(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
発作の予防または治療のための医薬組成物であって、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド（Ｉ）または
【化１】
0006470870.tif 000004
その薬学的に許容され得る塩を有効成分として含む、前記組成物。
【請求項２】
前記組成物は、薬学的に有効な量の２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体、添加剤、希釈剤、凍結防止剤または溶解防止剤を含む、請求項1に記載の前記組成物。
【請求項３】
経口、非経口、静脈内、筋肉内、硬膜外、髄腔内、吸入または局所投与のための、請求項２に記載の前記組成物。
【請求項４】
発作はてんかん発作である、請求項１に記載の前記組成物。
【請求項５】
発作は強直発作である、請求項１に記載の前記組成物。
【請求項６】
発作は間代発作である、請求項１に記載の前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、発作の治療および予防における２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドまたはその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、脳において、神経細胞のクラスター、またはニューロンが時折異常に信号を発し、発作を引き起こす慢性神経障害である。てんかんは、その様々な原因、様々な発作型、人によって重症度と影響が変わるその能力、および共存条件のその範囲のために、スペクトラム障害とみなすことができる。米国では約２３０万人の成人ならびに４５０，０００人以上の子供および青少年が現在てんかんを患っている。毎年、推定１５０，０００人がてんかんと診断されている。てんかんには、すべての人種、民族背景、および年齢の男性および女性の両方が罹る。米国だけでも、てんかんに関連する年間費用は、直接的な医療費、所得および生産性の喪失または低減で１５５億ドルと推定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉｎｄｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ／ｅｐｉｌｅｐｓｙ／ｄｅｔａｉｌ＿ｅｐｉｌｅｐｓｙ．ｈｔｍ＃１９２７２３１  ０９。０９．０７．２０１５にアクセスした）。
【０００３】
過去２０年にわたる抗けいれん薬の数および種類の急速な拡大にもかかわらず、難治性てんかんのための新しい抗けいれん薬の開発は、様々な発作型を誘発する生理学的事象の知識の欠如によって妨げられている。さらに、約２０〜３０％の患者は、いくつかの薬物治療を試したにもかかわらず、難治性てんかんに罹っていると報告されており、７つの主要な医薬品市場（米国、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、英国および日本）で推定７０〜１１０万人のてんかん患者が現在不適切な治療を受けている（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ  Ｍａｃｋｅｙ（２０１０）．Ｔｈｅ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｍａｒｋｅｔ．（抗けいれん薬市場。）  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ９：２６５−２６６．）。
【０００４】
２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの４Ｒ，５Ｓ−エナンチオマーの合成方法およびその向知性機能および認知機能の増強特性は、欧州特許第２４９６５５５（Ｂ１）号明細書に記載されている（ＧＲＩＮＤＥＫＳ  ＪＳＣ；  ２８．０８．２０１３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医学的な課題としてのてんかんは社会経済的に重大な影響を及ぼすため、てんかん発作の治療のための新薬が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドが間代発作および強直発作を有意に減少させることを発見した。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドを、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて、前記化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬調製物において使用することができる。適切な薬学的に許容され得る担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。したがって、経口投与のために、前記化合物を適切な固体または液体担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができる。前記医薬組成物は、必要に応じて、風味料、甘味料、賦形剤などの追加の成分を含有することができる。非経口投与のために、前記化合物を滅菌水性媒体または有機媒体と組み合わせて、注射可能な溶液または懸濁液を形成することができる。次いで、前記注射可能な溶液を、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内に投与することができる。
【０００８】
てんかん発作、強直発作および／または間代発作の予防または治療のための医薬組成物であって、薬学的に有効な量の２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドまたはその薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体、添加剤、希釈剤、凍結防止剤または溶解防止剤を含む、前記組成物。
【０００９】
経口、非経口、静脈内、筋肉内、硬膜外、髄腔内、吸入または局所投与のための医薬組成物。
【００１０】
てんかん発作、強直発作および／または間代発作の予防または治療のための方法であって、薬学的に有効な量の化合物２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドまたは医薬組成物を個体に投与する、前記方法。
【００１１】
本発明の組成物は、液体調製物であってもよく、好ましくは注射剤、バイアルまたは予め充填された注射器であり、これらは常法により調製することができる。前記注射剤、バイアルまたは予め充填された注射器は、２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドまたは塩を凍結乾燥し、次いで適切な賦形剤を添加することによって調製され得る。
【実施例】
【００１２】
動物および処置
体重が２３〜２５ｇの雄性ＩＣＲマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＢＶ、オランダ、ＩＣＲ（ＣＤ−１））を、標準食（Ｒ７０食餌、Ｌａｃｔａｍｉｎ  ＡＢ、スウェーデン）と水に無制限にアクセスできる標準状態（２１〜２３℃、相対湿度５０％±１０％、明暗サイクル１２時間）で飼育した。すべての実験手順は、ＥＵ指令２０１０／６３／ＥＵのガイドラインに従って実施され、ラトビアのリガの、ｔｈｅ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｆｏｏｄ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（獣医学および食品サービスにおける動物保護倫理審議会）によって承認された。
【００１３】
化学的けいれん剤誘発性発作
けいれん傾向に対するわずかな調節効果も正確に検出するために、本発明者らは、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）投与のより敏感な静脈内（ｉ．ｖ．）投与経路を使用し（Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ，  Ｈｏｎａｃｋ  Ｄ，  Ｆａｓｓｂｅｎｄｅｒ  ＣＰ，  Ｎｏｌｔｉｎｇ  Ｂ  （１９９１）．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ．  ＩＩＩ．  Ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｍｏｄｅｌｓ．（抗けいれん薬の実験室評価における技術的、生物学的および薬理学的要因の役割。ＩＩＩ．ペンチレンテトラゾール発作モデル。）  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ  ８：１７１−１８９；Ｍａｎｄｈａｎｅ  ＳＮ，  Ａａｖｕｌａ  Ｋ，  Ｒａｊａｍａｎｎａｒ  Ｔ  （２００７）．  Ｔｉｍｅｄ  ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ：  ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｓ．ｃ．ＰＴＺ  ａｎｄ  ＭＥＳ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．（マウスにおける抗けいれん薬のスクリーニングの時限ペンチレンテトラゾール注入試験：ｓ．ｃ．ＰＴＺとの比較分析とＭＥＳモデル。）  Ｓｅｉｚｕｒｅ  １６：６３６−６４４）、ビコクリン（ＢＩＣ）を使用してＧＡＢＡ経路を阻害し、発作を誘発した（Ｍｅｌｄｒｕｍ  ＢＳ  （１９７５）．  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｇａｍｍａ−ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ−  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．（てんかんおよびガンマアミノ酪酸介在性阻害）  Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  １７：１−３６）。３０ゲージ針をマウスの尾静脈に挿入し、拘束動物に１０μｌ／１秒の一定速度でＰＴＺ  １％またはＢＩＣ  ０．０１％を注入することにより、化学的けいれん剤誘発の間代発作および強直発作を開始させた。前肢のクローヌスに続いて全身の強直発作が観察されたときに注入を停止した。間代発作および強直発作を誘発するのに必要なＰＴＺまたはＢＩＣの最少用量（ｍｇ／ｋｇマウス重量）を発作閾値の指標とした。
【００１４】
２−（５Ｓ−メチル−２−オキソ−４Ｒ−フェニル−ピロリジン−１−イル）−アセトアミド（Ｅ１Ｒ）を１０および５０ｍｇ／ｋｇの用量でｉ．ｐ．で投与した。試験セッションは、Ｅ１Ｒまたは生理食塩水の投与の６０分後に開始した。
【００１５】
生理食塩水処置マウスでは、対照マウスにおいて間代発作および強直発作を誘発するＰＴＺの用量は２４±２および４５±３ｍｇ／ｋｇであり（表１）、ＢＩＣの用量はそれぞれ０．３８±０．０２および０．７５±０．０９ｍｇ／ｋｇであった（表２）。Ｅ１Ｒを５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したとき、ＰＴＺおよびＢＩＣの間代および強直発作誘発用量が有意に増加した（表１；２）。また、表１に見られるように、１０ｍｇ／ｋｇの用量でのＥ１Ｒは、ＰＴＺによる強直発作の誘発を有意に減少させた。
【表１】
0006470870.tif 000002
【表２】
0006470870.tif 000003