(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１９】
0006524355.tif 000024
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群より選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、場合により、１個以上のＲ３で置換されており、Ｒ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
４〜８員ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される、０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子を含有することを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
４〜８員ヘテロシクロアルキルが、４員、５員、６員、７員又は８員ヘテロシクロアルキルであることを特徴とする、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ３が、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びプロポキシからなる群より独立して選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２により、これらが結合しているＮ原子と一緒に形成される基が、以下：
【化２０】
0006524355.tif 000025
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２により、これらが結合しているＮ原子と一緒に形成される基が、以下：
【化２１】
0006524355.tif 000026
であることを特徴とする、請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
下記式：
【化２２】
0006524355.tif 000027
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
治療又は予防有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩、並びに１種以上の薬学的に許容し得る担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ウイルス感染を治療又は予防するための請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ウイルス感染が、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、又は肝炎ウイルスのウイルス感染であることを特徴とする、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ウイルス感染が、肝炎ウイルス感染であることを特徴とする、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ウイルス感染が、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染であることを特徴とする、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ウイルス感染、詳しくはＢ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防するのに有用な、ＴＬＲ７アゴニストとしての７−（チアゾール−５−イル）ピロロピリミジン環状化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【背景技術】
【０００２】
Toll様受容体は、種々の免疫細胞により発現され、高度に保存された構造モチーフ：微生物病原体により発現される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）又は死んだ細胞により放出される損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を認識する。ＰＡＭＰ又はＤＡＭＰは、Toll様受容体を刺激して、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ及びインターフェロン調節因子のような転写因子の活性化を誘導するシグナルカスケードを誘発する（パルス応答機能）。これが、インターフェロン類、炎症促進性サイトカイン類及びエフェクターサイトカイン類の産生を含む種々の細胞応答をもたらし、そのため免疫反応が生じる。
【０００３】
これまでに、１３種類のToll様受容体が哺乳動物において発見されている。Toll様受容体１、２、４、５及び６は、主として細胞表面上で発現されるが、一方、Toll様受容体３、７、８及び９は、エンドソームにおいて発現される。異なるToll様受容体は、異なる病原体由来のリガンドを認識する。Toll様受容体７（ＴＬＲ７）が発現され、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によってリガンドが認識され、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）の分泌を誘導する。Toll様受容体７（ＴＬＲ７）及びToll様受容体８（ＴＬＲ８）は、高度に相同性があり、よってＴＬＲ７のリガンドは、多くの場合ＴＬＲ８のリガンドでもある。ＴＬＲ８刺激は、主として腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のようなサイトカイン類及び化学誘引物質の産生を誘導する。インターフェロンαは、慢性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎を治療するための主要な薬剤の１つであるが、ＴＮＦ−αは、炎症促進性サイトカインであり、その過剰分泌は重度の副作用をもたらす。
【０００４】
イミキモド（Imiquimod）（British Journal of Dermatology 2003; 149 (Suppl. 66): 5-8）、レシキモド（Resiquimod）（Antiviral Research 64 (2004) 79-83）、GS-9620（Gastroenterology (2013), 144(7), 1508-1517）のような、幾つかのＴＬＲ７アゴニストが報告されている。それにもかかわらず、より良好な選択性、活性及び安全性を有する新規なＴＬＲ７アゴニストの存在が望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要約
ある態様において、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0006524355.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群より選択されるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、４〜８員ヘテロシクロアルキルを形成し、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、場合により、１個以上のＲ３で置換されており、Ｒ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０００７】
ある実施態様において、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される、０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子を含有してもよい。
【０００８】
別の実施態様において、４〜８員ヘテロシクロアルキルは、４員、５員、６員、７員又は８員ヘテロシクロアルキルであってよい。
【０００９】
別の実施態様において、Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ及びプロポキシからなる群より独立して選択される。
【００１０】
ある特定の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２により、これらが結合しているＮ原子と一緒に形成される基は、以下：
【００１１】
【化２】
0006524355.tif 000003
からなる群より選択される。
【００１２】
幾つかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記式：
【００１３】
【化３】
0006524355.tif 000004
で示される化合物である。
【００１４】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩、並びに１種以上の薬学的に許容し得る担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、場合により１種以上の追加の治療剤を更に含むことができる。
【００１５】
別の態様において、ウイルス感染を治療又は予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、あるいは本発明の医薬組成物を、治療又は予防有効量で、これを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。
【００１６】
更に別の態様において、ウイルス感染を治療又は予防するための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、あるいは本発明の医薬組成物の使用が提供される。
【００１７】
更なる態様において、ウイルス感染を治療又は予防するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、あるいは本発明の医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明の幾つかの実施態様において、ウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、又は肝炎ウイルスのウイルス感染である。好ましい実施態様において、ウイルス感染は、肝炎ウイルス感染である。更なる好ましい実施態様において、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ＡＡＶを保有するＢ型肝炎ウイルスに感染したマウスモデルにおける薬力学試験のインビボの結果（血漿ＨＢｓＡｇコピーレベル）。
【図２】ＡＡＶを保有するＢ型肝炎ウイルスに感染したマウスモデルにおける薬力学試験のインビボの結果（血漿ＨＢＶ ＤＮＡコピーレベル）。
【図３】ＡＡＶを保有するＢ型肝炎ウイルスに感染したマウスモデルにおける薬力学試験のインビボの結果（血漿抗ＨＢｓＡｂ産生レベル）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
一般的定義及び用語
特に断りない限り、本明細書に使用される用語及び語句は以下の意味を有する。具体的な用語又は語句は、それが具体的に定義されない場合、不明確又は不定であると考えられるべきではない。一般的意味により理解されるべきである。本明細書に使用される商品名は、対応する製品又は活性成分のことをいう。
【００２１】
可変数値と共に使用される場合、「およそ」又は「約」という用語は、通常、変数の値、及び実験誤差内（例えば、平均の９５％信頼区間内）の、若しくは特定値の±１０％内の、又はそれより広い範囲の変数の全値のことをいう。
【００２２】
「含む」又はその同義語である「含有する」、「包含する」、「有する」などという表現は、オープンエンド型であって、記載のない他の要素、工程又は成分を除外するものではない。「〜からなる」という表現は、記載のない任意の要素、工程又は成分を除外する。「実質的に〜からなる」という表現は、特許請求の範囲に記載の主題の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない任意の要素、工程又は構成要素と一緒になった、所与の範囲内の特定の要素、工程又は成分のことをいう。「含む」という表現は、「実質的に〜からなる」及び「〜からなる」という表現を包含することが理解されるべきである。
【００２３】
「任意の」又は「場合により」という用語は、その後に記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味する。この用語は、事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。例えば、エチルがハロゲンで「場合により」置換されているという表現は、エチルが非置換（ＣＨ２ＣＨ３）、一置換（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、多置換（例えば、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２など）、又は完全に置換（ＣＦ２ＣＦ３）されていることを意味する。当業者であれば、１個以上の置換基を含む任意の基について、空間に存在し得ないか、かつ／又は合成され得ない置換又は置換様式は、導入されないことに留意すべきである。
【００２４】
本明細書に使用されるＣｍ−ｎという用語は、その部分がｍ〜ｎ個の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、前記アルキルが１〜４個の炭素原子を有することを意味する。
【００２５】
本明細書における数値範囲は、その中の整数の各々、及び整数によって構成される部分範囲のことをいう。例えば、「Ｃ１−４」は、前記基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子又は４個の炭素原子を有してよいことを意味する。したがって、「Ｃ１−４アルキル」は、「Ｃ２−３アルキル」、「Ｃ１−３アルキル」、「Ｃ２−４アルキル」、更にはＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキルなどを包含する。
【００２６】
「置換されている」という用語は、所与の原子の原子価が通常であり、かつ置換後の化合物が安定であるという条件で、所与の原子上の任意の１個以上の水素原子が、置換基によって置き換わっていることを意味する。
【００２７】
任意の可変基（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造において１回を超えて存在する場合、それは各場合に独立して定義される。したがって、例えば、ある基が０〜２個のＲにより置換されているならば、その基は、多くとも２個のＲにより場合により置換されていてもよく、そしてＲは、各場合に独立した選択肢を有する。更に、置換基及び／又はその可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００２８】
特に断りない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子又はヘテロ原子基（即ち、ヘテロ原子を含有する基）、即ち、炭素及び水素原子以外の原子、又はそのような原子を含有する基を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓなどからなる群より独立して選択される。２個以上のヘテロ原子が含まれる実施態様において、２個以上のヘテロ原子は、同じであってもよく、あるいは２個以上のヘテロ原子の一部又は全部が異なっていてもよい。
【００２９】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩのことをいう。
【００３０】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基のことをいう。
【００３１】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基のことをいう。
【００３２】
「アルキル」という用語は、炭素及び水素原子から構成される直鎖又は分岐の飽和脂肪族ヒドロカルビル基であって、単結合を介して分子の残りの部分に結合している基のことをいう。Ｃ１−４アルキルの非限定例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、「−Ｏ−」を介して分子の残りの部分に結合している、「Ｃ１−４アルキル」（ここで、この「Ｃ１−４アルキル」は、上記に定義されたとおりである）のことをいう。
【００３４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子の一部が、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、飽和単環系又は多環系基のことをいう。したがって、「４〜８員ヘテロシクロアルキル」という用語は、系中に４〜８個の環原子を含有するヘテロシクロアルキルであって、１個以上の環原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群より選択されるヘテロ原子である、ヘテロシクロアルキルのことをいう。４員ヘテロシクロヒドロカルビルの例は、アゼチジニルを含むが、これに限定されない。５員ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルを含むが、これらに限定されない。６員ヘテロシクロヒドロカルビルの例は、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルを含むが、これらに限定されない。７員ヘテロシクロヒドロカルビルの例は、アザシクロヘプタニル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「薬学的に許容し得る」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物組織との接触に適しており、そして許容し得るリスク対効果比を有する、化合物、物質、組成物及び／又は投与剤形のことをいう。
【００３６】
「医薬組成物」という用語は、場合により１種以上の薬学的に許容し得る化学成分（例えば、限定されるものではないが、担体及び／又は賦形剤）と合わせた、活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩）のことをいう。
【００３７】
「薬学的に許容し得る担体」という用語は、有意な刺激がなく、活性化合物の生物活性及び特性を損なわない担体をのことをいう。「薬学的に許容し得る担体」は、活性成分と一緒に投与され、その投与に有益な不活性物質のことをいい、そしてヒト又は動物（例えば、家畜）における使用のために国家食品薬品監督管理局（State Food and Drug Administration）によって承認された以下の物質のいずれかを含むが、これらに限定されない：流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素／着色料、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定化剤、等張剤、溶剤又は乳化剤。担体の非限定例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類及びデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールなどを含む。担体に関する他の情報は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)に見い出すことができるが、その内容は参照として本明細書に援用される。「賦形剤」という用語は、一般に、有効な医薬組成物を処方するために使用されるビヒクル、希釈剤及び／又は媒体のことをいう。
【００３８】
「投与」又は「投与する」などの用語は、化合物又は組成物が所望の生物学的作用部位に送達されることを可能にする方法のことをいう。そのような方法には、経口、非経口（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射又は注入を含む）、局所、直腸投与などが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
薬学的又は薬理学的活性剤に関して、「有効量」、「治療有効量」又は「予防有効量」という用語は、有害ではないが所望の効果を達成するのに充分な、薬剤又は物質の量のことをいう。本明細書の経口製剤に関して、組成物中の活性物質の「有効量」は、組成物中の別の活性物質と組合せて所望の効果を達成するために必要な量のことをいう。有効量は、個別に決定されてよく、そしてレシピエントの年齢及び全身状態、並びに具体的な活性物質に依存する。特定の場合における有効量は、当業者により通常の試験を経て決定されることが可能である。
【００４０】
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」という用語は、標的障害、疾患又は症状を効果的に治療又は予防するために有用な化学物質のことをいう。
【００４１】
「保護基」とは、化合物上の他の官能基と反応している間に、特定の官能基をブロック又は保護するために使用される、置換基のタイプのことをいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロ基、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、クロロギ酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）などが含まれるが、これらに限定されない。保護基の一般的な説明及びこれらの使用は、Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991に見い出される。
【００４２】
本発明の化合物
式（Ｉ）：
【００４３】
【化４】
0006524355.tif 000005
［式中、それぞれの基は、上記と同義である］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００４４】
「Ｒ１、Ｒ２により、これらが結合しているＮ原子と一緒に形成される基」という表現は、式（Ｉ）の化合物中の下記式：
【００４５】
【化５】
0006524355.tif 000006
で示される部分により形成される基のことをいう。例には以下：
【００４６】
【化６】
0006524355.tif 000007
が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「４〜８員ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される、０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子を含有してもよい」という表現中の追加のヘテロ原子は、下記式：
【００４８】
【化７】
0006524355.tif 000008
で示される部分中のＮ原子以外のヘテロ原子のことをいう。好ましくは、追加のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択され得、その数は、０、１、２又は３個であってよい。
【００４９】
好ましい実施態様において、下記式：
【００５０】
【化８】
0006524355.tif 000009
で示される化合物が提供される。
【００５１】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在してもよいことが理解されるべきである。薬学的に許容し得る塩として、例えば、下記の例を挙げることができる：金属塩、アンモニウム塩；有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性又は酸性アミノ酸などと形成される塩。金属塩の非限定例は、アルカリ金属の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など；アルカリ土類金属の塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など；アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基と形成される塩の非限定例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどと形成されるものを含むが、これらに限定されない。無機酸と形成される塩の非限定例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などと形成されるものを含むが、これらに限定されない。有機酸と形成される塩の非限定例は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと形成されるものを含むが、これらに限定されない。塩基性アミノ酸と形成される塩の非限定例は、アルギニン、リジン、オルニチンなどと形成されるものを含むが、これらに限定されない。酸性アミノ酸と形成される塩の非限定例は、アスパラギン酸、グルタミン酸などと形成されるものを含むが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の薬学的に許容し得る塩は、従来の化学的手順によって酸性基又は塩基性基を含有する親化合物から調製することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形態の化合物と、当量の適切な塩基又は酸との、水、有機溶媒又はその混合物中での反応によって調製することができる。典型的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどのような非水性媒体が好ましい。
【００５３】
本発明の化合物は、１つ以上の立体異性中心を有してもよく、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置又はその組合せで存在してもよい。したがって、本発明の化合物は、個々の立体配置の立体異性体形態、位置異性体形態、ジアステレオマー形態、エナンチオマー形態及びエピマー形態、更にはそれらの対応する混合物の全てを含む。特定の立体異性体中心を逆転させるか、又はそれを変えずに維持する技術、更には立体異性体混合物分割の技術は、当該分野において周知であり、そして当業者は、特定の要求により特定の手順を選択することができる。
【００５４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態又は溶媒和形態（水和物形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そしてそれら両方が本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、多形又はアモルファスの形態で存在してもよく、そしてこのような形態は本発明の範囲内に包含される。
【００５５】
本発明の化合物は、前記化合物を構成する１個以上の原子において、非天然比で原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で標識することができる。化合物の全ての放射性同位体の交代は、放射性であれ非放射性であれ、本発明の範囲内に包含される。
【００５６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容し得る誘導体、例えば、エステル、エステルの塩をも包含する。特に好ましい誘導体はプロドラッグである。対象に投与すると、このような誘導体は、本発明の化合物又は医薬活性を持つその代謝物若しくは残基を直接的又は間接的に提供することができる。特に好ましい誘導体（例えば、プロドラッグ）は、対象に投与すると、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるか、又は生体の組織又は器官への親化合物の送達を改善する化合物である。
【００５７】
投与、医薬組成物及びキット
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、あるいは本発明の医薬組成物を、治療又は予防有効量で、これを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染を治療又は予防する方法が提供される。この方法は、ウイルス感染を治療又は予防するための１種以上の追加の活性剤を投与することを、場合により含むことができる。
【００５８】
あるいは、ウイルス感染を治療又は予防するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、あるいは本発明の医薬組成物の使用が提供される。特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ウイルス感染を治療又は予防するための１種以上の追加の活性剤と併用することができる。
【００５９】
あるいは、ウイルス感染を治療又は予防するのに使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、あるいは本発明の医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、ウイルス感染を治療又は予防するための１種以上の追加の活性剤と併用することができる。
【００６０】
本発明の幾つかの実施態様において、ウイルス感染は、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、又は肝炎ウイルスのウイルス感染である。好ましい実施態様において、ウイルス感染は、肝炎ウイルス感染、詳しくはＢ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【００６１】
また、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩、並びに１種以上の薬学的に許容し得る担体及び／又は賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、場合により、１種以上の追加の活性剤を更に含むことができる。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又はその塩を、薬学的に許容し得る担体と合わせることによって調製することができる。例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア剤、エアロゾル剤などのような、固体、半固体、液体又は気体製剤へと処方することができる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣コーティング、水簸（levigation）、乳化、凍結乾燥などのような、当該分野において周知のプロセスによって調製することができる。
【００６４】
本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又はその立体異性体又はその医薬組成物を投与するための典型的な経路は、経口、直腸内、経粘膜、経腸投与、又は局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
経口投与に関して、活性化合物は、当該分野において周知の薬学的に許容し得る担体と混合されて、医薬組成物を調製することができる。担体は、本発明の化合物を、患者への経口投与に有用な、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、スラリー剤、懸濁剤などへと調製するために使用することができる。
【００６６】
固体経口組成物は、従来の混合、混合、充填又は圧縮プロセスによって、例えば、下記プロセス：活性化合物を固体賦形剤と混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、必要に応じて他の適切な補助剤を添加し、次いで混合物を顆粒へと加工することにより、錠剤又は糖衣錠のコアを得るというプロセスによって、調製することができる。適切な補助剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味料、矯味剤などを含むが、これらに限定されない。追加の例は、微結晶性セルロース、ブドウ糖液、アカシアゲル、ゼラチン溶液、ショ糖及びデンプン糊；タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸；乳糖、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール又はリン酸二カルシウム；二酸化ケイ素；クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンなどを含む。糖衣錠のコアは、従来の薬学実務において周知のプロセスによって、特に腸溶性コーティングによって、場合によりコーティングすることができる。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、非経口投与に、例えば、無菌溶液、懸濁液又は凍結乾燥製品のような適切な単位投与剤形として有用であろう。充填剤、緩衝剤又は界面活性剤のような、適切な賦形剤を使用することができる。
【００６８】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、任意の適切な経路及びプロセスによって、例えば、経口又は非経口投与（例えば、静脈内投与）によって、投与することができる。式（Ｉ）の化合物の治療又は予防有効量は、約０．０００１〜２０mg/kg体重/日、例えば、０．００１〜１０mg/kg体重/日の範囲であってよい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、個々の患者の必要条件に依存し、例えば、１日当たり１回又は２回以上である。投与は間欠的であってもよく、例えば、数日間にわたり、患者は式（Ｉ）の化合物の１日用量の投与を受け、そしてその後数日間又は更に長い期間にわたり、患者は式（Ｉ）の化合物の１日用量の投与を受けない。
【００７０】
また、併用薬、例えば、ａ）本明細書に開示される化合物である、第１の活性剤と、ｂ）１種以上の追加の活性剤を含むキットが提供される。併用薬は、必要に応じてその投与のための説明書を含むことができる。必要に応じて、上記ａ）及びｂ）を同じ容器又は異なる容器入れて提供してもよい。併用薬は、同じ容器又は異なる容器内に投与を補助するための物質、例えば、上記の薬学的に許容し得る担体及び／又は賦形剤を更に含んでもよい。場合により、キットは、ウイルス感染（例えば、上記ウイルス感染）の診断のためのユニットを含むことができる。
【００７１】
合成及び調製
本発明の化合物は、以下に例示する特定の実施態様、前記特定の実施態様と他の化学合成プロセスとの組合せによる実施態様、更には当業者に周知の均等物を含む、当業者には周知の種々の合成プロセスによって調製することができる。好ましい実施態様は、本明細書の実施例を含むが、これらに限定されない。本発明の特定の実施態様の化学反応は、化学変化、並びに本発明に必要な試薬及び材料に適した適切な溶媒中で行うことができる。本発明の化合物を得るために、当業者は、既知の実施態様に基づく合成工程又は反応手順に対して時に変更又は選択を行う必要がある。
【００７２】
当該分野における任意の合成スキームを設計する際の１つの重要な要素は、反応性基（例えば、本発明ではアミノ）の適切な保護基を選択することにある。当業者は、GreeneとWutsによるProtective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991を参照することができる。上記引用文献は、その全体が参照として本明細書に援用される。
【００７３】
例えば、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームによる標準的な手順を用いて、有機合成の分野の当業者によって調製することができる：
【００７４】
【化９】
0006524355.tif 000010
【００７５】
式（４）の化合物の調製：出発物質としての式（１）の化合物を、式（２）の化合物と縮合反応を介して反応させて、式（３）の化合物を与え、これをｎ−ブチルリチウム及びＤＭＦの作用下で使用して、式（４）の化合物を与える。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の調製：式（５）の化合物をＳＥＭの保護により使用して、式（６）の化合物を与え、これをアミノ置換に付して、式（７）の化合物を与える；式（７）の化合物をＮａの作用下でｎ−ブタノールと反応させて、式（８）の化合物を与え、これをＴＦＡの作用下でＳＥＭ保護基の脱保護に付して、式（９）の化合物を与える；式（９）の化合物を式（４）の化合物と反応させて、式（10）の化合物を与え、これをヒドロキシルの脱離に付して、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００７７】
本明細書に使用される溶媒は市販されており、更に精製することなく使用することができる。反応は一般に、無水溶媒中で不活性窒素下で行われる。プロトン磁気共鳴のデータは、Bruker Avance III 400（４００MHz）分光計で記録され、化学シフトがテトラメチルシラン低磁場で（ppm）として示される。質量分析は、Agilent 1200 plus 6110（&1956A）で決定される。ＬＣ／ＭＳ又はShimadzu MSは、DAD:SPD-M20A（ＬＣ）及びShimadzu Micromass 2020検出器を含む。質量分析計は、正イオン又は負イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えている。
【００７８】
化合物は、手動で、又はChemDraw（登録商標）ソフトウェアによって指名される。供給業者のカタログに提供されている市販の化合物の名称が使用される。
【００７９】
高速液体クロマトグラフィー分析は、Shimadzu SIL-20Aオートサンプラー及びXtimate C18（３ｍフィラー、２．１×３００mm）クロマトグラフィーカラム上のJapanese Shimadzu DAD:SPD-M20A検出器を備えたShimadzu LC20AB システムを用いて実施される。０〜６０ＡＢ＿６分の方法：１００％ Ａ（Ａは０．０６７５％ ＴＦＡ水溶液）で溶出を開始し、６０％ Ｂ（ＢはＭｅＣＮ中の０．０６２５％ ＴＦＡ溶液である）で終了させる直線勾配を適用し（全工程は４．２分である）、次に６０％ Ｂを１分間の溶出に使用する。クロマトグラフィーカラムを更に０．８分間平衡させて１００：０まで達したら、全操作時間が６分となる。１０〜８０ＡＢ＿６分の方法：９０％ Ａ（Ａは０．０６７５％ ＴＦＡ水溶液である）で溶出を開始し、８０％ Ｂ（Ｂはアセトニトリル中の０．０６２５％ ＴＦＡ溶液である）で終了させる直線勾配を適用し（全工程は４．２分である）、次に８０％ Ｂを１分間の溶出に使用する。クロマトグラフィーカラムを更に０．８分間平衡させて９０：１０まで達したら、全操作時間が６分となる。カラム温度は５０℃であり、速度は０．８mL/分とする。ダイオードアレイ検出器の走査波長は２００〜４００nmである。
【００８０】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、SanpontグループのシリカゲルGF254で行われる。スペックルは、一般にＵＶ光で検出され、場合によっては他のプロセスも使用され得る。これらの場合、薄層プレートをヨウ素（ヨウ素約１ｇを完全混合しながらシリカゲル１０ｇ中に加える）、バニリンアルデヒド（バニリンアルデヒド約１ｇを１０％ Ｈ２ＳＯ４ １００mLに溶解する）、ニンヒドリン（Aldrichから入手可能）又は特定の展開剤（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、（ＮＨ４）２Ｃｅ（IV）（ＮＯ３）６ ５ｇ、Ｈ２Ｏ ４５０mL及び濃Ｈ２ＳＯ４ ５０ｍＬを完全に混合する）で展開させて、化合物を検出する。Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925に記載されたものと同様の方法で、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Silicycle製の４０〜６３μm（２３０〜４００メッシュ）シリカゲル上で行われる。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィーにおける一般的な溶媒は、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノール及びヘキサン／酢酸エチル混合物を含む。
【００８１】
分取クロマトグラフィー分析は、Gilson UV/VIS-156検出器を備えたGilson-281 Prep LC 322システムで行われ、クロマトグラフィーカラムは、Agella Venusil ASB Prep C18、５ｍ、１５０×２１．２mm；Phenomenex Gemini C18、５ｍ、１５０×３０mm；Boston Symmetrix C18、５ｍ、１５０×３０mm；又はPhenomenex Synergi C18、４ｍ、１５０×３０mmである。速度が約２５mL/分である場合、化合物を溶出するために低勾配アセトニトリル/水を用い（ここで、水は０．０５％ ＨＣｌ、０．２５％ ＨＣＯＯＨ又は０．５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含有する）、そして全操作時間は８〜１５分である。
【００８２】
本明細書では、以下の略語を使用する：ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＩＰＡ：イソプロパノール；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール；Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン。
【００８３】
有利な効果
本発明の化合物は、Toll様受容体７に対する結合活性が高く、Toll様受容体８に対する結合活性が低いため、より良好な選択性、活性及び安全性、更にはより低い副作用を示し、そしてウイルス感染、詳しくはＢ型肝炎又はＣ型肝炎ウイルス感染を効果的に治療及び予防するために使用することができる。
【００８４】
下記の実施例は、本発明を明確に例示し実施するために当業者に提供される。これらは単に実例的及び典型的なものであり、本発明の範囲を限定するものと理解すべきでない。特に断りない限り、比率（パーセンテージを含む）又は部は重量に基づく。
【実施例】
【００８５】
実施例１：
２−ブトキシ−７−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ）
工程１：２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール
【００８６】
【化１０】
0006524355.tif 000011
５００mLの反応瓶に、チアゾール−２−ホルムアルデヒド（２５．００ｇ、２２０．９０mmol）及びテトラヒドロフラン（３００．０mL）を加え、これを５分間撹拌し、次に氷酢酸（３９．８０ｇ、６６２．９０mmol）を加えた。系を撹拌しながら０〜１０℃に冷却し、ピロリジン（１３．８０ｇ、１９４．４０mmol）を滴下した。添加中は温度を１０℃未満に保持した。添加後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６．２０ｇ、２６５．１０mmol）を何回かに分けて加えた。反応は１０〜２０℃で１２時間行われ、そして出発物質が完全に消失するまでＴＬＣでモニターされた。反応の終了後、反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えてｐＨを９〜１０にし、そして反応液を酢酸エチル １５０mLで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相勾配：酢酸エチル／石油エーテル：３／１〜１／１）で精製して、表題化合物 １５．００ｇを黄色油状物として得た（収率：４０．３％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J=3.26 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H), 1.84 (td, J=3.20, 6.65 Hz, 4H).
【００８７】
工程２：２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−ホルムアルデヒド
【００８８】
【化１１】
0006524355.tif 000012
５００mLの三つ口フラスコに、２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール（１５．００ｇ、８９．１０mmol）及びテトラヒドロフラン（２５０．００mL）を加え、これをドライアイス／アセトンで−７８℃に冷却した。−７８℃のｎ−ブチルリチウム（２．５M、７１．３mL）をゆっくり滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。−７８℃で、反応液にＤＭＦ（１３．００ｇ、１７８．３０mmol）を滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌した。反応の終了をＴＬＣで検出した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液 ５０mLでクエンチし、酢酸エチル １５０mLで抽出した。合わせた有機相を飽和硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物１５．００ｇを黄色油状物として得て、そしてこの粗生成物を次の工程に直接使用した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.73 (t, J=6.02 Hz, 4H), 1.86 (td, J=3.20, 6.65 Hz, 4H). 
【００８９】
工程３：２，４−ジクロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【００９０】
【化１２】
0006524355.tif 000013
２，４−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４．００kg、２１．２８mol）をＤＭＦ（２０．００Ｌ）に溶解した；室温（２５℃）でＤＩＰＥＡ（２．５８kg、２０．００mol）を何回かに分けて加え、次に反応混合物を３０分間撹拌した。反応液を氷浴で０℃に冷却し、次にＳＥＭ−Ｃｌ（４．００kg、２４．００mol）を５時間かけて１〜２滴／秒の速度でゆっくり滴下した。添加後、反応液を０℃で４時間撹拌した。反応の終了をＨＰＬＣでモニターした。反応液を水 ７０Ｌでクエンチし、希釈後に酢酸エチル（１５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を１M 塩酸水溶液（５Ｌ×２）及び飽和食塩水（７Ｌ×２）で連続して洗浄し、そして溶媒を減圧下で留去して、表題化合物（６．４０kg、２０．１１mol、収率 ９４．５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.35 (m, 1 H), 6.70 - 6.85 (m, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 3.45 - 3.57 (m, 2 H), 0.74 - 0.86 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H). 
【００９１】
工程４：２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【００９２】
【化１３】
0006524355.tif 000014
１０Ｌのオートクレーブ中で、２，４−ジクロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．６０kg、５．０３mol）をイソプロパノール（１．６０Ｌ）に溶解して、アンモニア水（４Ｌ）を室温（２５℃）で一度に加えた。反応混合物を９５℃で７時間撹拌し、反応の終了をＨＰＬＣでモニターした。反応液を室温まで自然冷却し、ブフナー漏斗で濾過して黒褐色固体を得た。固体を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１／１、５Ｌ×２）でスラリー化し、酢酸エチル（４Ｌ）で連続してスラリー化して、表題化合物を褐色固体として得た（１．２５kg、４．１８mol、収率 ８３．１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 - 7.77 (m, 1 H), 6.97 - 7.19 (m, 2 H), 6.28 - 6.38 (m, 1 H), 5.54 - 5.67 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 2 H), 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 0.07 (s, 9 H). 
【００９３】
工程５：２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【００９４】
【化１４】
0006524355.tif 000015
窒素の保護下で、ｎ−ＢｕＯＨ（１７．０Ｌ）に金属ナトリウム（５２５．０５ｇ、２２．８４mol）を何回かに分けてゆっくり加えた。添加後、系を６０℃に加温し、金属ナトリウムが完全に溶解するまで、その温度で撹拌を続けた。次に、系を２５℃に冷却し、２−クロロ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．９５kg、６．５３mol）を何回かに分けて加えた。撹拌しながら均一に混合した後、反応物を９０℃で８時間撹拌し、反応の終了をＨＰＬＣでモニターした。反応混合物を２５℃まで自然冷却し、次に塩化アンモニウム水溶液 ３０Ｌ中にゆっくり注ぎ入れ、酢酸エチル（１５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を蒸留した後、残渣をｎ−ヘプタン（４Ｌ）中でスラリー化した。濾過を実施して固体を得て、これを酢酸エチル（５Ｌ）中でスラリー化して、表題化合物を帯黄白色固体（１．５３kg、４．５５mol、６９．７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H), 6.15 - 6.20 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 4.10 - 4.22 (m, 2 H), 3.42 - 3.55 (m, 2 H), 1.58 - 1.73 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 0.90 - 0.96 (m, 3 H), 0.83 - 0.89 (m, 2 H), 0.05 (s, 9 H). 
【００９５】
工程６：２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【００９６】
【化１５】
0006524355.tif 000016
２−ブトキシ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１０kg、３．２７mol）をＴＦＡ（５．５０Ｌ）に溶解し、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応の終了をＨＰＬＣでモニターし、ＴＦＡを減圧下で留去した。残渣をメタノール（１．２Ｌ）及び氷水（１．２Ｌ）に溶解し、均一に撹拌しながら濃アンモニア水で系のｐＨを１２に調整し、次に２時間撹拌した。溶液中に沈殿物が現れ続けた。濾過後、白色固体としての濾滓を１５％アンモニア水（１．２Ｌ×３）及び酢酸エチル（４Ｌ）でスラリー化して、表題化合物を白色固体（５５０．００ｇ、２．６７mol、８１．７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.37 (d, J=2.89 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 4.27 (t, J=6.53 Hz, 2 H), 1.75 (d, J=7.91 Hz, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3 H). 
【００９７】
工程７：（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル］メタノール
【００９８】
【化１６】
0006524355.tif 000017
５００ｍＬの三ツ口フラスコに、２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０．００ｇ、４８．４９mmol）、炭酸カリウム（７．３７ｇ、５３．３４mmol）、水（１００mL）及びイソプロパノール（１００mL）を加え、ここに撹拌しながら２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−ホルムアルデヒド（１４．２７ｇ、７２．７４mmol）を加えた。反応を２５℃で１６時間行い、反応の終了について２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−ホルムアルデヒドをＬＣＭＳでモニターした。反応液に水 １００mLを加えて希釈し、ジクロロメタン １００mLで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（移動相勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水：３０／１／０．１〜１０／１／０．１）により精製して、表題化合物を褐色固体（５．２０ｇ、１２．９２mmol、収率：２６．６％）として得た。MS (ESI) m/z: 403.3 [M+H+].
【００９９】
工程８：２−ブトキシ−７−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１００】
【化１７】
0006524355.tif 000018
１００mLのナスフラスコに、（４−アミノ−２−ブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル］メタノール（５．１０ｇ、１２．６０mmol）、トリエチルシラン（１０．００mL）及びトリフルオロ酢酸（４０．００mL）を仕込み、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応の終了について、ＬＣＭＳで原料をモニターした。溶媒を減圧濃縮により除去した。この系に酢酸エチル１００mLを加え、次に飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて溶液をｐＨ＝９〜１０に調整した。酢酸エチル５０mLで３回抽出を行った。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾別し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーで分離して、２−ブトキシ−７−（（２−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン ４．２ｇを明黄色油状物（表題化合物の二ギ酸エステル）として得た。
1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.44 (q, J=6.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 4H), 2.02 (s, 4H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H). 
【０１０１】
実験例１：Toll様受容体７及びToll様受容体８のインビトロ受容体結合活性
試薬：
HEK-blue hTLR7細胞及びHEK-blue hTLR8細胞（InvivoGenから入手可能）
ＤＭＥＭ培地
熱不活化ウシ胎仔血清
抗マイコプラズマ試薬Normocin（商標）
ブレオマイシン
ブラストサイジン
使用したGS-9620及びR848は下記の構造を有する。GS-9620は、US 20100143301に開示されたプロセスによって調製することができ；R848は、ABGENT（カタログ：IMG-2208、０．５mg）から購入する。
【０１０２】
【化１８】
0006524355.tif 000019
スキーム：
１．９６ウェル化合物プレートの調製：
１０mmol/Lの濃度で開始する液体ワークステーションＰＯＤを用いて化合物をＤＭＳＯで３倍に段階希釈し、１０点希釈した（第２カラム〜第１１カラム、そして各点を複製した）。第１２カラムには、５mg/mLの陽性化合物R848 １μLを陽性対照として加え；そして第１カラムには、ＤＭＳＯ １μLを陰性対照として加えた。各ウェルはＤＭＳＯ １μLを含有していた。
２．細胞培養フラスコ中の細胞を収集して、細胞密度を２５０，０００細胞/mLに希釈した。
３．調製した化合物プレートに細胞懸濁液 ２００μL（５０，０００細胞／ウェル）を加え、各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度を０．５％とした。
４．細胞及び化合物を含有する培養プレートを、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
５．２４時間のインキュベーション後、細胞培養プレートの各ウェルから上清 ２０μLを９６ウェル透明アッセイプレートに移した。アッセイプレートの各ウェルにQuanti-Blue試薬 １８０μLを加え、プレートをインキュベーター中、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間インキュベートした。
６．１時間後、上清 ２０μL中のアルカリホスファターゼの含量を、マイクロプレートリーダーを用いてＯＤ６５０で測定した。
７．Prismソフトウェアを用いて各化合物のＥＣ５０を得た。
結果を表１に示した：
【０１０３】
【表１】
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上記の表によれば、本発明の化合物は、対照のToll様受容体７アゴニストGS-9620よりもToll様受容体７に対するインビトロ受容体結合活性がより高く、対照のToll様受容体７アゴニストGS-9620よりもToll様受容体８に対するインビトロ受容体結合活性がより低いことを示した。本発明の化合物は、種々の受容体に対する選択性に有意な差があり、従来技術より良好な作用を示す。
【０１０４】
実験例２：ラットにおける薬物動態試験
オスＳＤラット１２匹を、各群ＳＤラット３匹の４群に分けた。ラット２群に、それぞれ対照のToll様受容体７アゴニストGS-9620及び実施例１化合物を１０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液（濃度は０．５mg/mL)として、静脈注射（IV）１mg/kgにより投与した。他の２群には、０．５％ メチルセルロース／０．２％ Tween 80純水懸濁液（濃度は１mg/mL)として、GS-9620 ５mg/kg及び実施例１化合物 ３mg/kgを経口投与（ＰＯ）した。静脈内注射をした各ラットから、投与の２、１５、３０分及び１、２、４、８、２４時間後に連続して全血試料（これを血漿に調製した）を採血した。経口投与した各ラットから、投与の１５、３０分及び１、２、４、８、２４時間後に連続して全血試料（これを血漿に調製した）を採血した。GS-9620及び実施例１化合物の血漿濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで測定した。
結果を表２に示した。
【０１０５】
【表２】
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同等の条件下で、対照のToll様受容体７アゴニストGS-9620と比較して、静脈内注射及び経口投与（変換投与量）の両方に関して、本発明の化合物はラットにおいて高い暴露を示した。
【０１０６】
実験例３：ＡＡＶ（アデノ随伴ウイルス）を保有するＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染したマウスモデルにおけるインビボ薬力学アッセイ
実験設計及び手順：
投与経路：胃内投与
投与時間：ウイルス注射の２６日後から、３日毎に１回投与、全部で６週間
投与群：群１：ビヒクル、１０％ ＨＰ−β−ＣＤ；群２：GS-9620、２０mg/kg；群３：実施例１化合物、２０mg/kg
採血：第１回投与の３日後から、１週間に２回、全部で８週間；
肝臓採取：肝臓試料は第１回投与の６４日後に採取した。
詳細を表３及び表４に示した。
【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
【表４】
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ＡＡＶを保有するＢ型肝炎ウイルスに感染したマウスモデルにおけるインビボ薬力学アッセイの詳細な結果を図１〜３に示した。血漿中のＨＢＶ ＤＮＡコピー数、血漿中のＨＢｓＡｇコピー数及び抗ＨＢｓＡｂ（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原抗体）産生レベルのデータは、実施例１化合物が、同等の条件下で対照のToll様受容体７アゴニストGS-9620よりも良好な効力があるため、より有利な作用を示すことを実証した。
【０１０９】
特に断りない限り、本明細書（特許請求の範囲を含む）に使用される成分の量、細胞培養、処理条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。その結果、特に断りない限り、数値パラメーターは近似値であり、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る。特に断りない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連のあらゆる要素を指すと理解されるべきである。当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施態様に対する多くの均等物を、日常的な実験のみを用いて認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【０１１０】
当業者には明らかであるように、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の多くの修正及び変形を行うことができる。本明細書に記載の特定の実施態様は、単なる例示として提供され、何らの限定を加えることを意味しない。本明細書及び実施例は、例示的なものとしてのみ考慮され、本発明の真の範囲及び精神は添付の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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