(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0006587648.tif 000129
(式中、
R1は、非置換のメチルであり;
Laは、非置換のC2-C6アルキルリンカーであり；
R2は、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、C6-C10アリール、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはC6-C10アリールアルキルであり、ここで、該アルキルまたはアリールの基は、独立して、C1-C3-アルキル、OH、O(C1-C4アルキル)、SO2(C1-C6アルキル)、CO2HまたはCO2(C1-C6アルキル)で1回以上任意に置換され得；
R3は、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、C6-C10アリール、C1-C4アルコキシカルボニル、カルボキシルまたはC6-C10アリールアルキルであり、ここで、該アルキルまたはアリールの基は、独立して、C1-C3-アルキル、OH、O(C1-C4アルキル)、SO2(C1-C6アルキル)、CO2HまたはCO2(C1-C6アルキル)で1回以上任意に置換され得る)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
R2が、H、C1-C6アルキルまたはC6-C10アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Laが、非置換のC2アルキルリンカーである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R3が、C1-C6アルキルまたはC6-C10アリールである、請求項１〜３いずれか記載の化合物。
【請求項５】
R3が、C1-C6アルキルである、請求項１〜３いずれか記載の化合物。
【請求項６】
式(Ia)：
【化２】
0006587648.tif 000130
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、非置換のC1-C6アルキルリンカーであり；
R2は、非置換のC1-C6アルキルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
式(Ib)：
【化３】
0006587648.tif 000131
(式中、
A-は、薬学的に許容され得るアニオンであり；
R1は、非置換のメチルであり；
Laは、非置換のC2アルキルリンカーであり；
R3'は、非置換のC1-C6アルキルであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、非置換のC1-C6アルキルである)
の化合物。
【請求項８】
式(II)：
【化４】
0006587648.tif 000132
(式中、
R1は、非置換のメチルであり；
R4は、H、非置換のC1-C6アルキルまたは非置換のC6-C10アリールであり；
R5は、非置換のC1-C6アルキル、非置換のC6-C10アリールまたは非置換のC3-C10炭素環であり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、Hまたは非置換のC1-C6アルキルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
式(III)：
【化５】
0006587648.tif 000133
(式中、
R1は、非置換のメチルであり；
【化６】
0006587648.tif 000134
は、
【化７】
0006587648.tif 000135
からなる群より選択され；
Zは、CまたはNであり；
mは、2または3であり；
tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、Hまたは非置換のC1-C6アルキルであり；
各R10は、独立して、H、ハロゲンまたは非置換のC1-C6アルキルであるか；
あるいは、同じ炭素原子に結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルもしくは非置換のC3-C10炭素環を形成するか、または同じ炭素原子に結合する2つのR10は、アルキレンジオキシであるか；
あるいは、異なる原子に結合する2つのR10は、それらが結合する原子と一緒になって、非置換のC3-C10炭素環を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
式(IV)：
【化７Ａ】
0006587648.tif 000136
(式中、
R1は、メチルであり；
Laは、非置換のC2-C6アルキルリンカーであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、非置換のアシル、NR14R15、C(S)R11、C(S)SR11、C(S)NR11R12、C(S)NR11NR13R14、C(NR13)NR11R12、非置換のC1-C6アルキル、非置換のC6-C10アリールまたは非置換のC3-C10炭素環であり；
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、非置換のC1-C6アルキルまたは非置換のC6-C10アリールであり；
R13は、Hまたは非置換のC1-C6アルキルであり；
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、非置換のアシルまたは非置換のC1-C6アルキルであり；
ここでR2およびR3の少なくとも1つは、非置換のアシル、NR14R15、C(S)R11、C(S)SR11、C(S)NR11R12、C(S)NR11NR13R14またはC(NR13)NR11R12である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Laは、非置換のC2-C4アルキルリンカーであり；
R2およびR3の1つは、C(S)NHフェニルまたはC(NH)NH2である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Laは、非置換のC2-C4アルキルリンカーであり；
R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはtert-ブチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
式(III)：
【化７Ｂ】
0006587648.tif 000137
(式中、
R1は、非置換のメチルであり；
【化７Ｃ】
0006587648.tif 000138
は、
【化７Ｄ】
0006587648.tif 000139
であり；
Xは、SまたはSO2であり；
nは、2であり；
wは、1であり；
tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ、Hであり；
各R10は、独立して、H、ハロゲンまたは非置換のC1-C6アルキルであるか；
あるいは、同じ炭素原子に結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
【化８】
0006587648.tif 000140
【化９】
0006587648.tif 000141
【化１０】
0006587648.tif 000142
【化１１】
0006587648.tif 000143
【化１２】
0006587648.tif 000144
【化１３】
0006587648.tif 000145
【化１４】
0006587648.tif 000146
【化１５】
0006587648.tif 000147
【化１６】
0006587648.tif 000148
【化１７】
0006587648.tif 000149
【化１８】
0006587648.tif 000150
【化１９】
0006587648.tif 000151
（式中、A-は薬学的に許容され得るアニオンである）
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに規定される化合物または薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれかに規定される化合物または薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る希釈剤または担体を含む、多発性硬化症治療用の医薬組成物。
【請求項１７】
該多発性硬化症が再発-寛解型多発性硬化症である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該医薬組成物が、請求項１〜１４のいずれかに規定される薬学的に許容され得る塩を含む、請求項１６または１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
多発性硬化症治療用の医薬の製造における請求項１〜１４のいずれかに規定される化合物または薬学的に許容され得る塩あるいは請求項１５記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
該多発性硬化症が再発-寛解型多発性硬化症である、請求項１９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/782,445号および2014年1月31日に出願された米国仮特許出願第61/934,365号の優先権を主張し、該出願の内容は、その全体において、参照により明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、フマル酸モノメチルの種々のプロドラッグに関する。特に、本発明は、フマル酸ジメチルに対して向上した特性を付与するフマル酸モノメチルの誘導体に関する。発明はまた、種々の疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
フマル酸エステル(FAE)は、乾癬の治療についてドイツ国で認可されており、乾癬および多発性硬化症の治療について米国で評価中であり、広範囲の免疫学的、自己免疫および炎症性の疾患および症状の治療における使用について提唱されている。
【０００４】
FAEおよび他のフマル酸誘導体は、乾癬(Joshi and Strebel,特許文献１;特許文献２;非特許文献１; および非特許文献２)；喘息および慢性閉塞性肺疾患(Joshi et al.,特許文献３および特許文献４)；心不全、例えば左心室不全、心筋梗塞および狭心症(Joshi et al., 特許文献３; Joshi et al., 特許文献４)；パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、色素性網膜症(retinopathia pigmentosa)およびミトコンドリア性脳筋障害などのミトコンドリア性および神経変性性の疾患(Joshi and Strebel, 特許文献５, 特許文献６, 特許文献７, 特許文献８, および特許文献９)；移植(Joshi and Strebel, 特許文献５, 特許文献６, 特許文献１０, 特許文献７, および特許文献９; および非特許文献３)；自己免疫疾患(Joshi and Strebel, 特許文献５, 特許文献７, 特許文献９, および特許文献６)、例えば多発性硬化症(MS)(Joshi and Strebel, 特許文献１１および特許文献１２; Went and Lieberburg, 特許文献１３; 非特許文献４; および非特許文献５)；虚血および再灌流障害(Joshi et al., 特許文献４)；AGE誘導性ゲノム損傷(Heidland, 特許文献１４)；クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；関節炎；ならびに他の疾患(Nilsson et al., 特許文献１５およびNilsson and Muller, 特許文献１６)を含む免疫学的、自己免疫および/または炎症性のプロセスに関与する種々の疾患および症状の治療における使用のために提唱されている。
【０００５】
主要な生物活性代謝産物とみなされるフマル酸モノエチルおよびフマル酸モノメチルに迅速に加水分解されるフマル酸ジメチル(DMF)の塩混合物を含む腸溶性コーティング錠剤であるFumaderm(登録商標)は、乾癬の治療について、1994年にドイツ国で認可された。Fumaderm(登録商標)は、乾癬の治療のために、1〜2グラム/日の用量で、TIDで投与される。Fumaderm(登録商標)は、薬物吸収に関して、患者の間で高い程度の変動性を示し、食物は、バイオアベイラビリティーを大きく低減する。吸収は小腸で生じると考えられ、経口投与後5〜6時間でピークレベルに達する。70〜90%の患者で重大な副作用が生じる(非特許文献６; and非特許文献７)。現在のFAE治療の副作用としては、悪心、嘔吐、下痢および/または皮膚の一過的な紅潮などの胃腸の不調が挙げられる。
【０００６】
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系(CNS)抗原に対する自己免疫活性を有する自己免疫疾患である。該疾患は、CNSの一部の炎症を特徴とし、神経軸索周囲のミエリン鞘の消失(漸進的な脱髄)、軸索消失、ならびにニューロン、希突起膠細胞およびグリア細胞の最終的な死を引き起こす。
【０００７】
フマル酸ジメチル(DMF)は、再発-寛解型MS(RRMS)の治療について試験される実験治療薬BG-12の活性成分である。フェーズIIb RRMS試験において、BG-12は、ガドリニウム増強脳病変を有意に低減した。前臨床試験において、DMF投与は、マウスおよびラットEAEにおけるCNS炎症を阻害することが示された。DMFは、EAEに関する大神経膠症および小グリア活性化を阻害し得ることも見出された。例えば、特許文献１７参照。
【０００８】
1)完全な回復または回復の際の続発症および後遺性の障害で明確に規定された再発を特徴とする再発-寛解型MS(RRMS)；疾患再発の間の期間は、疾患の進行がないことを特徴とする；2)最初の再発型寛解の経過後に、時々の再発、わずかな寛解および安定状態ありまたはなしの進行が続くことを特徴とする続発性進行性MS(SPMS)；3)時々の安定状態および一時的なわずかな改善が可能になる開始からの疾患進行を特徴とする原発性進行性MS(PPMS)；ならびに4)明確な急性の再発を有し、完全な回復ありまたはなしの進行性疾患の開始を特徴とする進行性再発型MS(PRMS)；再発の間の期間は、進行の継続を特徴とする、の4つの主要な臨床型のMSがある。
【０００９】
臨床的に、疾患(illness)は、最も頻繁に、再発-寛解型疾患として存在し、より低い程度までは神経学的不能(disability)の安定な進行として存在する。再発-寛解型MS(RRMS)は、病巣または複数病巣の神経学的機能不全の再発性攻撃の形態で存在する。攻撃は、数年にわたり、外見上無作為的に、起こり、寛解し、再発し得る。寛解はしばしば不完全であり、1つの攻撃の後に別の攻撃が続くように、段階的な下方の進行により、永続的な神経学的障害の増加が確実となる。通常のRRMSの経過は、患者の大部分について、疾患進行の最終的な開始を伴う再発の反復を特徴とする。疾患のその後の経過は予測できないものであるが、再発-寛解型の疾患を有するほとんどの患者は、最終的に、続発性の進行性疾患を発症する。再発-寛解期において、再発は、臨床的な不活性の期間を伴って変化し、症状の発現の間の神経学的障害の存在に応じて、続発症を特徴とし得るかまたはし得ない。再発-寛解期の間の再発の間の期間は、臨床的に安定である。一方、進行性MSを有する患者は、上述のように、症状の発現の開始から、または症状の発現の期間の後に、障害の安定した増加を示すが、この表示は、新規の再発のさらなる発症を妨げない。
【００１０】
上記にかかわらず、フマル酸ジメチルはまた、重大な欠点をともなう。
【００１１】
例えば、フマル酸ジメチルは、経口投与時に、被験体において、紅潮ならびに悪心、下痢および/または上部腹痛を含む胃腸事象などの副作用を起こすことが知られている。例えば、非特許文献８参照。フマル酸ジメチルは、1日当たり約480mg〜約1グラム以上の総日量で、BIDまたはTIDで投与される。
【００１２】
さらに、長期治療のための薬物の使用において、薬物が、患者のコンプライアンスを補助するために1日に1回または2回の投与に適するように製剤化されることが望ましい。1日に1回以下の投与頻度がより望ましい。
【００１３】
長期治療に伴う別の問題は、患者に許容され得る最適用量を決定する必要があることである。かかる用量が決定されない場合、これは、投与される薬物の有効性の減少をもたらし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO 1999/49858
【特許文献２】米国特許第6,277,882号
【特許文献３】WO 2005/023241
【特許文献４】US 2007/0027076
【特許文献５】WO 2002/055063
【特許文献６】US 2006/0205659
【特許文献７】米国特許第6,509,376号
【特許文献８】米国特許第6,858,750号
【特許文献９】米国特許第7,157,423号
【特許文献１０】米国特許第6,359,003号
【特許文献１１】WO 1998/52549
【特許文献１２】米国特許第6,436,992
【特許文献１３】US 2008/0089896
【特許文献１４】WO 2005/027899
【特許文献１５】WO 2006/037342
【特許文献１６】WO 2007/042034
【特許文献１７】米国特許出願公開第2012/0165404号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Mrowietz and Asadullah, Trends Mol Med 2005, 111(1), 43-48
【非特許文献２】Yazdi and Mrowietz, Clinics Dermatology 2008, 26, 522-526
【非特許文献３】Lehmann et al., Arch Dermatol Res 2002, 294, 399-404
【非特許文献４】Schimrigk et al., Eur J Neurology 2006, 13, 604-610
【非特許文献５】Schilling et al., Clin Experimental Immunology 2006, 145, 101-107
【非特許文献６】Brewer and Rogers, Clin Expt'l Dermatology 2007, 32, 246-49
【非特許文献７】Hoefnagel et al., Br J Dermatology 2003, 149, 363-369
【非特許文献８】Gold et al., N. Eng. J. Med., 2012, 367(12), 1098-1107
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、長期投与に適した化合物および/または組成物を提供することが本発明の課題である。
【００１７】
薬物で治療される被験体における薬物について、許容され得る安定な状態レベルを達成することを可能にするように、医薬活性剤の使用を提供することが本発明のさらなる課題である。
【００１８】
上述のフマル酸ジメチルの欠点のために、投薬頻度を減らし、副作用を低減し、および/またはDMFに関連する物理化学的特性を向上することが必要であり続ける。そのため、DMFの薬学的利点を維持するが、製剤中のDMFの欠点および/または投与時の不利な効果を克服する生成物について、MSなどの神経学的疾患の治療において実際の必要性が残る。本発明はこれらの必要性に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
即ち、本発明の要旨は、
〔１〕式(I)：
【化１−１】
0006587648.tif 000002
(式中、
R1は、非置換のメチルであり;
Laは、非置換のC2-C6アルキルリンカー、非置換のC3-C10炭素環、非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換のヘテロアリールであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C6-C10アリール、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの基は、独立して、C1-C3-アルキル、OH、O(C1-C4アルキル)、カルボニル、ハロ、NH2、N(H)(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、SO2H、SO2(C1-C6アルキル)、CHO、CO2H、CO2(C1-C6アルキル)またはCNで1回以上任意に置換され得るか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1または2個の5-または6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールを形成し、ここで、該ヘテロアリールは、C1-C6アルキル、CN、OH、ハロ、O(C1-C6アルキル)、CHO、カルボニル、チオン、NOまたはNH2で一回以上任意に置換され得る)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、
〔２〕Laが、非置換のC2-C6アルキルリンカーである、〔１〕記載の化合物、
〔３〕Laが、非置換のC2アルキルリンカーである、〔１〕または〔２〕記載の化合物、
〔４〕R2およびR3が、それらが結合する窒素と一緒になって、1または2個の5-または6員環および1〜4個のヘテロ原子を含む非置換ヘテロアリールを形成し、該ヘテロ原子は、各出現において独立して、N、OまたはSである、〔１〕〜〔３〕いずれか記載の化合物、
〔５〕R2およびR3が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1または2個の5-または6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換ヘテロアリールを形成し、ここで、該ヘテロアリールは、C1-C6アルキル、CN、OH、ハロ、O(C1-C6アルキル)、CHO、カルボニル、チオン、NOまたはNH2で一回以上置換される、〔１〕〜〔３〕いずれか記載の化合物、
〔６〕式(Ia)：
【化１−２】
0006587648.tif 000003
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカー、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R2は、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、
〔７〕式(Ib)：
【化１−３】
0006587648.tif 000004
(式中、
A-は、薬学的に許容され得るアニオンであり；
R1は、非置換のメチルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC2アルキルリンカー、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R3'は、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する)
の化合物、
〔８〕式(II)：
【化１−４】
0006587648.tif 000005
(式中、
R1は、非置換のメチルであり；
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニルまたはC(O)ORaであり；
Raは、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、
〔９〕式(III)：
【化１−５】
0006587648.tif 000006
(式中、
R1は、非置換のメチルであり；
【化１−６】
0006587648.tif 000007
は、
【化１−７】
0006587648.tif 000008
からなる群より選択され；
Xは、N、O、SまたはSO2であり；
Zは、CまたはNであり；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1であり；
wは、0、1、2または3であり；
tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニルまたはC(O)ORaであり；
Raは、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり；
各R10は、独立して、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；
あるいは、同じ炭素原子に結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成するか；
あるいは、異なる原子に結合する2つのR10は、それらが結合する原子と一緒になって、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、
〔１０〕〔１〕〜〔９〕のいずれかに規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る希釈剤または担体と共に含む組成物、
〔１１〕〔１〕〜〔９〕のいずれかに規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、神経学的疾患治療用の医薬組成物、
〔１２〕該神経学的疾患が多発性硬化症である、〔１１〕記載の医薬組成物、
〔１３〕該神経学的疾患が再発-寛解型多発性硬化症である、〔１１〕または〔１２〕記載の医薬組成物、
〔１４〕式(I)の化合物が薬学的に許容され得る塩である、〔１１〕〜〔１３〕いずれか記載の医薬組成物、
〔１５〕神経学的疾患治療用の医薬の製造における〔１〕〜〔９〕のいずれかに規定される化合物またはその薬学的に許容され得る塩あるいは〔１０〕記載の組成物の使用、
〔１６〕該神経学的疾患が多発性硬化症である、〔１５〕記載の使用、
〔１７〕該神経学的疾患が再発-寛解型多発性硬化症である、〔１５〕記載の使用、
〔１８〕
【化１−８】
0006587648.tif 000009
【化１−９】
0006587648.tif 000010
【化１−１０】
0006587648.tif 000011
【化１−１１】
0006587648.tif 000012
【化１−１２】
0006587648.tif 000013
【化１−１３】
0006587648.tif 000014
【化１−１４】
0006587648.tif 000015
【化１−１５】
0006587648.tif 000016
【化１−１６】
0006587648.tif 000017
【化１−１７】
0006587648.tif 000018
【化１−１８】
0006587648.tif 000019
【化１−１９】
0006587648.tif 000020
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩
に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、フマル酸エステルのプロドラッグおよび種々の疾患の治療におけるその使用が提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図1は、NMRにより90分間かけて観察されたビニル領域を示す、25℃、pH7.9での化合物16の加水分解を示す。
【図２】図2は、NMRにより19時間かけて観察されたビニル領域を示す、25℃、pH7.9での化合物16の加水分解を示す。
【図３】図3は、NMRにより19時間かけて観察された脂肪族領域を示す、25℃、pH7.9での化合物16の加水分解を示す。
【図４】図4は、NMRにより15時間かけて観察されたビニル領域を示す、37℃、pH7.9での参照化合物Aの加水分解を示す。
【図５】図5は、NMRにより15時間かけて観察された脂肪族領域を示す、37℃、pH7.9での参照化合物Aの加水分解を示す。
【図６】図6は、化合物14およびDMFについての、重量消失 対 時間のプロットを示す。
【図７】図7は、結晶化合物14の単位セルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の概要
この発明は、神経学的疾患の治療に有用な、新規プロドラッグおよび関連する方法の驚くべき、予期しない発見に関する。明細書に記載される方法および組成物は、フマル酸モノメチル(MMF)の1つ以上のプロドラッグ(例えばアミノアルキルプロドラッグ)を含む。該方法および組成物は、被験体において、活性部分の治療有効量を、少なくとも約8時間〜少なくとも約24時間提供する。
【００２３】
より具体的に、発明の化合物は、経口投与の際にインビボでフマル酸モノメチルに変換され得る。変換の際に、活性部分(すなわち、フマル酸モノメチル)は、神経学的疾患に苦しむ被験体の治療に効果的である。
【００２４】
本発明は部分的に、式(I)：
【化１−２０】
0006587648.tif 000021
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり;
Laは、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカー、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶を提供する。本発明はまた、明細書に記載される式のいずれかの1つ以上の化合物および1つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明はまた、神経学的疾患の治療を必要とする被験体に、明細書に記載される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を、該疾患が治療されるように投与することにより、神経学的疾患を治療する方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、多発性硬化症の治療を必要とする被験体に、明細書に記載される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を、多発性硬化症が治療されるように投与することにより、多発性硬化症を治療する方法を提供する。
【００２７】
本発明はまた、再発-寛解型多発性硬化症(RRMS)の治療を必要とする被験体に、明細書に記載される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を、該多発性硬化症が治療されるように投与することにより、再発-寛解型多発性硬化症を治療する方法を提供する。
【００２８】
本発明はまた、続発進行性多発性硬化症(SPMS)の治療を必要とする被験体に、明細書に記載される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を、該多発性硬化症が治療されるように投与することにより、続発進行性多発性硬化症を治療する方法を提供する。
【００２９】
本発明はまた、原発性進行性多発性硬化症(PPMS)の治療を必要とする被験体に、明細書に記載される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を、該多発性硬化症が治療されるように投与することにより、原発性進行性多発性硬化症を治療する方法を提供する。
【００３０】
本発明はまた、進行性再発型多発性硬化症(PRMS)の治療を必要とする被験体に、明細書に記載される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を、該多発性硬化症が治療されるように投与することにより、進行性再発型多発性硬化症を治療する方法を提供する。
【００３１】
本発明はまた、アルツハイマー病の治療を必要とする被験体に、明細書に記載される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を、アルツハイマー病が治療されるように投与することにより、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。
【００３２】
本発明はまた、脳性麻痺の治療を必要とする被験体に、明細書に記載される式のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物または共結晶の治療有効量を、脳性麻痺が治療されるように投与することにより、脳性麻痺を治療する方法を提供する。
【００３３】
本発明は、向上された経口、制御または持続性の放出製剤を可能にする化合物および組成物を提供する。具体的に、フマル酸ジメチルは、再発-寛解型多発性硬化症の治療のために、1日に2回または3回投与される。対照的に、本発明の化合物および組成物は、多発性硬化症を有する被験体において再発率を低減するために、治療有効性の改変された持続時間を有する製剤を可能にし得る。例えば、本発明の化合物および組成物は、被験体において、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、少なくとも約16時間、少なくとも約20時間または少なくとも約24時間、フマル酸モノメチルの治療有効量を提供する。
【００３４】
本発明はまた、被験体への投与の際に、フマル酸ジメチルと比較して、副作用の低下を生じ得る化合物、組成物および方法を提供する。例えば、胃の刺激および紅潮は、いくらかの被験体において知られるフマル酸ジメチルの経口投与の副作用である。本発明の化合物、組成物および方法は、かかる副作用を経験したかまたは発症するリスクがある被験体において使用され得る。
【００３５】
本発明はまた、フマル酸ジメチルと比較して向上した物理的安定性を発揮する化合物および組成物を提供する。具体的に、フマル酸ジメチルは、当該技術分野において、常温および高温条件で昇華することが知られる。発明の化合物は、温度および相対湿度の制御された条件下で、フマル酸ジメチルよりも高い物理的安定性を有する。具体的に、一態様において、明細書に記載される式の化合物は、フマル酸ジメチルと比較して、低い昇華を発揮する。
【００３６】
さらに、フマル酸ジメチルは、接触刺激物であることも知られる。例えば、Material Safety Data Sheet for DMF参照。一態様において、本発明の化合物は、フマル酸ジメチルと比較して、低い接触刺激性を示す。例えば、明細書に記載される式の化合物は、フマル酸ジメチルと比較して、低い接触刺激を示す。
【００３７】
本発明はまた、フマル酸ジメチルと比較して、低い食物影響を示す化合物および組成物を提供する。フマル酸ジメチルのバイオアベイラビリティーは、食物と共に投与される場合に低下することが当該技術分野で公知である。具体的に、一態様において、明細書に記載される式の化合物は、フマル酸ジメチルと比較して、低い食物影響を示す。
【００３８】
そうではないと規定されなければ、明細書において使用される全ての科学技術的用語は、この発明の属する技術分野の通常の技術者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。明細書において、単数形は、文脈にそうではないことが明確に示されなければ、複数形も含む。明細書に記載のものと同様または同等の方法および材料を、本発明の実施または試験に使用し得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照により援用される。明細書に引用される参照文献は、特許請求される発明に対する先行技術であるとは認められない。矛盾の場合、規定を含む本明細書が支配権を有する。また、材料、方法および実施例は、例示のみのもであり、限定を意図しない。
【００３９】
発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明白である。
【００４０】
発明の詳細な説明
本発明は、新規の化合物および式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物を投与することにより神経学的疾患を治療する方法、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物を作製するための合成方法、ならびに式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
本発明はまた、乾癬の治療を必要とする被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を投与することによる、乾癬の治療のための化合物および方法を提供する。
【００４２】
本発明は部分的に、神経学的疾患の治療を必要とする被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を投与することによる、神経学的疾患の治療のための方法を提供する。神経学的疾患は、多発性硬化症であり得る。本発明はさらに、神経学的疾患の治療に有用な医薬の調製のための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の使用を提供する。
【００４３】
本発明によると、神経学的疾患は、被験体における脳、脊髄または神経の障害である。一態様において、神経学的疾患は、中枢神経系の脱髄またはミエリン鞘の変性を特徴とする。ミエリン鞘は、神経繊維または軸索を介した神経インパルスの伝達を容易にする。別の態様において、神経学的疾患は、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳性まひ、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脳卒中、ハンティングトン病、パーキンソン病、視神経炎、ドヴィック病、横断脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィおよび副腎脊髄神経障害、急性炎症性脱髄性多発根神経障害(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)、急性横断性脊髄炎、進行性多病巣性白質脳障害(PML)、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、ならびに白質萎縮、レーバー視神経萎縮およびシャルコー-マリー-ツース病などの他の遺伝性障害からなる群より選択される。いくつかの態様において、神経学的障害は自己免疫疾患である。一態様において、神経学的疾患は多発性硬化症である。別の態様において、神経学的疾患は脳卒中である。別の態様において、神経学的疾患はアルツハイマー病である。別の態様において、神経学的疾患は、脳性麻痺である。別の態様において、神経学的疾患は脊髄損傷である。別の態様において、神経学的疾患はALSである。別の態様において、神経学的疾患はハンティングトン病である。例えば、その全体において参照により援用される米国特許第8,007,826号、WO2005/099701およびWO2004/082684参照。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、明細書に記載される疾患または疾患の症状の治療を必要とする被験体に、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を投与することによる、明細書に記載される疾患または疾患の症状の治療のための方法を提供する。本発明はさらに、明細書に記載の疾患または疾患の症状の治療に有用な医薬の調製のための、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の使用を提供する。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶、あるいは神経学的疾患の治療を必要とする被験体に、式(I)：
【化２】
0006587648.tif 000022
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカー、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を投与することによる、神経学的疾患の治療のための方法を提供する。
【００４６】
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の一局面において：
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、非置換のC1-C6アルキルリンカー、非置換のC3-C10炭素環、非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換のヘテロアリールであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C6-C10アリール、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの基は、任意に独立して、C1-C3-アルキル、OH、O(C1-C4アルキル)、カルボニル、ハロ、NH2、N(H)(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、SO2H、SO2(C1-C6アルキル)、CHO、CO2H、CO2(C1-C6アルキル)またはCNで1回以上置換され得るか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで該ヘテロアリールまたは複素環は、C1-C6アルキル、CN、OH、ハロ、O(C1-C6アルキル)、CHO、カルボニル、チエノ、NOまたはNH2で1回以上任意に置換され得る。
【００４７】
この局面の一態様において、R1およびR2の少なくとも1つはHである。
【００４８】
この局面の別の態様において、Laは(CH2)2である。
【００４９】
式(I)の別の態様において、R2およびR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、ここで、該ヘテロアリール環は、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ベンゾイミダゾール環、チアゾール環、1H-1,2,4-トリアゾール環、1H-1,2,3-トリアゾール環、1H-テトラゾール環、ピリミジノン環、インドール環、またはベンゾイソチアゾール環であり、該環の全ては、C1-C6アルキル、CN、OH、O(C1-C6アルキル)、CHO、NO2またはNH2で1回以上任意に置換され得る。
【００５０】
式(I)のさらに別の態様において、R2およびR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、2,5-ジヒドロピロール環、1,2-ジヒドロピリジン環、ピペラジン環、スクシンイミド環、イソインドリン環、2,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール環、アゼチジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-4,7-エポキシイソインドール環、3,4-ジヒドロキナゾリン環、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン環、オキサゾリジン環、オキサゾリジノン環、イミダゾリジノン環、1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン環、イミダゾリジンチオン環またはイソチアゾリジン環であり、該環の全ては、C1-C6アルキル、CO2(C1-C6アルキル)、OH、(CH2)1-4OH、O(C1-C6アルキル)、ハロ、NH2、(CH2)1-4NH2、(CH2)1-4NH(C1-C4アルキル)、(CH2)1-4N(C1-C4アルキル)2、カルボニルまたはチオンで1回以上任意に置換され得る。
【００５１】
式(I)の一態様において：
R1は、非置換のC1-C3アルキルであり；
Laは、(CH2)1-6であり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ベンジル、ベンゾジオキソール、ピリジニル、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3SO2H、(CH2)2SO2Me、CH2CO2Hまたは(CH2)2CNであるか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、C1-C4アルキル、カルボニルもしくは(CH2)1-3N(C1-C4アルキル)2で1回以上任意に置換されるモルホリン環；8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環；1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン環；カルボニルもしくはチオンで1回以上任意に置換されるチオモルホリン環；C1-C4アルキル、ハロ、(CH2)2OH、C1-C4アルキルエステルで任意に置換されるピペラジン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換されるピロリジン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換される2,5-ジヒドロピロール環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるスクシンイミド環；3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換されるヘキサヒドロピリミジン環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるピリミジノン環；C1-C4アルキル、ハロ、C(O)NH2もしくはNO2で1回以上任意に置換されるピロール環C；C1-C4アルキル、C(O)NH2もしくはNO2で1回以上任意に置換されるピラゾール環；C1-C4アルキルもしくはNO2で1回以上任意に置換されるイミダゾール環；1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン環；ベンゾイミダゾール環；チアゾール環；カルボニルで置換されるイソインドリン環；1H-テトラゾール環；チオンで置換される1H 2,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール環；1H-1,2,4-トリアゾール環；1H-1,2,3-トリアゾール環；カルボニルで置換されるアゼチジン環；C1-C4アルキル、カルボニル、ハロ、OHもしくは(CH2)1-4OHで1回以上任意に置換されるピペリジン環；C1-C4アルキル、OHもしくはCNで1回以上任意に置換されるピリジノン環；カルボニルで置換される1,2-ジヒドロピリジン環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるピリミジノン環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるオキサゾリジン環；オキサゾリジノン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換されるイミダゾリジノン環；イミダゾリジンチオン環；カルボニルで1回以上任意に置換されるイソチアゾリジン環；インドール環；カルボニルで1回以上任意に置換される2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-4,7-エポキシイソインドール環；カルボニルで置換される3,4-ジヒドロキナゾリン環；カルボニルで1回以上置換される1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン環；またはカルボニルで1回以上任意に置換されるベンゾイソチアゾール環を形成する。
【００５２】
式(I)の別の態様において、
R1は、非置換のC1-C3アルキルであり；
Laは、(CH2)1-6であり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ベンゾジオキソール、ピリジニル、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3SO2H、(CH2)2SO2Me、CH2CO2Hまたは(CH2)2CNであるか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、C1-C4アルキル、カルボニルもしくは(CH2)1-3N(C1-C4アルキル)2で1回以上任意に置換されるモルホリン環；8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環；カルボニルもしくはチオンで1回以上置換されるチオモルホリン環；C1-C4アルキルエステルで置換されるピペラジン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換されるピロリジン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換される2,5-ジヒドロピロール環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるスクシンイミド環；3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換されるヘキサヒドロピリミジン環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるピリミジノン環；NO2で置換されるイミダゾール環；カルボニルで置換されるイソインドリン環；カルボニルで置換されるアゼチジン環；C1-C4アルキル、カルボニル、ハロ、OHもしくは(CH2)1-4OHで1回以上任意に置換されるピペリジン環；C1-C4アルキル、OHもしくはCNで1回以上任意に置換されるピリジノン環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるピリミジノン環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるオキサゾリジン環；オキサゾリジノン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換されるイミダゾリジノン環；イミダゾリジンチオン環；カルボニルで1回以上任意に置換されるイソチアゾリジン環；またはカルボニルで1回以上任意に置換されるベンゾイソチアゾール環を形成する。
【００５３】
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の一局面において、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、非置換のC1-C6アルキルリンカー、非置換のC3-C10炭素環、非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換のヘテロアリールであるか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または5-員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、該ヘテロアリールまたは複素環は、C1-C6アルキル、CN、OH、ハロ、O(C1-C6アルキル)、CHO、カルボニル、チエノ、NOもしくはNH2で1回以上任意に置換され得る。
【００５４】
この局面の一態様において、R2およびR3の少なくとも1つはHである。
【００５５】
この局面の別の態様において、Laは(CH2)2である。
【００５６】
式(I)のさらに別の態様において、R2およびR3は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環を形成し、該複素環は、チオモルホリン環、ピロリジン環、2,5-ジヒドロピロール環、1,2-ジヒドロピリジン環、ピペラジン環、スクシンイミド環、イソインドリン環、2,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール環、アゼチジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-4,7-エポキシイソインドール環、3,4-ジヒドロキナゾリン環、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン環、オキサゾリジン環、オキサゾリジノン環、イミダゾリジノン環、1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン環、イミダゾリジンチオン環またはイソチアゾリジン環であり、該環の全ては、C1-C6アルキル、CO2(C1-C6アルキル)、OH、(CH2)1-4OH、O(C1-C6アルキル)、ハロ、NH2、(CH2)1-4NH2、(CH2)1-4NH(C1-C4アルキル)、(CH2)1-4N(C1-C4アルキル)2、カルボニルもしくはチオンで1回以上任意に置換され得る。
【００５７】
式(I)の一態様において、
R1は、非置換のC1-C3アルキルであり；
Laは、(CH2)1-6であり；
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、C1-C4アルキル、カルボニルもしくは(CH2)1-3N(C1-C4アルキル)2で1回以上置換されるモルホリン環；8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン環；1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン環；カルボニルもしくはチオンで1回以上置換されるチオモルホリン環；C1-C4アルキル、ハロ、(CH2)2OH、C1-C4アルキエステルで任意に置換されるピペラジン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換されるピロリジン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換される2,5-ジヒドロピロール環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるスクシンイミド環；3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換されるヘキサヒドロピリミジン環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるピリミジノン環；C1-C4アルキル、ハロ、C(O)NH2もしくはNO2で1回以上任意に置換されるピロール環；C1-C4アルキル、C(O)NH2もしくはNO2で1回以上任意に置換されるピラゾール環；C1-C4アルキルもしくはNO2で1回以上任意に置換されるイミダゾール環；1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン環；ベンゾイミダゾール環；チアゾール環；カルボニルで置換されるイソインドリン環；1H-テトラゾール環；チオンで置換される1H 2,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール環；1H-1,2,4-トリアゾール環；1H-1,2,3-トリアゾール環；カルボニルで置換されるアゼチジン環；C1-C4アルキル、カルボニル、ハロ、OHもしくは(CH2)1-4OHで1回以上任意に置換されるピペリジン環；C1-C4アルキル、OHもしくはCNで1回以上任意に置換されるピリジノン環；カルボニルで置換される1,2-ジヒドロピリジン環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるピリミジノン環；C1-C4アルキルで1回以上任意に置換されるオキサゾリジン環；オキサゾリジノン環；C1-C4アルキルもしくはカルボニルで1回以上任意に置換されるイミダゾリジノン環；イミダゾリジンチオン環；カルボニルで1回以上任意に置換されるイソチアゾリジン環；インドール環；カルボニルで1回以上任意に置換される2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-4,7-エポキシイソインドール環；カルボニルで置換される3,4-ジヒドロキナゾリン環；カルボニルで1回以上置換される1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン環；またはカルボニルで1回以上任意に置換されるベンゾイソチアゾール環を形成する。
【００５８】
式(I)のいくつかの態様において、R1およびR2の少なくとも1つはHである。
【００５９】
式(I)の他の態様において、Laは(CH2)2である。
【００６０】
式(I)の特定の態様において、
R1は、メチルであり；
Laは、(CH2)2であり；
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、スクシンイミド環を形成する。
【００６１】
式(I)の別の態様において、
R1は、メチルであり；
Laは、(CH2)3であり；
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、スクシンイミド環を形成する。
【００６２】
式(I)のさらに別の態様において、
R1は、メチルであり；
Laは、(CH2)4であり；
R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、スクシンイミド環を形成する。
【００６３】
例えば、神経学的疾患は多発性硬化症である。
【００６４】
例えば、神経学的疾患は再発-寛解型多発性硬化症(RRMS)である。
【００６５】
例えば、式(I)の化合物は、明細書の表1に列挙される化合物である。
【００６６】
例えば、式(I)の化合物において、R1はメチルである。
【００６７】
例えば、式(I)の化合物において、R1はエチルである。
【００６８】
例えば、式(I)の化合物において、Laは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカーである。
【００６９】
例えば、式(I)の化合物において、Laは置換もしくは非置換のC1-C3アルキルリンカーである。
【００７０】
例えば、式(I)の化合物において、Laは置換もしくは非置換のC2アルキルリンカーである。
【００７１】
例えば、式(I)の化合物において、Laはメチル置換もしくは非置換のC2アルキルリンカーである。
【００７２】
例えば、式(I)の化合物において、Laはジ-メチル置換もしくは非置換のC2アルキルリンカーである。
【００７３】
例えば、式(I)の化合物において、Laはメチルまたはジ-メチル置換C2アルキルリンカーである。
【００７４】
例えば、式(I)の化合物において、Laは非置換のC2アルキルリンカーである。
【００７５】
例えば、式(I)の化合物において、R2は置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである。
【００７６】
例えば、式(I)の化合物において、R2は非置換のC1-C6アルキルである。
【００７７】
例えば、式(I)の化合物において、R2は非置換のC1-C3アルキルである。
【００７８】
例えば、式(I)の化合物において、R2は非置換のC1-C2アルキルである。
【００７９】
例えば、式(I)の化合物において、R2はC(O)ORa-置換C1-C6アルキルであり、ここでRaはHまたは非置換のC1-C6アルキルである。
【００８０】
例えば、式(I)の化合物において、R2はS(O)(O)Rb-置換C1-C6アルキルであり、ここでRbは非置換のC1-C6アルキルである。
【００８１】
例えば、式(I)の化合物において、R3はHである。
【００８２】
例えば、式(I)の化合物において、R3は置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである。
【００８３】
例えば、式(I)の化合物において、R3は非置換のC1-C6アルキルである。
【００８４】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する。
【００８５】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する。
【００８６】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成する。
【００８７】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のピペリジニル環を形成する。
【００８８】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換のピペリジニル環を形成する。
【００８９】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。
【００９０】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4-ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。
【００９１】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換のモルホリニル環を形成する。
【００９２】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリノN-オキシド環を形成する。
【００９３】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換のピロリジニル環を形成する。
【００９４】
例えば、式(I)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成する。
【００９５】
例えば、式(I)の化合物において、R2は置換もしくは非置換のC6-C10アリールである。
【００９６】
例えば、式(I)の化合物において、R2は非置換のC6-C10アリールである。
【００９７】
例えば、式(I)の化合物において、R2は非置換のフェニルである。
【００９８】
例えば、式(I)の化合物において、R2は非置換のベンジルである。
【００９９】
別の態様において、本発明は式(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶、あるいは、神経学的疾患の治療を必要とする被験体に、式(Ia)：
【化３】
0006587648.tif 000023
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカー、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R2は、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を投与することによる神経学的疾患の治療のための方法を提供する。
【０１００】
例えば、神経学的疾患は多発性硬化症である。
【０１０１】
例えば、神経学的疾患は再発-寛解型多発性硬化症(RRMS)である。
【０１０２】
例えば、式(Ia)の化合物において、R1はメチルである。
【０１０３】
例えば、式(Ia)の化合物において、R1はエチルである。
【０１０４】
例えば、式(Ia)の化合物において、Laは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカーである。
【０１０５】
例えば、式(Ia)の化合物において、Laは置換もしくは非置換のC1-C3アルキルリンカーである。
【０１０６】
例えば、式(Ia)の化合物において、Laは置換もしくは非置換のC2アルキルリンカーである。
【０１０７】
例えば、式(Ia)の化合物において、Laはメチル置換もしくは非置換のC2アルキルリンカーである。
【０１０８】
例えば、式(Ia)の化合物において、Laはジ-メチル置換もしくは非置換のC2アルキルリンカーである。
【０１０９】
例えば、式(Ia)の化合物において、Laはメチルまたはジ-メチル置換C2アルキルリンカーである。
【０１１０】
例えば、式(Ia)の化合物において、Laは非置換のC2アルキルリンカーである。
【０１１１】
例えば、式(Ia)の化合物において、R2は置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１１２】
例えば、式(Ia)の化合物において、R2は非置換のC1-C6アルキルである。
【０１１３】
例えば、式(Ia)の化合物において、R2はメチルである。
【０１１４】
例えば、式(Ia)の化合物において、R2は非置換のC1-C3アルキルである。
【０１１５】
例えば、式(Ia)の化合物において、R2は非置換のC1-C2アルキルである。
【０１１６】
例えば、式(Ia)の化合物において、R2はC(O)ORa-置換C1-C6アルキルであり、ここで、RaはHまたは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１１７】
例えば、式(Ia)の化合物において、R2はS(O)(O)Rb-置換C1-C6アルキルであり、ここでRbは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、式(Ib)の化合物、またはその薬学的に許容され得る多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶、あるいは神経学的疾患の治療を必要とする被験体に、式(Ib)：
【化４】
0006587648.tif 000024
(A-は、薬学的に許容され得るアニオンであり；
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカー、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R3'は、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を投与することによる、神経学的疾患の治療のための方法を提供する。
【０１１９】
例えば、神経学的疾患は多発性硬化症である。
【０１２０】
例えば、神経学的疾患は再発-寛解型多発性硬化症(RRMS)である。
【０１２１】
例えば、式(Ib)の化合物において、R1はメチルである。
【０１２２】
例えば、式(Ib)の化合物において、R1はエチルである。
【０１２３】
例えば、式(Ib)の化合物において、Laは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカーである。
【０１２４】
例えば、式(Ib)の化合物において、Laは置換もしくは非置換のC1-C3アルキルリンカーである。
【０１２５】
例えば、式(Ib)の化合物において、Laは置換もしくは非置換のC2アルキルリンカーである。
【０１２６】
例えば、式(Ib)の化合物において、Laはメチル置換もしくは非置換のC2アルキルリンカーである。
【０１２７】
例えば、式(Ib)の化合物において、Laはジ-メチル置換もしくは非置換のC2アルキルリンカーである。
【０１２８】
例えば、式(Ib)の化合物において、Laはメチルまたはジ-メチル置換C2アルキルリンカーである。
【０１２９】
例えば、式(Ib)の化合物において、Laは非置換のC2アルキルリンカーである。
【０１３０】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2は置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１３１】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2は非置換のC1-C6アルキルである。
【０１３２】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2は非置換のC1-C3アルキルである。
【０１３３】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2は非置換のC1-C2アルキルである。
【０１３４】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2はC(O)ORa-置換C1-C6アルキルであり、ここでRaはHまたは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１３５】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2はS(O)(O)Rb-置換C1-C6アルキルであり、ここでRbは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１３６】
例えば、式(Ib)の化合物において、R3はHである。
【０１３７】
例えば、式(Ib)の化合物において、R3は置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１３８】
例えば、式(Ib)の化合物において、R3は非置換のC1-C6アルキルである。
【０１３９】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する。
【０１４０】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する。
【０１４１】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルの環を形成する。
【０１４２】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のピペリジニル環を形成する。
【０１４３】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換のピペリジニル環を形成する。
【０１４４】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。
【０１４５】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、4-ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。
【０１４６】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換のモルホリニル環を形成する。
【０１４７】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換のピロリジニル環を形成する。
【０１４８】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成する。
【０１４９】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2は置換もしくは非置換のC6-C10アリールである。
【０１５０】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2は非置換のC6-C10アリールである。
【０１５１】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2は非置換のフェニルである。
【０１５２】
例えば、式(Ib)の化合物において、R2は非置換のベンジルである。
【０１５３】
例えば、式(Ib)の化合物において、R3'は非置換のC1-C6アルキルである。
【０１５４】
例えば、式(Ib)の化合物において、R3'は非置換のC1-C3アルキルである。
【０１５５】
例えば、式(Ib)の化合物において、R3'はメチルである。
【０１５６】
一態様において、本発明は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶、あるいは神経学的疾患の治療を必要とする被験体に、式(II)：
【化５】
0006587648.tif 000025
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニルまたはC(O)ORaであり；
Raは、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を投与することによる、神経学的疾患の治療のための方法を提供する。
【０１５７】
式(II)の一態様において、
R1は、メチルであり；
R4およびR5は、それぞれメチルであり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、Hまたはメチルである。
【０１５８】
例えば、神経学的疾患は多発性硬化症である。
【０１５９】
例えば、神経学的疾患は再発-寛解型多発性硬化症(RRMS)である。
【０１６０】
例えば、式(II)の化合物において、R1はメチルである。
【０１６１】
例えば、式(II)の化合物において、R1はエチルである。
【０１６２】
例えば、式(II)の化合物において、R4は置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１６３】
例えば、式(II)の化合物において、R4は非置換のC1-C6アルキルである。
【０１６４】
例えば、式(II)の化合物において、R4は非置換のC1-C3アルキルである。
【０１６５】
例えば、式(II)の化合物において、R4は非置換のC1-C2アルキルである。
【０１６６】
例えば、式(II)の化合物において、R4はC(O)ORa-置換C1-C6アルキルであり、ここでRaはHまたは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１６７】
例えば、式(II)の化合物において、R4はS(O)(O)Rb-置換C1-C6アルキルであり、ここでRbは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１６８】
例えば、式(II)の化合物において、R5はHである。
【０１６９】
例えば、式(II)の化合物において、R5は置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである。
【０１７０】
例えば、式(II)の化合物において、R5は非置換のC1-C6アルキルである。
【０１７１】
例えば、式(II)の化合物において、R4は置換もしくは非置換のC6-C10アリールである。
【０１７２】
例えば、式(II)の化合物において、R4は非置換のC6-C10アリールである。
【０１７３】
例えば、式(II)の化合物において、R4は非置換のフェニルである。
【０１７４】
例えば、式(II)の化合物において、R4は非置換のベンジルである。
【０１７５】
例えば、式(II)の化合物において、R6、R7、R8およびR9はそれぞれHである。
【０１７６】
例えば、式(II)の化合物において、R6は置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R7、R8およびR9はそれぞれHである。
【０１７７】
例えば、式(II)の化合物において、R6は非置換のC1-C6アルキルであり、R7、R8およびR9はそれぞれHである。
【０１７８】
例えば、式(II)の化合物において、R8は置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R6、R7およびR9はそれぞれHである。
【０１７９】
例えば、式(II)の化合物において、R8は非置換のC1-C6アルキルであり、R6、R7およびR9はそれぞれHである。
【０１８０】
例えば、式(II)の化合物において、R6およびR8は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R7およびR9はそれぞれHである。
【０１８１】
例えば、式(II)の化合物において、R6およびR8は、それぞれ独立して、非置換のC1-C6アルキルであり、R7およびR9はそれぞれHである。
【０１８２】
例えば、式(II)の化合物において、R6およびR7は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R8およびR9はそれぞれHである。
【０１８３】
例えば、式(II)の化合物において、R6およびR7は、それぞれ独立して、非置換のC1-C6アルキルであり、R8およびR9はそれぞれHである。
【０１８４】
例えば、式(II)の化合物において、R8およびR9は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R6およびR7はそれぞれHである。
【０１８５】
例えば、式(II)の化合物において、R8およびR9はそれぞれ独立して、非置換のC1-C6アルキルであり、R6およびR7はそれぞれHである。
【０１８６】
一態様において、本発明は、式(III)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶、あるいは神経学的疾患の治療を必要とする被験体に、式(III)：
【化６】
0006587648.tif 000026
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
【化７】
0006587648.tif 000027
は、
【化８】
0006587648.tif 000028
からなる群より選択され、ここでXはN、O、SまたはSO2であり；
ZはCまたはNであり；
mは0、1、2または3であり；
nは1または2であり；
wは0、1、2または3であり；
tは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニルまたはC(O)ORaであり；
Raは、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり；
各R10は、独立して、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；
あるいは、同じ炭素原子結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成するか；
あるいは、異なる原子に結合する2つのR10は、それらが結合する原子と一緒になって、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を投与することによる、神経学的疾患の治療のための方法を提供する。
【０１８７】
例えば、神経学的疾患は多発性硬化症である。
【０１８８】
例えば、神経学的疾患は再発-寛解型多発性硬化症(RRMS)である。
【０１８９】
例えば、式(III)の化合物において、R1はメチルである。
【０１９０】
例えば、式(III)の化合物において、R1はエチルである。
【０１９１】
例えば、式(III)の化合物において、
【化９】
0006587648.tif 000029
は、
【化１０】
0006587648.tif 000030
である。
【０１９２】
例えば、式(III)の化合物において、
【化１１】
0006587648.tif 000031
は、
【化１２】
0006587648.tif 000032
である。
【０１９３】
例えば、式(III)の化合物において、
【化１３】
0006587648.tif 000033
は、
【化１４】
0006587648.tif 000034
である。
【０１９４】
例えば、式(III)の化合物において、
【化１５】
0006587648.tif 000035
は、
【化１６】
0006587648.tif 000036
である。
【０１９５】
例えば、式(III)の化合物において、R6は、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R7、R8およびR9はそれぞれHである。
【０１９６】
例えば、式(III)の化合物において、R6は非置換のC1-C6アルキルであり、R7、R8およびR9はそれそれHである。
【０１９７】
例えば、式(III)の化合物において、R8は、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R6、R7およびR9はそれぞれHである。
【０１９８】
例えば、式(III)の化合物において、R8は非置換のC1-C6アルキルであり、R6、R7およびR9はそれぞれHである。
【０１９９】
例えば、式(III)の化合物において、R6およびR8はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R7およびR9はそれぞれHである。
【０２００】
例えば、式(III)の化合物において、R6およびR8は、それぞれ独立して、非置換のC1-C6アルキルであり、R7およびR9はそれぞれHである。
【０２０１】
例えば、式(III)の化合物において、R6およびR7はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R8およびR9はそれぞれHである。
【０２０２】
例えば、式(III)の化合物において、R6およびR7はそれぞれ独立して、非置換のC1-C6アルキルであり、R8およびR9はそれぞれHである。
【０２０３】
例えば、式(III)の化合物において、R8およびR9はそれぞれ独立して、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり、R6およびR7はそれぞれHである。
【０２０４】
例えば、式(III)の化合物において、R8およびR9はそれぞれ独立して、非置換のC1-C6アルキルであり、R6およびR7はそれぞれHである。
【０２０５】
式(III)の一態様において、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
【化１７】
0006587648.tif 000037
は、
【化１８】
0006587648.tif 000038
からなる群より選択され；
mは0、1、2または3であり；
tは2、4または6であり；
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、H、非置換のC1-C6アルキルまたはC(O)ORaであり、ここでRaはHまたは非置換のC1-C6アルキルであり；
同じ炭素原子に結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成する。
【０２０６】
別の態様において、本発明は、式(IV)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶、あるいは神経学的疾患の治療を必要とする被験体に、式(IV)： 
【化１９】
0006587648.tif 000039
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカーであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のアシル、NR14R15、C(S)R11、C(S)SR11、C(S)NR11R12、C(S)NR11NR13R14、C(NR13)NR11R12、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R13は、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり；
R14およびR15は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
ここでR2およびR3の少なくとも1つは、置換もしくは非置換のアシル、NR14R15、C(S)R11、C(S)SR11、C(S)NR11R12、C(S)NR11NR13R14またはC(NR13)NR11R12である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物もしくは共結晶の治療有効量を投与することによる、神経学的疾患の治療のための方法を提供する。
【０２０７】
式(IV)の一態様において、
R1は、C1-C6アルキルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC1-C4アルキルリンカーであり；
R2およびR3の1つは、CO2(C1-C6アルキル)、CO2CH2Ph、CO2Ph、CO2Py、ピリジニル-N-オキシドエステル、C(O)CH2(イミダゾール)、C(S)NHPhまたはC(NH)NH2であり、ここでPhまたはイミダゾール基は、任意にNO2で置換される。
【０２０８】
式(IV)の別の態様において、
R1は、C1-C4アルキルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC1-C4アルキルリンカーであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ベンジル、ベンゾジオキソール、ピリジニル、(CH2)2N(CH3)2、(CH2)3SO2H、(CH2)2SO2Me、CHO、CH2CO2H、C(O)(CH2)2CO2H、NO、C(O)NH2、(CH2)2CN、tert-ブチルエステル、ベンジルエステル、ピリジニルエステル、ピリジニル-N-オキシドエステル、C(O)CH2(2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)、C(S)NHPh、C(NH)NH2、カルボニルで置換されたエチル、カルボニルで置換されたプロピル、またはNO2で置換されたフェニルエステルであり、ここでフェニルおよびベンジル基は、メチル、NH2、NO2、OHまたはCHOで1回以上任意に置換され得；
R2およびR3の少なくとも1つは、置換もしくは非置換のアシル、NR14R15、C(S)R11、C(S)SR11、C(S)NR11R12、C(S)NR11NR13R14またはC(NR13)NR11R12である。
【０２０９】
式(IV)の一態様において、
R1は、C1-C6アルキルであり；
Laは、(CH2)1-4であり；
R2は、HまたはC(O)C1-C6アルキルであり；
R3は、HまたはC(O)C1-C6アルキルであり、
ここでR2およびR3の少なくとも1つはC(O)C1-6アルキルである。
【０２１０】
例えば、化合物は、明細書の表1に列挙される化合物である。
【０２１１】
本発明の例示的な化合物としては、表1および表2に列挙される化合物が挙げられる。
【表１−１】
0006587648.tif 000040
【表１−２】
0006587648.tif 000041
【表１−３】
0006587648.tif 000042
【表１−４】
0006587648.tif 000043
【表１−５】
0006587648.tif 000044
【表１−６】
0006587648.tif 000045
【表１−７】
0006587648.tif 000046
【表１−８】
0006587648.tif 000047
【表１−９】
0006587648.tif 000048
【表１−１０】
0006587648.tif 000049
【表１−１１】
0006587648.tif 000050
【表１−１２】
0006587648.tif 000051
【表１−１３】
0006587648.tif 000052
【０２１２】
【表２−１】
0006587648.tif 000053
【表２−２】
0006587648.tif 000054
【０２１３】
本発明は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物の1つ以上および1つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２１４】
一態様において、該医薬組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物および1つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む制御放出組成物であり、該制御放出組成物は、被験体に、治療有効量のフマル酸モノメチルを提供する。別の態様において、該医薬組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物および1つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む制御放出組成物であり、該制御放出組成物は、被験体に、少なくとも約8時間〜少なくとも約24時間、治療有効量のフマル酸モノメチルを提供する。別の態様において、該医薬組成物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物および1つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む制御放出組成物であり、該制御放出組成物は、被験体に、少なくとも約8時間、少なくとも約10時間、少なくとも約12時間、少なくとも約13時間、少なくとも約14時間、少なくとも約15時間、少なくとも約16時間、少なくとも約17時間、少なくとも約18時間、少なくとも約19時間、少なくとも約20時間、少なくとも約21時間、少なくとも約22時間、少なくとも約23時間または少なくとも約24時間以上、治療有効量のフマル酸モノメチルを提供する。例えば、少なくとも約18時間。例えば、少なくとも約12時間。例えば、12時間より長い。例えば、少なくとも約16時間。例えば、少なくとも約20時間。例えば、少なくとも約24時間。
【０２１５】
別の態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物は、経口投与時に、活性種、すなわちフマル酸モノメチルに効率的に変換される。例えば、投与された式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物の約50モル%、約55モル%、約60モル%、約65モル%、約70モル%、約75モル%、約80モル%、約85モル%、約90モル%、または90モル%より高い総用量が、経口投与時にフマル酸モノメチルに変換される。別の態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物は、フマル酸ジメチルよりも効率的に、経口投与時に活性種、すなわちフマル酸モノメチルに変換される。別の態様において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物は、US 8,148,414に記載される化合物の1つ以上よりも効率的に、経口投与時に活性種、すなわちフマル酸モノメチルに変換される。例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)または(IV)の化合物は本質的に完全に、経口投与時に、活性種、すなわちフマル酸モノメチルに変換される。US 8,148,414は、参照により明白に明細書に援用される。
【０２１６】
別の態様において、化合物1〜133のいずれか1つは、経口投与時に、活性種、すなわちフマル酸モノメチルに効率的に変換される。例えば、投与される化合物1〜133のいずれか1つの総用量の約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、または90%より多くが、経口投与時に、フマル酸モノメチルに変換される。別の態様において、化合物1〜133のいずれか1つは、フマル酸ジメチルよりも効率的に、経口投与時に、活性種、すなわちフマル酸モノメチルに変換される。別の態様において、化合物1〜133のいずれか1つは、US 8,148,414に記載される1つ以上の化合物よりも効率的に、経口投与時に、活性種、すなわちフマル酸モノメチルに変換される。例えば、化合物1〜133のいずれか1つは、経口投与時に、完全に、活性種、すなわちフマル酸モノメチルに変換される。
【０２１７】
治療効果を達成するための薬物について、血液または血漿濃度の必要なレベルを維持することが必要である。フマル酸ジメチルを含む多くの薬物は、必要とされる濃度を維持するために、1日に複数回投与されなければならない。さらに、かかる薬物を1日当たり複数回投与したとしても、有効成分の血液または血漿濃度は、依然として時間に応じて変化し得、すなわち、投与の間のある時点で、他の時点よりも高い濃度の有効成分が存在する。したがって、24時間のうちのある時点で、患者は、治療有効量の有効成分を受け得るが、他の時点では、血液中の有効成分の濃度は、治療レベル未満に落ち込み得る。かかる薬物によるさらなる問題は、1日当たり複数回の投与はしばしば、治療での患者コンプライアンスに有害な影響を及ぼすことがあることを含む。そのため、有効成分の一定または実質的に一定レベルの血液または血漿濃度が、1日当たり1回または最大で2回の投与により達成され得るような制御様式で、有効成分が送達される薬物剤型を有することが望ましい。よって、本発明は、下記の制御放出製剤を提供する。一般的に、かかる製剤は当業者に公知であるかまたは従来の方法を使用して利用可能である。
【０２１８】
明細書で使用する場合、「制御放出」は、活性剤の放出が、ある期間を通じて制御されるかまたは変更される剤型を意味する。例えば、制御(controlled)は、特定の時間で持続性、遅延またはパルス(pulsed)放出を意味し得る。例えば、制御放出は、有効成分の放出が、即時放出剤型におけるものよりも長く、すなわち少なくとも数時間にわたり延長されることを意味し得る。明細書で使用する場合、「即時放出」は、有効成分の約75%以上が、投与の2時間以内、またはより具体的には1時間以内に放出される剤型を意味する。即時放出または制御放出は、それらの溶解プロフィールによっても特徴付けられ得る。
【０２１９】
製剤はまたは、それらの薬物動態パラメーターにより特徴付けられ得る。明細書で使用する場合、「薬物動態パラメーター」は、経時的な有効成分のインビボ特徴、例えば有効成分の血漿濃度を説明する。明細書で使用する場合、「Cmax」は、最大濃度の時点での血漿中の有効成分の測定された濃度を意味する。「Tmax」は、血漿中の有効成分の濃度が最大である時間をいう。「AUC」は、ある時間から別の時間で測定される有効成分の濃度(通常血漿濃度) 対 時間のグラフの曲線下面積である。
【０２２０】
明細書に提供される制御放出製剤は、所望の特性および利点をもたらす。例えば、該製剤は、1日に1回投与され得、これは明細書に記載される被験体に対して特に望ましい。該製剤は、対応する短い作用、または即時放出製剤では達成されない多くの治療的な利点をもたらし得る。例えば、該製剤は、起こり得る副作用の罹病率および重症度を低減するように、より低く、より安定な血漿ピーク値、例えばCmaxを維持し得る。
【０２２１】
持続放出剤型は、該剤型を患者に投与後、持続された期間にわたり、患者の胃腸管内に有効成分を放出する。特定の剤型としては、(a)拡散または浸食により有効成分が放出されるマトリクス中に有効成分が埋めこまれたもの；(b)放出速度制御膜で被覆されたコア中に有効成分が存在するもの；(c)有効成分不透過性の外部コーティングを施されたコア中に有効成分が存在するもの、ここで外部コーティングは、有効成分の放出のための開口を有する(穴が開けられ得る)；(d)半透過性膜を通って有効成分が放出され、該膜を通過してまたは該膜内の穴に充填された液体を介して薬物が拡散されるもの；および(e)有効成分がイオン交換複合体として存在するものが挙げられる。
【０２２２】
持続放出を達成する上述の手段のいくつかを組み合わせてもよく、例えば、活性化合物を含むマトリクスを複数粒子(multiparticle)に形成し得るかおよび/または開口が設けられた不透過性コーティングで被覆し得ることが当業者には明らかである。
【０２２３】
パルス放出製剤は、患者への剤型の投与後の時間の持続された期間の後に活性化合物を放出する。次いで、該放出は、即時放出または持続放出の形態になり得る。この遅延は、薬物を胃腸管の特定の点に放出することまたは、所定の時間後に薬物を放出することにより達成され得る。パルス放出製剤は、錠剤もしくは複数粒子またはその両方の組合せの形状であり得る。特定の剤型としては、(a)浸透圧ポテンシャル誘導放出(osmotic potential triggered release)(米国特許第3,952,741参照)；(b)圧縮被覆二層錠剤(米国特許第5,464,633参照)；(c)腐食性プラグを含むカプセル(米国特許第5,474,784参照)；S字状放出ペレット(米国特許第5,112,621を参照)；および(d)セラック、フタル酸誘導体、ポリアクリル酸誘導体およびクロトン酸コポリマーなどのpH依存性ポリマーで被覆される製剤が挙げられる。
【０２２４】
二重放出製剤(dual release formulation)は、即時放出形態の有効成分と制御放出形態のさらなる有効成分を合わせ得る。例えば、1つの層が即時放出有効成分を含み、他方の層が拡散または腐食により有効成分が放出されるマトリクス中に埋めこまれた有効成分を含む二層錠剤を形成し得る。代替的に、1つ以上の即時放出ビーズを、カプセル内で放出速度制御膜に被覆された1つ以上のビーズと合わせ、二重放出製剤を生じ得る。有効成分不透過性の外部コーティングを施されたコア内に有効成分が存在する持続放出製剤を、即時放出形態の薬物で覆い、二重放出製剤を生じ得、ここで、該外部コーティングは、有効成分を放出するための開口を有する(穴が開けられ得る)。二重放出製剤はまた、即時放出形態の薬物と、パルス放出形態のさらなる薬物を組み合わせ得る。例えば、腐食性プラグを含むカプセルは、最初に薬物を遊離させ、所定の時間後、即時放出または持続放出形態のさらなる薬物を放出する。
【０２２５】
いくつかの態様において、使用される剤型は、1つ以上の有効成分に関して、制御放出として提供され得、その中で、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過性膜、浸透性システム、多層コーティング、微粒子、リポソームもしくは微小球、またはそれらの組合せを使用して、種々の割合の所望の放出プロフィールを提供し得る。明細書に記載されるものなどの当業者に公知の適切な制御放出製剤は、発明の医薬組成物を用いた使用のために容易に選択され得る。したがって、経口投与に適した一単位剤型、例えば制御放出に適用される錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびキャプレッツが本発明に包含される。
【０２２６】
最も制御された放出製剤は、最初に所望の治療効果を適切に生じる量の薬物を放出し、延長された期間にわたり治療効果のレベルを維持するようなさらなる量の薬物を段階的かつ継続的に放出するように設計される。体内でこの一定レベルの薬物を維持するために代謝されかつ体内から排出される薬物の量を補充する(replace)速度で剤型から薬物が放出されなければならない。
【０２２７】
有効成分の制御放出は、種々の誘導因子、例えばpH、温度、酵素、濃度または他の生理学的条件もしくは化合物により刺激され得る。
【０２２８】
発明の医薬製剤の粉末製剤および顆粒製剤は、公知の方法を使用して調製され得る。かかる製剤は、被験体に直接投与され得、例えば錠剤を形成するため、カプセルを充填するためまたは水性もしくは油性のビヒクルを添加して水性もしくは油性の懸濁液もしくは溶液を調製するために使用され得る。これらの製剤のそれぞれは、分散剤、湿潤剤、懸濁剤および保存剤の1つ以上をさらに含み得る。さらなる賦形剤、例えば結合剤、甘味料、香味料または着色剤もこれらの製剤に含まれてよい。
【０２２９】
経口投与に適した発明の医薬組成物の製剤は、限定されないが、それぞれが所定の量の有効成分を含む錠剤、硬質もしくは軟質カプセル、カシェ剤、トローチまたはトローチ剤(lozenge)などの別々の固形投薬単位の形態で調製または封入され得る。一態様において、経口投与に適した発明の医薬組成物の製剤は、腸溶性コートで被覆される。
【０２３０】
有効成分を含む錠剤は、例えば有効成分と一緒に任意に1つ以上のさらなる成分を圧縮または成形することにより作製され得る。圧縮された錠剤は、任意に1つ以上の結合剤、滑沢化剤、賦形剤、界面活性剤および分散剤と混合した粉末または顆粒調製物などの流動形態の有効成分を、適切なデバイス中で圧縮することにより調製され得る。成形された錠剤は、有効成分、薬学的に許容され得る担体、および少なくとも混合物を湿らすのに十分な液体の混合物を適切なデバイス中で成形することにより作製され得る。錠剤の製造に使用される薬学的に許容され得る賦形剤としては、限定されないが、不活性希釈剤、顆粒化および崩壊剤、結合剤ならびに滑沢化剤が挙げられる。公知の崩壊剤としては限定されないが、ジャガイモデンプンおよびグリコール酸ナトリウムデンプンが挙げられる。公知の界面活性剤としては、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポロキサマーが挙げられる。公知の希釈剤としては、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが挙げられる。公知の顆粒化および崩壊剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、およびアルギン酸が挙げられる。公知の結合剤としては、限定されないが、ゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。公知の滑沢化剤としては限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカおよびタルクが挙げられる。
【０２３１】
錠剤は被覆され得ないか、または被験体の胃腸管内で遅延崩壊を達成するための公知の方法を使用して被覆され得、それにより有効成分の持続性放出および吸収がもたらされる。例示により、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料を使用して錠剤を被覆し得る。さらなる例示により、錠剤は、米国特許第4,256,108号、第4,160,452号および第4,265,874号に記載される方法を使用して被覆されて、任意にレーザーで穴を開けられた浸透圧制御放出錠剤が形成される。錠剤はさらに、薬学的に上質でかつ味のよい製剤を提供するために、甘味料、香料剤、着色剤、保存剤またはこれらのいくつかの組合せを含み得る。
【０２３２】
有効成分を含む硬質カプセルは、ゼラチンまたはHPMCなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製され得る。かかる硬質カプセルは有効成分を含み、さらに、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固形希釈剤を含むさらなる成分を含み得る。
【０２３３】
有効成分を含む軟質ゼラチンカプセルは、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製され得る。かかる軟質カプセルは有効成分を含み、水またはラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合され得る。
【０２３４】
明細書で使用する場合、「アルキル」、「C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキル」または「C1-C6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6直鎖(straight chain)(直鎖(linear))の飽和脂肪族炭化水素基およびC3、C4、C5またはC6の分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、C1-C6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチルまたはn-ヘキシルなどの1〜6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
【０２３５】
特定の態様において、直鎖または分岐のアルキルは、6個以下の炭素原子(例えば、直鎖についてC1-C6、分岐鎖についてC3-C6)を有し、別の態様において、直鎖または分岐のアルキルは、4個以下の炭素原子を有する。
【０２３６】
明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6の直鎖(直鎖)飽和脂肪族炭化水素基およびC3、C4、C5またはC6の分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、C1-C6アルキルリンカーは、C1、C2、C3、C4、C5およびC6アルキルリンカー基を含むことを意図する。アルキルリンカーの例としては、限定されないが、メチル(-CH2-)、エチル(-CH2CH2-)、n-プロピル(-CH2CH2CH2-)、i-プロピル(-CHCH3CH2-)、n-ブチル(-CH2CH2CH2CH2-)、s-ブチル(-CHCH3CH2CH2-)、i-ブチル(-C(CH3)2CH2-)、n-ペンチル(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、s-ペンチル(-CHCH3CH2CH2CH2-)またはn-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)などの1〜6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。用語「置換アルキルリンカー」は、炭化水素主鎖の1つ以上の炭素上の1つ以上の水素原子を置換する置換基を有するアルキルリンカーをいう。かかる置換基は、それらが結合する炭素原子のsp3-混成を変更せず、以下の「置換アルキル」について列挙されるものを含む。
【０２３７】
「ヘテロアルキル」基は、1つ以上の炭化水素主鎖の炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄またはリンの原子を有する上述のアルキル基である。
【０２３８】
明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」、「C3、C4、C5、C6、C7またはC8シクロアルキル」または「C3-C8シクロアルキル」は、それらの環構造内に3〜8個の炭素原子を有する炭化水素環を含むことを意図する。一態様において、シクロアルキル基は、環構造内に5または6個の炭素を有する。
【０２３９】
用語「置換アルキル」は、炭化水素主鎖の1つ以上の炭素上の1つ以上の水素原子を置換する置換基を有するアルキル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が挙げられ得る。シクロアルキルはさらに、例えば上述の置換基で置換され得る。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキル(例えば、フェニルメチル(ベンジル))である。
【０２４０】
炭素の数がそうではないと指定されなければ、「低級アルキル」としては、主鎖構造中に1〜6個、別の態様においては1〜4個の炭素原子を有する上述のアルキル基が挙げられる。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば2〜6または2〜4個の炭素原子の鎖の長さを有する。
【０２４１】
「アリール」は、少なくとも1つの芳香環を有する「コンジュゲートされた」または多環式の系を含む芳香族を有する基を含む。例としては、フェニル、ベンジル、ナフチル等が挙げられる。「ヘテロアリール」基は、環構造中に1〜4個のヘテロ原子を有する上述のアリール基であり、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも称され得る。明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子および1つ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄からなる群より独立して選択される1または1〜2または1〜3または1〜4または1〜5または1〜6個のヘテロ原子からなる、安定な5-、6-もしくは7員の単環式または7-、8-、9-、10-、11-もしくは12員の二環式芳香複素環を含むことを意図する。窒素原子は、置換または非置換であり得る(すなわち、NまたはNR、ここでRはHまたは他の定義される置換基)。窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得る(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここでp=1または2)。ヘテロアリール中のSおよびO原子の総数は1より多くないことに注意すべきである。
【０２４２】
ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン等が挙げられる。
【０２４３】
明細書で使用する場合、「Ph」はフェニルをいい、「Py」はピリジニルをいう。
【０２４４】
さらに、用語「アリール」および「ヘテロアリール」としては、多環式のアリールおよびヘテロアリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンが挙げられる。
【０２４５】
多環式芳香族環の場合、環の1つのみが芳香族であることを必要とするが(例えば、2,3-ジヒドロインドール)、環の全てが芳香族であってもよい(例えば、キノリン)。第2の環も縮合または架橋され得る。
【０２４６】
アリールまたはヘテロアリール芳香環は、上述のような置換基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル(akynyl)、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分により、1つ以上の環位置で置換され得る。アリール基はまた、多環式系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル)を形成するような芳香族ではない脂肪族環式または複素環式の環と縮合し得るかまたは架橋され得る。
【０２４７】
明細書で使用する場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、そのいずれかが飽和、不飽和または芳香族であり得る特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式の環を含むことを意図する。例えば、C3-C14炭素環は3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13もしくは14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の環を含むことを意図する。炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。例えば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンを含む架橋された環も炭素環の定義に含まれる。架橋された環は、1つ以上の炭素原子が2つの隣接しない炭素原子と結合する場合に生じる。一態様において、架橋環は、1つまたは2つの炭素原子である。架橋は常に単環式の環を三環式の環に変換することに注意されたい。環が架橋される場合、環について記載された置換基は、架橋上にも存在し得る。縮合された環(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル)およびスピロ環も含まれる。
【０２４８】
明細書で使用する場合、「複素環」としては、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)を含む任意の環構造(飽和または部分不飽和)が挙げられる。複素環の例として限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０２４９】
複素環式環基の例としては、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドルニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾル5(4H)-オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアトレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。
【０２５０】
用語「置換」は、明細書で使用する場合、所定の原子上のいずれか1つ以上の水素原子が、指定の基からの選択により置換され、ただし指定される原子の通常の原子価を超えないこと、および置換により安定な化合物が生じることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2つの水素原子が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環二重結合は、明細書で使用する場合、2つの隣接する環原子の間に形成される二重結合である(例えば、C=C、C=NまたはN=N)。「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度まで単離が存続し、有効な治療剤を形成するのに十分に強度のある化合物を示すことを意図する。
【０２５１】
用語「アシル」は、明細書で使用する場合、アシル基(--C(O)--)またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、1つ以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスフォナート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルフォナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分により置換されるアシル基を含む。
【０２５２】
明細書の開示の記載は、化学結合の法則および原理と一致するように解釈されるべきである。例えば、任意の所定の位置の置換基を収容するために、水素原子を除去する必要があり得る。さらに、変形の定義(すなわち、「R基」)、ならびに発明の一般式(例えば、式I、Ia、Ib、II、IIIおよびIV)の結合の位置は、当該技術分野で公知の化学結合の法則と矛盾しないことが理解されるであろう。上述の発明の化合物の全てはさらに、それぞれの原子価を満足するために必要な場合、隣接する原子の間の結合および/または水素を含むことも理解される。すなわち、結合および/または水素原子は、以下の種類の原子のそれぞれに対して以下の総結合数：炭素：4結合、窒素：3結合、酸素：2結合、および硫黄：2〜6結合を提供するように追加される。
【０２５３】
明細書で使用する場合、「必要とする被験体」は、神経学的疾患を有する被験体である。一態様において、必要とする被験体は多発性硬化症を有する。「被験体」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば任意の哺乳動物、例えばヒト、霊長類、鳥類、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであり得る。一態様において、哺乳動物はヒトである。
【０２５４】
本発明は、明細書に記載される製剤のそれぞれの化合物の合成のための方法を提供する。本発明はまた、以下のスキームに従った、および実施例に示されるような、本発明の開示される種々の化合物の合成のための詳細な方法を提供する。
【０２５５】
組成物が特定の構成要素を有する、含む(including)または含む(comprising)ように記載される場合、明細書全体を通じて、組成物は、記載される構成要素から本質的になるかまたはからなることも企図される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、含む(including)または含む(comprising)ように記載される場合、該プロセスはまた、記載されるプロセス工程から本質的になるかまたはからなる。さらに、工程の順序または特定の作業を行う順序は、発明が作業可能であり続ける限り重要ではないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程または作業は同時に行い得る。
【０２５６】
発明の合成方法は、広範囲の官能基を許容し得るので、種々の置換された開始材料を使用し得る。該方法は一般的に、方法全体の終わりまたはその周辺で所望の最終化合物を提供するが、特定の例において、化合物を、その薬学的に許容され得る塩、多形体、水和物、溶媒和物または共結晶にさらに変換することが望ましくあり得る。
【０２５７】
本発明の化合物は、市販の開始材料を使用して、文献において公知の化合物または容易に調製される中間体から、当業者に公知であるかまたは明細書の教示を参照した当業者に明らかであるかいずれかの標準的な合成方法および手順を使用して、種々の方法で調製し得る。有機分子の調製および官能基変換および取扱いのための標準的な合成方法ならびに操作は、関連のある科学文献または当該分野の標準的な教科書から入手し得る。いずれか1つまたはいくつかの供給源に限定されないが、Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版、John Wiley & Sons: New York, 2001、およびGreene, T. W., Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版、John Wiley & Sons: New York, 1999などの明細書に参照により援用される古典的な教科書は、当業者に公知の有機合成の有用かつ理解される参照教科書である。合成方法の以下の記載は、限定されないが、本発明の化合物の調製のための一般的な手順を説明するために示される。
【０２５８】
本発明の化合物は、当業者に周知の種々の方法により都合よく調製され得る。明細書に記載される式のそれぞれを有するこの発明の化合物は、市販の開始材料または文献の手法を使用して調製され得る開始材料から、以下の手順に従って調製され得る。これらの手順は、この発明の例示的な化合物の調製を示す。
【実施例】
【０２５９】
実施例
一般手順1
DMF中フマル酸モノメチル(MMF)(1.0当量)およびHBTU(1.5当量)の混合物(25ml/gのMMF)にHuenigs塩基(2.0当量)を添加した。暗褐色溶液を10分間撹拌して、茶色の懸濁液に変わった後、アルコール(1.0〜1.5当量)を添加した。反応を室温で18時間撹拌した。水を添加して生成物を3回、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下、45℃で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーで精製し、いくつかの場合は、ジエチルエーテルを用いた粉砕によりさらに精製し、所望のきれいなエステル生成物を得た。全てのアルコールは市販品であったかまたは公知の文献の手法に従って作製した。
【０２６０】
HBTU(N,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート)の代替物として、以下の架橋剤：EDCI/HOBt (N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロライド/ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)；COMU ((1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート)；TBTU (O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート); TATU (O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)；Oxyma (エチル(ヒドロキシイミノ)シアノアセテート)；PyBOP ((ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)；HOTT (S-(1-オキシド-2-ピリジル)-N,N,N',N'-テトラメチルチオウロニウム(thiuronium)ヘキサフルオロホスフェート)；FDPP (ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート)；T3P (プロピル無水ホスホン酸)；DMTMM (4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムテトラフルオロボレート)；PyOxim ([エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセタート-O2]トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)；TSTU (N,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート)；TDBTU (O-(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン-3-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)；TPTU (O-(2-オキソ-1(2H)ピリジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)；TOTU (O-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)；IIDQ (イソブチル1,2-ジヒドロ-2-イソブトキシ-1-キノリンカルボキシレート)；またはPyCIU (クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート)のいずれか1つを使用し得る。
【０２６１】
Huenig塩基(ジイソプロピルエチルアミン)の代替物として、以下のアミン塩基：トリエチルアミン；トリブチルアミン；トリフェニルアミン；ピリジン；ルチジン(2,6-ジメチルピリジン)；コリジン(2,4,6-トリメチルピリジン)；イミダゾール；DMAP (4-(ジメチルアミノ)ピリジン)；DABCO (1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)；DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン)；DBN (1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)；またはプロトンスポンジ(登録商標)(N,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン)のいずれか1つを使用し得る。
【０２６２】
一般手順2-エステル生成物の塩酸塩への変換
ジエチルエーテル中のエステル生成物(25ml/g)の混合物にジエチルエーテル中2M HCl(1.5当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒をデカンテーションして、より多くのジエチルエーテルを添加し、溶媒を再度デカンテーションした。次いで残存混合物を真空中45℃で濃縮し、真空オーブン中55℃で18時間さらに乾燥させ、固形HCl塩を得た。
【０２６３】
一般手順3
磁石スターラーおよび窒素導入口/排出口を適合させた100mL、一口丸底フラスコに、新たに調製したモノ-メチル塩化フマリル(4.9g、33mmol)を含む11mLのMTBE溶液および50mLのさらなるMTBEを、20℃で添加した。得られた黄色の溶液を氷水浴で<20℃に冷却した。次いで、アルコール(33mmol、1当量)をシリンジにより約10分かけて滴下した。反応混合物を<20℃で10分間撹拌し、その後冷却槽を除き、反応を20℃に温め、20℃で16時間撹拌した。RTで16時間後、TLCにより反応は完了したように思われた。反応混合物を媒体ガラス溶融漏斗により濾過してオフホワイトの固体を回収した。該固体を真空オーブン中25℃で一晩かけて乾燥させ、HCl塩として最終生成物を得た。全てのアルコールは、市販品であったか、または公知の文献の手順に従って作製した。
【０２６４】
一般手順4-適切なアルキルメシレートを用いたアルキル化
フマル酸モノメチル(MMF)(1.3当量)、アルキルメシレート(1当量)および炭酸カリウム(1.5当量)のアセトニトリル中の混合物(50ml/gのMMF)を還流で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分離して、有機相を乾燥させた(MgSO4)。減圧下での溶媒の濾過および除去により粗生成物を得て、これをそれぞれの場合にシリカクロマトグラフィーで精製した。
【０２６５】
一般手順5-適切なアルキル塩化物を用いたアルキル化
フマル酸モノメチル(MMF)(1.3当量)、アルキル塩化物(1当量)および炭酸カリウム(1.5当量)のアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中の混合物(50ml/gのMMF)を20〜65℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分離して、有機相を乾燥させた(MgSO4)。減圧下での溶媒の濾過および除去により粗生成物を得て、これをシリカクロマトグラフィーによりさらに精製した。
【０２６６】
化学分析/手順
明細書に記載されるNMRスペクトルは、当該技術分野に公知の標準的な技術を使用して、Varian 400MHz NMR分光器により得た。
【０２６７】
実施例
実施例1
(E)-2,2'-((2-((4-メトキシ-4-オキソブト-2-エノイル)オキシ)エチル)アザネジイル)二酢酸ヒドロクロライド(1)
【化２０】
0006587648.tif 000055
ジオキサン中2-(ビス(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)エチルメチルフマレート(2.52g、6.2mmol)の溶液(25ml)に、ジオキサン中2M HCl(30ml)を添加して、混合物を90時間撹拌した。沈殿をろ過して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中55℃で18時間乾燥させ、(E)-2,2'-((2-((4-メトキシ-4-オキソブト-2-エノイル)オキシ)エチル)アザネジイル)二酢酸ヒドロクロライドの白色固体を得た(1.31g、65%)。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 6.87 (2H, dd, J = 16.1 Hz); 4.46-4.53 (2H, m); 4.09 (4H, s); 3.79 (3H, s); 3.57-3.63 (2H, m). [M+H]+= 290.12.
【０２６８】
メチル(2-(メチル(2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)フマレートヒドロクロライド(2)
【化２１】
0006587648.tif 000056
メチル(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)フマレート2は、一般手順1に従って合成し、HCl塩、メチル(2-(メチル(2-(メチルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)フマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(1.39g、95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.51 (1H, m); 6.83 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.48 (1H, bs); 3.24-3.90 (7H, m); 3.07 (3H, s); 2.78 (2H, bs). [M+H]+= 294.09.
【０２６９】
2-(ジメチルアミノ)プロピルメチルフマレートヒドロクロライド(3)
【化２２】
0006587648.tif 000057
2-(ジメチルアミノ)プロピルメチルフマレート3を一般手順1に従って合成し、HCl塩：2-(ジメチルアミノ)プロピルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(329mg、92%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.40 (1H, bs); 6.86 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.25-4.46 (2H, m); 3.71 (3H, s); 3.34 (1H, s); 2.69 (6H, s); 1.24 (3H, s). [M+H]+ = 216.14.
【０２７０】
(E)-2-((4-メトキシ-4-オキソブト-2-エノイル)オキシ)-N,N,N-トリメチルエタナミニウムヨーダイド(4)
【化２３】
0006587648.tif 000058
ジエチルエーテル中2-(ジメチルアミノ)エチルメチルフマレート19(760mg、3.7mmol)の溶液(20ml)に、メチルヨーダイド(246μl、3.9mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌して、沈殿がゆっくり形成された。混合物をろ過して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中55℃で18時間乾燥させ、(E)-2-((4-メトキシ-4-オキソブト-2-エノイル)オキシ)-N,N,N-トリメチルエタナミニウムヨーダイド、白色固体を得た(1.15g、90%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.80 (2H, dd, J = 16.1 Hz); 4.56 (2H, bs); 3.66-3.75 (5H, m); 3.11 (9H, s). [M+H]+ = 216.14.
【０２７１】
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(5)
【化２４】
0006587648.tif 000059
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチルメチルフマレート5は、一般手順1に従って合成し、HCl塩：2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(780mg、87%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.25 (1H, bs); 6.84 (2H, dd, J = 16.1 Hz); 4.50 (2H, bs); 3.35-4.00 (8H, m); 3.05-3.30 (2H, m); 2.20-2.45 (3H, s). [M+H]+ = 278.16.
【０２７２】
1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イルメチルフマレートヒドロクロライド(6)
【化２５】
0006587648.tif 000060
1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イルメチルフマレート6は一般手順1に従って合成し、HCl塩、1-(ジメチルアミノ)プロパン-2-イルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(690mg、72%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.41 (1H, bs); 6.80 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 5.18-5.33 (1H, m); 3.20-3.55 (2H, m); 3.72 (3H, s); 2.60-2.80 (7H, m); 1.18-1.28 (3H, m). [M+H]+ = 216.14.
【０２７３】
メチル(2-チオモルホリノエチル)フマレートヒドロクロライド(7)
【化２６】
0006587648.tif 000061
メチル(2-チオモルホリノエチル)フマレート7は一般手順1に従って合成し、HCl塩、メチル(2-チオモルホリノエチル)フマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(623mg、93%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.03 (1H, bs); 6.83 (2H, dd, J = 15.6 Hz); 4.50 (2H, s); 3.00-3.80 (11H, m); 2.70-2.80 (2H, m). [M+H]+= 216.14. [M+H]+ = 260.11.
【０２７４】
メチル(2-(フェニルアミノ)エチル)フマレートヒドロクロライド(8)
【化２７】
0006587648.tif 000062
メチル(2-(フェニルアミノ)エチル)フマレート8は一般手順1に従って合成し、HCl塩、メチル(2-(フェニルアミノ)エチル)フマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(1.80g、定量的)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 6.50-6.80 (9H, m); 4.29 (2H, t, 4.4 Hz); 3.72 (3H, s); 3.45 (2H, t, J = 4.5 Hz). [M+H]+ = 250.13. 
【０２７５】
2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピルメチルフマレートヒドロクロライド(9)
【化２８】
0006587648.tif 000063
2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピルメチルフマレート9は一般手順1に従って合成し、HCl塩、2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(883mg、76%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.20 (1H, bs); 6.91 (2H, dd, J = 15.6 Hz); 4.29 (2H, s); 3.73 (3H, s); 2.57-2.80 (6H, m); 1.32 (6H, s). [M+H]+= 230.16.
【０２７６】
メチル(2-(メチルスルホニル)エチル)フマレート(10)
【化２９】
0006587648.tif 000064
メチル(2-(メチルスルホニル)エチル)フマレート10は一般手順1に従って合成した(1.01g、37%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.88 (2H, dd, J = 16.0 Hz); 4.66 (2H, t, J = 5.8 Hz); 3.82 (3H, s); 3.38 (2H, t, J = 6.0 Hz); 2.99 (3H, s). [M+H]+ = 236.97.
【０２７７】
2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(11)
【化３０】
0006587648.tif 000065
2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチルメチルフマレート11は一般手順1に従って合成し、HCl塩、2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(1.33g、87%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.79 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.34 (2H, bs); 3.72 (4H, s); 2.90-3.70 (11H, m). [M+H]+ = 292.11.
【０２７８】
メチル(2-(メチル(フェニル)アミノ)エチル)フマレートヒドロクロライド(12)
【化３１】
0006587648.tif 000066
メチル(2-(メチル(フェニル)アミノ)エチル)フマレート12は一般手順1に従って合成し、HCl塩、メチル(2-(メチル(フェニル)アミノ)エチル)フマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(1.76g、97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.72-7.40 (5H, m); 6.64 (2H, dd, J = 16.0 Hz); 4.27 (2H, s); 3.70 (5H, s); 2.97 (3H, s). [M+H]+ = 264.14.
【０２７９】
2-(ベンジル(メチル)アミノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(13)
【化３２】
0006587648.tif 000067
2-(ベンジル(メチル)アミノ)エチルメチルフマレート13は一般手順1に従って合成し、HCl塩、2-(ベンジル(メチル)アミノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(手順2)(2.70g、96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.65 (1H, bs); 7.39-7.60 (5H, m); 6.82 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.20-4.60 (4H, m); 3.73 (3H, s); 3.27-3.50 (2H, m); 2.69 (3H, s). [M+H]+ = 278.16.
【０２８０】
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(14)
【化３３】
0006587648.tif 000068
2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート14は一般手順1に従って合成した(1.03g、35%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.81 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.36 (2H, t, J = 5.3 Hz); 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz); 3.80 (3H, s); 2.73 (4H, s). [M+H]+ = 256.07.
【０２８１】
メチル(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)フマレートヒドロクロライド(15)
【化３４】
0006587648.tif 000069
メチル(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)フマレートヒドロクロライド15は一般手順3に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 6.94 - 6.77 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 2.94 (dddd, J = 15.9, 12.1, 9.2, 4.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.64 (m, 5H), 1.37 (dtt, J = 16.4, 11.3, 4.9 Hz, 1H). [M+H]+ = 241.93.
【０２８２】
メチル(2-モルホリノエチル)フマレートヒドロクロライド(16)
【化３５】
0006587648.tif 000070
メチル(2-モルホリノエチル)フマレートヒドロクロライド16は一般手順3に従って合成した。
1H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 6.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.00 - 3.77 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 4H). [M+H]+ = 244.00.
【０２８３】
2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(17)
【化３６】
0006587648.tif 000071
2-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチルメチルフマレートヒドロクロライド17は一般手順3に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 6.91 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 3.22 - 3.03 (m, 2H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H). [M+H]+ = 300.00.
【０２８４】
メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)フマレートヒドロクロライド(18)
【化３７】
0006587648.tif 000072
メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)フマレートヒドロクロライド18は一般手順3に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 6.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 4H). [M+H]+ = 228.46.
【０２８５】
2-(ジメチルアミノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(19)
【化３８】
0006587648.tif 000073
2-(ジメチルアミノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド19は一般手順3に従って合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 6.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.77 (s, 5H). [M+H]+= 201.84.
【０２８６】
2-(ジエチルアミノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(20)
【化３９】
0006587648.tif 000074
2-(ジエチルアミノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド20は一般手順3に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 6.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.15 (qq, J = 9.7, 5.5, 4.9 Hz, 4H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 6H). [M+H]+ = 230.59.
【０２８７】
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(21)
【化４０】
0006587648.tif 000075
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート21は、2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エタノールから一般手順1に従って合成した。
【０２８８】
2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートは、一般手順2に従って2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(0.55g、69%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO); δ 6.79 (2H, d); 4.20-4.39 (2H, m), 3.81 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.53-3.65 (4H, m), 2.54 (2H, sep). m/z [M+H]+ = 264.14.
【０２８９】
2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(24)
【化４１】
0006587648.tif 000076
2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)エチルメチルフマレート24は、一般手順1に従って、2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)エタノールから合成した。
【０２９０】
2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)エチルメチルフマレートは、一般手順2に従って2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(1.00g、27%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO); δ 12.84 (1H, br s), 6.90 (2H, d), 4.73 (2H, t), 3.92 (4H, t), 3.81 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 3.51-3.36 (4H, m), 3.34 (6H, s). m/z [M+H]+ = 290.12.
【０２９１】
2-(2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エチルメチルフマレート(22)
【化４２】
0006587648.tif 000077
3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(1.0g、8.9mmol)およびエタノールアミン(545mg、8.9mmol)を200℃で2時間加熱した。粗製反応混合物は、シリカクロマトグラフィー(EtOAc)により精製し、3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンを得た(1.06g、77%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.71 (2H, t), 3.56 (2H, t), 2.51 (2H, dd), 1.95 (1H, br s), 1.59-1.43 (2H, m).
【０２９２】
【化４３】
0006587648.tif 000078
2-(2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)エチルメチルフマレート22は、一般手順1に従って3-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンから合成した(452mg、53%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.81 (2H, d), 4.28 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, t), 2.48 (2H, dd), 1.59-1.49 (1H, m), 1.44-1.38 (1H, m). m/z [M+H]+ = 268.11.
【０２９３】
2-(2,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(24)
【化４４】
0006587648.tif 000079
Tert-ブチルアクリレート(19.7mL、134.8mmol)を10分かけて、エタノール中2-ニトロプロパンおよびTriton B(メタノール中40%)(440μL)の還流溶液に滴下した(50mL)。反応を一晩かけて還流で加熱した。反応溶媒を減圧下で除去して、粗製残渣を得て、エタノール(200mL)に溶解し、Raneyニッケル(約15g)を使用して一晩水素化した(300psi)。反応物を、セライトに通して濾過した。減圧下で溶媒を除去し、tert-ブチル4-アミノ-4-メチルペンタノエートを得た(15.82g、63%収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.26 (2H, t), 1.65 (2H, t), 1.43 (9H, s), 1.68 (6H, s).
【０２９４】
【化４５】
0006587648.tif 000080
メタノール中tert-ブチル4-アミノ-4-メチルペンタノエート(3.0g、16.04mmol)の溶液(100mL)に、クロロアセトアルデヒド(H2O中45%)(6.7mL、38.4mmol)、次いで酢酸(2mL、35.0mmol)を添加した。1.5時間後、シアノホウ化水素ナトリウム(1.51g、24.0mmol)を添加して、混合物を室温で3時間撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(300mL)に分離した。有機相を乾燥させた(MgSO4)。減圧下で溶媒をろ過および除去し、tert-ブチル4-((2-クロロエチル)アミノ)-4-メチルペンタノエートを得た(3.90g、98%収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.63 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.24 (2H, t), 1.67 (2H, t), 1,44 (9H, s), 1.07 (6H, s).
【０２９５】
【化４６】
0006587648.tif 000081
ジクロロメタン中のtert-ブチル4-((2-クロロエチル)アミノ)-4-メチルペンタノエート(3.9g、15.7mmol)およびトリフルオロ酢酸(27mL)の混合物(80mL)を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をさらなるジクロロメタンに溶解し、再度濃縮した。過剰のトリフルオロ酢酸の大部分が除去されるまでこれを3回繰り返した。残渣をジクロロメタン(500mL)に溶解して、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(4.61g、24.1mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.25g、24.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(21mL、120mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水(300mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。減圧下で溶媒を濾過および除去し、粗製残渣を得て、シリカクロマトグラフィー(ヘプタン 対 酢酸エチル)で精製し、1-(2-クロロエチル)-5,5-ジメチルピロリジン-2-オンを得た(1.24g、44%収率)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.61 (2H, t), 3.41 (2H, t), 2.38 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.24 (6H, s).
【０２９６】
【化４７】
0006587648.tif 000082
2-(2,2-ジメチル-5-オキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート24を、一般手順5に従って1-(2-クロロエチル)-5,5-ジメチルピロリジン-2-オンから合成した(1.02g、41%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.85 (2H, d), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.41 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.23 (6H, s). m/z [M+H]+ = 270.17.
【０２９７】
(E)-4-(2-((4-メトキシ-4-オキソブト-2-エノイル)オキシ)エチル)モルホリン4-オキシド(26)
【化４８】
0006587648.tif 000083
ジクロロメタン中のメチル(2-モルホリノエチル)フマレート(1.1g、4.5mmol)[一般手順5に従って4-(2-クロロエチル)モルホリンから合成]の溶液にm-クロロ過安息香酸(1.87g、5.4mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水(25mL)で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した(3x50mL)。水相を凍結乾燥して(E)-4-(2-((4-メトキシ-4-オキソブト-2-エノイル)オキシ)エチル)モルホリン4-オキシド26を得た(0.19g、16%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (1H, d), 6.81 (1H, d), 4.92-4.88 (2H, M), 4.44 (2H, t), 3.78-3.73 (2H, m), 3.54-3.48 (2H, m), 3.34 (2H, t), 3.15 (2H, d). m/z [M+H]+ = 260.2
【０２９８】
2-(3,5-ジオキソモルホリノ)エチルメチルフマレート(27)
【化４９】
0006587648.tif 000084
ピリジン中ジグリコール酸無水物(2.0g、17mmol)の溶液(10mL)にエタノールアミン(2.1g、34mmol)を添加し、還流で2時間加熱した。揮発性物質を真空で除去して、残渣を180℃で2時間加熱し、次いで220℃で90分加熱した。反応混合物を冷却して、ジクロロメタン/酢酸エチル(4:1)で溶出するシリカで残渣を精製し、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3,5-ジオンを得た(1.05g、38%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 4.39 (4H, s), 4.02 (2H, t), 3.80 (2H, t).
【０２９９】
【化５０】
0006587648.tif 000085
2-(3,5-ジオキソモルホリノ)エチルメチルフマレート27は、一般手順1に従って4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3,5-ジオンから合成した(0.82g、96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.39-4.43 (6H, m), 4.12 (2H, t), 3.79 (3H, s).
【０３００】
2-(2,2-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(28)
【化５１】
0006587648.tif 000086
ジクロロメタン中の2,2-ジメチルモルホリン(1.0g、8.7mmol)の溶液(35mL)にクロロアセトアルデヒド(水中50%、1.65mL、13.0mmol)、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.8g、13.0mmol)を添加した。反応混合物を90分間撹拌して、1M水酸化ナトリウム水溶液(40mL)で希釈し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン(2x30mL)で抽出し、有機相を合わせた。MgSO4で乾燥させた後、揮発性物質を真空下で除去し4-(2-クロロエチル)-2,2-ジメチルモルホリンを得た(1.45g、94%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 3.73 (2H ,dd), 3.55 (2H, t), 2.64 (2H, t), 2.43 (2H, dd), 2.25 (2H, s), 1.24 (6H, s).
【０３０１】
【化５２】
0006587648.tif 000087
2-(2,2-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレート28を一般手順5に従って4-(2-クロロエチル)-2,2-ジメチルモルホリンから合成した(0.71g、93%)。4-(2-クロロエチル)-2,2-ジメチルモルホリンは一般手順2に従って4-(2-クロロエチル)-2,2-ジメチルモルホリンヒドロクロライドに変換した(0.69g、87%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.85 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.52-4.47 (2H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 3.32-3.00 (4H, m), 1.24 (6H, s). m/z [M+H]+ = 272.2
【０３０２】
2-(2,6-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(29)
【化５３】
0006587648.tif 000088
ジクロロメタン中2,6-ジメチルモルホリン(1.0g、9.0mmol)の溶液(40mL)に、クロロアセトアルデヒド(水中50%、1.02mL、13.5mmol)および酢酸(0.75mL、13.5mmol)、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(2.8g、13.5mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。有機相を分離して、MgSO4で乾燥させ、揮発性物質を真空で除去した。残渣をさらに、ヘプタン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、4-(2-クロロエチル)-2,6-ジメチルモルホリンを得た(0.44g、30%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 3.75-3.62 (2H, m), 3.58 (2H, t), 2.65-2.79 (4H, m), 1.83 (2H, t), 1.15 (6H, d).
【０３０３】
【化５４】
0006587648.tif 000089
2-(2,6-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレート29は一般手順5に従って4-(2-クロロエチル)-2,6-ジメチルモルホリンから合成した(0.54g、71%)。2-(2,6-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレートは一般手順2に従って2-(2,6-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した2(0.19g、64%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.47-4.43 (2H, m), 3.93-3.82 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.46-3.40 (2H, m), 2.72 (2H, t), 1.10 (6H, d). m/z [M+H]+ = 272.2
【０３０４】
メチル(2-(3-オキソモルホリノ)エチル)フマレート(30)
【化５５】
0006587648.tif 000090
カリウムtert-ブトキシド(5.9g、52.3mmol)およびトルエン(50mL)の混合物を75℃で30分間加熱して、次いでジエタノールアミン(5.0g、47.6mmol)を添加した。反応混合物をさらに30分加熱して、次いでメチルクロロアセテート(4.4mL、50.0mmol)を添加した。さらに2時間の加熱後、反応をメタノール(21mL)で希釈し、室温に冷却した。反応混合物をろ過して、トルエンで洗浄し、母液を蒸発させた。残渣をさらにシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オンを得た(0.65g、9%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 4.19 (2H, s), 3.89 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.57 (2H, t), 3.48 (2H, t), 2.89 (1H, s).
【０３０５】
【化５６】
0006587648.tif 000091
メチル(2-(3-オキソモルホリノ)エチル)フマレート30は、一般手順1に従って4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-3-オンから合成した(0.71g、62%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO); 6.72 (2H, s), 4.28 (2H, t), 3.98 (2H, s), 3.77 (2H, t), 3.71 (3H, t), 3.59 (2H, t), 3.38 (2H, t). m/z [M+H]+ = 258.1
【０３０６】
メチル(2-(2-オキソモルホリノ)エチル)フマレートヒドロクロライド(31)
【化５７】
0006587648.tif 000092
メチル(2-(2-オキソモルホリノ)エチル)フマレート31は、一般手順1に従って4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-2-オンから合成した(0.53g、34%)。メチル(2-(2-オキソモルホリノ)エチル)フマレートは、一般手順2に従ってメチル(2-(2-オキソモルホリノ)エチル)フマレートヒドロクロライドに変換した(0.20g、34%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO); 3.75 (2H, s), 4.29-4.23 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.34 (2H, s), 2.73 (2H, t), 2.68 (2H, t). m/z [M+H]+ = 258.15
【０３０７】
2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(32)
【化５８】
0006587648.tif 000093
2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチルメチルフマレート32は、一般手順5に従って3-(2-クロロエチル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンから合成した(0.25g、50%)。
【０３０８】
2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチルメチルフマレートは、一般手順2に従って2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(0.20g、73%)。
1H NMR (300 MHz, D2O); 6.82 (1H, d), 6.75 (1H, d), 4.52-4.42 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.45-3.37 (4H, m), 3.26-3.19 (2H, m), 2.10-1.85 (4H, m). m/z [M+H]+ = 270.0
【０３０９】
2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(33)
【化５９】
0006587648.tif 000094
2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)エチルメチルフマレート33は、一般手順5に従って1-(4-(2-クロロエチル)モルホリン-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミンから合成した(0.17g、16%)。
【０３１０】
2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)エチルメチルフマレートは、一般手順2に従って2-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(0.17g、95%)。
1H NMR (300 MHz, D2O); 6.84 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.50-4.45 (2H, m), 4.21-4.06 (2H, m), 3.87-3.77 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.56-3.47 (2H, m), 3.25-3.09 (3H, m), 2.94 (1H, dd), 2.81 (6H, bs). m/z [M+H]+ = 301.2
【０３１１】
2-((3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライド(34)
【化６０】
0006587648.tif 000095
2-((3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレート34は、一般手順5に従って(3S,5S)-4-(2-クロロエチル)-3,5-ジメチルモルホリンから合成した(0.11g、25%)。
【０３１２】
2-((3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレートは、一般手順2に従って2-((3S,5S)-3,5-ジメチルモルホリノ)エチルメチルフマレートヒドロクロライドに変換した(0.08g、68%)。
1H NMR (300 MHz, D2O); 7.15-7.00 (2H, m), 4.77-4.70 (2H, m), 4.20-4.08 (2H, m), 4.01-3.85 (8H, m), 3.68-3.58 (1H, m). m/z [M+H]+ = 272.3
【０３１３】
2-(2,5-ジオキソモルホリノ)エチルメチルフマレート(35)
【化６１】
0006587648.tif 000096
2-(2,5-ジオキソモルホリノ)エチルメチルフマレート35は、一般手順1に従って4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-2,5-ジオンから合成した(0.27g、65%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO); 6.75 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.72 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.26 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.60 (2H, t). m/z [M+H]+ = 272.2
【０３１４】
(E)-メチル 3-(4-メチル-2,5,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アクリレート(130)
【化６２】
0006587648.tif 000097
メチル((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)フマレートは、一般手順1に従って3-メチル-3オキセタンメタノールから合成した(0.86g、89%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.88 (2H, s), 4.52 (2H, d), 4.40 (2H, d), 4.30 (2H, s), 3.82 (3H, s), 1.35 (3H, s).
【０３１５】
【化６３】
0006587648.tif 000098
ジクロロメタン中メチル((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)フマレート130(0.20g、0.93mmol)の溶液(5mL)に、5℃でホウ素トリフルオライドジエチルエーテル(diethyetherate)(0.058mL、0.47mmol)を添加した。1時間後、さらなるホウ素トリフルオライドジエチルエーテル(0.058mL、0.47mmol)を添加して、反応混合物を1時間かけて20℃に温めた。反応混合物にトリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)を添加して、これをシリカカラムに直接充填した。望ましい生成物は、トリエチルアミン(2.5%v/v)を含むヘプタン/酢酸エチル(6:4)で溶出し、 (E)-メチル3-(4-メチル-2,5,7-トリオキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アクリレートを得た(0.12g、60%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.66 (1H, d), 6.25 (1H, d), 3.97 (6H, s), 3.73 (3H, s), 0.84 (3H, s). m/z [M+H]+= 215.2
【０３１６】
メチルプロプ-2-イン-1-イルフマレート(131)
【化６４】
0006587648.tif 000099
メチルプロプ-2-イン-1-イルフマレート131は、一般手順1に従ってプロパルギルアルコールから合成した(0.51g、68%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO); 6.85-6.70 (2H, m), 4.81 (2H, d), 3.72 (3H, s), 3.60 (1H, t).
【０３１７】
2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチルメチルフマレート(36)
【化６５】
0006587648.tif 000100
2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチルメチルフマレート36は、一般手順1に従って2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1,3-ジオンから合成した(0.63g、79%)。
1H NMR (300 MHz, MeOD); 7.87-7.77 (4H, m), 6.74-6.73 (2H, m), 4.45-4.40 (2H, m), 4.01-3.96 (2H, m), 3.76 (3H, s). m/z [M+H]+ = 304.1
【０３１８】
4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブチルメチルフマレート(132)
【化６６】
0006587648.tif 000101
4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ブチルメチルフマレート132は、一般手順1に従って1-(4-ヒドロキシブチル)ピロリジン-2,5-ジオンから合成した(0.77g、79%)。
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.81-6.79 (2H, m), 4.20 (2H, t), 3.78 (3H, s), 3.50 (2H, t), 2.67 (4H, s), 1.71-1.62 (4H, m). m/z [M+H]+ = 284.2
【０３１９】
2-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(36)
【化６７】
0006587648.tif 000102
2-(3,3-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート36は、一般手順1に従って1-(2-ヒドロキシエチル)-3,3-ジメチルピロリジン-2,5-ジオンから合成した1(0.72g、74%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.38 (2H, t), 3.82 (1H, t), 3.80 (3H, s), 2.55 (2H, s), 1.31 (6H, s). m/z [M+H]+ = 284.1
【０３２０】
3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピルメチルフマレート(133)
【化６８】
0006587648.tif 000103
3-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)プロピルメチルフマレート133は、一般手順1に従って1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリジン-2,5-ジオンから合成した(0.64g、69%)。
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.82 (2H, s), 4.17 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.59 (2H, t), 2.67 (4H, s), 1.95 (2H, dt). m/z [M+H]+ = 270.2
【０３２１】
メチル(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)フマレート(38)
【化６９】
0006587648.tif 000104
メチル(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)フマレート38は、一般手順1に従って1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2-オンから合成した(0.68g、73%)。
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.85 (2H, s), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.03 (2H, dt). [M+H]+ = 242.1
【０３２２】
メチル(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)フマレート(39)
【化７０】
0006587648.tif 000105
メチル(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エチル)フマレート39は、一般手順1に従って3-(2-ヒドロキシエチル)オキサゾリジン-2-オンから合成した(0.77g、92%)。
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.82 (2H, s), 4.39-4.30 (4H, m), 3.78 (3H, s), 3.72-3.67 (2H, m), 3.58-3.54 (2H, m). m/z [M+H]+ = 244.2
【０３２３】
2-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(42)
【化７１】
0006587648.tif 000106
2-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)エチルメチルフマレート42は、一般手順1に従って3-(2-ヒドロキシエチル)-5,5-ジメチルイミダゾリジン-2,4-ジオンから合成した(0.33g、33%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.82 (2H, s), 5.50 (NH), 4.40 (2H, t), 3.86-3.76 (5H, m), 1.43 (6H, s). m/z [M+H]+ = 285.2
【０３２４】
メチル(2-(N-プロピオニルプロピオンアミド)エチル)フマレート(42)
【化７２】
0006587648.tif 000107
メチル(2-プロピオンアミドエチル)フマレート41は一般手順1に従ってN-(2-ヒドロキシエチル)プロピオンアミドから合成した(1.7g、96%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (2H, s), 4.29 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.58 (2H, q), 2.21 (2H, q), 1.15 (3H, t).
【０３２５】
【化７３】
0006587648.tif 000108
メチル(2-プロピオンアミドエチル)フマレート(1.7g、7.4mmol)、無水プロピオン酸(36mL)およびプロピオン酸ナトリウム(1.0g、10.4mmol)の混合物を150℃で16時間加熱した。反応を冷却し3分の1体積に濃縮し、次いで0〜20%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出されるシリカカラムに充填した。画分を含む生成物を合わせて、蒸発させ、10〜50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで再度精製し、メチル(2-(N-プロピオニルプロピオンアミド)エチル)フマレート42を得た(0.18g、21%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83-6.82 (2H, m), 4.34 (2H, t), 4.01 (2H, t), 3.81 (3H, s), 2.75 (4H, q), 1.16 (6H, t).
【０３２６】
2-((3R,4S)-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート(23)
【化７４】
0006587648.tif 000109
ラセミ体2-((3R,4S)-3,4-ジメチル-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレート23は、一般手順1に従ってラセミ体(3R,4S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3,4-ジメチルピロリジン-2,5-ジオンから合成した(0.54g、44%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.81-6.80 (2H, m), 4.37 (2H, t), 3.82 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.00-2.88 (2H, m), 1.25-1.18 (6H, m). m/z [M+H]+ = 284.2
【０３２７】
2-アセトアミドエチルメチルフマレート(43)
【化７５】
0006587648.tif 000110
2-アセトアミドエチルメチルフマレートは、一般手順1に従ってN-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド43から合成した(0.23g、70%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (2H, s), 5.80 (NH), 4.29 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.57 (2H, q), 2.00 (3H, s). m/z [M+H]+ = 216.14
【０３２８】
2-(N-アセチルアセトアミド)エチルメチルフマレート(44)
【化７６】
0006587648.tif 000111
2-アセトアミドエチルメチルフマレート(0.62g、2.9mmol)、無水酢酸(15mL)および酢酸ナトリウム(0.33g、4.0mmol)の混合物を還流で20時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに懸濁した。上清を0〜205酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出するシリカカラムに充填して2-(N-アセチルアセトアミド)エチルメチルフマレート44を得た(0.36g、48%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.87 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.36 (2H,d), 4.00 (2H, d), 3.81 (3H, s), 2.44 (3H, s).
【０３２９】
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチルメチルフマレート(48)
【化７７】
0006587648.tif 000112
ジクロロメタン中のフマル酸モノメチル (MMF)(1.0当量)の懸濁物(11mL/gのMMF)にジイソプロピルエチルアミン(3当量)、2-((tert-ブトキシルカルボニル)アミノ)エタノール(1.02当量)およびN,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(1.5当量)を添加した。反応を＜10℃で1〜18時間撹拌した。反応を1M塩酸でクエンチした(0.6mL/mLのDCM)。有機層を10%(w/w)重炭酸水素ナトリウム水溶液(0.6mL/mLのDCM)、次いで37%(w/w)塩化ナトリウム溶液(0.6mL/mLのDCM)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、乾燥剤を除去し、溶液をシリカプラグ(約6gのシリカゲル/gのMMF)に充填して、生成物が溶出しなくなるまでプラグにDCMを流した。約80%のDCMを減圧下、30℃で除去し、その後25mLのMTBE/gのMMFを添加して、約10mL/gのMMFが残るまで30℃でさらに溶液を濃縮した。少なくとも1時間、得られた懸濁液を5℃に冷却し、次いで得られた固体をろ過により回収して、所望のMMFエステルプロドラッグを得た(3.8g、91%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).  m/z [M+H]+ = 274.3.
【０３３０】
2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチルメチルフマレート(55)
【化７８】
0006587648.tif 000113
ジクロロメタン(11ml/gのMMF)中フマル酸モノメチル(MMF)(1.0当量)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(3当量)、所望のアルコール(1.02当量)およびN,N,N',N'-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(1.5当量)を添加した。反応を＜10℃で1〜18時間撹拌した。反応を1M塩酸(0.6mL/mLのDCM)でクエンチした。有機層を10%(w/w)重炭酸ナトリウム水溶液(0.6mL/mLのDCM)、次いで37%(w/w)塩化ナトリウム溶液(0.6mL/mLのDCM)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、乾燥剤を除去して、シリカプラグ(約6gのシリカゲル/gのMMF)に溶液を添加して、生成物が溶出しなくなるまでプラグにDCMを流した。約80%のDCMを減圧下、30℃で除去し、その後25mLのMTBE/gのMMFを添加して、約10mL/gのMMFが残るまで溶液をさらに30℃で濃縮した。少なくとも1時間、得られた懸濁液を5℃に冷却して、次いで濾過により得られた固体を回収し、所望のMMFエステルプロドラッグを得た(2.4g、67%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).  m/z [M+H]+ = 254.2.
【０３３１】
参照化合物A
2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチルメチルフマレート
【化７９】
0006587648.tif 000114
2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチルメチルフマレートは一般手順3に従って合成し、米国特許第8,148,414号に報告されるデータに対して確認した。
【０３３２】
実施例2-いくつかの化合物の水性化学的安定性
アセトニトリルまたはアセトニトリル/メタノール中の化合物のストック溶液を20mg/mLおよび20μLで調製して、3mLのリン酸バッファ(100mM)にスパイクして、37℃でインキュベートした。アリコート(50μL)を、異なる時点でサンプリングして、蟻酸アンモニウム(pH3.5)/アセトニトリルで20倍希釈した。希釈した試料をHPLCにより分析した。化合物に対応するピーク面積を時間に対してプロットし、一次モノ指数関数的減衰(first-order mono-exponential decay)にデータを適合させ、速度定数および半減期を決定した(表3)。半減期が非常に長い(>360分)いくつかの場合において、半減期の推定値は、低変換での初期の傾斜を用いて報告される(<10%)。
【表３】
0006587648.tif 000115
【０３３３】
アセトニトリルまたはアセトニトリル/MeOH中の化合物のストック溶液を0.05Mで調製した。0.010mLアリコートのストックを、1mLの50mMリン酸バッファpH8にスパイクし、37℃でインキュベートした。典型的に、異なる時点でアリコート(0.010mL)をサンプリングし、すぐにUV検出(211nm)を伴うHPLCに注入した。化合物に対応するピーク面積を時間に対してプロットし、一次モノ指数関数的減衰にデータを適合させ、傾斜から速度定数および半減期を決定した(表4)。
【表４】
0006587648.tif 000116
【０３３４】
実施例3-NMRによる水性化学的安定性の評価
化学的加水分解後に、NMRチューブ内で、エステルをリン酸緩衝化D2O(pH7.9)に溶解し、NMRチューブを37℃に加熱し、スペクトルを周期的に記録した。ジエステルの加水分解により生じた様々な種を経時的に追跡した。図1〜5参照。
【０３３５】
実施例4-プロドラッグの経口投与時のラットにおけるMMFの送達
ラットを購入し、頸静脈内に前もってカニューレ挿入した。実験の時点で動物は意識があった。全ての動物を一晩絶食させ、4時間後に開示のプロドラッグを投与した。
【０３３６】
血液試料(0.25mL/試料)を、投与後24時間までの異なる時点で全ての動物から、フッ化ナトリウム/ナトリウムEDTAを含むチューブに回収した。試料を遠心分離して、血漿を得た。血漿試料を簡易チューブに移し、分析まで-70℃以下で保存した。
【０３３７】
分析標準を調製するために、20μLのラット血漿標準を60μLの内部標準でクエンチした。少なくとも1分間サンプルチューブをボルテックスにかけ、3000rpmで10分間遠心分離した。次いで、LC-MS-MSによる分析のために50μLの上清を100μLの水を含む96ウェルプレートに移した。
【０３３８】
HPLCおよび自動サンプラーを備えたAPI 4000を使用してLC-MS/MS分析を行った。以下のHPLCカラム条件を使用した：HPLCカラム：Waters Atlantis T3、流速0.5mL/分、試行時間5分、移動相A：水中0.1%蟻酸、移動相B：アセトニトリル(ACN)中0.1%蟻酸、勾配：0.0分で98% A/2% B、1分で98% A/2% B、3分で5% A/95% B、3.75分で5% A/95% B、4分で97% A/3% Bおよび5.0分で98% A/2% B。MMFは陽イオンモードでモニタリングした。
【０３３９】
MMF、DMFまたはMMFプロドラッグは2〜6匹の成体雄Sprague-Dawleyラット(約250g)の群に経口胃管栄養法により投与した。実験の時点で動物は意識があった。MMF、DMFまたはMMFプロドラッグは、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、0.02%ポリソルベート80および20mMクエン酸バッファ(pH 5)の水溶液中、体重1kgあたり10mg当量MMFの用量で経口投与した。
【０３４０】
MMF、DMFまたはMMFプロドラッグの経口投与後のMMF濃度 対 時間の曲線下面積(AUC)と、MMFの静脈内投与後のMMF濃度 対 時間曲線のAUCとを用量標準化基準で比較することにより、MMFのパーセント絶対バイオアベイラビリティー(F%)を決定した。
【０３４１】
水性ビヒクル中10mg/kg MMF当量の用量でラットに経口投与した場合のMMFプロドラッグは、(IVに対して)約3%〜約96%の範囲の絶対経口バイオアベイラビリティーを示した(表5および6参照)。表5および6は、2つの独立した試験由来のデータを示す。
【表５】
0006587648.tif 000117
【表６】
0006587648.tif 000118
【０３４２】
実施例5-プロドラッグの経口投与の際のイヌにおけるMMFの送達
実験施設コロニーから天然の動物ではない雄のビーグル犬を入手した。全ての動物は、用量投与前に一晩絶食させた。
【０３４３】
経口胃管栄養法により経口用量を投与した。取り出し前に胃管栄養チューブに10mLの水を流した。
【０３４４】
全ての動物は投与時(dosing)およびそれぞれの項目回収(scheduled collection)で観察した。全ての異常を記録した。
【０３４５】
フッ化ナトリウム/Na2EDTAチューブ内に血液試料を回収し、回収の30分以内に遠心分離(300rpm、5℃)により血漿に処理するまで氷上に保存した。全ての血漿試料を別の96ウェルプレート(マトリクスチューブ)に移し、RGA 3アッセイを使用してLC/MS/MSにより濃度分析を行うまで-80℃で保存した。
【０３４６】
抽出手順：
注意：試験試料は4℃で溶解する(ベンチ上で氷中に維持)。
1. 20μLの試験試料、標準およびQC試料を標識した96ウェルプレートに等分した。
2. 120μLの適切なアセトニトリル:FA(100:1)を添加した二重盲検以外のそれぞれのチューブに120μLの適切な内部標準溶液(125ng/mLマウス胚線維芽細胞(MEF))を添加した。
3. 密封して、1分間ボルテックスにかけた。
4. 3000rpmで10分間遠心分離した。
5. 100μLの上清を、100μLの水を含むきれいな96ウェルプレートに移した。
6. 密封して、2分間ゆるやかにボルテックスにかけた。
【０３４７】
MMFプロドラッグの経口投与後のMMF濃度 対 時間の曲線下の面積(AUC)と、MMFの静脈内投与後のMMF濃度 対 時間の曲線のAUCとの用量標準化基準での比較により、MMFのパーセント絶対バイオアベイラビリティー(F%)を決定した。
【０３４８】
水性ビヒクル中10mg/kg MMF当量の用量でイヌに経口投与した場合、MMFプロドラッグは、(IVに対して)約31%〜約78%の範囲の絶対経口バイオアベイラビリティーを示した(表7参照)。
【表７】
0006587648.tif 000119
【０３４９】
実施例6-結晶形態の発明のプロドラッグおよびDMFの物理的安定性
熱重量分析(TGA)により、本発明の化合物およびDMFの物理的安定性を測定した。図6は、化合物14(12.15mg)(変化なし)およびDMF(18.40mg)(4時間未満で約100%の重量消失)についての60℃での重量消失対 時間のプロットを示す。これらのデータは、化合物14は同様の条件下で物理的に安定であるが、DMFは昇華することを示す。
【０３５０】
実施例7-化合物14についての単結晶X線データ
実施例1に記載される方法により作製された化合物14を分析した。図7は、単位セルを示す。単結晶X線データは以下に含まれる：
単結晶データ：
実験式：C11 H13 N O6
式量：255.22
温度：173(2) K
波長：1.54178Å
空間群：P-1
単位セル寸法：a = 6.07750(10)Å    α = 84.9390(10)°.
b = 7.96290(10)Å    β = 80.0440(10)°.
c = 12.7850(2)Å    γ = 71.9690(10)°.
体積：579.080(15)Å3
Z：2
密度(計算)：1.464Mg/m3
吸収係数：1.034mm-1
F(000)：268
結晶サイズ：0.37x0.15x0.15mm3
修正反射(Reflections collected)：8446
独立反射(Independent reflections)：2229 [R(int) = 0.0249]
精製方法(Refinement method)：F2に対する完全マトリクス最小二乗法(Full-matrix least-squares on F2)
F2に対する適合度：1.049
最終R指数[I>2sigma(I)] R1 = 0.0317, wR2 = 0.0850
R指数(全データ)：R1 = 0.0334, wR2 = 0.0864
【０３５１】
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
［１］式(I)：
【化８０−１】
0006587648.tif 000120
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり;
Laは、非置換のC1-C6アルキルリンカー、非置換のC3-C10炭素環、非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換のヘテロアリールであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C6-C10アリール、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの基は、任意に独立して、C1-C3-アルキル、OH、O(C1-C4アルキル)、カルボニル、ハロ、NH2、N(H)(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、SO2H、SO2(C1-C6アルキル)、CHO、CO2H、CO2(C1-C6アルキル)またはCNで1回以上置換され得るか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたは複素環は、任意に、C1-C6アルキル、CN、OH、ハロ、O(C1-C6アルキル)、CHO、カルボニル、チオン、NOまたはNH2で一回以上置換され得る)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
［２］R1がメチルである、［１］記載の化合物。
［３］Laが、非置換のC1-C6アルキルリンカーである、前記いずれか記載の化合物。
［４］R2およびR3が、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環を形成し、該複素環が、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、2,5-ジヒドロピロール環、1,2-ジヒドロピリジン環、ピペラジン環、スクシンイミド環、イソインドリン環、2,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール環、アゼチジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロピリミジン環、2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-4,7-エポキシイソインドール環、3,4-ジヒドロキナゾリン環、1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン環、オキサゾリジン環、オキサゾリジノン環、イミダゾリジノン環、1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン環、イミダゾリジンチオン環またはイソチアゾリジン環であり、該環の全てが、任意に、C1-C6アルキル、CO2(C1-C6アルキル)、OH、(CH2)1-4OH、O(C1-C6アルキル)、ハロ、NH2、(CH2)1-4NH2、(CH2)1-4NH(C1-C4アルキル)、(CH2)1-4N(C1-C4アルキル)2、カルボニルまたはチオンで一回以上置換され得る、前記いずれか記載の化合物。
［５］R2およびR3が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する、前記いずれか記載の化合物。
［６］式(Ia)：
【化８０−２】
0006587648.tif 000121
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカー、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R2は、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
［７］式(Ib)：
【化８０−３】
0006587648.tif 000122
(式中、
A-は、薬学的に許容され得るアニオンであり；
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルリンカー、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R3'は、置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環を形成する)
の化合物。
［８］式(II)：
【化８０−４】
0006587648.tif 000123
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC6-C10アリール、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニルまたはC(O)ORaであり；
Raは、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルである)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
［９］式(III)：
【化８０−５】
0006587648.tif 000124
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
【化８０−６】
0006587648.tif 000125
は、
【化８０−７】
0006587648.tif 000126
からなる群より選択され；
Xは、N、O、SまたはSO2であり；
Zは、CまたはNであり；
mは、0、1、2または3であり；
nは、1または2であり；
wは、0、1、2または3であり；
tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり；
R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニルまたはC(O)ORaであり；
Raは、Hまたは置換もしくは非置換のC1-C6アルキルであり；
各R10は、独立して、H、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC2-C6アルケニル、置換もしくは非置換のC2-C6アルキニル、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか；
あるいは、同じ炭素原子に結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成するか；
あるいは、異なる原子に結合する2つのR10は、それらが結合する原子と一緒になって、置換もしくは非置換のC3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成する)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
［１０］神経学的疾患の治療を必要とする被験体に、式(I)：
【化８０−８】
0006587648.tif 000127
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、非置換のC1-C6アルキルリンカー、非置換のC3-C10炭素環、非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換のヘテロアリールであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C6-C10アリール、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで該アルキル、アルケニル、アリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの基は、任意に独立して、C1-C3-アルキル、OH、O(C1-C4アルキル)、カルボニル、ハロ、NH2、N(H)(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、SO2H、SO2(C1-C6アルキル)、CHO、CO2H、CO2(C1-C6アルキル)またはCNで一回以上置換され得るか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたは複素環は、任意に、C1-C6アルキル、CN、OH、ハロ、O(C1-C6アルキル)、CHO、カルボニル、チオン、NOまたはNH2で一回以上置換され得る)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することによる、神経学的疾患を治療する方法。
［１１］該神経学的疾患が多発性硬化症である、［１０］記載の方法。
［１２］該神経学的疾患が再発-寛解型多発性硬化症である、［１０］または［１１］記載の方法。
［１３］式(I)の化合物が薬学的に許容され得る塩である、［１０］〜［１２］いずれか記載の方法。
［１４］(i)  式(I)：
【化８０−９】
0006587648.tif 000128
(式中、
R1は、非置換のC1-C6アルキルであり；
Laは、非置換のC1-C6アルキルリンカー、非置換のC3-C10炭素環、非置換のC6-C10アリール、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換の複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換のヘテロアリールであり；
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C6-C10アリール、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アリール、炭素環、複素環またはヘテロアリールの基は、任意に独立して、C1-C3-アルキル、OH、O(C1-C4アルキル)、カルボニル、ハロ、NH2、N(H)(C1-C6アルキル)、N(C1-C6アルキル)2、SO2H、SO2(C1-C6アルキル)、CHO、CO2H、CO2(C1-C6アルキル)またはCNで一回以上置換され得るか；
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、または1もしくは2個の5-もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたは複素環は、任意に、C1-C6アルキル、CN、OH、ハロ、O(C1-C6アルキル)、CHO、カルボニル、チオン、NOまたはNH2で一回以上置換され得る)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量、および
(ii)  薬学的に許容され得る担体または賦形剤
を含む、医薬組成物。
［１５］該治療有効量が、多発性硬化症の治療に十分である、［１４］記載の組成物。
【図１】
0006587648.tif 000152
【図２】
0006587648.tif 000153
【図３】
0006587648.tif 000154
【図４】
0006587648.tif 000155
【図５】
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【図６】
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【図７】
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