(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ’’）：
【化１】
0006587320.tif 000060
で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．４°±０．２°、２６．４°±０．２°にピークを有する、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、８．３°±０．２°、９．８°±０．２°、１３．７°±０．２°、１７．０°±０．２°、１７．９°±０．２°、２１．３°±０．２°、２４．４°±０．２°、２６．０°±０．２°、２６．４°±０．２°にピークを有する、請求項１記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよびＨＥＲ２チロシンキナーゼの両方を阻害するデュアル阻害活性を有する化合物、およびその製造中間体として有用な、１−オキソ−２−ブチン−１−イル基が置換した化合物の製造方法、ならびに当該中間体化合物の結晶に関する。さらには、当該中間体化合物の製造時における反応熱の発生を制御する、新規化合物およびその結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは蛋白質中のチロシン残基をリン酸化する酵素であり、細胞の分化・増殖や細胞内情報伝達系において重要な役割を果たすことが知られている。特に、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２またはＮｅｕとも呼ばれる）およびＥＧＦ受容体等の増殖因子受容体チロシンキナーゼ（以下、受容体チロシンキナーゼ）が癌の形成に深く関与していること、ヒト癌において受容体チロシンキナーゼ活性が亢進していることが知られている（非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３）。
また、ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の共発現によりＥＧＦ受容体単独による癌化がさらに加速されることが知られており（非特許文献４）、ＥＧＦ受容体とＨＥＲ２の両方のチロシンキナーゼを阻害するデュアル阻害剤は単独のキナーゼにのみ作用する化合物と比較して、適応疾患が広く、デュアル阻害の相乗作用によってより強い治療効果が得られる点で優れている。
６位にアルコキシイミノ構造を含む置換基を有するキナゾリン誘導体（ＶＩ）：
【０００３】
【化１】
0006587320.tif 000002
（式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは式：−Ｙ−Ｒｙ（式中、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒｚ）−を介在してもよいアルキレン；Ｒｙは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；Ｒｚは水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルオキシカルボニル）で示される基；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたは置換もしくは非置換のアミノ；Ｒ５は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、Ｒ６は置換もしくは非置換のＣ１〜３アルキレンである。）
は、このようなデュアル阻害剤のひとつであり、新たな抗がん剤としての用途が期待されている（特許文献１）。
上記キナゾリン誘導体（ＶＩ）は、６位に１−オキソ−２−ブチン−１−イル基が置換した化合物（ＩＩＩ）：
【０００４】
【化２】
0006587320.tif 000003
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同様）
とアルコキシアミン誘導体との反応により製造されるので、化合物（ＩＩＩ）はキナゾリン誘導体（ＶＩ）を製造するための重要な製造中間体である。
また、特許文献２には、式（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
0006587320.tif 000004
［式中、Ｒ１は、式：−Ｏ−Ｒｘまたは−Ｓ−Ｒｘ（式中、Ｒｘは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール等、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシまたは式：−Ｙ−Ｒｙ（式中、−Ｙ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒｚ）−を介在してもよいアルキレン；Ｒｙは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール；Ｒｚは水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル等）で示される基；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル等］で示される化合物を、
式：（ＲｂＯ−）Ｎ（−Ｒａ）Ｈ
（式中、ＲａおよびＲｂは互いに独立して置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキル）で示される化合物、ならびに、
グリニヤール試薬、水素化ナトリウム、アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、フェニルリチウムおよびリチウムアミドから選択される１以上の金属試薬と反応させる反応Ａ、および、反応Ａの生成物に１−プロピニル金属アセチリドを反応させる反応Ｂ、
を実質上の一工程として連続的に行うことを特徴とする、式（ＩＩＩ）：
【０００６】
【化４】
0006587320.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同様）で示される化合物の製造方法が記載されている。
非特許文献５〜９には、薗頭カルボニル化反応が記載されているが、いずれも液体のアルキンを用いた反応であり、気体のアルキン（例：アセチレン、プロピン）を用いた薗頭カルボニル化反応については知られていない。
非特許文献１０には、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンが銅の配位子として有効であるとの記載はあるが、当該配位子がパラジウム金属の析出に関与しているという報告はない。また、非特許文献１１記載の各種薗頭反応において、パラジウム金属の析出を抑制するために、銅に有効な配位子（添加剤）を加えている例は記載されていない。
非特許文献１２には、ヨードベンゼン、一酸化炭素、フェニルアセチレン、トリエチルアミンおよびパラジウム触媒を用いた薗頭カルボニル化反応が記載されている。副生成物として、トリエチルアミンヨウ化水素酸塩が生成している例が記載されているが、本発明の新規化合物およびその結晶については記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９０７１７号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１０／０７４１５０号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】キャンサーリサーチ（Cancer Res.）１９９１年、第５１巻、ｐ.４４３０−４４３５
【非特許文献２】キャンサーリサーチ（Cancer Res.）１９９２年、第５２巻、ｐ.３６３６−３６４１
【非特許文献３】キャンサーケモセラピーアンドファーマコロジー（Cancer Chemother. Pharmacol.）、１９９３年、第３２巻、ｐ.１−１９
【非特許文献４】セル（Cell）１９８９年、第５８巻、ｐ.２８７−２９２
【非特許文献５】Synlett、１９９５年、ｐ．８２３−８２４
【非特許文献６】Journal of the Chemical Society, Chemical Communications（J. C. S. Chem. Comm.）、１９８１年、ｐ．３３３−３３４
【非特許文献７】Synthesis、１９９４年、ｐ．１１４９−１１５１
【非特許文献８】ORGANIC LETTERS、２００３年、第５巻、Ｎｏ．１７、ｐ．３０５７−３０６０
【非特許文献９】The Journal of Organic Chemistry（J. Org. Chem.）、２００５年、第７０巻、ｐ．６０９７−６１００
【非特許文献１０】ORGANIC LETTERS、２００４年、第６巻、Ｎｏ．１１、ｐ．１８０９−１８１２
【非特許文献１１】Chemical Reviews（Chem. Rev.）、２００７年、第１０７巻、ｐ．８７４−９２２
【非特許文献１２】日本化学会誌、１９８５年、Ｎｏ．３、ｐ．５３７−５４６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献１の参考例１には、式（ＩＩＩ−１）で示される化合物から、３工程を経て、式（ＶＩＩ−４）で示される化合物を製造する方法が開示されている。
【００１０】
【化５】
0006587320.tif 000006
また、特許文献２には、式（Ｉ−１）で示される化合物から、メトキシメチルアミドを経由して（反応Ａ）、単離することなくワンポットで、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する（反応Ｂ）方法が開示されている。
特許文献１と比較すると、特許文献２記載の製造方法は、１工程少ない製造方法によって、式（ＩＶ）で示される化合物［特許文献１においては、式（ＶＩＩ−４）で示される化合物］を製造できることがわかる。
【００１１】
【化６】
0006587320.tif 000007
しかしながら、特許文献１および特許文献２に記載の製造方法は未だ十分とは言えず、改良の余地があった。
本発明は、以下に示す通り、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との薗頭カルボニル化反応により、式（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法に関する。
【００１２】
【化７】
0006587320.tif 000008
（式中、環Ａは置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環：Ｘは脱離基；Ｒは水素またはメチル）
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本願の実施例で詳述するが、例えば以下に示す通り、式（Ｉ’’’）で示される化合物とプロピンガスとの薗頭カルボニル化反応により、式（ＩＩ’’）で示される化合物を製造することができる。
【００１４】
【化８】
0006587320.tif 000009
つまり、特許文献１記載の製造方法では、式（ＩＩＩ−１）で示される化合物（ヨード体）から、３工程を経て、式（ＶＩＩ−４）で示される化合物（アルキニルケトン体）を製造しているのに対し、本発明は、式（Ｉ’’’）で示される化合物（ヨード体）から、１工程を経て、式（ＩＩ’’）で示される化合物（アルキニルケトン体）を製造することができる。従って、公知の製造方法と比較して、より少ない工程数でアルキニルケトン体を製造することができる。
また本発明は、式（Ｉ）の環Ａに関して、上記に示すような芳香族複素環（キナゾリン環）以外にも、芳香族炭素環（例えば、ベンゼン環）を用いた場合でも反応が進行する。本発明は種々の基質に応用することができ、また、ヨード体から１工程でアルキニルケトン体が得られるため、工業的に優れた製造方法であると言える。
上記薗頭カルボニル化反応は、一酸化炭素とプロピンガスの２種類の気体を取り扱う必要があるが、一酸化炭素よりプロピンガスの方が溶媒への溶解度が高いため、副生成物として一酸化炭素が挿入されないアリールアセチレンが副生成物として生成し、目的物の収率および品質を大きく低下させる。本発明者らは、上記のような２種類のガスを用いた薗頭カルボニル化反応においても、高収率で目的物が得られる方法を見出した。
また、パラジウム触媒を用いた反応において、反応途中でパラジウム触媒が失活し、パラジウムブラックが析出することで、生成物の結晶の品質低下や反応速度の低下を引き起こすことはよく知られている。本発明者らは、銅に有効な配位子（添加剤）を加えることで、パラジウムブラックの析出量を顕著に低減できることを見出した。
さらには、上記薗頭カルボニル化反応において、急な発熱により、大量合成時には内圧上昇や反応暴走等の危険性があったことから、反応開始前に、系中に本発明の新規化合物の結晶を予め添加することにより、大量合成時の発熱制御が容易になることを見出した。
本発明は、以下の項目１）〜４３）に関する。
１）式（Ｉ）：
【００１５】
【化９】
0006587320.tif 000010
（式中、環Ａは置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環；Ｘは脱離基）で示される化合物を、
パラジウム触媒、ホスフィン配位子、第１１族元素を含む触媒および塩基の存在下、
一酸化炭素および式（ＩＩＩ）：
【００１６】
【化１０】
0006587320.tif 000011
（式中、Ｒは水素原子またはメチル）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：
【００１７】
【化１１】
0006587320.tif 000012
（式中、環ＡおよびＲは上記と同義）で示される化合物の製造方法。
２）Ｒがメチルである、上記項目１）記載の製造方法。
３）パラジウム触媒が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩＴＭ−ＩＰｒ、Ｂｉｓ［ｃｉｎｎａｍｙｌ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｌ］、ＰｄＣｌ２（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）またはＰｄ（ＯＨ）２である、上記項目１）または項目２）記載の製造方法。
４）ホスフィン配位子が、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｐ（２−ｆｕｒｙｌ）３、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐ（ＯＰｈ）３、Ｐ（ＯＭｅ）３、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、ＢＩＮＡＰ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐ（Ｏｉ−Ｐｒ）３、Ｐ（ｐ−ＭｅＯＰｈ）３またはＤＰＥＰｈｏｓである、上記項目１）〜３）のいずれかに記載の製造方法。
５）第１１族元素を含む触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）または酢酸銀である、上記項目１）〜４）のいずれかに記載の製造方法。
６）塩基が、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＡＢＣＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムである、上記項目１）〜５）のいずれかに記載の製造方法。
７）式（ＩＩ）で示される化合物が、式（ＩＩ’）
【００１８】
【化１２】
0006587320.tif 000013
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシまたは式：−Ｙ−Ｒｙ（式中、−Ｙ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−Ｎ（Ｒｚ）−を介在してもよいアルキレン；Ｒｙは置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基；Ｒｚは水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換の芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル）で示される基；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノまたは置換若しくは非置換のアミノ）で示される化合物である、上記項目２）〜６）のいずれかに記載の製造方法。
８）Ｒ１が、式：−Ｙ−Ｒｙ（式中、−Ｙ−は、−Ｏ−を介在してもよいアルキレン；Ｒｙは、置換基群ｐ（置換基群ｐ：ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換のアミノ）から選択される置換基で置換されたフェニル若しくは非置換のフェニル、置換基群ｐから選択される置換基で置換されたピリジル若しくは非置換のピリジル、置換基群ｐから選択される置換基で置換されたフリル若しくは非置換のフリル、置換基群ｐから選択される置換基で置換されたチエニル若しくは非置換のチエニル、置換基群ｐから選択される置換基で置換されたチアゾリル若しくは非置換のチアゾリル、または置換基群ｐから選択される置換基で置換されたオキサゾリル若しくは非置換のオキサゾリル）で示される基；
Ｒ２が、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはハロゲン；および
Ｒ３が、水素原子；
である、上記項目７）記載の製造方法。
９）式（ＩＩ’）で示される化合物が、式（ＩＩ’’）：
【００１９】
【化１３】
0006587320.tif 000014
で示される化合物である、上記項目７）または８）記載の製造方法。
１０）式（ＩＩ’’）：
【００２０】
【化１４】
0006587320.tif 000015
で示される化合物のメタンスルホン酸塩。
１１）式（ＩＩ’’）：
【００２１】
【化１５】
0006587320.tif 000016
で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶。
１２）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．４°±０．２°、２６．４°±０．２°にピークを有する、上記項目１１）記載の結晶。
１３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、８．３°±０．２°、９．８°±０．２°、１３．７°±０．２°、１７．０°±０．２°、１７．９°±０．２°、２１．３°±０．２°、２４．４°±０．２°、２６．０°±０．２°、２６．４°±０．２°にピークを有する、上記項目１１）記載の結晶。
１４）Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体。
１４’）
【００２２】
【化１６】
0006587320.tif 000017
で示される複合体。
１５）結晶である、上記項目１４）または１４’）記載の複合体。
１６）以下の結晶学的データ：
【００２３】
【表１】
0006587320.tif 000018
により特徴付けられる、上記項目１５）記載の複合体の結晶。
１７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１２．６°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．５°±０．２°、２６．３°±０．２°、２８．９°±０．２°にピークを有する、上記項目１５）記載の複合体の結晶。
１８）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１２．６°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．８°±０．２°、２５．８°±０．２°、２６．３°±０．２°、２７．０°±０．２°、２８．４°±０．２°、２８．９°±０．２°にピークを有する、上記項目１５）記載の複合体の結晶。
１９）式（Ｉ）が式（Ｉ’）：
【００２４】
【化１７】
0006587320.tif 000019
（式中、環Ａは上記項目１）と同義）で示される化合物であり、塩基がＮ−メチルモルホリンである、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法において、さらに、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で反応させることを特徴とする、上記項目１）〜５）のいずれかに記載の製造方法。
２０）式（Ｉ）が式（Ｉ’’）：
【００２５】
【化１８】
0006587320.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記項目７）と同義）で示される化合物であり、塩基がＮ−メチルモルホリンである、式（ＩＩ）が式（ＩＩ’）：
【００２６】
【化１９】
0006587320.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記項目７）と同義）で示される化合物の製造方法において、さらに、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で反応させることを特徴とする、上記項目２）〜５）のいずれかに記載の製造方法。
２１）式（Ｉ）が式（Ｉ’’’）：
【００２７】
【化２０】
0006587320.tif 000022
で示される化合物であり、塩基がＮ−メチルモルホリンである、式（ＩＩ）が式（ＩＩ’’）：
【００２８】
【化２１】
0006587320.tif 000023
で示される化合物の製造方法において、さらに、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で反応させることを特徴とする、上記項目２）〜５）のいずれかに記載の製造方法。
２２）式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法において、さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、２−アセチルシクロヘキサノン、２−ヒドロキシ安息香酸、フラン−２−カルボン酸、マロン酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｄ−プロリン、Ｎ−メチルプロリン、イミダゾール−４−カルボン酸、オキサゾール−４−カルボン酸、チアゾール−４−カルボン酸、イミダゾール−２−カルボン酸、オキサゾール−２−カルボン酸、チアゾール−２−カルボン酸、ピロール−２−カルボン酸、イソキサゾール−５−カルボン酸、イソキサゾール−３−カルボン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ安息香酸、グリコール酸アミド、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、２−メトキシエタノール、グリコール酸、グリコール酸エステル、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、カテコール、２−ヒドロキメチル−１，３−プロパンジオール、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアまたはＮ，Ｎ−ジメチルグリシンアミドの存在下で反応させることを特徴とする、上記項目１）〜６）および１９）のいずれかに記載の製造方法。
２３）式（ＩＩ’）で示される化合物の製造方法において、さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、２−アセチルシクロヘキサノン、２−ヒドロキシ安息香酸、フラン−２−カルボン酸、マロン酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｄ−プロリン、Ｎ−メチルプロリン、イミダゾール−４−カルボン酸、オキサゾール−４−カルボン酸、チアゾール−４−カルボン酸、イミダゾール−２−カルボン酸、オキサゾール−２−カルボン酸、チアゾール−２−カルボン酸、ピロール−２−カルボン酸、イソキサゾール−５−カルボン酸、イソキサゾール−３−カルボン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ安息香酸、グリコール酸アミド、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、２−メトキシエタノール、グリコール酸、グリコール酸エステル、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、カテコール、２−ヒドロキメチル−１，３−プロパンジオール、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアまたはＮ，Ｎ−ジメチルグリシンアミドの存在下で反応させることを特徴とする、上記項目７）、８）または２０）に記載の製造方法。
２４）式（ＩＩ’’）で示される化合物の製造方法において、さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、２−アセチルシクロヘキサノン、２−ヒドロキシ安息香酸、フラン−２−カルボン酸、マロン酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｄ−プロリン、Ｎ−メチルプロリン、イミダゾール−４−カルボン酸、オキサゾール−４−カルボン酸、チアゾール−４−カルボン酸、イミダゾール−２−カルボン酸、オキサゾール−２−カルボン酸、チアゾール−２−カルボン酸、ピロール−２−カルボン酸、イソキサゾール−５−カルボン酸、イソキサゾール−３−カルボン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ安息香酸、グリコール酸アミド、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、２−メトキシエタノール、グリコール酸、グリコール酸エステル、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、カテコール、２−ヒドロキメチル−１，３−プロパンジオール、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアまたはＮ，Ｎ−ジメチルグリシンアミド存在下で反応させることを特徴とする、上記項目９）または２１）記載の製造方法。
２５）上記項目７）、８）、２０）または２３）に記載の方法により式（ＩＩ’）で示される化合物を得、得られた式（ＩＩ’）で示される化合物を、式（ＩＶ）：Ｒ４−Ｒ５−Ｏ−ＮＨ２
（式中、Ｒ４は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換のアミノであり、Ｒ５は置換若しくは非置換のＣ１〜３アルキレンである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（Ｖ）：
【００２９】
【化２２】
0006587320.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記項目７）と同義、Ｒ４およびＲ５は前記と同義）で示される化合物の製造方法。
２６）上記項目９）、２１）または２４）に記載の方法により式（ＩＩ’’）で示される化合物を得、得られた式（ＩＩ’’）で示される化合物を、式（ＩＶ）：Ｒ４−Ｒ５−Ｏ−ＮＨ２
（式中、Ｒ４は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換のアミノであり、Ｒ５は置換若しくは非置換のＣ１〜３アルキレンである。）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（Ｖ’）：
【００３０】
【化２３】
0006587320.tif 000025
（式中、Ｒ４およびＲ５は前記と同義）で示される化合物の製造方法。
２７）環Ａが置換若しくは非置換の芳香族炭素環である、上記項目１）〜６）のいずれかに記載の製造方法。
２８）環Ａが置換若しくは非置換のベンゼンである、上記項目１）〜６）および２７）のいずれかに記載の製造方法。
２９）環Ａが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目１）〜６）のいずれかに記載の製造方法。
３０）環Ａが置換若しくは非置換のキナゾリン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはフランである、上記項目１）〜６）および２９）のいずれかに記載の製造方法。
３１）環Ａが置換若しくは非置換の芳香族炭素環である、上記項目１９）記載の製造方法。
３２）環Ａが置換若しくは非置換のベンゼンである、上記項目３１）記載の製造方法。
３３）環Ａが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目１９）記載の製造方法。
３４）環Ａが置換若しくは非置換のキナゾリン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはフランである、上記項目３３）記載の製造方法。
３５）環Ａが置換若しくは非置換の芳香族炭素環である、上記項目２２）記載の製造方法。
３６）環Ａが置換若しくは非置換のベンゼンである、上記項目３５）記載の製造方法。
３７）環Ａが置換若しくは非置換の芳香族複素環である、上記項目２２）記載の製造方法。
３８）環Ａが置換若しくは非置換のキナゾリン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはフランである、上記項目３７）記載の製造方法。
３９）Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、２−アセチルシクロヘキサノン、２−ヒドロキシ安息香酸、フラン−２−カルボン酸、マロン酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｄ−プロリン、Ｎ−メチルプロリン、イミダゾール−４−カルボン酸、オキサゾール−４−カルボン酸、チアゾール−４−カルボン酸、イミダゾール−２−カルボン酸、オキサゾール−２−カルボン酸、チアゾール−２−カルボン酸、ピロール−２−カルボン酸、イソキサゾール−５−カルボン酸、イソキサゾール−３−カルボン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ安息香酸、グリコール酸アミド、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、２−メトキシエタノール、グリコール酸、グリコール酸エステル、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、カテコール、２−ヒドロキメチル−１，３−プロパンジオール、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアまたはＮ，Ｎ−ジメチルグリシンアミドの存在下で反応を行うことを特徴とする、パラジウムクロスカップリング反応。
４０）Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、２−アセチルシクロヘキサノン、２−ヒドロキシ安息香酸、フラン−２−カルボン酸、マロン酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）の存在下で反応を行うことを特徴とする、上記項目３９）記載の反応。
４１）Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、エチレングリコールの存在下で反応を行うことを特徴とする、上記項目３９）または４０）記載の反応。
４２）Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの存在下で反応を行うことを特徴とする、上記項目３９）〜４１）のいずれかに記載の反応。
４３）パラジウムクロスカップリング反応が、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、ＳｔｉｌｌｅまたはＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇである、上記項目３９）〜４２）のいずれかに記載の反応。
【００３１】
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
【００３２】
本明細書中、「脱離基」とは、ハロゲン、ｐ−トルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびメタンスルホニルを包含する。例えば、ハロゲンが挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を包含する。
【００３４】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」とは、炭素原子数１〜１０の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル等が挙げられる。例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノナニルオキシ、ｎ−デカニルオキシ等が挙げられる。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニルが挙げられる。例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
【００３７】
本明細書中、前記「ハロゲン」によって１〜８箇所、例えば１〜５箇所置換された前記「アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。例えば、前記「ハロゲン」によって１〜５箇所置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。三重結合を鎖内に有していてもよい。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、種々のブテニルオキシが挙げられる。例えばＣ２〜Ｃ６アルケニルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシが挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「アルケニルオキシカルボニル」としては、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−プロペニルオキシカルボニル、２−プロペニルオキシカルボニル、種々のブテニルオキシカルボニルが挙げられる。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシカルボニルが挙げられる。例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシカルボニルが挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、種々のペンチニル異性体等が挙げられる。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「アルキニルオキシ」としては、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ等が挙げられる。例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシが挙げられる。例えば、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルオキシが挙げられる。
【００４３】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキレン」とは、炭素原子数１〜４の直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等が挙げられる。例えばＣ１〜Ｃ３アルキレンが挙げられる例えば、Ｃ１〜Ｃ２アルキレンが挙げられる。
【００４４】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「芳香族炭素環式基」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。
【００４５】
本明細書中、「芳香族炭素環」とは、上記「芳香族炭素環式基」から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンが挙げられる。例えば、ベンゼンが挙げられる。
【００４６】
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「芳香族炭素環式基」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。例えば、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
【００４７】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「芳香族複素環式基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環基を包含する。これは前記「芳香族炭素環式基」もしくは他の芳香族複素環式基と可能な全ての位置で縮合していてもよい。芳香族複素環が単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、トリアゾリル、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］チアゾリル、４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾリル、４Ｈ−チオクロメノ［４，３−ｄ］チアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］キノリル、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレニル等が挙げられる。
【００４８】
本明細書中、「芳香族複素環」とは、上記「芳香族複素環式基」から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドリジン、イソインドリジン、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、ジベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。例えば、キナゾリンが挙げられる。
【００４９】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環式基」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれに別の１以上の「非芳香族複素環」もしくは「芳香族複素環」が縮合した環から誘導される基を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフラニル、デカヒドロイソキノリル、アゼピニル、オキセピニル、ジヒドロオキセピニル、テトラヒドロオキセピニル、オキセパニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２］ピリジル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、ヘキサヒドロピラジル［２．１−ｂ］［１，３］オキサジン−８−イル等が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【００５１】
【化２４】
0006587320.tif 000026
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００５２】
本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカルボニル、ハロアルキル部分が前記「ハロアルキル」であるハロアルキルカルボニル、アルケニル部分が前記「アルケニル」であるアルケニルカルボニル、アラルキル部分が前記「アラルキル」であるアラルキルカルボニル、芳香族炭素環部分が前記「芳香族炭素環式基」である芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環部分が前記「芳香族複素環式基」である芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環部分が前記「非芳香族複素環式基」である非芳香族複素環カルボニル、または非芳香族炭素環部分が後記「非芳香族炭素環式基」である非芳香族炭素環カルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、トリフルオロメチルカルボニル、ビニルカルボニル、フェニルアセチル、ベンゾイル等が挙げられる。「アルキル」、「アルケニル」、「アラルキル」、「芳香族炭素環式基」、「芳香族複素環式基」、「非芳香族複素環式基」および「非芳香族炭素環式基」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書中、「ヒドロキシアルキル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、前記「アルキル」を意味する。
本明細書中、「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」のアルキルオキシカルボニル部分は、前記「アルキルオキシカルボニル」を意味する。
本明細書中、「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環チオ」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環オキシ」の芳香族炭素環部分は、前記「芳香族炭素環式基」を意味する。
本明細書中、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環チオ」、「非芳香族炭素環スルホニル」、「非芳香族炭素環オキシ」の非芳香族炭素環部分は、前記「非芳香族炭素環式基」を意味する。
本明細書中、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニルオキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環チオ」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環オキシ」の芳香族複素環部分は、前記「芳香族複素環式基」を意味する。
本明細書中、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環チオ」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環オキシ」の非芳香族複素環部分は、前記「非芳香族複素環式基」を意味する。
【００５４】
「置換芳香族複素環」、「置換芳香族炭素環」、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルケニルオキシカルボニル」、「置換アルキニルオキシ」、「置換芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「置換アルキレン」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換アシル」および「置換アミノ」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロアルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、非芳香族炭素環式基（例：シクロプロピル、シクロプロペニル）、アルキルオキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロアルキルオキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、芳香族炭素環式基オキシ（例：フェノキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アラルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモリルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、芳香族炭素環スルホニルアミノ）、アジド、芳香族炭素環式基（例：フェニル）、アラルキル（例：ベンジル）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、アルキルスルホニルオキシ（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）、置換されていてもよいカルバモイル（例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル）、スルファモイル、アシル（例：ホルミル、アセチル）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホニル、スルフィニル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、アルキレン、置換されていてもよいアルキレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−等）、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、アルキルカルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、アルキルチオ、芳香族炭素環チオ、非芳香族炭素環チオ、芳香族複素環チオ、非芳香族複素環チオ、アルキルスルホニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、非芳香族複素環スルホニル、チオカルバモイル、スルファモイル等からなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書中、環Ａにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環」としては、キナゾリン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはフランが挙げられる。環Ａにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」としては、ベンゼンが挙げられる。
本明細書中、Ｘにおける脱離基としては、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、Ｒとしては、メチルが挙げられる。
本明細書中、Ｒ１としては、式：−Ｙ−Ｒｙ（式中、−Ｙ−は、−Ｏ−を介在してもよいアルキレン；Ｒｙは、置換基群ｐ（置換基群ｐ：ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換のアミノ）から選択される置換基で置換されたフェニル若しくは非置換のフェニル、置換基群ｐから選択される置換基で置換されたピリジル若しくは非置換のピリジル、置換基群ｐから選択される置換基で置換されたフリル若しくは非置換のフリル、置換基群ｐから選択される置換基で置換されたチエニル若しくは非置換のチエニル、置換基群ｐから選択される置換基で置換されたチアゾリル若しくは非置換のチアゾリル、または置換基群ｐから選択される置換基で置換されたオキサゾリル若しくは非置換のオキサゾリル）で示される基が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１としては、式：−Ｙ−Ｒｙ（式中、−Ｙ−は、−Ｏ−を介在してもよいアルキレン；Ｒｙは、置換基群ｐ（置換基群ｐ：ハロゲン、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルおよび置換若しくは非置換のアミノ）から選択される置換基で置換されたフェニル若しくは非置換のフェニル）が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１としては、式：−Ｙ−Ｒｙ（式中、−Ｙ−は、−Ｏ−を介在してもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン；Ｒｙは、ハロゲンで置換されたフェニル若しくは非置換のフェニル）が挙げられる。
本明細書中、Ｒ２としては、水素原子またはハロゲンが挙げられる。
本明細書中、Ｒ３としては、水素原子またはハロゲンが挙げられる。
本明細書中、Ｒ４としては、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基または置換若しくは非置換のアミノが挙げられる。
本明細書中、Ｒ４としては、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
本明細書中、Ｒ４における「非芳香族複素環式基」としては、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルが挙げられる。
本明細書中、Ｒ４における「置換アミノ」の置換基としては、例えば、アルキル（ヒドロキシアルキル、アルキルオキシアルキルを包含する。）、非芳香族炭素環式基などが挙げられる。
本明細書中、Ｒ４における「置換非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、ヒドロキシなどが挙げられる。
本明細書中、Ｒ５としては、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレンが挙げられる。
本明細書中、Ｒ５としては、非置換のＣ１〜Ｃ３アルキレンが挙げられる。
本明細書中、Ｒ５としては、置換若しくは非置換のＣ１〜Ｃ２アルキレンが挙げられる。
本明細書中、Ｒ５としては、非置換のＣ１〜Ｃ２アルキレンが挙げられる。
【００５６】
本明細書中、「式（Ｉ）で示される化合物」、「式（Ｉ’）で示される化合物」、「式（Ｉ’’）で示される化合物」、「式（Ｉ’’’）で示される化合物」、「式（ＩＩ）で示される化合物」、「式（ＩＩ’）で示される化合物」、「式（ＩＩ’’）で示される化合物」、「式（ＩＩＩ）で示される化合物」、「式（ＩＶ）で示される化合物」、「式（Ｖ）で示される化合物」および「式（Ｖ’）で示される化合物」は、塩を形成していてもよい。例えば、該化合物とアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００５７】
また、前記化合物は溶媒和物を形成していてもよい。例えば、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、該化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。該化合物またはその塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、該化合物またはその塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
【発明の効果】
【００５８】
薗頭カルボニル化反応により、製造中間体として有用な式（ＩＩ）、（ＩＩ’）および（ＩＩ’’）で示される化合物を高収率で製造することができる。また、従来法（特許文献１および特許文献２）と比較して、より短い工程数で式（ＩＩ）、（ＩＩ’）および（ＩＩ’’）で示される化合物を製造することが可能となり、工業的に優れた製造方法である。
また、大量スケールの合成において、急激な発熱量の増加は危険であるが、本発明の新規化合物の結晶存在下で当該薗頭カルボニル化反応を行えば、反応熱を制御することができる。
さらには、当該薗頭カルボニル化反応において、適切な配位子（添加剤）を加えることにより、反応容器内にパラジウムブラックが析出するのを抑制することができる。
その上、式（ＩＩ’’）で示される化合物の新規結晶は、有用な医薬品の中間体として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】化合物３［式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩］の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】化合物４（Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体）の結晶の非対称単位中の構造を示す。
【図３】化合物４（Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】化合物４（Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体）の結晶のＤＳＣ分析結果を示す。
【図５】Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の非存在下における薗頭カルボニル化反応の反応熱を示す。
【図６】Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下における薗頭カルボニル化反応の反応熱を示す。
【図７】化合物４（Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体）の結晶のＴＧ／ＤＴＡ分析結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明は、式（Ｉ）：
【００６１】
【化２５】
0006587320.tif 000027
（式中、環Ａは置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の芳香族炭素環；Ｘは脱離基）で示される化合物を、
パラジウム触媒、ホスフィン配位子、第１１族元素を含む触媒および塩基の存在下、
一酸化炭素および式（ＩＩＩ）：
【００６２】
【化２６】
0006587320.tif 000028
（式中、Ｒは水素原子またはメチル）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：
【００６３】
【化２７】
0006587320.tif 000029
（式中、環ＡおよびＲは上記と同義）で示される化合物を製造する工程を包含する。
出発物質の式（Ｉ）で示される化合物は、特許文献１記載の方法に従い製造することができる。また、市販試薬より公知の方法に従って製造、または市販品を使用することができる。
【００６４】
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびそれらの混合溶媒を用いることができる。例えば、テトラヒドロフランとジメチルスルホキシドの混合溶媒を用いることができる。
【００６５】
反応温度は、通常、室温から溶媒が還流する温度の範囲で実施される。例えば、−１０〜６０℃の範囲で行うことができる。例えば、２０〜３０℃で行うことができる。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物に対して、式（ＩＩＩ）で示される化合物の使用量は、通常、１．０〜５．０当量、例えば、２．０〜３．０当量、例えば、２．２〜２．５当量用いることができる。
【００６７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応容器内への導入方法は、バブリングにより導入することができる。別の方法としては、溶媒に式（ＩＩＩ）で示される化合物を予め溶解させた溶液を調製し、当該溶液を反応容器内へ導入することができる。
大量合成時における、式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応容器内への導入時間は、通常、０．２〜１０時間、例えば、６時間〜８時間かけて行えばよい。
【００６８】
一酸化炭素の反応容器内への導入方法は、反応開始前に、反応容器内を一酸化炭素で置換すればよい。別の方法としては、バブリングにより導入することができる。
【００６９】
反応容器内の圧力は、大気圧下または加圧下のどちらの場合でも反応を行うことができる。
加圧下で反応を行う場合は、反応容器内の圧力は、例えば、０．０１〜０．５ＭＰａ、例えば、０．１〜０．３ＭＰａ下で行うことができる。
【００７０】
パラジウム触媒としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩＴＭ−ＩＰｒ、Ｂｉｓ［ｃｉｎｎａｍｙｌ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｌ］、ＰｄＣｌ２（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、Ｐｄ（ＯＨ）２等を用いることができる。種々のクロスカップリング反応（Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ等）に用いられる市販のパラジウム触媒を使用することができる。また、市販のパラジウム触媒前駆体より、公知の方法に従って合成することができる。例えば、以下のパラジウム触媒を用いることができる。
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)；Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)、
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物；[1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride dichloromethane adduct、
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）；Palladium diacetate、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)、
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；Palladium on carbon、
ＰｄＣｌ２：塩化パラジウム（ＩＩ）；Palladium(II) chloride、
Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩＴＭ−ＩＰｒ：［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；[1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chloropyridyl)palladium(II) dichloride、
Ｂｉｓ［ｃｉｎｎａｍｙｌ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｌ］：ビス［シンナミルパラジウム（ＩＩ）クロリド］；Bis[cinnamyl palladium(II) chloride]、
ＰｄＣｌ２（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）：ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）；Dichloro[9,9-dimethyl-4,5-bis(diphenylphosphino)xanthene]palladium(II)、
Ｐｄ（ＯＨ）２：水酸化パラジウム；Palladium hydroxide。
例えば、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。
例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物に対して、パラジウム触媒の使用量は、通常、触媒量用いることができる。例えば、０．００１〜０．１当量、例えば、０．００１〜０．０１当量用いることができる。
【００７１】
ホスフィン配位子としては、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｐ（２−ｆｕｒｙｌ）３、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐ（ＯＰｈ）３、Ｐ（ＯＭｅ）３、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｂ、ｄｐｐｆ、ＢＩＮＡＰ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐ（Ｏｉ−Ｐｒ）３、Ｐ（ｐ−ＭｅＯＰｈ）３またはＤＰＥＰｈｏｓ等を用いることができる。種々のクロスカップリング反応（Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ等）に用いられる市販のホスフィン配位子を使用することができる。また、市販のホスフィン配位子前駆体より、公知の方法に従って合成することができる。例えば、以下のホスフィン配位子を用いることができる。
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：キサントホス；4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene、
Ｐ（２−ｆｕｒｙｌ）３：トリ（２−フリル）ホスフィン；Tri(2-furyl)phosphine、
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；Triphenylphosphine、
Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３：トリ（ｏ−トリル）ホスフィン；Tri(o-tolyl)phosphine、
Ｐ（ＯＰｈ）３：亜リン酸トリフェニル；Triphenyl phosphite、
Ｐ（ＯＭｅ）３：亜りん酸トリメチル；Trimethyl phosphite、
ｄｐｐｐ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；1,3-Bis(diphenylphosphino)propane、
ｄｐｐｂ：１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン；1,4-Bis(diphenylphosphino)butane、
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene、
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル；2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl、
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル；2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl、
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３：トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；Tri-tert-butylphosphine、
Ｐ（Ｏｉ−Ｐｒ）３：亜りん酸トリイソプロピル：Triisopropyl phosphite、
Ｐ（ｐ−ＭｅＯＰｈ）３：トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン；Tris(4-methoxyphenyl)phosphine、
ＤＰＥＰｈｏｓ：ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル；Bis[2-(diphenylphosphino)phenyl] Ether。
例えば、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐ（ＯＰｈ）３、Ｐ（２−ｆｕｒｙｌ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓが挙げられる。
例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物に対して、ホスフィン配位子の使用量は、通常、触媒量用いることができる。例えば、０．００１〜０．１当量、例えば、０．０１〜０．０３当量用いることができる。
【００７２】
第１１族元素としては、銅、銀、金が挙げられる。
第１１族元素を含む触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）または酢酸銀が挙げられる。
例えば、塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）が挙げられる。
例えば、塩化銅（Ｉ）が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物に対して、第１１族元素を含む触媒の使用量は、通常、触媒量用いることができる。例えば、０．００１〜０．５当量、例えば、０．０１〜０．１当量用いることができる。
【００７３】
塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane）、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、金属ナトリウム、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ）が挙げられる。
塩基としては、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane）、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムが挙げられる。
例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが挙げられる。
例えば、Ｎ−メチルモルホリンが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物に対して、塩基の使用量は、通常、２〜１０当量、例えば２〜８当量、例えば、３〜５当量用いることができる。
【００７４】
上記工程は、さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、２−アセチルシクロヘキサノン、２−ヒドロキシ安息香酸、フラン−２−カルボン酸、マロン酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｄ−プロリン、Ｎ−メチルプロリン、イミダゾール−４−カルボン酸、オキサゾール−４−カルボン酸、チアゾール−４−カルボン酸、イミダゾール−２−カルボン酸、オキサゾール−２−カルボン酸、チアゾール−２−カルボン酸、ピロール−２−カルボン酸、イソキサゾール−５−カルボン酸、イソキサゾール−３−カルボン酸、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ安息香酸、グリコール酸アミド、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸エステル、アセト酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、２−メトキシエタノール、グリコール酸、グリコール酸エステル、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、カテコール、２−ヒドロキメチル−１，３−プロパンジオール、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレアまたはＮ，Ｎ−ジメチルグリシンアミド等の存在下で反応させることができる。
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、２−アセチルシクロヘキサノン、２−ヒドロキシ安息香酸、フラン−２−カルボン酸、マロン酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）の存在下で反応させることができる。
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、エチレングリコールの存在下で反応させることができる。
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンの存在下で反応させることができる。
上記工程は、上記化合物の存在下または不存在下のどちらの場合でも反応を行うことができる。
上記化合物の存在下で上記工程を行う場合は、式（Ｉ）で示される化合物に対して、触媒量を用いればよい。例えば、０．０１〜０．５当量用いることができる。例えば、０．０２〜０．１当量用いることができる。
後述の試験例３に記載の通り、上記化合物の存在下で上記工程を行う場合は、パラジウム触媒の失活を抑制することができる。
なお、上記化合物は、本発明の薗頭カルボニル化反応以外にも、パラジウム触媒を用いた他の反応（例：Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ等）にも使用しうる。
【００７５】
上記工程において、式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉ’）：
【００７６】
【化２８】
0006587320.tif 000030
（式中、環Ａは上記と同義）、式（Ｉ’’）：
【００７７】
【化２９】
0006587320.tif 000031
（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同義）、または式（Ｉ’’’）：
【００７８】
【化３０】
0006587320.tif 000032
で示される化合物であり、塩基がＮ−メチルモルホリンである場合、
さらに、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で反応させることができる。
上記工程は、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下または不存在下のどちらの場合でも反応を行うことができる。
Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で上記工程を行う場合は、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物に対して、通常、０．１〜６１％、例えば、１〜１０％、例えば、２〜４％用いることができる。
後述の試験例１に記載の通り、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶の存在下で上記工程を行う場合は、急激な反応熱の増加を防止することができる。
本明細書中において、複合体とは、結晶および非晶質を包含する。
本明細書中において、「Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶」とは、Ｎ−メチルモルホリンのヨウ化水素酸塩およびジメチルスルホキシド和物を含む、複合体の結晶を包含する。
また、本明細書中において、「Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶」とは、Ｎ−メチルモルホリンのヨウ化水素酸塩およびジメチルスルホキシド和物を含む、共結晶を包含する。
【００７９】
式（ＩＩ）で示される化合物が、以下の化合物：
【００８０】
【化３１】
0006587320.tif 000033
である場合も、上記と同様の反応条件で反応を行うことができる。また、式（ＩＩ）で示される化合物において、環Ａが置換若しくは非置換の芳香族複素環（例えば、ベンゼン等）または置換若しくは非置換の芳香族炭素環（例えば、キナゾリン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジンまたはフラン等）である場合も、上記と同様の反応条件で反応を行うことができる。
【００８１】
また本発明は、上記工程により得られた式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩またはその結晶を得る工程を包含する。
上記工程の反応終了後、反応溶液にメタンスルホン酸を加えることにより、式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩またはその結晶を製造することができる。
【００８２】
溶媒としては、上記工程に用いた溶媒を用いることができる。また、上記工程の反応終了後に、新たに溶媒を追加してもよい。例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフランを用いることができる。例えば、アセトニトリルを用いることができる。
【００８３】
反応温度は、−１０℃〜４０℃の範囲で行うことができる。例えば、−５℃〜２５℃の範囲で行うことができる。
【００８４】
式（Ｉ’’’）で示される化合物に対して、メタンスルホン酸の使用量は、通常、２〜１０当量、例えば、３〜８当量、例えば、４．０〜５．５当量用いることができる。
【００８５】
本発明は、式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩またはその結晶を、式（ＩＩ’’）で示される化合物のフリー体に変換する工程を包含する。式（ＩＩ’’）で示される化合物のフリー体は、式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩またはその結晶を、塩基で処理することにより製造することができる。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。例えば、メタノールを用いることができる。
【００８６】
反応温度は、−２０℃〜４０℃の範囲で行うことができる。例えば、−５℃〜１０℃の範囲で行うことができる。
【００８７】
塩基としては、上記工程に記載の塩基を用いることができる。例えば、Ｎ−メチルモルホリンを用いることができる。
式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩またはその結晶に対して、塩基の使用量は、通常１〜５当量、例えば１〜３当量、例えば、１〜１．５当量用いることができる。
【００８８】
さらに本発明は、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶を製造する工程を包含する。
市販のＮ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸（水溶液が好ましい）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を出発物質として用いることができる。
溶媒としては、反応を阻害しない限り特に限定はされないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびそれらの混合溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−２０℃〜７０℃、例えば、０℃〜３０℃、例えば、５℃〜２５℃の範囲で行うことができる。
Ｎ−メチルモルホリンに対して、ヨウ化水素酸（水溶液）の使用量は、通常、１．０〜２当量、例えば、１．０〜１．５当量、例えば、１．０〜１．１当量用いることができる。
Ｎ−メチルモルホリンに対して、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の使用量は、通常、溶媒量を用いればよい。例えば、８０％〜３０００％、例えば、８０％〜８００％用いることができる。
【００８９】
別の方法としては、出発物質として式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）または式（Ｉ’’’）で示される化合物、塩基としてＮ−メチルモルホリン、溶媒としてジメチルスルホキシドまたはその混合溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合溶媒）を用いた、上記記載の薗頭カルボニル化反応を行い、副生成物として得られるＮ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶を使用することができる。
【００９０】
以下に本発明の結晶を特定する方法につき説明する。
特に言及がなければ、本明細書中および特許請求の範囲記載の数値は、おおよその値である。数値の変動は、装置キャリブレーション、装置エラー、物質の純度、結晶サイズ、サンプルサイズ、その他の因子に起因する。
【００９１】
本明細書中で用いる「結晶」とは、固体を構成する原子、イオン、分子などが規則正しく並んだ構造を持ち、その結果周期性、異方性を持つような構造を意味する。結晶形態の結晶化度は、例えば、粉末Ｘ線回折測定、水分吸脱着測定、示差走査熱量分析、溶液比色測定、溶解特性を含めた多くの技術によって測定することができる。
【００９２】
一般に結晶性有機化合物は、３次元空間に周期的に配列された多数の原子よりなる。構造周期性は、通例、ほとんどの分光学的プローブ（例えば、Ｘ線回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトルおよび固体ＮＭＲ）によって明確に区別可能な物理的特性を発現する。
中でも粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶性を測定するための最も感度の良い分析法のうちの１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、ブラッグ則よって予測される条件を満たす方向の回折線のみ強度が増大し、構造の周期に対応した秩序だった回折線を示す。一方、非晶質固体については広範囲の秩序だった回折線は認められない。非晶質固体は、通常、その構造の中に秩序だった繰返し周期をもたないため、回折現象は起こらず、ハローパターンと呼ばれるブロードなＸＲＰＤパターンを示す。
【００９３】
本発明で開示する、式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶、ならびに、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶は、粉末Ｘ線回折プロフィールを有する。
例えば、特徴的な回折ピークの存在によって結晶体を特定することができる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける約２０本、より好ましくは約１０本、最も好ましくは約５本から選択される。
【００９４】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
【００９５】
一般に、後述の表及び図において表示されるピークの強度は、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の選択配向の効果、粗大粒子の影響、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ=２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。
【００９６】
単結晶構造解析（桜井敏雄著「Ｘ線構造解析の手引き」裳華房発行（1983年）、Stout & Jensen著 X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968)などを参照）は結晶を特定する方法のひとつで、当該結晶における結晶学的パラメーター、さらに、原子座標（各原子の空間的な位置関係を示す値）及び３次元構造モデルを得ることができる。本発明のような複合体の結晶の構造を同定する際には、単結晶構造解析が有用である。
【００９７】
上記工程で生成される、式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶、ならびに、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶は、安定で、上記工程を行う上で取り扱いやすいことから、医薬組成物を製造するための中間体として有用な結晶である。
【００９８】
本発明の結晶体は熱分析の手法によっても特定することができる。
ここでＤＳＣ（示差走査熱量測定）は、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の熱的性質を測定する方法である。
ＤＳＣにより、医薬活性成分の温度または時間に係る熱量の変化を測定し、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより示差走査熱量曲線が得られる。示差走査熱量曲線より、医薬活性成分が融解する際のオンセット温度、融解に伴う吸熱ピーク曲線の最大値ならびにエンタルピーに関する情報を得ることができる。
ＤＳＣについて、観察される温度は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＤＳＣにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。示差走査熱量曲線から得られるオンセット温度における誤差範囲はおよそ±２℃である。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少は変化し得る。
ここでＴＧ／ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定）は、熱分析の主要な測定方法のひとつで、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する方法である。
ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度又は時間に係る重量及び熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度又は時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）及びＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量及び熱量変化の情報を得ることができる。
ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法及び特定の装置に依存し得ることが知られている。したがって、ＴＧ／ＤＴＡにおける「融点」とは試料の調製技法の影響を受けにくいオンセット温度のことを指す。結晶の同一性の認定においては、融点のみならず全体的なパターンが重要であり、測定条件や測定機器によって多少変化し得る。
【００９９】
本発明を以下の実施例によりさらに詳しく説明する。これらは本発明を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証する努力をしているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。特に示さなければ、％は成分の重量％および組成物の全重量の重量％である。特筆しない限り、圧力は大気圧かまたはそれに近い圧力である。
本明細書で使用する他の略語は以下のように定義される：
ｇ：グラム
Ｌ：リットル
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＣＯ：一酸化炭素
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【０１００】
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（メソッドＡ）
（装置）
リガク社製ＲＩＮＴ−ＴＴＲIII
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：３００ｍＡ
管電圧：５０kV
試料プレート：アルミニウム
Ｘ線の入射角（θ）：２−４０°
サンプリング幅：０．０２０°
（メソッドＢ）
（装置）
Ｂｕｋｅｒ社製Ｄ−８Ｄｉｓｃｏｖｅｒ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０kV
試料プレート：ガラス
Ｘ線の入射角：３−４０°
【０１０１】
（単結晶構造解析の測定）
単結晶回折データは、リガク社製  湾曲イメージングプレート単結晶自動Ｘ線構造解析装置（R-AXIS RAPIDII-R）を用いて収集した。試料吹付低温装置を利用し、−１７３．０℃にて、遮光環境下で、グラファイトモノクロメータにより単色化したＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）を照射し、リガク社製プログラムRAPID AUTO(Rigaku, 2006)でデータ測定・処理を実施した。データはローレンツおよび偏光補正、吸収補正を行った。
結晶構造は、直接法プログラムSHELXS97(Sheldrick,2008)を用いて位相決定を行い、精密化はSHELXL97(Sheldrick,2008)を用いて、full-matrix最小二乗法を実施した。非水素原子の温度因子はすべて異方性で精密化を行った。窒素(N1)上の水素原子は差フーリエマップから導き、残りの水素原子はＳＨＥＬＸＬ９７のデフォルトパラメータを用いて計算により導入し、全てｒｉｄｉｎｇ ａｔｏｍとして取り扱った。R1 (I>2.00s(I))は0.0532であり，最終の差フーリエから電子密度の欠如も誤置もないことを確認した。
図２の作図にはPLUTON(Spek,1991)/ORTEP（Johnson,1976）を使用した(50% probability level)。
【０１０２】
（ＤＳＣデータの測定）
各実施例で得られた各結晶約１ｍｇを量り、金メッキスチール高圧パンにつめ、密閉系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：メトラー・トレド社製ＤＳＣ８２２ｅ
測定温度範囲：２５℃−３００℃
昇温速度：１０℃／分
（ＴＧ／ＤＴＡデータの測定）
各実施例で得られた各結晶約１０ｍｇを量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：日立ハイテクサイエンス社製ＴＧ／ＤＴＡ７２００
測定温度範囲：３０℃−３００℃
昇温速度：１０℃／分
【０１０３】
（ＮＭＲ測定）
ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
【０１０４】
（ＨＰＬＣ測定）
（メソッドＡ）
カラム：Unison UK-C18，φ4.6×150 mm，3μm（Imtakt）
流量：毎分1.0 mL
ＵＶ検出波長：246nm
移動相A：0.01mol/L酢酸アンモニウム水溶液(pH5.0)
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
グラジエントプログラムを表２に示す。
【０１０５】
【表２】
0006587320.tif 000034
（メソッドＢ）
カラム：Unison UK-C18，φ4.6×150 mm，3μm（Imtakt）
流量：毎分1.0 mL
ＵＶ検出波長：246nm
移動相A：0.01mol/L酢酸アンモニウム水溶液(pH5.0)
移動相B：液体クロマトグラフィー用アセトニトリル
純度測定に用いたグラジエントプログラムを表３に示す。
【０１０６】
【表３】
0006587320.tif 000035
なお、ＨＰＬＣの保持時間には、多少の誤差を含むものとして理解される必要がある。
【実施例１】
【０１０７】
化合物２の合成：
【０１０８】
【化３２】
0006587320.tif 000036
アリールヨード体（１）（４．０４ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．６ｍｇ、０．００５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９２．６ｍｇ、０．０２当量）、ＣｕＣｌ（１５．８ｍｇ、０．０２当量）、にテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０４ｇ、５当量）、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、２５℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス（２．２当量）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液（約２ｍｏｌ／Ｌ）を約０．５時間かけて導入した後、約１９時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素置換してアセトニトリル（４０．４ｍＬ）を加え、０℃下で約１時間撹拌した後に濾過を行い、結晶を冷却したアセトニトリル（１２．１ｍＬ）で洗浄することにより、化合物（２）（３．３８ｇ、収率９５％、純度８１％（ＨＰＬＣメソッドＢ））を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) δ: 10.33 (1.0H, s), 9.22 (1.1H, d, J = 1.7 Hz), 8.65 (0.8H, s), 8.43 (1.1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.98 (0.9H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (0.9H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1.0H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.47 (1.0H, ddd, J = 8.0, 8.0, 5.8 Hz), 7.34-7.30 (2.0H, m), 7.28 (1.0H, d, J = 9.0), 7.21-7.14 (0.9H, m), 5.27 (2.0H, s), 2.28 (2.9H, s).
元素分析：
計算値: C, 67.34; H, 3.84; N, 9.42; Cl, 7.95; F, 4.26
実測値: C, 67.24; H, 3.92; N, 9.39; Cl, 7.81; F, 4.26
【実施例２】
【０１０９】
化合物２の合成：
【０１１０】
【化３３】
0006587320.tif 000037
（工程１  化合物３の合成）
窒素雰囲気下、アリールヨード体（１）（５０．０ｋｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６８ｋｇ、０．００７５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．７２ｋｇ、０．０３当量）、ＣｕＣｌ（０．５９ｋｇ、０．０６当量）、後述の実施例４で得られた化合物（４）（１．５ｋｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．４１ｋｇ、０．０４当量）にテトラヒドロフラン（１１０Ｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（４０ｋｇ、４当量）、ジメチルスルホキシド（２５Ｌ）を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、２５℃で撹拌し、容器内にプロピンガス（９．１ｋｇ、２．３当量）を約７時間かけて導入した後、さらに約５時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して２０℃下でアセトニトリル（５００Ｌ）を加えた後、５℃下でメタンスルホン酸（４７．５ｋｇ、５当量）を加えた。１時間撹拌した後に濾過を行い、結晶を冷却したアセトニトリル（２５０Ｌ）で洗浄することにより、化合物（３）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 11.62 (0.7H, brs), 9.33 (1.2H, s), 8.94 (1.1H, s), 8.63 (1.1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2.0H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2.0H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1.1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.48 (0.9H, ddd, J = 7.8, 7.8, 6.3 Hz), 7.36 (1.0H, d, J = 8.9 Hz), 7.34-7.30 (2.0H, m), 7.22-7.16 (0.8H, m), 5.31(2.0H, s), 2.32 (2.4H, s), 2.29 (3.0H, s)
粉末Ｘ線回折の結果（ＸＲＰＤメソッドＡ）を、図１および表４に示す。
【０１１１】
【表４】
0006587320.tif 000038
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：５．６°±０．２°、９．８°±０．２°、１７．９°±０．２°、２４．４°±０．２°、２６．４°±０．２°度にピークが認められた。
（工程２  化合物２の合成）
工程１で得られた化合物（３）にメタノール（４７５Ｌ）を加え、０℃でＮ−メチルモルホリン（１１．０ｋｇ、１．１当量）を滴下した。約１時間撹拌後に濾過を行い、結晶を冷却したメタノールで洗浄することで化合物（２）（４１．４ｋｇ、収率９４％、純度９３％（ＨＰＬＣメソッドＢ））を得た。
【実施例３】
【０１１２】
化合物３の合成：
【０１１３】
【化３４】
0006587320.tif 000039
アリールヨード体（１）（２７．５ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７４ｍｇ、０．００７５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９４３ｍｇ、０．０３当量）、ＣｕＣｌ（３２３ｍｇ、０．０６当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２２４ｍｇ、０．０４当量）にテトラヒドロフラン（６０．５ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（２２．０ｇ、４当量）、ジメチルスルホキシド（１３．８ｍＬ）を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下，２５℃で撹拌し、容器内にプロピンガス（２．２当量）を約７時間かけて導入した後、さらに約１時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して２０℃下でアセトニトリル（３０３ｍＬ）を加え、５℃下でメタンスルホン酸（２６．１ｇ、５当量）を加えた。１夜保管後、-５℃で１時間撹拌した後に濾過を行い、結晶を冷却したアセトニトリル（１３８ｍＬ）で洗浄することにより、化合物（３）（２６．６５ｇ、収率９０％、純度８８％（ＨＰＬＣメソッドＢ））を得た。
【実施例４】
【０１１４】
化合物４の合成：
【０１１５】
【化３５】
0006587320.tif 000040
Ｎ-メチルモルホリン（１．１２ｋｇ）にテトラヒドロフラン（４．９８ｋｇ）、ジメチルスルホキシド（７．４０ｋｇ）を加え、１０℃から２０℃の間で５７％ヨウ化水素酸（２．４８ｋｇ、１．０当量）を滴下した。約１５分攪拌した後、テトラヒドロフラン（９．９６ｋｇ）加えた。約４０分撹拌した後に濾過を行い、テトラヒドロフラン（４．４８ｋｇ）で洗浄することにより、化合物４（３．００ｋｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 3.92 (4H, brs), 3.48 (4H, brs), 2.94 (3H, s), 2.67 (6H, s)
元素分析：
計算値: C, 27.37; H, 5.91; N, 4.56; S, 10.44; I, 41.31
実測値: C, 26.83; H, 5.76; N, 4.76; S, 10.41; I, 40.76
【０１１６】
単結晶Ｘ線回折の結晶学的データを表５に示す。
【０１１７】
【表５】
0006587320.tif 000041
（ここで、Ｖは単位格子体積、Ｚは単位格子内の化学単位数を意味する。）
また、非水素原子の原子座標を表６および水素原子の原子座標を表７に示す。
【０１１８】
【表６】
0006587320.tif 000042
（ここで、Ｂｅｑとは、等価等方性温度因子Beq=8/3π2(U11(aa＊)2+U22(bb＊)2+U33(cc＊)2+2U12(aa＊bb＊)cosγ+2U13(aa＊cc＊)cosβ+2U23(bb＊cc＊)cosα)を意味する。）
【０１１９】
【表７】
0006587320.tif 000043
（ここで、Ｂｉｓｏとは、等方性温度因子を意味する。）
【０１２０】
さらに、非対称単位中の構造を図２に示す。
図２および表６、表７の原子座標より明らかな通り、単位格子がＮ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が１：１：１の割合で構成されていることがわかる。
また、Ｎ−メチルモルホリンとヨウ化水素酸にプロトン供受があり、Ｎ−メチルモルホリンとヨウ化水素酸は塩を形成していることが確認された。
なお、表６及び表７における非水素原子及び水素原子の番号は、それぞれ図２に記載された番号に対応している。
【０１２１】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤメソッドＢ）の結果を、図３および表８に示す。
【０１２２】
【表８】
0006587320.tif 000044
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１２．６°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．５°±０．２°、２６．３°±０．２°、２８．９°±０．２°度にピークが認められた。
【０１２３】
ＤＳＣ分析結果を図４に示す。オンセット温度は１２５℃を観測した。
ＴＧ／ＤＴＡ分析結果を図７に示す。オンセット温度は１１５℃を観測した。TGでの重量減少は約２７％であった。
【実施例５】
【０１２４】
化合物６の合成：
【０１２５】
【化３６】
0006587320.tif 000045
窒素雰囲気下、ヨードベンゼン（５）（２．０４ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９．８ｍｇ、０．００７５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７４．０ｇ、０．０３当量）、ＣｕＣｌ（６０．５ｍｇ、０．０６当量）、実施例４で得られた化合物（４）（１５４．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４０．０ｍｇ、０．０４当量）にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０６ｇ、４当量）、ジメチルスルホキシド（１ｍL）を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、約２５℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス（２．３当量）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液（約０．６４ｍｏｌ／Ｌ）を約０．５時間かけて導入した後、さらに２２時間攪拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して析出固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０および９５：５）で精製し、黄色油状物の６を１．１３ｇ、収率７８％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (2H, d, J = 6 Hz), 7.60 (1H, t, J = 6 Hz), 7.48 (2H, t, J = 6 Hz), 2.16 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ: 178.22, 136.85, 133.91, 129.58, 128.48, 92.46, 4.32
【実施例６】
【０１２６】
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イルメトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン・二塩酸塩（Ｖ’−１）の合成：
【０１２７】
【化３７】
0006587320.tif 000046
上記実施例２に従って化合物（ＩＩ’’）を製造した。
（２）４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イルメトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン・二塩酸塩の合成：
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−オキソ−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（ＩＩ’’）（７８６ｍｇ）と（Ｓ）−２−アミノオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル６１４ｍｇの１，４−ジオキサン３１ｍｌ懸濁液に、２ｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸水溶液２．２１ｍｌを加えて８０℃で２２時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸水溶液１．３２ｍｌを追加してさらに５．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷−炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで再抽出後、すべての有機層を合わせて水洗後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１で溶出）で精製することにより黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル５０ｍｌに溶解させてろ過後、撹拌しながら４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液０．９５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。析出物をろ取後、酢酸エチル、ヘキサンの順で洗浄した。ろ取物をメタノール−酢酸エチルにより再結晶をすることにより４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（（Ｓ）−モルホリン−２−イルメトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン・二塩酸塩（Ｖ’−１）（８３９ｍｇ）を黄色結晶として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，δ）: 11.69(1H, bs), 9.49-9.37(2H, m), 9.05(1H, s), 8.88(1H, s), 8.38(1H, dd, J=1.5Hz, J=8.7Hz), 7.96(1H, d, J=8.7Hz), 7.89(1H, d, J=2.7Hz), 7.64(1H, dd, J=2.4Hz, J=9.0Hz), 7.52-7. 45(1H, m), 7.36-7.30(3H, m), 7.23-7.16(1H, m), 5.31(2H, s), 4.36-4.34 (1H, m), 4.25-4.22(1H, m), 4.04-3.98(1H, m), 3.84-3.77(1H, m), 3.04-2.85(3H, m), 2.28(3H, s).
【実施例７】
【０１２８】
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（２−エチルアミノエトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（Ｖ’−２）の合成：
【０１２９】
【化３８】
0006587320.tif 000047
上記実施例２に従って、式（ＩＩ’’）で示される化合物を製造した。
（２）４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（ＶＩ−１）の合成：
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−オキソ−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（ＩＩ’’）（１０ｇ）を１，４−ジオキサン３００ｍｌに溶解させ、１．５当量の２−（アセトキシ）エトキシアミンを加えた後、２ｍｏｌ／Ｌメタンスルホン酸水溶液２８ｍｌを加えて６０℃で１７時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を濃縮した残渣を含水エタノール−水より再結晶後、ろ取、乾燥することにより４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（ＶＩ−１）（７．６ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO，δ): 10.07(1H, s), 8.74(1H, s), 8.58(1H, s), 8.22(1H, d, J=8.8Hz), 7.96(1H, d, J=2.4Hz), 7.80(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz), 7.50-7.45(1H, m), 7.35-7.24(3H, m), 7.20-7.16(1H, m), 5.27(2H, s), 4.79(1H, t. J=5.6Hz), 4.29(2H, t. J=5.6Hz), 3.75(2H , dd, J=5.2Hz, J=10.4Hz), 2.26(3H, s).
【０１３０】
（３）４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（２−スルホニルオキシエトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（ＶＩ−２）の合成：
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（２−ヒドロキシエトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（ＶＩ−１）（７．６ｇ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン４．１９ｍｌと塩化メタンスルホニル２．３３ｍｌを加え３．５時間攪拌した。反応終了後に反応液を水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え室温で静置すると結晶が析出したのでヘキサンで希釈後、結晶をろ取することにより４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（２−スルホニルオキシエトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（ＶＩ−２）（７．６６ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(d6-DMSO，δ): 10.07(1H, s), 8.77(1H, s), 8.60(1H, s), 8.24(1H, d, J=8.8Hz), 7.97(1H, d, J=2.4Hz), 7.81(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz), 7.51-7.45(1H, m), 7.35-7.27(3H, m), 7.21-7.17(1H, m), 5.27(2H, s), 4.58(2H, t. J=4.8Hz), 4.54(2H, t. J=4.8Hz), 3.24(3H , s), 2.27(3H, s).
【０１３１】
（４）４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（２−エチルアミノエトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（Ｖ’−１）の合成：
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（２−スルホニルオキシエトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（ＶＩ−２）（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、７０％エチルアミン水溶液を１６０μｌ加え、６０℃で１４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ液の濃縮残渣をアミノカラムを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）により精製することにより４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニルアミノ）−６−（１−（２−エチルアミノエトキシイミノ）−２−ブチン−１−イル）キナゾリン（Ｖ’−２）（５３ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR(d6-DMSO，δ): 10.08(1H, s), 8.74(1H, s), 8.59(1H, s), 8.21(1H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, s), 7.80(1H, d, J=8.8Hz), 7.69(1H, d, J=8.0Hz), 7.51-7.45(1H, m), 7.35-7.27(3H, m), 7.21-7.16(1H, m), 5.27(2H, s), 4.31(2H, t. J=5.6Hz), 2.89(2H, t, J=6.0Hz), 2.61(2H, q, J=7.2Hz), 2.26 (3H, s), 1.02(3H, t, J=7.6Hz).
【０１３２】
上記のアミノ化では市販品として入手可能であるアミンまたはJ. Syn. Org. Chem., Jpn., 2001, 59 : 779-789.、Tetrahedron Lett., 1995, 36 : 6373-6374.、Synlett, 1999 : 1301-1303.、Tetrahedron, 2002, 58 : 6267-6276.に記載の方法に従って合成できるアミンまたはその塩を使用できる。
【実施例８】
【０１３３】
【化３９】
0006587320.tif 000048
上記実施例６または７と同様にして、式（Ｖ’−３）で示される化合物〜式（Ｖ’−１７）で示される化合物を合成した。
【０１３４】
【化４０】
0006587320.tif 000049
【０１３５】
【表９】
0006587320.tif 000050
【０１３６】
【表１０】
0006587320.tif 000051
【０１３７】
【表１１】
0006587320.tif 000052
【実施例９】
【０１３８】
化合物８の合成
【化４１】
0006587320.tif 000053
窒素雰囲気下、４-ヨードアニソール（７）（２．３６ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９．９ｍｇ、０．００７５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７３．０ｍｇ、０．０３当量）、ＣｕＣｌ（６１．２ｍｇ、０．０６当量）、実施例４で得られた化合物（４）（１５２．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４２．３ｍｇ、０．０４当量）にテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０５ｇ、４当量）、ジメチルスルホキシド（１．２ｍL）を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、約２５℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス（２．３当量）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液（約０．５０ｍｏｌ／Ｌ）を２時間かけて導入した後、同温下２時間攪拌した。その後、約４０℃に昇温し、さらに５時間撹拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して析出固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０および９０：１０）で精製し、白色固体の８を１．２２ｇ、単離収率７０％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.88 (3H, s), 2.14 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ: 176.91, 164.33, 131.94, 130.28, 113.73, 91.49, 79.00, 55.55, 4.27
【実施例１０】
【０１３９】
化合物１０の合成
【化４２】
0006587320.tif 000054
窒素雰囲気下、４-ヨードトリフルオロメチルベンゼン（９）（２．７３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１．７ｍｇ、０．００７５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７５．０ｍｇ、０．０３当量）、ＣｕＣｌ（５９．５ｍｇ、０．０６当量）、実施例４で得られた化合物（４）（１５２．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４３．１ｍｇ、０．０４当量）にテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０５ｇ、４当量）、ジメチルスルホキシド（１．４ｍL）を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、約２５℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス（２．３当量）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液（約０．５０ｍｏｌ／Ｌ）を２時間かけて導入した後、同温下２時間攪拌した。その後、約４０℃に昇温し、さらに５時間撹拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して析出固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０および９０：１０）で精製し、褐色固体の１０を１．３０ｇ、単離収率６１％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.20 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ: 176.85, 139.32, 135.54, 135.22, 134.89, 134.57, 129.80, 127.62, 125.62, 125.58, 125.54, 125.51, 124.91, 122.20, 119.48, 93.95, 78.76, 4.35
【実施例１１】
【０１４０】
化合物１２の合成
【化４３】
0006587320.tif 000055
窒素雰囲気下、２-ヨードチオフェン（１１）（２．１０ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３８．０ｍｇ、０．０１５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３４７．０ｍｇ、０．０６当量）、ＣｕＣｌ（１２０．０ｍｇ、０．１２当量）、実施例４で得られた化合物（４）（１５５．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（８３．５ｍｇ、０．０８当量）にテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（４．０５ｇ、４当量）、ジメチルスルホキシド（１．１ｍL）を順次加えた。一酸化炭素雰囲気下、約２５℃で撹拌し、あらかじめプロピンガス（２．３当量）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液（約０．９８ｍｏｌ／Ｌ）を１時間かけて導入した後、同温下約３時間攪拌した。その後、約４０℃に昇温し、さらに約３時間半撹拌した。反応終了後、容器内を窒素置換して析出固体をろ過し、ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、黄色油状物の１２を１．３１ｇ、単離収率８７％で得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, dd, J = 3.8, 1.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.14 (1H, dd, 4.9, 1.2 Hz). 2.13 (3H, s)
13C-NMR (CDCl3) δ: 170.02, 144.93, 135.01, 134.88, 128.18, 90.98, 78.60, 4.22
【０１４１】
試験例１  薗頭カルボニル化反応における発熱量
【０１４２】
【化４４】
0006587320.tif 000056
上記スキームに記載した製造方法において、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶非存在下での薗頭カルボニル化反応の反応熱を図５に示す。
上記スキームに記載した製造方法において、Ｎ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体の結晶存在下での薗頭カルボニル化反応の反応熱を図６に示す。
図５より、当該結晶非存在下においては、反応系中にＮ−メチルモルホリン、ヨウ化水素酸およびジメチルスルホキシドを含む複合体が副生成物として析出するとともに、急激に反応熱が増加していることがわかる。また、総発熱量に対する割合（％）は、プロピンの添加に追従しないことがわかる。そのため、大量スケールの製造においては、発熱を制御できず、大変危険である。
それに対し、反応開始前に少量の当該結晶を加えた反応系（当該結晶存在下）においては、図６より明らかな通り、急激に反応熱が増加する現象は見られない。また、総発熱量に対する割合（％）は、プロピンの添加にほぼ追従し、大量スケールの製造においても、発熱を制御できるため、工業的な製造を行うことができる。
従って、本発明の薗頭カルボニル化反応は、当該結晶存在下において、より安全に目的物を得ることができ、非常に工業的に優れた製造方法であると言える。
【０１４３】
試験例２  式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩の溶解度試験
式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶および式（ＩＩ’’）で示される化合物のフリー体の結晶をテトラヒドロフランおよびアセトニトリルに懸濁させ、２０℃〜２５℃で２時間以上撹拌した後に、上澄み濃度を測定した（ＨＰＬＣメソッドＡ）。上澄みのＨＰＬＣの結果を表１２に示す。
【０１４４】
【表１２】
0006587320.tif 000057
表１２に示す通り、式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶の各溶媒に対する溶解度は、当該化合物のフリー体の結晶の溶解度より低いことが明らかとなった。ここで、溶解度が低い結晶は、溶媒による結晶の洗浄等で溶液中に溶出する量が少ないことを意味する。
さらに、上記実施例２における、工程１（メタンスルホン酸塩の結晶を得る工程）と工程２（フリー体の結晶を得る工程）の、０℃での溶液中に溶出する各結晶の濃度をＨＰＬＣメソッドＡを用いて測定して比較した（表１２）。式（ＩＩ’’）で示される化合物のフリー体の結晶は、１５．７％が溶液中に溶出してしまうが、当該化合物のメタンスルホン酸塩の結晶は、３．１％しか溶出しないことが明らかとなった。
従って、式（ＩＩ’’）で示される化合物のメタンスルホン酸塩の結晶は、溶媒に対する溶解度が低いため、溶液中に溶出する量が少なく、製造時におけるロスが小さいことから、工業的に優れた結晶であると言える。
【０１４５】
試験例３  パラジウムブラック析出抑制試験
以下のスキームに示される薗頭カルボニル化反応における、目的物の生成率、および、パラジウムブラックの析出の結果を表１３に示す。
【０１４６】
【化４５】
0006587320.tif 000058
【表１３】
0006587320.tif 000059
（*HPLCの面積百分率；
**目視確認により評価  「−」析出なし、「＋」析出を確認できる程度、「＋＋」フラスコ壁全体に薄く析出、「＋＋＋」フラスコ壁全体に厚く析出；
反応２２時間後が「＋＋」である添加剤は、実用の範囲内であると考える。）
上記表１３より明らかな通り、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ピコリン酸、Ｌ−プロリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、エチレングリコール、２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル、２−アセチルシクロヘキサノン、２−ヒドロキシ安息香酸、フラン−２−カルボン酸、マロン酸ジエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、酢酸、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）には、パラジウムブラック析出を抑制する効果があることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１４７】
本発明は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよびＨＥＲ２チロシンキナーゼの両方を阻害するデュアル阻害活性を有する化合物およびその製造中間体を製造する方法として有用である。
【図１】
0006587320.tif 000061
【図２】
0006587320.tif 000062
【図３】
0006587320.tif 000063
【図４】
0006587320.tif 000064
【図５】
0006587320.tif 000065
【図６】
0006587320.tif 000066
【図７】
0006587320.tif 000067