(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（７）、（８）、（９）及び（１０）からなる群から独立して選択される化合物Ｆ’、若しくはこれらの混合物：
【化１】
0006587318.tif 000020
を、
式ＯＣＮ−Ｒ６−ＮＣＯによるジイソシアネート化合物Ｃ’、
式ＦＧ−Ｐ−ＦＧによるポリマーＡ’、及び
５６〜２１０ｇ／モルの分子量を有する式ＦＧ−Ｒ５−ＦＧによる化合物Ｂ’と反応させる方法により得ることができ、
式中、
ＸはＮ又はＣＲ１であり、
ＦＧはＯＨ及びＮ（Ｒ１）Ｈから独立して選択される官能基であり、
Ｒ１は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択され、
Ｐは２５０〜５００００のＭｎを有するポリマー基であり、
Ｒ５は、直鎖Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン基からなる群から選択され、
Ｒ６は直鎖Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン基からなる群から選択される、
超分子生分解性ポリマーを含有する、生物医学的物品。
【請求項２】
前記超分子生分解性ポリマーが、
式（７）、（８）、（９）及び（１０）からなる群から独立して選択される化合物Ｆ’、若しくはこれらの混合物：
【化２】
0006587318.tif 000021
を、第１段階で、式ＯＣＮ−Ｒ６−ＮＣＯによるジイソシアネート化合物Ｃ’、及び式ＦＧ−Ｐ−ＦＧによるポリマーＡ’と反応させて、プレポリマーＰ１及び化合物Ｆ’のジイソシアネート化物である成分Ｆ’’’を形成し、
第２段階で、プレポリマーＰ１及び成分Ｆ’’’を、５６〜２１０ｇ／モルの分子量を有する式ＦＧ−Ｒ５−ＦＧによる化合物Ｂ’と反応させる、超分子生分解性ポリマーを調製する方法により得ることができ、
式中、
ＸはＮ又はＣＲ１であり、
ＦＧはＯＨ及びＮ（Ｒ１）Ｈから独立して選択される官能基であり、
Ｒ１は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択され、
Ｐは２５０〜５００００のＭｎを有するポリマー基であり、
Ｒ５は、直鎖Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン基からなる群から選択され、
Ｒ６は直鎖Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン基からなる群から選択される、
請求項１に記載の生物医学的物品。
【請求項３】
前記超分子生分解性ポリマーが１２００〜１００００００の数平均分子量Ｍｎを有する、請求項１又は２に記載の生物医学的物品。
【請求項４】
Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’を１：１：３：１〜１：６：８：１のモル比で反応させ、モル比において、Ｃ’のモル量がＡ’プラスＢ’プラスＦ’の総モル量の０．８〜１．２倍に常に等しい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項５】
Ａ’、Ｃ’及びＦ’を第１段階において１：４：１〜１：８：１のモル比で反応させてプレポリマーＰ１及び成分Ｆ’’’を形成する、請求項２に記載の生物医学的物品。
【請求項６】
ＦＧがＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項７】
プレポリマーＰ１、成分Ｆ’’’及び成分Ｂ’を１：１：１〜１：１：６のモル比で反応させる、請求項５に記載の生物医学的物品。
【請求項８】
ＯＣＮ−Ｒ６−ＮＣＯが１，６−ヘキサンジイソシアネートである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項９】
ポリマーＡ’が、ヒドロキシ末端化ポリエステル、ヒドロキシ末端化コポリエステル、ヒドロキシ末端化ポリカーボネート、ヒドロキシ末端化コポリカーボネート、ヒドロキシ末端化ポリエーテル、及びヒドロキシ末端化コポリエーテルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項１０】
ポリマーＡ’がヒドロキシ末端化ポリ（ε−カプロラクトン）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項１１】
ポリマーＡ’が、ヒドロキシ末端化ポリエチレングリコールである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項１２】
ＦＧ−Ｒ５−ＦＧが１，６−ヘキサンジオールである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項１３】
化合物Ｆ’が式（７）による、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項１４】
前記方法が非反応性有機溶媒の存在下で行われる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項１５】
非反応性有機溶媒の量が反応混合物の全重量に対して少なくとも２０重量％である、請求項１４に記載の生物医学的物品。
【請求項１６】
構造単位Ａ、Ｂ、Ｃ及びＦを含み、
構造単位Ａは二価の有機基−Ｐ−を示し、Ｐは２５０〜５００００のＭｎを有するポリマー基であり、
構造単位Ｂは二価の有機基−Ｒ５−を示し、Ｒ５は直鎖Ｃ２〜Ｃ１２アルキレンからなる群から選択され、
構造単位Ｃは二価の有機基−Ｒ６−を示し、Ｒ６はＣ２〜Ｃ１６アルキレンからなる群から選択され、
構造単位Ｆは式（１）、（２）、（３）及び（４）による単位からなる群から独立して選択され、
【化３】
0006587318.tif 000022
ＸはＮ又はＣＲ１であり、
Ｒ１は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択され、
構造単位Ａ、Ｂ、Ｃ及びＦはウレタン及び尿素基から独立して選択される基を介して互いに結合され、Ｆは尿素部分により２−位を介して結合される、
超分子生分解性ポリマーを含有する、生物医学的物品。
【請求項１７】
医用インプラント及び足場からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の生物医学的物品。
【請求項１８】
足場が、組織工学用足場及び心臓血管用途用足場からなる群から選択される、請求項１７に記載の生物医学的物品。
【請求項１９】
足場が心臓弁又は代用血管である、請求項１８に記載の生物医学的物品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、四重水素結合単位（本明細書では「４Ｈ単位」と略す）、生分解性骨格及び硬質ブロックを含み、加工の容易さを保持しながら優れた機械的強度及び弾性を示す、超分子生分解性ポリマーに関する。本発明により得られた超分子ポリマーは、高い強度及び／又は弾性を必要とする生物医学的インプラント、例えば心臓血管分野での医用インプラントなどの生分解性物品に特に適する。
【０００２】
［発明の背景］
多種多様な生分解性（しばしば生体吸収性又は生物医学的とも言われる）材料が知られており、その大部分は脂肪族ポリエステルに基づいている（Ｕｈｒｉｃｈ他、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９９、３１８１〜３１９８、１９９９）。現行の生分解性材料の機械特性は、これらのポリマーの通常１００ｋＤａを超える高い分子量、化学架橋の存在、及び結晶性ドメインの存在と強く関係している。結晶性ドメインは材料の初期高強度には有益であるが、結晶性ドメインの生分解は通常非常に遅く、結晶性ドメインが免疫学的な反応を起こす可能性があるために、材料の生分解過程に強い影響を与える。その上、所望の材料特性を得るために高い分子量のポリマーが必要であるということは、通常高い処理温度を必要とすることを意味し、こうしたことは、熱劣化過程が一層起こり得るようになるため好ましくない。さらに、結晶性ドメインは、その疲労特性を誘発する傾向から、材料の長期弾性挙動に悪影響を与える可能性がある。
【０００３】
本発明は４Ｈ単位を含む超分子生分解性ポリマーに関する。４Ｈ単位は、好ましくは別の４Ｈ単位と共に、少なくとも４つのＨ架橋を一列に形成することが可能で、異なるポリマー鎖間の物理的相互作用をもたらす。物理的相互作用は、各４Ｈ単位間又はある４Ｈ単位と水素結合を形成することができる別の部分との間の複数の水素結合相互作用（超分子相互作用）から生じ、それによって自己相補性単位を形成し、好ましくは少なくとも４つの水素結合を一列に含有する。少なくとも４つの水素結合を一列に形成することができる単位、即ち四重水素結合単位を、本発明出願では「４Ｈ単位」と略す。Ｓｉｊｂｅｓｍａ他（米国特許第６，３２０，０１８号；Ｓｃｉｅｎｃｅ２７８、１６０１〜１６０４、１９９７；両者とも参照によって組み込まれる）により、２−ウレイド−４−ピリミドンに基づく４Ｈ単位が開示されている。そしてこれら２−ウレイド−４−ピリミドンは、イソシトシンから誘導される。
【０００４】
４Ｈ単位でエンドキャップされた低分子量テレケリックポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が、Ｄａｎｋｅｒｓ他（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉ．＆Ｅｎｇ．８８、５２、２００３；Ｎａｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ４、５６８８、２００５、両者とも参照によって組み込まれる）に開示されている。この材料のフィルムは、繊維芽細胞がこのフィルムに付着することが観察されたことに基づき、生体適合性であることが見出された。このポリマーの生分解に関する研究から、生体吸収には好ましくない微結晶の存在が示された。さらに、ＤＳＣサーモグラムではＰＣＬ骨格の高度に結晶性な特質を示した。骨格に沿っていくつかの４Ｈ単位を含む同様のＰＣＬ材料及び複数のＰＣＬ材料は、Ｄａｎｋｅｒｓ他（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２７、５４９０、２００６；参照によって組み込まれる）において、その機械的挙動の特徴が明らかにされた。この研究では、４Ｈ単位を備えた高度に結晶性なテレケリックＰＣＬは、約１３０ＭＰａのヤング率を有するが、１４％の伸びの後ではすでに破断していることを示した。その一方で、４Ｈ単位を備えたはるかに低い結晶性の鎖延長されたＰＣＬ誘導体は、高々約３ＭＰａのより低いヤング率と５７６％の破断点伸びを有する（５４９５頁の表１を参照）。両材料ともアニーリングされていない原初の材料については、４０℃を超える単一の融点を有する。
【０００５】
参照によって組み組まれる米国特許出願公開第２００９／００１３０１７２号には、４Ｈ単位を含む生理活性分子とともに混合された４Ｈ単位を含む、薬剤を制御放出するコーティングなどの生物医学的応用のためのいくつかの生分解性材料が開示されている。開示された材料の中でも、上で述べたＤａｎｋｅｒｓ他により発表された材料及び４Ｈ単位を含む他の生分解性ポリエステル誘導体、特に、実施例１４におけるＤａｎｋｅｒｓ他のテレケリックＰＣＬ、並びに実施例８、１２、１３及び１５における鎖延長されたＰＣＬ及びイソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）を備えたポリアジペート系ポリマーは注目に値する。しかし、これらポリエステル系材料は全て低い機械的挙動を特徴とし、強さが不十分（係数が１０ＭＰａ未満）又は弾性が不十分（伸びが５０％未満）である。
【０００６】
Ｓｏｎｔｊｅｎｓ他（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ４１、５７０３、２００８；参照によって組み込まれる）は、上で述べた４Ｈ単位を備え鎖延長されたポリアジペート系ポリマー、及び１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を備えたその類似体を開示している。これらの材料は、例えば医療用具や組織工学などにおける生物医学的応用に適していると言われている。しかし、ＨＤＩ類似体が４０℃を超えて１つだけの融点を有するのに対して、ＩＰＤＩ類似体は４０℃を超えてＤＳＣでの熱転移を有しない。さらに、ヤング率がＩＰＤＩ類似体とＨＤＩ類似体でそれぞれ約１ＭＰａ及び約８ＭＰａであり、引張強度が３ＭＰａ未満と、材料は不十分な強度しか有しない。
【０００７】
参照によって組み込まれる米国特許出願公開第２００４／００８７７５５号は、４Ｈ単位でエンドキャップされたポリウレタン系ポリマー、アルキルジオール鎖延長剤、及び４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）（ＭＤＩ）を開示しており、これらはホットメルト接着剤又はＴＰＵフォームとして用いることができる。これらの材料は、２〜８ＭＰａ（表２）の範囲の不十分な引張強度、又は１００％伸びにおいて２〜４ＭＰａの応力（表６）を有する。最も重要なのは、ＭＤＩは非常に有毒なアニリン及びその誘導体を含み得る分解生成物をもたらすことが知られているため、これらのポリウレタン材料中の芳香族ＭＤＩにより、生分解性生物医学的材料としての可能性のある使用が阻害されるということである。
【０００８】
参照によって組み込まれる米国特許出願公開第２０１２／１１６０１４号は、１〜５０個の４Ｈ単位を含む超分子ポリマーを調製する方法を開示しており、ここで、式４Ｈ−（Ｌ−Ｆｉ）ｒ（式中、４Ｈは４Ｈ単位を示し、Ｌは二価、三価、四価又は五価の連結基を示し、Ｆｉは反応性基を示し、ｒは１〜４である）による４Ｈビルディングブロックは、相補反応性基を含むプレポリマーと反応し、前記４Ｈビルディングブロック及び前記プレポリマーを含む反応混合物には、反応混合物の総重量に対して１０重量％未満の非反応性有機溶媒が含まれる。最も好ましくは、ｒは２で、Ｌは二価のＣ１〜Ｃ２０のアルキレン、アリーレン、アリールアルキレン又はアルキルアリーレン基であり、これは４Ｈビルディングブロックが好ましくは式４Ｈ−（Ｌ−Ｆｉ）２で示されることを意味する。４Ｈビルディングブロックは、イソシトシン又はメラミン誘導体及びジイソシアネートの前駆体から好ましくは調製され、ジイソシアネートは最も好ましくはイソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）又はメチレンジシクロヘキサン４，４’−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）である。米国特許出願公開第２０１２／１１６０１４号による超分子ポリマーは、コーティング及び接着剤組成物に好適に用いられる。しかし、この好適な方法によって得られる超分子ポリマーはあまりに硬く（高ヤング率）、弾性が低い。
【０００９】
それゆえ、当技術分野において、高強度及び／又は高弾性を有する生物医学的応用のための超分子生分解性材料への要求がある。さらに、それらが容易に調整することができ、生物医学的に許容できるやり方で容易に加工できることが要望される。
【００１０】
したがって、強い超分子生分解性ポリマー、及びこうしたポリマーを調製する方法を提供することが、本発明の目的である。本発明による超分子生分解性ポリマーは、超分子ポリマーの有利な加工特性を損なうことなく、従来技術のものより良い材料特性を有する。生物医学的インプラント及び組織工学用足場に用いられる強い超分子生分解性ポリマーを提供することが、本発明の別の目的である。
【００１１】
［発明の概要］
本発明は、構造単位Ａ、Ｂ、Ｃ及びＦを含む、又は構造単位Ａ、Ｂ、Ｃ及びＧを含む、超分子生分解性ポリマーに関し、
構造単位Ａは二価の有機基−Ｐ−を示し、Ｐは約２５０〜約５００００のＭｎを有するポリマー基であり、
構造単位Ｂは二価の有機基−Ｒ５−を示し、Ｒ５はＣ２〜Ｃ４４アルキレン、Ｃ６〜Ｃ４４アリーレン、Ｃ７〜Ｃ４４アルキルアリーレン及びＣ７〜Ｃ４４アリールアルキレンからなる群から選択され、アルキレン基、アリーレン基、アルキルアリーレン基及びアリールアルキレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子により中断されていてもよく、
構造単位Ｃは二価の有機基−Ｒ６−を示し、Ｒ６はＣ２〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択され、
構造単位Ｆは式（１）、（２）、（３）及び（４）による単位からなる群から独立して選択され、
【化１】
0006587318.tif 000002
構造単位Ｇは式（５）及び（６）による末端単位からなる群から独立して選択され、
【化２】
0006587318.tif 000003
ＸはＮ又はＣＲ１であり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択され、
構造単位Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ及びＧはウレタン及び尿素基から独立して選択される基を介して互いに結合され、Ｆ及びＧは尿素部分により２−位を介して結合される。
【００１２】
本発明はまた、式（７）、（８）、（９）及び（１０）からなる群から独立して選択される化合物Ｆ’、若しくはこれらの混合物：
【化３】
0006587318.tif 000004
又は
式（１１）及び（１２）からなる群から独立して選択される化合物Ｇ’、若しくはこれらの混合物：
【化４】
0006587318.tif 000005
を、
式ＯＣＮ−Ｒ６−ＮＣＯによるジイソシアネート化合物Ｃ’、
式ＦＧ−Ｐ−ＦＧによるポリマーＡ’、及び
式ＦＧ−Ｒ５−ＦＧによる化合物Ｂ’と反応させる以下の方法により得ることができる超分子生分解性ポリマーに関し、
式中、
ＸはＮ又はＣＲ１であり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択され、
ＦＧはＯＨ及びＮ（Ｒ１）Ｈから独立して選択される官能基であり、
Ｐは約２５０〜約５００００のＭｎを有するポリマー基であり、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ４４アルキレン、Ｃ６〜Ｃ４４アリーレン、Ｃ７〜Ｃ４４アルキルアリーレン及びＣ７〜Ｃ４４アリールアルキレンからなる群から選択され、アルキレン基、アリーレン基、アルキルアリーレン基及びアリールアルキレン基はＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子により中断されていてもよく、
Ｒ６はＣ２〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択される。
【００１３】
本発明はさらに、超分子生分解性ポリマーを含む生分解性生物医学的物品に関する。
【００１４】
［発明の詳細な説明］
本明細書及び特許請求の範囲において用いられる動詞「含む（ｔｏ  ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその語形変化は、非限定的な意味で用いられており、その語の後に続く事項は含まれているが、特定して言及していない事項を除外していないことを意味する。また、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」を用いてある要素に言及している場合、文脈上明らかに、そうした要素のうちの１つ及びただ１つだけが存在すると要求していない限り、その要素が２つ以上存在する可能性を除外するものではない。このように、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、通常は「少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」という意味をもつ。
【００１５】
少なくとも４つの水素結合を形成することができる（自己）相補性単位は、基本的に互いに非共有結合的部分を形成する。（自己）相補性単位が４つの水素結合を一列に形成することができる場合、それらは「４Ｈ単位」という省略形で用いられる。しかし、（自己）相補性単位（４Ｈ単位を含む）が、４未満の水素結合を形成することができる他の材料と非共有結合部分を形成することができるということは、本発明の範囲内である。少なくとも４つの水素結合を形成することができる単位は、非自己相補性又は自己相補性結合基を形成することができる。非自己相補性とは、例えば４Ｈ単位（Ｉ）が、異なる４Ｈ単位である単位（ＩＩ）と、結合部分（Ｉ）−（ＩＩ）を形成することを意味する。自己相補性とは、２つの４Ｈ単位（Ｉ）が結合部分（Ｉ）−（Ｉ）を形成することを意味する。４Ｈ単位は自己相補性であることが好ましい。式（１）、（２）、（３）及び（４）による単位、並びに式（５）及び（６）による単位は、本発明による超分子生分解性ポリマーに組み込まれると、（自己）相補性単位を形成する。
【００１６】
用語「一列に４つの水素結合を形成することができる（自己）相補性単位はその短縮形「４Ｈ単位」で用いられるので、「少なくとも４つの水素結合を一列に形成することができる（自己）相補性単位を含む超分子ポリマー」は、本文書ではその代わりに「４Ｈ単位を含む超分子ポリマー」として表示される。４Ｈ単位は、ポリマー鎖へ共有結合的に接続されている、又はポリマー鎖中へ共有結合的に組み込まれている。
【００１７】
本文書で用いられる用語「生分解性」は、超分子生分解性ポリマー及び／又は超分子生分解性ポリマーを含む生分解性生物医学的物品の、細胞性分解、酵素的分解、加水分解性分解に関する。用語「生分解性」は、超分子生分解性ポリマー及び／又は超分子生分解性ポリマーを含む生分解性生物医学的物品を、生体組織から除去することに関する可能性もある。
【００１８】
構造単位Ｆ及びＧでは、以下の式（１）及び式（５）で示されるように、４Ｈ単位を形成すべく２−位が尿素部分により置換される。
【化５】
0006587318.tif 000006
【化６】
0006587318.tif 000007
【００１９】
本文書で用いられる用語「室温」はその標準的な意味を有し、即ち、約２０℃〜約２５℃の範囲の温度を指す。
【００２０】
Ｍｎなどの分子量はｇ／モルで表示される。
【００２１】
［一般的な定義］
本文書で示される尿素部分は、式：−ＮＲ−Ｃ（Ｘ）−ＮＲ−による部分と理解すべきであり、ＸはＯ又はＳ、好ましくはＯであり、Ｒは、独立して、水素原子又は直鎖アルキル基、好ましくは水素原子である。
【００２２】
本文書で示されるアミド部分は、式：−ＮＲ−Ｃ（Ｘ）−による部分と理解すべきであり、Ｘ及びＲは上で記載のとおりである。
【００２３】
本文書で示されるウレタン部分は、式：−ＮＲ−Ｃ（Ｘ）−Ｘ−による部分と理解すべきであり、Ｘ及びＲは上で記載のとおりである（Ｘは独立してＯ又はＳであることができる）。
【００２４】
本文書で示されるエステル部分は、式：−Ｃ（Ｘ）−Ｘ−による部分と理解すべきであり、Ｘは上で記載のとおりである（Ｘは独立してＯ又はＳであることができる）。
【００２５】
本文書で示されるカーボネート部分は、式：−Ｘ−Ｃ（Ｘ）−Ｘ−による部分と理解すべきであり、Ｘは上で記載のとおりである（Ｘは独立してＯ又はＳであることができる）。
【００２６】
本文書で示されるアミン部分は、式：−ＮＲ２−による部分と理解すべきであり、Ｒは上に記載のとおりである。
【００２７】
本文書で示されるエーテル部分は、式：−Ｘ−による部分と理解すべきであり、Ｘは上に記載のとおりである。
【００２８】
イソシアネート基は−ＮＣＸ基と理解すべきであり、Ｘは上に記載のとおりである。
【００２９】
［超分子生分解性ポリマー］
超分子生分解性ポリマーは、好ましくは、約１２００〜約１００００００、より好ましくは約４０００〜約１０００００、より一層好ましくは約８０００〜約６００００、なおより一層好ましくは約１００００〜約４００００、最も好ましくは約１００００〜約３００００ダルトンの数平均分子量Ｍｎを有する。
【００３０】
超分子生分解性ポリマーは、構造単位Ａ、Ｂ、Ｃ及びＦが異なる不規則な順序で存在するランダムポリマーであってもよい。超分子生分解性ポリマーは、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＦ単位の規則的な順序を見出すことができるセグメント化されたポリマーであってもよく、例えば模式的に示すと、
−Ｃ−Ａ−Ｃ−Ｆ−Ｃ−Ａ−Ｃ−Ｂ−Ｃ−Ｂ−
又は
−Ｃ−Ｆ−Ｃ−Ａ−Ｃ−Ｆ−Ｃ−Ｂ−
である。
【００３１】
超分子生分解性ポリマーは、構造単位Ａ、Ｂ、Ｃ及びＦが異なる不規則な順序で存在し、超分子生分解性ポリマーが構造単位Ｇでエンドキャップされた、ランダムポリマーであってもよい。
【００３２】
好ましい実施形態では、超分子生分解性ポリマーのクロロホルム及びメタノール（１０／１  ｖ／ｖ）混合液中での９％ｗ／ｖ溶液は、２５℃において、約０．５〜約１０Ｐａ．ｓ、好ましくは約０．８〜約８Ｐａ．ｓ、最も好ましくは約０．８〜約５Ｐａ．ｓの回転粘度計で測定した動粘度を有する。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施形態では、超分子生分解性ポリマーは、過剰の水中に２５℃で約１時間浸漬すると、超分子生分解性ポリマーの総重量に対して、約５０重量％未満の水を吸収する。
【００３４】
本発明による超分子生分解性ポリマーは高い機械的強度及び高い弾性を有し、生物医学的応用に非常に適している。したがって、本発明による超分子生分解性ポリマーは、好ましくは少なくとも１０ＭＰａ、好ましくは少なくとも２０ＭＰａ、より一層好ましくは少なくとも４０ＭＰａのヤング率を有し、これは標準試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により、室温にてクロスヘッド速度２０ｍｍ／分で決定される。好ましくは、ヤング率は１５０ＭＰａ未満、好ましくは８０ＭＰａ未満、最も好ましくは６０ＭＰａ未満である。
【００３５】
本発明による超分子生分解性ポリマーはまた、１００％伸びでの係数で少なくとも５ＭＰａ、より好ましくは少なくとも１０ＭＰａを有し、これは標準試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６により、室温にてクロスヘッド速度２０ｍｍ／分で決定される。さらに、超分子生分解性ポリマーは柔軟（ｙｉｅｌｄｉｎｇ）ではなく、このことはこの応用において３０％伸びでの係数が１０％伸びでの係数の少なくとも１．０倍、好ましくは１０％伸びでの係数の少なくとも１．２倍、最も好ましくは１０％伸びでの係数の少なくとも１．４倍であることを意味し、これは室温にてクロスヘッド速度２０ｍｍ／分での試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６による。
【００３６】
本発明による超分子生分解性ポリマーはまた、少なくとも１００％、より好ましくは少なくとも２００％、最も好ましくは少なくとも３００％の破断点伸びを有し、これは室温にてクロスヘッド速度２０ｍｍ／分での標準試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ  １７０８−９６による。
【００３７】
本発明による超分子生分解性ポリマーは、約４０℃と約１４０℃の間、より好ましくは約５０℃と約１３０℃の間の温度に、ガラス転移又は融点から選択される少なくとも２つの熱転移を有する。
【００３８】
［超分子生分解性ポリマーを調製する方法］
本発明はまた、超分子生分解性ポリマーを調製する方法にも関する。この方法では、式（７）、（８）、（９）及び（１０）からなる群から独立して選択される化合物Ｆ’、若しくはこれらの混合物：
【化７】
0006587318.tif 000008
又は
式（１１）及び（１２）からなる群から独立して選択される化合物Ｇ’、若しくはこれらの混合物：
【化８】
0006587318.tif 000009
を、
式ＯＣＮ−Ｒ６−ＮＣＯによるジイソシアネート化合物Ｃ’、
式ＦＧ−Ｐ−ＦＧによるポリマーＡ’、及び
式ＦＧ−Ｒ５−ＦＧによる化合物Ｂ’と反応させ、
式中、
ＸはＮ又はＣＲ１であり、
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択され、
ＦＧはＯＨ及びＮ（Ｒ１）Ｈから独立して選択される官能基であり、
Ｐは約２５０〜約５００００のＭｎを有するポリマー基であり、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ４４アルキレン、Ｃ６〜Ｃ４４アリーレン、Ｃ７〜Ｃ４４アルキルアリーレン及びＣ７〜Ｃ４４アリールアルキレンからなる群から選択され、アルキレン基、アリーレン基、アルキルアリーレン基及びアリールアルキレン基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子により中断されていてもよく、
Ｒ６はＣ２〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択される。
【００３９】
したがって、本発明による方法では、成分Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’、又は成分Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＧ’は、混合物として反応させることができる。この方法では、成分Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’のモル量の比が、約１：１：３：１〜１：６：８：１の範囲、より好ましくは約１：２：４：１〜１：３：５：１の範囲、最も好ましくは１：２：４：１であることが好ましく、この比において、Ｃ’のモル量は、Ａ’プラスＢ’プラスＦ’の総モル量の約０．８〜約１．２倍に常に等しく、また、成分Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＧ’のモル量の比が、約１０：１０：２１：２〜２０：２０：４１：２の範囲、より好ましくは約１４：１４：２９：２〜１８：１８：３７：２の範囲、最も好ましくは１６：１６：３３：２であることが好ましく、この比において、Ｃ’のモル量は、Ａ’プラスＢ’のモル量、プラスＧ’のモル量の半分の総モル量の約０．８〜約１．２倍に常に等しい。しかし、本発明によれば、成分Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’、又は成分Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＧ’を以下に説明する特異な段階で反応させることも可能である。２つ以上の特異な反応段階からなるこれらの変形は、本発明の範囲内である。
【００４０】
モル量が数値から±約０．２だけ異なったとしてもさらに本発明の範囲内であり、例えば成分Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＦ’を１：２：４：１の混合物として反応させる時に、混合物中における成分Ａ’及び成分Ｆ’のモル量が約０．８〜約１．２の範囲内であってもよく、成分Ｂ’のモル量が約１．８〜約２．２の範囲内であってもよく、成分Ｃ’のモル量が約３．８〜約４．２の範囲内であってもよい。同様に、成分Ａ’、Ｂ’、Ｃ’及びＧ’を１６：１６：３３：２の混合物として反応させる時に、混合物中の成分Ａ’及び成分Ｂ’のモル量が約１５．８〜約１６．２の範囲内であってもよく、成分Ｃ’のモル量が３２．８〜３３．２の範囲内であってもよく、成分Ｇ’のモル量が約１．８〜約２．２の範囲内であってもよい。
【００４１】
本発明によれば、モル量は数値から約±０．１以下、より好ましくは約±０．０５以下異なることが好ましい。
【００４２】
理論に縛られることは望まないが、反応の主な経路を、スキーム１及びスキーム２に図で示す。ここで、式（７）〜（１０）による成分Ｆ’は、Ｈ２Ｎ−Ｆ”−ＯＨ（これは、この例ではＦＧはＯＨを示すことを意味する）と模式的に示され、成分Ｇ’はＨ２Ｎ−Ｇ”と模式的に示される。
【００４３】
【化９】
0006587318.tif 000010
［式中：ｎは数平均分子量Ｍｎが約１２００〜約１００００００に相当するものである。］
【００４４】
ｎは約６〜約２０の範囲が好ましく、より好ましくは約１０〜約１８である。
【００４５】
【化１０】
0006587318.tif 000011
【００４６】
第１の好ましい選択肢として、成分Ａ’、Ｃ’及びＦ’が第１段階で反応し、その結果プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｆ’を形成し（スキーム１）、その後プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｆ’並びに場合によっては未反応のＣ’が成分Ｂ’と反応して、超分子生分解性ポリマーを形成する。この実施形態によれば、プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｆ’が成分Ｂ’と反応することが好ましく、プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｆ’と成分Ｂ’のモル量の比は１：１：１〜１：１：６の間であり、モル量は数値から±約０．２だけ異なる可能性がある。同様に成分Ａ’、Ｃ’及びＧ’は第１段階で反応して、その結果プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｇ’を形成し（スキーム２）、その後プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｇ’が成分Ｂ’と反応して、超分子生分解性ポリマーを形成する。プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｇ’と成分Ｂ’のモル量の比は、１０：１０：２〜２０：２０：２の間であり、モル量は数値から±約０．２だけ異なってもよい。
【００４７】
したがって、本発明は超分子生分解性ポリマーを調製する方法にも関し、この方法においては、
式（７）、（８）、（９）及び（１０）からなる群から独立して選択される化合物Ｆ’、若しくはこれらの混合物：
【化１１】
0006587318.tif 000012
又は
式（１１）及び（１２）からなる群から独立して選択される化合物Ｇ’、若しくはこれらの混合物：
【化１２】
0006587318.tif 000013
を、第１段階で、式ＯＣＮ−Ｒ６−ＮＣＯによるジイソシアネート化合物Ｃ’、及び式ＦＧ−Ｐ−ＦＧによるポリマーＡ’と反応させて、プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｆ’を形成し、
第２段階で、プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｆ’を式ＦＧ−Ｒ５−ＦＧによる化合物Ｂ’と反応させ、
式中、
ＸはＮ又はＣＲ１であり、
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択され、
ＦＧはＯＨ及びＮ（Ｒ１）Ｈから独立して選択される官能基であり、
Ｐは約２５０〜約５００００のＭｎを有するポリマー基であり、
Ｒ５は、Ｃ２〜Ｃ４４アルキレン、Ｃ６〜Ｃ４４アリーレン、Ｃ７〜Ｃ４４アルキルアリーレン及びＣ７〜Ｃ４４アリールアルキレンからなる群から選択され、アルキレン基、アリーレン基、アルキルアリーレン基及びアリールアルキレン基はＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子により中断されていてもよく、
Ｒ６はＣ２〜Ｃ２０アルキレンからなる群から選択される。
【００４８】
別の選択肢として、成分Ａ’及びＣ’並びに成分Ｆ’及びＣ’を別々に反応させてプレポリマーＰ１及び官能化成分Ｆ’を形成し、その後プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｆ’をいっしょにして、２〜６モル当量の成分Ｂ’及び追加的な０〜４モル当量のＣ’と反応させる（スキーム３）。この選択肢によれば、成分Ａ’及びＣ’並びに成分Ｆ’及びＣ’は、それぞれ好ましくは１：２のモル比で反応させ、ここでモル量は数値から±約０．２だけ異なる可能性がある。プレポリマーＰ１及び官能化成分Ｆ’は次に、２〜６モル当量の成分Ｂ’、及び０〜４モル当量の成分Ｃ’と反応させる。やはり、モル量は数値から±約０．２だけ異なる可能性がある。
【００４９】
さらに別の選択肢によれば、成分Ｂ’を成分Ｃ’と反応させて官能化成分Ｂ’を形成し、後者をプレポリマーＰ１（これは別の段階で形成される）及び成分Ｆ’と、又はプレポリマーＰ１（これは別の段階で形成される）及び成分Ｇ’と反応させる。
【００５０】
さらに別の選択肢によれば、成分Ｂ’を成分Ｃ’と反応させて官能化成分Ｂ’を形成し、後者を成分Ａ’及び官能化成分Ｆ’（これは別の段階で形成される）と、又は成分Ａ’及び官能化成分Ｇ’（これは別の段階で形成される）と反応させる。
【００５１】
これら代替の方法をスキーム３、４及び５に示す。
【００５２】
【化１３】
0006587318.tif 000014
【００５３】
【化１４】
0006587318.tif 000015
【００５４】
【化１５】
0006587318.tif 000016
【００５５】
ジイソシアネート化合物Ｃ’
ジイソシアネート化合物Ｃ’は式ＯＣＮ−Ｒ６−ＮＣＯを有し、Ｒ６は好ましくは環状、直鎖又は分枝Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ６は直鎖Ｃ２〜Ｃ２０アルキレン基、最も好ましくは直鎖Ｃ２〜Ｃ１６アルキレン基からなる群から選択される。
【００５６】
ジイソシアネート化合物Ｃ’はより好ましくは、メチレンジシクロヘキサン４，４−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ヘキサンジイソシアネート（ＨＤＩ）、ＨＤＩのウレトジオン二量体、１，６−ジイソシアナト−２，２，４−トリメチルヘキサン及び１，６−ジイソシアナト−２，４，４−トリメチルヘキサンからなる群から選択される。より好ましくは、ジイソシアネート化合物Ｃ’は、ヘキサンジイソシアネート（ＨＤＩ）又はメチレンジシクロヘキサン４，４−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）である。ジイソシアネート化合物Ｃ’は、最も好ましくはヘキサンジイソシアネート（ＨＤＩ）である。
【００５７】
ポリマーＡ’
ポリマーＡ’は式ＦＧ−Ｐ−ＦＧを有し、Ｐは好ましくは約２５０〜約５００００、より好ましくは約４００〜約２００００、より一層好ましくは約６００〜約２５００、なおより一層好ましくは約６００〜約１５００、最も好ましくは約６００〜約１０００ｇ／モルの数平均分子量Ｍｎを有するポリマー基である。
【００５８】
ポリマーＡ’は好ましくはテレケリックである。式ＦＧ−Ｐ−ＦＧはポリマーＡ’が正確に二官能性であることを示している一方で、現実にはこのテレケリックポリマーはＰ−（ＦＧ）ｗとしてより良く示すことができ、ここでｗは約１．８〜約２、より好ましくは約１．９〜約２、最も好ましくは約１．９５〜約２の範囲内で変化してもよい。
【００５９】
ポリマーＡ’は好ましくは直鎖ポリマーである。
【００６０】
ＦＧがＯＨを示すことがさらに好ましい。
【００６１】
ポリマーＡ’は、生分解性ポリマー骨格からなる群から選択することができる。最も好ましくは、ポリマーＡ’はヒドロキシ末端化されており、これはＦＧがＯＨを示すことを意味する。
【００６２】
好ましくは、ポリマーＡ’は疎水性ポリマーである。生体組織を構成する水性環境中で生分解があまりに速いことを防ぐために、疎水性ポリマーＡ’が好ましい。本発明によれば、疎水性ポリマーは水中２５℃において１０ｇ／Ｌ未満、より好ましくは１ｇ／Ｌ未満の溶解度を有するポリマーとして、及び／又は静的液滴法を用いて２５℃で測定して、好ましくは５０°より大きい、より好ましくは５５°より大きい、最も好ましくは７０°より大きい水の接触角を有するポリマーとして定義される。
【００６３】
ポリマーＡ’は好ましくは、ポリエーテル、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリペプチド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリカーボネート及びこうしたポリマーのコポリマーからなる群から選択される。より好ましくは、ポリマーＡ’はポリエーテル、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリペプチド及びこうしたポリマーのコポリマーからなる群から選択される。より好ましくは、ポリマーＡ’はポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル及びこうしたポリマーのコポリマーからなる群から選択される。
【００６４】
本発明の１つの特別な実施形態では、ポリマーＡ’はポリカーボネート、ポリエステル及びこうしたポリマーのコポリマーからなる群から選択される。最も好ましくは、ポリマーＡ’はポリエステル又はポリエステルのコポリマー（コポリエステル）である。
【００６５】
本発明の別の特別な実施形態では、ポリマーＡ’はポリエーテルからなる群から選択され、最も好ましくはポリエチレングリコールである。
【００６６】
好ましいポリエステル及びコポリエステルは、ジカルボン酸とジオールの重縮合、ヒドロキシ酸の重縮合、又はε−カプロラクトン、グリコリド、（Ｌ）−ラクチド、（Ｄ）−ラクチド、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン及びオキセパン−２，７−ジオンからなる群から好適に選択される適切なモノマーの開環（共）重合により製造される、ポリエステル及びコポリエステルから選択される。好ましいポリエステル及びコポリエステルは、ポリε−カプロラクトンジオール、ヒドロキシ末端化ポリアジペート及びヒドロキシ末端化ポリグルタレートであることが好ましい。ヒドロキシ末端化ポリエステル及びコポリエステルの好ましい群は、ポリε−カプロラクトンジオール、ヒドロキシ末端化ポリ（１，４−ブチレンアジペート）、ヒドロキシ末端化ポリ（１，２−エチレンアジペート）、ヒドロキシ末端化ポリ（１，４−ブチレングルタレート）、ヒドロキシ末端化ポリ（２−メチル−１，３−プロピレンアジペート）、ヒドロキシ末端化ポリ（２−メチル−１，３−プロピレングルタレート）、ヒドロキシ末端化ポリ（２−メチル−１，５−ペンチレンアジペート）、ポリラクチドのポリエステルジオール、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリエチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレートなどのポリテレフタレート、ポリイソフタレート、ポリフタレート、及びＣｒｏｄａ、ＵＫより市販されている異なるＰｒｉｐｌａｓｔグレード（ｐ．ｅ．Ｐｒｉｐｌａｓｔ  ３１９０又はＰｒｉｐｌａｓｔ  ３１９２）などの二量化脂肪酸から誘導されたポリエステルからなる。より好ましくは、ヒドロキシ末端化ポリエステル及びコポリエステルは、ラクトン及び／又はラクチドの開環重合により製造されるヒドロキシ末端化ポリエステル又はコポリエステル、二量化脂肪酸からのポリエステル、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）又はそれらのコポリエステルからなる群から選択され、より一層好ましくはポリ（ε−カプロラクトン）又はポリ（カプロラクトン−コ−Ｌ−ラクチド）、最も好ましくはポリ（ε−カプロラクトン）である。
【００６７】
ポリカーボネートは、好ましくは、アルキルジオールポリカーボネートに基づくヒドロキシ末端化ポリカーボネート及びコポリカーボネート、並びにトリメチレンカーボネート、１，３−ジオキセパン−２−オン、１，３−ジオキサノン−２−オン、及び１，３，８，１０−テトラオキサシクロテトラデカン−２，９−ジオンの開環重合により作られるポリカーボネート及びコポリカーボネートから選択される。より好ましくはポリカーボネートはアルキルジオールポリカーボネートから選択され、最も好ましくは１，６−ヘキサンジオールポリカーボネートである。
【００６８】
ポリエーテルは好ましくは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリ（エチレン−コ−プロピレン）グリコール（ランダム又はブロック）、ポリ（エチレン−ブロック−プロピレン−ブロック−エチレン）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）としても知られる）、ポリテトラメチレングリコール（即ち、ポリ−テトラヒドロフラン）及びポリ（エチレン−コ−テトラメチレン）グリコール、並びにそれらのコポリエーテルから選択される。より好ましくは、ポリエーテルはポリエチレングリコール及びポリ（テトラヒドロフラン）からなる群から選択される。最も好ましくは、ポリエーテルはポリエチレングリコールである。
【００６９】
化合物Ｂ’
化合物Ｂ’は式ＦＧ−Ｒ５−ＦＧを有し、Ｒ５は好ましくはＣ２〜Ｃ４４アルキレン、Ｃ６〜Ｃ４４アリーレン、Ｃ７〜Ｃ４４アルキルアリーレン及びＣ７〜Ｃ４４アリールアルキレンからなる群から選択され、アルキレン基、アリーレン基、アルキルアリーレン基及びアリールアルキレン基はＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子により中断されていてもよい。
【００７０】
好ましくはＲ５はＣ２〜Ｃ４４アルキレン、より好ましくはＣ２〜Ｃ１２アルキレン、より一層好ましくはＣ４〜Ｃ１２アルキレンから選択され、アルキレン基は任意選択で、１個又は複数個、好ましくは１〜５個の酸素又は窒素原子で中断されている。
【００７１】
アルキレン基は直鎖、環状又は分枝であってもよい。好ましくは、アルキレン基は直鎖である。
【００７２】
化合物Ｂ’は好ましくは約５６〜約６００ｇ／モルの分子量、より好ましくは約９０〜約２１０ｇ／モルの分子量、最も好ましくは約１００〜約１８０ｇ／モルの分子量を有する。
【００７３】
好ましくは化合物Ｂ’はジオール、より好ましくは直鎖Ｃ２〜Ｃ２０アルキルα，ω−ジオールであり、アルキレン基は任意選択で、１個又は複数個、好ましくは１〜５個の酸素原子で中断されている。より一層好ましくは、化合物Ｂ’はジエチレングリコール、トリエチレングリコール及び１，６−ヘキサンジオールから選択される。最も好ましくは、化合物Ｂ’は１，６−ヘキサンジオールである。
【００７４】
方法
本発明による超分子生分解性ポリマーを調製する方法は、当技術分野において知られる任意の方法、例えば溶液中、又は反応押出を用いてバルク中で行うことができる。本方法は好ましくは、約１０℃〜約１４０℃の間、より好ましくは約２０℃〜約１２０℃の間、最も好ましくは約４０℃〜約９０℃の間の温度で行われる。
【００７５】
超分子生分解性ポリマーを調製する方法は、触媒の存在下で行ってもよい。適当な触媒の例は当技術分野において知られており、イソシアネートとヒドロキシル基との間の反応を促進する。好ましい触媒には、三級アミン及び金属を備えた触媒が含まれる。好ましい三級アミンは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である。金属を備えた好ましい触媒は、スズ（ＩＶ）化合物及びジルコニウム（ＩＶ）化合物、好ましくはスズ（ＩＩ）オクタノエート、ジブチルスズ（ＩＶ）ラウレート及びジルコニウム（ＩＶ）アセトアセテートからなる群から選択される。最も好ましいのは、触媒はスズ（ＩＩ）オクタノエートである。触媒の量は反応物の総量に対して、通常は約１重量％未満、好ましくは約０．２重量％未満、最も好ましくは約０．０３重量％未満である。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態では、本方法は非反応性有機溶媒の存在下で行われ、好ましくは非反応性有機溶媒の量は反応混合物の総重量に対して少なくとも約２０重量％、より好ましくは少なくとも約４０重量％、より一層好ましくは少なくとも約６０重量％、最も好ましくは少なくとも約７０重量％である。反応混合物が水などの無機溶媒を全く含まないこともまた好ましい。非反応性溶媒は好ましくは、非プロトン極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、２−メトキシ−エチル−アセテートから選択される。最も好ましくは、非反応性溶媒はジメチルスルホキシド又はプロピレンカーボネートである。
【００７７】
超分子生分解性ポリマーはそれ自体として単離することができ、或いは非溶媒中での沈殿後に粉末として単離する、ペレットに細断する、繊維に紡糸する、フィルムに押し出す、選択した媒体中に直接溶解する、又は所望のどんな形状にも変換若しくは構築することができる。
【００７８】
好ましくは、組織工学の足場を得るために、超分子生分解性ポリマーは溶融して溶融紡糸する、溶融堆積モデリングで押出す、レーザー焼結などの別の３Ｄ印刷技術で加工する、又は揮発性有機溶媒中に溶解して電界紡糸する。前記足場は製織繊維又は不織布繊維を含んでもよい。最も好ましくは、超分子生分解性ポリマーを、不織布繊維を含む組織工学用の足場に溶液から電界紡糸する。
【００７９】
応用
本発明による超分子生分解性ポリマーは、好ましくは生物医学的物品、特に医学インプラント、ヒト若しくは動物の組織が基材上に成長する組織工学用足場、代用心臓弁若しくは代用血管などの心臓血管用途のための足場、又は靭帯復元を製造するのに適するが、これらに限定はされない（それらは、他の器官／装置／目的に用いられるあらゆる種類の足場でもあることができる）。
【実施例】
【００８０】
以下の例により、本発明の好適な実施形態をさらに例証する。特に断りのない限り、化学物質はＡｌｄｒｉｃｈから入手したものである。
【００８１】
実施例１：ＵＰｙ−モノマーＡの調製
２−アセチルブチロラクトン（２．３８ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びグアニジンカーボネート（３．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５．２ｍＬ）の存在下で無水エタノール（２０ｍＬ）の還流に投入した。溶液は黄色に混濁した。一晩還流させながら加熱し、固形分をろ過し、エタノールで洗浄し、水中に懸濁させた。ｐＨを塩酸溶液で６〜７の値に調整し、混合物をしばらく撹拌した。ろ過、水及びエタノールによる残渣のすすぎ、その後の固形物の乾燥により、純粋なＵＰｙ−モノマーＡを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ）：δ１１．２（１Ｈ）、６．６（２Ｈ）、４．５（１Ｈ）、３．４（２Ｈ）、２．５（２Ｈ）、２．１（３Ｈ）。ＦＴ−ＩＲ（非希釈）：ν（ｃｍ−１）３３３３、□３０７３、２８７１、１６３９、１６０９、１５４１、１４８７、１３９３、１２３３、１０５１、９１５、８５３、７８９、７１６。
【００８２】
実施例２：ＵＰｙ−モノマーＢの調製
ＵＰｙ−モノマーＡ（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を１，６−ヘキシルジイソシアネート（１２ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１ｍＬ）中に懸濁し、９０℃にて撹拌した。透明な溶液が生じ、その後いくらかの（不要な）ゲル粒子が形成された。溶液を冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液をペンタン中に滴下し、白色の沈殿物を得た。この沈殿物を再度ペンタン中で撹拌し、最後に残った微量の１，６−ヘキシルジイソシアネートを除去した。ろ過による単離の後に乾燥し、純粋なジイソシアネートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．１（１Ｈ）、１１．９（１Ｈ）、１０．２（１Ｈ）、４．８〜４．６（１Ｈ）、４．２（２Ｈ）、３．３（６Ｈ）、３．１（２Ｈ）、２．７（２Ｈ）、２．３（３Ｈ）、１．７〜１．２（１６Ｈ）。ＦＴ−ＩＲ（非希釈）：ν（ｃｍ−１）３３１４、□２９３６、２２６３、１６８８、１６６２、１６４０、１５９０、１５３５、１４４４、１２５７、１１４０、１０２５、７８０、７４２。
【００８３】
実施例３：ポリマー１の調製
分子量１２５０Ｄａを備えたテレケリックヒドロキシ末端化ポリカプロラクトン（２０．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、真空中で乾燥）、Ｕｐｙ−モノマーＢ（８．２４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンジイソシアネート（５．４８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）及び１滴のジオクタン酸スズを乾燥ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中に溶解させ、８０℃にて撹拌した。翌日、１，６−ヘキサンジオール（３．８５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、真空中で乾燥）を反応混合物に加え、続いて８０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水中に混合物を沈殿させるために、追加のＤＭＳＯを加えてその粘度を下げた。白色の弾性固形物としてポリマーを収集し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再び溶かし、過剰のメタノール中で再度沈殿させた。真空中５０℃にて乾燥した後、結果として透明な弾性固形物となった。ＳＥＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準物質）：Ｍｎ＝１４．６ｋＤａ、Ｄ＝１．８
【００８４】
実施例４：ポリマー２の調製
分子量２０００Ｄａを備えたテレケリックヒドロキシ末端化ポリカプロラクトン（４０．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、真空中で乾燥）、及びヘキサメチレンジイソシアネート（１３．７ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を、１滴のジオクタン酸スズの存在下で２時間、８０℃にていっしょに撹拌した。続いてこの反応混合物に、乾燥ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）に溶解したＵＰｙ−モノマーＡ（３．４５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩撹拌した。翌日、１，６−ヘキサンジオール（４．８１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、真空中で乾燥）を反応混合物に加え、続いて８０℃にてさらに２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水中に混合物を沈殿させるために、追加のＤＭＳＯを加えてその粘度を下げた。白色の弾性固形物としてポリマーを収集し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再び溶かし、過剰のメタノール中で再度沈殿させた。真空中５０℃にて乾燥した後、結果として透明な弾性固形物となった。ＳＥＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準物質）：Ｍｎ＝２６ｋＤ、Ｄ＝１．４
【００８５】
実施例５：ポリマー３の調製
分子量２０００Ｄａを備えたテレケリックヒドロキシ末端化ポリカプロラクトン（４０．０ｇ、２０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥）、及びヘキサメチレンジイソシアネート（１６．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、１滴のジオクタン酸スズの存在下で２時間、８０℃にていっしょに撹拌した。続いてこの反応混合物に、乾燥ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）に溶解したＵＰｙ−モノマーＡ（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて一晩撹拌した。翌日、１，６−ヘキサンジオール（７．０８ｇ、６０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥）を反応混合物に加え、続いて８０℃にてさらに２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水中に混合物を沈殿させるために、追加のＤＭＳＯを加えてその粘度を下げた。白色の弾性固形物としてポリマーを収集し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再び溶かし、過剰のメタノール中で再度沈殿させた。真空中５０℃にて乾燥した後、結果として透明な弾性固形物となった。ＳＥＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準物質）：Ｍｎ＝２１ｋＤａ、Ｄ＝１．５
【００８６】
実施例６：ポリマー４の調製
分子量８００Ｄａを備えたテレケリックヒドロキシ末端化ポリカプロラクトン（４０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、真空中で乾燥）、１，６−ヘキサンジオール（１１．７ｇ，９９ｍｍｏｌ）、及びＵｐｙ−モノマーＡ（８．３６ｇ、４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中に８０℃にて溶解させた。この反応混合物にヘキサメチレンジイソシアネート（３２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、続いて１滴のジオクタン酸スズを加えた。この反応混合物を一晩８０℃にて撹拌した。翌日反応混合物を２５℃に冷却し、水中に混合物を沈殿させるために、追加のＤＭＳＯを加えてその粘度を下げた。白色の弾性固形物としてポリマーを収集し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再び溶かし、過剰のメタノール中で再度沈殿させた。真空中５０℃にて乾燥した後、結果として透明な弾性固形物となった。ＳＥＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準物質）：Ｍｎ＝１６ｋＤａ、Ｄ＝１．４
【００８７】
実施例７：ポリマー５の調製
分子量３ｋＤａを備えたテレケリック ヒドロキシ末端化ポリ（エチレングリコール）（２０グラム、６．６７ｍｍｏｌ）を１２０℃真空中で２時間乾燥した。続いて、ＵＰｙ−モノマーＡ（１．１３グラム、６．６７ｍｍｏｌ）、ヘキサンジイソシアネート（４．１３グラム、２４．６ｍｍｏｌ）、５０ｍＬジメチルホルムアミド及び１滴のジブチルスズジラウレートをポリマーに加えた。反応混合物を９０℃で撹拌した。１時間後、１，６−ヘキサンジオール（１．５６グラム、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。続いて、反応混合物を５０ｍＬのメタノールで希釈し、５００ｍＬのジエチルエーテルに注いだ。沈殿したポリマーを７０ｍＬのクロロホルム及び７０ｍＬのメタノールに溶かし、５００ｍＬのジエチルエーテルに注いだ。沈殿したポリマーを真空中で乾燥し、白い固形物として得た。ＳＥＣ（ＤＭＦ／ＬｉＢｒ、ＰＳ標準物質）：Ｍｎ＝２７ｋＤａ、Ｄ＝３．０
【００８８】
実施例８：ポリマー６の調製
分子量１０ｋＤａを備えたテレケリックヒドロキシ末端化ポリ（エチレングリコール）（２０グラム、２ｍｍｏｌ）を１２０℃真空中で２時間乾燥した。続いて、ＵＰｙ−モノマーＡ（０．３４グラム、２ｍｍｏｌ）、ヘキサンジイソシアネート（１．２４グラム、７．３８ｍｍｏｌ）、５０ｍＬジメチルホルムアミド及び１滴のジブチルスズジラウレートをポリマーに加えた。反応混合物を９０℃で撹拌した。１時間後、１，６−ヘキサンジオール（０．４７グラム、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。続いて、反応混合物を５０ｍＬのメタノールで希釈し、５００ｍＬのジエチルエーテルに注いだ。沈殿したポリマーを７０ｍＬのクロロホルム及び７０ｍＬのメタノールに溶かし、５００ｍＬのジエチルエーテルに注いだ。沈殿したポリマーを真空中で乾燥し、白い固形物として得た。ＳＥＣ（ＤＭＦ／ＬｉＢｒ、ＰＳ標準物質）：Ｍｎ＝５５ｋＤａ、Ｄ＝１．９
【００８９】
比較例１：ポリマーＣ１の調製
分子量２０００Ｄａを備えたテレケリックヒドロキシ末端化ポリカプロラクトン（７３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ、真空中で乾燥）を、ＵＰｙ−モノマーＡ（５．２９ｇ、３１ｍｍｏｌ）とともに６０℃にて撹拌した。この反応混合物にイソホロンジイソシアネート（１６．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）及びジブチルスズジラウレート（１５ｍｇ）を撹拌しながら加え、その後反応混合物を８０℃で８時間、続いて１２０℃で１．５時間撹拌した。続いて反応混合物を１５０℃で１時間オーブンに入れ、その後２５℃に冷却し、ポリマーをエタノールに一晩浸漬した。ポリマーを５０℃にて真空中で乾燥し、強靭で不透明な材料になった。ＳＥＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準物質）：Ｍｎ＝１４．６ｋＤａ、Ｄ＝１．８
【００９０】
比較例２：ポリマーＣ２の調製
分子量２１００Ｄａを備えたテレケリックヒドロキシ末端化ポリカプロラクトン（２５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、真空中で乾燥）を、乾燥クロロホルム（７５０ｍＬ）に溶かし、その後２（６−イソシアナトヘキシルアミノカルボニルアミノ）−６−メチル−４［１Ｈ］ピリミジノン（８．８ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ｆｏｌｍｅｒ他、Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．１２、８７４、２０１２により得た）を加えた。１滴のジブチルスズジラウレートを加えた後、溶液を１６時間還流した。次に５グラムのシリカキーゼルゲル６０を加え、混合物をさらに８時間還流した。混合物をクロロホルムで希釈した後、ハイフロー（ｈｙｆｌｏ）を用いてろ過によりシリカを除去した。溶液を減圧下で濃縮した。ヘキサン中で材料をクロロホルムから沈殿させ、ろ過した。得られた材料を真空中で２４時間乾燥し、白色けば状の材料を得た。ＳＥＣ（ＴＨＦ、ＰＳ標準物質）：Ｍｎ＝１．７ｋＤａ、Ｄ＝１．３
【００９１】
比較例３：ポリマーＣ３の調製
ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）の代わりにイソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）を用いた以外は、比較例３は実施例４と類似している。
分子量８０８Ｄａを備えたテレケリックヒドロキシ末端化ポリカプロラクトン（１０．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、１，６−ヘキサンジオール（２．９２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びＵＰｙ−モノマーＡ（２．０９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に８０℃で溶かした。この反応混合物にイソホロンジイソシアネート（１１．３４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、続いて２滴のオクタン酸スズを加えた。この反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。翌日、水中に混合物を沈殿させるために、追加のＤＭＳＯを加えて反応混合物の粘度を下げた。白色の弾性固形物としてポリマーを収集し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再び溶かし、過剰のメタノール中で再度沈殿させた。沈殿したポリマーを真空中で乾燥して、透明で強靭な固形物として得た。ＳＥＣ（ＤＭＦ、ＰＥＧ標準物質）１４ｋＤａ、Ｄ＝１．９
【００９２】
比較例４：ポリマーＣ４の調製
ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）の代わりにメチレンジシクロヘキサン４，４’−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）を用いた以外は、比較例４は実施例４と類似している。
分子量８０８Ｄａを備えたテレケリック ヒドロキシ末端化ポリカプロラクトン（１０．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、１，６−ヘキサンジオール（２．９２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びＵＰｙ−モノマーＡ（２．０９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に８０℃で溶かした。この反応混合物にメチレンジシクロヘキサン４，４’−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）（１３．３８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、続いて２滴のオクタン酸スズを加えた。この反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。翌日、水中に混合物を沈殿させるために、追加のＤＭＳＯを加えて反応混合物の粘度を下げた。白色の弾性固形物としてポリマーを収集し、クロロホルム／メタノール（７／３  ｖ／ｖ）に再び溶かし、過剰のメタノール中で再度沈殿させた。沈殿したポリマーを真空中で乾燥して、透明で強靭な固形物として得た。ＳＥＣ（ＤＭＦ、ＰＥＧ標準物質）：１３ｋＤａ、Ｄ＝１．９
【００９３】
実施例９：熱的及び機械的特性
以下の表では、本発明によるポリマーの熱的及び機械的特性が、技術の最先端に比べて優れていることが示されている。
【００９４】
【表１】
0006587318.tif 000017
【００９５】
熱的データは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて、昇温速度２０℃／分及び加熱範囲−８０℃〜１６０℃にて得た。データは１回目の加熱運転に基づく。
【００９６】
【表２】
0006587318.tif 000018
【００９７】
引張試験は、溶媒キャストフィルムから切り出したドッグボーンについて、ＡＳＴＭ  Ｄ１７０８−９６規格に従い、空気中室温にて伸び速度２０ｍｍ／分、予荷重（ｐｒｅｌｏａｄ）０．０２Ｎにて実施した。
【００９８】
【表３】
0006587318.tif 000019
【００９９】
粘度試験は、クロロホルム／メタノール混合物（１０／１  ｖ／ｖ）に体積当たり９重量％で溶かしたポリマーについて、２５℃にて、ＦＬ１０００浸漬スピンドルを装備したＨａａｋｅ  Ｖｉｓｃｏｔｅｓｔｅｒ  ５５０により実施した。
【０１００】
生体吸収性超分子材料の加工例
【０１０１】
実施例１０−溶融紡糸
実施例４のポリマー２を、溶融して押し出されたポリマーを回転ドラム上に集めることにより溶融紡糸した。これにより、組織工学用の足場として応用できるマット又は他の織布構造にさらに加工することができる長繊維が形成された。押出しは、共回転スクリュー及び０．２ｍｍダイを装備したＨａａｋｅ  Ｍｉｎｉｌａｂ  押出機により、１４０℃、９０ｒｐｍにて実施した。
【０１０２】
実施例１１−電界紡糸
実施例５のポリマー３を、クロロホルム／エタノール（９５／５）に濃度１０重量％で溶かした。得られた溶液は、所望の繊維太さでの、溶液の安定した電界紡糸を可能にする十分高い粘度を有した。得られた不織布は組織工学用の足場材料としてさらに用いることができる。電界紡糸は、１８ｋＶ、０．０５ｍＬ／分、及び１５ｃｍ距離にて実施した。