(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
0006454672.tif 000076
の多形形態Cであって、以下の特徴的なX線粉末回折(XRPD)ピーク:2θ＝10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、及び24.3°(±0.2°)を有する、前記多形形態C。
【請求項２】
2θ＝6.6°(±0.2°)及び12.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つの特徴的なXRPDピークをさらに含む、請求項１記載の多形。
【請求項３】
以下の特徴的なXRPDピーク:2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2°)、及び24.3°(±0.2°)を、2θ＝8.8°(±0.2°)、9.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.8°(±0.2°)、21.3°(±0.2°)、23.6°(±0.2°)、25.3°(±0.2°)、及び27.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有する、請求項１記載の多形。
【請求項４】
前記多形が、図3に示されるそのXRPDパターンの実質的に全てのピークを有する、請求項１記載の多形。
【請求項５】
203℃における吸熱ピークを有する、請求項１記載の多形。
【請求項６】
206℃又は208℃における吸熱ピークを有する、請求項１記載の多形。
【請求項７】
203℃〜208℃の範囲の吸熱ピーク、及び251℃〜254℃の範囲の発熱ピークから選択される少なくとも1つのピーク、及び281℃〜283℃の範囲の吸熱ピークを有する、請求項１記載の多形。
【請求項８】
208℃における吸熱ピーク、254℃における発熱ピーク、及び283℃における吸熱ピークを有する、請求項１記載の多形。
【請求項９】
前記吸熱ピーク及び発熱ピークが、示差走査熱量測定（DSC）によって測定される、請求項５〜８のいずれか１項記載の多形。
【請求項１０】
DSCのランプ速度が、10℃/分である、請求項９記載の多形。
【請求項１１】
水和物である、請求項１記載の多形。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の多形を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
式(I)の化合物の非晶質形態をさらに含む、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式(I)の化合物:
【化１２】
0006454672.tif 000077
の多形形態Cを含む医薬組成物であって、
多形形態Cが、以下の特徴的なX線粉末回折（XRPD）ピーク:2θ＝10.4°（±0.2°）、13.3°（±0.2°）、及び24.3°（±0.2°）を有する、前記医薬組成物。
【請求項１５】
対象におけるPI3K媒介性障害の治療のための、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の医薬組成物であって、該障害が、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である、前記医薬組成物。
【請求項１６】
前記障害が、癌である、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式(I)の化合物:
【化１３】
0006454672.tif 000078
の多形形態Cを、医薬として許容し得る賦形剤又は担体と混合することを含む、医薬組成物の調製方法であって、
多形形態Cが、以下の特徴的なX線粉末回折（XRPD）ピーク:2θ＝10.4°（±0.2°）、13.3°（±0.2°）、及び24.3°（±0.2°）を有する、前記方法。
【請求項１９】
ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標) 80、並びにLutrol(登録商標)から選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２０】
固体形態又は液体形態である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標) 80、並びにLutrol(登録商標)から選択される1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、固体形態又は液体形態である、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、網膜芽腫、眼球内黒色腫、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃（gastric）癌、胃（stomach）癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓（renal）癌、腎臓（kidney）癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS関連癌、カポジ肉腫、肥満細胞症、及びウイルス誘発性癌から選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記癌が、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ球性白血病、T細胞急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（CLL）、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病（CML）、多発性骨髄腫（MM）、骨髄異形成症候群（MDS）、ヒトリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）白血病、B細胞急性リンパ球性白血病、又は肥満細胞障害である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記癌が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）白血病/リンパ腫、成人T細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、AIDS関連リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、又は濾胞性リンパ腫である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記癌が、慢性リンパ球性白血病（CLL）である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記癌が、非ホジキンリンパ腫である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記癌が、無痛性非ホジキンリンパ腫である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２９】
1以上の第2の治療剤と組み合わせて使用される、請求項１５〜１７及び２３〜２８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記第2の治療剤が、治療用抗体である、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記治療用抗体が、抗CD20抗体である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記治療用抗体が、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブから選択される、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記治療用抗体が、リツキシマブである、請求項３０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(優先権の主張)
本出願は、どちらもその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、2011年1月1
0日に出願された米国仮出願第61/431,304号、及び2011年12月21日に出願された米国仮出
願第61/578,655号の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
(背景)
細胞の活性は、細胞内事象を刺激又は抑制する外部シグナルによって調節され得る。刺
激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程は
、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが明らかに
され、様々な生物学的応答において中心的役割を果たすことが分かった。シグナル伝達経
路の様々な構成要素の欠損が、数多くの形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経
疾患を含む、数多くの疾患の原因であることが分かった(Gaestelらの文献、Current Medi
cinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
【０００３】
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の1つのクラスである。キナーゼは、一般に、タ
ンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼに分類することができ、ある種のキナーゼは二重特異
性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質及び/又はそれ自体をリン酸化(すなわ
ち、自己リン酸化)する酵素である。タンパク質キナーゼは、一般に、その基質利用に基
づいて3つの主なグループ:主にチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ(
例えば、erb2、PDGF受容体、EGF受容体、VEGF受容体、src、abl)、主にセリン及び/又は
スレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン/スレオニンキナーゼ(例えば、mTorC1、mT
orC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)、並びにチロシン、セリン、及び/又はスレオニン残基上
の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
【０００４】
脂質キナーゼは、脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、並びに生じた
リン酸化脂質及び脂質由来の生物活性有機分子は、細胞の増殖、移動、接着、及び分化を
含む、多くの異なる生理的過程において役割を果たす。ある種の脂質キナーゼは膜関連型
であり、それらは、細胞膜内に含まれるか又は細胞膜と関連している脂質のリン酸化を触
媒する。そのような酵素の例としては、ホスホイノシチドキナーゼ(例えば、PI3-キナー
ゼ、PI4-キナーゼ)、ジアシルグリセロールキナーゼ、及びスフィンゴシンキナーゼが挙
げられる。
【０００５】
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、ホスファチジルイノシトール又はホスホイノシ
チド上の3'-OH基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの独特のかつ保存されたファミリー
を構成する。PI3Kファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有す
る15種のキナーゼを含む。クラスI PI3K(p110α、p110β、p110δ、及びp110γ)は、通常
、チロシンキナーゼ又はGタンパク質共役受容体により活性化されてPIP3と呼ばれる脂質
生成物を生じ、これが、下流エフェクター、例えば、Akt/PDK1経路の下流エフェクター、
mTOR、Tecファミリーキナーゼ、及びRhoファミリーGTPアーゼを関与させる。クラスII及
びIIIのPI3Kは、PI(3)P及びPI(3,4)P2の合成を介して、細胞内輸送において鍵となる役割
を果たす。
【０００６】
PI3Kシグナル伝達経路は、ヒト癌において最も高度に突然変異している系の1つである
。PI3Kシグナル伝達は、ヒトの多くの他の疾患において鍵となる因子でもある。PI3Kシグ
ナル伝達は、アレルギー性接触性皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、
慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性
冠動脈症候群などの心血管系の炎症性合併症を含む、多くの疾患状態に関与する。
【０００７】
多くのPI3K阻害剤が作製されている。そのような化合物は、多くの場合、溶液に溶解さ
せたときに、その活性について最初に評価されるが、多形などの固体状態特徴は、重要な
役割を果たす。薬物物質、例えば、PI3Kの阻害剤の多形形態は、結晶化度、融点、化学反
応性、溶解度、溶解速度、光学的及び機械的特性、蒸気圧、並びに密度を含む、様々な化
学的及び物理的特性を有することができる。これらの特性は、薬物物質及び薬物製品を加
工又は製造する能力に直接的な効果を有することができる。さらに、多形は、様々な製造
業者からの薬物製品の「同一性」の規制審査を受ける因子であることが多い。例えば、多
形は、ワルファリンナトリウム、ファモチジン、及びラニチジンなどの化合物で評価され
ている。多形は、薬物製品、例えば、キナーゼ阻害剤の品質、安全性、及び/又は効力に
影響を及ぼすことができる。したがって、PI3K阻害剤の多形及びPI3K阻害剤の多形の製造
プロセスを対象にした研究は、医薬品活性成分(API)の開発における顕著に有用な研究分
野である。
【０００８】
さらに、PI3K阻害剤は、(例えば、臨床試験において)ヒトの様々な疾患及び障害を治療
するために使用されている。ヒトでの使用が意図される薬物物質の生産のために、最新の
医薬品適正製造基準(GMP)が適用される。生産者は、不純物のレベルを制御し、その所定
の仕様を一貫して満たすAPI製品が生産されるのを確認することができる立場にいる必要
がある。したがって、特に商業規模でヒト使用に好適な、すなわち、とりわけ、安全で、
拡大縮小可能で、効率的で、経済的に実現可能であり、及び/又は他の望ましい特性を有
するPI3K阻害剤を製造するプロセスに対する顕著な必要性が存在する。いくつかある実体
の中でもとりわけ、本明細書に開示されるのは、これらの必要性に対処し、かつ例示的な
利点を提供するPI3K阻害剤の多形形態である。
【発明の概要】
【０００９】
(概要)
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書において、式(I)の化合物
の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは
非晶質形態と称される、式(I)の化合物:
【化１】
0006454672.tif 000002
の多形形態、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物;或いはそれらのうちの2つ以上の混
合物である。一実施態様において、式(I)の化合物の多形形態は、結晶性形態、部分結晶
性形態、非晶質形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合
物であることができる。
【００１０】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化２】
0006454672.tif 000003
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法である。一
実施態様において、該方法は、以下の工程のいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7
つ、もしくは8つ、又はそれより多くを含む:
【化３】
0006454672.tif 000004
0006454672.tif 000005
0006454672.tif 000006
(式中:
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メ
チルから選択され;
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エ
トキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボ
ニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル
、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニ
ル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマ
ンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニ
ル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3
-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニ
ルから選択され;
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
。)。
【００１１】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化４】
0006454672.tif 000007
の多形形態Cを調製する方法であって:
(i)式(I)の化合物の少なくとも1つの非形態C多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水
和物を含む組成物を、非無水条件に、非形態C多形(複数可)の総量の少なくとも約50％を
式(I)の化合物の形態Cに変換するのに十分な期間、曝露させること;及び
(ii)該多形形態Cを回収すること
を含む、方法である。
【００１２】
一実施態様において、非無水条件は、例えば、水蒸気及び/又は液体水の形態の水を含
む。一実施態様において、非無水条件は、非水溶媒及び液体水を含む溶媒系を含む。一実
施態様において、非水溶媒は、水混和性溶媒である。例えば、液体水は、溶媒系の約1容
積％、約2容積％、約3容積％、約4容積％、約5容積％、約6容積％、約7容積％、約8容積
％、約9容積％、約10容積％、約15容積％、約20容積％、約25容積％、約30容積％、約35
容積％、約40容積％、約45容積％、約50容積％、約55容積％、約60容積％、約65容積％、
約70容積％、約75容積％、約80容積％、約85容積％、約90容積％、約95容積％、約96容積
％、約97容積％、約98容積％、約99容積％、又は約100容積％の量で存在することができ
る。一実施態様において、液体水は、溶媒系の約10容積％〜約50容積％の量で存在する。
【００１３】
一実施態様において、非無水条件は、水(例えば、約90％v/v)及びイソプロピルアルコ
ール(例えば、約10％v/v)を含む溶媒系を含む。一実施態様において、非無水条件は、水
及びエタノールを含む溶媒系を含む。一実施態様において、非無水条件は、水及び水混和
性溶媒、例えば、とりわけ、C1-C4アルコール、アセトン、アセトニトリルなどを含む溶
媒系を含む。一実施態様において、水混和性溶媒は、アルコール、例えば、とりわけ、メ
タノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール
、t-ブタノール、エチレングリコールなどである。一実施態様において、本明細書で提供
される溶媒系における水と水混和性溶媒の比は、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約10
:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3
、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40、又は
約1:50v/vである。一実施態様において、本明細書で提供される溶媒系における水と水混
和性溶媒の比は、約50:1〜約1:1、約40:1〜約1:1、約30:1〜約1:1、約20:1〜約1:1、約10
:1〜約1:1、約9:1〜約1:1、約8:1〜約1:1、約7:1〜約1:1、約6:1〜約1:1、約5:1〜約1:1
、約4:1〜約1:1、約3:1〜約3:1、約2:1〜約1:2、約1:1〜約1:4、約1:1〜約1:5、約1:1〜
約1:6、約1:1〜約1:7、約1:1〜約1:8、約1:1〜約1:9、約1:1〜約1:10、約1:1〜約1:20、
約1:1〜約1:30、約1:1〜約1:40、又は約1:1〜約1:50v/vである。
【００１４】
一実施態様において、非形態C多形は、式(I)の化合物の多形形態Cではない、式(I)の化
合物の固体形態、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物(例えば、結晶性形態、非晶質
形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合物)である。一実
施態様において、非形態C多形は、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態D、形態E、形態F
、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、もし
くは水和物;或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。一実施態様において、非形態
C多形は、少なくとも約50重量％の式(I)の化合物の多形形態Aを含むことができる。一実
施態様において、非形態C多形(例えば、形態A又は形態B)は、形態Cを含む組成物から得る
ことができる。
【００１５】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化５】
0006454672.tif 000008
の多形形態Cを調製する方法であって:
(i)式(Ia)の化合物:
【化６】
0006454672.tif 000009
(式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択される保護基であり、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
);
を、保護基PG2を除去するための1以上の試薬と組み合わせて、式(I)の化合物を形成させ
ること;並びに
(ii)式(I)の化合物の多形形態Cを回収すること;
を含み、
ここで、工程(i)及び(ii)のうちの少なくとも1つが非無水条件で行なわれる、方法であ
る。
【００１６】
いくつかの実施態様において、保護基PG2を除去するための1以上の試薬としては、酸、
例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド
塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、
プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、及びn-ヘキシルリチウム;
酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件、例えば、シクロヘキサジエン/
Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙げられるが、これらに限定され
ない。一実施態様において、非無水条件は、例えば、水蒸気及び/又は液体水の形態の水
を含む。一実施態様において、非無水条件は、本明細書の別所に記載の非水溶媒及び液体
水を含む溶媒系を含む。
【００１７】
ある実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の多形形態Cであ
る。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態Cを含む式
(I)の化合物の固体形態である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、実
質的に純粋である、式(I)の化合物の形態Cを含む式(I)の化合物の固体形態である。一実
施態様において、形態Cは、約10.4、約13.3、及び約24.3度の2θにおけるX線粉末回折(XR
PD)ピークを有することによって特徴付けられることができる。ある実施態様において、
形態Cは、約208℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)を有することによって特徴
付けられる。他の実施態様において、形態Cは、約208℃における吸熱、及び約222℃にお
ける発熱、及び約280℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)を有することによって
特徴付けられる。ある実施態様において、形態Cは、観察される％重量損失が、約80℃で
約1.7％、及び約190℃で約0.2％である熱重量分析によって特徴付けられることができる
。
【００１８】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化７】
0006454672.tif 000010
の多形形態Aを調製する方法であって:
(i)式(Ia)の化合物:
【化８】
0006454672.tif 000011
(式中
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択される保護基であり、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
);
を、保護基PG2を除去するための1以上の試薬と組み合わせて、式(I)の化合物を形成させ
ること;並びに
(ii)式(I)の化合物の多形形態Aを回収すること
を含む、方法である。
【００１９】
いくつかの実施態様において、工程(ii)は、単一溶媒系からの、又は酢酸エチルとヘキ
サンの両方を含まない多溶媒系からの、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしく
は水和物の再結晶化を含むことができる。ある実施態様において、該方法は、式(I)の化
合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、単一溶媒系又は多溶媒系に溶解させる
工程、残留固形物を除去して、液体溶液を生じさせる工程、該液体溶液を、形態Aの結晶
化をもたらす速度で冷却する工程、及び形態Aを該液体溶液から回収する工程をさらに含
む。
【００２０】
いくつかの実施態様において、保護基PG2を除去するための1以上の試薬としては、酸、
例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド
塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、
プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、及びn-ヘキシルリチウム;
酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件、例えば、シクロヘキサジエン/
Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙げられるが、これらに限定され
ない。
【００２１】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化９】
0006454672.tif 000012
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、及び1以上の医薬として
許容し得る賦形剤を含む組成物である。
【００２２】
一実施態様において、該組成物は、多形形態Cを含む。一実施態様において、該組成物
は、式(I)の化合物の多形形態C及び少なくとも1つの非形態C多形、又は医薬として許容し
得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物を含む。例えば、ある実施態様にお
いて、該組成物は、多形形態C及び多形形態Aを含むことができる。他の実施態様において
、該組成物は、多形形態C及び多形形態Bを含むことができる。他の実施態様において、該
組成物は、多形形態C及び多形形態Dを含むことができる。他の実施態様において、該組成
物は、多形形態C及び多形形態Eを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は
、多形形態C及び多形形態Fを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多
形形態C及び多形形態Gを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形
態C及び多形形態Hを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C
及び多形形態Iを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び
多形形態Jを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多
形形態C及び非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水
和物を含むことができる。一実施態様において、多形形態Cと非形態C多形(複数可)の総量
の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、
又は約9:1超である。一実施態様において、形態Cを含む組成物は、医薬組成物である。一
実施態様において、該組成物は、少なくとも約98重量％の式(I)の化合物、又は医薬とし
て許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【００２３】
一実施態様において、該組成物は、多形形態A及び式(I)の化合物の少なくとも1つの非
形態A多形、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物
を含む。例えば、ある実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Bを含むこ
とができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Cを含むことが
できる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Dを含むことができ
る。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Eを含むことができる。
他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Fを含むことができる。他の
実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Gを含むことができる。他の実施
態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Hを含むことができる。他の実施態様
において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Iを含むことができる。他の実施態様にお
いて、該組成物は、多形形態A及び多形形態Jを含むことができる。他の実施態様において
、該組成物は、多形形態A及び式(I)の化合物の非晶質形態、又は医薬として許容し得るそ
れらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含むことができる。一実施態様において、多形形
態Aと非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1
超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、又は約9:1超である。一実施態様において、多形形態A
と非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1未満、約2:1未満、約3:1未満、約4:1未満、
約5:1未満、約6:1未満、約7:1未満、約8:1未満、又は約9:1未満である。一実施態様にお
いて、形態Aを含む組成物は、医薬組成物である。一実施態様において、該組成物は、少
なくとも約98重量％の式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、も
しくは水和物である。
【００２４】
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の多形、又は医
薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、及び1以上の医薬として許容し
得る賦形剤を含む固体剤形である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は
、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物
を含む単一単位剤形である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、錠剤
又はカプセル剤である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、カプセル
剤である。
【００２５】
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、治療的有効量の式(I)の化合物
の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつか
の実施態様において、治療的有効量は、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15、
約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約
85、約90、約95、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、
約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約3
00、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約600、約700、約800
、約900、もしくは約1000mg、又はそれを上回る。一実施態様において、本明細書で提供
される組成物は、少なくとも1つの医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む。いくつ
かの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以上の医薬として許容し得る
担体又は賦形剤を含み、これには、例えば、微結晶性セルロース、クロスポビドン、及び
/又はステアリン酸マグネシウムが含まれる。一実施態様において、本明細書で提供され
る組成物は、即時放出剤形である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される
組成物は、硬ゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供
される組成物は、軟ゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施態様において、本明細書
で提供される組成物は、式(I)の化合物の形態Cを含む。いくつかの実施態様において、本
明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の形態Aを含む。いくつかの実施態様におい
て、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の非晶質形態を含む。いくつかの実
施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の2以上の多形、又は医
薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、例えば、本明細書に記載の
多形A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJの混合物を含む。
【００２６】
他の実施態様において、本明細書で提供される組成物は、カルボキシメチルセルロース
及び水を含む懸濁液である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以
上の賦形剤、例えば、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、
デキストロース、n-メチルピロリドン、pH緩衝剤、希塩酸、12-ヒドロキシステアリン酸
のポリオキシエチレンエステル、又はそれらのうちの2つ以上の混合物などをさらに含む
ことができる。例示的な製剤中で使用することができる他の賦形剤としては、増量剤、例
えば、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カ
ルシウム、及び微結晶性セルロース;崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム及
びデンプングリコール酸ナトリウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、二
酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、及びタルク;滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナ
トリウム及びステアリン酸;並びに界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデ
シル硫酸ナトリウム、Tween(登録商標) 80、及びLutrol(登録商標)が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００２７】
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、PI3K関連障害(例えば、本明細
書の別所に記載の又は当技術分野で公知の疾患又は障害)の治療のために使用される。一
実施態様において、本明細書で提供される組成物は、PI3Kキナーゼ活性を阻害するために
使用される。これらの方法及び本明細書に開示される他の方法における式(I)の化合物の
効力は、例えば、US 2009/0312319号に記載されている。
【００２８】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI3K関連障害(例えば、本明細書の
別所に記載の又は当技術分野で公知の障害又は疾患)を治療する方法であって、式(I)の化
合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必
要としている対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書で
提供されるのは、PI3K関連障害を治療する方法であって、式(I)の化合物の多形、又は医
薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、それを必要としている対象に
投与することを含む、方法である。一実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI
3K関連障害を治療する方法であって、本明細書で提供される組成物を、それを必要として
いる対象に投与することを含む、方法である。一実施態様において、該方法は、式(I)の
化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、又はその
組成物を、それを必要としている対象に、経口的に、非経口的に、又は局所的に投与する
ことを含む。一実施態様において、該方法は、1以上の追加の治療剤を共投与すること、
又は対象を1以上の追加の療法(例えば、放射線療法もしくは手術)で治療することを含む
。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
(図面の簡単な説明)
【図１】多形形態AのX線粉末回折(XRPD)を示す図である。
【００３０】
【図２】多形形態BのXRPDを示す図である。
【００３１】
【図３】多形形態CのXRPDを示す図である。
【００３２】
【図４】多形形態DのXRPDを示す図である。
【００３３】
【図５】多形形態EのXRPDを示す図である。
【００３４】
【図６】多形形態FのXRPDを示す図である。
【００３５】
【図７】多形形態GのXRPDを示す図である。
【００３６】
【図８】多形形態HのXRPDを示す図である。
【００３７】
【図９】多形形態IのXRPDを示す図である。
【００３８】
【図１０】多形形態JのXRPDを示す図である。
【００３９】
【図１１】式(I)の非晶質化合物のXRPDを示す図である。
【００４０】
【図１２】多形形態Aの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す図である。
【００４１】
【図１３】多形形態BのDSCを示す図である。
【００４２】
【図１４】多形形態CのDSCを示す図である。
【００４３】
【図１５】多形形態DのDSCを示す図である。
【００４４】
【図１６】多形形態EのDSCを示す図である。
【００４５】
【図１７】多形形態FのDSCを示す図である。
【００４６】
【図１８】多形形態GのDSCを示す図である。
【００４７】
【図１９】多形形態HのDSCを示す図である。
【００４８】
【図２０】多形形態IのDSCを示す図である。
【００４９】
【図２１】多形形態JのDSCを示す図である。
【００５０】
【図２２】多形形態AのDSCサーモグラム及び熱重量分析(TGA)を示す図である。
【００５１】
【図２３】多形形態Cの2つのDSCサーモグラムを示す図である。
【００５２】
【図２４】多形形態FのDSC及びTGAを示す図である。
【００５３】
【図２５】様々な溶媒中での結晶性固体の形成について試験した塩のパネルを示す図である。
【００５４】
【図２６】式(I)の化合物の多形形態G MTBE(t-ブチルメチルエーテル)溶媒和物の単結晶X線構造を示す図である。
【００５５】
【図２７】多形形態CのFT-IRスペクトルを示す図である。
【００５６】
【図２８】多形形態Cの1H-NMRスペクトルを示す図である。
【００５７】
【図２９】多形形態Cの13C-NMRスペクトルを示す図である。
【００５８】
【図３０】多形形態Cの動的水蒸気収着(DVS)分析を示す図である。
【００５９】
【図３１】多形形態Cを含むカプセル剤の代表的な溶解プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
(詳細な説明)
本開示の特定の特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に記載されている。本開示の様
々な特徴及び/又は利点の理解は、例証的な実施態様を記載する以下の詳細な説明を参照
することにより得ることができる。
【００６１】
本開示の様々な実施態様が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施態様
が単なる例として提供されていることが当業者には明白であろう。多数のバリエーション
、変化、及び代用が、本開示を逸脱することなく、当業者に想到されるであろう。本明細
書に記載された実施態様の様々な代替物が本開示を考慮して利用され得ることが理解され
るべきである。
(I.定義)
【００６２】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、当業者
によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【００６３】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」、及び「the」
は、文脈によりそうでないことが明確に定められない限り、複数形の指示対象を含む。
【００６４】
範囲が、分子量などの物理特性、又は化学式などの化学特性に対して本明細書で使用さ
れる場合、範囲及びその中の特定の実施態様の全ての組合せ及びサブ組合せを含めること
が意図される。用語「約(about)」は、数又は数値範囲を指す場合、言及された数又は数
値範囲が、実験的ばらつきの範囲内(又は統計的実験誤差の範囲内)の近似値であり、した
がって、該数又は数値範囲が、記述された数又は数値範囲の、例えば、1％〜15％、1％〜
10％、1％〜5％、0.5％〜5％、及び0.5％〜1％まで幅があり得ることを意味する。本明細
書に開示されるように、数又は数値範囲の前に用語「約(about)」が付く場合は全て、所
与の数(複数可)の実施態様も含む。例えば、「約3℃」は、温度が「3℃」である実施態様
を開示している。用語「約(about)」及び「約(approximately)」は、本開示の全体を通じ
て、完全に互換的に使用されている。用語「〜(between)」は、両方の範囲限界の終点の
数を含む。例えば、「3〜5」によって記述される範囲は、数の「3」と「5」を含む。
【００６５】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「薬剤」又は「生物活性剤」又は
「第2の活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学的な化合物、又は他の部分を指す
。非限定的な例としては、単純なもしくは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タン
パク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物
、毒素、又は化学療法化合物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子及びオリゴマ
ー(例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド)、並びに様々なコア構造に基づく合
成有機化合物を合成することができる。さらに、様々な天然供給源、例えば、植物又は動
物抽出物などは、スクリーニング用の化合物を提供することができる。当業者は、本開示
の薬剤の構造的性質に関して制限がないことを容易に理解することができる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「アゴニスト」は、標的タン
パク質の活性を増強もしくは惹起することによるか、又は標的タンパク質の発現を増強も
しくは惹起することによるかを問わず、標的タンパク質の生物学的機能を惹起又は増強す
る能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アゴニスト」は、標的タンパク質の生
物学的役割との関連において定義される。本明細書で提供されるアゴニストは標的と特異
的に相互作用する(例えば、結合する)ことができるが、標的タンパク質がそのメンバーと
なっているシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質
の生物学的活性を惹起又は増強する化合物も、この定義に特に含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「アンタゴニスト」及び「阻
害剤」は互換的に使用され、それらは、例えば、標的タンパク質の活性を阻害することに
よるか、又は標的タンパク質の発現を阻害することによるかを問わず、標的タンパク質の
生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、用語「アンタゴニスト
」及び「阻害剤」は、標的タンパク質の生物学的役割との関連において定義される。本明
細書で提供されるアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する(例えば、結合する)こと
ができるが、標的タンパク質がそのメンバーとなっているシグナル伝達経路の他のメンバ
ーと相互作用することによって標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物も、この
定義に特に含まれる。一実施態様において、アンタゴニストによって阻害される生物学的
活性は、腫瘍の発生、成長、もしくは伝播、又は例えば、自己免疫疾患において現れるよ
うな望ましくない免疫応答と関連する。
【００６８】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、又は
「化学療法剤」は、腫瘍状態の治療において有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の1つのク
ラスは化学療法剤を含む。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「化学療
法」は、1以上の化学療法薬及び/又は他の薬剤を、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱
内、皮下、経皮、口腔内、もしくは吸入を含む様々な方法によるか、又は坐剤の形態で、
癌患者に投与することを意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「細胞増殖」は、細胞数が分
裂の結果として変化する現象を指す。一実施態様において、この用語は、細胞形態が増殖
性シグナルに従って変化する(例えば、大きさが増加する)細胞成長も包含する。
【００７０】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「共投与」、「と組み合わせ
て投与される」、及びそれらの文法的同等表現は、2以上の薬剤を、同時に又は順次にの
いずれかで、動物に投与することを包含する。一実施態様において、両方の薬剤及び/又
はそれらの代謝産物は、動物内で同時に存在する。一実施態様において、共投与は、別々
の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時間での投与、又は両薬剤が存在す
る1つの組成物中での投与を含む。
【００７１】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「有効量」又は「治療的有効
量」は、本明細書で定義されるように、疾患治療を含むが、これに限定されない、意図さ
れる適用又は効果をもたらすのに十分である本明細書に記載の化合物の量を指す。治療的
有効量は、意図される用途(インビトロもしくはインビボ)、又は治療されている対象及び
疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって異な
ることができ、これは、当業者によって決定されることができる。この用語は、標的細胞
における特定の応答、例えば、血小板粘着及び/又は細胞移動の低下を誘導する用量にも
適用され得る。具体的な用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメン、それ
が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうかということ、投与のタイミング、それが
投与される組織、及びそれが運搬される物理的送達系によって異なる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「治療」、「治療する」、「軽減
する」、及び「改善する」は、本明細書で互換的に使用され、限定されないが、治療的利
益及び/又は予防的利益を含む、有益な又は所望の結果を得るための手法を指す。一実施
態様において、治療的利益は、治療されている基礎疾患の根絶又は改善を意味する。一実
施態様において、治療的利益は、患者が基礎疾患にまだ罹患している可能性があるとして
も、患者において改善が見られるように、基礎疾患と関連する生理的症状の1つ又は複数
を根絶又は改善することによって得られる。予防的利益のために、組成物を、特定の疾患
を発症するリスクのある患者、又は疾患の生理的症状の1つ又は複数を訴える患者に、こ
の疾患の診断を下すことができた場合でも、それができなかった場合でも、投与すること
ができる。
【００７３】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「治療効果」は、本明細書に記載
の治療的利益及び/又は予防的利益を包含する。予防効果には、疾患もしくは状態の出現
の遅延もしくは消失、疾患もしくは状態の症状の発症の遅延もしくは消失、疾患もしくは
状態の進行の緩徐化、停止、もしくは逆転、又はそれらの任意の組合せが含まれる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「シグナル伝達」は、刺激性又は
抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて、細胞内応答を誘発する過程である。
シグナル伝達経路のモジュレーターは、同じ特定のシグナル伝達経路に位置付けられる1
以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達
分子の活性を強化するか(アゴニスト)又は抑制する(アンタゴニスト)ことができる。
【００７５】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「選択的阻害」又は「選択的
に阻害する」は、生物活性剤に適用される場合、標的との直接的又は相互作用的相互作用
を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的
に低下させる薬剤の能力を指す。
【００７６】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「インビボ」は、対象の体内
で起こる事象を指す。
【００７７】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「インビトロ」は、対象の体
外で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象アッセイの外側で行なわれ
る任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞又は死細胞を利用する細胞
ベースのアッセイを包含する。一実施態様において、インビトロアッセイは、無傷細胞を
利用しない無細胞アッセイも包含する。
【００７８】
投与が企図される「対象」には、ヒト(すなわち、任意の年齢層の男性もしくは女性、
例えば、小児対象(例えば、幼児、子供、青年)又は成人対象(例えば、若年成人、中年成
人、もしくは老人))、及び/又は他の霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル);例えば
、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び/又はイヌなどの商業関連の哺乳動物を
含む、哺乳動物;並びに/或いはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び/又は七面鳥
などの商業関連の鳥類を含む鳥類が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「放射線療法」は、患者を、施術
者に公知のルーチンの方法及び組成物を用いて、放射線放出体、例えば、α-粒子放出放
射性核種(例えば、アクチニウム及びトリウム放射性核種)、低線エネルギー転移(LET)放
射線放出体(すなわち、β放出体)、転換電子放出体(例えば、ストロンチウム-89及びサマ
リウム-153-EDTMP、又は限定されないが、x線、γ線、及び中性子を含む高エネルギー放
射線に曝露させることを意味する。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせる」は、1以上の化学的実体を別の1以上
の化学的実体と会合させることを指す。組み合わせることは、1以上の化合物を、1以上の
化合物(同じもしくは異なる化学的実体)の固体、液体、もしくは気体混合物、又は液体溶
液もしくは多相液混合物に添加するプロセスを含む。組み合わせるという行為は、1以上
の化合物(同じ又は異なる化学的実体)と反応する1以上の化合物の1つ又は複数のプロセス
(例えば、結合の形成もしくは切断;塩形成、溶媒和物形成、キレート化、又は他の非結合
変化性会合)を含む。組み合わせるという行為は、例えば、異性化(例えば、互変異性化、
ある異性体の別の異性体からの分割、ラセミ化)による、1以上の化合物の変化を含むこと
ができる。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「回収する」は、本明細書に開示されるプロセス工程
中及び/又はその後の収集によって1以上の化合物を得る行為、並びに本明細書に開示され
るプロセス工程中及び/又はその後の1以上の他の化学的実体からの1以上の化合物の分離
によって1以上の化合物を得る行為を含むが、これらに限定されない。用語「収集」は、
この目的のための当技術分野で公知の任意の行為(複数可)を指し、これには、母液を固体
からデカントして、1以上の化合物を得ること、及び溶液又は他の混合物中の液体媒体を
蒸発させて、1以上の化合物を含む固体、油、又は他の残渣を得ることが含まれるが、こ
れらに限定されない。固体は、当技術分野で公知の特徴の中でも特に、結晶性、無結晶性
(acrystalline)、部分結晶性、非晶質、1以上の多形を含有するもの、粉末、顆粒、様々
な粒径のもの、均一の粒径のものであることができる。油は、色及び粘度が異なることが
でき、かつ当技術分野で公知の特徴の中でも特に、1以上の固体形態を不均一な混合物と
して含むことができる。用語「分離」は、この目的のための当技術分野で公知の任意の行
為(複数可)を指し、これには、例えば、シード(seeded)もしくはシードレス(seedless)結
晶化又は他の沈殿技術(例えば、貧溶媒を溶液に添加して、化合物の沈殿を誘導すること;
溶液を加熱し、その後、冷却して、化合物の沈殿を誘導すること;溶液の表面を器具でス
クラッチして、化合物の沈殿を誘導すること)、及び蒸留技術を用いて、1以上の化合物を
溶液又は混合物から単離することが含まれるが、これらに限定されない。1以上の化合物
を回収することは、その塩、溶媒和物、水和物、キレート、又は他の複合体を調製するこ
と、その後、上記のように収集又は分離することを含むことができる。
【００８２】
本明細書で使用される場合、開示された式(I)の「医薬として許容し得る形態」は、医
薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体
、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体、並びにそれらの混合物を含むが、これら
に限定されない。したがって、用語「化学的実体(chemical entity)」及び「化学的実体(
chemical entities)」も、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共
有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体、並びにそれらの
混合物を包含する。いくつかの実施態様において、開示された式(I)の医薬として許容し
得る形態は、その塩、溶媒和物、又は水和物を含む。
【００８３】
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は、医薬として許容し得る塩である
。本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容し得る塩」は、健全な医学的判断の
範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに対象の組織と接触させて使
用するのに好適であり、かつ妥当な利益/リスク比に見合っている塩を指す。医薬として
許容し得る塩は当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、医薬として許容し得る塩
を、J. Pharmaceutical Sciences(1977)66: 1-19で詳細に記載している。本明細書で提供
される化合物の医薬として許容し得る塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由
来する塩が挙げられる。塩を誘導することができる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。塩を誘導することがで
きる有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレ
イン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが
挙げられるが、これらに限定されない。医薬として許容し得る、無毒な酸付加塩の例は、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸とともに、又は酢酸、シュ
ウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸ととも
に、或いはイオン交換などの技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成さ
れるアミノ基の塩である。他の医薬として許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギ
ン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安
息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ク
エン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸
塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタン
スルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩
、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチ
ン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩
、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピ
オン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエ
ンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施態様にお
いて、塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコ
ール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。適切な塩基から誘導される医薬として
許容し得る塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN+
(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。塩を誘導することができる無機塩基としては、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、
マンガン、アルミニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。塩を誘導すること
ができる有機塩基としては、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然に存在する置換アミ
ンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられるが、これらに
限定されず、例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに
限定されない。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩基付加塩は、アン
モニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩である。代
表的なアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ
る。さらなる医薬として許容し得る塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、
カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールス
ルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性アンモニウム陽イオン、第4級アン
モニウム陽イオン、及びアミン陽イオンが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩
基としては、例えば、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含
む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えば、イソプロピルアミン、
トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタ
ノールアミンが挙げられる。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩基付
加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム
塩から選択される。ビス塩(すなわち、2つの対イオン)及びより高次の塩(例えば、3以上
の対イオン)が、医薬として許容し得る塩の意味に包含される。
【００８４】
さらに、本開示の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩
基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、酸付加
塩、特に、医薬として許容し得る付加塩は、酸付加塩を塩基化合物から調製する従来の手
順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって生
成させることができる。当業者は、無毒な医薬として許容し得る付加塩を調製するために
使用することができる様々な合成方法を認識しているであろう。
【００８５】
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は、「溶媒和物」(例えば、水和物)
である。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、非共有結合的な分子間力によ
って結合されている化学量論的又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶
媒和物は、開示された化合物又は医薬として許容し得るその塩でできたものであることが
できる。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。医薬として許容し得る溶媒
和物及び水和物は、例えば、1〜約100個、もしくは1〜約10個、又は1〜約2、3、もしくは
4個の溶媒分子又は水分子を含み得る錯体である。いくつかの実施態様において、水和物
は、チャネル水和物であることができる。本明細書で使用される用語「化合物」は、化合
物及び化合物の溶媒和物、並びにそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
【００８６】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「プロドラッグ」は、生理条件下
で又は加溶媒分解によって、本明細書に記載の生物活性化合物に変換することができる化
合物を指すことが意図される。したがって、用語「プロドラッグ」は、医薬として許容し
得る生物活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与されるときには不活性
であり得るが、例えば、加水分解によって、インビボで活性化合物に変換される。いくつ
かの実施態様において、プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物体において、
溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(例えば、Bundgard, H.の文献
、プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)(1985)、7-9頁, 21-24(Elsevier, Amsterdam
)を参照されたい。プロドラッグの考察は、その両方が引用により本明細書中に完全に組
み込まれている、Higuchi, T.らの文献、「新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs 
as Novel Delivery Systems)」、A.C.S. Symposium Series, 第14巻、及び薬物設計にお
けるバイオリバーシブル担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)、Edward B. Roc
he編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されてい
る。用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき
に、活性のある式(I)をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図
される。本明細書に記載されるような、活性化合物のプロドラッグは、修飾が、ルーチン
の操作又はインビボのいずれかで切断されて、親活性化合物になるように、活性のある式
(I)中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは
、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基が任意の基に結合している化合物を含み、この
任意の基は、活性のある式(I)のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたとき、切断さ
れて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプト基を形成する。プロ
ドラッグの例としては、アルコールの酢酸エステル、ギ酸エステル、及び安息香酸エステ
ル誘導体；又は活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズア
ミド誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては
、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、通常、
周知の方法、例えば、Burgerの医薬品化学及び創薬(Burger's Medicinal Chemistry and 
Drug Discovery), 172-178, 949-982(Manfred E. Wolff編, 第5版, 1995)、及びプロドラ
ッグの設計(Design of Prodrugs)(H. Bundgaard編, Elselvier, New York, 1985)に記載
の方法を用いて調製することができる。
【００８７】
例えば、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がカルボン酸官能
基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子と、(C1-C8)アルキル、(C2-C12)ア
ルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5
〜10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3〜6個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1-(アルコキシ
カルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニ
ルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4
〜10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、
4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1-C2)アルキルアミノ(C2-
C3)アルキル(例えば、β-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1-C2)アルキル、N,N-
ジ(C1-C2)アルキルカルバモイル-(C1-C2)アルキル、及びピペリジノ-、ピロリジノ-、又
はモルホリノ(C2-C3)アルキルなどの基との置換によって形成される医薬として許容し得
るエステルを含むことができる。
【００８８】
同様に、開示された化合物又は該化合物の医薬として許容し得る形態がアルコール官能
基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子と、(C1-C6)アルカノイル
オキシメチル、1-((C1-C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1-C6)アルカノイ
ルオキシ)エチル  (C1-C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1-C6)アルコキシカ
ルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1-C6)アルカノイル、α-アミノ(C1-C4)アルカ
ノイル、アリールアシル、及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシル
(ここで、各α-アミノアシル基は、天然に存在するL-アミノ酸から独立に選択される)、P
(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)アルキル)2、又はグリコシル(ヘミアセタール形態の炭水化物
のヒドロキシル基の除去によって得られるラジカル)などの基との置換によって形成され
ることができる。
【００８９】
開示された化合物又は式(I)の医薬として許容し得る形態がアミン官能基を取り込んで
いる場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子と、R-カルボニル、RO-カルボニル、N
RR'-カルボニル(ここで、R及びR'は、各々独立に、(C1-C10)アルキル、(C3-C7)シクロア
ルキル、ベンジル、天然α-アミノアシル、もしくは天然α-アミノアシル-天然α-アミノ
アシルである)、-C(OH)C(O)OY1(式中、Y1は、H、(C1-C6)アルキル、もしくはベンジルで
ある)、-C(OY2)Y3(式中、Y2は(C1-C4)アルキルであり、かつY3は、(C1-C6)アルキル、カ
ルボキシ(C1-C6)アルキル、アミノ(C1-C4)アルキル、又はモノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6
)アルキルアミノアルキルである)、-C(Y4)Y5(式中、Y4は、Hもしくはメチルであり、かつ
Y5は、モノ-N-もしくはジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノである)、モルホリノ、ピペリジン
-1-イル、又はピロリジン-1-イルなどの基との置換によって形成されることができる。
【００９０】
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は、異性体である。「異性体」は、
同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間内で配置される
様式のみが異なる異性体である。本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、任意の
及び全ての幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、E-及びZ-異性体と
も呼ばれる、二重結合シス-及びトランス-幾何異性体;R-及びS-エナンチオマー;ジアステ
レオマー、(d)-異性体、及び(l)-異性体、それらのラセミ混合物;並びにそれらの他の混
合物を、本開示の範囲内に含まれるものとして含む。
【００９１】
或いは、炭素-炭素二重結合周辺の置換基は、「シス」又は「トランス」と呼ぶことが
でき、この場合、「シス」は、二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、
二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周辺の置換基の配置も、「シス」又は「ト
ランス」と表すことができる。用語「シス」は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、
用語「トランス」は、環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が、環の平面の同じ
側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス/トランス」と表される。
【００９２】
「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である一対の立体異性
体である。任意の割合の一対のエナンチオマーの混合物は、「ラセミ」混合物として知ら
れることもある。用語「(±)」は、適当な場合、ラセミ混合物を表すために使用される。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない
立体異性体である。絶対立体化学は、カーン-インゴールド-プレログ(Cahn-Ingold-Prelo
g)R-S系によって規定される。式(I)がエナンチオマーであるとき、各々のキラル炭素にお
ける立体化学は、R又はSのどちらかによって規定することができる。その絶対配置が不明
である分割化合物は、それらが、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋
性又は左旋性)によって(+)又は(-)と表すことができる。本明細書に記載の化合物のいく
つかは、1以上の不斉中心を含み、そのため、各々の不斉原子における絶対立体化学に関
して、(R)-又は(S)-と規定することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他
の立体異性体形態を生じることができる。本化学的実体、医薬組成物、及び方法は、ラセ
ミ混合物、光学的に実質的に純粋な形態、及び中間体混合物を含む、全てのそのような可
能性のある異性体を含むことが意図される。光学活性のある(R)-及び(S)-異性体は、例え
ば、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるか、又は従来の技
術を用いて分割することができる。
【００９３】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「ステレオマー的に純粋な」
は、化合物の1つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含ま
ない組成物又は物質を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物のステレオマ
ー的に純粋な組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。2つのキ
ラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の他の立体異性体
(例えば、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、又はシンもしくはアンチ異性体、
又はシスもしくはトランス異性体)を実質的に含まない。典型的なステレオマー的に純粋
な化合物は、約80重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物
の他の立体異性体、約90重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該
化合物の他の立体異性体、約95重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満
の該化合物の他の立体異性体、又は約97重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約3重
量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
【００９４】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「エナンチオマー的に純粋な
」は、1以上のキラル中心を有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。
【００９５】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「エナンチオマー過剰」及び
「ジアステレオマー過剰」は、本明細書で互換的に使用される。いくつかの実施態様にお
いて、単一の立体中心を有する化合物は、「エナンチオマー過剰」で存在すると称するこ
とができ、少なくとも2つの立体中心を有する化合物は、「ジアステレオマー過剰」で存
在すると称することができる。例えば、用語「エナンチオマー過剰」は、当技術分野で周
知であり、以下のように定義される:
【数１】
0006454672.tif 000013
。
【００９６】
したがって、どちらも同じ現象の尺度であるという点で、用語「エナンチオマー過剰」
は、用語「光学的純粋性」と関連する。eeの値は、0〜100の数であり、0は、ラセミ体で
あり、100は、エナンチオマー的に純粋である。過去に98％光学的に純粋であると呼ばれ
ていた化合物は、現在、より正確に96％eeと特徴付けられている。90％eeは、問題になっ
ている物質中に、95％の1つのエナンチオマー及び5％の他のエナンチオマー(複数可)が存
在することを示す。
【００９７】
本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約50％、75％、90％、95％、又は99
％のエナンチオマー過剰のS-エナンチオマーを含む。言い換えると、該組成物は、Rエナ
ンチオマーと比べてエナンチオマー過剰のSエナンチオマーを含む。他の実施態様におい
て、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約50％、75％、90％、95％、又は
99％のエナンチオマー過剰のRエナンチオマーを含む。言い換えると、該組成物は、Sエナ
ンチオマーと比べてエナンチオマー過剰のRエナンチオマーを含む。
【００９８】
例えば、異性体/エナンチオマーは、いくつかの実施態様において、対応するエナンチ
オマーを実質的に含まないように提供することができ、また、本明細書で互換的に使用さ
れるように、「光学的に濃縮された」、「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチ
オマー的に純粋な」、及び「非ラセミ化合物の」と呼ぶこともできる。これらの用語は、
1つのエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその1つのエナ
ンチオマーの量を超える(例えば、重量で約1:1を超える)組成物を指す。例えば、Sエナン
チオマーのエナンチオマー的に濃縮された調製物は、Rエナンチオマーに対して、約50重
量％を超える、例えば、少なくとも約75重量％、さらに例えば、少なくとも約80重量％の
Sエナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施態様において、濃
縮は、約80重量％をはるかに超えて、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実
質的にエナンチオマー的に純粋な」、又は「実質的に非ラセミ化合物の」調製物を提供す
るものであることができ、これらは、他のエナンチオマーに対して、少なくとも約85重量
％、例えば、少なくとも約90重量％、さらに例えば、少なくとも95重量％の1つのエナン
チオマーを有する組成物の調製物を指す。ある実施態様において、本明細書で提供される
化合物は、少なくとも約90重量％の1つのエナンチオマーから構成されている。他の実施
態様において、式(I)は、少なくとも約95％、98％、又は99重量％の1つのエナンチオマー
から構成されている。
【００９９】
いくつかの実施態様において、式(I)は、(S)-異性体と(R)-異性体のラセミ混合物であ
る。他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、混合物の個々の化合物が、主に
(S)-又は(R)-異性体形状で存在する化合物の混合物である。例えば、化合物混合物は、約
55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約
97％、約98％、約99％、約99.5％超、又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰を有する
。他の実施態様において、化合物混合物は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、
約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、
約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、
約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(S
)-エナンチオマー過剰を有する。
【０１００】
他の実施態様において、化合物混合物は、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、
約80％、約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％超、又は
それを上回る(R)-エナンチオマー純度を有する。いくつかの他の実施態様において、化合
物混合物は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜
約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜
約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超
〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナンチオマー過剰を有する
。
【０１０１】
他の実施態様において、化合物混合物は、その立体化学配向を除いて同一の化学的実体
、すなわち、(S)-又は(R)-異性体を含有する。例えば、本明細書に開示される化合物が-C
H(R)-単位を有し、Rが水素でない場合、該-CH(R)-は、同一の化学的実体の各々について(
S)-又は(R)-立体化学配向を取る。いくつかの実施態様において、同一の化学的実体の混
合物は、(S)-異性体と(R)-異性体のラセミ混合物である。別の実施態様において、(その
立体化学配向を除いて)同一の化学的実体の混合物は、主に(S)-異性体又は主に(R)-異性
体を含有する。例えば、同一の化学的実体の混合物中の(S)-異性体は、(R)-異性体に対し
て、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約96
％、約97％、約98％、約99％、約99.5％で、又はそれを上回って存在する。いくつかの実
施態様において、同一の化学的実体の混合物中の(S)-異性体は、約55％〜約99.5％超、約
60％〜約99.5％超、約65％〜約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約
80％〜約99.5％超、約85％〜約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約
96％〜約99.5％超、約97％〜約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、
又はそれを上回る(S)-エナンチオマー過剰で存在する。
【０１０２】
別の実施態様において、(その立体化学配向を除いて)同一の化学的実体の混合物中の(R
)-異性体は、(S)-異性体に対して、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、
約85％、約90％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.5％で、又はそれを上
回って存在する。いくつかの実施態様において、(その立体化学配向を除いて)同一の化学
的実体の混合物中の(R)-異性体は、約55％〜約99.5％超、約60％〜約99.5％超、約65％〜
約99.5％超、約70％〜約99.5％超、約75％〜約99.5％超、約80％〜約99.5％超、約85％〜
約99.5％超、約90％〜約99.5％超、約95％〜約99.5％超、約96％〜約99.5％超、約97％〜
約99.5％超、約98％超〜約99.5％超、約99％〜約99.5％超、又はそれを上回る(R)-エナン
チオマー過剰で存在する。
【０１０３】
エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、キラル塩の形成及び結
晶化を含む、当業者に公知の任意の方法によってラセミ混合物から単離するか、又は不斉
合成によって調製することができる。例えば、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割
(Enantiomers, Racemates and Resolutions)(Jacques編, Wiley Interscience, New York
, 1981); Wilenらの文献、Tetrahedron 33:2725(1977);炭素化合物の立体化学(Stereoche
mistry of Carbon Compounds)(E.L. Eliel編, McGraw-Hill, NY, 1962);並びに分割剤及
び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions) p. 268(E.L. E
liel編, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたい。
【０１０４】
ある実施態様において、医薬として許容し得る形態は互変異性体である。本明細書で使
用される場合、用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも1回のホルマール移動及び
価数の少なくとも1回の変化(例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、又
はその逆)から得られる2以上の相互変換可能な化合物を含む異性体の種類である。「互変
異性化」は、酸塩基化学反応の一部と考えられる、プロトトロピー型又はプロトンシフト
型互変異性化を含む。「プロトトロピー型互変異性化」又は「プロトンシフト型互変異性
化」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動を伴う。互変異性体の正確な比率は、温度
、溶媒、及びpHを含む、いくつかの因子によって決まる。互変異性化が可能な場合(例え
ば、溶液中で)、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化(すなわち
、互変異性体対を提供する反応)は、酸もしくは塩基によって触媒させることができるか
、又は外部薬剤の作用もしくは存在なしで起こることができる。例示的な互変異性化とし
ては、ケトからエノールへの;アミドからイミドへの;ラクタムからラクチムへの;エナミ
ンからイミンへの;及びエナミンから(異なる)エナミンへの互変異性化が挙げられるが、
これらに限定されない。ケト-エノール互変異性化の例は、ペンタン-2,4-ジオン互変異性
体と4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の
例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の別の例は、ピリ
ジン-4-オール互変異性体とピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。
【０１０５】
本明細書で定義されるように、用語「式(I)」は、以下で(I-1)として示されるそのイミ
ド互変異性体及び以下で(I-2)として示されるそのラクチム互変異性体の(S)-3-(1-(9H-プ
リン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンを含む:
【化１０】
0006454672.tif 000014
。
【０１０６】
本明細書で定義されるように、用語「式(I)」は、以下で(I-1)として示されるそのイミ
ド互変異性体及び以下で(I-2)として示されるそのラクチム互変異性体の(S)-3-(1-(9H-プ
リン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンを含む:
【化１１】
0006454672.tif 000015
。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書に図示される構造は、1
以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素
がジュウテリウムもしくはトリチウムによって置換されていること、又は炭素が13C-もし
くは14C-濃縮炭素によって置換されていること、又は窒素が13N-もしくは15N-濃縮窒素に
よって置換されていること、又は酸素が14O-、15O-、17O-、もしくは18O-濃縮酸素によっ
て置換されていること、又は塩素が35Cl-、36Cl-、もしくは37Cl-濃縮塩素によって置換
されていることを除いては本構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【０１０８】
一実施態様において、本開示の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの1
つ又は複数において非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、化合物
を、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、又は炭素-14(14C)などの放射性同位体
で放射性標識することができる。ある同位体標識された開示された化合物(例えば、3H及
び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である
。トリチウム標識同位体(すなわち、3H)及び炭素-14同位体(すなわち、14C)は、調製の簡
便性及び検出可能性を可能にすることができる。さらに、より重い同位体、例えば、重水
素(すなわち、2H)との置換は、より大きい代謝安定性から得られる特定の治療的利点(例
えば、インビボ半減期の増大又は投薬必要量の低下)を与えることができる。同位体標識
された開示された化合物は、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識さ
れた試薬を用いることによって調製することができる。いくつかの実施態様において、本
明細書で提供されるのは、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数におい
て非天然の割合の原子同位体を含有することもできる化合物である。放射性であるか、放
射性でないかを問わず、本開示の化合物の全ての同位体バリエーションが、本開示の範囲
内に包含される。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「溶媒」、「有機溶媒」、又
は「不活性溶媒」は、各々、それと関連して記載されている反応の条件下で不活性な溶媒
を意味し、これには、限定されないが、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、ヘキサン、ヘプタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン(「THF」
)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、ジメチルアセトアミド(「DMA」)、クロロホルム、
メチレンクロリド(ジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ブタノール、メチ
ルt-ブチルエーテル(「MTBE」)、2-ブタノン(「MEK」)、N-メチルピロリドン(「NMP」)、
ピリジンなどが含まれる。反対に規定されない限り、本明細書に記載の反応で使用される
溶媒は不活性な有機溶媒である。反対に規定されない限り、限定試薬の各グラムについて
、1cc(又はmL)の溶媒は、容積当量に相当する。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「医薬として許容し得る担体」又
は「医薬として許容し得る賦形剤」としては、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーテ
ィング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤などが挙げられる。医薬活性
物質へのそのような媒体及び薬剤の使用は当技術分野で公知である。任意の従来の媒体又
は薬剤が活性成分と適合しない場合を除き、本開示の治療組成物におけるその使用が企図
される。補助的な活性成分を組成物中に組み込むこともできる。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、「多形」は、結晶性材料、例えば
、結晶性形態を説明するために本明細書で使用することができる。ある実施態様において
、特定の結晶性又は非晶質形態が言及されない限り、本明細書で使用される「多形」は、
例えば、結晶性形態、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、共結晶、非溶媒和多形(無水
物を含む)、立体構造多形、互変異性形態、無秩序結晶性形態、及び非晶質形態、並びに
それらの混合物を含む、化合物又はその塩の全ての結晶性及び非晶質形態を含むことも意
図される。本開示の化合物は、それらの化合物の結晶性及び非晶質形態を含み、これらに
は、例えば、化合物又はその塩の結晶性形態、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、共結
晶、非溶媒和多形(無水物を含む)、立体構造多形、互変異性形態、無秩序結晶性形態、及
び非晶質形態、並びにそれらの混合物が含まれる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書に記載の式(I)の化合物
の特定の形態(例えば、式(I)の化合物の形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、もしくは非
晶質形態、又はそれらの混合物)は、とりわけ、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、
もしくは水和物の固体形態を包含することが意図される。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書における用語「固体形態
」及び関連用語は、液体状態でも気体状態でもない、本明細書で提供される化合物、又は
その塩もしくは溶媒和物もしくは水和物を含む物理的形態を指す。固体形態は、結晶性、
非晶質、無秩序結晶性、部分結晶性、及び/又は部分非晶質であることができる。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「結晶性」は、物質、成分、
又は生成物を説明するために使用されるとき、該物質、成分、又は生成物が、例えば、X
線回折によって測定された場合に、実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Remi
ngtonの文献:薬学の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy), Lippincott
Williams & Wilkins, 第21版(2005)を参照されたい。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書における用語「結晶性形
態」、「結晶形態」、及び関連用語は、所与の物質を含む様々な結晶性材料を指し、これ
には、単一成分結晶形態及び多成分結晶形態が含まれ、かつ限定されないが、多形、溶媒
和物、水和物、共結晶、及び他の分子複合体、並びに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩
の他の分子複合体、及びそれらの多形が含まれる。ある実施態様において、物質の結晶形
態は、非晶質形態及び/又は他の結晶形態を実質的に含まないものであることができる。
他の実施態様において、物質の結晶形態は、重量及び/又はモル濃度ベースで約1％、約2
％、約3％、約4％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％
、約45％、又は約50％の1以上の非晶質形態及び/又は他の結晶形態を含有することができ
る。
【０１１６】
物質の特定の結晶形態は、いくつかの方法、例えば、限定されないが、融解再結晶化、
融解冷却、溶媒再結晶化、閉鎖空間内での、例えば、ナノ細孔もしくはキャピラリー中な
どでの再結晶化、表面もしくは鋳型上での、例えば、ポリマー上などでの再結晶化、添加
剤、例えば、共結晶対分子などの存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水和、急速蒸発、急
速冷却、低速冷却、蒸気拡散、昇華、粉砕、溶媒滴粉砕、マイクロ波誘導沈殿、超音波処
理誘導沈殿、レーザー誘導沈殿、及び/又は超臨界流体からの沈殿によって得ることがで
きる。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「単離する」は、精製す
ることも包含する。
【０１１７】
結晶形態及び非晶質形態を特徴付ける技術としては、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量
測定(DSC)、X線粉末回折(XRPD)、単結晶X線回折、振動分光法、例えば、赤外線(IR)及び
ラマン分光法、固体状態核磁気共鳴(NMR)分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕
微鏡法、走査電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶学、並びに定量分析、粒径分析(PSA)、表面
積分析、溶解度試験、及び溶解試験が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「ピーク」は、グラフ形態で
提示されるスペクトル又はデータ(例えば、XRPD、IR、ラマン、及びNMRスペクトル)との
関連で使用されるとき、当業者であればバックグラウンドノイズによるものではないと認
識するであろうピーク又は他の特別な特徴を指す。用語「顕著なピーク」は、スペクトル
もしくはデータ中の他のピークの少なくともメジアンの大きさ(例えば、高さ)、又はスペ
クトルもしくはデータ中のバックグラウンドレベルの少なくとも1.5、2、もしくは2.5倍
のピークを指す。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書における用語「非晶質」
、「非晶質形態」、及び関連用語は、問題の物質、成分、又は生成物がX線回折で決定さ
れた場合に、実質的に結晶性ではないことを意味する。ある実施態様において、物質の非
晶質形態は、他の非晶質形態及び/又は結晶形態を実質的に含まないものであり得る。あ
る実施態様において、物質の非晶質形態は、1以上の無秩序結晶性形態を含むことができ
る。他の実施態様において、物質の非晶質形態は、重量及び/又はモル濃度ベースで、約1
％、約2％、約3％、約4％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、
約40％、約45％、又は約50％の1以上の他の非晶質形態及び/又は結晶形態を含有すること
ができる。物質の非晶質形態は、当技術分野で公知のいくつかの方法により得ることがで
きる。そのような方法としては、加熱、融解冷却、急速融解冷却、溶媒蒸発、急速溶媒蒸
発、脱溶媒和、昇華、粉砕、凍結粉砕、スプレードライ、及びフリーズドライが挙げられ
るが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物を「実質的に含まない」組
成物は、該組成物が、約20重量パーセント未満、約10重量パーセント未満、約5重量パー
セント未満、約3重量パーセント未満、又は約1重量パーセント未満の化合物を含有するこ
とを意味する。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「実質的に純粋な」は、本明
細書に記載の化合物又は複合体の多形、結晶形態、又は固体形態を説明するために使用さ
れるとき、特定の多形を含み、かつ該化合物の他の多形形態及び/又は非晶質形態を実質
的に含まない該化合物又は複合体の固体形態を意味する。代表的な実質的に純粋な多形は
、約80重量％超の該化合物の1つの多形形態並びに約20重量％未満の該化合物の他の多形
形態及び/もしくは非晶質形態;約90重量％超の該化合物の1つの多形形態並びに約10重量
％未満の該化合物の他の多形形態及び/もしくは非晶質形態;約95重量％超の該化合物の1
つの多形形態並びに約5重量％未満の該化合物の他の多形形態及び/もしくは非晶質形態;
約97重量％超の該化合物の1つの多形形態並びに約3重量％未満の該化合物の他の多形形態
及び/もしくは非晶質形態;又は約99重量％超の該化合物の1つの多形形態並びに約1重量％
未満の該化合物の他の多形形態及び/もしくは非晶質形態を含む。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、結晶格子中の水及び/又は溶媒を
「本質的に含まない」結晶形態は、従来の固体状態分析技術、例えば、本明細書に記載の
技術を用いて測定したときに、結晶格子中の溶媒及び/又は水について、ある実施態様に
おいては、約検出限界近くであり、他の実施態様においては、約検出限界であり、また、
他の実施態様においては、約検出限界未満である分量の結晶格子中の水及び/又は溶媒を
有する。ある実施態様において、結晶格子中の水及び/又は溶媒の分量を測定するために
使用される固体状態分析技術は、熱重量分析である。他の実施態様において、結晶格子中
の水及び/又は溶媒の分量を測定するために使用される固体状態分析技術は、カール・フ
ィッシャー分析である。他の実施態様において、結晶格子中の水及び/又は溶媒を「本質
的に含まない」結晶形態は、結晶形態の総重量の約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2
％未満、約1％未満、約0.9％未満、約0.8％未満、約0.7％未満、約0.6％未満、約0.5％未
満、約0.4％未満、約0.3％未満、約0.2％未満、約0.1％未満、約0.05％未満、又は約0.01
％未満である分量の水及び/又は溶媒を有する。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「純粋」である、すなわち、他の結晶性又は非晶質形態を
実質的に含まない結晶性又は非晶質形態は、約10重量パーセント未満の1以上の他の結晶
性もしくは非晶質形態、約5重量パーセント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質形態
、約3重量パーセント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質形態、又は約1重量パーセ
ント未満の1以上の他の結晶性もしくは非晶質形態を含有する。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語「安定な」は、容易には分解
することも、化学的組成もしくは物理的状態が変化することもない、化合物又は組成物を
指す。本明細書で提供される安定な組成物又は製剤は、通常の製造又は貯蔵条件下で顕著
には分解しない。いくつかの実施態様において、用語「安定な」は、製剤又は剤形との関
連で使用されるとき、製剤又は剤形の活性成分が、化学的組成もしくは物理的状態の点で
、規定の量の時間、変化しないままであり、かつ(例えば、HPLC、FTIR、又はXRPDによっ
て測定された場合に)顕著には分解することも凝集することも別の形で修飾されることも
ないことを意味する。いくつかの実施態様において、化合物の約70パーセント以上、約80
パーセント以上、約90パーセント以上、約95パーセント以上、約98パーセント以上、又は
約99パーセント以上は、規定の期間の後、変化しないままである。一実施態様において、
本明細書で提供される多形は、長期貯蔵したときに安定である(例えば、約1、2、3、4、5
、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、42、48、54、60カ月後、又は約60カ月より
も長く経過した後、多形形態に顕著な変化がない)。
【０１２５】
具体的な官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載されている。化学元素は
、元素周期表、CASバージョン、化学及び物理学のハンドブック(Periodic Table of the 
Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics), 第75版, 内表紙に従っ
て同定され、具体的な官能基は、通常、その中に記載されている通りに定義される。さら
に、有機化学の一般的原理、並びに具体的な官能部分及び反応性は、有機化学(Organic C
hemistry), Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith及びM
archの文献、Marchの最先端有機化学(March's Advanced Organic Chemistry), 第5版, Jo
hn Wiley & Sons社, New York, 2001; Larockの文献、包括的有機変換(Comprehensive Or
ganic Transformations), VCH Publishers社, New York, 1989;並びにCarruthersの文献
、有機合成のいくつかの現代的方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis), 第3
版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【０１２６】
値の範囲が記載されているとき、その範囲内の各々の値及びサブ範囲を包含することが
意図される。例えば、「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4
、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、及びC5-6アル
キルを包含することが意図される。
【０１２７】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜10個の炭素原
子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル(例えば、C1-C10アルキル)を指す。そ
れが本明細書に見られるときはいつでも、「1〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の
各整数を指し;例えば、「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の
炭素原子、3個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得ることを意
味するが、この定義は、数値範囲が示されない用語「アルキル」の存在も対象とする。い
くつかの実施態様において、それはC1-C6アルキル基である。いくつかの実施態様におい
て、アルキル基は、1〜10、1〜6、又は1〜3個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖ア
ルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘ
キシルが挙げられるが、これらに限定されず;一方、飽和分岐状アルキルとしては、-イソ
プロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルブチル
、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチル
ヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチ
ルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、親分子に単結合で結合して
いる。本明細書で別途明記されない限り、アルキル基は、1以上の置換基によって任意に
置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、
アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル
、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メル
カプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフ
ェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホン
アミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N
(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra
、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2であ
る)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2
である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロ
アルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールア
ルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換され
ることができる。
【０１２８】
「パーハロアルキル」は、全ての水素原子が、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード
から選択されるハロゲンで置換されているアルキル基を指す。いくつかの実施態様におい
て、全ての水素原子は、各々フルオロで置換されている。いくつかの実施態様において、
全ての水素原子は、各々クロロで置換されている。パーハロアルキル基の例としては、-C
F3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Clなどが挙げられる。
【０１２９】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み
、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル基(すなわち、C2-C
10アルケニル)を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「2〜10」などの数値
範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルケニル基
が2個の炭素原子、3個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得るこ
とを意味する。ある実施態様において、アルケニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の実
施態様において、アルケニルは、2〜5個の炭素原子を含む(例えば、C2-C5アルケニル)。
アルケニルは、親分子構造に単結合で結合しており、これには、例えば、エテニル(すな
わち、ビニル)、プロプ-1-エニル(すなわち、アリル)、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル
、ペンタ-1,4-ジエニルなどがある。1以上の炭素-炭素二重結合は、内部のもの(例えば、
2-ブテニル中)又は末端のもの(例えば、1-ブテニル中)であることができる。C2-4アルケ
ニル基の例としては、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル
(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2-6アルケニル基の例とし
ては、前述のC2-4アルケニル基、及びペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル
(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル
(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。本明細書で別途明記されない限り、アル
ケニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、
アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、
カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、
ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、
チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリ
ル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素
、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C
(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(
Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)
、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、
各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、
ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書
で定義されている通りに任意に置換されることができる。
【０１３０】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み
、2〜10個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐状炭化水素鎖ラジカル基(すなわち、C2-C
10アルキニル)を指す。それが本明細書に見られるときはいつでも、「2〜10」などの数値
範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「2〜10個の炭素原子」は、アルキニル基
が、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子からなり得る
ことを意味する。ある実施態様において、アルキニルは、2〜8個の炭素原子を含む。他の
実施態様において、アルキニルは、2〜5個の炭素原子を有する(例えば、C2-C5アルキニル
)。アルキニルは、親分子構造に単結合で結合しており、これには、例えば、エチニル、
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどがある。本明細書で別途明記されな
い限り、アルキニル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独
立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シ
クロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イ
ミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハ
ロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、
アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフ
ィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スル
ホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-O
C(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(N
Ra)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1も
しくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を
含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カル
ボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアル
キルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各
々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
【０１３１】
用語「アルコキシ」は、直鎖状、分岐状、環状の形状、及びそれらの組合せの1〜10個
の炭素原子を含み、酸素を介して親分子構造に結合している、基-O-アルキルを指す。例
としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、
シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、1〜6個の炭素を含むア
ルコキシ基を指す。いくつかの実施態様において、C1-C4アルコキシは、1〜4個の炭素原
子の直鎖アルキルと分岐鎖アルキルの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書で別
途明記されない限り、アルコキシ基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、
該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキル
アリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、
アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シア
ノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、ア
ルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネ
ート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホ
キシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、
-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra
)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(こ
こで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(
=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシ
クリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これ
らの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。用
語「アルケノキシ」及び「アルキノキシ」は、「アルコキシ」に関する上の記載を反映し
、その場合、接頭辞「アルク(alk)」は、それぞれ、「アルケン(alken)」又は「アルキン
(alkyn)」に置き換えられ、もとの「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本
明細書に記載の通りのものである。
【０１３２】
用語「アルコキシカルボニル」は、1〜10個の炭素原子を有するカルボニル炭素を介し
て親分子構造に結合している式(アルコキシ)(C=O)-の基を指す。したがって、C1-C6アル
コキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合している1〜6個の炭
素原子を有するアルコキシ基である。C1-C6という表示は、原子数にカルボニル炭素を含
まない。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基のアルキル部分が低級アルキル
基であるアルコキシカルボニル基を指す。いくつかの実施態様において、C1-C4アルコキ
シは、1〜4個の炭素原子の直鎖アルコキシ基と分岐鎖アルコキシ基の両方を包含するアル
コキシ基である。本明細書で別途明記されない限り、アルコキシカルボニル基は、1以上
の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリ
ール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カ
ルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エ
ステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、
ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル
、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-OR
a、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra
)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここ
で、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(
ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、
水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、
又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている
通りに任意に置換されることができる。用語「アルケノキシカルボニル」及び「アルキノ
キシカルボニル」は、「アルコキシカルボニル」に関する上の記載を反映し、その場合、
接頭辞「アルク(alk)」は、それぞれ、「アルケン(alken)」又は「アルキン(alkyn)」に
置き換えられ、もとの「アルケニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載
の通りのものである。
【０１３３】
「アシル」は、R-C(O)-基、例えば、限定されないが、(アルキル)-C(O)-、(アルケニル
)-C(O)-、(アルキニル)-C(O)-、(アリール)-C(O)-、(シクロアルキル)-C(O)-、(ヘテロア
リール)-C(O)-、(ヘテロアルキル)-C(O)-、及び(ヘテロシクロアルキル)-C(O)-を指し、
ここで、該基は、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施
態様において、それはC1-C10アシルラジカルであり、これは、アシルのカルボニル炭素に
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又
はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子を加えた総数を指す。例えば、C4-アシルは
、カルボニルに加えて、3つの他の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又
はヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与
する。本明細書で別途明記されない限り、アシルオキシ基の「R」は、1以上の置換基によ
って任意に置換されることができ、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、
アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメ
ート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル
、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ
、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スル
ホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SR
a、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)O
Ra、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは
1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、
tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、ア
ルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテ
ロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任
意に置換されることができる。
【０１３４】
「アシルオキシ」は、R(C=O)O-ラジカルを指し、ここで、「R」は、本明細書に記載の
通りである、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、
ヘテロアルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアル
キルであることができる。アシルオキシ基は、酸素官能基を介して親分子構造に結合して
いる。いくつかの実施態様において、アシルオキシ基は、アシルのカルボニル炭素に、ア
シルオキシ基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロ
アリール、又はヘテロシクロアルキル部分の鎖又は環原子を加えた総数を表すC1-C4アシ
ルオキシラジカルであり、すなわち、C4-アシルオキシは、カルボニルに加えて、3つの他
の環又は鎖原子を有する。Rラジカルがヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルである
場合、ヘテロ環又は鎖原子は、鎖又は環原子の総数に寄与する。本明細書で別途明記され
ない限り、アシルオキシ基の「R」は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該
置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルア
リール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、ア
ミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ
、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アル
キルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネー
ト、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキ
シル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C
(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2
、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここ
で、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O
)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシク
リル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これら
の部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
【０１３５】
「アミノ」又は「アミン」は、本明細書で別途明記されない限り、-N(Rb)2、-N(Rb)Rb-
、又は-RbN(Rb)Rb-ラジカル基を指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素
を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介し
て結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各
々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。-N(R
b)2基が水素以外の2つのRbを有する場合、それらは窒素原子と結合して、3、4、5、6又は
7員環を形成することができる。例えば、-N(Rb)2は、限定されないが、1-ピロリジニル及
び4-モルホリニルを含むことが意図される。本明細書で別途明記されない限り、アミノ基
は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル
、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネ
ート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアル
キル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカル
ボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スル
フィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra
)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)
2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)t
Ra(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN
(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独
立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリ
ール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリ
ール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義され
ている通りに任意に置換されることができる。
【０１３６】
用語「アミン」及び「アミノ」はまた、基-N+(H)(Ra)O-、及び-N+(Ra)(Ra)O-(Raは上記
の通りである)のN-オキシドを指し、ここで、該N-オキシドは、N原子を介して親分子構造
に結合している。N-オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素又はm-クロロ
ペルオキシ安息香酸で処理することによって調製することができる。当業者は、N-酸化を
行なうための反応条件を熟知している。
【０１３７】
「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」は、本明細書で別途明記されない限り、式-C
(O)N(Rb)2又は-NRbC(O)Rbを有する化学的部分を指し、ここで、Rbは、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアル
キル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(
環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これ
らの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることが
できる。いくつかの実施態様において、このラジカルは、C1-C4アミド(amido)又はアミド
(amide)ラジカルであり、これは、ラジカル中の炭素の総数にアミド(amide)カルボニルを
含む。-C(O)N(Rb)2が水素以外の2つのRbを有する場合、それらは窒素原子と結合して、3
、4、5、6又は7員環を形成することができる。例えば、-C(O)N(Rb)2ラジカルのN(Rb)2部
分は、限定されないが、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを含むことが意図される。本
明細書で別途明記されない限り、アミド(amido)Rb基は、1以上の置換基によって任意に置
換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、ア
ミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、
ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒ
ドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカ
プト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェ
ート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンア
ミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(R
a)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、
-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)
、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2であ
る)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアル
キル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキ
ルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されるこ
とができる。
【０１３８】
用語「アミド(amide)」又は「アミド(amido)」は、アミノ酸又はペプチド分子を含む。
本明細書に記載の化合物上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、ア
ミド(amide)基に変換されることができる。そのようなアミド(amide)を生成させるための
手順及び具体的な基は当業者に公知であり、その全体が引用により本明細書中に組み込ま
れている、Greene及びWutsの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Orga
nic Synthesis), 第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照情報源にお
いて容易に見出すことができる。
【０１３９】
「アミジノ」は、本明細書で別途明記されない限り、-C(=NRb)N(Rb)2ラジカルと-N(Rb)
-C(=NRb)-ラジカルの両方を指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介
して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結
合している)、又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は
、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
【０１４０】
「芳香族」又は「アリール」は、炭素環式である共役パイ電子系を有する少なくとも1
つの環(例えば、フェニル、フルオレニル、及びナフチル)を有する6〜10個の環原子を有
するラジカル(例えば、C6-C10芳香族又はC6-C10アリール)を指す。例えば、置換ベンゼン
誘導体から形成され、かつ環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレン
ラジカルと命名される。他の実施態様において、自由原子価を有する炭素原子から水素原
子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルか
ら誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付加するこ
とによって命名され、例えば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ば
れる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「6〜10アリール」などの数値範囲は
、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「6〜10個の環原子」は、アリール基が、6個の
環原子、7個の環原子など、10個まで(10個を含む)の環原子からなり得ることを意味する
。この用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接する環原子対を共有する環)基を
含む。本明細書で別途明記されない限り、アリール部分は、1以上の置換基によって任意
に置換されることができ、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリール
オキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カ
ルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテ
ル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ
、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、
スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O
)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(R
a)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしく
は2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1も
しくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル
、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリ
ールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置
換されることができる。
【０１４１】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが、本明細書に開
示されている通りであり、かつそれぞれ、アリール及びアルキルの好適な置換基として記
載されている1以上の置換基によって任意に置換されている(アリール)アルキル-ラジカル
を指す。「アラルキル/アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合し
ている。用語「アラルケニル/アリールアルケニル」及び「アラルキニル/アリールアルキ
ニル」は、「アラルキル/アリールアルキル」に関する上の記載を反映し、その場合、「
アルキル」は、それぞれ、「アルケニル」又は「アルキニル」に置き換えられ、「アルケ
ニル」又は「アルキニル」という用語は、本明細書に記載の通りのものである。
【０１４２】
「アジド」は、-N3ラジカルを指す。
【０１４３】
「カルバメート」は、本明細書で別途明記されない限り、以下のラジカル:-O-(C=O)-N(
Rb)-、-O-(C=O)-N(Rb)2、-N(Rb)-(C=O)-O-、及び-N(Rb)-(C=O)-ORbのいずれかを指し、こ
こで、各Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖
炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ア
ラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキル
アルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキル
から独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通り
に任意に置換されることができる。
【０１４４】
「カルボネート」は、-O-(C=O)-O-ラジカルを指す。
【０１４５】
「カルボニル」は、-(C=O)-ラジカルを指す。
【０１４６】
「カルボキシアルデヒド」は、-(C=O)Hラジカルを指す。
【０１４７】
「カルボキシル」は、-(C=O)OHラジカルを指す。
【０１４８】
「シアノ」は、-CNラジカルを指す。
【０１４９】
「シクロアルキル」及び「カルボシクリル」は各々、炭素及び水素のみを含み、飽和又
は部分不飽和であり得る、単環式又は多環式ラジカルを指す。部分不飽和シクロアルキル
基は、炭素環が少なくとも1つの二重結合を含む場合、「シクロアルケニル」、又は炭素
環が少なくとも1つの三重結合を含む場合、「シクロアルキニル」と呼ぶことができる。
シクロアルキル基には、3〜10個の環原子を有する基(すなわち、C3-C10シクロアルキル)
が含まれる。それが本明細書に見られるときはいつでも、「3〜10」などの数値範囲は、
所与の範囲内の各整数を指し;例えば、「3〜10個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、
3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子など、10個まで(10個を含む)の炭素原子
からなり得ることを意味する。用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない架橋及
びスピロ縮合環構造も含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接する
環原子対を共有する環)基も含む。いくつかの実施態様において、それは、C3-C8シクロア
ルキルラジカルである。いくつかの実施態様において、それは、C3-C5シクロアルキルラ
ジカルである。シクロアルキル基の実例となる例としては、以下の部分:限定されないが
、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)
、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などを含む、
C3-6カルボシクリル基が挙げられるが、これらに限定されない。C3-8カルボシクリル基の
例としては、前述のC3-6カルボシクリル基、及びシクロヘプチル(C7)、シクロヘプタジエ
ニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ
ニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルなどが挙げられる。C3-10カルボシクリル基の例として
は、前述のC3-8カルボシクリル基、及びオクタヒドロ-1H-インデニル、デカヒドロナフタ
レニル、スピロ[4.5]デカニルなどが挙げられる。本明細書で別途明記されない限り、シ
クロアルキル基は、1以上の置換基によって任意に置換されており、該置換基は独立に:ア
シル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアル
キル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、ア
ジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコ
キシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリール
チオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート
、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート
、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra
)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)
2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2で
ある)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここ
で、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリル
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキ
ル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明
細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
【０１５０】
「エステル」は、式-COORのラジカルを指し、ここで、Rは、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を
介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して
結合している)、又はヘテロアリールアルキルから選択される。本明細書に記載の化合物
上のアミン、ヒドロキシ、又はカルボキシル側鎖はいずれも、エステル化されることがで
きる。そのようなエステルを生成させるための手順及び具体的な基は当業者に公知であり
、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Greene及びWutsの文献、有機合
成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis), 第3版, John Wiley & So
ns, New York, NY, 1999などの参照情報源において容易に見出すことができる。本明細書
で別途明記されない限り、エステル基は、1以上の置換基によって任意に置換されること
ができ、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、
アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロ
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキ
シ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、
チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、
ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル
、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-
C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)
C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)
tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又
は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カ
ルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル
、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり
、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができ
る。
【０１５１】
「エーテル」は、本明細書で別途明記されない限り、-Rb-O-Rb-ラジカルを指し、ここ
で、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル
(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキ
ルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通
りに任意に置換されることができる。
【０１５２】
「ハロ」、「ハロゲン化物」、又はその代わりに「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、
ブロモ、又はヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロア
ルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、1以上のハロ基又はその組合せで置換されてい
るアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。例えば、用語「フル
オロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアル
キル及びハロアルコキシ基、例えば、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロ
メチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチルなどを含む。
アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ基の各々は、本明細書で定義されて
いる通りのものであり、本明細書で定義されている通りに任意にさらに置換されることが
できる。
【０１５３】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」には、それぞ
れ、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、又はそれらの組合せから選択さ
れる1以上の骨格鎖原子を有するアルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルが含ま
れる。鎖の全長を表す数値範囲、例えば、C1-C4ヘテロアルキルが与えられることがあり
、この例では、鎖の全長は4原子の長さである。例えば、-CH2OCH2CH3ラジカルは「C4」ヘ
テロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記述中にヘテロ原子中心を含む。親分子構造
への接続は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子又は炭素のいずれかを介するものであるこ
とができる。例えば、N含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも1つが窒素原子
である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の1以上のヘテロ原子は、任意に酸化される
ことができる。1以上の窒素原子は、存在する場合、任意に4級化されることもできる。例
えば、ヘテロアルキルには、1以上の窒素酸化物(-O-)置換基で置換された骨格鎖も含まれ
る。例示的なヘテロアルキル基としては、限定されないが、エーテル、例えば、メトキシ
エタニル(-CH2CH2OCH3)、エトキシメタニル(-CH2OCH2CH3)、(メトキシメトキシ)エタニル
(-CH2CH2OCH2OCH3)、(メトキシメトキシ)メタニル(-CH2OCH2OCH3)、及び(メトキシエトキ
シ)メタニル(-CH2OCH2CH2OCH3)など;アミン、例えば、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-
CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH2CH3)(CH3)などが挙げられる。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ
ル、及びヘテロアルキニル基は各々、1以上の置換基によって任意に置換されることがで
き、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アル
キルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミ
ド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、
シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ
、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホス
ホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、ス
ルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)
Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)
N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa
(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、又は-O
-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボ
シクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり、こ
れらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることができる。
【０１５４】
「ヘテロアリール」又はその代わりに「ヘテロ芳香族」は、芳香族環系中に提供された
環炭素原子及び1〜6個の環ヘテロ原子を有する(例えば、環状配列で共有される6個、10個
、又は14個のπ(パイ)電子を有する)5〜18員単環式又は多環式(例えば、二環式もしくは
三環式)芳香族環系(「5-18員ヘテロアリール」)のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原
子は、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立に選択される。ヘテロアリール多環系は、一
方又は両方の環中に、1以上のヘテロ原子を含むことができる。それが本明細書に見られ
るときはいつでも、「5〜18」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し;例えば、
「5〜18個の環原子」は、ヘテロアリール基が、5個の環原子、6個の環原子など、18個ま
で(18個を含む)の環原子からなり得ることを意味する。例えば、自由原子価を有する原子
から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘテロアリールラ
ジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「-イデン」を付
加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデ
ンである。
【０１５５】
例えば、N含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少な
くとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の1以上のヘテロ
原子は、任意に酸化されることができる。1以上の窒素原子は、存在する場合、任意に4級
化されることもできる。ヘテロアリールには、1以上の窒素酸化物(-O-)置換基で置換され
た環系、例えば、ピリジニルN-オキシドも含まれる。ヘテロアリールは、環(複数可)の任
意の原子を介して親分子構造に結合している。
【０１５６】
「ヘテロアリール」には、上で定義されているようなヘテロアリール環が1以上のアリ
ール基と縮合し、該基において、親分子構造への結合点が、アリール上、もしくはヘテロ
アリール環上のどちらかにある環系、又は上で定義されているようなヘテロアリール環が
1以上のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基と縮合し、該基において、親分子構造
への結合点がヘテロアリール環上にある環系も含まれる。1つの環がヘテロ原子を含有し
ない多環ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)につい
ては、親分子構造への結合点が、どちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環(例
えば、2-インドリル)、又はヘテロ原子を含有しない環(例えば、5-インドリル)のどちら
かの上にあることができる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族
環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員芳香族環系(「
5〜10員ヘテロアリール」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン
、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族
環系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員芳香族環系(「5
〜8員ヘテロアリール」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、
及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環
系中に提供された環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員芳香族環系(「5〜
6員ヘテロアリール」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及
び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素
、酸素、リン、及び硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施
態様において、該5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される
1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロアリール
は、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
【０１５７】
ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベン
ズインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾ
[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4
]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル
、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベ
ンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベン
ゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル
、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピ
リミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル
、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、
ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5
,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシ
クロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、
イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインド
リル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリ
ル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジ
ノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a
,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナ
ジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル
、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリ
ド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テ
トラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベン
ゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエ
ノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル
、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ
[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]プリジニル(pridinyl
)、及びチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられるが、これらに限定されない。本
明細書で別途明記されない限り、ヘテロアリール部分は、1以上の置換基によって任意に
置換されており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、
アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル
、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、
ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メル
カプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフ
ェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホン
アミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N
(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra
、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である
)、-S(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2で
ある)、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロア
ルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアル
キルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換される
ことができる。
【０１５８】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロカルボシクリル」は各
々、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む任意
の3〜18員非芳香族ラジカル単環又は多環部分を指す。ヘテロシクリル基は、単環系、二
環系、三環系、又は四環系であることができ、ここで、多環系は、縮合環系、架橋環系、
又はスピロ環系であることができる。ヘテロシクリル多環系は、一方又は両方の環中に、
1以上のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロシクリル基は、飽和又は部分不飽和であ
ることができる。部分不飽和ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクリルが少なくとも1
つの二重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルケニル」、又はヘテロシクリルが少なくと
も1つの三重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルキニル」と呼ぶことができる。それが
本明細書に見られるときはいつでも、「5〜18」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整
数を指し;例えば、「5〜18個の環原子」は、ヘテロシクリル基が5個の環原子、6個の環原
子など、18個まで(18個を含む)の環原子からなり得ることを意味する。例えば、自由原子
価を有する原子から水素原子を1つ取り除くことにより、名前が「-イル」で終わる一価ヘ
テロシクリルラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「
-イデン」を付加することによって命名され、例えば、2つの結合点を有するピペリジン基
は、ピペリジリデンである。
【０１５９】
N含有ヘテロシクリル部分は、環原子の少なくとも1つが窒素原子である非芳香族基を指
す。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子(複数可)は、任意に酸化されることができる
。1以上の窒素原子は、存在する場合、任意に4級化されることができる。ヘテロシクリル
には、1以上の窒素酸化物(-O-)置換基で置換された環系、例えば、ピペリジニルN-オキシ
ドも含まれる。ヘテロシクリルは、環(複数可)のいずれかの任意の原子を介して親分子構
造に結合している。
【０１６０】
「ヘテロシクリル」には、上で定義されているようなヘテロシクリル環が1以上のカル
ボシクリル基と縮合し、該基において、結合点が、カルボシクリル環もしくはヘテロシク
リル環のどちらかの上にある環系、又は上で定義されているようなヘテロシクリル環が1
以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、該基において、親分子構造への結合点が
ヘテロシクリル環上にある環系も含まれる。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリ
ル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を有する3〜10員非芳香族環系(「3〜10員
ヘテロシクリル」)であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び
硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及
び1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員非芳香族環系(「5〜8員ヘテロシクリル」)であり
、ここで、各ヘテロ原子は、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いく
つかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び1〜4個の環ヘテロ原子を
有する5〜6員非芳香族環系(「5〜6員ヘテロシクリル」)であり、ここで、各ヘテロ原子は
、独立に、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される。いくつかの実施態様において、
該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ
原子を有する。いくつかの実施態様において、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、
リン、及び硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様にお
いて、該5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン、及び硫黄から選択される1個の環
ヘテロ原子を有する。
【０１６１】
1個のヘテロ原子を含有する例示的な3員ヘテロシクリルとしては、アジルジニル(azird
inyl)、オキシラニル、チオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ
原子を含有する例示的な4員ヘテロシクリルとしては、アゼチジニル、オキセタニル、及
びチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示
的な5員ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒ
ドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロ
リル-2,5-ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例
示的な5員ヘテロシクリルとしては、ジオキソラニル、オキサチオラニル、及びジチオラ
ニルが挙げられるが、これらに限定されない。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘ
テロシクリルとしては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが
挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシ
クリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチ
アニルが挙げられるが、これらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員
ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル、
及びトリアジナニルが挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有す
る例示的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニル
が挙げられるが、これらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロ
シクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられるが、これ
らに限定されない。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソイン
ドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエ
ニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル
、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オ
クタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカ
ヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタ
リミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル
、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル
、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,
3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジ
ニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフ
チリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
別途明記されない限り、ヘテロシクリル部分は、1以上の置換基によって任意に置換さ
れており、該置換基は独立に:アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ
、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ
、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カルボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテ
ロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロ
キシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト
、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート
、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジ
ル、スルホキシル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2
、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(
Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S
(O)tORa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)
、又は-O-P(=O)(ORa)2を含み、ここで、各Raは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル
、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアル
キル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルで
あり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている通りに任意に置換されることが
できる。
【０１６３】
「ニトロ」は、-NO2ラジカルを指す。
【０１６４】
「ホスフェート」は、本明細書で別途明記されない限り、-O-P(=O)(ORb)2ラジカルを指
し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロ
アルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシク
ロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリー
ルアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載され
ている通りに任意に置換されることができる。いくつかの実施態様において、Raが水素で
あるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられること
ができる。
【０１６５】
「イミノ」は、本明細書で別途明記されない限り、「-(C=N)-Rb」ラジカルを指し、こ
こで、Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル
(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキ
ルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任
意に置換されることができる。
【０１６６】
「ホスホネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-O-P(=O)(Rb)(ORb)ラジカル
を指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘ
テロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロ
シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロア
リールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載
されている通りに任意に置換されることができる。いくつかの実施態様において、Raが水
素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられる
ことができる。
【０１６７】
「ホスフィネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-P(=O)(Rb)(ORb)ラジカル
を指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘ
テロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロ
シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロア
リールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載
されている通りに任意に置換されることができる。いくつかの実施態様において、Raが水
素であるとき、pH次第で、水素は、適当な電荷を有する対イオンによって置き換えられる
ことができる。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、用語「置換された」又は「置換」は、基原子(例えば、炭
素又は窒素原子)上に存在する少なくとも1つの水素が、許容される置換基、例えば、水素
の代わりに用いたとき、安定な化合物、例えば、転位、環化、除去、又は他の反応による
変換を自然には受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。
別途示されない限り、「置換された」基は、基の1以上の置換可能な位置に置換基を有す
ることができ、任意の所与の構造中の2以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置
で同じもの又は異なるもののいずれかである。置換基としては、アシル、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、ア
リール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボネート、カルボニル、ヘテロ
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキ
シ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、メルカプト、チオ、アル
キルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネー
ト、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキ
シル、スルホネート、尿素、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(
O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2
、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(ここで、tは1もしくは2である)、-S(O)tORa(ここ
で、tは1もしくは2である)、-S(O)tN(Ra)2(ここで、tは1もしくは2である)、-O-P(=O)(OR
a)2、から個々にかつ独立に選択される1以上の基が挙げられ、ここで、各Raは、独立に、
水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、
又はヘテロアリールアルキルであり、これらの部分の各々は、本明細書で定義されている
通りに任意に置換されることができる。例えば、シクロアルキル置換基は、1以上の環炭
素において置換されたハロゲン化物などを有することができる。上記の置換基の保護誘導
体を形成することができる保護基は当業者に公知であり、Greene及びWutsの文献、上記な
どの参考文献において見出すことができる。
【０１６９】
「シリル」は、本明細書で別途明記されない限り、-Si(Rb)3ラジカルを指し、ここで、
各Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を
介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ
ル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキルアルキ
ル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキルから独
立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任意
に置換されることができる。
【０１７０】
「スルファニル」、「スルフィド」、及び「チオ」は各々、本明細書で別途明記されな
い限り、ラジカル-S-Rbを指し、ここで、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハ
ロアルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合し
ている)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している
)、又はヘテロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明
細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。例えば、「アルキルチオ」
は、「アルキル-S-」ラジカルを指し、「アリールチオ」は、「アリール-S-」ラジカルを
指し、これらの各々は、S原子を介して親分子基に結合している。用語「スルフィド」、
「チオール」、「メルカプト」、及び「メルカプタン」は各々、基-RbSHを指すこともで
きる。
【０１７１】
「スルフィニル」又は「スルホキシド」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(O)-
Rbラジカルを指し、ここで、「スルフィニル」については、RbはHであり、「スルホキシ
ド」については、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアル
キル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロア
ルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールア
ルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通り
に任意に置換されることができる。
【０１７２】
「スルホニル」又は「スルホン」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(O2)-Rbラ
ジカルを指し、ここで、Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘ
テロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテ
ロアリールアルキルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載さ
れている通りに任意に置換されることができる。
【０１７３】
「スルホンアミジル」又は「スルホンアミド」は、本明細書で別途明記されない限り、
以下のラジカル:-S(=O)2-N(Rb)2、-N(Rb)-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-N(Rb)-、又は-N(Rb)-S(=O
)2-を指し、ここで、各Rbは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル
、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘ
テロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテ
ロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に
記載されている通りに任意に置換されることができる。-S(=O)2-N(Rb)2中のRb基は、それ
らが結合している窒素と一緒になって、4、5、6、又は7員ヘテロシクリル環を形成するこ
とができる。いくつかの実施態様において、この用語は、C1-C4スルホンアミドを指定し
、ここで、スルホンアミド中の各Rbは、合計1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素、又は4個
の炭素を含む。
【０１７４】
「スルホキシル」又は「スルホキシド」は、-S(=O)2OHラジカルを指す。
【０１７５】
「スルホネート」は、本明細書で別途明記されない限り、-S(=O)2-ORbラジカルを指し
、ここで、Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル(
鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合している)、ヘテロシクロアルキ
ルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、又はヘテロアリールアルキ
ルから選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本明細書に記載されている通りに任
意に置換されることができる。
【０１７６】
「チオカルボニル」は、-(C=S)-ラジカルを指す。
【０１７７】
「尿素」は、本明細書で別途明記されない限り、-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2又は-N(Rb)-(C=O
)-N(Rb)-ラジカルを指し、ここで、各Rbは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロア
ルキル、ヘテロアルキル(鎖炭素を介して結合している)、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル(環炭素を介して結合してい
る)、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)、
又はヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分の各々は、それ自体、本
明細書に記載されている通りに任意に置換されることができる。
【０１７８】
置換基が、左から右に記述されたその従来の化学式によって特定される場合、それらは
、その構造を右から左に記述することによって得られる化学的に同一の置換基を等しく包
含し、例えば、-CH2O-は、-OCH2-と同等である。
【０１７９】
(II.化合物、組成物、及び調製方法)
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態A、形態B、形
態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態と本明細
書で称される、式(I)の化合物:
【化１２】
0006454672.tif 000016
の多形形態、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物;或いはそれらのうちの2つ以上の混
合物である。一実施態様において、式(I)の化合物の多形形態は、結晶性形態、部分結晶
性形態、非晶質形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合
物であることができる。
【０１８０】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態A、形態B、
形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又は
医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、或いはそれらのうちの2
つ以上の混合物である。一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化
合物の形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非
晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物である。一
実施態様において、本明細書で提供される多形は、実質的に純粋である、式(I)の化合物
の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは
非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、或いは
それらのうちの2つ以上の混合物である。一実施態様において、本明細書で提供される多
形は、熱に安定である。一実施態様において、本明細書で提供される多形は、長期貯蔵し
たときに安定である(例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約
11、約12、約18、約24、約30、約36、約42、約48、約54、約60カ月後、又は約60カ月より
も長く経過した後、多形形態に顕著な変化がない)。一実施態様において、ある一定期間
の貯蔵後、本明細書で提供される多形の約20％w/w未満、約10％w/w未満、約9％w/w未満、
約8％w/w未満、約7％w/w未満、約6％w/w未満、約5％w/w未満、約4％w/w未満、約3％w/w未
満、約2％w/w未満、又は約1％w/w未満が、他の多形(複数可)に変換される。
【０１８１】
ある実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の多形形態Cであ
る。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態Cを含む式
(I)の化合物の固体形態である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、実
質的に純粋である、式(I)の化合物の形態Cを含む式(I)の化合物の固体形態である。一実
施態様において、形態Cは、約10.4、約13.3、及び約24.3度の2θにおけるX線粉末回折(XR
PD)ピークを有することによって特徴付けられることができる。ある実施態様において、
形態Cは、約208℃における吸熱を含む示差走査熱量測定(DSC)を有することによって特徴
付けられることができる。ある実施態様において、形態Cは、観察される％重量損失が、
約80℃で約1.7％、及び約190℃で約0.2％である熱重量分析によって特徴付けられること
ができる。
【０１８２】
一実施態様において、非形態C多形は、式(I)の化合物の多形形態Cではない、式(I)の化
合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の固体形態(例えば、結晶性形態、非晶質
形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合物)である。一実
施態様において、非形態C多形は、式(I)の化合物の形態A、形態B、形態D、形態E、形態F
、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、もし
くは水和物;或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。一実施態様において、非形態
C多形は、少なくとも50重量％の式(I)の化合物の多形形態Aを含むことができる。一実施
態様において、非形態C多形(例えば、形態A又は形態B)は、形態Cを含む組成物から得るこ
とができる。
【０１８３】
ある実施態様において、本明細書で提供される式(I)の化合物の塩は、L-酒石酸、p-ト
ルエンスルホン酸、D-グルカロン酸(D-glucaronic acid)、エタン-1,2-ジスルホン酸(EDS
A)、2-ナフタレンスルホン酸(NSA)、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、クエン酸、ナフタレ
ン-1,5-ジスルホン酸(NDSA)、DL-マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸(MSA)、ベンゼンスルホン酸(BSA)、エタンスルホン酸(ESA)、L-リンゴ酸、リン酸
、又はアミノエタンスルホン酸(タウリン)から誘導される塩である。ある実施態様におい
て、本明細書で提供される式(I)の化合物の塩は、モノ酸塩又はビス酸塩である。ある実
施態様において、本明細書で提供される式(I)の化合物の塩は、HCl塩(例えば、モノ-HCl
塩もしくはビス-HCl塩)、又はその溶媒和物もしくは水和物である。ある実施態様におい
て、本明細書で提供される式(I)の化合物の塩、溶媒和物、又は水和物は、結晶性材料、
部分結晶性材料、もしくは非晶質材料、又は1以上の結晶性形態及び/もしくは非晶質形態
の混合物である。
【０１８４】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化１３】
0006454672.tif 000017
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、及び1以上の医薬として
許容し得る賦形剤を含む組成物である。
【０１８５】
一実施態様において、該組成物は、多形形態Cを含む。一実施態様において、該組成物
は、式(I)の化合物の多形形態C及び少なくとも1つの非形態C多形、又は医薬として許容し
得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物を含む。例えば、ある実施態様にお
いて、該組成物は、多形形態C及び多形形態Aを含むことができる。他の実施態様において
、該組成物は、多形形態C及び多形形態Bを含むことができる。他の実施態様において、該
組成物は、多形形態C及び多形形態Dを含むことができる。他の実施態様において、該組成
物は、多形形態C及び多形形態Eを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は
、多形形態C及び多形形態Fを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多
形形態C及び多形形態Gを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形
態C及び多形形態Hを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C
及び多形形態Iを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態C及び
多形形態Jを含むことができる。他の実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多
形形態C及び非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水
和物を含むことができる。一実施態様において、多形形態Cと非形態C多形(複数可)の総量
の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、
又は約9:1超である。一実施態様において、形態Cを含む組成物は、医薬組成物である。一
実施態様において、該組成物は、少なくとも約98重量％の式(I)の化合物、又は医薬とし
て許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０１８６】
一実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態A及び少なくとも1つの非
形態A多形、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物
を含む。例えば、ある実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Bを含むこ
とができる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Cを含むことが
できる。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Dを含むことができ
る。他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Eを含むことができる。
他の実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Fを含むことができる。他の
実施態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Gを含むことができる。他の実施
態様において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Hを含むことができる。他の実施態様
において、該組成物は、多形形態A及び多形形態Iを含むことができる。他の実施態様にお
いて、該組成物は、多形形態A及び多形形態Jを含むことができる。他の実施態様において
、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態A及び非晶質形態、又は医薬として許容し得るそ
れらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含むことができる。一実施態様において、多形形
態Aと非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1
超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、又は約9:1超である。一実施態様において、多形形態A
と非形態A多形(複数可)の総量の比は、約1:1未満、約2:1未満、約3:1未満、約4:1未満、
約5:1未満、約6:1未満、約7:1未満、約8:1未満、又は約9:1未満である。一実施態様にお
いて、形態Aを含む組成物は、医薬組成物である。一実施態様において、該組成物は、少
なくとも約98重量％の式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、も
しくは水和物である。
【０１８７】
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、治療的有効量の式(I)の化合物:
【化１４】
0006454672.tif 000018
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物;及び1以上の医薬として許
容し得る賦形剤を含む組成物である。
【０１８８】
一実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の多形形態Cを含む。一実施態様にお
いて、該組成物は、1以上の式(I)の化合物の非形態C多形、又は医薬として許容し得るそ
の塩、溶媒和物、もしくは水和物をさらに含むことができる。ある実施態様において、多
形形態Cと非形態C多形(複数可)の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約
5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、又は約9:1超である。一実施態様において、該組成
物は、式(I)の化合物の多形形態Aを含む。一実施態様において、該組成物は、1以上の式(
I)の化合物の非形態A多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和
物をさらに含むことができる。ある実施態様において、多形形態Aと非形態A多形(複数可)
の総量の比は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8
:1超、又は約9:1超である。ある実施態様において、多形形態Aと非形態A多形(複数可)の
総量の比は、約1:1未満、約2:1未満、約3:1未満、約4:1未満、約5:1未満、約6:1未満、約
7:1未満、約8:1未満、又は約9:1未満である。
【０１８９】
一実施態様において、本明細書で提供される多形形態は、医療用調製物の生成において
有用であり、結晶性及び半結晶性形態を生成させるための結晶化プロセス、又は非晶質形
態を得るための固化プロセスによって得ることができる。ある実施態様において、結晶化
は、式(I)の化合物を反応混合物中で生成させ、多形を該反応混合物から回収することに
よるか、又は式(I)の化合物を、任意に熱を用いて、溶媒に溶解させ、その後、冷却によ
って及び/もしくは一定期間の貧溶媒の添加によって生成物を結晶化/固化させることによ
るかのいずれかで実施される。結晶化又は固化の後、ある一定の水含有量が最終多形形態
中で達成されるまで、制御された条件下で乾燥を行なうことができる。
【０１９０】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化１５】
0006454672.tif 000019
の1以上の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製す
る方法である。本明細書で提供される方法に従って調製される多形としては、式(I)の化
合物の形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もし
くは非晶質形態、又はそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。一実施態様におい
て、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の溶媒和物又は水和物である。一実施
態様において、本明細書で提供される多形は、モノ酸又はビス酸付加塩、例えば、式(I)
の化合物のモノ-HCl塩もしくはビス-HCl塩、又はその溶媒和物もしくは水和物などである
。
【０１９１】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化１６】
0006454672.tif 000020
又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法である。
【０１９２】
一実施態様において、該方法は、以下の工程のいずれか1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ
、7つ、もしくは8つ、又はそれより多くを含む:
【化１７】
0006454672.tif 000021
0006454672.tif 000022
0006454672.tif 000023
(式中:
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メ
チルから選択され;
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エ
トキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボ
ニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル
、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニ
ル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマ
ンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニ
ル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3
-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニ
ルから選択され;
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
。)。
【０１９３】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化１８】
0006454672.tif 000024
(式中、
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エ
トキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボ
ニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル
、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニ
ル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマ
ンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニ
ル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3
-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニ
ルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
。)。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、PG1は、カルバメート保護基、例えば、アルコキシカル
ボニル又はアリールオキシカルボニルである。一実施態様において、PG1は、t-ブトキシ
カルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される。一実施態様において、PG1は
、t-ブトキシカルボニルである。
【０１９５】
一実施態様において、該工程は、保護されたアミノ酸出発材料を(例えば、遊離塩基と
しての又はHCl塩などの塩形態の)N,O-ジメチルヒドロキシルアミンとアミドカップリング
試薬の存在下で組み合わせて、アミド生成物を得ることを含む。いくつかの実施態様にお
いて、アミドカップリング試薬としては、任意にHOBt、HOAt、及び/又は塩基(例えば、ア
ミン塩基、例えば、Et3N)の存在下の、EDCI、DCC、DIC、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、及びP
yBOPを挙げることができるが、これらに限定されない。一実施態様において、アミドカッ
プリング試薬は、HOBtの存在下のEDCIである。
【０１９６】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化１９】
0006454672.tif 000025
。一実施態様において、該工程は、2-クロロ-6-メチル安息香酸を、例えば、塩化チオニ
ル又は塩化オキサリルと、任意に触媒量のDMFの存在下で組み合わせて、2-クロロ-6-メチ
ルベンゾイルクロリドを得ることを含む。
【０１９７】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化２０】
0006454672.tif 000026
。一実施態様において、該工程は、2-クロロ-6-メチルベンゾイルクロリドをアニリンと
組み合わせて、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを得ることを含む。一実施態
様において、該工程は、任意に、塩基(例えば、アミン塩基、例えば、Et3N)の存在下で実
施される。
【０１９８】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化２１】
0006454672.tif 000027
。一実施態様において、該工程は、2-クロロ-6-メチル安息香酸をアニリンとアミドカッ
プリング試薬の存在下で組み合わせて、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを得
ることを含む。いくつかの実施態様において、アミドカップリング試薬としては、任意に
HOBt、HOAt、及び/又は塩基(例えば、アミン塩基、例えば、Et3N)の存在下の、EDCI、DCC
、DIC、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、及びPyBOPを挙げることができるが、これらに限定され
ない。ある実施態様において、2-クロロ-6-メチル安息香酸をまずアシルハロゲン化物(例
えば、SOCl2を使用する)又は無水物(例えば、当技術分野で公知の手順を使用する、例え
ば、限定されないが、好適な酸の1以上の等価物、例えば、アルキル-COOH、及びカップリ
ング試薬を組み合わせる)に変換することができ、該アシルハロゲン化物又は無水物をア
ニリンと組み合わせて、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを得る。
【０１９９】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化２２】
0006454672.tif 000028
(式中、
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エ
トキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボ
ニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル
、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニ
ル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマ
ンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニ
ル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3
-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニ
ルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
。)。
【０２００】
いくつかの実施態様において、PG1は、カルバメート保護基、例えば、アルコキシカル
ボニル又はアリールオキシカルボニルである。一実施態様において、PG1は、t-ブトキシ
カルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される。一実施態様において、PG1は
、t-ブトキシカルボニルである。
【０２０１】
一実施態様において、該工程の出発材料である、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズ
アミドを、(S)-tert-ブチル(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カ
ルバメートと、アルキルリチウム、例えば、n-ブチルリチウム又はn-ヘキシルリチウムの
存在下で組み合わせて、保護されたアミンを得る。別の実施態様において、2-クロロ-6-
メチル-N-フェニルベンズアミドを、Boc-Ala-OMe、又は他のC1-6アルキルエステルと、同
様の条件下で組み合わせて、保護されたアミンを得る。別の実施態様において、(S)-tert
-ブチル(1-(メトキシ(メチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを、アル
キルグリニャール試薬、例えば、限定されないが、イソプロピルグリニャール(例えば、i
PrMgCl)と組み合わせた後、2-クロロ-6-メチル-N-フェニルベンズアミドを含む混合物に
添加する。他の好適なグリニャール試薬としては、ハロゲン化有機マグネシウム、例えば
、塩化有機マグネシウム及び臭化有機マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されな
い。グリニャール試薬の非限定的な例としては、(塩化又は臭化)メチルマグネシウム、置
換(塩化又は臭化)メチルマグネシウム、例えば、(塩化又は臭化)2-ナフチレニルメチルマ
グネシウム、(塩化又は臭化)シクロヘキシルメチルマグネシウム、及び(塩化又は臭化)1,
3-ジオキサニルメチルマグネシウム、(塩化又は臭化)エチルマグネシウム、(塩化又は臭
化)フェニルマグネシウム、置換(塩化又は臭化)フェニルマグネシウム、並びに当技術分
野で公知の他のものが挙げられる。
【０２０２】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化２３】
0006454672.tif 000029
(式中、
PG1は、ベンジル、置換ベンジル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、置換エ
トキシカルボニル、9-フルオレニルオキシカルボニル、置換9-フルオレニルオキシカルボ
ニル、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル
、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-フェニルエトキシカルボニ
ル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエトキシカルボニル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマ
ンチルオキシカルボニル、トリイソプロピルシロキシカルボニル、ビニルオキシカルボニ
ル、1-イソプロポキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、2,4-ジメチルペント-3
-イルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換ベンジルオキシカルボニ
ルから選択され;かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
。)。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、PG1は、カルバメート保護基、例えば、アルコキシカル
ボニル又はアリールオキシカルボニルである。一実施態様において、PG1は、t-ブトキシ
カルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される。一実施態様において、PG1は
、t-ブトキシカルボニルである。
【０２０４】
一実施態様において、保護されたアミンを、無機酸、例えば、HCl、又はトリフルオロ
酢酸と組み合わせると、イソキノリノンが得られる。他の好適な酸としては、メタンスル
ホン酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、及びカンファースルホン酸が挙げ
られるが、これらに限定されない。
【０２０５】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化２４】
0006454672.tif 000030
(式中、
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メ
チルから選択され;
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
。)。
【０２０６】
一実施態様において、PG2は、2-テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施態様に
おいて、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択される。一実施態様にお
いて、Xは、クロロである。ある実施態様において、該工程は、6-クロロ-9H-プリンを3,4
-ジヒドロ-2H-ピランと組み合わせて、6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H
-プリンを得ることを含む。
【０２０７】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化２５】
0006454672.tif 000031
(式中、
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メ
チルから選択され;
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
。)。
【０２０８】
一実施態様において、PG2は、2-テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施態様に
おいて、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択される。一実施態様にお
いて、Xは、クロロである。一実施態様において、保護されたクロロプリンを、イソキノ
リノンと、塩基、例えば、アミン塩基(例えば、Et3N)の存在下で、アルコール溶媒(例え
ば、MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中で組み合わせる。
【０２０９】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化２６】
0006454672.tif 000032
(式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
。)。
【０２１０】
一実施態様において、PG2は、2-テトラヒドロピラニルである。一実施態様において、
保護されたプリンを、無機酸、例えば、限定されないが、HCl、HBr、過塩素酸、硫酸、硝
酸、及びリン酸と、アルコール溶媒(例えば、MeOH、EtOH、PrOH、iPrOH)中で組み合わせ
る。一実施態様において、無機酸は、HClである。
【０２１１】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、以下の工程を含む
方法である:
【化２７】
0006454672.tif 000033
(式中、
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、-O-SO2-4-メチルフェニル、及び-O-SO2-メ
チルから選択される。)。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードから選択
される。一実施態様において、Xは、クロロである。一実施態様において、出発材料を、
アミン塩基、例えば、Et3Nと、アルコール溶媒、例えば、グリセロール中で組み合わせる
と、アミンカップリングが生じる。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和
物の合成のための中間体を、以下のスキームのうちの1つ又は複数に従って作製する。
【化２８】
0006454672.tif 000034
【０２１４】
一実施態様において、化合物1から化合物2への変換は、当技術分野における任意の方法
に従って実施することができる。一実施態様において、化合物1を、MeNHOMe(HCl)と、EDC
I及びHOBtの存在下で組み合わせる。ある実施態様において、塩基、例えば、トリエチル
アミンが存在することができる。
【化２９】
0006454672.tif 000035
【０２１５】
一実施態様において、化合物3から化合物4への変換は、パラ-トルエンスルホン酸の存
在下で行なわれる。別の実施態様において、THP保護基の導入は、カンファースルホン酸
を用いて2-メチルテトラヒドロフラン中で行なわれる。
【化３０】
0006454672.tif 000036
【０２１６】
一実施態様において、化合物5から化合物7への変換は、当技術分野における任意の方法
に従って実施することができる。一実施態様において、化合物5を塩化チオニル及びDMFと
組み合わせると、化合物6が得られ、これをさらに、アニリンと組み合わせると、化合物7
が得られる。
【０２１７】
一実施態様において、化合物7をn-ヘキシルリチウムと組み合わせ、その後、先にイソ
プロピルグリニャール(例えば、iPrMgCl)と組み合わされた化合物2を添加することによっ
て、化合物7を化合物8に変換する。一実施態様において、化合物8を、酸、例えば、塩酸
、トリフルオロ酢酸、又はメタンスルホン酸の存在下で、溶媒、例えば、メタノール又は
イソプロピルアルコール中で、化合物9に変換する。一実施態様において、酸は、トリフ
ルオロ酢酸であることができる。
【０２１８】
一実施態様において、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、以
下のスキームに従って化合物3と化合物9を組み合わせることによって調製される:
【化３１】
0006454672.tif 000037
。
【０２１９】
一実施態様において、出発材料3及び9を、アミン塩基、例えば、Et3Nと、アルコール溶
媒、例えば、グリセロール中で組み合わせると、プリンカップリングが生じる。
【０２２０】
一実施態様において、以下の合成スキームに従って、式(I)の化合物、又はその塩、溶
媒和物、もしくは水和物を調製することができる:
【化３２】
0006454672.tif 000038
(式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択され、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
。)。
【０２２１】
上に2工程で示したが、上記の合成スキームは、1ポット反応として実施することができ
る。一実施態様において、化合物(Ia)を得るための第一の工程は、塩基(例えば、アミン
塩基、例えば、限定されないが、Et3N)の存在下で、アルコール溶媒(例えば、MeOH、EtOH
、PrOH、iPrOH)中で実施することができる。PG2保護基の性質によっては、以下の試薬を
用いて、化合物(Ia)を脱保護し、化合物(I)を得ることができる。保護基PG2を除去するた
めの1以上の試薬としては、酸、例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば
、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メ
チルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチ
ウム、及びn-ヘキシルリチウム;酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件
、例えば、シクロヘキサジエン/Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙
げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
一実施態様において、以下の合成スキームを用いて、式(I)の化合物、又はその塩、溶
媒和物、もしくは水和物を調製する:
【化３３】
0006454672.tif 000039
。
【０２２３】
一実施態様において、化合物10を得るための第一の工程は、塩基(例えば、アミン塩基
、例えば、限定されないが、Et3N)の存在下で、アルコール溶媒(例えば、MeOH、EtOH、Pr
OH、iPrOH)中で実施することができる。ある実施態様において、式(I)の化合物、又はそ
の塩、溶媒和物、もしくは水和物は、保護された前駆体(例えば、化合物10)を、エタノー
ル中の塩酸で処理し、次いで、ジクロロメタンで処理することによって得られる。ある実
施態様において、ジクロロメタンによる処理からの生成物を、水性条件、例えば、約90％
の水及び約10％の2-プロパノール下で処理する。
【０２２４】
一実施態様において、本明細書に記載の化学的実体及び中間体の回収及び精製は、限定
されないが、濾過、抽出、結晶化、沈殿、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高圧液
体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、もしくは厚層クロマトグラフィーなど
の手順、又はこれらの手順の組合せによって達成することができる。好適な回収及び精製
手順の非限定的で例示的な説明は、下記の実施例で提供されている。しかしながら、当技
術分野で公知の他の回収及び精製手順を使用することもできる。
【０２２５】
薬物製品中の活性医薬成分として製剤化する前に、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒
和物、もしくは水和物を、90％超の純度、91％超の純度、92％超の純度、93％超の純度、
94％超の純度、95％超の純度、96％超の純度、97％超の純度、98％超の純度、99％超の純
度、及び100％に迫る純度で単離することができる。
【０２２６】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の(R)-及び(S)-異性体は、両方とも存在
する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離することができる
ジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成によるか;例えば、結晶化、気体-液体もしく
は液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形
成によるか;あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、
酵素的酸化もしくは還元と、それに続く、修飾されたエナンチオマーと修飾されていない
エナンチオマー分離;又はキラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ
などのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下での気体-液体もしくは液体クロマト
グラフィーによって分割することができる。或いは、特定のエナンチオマーは、光学活性
のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成によるか、又はあるエナンチオ
マーから他のエナンチオマーへの不斉転換による変換によって合成することができる。あ
る実施態様において、式(I)の化合物は、そのエナンチオマーとのラセミ又は非ラセミ混
合物として存在する。一実施態様において、式(I)の化合物は、約60％超、約65％超、約7
0％超、約75％超、約80％超、約85％超、約90％超、約91％超、約92％超、約93％超、約9
4％超、約95％超、約96％超、約97％超、約98％超、及び約99％超から選択されるエナン
チオマー過剰(ee)で存在する。
【０２２７】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化３４】
0006454672.tif 000040
の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法で
ある。一実施態様において、該方法は、式(I)の化合物の合成後、多形を第一の固体形態
として回収することを含む。別の実施態様において、該方法は、多形を、式(I)の化合物
の前の固体形態からの転移として回収すること(例えば、式(I)の化合物の第一の多形、又
はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の固体形態を最初に回収し、回収した固体形態を好
適な条件下で第二の多形に変換すること)を含む。ある多形形態から別の多形形態への転
移は、本開示の範囲内である。一実施態様において、そのような転移プロセスは、医療用
調製物の生成のための形態を得る製造方法として使用することができる。
【０２２８】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化３５】
0006454672.tif 000041
の多形形態Cを調製する方法であって:
(i)式(Ia)の化合物:
【化３６】
0006454672.tif 000042
(式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択される保護基であり、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
);
を、保護基PG2を除去するための1以上の試薬と組み合わせて、式(I)の化合物を形成させ
ること;並びに
(ii)式(I)の化合物の多形形態Cを回収すること;
を含み、
ここで、工程(i)及び(ii)のうちの少なくとも1つが非無水条件で行なわれる、方法であ
る。
【０２２９】
いくつかの実施態様において、保護基PG2を除去するための1以上の試薬としては、酸、
例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド
塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、
プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、及びn-ヘキシルリチウム;
酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件、例えば、シクロヘキサジエン/
Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙げられるが、これらに限定され
ない。一実施態様において、非無水条件としては、例えば、水蒸気及び/又は液体水の形
態の水が挙げられる。一実施態様において、非無水条件としては、本明細書の別所に記載
の非水溶媒及び液体水を含む溶媒系が挙げられる。
【０２３０】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化３７】
0006454672.tif 000043
の多形形態Cを調製する方法であって:
(i)式(I)の化合物の少なくとも1つの非形態C多形、又はその塩、溶媒和物、もしくは水
和物を含む組成物を、非無水条件に、非形態C多形(複数可)の総量の少なくとも約50％を
式(I)の化合物の形態Cに変換するのに十分な期間、曝露させること;及び
(ii)該多形形態Cを回収すること
を含む、方法である。
【０２３１】
ある実施態様において、回収する工程は、単一溶媒系からの反応生成物の再結晶化を含
む。ある実施態様において、回収する工程は、二成分、三成分、又はそれより多くの成分
の溶媒系からの生成物の再結晶化を含み、ここで、二成分、三成分、又はそれより多くの
成分の溶媒系は、まとめて、多溶媒系として理解される。ある実施態様において、回収す
る工程は、単一溶媒系又は多溶媒系からの結晶化を含み、ここで、該結晶化は、式(I)の
化合物を含む溶液を冷却することを含む。ある実施態様において、回収する工程は、単一
溶媒系又は多溶媒系からの結晶化を含み、ここで、該結晶化は、形態Cの沈殿を引き起こ
すための冷却工程の有無を問わず、貧溶媒の添加を含む。ある実施態様において、結晶化
の条件は非無水的である。条件が非無水的である場合、水が、微量に、もしくは溶媒の約
1容積％未満の量で存在するか、又は水蒸気として存在することができる。ある実施態様
において、水は、共溶媒(又は貧溶媒)として、例えば、約1％〜約50％の量で存在するこ
とができる。例えば、水は、溶媒の約5容積％、約10容積％、約15容積％、約20容積％、
約25容積％、約30容積％、約35容積％、約40容積％、約45容積％、及び約50容積％で存在
することができる。ある実施態様において、水は、溶媒の約50容積％以上の量で存在する
ことができる。例えば、水は、溶媒の約55容積％、約60容積％、約65容積％、約70容積％
、約75容積％、約80容積％、約85容積％、約90容積％、約95容積％、及び最大100容積％
で存在することができる。ある実施態様において、液体水は、多溶媒系中に、例えば、溶
媒系の約10容積％〜約50容積％の量で存在する。ある実施態様において、液体水は、多溶
媒系中に、溶媒系の約50容積％以上の量で存在する。ある実施態様において、水は、水蒸
気又は周囲湿度として存在することができる。
【０２３２】
一実施態様において、非水溶媒は、水混和性溶媒である。例えば、液体水は、溶媒系の
約1容積％、約2容積％、約3容積％、約4容積％、約5容積％、約6容積％、約7容積％、約8
容積％、約9容積％、約10容積％、約15容積％、約20容積％、約25容積％、約30容積％、
約35容積％、約40容積％、約45容積％、約50容積％、約55容積％、約60容積％、約65容積
％、約70容積％、約75容積％、約80容積％、約85容積％、約90容積％、約95容積％、約96
容積％、約97容積％、約98容積％、約99容積％、又は約100容積％の量で存在することが
できる。一実施態様において、液体水は、溶媒系の約10容積％〜約50容積％の量で存在す
る。
【０２３３】
一実施態様において、非無水条件としては、水(例えば、約90％v/v)及びイソプロピル
アルコール(例えば、約10％v/v)を含む溶媒系が挙げられる。一実施態様において、非無
水条件としては、水及びエタノールを含む溶媒系が挙げられる。一実施態様において、非
無水条件としては、水及び水混和性溶媒、例えば、とりわけ、C1-C4アルコール、アセト
ン、アセトニトリルなどを含む溶媒系が挙げられる。一実施態様において、水混和性溶媒
は、アルコール、例えば、とりわけ、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロ
パノール、1-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、エチレングリコールなどである
。一実施態様において、本明細書で提供される溶媒系における水と水混和性溶媒の比は、
約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1
、約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、
約1:10、約1:20、約1:30、約1:40、又は約1:50v/vである。一実施態様において、本明細
書で提供される溶媒系における水と水混和性溶媒の比は、約50:1〜約1:1、約40:1〜約1:1
、約30:1〜約1:1、約20:1〜約1:1、約10:1〜約1:1、約9:1〜約1:1、約8:1〜約1:1、約7:1
〜約1:1、約6:1〜約1:1、約5:1〜約1:1、約4:1〜約1:1、約3:1〜約3:1、約2:1〜約1:2、
約1:1〜約1:4、約1:1〜約1:5、約1:1〜約1:6、約1:1〜約1:7、約1:1〜約1:8、約1:1〜約1
:9、約1:1〜約1:10、約1:1〜約1:20、約1:1〜約1:30、約1:1〜約1:40、又は約1:1〜約1:5
0v/vである。
【０２３４】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化３８】
0006454672.tif 000044
の多形形態Aを調製する方法であって、
(i)式(Ia)の化合物:
【化３９】
0006454672.tif 000045
(式中、
PG2は、メチルスルホニル、置換メチルスルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼ
ンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、置換ベンジルオキシカルボニル、2,2,2,-ト
リクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、t-ブトキシカル
ボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、2-アダマンチルオキシカルボニル、アルキル
、置換アルキル、t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アリル、ベンジル
、置換ベンジル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジエトキシメチル、(2-クロロエ
トキシ)メチル、t-ブトキシメチル、t-ブチルジメチルシロキシメチル、ピバロイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、ジメチルアミノメチル、2-テトラヒドロピラニル、置
換アルコキシメチル、及び置換アリールオキシメチルから選択される保護基であり、かつ
置換基は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル
、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、エステル
、エーテル、チオ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロ
キシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルバメート、及びカルボネートから選択される
);
を、保護基PG2を除去するための1以上の試薬と組み合わせて、式(I)の化合物を形成させ
ること;並びに
(ii)式(I)の化合物の多形形態Aを回収すること
を含む、方法である。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、保護基PG2を除去するための1以上の試薬としては、酸、
例えば、HCl、HBr、及びTFA;カルボネート塩基、例えば、Na2CO3及びK2CO3;ヒドロキシド
塩基、例えば、NaOH及びKOH;リチウム塩基、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、
プロピルリチウム、n-ブチルリチウム、n-ペンチルリチウム、及びn-ヘキシルリチウム;
酸化剤、例えば、硝酸セリウムアンモニウム;水素化条件、例えば、シクロヘキサジエン/
Pdブラック、及びH2/Pd炭素;TBAF、並びにBF3・Et2Oが挙げられるが、これらに限定され
ない。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、工程(ii)は、単一溶媒系からの、又は酢酸エチルとヘキ
サンの両方を含まない多溶媒系からの、式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、もしく
は水和物の再結晶化を含むことができる。ある実施態様において、該方法は、式(I)の化
合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物を単一溶媒系又は多溶媒系に溶解させる工
程、残留固形物を除去して、液体溶液を生じさせる工程、該液体溶液を、形態Aの結晶化
をもたらす速度で冷却する工程、及び形態Aを該液体溶液から回収する工程をさらに含む
。
【０２３７】
ある実施態様において、回収される多形は形態Aであり、回収工程は、単一溶媒系から
の反応生成物の再結晶化を含む。ある実施態様において、回収される多形は形態Aであり
、回収する工程は、まとめて、多溶媒系として理解される、二成分、三成分、又はそれよ
り多くの成分の溶媒系からの生成物の再結晶化を含み、ここで、該多溶媒系は、酢酸エチ
ルとヘキサンの両方を含まない。ある実施態様において、回収される多形は形態Aであり
、回収する工程は、単一溶媒系又は多溶媒系からの結晶化を含み、ここで、該結晶化は、
式(I)の化合物を含む溶液を冷却することを含む。ある実施態様において、回収される多
形は形態Aであり、回収工程は、単一溶媒系又は多溶媒系からの結晶化を含み、ここで、
該結晶化は、形態Aの回収を可能にするための冷却工程の有無を問わず、貧溶媒の添加を
含む。
【０２３８】
一実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物:
【化４０】
0006454672.tif 000046
の多形形態Bを調製する方法であって、式(I)の化合物の非形態B多形、又はその塩、溶媒
和物、もしくは水和物から多形形態Bを生じさせる熱変換を含む、方法である。
【０２３９】
ある実施態様において、非形態B多形は、式(I)の化合物の多形形態Bではない、式(I)の
化合物、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の固体形態(例えば、結晶性形態、非晶
質形態、又は結晶性形態(複数可)及び/もしくは非晶質形態(複数可)の混合物)である。一
実施態様において、非形態B多形は、式(I)の化合物の形態A、形態C、形態D、形態E、形態
F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態、又はそれらの塩、溶媒和物、も
しくは水和物、或いはそれらのうちの2つ以上の混合物である。
【０２４０】
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の多形、又は医薬
として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を調製する方法であって、式(I)の
化合物の第一の多形もしくは多形の混合物、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒
和物、もしくは水和物を、式(I)の化合物の第二の多形、又は医薬として許容し得るその
塩、溶媒和物、もしくは水和物に変換することを含む、方法である。ある実施態様におい
て、該方法は、1以上の多形を含む組成物を、もとの多形又は第一の多形の総量の少なく
とも約50％を第二の多形に変換するのに十分な条件に曝露させること、及び任意に該第二
の多形を回収することを含む。
【０２４１】
ある実施態様において、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物
、もしくは水和物のもとの固体形態又は第一の固体形態は、約50％超の非形態A多形(複数
可)を第一の多形として含み、第二の多形は形態Aである。
【０２４２】
ある実施態様において、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物
、もしくは水和物のもとの固体形態又は第一の固体形態は、約50％超の非形態C多形(複数
可)を含み、第二の多形は形態Cである。一実施態様において、形態Cへの変換は、非無水
条件で、非形態C多形(複数可)の総量の少なくとも約50％を式(I)の化合物の形態Cに変換
するのに十分な期間、任意の非形態C多形(複数可)から形態Cを回収する任意の工程を伴っ
て行なわれる。非無水条件は、もとの固体形態又は組成物を、水蒸気に又は液体水に曝露
させることを含むことができる。例えば、非無水条件は、もとの固体形態又は組成物を、
ある量の液体水に、単独で又はさらなる液体もしくは他の成分とともに曝露させて、スラ
リーを形成させることを含むことができる。ある実施態様において、もとの固体形態又は
組成物は、水蒸気又は湿度条件に、形態Cへの変換をもたらすのに十分な時間及び温度で
曝露させることができる。ある実施態様において、もとの組成物は、式(I)の化合物の形
態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、もしくは非晶質形態
、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物、或いはそれらのう
ちの2つ以上の混合物のうちの1つ又は複数を含む。ある実施態様において、もとの組成物
は、約50重量％超の多形形態Aを含む。
【０２４３】
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の多形を含む組成
物である。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の多形は、医薬として許容し得
る塩、溶媒和物、又は水和物である。ある実施態様において、該組成物は、式(I)の化合
物の第一の多形、並びに式(I)の化合物の1以上のさらなる形態、例えば、式(I)の化合物
の非晶質形態、及び/又は式(I)の化合物の1以上の異なる多形の混合物を含む。そのよう
な混合物において、第一の多形、非晶質形態、及び1以上の異なる多形は、各々独立に、
本明細書に開示される医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物の形態である
ことができ、塩、溶媒和物、又は水和物はどの2つも、別のものと同じである必要はなく
、別のものと異なる必要もない。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、該組成物は、本明細書に開示される式(I)の化合物の形
態の混合物を含み、かつ該混合物中の式(I)の化合物の1以上のさらなる形態と比べてより
多くの量の式(I)の化合物の第一の多形を有する。ある実施態様において、式(I)の化合物
の第一の多形は、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、
及び形態Jから選択される。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の1以上のさら
なる形態は、第一の多形と同じ多形ではない1以上の式(I)の化合物の多形、及び式(I)の
化合物の非晶質形態から選択される。そのような混合物において、第一の多形、非晶質形
態、及び1以上の異なる多形は、各々独立に、本明細書に開示される医薬として許容し得
るその塩、溶媒和物、又は水和物の形態であることができ、塩、溶媒和物、又は水和物は
どの2つも、別のものと同じである必要はなく、別のものと異なる必要もない。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の1以上のさらなる形態と比
べて、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、約
9:1超、約10:1超、約20:1超、約30:1超、約40:1超、約50:1超、約60:1超、約70:1超、約8
0:1超、約90:1超、又は約99:1超の重量比の第一の多形(例えば、形態A、形態B、形態C、
形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、又は形態J)を含む。
【０２４６】
例えば、ある実施態様において、該組成物は、約1:1超、約2:1超、約3:1超、約4:1超、
約5:1超、約6:1超、約7:1超、約8:1超、約9:1超、約10:1超、約20:1超、約30:1超、約40:
1超、約50:1超、約60:1超、約70:1超、約80:1超、約90:1超、又は約99:1超の重量比の形
態C対非形態C多形(複数可)を含む。ある実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物
の第一の多形、例えば、形態Cを含み、かつ式(I)の化合物の他の形態を実質的に含まない
。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Aを含む。ある実施態様において、
該組成物は、形態C及び形態Bを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形
態Dを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Eを含む。ある実施態様
において、該組成物は、形態C及び形態Fを含む。ある実施態様において、該組成物は、形
態C及び形態Gを含む。ある実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Hを含む。ある
実施態様において、該組成物は、形態C及び形態Iを含む。ある実施態様において、該組成
物は、形態C及び形態Jを含む。ある実施態様において、該組成物は、式(I)の化合物の形
態C及び非晶質形態、又は医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物
を含む。
【０２４７】
ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態A及び1以上
の非形態A多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和
物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化
合物の形態B及び1以上の非形態B多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶
媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供さ
れるのは、式(I)の化合物の形態C及び1以上の非形態C多形、又は1以上の医薬として許容
し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様におい
て、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態D及び1以上の非形態D多形、又は1
以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である
。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態E及び1以上
の非形態E多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和
物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化
合物の形態F及び1以上の非形態F多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶
媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供さ
れるのは、式(I)の化合物の形態G及び1以上の非形態G多形、又は1以上の医薬として許容
し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様におい
て、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態H及び1以上の非形態H多形、又は1
以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物である
。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物の形態I及び1以上
の非形態I多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和
物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化
合物の形態J及び1以上の非形態J多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶
媒和物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供さ
れるのは、式(I)の化合物の非晶質形態、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、
もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供されるのは
、式(I)の化合物の非晶質形態及び形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJから選択され
る1以上の式(I)の化合物の多形、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和
物、もしくは水和物を含む組成物である。ある実施態様において、本明細書で提供される
のは、形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、もしくは非晶質形態のうちの1つもしくは複
数、又は1以上の医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む組
成物である。
【０２４８】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の多形形態は、式(I)の出発化合物(例え
ば、これらの化学的実体のいずれかの異なる多形形態、非晶質形態、又はそれらの塩、溶
媒和物、もしくは水和物)を溶媒に溶解させることによって得ることができる。いくつか
の実施態様において、溶媒は、式(I)の出発化合物を室温又は高温のいずれかで溶解させ
るのに必要とされる最小限の量であることができる。任意に、溶液を濾過することができ
る。いくつかの例において、貧溶媒(例えば、出発化合物が第一の溶媒中よりも溶けにく
い溶媒)を溶液に添加することができる。高温の溶液の場合、例えば、溶液を約4℃で一晩
保持することによって、溶液を比較的速やかに冷却することができる(本明細書では「高
速冷却」と呼ばれる)。別の方法は、溶液を周囲温度に約20℃/hの速度で冷却し(本明細書
では「低速冷却」と呼ばれる)、その後、任意に溶液を一晩室温で(撹拌して又は撹拌しな
いで)平衡化させることを含むことができる。いくつかの実施態様において、溶液の表面
を、当技術分野で公知の器具、例えば、限定されないが、スパチュラでスクラッチするこ
とができる。他の実施態様において、溶液を、当技術分野で公知の方法によって、例えば
、真空中で、又はガス(不活性ガス、例えば、アルゴンもしくは窒素;周囲空気、CO2など)
のストリームに通すことによって濃縮することができ、いくつかの例では、あるレベルま
で蒸発乾固させることができる。これらの手順によって得られる固体又はその変形物を、
例えば、濾過技術又は残存液のデカンテーションによって回収することができる。得られ
る式(I)の化合物の多形形態、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物の同定は、本明細
書に記載の及び当技術分野で公知の技術(例えば、XRPD、DSC、TGAなど)のいずれかを用い
て実施することができる。
(形態A)
【０２４９】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Aである。
【０２５０】
図1は、多形形態Aの代表的なX線粉末回折(XRPD)を示す。
【０２５１】
一実施態様において、多形形態Aは、図1の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができ
る。一実施態様において、多形形態Aは、2θ＝9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、及び1
8.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付け
られることができる。一実施態様において、多形形態Aは、2θ＝9.6°(±0.2°)、12.2°
(±0.2°)、及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝15
.6°(±0.2°)及び19.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合
せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態A
は、2θ＝9.6°(±0.2°)、12.2°(±0.2°)、15.6°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)、及び
19.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.1°(±0.2°)、9
.4°(±0.2°)、12.4°(±0.2°)、14.8°(±0.2°)、16.3°(±0.2°)、17.7°(±0.2°
)、21.1°(±0.2°)、21.9°(±0.2°)、24.0°(±0.2°)、及び26.9°(±0.2°)から選
択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられること
ができる。一実施態様において、多形形態Aは、それが、図1に示されるそのXRPDパターン
の実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０２５２】
図12及び22は、多形形態Aの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実
施態様において、多形形態Aは、約238℃又は約239℃における吸熱ピークを有するものと
して特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Aは、約238℃又は約
239℃における吸熱ピーク及び約280℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けら
れることができる。
【０２５３】
図22は、多形形態Aの熱重量分析(TGA)を示す。TGAトレースにおける特徴の欠如は、顕
著な重量損失が加熱時に観察されなかったことを示す。
【０２５４】
ある実施態様において、形態Aは、形態Cを、限定されないが、アセトニトリル及びn-ブ
タノールを含む溶媒に溶解させることによって生成される単一溶媒系からの高速及び低速
冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Aは、酢酸エチル及
びヘキサンを含む二成分溶媒系からの結晶化によって得ることができる。他の実施態様に
おいて、形態Aは、形態Cを、溶媒、例えば、限定されないが、アセトン、メチルエチルケ
トン、DMF、ジオキサンに溶解させ、その後、貧溶媒、例えば、限定されないが、ジクロ
ロメタンを添加することによって生成される二成分溶媒系からの高速及び低速冷却によっ
て得ることができる。一実施態様において、形態Aは、ジクロロメタン、アセトニトリル
、エタノール、及び/又はイソプロピルアルコール中のスラリーから得ることもできる。
一実施態様において、形態Aは、アセトニトリル中の形態C、形態D、及び/又は形態Eのス
ラリーから得ることができる。
【０２５５】
一実施態様において、形態Aは、1以上の非形態A多形を無水溶媒中で再スラリー化する
ことによって得られる。一実施態様において、非形態A多形としては、限定されないが、
形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、非晶質形態、及び
それらの混合物が挙げられる。例えば、一実施態様において、形態Aは、1以上の非形態A
多形(例えば、限定されないが、形態C又は非晶質形態)を、例えば、クロロホルム、ジク
ロロメタン、イソプロピルアルコール、エタノール、又はそれらの混合物中で再スラリー
化することによって得ることができる。別の実施態様において、形態Aは、形態A、形態B
、及び形態Cの混合物をアセトニトリル中で再スラリー化することによって得ることがで
きる。一実施態様において、形態Aは、形態A、形態C、形態D、及び形態Eの混合物をイソ
プロパノール中で再スラリー化することによって得ることができる。一実施態様において
、形態Aは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形
態Aは、無水物であることができる。
(形態B)
【０２５６】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Bである。
【０２５７】
図2は、多形形態Bの代表的なXRPDを示す。
【０２５８】
一実施態様において、多形形態Bは、図2の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができ
る。一実施態様において、多形形態Bは、2θ＝7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、及び2
3.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付け
られることができる。一実施態様において、多形形態Bは、2θ＝7.9°(±0.2°)、13.4°
(±0.2°)、及び23.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝14
.0°(±0.2°)及び15.0°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合
せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態B
は、2θ＝7.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、15.0°(±0.2°)、及び
23.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.5°(±0.2°)、1
2.7°(±0.2°)、13.6°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、15.7°(±0.2°)、19.0°(±0.2
°)、22.3°(±0.2°)、24.2°(±0.2°)、24.8°(±0.2°)、及び26.9°(±0.2°)から
選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられるこ
とができる。一実施態様において、多形形態Bは、それが、図2に示されるそのXRPDパター
ンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０２５９】
図13は、多形形態Bの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様
において、多形形態Bは、約280℃〜約283℃における吸熱ピークを有することによって特
徴付けられることができる。一実施態様において、DSC吸熱ピークは、約281℃である。一
実施態様において、DSC吸熱ピークは、約282℃である。一実施態様において、DSC吸熱ピ
ークは、約283℃である。
【０２６０】
ある実施態様において、形態Bは、約250℃で等温保持し、その後、室温に冷却すること
によって形態Aから生成させることができる。一実施態様において、形態Bは、同様の熱変
換手順によって形態Cから生成させることができる。ある実施態様において、形態Bは、非
形態B多形、例えば、限定されないが、形態A、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形
態H、形態I、形態J、非晶質形態、及びそれらの混合物からの熱変換によって生成される
。一実施態様において、形態Bは、無水物であることができる。
(形態C)
【０２６１】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Cである。
【０２６２】
図3は、多形形態Cの代表的なXRPDを示す。
【０２６３】
一実施態様において、多形形態Cは、図3の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができ
る。一実施態様において、形態Cは、2θ＝10.5°(±0.2°)、13.7°(±0.2°)、及び24.5
°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有することよって特徴付けられ
ることができる。別の実施態様において、形態Cは、2θ＝10.4°(±0.2°)、13.3°(±0.
2°)、及び24.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有することよっ
て特徴付けられることができる。一実施態様において、多形形態Cは、2θ＝10.4°(±0.2
°)、13.3°(±0.2°)、及び24.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピーク
を、2θ＝6.6°(±0.2°)及び12.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピー
クとの組合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、
多形形態Cは、2θ＝6.6°(±0.2°)、10.4°(±0.2°)、12.5°(±0.2°)、13.3°(±0.2
°)、及び24.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝8.8°(±
0.2°)、9.9°(±0.2°)、13.4°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.9°(±0.2°)、19.8
°(±0.2°)、21.3°(±0.2°)、23.6°(±0.2°)、25.3°(±0.2°)、及び27.9°(±0.2
°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けら
れることができる。一実施態様において、多形形態Cは、それが、図3に示されるそのXRPD
パターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０２６４】
図14及び23は、多形形態Cの例示的な示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いく
つかの実施態様において、多形形態Cは、約203℃における吸熱ピークを有するものとして
特徴付けられることができる。いくつかの実施態様において、多形形態Cは、約206℃又は
約208℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。別の実施
態様において、多形形態Cは、約203℃〜約208℃の範囲の吸熱ピーク、及び約251℃〜約25
4℃の範囲の発熱ピークから選択される少なくとも1つのピーク、及び約281℃〜約283℃の
範囲の吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。一実施態様において
、多形形態Cは、約208℃における吸熱ピーク、約254℃における発熱ピーク、及び約283℃
における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。ピーク位置のばら
つきは、以下の実施例の項でさらに記載されるこのサーモグラフ分析を用いた予想される
観察の範囲内である。例えば、ピーク位置は、当技術分野で公知の因子の中でも特に、試
料調製、温度上昇速度、及び利用される機器によって影響を受けることがある。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、多形形態Cは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられる
ことができる。一実施態様において、約1.7％wtの重量損失を約80℃で観察することがで
き、約0.2％wtの重量損失を約190℃で観察することができる。
【０２６６】
ある実施態様において、形態Cは、非形態C多形、例えば、限定されないが、形態A、形
態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、非晶質形態、及びそれらの混
合物との混合物中に得られる。例えば、ある実施態様において、形態Cは、1以上の非形態
C多形をさらに含む組成物として存在する。組成物中の非形態C多形の量は様々に異なり得
る。例えば、ある実施態様において、多形形態Cと1以上の非形態C多形の総量の重量比は
、約7:1超、約8:1超、約9:1超、約9.5:1超、又は約99:1超である。同様に、医薬組成物中
に製剤化される場合、様々な量の非C多形形態が存在することができる。ある実施態様に
おいて、医薬組成物中の多形形態Cと1以上の非C多形の総量の重量比は、約7:1超、約8:1
超、約9:1超、約9.5:1超、又は約99:1超である。
【０２６７】
ある実施態様において、形態Cは、式(I)の化合物を生成させる合成工程の直接的な後処
理から得られ、非C形態は得られないか、又は少数成分として得られる。ある実施態様に
おいて、反応混合物の最終的な後処理は、反応中に形成される可溶性塩を除去するための
水を含む。ある実施態様において、種晶を添加して、式(I)の化合物の油状化(oiling out
)を回避又は低減することができる。任意の形態の種晶を使用することができる。一実施
態様において、種晶は、多形形態Cである。ある実施態様において、1以上の非C形態は、
回収及び/又は精製、次いで、その後の1以上の非C形態から形態Cへの変換を伴って、又は
これらを伴わないで得られる。
【０２６８】
ある実施態様において、形態Cは、形態Aを水の中に入れて、約18〜24時間、又は形態A
から形態Cへのある一定量の変換が起こるまでスラリーを形成させることによって生成さ
れる。ある実施態様において、形態Cは、形態Aを水又は水含有溶媒系の中に入れることに
よって生成される。水又は水含有溶媒系に曝露させることにより、組合せ物は、スラリー
を形成することができる。形態Aと水又は水含有溶媒系の組合せを、任意に加熱しながら
、形態Cの変換が起こるまで撹拌することができる。ある実施態様において、形態Aを水に
曝露させ、他の溶媒を排除する。いくつかの実施態様において、形態Cは、形態D及び/又
は形態Eを水中でスラリー化することによって得ることができる。いくつかの実施態様に
おいて、形態Cは、形態A、形態C、形態D、及び形態Eの混合物を水中でスラリー化するこ
とによって得ることができる。一実施態様において、形態Cは、形態B及び形態Cの混合物
を水中でスラリー化することによって得ることができる。
【０２６９】
ある実施態様において、溶媒系は、水を含むC1-C6アルコールである。ある実施態様に
おいて、溶媒系は、水を含む水混和性アルコールである。ある実施態様において、溶媒系
は、水を含む非アルコール性の水混和性溶媒である。ある実施態様において、形態Cは、
限定されないが、一次溶媒としてのエタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロ
フラン、アセトン、ジオキサン、NMP、DME、及びDMFと、限定されないが、水などの貧溶
媒とを含む二成分溶媒系からの高速又は低速冷却によって生成される。ある実施態様にお
いて、溶媒系は、水を含むエタノール又は2-プロパノールである。いくつかの実施態様に
おいて、形態Cは、形態A、形態B、及び形態Cの混合物をエタノール及び水の中でスラリー
化することによって得ることができる。
【０２７０】
水に加えて溶媒を使用する場合、溶媒と水の比は、約100/1〜約1/100と様々であること
ができる。例えば、溶媒と水の比は、約100/1、約90/1、約80/1、約70/1、約60/1、約50/
1、約40/1、約30/1、約20/1、約10/1、約9/1、約8/1、約7/1、約6/1、約5/1、約4/1、約3
/1、約2/1、約1.5/1、約1/1、約1/1.5、約1/2、約1/3、約1/4、約1/5、約1/6、約1/7、約
1/8、約1/9、約1/10、約1/20、約1/30、約1/40、約1/50、約1/60、約1/70、約1/80、約1/
90、及び約1/100から選択することができる。ある実施態様において、エタノール又はイ
ソプロピルアルコールと水の比は、約7/4、約9/7、約7/10などであることができる。溶媒
又は溶媒系の総量は、約0.1容量(例えば、リットル/kg)、約0.5容量、約1容量、約2容量
、約3容量、約4容量、約5容量、約6容量、約7容量、約8容量、約9容量、約10容量、約11
容量、約12容量、約13容量、約14容量、約15容量、約16容量、約17容量、約18容量、約19
容量、約20容量、約30容量、約40容量、約50容量、又はそれより多くから選択することが
できる。ある実施態様において、溶媒系は、エタノール/水である。ある実施態様におい
て、溶媒系は、イソプロピルアルコール/水である。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、形態Cを調製する方法は、形態Cのスラリーをジクロロメ
タン中で調製して、形態Aへの多形変化をもたらすことを含む。濾過による固体の回収の
後、多形形態Aを水に添加して、スラリーを形成させることができる。一定の期間(例えば
、約3〜12時間)撹拌した後、スラリーを濾過することができ、多形形態Cを回収すること
ができる。
【０２７２】
ある実施態様において、形態Cは、非C形態の完全溶解と、それに続く、不溶性粒子を除
去するための濾過、及び形態Cを生じさせるためのその後の結晶化を含む、非C形態の再結
晶化によって得られる。ある実施態様において、1以上の非C形態の完全溶解を伴わなくて
も形態Cに変換されるスラリーが形成される場合、完全溶解及び濾過は行なわれない。一
実施態様において、形態Cは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。いくつ
かの実施態様において、形態Cは、形態Aの流動性よりも良好な流動性を示す。ある実施態
様において、形態Cは、チャネル水和物である。
(形態D)
【０２７３】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Dである。
【０２７４】
図4は、多形形態Dの代表的なXRPDを示す。
【０２７５】
一実施態様において、多形形態Dは、図4の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができ
る。一実施態様において、多形形態Dは、2θ＝11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、及び
22.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付け
られることができる。一実施態様において、多形形態Dは、2θ＝11.4°(±0.2°)、17.4
°(±0.2°)、及び22.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝
9.2°(±0.2°)及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合
せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態D
は、2θ＝9.2°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)、及び
22.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.8°(±0.2°)、1
2.2°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、16.2°(±0.2°)、16.8°(±0.2°)、18.9°(±0.2
°)、19.9°(±0.2°)、20.0°(±0.2°)、24.9°(±0.2°)、及び29.3°(±0.2°)から
選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられるこ
とができる。一実施態様において、多形形態Dは、それが、図4に示されるそのXRPDパター
ンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０２７６】
図15は、多形形態Dの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様
において、多形形態Dは、約260℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられる
ことができる。別の実施態様において、多形形態Dは、約260℃における吸熱ピーク及び約
283℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、多形形態Dは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられる
ことができる。一実施態様において、約0.2％wtの重量損失を約150℃で観察することがで
きる。
【０２７８】
ある実施態様において、形態Dは、限定されないが、テトラヒドロフラン、メチルエチ
ルケトン、ジオキサン、又はジメチルホルムアミドを含む、単一溶媒系からの高速冷却結
晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、限定されないが、テ
トラヒドロフラン、メチルエチルケトン、又はジオキサンを含む、単一溶媒系からの低速
冷却結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形態Dは、形態C及び/又は
形態Eをメチルエチルケトン中でスラリー化することによって得ることができる。一実施
態様において、形態Dは、形態A、形態B、及び形態Cの混合物をメチルエチルケトン中でス
ラリー化することによって得ることができる。別の実施態様において、形態Dは、形態B及
び形態Dの混合物をメチルエチルケトン中でスラリー化することによって得ることができ
る。
【０２７９】
ある実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒としてのテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、又はDMFと、限定されないが、MTBEなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの
高速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、例えば、
一次溶媒としてのテトラヒドロフラン、イソプロパノール、又はDMFと、限定されないが
、トルエンなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化によって得ることが
できる。一実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒としてのテトラヒドロフラン
と、貧溶媒としてのジクロロメタンとを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化によって
得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒としてのメチル
エチルケトン又はDMFと、貧溶媒としてのMTBEとを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶
化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、例えば、一次溶媒とし
てのテトラヒドロフラン又はDMEと、貧溶媒としてのジクロロメタンとを含む二成分溶媒
系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、形態Dは、
例えば、一次溶媒としてのイソプロパノール、NNP、又はDMEと、貧溶媒としてのトルエン
とを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。
【０２８０】
一実施態様において、形態Dは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。あ
る実施態様において、形態Dは、メチルエチルケトン中での非形態D多形、例えば、限定さ
れないが、形態A、B、C、又はEのスラリー化によって形成させることができる。一実施態
様において、形態Dは、無水物であることができる。
(形態E)
【０２８１】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Eである。
【０２８２】
図5は、多形形態Eの代表的なXRPDを示す。
【０２８３】
一実施態様において、多形形態Eは、図5の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができ
る。一実施態様において、多形形態Eは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)、及び24
.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けら
れることができる。一実施態様において、多形形態Eは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.3°(±
0.2°)、及び24.4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝12.7
°(±0.2°)及び13.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せ
で有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Eは
、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.3°(±0.2°)、12.7°(±0.2°)、13.9°(±0.2°)、及び24.
4°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝12.4°(±0.2°)、13.
3°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、17.4°(±0.2°)、18.5°(±0.2°)
、22.0°(±0.2°)、23.9°(±0.2°)、24.1°(±0.2°)、及び26.4°(±0.2°)から選択
される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることが
できる。一実施態様において、多形形態Eは、それが、図5に示されるそのXRPDパターンの
実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０２８４】
図16は、多形形態Eの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様
において、多形形態Eは、約131℃における吸熱ピーク、約263℃における吸熱ピーク、約2
67℃における発熱ピーク、及び約282℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付け
られることができる。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、多形形態Eは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられる
ことができる。一実施態様において、約0.7％wtの重量損失を約80℃で観察することがで
き、約1.3％wtの重量損失を約130℃で観察することができる。
【０２８６】
ある実施態様において、形態Eは、例えば、メタノールを含む単一溶媒系からの低速冷
却結晶化によって形態Aから得ることができる。ある実施態様において、形態Eは、例えば
、一次溶媒としてのメタノールと、貧溶媒としての水とを含む二成分溶媒系からの高速冷
却結晶化又は低速冷却結晶化のいずれかによって得ることができる。一実施態様において
、形態Eは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形
態Eは、無水物であることができる。
(形態F)
【０２８７】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Fである。
【０２８８】
図6は、多形形態Fの代表的なXRPDを示す。
【０２８９】
一実施態様において、多形形態Fは、図6の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができ
る。一実施態様において、多形形態Fは、2θ＝9.6°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び2
4.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付け
られることができる。一実施態様において、多形形態Fは、2θ＝9.6°(±0.2°)、17.3°
(±0.2°)、及び24.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝14
.0°(±0.2°)及び19.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合
せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態F
は、2θ＝9.6°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、19.2°(±0.2°)、及び
24.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝12.4°(±0.2°)、
16.1°(±0.2°)、16.6°(±0.2°)、17.1°(±0.2°)、20.8°(±0.2°)、21.5°(±0.2
°)、22.0°(±0.2°)、24.3°(±0.2°)、25.2°(±0.2°)、及び25.4°(±0.2°)から
選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられるこ
とができる。一実施態様において、多形形態Fは、それが、図6に示されるそのXRPDパター
ンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０２９０】
図17及び24は、形態Fの例示的な示差走査熱量測定(DSC)吸熱分析を示す。いくつかの実
施態様において、多形形態Fは、約181℃における吸熱ピーク、約160℃における吸熱ピー
ク、約266℃における発熱ピーク、及び約282℃における吸熱ピークを有するものとして特
徴付けられることができる。
【０２９１】
図24は、多形形態Fの熱重量分析(TGA)を示す。いくつかの実施態様において、多形形態
Fは、TGAによって特徴付けられることができる。一実施態様において、約15.8％wtの重量
損失を約150℃で観察することができ、約2.8％wtの重量損失を約180℃で観察することが
できる。
【０２９２】
ある実施態様において、形態Fは、例えば、一次溶媒としてのNMPと、貧溶媒としてのMB
TEとを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化によって得ることができる。ある実施態様
において、形態Fは、例えば、一次溶媒としてのNMPと、貧溶媒としてのMBTEとを含む二成
分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ることができる。いくつかの実施態様において
、形態Fは、NMP溶媒和物である。ある実施態様において、MTBEは、貧溶媒として存在する
ことができる。一実施態様において、形態Fは、多溶媒系からの結晶化によって得ること
ができる。
(形態G)
【０２９３】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Gである。
【０２９４】
図7は、多形形態Gの代表的なXRPDを示す。
【０２９５】
一実施態様において、多形形態Gは、図7の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができ
る。一実施態様において、多形形態Gは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)、及び19
.0°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けら
れることができる。一実施態様において、多形形態Gは、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.5°(±
0.2°)、及び19.0°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝10.6
°(±0.2°)及び19.6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せ
で有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Gは
、2θ＝6.7°(±0.2°)、9.5°(±0.2°)、10.6°(±0.2°)、19.0°(±0.2°)、及び19.
6°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝13.4°(±0.2°)、15.
0°(±0.2°)、15.8°(±0.2°)、17.8°(±0.2°)、20.7°(±0.2°)、21.2°(±0.2°)
、22.8°(±0.2°)、23.8°(±0.2°)、24.3°(±0.2°)、及び25.6°(±0.2°)から選択
される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることが
できる。一実施態様において、多形形態Gは、それが、図7に示されるそのXRPDパターンの
実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０２９６】
図18は、多形形態Gの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様
において、多形形態Gは、約162℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられる
ことができる。別の実施態様において、多形形態Gは、約162℃における吸熱ピーク、約24
1℃における発熱ピーク、及び約281℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けら
れることができる。
【０２９７】
いくつかの実施態様において、多形形態Gは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられる
ことができる。一実施態様において、約18.5％wtの重量損失を約160℃で観察することが
できる。
【０２９８】
ある実施態様において、形態Gは、例えば、一次溶媒としてのエタノール、イソプロピ
ルアルコール、又はメタノールを含む二成分溶媒系からの高速冷却結晶化によって得るこ
とができる。ある実施態様において、MTBEは、貧溶媒として存在することができる。一実
施態様において、形態Gは、MTBE溶媒和物である。一実施態様において、形態Gは、多溶媒
系からの結晶化によって得ることができる。
(形態H)
【０２９９】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Hである。
【０３００】
図8は、多形形態Hの代表的なXRPDを示す。
【０３０１】
一実施態様において、多形形態Hは、図8の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができ
る。一実施態様において、多形形態Hは、2θ＝8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)、及び14
.1°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付けら
れることができる。一実施態様において、多形形態Hは、2θ＝8.9°(±0.2°)、9.2°(±
0.2°)、及び14.1°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝17.3
°(±0.2°)及び18.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せ
で有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Hは
、2θ＝8.9°(±0.2°)、9.2°(±0.2°)、14.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及び18.
5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝7.1°(±0.2°)、10.6
°(±0.2°)、11.3°(±0.2°)、11.6°(±0.2°)、16.2°(±0.2°)、18.3°(±0.2°)
、18.8°(±0.2°)、20.3°(±0.2°)、21.7°(±0.2°)、及び24.7°(±0.2°)から選択
される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられることが
できる。一実施態様において、多形形態Hは、それが、図8に示されるそのXRPDパターンの
実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０３０２】
図19は、多形形態Hの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様
において、多形形態Hは、約128℃における吸熱ピーク及び約258℃3fにおける吸熱ピーク
を有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態Hは
、約128℃における吸熱ピーク、約258℃における吸熱ピーク、及び約282℃における吸熱
ピークを有するものとして特徴付けられることができる。
【０３０３】
いくつかの実施態様において、多形形態Hは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられる
ことができる。一実施態様において、約7.5％wtの重量損失を約130℃で観察することがで
きる。
【０３０４】
ある実施態様において、形態Hは、例えば、一次溶媒としてのジオキサンと、限定され
ないが、MTBEなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得ること
ができる。一実施態様において、形態Hは、MTBE溶媒和物である。一実施態様において、
形態Hは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。
(形態I)
【０３０５】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Iである。
【０３０６】
図9は、多形形態Iの代表的なXRPDを示す。
【０３０７】
一実施態様において、多形形態Iは、図9の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4つ
、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることができ
る。一実施態様において、多形形態Iは、2θ＝9.7°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)、及び2
4.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付け
られることができる。一実施態様において、多形形態Iは、2θ＝9.7°(±0.2°)、19.3°
(±0.2°)、及び24.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝11
.4°(±0.2°)及び14.2°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合
せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態I
は、2θ＝9.7°(±0.2°)、11.4°(±0.2°)、14.2°(±0.2°)、19.3°(±0.2°)、及び
24.5°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.2°(±0.2°)、1
4.7°(±0.2°)、15.5°(±0.2°)、16.7°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、18.4°(±0.2
°)、21.4°(±0.2°)、22.9°(±0.2°)、29.1°(±0.2°)、及び34.1°(±0.2°)から
選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられるこ
とができる。一実施態様において、多形形態Iは、それが、図9に示されるそのXRPDパター
ンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０３０８】
図20は、多形形態Iの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様
において、多形形態Iは、約208℃における吸熱ピーク及び約263℃3fにおける吸熱ピーク
を有するものとして特徴付けられることができる。
【０３０９】
いくつかの実施態様において、多形形態Iは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられる
ことができる。一実施態様において、約10.5％wtの重量損失を約130℃で観察することが
でき、約0.8％wtの重量損失を約200℃で観察することができる。
【０３１０】
ある実施態様において、形態Iは、限定されないが、一次溶媒としてのアセトン、MEK、
又はジオキサンと、限定されないが、トルエンなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの
低速冷却結晶化によって得ることができる。一実施態様において、形態Iは、半トルエン
溶媒和物である。一実施態様において、形態Iは、多溶媒系からの結晶化によって得るこ
とができる。
(形態J)
【０３１１】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、式(I)の化合物の形態Jである。
【０３１２】
図10は、多形形態Jの代表的なXRPDを示す。
【０３１３】
一実施態様において、多形形態Jは、図10の顕著なピークのいずれか1つ、2つ、3つ、4
つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、又はそれより多くによって特徴付けられることがで
きる。一実施態様において、多形形態Jは、2θ＝9.1°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、及
び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを有するものとして特徴付
けられることができる。一実施態様において、多形形態Jは、2θ＝9.1°(±0.2°)、17.3
°(±0.2°)、及び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝
16.4°(±0.2°)及び17.9°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組
合せで有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、多形形態
Jは、2θ＝9.1°(±0.2°)、16.4°(±0.2°)、17.3°(±0.2°)、17.9°(±0.2°)、及
び18.3°(±0.2°)から選択される少なくとも1つのXRPDピークを、2θ＝9.4°(±0.2°)
、10.1°(±0.2°)、10.7°(±0.2°)、14.0°(±0.2°)、14.3°(±0.2°)、15.5°(±0
.2°)、16.9°(±0.2°)、19.9°(±0.2°)、24.0°(±0.2°)、及び24.7°(±0.2°)か
ら選択される少なくとも1つのXRPDピークとの組合せで有するものとして特徴付けられる
ことができる。一実施態様において、多形形態Jは、それが、図10に示されるそのXRPDパ
ターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とすることができる。
【０３１４】
図21は、多形形態Jの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。いくつかの実施態様
において、多形形態Jは、約259℃における吸熱ピークを有するものとして特徴付けられる
ことができる。別の実施態様において、多形形態Jは、約121℃における吸熱ピーク、約18
5℃における吸熱ピーク、約259℃における吸熱ピーク、及び約282℃における吸熱ピーク
を有するものとして特徴付けられることができる。
【０３１５】
いくつかの実施態様において、多形形態Jは、熱重量分析(TGA)によって特徴付けられる
ことができる。一実施態様において、約10.8％wtの重量損失を約100℃で観察することが
できる。
【０３１６】
ある実施態様において、形態Jは、限定されないが、一次溶媒としてのDMFと、限定され
ないが、トルエンなどの貧溶媒とを含む二成分溶媒系からの低速冷却結晶化によって得る
ことができる。一実施態様において、形態Jは、半トルエン溶媒和物である。一実施態様
において、形態Jは、多溶媒系からの結晶化によって得ることができる。
(非晶質形態)
【０３１７】
一実施態様において、式(I)の化合物の非晶質形態が本明細書で提供される。
【０３１８】
図11は、非晶質形態の代表的なXRPDを示す。回折ピークの欠如は、非晶質形態における
結晶性の欠如を示す。
【０３１９】
一実施態様において、式(I)の化合物の非晶質形態、又は医薬として許容し得るその塩
、溶媒和物、もしくは水和物は、結晶性形態の溶解と、それに続く、安定な結晶が形成さ
れない条件下での溶媒の除去によって作製することができる。例えば、固化は、溶媒の速
やかな除去によるか、貧溶媒の速やかな添加(非晶質形態を溶液から析出させる)によるか
、又は結晶化プロセスの物理的中断によって起こることができる。粉砕プロセスを使用す
ることもできる。他の実施態様において、式(I)の化合物の非晶質形態、又は医薬として
許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、本明細書の別所に記載のプロセス又は
手順を用いて作製することができる。
【０３２０】
ある実施態様において、非晶質形態は、単一溶媒系、例えば、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、t-アミルアルコール、n-ブタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル
、又は酢酸などからの高速冷却によって得ることができる。ある実施態様において、非晶
質形態は、単一溶媒系、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、t-アミルアルコ
ール、又は酢酸エチルなどからの低速冷却によって得ることができる。
【０３２１】
ある実施態様において、非晶質形態は、例えば、一次溶媒としてのアセトン又はDMEを
含む二成分溶媒系からの高速冷却によって得ることができる。ある実施態様において、非
晶質形態は、例えば、一次溶媒としてのエタノール、イソプロピルアルコール、THF、ア
セトン、又はメタノールを含む二成分溶媒系からの低速冷却によって得ることができる。
いくつかの実施態様において、非晶質形態は、高温でのt-ブタノール及び水への式(I)の
化合物の溶解と、それに続く、非晶質固体形態を得るための冷却手順によって得ることが
できる。
【０３２２】
いくつかの実施態様において、式(I)の非晶質化合物は、その塩、溶媒和物、又は水和
物である。いくつかの実施態様において、式(I)の非晶質化合物は、医薬として許容し得
るその塩、溶媒和物、又は水和物である。一実施態様において、式(I)の非晶質化合物は
、ある量の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物を含むことができる。非限定的な
例としては、約10％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約9％未満の1以
上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約8％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結
晶性化合物、約7％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約6％未満の1以
上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約5％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結
晶性化合物、約4％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約3％未満の1以
上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約2％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結
晶性化合物、約1％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約0.5％未満の1
以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物、約0.1％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又
は結晶性化合物、及び約0.01％未満の1以上の式(I)の部分結晶性又は結晶性化合物を含む
式(I)の非晶質化合物が挙げられる。いくつかの実施態様において、式(I)の非晶質化合物
、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、1以上の部分結晶性化合物、又はその塩、
溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつかの実施態様において、式(I)の非晶質化合物
、又はその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、1以上の式(I)の結晶性化合物、又はその塩
、溶媒和物、もしくは水和物を含む。
(塩形態)
【０３２３】
ある実施態様において、本明細書で提供される式(I)の化合物は、医薬として許容し得
る塩、又はその溶媒和物もしくは水和物である。一実施態様において、本明細書で提供さ
れる化合物の医薬として許容し得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成させるこ
とができる。塩を誘導することができる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。塩を誘導することができる有機酸
としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マ
ロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる
が、これらに限定されない。他の実施態様において、適用可能な場合、本明細書で提供さ
れる化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成さ
せることができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、ナトリウム、カリウム
、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アル
ミニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。塩を誘導することができる有機塩
基としては、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換ア
ミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。
例示的な塩基としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限
定されない。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩基付加塩は、アンモ
ニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩である。一実
施態様において、ビス塩(すなわち、2つの対イオン)及びより高次の塩(例えば、3以上の
対イオン)が、医薬として許容し得る塩の意味に包含される。
【０３２４】
ある実施態様において、式(I)の化合物の塩は、例えば、L-酒石酸、p-トルエンスルホ
ン酸、D-グルカロン酸(D-glucaronic acid)、エタン-1,2-ジスルホン酸(EDSA)、2-ナフタ
レンスルホン酸(NSA)、塩酸(HCl)(モノ及びビス)、臭化水素酸(HBr)、クエン酸、ナフタ
レン-1,5-ジスルホン酸(NDSA)、DL-マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンス
ルホン酸(MSA)、ベンゼンスルホン酸(BSA)、エタンスルホン酸(ESA)、L-リンゴ酸、リン
酸、並びにアミノエタンスルホン酸(タウリン)とともに形成させることができる。
(III.組成物)
【０３２５】
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される1以上の式(I)の化合物の多形もしく
は非晶質形態、又はそれらの医薬として許容し得るそれらの形態(例えば、医薬として許
容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ
、及び同位体標識された誘導体)を含む、医薬組成物を含む、組成物である。いくつかの
実施態様において、本明細書で提供されるのは、多形形態C、又はその医薬として許容し
得るその塩、溶媒和物、及び水和物、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む
医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、多形形態
C及び多形形態A、又はそれらの医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、及び水和物
、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物であり、ここで、多形形
態Cと多形形態Aの比は、約9:1超である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供
されるのは、式(I)の多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJ、もしくは非晶質化合
物、又はそれらの医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、及び水和物のうちの1つ
もしくは複数、或いはそれらの混合物、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含
む医薬組成物である。他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、式(I)の化合
物の多形形態C及び形態A、形態B、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、形態J、
もしくは非晶質形態から選択される少なくとも1つの非形態C多形、又はその塩、溶媒和物
、もしくは水和物、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物である
。
【０３２６】
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物における多形、例えば、形態Cと
他の全ての多形の比は、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1超、又はそれを上回るもの
であることができる。
【０３２７】
ある実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、通常、活性成分としての
治療的有効量の本明細書で提供される化合物(例えば、本明細書で提供される特定の多形)
、又は医薬として許容し得るその塩、水和物、溶媒和物、キレート、エステル、非共有結
合性複合体、同位体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を提供するように製剤
化される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る
その塩、溶媒和物、水和物、及び/又は配位錯体、並びに1以上の医薬として許容し得る賦
形剤、例えば、担体(不活性な固体希釈剤及び増量剤を含む)、希釈剤(滅菌水溶液及び様
々な有機溶媒を含む)、透過促進剤、可溶化剤、及び/又はアジュバントを含む。
【０３２８】
ある実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、単独で又は1以上の他の
薬剤と組み合わせて投与することができ、該1以上の他の薬剤も、通常、医薬組成物の形
態で投与される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される多形及び他の薬剤
(複数可)を混合して調製物にすることができるか、又は両方の成分を別々の調製物に製剤
化し、それらを別々にもしくは同時に組み合わせて使用することができる。
【０３２９】
一実施態様において、本明細書で提供される多形又は医薬組成物の投与は、多形又は医
薬組成物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。こ
れらの方法としては、例えば、経口経路、十二指腸経路、非経口注射(静脈内、動脈内、
皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、もしくは注入を含む)、局所経路(例えば、経皮適用)、
直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介するもの、又は吸入によるも
のが挙げられる。一実施態様において、多形は、脂肪内又は髄腔内に投与することもでき
る。
【０３３０】
医薬組成物は、以下のもの:経口投与、例えば、水薬(水性又は非水性の溶液又は懸濁液
)、錠剤(例えば、口腔、舌下、及び全身吸収の対象となるもの)、カプセル剤、大丸剤(bo
lus)、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、及び十二指腸経路;例えば、滅菌
溶液もしくは懸濁液又は徐放性製剤としての、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、
腹腔内、又は注入を含む、非経口投与;例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏、も
しくは制御放出パッチ、又はスプレーとしての、局所適用;例えば、ペッサリー、クリー
ム剤、ステント、又はフォームとしての、膣内又は直腸内;舌下;眼内;肺内;カテーテル又
はステントによる局所送達;髄腔内、又は鼻腔内に適したものを含む、固体又は液体形態
での投与のために特別に製剤化することができる。
【０３３１】
医薬組成物中で利用することができる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エ
タノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコールなど)、及びそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、並びに注射
可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば
、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合、必要とされる粒径の
維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０３３２】
これらの組成物は、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤
、及び/又は酸化防止剤を含むこともできる。本明細書に記載の化合物に対する微生物の
作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール  ソルビン酸などを含めることによって保証することができる。いくつかの実施態
様において、本明細書に開示される組成物は、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなど
を組成物中に含む。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤
、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含めることによってもたらすこ
とができる。
【０３３３】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本明細書に記載の化合物及び/又は化学療
法薬を、担体及び任意に、1以上の補助成分と関連させる工程を含む。一般に、製剤は、
本明細書に開示される化合物を、液体担体、又は微粉化固体担体、又はその両方と均一か
つ密接に関連させ、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０３３４】
そのような医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。例えば、Anderson, Philip O
.; Knoben, James E.; Troutman, William G編、臨床薬物データのハンドブック(Handboo
k of Clinical Drug Data), 第10版, McGraw-Hill, 2002; Pratt及びTaylor編、薬物作用
の原理(Principles of Drug Action), 第3版, Churchill Livingston, New York, 1990; 
Katzung編、基礎及び臨床薬理学(Basic and Clinical Pharmacology), 第9版, McGraw Hi
ll, 20037ybg; Goodman及びGilman編、治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basi
s of Therapeutics), 第10版, McGraw Hill, 2001; Remingtonsの医薬科学(Remingtons P
harmaceutical Sciences)」、第20版, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martind
aleの文献、特別薬局方(The Extra Pharmacopoeia), 第32版(The Pharmaceutical Press,
London, 1999)を参照されたく;これらは全て、その全体が引用により本明細書中に組み
込まれる。例えば、何らかの望ましくない生物学的効果をもたらすか、又はさもなければ
医薬として許容し得る組成物の任意の他の成分(複数可)と有害な形で相互作用することに
よって、任意の従来の賦形剤媒体が本明細書で提供される化合物と適合しない場合を除き
、賦形剤の使用は、本開示の範囲内であることが企図される。
【０３３５】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される
多形のうちの1つ又は複数の濃度は、約100％、約90％、約80％、約70％、約60％、約50％
、約40％、約30％、約20％、約19％、約18％、約17％、約16％、約15％、約14％、約13％
、約12％、約11％、約10％、約9％、約8％、約7％、約6％、約5％、約4％、約3％、約2％
、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07
％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.0
08％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.004％、約0.003％、約0.002％、約0.001
％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.
0003％、約0.0002％、又は約0.0001％w/w、w/v、又はv/v未満である。
【０３３６】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される
多形のうちの1つ又は複数の濃度は、約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％
、約30％、約20％、約19.75％、約19.50％、約19.25％、約19％、約18.75％、約18.50％
、約18.25％、約18％、約17.75％、約17.50％、約17.25％、約17％、約16.75％、約16.50
％、約16.25％、約16％、約15.75％、約15.50％、約15.25％、約15％、約14.75％、約14.
50％、約14.25％、約14％、約13.75％、約13.50％、約13.25％、約13％、約12.75％、約1
2.50％、約12.25％、約12％、約11.75％、約11.50％、約11.25％、約11％、約10.75％、
約10.50％、約10.25％、約10％、約9.75％、約9.50％、約9.25％、約9％、約8.75％、約8
.50％、約8.25％、約8％、約7.75％、約7.50％、約7.25％、約7％、約6.75％、約6.50％
、約6.25％、約6％、約5.75％、約5.50％、約5.25％、約5％、約4.75％、約4.50％、約4.
25％、約4％、約3.75％、約3.50％、約3.25％、約3％、約2.75％、約2.50％、約2.25％、
約2％、約1.75％、約1.50％、約1.25％、約1％、約0.5％、約0.4％、約0.3％、約0.2％、
約0.1％、約0.09％、約0.08％、約0.07％、約0.06％、約0.05％、約0.04％、約0.03％、
約0.02％、約0.01％、約0.009％、約0.008％、約0.007％、約0.006％、約0.005％、約0.0
04％、約0.003％、約0.002％、約0.001％、約0.0009％、約0.0008％、約0.0007％、約0.0
006％、約0.0005％、約0.0004％、約0.0003％、約0.0002％、又は約0.0001％w/w、w/v、
又はv/v超である。
【０３３７】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される
多形のうちの1つ又は複数の濃度は、約0.0001％〜約50％、約0.001％〜約40％、約0.01％
〜約30％、約0.02％〜約29％、約0.03％〜約28％、約0.04％〜約27％、約0.05％〜約26％
、約0.06％〜約25％、約0.07％〜約24％、約0.08％〜約23％、約0.09％〜約22％、約0.1
％〜約21％、約0.2％〜約20％、約0.3％〜約19％、約0.4％〜約18％、約0.5％〜約17％、
約0.6％〜約16％、約0.7％〜約15％、約0.8％〜約14％、約0.9％〜約12％、約1％〜約10
％w/w、w/v、又はv/vの範囲内にある。
【０３３８】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される
多形のうちの1つ又は複数の濃度は、約0.001％〜約10％、約0.01％〜約5％、約0.02％〜
約4.5％、約0.03％〜約4％、約0.04％〜約3.5％、約0.05％〜約3％、約0.06％〜約2.5％
、約0.07％〜約2％、約0.08％〜約1.5％、約0.09％〜約1％、約0.1％〜約0.9％w/w、w/v
、又はv/vの範囲内にある。
【０３３９】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される
多形のうちの1つ又は複数の量は、約10g、約9.5g、約9.0g、約8.5g、約8.0g、約7.5g、約
7.0g、約6.5g、約6.0g、約5.5g、約5.0g、約4.5g、約4.0g、約3.5g、約3.0g、約2.5g、約
2.0g、約1.5g、約1.0g、約0.95g、約0.9g、約0.85g、約0.8g、約0.75g、約0.7g、約0.65g
、約0.6g、約0.55g、約0.5g、約0.45g、約0.4g、約0.35g、約0.3g、約0.25g、約0.2g、約
0.15g、約0.1g、約0.09g、約0.08g、約0.07g、約0.06g、約0.05g、約0.04g、約0.03g、約
0.02g、約0.01g、約0.009g、約0.008g、約0.007g、約0.006g、約0.005g、約0.004g、約0.
003g、約0.002g、約0.001g、約0.0009g、約0.0008g、約0.0007g、約0.0006g、約0.0005g
、約0.0004g、約0.0003g、約0.0002g、又は約0.0001g以下である。
【０３４０】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される
多形のうちの1つ又は複数の量は、約0.0001g、約0.0002g、約0.0003g、約0.0004g、約0.0
005g、約0.0006g、約0.0007g、約0.0008g、約0.0009g、約0.001g、約0.0015g、約0.002g
、約0.0025g、約0.003g、約0.0035g、約0.004g、約0.0045g、約0.005g、約0.0055g、約0.
006g、約0.0065g、約0.007g、約0.0075g、約0.008g、約0.0085g、約0.009g、約0.0095g、
約0.01g、約0.015g、約0.02g、約0.025g、約0.03g、約0.035g、約0.04g、約0.045g、約0.
05g、約0.055g、約0.06g、約0.065g、約0.07g、約0.075g、約0.08g、約0.085g、約0.09g
、約0.095g、約0.1g、約0.15g、約0.2g、約0.25g、約0.3g、約0.35g、約0.4g、約0.45g、
約0.5g、約0.55g、約0.6g、約0.65g、約0.7g、約0.75g、約0.8g、約0.85g、約0.9g、約0.
95g、約1g、約1.5g、約2g、約2.5g、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、約6g
、約6.5g、約7g、約7.5g、約8g、約8.5g、約9g、約9.5g、約10g、又はそれより多くを上
回る。
【０３４１】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物中の本明細書で提供される
多形のうちの1つ又は複数の量は、約0.0001〜約10g、約0.0005〜約9g、約0.001〜約8g、
約0.005〜約7g、約0.01〜約6g、約0.05〜約5g、約0.1〜約4g、約0.5〜約4g、又は約1〜約
3gの範囲内にある。
【０３４２】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、幅広い投薬量範囲にわたって有効
である。例えば、成人ヒトの治療において、1日当たり約0.01〜約1000mg、約0.5〜約100m
g、約1〜約50mg、及び約5〜約40mgの投薬量が、使用することができる投薬量の例である
。例示的な投薬量は、1日当たり約10〜約30mgである。正確な投薬量は、投与経路、多形
が投与される形態、治療されるべき対象、治療されるべき対象の体重、並びに担当医の好
み及び経験によって決まる。
【０３４３】
以下に記載されるのは、非限定的な例示的医薬組成物及びその調製方法である。
【０３４４】
経口投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、経口投与用の医薬組成物で
あり、ここで、該組成物は、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し得るその形
態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合
体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに医薬として許容し得
る賦形剤(例えば、経口投与に好適な賦形剤)を含む。
【０３４５】
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の多形、又は医
薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物、及び1以上の医薬として許容し
得る賦形剤を含む固体剤形である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は
、式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物
を含む単一単位剤形である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、錠剤
又はカプセル剤である。一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、治療的有
効量の式(I)の化合物の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水
和物を含む。
【０３４６】
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、治療的有効量の式(I)の化合物
の多形、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含む。いくつか
の実施態様において、治療的有効量は、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15、
約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約
85、約90、約95、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、
約190、約200、約210、約220、約230、約240、約250、約260、約270、約280、約290、約3
00、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約600、約700、約800
、約900、もしくは約1000mg、又はそれを上回るものである。一実施態様において、本明
細書で提供される組成物は、少なくとも1つの医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含
む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物は、例えば、微結晶性セ
ルロース、クロスポビドン、及び/又はステアリン酸マグネシウムを含む、1以上の医薬と
して許容し得る担体又は賦形剤を含む。一実施態様において、本明細書で提供される組成
物は、即時放出剤形である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される組成物
は、硬ゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される
組成物は、軟ゼラチンカプセル剤である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供
される組成物は、式(I)の化合物の形態Cを含む。いくつかの実施態様において、本明細書
で提供される組成物は、式(I)の化合物の形態Aを含む。いくつかの実施態様において、本
明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の非晶質形態を含む。いくつかの実施態様
において、本明細書で提供される組成物は、式(I)の化合物の2以上の多形、又は医薬とし
て許容し得るそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物の混合物、例えば、本明細書に記載
の多形を含む。
【０３４７】
他の実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以上の式(I)の化合物を含み
、かつカルボキシメチルセルロース及び水を含む懸濁液である。一実施態様において、本
明細書で提供される組成物は、1以上の賦形剤、例えば、ポリソルベート、ポリエチレン
グリコール、シクロデキストリン、デキストロース、n-メチルピロリドン、pH緩衝剤、希
塩酸、12-ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル、又はそれらのうちの2
つ以上の混合物などをさらに含むことができる。一実施態様において、該懸濁液を調製す
るプロセスは、粉末形態の所定量の式(I)の化合物を、ビヒクル、例えば、市販の中間粘
度のUSPカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)と、滅菌注射用水(SWFI)中で組み合
わせることを含むが、これに限定されない。
【０３４８】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の本明細書で提供
される化合物又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水
和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標
識された誘導体);任意に(ii)有効量の第2の薬剤;並びに(iii)経口投与に好適な1以上の医
薬賦形剤を含む、経口投与に好適な固体医薬組成物である。いくつかの実施態様において
、該組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
【０３４９】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、経口投与に好適な液体医薬
組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、経口投与に好
適なカプセル剤形である。
【０３５０】
ある実施態様において、経口投与に好適な本明細書で提供される医薬組成物は、各々所
定量の活性成分を粉末として、或いは顆粒、溶液、又は水性もしくは非水性液体中の懸濁
液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン中に含む、カプセル剤、丸剤
、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の剤形、又は液体、又はエアロゾルスプレーとして
提供することができる。一般に、固体形態については、組成物は、活性成分を、液体担体
又は微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密に混合し、その後、必要であれば、生
成物をある体裁に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意に1以上の補
助成分とともに圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠は、任意に
、限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び/又は界面活性剤もしくは分散
剤などの賦形剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、好適
な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性な液体又は
半固体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによっ
て作製することができる。
【０３５１】
同じような種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコ
ールなどのような賦形剤を用いて、軟充填及び硬充填(soft and hard-filled)ゼラチンカ
プセル中の増量剤として利用することができる。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、及び
顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び医薬処
方分野で周知の他のコーティングとともに調製することができる。それらは、乳白剤を任
意に含むことができ、また、それらが、活性剤(複数可)のみを、又は活性剤(複数可)を優
先的に、腸管のある部分で、任意に遅延型の様式で放出する組成物であることができる。
使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる
。同じような種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコ
ールなどのような賦形剤を用いて、軟充填及び硬充填ゼラチンカプセル中の増量剤として
利用することができる。
【０３５２】
活性成分は、マイクロカプセル化形態であることができ、かつ上述のような1以上の賦
形剤を任意に含むことができる。錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤
形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、
及び医薬処方分野で周知の他のコーティングとともに調製することができる。そのような
固体剤形において、活性成分は、少なくとも1つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、
ラクトース、又はデンプンと混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行通り
、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化滑沢剤、並びに他の錠剤化助剤、例えば
、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含むことができる。カプセル剤、
錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むことができる。それらは、乳白剤を任意に
含むことができ、また、それらが、活性剤(複数可)のみを、又は活性剤(複数可)を優先的
に、腸管のある部分で、任意に遅延型の様式で放出する組成物であることができる。使用
することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０３５３】
また、本明細書で提供されるのは、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形であるが、
それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、有効期間又は時間経
過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段とし
て、製薬技術において水(例えば、5％)を添加することができる。本明細書で提供される
無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用い
て調製することができる。製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水分及び/又は湿気との実質
的な接触が予想される場合、ラクトースを含む本明細書で提供される医薬組成物及び剤形
を無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び
貯蔵することができる。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めるこ
とができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することがで
きる。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチックなど、単位用量容器、
ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５４】
ある実施態様において、活性成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密に混
合させて組み合わせることができる。担体は、投与が意図される調製物の形態に応じて多
種多様な形態を取ることができる。経口剤形用の組成物を調製する際に、経口液体調製物
(例えば、懸濁液、溶液、及びエリキシル剤)もしくはエアロゾルの場合、通常の医薬用媒
体のいずれか、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤など
を担体として用いることができ;又は経口固体調製物の場合、いくつかの実施態様におい
て、ラクトースを使用しないで、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、
滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体を用いることができる。例えば、好適な担体とし
ては、固体経口調製物の場合、粉末、カプセル、及び錠剤が挙げられる。いくつかの実施
態様において、錠剤を、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることがで
きる。
【０３５５】
一実施態様において、活性成分は、1以上の不活性な、医薬として許容し得る賦形剤又
は担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、並びに/又はa)増
量剤(filler)もしくは増量剤(extender)、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、
グルコース、マンニトール、及びケイ酸、b)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロー
ス、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなど
、c)保湿剤、例えば、グリセロール、d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガ
イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、
e)溶液遅延剤、例えば、パラフィン、f)吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物
、g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、h)吸収
剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、並びにi)滑沢剤、例えば、タルク、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル
硫酸ナトリウム、並びにそれらの混合物と任意に混合することができる。カプセル剤、錠
剤、及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むことができる。
【０３５６】
ある実施態様において、医薬組成物及び剤形での使用に好適な結合剤としては、トウモ
ロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム
、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末
トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢
酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにそれらのうちの2つ以上の混
合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、例示的な結
合剤としては、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン及びデンプン糊);ゼラチン;糖(
例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、
ラクチトール、マンニトールなど);天然及び合成ゴム(例えば、アカシア、アルギン酸ナ
トリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワールゴム、ガティゴム、イサポール皮の粘
液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、微結晶性セルロース、セルロースアセテート、ポリ(ビニル-ピロリドン)、ケイ酸アル
ミニウムマグネシウム(Veegum)、及びカラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan))
;アルギネート;ポリエチレンオキシド;ポリエチレングリコール;無機カルシウム塩;ケイ
酸;ポリメタクリレート;ワックス;水;アルコール;など;並びにそれらのうちの2つ以上の
混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５７】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中で使用するための好適な増量剤の例として
は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロ
ース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、ア
ルファ化デンプン、及びそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定
されない。
【０３５８】
ある実施態様において、崩壊剤を、本明細書で提供される組成物中で用いて、水性環境
に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が多過ぎると、ボトル
中で崩壊し得る錠剤が生成されることがある。少な過ぎると、崩壊が生じるのに十分では
ないことがあり、したがって、剤形からの活性成分(複数可)の放出の速度及び程度が変化
することがある。したがって、活性成分(複数可)の放出を悪く変化させるほど少な過ぎる
ことも多過ぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書に開示される多形の剤形
を形成させることができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与の様式に基
づいて異なり得る。ある実施態様において、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、又は
約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を本明細書で提供される医薬組成物中で使用することが
できる。本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を形成させるために使用し得る崩壊剤
としては、寒天-寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカル
メロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナ
トリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデ
ンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらのうちの2つ以上の混
合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５９】
ある実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を形成させるために
使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ベハン酸グリセリル(glyceryl behanate)、ソルビ
トール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウ
リル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン
、ラウリル硫酸マグネシウム、タルク、水素化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、
ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油)、ステアリン酸亜鉛、
オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル(ethylaureate)、寒天、モルト、及びそれらのうち
の2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、
例えば、syloidシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、又はそれらのうちの2つ以上
の混合物が挙げられる。ある実施態様において、滑沢剤は、医薬組成物の約1重量パーセ
ント未満の量で、任意に添加することができる。
【０３６０】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物又は剤形は、コロイド
粒子(複数可)を含む。いくつかの例において、コロイド粒子は、少なくとも1つのカチオ
ン剤及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー、チロキサポー
ル、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、又はス
テアリン酸ポリオキシルを含む。いくつかの例において、カチオン剤は、アルキルアミン
、第3級アルキルアミン、第4級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール
、ビグアニジン塩、カチオン性化合物、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である。い
くつかの例において、カチオン剤は、ビグアニジン塩、例えば、クロルヘキシジン、ポリ
アミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、又はそれらのう
ちの2つ以上の混合物である。いくつかの例において、第4級アンモニウム式(I)は、ハロ
ゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサ
デシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチル-アンモニウム、ハ
ロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベン
ゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セ
テチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハ
ロゲン化クロラリルメテナミン、ハロゲン化ミリスチルアルコニウム(rnyristylalkonium
halide)、ハロゲン化ステアラルコニウム、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である
。いくつかの例において、カチオン剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム
、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム(benzethenium chloride)、臭化ヘキサ
デシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシ
ルトリメチルアンモニウム、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である。いくつかの例
において、コロイド粒子は、油相を含む。いくつかの例において、油相は、鉱油、軽質鉱
油、中鎖トリグリセリド(MCT)、ココナッツ油、水素化綿実油、水素化パーム油、水素化
ヒマシ油、水素化大豆油を含む水素化油、ポルオキシル(poluoxyl)-40水素化ヒマシ油、
ポリオキシル-60水素化ヒマシ油、又はポリオキシル-100水素化ヒマシ油を含むポリオキ
シエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０３６１】
一実施態様において、水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が経口投与を目的とする場合
、その中の活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれ
らの様々な組合せのような希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は着香剤、着色物質又は色素
、また、いくつかの実施態様において、乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わせることが
できる。
【０３６２】
ある実施態様において、錠剤は、コーティングしないか、又は既知の技術によってコー
ティングし、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、長期にわたって持続的な
作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸
グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。経口使用のための製剤は、活性
成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリン
と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、或いは活性成分が、水又は油媒体、例えば
、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプ
セルとして提供することもできる。
【０３６３】
ある実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を形成させるために
使用することができる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及び
それらのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、親水
性界面活性剤の混合物を利用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を利用する
ことができるか、又は少なくとも1つの親水性界面活性剤と少なくとも1つの親油性界面活
性剤の混合物を利用することができる。
【０３６４】
ある実施態様において、好適な親水性界面活性剤は、通常、少なくとも10のHLB値を有
し、一方、好適な親油性界面活性剤は、通常、約10以下のHLB値を有することができる。
非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される実
験的パラメータは、親水性-親油性バランス(「HLB」値)である。より低いHLB値を有する
界面活性剤は、より親油性又は疎水性で、かつ油への溶解性がより高く、一方、より高い
HLB値を有する界面活性剤は、より親水性で、かつ水溶液への溶解性がより高い。親水性
界面活性剤は、通常、約10よりも大きいHLB値を有する化合物、及びHLB基準が通常適用さ
れない陰イオン性、陽イオン性、又は双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、
親油性(すなわち、疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しか
しながら、界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用、及び化粧品用のエマルジョンの製剤
化を可能にするために一般に使用されるおおよその目安に過ぎない。
【０３６５】
ある実施態様において、親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれかであ
ることができる。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩;フシジ
ン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴ
ペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチン及び水素化レシチン;リゾレシ
チン及び水素化リゾレシチン;リン脂質及びその誘導体;リゾリン脂質及びその誘導体;カ
ルニチン脂肪酸エステル塩;アルキルスルフェートの塩;脂肪酸塩;ドクセートナトリウム;
アシルアクチレート(acylactylate);モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化
及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド;モノグ
リセリド及びジグリセリドのクエン酸エステル;並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が
挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６６】
上述のグループの中で、イオン性界面活性剤としては、例として:レシチン、リゾレシ
チン、リン脂質、リゾリン脂質、及びそれらの誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アル
キルスルフェートの塩;脂肪酸塩;ドクセートナトリウム;アシルアクチレート(acylactyla
te);モノグリセリド及びジグリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化酒石酸エステル
;スクシニル化モノグリセリド及びジグリセリド;モノグリセリド及びジグリセリドのクエ
ン酸エステル;並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。
【０３６７】
ある実施態様において、イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファ
チジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタ
ノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファ
チジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールア
ミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル-2-ラクチレート、ステアロイルラク
チレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸
エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、
カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リ
シノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テ
ラセシルスルフェート、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、
ミリストイルカルニチンのイオン化形態、それらの塩、並びにそれらのうちの2つ以上の
混合物であることができる。
【０３６８】
ある実施態様において、親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド;
アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリオ
キシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル;
ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフ
ェノール;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチ
レングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル;ポリ
エチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリ
オキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタ
ン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びス
テロールからなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物;ポリオキ
シエチレンステロール、その誘導体及び類似体;ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘
導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;並びにそれらの混
合物;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールと、トリグ
リセリド、植物油、水素化植物油、及びそれらのうちの2つ以上の混合物からなる群の少
なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を挙げることができるが、これら
に限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又はサッカリド
であることができる。
【０３６９】
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ラウリン酸PEG-10、ラウ
リン酸PEG-12、ラウリン酸PEG-20、ラウリン酸PEG-32、ジラウリン酸PEG-32、オレイン酸
PEG-12、オレイン酸PEG-15、オレイン酸PEG-20、ジオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-32
、オレイン酸PEG-200、オレイン酸PEG-400、ステアリン酸PEG-15、ジステアリン酸PEG-32
、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-100、ジラウリン酸PEG-20、トリオレイン酸PEG
-25グリセリル、ジオレイン酸PEG-32、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30
グリセリル、ステアリン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸
PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、PEG-40
パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油
、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60トウモロコシ油、カプリン酸/
カプリル酸PEG-6グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG-8グリセリド、ラウリン酸ポリ
グリセリル-10、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30大豆ステロー
ル、トリオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-40ソルビタン、ラウリン酸PEG-80ソルビタン
、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエー
テル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、
トコフェリルコハク酸PEG-100、PEG-24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル-10、
Tween(登録商標) 40、Tween(登録商標) 60、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレ
ート、ショ糖モノパルミテート、PEG10-100ノニルフェノール系列、PEG15-100オクチルフ
ェノール系列、及びポロキサマー、並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる
。
【０３７０】
ある実施態様において、好適な親油性界面活性剤としては、単なる例として:脂肪アル
コール;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アル
コール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル
;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロール及びステロール誘導体;
ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキル
エーテル;糖エステル;糖エーテル;モノグリセリド及びジグリセリドの乳酸誘導体;ポリオ
ールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少な
くとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;並
びにそれらのうちの2つ以上の混合物が挙げられる。このグループの中で、親油性界面活
性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれ
らのうちの2つ以上の混合物を含むか;又はポリオールと、植物油、水素化植物油、及びト
リグリセリドからなる群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物を含
む。
【０３７１】
一実施態様において、医薬組成物は、本本明細書で提供される化合物の良好な可溶化及
び/もしくは溶解を保証するために、並びに/又は本明細書で提供される化合物の沈殿を最
小限に抑えるために、可溶化剤を含むことができる。これは、非経口使用のための組成物
、例えば、注射用の組成物にとって特に有用であり得る。親水性薬物及び/もしくは他の
成分、例えば、界面活性剤の溶解性を増大させるか、又は組成物を安定なもしくは均一な
溶液もしくは分散液として維持するために、可溶化剤を添加することもできる。
【０３７２】
好適な可溶化剤の例としては、以下のもの:アルコール及びポリオール、例えば、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、ブタンジオール、及びそれらの異性体、グリセロール、ペン
タエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソル
ビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及び
シクロデキストリン誘導体;約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコール
のエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)
又はメトキシPEG;アミド及び他の窒素含有化合物、例えば、2-ピロリドン、2-ピペリドン
、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-ア
ルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニル
ピロリドン;エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルク
エン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチ
ル、カプリル酸エチル、ブチル酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセ
テート、プロピレングリコールジアセテート、ε-カプロラクトン及びその異性体、δ-バ
レロラクトン及びその異性体、β-ブチロラクトン及びその異性体;並びに当技術分野で公
知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピ
ロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、水、及びそれ
らのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様にお
いて、12-ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノエステル及びジエステルと約30
％の遊離ポリエチレングリコール(Solutol(登録商標) HS 15として入手可能)とを含む可
溶化剤は、本明細書で提供される組成物中の可溶化剤として使用される。
【０３７３】
ある実施態様において、可溶化剤の混合物を使用することができる。例としては、トリ
アセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセト
アミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノ
ール、ポリエチレングリコール200〜100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレ
ングリコール、又はジメチルイソソルビドのうちの2つ以上の混合物が挙げられるが、こ
れらに限定されない。ある実施態様において、可溶化剤としては、ソルビトール、グリセ
ロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール、及びプロピレン
グリコールが挙げられる。
【０３７４】
ある実施態様において、含めることができる可溶化剤の量は、特には制限されない。所
与の可溶化剤の量は、生体許容量に制限することができ、この量は、当業者により容易に
決定されることができる。場合によっては、例えば、薬物の濃度を最大化するために、生
体許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含め、過剰な可溶化剤を、組成物を対象に提供
する前に、蒸留又は蒸発などの従来の技術を用いて除去することが有利であり得る。した
がって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤の組み合わせた重量に基づいて、
約10重量％、約25重量％、約50重量％、約100重量％、又は最大約200重量％の重量比であ
ることができる。いくつかの実施態様において、約5％、約2％、約1％、又はさらにそれ
未満などの、非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。ある実施態様において、可
溶化剤は、約1重量％〜約100重量％、又は約5重量％〜約25重量％の量で存在することが
できる。
【０３７５】
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、1以上の医薬として許容し得る
添加剤及び/又は賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加剤及び賦形剤として
は、限定されないが、剥離剤(detackifier)、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防
腐剤、キレート剤、粘度調節剤(viscomodulator)、張性調節剤(tonicifier)、香味剤、着
色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤、及びそれらのうち
の2つ以上の混合物が挙げられる。別の実施態様において、本明細書で提供される組成物
は、1以上の医薬として許容し得る添加剤及び/又は賦形剤、例えば、限定されないが、不
活性希釈剤、分散剤、及び/もしくは造粒剤、表面活性剤及び/もしくは乳化剤、崩壊剤、
結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、並びに/又は油をさらに含むことができる。例えば、
賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤用ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、
着香剤、及び芳香剤が組成物中に存在することができる。
【０３７６】
例示的な表面活性剤及び/又は乳化剤としては、天然の乳化剤(例えば、アカシア、寒天
、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コ
レステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロ
ール、ワックス、及びレシチン)、コロイド粘土(例えば、ベントナイト[ケイ酸アルミニ
ウム]及びVeegum[ケイ酸アルミニウムマグネシウム])、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量ア
ルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モ
ノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グ
リセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール)、カル
ボマー(例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及び
カルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビ
タン脂肪酸エステル(例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン[Tween(登録
商標) 20]、ポリオキシエチレンソルビタン[Tween(登録商標) 60]、モノオレイン酸ポリ
オキシエチレンソルビタン[Tween(登録商標) 80]、モノパルミチン酸ソルビタン[Span 40
]、モノステアリン酸ソルビタン[Span 60]、トリステアリン酸ソルビタン[Span 65]、モ
ノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン[Span 80])、ポリオキシエチレンエ
ステル(例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン[Myrj 45]、ポリオキシエチレン水
素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びSolu
tol(登録商標))、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(
例えば、Cremophor(登録商標))、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、ポリオキシエチ
レンラウリルエーテル [Brij 30])、ポリ(ビニル-ピロリドン)、モノラウリル酸ジエチレ
ングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カ
リウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、
Pluronic F 68、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベ
ンザルコニウム、ドクセートナトリウムなど、並びに/又はそれらの組合せが挙げられる
が、これらに限定されない。
【０３７７】
例示的な防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、ア
ルコール性防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤を挙げることができる。例示的な抗酸化
剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化
ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜
硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水
素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これら
に限定されない。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン
酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ
酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及びエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例
示的な抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルア
ルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ク
ロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコー
ル、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェ
ニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが
挙げられるが、これらに限定されない。例示的な抗真菌防腐剤としては、ブチルパラベン
、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸
、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウ
ム、及びソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルコール性防腐
剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビ
スフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコ
ールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンA
、ビタミンC、ビタミンE、β-カロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン
酸、ソルビン酸、及びフィト酸が挙げられるが、これらに限定されない。他の防腐剤とし
ては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブ
チル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエンド(hydroxytoluened)(B
HT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウ
ム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜
硫酸カリウム、Glydant(登録商標) Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall(登録商標
) 115、Germaben(登録商標) II、Neolone(商標)、Kathon(商標)、及びEuxyl(登録商標)が
挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、防腐剤は抗酸化剤である
。他の実施態様において、防腐剤はキレート剤である。
【０３７８】
例示的な油としては、アーモンド油、アプリコットカーネル油、アボカド油、ババス油
、ベルガモット油、クロフサスグリ(black current)種子油、ボラージ油、ケード油、カ
モミール油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、ココアバタ
ー油、ココナッツ油、タラの肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、
ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油
、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッ
ツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油
、マロー油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ
油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、ピーチカーネル油、ピー
ナッツ油、ケシ種子油、カボチャ種子油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ
油、サンダルウッド油、サスクアナ(sasquana)油、セイバリー油、サジー油、ゴマ油、シ
アバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油
、ベチバー油、クルミ油、及び小麦胚芽油が挙げられるが、これらに限定されない。例示
的な油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリ
セリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロ
ピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びそれらの
組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７９】
例示的な造粒剤及び/又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプ
ン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガ
ム、柑橘類のパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、海綿、陽イオン交
換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル-ピロリドン)(ク
ロスポビドン)、デンプンカルボキシメチルナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム
)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカ
ルメロース)、メチルセルロース、アルファ化デンプン(デンプン1500)、微結晶性デンプ
ン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマ
グネシウム(Veegum(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、第4級アンモニウム化合物な
ど、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８０】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、第二
リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトー
ス、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビト
ール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖な
ど、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８１】
別の実施態様において、加工を促進するために、安定性を増強するために、又はその他
の理由で、酸又は塩基を本明細書で提供される組成物中に組み込むことができる。医薬と
して許容し得る塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カ
ルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニ
ウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチル
アミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミ
ン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノ
メタン(TRIS)などが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様において、医薬
として許容し得る塩基は、医薬として許容し得る酸の塩である。医薬として許容し得る酸
の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミ
ノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマ
ル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸(hydroquinosulfonic acid)、イソアスコルビ
ン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p
-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チ
オグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸など;並びに多塩基酸の塩、例えば、リン酸
ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムが挙げられるが、こ
れらに限定されない。塩基が塩である場合、陽イオンは、任意の好都合でかつ医薬として
許容し得る陽イオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであ
ることができる。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシ
ウム、及びアンモニウムを挙げることができるが、これらに限定されない。
【０３８２】
一実施態様において、好適な酸は、医薬として許容し得る有機酸又は無機酸である。好
適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン
酸などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機酸の例としては、酢酸、アク
リル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安
息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロ
キノスルホン酸(hydroquinosulfonic acid)、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トル
エンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリ
コール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８３】
非経口投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される多形
又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和
物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導
体)、並びに非経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i) 有効量の開示された化合
物又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒
和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘
導体);任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;並びに(iii)非経口投与に好適な1以上の医
薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医
薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
【０３８４】
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物を注射による投与のために組み込
むことができる形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油
を含む、水性もしくは油性懸濁液、又はエマルジョン、並びにエリキシル剤、マンニトー
ル、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の医薬用ビヒクルが挙げられる。
【０３８５】
経口および非経口投与用の液体剤形としては、医薬として許容し得るエマルジョン、マ
イクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられるが、こ
れらに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不
活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒など、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、
油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及
びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコー
ル、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含むことができる。非経
口投与用のある実施態様において、本明細書に開示される化合物は、可溶化剤、例えば、
Cremophor(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロ
デキストリン、ポリマー、及びそれらの組合せと混合することができる。
【０３８６】
ある実施態様において、生理食塩水中の水溶液が注射に使用される。ある実施態様にお
いて、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール
など(及びそれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、又は植物油を利用するこ
とができる。滅菌注射用調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール溶液のような、無毒な非
経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、又はエマルジョンであ
ることができる。利用することができる例示的なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶
液、U.S.P.、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、従来より、溶
媒又は懸濁化媒体として利用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジ
グリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を利用することができる。さらに、脂肪酸、
例えば、オレイン酸は、注射液の調製において使用される。適切な流動性は、例えば、分
散剤の場合、ある一定の粒径の維持のためのコーティング剤、例えば、レシチンの使用に
よるか、又は界面活性剤の使用によって維持することができる。ある実施態様において、
微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノー
ル、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。
【０３８７】
ある実施態様において、滅菌注射用溶液は、ある一定量の本明細書で提供される化合物
を、適当な溶媒中に、本明細書に列挙された他の様々な成分とともに組み入れ、その後、
濾過滅菌することによって調製される。ある実施態様において、分散液は、様々な滅菌活
性成分を、基礎分散媒と本明細書に列挙された様々な他の成分とを含む滅菌ビヒクル中に
組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好
適な調製方法としては、活性成分と任意の追加成分との粉末を事前に滅菌濾過したその溶
液から生じさせる真空乾燥技術及び凍結乾燥技術が挙げられるが、これらに限定されない
。
【０３８８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによるか、又は使用
前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固
体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。注射用組成
物は、約0.1〜約5％w/wの本明細書に開示される化合物を含むことができる。
【０３８９】
局所投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される多形
又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和
物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導
体)、並びに局所(例えば、経皮)送達に好適な医薬賦形剤を含む、局所(例えば、経皮)送
達用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i)
有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;及び(iii)局所投与に
好適な1以上の医薬賦形剤を含む、局所投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様
において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
【０３９０】
ある実施態様において、本明細書で提供される組成物は、局所(local)及び/又は局所(t
opical)投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の調製物、例えば、ゲル、水溶性ゼリ
ー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペー
スト、坐剤、スプレー、エマルジョン、食塩水溶液、及びジメチルスルホキシド(DMSO)系
溶液などに製剤化することができる。一実施態様において、高密度の担体は、ある部位を
活性成分に長時間曝露させることができる。対照的に、溶液製剤は、活性成分を選択部位
により即時的に曝露させることができる。
【０３９１】
いくつかの実施態様において、医薬組成物は、皮膚角質層の透過性障壁を横断する治療
分子の透過の増大又は送達の補助を可能にする化合物である、好適な固体又はゲル相の担
体又は賦形剤を含むこともできる。局所製剤分野の当業者に公知のこれらの透過促進分子
が多数存在する。そのような担体及び賦形剤の例としては、保湿剤(例えば、尿素)、グリ
コール(例えば、プロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例
えば、オレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナ
トリウム)、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン(例えば
、メントール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、並びにポリエチレン
グリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９２】
別の実施態様において、本明細書で提供される方法で使用するための医薬組成物又は剤
形は、経皮送達装置(「パッチ」)を利用する。そのような経皮パッチを用いて、別の薬剤
とともに又は別の薬剤なしで、制御された量の本明細書で提供される化合物の連続的又は
不連続的な注入を提供することができる。
【０３９３】
医薬品送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、
引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号、及
び第5,001,139号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬品の連続的送達、拍動性送
達、又は応需型送達のために構築することができる。
【０３９４】
本明細書に記載の医薬として許容し得る皮内組成物の送達で使用するための好適な装置
としては、短い針の装置、例えば、米国特許第4,886,499号;第5,190,521号;第5,328,483
号;第5,527,288号;第4,270,537号;第5,015,235号;第5,141,496号;及び第5,417,662号に記
載の装置が挙げられる。皮内組成物は、皮膚への針の有効な貫通長を制限する装置、例え
ば、PCT公開WO 99/34850号に記載の装置及びその機能的同等物によって投与することがで
きる。液体ジェット注射器を介して、及び/又は角質層を貫通して、真皮に到達するジェ
ットを生成させる針を介して真皮に液体ワクチンを送達するジェット注射装置が好適であ
る。ジェット注射装置は、例えば、米国特許第5,480,381号;第5,599,302号;第5,334,144
号;第5,993,412号;第5,649,912号;第5,569,189号;第5,704,911号;第5,383,851号;第5,893
,397号;第5,466,220号;第5,339,163号;第5,312,335号;第5,503,627号;第5,064,413号;第5
,520,639号;第4,596,556号;第4,790,824号;第4,941,880号;第4,940,460号;並びにPCT公開
WO 97/37705号及びWO 97/13537号に記載されている。粉末形態のワクチンを皮膚の外層か
ら真皮へと加速するために圧縮ガスを用いる弾道粉末/粒子送達装置が好適である。その
代わりに又はそれに加えて、従来の注射器を皮内投与の古典的なマントー法で使用するこ
とができる。
【０３９５】
局所投与可能な製剤は、例えば、約1％〜約10％(w/w)の式(I)の化合物を含むことがで
きるが、式(I)の化合物の濃度は、溶媒中の式(I)の化合物の溶解度限界と同じ程度の高さ
であることができる。いくつかの実施態様において、局所投与可能な製剤は、例えば、約
1％〜約9％(w/w)の式(I)の化合物、例えば、約1％〜約8％(w/w)、さらに例えば、約1％〜
約7％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約6％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約5％(w/w)、さ
らに例えば、約1％〜約4％(w/w)、さらに例えば、約1％〜約3％(w/w)、及びさらに例えば
、約1％〜約2％(w/w)の式(I)の化合物を含むことができる。局所投与用の製剤は、本明細
書に記載のさらなる医薬として許容し得る賦形剤のうちの1つ又は複数をさらに含むこと
ができる。
【０３９６】
吸入投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される多形
又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和
物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導
体)、並びに局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いく
つかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物又は
医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、
キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体);
任意に(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;並びに(iii)吸入投与に好適な1以上の医薬賦形剤
を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は
:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含有する。
【０３９７】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、吸入又は吹送用の医薬組成
物であり、これは、医薬として許容し得る水性もしくは有機溶媒、又はそれらの混合物中
の溶液及び懸濁液;並びに好適な粉末を含むことができる。液体又は固体の組成物は、本
明細書に記載の好適な医薬として許容し得る賦形剤を含むことができる。いくつかの実施
態様において、該組成物は、局所及び/又は全身効果のために、経口又は経鼻呼吸経路に
よって投与される。ある実施態様において、医薬として許容し得る溶媒中の組成物は、不
活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液を噴霧装置から直接吸入
することができるか、又は噴霧装置をフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸器に
取り付けることができる。ある実施態様において、溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、製
剤を適切な方法で送達する装置から、例えば、経口的又は経鼻的に投与することができる
。
【０３９８】
眼内投与用の医薬組成物:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、眼科的障害を治療するため
の医薬組成物である。一実施態様において、該組成物は、眼内投与用に製剤化され、かつ
それは、有効量の本明細書で提供される多形又は本明細書で提供される医薬として許容し
得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有
結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに眼内投与
に好適な医薬賦形剤を含む。ある実施態様において、眼内投与に好適な本明細書で提供さ
れる医薬組成物は、個別の剤形、例えば、各々所定量の活性成分を溶液中に含む点眼薬も
しくはスプレー剤、又は水性もしくは非水性液中の懸濁剤、水中油型エマルジョン、又は
油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。他の投薬形態としては、点眼、
眼球内注射、硝子体内注射、局所、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント
、もしくはマイクロ流体装置の使用によるものが挙げられる。いくつかの例においては、
本明細書に開示される化合物は、界面膜によって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子
を含む油水エマルジョンなどの化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに
投与される。
【０３９９】
いくつかの例では、コロイド粒子は、少なくとも1つのカチオン剤及び少なくとも1つの
非イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリ
オキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、又はステアリン酸ポリオキシルを
含む。いくつかの例では、カチオン剤は、アルキルアミン、第3級アルキルアミン、第4級
アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性
化合物、又はそれらの混合物である。いくつかの例では、カチオン剤は、ビグアニジン塩
、例えば、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アル
キルビグアニジン、又はそれらの混合物である。いくつかの例では、第4級アンモニウム
式(I)は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハ
ロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアン
モニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハ
ロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、
ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデ
シニウム、ハロゲン化クロルアリルメテナミン、ハロゲン化ルニリスチルアルコニウム(
ハロゲン化ミリスチルアルコニウム(rnyristylalkonium halide))、ハロゲン化ステアラ
ルコニウム、又はそれらのうちの2つ以上の混合物である。いくつかの例では、カチオン
剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベ
ンゼテニウム(benzethenium chloride)、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭
化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、又はそ
れらのうちの2つ以上の混合物である。いくつかの例では、油相は、鉱油及び軽質鉱油、
中鎖トリグリセリド(MCT)、ココナッツ油;水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ
油、又は水素化大豆油を含む水素化油;ポルオキシル-40(poluoxyl-40)水素化ヒマシ油、
ポリオキシル-60水素化ヒマシ油、又はポリオキシル-100水素化ヒマシ油を含むポリオキ
シエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０４００】
局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼球内、網膜下、
強膜近傍、及び脈絡膜上投与を含む、眼への全ての局所経路を使用することができると考
えられる。全身又は非経口投与は実現可能であることができ、これには、静脈内、皮下、
及び経口送達が含まれるが、これらに限定されない。例示的な投与方法は、溶液もしくは
懸濁液の硝子体内もしくは眼球鞘下注射、又は生体浸食性もしくは非生体浸食性装置の硝
子体内もしくは眼球鞘下配置、又は溶液もしくは懸濁液の局所眼内投与によるもの、又は
ゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与である。
【０４０１】
いくつかの実施態様において、点眼薬は、活性成分を、滅菌水溶液、例えば、生理食塩
水もしくは緩衝溶液などに溶解させることによるか、又は使用前に粉末組成物を組み合わ
せて溶解させることによって調製することができる。当技術分野で公知であるような、他
のビヒクルを選択することができ、これには:平衡塩溶液、食塩水溶液、水溶性ポリエー
テル、例えば、ポリエチエングリコール(polyethyene glycol)、ポリビニル、例えば、ポ
リビニルアルコール及びポビドン、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、石油誘導体、例えば、鉱油及び白色ワセリン、動物
性脂肪、例えば、ラノリン、アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポリメチレンゲ
ル、植物性脂肪、例えば、ピーナッツ油、多糖、例えば、デキストラン、グリコサミノグ
リカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム;並びにそれらのうちの2つ以上の混合物が含ま
れるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、点眼薬中に通常使用され
る添加剤を添加することができる。そのような添加剤としては、等張化剤(例えば、塩化
ナトリウム)、緩衝剤(例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム)、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール)
、増粘剤(例えば、サッカリド、例えば、ラクトース、マンニトール、マルトース;例えば
、ヒアルロン酸又はその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム;
例えば、ムコ多糖、例えば、コンドロイチン硫酸;例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、
カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、又は当業
者に公知の他の薬剤)が挙げられる。
他の投与経路:
【０４０２】
一実施態様において、本明細書で提供される組成物は、例えば、ステントなどの、含浸
もしくはコーティングされた装置、又は動脈挿入型円筒形ポリマーを介して送達すること
もできる。そのような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術などの処置の後の再狭窄
の予防又は改善に役立つことができる。任意の特定の理論に束縛されるわけではないが、
本明細書で提供される化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁内の平滑筋細胞の遊走及び増
殖を緩徐化又は阻害することができる。本明細書で提供される化合物は、例えば、ステン
トのストラットから、ステントグラフトから、グラフトから、又はステントのカバーもし
くはシースからの局所送達によって投与することができる。いくつかの実施態様において
、本明細書で提供される化合物は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックス
は、ポリマーマトリックスであることができ、かつ化合物をステントに結合させる役割を
果たすことができる。そのような使用に好適なポリマーマトリックスとしては、例えば、
ラクトン系のポリエステル又はコポリエステル、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラク
トングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスフ
ァゼン、ポリ(エーテル-エステル)コポリマー(例えば、PEO-PLLA);ポリジメチルシロキサ
ン、ポリ(エチレン-酢酸ビニル)、アクリル酸系のポリマー又はコポリマー(例えば、ポリ
ヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン)、フッ素化ポリマー
、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、及びセルロースエステルが挙げられる。好適な
マトリックスは、非分解性であることができるか、又は時間とともに分解して、1つ又は
複数の化合物を放出することができる。本明細書で提供される化合物は、様々な方法、例
えば、ディップ/スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、
及び/又はブラシコーティングによって、ステント表面に塗布することができる。本明細
書で提供される化合物を溶媒中に適用することができ、溶媒を蒸発させておき、それによ
り、ステント上に化合物の層を形成させることができる。或いは、化合物を、ステント又
はグラフトの本体中に、例えば、マイクロチャネル又は微細孔中に配置することができる
。埋め込まれたとき、化合物は、ステントの本体から拡散して、動脈壁と接触する。その
ようなステントは、そのような微細孔又はマイクロチャネルを収容するように製造された
ステントを、好適な溶媒中の本明細書で提供される化合物の溶液中に浸漬し、その後、溶
媒を蒸発させることによって調製することができる。ステント表面の余分な薬物は、追加
の短時間の溶媒洗浄によって除去することができる。また別の実施態様において、本明細
書で提供される化合物を、ステント又はグラフトに共有結合させることができる。インビ
ボで分解して、本明細書で提供される化合物の放出をもたらす共有結合リンカーを使用す
ることができる。エステル、アミド、又は無水物結合などの、任意の生体不安定性結合を
、そのような目的で使用することができる。本明細書で提供される化合物はさらに、血管
形成術で使用されるバルーンから血管内に投与することができる。本明細書で提供される
製剤の心膜を介した又は外膜適用を介した本明細書で提供される化合物の血管外投与を実
施して、再狭窄を減少させることもできる。
【０４０３】
記載の通りに使用することができる種々のステント装置は、例えば、その全てが引用に
より本明細書に組み込まれている、以下の参考文献:米国特許第5451233号;米国特許第504
0548号;米国特許第5061273号;米国特許第5496346号;米国特許第5292331号;米国特許第567
4278号;米国特許第3657744号;米国特許第4739762号;米国特許第5195984号;米国特許第529
2331号;米国特許第5674278号;米国特許第5879382号;及び米国特許第6344053号に開示され
ている。
【０４０４】
制御放出投与用の製剤:
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される多形
又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和
物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導
体)、並びに制御放出投与に好適な医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物であ
る。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは:(i)有効量の開示された多
形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒
和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘
導体);任意に、(ii)有効量の1以上の第2の薬剤;並びに(iii)制御放出投与に好適な1以上
の医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において
、該医薬組成物は:(iv)有効量の第3の薬剤をさらに含む。
【０４０５】
活性剤、例えば、本明細書で提供される化合物は、制御放出手段によるか、又は当業者
に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が、引用に
より本明細書中に組み込まれている、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,80
9号;第3,598,123号;及び第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第
5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566
号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993
,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6
,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号
;第6,699,500号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのよう
な剤形を用いて、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリッ
クス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフ
ェア、又はそれらの組合せを用いて、1以上の活性剤の低速放出又は制御放出を提供し、
様々な割合の所与の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載されてい
るものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性剤と併
せた使用のために容易に選択することができる。したがって、提供される医薬組成物は、
限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレ
ット剤などの、経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。
【０４０６】
制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を
改善するという共通の目的を有する。いくつかの実施態様において、医学的処置における
制御放出調製物の使用は、疾患、障害、又は状態を最小限の時間で治癒させるか又は制御
するために最小限の薬物物質が利用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点として
は、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下、及び対象の投薬遵守の向上が挙げられる。さら
に、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間又は他の特徴、例えば、薬物の血液レベルに
影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼす
ことができる。
【０４０７】
いくつかの実施態様において、制御放出製剤は、治療効果を適切に生じる量の本明細書
に開示される化合物(例えば、多形)又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬と
して許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロド
ラッグ、及び同位体標識された誘導体)を最初に放出し、かつ長期間にわたってこのレベ
ルの治療又は予防効果を維持するために他の量の該化合物を徐々にかつ連続的に放出する
ように設計される。体内での式(I)のこの一定レベルを維持するために、化合物は、代謝
され、体から排出されつつある薬物の量を補う速度で剤形から放出されるべきである。活
性剤の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは
化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
【０４０８】
ある実施態様において、医薬組成物は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経
皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様に
おいて、ポンプを使用することができる(Seftonの文献、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1
4:201(1987); Buchwaldらの文献、Surgery 88:507(1980); Saudekらの文献、N. Engl. J.
Med. 321:574(1989)を参照されたい)。別の実施態様において、ポリマー材料を使用する
ことができる。さらに別の実施態様において、制御放出系は、当業者によって決定される
適切な部位で対象内に配置することができ、すなわち、そのため、全身用量のごく一部し
か必要としない(例えば、Goodsonの文献、制御放出の医学的応用(Medical Applications 
of Controlled Release), 115-138(第2巻, 1984)を参照されたい。)。他の制御放出系は
、Langerによる総説(Science 249: 1527-1533(1990))で論じられている。1以上の活性剤
は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレ
ート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフ
タレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレ
ン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリ
コーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸
のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解
ポリビニルアセテート中に分散させることができ、この内部マトリックスは、体液に不溶
性である外側の高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレ
ンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー
、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポ
リ塩化ビニル、酢酸ビニルと、塩化ビニリデンと、エチレンと、プロピレンとの塩化ビニ
ルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム  エピクロロヒドリ
ンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコー
ルターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれて
いる。その結果、1以上の活性剤は、放出速度を制御する段階で、外側高分子膜を通って
拡散する。そのような非経口組成物中の活性剤の割合は、その具体的な性質、及び対象の
必要性に大きく左右される。
投薬:
【０４０９】
本明細書に記載の化合物(例えば、多形)又は医薬として許容し得るその形態(例えば、
医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、
プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、治療的有効量の本明細書に記載の1以上
の化合物もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水
和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標
識された誘導体)、並びに/又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤と一緒に製剤化され
る、1以上のさらなる治療剤、例えば、化学療法剤を含む医薬として許容し得る組成物の
形態で送達することができる。いくつかの例において、本明細書に記載の化合物又は医薬
として許容し得る形態、及びさらなる治療剤は、別々の医薬組成物中で投与され、(例え
ば、異なる物理的及び/又は化学的特性のために)異なる経路で投与することができる(例
えば、一方の治療薬は経口投与されるが、もう一方の治療薬は静脈内投与される)。他の
例において、本明細書に記載の化合物又は医薬として許容し得る形態、及びさらなる治療
剤は、別々ではあるが、同じ経路(例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内)で投与する
ことができる。また他の例において、本明細書に記載の化合物又は医薬として許容し得る
形態、及びさらなる治療剤は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
【０４１０】
一実施態様において、本明細書で提供される多形は、投薬量で(in dosages)投与するこ
とができる。対象間の薬物動態にばらつきがあり得るため、最適治療のために投与レジメ
ンの個別化を利用することができることが当技術分野で公知である。本明細書で提供され
る化合物の投与は、本開示を考慮してルーチンの実験によって見出すことができる。
【０４１１】
一実施態様において、投与される化合物の量は、治療を受けている哺乳動物、障害又は
状態の重症度、投与の経路、投与の速度、化合物の性質、利用されている特定の化合物の
排泄及び代謝の速度、吸収の速度及び度合い、治療の持続時間、利用される特定の化合物
と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、及び/又は材料、治療を受けている患者の
年齢、性別、重量、状態、全般的な健康、及び過去の病歴、処方医師の裁量、並びに医療
分野で周知の同様の因子によって決まる。一実施態様において、有効投薬量は、単回用量
又は分割用量で、1日に体重1kg当たり約0.001〜約100mg、又は約1〜約35mg/kg/日の範囲
である。一実施態様において、70kgのヒトについては、有効投薬量は、約0.05〜7g/日、
又は約0.05〜約2.5g/日の量に達することがある。いくつかの例において、前述の範囲の
下限未満の投薬量レベルで十分であることがあるが、他の例において、さらにより大きい
用量を、任意の有害な副作用を生じることなく、例えば、いくつかの実施態様において、
1日を通して投与するために、そのようなより大きい用量をいくつかの小さい用量に分割
することによって利用することができる。
【０４１２】
一般に、本明細書に記載の化合物及び/又は化学療法薬の好適な1日用量は、いくつかの
実施態様において、治療効果をもたらすのに有効な最低用量であることができる、該化合
物の量である。そのような有効用量は、通常、上記の因子によって決まる。通常、患者に
対する本明細書に記載の化合物の用量は、示された効果を求めて使用されるとき、1日当
たり約0.0001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.001mg〜約100mg、又は1日当たり約0.01mg
〜約100mg、又は1日当たり約0.1mg〜約100mg、又は1日当たり約0.0001mg〜約500mg、又は
1日当たり約0.001mg〜約500mg、又は1日当たり約0.01mg〜1000mg、又は1日当たり約0.01m
g〜約500mg、又は1日当たり約0.1mg〜約500mg、又は1日当たり約1mg〜50mg、又は1日当た
り約5mg〜40mgの範囲であることができる。例示的な投薬量は、1日当たり約10〜30mgであ
る。いくつかの実施態様において、70kgのヒトについては、好適な用量は、約0.05〜約7g
/日、例えば、約0.05〜約2.5g/日である。本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分の実
際の投薬量レベルは、患者にとって毒性があるものになることなく、特定の患者、組成物
、及び投与様式に対する治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように変
化させることができる。いくつかの例において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで
十分であることがあるが、他の例において、さらにより大きい用量を、任意の有害な副作
用を生じることなく、例えば、1日を通して投与するために、そのようなより大きい用量
をいくつかの小さい用量に分割することによって利用することができる。
【０４１３】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、単回用量で投与される
。いくつかの実施態様において、そのような投与は、薬剤を速やかに導入するために、注
射、例えば、静脈内注射によるものとなる。他の実施態様において、そのような投与は、
例えば、投与の容易さ及び患者コンプライアンスのために、経口投与によるものとなる。
必要に応じて、他の経路を使用することもできる。いくつかの実施態様において、本明細
書で提供される化合物の単回用量は、急性状態の治療のために使用することができる。
【０４１４】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、複数回用量で投与され
る。一実施態様において、投与は、1日に約1回、2回、3回、4回、5回、6回、又は6回より
も多い回数であることができる。一実施態様において、投与は、約1カ月に1回、2週間毎
に1回、1週間に1回、又は1日おきに1回であることができる。別の実施態様において、本
明細書で提供される化合物及び別の治療剤は、1日に約1回〜1日に約6回、一緒に投与され
る。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び薬剤の投与は、約7日未満
の間、継続する。また別の実施態様において、投与は、約6、10、14、もしくは28日、2カ
月、6カ月、又は1年よりも長い間、継続する。いくつかの実施態様において、連続投与は
、必要な限り、達成され、維持される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供さ
れる化合物は、周期で投与される(例えば、治療期間の後に、無治療期間、及びこのサイ
クルを必要な限り繰り返す)。
【０４１５】
いくつかの実施態様において、化合物は、毎日、1日おき、1週間に3回、1週間に2回、1
週間に1回、又は2週間に1回投与することができる。投与スケジュールは、「休薬期間」
を含むことができる、すなわち、薬物は、2週間服用、1週間非服用、もしくは3週間服用
、1週間非服用、もしくは4週間服用、1週間非服用などで、又は連続的に休薬期間なしで
投与することができる。化合物は、経口、静脈内、腹腔内、局所、経皮、筋肉内、皮下、
鼻腔内、舌下に、又は任意の他の経路によって投与することができる。
【０４１６】
一実施態様において、本明細書で提供される薬剤の投与は、必要な限り継続することが
できる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される薬剤は、1日、2日、3日、4
日、5日、6日、7日、14日、又は28日を超える間、投与される。いくつかの実施態様にお
いて、本明細書で提供される薬剤は、28日、14日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、又は
1日未満の間、投与される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される薬剤は
、例えば、慢性障害の治療のために、慢性的に継続して投与される。
【０４１７】
一実施態様において、有効量の本明細書で提供される化合物は、同様の有用性を有する
薬剤の許容された投与様式のいずれかによって、単回用量又は複数回用量のいずれかで投
与することができ、該投与様式には、経口、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、動
脈内、局所、直腸、口腔、鼻腔内、経皮、又は吸入剤としてのものが含まれる。一実施態
様において、化合物は、1日1回の単回用量として経口投与される。他の実施態様において
、化合物は、複数回用量、例えば、少なくとも1日2回、3回、又はそれを上回る用量で、
経口投与される。
【０４１８】
ある実施態様において、化合物は、例えば、約50mg以下、約40mg以下、約30mg以下、約
25mg以下、約20mg以下、約15mg以下、約12.5mg以下、約10mg以下、約5mg以下、約4mg以下
、約3mg以下、約2mg以下、又は約1mg以下(例えば、約0.9mg、約0.8mg、約0.7mg、約0.6mg
、約0.5mg、約0.4mg、約0.3mg、約0.2mg、約0.1mg、もしくは約0.05mg以下)の1日1回の単
回用量として経口投与される。ある実施態様において、化合物は、例えば、約0.05mg〜約
50mg、約0.1mg〜約45mg、約0.2mg〜約40mg、約0.5mg〜約35mg、約0.7mg〜約30mg、約1mg
〜約30mg、約2mg〜約25mg、約5mg〜約20mg、約7mg〜約15mg、約10mg〜約12mg、約5mg〜約
10mg、約1mg〜約5mg、約0.01mg〜約1mg、約0.01mg〜約0.05mg、又は約0.05mg〜約1mgの範
囲の1日1回の単回用量として経口投与される。
【０４１９】
ある実施態様において、化合物は、例えば、1日当たり複数回用量(例えば、1日2回)で
経口投与され、ここで、各用量は、約50mg以下、約40mg以下、約30mg以下、約25mg以下、
約20mg以下、約15mg以下、約12.5mg以下、約10mg以下、約5mg以下、約4mg以下、約3mg以
下、約2mg以下、又は約1mg以下(例えば、約0.9mg、約0.8mg、約0.7mg、約0.6mg、約0.5mg
、約0.4mg、約0.3mg、約0.2mg、約0.1mg、もしくは約0.05mg以下)である。ある実施態様
において、化合物は、例えば、1日当たり複数回用量(例えば、1日2回)で経口投与され、
ここで、各用量は、約0.05mg〜約50mg、約0.1mg〜約45mg、約0.2mg〜約40mg、約0.5mg〜
約35mg、約0.7mg〜約30mg、約1mg〜約30mg、約2mg〜約25mg、約5mg〜約20mg、約7mg〜約1
5mg、約10mg〜約12mg、約5mg〜約10mg、約1mg〜約5mg、約0.01mg〜約1mg、約0.01mg〜約0
.05mg、又は約0.05mg〜約1mgの範囲である。
【０４２０】
本明細書に記載の化合物は、他の治療(例えば、さらなる化学療法薬、放射線療法、又
は外科手術)と組み合わせて投与することができるので、各々の薬剤又は療法の用量は、
単剤療法の対応する用量よりも少なくすることができる。単剤療法の用量は、例えば、1
日当たり、約0.0001〜約200mg、又は約0.001〜約100mg、又は約0.01〜約100mg、又は約0.
1〜約100mg、又は約0.05mg〜約50mg、又は約1〜約50mgの範囲であることができる。
【０４２１】
本明細書で提供される化合物が、1以上の薬剤を含む医薬組成物中で投与され、かつ該
薬剤が、本明細書で提供される化合物よりも短い半減期を有している場合、該薬剤及び本
明細書で提供される化合物の単位用量形態を相応に調整することができる。
【０４２２】
一態様において、式(I)の化合物を含む組成物(例えば、1以上の式(I)の化合物の多形形
態、例えば、多形形態Cを含む組成物)であって、1日1回(QD) 0.05mg〜1日2回(BID) 50mg
の活性化合物の用量範囲で投与したとき、少なくとも約0.5ng*hr/mL、少なくとも約1ng*h
r/mL、少なくとも約2.5ng*hr/mL、少なくとも約5ng*hr/mL、少なくとも約10ng*hr/mL、少
なくとも約25ng*hr/mL、少なくとも約50ng*hr/mL、少なくとも約100ng*hr/mL、少なくと
も約150ng*hr/mL、少なくとも約200ng*hr/mL、少なくとも約250ng*hr/mL、少なくとも約3
00ng*hr/mL、少なくとも約500ng*hr/mL、少なくとも約750ng*hr/mL、少なくとも約850ng*
hr/mL、少なくとも約950ng*hr/mL、少なくとも約1,000ng*hr/mL、少なくとも約1,500ng*h
r/mL、少なくとも約2,000ng*hr/mL、少なくとも約3,000ng*hr/mL、少なくとも約5,000ng*
hr/mL、少なくとも約10,000ng*hr/mL、少なくとも約12,000ng*hr/mL、少なくとも約15,00
0ng*hr/mL、少なくとも約20,000ng*hr/mL、少なくとも約25,000ng*hr/mL、少なくとも約3
0,000ng*hr/mL、少なくとも約50,000ng*hr/mL、少なくとも約75,000ng*hr/mL、少なくと
も約100,000ng*hr/mL、少なくとも約200,000ng*hr/mL、又は少なくとも約300,000ng*hr/m
Lの平均定常状態濃度時間曲線下面積、AUC(例えば、AUC0-24又はAUCtau ss)を達成するの
に十分な量の化合物を生成させることができる組成物が特徴付けられる。ある実施態様に
おいて、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のAUC
(例えば、AUC0-24又はAUCtau ss)は、少なくとも約5ng*hr/mL、少なくとも約50ng*hr/mL
、少なくとも約100ng*hr/mL、少なくとも約150ng*hr/mL、少なくとも約200ng*hr/mL、少
なくとも約300ng*hr/mL、少なくとも約400ng*hr/mL、少なくとも約500ng*hr/mL、少なく
とも約600ng*hr/mL、少なくとも約700ng*hr/mL、少なくとも約800ng*hr/mL、少なくとも
約900ng*hr/mL、少なくとも約1,000ng*hr/mL、少なくとも約1,500ng*hr/mL、少なくとも
約2,000ng*hr/mL、少なくとも約2,500ng*hr/mL、少なくとも約3,000ng*hr/mL、少なくと
も約5,000ng*hr/mL、少なくとも約10,000ng*hr/mL、少なくとも約15,000ng*hr/mL、少な
くとも約20,000ng*hr/mL、少なくとも約25,000ng*hr/mL、又は少なくとも約30,000ng*hr/
mLである。他の実施態様において、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で
投与したときの組成物のAUC(例えば、AUC0-24又はAUCtau ss)は、約0.5ng*hr/mL〜約300,
000ng*hr/mL、約1ng*hr/mL〜約200,000ng*h/mL、約2.5ng*hr/mL〜約250,000ng*hr/mL、約
5ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mL、約10ng*hr/mL〜約200,000ng*hr/mL、約25ng*hr/mL〜約10
0,000ng*hr/mL、約50ng*hr/mL〜約75,000ng*hr/mL、約100ng*hr/mL〜約50,000ng*hr/mL、
約200ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mL、約1,000ng*hr/m
L〜約25,000ng*hr/mL、約700ng*hr/mL〜約15,000ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約10,000ng*
hr/mL、約1,000ng*hr/mL〜約5,000ng*hr/mL、約10,000ng*hr/mL〜約50,000ng*hr/mL、約2
0,000ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、又は約25,000ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mLの範囲に
ある。一実施態様において、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与し
たときの組成物のAUC(例えば、AUC0-24又はAUCtau ss)は、約5ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/
mL、約1000ng*hr/mL〜約15,000ng*hr/mL、約2500ng*hr/mL〜約10,000ng*hr/mL、約100ng*
hr/mL〜約3,500ng*hr/mL、約145ng*hr/mL〜約3,000ng*hr/mL、約250ng*hr/mL〜約2,500ng
*hr/mL、約300ng*hr/mL〜約2,500ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約2,300ng*hr/mL、約800ng*
hr/mL〜約2,200ng*hr/mL、約140ng*hr/mL〜約900ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約10,000ng*
hr/mL、約1,000ng*hr/mL〜約5,000ng*hr/mL、約10,000ng*hr/mL〜約50,000ng*hr/mL、約2
0,000ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、又は約25,000ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mLの範囲に
ある。
【０４２３】
一実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、1日1回(QD)の単回経口用量の活
性化合物としてヒトに投与される約1mg〜約30mgの用量範囲で投与したとき、少なくとも
約40ng*hr/mL、少なくとも約50ng*hr/mL、少なくとも約75ng*hr/mL、少なくとも約100ng*
hr/mL、少なくとも約150ng*hr/mL、少なくとも約200ng*hr/mL、少なくとも約300ng*hr/mL
、少なくとも約400ng*hr/mL、少なくとも約500ng*hr/mL、少なくとも約600ng*hr/mL、少
なくとも約700ng*hr/mL、少なくとも約800ng*hr/mL、少なくとも約900ng*hr/mL、少なく
とも約1,000ng*hr/mL、少なくとも約1,500ng*hr/mL、少なくとも約2,000ng*hr/mL、少な
くとも約2,500ng*hr/mL、少なくとも約3,000ng*hr/mL、少なくとも約5,000ng*hr/mL、少
なくとも約10,000ng*hr/mL、少なくとも約15,000ng*hr/mL、少なくとも約20,000ng*hr/mL
、少なくとも約30,000ng*hr/mL、又は少なくとも約50,000ng*hr/mLのAUC、例えば、AUC0-
24を達成するのに十分な量の化合物を生成させることができる。一実施態様において、1
日1回(QD)の単回経口用量の活性化合物として約1mg〜約30mgの用量範囲で投与したときの
組成物のAUC、例えば、AUC0-24は、約5ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mL、約100ng*hr/mL〜約
3,500ng*hr/mL、約145ng*hr/mL〜約3,300ng*hr/mL、約200ng*hr/mL〜約2,500ng*hr/mL、
約300ng*hr/mL〜約2,100ng*hr/mL、 約500ng*hr/mL〜約2,000 ng*hr/m、約500ng*hr/mL〜
約5,000ng*hr/mL、約1,000ng*hr/mL〜約10,000ng*hr/mL、約10,000ng*hr/mL〜約50,000ng
*hr/mL、約20,000ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、又は約25,000ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/
mLの範囲にある。
【０４２４】
別の実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、約1mg〜約10mg(例えば、1、2
、5、及び10mgの反復投与後、14日目に評価される(例えば、投与は、1日目及び14日目にQ
Dとし、2〜13日目に1日2回(BID)投与とした))の活性化合物の用量範囲で投与したとき、
少なくとも約100ng*hr/mL、少なくとも約200ng*hr/mL、少なくとも約500ng*hr/mL、少な
くとも約700ng*hr/mL、少なくとも約1,000ng*hr/mL、少なくとも約1,200ng*hr/mL、少な
くとも約1,500ng*hr/mL、少なくとも約2,000ng*hr/mL、少なくとも約2,500ng*hr/mL、少
なくとも約3,000ng*hr/mL、少なくとも約5,000ng*hr/mL、少なくとも約10,000ng*hr/mL、
少なくとも約15,000ng*hr/mL、少なくとも約20,000ng*hr/mL、少なくとも約25,000ng*hr/
mL、又は少なくとも約30,000ng*hr/mLの平均定常状態濃度時間曲線下面積(AUCtau ss)を
達成するのに十分な量の化合物を生成させることができる。一実施態様において、約1mg
〜約10mg(例えば、1、2、5、及び10mgの反復投与後、14日目に評価される(例えば、投与
は、1日目及び14日目にQDとし、2〜13日目に1日2回(BID)投与とした))の活性化合物の用
量範囲で投与したときの組成物のAUC、例えば、AUCtau ssは、約5ng*hr/mL〜約30,000ng*
hr/mL、約100ng*hr/mL〜約3,500ng*hr/mL、約150ng*hr/mL〜約3,300ng*hr/mL、約200ng*h
r/mL〜約2,500ng*hr/mL、約300ng*hr/mL〜約2,500ng*hr/mL、約500ng*hr/mL〜約5,000ng*
hr/mL、約1,000ng*hr/mL〜約10,000ng*hr/mL、約10,000ng*hr/mL〜約50,000ng*hr/mL、約
20,000ng*hr/mL〜約40,000ng*hr/mL、又は約25,000ng*hr/mL〜約30,000ng*hr/mLの範囲に
ある。本明細書で使用される場合、「AUC0-24」は、投与後24時間までの平均定常状態血
漿濃度-時間曲線下面積を指す。「AUCtau ss」は、QD投与の場合はAUC0-24、及びBID投与
の場合はAUC0-12を指す。AUCは、ある間隔にわたる血漿濃度-時間下面積に相当する。AUC
値は、全体を通して、ナノグラム時間/ミリリットルで示され、本明細書では、ng hr/mL
又はng*h/mLと略記されている。AUC値は、当技術分野で公知の従来の方法を用いて決定す
ることができ、例えば、Goodman及びGilmanの文献、治療薬の薬理学的基礎(The Pharmaco
logical Basis of Therapeutics), 第10版; Hardman, J. G., Limbird, L. E.編; McGraw
-Hill: New York, 2001を参照されたい。
【０４２５】
別の態様において、式(I)の化合物(例えば、1以上の式(I)の化合物の多形形態、例えば
、多形形態Cを含む組成物)を含む組成物であって、1日1回(QD) 0.05mg〜1日2回(BID) 50m
gの活性化合物の用量範囲で投与したとき、少なくとも約0.05ng/mL、少なくとも約0.1ng/
mL、少なくとも約0.5ng/mL、少なくとも約1ng/mL、少なくとも約10ng/mL、少なくとも約5
0ng/mL、少なくとも約100ng/mL、少なくとも約150ng/mL、少なくとも約200ng/mL、少なく
とも約300ng/mL、少なくとも約400ng/mL、少なくとも約500ng/mL、少なくとも約900ng/mL
、少なくとも約1,000ng/mL、少なくとも約2,000ng/mL、少なくとも約3,000ng/mL、少なく
とも約4,000ng/mL、少なくとも約5,000ng/mL、少なくとも約10,000ng/mL、少なくとも約2
0,000ng/mL、少なくとも約30,000ng/mL、又は少なくとも約40,000ng/mLの観察される最大
血漿中濃度(Cmax)をもたらすことができる組成物が開示される。他の実施態様において、
約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のCmaxは、少
なくとも約20ng/mL、少なくとも約40ng/mL、少なくとも約50ng/mL、少なくとも約80ng/mL
、少なくとも約100ng/mL、少なくとも約200ng/mL、少なくとも約500ng/mL、少なくとも約
750ng/mL、少なくとも約1,000ng/mL、少なくとも約1,500ng/mL、少なくとも約5,000ng/mL
、少なくとも約10,000ng/mL、少なくとも約15,000ng/mL、少なくとも約20,000ng/mL、少
なくとも約30,000ng/mL、又は少なくとも約40,000ng/mLである。他の実施態様において、
約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のCmaxは、約0
.5ng/mL〜約40,000ng/mL、約0.1ng/mL〜約20,000ng/mL、約1ng/mL〜約20,000ng/mL、約0.
5ng/mL〜約4,000ng/mL、約0.5ng/mL〜約10,000ng/mL、約1ng/mL〜約3,000ng/mL、約10ng/
mL〜約2,000ng/mL、約40ng/mL〜約1,500ng/mL、約150ng/mL〜約1,000ng/mL、約200ng/mL
〜約500ng/mL、約300ng/mL〜約400ng/mL、約500ng/mL〜1,000ng/mL、約1,000ng/mL〜約5,
000ng/mL、約5,000ng/mL〜約10,000ng/mL、約10,000ng/mL〜約20,000ng/mL、約20,000ng/
mL〜約30,000ng/mL、又は約30,000ng/mL〜約40,000ng/mLの範囲にある。一実施態様にお
いて、約0.05mg QD〜約50mg BIDの活性化合物の用量範囲で投与したときの組成物のCmax
は、約0.5ng/mL〜約4,000ng/mL、約20ng/mL〜約1,500ng/mL、約40ng/mL〜約1,100ng/mL、
約50ng/mL〜約1,000ng/mL、約80ng/mL〜約900ng/mL、約100ng/mL〜約500ng/mL、約200ng/
mL〜約450ng/mL、約500ng/mL〜約1,000ng/mL、約1,000ng/mL〜約5,000ng/mL、約5,000ng/
mL〜約10,000ng/mL、約10,000ng/mL〜約20,000ng/mL、約20,000ng/mL〜約30,000ng/mL、
又は約30,000ng/mL〜約40,000ng/mLの範囲にある。
【０４２６】
一実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、1日1回(QD)の単回経口用量の活
性化合物としてヒトに投与される約1mg〜約30mgの用量範囲で投与したとき、少なくとも
約20ng/mL、少なくとも約40ng/mL、少なくとも約50ng/mL、少なくとも約80ng/mL、少なく
とも約100ng/mL、少なくとも約200ng/mL、少なくとも約500ng/mL、少なくとも約750ng/mL
、少なくとも約1,000ng/mL、又は少なくとも約1,500ng/mLのCmaxをもたらすことができる
。他の実施態様において、1日1回(QD)の単回経口用量の活性化合物としてヒトに投与され
る約1mg〜約30mgの用量範囲で投与したときの組成物のCmaxは、約20ng/mL〜約1,500ng/mL
、約40ng/mL〜約1,200ng/mL、約50ng/mL〜約1,000ng/mL、約80ng/mL〜約1,000ng/mL、約1
00ng/mL〜約500ng/mL、約200ng/mL〜約450ng/mL、約500ng/mL〜約1,000ng/mL、約1,000ng
/mL〜約5,000ng/mL、約5,000ng/mL〜約10,000ng/mL、約10,000ng/mL〜約20,000ng/mL、約
20,000ng/mL〜約30,000ng/mL、又は約30,000ng/mL〜約40,000ng/mLの範囲のCmaxをもたら
すことができる。
【０４２７】
別の実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、約1mg〜約10mg(例えば、1、2
、5、及び10mgの反復投与後、14日目に評価される(例えば、投与は、1日目及び14日目にQ
Dとし、2〜13日目に1日2回(BID)投与とした)の活性化合物の用量範囲で投与したとき、少
なくとも約40ng/mL、少なくとも約50ng/mL、少なくとも約60ng/mL、少なくとも約100ng/m
L、少なくとも約200ng/mL、少なくとも約300ng/mL、少なくとも約400ng/mL、少なくとも
約500ng/mL、少なくとも約590ng/mL、少なくとも約750ng/mL、少なくとも約1,000ng/mL、
少なくとも約1,500ng/mL、少なくとも約5,000ng/mL、少なくとも約10,000ng/mL、少なく
とも約15,000ng/mL、少なくとも約20,000ng/mL、少なくとも約30,000ng/mL、又は少なく
とも約40,000ng/mLのCmaxを達成するのに十分な量の化合物を生成させることができる。
一実施態様において、式(I)の化合物(例えば、多形形態C)を含む組成物は、活性化合物の
反復投与(例えば、1、2、5、及び10mgの反復投与後、14日目に評価される(例えば、投与
は、1日目及び14日目にQDとし、2〜13日目に1日2回(BID)投与とした)として、1mg(BID)、
2mg(BID)、5mg(BID)、又は10mg(QD)の用量で投与したとき、約50ng/mL〜約600ng/mL、約6
0ng/mL〜約400ng/mL、約100ng/mL〜約360ng/mL、約140ng/mL〜約250ng/mL、約250ng/mL〜
約1,000ng/mL、約1,000ng/mL〜約5,000ng/mL、約5,000ng/mL〜約10,000ng/mL、約10,000n
g/mL〜約20,000ng/mL、約20,000ng/mL〜約30,000ng/mL、又は約30,000ng/mL〜約40,000ng
/mLの範囲のCmaxをもたらすことができる。
【０４２８】
一実施態様において、式(I)の化合物を含む組成物は、1日1回(QD)の単回経口用量の活
性化合物としてヒトに投与される1mg〜30mgの用量範囲で投与したとき、少なくとも3時間
、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、又は少なく
とも10時間の半減期(t1/2)を有する。他の実施態様において、式(I)の化合物を含む組成
物は、1日1回(QD)の単回経口用量の活性化合物としてヒトに投与される1mg〜30mgの用量
範囲で投与したとき、約3時間〜10時間の範囲の半減期(t1/2)を有する。
【０４２９】
Cmax及び半減期(t1/2)値は、当技術分野で公知の従来の方法を用いて決定することがで
き、例えば、Goodman及びGilmanの文献、治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Ba
sis of Therapeutics), 第10版; Hardman, J. G., Limbird, L. E.編; McGraw-Hill: New
York, 2001を参照されたい。一実施態様において、半減期(t1/2)は、0.693/kel(最終消
失)として算出される
キット:
【０４３０】
また別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、キットである。一実施態様に
おいて、キットは、好適な包装に入れた、本明細書に記載の化合物もしくは多形、又は医
薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キ
レート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、
並びに使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一覧などを含み得る資料を含む。そ
のようなキットは、該化合物もしくは組成物の活性及び/もしくは利点を表示もしくは規
定している、及び/又は投与量、投与、副作用、薬物相互作用、及び/もしくは医療提供者
にとって有用な他の情報を記載している、科学的参考文献、パッケージ挿入材料、臨床試
験の結果、及び/又はこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、
様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた研究又はヒト臨床試験に基
づく研究の結果に基づくことができる。
【０４３１】
いくつかの実施態様において、記憶補助が、例えば、錠剤又はカプセル剤の隣に数字の
形で、キットに備えられ、該数字はそのように指定された錠剤又はカプセル剤が摂取され
るべき治療計画の日に対応する。そのような記憶補助の別の例は、例えば、次のように、
「第1週、月曜日、火曜日...など、...、第2週、月曜日、火曜日、...」などと、カード
にプリントされたカレンダーである。記憶補助の他の変形物が容易に明らかになるであろ
う。「1日用量」は、所与の日に服用されるべき単一の錠剤もしくはカプセル剤又はいく
つかの錠剤もしくはカプセル剤であることができる。
【０４３２】
提供される医薬用パック及び/又はキットは、提供される組成物と、容器(例えば、バイ
アル、アンプル、ボトル、注射器、及び/もしくはディスペンサーパッケージ、又は他の
好適な容器)とを含むことができる。いくつかの実施態様において、提供されるキットは
、対象への投与の準備のために、提供される組成物の希釈又は懸濁のための好適な水性担
体を含む第2の容器を任意にさらに含むことができる。いくつかの実施態様において、提
供される製剤容器及び溶媒容器の内容物が組み合わさって、少なくとも1つの単位剤形を
形成する。
【０４３３】
一実施態様において、単一の容器は、提供される組成物、及び/又は懸濁もしくは希釈
のための適切な水性担体を収容するための1以上の区画を備えることができる。いくつか
の実施態様において、単一の容器は、該容器が、区画及び/又は個々の区画の構成要素の
組合せを可能とするような物理的修飾を受けることができるよう、修飾に適したものであ
ることができる。例えば、ホイル又はプラスチックバッグは、穴の開いたシールによって
隔てられた2以上の区画を備えることができ、このシールは、シールを破るシグナルが発
生すれば、2つの個々の区画の内容物の組合せを可能とするように破ることができる。こ
のように、医薬用パック又はキットは、提供される組成物と、懸濁のための適切な溶媒及
び/又は適切な水性担体とを含むそのような多区画容器を含むことができる。
【０４３４】
いくつかの実施態様において、キットは、別の薬剤をさらに含むことができる。いくつ
かの実施態様において、本明細書で提供される化合物又は医薬として許容し得るその形態
(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体
、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに第2の薬剤は、キット中
の別々の容器に入った別々の組成物として提供される。いくつかの実施態様において、本
明細書で提供される化合物又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容
し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、
及び同位体標識された誘導体)、並びに第2の薬剤は、キット中の1つの容器に入った単一
の組成物として提供される。好適な包装、及び使用のための追加の物品(例えば、液体調
製物のための計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピングなど)
は、当技術分野で公知であり、キットに含めることができる。本明細書に記載のキットは
、医師、看護師、薬剤師、薬局などを含む医療提供者に対して提供、販売、及び/又は販
売促進することができる。キットは、いくつかの実施態様において、消費者に直接販売す
ることもできる。
【０４３５】
そのようなキットの一例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは
、包装産業で周知であり、医薬単位剤形(錠剤、カプセル剤など)の包装に広く使用されて
いる。ブリスターパックは、通常、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われ
た比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイルに窪みを
形成させる。この窪みは包装しようとする錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する
。次に、錠剤又はカプセル剤を窪みに配置し、比較的硬い材料のシートを、窪みが形成さ
れた方向とは反対にあるホイルの面でプラスチックホイルに密封する。結果として、錠剤
又はカプセル剤はプラスチックホイルとシートとの間で窪みの中に密封される。シートの
強度は、手で窪みに圧力をかけることによって、窪みの場所でシートに開口部を形成させ
ることにより、錠剤又はカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができる程度の
ものである。その後、錠剤又はカプセル剤を該開口部から取り出すことができる。
【０４３６】
キットは、1以上の活性剤を投与するために使用し得る医薬として許容し得るビヒクル
をさらに含むことができる。例えば、活性剤が、非経口投与のために再構成されなければ
ならない固体形態で提供される場合、キットは、好適なビヒクルの密封容器を含むことが
でき、このビヒクル中で、活性剤を溶解させて、非経口投与に好適である、微粒子を含ま
ない滅菌溶液を形成させることができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては:
注射用水USP;水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル
注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸
化リンゲル注射液;水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポ
リエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール;並びに非水性ビヒクル、例えば
、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル
、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定され
ない。
【０４３７】
本開示はさらに、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは、水が
一部の化合物の分解を促進することがあるからである。例えば、貯蔵寿命又は時間経過に
伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために、医薬分野で長期の貯蔵をシミュレートす
る手段として、水を添加することができる(例えば、約5％)。無水医薬組成物及び剤形は
、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。
例えば、ラクトースを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は貯蔵の間に水
分及び/又は湿気へのかなりの接触が予想される場合、無水にすることができる。無水医
薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したが
って、無水医薬組成物は、それらを好適な製剤キットに含めることができるように、水へ
の曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装することができる。好適な包装の例と
しては、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリ
ップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３８】
一実施態様において、本明細書に記載の多形又は医薬として許容し得るその形態(例え
ば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性
体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、治療されている状態に応じて、本
明細書に開示される薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。した
がって、いくつかの実施態様において、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し
得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有
結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、本明細書に記
載の他の薬剤と共投与することができる。組合せ療法で使用する場合、本明細書に記載の
多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶
媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された
誘導体)は、第2の薬剤と同時に又は別々に投与することができる。この併用投与は、2つ
の薬剤の同一剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び個別投与を含むことがで
きる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の多形及び本明細書に記載の第2の
薬剤のいずれかを同一剤形中に一緒に製剤化して、同時に投与することができる。或いは
、いくつかの実施態様において、本明細書に記載の多形又は医薬として許容し得るその形
態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合
体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに本明細書に記載の第2
の薬剤のいずれかを同時に投与することができ、この場合、両薬剤は別々の製剤中に存在
する。別の代替法において、本明細書に記載の多形又は医薬として許容し得るその形態(
例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、
異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を、本明細書に記載の第2の薬剤の
いずれかの投与の後、又はその前に投与することができる。個別投与プロトコルにおいて
、本明細書で提供される多形又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許
容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ
、及び同位体標識された誘導体)、並びに本明細書に記載の第2の薬剤のいずれかを、数分
間隔、又は数時間間隔、又は数日間隔で投与することができる。
(IV.治療方法)
【０４３９】
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、増殖、分化、細胞生存、及び代謝を含む、数多
くの細胞機能を調節する保存された脂質キナーゼファミリーのメンバーである。PI3Kのい
くつかのクラスが哺乳動物細胞に存在し、これには、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ
(RTK)によって通常活性化されるクラスIAサブグループ(例えば、PI3K-α、β、δ);Gタン
パク質共役受容体によって活性化されるクラスIB(例えば、PI3K-γ)が含まれる。PI3Kは
、PI3Kによって媒介されるシグナルを直接的に及び/又は間接的に伝達するいくつかの構
成要素を含む「PI3K媒介性シグナル伝達経路」を介してその生物学的活性を発揮し、この
生物学的活性には、形質膜での二次メッセンジャーホホチジルイノシトール(phophotidyl
inositol)3,4,5-トリホスフェート(PIP3)の生成、ヘテロ三量体Gタンパク質シグナル伝達
の活性化、並びにその全てがタンパク質キナーゼ活性化の広範なカスケードを生じさせる
cAMP、DAG、及びIP3などのさらなる二次メッセンジャーの生成が含まれる(Vanhaesebroec
k, B.らの文献(2001) Annu Rev Biochem. 70:535-602に概説されている)。例えば、PI3K-
δは、PI3K調節サブユニット(p85)SH2ドメイン間の相互作用を通じて、又はRASとの直接
的な相互作用を通じて、細胞受容体によって活性化される。PI3Kによって生成されるPIP3
は、プレクストリン相同(PH)ドメイン含有酵素(例えば、PDK-1及びAKT [PKB])との相互作
用を通じて下流のエフェクター経路を活性化する(Fung-Leung WP.の文献(2011) Cell Sig
nal. 23(4):603-8)。PI3K-δとは異なり、PI3K-γは、クラス1AのPI3Kではなく、また、P
85ファミリーの調節サブユニットではなく、むしろp101ファミリーの調節サブユニットと
関連している。PI3K-γは、Gタンパク質共役受容体(GPCR)と関連し、PIP3の極めて迅速な
誘導に関与し、RASによって活性化されることもできる。
【０４４０】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、キナーゼを有効量の本明細
書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許
容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ
、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物と接触させることによって、PI3Kキナ
ーゼ活性を調節する(例えば、選択的に調節する)方法である。調節は、キナーゼ活性を阻
害又は活性化することであることができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提
供されるのは、キナーゼを溶液中の有効量の本明細書に開示される化合物と接触させるこ
とによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細
書で提供されるのは、関心対象のキナーゼを発現する細胞、組織、又は器官と接触させる
ことによって、キナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明
細書で提供されるのは、対象に有効量の本明細書に開示される化合物を投与することによ
って、該対象におけるキナーゼ活性を阻害する方法である。
【０４４１】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、溶液を、該溶液中のキナー
ゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによっ
て、該溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明
細書で提供されるのは、細胞を、該細胞内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本
明細書で提供される化合物と接触させることによって、該細胞内のキナーゼ活性を阻害す
る方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、組織を、該組
織内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させ
ることによって、該組織内のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様に
おいて、本明細書で提供されるのは、生物を、該生物内のキナーゼの活性を阻害するのに
十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、該生物内のキナーゼ
活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、
動物を、該動物内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合
物と接触させることによって、該動物内のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつか
の実施態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物を、該哺乳動物のキナーゼの
活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、
該哺乳動物のキナーゼ活性を阻害する方法である。いくつかの実施態様において、本明細
書で提供されるのは、ヒトを、該ヒト内のキナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明
細書で提供される化合物と接触させることによって、該ヒトのキナーゼ活性を阻害する方
法である。
【０４４２】
いくつかの実施態様において、キナーゼを本明細書で提供される化合物と接触させた後
のキナーゼ活性の％は、該接触させる工程がないときのキナーゼ活性の約1、約5、約10、
約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約95、又は約99％未満である。いく
つかの実施態様において、阻害のパーセンテージは、約25％、約30％、約40％、約50％、
約60％、約70％、約80％、又は約90％を超える。いくつかの実施態様において、本明細書
で提供されるのは、対象を、該対象のPI3キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明
細書に開示される化合物と接触させることによって、該対象(哺乳動物、例えば、ヒトを
含む)のPI3キナーゼ活性を阻害する方法である。
【０４４３】
いくつかの実施態様において、キナーゼは、脂質キナーゼ又はタンパク質キナーゼであ
る。いくつかの実施態様において、キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キ
ナーゼγ、PI3キナーゼδ;DNA-PK;mTor;Abl、VEGFR、エフリン受容体B4(EphB4);TEK受容
体チロシンキナーゼ(TIE2);FMS関連チロシンキナーゼ3(FLT-3);血小板由来成長因子受容
体(PDGFR);RET;ATM;ATR;hSmg-1;Hck;Src;上皮成長因子受容体(EGFR);KIT;インスリン受容
体(IR)、及びIGFRなどの様々なアイソフォームを含むPI3キナーゼから選択される。
【０４４４】
一実施態様において、同じく、本明細書で提供されるのは、PI3キナーゼを、PI3キナー
ゼの活性を調節するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによっ
て、PI3キナーゼ活性を調節する方法である。調節することは、PI3キナーゼ活性を阻害又
は活性化することであることができる。いくつかの実施態様において、本明細書で提供さ
れるのは、PI3キナーゼを、PI3キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供
される化合物と接触させることによって、PI3キナーゼ活性を阻害する方法である。いく
つかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI3キナーゼ活性を阻害する方法
である。いくつかの実施態様において、そのような阻害は、溶液中、1以上のPI3キナーゼ
を発現する細胞内、1以上のPI3キナーゼを発現する細胞を含む組織内、又は1以上のPI3キ
ナーゼを発現する生物内で起こることができる。いくつかの実施態様において、本明細書
で提供されるのは、動物(哺乳動物、例えば、ヒトを含む)を、該動物内のPI3キナーゼの
活性を阻害するのに十分な量の本明細書で提供される化合物と接触させることによって、
該動物内のPI3キナーゼ活性を阻害する方法である。
【０４４５】
本明細書で使用される場合、「PI3K媒介性障害」は、異常なPI3K媒介性シグナル伝達経
路が関与する疾患又は状態を指す。一実施態様において、本明細書で提供されるのは、対
象におけるPI3K媒介性障害を治療する方法であって、治療的有効量の本明細書に開示され
る化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様におい
て、本明細書で提供されるのは、対象におけるPI3K-δ又はPI3K-γ媒介性障害を治療する
方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を投与するこ
とを含む、方法である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、PI3K
-δ又はPI3K-γのうちの少なくとも1つを阻害する方法であって、PI3Kを発現する細胞を
、インビトロ又はインビボで、有効量の本明細書に開示される化合物又は組成物と接触さ
せることを含む、方法である。PI3Kは、免疫、癌、及び血栓症を含む多種多様な状態と関
連付けられている(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2010), Current Topics in Microbiolog
y and Immunology, DOI 10.1007/82_2010_65に概説されている)。例えば、クラスI PI3K
、特に、PI3K-γ及びPI3K-δアイソフォームは、白血球に高度に発現され、適応免疫及び
自然免疫と関連付けられている;したがって、これらのPI3Kは、炎症性障害及び血液学的
悪性腫瘍における重要なメディエーターと考えられる(Harris, SJらの文献(2009) Curr O
pin Investig Drugs 10(11): 1151-62); Rommel C.らの文献(2007) Nat Rev Immunol 7(3
): 191-201; Durand CAらの文献(2009) J Immunol. 183(9):5673-84; Dil N, Marshall A
Jの文献(2009) Mol Immunol. 46(10): 1970-8; Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 
178(4):2328-35; Zhang TTらの文献(2008) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-8
19.e2; Srinivasan Lらの文献(2009) Cell 139(3):573-86に概説されている)。
【０４４６】
数多くの刊行物によって、以下でより詳細に記載される、免疫細胞及び悪性細胞の分化
、維持、及び活性化におけるPI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βの役割が支持されている。
【０４４７】
B細胞の発生及び機能におけるPI3K-δの重要性は、阻害剤研究及び遺伝的モデルから支
持される。PI3K-δは、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達の重要なメディエーターであり、A
KT、カルシウム流出、PLCγ、MAPキナーゼ、P70S6k、及びFOXO3a活性化の上流にある。PI
3K-δは、IL4R、S1P、及びCXCR5シグナル伝達にも重要であり、toll様受容体4及び9に対
する応答を調節することが示されている。PI3K-δの阻害剤は、B細胞発生(辺縁帯細胞及
びB1細胞)、B細胞活性化、走化性、リンパ系組織への遊走及びホーミングにおける、並び
にIgEの産生をもたらす免疫グロブリンクラススイッチングの制御におけるPI3K-δの重要
性を示している。Clayton Eらの文献(2002) J Exp Med. 196(6):753-63; Bilancio Aらの
文献(2006) Blood 107(2):642-50; Okkenhaug K.らの文献(2002) Science 297(5583): 10
31-4; Al-Alwan MMらの文献(2007) J Immunol. 178(4):2328-35; Zhang TTらの文献(2008
) J Allergy Clin Immunol. 2008;122(4):811-819.e2; Srinivasan Lらの文献(2009) Cel
l 139(3):573-86)。
【０４４８】
T細胞では、PI3K-δは、T細胞受容体及びサイトカインシグナル伝達における役割を有
することが示されており、AKT、PLCγ、及びGSK3bの上流にある。PI3K-δ欠失もしくはキ
ナーゼ不活化(kinase-dead)ノックインマウスにおいて、又は阻害剤研究において、Tヘル
パー細胞2(TH2)応答の低下、メモリーT細胞特異的欠陥(DTH低下) 、抗原依存的細胞輸送
の欠陥、及びケモカイン(例えば、S1P、CCR7、CD62L)に対する走化性/遊走の欠陥をもた
らす、増殖、活性化、及び分化を含むT細胞の欠陥が観察されている(ギャルソン F.らの
文献(2008) Blood 111(3): 1464-71; Okkenhaug Kらの文献(2006). J Immunol. 177(8):5
122-8; Soond DRらの文献(2010) Blood 115(11):2203-13; Reif Kの文献(2004). J Immun
ol. 2004;173(4):2236-40; Ji H.らの文献(2007) Blood 110(8):2940-7; Webb LMらの文
献(2005) J Immunol. 175(5):2783-7; Liu Dらの文献(2010) J Immunol. 184(6):3098-10
5; Haylock-Jacobs Sらの文献(2011) J Autoimmun. 2011;36(3-4):278-87; Jarmin SJら
の文献(2008) J Clin Invest. 118(3): 1154-64)。
【０４４９】
好中球では、PI3K-γと一緒のPI3K-δ、及びPI3K-βは、免疫複合体に対する応答、遊
走を含むFCgRIIシグナル伝達、及び好中球呼吸バーストの一因となっている。ヒト好中球
は、PI3K-γ依存的な様式で、ホルミルペプチド受容体(FMLP)又は補体成分C5a(C5a)に応
答したPIP3の迅速な誘導を受け、その後、PI3K-δ依存的であり、かつ呼吸バーストに不
可欠であるより長いPIP3産生期間が続く。免疫複合体に対する応答は、PI3K-δ、PI3K-γ
、及びPI3K-βが一因であり、自己免疫疾患のモデルにおける組織損傷の重要なメディエ
ーターである(Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24; Pinho Vの文
献(2007) J Immunol. 179(11):7891-8; Sadhu C.らの文献(2003) J Immunol. 170(5):264
7-54; Condliffe AMらの文献(2005) Blood 106(4): 1432-40)。
【０４５０】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者から収集されたマクロファージでは、グルココルチコイ
ド応答性をPI3K-δの阻害剤による細胞の処理によって回復させることができる。マクロ
ファージはまた、アルツス反応(FCgR及びC5aシグナル伝達)を介した免疫複合体に対する
応答をPI3K-δ及びPI3K-γに依存している(Randis TMらの文献(2008) Eur J Immunol. 38
(5): 1215-24; Marwick JAらの文献(2009) Am J Respir Crit Care Med. 179(7):542-8; 
Konrad Sらの文献(2008) J Biol Chem. 283(48):33296-303)。
【０４５１】
肥満細胞では、幹細胞因子(SCF)及びIL3依存的な増殖、分化、及び機能は、走化性と同
様に、PI3K-δ依存的である。肥満細胞のサイトカイン放出及び脱顆粒をもたらすFCgR1の
アレルゲン/IgE架橋は、PI3K-δ阻害剤による処理によってひどく阻害され、アレルギー
性疾患におけるPI3K-δの役割を示唆している(Ali Kらの文献(2004) Nature 431(7011): 
1007-11; Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3):455-65; Kim MSらの文献(2008) Trends
Immunol. 29(10):493-501)。
【０４５２】
ナチュラルキラー(NK)細胞は、CXCL10、CCL3、S1P、及びCXCL12を含むケモカインに対
する、又は腹膜内のLPSに応答した、効率的な遊走をPI3K-δとPI3K-γの両方に依存して
いる(Guo Hらの文献(2008) J Exp Med. 205(10):2419-35; Tassi Iらの文献(2007) Immun
ity 27(2):214-27; Saudemont Aの文献(2009) Proc Natl Acad Sci U S A. 106(14):5795
-800; Kim Nらの文献(2007) Blood 110(9):3202-8)。
【０４５３】
免疫細胞の分化、維持、及び活性化におけるPI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βの役割は
、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、多発性硬化症)からアレルギー性炎症性障害、例
えば、喘息及びCOPDにまで及ぶ炎症性障害におけるこれらの酵素の役割を支持する。広範
にわたる証拠は、実験的動物モデルで入手可能であるか、又は当技術分野で認識されてい
る動物モデルを用いて評価することができる。一実施態様において、本明細書に記載され
るのは、本明細書に記載の化合物を用いて、自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、多発
性硬化症)からアレルギー性炎症性障害、例えば、喘息及びCOPDにまで及ぶ炎症性障害を
治療する方法である。
【０４５４】
例えば、PI3K-δ及び/又は-γの阻害剤は、関節リウマチのいくつかの自己免疫動物モ
デルで抗炎症活性を有することが示されている(Williams, O.らの文献(2010) Chem Biol,
17(2): 123-34;WO 2009/088986号;WO2009/088880号;WO 2011/008302号)。PI3K-δは、RA
滑膜組織で(特に、線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)を含む滑膜表層で発現されており、選択的
PI3K-δ阻害剤は、滑膜細胞の成長及び生存を阻害するのに有効であることが示されてい
る(Bartokらの文献(2010) Arthritis Rheum 62 Suppl 10:362)。いくつかのPI3K-δ及び-
γ阻害剤は、当技術分野で認められているRAのモデル、例えば、コラーゲン誘導関節炎及
びアジュバント誘導関節炎で関節炎の症状(例えば、関節の腫脹、血清誘導コラーゲンレ
ベルの低下、関節病変及び/又は炎症の軽減)を改善することが示されている(WO 2009/088
986号;WO2009/088880号;WO 2011/008302号)。
【０４５５】
PI3K-δの役割は、DTHモデルを含む、T細胞依存的応答のモデルでも示されている。多
発性硬化症のマウス実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデルにおいて、PI3K-γ/δ二重突然
変異体マウスは抵抗性である。PI3K-δ阻害剤は、EAE疾患の誘導、及びインビトロとイン
ビボの両方におけるTH-17細胞の発生を遮断することも示されている(Haylock-Jacobs, S.
らの文献(2011) J. Autoimmunity 36(3-4):278-87)。
【０４５６】
全身エリテマトーデス(SLE)は、様々な段階において、メモリーT細胞、B細胞のポリク
ローナルな拡大及び形質細胞への分化、並びに内在性の損傷関連分子パターン分子(DAMPS
)に対する自然免疫応答、並びに補体系及びFC受容体を介した免疫複合体に対する炎症応
答を必要とする複合病である。これらの経路及び細胞型と併せたPI3K-δ及びPI3K-γの役
割は、阻害剤による遮断が、これらの疾患において有効であることを示唆している。狼瘡
におけるPI3Kの役割は、狼瘡の2つの遺伝的モデルからも予測される。ホスファターゼ及
びテンシンホモログ(PTEN)の欠失は、PI3K-δを含むクラス1AのPI3Kの遺伝子導入による
活性化と同様に、狼瘡様表現型を生じさせる。遺伝子導入によって活性化されたクラス1A
の狼瘡モデルにおけるPI3K-γの欠失は保護的であり、狼瘡のマウスMLR/lprモデルにおけ
るPI3K-γ選択的阻害剤による処置は、症状を改善させる(Barber, DFらの文献(2006) J. 
Immunol. 176(1): 589-93)。
【０４５７】
アレルギー性疾患において、PI3K-δは、遺伝的モデル及び阻害剤処理により、受動的
皮膚アナフィラキシー(anaphalaxis)アッセイにおいて肥満細胞活性化に不可欠であるこ
とが示されている(Ali Kらの文献(2008) J Immunol. 180(4):2538-44; Ali Kの文献(2004
) Nature 431(7011): 1007-11)。免疫複合体に対する応答(アルツス反応)の肺測定におい
て、PI3K-δノックアウトは抵抗性であり、マクロファージ活性化及びC5a産生における欠
陥を示している。ノックアウト研究、及びPI3K-δとPI3K-γの両方に対する阻害剤を用い
た研究は、オボアルブミン誘発性アレルギー性気道炎症及び過敏性モデルにおけるこれら
の酵素の両方の役割を支持している(Lee KSらの文献(2006) FASEB J. 20(3):455-65)。好
酸球、好中球、及びリンパ球の浸潤、並びにTH2サイトカイン(IL4、IL5、及びIL13)の低
下は、Ova誘発性喘息モデルにおいて、PI3K-δ特異的阻害剤とPI3K-δ及びPI3K-γ二重阻
害剤の両方で見られた(Lee KSらの文献(2006) J Allergy Clin Immunol 118(2):403-9)。
【０４５８】
PI3K-δ及びPI3K-γ阻害をCOPDを治療する際に用いることができる。COPDの喫煙マウス
モデルにおいて、PI3K-δノックアウトは、煙誘発性グルココルチコイド抵抗性を発症し
ないが、野生型及びPI3K-γノックアウトマウスは、それを発症する。PI3K-δ及びPI3K-
γ二重阻害剤の吸入製剤は、好中球増加症及びグルココルチコイド抵抗性によって測定し
たとき、LPS又は煙COPDモデルにおいて炎症を遮断した(Doukas Jらの文献(2009) J Pharm
acol Exp Ther. 328(3):758-65)。
【０４５９】
クラスI PI3K、特に、PI3K-δ及びPI3K-γアイソフォームは癌とも関連している(例え
ば、Vogt, PKらの文献(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:79-104; Fresno Vara, 
JAらの文献(2004) Cancer Treat Rev. 30(2): 193-204; Zhao, L及びVogt, PK.の文献(20
08) Oncogene 27(41):5486-96に概説されている)。PI3K、例えば、PI3K-δ及び/又はγの
阻害剤は、抗癌活性を有することが示されている(例えば、Courtney, KDらの文献(2010) 
J Clin Oncol. 28(6): 1075-1083); Markman, Bらの文献(2010) Ann Oncol. 21(4):683-9
1; Kong, D及びYamori, Tの文献(2009) Curr Med Chem. 16(22):2839-54; Jimeno, Aらの
文献(2009) J Clin Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3542); Flinn, IWらの文献(2009) J Clin
Oncol. 27: 156s(補遺;要旨3543); Shapiro, Gらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s
(補遺;要旨3500); Wagner, AJらの文献(2009) J Clin Oncol. 27: 146s(補遺;要旨3501);
Vogt, PKらの文献(2006) Virology 344(1): 131-8; Ward, Sらの文献(2003) Chem Biol.
10(3):207-13; WO 2011/041399号; US 2010/0029693号; US 2010/0305096号; US 2010/0
305084号)。一実施態様において、本明細書に記載されるのは、癌を治療する方法である
。
【０４６０】
PI3K(特に、PI3K-δ及び/又は-γ)の阻害剤を用いて治療することができる癌の種類と
しては、例えば、白血病(例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(ALL)
、慢性骨髄性白血病(CML)(例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133:403-414; Chapu
is, Nらの文献(2010) Clin Cancer Res. 16(22):5424-35; Khwaja, Aの文献(2010) Curr 
Top Microbiol Immunol. 347: 169-88);リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫又はホジ
キンリンパ腫(例えば、Salmena, Lらの文献(2008) Cell 133:403-414);肺癌、例えば、非
小細胞肺癌、小細胞肺癌(例えば、Herrera, VAらの文献(2011) Anticancer Res. 31(3):8
49-54);黒色腫(例えば、Haluska, Fらの文献(2007) Semin Oncol. 34(6): 546-54);前立
腺癌(例えば、Sarker, Dらの文献(2009) Clin Cancer Res. 15(15):4799-805);膠芽腫(例
えば、Chen, JSらの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7:841-850);子宮内膜癌(例えば、Bans
al, Nらの文献(2009) Cancer Control. 16(1):8-13);膵癌(例えば、Furukawa, Tの文献(2
008) J Gastroenterol. 43(12):905-11);腎細胞癌(例えば、Porta, C及びFiglin, RAの文
献(2009) J Urol. 182(6):2569-77);結腸直腸癌(例えば、Saif, MW及びChu, Eの文献(201
0) Cancer J. 16(3): 196-201);乳癌(例えば、Torbett, NEらの文献(2008) Biochem J. 4
15:97-100);甲状腺癌(例えば、Brzezianska, E及びPastuszak-Lewandoska, Dの文献(2011
) Front Biosci. 16:422-39);並びに卵巣癌(例えば、Mazzoletti, M及びBroggini, Mの文
献(2010) Curr Med Chem. 17(36):4433-47)が挙げられる。
【０４６１】
数多くの刊行物によって、血液癌の治療におけるPI3K-δ及びPI3K-γの役割が支持され
ている。PI3K-δ及びPI3K-γは、ヘム区画、並びに前立腺、乳房、及び膠芽腫を含む一部
の固形腫瘍で高度に発現されている(Chen J.S.らの文献(2008) Mol Cancer Ther. 7(4):8
41-50; Ikeda H.らの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8)。
【０４６２】
急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(MM)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)を含む血
液癌では、PI3K-δの過剰発現及び構成的活性化によって、PI3K-δ阻害が治療となるモデ
ルが支持されている。Billottet Cらの文献(2006) Oncogene 25(50):6648-59; Billottet
Cらの文献(2009) Cancer Res. 69(3): 1027-36; Meadows, SA、第52回血液学会年次総会
及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, F
L; Ikeda Hらの文献(2010) Blood 116(9): 1460-8; Herman SEらの文献(2010) Blood 116
(12):2078-88; Herman SEらの文献(2011). Blood 117(16):4323-7。一実施態様において
、本明細書に記載されるのは、限定されないが、急性骨髄性白血病(AML)、多発性骨髄腫(
MM)、及び慢性リンパ球性白血病(CLL)を含む血液癌を治療する方法である。
【０４６３】
PI3K-δ阻害剤(CAL-101)は、血液学的悪性腫瘍を有する患者の第1相治験で評価され、
悪い予後特徴を有する患者のCLLで活性を示している。CLLでは、PI3K-δの阻害は、腫瘍
細胞に直接影響を及ぼすだけでなく、それは、腫瘍細胞がその微小環境と相互作用する能
力にも影響を及ぼす。この微小環境には、間質細胞、T細胞、ナース様細胞、及び他の腫
瘍細胞との接触、並びにこれらの細胞に由来する因子が含まれる。CAL-101は、CCL3、CCL
4、及びCXCL13を含む間質細胞及びT細胞由来因子の発現、並びにこれらの因子に応答する
CLL腫瘍細胞の能力を抑制する。CLL患者におけるCAL-101治療は、迅速なリンパ節縮小、
及び循環中へのリンパ球の再分布を誘導し、BCRを介する持続性生存シグナルに影響を及
ぼして、細胞生存の低下、及びアポトーシスの増加をもたらす。単剤CAL-101治療は、マ
ントル細胞リンパ腫及び難治性非ホジキンリンパ腫でも活性があった(Furman, RRら、第5
2回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月
4日〜7日;Orlando, FL; Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd 
Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL; Webb, HKら、
第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年1
2月4日〜7日;Orlando, FL; Meadowsら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annual
ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL; Kahl, Bら、第52回血
液学会年次総会及び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜
7日;Orlando, FL; Lannutti BJらの文献(2011) Blood 117(2):591-4)。
【０４６４】
PI3K-δ阻害剤は、インビトロでPI3K-δ陽性神経膠腫に対する活性を示している(Kashi
shian Aら、ポスター発表:米国癌研究学会第102回年次総会(The American Association o
f Cancer Research 102nd Annual Meeting); 2011年4月2日〜6日;Orlando, FL)。PI3K-β
は、PTEN腫瘍抑制因子が突然変異している腫瘍で最も一般に活性化されるPI3Kアイソフォ
ームである(Ward Sらの文献(2003) Chem Biol. 10(3):207-13)。この腫瘍サブセットでは
、PI3K-δ阻害剤による処理は、単独か又は細胞傷害剤と組み合わせてかのいずれかで、
有効であり得る。
【０４６５】
PI3K-δ阻害剤が固形腫瘍で影響を及ぼす別の機構は、腫瘍細胞のその微小環境との相
互作用を含む。PI3K-δ、PI3K-γ、及びPI3K-βは、腫瘍浸潤性のリンパ球、マクロファ
ージ、及び好中球を含む、腫瘍に浸潤する免疫細胞で発現される。PI3K-δ阻害剤は、こ
れらの腫瘍関連免疫細胞の機能、並びにそれらが間質、腫瘍、及び互いからのシグナルに
応答するやり方を修飾することができ、このような方法で、腫瘍細胞及び転移に影響を及
ぼすことができる(Hoellenriegel, Jら、第52回血液学会年次総会及び展示会(52nd Annua
l ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL)。
【０４６６】
PI3K-δは内皮細胞でも発現される。PI3K-δ選択的阻害剤で処置されたマウスの腫瘍は
、放射線療法によってより容易に死滅することが示されている。この同じ研究では、毛細
血管網形成がPI3K阻害剤によって損なわれ、この欠陥が放射線によるより大きな死滅の一
因となると仮定されている。PI3K-δ阻害剤は、腫瘍が間質細胞、免疫細胞、及び内皮細
胞を含む、その微小環境と相互作用するやり方に影響を及ぼし、単独で、又は別の療法と
併せて、治療となることができる(Meadows, SAらの論文発表:第52回血液学会年次総会及
び展示会(52nd Annual ASH Meeting and Exposition);2010年12月4日〜7日;Orlando, FL;
Geng Lらの文献(2004) Cancer Res. 64(14):4893-9)。
【０４６７】
他の実施態様において、PI3K(例えば、PI3K-δ及び/又は-γ)の阻害を用いて、精神神
経疾患、例えば、自己免疫性脳障害を治療することができる。感染性因子及び免疫因子は
、限定されないが、シデナム舞踏病(SC)(Garvey, M.A.らの文献(2005) J. Child Neurol.
20:424-429)、トゥレット症候群(TS)、強迫神経症(OCD)(Asbahr, F.R.らの文献(1998) A
m. J. Psychiatry 155: 1122-1124)、注意欠陥/多動性障害(AD/HD)(Hirschtritt, M.E.ら
の文献(2008) Child Neuropsychol. 1: 1-16; Peterson, B.S.らの文献(2000) Arch. Gen
. Psychiatry 57:364-372)、神経性無食欲(Sokol, M.S.(2000) J. Child Adolesc. Psych
opharmacol. 10: 133-145; Sokol, M.S.らの文献(2002) Am. J. Psychiatry 159: 1430-1
432)、鬱病(Leslie, D.L.らの文献(2008) J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47:
1166-1172)、及び自閉症スペクトラム障害(ASD)(Hollander, E.らの文献(1999) Am. J. 
Psychiatry 156:317-320; Margutti, P.らの文献(2006) Curr. Neurovasc. Res. 3: 149-
157)を含む、いくつかの精神神経疾患の発病に関係があるとされている。小児強迫神経症
及びチック障害の一部は、連鎖球菌関連小児自己免疫神経精神疾患(PANDAS)に分類されて
いる。PANDAS障害は、神経精神症状の発症及び増悪が連鎖球菌感染より始まる障害の一例
を提供する(Kurlan, R., Kaplan, E.L.の文献(2004) Pediatrics 113:883-886; Garvey, 
M.A.らの文献(1998) J. Clin. Neurol. 13:413-423)。PANDAS障害の多くは、神経学的作
用を生じさせる、連鎖球菌関連エピトープ、例えば、GlcNAcに対する抗体応答から生じる
共通の作用機序を共有している(Kirvan. C.A.らの文献(2006) J. Neuroimmunol. 179: 17
3-179)。中枢神経系(CNS)エピトープを認識する自己抗体も、殆どのPANDAS対象の血清中
に見られる(Yaddanapudi, K.らの文献(2010) Mol. Psychiatry 15:712-726)。このように
、いくつかの精神神経疾患は、免疫及び自己免疫成分と関連付けられており、このため、
それらは、PI3K-δ及び/又は-γ阻害を含む療法に好適なものとなっている。
【０４６８】
ある実施態様において、PI3K-δ及び/又は-γ阻害剤を用いて、精神神経疾患(例えば、
自己免疫性脳障害)を治療する(例えば、その1以上の症状を軽減又は改善する)方法が、単
独で又は組合せ療法として記載されている。例えば、本明細書に記載の1以上のPI3K-δ及
び/又は-γ阻害剤を、単独で又は任意の好適な治療剤及び/もしくは治療法、例えば、栄
養補助食品と組み合わせて、精神神経疾患の治療に用いることができる。本明細書に記載
のPI3K-δ及び/又は-γ阻害剤を用いて治療することができる例示的な精神神経疾患とし
ては、PANDAS障害、シデナム舞踏病、トゥレット症候群、強迫神経症、注意欠陥/多動性
障害、神経性無食欲、鬱病、及び自閉症スペクトラム障害が挙げられるが、これらに限定
されない。広汎性発達障害(PDD)は、自閉性障害、アスペルガー障害、小児期崩壊性障害(
CDD)、レット障害、及び特定不能のPDD(PDD-NOS)を含む、例示的な種類の自閉症スペクト
ラム障害である。PI3K-δ及び/又は-γ阻害剤の活性を評価するための動物モデルは当技
術分野で公知である。例えば、PANDAS障害のマウスモデルは、例えば、Yaddanapudi, K.
らの文献(2010)前掲;及びHoffman, K.I.らの文献(2004) J. Neurosci. 24: 1780-1791に
記載されている。
【０４６９】
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物を用いて、限
定されないが、1種類以上のPI3キナーゼの機能不全と関連する疾患を含む、疾患状態を治
療する方法である。例えば、p110δキナーゼ活性によって媒介される状態及び障害の詳細
な説明は、あらゆる目的のためにその全体が引用により本明細書に組み込まれている、Sa
duらの文献、WO 01/81346号に示されている。
【０４７０】
一実施態様において、本明細書で提供される治療法は、対象に、治療的有効量の本明細
書で提供される化合物を投与することを含む。一実施態様において、本明細書で提供され
るのは、哺乳動物における自己免疫疾患を含む、炎症性障害を治療する方法である。一実
施態様において、該方法は、該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物
、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もし
くは誘導体を投与することを含む。自己免疫疾患の例としては、急性散在性脳脊髄炎(ADE
M)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリ
アック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン
・バレー症候群(GBS)、橋本病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、オプ
ソクローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、天疱瘡(oemphi
gus)、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、皮膚水疱  水疱性類天疱瘡、関節リウ
マチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎(「巨細胞動脈炎」としても知られる)、
温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲
労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サル
コイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白斑、及び外陰部痛が挙げられるが、これらに限
定されない。他の実施態様において、該障害又は疾患としては、骨吸収障害及び血栓症が
挙げられる。
【０４７１】
炎症は多くの形態で起こり、これには、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変
性、散在性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大
型、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産的、増殖性、偽膜性、膿性
、硬化性、血清可塑性、漿液性、単純性、特異的、亜急性、化膿性、毒性、外傷性、及び
/又は潰瘍性の炎症が含まれるが、これらに限定されない。
【０４７２】
例示的な炎症性疾患としては、座瘡、貧血(例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫
性貧血)、喘息、動脈炎(例えば、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈
炎)、関節炎(例えば、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、通風性関節炎、反応
性関節炎、関節リウマチ、及びライター関節炎)、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索
硬化症、自己免疫疾患、アレルギー又はアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管
支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎(c
ermatomyositis)、憩室炎、糖尿病(例えば、Ｉ型糖尿病、2型糖尿病)、皮膚疾患(例えば
、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症(痒み))、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感
染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛(例えば、片頭痛性頭
痛、緊張性頭痛)、イレウス(例えば、術後イレウス及び敗血症時のイレウス)、特発性血
小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎(疼痛性膀胱症候群)、胃腸障害(例えば、消化性潰瘍、
限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例えば、好酸球性食道炎、好酸球性
胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GORD、又はその同
義語GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結
腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、便流変更性結腸炎、ベーチェット症候群、分類
不能結腸炎)、及び炎症性腸症候群(IBS)から選択される)、狼瘡、多発性硬化症、斑状強
皮症、重症筋無力症(myeasthenia gravis)、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡
、悪性貧血(pernicious aneaemia)、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳
障害(例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、及びアルツハイマー病)と関連する神経
炎症、前立腺炎、頭蓋放射線損傷と関連する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再灌流障害、
限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、強皮症(sch
leroderma)、スクレロドーマ(scierodoma)、サルコイドーシス、脊椎関節症(spondyloart
hopathies)、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷又は損傷(例え
ば、凍傷、化学刺激物質、毒素、瘢痕化、火傷、身体的損傷)、血管炎、白斑、並びにウ
ェゲナー肉芽腫症と関連する炎症が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施態様
において、炎症性障害は、関節炎(例えば、関節リウマチ)、炎症性腸疾患、炎症性腸症候
群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎、及び前立腺炎(prostatistis)から選択され
る。ある実施態様において、炎症性疾患は、急性炎症性疾患(例えば、感染に起因する炎
症など)である。ある実施態様において、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患(例えば、喘息、
関節炎、及び炎症性腸疾患に起因する疾患)である。化合物は、外傷と関連する炎症、及
び非炎症性筋肉痛を治療する際にも有用であることができる。
【０４７３】
免疫障害、例えば、自己免疫障害としては、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節症 (spond
yloarthopathies)、通風性関節炎、変性性関節疾患、例えば、変形性関節症、全身性エリ
テマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶
血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩痛、乾癬性、
及び若年性関節炎を含む)、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎
、滑液包炎、皮膚疾患(例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒症(痒み))、遺尿症、好
酸球性疾患、胃腸障害(例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸球性
胃腸障害(例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性結腸炎)、
胃炎、下痢、胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、ク
ローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球性結腸炎、虚血性結腸炎、便
流変更性結腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)、及び炎症性腸症候群(IBS)から
選択される)、並びに消化管運動促進剤によって改善される障害(例えば、イレウス、術後
イレウス、及び敗血症時のイレウス;胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD);好酸球性
食道炎、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺;食物不耐性及び食物アレルギー、並
びに他の機能性腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良(NUD)及び非心臓性胸痛(NCCP、肋軟骨
炎を含む))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７４】
いくつかの実施態様において、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法は、対象(
例えば、哺乳動物)に、他の全てのタイプのPI3キナーゼと比較して、PI3K-δ及び/又はPI
3K-γを選択的に阻害する治療的有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを
含む。PI3K-δ及び/又はPI3K-γのそのような選択的阻害は、本明細書に記載の疾患又は
状態のいずれかを治療するのに有利であり得る。例えば、特定の理論によって制限される
ものではないが、PI3K-δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は限定されな
いが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、も
しくは移植片対宿主病を含む、望ましくない免疫応答に関連する疾患と関連する炎症性応
答を阻害することができる。特定の理論によって制限されるものではないが、 PI3K-δの
選択的阻害はさらに、細菌、ウイルス、及び/又は真菌感染を低下させる能力の付随的な
低下を伴わずに、炎症性応答又は望ましくない免疫応答の低下を提供することができる。
特定の理論によって制限されるものではないが、PI3K-δとPI3K-γの両方の選択的阻害は
、対象における炎症応答を、PI3K-δ又はPI3K-γのみを選択的に阻害する阻害剤によって
提供されるものよりも大きい程度に阻害するのに有利であり得る。一実施態様において、
本明細書で提供される方法のうちの1つ又は複数は、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍
、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、もしくは約1000倍、又はそれを上回って、
インビボでの抗原特異的抗体産生を低下させるのに有効である。別の実施態様において、
本明細書で提供される方法の1つ又は複数は、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約7.5倍、約
10倍、約25倍、約50倍、約100倍、約250倍、約500倍、約750倍、もしくは約1000倍、又は
それを上回って、インビボでの抗原特異的IgG3及び/又はIgGM産生を低下させるのに有効
である。
【０４７５】
一実施態様において、本明細書で提供される方法の1つ又は複数は、限定されないが、
関節腫脹の軽減、血清抗コラーゲンレベルの低下、並びに/又は骨吸収、軟骨損傷、パン
ヌス、及び/もしくは炎症などの関節病態の軽減を含む、関節リウマチと関連する症状を
改善するのに有効である。別の実施態様において、本明細書で提供される方法は、足首の
炎症を、少なくとも約2％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約50％、
もしくは約60％、又は約75％〜約90％軽減するのに有効である。別の実施態様において、
本明細書で提供される方法は、膝の炎症を、少なくとも約2％、約5％、約10％、約15％、
約20％、約25％、約30％、約50％、もしくは60％、又は約75％〜約90％、又はそれを上回
って軽減するのに有効である。さらに別の実施態様において、本明細書で提供される方法
は、血清抗II型コラーゲンレベルを、少なくとも約10％、約12％、約15％、約20％、約24
％、約25％、約30％、約35％、約50％、約60％、約75％、約80％、約86％、約87％、もし
くは約90％、又はそれを上回って軽減するのに有効である。別の実施態様において、本明
細書で提供される方法は、足首の組織病理学スコアを、約5％、約10％、約15％、約20％
、約25％、約30％、約40％、約50％、約60％、約75％、約80％、もしくは約90％、又はそ
れを上回って低下させるのに有効である。さらに別の実施態様において、本明細書で提供
される方法は、膝の組織病理学スコアを、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約3
0％、約40％、約50％、約60％、約75％、約80％、もしくは約90％、又はそれを上回って
低下させるのに有効である。
【０４７６】
他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物又は
医薬組成物を用いて、限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、又は呼吸
のための神経及び筋肉に影響を及ぼす疾患を含む、呼吸器疾患を治療する方法である。例
えば、COPDを含む、閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患
(COPD)は、気流の閉塞又は制限を特徴とする気道疾患群に対する包括的用語である。この
包括的用語に含まれる状態は:慢性気管支炎、肺気腫、及び気管支拡張症である。
【０４７７】
別の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、喘息の治療に使用される。また、
本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、内毒素血症及び敗血症の治療に使用すること
ができる。一実施態様において、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、関節リウマ
チ(RA)の治療に使用される。さらに別の実施態様において、本明細書に記載の化合物又は
医薬組成物は、接触性又はアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎としては
、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触蕁麻
疹、全身接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、過剰の物質がその皮膚に対し
て用いられた場合、又は皮膚が特定の物質に対して感受性である場合に生じることがある
。湿疹と呼ばれることもあるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の1種であるアトピー性の皮膚
疾患である。
【０４７８】
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における過剰増殖性障害を治療する方法で
あって、該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許
容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与す
ることを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該過剰増殖性障害は、骨髄、
骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、又は肥満細胞障害である。いくつかの実
施態様において、該方法は、急性骨髄性白血病、網膜芽腫、眼球内黒色腫、又は胸腺癌、
脳腫瘍、肺癌、扁平上皮細胞癌、皮膚癌、眼癌、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃(gas
tric)癌、胃(stomach)癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓(renal
)癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人
科癌、甲状腺癌、CNS癌もしくはPNS癌、又はAIDS関連癌(例えば、リンパ腫及びカポジ肉
腫)、又はウイルス誘発性癌などの癌の治療に関する。いくつかの実施態様において、該
方法は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、又は前立腺(例えば、良性前立腺肥
大(BPH))などの、非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。
【０４７９】
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関連する
疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合
物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、も
しくは誘導体を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、該方法
は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、
炎症性腸疾患、皮膚病、例えば、乾癬、湿疹、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早
産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、
乳癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、結腸癌、及び類表皮癌からなる群から選択される疾患を治
療するためのものである
【０４８０】
一実施態様において、本明細書で提供される化合物、又は該化合物の医薬として許容し
得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体で、本明細書で提
供される方法に従って治療することができる患者としては、例えば、乾癬;再狭窄;アテロ
ーム性動脈硬化症;BPH;乳癌、例えば、乳腺の腺管組織内の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管
状癌、及び炎症性乳癌;卵巣内の腺癌及び卵巣から腹腔内に移動した腺癌などの上皮性卵
巣腫瘍を含む卵巣癌;子宮癌;子宮頸癌、例えば、扁平上皮細胞癌及び腺癌を含む子宮頸上
皮内の腺癌;前立腺癌、例えば、以下から選択される前立腺癌:腺癌、もしくは骨に移動し
た腺癌;膵癌、例えば、膵管組織内の類上皮癌(epitheliod carcinoma)及び膵管内の腺癌;
膀胱癌、例えば、膀胱内の移行細胞癌、尿路上皮癌(移行細胞癌)、膀胱の内側を覆う尿路
上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞癌;白血病、例えば、急性骨髄性
白血病(AML)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛
細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(
CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、及び骨髄異形成症
候群(MDS);骨癌;肺癌、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び大細胞未分化癌に分類され
る非小細胞肺癌(NSCLC)、並びに小細胞肺癌;皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平
上皮細胞癌、及び扁平上皮細胞癌に発達することがある皮膚状態である光線角化症;眼網
膜芽腫;皮膚もしくは眼球内(眼)黒色腫;原発性肝癌(肝臓から始まる癌);腎臓癌;甲状腺癌
、例えば、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び未分化甲状腺癌;AIDS関
連リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、及び
小型非切れ込み核細胞性リンパ腫;カポジ肉腫;B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(
HCV)、及び肝細胞癌を含むウイルス誘発性癌;ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)及び
成人T細胞白血病/リンパ腫;並びにヒトパピローマウイルス(HPV)及び子宮頸癌;中枢神経
系癌(CNS)、例えば、神経膠腫(星状細胞腫、未分化星状細胞腫、もしくは多形性膠芽腫)
、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、及び髄芽腫を含む原発性脳
腫瘍;末梢神経系(PNS)癌、例えば、神経線維腫及びシュワン細胞腫を含む聴神経腫及び悪
性末梢神経鞘腫(MPNST)、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中
皮腫、並びに悪性ミュラー管混合腫瘍;口腔及び口腔咽頭癌、例えば、下咽頭癌、喉頭癌
、鼻咽頭癌、及び口腔咽頭癌;胃癌、例えば、リンパ腫、胃間質腫瘍、及びカルチノイド
腫瘍;精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精巣上皮腫を含む胚細胞腫瘍(GCT)、並びにライデ
ィッヒ細胞腫及びセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍;胸腺癌、例えば、胸腺腫、胸腺癌
、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドもしくはカルチノイド腫瘍;直腸癌;並び
に/又は結腸癌を有すると診断された患者が挙げられる。
【０４８１】
一実施態様において、本明細書で提供される化合物、又は該化合物の医薬として許容し
得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体で、本明細書で提
供される方法に従って治療することができる患者としては、例えば、限定されないが、聴
神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫(angiosarcoma)(例えば、リンパ管肉腫、リン
パ管内皮肉腫、血管肉腫(hemangiosarcoma))、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆
道癌(例えば、胆管癌)、膀胱癌、乳癌(例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺癌、乳
房の髄様癌)、脳腫瘍(例えば、髄膜腫;神経膠腫、例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫;
髄芽細胞腫)、気管支癌、子宮頸癌(例えば、子宮頸腺癌)、絨毛腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫
、結腸直腸癌(例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫(例
えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫)、子宮内膜癌、食道癌(例えば、食道の腺癌
、バレット腺癌(Barrett's adenocarinoma))、ユーイング肉腫、家族性過好酸球増加症(f
amiliar hypereosinophilia)、胃癌(例えば、胃腺癌)、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌
(例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌、口腔癌(例えば、口腔扁平上皮細胞癌(OSCC))、重鎖病(
例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病)、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞性腫
瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌(例えば、腎芽腫、別名、ウィルムス腫瘍、腎細
胞癌)、肝臓癌(例えば、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌)、肺癌(例えば、気管支癌、小細胞肺
癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺の腺癌)、白血病(例えば、B系統ALL及びT系統ALLを
含む急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL
)、有毛細胞白血病(HLL)、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM);末梢T細
胞リンパ腫(PTCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大型顆
粒リンパ球性白血病(LGF)、ホジキン病、及びリード・スターンバーグ病(Reed-Stemberg 
disease);急性骨髄球性白血病(AML)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(
CLL))、リンパ腫(例えば、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リ
ンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL))、平滑筋
肉腫(LMS)、肥満細胞症(例えば、全身性肥満細胞症)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症
候群(MDS)、中皮腫、骨髄増殖性障害(MPD)(例えば、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小
板血症(ET)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、原発性骨髄線維症(AMM)、別名、骨髄線維症(
MF)、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、好
酸球増加症候群(HES))、神経芽腫、神経線維腫(例えば、神経線維腫症(NF)1型又は2型、
シュワン細胞腫)、神経内分泌癌(例えば、胃腸膵管系神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、カルチ
ノイド腫瘍)、骨肉腫、卵巣癌(例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌)、外陰ペー
ジェット病、陰茎ページェット病、乳頭腺癌、膵癌(例えば、膵腺癌(pancreatic andenoc
arcinoma)、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN))、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍(PNT)、
前立腺癌(例えば、前立腺腺癌)、横紋筋肉腫、網膜芽腫、唾液腺癌、皮膚癌(例えば、扁
平上皮細胞癌(SCC)、角化棘細胞腫(KA)、黒色腫、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例えば、虫
垂癌)、軟部組織肉腫(例えば、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫(
MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫)、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌(例えば、精
上皮腫、精巣胎児性癌)、甲状腺癌(例えば、甲状腺の乳頭癌、乳頭甲状腺癌(PTC)、髄様
甲状腺癌)、並びにワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む状態を有すると診
断された患者が挙げられる。
【０４８２】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象におけるヘム悪性腫瘍
を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は
医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘
導体を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、ヘム悪性腫瘍は
、骨髄性悪性腫瘍である。本明細書で提供される化合物を用いて治療することができる例
示的な骨髄性悪性腫瘍としては:白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML)又は慢性骨髄球
性 白血病(CML));骨髄異形成症候群(MDS)(例えば、高悪性度MDS又は低悪性度MDS);骨髄増
殖性疾患(MPD)(例えば、本態性血小板血症(ET)、骨髄線維症(MF)、真性赤血球増加症(PV)
、又は慢性骨髄単球性白血病(CMML))、及び肥満細胞障害が挙げられる。
【０４８３】
いくつかの実施態様において、ヘム悪性腫瘍は、リンパ性悪性腫瘍、例えば、リンパ腫
である。本明細書で提供される化合物を用いて治療することができる例示的なリンパ腫と
しては、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、B細胞又はT細胞)、白血病(例
えば、急性リンパ球性白血病(ALL)又は慢性リンパ球性白血病(CLL))、及び移植後リンパ
増殖性障害(PLD)が挙げられる。例示的なB細胞リンパ腫としては:びまん性大細胞型B細胞
リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、及び無痛性非ホジキンリンパ腫(iNHL)が挙げ
られる。例示的なT細胞リンパ腫としては、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)及び皮膚T細胞リン
パ腫(CTCL)が挙げられる。例示的な急性リンパ球性白血病(ALL)としては、T細胞ALL及びB
細胞ALLが挙げられる。例示的なPLDとしては、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームPLD
、及びアミロイドPLDが挙げられる。
【０４８４】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び組成物は、PI3K媒介性癌を有
するか、又はPI3K媒介性癌を有するリスクのある対象において、PI3K媒介性癌を予防する
ために使用することができる。一実施態様において、本明細書で提供される化合物及び組
成物は、化学的予防剤として、例えば、PI3K媒介性癌の発生を阻害するか、遅延させるか
、又は逆転させる薬剤として使用することができる。そのような役割は、少なくとも一部
は、とりわけ、結腸癌を含む癌の発生を低下させるか又は阻害する化学的予防剤としての
、抗炎症剤、例えば、COX-2阻害剤の効果を示す広範な身体によって裏付けられる。COX-2
阻害剤とPI3K阻害剤は両方とも広範な抗炎症活性を有するので、PI3K阻害は、種々の癌の
発生の低下又は阻害において化学的予防活性を有すると考えられる。
【０４８５】
ある実施態様において、対象におけるPI3K媒介性癌(例えば、本明細書に記載のPI3K媒
介性癌)の再発(relapse)及び/又は再発(recurrence)を治療又は予防する方法が提供され
る。該方法は、対象に、PI3K阻害剤、例えば、本明細書に記載の1以上のPI3K阻害剤を、
該対象における、腫瘍又は癌の再成長又は再発を低下させるか又は阻害するのに十分な量
で投与することを含む。ある実施態様において、対象は、癌療法(例えば、他の抗癌剤、
手術、及び/もしくは放射線による治療)を受けているか、又はそれを受けたことがある患
者である。PI3K阻害剤は、他の癌療法による治療の前に、該治療と同時に、該治療の後に
;又は癌の寛解期に、投与することができる。治療又は予防が、(例えば、PI3K阻害剤で治
療されていない対象と比較して)PI3K媒介性癌の再発(relapse)及び/もしくは再発(recurr
ence)を遅延させる(delay)(例えば、1週間、1カ月、1年)か、又は該癌の再成長を低下さ
せるもしくは遅延させる(retard)(例えば、少なくとも約10％、約20％、約30％、約40％
、約50％、又はそれを上回って)限り、再発(relapse)又は再発(recurrence)の阻害は、完
全である必要はない。
【０４８６】
したがって、一実施態様において、治療的有効量のPI3K阻害剤を、癌療法を受けている
か、又はそれを受けたことがある、癌を有する対象に投与することによって、該対象にお
ける無再発生存を延長する方法が開示される。「無再発生存」は、当業者によって理解さ
れるように、臨床的に定義される癌の再発が存在しない、癌治療の特異点の後の時間の長
さである。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、癌療法と同時に投与される。他
の実施態様において、PI3K阻害剤は、癌療法と連続的に(任意の順序で)投与される。同時
投与の場合、PI3K阻害剤は、癌療法が終わった後、引き続き投与することができる。他の
実施態様において、PI3K阻害剤は、癌療法が終わった後(例えば、癌治療と重複する期間
なしで)投与される。PI3K阻害剤は、癌療法が終わった直後に投与することができるか、
又は癌療法の終わりとPI3K阻害剤の投与の間に、時間的間隔(例えば、最大で数時間、約1
日、約1週間、約1カ月、約6カ月、もしくは1年)があることができる。PI3K阻害剤による
治療は、無再発生存が維持される限り(例えば、最大で約1日、約1週間、約1カ月、約6カ
月、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、又はそれより長く)継続することができる。
【０４８７】
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における糖尿病を治療する方法であって、
該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得る
その塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを
含む、方法である。
【０４８８】
さらに、本明細書に記載の化合物は、座瘡を治療するために使用することができる。あ
る実施態様において、炎症性疾患及び/又は免疫障害は、皮膚疾患である。いくつかの実
施態様において、皮膚疾患は、掻痒症(痒み)、乾癬、湿疹、火傷、又は皮膚炎である。あ
る実施態様において、皮膚疾患は、乾癬である。ある実施態様において、皮膚疾患は、掻
痒症である。
【０４８９】
さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療
に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈又は大動脈の任意の硬化を記述する一般
用語である。アテローム性動脈硬化症は、特にアテローム斑による動脈の硬化である。
【０４９０】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象における心血管疾患を
治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書に開示される化合物、又は医
薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キ
レート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)を
投与することを含む、方法である。心血管疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、
再狭窄、血管閉塞、及び頸動脈閉塞性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４９１】
ある実施態様において、炎症性障害及び/又は自己免疫障害は、胃腸障害である。いく
つかの実施態様において、胃腸障害は、胃腸障害(例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩
室炎、胃腸出血、好酸球性胃腸障害(例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性
胃腸炎、好酸球性結腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流症(GORD、又はその同義語GERD)、炎
症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積結腸炎、リンパ球
性結腸炎、虚血性結腸炎、便流変更性結腸炎、ベーチェット症候群、分類不能結腸炎)、
及び炎症性腸症候群(IBS)から選択される)から選択される。ある実施態様において、胃腸
障害は、炎症性腸疾患(IBD)である。
【０４９２】
さらに、本明細書に記載の化合物、又は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬
として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロ
ドラッグ、及び同位体標識された誘導体)は、糸球体腎炎の治療に使用することができる
。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性又は続発性の自己免疫性腎疾患である
。それは、無症候であるか、又は血尿及び/もしくはタンパク尿を示すことがある。数多
くのタイプが認められており、急性、亜急性、又は慢性糸球体腎炎に分類される。原因は
、感染性(細菌性、ウイルス性、もしくは寄生性病原体)、自己免疫性、又は傍腫瘍性であ
ることができる。
【０４９３】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、多臓器不全の治療のための
、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬
として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロ
ドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。また、本明細書で提
供されるのは、対象における肝疾患(糖尿病を含む)、胆嚢疾患(胆石を含む)、膵炎もしく
は腎疾患(増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発性腎疾患を含む)、又は疼痛の治療のための、
本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬と
して許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロド
ラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。
【０４９４】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象における未分化胚芽細
胞着床の予防のための、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るそ
の形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性
複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である
。
【０４９５】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、限定されないが、特発性血
小板減少性紫斑病、ベルナール・スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット
症候群、フォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、及び灰色血
小板症候群を含む、血小板凝集又は血小板粘着を伴う障害の治療のための、本明細書に開
示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得
る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び
同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。
【０４９６】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容
し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共
有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成
物は、骨格筋萎縮、骨格肥大、又は筋肥大である疾患を治療するために提供される。いく
つかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、限定されないが、本明細書で論じ
られている癌、移植関連障害(例えば、拒絶反応率の低下、移植片対宿主病など)、筋硬化
症(MS)、アレルギー性障害(例えば、関節炎、アレルギー性脳脊髄炎)、及び他の免疫抑制
関連障害、代謝障害(例えば、糖尿病)、血管損傷後の内膜肥厚の低下、並びにミスフォー
ルドタンパク質障害(例えば、アルツハイマー病、ゴーシェ病、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、嚢胞性線維症、黄斑変性症、網膜色素変性症、及びプリオン病)(mTOR阻害は、
ミスフォールドタンパク質凝集体の効果を軽減することができるので)を含む、障害の治
療のための、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得るその形態(例
えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合性複合体、異
性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は医薬組成物である。これらの
障害には、過誤腫症候群、例えば、結節硬化症並びにカウデン病(カウデン症候群及び多
発性過誤腫症候群とも呼ばれる)も含まれる。
【０４９７】
他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊
髄炎(ADEM)、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群(APS)、再生不良性貧血、自己免疫性肝
炎、セリアック病、クローン病、糖尿病(1型)、グッドパスチャー症候群、グレーブス病
、ギラン・バレー症候群(GBS)、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力
症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群(OMS)、視神経炎、オード甲状腺炎、変形性
関節症(ostheoarthritis)、ブドウ膜網膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬
変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー
肉芽腫症、全身性脱毛症、シャガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗
腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性結腸炎、白
斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、
胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、
子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯
肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎
、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭
炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口
内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、又は外陰炎の治療に使用する
ことができる。
【０４９８】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、通年性アレルギー性鼻炎、腸
間膜炎、腹膜炎、肢端皮膚病、皮膚脈管炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、多
形性紅斑、間擦疹、スティーブンズ・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、皮膚アレル
ギー、重症アレルギー反応/アナフィラキシー、アレルギー性肉芽腫症、ウェゲナー肉芽
腫症、アレルギー性結膜炎、脈絡網膜炎、結膜炎、伝染性角結膜炎、角結膜炎、新生児眼
炎、トラコーマ、ブドウ膜炎、眼の炎症、眼瞼結膜炎、乳腺炎、歯肉炎、歯冠周囲炎、咽
頭炎、鼻咽頭炎、唾液腺炎、筋骨格系の炎症、成人発症スティル病、ベーチェット病、滑
液包炎、軟骨石灰化、指炎、フェルティ症候群、痛風、感染性関節炎、ライム病、炎症性
変形性関節症、関節周囲炎、ライター症候群、ロスリバーウイルス感染症、急性呼吸窮迫
症候群、急性気管支炎、急性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、喘息、重症不応性喘息、咽頭
炎、胸膜炎、鼻咽頭炎、季節性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息発作重積状態、気管気
管支炎、鼻炎、漿膜炎、髄膜炎、視神経脊髄炎、ポリオウイルス感染症、アルポート症候
群、亀頭炎、精巣上体炎、睾丸副睾丸炎、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、IgA腎
症(ベルガー病)、精巣炎、子宮傍結合組織炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、腎盂炎、腎
盂膀胱炎、腎盂腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、高尿酸血症、大動脈炎、動脈炎、乳糜心膜症
、ドレスラー症候群、動脈内膜炎、心内膜炎、頭蓋外側頭動脈炎、HIV関連動脈炎、頭蓋
内側頭動脈炎、川崎病、リンパ管静脈炎、モンドール病、動脈周囲炎、又は心膜炎の治療
に使用することができる。
【０４９９】
他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、自己免疫性肝炎、空腸炎、腸
間膜炎、粘膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、非ウイルス性肝炎、自己免疫性膵炎、肝周
囲炎、腹膜炎、回腸嚢炎、直腸炎、偽膜性結腸炎、S字結腸炎、卵管腹膜炎、S状結腸炎、
脂肪性肝炎、潰瘍性結腸炎、チャーグ・ストラウス症候群、潰瘍性直腸炎、過敏性腸症候
群、胃腸炎、急性全腸炎、肛門炎、膵臓性壊死(Balser necrosis)、胆嚢炎、結腸炎、ク
ローン病、憩室炎、腸炎、全腸炎、腸肝炎、好酸球性食道炎、食道炎、胃炎、出血性腸炎
、肝炎、肝炎ウイルス感染症、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回腸炎、回盲部炎、サルコイドー
シス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性
関節炎、狼瘡(皮膚/全身/腎炎)、AIDS、無ガンマグロブリン血症、AIDS関連症候群、ブル
トン病、チェディアック・東症候群、分類不能型免疫不全症、ディジョージ症候群、ガン
マグロブリン異常症、免疫グロブリン欠損症、ヨブ症候群、ネゼロフ症候群、貪食殺菌障
害(Phagocyte bactericidal disorder)、ウィスコット・アルドリッチ症候群、無脾症、
象皮病、脾機能亢進症、川崎病、リンパ節腫脹、リンパ浮腫、リンパ嚢腫、ノンネ・ミル
ロイ・メージュ症候群、脾臓疾患、脾腫、胸腺腫、胸腺疾患、血管周囲炎、静脈炎、心胸
膜炎、結節性多発性動脈炎、血管炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血栓血管炎、閉塞性血栓
性血管炎、血栓性心内膜炎、血栓性静脈炎、又はCOPDの治療に使用される。
【０５００】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象における炎症性疾患又
は自己免疫疾患を治療する方法であって、該対象に、治療的有効量の本明細書で提供され
る化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和
物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法である。いくつかの実施態様において、
炎症性疾患又は自己免疫疾患としては、喘息、関節リウマチ、クローン病、狼瘡、及び多
発性硬化症が挙げられる。
【０５０１】
いくつかの実施態様において、炎症性疾患又は自己免疫疾患としては:特発性血小板減
少性紫斑病;貧血、例えば、再生不良性貧血;狼瘡、例えば、皮膚エリテマトーデス;及び
類天疱瘡、例えば、皮膚水疱  水疱性類天疱瘡が挙げられる。
【０５０２】
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し
得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与するこ
とを含む、方法である。心血管疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血
管閉塞、及び頸動脈閉塞性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０３】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、白血球の機能を破壊するか又は破
骨細胞の機能を破壊する方法である。一実施態様において、該方法は、白血球又は破骨細
胞を、機能を破壊する量の本明細書で提供される化合物と接触させることを含む。
【０５０４】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象の目に本明細書で提供される
化合物又は本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって眼科的疾患を治療す
る方法である。
(V.組合せ治療)
【０５０５】
また、本明細書で提供されるのは、他の経路、又は同じ経路の他の構成要素、又はさら
には重複する標的酵素の組を調節することが知られている薬剤を、本明細書で提供される
化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物
、もしくは誘導体と組み合わせて使用する組合せ療法のための方法である。一実施態様に
おいて、そのような療法は、相乗的又は相加的治療効果を提供するために、対象化合物と
、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せを含むが、これらに限定されない
。
【０５０６】
一実施態様において、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物は、IgE産生又はIgE
活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことがで
きる。そのような組合せは、そのような効果が生じる場合、1以上のPI3Kδ阻害剤の使用
と関連する高レベルのIgEの望ましくない効果を軽減することができる。いくつかの実施
態様において、これは、特に、関節リウマチなどの自己免疫性及び炎症性障害(AIID)の治
療において有用であり得る。さらに、特定の理論によって制限されるものではないが、mT
ORの阻害剤と組み合わせた本明細書で提供されるPI3Kδ又はPI3Kδ/γ阻害剤の投与は、P
I3K経路の阻害の増強を介する相乗効果を示すこともできる。
【０５０７】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、対象に、PI3Kδ阻害剤、及びIgE
産生又はIgE活性を阻害する薬剤を投与することを含む、PI3Kδと関連する疾患の組合せ
治療である。他の例示的なPI3Kδ阻害剤が適用可能であり、それらは、例えば、引用によ
り組み込まれている、米国特許第6,800,620号に記載されている。いくつかの実施態様に
おいて、そのような組合せ治療は、限定されないが、関節リウマチを含む自己免疫性及び
炎症性疾患(AIID)を治療するのに特に有用である。
【０５０８】
IgE産生を阻害する薬剤は当技術分野で公知であり、それらには、TEI-9874、2-(4-(6-
シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシ
ン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTOR
C1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が含まれるが、これらに
限定されない。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズ
マブ及びTNX-901などが挙げられる。
【０５０９】
自己免疫疾患の治療のために、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物を、限定さ
れないが、Enbrel(登録商標)、Remicade(登録商標)、Humira(登録商標)、Avonex(登録商
標)、及びRebif(登録商標)を含む一般処方薬と組み合わせて使用することができる。呼吸
器疾患の治療のために、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物を、限定されないが
、Xolair(登録商標)、Advair(登録商標)、Singulair(登録商標)、及びSpiriva(登録商標)
を含む一般処方薬と組み合わせて投与することができる。
【０５１０】
一実施態様において、本明細書で提供される化合物は、炎症性状態、例えば、脳脊髄炎
、喘息、及び本明細書に記載の他の疾患の症状を緩和するように作用する他の薬剤ととも
に製剤化又は投与することができる。これらの薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬(N
SAID)、例えば、アセチルサリチル酸;イブプロフェン;ナプロキセン;インドメタシン;ナ
ブメトン;及びトルメチンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様
において、コルチコステロイドは、炎症を軽減し、免疫系の活性を抑制するために使用さ
れる。例えば、このタイプの1つの一般処方薬はプレドニゾンである。クロロキン(Aralen
(登録商標))又はヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))も、狼瘡を有する一部の個
体で非常に有用であり得る。それらは、狼瘡の皮膚及び関節症状に対して処方されること
が多い。アザチオプリン(Imuran)及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標))は、炎症を抑
制し、かつ免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えば、メトトレキセート及びシク
ロスポリンは、狼瘡の症状を制御するために使用することができる。抗凝固剤は、血液が
急速に凝固するのを防ぐために利用される。例えば、それらは、血小板が付着するのを防
ぐ非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン/クマジンまで様々なものがある。狼瘡の治
療で使用される他の化合物としては、ベリムマブ(Benlysta(登録商標))が挙げられる。
【０５１１】
別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における異常な細胞成長
を阻害する医薬組成物であって、ある量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として
許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を、あ
る量の抗癌剤(例えば、生体療法剤又は化学療法剤)と組み合わせて含む、医薬組成物であ
る。現在、多くの化学療法薬が当技術分野で公知であり、本明細書で提供される化合物と
組み合わせて使用することができる。本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用す
ることもできる他の癌療法としては、外科手術、外科治療、及び放射線療法が挙げられる
が、これらに限定されない。
【０５１２】
いくつかの実施態様において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮
抗剤、インターカレーティング抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポ
イソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生阻害剤、及び抗アンド
ロゲン薬からなる群から選択される。抗癌剤の非限定的な例としては、例えば、化学療法
剤、細胞傷害剤、及び非ペプチド小分子、例えば、Gleevec(登録商標)(メシル酸イマチニ
ブ)、Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)、CASODEX(商標)(ビカルタミド)、Iressa(商標)(
ゲフィチニブ)、及びアドリアマイシン、並びに多くの化学療法剤が挙げられる。化学療
法剤の非限定的な例としては、例えば、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホス
ファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルフ
ァン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレド
ーパ、及びウレドーパ;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホル
アミド、トリエチレンチオホスファオアミド(triethylenethiophosphaoramide)、及びト
リメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン及びメチラメラミン
;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホス
ファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオ
キシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホス
ファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン
、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、アクラ
シノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレ
オマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カ
ルジノフィリン、CASODEX(商標)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン
、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、
エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、
ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)
、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプト
ゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えば
、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン
、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えば、フ
ルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例
えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデ
オキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、
例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオ
スタン、テストラクトン;抗副腎薬(anti-adrenal)、例えば、アミノグルテチミド、ミト
タン、トリロスタン;葉酸補給物質、例えば、フロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;
アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサン
トレン;エダトラキセート(edatraxate);デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エル
フォミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナ
ン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタ
チン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;
PSK.R(商標);ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン
;2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムス
チン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara-
C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)、B
ristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標
)、Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France);レチノイン酸;エスペラマイシン;並びにカペ
シタビン;並びに上記のいずれかの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は誘導体が挙
げられる。同じく好適な化学療法用の細胞調整剤として挙げられるのは、腫瘍に対するホ
ルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン(N
ovaldex(商標))、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキ
シタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY 117018、オナプリストン、
及びトレミフェン(Fareston)を含む抗エストロゲン薬;並びに抗アンドロゲン薬、例えば
、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;クロラムブ
シル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金類似体、
例えば、シスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イ
ホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベル
ビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;Xeloda(登録商標);イバ
ンドロネート;カンプトテシン-11(CPT-11);トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;並びにジフ
ルオロメチルオルニチン(DMFO)である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供さ
れる化合物及び医薬組成物は、一般に処方される抗癌薬、例えば、Herceptin(登録商標)
、Avastin(登録商標)、Erbitux(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Taxol(登録商標)、Arim
idex(登録商標)、Taxotere(登録商標)、及びVelcade(登録商標)などと組み合わせて使用
することができる。
【０５１３】
非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、及び非ペプチド小分子であり、これには、
ABVD、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、17-N-ア
リルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、3-アミ
ノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナファイド、アントラセ
ンジオン、抗CD22免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、Apaziquone(登録商標)、アチ
プリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW 2992、ビリコダール、
ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、CBV(化学療法)、カリ
クリン、クリゾチニブ、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリ
ド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサ
テカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ICE化
学療法レジメン、IT-101、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベ
ン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファ
ミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、PAC-
1、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド
、ルビテカン、SN-38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワイン
ソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール-ウラシル、Temodar(登録商標)、テセ
タキセル、四硝酸トリプラチン、トリス(2-クロロエチル)アミン、トロキサシタビン、ウ
ラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ZD6126、及びゾスキダルが含まれる。
【０５１４】
いくつかの実施態様において、化学療法薬は、限定されないが、IPI-926(米国特許第7,
812,164号参照)を含む、ヘッジホッグ阻害剤から選択される。他の好適なヘッジホッグ阻
害剤としては、例えば、その開示全体が、引用により本明細書中に組み込まれている、米
国特許第7,230,004号、米国特許出願公開第2008/0293754号、米国特許出願公開第2008/02
87420号、及び米国特許出願公開第2008/0293755号に記載及び開示されているものが挙げ
られる。他の好適なヘッジホッグ阻害剤の例としては、米国特許出願公開US 2002/000693
1号、US 2007/0021493号、及びUS 2007/0060546号、並びに国際出願公開WO 2001/19800号
、WO 2001/26644号、WO 2001/27135号、WO 2001/49279号、WO 2001/74344号、WO 2003/01
1219号、WO 2003/088970号、WO 2004/020599号、WO 2005/013800号、WO 2005/033288号、
WO 2005/032343号、WO 2005/042700号、WO 2006/028958号、WO 2006/050351号、WO 2006/
078283号、WO 2007/054623号、WO 2007/059157号、WO 2007/120827号、WO 2007/131201号
、WO 2008/070357号、WO 2008/110611号、WO 2008/112913号、及びWO 2008/131354号に記
載されているものが挙げられる。ヘッジホッグ阻害剤のさらなる例としては、例えば、Vo
n Hoff Dらの文献、N. Engl. J. Med. 2009; 361(12): 1164-72; Robarge K.Dらの文献、
Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(19):5576-81; Yauch, R. L.らの文献(2009) Science 3
26: 572-574; Sciencexpress: 1-3(10.1126/science.1179386); Rudin, C.らの文献(2009
) New England J of Medicine 361-366(10.1056/nejma0902903)に記載されているGDC-044
9(RG3616又はビスモデギブとしても知られる);例えば、Siu Lらの文献、J. Clin. Oncol.
2010; 28: 15s(補遺;要旨2501);及び米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Instit
ute of Health Clinical Trial Identifier) NCT006701891号に記載されているBMS-83392
3(XL139としても知られる);例えば、Pan S.らの文献、ACS Med. Chem. Lett, 2010; 1(3)
: 130-134に記載されているLDE-225;例えば、米国立衛生研究所臨床試験識別子(National
Institute of Health Clinical Trial Identifier) NCT01106508号に記載されているLEQ
-506;例えば、米国立衛生研究所臨床試験識別子(National Institute of Health Clinica
l Trial Identifier) NCT00953758号に記載されているPF-04449913;米国特許出願公開第2
010/0286114号に開示されているヘッジホッグ経路アンタゴニスト;例えば、米国特許出願
公開第2010/0093625号に記載されているSMOi2-17;例えば、Rominger C.M.らの文献、J. P
harmacol. Exp. Ther. 2009; 329(3):995-1005に記載されているSANT-1及びSANT-2;Lucas
B.S.らの文献、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20(12):3618-22に記載されている1-ピ
ペラジニル-4-アリールフタラジン又はその類似体が挙げられるが、これらに限定されな
い。
【０５１５】
他の化学療法剤としては、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェ
ン、及びメゲストロール)、LHRHアゴニスト(例えば、ゴスクルクリン(goscrclin)及びロ
イプロリド)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド及びビカルタミド)、光線力学療法(
例えば、ベルトポルフィン(vertoporfin)(BPD-MA)、フタロシアニン、光増感剤Pc4、及び
デメトキシ-ヒポクレリンA(2BA-2-DMHA))、ナイトロジェンマスタード(例えば、シクロホ
スファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、
及びメルファラン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン(BCNU)及びロムスチン(CCNU))
、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン及びトレオスルファン)、トリアゼン(例え
ば、ダカルバジン、テモゾロミド)、白金含有化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラ
チン、オキサリプラチン)、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、ビンデシン、及びビノレルビン)、タキソイド(例えば、パクリタキセル又はパクリタ
キセル同等物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合型パクリタキセル(Abraxane)、ドコサヘ
キサエン酸結合型パクリタキセル(DHA-パクリタキセル、Taxoprexin(登録商標))、ポリグ
ルタメート結合型パクリタキセル(PG-パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス
、CT-2103、XYOTAX(商標))、腫瘍活性化プロドラッグ(TAP) ANG1005(パクリタキセル3分
子に結合したアンジオペップ-2)、パクリタキセル-EC-1(erbB2認識ペプチドEC-1に結合し
たパクリタキセル)、及びグルコースコンジュゲート型パクリタキセル、例えば、2'-パク
リタキセルメチル2-グルコピラノシルスクシネート;ドセタキセル、タキソール)、エピポ
ドフィリン(例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、9-アミ
ノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイ
シンC)、代謝拮抗薬、DHFR阻害剤(例えば、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセー
ト、トリメトレキセート、エダトレキセート)、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミ
コフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、及びEICAR)、リボヌクレオチドレダクター
ゼ阻害剤(例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン)、ウラシル類似体(例えば、5-
フルオロウラシル(5-FU))、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、テ
ガフール-ウラシル、カペシタビン)、シトシン類似体(例えば、シタラビン(araC)、シト
シンアラビノシド、及びフルダラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン及びチ
オグアニン)、ビタミンD3類似体(例えば、EB 1089、CB 1093、及びKH 1060)、イソプレニ
ル化阻害剤(例えば、ロバスタチン)、ドーパミン作用性神経毒(例えば、1-メチル-4-フェ
ニルピリジニウムイオン)、細胞周期阻害剤(例えば、スタウロスポリン)、アクチノマイ
シン(例えば、アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン(例えば、ブレオ
マイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノ
ルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビ
シン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン)、MDR阻害剤(例えば、ベラパミル)
、Ca2+ ATPアーゼ阻害剤(例えば、タプシガルジン)、イマチニブ、サリドマイド、レナリ
ドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アクシチニブ(AG013736)、ボスチニブ(SKI-
606)、セジラニブ(RECENTIN(商標)、AZD2171)、ダサチニブ(SPRYCEL(登録商標)、BMS-354
825)、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標))、ゲフィチニブ(IRESSA(登録商標))、イマチニ
ブ(Gleevec(登録商標)、CGP57148B、STI-571)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)、TYVERB(
登録商標))、レスタウルチニブ(CEP-701)、ネラチニブ(HKI-272)、ニロチニブ(TASIGNA(
登録商標))、セマキサニブ(セマキシニブ、SU5416)、スニチニブ(SUTENT(登録商標)、SU1
1248)、トセラニブ(PALLADIA(登録商標))、バンデタニブ(ZACTIMA(登録商標)、ZD6474)、
バタラニブ(PTK787、PTK/ZK)、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ベバシズマブ(AV
ASTIN(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標
))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標))、ラニビズマブ(Lucentis(登録商標))、ニロチニ
ブ(TASIGNA(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))、エベロリムス(AFINITOR(登
録商標))、アレムツズマブ(CAMPATH(登録商標))、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG
(登録商標))、テムシロリムス(TORISEL(登録商標))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ド
ビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02
341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF(登録商標))、AP
24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951
)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、及び/又はXL228)、プロテアソーム阻害剤(例えば
、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン、テムシロリム
ス(CCI-779)、エベロリムス(RAD-001)、リダホロリムス、AP23573(Ariad)、AZD8055(Astr
aZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502
(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)、及びOSI-027(OSI))、オブリメルセン
、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミ
ド、ダカルバジン、プロカルビジン(procarbizine)、プレドニゾロン、デキサメタゾン、
カンパテシン(campathecin)、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メ
トプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラム
ブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、
アミノプテリン、及びヘキサメチルメラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１６】
例示的な生体治療剤としては、インターフェロン、サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因
子、インターフェロンα、インターフェロンγ)、ワクチン、造血系成長因子、モノクロ
ーナル血清療法、免疫賦活剤、及び/又は免疫調節剤(例えば、IL-1、2、4、6、又は12)、
免疫細胞成長因子(例えば、GM-CSF)、並びに抗体(例えば、Herceptin(登録商標)(トラス
ツズマブ)、T-DM1、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、ERBITUX(登録商標)(セツキシマ
ブ)、Vectibix(登録商標)(パニツムマブ)、Rituxan(登録商標)(リツキシマブ)、及びBexx
ar(登録商標)(トシツモマブ))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５１７】
いくつかの実施態様において、いくつかの実施態様において、化学療法薬は、HSP90阻
害剤から選択される。HSP90阻害剤は、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノン
又はハイグロキノン(hygroquinone)アンサマイシンHSP90阻害剤(例えば、IPI-493及び/又
はIPI-504)であることができる。HSP90阻害剤の非限定的な例としては、IPI-493、IPI-50
4、17-AAG(タネスピマイシンもしくはCNF-1010としても知られる)、BIIB-021(CNF-2024)
、BIIB-028、AUY-922(VER-49009としても知られる)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL
-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、マクベシン(例えば、マクベシンI、マク
ベシンII)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71、又はPF-04928473(SNX-2112)が挙げられる
。
【０５１８】
いくつかの実施態様において、化学療法薬は、PI3K阻害剤(例えば、本明細書に開示さ
れるPI3K阻害剤及び本明細書に開示されないPI3K阻害剤を含む)から選択される。いくつ
かの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのデルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤
である。いくつかの実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kのアルファアイソフォームの
阻害剤である。他の実施態様において、PI3K阻害剤は、PI3Kの1以上のアルファ、ベータ
、デルタ、及びガンマアイソフォームの阻害剤である。組み合わせて使用することができ
る例示的なPI3K阻害剤は、例えば、WO 09/088990号、WO 09/088086号、WO 2011/008302号
、WO 2010/036380号、WO 2010/006086号、WO 09/114870号、WO 05/113556号;US 2009/031
2310号、及びUS 2011/0046165号に記載されている。医薬組成物と組み合わせて使用する
ことができるさらなるPI3K阻害剤としては、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi 
XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM 120、CAL-101、CAL 263、SF1126、PX-886、及
び二重PI3K阻害剤(例えば、Novartis BEZ235)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、PI3K阻害剤は、イソキノリノンである。
【０５１９】
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における異常な細胞成長の阻害又は過剰増
殖性障害の治療において、本明細書に開示される化合物、もしくは医薬として許容し得る
その形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、キレート、非共有結合
性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、又は本明細書に開示
される医薬組成物を放射線療法と組み合わせて使用する方法である。放射線療法を施すた
めの技術は当技術分野で公知であり、これらの技術を本明細書に記載の組合せ療法で使用
することができる。そのような組合せ療法において、本明細書で提供される化合物を本明
細書に記載の通りに投与することができる。
【０５２０】
一実施態様において、放射線療法は、限定されないが、体外照射療法、体内照射療法、
組織内照射療法、定位的放射線治療、全身放射線療法、放射線療法、及び恒久的又は一時
的な組織内近接照射療法を含む、いくつかの方法のうちの1つ、又は方法の組合せによっ
て施すことができる。本明細書で使用される用語「近接照射療法」は、腫瘍又は他の増殖
性組織疾患部位又はその近くで体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質に
よって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体(例え
ば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32、及びLuの放
射性同位体)への曝露を含むことが意図される。本明細書に記載の細胞調整剤としての使
用のための好適な放射線源は、固体と液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源
は、放射性核種、例えば、固体源としてのI-125、I-131、Yb-169、もしくはIr-192、固体
源としてのI-125、又は光子、ベータ粒子、ガンマ放射線、もしくは他の治療用放射線を
放出する他の放射性核種であることができる。放射性物質は、放射性核種(複数可)の任意
の溶液、例えば、I-125又はI-131の溶液から作製される流体であることもできるし、又は
放射性流体は、Au-198、もしくはY-90などの固体放射性核種の小粒子を含む好適な流体の
スラリーを用いて生成させることができる。さらに、放射性核種(複数可)は、ゲル又は放
射性ミクロスフェアに包埋することができる。
【０５２１】
任意の理論によって制限されるものではないが、本明細書で提供される化合物は、異常
細胞を、そのような細胞を死滅させる、及び/又はその成長を阻害する目的での放射線に
よる治療に対してより敏感にすることができる。したがって、本発明で提供されるのは、
哺乳動物における異常細胞を、放射線による治療に対して敏感にする方法であって、該哺
乳動物に、ある量の本明細書で提供される化合物、又は医薬として許容し得るその塩、エ
ステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは誘導体を投与することを含む、方法
であり、この量は、異常細胞を放射線による治療に対して敏感にするのに有効である。こ
の方法における化合物、塩、又は溶媒和物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の
有効量を確認するための手段によって決定することができる。
【０５２２】
一実施態様において、本明細書で提供される化合物又は医薬組成物は、抗血管新生剤、
シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、又はオートファジー阻害剤から選択される
、ある量の1以上の物質と組み合わせて使用することができる。
【０５２３】
一実施態様において、抗血管新生剤、例えば、MMP-2(マトリックスメタロプロテイナー
ゼ2)阻害剤、MMP-9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)阻害剤、及びCOX-11(シクロオ
キシゲナーゼ11)阻害剤を、本明細書で提供される化合物又は本明細書に記載の医薬組成
物とともに使用することができる。有用なCOX-II阻害剤の例としては、Celebrex(登録商
標)(アレコキシブ(alecoxib))、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有
用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、例えば、WO 96/33172号、WO 96/2
7583号、欧州特許出願第97304971.1号、欧州特許出願第99308617.2号、WO 98/07697号、W
O 98/03516号、WO 98/34918号、WO 98/34915号、WO 98/33768号、WO 98/30566号、欧州特
許公開第606,046号、欧州特許公開第931,788号、WO 90/05719号、WO 99/52910号、WO 99/
52889号、WO 99/29667号、PCT国際出願PCT/IB98/01113号、欧州特許出願第99302232.1号
、英国特許出願第9912961.1号、米国特許第7,030,242号、米国特許第5,863,949号、米国
特許第5,861,510号、及び欧州特許公開第780,386号に記載されており、これらは全て、そ
の全体が引用により本明細書中に組み込まれる。一実施態様において、MMP-2及びMMP-9阻
害剤は、MMP-1を阻害する活性がほとんどもしくは全くないものであるか、又は他のマト
リックスメタロプロテイナーゼ(すなわち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7
、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、及びMMP-13)と比べてMMP-2及び/もしくはMMP-9を選
択的に阻害するものである。本開示において有用なMMP阻害剤のいくつかの非限定的な例
は、AG-3340、RO 32-3555、及びRS 13-0830である。
【０５２４】
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、3-メチルアデニン、ヒドロキシクロロキ
ン(Plaquenil(商標))、バフィロマイシンA1、5-アミノ-4-イミダゾールカルボキサミドリ
ボシド(AICAR)、オカダ酸、タイプ2A又はタイプ1のタンパク質ホスファターゼを阻害する
オートファジー抑制性藻類毒素、cAMPの類似体、及びcAMPレベルを上昇させる薬物、例え
ば、アデノシン、LY204002、N6-メルカプトプリンリボシド、並びにビンブラスチンが挙
げられるが、これらに限定されない。さらに、限定されないが、ATG5(これは、オートフ
ァジーに関係があるとされる)を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はsiRNA
を使用することもできる。
【０５２５】
また、本明細書で提供されるのは、哺乳動物における心血管疾患を治療する方法、及び
該疾患を治療するための医薬組成物であって、ある量の本明細書で提供される化合物、又
は医薬として許容し得るその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは
誘導体、及び心血管疾患の治療に有用なある量の1以上の第2の治療剤を含む、方法及び医
薬組成物である。
【０５２６】
心血管疾患の治療で使用するための第2の治療剤の例としては、抗血栓剤、例えば、プ
ロスタサイクリン及びサリチレート、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキ
ナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、及びアニソイル化プラスミノーゲン-ス
トレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)、抗血小板剤、例えば、アセチルサリチル酸(
ASA)及びクロピドロゲル(clopidrogel)、血管拡張剤、例えば、硝酸塩、カルシウムチャ
ネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチン及びアルキル化剤、インターカレート剤、成
長調節因子、例えば、インターロイキン、形質転換成長因子β、及び血小板由来成長因子
の同類物、成長因子に対するモノクローナル抗体、ステロイド性と非ステロイド性の両方
の抗炎症剤、並びに血管の緊張、機能、動脈硬化、及び介入後の血管又は器官損傷に対す
る治癒応答を調節することができる他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。一
実施態様において、コーティングを用いて、血管壁内に局所的に治療的送達をもたらすこ
とができる。一実施態様において、抗生物質を、本明細書で提供される組合せ又はコーテ
ィングに含めることもできる。一実施態様において、膨潤性ポリマーへの活性剤の組込み
によって、活性剤をポリマーの膨潤時に放出させることができる。
【０５２７】
一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液体又は固
体の組織バリアとともに製剤化又は投与することができる。組織バリアの例としては、多
糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、及びヒアルロン酸が挙げられる
が、これらに限定されない。
【０５２８】
一実施態様において、本明細書に記載の化合物とともに投与することができる薬剤とし
ては、吸入によって送達することができる好適な薬物、例えば、鎮痛薬、例えば、コデイ
ン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、又はモルヒネ;狭心症製剤、例え
ば、ジルチアゼム;抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェン、又はネ
ドクロミル;抗感染症薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン
、スルホンアミド、テトラサイクリン、又はペンタミジン;抗ヒスタミン薬、例えば、メ
タピリレン;抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダ
ン、トリアムシノロンアセトニド、又はフルチカゾン;鎮咳薬、例えば、ノスカピン;気管
支拡張薬、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イ
ソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピ
ルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テル
ブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は(-)-4-アミノ-3,5-
ジクロロ-α-[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベンゼンメタ
ノール;利尿薬、例えば、アミロライド;抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム、アトロ
ピン、又はオキシトロピウム;ホルモン薬、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、又
はプレドニゾロン;キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リ
ジンテオフィリネート、又はテオフィリン;並びに治療用タンパク質及びペプチド、例え
ば、インスリン又はグルカゴンが挙げられる。一実施態様において、必要に応じて、薬剤
を、塩の形態で(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、又は酸付加塩として)、
或いはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、或いは溶媒和物(例えば、水和
物)として用いて、薬剤の活性及び/又は安定性を最適化することができることが当業者に
明らかであろう。
【０５２９】
組合せ療法に有用な他の例示的な治療剤としては、本明細書に記載の薬剤、放射線療法
、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン及びその放出因子、甲状腺及び抗甲状腺薬、エスト
ロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン;副腎皮質ステロイド及
びその合成類似体;副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降
下剤、及び内分泌膵臓の薬理、石灰化及び骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤:カルシウム、
リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、ビタミン、例えば、水溶性ビ
タミン、ビタミンB群、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、K、及びE、成長因
子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト;抗コ
リンエステラーゼ剤;神経筋接合部及び/又は自律神経節で作用する薬剤;カテコールアミ
ン、交感神経興奮様薬、及びアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はアンタゴニスト;
並びに5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT、セロトニン)受容体アゴニスト及びアンタゴニス
トが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５３０】
一実施態様において、治療剤としては、疼痛及び炎症用の1以上の薬剤、例えば、ヒス
タミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、
5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)、膜リン脂質の選択的加水分解産物の生体内変換
によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、
ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジ
ン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害
剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ2の選択的阻害剤、オータコイド、傍分泌ホルモン、ソ
マトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサ
イトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β-アドレナリン作動性アゴニス
ト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮
断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化剤、及びロイ
コトリエン阻害剤などを挙げることもできる。
【０５３１】
一実施態様において、本明細書で企図されるさらなる治療剤としては、利尿薬、バソプ
レッシン、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の
治療で有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β-アドレナリン作動性
受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療用の薬剤、及び脂質異常症の治療用
の薬剤が挙げられる。
【０５３２】
一実施態様において、本明細書で企図される他の治療剤としては、胃液酸性度の制御に
使用される薬物、消化性潰瘍の治療用の薬剤、胃食道逆流症の治療用の薬剤、運動促進剤
、制吐剤、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される
薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵疾患に使用される
薬剤、原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジ
ア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、及び/もしくはリーシュマニア症を治療する
ために使用される薬物、並びに/又は蠕虫症の化学療法で使用される薬物が挙げられる。
一実施態様において、他の治療剤としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム-
スルファメトキサゾールキノロン、及び尿路感染症用の薬剤、ペニシリン、セファロスポ
リン、及び他のβ-ラクタム系抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成
阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)複合体疾患、及び
ハンセン病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、並びに非レトロウイルス剤及び抗レ
トロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が挙げられる。
【０５３３】
一実施態様において、本明細書で提供される化合物と組み合わせることができる治療用
抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体(セツキシマブ、パニツムマブ、トラ
スツズマブ)、抗CD20抗体(リツキシマブ、トシツモマブ)、並びに他の抗体、例えば、ア
レムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブが挙げられるが、これらに限定されない
。
【０５３４】
他の実施態様において、免疫調節に使用される治療剤、例えば、免疫調節物質、免疫抑
制剤、寛容原、及び免疫賦活剤が、本明細書で提供される方法によって企図される。さら
なる実施態様において、血液及び造血器官に作用する治療剤、造血剤、成長因子、ミネラ
ル、ビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、並びに抗血小板薬が、本明細書で提供される方法
によって企図される。
【０５３５】
一実施態様において、腎臓癌を治療するために、本明細書に開示される化合物、もしく
は医薬として許容し得るその形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物
、キレート、非共有結合性複合体、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体
)、又は本明細書に開示される医薬組成物をソラフェニブ及び/又はアバスチンと組み合わ
せることができる。子宮内膜障害を治療するために、本明細書に開示される化合物をドキ
ソルビシン、タキソテール(タキソール)、及び/又はシスプラチン(カルボプラチン)と組
み合わせることができる。卵巣癌を治療するために、本明細書に開示される化合物を、シ
スプラチン(カルボプラチン)、タキソテール、ドキソルビシン、トポテカン、及び/又は
タモキシフェンと組み合わせることができる。乳癌を治療するために、本明細書に開示さ
れる化合物をタキソテール(Taxol(登録商標))、ゲムシタビン(カペシタビン)、タモキシ
フェン、レトロゾール、Tarceva(登録商標)、ラパチニブ、PD0325901、Avastin(登録商標
)、Herceptin(登録商標)、OSI-906、及び/又はOSI-930と組み合わせることができる。肺
癌を治療するために、本明細書に開示される化合物をタキソテール(タキソール)、ゲムシ
タビン、シスプラチン、ペメトレキセド、Tarceva(登録商標)、PD0325901、及び/又はAva
stin(登録商標)と組み合わせることができる。
【０５３６】
一実施態様において、対象化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、両方
ともその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Goodman及びGilmanの文献、
「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」、第11版;又は
医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)に見出すことができる。
【０５３７】
一実施態様において、本明細書に記載の化合物は、治療されている状態に応じて、本明
細書に開示される薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したが
って、いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は、本明細書に記載の他
の薬剤と共投与される。組合せ療法で使用する場合、本明細書に記載の化合物は、第2の
薬剤と同時に又は別々に投与することができる。この併用投与は、2つの薬剤の同一剤形
での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び個別投与を含むことができる。一実施態様
において、本明細書に記載の化合物、及び本明細書に記載のさらなる薬剤のいずれかを、
同一剤形中に一緒に製剤化して、同時に投与することができる。或いは、本明細書で提供
される化合物、及び本明細書に記載のさらなる薬剤のいずれかを同時に投与することがで
き、この場合、該化合物及び薬剤(複数可)は別々の製剤中に存在する。別の代替法では、
本明細書で提供される化合物を、本明細書に記載のさらなる薬剤のいずれかを投与する前
、又は投与した後に投与することができる。個別投与プロトコルにおいて、本明細書で提
供される化合物、及び本明細書に記載のさらなる薬剤のいずれかを、数分間隔、又は数時
間間隔、又は数日間隔で投与することができる。
【０５３８】
以下に提供される実施例及び調製物は、本明細書で提供される化合物、多形、及び組成
物、並びにそのような化合物、多形、及び組成物の調製方法をさらに説明及び例示する。
本開示の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によって決して制限されるものではない
ことが理解されるべきである。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別
途記述されない限り、ラセミ混合物として存在する。2以上のキラル中心を有する分子は
、別途記述されない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナ
ンチオマー/ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって入手することができる。
(引用による組込み)
【０５３９】
本明細書で言及された刊行物、特許、及び特許出願は全て、あたかも各々の個々の刊行
物、特許、又は特許出願が具体的かつ個別的に引用により組み込まれることが示されてい
るのと同じ程度まで引用により本明細書中に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書中
の任意の定義を含む、本出願が優先される。
【実施例】
【０５４０】
(実施例)
(化学実施例)
反対に規定されない限り、本明細書に記載の反応は、周囲圧力で、通常、-10℃〜200℃
の温度範囲内で行なわれる。さらに、別途規定される場合を除き、反応時間及び反応条件
は、おおよそのものであり、例えば、約周囲圧力で、約-10℃〜約110℃の温度範囲内で、
ある期間、すなわち、例えば、約1〜約24時間かけて行なわれることが意図され;一晩放置
される反応は、いくつかの実施態様において、平均で約16時間であることができる。本明
細書で使用される場合、用語「容量」又は「vol.」は、限定試薬1キログラム当たり1リッ
トルの溶媒を指す。
【０５４１】
本明細書に記載の化学的実体及び中間体の単離及び精製は、任意の好適な分離又は精製
手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ーもしくは厚層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せなどによって任意に達成
することができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書中の以下の実施
例を参照することによって与えられる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手順も使
用することができる。
【０５４２】
いくつかの実施態様において、非限定的な例示的化合物の(R)-及び(S)-異性体は、存在
する場合、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離することができる
ジアステレオ異性体の塩もしくは錯体の形成によるか;例えば、結晶化、気体-液体もしく
は液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形
成によるか;あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば、
酵素的酸化もしくは還元と、それに続く、修飾されたエナンチオマーと修飾されていない
エナンチオマー分離;又はキラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカ
などのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下での気体-液体もしくは液体クロマト
グラフィーによって分割することができる。或いは、特定のエナンチオマーを、光学的に
活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いる不斉合成によるか、又は一方のエナ
ンチオマーをもう一方のエナンチオマーに不斉転換で変換することによって合成すること
ができる。
【０５４３】
本明細書に記載の化合物を医薬として許容し得る酸と任意に接触させて、対応する酸付
加塩を形成させることができる。また、本明細書に記載の化合物を医薬として許容し得る
塩基と任意に接触させて、対応する塩基付加塩を形成させることができる。
【０５４４】
いくつかの実施態様において、開示された化合物は、通常、一般に周知の合成方法の適
切な組合せによって合成することができる。これらの化学的実体を合成するのに有用な技
術は、本開示に基づいて、関連技術の当業者にとって見てすぐに分かるものでもあるし、
理解できるものでもある。任意に置換される出発化合物及び他の反応剤の多くは、例えば
、Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI)から市販されているか、又は一般に利用さ
れる合成方法を用いて当業者によって容易に調製されることができる。
【０５４５】
以下の考察は、開示された化合物を調製する際に使用可能な多様な方法の一部を説明す
るために提供されており、本明細書で提供される化合物を調製する際に使用することがで
きる反応又は反応シークエンスの範囲を限定することを意図したものではない。
【０５４６】
本明細書で提供される方法に従って作製される多形は、当技術分野で公知の任意の方法
によって特徴付けられることができる。例えば、本明細書で提供される方法に従って作製
される多形は、とりわけ、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA
)、動的水蒸気収着(DVS)、ホットステージ顕微鏡法、光学顕微鏡法、カール・フィッシャ
ー分析、融点、分光法(例えば、ラマン、固体状態核磁気共鳴(ssNMR)、液体状態核磁気共
鳴(1H-及び13C-NMR)、並びにFT-IR)、熱安定性、粉砕安定性、並びに溶解性によって特徴
付けられることができる。
【０５４７】
XRPD
本明細書で提供される化合物及び多形は、X線粉末回折パターン(XRPD)によって特徴付
けられることができる。XRPDピークの相対強度は、数あるパラメータの中でも特に、試料
調製技術、試料取り付け手順、及び利用される特定の機器によって異なり得る。さらに、
機器のバリエーション及び他の因子が、2θピーク値に影響を及ぼし得る。したがって、
ある実施態様において、XRPDピーク帰属は、本明細書において「(±0.2°)」と表される
、プラス又はマイナス約0.2度θ又はそれより大きく異なり得る。
【０５４８】
式(I)の化合物の形態A〜J及び非晶質形態の各々のXRPDパターンは、Optix製の長い、高
精度の焦点源を用いて生成されるCU線の入射ビームを用いてPANalytical CubiX XPert PR
O MPD回折計で収集した。楕円状に傾斜した(elliptically graded)多層膜鏡を用いて、Cu
Kα X線の焦点を、標本を通して検出器に合わせた。試料をSi原点復帰超微小試料ホルダ
ーの上に置いた。分析を10mm照射幅を用いて実施し、以下のパラメータをハードウェア/
ソフトウェア内で設定した: 
【表１】
0006454672.tif 000047
DSC
【０５４９】
本明細書で提供される化合物及び多形は、特徴的な示差走査熱量計(DSC)サーモグラム
によって特徴付けられることができる。DSCについては、観察されるピーク温度が、数あ
るパラメータの中でも特に、温度変化の速度、試料調製技術、及び利用される特定の機器
によって決まることが当技術分野で知られている。したがって、本明細書で報告されるDS
Cサーモグラム中のピーク値は、プラスもしくはマイナス約2℃、プラスもしくはマイナス
約3℃、プラスもしくはマイナス約4℃、プラスもしくはマイナス約5℃、プラスもしくは
マイナス約6℃から、プラスもしくはマイナス約7℃まで、又はそれより大きく異なり得る
。いくつかの多形形態については、DSC分析を、例えば、上述の因子のためにピーク位置
の既知のばらつきを示す2以上の試料に対して実施した。観察されたピーク位置の差は、
式(I)の化合物の単一の多形形態の様々な試料を示すものとしての当業者による予想と一
致している。
【０５５０】
試料中の不純物も、任意の所与のDSCサーモグラム中に観察されるピークに影響を及ぼ
すことがある。いくつかの実施態様において、DSCによって分析されている試料中の式(I)
の化合物の多形ではない1以上の化学的実体は、本明細書に開示される所与の多形の転移
温度と関連するピーク(複数可)よりも低い温度で1以上のピークを生じさせることがある
。
【０５５１】
DSC分析は、Mettler 822e示差走査熱量計を用いて実施した。試料をアルミニウム皿で
秤量し、穴の開いた蓋で覆って、その後、クリンプした。一般的な分析条件は、約10℃/
分で昇温する約30℃から約300℃〜約350℃であった。高融点形態Bの調査の一部として、
約2℃/分、約5℃/分、及び約20℃/分を含む、いくつかのさらなるランプ速度を利用した
。試料を複数のランプ速度で分析し、観察される熱転移及び動力学転移を測定した。
【０５５２】
等温保持実験もDSCを利用して実施した。試料を約10℃/分で温度(約100℃〜約250℃)に
昇温させ、約5分間、温度で保持した後、室温に急速冷却した。これらの場合は、その後
、試料をXRPDで分析したか、又はDSC分析で再分析した。
【０５５３】
TGA
本明細書で提供される多形形態は、非晶質材料又は別の多形形態の熱挙動とは異なる熱
挙動を生じることができる。熱挙動は、ある多形形態を他の多形形態と区別するために使
用することができる熱重量分析(TGA)によって実験室で測定することができる。一実施態
様において、本明細書に開示される多形は、熱重量分析によって特徴付けられることがで
きる。
【０５５４】
TGA分析は、Mettler 851e SDTA/TGA熱重量分析計を用いて実施した。試料をアルミナる
つぼで秤量し、約30℃〜約230℃まで約10℃/分のランプ速度で分析した。
DVS
【０５５５】
本明細書で提供される化合物及び多形は、水分吸着分析によって特徴付けられることが
できる。この分析は、Hiden IGAsorp水分収着機器を用いて実施した。水分収着実験は、
約10％RHずつ約40％から約90％RHまでの吸着スキャン及び約-10％RHずつ約85％から約0％
RHまでの脱着スキャンを実施することにより、約25℃で行なった。約10％から約40％RHま
での2回目の吸着スキャンを実施して、乾燥状態から開始湿度までの吸湿を決定した。試
料を、約4時間、各点において又は漸近的重量に達するまで平衡化させておいた。等温収
着スキャンの後、試料を、約1時間、高温(約60℃)で乾燥させて、乾燥重量を得た。水分
収着後の材料に対するXRPD分析を実施して、固体形態を決定した。
【０５５６】
光学顕微鏡法
本明細書で提供される化合物及び多形は、顕微鏡法、例えば、光学顕微鏡法によって特
徴付けられることができる。光学顕微鏡分析は、Leica DMRB偏光顕微鏡を用いて実施した
。試料を、デジタルカメラ(1600×1200解像度)と組み合わせた偏光顕微鏡で調べた。少量
の試料を、カバースリップを備えたガラススライド上で鉱油中に分散させ、100xの倍率で
観察した。
【０５５７】
カール・フィッシャー分析
本明細書で提供される化合物及び多形は、水含有量を決定するためのカール・フィッシ
ャー分析によって特徴付けられることができる。カール・フィッシャー分析は、Metrohm 
756 KF電量計を用いて実施した。カール・フィッシャー滴定は、50μgの水、約10〜約50m
gの試料を得るのに十分な材料をAD coulomatに添加することにより実施した。
【０５５８】
ラマン分光法
本明細書で提供される化合物及び多形は、ラマン分光法によって特徴付けられることが
できる。ラマン分光分析は、Kaiser RamanRXN1機器をガラスウェル中の試料とともに用い
て実施した。ラマンスペクトルは、約785nmの照射周波数及び約1.2mmのスポットサイズで
PhATマクロスコープを用いて収集した。試料は、12〜16回の累積を約0.5〜約12秒の曝露
時間で用いて、宇宙線フィルタリングを利用して分析した。データは、同じ条件で収集さ
れた空のウェルのバックグラウンド減算によって処理した。必要に応じて、ベースライン
補正及び平滑化を実施して、解釈可能なデータを得た。
【０５５９】
FT-IR
本明細書で提供される化合物及び多形は、FT-IR分光法によって特徴付けられることが
できる。FT-IR分光法は、Nicolet Nexus 470赤外分光計又はAvatar 370赤外分光計のいず
れか及びOMNICソフトウェアを用いて実施した。試料は、ダイヤモンド減衰全反射(ATR)ア
クセサリを用いて分析した。化合物試料をダイヤモンド結晶表面に適用し、ATRノブを回
して、適当な圧力をかけた。その後、スペクトルを取得し、OMNICソフトウェアを用いて
解析した。代わりの試料調製は、当技術分野で公知のような、溶液セル、ムル、薄膜、及
びプレスディスク、例えば、KBr製のプレスディスクを含む。
NMR
【０５６０】
本明細書で提供される化合物及び多形は、核磁気共鳴(NMR)によって特徴付けられるこ
とができる。NMRスペクトルは、500MHz Bruker AVANCEを5-mm BBOプローブ機器とともに
用いて得られた。試料(約2〜約10mg)を、内部参照用の0.05％テトラメチルシラン(TMS)を
含むDMSO-d6に溶解させた。1H-NMRスペクトルは、5mm広帯域監視(1H-X) Z勾配プローブを
用いて500MHzで取得した。20ppmのスペクトル幅、1.0sの反復速度、及び32〜64の過渡の3
0°パルスをスペクトルの取得において利用した。
【０５６１】
高速液体クロマトグラフィー
本明細書で提供される化合物及び多形は、Agilent 1100機器を用いる高速液体クロマト
グラフィーによって分析することができる。アキラルHPLCの機器パラメータは、以下の通
りである: 
【表２】
0006454672.tif 000048
【表３】
0006454672.tif 000049
【０５６２】
本明細書で提供される化合物及び多形は、％ee値を決定するためのキラルHPLCカラムを
用いる高速液体クロマトグラフィーによって分析することができる: 
【表４】
0006454672.tif 000050
実施例1
(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの合成
実施例1A
【化４１】
0006454672.tif 000051
【０５６３】
化合物1(6.00kg)をジメチルアセトアミド(DMA)中の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物(HOBt・H2O)、トリエチルアミン、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、及びE
DCIで10℃で処理した。反応をプロトンNMRでモニタリングし、2.6時間後に終了したとみ
なし、化合物2が白色の固体として95％収率で得られた。R-エナンチオマーは、(R)-(-)-
α-アセチルマンデル酸をキラルシフト試薬として用いるプロトンNMRでは検出されなかっ
た。
実施例1B
【化４２】
0006454672.tif 000052
【０５６４】
化合物3(4.60kg)を酢酸エチル中のp-トルエンスルホン酸一水和物及び3,4-ジヒドロ-2H
-ピラン(DHP)で75℃で2.6時間処理した。反応をHPLCでモニタリングした。反応の終了後
、化合物4が黄色の固体として80％収率で得られ、HPLC分析で＞99％(AUC)の純度であった
。
実施例1C
【化４３】
0006454672.tif 000053
【０５６５】
化合物5(3.30kg)をメチレンクロリド中の塩化チオニル及び触媒量のDMFで25℃で5時間
処理した。反応をHPLCでモニタリングし、これにより、化合物6への97.5％(AUC)の変換が
示された。化合物6をその場でメチレンクロリド中のアニリンで25℃で15時間処理した。
反応をHPLCでモニタリングし、化合物7が茶色の固体として81％の収率で得られ、HPLC分
析で＞99％(AUC)の純度であった。
【０５６６】
化合物2をTHF中の2.0Mイソプロピルグリニャールで-20℃で処理した。得られた溶液を
、テトラヒドロフラン中の2.3M n-ヘキシルリチウムで予め処理した化合物7(3.30kg)に-1
5℃で添加した。反応を、化合物8への99％(AUC)の変換が観察されるまで、HPLCでモニタ
リングした。化合物8をその場でイソプロピルアルコール中の濃HClで70℃で8時間処理し
た。反応をHPLCでモニタリングし、化合物9が茶色の固体として85％の収率で得られ、HPL
C分析で98％(AUC)の純度及び84％(AUC)のeeであった。
実施例1D
【０５６７】
化合物9(3.40kg)をメタノール中のD-酒石酸で55℃で1〜2時間処理した。該バッチを濾
過し、脱イオン化(DI)水中の水酸化アンモニウムで処理すると、エナンチオマー的に濃縮
された化合物9が黄褐色の固体として71％の収率で得られ、HPLC分析で＞99％(AUC)の純度
及び91％(AUC)のeeであった。
実施例2
(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン)の合成
【化４４】
0006454672.tif 000054
実施例2A
【０５６８】
化合物7(20.1g)に100mLの無水THFを仕込んだ。得られた溶液を約-10℃に冷却し、80mL
のn-ヘキシルリチウム(ヘキサン中2.3M、2.26当量)をゆっくりと(例えば、約20分間かけ
て)添加した。得られた溶液を約-10℃で約20分間撹拌した。
【０５６９】
化合物2(26.5g;1.39当量)に120mLの無水THFを仕込んだ。得られた混合物を約-10℃に冷
却し、60mLのイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、1.47当量)をゆっくりと(例
えば、約15〜20分間かけて)添加した。その後、得られた混合物を約-10℃で約20分間撹拌
した。内部温度を約-10〜約0℃に維持しながら、化合物2から調製された混合物を、化合
物7から調製された溶液に添加した。添加が終了した後(約5分)、冷浴を取り外し、得られ
た混合物を周囲温度で約1時間撹拌し、その後、冷却した。
【０５７０】
100mLのアニソール及び33mLのイソ酪酸(4.37当量)の溶液を調製した。アニソール溶液
を約-3℃の内部温度に冷却した。アニソール溶液の内部温度が約5℃未満で維持されるよ
うに、上記の反応混合物を該アニソール溶液に添加した。その後、氷浴を取り外した(約1
5分後、内部温度は約7℃であった)。該混合物に、100mLの10wt％水性NaCl溶液を速やかに
添加した(内部温度は、約7℃から約15℃に上昇した)。約30分間撹拌した後、2つの相を分
離した。有機相をさらに100mLの10wt％水性NaClで洗浄した。移しやすくするために25mL
のアニソールを用いて、有機相をフラスコに移した。その後、アニソール溶液を109gまで
濃縮した。その後、100mLのアニソールを添加した。
【０５７１】
内部温度を約45〜50℃未満に維持しながら、約200mLのアニソール溶液に、50mLのTFA(8
当量)を添加した。得られた溶液を約45〜50℃に温め、約15時間撹拌し、その後、20〜25
℃に冷却した。この溶液に、300mLのMTBEを滴加し、その後、得られた混合物を20〜25℃
で1時間保持した。混合物を濾過し、湿潤ケーキを約50mLのMTBEで洗浄した。該湿潤ケー
キを、フィルター上で約1時間、窒素下で順化させた。該湿潤ケーキを定期的に混合し、
順化の間に再スムージングした。その後、該湿潤ケーキを200mLのMTBEで洗浄した。該湿
潤ケーキをさらに約2時間順化させた(該湿潤ケーキを混合し、約1.5時間後に再スムージ
ングした)。該湿潤ケーキを真空オーブン中で約40℃で約18時間乾燥させると、化合物9・
TFA塩が約97.3％の純度(AUC)で得られ、これは、約99.1％のS-エナンチオマー(例えば、
約99.1％のキラル純度)を有していた。
【０５７２】
化合物9・TFA塩(3g)を30mLのEtOAcに約20℃で懸濁させた。該EtOAc懸濁液に、4.5mL(2.
2当量)の14％水性水酸化アンモニウム溶液を添加し、内部温度を約17℃に低下させた。水
(5mL)を二相混合物に添加した。該二相混合物を30分間撹拌した。混合を停止し、相を分
離させておいた。水相を除去した。(5mLのEtOAcと組み合わせた)有機相に、10mLの10％水
性NaClを添加した。二相混合物を約30分間撹拌した。水相を除去した。有機層を9gにまで
濃縮した。このEtOAc混合物に、20mLのi-PrOAcを添加した。得られた混合物を14.8gにま
で濃縮した。撹拌しながら、10mLのn-ヘプタンを滴加した。該懸濁液を約30分間撹拌し、
その後、さらに10mLのn-ヘプタンを添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌した。該懸濁
液を濾過し、湿潤ケーキを追加のヘプタンで洗浄した。該湿潤ケーキを20分間窒素下で順
化させ、その後、真空オーブン中で約40℃で乾燥させると、化合物9の遊離塩基が約99.3
％の純度(AUC)で得られ、これは、約99.2％のS-エナンチオマー(例えば、約99.2％のキラ
ル純度)を有していた。
実施例2B
【０５７３】
化合物7(100g、0.407mol、1wt)及びTHF(500mL、5vol)の混合物を調製し、約3℃に冷却
した。温度を約6℃未満に維持しながら、n-ヘキシルリチウム(ヘキサン中2.3M、400mL、0
.920mol、2.26当量)を約110分間かけて仕込んだ。得られた溶液を0±5℃で約30分間撹拌
した。同時に、化合物2(126g、0.541mol、1.33当量)及びTHF(575mL、5.8vol)の混合物を
調製した。温度を約5℃未満に維持しながら、得られたスラリーをイソプロピルマグネシ
ウムクロリド(THF中2.0M、290mL、0.574mol、1.41当量)とともに約85分間かけて仕込んだ
。得られた混合物を約35分間0±5℃で撹拌した。0±5℃の温度を維持しながら、化合物2
のマグネシウム塩混合物を化合物7のリチウム塩混合物に約1時間かけて移した。移し終わ
った後、該溶液を約6分間撹拌した。
【０５７４】
該溶液を、約-5℃のイソ酪酸(165mL、1.78mol、4.37当量)のアニソール(500mL、5vol)
撹拌溶液に約20分間かけて添加し、この間、温度は約6℃を超えなかった。得られた溶液
を約40分間撹拌しながら、約14℃に温めた。その後、10％塩化ナトリウム溶液(500mL、5v
ol)を反応液に速やかに添加した。温度が約21℃に上昇した。混合物を約6分間撹拌した後
、撹拌を中止し、下方の水層を除去した(約700mL)。第二の部分の10％塩化ナトリウム溶
液(500mL、5vol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。その後、撹拌を中止し、下方の水層
を除去した。有機層の容量を真空蒸留により約750mL(7.5vol)に減少させた。
【０５７５】
トリフルオロ酢酸(250mL、3.26mol、8.0当量)を添加し、得られた混合物を約45℃で約1
5時間撹拌した。混合物を約35℃に冷却し、MTBE(1.5L、15vol)を約70分間かけて添加した
。添加が終了した後、混合物を、約45分間、約25〜30℃で撹拌した。固体を真空濾過によ
り収集し、N2下で約20時間順化させると、化合物9・TFA塩が約97.5％の純度(AUC)で得ら
れ、これは、約99.3％のキラル純度を有していた。
【０５７６】
化合物9・TFA塩(100g)をEtOAc(1L、10vol)及び14％水性アンモニア(250mL、2.5vol)に
懸濁させた。混合物を約30分間撹拌し、その後、下方の水層を除去した。第二の部分の14
％水性アンモニア(250mL、2.5vol)を有機層に添加した。混合物を30分間撹拌し、その後
、下方の水層を除去した。酢酸イソプロピル(300mL、3vol)を添加し、定期的に追加の酢
酸イソプロピル(1L、10vol)を添加しながら、混合物を真空下で500mL(5vol)まで蒸留した
。
【０５７７】
その後、600mL(6vol)の容量まで真空蒸留した後、温度を約20℃〜約30℃に維持しなが
ら、ヘプタン(1.5L、15vol)を約110分間かけて添加した。得られたスラリーを約1時間撹
拌し、その後、固体を真空濾過により収集した。該ケーキをヘプタン(330mL、3.3vol)で
洗浄し、約1時間順化させた。固体を約45℃の真空オーブンで約20時間乾燥させると、化
合物9の遊離塩基が約99.23％の純度(AUC)で得られ、これは、約99.4％のキラル純度を有
していた。
実施例3
(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)のキラ
ル分割
【０５７８】
いくつかの例では、合成によって得られた(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニ
ルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)は、微量の対応する(R)-異性体を含有していた。キ
ラル分割手順を利用して、(S)-3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1
(2H)-オンの特定の試料のエナンチオマー純度を向上させた。
【０５７９】
1つの実験では、化合物9(3.40kg)をメタノール中のD-酒石酸で約55℃で約1〜約2時間処
理した。混合物を濾過し、脱イオン化(DI)水中の水酸化アンモニウムで処理すると、化合
物9が約99％(AUC)超の純度で得られ、これは、約91％(AUC)のキラル純度を有していた。
【０５８０】
別の手順では、MeOH(10vol.)及び化合物9(1当量)を55±5℃で撹拌した。D-酒石酸(0.95
当量)を仕込んだ。混合物を55±5℃で約30分間保持し、その後、約20〜約25℃に約3時間
かけて冷却した。該混合物を約30分間保持し、その後、濾過した。濾過ケーキをMeOH(2.5
vol.)で洗浄し、その後、順化させた。該ケーキを反応槽に戻し、水(16vol.)を仕込んだ
。混合物を25±5℃で撹拌した。その後、NH4OHを約1時間かけて仕込み、pHを約8〜約9に
調整した。その後、混合物を濾過し、ケーキを、水(4vol.)、その後、ヘプタン(4vol.)で
洗浄した。該ケーキを順化させ、その後、45〜50℃で真空乾燥させると、約99.0％のキラ
ル純度を有する化合物9の遊離塩基が得られた。
実施例4
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-
オンの合成
【化４５】
0006454672.tif 000055
【０５８１】
化合物7(1当量)及び無水THF(5vol.)の混合物を調製した。別に、化合物2(1.3当量)及び
無水THF(5vol.)の混合物を調製した。両方の混合物を、約15分間、約20〜約25℃で撹拌し
、その後、-25±15℃に冷却した。温度を＞5℃で維持しながら、n-ヘキシルリチウム(2.0
5当量)を化合物7の混合物に添加した。温度を＞5℃で維持しながら、i-PrMgCl(1.33当量)
を化合物2の混合物に添加した。化合物2の混合物を化合物7の混合物に無水条件下で0±5
℃で移した。得られた混合物を20±2℃に温め、約1時間保持した。その後、反応液を-5±
5℃に冷却し、温度を約25℃未満で維持しながら、6N HCl(3.5当量)を添加して、該反応液
をクエンチした。水層を排出し、有機層を、容量が2〜3容量になるまで減圧下で蒸留した
。IPA(3vol.)を添加し、真空蒸留を容量が2〜3容量になるまで継続した。IPA(8vol.)を添
加し、混合物の温度を約60℃〜約75℃に調整した。濃HCl(1.5vol.)を添加し、その後、混
合物を4時間保持した。該混合物を、容量が2.5〜3.5容量になるまで減圧下で蒸留した。
混合物の温度を30±10℃に調整した。DI水(3vol.)及びDCM(7vol.)をそれぞれ該混合物に
添加した。その後、NH4OHを該混合物に添加し、pHを約7.5〜約9に調整した。温度を約20
〜約25℃に調整した。層を分離し、水層をDCM(0.3vol.)で洗浄した。合わせたDCM層を、
容量が2容量になるまで蒸留した。i-PrOAc(3vol.)を添加し、真空蒸留を、容量が3容量に
なるまで継続した。温度を約15〜約30℃に調整した。ヘプタン(12vol.)を有機層に仕込み
、混合物を30分間保持した。該混合物を濾過し、濾過ケーキをヘプタン(3vol.)で洗浄し
た。該ケーキを約45℃で真空乾燥させると、化合物9が得られた。
【０５８２】
その後、MeOH(10vol.)及び化合物9(1当量)を合わせ、温度を55±5℃に調整しながら撹
拌した。D-酒石酸(0.95当量)を仕込んだ。混合物を55±5℃で約30分間保持し、その後、
約20〜約25℃に約3時間かけて冷却した。該混合物を30分間保持し、その後、濾過した。
濾過ケーキをMeOH(2.5vol.)で洗浄し、その後、順化させた。水(16vol.)を該ケーキに添
加し、混合物25±5℃で撹拌した。NH4OHを1時間かけて仕込み、pHを約8〜約9に調整した
。その後、混合物を濾過し、得られたケーキを水(4vol.)、その後、ヘプタン(4vol.)で洗
浄した。該ケーキを順化させ、45〜50℃で真空乾燥させると、化合物9が得られた。
【０５８３】
i-PrOH(4vol.)及び化合物9(1当量)の混合物に、化合物4(1.8当量)、Et3N(2.5当量)、及
びi-PrOH(4vol.)を添加した。混合物を撹拌し、温度を82±5℃に調整した。該混合物を24
時間保持した。その後、該混合物を約20〜約25℃に約2時間かけて冷却した。該混合物を
濾過し、ケーキをそれぞれi-PrOH(2vol.)、DI水(25vol.)、及びn-ヘプタン(2vol.)で洗浄
した。該ケーキを順化させ、その後、50±5℃で真空乾燥させると、化合物10が得られた
。EtOH(2.5vol.)及び化合物10(1当量)の混合物に、EtOH(2.5vol.)及びDI水(2vol.)を添加
した。該混合物を約20〜約25℃で撹拌した。濃HCl(3.5当量)を添加し、温度を35±5℃に
調整した。混合物を約1.5時間保持した。該混合物を25±5℃に冷却し、その後、微粒子を
含まない容器に仕上げ濾過した(polish filter)。NH4OHを添加し、pHを約8〜約9に調整し
た。式(I)の化合物の形態Cの結晶種(0.3wt％)を混合物に添加し、該混合物を30分間保持
した。DI水(13vol.)を約2時間かけて添加した。混合物を1時間保持し、その後、濾過した
。得られたケーキをそれぞれDI水(4vol.)及びn-ヘプタン(2vol.)で洗浄した。該ケーキを
約24時間順化させ、その後、DCM(5vol.)を添加した。この混合物を、約12時間、約20〜約
25℃で撹拌した。該混合物を濾過し、ケーキをDCM(1vol.)で洗浄した。該ケーキを約6時
間順化させた。その後、該ケーキを50±5℃で真空乾燥させた。該ケーキに、DI水(10vol.
)、及びi-PrOH(0.8vol.)を添加し、混合物を25±5℃で約6時間撹拌した。XRPD試料によっ
て、式(I)の化合物が形態Cであることが確認された。混合物を濾過し、ケーキをDI水(5vo
l.)、次いで、n-ヘプタン(3vol.)で洗浄した。該ケーキを順化させ、その後、50±5℃で
真空乾燥させると、式(I)の化合物が多形形態Cとして得られた。
実施例5
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-
オンの合成
【化４６】
0006454672.tif 000056
実施例5A
【０５８４】
化合物9(2.39kg)をイソプロピルアルコール中の化合物4及びトリエチルアミンで80℃で
24時間処理した。反応を終了までHPLCでモニタリングし、8-クロロ-2-フェニル-3-((1S)-
1-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)イソキノリン-
1(2H)-オン(化合物10)が黄褐色の固体として94％の収率で得られ、HPLC分析で98％(AUC)
の純度であった。
【０５８５】
8-クロロ-2-フェニル-3-((1S)-1-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-
イルアミノ)エチル)-イソキノリン-1(2H)-オン(化合物10)(3.63kg)をエタノール中のHCl
で30℃で2.3時間処理した。反応を終了までHPLCでモニタリングし、式(I)の化合物が黄褐
色の固体として92％の収率で得られ、HPLC分析で＞99％(AUC)の純度及び90.9％(AUC)のee
であった。
実施例5B
【０５８６】
3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)(0.72mmo
l)、6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(化合物4)(344mg、1.44mmo
l)、及びDIPEA(279mg、2.16mmol)をn-BuOH(20mL)に溶解させ、得られた混合物を還流しな
がら16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラム
クロマトグラフィー(30％〜50％Hex/EAで溶出)で精製すると、生成物の8-クロロ-2-フェ
ニル-3-((1S)-1-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)
イソキノリン-1(2H)-オン(化合物10)が白色の固体として得られた(60％収率)。
【０５８７】
8-クロロ-2-フェニル-3-((1S)-1-(9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-
イルアミノ)エチル)-イソキノリン-1(2H)-オン(化合物10)(0.42mmol)をHCl/EtOH(3M、5mL
)に溶解させ、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で
クエンチし、pHを約7〜8に調整した。混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、無水Na2SO4上
で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘキサン(1:1)か
ら再結晶化させた。固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させると、生成物の(S)-3-(1
-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(式(I
))(90％収率)が白色の固体として多形形態Aとして得られた。
実施例5C
【０５８８】
3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)及び6-ク
ロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(化合物4)をトリエチルアミン及び
イソプロピルアルコールの存在下で合わせる。反応溶液を82℃で24時間加熱すると、化合
物10が得られる。中間体化合物10を濃HCl及びエタノールで水性条件下で35℃で処理して
、テトラヒドロピラニル基を除去すると、(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8
-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンが得られる。水性条件下での単離/精製によ
って、多形形態Cが得られる。
実施例6
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-
オンの合成
【化４７】
0006454672.tif 000057
【０５８９】
3-(1-アミノエチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(化合物9)(150g;90
％ee)及び6-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン(化合物4)(216g、1.8
当量)を丸底フラスコに仕込み、次いで、IPA(1.2L;8vol)及びトリエチルアミン(175L;2.5
当量)を添加した。得られたスラリーを還流しながら1日間撹拌した。ヘプタン(1.5L;10vo
l)を2時間かけて滴加した。その後、該バッチを0〜5℃に冷却し、1時間保持し、濾過した
。ケーキをヘプタン(450mL;3vol)で洗浄し、反応槽に戻した。IPA(300mL;2vol)及び水(2.
25L;15vol)を添加し、得られたスラリーを20〜25℃で3時間半撹拌し、その後、濾過した
。ケーキを水(1.5L;10vol)及びヘプタン(450mL;3vol)で洗浄し、その後、48℃で2日半真
空乾燥させると、227g(90.1％)の中間体(化合物10)がオフホワイト色の固体として＞99％
(AUC)の純度及び＞94％のee(キラルHPLC)で得られた。eeは、該ケーキの試料を最終生成
物に変換し、それをキラルHPLCで分析することによって決定した。
【０５９０】
中間体(化合物10)(200g)をエタノール(900mL;4.5vol)/水(300mL;1.5vol)混合物中で22
℃でスラリー化し、次いで、濃HCl(300mL;1.5vol)を添加し、1時間半25〜35℃で保持した
。HClの添加によって全ての固体の完全溶解がもたらされ、暗褐色の溶液が生じた。水酸
化アンモニウム(260mL)を添加し、pHを8〜9に調整した。その後、多形形態Cの生成物種(0
.5g)(形態A種を使用することもできる)を添加し、そのバッチを10分間保持し、次いで、
水(3L;15vol)を2時間かけて添加すると、生成物の結晶化がもたらされた。該バッチを3.5
時間20〜25℃で保持し、その後、濾過した。ケーキを、水(1L;5vol)、次いで、ヘプタン(
800mL;4vol)で洗浄し、52℃で23時間真空乾燥させると、155.5g(93.5％)の生成物が99.6
％(AUC)の純度及び93.8％のee(キラルHPLC)で得られた。
実施例7
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-
オンの合成
【化４８】
0006454672.tif 000058
【０５９１】
イソプロパノール(20.20kg、8vol.)、化合物9(3.17kg、9.04mol、1当量)、化合物4(4.6
1kg、16.27mol、1.8当量)、及びトリエチルアミン(2.62kg、20.02mol、2.4当量)の混合物
を調製し、82±5℃の内部温度に加熱した。該混合物をその温度でさらに約24時間撹拌し
た。温度をゆっくりと約2時間かけて20±5℃に調整し、固体を、シャークスキンペーパー
を備えた24”ポリプロピレンテーブルトップフィルターに通して真空濾過により単離した
。濾過ケーキを、順次、IPA(5.15kg、3vol.)、精製水(80.80kg、25vol.)、及びn-ヘプタ
ン(4.30kg、2vol.)ですすいだ。該ケーキを、約4日間、真空中で50±5℃でさらに乾燥さ
せると、化合物10が得られた。
【０５９２】
エタノール(17.7kg、5vol.)及び化合物10(4.45kg、8.88mol、1.0当量)の混合物に、精
製水(8.94kg、2vol.)を添加した。温度を約35℃未満に維持しながら、この混合物に濃HCl
(3.10kg、3.5当量)をゆっくりと添加した。該混合物を30±5℃で約1.5時間撹拌すると、H
PLC分析により、式(I)の化合物が化合物10に関して99.8％(AUC)の純度で存在することが
示された。
【０５９３】
その後、式(I)の化合物の混合物を25±5℃に冷却した。該混合物のpHを、予め濾過した
水酸化アンモニウム(1.90kg)を用いて約8に調整した。約15分間撹拌した後、形態Cの晶種
(13.88g)を添加した。約15分間撹拌した後、精製水(58.0kg、13vol.)を約2時間かけて仕
込んだ。混合物を15時間25±5℃で撹拌した後、固体を、シャークスキンペーパー上にPTF
Eクロスを備えた24”ポリプロピレンテーブルトップフィルターに通して真空濾過により
単離した。濾過ケーキを精製水(18.55kg、4vol.)、次いで、予め濾過したn-ヘプタン(6.1
0kg、2vol.)ですすいだ。濾過ケーキを約24時間順化させた後、該濾過ケーキのHPLC分析
により、式(I)の化合物が約99.2％(AUC)の純度で存在することが示された。
【０５９４】
該濾過ケーキに、ジクロロメタン(29.9kg、5vol.)を添加し、スラリーを25±5℃で約24
時間撹拌した。固体を、シャークスキンペーパー上にPTFEクロスを備えた24"ポリプロピ
レンテーブルトップフィルターに通して真空濾過により単離し、濾過ケーキをDCM(6.10kg
、1vol.)ですすいだ。濾過ケーキを約22時間順化させた後、該濾過ケーキを、約2日間、
真空中で50±5℃で乾燥させると、式(I)の化合物が99.6％(AUC)の純度で得られた。該式(
I)の化合物は、XRPDにより、形態Aの参照物と一致した。
【０５９５】
この固体に、精製水(44.6kg、10vol.)及び予め濾過した2-プロパノール(3.0kg、0.8vol
.)を添加した。約6時間撹拌した後、スラリー中の固体の試料をXRPDで分析すると、形態C
の参照物と一致した。該固体を、シャークスキンペーパー上にPTFEクロスを備えた24"ポ
リプロピレンテーブルトップフィルターに通して真空濾過により単離し、濾過ケーキを、
精製水(22.35kg、5vol.)、次いで、予め濾過したn-ヘプタン(9.15kg、3vol.)ですすいだ
。濾過ケーキを約18時間順化させた後、該濾過ケーキを真空中で約5日間50±5℃で乾燥さ
せた。
【０５９６】
このプロセスにより、式(I)の化合物が、約99.6％(AUC)の純度、及び約99％(AUC)超の
キラル純度で得られた。固体のXRPDは、形態Cの参照標準と一致した。生成物の1H NMR(DM
SO-d6)及びIRは、参照標準と一致した。
実施例8
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-
オンの分析データ
【０５９７】
本明細書で提供されるのは、式(I)の化合物である、(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミ
ノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの様々な精製試料の分析デー
タである。式(I)の化合物の構造の確認は、単結晶X線回折、FT-IR、1H-NMR、及び13C-NMR
スペクトルによって得られた。
【０５９８】
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)
-オン(例えば、多形形態G)のtert-ブチルメチルエーテル溶媒和物の単結晶構造を作製し
、単結晶X線データを収集した。該構造を図26に示す。これにより、S-エナンチオマーと
しての絶対立体化学がさらに確認された。
【０５９９】
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)
-オンの形態CのFT-IRスペクトルを得た。これを図27に示す。
【０６００】
(S)-3-(1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)
-オンの形態Cの試料の1H-NMR及び13C-NMRスペクトルを得た。これらをそれぞれ図28及び
図29に示す。
実施例9
式(I)の化合物の多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、Jの一般的な調製方法
一般的方法A:高速冷却又は低速冷却を用いた単一溶媒結晶化
【０６０１】
式(I)の化合物(例えば、形態A又は形態C)の試料を、撹拌棒を備えたバイアルに入れ、
最小限の量の溶媒(例えば、約0.2mL〜約0.3mL)で高温で溶解させる。得られた溶液を0.45
μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過する。熱濾
過の後、バイアルを、高速冷却手順で冷蔵庫(例えば、約4℃)に一晩置くか、又は低速冷
却手順で周囲温度に約20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させて
おく。任意に、固体を含まない試料を当技術分野で公知の器具(例えば、スパチュラ)でス
クラッチして、結晶化を開始させることができる。溶液を、一定の期間、例えば、約8時
間、平衡化させておくことができる。低速冷却試料については、スクラッチングで約8時
間後に固体が得られない場合、撹拌棒を加え、その後、試料を一晩撹拌することができる
。沈殿物を含まない試料は、穏やかなガス流、例えば、アルゴン、窒素、周囲空気などの
下で蒸発乾固させることができる。沈殿した固体は、必要に応じて、真空濾過、遠心分離
濾過によって回収するか、又はデカントして、下に示すような形態を得ることができる。
一般的方法B:高速冷却又は低速冷却を用いた多溶媒結晶化
【０６０２】
多溶媒(例えば、二成分)溶媒結晶化を実施することができる。一次溶媒としては、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、メチル
エチルケトン、ジオキサン、NMP、DME、及びDMFが挙げられるが、これらに限定されない
。貧溶媒としては、MTBE、DCM、トルエン、ヘプタン、及び水が挙げられるが、これらに
限定されない。
【０６０３】
式(I)の化合物(例えば、形態A又は形態C)の試料を、撹拌棒を備えたバイアルに入れ、
最小限の量の溶媒(例えば、約0.2mL〜約0.3mL)で高温で溶解させる。得られた溶液を0.45
μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過する。熱濾
過の後、貧溶媒を濁りが観察されるまで添加する。熱濾過の後、バイアルを、高速冷却手
順で冷蔵庫(例えば、約4℃)に一晩置くか、又は低速冷却手順で周囲温度に約20℃/hの速
度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておく。任意に、固体を含まない試
料を当技術分野で公知の器具(例えば、スパチュラ)でスクラッチして、結晶化を開始させ
ることができる。溶液を、一定の期間、例えば、約8時間、平衡化させておくことができ
る。低速冷却試料については、スクラッチングで約8時間後に固体が得られない場合、撹
拌棒を加え、その後、試料を一晩撹拌することができる。沈殿物を含まない試料は、穏や
かなガス流、例えば、アルゴン、窒素、周囲空気などの下で蒸発乾固させることができる
。沈殿した固体は、必要に応じて、真空濾過、遠心分離濾過によって回収するか、又はデ
カントして、下に示すような形態を得ることができる。
一般的方法C:式(I)の多形形態を得るためのスラリー化手順
【０６０４】
式(I)の化合物の1以上の形態(例えば、形態A又は形態C)の混合物を、撹拌棒を備えたバ
イアルに入れる。最小限の量の溶媒(例えば、単一の溶媒又は2以上の溶媒の混合物/溶液)
をバイアルに添加して、不均一なスラリーを形成させる。任意に、バイアルを密封して、
蒸発を防止することができる。スラリーを、約1時間未満から約6時間まで、約12時間まで
、約24時間まで、約2日まで、約4日まで、約1週間まで、約1.5週間まで、約2週間まで、
又はそれより長くまでに及ぶ一定の期間、撹拌する。アリコートを撹拌期間中に採取して
、固体の形態を、例えば、XRPD分析を用いて評価することができる。任意に、さらなる溶
媒(複数可)を撹拌期間中に添加することができる。任意に、式(I)の化合物の所与の多形
形態の種を添加することができる。いくつかの例では、その後、スラリーを、上に列挙し
た範囲のさらなる期間、撹拌する。回収された固体は、必要に応じて、真空濾過、遠心分
離濾過によって回収するか、又はデカントして、下に示すような形態を得ることができる
。
実施例10
式(I)の化合物の多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、Jの調製
(形態A)
式(I)の形態Aを得るための単一溶媒結晶化
【０６０５】
1.MeCNからの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた20mLのガラスバ
イアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトニトリル(7.4ml)を添加して、固体を7
0℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱した
きれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた
。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘
導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことに
よって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性
及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示さ
れた。
【０６０６】
2.MeCNからの低速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた20mLのガラスバ
イアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトニトリル(8ml)を添加して、固体を70
℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱した
きれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で
冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、
バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8
時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空
(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXR
PDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
【０６０７】
3.n-ブタノールからの低速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラム
のガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のn-ブタノール(0.6ml)を添加して
、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して
、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃
/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保
持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、そ
の後、約8時間平衡化させておいた。結晶化をさらに誘導するために、撹拌棒をバイアル
に加え、内容物を一晩撹拌した。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下
で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、そ
れにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
式(I)の形態Aを得るための二成分溶媒結晶化
【０６０８】
1.アセトン/DCMからの高速冷却手順:約23.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラ
ムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトン(2.6ml)を添加して、
固体を50℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、
予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(5.0ml)を少しずつ添加し
た。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩おいた。4℃になったら、バイア
ルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平
衡化させておいた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥
させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料
が多形形態Aであることが示された。
【０６０９】
2.MEK/DCMからの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガ
ラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(2.2ml)を添加して、固体を70℃で
ただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれ
いなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(5.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を
添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を
定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させてお
いた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥
した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態A
であることが示された。
【０６１０】
3.DMF/DCMからの高速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガ
ラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のDCM(0.2ml)を添加して、固体を70℃で
ただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれ
いなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(7.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒を
添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を
定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させてお
いた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥
した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態A
であることが示された。
【０６１１】
4.ジオキサン/DCMからの高速冷却手順:約24.4mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ド
ラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(0.8ml)を添加し
て、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通し
て、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(7.0ml)を少しずつ添
加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バ
イアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時
間平衡化させておいた。結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩
乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性
材料が多形形態Aであることが示された。
【０６１２】
5.アセトン/DCMからの低速冷却手順:約22mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラム
のガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトン(2.5ml)を添加して、固
体を50℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予
熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(5.0ml)を少しずつ添加した
。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲
温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的
にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。
結晶化をさらに誘導するために、撹拌棒をバイアルに加え、内容物を一晩撹拌した。得ら
れた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥し
た固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aで
あることが示された。
【０６１３】
6.MEK/DCMからの低速冷却手順:約23.4mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムの
ガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(2.2ml)を添加して、固体を70℃
でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したき
れいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(5.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒
を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一
晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチ
ュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。得られた
結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固
体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aである
ことが示された。
【０６１４】
7.ジオキサン/DCMからの低速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラ
ムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(0.8ml)を添加して
、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して
、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(7.0ml)を少しずつ添加
した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで
周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定
期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておい
た。結晶化をさらに誘導するために、撹拌棒をバイアルに加え、内容物を一晩撹拌した。
得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾
燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態
Aであることが示された。
【０６１５】
8.DMF/DCMからの低速冷却手順:約23.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムの
ガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のDMF(0.2ml)を添加して、固体を70℃
でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したき
れいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、DCM(7.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒
を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一
晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチ
ュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶化を
さらに誘導するために、撹拌棒をバイアルに加え、内容物を一晩撹拌した。結晶化をさら
に誘導するために、バイアルの内容物をほぼ乾燥するまで穏やかな窒素流下で濃縮した。
得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾
燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態
Aであることが示された。
式(I)の形態Aを得るためのスラリー化手順
【０６１６】
1.CH2Cl2からの及びIPAからの手順:形態C(1g)を5容量のジクロロメタン中でスラリー化
させた。15時間保持し、濾過し、乾燥させた後、形態Aを82％の収率で単離した。スケー
ルアップを、20gスケールで形態Cの水湿潤ケーキを用いて行なうと、形態Aが92％の収率
で得られた。70℃で6日間乾燥させても、化学的純度又はキラル純度の低下は示されなか
った。乾燥した形態Cをイソプロピルアルコール中で同様の方法を用いてスラリー化させ
ても、形態Aが得られた。
【０６１７】
2.競合スラリー化実験の手順(形態A、B、及びCを使用):競合スラリー化は、形態A及びC
の約50/50混合物(11.2mgの形態A及び11.7mgの形態C)を、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムの
ガラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バイアルに600μLのMeCNを添加した。
バイアルキャップにパラフィルムを巻き付けて、蒸発を防止した。スラリーを1日間撹拌
し、アリコートを採取した。バイアルの内容物をさらに1週間撹拌させておき、別のアリ
コートを採取した。両方のアリコートを、5分間、8000RPMで遠心分離濾過した。XRPD分析
を各アリコートからの固体に対して実施すると、式(I)が両方の時点で形態Aに変換されて
いたことが示された。1週間のアリコートを採取した後、さらに300μLのアセトニトリル
を残りのスラリーに添加し、1日間平衡化させておいた。その後、スラリーに約3.2mgの形
態Bをシードし、さらに3日間平衡化させておいた。固体を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)
により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで
評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Aであることが示された。
【０６１８】
3.競合スラリー化実験の手順(形態A、C、D、及びEを使用):競合スラリー化は、各形態
のほぼ等しい混合物(7.8mgの形態A、7.7mgの形態C、7.7mgの形態D、及び8.2mgの形態E)を
、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムのガラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バ
イアルに1mlの2-プロパノールを添加した。バイアルキャップにパラフィルムを巻き付け
て、蒸発を防止した。スラリーを1日間混合し、アリコートを採取した。バイアルの内容
物をさらに1週間撹拌させておき、別のアリコートを採取した。両方のアリコートを、5分
間、8000RPMで遠心分離濾過した。XRPD分析を各アリコートからの固体に対して実施する
と、式(I)が両方の時点で形態Aに変換されていたことが示された。1週間のアリコートを
採取した後、残りの固体を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾
燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材
料が多形形態Aであることが示された。
(形態B)
【０６１９】
熱重量分析(TGA)機器用の皿に、15〜20mgの式(I)の形態Aを載せた。形態Cをこのプロセ
スで使用することもできる。結晶性試料を250℃に急速加熱し、その温度でTGA機器の内部
で5分間保持した。保持が終了した後、試料をできる限り速く室温に急速冷却した。得ら
れた試料を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態B
であることが示された。
(形態C)
式(I)の形態Cを得るための二成分溶媒結晶化
【０６２０】
実施例9の一般的方法Bを用いて、表1及び2に詳述されている以下の実験を実施すると、
式(I)の形態Cが得られた。表1の実験は高速冷却手順を用いて行ない、一方、表2の実験は
、低速冷却手順を用いて行なった。
【表５】
0006454672.tif 000059
【表６】
0006454672.tif 000060
【０６２１】
式(I)の形態Cを得るためのスラリー化手順
1.競合スラリー化実験の手順(形態A、C、D、及びEを使用):競合スラリー化は、各形態
のほぼ等しい混合物(7.9mgの形態A、7.8mgの形態C、7.8mgの形態D、及び8.1mgの形態E)を
、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムのガラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バ
イアルに1mlの水を添加した。バイアルキャップにパラフィルムを巻き付けて、蒸発を防
止した。スラリーを1日間混合し、アリコートを採取した。バイアルの内容物をさらに1週
間撹拌させておき、別のアリコートを採取した。両方のアリコートを、5分間、8000RPMで
遠心分離濾過した。XRPD分析を固体に対して実施すると、式(I)が両方の時点で形態Cに変
換されていたことが示された。1週間のアリコートを採取した後、残りの固体を遠心分離
濾過(5分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及
び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Cであることが示され
た。
【０６２２】
2.競合スラリー化実験の手順(形態B及びCを使用):約4.9mgの形態Cを、磁気撹拌棒を備
えた1ドラムのバイアルに量り入れた。このバイアルに0.3mLの水を添加して、スラリーを
形成させ、これを、約24時間、周囲温度で平衡化させておいた。等量(約5.4mg)の形態Bを
バイアルに添加し、スラリーを、4日間、周囲温度で平衡化させておいた。得られた固体
を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体
を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Cであるこ
とが示された。
【０６２３】
3.競合スラリー化実験の手順(形態A、B、及びCを使用):競合スラリー化は、形態A及びC
の約50/50混合物(10.6mgの形態A及び12mgの形態C)を、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムのガ
ラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バイアルに600μLの50/50v/vの水及びエ
タノールの溶液を添加した。バイアルキャップにパラフィルムを巻き付けて、蒸発を防止
した。スラリーを1日間混合し、アリコートを採取した。バイアルの内容物をさらに1週間
撹拌させておき、別のアリコートを採取した。両方のアリコートを、5分間、8000RPMで遠
心分離濾過した。XRPD分析を固体に対して実施すると、全ての式(I)が両方の時点で形態C
に変換されていたことが示された。1週間のアリコートを採取した後、さらに300μLの50/
50v/vの水及びエタノールの溶液を残りのスラリーに添加し、1日間平衡化させておいた。
その後、スラリーに約3.6mgの形態Bをシードし、さらに3日間平衡化させておいた後、遠
心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離した。固体を一晩真空下で周囲温度で乾燥させた
。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形
形態Cであることが示された。
【０６２４】
4.22Lの丸底フラスコに、1.2Lのイソプロピルアルコール及び12LのDI水中の(S)-3-(1-(
9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オン(1.20kg
)の形態Aを仕込み、20±5℃で撹拌した。3時間撹拌した後、XRPDによる試料の分析によっ
て、該試料が形態Cであることが示された。混合物を、シャークスキン濾紙を備えたブフ
ナー漏斗に通して濾過し、これをその後、DI水(6L)及びヘプタン(3.6L)ですすいだ。ケー
キを1時間順化させ、50℃で真空オーブン中で一定重量まで乾燥させると、式(I)の化合物
が形態C(1.18kg)として98％の収率で得られた。形態Cのさらなる試料を、(S)-3-(1-(9H-
プリン-6-イルアミノ)エチル)-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-1(2H)-オンの形態Aか
ら始めて、この手順に対する以下の反応条件バリエーションを表3に示す通りに用いて調
製した:
【表７】
0006454672.tif 000061
【０６２５】
(形態D)
式(I)の形態Dを得るための単一溶媒結晶化
1.テトラヒドロフラン(THF)からの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備
えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のTHF(1.2ml)を添加し
て、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通し
て、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、該バイアルを冷蔵庫(4℃
)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチし
て結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取
り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した
固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであ
ることが示された。
【０６２６】
2.2-ブタノン(MEK)からの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ド
ラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(2.0ml)を添加して、固体
を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱
したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、該バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩
置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶
化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除く
ことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を
結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであること
が示された。
【０６２７】
3.ジオキサンからの高速冷却手順:約25mgの形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガラス
バイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のTHF(1.5ml)を添加して、固体を70℃でただ
溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれいな
バイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃にな
ったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その
後、約8時間平衡化させておいた。結晶化をさらに誘導するために、バイアルの内容物を
ほぼ乾燥するまで穏やかな窒素流下で蒸発させた。結晶を、残りの液体をデカントで取り
除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固
体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dである
ことが示された。
【０６２８】
4.N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)からの高速冷却手順:約23.5mgの式(I)の形態Aを、撹
拌棒を備えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のDMF(0.3ml)
を添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルタ
ーに通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを冷蔵
庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラ
ッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化させておいた。結晶化をさらに誘導す
るために、バイアルの内容物をほぼ乾燥するまで穏やかな窒素流下で蒸発させた。結晶を
、残りの液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度
で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、
結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
【０６２９】
5.テトラヒドロフラン(THF)からの低速冷却手順:約25mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備
えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のTHF(1.1ml)を添加し
て、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通し
て、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20
℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡
保持した後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、
その後、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって
収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形
態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
【０６３０】
6.2-ブタノン(MEK)からの低速冷却手順:約24.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2
ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(4ml)を添加して、固体
を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱
したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速
度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持した
後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、
約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、
真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態につい
てXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
【０６３１】
7.ジオキサンからの低速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムの
ガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(1.1ml)を添加して、固
体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予
熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの
速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持し
た後、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後
、約8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し
、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態につ
いてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
【０６３２】
式(I)の形態Dを得るための二成分溶媒結晶化
実施例9の一般的方法Bを用いて、表4及び5に詳述されている以下の実験を実施すると、
式(I)の形態Cが得られた。表4の実験は高速冷却手順を用いて行ない、一方、表5の実験は
、低速冷却手順を用いて行なった。
【表８】
0006454672.tif 000062
【表９】
0006454672.tif 000063
【０６３３】
式(I)の形態Dを得るためのスラリー化手順
1.約122mgの式(I)の形態Aを、磁気撹拌棒を備えた8mLのバイアルに量り入れた。該バイ
アルに3.0mLの2-ブタノン(MEK)を添加して、スラリーを形成させた。バイアルの内容物を
50℃に加熱し、約1.5時間保持した。保持後、バイアルの内容物をゆっくりと20℃/hの速
度で室温に冷却した。その後、混合物を一晩撹拌させておいた。生成物を真空濾過により
単離し、一晩真空中で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し
、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
【０６３４】
2.競合スラリー化実験の手順(形態A、B、及びCを使用):競合スラリー化は、形態A及びC
の約50/50混合物(10.3mgの形態A及び11.7mgの形態C)を、ガラス撹拌棒を備えた1ドラムの
ガラスバイアルに仕込むことによって実施した。該バイアルに600μLのMEKを添加した。
バイアルキャップにパラフィルムを巻き付けて、蒸発を防止した。スラリーを1日間混合
し、アリコートを採取した。バイアルの内容物をさらに1週間撹拌させておき、別のアリ
コートを採取した。両方のアリコートを、5分間、8000RPMで遠心分離濾過した。XRPD分析
を固体に対して実施すると、式(I)が両方の時点で形態Dに変換されていたことが示された
。1週間のアリコートを採取した後、さらに300μLのMEKを残りのスラリーに添加し、1日
間平衡化させておいた。その後、スラリーに約4.5mgの形態Bをシードし、さらに3日間平
衡化させておいた後、遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単離した。固体を一晩真空下
で周囲温度で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それに
より、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
【０６３５】
3.競合スラリー化実験の手順(形態B及びDを使用):約6mgの式(I)の形態Dを、磁気撹拌棒
を備えた1ドラムのバイアルに量り入れた。このバイアルに0.3mLのMEKを添加して、スラ
リーを形成させ、約24時間、周囲温度で平衡化させておいた。等量(約6mg)の形態Bをバイ
アルに添加し、4日間、周囲温度で平衡化させておいた。得られた固体を遠心分離濾過(5
分間、8000RPM)により単離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態
についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Dであることが示された。
【０６３６】
(形態A、C、及びD)
式(I)の形態A、C、及びDを得るためのスラリー化手順
実施例9の一般的方法Cを用いて、表6に詳述されている以下の実験を実施すると、示さ
れているような式(I)の化合物の多形形態が得られた。
【表１０】
0006454672.tif 000064
【０６３７】
(形態E)
式(I)の形態Eを得るための単一溶媒結晶化
メタノールからの低速冷却手順:約23.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムの
ガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のメタノール(0.53ml)を添加して、固
体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予
熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、バイアルを周囲温度に20℃/hの
速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。周囲温度で平衡保持し
た後、結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真空(30インチHg)下で周
囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それに
より、結晶性材料が多形形態Eであることが示された。
【０６３８】
式(I)の形態Eを得るための二成分溶媒結晶化
1.メタノール/水からの高速冷却手順:約23.4mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ド
ラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のメタノール(0.6ml)を添加し
て、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通し
て、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、水(0.85ml)を少しずつ添
加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃3f)に一晩置いた。結晶を濾過によ
り収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び
形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Eであることが示された
。
【０６３９】
2.メタノール/水からの低速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラ
ムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のメタノール(0.6ml)を添加して
、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して
、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、水(0.83ml)を少しずつ添加
した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで
周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチH
g)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し
、それにより、結晶性材料が多形形態Eであることが示された。
【０６４０】
式(I)の形態Eを得るためのスラリー化手順
1.約127mgの式(I)の形態Aを、磁気撹拌棒を備えた8mLのバイアルに量り入れた。該バイ
アルに3.0mLのメタノールを添加して、スラリーを形成させた。バイアルの内容物を50℃
に加熱し、約1.5時間保持した。保持後、バイアルの内容物をゆっくりと20℃/hの速度で
室温に冷却した。その後、混合物を一晩撹拌させておいた。生成物を真空濾過により単離
し、一晩真空中で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、そ
れにより、結晶性材料が多形形態Eであることが示された。
【０６４１】
2.約5.6mgの式(I)の形態Eを、磁気撹拌棒を備えた1ドラムのバイアルに量り入れた。該
バイアルに0.3mLのメタノールを添加して、スラリーを形成させ、該スラリーを約24時間
、周囲温度で平衡化させておいた。等量(約5.7mg)の形態Bをバイアルに添加し、4日間、
周囲温度で平衡化させておいた。得られた固体を遠心分離濾過(5分間、8000RPM)により単
離し、一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、
それにより、結晶性材料が多形形態Eであることが示された。
【０６４２】
(形態F)
式(I)の形態Fを得るための二成分溶媒結晶化
1.NMP/MTBEからの高速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガ
ラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のNMP(0.2ml)を添加して、固体を70℃で
ただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれ
いなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(1.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒
を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。結晶を濾過により収集し、真空(30
インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPD
で評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Fであることが示された。
【０６４３】
2.NMP/MTBEからの低速冷却手順:約23mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラムのガ
ラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のNMP(0.2ml)を添加して、固体を70℃で
ただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱したきれ
いなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(1.0ml)を少しずつ添加した。貧溶媒
を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周囲温度で一
晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温
度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより
、結晶性材料が多形形態Fであることが示された。
【０６４４】
(形態G)
式(I)の形態Gを得るための二成分溶媒結晶化
1.エタノール/MTBEからの高速冷却手順:約24.3mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2
ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のエタノール(0.78ml)を添加
して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通
して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(7.0ml)を少しず
つ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら
、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約
8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真
空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態について
XRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Gであることが示された。
【０６４５】
2.IPA/MTBEを用いた高速冷却手順:約23.7mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラム
のガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のIPA(0.60ml)を添加して、固体を7
0℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱した
きれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(6.0ml)を少しずつ添加した。貧
溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩置いた。4℃になったら、バイアルの内
容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約8時間平衡化さ
せておいた。結晶を真空濾過により収集し、真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥さ
せた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が
多形形態Gであることが示された。
【０６４６】
3.メタノール/MTBEを用いた高速冷却手順:約24mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2
ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のメタノール(0.6ml)を添加
して、固体を60℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通
して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(6.0ml)を少しず
つ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを冷蔵庫(4℃)に一晩おいた。4℃になったら
、バイアルの内容物を定期的にスパチュラでスクラッチして結晶化を誘導し、その後、約
8時間平衡化させておいた。結晶を、液体をデカントで取り除くことによって収集し、真
空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態について
XRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Gであることが示された。
【０６４７】
(形態H)
式(I)の形態Hを得るための二成分溶媒結晶化
ジオキサン/MTBEからの低速冷却手順:約23.2mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ド
ラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(0.6ml)を添加し
て、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通し
て、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、MTBE(1.0ml)を少しずつ
添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しな
いで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30イ
ンチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで
評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Hであることが示された。
【０６４８】
(形態I)
式(I)の形態Iを得るための二成分溶媒結晶化
1.アセトン/トルエンからの低速冷却手順:約23.3mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた
2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のアセトン(2.5ml)を添加し
て、固体を50℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通し
て、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、トルエン(5.0ml)を少し
ずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌
しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(3
0インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPD
で評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Iであることが示された。
【０６４９】
2.MEK/トルエンを用いた低速冷却手順:約24.1mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ド
ラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のMEK(2.1ml)を添加して、固体
を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱
したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、トルエン(6.0ml)を少しずつ添加
した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで
周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチH
g)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し
、それにより、結晶性材料が多形形態Iであることが示された。
【０６５０】
3.ジオキサン/トルエンを用いた低速冷却手順:約24.5mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備
えた2ドラムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のジオキサン(0.8ml)を
添加して、固体を70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルター
に通して、予熱したきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、トルエン(1.0ml)
を少しずつ添加した。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し
、撹拌しないで周囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、
真空(30インチHg)下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態につい
てXRPDで評価し、それにより、結晶性材料が多形形態Iであることが示された。
【０６５１】
(形態J)
式(I)の形態Jを得るための二成分溶媒結晶化
DMF/トルエンを用いた低速冷却手順:約24.2mgの式(I)の形態Aを、撹拌棒を備えた2ドラ
ムのガラスバイアルに入れた。該バイアルに最小限の量のDMF(0.2ml)を添加して、固体を
70℃でただ溶解させた。得られた溶液を0.45μmのシリンジフィルターに通して、予熱し
たきれいなバイアルに仕上げ濾過した。熱濾過の後、トルエン(2.0ml)を少しずつ添加し
た。貧溶媒を添加した後、バイアルを周囲温度に20℃/hの速度で冷却し、撹拌しないで周
囲温度で一晩平衡化させておいた。得られた結晶を濾過により収集し、真空(30インチHg)
下で周囲温度で一晩乾燥させた。乾燥した固体を結晶性及び形態についてXRPDで評価し、
それにより、結晶性材料が多形形態Jであることが示された。
【０６５２】
実施例11
式(I)の非晶質化合物の調製
式(I)の化合物(2.0g)の多形形態Aに、50mLのt-ブタノール及び25mLの水を添加した。混
合物を撹拌しながら40℃まで0.5時間加熱した。約20分間、超音波処理した後、25mLのt-
ブタノールを添加した。その後、混合物をRTに冷却すると、均一な溶液が得られた。濾過
後、得られた溶液を2日間凍結乾燥させると、綿毛状の固体が得られた。該固体の非晶質
の品質を、XRPD(図11参照)、DSC、及びTGA分析により確認した。
【０６５３】
実施例12
XRPD試験
上記のXRPD機器及びパラメータを用いて、以下のXRPDピークが、式(I)の多形形態A、B
、C、D、E、F、G、H、I、及びJについて観察された。これら10種の多形形態のXRPDトレー
スをそれぞれ図1〜10に示す。表7において、ピーク位置単位は、°2θである。一実施態
様において、所与の多形形態は、表7のセット1に示す5つのXRPDピークのうちの少なくと
も1つを有するものとして特徴付けられることができる。別の実施態様において、所与の
形態は、セット1に示す5つのXRPDピークのうちの少なくとも1つを、表7のセット2に示すX
RPDピークのうちの少なくとも1つと組み合わせて有するものとして特徴付けられることが
できる。いくつかの実施態様において、1以上のピーク位置値は、本明細書に記載の用語
「約」によって修飾されるものと定義することができる。他の実施態様において、任意の
所与のピーク位置には、±0.2 2θが付く(例えば、9.6±0.2 2θ)。
【表１１】
0006454672.tif 000065
【０６５４】
実施例13
示差走査熱量測定(DSC)試験
上記のDSC機器及びパラメータを用いて、以下のDSCピークが、式(I)の化合物の多形形
態A、B、C、D、E、F、G、H、I、及びJについて観察された。これら9種の多形形態のDSCサ
ーモグラムをそれぞれ図12〜24に示し、ピーク位置を表8に示す。多形形態A、B、C、D、E
、F、G、H、I、及びJについてのさらなるDSCデータを下の表9に示す。発熱ピークを示す
∧で印が付けられていない限り、ピークは全て吸熱性のものである。
【表１２】
0006454672.tif 000066
【０６５５】
図12〜23で認められるように、多形形態A、B、C、D、E、F、G、H、及びJのDSCサーモグ
ラムは各々、約280℃〜約282℃の範囲に吸熱ピークを有する。このピークは、加熱によっ
て、所与の形態が形態Bに再結晶化し(形態A又は形態Cを約250℃に加熱し、その後、冷却
すると形態Bが得られる実施例10を参照されたい)、この形態Bが、その時、約280℃〜約28
2℃の範囲にその特徴的な吸熱ピークを有することを表す。
【０６５６】
実施例14
熱重量分析(TGA)試験
上記のTGA機器及びパラメータを用いて、表9にまとめた以下のTGAピークが、式(I)の多
形形態C〜Jについて観察された。該ピークは、試料を加熱した場合に、重量損失(％wt)が
所与の温度で観察されるときに対応する。
【０６５７】
実施例15
式(I)の多形形態A〜Jの調製及び分析のまとめ
表9は、式(I)の多形形態A〜Jの非限定的で例示的な調製技術、並びに以下及び別所に記
載の代表的なデータをまとめたものである。
【表１３】
0006454672.tif 000067
0006454672.tif 000068
【０６５８】
実施例16
安定性試験
多形形態A及び形態Cを安定性試験に供した。この試験では、各々の所与の形態のいくつ
かの試料を包装し、表10に記載の所与の温度及び湿度条件に供した。各時点で、その試験
用の試料を開封し、純度についてはHPLC、水分含量についてはカール・フィッシャー分析
、及び多形形態の確認についてはXRPDで評価した。表10に詳述した各評価時点での全ての
試験において、多形形態の不安定性の兆候は認められなかった。
【表１４】
0006454672.tif 000069
【０６５９】
実施例17
動的水蒸気収着分析
動的水蒸気収着(DVS)分析を、多形形態A、B、C、D、及びEに対して上記のDVS機器及び
パラメータを用いて実施した。形態Aは、わずかに吸湿性であることが認められ、60％RH
で0.7wt％の吸湿、及び90％RHで2.6wt％の吸湿を示した。半水和物形成を示すヒステリシ
スが認められた。形態Bは、わずかに吸湿性であることが認められ、60％RHで1.0wt％の吸
湿、及び90％RHで1.7wt％の吸湿を示した。形態Cは、適度に吸湿性であることが認められ
、60％RHで4.2％の吸湿、及び90％RHで4.9％の吸湿を示した(図30参照)。形態Dは、わず
かに吸湿性であることが認められ、60％RHで0.4wt％の吸湿、及び90％RHで1.7wt％の吸湿
を示した。形態Eは、わずかに吸湿性であることが認められ、60％RHで1.9wt％の吸湿、及
び90％RHで2.2wt％の吸湿を示した。形態Aと形態Cは両方とも湿度チャンバー内に9％RH及
び95％RHで保持され、1週間後に形態の変化を示さなかった。
【０６６０】
実施例18
熱安定性
形態A、B、C、D、及びEを60℃で10日間保持した後、XRPDで分析した。各々の場合にお
いて、8mLのバイアルに、10mgの材料を仕込んだ形態Bを除いて、約20mgの材料を仕込んだ
。試料をオーブン中で10日間平衡化させた。多形形態の変化は、XRPDで認められなかった
。全ての形態が安定であることが認められた。
【０６６１】
実施例19
粉砕安定性
形態A、C、D、及びEを、すり鉢とすりこぎを用いて手で行なう粉砕実験に供した。試料
を2分間軽く挽き、その後、XRPDで分析した。その後、材料をすり鉢とすりこぎに戻し、
計5分間の粉砕となるよう、さらに3分間挽き、XRPDで再分析した。形態Aは、2分間と5分
間の両方の粉砕の後に、一貫した状態であることが認められた。形態Cは、2分間と5分間
の両方の粉砕の後に、一貫した状態であることが認められた。
【０６６２】
実施例20
実施例17〜19のまとめ
表11は、以下又は別所に記載の式(I)の多形形態A〜Eの非限定的で代表的な分析データ
をまとめたものである。
【表１５】
0006454672.tif 000070
【０６６３】
実施例21
塩スクリーン
式(I)の化合物の塩を、L-酒石酸、p-トルエンスルホン酸、D-グルカロン酸(glucaronic
acid)、エタン-1,2-ジスルホン酸(EDSA)、2-ナフタレンスルホン酸(NSA)、塩酸(HCl)(モ
ノ及びビス)、臭化水素酸(HBr)、クエン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸(NDSA)、DL-マ
ンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸(MSA)、ベンゼンスルホン酸(
BSA)、エタンスルホン酸(ESA)、L-リンゴ酸、リン酸、及びアミノエタンスルホン酸(タウ
リン)とともに形成させた。様々な塩及び遊離塩基を、図25に示すように、結晶性固体の
形成について様々な溶媒に対して試験した。表12及び13は、式(I)の化合物の例示的な塩
の代表的なデータをまとめたものである。式(I)の化合物は、エタン-1,2-ジスルホン酸(E
DSA)、2-ナフタレンスルホン酸(NSA)、塩酸(HCl)、臭化水素酸(HBr)、クエン酸との半結
晶性〜結晶性のモノ塩、及びナフタレン-1,5-ジスルホン酸(NDSA)との非晶質モノ塩、及
びHClとの非晶質ビス塩を様々な溶媒から形成することが観察された。
【表１６】
0006454672.tif 000071
【表１７】
0006454672.tif 000072
【０６６４】
実施例22
製剤及び剤形
実施例22A:式(I)の形態C多形のカプセル製剤
式(I)の化合物の形態C多形(API)を含有するカプセル剤を以下の手順に従って調製した
。該カプセル剤には、式(I)の形態C多形の製剤化された乾燥ブレンド粉末充填物と1以上
の賦形剤とが充填された硬ゼラチンカプセルが含まれた。いくつかの例では、該カプセル
剤成分には、式(I)の形態C多形(約1％〜約30％w/w);増量剤/流動促進剤、例えば、ケイ化
微結晶性セルロース(約70％〜約99％w/w);崩壊剤、例えば、クロスポビドン(0％〜約7％w
/w);及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム(0％〜約2％w/w)が含まれた。
【０６６５】
例示的なカプセル製剤中で使用することができる他の賦形剤としては、増量剤、例えば
、ラクトース、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、第二リン酸カルシ
ウム、及び微結晶性セルロース;崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム及びデ
ンプングリコール酸ナトリウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化
ケイ素、ケイ酸マグネシウム、及びタルク;滑沢剤、例えば、フマル酸ステアリルナトリ
ウム及びステアリン酸;並びに界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル
硫酸ナトリウム、Tween(登録商標) 80、並びにLutrol(登録商標)が挙げられるが、これら
に限定されない。増量剤/流動促進剤の選択及び割合は、ブレンドの流動性に基づくこと
ができる。崩壊剤の選択及び割合は、界面活性剤を含まない0.1N塩酸中でのカプセル剤の
放出プロファイルに基づくことができる。
【０６６６】
所与の製剤について、増量剤/流動促進剤及び崩壊剤の部分を各々別々に#30メッシュス
クリーンに通した。式(I)の形態C多形と増量剤/流動促進剤の部分とを合わせ、#30メッシ
ュスクリーンに通した。滑沢剤を#40メッシュスクリーンに通した。滑沢剤を除く、各成
分を秤量し、別々にPatterson Kelley製のV型ブレンダーに移し、各々を添加した後、約5
〜約15分間ブレンドした。その後、混合物を、Quadro(登録商標) Comil(登録商標)に通し
て0.039Rメッシュスクリーンを用いて約40rpmの速度で粉砕した。最後に、滑沢剤を添加
し、混合物を約5分間ブレンドした。その後、該混合物を用いて、IN-CAPカプセル封入機
を用いて、適切なカプセルを充填した。
【０６６７】
製剤及びカプセル調製物の非限定的な例を表14に示す。低強度製剤を1mg/5mgカプセル
剤用に調製し、高強度製剤を25mg/100mg強度用に調製した。1mg及び25mg強度は、サイズ2
の乳白色の硬ゼラチンカプセルに入れ、一方、5mg強度は、サイズ2の不透明なスウェーデ
ンオレンジ色の硬ゼラチンカプセルに入れ、100mg強度は、サイズ0の乳白色の硬ゼラチン
カプセルに入れた。
【表１８】
0006454672.tif 000073
【０６６８】
実施例22B:式(I)の形態C多形の大スケールカプセル製剤
製剤を、その製造可能性、自動カプセル化装置への拡張性、含量均一性、溶解性、及び
安定性について評価した。上述の因子を評価するために、大スケールバッチを全ての強度
について製造した。1/5mgブレンドについては、約2kgのAPI製剤を実施例22Aに示した通り
に製造し、各強度の約9000個のカプセル剤の生産を可能にした。25/100mgブレンドについ
ては、約2.5kgのAPI製剤を実施例22Aに示した通りに製造し、各強度の約6000個のカプセ
ル剤の生産を可能にした。下の表15及び16は、これらの製剤のいくつかのアッセイの結果
をまとめたものである。
【表１９】
0006454672.tif 000074
【表２０】
0006454672.tif 000075
【０６６９】
容器施栓時のカプセル剤の安定性を長期及び加速条件で評価した。使用した容器施栓条
件は(i)60ccの高密度ポリエチレン(HDPE)、広口、丸形、白色ボトル;及び(ii)熱誘導ホイ
ル内側シールライナー付きの子供が開けられない33mmの白色プラスチックキャップであっ
た。該カプセル剤を含む容器を以下の条件:(1)-20℃±5℃;(2)5℃±3℃;(3)25℃±2℃、6
0％RH±5％RH;(4)40℃±2℃、75％RH±5％RH;(5)25℃±2℃、60％RH±5％RH、栓のないボ
トル;(6)40℃±2℃、75％RH±5％RH、栓のないボトル;及び(7)30℃±2℃、65％RH±5％RH
に供した。カプセル製剤の試料を一定の時間間隔で分析した。APIは、25℃±2℃、60％RH
±5％RH及び40℃±2℃、45％RH±5％RHで少なくとも6カ月間、安定なままであった。API
は、誘導密封したHDPEボトル中で貯蔵した場合、少なくとも6カ月間、-20℃±5℃、5℃±
3℃で安定なままであった。APIは、少なくとも6カ月間、25℃±2℃、60％RH±5％RH及び4
0℃±2℃、75％RH±5％RHで、栓のないHDPEボトル中で安定であった。
【０６７０】
カプセル剤の製造、包装、ラベリング、貯蔵、及び試験は、現在の医薬品適正製造基準
(cGMP)に準拠して行なった。カプセル剤は、高密度ポリエチレン(HDPE)ボトルに包装した
。他の好適な包装容器としては、ガラスボトル、低密度ポリエチレンボトル/ドラム、繊
維ドラム、HDPEドラム、並びにブリスターパック(これは、アルミホイル、Aclar(登録商
標)、及び/又はPVC/PVdC/PEフィルムのような材料を含むことができる)が挙げられるが、
これらに限定されない。
【０６７１】
カプセル剤中のAPIのカール・フィッシャー分析により、約4％w/w〜約5％w/w(例えば、
約4.2％、約4.3％、約4.5％、約4.7％、約4.9％、約5.0％)の水含有量が示された。
【０６７２】
1、5、25、及び100mgカプセル剤の代表的なカプセル溶解プロファイルを図31に示す。
カプセル剤の溶解は、即時放出固体経口剤形の溶解と一致した。60分で、約90％超のAPI
が溶解していた。溶解条件は、USP装置II(パドル)、0.1N HCl、37℃、500mL(1、5、25mg
の場合)又は900mL(100mgの場合)、50RPMのパドル速度であった。
【０６７３】
実施例23
生物活性評価
Millipore社から購入したPI3-キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33
-016)を用いて、本明細書に開示される化合物をスクリーニングした。このアッセイでは
、GRP1プレクストリン相同(PH)ドメインの、その生理的基質PIP2に作用するクラス1A又は
1BのPI3キナーゼの産物であるPIP3に対する特異的な高親和性結合を用いた。このアッセ
イの検出段階で、GSTタグ化PHドメインとビオチン化短鎖PIP3との間で複合体が生成した
。ビオチン化PIP3及びGSTタグ化PHドメインは、フルオロフォア(それぞれ、ストレプトア
ビジン-アロフィコシアニン及びユーロピウム標識抗GST)を誘引して、蛍光共鳴エネルギ
ー転移(FRET)構造物を形成し、安定な時間分解FRETシグナルを発生させた。このFRET複合
体は、PI3キナーゼアッセイで形成される産物である非ビオチン化PIP3により、競合な様
式で分解された。
【０６７４】
PI3キナーゼα、β、γ、及びδ活性を、Millipore社から購入したPI3キナーゼHTRF(登
録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)を用いて検定した。精製された組換えPI3K
α(カタログ番号14-602-K)、PI3Kβ(カタログ番号14-603-K)、PI3Kγ(カタログ番号14-55
8-K)、及びPI3Kδ(カタログ番号14-604-K)は、Millipore社から入手した。精製された組
換えPI3K酵素を用いて、10μMのATPの存在下で、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホ
スフェート(10μMのPIP2)からホスファチジルイノシトール3,4,5-トリスホスフェート(PI
P3)へのリン酸化を触媒した。アッセイを384ウェルフォーマットで実施し、Perkin Elmer
EnVision Xcite Multilabel Readerを用いて検出した。放出比をパーセント阻害に変換
し、GraphPad Prism(登録商標)ソフトウェアにインポートした。50％の酵素活性の阻害を
達成するのに必要な濃度(IC50)は、20μM〜0.1nMの範囲の濃度(12ポイント曲線)を用いて
計算した。IC50値は、GraphPad Prism(登録商標) 5で利用可能な非線形回帰モデルを用い
て決定した。
【０６７５】
実施例24
化学的安定性
1以上の対象化合物の化学的安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する
。対象化合物の化学的安定性を確認するための例示的な手順を以下に詳述する。化学的安
定性アッセイに使用される標準緩衝液は、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)であるが;他の
好適な緩衝液を使用することができる。化合物を(2つ1組で)100μMのストック溶液から一
定分量のPBSに添加して、5μM試験化合物及び1％DMSOを含む400μLの最終アッセイ容量を
得る(半減期決定用には、700μLの総試料容量を調製する)。反応液を、振盪させながら、
37℃で0分及び24時間インキュベートし;半減期決定のためには、試料を0、2、4、6、及び
24時間インキュベートする。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリ
ルに直接添加し、5分間ボルテックス処理することにより、反応を停止させる。その後、H
PLC-MS/MSによる分析まで、試料を-20℃で保存する。必要に応じて、対照化合物又は参照
化合物、例えば、クロラムブシル(5μM)を、関心対象の対象化合物と同時に試験するが、
それは、この化合物が24時間でほぼ加水分解されるからである。試料を選択反応モニタリ
ング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSにより分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備
えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる
。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表さ
れる、ゼロ時間で残存する量に対する24時間後に残存する親化合物の割合は、化学的安定
性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(％)対時間
の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
【０６７６】
実施例25
p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α、及びp110γの発現及び阻害アッセイ
クラスI PI3-Kは、購入する(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはUpstateか
ら、及びp110γはSigmaから)か、又は以前に記載されている通りに(Knightら,2004)発現
させることができる。IC50値は、脂質キナーゼ活性についての標準的なTLCアッセイ(下記
)又はハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定する。キナーゼ反応は、
キナーゼ、阻害剤(2％DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、及び新
たに超音波処理したホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含む反応混合物を調製す
ることにより実施する。10μCiのγ-32P-ATPを含むATPを10又は100μMの最終濃度になる
まで添加することにより反応を開始させ、室温で5分間進行させておく。TLC解析のために
、その後、105μlの1N HCl、次いで160μlのCHCl3:MeOH(1:1)を添加することにより反応
を終了させる。二相混合物をボルテックス処理し、短時間遠心分離し、有機相を、CHCl3
でプレコーティングしたゲルローディングピペットチップを用いて新しいチューブに移す
。この抽出物をTLCプレート上にスポッティングし、65:35のn-プロパノール:1M酢酸溶液
で3〜4時間、展開する。その後、TLCプレートを乾燥させ、Phosphorimager screen(Storm
,Amersham)に感光させ、定量する。各化合物について、試験した最高濃度(通常、200μM)
からの2倍希釈に相当する10〜12の阻害剤濃度でキナーゼ活性を測定する。顕著な活性を
示す化合物については、IC50決定を2〜4回繰り返し、報告される値はこれらの独立した測
定の平均値である。
【０６７７】
PI3-K活性を検定するための他の市販のキット又はシステムが利用可能である。市販の
キット又はシステムを用いて、限定されないが、PI 3-キナーゼα、β、δ、及びγを含
むPI3-Kの阻害剤及び/又はアゴニストについてスクリーニングすることができる。例示的
なシステムは、Upstate製のPI 3-キナーゼ(ヒト)HTRF(登録商標)アッセイである。アッセ
イは、製造者により示される手順に従って実施することができる。簡潔に述べると、アッ
セイは、PI3-Kの活性により形成されるPIP3産物を間接的に測定する時間分解FRETアッセ
イである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート(例えば、384ウェルマイクロタイ
タープレート)中で実施する。総反応容量は、1ウェル当たり約20μlである。第1段階では
、各ウェルに、20％ジメチルスルホキシド中の試験化合物を2μl入れて、2％DMSO最終濃
度を得る。次に、0.25〜0.3μg/mlキナーゼ及び10μM PIP2の最終濃度になるように、1ウ
ェル当たり約14.5μlのキナーゼ/PIP2混合物(1×反応緩衝液に希釈したもの)を添加する
。プレートを密閉し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始させるために、10μ
M ATPの最終濃度になるように、1ウェル当たり3.5μlのATP(1×反応緩衝液に希釈したも
の)を添加する。プレートを密閉し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり5μ
lの停止溶液を添加して反応を停止させ、その後、1ウェル当たり5μlの検出混合物を添加
する。プレートを密閉して室温で1時間インキュベートし、その後、適当なプレートリー
ダーで読み取る。GraphPad Prism(登録商標) 5を用いて、データを解析し、IC50を得る。
【０６７８】
実施例26
B細胞活性化及び増殖アッセイ
1以上の対象化合物がB細胞の活性化及び増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準
的手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッ
セイを確立する。このアッセイは、alamarBlue(登録商標)還元を用いて、96ウェルマイク
ロタイタープレート中で実施される。Balb/c脾臓B細胞を、Ficoll-Paque(商標)PLUS勾配
、次いで、MACS B細胞単離キット(Miltenyi)を用いる磁気細胞分離により純化する。細胞
を、B細胞培地(RPMI＋10％FBS＋Penn/Strep＋50μM bME＋5mM HEPES)中、50,000細胞/ウ
ェルで、90μlでプレーティングする。本明細書に開示される化合物をB細胞培地に希釈し
、10μlの容量で添加する。プレートを、72時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする
。15μLの容量のalamarBlue(登録商標)試薬を各ウェルに添加し、プレートを、5時間、37
℃及び5％CO2でインキュベートする。alamarBlue(登録商標)の蛍光を560Ex/590Emで読み
取り、GraphPad Prism(登録商標) 5を用いて、IC50又はEC50値を計算する。
【０６７９】
実施例27
腫瘍細胞株増殖アッセイ
1以上の対象化合物が腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順
に従って決定することができる。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイを行なって、生細
胞の代謝活性を測定することができる。このアッセイは、alamarBlue(登録商標)の還元を
用いて96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。ヒト腫瘍細胞株をATCCから入
手し(例えば、MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)、T75フラスコ中でコンフルエントにな
るまで成長させ、0.25％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地(DMEM＋10％FBS)
で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中、5,000細胞/ウェルで、90μlでプレーティングする。本明
細書に開示される化合物を腫瘍細胞培地に希釈し、10ulの容量で添加する。プレートを、
72時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。10μLの容量のalamarBlue(登録商標)試
薬を各ウェルに添加し、プレートを、3時間、37℃及び5％CO2でインキュベートする。ala
marBlue(登録商標)の蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism(登録商標) 5を用い
てIC50値を計算する。
【０６８０】
実施例28
インビボでの抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物は、一群のヒト及びマウス腫瘍モデルで評価することができる
。
【０６８１】
(パクリタキセル不応性腫瘍モデル)
1.臨床由来卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取さ
れる。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するヌードマウスに、2日
に1回×5回のスケジュールを用いて投与される。
【０６８２】
2.A2780Taxヒト卵巣癌異種移植片(突然変異型チューブリン)
A2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキ
セル及びMDR逆転剤のベラパミルと共インキュベートすることにより、感受性親A2780株か
ら得られる。その耐性機序は、非MDR関連性であることが示されており、β-チューブリン
タンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因している。本明細書に記載の化合物を、
病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与すること
ができる。
【０６８３】
3.HCT116/VM46ヒト結腸癌異種移植片(多剤耐性)
HCT116/VM46は、感受性HCT116親株から発生したMDR耐性結腸癌である。インビボで、ヌ
ードマウス内で成長させると、HCT116/VM46は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫
して示した。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日
に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
【０６８４】
4.M5076マウス肉腫モデル
M5076は、インビボで本質的にパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。
本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回の
スケジュールで投与することができる。
【０６８５】
1以上の本発明に開示される化合物は、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片HCT/VM46又は本
明細書に記載されているものを含む当技術分野で公知の任意の他のモデルにおいて、イン
ビボで他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
【０６８６】
実施例29
ミクロソーム安定性アッセイ
1以上の対象化合物の安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例え
ば、1以上の対象化合物の安定性をインビトロアッセイにより確立する。例えば、マウス
、ラット、又はヒトの肝臓由来ミクロソームと反応させたときの1以上の対象化合物の安
定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソ
ーム反応は、1.5mLエッペンドルフチューブ中で実施される。各チューブは、0.1μLの10.
0mg/ml NADPH;75μLの20.0mg/mlマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.
2Mリン酸緩衝液、及び425μLのddH2Oを含む。陰性対照(NADPHを含まない)チューブは、75
μLの20.0mg/mlマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液
、及び525μLのddH2Oを含む。1.0μLの10.0mM試験化合物を添加することにより反応を開
始させる。反応チューブを37℃でインキュベートする。0、5、10、15、30、及び60分の反
応で、300μLの冷メタノールを含む新しいエッペンドルフチューブに100μLの試料を収集
する。試料を15,000rpmで遠心分離して、タンパク質を除去する。遠心分離した試料の上
清を新しいチューブに移す。上清中のミクロソームと反応した後の安定な化合物の濃度を
、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS)により測定する。
【０６８７】
実施例30
血漿安定性アッセイ
1以上の対象化合物の血漿中での安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定
する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019-1026を参照されたい。以下の手順
は、ヒト血漿を用いるHPLC-MS/MSアッセイであり;サル、イヌ、ラット、及びマウスを含
む他の種でも利用可能である。凍結ヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に、
2000rpmで、4℃で10分間遠心分離する。対象化合物を、400μMのストック溶液から一定分
量の予め温めた血漿に添加し、5μM試験化合物及び0.5％DMSOを含む400μL(又は半減期決
定用に800μL)の最終アッセイ容量を得る。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び60
分間、又は半減期決定のために、37℃で0、15、30、45、及び60分間、インキュベートす
る。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことにより
反応を停止させ、5分間振盪させることにより混合する。試料を、6000×gで、4℃で15分
間遠心分離し、120μLの上清を清浄なチューブに取り出す。その後、試料を蒸発乾固させ
、HPLC-MS/MSによる解析に供する。
【０６８８】
一実施態様において、1以上の対照又は参照化合物(5μM)を試験化合物と同時に試験し:
1つの化合物は、低い血漿安定性を有するプロポキシカイン、もう1つの化合物は、中程度
の血漿安定性を有するプロパンテリンである。
【０６８９】
試料をアセトニトリル/メタノール/水(1/1/2、v/v/v)でもどし、選択反応モニタリング
(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSで分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイ
ナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物
に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表される、ゼ
ロ時間で残存する量に対する60分後に残存する親化合物の割合は、血漿安定性として報告
される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(％)対時間の対数曲線の
初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
【０６９０】
実施例31
血液中でのキナーゼシグナル伝達
PI3K/Akt/mTorシグナル伝達を、phosflow法(Methods Enzymol.(2007) 434:131-54)を用
いて、血液細胞中で測定する。この方法は元々、母集団の平均ではなく、細胞の不均質性
を検出することができるような単一細胞アッセイである。これにより、他のマーカーによ
り規定される異なる母集団のシグナル伝達状態を同時に区別することが可能となる。Phos
flowは、非常に定量的でもある。本明細書に開示される1以上の化合物の効果を試験する
ために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル
伝達を惹起する。その後、細胞を固定し、表面マーカー及び細胞内リン酸化タンパク質に
ついて染色する。試験条件下で、本明細書に開示される阻害剤は、抗CD3により媒介され
るAkt-S473及びS6のリン酸化を阻害するのに対し、ラパマイシンは、S6リン酸化を阻害し
、Aktリン酸化を増強する。
【０６９１】
同様に、一定分量の全血を、ビヒクル(例えば、0.1％DMSO)又は様々な濃度のキナーゼ
阻害剤とともに15分間インキュベートし、その後、刺激を加えて、T細胞受容体(TCR)(抗C
D3と二次抗体)を架橋するか、又は抗カッパ軽鎖抗体(Fab'2断片)を用いてB細胞受容体(BC
R)を架橋する。約5分及び15分後、試料を(例えば、冷4％パラホルムアルデヒドで)固定し
、phosflowに用いる。当業者に公知の細胞表面マーカーに対する抗体を使用する表面染色
を用いて、T細胞とB細胞を区別する。その後、Akt及びS6などのキナーゼ基質のリン酸化
のレベルを、これらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識抗体とともに
固定細胞をインキュベートすることにより測定する。その後、細胞集団をフローサイトメ
トリーにより解析する。
【０６９２】
実施例32
コロニー形成アッセイ
p190 BCR-Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞(本明細書では、p19
0形質導入細胞と呼ぶ)を、様々な薬物組合せの存在下、M3630メチルセルロース培地中に
、約7日間、約30％血清中の組換えヒトIL-7とともにプレーティングし、形成されたコロ
ニーの数を顕微鏡下の目視検査により計数する。
【０６９３】
或いは、ヒト末梢血単核細胞を、フィラデルフィア染色体陽性(Ph+)及び陰性(Ph-)患者
から、初診時又は再発時に採取する。生細胞を単離し、CD19+ CD34+ B細胞前駆体につい
て濃縮する。一晩の液体培養の後、サイトカイン(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF
、Flt3リガンド、及びエリスロポエチン)と、本開示の化合物のどれかと組み合わせた様
々な濃度の既知の化学療法剤とを補充したmethocult GF＋H4435 Stem Cell Technologies
)中に細胞をプレーティングする。12〜14日後、コロニーを顕微鏡観察により計数する。
この方法を用いて、相加的又は相乗的活性の証拠を検査することができる。
【０６９４】
実施例33
キナーゼ阻害剤の白血病細胞に対するインビボ効果
雌レシピエントマウスに、約4時間の間隔の2回の投与で、各々約5Gyで、γ源から致死
量の放射線を照射する。2回目の放射線投与の約1時間後、マウスに、約1×106個の白血病
細胞(例えば、Ph+のヒトもしくはマウス細胞又はp190形質導入骨髄細胞)を静脈内注射す
る。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨
髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングす
る。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官を解析用に採取する。キナー
ゼ阻害剤処置を、白血病細胞の注射から約10日後に開始し、マウスが発病するか、又は最
大で移植後約35日まで毎日継続する。阻害剤は、口腔洗浄により投与する。
【０６９５】
末梢血細胞を約10日目(処置前)及び安楽死時(処置後)に収集し、標識された抗hCD4抗体
と接触させ、フローサイトメトリーにより計数する。この方法を用いて、既知の化学療法
剤と組み合わせた1以上の本明細書に開示される化合物の相乗効果が、試験条件下で、既
知の化学療法剤(例えば、Gleevec(登録商標))単独での処置と比べて白血病血液細胞数を
減少させ得ることを示すことができる。
【０６９６】
実施例34
狼瘡疾患モデルマウスの治療
B細胞のPI3Kシグナル伝達を妨害する抑制性受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高い浸透
度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者はFcγRIIbの発現又は機能の減少を示すので、Fcγ
RIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson Labs)は、妥当なヒト疾患モデルであると考えら
れる(S. Bolland及びJ.V. Ravtechの文献、Immunity 12:277-285(2000))。
【０６９７】
R2KOマウスは、約4〜6カ月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎、及びタンパク尿を伴う狼
瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体RAD001(LC Laboratori
esから入手可能)を基準化合物として用い、経口投与する。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3
zモデルにおいて狼瘡症状を改善させることが示されている(T. Wuらの文献、J. Clin Inv
est. 117:2186-2196)。
【０６９８】
R2KO、BXSB、又はMLR/lprなどの狼瘡疾患モデルマウスを、約2カ月齢で、約2カ月間処
置する。マウスに、以下の投与を与える:ビヒクル、約10mg/kgのRAD001、又は約1mg/kg〜
約500mg/kgの本明細書に開示される化合物。血液及び尿試料を、ほぼ全検査期間を通して
採取し、抗核抗体(血清希釈液中)又はタンパク質濃度(尿中)について検査する。血清をEL
ISAにより抗ssDNA及び抗dsDNA抗体についても検査する。動物を60日目に安楽死させ、脾
臓重量及び腎疾患を測定するために組織を採取する。H＆Eで染色した腎臓切片で糸球体腎
炎を評価する。他の動物を、同じエンドポイントを用いて、処置中止後、約2カ月間調べ
る。
【０６９９】
当技術分野で確立されているこのモデルを利用して、本明細書に開示されるキナーゼ阻
害剤が、狼瘡疾患モデルマウスにおいて、狼瘡症状の発症を抑制し得るか、又はそれを遅
延させ得ることを示すことができる。
【０７００】
実施例35
マウス骨髄移植アッセイ
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死量の放射線を照射する。放射線投与の約1時
間後、マウスに、継代初期のp190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005
Aug;161(1):51-6に記載のもの)由来の約1×106個の白血病細胞を注射する。これらの細
胞を、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに
投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に
発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官をフローサイトメトリー及び/又は磁気濃縮
用に採取する。約10日目に処置を開始し、マウスが発病するまで、又は最大で移植後約35
日後まで毎日継続する。薬物は経口強制投与(p.o.)により投与する。パイロット実験にお
いて、治癒はもたらさないが、白血病発症を約1週間又はそれ未満だけ遅延させる化学療
法薬の用量を特定し;対照は、ビヒクルで処置するか、又はこのモデルにおいて白血病発
生を遅延させるが、治癒させないことが既に示されている化学療法剤(例えば、1日2回、
約70mg/kgのイマチニブ)で処置する。第1段階では、eGFPを発現するp190細胞を用い、死
後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、及びリンパ節(LN)内の白血病細胞の
パーセンテージの計数に限定する。第2段階では、尾部のない形態のヒトCD4を発現するp1
90細胞を用い、死後解析は、脾臓由来hCD4+細胞の磁気選別、次いで、重要なシグナル伝
達エンドポイント:pAkt-T308及びS473;pS6及びp4EBP-1のイムノブロット解析を含む。イ
ムノブロット検出用の対照として、選別した細胞を、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の
存在下又は非存在下でインキュベートし、その後、溶解させる。任意に、「phosflow」を
用いて、事前選別なしでhCD4でゲートをかけた細胞において、pAkt-S473及びpS6-S235/23
6を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置したマウスが35日目の時
点で臨床的白血病を発症しなかった場合、特に有用である。カプラン・マイヤー生存プロ
ットを作成し、当技術分野で公知の方法に従って統計解析を行なう。p190細胞の結果を、
個別に及び累積的に解析する。
【０７０１】
末梢血試料(100〜200μl)を、処置の開始直前の10日目に始めて、週1回、全てのマウス
から採取する。血漿を薬物濃度の測定に用い、細胞を白血病マーカー(eGFP又はhCD4)及び
本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて解析する。
【０７０２】
当技術分野で公知のこの一般的なアッセイを用いて、本明細書に開示される化合物の有
効治療用量が白血病細胞の増殖を阻害するのに使用され得ることを示すことができる。
【０７０３】
実施例36
マトリゲルプラグ血管新生アッセイ
試験化合物を含むマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する場所に、皮下又は眼
球内注射する。プラグを、動物に入れて7〜21日後に回収し、組織学的に調べて、血管が
それに進入した度合いを決定する。血管新生は、組織切片の血管を定量することにより測
定される。或いは、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識デキストラン150を用
いて、血漿容量の蛍光測定を実施する。結果は、血管新生を阻害し、したがって、異常な
血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であると考えられる
本明細書に開示される1以上の化合物を示すと考えられる。
【０７０４】
実施例37
角膜血管新生アッセイ
角膜にポケットを生成させ、血管新生誘発製剤(例えば、VEGF、FGF、又は腫瘍細胞)を
含むプラグが、このポケットに導入されたとき、末梢角膜縁血管系からの新しい血管の内
部成長を誘発する。Elvax(登録商標)(エチレンビニルコポリマー)又はHydronなどの徐放
材料を用いて、血管新生誘発物質を角膜ポケットに導入する。或いは、スポンジ材料を用
いる。
【０７０５】
角膜内の局所誘発型(例えば、スポンジインプラント)血管新生反応(例えば、FGF、VEGF
、又は腫瘍細胞によるもの)に対する推定阻害剤の効果。試験化合物を、経口的に、全身
に、又は目に直接投与する。全身投与は、ボーラス注射によるか、又はより効果的には、
試験阻害剤を充填した浸透圧ポンプの埋め込みなどの持続放出法の使用によるものである
。目への投与は、限定されないが、点眼薬、クリーム、エマルジョン、又はゲル剤の局所
投与、硝子体内注射を含む、本明細書に記載の方法のいずれかによるものである。
【０７０６】
血管反応は、マウスにおいて立体顕微鏡を用いて、実験の全期間にわたる直接観察によ
りモニターする。角膜血管系の最終的な可視化は、蛍光色素標識した高分子量デキストラ
ンの投与により達成する。定量は、血管透過面積、血管新生刺激に対する経時的な血管の
発達、又は蛍光の場合には、ヒストグラム解析もしくは特定の(バックグラウンド)閾値を
超える画素数を測定することにより実施する。
【０７０７】
これらの結果は、1以上の本明細書に開示される化合物が血管新生を阻害することを示
すことができ、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治
療する際に有用であり得る。
【０７０８】
実施例38
マイクロタイタープレート血管新生アッセイ
アッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ1つ当たり5〜10個の細胞
スフェロイドとともに、各ウェルの底部に置くことにより調製する。各スフェロイドは、
400〜500個の細胞を含む。各コラーゲンプラグを、1ウェル当たり1100μlの保存培地で覆
い、後で使用するために保存する(1〜3日、37℃、5％CO2)。プレートをシーリングで密封
する。試験化合物を、200μlのアッセイ培地に溶解させ、少なくとも1つのウェルはVEGF
陽性対照を含み、少なくとも1つのウェルは、陰性対照として、VEGFも試験化合物も含ま
ない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、保存培地を注意深くピペッテ
ィングして除去する。試験化合物を含むアッセイ培地をピペッティングして、コラーゲン
プラグ上に載せる。このプラグを、加湿インキュベーター(37℃、5％CO2)内に24〜48時間
置く。血管新生は、スプラウトの数を計数するか、平均スプラウト長を測定するか、又は
積算スプラウト長を決定することにより定量する。このアッセイは、アッセイ培地を除去
し、1ウェル当たりHanks BSS中の1mlの10％パラホルムアルデヒドを添加し、4℃で保存す
ることにより、後の解析のために保存することができる。これらの結果は、眼球起源の細
胞を含む、試験された様々な細胞型における血管新生を阻害する化合物を同定していると
考えられる。
【０７０９】
実施例39
PI3K-δ阻害剤とIgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤の併用
本明細書に開示される化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投
与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤として
は、例えば、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセ
トアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻
害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又
は複数が挙げられる。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オ
マリズマブ及びTNX-901が挙げられる。
【０７１０】
PI3K-δを阻害することができる対象化合物のうちの1つ又は複数は、自己免疫及び炎症
性疾患(AIID)、例えば、関節リウマチの治療において有効であり得る。該化合物のうちの
いずれかが望ましくないレベルのIgE産生を引き起こす場合、それを、IgE産生又はIgE活
性を阻害する薬剤と組み合わせて投与することを選ぶことができる。さらに、mTORの阻害
剤と組み合わせた本明細書に開示されるPI3K-δ又はPI3K-δ/γ阻害剤の投与は、PI3K経
路の阻害の増強を介する相乗効果を示すこともできる。限定されないが、(a)インビトロB
細胞抗体産生アッセイ、(b)インビボTNPアッセイ、及び(c)齧歯類コラーゲン誘導関節炎
モデルを含む、様々なインビボ及びインビトロモデルを用いて、AIIDに対するそのような
組合せ治療の効果を立証することができる。
【０７１１】
(a)B細胞アッセイ
マウスを安楽死させ、脾臓を摘出し、ナイロンメッシュに通して分散させ、単一細胞懸
濁液を作製する。脾細胞を(浸透圧ショックによる赤血球除去の後に)洗浄し、抗CD43抗体
及び抗Mac-1抗体コンジュゲートマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)とともにインキュベー
トする。ビーズ結合細胞を、磁気セルソーターを用いて未結合細胞から分離する。磁化カ
ラムは不要な細胞を保持し、静止期B細胞はフロースルー中に収集される。純化したB細胞
を、リポ多糖又は抗CD40抗体及びインターロイキン4で刺激する。刺激したB細胞を、ラパ
マイシン、ラパログ、もしくはmTORC1/C2阻害剤などのmTOR阻害剤とともに、又はこれら
の阻害剤なしで、ビヒクルのみ又は本明細書に開示されるPI3K-δ阻害剤で処理する。こ
れらの結果は、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)のみの存在下では、IgG及びIgE応答に
対する実質的効果が皆無か又はそれに近いことを示していると考えられる。しかしながら
、PI3K-δ及びmTOR阻害剤の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処理したB細胞と比べ
て、IgG応答の減少を示すと考えられ、また、B細胞は、PI3K-δ阻害剤のみで処理したB細
胞からの応答と比べて、IgE応答の減少を示すと考えられる。
【０７１２】
(b)TNPアッセイ
マウスをTNP-Ficoll又はTNP-KHLで免疫化し、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、mTOR阻害剤、
例えば、ラパマイシン、又はmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンと組み合わせたPI3K-δ
阻害剤:で処置する。抗原特異的血清IgEを、TNP-BSAコートプレート及びアイソタイプ特
異的標識抗体を用いるELISAにより測定する。mTOR阻害剤のみで処置したマウスは、ビヒ
クル対照と比べて、抗原特異的IgG3応答に対する実質的効果をほとんど又は全く示さず、
また、統計的に有意なIgE応答の上昇を全く示さないと考えられる。また、PI3K-δ阻害剤
とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスが、ビヒクルのみで処置したマウスと比べて、抗原
特異的IgG3応答の低下を示すと考えられる。さらに、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方
で処置したマウスが、PI3K-δ阻害剤のみで処置したマウスと比べて、IgE応答の減少を示
す。
【０７１３】
(c)ラットコラーゲン誘導関節炎モデル
0日目に、雌Lewisラットを麻酔し、先に記載したように調製及び投与されるコラーゲン
注射を与える。6日目に、動物を麻酔し、2回目のコラーゲン注射を与える。9日目に、正
常な(疾患前の)左右の足首関節のカリパス測定を行なう。通常、10〜11日目に関節炎が生
じ、ラットを無作為に処置グループに分ける。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立
され、両側性疾患の証拠が見られた後に行なう。
【０７１４】
実験に登録する動物を選択した後、処置を開始する。動物に、ビヒクル、PI3K-δ阻害
剤、又はラパマイシンと組み合わせたPI3K-δ阻害剤を与える。投与は1〜6日目に行なう
。関節炎確立後の1〜7日目にラットの重量を測定し、足首のカリパス測定を毎日行なう。
7日目に最終的な体重を測定し、動物を安楽死させる。
【０７１５】
本明細書に開示される化合物とラパマイシンを用いる組合せ処置は、PI3K-δ阻害剤の
みでの処置よりも大きい効力をもたらすことができる。
【０７１６】
実施例40
遅延型過敏症モデル
0日目及び1日目に、60匹のBALB/c雄マウスを、4:1アセトン/オリーブ油混合物中の0.05
％2,4ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)の溶液で感作することにより、DTHを誘導した。マ
ウスを軽く抑えながら、20μLの溶液を各マウスの後足蹠に適用した。マウスの後足蹠は
、麻酔なしで容易に隔離及び固定することができる解剖学的部位であるので、それらを用
いた。5日目に、マウスに、単一用量のビヒクル、10、3、1、もしくは0.3mg/kgの本明細
書に開示される化合物、又は5mg/kgの用量のデキサメタゾンを経口強制飼養で投与した。
30分後、マウスを麻酔し、4:1アセトン/オリーブ油溶液中の0.25％DNFBの溶液を左の内耳
及び外耳表面に適用した。この適用は、左耳への腫脹の誘発をもたらし、これらの条件下
では、全ての動物が、耳の腫脹を伴って、この処置に応答した。4:1アセトン/オリーブ油
のビヒクル対照溶液を右の内耳及び外耳に適用した。24時間後、マウスを麻酔し、デジタ
ル式マイクロメータを用いて、左耳及び右耳の測定を行なった。2つの耳の相違を、DNFB
の投与により誘発される腫脹の量として記録した。薬物処置グループをビヒクル対照と比
較して、耳の腫脹の低下率を出した。デキサメタゾンは、それが広範な抗炎症活性を有す
るので、陽性対照としてルーチンに用いられる。
【０７１７】
実施例41
ペプチドグリカン-多糖ラット関節炎モデル
(a)全身関節炎モデル
注射は全て麻酔下で行なう。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を
用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5％イソフルランの送達によ
り麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、そ
の状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2％とする。動物に、0.85％滅菌食塩
水に懸濁させた精製PG-PS 10S A群、D58株(濃度25μg/g体重)の単回注射を腹腔内(i.p.)
注射する。各動物は、23ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて左下腹部に投
与される500マイクロリットルの総容量を受容する。針の配置は、PG-PS 10Sを胃又は盲腸
のどちらかに注射するのを避けるために極めて重要である。麻酔から完全に回復し、ケー
ジを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。足首測定値の急増、通常、ベースライン
測定値の20％超の急性応答は、注射後3〜5日でピークに達することがある。試験化合物に
よる処置は、PO、SC、IV、又はIPであることができる。ラットには、24時間の時間間隔で
2回しか投与しない。処置は、0日目又はその後30日目までの任意の日に始めることができ
る。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目に、動物の重量を測定し
、12〜30日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目に、並びに1日目、2
日目、3日目、4日目、5日目、6日目、及び7日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、
左側と右側で足/足首直径を測定する。12日目に、測定を再開し、30日目まで継続する。
この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レ
ベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採
血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の
手段として、開胸術を実施することができる。
(b)単関節炎モデル
注射は全て麻酔下で行なう。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を
用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5％イソフルランの送達によ
り麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、そ
の状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2％とする。動物に、0.85％滅菌食塩
水に懸濁させた精製PG-PS 100P A群、D58株(濃度500ug/mL)の単回注射を関節内(i.a.)注
射する。各ラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて脛距関節空間
に投与される10マイクロリットルの総容量を受容する。麻酔から完全に回復し、ケージを
動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。2〜3日後に応答し、足首測定値が急増し、通
常、最初のi.a.注射時のベースライン測定値の20％超となる動物を実験に含める。14日目
に、全てのレスポンダーを、先に記載した手順を用いて再び麻酔する。動物は、PG-PS(濃
度250uL/mL)の静脈内(I.V.)注射を受容する。各ラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリ
ットル注射器を用いて側尾静脈にゆっくりと投与される400マイクロリットルの総容量を
受容する。ベースライン足首測定値をIV注射の前に測定し、炎症の全期間を通して又は10
日目に達するまで継続する。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPである。ラッ
トには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処置は、0日目又はその後24日目までの
任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に、動物の
重量を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目、並び
に1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右
側で足/足首直径を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。この時点
で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨
床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得る
ことができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段とし
て、開胸術を実施することができる。
【０７１８】
実施例42
単回及び反復投与の薬物動態データ
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回及び反復用量研究を実施して、健常な成人男
性及び女性対象に経口投与したときの式(I)の化合物の形態C多形の薬物動態(PK)を評価し
た。対象に、絶食条件下、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、及び30mgの用量で、式(I)の化合
物の形態C多形の単回経口用量を投与した。血液試料を、投与前、並びに0.5、1、1.5、2
、3、4、6、9、12、16、及び24時間での血漿解析のために収集した。1mg、2mg、5mg、10m
g、20mg、及び30mgの用量により、用量依存的な様式で、10ng/mL超〜1,500ng/mL未満のCm
ax値範囲、100ng*h/mL超〜4,000ng*h/mL未満のAUC0-24値範囲、及び3時間超〜10時間未満
の半減期値範囲が得られた。
【０７１９】
式(I)の化合物の形態C多形の反復経口用量投与を、1日目及び14日目に、午前中、1日1
回(QD)、並びに2日目から13日目に、1日2回(BID)施した。該化合物の投与は、1日目及び1
4日目に、一晩絶食した後に行なわれた。血液試料を、14日目の1、2、5、及び10mgの反復
投与後の血漿解析のために収集した。血液試料を、14日目に、投与前、並びに投与の0.5
、1、1.5、2、3、4、6、9、12、16、及び24時間後に収集して、式(I)の化合物の形態C多
形の血漿濃度を決定した。1mg、2mg、5mg、及び10mgの用量により、用量依存的な様式で
、10ng/mL超〜1,000ng/mL未満のCmax値範囲が得られた。さらに、1mg、2mg、5mg、及び10
mgの用量により、用量依存的な様式で、100ng*h/mL超〜2,500ng*h/mL未満のAUCtau,ss値
範囲が得られた。BIDレジメンのために、24時間のインターバルにわたるAUCは、AUCtau,s
sを2倍することで得られた。
【０７２０】
本開示の様々な実施態様が本明細書に示され、記載されているが、そのような実施態様
が単なる例として提供されていることが当業者には明白であろう。多数のバリエーション
、変化、及び代用が、本開示を逸脱することなく、当業者に想到されるであろう。本明細
書に記載された開示の実施態様の様々な代替物が、本開示を考慮して利用され得ることが
理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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