ  ＡＪ，Ｂｉｌｂｅ  Ｇ，Ｂｏｗｌｅｒ  ＷＢ，Ｆａｒｌｅｙ  Ｄ，Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ  Ｂ，Ｋｏｋｕｂｏ  Ｔ，Ｉｎａｏｋａ  Ｔ，Ｓｌｏａｎｅ  Ｊ，Ｅｖａｎｓ  ＤＢ，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ＪＡ，「Ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ」．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７  Ｄｅｃ  １；５７（２３）：５３８６−９０、Ｂｒｕｂａｋｅｒ  ＫＤ，Ｖｅｓｓｅｌｌａ  ＲＬ，ＴｒｕｅＬＤ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｒ，Ｃｏｒｅｙ  Ｅ  「Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｍＲＮＡ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」．Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ  ２００３  １８，２２２−３０、Ｈａｅｃｋｅｌ  Ｃ，Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｓ，Ｋｕｅｓｔｅｒ  Ｄ，Ｏｓｔｅｒｔａｇ  Ｈ，Ｓａｍｉｉ  Ｍ，Ｂｕｅｈｌｉｎｇ  Ｆ，Ｂｒｏｅｍｍｅ  Ｄ，Ｃｚｅｒｎｉａｋ  Ｂ，Ｒｏｅｓｓｎｅｒ  Ａ．「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｃｈｏｒｄｏｍａ」．Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０００  Ｊｕｌ；３１（７）：８３４−４０を参照のこと。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫがヒト粥腫で発現され、顕著なエラスターゼ活性を有することが文献で公知である。Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ，Ｓｈｉ  ＧＰ，Ｓｉｍｏｎ  ＤＩ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ  Ｐ．「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｌａｓｔｏｌｙｔｉｃ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎｓ  Ｓ  ａｎｄ  Ｋ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｔｈｅｒｏｍａ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ」．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９８  Ａｕｇ  １０２，５７６−８３を参照のこと。Ｃａｔ  Ｋヌルマウスが、ＡｐｏＥヌルマウスと交雑された場合、減少されたアテローム性粥腫領域および増加された粥腫崩壊耐性を示すことも公知である。Ｅ．Ｌｕｔｇｅｎｓ，Ｓ．Ｐ．Ｍ．Ｌｕｔｇｅｎｓ，Ｂ．Ｃ．Ｇ．Ｆａｂｅｒ，Ｓ．Ｈｅｅｎｅｍａｎ，Ｍ．Ｍ．Ｊ．Ｇｉｊｂｅｌｓ，Ｍ．Ｐ．Ｊ．ｄｅ  Ｗｉｎｔｈｅｒ，Ｐ．Ｆｒｅｄｅｒｉｋ，Ｉ．ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍａｄｅ，Ｄ．Ｂｌａｃｋ，Ｍ．Ｊ．Ａ．Ｐ．Ｄａｅｍｅｎ，Ｋ．Ｂ．Ｊ．Ｍ．Ｃｌｅｕｔｊｅｎｓ  「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  Ｇｅｎｅ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｕｔ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｆｏａｍ  Ｃｅｌｌ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００６  １１３：９８−１０７を参照のこと。増加された粥腫安定性は、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを投与された患者において、心臓発作および拍動を減少させる。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、肥満症の治療を必要とする哺乳動物における肥満症を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。いくつかの肥満のマウスモデルの脂肪組織において、および肥満のヒト男性の脂肪組織においても、カテプシンＫ  ｍＲＮＡが増加することが文献で公知である。Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ  Ｃ，Ｃｏｓｔａ  Ｍ，Ｎｏｖｅｌｌｉ  ＳＥ，Ａｍｒｉ  ＥＺ，ＢｅｎｚｉＬ，Ｂｅｒｔａｃｃａ  Ａ，Ｃｏｈｅｎ  Ｐ，Ｄｅｌ  Ｐｒａｔｏ  Ｓ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＪＭ，Ｍａｆｆｅｉ  Ｍ．「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ａｄｉｐｏｓｉｔｙ  ｉｎ  ｗｈｉｔｅ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ」，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００３，１９５，３０９−２１を参照のこと。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、緑内障の治療を必要とする哺乳動物における緑内障を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫは、虹彩、毛様体および網膜色素上皮において高度に発現され、ならびにしたがって、緑内障の治療に有用であり得る。Ｏｒｔｅｇａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｉｌｉａｒｙ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ａｎｄ  ＯＤＭ−２  ｃｅｌｌｓ」，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ（１９９７）６５，２８９−２９９；国際公開第２００４／０５８２３８号（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）を参照のこと。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、慢性閉塞性肺疾患の治療を必要とする哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫが肺線維症において役割を果たすことが文献で公知である。Ｂｕｈｌｉｎｇ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｉｖｏｔａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｋ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．２００４  Ｊｕｎ；１６４（６）：２２０３−１６を参照のこと。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、寄生虫感染の治療を必要とする哺乳動物における寄生虫感染を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。哺乳動物カテプシンは、これらの寄生虫の生活周期において重要な役割を果たすパパイン様システインプロテアーゼに関連することが、文献で公知である。このような寄生虫は、マラリア、アメリカトリパノソーマ症、アフリカトリパノソーマ症、リーシュマニア症、ジアルジア鞭毛虫症、トリコモナス症、アメーバ症、住血吸虫症、肝蛭症、肺吸虫症および腸管内線虫の疾患に関与する。Ｌｅｃａｉｌｌｅ  Ｆ，Ｋａｌｅｔａ  Ｊ，Ｂｒｏｍｍｅ  Ｄ．，Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｐａｒａｓｉｔｉｃ  ｐａｐａｉｎ−ｌｉｋｅ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ：ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｄｅｓｉｇｎ．Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  ２００２  １０２，４４５９−８８を参照のこと。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の治療を必要とする哺乳動物における重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、転移性骨疾患の治療を必要とする哺乳動物における転移性骨疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。破骨細胞が骨再吸収を担うこと、ならびに転移性腫瘍によって誘発される骨破壊および高カルシウム血症が破骨細胞によって行われることが、文献で公知である。したがって、破骨細胞の阻害は、骨破壊および骨転移を予防し得る。Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｔ．ａｎｄ  Ｓｕｄａ，Ｔ．，「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ」，Ｋｅｉｏ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００３  Ｍａｒ；５２（１）：１−７を参照のこと。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、骨転移のリスクを有する原発性腫瘍を有する哺乳動物における転移性骨疾患を予防する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。破骨細胞機能を阻害する化合物は骨への腫瘍細胞接着を防止し得ることが、文献に記載されている。Ｓ．Ｂｏｉｓｓｉｅｒ，Ｍ．Ｆｅｒｒｅｒａｓ，Ｏ．Ｐｅｙｒｕｃｈａｕｄ，Ｓ．Ｍａｇｎｅｔｔｏ，Ｆ．Ｈ．Ｅｂｅｔｉｎｏ，Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｅｌ，Ｐ．Ｄｅｌｍａｓ，Ｊ．−Ｍ．Ｄｅｌａｉｓｓｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｃｌｅｚａｒｄｉｎ  「Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｂｒｅａｓｔ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ，ａｎ  Ｅａｒｌｙ  Ｅｖｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０，２９４９−２９５４，２０００を参照のこと。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫の治療を必要とする哺乳動物における悪性高カルシウム血症または多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与することを含む方法である。カテプシンＫが悪性高カルシウム血症および多発性骨髄腫において役割を果たすことが、文献で公知である。Ｆａｕｓｔ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｓｈａｒｅ  ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｍａｒｋｅｒｓ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８  Ｄｅｃ  １５；７１（４）：５５９−６８；Ａ．ｌｉｐｔｏｎ，Ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００５  Ｊｕｎ；５（６）：８１７−３２を参照のこと。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、癌および特定の自己免疫疾患（限定されないが、若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび橋本病が挙げられる）；アレルギー性疾患（限定されないが、喘息が挙げられる）；ならびに同種免疫応答（限定されないが、臓器移植または組織移植片の拒絶が挙げられる）を含むカテプシンＳ関連哺乳動物疾患を治療するために、治療有効量の上記化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することである。カテプシンＳ活性は上記疾患状態に関連することが、文献で公知である。Ｍｕｎｇｅｒ  ＪＳ，Ｈａａｓｓ  Ｃ，Ｌｅｍｅｒｅ  ＣＡ，Ｓｈｉ  ＧＰ，Ｗｏｎｇ  ＷＳ，Ｔｅｐｌｏｗ  ＤＢ，Ｓｅｌｋｏｅ  ＤＪ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ．Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｏ  Ａ  ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９９５  ３１１，２９９−３０５、Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｐａｎ  ＪＨ，Ｗａｄａ  Ｙ，Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｔ，Ｎａｉｔｏ  Ｍ，Ｋｏｄａｍａ  Ｔ，Ｔｓｉｍｉｋａｓ  Ｓ，Ｗｉｔｚｔｕｍ  ＪＬ，Ｌｕ  ＭＬ，Ｓａｋａｒａ  Ｙ，Ｃｈｉｎ  ＭＴ，Ｌｉｂｂｙ  Ｐ，Ｓｈｉ  ＧＰ．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎＬＤＬ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００３  １１１，８９７−９０６、Ｚｈｅｎｇ  Ｔ，Ｚｈｕ  Ｚ，Ｗａｎｇ  Ｚ，Ｈｏｍｅｒ  ＲＪ，Ｍａ  Ｂ，Ｒｉｅｓｅ  ＲＪ  Ｊｒ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ  Ｊｒ，Ｓｈａｐｉｒｏ  ＳＤ，Ｅｌｉａｓ  ＪＡ．Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ＩＬ−１３  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｌｕｎｇ  ｃａｕｓｅｓ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｎｄ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｍｐｈｙｓｅｍａ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０００  １０６，１０８１−９３、Ｓｈｉ  ＧＰ，Ｓｕｋｈｏｖａ  ＧＫ，Ｋｕｚｕｙａ  Ｍ，Ｙｅ  Ｑ，Ｄｕ  Ｊ，Ｚｈａｎｇ  Ｙ，Ｐａｎ  ＪＨ，Ｌｕ  ＭＬ，Ｃｈｅｎｇ  ＸＷ，Ｉｇｕｃｈｉ  Ａ，Ｐｅｒｒｅｙ  Ｓ，Ｌｅｅ  ＡＭ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＨＡ，Ｌｉｂｂｙ  Ｐ．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  ｉｍｐａｉｒｓ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｇｒｏｗｔｈ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００３  ９２，４９３−５００、Ｎａｋａｇａｗａ  ＴＹ，Ｂｒｉｓｓｅｔｔｅ  ＷＨ，Ｌｉｒａ  ＰＤ，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＲＪ，Ｐｅｔｒｕｓｈｏｖａ  Ｎ，Ｓｔｏｃｋ  Ｊ，ＭｃＮｅｉｓｈ  ＪＤ，Ｅａｓｔｍａｎ  ＳＥ，Ｈｏｗａｒｄ  ＥＤ，Ｃｌａｒｋｅ  ＳＲ，Ｒｏｓｌｏｎｉｅｃ  ＥＦ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  ＥＡ，Ｒｕｄｅｎｓｋｙ  ＡＹ．Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｎｖａｒｉａｎｔ  ｃｈａｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕ��ｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｓ  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９  １０，２０７−１７を参照のこと。
【００４９】
本発明の例は、骨粗鬆症の治療および／または予防を必要とする哺乳動物における骨粗鬆症を治療および／または予防するための医薬の調製における、上記化合物のいずれかの使用である。なおさらなる本発明の例は、骨量減少、骨吸収、骨折、転移性骨疾患および／またはカテプシン機能に関連する障害を治療および／または予防するための医薬の調製における、上記化合物のいずれかの使用である。
【００５０】
本発明の化合物は、標準の製薬業務にしたがって医薬組成物中で単独で、または好ましくは薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と組み合わせて、任意選択でミョウバンなどの公知のアジュバントと共に、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。前記化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含み、経口または非経口投与することができる。
【００５１】
経口用錠剤の場合においては、一般に使用される担体にはラクトース、コーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が一般に追加される。カプセル形態での経口投与の場合には、有用な希釈剤としてラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。本発明の治療化合物の経口使用の場合には、選択された化合物は、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または水溶液もしくは懸濁液として投与し得る。錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与の場合には、活性薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの薬学的に許容され得る非毒性経口不活性担体と組み合わせることができる。液体形態の経口投与の場合には、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の薬学的に許容され得る非毒性経口不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要であれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。水性懸濁液が経口用として必要である場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と混合される。所望により、ある種の甘味剤または香味料を追加し得る。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与の場合には、活性成分の無菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨは適切に調整および緩衝されるべきである。静脈内投与の場合には、溶質の全濃度は、製剤を等張にするために調整されるべきである。
【００５２】
本発明の化合物は、小型の単層小胞、大型の単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【００５３】
本発明の化合物は、化合物分子がカップリングする個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。本発明の化合物は、標的設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物を制御放出するのに有用な生分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
【００５４】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、骨代謝回転の異常増加、歯周病、歯牙欠損、骨折、関節リウマチ、変形性関節症、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性高カルシウム血症および多発性骨髄腫を治療または予防するのに有用な公知の薬剤と組み合わせても有用であり得る。本明細書に開示される化合物と、骨粗鬆症または他の骨障害を治療または予防するのに有用な他の薬剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。当業者は、薬物の特性および関係する疾患に基づいて薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができる。このような薬剤としては、以下のものが挙げられる。有機ビスホスホナート；選択的エストロゲン受容体モデュレーター；アンドロゲン受容体モデュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；ＰＴＨなどの骨芽細胞同化剤；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；非ステロイド性抗炎症薬、選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤；インターロイキン１β阻害剤；ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤；ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩および混合物。好ましい組み合わせは、本発明の化合物と有機ビスホスホナートである。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物と選択的エストロゲン受容体モデュレーターである。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物とアンドロゲン受容体モデュレーターである。別の好ましい組み合わせは、本発明の化合物と骨芽細胞同化剤である。
【００５５】
「有機ビスホスホナート」としては、限定されないが、化学式
【化３】
0006454335.tif 000004
【００５６】
（式中、ｎは０〜７の整数であり、ｎが０である場合にＡおよびＸの両方がＨまたはＯＨから選択されないように、ＡおよびＸはＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分枝鎖アルキルまたはシクロアルキル、２個または３個のＮを含有する二環構造体、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ１０分枝鎖アルキルまたはシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、ＡおよびＸは、それらが結合している（１または複数の）炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０環を形成する）の化合物が挙げられる。
【００５７】
上記化学式においては、アルキル基は、化学式に対して十分な原子が選択されるという条件で直鎖、分枝鎖または環式であり得る。Ｃ１−Ｃ３０置換アルキルは、多種多様な置換基を含むことができ、非限定的な例としては、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨおよびＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群より選択される基が挙げられる。
【００５８】
上記化学式は、Ａおよび／またはＸ置換基に対する複合炭素環式、芳香族およびヘテロ原子構造も包含するものとし、この非限定的な例としては、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオが挙げられる。
【００５９】
ビスホスホナートの薬学的に許容され得る塩および誘導体も本発明において有用である。塩の非限定的な例としては、アルカリ金属（ａｌｋａｌｉ  ｍｅｔａｌ）、アルカリ金属（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｍｅｔａｌ）、アンモニウムおよびモノ、ジ、トリまたはテトラＣ１−Ｃ１０アルキル置換アンモニウムからなる群より選択されるものが挙げられる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩からなる群より選択されるものである。ナトリウム塩がより好ましい。誘導体の非限定的な例としては、エステル、水和物およびアミドからなる群より選択されるものが挙げられる。
【００６０】
本発明の治療剤に関して本明細書で使用される「ビスホスホナート」および「ビスホスホナート類」という用語は、ジホスホナート、ビホスホン酸およびジホスホン酸ならびにこれらの物質の塩および誘導体も包含するように意図されることに留意すべきである。ビスホスホナートまたはビスホスホナート類に関する具体的命名法の使用は、特に示さない限り本発明の範囲を限定するものではない。当業者によって現在使用されている命名法は入り混じっているので、本発明におけるビスホスホナート化合物の具体的重量または百分率の表記は、本明細書において特に示さない限り酸活性重量ベースである。例えば、「アレンドロネート、その薬学的に許容され得る塩およびこの混合物からなる群より選択される骨吸収阻害ビスホスホナート約５ｍｇ（アレンドロン酸活性重量基準）」という句は、選択されたビスホスホナート化合物の量がアレンドロン酸５ｍｇに基づいて計算されていることを意味する。
【００６１】
本発明に有用なビスホスホナートの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【００６２】
アレンドロネート、これは、アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸、アレンドロネートナトリウムまたはアレンドロネート一ナトリウム三水和物、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物としても公知である。
【００６３】
アレンドロネートは、１９９０年５月１日に発行されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに付与された米国特許第４，９２２，００７号；１９９１年５月２８日に発行されたＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに付与された米国特許第５，０１９，６５１号；１９９６年４月２３日に発行されたＤａｕｅｒらに付与された米国特許第５，５１０，５１７号；１９９７年７月１５日に発行されたＤａｕｅｒらに付与された米国特許第５，６４８，４９１号（これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００６４】
１９９０年１１月１３日に発行されたＩｓｏｍｕｒａらに付与された、米国特許第４，９７０，３３５号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）のシクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（以前はシマドロネートとして公知のインカドロネート）。
【００６５】
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）および二ナトリウム塩（クロドロネート、Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ）は、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ３２，４１１１（１９６７）（これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００６６】
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
【００６７】
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
【００６８】
ＢＭ−２１０９５５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ（イバンドロネート））としても公知の１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸は、１９９０年５月２２日に発行された米国特許第４，９２７，８１４号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００６９】
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イエチリデン（ミノドロネート）。
【００７０】
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロネート）。
【００７１】
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロネート）。
【００７２】
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロネート）。
【００７３】
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロネート）は、米国特許第４，７６１，４０６号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００７４】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート）。
【００７５】
１９８９年１０月２４日に発行されたＢｒｅｌｉｅｒｅらに付与された米国特許第４，８７６，２４８号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロネート）。
【００７６】
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロネート）。
【００７７】
ビスホスホナートの非限定的な例としては、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレンドロネートならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびエステルが挙げられる。特に好ましいビスホスホナートは、アレンドロネート、特にアレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホナートの例は、アレンドロン酸のナトリウム塩、特にアレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。この塩は、水の整数モルまたは水の非整数モルで水和することができる。好ましいビスホスホナートのさらなる例は、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩、特に水和塩がアレンドロネート一ナトリウム三水和物である場合である。
【００７８】
ビスホスホナート活性成分の２つ以上の混合物を利用できることがわかる。
【００７９】
有機ビスホスホナートの正確な投与量は、投薬スケジュール、選択された特定のビスホスホナート、哺乳動物またはヒトの年齢、サイズ、性別および状態、治療すべき障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的要因および身体的要因に応じて変わる。したがって、医薬として有効な正確な量は、前もって特定することができず、治療者または臨床家が容易に決定することができる。適切な量は、動物モデルからの定常的な実験法およびヒト臨床試験によって決定することができる。一般に、ビスホスホナートの適切な量は骨吸収阻害効果が得られるように選択され、すなわちビスホスホナートの骨吸収阻害量が投与される。ヒトの場合、ビスホスホナートの有効な経口用量は、一般に、約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロネート一ナトリウム三水和物の場合、投与される通常のヒト用量は、一般に、約２ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日の範囲である。米国において、アレンドロネート一ナトリウム三水和物の現在承認されている投与量は、骨粗鬆症予防の場合は５ｍｇ／日、骨粗鬆症治療の場合は１０ｍｇ／日、およびパジェット病治療の場合は４０ｍｇ／日である。
【００８０】
別の投薬計画において、ビスホスホナートは１日１回以外の間隔、例えば週１回の投薬、週２回の投薬、隔週の投薬および月２回の投薬で投与することができる。週１回の投薬計画では、アレンドロネート一ナトリウム三水和物は３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の投与量で投与される。
【００８１】
「選択的エストロゲン受容体モデュレーター」は、機序にかかわらず受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モデュレーターの例としては、限定されないが、エストロゲン、プロゲストーゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【００８２】
「エストロゲン受容体βモデュレーター」は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）を選択的にアゴナイズまたはアンタゴナイズする化合物である。ＥＲβのアゴナイズにより、ＥＲβ媒介事象を介して、トリプトファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ、セロトニン合成において鍵となる酵素）の転写を増加させる。エストロゲン受容体βアゴニストの例は、２００１年１１月８日に公開された国際公開第０１／８２９２３号および２００２年５月２０日に公開された国際公開第０２／４１８３５号（これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
【００８３】
「アンドロゲン受容体モデュレーター」は、機序にかかわらず受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モデュレーターの例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートが挙げられる。
【００８４】
「破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤」は、破骨細胞の頂端膜上にあり骨吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすと報告されているプロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤を指す。このプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連する代謝疾患の治療および予防に有用である可能性のある骨吸収阻害剤を設計するための興味深い標的である。Ｃ．Ｆａｒｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ」，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９））（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【００８５】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して抑制活性を有する化合物は、当技術分野で周知のアッセイを用いることによって容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号の第６欄および国際公開第８４／０２１３１号の３０−３３頁に記載または引用されているアッセイを参照のこと。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合には同じ意味を有する。
【００８６】
使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、限定されないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、米国特許第４，２９４，９２６号および米国特許第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、米国特許第４，８２０，８５０号および米国特許第４，９１６，２３９号を参照のこと）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、米国特許第４，５３７，８５９号、米国特許第４，４１０，６２９号、米国特許第５，０３０，４４７号および米国特許第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、米国特許第４，９１１，１６５号、米国特許第４，９２９，４３７号、米国特許第５，１８９，１６４号、米国特許第５，１１８，８５３号、米国特許第５，２９０，９４６号および米国特許第５，３５６，８９６号を参照のこと）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、米国特許第４，６８１，８９３号、米国特許第５，４８９，６９１号および米国特許第５，３４２，９５２号を参照のこと）およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても公知である；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が挙げられる。本発明の方法に使用し得るこれらおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）の８７頁ならびに米国特許第４，７８２，０８４号および米国特許第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、薬学的に許容され得るすべてのラクトンおよび開環酸形（すなわち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している）ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑制活性を有する化合物の塩およびエステル型を含み、このために、このような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分およびこの対応する開環酸形を以下に構造ＩおよびＩＩとして示す。
【化４】
0006454335.tif 000005
【００８７】
開環酸形が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤においては、塩およびエステル型は開環酸から好ましくは形成することができ、このような形はすべて、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語の意味に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチン、最も好ましくはシンバスタチンから選択される。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する「薬学的に許容され得る塩」という用語は、遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって一般に製造される、本発明で使用される化合物の非毒性塩、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、テトラメチルアンモニウムなどの陽イオンから形成される塩、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味するものとする。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例としては、限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が挙げられる。
【００８８】
記載されたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収された際に薬物の形で放出し、薬物の治療効力を向上させるように開裂することができるプロドラッグとして働くことができる。
【００８９】
上記で使用される場合、「インテグリン受容体アンタゴニスト」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズし、これを阻害しまたはそれに対抗する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズし、これを阻害しまたはそれに対抗する化合物、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合をアンタゴナイズし、これを阻害しまたはそれに対抗する化合物、および毛細管内皮細胞上で発現される（１または複数の）特定のインテグリンの活性をアンタゴナイズし、これを阻害しまたはそれに対抗する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも指す。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅおよび共同研究者（ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６：１５９１−１５９６（１９９９））は、自然発生的腫瘍転移の根絶における抗血管形成αｖインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合タンパク質との間の相乗効果を見出した。彼らの結果は、この組み合わせが、癌および転移性腫瘍成長を治療する可能性を有することを示唆した。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストは、現在利用可能なすべての薬物の機序とは異なる新たな機序によって骨吸収を阻害する。インテグリンは、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用を媒介するヘテロ二量体の膜貫通接着受容体である。αおよびβインテグリンサブユニットは、非共有結合的に相互作用し、二価の陽イオンに依存する様式で細胞外マトリックスリガンドに結合する。破骨細胞上で最も豊富なインテグリンはαｖβ３（＞１０７／破骨細胞）であり、これは、細胞遊走および分極に重要な細胞骨格組織において律速の役割を果たすと考えられる。αｖβ３アンタゴナイズ効果は、骨吸収の阻害、再狭窄の阻止、黄斑変性の阻止、関節炎の阻止および癌および転移性増殖の阻止から選択される。
【００９０】
「骨芽細胞同化剤」は、ＰＴＨなどの骨を構築する薬剤を指す。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはこのアミノ末端断片および類似体の断続投与は、動物およびヒトにおいて、骨量減少を予防し、抑止し、部分的に逆転させ、骨形成を刺激することが示されている。考察については、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ」，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １４：６９０−７０９（１９９３）を参照のこと。研究によって、副甲状腺ホルモンが骨形成を刺激し、それにより骨量および骨強度を増加させるという臨床上の利点が示された。結果は、ＲＭ  ＮｅｅｒらによってＮｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４４  １４３４−１４４１（２００１）に報告された。
【００９１】
さらに、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）などの副甲状腺ホルモン関連タンパク質断片または類似体は、強力な抗カルシウム尿効果を示し［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−（１−３６）ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍｏｒａｌ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ」，ＪＣＥＭ  ８６：１５２５−１５３１（２００１）を参照のこと］、骨粗鬆症を治療する同化剤としての可能性も有し得る。
【００９２】
「ビタミンＤ」としては、限定されないが、ビタミンＤのヒドロキシル化された生物学的に活性な代謝産物：１α−ヒドロキシビタミンＤ；２５−ヒドロキシビタミンＤ、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤの天然に存在する生物学的に不活性な前駆体である、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）およびビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）が挙げられる。ビタミンＤ２およびビタミンＤ３は、ヒトにおいて同一の生物学的効果を有する。ビタミンＤ２またはＤ３が循環に入ると、これはシトクロムＰ４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化され、２５−ヒドロキシビタミンＤが得られる。２５−ヒドロキシビタミンＤ代謝産物は、生物学的に不活性であり、ならびにシトクロムＰ４５０−モノオキシゲナーゼ、２５（ＯＨ）Ｄ−１α―ヒドロキシラーゼによって腎臓においてさらにヒドロキシル化され、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤが得られる。血清カルシウムが減少する場合、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの２５−ヒドロキシビタミンＤの変換を増加させることによってカルシウム恒常性を調節しならびに血漿カルシウムレベルを増加させる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生が増加する。
【００９３】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤは、カルシウムおよび骨代謝に対するビタミンＤの効果を担うと考えられている。１，２５−ジヒドロキシ代謝産物は、カルシウム吸収および骨格完全性を維持するために必要とされる活性ホルモンである。カルシウム恒常性は、単球性幹細胞を破骨細胞へ分化するように誘発し、正常範囲にカルシウムを維持することによって、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤによって維持され、これは、骨表面上へのカルシウムヒドロキシアパタイトの堆積による骨鉱化を生じさせる。Ｈｏｌｉｃｋ，ＭＦ，Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎ：ＤｅＧｒｏｏｔ  Ｌ，Ｂｅｓｓｅｒ  Ｈ，Ｂｕｒｇｅｒ  ＨＧ，ｅｇ  ａｌ．，ｅｄｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄｅｄ．，９９０−１０１３（１９９５）を参照のこと。しかしながら、上昇したレベルの１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は、骨代謝によって血中カルシウム濃度の上昇およびカルシウム濃度の異常な制御を生じさせ、高カルシウム血症を生じさせ得る。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３はまた、骨代謝における破骨細胞活性を間接的に調節し、ならびに上昇したレベルは、骨粗鬆症における過剰な骨吸収を増加させると予想され得る。
【００９４】
「合成ビタミンＤ類似体」としては、ビタミンＤのように作用する非天然化合物が挙げられる。
【００９５】
「非ステロイド性抗炎症薬」またはＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−１およびＣＯＸ−２による炎症性プロスタグランジンへのアラキドン酸の代謝を阻害する。ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、ジフルニサル、メクロフェナメートおよびフェニルブタゾンが挙げられる。
【００９６】
「選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」またはＣＯＸ−２阻害剤とは体内疼痛および炎症の原因となるＣＯＸ−２補酵素を阻害する非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を指す。ＣＯＸ−２阻害剤の非限定的な例としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびルミラコキシブが挙げられる。
【００９７】
「インターロイキン１β阻害剤」またはＩＬ−１βは、単球、マクロファージ、およびＴリンパ球を活性化しマイトジェンまたは抗原に対するこれらの応答を増強する他の細胞によって産生される可溶性因子である、ＩＬ−１βの阻害剤を指す。ＩＬ−１βの非限定的な例としては、ジアセレインおよびレインが挙げられる。
【００９８】
「ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤」は、アラキドン酸経路に関与する主要な酵素の３つすべて（すなわち、５−ＬＯＸ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）の阻害剤を指す。ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤の非限定的な例は、リコフェロンである。
【００９９】
固定用量として処方される場合、このような複合製品は、下記の投薬量範囲内の本発明の化合物およびこの承認される投薬量範囲内の（１または複数の）他の薬学的に活性な医薬を使用する。あるいは、本発明の化合物は、複合製剤が不適切である場合、（１または複数の）公知の薬学的に許容され得る薬剤と逐次的に使用され得る。
【０１００】
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびこの変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療を必要とする動物の系に化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１つ以上の他の活性薬剤（例えば、細胞毒性薬など）と組み合わせて提供される場合には、「投与」およびその変形は、化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤との同時および逐次導入を含むとそれぞれ理解される。本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、必要とされる化合物にインビボで容易に変換され得る。このように、本発明の治療方法において、「投与すること」という用語は、具体的に開示される化合物または具体的に開示されていないが患者に投与された後に指定の化合物にインビボで変換される化合物を用いた、記載される様々な症状の治療を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製するための従来の方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５（これは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生物学的環境に導入することによって生成される活性種などが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定成分を指定量含む生成物、ならびに各指定成分を指定量で組み合わせることにより直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【０１０２】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【０１０３】
本明細書で使用される疾患を「治療する」または疾患の「治療」という用語は、疾患を阻止すること、すなわち、疾患もしくはこの臨床症状の発現を抑止または抑制すること、または疾患を軽減すること、すなわち、疾患もしくはこの臨床症状を退行させることを含む。
【０１０４】
本明細書で使用される疾患を「予防する」または疾患の「予防」という用語は、疾患に曝露され得るか、または疾患の素因を有し得るが、疾患の症候をまだ経験しておらず示していない哺乳動物において疾患の臨床症候を発現させないことを含む。
【０１０５】
本明細書で使用される「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を分解するプロセスを指す。
【０１０６】
本発明はまた、薬学的に許容され得る担体または希釈剤の有無の下で治療有効量の本発明の式Ｉの化合物を投与することを含む骨粗鬆症または他の骨障害の治療に有用な医薬組成物を包含する。本発明の適切な組成物としては、本発明の化合物と薬理学的に許容され得る担体、例えば、ｐＨレベルが例えば７．４の食塩水を含む水溶液が挙げられる。この溶液は、患者の血流中に局所的ボーラス注入法により導入することができる。
【０１０７】
本発明の化合物がヒト被験体に投与される場合、１日用量は、通常、処方する医師により決定され、投与量は一般に、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症候の重症度に応じて変わる。
【０１０８】
一適用例では、カテプシン依存性症状の治療を行う哺乳動物に化合物の適切な量が投与される。本発明の経口投与量は、必要な効果のために使用される場合、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場合、前記組成物は、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムを含有する錠剤の形で好ましくは提供され、治療される患者の症状によって投与量が調節される。医薬は、一般に、活性成分約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、活性成分約１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。静脈内の場合、最も好ましい用量は、定速注入中約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、１日１回投与で投与し得るか、または全１日用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与し得る。さらに、本発明に好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用によって、または当業者に周知の経皮皮膚貼付薬の剤形を用いた経皮経路によって、鼻腔内形式で投与することができる。経皮送達システムの形で投与するために、投与は投与計画を通して断続的ではなく連続的であることは言うまでもない。
【０１０９】
本発明の化合物は、カテプシンによって媒介される症状を治療するのに有用な他の医薬と併用することができる。このような組み合わせの個々の成分は、治療中の異なる時に別個に、または分割もしくは単一の混合剤型で同時に投与することができる。したがって、本発明は、このような同時または交互の治療の治療計画すべてを包含すると理解され、「投与すること」という用語はそれに応じて解釈すべきである。本発明の化合物とカテプシンによって媒介される症状を治療するのに有用な他の薬剤との組み合わせの範囲は、エストロゲン機能に関係する障害を治療するのに有用な医薬組成物のいずれかとの任意の組み合わせを原則的には含むと理解される。
【０１１０】
したがって、本発明の範囲は、有機ビスホスホナート；選択的エストロゲン受容体モデュレーター；アンドロゲン受容体モデュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；ＰＴＨなどの骨芽細胞同化剤；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；非ステロイド性抗炎症薬；選択的シクロオキシゲナーゼ２阻害剤；インターロイキン１βの阻害剤；ＬＯＸ／ＣＯＸ阻害剤ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩および混合物から選択される第２の薬剤と組み合わせた式Ｉの化合物の使用を包含する。
【０１１１】
本発明のこれらの態様および他の態様は、本明細書に組み込まれる教示から明らかであろう。
【０１１２】
定義
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。さらなる不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在することができる。このような各不斉中心は、独立して、２つの光学異性体を生じ、そして混合物における、および純粋なまたは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内に包含することを意味する。特定の立体化学が示されていない限り、本発明は、これらの化合物のすべてのこのような異性体形態を含むことを意図する。
【０１１３】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な修飾によって当技術分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定され得る。
【０１１４】
所望であれば、前記化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、ジアステレオマー混合物を形成するためのエナンチオマー的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いて、標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーのような当技術分野で周知の方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、追加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接分離することもでき、その方法は当技術分野で周知である。
【０１１５】
あるいは、化合物のいずれのエナンチオマーも、当技術分野で周知の方法によって、光学的に純粋な出発材料または公知の立体配置の試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを呈することができ、または原子の１つ以上は、同一の原子番号を有するが、天然に圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特別な同位体に人工的に濃縮されていてよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変形を含めることを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）およびデューテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される圧倒的な水素同位体である。デューテリウムの濃縮は、インビボ半減期の増加または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。一般式Ｉ内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の慣用的な技術によって、または適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を用いる本明細書においてスキームおよび実施例に記載されているのと同様のプロセスによって過度の実験なくして調製することができる。
【０１１７】
式Ｉにおいて定義された化合物の互変異性体もまた本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基を含めた化合物（ケト形態）は、互変異性化を受けて、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール形態）を形成することができる。ケトおよびエノール形態は両方とも、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１８】
任意の可変部（例えば、Ｒ３など）が任意の構成成分において複数回出現する場合、その出現ごとの定義は、他のすべての出現とは無関係である。また、置換基および変数の組み合わせは、かかる組み合わせが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容され得る。置換基から環系内へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な任意の環原子へ結合されてよいことを表している。環系が二環式である場合、前記結合が、二環式部分のいずれかの環の適切な原子のいずれかに結合していることを意図する。
【０１１９】
当業者であれば、化学的に安定な化合物であって、当技術分野で公知の技術によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成され得る化合物を提供するために、１個以上の炭素原子に代えて、１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子を本発明化合物に組み込み得ることを理解する。一例は、シリナンである。類似のＣ元素結合およびＳｉ元素結合を比較すると、炭素およびケイ素は共有結合半径が異なるため、結合距離および立体配置に差異が生じる。これらの差異は、ケイ素含有化合物のサイズおよび形態に、炭素に比較して微妙な差異をもたらす。当業者であれば、サイズおよび形態の差異が、効力、溶解性、オフターゲット活性の欠如、パッケージング特性などに、微妙なまたは劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）５：１１８８−１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）１６：２５５５−２５５８）。
【０１２０】
当業者であれば、化学的に安定な化合物であって、当技術分野で公知の技術および下記方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成され得る化合物を提供するために、本発明の化合物に対する置換基および置換パターンを選択し得ることを理解する。置換基それ自体が複数の基で置換されている場合、安定な構造がもたらされる限り、これらの複数の基が同じ炭素上もしくは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。「１個以上の置換基で置換されていてもよい」という語句は、問題の基が置換されていないか、または１個以上の置換基で置換されていてもよいことを意味すると理解すべきである。
【０１２１】
「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」（Ｆｌｕｋａ）は珪藻土であり、「セライト」とも称され得る。
【０１２２】
特に指定がない限り、本明細書で使用される「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する分枝状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」のようなＣ１−Ｃ１０は、直鎖状配置または分枝状配置で１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素を有する基を含むと定義される。例えば、具体的には、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
【０１２３】
特に指定がない限り、「ハロアルキル」という用語は、上記に定義されるアルキル基であって、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換されているものを意味する。代表的な例としては、限定されないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、ジクロロエチルなどが挙げられる。
【０１２４】
「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する単環式または二環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アザビシクロ［３．２．１］ヘプタニルおよびビシクロ［３．２．１］オクタニルを含む架橋系を含む。
【０１２５】
炭素原子の数が特定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを含有する直鎖状または分枝状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルキルに関して上記のように、アルケニル基の直鎖状または分岐状の部分は二重結合を含有し得、置換アルケニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【０１２６】
炭素原子の数が特定されていない場合、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含有する直鎖状または分枝状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素三重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびシクロヘキシニルが挙げられる。アルキルに関して上記のように、アルキニル基の直鎖状または分岐状の部分は三重結合を含有し得、置換アルキニル基が示されている場合には置換されていてもよい。
【０１２７】
本明細書で使用される「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である各環に最大１２個の原子を有する任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。
【０１２８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族であり、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する各環に最大１０個の原子を有する安定な単環式、二環式または三環式環を表す。「ヘテロアリール」という用語は、一方の環が芳香族であり、他方が芳香族ではない二環式環を含む；これらの場合では、（１または複数の）ヘテロ原子が、芳香族環または非芳香族環のいずれかの中にあり得る（例えば、インドリニル）。この定義の範囲内のヘテロアリール基としては、限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンジフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリニル、メチレンジオキシベンゼン、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、およびテトラヒドロキノリンが挙げられる。ヘテロアリールが窒素原子を含有する場合、対応のそのＮ−オキシドもこの定義に包含されると理解される。
【０１２９】
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、特に指定がない限り、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員非芳香族環を意味することを意図し、二環式基を含む。したがって、「ヘテロシクリル」としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドモルホリニル、イミノオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニルなど。複素環が窒素を含有する場合、対応するそのＮ−オキシドもこの定義に包含されると理解される。
【０１３０】
当業者により理解されるように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むものとする。
【０１３１】
特定の場合において、置換基は、０を含む炭素（例えば、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール）の範囲で定義され得る。アリールがフェニルとするとき、この定義は、フェニルそれ自体、ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含む。
【０１３２】
本発明は、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体および保護誘導体も含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を含有する場合、当技術分野で周知の方法によりこの窒素原子をＮ−オキシドに変換することができる。また、式Ｉの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールなどの基または（１または複数の）窒素原子を含む任意の基を含む場合、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。式Ｉの化合物の保護誘導体は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。
【０１３３】
本明細書で使用される「薬学的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作成することによって修飾される誘導体を指す。固体形態である塩は複数の結晶構造にて存在することができ、そして水和物の形態でもあり得る。薬学的に許容され得る塩の例としては、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の慣用的な非毒性塩または第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような慣用的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製された塩が挙げられる。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容され得る非毒性酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の一態様では、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸である。本明細書で使用される式Ｉの化合物への言及は薬学的に許容され得る塩も含むことを意味すると理解されよう。
【０１３５】
本明細書の目的のために、以下の略語は、示されている意味を有する：
Ｂｎ＝ベンジル
ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ三フッ化硫黄
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
ヒューニッヒ塩基＝ジイソプロピルエチルアミン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＬＧ＝脱離基
ローソン試薬＝２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＧ＝保護基
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ２ＮＥｔ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ｓａｔ．ａｑ．＝飽和水溶液
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
以下のアッセイにおいて、本出願に開示される化合物は、活性を示した。加えて、本出願に開示される化合物は、以前に開示されている化合物と比べて増強された薬理学的プロファイルを有する。
【０１３６】
カテプシンＫアッセイ（ｈｒｂＣａｔ  Ｋ）
５００μＭ〜０．０２５μＭの系列希釈（１／３）の試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。次いで、各希釈からの０．５μＬのＤＭＳＯを、ヒトカテプシンＫ（０．４ｎＭ）のアッセイ緩衝液を含有する１８．７５μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）に追加した。振盪プレート上でアッセイ溶液を５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）のアッセイ緩衝液６．２５μＬをアッセイ溶液に追加した。分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３６０ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）によって、クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を３０分間観察した。用量反応曲線の標準的な数学モデルに対して実験値をフィッティングすることによって、阻害率を計算した。
【０１３７】
カテプシンＬアッセイ
５００μＭ〜０．０２５μＭの系列希釈（１／３）の試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。次いで、各希釈からの０．５μＬのＤＭＳＯを、ヒトカテプシンＬ（０．０２７ｎＭ）のアッセイ緩衝液を含有する１８．７５μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）に追加した。振盪プレート上でアッセイ溶液を５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）のアッセイ緩衝液６．２５μＬをアッセイ溶液に追加した。分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３６０ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）によって、クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を３０分間観察した。用量反応曲線の標準的な数学モデルに対して実験値をフィッティングすることによって、阻害率を計算した。
【０１３８】
カテプシンＢアッセイ
５００μＭ〜０．０２５μＭの系列希釈（１／３）の試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。次いで、各希釈からの０．５μＬのＤＭＳＯを、ヒトカテプシンＢ（０．１ｎＭ）のアッセイ緩衝液を含有する１８．７５μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）に追加した。振盪プレート上でアッセイ溶液を５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）のアッセイ緩衝液６．２５μＬをアッセイ溶液に追加した。分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３６０ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）によって、クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を３０分間観察した。用量反応曲線の標準的な数学モデルに対して実験値をフィッティングすることによって、阻害率を計算した。
【０１３９】
カテプシンＳアッセイ
５００μＭ〜０．０２５μＭの系列希釈（１／３）の試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。次いで、各希釈からの０．５μＬのＤＭＳＯを、ヒトカテプシンＳ（０．６６ｎＭ）のアッセイ緩衝液を含有する１８．７５μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）に追加した。振盪プレート上でアッセイ溶液を５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）のアッセイ緩衝液６．２５μＬをアッセイ溶液に追加した。分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３６０ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）によって、クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を２０分間観察した。用量反応曲線の標準的な数学モデルに対して実験値をフィッティングすることによって、阻害率を計算した。
【０１４０】
カテプシンＦアッセイ（ｈＣａｔ  Ｆ）
５００μＭ〜０．０２５μＭの系列希釈（１／３）の試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で調製した。次いで、各希釈からの０．５μＬのＤＭＳＯを、ヒトカテプシンＦ（１０ｎＭ）のアッセイ緩衝液を含有する１８．７５μＬのアッセイ緩衝液（ＭＥＳ、５０ｍＭ（ｐＨ５．５）；ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ；ＤＴＴ、２．５ｍＭおよび１０％ＤＭＳＯ）に追加した。振盪プレート上でアッセイ溶液を５〜１０秒間混合し、室温で１５分間インキュベートした。Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（８μＭ）のアッセイ緩衝液６．２５μＬをアッセイ溶液に追加した。分光蛍光分析（Ｅｘλ＝３６０ｎｍ；Ｅｍλ＝４６０ｎｍ）によって、クマリン脱離基（ＡＭＣ）の加水分解を２０分間観察した。用量反応曲線の標準的な数学モデルに対して実験値をフィッティングすることによって、阻害率を計算した。
【０１４１】
ラットにおける薬物動態
ラットにおけるＰｅｒ  Ｏｓ（ＰＯ）薬物動態
手順：
Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅにしたがって、前記動物を飼育し、給餌し、管理する。
【０１４２】
各ＰＯ血中濃度研究の前に、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜４００ｇ）を一晩絶食させる。ラットを一匹ずつレストレイナーに配置し、箱を固く締め付ける。尾の先端の小片（１ｍｍ以下）に切り目を入れることによって、ゼロ血液サンプルを得る。次いで、血液を搾り取るために、上部から下部へしっかりと穏やかな動きで尾を撫でる。約０．５ｍＬの血液を、ヘパリン添加真空採血管へ回収する。
【０１４３】
１０ｍＬ／ｋｇの標準投薬用量で、必要に応じて化合物を調製し、１６ゲージの３”栄養針を食道に通すことによって経口投与する。
【０１４４】
続いて、再度尾に切り目を入れる必要がないこと以外はゼロ血液サンプルと同じように、血液採取を行う。尾を一片のガーゼでクリーニングし、適切なラベルを付したチューブに上記のように搾り取る／撫でる。
【０１４５】
サンプリングの直後に、血液を遠心分離し、分離し、明確なマークを付したバイアルに血漿を入れ、分析するまで冷凍庫で保存する。
【０１４６】
ＰＯ投与後のラット血中濃度の典型的な測定時点は、
０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間である。
【０１４７】
出血の４時間時点後に、ラットに不断給餌する。研究の間は常に、水を与える。
【０１４８】
ビヒクル：
ＰＯラット血中濃度測定では、以下のビヒクル（対応する投薬量で）を使用し得る。
【０１４９】
ＰＥＧ２００／３００／４００（０〜６０％水溶液）：１０ｍＬ／ｋｇ以下
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（０．５％〜１．０％水溶液）：１０ｍＬ／ｋｇ以下
Ｔｗｅｅｎ  ８０（１〜１０％水溶液）：１０ｍＬ／ｋｇ以下
ＰＯ血中濃度の化合物は、懸濁液形態であり得る。良好な均一性のために、懸濁液を超音波処理機内に約５分間置き得る。
【０１５０】
分析のために、内部標準を含有していてもよい１．２〜１．５容積のアセトニトリルでアリコートを希釈し、遠心分離して、タンパク質沈殿物を除去する。質量分析（ＭＳ）または紫外線吸収（ＵＶ）または蛍光（Ｆｌｕｏ）検出を備えるＣ−１８ＨＰＬＣカラムに上清を直接注入する。内部標準を含有していてもよいアセトニトリル中の既知量の薬物でスパイクしたクリーンな血液サンプルを使用して作成した標準曲線に対して、定量を行う。内部標準を含有していてもよいさらなるアセトニトリルを、前記サンプルの場合に行ったものに対応するように、１．２〜１．５容積の初期血液量に追加する。静脈内（ｉ．ｖ．）と経口（ｐ．ｏ．）との曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することによって、バイオアベイラビリティー（Ｆ）を評価する。
【０１５１】
Ｆ＝ＡＵＣｐｏ×ＤＯＳＥｉｖ×１００％
ＡＵＣｉｖ  ＤＯＳＥｐｏ
および
ＡＵＣ＝（Ｃ１＋Ｃ２）＊（Ｔ２−Ｔ１）／２
式中、Ｃは、所定時間ＴにおけるＭＳまたはＵＶまたはＦｌｕｏによる測定濃度である。
【０１５２】
ラットにおける静脈内薬物動態
手順：
Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅにしたがって、前記動物を飼育し、給餌し、管理する。
【０１５３】
これらの研究では、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（３２５〜３７５ｇ）非断食ラットを使用する。
【０１５４】
１ｍＬ／ｋｇの標準投薬用量で、必要に応じて化合物を調製する。
【０１５５】
静脈内投与のための覚醒ラットの投薬を、２５ゲージ針を使用して頚静脈を介して行う。これはゼロ時点を構成する。
【０１５６】
尾の先端から小片（１〜２ｍｍ）に切り目を入れることによって、５分の出血を採取する。次いで、尾から血液を搾り取るために、上部から下部へしっかりと穏やかな運動で尾を撫でる。約０．５ｍＬの血液を、ヘパリン添加真空採血管へ回収する。続いて、再度尾に切り目を入れる必要がないこと以外は同じように、血液採取を行う。尾を一片のガーゼでクリーニングし、適切なラベルを付したチューブに上記のように採血する。
【０１５７】
静脈内（Ｉ．Ｖ．）投与後のラット血中濃度の典型的な測定時点は、０，５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間または０，５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間
のいずれかである。
【０１５８】
ビヒクル：
ＩＶラット血中濃度測定では、以下のビヒクルを使用し得る。
【０１５９】
デキストロース：１ｍＬ／ｋｇ
Ｍｏｌｅｃｕｌｏｓｏｌ  ２５％：１ｍＬ／ｋｇ
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物１キログラム当たり最大０．１ｍＬの投与量の１０％に制限
ＰＥＧ２００：８０％以下を２０％滅菌水と混合−１ｍＬ／ｋｇ。
【０１６０】
溶液が濁っている場合、デキストロースと共に、重炭酸ナトリウムを追加し得る。
【０１６１】
分析のために、内部標準を含有していてもよい１．２〜１．５容積のアセトニトリルでアリコートを希釈し、遠心分離して、タンパク質沈殿物を除去する。質量分析（ＭＳ）または紫外線吸収（ＵＶ）または蛍光（Ｆｌｕｏ）検出を備えるＣ−１８ＨＰＬＣカラムに上清を直接注入する。内部標準を含有していてもよいアセトニトリル中の既知量の薬物でスパイクしたクリーンな血液サンプルを使用して作成した標準曲線に対して、定量を行う。内部標準を含有していてもよいさらなるアセトニトリルを、前記サンプルの場合に行ったものに対応するように、１．２〜１．５容積の初期血液量に追加する。静脈内（ｉ．ｖ．）と経口（ｐ．ｏ．）との曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することによって、バイオアベイラビリティー（Ｆ）を評価する。
【０１６２】
Ｆ＝ＡＵＣｐｏ×ＤＯＳＥｉｖ×１００％
ＡＵＣｉｖ  ＤＯＳＥｐｏ
および
ＡＵＣ＝（Ｃ１＋Ｃ２）＊（Ｔ２−Ｔ１）／２
式中、Ｃは、所定時間ＴにおけるＭＳまたはＵＶまたはＦｌｕｏによる測定濃度である。
【０１６３】
肝細胞インキュベーション
ラット肝細胞インキュベーションのために、最初に、０．５ｍＬのＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液で希釈した１×１０６細胞を、９５％：５％Ｏ２：ＣＯ２（ＢＯＣｇａｓｅｓ：Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）下、４８ウェルプレート中において３７℃で２０分間かけて調製し、アセトニトリルで溶解した化合物の１０ｍＭ溶液５μＬを、５０μＭの最終濃度まで各ウェルに追加した。９５％：５％Ｏ２：ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２時間インキュベートした後、１容積のアセトニトリルを各ウェルに追加した。また、親化合物およびブランクでスパイクしたクエンチインキュベーションをコントロールとして調製した。移したら、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４１５Ｃ遠心分離機（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、サンプルを１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清をＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析に使用した。
【０１６４】
スキーム１
【化５】
0006454335.tif 000006
【０１６５】
スキーム１にしたがって、本発明の化合物を調製し得る。したがって、塩化オキサリルで処理することによって、化合物１．１を酸塩化物１．２に変換し得る。形成された酸塩化物１．２を、銅（Ｉ）シアニドジ（塩化リチウム）複合体の存在下において４−ブロモベンジル亜鉛ブロミドで処理して、化合物１．３を得ることができる。臭素またはＮＣＳのいずれかでハロゲン化することによって、ケトン１．３を化合物１．４に変換し得る。アジ化ナトリウムで１．４を処理した後、Ｚｎおよび塩化アンモニウムと反応させることによって、化合物１．５を対応するアミンに還元し得る。アミドカップリング試薬、例えば限定されないが、ＨＡＴＵの存在下において、酸塩化物または対応する酸と反応させることによって、アミン１．６の塩酸塩をアミド１．７に変換し得る。脱水試薬、例えば限定されないが、ＰＯＣｌ３の存在下において、１．７を分子内縮合することによって、置換オキサゾール１．８を形成し得る。水性塩基または酸のいずれかでエステル１．８を化合物１．９に加水分解して、これを、アミドカップリング試薬の存在下において、対応するアミンとカップリングして、所望のアミド１．１０を得ることができる。対応するアミンで化合物１．１０をパラジウム触媒アミノ化して、本発明の化合物１．１１を得る。
【０１６６】
スキーム２
【化６】
0006454335.tif 000007
【０１６７】
また、スキーム２にしたがって、本発明の化合物を調製し得る。銅（Ｉ）シアニドジ（塩化リチウム）複合体の存在下において、酸塩化物１．２を（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドと反応させて、化合物２．１を得る。ＴＦＡでｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解して、安息香酸誘導体２．２を得、これを、アミドカップリング試薬、例えば限定されないが、ＨＢＴＵの存在下において、対応するアミンと反応させることによって、アミド２．３に変換する。臭素またはＮＣＳのいずれかでベンジル位をハロゲン化し、続いて、アジ化ナトリウムで置換し、次いで、Ｚｎおよび塩化アンモニウムでアジドを対応するアミンに還元することによって、アミド２．３を化合物２．４に変換する。ペンタフルオロプロパン無水物と反応させることによって、アミン２．４をビス−アミド２．５に変換する。炭酸カリウムのメタノール溶液によって部分的に脱保護して、置換オキサゾール２．６を得る。水性塩基または酸のいずれかでエステル官能基を加水分解して酸２．７を得、これを、アミドカップリング試薬、例えば限定されないが、ＨＡＴＵの存在下において、アミンとカップリングして、本発明の所望の化合物２．８を得ることができる。
【０１６８】
スキーム３
【化７】
0006454335.tif 000008
【０１６９】
また、スキーム３にしたがって、本発明の化合物を調製し得る。ペンタフルオロプロパン無水物と反応させることによって、アミン１．６の塩酸塩をビス−ペンタフルオロプロピルアミドに変換し、続いて、炭酸カリウムのメタノール溶液によって部分的に脱保護して、置換オキサゾール３．１を得る。水性塩基または酸のいずれかでエステル官能基を加水分解して化合物３．２を得、これを、アミドカップリング試薬、例えば限定されないが、ＨＡＴＵの存在下において、アミンとカップリングして、アミド３．３を得ることができる。対応するアミンで臭化物３．３をパラジウム触媒アミノ化して、本発明の化合物３．４を得る。
【０１７０】
スキーム４
【化８】
0006454335.tif 000009
【０１７１】
また、スキーム４にしたがって、本発明の化合物を調製し得る。トリホスゲンと反応させることによって、アミン１．６をイソシアネート４．１に変換し、次いで、対応するアミンで処理して、置換尿素４．２を得る。脱水試薬、例えば限定されないが、ＰＯＣｌ３の存在下において、４．２を分子内縮合して、置換オキサゾール４．３を得る。対応するアミンで臭化物４．３をパラジウム触媒アミノ化して、４．４を得る。水性塩基または酸のいずれかでメチルエステルを加水分解し、続いて、アミドカップリング試薬、例えば限定されないが、ＨＡＴＵの存在下において、アミンとカップリングして、本発明の化合物４．５を得る。
【０１７２】
スキーム５
【化９】
0006454335.tif 000010
【０１７３】
また、スキーム５にしたがって、本発明の化合物を調製し得る。ローソン試薬で化合物１．７を処理して、所望の置換チアゾール５．１を得ることができる。水性塩基または酸のいずれかで５．１のメチルエステルを加水分解してカルボン酸５．２を得、これを、アミドカップリング試薬、例えば限定されないが、ＨＡＴＵの存在下において、対応するアミンとカップリングし得る。対応するアミンで臭化物５．３をパラジウム触媒アミノ化して、本発明の化合物５．４を得る。
【０１７４】
以下の実施例では、本発明の選択された化合物の合成を説明する。
【０１７５】
中間体の合成
中間体１
【化１０】
0006454335.tif 000011
【０１７６】
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．１９９５，１１７，１０９０５−１０９１３およびＨＥＬＶＥＴＩＣＡ  ＣＨＩＭＩＣＡ  ＡＣＴＡ−Ｖｏｌ．７０（１９８７），ｐ．１４２に記載されているのと類似の手順にしたがって、（１Ｒ，２Ｓ）−ジメチルシクロヘキサ−４−エン−１，２−ジカルボキシレートから、この化合物を調製し得る。
【０１７７】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１．９９ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１．４２４ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１８時間撹拌した。バブル窒素ガスを反応混合物に２０分間通し、次いで、濃縮して無色の液体を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１７８】
中間体２
【化１１】
0006454335.tif 000012
【０１７９】
（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００８，６，１１０７に記載されているのと類似の手順にしたがって、この化合物を調製した。
【０１８０】
中間体３
【化１２】
0006454335.tif 000013
【０１８１】
（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−ジメチル４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート
ラセミ化合物ジメチル４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（６６０ｇ）を１１Ｌの５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．８）に充填した。エステラーゼＫ３１０−９０３（２５ｍＬ）をこの溶液に追加し、得られた混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＳＦＣは、反応が完了したことを示す。１Ｎ  ＮａＯＨをｐＨ＝７まで追加し、ＭＴＢＥ（４×８Ｌ）でこの溶液を抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。蒸発によって溶媒を除去して、油状物質として２２５ｇ（収率３４％、９８％ｅｅ）の（１Ｒ，２Ｒ）−ジメチル４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０１８２】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−ジメチル４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート
Ｅｔ３Ｎ．３ＨＦ（２２４ｇ、１．３８ｍｏｌ）のＤＣＥ（２．８Ｌ）溶液に、ＤＡＳＴ．ＢＦ３（６３０ｇ、２．７４ｍｏｌ）を追加した。得られた懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、（１Ｒ，２Ｒ）−ジメチル４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（２８０ｇ、１．３１ｍｏｌ）を追加した。混合物を５５℃で一晩加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５．６Ｌ）に注入し、次いで、ＤＣＭ（２Ｌ×３）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製して、２６０ｇの淡黄色の油状物質を得た。
【０１８３】
黄色の油状物質を４ＬのＤＣＭに溶解した。３Ｌの５％ＫＭｎＯ４水溶液を追加した。混合物を２３℃で一晩撹拌した。有機層を分離し、３Ｌの５％ＫＭｎＯ４でさらに３時間洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して、白色の固体（２３０ｇ、７４．５％）として（１Ｒ，２Ｒ）−ジメチル４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
ＣＡＬ  Ｂ酵素（２６．５ｍＬ）をｐＨ７．０の０．１Ｍリン酸緩衝液（６．８Ｌ）に溶解した。（１Ｒ，２Ｒ）−ジメチル４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（１００ｇ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液を反応混合物に追加し、２５℃で６時間撹拌した。ブライン（１Ｌ）でこの溶液を洗浄し、ＭＴＢＥ（３Ｌ＊４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮乾固して、白色の固体（９０ｇ、９４％）として（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３
δ  ３．６５（Ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ）。
【０１８５】
中間体４
【化１３】
0006454335.tif 000014
【０１８６】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
工程Ａ：（７Ｒ，８Ｒ）−ジメチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７，８−ジカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−ジメチル４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（３００ｇ、１．４ｍｏｌ）のトルエン（６Ｌ）溶液をエチレングリコール（１１７ｍｌ、２．１ｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（５．２９ｇ、０．０２８ｍｏｌ）に追加した。得られた溶液を６時間還流した。反応混合物を２３℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５Ｌ）および水で１回洗浄した。有機相を濃縮して、黄色の油状物質として（７Ｒ，８Ｒ）−ジメチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７，８−ジカルボキシレート（３３０ｇ、９１．２％）を得た。
【０１８７】
工程Ｂ：（７Ｒ，８Ｒ）−７−（メトキシカルボニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸
オーバーヘッドスターリングおよびｐＨスタットを備える５０Ｌ丸底フラスコにおいて、ＮＺＬ−１０２酵素（６０ｇ（５ｇ／Ｌ））を２４Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７）に溶解した。（７Ｒ，８Ｒ）−ジメチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７，８−ジカルボキシレート（３００ｇ、１．１６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液３００ｍＬを滴下し、２３℃で一晩エイジングした。反応混合物を３：１ＥｔＯＡｃ：ＩＰＡに溶解し、抽出し、ブラインで有機層を洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として（７Ｒ，８Ｒ）−７−（メトキシカルボニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（２２０ｇ、７７．５％）を得た。
【０１８８】
工程Ｃ：（７Ｒ，８Ｒ）−８−ベンジル７−メチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７，８−ジカルボキシレート
（７Ｒ，８Ｒ）−７−（メトキシカルボニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（２．９ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４６１ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）を追加し、次いで、（ブロモメチル）ベンゼン（３．０５ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３９４ｍｇ、２．３７５ｍｍｏｌ）を追加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで反応混合物を抽出し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油状物質として２．９５ｇ（７４％）の（７Ｒ，８Ｒ）−８−ベンジル７−メチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７，８−ジカルボキシレートを得た。
【０１８９】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンジル２−メチル４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート
（７Ｒ，８Ｒ）−８−ベンジル７−メチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７，８−ジカルボキシレート（２．９５ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍｌ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を追加し、得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ／水で反応混合物を希釈し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、透明の油状物質として２．５６ｇ（１００％）の（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンジル２−メチル４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０１９０】
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル２−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンジル２−メチル４−オキソシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（２．６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）溶液を塩氷浴（約−５℃）で冷却し、ＮａＢＨ４（０．６７８ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃで反応混合物を慎重にクエンチした。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、２．０５ｇ（７８％）の所望のアルコール（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル２−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０１９１】
工程Ｆ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル２−メチル４−フルオロシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート
モルホリノジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート（１．７０４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２．２６１ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。内部温度を−４０℃未満に維持しながら、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル２−メチル４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（２．０５ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を追加した。混合物を−４０℃で約３０分間撹拌した。水で反応物を低温でクエンチした。単離した有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）ろ過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム、１２ｇシリカゲル、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残留物を精製して、無色の油状物質として５２５ｍｇ（２５．４％）の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル２−メチル４−フルオロシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレートを得た。
【０１９２】
工程Ｇ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１２２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）懸濁液を（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル２−メチル４−フルオロシクロヘキサン−１，２−ジカルボキシレート（６７５ｍｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）に追加した。１ａｔｍ  Ｈ２バルーンにおいて、得られた懸濁液を５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、無色の油状物質として７７０ｍｇ（１００％）の所望の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸を得た。
【０１９３】
中間体５
【化１４】
0006454335.tif 000015
【０１９４】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−ベンジル２−メチルシクロヘキサ−４−エン−１，２−ジカルボキシレート
５０ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，６Ｓ）−６−（メトキシカルボニル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（２．４０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を入れた。この溶液に、炭酸カリウム（３．５９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を追加した。この後、周囲温度で撹拌しながら、ベンジルブロミド（３．３４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：３０−１：１５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残留物を適用した。これにより、無色の油状物質として３．２０ｇ（９０％）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−ベンジル２−メチルシクロヘキサ−４−エン−１，２−ジカルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７５．１（Ｍ＋１）。
【０１９５】
工程Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジル４−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレート
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した５００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、４６．８ｍＬ、４．００当量）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を入れた。この後、０℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（５．３４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下した。この溶液に、０℃で撹拌しながら、ジヨードメタン（１２．５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、０℃で撹拌しながら、（１Ｒ，２Ｓ）−１−ベンジル２−メチルシクロヘキサ−４−エン−１，２−ジカルボキシレート（３．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を撹拌し、１６時間かけて徐々に周囲温度に加温した。水（３００ｍＬ）を追加することによって反応溶液をクエンチし、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２０−１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残留物を適用した。これにより、淡黄色の油状物質として３．１０ｇ（９２％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジル４−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８９．０（Ｍ＋１）。
【０１９６】
工程Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）−３−ベンジル４−メチルビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，４−ジカルボキシレート（３．１０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を入れ、続いて、パラジウム１０％炭素（約５５％の水で湿らせた０．３００ｇ）を追加した。水素で反応混合物を３回脱気し、水素バルーン下、周囲温度で１６時間撹拌した。固体をろ別した。ろ液を真空下で濃縮した。これにより、無色の油状物質として２．１０ｇ（８９％）の未精製の（３Ｒ，４Ｓ）−４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９９．２（Ｍ＋１）。
【０１９７】
工程Ｄ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、無水メタノール（１３０ｍＬ）を入れた。この後、ナトリウム（２．００ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、８．２１当量）を０℃で少しずつ追加した。得られた混合物を、ナトリウムが消失するまで周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液に、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（２．１０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を追加した。得られた溶液を１６時間還流した。反応混合物を０℃に冷却した。塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ値を４に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５−１：３）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残留物を適用した。これにより、淡黄色の油状物質として１．４０ｇ（６０％）の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３０−１２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．１０−０．０８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９９．２（Ｍ＋１）。
【０１９８】
［実施例１］
【化１５】
0006454335.tif 000016
【０１９９】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１）
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
１Ｍ  ＣｕＣＮ．２ＬｉＣｌの調製：ＣｕＣＮ（１．７９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１．６９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を真空下、１４０℃で５時間乾燥した。混合物を室温に冷却した後、２０ｍＬのＴＨＦを追加し、室温で一晩撹拌して、淡緑色の溶液を得た。
【０２００】
ＣｕＣＮ．２ＬｉＣｌ（１Ｍ、１２．８２ｍＬ）の−２５℃のＴＨＦ溶液に、４−ブロモベンジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ、２５．６ｍＬ）のＴＨＦ溶液を滴下し、１５分間撹拌した。（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．１８７ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合物を−２５℃で５分間撹拌し、０℃で１５分間撹拌し、室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４ＯＨ飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１：２ｖ／ｖ、２００ｍＬ）の間に、反応混合物を分割した。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。３〜１５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ２）によって精製して、白色の固体（２．４５ｇ、６７％）を得た。
【０２０１】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．９ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（２．７９ｇ、２０．８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を６５℃で１時間し、次いで、室温に冷却した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間に分割した。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。３〜１５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ２）によって精製して、白色の固体（５．８３ｇ、９０％）を得た。
【０２０２】
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アジド−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（４．７９４ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．００１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を追加する。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して淡黄色の粘性液を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２０３】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アジド−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（４．７９４ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．６８６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２９ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を追加し、続いて、亜鉛粉末（１．１５４ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を追加した。室温で１時間撹拌した後、濃縮した。ＴＨＦで残留物をトリチュレートし、ろ過した。次いで、ろ液を濃縮して淡黄色の泡状物質を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２０４】
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロベンズアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド（１５７ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、３，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（２８４ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、ヒューニッヒ塩基（３１２ｍｇ、２．４１１ｍｍｏｌ）を追加した。０℃で１５分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；４０〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、無色の粘性液（７７ｍｇ、３９％）として所望の生成物を得た。
【０２０５】
工程Ｆ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロベンズアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（７７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３ｍＬ）溶液を１００℃で１０時間加熱し、８０℃で６０時間加熱した。この溶液を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。水層が塩基性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をジクロロメタン溶液に追加した。層を分離した。ジクロロメタン（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して白色の固体を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２０６】
工程Ｇ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（７４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：２、１．８ｍＬ）懸濁液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６２１ｍＬ）で処理し、６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、０．６２１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を追加した。得られた溶液を濃縮して白色の固体を得、これをさらに精製せずに使用した
工程Ｈ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（７２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロリド（４６．２ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、ヒューニッヒ塩基（１０１ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；４０〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって直接精製して、白色の固体（３２ｍｇ、３９％）として所望の生成物を得た。
【０２０７】
工程Ｉ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１）
不活性雰囲気下のバイアル中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（１５．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２．８１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（１０．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）を追加した。バイアルを密封し、１００℃で５時間加熱した。室温に冷却し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、ろ過し、ろ液を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；３０〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）に供したが、純粋な生成物は得られなかった。次いで、３〜９０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー（４ｇＳｉＯ２）によってこの不純な生成物を精製して、白色の固体（５ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０８】
［実施例２］
【化１６】
0006454335.tif 000017
【０２０９】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物２）
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾエート
実施例１の工程Ａに記載されているのと類似の手順を使用して、その酸塩化物および（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（中間体２）を介して（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（中間体３）から、この化合物を調製した。
【０２１０】
工程Ｂ：４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）−２−オキソエチル）安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾエート（８４５ｍｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を追加した。２３℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで反応混合物を希釈し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して白色の固体を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１１】
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル５，５−ジフルオロ−２−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
４−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）−２−オキソエチル）安息香酸（７２５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．２１２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、モルホリン（１．３ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を２３℃で１．５時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；５〜８５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって直接精製して、無色の粘性液（４３４ｍｇ、５０％）として所望の生成物を得た。
【０２１２】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アセチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル５，５−ジフルオロ−２−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（４３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を追加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで室温に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびジクロロメタンの間に分割した。ジクロロメタン（４×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して白色の泡状物質を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１３】
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アジド−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アセチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
固体のアジ化ナトリウム（４８．５ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−ブロモ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アセチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（３３１ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に追加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、５０ｍｇ超のアジ化ナトリウムを追加し、６０℃で１時間撹拌し続けた。２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分割した。ＥｔＯＡｃ（２×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して黄褐色の固体を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１４】
工程Ｆ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アセチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリドについて実施例１の工程Ｄに記載されているのと類似の手順を使用して、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アジド−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アセチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートから、この化合物から調製した。
【０２１５】
工程Ｇ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル５，５−ジフルオロ−２−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノイル）プロパンアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アセチル）−５，５−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８８ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン無水物（１３５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；５〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、白色の固体（４４ｍｇ、２８％）として所望の生成物を得た。
【０２１６】
工程Ｈ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル５，５−ジフルオロ−２−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノイル）プロパンアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（４４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、固体Ｋ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）で処理し、１時間２３℃で撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃおよび水の間に反応混合物を分割した。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して黄褐色の固体を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１７】
工程Ｉ：（１Ｒ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
濃硫酸（０．５ｍＬ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（３４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（１：１、１ｍＬ）溶液に滴下し、６０℃で２時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃおよび水の間に反応混合物を分割した。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して黄褐色の固体を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１８】
工程Ｊ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物２）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミドについて実施例１の工程Ｈに記載されているように、（１Ｒ，２Ｒ）−５，５−ジフルオロ−２−（４−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸から、この化合物から調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．４２（ｍ，１０Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０２１９】
［実施例３］
【化１７】
0006454335.tif 000018
【０２２０】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物３）
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の工程Ｄの（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパン無水物（３９７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を滴下し、１５分間撹拌した。ジクロロメタンおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に反応混合物を分割した。ジクロロメタン（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；３０〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、黄色の粘性液（６０ｍｇ、２０％）として所望の生成物を得た。
【０２２１】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸について実施例１の工程Ｇに記載されているように、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレートから、この化合物から調製した。
【０２２２】
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミドについて実施例１の工程Ｈに記載されているように、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸から、この化合物から調製した。
【０２２３】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物３）
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドについて実施例１の工程Ｉに記載されているように、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ペルフルオロエチル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミドから、この化合物から調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８７．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．０８（ｍ，１０Ｈ），０．８９−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
［実施例４］
【化１８】
0006454335.tif 000019
【０２２５】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物４）
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−イソシアネートアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１の工程Ｄの（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を追加した。迅速に撹拌しながら、トリホスゲン（５３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）をこの二相混合物に追加した。０℃で１５分間経過した後、反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。層を分離した。ジクロロメタン（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して無色の粘性液を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２２６】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
４，４−ジフルオロピペリジン−１−イウムクロリド（１２１ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（９９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を追加した。すべての固体が溶解するまで、この混合物を超音波処理した。この溶液に、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−イソシアネートアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（９７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を追加し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；１０〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、無色の粘性液（４８ｍｇ、３８％）として所望の生成物を得た。
【０２２７】
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（４８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１ｍＬ）溶液を５０℃で４時間撹拌した。この溶液を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。水層が塩基性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をジクロロメタン溶液に追加した。層を分離した。ジクロロメタン（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。３〜３０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー（４ｇＳｉＯ２）によって精製して、白色の固体（２２ｍｇ、４８％）を得た。
【０２２８】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドについて実施例１の工程Ｉに記載されているように、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレートから、この化合物から調製した。
【０２２９】
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：３、０．８ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．１９３ｍＬ）を追加し、４０℃で一晩撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびジクロロメタンの間に反応混合物を分割した。ジクロロメタン（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して淡黄色の粘性固体を得、これをさらに精製せずに使用した
工程Ｆ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物４）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミドについて実施例１の工程Ｈに記載されているように、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸から、この化合物から調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．３７−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．５９（ｍ，９Ｈ），１．４０−１．２１（ｍ，５Ｈ），０．７０−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
［実施例５］
【化１９】
0006454335.tif 000020
【０２３１】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロフェニル）−４−（４−チオモルホリノ−１，１−ジオキシド−フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物５）
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロベンズアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した２５ｍＬ三つ口丸底フラスコに、実施例１の工程Ｄの（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−２−［２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。この溶液に、３−クロロベンゾイルクロリド（０．２７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、４．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、６．００当量）を０℃で追加した。反応溶液を０℃で３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を追加することによって、反応溶液をクエンチした。ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。これにより、淡黄色の油状物質として０．２０ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロベンズアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２．１（Ｍ＋１），４９４．１（Ｍ＋１）。
【０２３２】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
２５ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−［（３−クロロフェニル）ホルムアミド］アセチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（４ｍＬ）およびホスホリルトリクロリド（６ｍＬ）を入れた。油浴中で、反応溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。氷／水（１０ｍＬ）で残留物を希釈した。酢酸エチル（３×８ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（５％〜４０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残留物を適用した。これにより、淡黄色の固体として０．１３ｇ（６７％）の（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−２−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７３．９（Ｍ＋１），４７５．９（Ｍ＋１）
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
２５ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−２−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．９０ｍＬ、４．００当量）、メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を入れた。油浴中で、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｍ）で混合物のｐＨ値を２に調整した。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。これにより、黄色の固体として０．２１ｇ（９８％）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸を得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４６０．１（Ｍ＋１），４６２．１（Ｍ＋１）。
【０２３３】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１０ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサン−カルボン酸（０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（０．１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。油浴中で、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌し、氷／水（１０ｍＬ）を追加することによってクエンチした。酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で混合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、残留物を精製した。これにより、淡黄色の固体として０．１７ｇ（７１％）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２４．２（Ｍ＋１），５２６．２（Ｍ＋１）。
【０２３４】
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物５）。
【０２３５】
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１０ｍＬ密封チューブに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、チオモルホリン−１，１−ジオンヒドロクロリド（５９．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）、リン酸カリウム（０．１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）、クロロ｛［２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝（８．４０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を入れた。真空（１〜２秒間）および窒素再充填のサイクルを３回繰り返すことによって、混合物を軽く脱気した。油浴中で、反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。以下の条件を用いる分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、２５×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％重炭酸アンモニウム）およびアセトニトリル（１０分間でアセトニトリルを４７％から６０％に上げ、１００％を３分間保持し、１分間で４７％に下げる）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍ。これにより、無色の固体として１６．０ｍｇ（２４％）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物５）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７９．３（Ｍ＋１），５８１．３（Ｍ＋１）。
【０２３６】
［実施例６］
【化２０】
0006454335.tif 000021
【０２３７】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物６）
工程Ａ：３−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリド
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（０．３０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を入れた。この溶液に、塩化オキサリル（０．２ｍＬ）および１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下した。反応溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。これにより、黄色の油状物質として０．３３ｇ（９８％）の３−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリドを得た。
【０２３８】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロ−２−フルオロベンズアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
５０ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−２−［２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を入れた。この後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を追加した。反応溶液を０℃で１０分間撹拌した。これに、３−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリド（０．３０８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を追加した。周囲温度に徐々に加温しながら、反応溶液を１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。これにより、黄色の油状物質として０．４１ｇの未精製の（１Ｒ，２Ｒ）−メチル−２−［２−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロ−２−フルオロベンズアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３２．２（Ｍ＋２３），５３４．２（Ｍ＋２３）。
【０２３９】
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
２５ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロ−２フルオロベンズアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（０．４１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液を入れた。この溶液に、三塩化ホスホリル（４ｍＬ）を追加した。油浴中で、反応溶液を８０℃で５時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、水／氷（１０ｍＬ）を追加することによってクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物のｐＨ値を１０に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：９）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残留物を適用した。これにより、黄色の油状物質として０．１２ｇ（３０％）の（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９２．０（Ｍ＋１），４９４．０（Ｍ＋１）。
【０２４０】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１０ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を入れた。この溶液に、チオモルホリン−１，１−ジオキシドヒドロクロリド（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）、リン酸カリウム（０．２６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、５．００当量）、クロロ｛［２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝（１８．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を追加した。真空（１〜２秒間）および窒素再充填のサイクルを３回繰り返すことによって、反応混合物を軽く脱気した。油浴中で、反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残留物を適用した。これにより、黄色の油状物質として６０．０ｍｇ（４５％）の（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６９．１（Ｍ＋２３），５７１．１（Ｍ＋２３）。
【０２４１】
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
２５ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。これに、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ、１８．８当量）、メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を追加した。油浴中で、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈した。塩酸水溶液（１０％）でこの溶液のｐＨ値を４に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。これにより、黄色の油状物質として６０．０ｍｇ（９２％）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸を得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３３．１（Ｍ＋１），５３５．１（Ｍ＋１）。
【０２４２】
工程Ｆ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物６）
不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した１０ｍＬ丸底フラスコに、１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液を入れた。この溶液に、１−アミノシクロプロパン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（６６．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５．００当量）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（６８．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．６０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、８．００当量）を追加した。反応溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、残留物を精製した。これにより、無色の固体として１８．５ｍｇ（２８％）の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物６）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．２３（ｍ，６Ｈ），０．７２−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５９７．３（Ｍ＋１），５９９．３（Ｍ＋１）。
【０２４３】
［実施例７］
【化２１】
0006454335.tif 000022
【０２４４】
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（化合物７）
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロベンズアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレートヒドロクロリド（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（４０６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を追加し、続いてヒューニッヒ塩基（４９６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を追加し、０℃で１５分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；２０〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、白色の固体（１０８ｍｇ、３５％）として所望の生成物を得た。
【０２４５】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロベンズアミド）アセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１２２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２ｍＬ）溶液８０℃で５．５時間加熱し、４０℃で１４時間加熱した。この溶液を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。水層が塩基性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をジクロロメタン溶液に追加した。層を分離した。ジクロロメタン（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して白色の固体を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４６】
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（１１７ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．０２１ｍＬ）で処理し、４０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、１．０２１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を追加した。得られた溶液を濃縮して白色の固体を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４７】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１１３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ヒューニッヒ塩基（１６４ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃で４７時間撹拌した。得られた溶液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；３０〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって直接精製して、白色の固体（８５ｍｇ、６６％）として所望の生成物を得た。
【０２４８】
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル｝シクロヘキサンカルボキサミド（化合物７）
不活性雰囲気下のバイアル中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（１１６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（９３ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８．４３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（６３．１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を追加した。バイアルを密閉し、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、ろ過し、ろ液を逆相ＨＰＬＣ精製（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；１０〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）に供した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンの間に所望の画分を分割した。層を分離した。ジクロロメタン（３×）で水層を抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、白色の固体（１２０ｍｇ、９３％）として所望の生成物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２０−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１−１．３（ｍ，１０Ｈ），０．７８−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２４９】
［実施例８および９］
【化２２】
0006454335.tif 000023
【０２５０】
（１Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒまたは６Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド（化合物８および化合物９）。
【０２５１】
工程Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（クロロカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレートの合成と同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（１．４０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化オキサリル（１．８０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、２．００当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（クロロカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを合成した。これにより、黄色の油状物質として１．５ｇ（９８％）の未精製の（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（クロロカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを得、これを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２５２】
工程Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
実施例１の工程Ａと同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（クロロカルボニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（０．６２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、銅（Ｉ）シアニド−ビス（塩化リチウム）錯体（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．２９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびブロモ［（４−ブロモフェニル）メチル］亜鉛（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、４．２９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを合成した。これにより、無色の固体として０．５１ｇ（５０％）の（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６４（ｍ，１Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５１．２（Ｍ＋１），３５３．２（Ｍ＋１）。
【０２５３】
工程Ｃ：（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
実施例１の工程Ｂと同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（０．５１ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．２３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを合成した。これにより、黄色の油状物質として０．４７ｇ（８４％）の（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８４．８（Ｍ＋１），３８６．８（Ｍ＋１）。
【０２５４】
工程Ｄ：（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−アジド−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
実施例１の工程Ｃと同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアジ化ナトリウム（９４．９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−アジド−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを合成した。これにより、淡黄色の油状物質として０．４７ｇの（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−アジド−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２５５】
工程Ｅ：（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートヒドロクロリド
実施例１の工程Ｄと同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−アジド−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、亜鉛粉末（０．１１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．４０当量）および塩化アンモニウム（０．１６ｇ、３．００ｍｍｏｌ、２．５０当量）のエタノールおよび水（３：１（ｖ／ｖ）、１２ｍＬ）溶液を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートヒドロクロリドを合成した。これにより、黄色の固体として０．４３ｇ（８９％）の（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートヒドロクロリドを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６６．２（Ｍ＋１），３６８．２（Ｍ＋１）。
【０２５６】
工程Ｆ：（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロピコリンアミド）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
実施例１の工程Ｈと同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートヒドロクロリド（０．４３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．３８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、５．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロピコリンアミド）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを合成した。これにより、黄色の油状物質として０．３３ｇの未精製の（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロピコリンアミド）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８９．３（Ｍ＋１），４９１．３（Ｍ＋１）。
【０２５７】
工程Ｇ：（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
実施例１の工程Ｆと同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロピコリンアミド）アセチル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（０．３３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）および三塩化ホスホリル（１０ｍＬ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを合成した。これにより、淡黄色の固体として０．１７ｇの（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７１．１（Ｍ＋１），４７３．１（Ｍ＋１）。
【０２５８】
工程Ｈ：（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
実施例１の工程Ｉと同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、チオモルホリン−１，１−ジオキシドヒドロクロリド（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム（４０ｍｇ、０．０３８６ｍｍｏｌ、０．１８２当量）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３０ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ、０．２９７当量）および炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５．００当量）のトルエン（５ｍＬ）溶液を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４−チオモルホリノ−１，１−ジオキシド−フェニル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを合成した。これにより、黄色の固体として６５．０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２６．３（Ｍ＋１）。
【０２５９】
工程Ｉ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸
実施例１の工程Ｇと同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（５５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を使用して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸を合成した。これにより、黄色の油状生成物として５０．０ｍｇ（９３％）の所望のカルボン酸を得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１２．１（Ｍ＋１）。
【０２６０】
工程Ｊ：（１Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒまたは６Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミド（化合物８および化合物９）
実施例１の工程Ｈと同じ手順にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．０９７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボニトリルヒドロクロリド（２８．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＨＡＴＵ（５５．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、５．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を使用して、化合物８および化合物９を合成した。これにより、無色の固体として１０．０ｍｇ（１４％）の（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）オキサゾール−５−イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキサミドを得た：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７６．２（Ｍ＋１）。以下の条件を用いるキラル分取ＨＰＬＣによって、ラセミ生成物（１０ｍｇ）を分離した：カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、０．４６×２５ｃｍ、５μｍ  Ｃｈｉｒａｌ−Ａ（ＩＢ）００１  ＩＢ００ＣＥ−ＬＡ０２６；移動相、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０；検出器、ＵＶ２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ。これにより、灰色の固体として１６．１分に３．６ｍｇの化合物８を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．２０−０．１６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７６．０（Ｍ＋１）．また、これにより、灰白色の固体として１３．４分に２．１ｍｇの化合物９を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．１６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７６．０（Ｍ＋１）。
【０２６１】
［実施例１０］
【化２３】
0006454335.tif 000024
【０２６２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１０）。
【０２６３】
工程Ａ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−ピバルアミドアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート
未精製の１−（４−ブロモフェニル）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）−２−オキソエタンアミニウムクロリド（２８７ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化ピバロイル（０．３６２ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ、４当量）を追加し、続いて、ヒューニッヒ塩基（０．７７ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；１５〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、白色の固体（１４９ｍｇ、４６％）として所望の生成物を得た。
【０２６４】
工程Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（２−（４−ブロモフェニル）−２ピバルアミドアセチル）シクロヘキサンカルボキシレート（７４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（５４．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．８当量）を追加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。３〜１５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液のフラッシュクロマトグラフィー（４ｇＳｉＯ２）によって残留物を精製して、白色の固体として５２ｍｇ（７１％）の所望の生成物を得た。
【０２６５】
工程Ｃ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（５２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ＝１／１（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を追加した。得られた溶液を６０℃で４．５時間撹拌し、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、続いて１Ｎ  ＨＣｌを追加した。得られた混合物を濃縮して、白色の固体として所望の生成物を得た。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０２６６】
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６７．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロリド（３５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、ＤＩＥＡ（０．１０３ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を４０℃で１８時間撹拌した。得られた溶液をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；３０〜９０％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって直接精製して、白色の固体（４９ｍｇ、８５％）として所望の生成物を得た。
【０２６７】
工程Ｅ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１０）
Ｎ２下のバイアル中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（２０．８４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、３当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３．８ｍｇ、５．１４μｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ３ＰＯ４．Ｈ２Ｏ（１４．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）を追加した。バイアルを密封し、得られた混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで、室温で１８時間放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、この溶液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍカラム；５〜９５％ＭｅＣＮ水溶液。ＭｅＣＮおよび水の場合には０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、白色の固体として２４．５ｍｇ（７３％）の所望の生成物（化合物９）を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４１．１（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６８】
上記実施例に記載されているのと類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した。
【表１】
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【０２６９】
医薬組成物
本発明の具体的な実施例として、サイズ０のハードゼラチンカプセルを充填するための総量５８０〜５９０ｍｇを得るために、十分に微粉化したラクトースと共に１００ｍｇの実施例１の化合物を製剤化する。