(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての互変異性体および立体異性体を含む、式（Ｉ）
【化１】
0006511450.tif 000302
［式中：
Ｒ１は任意に置換されたアルキル（ここで任意の置換基はＣ１−６アルコキシから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む）；任意に置換されたカルボシクリル（ここで任意の置換基はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む）；または−アルキルアリールを表し；
Ｒ２はＨ；またはアルキルを表し；
Ｒ３はＨ；またはアルキルを表し；
Ｕ、ＶおよびＷのそれぞれは−（ＣＨ２）−を表し；またはＵおよびＶは同時に−ＣＨ＝ＣＨ−を表しかつＷはＣ＝Ｏを表し；
Ｙは任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された１または２のヘテロ原子を有する５〜６−員単環式ヘテロアリールを表し；かつ
Ｚは任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された１または２のヘテロ原子を有する５〜６−員単環式ヘテロアリールを表す］
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
【請求項２】
Ｒ１はＣ１−３アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はメチルまたはシクロプロピルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２はＨを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３はＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｕ、ＶおよびＷのそれぞれは−（ＣＨ２）−を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙはフェニルまたは
１または２の窒素環原子を含む５〜６−員単環式ヘテロアリールを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚおよび−ＮＲ３は環Ｙにおいて互いに対して１−および４位に位置している、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙは未置換または一置換である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚはフェニルまたは１または２の窒素原子を含む単環式ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚは未置換のフェニルまたは１または２のヘテロ原子を有する５〜６−員単環式ヘテロアリール、もしくはＺはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、フルオロメチルまたはハロアルコキシで任意に置換されたフェニル、もしくはＺはメチル、フルオロメチル、フルオロまたはクロロで任意に置換された１または２のヘテロ原子を有する５〜６−員の単環式ヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
次から選択される化合物：
【表１】
0006511450.tif 000303
【表２】
0006511450.tif 000304
【表３】
0006511450.tif 000305
【表４】
0006511450.tif 000306
【表５】
0006511450.tif 000307
【表６】
0006511450.tif 000308
【表７】
0006511450.tif 000309
【表８】
0006511450.tif 000310
【表９】
0006511450.tif 000311
【表１０】
0006511450.tif 000312
【表１１】
0006511450.tif 000313
【表１２】
0006511450.tif 000314
【表１３】
0006511450.tif 000315
【表１４】
0006511450.tif 000316
【表１５】
0006511450.tif 000317
【表１６】
0006511450.tif 000318
【表１７】
0006511450.tif 000319
【表１８】
0006511450.tif 000320
【表１９】
0006511450.tif 000321
。
【請求項１３】
Ｒ１はシクロプロピルであり、Ｕ、ＶおよびＷは全てＣＨ２であり、Ｒ２およびＲ３はともにＨであり、ならびに、ＹおよびＺはともにＣおよびＮ以外の環原子を有さない６−員ヘテロアリール基であり、かつＹおよびＺはともに、独立して、１または２の環窒素原子を有している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
すべての互変異性体および立体異性体を含む、
Ｎ−（［３，３'−ビピリジン］−６−イル）−２−（６−シクロプロピル−５，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）アセトアミド：
【化２】
0006511450.tif 000322
、
２−（６−シクロプロピル−５，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド：
【化３】
0006511450.tif 000323
または
２−（６−シクロプロピル−５，７−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（６−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル）アセトアミド：
【化４】
0006511450.tif 000324
である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体。
【請求項１５】
薬剤としての使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
１または複数の治療上許容されるアジュバント、希釈液またはキャリアと組み合わせた請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＷＮＴ経路の調節における使用のための請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＷＮＴタンパク質またはＷＮＴ受容体を請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物に暴露することを含むＷＮＴ活性の調節の方法のための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む剤。
【請求項１９】
ＷＮＴ経路活性に関連した疾患または症状の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項または１７に記載の化合物。
【請求項２０】
ＷＮＴ経路活性に関連した疾患または症状の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疾患または症状は癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、乾癬および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
疾患または症状は高いＷＮＴ活性により特徴付けられる癌である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
疾患または症状は頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺といった癌、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、ウィルムの腫瘍または髄芽腫、または肺線維症、肝臓線維症、皮膚線維症または腎臓線維症といった線維症疾患、または消耗性疾患、または糖尿病性網膜症といった代謝疾患である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む診断剤。
【請求項２５】
工程が式（ＩＩ）
【化５】
0006511450.tif 000325
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、ＶおよびＷは請求項１〜１５のいずれか１項において定義する通りである）
の化合物またはその保護誘導体と式（ＩＩＩ）
【化６】
0006511450.tif 000326
（式中、Ｒ３、ＹおよびＺは請求項１〜１５のいずれか１項において定義する通りである）
の化合物またはその保護誘導体との反応を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその保護誘導体の製造方法。
【請求項２６】
疾患または症状は癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、乾癬および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
疾患または症状は高いＷＮＴ活性により特徴付けられる癌である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２８】
疾患または症状は頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺といった癌、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、ウィルムの腫瘍または髄芽腫、または肺線維症、肝臓線維症、皮膚線維症または腎臓線維症といった線維症疾患、または消耗性疾患、または糖尿病性網膜症といった代謝疾患である、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、WNT経路モジュレーター、それを製造するための工程、およびそれを使用するための方法に関する。
【０００２】
優先権
本出願は、2013年12月17日付け英国特許出願GB1322334.2からの優先権を主張する。その全ての内容は、相互参照によって本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００３】
Wntタンパク質は、β-カテニン依存および非依存の経路を含む、多数の細胞内のシグナルカスケードを活性化することにより、増殖、分化、死、移動および極性を含む様々な細胞の機能を調節する成長因子として作用する、分泌糖タンパク質である。人間およびマウスにおいて発見された19のWntメンバーが存在し、かつ、それらは発生において特徴的な発現パターンおよび別個の機能を示す。人間とマウスにおいて、フリッツルド(Frizzled)(Fz)ファミリーの10のメンバーは、Wnt受容体であると特定された一連の7回膜貫通型受容体を含む。Fzタンパク質に加えて、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5(LRP5)、LRP6、受容体チロシンキナーゼ(RTK)様オーファン受容体1(Ror1)、Ror2および受容体様チロシンキナーゼ(Ryk)のような、1回膜貫通型タンパク質はWntシグナリングのための副受容体として機能すると示されている。したがって、異なるWntのそれらの特定の受容体への結合が、別個の細胞内の経路を経て、選択的に異なる結果を引き起こすと伝統的に考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
多種のWnts、Wnt受容体および下流の経路全てがWntの役割に寄与する。これらの経路は全て発生、幹細胞の維持、癌および転移において一定の役割を果たす。
【０００５】
Wntシグナリングの非存在下、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)およびカゼインキナーゼI(CKI)と同様に、大腸腺腫症(APC)およびアキシンタンパク質を含む、「分解複合体」とβ-カテニンは結合してリン酸化される。リン酸化されたβ-カテニンは、Fボックスタンパク質Slimb/β-TrCPと結合し、ポリユビキチン化され、プロテアソーム分解をもたらす。さらに、複合体はβカテニンの核局在化を防ぐために作用する。Wntの、フリッツルド(Fz)および低密度レポーターンパク質関連タンパク質5および6(LRP5/6)への結合に際して、GSK3、アキシンおよび他の分解複合体成分は受容体複合体にリクルートされる。分解複合体の機能は阻害され、かつ非リン酸化β-カテニンは細胞質に蓄積し、最終的に核に移る。そこにてそれがTCFタンパク質と相関して、TCFをリプレッサーからWnt-応答性遺伝子転写のアクチベーターへと変換する。
【０００６】
癌及び幹細胞中におけるWnt：
【０００７】
Wnt/β-カテニンシグナリングの成分の調節解除は、慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓の腺癌、基底細胞癌、骨肉腫、肝細胞癌、ウィルムの腫瘍および髄芽細胞腫に加えて、消耗性疾患、代謝病および頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺のような多くの癌を含む広い範囲の疾病に関与する。
【０００８】
Wntシグナリングは発生において、および成体における幹細胞ニッチにおいて、役割を果たす。これは、皮膚、造血幹細胞、乳腺、および腸の増殖において最も確立される。例えば、DKK1(Wntシグナリングの阻害剤)の高レベルの発現はマウス腸の中の正常な幹細胞増殖を阻害し、Wntシグナリングのための本質的な役割が消化管における幹細胞のメンテナンスにあることを示唆している。胚および神経幹細胞のための幹細胞の自己再生および膨張におけるWntの役割も明らかにされており、Wntシグナリングが幹細胞メンテナンスの一般的な要求であり得ることを示唆している。例えば、アキシンまたは細胞外のWnt結合タンパク質(sFRP)の過剰発現によって、Wntシグナリングの阻害が、インビトロでの造血幹細胞(HSC)の成長およびインビボでのHSCを再構成する能力を減少させる。特に、活性化β-カテニンの過剰発現は長期間培養下のHSC集団を拡大することができる一方、２のグループがβ-カテニンはHSC生存および累代移植に必要ではないと報告し、幹細胞生存においてβ-カテニンの安定化よりWntシグナリングに多くの意味があるという意見を支持している。種々のWntは幹細胞増殖を調節することができる：Wnt 1、5aおよび10bは、HSC集団の拡大を刺激することができ、かつ、HSCの自己複製を拡張し促進するために、Wnt5aは幹細胞因子(SCF)と相乗的に作用する。 Wnt5aがβ-カテニンから独立してしばしば作用するので、HSC自己複製におけるWnt5aの役割および幹細胞因子と協同するその能力の実証は、特に興味深い。Wntシグナリングが幹細胞メンテナンスにとって重要であるために、したがって、それはβ-カテニン経路と異なるまたは平行した伝達経路を介したものであってよい。
【０００９】
線維症：
【００１０】
Wnt/β - カテニンのシグナリング経路は、一般の胚発育および器官形態形成にとって必要であり、したがって、成体のこの経路の調節異常が線維芽細胞生物学および線維症に関連していることは驚くべきことではない。Wnt/β-カテニンシグナリングは、肺線維症、肝臓線維症、皮膚線維症および腎臓部の線維症のような重篤な線維症の疾病に役割を果たすことが実証されている。
【００１１】
他：
【００１２】
Wnt/β- カテニンシグナリングの調節異常は、網膜の炎症、血管漏出および新血管新生を引き起こすことによって糖尿病性網膜症の進行にも寄与する。
【００１３】
間葉細胞上の細胞形質膜受容体へのWntタンパク質の結合は、これらの細胞の骨芽細胞系列への分化を引き起こし、かつ、骨形成を支持する。Wntはジョイントリモデリング過程における重要なシグナリングタンパク質である。活性なWntシグナリングは骨増殖体形成に寄与し、強直性脊椎炎と骨関節症で観察される、間接リモデリングの同化のパターンにおける本質的な役割を有してよい。対照的に、Wntシグナリングの遮断は骨浸食を促進し、異化の間接リモデリング、リウマチ性関節炎で観察されるプロセスに寄与する。
【００１４】
したがって、Wnt活性に関連した疾病を治療するために、Wnt活性を調節するまたは阻害する化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
定義
酵素への阻害剤の結合および引き続く酵素からの放出の基準は、与えられた基質濃度が５０％の酵素活性をもたらす、阻害剤の濃度を反映する、"IC50"値である。
【００１６】
本明細書中において使用される"被検体"という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは、治療、観察または治験の対象であるヒトである。ある実施形態において、被検体はヒトではない。被検体は例えば非ヒト哺乳類であってよい。
【００１７】
本明細書中において使用される"治療上有効量"という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められる、組織系、動物またはヒトにいて生物学的または薬理的応答を引き出す活性化合物または医薬品の量であって、疾患の症状または治療される障害の軽減を含む。
【００１８】
本明細書中において使用される、"医薬的に許容される"という用語は、ヒトおよび獣医学的使用を包含する：例えば"医薬的に許容される"という用語は獣医学的に許容される化合物またはヒト用医薬品およびヘルスケアに許容される化合物を包含する。ある実施態様において、ヒト用医薬品およびヘルスケアは除外される。
【００１９】
本記載および請求項を通して、"アルキル"という表現は、明示的に限定されない限り、C1-12アルキル基を示し、好ましくはC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を示す。アルキル基は直鎖または分岐状であってよい。好ましいアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert-ブチル）、ペンチル (例えば n-ペンチル)、ヘキシル (例えば n-ヘキシル)、ヘプチル (例えば n-ヘプチル)およびオクチル (例えば n-オクチル)を含む。
例えば表現"アルコキシ"、"ハロアルキル"および"チオアルキル"における、表現"アルク（alk)"はアルキルの定義に沿って解釈されるべきである。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ (例えば n-プロポキシ)、ブトキシ (例えば n-ブトキシ)、ペントキシ (例えば n-ペントキシ)、ヘキソキシ (例えば n-ヘキソキシ)、ヘプトキシ (例えば n-ヘプトキシ)およびオクトキシ (例えば n-オクトキシ)を含む。例示的チオアルキル基はメチルチオ-を含む。例示的ハロアルキル基は、フルオロアルキル基例えばＣＦ３を含む。
【００２０】
"アルケニル"という表現は、明示的に限定されない限り、C2-12アルケニル基、好ましくはC2-6アルケニル基、例えばC2-4アルケニル基を示し、少なくとも1の二重結合を所望の位置に含み、かつ三重結合を含まない。アルケニル基は直鎖または分岐状であってよい。１の二重結合を含む、例示的アルケニル基はプロペニルおよびブテニルを含む。２の二重結合を含む、例示的アルケニル基はペンタジエニル、例えば (1E、3E)-ペンタジエニルを含む。
【００２１】
"アルキニル"という表現は、明示的に限定されない限り、C2-12アルキニル基、好ましくはC2-6アルキニル基、例えばC2-4アルキニル基を示し、少なくとも1の三重結合を所望の位置に含み、１または複数の二重結合を含んでいても含んでいなくてもよい。アルキニル基は直鎖または分岐状であってよい。例示的アルキニル基はプロピニルおよびブチニルを含む。
【００２２】
"アルキレン"という表現は、明示的に限定されない限り、式-(CH2)n-の鎖を示し、ｎは例えば1-12、1-6、2-6または2-5の整数(例えば 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12)である。
【００２３】
"シクロアルキル"という表現は、明示的に限定されない限り、C3-10 シクロアルキル基 (すなわち 3 から10 の環炭素原子)、より好ましくは a C3-8 シクロアルキル基、例えば a C3-6 シクロアルキル基を示す。例示的シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。最も好ましい環炭素原子の数は３から６、または4 から 8または5から7であるが3、4、5、6、7、8、9または10であってもよい。
【００２４】
"シクロアルケニル"という表現は、明示的に限定されない限り、C3-10 シクロアルケニル基 (すなわち 3 から10 の環炭素原子)、好ましくは a C5-10 シクロアルケニル基 (すなわち 5 から10 の環炭素原子)、より好ましくは a C5-8 シクロアルケニル基を示し、例えばC5-6シクロアルケニル基である。例示的シクロアルケニル基はシクロプロペニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。最も好ましい環炭素原子の数は５から６である。
【００２５】
"カルボシクリル"という表現は、明示的に限定されない限り、全ての環原子が炭素であってかつ、３から１２の環炭素原子、好ましくは３から１０の炭素原子、より好ましくは３から８の炭素原子を含む、任意の環系を示す。カルボシクリル基は飽和または部分的不飽和であるが芳香環を含まなくてよい。カルボシクリル基の例は単環式、二環式、および三環式環系、特に単環式および二環式環系を含む。他のカルボシクリル基橋架け環系(例えばビシクロ[2.2.1]ヘプテニル)を含む。カルボシクリル基の具体例はシクロアルキル基である。更なるカルボシクリル基の例はシクロアルケニル基である。
【００２６】
"ヘテロシクリル"という表現は、明示的に限定されない限り、１または複数の(例えば 1、2または3) 環原子がヘテロ原子により置き換えられているカルボシクリル基を指す。ヘテロ原子は通常、N、SおよびOから選択される。ヘテロシクリル基の具体例は、１または複数の(例えば 1、2または3、特別に 1または2、特に 1) 環原子がN、SまたはOから選択されるヘテロ原子に置き換えられている、シクロアルキル基(例えばシクロペンチルまたはより具体的にシクロヘキシル)である。１のヘテロ原子を含む例示的ヘテロシクリル基はピロリジン、テトラヒドロフランおよびピペリジンを含み、かつ２のヘテロ原子を含む例示的ヘテロシクリル基モルホリンおよびピペラジンを含む。ヘテロシクリル基のさらなる具体例は、１または複数の(例えば 1、2または3、特に 1または2、特に 1) 環原子がN、SまたはOから選択されるヘテロ原子に置換されたシクロアルケニル基（例えばシクロヘキセニル基）である。そのような基の例はジヒドロピラニル (例えば 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。ヘテロシクリル基は該分子の他の部分または複数の部分に炭素環原子または窒素環原子によって結合していても良い。
【００２７】
"アリール"という表現は、明示的に限定されない限り、C6-12 アリール基、好ましくはC6-10アリール基、より好ましくはC6-8アリール基を示す。アリール基は少なくとも1の芳香環 (例えば １、２または３の環)を含む。複数の芳香環を有するアリール基は縮合芳香環および互いが１の単結合で繋がった芳香環を含む。１の芳香環を有する典型的なアリール基の例はフェニルである。２の縮合芳香環を有する典型的なアリール基の例はナフチルである。２の直接結合した芳香環を有する芳香族性基の例はビフェニルである。
【００２８】
"ヘテロアリール"という表現は、明示的に限定されない限り、１または複数の(例えば 1、2、3、または4、好ましくは 1、2または3) 環原子がヘテロ原子により置き換えられており、前記ヘテロ原子は通常N、SおよびOから選択されているアリール残基、もしくは１または複数の(例えば 1、2、3、または4、好ましくは 1、2または3) 環原子を含み、前記ヘテロ原子は通常N、SおよびOから選択されている他の5-員芳香環を示す。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は窒素以外の環ヘテロ原子を有さない。１のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基は、五員環 (例えばピロール、フラン、チオフェン);および六員環 (例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イルおよびピリジン-4-イルといったピリジン)を含む。２のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基は五員環 (例えばピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イルイミダゾール-4-イルといったイミダゾール、);および六員環 (例えばピリダジン、ピリミジン、ピラジン)を含む。３のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、1,2,3-オキサジアゾールおよび1,2,4-オキサジアゾールを含む。４のヘテロ原子を有する例示的単環式ヘテロアリール基はテトラゾールを含む。例示的二環式ヘテロアリール基はインドール (例えばインドール-6-イル)、ベンゾフラン、ベンズチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、キナゾリンおよびプリンを含む。ヘテロアリール基は該分子の他の部分または複数の部分に炭素環原子または窒素環原子によって結合していても良い。
【００２９】
前述のアリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて、任意に、独立して一価または多価 (すなわち１より大きい価数を有する) の官能基から選択された１または複数の(例えば 1、2または3、好ましくは 1または2)基により置換されていてよい。好ましい置換基アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、-アルコキシ (例えば OMe)、シクロアルキル、アルケニルオキシ-、アルキニルオキシ-、アルコキシアルキル-、ニトロ、ハロゲン (例えばフルオロ、クロロおよびブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)-アルキル (例えば COMe)、C(O)OH、-C(O)Oアルキル (例えば -C(O)OMe)、-OC(O)アルキル (例えば -OC(O)Me)、-NH2、-NHアルキル (例えば -NHMe)、-N(アルキル)2 (例えばジメチルアミノ-)、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル) (例えば -C(O)NHMe)、-NHC(O)アルキル (例えば -NHC(O)Me)、-C(NH)NH2、チオアルキル (例えば -チオメチル)、-SO2アルキル (例えば SO2Me)、-SOアルキル (例えば -SOMe)、-SO2シクロアルキルおよび-SOシクロアルキルを含む。より典型的には、置換基アルキル (例えば Me)、フルオロアルキル (例えば CF3およびCHF2)、アルコキシ (例えば OMe)、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される。
【００３０】
"-アルキルアリール"という表現は、明示的に限定されない限り、アルキレン部分例えばC1-4アルキレン部分を介して結合している、アリール残基を示す。そのような基の例はベンジル：PhCH2-である。
【００３１】
"ハロゲン"または"ハロ"という用語はフッ素 (F)、塩素 (Cl)および臭素 (Br)を含む。
【００３２】
"アミノ"という用語は基-NH2を指す。
【００３３】
"オキソ"という用語はそれが置換している炭素原子とともにカルボニル基C=Oを形成する酸素原子を指す。
【００３４】
立体異性体：
【００３５】
主張される化合物の全ての可能な立体異性体は本発明に含まれる。
【００３６】
本発明に記載の化合物が少なくとも１のキラル中心を有する場合、したがってそれらはエナンチオマーとして存在してもよい。化合物が２つまたはそれ以上のキラル中心を持つ場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在してもよい。そのような異性体およびそれらの混合物は全ての本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。
【００３７】
立体異性体の製造および単離
【００３８】
本発明に記載の化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、調製用クロマトグラフィー等の従来技術によって分離され得る。該化合物は、ラセミ形態で製造され得、または個々のエナンチオマーは、エナンチオ特異的合成によってまたは分割によってのいずれかで製造され得る。例えば、該化合物は、(−)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(＋)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸等の光学的に活性のある酸を使用した塩形成によるジアステレオマー対の形成後の遊離塩基の画分の結晶化及び再生などの標準的な技術によって、該化合物の構成要素の鏡像異性体へと分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマーのエステル又はアミドの形成後のキラル補助物のクロマトグラフィーによる分離及び除去によって分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割され得る。
【００３９】
医薬的に許容される塩類：
【００４０】
前記遊離化合物と該化合物の塩又は溶媒和物の形態にある該化合物との密接な関係の観点から、化合物が本脈絡において言及される場合にはいつでも、これらは状況下で可能または適切であるならば、対応する塩、溶媒和物又は多形体も企図される。
【００４１】
式（I）の化合物の塩及び溶媒和物および医療において使用するのに適した該化合物の生理学的機能誘導体は、該対イオン又は関連溶媒が医薬的に許容される。しかしながら、医薬的に許容されない対イオン又は関連溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体としての使用について、本発明の範囲内である。
【００４２】
本発明に記載の好ましい塩は、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されるものが含まれる。医薬的に許容される酸付加塩類には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸（例えば、フェニル、メチル、メトキシ又はハロで置換されたケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む。）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン-2-アクリル酸）、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、1，4-ベンゼンジアクリル酸）、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸（saccharinic）およびトリフルオロ酢酸から形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る塩基の塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩ならびにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミン等の有機塩基を有する塩が含まれる。本発明の化合物のすべての医薬として許容し得る酸付加塩形態は、本発明の範囲によって包含されるよう企図される。
【００４３】
本発明の化合物のすべての医薬として許容し得る酸付加塩形態は、本発明の範囲によって包含されるよう企図される。
【００４４】
多形体結晶形態：
【００４５】
さらに、化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在してもよく、それらも本発明に含まれることが企図される。加えて、化合物のいくつかは、水（すなわち水和物となる）または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成していてよく、溶媒和物が本発明の範囲に包含されることが企図される。その塩類を含む化合物はそれらの水和物の形態で得ることも可能で有り、またそれらの結晶化のために使用される他の溶媒を含むことも可能である。
【００４６】
プロドラッグ：
【００４７】
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、所望の治療的に活性のある化合物へとインビボで容易に変換可能な化合物の機能的誘導体であるだろう。したがって、これらの場合、本発明の治療の方法、「投与すること」という用語は、前記主張される化合物の１または複数のプロドラッグ版を使用する記載された多様な障害の治療を包含するであろうが、該化合物は対象への投与後に先に明記された化合物へとインビボで変換する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての従来手法は、例えばH．Bundgaardの文献「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（Elsevier，1985）に記載されている。
【００４８】
保護基：
【００４９】
本発明の化合物の製造のための工程のいずれかの間、関係する分子のいずれかにおける感応（sensitive）基または反応基を保護することは必要であり得および／または望ましくあり得る。このことは、引用により本明細書中に完全に組み込まれているJ．F．W．McOmieの文献「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Plenum Press，1973）；並びにT．W．Greene及びP．G．M．Wuts「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley ＆ Sons，1991）に記載されているものなど、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、簡便なその後の段階で、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。
【００５０】
本明細書で使用されるように、「組成物」という用語は、治療的に効果のある量の主張される化合物を含む製品、および主張される化合物の組み合わせから直接的にまたは間接的に結果として生じるいずれかの製品を包含するよう企図される。
【００５１】
ガレヌス製剤用キャリアおよび添加剤：
【００５２】
混合物に添加され得るキャリアには、制限はないが、適切な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香料、甘味料、保存料、コーティング剤、崩壊剤、染料、及び着色剤を含む、必須かつ不活性の医薬賦形剤を含む。
【００５３】
したがって、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液のような、液体の経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、有利に、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存料、及び着色剤などを含み得る；例えば、粉末、カプセル、ジェルキャップ、及び錠剤のような、個体の経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む。
【００５４】
標的を定めることができる薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物を、薬剤の制御放出の実現に有用な生分解性ポリマー類と結合することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート(ポリシアノアクリル酸塩またはエステル)、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性コポリマーがある。
【００５５】
適切な結合剤には、制限はないが、デンプン、ゼラチン、グルコース、又はベータラクトースのような天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、又はオレイン酸ナトリウムのような天然、及び合成ゴム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムなどがある。
【００５６】
崩壊剤には、制限はないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、及びキサンタンガムなどがある。
【００５７】
本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式（Ｉ）
【化１】
0006511450.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで：
【００５８】
R1 はC1-6アルコキシから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;または-アルキルアリールを表し;
【００５９】
R2 はH;またはアルキルを表し;
【００６０】
R3 はH;またはアルキルを表し;
【００６１】
U、VおよびW それぞれは-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に-CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し;
【００６２】
Y はアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し; かつ
【００６３】
Z はアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
図面の簡単な説明
図 1：２種の化合物、化合物 13および43による哺乳類のポーキュパイン(porcupine)の活性の阻害を図示する棒グラフである。
【００６５】
図 2：MMTV-Wnt1 マウスモデルに対する化合物43の効能を図示する図である。
【００６６】
図 3：MMTV-Wnt1 マウスモデルにおける化合物 52の効能を図示するグラフである。
【００６７】
図 4：化合物 43による Wnt3a のパルミトイル化の阻害を図示する画像である。
【００６８】
図5−7：軟寒天分析の結果を示す画像およびグラフである。図５は化合物43で処理された細胞株 AsPC-1の結果を示す。図 6は化合物43で処理された細胞株HPAF-IIの結果を示す。図 7は化合物43で処理された細胞株CFPAC-1の結果を示す。
【００６９】
詳細な説明
本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式（Ｉ）
【化２】
0006511450.tif 000003
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで：
【００７０】
R1 は任意に置換されたアルキル (ここで任意の置換基は C1-6アルコキシから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む); 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む);または-アルキルアリールを表し; 
【００７１】
R2 はH;またはアルキルを表し;
【００７２】
R3 はH;またはアルキルを表し;
【００７３】
U、VおよびW は-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し;
【００７４】
Y はアリール; ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む) を表し;かつ
【００７５】
Z はアリール; ヘテロアリール; 任意に置換されたカルボシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む);または任意に置換されたヘテロシクリル (ここで任意の置換基はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基を含む) を表す。
【００７６】
本発明によれば、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式（Ｉ）
【化３】
0006511450.tif 000004
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が提供され、ここで：
【００７７】
R1 はC1-6アルコキシから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキル; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;または-アルキルアリールを表し;
【００７８】
R2 はH;またはアルキルを表し;
【００７９】
R3 はH;またはアルキルを表し;
【００８０】
U、VおよびW は-(CH2)- を表し;またはUおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表し ;
【００８１】
Y はアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表し;かつ
【００８２】
Z はアリール; ヘテロアリール; C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシおよびハロから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリル;またはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す。
【００８３】
可変的なＹの脈絡において、Ｙは(アミド窒素原子をＺ基と結合させるという点で)結合基であって末端基ではないため、用語 "アリール"は"アリレン" を意味すると理解される。(例えば "フェニル" は "フェニレン" (すなわち C6H4)を意味すると理解される)。他のＹの環(例えばヘテロアリール)における用語も同様に解釈される。Ｙが未置換であるとして言及される場合、これは、ZおよびNR3以外の他の置換基がないことを意味すると理解される。Ｙが１置換であるとして言及される場合、これはZおよびNR3以外の１の置換基を意味すると理解される。
【００８４】
R1 がC1-6アルコキシ (例えばメトキシ)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたアルキルを表す場合、例はメチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)といったC1-6 アルキル (例えば未置換 C1-6アルキル)を含む。例示的 C1-6 アルキル基はメチル、エチルおよびイソプロピル、特にメチルおよびイソプロピル、より具体的にはメチルである。
【００８５】
R1 がC1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ) から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、例は C3-10 シクロアルキル (例えば C3-4 シクロアルキルといったC3-6 シクロアルキル)といったシクロアルキルを含む。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。例示的 C3-4 シクロアルキル基はシクロプロピルおよびシクロブチル、特にシクロプロピルである。
【００８６】
R1 が-アルキルアリールを表す場合、例はベンジルを含む。
【００８７】
R2 がアルキルを表す場合、例はメチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)といったC1-6 アルキルを含む。例示的 C1-6 アルキル基はメチルおよびエチル、特にメチルである。 R2 がアルキル (例えばメチル) を表す場合、R2 に隣接する立体中心は"S"または"R"の立体化学を有していてよい。
【００８８】
R3 がアルキルを表す場合、例は C1-6 メチル、エチル、プロピル (例えば n-プロピル、イソプロピル)、ブチル (例えば n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)、ペンチル (例えば n-ペンチル)およびヘキシル (例えば n-ヘキシル)といったアルキルを含む。例示的 C1-6 アルキル基はメチルおよびエチル、特にメチルである。
【００８９】
ある実施態様において U、VおよびW それぞれは-(CH2)- を表す。他のある実施態様において UおよびV は同時に -C=C-を表しかつW はC=Oを表す。
【００９０】
Y がアリールを表す場合、例は任意に置換されたフェニルを含む。例示的置換基はC1-6 アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、ハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)、-C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)から各々独立して選択される１または複数(例えば１または２、特に１)の置換基を含む。具体例はフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-メトキシフェニルおよび3-メトキシフェニルを含む。 ZおよびNR3 はフェニル環において互いに対して1-および4位 (すなわち ZおよびNR3 はパラの関係を有する)で位置していてよい。
【００９１】
Y がヘテロアリールを表す場合、例は単環式 (例えば 5および6 員)および二環式 (例えば 9および10 員) ヘテロアリール環系、特に単環式環系を含む。前述のヘテロアリール基は未置換または１もしくは複数(例えば１または２、特に１)の置換基により置換されていてももよい。例示的置換基は 独立して C1-6 アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、ハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ),-C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)、特にメチルおよびフルオロから選択される。 Y が 5-員単環式ヘテロアリールである場合、ZおよびNR3該環における隣接しない環原子に位置していてよい。 Y が 6-員単環式ヘテロアリールである場合、ZおよびNR3が環上において、互いに対して1-および4位 (すなわち ZおよびNR3 はパラの関係を有する)で位置していてよい。未置換 6-員単環式ヘテロアリールの例はピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニルを含む。未置換 5-員単環式ヘテロアリールの例はイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルを含む。未置換単環式ヘテロアリールの具体例はピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびイソオキサゾリル、特にピリジニル、ピリダジニルおよびピラジニルを含む。置換された単環式ヘテロアリールの例はメチルピリジニル、メチルピリダジニル、メチルピラジニル、メチルピリミジニル、フルオロピリジニル、フルオロピリダジニル、フルオロピラジニルおよびフルオロピリミジニルを含む。置換された単環式ヘテロアリールの具体例はメチルピリダジニル、メチルピリジニルおよびフルオロピリジニルを含む。
【００９２】
YがC1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、YはC1-6 アルキルにより任意に置換されたカルボシクリルを表してよい。例は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換された単環式カルボシクリルを含む。カルボシクリルの例はC3-8シクロアルキル (例えばシクロヘキシル)およびC5-8シクロアルケニル (例えばシクロヘキセニル)を含む。カルボシクリル(carbocycyl) 環は 任意に １、２または３の置換基 (例えば 1または2の、特に １、例えば １のメチル基)により置換されている。 Y がカルボシクリルを表す場合、Y はC3-8シクロアルキル、例えば C5-6シクロアルキルを表してよい。具体例は シクロヘキシルである。Y がシクロヘキシルの場合、Zおよび-NR3は環Y上において互いに対して1-および4位に位置していてよい。
【００９３】
Y がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、Y は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリルを表してよい。例は単環式ヘテロシクリルを含む。該ヘテロシクリル基は未置換であってよくまたは例えば 1または2の (例えば１の) 置換基 (例えば １のメチル基)を有していてよい。例はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4,5-ジヒドロピラゾリル、4,5-ジヒドロイソオキサゾリルおよび4,5-ジヒドロイソチアゾリルを含む。
【００９４】
Z がアリールを表す場合、例示的置換基は C1-6 アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、ハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)、-C1-6ハロアルキル (例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)を含む。例は置換または非置換フェニル、例えばフェニル、クロロフェニル (例えば 2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル)、フルオロフェニル (例えば 2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル)、メチルフェニル (2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル)、メトキシフェニル (例えば 2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル)、ハロアルキルフェニル (例えば 2-トリフルオロメトキシフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-ジフルオロメトキシフェニル 3-ジフルオロメチルフェニルおよび4-ジフルオロメチルフェニル)、ハロアルコキシフェニル (例えば 3-トリフルオロメチルオキシフェニル、4-トリフルオロメチルオキシフェニル)といった単環式アリールを含む。
【００９５】
Z がヘテロアリールを表す場合、例は単環式 (例えば 5および6 員)および二環式 (例えば 9および10 員) ヘテロアリール環系、特に単環式環系を含む。前述のヘテロアリール基は未置換または１もしくは複数(例えば１または２、特に１)の置換基により置換されていてももよい。例示的置換基は 独立してC1-6 アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、ハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)、-C1-6ハロアルキル (例えばトリフルオロメチルといったフルオロメチル)および-C1-6ハロアルコキシ (例えばトリフルオロメトキシ)から選択される。未置換の例はピリジニル (例えば 2-ピリジニル、3-ピリジニルおよび4-ピリジニル)、ピリミジニル (例えば 2-ピリミジニル、4-ピリミジニルおよび5-ピリミジニル)、ピリダジニル (例えば 3-ピリダ(pyrada)ジニル)およびチアゾリル (例えば 2-チアゾリル)を含む。ヘテロアリールが1の環ヘテロ原子を含む置換された例はメチルピリジニル (例えば 2-メチル-5-ピリジニル、2-メチル-6-ピリジニル、3-メチル-5-ピリジニル)、フルオロメチルピリジニル (例えば 2-トリフルオロメチル-5-ピリジニルおよび3-トリフルオロメチル-5-ピリジニルおよび3-ジフルオロメチル-5-ピリジニルといったジフルオロメチルピリジニルといったトリフルオロメチルピリジニル)、フルオロピリジニル (例えば 2-フルオロ-5-ピリジニル、3-フルオロ-5-ピリジニルおよび2-フルオロ-3-ピリジニル)およびクロロピリジニル (例えば 3-クロロ-5-ピリジニル)を含む。ヘテロアリールが2の環ヘテロ原子を含む置換された例はメチルチアゾリル (例えば 2-メチル-4-チアゾリル)を含む。
【００９６】
Z がC1-6アルキル (例えばメチル)、C1-6アルコキシ (例えばメトキシ)、C1-6ハロアルキル (例えばフルオロメチル)、C1-6ハロアルコキシ (例えばフルオロメトキシ)およびハロ (例えばフルオロ、例えばクロロ)から各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたカルボシクリルを表す場合、ZはC1-6 アルキルにより任意に置換されたカルボシクリルを表してよい。例は (メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換された単環式カルボシクリルを含む。カルボシクリルの例はC3-8シクロアルキル (例えばシクロヘキシル)およびC5-8シクロアルケニル (例えばシクロヘキセニル)を含む。該カルボシクリル(carbocycyl) 環は 任意に１、２または３の置換基 (例えば 1または2の、特に １、例えば １のメチル基)により置換されている。 Z がカルボシクリルを表す場合、ZはC5-6シクロアルキルといったC3-8シクロアルキルを表してよい。具体例は シクロヘキシルである。
【００９７】
Z がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキルおよび-C(O)NHC1-6アルキルから各々が独立して選択される１または複数の置換基により任意に置換されたヘテロシクリルを表す場合、Z は(メチルといった)C1-6 アルキルにより任意に置換されたヘテロシクリルを表してよい。例は単環式ヘテロシクリルを含む。該 ヘテロシクリル基は未置換であってよくまたは例えば 1または2の (例えば１の) 置換基 (例えば １のメチル基)を有していてよい。例はピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、4,5-ジヒドロピラゾリルおよび4,5-ジヒドロイソオキサゾリルを含む。
【００９８】
好ましくは R1 は任意に C1-4アルキル (例えばメチル)により置換されているアルキルまたはシクロアルキルを表す。より好ましくは、R1 はC1-3 アルキルまたはC3-4 シクロアルキルを表す。最も好ましくは、R1 はメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはイソプロピル、特にメチルまたはシクロプロピル、最も特にはシクロプロピルを表す。
【００９９】
好ましくは R2 はHまたはC1-3 アルキルを表す。より好ましくは、R2 はHまたはメチル、特に Hを表す。
【０１００】
好ましくは R3 はHまたはC1-3 アルキルを表す。より好ましくは、R3 はHまたはメチル、特に Hを表す。
【０１０１】
好ましくは、U、VおよびW それぞれは-(CH2)- を表す。
【０１０２】
好ましくは Y はアリール (特にフェニル)またはヘテロアリール (特に単環式ヘテロアリール) を表す。より好ましくは Y はC1-6 アルキル (特にメチル)、C1-6 アルコキシ (特にメトキシ)またはフルオロから選択される１または複数の基 (特に１の基)により任意に置換されたフェニル;または任意に C1-6 アルキル (特にメチル)またはハロ (特にフルオロ) により任意に置換された単環式ヘテロアリール (特にピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルまたはイソオキサゾリル、例えばピリジニル、ピリダジニルまたはピラジニルといった1または2の窒素環原子を含む単環式ヘテロアリール)を表す。好ましくは Y はフェニルまたは6-員ヘテロアリールである。ある実施態様において Y はフェニルである。ある実施態様において Y は 1または2の窒素環原子を含む6-員ヘテロアリールである。ある実施態様において Y は未置換である。ある実施態様において、Y は未置換フェニルである。ある実施態様において Y は未置換ヘテロアリールである。ある実施態様において Y は例えばメチルまたはフルオロの一置換である。ある実施態様において Y は一置換フェニルである。ある実施態様において Y は一置換ヘテロアリールである。 Y が 6-員アリールまたは6-員ヘテロアリールである場合、Zおよび-NR3 は好ましくは環 Yにおいて互いに対して1-および4位 (つまりYおよび-NR3 はパラの関係を有する)で位置していてよい。
【０１０３】
好ましくは Z はアリール (特にフェニル)またはヘテロアリール (特に単環式ヘテロアリール) を表す。より好ましくは Z はフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、フルオロメチル (例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)、またはハロアルコキシ (例えば -OCF3)により任意に置換されたフェニル;またはメチル、フルオロメチル (例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル)、フルオロまたはクロロにより任意に置換された単環式ヘテロアリール (特にピリジニル、ピリジジニル(pyridizinyl)、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルといった1または2の窒素環原子を含む単環式ヘテロアリール) を表す。ある実施態様において Z は未置換である。ある実施態様において、Zは未置換フェニルである。ある実施態様において Z は未置換単環式ヘテロアリールである。ある実施態様において Z は、例えばメチル、フルオロメチル、フルオロまたはクロロにより一置換である。
【０１０４】
ある実施態様において、R1 はメチルまたはシクロプロピルを表し; R2 はHを表し; R3 はHを表し; U、VおよびW それぞれは-CH2-を表し; Y はフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表し、ここでY は任意にメチルおよびフルオロから選択される１の基により置換されており;およびZ はフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルを表し、ここで Z は任意にメチル、フルオロ、クロロ、メトキシおよびフルオロメチルから選択される１の基により置換されている。
【０１０５】
ある実施態様において、全ての互変異性体および立体異性体を含む、式 (IA), 
【化４】
0006511450.tif 000005
の化合物である式 (I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物または多形体が提供され、ここで：
【０１０６】
R1 はアルキル、またはシクロアルキルを表し;
【０１０７】
R2 はHまたはアルキルを表し;
【０１０８】
R3 はHまたはアルキルを表し;
【０１０９】
Y はアリールまたはヘテロアリールを表し; かつ
【０１１０】
Z はアリールまたはヘテロアリールを表す。
【０１１１】
ある実施態様において、式 (I)の化合物はHEK293-STF3A細胞に対する約10マイクロモーラ−未満のIC50を有する。
【０１１２】
いくつかの実施態様において R1 はメチルでありかつR2およびR3 はともにHである。ほかの実施態様において R1 はシクロプロピルでありかつR2およびR3 はともにHである。さらなる実施態様において R1およびR2 はともにメチルでりかつR3 はHである。
【０１１３】
工程
本発明はさらに
式 (II) 
【化５】
0006511450.tif 000006
（式中、R1、R2、U、VおよびW は上記で定義した通りである）
の化合物またはその保護誘導体と、
、式(III) 
【化６】
0006511450.tif 000007
（式中、R3、YおよびZ は上記で定義した通りである）
の化合物またはその保護誘導体の反応を含む、式 (I)の化合物またはその保護誘導体の製造方法を提供する。
【０１１４】
式 (II)の化合物は 式 (IV)
【化７】
0006511450.tif 000008
（式中、R1、R2、U、VおよびW は上記で定義した通りであり、かつR4 は C1-6 アルキルである）
の化合物のエステル加水分解により製造されてよい。
【０１１５】
U、VおよびW それぞれが-(CH2)- を表す場合、式 (IV)の化合物は式 (V) 
【化８】
0006511450.tif 000009
（式中、R1、上記で定義した通りである）
の化合物と、
式 (VI) 
【化９】
0006511450.tif 000010
（式中、R2およびR4 は上記で定義した通りであり、かつLG1 は Brといった脱離基である）
の化合物の反応により製造されてよい。
【０１１６】
式 (V)の化合物は 式 (VI) 
【化１０】
0006511450.tif 000011
（式中、R1 は上記で定義した通りである）
の化合物から、例えば触媒的水素化反応により製造されてよい。
【０１１７】
式 (VI)の化合物は式 (VII)
【化１１】
0006511450.tif 000012
の化合物および対応するアミン、R1-NH2から製造されることが可能である。化合物 (VII) は市販されている。
【０１１８】
UおよびV は同時に -CH=CH-を表しかつW はC=Oを表す式 (IV) の化合物は式 (VIII)
【化１２】
0006511450.tif 000013
(式中、R1は上記で定義したとおりである）
の化合物と
式 (VI)
【化１３】
0006511450.tif 000014
（式中、R2、R4およびLG1 は上記で定義した通りである）
の化合物との反応により製造されてよい。
【０１１９】
式 (VIII)の化合物は式 (IX)
【化１４】
0006511450.tif 000015
(式中、R1は上記で定義したとおりである）
の化合物から、CsOAcといったヒドロキシル化剤を用いて製造されてよい。
【０１２０】
式 (IX) の化合物は式 (X) 
【化１５】
0006511450.tif 000016
(式中、R1は上記で定義したとおりである）
の化合物から例えばPOCl3といった塩素化剤を使用することで製造されてよい。
【０１２１】
式 (X) の化合物は式 (XI)
【化１６】
0006511450.tif 000017
(式中、R1は上記で定義したとおりである）
の化合物からメタクロロペル安息香酸(mCPBA)といった酸化剤を使用することにより製造されてよい。
【０１２２】
式(III)の化合物は鈴木カップリングといったカップリング反応により製造されてよい。例えば、式(III)の化合物は式 (XII) 
【化１７】
0006511450.tif 000018
（式中、YおよびR3 は上記で定義した通りであり、かつLG2はボロン酸またはボロン酸エステルまたはBrまたはClといった脱離基である）
の化合物と式 (XIII)
【化１８】
0006511450.tif 000019
（式中、Ｚは上記で定義した通りであり、かつLG3 はボロン酸またはボロン酸エステルまたはBrまたはClといった脱離基である）
の化合物とのカップリング反応により製造されてよい。
【０１２３】
治療的使用
【０１２４】
本発明は式 (I)の化合物を薬剤としての使用のために提供する。
【０１２５】
本発明の化合物 20 マイクロモーラ−未満、例えば10 マイクロモーラ−未満のSTF3A に対するIC50を有してよい。IC50 5、2、1、0.5、0.2または0.1 マイクロモーラ−未満であってよい。それは約 0.01〜約 10 マイクロモーラ−、または約 0.01〜5、0.01〜1、0.01〜0.5、0.01〜0.1、0.01〜0.05、0.1〜5、0.1〜1、0.1〜0.5、0.1〜10、0.5〜10、1〜10、5〜10、1〜5または0.1〜0.5、例えば約 0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10 マイクロモーラ−であってよい。
【０１２６】
本発明はWNT経路の調節における使用のための式 (I)の化合物を提供する。
【０１２７】
本発明はまたWNT タンパク質または WNT 受容体を式 (I)の化合物に暴露することを含む、WNT活性の調節の方法を提供する。
【０１２８】
さらに、本発明はWNT活性を調節するための式 (I)の化合物の使用を提供する。
【０１２９】
本発明は付加的に WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療における使用のための式 (I)の化合物を提供する。
【０１３０】
本発明により、治療の必要がある被検体に対して治療上有効量の式 (I)の化合物を投与することを含む、WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療方法もまた提供される。
【０１３１】
本発明はさらにWNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための式 (I)の化合物の使用を提供する。
【０１３２】
また、本発明により、WNT経路活性に関連した疾患または症状の治療のための薬剤の製造における式 (I)の化合物の使用が提供される。
【０１３３】
前述の疾患または症状は好ましくは癌、線維症、幹細胞および糖尿病性網膜症、リウマチ性関節炎、乾癬および心筋梗塞からなる群から選択される。
【０１３４】
癌は高いWNT活性に特徴づけられる癌であってよい。
【０１３５】
疾患または症状は、頚部、結腸、胸、膀胱、頭および首、胃、肺、卵巣、前立腺、甲状腺、非小細胞性肺といった癌、ならびに慢性リンパ球性白血病、中皮腫、黒色腫、膵臓腺癌、基底細胞癌腫、骨肉腫、肝細胞癌腫、ウィルムの腫瘍または髄芽腫、または肺線維症、肝臓線維症、皮膚線維症または腎臓線維症といった線維症疾患、または消耗性疾患、または糖尿病性網膜症といった代謝疾患であってよい。
【０１３６】
本発明はさらに診断における式 (I)の化合物の使用を提供する。
【０１３７】
医薬組成物
本発明の医薬組成物を調製するために、式(I)の化合物の少なくとも1を、他の前述の作用物質の少なくとも1と任意に組み合わせて、活性成分(類)として使用することができる。この活性成分(類)は、通常の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、この担体は、例えば経口投与又は筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口調製物に関しては、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。望ましいならば、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関して、担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存のためなどの他の成分を含んでよい。
【０１３８】
注射用懸濁剤も調製されてよく、この場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な活性成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各活性成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられ得る。しかしこれらの用量は、患者の必要要件、治療される状態の重症度及び使用される化合物に応じて変動してよい。毎日の投与又は定期的(post-periodic)投薬のいずれかの使用を、利用することができる。
【０１３９】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与に関して、又は吸入もしくは吸引による投与に関して；錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動噴霧装置又は坐剤などの、単位剤形である。あるいは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に適した形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、活性成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、同等の有効な剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤などに、容易に分割することができることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各活性成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
【０１４０】
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされるか、又はそうでなければ延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように配合され得る。例えばこの錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗し、かつ内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にし、放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、アセチルアルコール及び酢酸セルロースなどである。
【０１４１】
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形は、水性溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、更にはエリキシル剤及び同様の医薬ビヒクルを含む。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。
【０１４２】
本医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤などの液体剤形を含む。非経口的投与に有用な剤形は、無菌の液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。
【０１４３】
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。更に本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的となる。
【０１４４】
例えば錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。更に望ましいかもしくは必要な場合は、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も、この混合物へ混合することができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
好適な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、メチル-セルロースなどを含む。非経口的投与に関して、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に好適な保存剤を含有する等張調製物が利用される。
【０１４６】
本発明の化合物又は組み合せは同じく、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。
【０１４７】
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【０１４８】
本発明の化合物又は組み合わせは、前述の組成物のいずれかにおいて、及び対処される障害の治療に必要な限りは、当該技術分野において確立された投薬計画に従い、投与することができる。
【０１４９】
本製品の1日量は、哺乳類1匹あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動してよい。経口投与に関して、本組成物は好ましくは、治療される患者への症状による用量調節のために、各活性成分又はそれらの組み合わせを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。この薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。本化合物又は組み合せは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
【０１５０】
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、調製物の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した要因は、用量調節を必要とするであろう。
【０１５１】
更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1を、少なくとも1のその他の前述の作用物質及び医薬的に許容されるキャリアと任意に組み合わせて含有する医薬組成物の調製プロセスも提供する。
【０１５２】
本組成物は好ましくは、関連する1日投与量に適した量の単位剤形である。
【０１５３】
本発明の化合物の、特に単位用量を含む、好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明または言及されたこれらの化合物に関する単位用量を含む、既知の用量を含む。
例 
【表１】
0006511450.tif 000020
【表２】
0006511450.tif 000021
【表３】
0006511450.tif 000022
【表４】
0006511450.tif 000023
【表５】
0006511450.tif 000024
【表６】
0006511450.tif 000025
【表７】
0006511450.tif 000026
【表８】
0006511450.tif 000027
【表９】
0006511450.tif 000028
【表１０】
0006511450.tif 000029
【表１１】
0006511450.tif 000030
【表１２】
0006511450.tif 000031
【表１３】
0006511450.tif 000032
【表１４】
0006511450.tif 000033
【表１５】
0006511450.tif 000034
【表１６】
0006511450.tif 000035
【表１７】
0006511450.tif 000036
【表１８】
0006511450.tif 000037
【表１９】
0006511450.tif 000038
【０１５４】
ある実施態様において、10 マイクロモーラ−またはそれ以上のSTF3A 細胞に対するIC50を有する、例１から158より選択される化合物は除外される。
【０１５５】
合成例：
【０１５６】
式 (I)の化合物を概略的合成スキーム1：
【化１９】
0006511450.tif 000039
に従って合成した。
【０１５７】
U、VおよびW がそれぞれ-CH2-である場合、式 (II)の化合物を合成スキーム 2：
【化２０】
0006511450.tif 000040
に従って合成することが可能である。
【０１５８】
UおよびV は同時に-CH=CH-を表しかつW はC=Oを表す場合、式 (II)の化合物を合成スキーム 3：
【化２１】
0006511450.tif 000041
に従って合成することが可能である。
【０１５９】
式(III)の化合物を 合成スキーム 4：
【化２２】
0006511450.tif 000042
に従って合成することが可能である。
【０１６０】
酸の合成
酸-中間体、2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。
【０１６１】
ステップ 1：6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオンの製造。
【化２３】
0006511450.tif 000043
【０１６２】
フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン (5 g、33.55 mmol) のトルエン溶液(100 mL) に対してメチルアミン (33.5 mL、67.11、2M ＴＨＦ溶液 )を加え、ディーン・スターク装置を装着し、130℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエンをデカントし、固体をトルエンで洗浄し、合わせたトルエン層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して 2.5 g (46%) の所望の化合物を白色固体として得た。
【０１６３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：8.98-8.96 (m、1H)、8.19-8.17 (m、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、3.26 (s、3H)。
【０１６４】
LC-MS：m/z 163 [M+H+]、純度 99.35 %。
【０１６５】
ステップ 2：6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオンの製造。
【化２４】
0006511450.tif 000044
【０１６６】
化合物 6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン、(3 g、18.51 mmol) の THF 溶液(60 mL) に対して300 mg の10% Pd/Cを加え、室温、水素気球下で16時間撹拌して反応させた。終了後、反応混合物セライトベッドを通して濾過し、ろ液を減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 900 mg (29%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
【０１６７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：7.69 (brs、1H)、3.22 (t、J = 6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.17 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.73-1.67 (m、2H)。
【０１６８】
LC-MS：m/z 167 [M+H+]、純度 86.4%。
【０１６９】
ステップ 3：エチル 2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートの製造。
【化２５】
0006511450.tif 000045
【０１７０】
化合物 6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオン、(500 mg、3.012 mmol) のアセトニトリル溶液(25 mL) に対して、K2CO3 (623 mg、4.518 mmol)およびメチルブロモアセテート (817 mg、4.89 mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を濃縮し、水 (30 mL) を加え、EtOAc (2x30 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 280 mg (35%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
【０１７１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：5.83 (q、J = 7.6 Hz、1H)、4.18 (t、J =7.6 Hz、2H)、3.25-3.24 (m、2H)、2.92 (s、3H)、2.35-2.29 (m、2H)、1.90-1.85 (m、2H)、1.27 (t、J = 7.2 Hz、3H)。
【０１７２】
LC-MS：m/z 267.10 [M+H+]、純度 93.53 %。
【０１７３】
ステップ 4：2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の製造。
【化２６】
0006511450.tif 000046
【０１７４】
2：1 THFおよび水のエチル 2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートの溶液 (0.1 M)をLiOH.H2Oおよび3-5 滴のメタノールで処理した。室温大気雰囲気下で 16時間撹拌して反応させた。出発物質の消費後、、反応混合物を1N HCl (pH 1)で酸性化し、逆相クロマトグラフィーにより精製して 280 mg (35%) の精製した酸を得た。
【０１７５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：4.38 (s、2H)、3.39 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.18 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.80 (q、J = 6.0 Hz、2H)。
【０１７６】
酸-中間体、2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパン酸の合成。
【０１７７】
ステップ 1：エチル 2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパノエートの製造。
【化２７】
0006511450.tif 000047
【０１７８】
化合物 6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオン、(500 mg、3.012 mmol) のアセトニトリル溶液(25 mL)に対してK2CO3 (623 mg、4.518 mmol)およびエチルブロモアセテート (817 mg、4.518 mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を濃縮し、水 (30 mL) を加え、EtOAc (2x30 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 280 mg (35%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
【０１７９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：5.83 (q、J = 7.6 Hz、1H)、4.18 (t、J =7.6 Hz、2H)、3.25-3.24 (m、2H)、2.92 (s、3H)、2.35-2.29 (m、2H)、1.90-1.85 (m、2H)、1.47 (d、J = 6.8 Hz、3H)、1.27 (t、J = 7.2 Hz、3H)。
【０１８０】
LC-MS：m/z 267.10 [M+H+]、純度 93.53 %。
【０１８１】
ステップ 2：2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパン酸の製造。
【化２８】
0006511450.tif 000048
【０１８２】
THF (20 mL)、MeOH (10 mL)および水 (5 mL)の、エチル 2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパノエート (280 mg、1.052mmol)の撹拌溶液にLiOH.H2O (66 mg、1.578 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し、水 (30mL)に残渣を溶解し、EtOAc (30 ml)で洗浄し、aq.KHSO4で酸性化し、水性層を減圧濃縮し、残渣のＴＨＦ洗浄により生成物を再生した。THFを濃縮し、150 mg の所望の化合物 (60%)を黄色固体として得た。
【０１８３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：δ5.57 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.32-3.26 (m、1H)、3.25-3.16 (m。1H)、2.81 (s、3H)、2.23-2.12 (m、2H)、1.80-1.74 (m、2H)、1.38 (d、J = 7.6 Hz、3H)。
【０１８４】
LC-MS：m/z 239.0 [M+H+]、純度 92.34%。
【０１８５】
酸-中間体、2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。
【０１８６】
ステップ 1：6-シクロプロピル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオンの製造。
【化２９】
0006511450.tif 000049
【０１８７】
フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン (5 g、33.55 mmol) のトルエン溶液(100 mL) に対してシクロプロピルアミン (3.82 g、67.11)を加えディーン・スターク装置を装着し、130℃で16時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、トルエンをデカントし、固体をトルエンで洗浄し、合わせたトルエン層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して 1.7 g (27%) の所望の化合物を白色固体として得た。
【０１８８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：8.97 (dd、J1 = 1.2 Hz、J2 = 3.6 Hz、1H)、8.15 (dd、J1 = 1.2 Hz、J2 = 6.4 Hz、1H)、7.63-7.60 (m、1H)、2.80-2.75 (m、1H)、1.12-1.01 (m、4H)。
【０１８９】
LC-MS：m/z 189.10 [M+H+]、純度 97.22 %。
【０１９０】
ステップ 2：6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオンの製造。
【化３０】
0006511450.tif 000050
【０１９１】
化合物 6-シクロプロピル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン (1.6 g、8.510 mmol) の THF 溶液(40 mL) に対して200 mg の 10% Pd/Cを加え、室温、水素気球下で16時間撹拌して反応させた。終了後、反応混合物セライトベッドを通して濾過し、ろ液を減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 400 mg (24.5%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
【０１９２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：4.94 (brs、1H)、3.38-3.35 (m、2H)、2.45-2.42 (m、1H)、2.31 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.89-1.83 (m、2H)、0.91-0.80 (m、4H)。
【０１９３】
LC-MS：m/z 193.3 [M+H+]、純度 98.14%。
【０１９４】
ステップ 3：エチル 2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートの製造。
【化３１】
0006511450.tif 000051
【０１９５】
化合物 6-シクロプロピル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(2H,6H)-ジオン、 (400 mg、2.083 mmol) のアセトニトリル溶液(40 mL) に対して、K2CO3 (431 mg、3.124 mmol)およびエチルブロモアセテート (522 mg、3.124 mmol)を加え、得られた反応混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物の消費後、濃縮し、水 (30 mL) を加え、EtOAc (2x30 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 400 mg (69%) の所望の化合物を黄色固体として得た。
【０１９６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：4.45 (s、2H)、4.27-4.19 (m、2H)、3.27 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.42-2.39 (m、1H)、2.30 (t、J = 6 Hz、2H)、1.95-1.89 (m、2H)、1.31-1.26 (m、3H) 0.89-0.78 (m、4H)。
【０１９７】
LC-MS：m/z 279.1 [M+H+]、純度 95.44 %。
【０１９８】
ステップ 4：2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の製造。
【化３２】
0006511450.tif 000052
【０１９９】
THF (20 mL)、MeOH (20 mL)および水 (10 mL)の、2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテート (400 mg、1.438mmol)の撹拌溶液にLiOH.H2O (91 mg、2.158mmol)を加え、r.t 2時間撹拌した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し、水 (30mL)に残渣を溶解し、EtOAc (30 ml)で洗浄し、aq.KHSO4で酸性化し、生成物をEtOAc (2 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、210 mg の所望の化合物 (58%)を黄色固体として得た。
【０２００】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：12.60 (brs、1H)、4.36 (s、2H)、3.26 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.39-2.35 (m、1H)、2.15 (t、J = 6 Hz、2H)、1.82-1.76 (m、2H)、0.78-0.73 (m、2H)、0.68-0.64 (m、2H)。
【０２０１】
LC-MS：m/z 251.00 [M+H+]、純度 99.14%。
【０２０２】
酸-中間体、2-(6-シクロブチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。
【化３３】
0006511450.tif 000053
【０２０３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ4.31 - 4.40 (m、3H)、3.16 (s、2H)、2.56 - 2.66 (m、2H)、2.14 - 2.18 (m、2H)、2.02 - 2.09 (m、2H)、1.76 - 1.82 (m、2H)、1.60 - 1.71 (m、2H)。
【０２０４】
LC-MS：m/z 265 (M+H)。
【０２０５】
酸-中間体、2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸の合成。
【０２０６】
ステップ 1：6-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン 1-オキシド。
【化３４】
0006511450.tif 000054
【０２０７】
化合物 6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン (300 mg、1.85 mmol) の DCM 溶液(30 mL)にMCPBA (638 mg、3.70 mmol) を0 oCで加え、室温で16時間撹拌して反応させた。終了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して 200 mg (61%) の所望の化合物を明褐色固体として得た。
【０２０８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.47-8.45 (t、J = 3.6 Hz、1H)、7.71-7.70 (d、J = 3.2 Hz、2H)、3.00 (s、3H)。
【０２０９】
LC-MS：m/z 178.97 (M+H+)、純度 99.64%。
【０２１０】
ステップ 2：4-クロロ-6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン。
【化３５】
0006511450.tif 000055
【０２１１】
POCl3 (1 mL)中、化合物 6-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン 1-オキシド (100 mg、0.56 m mol) 100℃で3時間加熱した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し;残渣をNaHCO3 水溶液でクエンチし、EtOAc (2x20 mL)で抽出した。合わせたEtOAc 層を食塩水溶液 (20 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 40 mg (36%) の所望の化合物を薄いピンクの固体として得た。
【０２１２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：8.11-8.09 (d、J = 8 Hz、1H)、7.64-7.62 (d、J = 8 Hz、1H)、3.25 (s、3H)。
【０２１３】
LC-MS：m/z 197.05 (M+H+)、199.06 (M+3H)、純度 95.21 %。
【０２１４】
ステップ 3：4-ヒドロキシ-6-メチル-5H-ピロロ [3、4-b] ピリジン-5,7(6H)-ジオン。
【化３６】
0006511450.tif 000056
【０２１５】
4-クロロ-6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,7(6H)-ジオン (50 mg、0.253 mmol)の撹拌 DMF 溶液(2 mL)にCsOAc (122 mg、0.634 mmol)を加え80℃で6時間加熱した。S.Mの消費後、反応混合物にNH4Cl 水溶液を加え、化合物をEtOAc (2 x 20 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 25 mg (55%) の所望の化合物を灰白色固体として得た。
【０２１６】
1H NMR (400 MHz、DMSO)：12.76 (brs、1H)、7.96-7.94 (m、1H)、6.79 (m、1H)、2.98 (s、3H)。
【０２１７】
LC-MS：m/z 179.09 (M+H+)、純度 98.45%。
【０２１８】
ステップ 4：エチル 2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテート。
【化３７】
0006511450.tif 000057
【０２１９】
A 4-ヒドロキシ-6-メチル-5H-ピロロ [3、4-b] ピリジン-5,7(6H)-ジオン (150 mg、0.842 mmol) の撹拌 DMF 溶液(3 mL) をK2CO3 (140 mg、1.011 mmol)、続けてエチルブロモアセテート (163 mg、1.011 mmol) 室温で処理し、得られた反応混合物を60℃で2時間加熱した。S.Mの消費後、水 (20 mL) を反応混合物に加え、EtOAc (2x20 mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を食塩水溶液 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して 60 mg (27%) の所望の化合物を白色固体として得た。
【０２２０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：7.69-7.67 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.80-6.77 (d、J = 9.2 Hz、1H)、5.23 (s、2H)、4.29-4.23 (q、J = 7.2 Hz、2H)、1.31-1.28 (t、J = 7.2 Hz、3H)。
【０２２１】
LC-MS：m/z 265.14 (M+H+)、純度 94.10%。
【０２２２】
ステップ 5：2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸。
【化３８】
0006511450.tif 000058
【０２２３】
化合物エチル 2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセテートをaq.4N HCl中、50℃で6時間加熱した。S.Mの消費後、反応混合物を濃縮し、減圧乾燥して40 mg の所望の化合物を 灰白色固体として得た。
【０２２４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：13.0 (brs、1H)、8.20-8.18 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.25-7.23 (d、J = 7.2 Hz、1H)、5.00 (s、2H)、2.02 (s、3H)。
【０２２５】
LC-MS：m/z 237.13 (M+H+)、純度 93.29%。
アミンsの合成
【０２２６】
鈴木反応の概略的工程：
【０２２７】
方法 A：
【０２２８】
4：1 1,4-ジオキサンおよび水の、アリールハライド (1 equiv.)、ボロン酸 (1.5 equiv.)および2 M 炭酸カリウム (2.5 equiv.)の撹拌溶液を15分間アルゴンで脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.05 equiv.) を反応混合物に加え、反応混合物を3-18 時間加熱還流した。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して精製物を得た。
【０２２９】
[2,3'-ビピリジン]-6'-アミンの製造。
【化３９】
0006511450.tif 000059
【０２３０】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.55 - 8.56 (m、1H)、8.50 - 8.51 (m、1H)、8.14 - 8.16 (m、1H)、7.83 - 7.87 (m、1H)、7.75-7.77 (m、1H)、7.28-7.32 (m、1H)、6.75-6.77 (m、1H)。
【０２３１】
LC-MS：m/z 172.0 [M+H+]。
【０２３２】
6-(p-トリル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化４０】
0006511450.tif 000060
【０２３３】
1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d)δ（ｐｐｍ）：7.84 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.61 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8.0 Hz、2H)、6.81 (d、J = 9.2 Hz、1H)、4.73 (brs、2H)、2.40 (s、3H)。
【０２３４】
6-(4-フルオロフェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化４１】
0006511450.tif 000061
【０２３５】
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.02-7.98 (m、2H)、7.82 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.29 (t、J = 9.2 Hz、2H)、6.84 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.5 (s、2H)。
【０２３６】
LC-MS：m/z 190 [M+H+]。
【０２３７】
5-フェニルピリジン-2-アミンの製造。
【化４２】
0006511450.tif 000062
【０２３８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.23 (s、1H)、7.69 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.55 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.39 (t、J = 8.0 Hz、2H)、7.26 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.52 (d、J = 8.0 Hz、 2H)、6.0 (brs、2H)。
【０２３９】
LC-MS：m/z 171.12 [M+H+]。
【０２４０】
5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミンの製造。
【化４３】
0006511450.tif 000063
【０２４１】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.48 (s、1H)、7.95 - 7.98 (m、1H)、7.77 (d、J = 3.6 Hz、1H)、7.48 (d、J = 3.6 Hz、1H)、6.64 - 6.66 (m、1H)。
【０２４２】
LC-MS：m/z 178 [M+H+]。
【０２４３】
5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-アミンの製造。
【化４４】
0006511450.tif 000064
【０２４４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.20 (s、1H)、8.09 - 8.10 (m、1H)、7.87 - 7.90 (m、1H)、7.54 - 7.57 (m、2H)、7.14 - 7.18 (m、2H)、6.80 - 6.82 (m、1H)。
【０２４５】
6-(o-トリル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化４５】
0006511450.tif 000065
【０２４６】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.19 (s、1H)、7.53 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.27 - 7.36 (m、4H)、7.13 (d、J = 9.2 Hz、1H)、2.31 (s、3H)。
【０２４７】
6-(2-メトキシフェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化４６】
0006511450.tif 000066
【０２４８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.14 (s、1H)、7.62-7.58 (m、2H)、7.40-7.35 (m、1H)、7.11 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.04 (t、J = 7.6 Hz、1H)、6.77 (d、J = 9.2 Hz、1H) 6.35 (s、2H)、3,79 (s、3H)。
【０２４９】
6-(4-メトキシフェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化４７】
0006511450.tif 000067
【０２５０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：8.17 (s、1H)、7.87 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.67 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.99 (d、J = 8.8 Hz、2H)、6.90 (d、J = 9.2 Hz、1H)、5.85 (br s、1H)、3.86 (s、3H)
【０２５１】
LC-MS：m/z 202 [M+H+]。
【０２５２】
6-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化４８】
0006511450.tif 000068
【０２５３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.14 (s、1H)、7.80 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.52-7.50 (m、2H)、7.37 (t、J = 8.0 Hz、1H)、6.97-6.94 (m、1H)、6.84 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.46 (s、2H) 3,79 (s、3H)。
【０２５４】
LC-MS：m/z 202 [M+H+]。
【０２５５】
5-(6-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。
【化４９】
0006511450.tif 000069
【０２５６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.96 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.52 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.96 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.28 (d、J = 8.0 Hz、1H)、6.61 (s、2H)、2.48 (s、3H)。
【０２５７】
LC-MS：m/z 187 [M + H+]。
【０２５８】
6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化５０】
0006511450.tif 000070
【０２５９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.93 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.42 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.15-8.13 (m、1H)、7.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.56 (s、2H)、2.37 (s、3H)。
【０２６０】
6-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化５１】
0006511450.tif 000071
【０２６１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：7.86-7.76 (m、3H)、7.53-7.47 (m、1H)、7.23-7.18 (m、1H)、6.85 (d、J = 9.6Hz、1H)、6.55 (s、2H)。
【０２６２】
LC-MS：m/z 190 [M + H+]。
【０２６３】
3,5'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの製造。
【化５２】
0006511450.tif 000072
【０２６４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.45 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.33 (d、J = 1.2 Hz、1H)、7.87 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.67 (d、J = 0.4 Hz、1H)、6.83 (d、J = 2.0 Hz、1H)、6.38 (s、2H)、2.33 (s、3H)、2.22 (s、3H)。
【０２６５】
LC-MS：m/z 200 [M + H+]。
【０２６６】
5-(ピリミジン-5-イル) ピリジン-2-アミンの製造。
【化５３】
0006511450.tif 000073
【０２６７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：9.16 (s、1H)、8.88 (s、2H)、8.32 (d、J=2.0 Hz、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、6.63 (d、J=8.4 Hz、1H)、4.65 (s、2H)。
【０２６８】
6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-アミンの製造。
【化５４】
0006511450.tif 000074
【０２６９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：9.26 (s、2H)、9.19 (s、1H)、8.24 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.58 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.12-7.09 (m、1H)、3.92 (s、2H)。
【０２７０】
6-(m-トリル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化５５】
0006511450.tif 000075
【０２７１】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.20 (s、1H)、7.89 - 7.91 (m、1H)、7.72 (s、1H)、7.66 - 7.68 (m、1H)、7.35 - 7.38 (m、1H)、7.26 - 7.28 (m、1H)、7.14 - 7.16 (m、1H)、2.42 (s、3H)。
【０２７２】
LC-MS：m/z 186 [M+H+]。
【０２７３】
6'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの製造。
【化５６】
0006511450.tif 000076
【０２７４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.64 (s、1H)、8.24 (s、1H)、7.83 - 7.85 (m、1H)、7.70 - 7.72 (m、1H)、7.25 - 7.27 (m、1H)、6.52 - 6.54 (m、1H)、6.09 (bs、2H)、2.33 (s、3H)。
【０２７５】
LC-MS：m/z 186 [M+H+]。
【０２７６】
6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化５７】
0006511450.tif 000077
【０２７７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.99 - 9.00 (m、1H)、8.19 - 8.21 (m、1H)、7.83 - 7.85 (m、1H)、7.32 - 7.34 (m、1H)、6.84 - 6.87 (m、1H)、6.52 (brs、2H)、2.32 (s、3H)。
【０２７８】
LC-MS：m/z 187 [M+H+]。
【０２７９】
4-(ピリダジン-3-イル) アニリンの製造。
【化５８】
0006511450.tif 000078
【０２８０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.00 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.00 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.87 (d、J = 7.9 Hz、2H)、7.62-7.60 (m、1H)、6.67 (d、J = 8.0 Hz、2H)、5.61 (s、2H)。
【０２８１】
方法 B：
【０２８２】
3 mL の1,4-ジオキサンおよび水の、アリールハライド (1 equiv.)、ボロン酸 (1.11 equiv.)および炭酸ナトリウム (3.33 equiv.、2 mL の水に事前に溶解してあった)の撹拌溶液を15分間窒素で脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド、Pd(dppf)Cl2.DCM (0.06 equiv.) を反応混合物に加え、反応混合物を100 oCで3-18 h加熱還流した。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して精製アミンを得た。
【０２８３】
6-フェニルピリダジン-3-アミン (3、化合物 3、9、13、33、38、94および95 アミン)の製造
【化５９】
0006511450.tif 000079
【０２８４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：7.95 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.80 (d、J = 10 Hz、1H)、7.47 (m、2H)、7.40-7.36 (m、1H)、6.85 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.46 (br s、2H)。
【０２８５】
LC-MS：m/z 172.08 [M+H+]。
【０２８６】
2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化６０】
0006511450.tif 000080
【０２８７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：9.11 (s、1H)、8.47 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.24 (d、J = 8 Hz、1H)、8.07 (s、1H)、7.71 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.41-7.38 (m、1H)、7.04-7.01 (m、1H)、5.57 (brs、2H)。
【０２８８】
LC-MS：m/z 172.15 [M+H+]。
【０２８９】
6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの製造。
【化６１】
0006511450.tif 000081
【０２９０】
ステップ 1：6'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
【０２９１】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：9.46 - 9.47 (m、1H)、9.19 - 9.20 (m、1H)、8.65 - 8.68 (m、1H)、8.47 - 8.50 (m、1H)、8.18 - 8.21 (m、1H)、7.47 - 7.49 (m、1H)、2.62 (s、3H)。
【０２９２】
LC-MS：m/z 216 [M+H+]。
【０２９３】
ステップ 2：6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-アミンの製造。
【０２９４】
6'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの2：1 エタノールおよび水溶液 (0.1M)に対して鉄粉 (5 equiv.)および酢酸 (5 equiv.)を加えた。激しく撹拌して室温大気雰囲気下で 1 時間反応させた。出発物質の消費後、反応混合物を1N NaOHで塩基性化(pH 8 - 10)し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して精製アミンを得た。
【０２９５】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.84 (s、1H)、8.11 - 8.14 (m、1H)、8.06 - 8.07 (m、1H)、7.57 - 7.59 (m、1H)、7.33 - 7.35 (m、1H)、7.14 - 7.16 (m、1H)、2.55 (s、3H)。
【０２９６】
エチル 5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-アミンの製造。
【化６２】
0006511450.tif 000082
【０２９７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.49 (d、J = 1.6 Hz、1H)、7.86 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.60 (s、1H)、6.48 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.08 (brs、2H)、2.68 (s、3H)。
【０２９８】
LC-MS：m/z 192.13 [M+H+]。
【０２９９】
6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化６３】
0006511450.tif 000083
【０３００】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：9.13 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.58 (dd、J = 4.8 Hz、1.6 Hz、1H)、8.33-8.30 (m、1H)、7.88 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.47 (dd、J = 8.4 Hz、8.0 Hz 1H)、6.87 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.57 (brs、2H)。
【０３０１】
LC-MS：m/z 173 [M+H+]。
【０３０２】
6-(6-フルオロピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化６４】
0006511450.tif 000084
【０３０３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.78 (s、1H)、8.55-8.50 (m、1H)、7.88 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.29-7.26 (m、1H)、6.87 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.58 (brs、2H)。
【０３０４】
LC-MS：m/z 191.13 [M+H+]。
【０３０５】
6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化６５】
0006511450.tif 000085
【０３０６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.04 (s、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.24-8.21 (m、1H)、7.95-7.93 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.89-6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.68 (brs、2H)。
【０３０７】
LC-MS：m/z 191.04 (M+H+)、純度 88.20%。
【０３０８】
6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化６６】
0006511450.tif 000086
【０３０９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：9.45 (s、1H)、8.98 (s、1H)、8.67(s、1H)、8.04 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.90 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.73 (br s、2H)。
【０３１０】
LC-MS：m/z 241.15 [M+H+]。
【０３１１】
3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化６７】
0006511450.tif 000087
【０３１２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.80 (d、J = 2 Hz、1H)、8.47-8.45 (m、1H)、8.30 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.96 (t、J = 8 Hz、1H)、7.77-7.74 (m、1H)、7.41 (t、J = 7.6 Hz、1H)、6.55 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.14 (brs、2H)。
【０３１３】
LC-MS：m/z 172.0 [M+H+]、純度 99.63%。
【０３１４】
6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化６８】
0006511450.tif 000088
【０３１５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.33 (s、1H)、8.61.-8.59 (d、J = 7.9 Hz、1H)、8.00-7.97 (dd、J = 3.5 Hz、J = 2.6 Hz、2H)、6.91-6.89 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.75 (brs、2H)。
【０３１６】
LC-MS：m/z 241.13 (M+H+)、純度 99.50 %。
【０３１７】
6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-アミン (3、化合物 49 アミン)の製造
【化６９】
0006511450.tif 000089
【０３１８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：δ8.19 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.90 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.81 (d、J = 7.6 Hz、2H)、6.88 (d、J = 10 Hz、1H)、6.63 (brs、2H)。
【０３１９】
LC-MS：m/z 240.15 [M+H+]、純度 99.94%。
【０３２０】
6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化７０】
0006511450.tif 000090
【０３２１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：δ8.30 (s、1H)、8.25 (d、J= 7.2 Hz、1H)、7.94 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.75-7.68 (m、2H)、6.87 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.60 (brs、2H)。
【０３２２】
LC-MS：m/z 240.15 [M+H+]、純度 99.68%。
【０３２３】
6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化７１】
0006511450.tif 000091
【０３２４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：7.99-7.95 (m、2H)、7.88 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.6 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.37 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.86 (d、J = 9.6 Hz、1H)、6.59 (s、2H)、
【０３２５】
LC-MS：m/z 254.05 [M+H+]、純度 95.07%。
【０３２６】
6-(4-(トリフルオロメトキシ) フェニル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化７２】
0006511450.tif 000092
【０３２７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.08 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 4.8 Hz、2H)、7.83 (d、J = 9.6 Hz、1H)、7.44 (d、J = 8.4 Hz、2H)、6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.53 (brs、2H)。
【０３２８】
LC-MS：m/z 256.21 [M+H+]、純度 95.19%。
【０３２９】
6-(5-クロロピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化７３】
0006511450.tif 000093
【０３３０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：9.11 (s、1H)、8.63 (d、J = 2 Hz、1H)、8.42 (s、1H)、7.94 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.89-6.86 (dd、J1 = 9.2 Hz、J2 = 0.8 Hz、1H)、6.66 (brs、2H)。
【０３３１】
LC-MS：m/z 207.11 [M+2H+]、純度 98.58%。
【０３３２】
6-(5-(ジフルオロメトキシ) ピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化７４】
0006511450.tif 000094
【０３３３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：9.29 (s、1H)、8.80 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.54 (s、1H)、7.98 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.37-7.09 (m、1H)、6.89 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.67 (brs、2H)。
【０３３４】
5-メチル-6-(ピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化７５】
0006511450.tif 000095
【０３３５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.71 (s、1H)、8.60 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.93 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.49-7.46 (m、1H)、6.68 (s、1H)、6.36 (brs、2H)、2.18 (s、3H)。
【０３３６】
LC-MS：m/z 187.0 [M+H+]、純度 96.33%。
【０３３７】
4-(ピリジン-2-イル) アニリンの製造。
【化７６】
0006511450.tif 000096
【０３３８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.51 (d、J = 4.4 Hz、1H)、7.79 (d、J = 8 Hz、2H)、7.73 (d、J = 3.2 Hz、2H)、7.15-7.12 (m、1H)、6.63 (d、J = 8.4 Hz、2H)、5.38 (brs、2H)。
【０３３９】
LC-MS：m/z 171.0 [M+H+]、純度 97.74%。
【０３４０】
4-(ピリジン-3-イル)アニリンの製造。
【化７７】
0006511450.tif 000097
【０３４１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.77 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.40 (dd、J = 1.6 Hz、J = 4.4 Hz、1H)、7.92-7.89 (m、1H)、7.42-7.35 (m、3H)、6.68-6.65 (m、2H)、5.31 (brs、2H)。
【０３４２】
LC-MS：m/z 171.0 [M+H+]、純度 99.37%。
【０３４３】
4-(ピリジン-3-イル) アニリンの製造。
【化７８】
0006511450.tif 000098
【０３４４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.47 (dd、J = 1.6 Hz、J = 4.8 Hz、2H)、7.55-7.51 (m、4H)、6.66 (d、J = 8.8 Hz、2H)、5.48 (brs、2H)。
【０３４５】
LC-MS：m/z 171.0 [M+H+]、純度 99.79%。
【０３４６】
5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-アミンの製造。
【化７９】
0006511450.tif 000099
【０３４７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δppm：8.58 (s、1H)、8.30 - 8.29 (m、1H)、8.27 - 8.26 (m、1H)、7.78 (br s、1H)、7.74 (dd、J = 9.2 Hz、J = 2.6 Hz、1H)、6.54 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.12 (s、2H)、2.33 (s、3H)。
【０３４８】
LC-MS：m/z 186 [M+H+]。
【０３４９】
6-(5-メチルピリジン-3-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化８０】
0006511450.tif 000100
【０３５０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δppm：8.93 (s、1H)、8.42 (s、1H)、8.15 (s、1H)、7.87-7.85 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.88-6.86 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.56 (brs、2H)、2.37(s、3H)。
【０３５１】
LC-MS：m/z 240.15 [M+H+]、純度 98.49%。
【０３５２】
6-(ピリジン-4-イル) ピリダジン-3-アミンの製造。
【化８１】
0006511450.tif 000101
【０３５３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：7.96-7.94 (d、J=8 Hz、2H)、7.82-7.80 (d、J=9.2 Hz、1H)、7.48-7.35 (m、3H)、6.86-6.84 (m、1H)、6.64(br s、2H)。
【０３５４】
LC-MS：m/z 172.0 [M+H+]。
【０３５５】
3-フルオロビフェニル-4-アミンの製造。
【化８２】
0006511450.tif 000102
【０３５６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：7.57-7.55 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.39-7.31 (m、3H)、7.26-7.22 (m、2H)、6.86-6.82 (t、J = 8.8 Hz、1H)、5.25 (brs、2H)。
【０３５７】
LC-MS：m/z 187.94 (M+H)、純度 99.96%。
【０３５８】
6-(2-フルオロフェニル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化８３】
0006511450.tif 000103
【０３５９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：7.87-7.83 (m、1H)、7.61-7.58 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 9.2 Hz、1H)、7.48-7.42 (m、1H)、7.33-7.28 (m、2H)、6.86-6.84 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.54 (brs、2H)。
【０３６０】
LC-MS：m/z 190.22 (M+H)、純度 99.74%。
【０３６１】
5'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化８４】
0006511450.tif 000104
【０３６２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.0 (s、1H)、8.45-8.44 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.12-8.10 (m、1H)、8.06-8.05 (d、J = 2.8、1H)、7.79-7.77 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.03-7.0 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 6.4 Hz、1H)、5.68 (brs、2H)。
【０３６３】
LC-MS：m/z 189.98 (M+H+)、純度 99.73%。
【０３６４】
5'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミン (化合物 91 アミン)の製造。
【化８５】
0006511450.tif 000105
【０３６５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.59 (s、1H)、8.30-8.28 (d、J = 9.6 Hz、2H)、7.78-7.72 (m、2H)、6.55.6.52 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.13 (brs、2H)、2.33 (s、3H)。
【０３６６】
LC-MS：m/z 185.9 (M+H)、純度 93.09%。
【０３６７】
6'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化８６】
0006511450.tif 000106
【０３６８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.436-8.432 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.28-8.27 (d、J = 2 Hz、1H)、8.19-8.14 (m、1H)、7.75-7.72 (dd、J1 = 2.8 Hz、、J2 = 8.4 Hz 、1H)、7.21-7.18 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz 、1H)、6.55-6.52 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.15 (brs、2H)。
【０３６９】
LC-MS：m/z 190.0 (M+H)、純度 99.71%。
【０３７０】
2'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化８７】
0006511450.tif 000107
【０３７１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.17 (s、1H)、8.14-8.13 (m、1H)、8.07-8.02 (m、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、7.42-7.38 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.23 (brs、2H)。
【０３７２】
LC-MS：m/z 190.0 (M+H)、純度 98.07%。
【０３７３】
5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化８８】
0006511450.tif 000108
【０３７４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.71 (s、1H)、8.50-8.44 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.376-8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.97-7.93 (m、1H)、7.83-7.80 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.25 (brs、2H)。
【０３７５】
LC-MS：m/z 189.97 (M+H)、純度 99.66%。
【０３７６】
4-(ピラジン-2-イル)アニリンの製造。
【化８９】
0006511450.tif 000109
【０３７７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.401-9.037 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.53-8.52 (m、1H)、8.376-8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.85-7.83 (m、2H)、6.67-6.65 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 6.8 Hz、2H)、5.57 (brs、2H)。
【０３７８】
LC-MS：m/z 171.94 (M+H)、純度 96.58%。
【０３７９】
4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化９０】
0006511450.tif 000110
【０３８０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.67 (s、1H)、8.52-8.51 (m、1H)、8.13-8.10 (d、J = 12 Hz、1H)、7.89-7.86 (m、1H)、7.46-7.43 (m、1H)、6.46 (brs、2H)、6.33-6.30 (d、J = 12.8 Hz、1H)。
【０３８１】
HPLC：254 nmにて、純度 99.59%。
【０３８２】
2'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化９１】
0006511450.tif 000111
【０３８３】
ステップ 1：2'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
【０３８４】
HPLC：254 nmにて、純度 83.07%
【０３８５】
ステップ 2：2'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【０３８６】
分析データを用いずにさらなる作業を進めた。
【０３８７】
2、4'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化９２】
0006511450.tif 000112
【０３８８】
ステップ 1：5-ニトロ-2,4'-ビピリジンの製造。
【０３８９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.50-9.50 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.80-8.78 (m、2H)、8.76-8.73 (m、1H)、8.43-8.41 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.15-8.13 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 4.8 Hz、2H)。
【０３９０】
LC-MS：m/z 202.03 [M+H+]、純度 98.80%。
【０３９１】
ステップ 2：2,4'-ビピリジン-5-アミンの製造
【０３９２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.54-8.53 (d、J = 6 Hz、2H)、8.07-8.06 (d、J = 3.2 Hz、1H)、7.88-7.86 (m、2H)、7.80-7.88 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.02-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、5.76 (brs、2H)。
【０３９３】
LC-MS：m/z 172.03 [M+H+]、純度 98.34%。
【０３９４】
4'-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化９３】
0006511450.tif 000113
【０３９５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.37-8.35 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.32 (s、1H)、7.92-7.91 (d、J = 2 Hz、1H)、7.46-7.43 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.29-7.27 (d、J = 4.8 Hz、1H)、6.54-6.52 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 6.07 (brs、2H)、2.27 (s、3H)。
【０３９６】
HPLC：254 nmにて、純度 96.49%。
【０３９７】
5-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化９４】
0006511450.tif 000114
【０３９８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.80 (s、1H)、8.46-8.45 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.18-8.175 (d、J = 2 Hz、1H)、7.97-7.95 (d、J = 8 Hz、1H)、7.63 (s、1H)、7.41-7.38 (m、1H)、5.93 (brs、2H)、2.11 (s、3H)。
【０３９９】
LC-MS：m/z 186.0 (M+H+)、純度 98.13%。
【０４００】
4-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化９５】
0006511450.tif 000115
【０４０１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.52 (s、2H)、7.76-7.73 (m、2H)、7.43-7.40 (m、1H)、6.38 (s、1H)、5.38 (brs、2H)、2.12 (s、3H)。
【０４０２】
LC-MS：m/z 186.0 (M+H+)、純度 98.01%。
【０４０３】
2-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化９６】
0006511450.tif 000116
【０４０４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.51.8.48 (m、2H)、7.73-7.71 (d、J = 8 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、1H)、7.29-7.26 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.39-6.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.99 (brs、2H)、2.23 (s、3H)。
【０４０５】
LC-MS：m/z 186.0 (M+H+)、純度 99.44%。
【０４０６】
6-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化９７】
0006511450.tif 000117
【０４０７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.11 (s、1H)、8.458-8.45 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.25-8.23 (d、J = 8 Hz、1H)、7.60-7.58 (d、J = 8 Hz、1H)、7.40-7.37 (m、1H)、7.01-6.99 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.29 (brs、2H)、2.35 (s、3H)。
【０４０８】
LC-MS：m/z 186.2[M+H+]、純度 74.47%。
【０４０９】
3-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化９８】
0006511450.tif 000118
【０４１０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：8.75 (s、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.059-8.054 (d、J = 2 Hz、1H)、7.85-7.83 (d、J = 8 Hz、1H)、7.37-7.34 (m、1H)、6.92-6.91 (d、J = 2.8 Hz、1H)、4.0 (brs、2H)、2.30 (s、3H)。
【０４１１】
LC-MS：m/z 186.0 [M+H+]、純度 93.98%。
【０４１２】
5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化９９】
0006511450.tif 000119
【０４１３】
ステップ 2：5'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
【０４１４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.47-9.46 (d、J = 2 Hz、1H)、9.17 (s、1H)、8.71-8.68 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.58 (s、1H)、8.39-8.34 (m、2H)、2.42 (s、3H)。
【０４１５】
LC-MS：m/z 216.03 (M+H+)、純度 90.92%。
【０４１６】
ステップ 2：5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【０４１７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.896-8.891 (d、J = 1.6 Hz、 1H)、8.307-8.303 (d、J = 1.6 Hz、 1H)、8.07 (s、 1H)、8.046-8.040 (d、J = 2.4 Hz、 1H)、7.69-7.67 (d、J = 8.4 Hz、 1H)、7.01-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、 5.54 (brs、2H)、2.34 (s、3H)。
【０４１８】
LC-MS：m/z 186.0 (M+H+)、純度 99.78%。
【０４１９】
4-メチル-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化１００】
0006511450.tif 000120
【０４２０】
LC-MS：m/z 186.0 [M+H+]。
【０４２１】
5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-アミンの製造。
【化１０１】
0006511450.tif 000121
【０４２２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：8.72 (s、2H)、8.32 (s、1H)、8.13-8.11 (dd、J 1= 2 Hz、J2 = 8 Hz、1H)、6.62-6.60 (d、 J = 8.4 Hz、1H)、 4.67 (s、2H)、2.59 (s、3H)。
【０４２３】
LC-MS：m/z 187.0 (M+H+)、純度 99.39 %。
【０４２４】
6-(2-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化１０２】
0006511450.tif 000122
【０４２５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：8.57-8.55 (dd、J 1= 1.6 Hz、J2 = 4.8 Hz 、1H)、7.76-7.73 (dd、 J 1= 2 Hz、J2 = 8 Hz、1H)、7.36-7.34 (d、 J = 8.8 Hz、1H)、 7.24-7.22 (m、1H)、6.85-6.82 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、4.80 (brs、2H)、2.60 (s、3H)。
【０４２６】
LC-MS：m/z 187.0 (M+H+)、純度 73.36 %。
【０４２７】
2'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化１０３】
0006511450.tif 000123
【０４２８】
ステップ 1：2'-フルオロ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
【０４２９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.51-9.50 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.76-8.73 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8 Hz 1H)、8.61-8.57 (m、1H)、8.43-8.41 (d、J = 4.8 Hz、1H)、7.61-7.58 (m、1H)、8.19-8.16 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2 = 8.8 Hz 1H)。
【０４３０】
LC-MS：m/z 219.92 (M+H+)、純度 97.88%。
【０４３１】
ステップ 2：2'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【０４３２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.43-8.38 (m、1H)、8.14-8.08 (m、2H)、7.58-7.55 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、7.43-7.39 (m、1H)、7.02-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 7.6 Hz、1H)、5.66 (brs、2H)。
【０４３３】
LC-MS：m/z 189.97 (M+H+)、純度 92.44%。
【０４３４】
3-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化１０４】
0006511450.tif 000124
【０４３５】
.1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：8.96 (s、1H)、8.51 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.14 (d、J = 3.6 Hz、1H)、7.95 (t、J = 2.0 Hz、1H)、7.46-7.43 (m、1H)、6.85 (dd、J = 2.4 Hz、14.4 Hz、1H) 5.95 (bs、2H)。
【０４３６】
LC-MS：m/z 190.0 (M+H+)。
【０４３７】
6'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化１０５】
0006511450.tif 000125
【０４３８】
ステップ 1：6'-フルオロ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
【０４３９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.47-9.46 (d、J = 2.4 Hz、1H)、9.068-9.062 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.78-8.70 (m、2H)、8.38-8.35 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.41-7.38 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、 1H)。
【０４４０】
LC-MS：m/z 219.94 (M+H+)、純度 97.14%。
【０４４１】
ステップ 2：6'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【０４４２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.72 (s、1H)、8.46-8.41 (m、1H)、8.04-8.03 (d、J = 2.8 Hz、 1H)、7.70-7.68 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.20-7.17 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、 1H)、7.02-7.00 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、5.56 (brs、2H)。
【０４４３】
LC-MS：m/z 190.0 (M+H)、純度 98.88%。
【０４４４】
6-(4-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化１０６】
0006511450.tif 000126
【０４４５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.50 (s、1H)、8.45-8.43 (d、J = 5.6 Hz、1H)、7.50-7.48 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.33-7.32 (d、J = 4.8 Hz、1H)、6.87-6.85 (d、J = 9.2 Hz、1H)、6.49 (brs、2H)、3.29 (s、3H)。
【０４４６】
LC-MS：m/z 187.0 [M+H+]、純度 99.69%。
【０４４７】
6-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化１０７】
0006511450.tif 000127
【０４４８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.098-9.090 (d、J = 2 Hz、1H)、8.56-8.55 (d、J = 4 Hz、1H)、8.22-8.19 (m、1H)、7.49-7.47 (d、J = 8 Hz、1H)、7.35-7.32 (m、1H)、7.20-7.15 (m、1H)、3.90 (brs、2H)。
【０４４９】
6'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【０４５０】
ステップ 1：6'-メチル-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
【０４５１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：9.55-9.55 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.16 (s、1H)、8.61-8.56 (m、2H)、7.68-7.66 (d、J = 7.6 Hz 1H)、7.27-7.26 (m、1H)、2.46 (s、3H)。
【０４５２】
LC-MS：m/z 216.03 (M+H+)、純度 91.08%。
【０４５３】
ステップ 2：6'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【０４５４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：8.56 (s、1H)、8.44-8.43 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.21-8.20 (d、J = 6.8 Hz、1H)、7.26-7.20 (m、2H)、7.10-7.07 (m、1H)、3.81 (brs、2H)、 2.41 (s、3H)。
【０４５５】
LC-MS：m/z 186.0 (M+H+)、純度 90.22%。
【０４５６】
2'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化１０８】
0006511450.tif 000128
【０４５７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.17 (s、1H)、8.14-8.13 (m、1H)、8.07-8.02 (m、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、7.42-7.38 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.23 (brs、2H)。
【０４５８】
LC-MS：m/z 190.0 (M+H+)、純度 98.07%。
【０４５９】
5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化１０９】
0006511450.tif 000129
【０４６０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.71 (s、1H)、8.50-8.44 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.376-8.37 (d、J = 2.4 Hz、1H)、7.97-7.93 (m、1H)、7.83-7.80 (m、1H)、6.55-6.53 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.25 (brs、2H)。
【０４６１】
LC-MS：m/z 189.97 (M+H+)、純度 99.66%。
【０４６２】
4-メチル-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化１１０】
0006511450.tif 000130
【０４６３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.11-9.10 (d、J = 2 Hz、1H)、8.46-8.44 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2 = 4.8 Hz、 1H)、8.26-8.23 (m、1H)、8.01 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.40-7.37 (m、1H)、5.33 (brs、2H)、2.14 (s,3H)。
【０４６４】
LC-MS：m/z 186.0 [M+H+]、純度 78.41%。
【０４６５】
5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。
【化１１１】
0006511450.tif 000131
【０４６６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.01 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.50-8.49 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.15-8.12 (m、1H)、7.99 (s、1H)、6.79 (brs、2H)。
【０４６７】
LC-MS：m/z 191.0 (M+H+)、純度 95.15%。
【０４６８】
5'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化１１２】
0006511450.tif 000132
【０４６９】
ステップ 1：5'-メトキシ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
【０４７０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.52-9.51 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.855-8.551 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.59-8.56 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.457-8.45 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.99-7.96 (m、2H)、3.97 (s、3H)。
【０４７１】
LC-MS：m/z 231.88 (M+H+)、純度 96.05%。
【０４７２】
ステップ 2：5'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【０４７３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.705-8.701 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.18-8.17 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.05-8.04 (d、J = 2.4 Hz、 1H)、7.81-7.80 (t、J = 2 Hz、 1H)、7.74-7.72 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.02-6.99 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、 5.57 (brs、2H)、3.88 (s、3H)。
【０４７４】
LC-MS：m/z 201.90 (M+H+)、純度 97.13%。
【０４７５】
6'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【化１１３】
0006511450.tif 000133
【０４７６】
ステップ 1：6'-メトキシ-5-ニトロ-2,3'-ビピリジンの製造。
【０４７７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.47-9.47 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.889-8.883 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.53-8.50 (dd、J1 = 2.8 Hz、J = 8.8 Hz、1H)、8.35-8.32 (dd、J1 = 2.4 Hz、J = 8.4 Hz、1H)、7.85-7.83 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.90-6.87 (d、J = 8.8 Hz、1H)、4.02 (s、3H)。
【０４７８】
LC-MS：m/z 231.91 (M+H+)、純度 97.91%。
【０４７９】
ステップ 2：6'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-アミンの製造。
【０４８０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.67-8.66 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.20-8.18 (d、J1 = 2.4 Hz、、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.01-8.00 (d、J = 2.4 Hz、 1H)、7.60-7.58 (d、J = 5.2 Hz、 1H)、7.00-6.97 (dd、J1 = 2.8 Hz、J2 = 8.4 Hz、 1H)、6.84-6.82 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 5.41 (brs、2H)、3.87 (s、3H)。
【０４８１】
LC-MS：m/z 201.9 (M+H+)、純度 98.28%。
【０４８２】
5-メチル-2,3'-ビピリジン-6'-アミンの製造。
【化１１４】
0006511450.tif 000134
【０４８３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.65 (s、1H)、8.46 (s、1H)、8.12-8.09 (dd、J1 = 3.2 Hz、J2= 8.4Hz、1H)、7.52-7.51 (d、J = 1.6 Hz、2H)、6.61-6.59 (d、J = 8 Hz 1H)、4.63 (brs、2H)、2.35 (s、3H)。
【０４８４】
LC-MS：m/z 186.08 (M+H)、純度 83.26%。
【０４８５】
5-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化１１５】
0006511450.tif 000135
【０４８６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.857-8.85 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.49-8.48 (m、1H)、8.19 (m、1H)、8.04-8.01 (m、1H)、7.83-7.79 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2 = 10.8 Hz、1H)、7.43-7.40 (m、1H)、6.43 (brs、2H)。
【０４８７】
HPLC：254 nmにて、純度 99.66%。
【０４８８】
4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-アミンの製造。
【化１１６】
0006511450.tif 000136
【０４８９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.67 (s、1H)、8.55-8.51 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2= 4.4 Hz、1H)、8.14-8.11 (d、J = 11.6 Hz、1H)、7.89-7.86 (dd、J1 = 1.6 Hz、J2= 8 Hz、1H)、7.46-7.43 (m、1H)、6.47 (brs、2H)。6.34-6.31 (d、J = 13.6 Hz、1H)。
【０４９０】
LC-MS：m/z 189.93 (M+H+)、純度 92.32%。
【０４９１】
6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。
【化１１７】
0006511450.tif 000137
【０４９２】
ステップ 1：2-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロピリジンの製造。
【０４９３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：9.48-9.47 (d、J = 2 Hz、1H)、8.54-8.51 (dd、J1 = 6.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.12-8.09 (m、2H)、7.87-7.85 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.25-7.19 (m、2H)。
【０４９４】
LC-MS：m/z 218.88 (M+H+)、純度 99.55%。
【０４９５】
ステップ 2：6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。
【０４９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.008-8.001 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.95-7.91 (m、2H)、7.61-7.59 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.21-7.17 (m、2H)、7.08-6.98 (m、1H)、5.43 (brs、2H)。
【０４９７】
LC-MS：m/z 188.92 (M+H+)、純度 96.28%。
【０４９８】
6-(5-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-3-アミンの製造。
【化１１８】
0006511450.tif 000138
【０４９９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.74-8.73 (d、J = 2 Hz、1H)、8.31-8.30 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.92-7.85 (m、2H)、6.88-6.86 (d、J = 9.2 Hz 1H)、6.59 (brs、2H)、3.91 (s、3H)。
【０５００】
LC-MS：m/z 202.96 (M+H+)、純度 83.80%。
【０５０１】
6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。
【化１１９】
0006511450.tif 000139
【０５０２】
ステップ 1：2-(3-フルオロフェニル)-5-ニトロピリジンの製造。
【０５０３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.50-9.49 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.56-8.53 (dd、J1 = 2.4 Hz、J1 = 8.8 Hz、1H)、7.91-7.82 (m、3H)、7.53-7.47 (m、1H)、7.25-7.19 (m、1H)。
【０５０４】
LC-MS：m/z 218.88 (M+H+)、純度 99.25%。
【０５０５】
ステップ 2：6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミンの製造。
【０５０６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.03-8.023 (d、J = 2.8 Hz、1H)、7.76-7.66 (m、3H)、7.44-7.38 (m、1H)、7.09-7.05 (m、1H)、7.01-6.98 (m、1H)、 5.55 (brs、2H)。
【０５０７】
LC-MS：m/z 189.22 (M+H+)、純度 95.86 %。
【０５０８】
方法 C：
【０５０９】
3 mL の1,4-ジオキサンおよび水の、アリールハライド (1 equiv.)、ボロン酸 (1.11 equiv.)および炭酸ナトリウム (3.33 equiv.、2 mL の水に事前に溶解してあった)の撹拌溶液を15分間窒素で脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) ジクロライド (0.06 equiv.) を反応混合物に加え、反応混合物をで3-18 時間加熱還流した。出発物質の消費後、反応混合物を濃縮し、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して精製アミンを得た。
【０５１０】
5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-アミンの製造。
【化１２０】
0006511450.tif 000140
【０５１１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：9.10 (s、1H)、8.57 (s、1H)、8.49 - 8.51 (m、1H)、8.23 - 8.26 (m、1H)、7.98 (s、1H)、7.41 - 7.44 (m、1H)、6.67 (brs、2H)。
【０５１２】
6-メチル-[2,3'-ビピリジン]-6'-アミンの製造。
【化１２１】
0006511450.tif 000141
【０５１３】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.47 (s、1H)、8.22 (brs、1H)、8.15 - 8.18 (m、1H)、7.72 - 7.76 (m、1H)、7.52 - 7.54 (m、1H)、7.18 - 7.20 (m、1H)、6.78 - 6.81 (m、1H)、2.56 (s、3H)。
【０５１４】
方法 D：
【０５１５】
ジオキサン (0.02 M)および水(0.05 M)のボロン酸(1 equiv.)の撹拌溶液にアリールハライド (1.1 equiv.)、PCy3 (102 mg、0.36 mmol)およびK3PO4 (9 equiv.)を加え、15分間窒素で脱気した。Pd2(dba)3 (167 mg、0.18 mmol)を反応混合物に加え、さらに15 分間脱気した。反応混合物を100℃で10時間加熱還流した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、水 (10 mL)を加え、酢酸エチル (3 x 10 mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル層食塩水溶液 (1 x 10 mL)で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、真空乾燥してクルード生成物を得た。クルード生成物をシリカゲル (100-200 メッシュ)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０５１６】
4-(チアゾール-2-イル) アニリンの製造。
【化１２２】
0006511450.tif 000142
【０５１７】
H-NMR (400 MHz; CDCl3)δ（ｐｐｍ）：7.77 (d、J = 6.0 Hz、1H)、7.19 (d、J = 3.6 Hz、1H)、6.71 (d、J = 4.8 Hz、2H)、3.8 (brs、2H)。
【０５１８】
LC-MS：m/z 175 [M-H-]、純度 61.9%。
【０５１９】
最終目的物の合成
【０５２０】
アミド結合反応の概略的工程
【０５２１】
アミドカップリング手法 A：
【０５２２】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸、1 (1.3 equiv.)および無水 TEA (2.0 equiv.) の無水 DCM 溶液(0.05 M) を0 ℃に窒素雰囲気下冷却し、イソブチルクロロホルメート (1.5 equiv.)で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、ビアリールアミン、2 (1.0 equiv.)で処理し、2時間かけて徐々に室温に戻した。出発物質の消費後、DCMおよび飽和 NaHCO3間で分離した。有機相を取り出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して、残渣を精製して所望の生成物を得た。
【０５２３】
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 1)。
【化１２３】
0006511450.tif 000143
【０５２４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.87 (s、1H)、9.03 - 9.04 (m、1H)、8.66 - 8.67 (m、1H)、8.44 - 8.46 (m、1H)、8.11 - 8.13 (m、1H)、8.00 - 8.02 (m、1H)、7.87 - 7.91 (m、1H)、7.35 - 7.38 (m、1H)、4.60 (s、2H)、3.42 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.21 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.84 (q、J = 6.0 Hz、2H)。
【０５２５】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 95.85%。
【０５２６】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 40)。
【化１２４】
0006511450.tif 000144
【０５２７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.45 (s、1H)、9.13 - 9.14 (m、1H)、8.33 - 8.37 (m、2H)、8.27 - 8.29 (m、1H)、7.41 - 7.43 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.35 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.55 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.85 (q、J = 6.0 Hz、2H)。
【０５２８】
LC-MS：m/z 393 [M + H+]、純度 98.68%。
【０５２９】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 41)。
【化１２５】
0006511450.tif 000145
【０５３０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.47 (s、1H)、9.07 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.53 (d、J=1.2 Hz、1H)、8.37-8.29 (m、3H)、4.67 (s、2H)、3.33-3-31 (brs、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J=5.6 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。
【０５３１】
LC-MS：m/z 393 [M + H+]、純度 98.35%。
【０５３２】
N-(6-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 42)。
【化１２６】
0006511450.tif 000146
【０５３３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.46 (s、1H)、8.36-8.28 (m、2H)、7.98-7.92 (m、2H)、7.62-7.56 (m、1H)、7.36-7.32 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.33-3-31 (brs、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)。
【０５３４】
LC-MS：m/z 396 [M + H+]、純度 98.66%。
【０５３５】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 43)。
【化１２７】
0006511450.tif 000147
【０５３６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.45 (s、1H)、9.27 (s、1H)、8.68 - 8.70 (m、1H)、8.46 - 8.49 (m、1H)、8.31 - 8.38 (m、2H)、7.55 - 7.58 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.35 - 2.40 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.83 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.66 - 0.77 (m、4H)。
【０５３７】
LC-MS：m/z 405 [M + H+]、純度 97.33%。
【０５３８】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 45)。
【化１２８】
0006511450.tif 000148
【０５３９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.56 (br s、1H)、9.46 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.77-8.75 (m、1H)、8.45-8.40 (m、2H)、8.08 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.68 (s、2H)、3.37-3.31 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。
【０５４０】
LC-MS：m/z 447 [M + H+]、純度 97.81%。
【０５４１】
N-(6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 46)。
【化１２９】
0006511450.tif 000149
【０５４２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.47 (s、1H)、8.94 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.71-8.66 (m、1H)、8.38-8.31 (m、2H)、7.38-7.36 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.33-3-31 (brs、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)。
【０５４３】
LC-MS：m/z 397 [M + H+]、純度 98.57%。
【０５４４】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 48)。
【化１３０】
0006511450.tif 000150
【０５４５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.52 (br s、1H)、9.58 (d、J = 2.0 Hz、1H)、9.10 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.83 (s、1H)、8.51-8.48 (m、1H)、8.42-8.39 (m、1H)、4.68 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)
【０５４６】
LC-MS：m/z 447 [M + H+]、純度 98.04%。
【０５４７】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 49)。
【化１３１】
0006511450.tif 000151
【０５４８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.51 (br s、1H)、8.40-8.33 (m、4H)、7.92-7.89 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)
【０５４９】
LC-MS：m/z 446 [M + H+]、純度 98.25%。
【０５５０】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 50)。
【化１３２】
0006511450.tif 000152
【０５５１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.50 (br s、1H)、8.45-8.38 (m、4H)、7.88-7.86 (m、1H)、7.81-7.77 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０５５２】
LC-MS：m/z 446 [M + H+]、純度 97.15%。
【０５５３】
N-(3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 63)。
【０５５４】
【化１３３】
0006511450.tif 000153
【０５５５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.96 (s、1H)、8.965-8.96 (d、J =2 Hz、1H)、8.76-8.75 (d、J = 2Hz、1H)、8.60-8.59 (d、J = 3.6 Hz、1H)、8.21-8.09 (m、4H)、7.54-7.51 (m、1H)、7.30-7.28 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.23 (s、2H)、3.0 (s、3H)。
【０５５６】
LC-MS：m/z 390.0 [M+H+]、純度 94.26%。
【０５５７】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 69)。
【化１３４】
0006511450.tif 000154
【０５５８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.46 (s、1H)、8.94 (s、1H)、8.66 - 8.71 (m、1H)、8.32 - 8.38 (m、2H)、7.36 - 7.39 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.35 - 2.39 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.83 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.72 - 0.77 (m、2H)、0.65 - 0.68 (m、2H)。
【０５５９】
LC-MS：m/z 423 [M + H+]、純度 98.25%。
【０５６０】
(S)-N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 116)。
【０５６１】
２の異性体をキラル精製により分離して、ピーク1 (化合物 116)およびピーク2 (化合物 117) を得た。
【化１３５】
0006511450.tif 000155
【０５６２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.27 (s、1H)、9.22-9.21 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.88-8.87 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.39-8.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 8.18-8.15 (d、J1 = 2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.04-8.02 (d、J = 8 Hz、1H)、7.50-7.47 (m、1H)、5.72-5.70 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.33-3.29 (m、2H)、2.81 (s、3H)、2.23-2.18 (m、2H)、1.83-1.79 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０５６３】
LC-MS：m/z 391.95 (M+H)、純度 99.60%。ee：254 nmにて 98.9%。
【０５６４】
(R)-N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 117)。
【化１３６】
0006511450.tif 000156
【０５６５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.27 (s、1H)、9.22-9.21 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.88-8.87 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.39-8.37 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 8.18-8.15 (d、J1 = 2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.04-8.02 (d、J = 8 Hz、1H)、7.50-7.47 (m、1H)、5.72-5.70 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.33-3.29 (m、2H)、2.81 (s、3H)、2.23-2.18 (m。2H)、1.83-1.79 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０５６６】
LC-MS：m/z 392.09 (M+H)、純度 99.38%。ee：254 nmにて 94.50%。
【０５６７】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 123)。
【化１３７】
0006511450.tif 000157
【０５６８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.69 (s、1H)、9.22 (s、1H)、8.60-8.59 (d、J = 4 Hz、1H)、8.40-7.38 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.96-7.94 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.89-7.87 (d、J = 8 Hz、1H)、 7.51-7.48 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.36-3.29 (m、2H)、2.52 (s、3H)、2.49-2.39 (m、1H)、2.19-2.16 (t、J = 6.4 Hz、 2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.79-0.66 (m、4H)。
【０５６９】
LC-MS：m/z 418.14 (M+H)、純度 99.62%。
【０５７０】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(3-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 133)。
【化１３８】
0006511450.tif 000158
【０５７１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.37 (s、1H)、8.73 (s、1H)、8.65-8.645 (d、J = 2 Hz、1H)、8.60-8.58 (m、1H)、8.03 (s、1H)、7.96-7.94 (m、1H)、7.49-7.46 (m。1H)、4.55 (s、2H)、3.34-3.31 (t、J = 4.8 Hz、2H)、2.39-2.36 (m、1H)、2.34 (s、3H)、1.85-1.82 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.76-0.73 (m、2H)、0.69-0.66 (m、2H)。
【０５７２】
LC-MS：m/z 418.14 (M+H)、純度 99.08%。
【０５７３】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2'-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 135)。
【化１３９】
0006511450.tif 000159
【０５７４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：8.758-8.752 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.54-8.49 (m、1H)、8.26-8.18 (m、3H)、7.90-7.88(d、J = 7.6 Hz、1H),7.34-7.26 (m、1H)、4.41 (s、2H)、3.48-3.45 (t、 J = 5.6 Hz、2H)、2.49-2.44 (m、1H)、2.36-2.33 (t、J = 6 Hz、2H)、1.98-1.92 (m、2H)、0.93-0.84 (m、4H)。
【０５７５】
LC-MS：m/z 421.90 (M+H)、純度 97.36%。
【０５７６】
N-(6-フルオロ-2,3'-ビピリジン-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 137)。
【化１４０】
0006511450.tif 000160
【０５７７】
1H NMR (400 MHz、CD3OD)：9.16 (s、1H)、8.67-8.63 (m、1H)、8.56-8.55 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.44-8.42(d、J = 8 Hz、1H)、7.88-7.86 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.55-7.52 (m、1H)、4.79 (s、2H)、3.34-3.33 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.41-2.36 (m、1H)、2.30-2.27 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.98-1.92 (m、2H)、0.91-0.74 (m、4H)。
【０５７８】
LC-MS：m/z 422.18 (M+H)、純度 95.03%。
【０５７９】
N-(5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 139)。
【化１４１】
0006511450.tif 000161
【０５８０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.80 (s、1H)、8.85(s、1H)、8.79-8.78 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.25-8.22 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、8.16-8.13 (m、2H)、 5.73-5.68 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.32-3.31 (m、2H)、2.76 (s、3H)、2.22-2.14 (m、2H)、1.81-1.80 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０５８１】
LC-MS：m/z 410.12 (M+H)、純度 99.41%。
【０５８２】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 140)。
【化１４２】
0006511450.tif 000162
【０５８３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：9.75 (s、1H)、9.23 (s、1H)、8.63 (s、1H)、8.61-8.60 (m、1H)、8.41-8.39 (d、J = 8 Hz、1H)、7.97 (s、1H)、7.51-7.48 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.34-3.32 (m、2H)、2.41-2.37 (m、1H)、2.31 (s、3H)、2.19-2.16 (t、J = 6 Hz、2H)、1.84 (m、2H)、0.80-0.75 (m、2H)、0.70-0.68 (m、2H)。
【０５８４】
LC-MS：m/z 418.14 (M+H)、純度 96.62%。
【０５８５】
N-(5'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 143)。
【化１４３】
0006511450.tif 000163
【０５８６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.87 (s、1H)、8.86 (s、1H)、8.80-8.79 (d、J = 2 Hz、1H)、8.59-8.58 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.25-8.22 (m、1H),8.17-8.11 (m、2H)、4.61 (s、2H)、 3.36-3.32 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
【０５８７】
LC-MS：m/z 396.11 (M+H)、純度 98.40 %。
【０５８８】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 144)。
【０５８９】
【化１４４】
0006511450.tif 000164
【０５９０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.46 (s、1H)、8.83-8.82 (d、J = 2 Hz、2H)、8.31-8.30 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.18-8.15 (m、1H)、8.07-8.05 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.94-7.93 (m、1H)、4.56 (s、2H)、 3.91 (s、3H)、3.35-3.32 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.39-2.36 (m、1H)、2.20-2.18 (t、J = 6 Hz、2H)、1.85-1.83 (m、2H)、0.78-0.73 (m、2H)、0.69-0.66 (m、2H)。
【０５９１】
LC-MS：m/z 434.17 (M+H)、純度 97.21%。
【０５９２】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 145)。
【化１４５】
0006511450.tif 000165
【０５９３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.39 (s、1H)、8.82-8.81 (d、J = 2 Hz、1H)、8.786-8.780 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.34-8.31(dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、8.11-8.09 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.93-7.91 (d、J = 8.8 Hz、1H)、 6.92-6.89 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.55 (s、2H)、3.90 (s、3H)、3.34-3.31 (m、2H)、2.40-2.35 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.76-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
【０５９４】
LC-MS：m/z 434.13 (M+H)、純度 98.82%。
【０５９５】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メトキシ-3,3'-ビピリジン-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 147)。
【化１４６】
0006511450.tif 000166
【０５９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.82 (s、1H)、8.76-8.75 (d、J = 2 Hz、1H)、8.538-8.534 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.30-8.29 (d、J = 3.6 Hz 1H)、8.22-8.19 (m、1H)、8.12-8.10 (d、J = 8.8 Hz、1H)、 7.70 (s、1H)、4.59 (s、2H)、 3.91 (s、3H)、3.31-3.29 (m、2H)、2.39-2.37 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 6 Hz、2H)、1.84-1.82 (m、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
【０５９７】
LC-MS：m/z 434.13 (M+H+)、純度 96.03%。
【０５９８】
アミドカップリング手法 B：
【０５９９】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸、1 (1.0 equiv.)および無水 N,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA) (1.5 equiv.)、の無水 N,N-ジメチルホルムアミド溶液(DMF) (0.1 M)をN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロライド (EDC)(1.5 equiv.)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 (HOBt) (1.5 equiv.)およびビアリールアミン、2 (1.1 equiv.)で処理した。混合物を18時間、室温、窒素雰囲気下で撹拌し、DCMおよび水間で分離した。有機相を取り出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して、残渣を精製して所望の生成物を得た。
【０６００】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 2)。
【化１４７】
0006511450.tif 000167
【０６０１】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：7.90 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.83 (d、J = 3.6 Hz、2H)、7.69 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.55 (d、J = 3.6 Hz、2H)、4.60 (s、2H)、4.55 (bs、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６０２】
LC-MS：m/z 383 [M + H+]、純度 95.50%。
【０６０３】
アミドカップリング手法 C：
【０６０４】
ビアリールアミン、2 (1 equiv.)および2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)酢酸、1 (1.1 equiv.) のピリジン溶液(0.1 M) を窒素雰囲気下、0 ℃に冷却し、POCl3 (3 equiv.)で処理した。反応混合物を45分間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチして、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
【０６０５】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 3)。
【化１４８】
0006511450.tif 000168
【０６０６】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.47 - 8.49 (m、1H)、8.10 - 8.13 (m、1H)、8.00 - 8.02 (m、2H)、7.49 - 7.55 (m、3H)、4.70 (s、2H)、4.55 (s、1H)、3.42 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６０７】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 96.77%。
【０６０８】
N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 4)。
【化１４９】
0006511450.tif 000169
【０６０９】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.46 - 8.48 (m、1H)、8.09 - 8.11 (m、1H)、8.05 - 8.08 (m、2H)、7.24 - 7.29 (m、2H)、4.70 (s、2H)、4.55 (s、1H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６１０】
LC-MS：m/z 396 [M + H+]、純度 98.38%。
【０６１１】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 5)。
【化１５０】
0006511450.tif 000170
【０６１２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.77 (s、1H)、8.65 (s、1H)、8.09 (bs、2H)、7.69 - 7.71 (m、2H)、7.46 - 7.49 (m、2H)、7.36 - 7.40 (m、1H)、4.60 (s、2H)、3.42 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.21 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.84 (q、J = 6.0 Hz、2H)。
【０６１３】
LC-MS：m/z 377 [M + H+]、純度 98.85%。
【０６１４】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 6)。
【化１５１】
0006511450.tif 000171
【０６１５】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.88 - 8.89 (m、1H)、8.27 - 8.29 (m、1H)、8.18 - 8.20 (m、1H)、7.89 (d、J = 3.2 Hz、1H)、7.63 (d、J = 3.2 Hz、1H)、4.64 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６１６】
LC-MS：m/z 384 [M + H+]、純度 98.65%。
【０６１７】
N-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 7)。
【化１５２】
0006511450.tif 000172
【０６１８】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.53 - 8.54 (m、1H)、8.11 - 8.14 (m、1H)、7.98 - 8.01 (m、1H)、7.63 - 7.66 (m、2H)、7.18 - 7.22 (m、2H)、 4.64 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６１９】
LC-MS：m/z 395 [M + H+]、純度 98.05%。
【０６２０】
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 8)。
【化１５３】
0006511450.tif 000173
【０６２１】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.83 - 8.84 (m、1H)、8.62 - 8.63 (m、1H)、8.55 - 8.56 (m、1H)、8.19 - 8.21 (m、1H)、8.08 - 8.14 (m、2H)、7.53 - 7.56 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６２２】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 98.39%。
【０６２３】
N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 10)。
【化１５４】
0006511450.tif 000174
【０６２４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：9.14 (s、1H)、8.84 (s、1H)、8.55 - 8.57 (m、1H)、8.39 - 8.42 (m、1H)、8.21 - 8.24 (m、1H)、7.92 - 7.94 (m、1H)、7.52 - 7.56 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６２５】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 97.32%。
【０６２６】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フェニルピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 12)。
【化１５５】
0006511450.tif 000175
【０６２７】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：9.37 (s、1H)、8.83 (s、1H)、8.00 - 8.02 (m、2H)、7.42 - 7.52 (m、3H)、4.67 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.33 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６２８】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 99.58%。
【０６２９】
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 14)。
【化１５６】
0006511450.tif 000176
【０６３０】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.83 (s、1H)、8.62 (s、1H)、8.54 - 8.56 (m、1H)、8.19 - 8.21 (m、1H)、8.08 - 8.14 (m、2H)、7.53 - 7.56 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
【０６３１】
LC-MS：m/z 404 [M + H+]、純度 98.50%。
【０６３２】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(2-メチルチアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 15)。
【化１５７】
0006511450.tif 000177
【０６３３】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.83 (s、1H)、8.21 - 8.24 (m、1H)、8.10 - 8.12 (m、1H)、7.70 (s、1H)、4.62 (s、2H)、3.38 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.77 - 0.81 (m、4H)。
【０６３４】
LC-MS：m/z 424 [M + H+]、純度 98.63%。
【０６３５】
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 16)。
【化１５８】
0006511450.tif 000178
【０６３６】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.89 - 8.90 (m、1H)、8.62 - 8.64 (m、1H)、8.33 - 8.36 (m、1H)、8.17 - 8.19 (m、1H)、7.87 - 7.93 (m、2H)、7.36 - 7.39 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.30 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
【０６３７】
LC-MS：m/z 404 [M + H+]、純度 98.81%。
【０６３８】
N-(3-(3-クロロフェニル)イソキサゾール-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 18)。
【化１５９】
0006511450.tif 000179
【０６３９】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：7.83 (brs、1H)、7.72 - 7.75 (m、1H)、7.47 - 7.48 (m、2H)、6.74 (s、1H)、5.83 (q、J = 7.2 Hz、1H)、2.88 (s、3H)、2.27 - 2.32 (m、2H)、1.90 - 1.93 (m、2H)、1.52 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０６４０】
LC-MS：m/z 415 [M + H+]、純度 98.63%。
【０６４１】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フェニルピラジン-2-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 19)。
【化１６０】
0006511450.tif 000180
【０６４２】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：9.38 (s、1H)、8.83 (s、1H)、8.00 - 8.02 (m、2H)、7.44 - 7.52 (m、3H)、5.83 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.43 - 3.48 (m、2H)、2.89 (s、3H)、2.23 - 2.38 (m、2H)、1.89 - 1.97 (m、2H)、1.55 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０６４３】
LC-MS：m/z 392 [M + H+]、純度 98.60%。
【０６４４】
N-([2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 20)。
【化１６１】
0006511450.tif 000181
【０６４５】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：9.13 - 9.14 (m、1H)、8.86 - 8.87 (m、1H)、8.55 - 8.57 (m、1H)、8.39 - 8.42 (m、1H)、8.22 - 8.25 (m、1H)、7.91 - 7.94 (m、1H)、7.52 - 7.56 (m、1H)、5.82 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.41 - 3.44 (m、2H)、2.89 (s、3H)、2.25 - 2.37 (m、2H)、1.89 - 1.94 (m、2H)、1.53 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０６４６】
LC-MS：m/z 392 [M + H+]、純度 98.21%。
【０６４７】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 21)。
【化１６２】
0006511450.tif 000182
【０６４８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.15 (brs、1H)、9.35 (s、1H)、9.26 - 9.27 (m、1H)、9.09 - 9.10 (m、1H)、8.64 - 8.65 (m、1H)、8.42 - 8.45 (m、1H)、7.52 - 7.55 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６４９】
LC-MS：m/z 379 [M + H+]、純度 98.20%。
【０６５０】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 22)。
【化１６３】
0006511450.tif 000183
【０６５１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：9.38 (s、1H)、9.16 (s、1H)、8.70 (d、J = 6.4 Hz、2H)、8.70 (d、J = 6.4 Hz、2H)、8.06 (d、J = 6.4 Hz、2H)、4.65 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６５２】
LC-MS：m/z 379 [M + H+]、純度 97.74%。
【０６５３】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 23)。
【化１６４】
0006511450.tif 000184
【０６５４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：9.45 (s、1H)、9.20 (s、1H)、8.92 (s、1H)、8.59 - 8.61 (m、1H)、8.47 - 8.50 (m、1H)、7.55 - 7.59 (m、1H)、5.83 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.44 - 3.48 (m、2H)、2.89 (s、3H)、2.23 - 2.36 (m、2H)、1.90 - 1.97 (m、2H)、1.56 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０６５５】
LC-MS：m/z 393 [M + H+]、純度 98.93%。
【０６５６】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 24)。
【化１６５】
0006511450.tif 000185
【０６５７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.46 (s、1H)、9.08 (s、1H)、8.80 (s、1H)、8.25 - 8.28 (m、1H)、8.12 - 8.15 (m、1H)、7.96 - 7.99 (m、1H)、7.33 - 7.35 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６５８】
LC-MS：m/z 393 [M + H+]、純度 96.99%。
【０６５９】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 25)。
【化１６６】
0006511450.tif 000186
【０６６０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.47 (brs、1H)、9.27 (s、1H)、8.68 - 8.70 (m、1H)、8.46 - 8.49 (m、1H)、8.31 - 8.38 (m、2H)、7.55 - 7.59 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６６１】
LC-MS：m/z 379 [M + H+]、純度 96.37%。
【０６６２】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 26)。
【化１６７】
0006511450.tif 000187
【０６６３】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：9.43 (s、1H)、9.19 - 9.20 (m、1H)、8.92 (s、1H)、8.59 - 8.61 (m、1H)、8.46 - 8.49 (m、1H)、7.56 - 7.59 (m、1H)、4.66 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.36 - 2.41 (m、1H)、2.30 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.79 - 0.82 (m、2H)、0.73 - 0.77 (m、2H)。
【０６６４】
LC-MS：m/z 405 [M + H+]、純度 96.05%。
【０６６５】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(o-トリル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 27)。
【化１６８】
0006511450.tif 000188
【０６６６】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.48 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.78 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.30 - 7.40 (m、4H)、4.70 (s、2H)、3.42 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６６７】
LC-MS：m/z 393 [M + H+]、純度 96.06%。
【０６６８】
N-(6-(2-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 28)。
【化１６９】
0006511450.tif 000189
【０６６９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：10.06 (s、1H)、8.48 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.06 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.89-7.87 (m、1H)、7.46-7.42 (m、1H)、7.10 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、1H) 4.78 (s、2H)、3.87 (s、3H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.93 (s、3H)、2.38 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.97 (t、J = 5.6 Hz、2H)
【０６７０】
LC-MS：m/z 408 [M + H+]、純度 95.60%。
【０６７１】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(m-トリル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 29)。
【化１７０】
0006511450.tif 000190
【０６７２】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.45 - 8.47 (m、1H)、8.09 - 8.11 (m、1H)、7.83 (bs、1H)、7.77 - 7.79 (m、1H)、7.39 - 7.43 (m、1H)、7.32 - 7.33 (m、1H)、4.70 (s、2H)、3.42 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.44 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６７３】
LC-MS：m/z 393 [M + H+]、純度 96.42%。
【０６７４】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(p-トリル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 30)。
【化１７１】
0006511450.tif 000191
【０６７５】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.44 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.09 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.90 (d、J = 8.0 Hz、2H)、7.35 (d、J = 8.0 Hz、2H)、4.69 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.86 (s、3H)、2.41 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６７６】
LC-MS：m/z 393 [M + H+]、純度 96.81%。
【０６７７】
N-(6-(4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 31)。
【化１７２】
0006511450.tif 000192
【０６７８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.34 (s、1H)、8.29-8.27 (m、1H)、8.18-8.15 (m、1H)、8.06 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.09 (d、J = 8.8 Hz、2H)、4.65 (s、2H)、3.83 (s、3H)、3.36-3.33 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.21 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.87-1.83 (m、2H)
【０６７９】
LC-MS：m/z 408 [M + H+]、純度 97.22%。
【０６８０】
N-(6-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 32)。
【化１７３】
0006511450.tif 000193
【０６８１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.40 (s、1H)、8.33-8.31 (m、1H)、8.25-8.23 (m、1H)、7.68-7.66 (m、2H)、7.45 (t、J = 8.0 Hz、1H)、7.08-7.05 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.85 (s、3H)、3.36-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)
【０６８２】
LC-MS：m/z 408 [M + H+]、純度 97.23%。
【０６８３】
2-(6-イソプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 33)。
【化１７４】
0006511450.tif 000194
【０６８４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.49 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.12 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.00 - 8.02 (m、2H)、7.49 - 7.55 (m、3H)、4.69 (s、2H)、4.21 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.40 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.30 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.97 (q、J = 6.0 Hz、2H)、1.32 (d、J = 6.8 Hz、6H)。
【０６８５】
LC-MS：m/z 407 [M + H+]、純度 98.67%。
【０６８６】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-メチル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 34)。
【化１７５】
0006511450.tif 000195
【０６８７】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.86 - 8.87 (m、1H)、8,30 - 8.33 (m、1H)、8.14 - 8.16 (m、1H)、7.76 - 7.80 (m、1H)、7.63 - 7.65 (m、1H)、7.24 - 7.26 (m、1H)、4.65 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.59 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０６８８】
LC-MS：m/z 392 [M + H+]、純度 96.66%。
【０６８９】
N-(6-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 35)。
【化１７６】
0006511450.tif 000196
【０６９０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.12 (s、1H)、9.33 (s、1H)、9.13 (d、J = 2.4 Hz、1H)、9.05 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.34-8.31 (m、1H)、7.39 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.64 (s、2H)、3.37-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.53 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)
【０６９１】
LC-MS：m/z 393 [M + H+]、純度 95.59%。
【０６９２】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フェニルピリミジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 36)。
【化１７７】
0006511450.tif 000197
【０６９３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.91 (s、1H)、8.99 (s、2H)、7.78-7.76 (m、2H)、7.53-7.50 (m、2H)、7.45-7.42 (m、1H)、4.79 (s、2H)、2.76 (s、3H)、2.21 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.84 (t、J = 5.2 Hz、2H)
【０６９４】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 97.25%。
【０６９５】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 37)。
【化１７８】
0006511450.tif 000198
【０６９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.43 (s、1H)、8.79 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.13-8.10 (m、1H)、8.04-8.02 (m、2H)、7.94-7.92 (m、1H)、7.48-7.45 (m、2H)、7.41-7.37 (m、1H)、4.58 (s、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)
【０６９７】
LC-MS：m/z 377 [M + H+]、純度 97.41%。
【０６９８】
2-(6-シクロブチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 38)。
【化１７９】
0006511450.tif 000199
【０６９９】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.49 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.12 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.00 - 8.03 (m、2H)、7.49 - 7.55 (m、3H)、4.69 (s、2H)、4.41 - 4.50 (m、1H)、3.40 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.70 - 2.81 (m、2H)、2.30 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.09 - 2.15 (m、2H)、1.97 (q、J = 6.0 Hz、2H)、1.65 - 1.79 (m、2H)。
【０７００】
LC-MS：m/z 418 [M + H+]、純度 97.40%。
【０７０１】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 39)。
【化１８０】
0006511450.tif 000200
【０７０２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.80 (s、1H)、8.79 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.08 - 8.15 (m、2H)、8.00 - 8.03 (m、1H)、7.34 - 7.36 (m、1H)、4,60 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.76 (s、3H)、2.33 (s、3H)、2.21 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.84 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０７０３】
LC-MS：m/z 392 [M + H+]、純度 95.03%。
【０７０４】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 44)。
【化１８１】
0006511450.tif 000201
【０７０５】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：8.99 (bs、1H)、8.81 - 8.82 (m、1H)、8.27 - 8.29 (m、1H)、8.18 - 8.21 (m、1H)、7.87 -7.89 (m、1H)、7.39 - 7.41 (m ,1H)、4.60 (s、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.58 (s、3H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
【０７０６】
LC-MS：m/z 418 [M + H+]、純度 97.43%。
【０７０７】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリダジン-3-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 47)。
【化１８２】
0006511450.tif 000202
【０７０８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.34 (s、1H)、9.17-9.15 (m、1H)、8.19-8.12 (m、3H)、7.77-7.72 (m、3H)、4.57 (s、2H)、3.36-3.33 (m、2H)、2.78 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。
【０７０９】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 97.86%。
【０７１０】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 52)。
【化１８３】
0006511450.tif 000203
【０７１１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.50 (br s、1H)、9.18 (t、J = 2.4 Hz、1H)、  8.71 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.42-8.38 (m、3H)、4.65 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.75-0.72 (m、2H)、0.67-0.66 (m、2H)。
【０７１２】
LC-MS：m/z 423 [M + H+]、純度 95.22%。
【０７１３】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 57)。
【化１８４】
0006511450.tif 000204
【０７１４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.43 (s、1H)、8.34 - 8.36 (m、1H)、8.23 - 8.29 (m、3H)、7.52 - 7.54 (m、2H)、4.65 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.34 - 2.40 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.83 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.72 - 0.77 (m、2H)、0.66 - 0.68 (m、2H)。
【０７１５】
LC-MS：m/z 488 [M + H+]、純度 96.93%。
【０７１６】
N-(6-(5-クロロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 58)。
【化１８５】
0006511450.tif 000205
【０７１７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.51 (br s、1H)、9.25 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.76 (d、J = 2.4 Hz、1H),  8.60 (t、J = 2.4 Hz、1H)、8.42-8.36 (m、2H)、4.65 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.19 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.77-0.72 (m、2H)、0.67-0.64 (m、2H)。
【０７１８】
LC-MS：m/z 439 [M + H+]、純度 97.76%。
【０７１９】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 60)。
【化１８６】
0006511450.tif 000206
【０７２０】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ（ｐｐｍ）：9.21 - 9.22 (m、1H)、8.65 - 8.67 (m、1H)、8.53 - 8.55 (m、1H)、8.47 - 8.50 (m、1H)、8.20 - 8.23 (m、1H)、7.59 - 7.62 (m、1H)、5.85 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.45 - 3.47 (m、2H)、2.89 (s、3H)、2.23 - 2.38 (m、2H)、1.88 - 2.00 (m、2H)、1.57 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０７２１】
LC-MS：m/z 393 [M + H+]、純度 92.47%。
【０７２２】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-メチル-6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 62)。
【化１８７】
0006511450.tif 000207
【０７２３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.36 (br s、1H)、8.80 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.69-8.68 (m、1H)、8.27 (s、1H)、8.06-8.04 (m、1H)、7.57-7.54 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.39-2.32 (m、4H)、2.18 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.78-0.73 (m、2H)、0.71-0.65 (m、2H)。LC-MS：m/z 419 [M + H+]、純度 96.01%。
【０７２４】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピラジン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 65)。
【化１８８】
0006511450.tif 000208
【０７２５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.93 (br s、1H)、9.30 (d、J = 1.2 Hz、1H)、9.10 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.72-8.71 (m、1H)、8.62 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.53-8.50 (m、1H)、8.16 (d、J = 8.8 Hz、1H)、4.60 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.18 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.84-1.82 (m、2H)、0.75-0.72 (m、2H)、0.68-0.65 (m、2H)
【０７２６】
LC-MS：m/z 405 [M + H+]、純度 96.75%。
【０７２７】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピラジン-2-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 66)。
【化１８９】
0006511450.tif 000209
【０７２８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.95 (br s、1H)、9.30 (d、J = 0.9 Hz、1H)、9.10 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.72-8.71 (m、1H)、8.62 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.53-8.50 (m、1H)、8.16 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.62 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
【０７２９】
LC-MS：m/z 379 [M + H+]、純度 95.59%。
【０７３０】
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 67)。
【化１９０】
0006511450.tif 000210
【０７３１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.18 (s、1H)、7.67-7.61 (m、6H)、7.44 (t、J = 7.2 Hz、2H)、7.32 (t、J = 7.2 Hz、2H)、4.52 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.35 (m、1H)、2.18 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.78-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
【０７３２】
LC-MS：m/z 402 [M + H+]、純度 98.05%。
【０７３３】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(3,5'-ジメチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 68)。
【化１９１】
0006511450.tif 000211
【０７３４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.39 (s、1H)、8.63 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.52 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.43 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.02 (d、J = 2.0 Hz、1H)、7.576 (s、1H)、4.55 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.40-2.33 (m、7H)、2.19 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.78-0.73 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
【０７３５】
LC-MS：m/z 432 [M + H+]、純度 97.05%.        
【０７３６】
N-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 70)。
【化１９２】
0006511450.tif 000212
【０７３７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.19 (s、1H)、7.61 - 7.67 (m、6H)、7.42 - 7.45 (m、2H)、7.30 - 7.34 (m、1H)、4,54 (s、2H)、3.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０７３８】
LC-MS：m/z 376 [M + H+]、純度 96.59%。
【０７３９】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 71)。
【化１９３】
0006511450.tif 000213
【０７４０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.55 (s、1H)、8.74 - 8.75 (m、2H)、8.36 - 8.41 (m、2H)、8.08 - 8.10 (m、2H)、4,68 (s、2H)、3.35 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０７４１】
LC-MS：m/z 379 [M + H+]、純度 95.91%。
【０７４２】
N-(6-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 72)。
【化１９４】
0006511450.tif 000214
【０７４３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.52 (s、1H)、9.18 - 9.19 (m、1H)、8.71 - 8.72 (m、1H)、8.39 - 8.42 (m、3H)、4,68 (s、2H)、3.35 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０７４４】
LC-MS：397 m/z [M + H+]、純度 96.15%。
【０７４５】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 73)。
【化１９５】
0006511450.tif 000215
【０７４６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.39 (s、1H)、9.18 (d、J = 1.2 Hz、1H)、8.80 (d、J = 5.6 Hz、1H)、8.20 (d、J = 8.8 Hz、2H)、8.04-8.02 (m、1H)、7.75 (d、J = 8.8 Hz、2H)、  4.56 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
【０７４７】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 98.60%。
【０７４８】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 74)。
【化１９６】
0006511450.tif 000216
【０７４９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.35 (s、1H)、8.85 (d、J = 5.2 Hz、2H)、8.34 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.72 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.38 (d、J = 4.8 Hz、1H)、4.56 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０７５０】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 95.40%。
【０７５１】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 75)。
【化１９７】
0006511450.tif 000217
【０７５２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.30 (s、1H)、9.14-9.12 (m、3H)、7.80-7.72 (m、4H)、4.56 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.82 (m、2H)。
【０７５３】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 96.33%。
【０７５４】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 76)。
【化１９８】
0006511450.tif 000218
【０７５５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.26 (s、1H)、8.62 (d、J = 4.4 Hz、1H),  8.05 (d、J= 8.8 Hz、2H)、7.92-7.90 (m、1H)、7.86-7.82 (m、1H)、7.69 (d、J = 8.8 Hz、2H)、7.31 -7.28 (m、4H)、4.55 (s、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
【０７５６】
LC-MS：m/z 377 [M + H+]、純度 97.71%。
【０７５７】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 77)。
【化１９９】
0006511450.tif 000219
【０７５８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.25 (s、1H)、8.87 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.53-8.52 (m、1H)、8.06-8.03 (m、1H)、7.70 (s、4H)、7.47-7.44 (m、1H)、4.55 (s、2H)、3.35-3.31 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.88-1.84 (m、2H)。
【０７５９】
LC-MS：m/z 377 [M + H+]、純度 97.57%。
【０７６０】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(3-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミドの合成、(化合物 78)。
【化２００】
0006511450.tif 000220
【０７６１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：9.48 (brs、1H)、7.63 - 7.65 (m、2H)、7.42 - 7.52 (m、5H)、7.32 - 7.35 (m、1H)、4,57 (s、2H)、3.35 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.78 (s、3H)、2.28 (s、3H)、2.19 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０７６２】
LC-MS：m/z 390 [M + H+]、純度 99.13%。
【０７６３】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 79)。
【化２０１】
0006511450.tif 000221
【０７６４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.30 (s、1H)、8.59 (d、J = 6.0 Hz、1H)、7.81-7.78 (m、2H)、7.73-7.67 (m、4H)、4.55 (s、2H)、3.35-3.31 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
【０７６５】
LC-MS：m/z 377 [M + H+]、純度 98.06%。
【０７６６】
N-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 80)。
【化２０２】
0006511450.tif 000222
【０７６７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.41 (s、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、7.53-7.44 (m、5H)、7.39-7.35 (m、2H)、4.55 (s、2H)、3.35-3.31 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.22 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.86-1.82 (m、2H)。
【０７６８】
LC-MS：m/z 394 [M + H+]、純度 96.95%。
【０７６９】
N-(3-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 81)。
【化２０３】
0006511450.tif 000223
【０７７０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：9.38 (s、1H)、8.06 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.69-7.67 (m、2H)、7.44 (t、J = 7.6 Hz、2H)、7.36-7.30 (m、2H)、7.22-7.19 (m、1H)、4.59 (s、2H)、3.95 (s、3H)、3.29-3.27 (s、2H)、2.77 (s、3H)、2.21 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
【０７７１】
LC-MS：m/z 406 [M + H+]、純度 96.93%。
【０７７２】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミドの合成、(化合物 82)。
【化２０４】
0006511450.tif 000224
【０７７３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.11 (s、1H)、7.54 (s、1H)、7.40 - 7.44 (m、3H)、7.29 - 7.35 (m、3H)、7.12 - 7.14 (m、1H)、4,53 (s、2H)、3.35 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.21 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.20 (s、3H)、1.85 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０７７４】
LC-MS：m/z 390 [M + H+]、純度 97.53%。
【０７７５】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 85)。
【化２０５】
0006511450.tif 000225
【０７７６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：8.71 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.49 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.41 (s、1H)、8.28 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.91-7.88 (m、1H)、7.81 (d、J = 6.4 Hz、1H)、7.30 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.65 (s、3H)、2.47-2.41 (m、1H)、2.37 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.00-1.95 (m、2H)、0.91-0.80 (m、4H)。
【０７７７】
LC-MS：m/z 418 [M + H+]、純度 98.02%。
【０７７８】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(6-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 86)。
【化２０６】
0006511450.tif 000226
【０７７９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：9.68 (s、1H)、9.11 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.58 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.33 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.91 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.35 (d、J = 8.0 Hz、1H)、4.69 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.68 (s、3H)、2.46-2.41 (m、1H)、2.37 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.02-1.96 (m、2H)、0.88-0.82 (m、4H)。
【０７８０】
LC-MS：m/z 419 [M + H+]、純度 96.91%。
【０７８１】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 87)。
【化２０７】
0006511450.tif 000227
【０７８２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.54 (s、1H)、9.13 (s、1H)、8.84 - 8.85 (m、1H)、8.60 (s、1H)、8.27 - 8.30 (m、1H)、8.17 - 8.20 (m、1H)、8.10 - 8.12 (m、1H)、4.57 (s、2H)、3.33 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.34 - 2.40 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.84 (q、J = 5.2 Hz、2H)、0.73 - 0.78 (m、2H)、0.64 - 0.69 (m、2H)。
【０７８３】
LC-MS：m/z 422 [M + H+]、純度 98.01%。
【０７８４】
N-([3,4'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 88)。
【化２０８】
0006511450.tif 000228
【０７８５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：8.69 (d、J = 6.0 Hz、2H)、8.58-8.57 (m、1H)、8.41 (s、1H)、8.30 (d、J = 8.4 Hz、1H)、7.98-7.95 (m、1H)、7.48-7.47 (m、2H)、4.53 (s、2H)、3.42 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.94 (s、3H)、2.38 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.02-1.96 (m、2H)。
【０７８６】
LC-MS：m/z 378 [M + H+]、純度 97.34%。
【０７８７】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 89)。
【化２０９】
0006511450.tif 000229
【０７８８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：9.24 (s、1H)、8.94 (s、2H)、8.52 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.40-8.33 (m、2H)、7.94-7.91 (m、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J = 6.0 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、0.91-0.81 (m、4H)。
【０７８９】
LC-MS：m/z 405 [M + H+]、純度 97.02%。
【０７９０】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピリミジン-5-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 90)。
【化２１０】
0006511450.tif 000230
【０７９１】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ（ｐｐｍ）：9.19 (s、1H)、8.93 (s、2H)、8.12 (s、1H)、7.71-7.68 (m、2H)、7.57-7.55 (m、2H)、4.40 (s、2H)、3.46 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.49-2.43 (m、1H)、2.34 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.98-1.92 (m、2H)、0.94-0.82 (m、4H)。
【０７９２】
LC-MS：m/z 404 [M + H+]、純度 97.97%。
【０７９３】
N-(2-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 99)。
【化２１１】
0006511450.tif 000231
【０７９４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ7.44 - 7.48 (m、3H)、7.32 - 7.36 (m、2H)、7.21 - 7.27 (m、2H)、7.09 - 7.12 (m、1H)、4.60 (s、2H)、4.56 (bs、1H)、3.78 (s、3H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０７９５】
LC-MS：m/z 406 (M+H+)、純度 97.22%。
【０７９６】
N-(5'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 100)。
【化２１２】
0006511450.tif 000232
【０７９７】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ9.03 (s、1H)、8.85 (s、1H)、8.48 - 8.49 (m、1H)、8.21 - 8.25 (m、2H)、7.96 - 7.98 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、3.34 (s、3H)、2.86 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０７９８】
LC-MS：m/z 396 (M+H+)、純度 96.89%。
【０７９９】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 101)。
【化２１３】
0006511450.tif 000233
【０８００】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.24 (s、1H)、8.94 (s、2H)、8.52 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.44 (s、1H)、8.34 (d、J=8.8 Hz、1H)、7.94-7.91 (m、1H)、4.53 (s、2H)、3.42 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.95 (s、3H)、2.39 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.02-1.96 (m、2H)。
【０８０１】
LC-MS：m/z 379 [M+H+]、純度 96.17%。
【０８０２】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 102)。
【化２１４】
0006511450.tif 000234
【０８０３】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.30 (s、2H)、9.23 (s、1H)、8.70 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.34-8.31 (m、2H)、7.75 (d、J=8.8 Hz、1H)、4.41 (s、2H)、3.47 (t、J=5.6 Hz、2H)、2.49-2.44 (m、1H)、2.35 (t、J=6.4 Hz、2H)、1.99-1.93 (m、2H)、0.94-0.82 (m、4H)。
【０８０４】
LC-MS：m/z 405 [M+H+]、純度 95.90%。
【０８０５】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 103)。
【化２１５】
0006511450.tif 000235
【０８０６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.30 (s、2H)、9.23 (s、1H)、8.70 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.33-8.31 (m、2H)、7.75 (d、J=8.8 Hz、1H)、4.43 (s、2H)、3.48 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.97 (s、3H)、2.37 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.00-1.94 (m、2H)。
【０８０７】
LC-MS：m/z 379 [M+H+]、純度 97.77%。
【０８０８】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 104)。
【化２１６】
0006511450.tif 000236
【０８０９】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.50 (s、1H)、8.35-8.23 (m、3H)、7.94-7.84 (m、2H)、7.33-7.29 (m、1H)、4.51 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.00-1.95 (m、2H)、0.91-0.81 (m、4H)。
【０８１０】
LC-MS：m/z 422 [M+H+]、純度 96.21%。
【０８１１】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 105)。
【化２１７】
0006511450.tif 000237
【０８１２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.47-8.28 (m、4H)、7.97-7.92 (m、1H)、7.88-7.86 (m、1H)、7.06-7.03 (m、1H)、4.51 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.00-1.95 (m、2H)、0.91-0.80 (m、4H)。
【０８１３】
LC-MS：m/z 422 [M+H+]、純度 96.14%。
【０８１４】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 106)。
【化２１８】
0006511450.tif 000238
【０８１５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.65-8.64 (m、1H)、8.52-8.49 (m、2H)、8.39 (s、1H)、8.31 (d、J=8.4 Hz、1H)、7.93-7.90 (m、1H)、7.59-7.55 (m、1H)、4.51 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、0.91-0.81 (m、4H)。
【０８１６】
LC-MS：m/z 422 [M+H+]、純度 96.31%。
【０８１７】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 107)。
【化２１９】
0006511450.tif 000239
【０８１８】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.82-8.81 (m、1H)、8.68-8.66 (m、1H)、8.41 (d、J=2.0 Hz、1H)、8.06 (s、1H)、7.85-7.82 (m、1H)、7.67-7.64 (m、1H)、7.44-7.40 (m、1H)、4.85 (s、2H)、3.42 (t、J=5.6 Hz、2H)、2.45-2.40 (m、1H)、2.35 (t、J=6.0 Hz、2H)、1.99-1.93 (m、2H)、0.87-0.81 (m、4H)。
【０８１９】
LC-MS：m/z 422 [M+H+]、純度 96.57%。
【０８２０】
N-(6'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 108)。
【化２２０】
0006511450.tif 000240
【０８２１】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.78 - 8.82 (m、2H)、8.49 - 8.54 (m、1H)、8.19 - 8.22 (m、1H)、7.88 - 7.90 (m、1H)、7.16 - 7.18 (m、1H)、4.62 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０８２２】
LC-MS：m/z 396 (M+H+)、純度 97.21%。
【０８２３】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 109)。
【化２２１】
0006511450.tif 000241
【０８２４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ9.19 (s、1H)、8.65-8.63 (m、1H)、8.50 (s、1H)、8.44-8.43 (m、1H)、8.27-8.24 (m、1H)、7.41-7.38 (m、1H)、4.40 (s、2H)、3.46 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.49-2.44 (m、1H)、2.35 (t、J=6.0 Hz、2H)、1.99-1.93 (m、2H)、0.94-0.82 (m、4H)。
【０８２５】
LC-MS：m/z 422 [M+H+]、純度 98.16%。
【０８２６】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 110)。
【化２２２】
0006511450.tif 000242
【０８２７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.55-8.53 (m、1H)、8.36 (s、1H)、8.27-8.26 (m、2H)、7.71-7.68 (m、1H)、7.51-7.49 (m、1H)、7.23-7.20 (m、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.51 (s、3H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、0.91-0.81 (m、4H)。
【０８２８】
LC-MS：m/z 418 [M+H+]、純度 96.76%。
【０８２９】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 111)。
【化２２３】
0006511450.tif 000243
【０８３０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.49-8.48 (m、1H)、8.42 (s、1H)、8.36 (s、1H)、8.28-8.26 (m、2H)、7.71-7.68 (m、1H)、7.22-7.21 (m、1H)、7.23-7.20 (m、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、1.56 (s、3H)、0.91-0.81 (m、4H)
【０８３１】
LC-MS：m/z 418 [M+H+]、純度 99.28%。
【０８３２】
N-(6'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 112)。
【化２２４】
0006511450.tif 000244
【０８３３】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.55 (bs、2H)、7.99 - 8.01 (m、1H)、7.86 - 7.89 (m、1H)、7.63 - 7.65 (m、1H)、7.52 - 7.55 (m、1H)、4.63 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.42 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０８３４】
LC-MS：m/z 392 (M+H+)、純度 98.62%。
【０８３５】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 113)。
【化２２５】
0006511450.tif 000245
【０８３６】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.86 (bs、1H)、8.55 - 8.58 (m、2H)、8.14 - 8.17 (m、1H)、8.04 - 8.05 (m、1H)、7.54 - 7.57 (m、1H)、4.69 (s、2H)、3.43 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.36 (s、3H)、2.31 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.97 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０８３７】
LC-MS：m/z 392 (M+H+)、純度 96.35%。
【０８３８】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 114)。
【化２２６】
0006511450.tif 000246
【０８３９】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.57 - 8.59 (m、1H)、8.55 (s、1H)、8.14 (s、1H)、8.07 (bs、1H)、7.87 - 7.90 (m、1H)、7.53 - 7.56 (m、1H)、4.64 (s、2H)、3.40 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.87 (s、3H)、2.32 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.31 (s、3H)、1.98 (q、J = 5.6 Hz、2H)。
【０８４０】
LC-MS：m/z 392 (M+H+)、純度 96.96%。
【０８４１】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 115)。
【化２２７】
0006511450.tif 000247
【０８４２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.97 (s、1H)、8.69 (d、J=2.4 Hz、1H)、8.49 (s、1H)、8.29-8.26 (m、2H)、8.13 (s、1H)、7.76 (d、J=8.8 Hz、1H)、4.44 (s、2H)、3.49 (t、J=5.6 Hz、2H)、2.51-2.46 (m、1H)、2.44 (s、3H)、2.37 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、1.56 (s、3H)、0.96-0.84 (m、4H)。
【０８４３】
LC-MS：m/z 418 [M+H+]、純度 98.20%。
【０８４４】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 120)。
【化２２８】
0006511450.tif 000248
【０８４５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.65-8.63 (m、1H)、8.58 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.28 (s、1H)、8.15 (s、1H)、8.11 (s、1H)、7.65-7.62 (m、1H)、7.40-7.37 (m、1H)、4.51 (s、2H)、3.39 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.47-2.41 (m、1H)、2.35 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.31 (s、3H)、2.00-1.95 (m、2H)、0.90-0.80 (m、4H)
【０８４６】
LC-MS：m/z 418 [M+H+]、純度 98.51%。
【０８４７】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6'-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 124)。
【化２２９】
0006511450.tif 000249
【０８４８】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.78 - 8.82 (m、2H)、8.49 - 8.54 (m、1H)、8.19 - 8.22 (m、1H)、7.88 - 7.90 (m、1H)、7.16 - 7.18 (m、1H)、4.61 (s、2H)、3.39 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.36 - 2.42 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
【０８４９】
LC-MS：m/z 422 (M+H+)、純度 97.91%。
【０８５０】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 125)。
【化２３０】
0006511450.tif 000250
【０８５１】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.55 - 8.56 (m、2H)、7.99 - 8.01 (bs、1H)、7.86 - 7.89 (m、1H)、7.64 - 7.66 (m、1H)、7.52 - 7.55 (m、1H)、4.61 (s、2H)、3.38 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.42 (s、3H)、2.36 - 2.41 (m、1H)、2.29 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.76 - 0.82 (m、4H)。
【０８５２】
LC-MS：m/z 418 (M+H+)、純度 96.20%。
【０８５３】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 126)。
【化２３１】
0006511450.tif 000251
【０８５４】
1H NMR (400 MHz、メタノール-d4)δ8.85 - 8.86 (m、1H)、8.57 - 8.58 (m、1H)、8.55 - 8.56 (m、1H)、8.14 - 8.17 (m、1H)、8.05 (bs、1H)、7.54 - 7.57 (m、1H)、4.67 (s、2H)、3.41 (t、J = 5.6 Hz、2H)、2.38 - 2.42 (m、1H)、2.36 (s、3H)、2.28 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.96 (q、J = 5.6 Hz、2H)、0.74 - 0.83 (m、4H)。
【０８５５】
LC-MS：m/z 418 (M+H+)、純度 96.26%。
【０８５６】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 128)。
【化２３２】
0006511450.tif 000252
【０８５７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.93 (d、J=1.6 Hz、1H)、8.80 (s、1H)、8.42 (s、1H)、8.37-8.34 (m、2H)、8.31-8.29 (m、1H)、4.52 (s、2H)、3.40 (t、J=5.2 Hz、2H)、2.63 (s、3H)、2.47-2.42 (m、1H)、2.36 (t、J=6.4 Hz、2H)、2.01-1.95 (m、2H)、0.91-0.82 (m、4H)。
【０８５８】
LC-MS：m/z 419 [M+H+]、純度 96.37%。
【０８５９】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(6-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 129)。
【化２３３】
0006511450.tif 000253
【０８６０】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)δ8.93 (s、1H)、8.80 (s、1H)、8.42-8.29 (m、4H)、4.54 (s、2H)、3.41 (t、J=6.0 Hz、2H)、2.94 (s、3H)、2.63 (s、3H)、2.39 (t、J=5.6 Hz、2H)、2.00-1.98 (m、2H)。
【０８６１】
LC-MS：m/z 393 [M+H+]、純度 99.05%。
【０８６２】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-メチル-2,3'-ビピリジン-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 146)。
【化２３４】
0006511450.tif 000254
【０８６３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.82 (s、1H)、9.015-9.01 (d、J = 2 Hz、1H)、8.50 (s、1H)、8.43-8.40(dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.11-8.09 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.92-7.90 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 7.72-7.70 (m、1H)、4.58 (s、2H)、3.34-3.29 (m、2H)、2.44-2.38 (m、1H)、2.33 (s、3H)、2.20-2.17 (t、J = 6 Hz、2H)、1.84-1.81 (m、2H)、0.77-0.74 (m、2H)、0.69-0.64 (m、2H)。
【０８６４】
LC-MS：m/z 418.14 (M+H+)、純度 99.06%。
【０８６５】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 151)。
【化２３５】
0006511450.tif 000255
【０８６６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.11 (s、1H)、8.80 (s、1H)、8.63-8.58 (m、2H)、8.04-7.95 (m、2H)、7.55-7.51 (m、1H)、4.60 (s、2H)、 3.33-3.29 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.20-2.14 (m、2H)、1.86-1.82 (m、2H)、0.75-0.71 (m、2H)、0.69-0.64 (m、2H)。
【０８６７】
LC-MS：m/z 422.07 (M+H+)、純度 99.06%。
【０８６８】
N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 152)。
【化２３６】
0006511450.tif 000256
【０８６９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.40 (s、1H)、8.788-8.782 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.12-8.06 (m、3H)、7.93-7.91 (J = 8.8 Hz、1H)、7.30-7.26 (m、2H)、 4.57 (s、2H)、 3.34-3.33 (t、J = 4.8 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０８７０】
LC-MS：m/z 395.07 (M+H+)、純度 98.98%。
【０８７１】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-メトキシピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 153)。
【化２３７】
0006511450.tif 000257
【０８７２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.44 (s、1H)、8.879-8.875 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.417-8.410 (d、J = 2 Hz、1H)、8.36 (s、2H)、8.03-8.02 (m、1H)、4.66 (s、2H)、 3.94 (s、3H)、3.35-3.33 (m、2H)、2.40-2.34 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
【０８７３】
LC-MS：m/z 435.10 (M+H+)、純度 98.35%。
【０８７４】
N-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 154)。
【化２３８】
0006511450.tif 000258
【０８７５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.43 (s、1H)、8.81-8.80 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.15-8.12 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz 1H)、8.00-7.98 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.90-7.82 (m、2H)、7.53-7.48 (m、1H)、7.24-7.19 (m、1H)、4.58 (s、2H)、 3.36-3.34 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０８７６】
LC-MS：m/z 395.10 (M+H+)、純度 97.37%。
【０８７７】
N-(4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 155)。
【化２３９】
0006511450.tif 000259
【０８７８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.12 (s、1H)、8.79 (s、1H)、8.63-8.58 (m、2H)、8.03-7.95 (m、2H)、7.55-7.51 (m、1H)、4.62 (s、2H)、 3.35-3.32 (m、2H)、2.77 (s、3H)、 2.23-2.20 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
【０８７９】
LC-MS：m/z 396.08 (M+H+)、純度 98.79%。
【０８８０】
方法 D：
【０８８１】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパン酸、1 (1.0 equiv.) の撹拌 DCM 溶液(0.05 M)を HATU (1.2 equiv.)、 TEA (2.0 equiv.)およびビアリールアミン、2 (1.0 equiv.)で処理し、室温で 16時間撹拌した。終了後、水を反応混合物に加え、DCMで抽出した。合わせたDCM層をNa2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。クルード化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
【０８８２】
N-(2,3'-ビピリジン-6'-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 9)。
【化２４０】
0006511450.tif 000260
【０８８３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.84 (s、1H)、9.05 (d、J = 1.6 Hz、1H)、8.67 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.45 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 6.4 Hz、1H)、8.12 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.01 (d、J = 8 Hz、1H)、7.89 (t、J = 6.4 Hz、1H)、7.38-7.35 (m、1H)、4.95 (s、2H)、3.29 (m、2H)、2.50-2.35 (m、1H)、2.20-2.17 (m、2H)、1.84-1.82 (m、2H)、0.77-0.70 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
【０８８４】
LC-MS：404.07 [M+H+]、純度 97.02%。
【０８８５】
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 11)。
【化２４１】
0006511450.tif 000261
【０８８６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.82 (s、1H)、8.95 (d、J = 2 Hz、1H)、8.74 (d、J = 2 Hz、1H)、8.60-8.58 (m、1H)、8.20-8.13 (m、3H)、 7.52-7.49 (m、1H)、5.72 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.35-3.30 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.22-2.17 (m。2H)、2.07 (m、2H)、1.46 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０８８７】
LC-MS：m/z 392.20 [M+H+]、純度 96.00%。
【０８８８】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 13)。
【化２４２】
0006511450.tif 000262
【０８８９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.41 (s、1H)、8.35 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.24 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.10 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.56-7.49 (m、3H)、5.77 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.39-3.34 (m、2H)、2.80 (s、3H)、2.33-2.15 (m。2H)、1.81-1.80 (m、2H)、1.49 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０８９０】
LC-MS：m/z 391.54 [M+H+]、純度 95.88%。
【０８９１】
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 17)。
【０８９２】
【化２４３】
0006511450.tif 000263
【０８９３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.78 (s、1H)、9.04 (s、1H)、8.67 (d、J = 4.4 Hz、1H)、8.46 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.15 (d、J = 8.4 Hz、1H)、8.01 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.89 (t、J = 6.8 Hz、1H)、7.37 (t、J = 4.8 Hz、1H)、5.72 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.37 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.25-214 (m、2H)、1.82-1.80 (m、2H)、1.46 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０８９４】
LC-MS：m/z 392.20 [M+H+]、純度 99.81%。
【０８９５】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 51)。
【化２４４】
0006511450.tif 000264
【０８９６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.46 (s、1H)、8.39-8.32 (m、3H)、7.90 (d、J = 7.6 Hz、2H)、 4.66 (s、2H)、3.37-3.35 (m、2H)、2.39-2.37 (m、1H)、2.18 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.84 (m、2H)、0.75-0.73 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
【０８９７】
LC-MS：m/z 472.0 [M+H+]、純度 89.12%。
【０８９８】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 53)。
【化２４５】
0006511450.tif 000265
【０８９９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.47(s、1H)、9.08 (d、J = 1.7 Hz、1H)、8.53(s,1H)、8.37-8.29 (m、3H)、4.65 (s、2H)、3.34-3.33 (m、2H)、2.39-2.35 (m、4H)、2.18 (t、J = 6.1 Hz、2H)、1.83 (t、J = 5.2 Hz、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
【０９００】
LC-MS：m/z 472.31 [M+H+]、純度 98.02%。
【０９０１】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 54)。
【化２４６】
0006511450.tif 000266
【０９０２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.53 (s、1H)、9.58 (s,1H)、9.10 (s,1H),8.83(s,1H)、8.51-8.39 (m、2H)、4.66 (s、2H)、3.34-3.24 (m、2H)、2.37-2.32 (m、1H)、2.19 (t、J = 6.1 Hz、2H)、1.83 (t、J = 5.3 Hz、2H)、0.75-0.67 (m、4H)。
【０９０３】
LC-MS：m/z 473.39 [M+H+]、純度 96.44%。
【０９０４】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 55)。
【化２４７】
0006511450.tif 000267
【０９０５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.47(s、1H)、8.45-8.36 (m、4H)、7.87 (d、J = 8 Hz、1H)、7.79 (t、J = 7.2 Hz、1H)、4.66 (s、2H)、3.35-3.32 (m、2H)、2.39-2.35 (m、1H)、2.18 (t、J = 6 Hz、2H)、1.86-1.82 (m、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.65 (m、2H)。
【０９０６】
LC-MS：m/z 472.31 [M+H+]、純度 99.75%。
【０９０７】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 56)。
【化２４８】
0006511450.tif 000268
【０９０８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.42 (s、1H)、8.34 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.25 (d、J = 9.2 Hz、1H)、8.11 (d、J = 6.8 Hz、2H)、7.56-7.48 (m、3H)、 4.69 (s、2H)、3.39-3.25 (m、2H)、2.36-2.35 (m、1H)、2.19 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.83 (m。2H)、0.77-0.74 (m、2H)、0.68-0.66 (m、2H)。
【０９０９】
LC-MS：m/z 39.20 [M+H+]、純度 96.00%。
【０９１０】
N-(2,3'-ビピリジン-5-イル)-2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 59)。
【化２４９】
0006511450.tif 000269
【０９１１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：10.45 (s、1H)、9.22 (s、1H)、8.84 (d、J = 2 Hz、1H)、8.59 (d、J = 3.6 Hz、1H)、8.39-8.37 (m、1H)、8.17-8.14 (m、1H)、8.03 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.51-7.47 (m、1H)、4.57 (s、2H)、3.33-3.29 (m、2H)、2.38 (t、J = 5.2 Hz、1H)、2.19 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.857-1.83 (m、2H)、0.76-0.69 (m、2H)、0.68-0.65 (m、2H)。
【０９１２】
LC-MS：m/z 404.1 [M+H+]、純度 99.52%。
【０９１３】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(5-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 61)。
【化２５０】
0006511450.tif 000270
【０９１４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.51 (s、1H)、9.44 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.70 (s、1H)、8.45-8.38 (m、1H)、7.41-7.13 (m、1H)、4.66 (s、2H)、3.35-3.29 (m、2H)、2.40-2.32 (m、1H)、2.20-2.17 (m、2H)、1.853-1.827 (m、2H)、0.77-0.69 (m、2H)、0.68-0.65 (m、2H)。
【０９１５】
LC-MS：m/z 455.32 [M+H+]、純度 98.68%。
【０９１６】
2-(6-メチル-4,5,7-トリオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 64)。
【化２５１】
0006511450.tif 000271
【０９１７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ（ｐｐｍ）：11.61 (s、1H)、9.27 (s、1H)、8.69 (s、1H)、8.46-8.43 (m、1H)、8.34-8.33 (m,2H)、8.21 (d、J = 8.4 Hz、1H)、 7.58 (m、1H)、7.30 (d、J = 8.4 Hz、1H)、5.29 (s、2H)、3.0 (s、3H)。
【０９１８】
LC-MS：m/z 391.0 [M+H+]、純度 95.80%。
【０９１９】
N-(3-フルオロビフェニル-4-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 83)。
【化２５２】
0006511450.tif 000272
【０９２０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.0 (s、1H)、8.02-7.98 (t、J = 8.4 Hz、1H)、7.69-7.68 (d、J = 7.6 Hz、2H)、7.62-7.58 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 10.4 Hz、1H)、7.50-7.45 (m、3H)、7.38-7.34 (t、J = 7.2 Hz、1H)、4.60 (s、2H)、3.34-3.29 (m、2H)、2.78 (s、3H)、2.22-2.19 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
【０９２１】
LC-MS：m/z 394.12 (M+H+)、純度 99.93%。
【０９２２】
N-(6-(2-フルオロフェニル)ピリダジン-3-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 84)。
【０９２３】
【化２５３】
0006511450.tif 000273
【０９２４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.45 (s、1H)、8.37-8.34 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.04-8.02 (m、1H)、7.97-7.94 (m、1H)、7.57-7.55 (m、1H)、7.41-7.37 (m、2H)、 4.67 (s、2H)、3.36-3.34 (t、J = 4.8 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
【０９２５】
LC-MS：m/z 396.10 (M+H+)、純度 96.25%。
【０９２６】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 91)。
【化２５４】
0006511450.tif 000274
【０９２７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.81 (s、1H)、8.74-8.72 (d、J = 8.4 Hz、2H)、8.42 (s、1H)、8.17-8.12 (m、2H)、7.97 (s、1H)、4.59 (s、2H)、 3.29-3.27 (m、2H)、2.37 (s、3H)、2.33-2.32 (m、1H)、2.21-2.18 (t、J = 5.2 Hz、2H)、1.84-1.82 (m、2H)、0.76-0.74 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
【０９２８】
LC-MS：m/z 418.41 (M+H+)、純度 97.41%。
【０９２９】
(S)-N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 92)。
【０９３０】
2の異性体をキラル精製により分離し、ピーク1 (化合物 92)およびピーク 2 (化合物 93)を得た。
【化２５５】
0006511450.tif 000275
【０９３１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.82 (s、1H)、8.95-8.94 (d、J = 2 Hz、1H)、8.74-8.73 (d、J = 2 Hz、1H)、8.60-=8.58 (m、1H)、8.20-8.13 (m、3H)、 7.52-7.49 (m、1H)、5.74-5.70 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.35-3.30 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.22-2.17 (m。2H)、2.07 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０９３２】
LC-MS：m/z 391.9 (M+H+)、純度 99.05%。 ee：254 nmにて 100%。
【０９３３】
(R)-N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 93)。
【化２５６】
0006511450.tif 000276
【０９３４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.82 (s、1H)、8.95-8.94 (d、J = 2 Hz、1H)、8.74-8.73 (d、J = 2 Hz、1H)、8.60-=8.58 (m、1H)、8.20-8.13 (m、3H)、 7.52-7.49 (m、1H)、5.74-5.70 (q、J = 6.8 Hz、1H)、3.35-3.30 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.22-2.17 (m。2H)、2.07 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０９３５】
LC-MS：m/z 391.9 (M+H+)、純度 99.45%。ee：254 nmにて 98.27%。
【０９３６】
(S)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミドの合成、 (化合物 94)。
【０９３７】
２の異性体をキラル精製により分離し、ピーク1 (化合物 94)およびピーク2 (化合物 95) を得た。
【化２５７】
0006511450.tif 000277
【０９３８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.41 (s、1H)、8.36-8.33 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.26-8.23 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.11-8.09 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.56-7.49 (m、3H)、 5.79-5.74 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.39-3.34 (m、2H)、2.80 (s、3H)、2.33-2.15 (m。2H)、1.81-1.80 (m、2H)、1.50-1.48 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０９３９】
LC-MS：m/z 391.9 (M+H+)、純度 99.12%。ee：254 nmにて 99.94%
【０９４０】
(R)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)プロパンアミドの合成、 (化合物 95)
【化２５８】
0006511450.tif 000278
【０９４１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.41 (s、1H)、8.36-8.33 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.26-8.23 (d、J = 9.6 Hz、1H)、8.11-8.09 (d、J = 7.2 Hz、2H)、7.56-7.49 (m、3H)、 5.79-5.74 (q、J = 7.2 Hz、1H)、3.39-3.34 (m、2H)、2.80 (s、3H)、2.33-2.15 (m。2H)、1.81-1.80 (m、2H)、1.50-1.48 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０９４２】
LC-MS：m/z 391.9 (M+H+)、純度 99.70%。ee：254 nmにて 99.90%。
【０９４３】
N-(6'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 96)。
【化２５９】
0006511450.tif 000279
【０９４４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：8.64 (s、1H)、8.475-8.47 (d、J = 2 Hz、1H)、8.39 (s、1H)、8.31-8.29 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.96-7.91 (m、1H)、7.88-7.85 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、 7.05-7.02 (dd、J1 = 2.4 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、5.79-5.75 (m、1H)、3.38-3.33 (m、2H)、2.98 (s、3H)、2.38-2.31 (m、2H),1.93-1.89 (m、2H)、1.53-1.51 (d、J = 9.2 Hz、3H)。
【０９４５】
LC-MS：m/z 410.15 (M+H+)、純度 95.99%。
【０９４６】
N-(2'-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 97)。
【化２６０】
0006511450.tif 000280
【０９４７】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：8.64 (s、1H)、8.49 (s、1H)、8.31-8.29 (d、J = 8.4 Hz、 1H)、8.24-8.22 (d、J = 4.8 Hz、 1H)、7.94-7.92 (d、J = 8.8 Hz、 1H)、7.88-7.83 (m、1H)、 7.32-7.29 (m、1H)、5.79-5.74 (q、 J = 6.8 Hz、1H)、3.37-3.30 (m、2H)、2.98 (s、3H)、2.41-2.31 (m、2H),1.93-1.87 (m、2H)、1.52-1.50(d、J = 7.6 Hz、3H)。
【０９４８】
LC-MS：m/z 410.22 (M+H+)、純度 97.89%。
【０９４９】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-(ピラジン-2-イル)フェニル)アセトアミドの合成、(化合物 118)。
【化２６１】
0006511450.tif 000281
【０９５０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.31 (s、1H)、9.21 (s、1H)、8.67 (s、1H)、8.56-8.55 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.12-8.10 (d、J = 8.4 Hz、2H)、7.75-7.73 (d、J = 8.8 Hz、2H)、 4.56 (s、2H)、3.35-3.33 (t、 J = 5.6 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０９５１】
LC-MS：m/z 377.97 (M+H+)、純度 96.14%。
【０９５２】
N-(4-フルオロ-3,3'-ビピリジン-6-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロパンアミドの合成、(化合物 119)。
【化２６２】
0006511450.tif 000282
【０９５３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.09 (s、1H)、8.79 (s、1H)、8.63-8.57 (m、2H)、8.03-7.98 (m、2H)、7.55-7.52 (m、1H)、5.71-5.68 (q、J = 7.2 Hz、1H)、 3.32-3.29 (m、2H)、2.79 (s、3H)、2.22-2.17 (m、2H)、1.80-1.79 (m、2H)、1.47-1.45 (d、J = 7.2 Hz、3H)。
【０９５４】
LC-MS：m/z 410.12 (M+H+)、純度 99.36%。
【０９５５】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(2'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 121)。
【化２６３】
0006511450.tif 000283
【０９５６】
1H NMR (400 MHz、CDCl3)：8.75-8.74 (d、J = 2.8 Hz 、1H)、8.59-8.57 (d、J = 4.8 Hz、2H)、8.34-8.32 (m、1H)、7.95 (m、1H)、7.46-7.43 (d、J = 8.4 Hz、2H)、4.46 (s、2H)、 3.47-3.44 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.48-2.44 (m、1H)、2.36-2.33 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.99-1.93 (m、2H)、0.93-0.82 (m、4H)。
【０９５７】
LC-MS：m/z 418.11 (M+H+)、純度 99.07%。
【０９５８】
N-(2,4'-ビピリジン-5-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 122)。
【化２６４】
0006511450.tif 000284
【０９５９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.54 (s、1H)、8.86-8.86 (d、J = 2 Hz、1H)、8.67-8.65 (d、J = 5.6 Hz、2H)、8.20-8.18 (m、1H)、8.11-8.09 (d、J = 8.8 Hz、1H)、8.01-7.99 (d、J = 6 Hz、2H)、 4.59 (s、2H)、3.36-3.34 (t、J = 4.8 Hz、 2H)、2.77 (s、3H)、2.24-2.21 (t、J = 6 Hz、 2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０９６０】
LC-MS：m/z 378.11 (M+H+)、純度 99.81%。
【０９６１】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 127)。
【化２６５】
0006511450.tif 000285
【０９６２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ10.87 (s、1H)、9.01 (d、J = 1.6 Hz、1H)、 8.66 (d、J = 3.2 Hz、1H)、8.44-8.41 (dd、J 1= 2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、8.12-8.09 (m、2H)、7.87-7.82(m、1H)、4.59 (s、2H)、3.41-3.26 (m、2H)、2.38-2.35 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.90-1.83 (m、2H)、0.77-0.66 (m、4H)。
【０９６３】
LC-MS：m/z 422.11 [M+H+]、純度 98.69%。
【０９６４】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-メトキシ-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 130)。
【化２６６】
0006511450.tif 000286
【０９６５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ10.80 (s、1H)、8.97 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.39-8.36 (m、2H)、8.10-8.08 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.98-7.96 (d、J = 8.8 Hz、1H)、 7,51-7.48 (dd、J 1= 3.2 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、4.58 (s、2H)、3.88 (s、3H)、3.42-3.26 (m、2H)、2.38-2.32 (m、1H)、2.20-2.17 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.84-1.81 (m、2H)、0.77-0.64 (m、4H)。
【０９６６】
LC-MS：m/z 432.1 [M+H+]、純度 97.84%。
【０９６７】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(m-トリル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 131)。
【化２６７】
0006511450.tif 000287
【０９６８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)δ10.42 (s、1H)、8.78-8.77 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.12-8.10 (dd、J 1= 2.4 Hz、J2 = 8.8 Hz、1H)、7.92-7.90 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.87 (s、1H)、7.82-7.80 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.36-7.32 (t、J = 7.2 Hz、1H)、7.21-7.20 (d、J = 7.2 Hz、1H)、4.58 (s、2H)、3.36-3.26 (m、2H)、H)、2.77 (s、3H)、2.38 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０９６９】
LC-MS：m/z 391.34 [M+H+]、純度 96.85%。
【０９７０】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 132)。
【化２６８】
0006511450.tif 000288
【０９７１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.90 (s、1H)、9.15 (d、J = 1.6 Hz、1H)、9.06 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.60 (s、1H)、 8.48-8.46 (dd、J = 2.4、J = 8.8 Hz、1H)、7.15-7.13 (d、J = 8.8 Hz、2H)、 4.61 (s、2H)、3.34-3.33 (m、2H)、2.70 (s、3H)、2.54 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.82 (m、2H)。
【０９７２】
LC-MS：m/z 393.16 (M+H+)、純度 99.40%。
【０９７３】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(2-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 134)。
【化２６９】
0006511450.tif 000289
【０９７４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.44 (s、1H)、8.57-8.56 (dd、J 1= 2 Hz、J2 = 4.8 Hz、1H)、8.36-8.34 (d、J = 9.2 Hz、2H)、7.88-7.86 (m、1H)、7.41-7.37 (m、1H)、4.67 (s、2H)、 3.37-3.35 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.79 (s、3H)、2.23-2.20 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０９７５】
LC-MS：m/z 392.90 (M+H+)、純度 97.70%。
【０９７６】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(4-メチルピリジン-3-イル)ピリダジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 136)。
【化２７０】
0006511450.tif 000290
【０９７７】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.09 (s、1H)、8.59 (s、1H)、8.53-8.52 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.37-8.34 (d、J = 9.2 Hz 1H)、7.95-7.93 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.95-7.93 (d、J = 4.8 Hz、 1H)、4.67 (s、2H)、3.37-3.35 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.36 (s、3H)、 2.23-2.21 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０９７８】
LC-MS：m/z 393.16 (M+H+)、純度 99.35%。
【０９７９】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 138)。
【化２７１】
0006511450.tif 000291
【０９８０】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.43 (s、1H)、8.85-8.84 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.53(s、1H)、8.44-8.43 (d、J = 4.8 Hz、1H)、8.14-8.11 (dd、J1 = 2 Hz、J2 = 8.4 Hz、1H)、7.60-7.58 (d、J = 8.8 Hz、1H)、 7.33-7.31 (d、J = 4.8 Hz、1H)、4.56 (s、2H)、3.35-3.28 (m、2H)、2.39-2.38 (m、1H)、2.36 (s、3H)、2.20-2.17 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.85-1.83 (m、2H)、0.76-0.73 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
【０９８１】
LC-MS：m/z 418.14 (M+H+)、純度 99.47%。
【０９８２】
N-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)-2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)アセトアミドの合成、(化合物 141)。
【化２７２】
0006511450.tif 000292
【０９８３】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.20 (s、1H)、9.36 (s、1H)、9.17-9.15 (m、2H)、8.66-8.65 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.37-8.34 (m、1H)、4.66 (s、2H)、 3.37-3.34 (t、J = 5.2 Hz、2H)、2.77 (s、3H)、2.24-2.21 (t、J = 6 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０９８４】
LC-MS：m/z 397.08 (M+H+)、純度 99.05%。
【０９８５】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(5-フルオロピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 142)。
【化２７３】
0006511450.tif 000293
【０９８６】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：11.19 (s、1H)、9.37 (s、1H)、9.17-9.16 (d、J = 7.2 Hz、2H)、8.66-8.66 (d、J = 2.4 Hz、1H)、8.37-8.34 (d、J = 10.4Hz、1H)、4.64 (s、2H)、 3.34-3.33 (m、2H)、2.39-2.36 (m、1H)、2.21-2.18 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.85-1.82 (m、2H)、0.77-0.71 (m、2H)、0.69-0.67 (m、2H)。
【０９８７】
LC-MS：m/z 423.11 (M+H+)、純度 96.44%。
【０９８８】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メチル-[3,3'-ビピリジン]-6-イル)アセトアミドの合成、(化合物 148)。
【化２７４】
0006511450.tif 000294
【０９８９】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.82 (s、1H)、8.74-8.71 (dd、J = 1.6 Hz 、J = 9.2 Hz、2H)、8.42 (s、1H)、8.17-8.10 (m、2H)、7.98 (s、1H)、4.61 (s、2H)、3.34-3.32 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.37 (s、3H)、 2.23-2.20 (t、J = 5.6 Hz、2H)、1.86-1.83 (m、2H)。
【０９９０】
LC-MS：m/z 392.15 (M+H+)、純度 95.68%。
【０９９１】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5'-メチル-[2,3'-ビピリジン]-5-イル)アセトアミドの合成、(化合物 149)。
【化２７５】
0006511450.tif 000295
【０９９２】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.46 (s、1H)、9.01 (d、J = 2 Hz、1H)、8.82 (d、J = 2.4 Hz、1H)、 8.43 (s、1H)、8.21 (s、1H)、8.16-8.13 (dd、J = 2.4 Hz、J = 8.8 Hz、1H)、8.02-8.00 (d、J = 8.4 Hz、1H)、4.58 (s、2H)、3.36-3.35 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.37 (s、3H)、 2.24-2.21 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.87-1.84 (m、2H)。
【０９９３】
LC-MS：m/z 392.08 (M+H+)、純度 98.72%。
【０９９４】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-メチル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 150)。
【化２７６】
0006511450.tif 000296
【０９９５】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.86 (s、1H)、9.03 (d、J = 2 Hz、1H)、8.51 (d、J = 5.2 Hz、1H)、8.45-8.42 (dd、J = 2.4 Hz、J = 8.8 Hz、1H)、8.12 (d、J = 9.2 Hz、1H)、7.86 (s、1H)、7.20 (d、J = 4.8 Hz、1H)、4.58 (s、2H)、3.32-3.28 (m、2H)、2.39-2.35 (m、5H)、2.20-2.17 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.84-1.81 (m、2H)、0.77-0.65 (m、4H)。
【０９９６】
LC-MS：m/z 418.11 (M+H+)、純度 97.21%。
【０９９７】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(4-フルオロ-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)アセトアミドの合成、(化合物 156)。
【化２７７】
0006511450.tif 000297
【０９９８】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.94 (s、1H)、9.09 (d、J = 2 Hz、1H)、8.71-8.69 (dd、J = 5.6 Hz、J = 9.2 Hz、1H)、8.52-8.49 (dd、J = 2.0 Hz、J = 8.4 Hz、1H)、8.23-8.20 (m、1H)、8.03 (d、J = 10.8 Hz、1H)、7.31 (s、1H)、4.59 (s、2H)、3.33-3.30 (m、2H)、2.19-2.17 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.83-1.82 (m、2H)、0.75-0.66 (m、4H)。
【０９９９】
LC-MS：m/z 421.80 (M+H+)、純度 95.01%。
【１０００】
2-(6-シクロプロピル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(5-(5-メチルピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミドの合成、(化合物 157)。
【化２７８】
0006511450.tif 000298
【１００１】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.89 (s、1H)、9.15 (d、J = 1.6 Hz、1H)、9.06-9.05 (d、J = 2.0 Hz、1H)、8.60 (s、1H)、8.49-8.46 (dd、J = 2.4 Hz、J = 8.4 Hz、1H)、8.15-8.13 (d、J = 8.8 Hz、1H)、7.31 (s、1H)、4.59 (s、2H)、3.39-3.34 (m、2H)、2.54 (s、3H)、2.20-2.17 (t、J = 6.0 Hz、2H)、1.84-1.81 (m、2H)、0.77-0.64 (m、4H)。
【１００２】
LC-MS：m/z 419.15 (M+H+)、純度 95.49%。
【１００３】
2-(6-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-N-(6-(p-トリル)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成、(化合物 158)。
【化２７９】
0006511450.tif 000299
【１００４】
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)：10.38 (s、1H)、8.76 (d、J = 2.8 Hz、1H)、8.10-8.07 (dd、J = 2.8、J = 8.8 Hz、1H)、7.94-7.87 (m、3H)、7.28-7.26 (d、J = 8.0 Hz、2H)、 4.57 (s、2H)、3.36-3.34 (m、2H)、2.77 (s、3H)、2.34 (s、3H)、2.32-2.20 (t、J = 6.4 Hz、2H)、1.86-1.84 (m、2H)。
【１００５】
LC-MS：m/z 391.14 (M+H+)、純度 96.48%。
【１００６】
物質と方法
【１００７】
細胞株と培養条件：
【１００８】
HEK293-STF細胞株は、STFレポーターが導入されたヒト胎児由来腎臓細胞HEK293から修飾された。HEK293-STF3A細胞株は、Wnt3Aを発現するために、HEK293-STF細胞株からさらに修飾された。この細胞株をWnt経路の早いかまたは遅いシグナリングコンポーネントを制御する化合物を特定するために使用した。これらの２種の細胞株は、Duke-NUS 、David Virshupの研究室から入手した。L-Wnt3A(ATCC、#CRL-2647)細胞株をWnt3A条件培地を提供するために使用した。3種の細胞株を、10%FBSのDMEMで培養して、5%CO2、37℃でインキュベートした。
【１００９】
細胞生存率分析：
【１０１０】
75μl培地中の5000個の細胞が、黒色96ウェルプレート(Greiner #655090)のそれぞれのウェルに接種し、37℃で一晩インキュベートした。25μlの順次希釈した化合物を、細胞に加え、50μMから1.5 nMの最終濃度とした。処理の1日後、100μl のCellTiter-Glo発光細胞生存率分析試薬(#G7571、Promega)が、それぞれのウェルに加え、室温で10分間インキュベートした。発光はTecan Safire2マイクロプレートリーダーを使用して測定した。
【１０１１】
STF3A 分析：
【１０１２】
75μl培地中の2x104個のHEK293-STF3A細胞を、白色96ウェルプレート(Greiner #655098)のそれぞれのウェルに接種し、37℃、一晩インキュベートした。25μlの順次希釈した化合物を、細胞に加え、50μMから1.5 nMの最終濃度とした。処理の1日後、100μlの Steady-Gloルシフェラーゼ分析試薬(#E2520、Promega)を、それぞれのウェルに加え、室温で10分間インキュベートした。発光はTecan Safire2プレートリーダーを使用して測定した。
【１０１３】
STF/WNT3A条件培地(STF/WNT3A CM)分析：
【１０１４】
L-Wnt3A細胞を、フラスコ当たり30mlの培地に、細胞3×104個/mlで、3個のT-175フラスコにおいて培養した。4日間のインキュベーション後、Wnt3A条件培地を収集し、続いてデブリスを除去するために10分間2000rpmで遠心分離した。即座に使用しない場合、Wnt3A条件培地は-20℃で保存した。
【１０１５】
25μl培地中の2x104 個のHEK293-STF細胞を、白色96ウェルプレート(Greiner #655098)のそれぞれのウェルに加えた。25μlの順次希釈した化合物を、細胞に加えた。4時間のインキュベーション後、100μl のWnt3A条件培地を細胞に加えた。化合物の最終濃度は33μMから1 nMの範囲であった。37℃で1日間のインキュベーション後、100μlの Steady-Glo（登録商標）ルシフェラーゼ分析試薬(#E2520、Promega)を、それぞれのウェルに加え、室温で10分間インキュベートした。発光はTecan Safire2マイクロプレートリーダーを使用して測定した。
【１０１６】
ウェスタンブロット：
【１０１７】
T-25 フラスコ中、2.5 ml 培地に8.0 x 105 個の細胞を接種した。化合物を１ｍＬ培地において600 nMに希釈し、0.5 ml T-25 フラスコに加え100 nMの最終濃度を得た。37 oCで２日間インキュベーション後、培地を回収し2000 rpm で10分間遠心分離した。上清を回収し、それぞれの検体から32 μlを SDS PAGE ゲル電気泳動に使用した。分離したタンパク質を膜に転写した後、一次 Wnt3A 抗体 (1：1000、#09-162、Millipore) で一晩インキュベートした。0.05% Tween 20 (TBST)を含有するトリス緩衝生理食塩水で洗浄後、膜をポリクローナルヤギ抗-ウサギ IgG HRP標識二次抗体 (1：3000、#P0448)で1 時間室温でインキュベートした。TBSTで洗浄後、膜にAmershamTM ECLTM セレクトウェスタンブロッティング検出試薬 (#RPN2235、GE ヘルスケアライフサイエンス)を用い、Bio-Rad Molecular Imager VersaDoc MPを用いて文書化した。
【１０１８】
MMTV-Wnt1 マウスモデル：
【１０１９】
8-10 週齢雌 BALBc マウスを150mg/kg ケタミン +75mg/kg キシラジンで麻酔にかけた。無菌状態で、第４乳房脂肪体近傍の皮膚を切開した。乳房脂肪体を鉗子で摘み、約2mm3 の腫瘍断片を移植した。切開部を組織接着剤を用いて閉じた。動物を無作為に８のグループとして、試験化合物で毎日14 日間処理した。カリパスを用いて腫瘍を二次元で測定し、体積を式：腫瘍体積 (mm3) = w2 x l /2を用いて計算した。最大腫瘍体積限界は2000mm3である。
【１０２０】
Wnt3A パルミトイル化分析：
【１０２１】
化合物によるWntのパルミトイル化の阻害を決定するために使用する分析は、Yapら(Yap MC、Kostiuk MA、Martin DD、Perinpanayagam MA、Hak PG、Siddam A、Majjigapu JR、Rajaiah G、Keller BO、Prescher JA、Wu P、Bertozzi CR、Falck JR、Berthiaume LG。2010。オメガ-アルキニル-脂肪酸およびクリックケミストリーを用いた迅速かつ選択的な脂肪酸化タンパク質の検出。J Lipid Res. 51(6)：1566-1580) により記載されており、いくつかの変更を有する。3 x 106 個のHeLa 細胞を10 cm の培養皿に接種して37oCで一晩インキュベートした。細胞を5 μg pCDNA3.2/V5-Wnt3a ベクター (Najdi R、Proffitt K、Sprowl S、Kaur S、Yu J、Covey TM、Virshup DM、Waterman ML。２０１２年。共有の分泌経路および独自のシグナリング活性を明らかにする均一なヒトWnt発現ライブラリー。Differentiation、84(2)、203-213。doi：10.1016/j.diff.2012.06.004)でトランスフェクトし、V5-タグ Wnt3aを過剰発現させた。６時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、5% BSA培地において100 μM アルキンパルミテート（alkyne palmitate）で処理した。 100nM 化合物またはDMSOを加え細胞を一晩 37℃でインキュベートした。細胞を分解し、600 μg細胞溶解物を回収し、抗-V5 抗体 (Invitrogen)でインキュベートし、続けてプロテイン A/G アガロースビーズ (Thermo scientific)の添加によるV5-Wnt3a のプルダウンを行なった。V5-Wnt3aを含むプルダウン溶解物をビオチン-アジド (Invitrogen)とクリック反応させた。続いてビオチン標識タンパク質溶解物をSDS-PAGEで分離してニトロセルロース膜に転写した。膜を一次抗-V5 抗体でインキュベートし、続いて二次抗-マウス Dylight 680 (Thermo scientific)によりV5-Wnt3aを検出した。続いて膜をストレプトアビジン-Dylight 800 (Thermo scientific)でインキュベートし、ビオチン標識Wnt3aを検出した。シグナルはOdyssey CLx 赤外線イメージングシステム (LI-COR Bioscience)により捕捉した。
【１０２２】
軟寒天分析：
【１０２３】
AsPC-1 細胞は10% FBS、2 mM L-グルタミンおよびP/S (100 units/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン)が供給される RPMI164中で維持された。HPAF-II 細胞は10% FBS、2 mM L-グルタミンおよびP/S (100 units/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン)が供給されるMEM (Eagles') 中で維持された。CFPAC-1 細胞は10% FBS、2 mM L-グルタミンおよびP/S (100 units/ml ペニシリンおよび100 μg/ml ストレプトマイシン)が供給されるIscove MEM中で維持された。
【１０２４】
600 μl の0.6% 寒天を24-ウェルプレートに加え、ベース層を形成した。続いて0.36% 寒天の中間層 (5000個の細胞および順次希釈された化合物を含む)をベース層に加えた。最後に500 μl の新しい成長培地を中間層の頂部へと加えた。湿潤インキュベーター中、３７℃５％二酸化炭素でプレートを２週間インキュベートした。コロニーの形成は光学顕微鏡を用いて観察された。コロニーサイズが500 μmより大きい場合、70 μl MTT (5 mg/ml)をそれぞれのウェルに加え、プレートを37 ℃で少なくとも2時間インキュベートした。コロニーはGelCount(登録商標) 装置によりカウントした。GraphPad Prism ソフトウェアを用いて、コロニーカウントを化合物濃度に対してプロットした。また、非線形曲線フィッティングおよび50％のコロニー形成を阻害する化合物濃度の算出を行なうために該ソフトウェアを使用した。
【１０２５】
結果：
【１０２６】
マレイミド化合物は特異的に哺乳類の PORCNを阻害する。
【１０２７】
トランスフェクションコントロールとして、PORCN-null HT1080 細胞を、WNT3A、STFレポーターおよびmCherryとともに、哺乳類またはアフリカツメガエルのPORCN 発現プラスミドによりトランスフェクトした。トランスフェクションして６時間後、細胞を、示されるように化合物またはDMSOにより処理し、続く日にルシフェラーゼの分析がなされた。アフリカツメガエルの PORCNは化合物の阻害効果に対して抵抗性であった。２種の化合物、化合物 １４および43は哺乳類のポーキュパイン(porcupine)の活性を阻害する (図 1)。
【１０２８】
化合物 43および52 を用いた治療は、全ての治療されたマウスにおいて、腫瘍の成長を減少させる (図 2および図 3)。
【１０２９】
図 5．Wnt3aのパルミトイル化は化合物 43により阻害される。A．Wnt3a-V5 は抗-V5 抗体、続けて抗-マウス Dylight 680.B.を用いることで可視化された。V5-Wnt3aにおけるビオチン-アジドクリック化パルミテートをストレプトアビジン-Dylight 800により検出した。非特異的バンドをWnt3a-V5 タンパク質の上で観察した。ビオチン-アジドクリック化パルミテートをストレプトアビジン-Dylight 800により検出した (下部バンド)。ネガティブコントロールとしてＤＭＳＯが使用された。レーン 1：アルキンパルミテート無し; レーン 2：非治療コントロール、DMSO + アルキンパルミテート; レーン 3：100nM 化合物 43 + アルキンパルミテート。
【１０３０】
軟寒天分析の結果を表1および図5−7に示す：膵臓細胞株 AsPC-1およびHPAF-IIにおける化合物 43の50パーセントのコロニー成長阻害濃度(IC50、μM)。下記に示す結果は、２回の独立した実験の平均 ± 標準偏差 (SD)である。
【表２０】
0006511450.tif 000300
【１０３１】
MMTV-Wnt1 マウスモデルの結果を図 2および表 2に示す：
【表２１】
0006511450.tif 000301
【１０３２】
明細書及び特許請求の範囲を通じて、特に指示がなければ、「からなる」又は「含む」の語およびそれらの語尾変化形は、述べられている数、工程、数の群または工程の群を含むことを意味するが、他の数、工程、数の群または工程の群を除くことを意味するわけではない。
【１０３３】
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許および特許出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【１０３４】
本発明は、好ましい群およびより好ましい群ならびに上述の群の実施態様の全ての組み合わせを包含する。
【図１】
0006511450.tif 000327
【図２】
0006511450.tif 000328
【図３】
0006511450.tif 000329
【図４】
0006511450.tif 000330
【図５】
0006511450.tif 000331
【図６】
0006511450.tif 000332
【図７】
0006511450.tif 000333