(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入可能な乾燥粉末を含む、個体における呼吸器系疾患の治療で使用するための医薬組成物であって、
前記吸入可能な乾燥粉末は、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムを含む吸入可能な乾燥粒子を含み、塩化ナトリウムが６７％〜８４％であり、ロイシンが１２％〜２８％であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、前記乾燥粒子は、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよく、全パーセンテージが乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分すべてを合計すると１００％になり、前記医薬組成物は、約３μｇ〜約９μｇまたは約０．５μｇ〜約６μｇの臭化チオトロピウムの名目用量で投与されるものであり、
任意に、前記呼吸器系疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、または非嚢胞性線維症気管支拡張症である、医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）前記塩化ナトリウムが７５％〜８２％であり、前記ロイシンが１５％〜２５％であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に前記塩化ナトリウムが約７９．５％〜約８０．５％であり、前記ロイシンが約１９．５％〜約２０．５％である、または
（ｂ）前記吸入可能な乾燥粉末が、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムからなり、塩化ナトリウムのロイシンに対する比が２．５：１〜８：１（ｗ／ｗ）であり、前記臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％である吸入可能な乾燥粒子を含む、または
（ｃ）前記吸入可能な乾燥粒子が、以下の条件下で１分あたり約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセルから放出される粉末質量を有する：５ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して２０ＬＰＭの流量で１．８ジュールの吸入エネルギー、ここで前記全質量が前記吸入可能な乾燥粒子からなり、レーザー回折により測定して前記吸入器から放出される前記吸入可能な乾燥粒子の体積中央幾何学的直径が５ミクロン以下である、または、
（ｄ）前記吸入可能な乾燥粒子が、以下の条件下で１分あたり約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセルから放出される粉末質量を有する：１０ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して３０ＬＰＭの流量で２．３ジュールの吸入エネルギー、ここで前記全質量が前記吸入可能な乾燥粒子からなり、レーザー回折により測定して前記吸入器から放出される前記吸入可能な乾燥粒子の体積中央幾何学的直径が５ミクロン以下である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
塩化ナトリウムとロイシンの比が３：１〜６：１（ｗ／ｗ）である、および／または塩化ナトリウムとロイシンの比が約４：１である、および／または前記任意の治療薬が除外される、および／または前記１以上のさらなる治療薬が約０．０１％〜約１０％の量で存在する、および／または前記１以上のさらなる治療薬が、１以上のコルチコステロイド、１以上の長時間作用型ベータ作動薬、１以上の短時間作用型ベータ作動薬、１以上の抗炎症薬、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から独立して選択される、および／または前記臭化チオトロピウムが約０．０２％〜約０．２５％である、および／または前記吸入可能な乾燥粒子が約１０マイクロメートル以下の体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、および／または前記吸入可能な乾燥粒子が約１マイクロメートル〜約４マイクロメートルの体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、および／または前記吸入可能な乾燥粒子が少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する、および／または前記乾燥粉末が約１ミクロン〜約５ミクロンのＭＭＡＤを有する、および／または前記乾燥粉末が約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有する、および／または前記乾燥粉末が、約１マイクログラム〜約５マイクログラムのチオトロピウムの４．４ミクロン未満の微粒子量を有する、および／または前記乾燥粉末が、約２．０マイクログラム〜約５．０マイクログラムのチオトロピウムの４．４ミクロン未満の微粒子量を有する、および／または前記乾燥粉末が、約０．３５未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量と４．４ミクロン未満の微粒子量の比を有する、および／または前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して約１．５未満の１／４バール分散性比（１／４バール）を有する、および／または前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して約１．４以下の１／４バール分散性比（１／４バール）を有する、および／または前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して約１．５以下の０．５／４バール分散性比（０．５／４バール）を有する、および／または前記乾燥粉末が、約２５％以上の、３．４ミクロン未満の総量のＦＰＦを有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
吸入可能な乾燥粉末を含む、個体における呼吸器系疾患の急性増悪の治療またはその発生率もしくは重篤度の軽減で使用するための医薬組成物であって、
前記吸入可能な乾燥粉末は、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムを含む吸入可能な乾燥粒子を含み、塩化ナトリウムが６７％〜８４％であり、ロイシンが１２％〜２８％であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、前記乾燥粒子は、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよく、全パーセンテージが乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分すべてを合計すると１００％になり、前記医薬組成物は、約３μｇ〜約９μｇまたは約０．５μｇ〜約６μｇの臭化チオトロピウムの名目用量で投与されるものであり、
任意に、前記呼吸器系疾患がＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、または非嚢胞性線維症気管支拡張症である、医薬組成物。
【請求項５】
（ａ）前記塩化ナトリウムが７５％〜８２％であり、前記ロイシンが１５％〜２５％であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に前記塩化ナトリウムが約７９．５％〜約８０．５％であり、前記ロイシンが約１９．５％〜約２０．５％である、または
（ｂ）前記吸入可能な乾燥粉末が、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムからなり、塩化ナトリウムのロイシンに対する比が２．５：１〜８：１（ｗ／ｗ）であり、前記臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％である吸入可能な乾燥粒子を含む、または
（ｃ）前記吸入可能な乾燥粒子が、以下の条件下で１分あたり約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセルから放出される粉末質量を有する：５ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して２０ＬＰＭの流量で１．８ジュールの吸入エネルギー、ここで前記全質量が前記吸入可能な乾燥粒子からなり、レーザー回折により測定して前記吸入器から放出される前記吸入可能な乾燥粒子の体積中央幾何学的直径が５ミクロン以下である、または、
（ｄ）前記吸入可能な乾燥粒子が、以下の条件下で１分あたり約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセルから放出される粉末質量を有する：１０ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して３０ＬＰＭの流量で２．３ジュールの吸入エネルギー、ここで前記全質量が前記吸入可能な乾燥粒子からなり、レーザー回折により測定して前記吸入器から放出される前記吸入可能な乾燥粒子の体積中央幾何学的直径が５ミクロン以下である、
請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
塩化ナトリウムとロイシンの比が３：１〜６：１（ｗ／ｗ）である、および／または塩化ナトリウムとロイシンの比が約４：１である、および／または前記任意の治療薬が除外される、および／または前記１以上のさらなる治療薬が約０．０１％〜約１０％の量で存在する、および／または前記１以上のさらなる治療薬が、１以上のコルチコステロイド、１以上の長時間作用型ベータ作動薬、１以上の短時間作用型ベータ作動薬、１以上の抗炎症薬、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から独立して選択される、および／または前記臭化チオトロピウムが約０．０２％〜約０．２５％である、および／または前記吸入可能な乾燥粒子が約１０マイクロメートル以下の体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、および／または前記吸入可能な乾燥粒子が約１マイクロメートル〜約４マイクロメートルの体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、および／または前記吸入可能な乾燥粒子が少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する、および／または前記乾燥粉末が約１ミクロン〜約５ミクロンのＭＭＡＤを有する、および／または前記乾燥粉末が約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有する、および／または前記乾燥粉末が、約１マイクログラム〜約５マイクログラムのチオトロピウムの４．４ミクロン未満の微粒子量を有する、および／または前記乾燥粉末が、約２．０マイクログラム〜約５．０マイクログラムのチオトロピウムの４．４ミクロン未満の微粒子量を有する、および／または前記乾燥粉末が、約０．３５未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量と４．４ミクロン未満の微粒子量の比を有する、および／または前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して約１．５未満の１／４バール分散性比（１／４バール）を有する、および／または前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して約１．４以下の１／４バール分散性比（１／４バール）を有する、および／または前記乾燥粒子が、レーザー回折により測定して約１．５以下の０．５／４バール分散性比（０．５／４バール）を有する、および／または前記乾燥粉末が、約２５％以上の、３．４ミクロン未満の総量のＦＰＦを有する、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６いずれかに記載の医薬組成物を含む、乾燥粉末吸入器であって、
任意に、前記吸入可能な乾燥粉末吸入器がカプセルベースの乾燥粉末吸入器であるか、または前記吸入可能な乾燥粉末吸入器がブリスターベースの乾燥粉末吸入器であるか、または前記吸入可能な乾燥粉末吸入器がリザーバーベースの乾燥粉末吸入器である、乾燥粉末吸入器。
【請求項８】
請求項１〜６いずれかに記載の医薬組成物を含むレセプタクルであって、
任意に、前記レセプタクルがカプセルまたはブリスターである、および／または前記レセプタクルが請求項７に記載の乾燥粉末吸入器に好適である、レセプタクル。
【請求項９】
前記レセプタクルが約１５ｍｇ以下の乾燥粉末を含む、請求項８に記載のレセプタクル。
【請求項１０】
前記レセプタクルが約２０ｍｇの乾燥粉末を含むか、または前記レセプタクルが約１５ｍｇの乾燥粉末を含むか、または前記レセプタクルが約１０ｍｇの乾燥粉末を含むか、または前記レセプタクルが約７．５ｍｇの乾燥粉末を含むか、または前記レセプタクルが約５ｍｇの乾燥粉末を含むか、または前記レセプタクルが約２．５ｍｇの乾燥粉末を含むか、または前記レセプタクルが約１ｍｇの乾燥粉末を含む、請求項８に記載のレセプタクル。
【請求項１１】
前記レセプタクルが約３マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含むか、または前記レセプタクルが約６マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、請求項８または１０に記載のレセプタクル。
【請求項１２】
前記乾燥粉末吸入器が請求項８、１０または１１のいずれか１項に記載のレセプタクルを含む、請求項７に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項１３】
前記レセプタクルが約２マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含むか、または前記レセプタクルが約１マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、請求項８または１０に記載のレセプタクル。
【請求項１４】
前記レセプタクルが、約０．５マイクログラム〜約６マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含むか、または前記レセプタクルが、約０．５マイクログラム〜約３マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、請求項８または１０に記載のレセプタクル。
【請求項１５】
（ｉ）前記吸入可能な乾燥粒子が０．４ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有するか、または前記乾燥粉末が約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有する、および／または
（ｉｉ）前記乾燥粉末が約３．０ミクロン〜約５．０ミクロンのＭＭＡＤを有するか、または前記乾燥粉末が、約１マイクログラム〜約５マイクログラムのチオトロピウムの、５．０ミクロン未満の微粒子量を有するか、または前記乾燥粉末が、約２マイクログラム〜約４マイクログラムのチオトロピウムの、５．０ミクロン未満の微粒子量を有するか、または前記乾燥粉末が、約０．２５未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量と４．４ミクロン未満の微粒子量の比を有するか、または前記乾燥粉末が約０．２０未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量と４．４ミクロン未満の微粒子量の比を有するか、または前記乾燥粉末が、約０．２５未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量と５．０ミクロン未満の微粒子量の比を有するか、または前記乾燥粉末が、約０．２０未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量と５．０ミクロン未満の微粒子量の比を有する、
請求項１〜６いずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記１以上のさらなる治療薬が１以上のコルチコステロイドである、および／または
前記１以上のさらなる治療薬が、フルチカゾンフロ酸塩、モメタゾンフロ酸塩、シクレソニド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から独立して選択されるか、または前記さらなる治療薬がフルチカゾンフロ酸塩である場合、前記吸入可能な乾燥粒子中の前記フルチカゾンフロ酸塩の重量パーセンテージが乾燥基準で約０．２％〜約４％であるか、または前記さらなる治療薬がモメタゾンフロ酸塩である場合、前記吸入可能な乾燥粒子中のモメタゾンフロ酸塩の重量パーセンテージが乾燥基準で約０．４％〜約１０％であるか、または前記さらなる治療薬がシクレソニドである場合、前記吸入可能な乾燥粒子中のシクレソニドの重量パーセンテージが乾燥基準で約０．２％〜約５％である、
請求項１〜６いずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年１月９日に出願された米国特許出願第６１／９２５，４００号、２０１３年９月５日に出願された米国特許出願第６１／８７４，１４６号、および２０１３年４月１日に出願された米国特許出願第６１／８０７，０６３号の利点を請求し、これらの出願の全教示は参照により本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
チオトロピウムの化学構造は、米国特許第５，６１０，１６３号およびＲＥ３９，８２０で最初に記載された。チオトロピウム塩には、カチオン性チオトロピウムと以下のアニオンのうちの１つとを含む塩が含まれる：臭化物、フッ化物、塩化物、ヨウ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩および安息香酸塩、アルキル基でフッ素によって場合により一、二もしくは三置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸塩、またはフェニル環でＣ１〜Ｃ４−アルキルによって場合により一もしくは多置換されていてもよいフェニルスルホン酸塩。臭化チオトロピウムは、例えばＣＯＰＤおよび喘息の治療で治療的有用性を提供する抗コリン作用薬であり、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）中の活性成分である。臭化チオトロピウムは、結晶性無水物（例えば米国特許第６，６０８，０５５号；第７，９６８，７１７号；および第８，１６３，９１３号（形態１１）に記載）、結晶性一水和物（例えば、米国特許第６，７７７，４２３号および同第６，９０８，９２８号に記載）ならびに結晶性溶媒和物（例えば米国特許第７，８７９，８７１号に記載）などの様々な形態で結晶化することが知られている。チオトロピウムの様々な結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、結晶構造、および赤外線（ＩＲ）スペクトル分析をはじめとする多種多様のアッセイによって識別できる。チオトロピウムは、当該技術分野で周知の様々な方法（例えば、米国特許第６，４８６，３２１号；第７，４９１，８２４号；第７，６６２，９６３号；および第８，３４４，１４３号で記載される方法を含む）を使用して合成できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムを含む吸入可能な乾燥粒子であって、ここで、塩化ナトリウムは約６０％〜約９０％であり、ロイシンは約１０％〜約４０％であり、臭化チオトロピウムは約０．０１％〜約０．５％であり、そして任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよく；好ましくは、塩化ナトリウムは約６７％〜約８４％であり、ロイシンは約１２％〜約２８％であり、臭化チオトロピウムは約０．０１％〜約０．５％であり、そして任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよく；さらに好ましくは、塩化ナトリウムは約７５％〜約８２％であり、ロイシンは約１５％〜約２５％であり；そして最も好ましくは、塩化ナトリウムは約７９．５％〜約８０．５％であり、ロイシンは約１９．５％〜約２０．５％である吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末に関し、ここで、全てのパーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子のすべての成分は合計すると１００％になる。本発明はまた、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムを含む呼吸域可能な乾燥粒子であって、塩化ナトリウムが約６５％〜約８６％であり、ロイシンが約１０％〜約３５％であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であって、任意に、１以上のさらなる治療薬を含んでもよく、１以上のさらなる治療薬は約１％〜約１０％であり、さらに好ましくは１以上のさらなる治療薬は約３％〜約７％であり、そして最も好ましくは１以上のさらなる治療薬は約４％〜約５％である吸入可能な乾燥粒子を含む乾燥粉末にも関し、ここで、全パーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分すべてを合計すると１００％になる。
【０００４】
本発明はまた、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムからなる吸入可能な乾燥粒子であって、塩化ナトリウムとロイシンの比が２．５：１〜８：１（ｗ／ｗ）であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬から成り；好ましくは、塩化ナトリウムとロイシンの比は３：１〜６：１（ｗ／ｗ）であり；そして最も好ましくは、塩化ナトリウムとロイシンの比は約４：１（ｗ／ｗ）である吸入可能な乾燥粒子を含む乾燥粉末にも関し、ここで、すべてのパーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分すべてを合計すると１００％になる。本発明はさらに、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムからなる吸入可能な乾燥粒子であって、塩化ナトリウムとロイシンの比が１．５：１〜９：１（ｗ／ｗ）であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよい；好ましくは、塩化ナトリウムとロイシンの比は１．９：１〜８．５：１（ｗ／ｗ）である吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末にも関し、ここで、すべてのパーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分すべてを合計すると１００％になる。
【０００５】
吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、任意に、はさらなる治療薬を含まない。
【０００６】
吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、その他の時には、乾燥重量で処方の２０％以下のさらなる治療薬を含まない。１以上のさらなる治療薬は約０．０１％〜約１０％の量で存在してもよく、特に、１以上のさらなる治療薬は約０．０１％〜０．５％の量、０．５％超〜３％の量、または３％超〜約１０％の量で存在してもよい。１以上のさらなる治療薬は、独立して、１以上のコルチコステロイド、１以上の長時間作用型ベータ作動薬、１以上の短時間作用型ベータ作動薬、１以上の抗炎症薬、１以上の気管支拡張薬、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０００７】
吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、約０．０１％〜約０．５％の臭化チオトロピウムを含むか、または約０．０２％〜約０．２５％の臭化チオトロピウムを含み、ここで、パーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージである。
【０００８】
吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、以下の特徴および／または特性：約１０マイクロメートル以下、または約１マイクロメートル〜約４マイクロメートルの体積中央幾何学的直径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅｄｉａｎ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＶＭＧＤ）；少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃ、約０．４５ｇ／ｃｃ〜約１．２ｇ／ｃｃ、少なくとも約０．５ｇ／ｃｃ、少なくとも約０．５５ｇ／ｃｃ、または少なくとも約０．５５ｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃのタップ密度；約１ミクロン〜約５ミクロン、約２ミクロン〜約５ミクロン、または好ましくは、約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンの空気力学的質量中央粒子径；約１マイクログラム〜約５マイクログラムのチオトロピウム、または約２．０マイクログラム〜約５．０マイクログラムのチオトロピウムの４．４ミクロン未満の微粒子量（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｄｏｓｅ）；約０．５０未満、または好ましくは、約０．３５未満、または約０．２５未満の２．０ミクロン未満の微粒子量の４．４ミクロン未満の微粒子量との比；約１．５未満、または約１．４未満の１／４バール分散性比、約１．５以下の０．５／４バール分散性比
の１以上を有し、ここで、全ての分散性比はレーザー回折によって測定した；約２５％以上、約２５％〜約６０％、約４０％以上、または約４０％〜約６０％の３．４ミクロン未満の全用量のＦＰＦ；約４５％以上、約４５％〜約８０％、約６０％以上、または約６０％〜約８０％の５．６ミクロン未満の全用量のＦＰＦ
の１以上を有する。
【０００９】
また、それらは、少なくとも約０．４ｇ／ｃｍ３のタップ密度、０．４ｇ／ｃｍ３を超えるタップ密度、または０．４ｇ／ｃｍ３超から約１．２ｇ／ｃｍ３のタップ密度；好ましくは約３ミクロン〜約５ミクロン、もしくは約４ミクロン；または約３ミクロン〜約６ミクロン、または、好ましくは約４ミクロン〜約６ミクロン、好ましくは約５ミクロンの空気力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）；約１マイクログラム〜約４マイクログラムのチオトロピウム、または好ましくは、約１．５マイクログラム〜３．５マイクログラム、約２．０マイクログラム、約２．５マイクログラム、もしくは約３．０マイクログラムの４．４ミクロン未満の微粒子量；約０．５０未満、または好ましくは、約０．３５未満、または好ましくは０．２５未満、約０．２０未満、もしくは約０．１８未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量の５．０ミクロン未満の微粒子量との比を有し得る。
【００１０】
吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、以下の条件下で１分あたり約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセルから放出された粉末質量を含む；１０ｍｇの合計質量を含むサイズ３カプセルを使用して３０ＬＰＭの流量で２．３ジュールの吸入エネルギー、前記総質量は吸入可能な乾燥粒子からなり、ここで、レーザー回折によって測定される吸入具から放出された吸入可能な乾燥粒子の体積中央幾何学的直径は５ミクロン以下である。
【００１１】
本発明はまた、呼吸器系疾患を治療する方法、および／あるいはそれを必要とする患者の気道に、呼吸域粒子を含む呼吸域粉末を投与することによって、呼吸器系疾患を治療するかまたはその急性憎悪の発生率もしくは重篤度を軽減する方法にも関する。
【００１２】
さらに、本発明はまた、それを必要とする患者の気道に呼吸粒子を含む呼吸域粉末を投与することによって呼吸器系疾患の症状を緩和する方法および／または呼吸器系疾患にかかっている患者の肺機能を改善する方法にも関する。理論によって拘束されることを望まないが、一定期間にわたって患者の肺機能を改善することは、呼吸器系疾患を治療するため、および／または急性憎悪を予防するための長期にわたる方法であると考えられる。
【００１３】
吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、１）個体における呼吸器系疾患の治療で使用してもよく、この使用は、当該個体の気道に、有効量の吸入可能な乾燥粉末を投与し、その結果、呼吸器系疾患を治療することを含む、および／あるいは、２）個体における呼吸器系疾患の急性憎悪の治療またはその発生率もしくは重篤度の軽減で使用してもよく、この使用は、当該個体の気道に、有効量の吸入可能な乾燥粉末を投与し、その結果、呼吸器系疾患の急性憎悪を治療またはその発生率もしくは重篤度を軽減することを含む。
【００１４】
さらに、吸入可能な乾燥粒子を含む呼吸域乾燥粉末は、１）呼吸器系疾患の症状の緩和で使用してもよく、この使用は、その個体の気道に、有効量の吸入可能な乾燥粉末を投与し、その結果、呼吸器系疾患の症状を緩和することを含む、および／または、２）呼吸器系疾患にかかっている患者の肺機能の改善で使用してもよく、この使用は、その個体の気道に有効量の吸入可能な乾燥粉末を投与し、その結果、呼吸器系疾患にかかっている患者肺機能が改善されることを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態では、呼吸器系疾患は、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、喘息、嚢胞性線維症、または非嚢胞性線維症気管支拡張症である。呼吸器系疾患は、好ましくはＣＯＰＤ、慢性気管支炎，および／または気腫である。
【００１６】
吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末を乾燥粉末吸入器収容してもよい。乾燥粉末吸入器は、カプセルベースの乾燥粉末吸入器、ブリスターベースの乾燥粉末吸入器、またはリザーバーベースの乾燥粉末吸入器であってよい。吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末をレセプタクル中に収容していてもよい。レセプタクルはカプセルまたはブリスターであってよく、この場合、レセプタクルは上述の乾燥粉末吸入器のいずれにも好適である。レセプタクルは、約１５ｍｇ以下、約１１ｍｇ以下、約８．５ｍｇ以下、約６ｍｇ以下、または約４ｍｇ以下の質量の吸入可能な乾燥粉末を収容する。レセプタクルは、約１５ｍｇ、１０ｍｇ、７．５ｍｇ、５ｍｇ、２．５ｍｇ、または１ｍｇの質量の吸入可能な乾燥粉末を収容することができる。レセプタクルは、約１．５〜約１２マイクログラム、約３〜約１２マイクログラム、約３〜約９マイクログラム、または約３〜約６マイクログラムの名目用量のチオトロピウムを収容してもよい。レセプタクルは、約１．５マイクログラム、約３マイクログラム、約６マイクログラム、約９マイクログラム、または約１２マイクログラムの名目用量のチオトロピウムを収容することができる。レセプタクルを、乾燥粉末吸入器中に収容することができる、または個別に包装および／もしくは販売することができる。
【００１７】
吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、乾燥粉末吸入器中に収容することができる。乾燥粉末吸入器は好ましくはカプセルベースの乾燥粉末吸入器である。さらに好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１ファミリーの乾燥粉末吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．，  Ｉｔａｌｙ）から選択される。さらに好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１  ＨＲまたはＲＳ０１  ＵＨＲ２から選択される。１つの態様では、乾燥粉末吸入器はＲＳ０１  ＨＲではない。最も好ましくは、乾燥粉末吸入器はＲＳ０１  ＵＨＲ２である。吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末をレセプタクル中に収容することができる。レセプタクルは、好ましくはカプセルである。好ましくは、カプセル材料はゼラチンおよびＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）から選択される。さらに好ましくは、カプセル材料はＨＰＭＣである。１つの態様では、カプセル材料はゼラチンではない。好ましくは、レセプタクルはサイズ３カプセルである。さらに好ましくは、レセプタクルはサイズ３、ＨＰＭＣカプセルである。最も好ましくは、吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、ＲＳ０１  ＵＨＲ２乾燥粉末吸入器中で使用するためのサイズ３ＨＰＭＣカプセル中に収容される。１つの態様では、吸入可能な乾燥粉末は吸入可能な乾燥粒子から構成される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】図１Ａ）は、それぞれ例示的処方Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶについて経時的なチオトロピウムの血漿レベルの幾何平均を示すグラフである。
【図１Ｂ】Ｂ）は、（１時間あたりのｐｇチオトロピウム）／ｍｌ血清として、それぞれ処方Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの投与後０〜２時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を示すプロットである。
【図２】図２は、それぞれ例示的処方Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびプラセボについてベースラインからのＦＥＶ１（努力性呼気１秒量）の経時的な平均的変化を示すグラフである。
【図３】図３は、５．８μｇの名目用量での処方ＩＩおよび１８μｇの名目用量でのＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）についての４ｋＰＡ圧力低下での空気力学的サイズ分布のグラフであり、名目薬物負荷が減少した処方ＩＩについて類似した微粒子量（ＦＰＤ）を示す。
【図４】図４は、処方ＩＩがＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）に対して口腔沈着が最小であり、潜在的な副作用を低減することを示すグラフである。
【図５】図５は、様々な患者に関連する吸入圧力低下にわたって、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）に対してＲＳ０１を使用する処方ＩＩの流速依存性の減少を示すグラフである。
【図６】図６は、それぞれ例示的処方Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のチオトロピウムの血漿レベル（ｐｇ／ｍｌ）の経時的な幾何平均を示すグラフである。
【図７】図７は、例示的処方Ｉ（「３μｇ」とも称する３マイクログラムの名目用量）、ＩＩ（「６μｇ」とも称する６マイクログラムの名目用量）、ＩＩＩ（「９μｇ」とも称する９マイクログラムの名目用量）、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）およびプラセボについての経時的なベースラインからのＦＥＶ１（努力性呼気１秒量）の平均的変化を示すグラフである。
【図８】図８は、５．８μｇの名目用量でのＲＳ０１  ＵＨＲ２から送達される処方ＩＩおよび１８μｇの名目用量でのＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）についての４ｋＰＡ圧力低下での空気力学的サイズ分布のグラフであり、名目薬物負荷が減少した処方ＩＩについて類似した微粒子量（ＦＰＤ）を示す。
【図９】図９は、ＲＳ０１  ＵＨＲ２から送達される処方ＩＩは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）に対して口腔沈着が最小であり、潜在的な副作用を軽減することを示すグラフである。
【図１０】図１０は、様々な患者に関連する吸入圧力低下にわたってＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）に対してＲＳ０１  ＵＨＲ２から送達される処方ＩＩの減少した流速依存性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムを含む吸入可能な乾燥粒子であって、塩化ナトリウムが約６０％〜約９０％であり、ロイシンが約１０％〜約４０％であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよい吸入可能な粒子を含む吸入可能な乾燥粉末に関し；好ましくは、塩化ナトリウムは約６７％〜約８４％であり、ロイシンは約１２％〜約２８％であり、臭化チオトロピウムは約０．０１％〜約０．５％であり、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよく；好ましくは、塩化ナトリウムは約７５％〜約８２％であり、ロイシンは約１５％〜約２５％であり；そして最も好ましくは、塩化ナトリウムは約７９．５％〜約８０．５％であり、ロイシンは約１９．５％〜約２０．５％であり、ここで、全てのパーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分のすべてを合計すると１００％になる。本発明はまた、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムを含む吸入可能な乾燥粒子であって、塩化ナトリウムが約６５％〜約８６％であり、ロイシンが約１０％〜約３５％であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に、１以上のさらなる治療薬を含んでもよい吸入可能な乾燥粒子を吸入可能な乾燥粉末に関し、ここで、１以上のさらなる治療薬は約１％〜約１０％であり、さらに好ましくは１以上のさらなる治療薬は約３％〜約７％であり、そして最も好ましくは１以上のさらなる治療薬は約４％〜約５％であり、ここで、全てのパーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分のすべてを合計すると１００％になる。
【００２０】
本発明はまた、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムからなる吸入可能な乾燥粒子であって、塩化ナトリウムとロイシンの比が２．５：１〜８：１（ｗ／ｗ）であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬からなる吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末にも関し；好ましくは、塩化ナトリウムとロイシンの比は３：１〜６：１（ｗ／ｗ）であり；そして最も好ましくは、塩化ナトリウムとロイシンの比は約４：１であり、ここで、すべてのパーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分すべてを合計すると１００％になる。本発明はまた、塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムからなる吸入可能な乾燥粒子であって、塩化ナトリウムとロイシンの比が１．５：１〜９：１（ｗ／ｗ）であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、そして任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよい吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末にも関し；好ましくは、塩化ナトリウムとロイシンの比は１．９：１〜８．５：１（ｗ／ｗ）であり、ここで、すべてのパーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分すべてを合計すると１００％になる。
【００２１】
吸入可能な乾燥粒子を含むこれらの吸入可能な乾燥粉末は、水性である、および／もしくは別の溶媒を含む溶液または懸濁液中のそれらの成分から、噴霧乾燥または他の匹敵する過程によって製造してもよい。吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、水分量および溶媒含有量において比較的水分がなく、幾何直径が小さく、質量密度が高密度であり、そして比較的少量のエネルギーで互いに解凝集（ｄｅａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）する点で分散性である。それらは、比較的小さな空気動力学的直径、比較的高い微粒子画分および肺沈着に適したサイズ以下の微粒子量などの優れたエアロゾル特性を有する。これらの特性は実施例１で２つの例示的処方について示さる。塩化ナトリウム、ロイシンおよびチオトロピウムを含む３つのさらなる好ましい吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末が実施例３で記載されている。吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末を作製するために行う処理にもかかわらず、臭化チオトロピウムは実施例２および４で記載するインビボ実験で示されるようにその活性を維持する。
【００２２】
定義
本明細書中で用いられる場合、「約」という語は、表示された値プラスマイナス５％の相対的範囲を指し、例えば「約２０ｍｇ」は「２０ｍｇプラスマイナス１ｍｇ」である。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合、吸入可能な乾燥粒子の「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎまたはａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という語は、吸入可能な乾燥粒子を対象の気道に導入することを指す。
【００２４】
「カプセルから放出される粉末質量」または「ＣＥＰＭ」という語は本明細書中で用いられる場合、カプセルまたは投与単位容器から吸入操作中に放出される乾燥粉末処方の量を指す。重量測定法で、典型的には吸入操作の前後でカプセルを秤量して、取り出された粉末処方の質量を測定することによって、ＣＥＰＭを測定する。ＣＥＰＭは、除去された粉末の質量（ミリグラム）として、または吸入操作の前にカプセル中に最初に充填された粉末質量のパーセンテージとしてのいずれかで表すことができる。
【００２５】
「分散性」という語は、呼吸用エアロゾルに消散させることができる乾燥粉末または乾燥粒子の特徴を説明する専門用語である。乾燥粉末または乾燥粒子の分散性は、本明細書中では、１バールの分散（すなわち、レギュレーター）圧で測定された体積中央幾何直径（ＶＭＧＤ）を、４バールの分散（すなわち、レギュレーター）圧で測定されたＶＭＧＤで割った商、またはＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳなどを用いてレーザー回折によって測定された４バールでのＶＭＧＤで０．５バールでのＶＭＧＤを割ったものとして表される。これらの商は、本明細書中ではそれぞれ「１バール／４バール分散性比」、および「０．５バール／４バール分散性比」と称される。分散性は低い商と関連がある。例えば、１バール／４バール分散性比は、ＨＥＬＯＳまたは他のレーザー回折システムによって測定して約１バールでＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散機（または同等の技術）のオリフィスから放出される吸入可能な乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤを、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより４バールで測定した同じ吸入可能な乾燥粒子または粉末のＶＭＧＤで割ったものを指す。したがって、高分散性乾燥粉末または吸入可能な乾燥粒子は、１．０に近い１バール／４バール分散性比または０．５バール／４バール分散性比を有する。高分散性粉末は、集塊、凝集もしくは集合する傾向が低い、および／または、集塊、凝集もしくは集合する場合、吸入具から放出され、対象に吸入される際に容易に分散または解凝集する。分散性は、流量の関数として吸入具から放出されるサイズを測定することによっても評価できる。吸入具を通る流量が減少するにつれ、粉末を分散させるために移動させることができる気流中のエネルギー量が減少する。高分散性粉末は、その空気力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）によって空気力学的に、またはそのＶＭＧＤによって幾何学的に特徴づけられるサイズ分布を有し、約１５〜６０ＬＰＭ、または約２０〜６０ＬＰＭなどの、ヒトによる吸入に特徴的な様々な流量とともに実質的に増加しない。ＶＭＧＤは、体積中央直径（ＶＭＤ）、×５０、またはＤｖ５０とも呼ばれる場合がある。
【００２６】
「乾燥粒子」という語は、本明細書中で用いられる場合、約１５％までの水または他の溶媒を含んでもよい吸入可能な粒子を指す。好ましくは、乾燥粉末は水もしくは他の溶媒を乾燥粒子の約１０重量％まで、約５重量％まで、約１重量％まで、または０．０１重量％〜１重量％含むか、あるいは水もしくは他の溶媒を実質的に含まない可能性があるか、または無水であり得る。
【００２７】
「乾燥粉末」という語は本明細書中で用いられる場合、吸入可能な乾燥粒子を含む組成物を指す。好ましくは、吸入可能な乾燥粉末は水もしくは他の溶媒を吸入可能な乾燥粒子の約１０重量％まで、約５重量％まで、約１％まで、または０．０１重量％〜１重量％含むか、あるいは水もしくは他の溶媒を実質的に含まない可能性があるか、または無水であり得る。
【００２８】
「有効量」という語は、本明細書中で用いられる場合、所望の効果を達成するため；呼吸機能の低下を改善または予防するため（例えば、努力肺活量（ＦＥＶ１／ＦＶＣ））の割合としての１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）および／または１秒努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を改善するため、呼吸器系疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、および非ＣＦ気管支拡張症の急性増悪の発生を低減するために必要な薬剤の量を指す。
【００２９】
特定の使用のための実際の有効量は、特定の乾燥粉末または乾燥粒子、投与様式、および対象の年齢、体重、全体的健康状態、ならびに治療される症状または状態の重篤度によって変動する可能性がある。投与される乾燥粉末および乾燥粒子の好適な量、および特定の患者のための投薬計画は、これらや他の検討事項に基づいて通常の技術を有する臨床医が決定することができる。
【００３０】
本明細書中で用いられる場合、「放出量」または「ＥＤ」という語は、発射または分散事象後の好適な吸入器具からの薬物送達の指標（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）を指す。さらに詳細には、乾燥粉末処方について、ＥＤは、単位用量パッケージから抜き出され、吸入器具のマウスピースから出る粉末のパーセンテージの量である。ＥＤは、吸入器具によって送達される用量の、名目用量（すなわち、発射前に好適な吸入器具中に入れた単位用量あたりの粉末の質量）に対する割合として定義される。ＥＤは実験により測定されるパラメータであり、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，  Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，  Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ，  １３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，  ２２２−２２５，  ２００７の方法を使用して決定できる。この方法は、インビトロ器具セットアップを利用して、患者投薬を模倣する。
【００３１】
「ＦＰＦ（＜５．６）」、「ＦＰＦ（＜５．６ミクロン）」、および「５．６ミクロン未満の微粒子画分」という語は、本明細書中で用いられる場合、５．６ミクロン未満の空気動力学的直径を有する乾燥粒子のサンプルの画分を指す。例えば、ＦＰＦ（＜５．６）は、２段崩壊性アンダーセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）の２段上および最終収集用フィルター上に沈着した吸入可能な乾燥粒子の質量を、器具に送達するためのカプセル中に秤取された吸入可能な乾燥粒子の質量で割ることによって決定できる。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）」として特定することもでき、ここで、ＴＤは総用量を意味する。８段ＡＣＩを使用して同様の測定を実施することができる。８段ＡＣＩカットオフは標準的６０Ｌ／分の流量で異なるが、ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．６）は、８段完全データセットから推定できる。８段ＡＣＩの結果は、カプセル中にあったものの代わりにＡＣＩ中に集められた用量を使用してＦＰＦを決定するＵＳＰ法によって、算出することもできる。
【００３２】
「ＦＰＤ（＜４．４）」、「ＦＰＤ＜４．４μｍ」、ＦＰＤ（＜４．４ミクロン）」および「４．４ミクロン未満の微粒子量」という語は、本明細書中で用いられる場合、４．４マイクロメートル未満の空気動力学的直径を有する吸入可能な乾燥粉末粒子の質量を指す。例えば、ＦＰＤ＜４．４μｍは、標準的な６０Ｌ／分の流量で８段ＡＣＩを使用し、ＡＣＩ中へ駆動される単一用量の粉末について、最終収集用フィルター、および６、５、４、３、および２段上に沈着される質量を合計することによって決定できる。
【００３３】
「ＦＰＦ（＜５．０）」、「ＦＰＦ＜５μｍ」、「ＦＰＦ（＜５．０ミクロン）」、および「５．０ミクロン未満の微粒子画分」という語は本明細書中で用いられる場合、５．０マイクロメートル未満の空気動力学的直径を有する吸入可能な乾燥粒子の質量分率を指す。例えば、ＦＰＦ（＜５．０）は、標準的な６０Ｌ／分の流量で８段ＡＣＩを使用し、８段完全データセットから推定することによって決定できる。このパラメータはまた、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜５．０）」と同一視することもでき、ここで、ＴＤは総用量を意味する。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ、Ｍａｌｖｅｒｎ  ＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒまたはＳｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳパーティクルサイザーによって得られるものなどの幾何的サイズ分布とあわせて使用される場合、「ＦＰＦ（＜５．０）」は、５．０マイクロメートル未満の幾何直径を有する吸入可能な乾燥粒子の質量分率を指す。
【００３４】
「ＦＰＦ（＜３．４）」、「ＦＰＦ（＜３．４ミクロン）」、および「３．４ミクロン未満の微粒子画分」という語は、本明細書中で用いられる場合、３．４ミクロン未満の空気動力学的直径を有する吸入可能な乾燥粒子の質量分率を指す。例えば、ＦＰＦ（＜３．４）は、２段崩壊性ＡＣＩの最終収集用フィルター上に沈着した吸入可能な乾燥粒子の質量を、器具へ送達するためにカプセル中に秤量された吸入可能な乾燥粒子の総質量で割ることによって決定できる。このパラメータはまた、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜３．４）」と同一視することもでき、ここで、ＴＤは総用量を意味する。８段ＡＣＩを使用して同様の測定を実施できる。８段ＡＣＩ結果は、カプセル中にあったものの代わりにＡＣＩに集められた用量を用いてＦＰＦを決定するＵＳＰ法によって算出することもできる。
【００３５】
「ハウズナー比」は、タップ密度を嵩密度で割ったものを指す専門用語であり、特徴的には原料粉末流動性と相関する（すなわち、ハウズナー比の増加は、特徴的には粉末流動性の減少に対応する
【００３６】
「吸入可能」という語は、本明細書中で用いられる場合、吸入により対象において気道への送達（例えば、肺送達）に適した乾燥粒子または乾燥粉末を指す。吸入可能な乾燥粉末または乾燥粒子は、約１０ミクロン未満、好ましくは約５ミクロン以下の空気力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する。
【００３７】
本明細書中で用いられる場合、「気道」という語は、上気道（例えば、鼻道、鼻腔、喉、および咽頭）、呼吸気道（例えば、喉頭、気管、気管支、および細気管支）ならびに肺（例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、および肺胞）を包含する。
【００３８】
「小さい」という語は、本明細書中で吸入可能な乾燥粒子を記載するために用いられる場合、約１０ミクロン以下、好ましくは約５ミクロン以下の体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する粒子を指す。
【００３９】
乾燥粉末および乾燥粒子
本発明は、チオトロピウムを活性成分として含む吸入可能な乾燥粉末および吸入可能な乾燥粒子に関する。チオトロピウムの化学構造は、米国特許第５，６１０，１６３号およびＲＥ３９，８２０で最初に記載された。チオトロピウム塩としては、カチオン性チオトロピウムと以下のアニオンの１つとを含む塩が挙げられる：臭化物、フッ化物、塩化物、ヨウ素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩および安息香酸塩、アルキル基でフッ素により一置換、二置換もしくは三置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸塩またはフェニル環でＣ１〜Ｃ４−アルキルにより一置換もしくは多置換されていてもよいフェニルスルホン酸塩。臭化チオトロピウムは、ＣＯＰＤおよび喘息の治療で治療的有用性をもたらすコリン作用薬であり、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）中の活性成分である。臭化チオトロピウムは、結晶性無水物（例えば、米国特許第６，６０８，０５５号；同第７，９６８，７１７号；および同第８，１６３，９１３号（形態１１）で記載）、結晶性一水和物（例えば、米国特許第６，７７７，４２３号および同第６，９０８，９２８号で記載）ならびに結晶性溶媒和物（例えば、米国特許第７，８７９，８７１号で記載）などの様々な形態で結晶化することが知られている。チオトロピウムの様々な結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、結晶構造、および赤外線（ＩＲ）スペクトル分析をはじめとする多くの異なるアッセイによって区別できる。チオトロピウムは、当該技術分野で周知の様々な方法（例えば、米国特許第６，４８６，３２１号；同第７，４９１，８２４号；同第７，６６２，９６３号；および同第８，３４４，１４３号で記載されている方法を含む）を用いて合成できる。
【００４０】
チオトロピウムは概して、吸入可能な乾燥粉末および吸入可能な乾燥粒子中、臭化チオトロピウムの形態で存在する。特に、吸入可能な乾燥粉末は、乾燥基準で：
約７９．５％（ｗ／ｗ）〜約８０．５％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム、約１９．５％（ｗ／ｗ）〜約２０．５％（ｗ／ｗ）のロイシン、および約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の臭化チオトロピウム、および／または約４：１の重量比の塩化ナトリウム対ロイシン、そして約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の臭化チオトロピウムを含む吸入可能な乾燥粒子を含む。例えば、本発明は、表１に記載する、処方Ｉ〜Ｖと称する吸入可能な乾燥粉末を提供する。
【表１】
0006473738.tif 000002
【００４１】
さらに、チオトロピウム処方はさらなる治療薬を可能にするために調節することができる。１つの実施形態では、吸入可能な乾燥粉末は、乾燥基準で：約６０％〜約９０％の塩化ナトリウム、約１０％〜約４０％のロイシン、約０．０１％〜約０．５％の臭化チオトロピウムを含み、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよい吸入可能な乾燥粒子を含む。別の実施形態では、吸入可能な乾燥粉末は、乾燥基準で：約６７％〜約８４％の塩化ナトリウム、約１２％〜約２８％のロイシン、約０．０１〜約０．５％の臭化チオトロピウムを含み、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよい吸入可能な乾燥粒子を含む。任意に、塩化ナトリウム含有量は約７５％〜約８２％である、および／またはロイシン含有量は約１５％〜約２５％である。臭化チオトロピウムは、好ましくは乾燥基準で約０．０２重量％〜０．２５重量％の量で存在する。１以上のさらなる治療薬は、好ましくは約０．０１％〜約１０％、さらに好ましくは約０．０１％〜０．５％、０．５％超〜３％、または３％超〜約１０％の量で存在する。別の実施形態では、乾燥基準で、約６５％〜約８６％の塩化ナトリウム、約１０％〜約３５％のロイシン、約０．０１％〜約０．５％の臭化チオトロピウムを含み、任意に、１以上のさらなる治療薬を含んでもよく、１以上のさらなる治療薬は約１％〜約１０％であり、さらに好ましくは１以上のさらなる治療薬は約３％〜約７％であり、そして最も好ましくは１以上のさらなる治療薬は約４％〜約５％である、吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末。この段落で記載される臭化チオトロピウム処方は、「拡大（Ｅｘｐａｎｄｅｄ）チオトロピウム処方」と総称される。
【００４２】
チオトロプリウム（ｔｉｏｔｒｏｐｒｉｕｍ）とのさらなる好ましい治療組み合わせは、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、長時間作用型ベータ作動薬（ＬＡＢＡ）、短時間作用型ベータ作動薬（ＳＡＢＡ）、抗炎症薬、およびそれらの任意の組み合わせなどのコルチコステロイドを含む。二官能性ムスカリン性拮抗物質−ベータ２作動薬（ＭＡＢＡ）が、任意に、これらのさらなる治療組み合わせに含まれていてもよい。最も好ましい実施形態では、チオトロピウムを１以上のＩＣＳと組み合わせる。チオトロプリウム（ｔｉｏｔｒｏｐｒｉｕｍ）との特に好ましい治療組み合わせとしては：ａ）チオトロピウムとコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）；ｂ）チオトロピウムと長時間作用型ベータ作動薬（ＬＡＢＡ）；ｃ）チオトロピウムと短時間作用型ベータ作動薬（ＳＡＢＡ）；ｄ）チオトロピウムと抗炎症薬；ｅ）チオトロピウムとＭＡＢＡ、ｆ）チオトロピウムと気管支拡張薬、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。それらの組み合わせには、限定されるものではないが、チオトロピウムとＩＣＳとＬＡＢＡが含まれる。
【００４３】
好適なコルチコステロイド、例えば吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）としては、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、およびその他が挙げられる。
【００４４】
チオトロピウムは患者に１日につき１回（ＱＤ）送達でき、したがって、その薬理学的データおよび投薬レジメンが１日につき１回の投与を支持する吸入コルチコステロイドが好ましい。好ましい吸入コルチコステロイドは、フルチカゾン、例えばフルチカゾンフロ酸塩、モメタゾン、例えばモメタゾンフロ酸塩、シクレソニド、およびその他である。
【００４５】
好適なＬＡＢＡとしては、サルメテロール、ホルモテロールおよび異性体（例えば、アルホルモテロール）、クレンブテロール、ツロブテロール、ビランテロール（Ｒｅｖｏｌａｉｒ（商標））、インダカテロール、カルモテロール、イソプロテレノール、プロカテロール、バンブテロール、ミルベテロール、オロダテロール、およびその他が挙げられる。
【００４６】
好適なＳＡＢＡとしては、アルブテロール、エピネフリニン、ピルブテロール、レバルブテロール、メタプロテロノール、マックスエア（ｍａｘａｉｒ）、およびその他が挙げられる。
【００４７】
好適なＭＡＢＡとしては、ＡＺＤ  ２１１５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＳＫ９６１０８１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＬＡＳ１９０７９２（Ａｌｍｉｒａｌｌ）、ＰＦ４３４８２３５（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＰＦ３４２９２８１（Ｐｆｉｚｅｒ）が挙げられる。
【００４８】
コルチコステロイドとＬＡＢＡとの組み合わせとしては、サルメテロールとフルチカゾン、ホルモテロールとブデソニド、ホルモテロールとフルチカゾン、ホルモテロールとモメタゾン、インダカテロールとモメタゾン、およびその他が挙げられる。
【００４９】
好適な抗炎症薬としては、ロイコトリエン阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、他の抗炎症薬、およびその他が挙げられる。
【００５０】
他の好適な抗炎症薬はキナーゼ阻害剤である。
【００５１】
他の抗炎症薬としては、オマリズマブ（抗ＩｇＥイムノグロブリン、第一三共株式会社）、Ｚｏｌａｉｒ（抗ＩｇＥイムノグロブリン、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ、Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｌｔｄ）、Ｓｏｌｆａ（ＬＴＤ４拮抗物質およびホスホジエステラーゼ阻害剤、武田薬品工業株式会社）、ＩＬ−１３およびＩＬ−１３受容体阻害剤（例えばＡＭＧ−３１７、ＭＩＬＲ１４４４Ａ、ＣＡＴ−３５４、ＱＡＸ５７６、ＩＭＡ−６３８、Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ、ＩＭＡ−０２６、ＭＫ−６１０５、ＤＯＭ−０９１０、およびその他）、ＩＬ−４およびＩＬ−４受容体阻害剤（例えばＰｉｔｒａｋｉｎｒａ、ＡＥＲ−００３、ＡＩＲ−６４５、ＡＰＧ−２０１、ＤＯＭ−０９１９、およびその他）、ＩＬ−１阻害剤、例えばカナキヌマブ、ＣＲＴｈ２受容体拮抗物質、例えばＡＺＤ１９８１（ＣＲＴｈ２受容体拮抗物質、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、好中球エラスターゼ阻害剤、例えばＡＺＤ９６６８（好中球エラスターゼ阻害剤、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、Ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＧＷ８５６５５３Ｘ  Ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ、ＧＳＫ６８１３２３、ＧＳＫ８５６５５３、およびＧＳＫ６１０６７７（すべてＰ３８キナーゼ阻害剤、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、およびＰＨ−７９７８０４（ｐ３８キナーゼ阻害剤；Ｐｆｉｚｅｒ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ  ＬＡＢ  ＡＬＭＩＲＡＬＬ（ＰＤＥ−４阻害剤、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ａｌｍｉｒａｌｌ，  Ｓ．Ａ．）、ＡＢＴ７６１（５−ＬＯ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｚｙｆｌｏ（登録商標）（５−ＬＯ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＢＴ０６１（抗ＣＤ４  ｍＡｂ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＢＩＢＷ２９４８ＢＳ（ｍａｐキナーゼ阻害剤）、Ｃｏｒｕｓ（好酸球を減少させるための吸入リドカイン、Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）（ＩＬ−２媒介性Ｔ細胞活性化阻害剤、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅ  ＰＦＩＺＥＲ  ＩＮＣ（セレクチン阻害剤、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）、Ｒ４１１（アルファ４ベータ１／アルファ４ベータ７インテグリン拮抗物質、Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ）、Ｔｉｌａｄｅ（登録商標）（炎症伝達物質阻害剤、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｏｒｅｎｉｃａ（登録商標）（Ｔ細胞同時刺激阻害剤、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標）（抗Ｃ５、Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ）、Ｅｎｔｏｒｋｅｎ（登録商標）（Ｆａｒｍａｃｉｊａ  ｄ．ｏ．ｏ．）、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ（登録商標）（ＳｙｋキナーゼｓｉＲＮＡ、ＺａＢｅＣｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂａｘｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ）、ＫＢ００３（抗ＧＭＣＳＦ  ｍＡｂ、ＫａｌｏＢｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、クロモリンナトリウム（肥満細胞メディエーターの放出を阻害する）：クロモリンナトリウムＢＯＥＨＲＩＮＧＥＲ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ク��モリンナトリウムＴＥＶＡ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）、Ｉｎｔａｌ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＩ１７４４ＣＬ（オルダテロール（ｏｌｄａｔｅｒｏｌ）（ベータ２アドレナリン受容体拮抗物質）およびチオトロピウム、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  ＧｍｂＨ）、ＮＦカッパ−Ｂ阻害剤、ＣＸＲ２拮抗物質、ＨＬＥ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤およびその他が挙げられる。
【００５２】
抗炎症薬はまた、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８ＩＬ−２５、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびその他）、ＣＣケモカインＣＣＬ−１〜ＣＣＬ２８（その一部は、例えばＭＣＰ−１、ＣＣＬ２、ＲＡＮＴＥＳとも呼ばれる）、ＣＸＣケモカインＣＸＣＬ１〜ＣＸＣＬ１７（その一部は、例えば、ＩＬ−８、ＭＩＰ−２とも呼ばれる）、ＣＸＣＲ２、成長因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＮＧＦ、ＳＣＦ、ＴＧＦ−β、ＥＧＦ、ＶＥＧＦおよびその他）ならびに／またはそれら各々の受容体のような炎症分子による細胞シグナリングを阻害／減少させる化合物も含む。
【００５３】
前記抗炎症拮抗物質／阻害剤の数例としては、ＡＢＮ９１２（ＭＣＰ−１／ＣＣＬ２、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）、ＡＭＧ７６１（ＣＣＲ４、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（ＴＮＦ、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ，  Ｗｙｅｔｈ）、ｈｕＭＡｂ  ＯＸ４０Ｌ  ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ（ＴＮＦ上科、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ）、Ｒ４９３０（ＴＮＦ上科、Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｌｔｄ）、ＳＢ６８３６９９／Ｆｉｒａｔｅｇｒａｓｔ（ＶＬＡ４、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＣＮＴ０１４８（ＴＮＦアルファ、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ，  Ｉｎｃ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）；Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ（ＩＬ−ベータ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ｉｓｒａｐａｆａｎｔ  ＭＩＴＳＵＢＩＳＨＩ（ＰＡＦ／ＩＬ−５、田辺三菱製薬株式会社）；ＩＬ−４およびＩＬ−４受容体拮抗物質／阻害剤：ＡＭＧ３１７（Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ）、ＢＡＹ１６９９９６（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ＡＥＲ−００３（Ａｅｒｏｖａｎｃｅ）、ＡＰＧ−２０１（Ａｐｏｇｅｎｉｘ）；ＩＬ−５およびＩＬ−５受容体拮抗物質／阻害剤：ＭＥＤＩ５６３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，  Ｉｎｃ）、Ｂｏｓａｔｒｉａ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ｃｉｎｑｕｉｌ（登録商標）（Ｃｅｐｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）、ＴＭＣ１２０Ｂ（田辺三菱製薬株式会社）、Ｂｏｓａｔｒｉａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、Ｒｅｓｌｉｚｕｍａｂ  ＳＣＨＥＲＩＮＧ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）；ＭＥＤＩ５２８（ＩＬ−９、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，  Ｉｎｃ）；ＩＬ−１３およびＩＬ−１３受容体拮抗物質／阻害剤：ＴＮＸ６５０  ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＣＡＴ−３５４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰＬＣ、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＡＭＧ−３１７（武田薬品工業株式会社）、ＭＫ６１０５（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ＩＭＡ−０２６（Ｗｙｅｔｈ）、ＩＭＡ−６３８  Ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ（Ｗｙｅｔｈ）、ＭＩＬＲ１４４４Ａ／Ｌｅｂｒｉｋｉｚｕｍａｂ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＱＡＸ５７６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＮＴＯ−６０７（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、ＭＫ−６１０５（Ｍｅｒｃｋ、ＣＳＬ）；Ｄｕａｌ  ＩＬ−４およびＩＬ−１３阻害剤：ＡＩＲ６４５／ＩＳＩＳ３６９６４５（ＩＳＩＳ  Ａｌｔａｉｒ）、ＤＯＭ−０９１０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｄｏｍａｎｔｉｓ）、Ｐｉｔｒａｋｉｎｒａ／ＡＥＲ００１／Ａｅｒｏｖａｎｔ（商標）（Ａｅｒｏｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ）、ＡＭＧ−３１７（Ａｍｇｅｎ）、およびその他が挙げられる。ＣＸＣＲ２拮抗物質としては、例えば、Ｒｅｐａｒｉｘｉｎ（Ｄｏｍｐｅ  Ｓ．Ｐ．Ａ．）、ＤＦ２１６２（Ｄｏｍｐｅ、Ｓ．Ｐ．Ａ．）、ＡＺ−１０３９７７６７（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＢ６５６９３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＳＢ３３２２３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、ＳＢ４６８４７７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＰＬＣ）、およびＳＣＨ５２７１２３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）が挙げられる。
【００５４】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方では、吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、好ましくは小さく、高密度（ｍａｓｓ  ｄｅｎｓｅ）であり、そして分散性である。体積中央幾何直径（ＶＭＧＤ）を測定するために、レーザー回折システム、例えばＳｐｒａｙｔｅｃシステム（粒径分析器具、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステム（乾式分注（ｄｒｙ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）ユニットを備えたレーザー回折センサー、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）を使用できる。処方Ｉ〜Ｖの吸入可能な乾燥粒子は、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを使用して１．０バールの分散圧力設定（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｅｔｔｉｎｇ）でレーザー回折により測定して、約１０ミクロン以下（例えば、約０．５μｍ〜約１０μｍ）、約５ミクロン以下（例えば、約０．５μｍ〜約５μｍ）、約４μｍ以下（例えば、約０．５μｍ〜約４μｍ）、約３μｍ以下（例えば、約０．５μｍ〜約３μｍ）、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約４μｍ、約１．５μｍ〜約３．５μｍ、約２μｍ〜約５μｍ、約２μｍ〜約４μｍ、または約２μｍ〜約３μｍのＶＭＧＤを有する。好ましくは、ＶＭＧＤは約５ミクロン以下（例えば、約１μｍ〜約５μｍ）、または約４μｍ以下（例えば、約１μｍ〜約４μｍ）である。
【００５５】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は分散性であり、約２．０未満（例えば、約０．９〜約２未満）約１．７以下（例えば、約０．９〜約１．７）約１．５以下（例えば、約０．９〜約１．５）、約１．４以下（例えば、約０．９〜約１．４）、または約１．３以下（例えば、約０．９〜約１．３）の１バール／４バールおよび／または０．５バール／４バール比を有し、そして好ましくは約１．５以下（例えば、約１．０〜約１．５），および／または約１．４以下（例えば、約１．０〜約１．４）の１バール／４バールおよび／または０．５バール／４バールを有する。
【００５６】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、好ましくは少なくとも約０．４５ｇ／ｃｍ３（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３）、少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ３（例えば、約０．５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３）、少なくとも約０．５５ｇ／ｃｍ３（例えば、約０．５５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３）、少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ３（例えば、約０．６ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３）、または少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ３〜約１．０ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有する。
【００５７】
また、処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、少なくとも約０．４ｇ／ｃｍ３のタップ密度、０．４ｇ／ｃｍ３を上回るタップ密度、または０．４ｇ／ｃｍ３超〜約１．２ｇ／ｃｍ３のタップ密度を有し得る。
【００５８】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、１０ミクロン未満（例えば、約０．５ミクロンから１０ミクロン未満）のＭＭＡＤ、好ましくは約５ミクロン以下（例えば、約１ミクロン〜約５ミクロン）、約２ミクロン〜約５ミクロン、もしくは約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有する。好ましい実施形態では、ＭＭＡＤは、１分あたり０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの比抵抗を有するカプセルベースの受動的乾燥粉末吸入器（ＲＳ０１モデル７、高抵抗、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．）を使用して測定され、６０ＬＰＭで測定すると、好ましいＭＭＡＤ範囲は約２．９ミクロン〜約４．０ミクロンであり、最も好ましいＭＭＡＤ範囲は約２．９ミクロン〜約３．５ミクロンである。
【００５９】
別の好ましい実施形態では、ＭＭＡＤは、１分あたり０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの比抵抗を有するカプセルベースの受動的乾燥粉末吸入器ＲＳ０１  ＵＨＲ２（ＲＳ０１モデル７、超高抵抗２（ＵＨＲ２）、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．）を使用して測定され、３９ＬＰＭで測定すると、好ましいＭＭＡＤ範囲は約３．０ミクロン〜約５．０ミクロンであり、最も好ましいＭＭＡＤ範囲は約３．８ミクロン〜約４．３ミクロンである。
【００６０】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、少なくとも約３５％、好ましくは少なくとも約４５％、少なくとも約６０％、約４５％〜約８０％、または約６０％〜約８０％の総量の約５．６ミクロン未満（ＦＰＦ＜５．６μｍ）のＦＰＦを有する。
【００６１】
加えて、処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、好ましくは、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、約２５％〜約６０％、または約４０％〜約６０％の総量の約３．４ミクロン（ＦＰＦ＜３．４μｍ）未満のＦＰＦを有する。
【００６２】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、約１マイクログラム〜約５マイクログラム、または約２．０マイクログラム〜約５．０マイクログラムの約４．４ミクロン（ＦＰＤ＜４．４μｍ）のＦＰＤを有する。
【００６３】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、または少なくとも６０％の総量のパーセンテージで、約４．４ミクロン（ＦＰＤ＜４．４μｍ）未満のＦＰＤを有する。
【００６４】
ある態様では、本発明は、乾燥粉末としてチオトロピウムの用量を効率的に送達する方法を提供する。チオトロピウムの用量を送達する効率は、１８マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を有するＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）などの標準的乾燥粉末処方からよりも、カプセル中に少ない名目用量を充填した、有効量のチオトロピウムの肺への送達に基づいて特徴づけることができる。チオトロピウムの用量を送達する効率は、少ない名目用量をカプセル中に充填したＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のカプセルのものと類似した微粒子量を送達することによってさらに特徴づけることができる。チオトロピウムの用量を送達する効率は、カプセル中により少ない名目用量を充填したＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のカプセルのものと同様に、約４．４ミクロン未満の微粒子量（ＦＰＤ＜４．４μｍ）を送達することによってさらに特徴づけることができる。
【００６５】
チオトロピウムの用量の送達の効率は、肺機能において同様の改善、好ましくは、努力性呼気１秒量（ＦＥＶ１）における同様の変化、またはさらに好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）よりも低い名目用量であるが定常状態でのトラフＦＥＶ１応答においてＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と同様の変化を達成するために有効な量のチオトロピウムを肺へ送達することに基づいて、本発明の１つの態様でさらに特徴づけることができる。１つの態様では、本発明において処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子を投与される患者で測定する場合；処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子中のチオトロピウムの名目用量が、１８マイクログラムのチオトロピウムであるＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の名目用量の７０％以下、５０％以下である、または好ましくは３５％以下、２５％以下、もしくは２０％以下、１５％以下、１０％以下、もしくは５％以下である場合；ＦＥＶ１における変化は、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取している患者において観察されるＦＥＶ１の変化の約８０％以上であり、好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取している患者において観察されるＦＥＶ１の変化の約８５％以上であり、さらに好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取している患者について観察されるＦＥＶ１の変化の９０％以上であるか、または最も好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取している患者において観察されるＦＥＶ１の変化の約９５％以上である。
【００６６】
別の態様において、本発明において処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子を投与される患者で測定する場合；処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子中のチオトロピウムの名目用量が、１８マイクログラムのチオトロピウムであるＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の名目用量の７０％以下、５０％以下、または好ましくは３５％以下、２５％以下；または２０％以下、１５％以下、１０％以下、または５％以下である場合；定常状態でのトラフＦＥＶ１応答の変化は、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者で観察される定常状態でのトラフＦＥＶ１応答における変化の約８０％以上であり、好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者で観察される定常状態でのトラフＦＥＶ１応答における変化の約８５％以上であり、さらに好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者について観察される定常状態でのトラフＦＥＶ１応答の変化の９０％以上、または最も好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者で観察される定常状態でのトラフＦＥＶ１応答における変化の約９５％以上である。
【００６７】
別の態様において、本発明において処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子を投与される患者で測定する場合；処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子中のチオトロピウムの名目用量が、１８マイクログラムのチオトロピウムであるＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の名目用量の７０％以下、５０％以下、または好ましくは３５％以下、２５％以下；または２０％以下、１５％以下、１０％以下、または５％以下である場合；定常状態でのトラフＦＥＶ１応答の変化は、約８０ｍＬ以上、約９０ｍＬ以上、好ましくは約１００ｍＬ以上、約１１０ｍＬ以上、約１２０ｍＬ以上である。
【００６８】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、約１５ｍｇ、１０ｍｇ、７．５ｍｇ、５ｍｇ、２．５ｍｇ、または１ｍｇの質量の吸入可能な乾燥粉末を含んでもよいレセプタクル中に収容することができる。そのようなレセプタクルは、約３〜約１２マイクログラム、約３〜約９マイクログラム、または約３〜約６マイクログラムの範囲のチオトロピウムの名目用量を収容できる。ある実施形態では、レセプタクルは、約３マイクログラム、約６マイクログラム、約９マイクログラム、または約１２マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を収容できる。レセプタクルは、乾燥粉末吸入器中に収容され得るか、または別箇に包装および／もしくは販売することができる。
【００６９】
さらに、レセプタクルは、約１．５マイクログラム〜１２マイクログラムの範囲のチオトロピウムの名目用量を収容できる。ある実施形態では、レセプタクルは約２マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を収容できる。
【００７０】
さらに、レセプタクルは、約０．５マイクログラム〜約６マイクログラム、または約０．５マイクログラム〜約３マイクログラム、または約１マイクログラム〜約３マイクログラムの範囲のチオトロピウムの名目用量を収容してもよい。ある実施形態では、レセプタクルは、約０．５マイクログラム、約１マイクログラム、約１．５マイクログラム、または約２．５マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を収容してもよい。
【００７１】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、吸入可能な乾燥粉末または粒子の約１５重量％までの水または溶媒含有量を有し得る。例えば、水もしくは溶媒含有量は、約１０％まで、約５％まで、もしくは好ましくは約０．１％〜約３％、約０．０１％〜１％であるか、または水または他の溶媒を実質的に含まないか、または無水である。
【００７２】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は低吸入エネルギーで投与できる。異なる吸入流量、体積、そして異なる抵抗の吸入具からの粉末の分散を関連づけるために、吸入操作を実施するために必要なエネルギーを算出できる。吸入エネルギーは、式Ｅ＝Ｒ２Ｑ２Ｖから算出することができ、式中、Ｅは吸入エネルギー（ジュール）であり、Ｒは吸入具抵抗（ｋＰａ１／２／ＬＰＭ）であり、Ｑは定常流量（Ｌ／分）であり、そしてＶは吸入された空気体積（Ｌ）である。
【００７３】
処方Ｉ〜Ｖおよび／または拡大チオトロピウム処方の吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子は、約５ジュール未満、約３．５ジュール未満、約２．４ジュール未満、約２ジュール未満、約１ジュール未満、約０．８ジュール未満、約０．５ジュール未満、または約０．３ジュール未満の全吸入エネルギーが乾燥粉末吸入器に適用される場合、乾燥粉末吸入器からの高い放出量（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のＣＥＰＭ）によって特徴づけられる。例えば、乾燥粉末吸入器中で、約４ｍｇ以上、約６ｍｇ以上、約１１ｍｇ以上、約１５ｍｇ以上、約２０ｍｇ以上、約３０ｍｇ以上、または約４ｍｇ〜約６ｍｇ、約６ｍｇ〜約１１ｍｇ、約１１ｍｇ〜約１５ｍｇ、または約１５ｍｇ〜約２０ｍｇの適切な処方を含む単位用量容器中に含まれる処方Ｉ〜Ｖのいずれか１つの少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のＣＥＰＭの放出量は、約５ジュール未満、約３．５ジュール未満、約２ジュール未満、約１ジュール未満、約０．８ジュール未満、約０．５ジュール未満、または約０．３ジュール未満の全吸入エネルギーが乾燥粉末吸入器に適用される場合に達成することができる。
【００７４】
１つの態様では、処方Ｉ〜Ｖの吸入可能な乾燥粉末および／または吸入可能な乾燥粒子および／または拡張チオトロピウム処方は、以下の条件下で１分あたり約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセルから放出される粉末質量によって特徴づけられる：１０ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して３０ＬＰＭの流量で２．３ジュールの吸入エネルギーであり、前記全質量は、処方Ｉ〜Ｖのうちのいずれか１つの吸入可能な乾燥粒子からなり、ここで、吸入具から放出される吸入可能な乾燥粒子の体積中央幾何学的直径は５ミクロン以下である。
【００７５】
乾燥粉末で単位用量容器を満たすことができ、または単位用量容器は、最大限の少なくとも２％、最大限の少なくとも５％、最大限の少なくとも１０％、最大限の少なくとも２０％、最大限の少なくとも３０％、最大限の少なくとも４０％、最大限の少なくとも５０％、最大限の少なくとも６０％、最大限の少なくとも７０％、最大限の少なくとも８０％、または最大限の少なくとも９０％であり得る。単位用量容器はカプセルであり得る（例えば、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、および４であり、各容積は１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、および２００μｌである）。カプセルは、好ましくは最大限の約２％〜約１０％、最大限の約１０％〜約２０％である。単位用量容器はブリスターであり得る。ブリスターは、１個のブリスターとして、または１セットのブリスター、例えば７個のブリスター、１４個のブリスター、２８個のブリスター、または３０個のブリスターの一部として包装することができる。１以上のブリスターは好ましくは、最大限の少なくとも３０％、最大限の少なくとも５０％、または最大限の少なくとも７０％である。
【００７６】
健常な成人集団は、Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ，  ６（２），  ｐ．９９−１１０，  １９９３）によって測定される最大吸気流量（ＰＩＦＲ）の値を使用することによって、乾燥粉末吸入器についてのＦＤＡ指針書と、成人は様々なＤＰＩ全体で平均すると２．２Ｌの吸入体積になることを見出したＴｉｄｄｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄ，  １９（４），  ｐ．４５６−４６５，  ２００６）の研究との両方に基づいて、２Ｌの吸入体積で、０．０２および０．０５５ｋＰａ１／２／ＬＰＭの２つの吸入具抵抗からの流量Ｑについて容易な吸入のための２．９ジュールから最大吸入のための２２ジュールまで及ぶ吸入エネルギーを達成できると予想される。
【００７７】
軽度、中度および重度の成人ＣＯＰＤ患者は、それぞれ５．１〜２１ジュール、５．２〜１９ジュール、および２．３〜１８ジュールの最大吸入エネルギーを達成できると予想される。この場合もやはり、吸入エネルギーについての式中の流量ＱのＰＩＦＲ測定値の使用に基づく。各群について達成可能なＰＩＦＲは、それを通して吸入される吸入具の抵抗の関数である。Ｂｒｏｅｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ，  １８，  ｐ．７８０−７８３，  ２００１）の研究を使用して、それぞれについて０．０２１および０．０３２ｋＰａ１／２／ＬＰＭの抵抗の２つの乾燥粉末吸入器によって達成可能な最大および最小ＰＩＦＲを予想した。
【００７８】
同様に、成人喘息患者は、ＣＯＰＤ集団およびＢｒｏｅｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．からのＰＩＦＲデータと同じ仮定に基づいて７．４〜２１ジュールの最大吸入エネルギーを達成できると予想される。
【００７９】
健常な成人および小児、ＣＯＰＤ患者、５歳以上の喘息患者、ならびにＣＦ患者は、例えば、本発明の乾燥粉末処方を空にするかまたは分散させるために十分な吸入エネルギーを提供できる。
【００８０】
本発明の利点は、幅広い流量にわたって充分に分散し、相対的に流量非依存性である粉末の製造である。本発明の吸入可能な乾燥粒子および吸入可能な乾燥粉末は、幅広い患者集団について単純で受動的なＤＰＩの使用を可能にする。
【００８１】
特定の態様で、本発明は、処方Ｉ〜Ｖのいずれか１つの吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末である。さらなる特定の態様において、吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は、ｃｏｍｐｒｉｓｅ  ｉ）約７９．５％〜約８０．５％の塩化ナトリウム、ｉｉ）約１９．５％〜約２０．５％のロイシン、およびｉｉｉ）約０．０１％〜約０．５％の臭化チオトロピウムを含み、全ての値は重量パーセンテージである。さらなる特定の態様において、本発明は、拡大チオトロピウム処方を含む吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末である。
【００８２】
先の段落中の処方のいずれか１つまたは先の段落中の処方範囲のいずれか１つの吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は次のものによって特徴付けられる：
１．ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを使用して測定した１バールでのＶＭＧが約１０ミクロン以下であり、好ましくは約１ミクロン〜約５ミクロン、約１ミクロン〜約４．０ミクロン、もしくは約１．５ミクロン〜約３．５ミクロンである；
２．約１．５以下、約１．４以下、もしくは約１〜約１．５、もしくは約１〜１．４の１バール／４バール；
３．約１．５以下、約１．４以下、もしくは約１〜約１．５、もしくは約１〜約１．４の０．５バール／４バール；；
４．約０．４５ｇ／ｃｍ３以上、約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、０．５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、０．５５ｇ／ｃｍ３〜約１．１ｇ／ｃｍ３、もしくは０．６ｇ／ｃｍ３〜約１ｇ／ｃｍ３のタップ密度；
５．約１０ミクロン以下、好ましくは約１ミクロン〜約５ミクロン、もしくは約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤ；
６．少なくとも約４５％、少なくとも約６０％、もしくは約６０％〜約８０％のＦＰＦ＜５．６；
７．少なくとも約３５％、少なくとも約５０％、もしくは約５０％〜約７０％のＦＰＦ＜４．４；
８．少なくとも約２５％、少なくとも約４０％、もしくは約４０％〜約６０％のＦＰＦ＜３．４；
９．約１マイクログラム〜約５マイクログラムのチオトロピウム、もしくは約２．０マイクログラム〜約５．０マイクログラムのチオトロピウムのＦＰＤ＜４．４；および／または
１０．約０．５０未満、約０．３５未満、もしくは約０．２５未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量の４．４ミクロン未満の微粒子量との比。
【００８３】
上述の吸入可能な乾燥粉末または吸入可能な乾燥粒子は、１５重量％未満、好ましくは１０％未満、５％未満、または最も好ましくは１％未満（すべて重量基準）の水分量によってさらに特徴づけることができる。加えて、処方Ｉ〜Ｖのいずれか１つの吸入可能な乾燥粉末または吸入可能な乾燥粒子は、以下の条件下で１分あたり約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセルから放出された粉末質量によって特徴づけられる：１０ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して３０ＬＰＭの流量で２．３ジュールの吸入エネルギーであって、前記全質量は、処方Ｉ〜Ｖのいずれか１つの吸入可能な乾燥粒子からなり、ここで、吸入具から放出される吸入可能な乾燥粒子の体積中央幾何学的直径は５ミクロン以下である。
【００８４】
別の特定の態様では、本発明は、以下の範囲の１つの範囲内にある処方または具体的に特定された処方の吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末である：
約６０％〜約９０％の塩化ナトリウム、約１０％〜約４０％のロイシン、約０．０１％〜約０．５％のチオトロピウム、および任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬；
約６５％〜約８６％の塩化ナトリウム、約１０％〜約３５％のロイシン、約０．０１％〜約０．５％のチオトロピウム、および任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬；
好ましくは、約６７％〜約８４％の塩化ナトリウム、約１２％〜約２８％のロイシン、約０．０１〜約０．５％のチオトロピウム、および任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬；
さらに好ましくは、約７５％〜約８２％の塩化ナトリウム、約１５％〜約２５％のロイシン、約０．０１〜約０．５％のチオトロピウム、および任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬；または
最も好ましくは、約７９．５％〜約８０．５％の塩化ナトリウム、約１９．５％〜約２０．５％のロイシン、約０．０１〜約０．５％のチオトロピウム；または処方Ｉ−Ｖ、ここで、各成分の重量パーセントは表１Ａで以下に記載する：
【表１Ａ】
0006473738.tif 000003
【００８５】
ここで、全ての値は重量パーセントであり、任意の特定の処方の成分のすべてを合計すると１００％になる；ここで、チオトロピウムは好ましくは乾燥基準で約０．０２重量％〜０．２５重量％の量で存在し、１以上のさらなる治療薬は好ましくは約０．０１％〜約１０％の量で存在する。好ましくは、さらなる治療薬は吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）である。さらに好ましくは、ＩＣＳは、例えばＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）添付文書で表示されるように１日につき１回（ＱＤ）投与されるチオトロピウムの投薬レジメンと適合するように選択される。好ましい吸入コルチコステロイドは、フルチカゾン、例えばフルチカゾンフロ酸塩、モメタゾン、例えばモメタゾンフロ酸塩、シクレソニド、およびその他であり；さらに好ましい吸入コルチコステロイドは、フルチカゾンフロ酸塩、モメタゾンフロ酸塩、またはシクレソニドである。これらの吸入コルチコステロイドの好ましい乾燥基準の重量パーセンテージは、フルチカゾンフロ酸塩については約０．２％〜約４％、モメタゾンフロ酸塩については約０．４％〜約１０％、そしてシクレソニドについては約０．２％〜約５％である。好ましい態様では、１つのＩＣＳだけを処方で使用する。
１つの態様では、塩化ナトリウムとロイシンとの間の重量比は約４：１である。１つの態様では、吸入可能な乾燥粉末は吸入可能な乾燥粒子からなる。別の態様では、処方はチオトロピウムのほかに別の治療薬を含まない。
【００８６】
前の段落の一連のまたは具体的に開示された処方のいずれかによって記載される吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は以下によって特徴づけられる：
１．ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを使用して測定される１バールでのＶＭＧＤは、約１０ミクロン以下、好ましくは約１ミクロン〜約５ミクロン、約１．０ミクロン〜約４．０ミクロン、または約１．５ミクロン〜約３．５ミクロン、または２ミクロン〜５ミクロン、または２．５ミクロン〜４．５ミクロンである；
２．約１．５以下、約１．４以下、約１．３以下、または約１〜約１．５、または約１〜約１．４、または約１〜約１．３の１バール／４バール；
３．約１．５以下、約１．４以下、約１．３以下、または約１〜約１．５、または約１〜約１．４、または約１〜約１．３の０．５バール／４バール；
４．０．４ｇ／ｃｍ３超、０．４ｇ／ｃｍ３超〜約１．２ｇ／ｃｍ３、約０．４５ｇ／ｃｍ３以上、約０．４５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、０．５ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、０．５５ｇ／ｃｍ３〜約１．１ｇ／ｃｍ３、または０．６ｇ／ｃｍ３〜約１ｇ／ｃｍ３のタップ密度；
５．約１０ミクロン以下、好ましくは約１ミクロン〜約５ミクロン、約２．５ミクロン〜約４．５ミクロン、または３．０ミクロン〜５．０ミクロンのＭＭＡＤ；
６．少なくとも約４５％、少なくとも約６０％、または約６０％〜約８０％のＦＰＦ＜５．０；
７．少なくとも約３５％、少なくとも約５０％、または約５０％〜約７０％のＦＰＦ＜４．４；
８．少なくとも約２５％、少なくとも約４０％、または約４０％〜約６０％のＦＰＦ＜３．４；
９．約１マイクログラム〜約５マイクログラムのチオトロピウム、約２．０マイクログラム〜約５．０マイクログラムのチオトロピウム、または好ましくは、２．０マイクログラム〜４．０マイクログラムのＦＰＤ＜４．４；
１０．約１マイクログラム〜約５マイクログラムのチオトロピウム、約２．０マイクログラム〜約５．０マイクログラムのチオトロピウム、または好ましくは、２．０マイクログラム〜４．０マイクログラムのＦＰＤ＜５．０；
１１．約０．５０未満、約０．３５未満、約０．３０未満；好ましくは、約０．２５未満、約０．２０未満、約０．１８未満、または約０．１５以下の２．０ミクロン未満の微粒子量の４．４ミクロン未満の微粒子量との比；
１２．約０．５０未満、約０．３５未満、約０．３０未満；好ましくは、約０．２５未満、約０．２０未満、約０．１８未満、または約０．１５以下の２．０ミクロン未満の微粒子量の５．０ミクロン未満の微粒子量の比；
１３．重量基準で、１５％未満、１０％未満、好ましくは５％未満、または最も好ましくは１％未満の水分量；
１４．以下の条件下で１分あたり約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合に少なくとも８０％のＣＥＰＭ：前段落における一連のまたは具体的に開示された処方のいずれかによって記載される吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末の１０ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用する３０ＬＰＭの流量で２．３ジュールの吸入エネルギーであって、ここで、吸入具から放出される吸入可能な乾燥粒子のＶＭＧＤは５ミクロン以下である；
１５．以下の条件下で１分につき約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％の放出量：前段落における一連のまたは具体的に開示された処方のいずれかによって記載される吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末の１０ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用する３０ＬＰＭの流量で２．３ジュールの吸入エネルギーであって、ここで、吸入具から放出される吸入可能な乾燥粒子のＶＭＧＤは５ミクロン以下である；
１６．以下の条件下で１分につき約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のＣＥＰＭ：前段落における一連のまたは具体的に開示された処方のいずれかによって記載される吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末の５ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用する２０ＬＰＭの流量で１．８ジュールの吸入エネルギーであって、ここで、吸入具から放出される吸入可能な乾燥粒子のＶＭＧＤは５ミクロン以下である；
１７．以下の条件下で１分あたり約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％の放出量：前段落における一連のまたは具体的に開示された処方のいずれかによって記載される吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末の５ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用する２０ＬＰＭの流量で１．８ジュールの吸入エネルギーであって、ここで、吸入具から放出される吸入可能な乾燥粒子のＶＭＧＤは５ミクロン以下である。
【００８７】
一連のまたは具体的に開示された処方のいずれかによって記載され、前段落で特徴づけられる吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末を、レセプタクル、例えばカプセルまたはブリスター中に充填してもよい。レセプタクルがカプセルである場合、カプセルは、例えば、サイズ２またはサイズ３カプセルであり、好ましくはサイズ３カプセルである。カプセル材料は、例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）であってよく、好ましくはＨＰＭＣである。
【００８８】
前記で説明され、特徴づけられた吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）中に含まれていてもよい。ＤＰＩは、カプセルベースのＤＰＩまたはブリスターベースのＤＰＩであってよく、好ましくはカプセルベースのＤＰＩである。さらに好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１ファミリーの乾燥粉末吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．，  Ｉｔａｌｙ）から選択される。さらに好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１  ＨＲまたはＲＳ０１  ＵＨＲ２から選択される。最も好ましくは、乾燥粉末吸入器はＲＳ０１  ＵＨＲ２である。１つの態様では、乾燥粉末吸入器はＲＳ０１  ＨＲでない。
【００８９】
上記で説明し、特性化した吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末がレセプタクル中に含まれる場合、レセプタクルは、約８ｍｇ〜約１２ｍｇ、約５．５ｍｇ〜約９．５ｍｇ、約３．５ｍｇ〜約６．５ｍｇ、約１．５ｍｇ〜４．５ｍｇ、または０．５ｍｇ〜２．５ｍｇの吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末の質量；そして好ましくは、約３．５ｍｇ〜約６．５ｍｇ；または約１５ミリグラム、約１０ミリグラム、約７．５ミリグラム、約５ミリグラム、約２．５ミリグラム、または約１ミリグラム；好ましくは、約５ミリグラムの質量を含んでもよい。代替的または付加的に、吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末がレセプタクル中に含まれる場合、レセプタクルは、約１．５マイクログラム〜約１２マイクログラム、約３〜約１２マイクログラム、約３〜約６マイクログラム；好ましくは、約０．５マイクログラム〜約６マイクログラム、または約０．５マイクログラム〜約３マイクログラム、または約１マイクログラム〜約３マイクログラムのチオトロピウムの名目用量；または約１２マイクログラム、約９マイクログラム、好ましくは、約６マイクログラム、約４マイクログラムのチオトロピウムの名目用量；またはさらに好ましくは約３マイクログラム、約２マイクログラムもしくは約１マイクログラムを含んでもよい。
【００９０】
前記で説明し、特性化した吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末が患者に投与される場合；チオトロピウムの名目用量が、１８マイクログラムのチオトロピウムであるＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の名目用量の７０％以下、５０％以下、または好ましくは３５％以下、２５％以下；または２０％以下、１５％以下、１０％以下、または５％以下である場合；定常状態でのトラフＦＥＶ１応答の変化は、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者で観察される定常状態でのトラフＦＥＶ１応答における変化の約８０％以上であり、好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者で観察される定常状態でのトラフＦＥＶ１応答における変化の約８５％以上であり、さらに好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者について観察される定常状態でのトラフＦＥＶ１応答の変化の９０％以上であり、または最も好ましくは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を摂取する患者で観察される定常状態でのトラフＦＥＶ１応答における変化の約９５％以上である。代替的または付加的に、前記で説明し、特性化した吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末が患者に投与される場合；チオトロピウムの名目用量が、１８マイクログラムのチオトロピウムであるＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の名目用量の７０％以下、５０％以下、または好ましくは３５％以下、２５％以下；または、２０％以下、１５％以下、１０％以下、または５％以下である場合；定常状態でのトラフＦＥＶ１応答の変化は約８０ｍＬ以上、約９０ｍＬ以上、好ましくは約１００ｍＬ以上、約１１０ｍＬ以上、約１２０ｍＬ以上である。上述の患者は、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、気腫、喘息、嚢胞性線維症、または非嚢胞性線維症気管支拡張症などの呼吸器系疾患にかかっている患者であり得る。好ましくは、呼吸器系疾患はＣＯＰＤ、慢性気管支炎，および／または気腫である。前記で説明し、特性化した吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末を、呼吸器系疾患の急性増悪の発生率もしくは重篤度を低減するため、呼吸器系疾患の症状を緩和するため、および／または呼吸器系疾患にかかっている患者の肺機能を改善するために、患者に投与することができる。
【００９１】
乾燥粉末および乾燥粒子を調製するための方法
吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の好適な方法を使用して調製できる。吸入可能な乾燥粉末および粒子を調製するための多くの好適な方法は、当該技術分野で慣習的であり、シングルおよびダブルエマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、ミリング（例えば、ジェットミリング）、ブレンディング、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ２）の使用を含む好適な方法、超音波結晶化（ｓｏｎｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｔｉｏｎ）、ナノ粒子凝集体形成およびそれらの組み合わせを含む他の好適な方法を包含する。吸入可能な乾燥粒子は、当該技術分野で公知のミクロスフェアまたはマイクロカプセルを作製する方法を使用して作製できる。これらの方法は、所望の空気力学的特性（例えば、空気動力学的直径および幾何直径）を有する吸入可能な乾燥粒子の形成をもたらす条件下で用いることができる。所望により、サイズおよび密度などの所望の特性を有する吸入可能な粒子は、篩別などの好適な方法を用いて選択できる。
【００９２】
サイズおよび密度などの所望の特性を有する吸入可能な粒子を選択するために好適な方法としては、湿式ふるい、乾式ふるい、および空気力学的分類器（例えばサイクロン）が挙げられる。
【００９３】
吸入可能な乾燥粒子を好ましくは噴霧乾燥する。好適な噴霧乾燥技術は、例えば、Ｋ．  Ｍａｓｔｅｒｓによって、“Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８４）で記載されている。概して、噴霧乾燥中、加熱空気または窒素などの高温ガスからの熱を使用して、連続液体フィードを霧化することによって形成される液滴から溶媒を蒸発させる。熱風を使用する場合、空気中の水分を使用前に少なくとも部分的に除去する。窒素を使用する場合、窒素ガスは「乾燥状態」で流すことができ、このことは、追加の水蒸気をガスと組み合わせないことを意味する。所望により、「乾燥」窒素より高い固定値で噴霧乾燥実施を開始する前に、窒素または空気の水分レベルを設定できる。所望により、噴霧乾燥または乾燥粒子を調製するために使用される他の器具、例えばジェットミリング器具は、吸入可能な乾燥粒子が製造される際にその幾何直径を測定するインライン幾何学的パーティクルサイザー、および／または吸入可能な乾燥粒子が製造される際に、その空気動力学的直径を決定するインライン空気力学的パーティクルサイザーを含み得る。
【００９４】
噴霧乾燥のために、好適な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒、水性−有機混合物またはエマルジョン）中に製造される乾燥粒子の成分を含む溶液、エマルジョンまたは懸濁液を、乾燥容器に霧化装置によって分配する。例えば、ノズルまたはロータリーアトマイザーを使用して、溶液または懸濁液を乾燥容器に分注してもよい。ノズルは、内部混合セットアップまたは外部混合セットアップである２流体ノズルであり得る。あるいは、４または２４枚羽根ホイールを有するロータリーアトマイザーを使用してもよい。ロータリートマイザーまたはノズルのいずれかを装備し得る好適な噴霧乾燥器の例としては、Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ  Ｓｐｒａｙ  ＤｒｙｅｒまたはＭｏｄｅｌ  ＰＳＤ−１が挙げられ、どちらもＧＥＡ  Ｎｉｒｏ，  Ｉｎｃ．  （Ｄｅｎｍａｒｋ）によって製造される。実際の噴霧乾燥条件は、噴霧乾燥溶液または懸濁液の組成および物質流速に一部依存して変動する。当業者は、噴霧される溶液、エマルジョンまたは懸濁液の組成、所望の粒子特性および他の因子に基づいて、適切な条件を決定できる。概して、噴霧乾燥器への入口温度は約９０℃〜約３００℃であり、好ましくは約２２０℃〜約２８５℃である。別の好ましい範囲は、１３０℃〜約２００℃である。噴霧乾燥器出口温度は、フィード温度および乾燥される物質の特性などの因子に応じて変動する。概して、出口温度は約５０℃〜約１５０℃、好ましくは約９０℃〜約１２０℃、または約９８℃〜約１０８℃である。別の好ましい範囲は、６５℃〜約１１０℃、好ましくは約７５℃〜約１００℃である。所望により、製造される吸入可能な乾燥粒子は、篩を使用して容積（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｓｉｚｅ）によって分画できる、または例えばサイクロンを使用して空気力学的サイズにより分画できる、および／もしくは当業者に公知の技術を用いて密度にしたがってさら分離できる。
【００９５】
噴霧乾燥器のさらなる例としては、ＰｒｏＣｅｐＴ  Ｆｏｒｍａｔｒｉｘ  Ｒ＆Ｄ噴霧乾燥器（ＰｒｏＣｅｐＴ  ｎｖ、Ｚｅｌｚａｔｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）が挙げられる。ＢuＣＨＩ  Ｂ−２９０  ＭＩＮＩ噴霧乾燥器（ＢUＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，  Ｆｌａｗｉｌ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。噴霧乾燥器への入口温度のさらなる好ましい範囲は約１８０℃〜約２８５℃である。噴霧乾燥器からの出口温度のさらなる好ましい出口温度は約４０℃〜約１１０℃、さらに好ましくは約５０℃〜約９０℃である。
【００９６】
本発明の吸入可能な乾燥粒子を調製するために、概して、乾燥粉末（すなわち、フィードストック）の所望の成分を含む溶液、エマルジョンまたは懸濁液を調製し、好適な条件下で噴霧乾燥する。好ましくは、フィードストック中に溶解または懸濁させた固体濃度は、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、または少なくとも約１００ｇ／Ｌである。フィードストックは、好適な成分（例えば、塩、賦形剤、他の活性成分）を好適な溶媒中に溶解または懸濁させることによって単一の溶液または懸濁液を調製することによって提供できる。任意の好適な方法、例えば乾燥および／もしくは液体成分の一括混合（ｂｕｌｋ  ｍｉｘｉｎｇ）または液体成分の静的混合を使用して溶媒、エマルジョンまたは懸濁液を調製して、組み合わせを形成する。例えば、親水性成分（例えば、水溶液）および疎水性成分（例えば、有機溶液）は、静的ミキサーを使用して組み合わせることができ、組み合わせを形成する。組み合わせを次いで霧化して、液滴を生成させることができ、これを乾燥して、吸入可能な乾燥粒子を形成する。好ましくは、成分を静的ミキサーで組み合わせた直後に霧化ステップを実施する。あるいは、一括混合した溶液に関して霧化ステップを実施する。
【００９７】
フィードストック、またはフィードストックの成分は、有機溶媒、水性溶媒またはその混合物などの任意の好適な溶媒を使用して調製できる。用いることができる好適な有機溶媒としては、限定されるものではないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、その他などのアルコールが挙げられる。他の有機溶媒としては、限定されるものではないが、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびその他が挙げられる。用いることができる共溶媒としては、水性溶媒および、限定されるものではないが、上述の有機溶媒などの有機溶媒が挙げられる。水性溶媒としては、水および緩衝液が挙げられる。
【００９８】
フィードストックまたはフィードストックの成分は、任意の望ましいｐＨ、粘度または他の特性を有し得る。所望により、ｐＨ緩衝液を溶媒もしくは共溶媒に、または形成された混合物に添加できる。概して、混合物のｐＨは約３〜約８に及ぶ。
【００９９】
吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末を作製し、次いで例えばろ過またはサイクロンによる遠心分離によって分離して、あらかじめ選ばれたサイズ分布を有する粒子サンプルを提供できる。例えば、サンプル中の吸入可能な乾燥粒子の約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超は、選択された範囲内の直径を有し得る。吸入可能な乾燥粒子のあるパーセンテージがその中に納まる選択された範囲は、例えば、約０．１〜約３ミクロンのＶＭＧＤなどの、本明細書中で記載されるサイズ範囲のいずれかであり得る。
【０１００】
本発明はまた、本明細書中で記載される方法にしたがって、フィードストック溶液、エマルジョンまたは懸濁液を調製し、そしてフィードストックを噴霧乾燥することによって、製造される吸入可能な乾燥粉末または吸入可能な乾燥粒子にも関する。フィードストックは、（ａ）塩化ナトリウムを（例えば、フィードストックを調製するために使用する全溶質の）約７９．５重量％〜約８０．５重量％の量で、そして（ｂ）ロイシンを（例えば、フィードストックを調製するために使用される全溶質の）少なくとも約１９．５重量％〜約２０．５重量％の量で、そして臭化チオトロピウムを（例えば、フィードストックを調製するために使用される全溶質の）約０．０１重量％〜約０．５重量％の量で使用して調製できる。全重量パーセンテージは乾燥（無水物）基準で与えられる。
【０１０１】
１つの実施形態では、本発明の吸入可能な乾燥粉末または吸入可能な乾燥粒子は、（１）（ａ）全乾燥溶質の重量パーセントで、約７９．５％〜約８０．５％の塩化ナトリウム、約１９．５％〜約２０．５％のロイシン、および約０．０１％〜約０．５％の臭化チオトロピウムを含む乾燥溶質と、（ｂ）溶質の溶解およびフィードストックの形成のための１以上の好適な溶媒とを含むフィードストックを調製し、そして（２）フィードストックを噴霧乾燥することによって得ることができる。当該技術分野で公知の様々な方法（例えば、静的混合、一括混合）を、溶質および溶媒を混合してフィードストックを調製するために使用できる。所望により、他の好適な混合方法を使用してもよい。例えば、混合を引き起こすかまたは促進する追加の成分をフィードストック中に含めることができる。例えば、二酸化炭素は、泡立ちまたは発泡を起こし、したがって、溶質および溶媒の物理的混合を促進する働きをし得る。
【０１０２】
吸入可能な乾燥粒子の直径、例えば、それらのＶＭＧＤは、電場検出機器、例えばＭｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩｅ（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ，  Ｌｕｔｏｎ，  Ｂｅｄｓ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）、またはレーザー回折器具、例えばＨＥＬＯＳシステム（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）またはＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ，  Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）を使用して測定できる。粒子の幾何直径を測定するための他の器具は、当該技術分野で周知である。サンプル中の吸入可能な乾燥粒子の直径は、粒子組成および合成方法などの因子に応じて変動する。サンプル中の吸入可能な乾燥粒子のサイズ分布は、呼吸器系内の標的部位内の最適沈着を可能にするように選択できる。
【０１０３】
実験に基づいて、空気動力学的直径は、飛行時間（ＴＯＦ）測定法を使用して測定できる。例えば、エアロゾルパーティクルサイザー（ＡＰＳ）Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＴＳＩ  Ｉｎｃ．，  Ｓｈｏｒｅｖｉｅｗ，  ＭＮ）などの器具を使用して空気動力学的直径を測定できる。ＡＰＳは、個々の吸入可能な乾燥粒子が２つの固定されたレーザー光線間を通過するのにかかる時間を測定する。
【０１０４】
空気動力学的直径はまた、通常の重力沈降法を使用して実験的に直接測定することもでき、この場合、吸入可能な乾燥粒子のサンプルがある距離を沈降するのに要する時間を測定する。空気力学的質量中央粒子径を測定するための間接的方法としては、アンダーセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）、次世代インパクター（ＮＧＩ）、および多段液インピンジャー（ＭＳＬＩ）法が挙げられる。粒子の空気動力学的直径を測定するための方法および器具は当該技術分野で周知である。
【０１０５】
タップ密度は、粒子を特徴づける外層質量密度の値である。タップ密度は、粒子の外層質量密度の近似値として当該技術分野で認められている。統計的に等方的形状（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｓｈａｐｅ）を有する粒子の外層質量密度は、粒子の質量を、その中に粒子が封入され得る最小球状外層体積で粒子の質量を割ったものと定義される。低タップ密度の一因となり得る特徴としては、不規則な表面テクスチャー、高い粒子接着性および多孔質構造が挙げられる。タップ密度は、Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ（Ｖａｎｋｅｌ，  ＮＣ）、ＧｅｏＰｙｃ（商標）器具（Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．，  Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，  ＧＡ）、またはＳＯＴＡＸ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  ＴｅｓｔｅｒモデルＴＤ２（ＳＯＴＡＸ  Ｃｏｒｐ．，  Ｈｏｒｓｈａｍ，  ＰＡ）などの当業者に公知の器具を使用することによって測定できる。タップ密度は、ＵＳＰ  Ｂｕｌｋ  Ｄｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔａｐｐｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ，  １０ｔｈ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，  ４９５０−４９５１，  １９９９を使用して決定できる。
【０１０６】
微粒子画分を、分散粉末のエアロゾル性能を特性化する１つの方法として使用できる。微粒子画分は、浮遊呼吸域乾燥微粒子のサイズ分布を説明する。カスケード・インパクターを使用する重量分析は、浮遊呼吸域乾燥微粒子のサイズ分布、または微粒子画分を測定する１つの方法である。アンダーセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）は、エアロゾルを空気力学的サイズに基づいて９つの異なる画分に分けることができる８段インパクターである。各段のサイズカットオフはＡＣＩが操作される流量に左右される。ＡＣＩは、一連のノズル（すなわち、ジェットプレート）および衝突面（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ  ｓｕｒｆａｃｅ）（すなわち、衝突ディスク）からなる複数段で構成される。各段で、エアロゾル流はノズル中を通過し、表面上に衝突する。充分大きな慣性でエアロゾル流中の吸入可能な乾燥粒子がプレート上に衝突する。プレート上に衝突するために充分な慣性を有しない小さな吸入可能な乾燥粒子は、エアロゾル流中にとどまり、次の段へと運ばれる。ＡＣＩの連続段の各々は、より小さな吸入可能な乾燥粒子を連続段の各々で集めることができるように、ノズル中でより速いエアロゾル速度を有する。特に、２段および最終収集用フィルターを含むすべての下段上で集められる粉末の画分が４．４ミクロン未満の空気動力学的直径を有する吸入可能な乾燥粒子から構成されるように８段ＡＣＩを調整する。そのような調整での気流はおよそ６０Ｌ／分である。
【０１０７】
所望により、２段崩壊性ＡＣＩは、微粒子画分を測定するために使用することもできる。２段崩壊性ＡＣＩは、８段ＡＣＩの０段および２段のみ、ならびに最終収集用フィルターからなり、２つの別個の粉末画分の収集を可能にする。特に、２段上で集められる粉末の画分が５．６ミクロン未満で３．４ミクロンを上回る空気動力学的直径を有する吸入可能な乾燥粒子で構成されるように２段崩壊性ＡＣＩを調整する。２段を通過し、最終収集用フィルター上に沈着する粉末の画分は、したがって、３．４ミクロン未満の空気動力学的直径を有する吸入可能な乾燥粒子から構成される。そのような調整での気流はおよそ６０Ｌ／分である。
【０１０８】
ＦＰＦ（＜５．６）は、患者の肺まで進むことができる粉末の画分と相関関係があることが証明され、一方、ＦＰＦ（＜３．４）は患者の肺の深部に達する粉末の画分と相関関係があることが証明されている。これらの相関関係は、粒子最適化のために使用できる数値目標を提供する。
【０１０９】
ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，  Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，  Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ，  １３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，  ２２２−２２５，  ２００７の方法を使用して、放出量を測定できる。この方法は、患者投薬を模倣するインビトロ装置セットアップを利用する。
【０１１０】
ＡＣＩを使用して放出量を近似することができ、これを本明細書中では重量回収用量（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ）および分析回収用量（ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ）と呼ぶ。「重量回収用量」は、ＡＣＩの全段フィルター上で秤量された粉末の名目用量に対する比と定義される。「分析回収用量」は、全段、全段フィルター、およびＡＣＩのインダクションポートをすすぐことにより回収される粉末の名目用量に対する比として定義される。
【０１１１】
放出量を近似する別の方法は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を作動させるとどれほどの粉末がその容器、例えばカプセルまたはブリスターから出るかを測定することである。これは、カプセルから出るパーセンテージを考慮するが、ＤＰＩ上に沈着する粉末を考慮しない。放出された粉末質量は、吸入具作動前の用量を含むカプセルの重量と吸入具作動後のカプセルの重量との差である。この測定値は、カプセルから放出された粉末質量（ＣＥＰＭ）と呼ばれ、または場合によっては「射出重量」と称され得る。
【０１１２】
多段液インピンジャー（ＭＳＬＩ）は、微粒子画分を測定するために使用できる別の装置である。多段液インピンジャーは、ＡＣＩと同じ原理に基づいて動作するが、８段ではなく、ＭＳＬＩは５段を有する。さらに、各ＭＳＬＩ段は、固体板の代わりにエタノールでぬらしたガラスフリットからなる。ぬらした段を使用して、ＡＣＩを使用する場合に起こり得る粒子の跳ね返りや再飛散を防止する。
【０１１３】
次世代薬剤インパクター（ＮＧＩ）は、計量式、乾燥粉末、および類似の吸入器具を試験するための粒子分類カスケード・インパクターである。
【０１１４】
幾何学的粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃなどのレーザー回折器具の使用により乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）から放出された後の吸入可能な乾燥粉末について測定できる。オープンベンチ（ｏｐｅｎ−ｂｅｎｃｈ）構造中に取り付けた吸入具で、ＤＰＩの空気吸い込み側に気密シールを形成し、外部流としてレーザー光線を通って垂直に出口エアロゾルを通過させる。このようにして、既知流量を陽圧によりＤＰＩに吹き込んで、ＤＰＩを空にすることができる。結果として得られるエアロゾルの幾何学的粒径分布を光検出器によって測定し、サンプルを吸入期間中１０００Ｈｚで採取し、そして吸入期間にわたってＤｖ５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０μｍを測定し、平均する。
【０１１５】
吸入可能な乾燥粉末または吸入可能な乾燥粒子の水分量をカール・フィッシャー滴定機により、または熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴｈｅｒｍａｌ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＴＧＡ））によって測定できる。カール・フィッシャー滴定は、電量または定量滴定を使用して、サンプル中の微量の水を測定する。ＴＧＡは、熱分析の方法であって、物質の重量の変化を温度の関数として（一定の加熱率で）、または時間の関数として（一定温度および／または一定の質量損失で）測定する。ＴＧＡを使用して、試験される物質の水分量または残存溶媒含有量を測定してもよい。
【０１１６】
本発明はまた、本明細書中で記載される方法のいずれかを使用して製造される吸入可能な乾燥粉末または吸入可能な乾燥粒子にも関する。
【０１１７】
本発明の吸入可能な乾燥粒子はまた、吸入可能な乾燥粒子が含む治療薬および賦形剤の化学的、物理的、エアロゾル、および固体状態安定性によっても特徴づけることができる。構成要素の塩の化学安定性は、保存可能期間、適切な保存条件、および投与のために許容可能な環境、生物学的適合性、および塩の有効性をはじめとする、吸入可能な粒子の重要な特徴に影響を及ぼし得る。化学安定性は、当該技術分野で周知の技術を使用して評価できる。化学安定性を評価するために使用できる技術の一例は逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）である。
【０１１８】
治療上の使用および方法
本発明の吸入可能な乾燥粉末および吸入可能な乾燥粒子は気道への投与に適している。本発明の乾燥粉末および乾燥粒子は、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、嚢胞性線維症、肺実質性炎症状態およびその他などの呼吸器系（例えば、肺）疾患の治療のため、そしてこれらの慢性疾患の急性増悪、例えばウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合法体ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、メタ肺炎ウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、およびその他）、細菌感染症（例えば、通常、肺炎球菌と称されるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉｓ  ｓｓｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、およびその他）、真菌感染症（例えば、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、およびその他）または寄生虫感染症（例えば、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、およびその他）、または環境アレルゲンおよび刺激物（例えば、花粉およびネコのフケをはじめとする空気アレルゲン、浮遊微小粒子、およびその他）に起因する悪化の治療、発生率もしくは重篤度の軽減、および／または予防のために、それを必要とする対象に投与できる。好ましい実施形態では、肺疾患は、慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患である。所望により、吸入可能な乾燥粉末および吸入可能な乾燥粒子を経口投与できる。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、肺疾患は喘息である。
【０１２０】
ある態様では、本発明は、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、嚢胞性線維症およびその他などの肺疾患を治療するための方法であって、本明細書中で記載するように、それを必要とする対象の気道に有効量の吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末を投与することを含む方法である。好ましい実施形態では、肺疾患は慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患である。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、肺疾患は喘息である。
【０１２２】
他の態様では、本発明は、慢性肺疾患、例えば慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、嚢胞性線維症およびその他の急性憎悪の治療、発生率もしくは重篤度の軽減、または予防のための方法であって、本明細書中で記載するように、それを必要とする対象の気道に有効量の吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末を投与することを含む方法である。好ましい実施形態では、肺疾患は、慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患である。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、肺疾患は喘息である。
【０１２４】
他の態様では、本発明は、炎症を軽減するための方法であって、本明細書中に記載するように、それを必要とする対象の気道に有効量の吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末を投与することを含む方法である。したがって、吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、急性および／または慢性炎症ならびに、特に、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、嚢胞性線維症（ＣＦ）、肺実質性炎症性疾患／状態、およびその他をはじめとする多くの肺疾患および状態を特徴づける炎症を広範に予防または治療するために使用できる。好ましい実施形態では、肺疾患は慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患である。乾燥粒子および乾燥粉末は、どちらもこれらの疾患の発病機序で主要な役割を果たす、ＣＯＰＤ、喘息、およびＣＦのような疾患に伴う炎症と、疾患の急性増悪に起因する炎症の増大との両方を予防または治療するために投与できる。
【０１２５】
好ましい実施形態では、肺疾患は慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患である。別の好ましい実施形態では、肺疾患は喘息である。
【０１２６】
他の態様では、本発明は、呼吸器系疾患および／または慢性肺疾患、例えば慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、嚢胞性線維症およびその他の症状を緩和する方法であって、本明細書中で記載するように、それを必要とする対象の気道に有効量の吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末を投与することを含む方法である。好ましい実施形態では、肺疾患は慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患である。別の好ましい実施形態では、肺疾患は喘息である。
【０１２７】
他の態様では、本発明は、呼吸器系疾患および／または慢性肺疾患、例えば慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、季節性アレルギー性アレルギー、気管支拡張症、嚢胞性線維症およびその他などに罹っている患者の肺機能を改善するための方法であって、本明細書中で記載するように、それを必要とする対象の気道に有効量の吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末を投与することを含む方法である。理論によって拘束されることを望まないが、患者の肺機能の一定期間にわたる向上は、呼吸器系疾患を治療するため、そして急性憎悪を予防するための長期にわたる方法である。好ましい実施形態では、肺疾患は、慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患である。別の好ましい実施形態では、肺疾患は喘息である。
【０１２８】
吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、それを必要とする対象の気道に、点滴技術、および／または吸入装置、例えば乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または計量式吸入具（ＭＤＩ）などの任意の好適な方法を使用して投与できる。米国特許第４，９９５，３８５号および同第４，０６９，８１９号で開示されている吸入具、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ，  Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，  Ｕ．Ｋ．）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒｓ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）およびＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，  Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，  Ｌｏｕｒｅｓ，  Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒｓ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、高抵抗および低抵抗ＲＳ−０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，  Ｉｔａｌｙ）、その他当業者に公知のものなど、多くのＤＰＩが利用可能である。
【０１２９】
以下の科学誌の論文は、以下の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）構造：１）単回投与カプセルＤＰＩ、２）複数回投与ブリスターＤＰＩ、および３）複数回投与リザーバーＤＰＩのそれらの徹底的な概説について参照により組み込まれる。Ｎ．  Ｉｓｌａｍ，  Ｅ．  Ｇｌａｄｋｉ，  “Ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ  （ＤＰＩｓ）−Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｄｅｖｉｃｅ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ”，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  ３６０（２００８）：１−１１．    Ｈ．  Ｃｈｙｓｔｙｎ，  “Ｄｉｓｋｕｓ  Ｒｅｖｉｅｗ”，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｊｕｎｅ  ２００７，  ６１，  ６，  １０２２-１０３６．    Ｈ．  Ｓｔｅｃｋｅｌ，  Ｂ．  Ｍｕｌｌｅｒ，  “Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ  Ｉ：  ｄｒｕｇ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  ｄｅｖｉｃｅｓ”，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  １５４（１９９７）：１９−２９。いくつかの代表的なカプセルベースのＤＰＩユニットは、ＲＳ−０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，  Ｉｔａｌｙ）、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（登録商標）（ＰＨ＆Ｔ，  Ｉｔａｌｙ）、Ｂｒｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＩＲ（登録商標）（Ｃｉｖｉｔａｓ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ（登録商標）（Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ，  Ｍａｉｎｅ）、およびＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）である。いくつかの代表的な単位用量ＤＰＩは、Ｃｏｎｉｘ（登録商標）（３Ｍ，  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、Ｃｒｉｃｋｅｔ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｄｒｅａｍｂｏａｔ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｏｃｃｏｒｉｓ（登録商標）（Ｔｅａｍ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＵＫ）、Ｓｏｌｉｓ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ）、Ｔｒｉｖａｉｒ（登録商標）（Ｔｒｉｍｅｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，  Ｃａｎａｄａ）、Ｔｗｉｎｃａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，  Ｌｏｕｒｅｓ，  Ｐｏｒｔｕｇａｌ）である。いくつかの代表的なブリスターベースのＤＰＩユニットは、Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ）、ＵＫ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧＳＫ）、Ｔａｐｅｒ  Ｄｒｙ（登録商標）（３Ｍ，  Ｍｉｎｎｉｓｏｔａ）、Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）（ＧＳＫ）、Ｔｗｉｎｃｅｒ（登録商標）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、Ａｓｐｉｒａｉｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，  ＵＫ）、Ａｃｕ−Ｂｒｅａｔｈｅ（登録商標）（Ｒｅｓｐｉｒｉｃｓ，  Ｍｉ��ｎｉｓｏｔａ，  ＵＳＡ）、Ｅｘｕｂｒａ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，  ＵＫ）、Ｏｍｎｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，  ＵＫ）、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ，  ＵＳＡ）、Ｍｕｌｔｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｃｉｐｌａ，  Ｉｎｄｉａ）Ｐｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｐｔａｒ）、Ｔｅｃｈｎｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，  ＵＫ）、およびＸｃｅｌｏｖａｉｒ（登録商標）（Ｍｙｌａｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）である。いくつかの代表的なリザーバーベースのＤＰＩ単位は、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｎｅｘｔ  ＤＰＩ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｅｄａ）、Ｐｕｌｍｏｊｅｔ（登録商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｓｋｙｅｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ）、Ｄｕｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｔａｉｆｕｎ（登録商標）（Ａｋｅｌａ）、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）、およびＴｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、および当業者に公知の他のものである。
【０１３０】
概して、吸入装置（例えば、ＤＰＩ）は、１回の吸入で最大量の乾燥粉末もしくは乾燥粒子を送達することができ、これはブリスター、カプセル（例えば、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、および４、各々の容積は１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、および２００μｌ）の容量または吸入具内に乾燥粒子もしくは乾燥粉末を含む他の手段の容量に関連する。好ましくは、ブリスターは約３６０マイクロリットル以下、約２７０マイクロリットル以下、またはさらに好ましくは、約２００マイクロリットル以下、約１５０マイクロリットル以下、または約１００マイクロリットル以下の容積を有する。好ましくは、カプセルはサイズ２カプセル、またはサイズ４カプセルである。さらに好ましくは、カプセルはサイズ３カプセルである。したがって、所望の用量または有効量の送達は、２回以上の吸入を必要とする場合がある。好ましくは、それを必要とする対象に投与される各用量は、有効量の吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末を含み、約４回以下の吸入を使用して投与される。例えば、吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末の各用量は、１回の吸入、または２回、３回、もしくは４回の吸入で投与できる。吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、好ましくは受動的ＤＰＩを使用する一息で駆動されるステップで投与される。このタイプの装置を使用する場合、対象の吸入のエネルギーは、吸入可能な乾燥粒子を分散させ、かつそれらを気道中に吸い込む。
【０１３１】
吸入可能な乾燥粒子または乾燥粉末は、好ましくは要望どおりに気道内の所望の領域に吸入によって送達できる。約１ミクロン〜約３ミクロンの空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を肺の深部へ送達できることは周知である。例えば、約３ミクロン〜約５ミクロンのさらに大きなＭＭＡＤを中枢および上気道へ送達できる。したがって、理論によって拘束されることを望まないが、本発明は約１ミクロン〜約５ミクロン、そして優先的には約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有し、これは上気道または肺深部中よりも中枢気道中で治療用量のより多くを優先的に沈着させる。
【０１３２】
乾燥粉末吸入器について、口腔沈着は慣性衝突によって支配され、したがってエアロゾルのストークス数によって特徴づけられる（ＤｅＨａａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ３５  （３），  ３０９−３３１，  ２００３）。同等の吸入具形状、呼吸パターンおよび口腔形状について、ストークス数、そしてしたがって口腔沈着は、吸入された粉末の空気力学的サイズによって主に影響を受ける。したがって、粉末の口腔沈着に関与する因子としては、個々の粒子のサイズ分布および粉末の分散性が挙げられる。個々の粒子のＭＭＡＤが大きすぎる場合、例えば５μｍを超える場合、口腔中に沈着する粉末のパーセンテージが増加する。同様に、粉末が不十分な分散性を有する場合、粒子が乾燥粉末吸入器から出て、集塊として口腔に侵入する。集塊した粉末は集塊と同じ大きさの個々の粒子のように空気力学的に機能し、したがって個々の粒子が小さい（例えば、５ミクロン以下のＭＭＡＤ）場合でさえも、吸入された粉末のサイズ分布は５μｍよりも大きなＭＭＡＤを有し得、口腔沈着の増加に至る。
【０１３３】
したがって、気道の所望の領域に一貫して沈着するように、粒子が小さく、高密度で分散性である粉末があることが望ましい。例えば、吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末は約５ミクロン以下、約１ミクロン〜約５ミクロン、好ましくは約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有し；高密度粒子であり、例えば約０．４５ｇ／ｃｃ以上、約０．４５ｇ／ｃｃ〜約１．２ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ以上、約０．５５ｇ／ｃｃ以上、約０．５５ｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃ、または約０．６ｇ／ｃｃ〜約１．０ｇ／ｃｃの高いタップ密度および／または外層密度を有するものが望ましく；そして高分散性である（例えば、約２．０未満、好ましくは約１．５以下、または約１．４以下の１／４バールあるいは０．５／４バール）。タップ密度および／または外層密度およびＭＭＡＤは以下の式によってＶＭＧＤと理論的に関連付けられる：ＭＭＡＤ＝ＶＭＧＤ＊ｓｑｒｔ（外層密度またはタップ密度）。一定体積の投薬容器を使用して高質量の治療薬を送達することが望ましい場合、さらに高いタップ密度および／または外層密度の粒子が望ましい。
【０１３４】
吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末はまた、少なくとも約０．４ｇ／ｃｍ３のタップ密度、０．４ｇ／ｃｍ３を超えるタップ密度、または０．４ｇ／ｃｍ３超〜約１．２ｇ／ｃｍ３のタップ密度も有し得る。
【０１３５】
本発明の吸入可能な乾燥粉末および吸入可能な乾燥粒子を、呼吸器系を介した薬物送達に適した組成物で用いることができる。例えば、そのような組成物は、本発明の吸入可能な乾燥粒子と、１以上の他の乾燥粒子もしくは粉末、例えば別の活性剤を含むかまたは１以上の薬剤的に許容される賦形剤からなるかもしくは本質的になる乾燥粒子もしくは粉末とのブレンドを含み得る。吸入可能な乾燥粉末は、乾燥粒子とラクトース、例えば１０ミクロン超、２０ミクロン〜５００ミクロン、好ましくは２５ミクロン〜２５０ミクロンである大きなラクトース担体粒子とのブレンドを含み得る。
【０１３６】
本発明の方法での使用に好適な吸入可能な乾燥粉末および吸入可能な乾燥粒子は、上気道（すなわち、口腔咽頭および喉頭）と、気管とそれに続く気管支と細気管支の分岐点を含む下気道と、次に呼吸細気管支に分かれた後に最終呼吸領域、肺胞または肺の深部に至る終末細気管支（ｕｌｔｉｍａｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｚｏｎｅ）とを通って進み得る。本発明の１つの実施形態では、吸入可能な乾燥粉末または粒子の質量のほとんどは肺の深部で沈着する。本発明の別の実施形態では、送達は主に中枢気道へ向かう。別の実施形態では、送達は上気道へ向かう。好ましい実施形態では、吸入可能な乾燥粉末または粒子の質量のほとんどは誘導気道中で沈着する。
【０１３７】
所望の治療効果を提供する好適な投薬間隔は、状態の重篤度、対象の健康全般ならびに吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末に対する対象の寛容性、ならびに他の検討事項に基づいて決定できる。これらや他の検討事項に基づいて、臨床医は、適切な投薬間隔を決定できる。概して、吸入可能な乾燥粒子および吸入可能な乾燥粉末を必要に応じて、１日に１回、２回または３回投与する。
【０１３８】
所望により、または必要ならば、本明細書中で記載する吸入可能な乾燥粒子および吸入可能な乾燥粉末は、１以上の他の治療薬とともに投与できる。他の治療薬は、任意の好適な経路、例えば経口的、非経口的（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下注射）、局所的、吸入による（例えば、気管支内、鼻内もしくは経口吸入、点鼻薬）、経直腸的、経腟的、その他によって投与できる。吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末は、他の治療薬の投与前、他の治療薬と実質的に同時に、または他の治療薬の投与後に投与できる。好ましくは、吸入可能な乾燥粒子および乾燥粉末ならびに他の治療薬を、それらの薬理活性の実質的な重なりを提供するように投与する。
【０１３９】
例証
以下の実施例で使用した材料およびそれらの供給源を後述する。塩化ナトリウム、およびＬ−ロイシンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，  ＣＡ）、またはＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。臭化チオトロピウムは、ＲＩＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，  ＮＪ）から入手した。超純（Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ＡＳＴＭ）水は、水精製システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，  ＭＡ）、または等価物から得た。
【０１４０】
方法：
幾何学的または体積直径。体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）とも称される体積中央直径（×５０またはＤｖ５０）は、レーザー回折技術を使用して測定した。設備はＨＥＬＯＳ回折計およびＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散機（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，  Ｉｎｃ．，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）から構成されていた。ＲＯＤＯＳ分散機は、流入圧縮乾燥空気のレギュレーター圧力（典型的には最大オリフィスリング圧力で１．０バールに設定）によって制御して、剪断力を粒子のサンプルに適用する。圧力設定を変えて、粉末を分散させるために使用するエネルギーの量を変えることができる。例えば、分散エネルギーは、レギュレーター圧力を０．２バール〜４．０バールで変えることによって調節できる。粉末サンプルをミクロスパチュラからＲＯＤＯＳ漏斗へ分注する。分散した粒子はレーザー光線をとおって移動し、この場合、結果として生じた回折光パターンを、典型的にはＲ１レンズを使用し、一連の検出器によって集める。集合回折パターンを次いで、より小さな粒子がより大きな角度で光を回折させるということに基づくフラウンホーファー回折モデルを使用して体積に基づく粒径分布に変える。この方法を使用して、体積直径についての幾何的標準偏差（ＧＳＤ）も測定した。
【０１４１】
体積中央直径はまた、粉末が乾燥粉末吸入装置から放出される方法を使用して測定できる。設備は、Ｓｐｒａｙｔｅｃレーザー回折粒径システム（Ｍａｌｖｅｒｎ，  Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）、「Ｓｐｒａｙｔｅｃ」から構成されていた。化学天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｒｄｏ  ＸＳ２０５）を使用して重量測定法により充填重量を測定して、粉末処方を手作業でサイズ３ＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖ−Ｃａｐｓ）中に充填した。０．０３６ｋＰａ１／２ＬＰＭ−１の比抵抗を有するカプセルベースの受動的乾燥粉末吸入器（ＲＳ０１モデル７、高抵抗、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．）を使用した。流量および吸入体積は、流量調節弁を有するタイマー制御による電磁弁（ＴＰＫ２０００、Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して設定した。カプセルを乾燥粉末吸入器に入れ、破裂させ、そして吸入具をシリンダーの内部に密封した。シリンダーを陽圧空気源に接続し、システムを通る定常気流を質量流量計で測定し、その期間をタイマー制御による電磁弁で制御した。乾燥粉末吸入器の出口には室内圧力がかかっており、結果としてのエアロゾルジェットは、吸引抽出器（ｖａｃｕｕｍ  ｅｘｔｒａｃｔｏｒ）によって捕捉される前にそのオープンベンチ構造の回折パーティクルサイザー（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）のレーザーを通過した。システムを通る定常空気流量は、電磁弁を使用して開始され、粒径分布を最低２秒の１回の吸入操作期間中に測定した。算出される粒径分布パラメータには、体積中央直径（Ｄｖ５０）および幾何的標準偏差（ＧＳＤ）および直径５マイクロメートル未満の粒子の微粒子画分（ＦＰＦ）が含まれていた。吸入期間の完了時に、乾燥粉末吸入器を開け、カプセルを取り出し、再度計量して、吸入期間中にカプセルから放出された粉末の質量（カプセルから放出された粉末質量またはＣＥＰＭ）を算出した。
【０１４２】
微粒子画分。吸入器具から分散される粉末の空気力学的特性をＭｋ−ＩＩ  １  ＡＣＦＭアンダーセン・カスケード・インパクター（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，  ＵＫ）（ＡＣＩ）または次世代インパクター（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，  Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，  ＵＫ）（ＮＧＩ）で評価した。ＡＣＩ器具を１８〜２５℃および２５〜３５％の相対湿度（ＲＨ）の制御された環境条件で作動させた。器具は、エアロゾル粒子を慣性衝突に基づいて分離する８つの段からなる。各段で、エアロゾル流は１組のノズルを通過し、そして対応する衝突板に衝突する。充分小さい慣性を有する粒子は、エアロゾル流で次の段まで進み続け、その際、残存する粒子はプレート上に衝突する。各連続段で、エアロゾルはより高速でノズルを通過し、空気力学的により小さな粒子がプレート上に集められる。エアロゾルが最終段を通過した後、フィルターは、残存する最小の粒子を集め、「最終収集用フィルター」と呼ばれる。重量および／または化学分析を次いで実施して、粒径分布を決定できる。崩壊性カスケード・インパクターとも称されるショートスタックカスケード・インパクターも、２つの空気力学的粒径カットポイントを評価するための作業時間の減少を可能にするために用いられる。この崩壊性カスケード・インパクターを使用すると、微細粒子および粗粒子画分を確立するために必要なものを除く段を削減できる。
【０１４３】
用いられる衝突技術は、２または８つの別個の粉末画分の収集を可能にする。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，  Ｐｅａｐａｃｋ，  ＮＪ）に手作業で粉末を特定の重量まで充填し、携帯型吸入駆動式（ｂｒｅａｔｈ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）装置である高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，  Ｏｓｎａｇｏ，  Ｉｔａｌｙ）中に入れた。カプセルを破裂させ、粉末を、２．０秒間６０．０Ｌ／分の流量で作動させたカスケード・インパクターによって抜き取った。この流量で、調節されたカットオフ直径は、８段については８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１、０．５および０．３ミクロンであり、アンダーセン・カスケード・インパクターに基づいてショートスタック（ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｃｋ）カスケード・インパクターで使用される２段については、カットオフ直径は５．６ミクロンおよび３．４ミクロンである。器具中にフィルターを設置し、重量測定法またはＨＰＬＣ上での化学的測定によってフィルター上に衝突する粉末の量を測定することによって、画分を集めた。有効カットオフ空気動力学的直径以下の粉末（ＦＰＦＴＤ）の総量の微粒子画分は、インパクターの所望の段から回収された粉末質量をカプセル中の全粒子質量で割ることによって算出した。結果を、４．４ミクロン未満の微粒子画分（ＦＰＦＴＤ＜４．４ミクロン）および２．０ミクロン未満の微粒子画分（ＦＰＦ  ＴＤ＜２．０ミクロン）として８段ノーマルスタック（ｎｏｒｍａｌ  ｓｔａｃｋ）カスケード・インパクターについて、５．６ミクロン未満の微粒子画分（ＦＰＦＴＤ＜５．６ミクロン）および３．４ミクロン（ＦＰＦＴＤ＜３．４ミクロン）未満の微粒子画分として２段ショートスタックカスケード・インパクターについて報告する。微粒子画分は、別法として、インパクターの所望の段から回収された粉末質量を、インパクターで回収された全粉末質量で割ることによって、粉末の回収または放出量に対して算出できる。
【０１４４】
同様に、ＮＧＩを利用するＦＰＦ測定のために、ＮＧＩ器具を、１８〜２５℃および２５〜３５％の相対湿度（ＲＨ）の制御された環境条件で動作させた。器具は、慣性衝突に基づいてエアロゾル粒子を分離する７段からなり、様々な空気流量で作動させることができる。各段で、エアロゾル流は１組のノズルを通過し、対応する衝突面に衝突する。充分小さな慣性を有する粒子はエアロゾル流とともに次の段まで進み続け、その間、残存する粒子は表面上に衝突する。各連続段で、エアロゾルはより高速でノズルを通過し、空気力学的により小さな粒子がプレート上に集められる。エアロゾルが最終段を通過した後、ミクロオリフィスコレクターは残存する最小の粒子を集める。化学分析を次いで実施して、粒径分布を決定できる。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，  Ｐｅａｐａｃｋ，  ＮＪ）に粉末を手作業で特定の重量まで充填し、携帯型吸入駆動式乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）装置である高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，  Ｏｓｎａｇｏ，  Ｉｔａｌｙ）中に入れた。カプセルを破裂させ、粉末を２．０リットルの吸入された空気について特定の流量で作動させたカスケード・インパクターにより抜き取った。特定の流量で、段のカットオフ直径を算出した。器具中に濡らしたフィルターを設置し、それらに衝突する粉末の量をＨＰＬＣ上での化学的測定によって測定することによって、画分を集めた。有効カットオフ空気動力学的直径以下の粉末（ＦＰＦＴＤ）の総量の微粒子画分は、インパクターの所望の段から回収される粉末質量を、カプセル中の全粒子質量で割ることによって算出した。結果を、５．０ミクロン未満の微粒子画分（ＦＰＦ  ＴＤ＜５．０ミクロン）としてＮＧＩについて報告する。
【０１４５】
空気動力学的直径。空気力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、アンダーセン・カスケード・インパクター（ＡＣＩ）によって得られる情報を用いて決定した。ステージカットオフ直径下の累積質量を各段について算出し、回収された粉末量によって正規化する。粉末のＭＭＡＤを次いで、第５０百分位を一括するステージカットオフ直径の線形補間によって算出する。別のＭＭＡＤ測定法は、次世代薬剤インパクター（ＮＧＩ）を使用する。ＡＣＩのように、ステージカットオフ直径下の累積質量を各段について算出し、回収された粉末量によって正規化して、ＭＭＡＤを算出する。粉末のＭＭＡＤを次いで第５０百分位を一括するステージカットオフ直径の線形補間によって算出する。
【０１４６】
微粒子量。微粒子量（ＦＰＤ）は、ＡＣＩから得られる情報を用いて決定する。あるいは、ＦＰＤは、ＮＧＩから得られる情報を用いて決定する。微粒子量は、特定のサイズ範囲の１以上の治療薬の質量を意味し、気道中のある領域に達する質量を予想するために使用できる。微粒子量は、重量測定法によるかまたは化学的に測定できる。重量測定法で測定する場合、乾燥粒子は均一であると仮定されるので、各段および収集用フィルター上の粉末の質量に、処方中の治療薬の分率をかけて、治療薬の質量を決定できる。化学的に測定する場合、各段またはフィルターからの粉末を集め、分離し、例えばＨＰＬＣで分析して、治療薬の含有量を決定する。ＡＣＩ中に駆動させた、１以上のカプセル中に含まれる粉末の単一用量について、最終収集用フィルター、ならびに６、５、４、３、および２段上に沈着した累積質量は、４．４ミクロン未満の微粒子量（ＦＰＤ＜４．４ミクロン）に等しい。ＡＣＩ中に作動させた１以上のカプセル中に含まれる粉末の単回投与について、最終収集用フィルター、ならびに６、５および４段上に沈着した累積質量は、２．０ミクロン未満の微粒子量（ＦＰＤ＜２．０ミクロン）に等しい。これらの２つの値の商は、ＦＰＤ＜２．０μｍ／ＦＰＤ＜４．４μｍと表される。この比が高いほど、肺に侵入し、肺の肺胞領域に到達すると予想される治療薬のパーセンテージが高くなる。この比が低いほど、肺に侵入し、肺の肺胞領域に到達すると予想される治療薬のパーセンテージが低くなる。中枢または誘導気道を標的とする一部の治療薬については、４０％未満、３０％未満、または２０％未満などの低い比が望ましい。肺の深部を標的とする他の治療薬については、４０％以上、５０％以上、または６０％以上などの高い比が望ましい。同様に、ＮＧＩを利用するＦＰＤ測定について、ＮＧＩ器具を、例証の節の微粒子画分の説明で記載したようにして動作させた。指定の流量で各々の段上に沈着した累積質量を算出し、５．０マイクロメートル直径粒子に相当する累積質量を補間する。ＮＧＩ中に駆動される１以上のカプセル中に含まれる粉末の単一用量についてのこの累積質量は５．０ミクロン未満の微粒子量（ＦＰＤ＜５．０ミクロン）に等しい。
【０１４７】
放出される幾何的または体積直径。体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）とも称される、粉末が乾燥粉末吸入器から放出された後の粉末の体積中央直径（Ｄｖ５０）は、Ｓｐｒａｙｔｅｃ回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，  Ｉｎｃ．）によりレーザー回折技術を用いて測定した。粉末をサイズ３カプセル（Ｖ−Ｃａｐｓ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ）中に充填し、カプセルベースの乾燥粉末吸入器（ＲＳ０１モデル７高抵抗、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，  Ｉｔａｌｙ）、またはＤＰＩ中に入れ、そしてＤＰＩをシリンダーの内部で密封した。シリンダーを陽圧空気源に接続し、システムを通る定常気流を質量流量計で測定し、その期間をタイマー制御による電磁弁で制御した。乾燥粉末吸入器の出口には室内圧力がかかっており、結果として生じるエアロゾルジェットは吸引抽出器によって捕捉される前にそのオープンベンチ構造の回折パーティクルサイザー（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）のレーザーを通過した。システムを通る定常空気流量は、電磁弁を使用して開始させた。定常空気流量をＤＰＩから典型的には６０Ｌ／分で一定期間、典型的には２秒間抜き取った。あるいは、ＤＰＩを通して抜き取られる空気流量は、場合によっては１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、または３０Ｌ／分で流された。エアロゾルの結果として得られる幾何学的粒径分布を、典型的には吸入の期間中１０００Ｈｚで採取されたサンプルを用いて光検出器で測定された散乱パターンに基づいてソフトウェアにより算出した。吸入期間にわたって測定されたＤｖ５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０μｍを平均した。
【０１４８】
放出量（ＥＤ）とは、発射または分散事象後に好適な吸入器具から出る治療薬の質量を指す。ＥＤは、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，  Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，  Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ，  １３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，  ２２２−２２５，  ２００７に基づいた方法を使用して測定する。カプセルの内容物を、４ｋＰａの圧力低下および６０ＬＰＭの典型的な流量でＲＳ０１  ＨＲ吸入具を使用して分散させ、そして放出された粉末はフィルターホルダーサンプリング器具中のフィルター上に集められる。サンプリング器具を水などの好適な溶媒ですすぎ、ＨＰＬＣ法を使用して分析する。重量分析のためには、短いフィルターホルダーサンプリング器具を使用して器具中の沈着を減少させ、そしてフィルターを前後で計量して、ＤＰＩからフィルターへ送達される粉末の質量を測定する。治療薬の放出量を次いで送達された粉末中の治療薬の含有量に基づいて算出する。放出量は、ＤＰＩから送達される治療薬の質量として、または充填された用量のパーセンテージとして報告できる。
【０１４９】
カプセルから放出された粉末質量。粉末の放出特性の基準は、アンダーセン・カスケード・インパクター試験から得られる情報またはＳｐｒａｙｔｅｃによる放出された幾何直径を使用することによって決定した。充填されたカプセル重量を実施の開始時に記録し、そして最終カプセル重量は実施完了後に記録した。重量の差は、カプセルから放出される粉末の量（ＣＥＰＭまたはカプセルから放出された粉末質量）であった。ＣＥＰＭを粉末の質量として、またはカプセルから放出される粉末の量をカプセル中の全初期粒子質量で割ったパーセントとして報告した。標準的ＣＥＰＭは６０Ｌ／分で測定したが、１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、または３０Ｌ／分でも測定した。
【０１５０】
タップ密度。１．５ｃｃ微小遠心管（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ＡＧ，  Ｈａｍｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）または、ポリエチレンキャップ（Ｋｉｍｂｌｅ  Ｃｈａｓｅ，  Ｖｉｎｅｌａｎｄ，  ＮＪ）を両端に付け、粉末を保持する使い捨て血清学ポリスチレンマイクロピペット（Ｇｒｅｎｉｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｍｏｎｒｏｅ，  ＮＣ）の０．３ｃｃ部分で置換してＵＳＰ＜６１６＞にしたがった、必要な粉末量が少ない修正法を使用して、タップ密度を測定した。当業者に公知のタップ密度測定用器具としては、限定されるものではないが、Ｄｕａｌ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ  （Ｖａｎｋｅｌ，  Ｃａｒｙ，  ＮＣ）またはＳＯＴＡＸ  Ｔａｐ  Ｄｅｎｓｉｔｙ  Ｔｅｓｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＤ２  （Ｈｏｒｓｈａｍ，  ＰＡ）が挙げられる。タップ密度は、外層質量密度の標準的な近似量（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅ）である。等方性粒子の外層質量密度は、粒子の質量を、それが封入され得る最小球状外層体積で割ったものとして定義される。
【０１５１】
嵩密度。嵩密度は、体積測定装置を使用して推定される粉末の体積で粉末の質量を割ることによって、タップ密度測定手順の前に推定した。
【０１５２】
熱重量分析。Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｑ５００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  ＤＥ）を使用して熱重量分析（ＴＧＡ）を実施した。サンプルを、風袋重量を器具であらかじめ記録した蓋のないアルミニウムＤＳＣ鍋中に入れた。以下の方法を用いた：勾配  周囲温度（〜約３５℃）から２００℃まで１０．００℃／分。重量損失を１５０℃までの温度の関数として報告した。ＴＧＡは乾燥粉末の水分量の算出を可能にする。
【０１５３】
ＨＰＬＣを使用するチオトロピウム含有量。チオトロピウム含有量は、紫外線（ＵＶ）検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを使用して測定した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ，  Ｍｉｌｆｏｒｄ，  ＭＡ）を備えたＵＶ検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ；  Ｗａｔｅｒｓ，  Ｍｉｌｆｏｒｄ，  ＭＡ）を備えたＨＰＬＣシステムを使用してＨＰＬＣ法を実施して、０．０３μｇ／ｍＬ〜１．２７μｇ／ｍＬの範囲のチオトロピウムを同定し、定量した。ＨＰＬＣ−ＵＶシステムは、１００μＬの注入体積、４０℃のカラム温度、２４０ｎｍの検出波長、ならびに０．１％トリフルオロ酢酸（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ）およびアセトニトリル（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ）（８５：１５）の移動相での定組成溶離でセットして、１０分の実行時間でチオトロピウム含有量を測定した。結果をチオトロピウムおよび臭化チオトロピウム含有量として報告する。
【０１５４】
噴霧乾燥用の液体フィードストック調製。均質な粒子の噴霧乾燥は、関心対象の成分が溶液中に可溶化または均一かつ安定な懸濁液中に懸濁されることを必要とする。塩化ナトリウム、ロイシンおよび臭化チオトロピウムは好適な噴霧乾燥溶液を調製するために充分水溶性である。あるいは、エタノールまたは別の有機溶媒を使用できる。
【０１５５】
Ｎｉｒｏ噴霧乾燥器を使用する噴霧乾燥。サイクロン、製品フィルターまたは両者から粉末を集める、Ｎｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥器（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＭＤ）を利用する噴霧乾燥によって乾燥粉末を製造した。液体フィードの霧化は、Ｎｉｒｏ（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＭＤ）またはガスキャップ６７１４７および流体キャップ２８５０ＳＳを備えたＳｐｒａｙｉｎｇシステム（Ｃａｒｏｌ  Ｓｔｒｅａｍ，  ＩＬ）２流体ノズルのいずれかからの並流２流体ノズル（ｃｏ−ｃｕｒｒｅｎｔ  ２流体ノズル）を使用して実施したが、他の２流体ノズルセットアップも可能である。いくつかの実施形態では、２流体ノズルは内部混合セットアップまたは外部混合セットアップであり得る。さらなる霧化技術には、回転式霧化または圧力ノズルが含まれる。液体フィードは、ギアポンプ（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，  ＩＬ）を使用して２流体ノズル中への導入直前に２流体ノズル中または静的ミキサー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｏｓｓ  ＆  Ｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，  ＮＹ）中に直接供給された。さらなる液体フィード技術は、加圧容器からの供給を含む。窒素または空気を乾燥ガスとして使用してもよい。ただし、空気中の水分は使用前に少なくとも部分的に除去されているものとする。加圧窒素または空気を２流体ノズルへの霧化ガスフィードとして使用できる。液体フィードストック速度１０ｍＬ／分〜１００ｍＬ／分で、プロセスガス入口温度は７０℃〜３００℃に及ぶ可能性があり、出口温度は３０℃〜１２０℃に及ぶ可能性がある。２流体アトマイザーに供給されるガスは、ノズル選択に応じて変わる可能性があり、Ｎｉｒｏ並流２流体ノズルについては、５ｋｇ／ｈｒ〜５０ｋｇ／ｈｒに及ぶ可能性があり、またはガスキャップ６７１４７および流体キャップ２８５０ＳＳを備えたＳｐｒａｙｉｎｇシステム２流体ノズルについては、３０ｇ／分〜１５０ｇ／分に及ぶ可能性がある。霧化ガス速度は、あるガス対液体質量比を達成するように設定でき、これは形成される液滴サイズに直接影響を及ぼす。乾燥ドラム内部の圧力は＋３“ＷＣから−６“ＷＣまで及ぶ可能性がある。噴霧乾燥粉末を、サイクロンの出口で容器中に、カートリッジもしくはバグハウスフィルター上に、またはサイクロンおよびカートリッジもしくはバグハウスフィルターの両方から集めることができる。
【０１５６】
これらの説明で使用されるプロセスガスは乾燥ガスを指す。２流体Ｓｐｒａｙｉｎｇシステムノズルは１／４Ｊシリーズのノズルであった。
【０１５７】
Ｂuｃｈｉ噴霧乾燥器を使用する噴霧乾燥。標準または高性能サイクロンのいずれかから粉末を収集するＢｕｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ噴霧乾燥器（ＢＵＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，  Ｆｌａｗｉｌ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で噴霧乾燥することによって、乾燥粉末を調製した。システムは、オープンループ（単一パス）モードで乾燥および霧化ガスとして空気または窒素のいずれかを用いて作動させた。空気を用いて作動させる場合、システムはＢuｃｈｉ  Ｂ−２９６除湿機を使用して、噴霧乾燥のために使用する空気の安定な温度および湿度を保証した。さらに、室内の相対湿度が３０％ＲＨを超えた場合、外部ＬＧ除湿機（ｍｏｄｅｌ  ４９００７９０３，  ＬＧ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，  Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，  ＮＪ）を絶えず作動させた。窒素を使用して運転する場合、加圧窒素源を使用した。さらに、システムのアスピレータを調節してシステム圧力を−２．０”水柱で維持した。液体フィードの霧化は直径１．５ｍｍのＢuｃｈｉ２流体ノズルまたは０．５ｍｍ液体インサートを備えたＳｃｈｌｉｃｋ  ９７０−０アトマイザー（Ｄuｓｅｎ−Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＧｍｂＨ，  Ｃｏｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を利用した。プロセスガスの入口温度は１００℃〜２２０℃の範囲で有り得、出口温度は３０℃〜１２０℃であり得、液体フィードストック流量は３ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分である。２流体霧化ガスは、Ｂuｃｈｉ２流体ノズルについては２５ｍｍから４５ｍｍ（３００ＬＰＨ〜５３０ＬＰＨ）に及び、Ｓｃｈｌｉｃｋアトマイザーについては、０．３バール以上の霧化空気圧力である。アスピレータ率は５０％から１００％に及ぶ
【０１５８】
ＰｒｏＣｅｐＴ  Ｆｏｒｍａｔｒｉｘを使用する噴霧乾燥。ＰｒｏＣｅｐＴ  Ｆｏｒｍａｔｒｉｘ  Ｒ＆Ｄ噴霧乾燥器（ＰｒｏＣｅｐＴ  ｎｖ，  Ｚｅｌｚａｔｅ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ）で噴霧乾燥することによって乾燥粉末を調製した。システムは、６０％ＲＨ未満に制御された製造室内の空気を使用してオープンループ構造中で運転した。乾燥ガス流量は０．２〜０．５ｍ３／分の範囲であり得る。２流体ノズルは０．１５〜１．２ｍｍの液体チップでの霧化に対応していた。霧化ガス圧力は約０．５バールから６バールまで変動し得る。システムは小型または中型サイクロンのいずれかを備えていた。噴霧乾燥器の入口温度は約１００℃〜１９０℃の範囲であり得、出口温度は約４０℃〜約９５℃であった。液体フィードストック流量は約０．１〜１５ｍＬ／分の範囲であり得る。加工パラメータを、ＰｒｏＣｅｐＴヒューマン・マシン・インターフェース（ＨＭＩ）により制御し、全パラメータを電子的に記録した。
【０１５９】
臨床的測定。後述する臨床的測定は、血流（Ｃｍａｘ）中のチオトロピウムの最大濃度、血流中のチオトロピウムの曲線下面積（ＡＵＣ）、および患者の努力性呼気１秒量（ＦＥＶ１）を含む。Ｃｍａｘは血流中のチオトロピウムなどの治療薬の最大濃度である。それは薬物動態学（ＰＫ）情報を提供する。それは１ミリリットルあたりのピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）として測定される。ＡＵＣは、指定された期間にわたるチオトロピウムなどの治療薬に対する個体の総全身暴露を意味する。本明細書中で、ＡＵＣを、０〜２時間、０〜６時間、および０〜２４時間の期間にわたって測定した。ＡＵＣは、１ミリリットル当たりのピコグラム・時間（ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬ）で表した値である。ＦＥＶ１は個人の努力性呼気１秒量であり、患者に対するチオトロピウムなどの治療薬の投与の効果を確認するために使用できる。それは、薬力学（ＰＤ）情報を提供する。ＦＥＶ１はリットル（Ｌ）で測定される。
【０１６０】
実施例１  チオトロピウムおよび塩を含有する乾燥粉末処方。
Ａ  粉末調製。
フィードストック溶液を調製し、使用して、臭化チオトロピウム、塩化ナトリウム、およびロイシンを含むニートな乾燥粒子から構成される乾燥粉末を製造した。粉末を３連で調製した。表２は、乾燥粒子から構成される乾燥粉末の調製で使用したフィードストック処方の成分を記載する。重量パーセンテージは乾燥基準で記載する。
【表２】
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【０１６１】
粒子を噴霧乾燥するために使用したフィードストック溶液は次のようにして作製した。処方Ｉについて、液体フィードストックをバッチ混合し、全固体濃度は３０ｇ／Ｌであり、溶液中の臭化チオトロピウムの量は０．０１２ｇ／Ｌであり、溶液中の塩化ナトリウムの量は２３．９９０ｇ／Ｌであり、溶液中のロイシンの量は５．９９８ｇ／Ｌであり、そして最終水性フィードストックは透明であった。処方Ｖについて、液体フィードストックをバッチ混合し、全固体濃度は３０ｇ／Ｌであり、溶液中の臭化チオトロピウムの量は０．０６６ｇ／Ｌであり、溶液中の塩化ナトリウムの量は２３．９４７ｇ／Ｌであり、溶液中のロイシンの量は５．９８９ｇ／Ｌであり、そして最終フィードストックは透明であった。フィードストック体積は０．７２０から１．８００Ｌまで及び、これは２から５時間までの製造キャンペーンを支持する。
【０１６２】
処方ＩおよびＶの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えたＢuｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ噴霧乾燥器（ＢUＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，  Ｆｌａｗｉｌ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で噴霧乾燥することによって、これらのフィードストックから製造した。システムは、オープンループ（単一パス）モードで窒素を乾燥および霧化ガスとして使用して作動させた。液体フィードの霧化は、０．５ｍｍの液体インサートを備えたＳｃｈｌｉｃｋ  ９７０−０アトマイザーを利用した。システムのアスピレータを調節して、−２．０”水柱でシステム圧力を維持した。
【０１６３】
以下の噴霧乾燥条件にしたがって、乾燥粉末を製造した。処方ＩおよびＶについて、液体フィードストック固体濃度は３０ｇ／Ｌであり、プロセスガス入口温度は１７８℃〜１８２℃であり、プロセスガス出口温度は７７℃であり、乾燥ガス流量は１８．０ｋｇ／ｈｒであり、霧化ガス流量は１．８２４ｋｇ／ｈｒであり、アトマイザー入口での霧化ガス背圧は３４ｐｓｉｇ〜３７ｐｓｉｇであり、液体フィードストック流量は６．０ｍＬ／分であった。結果として得られる乾燥粉末処方を表３で報告する。
【表３】
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【０１６４】
Ｂ  粉末特性化
サイズおよび密度の特徴は表４で見いだされる。１バールの分散エネルギーでＲＯＤＯＳを使用する処方ＩおよびＶのＶＭＧＤはどちらも２．３０マイクロメートルであり、標準偏差はそれぞれ０．０４および０．０３であり、この過程が３連の噴霧乾燥製造にわたって再現可能であったことを示す。処方ＩおよびＶについてそれぞれ１．４５および１．４７の１バールでのスパンは、比較的狭いサイズ分布を示す。処方ＩおよびＶについてそれぞれ１．２１および１．２２の１バール／４バール分散性比、ならびに両処方について１．２９の０．５バール／４バール分散性比は、それらが分散エネルギーに比較的依存しないことを示し、これは比較的類似した治療用量を様々な患者集団に投与することを可能にする望ましい特性である。
【０１６５】
患者流量をシミュレーションした６０リットル／分（ＬＰＭ）および２０ＬＰＭで測定および／または算出された幾何学的粒径およびカプセルから放出された粉末質量（ＣＥＰＭ）を２つの処方について測定し、表４で報告した。処方ＩおよびＶはどちらも６０ＬＰＭで１００％および２０ＬＰＭで９７％のＣＥＰＭを有していた。処方Ｉは６０ＬＰＭで２．４３ミクロンおよび２０ＬＰＭで２．６３ミクロンのＤｖ５０を有し、そして処方Ｖは６０ＬＰＭで２．３９ミクロンおよび２０ＬＰＭで２．６２ミクロンのＤｖ５０を有していた。６０ＬＰＭから２０ＬＰＭまでのＣＥＰＭおよび幾何的サイズにおける小さな変化は、乾燥粉末処方が患者の吸気流速に比較的依存しないことを示し、このことは、様々な流量で吸い込む患者が比較的類似した治療用量を摂取することを意味する。
【０１６６】
２段および／または８段アンダーソンカスケード・インパクター（ＡＣＩ−２およびＡＣＩ−８）で測定および／または算出した空気力学的粒径、微粒子画分および微粒子量を表４で報告する。処方Ｉについて２．０、３．４、４．４、および５．６ミクロン未満の総量の微粒子画分はそれぞれ１４％、４４％、５６．７％、および７２％であり、処方Ｖについてはそれぞれ１４％、４５％、５８．８％、および７３％であった。ＡＣＩ−２は、約１０ｍｇの乾燥粉末を含む１つのカプセルだけで実施し、一方、ＡＣＩ−８は２つのカプセル、合計２０ｍｇの乾燥粉末で実施したことに留意すべきである。処方ＩおよびＶについて４．４マイクロメートル未満の微粒子量（ＦＰＤ＜４．４）は、それぞれ１０ｍｇの粉末を含む２カプセルから送達される３．７７マイクログラムのチオトロピウムおよび２１．６５マイクログラムのチオトロピウム、すなわち１カプセルあたり１．８９マイクログラムおよび１０．８２マイクログラムである。
【０１６７】
処方ＩおよびＶ両方の微粒子量は、高パーセンテージのカプセル中に充填された名目用量がインパクター段に到達し（５７％および５９％）、したがって肺へ送達されると予想される。これは、本発明の処方の効率が市販のラクトースブレンドベースの乾燥粉末ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）製品よりも有意に改善されていることを反映する。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）製品は、各カプセル用量中に充填された１８マイクログラムの名目用量のチオトロピウムを有するが、Ｓｈｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１２  ａｎｄ  Ｃｈｏｄｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００１から算出すると、各充填カプセルについて２．５〜３．７マイクログラムの微粒子量（ＦＰＤ＜４．４）を送達する。
【０１６８】
処方ＩおよびＶのＭＭＡＤはそれぞれ３．２０ミクロンおよび３．１７ミクロンであり、中枢および誘導気道中の沈着を示す。処方ＩおよびＶの「ＦＰＤ＜２．０ミクロン／ＦＰＤ＜４．４ミクロン」比はそれぞれ２５％および２４％であり、それぞれ４．４ミクロン未満のＦＰＤの７５％および７６％が２．０ミクロン以上のＦＰＤを有することを示し、また乾燥粉末の大部分が中央および誘導気道中に沈着しているはずであることを示す。
【０１６９】
処方の嵩密度およびタップ密度に関連する特性を表４で報告する。両処方の嵩密度は０．２６ｇ／ｃｃであり、処方Ｉのタップ密度は０．６８ｇ／ｃｃであり、処方Ｖのタップ密度は０．６９ｇ／ｃｃであった。処方ＩおよびＶについて、ハウズナー比はそれぞれ２．５８および２．７０であり、Ｃａｒｒ指数はそれぞれ６１．２２および６２．５７であった。
【０１７０】
処方ＩおよびＶの水分量をＴＧＡで測定し、表４で報告する。それらはそれぞれ０．０７％および０．０８％である。
【０１７１】
処方ＩおよびＶの臭化チオトロピウム含有量をＨＰＬＣ−ＵＶで測定し、表４で報告する。それらはそれぞれ０．０４０％および０．２２１％である。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【０１７２】
実施例２  処方Ｖは健常なマウスにおいてメチルコリン攻撃後に特異的気道抵抗を低減する。
処方Ｖ中に存在する臭化チオトロピウムの有効性を測定するために、処方Ｖでの治療の１時間後に健常なマウスで肺機能試験を実施した。治療は、カプセルベースの乾燥粉末吸入器システムを使用して全身暴露チャンバー（ｗｈｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｃｈａｍｂｅｒ）中で行った。用量は、各暴露のために使用されるカプセルの数を変えることによって変え、この場合、それぞれ４．４μｇまたは６．６μｇμｇの臭化チオトロピウムの推定される予想用量について２または３個の９０ｍｇカプセルであった。デュアルチャンバープレチスモグラフィーによってマウスで特異的気道抵抗（ｓＲａｗ）を測定することによって肺機能試験を実施した。ベースラインＲａｗ測定を５分間実施し、続いて０．９％の塩化ナトリウム中に溶解させた０ｍｇ／ｍｌおよび１００ｍｇ／ｍｌの塩化メチルコリン（ＭＣｈ）のヘッドチャンバー中へのネブライゼーション後に５分間測定した。
【０１７３】
結果を表５に示す。４．４μｇおよび６．６μｇの臭化チオトロピウムでの治療の結果、１００ｍｇ／ｍｌのＭＣｈでの攻撃後、未処理マウスと比較してｓＲａｗがさらに４０％減少した（それぞれｐ＝０．０３５およびｐ＝０．０３２）。ベースラインまたは０ｍｇ／ｍｌのＭＣｈでの攻撃後にｓＲａｗで有意な変化はなかった。例えば、“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ  ｏｎ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ”  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ４０：１２６６−１２７５）などの文献から、臭化チオトロピウムはＭ３ムスカリン性受容体を拮抗することによってＭＣｈ攻撃中に肺機能を増強し、ＭＣｈを認識する同受容体は最終的に気管支収縮に至ることは公知である。さらに、臭化チオトロピウムが肺機能を増強し、その結果、０．９％塩化ナトリウム中ＭＣｈの吸入で攻撃した動物およびヒトについて、ｓＲａｗ値が低くなることが示された。結果は、表５で、ベースラインおよび０ｍｇ／ｍｌで明確に変化しないｓＲａｗ値を、１００ｍｇ／ｍｌのＭＣｈ攻撃後のｓＲａｗの有意な減少と合わせて報告した。処方Ｖは健常なマウスでＭＣｈ攻撃後にｓＲａｗを減少させた。
【表５】
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【０１７４】
実施例３．チオトロピウムをさらなる医薬活性剤と組み合わせて含む乾燥粉末処方。
Ａ．粉末調製。
ナトリウム塩、非塩賦形剤、チオトロピウムおよび任意に、さらなる医薬活性剤を含む乾燥粒子からなる乾燥粉末を製造するために、フィードストック溶液を調製した。表６は、乾燥粒子から構成される乾燥粉末の調製で使用されるフィードストック処方の成分を記載する。重量パーセンテージは乾燥基準で提示する。
【表６】
0006473738.tif 000010
【０１７５】
フィードストック溶液を表７および８中のパラメータにしたがって作製した。
【０１７６】
【表７】
0006473738.tif 000011
【表８】
0006473738.tif 000012
【０１７７】
全処方について、液体フィードストックをバッチ混合した
【０１７８】
６０ｍＬのガラス容器中に高性能サイクロンから粉末を収集する、Ｂuｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ噴霧乾燥器（ＢUＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，  Ｆｌａｗｉｌ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で噴霧乾燥することによって、処方ＶＩ〜ＶＩＩＩ乾燥粉末を製造した。システムはＢuｃｈｉ  Ｂ−２９６除湿機を使用し、外部ＬＧ除湿機（モデル４９００７９０３、ＬＧ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，  Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，  ＮＪ）は常に作動させた。液体フィードの霧化は、直径１．５ｍｍのＢuｃｈｉ２流体ノズルを利用した。２流体霧化ガスを４０ｍｍ（６６７ＬＰＨ）にセットした。アスピレータ率を処方ＶＩについては８０％（３２ｍ３／ｈ）にセットし；処方ＶＩＩ、およびＶＩＩＩについては７０％にセットした。空気を乾燥ガスおよび霧化ガスとして使用した。下記表９は噴霧乾燥条件についての詳細を含む。
【表９】
0006473738.tif 000013
【０１７９】
Ｂ．粉末特性化
粉末の物理的およびエアロゾル特性を下記表１０〜１４にまとめる。±がついた値は記載された値の標準偏差を意味する。２段ＡＣＩ−２結果をＦＰＦＴＤ＜３．４μｍおよびＦＰＦＴＤ＜５．６μｍについて表１０で記載する。処方ＶＩ〜ＶＩＩＩは、２０％を超えるＦＰＦＴＤ＜３．４μｍおよび３０％を超えるＦＰＦＴＤ＜３．４μｍを有していた。処方ＶＩは４５％を超えるＦＰＦＴＤ＜３．４μｍを有していた。処方ＶＩ〜ＶＩＩＩは４０％を超えるＦＰＦＴＤ＜５．６μｍおよび６０％を超えるＦＰＦＴＤ＜５．６μｍを有していた。
【表１０】
0006473738.tif 000014
【０１８０】
処方ＶＩ〜ＶＩＩＩは０．３５ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有し、処方ＶＩおよびＶＩＩは０．４０ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有していた。処方ＶＩおよびＶＩＩは０．５０ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有していた。処方ＶＩ〜ＶＩＩＩは１．５以上のハウズナー比を有していた。処方ＶＩＩおよびＶＩＩＩは２．０を超えるハウズナー比を有していた。処方ＶＩＩは３．０７のハウズナー比を有していた（表１１を参照のこと）。
【表１１】
0006473738.tif 000015
【０１８１】
表１２は、処方ＶＩ〜ＶＩＩＩが６０ＬＰＭで２．０ミクロン未満のＤｖ５０を有していたことを示す。処方ＶＩ〜ＶＩＩＩは１５ＬＰＭで６．０μｍ未満のＤｖ５０を有していた。処方ＶＩＩは１５ＬＰＭで５．０μｍ未満のＤｖ５０を有していた。
【表１２】
0006473738.tif 000016
【０１８２】
表１３は、処方ＶＩ〜ＶＩＩＩが６０ＬＰＭで９６％超のカプセルから放出された粒子質量（ＣＥＰＭ）を有していたことを示す。処方ＶＩ〜ＶＩＩＩは１５ＬＰＭで９０％超のＣＥＰＭを有していた。
【表１３】
0006473738.tif 000017
【０１８３】
表１４は、１．０バール設定でＲＯＤＯＳを使用する場合、処方ＶＩ〜ＶＩＩＩが２．０μｍ未満のＤｖ５０を有していたことを示す。処方ＶＩ〜ＶＩＩＩは１．４未満の０．５バール／４バールのＲＯＤＯＳ比を有し、処方ＶＩおよびＶＩＩＩは１．３未満の０．５バール／４バールのＲＯＤＯＳ比を有していた。処方ＶＩ〜ＶＩＩＩは約１．１以下の１バール／４バールのＲＯＤＯＳ比を有していた。
【表１４】
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【０１８４】
実施例４  アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデルでの気道過敏性に対する臭化チオトロピウム（処方ＶＩ）の一価カチオンベースの乾燥粉末の効果
アレルギー性喘息のオボアルブミンマウスモデル、感作およびその後のＯＶＡでの攻撃のためのプロトコル、ならびに肺機能試験は、ＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／０４４７３６、「一価カチオン乾燥粉末」の実施例６〜８で記載され、本明細書中でそれらの全体が参照により組み込まれる。
【０１８５】
吸入用の０．９％塩化ナトリウム中塩化メタコリン（ＭＣｈ）で攻撃した動物およびヒトについて、臭化チオトロピウム（ＴｉｏＢ）が肺機能を増強し、その結果、ｓＲａｗ値が低くなることは、文献から公知であった。（Ｏｈｔａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０），  “Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ  ｏｎ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ａ  ｍａｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ”，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ４０：１２６６−１２７５）。
【０１８６】
ＴｉｏＢのｓＲａｗに対する効果は文献から公知であったが、ＴｉｏＢ処方のナトリウム塩との同時処方（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）の効果は知られていなかった。処方ＶＩ（３４．４７％のロイシン、６５．４２％のＮａＣｌおよび０．１１３％の臭化チオトロピウム、ｗ／ｗ乾燥基準）を試験し、プラセボ−Ｂ乾燥粉末（９８％のロイシン、２％のＮａＣｌ、ｗ／ｗ乾燥基準）と比較した。肺機能試験から得られる結果を表１５に示す。
【表１５】
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【０１８７】
これらのデータは、処方ＶＩがプラセボ−Ｂと比較してＭＣｈ攻撃中にｓＲａｗを有意に減少させたことを示す（ｐ＜０．００００１）。
【０１８８】
実施例５  臭化チオトロピウムの一価カチオンベースの乾燥粉末（処方Ｉ〜ＩＶ）の薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）効果
パイロット試験では、４用量（１コホートあたり２用量）の臭化チオトロピウムの一価カチオンベースの乾燥粉末（処方Ｉ〜ＩＶ）を評価した。臭化チオトロピウムの血漿レベルを経時的に測定し（図１）、そして気管支拡張薬効果を測定した（図２）。対象は中度から重度のＣＯＰＤ患者であった。処方Ｉ〜ＩＶおよび適合するプラセボの単回投与を二重盲式インターリービング交差デザインで投与した。試験は、それぞれが両方向投薬レジメンに参加する１２人を含む２群にランダムに分けられた合計２４人のＣＯＰＤ対象を登録するように設計した。各コホート内で、１０人までの対象に活性剤（臭化チオトロピウムを含む処方Ｉ〜ＩＶ）を投与し、そして２人にプラセボを投与した。表１６で示すように、処方Ｉは３μｇの名目用量を提供し、処方ＩＩは６μｇの名目用量を提供し、処方ＩＩＩは９μｇの名目用量を提供し、そして処方ＩＶは１２μｇの名目用量を提供する。
【０１８９】
表および図面を含む、この実施例で使用したデータは、臨床試験から得られた未監査データである。この実施例で使用した処方は、ＰｒｏＣｅｐＴ  Ｆｏｒｍａｔｒｉｘ  Ｒ＆Ｄ噴霧乾燥器で製造した。
【表１６】
0006473738.tif 000020
【０１９０】
コホート１には第１治療期間中処方Ｉまたはプラセボを投与し（１２人の対象：２人プラセボ、１０人処方Ｉ）、続いて最低７日のウォッシュアウト期間をもうけた。安全審査後、コホート２には第１治療期間中、処方ＩＩまたはプラセボを投与し（１２人の対象：２人プラセボ、１０人処方ＩＩ）、続いて最低７日のウォッシュアウト期間をもうけた。安全審査およびウォッシュアウト期後、コホート１に再び、第２の治療期間中、処方ＩＩＩまたはプラセボを投与した（１１人の対象：２人プラセボ、９人処方ＩＩＩ）。最終安全審査およびウォッシュアウト期の後、コホート２に再び、第２の治療期間中、処方ＩＶまたはプラセボを投与した（１０人の対象：２人プラセボ、８人処方ＩＶ）。
【０１９１】
臭化チオトロピウムの血清レベルは、当該技術分野で周知の、例えばＮｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ５（７）：ｅ１１４１１  （２０１０）で記載されているＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析）法を使用して測定した。以下の検体が検出された：
【表１７】
0006473738.tif 000021
【０１９２】
標準的目盛り付肺活量計を使用して肺機能試験を実施した。ヒト対象における処方Ｉ〜ＩＶの気管支拡張薬効果の尺度として、ＦＥＶ１（努力性呼気１秒量）を使用した。ＥＲＳ（欧州呼吸器学会）による標準予想式を使用し、人種、性および年齢について調節して、予測ＦＥＶ１を得た。Ｑｕａｎｊｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｌｕｎｇ  ｖｏｌｕｍｅ  ａｎｄ  ｆｏｒｃｅｄ  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｙ  ｆｌｏｗｓ．”  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．  ６：  Ｓｕｐｐｌ．  １６，  ５-４０  （１９９３）。肺活量測定をＡＴＳ／ＥＲＳ（米国胸部学会／欧州呼吸器学会）２００５年ガイドラインにしたがって実施した。許容され、かつ再現可能な手順から得られる１つの最高ＦＥＶ１および１つの最高ＦＶＣ（努力肺活量）値、ならびに決定されたＦＥＶ１／ＦＶＣ比を報告した。
【０１９３】
パイロット試験から得られた未監査データは、処方Ｉ〜ＩＶで例示される臭化チオトロピウムが、一価カチオンベースの乾燥粉末中で肺へ効果的に送達され、そして臭化チオトロピウムを血液中で測定できたことを示唆する。図１Ａは、約６時間にわたる各名目用量レベル（処方Ｉ〜ＩＶ、それぞれ３μｇ、６μｇ、９μｇ、および１２μｇ）の幾何平均ＰＫプロフィールを示す。チオトロピウム（Ｃｍａｘ）の最大濃度は、投与後約５分で検出された。このプロフィールは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のＰＫプロフィールと一致する。図１Ｂは、各処方Ｉ〜ＩＶについての平均曲線下面積（ＡＵＣ０−２ｈ）を示す。比較のために、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の単回投与の既知プロフィールを灰色の囲み領域によって示す。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）についてのデータは、ＦＤＡのウェブサイト：www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/から入手できる。処方Ｉ〜ＩＶについてのＡＵＣ０−２ｈは、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のプロフィールを一括する。
【０１９４】
図２は、処方Ｉ〜ＩＶがすべて肺機能を改善し、各々は、投薬後最初の６時間にわたって増加したピークＦＥＶ１および投薬後２４時間の増加したトラフＦＥＶ１によって測定される、測定可能な気管支拡張薬効果を発揮することを示唆する薬力学データを示す。処方Ｉ（３μｇチオトロピウムの名目用量）は、測定可能で持続するＦＥＶ１の増加をもたらした。処方ＩＩ〜ＩＶ（それぞれ６、９、および１２μｇチオトロピウムの名目用量）は、ＦＥＶ１において処方Ｉよりも大きな改善をもたらした。処方ＩＩ〜ＩＶについて得られたプロフィールはかなり似ていた。処方Ｉ〜ＩＶの肺機能における単一用量での改善は、例えば、Ｍａｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ，  ａ  ｎｅｗ  ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ  ａｎｔｉｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ：  ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｌｕｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＯＰＤ）”  Ｅｕｒ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｊ，  ８：１５０６−１３  （１９９５）によって記載されるように、単一用量のＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の肺機能改善に相当する。しかしながら、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）製品と比較した場合、有意に低い名目用量で改善を得ることができる。
【０１９５】
実施例６  臭化チオトロピウム処方ＩＩの空気力学的粒径をＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と比較するインビトロ試験
空気力学的粒径分布（ａＰＳＤ）試験とも称されるインビトロ空気力学的質量中央粒子径（ＭＭＡＤ）試験を実施し、この試験で、処方ＩＩをＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と比較した。この試験の目標は、ｉ）ＣＯＰＤ患者に適した様々な流量にわたって類似した微粒子量送達を達成する処方の開発を報告すること、そしてｉｉ）処方Ｉ〜ＩＶすべてを代表する処方ＩＩが、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）よりも患者の吸気流速に依存しないかどうかを確認すること、であった。このＭＭＡＤ試験を意図されるＣＯＰＤ患者集団に適した様々な流量にわたって実施した。
【０１９６】
処方ＩＩを製造し、ＲＳ０１乾燥粉末吸入器中で分散させるためのサイズ３ＨＰＭＣカプセル中に充填した。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）を得、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）から分散させた。多段次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用して、様々な空気動力学的直径で分配された質量、直径５マイクロメートル未満の微粒子画分（ＦＰＦ）、および直径５マイクロメートル未満の微粒子量（ＦＰＤ）を測定した。２つの乾燥粉末吸入器の異なる気流抵抗のために、処方を、同じ空気流量ではなくむしろ吸入具間で類似した圧力低下で比較した。分布を各乾燥粉末吸入器にわたって４ｋＰａ圧力低下で示す。（下記図３および表１８を参照のこと）。ＲＳ０１  ＨＲ装置を使用する処方ＩＩについて、この圧力低下は、６０ＬＰＭの吸気流速と相関関係があった。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）については、この圧力低下は３９ＬＰＭの吸気流速と相関関係があった。試験を反復して実施し、ＲＳ０１  ＨＲ吸入具を使用する処方ＩＩについてはｎ＝５、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）についてはｎ＝３であった。２つの製品について同様の空気力学的粒径分布が見られ、微粒子量（ＦＰＤ＜５．０μｍ）は、ＲＳ０１吸入具を使用する処方ＩＩおよびＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）について匹敵することが判明したが、処方ＩＩの名目用量は５．８マイクログラムであり、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の名目用量は１８マイクログラムであった。このことは、ＲＳ０１吸入具を使用する処方ＩＩについての送達効率が、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の送達効率より３倍以上効率的であったことを意味する。この結果は、名目用量に対する微粒子画分（ＦＰＦ＜５．０μｍ）の差によってさらに示され、これは、ＲＳ０１  ＨＲ中の処方ＩＩについては５４．８％であり、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）については１５．０％であった。（下記表１９を参照のこと）。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）について薬品の損失は、カプセル、装置、マウスピースアダプター、インダクションポートおよびプレセパレータ中に残された治療薬が比較的多量であることに起因した。（以下の図４および表２０を参照のこと）。プレセパレータは、ＲＳ０１吸入具を用いる処方ＩＩでのＮＧＩ試験には含まれていなかった。なぜなら、担体粒子が噴霧乾燥処方中に存在しなかったからである。
【表１８】
0006473738.tif 000022
【表１９】
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【表２０】
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【０１９７】
エアロゾル試験を、意図されるＣＯＰＤ患者集団に適した様々な最大吸気流量（ＰＩＦ）にわたって実施した。流量は２０Ｌ／分〜５５Ｌ／分に及び、この製品でＣＯＰＤ患者について測定されるＰＩＦ範囲に及び、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の米国製品添付文書で指定された、３９Ｌ／分の中間点を、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）を試験するために選択した。処方ＩＩについて、対応する流量範囲は、ＤＰＩの異なる抵抗に基づいて差圧を適合させることによって、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）範囲から算出し、その結果、中間点が６０ＬＰＭで２８Ｌ／分〜８４Ｌ／分の範囲のＰＩＦが得られた。処方ＩＩについて使用したＤＰＩはＲＳ０１  ＨＲ吸入具であり、一方、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）製品について使用したＤＰＩはＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）であった。
【０１９８】
処方ＩＩを製造し、ＲＳ０１乾燥粉末吸入器中で分散させるためのサイズ３ＨＰＭＣカプセル中に充填した。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）を製造し、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）から分散させた。微粒子量（ＦＰＤ＜５．０ミクロン）は、ＮＧＩを使用して測定して、処方ＩＩについての乾燥粉末吸入器およびＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）にわたって１、４、および８ｋＰａ圧力低下で示す。微粒子量は、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と比べて、処方ＩＩについて流量に対して感受性が低いことが判明した。両製品についての微粒子量（５マイクロメートル未満）の流速依存性を、図５および表２１で示す（ｎ＝３〜５反復；提示された値は平均±標準偏差である）。ＲＳ０１  ＨＲ吸入具を使用する処方ＩＩは、１ｋＰａの低いＤＰＩ圧力低下でさえも、患者のシミュレーションされた吸気流速に対して感受性が低いことが判明した。これらの結果は、ＲＳ０１  ＨＲ吸入具を使用する処方ＩＩが、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と比べて名目用量の送達において改善された効率を提供し、かつ高度に損傷された肺のためにＰＩＦが低い者を含む患者集団全体にわたってより一貫した肺送達を提供することを示す。
【表２１】
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【０１９９】
実施例７  臭化チオトロピウムの一価カチオンベースの乾燥粉末（処方Ｉ〜ＩＩＩ）の薬物動態学（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）効果。
第Ｉｂ相試験で、臭化チオトロピウムの一価カチオンベースの乾燥粉末（処方Ｉ〜ＩＩＩ）の３つの用量強度（ｄｏｓｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を評価した。この試験は、４０人までのＣＯＰＤ患者をランダム化二重盲式５方向単回投与交差研究に登録するように設計された。処方Ｉ〜ＩＩＩ、プラセボ、および非盲検比較製品（ｏｐｅｎ  ｌａｂｅｌ  ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が試験の５群であった。投薬の間には７日の最低ウォッシュアウト期があった。臭化チオトロピウムの血漿レベルを経時的に測定し（図６および表２３を参照のこと）、気管支拡張薬効果を測定した（図７）。対象は中度〜重度のＣＯＰＤ患者であった。表２２で示すように、処方Ｉは３μｇの名目用量を提供し、処方ＩＩは６μｇの名目用量を提供し、処方ＩＩＩは９μｇの名目用量を提供する。
【表２２】
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【表２３】
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【０２００】
当該技術分野で周知の、例えばＮｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，  ５（７）：ｅ１１４１１  （２０１０）で記載するようなＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析）法を使用して、臭化チオトロピウムの血清レベルを測定した。以下の検体が検出された（表２４）：
【表２４】
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【０２０１】
標準的目盛り付肺活量計（ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ  ｓｐｉｒｏｍｅｔｅｒ）を使用して肺機能試験を実施した。ヒト対象における処方Ｉ〜ＩＩＩの気管支拡張薬効果の基準として、ＦＥＶ１（努力性呼気１秒量）を使用した。ＥＲＳ（欧州呼吸器学会）による標準的予想式を使用し、人種、性および年齢について調節して、予想されるＦＥＶ１を得、た。Ｑｕａｎｊｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  “Ｌｕｎｇ  ｖｏｌｕｍｅ  ａｎｄ  ｆｏｒｃｅｄ  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｙ  ｆｌｏｗｓ．”  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．  ６：  Ｓｕｐｐｌ．  １６，  ５-４０  （１９９３）。ＡＴＳ／ＥＲＳ（米国胸部学会／欧州呼吸器学会）２００５年ガイドラインにしたがって肺活量測定を実施した。許容され、再現可能な手順から得られる１つの最高ＦＥＶ１および１つの最高ＦＶＣ（努力肺活量）値を報告し、ＦＥＶ１／ＦＶＣ比を測定した。データを図７で報告する。
【０２０２】
第Ｉｂ相試験から得られた未監査データは、処方Ｉ〜ＩＩＩによって例示される臭化チオトロピウムが、一価カチオンベースの乾燥粉末で肺へ効果的に送達され、臭化チオトロピウムは血液中で測定できたことを示唆する。
【０２０３】
図６は、６時間の期間にわたる、各名目用量レベル（処方Ｉ〜ＩＩＩ、それぞれ３μｇ、６μｇ、９μｇ）、およびＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の幾何平均ＰＫプロフィールを示す。チオトロピウムの最大濃度（Ｃｍａｘ）は投与後約５分で検出された。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）。処方Ｉ〜ＩＩＩの血清レベルは用量とともに増加し、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と同様の動力学を示した。ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−２ｈは、処方ＩとＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）との間で類似している。ＡＵＣ０−２４ｈは処方ＩＩとＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）との間で類似している。
【０２０４】
図７は、処方Ｉ〜ＩＩＩすべてが肺機能を改善し、各々が投薬後の最初の６時間にわたって増加したピークＦＥＶ１および投薬後２４時間で増加したトラフＦＥＶ１によって測定されるような、測定可能な気管支拡張薬効果を発揮することを示唆する薬力学データを示す。処方Ｉ〜ＩＩＩは各々、測定可能で持続するＦＥＶ１の増加をもたらし、データは、プラセボと比較してＦＥＶ１の有意かつ持続する増加を示す。処方ＩはＦＥＶ１の変化を「ピーク」および「トラフ」改善の両方でＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と適合させた。処方ＩＩおよびＩＩＩは、肺機能においてＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）よりも大きな改善をもたらす。
【０２０５】
この臨床データは、有意に低い名目用量でＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の肺用量と適合する能力を示す。処方Ｉは複数のパラメータにわたってＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）に匹敵し、そして有意に低い総全身暴露で肺機能においてＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と同様の改善を達成する。ＡＵＣ０−２４ｈからわかるようなＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と同様の総全身暴露を有する処方ＩＩは、同じ暴露量でより良好な肺機能の改善をもたらす。
【０２０６】
Ａ．監査済臨床データ
この実施例で上述したように、提示した結果は、第Ｉｂ相試験から得られた未監査データからのものであった。以下は、この実施例で先に提示したものと同じ第Ｉｂ相試験からの監査済データであり、これは上述の観察および結論を裏付ける。上記データは未監査臨床データである。表２３および２５ならびに図６中のデータは幾何平均値であり、表２６および図７中のデータは平均値であることに留意する。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）は臨床試験における処方Ｉ〜ＩＩＩに対する比較物であったことに留意する。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）は１８マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を有し、これを５．５ｍｇのラクトース一水和物とブレンドし、本質的に５．５ｍｇのカプセル充填重量を有する。
【表２５】
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【０２０７】
表２５は、投薬後２４時間までの様々な期間の血清ＰＫ値（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）についての監査済臨床データを報告する。処方ＩのＣｍａｘ値は７．８５ｐｇ／ｍＬ±６．８４ｐｇ／ｍＬであり、７．２２ｐｇ／ｍＬ±６．８５ｐｇ／ｍＬであったＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の値と密接に適合した。処方ＩＩおよびＩＩＩのＣｍａｘ値はそれぞれ１５．９ｐｇ／ｍＬ±１３．４ｐｇ／ｍＬおよび２９．６ｐｇ／ｍＬ±１８．９ｐｇ／ｍＬであり、これはどちらもＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のＣｍａｘよりも大きかった。処方ＩのＡＵＣ０−２４は８．７７±７．００ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、これは２４．７±１２．８ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬであるＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のＡＵＣ０−２４ｈの約１／３であった。これは、処方Ｉの全身暴露が、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の全身暴露の約１／３であったことを意味する。処方ＩＩのＡＵＣ０−２４ｈは２１．２±１２．０ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、これは、２４．７±１２．８ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬであったＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のＡＵＣ０−２４ｈとほぼ同じであった。これは、処方ＩＩの全身暴露がＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の全身暴露とほぼ同じであったことを意味する。処方ＩＩＩのＡＵＣ０−２４ｈは３８．０±１８．４ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、これはＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）のＡＵＣ０−２４ｈよりも大きかった。これは、処方ＩＩＩの全身暴露が、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の全身暴露よりも大きかったことを意味する。
【０２０８】
表２５で提示した監査済臨床データは、表２３および図６で提示した未監査データから出した結論を裏付ける。
【表２６】
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【０２０９】
表２６は、２４時間までの様々な時点にわたるＦＥＶ１値についての監査済臨床データを報告する。６時間の時点で、処方Ｉの投与は０．２３９Ｌ±０．１６３ＬのＦＥＶ１における変化を引き起こし、これは、０．２４０Ｌ±０．１８９ＬのＦＥＶ１における変化を引き起こしたＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）について観察された結果と密接に適合し、６時間で同様の肺機能の改善を示す。処方ＩＩおよびＩＩＩはそれぞれ０．２９４Ｌ±０．１６６Ｌおよび０．２９２Ｌ±０．１６８ＬのＦＥＶ１における変化を引き起こし、どちらもＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）について観察された０．２４０Ｌ±０．１８９ＬのＦＥＶ１における変化よりも大きく、６時間でより大きな肺機能の改善を示す。トラフＦＥＶ１観察点であった２４時間の時点で、処方Ｉの投与は、０．１５１Ｌ±０．１２０ＬのＦＥＶ１における変化を引き起こし、これは０．１６９Ｌ±０．１５７ＬのＦＥＶ１における変化を引き起こしたＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）について観察された結果よりも若干低く、処方Ｉは２４時間で肺機能における改善を引き起こしたが、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）について観察されるよりも若干低かったことを意味する。処方ＩＩおよびＩＩＩは、それぞれ０．２１８Ｌ±０．１４５Ｌおよび０．１９８Ｌ±０．１６４ＬのＦＥＶ１における変化を引き起こし、どちらもＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）について観察される０．１６９Ｌ±０．１５７ＬのＦＥＶ１における変化よりも大きく、２４時間で肺機能におけるより大きな改善を示す。
【０２１０】
表２６で提示されている監査済臨床データは、図７で提示されている未監査データから出された結論を裏付ける。
【０２１１】
第Ｉｂ相試験から得られた未監査データおよび監査済データはどちらも、処方Ｉ〜ＩＩＩによって例示される臭化チオトロピウムが一価カチオンに基づく乾燥粉末で肺に効果的に送達され、臭化チオトロピウムが血液中で測定できることを示唆する。監査済臨床データは、未監査臨床データと密接に適合し、未監査データから導き出された結論を裏付ける役目を果たす。
【０２１２】
これらの臨床データは、有意に低い名目用量でＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の肺用量と適合する能力を示す。６時間の時点および２４時間のトラフ時点でのＦＥＶ１における同様の改善によって示されるように、処方Ｉは２４時間の期間にわたって肺機能の改善においてＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）に匹敵した。この同様の肺機能の改善は、Ｃｍａｘについては同様の値であるが、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）について観察されるものの約１／３のＡＵＣ０−２４ｈ結果によって見られるような有意に低い総全身暴露で達成された。ＡＵＣ０−２４ｈからわかるようにＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と同様の総前進暴露を有する処方ＩＩは、同じ暴露用量でより良好な肺機能改善、例えば６時間および２４時間のトラフ時点でのＦＥＶ１変化をもたらした
【０２１３】
実施例８  ＲＳ０１  ＵＨＲ２からの臭化チオトロピウム処方ＩＩの空気力学的粒径をＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と比較するインビトロ試験。
上記実施例を実施例６で記載するように、処方ＩＩを送達する乾燥粉末吸入器の異なるモデルで実質的に繰り返した。実施例６では、ＲＳ０１  ＨＲ乾燥粉末吸入器を使用して処方ＩＩを送達したが、この実施例では、ＲＳ０１  ＨＲモデルよりも高い気流に対する抵抗を有するＲＳ０１  ＵＨＲ２乾燥粉末吸入器から処方ＩＩを送達した。インビトロ空気力学的粒径分布（ａＰＳＤ）試験を実施し、ＲＳ０１  ＵＨＲ２乾燥粉末吸入器から送達される処方ＩＩをＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と比較した。この試験の目標は、ｉ）ＣＯＰＤ患者に適した様々な流量にわたって同様の微粒子量送達を達成した処方の開発を報告すること、およびｉｉ）処方Ｉ〜ＩＶのすべてを代表する処方ＩＩが、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）よりも患者の吸気流速に依存しないかどうかを確認すること、であった。このａＰＳＤ試験を、意図されるＣＯＰＤ患者集団に適した様々な流量にわたって実施した。
【０２１４】
処方ＩＩを製造し、ＲＳ０１  ＵＨＲ２乾燥粉末吸入器中で分散させるためのサイズ３ＨＰＭＣカプセル中に充填した。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）を得、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）から分散させた。多段次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用して、空気力学的質量中央粒子径、直径が５マイクロメートル未満の微粒子画分（ＦＰＦ）、および直径が５マイクロメートル未満の微粒子量（ＦＰＤ）を測定した。ＲＳ０１  ＵＨＲ２およびＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）乾燥粉末吸入器はどちらも類似した気流抵抗を有するので、処方を同じ空気流量、したがって吸入具間で類似した圧力低下で比較した。各乾燥粉末吸入器を通る３９ＬＰＭに相当する、各乾燥粉末吸入器にわたる４ｋＰａ圧力低下で粒径分布を示す。（以下の図８および表２７を参照のこと）。試験は反復して実施し、ＲＳ０１  ＵＨＲ２吸入具を使用する処方ＩＩについてはｎ＝３であり、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）についてはｎ＝３であった。類似した空気力学的粒径分布が３つの製品について見られ、微粒子量（ＦＰＤ＜５．０μｍ）はＲＳ０１吸入具を使用する処方ＩＩおよびＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）について匹敵することが見いだされたが、処方ＩＩの名目用量は５．８マイクログラムであり、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の名目用量は１８マイクログラムであった。このことは、ＲＳ０１  ＵＨＲ２吸入具を使用する処方ＩＩの送達効率がＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）よりも３倍を超えて効率的であったことを意味する。この結果は、名目用量に対する微粒子画分（ＦＰＦ＜５．０μｍ）の差によってさらに示され、ＲＳ０１  ＵＨＲ２中の処方ＩＩについては５１．４％であり、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）については１５．０％であった。（下記表２８を参照のこと）。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）についての薬品の損失は、カプセル、装置、マウスピースアダプター、インダクションポートおよびプレセパレータ中に残された比較的多量の治療薬に起因した。（以下の図９および表２９を参照のこと）。プレセパレータは、ＲＳ０１  ＵＨＲ２吸入具を用いた処方ＩＩでのＮＧＩ試験には含まれなかった。なぜなら、担体粒子は噴霧乾燥処方中には存在しなかったからである。
【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【０２１５】
エアロゾル試験を、意図するＣＯＰＤ患者集団に適した様々な最大吸気流量（ＰＩＦ）にわたって実施した。流量は２０Ｌ／分〜５５Ｌ／分に及び、３９Ｌ／分（１、４および８ｋＰａに相当する）の中間点をＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）およびＲＳ０１  ＵＨＲ２からの処方ＩＩを試験するために選択し、これはＰＩＦ範囲に及び、これはＣＯＰＤ患者について製品で測定され、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の米国製品添付文書中で指定されている。
【０２１６】
処方ＩＩを製造し、ＲＳ０１  ＵＨＲ２乾燥粉末吸入器中での分散のためのサイズ３ＨＰＭＣカプセル中に充填した。ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）を得、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）から分散させた。微粒子量（ＦＰＤ＜５．０ミクロン）を、ＮＧＩを使用して測定される、ＲＳ０１吸入具およびＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）の両方から処方ＩＩの乾燥粉末吸入器にわたる１、４、および８ｋＰａ圧力低下で示す。微粒子量は、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と比べて、ＲＳ０１  ＵＨＲ２吸入具で処方ＩＩの流量に対して感受性が低いことが判明した。両製品についての微粒子量（５マイクロメートル未満）の流速依存性を図１０および表３０に示す（ｎ＝３反復；提示した値は平均±標準偏差である）。ＲＳ０１  ＵＨＲ２吸入具を使用する処方ＩＩは、１ｋＰａの低いＤＰＩ圧力低下でさえも、患者のシミュレーションされた吸気流速に対して感受性が低いことが判明した。これらの結果は、ＲＳ０１  ＵＨＲ２吸入具を使用する処方ＩＩが、ＳＰＩＲＩＶＡ（臭化チオトロピウム）ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ（乾燥粉末吸入器）と比べて名目用量の送達において改善された効率と、高度に易感染性の肺に起因する低ＰＩＦの患者を含む患者集団全体にわたってより一貫した肺送達の両方を提供することを示す。
【表３０】
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本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
［１］塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムを含む吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末であって、塩化ナトリウムが６７％〜８４％であり、ロイシンが１２％〜２８％であり、臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよく、全パーセンテージが乾燥基準の重量パーセンテージであり、吸入可能な乾燥粒子の成分すべてを合計すると１００％になる、前記吸入可能な乾燥粉末。
［２］前記塩化ナトリウムが７５％〜８２％であり、前記ロイシンが１５％〜２５％である、［１］に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［３］前記塩化ナトリウムが約７９．５％〜約８０．５％であり、前記ロイシンが約１９．５％〜約２０．５％である、［１］または［２］に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［４］塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムからなり、塩化ナトリウムのロイシンに対する比が２．５：１〜８：１（ｗ／ｗ）であり、前記臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬から成る吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末であって、すべてのパーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、前記吸入可能な乾燥粒子の全成分は合計すると１００％になる、前記吸入可能な乾燥粉末。
［５］塩化ナトリウムとロイシンの比が３：１〜６：１（ｗ／ｗ）である、［１］〜［４］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［６］塩化ナトリウムとロイシンの比が約４：１である、［１］〜［５］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［７］前記任意の治療薬が除外される、［１］〜［６］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［８］前記１以上のさらなる治療薬が約０．０１％〜約１０％の量で存在する、［１］〜［７］または［３８］のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
［９］前記１以上のさらなる治療薬が、１以上のコルチコステロイド、１以上の長時間作用型ベータ作動薬、１以上の短時間作用型ベータ作動薬、１以上の抗炎症薬、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から独立して選択される、［１］〜［８］または［３８］のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
［１０］前記臭化チオトロピウムが約０．０２％〜約０．２５％である、［１］〜［９］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［１１］前記吸入可能な乾燥粒子が約１０マイクロメートル以下の体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、［１］〜［１０］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［１２］前記吸入可能な乾燥粒子が約１マイクロメートル〜約４マイクロメートルの体積中央幾何学的直径（ＶＭＧＤ）を有する、［１］〜［１１］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［１３］前記吸入可能な乾燥粒子が少なくとも約０．４５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する、［１］〜［１２］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［１４］前記乾燥粉末が約１ミクロン〜約５ミクロンのＭＭＡＤを有する、［１］〜［１３］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［１５］前記乾燥粉末が約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有する、［１］〜［１４］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［１６］前記乾燥粉末が、約１マイクログラム〜約５マイクログラムのチオトロピウムの４．４ミクロン未満の微粒子量を有する、［１］〜［１５］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［１７］前記乾燥粉末が、約２．０マイクログラム〜約５．０マイクログラムのチオトロピウムの４．４ミクロン未満の微粒子量を有する、［１］〜［１６］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［１８］前記乾燥粉末が、約０．３５未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量の４．４ミクロン未満の微粒子量との比を有する、［１］〜［１７］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［１９］前記乾燥粒子が、レーザー回折によって測定して約１．５未満の１／４バール分散性比（１／４バール）を有する、［１］〜［１８］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［２０］前記乾燥粒子が、レーザー回折によって測定して約１．４以下の１／４バール分散性比（１／４バール）を有する、［１］〜［１９］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［２１］前記乾燥粒子が、レーザー回折によって測定して、約１．５以下の０．５／４バール分散性比（０．５／４バール）を有する、［１］〜［２０］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［２２］前記乾燥粉末が、約２５％以上の３．４ミクロン未満の総量のＦＰＦを有する、［１］〜［２１］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［２３］［１］〜［２２］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末であって、前記吸入可能な乾燥粒子が以下の条件下で１分あたり約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセルから放出された粉末質量を有する；１０ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して３０ＬＰＭの流量で２．３ジュールの吸入エネルギーであり、前記全質量は前記吸入可能な乾燥粒子からなり、レーザー回折によって測定される、前記吸入具から放出される前記吸入可能な乾燥粒子の前記体積中央幾何学的直径は５ミクロン以下である、前記乾燥粉末。
［２４］呼吸器系疾患を治療するための方法であって、それを必要とする患者の気道に有効量の［１］〜［２３］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末を投与することを含む、前記方法。
［２５］呼吸器系疾患の急性増悪を治療またはその発生率もしくは重篤度を軽減するための方法であって、それを必要とする患者の気道に有効量の［１］〜［２３］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末を投与することを含む、前記方法。
［２６］個体における呼吸器系疾患の治療で使用するための［１］〜［２３］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末であって、該使用が前記個体の気道に有効量の前記吸入可能な乾燥粉末を投与することを含む、前記乾燥粉末。。
［２７］個体における呼吸器系疾患の増悪の治療またはその発生率もしくは重篤度の軽減で使用するための［１］〜［２３］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末であって、該使用が前記個体の気道に有効量の前記吸入可能な乾燥粉末を投与することを含む乾燥粉末。。
［２８］前記呼吸器系疾患がＣＯＰＤである、［２４］〜［２７］のいずれか１項に記載の方法または吸入可能な乾燥粉末。
［２９］前記呼吸器系疾患が、喘息、嚢胞性線維症、または非嚢胞性線維症気管支拡張症である、［２４］〜［２７］のいずれか１項に記載の方法または吸入可能な乾燥粉末。
［３０］［１］〜［２３］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末を含む乾燥粉末吸入器
［３１］前記吸入可能な乾燥粉末吸入具がカプセルベースの乾燥粉末吸入器である、［３０］に記載の乾燥粉末吸入器。
［３２］前記吸入可能な乾燥粉末吸入具がブリスターベースの乾燥粉末吸入器である、［３０］に記載の乾燥粉末吸入器。
［３３］前記吸入可能な乾燥粉末吸入具がリザーバーベースの乾燥粉末吸入器である、［３０］に記載の乾燥粉末吸入器。
［３４］［１］〜［２３］または［３８］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末を含むレセプタクル。
［３５］前記レセプタクルがカプセルまたはブリスターである、［３４］に記載のレセプタクル。
［３６］前記レセプタクルが［３０］〜［３３］のいずれか１項に記載の乾燥粉末吸入器に好適である、［３４］または［３５］に記載のレセプタクル。
［３７］前記レセプタクルが約１５ｍｇ以下の乾燥粉末を含む、［３４］〜［３６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［３８］塩化ナトリウム、ロイシン、および臭化チオトロピウムを含み、前記塩化ナトリウムが約６０％〜約９０％であり、前記ロイシンが約１０％〜約４０％であり、前記臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、任意に、約２０％までの１以上のさらなる治療薬を含んでもよい吸入可能な乾燥粒子を含む吸入可能な乾燥粉末であって、すべてのパーセンテージは乾燥基準の重量パーセンテージであり、前記吸入可能な乾燥粒子の成分すべてを合計すると１００％になる、前記吸入可能な乾燥粉末。
［３９］前記塩化ナトリウムが約６５％〜約８６％であり、前記ロイシンが約１０％〜約３５％であり、前記臭化チオトロピウムが約０．０１％〜約０．５％であり、そして任意に、前記１以上のさらなる治療薬が約４％〜約５％である、［３８］に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［４０］前記レセプタクルが約２０ｍｇの乾燥粉末を含む、［３４］〜［３６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［４１］前記レセプタクルが約１５ｍｇの乾燥粉末を含む、［３４］〜［３６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［４２］前記レセプタクルが約１０ｍｇの乾燥粉末を含む、［３４］〜［３６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［４３］前記レセプタクルが約７．５ｍｇの乾燥粉末を含む、［３４］〜［３６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［４４］前記レセプタクルが約５ｍｇの乾燥粉末を含む、［３４］〜［３６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［４５］前記レセプタクルが約２．５ｍｇの乾燥粉末を含む、［３４］〜［３６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［４６］前記レセプタクルが約１ｍｇの乾燥粉末を含む、［３４］〜［３６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［４７］前記レセプタクルが約３〜約１２マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［４８］前記レセプタクルが約３〜約９マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［４９］前記レセプタクルが約３〜約６マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［５０］前記レセプタクルが約３マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［５１］前記レセプタクルが約６マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［５２］前記レセプタクルが約９マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［５３］前記レセプタクルが約１２マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［５４］前記乾燥粉末吸入器が［３４］〜［３６］または［４０］〜［５３］のいずれか１項に記載のレセプタクルを含む、［３０］〜［３３］のいずれか１項に記載の乾燥粉末吸入器。
［５５］前記レセプタクルが約２マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［５６］前記レセプタクルが約１マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［５７］前記レセプタクルが約１２マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［４６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［５８］前記吸入可能な乾燥粒子が０．４ｇ／ｃｃを超えるタップ密度を有する、［１］〜［５７］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［５９］前記乾燥粉末約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンのＭＭＡＤを有する、［１］〜［５７］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［６０］前記乾燥粉末が約３．０ミクロン〜約５．０ミクロンのＭＭＡＤを有する、［１］〜［５９］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［６１］前記乾燥粉末が、約１マイクログラム〜約５マイクログラムのチオトロピウムの、５．０ミクロン未満の微粒子量を有する、［１］〜［５９］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［６２］前記乾燥粉末が、約２マイクログラム〜約４マイクログラムのチオトロピウムの、５．０ミクロン未満の微粒子量を有する、［１］〜［５９］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［６３］前記乾燥粉末が、約０．２５未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量の４．４ミクロン未満の微粒子量との比を有する、［１］〜［５９］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［６４］前記乾燥粉末が約０．２０未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量の４．４ミクロン未満の微粒子量との比を有する、［１］〜［５９］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［６５］前記乾燥粉末が、約０．２５未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量の５．０ミクロン未満の微粒子量との比を有する、［１］〜［５９］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［６６］前記乾燥粉末が、約０．２０未満の、２．０ミクロン未満の微粒子量の５．０ミクロン未満の微粒子量との比を有する、［１］〜［５９］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末。
［６７］前記レセプタクルが、約１．５マイクログラム〜約１２マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［６６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［６８］前記レセプタクルが、約０．５マイクログラム〜約６マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［６６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［６９］前記レセプタクルが約０．５マイクログラム〜約３マイクログラムのチオトロピウムの名目用量を含む、［３４］〜［３６］または［４０］〜［６６］のいずれか１項に記載のレセプタクル。
［７０］前記１以上のさらなる治療薬が１以上のコルチコステロイドである、［１］〜［６９］のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
［７１］前記１以上のさらなる治療薬が、フルチカゾンフロ酸塩、モメタゾンフロ酸塩、シクレソニド、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から独立して選択される、［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
［７２］前記さらなる治療薬がフルチカゾンフロ酸塩である場合、前記吸入可能な乾燥粒子中の前記フルチカゾンフロ酸塩の重量パーセンテージが乾燥基準で約０．２％〜約４％である、［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
［７３］前記さらなる治療薬がモメタゾンフロ酸塩である場合、前記吸入可能な乾燥粒子中のフルチカゾンフロ酸塩の重量パーセンテージが乾燥基準で約０．４％〜約１０％である、［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
［７４］前記さらなる治療薬がシクレソニドである場合、前記吸入可能な乾燥粒子中のフルチカゾンフロ酸塩の重量パーセンテージが乾燥基準で約０．２％〜約５％である、［１］〜［７０］のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
［７５］［１］〜［７４］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末であって、前記吸入可能な乾燥粒子が、以下の条件下で１分あたり約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％のカプセルから放出された粉末質量を有する；５ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して２０ＬＰＭの流量で１．８ジュールの吸入エネルギーであって、前記全質量が前記吸入可能な乾燥粒子からなり、レーザー回折により測定して前記吸入具から放出される前記吸入可能な乾燥粒子の体積中央気化学的直径が５ミクロン以下である、前記乾燥粉末。
［７６］［１］〜［７４］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末であって、前記吸入可能な乾燥粒子が、以下の条件下で１分あたり約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％の放出される粉末質量を有する；１０ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して３０ＬＰＭの流量で２．３ジュールの吸入エネルギーであって、前記全質量が前記吸入可能な乾燥粒子からなり、レーザー回折によって測定して前記吸入具から放出される前記吸入可能な乾燥粒子の体積中央幾何学的径が５ミクロン以下である、前記乾燥粉末。
［７７］［１］〜［７４］のいずれか１項に記載の吸入可能な乾燥粉末であって、前記吸入可能な乾燥粒子が、以下の条件下で１分あたり約０．０４８ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出される場合、少なくとも８０％の放出される粉末質量を有する；５ｍｇの全質量を含むサイズ３カプセルを使用して２０ＬＰＭの流量で１．８ジュールの吸入エネルギーであって、前記全質量は前記吸入可能な乾燥粒子からなり、レーザー回折によって測定した前記吸入具から放出される前記吸入可能な乾燥粒子の体積中央幾何学的直径が５ミクロン以下である、前記乾燥粉末。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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