(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩：
【化１】
0006454413.tif 000047
一般式Ｉ中、
【化２】
0006454413.tif 000048
は
【化３】
0006454413.tif 000049
であり；
Ｚは、Ｎ−Ｒ５またはＯであり、ただし
【化４】
0006454413.tif 000050
が
【化５】
0006454413.tif 000051
である場合、ＺはＯではなく；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｐは、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、またはＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基であり；
Ｒ２は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基である。
【請求項２】
前記一般式Ｉにおいて、  ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、１である、
請求項１に記載のアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記一般式Ｉにおいて、  ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは１であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２またはメトキシ基であり、
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立してＨ、メチル基またはエチル基であり、
Ｒ５はＨである、
請求項１に記載のアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【化６】
0006454413.tif 000052
で示される構造を有するアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
治療的有効量の請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される一種または複数種と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
けいれん、てんかん、及び肥満からなる群より選択される少なくとも一つの疾患を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のアミノスルホニル系化合物、またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、もしくは薬学的に許容される塩の、けいれん、てんかん、及び肥満からなる群より選択される少なくとも一つの疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
【請求項８】
臭化物ＩＩと保護基で保護されているアミノスルホンアミド化合物ＶＩとの間のスルホニル化、および脱保護、およびアミノ化反応により化合物Ｉ−２を製造する工程を含む、請求項１に記載の一般式Ｉで示されＺがＮＨであるアミノスルホニル系化合物を製造する方法：
【化７】
0006454413.tif 000053
ここで、臭化物ＩＩとアミノスルホンアミド化合物ＶＩとが塩基の存在下でスルホニル化反応して、化合物ＩＩ−１が得られ、ここでＲ８がＢｏｃ基であり；
Ｂｏｃ基であるＲ８が酸性条件で脱去され；
Ｒ３−ＡおよびＲ４−Ａが化合物Ｉ−１と塩基の存在下でアミノ化反応して化合物Ｉ−２が得られ、ここで各Ａが独立してＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ環、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１における定義と同様であり；Ｒ３およびＲ４は、水素ではない点以外、請求項１における定義と同様である。
【請求項９】
化合物ＩＩＩと保護基で保護されているアミノスルホニルクロリド化合物ＶＩＩとの間のスルホニル化、および脱保護、およびアミノ化反応により化合物Ｉ−２を製造する工程を含む、請求項１に記載の一般式Ｉで示されＺがＮＨであるアミノスルホニル系化合物を製造する方法：  
【化８】
0006454413.tif 000054
ここで、化合物ＩＩＩとアミノスルホニルクロリド化合物ＶＩＩとが、塩基の触媒作用によってスルホニル化反応して化合物ＩＩＩ−１が得られ、ここでＲ８がＢｏｃ基であり；
化合物ＩＩＩ−１を酸性条件で脱保護反応して化合物Ｉ−１が得られ；
ハロアルカンＲ３−ＡおよびＲ４−Ａが、塩基の存在下で化合物Ｉ−１とアミノ化反応して化合物Ｉ−２が得られ、ここで各Ａが独立してＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘ、Ｙ、Ｑ環、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１における定義と同様であり；Ｒ３およびＲ４は、水素ではない点以外、請求項１における定義と同様である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的には、一般式Ｉで示された新たなアミノスルホニル系化合物またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩、その製造方法、医薬組成物、及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）は、卒中に次いで神経内科の２番目に大きな疾患であり、人間の健康に深刻な脅威があり、脳神経細胞の突発性異常放電による一過性脳機能障害の慢性疾患である。てんかんの臨床症状は、てんかん発作（ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ）であり、主に、全般性発作と部分性発作（全てんかん患者の６０％）の２つに大別されている。全般性発作の際に、意識消失が現れ、全般性強直間代発作（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｔｏｎｉｃ  ｃｌｏｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅ、大発作）、欠神発作（ａｂｓｅｎｃｅ  ｓｅｉｚｕｒｅ、小発作）などを含み；部分性発作は、一般的に意識障害が現れなく、単純部分性発作（ｓｉｍｐｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）、自律神経発作、複雑部分性発作（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）などを含む。
【０００３】
統計によると、てんかんの罹病率は世界中の総人口の約１％であり、７５％〜８０％の患者の症状は、伝統的な薬により有効に抑えられ、上述した医薬品は、例えば、フェニトインナトリウム、ゾニサミド（Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）、トピラマート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）などが挙げられるが、まだ約２０％−２５％のてんかん患者に対して薬物療法が無効であるので、新たな抗てんかん薬を開発するように促した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的として、一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的としては、本発明に記載の化合物の製造方法を提供することである。
【０００６】
本発明のさらに別の目的としては、一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩は、抗てんかん薬、抗けいれん薬、痩せ薬などとしての使用、及びてんかん、けいれん、肥満などの疾患を治療する医薬品の製造における使用を提供することである。
【０００７】
本発明のさらに別の目的としては、一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる一種または複数種を含む医薬組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに別の目的としては、てんかん、けいれん、肥満症を治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一つの形態によれば、一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
【化１】
0006454413.tif 000002
【００１１】
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、そしてＸがＯまたはＳである場合に、Ｑがベンゼン環であれば、ＹがＣＨではなく；
Ｚは、Ｎ−Ｒ５、ＯまたはＣＨＲ５であり、そしてＸがＯであり、かつＹがＮである場合に、ＺがＯまたはＣＨ２ではなく；
Ｑ環は、６〜１０員芳香環、またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員複素環または複素芳香環であり、或は、Ｑ環は存在しなく；好ましくは、Ｑ環は、ベンゼン環、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜２個含む５〜６員複素環または複素芳香環であり、或は、Ｑ環存在しなく；より好ましくは、Ｑ環は、ベンゼン環またはチオフェン環であり；
ｍは、０〜４の整数であり、好ましくは、ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０〜２の整数であり、好ましくは、ｎは、０または１であり；
ｐは、１〜２の整数であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、オキソ（＝Ｏ）基、チオキソ（＝Ｓ）基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル基（即ち−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基（即ち−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ基（即ち−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基）、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルキル基、スルホン酸基、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）、スルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素環基、またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素アリール基であり；上述したアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ基、スルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素環基またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素アリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル基、フェニル基とベンジル基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、それぞれ独立して水素、アミノ基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル基（即ち−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基（即ち−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ基（即ち−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基）、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルキル基、スルホン酸基、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）、スルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素環基、またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素アリール基であり；上述したアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ基、スルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、４〜１０員複素環基または４〜１０員複素アリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル基、フェニル基とベンジル基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３とＲ４それぞれ独立して水素、アミノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基（即ち−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル基（即ち−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ基（即ち−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基）、スルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素環基、またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素アリール基であり；上述したアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ基、スルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素環基またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１０員複素アリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ニトリル基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルスルホニル基、フェニル基とベンジル基からなる群から選択される１個または複数個の置換基で置換されていてもよく；  
或いは、Ｒ３とＲ４は、それらと繋がるＮ原子とともにＮ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜８員複素環基、またはヘテロ原子を１〜４個含む４〜８員複素アリール基を形成して；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり；
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、または、Ｒ６とＲ７は、それらと繋がるＮ原子とともにＮ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４個含む４〜８員複素環基、またはヘテロ原子を１〜４個含む４〜８員複素アリール基を形成して；好ましくは、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立してＨまたはメチルである。
【００１２】
好ましくは、一般式Ｉで示される化合物において、上述した
【００１３】
【化２】
0006454413.tif 000003
【００１４】
環は、以下のような構造を有する：
【００１５】
【化３】
0006454413.tif 000004
【００１６】
より好ましくは、一般式Ｉで示される化合物は、以下のような構造ＩＡを有する：
【００１７】
【化４】
0006454413.tif 000005
【００１８】
式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３とＲ４は、その定義が上記と同様である。
【００１９】
さらに好ましくは、
Ｚ  は、ＯまたはＮ−Ｒ５であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル基（即ち−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル基（即ち−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイルオキシ基（即ち−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基）、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキル基、スルホンアミド基、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員複素環基または４〜１０員複素アリール基；
Ｒ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル基（即ち−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル基（即ち−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ８アルキル基）、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイルオキシ基（即ち−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基）、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキル基、スルホン酸基、スルホンアミド基、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員複素環基、またはＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員複素アリール基であり；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル基または５〜６員複素アリール基であり；
或いは、Ｒ３とＲ４は、それらと繋がるＮ原子とともにＮ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員複素環基、またはＮ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員複素アリール基を形成して、例えば、ピロリジニル基、イミダゾール基、ピペラジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基が挙げられるが、それらに限られない；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル基であり；
或いは、Ｒ６とＲ７は、それらと繋がるＮ原子とともにＮ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員複素環基、またはＮ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員複素アリール基を形成する。
【００２０】
さらに好ましくは、一般式Ｉで示される化合物は以下のような構造を有する：
式中、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり、そしてＸがＯまたはＳである場合に、ＹがＣＨではなく；
Ｚは、ＯまたはＮ−Ｒ５であり、そしてＸがＯであり、かつＹがＮである場合に、ＺがＯまたはＣＨ２ではなく；
Ｑは、ベンゼン環であり；
【００２１】
Ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、１であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３またはメトキシ基であり；
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立してＨ、メチル基、エチル基またはイミダゾール基であり、
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立してＨまたはメチル基である。
【００２２】
最も好ましくは、一般式Ｉで示される化合物は、以下のような化合物である：
Ｎ−［（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−Ｎ’−メチル−スルファミド；
Ｎ−［（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スルファミド；
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチルスルファミン酸塩（ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆａｍａｔｅ）；
Ｎ−［（６−フルオロ−ベンゾピラゾール−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（５−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（チオフェン−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−３−イル）メチル］−スルファミド；
Ｎ−［（２−クロロ−チオフェン−３−イル）メチル］−スルファミド。
【００２３】
本発明において、各技術用語の定義が以下のようである：
ハロゲンとは、通常に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましくはフッ素、塩素または臭素であり；より好ましくはフッ素または塩素であり；
Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−エチル基プロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基またはｎ−ヘキシル基など、炭素原子数１〜１０個の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり；同様に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基とは、炭素原子数１〜８個の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素であり；
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基などのような、炭素原子数３〜１０個の飽和シクロアルキル基を意味し；
芳香環は、ベンゼン環のような、芳香性を有する環であり；前記複素芳香環とは、例えば、チアゾール環、ピラゾール環、ピリジン環またはイミダゾール環など、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ芳香性を有する環である。
【００２４】
本発明に記載の一般式Ｉは、さらに、上述した好適な化合物の互変異性体、鏡像体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
その中に、本発明は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびりん酸などの無機酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸による無毒性酸付加塩のような一般式Ｉで示される化合物の薬学的に許容される塩を提供し；好ましくはりん酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸であり、より好ましくはりん酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。一般式Ｉで示される化合物は、さらに塩基と反応して医薬品用金属塩、特に無毒性アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）を提供する。
【００２５】
一般式Ｉで示される化合物は、１個または複数個のキラル中心を含んでもよいので、立体異性体、即ちエナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物で存在しても良い。一般式Ｉで示される化合物においてはアルケニル基またはアルケニレン基が含まれば、シス（Ｅ）とトランス（Ｚ）異性現象が存在してもよい。従って、本発明式Ｉで示される化合物は、単一の異性体または各異性体の混合物であってもよい。
【００２６】
通常プロセスにより、ジアステレオマーまたはシスとトランス異性体との分離を実現することができ、例えば、一般式Ｉで示される化合物またはその適切な塩または誘導体の立体異性体の混合物の分別結晶、クロマトグラムまたはＨＰＬＣが挙げられる。また、一般式Ｉで示される化合物は、以下のように製造されてもよい。即ち、対応する光学的に純粋な中間体により製造され、または適切なキラル担体で対応するラセミ化合物を分割し、例えば、前記ラセミ化合物はＨＰＬＣまたは分別結晶により対応するラセミ化合物が適切な光学活性酸または塩基との反応により生成されたジアステレオマー塩である。
【００２７】
一般式Ｉで示される化合物は互変異性体の形式で存在してもよいが、本発明には、その混合物および単一の互変異性体が含まれる。
【００２８】
本発明は、一般式Ｉで示される化合物の放射性標識誘導体が含まれ、これらの誘導体が生物学の研究に適用される。
【００２９】
本発明は、一般式Ｉで示される化合物のいずれかのプロドラッグの形態が含まれる。
【００３０】
本発明は、さらに、一般式Ｉで示される化合物の医薬品として使用可能な酸化物、または医薬品として使用可能な溶媒和物（水和物を含むが、それに限られない）  が含まれる。
【００３１】
本発明は、さらに、一般式Ｉで示される化合物の複数の結晶形、一般式Ｉで示される化合物の各種塩の複数の結晶形が含まれる。
【００３２】
本発明のもう一つの目的は、一般式Ｉで示される化合物の製造方法を提供する。上述した方法は：
（１）ＺがＮＨである場合に
１）臭化物ＩＩとＮ原子が保護基で保護されるアミノスルホンアミド（化合物ＶＩ）は、スルホニル化、脱保護、アミノ化反応により製造される：
【００３３】
【化５】
0006454413.tif 000006
【００３４】
その中、化合物ＩＩと化合物ＶＩは塩基の存在でスルホニル化反応により化合物ＩＩ−１が得られ、そのうちＲ８が保護基であり；
脱保護反応は、保護基の性質に基づいて相応的な脱保護方法を選択することができる。例えば、Ｒ８はＢｏｃ、Ｃｂｚ保護基であってもよい。Ｒ８がＢｏｃ保護基である場合に、この保護基は酸性条件で脱去され、その酸性条件は塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などであってもよく；
アミノ化反応は、Ｒ３−Ａ、Ｒ４−ＡまたはＡ−Ｒ３−Ｒ４−Ｂが化合物Ｉ−１と塩基の存在でアミノ化反応により化合物Ｉ−２が得られ、そのうちＡとＢが同じまたは相違であり、かつそれぞれ独立してＣｌ、ＢｒまたはＩであり；
その中、上述した出発材料である臭化物ＩＩは市販から購入されてもよく、文献に報告された方法、以下のような従来の通常の合成方法により製造されてもよく、例えば、下記の方法により合成される：
【００３５】
【化６】
0006454413.tif 000007
【００３６】
化合物ＩＩ−２が臭素代反応により化合物ＩＩが製造され、臭素化試薬はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｂｒ２などであってもよく、状況により過酸化ベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルなどの触媒を入れてもよく；
【００３７】
【化７】
0006454413.tif 000008
【００３８】
化合物ＩＩは、化合物ＩＩ−３が臭素代反応、脱炭酸反応により製造されてもよく；
その中に、臭素代反応は、その使用された臭素化試薬がＮＢＳ、液体臭素（Ｂｒ２）などであってもよく、状況により過酸化ベンゾイルまたはＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）などの触媒を入れてもよく；
脱炭酸反応は、化合物ＩＩ−４が加熱または他の脱炭酸の条件で化合物ＩＩが製造され；
或いは
２）化合物ＩＩＩと保護基より保護されるアミノスルホニルクロリド（ＶＩＩ）は、スルホニル化、脱保護、アミノ化反応により化合物Ｉ−２が製造された：
【００３９】
【化８】
0006454413.tif 000009
【００４０】
その中に、化合物ＩＩＩと化合物ＶＩＩ（Ｒ８がＢｏｃ保護基、Ｃｂｚ保護基などのような保護基である）は、塩基の触媒作用でスルホニル化反応により化合物ＩＩＩ−１が得られ、前記塩基は、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの、有機塩基または無機塩基であり；
化合物ＩＩＩ−１が酸の触媒作用で脱保護反応により化合物Ｉ−１が得られ、前記酸はトリフルオロ酢酸、塩酸（ＨＣｌ）または硫酸などのような、有機酸または無機酸であってもよく；
ハロゲン化アルキルＲ３−Ａ、Ｒ４−ＡまたはＡ−Ｒ３−Ｒ４−Ｂは、塩基の存在で化合物Ｉ−１とともにアミノ化反応により化合物Ｉ−２が得られ、そのうち、ＡとＢは同じまたは相違であり、かつそれぞれ独立してＣｌ、ＢｒまたはＩであり；
その中に、出発材料である化合物（ＩＩＩ）は市販から購入されてもよく、以下のような合成方法により製造されてもよく：
【００４１】
【化９】
0006454413.tif 000010
【００４２】
化合物ＩＩは、ガブリエル反応により化合物ＩＩＩが製造され、即ち、フタルイミドを加入して生成された化合物ＩＩＩ−２をさらにアミノリシスにより化合物ＩＩＩが得られ；
（２）ＺがＯである場合に
【００４３】
【化１０】
0006454413.tif 000011
【００４４】
化合物ＩＶと化合物ＶＩＩ（Ｒ８がＢｏｃ保護基、Ｃｂｚ保護基などのような保護基である）は、塩基の存在でスルホニル化反応により化合物ＩＶ−１が得られ；
或いは
【００４５】
【化１１】
0006454413.tif 000012
【００４６】
塩基の存在で、化合物ＩＶはアミノスルホニルクロリド（化合物ＶＩＩＩ）との反応により直接に化合物Ｉ−３が得られ、前記反応条件が方法（１）における相応的な反応と類似で、触媒を入れず直接に反応より得られ；
化合物Ｉ−３は、塩基の存在でさらにアミノ化反応により化合物Ｉ−４が得られ；
【００４７】
その中に、出発材料であるヒドロキシ化合物（ＩＶ）は市販から購入されてもよく、従来の合成方法により製造されてもよく：
（３）  ＺがＣＨ２である場合に
【００４８】
【化１２】
0006454413.tif 000013
【００４９】
化合物Ｖと相応的なＨＮＲ３Ｒ４はアミノ化反応により化合物Ｉ−５が得られ；
その中に、化合物Ｖは市販から購入されてもよく、従来の合成方法により製造されてもよく、
（４）ＺがＮ−Ｒ５またはＣＨ−Ｒ５である場合に、相応的な一般式Ｉ−２または一般式Ｉ−５で示される化合物がアルキル基化反応により得られてもよい。
【００５０】
上述した製造方法にかかる一般式において、Ｘ、Ｙ、Ｑ環、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１とＲ２は、一般式Ｉと定義が同じであり；Ｒ３とＲ４は、水素ではない点以外、上述した定義と同じであり；Ｒ５がＣ１〜Ｃ１０アルキル基である。
【００５１】
上述した化合物において、Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５のいずれも本発明の目的化合物である。
【００５２】
本発明のもう一つの態様によれば、本発明は、一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩の医薬使用、即ち、それらが抗てんかん薬、抗肥満薬の製造における使用、およびけいれん、てんかん（部分性てんかん、全般性てんかん、他の疾患の合併症としてのてんかん発作）、肥満などの疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供することである。
【００５３】
本発明のもう一つの態様によれば、本発明は、さらに、一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される一種または複数種を治療的有效量で含む医薬組成物を提供することである。それは、抗てんかん、抗けいれん薬、痩せ薬としてもよく、それらの組成物が薬学的に許容される担体または賦形剤を含んでもよい。
【００５４】
上述した組成物は、治療的有效量の一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物（またはその薬学的に許容される塩、またはそれらの医薬品として使用可能な溶媒和物）  の一種または複数種および医薬品として使用可能な補助剤の少なくとも一種からなるものである。医薬品用補助剤は、その選択が投与経路と作用特徴により異なり、通常には充填剤、希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤などである。本発明に記載の一般式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物は、上述した組成物の総重量に対して０．１重量％〜９９．９重量％であり、好ましくは、１重量％〜９９重量％である。
【００５５】
上述した薬学的に許容される担体は、薬学分野における通常の薬剤担体であり、例えば、水などの希釈剤；デンプン、ショ糖などの充填剤；セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム、及び炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコールなどの界面活性剤；カオリンおよびベントナイトなどの吸着担体；タルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどの潤滑剤が挙げられる。なお、上述した薬剤組成物には香味剤および甘味剤などの他のアジュバントをいれてもよい。
【００５６】
本発明は、さらに、一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の医薬品として使用可能な組成物の製造方法を提供することである。通常に、一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物は、医薬品として使用可能な補助剤と混合して、通常の製造方法により特定の経路に適した投与形態  （剤形）が製造された。剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、フィルム剤、クリーム剤、エアゾール剤、注射剤、坐剤などである。好ましくは、錠剤、カプセル剤である。
【００５７】
本発明に記載の化合物の用量は、一般的に１日あたり１〜５００ｍｇであり、好ましくは１０〜１００ｍｇであり、１日あたり１回または複数回分割投与する。必要があるときに、上述した用量から少しずれてもよい。プロフェッショナルは、具体的な状況と専門知識によって、最適な用量を決定する。これらの状況には疾患の重さ、患者の個人差、製剤の特性および投与経路などが含まれる。
【００５８】
また、本発明は、さらに一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物、その医薬品として使用可能な塩またはその溶媒和物、またはその医薬品として使用可能な組成物がヒト用医薬品としての使用を提供することである。
【００５９】
本発明のもう一つの態様によれば、本発明は、さらに、けいれん、部分性てんかん、全般性てんかんを含むてんかん、他の疾患合併症としてのてんかん発作、肥満を治療する方法を提供することである。前記方法は、患者さんに治療的有效量の一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物またはその互変異性体、鏡像体、ラセミ体またはその薬学的に許容される塩中的一種または複数種、もしくは本発明に記載の前記医薬組成物を投与することである。
【００６０】
本発明に提供される化合物または組成物は、経口、注射（静脈内、筋肉内、皮下および冠動脈内）、舌下、経頬、経直腸、経尿道、経膣、経鼻、吸入または局所経路に投与する。好ましい経路は経口である。経口の場合に、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの通常の固形製剤、または水或は油性懸濁液のような液体製剤、またはシロップなどのような他の液体製剤を製造してもよく；腸外投与の場合に、注射用溶液、水または油性懸濁液などを製造してもよい。
【００６１】
本発明は、さらに一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物、その医薬品として使用可能な塩またはその溶媒和物が抗てんかんまたはそれと相関する疾患を治療するための医薬品における使用を提供することである。
【００６２】
一般式Ｉで示されるアミノスルホニル系化合物はてんかんの動物モデルにおいて有意な有効性を示し、そして抗てんかん、抗けいれんまたはけいれんと相関する疾患を抵抗する作用を有し、特にてんかん大発作の死亡率を低減することができ、また保護作用を有するとともに副作用が小さい。
【００６３】
本発明に記載の一般式Ｉで示される化合物は、さらに、ダイエットの作用を有し、肥満のモデルラットの体重を低減し、総コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを低減することができる。
【００６４】
スルチアム、トピラマートおよびゾニサミドなどのようなスルホンアミド系抗てんかん医薬品は、腎臓炭酸脱水酵素に対して強い抑制作用を有し、長期使用による代謝性アシドーシス、腎臓結石、骨粗鬆症、骨折のリスク増加、子どもの成長が遅く、妊婦の胎児の発育への影響（トピラマートおよびゾニサミドＦＤＡラベル）を引き起こして、薬を飲む人が制限され薬物安全性にも影響した。本発明に提供される化合物が市販されたスルホンアミド系抗てんかん医薬品と比べて、炭酸脱水酵素に対する抑制作用が明らかに弱く、臨床上によりよい薬物安全性および薬を飲む人のより広い範囲を有することが期待されている。
【００６５】
従って、本発明に提供される化合物は、より良い臨床上の安全性および有効性を示すことが期待られる。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
以下、実施例により本発明の化合物およびその中間体の合成方法をさらに説明するが、本発明の範囲を限定する旨はない。１Ｈ  ＮＭＲがＭｅｒｃｕｒｙ−４００またはＭｅｒｃｕｒｙ−３００核磁気共鳴装置（Ｖａｒｉａｎ社製）により完成した。通常の略語は以下のようである：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード。出発材料は文献の方法により製造されてもよく、市販品を購入してもよく。
【００６７】
実施例１：Ｎ−［（６−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド
【００６８】
【化１３】
0006454413.tif 000014
【００６９】
化合物６−クロロ−３−メチルベンゾイソオキサゾール（化合物１−１）（３００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を乾燥の四塩化炭素（１０ｍｌ）に入れ、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）（４１０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに過酸化ベンゾイル（４４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた後に、窒素ガスの保護で１２時間加熱還流した後、反応が完了した。反応液を常温までに冷却した後に、濾過し、濾液を濃縮乾燥し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体生成物１−２（１５０ｍｇ）が得られた。
【００７０】
【化１４】
0006454413.tif 000015
【００７１】
化合物１−２（１５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れ、さらにフタルイミド（１３０ｍｇ，０．６１ｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した後、ＴＬＣで原料がなくなったことが検出された。反応液を直接に濃縮乾燥し、さらにジクロロメタンを加え、水で洗浄し、飽和塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾過除去し、濾液を濃縮して、得られた淡赤色固体生成物１−３（２００ｍｇ）を直接に次のステップに用いた。
【００７２】
化合物１−３（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に入れ、さらにヒドラジン一水和物（７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間加熱還流した後、ＴＬＣで原料がなくなったことが検出された。反応液を直接に濃縮乾燥し、油状生成物（粗生成物）が得られ、さらにジクロロメタンを加え、水で洗浄し、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体生成物１−４（８０ｍｇ）が得られた。
【００７３】
【化１５】
0006454413.tif 000016
【００７４】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）を混合し、そして氷水浴の冷却条件で少しずつイソシアン酸クロロスルホニル（５６０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を滴下した後、半時間反応させた後、得られた生成物であるＮ−Ｂｏｃ−クロロスルホンアミド溶液を直接に次のステップに用いた。
【００７５】
化合物１−４（８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れ、さらにトリエチルアミン（９０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして氷水浴の冷却条件で、原料１−４がなくなるまでに、少しずつ上述したＮ−Ｂｏｃ−クロロスルホンアミドの反応液を滴下した。反応液を水で一回洗浄し、希塩酸で一回洗浄し、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体生成物１−５（１００ｍｇ）が得られた。
【００７６】
化合物１−５（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れ、さらにトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、４０℃まで昇温し１時間反応させた後、ＴＬＣで原料がなくなったことが検出された。反応液を直接に濃縮乾燥し、さらにジクロロメタンを加え、水で洗浄し、飽和塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体生成物化合物１（１０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１（Ｍ），２６３（Ｍ＋２）。
【００７７】
実施例２：Ｎ−［（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド
【００７８】
【化１６】
0006454413.tif 000017
【００７９】
６−フルオロ−３−メチルベンゾイソオキサゾール（化合物２−１）（５００ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を乾燥の四塩化炭素（１０ｍｌ）に入れ、ＮＢＳ（７５０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）  を加え、窒素ガスの保護で１２時間加熱還流し、ＴＬＣで反応が完了したことが検出された。反応液を常温までに冷却した後に、濾過し、イミニウムを除去し、濾液を濃縮乾燥し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体生成物２−２（２５０ｍｇ）が得られた。
【００８０】
【化１７】
0006454413.tif 000018
【００８１】
化合物２−２（２５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１において化合物１−２より化合物１−４を製造する製造方法を参照して、白色固体生成物化合物２−４（１２０ｍｇ）が得られた。
【００８２】
【化１８】
0006454413.tif 000019
【００８３】
化合物２−４（１２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１において化合物１−４より化合物１を製造する製造方法を参照して、白色固体生成物化合物２（８０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５（Ｍ），１６５（基準ピーク），１３７。
【００８４】
実施例３：Ｎ−［（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド
【００８５】
【化１９】
0006454413.tif 000020
【００８６】
反応フラスコに１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−酢酸（化合物３−１）（５ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を入れ、さらに醋酸（２０ｍｌ）を加え、常温で、少しずつ液体臭素（４．５ｇ，０．０２８ｍｏｌ）  を滴下した後に、さらに４０℃までに加熱して２時間反応した後、ＴＬＣで原料がなくなったことが検出された。反応液を氷水に投入し、固体生成物が析出し、半時間攪拌した後、濾過し、乾燥し、淡黄色固体生成物（化合物３−２，６ｇ）が得られた。
【００８７】
反応フラスコに前のステップで得られた淡黄色固体生成物３−２（６ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を入れ、さらにトルエン（６０ｍｌ）を加え、１２時間加熱還流した後、ＴＬＣで原料がなくなったことが検出された。反応液を直接に濃縮乾燥し、得られた淡赤色固体生成物である３−ブロモメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（化合物３−３、即ち一般式ＩＩの化合物）（４．５ｇ）  を精製せず直接に次のステップに用いてもよい。
【００８８】
【化２０】
0006454413.tif 000021
【００８９】
３−ブロモメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（化合物３−３）（４．５ｇ，０．０２１ｍｏｌ）を原料として、実施例１において化合物１−２より化合物１−４を製造する方法を参照して、白色固体生成物３−５（３ｇ）が得られた。
【００９０】
【化２１】
0006454413.tif 000022
【００９１】
３−アミノメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（化合物３−５）（３ｇ，０．０２ｍｏｌ）を原料として、実施例１において化合物１−４より化合物１を製造する製造方法を参照して、白色固体生成物化合物３（１．３ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（ｄｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２７（Ｍ）。
【００９２】
実施例４：Ｎ−［（６−フルオロ−ベンゾピラゾール−３−イル）メチル］−スルファミド
【００９３】
【化２２】
0006454413.tif 000023
【００９４】
６−フルオロ−Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチルベンゾピラゾール（化合物４−１）（５００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、乾燥の四塩化炭素（１０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、さらにＮＢＳ（４９０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（５５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素ガスの保護で１２時間加熱還流し、反応が完了した後、反応液を常温までに冷却した後に、濾過し、濾液を濃縮乾燥し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体生成物４−２（２５０ｍｇ）が得られた。
【００９５】
【化２３】
0006454413.tif 000024
【００９６】
化合物４−２（２５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、さらにフタルイミド（１７０ｍｇ，０．８ｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した後、ＴＬＣで原料がなくなったことが検出された。反応液を直接に乾燥までに濃縮し、さらにジクロロメタンを加え、水で洗浄し、飽和塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、得られた淡赤色固体生成物４−３（２５０ｍｇ）を精製せず直接に次のステップに用いてもよい。
【００９７】
化合物４−２（２５０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、さらにヒドラジン一水和物（７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した後、ＴＬＣで原料がなくなったことが検出された。反応液を直接に濃縮乾燥し、油状生成物（粗生成物）  が得られ、さらにジクロロメタンを加え、水で洗浄し、飽和塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体生成物４−４（１２０ｍｇ）が得られた。
【００９８】
【化２４】
0006454413.tif 000025
【００９９】
化合物４−４（１２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を反応フラスコに入れ、さらにトリエチルアミン（１００ｍｇ，１ｍｍｍｏｌ）を加え、氷水浴の冷却条件で原料がなくなるまでに、少しずつＮ−Ｂｏｃ−クロロスルホンアミドの溶液（化合物ＶＩＩ、実施例２の製造参照）  を滴下した。反応液を水で一回洗浄し、希塩酸で一回洗浄し、飽和塩水で一回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体生成物４−５（１６０ｍｇ）  が得られた。
【０１００】
化合物４−５（１６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍｌ）を入れ、さらにトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、４０℃まで昇温し１時間反応させた後、ＴＬＣで原料がなくなったことが検出された。反応液を直接に濃縮乾燥し、さらにジクロロメタンを加え、水で洗浄し、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体生成物化合物４（４０ｍｇ，收率４５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４４。
【０１０１】
実施例５：Ｎ−［（５−ニトロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド
【０１０２】
【化２５】
0006454413.tif 000026
【０１０３】
実施例１における方法を参照して５−ニトロ−３−メチルベンゾイソオキサゾールを原料として得られた。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４４。
【０１０４】
実施例６：Ｎ−［（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド
【０１０５】
【化２６】
0006454413.tif 000027
【０１０６】
２，５−ジヒドロキシアセトフェノン（化合物６−１）（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をピリジン（１７ｍｌ）に入れ、少しずつＮＨ２ＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応が完了したことが検出された後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、０．２Ｍ  ＨＣｌ溶液の順で洗浄し、得られたものを乾燥まで減圧濃縮し、さらにトルエンを加え、減圧濃縮し、乾燥して、固体化合物６−２（４．６３ｇ）が得られた。
【０１０７】
ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）（３．１４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン）（２．７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながらゆっくりと前のステップで得られた化合物６−２を加え、ＴＬＣで反応が完了したことが検出された後、溶剤を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６−３が得られた。
【０１０８】
【化２７】
0006454413.tif 000028
【０１０９】
化合物６−３（７２７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解させ、炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（４３μｌ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で加熱し、ＴＬＣで反応が完了したことが検出された後、溶剤を濃縮し、酢酸エチル、水で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６−４が得られた。
【０１１０】
化合物６−４（３９０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４に溶解させ、ＮＢＳを加え、さらにＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）を加え、先に６０℃で半時間加熱してから、８０℃までに昇温して反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことが検出された後、反応液を冷却し、ジクロロメタンを加えて希釈し、さらに水を加え、抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して得られた化合物６−５を精製せず直接に次のステップに用いてもよい。
【０１１１】
【化２８】
0006454413.tif 000029
【０１１２】
前のステップで得られた生成物６−５（２００ｍｇ）をＤＭＦに溶解させ、フタルイミドカリウムを加え、室温攪拌、３０分間後、溶媒を乾燥まで蒸発し得られた化合物６−６を直接に次のステップに用いてもよい。
【０１１３】
前のステップで得られた化合物６−６をメタノールに溶解させ、ヒドラジン一水和物を加え、加熱還流し、ＴＬＣで反応が完了したことが検出された後、濃縮し、ジクロロメタンを加え、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６−７が得られた。
【０１１４】
【化２９】
0006454413.tif 000030
【０１１５】
化合物６−７をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ）を加え、氷浴下でゆっくりと製造されたＮ−Ｂｏｃ−クロロスルホンアミドの溶液（化合物ＶＩＩ、実施例２を参照して製造されたもの）（１ｍｌ）を加え、反応が完了した後、反応液を水、希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮して、生成物６−８（５３ｍｇ）が得られた。
【０１１６】
化合物６−８をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ醋酸（０．３ｍｌ）を加え、室温下で１時間反応させ、反応が完了した後に反応液を濃縮し、少量のジクロロメタンを加え、攪拌し、濾過して、純粋な化合物６（２４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ：７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）  ，７．１７（ｄｄ，１Ｈ）  ，４．５２（ｓ，２Ｈ）  ，３．８２（ｓ  ３Ｈ）．
【０１１７】
実施例７：Ｎ−［（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル］−スルファミド
【０１１８】
【化３０】
0006454413.tif 000031
【０１１９】
化合物７−１（８７０ｍｇ）、ＡＩＢＮ（１０ｍｇ）をＣＣｌ４に入れ、ＮＢＳ（１．１４ｇ）とＡＩＢＮ（１０ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した後に、加熱を停止し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて希釈し、水で一回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを濾過除去し、濃縮して、化合物７−２（１．３ｇ）が得られた。
【０１２０】
【化３１】
0006454413.tif 000032
【０１２１】
化合物ＶＩ（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノスルホンアミド）（３．５ｇ，８ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３をＤＭＦに入れ、化合物７−２（５００ｍｇ）を加え、室温で攪拌し、反応が完了した後に溶剤を乾燥までに減圧濃縮し、水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮して、化合物７−３（２．３ｇ、粗生成物）が得られた。
【０１２２】
前のステップで得られた化合物７−３（５００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＣＦ３ＣＯＯＨを加え、室温で４時間攪拌した後に、反応が完了し、溶剤を乾燥までに濃縮し、水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を洗浄し、有機層を乾燥し、濃縮して、得られた生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、実施例７の目的化合物７（４１ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋），１６３，１３５，９１。
【０１２３】
実施例８：Ｎ−［（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−Ｎ’−メチル−スルファミド
【０１２４】
【化３２】
0006454413.tif 000033
【０１２５】
化合物８−１（４００ｍｇ）に水素化ナトリウム（８８ｍｇ）を入れ、ＤＭＦ（３ｍｌ）、ヨードメタン（０．０７６ｍｌ，１ｅｑ）  を加え、室温下で攪拌しながら反応させた。１時間後に反応を停止させ、塩化アンモニウム溶液を加え、ＤＭＦを濃縮し、ジクロロメタン−水で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、黄色油状物化合物８−２と９−２が得られた。また、ジクロロメタン（２ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことが検出された。溶剤を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてＰｈを弱アルカリ性までに調節し、抽出し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルプレートでサンプルを分離して、最終の生成物である化合物８（６０ｍｇ）と化合物９（１００ｍｇ）が得られた。
【０１２６】
化合物８：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｔ，２Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｑ，１Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２，１４８，１２３，９４。
【０１２７】
実施例９：Ｎ−［（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スルファミド
【０１２８】
実施例８と同様なステップで得られた生成物を薄層プレートで分離して最終の生成物である化合物９が得られた。
【０１２９】
【化３３】
0006454413.tif 000034
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９８−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｄ，２Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６，１６１，１０８。
【０１３１】
実施例１０：Ｎ−［（５−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メチル］−スルファミド
【０１３２】
【化３４】
0006454413.tif 000035
【０１３３】
２−ヒドロキシ−５−クロロアセトフェノン（化合物１０−１）（１ｇ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（８２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ピリジン（１ｍｌ）を滴下して、反応が完了した後、溶媒を乾燥まで蒸発し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮して、化合物１０−２（１．０７ｇ）が得られた。
【０１３４】
ＰＰｈ３（２．１２ｇ）を乾燥のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解させ、攪拌しながらＤＤＱ（１．８３ｇ）を加え、攪拌しながら化合物１０−２（１ｇ）を加え、２０分間後に反応が完了し、溶媒を乾燥まで蒸発し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０−３（４５０ｍｇ）が得られた。
【０１３５】
【化３５】
0006454413.tif 000036
【０１３６】
化合物１０−３（３８３ｍｇ）、ＡＩＢＮ（８ｍｇ）をＣＣｌ４に溶解させ、８０℃で加熱還流し、ＮＢＳ（４９０ｍｇ）とＡＩＢＮ（８ｍｇ）を加え、一晩還流し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて希釈し、水を加えて分層し、有機層を洗浄し、濃縮乾燥して、化合物１０−４（６５０ｍｇ）が得られた。
【０１３７】
【化３６】
0006454413.tif 000037
【０１３８】
化合物ＶＩ（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノスルホンアミド）（２．４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６８ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れ、さらに前のステップで得られた生成物１０−４（６００ｍｇ）を加え、３０分間後に反応が完了し、溶剤を乾燥までに減圧濃縮し、水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮して、化合物１０−５（６５０ｍｇ）が得られた。
【０１３９】
化合物１０−５（２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＣＦ３ＣＯＯＨ（０．４ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、反応が完了し、溶媒を乾燥まで蒸発し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０（４０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５７（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，２Ｈ）。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６１（Ｍ），２６３（Ｍ＋２）。
【０１４０】
実施例１１：Ｎ−［（チオフェン−３−イル）メチル］−スルファミド
【０１４１】
【化３７】
0006454413.tif 000038
【０１４２】
３−ブロモメチルチオフェン（化合物１１−１）３５４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−Ｂｏｃスルホンアミド（化合物ＶＩＩ、実施例２を参照して製造されたもの））（４３２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、そして炭酸カリウム  （１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加え、室温で一晩攪拌しながら反応させた。反応液を氷水（５０ｍｌ）に投入し、粘稠な油状物が析出し、酢酸エチルで２回抽出し；有機相を合併し、水で２回洗浄し、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾燥までに濃縮して、粘稠な油状物である粗生成物が得られた。得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１）、生成物を回収し、乾燥までに濃縮して、化合物１１−２（３２０ｍｇ、收率５６％）が得られた。
【０１４３】
前のステップで得られた化合物１１−２（３２０ｍｇ）を無水メタノール３．０ｍｌに溶解させ、氷浴にて０℃までに冷却し、塩化水素エタノール溶液３．０ｍｌを加え、室温までに昇温して一晩撹拌した。反応液を乾燥までに濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１）。生成物を回収し、乾燥までに濃縮して、残留物をジクロロメタン（３．０ｍｌ）でスラリー化し、濾過し、乾燥して、純粋な白色固体化合物１１（８８ｍｇ、收率４２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９１．０１（Ｍ−１）。
【０１４４】
実施例１２：Ｎ−［（チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル）メチル］−スルファミド
【０１４５】
【化３８】
0006454413.tif 000039
【０１４６】
チエノ［３，２−Ｂ］チオフェン−２−ギ酸（化合物１２−１）５００ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をメタノール５．０ｍｌに入れ、０℃までに冷却し、濃硫酸（２６５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を滴下した後に、室温まで昇温して反応させ、そして一晩加熱還流した。ＴＬＣで原料が残ったことが検出され、反応液を０℃までに冷却し、濃硫酸（５３０ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を追加して、そして８時間加熱還流し、ＴＬＣで反応が完了したこと検出された。反応液を室温までに冷却して、約５０ｍｌ氷水に投入して、２０分攪拌し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥して、得られた生成物である土黄色固体化合物１２−２（５０４ｍｇ、收率９４％）を直接に次の反応に用いた。
【０１４７】
水素化アルミニウムリチウム（４７４ｍｇ，１２．４８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）が乾燥のＴＨＦ（５．０ｍｌ）  に懸濁し、窒素ガスで保護し、−３０℃までに冷却して、チエノ［３，２−Ｂ］チオフェン−２−ギ酸メチル１．６５ｇ（８．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、ゆっくりと反応液に滴下した後に、ゆっくりと室温までに昇温して１時間反応し、ＴＬＣで反応が完了したことが検出された。反応系を−２０℃までに冷却した後、泡が明らかに生成しないまでにゆっくりとＥＡを滴下して、そして緩い沈殿を形成するまでに２０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し；濾過し、濾過ケークをＥＡで十分に洗浄し；濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄し、水で１回洗浄し、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮して粗生成物が得られた。粗生成物にｎ−ヘキサン１５ｍｌを加えて３０分スラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥までに減圧濃縮して、化合物１２−３（１．２９ｇ、收率９０．８％）が得られた。
【０１４８】
【化３９】
0006454413.tif 000040
【０１４９】
チエノ［３，２−Ｂ］チオフェン−２−メタノール（化合物１２−３）（３６６ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とＢＳＡ  ４２２ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を乾燥のＴＨＦ（７．５ｍｌ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（６２０ｍｇ，  ２．３７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護で、氷塩浴で−１０℃までに冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（４１２ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を滴下する間に、反応温度が０℃より小さいまま反応させ、完全に滴加した後にゆっくりと室温に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣで原料がすこし残ったことが検出された。乾燥までに減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５／１）。生成物を回収し、乾燥までに濃縮して、類白色固体化合物１２−４（３３１ｍｇ、收率４４．２％）が得られた。
【０１５０】
前のステップで得られた化合物１２−４（３３１ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、氷浴で０℃までに冷却し、塩化水素エタノール溶液（３．２ｍｌ）を加え、室温までに昇温して一晩撹拌し、ＴＬＣで反応が完了したことが検出された。乾燥までに減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５／１）。生成物を回収し、乾燥までに濃縮し、純粋な類白色固体化合物１２（１７６ｍｇ、收率７４．５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８．９１（Ｍ＋１）。
【０１５１】
実施例１３：Ｎ−［（２−クロロ−３−チエニル）メチル］−スルファミド
【０１５２】
【化４０】
0006454413.tif 000041
【０１５３】
アミノスルホンアミド（１．３６３ｇ，１４．１８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（７８３ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、氷浴で０℃までに冷却し、２−クロロ−３−ブロモメチルチオフェン（化合物１３−１）１．０ｇ（４．７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことが検出された。反応液を氷水（１００ｍｌ）に投入し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、水で１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾燥までに濃縮して、粗生成物が得られた。得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜３／１）。生成物を回収し、乾燥までに濃縮し、浅黄色固体化合物１３（３２４ｍｇ、收率３２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４０（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２４．９８（Ｍ−１），２２７．０２（Ｍ＋２−１）。
【０１５４】
実施例１４：ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルメチルスルファミン酸塩
【０１５５】
【化４１】
0006454413.tif 000042
【０１５６】
化合物１４−１（３ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解させ、０℃までに冷却した後、反応液に塩化チオニル（６ｍＬ）を滴加した。還流して、反応が完了した後に室温までに冷却した。溶剤を濃縮除去し、残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄し、有機層を乾燥し、減圧濃縮し、生成物化合物１４−２（３ｇ）が得られた。
【０１５７】
化合物１４−２（１．２ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解させ、０℃までに冷却した後、ＬｉＢＨ４（０．２３ｇ）を反応液に加えた。１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下し、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ  ２）で抽出し、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮して、化合物１４−３（０．８ｇ）が得られた。
【０１５８】
【化４２】
0006454413.tif 000043
【０１５９】
化合物１４−３（０．５ｇ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させ、アミノスルホニルクロリド（１ｇ）を反応系に加え、室温で１０−１２時間撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことが検出された後、反応系に水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、有機層を乾燥し、減圧濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１４（０．２ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２８（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｔｄ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３．０（Ｍ−１）。
【０１６０】
マウス最大電気ショック発作試験
マウス最大電気ショック発作試験、即ちＭＥＳ（ｍａｘｉｍａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｔｅｓｔ）により、各化合物がＭＥＳに対抗する作用を有するかどうか、各化合物がてんかん大発作を治療する効果があるかどうかに対して初歩の評価をした。ＹＳＤ−４Ｇ型薬理生理実験多用装置で、電気けいれんモードを選択し、刺激電圧１１５Ｖとし、刺激時間２５０ｍｓとし、交流電圧５０ＨＺとした刺激条件で実験が行われた。正極と負極がそれぞれマウスの生理塩水で十分に湿された左右の耳を挟んで、刺激した後に、後ろ足の強直性伸長するかどうかをてんかん大発作の判断標準とした。マウスが最初のスクリーニングがされてから、ランダムに組み分けられ、１００ｍｇ／ｋｇ剤量を胃灌流で投与した後、化合物が投与された後、０．５ｈ、１．５ｈ、２ｈでＭＥＳに対抗する作用があるかどうかを観察した。その結果が表１に示す。
【０１６１】
【表１】
0006454413.tif 000044
【０１６２】
＊：てんかん発作を抑制する百分率：全般性強直性発作しなかったマウス数量／試験マウスの総数量。
【０１６３】
化合物がラット総コレステロールおよびトリグリセリドに対する影響の研究
雄のＳＤラット、１８０〜２００ｇ、４０匹、ランダムに５組に組み分け、組ごとに８匹、継続して胃灌流で溶媒を投与し対照して、トピラマート（４０ｍｇ／ｋｇ）、実施例３の化合物２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ。投与した５周後にラットの血清コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを測定して、その結果が表２に示す。結果によると、実施例３の化合物がラットのトリグリセリド及総コレステロールのレベルを明らかに低下させた。
【０１６４】
【表２】
0006454413.tif 000045
【０１６５】
化合物が炭酸脱水酵素に対する抑制作用  
化合物が炭酸脱水酵素に対する抑制活性が文献（Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ  ２００６；６８：１１３−１１９）方法を参考して行われた。ヒト炭酸脱水酵素ＩＩ（ＣＡ−ＩＩ）、ＨＥＰＥＳおよびＴｒｉのいずれもＳｉｇｍａから購入した。
【０１６６】
試薬の調製方法
呈色緩衝液：ＨＥＰＥＳを蒸留水に溶解させ、濃度１０ｍＭ溶液を調製して、２３℃で１Ｍ  ＴｒｉｓにてＰＨ値を７．７に調製し；ブロモチモールブルーをＰＨ  ７．７のＨＥＰＥＳ緩衝液に溶解して、濃度が５０ｍｇ／Ｌであり；
飽和ＣＯ２氷水：ドライアイスを冷やした蒸留水に投入して製造し；
ＣＡ−ＩＩ酵素溶液：２μｇ／ｍｌに調製して、−２０℃に置きバックアップとして保存する。
【０１６７】
実験サンプル：蒸留水を溶剤として異なる濃度の溶液を調製した。
【０１６８】
【表３】
0006454413.tif 000046
【０１６９】
テスト手順：
各チューブにおいて黄色になるまでに要する時間を記録し、ブランクチューブをｔ０に標記し、標準チューブをｔ標に標記し、試験チューブをｔに標記し、（ｔ０−ｔ標）／ｔ標が正常の酵素活性であり、（ｔ０−ｔ）／ｔが試験化合物に影響された後の酵素活性である。
【０１７０】
テスト結果：
実施例３の化合物が炭酸脱水酵素に対する抑制活性のＩＣ５０が１５４μＭであり、トピラマートが炭酸脱水酵素に対する抑制活性のＩＣ５０が０．８９μＭであり、ゾニサミドが炭酸脱水酵素に対する抑制活性のＩＣ５０が１４．７μＭである。実施例３の化合物は、炭酸脱水酵素に対する抑制活性が明らかにトピラマートおよびゾニサミドより弱い。