(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化２８５】
0006473226.tif 000401
［式中、
「リガンド」はリガンド単位（Ｌ）であり、Ｌは、異常細胞の表面に存在する、または異常細胞が見出される周辺環境に特徴的な細胞の表面に存在する、細胞表面タンパク質に選択的に結合し、
Ｌｂは第１次リンカーであり、
Ｑ１はＡａ−Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
Ｑ２はＷ’ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、
ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、
Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在する、より酸性である条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Ｑ２のＷ’Ｗ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在するように、ｗ＋ｗ’は１であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ２、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ２および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、前記４級化第３級アミン含有薬物の第３級アミン窒素はコンジュゲーション部位であり、
下付き文字ｐは、１〜２４の範囲の数を有する平均薬物付加数である］の構造で表されるリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出をもたらす、ＬＤＣ組成物。
【請求項２】
前記組成物の構造が、式２Ａまたは式２Ｂ：
【化２８６】
0006473226.tif 000402
【化２８７】
0006473226.tif 000403
の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３】
前記組成物の構造が、式３Ａまたは式３Ｂ：
【化２８８】
0006473226.tif 000404
の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４】
前記組成物が、式３Ｃまたは式３Ｄ：
【化２８９】
0006473226.tif 000405
の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５】
前記組成物の構造が、式３Ｅまたは式３Ｆ：
【化２９０】
0006473226.tif 000406
【化２９１】
0006473226.tif 000407
の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項６】
前記リガンド単位が抗体であり、これによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の抗体リガンド単位を規定し、前記抗体リガンド単位が、前記細胞表面タンパク質に選択的に結合し、
ここで、前記細胞表面タンパク質が、異常細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、
ここで、前記抗原が、結合しているＡＤＣを細胞内在化することができ、そして正常細胞と比較して、前記異常細胞の表面に優先的に存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項７】
前記リガンド単位が前記細胞表面タンパク質のリガンドであり、前記細胞表面タンパク質が、異常細胞のアクセス可能な細胞表面受容体であり、前記細胞表面受容体が、結合しているＬＤＣを細胞内在化することができ、正常細胞と比較して、前記細胞表面受容体が前記異常細胞の表面に優先的に存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項８】
Ｑ１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能である、Ｊへのペプチド結合を有するペプチド部分を含み、前記調節性プロテアーゼのＷに対する作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項６に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項９】
Ｑ２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ２のグリコシド結合Ｗ’−Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項６に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１０】
Ｗのペプチド部分が、式６：
【化２９２】
0006473226.tif 000408
［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化２９３】
0006473226.tif 000409
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
前記ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式２Ａまたは２Ｂのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの、またはａが１の場合には、Ａもしくはそのサブユニットへの、または下付き文字ａが０の場合には、Ｌｂへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分を含む、請求項８に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１１】
Ｑ２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合した炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’−Ｅが、式７：
【化２９４】
0006473226.tif 000410
［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］の構造を有する、請求項９に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１２】
下付き文字ａが１であり、
ＡＯが不在の場合、式１の中の−Ｌｂ−Ａａが−Ｌｂ−Ａであるか、またはＡＯが存在する場合、−Ｌｂ−Ａが−Ｌｂ−Ａ１−ＡＯであり、したがってＡがＡ１−ＡＯとなり、
Ｌｂ−Ａａ−が、式８：
【化２９５】
0006473226.tif 000411
［式中、
−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ１であり、
ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒａ１は、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはＲａ１は、塩基性単位（ＢＵ）であり、前記スクシンイミド環は、加水分解された形態であり、
ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
下付き文字ｍは０〜６の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
ＢＵは−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、
下付き文字ｎは０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｌｂのスクシンイミド環への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄の共有結合を示し、他の波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＡ（またはＡ１）の共有結合を示す］の構造を有する、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１３】
前記組成物の構造が、式９：
【化２９６】
0006473226.tif 000412
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ３４はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５はメチル、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は、水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ１は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］の構造で表される、請求項１０に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１４】
前記組成物の構造が、式１０：
【化２９７】
0006473226.tif 000413
［式中、
Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ−）の硫黄原子であり、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、
Ａｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが−Ａ１−Ａｏ−となり、
Ｒは−Ｈであり、
Ｒａ１は−Ｈであるか、またはＲａ１は塩基性単位（ＢＵ）であり、前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、ＢＵは−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３４はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５は−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ’は水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造で表される、請求項１３に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１５】
前記組成物の構造が、式１１：
【化２９８】
0006473226.tif 000414
［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ａ１およびＡｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡｏが不在の場合、Ａ１はＡとなり、Ａｏが存在する場合、Ａは−Ａ１−Ａｏ−であり、
Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項１１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１６】
前記組成物の構造が、式１２：
【化２９９】
0006473226.tif 000415
［式中、
Ｓは抗体リガンド単位Ａｂの硫黄原子であり、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、
Ａ１およびＡｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１−Ａｏとなる場合、Ａ１であり、Ａｏは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Ｒは水素であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒａ１は水素であるか、またはＲａ１は塩基性単位（ＢＵ）であり、前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈであり、
Ｅは−Ｏ−であり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項１５に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１７】
存在する場合、Ａｏが、式１３または式１４：
【化３００】
0006473226.tif 000416
［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、ＡｏのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡｏのＡ１への結合点を表し、
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
ｑは０〜１２の範囲の整数であり、ｒは１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ、−ＮＨ２、または−Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）であり、−ＯＲＧ、ＣＯ２ＲＧにおいて、ＲＧは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）において、独立して選択されるＲＧは、以前定義された通りであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲＰＲが一緒になって、適切な保護基を形成し、
Ｒ３８は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（任意選択で置換されている）、または任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、
あるいは
Ａｏが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、請求項１５に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１８】
星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項１６に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項１９】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、独立して、式１６Ａまたは式１６Ｂ：
【化３０１】
0006473226.tif 000417
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｑ１’はＡｏ−Ｗｗであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、したがって−Ｑ１’−は、Ａｏが不在の場合、−Ｗｗ−であるか、またはＡｏが存在する場合、−Ａｏ−ＷＷ−であり、
−［Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｂ）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａになるか、またはＡｏが存在する場合、Ａ１であり、
下付き文字ｗは、Ｑ２が不在の場合、１であるか、またはｗが０であり、したがってＷは不在であり、Ｑ２は存在し、
Ｒは水素であり、
Ｒａ１は塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは、不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｊは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２は、存在する場合、Ｗ−Ｅであり、Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］の構造で表される、請求項６に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２０】
前記組成物の前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１７Ａおよび式１７Ｂ：
【化３０２】
0006473226.tif 000418
【化３０３】
0006473226.tif 000419
［式中、Ｊは−ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｚ１の一方は＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素、−Ｃｌまたは−ＮＯ２であり、他方のＶ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルであり、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である］の構造を有する、請求項１９に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２１】
前記組成物の前記リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１８Ａおよび式１８Ｂ：
【化３０４】
0006473226.tif 000420
【化３０５】
0006473226.tif 000421
［式中、Ａｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−部分は、Ａｏが不在の場合、Ａであるか、または前記部分は、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが−Ａ１−ＡＯ−となり、
Ｒは−Ｈであり、
Ｒａ１は塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ２２の両方は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
下付き文字ｐ’は、１〜２４の範囲の整数である］の構造を有する、請求項１９に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２２】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１９Ａまたは式１９Ｂ：
【化３０６】
0006473226.tif 000422
［式中、
Ｒは水素であり、
Ｒａ１は塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈであり、
Ｅは−Ｏ−であり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造を有する、請求項２１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２３】
星印で示された（＊）炭素がキラルの場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項２２に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２４】
−Ｄ＋が４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、請求項１から２３のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２５】
前記４級化チューブリン破壊薬物単位−Ｄ＋が、４級化チューブリシン薬物単位である、請求項２４に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２６】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、式ＤＧ−１’または式ＤＨ−１’：
【化３０７】
0006473226.tif 000423
【化３０８】
0006473226.tif 000424
［式中、丸は、５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、
Ｒ２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項２５に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２７】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３０９】
0006473226.tif 000425
［式中、Ｚは、任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基からなる群から選択され、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項２６に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２８】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１０】
0006473226.tif 000426
［式中、Ｒ２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、１つのみのＣ１〜Ｃ６アルキルが、−ＣＯ２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項２６に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項２９】
−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、請求項２８に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３０】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１１】
0006473226.tif 000427
の構造を有する、請求項２７に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３１】
前記Ｏ連結置換基−ＯＲ２Ａが−ＯＨ以外であり、したがってＲ２Ａは水素ではない、請求項２６から３０のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３２】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１２】
0006473226.tif 000428
［式中、Ｒ４Ａはメチルであり、
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ＢはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｒ３Ａから独立して選択される）であり、
−ＯＲ２Ａは、−ＯＲ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有する、請求項３０に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３３】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１３Ａ】
0006473226.tif 000429
［式中、
下付き文字ｍは１であり、
Ｒ２Ｂは−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有するか、あるいは
−Ｄ＋が、
【化３１３Ｂ】
0006473226.tif 000430
［式中、
下付き文字ｍは１であり、
Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有する、請求項２６に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３４】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１４Ａ】
0006473226.tif 000431
［式中、
Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である］の構造を有するか、あるいは
−Ｄ＋が、
【化３１４Ｂ】
0006473226.tif 000432
［式中、
Ｒ２Ｂは、水素、メチルまたは−ＯＣＨ３であり、したがって−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂはメチルエーテル  エチルエーテル、メトキシメチルエーテル置換基である］の構造を有する、請求項２６に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３５】
Ｒ２Ｂが−ＣＨ３である、請求項３４に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３６】
Ｒ２Ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２６から３２のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３７】
Ｒ２Ｂが−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは−ＯＨである、請求項３３に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３８】
前記組成物が、
【化３１５】
0006473226.tif 000433
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
任意選択で、前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項３９】
Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、
下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、請求項３８に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４０】
前記組成物が、
【化３１６】
0006473226.tif 000434
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
任意選択で、前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４１】
Ｒ７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、
下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、請求項４０に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４２】
前記組成物の構造が、
【化３１７】
0006473226.tif 000435
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項３８に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４３】
前記組成物の構造が、
【化３１９】
0006473226.tif 000436
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項４０に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４４】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２０】
0006473226.tif 000437
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂは水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４５】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２１】
0006473226.tif 000438
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ａは、塩基性単位（ＢＵ）による置換を有するストレッチャー単位であり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４６】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２２】
0006473226.tif 000439
［式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項４４に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４７】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２３】
0006473226.tif 000440
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項４５に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４８】
Ａが、−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項３７から４０、４３および４４のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項４９】
Ｒ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項３８から４８のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５０】
−Ｄ＋が、４級化アウリスタチン薬物単位または４級化ドラスタチン薬物単位である、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５１】
前記４級化ドラスタチン薬物単位が、４級化ドラスタチン１０または４級化ドラスタチン１５である、請求項５０に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５２】
前記４級化アウリスタチン薬物単位−Ｄ＋が、ＤＥ’またはＤＦ’：
【化３２４】
0006473226.tif 000441
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であり、Ｒ２１は、アリールまたはＣ３〜Ｃ８複素環であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは−ＯＨであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
下付き文字ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７はＣ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｘ１はＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、
下付き文字ｎは０〜６の範囲の整数であり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項５０に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５３】
前記組成物が、
【化３２５】
0006473226.tif 000442
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
任意選択で前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項５２に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５４】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２６】
0006473226.tif 000443
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ａは、塩基性単位（ＢＵ）による置換を有するストレッチャー単位であり、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項５２に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５５】
前記組成物が、
【化３２７】
0006473226.tif 000444
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項５３に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５６】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２８】
0006473226.tif 000445
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、請求項５４に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５７】
前記組成物の構造が、
【化３２９】
0006473226.tif 000446
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
任意選択で前記スクシンイミド環は加水分解された形態であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項５２に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５８】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３３０】
0006473226.tif 000447
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ａは、塩基性単位（ＢＵ）による置換を有するストレッチャー単位であり、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項５２に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項５９】
前記式１の組成物の構造が、
【化３３２】
0006473226.tif 000448
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、請求項５７に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項６０】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３３３】
0006473226.tif 000449
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、請求項５８に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項６１】
−Ｄ＋が、イソキノリン部分構造を有する４級化ＭＤＲ阻害剤である、請求項１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項６２】
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物がそれぞれ、
【化３３８】
0006473226.tif 000450
［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］の構造で表される、請求項６１に記載のＬＤＣ組成物。
【請求項６３】
式Ｉ：
【化３３９Ａ】
0006473226.tif 000451
［式中
Ｌｂ’はリガンド共有結合部分前駆体であり、
Ｑ１はＡａ−Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
Ｑ２はＷ’ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、
ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、
Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Ｑ２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ２、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、前記Ｑ２および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、前記４級化第３級アミン含有薬物の第３級アミン窒素はコンジュゲーション部位である］の構造を有する、薬物−リンカー化合物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記薬物−リンカー化合物、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の排出をもたらす、薬物−リンカー化合物。
【請求項６４】
前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【化３４０Ａ】
0006473226.tif 000452
の構造を有する、請求項６３に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項６５】
前記化合物が、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化３４１Ａ】
0006473226.tif 000453
の構造を有する、請求項６３に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項６６】
前記化合物が、式ＩＩＩＣまたは式ＩＩＩＤ：
【化３４２Ａ】
0006473226.tif 000454
の構造を有する、請求項６３に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項６７】
前記化合物が、式ＩＩＩＥまたは式ＩＩＩＦ：
【化３４３Ａ】
0006473226.tif 000455
の構造を有する、請求項６３に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項６８】
Ｌｂ’−が、
【化３４４】
0006473226.tif 000456
【化３４５】
0006473226.tif 000457
［式中、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ６の任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ’は水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、
Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルもしくは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、
Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７であり、
Ｘ２は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−アリーレン−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６炭素環）−、−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、Ｃ３〜Ｃ８複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、下付き文字ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ５７はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである］からなる群から選択される構造を有する、請求項６３から６７のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項６９】
下付き文字ａが１であり、したがってＱ１の中のＡは式ＩのＬｂ’に結合しており、Ｌｂ’−Ａが一般式Ｍ１−Ａ１−ＡＯ−［式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、ＡＯはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡは、ＡＯが存在する場合、２つのサブユニットによるものであるか、またはＡＯが不在の場合、単一の単位である］によるものである、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７０】
Ｍ１−Ａ１−ＡＯ−が、式ＶＩＩＩ：
【化３４６Ａ】
0006473226.tif 000458
［式中、
ＡＯは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、ＡＯが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが−Ａ１−Ａｏ−となり、
ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、
ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
ｍは０〜６の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、
下付き文字ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
波線は、前記式ＶＩＩＩ構造の残りの部分へのＡ（またはＡＯ）の共有結合を示す］の構造を有する、請求項６９に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７１】
式ＩのＭ１−Ａ１−ＡＯ−が、
【化３４７Ａ】
0006473226.tif 000459
またはその酸付加塩
［式中、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３の一方が水素であり、他方が酸に不安定なカルバメート保護基であり、下付き文字ｍは、０〜４の範囲の整数である］の構造を有する、請求項６９に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７２】
式ＩのＭ１−Ａ１−ＡＯ−が、
【化３４８】
0006473226.tif 000460
またはその酸付加塩
［式中、下付き文字ｍは０または４であり、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３の一方は水素であり、他方は−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕである］の構造を有する、請求項７１に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７３】
Ｑ１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、Ｗに対する前記調節性プロテアーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７４】
Ｑ２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ２のグリコシド結合Ｗ’−Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７５】
Ｗのペプチド部分が、式ＶＩ：
【化３４９】
0006473226.tif 000461
［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化３５０】
0006473226.tif 000462
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
ジペプチドのＣ末端への波線は、式ＩＩＡまたはＩＩＢのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの共有結合、または下付き文字ａが１の場合には、Ａ、またはそのサブユニットへの共有結合、またはａが０の場合には、Ｌｂへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、請求項７３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７６】
Ｑ２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合している炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’−Ｅが、式ＶＩＩ：
【化３５１】
0006473226.tif 000463
［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］の構造を有する、請求項７５に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７７】
前記化合物が、式ＩＸ：
【化３５２Ａ】
0006473226.tif 000464
［式中、Ｒ’は水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ１は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］の構造を有する、請求項７５に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７８】
前記化合物が、式Ｘ：
【化３５３】
0006473226.tif 000465
［式中、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、ＡＯは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１−Ａｏとなる場合、Ａ１であり、
Ｒは−Ｈであり、
Ｒａ１は、−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは０〜４の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは、不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５は、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造を有する、請求項７６に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項７９】
前記化合物が、式ＸＩ：
【化３５４Ａ】
0006473226.tif 000466
［式中、
Ａ１およびＡＯはＡの独立して選択されるサブユニットであり、ＡＯはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡ１は、ＡＯが不在の場合、Ａとなり、ＡＯが存在する場合、Ａは−Ａ１−ＡＯ−であり；
Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨである］の構造を有する、請求項７５に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、式ＸＩＩ：
【化３５５】
0006473226.tif 000467
［式中、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ１およびＡＯは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１−Ａｏとなる場合、Ａ１であり、ＡＯは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Ｒは水素であり、
Ｒ’は、水素または電子求引基であり、
Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｅは−Ｏ−であり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造を有する、請求項７９に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８１】
存在する場合、ＡＯが、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：
【化３５６】
0006473226.tif 000468
［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、ＡＯのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡｏのＡ１への結合点を表し、
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
下付き文字ｑは、０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字ｒは１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ、−ＮＨ２、または−Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）であり、−ＯＲＧ、ＣＯ２ＲＧにおいて、ＲＧは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲＰＲであり、ＲＰＲは適切な保護基であり、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）において、独立して選択されるＲＧは、以前定義された通りであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲＰＲは一緒になって適切な保護基を形成し、
Ｒ３８は水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、あるいは
ＡＯが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、請求項７７に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８２】
星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、請求項８０に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８３】
−Ｄ＋が、４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、請求項６５から８２のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８４】
前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ＋が４級化チューブリシン薬物単位である、請求項８３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８５】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、式ＤＧ−１’または式ＤＨ−１’：
【化３５７】
0006473226.tif 000469
［式中、丸は５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、
Ｒ７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
下付き文字ｍは０または１であり、
波線は、ＬＵ’へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項８４に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８６】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３５８】
0006473226.tif 000470
［式中、Ｚは任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基から選択され、
波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項８４に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８７】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３５９】
0006473226.tif 000471
［式中、Ｒ２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、１つのみのＣ１〜Ｃ６アルキルが、−ＣＯ２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項８５に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８８】
−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、請求項８７に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項８９】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３６０】
0006473226.tif 000472
の構造を有する、請求項８６に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９０】
Ｏ連結置換基−ＯＲ２Ａが、−ＯＨ以外であり、したがってＲ２Ａは水素ではない、請求項８５から８９のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９１】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３６１】
0006473226.tif 000473
［式中、Ｒ４Ａはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ＢはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｒ３Ａから独立して選択される）であり、
−ＯＲ２Ａは、−ＯＲ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂもしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨである］の構造を有する、請求項８９に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９２】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３６２Ａ】
0006473226.tif 000474
［式中、
下付き文字ｍは１であり、
Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＨ＝ＣＨ２であり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨである］
あるいは
【化３６２Ｂ】
0006473226.tif 000475
［式中、
下付き文字ｍは１であり、
Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有する、請求項９１に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９３】
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３６３Ａ】
0006473226.tif 000476
［式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である］の構造を有するか、あるいは
−Ｄ＋が、
【化３６３Ｂ】
0006473226.tif 000477
［式中、
Ｒ２Ｂは、水素、メチルまたは−ＯＣＨ３であり、したがって−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂはメチルエーテル  エチルエーテル、メトキシメチルエーテル置換基である］の構造を有する、請求項９１に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９４】
Ｒ２Ｂが−ＣＨ３である、請求項９３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９５】
Ｒ２Ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項８５から９２のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９６】
Ｒ２Ｂが−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは−ＯＨである、請求項９２に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９７】
前記化合物が、
【化３６４】
0006473226.tif 000478
［式中、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］の構造を有する、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９８】
Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルである、請求項９７に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項９９】
前記化合物が、
【化３６５】
0006473226.tif 000479
［式中、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨである］の構造を有する、請求項６３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１００】
Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルである、請求項９９に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１０１】
前記化合物が、
【化３６６】
0006473226.tif 000480
の構造を有する、請求項９９または１００に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１０２】
Ａまたは−Ａ１−ＡＯ−が、−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項７７、７８および９７から１００のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１０３】
Ｒ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチルまたはプロピルである、請求項８５から９１のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１０４】
前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ＋が４級化アウリスタチンまたはドラスタチン薬物単位である、請求項８３に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１０５】
前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ＋が、４級化ドラスタチン１０またはドラスタチン１５である、請求項１０４に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１０６】
前記４級化アウリスタチン薬物単位−Ｄ＋が、ＤＥ’またはＤＦ’：
【化３６７】
0006473226.tif 000481
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であり、Ｒ２１はアリールまたはＣ３〜Ｃ８複素環であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは−ＯＨであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、および−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
下付き文字ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７はＣ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｘ１はＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、
下付き文字ｎは０〜６の範囲の整数であり、
波線は前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、請求項１０４に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１０７】
前記化合物が、
【化３６８】
0006473226.tif 000482
［式中、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］の構造を有する、請求項１０６に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１０８】
前記化合物が、
【化３６９】
0006473226.tif 000483
［式中、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、請求項１０７に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１０９】
前記化合物が、
【化３７０】
0006473226.tif 000484
［式中、Ｒ４５は、−ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨである］の構造を有する、請求項１０６に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１１０】
前記化合物が、
【化３７１】
0006473226.tif 000485
【化３７２】
0006473226.tif 000486
［式中、Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、請求項１０９に記載の薬物−リンカー化合物。
【請求項１１１】
請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１２】
腫瘍細胞もしくはがん細胞の増殖を阻害するため、腫瘍細胞もしくはがん細胞にアポトーシスを引き起こすため、または患者においてがんを処置するための組成物であって、請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物で構成される、組成物。
【請求項１１３】
がんを処置するための薬品を調製するための組成物の使用であって、前記組成物は、請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート組成物で構成される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国出願第６２／０４９，２０６号（２０１４年９月１１日出願）、同第６２／０８７，２１８号（２０１４年１２月３日出願）、および同第６２／０８７，７５５号（２０１４年１２月４日出願）に対する優先権の利益を主張する。これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、所与の病態に伴う異常細胞への、またはこのような細胞の周辺への第３級アミン含有薬物の標的送達のためのリガンド−薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）に関する。このようなＬＤＣの標的化リガンドは、異常細胞から離れた正常細胞とは対照的に、異常細胞を第３級アミン含有薬物に選択的に曝露する。その選択的曝露は、ＬＤＣの標的化リガンドを、異常細胞に、またはその付近に結合させることによって、薬物を所望の作用部位に集中させることで達成される。その結果、離れた正常細胞の薬物に対する曝露は減少し、これにより、異常細胞の病態への寄与を減少させながら、所望しない副作用を減少させる。
【０００３】
一般的に、ＬＤＣの設計は、薬物が、薬物を標的化リガンドと結合させるリンカー部分への結合のための部位を有し、標的部位において薬物を放出することが可能であるという必要条件を含めた、様々な要因についての考慮を含む。第３級アミン含有化合物は、適切な結合部位を有さないかもしれないので、ＬＤＣのリンカー部分への結合のために親薬物を修飾する必要があり得る。そのような場合、放出される薬物は親薬物ではなく、修飾した薬物である。例えば、第３級アミン含有薬物は、そのアミン置換基のうちの１つを除去して、修飾することによって、第２級アミンを得ることができ、次いでカルボニル含有官能基を介して、この第２級アミンをＬＤＣに組み込むことができる。しかし、多くの場合、修飾した薬物は、親の第３級アミン含有薬物と比較して、生物学的活性が有意に減少しているか、他の薬理学的特性が望ましくない変化を受けることになる。
【０００４】
代替のコンジュゲーション部位を提供することが困難であり、第３級アミン含有薬物の最大生物学的活性を保持したいという要望のために、第３級アミン窒素をコンジュゲーション部位として使用することによって、完全に活性のある第３級アミン含有薬物の標的とされる作用部位での放出を可能にするＬＤＣに対する必要性が当技術分野で存在する。その窒素置換基のうちの１つの除去による第３級アミン含有薬物の変更を介した、生物学的活性の減少もしくは他の薬理学的特性の変化がたとえ許容される場合でも、または所望の生物学的活性に対して重篤な結果をもたらすことなく、代替のコンジュゲーション部位が利用可能もしくは導入可能な場合でも、第３級アミン窒素をコンジュゲーション部位として使用する必要性は当技術分野で依然として存在する。第３級アミン含有薬物により与えられ得る、潜在的なコンジュゲーション部位のうちのどの部位が、活性薬物の最も効率的な放出、したがって最も活性のあるＬＤＣを提供するかについては予測不可能であるため、そのような必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明の基本実施形態は、リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であり、ＬＤＣ組成物は、式１の構造で表される。
【化１】
0006473226.tif 000002
【０００６】
（式中、「リガンド」は、標的部分に選択的に結合する標的化部分に由来し、Ｌｂは、リガンド共有結合部分であり、Ｑ１はＡａ−Ｗｗであり、Ａは、任意選択のストレッチャー単位であり、よって、Ａが不在の場合下付き文字ａは０であり、またはＡが存在する場合ａは１であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、Ｑ２はＷ’ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、調節性または細胞内プロテアーゼによる選択的切断が可能であり、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されるプロテアーゼにより選択的切断が可能であり、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより切断可能であり、または血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下での加水分解に対してさらに反応性があり、Ｑ２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であり、またはＷは、ｗが１の場合存在し、ｗ’は、０もしくは１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）であり、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ２、もしくは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であるが、
【０００７】
ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
【０００８】
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ２および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
【０００９】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、Ｄ＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１〜２４の範囲の数を有する平均薬物付加数であり、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、ＬＤＣ組成物のＬＤＣからのＤの排出をもたらす。
【００１０】
一部の態様では、標的化部分は抗体であり、よって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、標的とされる部分は、結合しているＡＤＣの細胞内在化が可能である、標的とされる異常細胞の細胞表面抗原であり、この抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞の表面に優先的に存在する。
【００１１】
一部の態様では、Ｑ１のＷは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、この細胞内プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、Ｗに対するの細胞内プロテアーゼの作用は、ＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす。他の態様では、このペプチド結合は、正常細胞よりも、異常細胞によりさらに大きな程度で排出されるプロテアーゼにより切断可能である。
【００１２】
他の態様では、Ｗ’は、血清プロテアーゼと比較して、調節性プロテアーゼによる選択的切断が可能であり、調節性プロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよい。
【００１３】
他の態様では、Ｗ’は、血清プロテアーゼと比較して、リソソームプロテアーゼによる選択的切断が可能であり、このリソソームプロテアーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよい。
【００１４】
他の態様では、Ｑ２のＷ’は、グリコシド結合された炭水化物であり、Ｑ２のＷ’−Ｅの中のグリコシド結合は、細胞内グリコシダーゼのための切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対するグリコシダーゼの作用は、ＬＤＣからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こし、このグリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能である。
【００１５】
本発明の他の基本実施形態は、式２の構造を有する化合物を提供する：
【化２】
0006473226.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｌｂ’は、リンカー共有結合前駆体部分であり、Ｑ１はＡａ−Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、任意選択で２、３または４つのサブユニットで構成され、Ｑ２はＷ’−Ｅであり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’ｗ’は、式１または式２の構造を組み込んでいる式Ｉの構造を有するＬＤＣの中で切断可能な切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、調節性または細胞内プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成され、この調節性または細胞内プロテアーゼは、正常細胞と比較して、異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、異常細胞もしくは望ましくない細胞により優先的に排出されるプロテアーゼにより選択的に切断可能であり、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより切断可能であるジスルフィド部分で構成されており、または血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で加水分解にさらに反応性があるヒドラゾン部分で構成され、Ｑ２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、グリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞によりさらに多量に排出されたグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、Ｗは、ｗが１の場合存在し、またはＷは、ｗが０の場合不在であり、ｗ’は０もしくは１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１である（すなわち、１つのみのＷが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは別の電子求引基、電子供与基、−Ｑ２、もしくは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であるが、ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ２および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、Ｄ＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断は、式２の化合物から調製したＬＤＣからのＤ＋からのＤの排出をもたらす）。
【００１７】
一部の態様では、本発明は、式１の化合物を、反応性のスルフヒドリル、アミノまたはアルデヒド部分を有する標的化部分と、適切な条件下で接触させることによって、この反応性部分と、式２の化合物のＬｂ’部分（Ｌｂ’は、前記接触の結果Ｌｂへと変換される）の縮合を生じさせることによって調製されるＬＤＣコンジュゲート組成物を提供する。
【００１８】
一部の態様では、Ｌｂ’は、
【００１９】
【化３−１】
0006473226.tif 000004
【００２０】
【化３−２】
0006473226.tif 000005
【００２１】
【化３−３】
0006473226.tif 000006
【００２２】
【化３−４】
0006473226.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒは、水素もしくはＣ１〜Ｃ６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ’は、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルもしくは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７であり、Ｘ２は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−アリーレン−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６炭素環）−、−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、Ｃ３〜Ｃ８複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ５７はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである）のうちの１つの構造を有する。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式１：
【化２８５】
0006473226.tif 000008
［式中、
ＬＵはリンカー単位であり、
「リガンド」は標的化部分由来のリガンド単位（Ｌ）であり、Ｌは標的部分に選択的に結合し、
Ｌｂはリガンド共有結合部分であり、
Ｑ１はＡａ−Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
Ｑ２はＷ’ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、
ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、
Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Ｑ２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ２、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ２および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、
下付き文字ｐは、１〜２４の範囲の数を有する平均薬物付加数である］の構造で表されるリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）組成物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出をもたらす、ＬＤＣ組成物。
（項目２）
前記組成物の構造が、式２Ａまたは式２Ｂ：
【化２８６】
0006473226.tif 000009
【化２８７】
0006473226.tif 000010
の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３）
前記組成物の構造が、式３Ａまたは式３Ｂ：
【化２８８】
0006473226.tif 000011
の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４）
前記組成物が、式３Ｃまたは式３Ｄ：
【化２８９】
0006473226.tif 000012
の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５）
前記組成物の構造が、式３Ｅまたは式３Ｆ：
【化２９０】
0006473226.tif 000013
【化２９１】
0006473226.tif 000014
の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６）
前記標的化部分が抗体であり、これによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、抗体リガンド単位の標的とされる部分が、結合しているＡＤＣの細胞内在化が可能な、標的とされる異常細胞または他の望ましくない細胞のアクセス可能な細胞表面抗原であり、前記抗原が、正常細胞と比較して、前記異常細胞または他の望ましくない細胞の表面に優先的に存在する、項目１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目７）
前記標的化部分がアクセス可能な細胞表面受容体のリガンドであり、前記標的とされる部分がその細胞表面受容体であり、異常細胞の表面の標的とされる受容体が、結合しているＬＤＣを細胞内在化することができ、正常細胞と比較して、前記受容体が前記異常細胞の表面に優先的に存在する、項目１から５のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目８）
Ｑ１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能である、Ｊへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、前記調節性プロテアーゼのＷに対する作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、項目６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目９）
Ｑ２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ２のグリコシド結合Ｗ’−Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記組成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物からの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、項目６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１０）
Ｗのペプチド部分が、式６：
【化２９２】
0006473226.tif 000015
［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化２９３】
0006473226.tif 000016
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
前記ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式２Ａまたは２Ｂのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの、またはａが１の場合には、Ａもしくはそのサブユニットへの、または下付き文字ａが０の場合には、Ｌｂへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、項目８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１１）
Ｑ２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合した炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’−Ｅが、式７：
【化２９４】
0006473226.tif 000017
［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］の構造を有する、項目９に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１２）
ａが１であり、
ＡＯが不在の場合、式１の中の−Ｌｂ−Ａａが−Ｌｂ−Ａであるか、またはＡＯが存在する場合、−Ｌｂ−Ａが−Ｌｂ−Ａ１−ＡＯであり、したがってＡがＡ１−ＡＯとなり、
Ｌｂ−Ａａ−が、式８：
【化２９５】
0006473226.tif 000018
［式中、
−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ１であり、
ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、
ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
下付き文字ｍは０〜６の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
ＢＵは−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、
下付き文字ｎは０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｌｂのスクシンイミド環への波線は、標的化部分のスルフヒドリル基由来の硫黄の共有結合を示し、他の波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＡ（またはＡ１）の共有結合を示す］の構造を有する、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１３）
前記組成物の構造が、式９：
【化２９６】
0006473226.tif 000019
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ３４はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５はメチル、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は、水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ１は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］の構造で表される、項目１０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１４）
前記組成物の構造が、式１０：
【化２９７】
0006473226.tif 000020
［式中、
Ｓは、抗体リガンド単位（Ａｂ−）の硫黄原子であり、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが−Ａ１−Ａｏ−となり、
Ｒは−Ｈであり、
Ｒａ１は−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３４はメチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５は−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｊは−ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ’は水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造で表される、項目１３に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１５）
前記組成物の構造が、式１１：
【化２９８】
0006473226.tif 000021
［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ａ１およびＡｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡｏが不在の場合、Ａ１はＡとなり、Ａｏが存在する場合、Ａは−Ａ１−Ａｏ−であり、
Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目１１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１６）
前記組成物の構造が、式１２：
【化２９９】
0006473226.tif 000022
［式中、
Ｓは抗体リガンド単位Ａｂの硫黄原子であり、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ１およびＡｏは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１−Ａｏとなる場合、Ａ１であり、Ａｏは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Ｒは水素であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈであり、
Ｅは−Ｏ−であり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目１５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１７）
存在する場合、Ａｏが、式１３または式１４：
【化３００】
0006473226.tif 000023
［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、ＡｏのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡｏのＡ１への結合点を表し、
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
ｑは０〜１２の範囲の整数であり、ｒは１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ、−ＮＨ２、または−Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）であり、−ＯＲＧ、ＣＯ２ＲＧにおいて、ＲＧは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）において、独立して選択されるＲＧは、以前定義された通りであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲＰＲが一緒になって、適切な保護基を形成し、
Ｒ３８は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル（任意選択で置換されている）、または任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、あるいは
Ａｏが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、項目１５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１８）
星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、項目１６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目１９）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、独立して、式１６Ａまたは式１６Ｂ：
【化３０１】
0006473226.tif 000024
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｑ１’はＡｏ−Ｗｗであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、したがって−Ｑ１’−は、Ａｏが不在の場合、−Ｗｗ−であるか、またはＡｏが存在する場合、−Ａｏ−ＷＷ−であり、
−［Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｂ）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａになるか、またはＡｏが存在する場合、Ａ１であり、
下付き文字ｗは、Ｑ２が不在の場合、１であるか、またはｗが０であり、したがってＷは不在であり、Ｑ２は存在し、
Ｒは水素であり、
Ｒａ１は−ＨまたはＢＵであり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは、不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｊは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｑ２は、存在する場合、Ｗ−Ｅであり、Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］の構造で表される、項目６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２０）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１７Ａまたは式１７Ｂ：
【化３０２】
0006473226.tif 000025
【化３０３】
0006473226.tif 000026
［式中、Ｊは−ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｚ１の一方は＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素、−Ｃｌまたは−ＮＯ２であり、他方のＶ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルであり、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である］の構造を有する、項目１９に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２１）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１８Ａまたは式１８Ｂ：
【化３０４】
0006473226.tif 000027
【化３０５】
0006473226.tif 000028
［式中、Ａｏは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−部分は、Ａｏが不在の場合、Ａであるか、または前記部分は、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが−Ａ１−ＡＯ−となり、
Ｒは−Ｈであり、
Ｒａ１は−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはＲ２２の両方は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
下付き文字ｐ’は、１〜２４の範囲の整数である］の構造を有する、項目１９に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２２）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、式１９Ａまたは式１９Ｂ：
【化３０６】
0006473226.tif 000029
［式中、
Ｒは水素であり、
Ｒａ１は水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは、ＨＥが存在する場合、０〜５の範囲の整数であるか、またはＨＥが不在の場合、１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈであり、
Ｅは−Ｏ−であり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造を有する、項目２１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２３）
星印で示された（＊）炭素がキラルの場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、項目２２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２４）
−Ｄ＋が４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、項目１から２３のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２５）
前記４級化チューブリン破壊薬物単位−Ｄ＋が、４級化チューブリシン薬物単位である、項目２４に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２６）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、式ＤＧ−１’または式ＤＨ−１’：
【化３０７】
0006473226.tif 000030
【化３０８】
0006473226.tif 000031
［式中、丸は、５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、
Ｒ２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、項目２５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２７）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３０９】
0006473226.tif 000032
［式中、Ｚは、任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基からなる群から選択され、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、項目２６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２８）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１０】
0006473226.tif 000033
［式中、Ｒ２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、１つのみのＣ１〜Ｃ６アルキルが、−ＣＯ２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、項目２６に記載のＬＤＣ組成物。
（項目２９）
−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、項目２８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３０）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１１】
0006473226.tif 000034
の構造を有する、項目２７に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３１）
前記Ｏ連結置換基−ＯＲ２Ａが−ＯＨ以外である（すなわち、Ｒ２Ａは水素ではない）、項目２６から３０のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３２）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１２】
0006473226.tif 000035
［式中、Ｒ４Ａはメチルであり、
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ＢはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｒ３Ａから独立して選択される）であり、
−ＯＲ２Ａは、−ＯＲ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目３０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３３）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１３】
0006473226.tif 000036
［式中、Ｒ２ＡおよびＲ３は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から選択され、
Ｒ２Ｂはメチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルであるか、または−ＯＲ２Ａは以前定義された通りであり、
Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目３１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３４）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３１４】
0006473226.tif 000037
［式中、Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、３，３−ジメチル−プロパ−１−イル、またはビニルであり、
Ｒ３はメチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目３１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３５）
Ｒ２Ｂが−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは−ＯＨである、項目３４に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３６）
Ｒ２Ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、項目２６から３２のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３７）
Ｒ２Ｂが−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは−ＯＨである、項目３３または３４に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３８）
前記組成物が、
【化３１５】
0006473226.tif 000038
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目３９）
Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、
下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、項目３８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４０）
前記組成物が、
【化３１６】
0006473226.tif 000039
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ  −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４１）
Ｒ７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルであり、
下付き文字ｐが１〜８の範囲の数である、項目４０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４２）
前記組成物の構造が、
【化３１７】
0006473226.tif 000040
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目３８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４３）
前記組成物の構造が、
【化３１８】
0006473226.tif 000041
【化３１９】
0006473226.tif 000042
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目４０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４４）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２０】
0006473226.tif 000043
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂは水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４５）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２１】
0006473226.tif 000044
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは低級アルキルであり、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数である］の構造で表される、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４６）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２２】
0006473226.tif 000045
［式中、Ａｂは、抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目４４に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４７）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２３】
0006473226.tif 000046
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１〜８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目４５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４８）
Ａが、−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−である、項目３７から４０、４３および４４のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目４９）
Ｒ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチルまたはプロピルである、項目３８から４８のいずれか一項に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５０）
−Ｄ＋が、４級化アウリスタチン薬物単位または４級化ドラスタチン薬物単位である、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５１）
前記４級化ドラスタチン薬物単位が、４級化ドラスタチン１０または４級化ドラスタチン１５である、項目５１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５２）
前記４級化アウリスタチン薬物単位−Ｄ＋が、ＤＥ’またはＤＦ’：
【化３２４】
0006473226.tif 000047
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であり、Ｒ２１は、アリールまたはＣ３〜Ｃ８複素環であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは−ＯＨであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、および−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
下付き文字ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７はＣ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｘ１はＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、
下付き文字ｎは０〜６の範囲の整数であり、
波線は前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、項目５０に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５３）
前記組成物が、
【化３２５】
0006473226.tif 000048
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５４）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２６】
0006473226.tif 000049
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、Ｍ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、項目５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５５）
前記組成物が、
【化３２７】
0006473226.tif 000050
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目５３に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５６）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３２８】
0006473226.tif 000051
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数であり、
下付き文字ｍは４である］の構造で表される、項目５３に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５７）
前記組成物の構造が、
【化３２９】
0006473226.tif 000052
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５８）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３３０】
0006473226.tif 000053
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、項目５２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目５９）
前記式１の組成物の構造が、
【化３３１】
0006473226.tif 000054
【化３３２】
0006473226.tif 000055
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
下付き文字ｐは１〜８の範囲の数である］の構造で表される、項目５７に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６０）
前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物が、
【化３３３】
0006473226.tif 000056
【化３３４】
0006473226.tif 000057
［式中、Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐ’は１から８の範囲の整数である］の構造で表される、項目５８に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６１）
−Ｄ＋が４級化フェナジンダイマーである、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６２）
前記４級化フェナジンダイマー−Ｄ＋が、ＤＩ’：
【化３３５】
0006473226.tif 000058
［式中、環Ａおよび環Ｂは、環Ａ上で１、２もしくは３つのＲＡ置換基で任意選択で置換されている、および／または環Ｂ上で１、２もしくは３つのＲＢ置換基で任意選択で置換されている、独立して選択されるアリールまたはヘテロアリールであり、これらはフェナジン環系に縮合しており、一方のフェナジン環系は、１、２または３つの、独立して選択されるＲＣ置換基で任意選択で置換されており、他方のフェナジン環は１、２または３つの、独立して選択されるＲＤ置換基で任意選択で置換されており、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、存在する場合、独立して、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキルまたはＯ連結置換基であり、
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、ｎ、ｓおよびｏは、独立して、２〜４の範囲の整数であり、
Ｎ＋への波線は、前記組成物構造の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、項目６１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６３）
４級化フェナジンダイマー−Ｄ＋が、
【化３３６】
0006473226.tif 000059
［式中、ＲＡおよびＲＢは存在し、低級アルキルである］の構造を有する、項目６２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６４）
前記式１の組成物、または前記組成物の各ＬＤＣ化合物の構造がそれぞれ、
【化３３７】
0006473226.tif 000060
［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数であり、
下付き文字ｐ’は１〜２４の整数である］の構造で表される、項目６２に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６５）
−Ｄ＋が、イソキノリン部分構造を有する４級化ＭＤＲ阻害剤である、項目１に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６６）
前記組成物の構造または前記組成物の各リガンド薬物コンジュゲート化合物の構造がそれぞれ、
【化３３８】
0006473226.tif 000061
［式中、
Ａｂは抗体リガンド単位であり、
Ｓは前記抗体リガンド単位の硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分はＭ３カルボン酸に対する炭素αまたはβに結合しており、
下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数であり、
下付き文字ｐ’は１〜２４の範囲の整数である］の構造で表される、項目６５に記載のＬＤＣ組成物。
（項目６７）
式Ｉ：
【化３３９】
0006473226.tif 000062
［式中
Ｌ’ｂはリガンド共有結合部分前駆体であり、
Ｑ１はＡａ−Ｗｗであり、Ａは、下付き文字ａが、Ａが不在の場合０であるか、またはＡが存在する場合１であるような任意選択のストレッチャー単位であり、２、３または４つのサブユニットで任意選択で構成され、
Ｑ２はＷ’ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、
ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、
Ｑ１のＷｗは、血清プロテアーゼと比較して、細胞内もしくは調節性プロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ（すなわち、より酸性である）条件下で、加水分解にさらに反応性があり、
Ｑ２のＷ’−Ｅは、細胞内に位置するグリコシダーゼにより切断可能なグリコシド結合を提供し、
下付き文字ｗは０または１であり、したがってＷは、ｗが０の場合不在であるか、またはＷは、ｗが１の場合存在し、下付き文字ｗ’は０または１であり、Ｗ’−Ｅは、ｗ’が０の場合不在であるか、またはＷ’−Ｅは、ｗ’が１の場合存在し、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、Ｗ、Ｗ’のうちの１つのみが存在する）、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基、電子供与基、−Ｑ２、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、ｗが１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、ｗ’が１の場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
ただし、ｗが１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、Ｑ１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラにあるものとし、
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）−の場合に結合しており、前記Ｑ２および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は、互いにオルトまたはパラにあるものとし、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、
Ｒ’は水素であるかまたはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であり、
ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物の構造を表し、
下付き文字ｐは１〜２４の範囲の数である］の構造を有する、薬物−リンカー化合物であって、
前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、酸加水分解またはグリコシダーゼ切断が、前記薬物−リンカー化合物、またはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の排出をもたらす、薬物−リンカー化合物。
（項目６８）
前記化合物が、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ：
【化３４０】
0006473226.tif 000063
の構造を有する、項目６７に記載の薬物リンカー化合物。
（項目６９）
前記化合物が、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＢ：
【化３４１】
0006473226.tif 000064
の構造を有する、項目６７に記載の薬物リンカー化合物。
（項目７０）
前記化合物が、式ＩＩＩＣまたは式ＩＩＩＤ：
【化３４２】
0006473226.tif 000065
の構造を有する、項目１に記載の薬物リンカー化合物。
（項目７１）
前記化合物が、式ＩＩＩＥまたは式ＩＩＩＣ：
【化３４３】
0006473226.tif 000066
の構造を有する、項目１に記載の薬物リンカー化合物。
（項目７２）
Ｌｂ’−が、
【化３４４】
0006473226.tif 000067
【化３４５】
0006473226.tif 000068
［式中、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ６の任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ’は水素もしくはハロゲンであるか、またはＲおよびＲ’は、独立して選択されるハロゲンであり、
Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルもしくは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、
Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７であり、
Ｘ２は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−アリーレン−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６炭素環）−、−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、Ｃ３〜Ｃ８複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、下付き文字ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ５７はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである］からなる群から選択される構造を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７３）
下付き文字ａが１であり、したがってＱ１の中のＡは式ＩのＬ’ｂに結合しており、Ｌｂ’−Ａが一般式Ｍ１−Ａ１−ＡＯ−［式中、Ｍ１はマレイミド部分であり、ＡＯはＡの任意選択のサブユニットであり、したがってＡは、ＡＯが存在する場合、２つのサブユニットによるものであるか、またはＡＯが不在の場合、単一の単位である］によるものである、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７４）
Ｍ１−Ａ１−ＡＯ−が、式ＶＩＩＩ：
【化３４６】
0006473226.tif 000069
［式中、
ＡＯは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、ＡＯが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在する場合、Ａ１であり、したがってＡが−Ａ１−Ａｏ−となり、
ＲおよびＲａ２は、独立して、水素またはメチルであり、
Ｒａ１は、水素、メチル、エチルまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、
ＨＥは任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、
ｍは０〜６の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、
下付き文字ｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成し、各Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
波線は、前記式ＶＩＩＩ構造の残りの部分へのＡ（またはＡＯ）の共有結合を示す］の構造を有する、項目７３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７５）
式ＩのＭ１−Ａ１−ＡＯ−が、
【化３４７】
0006473226.tif 000070
またはその酸付加塩
［式中、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３の一方が水素であり、他方が酸に不安定なカルバメート保護基であり、下付き文字ｍは、０〜４の範囲の整数である］の構造を有する、項目７３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７６）
式ＩのＭ１−Ａ１−ＡＯ−が、
【化３４８】
0006473226.tif 000071
またはその酸付加塩
［式中、下付き文字ｍは０または４であり、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ水素であるか、またはＲ２２、Ｒ２３の一方は水素であり、他方は−Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕである］の構造を有する、項目７５に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７７）
Ｑ１のＷが、血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより選択的に切断可能であるＪへのペプチド結合を有するペプチド部分で構成されるかまたは前記ペプチド部分からなり、Ｗに対する前記調節性プロテアーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７８）
Ｑ２のＷ’が、グリコシド結合した炭水化物であり、Ｑ２のグリコシド結合Ｗ’−Ｅが、細胞内に位置するグリコシダーゼに対する切断部位を提供し、Ｗ’−Ｅに対する前記グリコシダーゼの作用が、前記薬物−リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物またはそれから由来するＮ−アセチル−システインコンジュゲートからの第３級アミン含有薬物（Ｄ）の放出を引き起こす、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目７９）
Ｗのペプチド部分が、式ＶＩ：
【化３４９】
0006473226.tif 000072
［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化３５０】
0006473226.tif 000073
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
ジペプチドのＣ末端への波線の結合は、式ＩＩＡまたはＩＩＢのアリーレン部分のＪへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＮ末端への波線の結合は、何らかのＷの残りが存在する場合には、前記Ｗの残りへの共有結合、または下付き文字ａが１の場合には、Ａ、またはそのサブユニットへの共有結合、またはａが０の場合には、Ｌｂへの共有結合を示し、前記ジペプチドのＪへの結合は細胞内プロテアーゼまたは調節性プロテアーゼにより切断可能である］の構造を有するジペプチド部分で構成されるかまたはこのジペプチド部分からなる、項目７７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８０）
Ｑ２の中のＷ’が、Ｅにグリコシド結合している炭水化物部分であり、前記グリコシド結合が細胞内グリコシダーゼにより切断可能であり、Ｗ’−Ｅが、式ＶＩＩ：
【化３５１】
0006473226.tif 000074
［式中、波線は、Ｅが、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のうちの１つに、その可変基が＝Ｃ（Ｒ２４）の場合に結合していることを表し、Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］の構造を有する、項目７９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８１）
前記化合物が、式ＩＸ：
【化３５２】
0006473226.tif 000075
［式中、Ｒ’は水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ１は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］の構造を有する、項目７９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８２）
前記化合物が、式Ｘ：
【化３５３】
0006473226.tif 000076
［式中、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、ＡＯは、Ａの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１−Ａｏとなる場合、Ａ１であり、
Ｒは−Ｈであり、
Ｒａ１は、−Ｈまたは塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは０〜４の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは、不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｒ３５は、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
Ｖ、Ｚ１およびＺ２は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ’は、水素または電子供与基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造を有する、項目８０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８３）
前記化合物が、式ＸＩ：
【化３５４】
0006473226.tif 000077
［式中、
Ａ１およびＡＯはＡの独立して選択されるサブユニットであり、ＡＯはＡの任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａ１は、ＡＯが不在の場合、Ａとなり、ＡＯが存在する場合、Ａは−Ａ１−ＡＯ−である）；
Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
ＶおよびＺ３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり、
Ｒ’は水素または電子求引基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨである］の構造を有する、項目７９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８４）
前記化合物が、式ＸＩＩ：
【化３５５】
0006473226.tif 000078
［式中、
アスタリスク（＊）は、示された炭素において、キラリティーまたはその不在を指定し、Ａ１およびＡＯは、Ａの独立して選択されるサブユニットであり、ＡｏはＡの任意選択のサブユニットであり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−は、Ａｏが不在の場合、Ａであり、Ａｏが存在し、したがってＡがＡ１−Ａｏとなる場合、Ａ１であり、ＡＯは、存在する場合、アミン含有酸のＣ末端カルボニルを介してＪに結合している前記アミン含有酸に、構造において対応し、
Ｒは水素であり、
Ｒ’は、水素または電子求引基であり、
Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、ＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはこれらの両方が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、
Ｒａ２は水素であり、
下付き文字ｍは１〜５の範囲の整数であり、
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＨＥは不在または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｅは−Ｏ−であり、
Ｊは−ＮＨ−であり、
ＶおよびＺ３は＝ＣＨ２−であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素またはメチルである］の構造を有する、項目８３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８５）
存在する場合、ＡＯが、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：
【化３５６】
0006473226.tif 000079
［式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、ＡＯのＷへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡｏのＡ１への結合点を表し、
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在であるものとし、ただし、２つの隣接するＬがＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
下付き文字ｑは、０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字ｒは１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＧ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＧ、−ＮＨ２、または−Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）であり、−ＯＲＧ、ＣＯ２ＲＧにおいて、ＲＧは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）、またはＲＰＲであり、ＲＰＲは適切な保護基であり、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＰＧ）において、独立して選択されるＲＧは、以前定義された通りであるか、または両方のＲＧは、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成するか、または両方のＲＰＲは一緒になって適切な保護基を形成し、
Ｒ３８は水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４０とＲ４１、またはＲ４０とＲ４３、またはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成する］の構造を有するか、あるいは
ＡＯが、アルファ−アミノ、ベータ−アミノまたは別のアミン含有酸に対応する構造を有する、項目８１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８６）
星印で示された（＊）炭素がキラリティーを有する場合、その示された炭素が、主にＬ−アミノ酸のアルファ炭素と同じ絶対立体配置にある、項目８４に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８７）
−Ｄ＋が、４級化第３級アミン含有チューブリン破壊剤である、項目６９から８６のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８８）
前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ＋が４級化チューブリシン薬物単位である、項目８７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目８９）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、式ＤＧ−１’または式ＤＨ−１’：
【化３５７】
0006473226.tif 000080
［式中、丸は５員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールに対する示された必要とされる置換基は互いに１，３−の関係にあり、残りの位置に任意選択の置換を有し、Ｒ２Ａは、水素もしくは任意選択で置換されているアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５およびＲ６は、任意選択で置換されているアルキル（独立して選択される）であり、
Ｒ７Ａは任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ８Ａは水素または任意選択で置換されているアルキルであり、
下付き文字ｍは０または１であり、
波線は、ＬＵ’へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、項目８８に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９０）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３５８】
0006473226.tif 000081
［式中、Ｚは任意選択で置換されている低級アルキレンまたは任意選択で置換されている低級アルケニレンであり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示している下付き文字ｑは、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、独立して、水素およびＯ連結置換基から選択され、
波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、項目８８に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９１）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３５９】
0006473226.tif 000082
［式中、Ｒ２Ａは水素もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２は、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ連結置換基を規定し、
Ｒ３は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は天然の疎水性アミノ酸の側鎖残基であり、
−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−ＮＨ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、１つのみのＣ１〜Ｃ６アルキルが、−ＣＯ２Ｈ、もしくはそのエステルで、または任意選択で置換されているフェニルで任意選択で置換されており、
波線は、前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、項目８９に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９２）
−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）が、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、および−ＮＨＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈおよび−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、項目９１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９３）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３６０】
0006473226.tif 000083
の構造を有する、項目９０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９４）
Ｏ連結置換基−ＯＲ２Ａが、−ＯＨ以外である（すなわち、Ｒ２Ａは水素ではない）、項目８９から９３のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９５）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３６１】
0006473226.tif 000084
［式中、Ｒ４Ａはメチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３ＡはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３ＢはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（Ｒ３Ａから独立して選択される）であり、
−ＯＲ２Ａは、−ＯＲ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂもしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目９３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９６）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３６２】
0006473226.tif 000085
［式中、Ｒ２ＡおよびＲ３は、独立して、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルからなる群から選択され、
Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピルおよびイソ−プロピルであるか、または−ＯＲ２Ａは以前定義された通りであり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目９５に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９７）
前記４級化チューブリシン薬物単位−Ｄ＋が、
【化３６３】
0006473226.tif 000086
［式中、Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、３，３−ジメチル−プロパ−１−イル、またはビニルであり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨである］の構造を有する、項目９５に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９８）
Ｒ２Ｂが−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは−ＯＨである、項目９７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目９９）
Ｒ２Ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、項目８９から９６のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１００）
Ｒ２Ｂが−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＨ３であり、Ｒ７ＢがＨまたは−ＯＨである、項目９６または９７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０１）
前記化合物が、
【化３６４】
0006473226.tif 000087
［式中、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は、−ＣＨ３、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである］の構造を有する、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０２）
Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルである、項目１０１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０３）
前記化合物が、
【化３６５】
0006473226.tif 000088
［式中、
Ｒ７Ｂは、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣＨ２ＯＲ２Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂは、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨである］の構造を有する、項目６７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０４）
Ｒ３４がイソプロピルであり、Ｒ３５が、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ７Ｂが、水素または−ＯＨであり、
Ｒ２Ａが、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２Ｂであり、Ｒ２Ｂが低級アルキルである、項目１０３に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０５）
前記化合物が、
【化３６６】
0006473226.tif 000089
の構造を有する、項目１０３または１０４に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０６）
Ａまたは−Ａ１−ＡＯ−が、−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）−または−ＣＨ２（ＣＨ２）４（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−である、項目８１、８２および１０１から１０４のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０７）
Ｒ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチル、エチルまたはプロピルである、項目８９から９５のいずれか一項に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０８）
前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ＋が４級化アウリスタチンまたはドラスタチン薬物単位である、項目８７に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１０９）
前記４級化チューブリン破壊剤−Ｄ＋が、４級化ドラスタチン１０またはドラスタチン１５である、項目１０８に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１０）
前記４級化アウリスタチン薬物単位−Ｄ＋が、ＤＥ’またはＤＦ’：
【化３６７】
0006473226.tif 000090
［式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであるか、
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、
Ｒ１７は、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であり、Ｒ２１はアリールまたはＣ３〜Ｃ８複素環であり、Ｒ１９Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは−ＯＨであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ８複素環、−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、および−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
下付き文字ｍは１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７はＣ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立して、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、Ｒ４６はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｘ１はＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、
下付き文字ｎは０〜６の範囲の整数であり、
波線は前記薬物−リンカー化合物の残りの部分へのＤ＋の共有結合を示す］の構造を有する、項目１０８に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１１）
前記化合物が、
【化３６８】
0006473226.tif 000091
［式中、
Ｒ３４はイソプロピルであり、Ｒ３５は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］の構造を有する、項目１１０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１２）
前記化合物が、
【化３６９】
0006473226.tif 000092
［式中、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、項目１１１に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１３）
前記化合物が、
【化３７０】
0006473226.tif 000093
［式中、Ｒ４５は、−ＣＯ２ＨまたはＣＨ２ＯＨである］の構造を有する、項目１１０に記載の薬物−リンカー化合物。
（項目１１４）
前記化合物が、
【化３７１】
0006473226.tif 000094
【化３７２】
0006473226.tif 000095
［式中、Ｒ４５は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＯＨであり、下付き文字ｍは４である］の構造を有する、項目１１３に記載の薬物−リンカー化合物。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】デスメチル薬物（ＭＭＡＥ）を放出する対応するカルバメート連結した抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０−Ｃ）と比較した場合の、遊離第３級アミン含有薬物（アウリスタチンＥ）を放出するカテプシン切断可能単位を有する４級化連結アウリスタチン抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０−１４）を用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片の処置と、これらのそれぞれの非標的化対照コンジュゲートｈ００−１４およびｈ００−Ｃを用いた処置との対比。
【００２５】
【図２】デスメチル薬物（ＭＭＡＥ）を放出する対応するカルバメート連結した抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０−Ｂ）と比較した場合の、遊離第３級アミン含有薬物（アウリスタチンＥ）を放出するグルクロニダーゼ切断可能単位を有する４級化連結アウリスタチン抗体リガンド薬物コンジュゲート（ｃＡＣ１０−８）を用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片の処置と、これらのそれぞれの非標的化対照コンジュゲートｈ００−８およびｈ００−Ｂを用いた処置との対比。
【００２６】
【図３】カテプシン切断可能単位またはグルクロニダーゼ切断可能単位を有する４級化連結アウリスタチンＬＤＣに対するｅｘ  ｖｉｖｏでの血漿安定性。
【００２７】
【図４】４級化連結ＬＤＣモデル系からの遊離第３級アミン含有薬物（アウリスタチンＥ）の放出の動態。
【００２８】
【図５】ｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、４個のＤ＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲの４級化チューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートを、０．３ｍｇ／Ｋｇおよび１ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．で用いたＫａｒｐａｓ２９９  ＡＬＣＬ異種移植片モデルの処置と、同一の４級化薬物−リンカーおよび同等の付加数の対照非標的化コンジュゲートを用いた処置との対比。
【００２９】
【図６】ｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、６個のＤ＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲの、薬物−リンカー３２から調製した４級化チューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートを、０．３ｍｇ／Ｋｇおよび１ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置と、擬似の処置との対比。
【００３０】
【図７】実験１７日目、投薬後４日目の採血から、０．３ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇおよび３．０ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．でＬ５４０ｃｙ異種移植片に投与される、−Ｖａｌ−Ａｌａ−切断可能単位を有する４級化薬物−リンカー３２から調製され、コンジュゲートのｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、６個のＤ＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲのチューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートのツブバリン構成成分からのアセテート損失と、対照コンジュゲートからのアセテート損失との対比させた評価。
【００３１】
【図８】実験１１日目、投薬後１０日目の採血から、０．３ｍｇ／Ｋｇ、１ｍｇ／Ｋｇおよび３．０ｍｇ／Ｋｇの単回投与ｉ．ｐ．でＬ５４０ｃｙ異種移植片に投与される、４級化薬物−リンカー３２から調製され、コンジュゲートのｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、６個のＤ＋薬物単位／ｍＡｂのＤＡＲのチューブリシンＭリガンド薬物コンジュゲートのツブバリン構成成分からのアセテート損失と、対照コンジュゲートからのアセテート損失との対比させた評価。
【００３２】
【図９】リガンド薬物コンジュゲートを０．６ｍｇ／Ｋｇおよび２ｍｇ／Ｋｇ、単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置の比較。このコンジュゲートのｃＡＣ１０抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とし、４個の４級化チューブリシン薬物単位／ｃＡＣ１０抗体リガンド単位を有し、これらのコンジュゲートは、−Ｖａｌ−Ａｌａ−切断可能単位を有する４級化チューブリシンＭを有する薬物リンカー化合物３２から調製されたもの、ならびにそれぞれ４級化Ｔｕｂｕ（ＯＥｔ）、Ｔｕｂｕ（Ｏ−Ｐｒ）およびチューブリシンＭ薬物単位を有する薬物リンカー化合物７９、８０および１０４から調製されたものであり、同一のグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。
【００３３】
【図１０】抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とするｃＡＣ１０リガンド薬物コンジュゲートを、０．５ｍｇ／Ｋｇまたは０．６ｍｇ／Ｋｇおよび２ｍｇ／Ｋｇ、単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置の比較。１つのコンジュゲートが、８個の４級化アウリスタチンＦ薬物単位／リガンド単位を有し、薬物−リンカー化合物１８９から調製されたものと、薬物リンカー化合物７８から調製されたｃＡＣ１０抗体リガンド単位１個当たり４個の４級化Ｔｕｂｕ（Ｏ−ＣＨ３）薬物単位を有する別のコンジュゲートとの対比であり、両方のコンジュゲートは同一のグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。
【００３４】
【図１１】抗体リガンド単位がＣＤ３０抗原を標的とする、４つの薬物−リンカー部分を有するｃＡＣ１０リガンド薬物コンジュゲートを、０．４ｍｇ／Ｋｇおよび０．８ｍｇ／Ｋｇ、単回投与ｉ．ｐ．で用いたＬ５４０ｃｙホジキンリンパ腫異種移植片モデルの処置の比較。１つのコンジュゲートが、４級化ドラスタチン１０を有し、薬物−リンカー１７７から調製されたものと、薬物リンカー１８３から調製された非４級化ドラスタチン１０コンジュゲートとの対比であり、両方のコンジュゲートがグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。
【００３５】
【図１２】非コンジュゲート抗体と比較した場合の、ラットに１ｍｇ／Ｋｇ  ｉ．ｖ．投与された、ヒトＩｇＧリガンド単位を有する４の４級化薬物単位付加数のリガンド薬物コンジュゲートと、８の４級化薬物単位付加数のリガンド薬物コンジュゲートとの対比した薬物動態学的プロファイルであり、これらのコンジュゲートは、４級化チューブリシンＭ薬物単位およびカテプシン条件付き放出リンカー単位を有する薬物リンカー３２から調製されるものと、同様にチューブリシンＭ薬物単位を有するが、グルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する薬物リンカー１１３から調製されるものである。
【００３６】
【図１３】ラットに１ｍｇ／Ｋｇ  ｉ．ｖ．投与された、８の４級化薬物単位付加数を有し、非標的化抗体リガンド単位を有するリガンド薬物コンジュゲートの薬物動態学的プロファイルであり、このコンジュゲートは、４級化薬物単位が、チューブバレン（tubuvalene）構成成分のＯ連結しているアセテート部分がプロポキシで置き換えられたチューブリシンＭのエーテルバリアントの４級化薬物単位である、薬物−リンカー化合物８０から調製したものであり、グルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する。
【００３７】
【図１４】コンジュゲートが、４級化アウリスタチンＥ薬物単位およびカテプシン条件付き放出リンカー単位を有する薬物リンカー化合物８、４級化ドラスタチン１０薬物単位およびグルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位を有する薬物−リンカー１７７、ならびに非４級化ドラスタチン１０コンジュゲートを有し、グルクロニダーゼ条件付き放出リンカー単位もまた有する薬物リンカー化合物１８３から調製された、８の４級化薬物単位付加数を有するリガンド薬物コンジュゲートと、非コンジュゲート非標的化抗体とを対比した薬物動態学的プロファイル。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
定義
【００３９】
本明細書で使用される場合、文脈において特に述べられているか、または黙示されていない限り、本明細書で使用される用語は、以下に定義される意味を有する。例えば、これらの定義において、および本明細書全体にわたり、相互に排他的な要素または選択の余地を含めることによって、特に禁忌を示すまたは黙示されていない限り、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を意味し、「または」という用語は、文脈により可能な場合、および／またはを意味する。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で他のことを明確に指示されていない限り、複数の指示対象を含む。
【００４０】
本発明の開示の様々な位置において、例えば、任意の開示された実施形態では、または特許請求の範囲では、１つまたは複数の特定された構成成分、要素またはステップを「含む」化合物、組成物、または方法について言及がなされている。発明の実施形態はまた、それらの特定された構成成分、要素またはステップであるか、これらからなるか、あるいはこれらから本質的になるような化合物、組成物、組成物または方法を具体的に含む。「〜で構成される」という用語は、「含む」という用語と交換可能なように使用され、同等の用語として述べられている。例えば、構成成分またはステップを「含む」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、オープンであり、これらはこれらの組成物または方法プラス追加の構成成分（複数可）またはステップ（複数可）を含むかまたは示す。しかし、これらの用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、その意図した目的のための機能性を破壊するような記載されていない要素は包含しない。同様に、構成成分またはステップ「からなる」開示された組成物、デバイス、製品または方法は、クローズドであり、これらは、かなりの量の追加の構成成分（複数可）または追加のステップ（複数可）を有するような組成物または方法を含まない、または示さない。さらに、「含む」という用語ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる」などの他の形態の使用は限定的ではない。最後に、「から本質的になる」という用語は、開示された組成物、デバイス、製品または方法の、その意図した目的のための機能性に対して重大な影響がない、記載されていない要素の包含を認め、さらに本明細書で定義されている。本明細書で使用されるセクションの表題は、単に組織的目的のためのものであり、記載されている対象を限定するものと解釈されてはならない。他に指摘されていない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が利用される。
【００４１】
「約」は、本明細書で使用する場合、化合物または組成物の特定の性質を記載するために提供される数字の値または値の範囲に関連して使用される場合、値または値の範囲が、特定の性質を依然として説明しながら、当業者に妥当であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを示している。妥当な偏差は、特定の性質の測定、判定または誘導に使用された装置（複数可）の精度または正確さの範囲内であるものを含む。具体的に、「約」という用語は、この状況において使用される場合、依然として特定の性質を説明しながら、数字の値または値の範囲が、記載された値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％、典型的に１０％〜０．５％、より典型的には５％〜１％の分だけ変動し得ることを示している。
【００４２】
「本質的に保持する（essentially  retains）」、「本質的に保持する（essentially  retaining）」などの用語は、本明細書で使用する場合、これの由来となる別の化合物または組成物または部分の同じ活性、特徴または性質を検出可能な程度に変化させていない、または判定の実験誤差の範囲内である、化合物またはその組成物または部分の性質、特徴または活性を指す。
【００４３】
「ごくわずかに」または「ごくわずかな」は、本明細書で使用する場合、ＨＰＬＣ分析による定量レベル未満の不純物の量であり、存在する場合、これが汚染する組成物の約０．５％〜約０．１ｗ／ｗ％を占める。文脈に応じて、これらの用語はまた、統計学的に有意な差異が測定値もしくは結果の間で観察されていない、またはこれらの値を得るために使用された装置類の実験誤差の範囲内であることも意味し得る。実験的に決定されたパラメーターの値におけるごくわずかな差異は、そのパラメーターにより特徴付けられた不純物が無視できる量で存在することを意味するわけではない。
【００４４】
「実質的に保持する」は、本明細書で使用する場合、これの由来となる別の化合物または組成物または部分の同じ物理的性質の判定は統計的に異なるが、このような差異は、その活性を評価するための適切な生物学的試験システムにおいて、生物学的活性における統計学的に有意な差異であるとは解釈されない（すなわち、生物学的活性は本質的に保持されている）化合物またはその組成物または部分の物理的性質の測定値を指す。したがって、「実質的に保持する」という句は、化合物または組成物の物理的性質が、その性質に明示的に付随する生物学的活性に対して有する作用について言及している。
【００４５】
「主に含有する」、「主に有する」などの用語は、混合物の主成分を指す。混合物が２つの構成成分を有する場合、その主成分は、この混合物の５０重量％超を占める。３つまたはそれ超の構成成分を有する混合物では、主要な構成成分は、この混合物中に最も大量に存在するものであり、混合物の質量の大部分を占めても、占めなくてもよい。
【００４６】
「電子求引基」という用語は、誘導的および／または共鳴のどちらかより優位な方を介して（すなわち、官能基または原子は、誘導的に電子求引性であってもよいが、全体的には共鳴を介して電子供与性であってよい）、それが結合している原子から電子密度を引き出し、アニオンまたは電子豊富な部分を安定化させる傾向にある、官能基または電気的陰性原子を指す。電子求引性作用は典型的には、誘導的に、ただし、減衰した形態で、電子求引基（ＥＷＧ）により電子不足にされた、結合した原子に結合している他の原子に伝達され、したがってさらに離れた反応性中心の求電子性に影響を与える。例示的な電子求引基として、これらに限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、−Ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨＲ、−ＮＯ、および−ＮＲ３＋（式中、Ｘは、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｉであり、Ｒは、出現ごとに、独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される）が挙げられる。例示的なＥＷＧとして、置換に応じて、アリール基（例えば、フェニル）およびある特定のヘテロアリール基（例えば、ピリジン）を挙げることもできる。したがって、「電子求引基」という用語はまた、電子求引基でさらに置換されているアリールまたはヘテロアリールも含む。典型的には、電子求引基は−Ｃ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ３、および−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）である。これらの置換基に応じて、不飽和のアルキル部分もまた電子求引基となり得る。
【００４７】
「電子供与基」という用語は、誘導的および／または共鳴のどちらかより優位な方を介して（すなわち、官能基または原子は共鳴を介して電子供与性であってよいが、全体的には誘導的に電子求引性であってよい）、それが結合している原子の電子密度を増加させ、カチオンまたは電子不足の系を安定化させる傾向にある、官能基または電気的陽性原子を指す。電子供与作用は典型的に、電子供与基（ＥＷＧ）により電子豊富となった、結合した原子に結合している他の原子に共鳴を介して伝達され、したがって、さらに離れた反応性中心の求核性に影響を与える。例示的電子供与基として、これらに限定されないが−ＯＨ、および−ＮＨ２が挙げられる。これらの置換基に応じて、アリール、ヘテロアリールまたは不飽和のアルキル部分もまた電子供与基となり得る。
【００４８】
「部分」とは、本明細書で使用する場合、分子または化合物の特定されたセグメント、断片または官能基を意味する。化学部分は、時には、分子、化合物または化学式の中に包埋された、またはこれらに付加した化学成分（すなわち、置換基または可変基）として示される。
【００４９】
所与の範囲の炭素原子により本明細書に記載された任意の置換基または部分に対して、指定された範囲は、任意の個々の数の炭素原子が記載されていることを意味する。したがって、例えば、「任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」、「任意選択で置換されているアルケニルＣ２〜６アルケニル」、「任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８複素環」への言及は、本明細書で定義されるような、１、２、３もしくは４個の炭素の任意選択で置換されているアルキル部分が存在すること、あるいは本明細書で定義されるような複素環または任意選択で置換されているアルケニル部分を含む、２、３、４、５もしくは６個の炭素のアルケニル、または３、４、５、６、７もしくは８個の炭素の部分が存在することを具体的に意味する。すべてのこのような数値的な記号表示は、個々の炭素原子団のすべてを開示することを明示的に意図し、したがって「任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル」は、置換または非置換に関わらず、これらの位置異性体のすべてを含めた、メチル、エチル、３つの炭素のアルキル、および４つの炭素のアルキルを含む。したがって、アルキル部分が置換されている場合、数値的な記号表示は、非置換のベース部分を指し、そのベース部分の置換基中に存在し得る炭素原子を含むことを意図しない。所与の範囲の炭素原子で特定された、本明細書で定義されるようなエステル、カーボネート、カルバメートおよびウレアについては、指定された範囲はそれぞれの官能基のカルボニル炭素を含む。したがって、Ｃ１エステルはギ酸エステルを指し、Ｃ２エステルは酢酸エステルを指し、非置換のＣ１ウレアはＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００５０】
本明細書に記載の有機の置換基、部分および基、ならびに本明細書に記載の他の任意の他の部分については通常、不安定な部分が、本明細書に記載の使用のうちの１つまたは複数のために、十分な化学的安定性を有する化合物を作製するために使用することができる一過性の種である場合を除いて、このような不安定部分を排除することになる。本明細書に提供されている定義を操作することにより、５価の炭素を有するものをもたらすような置換基、部分または基は、特に除外される。
【００５１】
「アルキル」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、メチル、あるいは、直鎖状、第２級、第３級または環状配置で、すなわち、直鎖、分枝、環状配置またはこれらの何らかの組合せで、共有結合により一緒に連結している炭素原子のうちの１個または複数が飽和されている（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成されている）炭素原子の一群を指す。隣接する飽和した炭素原子が環状配置にある場合、このようなアルキル部分は、時には本明細書で定義されるようなシクロアルキルと呼ばれる。飽和アルキル置換基は、飽和した炭素原子（すなわち、ｓｐ３炭素）を含有し、芳香族、ｓｐ２またはｓｐ炭素原子を含有しない（すなわち、不飽和、芳香族およびヘテロ芳香族部分で置換されていていない）。不飽和のアルキル置換基は、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分に関して本明細書に記載されているような部分で置換されているアルキル部分である。
【００５２】
したがって、他に指摘されていない限り、「アルキル」という用語は、１つまたは複数の、シクロアルキル、または不飽和の、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分またはこれらの何らかの組合せで任意選択で置換されている、飽和した非環式の炭化水素基であって、この飽和した炭化水素基は、示された数の共有結合により連結している飽和炭素原子を有するものを示す（例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の隣接する非環式の飽和した炭素原子を含有するアルキル部分または基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７または８個の隣接する飽和した非環式の炭素原子を有するアルキル部分または基を指す）。アルキル部分または基の中の飽和炭素原子の数は、変動してもよく、典型的には１〜５０、１〜３０または１〜２０であり、より典型的には１〜８または１〜６である。典型的には、アルキル置換基は、飽和Ｃ１〜Ｃ８アルキル部分であるか、またはより典型的には、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４アルキル部分であり、後者は、時には低級アルキルと呼ばれる。炭素原子の数が示されていない場合、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する。
【００５３】
アルキル部分または基をアルキル置換基と呼ぶ場合、それが付随するマーカッシュ構造または別の有機部分へのそのアルキル置換基は、このアルキル置換基のｓｐ３炭素を介してその構造または部分に共有結合により結合している、その隣接する飽和炭素原子の鎖である。したがって、アルキル置換基は、本明細書で使用する場合、少なくとも１つの飽和部分を含有し、シクロアルキル、不飽和アルキル、芳香族またはヘテロ芳香族の部分または基も含有し得る（すなわち、それらで置換され得る）。したがって、アルキル置換基は、１、２、３つまたはそれ超の独立して選択される二重結合、三重結合またはシクロアルキル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分またはこれらの何らかの組合せ、典型的には１つの二重結合、１つの三重結合を追加的に含むことができ（すなわち、１つのアルケニルもしくはアルキニル部分で置換されている）、または１つのシクロアルキル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されている。
【００５４】
アルキル置換基、部分または基が特定されている場合、種は、親アルカンから水素原子を除去することから誘導されるもの（すなわち、一価である）を含み、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（イソ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミルならびに他の直鎖、環式および分枝鎖のアルキル部分を含んでもよい。
【００５５】
「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、単独で、または別の用語の一部として、炭素原子のうちの１個または複数が不飽和である（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成される）、述べられている数の炭素原子の、典型的には１〜１０個の炭素原子の、親アルカンの同じまたは２個の異なる飽和（すなわち、ｓｐ３）炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２つのラジカル中心を有する（すなわち、二価である）、飽和した、分枝の、環式のまたは直鎖の炭化水素ジラジカル（置換または非置換）を指す。アルキレン部分は、アルキル基の飽和部分またはラジカル炭素から水素原子が除去されてジラジカルを形成する、本明細書に記載されているようなアルキル基をさらに含む。典型的には、アルキレン部分は、親アルキル部分の飽和炭素原子から水素原子を除去することから誘導される二価の部分、これらに限定されないが：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などのジラジカルを含む。典型的には、アルキレンは、典型的にｓｐ３炭素のみを含有する分枝鎖または直鎖の炭化水素である（すなわち、ラジカル炭素原子にもかかわらず完全に飽和している）。
【００５６】
「シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単環式、二環式または三環式環系の基であって、環系を形成する原子のそれぞれ（すなわち、骨格の原子）は、炭素原子であり、環式環系の各環の中のこれらの炭素原子のうちの１個または複数は飽和している（すなわち、１個または複数のｓｐ３炭素で構成される）ものである。したがって、シクロアルキルは飽和炭素の環状配置であるが、不飽和の炭素原子（複数可）もまた含有することができ、したがってその炭素環は、飽和または部分的に不飽和であってもよいし、または芳香族環と縮合していてもよく、シクロアルキルおよび芳香族環との縮合点は、シクロアルキル部分または基または置換基の隣接する不飽和炭素および芳香族環の隣接する芳香族炭素である。
【００５７】
特に明記しない限り、シクロアルキル部分、基または置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリールなどに関して記載されている部分で置換されていてもよいし、または別のシクロアルキル部分で置換されていてもよい。シクロアルキル部分、基または置換基として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル（adamantly）または炭素原子のみを有する他の環式部分が挙げられる。シクロアルキルとして、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがさらに挙げられる。その構造に応じて、シクロアルキル置換基は、シクロアルキル部分または基に対して上に記載されているようなモノラジカルであっても、ジラジカル（すなわち、シクロアルキレン、例えば、これらに限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイルなど）であってもよい。
【００５８】
シクロアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、シクロアルキルは、シクロアルキル基の炭素環式の環系に含まれる炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式（Markush  formula）または別の有機部分に結合しているが、ただし、炭素は芳香族炭素ではないものとする。シクロアルキル置換基を含むアルケン部分の不飽和炭素が、それが付随するマーカッシュ式に結合している場合、そのシクロアルキルは、時にはシクロアルケニル置換基と呼ばれる。シクロアルキル置換基の中の炭素原子の数は環系の骨格原子の総数で定義される。その数は変動してもよく、典型的に３〜５０、１〜３０または１〜２０の範囲であり、より典型的には、特に明記しない限り、３〜８または３〜６の範囲であり、例えば、Ｃ３〜８シクロアルキルは、３、４、５、６、７または８個の炭素環式炭素原子を含有するシクロアルキル置換基、部分または基を意味し、Ｃ３〜６シクロアルキルは、３、４、５または６個の炭素環式炭素原子を含有するシクロアルキル置換基、部分または基を意味する。したがって、シクロアルキル置換基、部分または基は通常、その炭素環式の環系に３、４、５、６、７、８個の炭素原子を有し、エキソもしくはエンドの環二重結合もしくはエンドの環三重結合または両方の組合せを含有してもよく、このエンドの環二重結合もしくは三重結合、または両方の組合せは、４ｎ＋２電子の環共役系を形成しない。二環式環系は、１個の（すなわち、スピロ環系）または２個の炭素原子を共有することができ、三環式環系は合計２、３または４個の炭素原子、典型的には２または３個の炭素原子を共有することができる。
【００５９】
「アルケニル」とは、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の二重結合部分（例えば、エンドおよびエキソ二重結合に対して、それぞれ−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは＝ＣＨ２官能基）または１、２、３、４、５もしくは６個もしくはそれ超、典型的には１、２もしくは３個のこのような部分を含み、アルケニル置換基、部分または基がビニル部分（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２官能基）でない限り、ベンゼンなどのアリール部分もしくは基、または連結している直鎖状、第２級、第３級もしくは環式の炭素原子、すなわち、直鎖、分枝、環式のもしくはこれらの任意の組合せで置換されていてもよい、置換基、部分または基を意味する。複数の二重結合を有するアルケニル部分、基または置換基は、１個または複数の間にある飽和炭素原子またはこれらの組合せと隣接して（すなわち、１，３ブタジエニル部分）または隣接せずに配置された二重結合を有することができるが、ただし、二重結合の環式の、隣接する配置は、４ｎ＋２電子の環共役系を形成しない（すなわち、芳香族ではない）。
【００６０】
アルケニル部分、基または置換基が特定されている場合、種は、例として、ただしこれらに限定されることなく、メチレン（＝ＣＨ２）、メチルメチレン（＝ＣＨ−ＣＨ３）、エチルメチレン（＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３）、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３を含む、エキソまたは１つもしくは複数のエンド二重結合と、親アルケン化合物のｓｐ２炭素から水素原子を除去することから誘導される一価の部分とを有する、本明細書に記載のアルキルまたはシクロアルキルの基、部分、または置換基のいずれかを挙げられる。このような一価の部分として、典型的にはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、ならびに少なくとも１つの二重結合を含有する他の直鎖、環式および分枝鎖の全てが炭素含有である部分が挙げられる。アルケニルがマーカッシュ群として使用される（すなわち、置換基である）場合、アルケニルは、アルケニル部分または基の二重結合した炭素（すなわち、ｓｐ２炭素）を介してそれが付随するマーカッシュ式または別の有機部分に結合している。アルケニル置換基の中の炭素原子の数は、それをアルケニル置換基と定義するアルケン官能基のｓｐ２炭素原子の数およびこれらｓｐ２炭素のそれぞれに付加している隣接する非芳香族炭素原子の総数により定義される。その数は変動してもよく、二重結合官能基がマーカッシュ構造内のエキソである場合、特に明記しない限り、１〜５０の範囲、例えば、典型的には１〜３０もしくは１〜２０の範囲、さらに典型的には１〜８もしくは１〜６の範囲であってよく、または、二重結合官能基がマーカッシュ構造に対してエンドである場合、その数は変動してもよく、２〜５０の範囲、典型的には２〜３０または２〜２０の範囲、より典型的には２〜８または２〜６の範囲であってよい。例えば、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルケニルは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有し、このうちの少なくとも２個が、互いに共役しているｓｐ２炭素である、アルケニル部分を意味し、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し、このうちの少なくとも２個が互いに共役しているｓｐ２炭素である、アルケニル部分を意味する。典型的には、アルケニル置換基は互いに共役している２つのｓｐ２炭素を有するＣ２〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ４アルケニル部分である。
【００６１】
「アルケニレン」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、アルケニルに関して先に記載されたような１つまたは複数の二重結合部分を含み、二重結合官能基がより大きな部分に対してエキソである場合、述べられている数の炭素原子の、典型的には１〜１０個の炭素原子の、または二重結合官能基がアルケニレン部分の中のエンドである場合、２〜１０個の炭素原子の、親アルケンの中の二重結合部分の同じまたは２個の異なるｓｐ２炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２つのラジカル中心を有する、置換基、部分または基を指す。アルケニレン部分は、アルケニル基の二重結合部分の同じもしくは異なるｓｐ２炭素原子から水素原子が除去されてジラジカルを形成するか、または異なる二重結合した部分からのｓｐ２炭素から水素原子が除去されて別のラジカル炭素を与える、本明細書に記載されているようなアルケニル基をさらに含む。典型的には、アルケニレン部分は、−Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−Ｘ１−Ｃ＝Ｃ−（式中、Ｘ１は不在であるか、または本明細書で定義されるようなアルキレンである）の構造を有するジラジカルを含む。
【００６２】
「アルキニル」は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の三重結合部分（すなわち、−Ｃ≡Ｃ−官能基）、例えば、１、２、３、４、５、６つまたはそれ超、典型的には１または２つの三重結合を含み、１、２、３、４、５、６またはそれ超の二重結合を任意選択で含み（すなわち、アルケニル部分で任意選択で置換されている）、残りの結合（存在する場合）が単結合であり、アルキニル部分がエチニルでない限り、連結している直鎖状、第２級、第３級または環式の炭素原子でさらに構成され得る、すなわち、直鎖、分枝、環式のまたはこれらのいずれかの組合せであってよい、置換基、部分または基を意味する。
【００６３】
アルキニル部分または基が特定されている場合、種は、例として、ただしこれらに限定することなく、１つまたは複数の二重結合を有する本明細書に記載のアルキル部分、基または置換基のいずれか、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソ−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、１−ペンチニル、シクロペンチニル、１−メチル−シクロペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、シクロヘキシニル、ならびに少なくとも１つの三重結合を含有する、他の直鎖、環式のおよび分枝鎖の全てが炭素含有である部分が挙げられる。アルキニルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキニルは、アルキニル官能基のｓｐ炭素のうちの１つを介してそれが付随するマーカッシュ式に結合している。アルキニル置換基の中の炭素原子の数は、それをアルキニル置換基と定義するアルキン官能基の２個のｓｐ炭素原子、およびマーカッシュ構造で置換されていていないｓｐ炭素に付加している隣接する非環式の、非芳香族炭素原子の総数により定義される。その数は、変動してもよく、特に明記しない限り、２〜約５０の範囲、典型的には２〜３０または２〜２０の範囲、またはより典型的には２〜８の範囲であってよく、例えば、Ｃ２〜８アルキニルは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含有するアルキニル部分を意味する。アルキニル基は典型的には２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する。
【００６４】
「アルキニレン」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、アルキニルに関して先に記載されたように、１つまたは複数の三重結合部分を含み、述べられている数の炭素原子の、典型的には２〜１０個の炭素原子の、親アルキンの中の三重結合部分の２個の異なるｓｐ炭素原子から２個の水素原子を除去することから誘導される２つのラジカル中心を有する置換基、部分または基を指す。アルキニレン部分は、アセチレンまたは２つの三重結合部分の２個のｓｐ炭素原子から２個の水素原子が除去されてジラジカルを形成する、本明細書に記載されているようなアルキニル基をさらに含む。典型的には、アルキニレン部分は、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−Ｘ−Ｃ≡Ｃ−（式中、Ｘは、本明細書で定義されるようなアルキレン、アルケニレンまたはアリーレン部分である）の構造を有するジラジカルを含む。
【００６５】
「芳香族」、「芳香族環系」などの用語は、本明細書で使用する場合、４ｎ＋２個のπ電子（式中、ｎは正の整数である）を含有する、非局在化したπ電子系を有する平面環を指す。芳香族環は、５、６、７、８、９、１０、または１０超の原子から形成することができる。芳香族は、任意選択で置換されている。「芳香族」という用語は、炭素環式（carboxcylic）アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式の（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基を含む。
【００６６】
「アリール」は、ここで使用される場合、環ヘテロ原子を有さない、１、２、３または４〜６つの環、典型的には１〜３つの環を含む、芳香族環系または縮合環系により定義される有機の部分、置換基または基であって、この環が、４ｎ＋２個の電子（ヒュッケル則）、典型的には６、１０または１４個の電子の環共役系に関与している炭素原子のみで構成され、そのうちのいくつかが、ヘテロ原子との環外の共役に追加的に関与してもよい（交差共役（例えば、キノン））ものを意味する。アリール置換基、部分または基は典型的には、６、８、１０またはそれ超の芳香族炭素原子で形成される。アリール置換基、部分または基は任意選択で置換されている。例示的なアリールとして、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、例えば、フェニルおよびナフタレニルおよびフェナントリルなどが挙げられる。中性アリール部分の芳香族性は偶数の電子を必要とするので、その部分に対する所与の範囲は、奇数の芳香族炭素を有する種を包含しないことを理解されたい。アリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールは、アリール基の芳香族炭素を介してそれが付随するマーカッシュ式または別の有機部分に結合している。
【００６７】
構造に応じて、アリール基は、モノラジカル（すなわち、一価）であってもジラジカル（すなわち、二価である、本明細書に記載されているようなアリーレン基）であってもよい。
【００６８】
「アリーレン」または「ヘテロアリーレン」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の用語の一部として、より大きな部分内に２つの共有結合（すなわち、それは二価である）を形成する、本明細書で定義されるようなアリールまたはヘテロアリールの部分、基または置換基であり、オルト、メタ、またはパラ立体配置または芳香族ジラジカル部分であってよい。例示的アリーレンとして、これらに限定されないが、以下の構造に示されているようなフェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、およびフェニル−１，４−エンが挙げられる：
【００６９】
【化４】
0006473226.tif 000096
【００７０】
「アリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、アリール部分がアルキル部分に結合している置換基、部分または基、すなわち、−アルキル−アリール（アルキルおよびアリール基は上に記載されている通りである）、例えば、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ６Ｈ５を意味する。アリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アリールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ３炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合している。
【００７１】
「アルキルアリール」は、本明細書で使用する場合、アルキル部分がアリール部分に結合している置換基、部分または基、すなわち、−アリール−アルキル（アリールおよびアルキル基は上に記載されている通りである）、例えば、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）を意味する。アルキルアリールがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、アルキルアリールのアリール部分は、アリール部分のｓｐ２炭素を介してそれが付随するマーカッシュ式に結合している。
【００７２】
「任意選択で置換されているアルキル」、「任意選択で置換されているアルケニル」、「任意選択で置換されているアルキニル」、「任意選択で置換されているアルキルアリール」、「任意選択で置換されているアリールアルキル」、「任意選択で置換されている複素環」、「任意選択で置換されているアリール」、「任意選択で置換されているヘテロアリール」、「任意選択で置換されているアルキルヘテロアリール」、「任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル」などの用語は、本明細書で定義または開示されているようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または他の置換基、部分または基であって、その置換基、部分もしくは基の水素原子（複数可）が、異なる部分（複数可）もしくは基（複数可）で任意選択で置き換えられているか、またはこれらの置換基、部分もしくは基のうちの１つを構成する脂環式炭素鎖が、その鎖の炭素原子（複数可）が異なる部分（複数可）もしくは基（複数可）で置き換えられることによって分断されているものを指す。
【００７３】
前述の置換基、部分または基のいずれか１つにおいて水素（複数可）を置き換えている任意選択の置換基には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンからなる群から独立して選択されるもの、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ（すなわち、ＣＯ２Ｈ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル（すなわち、ＣＯ２−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から選択されるものが含まれる。
【００７４】
典型的には、前述の置換基、部分または基のいずれか１つにおいて、水素（複数可）を置き換えている任意選択の置換基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、ならびに一置換、二置換および三置換されたアミノ基を含むアミノ、ならびに保護されたその誘導体からなる群から選択されるか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選択される。典型的には、１つまたは複数のその水素を置き換えることによって任意選択で置換されている前述の置換基、部分または基のいずれか１つは、その水素（複数可）が、前の任意選択の置換基のうちの１もしくは２つで、またはより典型的には、前の任意選択の置換基のうちの１つで置き換えられている。非環式または環式環の系内の飽和脂肪族炭素原子上の任意選択の置換基はオキソ（＝Ｏ）をさらに含む。フェニルまたは６員のヘテロアリール部分に対して、芳香族またはヘテロ芳香環上に存在する任意の２つの置換基の配置は、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、またはパラ（ｐ）であってよい。
【００７５】
典型的には、非環式炭素鎖の炭素を置き換えている任意選択の置換基は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される。
【００７６】
典型的には、１つまたは複数の脂環式炭素原子を置き換えることによって任意選択で置換されている前述の置換基、部分または基のいずれか１つは、炭素原子（複数可）が、前の任意選択の置換基のうちの１もしくは２つ、またはより典型的には、前の任意選択の置換基のうちの１つで置き換えられている。
【００７７】
「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用する場合、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、またはこれらの縮合した組合せを含む、親の一価の炭素環式部分、置換基または基であって、親炭素環式部分の環内の骨格炭素原子のうちの１つまたは複数（ただしすべてではない）は、可能であれば任意選択で置換されている、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、Ｐを含むヘテロ原子で独立して置き換えられており、２個またはそれ超のヘテロ原子は、互いに隣接していてもよいし、または同じ環系内の１個もしくは複数の炭素原子、典型的には１〜３個の原子により分離されていてもよいものを意味する。これらのヘテロ原子は典型的にはＮ、ＯまたはＳを含む。したがって、複素環は、いずれかが炭素環式、アリールまたはヘテロアリール部分と縮合し得、フェニル（すなわち、ベンゾ）縮合したヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール部分を含む、ヘテロ芳香環（またヘテロアリールとしても公知）またはヘテロシクロアルキル環を有するものを含むが、ただし、ヘテロアリール部分がヘテロシクロアルキルまたは炭素環式部分に縮合している場合（すなわち、縮合環系の複素環式部分が一価である場合）、得られる縮合環系はヘテロアリールとして分類され、ヘテロシクロアルキル部分が炭素環式部分に縮合している場合（すなわち、縮合環系の炭素環式部分が一価である場合）、得られる縮合環系はヘテロシクロアルキルとして分類される。
【００７８】
複素環は典型的には、環（複数可）内に合計１〜４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、複素環式部分の中のいずれの１つの環系も、その骨格原子のすべてがヘテロ原子ではないものとし、環（複数可）内の各ヘテロ原子（可能であれば任意選択で置換されている）は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択され、複素環式基は、その単環式または縮合環系内に合計４〜１０個の原子を有し、ただし、いずれの１つの環も２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しないことを条件とする。ヘテロシクロアルキルは、これらの環系内に少なくとも３個の原子を有し、ヘテロアリール基は、これらの環系内に少なくとも５個の原子を有する。複素環は、例として、ただしこれらに限定することなく、Paquette,  Leo  A.；「Principles  of  Modern  Heterocyclic  Chemistry」（W.  A.  Benjamin、New  York、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、および９章、「The  Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds,  A  series  of  Monographs」（John  Wiley  &  Sons、New  York、１９５０年から現在まで）、特に１３、１４、１６、１９、および２８巻ならびにJ.  Am.  Chem.  Soc.、１９６０年、８２巻：５５４５〜５４７３頁特に５５６６〜５５７３頁）により提供されているような、複素環、および芳香化された複素環であるヘテロアリールが挙げられる。
【００７９】
ヘテロアリールは典型的には、ヘテロアリール環系の環（複数可）内に合計１〜４個のヘテロ原子を含有するが、ただし、複素環式部分の中のいずれの１つの環系も、その骨格原子のすべてがヘテロ原子（可能であれば任意選択で置換されている）であるわけではなく、０〜１個のＯ原子または０〜１個のＳ原子と共に０〜３個のＮ原子、１〜３個のＮ原子または０〜３個のＮ原子を有するが、ただし、少なくとも１個のヘテロ原子が存在するものとする。ヘテロアリールは、単環式または二環式であってよい。ヘテロアリール環の環系は典型的には、１〜９個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）。単環式のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、５員または６員の環系を有するものを含む。５員ヘテロアリールは、ヘテロ芳香環系内に１〜４個の炭素原子および必要な数のヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ４ヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、ヘテロ芳香環系内に１〜５個の炭素原子および必要な数のヘテロ原子を含有する、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールである。５員であるヘテロアリールとして、４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）をそれぞれ有するＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４ヘテロアリールが挙げられ、６員であるヘテロアリールとして、４、３、２または１個の芳香族ヘテロ原子（複数可）をそれぞれ有するＣ２、Ｃ３、Ｃ４およびＣ５ヘテロアリールが挙げられる。５員であるＣ１〜Ｃ４ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または芳香族ヘテロ原子から（可能であれば、以下の親複素環化合物から）電子を除去することにより誘導される一価の部分で例示される：ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール。６員であるＣ２〜Ｃ４ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または芳香族ヘテロ原子から（可能であれば、以下の親複素環化合物から）電子を除去することにより誘導される一価の部分により例示される：ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジン。二環式ヘテロアリール（すなわち、少なくとも１つがヘテロ芳香族である縮合芳香族環を有するヘテロアリール）は、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリールを含む（すなわち、合計６〜９個の芳香族炭素原子および少なくとも１個の芳香族ヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族部分）。いくつかの二環式のヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または可能であれば、以下の親６，５−二環式複素環化合物のヘテロ芳香環の芳香族ヘテロ原子から電子を除去することにより誘導される一価の部分により例示される：ベンゾフラン（Ｏ１）、イソベンゾフラン（Ｏ１）、インドール（Ｎ１）、イソインドール（Ｎ１）、インドリジン（Ｎ１）、インドリン（Ｎ１）、イソインドリン（Ｎ１）、プリン（Ｎ４）、ベンゾイミダゾール（Ｎ２）、インダゾール（Ｎ２）、ベンゾオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾイソオキサゾール（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジオキソール（Ｏ２）、ベンゾフラザン（Ｎ２Ｏ１）、ベンゾトリアゾール（Ｎ３）、ベンゾチオフラン（Ｓ１）、ベンゾチアゾール（Ｎ１Ｓ１）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ２Ｓ）。他の二環式ヘテロアリールは、芳香族炭素から水素原子を、または（可能であれば、以下の親６，６−二環式複素環化合物のヘテロ芳香環の）芳香族ヘテロ原子から電子を除去することにより誘導される一価の部分により例示される：クロメン（Ｏ１）、イソクロメン（Ｏ１）、クロマン（Ｏ１）、イソクロマン（Ｏ１）、ベンゾジオキサン（Ｏ２）、キノリン（Ｎ１）、イソキノリン（Ｎ１）、キノリジン（Ｎ１）、ベンゾオキサジン（Ｎ１Ｏ１）、ベンゾジアジン（Ｎ２）、ピリドピリジン（Ｎ２）、キノキサリン（Ｎ２）、キナゾリン（Ｎ２）、シンノリン（Ｎ２）、フタラジン（Ｎ２）、ナフチリジン（Ｎ２）、プテリジン（Ｎ４）。上記５，６−および６，６−二環式ヘテロ芳香族化合物に対して、括弧内の表現は、縮合芳香族環系のヘテロ原子組成を示す。構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であってよい。
【００８０】
より典型的には、ヘテロアリールは、親アリール部分の芳香族環（複数可）の炭素原子のうちの１、２または３個が、可能であれば任意選択で置換されている、Ｎ、ＯおよびＳを含むヘテロ原子で置き換えられているアリール部分であるが、ただし、アリール部分の中のいずれの１つの芳香族環系も、そのすべての骨格原子がヘテロ原子で置き換えられているわけではないものとし、より典型的には、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）窒素（＝Ｎ−）または−ＮＲ−で置き換えられており（式中、Ｒは、−Ｈ、保護基もしくはアルキル、アリールであるか、または環共役系を保持する方式で別の有機部分で置換されている窒素である）、この窒素、硫黄または酸素のヘテロ原子は、環系内の隣接する原子とのπ結合またはヘテロ原子上の孤立電子対のいずれかを介して共役系に関与している。
【００８１】
ヘテロアリールの非限定的例として、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、プリニル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル（isoindoyl）、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾチオピラン、ベンゾトリアジン、イソオキサゾリル、ピラゾロピリミジニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、トリアゾリルなどが挙げられる。単環式ヘテロアリールとして、例として、ただしこれらに限定することなく、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。
【００８２】
ヘテロアリールではない複素環の非限定的例として、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、インドレニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニルおよびオキサゾリジニルが挙げられる。
【００８３】
典型的には、ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル鎖の１、２または３個の炭素が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル基、部分または置換基であり、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、より典型的にはＣ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。非限定的なヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子または０〜１個のＳ原子またはこれらの何らかの組合せを含有することができるが、ただし、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、環式の環系内に存在するものとし、ピロリジン−２−オンの場合のように、１つのまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよい。より典型的には、ヘテロシクロアルキルとして、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニルおよび単糖（monosaccharaides）が挙げられる。
【００８４】
ヘテロシクロアルキルは、例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、すべての環形態の炭水化物（これらに限定されないが、単糖、二糖およびオリゴ糖を含めて）をさらに含む。
【００８５】
複素環がマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、複素環は、複素環の炭素またはヘテロ原子を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合しており、このような結合は、その炭素またはヘテロ原子の不安定なまたは許可されないような形式的な酸化状態を生じない。Ｃ連結している複素環は、炭素原子を介して分子に結合しており、時にはこれは、−Ｃ＜複素環（Ｃ＜は複素環内の炭素原子を表す）として記載されている。Ｎ連結している複素環は、複素環の窒素に結合している窒素含有複素環であり、時にはこれは−Ｎ＜複素環（Ｎ＜は複素環内の窒素原子を表す）として記載されている。したがって、窒素含有複素環は、Ｃ連結していても、またはＮ連結していてもよく、ピロール置換基（ピロール−１−イル（Ｎ連結）またはピロール−３−イル（Ｃ連結）であってよい）、イミダゾール置換基（イミダゾール−１−イルもしくはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ連結）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イル（これらすべてがＣ連結）であってよい）を含む。
【００８６】
「５員の窒素ヘテロアリール」は、その芳香族環系内に少なくとも１個の窒素原子を含有する５員のヘテロ芳香族部分であり、単環式ヘテロアリールであるか、またはアリールもしくは別のヘテロアリール環系に縮合しており、１個または複数の、他の独立して選択されるヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳなどを含有していてもよい。例示的な５員のヘテロアリールとして、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、インドール、およびイソインドールが挙げられる。
【００８７】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール部分がアルキル部分と結合している置換基、部分または基、すなわち、−アルキル−ヘテロアリール（アルキルおよびヘテロアリール基は上に記載されている通りである）を意味する。ヘテロアリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分は、アルキル部分のｓｐ３炭素を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合している。
【００８８】
「アルキルヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール部分がアルキル部分に結合している置換基、部分または基、すなわち、−ヘテロアリール−アルキル（ヘテロアリールおよびアルキル基は上に記載されている通りである）を意味する。ヘテロアリールアルキルがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、アルキル部分のｓｐ２炭素またはヘテロ原子を介して、それが付随するマーカッシュ式に結合している。
【００８９】
「Ｏ連結部分」、「Ｏ連結置換基」などの用語は、本明細書で使用する場合、基または置換基の酸素原子を直接介して部分に結合している基または置換基を指す。Ｏ連結基は、−ＯＨ、アセトキシ（すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、アシルオキシ（すなわち、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、−Ｈ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されている複素環））などの基を含む一価であってよく、例えば、アリールオキシ（アリール−Ｏ−）、フェノキシ（Ｐｈ−Ｏ−）、ヘテロアリールオキシ（ヘテロアリール−Ｏ−）、シリルオキシ、（すなわち、Ｒ３ＳｉＯ−（式中、Ｒは、独立して、任意選択で置換されているアルキルまたはアリールである））、および−ＯＲＰＲ（式中、ＲＰＲは以前に定義されたような保護基である）などの一価の基をさらに含み、またはＯ連結基は二価、すなわち、＝Ｏまたは−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−（式中、ＸおよびＹは、独立して、ＳおよびＯであり、ｎは２〜３であり、ＸおよびＹが結合している炭素と共にスピロ環系を形成する）であってよい。
【００９０】
「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、典型的には−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００９１】
「保護基」は、ここで使用される場合、それが連結している原子または官能基の、望ましくない反応への参加能力を阻止するまたは減少させる部分を意味する。原子または官能基に対する典型的な保護基は、Greene（１９９９年）、「Protective  groups  in  organic  synthesis、第３版」、Wiley  Interscienceにおいて提供されている。酸素、硫黄および窒素などのヘテロ原子に対する保護基は、求電子性の化合物との望ましくないこれらの反応を最小限に抑えるまたは回避するために時々使用される。またある時には、保護基は、非保護のヘテロ原子の求核性および／または塩基性を減少させるまたは排除するために使用される。保護された酸素の非限定的例は、−ＯＲＰＲ（式中、ＲＰＲは、ヒドロキシルに対する保護基である）により与えられ、ヒドロキシルは典型的にはエステル（例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステルまたは安息香酸エステル）として保護される。ヒドロキシルに対する他の保護基は、有機金属試薬または他の極めて塩基性の試薬の求核性との干渉を回避し、ヒドロキシルは典型的には、アルキルまたはヘテロシクロアルキルエーテル（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、任意選択で置換されているアリールエーテル、およびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチルシリル（ＳＥＭ））を含めたエーテルとして保護される。窒素保護基は、−ＮＨＲＰＲまたは−Ｎ（ＲＰＲ）２−（式中、ＲＰＲの少なくとも１つが窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲが一緒になって保護基を構成する）などの第１級または第２級アミンに対するものを含む。
【００９２】
保護基は、分子内の他の箇所で、および所望する場合、新しく形成された分子の精製中に所望の化学転換を生じさせるために必要とされる反応条件下で、望ましくない副反応または保護基の早期の損失を阻止または回避することが可能であり、その新しく形成された分子の構造または立体化学的統合性に悪影響を及ぼさない条件下で除去することができる場合、適切な保護基である。例として、ただしこれらに限定することはないが、適切な保護基は、官能基の保護に対して以前に記述されたものを含み得る。適切な保護基は典型的には、ペプチドカップリング反応に使用される保護基である。
【００９３】
「エステル」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造（すなわち、エステル官能基）を含有する置換基、部分または基を意味し、この構造の炭素原子は別のヘテロ原子に直接連結しておらず、−Ｈまたは有機部分の別の炭素原子に直接連結しており、一価の酸素原子が、同じ有機部分に結合して、ラクトンまたは異なる有機部分を提供する。典型的には、エステルは、１〜５０個の炭素原子、典型的には１〜２０個の炭素原子またはより典型的には１〜８個の炭素原子を含有する有機部分と、０〜１０個、典型的には０〜２個の独立して選択されるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、ただし、通常Ｏ、ＳおよびＮ）を含むかまたはこれらから構成され、有機部分が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−構造を介して（すなわち、エステル官能基を介して）結合されている。エステルがマーカッシュ構造の置換基または可変基である場合、その置換基はエステル官能基の一価の酸素原子を介してその構造に結合している。これらの場合、エステル官能基のカルボニル炭素に結合している有機部分は、本明細書に記載の有機基、例えば、Ｃ１〜２０アルキル部分、Ｃ２〜２０アルケニル部分、Ｃ２〜２０アルキニル部分、Ｃ６〜Ｃ１０アリール部分、Ｃ４〜８複素環または例えば、１、２、３、４つもしくはそれ超の置換基（各置換基は独立して選択される）を含むこれら有機基のいずれかの置換誘導体のうちの、いずれか１つを含む。例示的なエステルは、例として、ただしこれらに限定されないが、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、イソプロピオン酸エステル、イソ酪酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、イソ吉草酸エステル、カプロン酸エステル、イソカプロン酸エステル、ヘキサン酸エステル、ヘプタン酸エステル、オクタン酸エステル、フェニル酢酸エステルまたは安息香酸エステルが挙げられる。
【００９４】
「エーテル」は、本明細書で使用する場合、カルボニル部分（複数可）に結合していない１、２、３、４つまたはそれ超の−Ｏ−（すなわち、オキシ）部分、通常１または２つの部分を含む有機の部分、基または置換基を意味し、２つの−Ｏ−部分が互いに直ちに隣接している（すなわち、直接結合している）ことはない。典型的には、エーテル構造は、式−Ｏ−の有機部分で構成されるかまたはこの有機部分からなり、有機部分は、有機部分に関して記載されているように、エステル官能基に結合している。より典型的には、エーテル部分、基または置換基は、−Ｏ−有機部分の式を有し、この有機部分は、任意選択で置換されているアルキル基に関して本明細書に記載されている通りである。エーテルがマーカッシュ群（すなわち、エーテル置換基）として使用される場合、エーテル官能基の酸素は、それが付随するマーカッシュ式に結合している。エーテルがマーカッシュ群の置換基として使用される場合、これは時には「アルコキシ」基と命名される。アルコキシとして、Ｃ１〜Ｃ４エーテル置換基、例えば、例として、これらに限定することなく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【００９５】
「アミド」または「カルボキサミド」は、ここで使用される場合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−構造（すなわち、それぞれカルボキサミドまたはアミド官能基）を含有する部分を意味し、他のヘテロ原子はこの構造のカルボニル炭素に直接結合しておらず、独立して選択されるＲは、水素、保護基または有機部分であり、この有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、典型的には任意選択で置換されているアルキル基である。典型的には、水素、または有機部分（Ｒから独立して選択される）は、カルボキサミドまたはアミド官能基に結合しており、この有機部分はまた同様に、有機部分に関して本明細書に記載されているように、エステル官能基に結合している。有機部分と結合した場合、得られる構造は、有機部分−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、またはＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−有機部分で表される。マーカッシュ構造に対してアミドが変数として記載される場合、アミド窒素がその構造に結合している。カルボキサミド置換基に対して、アミド官能基のカルボニル炭素がマーカッシュ構造に結合している。アミドおよびカルボキサミドは、典型的には、酸塩化物などの酸ハロゲン化物と、第１級または第２級アミンを含有する分子とを縮合させることによって調製される。代わりに、多くの場合、カルボン酸含有分子の活性化したエステルを介して進行する、ペプチド合成の技術分野で周知のアミドカップリング反応が使用される。ペプチドカップリング方法を介したアミド結合の例示的な調製が、Benoiton（２００６年）  Chemistry  of  peptide  synthesis  CRC  Press、Bodansky「Peptide  synthesis:  A  practical  textbook」（１９８８年）Springer-Verlag；Frinkin,M.ら、「Peptide  Synthesis」Ann.  Rev.  Biochem.（１９７４年）４３巻：４１９〜４４３頁において提供されている。活性化したカルボン酸の調製に使用される試薬は、Hanら、「Recent  development  of  peptide  coupling  agents  in  organic  synthesis」Tet.（２００４年）６０巻：２４４７〜２４７６頁において提供されている。
【００９６】
「カーボネート」は、ここで使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造（すなわち、カーボネート官能基）を含有する置換基、部分または基を意味する。典型的には、カーボネート基は、ここで使用される場合、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−構造を介して結合している有機部分（例えば、有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）を含むか、またはこの有機部分からなる。カーボネートがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カーボネート官能基の単結合した酸素原子のうちの１個は、それが付随するマーカッシュ式に結合しており、他方が、エステル官能基に結合している有機部分に関して先に記載されているように、有機部分の炭素原子に結合している。
【００９７】
「カルバメート」または「ウレタン」は、ここで使用される場合、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（すなわち、カルバメート官能基）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意選択で置換されているアルキル）または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意選択で置換されているアルキル）２（すなわち、例示的なカルバメート置換基）で表される構造を含有する置換基、部分または基を意味し、Ｒａおよび任意選択で置換されているアルキルは、独立して選択され、独立して選択されるＲａは、水素、保護基または有機部分であり、この有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、典型的には任意選択で置換されているアルキルである。典型的には、カルバメート基は、本明細書で使用する場合、Ｒａから独立して選択される有機部分を含むかまたはこの有機部分からなり、この有機部分は、エステル官能基に結合している有機部分に関して本明細書に記載されているように、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−構造を介して結合しており、得られる構造は有機部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−有機部分の式を有する。カルバメートがマーカッシュ群（すなわち、置換基）として使用される場合、カルバメート官能基の単結合した酸素（Ｏ連結している）または窒素（Ｎ連結している）が、それが付随するマーカッシュ式に結合している。カルバメート置換基の連結は、明示的に述べられている（ＮもしくはＯ連結している）か、またはこの置換基が参照される文脈において暗示されているかのいずれかである。
【００９８】
「ウレア」は、ここで使用される場合、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（すなわち、ウレア官能基）で表される、典型的には−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（任意選択で置換されているアルキル）または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（任意選択で置換されているアルキル）２−（すなわち、任意選択で置換されているアルキルは例示的ウレア置換基である）で表される構造を含有する置換基、部分または基を意味し、Ｒａおよび任意選択で置換されているアルキルは、独立して選択され、各Ｒａは、独立して、−Ｈ、保護基、またはエステル官能基に結合している有機部分に関して記載されているような有機部分である。有機部分がウレア官能基を介して結合している場合、得られる構造は、有機部分−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−または−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−有機部分で表される。ウレアがマーカッシュ群（すなわち、置換基として）として使用される場合、ウレア官能基の単結合した窒素が、それが付随するマーカッシュ式に結合している一方で、他の単結合した窒素は非置換であるか、または１もしくは２つの、他の独立して選択される有機部分で一置換もしくは二置換されており、その有機部分（複数可）は、エステル官能基エステルに結合している有機部分に関して本明細書に記載されるとおりである。
【００９９】
「抗体」は、本明細書で使用する場合、最も幅広い意味で使用され、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性の抗体（例えば、二重特異性抗体）、および所望の生物学的活性を示す抗体断片を具体的に網羅するが、ただし、抗体断片は、薬物−リンカーのために必要な数の結合部位を有するものとする。天然の形態の抗体は、テトラマーであり、各対が１つの軽鎖および１つの重鎖を有する、２つの同一の対のイムノグロブリン鎖からなる。各対において、軽鎖および重鎖の可変領域（ＶＬおよびＶＨ）が一緒になって、抗原への結合の主な原因となる。軽鎖および重鎖の可変ドメインは、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域により分断される枠組み領域からなる。定常領域が、免疫系により認識でき、免疫系と相互作用することができる（例えば、Janewayら、２００１年、Immunol.  Biology、第５版、Garland  Publishing、New  Yorkを参照されたい）。抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであることができる。抗体は、任意の適切な種から誘導することができる。一部の実施形態では、抗体は、ヒトまたはネズミ起源ものである。抗体は、例えば、ヒト、ヒト化またはキメラであってよい。抗体またはその抗体断片は、本発明のＬＤＣに組み込まれた例示的なリガンド標的化部分である。
【０１００】
一部の態様では、抗体は、過剰増殖細胞または過剰刺激された哺乳動物細胞（すなわち、異常細胞）上のエピトープに選択的および特異的に結合し、エピトープは、正常細胞とは対照的に、異常細胞により優先的に提示されるか、もしくは異常細胞でより特徴的であり、または、異常細胞に局在しない正常細胞とは対照的に、異常細胞の付近の正常細胞により優先的に提示されるか、もしくは異常細胞の付近の正常細胞でより特徴的である。これらの態様では、哺乳動物細胞は典型的にはヒト細胞である。
【０１０１】
「モノクローナル抗体」は、本明細書で使用する場合、実質的に均質な抗体の集団から得た抗体を指し、すなわち、微量に存在し得る、起こり得る天然由来の突然変異を除いて、集団をなす個々の抗体は同一である。モノクローナル抗体は、極めて特異的であり、単一の抗原性部位に方向づけられている。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得たものであるという抗体の性質を示し、任意の特定の方法による抗体の産生が必要とされると解釈されてはならない。
【０１０２】
「細胞毒性活性」は、本明細書で使用する場合、薬物、リガンド−薬物コンジュゲート、またはリガンド−薬物コンジュゲートの細胞内代謝物の細胞死滅作用を指す。細胞毒性活性はＩＣ５０値として表現され、このＩＣ５０値は、細胞の半分が生存する、単位体積当たりの濃度（モルまたは質量）である。
【０１０３】
「細胞分裂停止活性」とは、本明細書で使用する場合、薬物、リガンド−薬物コンジュゲート、またはリガンド−薬物コンジュゲートの細胞内代謝物の抗増殖性作用を指し、これは、細胞死滅に依存せず、その作用は、過剰増殖細胞、過剰刺激された免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の細胞分裂の阻害によるものである。
【０１０４】
「特異結合」および「特異的に結合する」という用語は、標的化部分としての抗体またはＬＤＣ内の抗体が、極めて選択的な方式で、その対応する標的抗原と結合可能であり、多数の他の抗原とは結合可能ではないことを意味する。典型的には、抗体または抗体誘導体は、少なくとも約１×１０−７Ｍ、および好ましくは１０−８Ｍ〜１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、または１０−１２Ｍの親和性で結合し、既定の抗原とは、密接に関係する抗原に対する結合以外の、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するその親和性の少なくとも２倍を超える親和性で結合する。
【０１０５】
「リガンド薬物コンジュゲート」または「ＬＤＣ」は、この用語が本明細書で使用される場合、リンカー単位を介して互いに結合している、標的化部分からのリガンド単位と、第３級アミン含有薬物に構造において対応する４級化第３級アミン含有薬物単位（Ｄ＋）とで構成される構造体を指し、ＬＤＣは、そのリガンド単位を介して標的部分に選択的に結合する。ある場合には、ＬＤＣという用語は、各リガンド単位に結合したＤ＋単位の数またはＤ＋単位が結合しているリガンド単位上の位置が主に異なる、複数（すなわち、組成物）の個々のＬＤＣ化合物である。他の場合、ＬＤＣという用語は、組成物の個々のメンバーに適用される。
【０１０６】
「標的化部分」とは、この用語が本明細書で使用される場合、過剰増殖細胞、過剰刺激された免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する他の部分と比較して、これらの異常細胞または望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に典型的には存在する標的部分に選択的に結合するＬＤＣ中にリガンド単位として組み込まれた部分である。時には、標的部分は、正常細胞、または異常細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、より大きな存在量で、異常細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する。ある場合には、標的化部分は、異常細胞に特徴的なアクセス可能な抗原に特異的に結合する抗体またはこれらの細胞が見出される周辺の環境に特有のアクセス可能な抗原である。他の場合には、標的化部分は、異常細胞または他の望ましくない細胞に特徴的な、またはより大きな存在量で存在する、アクセス可能な受容体と特異的に結合するリガンドであるか、あるいは、異常細胞が見出される周辺環境の細胞に特有のアクセス可能な受容体である。典型的には、標的化部分は、異常または望ましくない哺乳動物細胞の標的部分、より典型的には異常または望ましくないヒト細胞の標的部分に選択的に結合する、本明細書で定義されるような抗体である。
【０１０７】
「標的細胞」とは、この用語が本明細書で使用される場合、ＬＤＣが、目標とする細胞の増殖または他の望ましくない活性を阻害するためにそれらと相互作用するように設計された、目標とする細胞（すなわち、異常細胞または他の望ましくない細胞）である。ある場合には、標的細胞は、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞であり、これらは、例示的な異常細胞である。典型的には、これらの異常細胞は、哺乳動物細胞であり、より典型的にはヒト細胞である。他の場合には、標的細胞は、異常細胞または望ましくない細胞に接近することによって、近くの細胞に対するＬＤＣの作用が、異常細胞または望ましくない細胞に対して目標とする効果を有するようにする。例えば、近くの細胞は、腫瘍の異常な血管系に特徴的な上皮細胞であってもよい。ＬＤＣがこれらの血管系細胞を標的とすることによって、これらの細胞に対する細胞毒性または細胞分裂停止作用が働くことになり、これは、腫瘍の異常細胞への栄養素送達を阻害して、異常細胞に対する細胞毒性もしくは細胞分裂停止の作用を間接的に有し、そして／またはこれらの細胞の付近に活性薬物部分を放出することによって、異常細胞に対して細胞毒性もしくは細胞分裂停止の作用を直接的に有することになる。
【０１０８】
「標的部分」とは、この用語が本明細書で使用される場合、標的化部分またはその標的化部分からのリガンド薬物コンジュゲートのリガンド単位により優先的に認識され（すなわち、リガンド単位に選択的に結合される）、標的細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する部分である。時には、標的部分は、抗体による選択的結合のためにアクセス可能な抗原であり、これは、リガンド単位としてＬＤＣに組み込まれている例示的な標的化部分である。これらの場合、このような抗原は、異常細胞もしくは他の望ましくない細胞の表面に存在する、または異常もしくは望ましくない細胞が見出される周辺環境、例えば、腫瘍内の過剰増殖細胞の環境に特徴的な血管系細胞などに特有の細胞の表面に存在する、細胞表面タンパク質である。より典型的には、抗原は、その同族の標的化リガンドとの結合により内在化が可能な異常細胞または他の望ましくない細胞の細胞表面タンパク質である。他の場合には、標的化部分は、標的化部分の結合により内在化され得る、または細胞表面受容体を標的とするＬＤＣの受動的もしくは促進性輸送が可能である細胞外でアクセス可能な細胞膜受容体に対するリガンドである。一部の態様では、標的部分は、異常な哺乳動物細胞またはこのような異常細胞の環境に特徴的な哺乳動物細胞の表面に存在する。
【０１０９】
「抗体−薬物コンジュゲート」または「ＡＤＣ」は、この用語が本明細書で使用される場合、標的化部分が抗体であり、この抗体が典型的には間にあるリンカー単位を介して４級化薬物単位（Ｄ＋）と共有結合により結合しているＬＤＣを指す。多くの場合この用語は、同じ抗体、薬物単位、およびリンカー単位を有するが、各抗体に対するリンカー−薬物部分の可変の付加数または分布を有する（例えば、複数のこのような構造体の中の任意の２つのＡＤＣ中のＤ＋の数は同じであるが、これらの部位の標的化部分への結合位置は異なる場合）コンジュゲートの収集物（すなわち、集団または多数のもの）を指す。これらの場合、ＡＤＣは、コンジュゲートの平均された薬物付加数により記載されている。本明細書に記載の方法から得たＡＤＣは、一般的構造Ａｂ−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋を有し、Ｌｂ−Ｌｏはリンカー単位を規定し、Ｌｂは、時には第１次リンカー（ＬＲ）リンカーと呼ばれるリガンド共有結合部分であり（その部分は、ＡＤＣのリガンド単位内に存在する必要があるのでこのように命名されている）、Ｌｏは、酵素的（例えば、プロテアーゼもしくはグリコシダーゼ）または非酵素的（例えば、還元性もしくは加水分解性の）切断を受けやすい第２次リンカーである。ある場合にはその切断は異常な環境で増強されるか、またはＡＤＣの標的化抗体のその同族抗原への結合後のＡＤＣの細胞内への内在化の後で起こる。Ｄ＋は、４級化第３級アミンを含有する薬物単位Ｄであり、Ｄは、Ｌｏに対するその酵素的または非酵素的作用の結果放出される。
【０１１０】
ＡＤＣ組成物中の抗体、またはそのフラグメント１つ当たりのリガンド単位の平均数（すなわち、その集団内に存在するＡＤＣのそれぞれにおけるコンジュゲートされた薬物単位の数またはこれらの位置が異なるＡＤＣコンジュゲートの集団に対して平均した数）は、ｐと表示されるか、またはリンカーが分枝でない場合には、ｐは薬物−リンカー部分の平均数である。その文脈において、ｐは約２〜約２０の範囲の数であり、典型的には約２、約４、または約８である。他の文脈では、ｐは、ＡＤＣのそれぞれの中のコンジュゲートされたリンカー−薬物単位の数または位置が異なる抗体−薬物コンジュゲートの集団内でＡＤＣの単一の抗体と共有結合している薬物単位、またはリンカーが分枝していない場合リンカー薬物単位の数を表し、これはｐ’と表示される。その内容で、ｐ’は、１〜２０、典型的には１〜１２、１〜１０、およびより典型的には１〜８の範囲の整数である。
【０１１１】
コンジュゲーション反応物からの調製物中の１つのリガンド単位当たりの薬物単位の平均数は、従来の手段、例えば、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、ＨＩＣおよび／またはＨＰＬＣなどにより特徴付けることができる。ｐという観点からの薬物−リンカー−リガンドコンジュゲートの定量的分布もまた判定し得る。ある場合には、ｐが、他の薬物付加数を有するリガンド−薬物コンジュゲートからのある特定の値である、同種のリガンド−薬物コンジュゲートの分離、精製、および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段により達成することができる。
【０１１２】
「抗原」とは、非コンジュゲート抗体もしくはそのフラグメント、または抗体もしくはそのフラグメントからのリガンド単位を含むＡＤＣへの選択的結合が可能な実体である。一部の態様では、抗原は、正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞により優先的に提示される、細胞外でアクセス可能な細胞表面タンパク質、糖タンパク質、または炭水化物である。ある場合には、抗原を有する望ましくない細胞は、哺乳動物における過剰増殖細胞である。他の場合には、抗原を有する望ましくない細胞は、哺乳動物における過剰活性化免疫細胞である。他の態様では、特異的に結合した抗原は、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の不在下で正常細胞により典型的に経験される環境とは対照的に、哺乳動物においてこのような異常細胞の特定の環境に存在する。また他の態様では、ＡＤＣの選択的結合後に内在化が可能な細胞表面抗原は、過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞がこのような異常細胞の不在下で見出される環境に特有である細胞に伴う。抗原は、ＬＤＣの例示的な標的とされる部分であり、標的化部分からのそのリガンド単位は、選択的結合を介してその抗原を優先的に認識する抗体である。
【０１１３】
ＡＤＣに細胞表面がアクセス可能である過剰増殖細胞に伴う抗原は、例として、これらに限定されないが、ＣＤ１９、ＣＤ７０、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＮＴＢ−Ａ、αｖβ６、およびＣＤ１２３が挙げられる。
【０１１４】
【０１１５】
「リガンド共有結合部分の前駆体」は、リンカー単位、またはリンカー単位の調製に使用されるその部分構造の部分であり、ＬＤＣの調製中に標的化部分に共有結合することが可能であり、ＬＤＣの調製の際にリガンド結合部分前駆体（Ｌｂ’）がリガンド共有結合部分（Ｌｂ）に変換される。一部の態様では、Ｌｂ’部分は、典型的には、抗体もしくはそのフラグメントに対して固有であるか、また化学転換もしくは遺伝子操作により抗体に導入される、求核剤または求電子剤と反応することが可能な官能基を有する。いくつかの態様では、求核剤は、抗体を構成するペプチドのＮ末端アミノ基、またはリシン残基のエプシロンアミノ基である。他の態様では、求核剤は、遺伝子操作により、または抗体の鎖間ジスルフィドの化学的な還元により導入されるシステイン残基のスルフヒドリル基である。一部の態様では、求電子剤は、抗体の炭水化物部分の選択的酸化により導入されるアルデヒドであるか、または遺伝子操作されたｔＲＮＡ／ｔＲＮＡ合成酵素対を使用して抗体に導入された非天然アミノ酸由来のケトンである。これらおよび他の方法は、BehrensおよびLiu  「Methods  for  site-specific  drug  conjugation  to  antibodies」mAB（２０１４年）６巻（１号）：４６〜５３頁により概説されている。
【０１１６】
「リガンド共有結合部分」とは、リガンド単位前駆体の中の対応するＬｂ’と標的化部分との反応から誘導される部分である。例えば、Ｌｂ’がマレイミド部分で構成される場合、その部分と、標的化部分の反応性スルフヒドリル基の反応は、Ｌｂ’を、Ｌｂ（チオ置換スクシンイミド部分で構成される）に変換する。別の例では、Ｌｂ’が活性化したカルボン酸官能基で構成される場合、その官能基と、標的化部分内のリシンのエプシロンアミノ基との反応は、この官能基をアミド（そのアミドは結合したリガンド単位のＬｂ部分を構成する）へと変換する。他のＬｂ部分およびこれらのＬｂ’含有部分からの変換は、本発明の実施形態に記載されている。ある場合には、標的化部分は二官能性分子で誘導体化することによって、リガンド共有結合前駆体部分と縮合した中間体を提供する。その縮合の結果、このように形成されたＬｂ部分は、二官能性分子およびＬｂ’に帰属され得る原子を有する。
【０１１７】
「リンカー単位」は、この用語が本明細書で使用される場合、４級化薬物単位（Ｄ＋）と、標的化部分からのリガンド単位との間に介入し、共有結合により結合しているリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）の有機部分を指す。典型的には、リンカー単位（ＬＵ）は、リガンド共有結合（Ｌｂ）部分またはリガンド共有結合前駆体（Ｌｂ’）部分および本明細書に記載されているような第２次リンカー部分で構成される。一部の態様では、リガンド共有結合前駆体はマレイミド（Ｍ１）部分を含有する。Ｍ１を介した標的化部分の結合は、Ｍ１のマレイミド環系へのスルフヒドリル基のマイケル付加により、標的化部分のシステインスルフヒドリル基を介して起こる。その付加の結果、硫黄置換スクシンイミド環系を有するスクシンイミド（Ｍ２）部分が得られる。自然にまたは制御された条件下でのその環系のその後の加水分解は、その系が自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分の一部である場合、コハク酸−アミド（Ｍ３）部分をもたらし、これは、さらに本明細書に記載されているような例示的な自己安定化（ＬＳ）部分である。また第１次リンカー（ＬＲ部分）であるＬｂまたはＬｂ’に共有結合しているのは、第２次リンカー（Ｌｏ）部分であり、これはさらにＬＤＣの中の標的化部分と４級化薬物単位との間に介入し、エーテル、エステル、カーボネート、ウレア、ジスルフィド、アミドまたはカルバメート官能基の仲介を介して、より典型的にはエーテル、アミドまたはカルバメート官能基を介してＬＲに共有結合している。
【０１１８】
使用されているような「第１次リンカー」は、リガンド共有結合部分（Ｌｂ）またはリガンド共有結合部分前駆体（Ｌｂ’）であり、ＬＤＣのリンカー単位の構成成分として、またはＬｂ’含有部分の構成成分、例えば、Ｌｂ’−ＬｏもしくはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋などとして存在する。Ｌｂ’第１次リンカーは、標的化部分の求電子性または求核性官能基と反応することが可能な反応性官能基で構成される。その反応の結果、標的化部分は、Ｌｂ’の反応性官能基から誘導された官能基を介して、リガンド単位としてＬｂ第１次リンカーに共有結合する。
【０１１９】
「第２次リンカー」部分は、本明細書で使用する場合、第２次リンカー（Ｌｏ）が、ＬｂまたはＬｂ’部分と、４級化薬物単位が共有結合により結合されていてもよいリンカー単位の残りの部分との間で、官能基の仲介を介して、ＬｂまたはＬｂ’部分（すなわち、第１次リンカー単位）に共有結合により結合している、リンカー単位内の有機部分を指す。ＬＤＣにおいて、第２次リンカーはまた、スペーサー単位を構成するＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置を介して４級化薬物単位（Ｄ＋）に共有結合により結合している。スペーサー単位（Ｙ）に加えて、第２次リンカーは、切断可能な（Ｗ）で構成され、Ｗ、ＹおよびＤ＋は、直線的または直角のいずれかの関係で配置され、ストレッチャー単位（Ａ）でさらに構成され得る。存在する場合、Ａは時にはサブユニットＡ１で構成され、このサブユニットＡ１は、Ｌｂ’の反応性官能基、またはそれから誘導されるＬｂの官能基と、第２次リンカーの残りの部分とを相互接続するスキャフォールド部分である。
【０１２０】
ＬＤＣにおいて、Ｌｏは、正常細胞またはこれらの正常な環境と比較して、異常細胞により、または異常細胞の付近で経験される可能性がより高い条件下でのＷの切断により、自壊部分の自己破壊が起き、同時にＤが放出されるように、切断可能な部分単位（Ｗ）に共有結合により結合している自壊部分（ＳＩ）を含有するスペーサー単位（Ｙ）で構成される。典型的には、その自己破壊は、本明細書に記載されているようなＳＩ部分の１，６−脱離を介して起こる。これらの場合、ＳＩは、その薬物の第３級アミン窒素の４級化により第３級アミン含有薬物に結合している。
【０１２１】
第２次リンカー（Ｌｏ）は、Ｄ＋と結合した場合、典型的には（１）または（２）の構造で表される：
【０１２２】
【化５】
0006473226.tif 000097
【０１２３】
（式中、Ａａはストレッチャー単位であり、ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、Ｙｙはスペーサー単位であり、ａは０または１であり、ｗまたはｗ’は１であり、ｙは１である）。ａが１の場合、Ａａの前の波線は、そのＬｏサブユニットのＬｂ’またはＬｂ（そのＬＤＣへの組込み後にＬｂ’から生じる）への共有結合を示す。ａが０の場合、その波線は、Ｌｂ’またはＬｂの、構造（１）では切断可能単位Ｗへの共有結合、または構造（２）ではＹへの共有結合を示す。
【０１２４】
本発明の一部の態様では、構造（１）内のＹは、ＷおよびＤ＋で置換されている、本明細書に記載されているような自壊性（ＳＩ）部分で構成されるかまたは自壊性（ＳＩ）部分からなる。本発明の他の態様では、構造（２）のＹは、第４級アミン窒素を介してＤ＋で置換されている、本明細書に記載されているような自壊部分で構成されるかまたは自壊部分からなり、Ｗおよびリガンド−Ｌｂ−Ａ−またはＬｂ’−Ａ−（式中、Ａは、任意選択で存在する（すなわち、ＡはＡが存在する場合、ＹのＳＩに結合しているか、またはＡが不在の場合、ＬｂもしくはＬｂ’がＹのＳＩに結合している））でさらに置換されている。
【０１２５】
典型的には、構造（１）を有する第２次リンカーは、
【０１２６】
【化６】
0006473226.tif 000098
で表され、構造（２）を有する第２次リンカーは、
【０１２７】
【化７】
0006473226.tif 000099
で表される（式中、Ｙは、ＳＩからなり、Ｅ、Ｊ、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ’、Ｒ８およびＲ９は、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊性単位に関する実施形態において定義されている通りである）。
【０１２８】
「マレイミド部分」は、本明細書で使用する場合、マレイミド環系を有するリガンド共有結合前駆体部分である。マレイミド部分（Ｍ１）は、ＬＤＣ内のリンカー単位に存在することになる、本明細書に記載されているようなチオ置換スクシンイミド（Ｍ２）部分を得るための、標的化部分由来のスルフヒドリル基のマイケル付加（すなわち、１，４−共役付加）に参加することが可能である。Ｍ１部分は、チオ置換スクシンイミド部分へのその変換前にそのイミド窒素を介して、リンカー単位の残りの部分に結合している。イミド窒素以外には、Ｍ１部分は典型的には無置換であるが、そのマレイミド環系の環二重結合において、非対称的に置換されていてもよい。このような置換は、典型的には、マレイミド環系のあまり立体障害のないまたはさらに電子的に欠損した二重結合炭素（さらに優位な寄与に依存する）へのスルフヒドリル基の位置化学的に好ましい付加をもたらす。自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分内に存在する場合、このような置換されたＭ１部分から誘導されたチオ置換スクシンイミド部分Ｍ２のスクシンイミド環系の制御された加水分解は、Ｍ１前駆体中に存在していた置換基（複数可）に起因するＭ２の２個のカルボニル炭素の反応性における差異により、自己安定化したリンカー（ＬＳ）部分内のコハク酸−アミド（Ｍ３）部分の位置化学的異性体を提供することが予想される。
【０１２９】
「スクシンイミド部分」は、本明細書で使用する場合、ＡＤＣにおいてリンカー単位を構成する有機部分であり、マレイミド部分（Ｍ１）のマレイミド環系への抗体由来のスルフヒドリル基のマイケル付加から生じる。したがって、スクシンイミド（Ｍ２）部分は、チオ置換スクシンイミド環系で構成され、リンカー単位の残りの部分で置換されているそのイミド窒素を有し、Ｍ１前駆体上に存在していた置換基（複数可）で任意選択で置換されている。典型的には、Ａが存在する場合、イミド窒素は、本明細書に記載されているようなストレッチャー部分（Ａ）またはそのサブユニット（すなわち、Ａ１）に共有結合により結合している。時にはＭ２−Ａ（またはＭ２−Ａ１）は、本明細書に記載されているような自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分を提供する。
【０１３０】
「コハク酸−アミド部分」は、本明細書で使用する場合、加水分解により、そのカルボニル−窒素結合のうちの１つが破損されたスクシンイミド部分Ｍ２のチオ置換スクシンイミド環系から生じたアミド置換基を有するコハク酸を指す。コハク酸−アミド（Ｍ３）部分をもたらす加水分解は、抗体チオ置換基の脱離を介して、このＭ３部分を有するＬＤＣにおいて、抗体の早期損失を被る可能性が低いリンカー単位を提供する。自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分の中に存在する場合、このような置換されたＭ１部分から誘導されたチオ置換スクシンイミド部分Ｍ２のスクシンイミド環系の制御された加水分解は、Ｍ１前駆体中に存在していた置換基（複数可）に起因するＭ２の２個のカルボニル炭素の反応性の差異による、Ｍ３部分の位置化学的異性体（個々にＭ３ＡおよびＭ３Ｂと呼ばれる）を提供することが予想される。
【０１３１】
「自己安定化リンカー」は、本明細書で使用する場合、自己安定化（ＬＳＳ）部分で最初は構成されていたＬＤＣが、標的化部分のＬＤＣからの早期損失に対してさらに耐性になるように、制御された条件下で、自己安定化したリンカー部分（ＬＳ）へと化学転換し得る、ＬＤＣのリンカー単位のＬｂ含有部分、またはその前駆体（すなわち、Ｌｂ’含有部分）である。通常、ＬｂまたはＬｂ’部分に加えてＬＳＳ部分は、ストレッチャー単位またはそのサブユニットで構成される。ＬＳＳ、ＷおよびＹを直線的配置で有するいくつかのそのような事例において、ＬＳＳは、ストレッチャー単位またはその別のサブユニットを介して切断可能単位（Ｗ）に共有結合により結合している。ＬＳＳ−Ｙに対して直角のＷを有するような他の事例において、ＬＳＳはストレッチャー単位またはその別のサブユニットを介してＹに共有結合により結合している。しかし、時には間にあるＡは存在せず、ＬＳＳ、ＷおよびＹリンカー構成成分の相対配置に応じて、ＬＳＳは、ＷまたはＹに直接共有結合により結合している。一部の態様では、ＬＳＳは、ＬＤＣへのその組込み前に、マレイミド（Ｍ１）部分をＬｂ’部分（標的化部分はこれを介して結合することになっている）として含有し、そしてストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニット（すなわち、Ａ１）を含有し、これはＭ１−ＡまたはＭ１−Ａ１の式で表される。ＬＤＣへの組込み後（すなわち、マイケル付加を介した、標的化部分のマレイミド部分への結合後）、ＬＳＳのＭ１−Ａ（またはＭ１−Ａ１）部分は、その対応するチオ置換スクシンイミド部分Ｍ２−Ａ（またはＭ２−Ａ１）に変換される。通常、ＬＳＳはまた、Ｍ２またはそのＭ１前駆体に結合しているストレッチャー単位の置換基として、本明細書に記載されているような塩基性単位（ＢＵ）で構成される。これらの態様では、ＢＵは、Ｍ２のスクシンイミド部分の、その対応する開環形態Ｍ３への加水分解［すなわち、Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−またはＭ２−Ａ１（ＢＵ）−は、Ｍ３−Ａ（ＢＵ）またはＭ３−Ａ１（ＢＵ）に変換される］を補助する。
【０１３２】
「自己安定化リンカー」は、典型的には制御された条件下で加水分解を受けたＬＤＣのＬＳＳ部分から誘導される有機部分であり（両方ともＬｂ含有部分である）、元のＬｂ含有部分を提供したＬｂ’含有部分との、標的化部分の縮合反応を逆転する可能性が低い新規Ｌｂ含有部分を提供する。通常、自己安定化リンカー（ＬＳ）は、スクシンイミド部分（Ｍ２）（スクシンイミド部分（Ｍ２）は、標的化部分のスルフヒドリル基の、Ｍ１のマレイミド環系へのマイケル付加から生成したチオ置換スクシンイミド環系を有する）の、そのＭ２由来の部分が、Ｍ２中の対応する置換基と比較して、そのチオ置換基の脱離に対して減少した反応性を有する別の部分への変換から得た部分に、共有結合により結合しているストレッチャー単位またはそのサブユニットで構成される。これらの態様では、Ｍ２由来の部分は、Ｍ２に対応する（Ｍ２は、そのスクシンイミド環系のそのカルボニル−窒素結合のうちの１つの加水分解を受けている）コハク酸−アミド（Ｍ３）部分の構造を有する。その加水分解は、自然に起こり得るか、またはより典型的には、Ｍ２に結合しているストレッチャー単位に共有結合により結合しており、その結合の結果として、カルボニル−窒素の断裂を補助するために適当に近接しているＢＵの塩基性官能基により触媒される。したがって、その加水分解の生成物は、カルボン酸官能基、および上述のストレッチャー単位の構造によりそのアミド窒素（Ｍ２含有ＬＳＳ前駆体中のイミド窒素に対応する）において置換されているアミド官能基を有する。典型的には、その塩基性の官能基は、塩基−触媒される加水分解に対するその反応性がｐＨで制御されるアミノ基である。したがって、自己安定化リンカー（ＬＳ）は、典型的には、スキャフォールド単位またはそのサブユニットに共有結合し、ひいては第２次リンカーＬｏ（Ｌｏ’）の残りの部分に直線的配置で共有結合しているＭ３構造を有し、塩基性単位は、Ｌｏに対して直角のＭ３結合したストレッチャー単位に共有結合により結合している。Ｍ３、Ａ、ＢＵおよびＬｏが示された方式で配置されたＬＳは、Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−Ｌｏ’またはＭ３−Ａ１（ＢＵ）−Ｌｏ’の式で表される。
【０１３３】
加水分解後、生成した自己安定化リンカー（ＬＳ）は、典型的には、ＢＵ置換されたストレッチャー単位に共有結合したＭ３の構造（Ｍ３−Ａ（Ｂｕ）−またはＭ３Ａ１（ＢＵ）−）を有する。そのストレッチャー単位は、ひいてはＬｏ（Ｌｏ’）の残りの部分に直線的配置で共有結合しており、塩基性単位は、Ｍ３および他のＬｏ構成成分単位に対して直角に配置されている。Ｍ２またはＭ３、Ａ（ＢＵ）［またはＡ１（ＢＵ）］およびＬｏ’が示された方式で配置されているＬＳＳおよびＬＳ部分の例示的構造が、限定ではなく、例として示されている：
【０１３４】
【化８】
0006473226.tif 000100
【０１３５】
（式中、示されたＣＨ（ＣＨ２ＮＨ２）Ｃ（＝Ｏ）部分は、Ｍ２またはＭ３のアミド窒素のイミドに共有結合しているストレッチャー単位、またはそのサブユニットの構造であり、−ＣＨ２ＮＨ２部分はそのストレッチャー単位のＢＵ置換基である）。構造の残りの部分は、スクシンイミド部分Ｍ２、またはＭ２のスクシンイミド環加水分解からのコハク酸−アミド部分Ｍ３を表し、これらは、イミドまたは対応するアミド窒素においてストレッチャー単位のｓｐ３−炭素で置換されている。波線は、その基のＭ１のマレイミド環系へのマイケル付加から生成した標的化部分由来のスルフヒドリル基の結合を示す。Ｍ２のスクシンイミド環系は、その標的化部分由来のチオ置換基により非対称的に置換されているので、遊離したカルボン酸基に対して位置が異なる、本明細書で定義されるようなコハク酸−アミド（Ｍ３）部分の位置化学異性体が、典型的にはＭ２加水分解から生じることになる。上記構造において、示されたストレッチャー単位のカルボニルは、このような単位の構造に組み込まれている、本明細書で定義されるような加水分解促進剤（ＨＥ）を例証している。
【０１３６】
Ｍ３−Ａ（ＢＵ）は、これらの構造は、ＬＳＳ部分の対応するＭ２−Ａ（ＢＵ）構造と比較して、標的化部分のチオ置換基を脱離させる可能性が低く、したがって、その部分の損失を引き起こす可能性が低いので、自己安定化リンカー（ＬＳ）部分の例示的構造を表している。その増加した安定性は、Ｍ２と比較して、Ｍ３のより大きな立体配座柔軟性から生じ、これによって、Ｅ２脱離のために好ましい構造にチオ置換基が抑圧されることはもはやない。
【０１３７】
「塩基性単位」とは、本明細書で使用する場合、ＬＳＳを含むＭ２部分内でスクシンイミド環系の塩基補助された加水分解へ参加することによって（すなわち、水分子の、スクシンイミドのカルボニル−窒素結合のうちの１つへの水添加を触媒する）対応するＬＳ部分へと移行することができ、ＬＳＳに結合している標的化部分により耐容性がある制御された条件下で開始することができる、本明細書に記載されているような自己安定化リンカー（ＬＳＳ）部分内の有機部分である。その目的のため、塩基性単位（ＢＵ）の塩基性官能基およびそのＭ２構成成分に対するＬＳＳにおけるその相対位置は、その求電子性、したがって水攻撃に対するその感受性を有効に増加させる、Ｍ２のカルボニル基へ水素結合するその能力により選択される。代わりに、ＢＵの塩基性官能基への水素結合によりその求核性が増加する水分子が、Ｍ２カルボニル基に方向づけられるように、これらの変数が選択される。典型的には、いずれかの機序を介して作用するＢＵは、それが結合しているＬＳＳ部分へ、その塩基性アミノ基を連結する１〜６個の隣接する炭素原子で構成される。水素結合によりＭ２カルボニルの求電子性を増加させるために、ＢＵは、その塩基性官能基として第１級または第２級アミンを有することが必要とされるが、一方で、上に記載されている方式で水求核性を増加することは、第１級、第２級または第３級アミンを塩基性官能基として用いて行うことができる。いずれかの機序による、スクシンイミド部分Ｍ２のその対応する開環カルボン酸アミドＭ３への加水分解を補助するために必要なだけ、塩基性アミンが近接するためには、アミンを保持するＢＵの炭素鎖は、典型的には、Ｍ２のスクシンイミド窒素（したがって、その対応するＭ１−ＡまたはＭ１−Ａ１構造のマレイミド窒素）へのＡ（またはＡ１）の結合点に対して、その部分のアルファ炭素において、ＬＳＳのストレッチャー部分に結合している。典型的には、そのアルファ炭素は（Ｓ）立体化学的配置を有する。
【０１３８】
「加水分解促進剤単位」は、本明細書で使用する場合、ＬＳＳ部分を構成するストレッチャー単位の任意選択の置換基である電子求引基または部分である。存在する場合、加水分解促進剤単位（ＨＥ）は通常、その電子求引性作用が、Ｍ２部分内のスクシンイミドのカルボニル基の求電子性を増加させるように、このＭ２部分のイミド窒素に結合したストレッチャー単位に組み込まれる。ストレッチャー単位がＢＵ置換基をも有する場合、カルボニル基に対するＨＥの作用は、ＢＵの作用（ＢＵ塩基性官能基の塩基性およびそのようなカルボニルに対するその官能基の距離に依存）と連結して、バランスがとれているので、Ｍ１−Ａ（ＢＵ）−の構造を有するＬＳＳ前駆体からのＬＤＣの調製中にＭ１もしくはＭ２のＭ３への早期加水分解が起こらず、またはごくわずかとなるが、結合した標的化部分により耐容できる制御された条件下での（ｐＨが故意に増加される場合など）加水分解（すなわち、ＬＤＣ含有−Ｍ２−Ａ（ＢＵ）−部分のその対応する−Ｍ３−Ａ（ＢＵ）−部分への変換）を可能にする。典型的には、ＨＥ単位は、ストレッチャー単位の、Ｍ２、またはそれから由来するＭ３に結合している末端から遠くに位置する、カルボニル部分（すなわち、ケトンもしくは−Ｃ（＝Ｏ）−）またはカルボニル含有官能基であり、また第２次リンカーの残りの部分にこのストレッチャー単位を共有結合により結合させている。ケトン以外のカルボニル含有官能基として、エステル、カルバメート、カーボネートおよびウレアが挙げられる。ＨＥがケトン以外のカルボニル含有官能基である場合、その官能基のカルボニル部分は、典型的にはＡに結合している。ＢＵ置換基が存在しないような一部の態様では、ＨＥ単位は、ストレッチャー単位内で、このストレッチャー単位が共有結合したイミド窒素から十分に離れていてもよく、これによって、Ｍ２含有部分のスクシンイミドのカルボニル−窒素結合の加水分解性感度に対する識別できる作用は観察されない。
【０１３９】
「ストレッチャー単位」とは、この用語が本明細書で使用される場合、ストレッチャー単位の遠くにある、リンカー単位の他の間にある構成成分、例えば、切断可能単位および／またはスペーサー単位などから標的化部分を物理的に分離する、第２次リンカー内の有機部分を指す。ストレッチャー単位は通常、ＬＤＣのＬｂ部分が、Ｄ＋に組み込んだ第３級アミン含有薬物の放出を可能とするような、Ｗにおけるリンカー単位のプロセシングを可能にする程十分な立体的軽減を提供しない場合に必要とされる。ストレッチャー単位（Ａ）は、本明細書に記載されているような１つまたは複数のストレッチャー基またはサブユニットを含むことができる。ＬＤＣへの組込み前に、Ａは、Ｌｂ’をある特定のリンカー構造体内の切断可能単位（Ｗ）（Ａ、ＷおよびＹが直線的配置にある場合など）または他のリンカー構造体内のスペーサー単位（Ｙ）（ＷがＡ−Ｙに対して直角の場合など）に共有結合させることが可能な官能基を有する。本発明の一部の態様では、ストレッチャー単位は、例えば、Ａがデンドリマーまたは他の多官能性の分枝構造を表す場合などのように１つより多くの切断可能単位、スペーサー単位、および／または薬物単位に結合することが可能である。本発明の一部の態様では、第２次リンカーは、そのストレッチャーサブユニットのうちの１つを介してＬｂまたはＬｂ’部分に結合している一方で、別のまたはそのサブユニットは、第２次リンカーの残りの部分に共有結合している。
【０１４０】
ストレッチャー単位（Ａ）は、ＬＤＣ内に存在する場合、リガンド共有結合部分またはリガンド共有結合部分前駆体および別の第２次リンカー単位に共有結合により結合している有機部分であり、２、３つまたはそれ超のサブユニットを含んでもこれらのサブユニットからなってもよい。典型的には、Ａは１つの識別できる単位であるか、またはＡ１およびＡｏと呼ばれる２つの異なるサブユニットを有する。Ａが２つのサブユニットを有するような態様では、−Ａ１−Ａ２−は、時には−Ａ１−ＡＯ−と称されるので、−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−またはＡａ−Ｙｙ（Ｗｗ）−およびＡａなどの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートにおいて、下付き文字ａは２である。ストレッチャー単位内の隣接する原子の数は、共有結合のリガンド結合部分、ストレッチャー単位および切断可能単位で構成されるＬＤＣのＷの遊離第３級アミン含有薬物の放出（異常細胞内またはこの部位でのプロセシングから生成される）を妨げる、リガンド共有結合部分で対処されていないリガンド部分からの立体干渉を緩和するように選択される。典型的には、ストレッチャー単位またはそのサブユニットは、リガンド共有結合部分またはリガンド共有結合部分前駆体と、ストレッチャー単位Ａを、第２次リンカーの切断可能単位（Ｗ）もしくはスペーサー単位（Ｙ）に、またはＡの別のサブユニットに共有結合により結合させる官能基との間にある１〜６個の隣接する炭素原子を有する。一部の態様ではその官能基はまた、加水分解促進（ＨＥ）単位としての役目も果たし得る。
【０１４１】
「分枝単位」は、本明細書で使用する場合、ストレッチャー単位（Ａ）の任意選択のサブユニットである三官能性有機部分を指す。時には、ＡのサブユニットであるＡ１またはＡＯは、分枝単位として作用し、またある時には、この分枝単位はＡの追加のサブユニットである。Ａ１ＡＯおよびＢがＡのサブユニットとして存在する場合、Ｂは、リガンド共有結合部分（Ｌｂ）またはその前駆体Ｌｂ’の近位のサブユニット（すなわち、−Ａ１−ＡＯ−の前にある）であっても、Ａの遠位のサブユニット（すなわち、−Ａ１−ＡＯ−の後にある）であってもよい。分枝単位は、第２次リンカー単位（ＬＯ）に組み込まれるために、またはＬｏを第１次リンカー単位（ＬＲ）に連結するため、および可溶化単位（Ｓ）がリンカー単位（ＬＵ）の構成成分として存在する場合、この可溶化単位へ追加的に連結するために、三官能性である。Ａが、１つのサブユニットが分枝単位である２つのサブユニットを有するような態様では、−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−またはＡａ−Ｙｙ（Ｗｗ）−などの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートの中で下付き文字ａは２であり、これらの場合では−Ａ１−Ａ２−としてのＡａは、時には−Ａ−Ｂ−または−Ｂ−Ａ−と称される。Ａが、１つのサブユニットが分枝単位である３または２つのサブユニットを有するような態様では、−Ａａ−Ｗｗ−Ｙｙ−またはＡａ−Ｙｙ（Ｗｗ）−などの部分で構成される薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートの中で下付き文字ａは３であり、これらの場合では、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−としてのＡａは、薬物リンカーまたはリガンド薬物コンジュゲートのリンカー単位中でのＡ１、ＡＯおよびＢの相対的順序付けに応じて、時には−Ａ１−Ｂ−ＡＯもしくは−Ｂ−Ａ１−ＡＯ−または−Ａ１−ＡＯ−Ｂ−と称される。
【０１４２】
一部の態様では、官能化した側鎖を有する天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸または他のアミン含有酸化合物は、分枝単位としての機能を果たす。典型的には、分枝単位（Ｂ）および可溶化単位（Ｓ）がリンカー単位の構成成分である場合、Ｂの官能化した側鎖は、ＬＵの残りの部分にＳを連結している。Ｂに対する例示的構造は、Ａの他のサブユニット（例えば、Ａ１、ＡＯ）に関して本明細書で記載されたものであるが、ただし、この構造は、必要とされる上述の三官能性を有するものとする。一部の態様ではＢは、エプシロン−アミノ、ガンマ−カルボン酸もしくはベータ−カルボン酸官能基がそれぞれ、可溶化単位をＬＵの残りの部分に連結しているＬ立体配置またはＤ立体配置のリシン、グルタミン酸もしくはアスパラギン酸部分である。
【０１４３】
「可溶化単位」は、本明細書で使用する場合、親水性である有機部分を指す。可溶化単位（Ｓ）は、存在する場合、分枝単位に共有結合により結合しており、薬物単位の疎水性が、そのリガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）の薬物平均付加数を限定してしまう場合、薬物単位の疎水性に対して、少なくとも部分的に、反作用する働きをする。疎水性薬物のコンジュゲーションにおけるその限定は、典型的には、ＡＤＣ組成物中の個々のＡＤＣ化合物の疎水性媒介性凝集から生じる。適当な可溶化剤の組込みは、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）で測定した場合、可溶化単位を欠いている適当な対照ＡＤＣと比較して、凝集体種の検出可能な減少をもたらす。
【０１４４】
「切断可能単位」は、定義されている通り、その部位に対する反応性が、正常細胞と比較して、過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞（すなわち、異常細胞）内またはその周辺でより大きく、よって、その部位での作用が、異常細胞の、第３級アミン含有薬物への優先的な曝露をもたらすような反応部位を提供する。その曝露は、その切断可能単位を有するＬＤＣからの遊離薬物の最終的放出から生じる。本発明の一部の態様では、Ｗは、活性または存在量が、過剰増殖する、免疫刺激するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞内で、または周辺でより大きいような酵素により切断可能な反応部位で構成される（すなわち、Ｗは、酵素基質で構成される）。他の態様では、Ｗは、異常細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、標的部位の異常細胞内、または周辺の環境で動作可能である可能性がより高い他の機序（すなわち、非酵素的）により切断可能な反応部位で構成される。本発明のまた他の態様では、ＬＤＣの異常細胞への細胞内在化の後で、反応部位が作動する可能性が高くなる。異常細胞または望ましくない細胞の細胞膜上でＬＤＣの標的化部分により認識される、標的とされる部分がより多くあるので、その内在化は、正常細胞と比較して、これらの細胞において発生する可能性がより高い。したがって、標的細胞は、そのＬＤＣから遊離した活性薬物部分に細胞内で曝露される可能性が高い。切断可能単位は、標的部位のこれらの条件下で切断を受けやすい１つまたは複数の部位を含むことができるが、典型的にはこのような部位を１つのみ有する。
【０１４５】
本発明の一部の態様では、切断可能単位は、標的とする細胞の細胞内に位置する調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼに対する基質（すなわち、Ｗの反応部位は、調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより切断可能なペプチド結合またはグリコシド結合である）であり、ペプチドまたはグリコシド結合は、血清のプロテアーゼ、ヒドロラーゼ、またはグリコシダーゼと比較して、調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより選択的切断が可能であり、この調節性のプロテアーゼ、ヒドロラーゼもしくはグリコシダーゼは、正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞に対してより特異的であってもなくてもよく、または正常細胞と比較して、標的とされる異常細胞もしくは他の望ましくない細胞により、より多量に排出されるプロテアーゼ、ヒドロラーゼもしくはグリコシダーゼにより選択的切断が可能である。代わりに、Ｗは、ＬＤＣに組み込まれた際に、ＬＤＣが異常細胞に優先的に内在化される場合にはリゾチームの酸性の環境により、または異常細胞が通常存在しない正常細胞の環境と比較して、これらの細胞内もしくは周りのより還元性の環境により影響を受けやすい官能基であって、遊離第３級アミン含有薬物の放出により、正常細胞と比較して異常細胞がその薬物に優先的に曝露されるような官能基を提供する。
【０１４６】
切断可能単位（Ｗ）は、ＬＤＣへのその組込み前に、スペーサー単位（Ｙ）に連結可能である。ＬＤＣへの組込み後、Ｗは、過剰増殖細胞もしくは過剰活性化免疫細胞内に存在するか、またはこれらの異常細胞もしくは望ましくない細胞の直近の環境に特徴的な酵素による作用によるか、あるいは正常細胞と比較して、過剰増殖細胞が経験する可能性がより高い条件による非酵素的作用によって、遊離第３級アミン含有薬物を放出する、切断可能な結合（すなわち、反応部位）を提供する。代わりに、Ｗは、正常細胞と比較して、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞への優先的な侵入によりこのような細胞の細胞内で作用する可能性がより高い切断可能な結合を提供する。典型的には、ＡＤＣ中のＷは、Ｗに対する酵素的作用により、Ｙ−Ｄ＋内の自壊部分の自己破壊が引き起こされ、遊離Ｄが放出されるように、自壊部分で構成されるかまたは自壊部分からなるスペーサー単位（Ｙ）に共有結合により結合している。
【０１４７】
切断可能な結合を提供する官能基は、例として、ただしこれらに限定されないが、以下が挙げられる（ａ）正常細胞と比較して、異常細胞のより還元性の条件、またはこのような細胞により経験される低酸素条件下で生成される過剰のグルタチオンの影響を受けやすいジスルフィド結合を形成する、スルフヒドリル基、（ｂ）この切断可能な結合を有するリンカー単位を有するＬＤＣの、正常細胞への内在化と比較して異常細胞への選択的内在化により、リゾチームの酸性条件の影響を受けやすいシッフ塩基またはヒドラゾン官能基を形成する、アルデヒド、ケトン、またはヒドラジン基、（ｃ）正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成もしくは排出されるプロテアーゼによる、または標的とされる細胞内の調節性プロテアーゼによる、酵素的切断の影響を受けやすいアミド結合を、ペプチド結合の場合のように形成する、カルボン酸基またはアミノ基、（ｄ）正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成または排出されるヒドロラーゼまたはエステラーゼによる酵素的切断の影響を受けやすい、ある特定のウレアもしくはカルバメート基を形成するアミノもしくはヒドロキシル基、またはエステルもしくはカーボネート基を形成するカルボン酸基またはヒドロキシ基。
【０１４８】
切断可能な結合を提供するまた他の官能基が、正常細胞と比較して、異常細胞により時には優先的に生成され得るグリコシドに対する基質であるグリコシド連結を有する糖または炭水化物に見出される。代わりに、活性のある第３級アミン含有薬物を放出するためのリンカー単位のプロセシングに必要とされるプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼ酵素は、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成される必要がないが、ただし、プロセシング酵素は、遊離薬物の早期放出から所望しない副作用を引き起こす程には、正常細胞により排出されないものとする。他の場合には、必要とされるプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼ酵素は排出されてもよいが、薬物の所望しない早期放出を回避するため、プロセシング酵素は、異常細胞により生成されたか、または異常細胞により引き起こされた異常な環境に応答して近くの正常細胞により生成されたかに関わらず、異常細胞の付近で排出され、その環境に局在したままであることが好ましい。その点で、Ｗは、自由に循環している酵素とは対照的に、異常細胞の中で、またはその環境内でプロテアーゼ、ヒドロラーゼまたはグリコシダーゼにより優先的に作用されるように選択される。それらの場合、ＬＤＣは、正常細胞の付近で第３級アミン含有薬物を放出する可能性が低く、または、選択された酵素を確かに生成するが、排出しない正常細胞には内在化しない。これは、このような細胞は、ＬＤＣによる侵入のために必要とされる標的とされる部分を提示する可能性が低いからである。
【０１４９】
一部の態様では、Ｗは、異常細胞内に存在するかまたはこれらの異常細胞の環境に局在するプロテアーゼに対する基質を提供するアミノ酸で構成されるか、またはアミノ酸の１つもしくは複数の配列で構成されるかもしくはからなる。したがって、Ｗは、ＹのＳＩへのアミド結合を介してリンカー単位に組み込まれたジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、デカペプチド、ウンデカペプチドまたはドデカペプチド部分で構成されてもこれらからなっていてもよく、その部分は、そのプロテアーゼに対する認識配列である。他の態様では、Ｗは、異常細胞により優先的に生成されるか、またはＳＩおよび炭水化物部分で構成されるＬＤＣが、異常細胞の表面の標的とされる部分の存在に起因して選択的に侵入するこのような細胞の中に見出されるグリコシダーゼにより切断可能である、グリコシド結合により、ＹのＳＩに結合している炭水化物部分で構成されるかまたはこの炭水化物部分からなる。
【０１５０】
「スペーサー単位」とは、本明細書で使用する場合、互いに対する立体配置に応じて切断可能単位（Ｗ）またはストレッチャー単位（Ａ）（または、Ａが不在の場合、ＬｂもしくはＬｂ’）に共有結合している、リンカー単位内の第２次リンカー（Ｌｏ）の有機部分である。典型的には、１つの立体配置において、４級化薬物単位（Ｄ＋）とＷは両方ともＹに共有結合し、このＹは次に、Ａ（または、Ａが不在の場合、ＬｂもしくはＬｂ’）に結合しており、これによって、Ｗは、Ｌｏの残りの部分に対して直角であり、これに対して、別の立体配置では、Ｗ、Ｙ、ＤはＤ＋がＹに結合している直線的立体配置で配置されている。いずれかの配置でも、Ｙは、Ｄ＋から切断部位Ｗを分離して、Ｗの切断が酵素的作用を介して実施される際にはいつでも、Ｗの切断を妨げるＤ＋の単位からの立体相互作用を回避する働きをする。
【０１５１】
典型的には、スペーサー単位は、本明細書で定義されるような自壊部分（ＳＩ）で構成されるかまたは自壊部分（ＳＩ）からなり、その部分が切断単位（Ｗ）に共有結合することによって、Ｗのｉｎ  ｖｉｖｏでのプロセシングがＳＩを活性化して自己破壊させ、したがって遊離第３級アミン含有薬物を放出させる。多くの場合、ＹのＳＩは、アミド（またはアニリド）官能基を介してＷに結合しており、ＹはまたＳＩを介してＤ＋の第４級アミン窒素に共有結合することによってＳＩの自己破壊が、遊離第３級アミン含有薬物の放出をもたらす。
【０１５２】
「自壊部分」とは、本明細書で使用する場合、第１と第２の官能基部分の間に介入し、活性化しない限り、これらの部分を通常安定した三部構成の分子に共有結合により組み込む有機部分を有するスペーサー単位（Ｙ）内の二官能性部分を指す。第１の官能基部分への共有結合が切断された際の活性化により、第２の官能基部分は、ＳＩ部分の残りの部分の自己破壊により三部構成の分子から自然に分離する。活性化によるその自己破壊は、遊離第３級アミン含有薬物（Ｄ）を放出する。一部の態様では、その自己破壊は、Ｄ＋と、リンカー単位のＹの中に自壊（ＳＩ）を有するリンカー単位とを含むＬＤＣの細胞内在化後に起こる。自壊（ＳＩ）部分の官能基部分の間にある有機部分は、時には、遊離第３級アミン含有薬物の同時放出と共に、１，４−脱離または１，６−脱離によりキノンメチドまたは関係する構造を形成するためのフラグメント化を経験することが可能なアリーレンまたはヘテロアリーレン部分である。このようなＳＩ部分は、任意選択で置換されているｐ−アミノベンジルアルコール（ＰＡＢ）部分、オルト−アミノベンジルアセタールもしくはパラ−アミノベンジルアセタール、またはＰＡＢ基と電子的に同様である（すなわち、ＰＡＢタイプ）芳香族化合物、例えば、２−アミノイミダゾール−５−メタノール誘導体など（例えば、Hayら、１９９９年、Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.９巻：２２３７頁を参照されたい）および本明細書に記載されているような他のヘテロアリールにより例示される。
【０１５３】
典型的には、ＳＩ部分の中の官能基部分のうちの１つに対して、リンカー単位に組み込まれるＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分のアリーレンまたはヘテロアリーレン基の芳香族炭素は、ヘテロ原子を含む官能基を介してＷの切断部位に結合している電子供与性（ＥＤＧ）ヘテロ原子で置換されており、そのヘテロ原子は、その電子供与能力が減衰するように官能化されている（すなわち、ＥＤＧは、ＹのＳＩをリンカー単位に組み込むことによって遮蔽されている）。第２の官能基を提供する他の置換基は、第４級アミン置換基を有するベンジル炭素であり、第３級アミン含有薬物を含む第４級アミンは、中央のアリーレンまたはヘテロアリーレン基の別の芳香族炭素原子に結合しているベンジル炭素を介して結合しており、減衰した電子供与性ヘテロ原子を保持するこの芳香族炭素は、ベンジル炭素原子に隣接している（すなわち、１，２−の関係）、またはさらに２つ離れた位置にある（すなわち、１，４−の関係）。ＥＤＧは、Ｗの切断部位のプロセシングが、遮蔽されたＥＤＧの電子供与能力を修復し、したがって、ベンジル第４級アミン置換基から第３級アミン含有薬物を排出させるため、１，４−脱離または１，６−脱離を引き起こすように選択される。
【０１５４】
例示的なＰＡＢまたはＰＡＢに関係するＳＩ部分は、これらが、４級化薬物部分からＤを放出するための１，４−フラグメント化または１，６−フラグメント化を可能にする必要な置換１，２または１，４置換パターンを有するアリーレンまたはヘテロアリーレンを有する構造（１）の第２次リンカー−Ｄ＋部分の中に存在する場合、
【０１５５】
【化９】
0006473226.tif 000101
【０１５６】
（式中、Ｄ＋は、上述のベンジル炭素に共有結合した第４級アミン窒素を介して−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋において結合しており、Ｊは、遮蔽されたＥＤＧであり、Ｊを含む減衰性官能基を介してＷに結合しているＪは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、または−Ｓ−であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ３３、Ｒ’、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、ＰＡＢおよびＰＡＢタイプのＳＩ単位の実施形態において定義されている）で表される。それらの変数は、標的とされた部位において、Ｗのプロセシングから放出された場合、Ｊの反応性が、ＳＩから脱離した第３級アミンの反応性およびその脱離から生じたキノン−メチドタイプの中間体の安定性とのバランスがとれるように選択される。
【０１５７】
構造（１）の第２次リンカー−Ｄ＋部分に関する一部の態様では、Ｄ＋に結合しているＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分は、
【化１０】
0006473226.tif 000102
の構造を有する。
【０１５８】
構造（１）の第２次リンカー−Ｄ＋部分の中にＳＩ部分を組み込んでいる他の構造およびこれらの可変基の定義は、実施形態により提供される。
【０１５９】
構造（２）の第２次リンカーに関する一部の態様では、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分は、構造（２）の第２次リンカーの中に存在する場合、
【化１１】
0006473226.tif 000103
【０１６０】
（式中、Ｊへの波線は、ａが０の場合、リガンド−Ｌｂ−またはＬｂ’−への共有結合の安定した共有結合（すなわち、標的とされた部位においてプロセシングされていない）を示し、またはａが１の場合、Ａまたはそのサブユニットを介した共有結合を示し、Ｊは、Ｌｂ、Ｌｂ’、ＡまたはＡのサブユニットに直接、またはＪを含む官能基を介して結合している−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、または−Ｓ−であり、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、式１に定義されている通りであり、Ｊから独立して選択されるＥは、電子供与基、例えば、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、または−Ｓ−などであり、Ｅの電子供与能力は、Ｗ’への結合により減衰し、Ｗ’−Ｅは、グリコシダーゼのための切断部位を提供し、Ｅおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分のベンジル炭素は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３により定義された位置でアリーレンまたはヘテロアリーレン基に結合することによって、Ｅおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分が、第３級アミン含有薬物の放出をもたらす１，４−フラグメント化または１，６−フラグメント化を可能にするように１，２または１，４の関係にある）の構造を有する。
【０１６１】
構造（２）の第２次リンカー−Ｄ＋部分に関する一部の態様では、Ｄ＋に結合しているＰＡＢまたはＰＡＢタイプのＳＩ部分は、
【化１２】
0006473226.tif 000104
の構造を有する。
【０１６２】
構造（２）の第２次リンカー−Ｄ＋部分の中にＳＩ部分を組み込んでいる他の構造およびこれらの可変基の定義は、実施形態により提供される。
【０１６３】
ＳＩ部分のアリーレンまたはヘテロアリーレンは、Ｄの放出をモジュレートするため、またはこれが組み込まれるリガンド薬物コンジュゲートの生理化学的特性を改善する（例えば、疎水性を減少させる）ために、１，２−脱離または１，４−脱離の動態に影響を与えるようにさらに置換されてもよい。
【０１６４】
ベンジル第４級アミン置換基を受け入れるように修飾されているＳＩ構造の例示的な非限定的例は、Blencoweら、「Self-immolative  linkers  in  polymeric  delivery  systems」Polym.  Chem.  （２０１１年）２巻：７７３〜７９０頁；Greenwald  ら、「Drug  delivery  systems  employing  1,4-  or  1,6-elimination:  poly(ethylene  glycol)  prodrugs  of  amine-containing  compounds」J.  Med.  Chem.（１９９９年）４２巻：３６５７〜３６６７頁；および米国特許第７，０９１，１８６号；同第７，７５４，６８１号；同第７，５５３，８１６号；および同第７，９８９，４３４号において提供されており、これらのすべては、これら全体が、本明細書で参照により組み込まれており、その中に提供されている構造および可変基は具体的に参照により組み込まれている。
【０１６５】
「細胞毒性薬物」とは、本明細書で使用する場合、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞に対して抗生存作用を発揮する、ＬＤＣから誘導された化合物または代謝物を指す。一部の態様では、細胞毒性薬物は、それらの細胞に直接作用するか、あるいは過剰増殖するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の生存および／または成長を支持する異常な血管系に作用することによって間接的に作用するか、あるいは細胞毒性薬物は、浸潤性の過剰活性化免疫細胞の部位内で作用する。典型的には、細胞毒性薬物が作用する異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳動物細胞、より典型的にはヒト細胞である。細胞毒性薬物の細胞毒性活性は、ＩＣ５０値として表現することができ、これは、この値において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞モデル系の中で、細胞毒性剤に曝露されたがん細胞の半分が生存する、有効濃度、典型的には単位体積当たりのモル量である。したがって、ＩＣ５０値はモデル依存性である。典型的には、ＬＤＣに組み込まれた細胞毒性剤は、過剰増殖細胞で構成されるｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞モデルにおいて１００ｎＭ〜０．１ｐＭの間、またはより典型的には約１０ｎＭ〜１ｐＭの間のＩＣ５０値を有する。極めて有毒性の細胞毒性薬物は、典型的にはこのようなモデルにおいて、約１００ｐＭまたはそれ未満のＩＣ５０値を有する。細胞毒性薬物に対する耐性を逆転させる多剤耐性阻害剤は、独立して細胞毒性ではないが、これらは細胞毒性薬物として時には含まれている。
【０１６６】
「細胞分裂停止薬物」とは、本明細書で使用する場合、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の成長および増殖に対して阻害作用を発揮するＬＤＣから誘導された化合物または代謝物を指す。一部の態様では、細胞分裂停止薬物は、これらの細胞に直接作用するか、あるいは過剰増殖するまたは他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の生存および／または成長を支持する異常な血管系に作用することによって間接的に作用するか、あるいは細胞毒性薬物は、浸潤性の過剰活性化免疫細胞の部位内で作用する。典型的には、細胞毒性薬物が作用する異常細胞または望ましくない細胞は、哺乳動物細胞、より典型的にはヒト細胞である。細胞分裂停止薬物に対する耐性を逆転させる多剤耐性阻害剤は、独立して細胞分裂停止性ではないが、これらは細胞分裂停止薬物として時には含まれている。
【０１６７】
「血液悪性腫瘍」とは、この用語が本明細書で使用される場合、リンパ系または骨髄性由来の細胞を起源とする血液細胞腫瘍を指し、「液体腫瘍」という用語と同じ意味である。血液悪性腫瘍は、緩慢性、適度に侵攻性または極めて侵攻性であると分類することができる。
【０１６８】
「リンパ腫」とは、本明細書で使用する場合、リンパ系由来の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍である。リンパ腫は、時には２つの主要なタイプに分類される：ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）。リンパ腫はまた、表現型、分子または細胞発生マーカーに従い、がん細胞に最も類似している、正常細胞タイプに従い分類することもできる。その分類下のリンパ腫サブタイプとして、限定はされないが成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物、ホジキンリンパ腫および免疫不全に伴うリンパ増殖性障害が挙げられる。リンパ腫サブタイプとして、前駆体Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ細胞リンパ芽球は骨髄内で生成されるので、時にはリンパ芽球性白血病と呼ばれる）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫（末梢血の関与に起因して、時には白血病と呼ばれる）、ＭＡＬＴリンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉腫およびそのさらに侵攻性のバリアントであるセザリー症候群、他に特定されていない末梢性Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の結節性硬化症、および混合細胞型サブタイプのホジキンリンパ腫が挙げられる。
【０１６９】
「白血病」は、この用語が本明細書で使用される場合、骨髄性由来の過剰増殖細胞から通常発生する血液悪性腫瘍であり、限定はされないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および急性単球性白血病（monocyctic  leukemia）（ＡＭｏＬ）が挙げられる。他の白血病として、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、Ｔ細胞リンパ性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球性白血病および成人Ｔ細胞白血病が挙げられる。
【０１７０】
「４級化薬物単位」とは、本明細書で使用する場合、その対応する第４級アミン塩（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれた、典型的には哺乳動物細胞に対して細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の性質を有する、任意の第３級アミン含有化合物（Ｄ）であってよい。「薬物」という用語は、過剰増殖もしくは過剰免疫刺激された疾患もしくは状態を有する対象の処置における使用に対して監督官庁により認可されているだけの化合物、またはＬＤＣという文脈外のいずれかのこのような目的に適切である化合物を暗示しない。したがって、Ｄ＋はまた、非コンジュゲート（すなわち、第３級アミン含有の「遊離」の形態であり、ＬＤＣ中に存在しない）では、対象への投与に対して不適切である４級化化合物を包含する。例えば、第３級アミン含有薬物（Ｄ）は、Ｄ＋としてＬＤＣに組み込まれた場合、必要とされる治療量では耐えられない全身毒性があるので、対象においてがんを処置するのに不適当な細胞毒性化合物となり得る。一部の態様では、４級化薬物は、第３級アミン含有薬物の第３級アミン窒素を、適切な脱離基を有する第２次リンカーＬｏに縮合させることによって得られる。一部の態様では、Ｄ＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は、がんの処置に使用するのに適切となろう。他の態様では、Ｄ＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は、がんの処置に使用するのに適切である。一部の態様では、ＬＤＣのＤ＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は細胞毒性または細胞分裂停止性化合物である。他の態様では、ＬＤＣのＤ＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は、抗炎症性または免疫抑制性化合物である。また他の態様では、ＬＤＣのＤ＋に組み込まれた第３級アミン含有薬物は多剤耐性阻害剤である。Ｄ＋に組み込むことができる他の第３級アミン含有薬物は、第３級アミン含有薬物の定義によりさらに提供される。
【０１７１】
「第３級アミン含有薬物」は、本明細書で使用する場合、細胞毒性、細胞分裂停止性または抗炎症性の活性を有し、ＬＤＣの標的化部分がその同族の標的とされる部分に結合した後、ＬＤＣのその対応する第４級アミン（Ｄ＋）部分から放出可能である脂肪族第３級アミン部分（Ｄ）により特徴付けられるような化合物である。多くの場合、第３級アミン含有化合物は、それが最初にＬｂ含有部分またはＬｂ’含有部分に組み込まれた際に、その４級化形態へと変換される。しかし、時には、第２級アミン含有前駆体または第１級アミン含有前駆体がＬｂ含有部分またはＬｂ’含有部分に組み込まれ、次いで４級化されて、Ｄ＋部分を形成し、これからは、第３級アミン含有薬物の放出が可能である。したがって、Ｌ−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋およびＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋などの構造は、Ｄ＋が形成される特定の方法を意味せず、その形成に使用される反応物質が第３級アミン含有薬物である必要はない。
【０１７２】
本発明のＬＤＣから放出される第３級アミン含有薬物のクラスとして、例えば、限定はされないが、がんまたは自己免疫疾患の処置に有用である第３級アミン官能基を有する化合物が挙げられる。これらの化合物として、微小管破壊剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、ＤＮＡアルキル化剤、化学療法感作剤およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、チューブリシン、アウリスタチン、フェナジンダイマー）、ある特定の多剤耐性（ＭＤＲ）阻害剤およびニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）阻害剤が挙げられる。
【０１７３】
「過剰増殖細胞」は、本明細書で使用する場合、周辺の正常組織のものと関係のないまたは協調性のない、望ましくない細胞増殖、または異常に高い速度もしくは持続状態の細胞分裂により特徴付けられる細胞を指す。典型的には、過剰増殖細胞は哺乳動物細胞である。一部の態様では、過剰増殖細胞は、本明細書で定義されるような過剰刺激された免疫細胞であり、これらの細胞分裂が持続する状態は、これらの細胞分裂における変化を最初に誘起した可能性のある刺激の停止後に起こる。他の態様では、過剰増殖細胞は、変換した正常細胞またはがん細胞であり、これらの無制御なおよび進行性の細胞増殖の状態は、良性、潜在的に悪性（前悪性）または実際悪性である腫瘍をもたらし得る。変換した正常細胞またはがん細胞から結果として生じる過剰増殖の状態として、これらに限定されないが、前がん、過形成、異形成、腺腫、肉腫、芽細胞腫、癌腫、リンパ腫、白血病またはパピローマにより特徴付けられるものが挙げられる。前がんは通常、がん発症の危険性の増加に伴い、そして時には、がんを特徴付ける分子および表現型の特性をすべてではないとしても、いくつか有する組織学的変化を示す病変として定義される。ホルモンに伴うまたはホルモン感応性の前がんとして、前立腺の上皮内新生物（ＰＩＮ）、特に高悪性度のＰＩＮ（ＨＧＰＩＮ）、異型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）、子宮頸部異形成および非浸潤性乳管癌が挙げられる。過形成は、器官全体の拡大または良性腫瘍の形成または成長をもたらし得る、普通観察されるものを超えた器官または組織内での細胞増殖を一般的に指す。過形成としてこれらに限定されないが子宮内膜形成不全（子宮内膜症）、良性前立腺肥大および導管過形成が挙げられる。
【０１７４】
「正常細胞」とは、本明細書で使用する場合、正常な組織の細胞の統合性の維持、または調節された細胞の代謝回転により必要とされる循環するリンパ性もしくは血液細胞の補充、または損傷により必要とされる組織修復、病原菌への曝露もしくは他の細胞の侵襲から結果として生じる、調節された免疫性もしくは炎症性応答に関係した、調整された細胞分裂を経験する細胞を指し、誘発された細胞分裂または免疫応答は、必要な維持、補充または病原菌クリアランスが完了した時点で終了する。正常細胞として正常に増殖する細胞、正常な静止状態の細胞および正常に活性化した免疫細胞を含む。
【０１７５】
「正常な静止状態の細胞」は、これらの静止のＧｏ状態の非がんの細胞であり、ストレスもしくはマイトジェンにより刺激されていないか、または通常不活性であるか、もしくは炎症誘発性サイトカイン曝露により活性化されていない免疫細胞である。
【０１７６】
「過剰刺激された免疫細胞」は、この用語が本明細書で使用される場合、増殖もしくは刺激における変化を最初に誘起した可能性のある刺激の停止後に起こる、またはいずれの外部の侵襲も不在で起こる、異常な持続性増殖または不適当な刺激の状態により特徴付けられる先天性免疫または適応免疫に関与している細胞を指す。多くの場合、持続性増殖または不適当な刺激の状態は、病態または状態に特徴的な慢性状態の炎症をもたらす。いくつかの場合、増殖または刺激における変化を最初に誘起した可能性のある刺激は、外部の侵襲に起因せず、自己免疫疾患の場合のように内部に由来する。一部の態様では、過剰刺激された免疫細胞は、慢性の炎症誘発性サイトカインの曝露を介して過剰活性化された炎症誘発性免疫細胞である。
【０１７７】
本発明の一部の態様では、ＬＤＣは、異常に増殖するまたは不適切に活性化する炎症誘発性免疫細胞により優先的に提示される抗原に結合する。これらの免疫細胞として、古典的活性化マクロファージまたは１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）細胞が挙げられ、これらは、インターフェロン−ガンマ（ＩＮＦ−γ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）、すなわち、マクロファージおよびＣＤ８＋Ｔ細胞活性化に関与しているサイトカインを生成する。
【０１７８】
「グリコシダーゼ」は、本明細書で使用する場合、グリコシド結合の酵素的切断が可能なタンパク質を指す。典型的には、切断されるグリコシド結合は、ＬＤＣの切断可能単位（Ｗ）内に存在する。時には、ＬＤＣに作用するグリコシダーゼは、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の細胞内に存在し、これらの細胞に対して、ＬＤＣは、リガンド結合の構成成分（すなわち、リガンド単位）の標的能力に起因して、正常細胞と比較して優先的なアクセスを有する。時には、グリコシドは、異常細胞もしくは望ましくない細胞に対してより特異的であるか、または正常細胞と比較して、異常細胞もしくは望ましくない細胞により優先的に排出されるか、または血清量と比較して、異常細胞もしくは望ましくない細胞の付近により多量に存在する。多くの場合、グリコシダーゼの作用を受ける、Ｗにおけるグリコシド結合は、炭水化物部分（Ｓｕ）のアノマー炭素を、ストレッチャー単位（Ｙ）を構成する自壊（ＳＩ）部分のフェノール系酸素に結合させて、この結合のグリコシド切断が、ＳＩのベンジル位置に結合した第４級アミン部分から第３級アミン含有薬物の１，４−脱離または１，６−脱離を引き起こすようにする。
【０１７９】
−Ａａ−Ｙｙ（Ｗｗ）−Ｄ＋（式中、下付き文字ｗおよびｙは、それぞれ１である）などの部分で構成される薬物リンカー化合物またはリガンド薬物コンジュゲートにおいて、−Ｙ（Ｗ）−は、典型的には、本明細書で定義されるようなＳｕ−Ｏ’−ＳＩ部分であり、グリコシダーゼによる作用により遊離第３級アミン含有薬物の自壊性放出を可能にする方式で、Ａ、ＷおよびＤがＳＩに結合している。このような−Ｙ（Ｗ）−部分は、時にはグルクロニド単位と呼ばれ、Ｓｕはグルクロン酸に限定されない。
【０１８０】
典型的には、Ｓｕ−Ｏ’−ＳＩ部分（式中、−Ｏ’−は、グリコシド結合の酸素を表し、Ｓｕは炭水化物部分である）は、ＳＩのアリール部分に結合したＥは酸素であり、そのヘテロ原子は、その部分のアノマー炭素原子を介して炭水化物部分で置換されている、自壊性部分に関して記載されている構造で表される。より典型的にはＳｕ−Ｏ’−ＳＩは、
【化１３】
0006473226.tif 000105
の構造を有する。
【０１８１】
式中、Ｒ２４Ａ、Ｒ２４ＢおよびＲ２４Ｃは、発明の概要においてＲ２４に関して定義されている通りであり、グリコシド結合から放出されるフェノールの−ＯＨの電子供与能力、炭水化物部分Ｓｕへのグリコシド結合の所望のグリコシダーゼによる選択的切断に対する感度、およびフラグメント化の際のキノンメチド中間体の安定性が、第３級アミンの脱離能力とバランスがとれるように選択されることによって、１，４−脱離または１，６−脱離を介した、Ｄ＋からのＤの効率的放出が起こるようになっている。これらのＳｕ−Ｏ’−ＳＩ構造は代表的なグルクロニド単位である。グリコシド結合がグルクロン酸に対するものである場合、そのグリコシド結合の酵素的切断が可能なグリコシダーゼはグルクロニダーゼである。「炭水化物部分」は、本明細書で使用する場合、Ｃｍ（Ｈ２Ｏ）ｎの実験式（式中、ｎはｍと等しい）を有し、そのヘミアセタールまたはその誘導体の形態でアルデヒド部分を含有する単糖を指し、この式の中のＣＨ２ＯＨ部分は、カルボン酸（例えば、グルコース中のＣＨ２ＯＨ基の酸化からのグルクロン酸）へと酸化されている。典型的には、炭水化物部分（Ｓｕ）は、ピラノースなどの環式ヘキソース、またはフラノースなどの環式ペントースである。通常、ピラノースは、β−Ｄ構造にあるグルクロニドまたはヘキソースである。ある場合には、ピラノースはβ−Ｄ−グルクロニド部分（すなわち、β−グルクロニダーゼにより切断可能なグリコシド結合を介して自壊性部分−ＳＩ−に連結しているβ−Ｄ−グルクロン酸）である。多くの場合、炭水化物部分は非置換である（例えば、天然に存在する環式ヘキソースまたは環式ペントース）。またある時には、炭水化物部分は、置換されているβ−Ｄ−グルクロニド（すなわち、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、硫黄、窒素または低級アルキルなどの１つまたは複数の基で置換されているグルクロン酸）であってよい。
【０１８２】
「アミノ酸」は、本明細書で使用する場合、カルボン酸および脂肪族アミン官能基を含有する有機部分であり、典型的には、ペプチド合成の技術分野で周知の標準的なペプチド結合形成反応を介して、別の有機部分とアミド結合を形成することが可能な第１級または第２級アミン（aminne）官能基である。アミノ酸として、本明細書で定義されるような天然アミノ酸、非天然アミノ酸、および非古典的アミノ酸が挙げられる。疎水性アミノ酸は、カルボン（carboylic）酸とアミン官能基の間にある原子の鎖内の炭素原子に結合している疎水性置換基、典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキル基を含有し、典型的にはアミンまたはカルボン酸官能基に対してアルファである炭素原子上にある。疎水性の天然アミノ酸に対して、アルファ炭素上の疎水性置換基は、バリン、アラニン、ロイシンまたはイソロイシンの疎水性置換基である。
【０１８３】
「天然に存在するアミノ酸」とは、文脈により特に指摘されていない限り、ＬまたはＤ立体配置にある、天然アミノ酸であるアルギニン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リシン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トレオニン、システイン、メチオニン、ロイシン、アスパラギン、イソロイシン、およびバリンを指す。
【０１８４】
「非天然アミノ酸」は、本明細書で使用する場合、天然アミノ酸の基本的構造を有するアミン含有酸化合物である（すなわち、アルファ−アミノ含有酸であるが、Ｒ基が、天然アミノ酸には存在しないアルファ炭素に結合している）。
【０１８５】
「非古典的アミノ酸」とは、本明細書で使用する場合、そのアミン置換基が、カルボン酸に対してアルファである炭素に結合していないアミン含有酸化合物である（すなわち、アルファ−アミノ酸ではない）。非古典的アミノ酸として、メチレンが、天然アミノ酸または非天然アミノ酸において、カルボン（craboxylic）酸とアミノ官能基の間に挿入されているβ−アミノ酸が挙げられる。
【０１８６】
「ペプチド」とは、本明細書で使用する場合、１つのアミノ酸のカルボン酸基が、このペプチド配列における隣のアミノ酸のアルファ−アミノ基と共にアミド結合を形成している２つまたはそれ超のアミノ酸のポリマーを指す。ポリペプチド中にアミド結合を調製するための方法は、アミドの定義においてさらに提供される。
【０１８７】
ペプチドは、Ｌ立体配置もしくはＤ立体配置の天然に存在するアミノ酸、または非天然アミノ酸もしくは非古典的アミノ酸で構成されていてもよく、これらとして、これらに限定されないが、オルニチン、シトルリン、ジアミノ酪酸、ノルロイシン、ピリルアラニン、チエニルアラニン、ナフチルアラニンおよびフェニルグリシンが挙げられる。天然に存在しないアミノ酸および非古典的アミノ酸の他の例は、アルファ＊およびアルファ−二置換＊アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸＊、乳酸＊、天然アミノ酸のハロゲン化物誘導体（例えば、トリフルオロチロシン＊、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン＊、ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニン＊、ｐ−Ｆ−フェニルアラニン＊）、Ｌ−アリル−グリシン＊、ベータ−アラニン＊、Ｌ−アルファ−アミノ酪酸＊、Ｌ−ガンマ−アミノ酪酸＊、Ｌ−アルファ−アミノイソ酪酸＊、Ｌ−エプシロン−アミノカプロン酸＃、７−アミノヘプタン酸＊、Ｌ−メチオニンスルホン＊、Ｌ−ノルロイシン＊、Ｌ−ノルバリン＊、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン＊、Ｌ−ヒドロキシプロリン＃、Ｌ−チオプロリン＊、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）のメチル誘導体（例えば、４−メチル−Ｐｈｅ＊、ペンタメチル−Ｐｈｅ＊）、Ｌ−Ｐｈｅ（４−アミノ）＃、Ｌ−Ｔｙｒ（メチル）＊、Ｌ−Ｐｈｅ（４−イソプロピル）＊、Ｌ−Ｔｉｃ（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシル酸）＊、Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−Ｐｈｅ（４−ベンジル）＊、２，４−ジアミノ酪酸、４−アミノ酪酸（ガンマ−Ａｂｕ）、２−アミノ酪酸（アルファ−Ａｂｕ）、６−アミノヘキサン酸（エプシロン−Ａｈｘ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、３−アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、フルオロアミノ酸、ベータ−メチルアミノ酸、Ｃアルファ−メチルアミノ酸、Ｎ−メチルアミノ酸、ナフチルアラニンなどである。記号＊は、疎水性の特徴を有する誘導体を示し、＃は、親水性の特徴を有する誘導体を示し、＃＊は、両親媒性の特徴を有する誘導体を示す。
【０１８８】
ペプチドにおける変異体アミノ酸配列は、グリシンまたはβ−アラニン残基などのアミノ酸スペーサーに加えて、メチル、エチルまたはプロピル基などのアルキル基を含む配列の任意の２つのアミノ酸残基の間に挿入される適切なスペーサー基を時には含み得る。また、ペプチドは、ペプトイドを含んでもペプトイドからなってもよい。「ペプトイド」という用語は、アルファ−炭素置換基がアルファ−炭素ではなく、骨格窒素原子上にある変異形のアミノ酸構造を指す。ペプトイド形態のペプチドを調製するための方法は、当技術分野で公知である（例えば、Simonら、Proc.  Nat'l.  Acad.  Sci.（ＵＳＡ）（１９９２年）８９巻（２０号）：９３６７〜９３７１頁；およびNorwell、Trends  Biotechnol.１３巻（４号）：１３２〜１３４頁（１９９５年）を参照されたい）。
【０１８９】
「プロテアーゼ」は、本明細書で定義される場合、カルボニル−窒素結合、例えば、ペプチドに典型的に見出されるアミド結合などの酵素的切断が可能なタンパク質を指す。プロテアーゼは、主要な６つのクラスに分類される：セリンプロテアーゼ、トレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、グルタミン酸プロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよびメタロプロテアーゼ。これらは、その基質のカルボニル−窒素結合の切断の主な原因である活性部位内の触媒の残基に応じてこのように命名されている。プロテアーゼは、カルボニル−窒素結合のＮ末端および／またはＣ末端の側にある、および様々な分布にある残基のアイデンティティーに依存する様々な特異性により特徴付けられる。
【０１９０】
Ｗが、プロテアーゼにより切断可能なアミドまたは他のカルボニル−窒素含有官能基で構成される場合、その切断部位は、多くの場合、過剰増殖細胞もしくは過剰刺激された免疫細胞内に、または過剰増殖細胞もしくは過剰刺激された免疫細胞が存在する環境に特有の細胞内に見出されるプロテアーゼで認識されるものに限定される。これらの場合、ＬＤＣは、標的化部分を優先的に有していない細胞へはあまりアクセスが良くないので、プロテアーゼは必ずしも、ＬＤＣが標的とする細胞内に優先的に存在したりより大きな存在量で見出されたりする必要はない。またある時には、プロテアーゼは、異常細胞により、または正常細胞と比較して、それらの異常細胞が見出される環境もしくはそれらの正常細胞が異常細胞の不在下で見出される典型的な環境内の細胞により、優先的に排出される。したがって、プロテアーゼが排出されるような場合、プロテアーゼは、正常細胞のものと比較して、ＬＤＣが標的とする細胞付近に優先的に存在するかまたはより大きな存在量が見出されることが必ず必要となる。
【０１９１】
ＬＤＣに組み込まれた場合、Ｗを構成するペプチドは、Ｗ中のカルボニル−窒素結合を切断し、リンカー単位のフラグメント化を生じることでＤ＋からの第３級アミン含有薬物の放出を引き起こすプロテアーゼに対する認識配列を提供する。時には、認識配列は、ＬＤＣが異常細胞を標的とすることにより、正常細胞と比較して、これら異常細胞に対して好ましいアクセスを有する異常細胞内に存在する細胞内プロテアーゼによってより選択的に認識されるか、または所望の作用部位へ薬物を適切に送達するという目的で、正常細胞と比較して、異常細胞により優先的に生成される。通常、ペプチドは、第３級アミン含有薬物の早期排出を最小限に抑えるために循環しているプロテアーゼに耐性があり、したがって、薬物への望ましくない全身暴露を最小限に抑える。典型的には、ペプチドは、その配列順序に１つまたは複数の非天然アミノ酸または非古典的アミノ酸を有することによって、その耐性を有することになる。多くの場合、異常細胞により生成されるプロテアーゼによって特異的に切断されるアミド結合は、アニリドであり、このアニリドの窒素は、以前に定義された構造を有するＳＩ部分の新生電子供与性ヘテロ原子（すなわち、Ｊ）である。したがって、Ｗ中のこのようなペプチド配列に対するプロテアーゼ作用は、ＳＩのアリーレン部分を介しての１，４−脱離または１，６−脱離により、リンカーフラグメントから薬物放出をもたらす。
【０１９２】
調節性プロテアーゼは、典型的には細胞内に位置し、異常細胞または他の望ましくない細胞内で時には異常または調節不全となる細胞の活性の調節のために必要とされる。さらに、ある場合には、Ｗが細胞内に優先的な分布を有するプロテアーゼに方向づけられている場合、そのプロテアーゼは調節性プロテアーゼであり、細胞の維持または増殖に関与している。ある場合には、これらのプロテアーゼは、カテプシンを含む。カテプシンとして、セリンプロテアーゼ、カテプシンＡ、カテプシンＧ、アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ、カテプシンＥ、およびシステインプロテアーゼ、カテプシンＢ、カテプシンＣ、カテプシンＦ、カテプシンＨ、カテプシンＫ、カテプシンＬ１、カテプシンＬ２、カテプシンＯ、カテプシンＳ、カテプシンＷならびにカテプシンＺが挙げられる。
【０１９３】
他の場合、Ｗが、過剰増殖するもしくは過剰刺激された免疫細胞または近隣の細胞による優先的な排出（この排出は、過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞の環境に特有のものである）により、このような細胞の付近で細胞外に優先的に分配されるプロテアーゼに方向づけられている場合、そのプロテアーゼは通常、メタロプロテアーゼである。典型的には、これらのプロテアーゼは組織リモデリングに関与しており、過剰増殖細胞の侵襲またはこのような細胞のさらなる補強をもたらす過剰活性化免疫細胞の所望しない蓄積を補助する。
【０１９４】
「チューブリン破壊剤」は、本明細書で使用する場合、チューブリンまたはそのサブユニットに結合し、その結果、特に過剰増殖するまたは過剰刺激された免疫細胞においてチューブリンダイナミクスに負に影響するチューブリン伸長またはチューブリン重合を阻害する細胞毒性または細胞分裂停止性化合物を指す。抗チューブリン薬剤（すなわち、チューブリン破壊剤）の例として、これらに限定されないが、タキサン、ビンカアルカロイド、マイタンシンおよびマイタンシノイド、ドラスタチンおよびアウリスタチンが挙げられる。第３級アミン含有チューブリン破壊剤は、第３級アミン官能基を含有する、または含有するように修飾することができる、本明細書で定義されるようなチューブリン破壊剤である。
【０１９５】
「ドラスタチン薬物」は、この用語が本明細書で使用される場合、細胞毒性活性を有する海の供給源からチューブリン破壊剤として単離したペンタペプチドである。ドラスタチン１０およびドラスタチン１５は、第３級アミン含有ドラスタチンを例証し、以下の構造：
【化１４】
0006473226.tif 000106
を有する。
【０１９６】
いくつかの例示的ドラスタチンは、フェニルおよびチアゾール置換基が独立して選択されたアリールまたはヘテロアリール部分で置き換えられているドラスタチン１０に関係している。他の例示的なドラスタチンは、Ｃ末端エステル部分が、アミド（アミド窒素がアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（hetereoarylalkyl）部分で置換されている）で置き換えられているドラスタチン１５に関係している。これらの構造および他の例示的第３級アミン含有ドラスタチンの構造ならびにＬＤＣへのこれらの組込み方式は、４級化薬物単位の実施形態において提供される。
【０１９７】
「アウリスタチン薬物」は、この用語が本明細書で使用される場合、ドラスタチン１０に関係したペプチジルベースのチューブリン破壊剤である。いくつかの第３級アミン含有アウリスタチンは、ＤＥまたはＤＦの構造を有する：
【化１５】
0006473226.tif 000107
【０１９８】
（式中、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ１９）−であり、Ｒ１０〜Ｒ２１は、４級化第３級アミン含有アウリスタチン薬物に関する実施形態において定義されている通りである）。ＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合、第３級アミン部分の（†）で示された窒素は、Ｌｏへの、またはＬｏで構成されるＬｂもしくはＬｂ’含有部分のＬｏへの共有結合により４級化されている。典型的には、Ｄ＋のその４級化部分は、Ｌｏ中の自壊性スペーサー単位（Ｙ）単位が構成されるかまたはこの自壊性スペーサー単位（Ｙ）単位をなす、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプ部分のベンジル炭素への第３級アミン部分の共有結合から生じる。他の例示的な第３級アミン含有アウリスタチンの構造およびこのような薬物のＬＤＣへのこれらの組込み方式は、アウリスタチンベースの４級化薬物単位の実施形態において提供され、アウリスタチンＥおよびアウリスタチン（Auriststin）Ｆを含む。
【０１９９】
使用されている「チューブリシン薬物」は、細胞毒性活性を有するペプチドベースのチューブリン破壊剤であり、１つの天然アミノ酸または非天然アミノ酸構成成分と、３つの他の非天然アミノ酸構成成分で構成され、これらの構成成分のうちの１つは、中央の５員のまたは６員のヘテロアリーレン部分により特徴付けられ、別の構成成分は、４級化薬物単位への組込みのための第３級アミンを提供する。
【０２００】
いくつかの第３級アミン含有チューブリシンは、ＤＧまたはＤＨの構造：
【化１６】
0006473226.tif 000108
【０２０１】
を有し、他の第３級アミン含有チューブリシンは、ＤＧ−１またはＤＨ−１の構造：
【化１７】
0006473226.tif 000109
を有する
【０２０２】
（式中、丸は、５員または６員の窒素ヘテロアリールを表し、そのヘテロアリールへの示された必要とされる置換基は、互いに１，３−またはメタの関係にあり、残りの位置において任意選択で置換されており、Ｒ４、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ８Ａは、それぞれ、独立して選択される、任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒ７は、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルであり、Ｒ７Ａは、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択のヘテロアリールであり、Ｒ２は、二価のＯ連結置換基であるか（すなわち、二重結合は存在するか、もしくはその可変基を有する炭素は、Ｒ２の単一の事例により二置換されている）、または二重結合は不在であるか（すなわち、Ｒ２は、その可変基を有する炭素に単結合している）、またはＲ２は、水素、任意選択で置換されているアルキル、もしくは一価のＯ連結置換基であり、ｍは０または１であり、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、チューブリシンベースの４級化第３級アミン含有薬物に関する実施形態において定義されている通りである）。
【０２０３】
天然に存在するチューブリシンは、
【化１８】
0006473226.tif 000110
【０２０４】
の構造を有し、破線の垂直の線により示されている通り４つのアミノ酸サブユニットに好都合に分割されており、これらは、Ｎ−メチル−ピペコリン酸（Ｍｅｐ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ツブバリン（Ｔｕｖ）、およびツブフェニルアラニン（Ｒ７Ａが水素の場合、Ｔｕｐ）もしくはツブチロシン（Ｒ７Ａが−ＯＨの場合、Ｔｕｔ）のいずれかと命名されている。チューブリシンＡ−Ｉ、チューブリシンＵ、チューブリシンＶおよびチューブリシンＺと命名された、現在公知の約１０数種の天然に存在するチューブリシンが存在し、その構造は、チューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態において定義された構造ＤＧ−６に対する可変基により示されている。
【０２０５】
プレチューブリシンは、構造ＤＧまたはＤＨ（式中、Ｒ３は−ＣＨ３であり、Ｒ２は水素である）を有し、デスメチルチューブリシンはＤＧ、ＤＧ−１、ＤＧ−６、ＤＨ、ＤＨ−１の構造およびチューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態で与えられる他のチューブリシン構造（式中、Ｒ３は水素であり、他の可変基は、チューブリシンに関して記載されている通りである）を有する。プレチューブリシンおよびデスメチルチューブリシンは、チューブリシンの定義に任意選択で含まれている。
【０２０６】
ＤＧ、ＤＧ−１、ＤＧ−６、ＤＨ、ＤＨ−１の構造およびチューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態において本明細書に記載の他のチューブリシン構造において、示された（†）窒素は、このような構造がＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合の４級化の部位である。ＬＤＣまたはその前駆体に組み込まれる場合、その窒素は、Ｌｏに、またはＬｏで構成されるＬｂもしくはＬｂ’含有部分のＬｏに共有結合することによって４級化される。典型的には、Ｄ＋のその４級化部分は、Ｌｏ中のＹ単位が構成されるかまたはこのＹ単位をなす、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプ部分のベンジル炭素への第３級アミン部分の共有結合による結合から生じる。他の例示的な第３級アミン含有チューブリシンおよびプレチューブリシンの構造ならびにＬＤＣへのこれらの組込みの方式は、チューブリシンベースの４級化薬物単位の実施形態において提供されている。
【０２０７】
チューブリシン薬物を調製する例示的な方法および構造−活性関係は、Shankarら、「Synthesis  and  structure-activity  relationship  studies  of  novel  tubulysin  U  analogs-effect  on  cytotoxicity  of  structural  variations  in  the  tubuvaline  fragment」Org.  Biomol.  Chem.（２０１３年）１１巻：２２７３〜２２８７頁；Xiangmingら、「Recent  advances  in  the  synthesis  of  tubulysins」Mini-Rev.  Med.  Chem.（２０１３年）１３巻：１５７２〜８頁；Shankarら、「Synthesis  and  cytotoxic  evaluation  of  diastereomers  and  N-terminal  analogs  of  Tubulysin-U」Tet.  Lett.（２０１３年）５４巻：６１３７〜６１４１頁；Shankarら、「Total  synthesis  and  cytotoxicity  evaluation  of  an  oxazole  analogue  of  Tubulysin  U」Synlett（２０１１年）２０１１巻（１２号）：１６７３〜６頁；Raghavan  ら、J.  Med.  Chem.（２００８年）５１巻：１５３０〜３頁；Balasubramanian,  R.ら、「Tubulysin  analogs  incorporating  desmethyl  and  dimethyl  tubuphenylalanine  derivatives」Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.（２００８年）１８巻：２９９６〜９頁；およびRaghavanら「Cytotoxic  simplified  tubulysin  analogues」J.  Med.  Chem.（２００８年）５１巻：１５３０〜３頁により提供される。
【０２０８】
「フェナジンダイマー薬物」は、本明細書で使用する場合、これらのＣ−１位置で、カルボキサミド官能基を介して一緒に連結されている２つのアリール縮合フェナジン環系を有する第３級アミン含有化合物であり、この連結部分は、本発明のＬＤＣの中にＤ＋として組み込まれる際に４級化される第３級アミン含有部分で構成される。いくつかの第３級アミン含有フェナジンダイマーは、ＤＩの構造：
【化１９】
0006473226.tif 000111
【０２０９】
（式中、環Ａおよび環Ｂは、独立して選択された、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、１、２または３つの独立して選択されたＲＡおよび／またはＲＢ置換基で、任意選択で置換されているフェナジン環系に縮合しており、Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、独立して選択される、任意選択の置換アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子およびこれらの窒素の間にある炭素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環系を構成し、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、ｎ、ｓおよびｏは４級化第３級アミン含有薬物に関する実施形態において定義されている）を有する。
【０２１０】
いくつかの例示的な第３級アミン含有フェナジンダイマー、または構造ＤＩのフェナジンダイマーを構成する縮合したアリールもしくはヘテロアリールを有するフェナジンは、Moorthyら「Fused  aryl-phenazines:  scaffold  for  the  development  of  bioactive  molecules」Curr.  Drug  Targets（２０１４年）１５巻（７号）：６８１〜８頁；Zhuoら、「Synthesis  and  biological  evaluation  of  benzo[a]phenazine  derivatives  as  a  dual  inhibitor  of  topoisomerase  I  and  II」Org.  Biomol.  Chem.（２０１３年）１１巻（２４号）：３９８９〜４００５頁；Kondratyukら「Novel  marine  phenazines  as  potential  cancer  chemopreventive  and  anti-inflammatory  agents」Marine  Drugs  （２０１２年）１０巻（２号）：４５１〜６４頁；Gamageら「Phenazine-1-carboxamides:  structure-cytotoxicity  relationships  for  9-substituents  and  changes  in  the  H-bonding  pattern  of  the  cationic  side  chain」Bioorg.  Med.  Chem.（２００６年）１４巻（４号）：１１６０〜８頁；Yangら「Novel  synthetic  isoquinolino[5,4-ab]phenazines:  inhibition  toward  topoisomerase  I,  antitumor  and  DNA  photo-cleaving  activities」Bioorg.  Med.  Chem.（２００５年）１３巻（２１号）：５９０９〜１４頁；Gamageら「Structure-activity  relationships  for  pyrido-,  imidazo-,  pyrazolo-,  pyrazino-,  and  pyrrolophenazinecarboxamides  as  topoisomerase-targeted  anticancer  agents」J.  Med.  Chem.（２００２年）４５巻（３号）：７４０〜３頁；Vickerら「Novel  angular  benzophenazines:  dual  topoisomerase  I  and  topoisomerase  II  inhibitors  as  potential  anticancer  agents」J.  Med.  Chem.（２００２年）４５巻（３号）：７２１〜３９頁；Mekapatiら「QSAR  of  anticancer  compounds:  bis(11-oxo-11H-indeno[1,2-b]quinoline-6-carboxamides),  bis(phenazine-1-carboxamides),  and  bis(naphthalimides)」Bioorg.  Med.  Chem.（２００１年）９巻（１１号）：２７５７〜６２頁；Gamangeら「Dicationic  bis(9-methylphenazine-1-carboxamides):  relationship  between  biological  activity  and  linker  chain  structure  for  a  series  of  potent  topoisomerase  targeted  anticancer  agents」J.  Med.  Chem.（２００１年）４４巻：１４０７〜１４１５頁；およびSpicerら「Bis(phenazine-1-carboxamides):  structure-activity  relationships  for  a  new  class  of  dual  topoisomerase  I/II-directed  anticancer  drugs」J.  Med.  Chem.（２０００年）４３巻（７号）：１３５０〜８頁により提供される。
【０２１１】
「ＭＤＲ阻害剤薬物」とは、本明細書で使用する場合、疎水性細胞毒性、細胞分裂停止性または抗炎症性の薬物のトランスポーター媒介性排出に起因する多剤耐性を逆転するまたは減弱させる第３級アミン含有化合物であり、これらの化合物の作用に対する過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の耐性を付与する。それらのトランスポーターは、典型的にはＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターファミリーに属し、Ｐ−糖タンパク質、乳がん耐性タンパク質、および多剤耐性関連タンパク質１を含む。ＭＤＲを付与する他のＡＢＣトランスポーターは、XiaおよびSmith「Drug  efflux  and  multidrug  resistance  in  acute  leukemia:  therapeutic  impact  and  novel  approaches  to  mediation」Mol.  Pharmacol.（２０１２年）８２巻（６号）：１００８〜１０２１頁に記載されている。例示的な第３級アミン含有ＭＤＲ阻害剤薬物は、Zinziら「Small  and  innovative  molecules  as  new  strategy  to  revert  MDR」Front.  Oncol.（２０１４年）doi:10.3389/onc.2014.00002によって提供され、Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ（商標）およびＥｌａｃｒｉｄａｒ（商標）ならびにPalevaら「Interactions  of  the  multidrug  resistance  modulators  Tariquidar  and  Elacridar  and  their  analogues  with  p-glycoprotein」Chem.  Med.  Chem.  (２０１３年)  doi:  10.1002/cmdc.201300233で提供されているようなその誘導体を含む。第３級アミン含有ＭＤＲ阻害剤薬物は、独立して細胞毒性でも細胞分裂停止性でもないが、これらは、本発明のＬＤＣから放出される、第３級アミンを含有する細胞毒性または細胞分裂停止性の薬物への包含用にそのように分類される。
【０２１２】
４級化薬物単位に組み込まれている第３級アミンを有する例示的なＭＤＲ阻害剤薬物は、４級化第３級アミン含有薬物に関する実施形態において提供されている。典型的には、これらの薬物は、ＬＤＣに組み込まれる際にその窒素が４級化の部位となるイソキノリン部分構造により特徴付けられる。したがって、いくつかの例示的なＭＤＲ阻害剤は、構造：
【０２１３】
【化２０】
0006473226.tif 000112
（式中、Ａｒは、任意選択で置換されているアリールである）を有し、Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ（商標）およびＥｌａｃｒｉｄａｒ（商標）を含む。
【０２１４】
「予防する」、「予防すること」などの用語は、本明細書で使用する場合、医学的技術におけるその通常の従来通りの意味を採用し、したがってこの用語が指す各事例が確実に回避されることを必要としない。
【０２１５】
「細胞内代謝物」は、本明細書で使用する場合、細胞内でのＬＤＣに対する代謝プロセスまたは反応から結果として生じる化合物を指す。代謝プロセスまたは反応は、酵素的プロセス、例えば、ＬＤＣのペプチドリンカーのタンパク質分解の切断などであってよい。細胞内代謝物は、これらに限定されないが、標的とされる細胞への侵入、拡散、取り込みまたは輸送後、細胞内の切断を経験した標的化部分および遊離薬物を含む。
【０２１６】
「細胞内切断された」、「細胞内切断」などの用語は、本明細書で使用される場合、細胞内でのＬＤＣなどに対する代謝プロセスまたは反応であって、これによって、第４級アミンと抗体の間の共有による結合、例えばリンカーが破壊され、細胞内の標的化部分から分離した、コンジュゲートの遊離第３級アミン含有薬物または他の代謝物をもたらす、代謝プロセスまたは反応を指す。したがって、ＬＤＣの切断した部分は細胞内代謝物である。
【０２１７】
「バイオアベイラビリティー」は、本明細書で使用する場合、患者に投与される薬物の所与の量の全身性利用の可能性（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティーは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の測定を示す絶対的用語である。
【０２１８】
「対象」とは、本明細書で使用する場合、ＬＤＣの有効量を投与することから恩恵を受ける、過剰増殖、炎症性もしくは免疫障害を有する、またはこのような障害を起こす傾向がある、ヒト、非ヒト霊長類または哺乳動物を指す。対象の非限定的例として、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ、ヤギ、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリおよび家禽が挙げられる。典型的には、対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウスまたはイヌである。
【０２１９】
「阻害する」または「〜の阻害」という用語は、測定可能な量だけ減少させる、または完全に阻止することを意味する。ＡＤＣにとっての過剰増殖細胞の増殖の阻害は、典型的には、細胞培養物（ｉｎ  ｖｉｔｒｏで）または異種移植片モデル（ｉｎ  ｖｉｖｏで）などの適切な試験系内で未処理の細胞（ビヒクルで擬似処理した）に対して決定される。典型的には、目的の過剰増殖細胞または活性化免疫刺激細胞に存在しない抗原への標的化部分で構成されるＬＤＣは、陰性対照として使用される。
【０２２０】
「治療有効量」という用語は、哺乳動物において疾患または障害を処置するのに有効な薬物の量を指す。がんの場合、薬物の治療有効量は、がん細胞の数を減少させること、腫瘍の大きさを減少させること、がん細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度進行を遅らせ、好ましくは停止する）こと、腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度進行を遅らせ、好ましくは停止する）こと、腫瘍の成長をある程度阻害すること、および／またはがんに伴う症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和することができる。薬物が、既存のがん細胞の成長を阻害するおよび／または死滅させ得る範囲内で、それは、細胞分裂停止性および／または細胞毒性であってよい。がん療法に対して、効力は、例えば、疾患進行に対する時間（ＴＴＰ）を評価するおよび／または応答率（ＲＲ）を判定することによって測定することができる。
【０２２１】
過剰刺激された免疫細胞から結果として生じる免疫障害の場合、薬物の治療有効量は、過剰刺激された免疫細胞の数、これらの刺激の程度および／またはその他の点では正常な組織への浸潤を減少させること、ならびに／あるいは過剰刺激された免疫細胞に起因する調節不全の免疫系に伴う症状のうちの１つもしくは複数をある程度緩和することができる。過剰刺激された免疫細胞に起因する免疫障害に対して、効力は、例えば、１つもしくは複数のサイトカインレベル、例えば、ＩＬ−１β、ＴＮＦα、ＩＮＦγおよびＭＣＰ−１に対するサイトカインレベル、または古典的に活性化したマクロファージの数を含む、１つもしくは複数の炎症性の代用物を評価することによって測定することができる。
【０２２２】
本発明の一部の態様では、リガンド薬物コンジュゲートは、標的細胞（すなわち、過剰増殖細胞または過剰刺激された免疫細胞）の表面で抗原と会合し、次いで、リガンド薬物コンジュゲートは、受容体媒介性エンドサイトーシスを介して標的細胞内に吸収される。一度細胞の内側に入ると、リンカー単位内の１つまたは複数の切断単位が切断され、第３級アミン含有薬物の放出をもたらす。次いで、放出された第３級アミン含有薬物は、サイトゾル内を自由に移動し、細胞毒性もしくは細胞分裂停止性活性を誘発するか、または過剰刺激された免疫細胞の場合には、代わりに炎症誘発性シグナル伝達を阻害することができる。本発明の別の態様では、薬物は、標的細胞の外側で、ただし標的細胞に接近した範囲内でリガンド−薬物コンジュゲートから切断されることによって、放出された第３級アミン含有単位はこれに続いて、遠位の部位で放出されるのではなく、細胞に浸透する。
【０２２３】
「担体」とは、この用語が本明細書で使用される場合、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を指す。このような薬学的担体は、水および油（石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含めて）などの液体であってよい。担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状のシリカ、ウレアであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与される場合、化合物または組成物および薬学的に許容される担体は無菌である。化合物が静脈内に投与される場合、水は例示的担体である。生理食塩水溶液および水性ブドウ糖およびグリセロール溶液もまた、特に注射溶液に対して液体担体として利用できる。適切な薬学的担体として、賦形剤、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、およびエタノールなども挙げられる。本発明の組成物はまた、所望する場合、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【０２２４】
「処置する」、「処置」などの用語は、文脈により特に指摘されていない限り、再発を予防するための治療的処置および予防的対処を指し、この目的は、所望しない生理学的変化または障害、例えば、がんの発症もしくは拡散または慢性炎症から生じる組織損傷などを阻害するまたは減速させる（軽減する）ことにある。典型的には、このような治療的処置の有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、検出可能または検出不能に関わらず、症状の軽減、疾患の程度の減退、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行を遅延させるまたは遅らせる、病態の回復または緩和、および寛解（部分的であれ全部であれ）が挙げられる。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存または生活の質と比較して、生存または生活の質を長引かせることを意味することもできる。処置を必要とする人たちとして、状態または障害をすでに有する人たち、ならびにこれらの状態または障害を起こす傾向がある人たちが挙げられる。
【０２２５】
がん、または慢性炎症に関係した病態との関連で、「処置する」という用語は、腫瘍細胞、がん細胞、もしくは腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の複製を阻害すること、腫瘍細胞もしくはがん細胞の播殖を阻害すること、全身腫瘍組織量を和らげるもしくはがん性細胞の数を低減させること、炎症誘発性免疫細胞の複製もしくは刺激を阻害すること、調節不全の免疫系の慢性の炎症性状態を阻害もしくは低減すること、または自己免疫性の状態もしくは疾患を有する対象が経験する発赤の強度および／もしくは頻度を低減させること、あるいはがんまたは過剰免疫で刺激された疾患もしくは状態に伴う１つまたは複数の症状を回復させることのうちのいずれかまたはすべてを含む。
【０２２６】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、化合物の薬学的に許容される有機塩または無機塩を指す。化合物は、典型的には少なくとも１つのアミノ基を含有し、したがってこのアミノ基を用いて酸付加塩を形成することができる。例示的な塩として、これらに限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチレート、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。
【０２２７】
薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの包含を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する有機部分または無機部分のいずれかであってよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に１個より多くの帯電した原子を有することができる。複数の帯電した原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１個または複数の帯電した原子および／あるいは１つまたは複数の対イオンを有することができる。
【０２２８】
典型的には、薬学的に許容される塩は、P.  H.  StahlおよびC.  G.  Wermuth（編）Handbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  Selection  and  Use、Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA、２００２年に記載されているものから選択される。塩の選択は、薬物製品が示さなければならない特性に依存し、この特性は、意図される投与経路（複数可）に応じた様々なｐＨ値での十分な水性溶解度、取扱いならびに促進条件下（すなわち、４０℃および７５％相対湿度で保存した場合の分解または固体変化を判定するため）で化学的および固体安定性を判定することによる必要とされる貯蔵寿命に適切な、流れ特性ならびに低い吸湿性（すなわち、水吸収対相対湿度）を有する、結晶化度を含む。
【０２２９】
「付加数」、「薬物付加数」、「ペイロード付加数」などの用語は、ＬＤＣの集団（すなわち、同じまたは異なる結合位置を有するが、その他の点では本質的に同一構造である、結合しているＤ＋単位の数が異なるＬＤＣの組成物）内のペイロード（「ペイロード（単数）」および「ペイロード（複数）」は、本明細書で「薬物（単数）」および「薬物（複数）」と交換可能なように使用される）の平均数を表すまたは指す。薬物付加数は、標的化部分１つ当たり１〜２４個の薬物の範囲となり得る。これは、時にはＤＡＲ、すなわち薬物対標的化部分の比と呼ばれる。本明細書に記載のＬＤＣの組成物は、典型的には、１〜２４のＤＡＲ、一部の態様では１〜８、２〜８、２〜６、２〜５および２〜４のＤＡＲを有する。典型的なＤＡＲ値は、約２、約４、約６および約８である。抗体１つ当たりの薬物の平均数、すなわちＤＡＲ値は、ＵＶ／可視分光法、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、およびＨＰＬＣなどの従来の手段により特徴付けることができる。定量的ＤＡＲ値もまた決定することができる。ある場合には、特定のＤＡＲ値を有する均質なＬＤＣの分離、精製、および特徴付けは、逆相ＨＰＬＣまたは電気泳動などの手段で達成することができる。ＤＡＲは、標的化部分上の結合部位の数により限定され得る。
【０２３０】
例えば、標的化部分が抗体であり、結合部位がシステインチオールである場合、抗体は、Ｌｂ’含有部分と反応する十分に反応性のあるチオール基を１つのみまたはいくつか有することができる。時には、システインチオールは、鎖間のジスルフィド結合に参加したシステイン残基から誘導されたチオール基である。またある時には、システインチオールは、鎖間のジスルフィド結合に参加しなかったが、遺伝子操作を介して導入されたシステイン残基のチオール基である。典型的には、Ｄ＋部分の理論的最大値未満が、コンジュゲーション反応中に抗体にコンジュゲートする。例えば、抗体は、最も反応性のあるリシン基のみがＬｂ’含有部分と反応し得るので、このＬｂ’含有部分と反応しない多くのリシン残基を含有し得る。
【０２３１】
「抗生剤」は、本明細書で定義される場合、哺乳動物細胞と比較して、原核細胞（例えば、細菌）に対して主にまたは選択的にその作用を発揮する天然の、半合成または合成由来の化合物を意味する。抗生剤は典型的には、この抗生剤を投与されるヒトまたは動物に対する有意な毒性なしに、微生物の成長を阻害する。抗生剤として、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、およびアンサマイシン（ansamysins）が挙げられる。抗生剤は、主に感染症の処置に使用される。本発明に対して想定される薬物は抗生剤ではない。
【０２３２】
Ｉ．実施形態
【０２３３】
第３級アミン含有薬物の、正常細胞と、もしくは異常細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、過剰増殖細胞もしくは過剰活性化免疫細胞への、またはこのような異常細胞の近隣への、優先的な送達が可能である、これらの異常細胞により特徴付けられる疾患および状態を処置するのに有用な、リガンド−薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）が本明細書に提供されている。
【０２３４】
１．１  概要：
【０２３５】
ＬＤＣは、３つの主成分を有する：（１）異常細胞または望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する他の部分と比較して、これらの異常細胞または他の望ましくない細胞の細胞表面、細胞内、または細胞付近に存在する、あるいは、正常細胞、または異常細胞もしくは望ましくない細胞が典型的には存在しない正常細胞の環境と比較して、より大きな存在量で異常細胞または他の望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在する、標的部分に選択的に結合する標的化部分からのリガンド単位（２）第３級アミン含有薬物に対応する構造を組み込んだ４級化薬物単位、ならびに（３）Ｄ＋をリガンド単位に連結し、リガンド単位により標的とされる異常細胞または望ましくない細胞内または細胞の付近に遊離第３級アミン含有薬物を条件付きで放出することが可能なリンカー単位。
【０２３６】
本発明に使用されるべき第３級アミン含有薬物は、原核細胞と比較して哺乳動物細胞に、主にまたは選択的にその作用（例えば、細胞毒性、細胞分裂停止性作用）を発揮する薬物である。一部の態様では、標的部分は、正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞の表面に優先的に見出される、細胞外提示された膜タンパク質のエピトープである。
【０２３７】
一部の態様では、第３級アミン基を有する細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の薬物単位（Ｄ）は、４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれ、過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常なまたは所望しない細胞に対して細胞内活性を有し、「遊離」形態（すなわち、ＤはＤ＋から放出される）では、これらの細胞に対して特異的であってもなくてもよい。したがって、Ｄは、異常細胞または望ましくない細胞を伴わない正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞に対して、選択的または非特異的な細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性活性を有し得る。いずれの状況でも、異常細胞または望ましくない細胞（すなわち、標的とされる細胞）に対する特異性は、Ｄが組み込まれているＬＤＣのリガンド単位（Ｌ）から生じる。ＬおよびＤ＋に加えて、異常細胞または望ましくない細胞を標的とするＬＤＣは、典型的には、４級化薬物単位をリガンド単位に共有結合により結合させるリンカー単位を有する。一部の態様では、リガンド単位は、例示的な標的化部分である抗体由来のものであり、これが異常な哺乳動物細胞を認識する。
【０２３８】
一部の態様では、リガンド単位により認識される標的部分は、正常細胞と比較して、異常細胞または望ましくない細胞の表面に優先的に見出される、細胞外提示された膜タンパク質のエピトープである。これらの態様のいくつかにおいて、さらなる必要条件として、結合した細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の薬物の有効量が優先的に異常細胞に細胞内送達されるためには、リガンド単位が標的とする膜タンパク質は、十分なコピー数を有し、ＬＤＣの結合により内在化されなければならない。これらの制限により、Ｄ＋から放出される薬物は典型的に、所望の作用部位から離れたまたはその周辺の正常細胞の破壊、損傷または望ましくない阻害により生じる耐えられない副作用のため、典型的には独立した薬物として対象に投与され得ない、高活性化合物である。
【０２３９】
有害な周辺の作用を有する第３級アミン含有薬物が、そのＬＤＣにより選択的に送達される必要があるとすると、ＬＤＣのリンカー単位は、標的化部分と、第３級アミン含有薬物がそこから放出されるＤ＋との間で架橋としての機能を果たす単なる受動的構造ではなく、ＬＤＣの投与の部位から標的とされる部位へのその送達まで安定性を有するように慎重に操作され、次いで活性薬物部分を効率的に放出しなければならない。その作業課題を遂行するために、標的化部分は、Ｌｂ’含有部分と反応して、Ｌｂ含有部分を形成する。こうして形成されたＬｂ含有部分がＬＤＣである場合、このような化合物は、典型的にはリガンド単位の形態の標的化部分、第１次リンカー（ＬＲ）とも呼ばれるリガンド結合部分（Ｌｂ）、４級化第３級アミン含有薬物（Ｄ＋）およびＬｂとＤ＋の間にある第２次リンカー（Ｌｏ）で構成される。
【０２４０】
１．１  第１次リンカー（ＬＲ）：
【０２４１】
第１次リンカー（ＬＲ）は、リガンド結合部分（Ｌｂ）またはリガンド結合部分前駆体（Ｌｂ’）であり、典型的には、ＬＤＣのリンカー単位の構成成分またはＬｂ’含有部分、例えば、Ｌｂ’−ＬｏまたはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋などとして存在する。Ｌｂ’含有部分の第１次リンカーは、標的化部分の求電子性または求核性官能基と反応することが可能な官能基で構成される。その反応の結果、標的化部分は、Ｌｂを介して第１次リンカーに共有結合し、この第１次リンカーは、ここでＬｂ’から誘導された官能基を有するＬｂとなる。
【０２４２】
一部の実施形態では、Ｌｂ’含有部分中のＬｂ’は、以下のうちの１つの構造を有する
【０２４３】
【化２１−１】
0006473226.tif 000113
【０２４４】
【化２１−２】
0006473226.tif 000114
【０２４５】
【化２１−３】
0006473226.tif 000115
【０２４６】
【化２１−４】
0006473226.tif 000116
（式中、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ６の任意選択で置換されているアルキルであり、Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシル、−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸エステル脱離基であり、Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７であり、Ｘ２は、Ｃ１〜１０アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−アリーレン−、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６炭素環）−、−（Ｃ３〜Ｃ８炭素環）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、Ｃ３〜Ｃ８複素環、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、Ｒ５７はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、波線は、Ｌｏのサブユニットへの共有結合を示す）。
【０２４７】
標的化部分の求電子剤または求核剤との相互作用により、Ｌｂ’は、以下に例示されているようなリガンド−Ｌｂ部分に変換され、ここで１つのこのような相互作用が生じる：
【化２２−１】
0006473226.tif 000117
【０２４８】
【化２２−２】
0006473226.tif 000118
【０２４９】
【化２２−３】
0006473226.tif 000119
【０２５０】
【化２２−４】
0006473226.tif 000120
【０２５１】
（式中、示された（＃）原子は、リガンドの反応性部分から誘導され、Ｘ２は定義されている通りである）。
【０２５２】
１．２  第２次リンカー（Ｌｏ）：
【０２５３】
ＬＤＣまたはＬｂ’を含有するその前駆体の中の第２次リンカーは、第１次リンカー（ＬＲ）と４級化薬物単位（Ｄ＋）との間に位置する有機部分であり、ＬＤＣが標的とする過剰増殖細胞、過剰活性化免疫細胞または他の異常細胞もしくは望ましくない細胞の表面、細胞内、または細胞付近に存在するその同族の標的部分にＬＤＣの標的化部分が選択的に結合した後、ＬＤＣのリンカー単位内の切断可能単位のプロセシングを提供する。一部の実施形態では、Ｗは、過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞内に存在するプロテアーゼに対する基質を提供する。そのＬＤＣからの早期放出によって起こる、標的のない薬物放出もしくは第３級アミン含有薬物への全身暴露を最小限に抑えるために、典型的には過剰増殖細胞または過剰活性化免疫細胞の存在下にない正常細胞により排出されるプロテアーゼで認識されないか、または全身循環を有するプロテアーゼに対する基質である切断単位が好ましい。調節性プロテアーゼまたはリソソームに見出されるプロテアーゼであるプロテアーゼがさらに好ましく、リソソームは、ＬＤＣが特異的に結合した膜表面受容体の内在化によりＬＤＣが送達される細胞の区画である。調節性プロテアーゼおよびリソソームプロテアーゼは例示的な細胞内プロテアーゼである。
【０２５４】
一実施形態では、第２次リンカー内のＷは、構造：
【化２３】
0006473226.tif 000121
（式中Ｒ２９は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化２４】
0006473226.tif 000122
の構造を有し、Ｒ３０はメチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである）を有するジペプチド部分で構成されるかまたは前記ジペプチド部分からなり、このジペプチド部分は、調節性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼのための認識部位を提供する。
【０２５５】
好ましい実施形態では、ジペプチドはバリン−アラニン（ｖａｌ−ａｌａ）である。別の実施形態では、Ｗは、ジペプチドバリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）で構成されるかまたはこれからなる。別の実施形態では、Ｗは、ジペプチドトレオニン−グルタミン酸（ｔｈｒ−ｇｌｕ）で構成されるかまたはこれからなる。これらの実施形態のいくつかでは、ジペプチド部分は、アラニンもしくはシトルリンカルボン酸官能基またはグルタメートのアルファカルボン酸官能基と、ＳＩのアリールまたはヘテロアリールアミノ基との間で形成されるアミド結合を介して、ＹのＳＩ単位に共有結合により結合している。したがって、これらの実施形態では、ＳＩはアリールアミンまたはヘテロアリールアミン部分で構成され、ジペプチド部分の上述のカルボン酸官能基は、そのアリールアミン部分のアミノ窒素とアニリド結合を形成する。
【０２５６】
別の実施形態では、第２次リンカー内のＷは、細胞内に位置するグリコシダーゼのための認識部位を有するグリコシド結合した炭水化物部分で構成される。これらの実施形態では、ＷはＥに結合した炭水化物部分であり、Ｗ−Ｅは、ＥからのＷの切断のための認識部位を提供し、ＷとＥの間の結合はグリコシド結合である。これらの実施形態では、Ｗ−Ｅは、典型的には、構造
【０２５７】
【化２５】
0006473226.tif 000123
（式中、Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、Ｅは、炭水化物部分に、およびＹの自壊性部分（波線で示されている通り）に結合したヘテロ原子部分、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、炭水化物部分への結合は、グリコシダーゼのための認識部位を提供する）を有する。好ましくはその部位は、リソソームグリコシダーゼにより認識される。一部の実施形態では、Ｒ４５が−ＣＯ２Ｈである場合のように、グリコシダーゼはグルクロニダーゼである。
【０２５８】
Ｗに加えて、第２次リンカーはまたスペーサー（Ｙ）単位で構成され、Ｗに関して、
【化２６】
0006473226.tif 000124
によりそれぞれ表される直線的または直角の関係で配置されたストレッチャー（Ａ）単位でさらに構成されてもよい
【０２５９】
（式中、下付き文字ｗは１であり、ｙは１であり、下付き文字ａは０または１であり、
【０２６０】
Ｙへの波線は、ＹのＤ＋への共有結合を示し、両方の構造において、ａが１の場合にはＡへの波線、またはａが０の場合には、Ｙ−Ｄ＋との直線的配置ではＷへの波線、もしくはＷがＹ−Ｄ＋と直角の配置にある場合にはＹへの破線は、Ａ、ＷまたはＹの、それぞれ、ＬｂまたはＬｂ’のＳｃへの共有結合を示す）。好ましい実施形態では、ａ、ｗおよびｙはそれぞれ１である。
【０２６１】
Ｌｏの中のいくつかの例示的なＡ、ＷおよびＹ部分、ならびにこれらの置換基の構造は、本明細書に参照により組み込まれているＷＯ２００４／０１０９５７、ＷＯ２００７／０３８６５８、米国特許第６，２１４，３４５号、同第７，４９８，２９８号、同第７，９６８，６８７号および同第８，１６３，８８８号、および米国特許公開第２００９−０１１１７５６号、同第２００９−００１８０８６号および同第２００９−０２７４７１３号に記載されている。
【０２６２】
一部の実施形態では、Ａ部分またはそのサブユニット（例えば、Ａ１、Ａｏ）は、
【化２７】
0006473226.tif 000125
【０２６３】
（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、Ａに対して直線的に配置されたＷを構成するジペプチド部分のアミノ末端への結合点、またはＷがＹに結合し、Ａに対して直角に配置されている本明細書に記載のＹの中のＳＩの自壊部分への結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＬｂまたはＬｂ’の中のＳｃのカルボニル含有官能基への結合点を表し、
【０２６４】
ＫおよびＬは、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳの場合、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２、またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は不在であり、ＫまたはＬがＮの場合、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの１つまたはＬに対するＲ４２、Ｒ４３のうちの１つは不在であるが、ただし、２つの隣接するＬはＮ、Ｏ、またはＳとして独立して選択されないものとし、
【０２６５】
ｑは０〜１２の範囲の整数であり、ｒは１〜１２の範囲の整数であり、
【０２６６】
Ｇは、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲ（ここでＲＰＲは、適切な保護する）、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）（ここでＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲは、適切な保護基を一緒に形成する）であるか、または−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６の一方は水素またはＲＰＲであり、ＲＰＲは適切な保護基であり、他方は水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
【０２６７】
Ｒ３８は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、もしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣの場合、それらが結合しているＫと一緒になって、またはＲ４３、Ｒ４４は、ＬがＣの場合、それらが結合しているＬと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子と、ならびにこれらの炭素および／またはヘテロ原子の間にある原子と一緒になって、５員または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを構成するが、ただし、ＫがＯまたはＳの場合、Ｒ４１およびＲ４２は不在であり、ＫがＮの場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの１つは不在であり、ＬがＯまたはＳの場合、Ｒ４３およびＲ４４は不在であり、ＬがＮの場合、Ｒ４３、Ｒ４４のうちの１つは不在である）の構造を有する。
【０２６８】
一部の実施形態では、Ｒ３８は水素である。他の実施形態では、−Ｋ（Ｒ４１）（Ｒ４２）は−（ＣＨ２）−である。ｐが０でない場合の他の実施形態では、Ｒ３９およびＲ４０は出現するたびに水素である。ｑが０でない場合の他の実施形態では、−Ｌ（Ｒ４３）（Ｒ４４）−は出現するたびに−ＣＨ２−である。
【０２６９】
好ましい実施形態では、Ｇは−ＣＯ２Ｈである。他の好ましい実施形態では、Ｋおよび／またはＬはＣである。他の好ましい実施形態ではｑまたはｐは０である。また他の好ましい実施形態では、ｐ＋ｑは１〜４の範囲の整数である。
【０２７０】
一部の実施形態ではＡまたはそのサブユニットは、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ−（アリーレン−）−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＮＨ−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−）Ｃ（＝Ｏ）の構造を有する。
【０２７１】
他の実施形態では、Ａまたはそのサブユニットは、
【化２８】
0006473226.tif 000126
（式中、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ−、−アリーレン−、−Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキレン−、−Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−、−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜１０（−ＣＨ２）１〜３−、または−（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１〜１０（−ＣＨ２）１〜３−である）の構造を有する。一部の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−または−Ｃ１〜Ｃ３０ヘテロアルキレン−である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜１０（−ＣＨ２）１〜３−、または−（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）１〜１０（−ＣＨ２）１〜３−である。一部の実施形態では、Ｒ１３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ポリエチレングリコール、またはポリエチレンイミンである。
【０２７２】
さらに好ましい実施形態では、Ａまたはそのサブユニットは、構造において、アルファ−アミノ酸−、ベータ−アミノ酸部分、または他のアミン含有酸に対応する。ＡおよびサブユニットＡ１およびＡｏの他の実施形態は、リンカー単位としてのＬＲ−Ｌｏに関する実施形態において記載されている。
【０２７３】
一部の実施形態では、Ｙ部分は、Ｙに共有結合したＷの酵素的プロセスの後で、１，４−脱離反応または１，６−脱離反応を経験することが可能である（すなわち、ＹはＳＩで構成される）。一部の実施形態では、Ｌｏにおいて直線的に配置されたＹのＳＩは、
【化２９】
0006473226.tif 000127
【０２７４】
（式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、−Ｃ（Ｒ２４）＝または−Ｎ＝であり、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ２５）−であり、
【０２７５】
Ｒ２４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２６、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）−Ｒ３１であり、Ｒ２５は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２６は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ２７およびＲ２８の両方は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を構成し、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３１は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２であり、Ｒ３２は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基であるが、
【０２７６】
ただし、Ｒ２４のうちの２つ以下は、水素以外とし、
【０２７７】
Ｊは、−Ｏ−、Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は水素またはメチルであり、
【０２７８】
Ｅへの波線は、１，４−脱離または１，６−脱離に対してＳＩのアリーレン部分を安定化するために十分にＥの電子供与能力を阻害するＷの官能基へのＥの共有結合を表し、Ｗの酵素プロセシングが、Ｙに結合した活性薬物部分を放出する脱離を引き起こすその能力の脱阻害をもたらし（例えば、Ｅが、Ｗのカルボニル含有官能基のカルボニル部分に結合している場合）
【０２７９】
１，４−脱離または１，６−脱離により、Ｄ＋内の第３級アミン含有化合物が放出される）の構造を有する。
【０２８０】
ＳＩがＬｏの中でＷおよびＤ＋に関して直線的に配置された場合の好ましい実施形態では、ＳＩは、
【０２８１】
【化３０】
0006473226.tif 000128
【０２８２】
の構造を有する。
【０２８３】
好ましい実施形態では、−Ｊ−は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝Ｃ（Ｒ２４）であり、Ｒ２４は水素または電子供与基である。他の好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝ＣＨ−である。他の好ましい実施形態では、−Ｊ−は−ＮＨであり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水素または電子供与基である。
【０２８４】
他の実施形態では、Ｗ−Ｙは、Ｌｏにおいて直角に配置され（すなわち、リンカー単位内で−Ｙ（Ｗ）−である）、ＹのＳＩは、グリコシダーゼのための認識部位を有するグリコシド結合した炭水化物部分に結合しており、ＳＩを含めた直角の配置は、典型的には、
【０２８５】
【化３１】
0006473226.tif 000129
（式中、Ｅは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ３のうちの１つに結合しているが、ただし、他のＶ、Ｚ１、Ｚ２（すなわち、Ｅに結合していないもの）は＝Ｃ（Ｒ２４）−もしくは＝Ｎ−で定義される）の構造で表されるか、またはＳＩは、
【０２８６】
【化３２】
0006473226.tif 000130
【０２８７】
（式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ３は、独立して、−Ｃ（Ｒ２４）＝または−Ｎ＝であり、Ｒ２４は、独立して、水素、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２６、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−Ｃ（Ｒ２９）＝Ｃ（Ｒ３０）−Ｒ３１または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６であり、
【０２８８】
Ｒ２５は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２６は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ２７およびＲ２８の両方は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員の複素環を構成し、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素、または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３１は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２であり、Ｒ３２は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
【０２８９】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子求引基であるか、または電子求引基であり、Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈであり、Ｅは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｊは−ＮＨ−であり、Ｄ＋は、４級化薬物単位に関して記載されている実施形態において定義されている通りである）の構造で表される。
【０２９０】
Ｗ−ＹがＬｏにおいて直角に配置されている場合の好ましい実施形態では、ＹのＳＩは、
【化３３】
0006473226.tif 000131
の構造を有する。
【０２９１】
好ましい実施形態では、−Ｅ−は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＶまたはＺ３は＝Ｃ（Ｒ２４）であり、Ｒ２４は水素または電子求引基である。他の好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素であり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝ＣＨ−である。他の好ましい実施形態では−Ｊ−は−ＮＨであり、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝ＣＨ−であり、Ｒ’は水素または電子求引基である。
【０２９２】
１．３  リンカー単位としてのＬＲ−Ｌｏ
【０２９３】
本明細書で開示されている上記ＳＩ部分のいずれかに結合している第４級薬物単位（Ｄ＋）は、第３級アミン部分を有する任意の４級化された細胞毒性、細胞分裂停止性、免疫抑制性または抗炎症性の薬物（すなわち、Ｄ＋は４級化第３級アミン含有薬物である）を表すことができ、その４級化窒素は、ＳＩ部分のベンジル位置に結合している。
【０２９４】
一部の実施形態では−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋は、
【化３４】
0006473226.tif 000132
【０２９５】
（式中、Ｌｂへの波線は、ＬＤＣの標的化部分への共有結合を示し、Ｑ１はＡａ−Ｗｗであり、Ａは、２、３または４つのサブユニットで、任意選択で構成される、任意選択のストレッチャー単位であり、下付き文字ａは０または１であり、Ｑ２はＷ’ｗ’−Ｅ−であり、Ｑ２は、存在する場合、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合しており、ＷｗおよびＷ’ｗ’は切断可能単位であり、Ｑ１のＷｗは、循環している血清プロテアーゼと比較して、標的化部分の標的となる異常細胞により生成されるプロテアーゼにより、またはジスルフィド交換を介してグルタチオンにより選択的切断が可能であり、あるいは血清の生理学的ｐＨと比較して、リソソーム内に存在するより低いｐＨ条件下で、加水分解に対してさらに反応性があり、Ｑ２のＷ−Ｅは、グリコシダーゼにより切断可能であり、下付き文字ｗは０または１であり、ｗ’は０または１であり、ｗ＋ｗ’は１であり（すなわち、１つのみのＷが存在する）、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、水素、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、もしくは他の電子求引基であるか、または電子供与基、−Ｑ２、もしくは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であるが、ただし、ｗ’が１の場合、Ｑ２は不在であり、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋がＶ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合し、Ｑ１−Ｊ−および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基が互いにオルトまたはパラにあるものとし、
【０２９６】
ただし、ｗ’が１の場合、１つのみのＲ２４が−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、したがって−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋が、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合し、１つのみの他のＲ２４がＱ２であり、したがってＱ２は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合することとなり、Ｑ２および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋置換基は互いにオルトまたはパラであり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（任意選択で置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリール（任意選択で置換されている）であり、ＥおよびＪは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ３３）−であり、Ｒ３３は、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｄ＋は、４級化第３級アミン含有薬物Ｄの構造を表し、ｐは、１〜２４の範囲の数であり、前記プロテアーゼ切断、ジスルフィド交換、加水分解またはグリコシダーゼ切断は、ＤのＤ＋からの排出をもたらす）の構造を有する。
【０２９７】
好ましい実施形態では、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋は、
【化３５】
0006473226.tif 000133
【０２９８】
（式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルである）の構造を有する。
【０２９９】
他の好ましい実施形態では、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋は、
【化３６】
0006473226.tif 000134
【０３００】
（式中、Ｖ、Ｚ２およびＺ３は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルである）の構造を有する。
【０３０１】
他の好ましい実施形態では、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋は、
【化３７】
0006473226.tif 000135
【０３０２】
（式中、Ｖは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子求引基であり、Ｚ１は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は、水素または低級アルキルである）の構造を有する。
【０３０３】
Ｑ２で構成される上記−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋構造のさらに好ましい実施形態では、Ｖは＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素、ハロゲンまたは−ＮＯ２である。
【０３０４】
他の好ましい実施形態では、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋は、
【化３８】
0006473226.tif 000136
【０３０５】
（式中、ＶおよびＺ１は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、水素または電子求引基である）の構造を有する。
【０３０６】
他の好ましい実施形態では、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋は、
【化３９】
0006473226.tif 000137
【０３０７】
（式中、Ｚ１は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｚ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子求引基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子供与基である）の構造を有する。
【０３０８】
Ｑ２で構成される上記−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋構造のさらに好ましい実施形態では、Ｚ３は＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素、ハロゲンまたは−ＮＯ２である。
【０３０９】
他の好ましい実施形態では、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋は、
【化４０】
0006473226.tif 000138
【０３１０】
（式中、ＶおよびＺ３は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は、水素または電子求引基である）の構造を有する。
【０３１１】
一部の実施形態では、ＬＲ−Ｌｏ−Ｄ＋（すなわち、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋）は、
【化４１】
0006473226.tif 000139
【化４２】
0006473226.tif 000140
【０３１２】
（式中、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、独立して、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子供与基である）の構造を有する。
【０３１３】
好ましい実施形態では、上記ＬＲ−Ｌｏ−Ｄ＋（すなわち、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋およびＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋）の構造のうちのいずれか１つの中のＶ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの少なくとも１つは−ＣＨ＝であり、すなわち＝Ｎ−ではない。
【０３１４】
さらに好ましい実施形態では、ＬＲ−Ｌｏ−Ｄ＋（すなわち、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋）は、
【化４３】
0006473226.tif 000141
【化４４】
0006473226.tif 000142
【０３１５】
（式中、Ｖ、Ｚ１またはＺ３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子求引基である）の構造を有する。
【０３１６】
さらに好ましい実施形態では、Ｑ１で構成される上記ＬＲ−Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中のＲ８およびＲ９は水素である。Ｑ１で構成される上記ＬＲ−Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中の他のさらに好ましい実施形態では、Ｖ、Ｚ１またはＺ２は＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素または電子供与基である。したがって、これらのさらに好ましい実施形態のいくつかは、
【化４５】
0006473226.tif 000143
の構造を有する。
【０３１７】
他のさらに好ましい実施形態では、Ｑ１の中のＡは、Ｑ１で構成される上記ＬＲ−Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中のＡが存在する場合（すなわち、ａが１）、アミン含有酸のカルボン酸末端がエステルまたはアミドとしてＪに結合し、そのＮ末端がカルボニル含有官能基を介してＬｂまたはＬｂ’に結合しているアミン含有酸に構造において対応する。
【０３１８】
他の実施形態ではＬＲ−Ｌｏ−Ｄ＋（すなわち、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋）は、
【化４６】
0006473226.tif 000144
【０３１９】
（式中、Ｖ、Ｚ１またはＺ３は＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、独立して選択されるＲ２４は、水素、任意選択で置換されているアルキルまたは電子供与基であり、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｊは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ３３）であり、Ｒ３３は水素または低級アルキルであり、Ｒ’は水素または電子求引基である）の構造を有する。
【０３２０】
さらに好ましい実施形態では、Ｑ２で構成される上記ＬＲ−Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中のＲ８およびＲ９は水素である。他のさらに好ましい実施形態では、ＶまたはＺ３は＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は水素または電子供与基である。したがって、これらのさらに好ましい実施形態のいくつかは、
【化４７】
0006473226.tif 000145
の構造を有する。
【０３２１】
他のさらに好ましい実施形態では、Ａは、Ｑ２で構成される上記ＬＲ−Ｌｏの構造のうちのいずれか１つの中のＡが存在する場合、アミン含有酸のカルボン酸末端がエステルまたはアミドとしてＪに結合し、そのＮ末端がカルボニル含有官能基を介してＬｂまたはＬｂ’に結合しているアミン含有酸に構造において対応する。特に好ましい実施形態では、上記−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋、Ｌｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬＲ−Ｌｏ−Ｄ＋の実施形態のいずれか１つの中の−Ｌｂ−Ａ−またはＬｂ’−Ａは、
【化４８】
0006473226.tif 000146
【化４９】
0006473226.tif 000147
で表されるＭ１−Ａ、Ｍ１−Ａ１−Ａｏ−、Ｍ２−ＡまたはＭ２−Ａ１−Ａｏ−の構造を有する
【０３２２】
（式中、Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットであり、Ｌｂはスクシンイミド（Ｍ２）部分であり、Ｌｂ’はマレイミド部分（Ｍ１）であり、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ−［ＨＥ］−はＡまたはＡのサブユニット（Ａ１）であり、ＲおよびＲａ２は、独立して、水素または任意選択で置換されているアルキルであり、Ｒａ１は、水素、低級アルキルまたはＢＵであり、ＨＥは、任意選択の加水分解促進剤（ＨＥ）単位であり、ｍは０〜６の範囲の整数であり、各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲｂ１は、それらが結合している炭素（複数可）と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成するか、あるいは一方のＲｂ１およびＨＥは、それらが結合している炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルまたは５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、他方のＲｂ１は水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ＢＵは、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｎ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位であり、ｎは０、１、２または３であり、Ｒ１は、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ１は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを構成し、Ｒ２は、独立して、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているアリールもしくは任意選択で置換されているヘテロアリールであるか、または２つのＲ２は、それらが結合している炭素（複数可）および間にある任意の炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１つのＲ１および１つのＲ２は、それらが結合している炭素および間にある任意の炭素と一緒になって、５員もしくは６員のシクロアルキルを構成し、残りのＲ１およびＲ２は定義されている通りであり、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくは任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを構成し、標的化部分のスルフヒドリル部分は、スクシンイミド部分への波線で示されている通りＭ２に結合しており、ＨＥへの（またはＨＥが存在しない場合には、［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍへの）波線は、Ａの別のサブユニットへの、またはＱ１が存在するような実施形態ではＷへの、またはＱ２が存在するような実施形態ではＳＩ部分のＶ、Ｚ１、Ｚ２もしくはＺ３への共有結合を示す）。
【０３２３】
それらの実施形態では、−ＬｂおよびＬｂ’は、スクシンイミド（Ｍ２）部分と呼ばれ、これらに対応する−Ｌｂ−Ａ−、Ｌｂ’−Ａ、−Ｌｂ−Ａ１−またはＬｂ’−Ａ１は、スクシンイミド含有部分と呼ばれ、これらは、代表的なＬＳＳ部分である。
【０３２４】
他の特に好ましい実施形態では、上記Ｌｂ−を含有する実施形態のいずれか１つの中の−Ｌｂ−Ａ−または−Ｌｂ−Ａ１−Ａｏは、
【化５０】
0006473226.tif 000148
【０３２５】
（式中、Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットであり、Ｍ３ＡおよびＭ３ＢはＭ３の位置異性体であり、標的化部分およびＨＥ（または［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｍ）のスルフヒドリル基への可変基および結合性は、すぐ上に示されている対応するスクシンイミド含有部分に関して定義されている通りである）で表されるＭ３−ＡまたはＭ３−Ａ１−Ａｏの構造を有する。本発明の実施形態では、Ｌｂはコハク酸−アミド（Ｍ３）部分と呼ばれ、−Ｌｂ−Ａ−、Ｌｂ’−Ａ、−Ｌｂ−Ａ１−またはＬｂ’−Ａ１はコハク酸−アミド含有部分と呼ばれ、これらは代表的なＬＳ部分である。
【０３２６】
これらの−Ｌｂ−Ａ−、Ｌｂ’−Ａ、−Ｌｂ−Ａ１−およびＬｂ’−Ａ１またはＭ１−Ａ、Ｍ１−Ａ１−Ａｏ−、Ｍ２−Ａ、Ｍ２−Ａ１−Ａｏ−、Ｍ３−ＡおよびＭ３−Ａ１−Ａｏの実施形態のいずれか１つでは、各Ｒｂは、独立して、好ましくは水素または低級アルキルであり、ｍは０または１であり、Ｒａ１は好ましくは水素、低級アルキルもしくはＢＵであるか、またはＲａ２は好ましくは水素である。
【０３２７】
Ｑ１がＡまたはＡ１−Ａｏで構成される、Ｑ１で構成される上記実施形態のいずれか１つでは、好ましい実施形態は、Ｑ１のＷがアミド官能基を介してＡまたはＡｏに結合しているものである。それらの実施形態では、好ましくはＡ、Ａ１およびＡｏは、ストレッチャー単位の実施形態に関して本明細書に記載されているようなアミン含有酸に対応する、独立して選択される構造を有する。ＡまたはＡ１で構成される上記−Ｌｂ−Ａ−、Ｌｂ’−Ａ、−Ｌｂ−Ａ１−およびＬｂ’−Ａ１の実施形態のいずれか１つでは、ＡおよびＡ１は、ストレッチャー単位の実施形態（Ａは、Ｗに結合しているか、またはＡ１はアミド官能基を介してＡｏに結合している）に関して本明細書に記載されているようなアミン含有酸に対応する構造を好ましくは有する。上記Ｍ１−Ａ、Ｍ１−Ａ１−Ａｏ−、Ｍ２−Ａ、Ｍ２−Ａ１−Ａｏ−、Ｍ３−ＡおよびＭ３−Ａ１−Ａｏの実施形態のいずれか１つでは、好ましくはＡ、Ａ１およびＡｏは、ストレッチャー単位ＡおよびサブユニットＡｏの実施形態に関して本明細書に記載されているようなアミン含有酸に対応する、独立して選択される構造を有する。−Ａ（ＢＵ）−または−Ａ１（ＢＵ）−部分で構成される上記ＬＳＳまたはＬＳの実施形態のいずれか１つでは、ＡおよびＡ１は、ＢＵで置換されているアミン含有酸に対応する構造を好ましくは有し、したがって、ストレッチャー単位および塩基性単位の実施形態に関して本明細書に記載されているようなジアミノ含有酸である。アミン含有酸に構造において対応するＡまたはＡ１部分を有する、Ｍ１を含有する部分、Ｍ２を含有する部分およびＭ３−を含有する部分において、このアミン含有酸のアミン窒素は、Ｍ１環系もしくはＭ２環系のイミン窒素またはＭ３部分のアミド窒素として組み込まれる。ＬＳＳまたはＬＳ−を含有する部分の中で、ジアミノ含有酸のＮ末端アミン窒素は、Ｍ１環系もしくはＭ２環系のイミン窒素またはＭ３部分のアミド窒素として組み込まれている。好ましくは、上記Ｍ１を含有する部分、Ｍ２を含有する部分およびＭ３−を含有する部分またはＬＳＳもしくはＬＳ−を含有する部分のいずれか１つでは、アミン含有酸またはジアミノ含有酸のカルボン酸は、Ａ１−Ａｏ−で構成されるような部分ではＡｏに対する、または、Ａｏが存在しない場合、Ａで構成される部分ではＷに対するアミド官能基に組み込まれる。
【０３２８】
他の好ましい実施形態では、Ｗは、カテプシンプロテアーゼにより認識されるジペプチドで構成され、このジペプチドは、別のアミド官能基を介してＳＩのＪに結合しており、このカテプシンは、ＳＩへのＷのアミド結合を切断して、ＳＩのフラグメント化を引き起こすことによって、ＳＩに結合したＤ＋からＤを放出することが可能である。
【０３２９】
ＨＥで構成されるこれらの実施形態および上記実施形態のいずれか１つでは、ＨＥは好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｑ１のＷがカテプシンプロテアーゼにより認識されるジペプチドで構成される上記実施形態のいずれか１つでは、好ましいジペプチドは、
【化５１】
0006473226.tif 000149
（式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化５２】
0006473226.tif 000150
の構造を有し、Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、ジペプチドＮ末端の波線は、ＡまたはＬｂもしくはＬｂ’への共有結合を示し、ジペプチドＣ末端の波線は、ＳＩ部分のＪへの共有結合を示す）の構造を有する。
【０３３０】
Ｑ１で構成される好ましい実施形態では、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋は、
【化５３】
0006473226.tif 000151
【０３３１】
（式中、Ａ１およびＡｏはＡのサブユニットであり、Ａｏは任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａｏが不在の場合、Ａ１はＡとなる）、Ｒ３４は、メチル、イソプロピルまたは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ’、Ｒ８、Ｒ９、Ｊ、Ｖ、Ｚ１およびＺ２は、式Ｉに関して先に定義された通りである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは−ＮＨ−である。また他のさらに好ましい実施形態では、Ｊ、Ｖ、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ−ＣＨ＝である。またさらに好ましいのは、Ｌｂ’がマレイミド部分（Ｍ１）の構造を有するか、またはＬｂが、スクシンイミド部分（Ｍ２）もしくはコハク酸−アミド（Ｍ３）部分の構造を有する実施形態である。
【０３３２】
Ｑ１で構成される他の好ましい実施形態では、式ＬＲ−ＬＯ−Ｄ＋のリガンド薬物コンジュゲートまたは薬物リンカー化合物は、
【０３３３】
【化５４】
0006473226.tif 000152
（式中、下付き文字ｗは、１、２、３、またはそれ超であり、好ましくは２であり、Ｗは、ジペプチドからなるかまたは構成され、このジペプチドは、Ｗｗの連続的なアミノ酸サブユニットであり、このジペプチドサブユニットは、Ｗｗの遠位末端にあり（すなわち、このジペプチドは、−Ｗ２−Ｗ１−の式を有する）、示された結合は、自由に循環している血清プロテアーゼと比較して、細胞内プロテアーゼにより特異的に切断可能なアミド結合である）の構造を有する。下付き文字ａが１の場合の一部の実施形態では、ストレッチャー単位（Ａ）は分枝単位である。Ａａが分枝単位（Ｂ）で構成され、そして下付き文字ａが２またはそれ超の場合の他の実施形態では、Ｂは、好ましくはＡａの遠位のサブユニットにある。他の実施形態ではＢは好ましくはＷｗの近位末端に連結しており、Ｂは好ましくはＡａの遠位末端にある（例えば、Ａａが−Ａ１−ＡＯ−の場合にＢがＡＯであるか、またはＡａが−Ａ１−ＡＯ−Ｂ−である）。これらの実施形態のいずれか１つでは、分枝単位は、可溶化単位で置換されている。
【０３３４】
さらに好ましい実施形態では、Ａまたは−Ａ１−ＡＯ−の中のＡ１およびＡｏは、独立して構造（３）または（４）で表される：
【化５５】
0006473226.tif 000153
【０３３５】
（式中、いずれかの構造のカルボニル部分への波線は、好ましくはアミド官能基を介した、ＡもしくはＡｏのＷへの、またはＡ１のＡｏへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、ＡもしくはＡ１のＬｂもしくはＬｂ’への、またはアミド官能基を好ましくは形成するＡ１のカルボニル含有官能基への結合点を表し、可変基はＡを表す構造に関して先に定義された通りである）。好ましい実施形態では、Ｌは不在（すなわち、ｑは０）であり、Ｇは水素、ＢＵ、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＮＨ２、またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。他の好ましい実施形態では、ＬおよびＫは炭素であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ３８〜Ｒ４４は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態は、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｒが１であり、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（４）を有する。他の好ましい実施形態では、構造（３）のｐおよびｑは０であるか、または構造（４）のｑおよびｒは０である。他の好ましい実施形態は、ｐおよびｑが両方とも０であり、Ｋは、Ｒ４１およびＲ４２と一緒になって−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｑが１であり、Ｌは、Ｒ４３およびＲ４４と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（４）を有する。
【０３３６】
構造（３）および（４）はまた、−Ｗ３−Ｗ２−Ｗ１−の中のＷ２に対して好ましい実施形態を表し、後者のケースにおいて提供される分枝単位Ｇは−ＣＯ２Ｈもしくは−ＮＨ２またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。
【０３３７】
さらに好ましい実施形態では、Ａ、Ａ１またはＡｏは、（３ａ）または（４ａ）
【化５６】
0006473226.tif 000154
（式中、ｐまたはｑは０または１である）の構造を有する。
【０３３８】
ＬＳＳまたはＬＳ部分がＡまたはＡ１で構成される場合、好ましいＡまたはＡ１構造は、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に対して示されているものに対応し、Ｒ３８は不在であり、Ｇは塩基性単位（ＢＵ）であり、Ｎ末端窒素は、Ｍ１もしくはＭ２部分の環系のイミン窒素としてこのＭ１もしくはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミドのアミド窒素としてＭ３部分に組み込まれる。
【０３３９】
他のさらに好ましい実施形態では、ＡまたはＡのＡ１およびＡｏは、構造において、独立して、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸に対応する。ＬＳＳまたはＬＳ部分がＡまたはＡ１で構成される場合、好ましいＡまたはＡ１部分は、構造において、ＢＵで置換されている、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸（すなわち、ジアミノ含有酸）に対応し、ＢＵで置換されたアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸（Ａ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）で表される）のＮ末端窒素は、Ｍ１もしくはＭ２部分の環系のイミン窒素としてこのＭ１もしくはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミド部分のアミド窒素としてＭ３に組み込まれる。
【０３４０】
これらの実施形態では、特に好ましいＡ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）は、（３）もしくは（３ａ）の構造（式中、ｐは０であり、ＧはＢＵである）を有するか、または（４）もしくは（４ａ）の構造（式中、ｑは１であり、ＧはＢＵである）を有する。Ｑ１（式中、Ａｏは存在する）で構成される実施形態では、Ａｏに対応する特に好ましいアミン含有酸は、ε−アミノ−カプロン酸およびβ−アミノ−プロピオン酸を含む、−ＮＨ２−Ｘ１−ＣＯ２Ｈの構造（式中、Ｘ１は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキレンである）を有する。
【０３４１】
好ましい実施形態では、ＬＤＣおよびこれらの薬物−リンカー前駆体のリンカー単位は、グリコシダーゼのための認識部位を有するグリコシド結合された炭水化物を提供するＱ２で構成される。Ｑ２で構成される他の好ましい実施形態では、−Ｌｂ−Ｌｏ−Ｄ＋またはＬｂ’−Ｌｏ−Ｄ＋は、
【化５７】
0006473226.tif 000155
【０３４２】
（式中、Ａ１およびＡｏは、Ａのサブユニットであり、Ａｏは、任意選択のサブユニットであり（すなわち、Ａｏが不在の場合、Ａ１はＡとなる）、Ｒ４５は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、Ｚ３、ＥおよびＪは以前に定義された通りである）の構造を有する。さらに好ましい実施形態では、Ｒ８およびＲ９は水素である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｅは−Ｏ−である。他のさらに好ましい実施形態では、Ｊは−ＮＨ−である。他のさらに好ましい実施形態では、ＶおよびＺ３のうちの１つまたは両方が−ＣＨ＝である。またさらに好ましいのは、Ｌｂ’がマレイミド部分（Ｍ１）の構造を有する実施形態、またはＬｂがスクシンイミド部分（Ｍ２）もしくはコハク酸−アミド部分（Ｍ３）の構造を有する実施形態である。さらに好ましいのは、Ｌｂ’−Ａ１がＭ１−Ａ１の構造を有するか、またはＬｂ−Ａ１がＭ２−Ａ１もしくはＭ３−Ａ１に対して上記に与えられた構造を有する実施形態である。これらの実施形態のいずれか１つでは、
【０３４３】
Ｑ２で構成される好ましい実施形態では、Ａｏは存在し、（３）、（３ａ）、（４）または（４ａ）に関して先に定義された構造を有し、構造のいずれか１つのカルボニル部分への波線は、好ましくはアミド官能基を介したＡｏのＪへの結合点を表し、いずれかの構造のアミノ部分への波線は、好ましくはアミド官能基を形成する、Ａ１のカルボニル含有官能基への結合点を表し、可変基は、Ａを表す構造に関して先に定義された通りである。好ましい実施形態では、Ｌは不在（すなわち、ｑは０）であり、Ｇは水素、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＮＨ２、またはアスパラギン酸、グルタミン酸もしくはリシンなどの天然に存在するアミノ酸の側鎖である。他の好ましい実施形態では、ＬおよびＫは炭素であり、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態では、Ｒ３８〜Ｒ４４は、出現するたびに水素である。他の好ましい実施形態は、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｒが１であり、Ｋが窒素であり、Ｒ４１、Ｒ４２の一方が不在であり、他方が水素である構造（４）を有する。他の好ましい実施形態では、構造（３）のｐおよびｑは０であるか、または構造（４）のｑおよびｒは０である。他の好ましい実施形態は、ｐおよびｑが両方とも０であり、ＫはＲ４１およびＲ４２と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（３）を有する。他の好ましい実施形態は、ｑが１であり、ＬはＲ４３およびＲ４４と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である構造（４）を有する。
【０３４４】
さらに好ましい実施形態では、ＡまたはＡのＡ１およびＡｏは、独立して、構造においてアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸に対応する。ＬＳＳまたはＬＳ部分を有する他のさらに好ましい実施形態では、この部分は、（３）、（３ａ）、（４）および（４ａ）に対して示されているものに対応する好ましい構造を有するＡまたはＡ１で構成され、Ｒ３８は不在であり、Ｇは塩基性単位（ＢＵ）であり、Ｎ末端窒素は、その部分の環系のイミン窒素としてＭ１もしくはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミドのアミド窒素としてＭ３部分に組み込まれる。ＬＳＳまたはＬＳに対する他の好ましいＡまたはＡ１部分は、構造において、ＢＵで置換されているアルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸（すなわち、ジアミノ含有酸）に対応し、ＢＵ置換アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または他のアミン含有酸（Ａ（ＢＵ）またはＡ１（ＢＵ）で表される）のＮ末端窒素は、その部分の環系のイミン窒素としてＭ１もしくはＭ２部分に組み込まれるか、またはコハク酸アミド部分のアミド窒素としてＭ３に組み込まれる。
【０３４５】
Ａｏが存在するＱ２で構成される実施形態では、Ａｏに対応する特に好ましいアミン含有酸は、ε−アミノカプロン酸およびβ−アミノ−プロピオン酸を含む−ＮＨ２−Ｘ１−ＣＯ２Ｈの構造（式中、Ｘ１は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキレンである）を有する。
【０３４６】
特に好ましいのは、Ｌｂに結合している標的化部分が抗体である上記Ｌｂ−を含有する実施形態のいずれか１つである。
【０３４７】
１．４  ４級化薬物単位
【０３４８】
有用なクラスの第３級アミン含有薬物としては、例として、ただしこれらに限定することなく、異常細胞または異常細胞の付近の正常細胞（すなわち、腫瘍関連細胞）に対して細胞分裂停止性もしくは細胞毒性活性を有するものが挙げられる。一部の実施形態では、第３級アミン含有薬物は、過剰刺激された免疫細胞に対して細胞分裂停止性または細胞毒性活性を有する。他の実施形態では、第３級アミン含有薬物は、腫瘍細胞または腫瘍関連細胞に対して細胞分裂停止性または細胞毒性活性を有する。このような第３級アミン含有薬物として、Ｎ末端第３級アミン部分を有するチューブリシン、ドラスタチンおよびアウリスタチン、フェナジンダイマー、ならびにテトラヒドロキノリンベースのＭＤＲ阻害剤が挙げられる。
【０３４９】
１．４．１  ４級化ドラスタチンおよびアウリスタチン
【０３５０】
一部の実施形態では、抗増殖性の４級化第３級アミン含有薬物は、ドラスタチン１０、ドラスタチン１５および関係する化合物を含めた第３級アミン含有ドラスタチンであり、ドラスタチン１０およびドラスタチン１５に対する例示されている、示された窒素（†）は、Ｌｏの中のＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置に共有結合することによって４級化されている。
【化５８】
0006473226.tif 000156
【０３５１】
ドラスタチン１０に関係した実施形態では、例示的ドラスタチンは、ドラスタチン１０のフェニルおよびチアゾール置換基が独立して選択されたアリールまたはヘテロアリール部分で置き換えられているドラスタチンである。他の例示的なドラスタチンは、Ｃ末端エステル部分が、アミド官能基（その官能基のアミド窒素はアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（hetereoarylalkyl）部分で置換されている）で置き換えられているドラスタチン１５に関係している。
【０３５２】
他のドラスタチンベースのチューブリン破壊剤に対する構造は、示された窒素（†）が、ＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置へ共有結合することにより４級化されている以下である：
【化５９】
0006473226.tif 000157
【０３５３】
（式中、各Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１８は、独立して選択される、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、独立して選択されるＡｒまたはＡｒ１およびＡｒ２は、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロアリールである）。４級化が可能な第３級アミンを有するドラスタチンの他のペプトイド模倣剤は、Schmittら「Synthesis  of  dolastatin  15  peptoids」Bioorg.  Med.  Chem.  Lett.（１９９８年）８巻（４号）：３８５〜８頁において提供されている。好ましい実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１はメチルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ１８はｔ−ブチルである。他の好ましい実施形態では、Ａｒは、任意選択で置換されているフェニルであるか、または独立して選択されるＡｒ１および／もしくはＡｒ２は任意選択で置換されているフェニルである。また他の好ましい実施形態では、Ａｒ１はフェニルであり、Ａｒ２は２−チアゾリルである。
【０３５４】
一部の実施形態では、４級化薬物は、その窒素がＰＡＢまたはＰＡＢタイプの自壊部分のベンジル位置への共有結合により４級化されているＮ末端第３級アミンを有するアウリスタチンである。Ｎ末端第３級アミンを有するアウリスタチンの合成および構造は、それぞれがその全体においておよびすべての目的のため参照により組み込まれている、米国特許出願公報第２００３−００８３２６３号、同第２００５−０２３８６４９号、同第２００５−０００９７５１号、同第２００９−０１１１７５６号、および同第２０１１−００２０３４３号；国際特許公開ＷＯ０４／０１０９５７、国際特許公開ＷＯ０２／０８８１７２、および米国特許第７，６５９，２４１号および同第８，３４３，９２８号に記載されている。特に、それらの特許文献において開示された４級化が可能な第３級アミンを有するアウリスタチン構造およびそれらの可変基は、具体的に参照により組み込まれているそれらの開示されたアウリスタチン構造および合成と共に、参照により本明細書に組み込まれている。本発明のＬＤＣから放出される、例示的な第３級アミン含有アウリスタチンは、チューブリンに結合し、その結合の結果、所望の細胞（すなわち、標的細胞）に対して細胞毒性または細胞分裂停止性作用を発揮する。
【０３５５】
Ｎ末端第３級アミンを有する例示的アウリスタチンは、以下の式で表され、このような化合物が４級化薬物単位（Ｄ＋）としてＬＤＣに組み込まれる場合、示された窒素（†）が４級化の部位となる：
【化６０】
0006473226.tif 000158
【０３５６】
式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立してＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環または−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、Ｃ３〜Ｃ８複素環および−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８複素環）であり、Ｒ