(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の反応：
【化１】
0006454351.tif 000017
［ここで、Ｘは、ＯＲ2またはＲ3であり、ここで、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1〜Ｃ6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはＣ6アリールであり、これらはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される基で置換されていてもよい］
を含むイオパミドール（ＩＩ）の製造方法であって、
以下の工程：
ａ）反応媒体中にて化合物（Ｉ）をアシル化剤(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリドと反応させて、化合物（Ｉ）のＮ−(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイル誘導体を得る工程；
ｂ）工程ａ）で得た中間体を、水または希アルカリ溶液を添加することによりｐＨ０〜７の水溶液で加水分解し、ホウ素含有保護基からヒドロキシルを遊離させ、化合物（ＩＩ）のアセチルオキシ誘導体を得る工程であって、ホウ素誘導体を回収してもよい工程；
ｃ）化合物（ＩＩ）のアセチルオキシ誘導体のアルカリ加水分解によって、(Ｓ)−２−(ヒドロキシ)プロパノイル基を復元してイオパミドール（ＩＩ）を得る工程
を含む、方法。
【請求項２】
ＸがＯＲ2である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＸがＲ3である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）における反応媒体が無水有機溶媒である、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）における反応媒体が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン Ｎ−エチルピロリドン、テトラメチル尿素、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）およびＮ,Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）からなる群から選択され、共溶媒と混合されていてもよい、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）において、ホウ素誘導体の回収がクロマトグラフィーまたは共溶媒抽出によって行われる、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）で示される化合物が、以下の反応：
【化２】
0006454351.tif 000018
［ここで、Ｘは、ＯＲ2またはＲ3であり、ここで、Ｒ2およびＲ3は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはＣ6アリールである］
であって、
式（ＩＶ）で示される化合物をＲ2ＯＨで示されるアルコール中のホウ酸、またはＢ(ＯＲ2)3で示されるホウ酸エステル（ここで、Ｒ2は、上記で定義したとおりである）のうちの１つと反応させて、ＸがＯＲ2である式（Ｉ）で示される化合物を得ること；または
式（ＩＶ）で示される化合物をＲ3−Ｂ(ＯＨ)2で示されるボロン酸、または式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006454351.tif 000019
で示されるボロキシンのうちの１つと反応させて、ＸがＲ3である式（Ｉ）で示される化合物を得ること
を含む反応に従って式（ＩＶ）で示される化合物から出発して製造される、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
Ｂ(ＯＲ2)3で示されるホウ酸エステルが使用される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ホウ酸エステルが、ホウ酸トリ−ｎ−ブチル、ホウ酸トリ−ｎ−プロピルおよびホウ酸トリエチルからなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ3Ｂ(ＯＨ)2で示されるボロン酸またはボロキシン（ＩＩＩ）が使用される、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
ボロン酸が、フェニルボロン酸、トリルボロン酸およびブチルボロン酸からなる群から選択されるか、またはボロキシン（ＩＩＩ）が、トリフェニルボロキシンおよびトリメチルボロキシンからなる群から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
共溶媒抽出によるボロン酸回収を含んでおり、該共溶媒が、４−メチル−２−ペンタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、ジブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソペンチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選択される水不混和性有機溶媒である、請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
ワンポット法である、請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＶ）で示される化合物が、下記の化合物（Ｖ）：
【化４】
0006454351.tif 000020
のヨウ素化によって製造される、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
化合物（Ｖ）が、下記の反応スキーム：
【化５】
0006454351.tif 000021
に従って、
ｉ）５−ニトロイソフタル酸をＲ1ＯＨで示されるアルコール（ここで、Ｒ1は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルである）で処理して、対応するジエステルを得；
ｉｉ）５−ニトロ基を対応する５−アミノ基に還元して化合物（ＶＩＩ）を得；
ｉｉｉ）ジエステルを２−アミノ−１,３−プロパンジオールと反応させて、化合物（Ｖ）を得る
ことにより製造される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
イオパミドール（ＩＩ）の製造方法であって、下記の反応スキーム：
【化６】
0006454351.tif 000022
に従って、
ｉ）５−ニトロイソフタル酸（５−ＮＩＰＡ）をＲ1ＯＨで示されるアルコール（ここで、Ｒ1は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルである）で処理してジエステル（ＶＩ）を得；
ｉｉ）５−ニトロ基を還元して化合物（ＶＩＩ）を得；
ｉｉｉ）該ジエステルを２−アミノ−１,３−プロパンジオールと反応させて、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｖ）を得；
ｉｖ）該化合物（Ｖ）を２,４,６位でヨウ素化して５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（ＩＶ）を得；
ｖ）該化合物（ＩＶ）を、請求項８〜１２いずれか１項に記載の方法に従ってホウ酸またはその誘導体で処理して、式（Ｉ）で示される化合物を得；
ｖｉ）該式（Ｉ）で示される化合物を、請求項１〜７いずれか１項または請求項１４に記載の方法に従ってイオパミドール（ＩＩ）に変換する、
方法。
【請求項１７】
さらに、イオパミドール（ＩＩ）の精製および単離を含む、請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
該精製が医薬品グレードまで行われる、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）：
【化７】
0006454351.tif 000023
［式中、Ｘは、ＯＲ2またはＲ3であり、ここで、Ｒ2およびＲ3は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはＣ6アリールである］
で示される化合物。
【請求項２０】
Ｘが、フェニル、メチル置換フェニル、メチルおよびブチルからなる群から選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘがフェニルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
イオパミドール（ＩＩ）の合成における中間体としての、請求項２０または２１記載の式（Ｉ）で示される化合物、およびそのアセチルオキシ誘導体の使用。
【請求項２３】
前記工程ｂ）において、ホウ素誘導体が、式：Ｒ3−Ｂ(ＯＨ)2（ここで、Ｒ3は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される基で置換されてもよい、Ｃ1〜Ｃ6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルおよびＣ6アリールからなる群から選択される）で示されるボロン酸であり、該ボロン酸を回収する工程が、以下の工程：
極性溶媒を含んでいてもよい水性反応混合物を１：１０〜１：２０（ｗ／ｗ）からなるボロン酸との重量比の不混和性有機溶媒と混合する工程、
最終ｐＨ０〜７まで水溶液を添加する工程、および
該ボロン酸を水不混和性有機相に分配し、水不混和性有機相を回収する工程
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
式：Ｒ3−Ｂ(ＯＨ)2で示されるボロン酸が、ジオール保護のために使用されるか、または加水分解後に形成される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
水不混和性有機溶媒が、４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）、３−ペンタノン、２−ペンタノン、ジブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソペンチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
ボロン酸と水不混和性溶媒（抽出溶媒）との比が１：１３〜１：１６（ｗ／ｗ）である、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ3が、メチルで置換されていてもよい、メチル、ブチルおよびフェニルである、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
ボロン酸の有機相への分配がバッチ様式または連続様式で行われる、請求項２３〜２７いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学の分野、特に造影剤の合成、さらに詳しくは保護基としてのホウ素酸素酸およびその誘導体の使用に関する。本発明は、上記合成法における中間体として有用な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
造影剤（contrast agentsまたはcontrast media）は、ある領域を医用画像において解析する方法を変えることができる物質である。特に、造影剤は、器官、損傷、または他の周辺構造のコントラストを変えることができ、コントラストを変えなければ検出または認識が困難であるような細部を見えるようにすることができる。
【０００３】
造影剤は、主に、放射線診断分野または核磁気共鳴診断分野において使用される。応用分野に応じて、これらの誘導体は構造的特徴を示し、例えば、Ｘ線分析用造影剤として有用な分子の場合には、高い原子番号を有する原子（例えば、ヨウ素またはバリウム）が１以上存在する。
【０００４】
構造式が以下に記載されるイオパミドール（Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[(２Ｓ)(２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド）（ＩＩ）は、市販されており、かつ、この目的に幅広く使用されている多くのトリヨウ素化診断薬の１つである：
【化１】
0006454351.tif 000002
【０００５】
この化合物を診断において広範囲に使用するには、製造者らは工業規模で容易かつ簡便な合成法を得る必要があった。
【０００６】
イオパミドールおよびその合成は、初めて特許文献１に開示された。
【０００７】
それ以降、いくつかの合成法が記載された：これら合成法は、ほとんど、好適なα−ヒドロキシ酸誘導体との反応により芳香族アミノ誘導体から対応するカルボキサミドへ変換することを特徴とする。例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０を参照。
【０００８】
５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｖ）は、イオパミドールの合成における重要な中間体である。従来の合成法を概略記載している下記スキーム１に示すように、そのヨウ素化によって中間体５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（ＩＶ）が得られ、さらに、無水酢酸のような好適なアシル化剤と反応させてヒドロキシル基を保護して（例えば、特許文献２または特許文献１１に記載されるように）、次反応において、それらのＮ−(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（２−アセチルオキシプロパノイルクロリド）との反応を防止することができる。より反応性のあるカルボキサミド−ヒドロキシ基をアセチル化することによって、過剰の２−アセチルオキシプロパノイルクロリドの使用が避けられる。しかしながら、該保護基は、ＮａＯＨによる最終脱保護の後に消失し、再利用できない。
【０００９】
【化２】
0006454351.tif 000003
【００１０】
さらにまた、ヒドロキシル基を保護するために過剰の無水酢酸が必要であり、混合物中におけるその存在は、次反応工程に適合しない。次に、さらなる沈殿工程および結晶化工程が必要である。
【００１１】
この方法の主な欠点は、固体を好適な結晶形で得るための中間体（ＶＩ）の単離に関連している。この工程は、収量を１０％損失させる。
【００１２】
イオパミドールの経済的な合成法、特に、ヒドロキシル保護基として使用される反応物の回収および再利用を可能にする合成法が必要とされている。
【００１３】
中間体化合物の単離を回避し、全収率を増加させるために、少なくとも最終段階で、ワンポットの一連の反応（a one-pot series of reactions）を可能にする合成法の提供も必要とされている。さらにまた、廃棄物の生産および廃棄の減少を伴う反応物の回収は、正の最終反応バランスを考慮して非常に望ましいタスクである。
【００１４】
ホウ素誘導体は、化学合成において保護剤として知られている。
【００１５】
特許文献１２および非特許文献１には、１,２および／または１,３ジオール構造を含んでいる化合物のＮ−アルキル化のための方法が開示されている。ヨウ素化造影剤は、特定の実施態様として開示されている。Ｏ−アルキル化の競合を回避するために、該文献は、ジオール保護剤としてのホウ素酸素酸の使用を教示している。塩およびエステルもまた使用できる。ホウ素酸素酸によるジオール保護を含む反応は、水中にて行われる。Ｎ−アルキル化が行われた後、ジオール脱保護が行われる。
【００１６】
ホウ素酸素酸をヨウ素化造影剤とともに使用する別の異なる方法が非特許文献２に開示されている。その著者らは、廃水からヨウ素化造影剤を取り出す手段として有効なホウ素酸素酸の使用を示している。この付加物は、アルカリ性のｐＨで安定性に優れており、イオン樹脂Ｄｏｗｅｘ  １Ｘ４上に吸着し、多くの脱着剤、主に塩によって脱着される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】英国特許第１４７２０５０号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／４４１３２号
【特許文献３】国際公開第０２／４４１２５号
【特許文献４】国際公開第９６／３７４５９号
【特許文献５】国際公開第９６／３７４６０号
【特許文献６】米国特許出願公開第５３６２９０５号明細書
【特許文献７】国際公開第９７／４７５９０号
【特許文献８】国際公開第９８／２４７５７号
【特許文献９】国際公開第９８／２８２５９号
【特許文献１０】国際公開第９９／５８４９４号
【特許文献１１】国際公開第００／０５０３８５号
【特許文献１２】英国特許第２３３１０９８号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】HR Bjorsvik, H Priebe, J Cervenka, AW Aabye, T Gulbrandsen and AC Bryde (A Ｓelective Process for N-Alkylation in Competition with O-Alkylation: Boric Acid, Borax, and Metaborate as a Cheap and Effective Protecting Group Applicable for Industrial-Scale Synthetic Processes; Organic Process Research and Development  2001, 5, 472-478)
【非特許文献２】Journal of Hazardous Materials 205-206 (2012) 10-16 (I Rustighia, I Donatia, M Ferluga, C Campa, AE Pasqua, M Rossi, S Paoletti; Borate complexes of X-ray iodinated contrast agents: Characterization and sorption studies for their removal from aqueous media)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
この度、多用途で、かつ、効率的に再利用できるホウ素含有保護基が見出された。この新規のホウ素含有保護官能基は、中間体の単離を伴わず、保護官能基の回収および再利用ならびに全工程収率の有意な増加を可能にするワンポット合成を可能にする。
【００２０】
さらにまた、これらの保護基を当該プロセスにおいて回収および再利用することができ、これは、プロセス全体の費用対効果および環境意識の観点から有意な利点である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の目的は、式（Ｉ）：
【化３】
0006454351.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＯＲ2またはＲ3であり、ここで、Ｒ2およびＲ3は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｃ1〜Ｃ6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはＣ6アリールである］
で示される中間体化合物である。
【００２２】
本発明の別の目的は、式（ＩＩ）：
【化４】
0006454351.tif 000005
で示されるイオパミドールの製造方法であって、スキーム２に概略記載されている以下の反応：
【化５】
0006454351.tif 000006
［ここで、種々の基は、上記で定義したとおりである］
を含む製造方法であり、以下の工程：
ａ）反応媒体中にて化合物（Ｉ）をアシル化剤(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリドと反応させて、化合物（Ｉ）のＮ−(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイル誘導体を得る工程；
ｂ）工程ａ）で得た中間体を、水、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような希アルカリ溶液を添加することによりｐＨ０〜７、好ましくは６〜７の水溶液で加水分解し、ホウ素含有保護基からヒドロキシルを遊離させ、化合物（ＩＩ）のアセチルオキシ誘導体を得る工程であって、ホウ素誘導体を回収してもよい工程；
ｃ）化合物（ＩＩ）のアセチルオキシ誘導体のアルカリ加水分解によって、(Ｓ)−２−(ヒドロキシ)プロパノイル基を復元してイオパミドール（ＩＩ）を得る工程
を含む、方法である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
第一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物において、ＸはＯＲ2であり、ここで、Ｒ2は上記で定義したとおりであり、好ましくは、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択される。
【００２４】
第二の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物において、ＸはＲ3であり、ここで、Ｒ3は、上記で定義したとおりであり、好ましくは、ブチル、イソブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルからなる群から選択され、これらは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルまたはフェニルで置換されていてもよい。
【００２５】
上記方法の工程ａ）において、該反応媒体は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、テトラメチル尿素、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）からなる群から選択される有機溶媒であり、本明細書において共溶媒と定義される水不混和性有機溶媒と混合されていてもよい。
【００２６】
工程ｂ）において、ホウ素保護基の加水分解後、ホウ素誘導体の回収は、クロマトグラフィーまたは溶媒抽出によって行うことができる。クロマトグラフィーを用いる場合、ホウ素除去に特異的な好適な樹脂を使用することができる。例えば、好適な樹脂は、ジオール基を含有しており、ホウ酸またはボロン酸錯形成およびそれに続く金属イオン封鎖が行われるように設計される。好ましい樹脂は、メチルグルカミンとも称されるＮ−メチル(ポリヒドロキシヘキシル)アミン官能基を有する樹脂である。このような樹脂の市販品の一例は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ７４３である。しかしながら、市販の樹脂の中から他の樹脂を選択することができ、例えば、Ｄｕｏｌｉｔｅ  ＥＳ−３７１、Ｄｉａｉｏｎ  ＣＲＢ  ０２、Ｄｏｗｅｘ  ＢＳＲ  １、Ｐｕｒｏｌｉｔｅ  Ｓ  １０８およびＰｕｒｏｌｉｔｅ  Ｓ１１０などの同等なカラムまたは類似のカラムを選択することができる。下記の「詳細な説明」においてさらに詳細に記載する。ホウ素含有保護基の加水分解は水の添加によって行われる。
【００２７】
しかしながら、ホウ素誘導体の回収は、特に、スキーム３に従っていて反応物質３においてＲ3がブチル、フェニルまたはメチル置換フェニル（トリル基）、ブチルである場合、または式ＩＩＩで示されるボロキシンが用いられていてＲ3が反応物質３についてと同じ意味を有する場合、好ましくは、溶媒抽出によって行われる。
【００２８】
全体的に、本発明のイオパミドールの製造方法は、下記スキーム３で示される：
【化６】
0006454351.tif 000007
【００２９】
５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（ＩＶ）からのイオパミドール（ＩＩ）の合成を記載するスキーム３において、Ｘは、上記で定義したとおりであり、第一反応工程において、１；２；３という数字は、代替の実施態様の反応物を一度に示している。該スキームには示されていないが、式ＩＩＩで示される代替反応物質ボロキシンもまた本発明の一部である。
【００３０】
本発明にしたがって、用語「ホウ素誘導体」または「ホウ素含有保護基」は、化合物（Ｉ）を得るために出発化合物（ＩＶ）と一緒に上記スキーム３に従って使用されるホウ素化合物、ならびに中間体（Ｉ）の合成およびそれに続くホウ素含有保護基からのヒドロキシルの遊離において生じる化合物を意味する。これらのホウ素誘導体は、上記工程ｃ）で回収でき、当該プロセスに再利用され得る。用語「ホウ素誘導体」は、一般的に、ホウ素酸素酸（例えば、ホウ酸およびボロン酸）、そのエステルならびにボロキシンを含む。
【００３１】
本発明の第一の好ましい実施態様にしたがって、スキーム３に関して、ＸがＯＲ2である中間体化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）をＲ2ＯＨで示されるアルコール中のホウ酸、またはＢ(ＯＲ2)3で示されるホウ酸エステル（ここで、Ｒ2は、上記で定義したとおりである）の一つと反応させることによって得られる。
【００３２】
本発明の第二の好ましい実施態様にしたがって、スキーム３に関して、ＸがＲ3である中間体化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＶ）をＲ3−Ｂ(ＯＨ)2で示されるボロン酸（ここで、Ｒ3は、上記で定義したとおりである）と反応させることによって得られる。別法として、スキーム３に示されていないが本発明の一部であるこの第二の好ましい実施態様は、化合物（ＩＶ）を式（ＩＩＩ)：
【化７】
0006454351.tif 000008
［式中、Ｒ3は上記で定義したとおりである］
で示されるボロキシンと反応させることによって達成される。
【００３３】
本発明の一実施態様において、当該イオパミドール（ＩＩ）の製造方法は、
ｘ）式（ＩＶ）で示される化合物をＢ(ＯＲ2)3で示されるホウ酸エステル（ここで、Ｒ2は上記で定義したとおりである）（上記スキーム３の反応物質２を参照）と反応させて、上記式（Ｉ）で示される中間体を得ること；
ａ）該中間体化合物（Ｉ）を(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリドで処理して化合物（Ｉ）のＮ−(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイル誘導体を得ること
ｂ）ホウ酸を遊離させること；および
ｃ）アルカリ加水分解によって(Ｓ)−２−(ヒドロキシ)プロパノイル基を復元してイオパミドール（ＩＩ）を得ること
を含む。
【００３４】
当該方法において、該ホウ酸エステルは、その後に使用するために貯蔵され得る。これに関連して、最終工程で得られた該ホウ酸を回収し、アルコールＲ2−ＯＨ（ここで、Ｒ2は、上記で定義したとおりである）と反応させ、新たな方法に再利用させる。
【００３５】
回収工程の実施態様において、該ホウ酸は、好適な樹脂、例えば、ホウ酸に特異的な樹脂、例えば、市販のＡｍｂｅｒｌｉｔｅTM  ＩＲＡ７４３で処理され、当業者がこれに関する技術常識を用いることによってホウ酸を回収するための適当な方法を選択できることが意図される。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、当該イオパミドール（ＩＩ）の製造方法は、
ｘ’）化合物（ＩＶ）をホウ酸およびＲ2ＯＨで示されるアルコール（ここで、Ｒ2は、上記で定義したとおりである）（上記スキーム３の反応物質１を参照）と反応させて上記の式（Ｉ）で示される中間体を得ること；
ａ）該中間体（Ｉ）を(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリドで処理して、化合物（Ｉ）のＮ−(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイル誘導体を得ること、
ｂ）ホウ酸を遊離させること；および
ｃ）アルカリ加水分解によって(Ｓ)−２−(ヒドロキシ)プロパノイル基を復元してイオパミドール（ＩＩ）を得ること
を含む。
【００３７】
当該方法において、ホウ酸およびアルコールは、インサイチュで対応するホウ酸エステルを形成し、該方法は、ホウ酸エステルを使用する上記説明の場合のように実施され得る。次に、ホウ酸エステルは、上記で示されたようにその後の使用のために貯蔵される。
【００３８】
当該方法は、バッチ様式で、または便宜的には連続様式で行われ得る。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘは上記で定義したとおりのＲ3であり、好ましくはフェニル基、メチル置換フェニル基、メチル基またはブチル基である。
【００４０】
この実施態様にしたがって、イオパミドール（ＩＩ）の製造方法の一例が上記スキーム３の反応物質３に例示されている。
【００４１】
該方法は、
ｘ’’）式（ＩＶ）で示される化合物をＲ3−Ｂ(ＯＨ)2で示されるボロン酸またはボロキシン（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ3は、上記で定義したとおりであり、好ましくはフェニル、メチル置換フェニル、メチルおよびブチルから選択される）と反応させて式（Ｉ）で示される中間体を得ること；
ａ）該中間体（Ｉ）を(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリドで処理して化合物（Ｉ）のアセチルオキシ誘導体を得ること；
ｂ）ボロン酸を遊離させること；
ｃ）アルカリ加水分解によって(Ｓ)−２−(ヒドロキシ)プロパノイル基を復元してイオパミドール（ＩＩ）を得ること
を含む。
【００４２】
当該方法において、ボロン酸は、その後の使用のために回収される。これに関連して、最終工程で得られたボロン酸は、２つの可能な手段：水不混和性有機溶媒、例えば、４−メチル−２−ペンタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、ジブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソペンチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸イソプロピルで抽出し、該溶媒を除去し、回収したボロン酸をこの方法に再利用すること、または別法として、ホウ酸またはボロン酸の錯形成について上記したように、すなわち、最終反応混合物をホウ素除去に適した樹脂、例えば上記工程ｃ）に記載された樹脂、例えばその中でもＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ７４３で処理することによって回収される。
【００４３】
回収方法は、バッチ様式で、またはより便宜的には連続様式で行われ得る。好ましい実施態様において、フェニルボロン酸、ｐ−トリルボロン酸またはｎ−ブチルボロン酸が使用され、再利用される。
【００４４】
別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘは、上記で定義したとおりのＲ3であり、好ましくはフェニル、メチル置換フェニル、メチルまたはブチルである。より好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ3はフェニルである。
【００４５】
イオパミドール（ＩＩ）の製造における中間体としての式（Ｉ）で示される化合物の製造は、また、ボロン酸の代わりに式（ＩＩＩ）で示されるボロキシンを使用する以外は、前記実施態様に記載したように行われ得る。トリフェニルボロキシンおよびトリメチルボロキシンは、好ましいボロキシンであり、化合物（Ｉ）におけるＲ3は、好ましくはフェニルまたはメチルである。この実施態様に従って、ヒドロキシル基の加水分解およびホウ素含有保護部分からの遊離によってフェニルボロン酸またはメチルボロン酸を遊離させ、ボロン酸は、上記したように、その後の使用のために貯蔵され得る。
【００４６】
化合物（Ｉ）は、以下にさらに詳細に記載するように、単離および特徴付けが行われ得る。したがって、式（Ｉ）で示される化合物、およびイオパミドール（ＩＩ）の合成における中間体としてのその使用は、本発明のさらなる目的である。
【００４７】
好ましくは水の蒸留によって行われるＯＨ保護が完了した後、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、テトラメチル尿素、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）からなる群から選択される溶媒中にて、化合物（Ｉ）に対してアセチル化が行われる。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドが使用され、より好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドは含水量が非常に低いかまたは無水状態である。該溶媒は、また、４−メチル−２−ペンタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、ジブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチル イソプロピルケトン、メチル イソペンチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸イソプロピルから選択される、水に不混和の有機溶媒である共溶媒を含んでもよい。好ましい溶媒／共溶媒混合物は、ＤＭＡＣおよび４−メチル−２−ペンタノン、３−ペンタノンまたは２−ペンタノンによって表される。
【００４８】
工程ａ）における共溶媒の存在は、ホウ素保護基をしばらく経ってから共溶媒抽出によって回収しなければならない場合に特に好ましい。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、該方法は、好適な化合物（Ｖ）：
【化８】
0006454351.tif 000009
から出発してから行われ得る。
【００５０】
この実施態様に従って、本発明の目的は、下記スキーム４に従って行われる方法である：
【化９】
0006454351.tif 000010
【００５１】
スキーム４は、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｖ）からのイオパミドール（ＩＩ）の合成を示す；Ｘは、上記で定義したとおりであり、第一の反応工程において、１；２；３という数字は、代替の実施態様の反応物を一度に示している。該スキームには示されていないが、代替反応物質ボロキシンもまた本発明の一部である。
【００５２】
化合物（Ｖ）は、また、国際公開第０２／４４１２５号または国際公開第００／０２９３７２号に記載されるように製造され得る。
【００５３】
芳香環のヨウ素化は、また、イオパミドール合成についての多くの文献、例えば国際公開第９６／０３７４５８号、国際公開第２００９／１０３６６６号、国際公開第２０１０／１２１９０４号、国際公開第２０１１／１５４５００号および国際公開第２０１１／００３８９４号に記載された方法に従って行われ得る。
【００５４】
特定の態様および本発明の目的において、化合物（Ｖ）は、下記スキーム５に従って製造される：
【化１０】
0006454351.tif 000011
【００５５】
スキーム５は、５−ニトロ−イソフタル酸（５−ＮＩＰＡ）からの５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｖ）の合成であって、
ｉ）５−ニトロイソフタル酸をＲ1ＯＨで示されるアルコール（ここで、Ｒ1は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルである）で処理して対応するジエステル（ＶＩ）を得；
ｉｉ）５−ニトロ基を対応する５−アミノ基に還元して化合物（ＶＩＩ）を得；
ｉｉｉ）ジエステルを２−アミノ−１,３−プロパンジオールと反応させて化合物（Ｖ）を得る、
合成方法を示す。
【００５６】
本発明の別の目的は、下記スキーム６に従ってイオパミドールを製造する方法である：
【化１１】
0006454351.tif 000012
【００５７】
スキーム６は、５−ニトロ−イソフタル酸からのイオパミドール（ＩＩ）の合成方法であって、
ｉ）５−ニトロイソフタル酸を、Ｒ1ＯＨで示されるアルコール（ここで、Ｒ1は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、好ましくはブチルである）で処理してジエステル（ＶＩ）を得；
ｉｉ）５−ニトロ基を還元して化合物（ＶＩＩ）を得；
ｉｉｉ）該ジエステルを２−アミノ−１,３−プロパンジオールと反応させて化合物（Ｖ）を得；
ｉｖ）化合物（Ｖ）を２,４,６位でヨウ素化して化合物（ＩＶ）を得；
ｖ）化合物（ＩＶ）を本発明に従ってホウ酸またはその誘導体で処理して本発明に従って式（Ｉ）で示される化合物を得；
ｖｉ）最後に式（Ｉ）で示される化合物を上記イオパミドール（ＩＩ）に変換する、
合成方法を示す。
【００５８】
本発明の上記目的および他の実施態様について、以下に詳細に記載する。
【００５９】
発明の詳細な説明
本発明は、下記の反応：
【化１２】
0006454351.tif 000013
［ここで、Ｘは、ＯＲ2またはＲ3であり、ここで、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1〜Ｃ6 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、またはＣ6アリールであり、これらは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびフェニルからなる群から選択される基、より好ましくはフェニル、メチル置換フェニル、メチルおよびブチルからなる群から選択される基で置換されていてもよい］
を含むイオパミドール（ＩＩ）の製造方法であって、以下の工程：
ａ）反応媒体中にて化合物（Ｉ）をアシル化剤(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリドと反応させて、化合物（Ｉ）のＮ−(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイル誘導体を得る工程；
ｂ）水、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような希アルカリ溶液を添加し、ホウ素含有保護基からヒドロキシルを遊離させ、化合物（ＩＩ）のアセチルオキシ誘導体を得ること、およびホウ素誘導体を回収してもよいことによって、工程ａ）で得た中間体をｐＨ０〜７、好ましくは６〜７の水溶液で加水分解する工程；
ｃ）化合物（ＩＩ）のアセチルオキシ誘導体のアルカリ加水分解によって、(Ｓ)−２−(ヒドロキシ)プロパノイル基を復元してイオパミドール（ＩＩ）を得る工程
を含む製造方法を記載する。
【００６０】
工程ａ）に従って、反応媒体は、好ましくは反応に適合する最少含水量を有する反応媒体であり、より好ましくは無水の反応媒体である。
【００６１】
反応媒体は、この種の反応についての技術常識に基づいて当業者によって好都合に選択される。該媒体は、典型的には、式（Ｉ）で示される化合物を溶解できて、アシル化剤、(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリドを妨げない有機溶媒である。この工程で使用できる有機溶媒の好ましい例は、不活性双極性非プロトン性溶媒であり、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、テトラメチル尿素、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）である。
【００６２】
含水量が低いか無水のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）が好ましい。この工程で使用される有機溶媒はまた、共溶媒との混合物であり得る。好ましい共溶媒は、水に不混和性の有機共溶媒から選択され、例えば、４−メチル−２−ペンタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、ジブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソペンチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸イソプロピルである。好ましい溶媒／共溶媒混合物は、ＤＭＡＣおよび４−メチル−２−ペンタノン、３−ペンタノンまたは２−ペンタノンによって表される。
【００６３】
工程ａ）において、式（Ｉ）で示される化合物とキラルアシル化剤(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリドとの化学量論比は、イオパミドールの合成で通常用いられるものである（例えば、英国特許出願公開第１４７２０５０号明細書、実施例１ｂを参照）。反応条件によっては化学量論的過剰量が好ましい。
【００６４】
湿度は、反応環境下で制御され続けるべきであり、それ故に、不活性雰囲気下で、例えば乾燥窒素またはアルゴン下で反応を行うのが好ましい。
【００６５】
反応温度は、典型的には室温付近であり、それよりも高い温度または低い温度でさえも反応物質および最終生成物の安定性に適合して用いることができる。
【００６６】
当該反応は、数分間から数日かけて、典型的には８〜３０時間、さらに好都合には１２〜３０時間、例えば１８時間行われる。反応時間は、以下の反応条件に左右される：用いられる溶媒、反応物質の比および純度、温度。当業者は、個人的な知識および経験を呼び起こして最適な条件を見出すことができる。
【００６７】
反応の完了は、有機化学で使用される通常の分析手段、例えば、1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲのような分光装置；クロマトグラフィー装置、例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＬＣなどによって検出され得る。
【００６８】
この目的で、スキーム２を参照して、本発明の方法の工程ａ）から得られた反応混合物は、水性媒体（工程ｂ）中に移される。好都合には、アシル化工程ａ）が行われた同反応容器中に水（または希アルカリ溶液、例えばＮａＯＨ溶液もしくはＫＯＨ溶液）を加える。該有機相を水が入っている別の容器に移すこともできる。通常、水の容量または重量は、少なくとも有機相と同じであり、好ましくは有機相よりも高く、例えば、有機相の２〜３倍高く、それに続く操作に適合しており、希釈を超えない。アセチルイオパミドール保護ヒドロキシル基は、次に、加水分解し、該酸性反応混合物に水、または希ＮａＯＨもしくは希ＫＯＨなどの希アルカリ溶液を添加することによってホウ素含有保護基から遊離される。
【００６９】
工程ｂ）において式（Ｉ）で示される化合物のアセチルオキシ誘導体上でホウ素含有保護基を加水分解した後のホウ素含有保護基の回収は、該反応混合物を、イオン交換樹脂、典型的にはアニオン交換樹脂、好ましくはホウ素金属イオン封鎖に対して特異的な樹脂、例えばジオール官能基を有する樹脂、より好ましくはメチルグルカミン、ジエタノールアミノメチル、好ましくはポリスチレンマトリックス上のジエタノールアミノメチル、グリシジル、好ましくはメタクリル酸マトリックス上のグリシジル、イミノジプロピレングリコール、アミノ−ビス(プロパン−シス−２,３−ジオール)、ヒドロキシエチルアミノプロピレングリコールからなる群から選択される官能基を有する樹脂で処理することによって行うことができる。メチルグルカミン官能基を有する樹脂などいくつかの樹脂は、市販されており、例えば三菱化学株式会社のResindion、Dow Chemicalなどの製造者のカタログから選択され得る。典型的な例は、Ｄｕｏｌｉｔｅ  ＥＳ−３７１であり、好ましい例は、Dow Chemical Companyまたは他の供給会社によるＡｍｂｅｒｌｉｔｅTM  ＩＲＡ７４３である。この実施態様は、好ましくはホウ酸誘導体に対して適用される：好都合には、該樹脂はカラムに充填され、該樹脂を介して該相が溶離される。
【００７０】
別法として、また、下記の好ましい実施態様に従って、ホウ素含有保護基としてフェニルボロン酸、ｐ−トリルボロン酸もしくはブチルボロン酸などのボロン酸、またはボロキシン（例えば、フェニルボロキシンまたはメチルボロキシン）を使用した場合、ホウ素含有保護基の回収は、４−メチル−２−ペンタノン、３−ペンタノン、２−ペンタノン、ジブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソペンチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸イソプロピルからなる群から選択される水に不混和の有機溶媒で抽出することによって行われる。好ましい抽出溶媒は、４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）、３−ペンタノンまたは２−ペンタノンである。
【００７１】
この実施態様およびスキーム３に従って、化合物Ｉは、好ましくは、下記のようなホウ素含有保護基抽出に有用な水不混和性有機溶媒（共溶媒）と混合した極性溶媒中にて直接製造される。好ましい溶媒／共溶媒混合物は、（例えば、１：１０〜１：４重量／重量からなる比の）ＤＭＡＣと４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）、３−ペンタノンまたは２−ペンタノンによって表される。
【００７２】
ボロン酸またはボロキシンは、トリヨードベンゼンカルボキサミド（化合物ＩＶ）と比べてわずかにモル過剰で添加される。該懸濁液を混合し、９０〜９５℃に加熱し、好ましくは水を留去して保護反応を完了する。化合物Ｉの形成は、1Ｈ−ＮＭＲによって評価することができる。
【００７３】
特に好ましい実施態様に従って、次に、工程ａ）〜ｃ）を例えば以下のように単一ポットで行うことができる：窒素雰囲気下にて該混合物に(Ｓ)−２−(アセチルオキシ）プロパノイル−クロリドを添加し、数時間撹拌して、化合物Ｉのアセチルオキシプロパノイル誘導体を得ることができる。化合物Ｉのアセチルオキシプロパノイル誘導体を加水分解することによるホウ素保護基の遊離は、通常、（水または）希アルカリ溶液をホウ素保護基の水不混和性溶媒によるさらなる回収において良好な選択性を可能にする中性ｐＨ（すなわち、５〜８からなる、好ましくは６〜７からなる）まで用いることによって得られる。
【００７４】
通常定量的であるホウ素保護基の回収は、バッチ様式または連続様式で行うことができる。どちらの手順でも、水不混和性有機溶媒の量は、１：１０〜１：２０、好ましくは１：１３〜１：１６、より好ましくは約１：１５からなるボロン酸化合物との比で維持される。バッチ式手順では、１つ以上のアリコート中にこの量を加えることができる。
【００７５】
このようにして得られた二相混合物は、アセチル−イオパミドールを有する水相を含んでおり、該水相が精製のために回収され、次にアセチル基が加水分解されてイオパミドールが得られるが、一方、ボロン酸は有機相に分配され、回収され、好ましくは蒸留されてホウ素保護含有基が濃縮されてもよく、再利用される。
【００７６】
ボロン酸溶液の再利用は、最適な反応溶媒、すなわち、ＤＭＡＣ（有機溶媒の５〜１０％）を添加し、好ましくは真空下にて４０℃以下で、共溶媒蒸留して約１０％のボロン酸濃度を得た後に行うことができる。次に、再利用溶液は、好ましくは少量（すなわち、有機溶媒中に存在する再利用ボロン酸の５〜２０％に相当する）の新しいボロン酸を添加することによって、永久に使用することができる。
【００７７】
次工程として、ボロン酸の封鎖に特異的なカラムから溶出されたかまたは別法として有機溶媒による抽出によって得られた、Ｎ,Ｎ'−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−５−[(２Ｓ)(２−アセトキシ−１−オキソプロピル)アミノ]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（アセチル−イオパミドールとしても知られている）を含む水性溶液を、次に、イオン交換樹脂によって有機塩および無機塩から脱塩させる。
【００７８】
工程ｃ）において、イオパミドールがＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4などの強酸（好ましくは塩酸）の希水溶液を用いて放出されることを除いて本質的には米国特許第５,５５０,２８７号の記載に従って、得られた中性溶液を強アニオン樹脂、好ましくは高分子マトリックス材と結合したトリメチルアミン官能基を有する樹脂、例えば、Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）３ＡＳＦＢに負荷して、原料イオパミドールが放出される。別法として、イオパミドール放出は、バッチ様式で、例えば国際公開第９７／３０７３５号の実施例１に記載されているように、塩基性条件下で、すなわち、アセチルイオパミドール含有混合物を強アルカリｐＨ条件下で処理し、次に、好ましくはイオン交換樹脂（好ましくは、最初に強カチオン樹脂、次に弱アニオン樹脂）によるクロマトグラフィーによって、塩を除去することにより、行うことができる。
【００７９】
強アニオン樹脂によるアセチル−イオパミドールの加水分解はより効果的であり、したがって、好ましい。この実施態様に従って、精製および加水分解が実際に単一の工程で行われるので、当該方法はより簡単になる。
【００８０】
該生成物は、さらに、慣用手段で、例えば実験パートにおいてより詳細に記載されるような２−ブタノール−水による結晶化によって、国内薬局方または欧州薬局方の医薬品グレードに精製される。
【００８１】
当該方法の上記実施態様において使用されるホウ酸またはその誘導体は、上記に従って回収され、好ましくは当該方法において再利用される。
【００８２】
式（Ｉ）で示される新規化合物は、種々の実施態様に従って製造することができる。例えば、以下に詳述するように化合物（ＩＶ）からの出発、または、本明細書に記載される別の合成経路。
【００８３】
イオパミドール（ＩＩ）の製造方法において化合物（Ｉ）は必ずしも単離される必要はないが、例えば、特徴付けのために上記スキーム３に示されるように、すなわち1Ｈ−ＮＭＲによって、化合物（ＩＶ）との反応の後に、単離され得る。化合物（Ｉ）の単離は、当業者に周知の慣用的な後処理法に従って、例えば、抽出、沈殿、クロマトグラフ的分離によって行われ得る。化合物（Ｉ）の特徴付ける方法の一例は、好適な溶媒、例えばジメチルアセトアミドに溶解し、沈殿溶媒、例えばトルエンを加え、形成された沈殿物を単離することである。好都合には、沈殿物を再溶解し、例えば該沈殿物溶液を加熱し、次に冷却する。得られた白色固体を、例えば濾過により、単離する。分析的特徴付けは、周知の方法に従って、例えば実験パートにおいてより詳細に記載される元素分析、融点、分光法（例えば、ＮＭＲ、ＩＲ）に従って、行われ得る。
【００８４】
本発明の別の態様において、イオパミドール（ＩＩ）は、上記の式（ＩＶ）で示される化合物から出発して製造される。
【００８５】
この化合物は、イオパミドール（ＩＩ）の合成の従来技術において、その製造方法と同様に、周知の中間体である。例えば、国際公開第０２／４４１２５号およびそこで引用されている文献を参照。
【００８６】
本発明に従って、この化合物（ＩＶ）が上記のようにホウ酸またはその誘導体で処理されて、式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００８７】
本発明に使用されるホウ酸およびその誘導体は、市販されているか、または文献公知の方法に従って製造され得る、周知の化合物である。例えば、Ｂ(ＯＲ2)3で示されるホウ酸エステル（ここで、Ｒ2は上記で定義したとおりである）、Ｒ3−Ｂ(ＯＨ)2で示されるボロン酸、および式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0006454351.tif 000014
で示されるボロキシン（ここで、Ｒ3は、上記で定義したとおりの意味および好ましい実施態様を有する）は、一般的な文献において、例えば以下の文献において、それらの製造方法と一緒に記載されている：Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, VCH, last edition; Dennis G. Hall(ed.) Boronic Acids, Wiley VCH, last ed.；March's Advanced Organic Chemistry, Wiley, last ed.；Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Wiley, last ed.；Lawrence Barton et al.(eds.) Boron Compounds, Springer Verlag, 1977。
【００８８】
単なる例示であるが、ホウ酸エステルは、一般的な反応：
【化１４】
0006454351.tif 000015
（式中、Ｒ2は、上記で定義したとおりである）
に従って製造される。
【００８９】
本発明の一実施態様において、化合物（ＩＶ）は、反応媒体中にてホウ酸およびＲ2ＯＨで示されるアルコールで処理される。反応媒体は、反応条件、反応物質および最終生成物に適合する溶媒である。好都合には、反応媒体は、化合物（Ｉ）からイオパミドール（ＩＩ）への反応（工程ａ）（スキーム２を参照）において用いられる有機溶媒と同じである。好ましい実施態様において、当該溶媒はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである。該反応は、６０℃〜１００℃またはそれ以上の温度で、完了するのに十分な時間行われる。反応の完了のチェックは、すなわち、含水量が最少であるかまたは非常に低くなるまで、例えば＜０.５％になるまで、慣用の方法によって、例えば、1Ｈ−ＮＭＲによって、または反応混合物中の含水量測定によって、すなわち、カールフィッシャー滴定によって、行われる。得られた化合物（Ｉ）は、同一反応溶媒中にて、単離され得るか、またはキラルアシル化剤(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリドで直接処理され得て、「ワンポット」法が達成される。当業者は、用語「ワンポット」法の意味を知っており、さらなる説明は必要ではない。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、化合物（ＩＶ）は、反応媒体中にてＢ(ＯＲ2)3で示されるホウ酸エステルで直接処理される。該反応は、上記のホウ酸およびアルコールの実施態様についてと同様に行われ得る。化合物（Ｉ）は、後続反応のために単離され得るか、または「ワンポット」法で使用され得る。
【００９１】
好ましいホウ酸エステルは、ホウ酸ｔ−ブチル、ホウ酸ｎ−プロピルおよびホウ酸エチルからなる群から選択される。種々のアルキル基とのエステルもまた使用され得る。該反応は、上記のホウ酸およびアルコールの実施態様についてと同様に行われ得る。化合物（Ｉ）は、後続反応のために単離され得るか、または「ワンポット」法で使用され得る。
【００９２】
本発明の別の実施態様において、化合物（ＩＶ）は、ボロン酸無水物、または上記式（ＩＩＩ）で示されるボロキシンで処理される。好ましいボロキシンは、トリ(フェニル)ボロキシンおよびトリ(メチル)ボロキシンである。該反応は、上記ボロン酸の実施態様についてと同様に行われ得る。化合物（Ｉ）は、後続反応のために単離され得るか、または「ワンポット」法で使用され得る。
【００９３】
好ましい実施態様において、化合物（ＩＶ）とホウ酸またはその誘導体との反応は、しばらくの間行われ、次のイオパミドール（ＩＩ）へのＮ−アシル化工程に移行する前に、、含水量を制御するために、好ましくは含水量が最少量になるか少なくとも非常に低くなるまで、例えば＜０.５％（カールフィッシャー滴定により測定）になるまで、溶媒の一部を、例えば蒸留によって、好ましくは真空蒸留によって、除去するのが望ましい。
【００９４】
注目すべきは、本発明に従って使用されるホウ素誘導体によるジオール保護法は、イオパミドール以外の他のヨウ素化Ｘ線造影剤、例えば、イオメプロール、イオジキサノール、イオベルソール、イオヘキソール、イオプロミドなどの調製のためにも使用され得る。
【００９５】
別の態様において、本発明は、上記スキーム４に示すようにイオパミドール（ＩＩ）の調製方法を提供する。５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（化合物（Ｖ））は、周知化合物であり、その調製方法の１つは、例えば、国際公開第０２／４４１２５号に記載されている。本発明に従って、この化合物は、当該技術分野で公知の方法を用いて、例えば同国際公開第０２／４４１２５号およびそこで引用されている文献に記載されているように、ベンゼン環がヨウ素化されて、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（化合物（ＩＶ））となる。
【００９６】
別の態様において、本発明は、上記スキーム５に示すようにイオパミドール（ＩＩ）の調製方法を提供する。５−ニトロ−１,３−ベンゼンジカルボン酸（５−ニトロイソフタル酸または５−ＮＩＰＡ）から出発して、例えば国際公開第０２／４４１２５号および国際公開第００／２９３７２に記載のように、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（Ｖ）が調製される。
【００９７】
本発明に従って、この化合物（Ｖ）は、ベンゼン環が上記に従ってヨウ素化されて、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンジカルボキサミド（化合物（ＩＶ））となる。
【００９８】
次に、化合物（ＩＶ）を本発明に従って処理して、中間体（Ｉ）を介してイオパミドール（ＩＩ）を得る。
【００９９】
有利には、「ワンポット」法が行われ得る。
【０１００】
化合物（Ｖ）への好ましい合成経路は、一の例示的実施態様を示す下記スキーム６に記載される：
【化１５】
0006454351.tif 000016
【０１０１】
スキーム６は、例示的実施態様に従った５−ＮＩＰＡからイオパミドール（ＩＩ）への合成経路を示す。
【０１０２】
ＮＩＰＡから化合物（Ｖ）への合成の最初の部分は、中間体の単離を伴わない「ワンポット」合成法である。この部分は、３つの工程（エステル化、水素添加、アミド化）からなり、好都合な溶媒、例えば、ｎ−ブチルエステルが好ましい場合にはｎ−ブタノール中にて行われる。エステル化は、周知のエステル化触媒、例えば酸触媒、例えばパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、好ましくはメタンスルホン酸の存在下で行われる。続いて、水素添加は、当業者に公知のように、例えば、欧州特許第１３３７５０５号に記載されているように、また、好ましくは５％Ｐｄ／Ｃまたは他の同等の触媒の存在下での接触水素添加によって、行われる。この場合、触媒を除去した後、混合物を次のアミド化工程のために濃縮する。このアミド化工程は、基本的には下記の２つの代替法によって行われる：
−  溶媒を用いず、アニオン樹脂によって回収されて当該反応に再利用される一貫して過剰のセリノールによる、純粋なアミド化。化合物（Ｖ）は単離されず、ヨウ素化工程のための新しい反応容器へ直接移される。
−  欧州特許第１３３７５０５号に記載されている有機溶媒および共溶媒の存在下、好ましくはメタノール中、塩基触媒の存在下での、アミド化。該反応の間に沈殿が生じ、得られた化合物（Ｖ）を濾取する。該固体を直接水に再溶解し、ヨウ素化工程のための次なる反応容器に移す。
【０１０３】
好ましい実施態様は、有機溶媒および共溶媒の存在下でのアミド化によって表される。
【０１０４】
ヨウ素化反応は、上記の２つの方法のうち１つに従って合成された化合物（Ｖ）を含有する水溶液に対して行われる。ヨウ素化方法は、周知の方法（関連する文献については上記を参照）に従って行われ、中間体（ＩＶ）が得られる。次に、当該方法は、工程ａ）〜ｃ）に従って上記のように進行する。
【０１０５】
さらなる実施態様に従って、本発明は、反応混合物から、ジオール保護基として使用されるボロン酸を回収する方法に言及する。これは、新しい合成法における同一の目的のためのそれらの再使用を可能にする。この回収および再利用は本発明に従って上記のようにイオパミドールの調製方法において好ましく行われるにもかかわらず、該回収は、これらの一般的に高価な試薬の定量的収率（通常＞９０％、好ましくは＞９５％、さらに好ましくはa少なくとも９９％）を提供し、結果的に大規模な工業化のために大きな経済的利点を示すので、ボロン酸再利用についてのより一般的な実施態様を表す。
【０１０６】
この方法が、連続様式で、回収および再利用が最適化され得る工業的プロセスで行われる場合に、非常に大きな利点が予想される。 
【０１０７】
この実施態様に従って、ジオール保護に使用されたボロン酸を含むか、または（例えば、式ＩＩＩで示されるボロキシンがジオール保護に使用された場合には）加水分解後にボロン酸を形成し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、テトラメチル尿素、Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）、Ｎ,Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）のような極性溶媒を含んでいてもよいジオール保護基の加水分解後に得られる水性反応混合物は、水不混和性有機溶媒とともに添加される。
【０１０８】
該水不混和性有機溶媒は、４−メチル−２−ペンタノン（ＭＩＢＫ）、３−ペンタノン、２−ペンタノン、ジブチルエーテル、２−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルイソペンチルケトン 酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ペンチル、酢酸イソペンチル、酢酸イソプロピルから選択される。
【０１０９】
ボロン酸と水不混和性溶媒（ボロン酸抽出溶媒）との好ましい比率は、１：１０〜１：２０（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは１：１３〜１：１６であり、さらに好ましくは約１：１５である。
【０１１０】
この実施態様に従って回収される、ホウ素含有ジオール保護基として使用されるボロン酸は、好ましくはフェニルボロン酸、ｐ−トリルボロン酸またはブチルボロン酸であるか、またはジオール保護にフェニルボロキシンもしくはメチルボロキシンが使用される場合には、フェニルボロン酸またはメチルボロン酸は加水分解後に回収され得る。
【０１１１】
水不混和性有機溶媒は、さらに、ｐＨ０〜７、または好ましくはボロン酸回収の選択性を改良するために回収が化合物Ｉの加水分解後に本発明に従って行われる場合にはｐＨ６〜７の中性付近の水溶液のアリコートで再抽出され得る。
【０１１２】
ボロン酸の回収のための該ボロン酸の有機相への分配は、当業者に公知の最適化方法によって、バッチ様式または連続様式の何れかで行われ得る。
【０１１３】
下記の実施例により、本発明をさらに詳しく説明する。
【実施例】
【０１１４】
実施例１：化合物（ＩＶ）から出発し、ボロン酸を使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
スキーム３を参照して、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（ＩＶ）（１ｋｇ；１.４２モル）およびフェニルボロン酸（Ｘ＝Ｐｈ）（３６３ｇ；２.９８モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｋｇ）中にて混合した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱した。得られた溶液を９０〜９５℃で１時間加熱し、次に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（約３ｋｇ）を真空蒸留して、カールフィッシャー滴定により測定した含水量を０.５％未満にした。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は終了していた（1Ｈ−ＮＭＲにより評価した）。残留物を３０〜３５℃に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（３８０ｇ；２.５２モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて室温で１８時間撹拌し、次に、水を添加して、クロマトグラフィー精製に適した希溶液を得た。１時間撹拌した後、該溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ７４３（１７Ｌ）（Dow Chemical Company）のカラムに負荷し、水（３床容積）で溶離した。該溶液をＲｅｌｉｔｅ（登録商標）３ＡＳＦＢ（アニオン樹脂；４Ｌ）のカラムに負荷し、溶出液を廃棄した。次に、該Ｒｅｌｉｔｅ  ３ＡＳＦＢカラムを２床容積の酸性水溶液（希塩酸）で連続溶離し、３〜４ＢＶ（床容積）の水で洗浄し、基質を定量的に回収した。得られた溶液をｐＨ７に中和し、２時間真空蒸留して濃縮した。該溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ  １６００（３.６Ｌ）（Dow Chemical Company）のカラムに負荷し、４ＢＶの高度希釈した水酸化ナトリウム溶液で溶離した。該溶液を２つのイオン交換樹脂カラム（カチオン型Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０、４.７Ｌ；アニオン型Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１／Ｐ、２Ｌ、Dow Chemical Company）に負荷した。溶出液を濃縮し、固体残留物を２−ブタノールから結晶化して、イオパミドール（ＩＩ）（９０４ｇ；１.１６モル）を純粋な白色固体として収率８２％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳは、示した構造と一致している。
フェニルボロン酸を収率＞９０％で回収した。
同一の方法をｎ−ブチルボロン酸（Ｘ＝ｎ−Ｂｕ）と共に用いて、イオパミドール（ＩＩ）を収率８０％で回収した。
【０１１５】
実施例２：化合物（ＩＶ）から出発し、ボロン酸を使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
スキーム３を参照して、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（ＩＶ）（１ｋｇ；１.４２モル）およびフェニルボロン酸（Ｘ＝Ｐｈ）（３６３ｇ；２.９８モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｋｇ）中にて混合した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱した。得られた溶液を９０〜９５℃で１時間加熱し、次に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（約３ｋｇ）を真空蒸留した。該残留物のカールフィッシャー滴定により測定した含水量は０.５％未満であった。この時点で、中間体（Ｉ）の形成が終了しており（該反応混合物のアリコートについて1Ｈ−ＮＭＲによって測定した）、それを乾燥させ、残留物を以下に記載するように処理した。該残留物を３０〜３５℃に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（３８４ｇ；２.５５モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて室温で１８時間撹拌し、次に、水（９ｋｇ）を添加した。１時間撹拌した後、該溶液をＲｅｌｉｔｅ  ＭＧ１／Ｐ（２.２Ｌ）のカラムに負荷し、水（１５Ｌ）で溶離した。該溶液を４−メチル−２−ペンタノン（３×４Ｌ）で抽出し、水相を加水分解のためにＲｅｌｉｔｅ  ３ＡＳＦＢカラムに負荷し、２床容積の酸性水溶液（希塩酸）で連続溶離し、３〜４床容積の水で洗浄し、基質を定量的に回収した。得られた溶液をｐＨ７に中和し、２時間真空蒸留して濃縮した。該溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ  １６００（３.６Ｌ）のカラムに負荷し、４ＢＶの高度希釈した水酸化ナトリウム溶液で溶離した。該溶液を２つのイオン交換樹脂カラム（カチオン型Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０、４.７Ｌ；アニオン型Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１／Ｐ、２Ｌ）に負荷した。溶出液を濃縮し、固体残留物を２−ブタノールから結晶化して、イオパミドール（ＩＩ）（９５９ｇ；１.２３モル）純粋な白色固体として収率８７％で得た。1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳは、示した構造と一致している。
フェニルボロン酸を収率＞９５％で回収した。溶媒が留去され、該濃縮溶液は当該合成法において直接再使用される。
フェニルボロン酸を３−ペンタノンで抽出し、同様の結果が得られた。
【０１１６】
化合物（Ｉ）の単離方法：
得られた中間体（１２.４ｇ）をジメチルアセトアミド（１０ｇ）に再溶解し、トルエン（１００ｍＬ）を添加して沈殿物を形成した。該溶液を６０℃で３０分間にわたって加熱し、沈殿物を再溶解した；該溶液を２時間にわたって５℃に冷却し、得られた固体を濾取して、白色固体を得た。分析的特徴付けは、構造案と一致している。
融点＝１８０〜１８５℃
1H-NMR (DMSO-d6) (ppm): 4.07 (dd, 1H, 7), 4.31 (dd, 1H, 7), 4.38 (m, 1H, 6), 7.35 (t, 1H, 10), 7.43 (t, 1H, 11), 7.70 (d, 1H, 9), 9.12 (d, 1H, CONH).
13C-NMR (DMSO-d6) (ppm): 45.35 (C6), 64.05 (C7), 74.45 (C4), 80.30 (C2), 127,94 (C10), 131.06 (C11), 133.00 (C8), 134.05 (C9), 147.88 (C1), 148.82 (C3), 170.20 (C5).
【０１１７】
実施例３：化合物（ＩＶ）から出発し、ボロン酸を使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
スキーム３を参照して、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（Ｖ）（１ｋｇ；１.４２モル）およびフェニルボロン酸（Ｘ＝Ｐｈ）（３６０ｇ；２.９５モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.７６ｋｇ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（３.２４ｋｇ）中にて混合した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱し、次に、ＭＩＢＫ／水混合物（２.８ｋｇ）を真空蒸留して、カールフィッシャー滴定により測定した含水量を０.５％未満にし、透明な黄色の溶液を得た。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は終了していた（1Ｈ−ＮＭＲにより評価した）。残留物を３０〜３５℃に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（３８０ｇ；２.５２モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて３０〜３５℃で１８時間撹拌し、次に、希ＮａＯＨ溶液を添加して中性ｐＨにした。該二相混合物に別のメチルイソブチルケトン（４〜５ｋｇ）を添加し、フェニルボロン酸を抽出した。該水相を２つのイオン交換樹脂カラム（カチオン樹脂、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０、２Ｌ；アニオン樹脂、Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１／Ｐ、２.６Ｌ）に負荷した。該カラムを２ＢＶの水で溶離した。得られた溶液を加水分解のためにＲｅｌｉｔｅ  ３ＡＳＦＢカラムに負荷した；２ＢＶの酸性水溶液（希塩酸）で溶離してイオパミドール（ＩＩ）を回収し、３〜４床容積の水で洗浄した。得られた溶液をｐＨ７に中和し、２時間真空蒸留して濃縮した。該溶液をＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ  １６００（３.６Ｌ）のカラムに負荷し、４ＢＶの高度希釈した水酸化ナトリウム溶液で溶離した。該溶液を２つのイオン交換樹脂カラム（カチオン型Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０、４.７Ｌ；アニオン型Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１／Ｐ、２Ｌ）に負荷した。溶出液を濃縮し、固体残留物を２−ブタノールから結晶化して、イオパミドール（ＩＩ）（９９２ｇ；１.２８モル）を白色固体として得た。収率９０％。
ＰＢＡを収率９５％で回収した。
【０１１８】
実施例４：化合物（ＩＶ）から出発し、ボロン酸を使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
当該方法は、基本的には実施例３の記載に従って行われた。すなわち、スキーム３を参照して、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（Ｖ）（１ｋｇ；１.４２モル）およびフェニルボロン酸（Ｘ＝Ｐｈ）（３６０ｇ；２.９５モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.７６ｋｇ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（３.２４ｋｇ）中にて混合した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱し、次に、ＭＩＢＫ／水混合物（２.８ｋｇ）を真空蒸留して、カールフィッシャー滴定により測定した含水量を０.５％未満にし、透明な黄色の溶液を得た。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は、1Ｈ−ＮＭＲによって評価されるとおり終了していた。残留物を３０〜３５℃に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（３８０ｇ；２.５２モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて３０〜３５℃で１８時間撹拌し、次に、希ＮａＯＨ（９ｋｇ）溶液を添加して中性ｐＨにした。ＰＢＡを３つのメチルイソブチルケトン（３×３.２ｋｇ）で抽出した。水相を２つのイオン交換樹脂カラム（カチオン樹脂、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０、２Ｌ；アニオン樹脂、Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１／Ｐ、２.６Ｌ）に負荷した。該カラムを水で溶離した。得られた溶液を加水分解のためにＲｅｌｉｔｅ  ３ＡＳＦＢカラムに負荷した；酸性水溶液（希塩酸）で溶離してイオパミドール（ＩＩ）を回収し、水で洗浄した。得られた溶液をＲｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１／Ｐ（１.８Ｌ）のカラム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＡＤ  １６００（３.６Ｌ）のカラムおよびカチオン型Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０（０.２Ｌ）のカラムに負荷し、４ＢＶの高度希釈した水酸化ナトリウム溶液で溶離した。溶出液を濃縮し、固体残留物を２−ブタノールから結晶化して、イオパミドール（ＩＩ）（１００３ｇ；１.２９モル）を白色固体として得た。収率９１％。
ＰＢＡを収率９５％で回収した。
【０１１９】
実施例５：化合物（ＩＶ）から出発し、再利用フェニルボロン酸（ＰＢＡ）を使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
回収したフェニルボロン酸が反応混合物への直接添加によって再使用できるかを試験した。
スキーム３を参照して、フェニルボロン酸抽出から得られ、実施例４で得られた反応混合物から回収した有機相（フェニルボロン酸を含有するＭＩＢＫ）を使用して、イオパミドールの新しいバッチの合成を行った。まず、該有機混合物にＤＭＡＣ（０.６ｋｇ）を添加し、該溶液を＜４０℃で真空蒸留してＰＢＡを濃縮し、好適な濃度にした。その後、所望の回収したフェニルボロン酸を９５％含有する有機溶液を−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（Ｖ）（１ｋｇ；１.４２モル）と混合し、必要な総量の約５％に相当する新しいフェニルボロン酸（Ｘ＝Ｐｈ）（１８ｇ；０.１５モル）を添加した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱し、実施例４に記載したように該反応を続けて、固体（新しい）ＰＢＡを用いて得られたものに匹敵する収率でイオパミドールを得た。
【０１２０】
実施例６：化合物（ＩＶ）から出発し、ＤＭＡＣおよび共溶媒中でフェニルボロン酸（ＰＢＡ）を使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造。ＰＢＡの回収。
該合成は、容量を減らした以外は実質的に実施例４に記載されたように行われた。すなわち：５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（Ｖ）（１ｋｇ；１.４２モル）およびフェニルボロン酸（Ｘ＝Ｐｈ）（３６０ｇ；２.９５モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.７６ｋｇ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（３.２４ｋｇ）中にて混合した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱し、次に、ＭＩＢＫ／水混合物（２.８ｋｇ）を真空蒸留して、カールフィッシャー滴定により測定した含水量を０.５％未満にし、透明な黄色の溶液を得た。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は、1Ｈ−ＮＭＲによって評価されるとおり終了していた。残留物を３０〜３５℃に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（３８０ｇ；２.５２モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて３０〜３５℃で１８時間撹拌し、次に、ＮａＯＨ（２.７ｋｇ）を添加して中性ｐＨにした。該二相混合物に別のメチルイソブチルケトン（２ｋｇ）を添加し、フェニルボロン酸を抽出した。有機相を水（０.９ｋｇ）で洗浄し、水相を回収し、別の２つのＭＩＢＫ（２ｋｇ）で抽出した。０.８％未満のアセチル−イオパミドールが有機相に入ってきた。該水相を２つのイオン樹脂カラムに負荷し、上記のとおり後処理を続けた。
【０１２１】
フェニルボロン酸抽出により得られ、反応混合物から回収した有機相（フェニルボロン酸を含有するＭＩＢＫ）を使用して、基本的には実施例５に記載したとおりに、イオパミドールの新しいバッチの合成を行った。すなわち、まず、該有機混合物にＤＭＡＣ（０.６ｋｇ）を添加し、該溶液を＜４０℃で真空蒸留して、ＭＩＢＫ  ２〜２.３ｋｇを除去し、最終量３.６５ＫｇのＭＩＢＫを有するようにした。その後、所望の回収したフェニルボロン酸を９５％含有する有機溶液を−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（Ｖ）（１ｋｇ；１.４２モル）と混合し、必要な総量の約５％に相当する新しいフェニルボロン酸（Ｘ＝Ｐｈ）（１８ｇ；０.１５モル）を添加した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱し、前記のように該反応を続けて、イオパミドールを得た。
【０１２２】
実施例７：化合物（ＩＶ）から出発し、ＤＭＡＣおよび共溶媒中でフェニルボロン酸（ＰＢＡ）を使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造。ＰＢＡの２−ペンタノンによる回収。
該方法は、ＭＩＢＫに代えて２−ペンタノンを使用して、実質的に実施例４に記載されたように行われた。すなわち：５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（Ｖ）（１ｋｇ；１.４２モル）およびフェニルボロン酸（Ｘ＝Ｐｈ）（３６０ｇ；２.９５モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.７６ｋｇ）および２−ペンタノン（３.２４ｋｇ）中にて混合した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱し、次に、２−ペンタノン／水混合物（２.８ｋｇ）を軽真空下で蒸留して、カールフィッシャー滴定により測定した含水量を０.５％未満にし、透明な黄色の溶液を得た。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は、1Ｈ−ＮＭＲによって評価されるとおり終了していた。残留物を３０〜３５℃に冷却し、窒素雰囲気下にて、(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（３８０ｇ；２.５２モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて３０〜３５℃で１８時間撹拌し、次に、ＮａＯＨ溶液（４.４ｋｇ）を添加して中性ｐＨにした。該二相混合物に別の２−ペンタノン（２.４ｋｇ）を添加し、フェニルボロン酸を抽出した。２−ペンタノン（１.６ｋｇ×２）を用いて、この抽出をさらに２回繰り返した。ＰＢＡの定量的回収を行ったが、有機相中に約４％のアセチル−イオパミドールが見られた。
有機相（２−ペンタノン）を水で洗浄することによってこの方法を繰り返して、さらなる生成物を回収し、同等のＰＢＡ回収を得た。
【０１２３】
実施例８：希ＮａＯＨ溶液およびより高容量の溶媒を使用することによるＰＢＡの回収
該方法は、より希釈されたＮａＯＨ溶液をより香料量で使用する以外は実質的に実施例６および７に記載されているように行われた。この場合、水相を約２倍の容量の溶媒で再抽出して、アセチル−イオパミドールおよびＰＢＡの同様の回収を行った。
３−ペンタノン、２−ペンタノン、メチルイソプロピルケトン、メチル−イソペンチルケトンおよびシクロペンチルメチルエーテルを用いて同様の後処理を行って、同等なイオパミドール合成収率ならびにイオパミドールおよびＰＢＡの回収率を得た。
【０１２４】
実施例９：化合物（ＩＶ）から出発し、ｐ−トリルボロン酸を使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
スキーム３を参照して、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（Ｖ）（１ｋｇ；１.４２モル）およびｐ−トリルボロン酸（４０５ｇ；２.９８モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（０.７５ｋｇ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（３.２５ｋｇ）中にて混合した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱し、次に、ＭＩＢＫ／水混合物（２.８ｋｇ）を真空蒸留して、カールフィッシャー滴定により測定した含水量を０.５％未満にし、透明な黄色の溶液を得た。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は、1Ｈ−ＮＭＲによって評価されるとおり終了していた。残留物を３０〜３５℃に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（３８０ｇ；２.５２モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて３０〜３５℃で１８時間撹拌し、次に、希ＮａＯＨ溶液を添加して中性ｐＨにした。該二相混合物に別のメチルイソブチルケトン（４ｋｇ）を添加し、ｐ−トリルボロン酸を抽出した。該水相を２つのイオン交換樹脂カラム（カチオン樹脂、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０、２Ｌ；アニオン樹脂、Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１／Ｐ、２.６Ｌ）に負荷し、実施例４に記載されているように後処理を続けて、イオパミドール（ＩＩ）（９９２ｇ；１.２８モル）を白色固体として得た。収率９０％。
【０１２５】
実施例１０：化合物（ＩＶ）から出発し、ブチルボロン酸を使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
スキーム３を参照して、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（Ｖ）（１ｋｇ；１.４２モル）およびブチルボロン酸（３０３.６ｇ；２.９８モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（４.０ｋｇ）中にて混合した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱し、次に、ＤＭＡ／水混合物（２.８ｋｇ）を真空蒸留して、カールフィッシャー滴定により測定した含水量を０.５％未満にし、透明な黄色の溶液を得た。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は、1Ｈ−ＮＭＲによって評価されるとおり終了していた。該残留物を２５℃に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（３８０ｇ；２.５２モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて室温で１８時間撹拌し、次に、希ＮａＯＨ溶液を添加して中性ｐＨにした。該二相混合物にメチルイソブチルケトン（５ｋｇ）を一度に添加し、ブチルボロン酸を抽出した。該水相を２つのイオン交換樹脂カラム（カチオン樹脂、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）Ｃ３５０、２Ｌ；アニオン樹脂、Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１／Ｐ、２.６Ｌ）に負荷し、実施例４に記載されているように後処理を続けて、イオパミドール（ＩＩ）（９９２ｇ；１.２８モル）を白色固体として得た。収率９０％。
【０１２６】
実施例１１：化合物（ＩＶ）から出発し、ボロキシンを使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
スキーム３を参照して、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（Ｖ）（２５５ｇ；０.３６２モル）およびトリフェニルボロキシン（化合物（ＩＩＩ）、Ｒ3＝Ｐｈ）（８２.３ｇ；０.２６４モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｋｇ）中にて混合した。該懸濁液を撹拌し、９０〜９５℃で加熱した。得られた溶液を９０〜９５℃で１時間加熱し、次に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（約７００ｇ）を真空蒸留した。該残留物のカールフィッシャー滴定により測定した含水量は０.５％未満であった。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は終了していた（1Ｈ−ＮＭＲにより評価した）。残留物を３０〜３５℃に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（９８ｇ；０.６５１モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて室温で１８時間撹拌し、次に、水（１９０ｇ）を添加した。１時間撹拌した後、該溶液を実施例４に記載されているように一連のカラムに対して溶離することによって精製して、イオパミドール（ＩＩ）（２１９ｇ；０.２８２モル）を白色固体として得た。
収率：７８％。1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳは、示した構造と一致している。
同一の方法をトリメチルボロキシン（ＩＩＩ）（Ｒ3＝Ｍｅ）と共に用いた；イオパミドール（ＩＩ）の収率は７５％であった。
【０１２７】
実施例１２：化合物（ＩＶ）から出発し、ホウ酸エステルを使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
スキーム３を参照して、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（８００ｇ）中の５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（ＩＶ）（２００ｇ；０.２８４モル）を６０℃で加熱して溶液を得、次に、ホウ酸トリ−ｎ−ブチル（Ｘ＝ＯＲ2、Ｒ2＝ｎ−Ｂｕ）（１３７.２ｇ；０.５９６モル）を添加した。該溶液を撹拌し、１０５℃で２時間加熱し、次に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびｎ−ブタノールを真空蒸留して、蒸留物約７３０ｇを回収した。該反応混合物にさらなるＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（９５ｇ）を添加し、真空蒸留した。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は終了していた（1Ｈ−ＮＭＲにより評価した）。該残留物を室温に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（８５.５ｇ；０.５６８モル）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて室温で１８時間撹拌し、次に、水（１.５ｋｇ）を添加してヒドロキシル基を脱保護し、クロマトグラフィー精製に適した希溶液を得た。１時間撹拌した後、該溶液をＸＡＤ（登録商標）１６００（４Ｌ）のカラムに負荷し、該樹脂を水（３ＢＶ）で洗浄し、ＤＭＡＣ、ブタノールおよびホウ酸の回収のためにホウ酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびブタノールを含有する溶出液をＩＲＡ７４３（４.１Ｌ）のカラムに負荷した。ＮａＯＨ（０.２０％ｗ／ｗ；５ＢＶ）を用いてアセチルイオパミドールをＸＡＤ  １６００から溶離して、最終容量２Ｌまで真空濃縮し、バッチ様式にて３５℃で２０〜２４時間にわたってｐＨ１２のＮａＯＨにより加水分解した。該溶液を２つのイオン交換樹脂（カチオン型Ａｍｂｅｒｊｅｔ（登録商標）１２００、０.９Ｌ；アニオン型Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１、０.８Ｌ）に負荷した。溶出液を濃縮し、固体残留物を２−ブタノールから結晶化して、イオパミドール（ＩＩ）（１５９ｇ；０.２０５モル）を白色固体として得た。
収率：７２％。1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳは、示した構造と一致している。
同一の方法をホウ酸トリエチルおよびホウ酸トリ−ｎ−プロピルと共に用いた。
【０１２８】
実施例１３：化合物（ＩＶ）から出発し、ホウ酸およびアルコールを使用する、イオパミドール（ＩＩ）の製造
スキーム３を参照して、５−アミノ−Ｎ,Ｎ’−ビス[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)エチル]−２,４,６−トリヨード−１,３−ベンゼンカルボキサミド（ＩＶ）（２００ｇ；０.２８４モル）、ｎ−ＢｕＯＨ（６００ｇ、８.１０モル）およびホウ酸（３６,８ｇ、０,６０モル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（７２０ｇ）に懸濁し、６０℃で加熱して、均一溶液を得た。該溶液を撹拌し、９０℃で１時間加熱し、次に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびｎ−ブタノールを４時間にわたって真空蒸留し、蒸留物約１.１ｋｇを回収した。この時点で、中間体（Ｉ）の形成は終了していた（1Ｈ−ＮＭＲにより評価した）。該残留物を室温に冷却し、窒素雰囲気下にて(Ｓ)−２−(アセチルオキシ)プロパノイルクロリド（８５.２８ｇ；０.５７mol）をゆっくりと添加した。該混合物を窒素雰囲気下にて室温で１８時間にわたって撹拌し、次に、水（１.５ｋｇ）を添加した。１時間撹拌した後、該溶液をＸＡＤ（登録商標）１６００（４Ｌ）のカラムに負荷し、該樹脂を水（３ＢＶ）で洗浄し、ＤＭＡＣ、ｎ−ＢｕＯＨおよびホウ酸回収のためにホウ酸、ＤＭＡＣおよびｎ−ＢｕＯＨを含有する溶出液をＩＲＡ７４３（４．１Ｌ）に負荷した。ＮａＯＨ（０.２０％ｗ／ｗ；５床容積）を用いてＸＡＤ  １６００からアセチルイオパミドールを溶離し、最終容量２Ｌまで真空濃縮し、バッチ様式にて３５℃でｐＨ１２のＮａＯＨにより加水分解した。該溶液を２つのイオン交換樹脂（カチオン型Ａｍｂｅｒｊｅｔ（登録商標）１２００、０.９Ｌ；アニオン型Ｒｅｌｉｔｅ（登録商標）ＭＧ１、０.８Ｌ）に負荷した。溶出液を濃縮し、固体残留物を２−ブタノールから結晶化して、イオパミドール（ＩＩ）（１７０ｇ；０.２１８モル）を白色固体として得た。収率：７７％。
【０１２９】
実施例１４：方法：５−ニトロイソフタル酸から出発し化合物（Ｖ）へのワンポット合成法
スキーム６を参照して、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（９.０１ｇ；０.０４７モル）の存在下にて５−ニトロイソフタル酸（ＮＩＰＡ；１００ｇ；０.４７モル）をブタノール（６００ｇ）に溶解した。混合物を１２５℃で加熱し、蒸留によって水を共沸除去した。中間体（ＶＩ）を定量的変換率（＞９８％）で得た。均一溶液を単離せずに触媒としての５％Ｐｄ／Ｃ（３.０ｇ）の存在下にて水素添加した。得られた懸濁液を機械的撹拌下に維持し、窒素洗浄液でパージし、最後に、５０〜７０℃で水素添加反応を行った。該反応は、４〜８時間以内に終了した（１３２.７６ｇ；０.４５３モル）。該反応容器に窒素流を通して、全ての水素ガスを洗浄し、触媒を濾去し、得られた溶液を新しい反応容器に移した。
アミド化に関して、該反応は、２つの代替法によって行われた。
【０１３０】
ｉ）共溶媒としてメタノールを使用するアミド化：
わずかに過剰量のセリノール（９４.８４ｇ；１.０４モル）を、（ＶＩＩ）１３２.７６ｇを含有する水素添加混合物に負荷した。該溶液を濃縮し、前の工程で生じた水およびほとんどのブタノールを除去した。
該混合物を冷却し、メタノール（５２４ｇ）を添加し、温度を５５〜６０℃に上げた。ナトリウムメチラート（２１.１９ｇ；０.１１８モル）のメタノール中溶液を滴下し、変換が終了するまで（７〜１０時間）、この温度を維持した。該混合物を１５℃に冷却し、３時間維持し、次に、固体を濾過して、白色固体（Ｖ）を得、これをメタノールで洗浄した。得られた固体を直接水に再溶解し、次のヨウ素化反応のための反応容器に移した。乾燥固体に基づく収率＝９５％。
【０１３１】
ｉｉ）過剰量のセリノールを用いる、純粋なアミド化：
（ＶＩＩ）（１３２.７６ｇ；０.４５モル）を含有する水素添加混合物を室温に冷却し、過剰量のセリノール（２４７.４０ｇ；２.７２モル）を添加した。該溶液を濃縮し、該水／ブタノール混合物を真空下にて１００℃で共沸除去した。該混合物を１２５℃で４〜６時間にわたって加熱し、次に、７０〜８０℃で冷却した。該反応容器に水（９２９.３ｇ）を負荷した。かくして得られた希溶液を一連の二つのカラムに負荷した（最初のカラムはセリノールを選択的に回収して再利用するための弱酸樹脂（カルボン酸型、７００ｍＬ）であり、２番目のカラムは（Ｖ）溶液を精製するためのアニオン樹脂（３級アミン、５０ｍＬ）であった）。
【０１３２】
ヨウ素化方法：共溶媒手順から得た（Ｖ）を用いる：
ｉａ）該湿固体（７３５ｇ；２.０５モル）を水（７Ｌ）に再溶解し、残留するメタノールを留去し、７０〜７５℃で加熱し、次に、該溶液を７０〜９０℃で加熱し、スルホン酸（１０６ｇ；１.０３モル）を負荷した。ＩＣｌ（１９１９ｇ；６.６５モル）を１.５時間にわたって滴下した。（ＩＶ）が沈殿し始め、該懸濁液を６〜８時間にわたって加熱した。該懸濁液を室温に冷却し、沈殿物を濾過して、白色固体を得た。収率＝９２％。
【０１３３】
ｉｉａ）純粋な方法から得た（Ｖ）を用いるヨウ素化：
該アミド化から得た溶液を濃縮し、７０〜９０℃で加熱し、硫酸を負荷した。該手順は以下に記載するとおりである。
次に、イオパミドール（ＩＩ）の合成は、スキーム３または前記実施例のいずれか１つに従って行われた。