(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とを９５℃±３５℃の温度で反応させ、遊離塩基として式Ｉの化合物をｐＨ＞８で単離することを含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセス。
【化５５】
0006454707.tif 000069
【請求項２】
式ＸＩの化合物の塩酸塩から式ＩＩＩの化合物への反応をさらに含む、請求項１に記載のプロセス：
【化５６】
0006454707.tif 000070
【請求項３】
式ＩＮＴ：
【化６２】
0006454707.tif 000071
の化合物が中間体として形成される、請求項１〜２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４】
中間体化合物ＩＩ又はその塩ＩＩＩ：
【化６３】
0006454707.tif 000072
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン類を製造するためのプロセスを提供する。また、本発明の方法における中間体として有用な化合物も開示する。
【０００２】
発明の背景
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、社会化及び言語の欠如によって特徴付けられる臨床的に異質性のある病態である。ＡＳＤは、情動的関係を構築する能力の先天的欠如、互恵的な社会的相互交渉（reciprocal social interaction）における行動異常、言語及び非言語コミュニケーション、常同的行動及び反復的遊戯に付随した周囲環境に対する限局的な興味を含めた広範な異常を含む（Bourreau et al, 2009）１。これまでの調査は、遺伝的素因が関与し得るが、環境要因も考慮されなければならないことを示している（Bourgeron, 2009）２。現在のところ、ＡＳＤの効果的な生物学的／薬学的治療は存在しない。
【０００３】
１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン類は、当技術分野においてこれまでに記載されている３。
【０００４】
さらに、国際公開公報第2004074291号及び国際公開公報第2005068466号４は、トリアゾール化合物及びその製造プロセスを記載している。
【０００５】
驚くべきことに、本発明に係るプロセスを使用することによって、８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン及びその薬学的に許容し得る塩を、より少ないプロセス工程で、温和な反応条件下、優れた収率で、より経済的に調製することができることが見いだされた。さらに、粗中間生成物の大部分を、いかなる追加の精製工程を必要とすることなく、後続の反応工程に使用することができる。
【０００６】
さらに、いくつかの形態が同定されており、驚くべきことに、形態Ｆが最も好ましい形態であることが見いだされた。
【０００７】
定義
本明細書において使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は他の基との組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
【０００８】
用語「室温」（ＲＴ）は、１８〜３０℃、特定すると２０〜２５℃、より特定すると２０℃を指す。
【０００９】
「溶液」は、本明細書において使用される場合、試薬又は反応体が溶媒中に溶解された形態で（溶質として）存在する液体又は粒子の状態（溶解されていない形態）で存在する液体、あるいはその両方を包含することを意味する。それゆえ、「溶液」では、溶質がその中に完全に溶解されていなくてよいこと並びに固体の溶質が分散物又はスラリーの形態で存在してよいことを意図する。したがって、特定の試薬又は反応体の「溶液」は、そのような試薬又は反応体の溶液だけでなくそのスラリー及び分散物を包含することを意味する。「溶液」及び「スラリー」は、本明細書において互換的に使用され得る。
【００１０】
「溶媒」は、本明細書において使用される場合、溶媒に曝露された試薬又は反応体を十分に溶解する液体、並びに試薬又は反応体を一部だけ溶解する若しくは試薬又は反応体の分散剤として作用する液体を包含することを意味する。それゆえ、特定の反応が「溶媒」中で行われる場合、存在する試薬又は反応体の一部又は全部が溶解された形態でなくてもよいことを意図する。
【００１１】
２θ（deg）値と関連する用語「およそ」は、２θ±０．２（deg）を指す。
【００１２】
用語「結晶形態」又は「形態」は、化合物の多形体及び溶媒和物を指す。
【００１３】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適した塩を指す。無機酸及び有機酸との好適な塩の例は、限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン−スルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。好ましいものは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。最も好ましいものは、塩酸である。
【００１４】
用語「自閉症スペクトラム」及び「自閉症スペクトラム障害」は、広汎性発達障害として分類される病態のことを言い、限定されないが、自閉症、アスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳ）、小児期崩壊性障害、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群（Fragile X）、特定すると自閉症を含む。これらの障害は、典型的には、社会性の欠如、コミュニケーションの困難、常同的又は反復的な挙動及び興味、並びに認知遅延によって特徴付けられる。
【００１５】
本出願において使用される命名法は、特に指示のない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づくものである。
【００１６】
発明の詳細な説明
詳細に述べると、本発明は、式Ｉの化合物の結晶形態を合成するためのプロセスに関係する。
【化１】
0006454707.tif 000002
【００１７】
本発明の特定の実施態様は、およそ以下の表の２θ（deg）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ａに関する。
【００１８】
【表１】
0006454707.tif 000003
【００１９】
本発明の特定の実施態様は、図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ａに関する。
【００２０】
本発明の特定の実施態様は、図２に示されるような赤外スペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ａに関する。
【００２１】
本発明の特定の実施態様は、図３に示されるようなラマンスペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ａに関する。
【００２２】
本発明の特定の実施態様は、およそ以下の表の２θ（deg）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｂに関する。
【００２３】
【表２】
0006454707.tif 000004
【００２４】
本発明の特定の実施態様は、図４に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｂに関する。
【００２５】
本発明の特定の実施態様は、図５に示されるような赤外スペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｂに関する。
【００２６】
本発明の特定の実施態様は、図６に示されるようなラマンスペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｂに関する。
【００２７】
本発明の特定の実施態様は、以下の単位格子パラメーターによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｂに関する。
【００２８】
【表３】
0006454707.tif 000005
【００２９】
本発明の特定の実施態様は、およそ以下の表の２θ（deg）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｃに関する。
【００３０】
【表４】
0006454707.tif 000006
【００３１】
本発明の特定の実施態様は、図７に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｃに関する。
【００３２】
本発明の特定の実施態様は、図８に示されるような赤外スペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｃに関する。
【００３３】
本発明の特定の実施態様は、図９に示されるようなラマンスペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｃに関する。
【００３４】
本発明の特定の実施態様は、以下の単位格子パラメーターによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｃに関する。
【００３５】
【表５】
0006454707.tif 000007
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、およそ以下の表の２θ（deg）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｄに関する。
【００３７】
【表６】
0006454707.tif 000008
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、図１０に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｄに関する。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、図１１に示されるような赤外スペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｄに関する。
【００４０】
本発明の特定の実施態様は、図１２に示されるようなラマンスペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｄに関する。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、
【００４２】
【表７】
0006454707.tif 000009
の結晶形態Ｄに関する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、およそ以下の表の２θ（deg）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｅに関する。
【００４４】
【表８】
0006454707.tif 000010
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、図１３に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｅに関する。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、図１４に示されるような赤外スペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｅに関する。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、図１５に示されるようなラマンスペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｅに関する。
【００４８】
本発明の特定の実施態様は、およそ以下の表の２θ（deg）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｆに関する。
【００４９】
【表９】
0006454707.tif 000011
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、図１６に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｆに関する。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、図１７に示されるような赤外スペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｆに関する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、図１８に示されるようなラマンスペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｆに関する。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、以下の単位格子パラメーターによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｆに関する。
【００５４】
【表１０】
0006454707.tif 000012
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、およそ以下の表の２θ（deg）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｇに関する。
【００５６】
【表１１】
0006454707.tif 000013
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、図１９に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｇに関する。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、図２０に示されるような赤外スペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｇに関する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、図２１に示されるようなラマンスペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｇに関する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、以下の単位格子パラメーターによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｇに関する。
【００６１】
【表１２】
0006454707.tif 000014
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、およそ以下の表の２θ（deg）の値で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｈに関する。
【００６３】
【表１３】
0006454707.tif 000015
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、図２２に示されるようなＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｈに関する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、図２３に示されるようなラマンスペクトルによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｈに関する。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、以下の単位格子パラメーターによって特徴付けられる、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物の結晶形態Ｈに関する。
【００６７】
【表１４】
0006454707.tif 000016
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、形態Ａを形態Ｆへ変換するプロセスに関する。
【化２】
0006454707.tif 000017
【００６９】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉの化合物の三水和物に関する。
【００７０】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させることを含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する。
【化３】
0006454707.tif 000018
【００７１】
アミジン遊離塩基ＩＩを式ＶＩの化合物と熱的に反応させて、式Ｉの化合物を提供することができる。酸の存在は、粗ＡＰＩの反応性及び純度を高める。これは、基質としてアミジンビス塩酸塩ＩＩＩを使用することによって簡便に達成される。ＩＩＩは、結晶中間体として単離されることができ、それゆえ、その合成における良好な精製ポイントを提供する。
【００７２】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させることを含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させることを含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、これらを、特定すると９５℃±３５℃、より特定すると８５℃±１５℃、最も特定すると８０℃±５℃の温度で熱的に反応させるプロセスに関する。具体的な温度は、７５℃、７６℃、７７℃、７８℃、７９℃、８０℃、８１℃、８２℃、８３℃、８４℃及び８５℃である。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル及びアルコールのような、特定するとアルコール溶媒、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、より特定するとイソプロパノール及びｎ−プロパノール、さらにより特定するとイソプロパノール）中で、式ＩＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させることを含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する。化合物Ｉは、反応がイソプロパノールのような好適な溶媒中で実施された場合、濾過によって塩酸塩として直接単離されることができる。代替的に、遊離塩基としてのＩは、水性塩基（水性水酸化ナトリウム、水性水酸化カリウム、水性重炭酸ナトリウム、水性重炭酸カリウム、水性炭酸ナトリウム、水性炭酸カリウムのような、特定すると、水性水酸化ナトリウム、水性水酸化カリウム、より特定すると水性水酸化ナトリウム）の添加によって単離されることができる。次いで、化合物Ｉは、三水和物（形態Ｈ）として単離され、これは乾燥すると無水形態Ａに至る。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させることを含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、生成物Ｉの遊離塩基が、ｐＨ＞８、特定するとｐＨ＞１０、より特定するとｐＨ＞１２で単離されるプロセスに関する。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、適切な溶媒混合物（アルコール／水混合物のような、特定するとエタノール／水、イソプロパノール／水、ｎ−プロパノール／水、より特定するとイソプロパノール／水）を使用した、ｐＨ＞８、特定するとｐＨ＞１０、より特定するとｐＨ＞１２での生成物Ｉの遊離塩基の単離であって、望ましくない副生成物４−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ’−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボニル］シクロヘキサン−カルボヒドラジド（ＶＩ’）を含有しない単離に関する。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させることを含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、４−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ’−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボニル］シクロヘキサン−カルボヒドラジドＶＩ’が副生成物であるプロセスに関する。
【化４】
0006454707.tif 000019
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＩの化合物又はその塩酸塩から式ＩＩＩの化合物への反応をさらに含む、上述したようなプロセスに関する：
【化５】
0006454707.tif 000020
【００７９】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を介した、式Ｘの化合物から式ＸＩの化合物への反応をさらに含む、上述したようなプロセスに関する：
【化６】
0006454707.tif 000021
【００８０】
式ＸＩの化合物は、ビス塩酸塩として単離されることができる。代替的に、それは、インサイチューで調製され、さらに式ＩＩＩの化合物へと直接変換されることができる。
【００８１】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を介した、式Ｘの化合物から式ＩＩＩの化合物への反応をさらに含む、上述したようなプロセスに関する：
【化７】
0006454707.tif 000022
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化８】
0006454707.tif 000023
【００８３】
式ＸＸＶのアルデヒドは、当技術分野に記載されており（Aube et al.）５、これは−７８℃でのsec−ブチルリチウム（ｓ−ＢｕＬｉ）を用いたオルトリチオ化によって調製され、次いで、温度を−２０℃まで昇温させた後にＤＭＦでクエンチする。クロマトグラフィー後に生成物を収率５４％で得た。本反応は、より高温（最大−３０℃）でｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）を用いて実施され、クロマトグラフィーを行うことなく結晶化後、収率＞８０％の高収率が得られる。本明細書に記載されるプロセスは、非常に効率的かつスケーラブルである。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、式Ｘの化合物から式ＸＸＶの化合物を合成するためのプロセスであって、リチオ化が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）又はメチルtert−ブチルエーテル（ＭＢＴＥ）、特定するとＴＨＦ及びＭＢＴＥ、最も特定するとＭＴＢＥ中で起こるプロセスに関する。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、式Ｘの化合物から式ＸＸＶの化合物を合成するためのプロセスであって、リチオ化が、−６０℃〜−１０℃、特定すると−４０℃〜−２０℃、最も特定すると−３０±２℃で起こるプロセスに関する。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、式Ｘの化合物から式ＸＸＶの化合物を合成するためのプロセスであって、リチオ化が、添加剤（限定されないが、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）又はペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＴＡ）のような、特定するとＴＭＥＤＡ）の存在下で起こるプロセスに関する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、式Ｘの化合物から式ＸＸＶの化合物を合成するためのプロセスであって、リチオ化が、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム又はｓ−ブチルリチウム、特定するとｎ−ブチルリチウムにより起こるプロセスに関する。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、式Ｘの化合物から式ＸＸＶの化合物を合成するためのプロセスであって、リチオ化が、ＭＴＢＥ中、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下、−３０±２℃で、ｎ−ＢｕＬｉにより起こるプロセスに関する。
【００８９】
式ＸＸＶの化合物は、結晶中間体として単離され、次いで、第二の工程において式ＩＸのイミンに変換されることができる。結晶化は、例えば、エタノール又はイソプロパノール中で実施されることができる。
【００９０】
代替的に、化合物ＸＸＶの粗抽出物を、ターゲット溶媒への溶媒交換を実施した後に式ＩＸの化合物のイミン形成及び単離を行うことによるイミン形成工程にはめ込むことができる。
【００９１】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＶの化合物から式ＩＸの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、イミン形成が、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノールのような、特定するとエタノール又はメタノール又はそれらの混合物）中で実行されるプロセスに関する。
【００９２】
式ＩＸのイミンは、反応混合物からの直接結晶化によって結晶中間体として単離される。満足できることに、イミンの結晶化がその合成における非常に効果的な精製ポイントを提供することが見いだされた。
【００９３】
式ＩＸのイミンは、接触水素化によって還元され、式ＶＩＩＩの中間体が提供されることができる。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、還元が、メタノール中、白金担持炭素のような触媒の存在下で水素を用いて、特定すると水素及びＰｔ／Ｃを用いて実施されるプロセスに関する。
【００９５】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、還元が、Ｐｔ／Ｃ上で水素を用いて、１５℃〜５０℃、特定すると２０〜３０℃、最も特定すると２０〜２５℃の間の温度で実施されるプロセスに関する。
【００９６】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、還元が、Ｐｔ／Ｃ上で水素を用いて、１〜１０barの間の圧力、特定すると５barで実施されるプロセスに関する。
【００９７】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、還元が、メタノール中、Ｐｔ／Ｃ上で水素を用いて、５barの圧力及び室温で実施されるプロセスに関する。
【００９８】
代替的に、式ＩＸのイミンは、水素化ホウ素ナトリウムの使用によって、式ＶＩＩＩの中間体へと還元されることができる。
【００９９】
還元は、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、カルボン酸（酢酸、カプロン酸、２−エチル−ヘキサン酸及びピバル酸、特定すると酢酸及びピバル酸）の存在下で進行するが、プロトン性有機溶媒（メタノール又はエタノールのような、特定するとメタノール）中でより良好な結果を得ることができる。
【０１００】
ＴＨＦ／メタノール混合物のような均一反応系での及び添加剤としてのメチルアミンの存在下での後処理は、以下の２つの主要な副生成物である二量体１及び二量体２の形成を最小限に抑える。
【化９】
0006454707.tif 000024
【０１０１】
均一系は、溶液中の式ＩＸのイミンの濃度を最大限に高め、よって二量体形成に対する生産的還元の比率を増加させる。イミン基質のメタノールへの溶解性が中度〜低度であるため、例えばＴＨＦのような添加剤が使用され、還元剤の投入の前に透明な溶液が提供される。
【０１０２】
メチルアミンの存在は、式ＩＸのイミン基質との反応に対して、式ＶＩＩＩの生成物と競合し、よって副生成物である二量体１及び／又は二量体２の量を減少させる。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、還元が、ＴＨＦとメタノールの混合物、特定すると反応性を確保にするのに十分なメタノール及びイミン基質の溶解性を確保するのに十分なＴＨＦ中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施されるプロセスに関する。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、還元が、メタノール又はＴＨＦとメタノールの混合物中、特定するとＴＨＦとメタノールの混合物中、最も特定するとメタノールとＴＨＦの２：１混合物中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施されるプロセスに関する。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元が、カルボン酸（限定されないが、酢酸又はピバル酸のような、特定すると酢酸）の存在下で実行されるプロセスに関する。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元がメチルアミンの存在下で実行されるプロセスに関する。本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元が、２：１メタノール／ＴＨＦ混合物中、酢酸及びメチルアミンの存在下で実行されるプロセスに関する。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸのイミンの式ＶＩＩＩの中間体への還元を含むプロセスであって、二量体１及び二量体２が副生成物として＜１％の量で形成されるプロセスに関する。式ＶＩＩＩの中間体は、例えば、ｉＰｒＯＨと水の混合物からの結晶化によって単離されるか、又は塩（例えば、その酢酸塩）として単離され得る。
【０１０８】
水相中、酸性ｐＨ（例えば、限定されないが４〜６のｐＨ）での式ＶＩＩＩの粗生成物（水素化ホウ素ナトリウム還元から）の抽出、続く、有機溶媒を用いた不純物の洗浄除去、続く、有機溶媒中、中性〜塩基性ｐＨでの生成物の抽出は、非常に高い収率の生成物を与える。次いで、抽出物を、結晶化及び乾燥工程の必要なしに、次の工程（アルキル化）に導入することができる。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、式ＩＸの化合物から式ＶＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、式の粗中間体の精製が、抽出後処理、特定すると水相中での生成物の酸抽出、続く、有機溶媒を用いた洗浄、続く、中性〜塩基性ｐＨでの有機溶媒を用いた生成物の抽出によって実施されるプロセスに関する。
【０１１０】
式ＶＩＩの化合物を提供するための式ＶＩＩＩの化合物のアルキル化は、クロロ−、ブロモ−又はヨード−アセトニトリルを用いて実施されることができる。クロロアセトニトリルの反応性は、臭素又はヨウ素源（例えば、ヨウ化又は臭化カリウムのような）を使用することによって高められることができる。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物から式ＶＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、アルキル化が、クロロアセトニトリルを用いて、特定するとヨウ化カリウム又は臭化カリウムの存在下でクロロアセトニトリルを用いて、最も特定するとヨウ化カリウムの存在下でクロロアセトニトリルを用いて実施されるプロセスに関する。
【０１１２】
アルキル化は、極性非プロトン性溶媒（ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ又はＤＭＳＯのような）中で実施されることができるが、より良い廃水流処理のために代わりの溶媒が好ましい。好適な溶媒は、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、アセトン、トルエン、アセトニトリル又は酢酸エチルである。動力学的理由のため、特定するとアセトニトリル、アセトン及び酢酸エチル、より特定すると酢酸エチルが使用される。
【０１１３】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物から式ＶＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、アルキル化が、アセトン、アセトニトリル又は酢酸エチル中、特定すると酢酸エチル中、クロロアセトニトリル及びヨウ化カリウムを用いて実施されるプロセスに関する。酢酸エチルは、抽出前のいかなる溶媒交換又は追加の分相溶媒の使用を必要とすることのない直接的な抽出後処理を可能とする追加の利点を提供する。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物から式ＶＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、アルキル化が、好適な塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素セシウム又は炭酸セシウムのような、特定すると炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、最も特定すると炭酸水素ナトリウム）の存在下、クロロアセトニトリルを用いて実施されるプロセスに関する。
【０１１５】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩＩの化合物から式ＶＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、アルキル化が、還流酢酸エチル中、塩基としてヨウ化カリウム及び炭酸水素ナトリウムの存在下、クロロアセトニトリルを用いて実施されるプロセスに関する。
【０１１６】
式ＶＩＩの生成物は、例えば、イソプロパノール又はエタノール／水混合物中での結晶化によって単離されることができる。
【０１１７】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、反応が、アルコール（メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノールのような、特定するとイソプロパノール又はトリフルオロエタノール、より特定するとイソプロパノール、又はアルコール／ジクロロメタン混合物、特定するとトリフルオロエタノール／ジクロロメタン）中、過剰のＨＣｌの存在下で起こるプロセスに関する（ニトリルからのアミジンの調製のための溶媒としてのトリフルオロエタノールの使用については、Caron et al.６を参照のこと）。
【０１１８】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、式ＶＩＩの化合物が式ＸＩ・２ＨＣｌの化合物に変換され、これは単離されずにインサイチューでさらに式ＩＩＩの化合物に変換されるプロセスに関する。
【０１１９】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、アルキル２−［（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）メチル−メチル−アミノ］アセタート、対応するイミダート又はオルトエステル（othoester）副生成物が形成され、ＲＯフラグメントが使用されたアルコールから生じるプロセスに関する。
【化１０】
0006454707.tif 000025
【０１２０】
エタノールのような直鎖アルコールの使用と比較して、イソプロパノール又はトリフルオロエタノールのような求核性の小さいアルコールを使用することによって、これらの副生成物（ＩＩＩ’、ＩＩＩ’’、ＩＩＩ’’’）の量は減少する。イソプロパノールは、トリフルオロエタノールに代わる環境により良くかつより安価な代替物である。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、反応が、イソプロパノール中、過剰のＨＣｌの存在下で起こるプロセスに関する。
【０１２２】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、出発物質が溶液に投入され、そこで式ＸＩの化合物（塩酸塩として）へのＢｏｃ脱保護がＣＯ２オフガスの制御を可能にする制御された方法で起こるプロセスに関する。
【０１２３】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を介した、式Ｘの化合物から式ＸＩの化合物への反応をさらに含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化１１】
0006454707.tif 000026
【０１２４】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化１２】
0006454707.tif 000027
【０１２５】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を介した、式ＸＶの化合物から式ＸＩの化合物への反応をさらに含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化１３】
0006454707.tif 000028
【０１２６】
式ＸＩＩの化合物はまた、塩酸塩として単離されることができる。
【０１２７】
式ＸＶの化合物から式ＸＩＩの化合物への変換は、国際公開公報第2005/68466号７から適合された。
【０１２８】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化１４】
0006454707.tif 000029
【０１２９】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を介した、式ＸＶＩの化合物から式ＸＩの化合物への反応をさらに含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化１５】
0006454707.tif 000030
【０１３０】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化１６】
0006454707.tif 000031
【０１３１】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を介した、式ＸＸＶＩの化合物から式ＸＩの化合物への反応を含む式Ｉの化合物の合成に関する：
【化１７】
0006454707.tif 000032
【０１３２】
式ＸＩＩの化合物は、単離しないで後続の反応にそのまま使用された中間体として、当技術分野においてVenkov等８によって記載されている。
【０１３３】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＶＩの化合物から式ＸＩＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、式ＸＩＩの化合物が反応混合物から単離されるプロセスに関する。
【０１３４】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＶＩの化合物から式ＸＩの化合物への反応を含む上述したようなプロセスであって、還元的アミノ化及びアルキル化工程がワンポットで実行されるプロセスに関する。
【０１３５】
本発明の特定の実施態様は、中間体ＸＩに関する。
【０１３６】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化１８】
0006454707.tif 000033
【０１３７】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化１９】
0006454707.tif 000034
【０１３８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、２−ハロピリジンと４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸との芳香族求核置換による式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含むプロセスに関する。
【０１３９】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＶの化合物から式ＸＸＩＩＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、ナトリウムtert−アミルアルコラート（ｔＡｍＯＮａ）、カリウムtert−アミルアルコラート（ｔＡｍＯＫ）、ナトリウムtert−ブトキシド（ｔＢｕＯＮａ）、カリウムtert−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）のような塩基、特定するとｔＡｍＯＮａを使用することができるプロセスに関する。
【０１４０】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＶの化合物から式ＸＸＩＩＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、特定するとＮＭＰであるプロセスに関する。
【０１４１】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＶの化合物から式ＸＸＩＩＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、反応が、８０〜１２０℃、特定すると８８〜９２℃で実施されるプロセスに関する。
【０１４２】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＶの化合物から式ＸＸＩＩＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、２−ハロピリジンが、２−フルオロピリジン及び２−クロロピリジン、特定すると２−クロロピリジンから選択されるプロセスに関する。
【０１４３】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＶの化合物から式ＸＸＩＩＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、式ＸＸＩＶの化合物と２−クロロピリジンとを、ＮＭＰ中、ナトリウムtert−アミルオキシドの存在下、８５〜９５℃で反応させるプロセスに関する。
【０１４４】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、ＸＸＩＩＩが、好適なクロロギ酸アルキル（クロロギ酸イソブチル−、エチル又はメチルのような、特定するとクロロギ酸イソブチル）との反応によって活性化されるプロセスに関する。
【０１４５】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、ＸＸＩＩＩが、好適な塩基（トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基（Hunig’s base)、ピリジン、コリジン又はＮ−メチルモルホリンのような、特定するとＮ−メチルモルホリン）の存在下、好適なクロロギ酸アルキルで活性化されるプロセスに関する。
【０１４６】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、ＸＸＩＩＩが、カルボニルジイミダゾール（carbonyldimimidazole）（ＣＤＩ）で活性化され、対応するアシルイミダゾール中間体を与え、これがさらにヒドラジンと反応するプロセスに関する。
【０１４７】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、反応が、好適な溶媒（ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦのような、特定するとＴＨＦ）中で起こるプロセスに関する。
【０１４８】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、ＣＤＩを用いた活性化が、１０℃〜５０℃、特定すると２０℃〜３０℃、より特定すると２５℃で実施されるプロセスに関する。
【０１４９】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、アシルイミダゾール中間体が、次いで、ヒドラジン（特定すると過剰のヒドラジン、最も特定すると活性化工程に使用されるＣＤＩの少なくとも２倍過剰のヒドラジンが使用される）と反応するプロセスに関する。
【０１５０】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、添加の順序が活性化させた酸をヒドラジンへ添加することを含むプロセスに関する。
【０１５１】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、アシルイミダゾール反応混合物が活性化の後かつヒドラジンとの反応の前に脱気され、可溶化ＣＯ２が除去されることができるプロセスに関する。
【０１５２】
本発明の特定の実施態様は、式ＸＸＩＩＩの化合物から式ＶＩの化合物への反応を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、４−（２−ピリジルオキシ）−Ｎ’−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボニル］シクロヘキサン−カルボヒドラジド（ＶＩ’）が副生成物として形成されるプロセスに関する。
【０１５３】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化２０】
0006454707.tif 000035
【０１５４】
特定のオキサジアゾール前駆体は、当技術分野に記載されている９。
【０１５５】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化２１】
0006454707.tif 000036
【０１５６】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化２２】
0006454707.tif 000037
【０１５７】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、式ＩＮＴの化合物、その互変異性体又は塩が中間体として形成されるプロセスに関する：
【化２３】
0006454707.tif 000038
【０１５８】
本発明の特定の実施態様は、中間体化合物ＩＮＴ、その互変異性体又は塩に関する。本発明の特定の実施態様は、中間体化合物ＩＮＴに関する。
【０１５９】
本発明の特定の実施態様は、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスであって、式ＩＩＩの化合物が中間体として形成されるプロセスに関する。
【０１６０】
本発明の特定の実施態様は、中間体化合物ＩＩ、その互変異性体又は塩に関する：
【化２４】
0006454707.tif 000039
【０１６１】
本発明の特定の実施態様は、中間体化合物ＩＩ又はその塩に関する。
【０１６２】
本発明の特定の実施態様は、中間体化合物ＩＩＩに関する。
【０１６３】
本発明の特定の実施態様は、式ＶＩの化合物を合成するためのプロセスに関する。
【化２５】
0006454707.tif 000040
【０１６４】
本発明の特定の実施態様は、以下の工程を含む、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスに関する：
【化２６】
0006454707.tif 000041
【０１６５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されるようなプロセスによって調製される、式Ｉの化合物又は薬学的に許容し得る塩に関する。
【０１６６】
本発明の特定の実施態様は、医薬としての使用のための、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物に関する。
【０１６７】
本発明の特定の実施態様は、バソプレッシンの分泌異常、不安、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、攻撃性行動及び位相変位睡眠障害、特定すると時差ぼけの治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
ＦＴＩＲデータは、Nujol mullとして収集しており、そのため鉱油分散物に起因する追加ピークをＩＲスペクトルで見ることができる。
【図１】形態ＡのＸＲＰＤパターン
【図２】形態ＡのＩＲスペクトル
【図３】形態Ａのラマンスペクトル
【図４】形態ＢのＸＲＰＤパターン
【図５】形態ＢのＩＲスペクトル
【図６】形態Ｂのラマンスペクトル
【図７】形態ＣのＸＲＰＤパターン
【図８】形態ＣのＩＲスペクトル
【図９】形態Ｃのラマンスペクトル
【図１０】形態ＤのＸＲＰＤパターン
【図１１】形態ＤのＩＲスペクトル
【図１２】形態Ｄのラマンスペクトル
【図１３】形態ＥのＸＲＰＤパターン
【図１４】形態ＥのＩＲスペクトル
【図１５】形態Ｅのラマンスペクトル
【図１６】形態ＦのＸＲＰＤパターン
【図１７】形態ＦのＩＲスペクトル
【図１８】形態Ｆのラマンスペクトル
【図１９】形態ＧのＸＲＰＤパターン
【図２０】形態ＧのＩＲスペクトル
【図２１】形態Ｇのラマンスペクトル
【図２２】形態ＨのＸＲＰＤパターン
【図２３】形態Ｈのラマンスペクトル
【実施例】
【０１６９】
実験項
以下の実験は、本発明の説明のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１７０】
Ｉの形態Ａ
Ｉ（１００mg）を、密閉バイアル中、２２℃で、エタノール／水１：１（v/v）混合物５．０mLに溶解した。溶解後、溶液を０．４５μmフィルターユニットで濾過した。その後、清澄な溶液を２２℃で１０日間蒸発させた。完全な蒸発後、生成物を乾燥させ（５０℃／＜２０mbarで＞２４時間）、解析した。
【０１７１】
Ｉの形態Ｂ
Ｉ（１００mg）を、密閉バイアル中、２２℃で、酢酸エチル３．０mLに溶解した。溶解後、溶液を０．４５μmフィルターユニットで濾過した。その後、清澄な溶液を２２℃で１０日間蒸発させた。実験は、単結晶構造解析に適する形態Ｂの単結晶を導いた。完全な蒸発後、生成物を乾燥させ（５０℃／＜２０mbarで＞２４時間）、解析した。
【０１７２】
Ｉの形態Ｃ
Ｉ（１００mg）を、密閉バイアル中、２２℃で、水飽和ブタノールの混合物（約２０％v/v）１．４mLに溶解した。溶解後、溶液を０．４５μmフィルターユニットで濾過した。その後、清澄な溶液を２２℃で１か月間蒸発させた。実験は、単結晶構造解析に適する形態Ｃの単結晶を導いた。完全な蒸発後、生成物を乾燥させ（５０℃／＜２０mbarで＞２４時間）、解析した。
【０１７３】
Ｉの形態Ｄ（ｐ−キシレン半溶媒和物）
Ｉ（１００mg）を、密閉バイアル中、２２℃で、ｐ−キシレン０．３５mLに懸濁し、６０℃で撹拌した。６０℃で１４日間の平衡後、スラリーを濾過し、生成物を乾燥させ（５０℃／＜２０mbarで＞２４時間）、解析した。濾液の蒸発（２２℃で３日間）は、単結晶構造解析に適する形態Ｄの単結晶を導いた。
【０１７４】
Ｉの形態Ｅ（酢酸半溶媒和物）
Ｉ（１００mg）を、密閉バイアル中、２２℃で、酢酸０．４mLに溶解した。溶解後、溶液を０．４５μmフィルターユニットで濾過した。その後、清澄な溶液を２２℃で１４日間蒸発させた。実験は、油性の残留物を導き、これはスパーテル（spattel）で摩擦した後に粉末に変換した。生成物を乾燥させ（５０℃／＜２０mbarで＞２４時間）、解析した。
【０１７５】
Ｉの形態Ｆ
形態Ｂ（１００mg）を、密閉バイアル中、２２℃で、イソプロパノール０．３mLに懸濁し、２２℃で撹拌した。１日撹拌後、ＡＰＩ／形態Ｃ１０mgを加え、スラリーをさらに２２℃で撹拌した。２２℃で１４日間の平衡後、スラリーを濾過し、生成物を乾燥させ（５０℃／＜２０mbarで＞２４時間）、解析した。
【０１７６】
Ｉの形態Ｇ（ブチロニトリル溶媒和物）
Ｉ（１００mg）を、密閉バイアル中、２２℃で、ブチロニトリル１．５mLに溶解した。溶解後直ちに、溶液は撹拌下で沈殿を開始した。スラリーを、さらに撹拌下、２２℃で１０日間部分的に蒸発させた。部分的に蒸発させた後（約５０％）、スラリーを濾過し、生成物を乾燥させ（５０℃／＜２０mbarで＞２４時間）、解析した。濾液の蒸発（２２℃で２週間）は、単結晶構造解析に適する形態Ｇの単結晶を導いた。
【０１７７】
Ｉの形態Ｈ（三水和物）
Ｉ（１００mg）を、密閉バイアル中、６５℃で、エタノール／水１：１（v/v）混合物１．９mLに溶解した。清澄な溶液を、撹拌することなく、８時間以内に６５℃〜−２０℃に直線的に冷却した。実験は、単結晶構造解析に適する形態Ｈの単結晶を導いた。ピペットで母液を除去することによって生成物を単離し、湿式（wet stage）で解析した。
【０１７８】
tert−ブチルＮ−（４−クロロ−２−ホルミル−フェニル）カルバマートＸＸＶ
【化２７】
0006454707.tif 000042
tert−ブチル４−クロロフェニルカルバマート（４０ｇ、１７５mmol、Eq：１．００）をＴＨＦ（２４８ｇ、２８０mL）に溶解した。溶液を−３０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４４．５ｇ、５７．８mL、３７９mmol、Eq：２．１７）を滴下した。５分後、ヘキサン中２．５M ｎ−ブチルリチウム（２１０mL、５２４mmol、Eq：３．００）を−３０℃〜−２０℃で６０分かけて滴下した。−３０℃で５時間後、ＤＭＦ（３８．４ｇ、４０．５mL、５２４mmol、Eq：３．００）を３５分かけて加えた。−３０℃で１時間後、冷（０〜５℃）メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２０７ｇ、２８０mL）を加えた（０℃）。２５％塩化水素（ＨＣｌ）水溶液（１７８ｇ、１４９mL、１．２２mol、Eq：７．０）を、−３０℃〜０℃で３０分かけて加えた。水相を分離し、ＭＴＢＥ（７４．０ｇ、１００mL）で抽出した。有機相を１０％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液（１００mL）、５％炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１００mL）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液（１００mL）で順次洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して（４０℃／１０mbarまで減圧）、粗生成物４５．２ｇを与えた。粗生成物を８０℃で２−プロパノール（１５７ｇ、２００mL）に溶解した。清澄な溶液を０℃までゆっくり冷却すると、その間に生成物が結晶化を開始した。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを冷（０〜５℃）２−プロパノール（１５．７ｇ、２０mL）で洗浄し、５０℃／１０mbarで乾燥させて、標記化合物３８．８ｇを与えた。
【０１７９】
tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−［（Ｅ）−メチルイミノメチル］フェニル］カルバマートＩＸ
【化２８】
0006454707.tif 000043
ＭＴＢＥプロセス
Ｎ−Ｂｏｃ−４−クロロアニリン（１２１ｇ、５３１mmol、Eq：１．００）をＭＴＢＥ（６４８ｇ、８７５mL）に溶解した。溶液を−２５℃に冷却した。ＴＭＥＤＡ（７２ｇ、９２．９mL、６２０mmol、Eq：１．１７）を加えた。温度を−２０℃未満に維持しながら、ヘキサン中２．５M ｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）（３９８ｇ、５７２mL、１．４３mol、Eq：２．６９）を７０分かけて加えた。２．５時間後、温度を−３０℃〜−２０℃の間に維持しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１３ｇ、１２０mL、１．５５mol、Eq：２．９１）を３０〜４５分かけて加えた。１時間後、２５％ＨＣｌ水溶液（５２６ｇ、４７０mL、３．６１mol、Eq：６．７９）を、内部温度が−３０℃〜０℃の温度に維持される速度で加えた。反応混合物を３０分かけて室温（ＲＴ）まで温めた。水相を分離し、ＭＴＢＥ（３３３ｇ、４５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（６００mL）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（６００mL）及びＮａＣｌ水溶液（６００mL）で順次洗浄した。有機相を約５５０mLまで濃縮し、ＭＴＢＥをエタノール（ＥｔＯＨ）に一定容量で溶媒交換した（Ｔｊ最大５５℃）。粗アルデヒド懸濁液をＥｔＯＨ（２５０mL）で希釈した。ＥｔＯＨ中３３％メチルアミン（１５０ｇ、１．５９mol、Eq：３）を加え、反応混合物を２５℃で＞２時間撹拌した（＜２％アルデヒドが残留するまで、ＩＰＣ）。必要であれば、２０℃で反応混合物に種晶添加する。得られた懸濁液を１時間かけて−１０℃に冷却した。−１０℃で３時間後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを冷（約−１０℃）ＥｔＯＨで洗浄し、６０℃／５mbarで乾燥させて、標記化合物１０９ｇを明黄色の結晶として与えた。
【０１８０】
ＴＨＦプロセス
代替的に、tert−ブチル４−クロロフェニルカルバマート（１２０ｇ、５１１mmol、Eq：１．００）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７４５ｇ、８４０mL）に溶解した。溶液を−３０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１２９ｇ、１６８mL、１．１mol、Eq：２．１５）を加えた。ヘキサン中２．５M Ｎ−ブチルリチウム（６１３mL、１．５３mol、Eq：３．００）を−３０℃〜−２０℃で６０分かけて加えた。−３０℃で５時間後、ＤＭＦ（１１２ｇ、１１８mL、１．５３mol、Eq：３．００）を−３０℃〜−２０℃で４５分かけて加えた。２５％ＨＣｌ（５２２ｇ、４３５mL、３．５８mol、Eq：７．０）を−３０℃〜０℃（ｐＨ４〜５）で３０分かけて加えた。水相を分離し、ＴＨＦ（１０６ｇ、１２０mL）とヘキサン（７９．１ｇ、１２０mL）の混合物で抽出した。有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（２４０mL）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２４０mL）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液（２４０mL）で順次洗浄した。有機相を合わせ、約３００mLまで濃縮し、２つに分けた。
【０１８１】
第１部をＴＨＦ（８８７ｇ、１Ｌ）で希釈し、４５℃／４００mbarで共沸した。溶液をメタノールに溶媒交換し、黄色の懸濁液２８５ｇ（残留水：０．１４％）を与えた。メタノール中９．８M メチルアミン（３６．５mL、３５８mmol、理論アルデヒド含量に対してEq：１．４）を加えた。清澄な黄色の溶液を得た。１５分後、イミンが結晶化を開始した（自然発生的な結晶化が観察されない場合、種晶添加を実施する）。２０〜２５℃で２時間後、懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、−１０℃に１時間冷却し、濾過した。フィルターケーキを冷（−１０℃）メタノール（４７．５ｇ、６０mL）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、標記化合物５７ｇを明黄色の粉末として与えた。
【０１８２】
第２部を４５℃／２００mbarでエタノールと共沸及び溶媒交換して、黄色の懸濁液２８１ｇ（水：＜０．１％）を与えた。メタノール中９．８M メチルアミン（３６．５mL、３５８mmol、理論アルデヒド含量に対してEq：１．４）をＲＴで加えた。ＲＴで４時間及び−１０℃で１時間後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを冷（−１０℃）エタノール（４７．４ｇ、６０mL）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、標記化合物５１．５ｇを黄色の粉末として与えた。
【０１８３】
tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−［（Ｅ）−メチルイミノメチル］フェニル］カルバマートＩＸ
【化２９】
0006454707.tif 000044
tert−ブチル４−クロロ−２−ホルミルフェニルカルバマート（３８ｇ、１４９mmol、Eq：１．００）をメタノール（１９５ｇ、２４７mL）に懸濁した。メタノール中９．８Ｍメチルアミン溶液（２１．２mL、２０８mmol、Eq：１．４０）をＲＴで３０分かけて加えた。反応混合物を１時間撹拌し、得られた溶液を−１０℃に冷却した（約０℃で、生成物が自然発生的に結晶化を開始した）。−１０℃で２時間後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを冷（−１０℃）メタノール（１５．０ｇ、１９．０mL）で洗浄し、減圧下（１０mbar／５０℃）で乾燥させて、標記化合物３６．４ｇを白色の結晶性粉末として与えた。
【０１８４】
tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−（メチルアミノメチル）フェニル］カルバマートＶＩＩＩ
【化３０】
0006454707.tif 000045
tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−［（Ｅ）−メチルイミノメチル］フェニル］カルバマート（５０ｇ、１８４mmol、Eq：１．００）をメタノール（２５３ｇ、３２０mL）とＴＨＦ（１４２ｇ、１６０mL）の混合物に溶解した。溶液をＲＴまで冷ました。メタノール（ＭｅＯＨ）中４０％メチルアミン（１４．４ｇ、１８５mmol、Eq：１．０１）、続いて、酢酸（ＡｃＯＨ）（２２．０ｇ、２１．０mL、３６５mmol、Eq：１．９８）を加えた。Venpure20-20（水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）２０％／水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）２０％水溶液、３５ｇ、２８．８mL、１８５mmol、Eq：１．００）を０℃で４５〜６０分間加えた。３０分後、アセトン（２１．４ｇ、２７．０mL、３６６mmol、Eq：１．９９）を０℃で３０分かけて加えた。０℃で＞０．５時間後、反応混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００mL）、半飽和ＮａＣｌ水溶液（１２５mL）及びＭＴＢＥ（３７０ｇ、５００mL）からなる混合物に加えた。有機相を分離し、１０％ＮａＣｌ水溶液（２１０ｇ、２００mL）で洗浄した。有機相を、水（０．５Ｌ）中ギ酸（９mL）からなる混合物で２回抽出した。水相を合わせ、ＭＴＢＥ（３７０ｇ、５００mL）で２回洗浄した。有機相を廃棄した。ＭＴＢＥ（０．５Ｌ）を加え、３２％ＮａＯＨ水溶液（４１．９ｇ、３１mL、３３５mmol、Eq：１．８２）の添加によってｐＨを１２〜１３に調整した。水相を分離し、ＭＴＢＥ（２５０mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０９ｇ、２００mL）及び１０％ＮａＣｌ水溶液（２１０ｇ、２００mL）（ｐＨ：７〜８）で洗浄した。粗生成物溶液を約半分の容量に濃縮した（ＫＦＴ＜０．５％水）。粗生成物混合物を濾過し、塩を除去した。溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物５１ｇ（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって＞９９．５ａ％、約８％の残留ＭＴＢＥを含有する）を与えた。粗生成物溶液を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）に溶媒交換し、さらに精製することなく次の工程に導入する。
【０１８５】
生成物をイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）／水から結晶化することができる：
【０１８６】
tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−（メチルアミノメチル）フェニル］カルバマート１．０ｇを４０℃で２−プロパノール（３．９２ｇ、５mL）に溶解した。清澄な溶液をＲＴまで冷まし、水（３．００ｇ、３mL）を加えた。溶液に種晶添加し（粗、乾燥させた生成物は静置したところゆっくり結晶化し、第一の種晶結晶を与えた）、結晶化がゆっくり始まった。３０分後、水（７．００ｇ、７mL）を１０分かけて滴下した。白色の懸濁液をＲＴで１時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、４０℃／５mbarで乾燥させて、生成物１ｇを白色の結晶として与えた。
【０１８７】
代替的に、tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−［（Ｅ）−メチルイミノメチル］フェニル］カルバマート（２ｇ、７．２９mmol、Eq：１）をメタノール（２０mL）に懸濁した。５％Ｐｔ／Ｃ（１８５mg）を加え、混合物を水素（５bar）で加圧し、ＲＴで撹拌した。反応の完了後、触媒を濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、粗tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−（メチルアミノメチル）−フェニル］カルバマート１．８５ｇを与えた。標記化合物を上述のように結晶化させることができる。
【０１８８】
tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−［［シアノメチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］カルバマートＶＩＩ
【化３１】
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tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−（メチルアミノメチル）フェニル］カルバマート（４９．９ｇ、１８４mmol、Eq：１．００）をＡｃＯＥｔ（２２６ｇ、２５０mL）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（１６．６ｇ、１９８mmol、Eq：１．０７）及びヨウ化カリウム（ＫＩ）（６ｇ、３６．０mmol、Eq：０．１９６）を一度に加えた。２−クロロアセトニトリル（１５．４ｇ、１３．０mL、２００mmol、Eq：１．０９）を一度に加え、反応混合物を還流下で１５時間加熱した（＜２％出発物質）。反応混合物をＲＴまで冷ました。１０％ＮａＣｌ水溶液（２６２ｇ、２５０mL）を加えた。有機相を分離し、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２６１ｇ、２５０mL）で洗浄した。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２９１ｇ、２５０mL、１８４mmol、Eq：１．００）及び塩化テトラブチルアンモニウム（１ｇ、３．６mmol、Eq：０．０２）と共に一晩撹拌した。有機相を分離し、１０％ＮａＣｌ水溶液（２６２ｇ、２５０mL）で洗浄した。有機相を約半分の容量まで濃縮し、濾過した。ＥｔＯＨで容量を約２００mLに調整し、溶液をＥｔＯＨに一定容量で溶媒交換した。溶液を約２８〜３０℃に冷却し、これに種晶添加した。３０分後、懸濁液をＲＴまで冷まし、水（４０mL）を滴下した。懸濁液をＲＴで一晩及び０〜５℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＨ／水１：１（１００mL）で洗浄し、６０℃／５mbarで乾燥させて、標記化合物４６．８ｇを白色の結晶として与えた。
【０１８９】
tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−［［シアノメチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］カルバマートＶＩ
【化３２】
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tert−ブチル４−クロロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェニルカルバマート（９．０ｇ、３１．６mmol、Eq：１．００）を酢酸エチル（４０．６ｇ、４５．０mL）に溶解した。重炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３７．９mmol、Eq：１．２）、続いて、ヨウ化カリウム（１．０６ｇ、６．３４mmol、Eq：０．２０１）を加えた。２−クロロアセトニトリル（２．９２ｇ、２．４６mL、３７．９mmol、Eq：１．２）を加え、懸濁液を７８℃に加熱し（油浴８０℃）、一晩撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷まし、水（２２．５ｇ、２２．５mL）を加えた。有機相を分離し、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２２．５mL）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２２．５mL）及び水（２２．５ｇ、２２．５mL）で洗浄した。有機相を減圧下（４５℃／１８０mbar、約５０mL）で約半分の容量に濃縮した。粗生成物溶液を２−プロパノールに溶媒交換した（最終容量約３０mL）。２−プロパノール溶液に種晶添加し、ＲＴで１時間撹拌し、次いで、白色の懸濁液を０℃〜２℃に冷却し、さらに１時間撹拌し、ガラス焼結漏斗で濾過した。結晶を冷２−プロパノール（７．８４ｇ、１０mL）で洗浄し、一定重量まで乾燥させて（５mbar／５０℃）、標記化合物８．８ｇを白色の結晶性粉末として与えた。
【０１９０】
７−クロロ−４−メチル−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン二塩酸塩ＩＩＩ
【化３３】
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２−プロパノール（３１２ｇ、４００mL）を２０〜２５℃で反応器中に投入した。塩化アセチル（ＡｃＣｌ）（２５５ｇ、２３１mL、３．２２mol、Eq：９．９７）を４５分かけて滴下した。１５分後、２−プロパノール中のtert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−［［シアノメチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］カルバマートの温かい（４５〜５５℃）溶液（４６８ｇ、６００mL）を、温度を２０〜４０℃に維持しながら４５〜６０分かけて加え、その間にＢｏｃ脱保護のほとんどが起こり、環化工程が始まった。４０℃で２時間後、ＡｃＣｌ（１２７ｇ、１１５mL、１．６mol、Eq：４．９７）を３５〜４０℃で滴下した。４０℃で４時間後、ＡｃＣｌ（１２７ｇ、１１５mL、１．６mol、Eq：４．９７）を３５〜４０℃で加えた。懸濁液を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下、Ｔｊ＝６０℃で約４００mLの容量まで濃縮した。懸濁液を一定容量でさらなる２−プロパノール（９３６ｇ、１．２ｌ）に溶媒交換し、ＲＴで＞１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを２−プロパノール（１９５ｇ、２５０mL）で洗浄した。結晶を６０℃／１０mbarで乾燥させて、生成物８５．８ｇを白色の結晶として与えた（ＨＰＬＣにより純度９９．２ａ％）。
【０１９１】
８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンＩ、形態Ａ
【化３４】
0006454707.tif 000049
７−クロロ−４−メチル−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン二塩酸塩（９２．３ｇ、３２６mmol、Eq：１．００）及び４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジド（７６．８ｇ、３２６mmol、Eq：１．００）を反応器中に投入し、続いて、２−プロパノール（５０４ｇ、６４６mL）を投入した。懸濁液を還流下８０〜８３℃で１８時間加熱した（アミジン及び中間体の完全な変換まで）。水（７７５ｇ、７７５mL）を加えながら、反応混合物をＲＴまで冷ました。ほとんど清澄な溶液を濾過した。濾液を水（２４．９ｇ、２４．９mL）で洗浄して、粗生成物溶液１．５Ｌ（ｐＨ４）を与えた。
【０１９２】
濾液（１．５Ｌ）を、２つの部分：１Ｌを反応器Ｂ（理論上２１７mmol）に、０．５Ｌを反応器Ａ（理論上１０９mmol）に分けた。
【０１９３】
化合物Ｉは、遊離塩基として最も良く単離される。しかしながら、その塩酸塩を単離することもできる：アミジン及び中間体の完全な変換後、反応混合物を０〜５℃に冷却する。得られた懸濁液を０〜５℃で１時間撹拌し、濾過する。フィルターケーキを冷イソプロパノールで洗浄し、減圧下５０℃／１０mbarで乾燥させて、Ｉ．ＨＣｌを与える。
【０１９４】
反応器Ａ、ｐＨ９〜１０の結晶化．−１．７当量のＮａＯＨ
８％ＮａＯＨ水溶液（約９５ｇ、約１．７当量に相当する）を、温度を２０〜２５℃の間の温度に維持しながら１５分かけて加えた（７９ｇの添加で自然発生的な結晶化、添加の最後にｐＨ１０）。Ｉ（形態Ａ）の種晶（７５mg）を加えた（結晶化が自然発生しない場合）。明黄色の懸濁液をＲＴで１．５時間撹拌し、３０分間以内に０〜５℃に冷却した。０〜５℃で５時間撹拌後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキ（形態Ｈ）を冷（０〜５℃）２−プロパノール／水１：２（１２３mL）及び水（４２．０ｇ、４２mL）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させて、標記化合物３８．４ｇを白色の結晶性粉末として与えた（粉末Ｘ線解析により結晶形態Ａ、ＨＰＬＣにより純度９９．３ａ％、０．４ａ％の式ＶＩ’の化合物）。
【０１９５】
反応器Ｂ、ｐＨ≧１２の結晶化：
温度を２０〜２５℃に維持しながら、３０分かけて、約８％ＮａＯＨ水溶液２２２ｇ（約２当量）の添加によってｐＨを≧１２に設定した（２０１ｇの添加後にｐＨ１０〜１１、１３０ｇの添加後に自然発生的な結晶化）。Ｉ（形態Ａ）の種晶（７５mg）を加えた（結晶化が自然発生しない場合）。黄色の懸濁液をＲＴで２時間撹拌し、次いで、０〜５℃に３０分間冷却した。０〜５℃で５時間撹拌後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキ（形態Ｈ）を冷（０〜５℃）２−プロパノール／水１：２（２４６mL）及び水（８３．０ｇ、８３mL）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させて、標記化合物７４．６ｇを白色の結晶性粉末として与えた（ＨＰＬＣにより純度９９．７ａ％、式ＶＩ’の化合物は検出されなかった、粉末Ｘ線解析により形態Ａ）。
【０１９６】
８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンＩ、形態Ｆ
【化３５】
0006454707.tif 000050
８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３８．１ｇ、９２．８mmol、Eq：１．００）を酢酸メチル（６９８ｇ、７５０mL）に懸濁し、懸濁液を５５℃に加熱した。得られた混濁溶液を濾過し、３０分間以内に４３〜４５℃に冷却した。溶液に式Ｉを有する化合物（形態Ｆ）０．７５ｇを種晶添加し、２時間かけてＲＴまで冷ました。懸濁液を一晩撹拌し、約４５〜５５％m/mのＭｅＯＡｃ含量をターゲットとして、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）約５５０mLをｎ−ヘプタン（３７４ｇ、５５０mL）に一定容量で交換した（Ｔｊ最大４５℃／４００〜４５０mbar）。懸濁液を０℃に冷却し、０℃で＞４時間撹拌した。懸濁液を濾過した。フィルターケーキをｎ−ヘプタン（１０２ｇ、１５０mL）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させて、標記化合物３６ｇを結晶形態Ｆ（粉末Ｘ線解析により）として与えた。
【０１９７】
８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンＩ、形態Ｆ
８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１３．６ｇ）を５５℃で２−プロパノール（２１３ｇ、２７２mL）に溶解した。熱い溶液を濾過した。溶液を約１３０〜１４０mLに濃縮した。ｎ−ヘプタン（９３．０ｇ、１３６mL）を５５℃で１５分間加えた。清澄な溶液を約４５℃に冷却し、これに結晶Ｉ（形態Ｆ）３００mgを種晶添加した。混合物を２０時間以内に０℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを冷（０℃）２−プロパノール／ｎ−ヘプタン１：１（５４．４mL）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物１１．７ｇを結晶形態Ｆ（粉末Ｘ線解析により）として与えた。
【０１９８】
trans−４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸ＸＸＩＩＩ
【化３６】
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ナトリウムtert−アミルオキシド（ｔＡｍＯＮａ）（４４４ｇ、３．８３mol、Eq：２．２６）を反応器中に投入し、続いて、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２．０６kg、２Ｌ）を投入し、Ｔｊ＝９０℃で加熱した。ＮＭＰ（５１５ｇ、５００mL）中のtrans−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２４４ｇ、１．６９mol、Eq：１．００）の溶液を８０〜８５℃で１５分かけて加えた。２−クロロピリジン（２３９ｇ、２．１１mol、Eq：１．２４）を８０〜８５℃で５分かけて加えた。＞６０時間後、反応混合物を５０℃に冷却し、５０℃で水（８．００kg、８Ｌ）。反応混合物をＲＴまで冷ました。２５％ＨＣｌ水溶液（２８０ｇ、２５０mL）でｐＨを約５に調整した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、＞２時間撹拌して、濾過した。フィルターケーキを水（８．００kg、８Ｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、標記化合物２４５ｇ（ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）により純度＞９９ａ％）を与えた。
【０１９９】
trans−４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジドＶＩ
【化３７】
0006454707.tif 000052
１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２１５ｇ、１．３２mol、Eq：１．２１）を２０℃でＴＨＦ（１．０７kg、１．２Ｌ）に懸濁した。ＴＨＦ（１．０７kg、１．２Ｌ、Eq：−）中のtrans−４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（２４３ｇ、１．１mol、Eq：１．００）の溶液を７０分間かけて加えた。１６時間後、反応混合物を脱気した（真空／Ｎ２サイクル）。溶媒約１００mLを減圧下Ｔｒ＜３０℃で留去した。得られた活性化酸溶液を、１５〜２５℃で、ＴＨＦ（１．０７kg、１．３Ｌ）／水（１．２kg、１．３Ｌ）中のヒドラジン一水和物（７５．２ｇ、７３mL、１．５mol、Eq：１．４）の溶液に加えた。２０〜２５℃で＞２時間撹拌した後、水３．５Ｌを連続して添加しながら、溶媒３．２ＬをＴｊ５０〜５５℃／３００〜２００mbarで蒸留した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水（７５０ｇ、０．７５Ｌ）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、標記化合物２２３ｇ（ＨＰＬＣにより９８．９ａ％、０．４％の式ＶＩ’の化合物）を与えた。
【０２００】
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンイミンＸＩＶ
【化３８】
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５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（４５ｇ、２４３mmol、Eq：１．００）をＭｅＯＨ中２M メチルアミン（１４１ｇ、１８０mL、３６０mmol、Eq：１．４８）で処理した。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標記化合物４８．０６ｇを与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま導入する。
【０２０１】
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンアミンＸＩＩＩ
【化３９】
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（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロベンジリデン）メタンイミン（４７．５ｇ、２３９mmol、Eq：１．００）をメタノール（４４７ｇ、５６５mL）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７．６４ｇ、１９４mmol、Eq：０．８１１）を２５分かけて少しずつ加えた。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した（約９８％の変換）。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１．７７ｇ、４４．９mmol、Eq：０．１９）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。溶媒をジクロロメタン（ＤＣＭ）に交換し（最終容量約４００mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００mL）で洗浄した。水相を分離し、ＤＣＭ（３１８ｇ、２４０mL）で２回抽出した。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００mL）で連続して２回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物４７．１ｇを与えた。
【０２０２】
４−クロロ−２−（メチルアミノメチル）アニリンＸＩＩ
【化４０】
0006454707.tif 000055
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンアミン（２３ｇ、１０９mmol、Eq：１）をメタノール（６９０mL）に溶解し、４６％ラネーニッケル（６．９１ｇ、５５mmol、０．５当量）を加え、混合物を水素雰囲気下（１bar）ＲＴで撹拌した。反応の完了後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物１９ｇを与えた。
【０２０３】
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンアミン塩酸塩ＸＩＩＩ．ＨＣｌ
【化４１】
0006454707.tif 000056
メタノール中４０％メチルアミン（９０．０mL、８８２mmol、Eq：１２．１）を反応器中に投入し、ＭｅＯＨ（９４．８ｇ、１２０mL）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−ニトロベンゼン（１５ｇ、７２．８mmol、Eq：１．００）の溶液をＲＴで５０分間かけて滴下した。明黄色の溶液をＲＴで５．５時間撹拌した（反応の完了まで）。反応混合物を減圧下で濃縮して黄色の固体２１．５ｇを与え、これをＡｃＯＥｔ（１０８ｇ、１２０mL）中に取った。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキ（メチルアミン塩酸塩）をＡｃＯＥｔ（１３５ｇ、１５０mL）で３回洗浄した。濾液を蒸発させて、黄色の油状物１４．６ｇを与えた。粗１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンアミンをＡｃＯＥｔ（１０８ｇ、１２０mL）に溶解した。ＡｃＯＥｔ中４．４M塩化水素（ＨＣｌ）（３３．６mL、１４７mmol、Eq：２．０２）をゆっくり加えた。得られた淡黄色の懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＡｃＯＥｔで２回洗浄し、１０mbar、５０℃で乾燥させて、標記化合物１５．６ｇを明黄色の粉末として与えた。
【０２０４】
４−クロロ−２−（メチルアミノメチル）アニリン塩酸塩ＸＩＩ．ＨＣｌ
【化４２】
0006454707.tif 000057
１−（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンアミン塩酸塩（５０ｇ、２０８mmol、Eq：１）をメタノール（７９０mL）に溶解し、４６％ラネーニッケル（１３ｇ，１０４mmol、０．５当量）を加え、混合物を水素雰囲気下（１bar）ＲＴで撹拌した。反応の完了後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物４３ｇを与えた。
【０２０５】
粗生成物を結晶化することができる：
【０２０６】
粗生成物（２２．５ｇ）をメタノール（４００mL）に溶解した。水（３．７mL）及び活性炭（２．５ｇ）を加えた。懸濁液を５０℃に加熱し、次いで、ＲＴまで冷まし、濾過した。濾液を減圧下で約半分の容量まで濃縮した。イソプロパノール（２００mL）を加え、溶液を減圧下で約２２０ｇまで濃縮し、その間に結晶化が始まり、粘性の懸濁液へと導いた。イソプロパノール（５０mL）を加えた。懸濁液をＲＴで２時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをイソプロパノール（３０mL）で洗浄し、５０℃／１０mbarで乾燥させて、標記化合物１５ｇをオフホワイトの粉末として与えた。
【０２０７】
２−［（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）メチル−メチル−アミノ］アセトニトリルＸＩ
【化４３】
0006454707.tif 000058
４−クロロ−２−（（メチルアミノ）メチル）アニリン塩酸塩（１０ｇ、４８．３mmol、Eq：１．００）をアセトニトリル（７８．０ｇ、１００mL）に懸濁した。炭酸水素ナトリウム（８．９２ｇ、１０６mmol、Eq：２．２）を加え、懸濁液を８５℃に加熱した。２−クロロアセトニトリル（３．９１ｇ、３．２８mL、５０．７mmol、Eq：１．０５）を加え、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷まし、水（１５０ｇ、１５０mL）を加えた。トルエン（１７３ｇ、２００mL）を加え、アセトニトリルの大部分をエバポレーターで除去した。水相を分離し、トルエン（８６．７ｇ、１００mL）で抽出した。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物９．９５ｇを明黄色の固体として与えた。代替的に、遊離塩基ＸＩＩを出発物質として使用してアルキル化を実施することもできる。
【０２０８】
trans−Ｎ’−（２−クロロアセチル）−４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジドＸＸＩ
【化４４】
0006454707.tif 000059
trans−４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジド（４ｇ、１７．０mmol、Eq：１．００）をＤＣＭ（６６．２ｇ、５０．０mL）に懸濁した。２，４，６−トリメチルピリジン（sym-コリジン）（２．２９ｇ、２．５mL、１８．７mmol、Eq：１．１）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、２−クロロアセチルクロリド（２．０４ｇ、１．４３mL、１７．９mmol、Eq：１．０５）を０〜５℃で３０分かけて滴下した。０〜５℃で１時間後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを冷ジクロロメタン（４０mL）で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥させて、標記化合物５．１ｇを与えた。
【０２０９】
trans−２−（クロロメチル）−５−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−１，３，４−オキサジアゾールＸＸ
【化４５】
0006454707.tif 000060
Ｎ’−（２−クロロアセチル）−４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキサンカルボヒドラジド（４４ｇ、１４１mmol、Eq：１．００）をアセトニトリル（２５７ｇ、３３０mL、Eq：−）に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４８．８ｇ、２８．７mL、１６９mmol、Eq：１．２）を３０分かけて加えた。＞９５％の変換まで反応物をＲＴで撹拌した（＞１５時間）。得られた溶液を０℃に冷却し、水（４４０ｇ、４４０mL）中の炭酸水素ナトリウム（２７．０ｇ、３２２mmol、Eq：２．２８）の溶液を加え、続いて、ジクロロメタン（４３７ｇ、３３０mL）を加えた。水相をジクロロメタン（６６２ｇ、５００mL）で２回抽出した。有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（５００mL）で順次洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物４４．０ｇを与えた。
【０２１０】
結晶化：粗生成物（３９．０ｇ）をイソプロパノールから結晶化して、標記化合物１９．０８ｇを与えた。
【０２１１】
trans−４−クロロ−２−［［メチル−［［５−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］アミノ］メチル］アニリンＸＩＸ
【化４６】
0006454707.tif 000061
trans−２−（クロロメチル）−５−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−１，３，４−オキサジアゾール（６．７ｇ、２１．９mmol、Eq：１．００）、４−クロロ−２−（（メチルアミノ）メチル）アニリン（４．３３ｇ、２４．１mmol、Eq：１．１）、炭酸水素ナトリウム（２．２１ｇ、２６．３mmol、Eq：１．２）及びアセトニトリル（５４．８ｇ、７０．３mL）を反応器中に投入し、４時間加熱還流した。追加の４−クロロ−２−（（メチルアミノ）メチル）アニリン（３９３mg、２．１９mmol、Eq：０．１）を加え、反応混合物を還流下で２０時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷ました。水（２０．０ｇ、２０．０mL）及びジクロロメタン（７９．５ｇ、６０．０mL）を加えた。水相を分離し、ジクロロメタン（２６．５ｇ、２０．０mL）で抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液（２５．０mL）、１０％ＮａＣｌ水溶液（２５．０mL）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２５．０mL）で順次洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲル（ＳｉＯ２）２５ｇで濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物５．３ｇを与えた。
【０２１２】
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−４，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンＩ
【化４７】
0006454707.tif 000062
trans−４−クロロ−２−［［メチル−［［５−［４−（２−ピリジルオキシ）シクロヘキシル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル］アミノ］メチル］アニリン（５ｇ、１０．１mmol、Eq：１．００）をテトラヒドロフラン（４４．４ｇ、５０mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２．０２ｇ、１．３６mL、１７．４mmol、Eq：１．７２）を加え、反応混合物を６０℃に２．５時間加熱した。反応物をＲＴまで冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５mL）を加え（ｐＨ＝８）、混合物を１５分間撹拌した（黄色の懸濁液の形成）。水（２５．０ｇ、２５mL）及びＡｃＯＥｔ（３６．１ｇ、４０mL）を加えた。３０分間撹拌後、水相を分離し、ＡｃＯＥｔ（１８．０ｇ、２０mL）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１７mL）（ｐＨ〜７）で２回洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物５．０３ｇを与えた。粗生成物をイソプロパノール（２０mL）中に取り、蒸発させ、再度イソプロパノール（２０mL）中に再溶解し、蒸発させた。残留物をイソプロパノール（１１．８ｇ、１５mL）に溶解し、これにＩ（形態Ｆ）を種晶添加した。結晶化が始まり、懸濁液をＲＴで１８時間撹拌した。懸濁液を濾過した。フィルターケーキをイソプロパノール（７．８４ｇ、１０mL）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物３．１１ｇ（Ｘ線粉末回折により形態Ｆ）を与えた。
【０２１３】
４−クロロ−２−（メチルアミノメチル）アニリン二塩酸塩ＸＩＩ．２ＨＣｌ
【化４８】
0006454707.tif 000063
tert−ブチル４−クロロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェニルカルバマート（１．０ｇ、３．６９mmol、Eq：１．００）をＡｃＯＥｔ（４．５ｇ、５．００mL）に溶解した。ＡｃＯＥｔ中４M ＨＣｌ（４．６２mL、１８．５mmol、Eq：５．００）を加えた。得られた懸濁液を４０℃で一晩加熱した。懸濁液をＲＴまで冷まし、１時間撹拌して濾過した。フィルターケーキをＡｃＯＥｔ（２０mL）で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、標記化合物０．９ｇを与えた。
【０２１４】
２−［（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）メチル−メチル−アミノ］アセトニトリル
【化４９】
0006454707.tif 000064
先の工程からの４−クロロ−２−（（メチルアミノ）メチル）アニリン二塩酸塩（０．８ｇ、３．２８mmol、Eq：１．００）をアセトニトリル（６．２４ｇ、８．００mL）に懸濁した。炭酸水素ナトリウム（８８３mg、１０．５mmol、Eq：３．２）を加えた。白色の懸濁液を８５℃に加熱した。２−クロロアセトニトリル（２６６mg、２２３μl、３．４５mmol、Eq：１．０５）を加え、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷まし、水（１２．０ｇ、１２．０mL）を加え、混合物を１０分間撹拌した。トルエン（１３．９ｇ、１６．０mL）を加え、アセトニトリルの大部分を減圧下で除去した。水相を分離し、トルエン（６．９４ｇ、８．００mL）で抽出した。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８．００mL）及び半飽和ＮａＣｌ（８．００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物８４０mgを与えた。粗生成物を還流下でＭＴＢＥ（５mL）に溶解した。無色の溶液をＲＴまでゆっくり冷ました。得られた白色の懸濁液を濾過した。フィルターケーキをｎ−ヘプタン（２０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物４１０mgを白色の粉末として与えた。
【０２１５】
４−クロロ−２−（メチルアミノメチル）アニリンＸＩＩ
【化５０】
0006454707.tif 000065
２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド（５００mg、３．１２mmol、Eq：１．００）をＲＴでエタノール（５．９３ｇ、７．５０mL）に溶解した。４１％メチルアミン水溶液（４７２mg、５２７μｌ、６．２３mmol、Eq：２．００）を加え、黄色の溶液をＲＴで１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１１８mg、３．１２mmol、Eq：１．００）を加え、懸濁液をＲＴで１８時間撹拌した。酢酸エチル（１８．０ｇ、２０mL）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液（２０mL）を加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標記化合物５５０mgを与えた。
【０２１６】
７−クロロ−４−メチル−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミンＩＩ
【化５１】
0006454707.tif 000066
７−クロロ−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−イミン二塩酸塩（１．７５ｇ、６．１９mmol、Eq：１．００）をＡｃＯＥｔ（５０mL）に懸濁した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）を加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。水相を分離し、ＡｃＯＥｔ（２０mL）で２回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物９３０mgを与えた。
【０２１７】
７−クロロ−４−メチル−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン二塩酸塩ＩＩＩ
【化５２】
0006454707.tif 000067
２−（（２−アミノ−５−クロロベンジル）（メチル）アミノ）アセトニトリル（１１．１ｇ、５１．４mmol、Eq：１．００）をトリフルオロエタノール（１３８ｇ、１００mL）で溶解した。ジオキサン中４M ＨＣｌ（３８．５mL、１５４mmol、Eq：３．０）を加えた。反応混合物を完了まで４０℃で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標記化合物１７．９５ｇ（約９％ジオキサン及び１１％残留トリフルオロエタノールを含有する）を与えた。
【０２１８】
代替的に、先の実施例に記載したような式ＶＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への直接変換に使用した条件と類似の条件下で、式ＸＩの化合物を反応させて式ＩＩＩの化合物にすることができる。
【０２１９】
tert−ブチルＮ−［４−クロロ−２−（メチルアミノメチル）フェニル］カルバマート酢酸塩ＶＩＩＩ．ＡｃＯＨ
【化５３】
0006454707.tif 000068
tert−ブチル４−クロロ−２−（（メチルアミノ）メチル）フェニルカルバマート（１．０ｇ、３．１mmol、Eq：１．００）をＲＴでＭＴＢＥ（８．２１ｇ、１２mL）に溶解した。酢酸（２０６mg、１９６μｌ、３．４１mmol、Eq：１．１）を滴下し、その間に生成物が結晶化を開始した。ＲＴで２時間後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥで洗浄し、減圧下（１０mbar／５０℃）で乾燥させて、標記化合物０．５８ｇを与えた。
【０２２０】
１．Genes, Brain and Behavior (2011) 10: 228-235
２．Curr. Opin. Neurobiol. 19, 231-234 (2009)
３．国際公開公報第2010060836号
４．国際公開公報第2004074291号及び国際公開公報第2005068466号
５．Aube et al, J. Org. Chem., Vol. 65, No. 3, 2000
６．Caron, L. Wei, J. Douville, A. Ghosh, J. Org. Chem. 2010, 75, 945-947
７．国際公開公報第2005/68466号
８．Venkov et al, Synthesis, 1990, 253
９．国際公開公報第2004074291号、国際公開公報第2005068466号及び国際公開公報第2006021882号
【図１】
0006454707.tif 000073
【図２】
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【図３】
0006454707.tif 000075
【図４】
0006454707.tif 000076
【図５】
0006454707.tif 000077
【図６】
0006454707.tif 000078
【図７】
0006454707.tif 000079
【図８】
0006454707.tif 000080
【図９】
0006454707.tif 000081
【図１０】
0006454707.tif 000082
【図１１】
0006454707.tif 000083
【図１２】
0006454707.tif 000084
【図１３】
0006454707.tif 000085
【図１４】
0006454707.tif 000086
【図１５】
0006454707.tif 000087
【図１６】
0006454707.tif 000088
【図１７】
0006454707.tif 000089
【図１８】
0006454707.tif 000090
【図１９】
0006454707.tif 000091
【図２０】
0006454707.tif 000092
【図２１】
0006454707.tif 000093
【図２２】
0006454707.tif 000094
【図２３】
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