(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩：
３−フルオロ−６，１１−ジメチル−６，７，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１４−ジオン：
【化１】
0006557441.tif 000033
５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオン：
【化２】
0006557441.tif 000034
５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオン：
【化３】
0006557441.tif 000035
（３ａＳ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオン：
【化４】
0006557441.tif 000036
（３ａＲ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオン：
【化５】
0006557441.tif 000037
および
（３ａＳ，１４ａＳ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオン：
【化６】
0006557441.tif 000038
。
【請求項２】
３−フルオロ−６，１１−ジメチル−６，７，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１４−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化７】
0006557441.tif 000039
。
【請求項３】
５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化８】
0006557441.tif 000040
。
【請求項４】
５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化９】
0006557441.tif 000041
。
【請求項５】
（３ａＳ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化１０】
0006557441.tif 000042
。
【請求項６】
（３ａＲ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化１１】
0006557441.tif 000043
。
【請求項７】
（３ａＳ，１４ａＳ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化１２】
0006557441.tif 000044
。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩および１以上の薬剤学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、アルツハイマー病治療剤。
【請求項１０】
アルツハイマー病の治療に使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、レビー小体型認知症治療剤。
【請求項１２】
レビー小体型認知症の治療に使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、認知症を伴うパーキンソン病治療剤。
【請求項１４】
認知症を伴うパーキンソン病の治療に使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリン作動性神経細胞賦活作用および／または神経保護作用を有する、五環式化合物又はその薬剤学的に許容される塩及びその医薬用途に関するものである。本発明はまた、前記化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルコリンを伝達物質として放出するコリン作動性神経細胞は、前脳では前脳基底部のマイネルト基底核や中隔核から海馬、偏桃体、そして大脳皮質へ広く投射し、記憶・学習や認知・注意の調節を担っている（非特許文献１）。また、脳幹の脚橋被蓋核と背外側被蓋核のコリン作動性神経細胞は線条体、側坐核、黒質や視床へ投射し、動機付けや覚醒状態の調節に関与すると考えられている（非特許文献２−４）。【０００３】
特に、前脳基底部のコリン作動性神経細胞の役割については、多くの障害モデル動物等を用いた解析により明らかとなってきた。中でも、コリン作動性神経細胞の機能障害と記憶学習の低下が相関することが障害モデル動物において示され（非特許文献５−７）、コリンエステラーゼ阻害剤によりアセチルコリン量を増加させコリン作動性神経細胞の機能を上げることにより認知機能が改善されることが示されてきた（非特許文献８−１２）。【０００４】
コリン作動性神経細胞の脱落を示す動物モデルにおいて、Ｎｅｒｖｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ（ＮＧＦ）による神経保護作用を示すことが報告されている（非特許文献１３−１５）。【０００５】
特にアルツハイマー型認知症（ＡＤ）では、コリン作動性神経細胞の脱落は発症初期より見られ、ＡＤの病理学的特徴の一つでもある。ＡＤではアミロイドβの沈着による老人斑蓄積と，タウの凝集による神経原繊維変化も病理学的特徴に持ち、特に神経原繊維変化は病態の進行に伴い増大し、神経細胞死を引き起こすことが知られている。ＡＤ発症初期からマイネルト基底核や経嗅内野皮質おいて神経原繊維変化が見られ、中でも、マイネルト基底核に存在するコリン作動性神経細胞は早期よりタウの蓄積により脱落し、その脱落と認知機能スコアの低下は相関することが報告されている（非特許文献１６−１７）。同様に、家族性前頭側頭葉認知症から発見されたＰ３０１Ｓ変異を持つタウ遺伝子を発現させた遺伝子改変マウス（Ｈｕｍａｎ  ｔａｕ  Ｐ３０１Ｓトランスジェニックマウス）では、ＡＤ同様にタウの過剰リン酸化および異常蓄積が起きる。その結果、ＡＤの病理学的特徴である神経原繊維変化が起き（非特許文献１８）、シナプス障害，神経変性及び神経細胞脱落による認知機能障害を引き起こす。これらの結果から、Ｈｕｍａｎ  ｔａｕ  Ｐ３０１ＳトランスジェニックマウスはＡＤ様モデル動物としても広く用いられており（非特許文献１９−２２）、Ｈｕｍａｎ  ｔａｕ  Ｐ３０１ＳトランスジェニックマウスにおいてＡＤ様病理学的変化を抑制することで、アルツハイマー型認知症の認知機能低下の改善及び病態進行抑制の効果が期待できる。【０００６】
また、複数の遺伝子改変マウスや障害モデル動物を用いた解析からコリン作動性神経細胞の脱落の原因の一つとして、軸索輸送障害が示唆されている（非特許文献２３−２５）。中でも、海馬采脳弓切断モデルは、中隔野から海馬に投射するコリン作動性神経細胞の軸索を障害し、生存や機能に関わる分子の逆行性輸送を障害させることで細胞脱落を引き起こす（非特許文献２６−２８）。この逆行性輸送の障害は遺伝子改変マウスにおいても見られ（非特許文献２３、２４）、海馬采脳弓切断によるコリン作動性神経細胞の脱落は病態の一つの側面を反映している。そのため、この障害モデルにおいてコリン作動性神経細胞の脱落を抑制・改善することで、アルツハイマー型認知症の認知機能低下の改善及び病態進行抑制の効果が期待できる。【０００７】
レビー小体型認知症（ＤＬＢ；  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ）、パーキンソン病（ＰＤ；  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）はαシヌクレインを主成分とする異常な封入体（レビー小体）が神経細胞内に出現し、神経細胞の変性・脱落をきたす進行性の神経変性疾患である。レビー小体が大脳皮質に多く分布すると認知機能障害などを発症し、脳幹に多く分布するとパーキンソニズムを発症する。その他、幻視、幻覚、妄想、うつ症状などの精神症状、睡眠障害、自律神経症状が見られる。パーキンソニズム発症前あるいは発症1年以内に認知症を生じた場合はレビー小体型認知症と診断されるが、パーキンソニズムが認知症発症の１年以上前から存在する場合は認知症を伴うパーキンソン病（ＰＤＤ；  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）と診断される。このように、認知機能障害やパーキンソニズムの時間的な出現順序や程度の違いによって、レビー小体型認知症、認知症を伴うパーキンソン病、パーキンソン病という異なる診断名となるが、病理学的には同一疾患とみなされ、これらはまとめてレビー小体病（ＬＢＤ；  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）と呼ばれる。レビー小体型認知症、認知症を伴うパーキンソン病においては、アルツハイマー病同様にアセチルコリン作動性神経の起始核であるマイネルト基底核の神経細胞が変性、脱落しており、海馬や皮質において重度のコリン作動性神経細胞障害が見られることが報告されている（非特許文献２９−３１）。また、コリン作動性神経細胞障害の進行と認知機能低下は相関し（非特許文献２９）、コリンエステラーゼ阻害剤により認知機能が改善されることが示されてきた。これらから、コリン作動性神経細胞の機能を改善することにより認知機能が改善されることが示され、複数の障害モデルにおいてコリン作動性神経細胞の脱落を抑制・改善することは、アルツハイマー型認知症同様にレビー小体型認知症、認知症を伴うパーキンソン病の認知機能低下の改善及び病態進行抑制の効果が期待できる。【０００８】
したがって、これらの知見より、臨床においてもコリン作動性神経細胞の機能賦活化および／または神経保護を達成することで、コリン作動性神経細胞の機能低下によって起こる認知機能低下の改善が期待できる。【０００９】
上記の疾患以外にも、認知機能障害とコリン作動性神経細胞の機能低下の関連が報告されている疾患としてハンチントン舞踏病、ダウン症候群、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、大うつ病性障害、統合失調症等が挙げられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Everitt BJ et al. “Central cholinergic systems and cognition.” Annu. Rev. Psychol. 48 (1997) 649-684.
【非特許文献２】Gulledge AT. et al. “Cholinergic inhibition of neocortical pyramidal neurons.” J. Neurosci. 25 (2005) 10308-20.
【非特許文献３】Daniel Dautan D. et al. “A major external source of cholinergic innervation of the striatum and nucleus accumbens originates in the brainstem.” J. Neurosci. 34 (2014) 4509-18.
【非特許文献４】M Steriade M. et al. “Neuronal activities in brain-stem cholinergic nuclei related to tonic activation processes in thalamocortical systems.” J. Neurosci. 10 (1990) 2541-59.
【非特許文献５】Fischer W. et al. “Progressive decline in spatial learning and integrity of forebrain cholinergic neurons in rats during aging.” Neurobiol. Aging 13 (1992) 9-23.
【非特許文献６】Leanza G.et al. “Selective lesioning of the basal forebrain cholinergic system by intraventricular 192 IgG-saporin: behavioural, biochemical and stereological studies in the rat.” Eur. J. Neurosci. 7 (1995) 329-43.
【非特許文献７】Leanza G. et al. “Selective immunolesioning of the basal forebrain cholinergic system disrupts short-term memory in rats.”Eur. J. Neurosci. 8 (1996) 1535-44.
【非特許文献８】Ogura H. et al. “Donepezil, a centrally acting acetylcholinesterase inhibitor, alleviates learning deficits in hypocholinergic models in rats.” Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 22 (2000) 89-95.
【非特許文献９】Spowart-Manning L. et al. “Spatial discrimination deficits by excitotoxic lesions in the Morris water escape task.”Behav. Brain Res. 156 (2005) 269-76.
【非特許文献１０】Bruce AP. et al. “Choline acetyltransferase activity and cognitive domain score of Alzheimer’s patients.” Neurobiol. Aging. 21 (2000) 11-17.
【非特許文献１１】Rogers SL. et al. “The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.The Donepezil Study Group.” Dementia 7 (1996) 293-303.
【非特許文献１２】Mori E. et al. “Donepezil for dementia with Lewy bodies: a randomized, placebo-controlled trial.” Ann. Neurol. 72 (2012) 41-52.
【非特許文献１３】Mufson EJ. et al. “Human cholinergic basal forebrain: chemoanatomy and neurologic dysfunction.” J. Chem. Neuroanat. 26 (2003) 233-242.
【非特許文献１４】Mufson EJ. et al. “Cholinergic system during the progression of Alzheimer’s disease: therapeutic implication.” Expert. Rev. Neurother. 8 (2008) 1703-1718.
【非特許文献１５】Schliebs R. et al. “The significance of the cholinergic system in the brain during aging and in Alzheimer’s disease.” J. Neural. Transm 113 (2006) 1625-1644.
【非特許文献１６】Vana L et al. “Progression of tau pathology in cholinergic Basal forebrain neurons in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease.” Am. J. Pathol. 179 (2011) 2533-2550.
【非特許文献１７】G&oacute;mez-Isla T et al. “Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease.” Ann. Neurol. 41 (1997) 17-24.
【非特許文献１８】Lee VM et al. “Neurodegenerative tauopathies.” Annu. Rev. Neurosci. 24 (2001) 1121-1159.
【非特許文献１９】Allen B et al. “Abundant tau filaments and nonapoptotic neurodegeneration in transgenic mice expressing human P301S tau protein.” J. Neurosci. 22 (2002) 9340-9351.
【非特許文献２０】Xu H et al. “Memory deficits correlate with tau and spine pathology in P301S MAPT transgenic mice.” Neuropathol. Appl. Neurobiol. 40 (2014) 833-43.
【非特許文献２１】Yoshiyama Y et al. “Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model.” Neuron 53 (2007) 337-351.
【非特許文献２２】Hoffmann NA et al. “Impaired plasticity of cortical dendritic spines in P301S tau transgenic mice.” Acta Neuropathol Commun. 1 (2013) 82.
【非特許文献２３】Salehi A et al. “Increased App Expression in a Mouse Model of Down’s Syndrome Disrupts NGF Transport and Causes Cholinergic Neuron Degeneration” Neuron 51 (2006) 29-42.
【非特許文献２４】Onishi T et al. “Early-onset cognitive deficits and axonal transport dysfunction inP301S mutant tau transgenic mice” Neuroscience Research 80 (2014) 76-85.
【非特許文献２５】Xu W et al. “Amyloid precursor protein-mediated endocytic pathway disruption induces axonal dysfunction and neurodegeneration” J. Clin. Invest. 126 (2016) 1815-33.
【非特許文献２６】Lapchak PA et al. “Effect of recombinant human nerve growth factor on presynaptic cholinergic function in rat hippocampal slices following partial septohippocampal lesions: measures of [3H]acetylcholine synthesis, [3H]acetylcholine release and choline acetyltransferase activity” Neuroscience 42 (1991) 639-49.
【非特許文献２７】Gilmor ML et al. “Coordinate expression of the vesicular acetylcholine transporter and choline acetyltransferase following septohippocampal pathway lesions” J. Neurochem. 71 (1998) 2411-20.
【非特許文献２８】Gu H et al. “Recombinant human NGF-loaded microspheres promote survival of basal forebrain cholinergic neurons and improve memory impairments of spatial learning in the rat model of Alzheimer's disease with fimbria-fornix lesion” Neurosci. Lett. 453 (2009) 204-9.
【非特許文献２９】Shimada, H. et al., "Mapping of brain acetylcholinesterase alterations in Lewy body disease by PET" Neurology, vol.73, pp. 273-278, 2009.
【非特許文献３０】Tiraboschi, P. et al., "Cholinergic dysfunction in diseases with Lewy bodies" Neurology 54 (2000) 407-411.
【非特許文献３１】Perry, E. K. et. al., "Neocortical cholinergic activities differentiate Lewy body dementia from classical Alzheimer’s disease", NeuroReport, vol.5, pp.747-749 (1994).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、コリン作動性神経細胞賦活作用および／または神経保護作用を有し、アルツハイマー病、レビー小体型認知症および認知症を伴うパーキンソン病の治療剤としての利用可能性を有する化合物またはその薬剤学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、精力的に研究を重ねた結果、コリン作動性神経細胞賦活作用および／または神経保護作用を有する、五環式化合物又はその薬剤学的に許容される塩を見出した。【００１３】
すなわち、本発明は以下＜１＞から＜１４＞に関する。
＜１＞以下の群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩：
３−フルオロ−６，１１−ジメチル−６，７，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１４−ジオン：
【化１】
0006557441.tif 000002
５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオン：
【化２】
0006557441.tif 000003
５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオン：
【化３】
0006557441.tif 000004
（３ａＳ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオン：
【化４】
0006557441.tif 000005
（３ａＲ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオン：
【化５】
0006557441.tif 000006
および
（３ａＳ，１４ａＳ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオン：
【化６】
0006557441.tif 000007
。
＜２＞３−フルオロ−６，１１−ジメチル−６，７，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１４−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化７】
0006557441.tif 000008
。
＜３＞５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化８】
0006557441.tif 000009
。
＜４＞５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化９】
0006557441.tif 000010
。
＜５＞（３ａＳ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化１０】
0006557441.tif 000011
。
＜６＞（３ａＲ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化１１】
0006557441.tif 000012
。
＜７＞（３ａＳ，１４ａＳ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオンまたはその薬剤学的に許容される塩：
【化１２】
0006557441.tif 000013
。
＜８＞＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩および１以上の薬剤学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物。
＜９＞＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、アルツハイマー病治療剤。
＜１０＞アルツハイマー病の治療に使用される、＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１１＞＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、レビー小体型認知症治療剤。
＜１２＞レビー小体型認知症の治療に使用される、＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１３＞＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、認知症を伴うパーキンソン病治療剤。
＜１４＞認知症を伴うパーキンソン病の治療に使用される、＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される五環式化合物（以下、化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）という。）またはその薬剤学的に許容される塩は、下記の薬理試験例における活性データにて示されているように神経細胞賦活作用および／または神経保護作用を有している。本発明の化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）は、神経細胞賦活作用および／または神経保護作用により認知機能の改善につながることから、アルツハイマー病、レビー小体型認知症および認知症を伴うパーキンソン病の治療剤としての利用可能性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
【００１６】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる回転異性体または互変異性体およびそれら混合物を含んでもよく、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
【００１７】
また、結晶多形が存在することもあるが同様にいずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には、無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。
【００１８】
本発明には、化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）の同位体標識された化合物も含まれる。同位体標識された化合物は１つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、硫黄、沃素、および塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ等が含まれる。
【００１９】
上記同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび／または１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および／または基質の組織分布アッセイに有用である。３Ｈと１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。上記同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
【００２０】
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００２１】
本明細書における「薬剤学的に許容される塩」とは、特に限定する記載がない限り、適宜な比で塩を形成しさえすれば、形成された塩において、当該化合物１分子に対する酸の分子数は特に限定されないが、好ましくは該化合物１分子に対して酸は約０．５〜約２分子であり、より好ましくは、当該化合物１分子に対して酸は、約０．５、約１、または約２分子である。
【００２２】
無機酸塩の好ましい例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００２３】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられる。
【００２４】
本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
【００２５】
本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）が化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）の塩または化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
【００２６】
また、本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）について得られる種々の異性体（例えば光学異性体、回転異性体、立体異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【００２７】
［製剤］
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物群（Ｉ）〜（ＶＩ）から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
【００２８】
本発明に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
【００２９】
本発明に係る化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜１ｇを、注射投与で約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
【００３０】
本発明の化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  Ｖｏｌ．５１，  Ｎｏ．５  ２００３，  ｐ４９２−４９８または  ＷＯ２００７／１３９１４９等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィープローブ、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
【００３１】
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
【００３２】
上記の（１）ないし（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
【実施例】
【００３３】
本発明の化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）は、例えば、以下の実施例に記載した方法により製造することができ、また、当該化合物の効果は、以下の試験例に記載した方法により確認することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００３４】
文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。【００３５】
また、本明細書に使用される略号は当業者に周知の慣用的な略号である。本明細書においては以下の略号を使用する。
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＴ−ＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｎ−：ノルマル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ｔ−：ターシャリー
ＴＢＤ：１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン
ＴＢＭＥ：ターシャリーブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
１Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトルメトリー
ＭＳ：マススペクトルメトリー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー【００３６】
以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。【００３７】
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、ｂｒ．ｓ：ブロードシングレット。【００３８】
化合物の光学分割には、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｐａｒａｌｌｅｘ  ＦｌｅｘＴＭ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）  ＡＤ−Ｈ，ＩＡ，ＩＢ，ＩＣ，ＤＡＩＣＥＬ社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）  ＯＤ−Ｈ，ＯＪ−Ｈのいずれか）を用いた。【００３９】
製造例、参考例および実施例においてマイクロウェーブ反応装置を用いた反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ｉｎｉｔｉａｔｏｒＴＭまたはｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋ＴＭを用いた。【００４０】
クロマトグラフィーに関して、シリカゲルは、Ｍｅｒｃｋ社製Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ６０（７０−２３０ｍｅｓｈ、もしくは、２３０−４００ｍｅｓｈ  ＡＳＴＭ）または富士シリシア化学社製ＰＳＱ６０Ｂを用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製  Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか、またはＢｉｏｔａｇｅ社製ＢｉｏｔａｇｅＴＭＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ、サイズ：１０ｇ、２５ｇ、５０ｇのいずれか｝を用いた。【００４１】
ＮＨシリカゲルは、富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ−ＤＭ２０３５を用いるか、プレパックカラム｛カラム：ＹＡＭＡＺＥＮ社製  Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ａｍｉｎｏ）、サイズ；Ｓ（１６×６０ｍｍ）、Ｍ（２０×７５ｍｍ）、Ｌ（２６×１００ｍｍ）、２Ｌ（２６×１５０ｍｍ）、３Ｌ（４６×１３０ｍｍ）のいずれか、もしくは和光純薬工業社製  プレセップＴＭ（ルアーロック）ＮＨ２（ＨＣ）、サイズ：タイプＭ（１４ｇ／２５ｍＬ）、タイプＬ（３４ｇ／７０ｍＬ）、タイプ２Ｌ（５０ｇ／１００ｍＬ）、タイプ３Ｌ（１１０ｇ／２００ｍＬ）のいずれか｝を用いた。【００４２】
以下に示す化合物の命名は、一般的に用いられる試薬を除き、「Ｅ−ノートブック」バージョン１２（パーキンエルマー社）で表示されたものを用いた。【００４３】
製造例１
エチル  ２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【化１３】
0006557441.tif 000014
１−メチル−４−ピペリドン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４４５−７３−４）（５１．５ｍＬ，４４２ｍｍｏｌ）、エチルシアノアセテート（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０５−５６−６）（４７．２ｍＬ，４４２ｍｍｏｌ）、硫黄（ＣＡＳ  Ｎｏ．７７０４−３４−９）（１４．２ｇ，４４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（８００ｍＬ）の混合物に室温でＴＥＡ（６１．６ｍＬ，４４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１５時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、酢酸エチル）で精製した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルでトリチュレーションした。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下に乾燥して、標記化合物（５８．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋【００４４】
製造例２
７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成
【化１４】
0006557441.tif 000015
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  Ｎｏ．３２１−６９−７）（１０．０ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液へ、サルコシン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０７−９７−１）（５．１６ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を１００℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を減圧下に乾燥し、標記化合物（５．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，  ３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋【００４５】
製造例３
４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成
【化１５】
0006557441.tif 000016
１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  Ｎｏ．７８７５６−２８−２）（３００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、サルコシン（３９５ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）と水（１０ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却した。沈殿物をろ取し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄した。得られた固体を減圧下に乾燥して、標記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋【００４６】
製造例４
４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成
【化１６】
0006557441.tif 000017
サルコシン（７９０ｍｇ，８．８７ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液へ、１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１０３９７９−５４−０）（６００ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物へクロロホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロロホルム（２回）、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた固体を乾燥し、標記化合物（４３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋【００４７】
製造例５
（５ａＳ，８ａＲ）−４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成
【化１７】
0006557441.tif 000018
（１）メチル  ２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテートの合成
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７１７０−８９−９）（１４．６ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）、サルコシンメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３５１５−９３−０）（１０．７ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物へ、ＴＥＡ（２２．２ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・一水和物（１１．７ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１４．６ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）を氷冷下に順次加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５−３０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で２回精製して、標記化合物（１６．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｎａ］＋
（２）（５ａＳ，８ａＲ）−４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成
メチル  ２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテート（１６．１ｇ，５１．３ｍｍｏｌ）へ、４Ｎ  塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１６０ｍＬ，６４０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を同温で３０分間撹拌し、ついで室温で４５分撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣のメタノール（１３０ｍｌ）溶液へ、水冷下に、ＴＢＤ（８．５７ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水冷下に３時間撹拌したのち、０℃に冷却した。生じた固体をろ取し、氷冷したメタノールで３回洗浄し、減圧下に乾燥して標記化合物（５．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋【００４８】
製造例６
（５ａＲ，８ａＲ）−４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成
【化１８】
0006557441.tif 000019
（１）ｔ−ブチル  ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテートの合成
（１Ｒ，２Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノシクロペンタンカルボン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．２４５１１５−２５−７）（１．００ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、サルコシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．１３６０８８−６９−２）（８７２ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物へ、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．９９ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して、標記化合物（１．６１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（５ａＲ，８ａＲ）−４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成
ｔ−ブチル  ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテート（１．６１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）へ４Ｎ  塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１６ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム（０．９１１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）、ＮＭＭ（０．０９９ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＴ−ＭＭ（１２．３％Ｈ２Ｏ，１．８０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄した。洗浄液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５−２０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋【００４９】
製造例７
（５ａＳ，８ａＳ）−４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成
【化１９】
0006557441.tif 000020
（１）ｔ−ブチル  ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテートの合成
（１Ｓ，２Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノシクロペンタンカルボン酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．１４３６７９−８０−５）（１．００ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、サルコシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（８７２ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物へ、ＨＡＴＵ（１．９９ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌した後、直接カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０−５０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製して、標記化合物（１．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（５ａＳ，８ａＳ）−４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成
ｔ−ブチル  ２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）アセテート（１．５５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）へ４Ｎ  塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１６ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム（０．８７７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）、ＮＭＭ（０．０９６ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＴ−ＭＭ（１２．３％Ｈ２Ｏ，１．７３ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭで洗浄した。洗浄液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−２０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、標記化合物（７５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋【００５０】
実施例１
３−フルオロ−６，１１−ジメチル−６，７，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１４−ジオンの合成
【化２０】
0006557441.tif 000021
製造例１で得たエチル  ２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（６．００ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、製造例２で得た７−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（５．２０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３００ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（４．６５ｍＬ，４９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物にナトリウム  エトキシド（２０％エタノール溶液、８０ｍＬ，２０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分攪拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５０−１００％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）、（シリカゲル、０―５０％メタノール／酢酸エチル）で順次精製した。得られた固体をＴＢＭＥでトリチュレーションし、沈殿物をろ取した。得られた固体をＴＢＭＥで洗浄し、減圧下に乾燥して、標記化合物（４．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１８  （ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０９  （ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋【００５１】
実施例２
５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオンの合成
【化２１】
0006557441.tif 000022
製造例１で得たエチル  ２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（３０３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、製造例３で得た４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（１６５ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．１５７ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、９０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物へ、ナトリウム  エトキシド（２０％エタノール溶液、２．６０ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分攪拌した。反応混合物へ酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋【００５２】
実施例３
５，１０−ジメチル−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｆ］［１，４］ジアゼピン−４，１３−ジオンの合成
【化２２】
0006557441.tif 000023
製造例４で得た４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（１．００ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）、製造例１で得たエチル  ２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．８４ｇ，７．６４ｍｍｏｌ），および１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（１．４３ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で５分攪拌し、９０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した反応混合物に、ナトリウム  エトキシド（２０％エタノール溶液、２１．７ｍＬ，５６．１ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水を順次加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％−５０％メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をエタノールでトリチュレーションし、沈殿物をろ取した。得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧下に乾燥して標記化合物（７１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋【００５３】
実施例４
（３ａＳ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオンの合成
【化２３】
0006557441.tif 000024
製造例５−（２）で得た（５ａＳ，８ａＲ）−４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（３．１０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）、製造例１で得たエチル  ２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（８．１８ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３００ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（７．９３ｍＬ，８５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１４．５時間撹拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加え、室温で３．５時間撹拌した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、３０−６０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた濃縮残渣をＴＢＭＥでトリチュレーションし、沈殿物をろ取した。得られた固体をＴＢＭＥで３回洗浄し、減圧下に乾燥して、標記化合物（３．７０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
比旋光度：［α］  Ｄ２０  −１４６．０（ｃ  ０．５０，ＣＨＣｌ３）
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：エタノール／ヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ），流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）標記化合物を上記分析条件で分析したところ、保持時間は１０．３８分であり、光学純度は＞９８％ｅｅ、旋光性は（−）であった。エナンチオマーの保持時間は、ラセミ体の出発原料を用いて同様に合成して確認した。【００５４】
実施例５
（３ａＲ，１４ａＲ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオンの合成
【化２４】
0006557441.tif 000025
製造例６−（２）で得た（５ａＲ，８ａＲ）−４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（３１０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、製造例１で得たエチル  ２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（６１３ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１６ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．７９３ｍＬ，８．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を７０℃にて２．５時間撹拌した後、室温に戻し、酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌し、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、５０−７０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた生成物をジエチルエーテルで３回洗浄したのち、ＴＢＭＥで洗浄し、減圧下に乾燥して標記化合物（１４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−３．２３（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣによる分析；
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：エタノール，流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は６．６４分であり、光学純度は＞９９％ｅｅ、旋光性は（−）であった。【００５５】
実施例６
（３ａＳ，１４ａＳ）−５，１０−ジメチル−３，３ａ，５，６，９，１０，１１，１２−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ピリド［４’’，３’’：４’，５’］チエノ［２’，３’：４，５］ピリミド［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−４，１３（２Ｈ，１４ａＨ）−ジオンの合成
【化２５】
0006557441.tif 000026
製造例７−（２）で得た（５ａＳ，８ａＳ）−４−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（３３６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、製造例１で得たエチル  ２−アミノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（６６５ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１７ｍＬ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．８５９ｍＬ，９．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃にて３．５時間撹拌した後、室温に戻した。反応混合物へ、酢酸エチル（１５ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌し、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、４０−８０％酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で精製した。得られた生成物をジエチルエーテルで３回洗浄し、減圧下に乾燥して標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２３（ｍ，６Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
（分析条件）カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ダイセル化学工業社製）（０．４６ｃｍφ×１５ｃｍ），４０℃，溶離液：エタノール，流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．，検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
（分析結果）標記化合物の保持時間は８．３４分であり、光学純度は＞９９％ｅｅ、旋光性は（＋）であった。【００５６】
薬理試験例
実施例１−６の化合物を用いて、以下の薬理試験を行った。【００５７】
ラット胎仔脳由来神経細胞培養系におけるＮＧＦ存在下Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（ＡＣｈ）放出量の測定
（１）ラット初代神経細胞培養
胎生１８日齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系（ＳＤ）ラット（日本チャールズリバー社）より中隔野を単離し培養に供した。具体的には、イソフルラン麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷Ｌ−１５  ｍｅｄｉｕｍ（１１４１５−０６４、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で中隔野を採取した。採取した中隔野を、０．２５％  ｔｒｙｐｓｉｎ（１５０５０−０６５、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および０．０１％  ＤＮａｓｅ（Ｄ５０２５−１５０ＫＵ，Ｓｉｇｍａ）を含有した酵素溶液中、３７℃下３０分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清（２６０５０−０８８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を１０００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を１０ｍＬ加えた。培地にはＤｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（０４４−２９７６５、ＷＡＫＯ）にＮ２サプリメント（１７５０２−０４８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と１ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍ  ｐｙｒｕｖａｔｅ（１１３６０−０７０、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＰｅｎｉｃｉｌｉｎ  ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｉｎ（１５１４０−１２２１、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散後、再度１０００ｒｐｍにて３分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を１０ｍＬ加え、この細胞分散液を４０μｍナイロンメッシュ（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒａｉｎｅｒ）でろ過し、細胞塊を除くことにより神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、１０％非働化済みウシ血清（２６１４０−０７９、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と１０％非働化済みウマ血清を加えた。その後、予めｐｏｌｙ−Ｄ−ｌｙｓｉｎｅにてコーティングされた９６ｗｅｌｌ培養器（３５４４６１、ＣＯＲＮＩＮＧ）に初期培養密度が１．４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２になるように１００μＬ／ｗｅｌｌにて播種した。播種した細胞は５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベータ中にて二日培養した後、培地全量を新鮮な培地１２０μＬと交換し、引き続き５日間培養した。
（２）化合物添加
培養７日目に薬物添加を以下の通りに行った。試験化合物のＤＭＳＯ液を培地にて最終濃度の１０倍になるように希釈した。ＮＧＦ（４５０−０１、ＰＥＰＲＯ  ＴＥＣＨ，ＩＮＣ．）を０．３ｎｇ／ｍＬに調製した。これらの２つの溶液をそれぞれ１５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、よく混和した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％以下とした。また、対照群にはＤＭＳＯ及びＮＧＦのみを添加した。
（３）ＡＣｈ放出量測定
薬物添加１日後に、以下の方法でＨＰＬＣにてＡＣｈ放出量を測定した。培地回収後のｗｅｌｌに温めたバッファーを１００μＬ／ｗｅｌｌ加え、直ぐにバッファーを除いた。その後、１０μＭ  ｃｈｏｌｉｎｅ、１０μＭ  ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅと６ｍＭ  ＫＣｌを加えたバッファーを１２０μＬ／ｗｅｌｌ加えた。バッファーは、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  ４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２（２Ｈ２Ｏ）、１０ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅに滅菌水にて調製し、溶液の最終ｐＨを７．４にした。バッファーを加えた９６ｗｅｌｌ培養器を５％ＣＯ２−９５％ａｉｒ下、３７℃インキュベータ中にて４０分間インキュベートした後、８０μＬを回収した。回収したバッファーに内部標準液ＩＰＨＣ（５×１０−７Ｍ）を６μＬ加え、ＨＰＬＣ測定用チューブにバッファーを移し、ＨＰＬＣ測定に供した。結果は、対照群のバッファー中ＡＣｈ濃度に対する百分率（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ）にて化合物の作用を示し、対照群のバッファー中ＡＣｈ濃度に対して２０％の上昇を示した化合物濃度を以下の表１に示す。【００５８】
【表１】
0006557441.tif 000027
【００５９】
ラット中隔野におけるｃｈｏｌｉｎｅ  ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＣｈＡＴ）ｍＲＮＡ発現量の測定
（１）化合物投与
本試験では体重約２５０−３５０ｇのＳＤ雄性ラット（日本チャールズリバー社）を使用した。試験化合物は０．０１規定塩酸に溶解し、経口投与した。
（２）サンプリング
試験化合物投与２４時間目に、ペントバルビタール麻酔下で脳組織を摘出した。氷冷下で中隔野を分画し、液体窒素で凍結後−８０℃にて保管した。
（３）ＣｈＡＴ  ｍＲＮＡ発現量の測定
ＲＮＡ精製にはＲＮｅａｓｙ（登録商標）  Ｐｌｕｓ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（＃７４１３６：ＱＩＡＧＥＮ社）を使用した。ＲＮＡ精製はキットの添付文書に記載の方法にて実施した。ＲＮＡ精製後、ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ濃度はＱＩＡｘｐｅｒｔ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ社）で測定した。ｃＤＮＡはＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ（登録商標）  ＶＩＬＯＴＭ  ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｋｉｔ（＃１１７５４：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して調製した。ｃＤＮＡの調製はキットの添付文書に記載の方法で実施した。調製したｃＤＮＡをＲＮａｓｅ  ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒで４倍希釈し、希釈したｃＤＮＡ溶液をサンプルとした。Ｔａｑｍａｎ（登録商標）  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（＃４３０４４３７：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙｓ，ＩＮＶＥＮＴＯＲＩＥＤ（＃４３３１１８２：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＲＮａｓｅ  ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒおよびｃＤＮＡ溶液をそれぞれ１０μＬ、１μＬ、４μＬおよび５μｌずつ混和し、測定サンプル溶液とした。Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ（ｑＰＣＲ）はＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）  ７９００ＨＴ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、蛍光プローブ法で実施した。解析はＳＤＳ２．４（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で実施した。結果は媒体投与群のＣｈＡＴ  ｍＲＮＡ発現量に対しての試験化合物投与群のＣｈＡＴ  ｍＲＮＡ発現量の増加量を百分率で算出した。結果を以下の表２に示す。【００６０】
【表２】
0006557441.tif 000028
【００６１】
ラットＣｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ（ＣＳＦ）におけるＡｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（ＡＣｈ）量の測定
（１）背景
脳内とＣｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ（ＣＳＦ）中の神経伝達物質の増減は相関することが齧歯類の研究から明らかとなり、その相関はヒトにおいても同様に捉えられることが明らかとなっている（Ｌｏｗｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２１９  （２０１２）  ９５９−７０．）。そこで、試験化合物による脳内のアセチルコリン量変化を検出するために、ＣＳＦ中アセチルコリン量変化を評価した。
（２）化合物投与
本試験では体重約１５０−２５０ｇのＦｉｓｃｈｅｒ３４４系雄性ラット（日本チャールズリバー社）を使用した。試験化合物は１日１回、３日間、１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。媒体は０．０１規定塩酸水溶液を使用した。
（３）サンプリング
媒体および試験化合物の最終投与２４時間後に、ペントバルビタール麻酔下で大槽からＡＣｈＥ阻害剤入りのチューブにＣＳＦを採取した。採取したＣＳＦを３５００ｘｇ、４℃で１０分間遠心し、上清を回収した。回収した上清を液体窒素で凍結後、−８０℃にて保管した。
（４）ＬＣＭＳを用いたＡＣｈ測定
内標準物質としてＣＳＦ  １０μＬに最終濃度０．３４ｎｍｏｌ／Ｌ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−ｄ９  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＡＣｈ−ｄ９）を５０μＬ加えた。ピペッティングにて混和後、１２００ｘｇ、４℃で１０分間遠心した。上清を回収し，ＬＣ／ＭＳ法（ＮｅｘｅｒａＸ２（ＭＳ）、ＴＳＱ  Ａｌｔｉｓ（ＨＰＬＣ））により、ＡＣｈはｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｉｏｎ  ｍ／ｚ  １４６．０５０、ｐｒｏｄｕｃｔ  ｉｏｎ  ｍ／ｚ  ８７．０７１を（内標のＡＣｈ−ｄ９はｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｉｏｎ  ｍ／ｚ  １５５．０８８、ｐｒｏｄｕｃｔ  ｉｏｎ  ｍ／ｚ  ８７．０００）を検出した。結果は、媒体投与群のＣＳＦ中ＡＣｈ濃度に対しての試験化合物投与群のＣＳＦ中ＡＣｈ濃度増加を百分率（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ）で算出した。結果を表３に示す。【００６２】
【表３】
0006557441.tif 000029
【００６３】
Ｈｕｍａｎ  ｔａｕ  Ｐ３０１Ｓトランスジェニックマウスにおける評価
（１）化合物投与
本試験では４ヶ月齢から７ヶ月齢までの約３ヶ月間、Ｈｕｍａｎ  ｔａｕ  Ｐ３０１Ｓ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃマウスに１日１回，試験化合物を経口投与した。媒体は０．０１規定塩酸水溶液を使用した。
（２）サンプリング
投与開始日に投与開始時群（４ヶ月齢）、最終投与翌日に媒体投与群及び試験化合物投与群にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で麻酔後，ＰＢＳで経心的に灌流した。灌流後，内側中隔野を含む前脳を採取し，４％パラホルムアルデヒドで固定した。
（３）脳冠状凍結切片作製
採取した内側中隔野を含む前脳を４％パラホルムアルデヒドで一晩浸漬、振とうした後、７．５％スクロース溶液に置換した。翌日に７．５％スクロース溶液に置換し一晩浸漬、振とう後、１５％スクロース溶液に置換しさらに一晩浸漬、振とうした。浸漬液を３０％スクロース溶液に置換し一晩浸漬、振とう後、内側中隔野を含む前脳のサンプルから滑走式ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ，ＳＭ２０００Ｒ）を用いて３０μｍの厚さの脳冠状凍結切片を作製した。
（４）Ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＣｈＡＴ）陽性細胞数の免疫組織学的定量
作製した脳冠状凍結切片を用いて，一次抗体としてＣｈＡＴ抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚ，ＳＣ−２０６７２）を使用し，ＤＡＢ染色（ＤＡＢ  ＰＥＲＯＸＩＤＡＳＥ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥ  ＫＩＴ（Ｖｅｃｔｏｒ，ＳＫ−４１００））を行った。オールインワン蛍光顕微鏡（キーエンス，ＢＺ−Ｘ７１０）でＴｈｅ  ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ（ＣＯＭＰＡＣＴ  ＴＨＩＲＤ  ＥＤＩＴＩＯＮ，  Ｋｅｉｔｈ  Ｂ．Ｊ．  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ＆  Ｇｅｒｏｇｅ  Ｐａｘｉｎｏｓ）に示される内側中隔野を含む切片画像を撮影し、ＢＺ解析ソフト（キーエンス）によりその内側中隔野の主軸沿いに存在するＣｈＡＴ陽性細胞数の計測を行った。結果は投与開始時群（４ヶ月齢）のＣｈＡＴ陽性細胞数を１００％としたときの媒体投与群と試験化合物投与群のＣｈＡＴ陽性細胞数を百分率で示した。結果は平均値±標準誤差で表した。投与開始時群と媒体投与群間の差（有意差あり：＊）及び媒体投与群と試験化合物群の差（有意差あり：＃）はそれぞれ対応のないｔ検定で解析した。ｐ＜０．０５を統計学的有意差として判断した。統計解析はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０２を用いて行った。結果を表４に示す。【００６４】
【表４】
0006557441.tif 000030
【００６５】
ラット海馬采脳弓切断モデルを用いたコリン作動性神経細胞に対する神経細胞保護及び改善効果
（１）ラット海馬采-脳弓切断モデルの作製
本試験では体重約２５０−３５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本チャールズリバー社）を使用した。ラットをミダゾラム２ｍｇ／ｋｇ皮下投与、塩酸メデトミジン０．１５ｍｇ／ｋｇ皮下投与、酒石酸ブトルファノール２．５ｍｇ／ｋｇ皮下投与の三種を混合して麻酔し、脳定位固定装置（株式会社ナリシゲ）に固定した。頭蓋を露出し、Ｂｒｅｇｍａより２ｍｍ後方の正中線から右側頭蓋骨を横幅５ｍｍにドリルで穴をあけた。４ｍｍ幅のカミソリをＢｒｅｇｍａより深さ５．５ｍｍに刺入し、海馬采-脳弓を切断した。止血後、頭皮を縫合し、手術後ラットをケージにもどし麻酔から回復させた。Ｂｒｅｇｍａより２ｍｍ後方の正中線から右側頭蓋骨を横幅５ｍｍにドリルで穴をあけ、カミソリを刺入しない群を偽手術群とした。
（２）化合物投与
手術５日後から９日間（実施例１：１０mg／kg）、または７日後から１４日間（実施例３：３mg／kg）、１日１回、試験化合物を経口投与した。媒体は０．０１規定塩酸水溶液を使用し、偽手術群も化合物同様に１日１回、媒体を経口投与した。
（３）サンプリング
ペントバルビタール麻酔下で氷冷ＰＢＳで経心的に灌流した。灌流後，内側中隔野を含む前脳を採取し，４％パラホルムアルデヒドに一晩浸漬、振とうした。翌日に７．５％スクロース溶液に置換し一晩浸漬、振とう後、１５％スクロース溶液に置換しさらに一晩浸漬、振とうした。浸漬液を３０％スクロース溶液に置換し一晩浸漬、振とう後、内側中隔野を含む前脳のサンプルから滑走式ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ，ＳＭ２０００Ｒ）を用いて３０μｍの厚さの脳冠状凍結切片を作製した。
（４）Ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＣｈＡＴ）陽性細胞数およびｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ〈ＶＡＣｈＴ〉の免疫組織学的定量
作製した脳冠状凍結切片を用いて，一次抗体としてＣｈＡＴ抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚ，ＳＣ−２０６７２）またはＶＡＣｈＴ抗体（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＡＢＮ１００）を使用し，ＤＡＢ染色（ＤＡＢ  ＰＥＲＯＸＩＤＡＳＥ  ＳＵＢＳＴＲＡＴＥ  ＫＩＴ（Ｖｅｃｔｏｒ，ＳＫ−４１００））を行った。オールインワン蛍光顕微鏡（キーエンス，ＢＺ−Ｘ７１０）でＴｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ  （ＣＯＭＰＡＣＴ  ＴＨＩＲＤ  ＥＤＩＴＩＯＮ，  ＧＥＯＲＧＥ  ＰＡＸＩＮＯＳ  ＆  ＣＨＡＲＬＥＳ  ＷＡＴＳＯＮ）に示される内側中隔野または海馬を含む切片画像を撮影し、ＢＺ解析ソフト（キーエンス）により内側中隔野のＣｈＡＴ陽性細胞数または海馬ＶＡＣｈＴの光学密度（Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ＯＤ）の計測を行った。結果は、偽手術群の内側中隔野ＣｈＡＴ陽性細胞数または海馬ＶＡＣｈＴのＯＤを１００％としたときの媒体投与群と試験化合物投与群のＣｈＡＴ陽性細胞数または海馬ＶＡＣｈＴのＯＤを百分率で示した。結果は平均値±標準誤差で表した。媒体投与群と試験化合物群の差（有意差あり：＃）はそれぞれ対応のないｔ検定で解析した。ｐ＜０．０５を統計学的有意差として判断した。統計解析はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０２を用いて行った。結果を表５、表６に示す。【００６６】
【表５】
0006557441.tif 000031
【００６７】
【表６】
0006557441.tif 000032
【要約】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩を提供する。
0006557441.tif 000045