(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
励起光を照射する励起光源部と、
蛍光を含む被検体からの放射光を受光する受光部と、
加温用の超音波を照射する超音波照射部と、
前記励起光源部、前記受光部、前記超音波照射部を一体に保持し、前記励起光、前記放射光、前記超音波が通過する外部窓が設けられたプローブヘッドとからなり、
前記プローブヘッド内には、
前記励起光の光路と前記放射光の光路とが前記外部窓側で同軸的に重ね合わされて通過するように光路調整を行う第一結合部と、
前記第一結合部と前記外部窓との間で、前記励起光および前記放射光の光路と前記超音波の波路とが同軸的に重ね合わされて伝播するように光路と波路との調整を行う第二結合部とが設けられた超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ。
【請求項２】
前記第一結合部は、前記励起光の光路に対して斜めに配置され、前記励起光が通過可能な小孔が形成されるとともに、前記放射光を反射する孔付きミラーからなる請求項１に記載の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ。
【請求項３】
前記孔付きミラーの小孔に励起光を閉じ込めて通過させる直管が形成される請求項２に記載の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ。
【請求項４】
前記孔付きミラーと前記受光部との間に、前記放射光を当該受光部の受光面に集光するための集光レンズが設けられる請求項１〜請求項３のいずれかに記載の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ。
【請求項５】
前記第二結合部は、前記励起光および前記放射光および前記超音波が伝播可能な伝播液が充填された液体空間を形成する容器と、
前記伝播液と屈折率が近似し、かつ、当該伝播液中に浸漬され、前記励起光および前記放射光が同軸的に通過する光路に対して斜めに配置され、前記励起光および前記放射光を透過するとともに前記超音波を反射する光音波結合部材とからなる請求項１〜請求項４のいずれかに記載の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ。
【請求項６】
前記光音波結合部材がガラス板で、前記伝播液が水である請求項５に記載の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ。
【請求項７】
前記超音波照射部が深さ方向に超音波を収束させて焦点を形成するとともに、当該焦点の深さを調整する電子フォーカス機能を備えるアニュアル型、または、多チャンネル型の超音波トランスデューサからなる請求項１〜請求項６のいずれかに記載の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ。
【請求項８】
前記プローブヘッド内の前記超音波の波路上に、深さ方向に超音波を収束させて焦点を形成するとともに、焦点の深さを調整する超音波レンズを用いたフォーカス機構を備えた請求項１〜請求項６のいずれかに記載の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ。
【請求項９】
前記プローブヘッド内の前記超音波の波路上に、深さ方向に超音波を収束させて焦点を形成する超音波レンズを備えるとともに、前記プローブヘッドを被検体の体表に対して昇降させる昇降機構を備えた請求項１〜請求項６のいずれかに記載の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、蛍光造影剤が投与された被検体から放射される蛍光を、超音波を用いた局所加温により変調させ、蛍光部位（病変部位）を正確に特定するために用いる超音波アシスト蛍光イメージング用プローブに関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞のような病変部位の診断や治療では、病変部位の有無の検出とともに病変部位の位置や範囲を正確に診断することが重要である。病変部位を検出するための１つの有力な診断手法として、インドシアニングリーン（以下「ＩＣＧ」と略す）等の蛍光造影剤を使用する方法が実用化されている。この方法によれば、病変部位に選択的に蓄積されやすい性質の蛍光造影剤を検査領域に投与し、励起光（レーザ光）を照射して蛍光を発する部分を検出すれば、病変部位を検出することができる。例えば、肝臓癌摘出手術では、ＩＣＧを静脈注射により投与し、レーザ光を照射することで施術後の癌細胞の取り残しの有無をチェックすることが行われている。
【０００３】
一方、後記特許文献１には、蛍光造影剤の試験において、乳癌を発生させたマウスに対し、ＩＣＧをはじめ種々の蛍光造影剤を投与して、体外からレーザ光を皮膚表面に均一に照射し、体表からの蛍光放射をＣＣＤカメラで検出するとともに、マウス全身の蛍光イメージを造影することが開示されている。
しかしながら、この検出方法では、体表に対して均一に励起光を照射しておくことが必要である。また、マウスの体表外に放射される蛍光は、体内組織によって多重散乱された蛍光が複雑に合成されて放射されるぼやけた蛍光であり、実際に蛍光が発光している部位からの直接光ではない。そのため、散乱された蛍光から蛍光の有無を判定することはできるが、蛍光位置（病変位置）を高感度かつ正確に検出することは困難である。特に、体表から浅い位置にある癌細胞であれば散乱の影響は比較的小さいので、蛍光を発する位置がおおまかには把握できるものの、蛍光を発する位置が体表から深い位置になるほど多重散乱の影響を強く受けるため、蛍光の発する位置を特定することが非常に困難となる。
【０００４】
これに対し、本願発明者らは後記非特許文献１において、ＩＣＧの蛍光強度が加温によって減衰する性質があることを利用した新しい「超音波アシスト蛍光イメージング法」の原理を提案し、この原理を採用した簡単な試作装置を開示している。この超音波アシスト蛍光イメージング法の原理および試作装置について、図７の模式図を用いて説明する。
図７に示すように、局所加温用の超音波トランスデューサ１０１が被検体の検査領域Ｓの直上に配置してある。この超音波トランスデューサ１０１には、図示は省略するが、超音波が一点に収束されるよう出射窓に超音波レンズが設けてあり、また、収束位置（焦点）の深さが調整できるようにＺ方向の微動器（Ｚ方向移動アーム）が取り付けられている。
【０００５】
また、検査領域Ｓの斜め上方に励起用のレーザ光源１０２を配置し、超音波トランスデューサ１０１を挟んで反対側の斜め上方に蛍光を受光するためのライトパイプ１０３を配置してある。このライトパイプ１０３で受光された体内からの放射光Ｍ（蛍光Ｎを含む）は、分光器１０４を介してフォトマル検出器１０５により蛍光強度の信号として検出されるようにしてある。また、検査領域（被検体）ＳをＸＹ方向に移動するための移動ステージ１０６が設けてある。
【０００６】
そして、蛍光診断の開始前に、予め病変部位（ＩＣＧの蓄積部位）が含まれる被検体の検査領域Ｓに、蛍光造影剤としてＩＣＧを注射や点滴等で投与しておく。
【０００７】
この状態でレーザ光源１０２から励起光Ｌを照射すると、検査領域Ｓで発生したＩＣＧの蛍光Ｎを含む散乱光は放射光Ｍとなって体外に放射され、一部がライトパイプ１０３で受光されて分光器１０４へ導かれ、ＩＣＧに起因する所定波長の蛍光Ｎが抽出されてフォトマル検出器１０５で検出される。このとき検出される蛍光強度は、体内組織で多重散乱されてから体外へ放射された後にライトパイプ１０３に到達した蛍光Ｎの強度であり、この値を「基準値Ｔ」として記憶しておく。
次に、超音波トランスデューサ１０１から、体内に向けて超音波Ｕの照射による加温を行うが、このとき照射される超音波エネルギーは、一点に収束されるようにしてピンポイントでの加温（局所加温）が行われるようにしてある。なお、局所加温を行い、この加温位置を移動しながらフォトマル検出器１０５による蛍光検出を行うと、当然局所加温された位置の温度は上昇することになる。この加温位置にＩＣＧが存在すると蛍光の光量が大きく減衰し、フォトマル検出器１０５での検出強度が「基準値Ｔ」よりも減衰した値に変化する。一方、ＩＣＧが存在しない位置ではもともと蛍光を発していないためほとんど変化しない。よって、フォトマル検出器１０５の蛍光検出強度の変化（減衰）を加温位置と併せてモニタリングすることにより、加温位置にＩＣＧが蓄積しているか否か（ＩＣＧの有無）をその都度正確に検出することができる。
【０００８】
したがって、加温位置を深さ方向（Ｚ方向）に移動させて蛍光の検出強度をモニタリングすることにより、移動した深さ位置でのＩＣＧの有無を正確に検出することができる。
【０００９】
同様に、移動ステージ１０６をＸＹ方向へ二次元的に動かして、各点での深さ方向の蛍光の検出強度のモニタリングを行うことにより、ＩＣＧの存在する位置や範囲を正確かつ三次元的に特定することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２００５−２２００４５号公報
【非特許文献１】２０１４年「第６１回応用物理学会春季学術講演会  講演予稿集」０３−１３６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記の通り、非特許文献１に記載された「超音波アシスト蛍光イメージング法」の原理によって、非侵襲でのＩＣＧの蓄積部位、すなわち、癌細胞等の病変部位の位置を検出できることが確認できた。
しかしながら実用化にあたっては、蛍光の検出感度をできる限り向上させることが必要である。すなわち、超音波アシスト蛍光イメージング法では、体内組織で多重散乱された後に体外に放射される蛍光を受光して、その蛍光強度の変化を検出することになる。ところが、もともとＩＣＧから発光する蛍光の光量自体が微弱であるだけでなく、蛍光の発光源から体表に近づく間に多重散乱により次第に放射される範囲が広がっていくので、図７に示したライトパイプ１０３の受光面によって集光できる光量は、発光源のＩＣＧの光量よりもかなり減衰されていることになる。この減衰はＩＣＧの存在位置が体表から深くなるほど顕著になる。そのため、生体深度が深い位置となる肝臓癌の癌細胞の検出を行うような場合には、検出感度向上のためにできるだけ広い体表面からの（蛍光を含む）放射光を集光することが望ましい。
【００１２】
また、励起光についてもできるだけ体内組織による散乱の影響を減らしてＩＣＧの蓄積部位まで到達させる方が望ましいことから、体表面に対して斜めに照射するよりも体内を通過する距離の短い垂直照射が望まれる。同様に、放射される蛍光の受光についても、体表面に対して垂直方向から受光する方が望ましい。
さらに、加温用の超音波トランスデューサからの超音波照射についても、体表面の直上から垂直照射することが望まれるため、上記の試作装置ではこれらすべての要求を満足させることができなかった。
【００１３】
また、別の課題として、「超音波アシスト蛍光イメージング法」による測定の操作性を向上させることが必要である。例えば、上記の試作装置では、被検体のＸＹ方向の移動には移動ステージ１０６を操作しているが、実用化のためには被検体を移動することなくＸＹ方向の移動を行えるようにすることが望ましく、その際には励起光源側（レーザ光源１０２）と蛍光の受光側（ライトパイプ１０３）との位置関係を一定に保ったままＸＹ方向の移動を行う必要がある。そのためには超音波トランスデューサ１０１も含めて一体化したプローブを構築することが望ましい。
【００１４】
そこで本発明は、超音波トランスデューサと、励起光源と、蛍光受光部との配置を工夫して、蛍光検出の感度が高く、従来よりも生体深部における蛍光位置の正確な検出を可能にする超音波アシスト蛍光イメージング用のプローブを提供することを目的とする。また、本発明は超音波アシスト蛍光イメージング用の一体化プローブを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記課題を解決するためになされた本発明の超音波アシスト蛍光イメージング装置用プローブは、励起光を照射する励起光源部と、蛍光を含む被検体からの放射光を受光する受光部と、加温用の超音波を照射する超音波照射部と、前記励起光源部、前記受光部、前記超音波照射部を一体に保持し、前記励起光、前記放射光、前記超音波が通過する外部窓が設けられたプローブヘッドとからなり、前記プローブヘッド内には、前記励起光の光路と前記放射光の光路とが前記外部窓側で同軸的に重ね合わされて通過するように光路調整を行う第一結合部と、前記第一結合部と前記外部窓との間で、前記励起光および前記放射光の光路と前記超音波の波路とが同軸的に重ね合わされて伝播するように光路と波路との調整を行う第二結合部とが設けられるようにしてある。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、励起光と、被検体からの放射光と、加温用の超音波とを、第一結合部および第二結合部を設けることで外部窓から同軸的に入出射することができるようになり、一体型のプローブヘッドとした超音波アシスト蛍光イメージング用プローブを実現することができる。また、体表に対し励起光、放射光、超音波を垂直方向から入出射することが可能になる。
これにより、従来の斜め方向からの入出射に比べて、励起光および放射光の散乱の影響が低減できて検出感度を高めることができる。また、プローブの一体化が実現でき、被検体を移動させることなく計測位置のＸＹ方向への移動を簡単に行うことができるようになって、操作性を向上させることができる。
【００１７】
上記発明において、前記第一結合部は、前記励起光の光路に対して斜めに配置され、前記励起光が通過可能な小孔が形成されるとともに、前記放射光を反射する孔付きミラーからなるようにしてもよい。
これにより、励起光に孔付きミラーの小孔を通過させるようにすれば、孔付きミラーによって吸収されることなく通過させることができるとともに、放射光を小孔以外のミラー全面で反射させて受光部に導くことができる。
【００１８】
上記発明において、前記孔付きミラーの小孔に励起光を閉じ込めて通過させる直管が形成されるようにしてもよい。
これにより、励起光は直管内を通過するので、孔付きミラー周辺に存在する埃等で強い励起光が散乱されたときに発生するノイズ光を激減させることができる。
【００１９】
上記発明において、前記孔付きミラーと前記受光部との間に、前記放射光を当該受光部の受光面に集光するための集光レンズが設けられるようにしてもよい。
これにより、受光部の受光面の面積に対して孔付きミラーの面積を大きくして広い面積からの放射光を集光することができ、検出感度を向上させることができる。
【００２０】
上記発明において、前記第二結合部は、前記励起光および前記放射光および前記超音波が伝播可能な伝播液が充填された液体空間を形成する容器と、前記伝播液と屈折率が近似し、かつ、当該伝播液中に浸漬され、前記励起光および前記放射光が同軸的に通過する光路に対して斜めに配置され、前記励起光および前記放射光を透過するとともに前記超音波を反射する光音波結合部材とからなるようにしてもよい。
伝播液と光音波結合部材との屈折率を近づけることにより、励起光や放射光は伝播液に浸漬された光音波結合部材を直進し、また、超音波は伝播液を伝播して光音波結合部材で反射するようになる。したがって、伝播液内を直進する励起光および放射光と、超音波とを斜めに配置された光音波結合部材で結合することで、これらを同軸的に重ね合わせて入出射することができる。
【００２１】
上記発明において、前記光音波結合部材がガラス板で、前記伝播液が水であるようにしてもよい。
ガラス板の屈折率は水の屈折率と十分に近似しているので、励起光や放射光はほとんど屈折することなく直進する。また、ガラスと水とは音響インピーダンスが大きく異なるため超音波を反射する。したがって、これらの組み合わせを光音波結合部材と伝播液として使用することができる。
【００２２】
上記発明において、前記超音波照射部が深さ方向に超音波を収束させて焦点を形成するとともに、当該焦点の深さを調整する電子フォーカス機能を備えるアニュアル型、または、多チャンネル型の超音波トランスデューサからなるようにしてもよい。
ここでの電子フォーカス機能は加温用に超音波を収束させるために用いるが、医療用超音波診断装置の多チャンネル型プローブで一般的に採用されている周知の電子フォーカス機能をそのまま用いることによって、収束点（焦点）の深さ方向（Ｚ方向）の加温走査を行うことができる。
【００２３】
上記発明において、前記プローブヘッド内の前記超音波の波路上に、深さ方向に超音波を収束させて焦点を形成するとともに、焦点の深さを調整する超音波レンズを用いたフォーカス機構を備えるようにしてもよい。
これにより、深さ方向の収束点（焦点）の走査をフォーカス機構により行うことができる。
また、上記発明において、前記プローブヘッド内の前記超音波の波路上に、深さ方向に超音波を収束させて焦点を形成する超音波レンズを備えるとともに、前記プローブヘッドを被検体の体表に対して昇降させる昇降機構を備えるようにしてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブの一実施形態を示す概略構成図。
【図２】励起光の照射状態を示す図。
【図３】蛍光を含む放射光の検出状態を示す図。
【図４】超音波照射による蛍光の変調状態を示す図。
【図５】本発明のプローブを用いて得たＸＹ方向の蛍光強度分布の一例を示す図。
【図６】本発明のプローブを用いて得たＺ方向の蛍光強度分布の一例を示す図。
【図７】超音波アシスト蛍光イメージング法の試作装置の構成を示す模式図。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明の実施形態について図面を用いて説明する。
図１は本発明の超音波アシスト蛍光イメージングに用いるプローブの一実施形態を示す概略構成図である。また、図２は蛍光を発するための励起光Ｌの照射状態を示す図であり、図３は放射光Ｍ（蛍光Ｎを含む）の検出状態を示す図である。また、図４は超音波Ｕの照射による蛍光の変調状態を示す図である。
【００２６】
図１に示すように、超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ１０は、励起光源部１１と、受光部１２と、超音波照射部１３とが、プローブヘッド１４に固定され一体保持された構造をしている。このプローブヘッド１４は操作者が手で持って動かすことができる大きさにしてある。なお、励起光源部１１、受光部１２、超音波照射部１３は、信号処理や制御、演算を行う本体制御部１５によって制御される。
【００２７】
励起光源部１１には、体内に投与してある蛍光造影剤が蛍光を発光することができる波長の励起光源を用いる。具体的には、本実施形態において蛍光造影剤にはＩＣＧを使用することから、波長７８３ｎｍの半導体レーザ２１を用いている。なお、励起光Ｌ（図２参照）は、光コリメータ２２により平行光にするとともに光路径を細くしてあり、後述する孔付きミラー３５の小孔３６を貫通するパイプ（直管）３７を通過できるようにしてある。
【００２８】
受光部１２は、バンドノッチフィルタ２５を介して受光端面となるライトパイプ２６が取り付けてある。バンドノッチフィルタ２５はＩＣＧの８２０ｎｍ付近の蛍光Ｎ（図３参照）を透過するとともに、励起光Ｌに起因する光をカットするためのものであり、励起光波長７８３ｎｍを含む７５０ｎｍ〜８００ｎｍの波長成分をカットするようにしてある。ライトパイプ２６の受光端面に集光された蛍光Ｎを含む光成分は分光器２７に送られ、蛍光Ｎの成分が分光されてフォトマル検出器２８でその蛍光強度が検出される。なお、分光器２７やフォトマル検出器２８は本体制御部１５で制御されている。
【００２９】
超音波照射部１３には、加温用の超音波トランスデューサ３０が取り付けられている。超音波トランスデューサ３０から照射される超音波Ｕ（図４参照）は体内で収束させる必要があるため、超音波レンズ４４によるフォーカス機構を介して伝播される。なお、医療用の超音波診断装置で汎用されている多チャンネル型やアニュアル型のトランスデューサで電子フォーカス制御ができる機種を使用すれば、超音波レンズ４４によるフォーカス機構を省略することができる。
【００３０】
プローブヘッド１４は、上面、側面、底面を有する筐体からなり、上面に励起光源部１１、側面上部側に受光部１２、側面下部側に超音波照射部１３が取り付けてあり、底面に外部窓３１が設けられている。
励起光源部１１の半導体レーザ２１は、図２に示すように励起光Ｌがプローブヘッド１４内を下方に直進し、外部窓３１から垂直に出射する光路となるように取り付けてある。そして、プローブヘッド１４内には、励起光Ｌの光路上に第一結合部３２と第二結合部３３とが配置してある。上側の第一結合部３２の側方には受光部１２が配置され、下側の第二結合部３３の側方には超音波照射部１３が配置されている。
【００３１】
第一結合部３２には、孔付きミラー３５が励起光Ｌに対して斜め４５度に傾斜するようにして配置されている。孔付きミラー３５は中央に小孔３６が形成してあり、この小孔３６を励起光Ｌが通過するようにしてある。なお本実施形態では小孔３６にパイプ３７が取り付けてあり、このパイプ３７内を励起光Ｌが通過するようにしてある。これは強い励起光Ｌが孔付きミラー３５付近の光路上に存在する塵埃によって散乱されたときに生じる散乱光が、受光部１２にノイズ光として向かわないようにするためである。パイプ３７は、後述する窓４２を貫通して容器４０内の伝播液（水）３９に浸してある。なお、プローブヘッド１４内を塵埃が完全に除去された清浄空間とすれば、パイプ３７を取り付ける必要はなくなる。
【００３２】
孔付きミラー３５は、プローブヘッド１４内でミラー面の面積ができるだけ大きくなるように取り付けてある。また、孔付きミラー３５とライトパイプ２６との間には、図３に示すように孔付きミラー３５のミラー全面から反射された放射光Ｍ（蛍光Ｎを含む）を、ライトパイプ２６の受光端面に導くための集光レンズ３８が取り付けてある。このように大面積の孔付きミラー３５と集光レンズ３８との組み合わせにより、ライトパイプ２６に導く放射光Ｍの光量を増やして検出感度を高めるようにしてある。
【００３３】
第二結合部３３には、励起光Ｌおよび放射光Ｍが同軸的に伝播（透過）するとともに、超音波照射部１３からの超音波Ｕ（図４参照）が伝播可能な伝播液３９を充填した容器４０が配置される。そして伝播液３９内には、励起光Ｌ、放射光Ｍに対し、斜め４５度に傾斜するように配置された光音波結合部材４１が浸漬してある。
伝播液３９と光音波結合部材４１は、屈折率が近似する材料が選択されることにより、励起光Ｌや放射光Ｍが光音波結合部材４１でほとんど屈折せず真っ直ぐに透過することができるようにしてある。また、光音波結合部材４１は伝播液３９との境界面で超音波Ｕを反射して照射方向を屈曲することができるように、伝播液３９とは音響インピーダンスが大きく異なる材料が選択されるようにしてある。
【００３４】
これらを満足することができる具体的な組み合わせとして、屈折率が１．３３、音響インピーダンスが１．５×１０６Ｋｇ／ｍ２Ｓである水を伝播液３９として用いるとともに、屈折率が１．５２、音響インピーダンスが１３．２×１０６Ｋｇ／ｍ２Ｓであるガラス板を光音波結合部材４１として用いるようにした。なお、水以外の伝播液３９としては、その屈折率をガラスの屈折率と等しくなるように調製した液体である「屈折率マッチング液」を使用してもよい。
【００３５】
容器４０の壁面のうち、励起光Ｌおよび放射光Ｍが入出射し、超音波Ｕが出射する容器４０の下面は外部窓３１を構成するようにしてある。この外部窓３１は励起光Ｌ、放射光Ｍ、超音波Ｕが透過および伝播可能な透明シリコーンゴムにより形成されている。同様に、容器４０の上面の窓４２や容器４０の超音波照射部１３との接続面の窓４３も透明シリコーンゴムによって形成されており、励起光Ｌ、放射光Ｍ、超音波Ｕが透過および伝播可能にしてある。
【００３６】
容器４０と超音波トランスデューサ３０との間には透明シリコーンゴム製の超音波レンズ４４が用いられたフォーカス機構を設けることにより、超音波トランスデューサ３０から照射される超音波Ｕが体内において所望の深さで収束するようにしてある。このフォーカス機構は、具体的には容器４０を超音波レンズ４４側に延長させて伝播液３９に浸漬するようにして、本体制御部１５からの制御信号によって超音波レンズ４４が伝播液３９内を移動することでフォーカス調整が行われる。
なお、超音波トランスデューサ３０が電子フォーカス機能を備えている場合は、超音波レンズ４４によるフォーカス機構を省略することができる。
【００３７】
次に、超音波アシスト蛍光イメージング装置用プローブ１０による測定動作について説明する。
まず、励起光の照射について説明する。図２に示すように、半導体レーザ２１からの励起光Ｌは光コリメータ２２によって平行光となり、パイプ３７の中を伝播することにより第一結合部３２を通過し、第二結合部３３の伝播液（水）３９の中を下方に直進する。励起光Ｌは伝播液３９内で光音波結合部材（ガラス板）４１に至るが、水とガラスとは屈折率が近いので境界面を直進し、直下の外部窓３１に到達して垂直に出射する。外部窓３１から出射した励起光Ｌはそのまま体内に照射され、体内組織によって四方に散乱されながら、励起光Ｌに起因する光成分として体内を進行するようになる。そして体内の侵入深さが増すにつれて散乱範囲が広がるようになる。
【００３８】
次に、蛍光の検出について説明する。図３に示すように、体内で散乱された励起光Ｌに起因する光成分は、多重散乱された後に再び一部が体表から放射されるようになる。また、励起光Ｌに起因する光成分以外に、ＩＣＧ（蛍光造影剤）が選択的に蓄積された部位（すなわち病変部位）が体内に存在する場合は、このＩＣＧの蓄積位置に励起光Ｌが照射されることによって蛍光Ｎが発光するようになる。この蛍光Ｎに起因する光成分についても、多重散乱された後に一部が体表から放射されるようになる。
【００３９】
そして、励起光Ｌに起因する光成分、および、蛍光Ｎに起因する光成分が体表から放射されると、プローブヘッド１４には、放射された一部が放射光Ｍ（蛍光Ｎを含む）として外部窓３１から入射する。
放射光Ｍは、外部窓３１の全面から入射したときの太い光路径のままプローブヘッド１４内を上方に直進し、第二結合部３３（伝播液３９、光音波結合部材４１、窓４２）を透過する。そして孔付きミラー３５の小孔３６（パイプ３７）を除く全面で反射し、その反射光は集光レンズ３８でライトパイプ２６の受光端面に集光される。ライトパイプ２６の直前には７５０ｎｍ〜８００ｎｍの波長を除去するバンドノッチフィルタ２５が設けてあり、これにより放射光Ｍに含まれる励起光Ｌに起因する波長成分が除去される。さらに分光器２７によって８２０ｎｍ付近の蛍光に起因する光成分（蛍光Ｎ）が抽出され、フォトマル検出器２８で検出される。
このとき検出された蛍光強度（光量）は「基準値Ｔ」として本体制御部１５に記憶される。この基準値Ｔは、超音波加温による蛍光変調を与えたときの信号強度のベース値として記憶される。
【００４０】
次に、超音波加温による蛍光変調について説明する。
基準値Ｔを記憶させた後、そのまま半導体レーザ２１から励起光Ｌを照射するとともに、ライトパイプ２６によって放射光Ｍ（蛍光Ｎを含む）を受光した状態を維持しておく。そして図４に示すように、超音波トランスデューサ３０から加温用の超音波Ｕを送波する。超音波Ｕは超音波レンズ４４によるフォーカス機構を通過して伝播液３９内に入り、光音波結合部材４１によって反射されて、下方の外部窓３１から出射して体内に進行し、超音波レンズ４４による収束点（焦点）に収束される。その結果、収束点は超音波エネルギーによって加温される。
【００４１】
収束点にＩＣＧの蓄積がないときは、ライトパイプ２６によって受光する放射光Ｍ（蛍光Ｎ）は基準値Ｔのままでほとんど変化しない。一方、収束点にＩＣＧが蓄積しているときは、加温によって収束点からのＩＣＧの蛍光Ｎの光量が大きく減衰することになる。この減衰の影響が放射光Ｍ中における蛍光Ｎの減衰となり、ライトパイプ２６を介して受光する蛍光Ｎの検出強度が基準値Ｔよりも減少することになる。したがって、検出強度が基準値Ｔから大きく減衰する変化が現れるか否かによって、その収束点の位置にＩＣＧが蓄積（病変部位が存在）するかを判定することができる。
【００４２】
その後、超音波レンズ４４により収束点の深さを走査するとともに検出強度をモニタリングすることにより、深さ方向の蛍光Ｎの検出強度変化のデータを採取する。これにより、非侵襲で深さ方向のＩＣＧの蓄積部位（病変部位）の位置を正確に確認することができるようになる。
【００４３】
以上は深さ方向のＩＣＧの蓄積位置検出について説明したが、横（二次元）方向のＩＣＧの蓄積位置検出を行うときは、超音波レンズ４４の収束点を一定に維持したまま、プローブヘッド１４を横方向に移動しつつ検出強度をモニタリングすればよい。
【００４４】
また、体内のＩＣＧの蓄積位置の三次元分布を正確にマッピングしたいときは、例えばＸＹ二次元プロッタと同様の動きをする二次元搬送アーム（不図示）にプローブヘッド１４を保持させて、二次元搬送アームのＸＹ方向の動きと、超音波レンズ４４による深さ（Ｚ）方向の走査との制御を行いつつモニタリングすることにより、ＩＣＧの蓄積位置の三次元分布データを得ることができる。
【００４５】
さらに、加温用の超音波トランスデューサ３０として、多チャンネル型やアニュアル型といった深さ方向の電子フォーカス機能を備えたものを用いる場合は、収束点の深さ方向の位置を電子フォーカス機能により走査することができるので、超音波レンズ４４を用いなくとも簡単に加温位置を走査することができる。
また、加温用の超音波トランスデューサ３０に、多チャンネル型であって、深さ方向だけでなく三次元の電子フォーカス機能を備えたものを用いた場合には、収束点の位置を三次元方向に変化させる電子フォーカス制御によって走査することができるので、この場合はプローブヘッド１４を１箇所に固定したまま三次元電子フォーカスによって加温位置を三次元に走査することができる。
【００４６】
（実施例）
本発明の超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ１０を用いて、超音波による変調を与えたときの蛍光強度の変化率の分布を測定した。その結果を図５および図６に示す。
【００４７】
図５は、超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ１０をＸＹ方向に移動可能な搬送アームに固定し、２．５ｍｍずつＸＹ方向に移動したときの蛍光強度の変化を測定した測定結果を示すものである。なお、予備実験として、予めＩＣＧが存在しないＸＹ面内の位置を見つけておき、その位置で得られた蛍光強度を基準値としてプローブを移動し、ＩＣＧが存在する位置における超音波照射での蛍光の減衰（変化率）の分布をプロットしている。
その結果、実験で用いた測定範囲には、変化率のピークが２箇所明確に現れた。そして、この位置が確かにＩＣＧの存在する位置であることも確認した。すなわち、ＸＹ方向の位置を非侵襲で正確に知ることができた。
なお、比較のため、超音波照射を行わず、励起光のみを照射して同じ領域での蛍光強度分布を測定したところ、励起光と蛍光との散乱光によって全体がぼんやりと光る中に、微かに２箇所を中心とした光のムラの存在が把握できる程度の結果となり、蛍光位置を特定することはできなかった。
【００４８】
図６は、超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ１０をＺ方向に移動可能な搬送アームに固定し、体表からの深さＺが４５ｍｍ〜５５ｍｍの範囲を２ｍｍ刻みに走査して蛍光強度の変化を測定した測定結果を示すものである。なお、ＸＹ方向の位置は、予備実験で予めＩＣＧが存在する位置を見つけておき、その位置にプローブ１０を固定するようにした。
その結果、深さ方向での測定でもＩＣＧが存在する深さ近傍で急激な減衰が見られ、深さ方向の蛍光位置を明確に知ることができた。
【００４９】
以上、本発明の一実施形態について説明したが、本発明はこれに限らず、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で変形実施できることは言うまでもない。
例えば、上記実施形態では第一結合部３２にパイプ３７を取り付けたが、このパイプ３７を除去して、励起光Ｌが直接小孔３６を通過するようにしてもよい。これにより、塵埃による励起光Ｌの散乱光は増えるものの、孔付きミラー３５で反射された放射光Ｍ（蛍光Ｎを含む）の一部が、パイプ３７によってその光路が遮られてライトパイプ２６まで到達しなくなるのを防ぐことができる。
【００５０】
上記実施形態では第一結合部３２の孔付きミラー３５を平面ミラーとしたが、これに代えて凹面ミラーとして焦点を調整すれば、集光レンズ３８としての機能を兼用させることができる。
【００５１】
上記実施形態では受光部１２の受光端面にライトパイプ２６を配置したが、これはプローブ１０から離れた位置にあるフォトマル検出器２８までの光伝送を行うために設けたものであり、小型の受光素子を検出器に用いる等によって検出器までをプローブに一体に取り付けるようにすれば、ライトパイプ２６は不要である。
【００５２】
上記実施形態では超音波レンズ４４を用いたフォーカス機構を、光音波結合部材４１と超音波トランスデューサ３０の間に配置させたが、これに代えてフォーカス機構を光音波結合部材４１よりも体表側に設けるようにしてもよい。
【００５３】
また、上記実施形態では超音波レンズ４４を移動させるフォーカス機構を設けたが、これに代えて超音波レンズ４４は移動させず、プローブヘッド１４を体表に対して上下に移動させる昇降機構を設けるようにしてもよい。この場合は、容器４０の外部窓３１と体表との間に、油袋（または水袋）によるスタンドオフを介在させて使用すればよい。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明は超音波アシスト蛍光イメージング法による診断装置に利用することができる。
【符号の説明】
【００５５】
１０  超音波アシスト蛍光イメージング用プローブ
１１  励起光源部
１２  受光部
１３  超音波照射部
１４  プローブヘッド
１５  本体制御部
２１  半導体レーザ
２２  光コリメータ
２５  バンドノッチフィルタ
２６  ライトパイプ
２７  分光器
２８  フォトマル検出器
３０  超音波トランスデューサ
３１  外部窓
３２  第一結合部
３３  第二結合部
３５  孔付きミラー
３６  小孔
３７  パイプ（直管）
３８  集光レンズ
３９  伝播液（水）
４０  容器
４１  光音波結合部材
４２  窓（上面）
４３  窓（接続面）
４４  超音波レンズ
１０１  超音波トランスデューサ
１０２  レーザ光源
１０３  ライトパイプ
１０４  分光器
１０５  フォトマル検出器
１０６  移動ステージ
Ｌ  励起光
Ｍ  放射光
Ｎ  蛍光
Ｕ  超音波
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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