(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006514716.tif 000254
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ＺはＮまたはＣＲ1であり、ここで、Ｒ1は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4ハロアルキルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、およびＣＮから選択され；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ5＝ＣＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−、およびＡとＺを含有する環との間の直接結合から選択され；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、およびＣ1-4ハロアルキルから独立に選択され；
Ａは、ハロ、ＣＮ、またはＣ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり、
ここで、前記Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｒ10、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（Ｏ）Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ10、および−（ＣＨ2）0-2Ｎ（Ｒ10）2から選択される３個までの基で場合により各々置換されており；
ここで、各Ｒ10は、独立にＨ、またはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、およびＣＮから選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されているＣ1-4アルキルであり；−Ｎ（Ｒ10）2は、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有し、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、およびアミノから選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されている５〜６員複素環式環を表すことができる）。
【請求項２】
ＸがＨまたはＦである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ2がメチルである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ3がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ4がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
ＺがＣＨまたはＣＦである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
ＺがＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ａ−Ｌ−が式
【化２】
0006514716.tif 000255
の基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ａは、Ｃ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルから選択される、場合により置換されている基であり、ここで、Ａは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、−ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ10）2から選択される３個までの基で場合により置換されており、ここで、各Ｒ10は、独立にＨまたはＣ1-4アルキルである）。
【請求項９】
ＡがＣ1-4アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅで場合により置換されている、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
式：
【化３】
0006514716.tif 000256
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
３−（３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
３−（３−（４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
３−（３−（４−シクロプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
３−（３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
３−（３−（３−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
３−（３−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
３−（３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｚ）−１−フルオロプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（５Ｒ）−３−（４−（５−ヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（エチルチオ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（（１ｓ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−メトキシシクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−フルオロシクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−（シアノメチル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−シアノプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−エチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（メチルスルフィニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’，６’−ジフルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’，６’−ジフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’−フルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’−メチル−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（イソチアゾール−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（シアノメチル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２，２’−ジフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（２，２’，６’−トリフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；および
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
ならびに薬学的に許容されるその塩
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（Ｒ）−３−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド；および
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド；
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から１２に記載のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、
抗菌的有効量の第２の治療剤、および
薬学的に許容される担体
を含む組合せ医薬。
【請求項１５】
第２の治療剤が、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピメ、セフォタキシム、セフトリアキソン、セファタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、テガサイクリン、リファンピシン、バンコマイシンおよびポリミキシンからなる群から選択される、請求項１４に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害するための医薬組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
グラム陰性菌感染を有する対象を治療するための医薬組成物であって、抗菌的有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記グラム陰性菌感染が、シュードモナス属（Pseudomonas）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophila）、バークホルデリア属（Burkholderia）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、モラクセラ属（Moraxella）、バクテロイデス属（Bacteroides）、フランシセラ属（Fransicella）、シゲラ属（Shigella）、プロテウス属（Proteus）、ビブリオ属（Vibrio）、サルモネラ属（Salmonella）、ボルデテラ属（Bordetella）、ヘリコバクター属（Helicobactor）、レジオネラ属（Legionella）、シトロバクター属（Citrobactor）、セラチア属（Serratia）、カンピロバクター属（Campylobactor）、エルシニア属（Yersinia）およびナイセリア属（Neisseria）からなる群から選択される、少なくとも１種の細菌を含む感染である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記細菌が、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobactor）、サルモネラ属（Salmonella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersinia）、およびエドワードシエラ（Edwardsiella）属の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択される腸内細菌科（Enterobacteriaceae）である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
【請求項２１】
前記細菌感染が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophila）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、およびナイセリア属（Neisseria）の種から選択される、対象におけるグラム陰性菌感染を治療するための医薬を調製するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
前記細菌感染が、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、およびエドワードシエラ（Edwardsiella）属の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択される腸内細菌科（Enterobacteriaceae）により引き起こされる、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染を治療するための化合物および組成物および方法に一般的に関する。ある態様では、本発明は、グラム陰性菌により引き起こされる感染を治療することに関する。さらに特定して、本発明は、本明細書で開示された化合物を使用してグラム陰性感染を治療することに関する。理論に束縛されることなく、該化合物は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の活性を阻害することにより作用すると考えられる。本発明は、ＬｐｘＣを阻害する式（Ｉ）の化合物、そのような阻害剤を含有する医薬製剤、そのような化合物および医薬製剤を用いて患者を治療する方法、およびそのような医薬製剤および阻害剤を調製する方法を含む。該阻害剤は、患者のグラム陰性感染を治療するために使用することができる。これらの化合物は、単独でまたは他の抗菌剤との組合せで使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年にわたって、抗菌性に対する耐性の頻度、および重篤な感染性疾患とのその関連は、警戒すべき速度で増加してきた。特に院内感染とも呼ばれる病院内発生の感染を引き起こす病因としての耐性病原体の増大する罹患率は特に問題である。米国で各年生ずる２００万を超える病院内発生の感染の５０から６０％が、抗菌性の耐性株の細菌によって引き起こされている。一般的に使用される抗菌剤に対する高率の耐性は、病院内発生の感染と関連した罹患率、死亡率、およびコストを増大させる。米国では、病院内発生の感染は、毎年７７，０００件を超える死亡の原因となり、またはそれを引き起こしており、毎年約５０億ドルから１００億ドルが費やされていると考えられる。グラム陽性微生物の中で、最も重要な耐性病原体は、メチシリン−（オキサシリン−）耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、β−ラクタム耐性および多剤耐性肺炎双球菌（pneumococci）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（enterococci）である。グラム陰性に対する耐性の重要な原因には、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、大腸菌（Escherichia coli）、およびプロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）における、幅広いスペクトルのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、およびエンテロバクター属（Enterobacter）の種、ならびにシロトバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）における、高レベルの第３世代セファロスポリン（ＡｍｐＣ）β−ラクタマーゼ耐性、ならびにシュードモナス属（Pseudomonas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、およびステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）で観察される多剤耐性遺伝子が含まれる。
【０００３】
抗菌剤耐性の問題は、多数の抗菌剤に耐性の細菌株の存在により倍加する。例えば、フルオロキノロンに耐性の緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）分離株は、追加の抗菌性医薬に対して実質的に全て耐性である。
【０００４】
したがって、流行している耐性機構の少なくとも一部を回避する新しい抗菌剤、特に作用機構が新規または化学的構造が新規な抗菌剤に対する必要性がある。製薬産業における抗菌性発見の努力の多くは、グラム陽性菌に対して効果的な薬物の開発が目標とされている。しかしながら、グラム陰性菌に対する新しい抗菌剤の必要性もある。グラム陰性菌は、大多数の抗菌剤および化学療法剤に対して、グラム陽性菌よりも一般的に耐性である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法、およびグラム陰性菌感染を治療する方法を提供する。
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびこれらの化合物を含有する組成物、ならびに感染を治療するためのこれらの化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物は、一般的に式（Ｉ）の化合物
【０００７】
【化１】
0006514716.tif 000002
または薬学的に許容されるそれらの塩である
（式中、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣＮから選択され；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ５＝ＣＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、およびＡとＺを含有する環との間の直接結合から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立に選択され；
Ａは、ハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり、
ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｒ１０、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、および−（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ１０）２から選択される３個までの基で場合により各々置換されており；
ここで、各Ｒ１０は、独立にＨ、またはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＮから選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；−Ｎ（Ｒ１０）２は、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有し、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびアミノから選択される１個もしくは２個の基で場合により置換されている５〜６員複素環式環を表すことができる）。
【０００８】
これらの化合物の種々の実施形態を、ここでさらに記載する。
【０００９】
一態様において、本発明は、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害して、それにより細菌の増殖を害する方法であって、そのような阻害が必要な患者に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明のこの態様および以下の態様において、本明細書に記載された式Ｉの任意の種または亜属を使用することができる。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ＬｐｘＣを阻害し、それにより細菌感染の毒力を和らげる方法であって、そのような阻害が必要な患者に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、グラム陰性菌の外膜の生合成を妨げる方法であって、細菌を式Ｉの化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、対象は哺乳動物であり、幾つかの他の実施形態では、対象はヒトである。
【００１３】
別の態様において、本発明は、阻害量の式Ｉの化合物を発酵性または非発酵性のグラム陰性菌に投与する方法を提供する。阻害量の式Ｉの化合物を発酵性または非発酵性のグラム陰性菌に投与する方法のある実施形態において、該グラム陰性菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）の種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）の種、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）の種、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、モラクセラ属（Moraxella）、バクテロイデス属（Bacteroides）、フランシセラ属（Fransicella）、赤痢菌（Shigella）、プロテウス属（Proteus）、ビブリオ属（Vibrio）、サルモネラ属（Salmonella）、ボルデテラ属（Bordetella）、ヘリコバクター属（Helicobactor）、レジオネラ属（Legionella）、シトロバクター属（Citrobactor）、セラチア属（Serratia）、カンピロバクター属（Campylobactor）、エルシニア属（Yersinia）およびナイセリア属（Neisseria）からなる群から選択される。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）などの微生物からなる群から選択される腸内細菌科（Enterobacteriaceae）などのグラム陰性菌に、阻害量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、それらの薬学的に許容される担体と混合された式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、該組成物は本明細書に記載された有効量の式Ｉの化合物を含む。
【００１６】
上で記載された化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを含む本発明による医薬製剤が提供される。幾つかの実施形態において、該製剤は少なくとも２種の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
【００１７】
本発明の他の態様を以下に論ずる。
【００１８】
本発明は、新規化合物、グラム陰性菌のＬｐｘＣを阻害する方法、および細菌感染を治療するための新規な方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、本発明の方法において有用な医薬製剤および医薬に製剤化することができる。本発明は、医薬および医薬製剤の調製のための該化合物の使用、ＬｐｘＣの阻害に使用するための該化合物の使用、および対象における細菌感染の治療のための該化合物の使用も提供する。
【００１９】
以下の略記号および定義が、本出願を通じて使用される：「ＬｐｘＣ」は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカン−オイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼを表す略記号である。
【００２０】
本発明は、式Ｉおよびそれらの細分化された式の化合物、およびそれへの中間体、ならびに細菌感染の治療で使用するための化合物を含有する医薬組成物を対象とする。本発明は、ＬｐｘＣ阻害剤としての本発明の化合物またはそれらの組成物をも対象とする。該化合物は、グラム陰性菌のライフサイクルに干渉することおよびグラム陰性菌感染またはそれらに関連する生理学的状態を治療または予防することにおいて特に有用である。本発明は、本発明の化合物もしくは医薬組成物、またはそれらのキットを少なくとも１種の他の治療剤との組合せで使用して、患者におけるグラム陰性菌感染を治療または予防するための組合せ療法の方法をも対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書を解釈する目的のために、特に断りのない限り、以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数も含み、逆も成り立つこととする。
【００２２】
定義
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
本明細書において使用する用語「対象」は動物を指す。ある態様では、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、および鳥類等も指す。ある実施形態では、対象はヒトである。
【００２３】
本明細書において使用する、用語「阻害」または「阻害すること」は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の軽快もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性における有意の低下を指す。
【００２４】
本明細書において使用する、任意の疾患または障害を「治療すること」または「治療」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（即ち、疾患またはそれらの臨床的症状のうちの少なくとも１つの発現を遅らせるかまたは阻止するかまたは低下させること）を指す。別の実施形態では「治療すること」または「治療」は、患者によって認識できないこともあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減することまたは改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれかまたは両方で和らげることを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発症または発現または進行を予防するかもしくは遅らせることを指す。
【００２５】
本明細書において、本発明の関係で（特に、請求項の関係で）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および同様な用語は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【００２６】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる実施例、または例示的表現（例えば「など」）の使用は、本発明をさらに明らかにすることだけを意図しており、断りのない限り、本発明の範囲に限定を課することはない。
【００２７】
用語「抗菌剤」とは、研究室で合成または改良された、殺菌または静菌活性のいずれかを有する薬剤を指す。この関係における「活性」剤は、緑膿菌（P. aeruginosa）および／または他のグラム陰性菌の増殖を阻害するであろう。「増殖を阻害すること」という用語は、特定の細菌の個体群の数における増加速度が減少されることを指す。したがって、この用語は、細菌の個体群が増加するが速度が低下したという状況、ならびに個体群の増殖が停止した状況、ならびに個体群中の細菌の数が減少するかまたはさらに個体群も排除された状況を含む。酵素活性アッセイが、阻害剤をスクリーニングするために使用される場合、酵素阻害を増殖阻害と相関させるために、細菌の取り込み／流出、溶解性、半減期その他において、化合物を改変することができる。
【００２８】
「場合により置換されている」とは、その後に挙げるラジカルの任意の１つまたは任意の組合せにより１つまたは複数の位置で置換されていてもよいとされる基を意味する。
【００２９】
本明細書において使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
【００３０】
本明細書において使用する「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。Ｃ6またはＣ3などと異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「Ｃ1〜Ｃ4−アルキル」などは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００３１】
本明細書において使用する「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを表す。Ｃ6またはＣ3などと異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ」などは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００３２】
本明細書において使用する「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されている１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。Ｃ６またはＣ３などと異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」などは、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、例えば、ハロゲンがフッ素である場合には：ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−などを表す。
【００３３】
本明細書において使用する「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。炭素原子の異なった数がＣ３〜Ｃ６などと特定されれば、その場合には、したがって、該定義は、それに応じて修正されるべきである。
【００３４】
「４から８員のヘテロシクリル」、「５から６員のヘテロシクリル」、「３から１０員のヘテロシクリル」、「３から１４員のヘテロシクリル」、「４から１４員のヘテロシクリル」および「５から１４員のヘテロシクリル」は、それぞれ、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される１から７個、１から５個または１から３個のヘテロ原子を含有する、飽和でも、または部分飽和でもよい４から８員の、５から６員の、３から１０員の、３から１４員の、４から１４員の、および５から１４員の複素環式環を指す。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。用語「ヘテロシクリル」は、単環基、融合環基および架橋した基を含む。そのようなヘテロシクリルの例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタンまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「ヘテロアリール」は、完全に不飽和（芳香族）環である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式または二環式または三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環式または８〜１０員の二環式）または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基は、フラン、イソトリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インダゾール、インドール、キノリン、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）、４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００３６】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを有する基を含む。
【００３７】
本発明の関係で（特に、請求項の関係で）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および同様な用語は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。
【００３８】
本発明の種々の実施形態をここで記載する。各実施形態で特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供することができることは認識されるであろう。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されたそれらの種々の亜属、および感染を治療するため、または細菌の増殖もしくは生存を阻害するためにこれらの化合物を使用する方法を提供する。以下の列挙した実施形態は、本発明のある態様を表す。
１．式（Ｉ）の化合物：
【００４０】
【化２】
0006514716.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
ＺはＮまたはＣＲ１であり、Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣＮから選択され；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ５＝ＣＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、およびＡとＺを含有する環との間の直接結合から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立に選択され；
Ａは、ハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり；
ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、および環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｒ１０、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１０、および−（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ１０）２から選択される３個までの基で場合により各々置換されており；
ここで、各Ｒ１０は、独立にＨ、またはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＮから選択される１個または２個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルであり；−Ｎ（Ｒ１０）２は、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびアミノから選択される１個または２個の基で場合により置換されている５〜６員複素環式環を表すことができる）。
【００４１】
これらの化合物の、選択された実施形態において、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１であり、ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣＮから選択され；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ５＝ＣＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、およびＡとＺを含有する環との間の直接結合から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立に選択され；
Ａは、ハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、および環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり、
ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ならびに環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、−ＯＲ、および−ＮＲ２から選択される３個までの基で場合により置換されており、ここで、各Ｒは、独立にＨ、またはアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣＮから選択される１個または２個の基で場合により独立に置換されているＣ１−４アルキルである。
【００４２】
これらの実施形態の幾つかにおいて、Ａは、ハロ、ＣＮ、またはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、５〜６員ヘテロアリール、例えば、ピリジニル、トリアゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルなど、ならびに環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子を含有する４〜６員ヘテロシクリル、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、およびピペラジンなどから選択される、場合により置換されている基である。
【００４３】
表Ａ中の化合物の各々は、本発明の特定の実施形態である。
【００４４】
２．ＸがＨまたはＦである、実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４５】
３．Ｒ２がメチルである、実施形態１または２の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４６】
４．Ｒ３がメチルである、実施形態１〜３のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４７】
５．Ｒ４がＨである、実施形態１〜４のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４８】
６．ＺがＣＨまたはＣＦである、実施形態１〜５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００４９】
７．ＺがＮである、実施形態１〜５のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５０】
８．Ａ〜Ｌ−が式
【００５１】
【化３】
0006514716.tif 000004
の基である、実施形態１〜７のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ａは、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択される、場合により置換されている基であり、ここで、Ａは、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、−ＯＲ、および−Ｎ（Ｒ１０）２から選択される３個までの基で場合により置換されており、ここで、各Ｒ１０は、独立にＨまたはＣ１−４アルキルである）。
【００５２】
９．ＡがＣ１−４アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｆ、ＯＨ、またはＯＭｅで場合により置換されている、実施形態８の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５３】
１０．式：
【００５４】
【化４】
0006514716.tif 000005
の化合物である、実施形態１〜９のいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００５５】
１１．実施形態１から１０のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【００５６】
１２．実施形態１から１０のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩、
抗菌的有効量の第２の治療剤、
および薬学的に許容される担体
を含む薬学的組合せ。
【００５７】
１３．上記第２の治療剤が、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピメ、セフォタキシム、セフトリアキソン、セファタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、テガサイクリン、リファンピシン、バンコマイシンおよびポリミキシンからなる群から選択される、実施形態１２による薬学的組合せの組成物。
【００５８】
１４．グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、グラム陰性菌を、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法。
【００５９】
１５．グラム陰性菌感染を有する対象を治療する方法であって、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の抗菌的有効量の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を対象に投与することを含む方法。
【００６０】
１６．上記グラム陰性菌感染が、シュードモナス属（Pseudomonas）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophila）、バークホルデリア属（Burkholderia）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、モラクセラ属（Moraxella）、バクテロイデス属（Bacteroides）、フランシセラ属（Fransicella）、シゲラ属（Shigella）、プロテウス属（Proteus）、ビブリオ属（Vibrio）、サルモネラ属（Salmonella）、ボルデテラ属（Bordetella）、ヘリコバクター属（Helicobactor）、レジオネラ属（Legionella）、シトロバクター属（Citrobactor）、セラチア属（Serratia）、カンピロバクター属（Campylobactor）、エルシニア属（Yersinia）およびナイセリア属（Neisseria）からなる群から選択される少なくとも１種の細菌を含む感染である、実施形態１５の方法。
【００６１】
１７．上記細菌が、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersinia）、およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択される腸内細菌科（Enterobacteriaceae）である、実施形態１６の方法。
【００６２】
１８．医薬として使用するための、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６３】
１９．グラム陰性菌感染の治療に使用するための、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６４】
２０．上記細菌感染が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophila）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、およびナイセリア属（Neisseria）の種から選択されるグラム陰性菌感染の治療に使用するための、実施形態１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６５】
２１．上記細菌感染が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophila）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、およびナイセリア属（Neisseria）の種から選択される、対象におけるグラム陰性菌感染を治療する医薬を調製するための実施形態１から１０に記載のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【００６６】
２２．上記細菌感染が、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、およびエドワードシエラ（Edwardsiella）属の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択される腸内細菌科（Enterobacteriaceae）により引き起こされる、実施形態２１の使用。
【００６７】
本発明の化合物は、以下の各々、または任意のそれらの組合せ、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む：
３−（３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１−Ａ、１−Ｂ］
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［２−Ａ］
３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３−Ａ、３−Ｂ］
３−（３−（４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［４−Ａ、４−Ｂ］
３−（３−（４−シクロプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［５−Ａ、５−Ｂ］
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［６−Ａ］
３−（３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８−Ａ、８−Ｂ］
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０−Ａ、１０−Ｂ］
３−（３−（３−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１２Ａ、１２Ｂ］
３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１３−Ａ、１３−Ｂ］
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［１４−Ａ、１４−Ｂ］
３−（３−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１５−Ａ、１５−Ｂ］
３−（３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１６−Ａ、１６−Ｂ］
３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１７−Ａ、１７−Ｂ］
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド  ２２
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［２３］
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［２４］
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｚ）−１−フルオロプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［２９］
３０．  （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（５Ｒ）−３−（４−（５−ヒドロキシヘキサ−１，３−ジイン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
３１．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
３２．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（エチルチオ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
３３．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
３４．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
３９Ａ．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（（１ｒ，３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
３９Ｂ．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（（１ｓ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
４０．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
４１．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
４２．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
４３．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
４４．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−メトキシシクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
４５．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
４６．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
４７．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）
４８．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
４９．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
５０．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
５１．  （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
５２．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
５３．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
５４．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−フルオロシクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
５５．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−（シアノメチル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
５６．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
５７．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
５８．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）
５９．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
６０．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
６１．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
６２．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
６４．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド
６５．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
６６．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
６７．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
６８．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（Ｒ）−３−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
６９．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−シアノプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
７０．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）
７１．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−エチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
７２．  （２Ｒ）−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
７３．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
７４．  （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（メチルスルフィニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
７５．  （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドプロパンアミド［
７６．  （２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
７７．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
７８．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
７９．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’，６’−ジフルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８０．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８１．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８２．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８３．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８４．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８５．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８６．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８７．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８８．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’，６’−ジフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
８９．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’−フルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
９０．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’−メチル−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
９１．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド
９２．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（イソチアゾール−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
９３．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド．
９４．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
９５．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
９６．  （２Ｒ）−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
９７．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
９８．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド
９９．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１００．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド
１０１．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１０２．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）
１０３．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１０４．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（シアノメチル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１０５．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１０７．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１０８．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１０９．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１１０．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１１１．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド
１１２．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１１３．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１１４．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１１５．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２，２’−ジフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１１６．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（２，２’，６’−トリフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド
１１７．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１１８．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１１９．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１２０．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１２１．  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１２２．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド
１２３．  （Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド。
【００６８】
本発明の化合物は、下の一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例は、実施例でより詳細に記載する。
【００６９】
本発明は、本発明の方法の任意の変更形態をさらに含み、該変更形態では、それらの任意の段階で得ることができる中間生成物が、出発材料として使用されて、その後のステップが実施されるか、または出発材料が反応条件下のその場で形成されるか、または反応成分がそれらの塩もしくは光学的に純粋な材料の形態で使用される。
【００７０】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般的に知られた方法に従って相互に変換され得る。
【００７１】
この明細書の範囲内では、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去され得る基だけが、文脈による別段の指示がない限り、「保護基」と名付けられる。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、標準的参考文献、J. F. W. McOmie,”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973;  T. W. Greene and P. G. M. Wuts,”Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999; ”The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981; ”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974;  H. -D. Jakubke and H. Jeschkeit,”Aminosauren, Peptide, Proteine” (Aminoacids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982; およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlen hydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などに記載されている。保護基の特性は、容易に（すなわち、望ましくない二次反応が起こらずに）例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、またはあるいは生理学的条件下で（例えば、酵素的切断により）除去され得ることである。
【００７２】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られた様式で調製することができる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物、例えば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などで、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば、対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成させることができて、化学量論量または僅かに小過剰の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸添加塩は、通例の様式で、例えば該化合物を酸または適切なアニオン交換試薬で処理することにより得られる。酸塩形成基および塩基塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩、例えば酸添加塩などを、例えば弱塩基を用いて、またはイオン交換体を用いる処理により、等電点に中和することにより形成させることができる。
【００７３】
塩は、当業者に知られた方法に従って遊離の化合物に変換することができる。金属およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸、および酸添加塩を用いる処理により、例えば、適切な塩基性薬剤を用いる処理により変換することができる。
【００７４】
本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、当業者に知られた様式で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオマーは、例えば、多相溶媒混合物間における分配、再結晶および／または例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによる分離により、または例えば逆相カラム上の媒体高圧液体クロマトグラフィーにより分離することができる。ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成およびそのようにして得られたジアステレオマー混合物の、例えば分別結晶化による分離、または光学的活性カラム材料上のクロマトグラフィーにより分離することができる。
【００７５】
中間体および最終生成物は、標準的方法に従って、後処理して、および／または例えば、クロマトグラフィー、分配方法、および（再）結晶化等を使用して精製することができる。
【００７６】
以下のことは、本明細書で前におよびこの後で言及する全てのプロセスに一般的に適用される。
【００７７】
上述した全てのプロセスステップは、特に言及したことを含む当業者に知られた反応条件下で、例えば、使用される試薬に対して不活性でそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または常習的には存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えばカチオンなどの例えばＨ＋型のイオン交換体の非存在下または存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低下させた温度、常温、または上昇させた温度で、例えば、約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または還流温度を含む約−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、大気圧下でまたは閉じた容器中で、必要に応じて圧力下で、および／または不活性雰囲気中で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施することができる。
【００７８】
反応の全ての段階で、形成された異性体の混合物は、例えば「追加のプロセスステップ」で記載された方法と同様に、個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、または異性体の任意の所望の混合物に、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物に分離することができる。
【００７９】
任意の特定の反応のために適切な溶媒をその中から選択することができる溶媒は、プロセスの記載中に他の指示がない限り、特に言及したもの、すなわち、例えば、水、低級アルカン酸の低級アルキルエステル、例えば酢酸エチルなどのエステル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの脂肪族エーテルなどのエーテル、ベンゼンまたはトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの塩基、低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸などのカルボン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキセンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンなどの環状、直鎖または分岐炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。そのような溶媒混合物は、また、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理で使用することができる。
【００８０】
それらの塩を含む本発明の化合物は、水和物の形態で得られることもあり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用された溶媒を含むことがある。異なった結晶形が存在し得る。
【００８１】
本発明は、プロセスの任意の段階で中間体として得ることができる化合物が、出発材料として使用されて、その後のプロセスステップが実施されるプロセス、または出発材料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態、例えば保護された形態でもしくは塩の形態で使用されるか、もしくは本発明によるプロセスにより得ることができる化合物がプロセス条件下で製造されてその場でさらに処理されるプロセスの形態にも関する。
【００８２】
本発明の化合物を合成するため利用される全ての出発材料、構築単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または有機合成の当業者に知られた方法により製造できるかのいずれかである（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。
【００８３】
用語「光学異性体」または「立体異性体」は、所与の本発明の化合物について存在し得る任意の種々の立体異性配置を指し、幾何異性体も含む。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解される。用語「キラル」とはそれらの鏡像相手に重ね合わすことができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わすことができる分子を指す。それ故、本発明は、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わすことができない鏡像である立体異性体の一対である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じてラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の非対称原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と表すことができる。本明細書に記載されたある化合物は、１つまたは複数の非対称中心または非対称軸を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性形を生ずることができる。
【００８４】
出発材料および手順の選択に依存して、該化合物は、可能な異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、不斉炭素原子の数に依存して、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのそのような可能な立体異性体を含むことを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有すれば、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有すれば、該シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【００８５】
生じた異性体の任意の混合物は、構成要素の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により純粋なまたは実質的に純粋な幾何学的または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００８６】
最終生成物または中間体の任意の生じたラセミ体は、知られた方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩の分離、および光学活性の酸性または塩基性化合物の遊離により光学的対掌体に分割することができる。特に、したがって、塩基性部分は、本発明の化合物を、例えば、光学活性の酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸とで形成された塩の分別結晶化により、それらの光学的対掌体に分割するために使用することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００８７】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得るか、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成させることができる。それ故、本発明では、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方とも包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の分子と１個または複数の溶媒分子との複合体を指す（それらの薬学的に許容される塩を含む）。そのような溶媒分子は、これらの薬学的技術分野で一般的に使用され、受容者に無害であることが知られており、例えば、水、およびエタノール等である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００８８】
それらの塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより多形を形成することがある。
【００８９】
本明細書において使用する、用語「塩（複数を含む）」は、本発明の化合物の酸添加塩または塩基添加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を指す。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、それは、典型的には生物学的にまたは他の面で有害なことがない。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらと同様な基の存在のおかげで、酸の塩および／または塩基の塩を形成することができる。
【００９０】
薬学的に許容される酸添加塩は、無機酸および有機酸で形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトン酸塩、ナフチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００９１】
塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等を含む。
【００９２】
塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基添加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。
【００９３】
塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表の第Ｉ族から第ＸＩＩ族の金属を含む。ある実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００９４】
塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、天然に生ずる置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミンを含む。ある有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００９５】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分から、合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸形を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離の塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、またはそれら二者の混合物中で実施される。実用向きの場合には、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および ”Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。
【００９６】
本明細書で与えられる任意の式は、本発明の化合物の標識されていない形態ならびに同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で示された式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体を含む。本発明は、種々の同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体がその中に存在する本発明の化合物を含む。そのような同位体で標識された化合物は、代謝性の研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論的研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出または撮像技法において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ標識された本発明の化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、当業者に知られた従来の技法により、または前に使用された非標識の試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、本明細書の実施例および調製（ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ  Ｅｘａｍｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）に記載した技法と類似のプロセスにより一般的に調製することができる。
【００９７】
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きい代謝安定性、例えば増大した生体内半減期または減少した投薬の必要性または治療指標における改善から生ずるある治療の利点を提供することができる。この関係で重水素が、本発明の化合物の置換基と考えられることは理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書において使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体における同位体の存在度と天然の同位体の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が印とされる重水素であれば、そのような化合物は、各々明示された重水素原子について少なくとも３５００の同位体の濃縮係数（各々明示された重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【００９８】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってもよい溶媒和物を含む。
【００９９】
水素結合のための供与体および／または受容体として作用し得る基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成体と共結晶を形成させることができる。これらの共結晶は、本発明の化合物から、知られた共結晶形成手順により調製することができる。そのような手順は、破砕、加熱、共昇華、共融合、または溶液中における本発明の化合物と共結晶形成体との結晶化条件下における接触およびそれにより形成された共結晶の単離を含む。適切な共結晶形成体は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されたものを含む。それ故、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【０１００】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に特に他の指示がない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されたあらゆる例、または例示的表現（例えば「など」）の使用は、本発明をより明確に説明することだけを意図され、他の箇所で特許請求する本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１０１】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法、およびグラム陰性菌感染を治療する方法を提供する。
【０１０２】
重水素、即ち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、結果として、代謝性安定性がより大きくなり、例えば、生体内半減期が増大し、または投薬の必要性が減少して、それ故、幾つかの状況で好ましい治療のある利点を提供することができる。例えば、交換不可能な炭化水素結合（例えば、Ｃ−Ｈ）における重水素置換は、生体内のエピマー化および／または代謝性酸化を遅らせ得る。
【０１０３】
同位体標識された本発明の化合物、即ち式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られた従来技法により、または前の非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製の項に記載した技法と類似のプロセスにより一般的に調製することができる。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、グラム陰性菌を、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはその塩と接触させるステップを含む、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法を提供する。
【０１０５】
さらなる別の態様で、本発明は、グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはそれらの塩を薬学的に許容される担体と共に、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明の化合物は、細菌のエンドドキシンの産生により、特に、グラム陰性菌およびリポ多糖（ＬＰＳ）またはエンドドキシンの生合成にＬｐｘＣを使用する細菌により引き起こされる状態を治療するために使用することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、肺炎、敗血症、嚢胞性線維症、創傷、グラム陰性病原体により引き起こされる合併症の糖尿病性の足または合併症の尿路感染および性的に伝染した疾患に苦しむまたは罹りやすい患者の治療にも有用である。本発明の化合物は、脂質ＡおよびＬＰＳまたはエンドドキシンの細菌の産生により引き起こされるかまたは増悪される状態、例えば、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局在化された炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎（ＡＥＣＢ）の急性増悪などにも有用である。これらの状態のために、治療は、本発明の化合物または本発明の化合物の組合せの、場合により第２の薬剤（第２の抗菌剤または第２の非抗菌剤）との投与を含む。
【０１０８】
敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局在化された炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎（ＡＥＣＢ）の急性増悪のために、好ましい第２の非抗菌剤は、エンドドキシン受容体−結合抗体、エンドドキシン−結合抗体、抗ＣＤ１４−結合タンパク質抗体、抗リポポリサッカライド結合タンパク質抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む抗エンドトキシンを含む。
【０１０９】
重症のまたは慢性気道感染の治療において、本発明の化合物は、吸入により投与される第２の非抗菌剤と共に使用することもできる。この治療で使用される好ましい非抗菌剤は、抗炎症ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、気管支拡張剤、粘液溶解薬、抗喘息治療剤および肺胞液界面活性剤を含む。特に、上記非抗菌剤は、アルブテロール、サルブテロール、ブデソニド、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ネドクロミル、ベクロメタゾン、フルチカソン、フルニソリド、トリアムシノロン、イブプロフィン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、セレコキシブ、ネドクロミル、イプラトロピウム、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルネテロール、気管支拡張剤、粘液溶解薬、カルファクタント、ベラクタント、ポラクタントアルファ、スルファキシンおよびプルモザイム（domase alfaとも呼ばれる）からなる群から選択することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、重症の肺感染および病院内発生の感染、例えば、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アシネトバクター・バウマニイ（Acinetobacter baumanii）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、フラボハクテリウム・メニンゴセプチカム（Flavobacterium meningosepticum）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）およびシロトバクター・フロインディ（Citrobacter freundi）により引き起こされるものなど；地域社会の肺感染、例えば、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、レジオネラ属（Legionella）の種、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、エンテロバクター属（Enterobacter）の種、アシネトバクター属（Acinetobacter）の種、クレブシエラ属（Klebsiella）の種、およびプロテウス属（Proteus）の種により引き起こされるものなど、および他の細菌種、例えば、ナイセリア属（Neisseria）の種、シゲラ属（Shigella）の種、サルモネラ属（Salmonella）の種、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ビブリオナセエ科（Vibrionaceae）およびボルデテラ属（Bordetella）の種などにより引き起こされる感染；ならびにブルセラ種（Brucella）、野兎病菌（Francisella tularensis）および／またはペスト菌（Yersinia Pestis）により引き起こされる感染を含む重症のまたは慢性気道感染の治療のために単独でまたは第２の抗菌剤との組合せで使用することができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、他の薬剤、例えば、式Ｉの、もしくはそうではない追加の抗生物質との組合せで、対象における細菌感染の治療のために使用することもできる。
【０１１２】
用語「組合せ」により、１つの投薬単位形態における固定した組合せ、または組合せ投与のためのキットオブパーツ（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）のいずれかが意図され、その説明書で、本発明の化合物と組合せの相手を、独立に同時にまたは別々に、特に該組合せ同士が、協同的な、例えば、相乗効果、または任意のそれらの組合せを示すことを可能にする時間間隔内に投与することができる。
【０１１３】
グラム陰性菌を治療するために使用されるときに、本発明の化合物は、グラム陰性菌を第２の薬剤の効果に対して敏感にするために使用することができる。
【０１１４】
本発明の実施形態は、第２の抗菌剤との組合せで使用する本発明の化合物であり、抗菌剤は、以下の群から選択することができるが、これらに限定されない：
（１）マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびテリスロマイシンなど；
（２）ペニシリン、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリンなど；セファロスポリン、例えば、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフィネタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロキシム、セフェピムなど；およびカルバペネム、例えば、カルバペネム、イミペネム、メロペネムおよびＰＺ−６０１などを含むβ−ラクタム；
（３）モノバクタム、例えば、アズトレオナムなど；
（４）キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンなど；
（５）パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファタリジンを含む抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド；
（６）アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルメシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリンおよびイセパミシンなど；
（７）テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テガサイクリンなど；
（８）リファンピシン類、例えば、リファンピシン（リファンピンとも呼ばれる）、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミンなど；
（９）リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなど；
（１０）バンコマイシンおよびテイコプラニンなどのグリコペプチド；
（１１）ストレプトグラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチンなど；
（１２）オキサリジノン、例えば、リネゾリドなど；
（１３）ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン；
（１４）トリメタプリムおよびバシトラシン；
（１５）排出ポンプ阻害剤。
【０１１５】
第２の抗菌剤は、本発明の化合物との組合せで投与することができ、その場合、第２の抗菌剤は、または本発明の化合物（複数可）の前に、それと同時にまたはその後で投与される。本発明の化合物と第２の薬剤との同時投与が所望であり、かつ投与経路が同じである場合に、そのときは、本発明の化合物は第２の薬剤と同じ剤形に製剤化されていてもよい。本発明の化合物および第２の薬剤を含有する剤形の例は、錠剤またはカプセルである。
【０１１６】
重症のまたは慢性の気道感染を治療するために使用されるときに、本発明の化合物は、単独でまたは吸入により投与される第２の抗菌剤との組合せで使用することができる。吸入の場合に、好ましい第２の抗菌剤は、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、ポリミキシン、コリスチン、コリマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンからなる群から選択される。
【０１１７】
化合物の「有効量」という表現は、本明細書に記載された細菌感染および／または疾患または状態を治療または予防するために必要なまたは十分な量である。ある例では、ＬｐｘＣ阻害剤の有効量は、対象における細菌感染を治療するために十分な量である。別の例では、ＬｐｘＣ阻害剤の有効量は、対象における緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）等などの、ただしこれらに限定されない細菌感染を治療するために十分な量である。有効量は、対象のサイズおよび体重、疾病のタイプ、または本発明の特定の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、その中に含有される要因を研究することができ、本発明の化合物の有効量に関して過度の実験をせずに決定することができるであろう。
【０１１８】
投与の治療計画は、何が有効量を構成するかに影響し得る。本発明の化合物は、細菌感染の発症前または後のいずれでも対象に投与することができる。さらに数回に分割された投薬、ならびにずらされた投薬は、毎日もしくは逐次投与することもでき、または該用量を、連続的に点滴することもでき、または全量をボーラス投与する注射であってもよい。さらに、本発明の化合物（複数可）の投薬は、治療のまたは予防の状況の緊急性により示されるのに応じて増加させたり減少させたりすることができる。
【０１１９】
本発明の化合物は、本明細書に記載された状態、障害もしくは疾患の治療に、またはこれらの疾患の治療に使用のための医薬組成物の製造のために使用することができる。本発明は、これらの疾患の治療に本発明の化合物を使用する方法、またはこれらの疾患を治療するための本発明の化合物を含む医薬調製物を提供する。
【０１２０】
「医薬組成物」という表現は、哺乳動物、例えば、ヒトに投与するのに適切な調製物を含む。本発明の化合物が、哺乳動物、例えばヒトに医薬品として投与される場合、それらは、それ自体で、または例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体との組合せで含有する医薬組成物として与えることができる。
【０１２１】
「薬学的に許容される担体」という語句は、認められている技術であり、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適切な、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。担体は、対象とする薬剤を、身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分へ運ぶまたは輸送することに関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性で、かつ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料の幾つかの例には：糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末化されたトラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤ワックスなど；油類、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張の食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬製剤で使用される他の無毒性で適合性の物質が含まれる。
【０１２２】
加湿剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
【０１２３】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１２４】
本発明の製剤は、経口、鼻内、吸入、局所、経皮、バッカル、舌下、直腸内、膣内および／または非経口的投与に適切なものを含む。製剤は、単位剤形で提供することができ、便利であり、製薬分野で周知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単独剤形を製造できる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生ずる化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントは考慮外で、この量は、約１パーセントから約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲であろう。
【０１２５】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と担体および場合により、１種または複数種の補助的成分とを組み合わせるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体担体、または微細に分割した固体担体、または両方とを均一におよび密に組み合わせて、それから、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
【０１２６】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（香味のある基剤、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水の液体エマルションとして、またはエリキシル剤またはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用して）としておよび／またはうがい薬として等であってもよく、各々所定の量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【０１２７】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）では、活性成分は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはジリン酸カルシウムなど、および／または以下の任意のもの：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールなど；および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムなど；湿潤剤、例えば、グリセロールなど；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；加湿剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など；および着色剤などと混合される。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟質および硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１２８】
錠剤は、場合により１種または複数種の補助的成分と共に圧縮または鋳型成形により作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤を使用して、調製することができる。鋳型で成形された錠剤は、適切な機械中で不活性液体の希釈剤で湿らされ粉末化された化合物の混合物を鋳型成形することにより作製することができる。
【０１２９】
糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒などの本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形は、医薬製剤化の技術分野で周知の腸内用コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて場合により得ることまたは調製することができる。それらは、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するために、例えば、所望の放出プロファイルを提供するようにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを、比率を変えて使用して製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または滅菌剤を、滅菌水または幾つかの他の滅菌注射用媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことにより滅菌することができる。これらの組成物は、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、または胃腸管のある部分に優先的に、場合により、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー状物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切ならば、１種または複数種の上記の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であることもできる。
【０１３０】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、該液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されるある種の不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤などおよび乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などを含有してもよい。
【０１３１】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、香料および防腐剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１３２】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１３３】
直腸内または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座剤として提供することができ、それは、１種または複数種の本発明の化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックスまたはサリチル酸エステルを含む１種または複数種の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができる。それは室温で固体であるが、体温で液体であり、それ故、直腸内または膣内空洞で融解して活性化合物を放出するであろう。
【０１３４】
膣内投与に適切な本発明の製剤は、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレーの製剤も含む。
【０１３５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、貼付剤および吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要になり得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合されてもよい。
【０１３６】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物脂肪および植物脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などを含有することができる。
【０１３７】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、それに加えて通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含有することができる。
【０１３８】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供する追加の利点を有する。そのような剤形は、本発明の化合物を適切な媒体中に溶解または分散することにより作製することができる。吸収増強剤は、皮膚を越える化合物の流速を増大させるためにも使用することができる。そのような流速は、速度制御膜を装備するかまたは活性化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させるかのいずれかにより制御することができる。
【０１３９】
眼科用の製剤、軟膏、散剤、溶液剤等も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１４０】
非経口投与のために適切な本発明の医薬組成物は、１種または複数種の本発明の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される滅菌されて等張の水溶液剤または非水溶液剤、分散液、懸濁液剤またはエマルション剤、または滅菌散剤との組合せで含み、それは、使用直前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤に復元することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図される受容者の血液と等張の製剤を与える溶質または懸濁剤または増粘剤を含有することができる。
【０１４１】
本発明の医薬組成物中で使用することができる適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物、オリーブ油など植物油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１４２】
これらの組成物は、防腐剤、加湿剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を包含することにより確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物中に含めることも望ましいことがある。それに加えて、注射用の薬学的形態の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により生じさせることができる。
【０１４３】
幾つかの場合に、薬物の効果を延長させるために、薬物の皮下からの吸収または筋肉注射を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解性が低い結晶性または非晶質材料の懸濁液の使用により達成することができる。そのとき、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存して、その速度は、順送りで、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態中の薬物の吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成される。
【０１４４】
注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。薬物のポリマーに対する比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を含む。デポ注射用製剤も、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を閉じ込めることにより調製される。
【０１４５】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸内に与えることができる。それらは、言うまでもなく、各投与経路に適切な形態によって与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、目のローション、軟膏、座剤、その他により投与され、注射、点滴または吸入により投与され；ローション剤または軟膏により；および坐剤により直腸内に投与される。経口投与が好ましい。
【０１４６】
本明細書において使用する「非経口的投与」および「非経口的に投与される」という語句は、腸内および局所投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
本明細書において使用する「全身性投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物または他の材料を、それが患者の系に入り、したがって、代謝および他の似たような過程を受けやすいように、直接中枢神経系にではなく投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０１４８】
これらの化合物は、経口的に、例えばスプレーにより鼻内に、直腸に、膣内に、非経口的に、小脳延髄槽内に、および散剤、軟膏または液滴により、頬側および舌下を含む局所的を含む任意の適切な投与経路により、療法のために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０１４９】
選択される投与経路と関係なく、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１５０】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に対する毒性なしで、所望の治療の応答を得るために効果的な活性成分の量を得るように変化させることができる。
【０１５１】
選択される投薬レベルは、使用される特定の本発明の化合物、またはそれらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の継続時間、他の薬物、化合物および／または使用される特定の化合物と組合せで使用される材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、および医学の技術分野で周知の似たような要因を含む種々の要因に依存するであろう。
【０１５２】
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる有効量の上記医薬組成物を、容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で使用されている本発明の化合物の用量を、所望の治療の効果を達成するために必要とされるより低いレベルで始めて、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増やすことができる。
【０１５３】
一般的に、本発明の化合物の適切な毎日の用量は、治療効果を生ずるのに効果的な最低用量である化合物の量であろう。そのような効果的な用量は、一般的に上に記載した要因に依存するであろう。一般的に、１名の患者のための本発明の化合物の静脈内および皮下の用量は、示された鎮痛性効果を求めて使用される場合、体重１キログラム当たり１日約０．０００１から約１００ｍｇ、より好ましくは１キログラム当たり約０．０１から約５０ｍｇ、およびさらにより好ましくは１キログラム当たり約１．０から約１００ｍｇの範囲であろう。有効量とは細菌感染を治療する量である。
【０１５４】
所望であれば、活性化合物の効果的な毎日の用量は、１日を通して適切な間隔で分けて投与される２、３、４、５、６回またはそれを超える部分用量として、場合により、単位剤形で、投与することができる。
【０１５５】
本発明の化合物が単独で投与されることは可能であるが、該化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【０１５６】
実施形態で定義される化合物は、下記の一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例を実施例でさらに詳細に記載する。
【０１５７】
一般的合成スキーム
式（Ｉ）の化合物を合成する一般的方法を、スキームＡに描いて示す。第１のステップは、ニトリルオキシドを、その場でアルドキシムＡ−１から生成させることであり、それを、次いでアルケンスルホンＡ−２と環化付加させてイソオキサゾリンＡ−３を得る。化合物Ａ−４中のフェニル／ピリジニル環上の基−Ｌ−Ａは、ステップ２に示したように、遷移金属触媒反応により、臭化フェニルまたは臭化ピリジルを用いて組み込むことができた。該カップリング反応は、当業者には容易に分かる種々の技法によって実施することができる。Ａ−４中のエステルは、エチルエステルのケン化、および該遊離酸のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）を用いるアミド化に続く酸性条件下におけるＴＨＰの脱保護により、ヒドロキサム酸Ｉに変換することができる。
【０１５８】
【化５】
0006514716.tif 000006
【０１５９】
一般的合成手順
本発明の化合物は、普通に入手できる化合物から、限定されないが、以下の条件の任意の１つまたは複数を含む、当業者に知られた手順を使用して調製される。
【０１６０】
この明細書の範囲内では、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去され得る基だけが、文脈による別段の指示がない限り、「保護基」と名付けられる。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、標準的参考文献、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627pp. (URL:http://www.science-of-synthesis. com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,” Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, ”The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D.Jakubke and H. Jeschkeit,” Aminosauren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.などに記載されている。保護基の特性は、容易に（すなわち、望ましくない二次反応が起こらずに）例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、またはあるいは生理学的条件下で（例えば、酵素的切断により）除去され得ることである。
【０１６１】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体知られている様式で調製することができる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物、例えば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などで、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば、対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成させることができて、化学量論量または僅かに小過剰の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸添加塩は、通例の様式で、例えば該化合物を酸または適切なアニオン交換試薬で処理することによって得られる。酸塩形成基および塩基塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩、例えば酸添加塩などを、例えば弱塩基を用いて、またはイオン交換体を用いる処理により、等電点に中和することにより形成させることができる。
【０１６２】
塩は、通例の様式で遊離の化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸を用いる処理により、および酸添加塩は、例えば、適切な塩基性薬剤を用いる処理により変換することができる。
【０１６３】
本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、それ自体、知られた様式で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオマーは、例えば、多相溶媒混合物間における分配、再結晶および／もしくは例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによる分離により、または例えば逆相カラム上の中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができる。ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成およびそのようにして得られたジアステレオマー混合物の、例えば分別結晶による分離、または光学的活性カラム材料上のクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１６４】
中間体および最終生成物は、標準的方法に従って後処理して、および／または例えば、クロマトグラフィー、分配方法、および（再）結晶化等を使用して精製することができる。
【０１６５】
一般的プロセス条件
以下は、本開示を通じて言及する全てのプロセスに一般的に適用される。
【０１６６】
本発明の化合物を合成するプロセスステップは、特に言及したことを含むそれ自体知られている反応条件下で、例えば、使用される試薬に対して不活性でそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、Ｈ＋形態にあるカチオン交換体などのイオン交換体の非存在または存在下で、反応および／または反応物の性質に応じて、例えば、約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０℃から−６０℃、室温、−２０℃から４０℃または還流温度を含む、降下された、正常のまたは上昇された温度で、例えば、約−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、大気圧下でまたは閉じられた容器中で、必要に応じて圧力下で、および／または不活性雰囲気中で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施することができる。
【０１６７】
反応の全段階で、形成される異性体の混合物は、個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、または任意の所望の異性体の混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物に、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載されている方法と同様にして分離することができる。
【０１６８】
任意の特定の反応のために適切な溶媒をその中から選択することができる溶媒は、プロセスの記載中に他の指示がない限り、特に言及したもの、すなわち、例えば、水、低級アルカン酸の低級アルキルエステル、例えば酢酸エチルなどのエステル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの脂肪族エーテルなどのエーテル、ベンゼンまたはトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの塩基、低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸などのカルボン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキセンまたはイソペンタンなどの環状、直鎖または分岐炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。そのような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理でも使用することができる。
【０１６９】
本発明の化合物は、それらの塩も含めて、水和物の形態で得られることもあり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用された溶媒を含むことがある。異なった結晶形が存在し得る。
【０１７０】
本発明は、プロセスの任意の段階で中間体として得ることができる化合物が、出発材料として使用されて、その後のプロセスステップが実施されるプロセス、または出発材料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態、例えば保護された形態もしくは塩の形態で使用されるか、もしくは本発明によるプロセスにより得ることができる化合物がプロセス条件下で製造されてさらにその場で処理されるプロセスの形態にも関する。
【０１７１】
上の記述に従って、本発明は、別のさらなる態様で以下を提供する：
ａ）本発明の化合物、例えば、式Ｉまたはそれらの任意の細分化された式の化合物である第１の薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば上で定義された第２の薬剤を含む薬学的組合せ。
【０１７２】
治療有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたはそれらの任意の細分化された式の化合物および共薬剤、例えば上で定義された第２の薬剤を、例えば同時にまたは順に共投与することを含む上で定義された方法。
【０１７３】
本明細書で利用される用語「共投与」または「組合せ投与」等は、選択される治療剤の一人の患者への投与を包含することを意味し、治療剤が必ずしも同じ投与経路によりまたは同時に投与されるとは限らない治療投薬計画を含むことが意図される。固定された組合せも本発明の範囲内である。本発明の薬学的組合せの投与は、有益な効果、例えば、その薬学的活性成分の１つだけを適用する単独療法と比較して、相乗的な治療効果をもたらす。
【０１７４】
本発明による組合せの各成分は、別々に、一緒に、または任意のそれらの組合せで投与することができる。
【０１７５】
本発明の化合物および任意の追加の薬剤は、別々の剤形で製剤化してもよい。あるいは、患者に投与される剤形の数を減らすために、本発明の化合物および任意の追加の薬剤を任意の組合せで一緒に製剤化してもよい。例えば、本発明の阻害剤の化合物は、１つの剤形に製剤化してもよく、および追加の薬剤は、別の剤形で一緒に製剤化してもよい。任意の別々の剤形は、同時にまたは異なった時点で投与されてもよい。
【０１７６】
あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載された追加の薬剤を含む。各成分は、個々の組成物中に、組合せの組成物中に、または単独の組成物中に存在することができる。
【実施例】
【０１７７】
本発明を、以下の実施例によりさらに例示するが、それらはさらなる限定と解釈されるべきではない。実施例全体を通じて使用されるアッセイは受け入れられる。これらのアッセイにおける効力の証明により、対象における効力が予測される。
【０１７８】
一般的合成方法
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構築単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または有機合成の当業者に知られた方法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）により製造できるかのいずれかである。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示される当業者に知られた有機合成の方法により製造することができる。
【０１７９】
略記号のリスト
Ａｃ                    アセチル
ＡＣＮ                  アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ                酢酸
ａｑ                    水性
Ａｒ                    アリール
Ｂｎ                    ベンジル
Ｂｕ                    ブチル（ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
ＣＤＩ                  カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ              アセトニトリル
ＤＢＵ                  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
Ｂｏｃ２Ｏ              ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＥ                  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤｉＢＡｌ−Ｈ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ              Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ                ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＥＩ                    エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                トリエチルアミン
エーテル                ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＦＣ                    フラッシュクロマトグラフィー
ｈ                      時間（単数または複数）
ＨＡＴＵ                Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ                Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                  塩酸
ＨＭＰＡ                ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＢｔ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ                  水
Ｌ                    リットル（単数または複数）
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｇＳＯ４            硫酸マグネシウム
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＩ                ヨードメタン
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｇ                  ミリグラム
分                    分（単数または複数）
ｍＬ                  ミリリットル
ＭＳ                  質量分析法
ＮａＨＣＯ３          重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
ＮＨ２ＯＨ            ヒドロキシルアミン
Ｐｄ／Ｃ              活性炭担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２        水酸化パラジウム
ＰＧ                  保護基
Ｐｈ                  フェニル
Ｐｈ３Ｐ              トリフェニルホスフィン
Ｐｒｅｐ              分取
Ｒｆ                  移動率
ＲＰ                  逆相
Ｒｔ                  保持時間
ｒｔ                  室温
ＳｉＯ２              シリカゲル
ＳＯＣｌ２            塩化チオニル
ＴＢＡＦ              フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
【０１８０】
一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化およびＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｒｄ検出器を使用して、ＬＣ−ＭＳシステムで走査した。［Ｍ＋Ｈ］＋はモノアイソトピック分子量を指す。
【０１８１】
ＮＭＲスペクトルは、オープンアクセス（open access）Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＮＭＲ分光計で走査した。スペクトルは２９８Ｋで測定し、溶媒のピークを使用して照合した。
【０１８２】
特に断りがなければ、分析ＵＰＬＣの条件は以下の通りである：
方法Ａ
カラム  Ｐｈｅｎｏｎｅｍａｘ  Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８カラム；２．１ｍｍ×５０ｍｍ；２．６μの芯サイズ
カラム温度    ５０℃
溶離液溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを添加した水；溶媒Ｂ：０．１％のＴＦＡを添加したＣＨ３ＣＮ
流速      １．２ｍＬ／分
勾配      ９．５分で２〜８８％溶媒Ｂ
【０１８３】
［実施例１］
３−（３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１−Ａ、１−Ｂ］の合成
【０１８４】
【化６】
0006514716.tif 000007
合成スキーム
【０１８５】
【化７】
0006514716.tif 000008
試薬：ステップ１：ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＮａＯＨ、水、７０℃。ステップ２：ＮａＨ（６０％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０℃から室温。ステップ３：Ｅｔ２Ｚｎ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＴ、ｔＢｕＯＣｌ、クロロホルム、１，４−ジオキサン、０℃から室温、３時間。ステップ４：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ５：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＴＥＡ、ジクロロメタン、室温。ステップ６：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．４−ブロモベンズアルデヒドオキシム［１ａ］の合成
【０１８６】
【化８】
0006514716.tif 000009
４−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を水（４０ｍｌ）と混合し、反応混合物を７０℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）および水酸化ナトリウム（１．２９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．３当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を、同一温度で反応混合物に加えた。反応混合物を３時間撹拌した。次いで白色沈殿物を濾過し、乾燥して、生成物１ａ（５ｇ、収率９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H).
ステップ２．エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタ−４−エノエート［１ｂ］の合成
【０１８７】
【化９】
0006514716.tif 000010
エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．３ｇ、鉱油中６０％、８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。臭化アリル（０．７３ｇ、６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を反応混合物に加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１ｂ（０．７ｇ、収率６１．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．２［Ｍ＋１８］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.75 - 5.60 (m, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.14 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.97 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 1.45 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.26 - 1.19 (m, 3H).
ステップ３．エチル３−（３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１ｄ−Ａおよび１ｄ−Ｂ］の合成
【０１８８】
【化１０】
0006514716.tif 000011
１ｂ（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ）（０．９４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＴ（０．７９ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１ａ（０．６１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，４−ジオキサン（０．７３ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびｔ−ＢｕＯＣｌ（０．４５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１ｄ（０．５５ｇ、収率３７．０％）を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製して、２種のジアステレオマーを得た。１ｄ−Ａ（０．２ｇ、１４．０８％）ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２［Ｍ−Ｈ］。１ｄ−Ｂ（０．１９ｇ、１３．４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２［Ｍ−Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 13.8, 10.6 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 3H).
ステップ４．３−（３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［１ｅ−Ａ］の合成
【０１８９】
【化１１】
0006514716.tif 000012
１ｄ−Ａ（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３から４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１ｅ（０．１８ｇ、収率９６．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２［Ｍ−Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.58 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.1, 6.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 13.9, 10.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H).
ステップ５．３−（３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［１ｆ−Ａ］の合成
【０１９０】
【化１２】
0006514716.tif 000013
１ｅ−Ａ（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１ｆ−Ａ（０．２ｇ、収率８８．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．４［Ｍ−Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 17.0, 7.5, 4.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.71 (td, J = 12.9, 9.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 3H).
ステップ６．３−（３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１−Ａ］の合成
【０１９１】
【化１３】
0006514716.tif 000014
１ｆ−Ａ（０．０６５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１ｍＬ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物をｎ−ペンタンで摩砕し、溶媒をデカント除去した。残った物質生成物を分取ＨＰＬＣ精製によりさらに精製して、生成物１−Ａ（０．０２６ｇ、収率４８．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２［Ｍ−Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.78 (dd, J = 20.6, 10.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.0, 7.9 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 13.7 Hz, 3H).
ステップ４〜６に記載した手順に従って、ジアステレオマー３−（３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１−Ｂ］を１ｄ−Ｂから合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２［Ｍ−Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65 (td, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 26.4, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
【０１９２】
［実施例２］
化合物（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［２−Ａ］の合成
【０１９３】
【化１４】
0006514716.tif 000015
合成スキーム
【０１９４】
【化１５】
0006514716.tif 000016
試薬：ステップ１：ＮＣＳ、ＤＭＦ、５０℃。ステップ２：ＴＥＡ、ジエチルエーテル、０℃から室温。ステップ３：ＤＢＵ、ｄｐｐｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＳＯ、１００℃。ステップ４：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ５：ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ６：ＨＣｌ（ＩＰＡ中）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン、室温。
ステップ１．４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド［１ａ］の合成
【０１９５】
【化１６】
0006514716.tif 000017
ブロモベンズアルデヒドオキシム（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＮＣＳ（２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ヘキサン）により精製して、所望の生成物１ａ（２ｇ、収率８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 (s, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 4H).
ステップ２．（Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１ｄ−Ａ］の合成
【０１９６】
【化１７】
0006514716.tif 000018
ラセミ体物質１ｂを、以下の条件でキラルＨＰＬＣにより２種のエナンチオマーに分離した。測定器：ＶＷＲ  Ｌａ分取ＨＰＬＣシステム；
移動相：ヘプタン／エタノール９５／５；
流速：１７０ｍＬ／分；
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０ｕＭ  ７．６５×３９．３ｃｍ＋５×５０ｃｍ；
検出ＵＶ：２１０ｎＭ。
２番目のフラクションは（Ｒ）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタ−４−エノエート（Ｒ）−１ｂであると決定した。
【０１９７】
フラスコに、１ａ（２．０４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、（Ｒ）−１ｄ−Ａ（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）を仕込んだ。０℃で、ＴＥＡ（１．３７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ジクロロメタン／ヘキサン中でパックしたカラム、溶出システム−１から４７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２種のジアステレオマー（Ｒ）−１ｄ−Ａおよび（Ｒ）−１ｄ−Ｂを得た。（Ｒ）−１ｄ−Ａ：（１ｇ、収率３５．１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (dd, J = 14.5, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).（Ｒ）−１ｄ−Ｂ：（０．８ｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 2.63 (dd, J = 13.9, 10.7 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
（Ｒ）−１ｄ−Ａとして示された構造の低極性のジアステレオマーを次のステップに使用した。
ステップ３．エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（３−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート［２ｂ］の合成
【０１９８】
【化１８】
0006514716.tif 000019
フラスコに、（Ｒ）−１ｄ−Ａ（１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を仕込んだ。ブタ−２−イン酸（０．３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．０２３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２当量）、ＤＢＵ（０．７３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２ｂ（０．８ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.76 (ddd, J = 11.3, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ４．（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸［２ｃ］の合成
【０１９９】
【化１９】
0006514716.tif 000020
２ｂ（０．８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ４から５までに酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物２ｃ（０．６２ｇ、収率８４％）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.03 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
ステップ５．（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［２ｄ］の合成
【０２００】
【化２０】
0006514716.tif 000021
フラスコに、２ｃ（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）を仕込んだ。Ｎ−メチルモルホリン（０．８７ｇ、８．６ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＯＢＴ（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．４９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２ｄ（０．６５ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．０［Ｍ−ＴＨＰ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.47 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 18.4, 10.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 17.1, 7.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.06 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H).
ステップ６．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［２−Ａ］の合成
【０２０１】
【化２１】
0006514716.tif 000022
２ｄ（０．６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。１０％ＨＣｌ（ＩＰＡ中）（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をｎ−ペンタン／ジエチルエーテルで摩砕し、溶媒をデカント除去し、乾燥して、生成物２−Ａ（０．４８ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.66 (dd, J = 14.2, 3.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 14.6, 6.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
【０２０２】
［実施例３］
３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３−Ａ、３−Ｂ］の合成
【０２０３】
【化２２】
0006514716.tif 000023
合成スキーム
【０２０４】
【化２３】
0006514716.tif 000024
試薬：ステップ１：ＣＨ３ＣＯＯＫ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、１，４−ジオキサン、１００℃。ステップ２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ３：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＴＥＡ、ジクロロメタン、室温。ステップ４：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．エチル３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［３ａ］の合成
【０２０５】
【化２４】
0006514716.tif 000025
１ｄ−Ａおよび１−ｄ−Ｂ（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、フェニルボロン酸（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（０．３５１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８７ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物３ａ（０．３５ｇ、収率７０．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (dt, J = 8.6, 7.5 Hz, 6H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.35 - 4.15 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 17.7, 11.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 3.11 (d, J = 21.0 Hz, 3H), 2.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 3H).
ステップ３．３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［３ｂ］の合成
【０２０６】
【化２５】
0006514716.tif 000026
３ａ（０．３５ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３から４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物３ｂ（０．２４ｇ、収率７３．６％）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.62 (s, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 6H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 5.02 - 4.70 (m, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.9, 7.3, 4.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 3H), 2.61 (ddd, J = 17.6, 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 17.5, 14.0, 6.0 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 21.1 Hz, 3H).
ステップ４．３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［３ｃ］の合成
【０２０７】
【化２６】
0006514716.tif 000027
３ｂ（０．２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．３１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物３ｃ（０．２ｇ、収率６６．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (dt, J = 8.6, 7.9 Hz, 6H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 28.6, 21.5 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 11.1, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 21.0, 10.3, 5.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 16.7, 9.9, 5.0 Hz, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 6H).
ステップ５．３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３−Ａ、３−Ｂ］の合成
【０２０８】
【化２７】
0006514716.tif 000028
３ｃ（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（２ｍｌ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固して、残留物を得た。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、生成物３を２種のジアステレオマーとして得た。３−Ａ（０．０２７ｇ、収率１６．３％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 7.2, 6.6 Hz, 6H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 17.0, 8.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H).３−Ｂ（０．０２３ｇ、収率１３．９％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.08 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 6H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 8.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.69 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
【０２０９】
［実施例４］
３−（３−（４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［４−Ａ、４−Ｂ］の合成
【０２１０】
【化２８】
0006514716.tif 000029
合成スキーム
【０２１１】
【化２９】
0006514716.tif 000030
試薬：ステップ１：トリフェニルホスフィン、ＤＥＡＤ、ベンゼン、ＴＨＦ、室温。ステップ２：ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＮａＯＨ、水、７０℃。ステップ３：Ｅｔ２Ｚｎ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＴ、ｔ−ＢｕＯＣｌ、クロロホルム、１，４−ジオキサン、０℃から室温、４時間。ステップ４：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ５：ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＴＥＡ、ジクロロメタン、室温。ステップ６：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒド［４ａ］の合成
【０２１２】
【化３０】
0006514716.tif 000031
ブタ−２−イン−１−オール（２．５８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリフェニルホスフィン（７．７３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１．２当量）および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をベンゼン：ＴＨＦ（２：１、３０ｍＬ）と混合した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＥＡＤ（５．１３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を徐々に加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物４ａ（３．５ｇ、収率８１．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 - 9.84 (m, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.89 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 3H).
ステップ２．（Ｅ）−４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアルデヒドオキシム［４ｂ］の合成
【０２１３】
【化３１】
0006514716.tif 000032
４ａ（３．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）と水（２０ｍｌ）との混合物を７０℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）および水酸化ナトリウム（１．０４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．３当量）の水（１０ｍＬ）中溶液を、同一温度で反応混合物に加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿物を濾取して、生成物４ｂ（２．８ｇ、収率７３．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.78 (dq, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 3H).
ステップ３．エチル３−（３−（４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［４ｃ］の合成
【０２１４】
【化３２】
0006514716.tif 000033
１ｂ（１．２５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ）（１．５７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。（Ｒ、Ｒ）−ＤＩＰＴ（１．３３ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を０℃で７時間撹拌した。次いで４ｂ（１．２９ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，４−ジオキサン（０．７５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔ−ＢｕＯＣｌ（１．２２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物４ｃ（１．６ｇ、収率６９．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.06 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 4.93 (td, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 2H), 4.38 - 4.13 (m, 3H), 3.65 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 17.2, 14.1, 5.9 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 3H), 1.21 (ddt, J = 16.0, 9.7, 5.0 Hz, 3H).
ステップ４．３−（３−（４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［４ｄ］の合成
【０２１５】
【化３３】
0006514716.tif 000034
４ｃ（１．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）および水（８ｍｌ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３３ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をｎ−ペンタンで摩砕し、溶媒をデカント除去して、生成物４ｄ（１．０５ｇ、収率７０．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.78 (d, J = 180.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.38 (m, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 2H), 4.93 - 4.66 (m, 3H), 3.58 (ddd, J = 20.6, 16.9, 10.2 Hz, 1H), 3.23 - 2.94 (m, 4H), 2.69 - 2.52 (m, 1H), 2.09 (ddd, J = 17.4, 14.0, 6.0 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 2.1 Hz, 3H), 1.69 - 1.45 (m, 3H).
ステップ５．３−（（Ｒ）−３−（４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［４ｅ］の合成
【０２１６】
【化３４】
0006514716.tif 000035
４ｄ（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．６６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物４ｅ（０．４７ｇ、収率７４．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 56.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 37.1 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 15.1, 10.6, 6.2 Hz, 2H), 3.20 - 2.97 (m, 4H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.56 (d, J = 16.6 Hz, 6H).
ステップ６．３−（３−（４−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［４−Ａ、４−Ｂ］の合成
【０２１７】
【化３５】
0006514716.tif 000036
４ｅ（０．４７ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、生成物４を２種のジアステレオマーとして得た。４−Ａ（０．０５５ｇ、収率１４．５％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 16.8, 7.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.05 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).４−Ｂ（０．０５０ｇ、収率１３．２％）ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 17.1, 10.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.59 (s, 3H).
【０２１８】
［実施例５］
化合物３−（３−（４−シクロプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［５−Ａ、５−Ｂ］の合成
【０２１９】
【化３６】
0006514716.tif 000037
合成スキーム
【０２２０】
【化３７】
0006514716.tif 000038
試薬：ステップ１：Ｐｄ（ＯＡｃ）２、トリシクロヘキシルホスフィン、Ｋ３ＰＯ４、１，４−ジオキサン、水、１３０℃。ステップ２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ３：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＴＥＡ、ジクロロメタン、室温。ステップ４：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．エチル３−（３−（４−シクロプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［５ａ］の合成
【０２２１】
【化３８】
0006514716.tif 000039
１ｄ−Ａおよび１ｄ−Ｂ（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（０．０６２ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０１７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を１，４−ジオキサン：水（４：１、１５ｍＬ）に溶解し、１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、得られた反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物５ａ（０．１９ｇ、収率６４．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 20.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 4.89 (d, J = 27.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 17.5, 10.5 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 32.2, 19.0, 4.3 Hz, 4H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.61 (dd, J = 22.2, 3.7 Hz, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 3H), 1.05 - 0.69 (m, 4H).
ステップ２．３−（３−（４−シクロプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［５ｂ］の合成
【０２２２】
【化３９】
0006514716.tif 000040
５ａ（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物５ｂ（０．１５５ｇ、収率８８．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 18.3, 11.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 20.8, 3.8 Hz, 3H), 1.20 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.69 (m, 2H).
ステップ３．３−（３−（４−シクロプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［５ｃ］の合成
【０２２３】
【化４０】
0006514716.tif 000041
５ｂ（０．１５５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．２２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．１０７ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．８当量）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１０３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０．５〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物５ｃ（０．１４５ｇ、収率７２．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．３［Ｍ＋１８］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 18.3, 11.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 16.9, 2.1 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 32.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.02 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 20.8, 3.8 Hz, 3H), 1.20 - 0.99 (m, 2H), 0.90 - 0.69 (m, 2H).
ステップ４．３−（３−（４−シクロプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［５−Ａ、５−Ｂ］の合成
【０２２４】
【化４１】
0006514716.tif 000042
５ｃ（０．１４５ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（２ｍｌ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、生成物５を２種のジアステレオマーとして得た。５−Ａ：０．０２０ｇ、収率１７．１％、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 10.3, 6.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.00 (dt, J = 6.2, 4.2 Hz, 2H), 0.72 (dt, J = 6.5, 4.3 Hz, 2H).５−Ｂ（０．０１５ｇ、収率１２．８％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.54 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.00 (dt, J = 6.3, 4.2 Hz, 2H), 0.75 - 0.65 (m, 2H).
【０２２５】
［実施例６］
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［６−Ａ］の合成
【０２２６】
【化４２】
0006514716.tif 000043
合成スキーム
【０２２７】
【化４３】
0006514716.tif 000044
試薬：ステップ１：ジエチルアミン、トリフェニルホスフィン、ＣｕＩ、ＰｄＣｌ２（ｐｐｈ３）２、ＤＭＦ、１００℃。ステップ２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ３：ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ４：ＨＣｌ（ＩＰＡ中）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン、室温。
ステップ１．（Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［６ａ］の合成
【０２２８】
【化４４】
0006514716.tif 000045
フラスコに、（Ｒ）−１ｄ−Ａ（０．７５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジエチルアミン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を仕込んだ。ＣｕＩ（０．０１７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（０．０９３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｐｐｈ３）２（０．０６２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、エチニルシクロプロパン（０．２４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物６ａ（０．６ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.76 (dt, J = 6.9, 3.9 Hz, 2H).
ステップ２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［６ｂ］の合成
【０２２９】
【化４５】
0006514716.tif 000046
６ａ（０．６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、２．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物６ｂ（０．５ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.02 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.25 - 2.99 (m, 4H), 2.55 (s, 1H), 2.15 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 4H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.83 - 0.64 (m, 2H).
ステップ３．（２Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［６ｃ］の合成
【０２３０】
【化４６】
0006514716.tif 000047
６ｂ（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．６８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＯＢＴ（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物６ｃ（０．５５ｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．５［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.47 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.55 (ddd, J = 33.2, 16.6, 7.8 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.7, 8.5 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.64 - 1.38 (m, 6H), 0.96 - 0.85 (m, 2H), 0.81 - 0.64 (m, 2H).
ステップ４．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（シクロプロピルエチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［６−Ａ］の合成
【０２３１】
【化４７】
0006514716.tif 000048
６ｃ（０．５５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。１０％ＨＣｌ（ＩＰＡ中）（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をｎ−ペンタン／ジエチルエーテルで摩砕して、生成物６−Ａ（０．４３ｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.62 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H).
【０２３２】
［実施例８］
３−（３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８−Ａ、８−Ｂ］の合成
【０２３３】
【化４８】
0006514716.tif 000049
合成スキーム
【０２３４】
【化４９】
0006514716.tif 000050
試薬：ステップ１：ＤＢＵ、ｄｐｐｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＳＯ、１００℃。ステップ２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ３：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、ＴＥＡ、ジクロロメタン、室温。ステップ４：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．エチル３−（３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［８ａ］の合成
【０２３５】
【化５０】
0006514716.tif 000051
１ｄ−Ａおよび１ｄ−Ｂ（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ペンタ−２−イン酸（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．０１１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で加えた。ＤＢＵ（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００９ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物８ａ（０．４ｇ、収率８６．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．５［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 22.5, 21.1 Hz, 2H), 4.99 - 4.71 (m, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 2H), 3.59 (td, J = 17.2, 10.3 Hz, 1H), 3.26 - 2.96 (m, 4H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.46 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (ddd, J = 17.2, 14.1, 5.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.49 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 6H).
ステップ２．３−（３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［８ｂ］の合成
【０２３６】
【化５１】
0006514716.tif 000052
８ａ（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ４から５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物８ｂ（０．３６ｇ、収率９６．９％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.10 (d, J = 14.7 Hz, 4H), 2.68 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.56 (d, J = 17.9 Hz, 3H).
ステップ３．３−（３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［８ｃ］の合成
【０２３７】
【化５２】
0006514716.tif 000053
８ｂ（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．４９ｇ、４．８ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．８当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜４％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物８ｃ（０．３８ｇ、収率８５．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．６［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 9H).
ステップ４．３−（３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８−Ａ、８−Ｂ］の合成
【０２３８】
【化５３】
0006514716.tif 000054
８ｃ（０．３８ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下に濃縮した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、８を２種のジアステレオマーとして得た（８−Ａ、０．０７ｇ、収率２２．４％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.57 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.1, 7.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).（８−Ｂ、０．０４５ｇ、収率１４．４％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.03 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.1, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【０２３９】
［実施例１０］
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０−Ａ、１０−Ｂ］の合成
【０２４０】
【化５４】
0006514716.tif 000055
合成スキーム
【０２４１】
【化５５】
0006514716.tif 000056
試薬：ステップ１：ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）、ＣＯ２、ＴＨＦ、−４０℃。ステップ２：ＤＢＵ、ｄｐｐｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＳＯ、１００℃。ステップ３：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ４：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ５：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．５−ヒドロキシペンタ−２−イン酸［１０ａ］の合成
【０２４２】
【化５６】
0006514716.tif 000057
ブタ−３−イン−１−オール（１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−４０℃で冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（６．８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した。ＣＯ２ガスを反応混合物中にパージし、−４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、３５．５％ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３から４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１０ａ（０．９ｇ、収率６９．３％）を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.36 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.51 (dt, J = 13.9, 6.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H).
ステップ２．エチル３−（３−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１０ｂ］の合成
【０２４３】
【化５７】
0006514716.tif 000058
１ｄ−Ａおよび１ｄ−Ｂ（０．７７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ヒドロキシペンタ−２−イン酸（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．０１４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＤＢＵ（０．５６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１０ｂ（０．２９ｇ、収率７４．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３．３−（３−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［１０ｃ］の合成
【０２４４】
【化５８】
0006514716.tif 000059
１０ｂ（０．２９０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３から４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１０ｃ（０．２３ｇ、収率８５．２％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４．３−（３−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［１０ｄ］の合成
【０２４５】
【化５９】
0006514716.tif 000060
１０ｃ（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１４ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．１２ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．８当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１０ｄ（０．１９ｇ、収率６３．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．２［Ｍ−ＴＨＰ］。
ステップ５．Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０−Ａ、１０−Ｂ］の合成
【０２４６】
【化６０】
0006514716.tif 000061
１０ｄ（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、１０を２種のジアステレオマーとして得た。１０−Ａ：０．０２３ｇ、収率１５．１％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.55 (s, 3H).（１０−Ｂ、０．０２９ｇ、収率１９％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．５［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 - 10.87 (m, 1H), 9.55 - 9.21 (m, 1H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.58 (s, 3H).
【０２４７】
［実施例１２］
３−（３−（３−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１２Ａ、１２Ｂ］の合成
【０２４８】
【化６１】
0006514716.tif 000062
合成スキーム
【０２４９】
【化６２】
0006514716.tif 000063
試薬：ステップ１：ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＮａＯＨ、水、７０℃。ステップ２：Ｅｔ２Ｚｎ、（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＴ、ｔＢｕＯＣｌ、クロロホルム、１，４−ジオキサン、０℃から室温。ステップ３：ＤＢＵ、ｄｐｐｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＳＯ、９０℃。ステップ４：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温から４０℃。ステップ５：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ６：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒドオキシム［１２ａ］の合成
【０２５０】
【化６３】
0006514716.tif 000064
４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を水（１５０ｍＬ）中で加え、反応混合物を７０℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．１ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、１．２当量）および水酸化ナトリウム（２．５６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ、１．３当量）の水（５０ｍＬ）中溶液を、同一温度で反応混合物に加え、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、次いでヘキサンで洗浄して、生成物１２ａ（７．５ｇ、収率６９．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２．エチル３−（３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１２ｂ］の合成
【０２５１】
【化６４】
0006514716.tif 000065
１ｂ（６．９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のクロロホルム（８０ｍＬ）中溶液を氷水浴中で冷却した。ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ）（４．３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＰＴ（７．３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。クロロホルム（２０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ）（４．３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、１，４−ジオキサン（４．１４ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）および１２ａ（６．８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をゆっくり加えた。ｔ−ＢｕＯＣｌ（６．８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１２ｂ（９．７ｇ、収率７０．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．６［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 4.93 - 4.76 (m, 1H), 4.24 (ddd, J = 10.6, 10.0, 5.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.72 - 2.55 (m, 1H), 2.24 - 2.03 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 3H).
ステップ３．エチル３−（３−（３−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１２ｃ］の合成
【０２５２】
【化６５】
0006514716.tif 000066
１２ｂ（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ブタ−２−イン酸（０．０５７ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．００５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＤＭＳＯ（９ｍＬ）中で加えた。ＤＢＵ（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１２ｃ（０．１８ｇ、収率７９．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 - 7.44 (m, 3H), 4.91 - 4.73 (m, 1H), 4.23 (dq, J = 29.2, 7.1 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J = 20.1, 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.6, 6.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 4H), 1.68 - 1.55 (m, 3H), 1.23 - 1.20 (m, 3H).
ステップ４．３−（３−（３−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［１２ｄ］の合成
【０２５３】
【化６６】
0006514716.tif 000067
１２ｃ（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３から４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。次いで残留物にｎ−ペンタンを加えた。溶媒をデカント除去し、残った物質を乾燥して、生成物１２ｄ（０．１６ｇ、収率９４．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.64 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 27.3, 17.5, 8.6 Hz, 3H), 4.88 (d, J = 56.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 3.12 (t, J = 11.9 Hz, 3H), 2.64 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.00 (m,4H), 1.67 - 1.47 (m, 3H).
ステップ５．３−（３−（３−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［１２ｅ］の合成
【０２５４】
【化６７】
0006514716.tif 000068
１２ｄ（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．２２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．０６９ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１２ｅ（０．１６ｇ、収率７６．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 3H), 2.70 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 1.44 (ddd, J = 13.0, 6.6, 3.2 Hz, 6H).
ステップ６．３−（３−（３−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１２−Ａ、１２−Ｂ］の合成
【０２５５】
【化６８】
0006514716.tif 000069
１２ｅ（０．１６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、１２を２種のジアステレオマーとして得た。１２−Ａ：０．０２３ｇ、収率１７．６％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 3.57 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.1, 7.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 3H).１２−Ｂ：０．０２０ｇ、収率１５．３％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.3, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.66 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.1, 8.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
【０２５６】
［実施例１３］
３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１３−Ａ、１３−Ｂ］の合成
【０２５７】
【化６９】
0006514716.tif 000070
合成スキーム
【０２５８】
【化７０】
0006514716.tif 000071
試薬：ステップ１：ＤＢＵ、ｄｐｐｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＳＯ、１００℃。ステップ２：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、室温。ステップ３：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ４：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．エチル３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１３ａ］の合成
【０２５９】
【化７１】
0006514716.tif 000072
１２ｂ（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−シクロプロピルプロピオール酸（０．０７５ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．００７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）中で加えた。ＤＢＵ（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００５ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１３ａ（０．２１ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.41 (m, 3H), 4.92 - 4.73 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.58 (ddd, J = 20.0, 17.1, 10.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.12 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 4H), 1.25 - 1.22 (m, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H).
ステップ２．３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［１３ｂ］の合成
【０２６０】
【化７２】
0006514716.tif 000073
１３ａ（０．２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（０．０３９ｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を２．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１３ｂ（０．１７ｇ、収率８７％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３．３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［１３ｃ］の合成
【０２６１】
【化７３】
0006514716.tif 000074
１３ｂ（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．２２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１３ｃ（０．１８ｇ、収率８９．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．４［Ｍ−ＴＨＰ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.58 - 11.22 (m, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 3.74 (qd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 12.6, 10.0, 4.1 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 3H), 2.70 (ddd, J = 21.8, 14.0, 8.1 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 10H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.82 - 0.76 (m, 2H).
ステップ４．３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１３−Ａ、１３−Ｂ］の合成
【０２６２】
【化７４】
0006514716.tif 000075
１３ｃ（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、１３を２種のジアステレオマーとして得た。１３−Ａ：０．０２８ｇ、収率１８．６％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.62 - 7.40 (m, 3H), 4.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.0, 7.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J = 13.2, 8.2, 5.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 20.1 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.82 - 0.74 (m, 2H).１３−Ｂ：０．０２０ｇ、収率１３．４％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 4.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 17.1, 10.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.2, 8.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 0.95 (td, J = 6.7, 4.1 Hz, 2H), 0.84 - 0.76 (m, 2H).
【０２６３】
［実施例１４］
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［１４−Ａ、１４−Ｂ］の合成
【０２６４】
【化７５】
0006514716.tif 000076
合成スキーム
【０２６５】
【化７６】
0006514716.tif 000077
試薬：ステップ１：ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ２：ＮａＯＣｌ（１４％）、クロロホルム、０℃から室温。ステップ３：ＤＢＵ、ｄｐｐｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＳＯ、１２０℃。ステップ４：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ５：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ６：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．５−ブロモピコリンアルデヒドオキシム［１４ａ］の合成
【０２６６】
【化７７】
0006514716.tif 000078
５−ブロモピコリンアルデヒド（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（０．５７ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１４ａ（０．８１ｇ、収率７５％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０１．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.01 - 11.72 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 - 7.91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
ステップ２．エチル３−（３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１４ｂ］の合成
【０２６７】
【化７８】
0006514716.tif 000079
１４ａ（０．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および１ｂ（０．７２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＣｌ（１４％）（０．４５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１４ｂ（０．４９ｇ、収率３３．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.13 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.61 (d, J = 20.9 Hz, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 4H).
ステップ３．エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート［１４ｃ］の合成
【０２６８】
【化７９】
0006514716.tif 000080
１４ｂ（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ブタ−２−イン酸（０．０５５ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で加えた。ＤＢＵ（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１４ｃ（０．１７ｇ、収率７３．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４．２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸［１４ｄ］の合成
【０２６９】
【化８０】
0006514716.tif 000081
１４ｃ（０．１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ５から６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１４ｄ（０．０９５ｇ、収率６２．５％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.24 - 13.67 (s, 1H), 8.63 (d, J = 22.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 2H), 4.89 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 4H), 1.57 (d, J = 19.3 Hz, 3H).
ステップ５．２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［１４ｅ］の合成
【０２７０】
【化８１】
0006514716.tif 000082
１４ｄ（０．０９５ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０７８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．０６６ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．８当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０６３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１４ｅ（０．０９ｇ、収率７３．８％）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．４［Ｍ−ＴＨＰ］。
ステップ６．Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［１４−Ａ、１４−Ｂ］の合成
【０２７１】
【化８２】
0006514716.tif 000083
１４ｅ（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、１４を２種のジアステレオマーとして得た。１４−Ａ：０．００９ｇ、収率１２．９％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.4, 8.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 1.56 (s, 3H).１４−Ｂ：０．０１４ｇ、収率２０％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 17.5, 10.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.9, 8.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.69 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 4H), 1.59 (s, 3H).
【０２７２】
［実施例１５］
３−（３−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１５−Ａ、１５−Ｂ］の合成
【０２７３】
【化８３】
0006514716.tif 000084
合成スキーム
【０２７４】
【化８４】
0006514716.tif 000085
試薬：ステップ１：ＤＢＵ、ｄｐｐｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＳＯ、１２０℃。ステップ２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ３：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ４：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．エチル３−（３−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１５ａ］の合成
【０２７５】
【化８５】
0006514716.tif 000086
１４ｂ（０．２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−シクロプロピルプロピオール酸（０．０６９ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．１当量）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で加えた。ＤＢＵ（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１５ａ（０．１７ｇ、収率７３．６％）を得た。
ステップ２．３−（３−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［１５ｂ］の合成
【０２７６】
【化８６】
0006514716.tif 000087
１５ａ（０．１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ５から６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１５ｂ（０．１ｇ、収率６３．３％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.91 (d, J = 44.3 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.81 - 1.45 (m, 4H), 0.88 (d, J = 55.2 Hz, 4H).
ステップ３．３−（３−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［１５ｃ］の合成
【０２７７】
【化８７】
0006514716.tif 000088
１５ｂ（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０７６ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＯＢＴ（０．０６５ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．８当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０６２ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１５ｃ（０．０９ｇ、収率７１．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．４［Ｍ−ＴＨＰ］。
ステップ４．３−（３−（５−（シクロプロピルエチニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１５−Ａ、１５−Ｂ］の合成
【０２７８】
【化８８】
0006514716.tif 000089
１５ｃ（０．０９ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、１５を２種のジアステレオマーとして得た。１５−Ａ：０．００７ｇ、収率９．５％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.56 (s, 4H), 0.89 (dd, J = 41.2, 13.1 Hz, 4H).１５−Ｂ：０．０１０ｇ、収率１３．５％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 17.6, 10.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.8, 8.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 3H), 2.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 0.94 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 0.80 (dd, J = 4.8, 2.5 Hz, 2H).
【０２７９】
［実施例１６］
３−（３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１６−Ａ、１６−Ｂ］の合成
【０２８０】
【化８９】
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合成スキーム
【０２８１】
【化９０】
0006514716.tif 000091
試薬：ステップ１：ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＮａＯＨ、水、８０℃。ステップ２：ＮａＯＣｌ、ＴＨＦ、室温。ステップ３：ＤＢＵ、ｄｐｐｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＳＯ、１２０℃。ステップ４：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ５：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ６：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドオキシム［１６ａ］の合成
【０２８２】
【化９１】
0006514716.tif 000092
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を水（８０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を７０℃で撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．６ｇ、９８ｍｍｏｌ、２．０当量）および水酸化ナトリウム（３．９４ｇ、９８ｍｍｏｌ、２．０当量）の水（２０ｍＬ）中溶液を、同一温度で反応混合物に加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。集めた固体をヘキサンで摩砕し、溶媒をデカント除去し、乾燥して、生成物１６ａ（９．１２ｇ、収率８４％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.71 (d, J = 19.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 1H).
ステップ２．エチル３−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１６ｂ］の合成
【０２８３】
【化９２】
0006514716.tif 000093
１６ａ（６ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。１ｂ（５．６ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および次亜塩素酸ナトリウム（７．６ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１６ｂ（８ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 68.4, 8.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 16.7, 8.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.63 (t, J = 20.8 Hz, 3H).
ステップ３．エチル３−（３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１６ｃ］の合成
【０２８４】
【化９３】
0006514716.tif 000094
１６ｂ（０．６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ブタ−２−イン酸（０．２５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．００９ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で加えた。ＤＢＵ（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１６ｃ（０．４２ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 29.6, 9.5 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 67.9 Hz, 1H), 4.23 (dq, J = 24.8, 7.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 21.6 Hz, 3H), 1.24 (dt, J = 9.2, 7.1 Hz, 3H).
ステップ４．３−（３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［１６ｄ］の合成
【０２８５】
【化９４】
0006514716.tif 000095
１６ｃ（０．４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０６９ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３から４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１６ｄ（０．３５ｇ、収率９２％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 7.68 (td, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 28.9, 10.1 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 55.1, 8.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1, 7.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 2.62 (dd, J = 13.9, 10.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 4H), 1.54 (t, J = 18.6 Hz, 3H).
ステップ５．３−（３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［１６ｅ］の合成
【０２８６】
【化９５】
0006514716.tif 000096
１６ｄ（０．３５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．４８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＨＯＢＴ（０．１９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１６ｅ（０．３ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．６［Ｍ−ＴＨＰ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.34 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 28.6, 9.9 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 34.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.47 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.70 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 20.6 Hz, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.49 (d, J = 33.0 Hz, 6H).
ステップ６．３−（３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１６−Ａ、１６−Ｂ］の合成
【０２８７】
【化９６】
0006514716.tif 000097
１６ｅ（０．３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、１６を２種のジアステレオマーとして得た。１６−Ａ：０．０３０ｇ、収率１２．５％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．４［Ｍ＋１８］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 28.0, 9.9 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 16.6, 10.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 16.7, 7.6 Hz, 1H), 3.14 - 2.89 (m, 3H), 2.72 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 55.6 Hz, 4H), 1.55 (s, 3H).１６−Ｂ：０．０２８ｇ、収率１１．７％、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．４［Ｍ＋１８］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.04 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 28.4, 10.0 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 16.9, 7.6 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.17 - 1.91 (m, 4H), 1.75 - 1.49 (m, 3H).
【０２８８】
［実施例１７］
３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１７−Ａ、１７−Ｂ］の合成
【０２８９】
【化９７】
0006514716.tif 000098
合成スキーム
【０２９０】
【化９８】
0006514716.tif 000099
試薬：ステップ１：ＤＢＵ、ｄｐｐｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＤＭＳＯ、１２０℃。ステップ２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ３：ＮＨ２Ｏ−ＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ４：３５．５％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＨ、室温。
ステップ１．エチル３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１７ａ］の合成
【０２９１】
【化９９】
0006514716.tif 000100
１６ｂ（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−シクロプロピルプロピオール酸（０．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．０１１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で加えた。ＤＢＵ（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１７ａ（０．５４ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.21 (m, 2H), 4.99 - 4.70 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 3H), 2.61 (ddd, J = 18.2, 12.9, 9.6 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 17.2, 14.2, 5.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.24 (dt, J = 9.7, 7.1 Hz, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.83 - 0.73 (m, 2H).
ステップ２．３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［１７ｂ］の合成
【０２９２】
【化１００】
0006514716.tif 000101
１７ａ（０．５４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３から４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物１７ｂ（０．４５ｇ、収率８３％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３．３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［１７ｃ］の合成
【０２９３】
【化１０１】
0006514716.tif 000102
１７ｂ（０．４５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．５８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．８当量）、ＨＯＢＴ（０．２３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物１７ｃ（０．４２ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．５［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 29.9, 10.0 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 29.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 36.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.56 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 6H), 0.93 (dt, J = 6.3, 4.0 Hz, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H).
ステップ４．３−（３−（４−（シクロプロピルエチニル）−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１７−Ａ、１７−Ｂ］の合成
【０２９４】
【化１０２】
0006514716.tif 000103
１７ｃ（０．４２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。３５．５％ＨＣｌ水溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、１７を２種のジアステレオマーとして得た。１７−Ａ：０．０８０ｇ、収率２５．６％、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 27.7, 9.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 16.5, 7.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 2.85 - 2.61 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.22 (m, 4H), 1.19 - 0.48 (m, 4H).１７−Ｂ：０．０７０ｇ、収率２２．４％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.20 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.11 - 2.88 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.33 (m, 4H), 1.05 - 0.64 (m, 4H).
【０２９５】
［実施例２２］
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド２２の合成
【０２９６】
【化１０３】
0006514716.tif 000104
合成スキーム
【０２９７】
【化１０４】
0006514716.tif 000105
試薬：ステップ１：ジエチルアミン、トリフェニルホスフィン、ＣｕＩ、ＰｄＣｌ２（ｐｐｈ３）２、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１００℃。ステップ２：ＤＡＳＴ、ジクロロメタン、−７８℃から室温。ステップ３：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ４：ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ５：ＨＣｌ（ＩＰＡ中）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン、室温。
ステップ１．（Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−３−（４−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［２２ａ］の合成
【０２９８】
【化１０５】
0006514716.tif 000106
（Ｒ）−１ｄ−Ａ（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジエチルアミン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加えた。ＣｕＩ（０．０１１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．０３１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｐｐｈ３）２（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ブタ−３−イン−１−オール（０．０８３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２２ａ（０．２ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.76 (td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 12.9, 6.1 Hz, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.61 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２．（Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［２２ｂ］の合成
【０２９９】
【化１０６】
0006514716.tif 000107
２２ａ（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．１４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２２ｂ（０．０８ｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.76 (ddd, J = 18.8, 8.4, 3.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 14.5, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［２２ｃ］の合成
【０３００】
【化１０７】
0006514716.tif 000108
２２ｂ（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ４から５までに酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物２２ｃ（０．０６５ｇ、収率８７％）を得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.03 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 22.8, 8.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 3.14 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
ステップ４．（２Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［２２ｄ］の合成
【０３０１】
【化１０８】
0006514716.tif 000109
２２ｃ（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．０８６ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＯＢＴ（０．０２７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０４８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２２ｄ（０．０６５ｇ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．３［Ｍ＋１８］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.47 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 23.0, 8.4 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 14.3, 9.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 17.3, 7.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.90 (dt, J = 24.2, 6.1 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H).
ステップ５．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［２２］の合成
【０３０２】
【化１０９】
0006514716.tif 000110
２２ｄ（０．０６５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。１０％ＨＣｌ（ＩＰＡ中）（０．０２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をｎ−ペンタン／ジエチルエーテルで摩砕した。溶媒をデカント除去し、残った物質を乾燥して、生成物２２（０．０２ｇ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.04 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
【０３０３】
［実施例２３］
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［２３］の合成
【０３０４】
【化１１０】
0006514716.tif 000111
合成スキーム
【０３０５】
【化１１１】
0006514716.tif 000112
試薬：ステップ１：ＣｕＩ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＴＨＦ、１６０℃（ＭＷ）。ステップ２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ３：ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ４：ＨＣｌ（ＩＰＡ中）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン、１０℃から室温。
ステップ１．（Ｒ）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート［２３ａ］の合成
【０３０６】
【化１１２】
0006514716.tif 000113
（Ｒ）−１ｄ−Ａ（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。ＣｕＩ（０．００５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、プロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中５．０Ｍ）（１．９ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２３ａ（０．１ｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.72 (dt, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 9.3, 5.5 Hz, 3H), 2.17 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ２．（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸［２３ｂ］の合成
【０３０７】
【化１１３】
0006514716.tif 000114
２３ａ（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ３から４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物２３ｂ（０．０９ｇ、収率９７．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］。生成物をさらには精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.10 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.11 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ３．（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［２３ｃ］の合成
【０３０８】
【化１１４】
0006514716.tif 000115
２３ｂ（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＯＢＴ（０．０４１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０７３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２３ｃ（０．０９ｇ、収率７８．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．３［Ｍ−ＴＨＰ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 28.7, 6.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 16.9, 8.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 2.67 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.06 (dd, J = 14.3, 8.8 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ４．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［２３］の合成
【０３０９】
【化１１５】
0006514716.tif 000116
２３ｃ（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（２ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１０℃に冷却した。１０％ＨＣｌ（ＩＰＡ中）（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液により中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。残留物をｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで摩砕した。溶媒をデカント除去し、残った固体を真空乾固して、生成物２３（０．０４３ｇ、収率５６．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.53 (dd, J = 16.6, 10.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 16.7, 7.7 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70 - 2.55 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 5H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０３１０】
［実施例２４］
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［２４］の合成
【０３１１】
【化１１６】
0006514716.tif 000117
合成スキーム
【０３１２】
【化１１７】
0006514716.tif 000118
試薬：ステップ１：Ｃｓ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、１，４−ジオキサン、１００℃。ステップ２：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ３：ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ４：ＨＣｌ（ＩＰＡ中）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン、室温。
ステップ１．（Ｒ）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート［２４ａ］の合成
【０３１３】
【化１１８】
0006514716.tif 000119
（Ｒ）−１ｄ−Ａ（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で加えた。（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イルボロン酸（０．０５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２４ａ（０．１５ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.61 (dt, J = 20.7, 10.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 4H), 2.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２．（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパン酸［２４ｂ］の合成
【０３１４】
【化１１９】
0006514716.tif 000120
２４ａ（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ４から５までに酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物２４ｂ（０．１１ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.04 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 6.51 - 6.34 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.62 (dt, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.4, 9.7 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 2.16 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 48.3, 43.2 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H).
ステップ３．（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［２４ｃ］の合成
【０３１５】
【化１２０】
0006514716.tif 000121
２４ｂ（０．１１ｇ，０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＯＢＴ（０．０４８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０７１ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物２４ｃ（０．１１ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．４［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.44 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 6.48 - 6.31 (m, 1H), 4.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 17.2, 8.5 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 24.6, 5.3 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H).
ステップ４．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［２４］の合成
【０３１６】
【化１２１】
0006514716.tif 000122
２４ｃ（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。１０％ＨＣｌ（ＩＰＡ中）（０．０５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物２４（０．０２ｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 - 6.35 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).
【０３１７】
［実施例２９］
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｚ）−１−フルオロプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［２９］の合成
【０３１８】
【化１２２】
0006514716.tif 000123
合成スキーム
【０３１９】
【化１２３】
0006514716.tif 000124
試薬：ステップ１：ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｃｓ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン、１１０℃。ステップ２：ＮＥｔ３・３ＨＦ、ＮＢＳ、ジクロロメタン、０℃から室温。ステップ３：ＤＢＵ、８５℃。ステップ４：ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、室温。ステップ５：ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＨＯＢＴ、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ、室温。ステップ６：ＨＣｌ（ＩＰＡ中）、ＭｅＯＨ、ジクロロメタン、室温。
ステップ１．（Ｒ）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート［２９ａ］の合成
【０３２０】
【化１２４】
0006514716.tif 000125
（Ｒ）−１ｄ−Ａ（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イルボロン酸（０．０５３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）を密封管中１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（０．４７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、生成物２９ａ（０．１７ｇ、収率９３．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．６［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.92 - 5.82 (m, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 7.3, 3.6 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２．（２Ｒ）−エチル３−（（５Ｒ）−３−（４−（２−ブロモ−１−フルオロプロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［２９ｂ］の合成
【０３２１】
【化１２５】
0006514716.tif 000126
２９ａ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（６ｍＬ）中で加え、０℃に冷却した。ＮＥｔ３・３ＨＦ（０．１１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＢＳ（０．０８６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、混合物をＮＨ４ＯＨにより中和した。次いで混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を１．０Ｎ  ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２９ｂ（０．０４５ｇ、収率２０．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.77 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.20 (m, 2H), 5.64 (ddd, J = 44.4, 22.9, 6.1 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 17.0, 6.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 14.3, 8.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３．（Ｒ）−エチル３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｚ）−１−フルオロプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［２９ｃ］の合成
【０３２２】
【化１２６】
0006514716.tif 000127
２９ｂ（０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＢＵ（０．０６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）中で加え、反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２９ｃ（０．０９ｇ、収率５７．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80 - 7.35 (m, 4H), 5.88 (dt, J = 46.1, 6.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 14.4, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.68 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ４．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｚ）−１−フルオロプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［２９ｄ］の合成
【０３２３】
【化１２７】
0006514716.tif 000128
２９ｃ（０．０９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液によりｐＨ４から５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物２９ｄ（０．０７５ｇ、収率９０．４％）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５．（２Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｚ）−１−フルオロプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［２９ｅ］の合成
【０３２４】
【化１２８】
0006514716.tif 000129
２９ｄ（０．０７５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で加えた。Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＯＢＴ（０．０３３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０４７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０５８ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物２９ｅ（０．０９ｇ、収率９４．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．３［Ｍ−ＴＨＰ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.47 (s, 1H), 7.87 - 7.53 (m, 4H), 5.88 (dd, J = 39.2, 7.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.58 (ddd, J = 28.7, 16.3, 11.2 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 2.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 3H), 1.62 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 3H).
ステップ６．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（Ｚ）−１−フルオロプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［２９］の合成
【０３２５】
【化１２９】
0006514716.tif 000130
２９ｅ（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解した。１０％ＨＣｌ（ＩＰＡ中）（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで摩砕し、溶媒をデカント除去して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物を分取ＨＰＬＣ精製により精製して、生成物２９をＺ−異性体として得た（０．０２２ｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．３［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.27 - 10.76 (m, 1H), 9.85 - 9.32 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 5.88 (dq, J = 39.3, 7.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 16.9, 10.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.1, 8.0 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.65 (dd, J = 13.9, 3.4 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H).
３１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３１］の合成
【０３２６】
【化１３０】
0006514716.tif 000131
ステップ１．エチル（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−ビニルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート［３１ａ］の合成
【０３２７】
【化１３１】
0006514716.tif 000132
（Ｒ）−１ｄ−Ａ（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応混合物を１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の生成物３１（０．１６ｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (dd, J = 28.7, 8.3 Hz, 4H), 6.78 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.31 - 2.98 (m, 4H), 2.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２．エチル（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［３１ｂ］の合成
【０３２８】
【化１３２】
0006514716.tif 000133
３１ａ（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を溶液に加え、Ｈ２（ガス）を室温で５０分間反応混合物中にパージした。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物３１ｂ（０．１３ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 4H), 2.64 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 3H), 2.17 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ステップ３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３１］の合成
２−Ａの合成として記載した手順により、エチルエステル３１ｂを化合物３１に変換した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.56 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 3H), 2.03 (dd, J = 13.4, 8.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.20 (dd, J = 17.7, 10.2 Hz, 3H).
１０１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチル−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０１］の合成
【０３２９】
【化１３３】
0006514716.tif 000134
化合物１０１を実施例３１のプロセスにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN) 1.23 (t, J=7.56 Hz, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 2.22 (dd, J=14.18, 8.66 Hz, 1 H) 2.55 - 2.81 (m, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 3.11(dd, J=16.92, 8.36 Hz, 1 H) 3.54 (dd, J=16.92, 10.37 Hz, 1 H) 4.56 - 4.87 (m, 1 H) 7.19 - 7.47 (m, 3 H)
１２０．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１２０］
【０３３０】
【化１３４】
0006514716.tif 000135
化合物１２０を実施例３１のプロセスにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN) 1.24 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.96 (dt, J=4.69, 2.35 Hz, 4 H) 2.17 (dd, J=13.89, 3.72 Hz, 1 H) 2.63 - 2.82 (m, 4 H)3.01 (s, 3 H) 3.19 (ddd, J=17.22, 7.43, 1.96 Hz, 1 H) 3.61 (ddd, J=17.22, 10.17, 1.96 Hz, 1 H) 4.86 (dt, J=7.14, 3.28 Hz, 1 H) 6.94 - 7.23 (m, 2 H) 7.68 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 9.35 - 9.67 (m, 1 H)
３２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（エチルチオ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３２］の合成
【０３３１】
【化１３５】
0006514716.tif 000136
ステップ１．エチル（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（エチルチオ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［３２ａ］の合成
【０３３２】
【化１３６】
0006514716.tif 000137
Ｋ２ＣＯ３（０．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）をキシレン（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。エタンチオール（０．１５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｒ）−１ｄ−Ａ（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（０．０２８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．１当量）をキシレン（８ｍＬ）中で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この溶液を上記カリウムチオレートに加え、反応混合物を還流温度で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物３２ａ（０．１７ｇ、収率８６．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.60 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 4H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.27 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 3H).
ステップ２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（エチルチオ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３２］の合成
【０３３３】
【化１３７】
0006514716.tif 000138
２−Ａの合成として記載した手順により、エチルエステル３２ａを化合物３１に変換した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 17.0, 8.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 5H), 2.65 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
３３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３３］の合成
【０３３４】
【化１３８】
0006514716.tif 000139
ステップ１．エチル（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［３３ａ］の合成
【０３３５】
【化１３９】
0006514716.tif 000140
（Ｒ）−１ｄ−Ａ（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）をジエチルアミン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１）（２０ｍＬ）に溶解した。ＣｕＩ（０．０１３ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．０３７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｐｐｈ３）２（０．０２４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、プロパ−２−イン−１−オール（０．０６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物３３ａ（０．２７ｇ、収率８７．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.19 (dd, J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２．エチル（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［３３ｂ］の合成
【０３３６】
【化１４０】
0006514716.tif 000141
３３ａ（０．２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．０２７ｇ）を溶液に加え、Ｈ２（ガス）を室温で１時間反応混合物中にパージした。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、所望の生成物３３ｂ（０．２ｇ、収率７３．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.58 (s, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 14.6, 3.4 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３．エチル（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［３３ｃ］の合成
【０３３７】
【化１４１】
0006514716.tif 000142
３３ｂ（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．１２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗製の残留物を得た。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物３３ｃ（０．１ｇ、収率４９．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 4H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.59 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 15.8, 6.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 3H).
ステップ４．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロプロピル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３３］の合成
２−Ａの合成として記載した手順により、エチルエステル３３ｃａを化合物３３に変換した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 - 10.72 (m, 1H), 9.51 - 9.09 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 29.9, 21.4 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H).
３４．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロブチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３４］の合成
【０３３８】
【化１４２】
0006514716.tif 000143
化合物３４を実施例３３のプロセスにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 4H), 2.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.63 (d, J = 31.6 Hz, 7H).
３９．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［３９Ａおよび３９Ｂ］の合成
【０３３９】
【化１４３】
0006514716.tif 000144
３９Ａ（０．０６５ｇ、収率２１．９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.66 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 18.1, 8.3 Hz, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.01 (s, 6H).３９Ｂ（０．０５５ｇ、収率１８．６％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 - 10.94 (m, 1H), 9.45 - 9.16 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.56 (dd, J = 17.1, 10.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.2, 7.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.15 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.97 (s, 6H).
化合物４０〜１２２を以下の方法の一つにより合成した。
方法Ａ．
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［９１］の合成
【０３４０】
【化１４４】
0006514716.tif 000145
ステップ１．（Ｒ）−ベンジル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート［９１ｂ］の合成
【０３４１】
【化１４５】
0006514716.tif 000146
（Ｒ）−ベンジル３−（（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート（９１ａ、７０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−イルボロン酸（３７．３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１．９０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、続いてＮａ２ＣＯ３（４６．３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を密封し、マイクロ波反応器を用いて１１０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０から８０％）により精製して、生成物９１ｂ（２９ｍｇ、収率４１．２％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［９１］の合成
【０３４２】
【化１４６】
0006514716.tif 000147
２−Ａの手順により、または以下の１ステップの手順により、化合物９１を９１ａから合成できた。
９１ａおよびＮＨ２ＯＨ（０．０９１ｍＬ、水中５０％、２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（２３．１６ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、生成物９１（９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率３６．５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ：４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.58 (s, 4 H) 1.93 - 2.14 (m, 2 H) 2.59 - 2.74 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.49 - 3.67 (m, 1 H) 4.50 - 4.80 (m, 2 H) 7.66 (d, J=7.68 Hz, 4 H) 7.80 (s, 2 H) 7.88 - 8.08 (m, 1 H) 9.14 - 9.39 (m, 1 H) 10.84 - 11.19 (m, 1 H)
方法Ｂ．
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８１］の合成
【０３４３】
【化１４７】
0006514716.tif 000148
ステップ１．（Ｒ）−ベンジル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート［８１ａ］の合成
【０３４４】
【化１４８】
0006514716.tif 000149
９１ａ（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピナコールジボロン（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）および酢酸カリウム（８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液を５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、８１ａ（１４５ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 5.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.79 (qd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 16.7, 10.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.95 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 14.2, 3.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
ステップ２：（Ｒ）−ベンジル３−（（Ｒ）−３−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［８１ｂ］の合成
【０３４５】
【化１４９】
0006514716.tif 000150
８１ａ（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）および酢酸カリウム（６０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、２．５当量）をＴＨＦ（０．６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）に溶解し、５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（３２ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８１］の合成
【０３４６】
【化１５０】
0006514716.tif 000151
９１ステップ２の合成として記載した手順により、化合物８１を８１ｂから合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 13.8, 8.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
方法Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［６７］の合成
【０３４７】
【化１５１】
0006514716.tif 000152
２−Ａの合成に記載した手順により、化合物６７ａを９１ａから合成した。６７ａ（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（２２．３９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６．６７ｍｇ、８．１７μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２６．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器を用いて１１０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に、続いてジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２５分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物６７（２２ｍｇ、収率６１．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.50 - 1.67 (m, 3 H) 2.05 (dd, J=13.99, 8.41 Hz, 1 H) 2.59 - 2.74 (m, 4 H) 2.99 - 3.10 (m, 3 H) 3.18 (dd,J=17.07, 8.12 Hz, 2 H) 3.61 (dd, J=16.99, 10.39 Hz, 3 H) 4.66 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 7.64 - 7.97 (m, 5 H) 8.43 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=1.61 Hz,1 H) 11.04 (br. s., 1 H)
４０．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［４０］の合成
【０３４８】
【化１５２】
0006514716.tif 000153
化合物４０を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 1.89 - 2.14 (m, 1 H) 2.59 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.18 (d, J=8.17Hz, 1 H) 3.47 - 3.73 (m, 3 H) 4.64 (br. s., 2 H) 7.31 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.65 - 7.80 (m, 4 H) 9.25 (s, 1 H) 11.03 (s, 1 H)
４１．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３４９】
【化１５３】
0006514716.tif 000154
化合物４１を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 2.05 (dd, J=14.06, 8.34 Hz, 1 H) 2.66 (dd, J=14.06, 3.35 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.16 (dd,J=17.04, 8.09 Hz, 1 H) 3.59 (dd, J=16.95, 10.29 Hz, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 4.63 (dd, J=10.27, 3.13 Hz, 1 H) 5.07 - 5.42 (m, 1 H) 7.41 (d, J=8.12 Hz, 2H) 7.61 - 7.84 (m, 6 H) 9.26 (s, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
４２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［４２］の合成
【０３５０】
【化１５４】
0006514716.tif 000155
化合物４２を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.68 (ddt, J = 11.8, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1, 8.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
４３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［４３］
【０３５１】
【化１５５】
0006514716.tif 000156
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 13.4, 5.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1, 8.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
４５．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３５２】
【化１５６】
0006514716.tif 000157
化合物４５を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.04 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.95 - 2.16 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 3.51- 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.93 (m, 1 H) 4.48 - 4.71 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 7.53 - 7.82 (m, 6 H) 11.03 (s, 1 H)
４６．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３５３】
【化１５７】
0006514716.tif 000158
化合物４６を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.04 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 2.05 (dd, J=14.18, 8.22 Hz, 1 H) 2.54 - 2.76 (m, 3 H) 2.97 - 3.08 (m, 3H) 3.16 (dd, J=17.02, 8.12 Hz, 1 H) 3.59 (dd, J=16.92, 10.27 Hz, 7 H) 3.77 - 3.93 (m, 2 H) 4.51 - 4.74 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.54 - 7.82(m, 6 H) 11.04 (br. s., 1 H)
４７．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミドの合成
【０３５４】
【化１５８】
0006514716.tif 000159
化合物４７を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 1.93 - 2.16 (m, 1 H) 2.60 - 2.74 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.08 - 3.22 (m, 4 H) 3.54 - 3.70 (m, 3 H)3.84 - 4.05 (m, 2 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.56 - 4.78 (m, 1 H) 7.43 - 7.97 (m, 8 H) 9.06 - 9.38 (m, 1 H) 9.69 - 10.06 (m, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
４８．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−メトキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３５５】
【化１５９】
0006514716.tif 000160
化合物４８を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 2.06 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 2.65 (br. s., 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=17.04, 8.09 Hz, 1 H) 3.52 -3.63 (m, 1 H) 3.63 - 3.72 (m, 2 H) 4.05 - 4.24 (m, 2 H) 4.49 - 4.76 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.75 Hz, 2 H) 7.47 - 7.81 (m, 6 H) 9.08 - 9.41 (m, 1 H) 11.03(s, 1 H)
４９．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３５６】
【化１６０】
0006514716.tif 000161
化合物４９を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.19 - 1.40 (m, 3 H) 1.50 - 1.66 (m, 3 H) 1.93 - 2.13 (m, 1 H) 2.57 - 2.77 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.24 (m,2 H) 3.50 - 3.74 (m, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 1 H) 4.69 - 4.85 (m, 1 H) 4.99 - 5.38 (m, 1 H) 7.30 - 7.54 (m, 2 H) 7.58 - 7.90 (m, 5 H) 9.02 - 9.48 (m, 1H) 10.92 - 11.17 (m, 1 H)
５０．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３５７】
【化１６１】
0006514716.tif 000162
化合物５０を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 2.04 (dd, J=14.04, 8.36 Hz, 1 H) 2.66 (dd, J=13.96, 3.35 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.15 (dd,J=16.99, 8.14 Hz, 2 H) 3.58 (dd, J=16.97, 10.32 Hz, 2 H) 3.72 (t, J=4.96 Hz, 2 H) 4.02 (t, J=4.99 Hz, 2 H) 4.46 - 4.72 (m, 1 H) 7.03 (d, J=8.80 Hz,2 H) 7.59 - 7.79 (m, 6 H) 11.03 (s, 1 H)
５１．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［５１］
【０３５８】
【化１６２】
0006514716.tif 000163
化合物５１を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 14.2, 3.6 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
５６．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３５９】
【化１６３】
0006514716.tif 000164
化合物５６を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.27 - 1.38 (m, 3 H) 1.97 - 2.14 (m, 1 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 2.98 - 3.08 (m, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.51 -3.67 (m, 2 H) 4.54 - 4.69 (m, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 5.08 - 5.29 (m, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 2 H) 7.60 - 7.67 (m, 2 H) 7.68 - 7.82 (m, 3 H)
５７．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（３’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３６０】
【化１６４】
0006514716.tif 000165
化合物５７を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 1.92 - 2.16 (m, 1 H) 2.58 - 2.73 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.11 - 3.22 (m, 2 H) 3.48 - 3.59 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 4.59 - 4.72 (m, 1 H) 7.24 - 7.37 (m, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 1 H) 7.73 (d, J=4.11 Hz, 6 H) 10.88 - 11.18 (m, 1 H)
５８．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミドの合成
【０３６１】
【化１６５】
0006514716.tif 000166
化合物５８を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.51 - 1.68 (m, 3 H) 1.90 - 2.18 (m, 2 H) 2.59 - 2.78 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 3.25 (s, 4 H) 3.53 - 3.74 (m, 1 H) 4.54 - 4.79 (m, 1 H) 7.70 - 7.82 (m, 2 H) 7.82 - 7.90 (m, 2 H) 7.92 - 8.12 (m, 4 H) 9.12 - 9.37 (m, 1 H) 10.93 - 11.13 (m, 1 H)
５９．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’−フルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３６２】
【化１６６】
0006514716.tif 000167
化合物５９を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.44 - 1.66 (m, 3 H) 2.05 (dd, J=14.06, 8.34 Hz, 1 H) 2.40 - 2.53 (m, 4 H) 2.66 (dd, J=14.04, 3.33 Hz, 27H) 2.99 - 3.07 (m, 2 H) 3.16 (dd, J=17.02, 8.12 Hz, 1 H) 3.59 (dd, J=16.97, 10.27 Hz, 1 H) 3.74 - 3.87 (m, 2 H) 4.63 (dd, J=10.17, 3.28 Hz, 1H) 6.80 - 7.05 (m, 2 H) 7.42 - 7.77 (m, 6 H) 9.01 - 9.09 (m, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
６０．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［６０］の合成
【０３６３】
【化１６７】
0006514716.tif 000168
化合物６０を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).
６１．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３６４】
【化１６８】
0006514716.tif 000169
化合物６１を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.15 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.93 - 2.14 (m, 1 H) 2.54 - 2.74 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 2H) 3.49 - 3.67 (m, 1 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.52 - 4.76 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.75 Hz, 2 H) 7.49 - 7.81 (m, 6 H) 9.02 - 9.42 (m, 1H) 10.85 - 11.19 (m, 1 H)
６２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（ブタ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［６２］の合成
【０３６５】
【化１６９】
0006514716.tif 000170
化合物６２を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 9.28 - 9.22 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.04 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
６４．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［６４］の合成
【０３６６】
【化１７０】
0006514716.tif 000171
化合物６４を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68 (qd, J = 8.4, 3.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 17.2, 8.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
６５．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３６７】
【化１７１】
0006514716.tif 000172
化合物６５を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 2.05 (dd, J=14.01, 8.39 Hz, 1 H) 2.56 - 2.75 (m, 1 H) 2.99 - 3.10 (m, 3 H) 3.18 (dd, J=17.07, 8.22Hz, 2 H) 3.61 (dd, J=17.02, 10.42 Hz, 5 H) 4.67 (s, 3 H) 7.68 (d, J=8.17 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.36 Hz, 2 H) 7.80 - 7.97 (m, 2 H) 8.31 (d, J=8.12 Hz,1 H) 8.90 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
６６．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３６８】
【化１７２】
0006514716.tif 000173
化合物６６を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 2.05 (dd, J=14.04, 8.41 Hz, 1 H) 2.66 (dd, J=14.01, 3.45 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.16 (dd,J=17.04, 8.14 Hz, 2 H) 3.89 (s, 4 H) 4.63 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.59 - 7.85 (m, 4 H) 8.06 (dd, J=8.66, 2.59 Hz, 1 H) 8.54 (d,J=2.45 Hz, 1 H) 11.04 (br. s., 1 H)
６８．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（Ｒ）−３−（４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３６９】
【化１７３】
0006514716.tif 000174
化合物６８を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 1.92 - 2.15 (m, 1 H) 2.58 - 2.73 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.15 (dd, J=17.02, 8.12 Hz, 2 H) 4.45 -4.76 (m, 1 H) 6.48 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.67 (s, 3 H) 7.87 (dd, J=9.44, 2.64 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=2.54 Hz, 1 H) 11.03 (s, 1 H)
６９．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２−シアノプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３７０】
【化１７４】
0006514716.tif 000175
化合物６９を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.45 - 1.78 (m, 9 H) 2.07 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 2.65 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.25 (m, 2 H) 3.50 -3.69 (m, 1 H) 4.51 - 4.78 (m, 1 H) 7.61 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 7.67 - 7.84 (m, 5 H) 11.04 (s, 1 H)
７０．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミドの合成
【０３７１】
【化１７５】
0006514716.tif 000176
化合物７０を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 2.06 (dd, J=14.01, 8.39 Hz, 1 H) 2.67 (dd, J=14.11, 3.30 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.19 (dd,J=17.12, 8.17 Hz, 2 H) 3.56 - 3.70 (m, 3 H) 4.67 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=4.30 Hz, 1 H)8.23 (s, 1 H) 8.83 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
７１．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２−エチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３７２】
【化１７６】
0006514716.tif 000177
化合物７１を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.16 - 1.39 (m, 2 H) 1.49 - 1.66 (m, 2 H) 2.09 (s, 1 H) 2.65 (br. s., 1 H) 2.85 - 2.99 (m, 2 H) 3.00 - 3.10 (m, 2H) 3.20 (dd, J=17.22, 8.17 Hz, 2 H) 3.63 (dd, J=16.99, 10.39 Hz, 2 H) 4.51 - 4.81 (m, 2 H) 7.74 - 8.13 (m, 4 H) 8.71 (d, J=5.58 Hz, 1 H) 11.05 (s, 1H)
７２．（２Ｒ）−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３７３】
【化１７７】
0006514716.tif 000178
化合物７２を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 1.94 - 2.14 (m, 1 H) 2.60 - 2.74 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 3.53 - 3.70 (m, 1 H) 4.42 - 4.77 (m, 3 H) 7.27 - 7.50 (m, 2 H) 7.72 (d, J=7.68 Hz, 6 H) 9.11 - 9.35 (m, 1 H) 10.89 - 11.15 (m, 1 H)
７３．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３７４】
【化１７８】
0006514716.tif 000179
化合物７３を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.64 - 0.91 (m, 4 H) 1.59 (s, 3 H) 1.92 - 2.15 (m, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H)3.55 (s, 3 H) 4.46 - 4.78 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.51 - 7.82 (m, 6 H) 9.05 - 9.42 (m, 1 H) 11.03 (s, 1 H)
７４．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（メチルスルフィニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［７４］の合成
【０３７５】
【化１７９】
0006514716.tif 000180
化合物７４を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67 (qd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 14.0, 3.5 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H).
７５．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［７５］の合成
【０３７６】
【化１８０】
0006514716.tif 000181
化合物７５を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.65 (qd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
７６．（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［７６］の合成
【０３７７】
【化１８１】
0006514716.tif 000182
化合物７６を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11.08 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
７７．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［７７］の合成
【０３７８】
【化１８２】
0006514716.tif 000183
化合物７７を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.70 - 4.58 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.0, 8.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 14.6, 4.3 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
７８．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［７８］の合成
【０３７９】
【化１８３】
0006514716.tif 000184
化合物７８を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 8.88 - 8.79 (m, 2H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 (ddt, J = 12.1, 8.7, 3.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
７９．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’，６’−ジフルオロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［７９］の合成
【０３８０】
【化１８４】
0006514716.tif 000185
化合物７９を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).
８０．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８０］の合成
【０３８１】
【化１８５】
0006514716.tif 000186
化合物８０を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 13.8, 2.8 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 14.1, 8.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
８２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−クロロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８２］の合成
【０３８２】
【化１８６】
0006514716.tif 000187
化合物８２を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 14.2, 8.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
８３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（４−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８３］の合成
【０３８３】
【化１８７】
0006514716.tif 000188
化合物８３を方法Ｂにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.86 (td, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.67 (ddt, J = 11.8, 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
８４．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８４］の合成
【０３８４】
【化１８８】
0006514716.tif 000189
化合物８４を方法Ｂにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.28 - 8.13 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).
８５．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８５］の合成
【０３８５】
【化１８９】
0006514716.tif 000190
化合物８５を方法Ｂにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 8.84 - 8.58 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
８６．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８６］の合成
【０３８６】
【化１９０】
0006514716.tif 000191
化合物８６を方法Ｂにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.03 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.63 (ddt, J = 11.6, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 3H), 2.05 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H).
８７．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（ヒドロキシメチル）−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの合成
【０３８７】
【化１９１】
0006514716.tif 000192
化合物８７を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1.15 (s, 2 H) 1.59 (s, 3 H) 1.99 - 2.12 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.12 - 3.23 (m, 2H) 3.51 - 3.66 (m, 2 H) 3.93 - 4.11 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 4.56 - 4.75 (m, 1 H) 5.73 (s, 3 H) 7.09 - 7.28 (m, 3 H) 7.40 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.69 (d,J=8.07 Hz, 2 H) 11.04 (s, 1 H)
８８．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’，６’−ジフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８８］の合成
【０３８８】
【化１９２】
0006514716.tif 000193
化合物８８を方法Ｂにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 3.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
８９．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’−フルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［８９］の合成
【０３８９】
【化１９３】
0006514716.tif 000194
化合物８９を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 3.89 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
９０．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２’−メチル−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［９０］の合成
【０３９０】
【化１９４】
0006514716.tif 000195
化合物９０を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 3H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 16.9, 10.5 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (dd, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
９２．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４−（イソチアゾール−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［９２］の合成
【０３９１】
【化１９５】
0006514716.tif 000196
化合物９２を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 1.96 - 2.19 (m, 1 H) 2.58 - 2.76 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.12 - 3.25 (m, 1 H) 3.49 - 3.74 (m, 1 H)4.52 - 4.78 (m, 1 H) 7.71 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.90 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 9.10 (s, 1 H) 9.19 - 9.34 (m, 1 H) 9.45 (s, 1 H) 10.88 - 11.25 (m, 1 H)
９３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［９３］の合成
【０３９２】
【化１９６】
0006514716.tif 000197
化合物９３を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN) ppm 1.18 (d, J=5.48 Hz, 3 H) 1.71 (s, 3 H) 1.96 (br. s., 4 H) 2.55 - 2.79 (m, 3 H) 2.83 - 2.99 (m, 2 H) 3.11 - 3.33 (m, 1 H) 3.50 - 3.80 (m, 3 H) 4.75 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.22 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 - 7.90 (m, 6 H)
９４．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［９４］の合成
【０３９３】
【化１９７】
0006514716.tif 000198
化合物９４を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 1.89 - 2.13 (m, 1 H) 2.66 (dd, J=14.01, 3.30 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.16 (dd, J=17.02, 8.12 Hz, 2H) 3.41 - 3.48 (m, 4 H) 3.59 (dd, J=16.97, 10.27 Hz, 2 H) 4.47 - 4.76 (m, 2 H) 7.28 - 7.87 (m, 8 H)
９５．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［９５］の合成
【０３９４】
【化１９８】
0006514716.tif 000199
化合物９５を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 1.92 - 2.17 (m, 1 H) 2.54 - 2.80 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.11 - 3.23 (m, 1 H) 3.45 (d, J=5.87 Hz, 2H) 3.51 - 3.71 (m, 1 H) 4.57 (s, 3 H) 5.13 - 5.35 (m, 1 H) 7.43 (d, J=8.27 Hz, 2 H) 7.57 - 7.86 (m, 6 H) 9.24 (s, 1 H)
９６．（２Ｒ）−３−（（５Ｒ）−３−（４’−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［９６］の合成
【０３９５】
【化１９９】
0006514716.tif 000200
化合物９６を方法Ｂにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.24 - 5.09 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (dt, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 8.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.61 (s, 3H).
９７．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［９７］の合成
【０３９６】
【化２００】
0006514716.tif 000201
化合物９７を実施例２２のプロセスにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 1.89 - 2.18 (m, 3 H) 2.56 - 2.80 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.36 - 3.48 (m, 3 H) 3.48 - 3.69 (m, 1 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 4.58 - 4.98 (m, 2 H) 5.19 - 5.47 (m, 1 H) 7.25 - 7.87 (m, 8 H)
９８．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［９８］の合成
【０３９７】
【化２０１】
0006514716.tif 000202
化合物９８を実施例２２のプロセスにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.49 - 1.67 (m, 5 H) 1.75 - 1.89 (m, 2 H) 2.03 (dd, J=13.62, 7.95 Hz, 1 H) 2.63 (dd, J=14.04, 3.28 Hz, 1 H) 2.78 - 3.05 (m, 4 H) 3.12 (dd, J=17.04, 8.05 Hz, 2 H) 3.54 (dd, J=17.02, 10.42 Hz, 2 H) 3.79 (dt, J=11.51, 4.18 Hz, 2 H) 4.63 (dd, J=10.25, 3.06 Hz, 1 H) 7.35 - 7.74 (m, 4 H) 11.01 (s, 1 H)
９９．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［９９］の合成
【０３９８】
【化２０２】
0006514716.tif 000203
化合物９９を実施例２２のプロセスにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 1.89 - 2.18 (m, 3 H) 2.56 - 2.80 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.36 - 3.48 (m, 3 H) 3.48 - 3.69 (m, 1 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 4.58 - 4.98 (m, 2 H) 5.19 - 5.47 (m, 1 H) 7.25 - 7.87 (m, 8 H)
１００．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［１００］の合成
【０３９９】
【化２０３】
0006514716.tif 000204
化合物１００を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 4.69 (dtd, J = 11.7, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
１０２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０２］の合成
【０４００】
【化２０４】
0006514716.tif 000205
化合物１０２を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN) ppm 1.50 - 1.78 (m, 3 H) 1.87 - 2.07 (m, 10 H) 2.75 - 3.07 (m, 4 H) 3.17 (dd, J=16.99, 8.49 Hz, 1 H) 3.60 (dd,J=16.92, 10.32 Hz, 1 H) 3.77 (t, J=6.77 Hz, 2 H) 4.70 - 4.98 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.44 - 7.73 (m, 4 H).
１０３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０３］の合成
【０４０１】
【化２０５】
0006514716.tif 000206
化合物１０３を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN) ppm 1.63 - 1.75 (m, 4 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 2.61 - 2.79 (m, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.50 - 3.71 (m,2 H) 4.59 - 4.70 (m, 2 H) 4.71 - 4.87 (m, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.67 (m, 5 H)
１０４．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４’−（シアノメチル）−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０４］の合成
【０４０２】
【化２０６】
0006514716.tif 000207
化合物１０４を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 4 H) 1.94 - 2.18 (m, 1 H) 2.58 - 2.72 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 3.48 - 3.68 (m, 1 H), 4.10 (s, 3 H) 4.55 - 4.78 (m, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.17 Hz, 3 H) 7.52 - 7.72 (m, 6 H) 9.25 (s, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
１０５．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０５］の合成
【０４０３】
【化２０７】
0006514716.tif 000208
化合物１０５を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 1.97 - 2.18 (m, 2 H) 2.61 - 2.75 (m, 2 H) 3.05 (s, 4 H) 3.10 - 3.24 (m, 3 H) 3.50 - 3.72 (m, 3 H)3.89 (s, 3 H) 4.50 - 4.81 (m, 2 H) 6.83 - 7.07 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 7.60 - 7.74 (m, 1 H) 7.87 - 8.06 (m, 1 H) 8.26 - 8.52 (m, 1 H)
１０７．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０７］の合成
【０４０４】
【化２０８】
0006514716.tif 000209
化合物１０７を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.04 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.95 - 2.16 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 3.51- 3.69 (m, 2 H) 3.73 - 3.93 (m, 1 H) 4.48 - 4.71 (m, 1 H) 7.29 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 7.53 - 7.82 (m, 5 H), 9.30(s, 1H), 11.03 (s, 1 H)
１０８．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０８］の合成
【０４０５】
【化２０９】
0006514716.tif 000210
化合物１０８を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 1.98 - 2.16 (m, 1 H) 2.56 - 2.78 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 3.57 (d, J=10.37 Hz, 2H) 4.58 - 4.79 (m, 1 H) 6.42 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.47 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.78 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
１０９．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１０９］の合成
【０４０６】
【化２１０】
0006514716.tif 000211
化合物１０９を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 3 H) 1.96 - 2.17 (m, 2 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.12 - 3.23 (m, 3 H) 3.54 - 3.68 (m, 3 H) 4.62 (s, 3 H) 7.61 (s, 3 H) 7.66 - 7.76 (m, 1 H) 7.94 - 8.13 (m, 1 H) 8.58 - 8.81 (m, 1 H) 10.88 - 11.12 (m, 1 H)
１１０．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１１０］の合成
【０４０７】
【化２１１】
0006514716.tif 000212
化合物１１０を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.31 - 1.67 (m, 8 H) 1.95 - 2.11 (m, 2 H) 2.60 - 2.78 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.11 - 3.22 (m, 2 H) 3.47 - 3.70 (m,2 H) 4.51 - 4.80 (m, 2 H) 7.56 (s, 7 H) 9.11 - 9.42 (m, 1 H) 10.84 - 11.15 (m, 1 H)
１１１．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［１１１］の合成
【０４０８】
【化２１２】
0006514716.tif 000213
化合物１１１を方法Ｂにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.05 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.1, 8.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 14.1, 8.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H).
１１２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（２−イソプロピルピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１１２］の合成
【０４０９】
【化２１３】
0006514716.tif 000214
化合物１１２を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.02 - 1.35 (m, 10 H) 2.01 - 2.17 (m, 2 H) 2.55 - 2.75 (m, 2 H) 2.91 - 3.27 (m, 8 H) 4.01 (d, J=7.09 Hz, 2 H) 4.57 - 4.80 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.59 (d, J=9.83 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.92 - 8.11 (m, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
１１３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−メトキシ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１１３］の合成
【０４１０】
【化２１４】
0006514716.tif 000215
化合物１１３を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 2.11 (s, 5 H) 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.77 (s, 5 H) 4.54 - 4.79 (m, 1H) 6.72 - 6.96 (m, 2 H) 7.04 - 7.18 (m, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 9.12 - 9.37 (m, 1 H) 10.89 - 11.11 (m, 1 H)
１１４．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１１４］の合成
【０４１１】
【化２１５】
0006514716.tif 000216
化合物１１４を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.94 - 2.18 (m, 2 H) 2.57 - 2.75 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.23 (m, 3 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 4.58 - 4.80 (m,2 H) 7.54 - 7.89 (m, 6 H) 8.06 - 8.23 (m, 2 H) 9.11 - 9.33 (m, 1 H) 10.93 - 11.13 (m, 1 H)
１１５．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２，２’−ジフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１１５］の合成
【０４１２】
【化２１６】
0006514716.tif 000217
化合物１１５を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.06 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.97 - 2.15 (m, 1 H) 2.67 (d, J=12.08 Hz, 4 H) 3.05 (s, 3 H) 3.20 (s, 2 H) 3.52 - 3.69 (m, 2 H) 3.76 - 3.95 (m, 1 H) 4.53 - 4.78 (m, 2 H) 7.23 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.45 - 7.65 (m, 3 H) 11.04 (s, 1 H)
１１６．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−３−（（Ｒ）−３−（２，２’，６’−トリフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）プロパンアミド［１１６］の合成
【０４１３】
【化２１７】
0006514716.tif 000218
化合物１１６を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.98 - 1.15 (m, 3 H) 1.18 - 1.31 (m, 1 H) 1.99 - 2.17 (m, 2 H) 2.59 - 2.70 (m, 2 H) 2.70 - 2.81 (m, 1 H) 3.05 (s,3 H) 3.10 - 3.22 (m, 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.76 - 3.95 (m, 1 H) 4.58 - 4.74 (m, 1 H) 4.75 - 4.86 (m, 1 H) 7.23 - 7.37 (m, 2 H) 7.48 - 7.62 (m, 2H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H)
１１７．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１１７］の合成
【０４１４】
【化２１８】
0006514716.tif 000219
化合物１１７を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.60 - 8.53 (m, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 5H), 4.70 (ddd, J = 19.0, 8.5, 3.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 17.2, 8.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
１１８．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−３−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１１８］の合成
【０４１５】
【化２１９】
0006514716.tif 000220
化合物１１８を方法Ｃにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.59 (s, 2 H) 1.90 - 2.19 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 3 H) 2.98 - 3.10 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m,2 H) 4.49 - 4.90 (m, 2 H) 7.44 - 7.88 (m, 3 H) 9.11 - 9.45 (m, 1 H) 11.05 (s, 1 H)
１１９．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１１９］の合成
【０４１６】
【化２２０】
0006514716.tif 000221
化合物１１９を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.04 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.67 (dtd, J = 10.4, 8.4, 3.5 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J = 17.4, 10.5, 1.7 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 17.4, 8.4, 1.7 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 14.2, 3.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.61 (s, 3H).
１２１．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−３−（４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１２１］の合成
【０４１７】
【化２２１】
0006514716.tif 000222
化合物１２１を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.06 (d, J=6.06 Hz, 4 H) 1.88 - 2.11 (m, 2 H) 2.26 (s, 4 H) 2.55 - 2.77 (m, 4 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.20 (m, 2H) 3.47 - 3.65 (m, 2 H) 3.74 - 3.97 (m, 1 H) 4.51 - 4.75 (m, 1 H) 7.25 (d, J=2.35 Hz, 5 H) 7.41 - 7.64 (m, 2 H) 10.86 - 11.13 (m, 1 H)
１２２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２，６−ジフルオロ−４’−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１２２］の合成
【０４１８】
【化２２２】
0006514716.tif 000223
化合物１２２を方法Ａにより合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.06 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.96 - 2.20 (m, 2 H) 2.55 - 2.76 (m, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.51 - 3.67(m, 2 H) 3.76 - 3.96 (m, 1 H) 4.57 - 4.81 (m, 1 H) 7.34 (q, J=8.15 Hz, 4 H) 7.46 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 11.05 (s, 1 H)  
１２３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１２３］の合成
【０４１９】
【化２２３】
0006514716.tif 000224
ステップ１：（Ｒ）−ベンジル３−（（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１２３ａ］の合成
【０４２０】
【化２２４】
0006514716.tif 000225
（Ｒ）−ベンジル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタ−４−エノエート（１１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１１．０２ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中混合物に、室温でトリエチルアミン（１０．８６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＥＡの添加直後に白色懸濁液が生成した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで濾過した。溶液を濃縮し、残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５から２０％）により精製した。低極性フラクションは所望のジアステレオマー（３．２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、収率１６．４８％）である。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｒ）−ベンジル３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート［１２３ｂ］の合成
【０４２１】
【化２２５】
0006514716.tif 000226
（Ｒ）−ベンジル３−（（Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート（１．４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ブタ−２−イン酸（０．３５４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．８４７ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（０．０２４ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（１４ｍＬ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間フラッシュした。混合物を９５℃で３時間撹拌した後、ブタ−２−イン酸２００ｍｇ、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン１５ｍｇ、パラジウム触媒１０ｍｇおよびＤＢＵ（０．３ｍｌ）を加えた。フラスコをアルゴンで再度フラッシュし、混合物を９５℃でさらに２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０から４０％）により精製して、生成物１２３ｂ（５７０ｍｇ、収率４４．３％）を得た。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸［１２３ｃ］の合成
【０４２２】
【化２２６】
0006514716.tif 000227
（Ｒ）−ベンジル３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパノエート（４７０ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（１２３ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水５ｍｌで希釈し、次いで３．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．（２Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロパンアミド［１２３ｄ］の合成
【０４２３】
【化２２７】
0006514716.tif 000228
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸（３７７ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５４ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（２８０ｍｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０〜２０分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（０．３５８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を、続いてＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２４１ｍｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０から７５％）により精製して、生成物１２３ｄ（３９７ｍｇ、収率８３％）を得た。
ステップ５．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（２−フルオロ−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミド［１２３］の合成
【０４２４】
【化２２８】
0006514716.tif 000229
１２３ｄ（３９７ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４．０Ｍ、３．１９ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２５分間撹拌した。次いで反応溶液を濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％から２．５％）により精製して、生成物１２３（２３５ｍｇ、収率７１．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3CN) 1.69 (s, 3 H) 1.90 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 3 H) 2.13 - 2.29 (m, 6 H) 2.66 (dd, J=14.18, 3.33 Hz, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 3.18 (ddd, J=17.31, 8.51, 2.01 Hz, 1 H) 3.60 (ddd, J=17.30, 10.36, 2.03 Hz, 1 H) 4.65 - 4.82 (m, 1 H) 7.08 - 7.31 (m, 2 H) 7.58 - 7.79 (m, 1 H)
【０４２５】
薬学的活性の例
緑膿菌（P. aeruginosa）ＬｐｘＣ阻害アッセイ
緑膿菌（P. aeruginosa）ＬｐｘＣタンパク質は、Ｈｙｌａｎｄらの一般的方法（Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway）に従って産生される。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳのＬｐｘＣ生成物の定量方法は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ４０００  ＱＴＲＡＰ質量分光計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００毛細管ＨＰＬＣシステムを使用して開発した。機器は両方共Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアを使用して制御する。ＬｐｘＣ反応生成物（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシアシル）−グルコサミン）を、緑膿菌（P. aeruginosa）ＬｐｘＣを触媒とするＬｐｘＣ基質の加水分解により産生させて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）４．６×５０ｍｍカラムで逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。ＬｐｘＣ生成物の較正曲線を作製してＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法の感度および動作範囲を推定した。簡単に説明すると、化合物を１ｎＭの緑膿菌（P. aeruginosa）ＬｐｘＣと共に室温で３０分間予備的にインキュベートした。反応は、２μＭ  ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−ＧｌｃＮＡｃの添加により開始される。反応は、３８４ウェルのプレート中で、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００）の合計体積５０μＬを含有する各ウェル中において、室温で２０分間実施する。１．８％ＨＯＡｃ（５μＬの２０％ＨＯＡｃを各ウェルに加える）で反応をクエンチした後、反応混合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して分析し、ピーク面積を、ＬｐｘＣ生成物較正曲線を使用して生成物濃度に変換する。全活性（０％阻害の対照）を阻害剤無添加の反応から得て、１００％阻害対照は、反応が開始する前に反応をクエンチさせた試料を使用するバックグラウンドである。ＩＣ５０を決定するために、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで、ピーク面積を阻害率（パーセント）に変換する。ＸＬｆｉｔを使用して、阻害率（パーセント）の値を、化合物濃度の対数に対してプロットする。ＸＬｆｉｔでデータを、非線形退縮アルゴリズムを使用して、４−パラメータのロジスティック曲線の方程式に合わせ、ＩＣ５０およびｈｉｌｌ勾配値を得る。
【０４２６】
細菌のスクリーニングおよび培養
単離した細菌を−７０℃で凍結したストックから、２回続けて３５℃で終夜周囲空気下において、５％血液寒天（Ｒｅｍｅｌ、カンサス州Ｌｅｎｅｘａ．）上で継代接種により培養した。品質管理および緑膿菌（P. aeruginosa）（ＡＴＣＣ  ２７８５３）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）からのものであり、ＰＡＯ１はＤｒ．Ｋ．Ｐｏｏｌｅから受け取った。
【０４２７】
感受性試験
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）の指針に従って、ブロス微量希釈法により決定した。簡単に説明すると、終夜培養した新鮮な細菌を、滅菌食塩水に再懸濁させて、マクファーランド比濁法の０．５濁度標準に調整し、次にカチオンにより調整されたミューラー−ヒントン培養液ＩＩ（ＭＨＢ；Ｒｅｍｅｌ  ＢＢＬ  ）で２００〜１０倍に希釈して約５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終接種原を得た。化合物の逐次２倍希釈を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、１００倍で最高最終アッセイ濃度とした。生じた化合物の希釈シリーズを滅菌水で１：１０に希釈した。１０％ＤＭＳＯ中の１０μｌの薬物希釈シリーズを、マイクロタイターウェルに移して、９０μｌの細菌懸濁液をウェルに接種した。全ての接種されたマイクロ希釈トレーを、周囲空気中３７〜３５℃で２０時間インキュベートした。インキュベーションの後、アッセイプレートをマイクロタイタープレートリーダーで読み、６００ｎｍおよび視覚を用いて検査して、ＭＩＣ終点ウェルをＯＤ値について確認した。可視的増殖を防止した化合物の最低濃度をＭＩＣとして記録した。アッセイの性能は、ＣＬＳＩの指針に従い、研究室品質管理株に対してシプロフロキサシンを試験することによりモニターした。
【０４２８】
選択された化合物についての緑膿菌（P. aeruginosa）ＬｐｘＣ阻害活性および上で記載された方法により測定された緑膿菌（P. aeruginosa）の増殖阻害についてのＭＩＣデータを表Ａで報告する。
【０４２９】
【表１−１】
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【０４３０】
【表１−２】
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【０４３１】
【表１−３】
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【０４３２】
【表１−４】
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【０４３３】
【表１−５】
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【０４３４】
【表１−６】
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【０４３５】
【表１−７】
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【０４３６】
【表１−８】
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【０４３７】
【表１−９】
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【０４３８】
【表１−１０】
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【０４３９】
【表１−１１】
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【０４４０】
【表１−１２】
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【０４４１】
【表１−１３】
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【０４４２】
【表１−１４】
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【０４４３】
【表１−１５】
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【０４４４】
【表１−１６】
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【０４４５】
【表１−１７】
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【０４４６】
【表１−１８】
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【０４４７】
【表１−１９】
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【０４４８】
【表１−２０】
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【０４４９】
【表１−２１】
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【０４５０】
【表１−２２】
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【０４５１】
【表１−２３】
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【０４５２】
【表１−２４】
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【０４５３】
当業者は、日常的を超えない実験を使用して、本明細書に記載された特定の実施形態および方法と等価の多くの事物を認識するであろうし、または確かめることができるであろう。そのような等価の事物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。