(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体:
【化１】
0006454651.tif 000088
（式中:
R1は、アルキル、-O-アルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルを表し;
R2及びR3は、独立に、水素、フッ素、又はCNを表し;
R4及びR5は、独立に、水素又はフッ素を表し;
ここで、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つは、フッ素又はCNであり;
且つ
ここで、R1の上記アルキル、-O-アルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル基は、2個のフッ素により置換されている）。
【請求項２】
R1が、2個のフッ素により置換されている-O-C3-4アルキルを表す、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項３】
R1が、2,2-ジフルオロプロポキシ、3,3-ジフルオロプロポキシ、及び3,3-ジフルオロブトキシから選択される、請求項１又は２記載の式Iの化合物。
【請求項４】
R1が、2個のフッ素により置換されているピロリジニルを表す、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項５】
R1が、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルである、請求項４記載の式Iの化合物。
【請求項６】
R1が、2個のフッ素により置換されているシクロヘキシルを表す、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項７】
R1が、4,4-ジフルオロシクロヘキシルである、請求項６に記載の式Iの化合物。
【請求項８】
R1が、2個のフッ素により置換されている-C3-4アルキルを表す、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項９】
R1が、3,3-ジフルオロブチルである、請求項８記載の式Iの化合物。
【請求項１０】
R2及びR5がフッ素であり、R3及びR4が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Iの化合物。
【請求項１１】
R2がフッ素であり、R3、R4、及びR5が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Iの化合物。
【請求項１２】
R3及びR4がフッ素であり、R2及びR5が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Iの化合物。
【請求項１３】
R3がフッ素であり、R2、R4、及びR5が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Iの化合物。
【請求項１４】
R2及びR3がフッ素であり、R4及びR5が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Iの化合物。
【請求項１５】
R2がCNであり、R3、R4、及びR5が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Iの化合物。
【請求項１６】
R3がCNであり、R2、R4、及びR5が水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Iの化合物。
【請求項１７】
全ての互変異性体及び立体異性体を含む、下記からなる群から選択される化合物である請求項１記載の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体
1  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
2  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
3  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
5  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
6  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
7  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
8  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
10  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
11  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
12  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
13  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
14  (S)-5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンゾニトリル
15  (S)-2-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンゾニトリル
17  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
18  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
19  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2,3-ジフルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
20  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2,6-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
21  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
23  (S)-2-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
24  (S)-5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
25  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
26  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
28  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
29  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
30  (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン。
【請求項１８】
全ての互変異性体及び立体異性体を含む、(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オンである請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項１９】
全ての互変異性体及び立体異性体を含む、(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オンである請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Iの化合物。
【請求項２１】
任意に1種以上の治療上許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
PEP-阻害剤、LiCl、DPIV又はDPIV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788／MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項２１又は２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項２１〜２３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項２１〜２３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項２１〜２３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、溶媒の存在下で式(II)の化合物をホルムアミジン酢酸塩と反応させることにより、式(II)の化合物から:
【化２】
0006454651.tif 000089
式(I)の化合物を製造すること
（式中、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物に関して先に定義された通りであり;R6はアルキルであり、R7及びR8はフッ素である）を含む、前記方法。
【請求項３１】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、溶媒の存在下で式(III)の化合物をホルムアミジン酢酸塩と反応させることにより、式(III)の化合物から:
【化３】
0006454651.tif 000090
式(I)の化合物を製造すること
（式中、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物に関して先に定義された通りであり、R9はシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、R10及びR11はフッ素である）を含む、前記方法。
【請求項３２】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、溶媒の存在下で式(V)の化合物をホルムアミジン酢酸塩と反応させることにより、式(V)の化合物から:
【化４】
0006454651.tif 000091
式(I)の化合物を製造すること
（式中、R1、R2、及びR4は、式(I)の化合物に関して先に定義された通りであり、R13はアルキルであり、R14及びR15はフッ素である）を含む、前記方法。
【請求項３３】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項30〜32のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC，EC 2.3.2.5)の阻害剤としての、向上した薬物動態的性質を有する新規ハロゲン化オキサゾリジノン誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の文献(1963 Nature 4874, 1299))。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転化を、TRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。加えて、初期のQC局在化実験は、ウシ下垂体における触媒作用の推定産物との共局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能をさらに改良した(Bockers, T. M.らの文献(1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453))。対照的に、植物のQCの生理機能は、これほど明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの文献(2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570))。他の植物に由来する推定上のQCが、配列比較により最近同定された(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
【０００３】
植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従うことがわかった(Pohl, T.らの文献(1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063)；Consalvo, A. P.らの文献(1988 Anal Biochem 175, 131-138)；Gololobov, M. Y.らの文献(1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398))。しかし、C.パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳動物由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らかにしなかった(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。植物QCが新たな酵素ファミリーに属するように見える(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))のに対し、哺乳動物QCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することがわかり(Bateman, R. C.らの文献(2001 Biochemistry 40, 11246-11250))、このことは、植物由来のQCと動物由来のQCとは進化の起源が異なっているという結論につながる。
【０００４】
最近、組換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC活性が、N-末端グルタミニルに加えグルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒するGlu1-転化はおよそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln1-転化が至適pHおよそ8.0で起こるという知見は、最も特筆すべきである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組換えヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができるので、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。
【０００５】
QCの阻害剤は、WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO 2005/039548、WO 2005/075436、WO 2008/055945、WO 2008/055947、WO 2008/055950、WO2008/065141、WO 2008/110523、WO 2008/128981、WO 2008/128982、WO 2008/128983、WO 2008/128984、WO 2008/128985、WO 2008/128986、WO 2008/128987、WO 2010/026212、WO 2011/029920、WO 2011/107530、WO 2011/110613、WO 2011/131748 及びWO 2012/123563に記載されており、とりわけWO 2011/029920は、グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのオキサゾリジノン 誘導体を開示している。
【０００６】
EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードするポリヌクレオチドに加え、それによりコードされるポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低下させる作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作用物質は、殺虫剤として有用である。
【０００７】
(定義)
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は結合定数であり、これは阻害剤の酵素への結合及び酵素からのその後の放出を説明するものである。別の尺度は「IC50」値であり、これは、所与の基質濃度で、50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。
用語「DP IV-阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」は、当業者に広く知られており、DP IV酵素又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【０００８】
「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV-様酵素の触媒活性と定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓、及び小腸を含む哺乳動物の体の様々な組織に存在するポストプロリン(より少ない程度にポストアラニン、ポストセリン、又はポストグリシン)切断セリンプロテアーゼであり、該組織において該酵素は、プロリン又はアラニンが生物学的活性ペプチドの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場合に、該ペプチドのN-末端からジペプチドを高い特異性で除去する。
【０００９】
用語「PEP-阻害剤」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤」は、当業者に広く知られており、プロリルエンドペプチダーゼ(PEP、プロリルオリゴペプチダーゼ、POP)の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１０】
「PEP-活性」は、プロリンがペプチド基質又はタンパク質基質のN-末端から数えて3以降のアミノ酸位置にあるペプチド又はタンパク質内のポストプロリン結合を加水分解することが可能であるエンドプロテアーゼの触媒活性と定義される。
【００１１】
本明細書において使用される用語「QC」は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC-様酵素を含む。QC及びQC-様酵素は、さらにQC活性と定義される同じ又は類似した酵素活性を有する。これに関して、QC-様酵素は、基本的にそれらの分子構造がQCとは異なり得る。QC-様酵素の例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(Macaca fascicularis)(GenBank AB168255)、アカゲザル(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995)、イヌ(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、ドブネズミ(Rattus norvegicus)(GenBank XM_001066591)、ハツカネズミ(Mus musculus)(GenBank BC058181)、及びウシ(Bos taurus)(GenBank BT026254)由来の、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ-様タンパク質(QPCTL)類である。
【００１２】
本明細書において使用される用語「QC活性」は、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への、又はN-末端L-ホモグルタミン若しくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への、アンモニアの遊離下での分子内環化と定義される。したがってスキーム1及び2を参照されたい。
スキーム1：QCによるグルタミンの環化
【化１】
0006454651.tif 000002
スキーム2：QCによるL-ホモグルタミンの環化
【化２】
0006454651.tif 000003
【００１３】
本明細書において使用される用語「EC」は、さらにEC活性と定義される、グルタミン酸シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC-様酵素の活性を含む。
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化と定義される。したがってスキーム3を参照されたい。
スキーム3：QC(EC)による非帯電のグルタミルペプチドのN-末端環化
【化３】
0006454651.tif 000004
用語「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」は、当業者に広く知られており、グルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１４】
(QC阻害の効能)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、さらにより好ましくは0.1μM以下若しくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくはnM、さらにより好ましくはpMの範囲である阻害剤が意図されている。したがって、本明細書においては便宜上「QC阻害剤」として活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の主題を特定の作用機構に限定するものではないことが理解されるであろう。
【００１５】
(QC阻害剤の分子量)
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g／モル以下、400g／モル以下、好ましくは350g／モル以下、さらにより好ましくは300g／モル以下、及びさらには250g／モル以下である小分子であろう。
本明細書において使用される用語「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００１６】
本明細書において使用される用語「治療上有効な量」は、治療される疾患又は障害の症状を緩和することを含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により探求される、組織の系、動物、又はヒトにおいて生物学的応答又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方の用途を包含している。例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物又は臨床薬及び保健医療において許容し得る化合物を包含している。
【００１７】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、表現「アルキル」は、特に限定しない限りは、C1-12アルキル基、好適にはC1-8アルキル基、例えばC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。好適なアルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル(例えばn-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル)、ペンチル(例えばn-ペンチル)、ヘキシル(例えばn-ヘキシル)、ヘプチル(例えばn-ヘプチル)、及びオクチル(例えばn-オクチル)がある。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」の表現において、表現「アルキ(alk)」は、「アルキル」の定義に従い解釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えばn-プロポキシ)、ブトキシ(例えばn-ブトキシ)、ペントキシ(例えばn-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えばn-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えばn-ヘプトキシ)、及びオクトキシ(例えばn-オクトキシ)がある。典型的なチオアルキル基には、メチルチオ-がある。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、及びジフルオロブチルがある。
【００１８】
表現「アルキレン」は、式-(CH2)n-の鎖を意味し、式中nは、特に限定されない限りは、整数であり、例えば2〜5である。
表現「シクロアルキル」は、特に限定されない限りは、C3-10シクロアルキル基(すなわち、3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シクロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。環炭素原子の最適な数は、3〜6個、例えば5個である。
【００１９】
表現「ヘテロシクリル」は、具体的に限定されない限り、C3-10ヘテロシクリル基(すなわち3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC3-8ヘテロシクリル基、例えば、C3-6ヘテロシクリル基を指す。環炭素原子の最適な数は3〜6、例えば、5個である。特に限定されない限り、ヘテロシクリル環の1個以上（例えば、1、2、又は3個）の炭素原子は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されている。ヘテロシクリル基の具体例は、1個以上(例えば1、2、又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S、又はOから選択されるヘテロ原子により置換されたシクロアルキル基(例えばシクロペンチル、又はより特定するとシクロヘキシル)である。1個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、及びピペリジンがあり、2個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、モルホリン及びピペラジンがある。ヘテロシクリル基のさらなる具体例は、1個以上(例えば1、2、又は3個、特に1又は2個、特別には1個)の環原子が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子により置換されたシクロアルケニル基(例えばシクロヘキセニル基)である。そのような基の例は、ジヒドロピラニル(例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-)である。
【００２０】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、及び臭素(Br)を含む。
ベンゾイミダゾリルが、下記式：
【化４】
0006454651.tif 000005
として表されるベンゾイミダゾール-5-イルとして示される場合、当業者は、下記式：
【化５】
0006454651.tif 000006
として表されるベンゾイミダゾール-6-イルが等価の構造であることを認識するであろう。本明細書で採用されるように、2つの形態のベンゾイミダゾリルは、用語「ベンゾイミダゾール-5-イル」によって包含される。
【００２１】
(立体異性体：)
請求項記載の化合物の可能性のある全ての立体異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて該化合物は鏡像異性体として存在し得る。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
【００２２】
(立体異性体の製造及び単離：)
本発明の化合物の製造プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離され得る。該化合物は、ラセミ体の形態で製造されてもよいか、又は個別の鏡像異性体が、鏡像特異的合成若しくは分割のいずれかにより製造されてもよい。該化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの光学活性のある酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの、標準技術により、該化合物の成分鏡像異性体に分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離、及びキラル補助剤の除去によっても分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割され得る。
【００２３】
(医薬として許容し得る塩：)
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮すると、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩、溶媒和物、又は多形体も意図されるが、但しその状況下でそのようなものが可能又は適切であることを条件とする。
医薬品において使用するのに好適な式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びにそれらの生理的に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るものである。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
【００２４】
本発明の好適な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されたものがある。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシ、又はハロ置換されたケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-若しくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、及びトリフルオロ酢酸から形成されたものがある。医薬として許容し得る塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩がある。
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形は全て、本発明の範囲により包含されるものとする。
【００２５】
(多形結晶形：)
さらに、該化合物の結晶形の一部は、多形体として存在することがあり、かつそれ自体、本発明に含まれるものとする。さらに、該化合物の一部は、水と(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるものとする。また、該化合物の塩を含む該化合物は、それらの水和物の形で得ることができるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことがある。
【００２６】
(プロドラッグ：)
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性のある化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の官能基誘導体であろう。したがってこれらの場合、本発明の治療法、用語「投与する」は、請求項記載の化合物の1種以上のプロドラッグ型による、記載された様々な障害の治療を包含するものとし、該プロドラッグ型は、対象への投与後にインビボで先に明記された化合物に転化する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier、1985)に説明されている。
【００２７】
(保護基：)
本発明の化合物の製造プロセスのいずれかの間に、着目される任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。このことは、J.F.W. McOmie編「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press、1973)；並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons、1991)に記載されているものなど、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。保護基は、その後の都合良い工程において、当該技術分野由来の公知の方法を用いて除去することができる。
【００２８】
保護基(protecting group)又は保護基(protective group)は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、官能基の化学修飾により分子に導入される。保護基は、例えばアルコール保護基、アミン保護基、カルボニル保護基、カルボン酸保護基、及びリン酸保護基である。
【００２９】
アルコール保護基の例は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn、Bnl)β-メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、ミメトキシトリチル(mimethoxytrityl)[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル、DMT]、メトキシメチルエーテル(MOM)、メトキシトリチル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、MMT)、p-メトキシベンジルエーテル(PMB)、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル(Piv)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリチル(トリフェニルメチル、Tr)、シリルエーテル(トリメチルシリルエーテル(TMS)、tert-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMS)、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルエーテル(TOM)、及びトリイソプロピルシリルエーテル(TIPS)など);メチルエーテル、及びエトキシエチルエーテル(EE)である。
【００３０】
好適なアミン保護基は、カルボベンジルオキシ(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(Moz又はMeOZ)、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、及び他のスルホンアミド(Nosyl及びNps)から選択される。
好適なカルボニル保護基は、アセタール及びケタール、アシラール、並びにジチアンから選択される。
【００３１】
好適なカルボン酸保護基は、メチルエステル、ベンジルエステル、tert-ブチルエステル、シリルエステル、オルトエステル、及びオキサゾリンから選択される。
リン酸保護基の例は、2-シアノエチル及びメチル(Me)である。
本明細書では、用語「組成物」は、請求項記載の化合物を治療上有効な量で含む製品に加え、請求項記載の化合物の組み合わせから直接的に又は間接的に結果として生じる任意の製品を包含するものとする。
【００３２】
(生薬製剤のための担体及び添加剤)
したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。
前記混合物に添加することができる担体には、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素、及び着色料があるが、これらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤がある。
【００３３】
標的を定めることのできる薬剤担体としての可溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがあり得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成する上で有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【００３４】
好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース若しくはβラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカントなどの天然及び合成のゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【００３５】
グルタミニルシクラーゼの阻害剤は当技術分野に公知である。とりわけ、WO 2011/029920は、オキサゾリジノン部分を含むグルタミニルシクラーゼの阻害剤を開示している。しかし、医学に、すなわち疾病の予防及び療法に使用するには、投薬レベルを低減し、それにより対象への投与後に望まれない副作用を低減し、有害事象を予防するために、向上した薬物動態的性質を有するさらなる化合物が必要である。特に、中枢神経系(CNS)の疾病、例えば、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、ダウン症候群における神経変性、又は家族性アルツハイマー病などの神経変性疾患の治療又は予防のためには、CNS、例えば、脳及びCSFにおいて増加したレベル及び増加した半減期を示す新しい化合物が必要である。
【００３６】
そのため、特にCNS関連疾患の治療のために、向上した薬物動態的性質を有する新しい化合物を提供することが、本発明の問題であった。
この問題は、式(I)の化合物の提供により本発明により解決された。
【００３７】
本発明によると、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体が提供される。
【化６】
0006454651.tif 000007
（式中、R1は、アルキル、-O-アルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルを表し;
R2及びR3は、独立に、水素、ハロゲン、又はCNを表し;
R4及びR5は、独立に、水素又はハロゲンを表し;
ここで、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つはハロゲン又はCNであり;
且つ
ここで、上記アルキル、-O-アルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル基は、1個以上のハロゲンにより置換されている）。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、オキサゾリジノン残基を含む化合物のフッ素化が、従来技術に存在するグルタミニルシクラーゼ阻害剤に比べて多くの利点を有する、グルタミニルシクラーゼの阻害剤をもたらすことが本発明者らにより見出された。フッ素化により、化合物のKi値などの阻害剤定数は著しく向上し、従来技術のオキサゾリジノン化合物に比べて、好ましくは数分の1に、より好ましくは約10分の1から約100分の1に低減する。
【００３９】
さらに驚くべきことに、フッ素化により、本発明の化合物は、脳及びCSF中での著しく延長された半減期並びに向上した脳レベル(向上したAUC値により示される)、向上した(logBB値)により示される、脳組織と血漿の間の化合物の向上した血液脳関門透過定常状態分布比を示す。
(i)フェニル環、すなわちR2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つがフッ素であり、(ii)位置R1での置換基の両方がフッ素化されている場合に、本発明による特に有利な化合物が得られた。
【００４０】
本発明のある特定の実施態様において、全ての互変異性体及び立体異性体を含む、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体が提供される:
【化７】
0006454651.tif 000008
（式中、R1は、アルキル、-O-アルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキルを表し;
R2及びR3は、独立に、水素、フッ素、又はCNを表し;
R4及びR5は、独立に、水素又はフッ素を表し;
ここで、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つはフッ素又はCNであり;
且つ
ここで、上記アルキル、-O-アルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル基は、1個以上のフッ素により置換されている）。
【００４１】
アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが置換されている場合、それらは典型的には1又は2個の置換基(例えば、2個の置換基)により置換されている。典型的には、置換基は両方ともハロゲンである。より典型的には、ハロゲン置換基はフッ素である。
フェニルが置換されている場合、それは、典型的には、1、2、又は3個の(例えば、1又は2個の)ハロゲン置換基により置換されている。より典型的には、ハロゲン置換基はフッ素である。
【００４２】
R1がアルキルを表す場合、例には、C1-C12直鎖又は分岐鎖アルキル基がある。好適なアルキルは、C1-8アルキル、より好適にはC2-6アルキル、最も好適にはC3-4アルキルである。上述のアルキル基は、1個以上のハロゲン置換基、典型的には1又は2個のハロゲン置換基により置換されている。最も好適には、ハロゲン置換基はフッ素である。
【００４３】
R1が-O-アルキルを表す場合、例には、-O-C1-8直鎖又は分岐鎖-O-アルキル基がある。好適な-O-アルキルは、-O-C1-12アルキル、より好適には-O-C2-6アルキル、最も好適には-O-C3-4アルキルである。上述のO-アルキル基は、1個以上のハロゲン置換基、典型的には1又は2個のハロゲン置換基により置換されている。最も好適には、ハロゲン置換基はフッ素である。
【００４４】
R1がヘテロシクリルを表す場合、例には、単環式(例えば、5員及び6員)及び二環式(例えば、9員及び10員、特に9員)ヘテロシクリル環、特に、窒素原子(例えば、1又は2個の窒素原子)を含む環がある。好適には、ヘテロシクリルは、5員及び6員の複素環式環、最も好適には5員の複素環式環である。ヘテロシクリル環の例には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、及びイソオキサゾリジンがある。上述のヘテロシクリル基は、1個以上のハロゲン置換基、典型的には1又は2個のハロゲン置換基により置換されている。最も好適には、ハロゲン置換基はフッ素である。
【００４５】
R1がシクロアルキルを表す場合、例には、C3-10シクロアルキル基(すなわち3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC3-8シクロアルキル基、例えば、C3-6シクロアルキル基がある。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。環炭素原子の最適な数は、3から6個、例えば、5又は6個である。上述のシクロアルキル基は、1個以上のハロゲン置換基、典型的には1又は2個のハロゲン置換基により置換されている。最も好適には、ハロゲン置換基はフッ素である。
【００４６】
R1が-O-アルキルである場合、R1は、好ましくは、1個以上のフッ素などのハロゲンにより置換されている-O-C2-6アルキルを表す。
より好適には、R1は、1個以上のフッ素などのハロゲンにより置換されている-O-C3-4アルキルを表す。
好ましくは、R1は、ジフルオロプロポキシ又はジフルオロブトキシを表す。
最も好ましくは、R1は、2,2-ジフルオロプロポキシ、3,3-ジフルオロプロポキシ、又は3,3-ジフルオロブトキシを表す。
【００４７】
R1がヘテロシクリルである場合、R1は、好ましくは、1個以上のフッ素などのハロゲンにより置換されているピロリジニルを表す。
より好ましくは、R1は、ジフルオロピロリジニルである。
最も好ましくは、R1は、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルである。
【００４８】
R1がシクロアルキルである場合、R1は、好ましくは、1個以上のフッ素などのハロゲンにより置換されているシクロヘキシルを表す。
より好ましくは、R1は、ジフルオロシクロヘキシルである。
最も好ましくは、R1は、4,4-ジフルオロシクロヘキシルである。
【００４９】
R1がアルキルである場合、R1は、好ましくは、1個以上のフッ素などのハロゲンにより置換されているC2-4アルキルを表す。
好ましくは、R1は、1個以上のフッ素などのハロゲンにより置換されているC3-4アルキルを表す。
より好ましくは、R1は、ジフルオロブチルである。
最も好ましくは、R1は、3,3-ジフルオロブチルである。
【００５０】
本発明によると特に好ましいものは、R1が-O-アルキルである式(I)の化合物である。
本発明によるとさらに好ましいものは、式(I)の化合物中のフェニル環が少なくとも１個のハロゲン又はCNにより置換されている、すなわち、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つがハロゲン又はCNである化合物である。
一実施態様において、R2及びR5はフッ素などのハロゲンであり、R3及びR4は水素である。
さらなる実施態様において、R2はフッ素などのハロゲンであり、R3、R4、及びR5は水素である。
さらなる実施態様において、R3及びR4はフルオロなどのハロゲンであり、R2及びR5は水素である。
別な実施態様において、R3はフルオロなどのハロゲンであり、R2、R4、及びR5は水素である。
さらに別な実施態様において、R2及びR3はフルオロなどのハロゲンであり、R4及びR5は水素である。
さらなる実施態様において、R2はCNであり、R3、R4、及びR5は水素である。
別な実施態様において、R3はCNであり、R2、R4、及びR5は水素である。
【００５１】
本発明によると好ましいものは、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つがハロゲンである式(I)の化合物である。より好ましくは、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つはフッ素である。
さらに好ましくは、R3がフッ素であり、R2、R4、及びR5が水素であるか;或いは、
R2及びR3がフッ素であり、R4及びR5が水素である。
最も好ましくは、R1が2,2-ジフルオロプロポキシであり、R3がフッ素であり、R2、R4、及びR5が水素であるか;或いは、R1が3,3-ジフルオロプロポキシであり、R2及びR3がフッ素であり、R4及びR5が水素である。
【００５２】
（プロセス）
本発明のさらなる態様によると、式(I)の化合物を製造するプロセスであって
(a)式(II)の化合物から式(I)の化合物を製造することを含むプロセスが提供される:
【化８】
0006454651.tif 000009
（式中
R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物に関して先に定義された通りであり;R6はアルキルであり、R7及びR8は、フッ素などのハロゲンである）。
【００５３】
該プロセスは、典型的には、アセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下で、式(II)の化合物をホルムアミジン酢酸塩と反応させることを含む。プロセス(a)の方法の非限定的な例は、本明細書の方法Kに記載されている。
(b)式(III)の化合物から式(I)の化合物を製造すること:
【化９】
0006454651.tif 000010
（式中
R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物に関して先に定義された通りであり、R9はシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、R10及びR11はフッ素などのハロゲンである）。
【００５４】
プロセス(b)は、典型的には、アセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下で、式(III)の化合物をホルムアミジン酢酸塩と反応させることを含む。プロセス(b)の方法の非限定的な例は、本明細書の方法R及びUに記載されている。
【００５５】
(c)式(IV)の化合物から式(I)の化合物を製造すること:
【化１０】
0006454651.tif 000011
（式中、R12はシクロアルキルである）。プロセス(c)は、典型的には、式(IV)の化合物と、ジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下で利用できるジエチルアミノ硫黄トリフロウリド(triflouride）などの好適な試薬との反応を含む。プロセス(c)の方法の非限定的な例は、本明細書の方法Vに記載されている。
【００５６】
(d)式(V)の化合物から式(I)の化合物を製造すること:
【化１１】
0006454651.tif 000012
（式中、R1、R2、及びR4は、式(I)の化合物に関して先に定義された通りであり、R13はアルキルであり、R14及びR15はフッ素などのハロゲンである）。
【００５７】
該プロセスは、典型的には、アセトニトリルなどの好適な溶媒の存在下で、式(V)の化合物をホルムアミジン酢酸塩と反応させることを含む。プロセス(d)の方法の非限定的な例は、本明細書の方法AAに記載されている。
式(I)の化合物及び中間体化合物は、当業者に公知の技術又は本明細書に記載されている技術に類似の技術を利用しても製造できる。
新規中間体は、本発明の態様として請求項に記載されている。
【００５８】
(治療的用途)
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40)及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルカイン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、及びペプチドQYNADである。さらなる詳細については、表１を参照されたい。本発明の化合物及び／又は組み合わせ並びに、少なくとも1種のQC(EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節により治療することができる病態の治療に有用である。
【００５９】
表1：環化されて最終的なpGluになりやすいN-末端グルタミン残基を有する生理的活性ペプチドのアミノ酸配列
【表１】
0006454651.tif 000013
0006454651.tif 000014
0006454651.tif 000015
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【００６０】
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11、及び22位に存在する。そのなかでも、22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への変異(アミロイド前駆体タンパク質APP 693、Swissprot P05067に対応)は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変異として説明されている。
3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42／43)よりも細胞傷害性があり、かつより疎水性であることが説明されている(Saido T.C.の文献(2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429))。
複数のN-末端変種、例えばAβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)、及びAβ(11-42)は、異なる部位でのβ-セクレターゼ酵素β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)によるか(Huse J.T.らの文献(2002 J. Biol. Chem. 277 (18):16278-16284))、及び／又は完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)からのアミノペプチダーゼ処理若しくはジペプチジルアミノペプチダーゼ処理により、作製することができる。全ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。
【００６１】
経上皮伝達細胞(transepithelial transducing cell)、特にガストリン(G)細胞は、胃酸分泌を胃内の食物到達と調和させる。最近の研究は、複数の活性生成物がガストリン前駆体から形成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存在することを示した。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は、推定増殖因子であり；それらの産物であるアミド化したガストリンは、上皮細胞増殖、酸産生壁細胞、及びヒスタミン分泌腸クロム親和性細胞様(ECL)細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミンの合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現、さらには酸分泌の急性の刺激を調節する。また、ガストリンは、上皮増殖因子(EGF)ファミリーのメンバーの産生を刺激し、これは次に壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の増殖は刺激する。十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことがわかっているヘリコバクターピロリ(Helicobacter Pylori)に感染した対象において、血漿ガストリン濃度は高い(Dockray, G.J.の文献(1999 J Physiol 15 315-324))。
【００６２】
ペプチドホルモンであるガストリンは、幽門洞G細胞から放出され、CCK-2受容体を介し、酸分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することがわかっている。動員されたヒスタミンは、壁細胞上に局在したH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を誘導する。最近の研究は、ガストリンが、その完全にアミド化された型又はあまり処理されていない型(プロガストリン及びグリシン伸長ガストリンの両方において胃腸管の増殖因子でもあることを示唆している。アミド化したガストリンの主要な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関してであり、ここで該ガストリンは胃幹細胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、結果的に壁細胞及びECL細胞塊増大を生じることが確立されている。その一方で、あまり処理されていないガストリン(例えばグリシン伸長ガストリン)の主要な栄養標的は、結腸粘膜であるように見える(Koh, T.J.及びChen, D.の文献(2000 Regul Pept 9337-44))。
【００６３】
ニューロテンシン(NT)は、統合失調症において誤調節されることが先に明らかにされた神経伝達物質系を特異的に調節する、この障害の病態生理に関与した神経ペプチドである。脳脊髄液(CSF)NT濃度が測定された臨床試験は、有効な抗精神病薬治療により回復した、CSF NT濃度が低下した統合失調症患者のサブセットを明らかにした。抗精神病薬の作用機序におけるNT系の関与と調和した多数の証拠も存在する。中枢神経系に投与されたNTの行動的及び生化学的効果は、全身投与された抗精神病薬の効果に極めて類似しており、かつ抗精神病薬は、NT神経伝達を増強する。これらの知見を結びつけると、NTが内在性抗精神病薬として機能するという仮説になった。さらに、定型又は非定型の抗精神病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドーパミン末端領域におけるNT神経伝達を差次的に変更し、かつこれらの効果は、副作用の起きやすさ及び有効性をそれぞれ予測する(Binder, E.B.らの文献(2001 Biol Psychiatry 50 856-872))。
【００６４】
受精促進ペプチド(FPP)は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連したトリペプチドであり、精漿中に存在する。最近インビトロ及びインビボにおいて得られた証拠は、FPPが、精子受精能の調節において重要な役割を果たすことを示した。具体的には、FPPは最初に、受精していない(受精能未獲得の)精子の「スイッチを入れ」て、より迅速に受精するように刺激するが、次に、精子が、自然誘発的な先体の喪失を受けず、したがって受精能を失わないよう、受精能獲得を停止する。これらの反応は、アデニリルシクラーゼ(AC)／cAMPシグナル伝達経路を調節することがわかっているアデノシンにより模倣され、かつ事実上増強される。FPP及びアデノシンの両方は、受精能未獲得の細胞においてcAMP産生を刺激するが、受精能獲得細胞においてはこれを阻害することが示されており、FPP受容体はどういうわけかアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を実現している。これらの事象は、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼし、該タンパク質の一部は最初の「スイッチを入れる」際に重要であり、その他は恐らく先体反応自体に関与している。カルシトニン及びアンジオテンシンIIも精漿中に存在するが、これらはインビトロにおいて受精能未獲得の精子に及ぼす類似した効果を有し、かつFPPに対する反応を増強することができる。これらの分子は、インビボにおいて同様の効果を有し、受精能を刺激しかつその後維持することにより、受胎率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はこれらの受容体の欠損のいずれかが、雄性不妊の一因である(Fraser, L. R.及びAdeoya-Osiguwa, S. A.の文献(2001 Vitam Horm 63、1-28))。
【００６５】
CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、及びフラクタルカインは、骨髄前駆細胞の増殖の抑制、新生物、炎症性宿主反応、癌、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、脈管炎、液性及び細胞性免疫応答、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリング、心不全、臓器移植後の動脈疾患、及び静脈移植血管の不全などの病態生理学的容態において、重要な役割を果たす。
【００６６】
多くの研究が、特にアテローム性動脈硬化(Gu, L.らの文献(Mol.Cell, 2, 275-281 (1998))；Gosling, J.らの文献(J Clin.Invest, 103, 773-778 (1999)))；関節リウマチ(Gong, J. H.らの文献(J Exp.Med, 186, 131-137 (1997))；Ogata, H.らの文献(J Pathol. 182, 106-114 (1997)))；膵炎(Bhatia, M.らの文献(Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol, 288, G1259-G1265 (2005)))；アルツハイマー病(Yamamoto, M.らの文献(Am.J Pathol., 166, 1475-1485 (2005)))；肺線維症(Inoshima, I.らの文献(Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol, 286, L1038-L1044 (2004)))；腎線維症(Wada, T.らの文献(J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948 (2004)))、及び移植片拒絶反応(Saiura, A.らの文献(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890 (2004)))の発症に関するMCP-1の重要な役割を強調している。さらに、MCP-1は、妊娠中毒症において(Katabuchi, H.らの文献(Med Electron Microsc. 36, 253-262 (2003)))、腫瘍発達(Ohta, M.らの文献Int.J Oncol. 22, 773-778 (2003)；Li, S.らの文献(J Exp.Med 202, 617-624 (2005)))、神経因性疼痛(White, F. A.らの文献(Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A, (2005)))、及びエイズ(Park, I. W., Wang, J. F., 及びGroopman, J. E.の文献(Blood 97, 352-358 (2001))；Coll, B.らの文献(Cytokine, 34, 51-55 (2006)))においてパラクリン因子として役割を果たし得る。
【００６７】
MCP-1レベルは、アルツハイマー病患者及び軽度認知障害(MCI)を示している患者の脳脊髄液において高い(Galimberti, D.らの論文(Arch.Neurol. 63, 538-543 (2006)))。さらに、MCP-1は、MCI及び初期のアルツハイマー病の患者の血清中において高いレベルを示す(Clerici, F.らの文献(Neurobiol.Aging, 27, 1763-1768 (2006)))。
【００６８】
最近B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及びメラノーマに対する細胞傷害性Tリンパ球ペプチドを基にしたワクチンがいくつか、臨床試験において研究された。単独で又は他の腫瘍抗原と組み合わせた、ひとつの興味深いメラノーマワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を有するMelan-A／MART-1抗原免疫優性ペプチドアナログである。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基に加え、グルタミンのアミノ基及びγ-カルボキサミド基が容易に縮合し、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の替わりにピログルタミン酸を有する、薬理学的特性を失っていない医薬として興味深いいくつかのペプチドが開発されている。残念ながらELAと比べ、ピログルタミン酸誘導体(PyrELA)及びN-末端にアセチル-キャップが付いた誘導体(AcELA)は、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)活性を誘起しなかった。PyrELA及びAcELAに導入された修飾は明らかに小さいにもかかわらず、これら2つの誘導体は、恐らく、特異的クラスI主要組織適合遺伝子複合体に対する親和性がELAよりも低い。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形成は避けなければならない(Beck A.らの文献(2001, J Pept Res 57(6): 528-38))。
【００６９】
オレキシンAは、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において、恐らくこれらの相補的な恒常性維持機能の複雑な行動反応及び生理反応を調和させることにより、重要な役割を果たす神経ペプチドである。オレキシンAは、エネルギー代謝、自律神経機能、ホルモン平衡の恒常性維持調節、及び体液の調節における役割も果たす。
【００７０】
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で、健常者と比べ、高いレベルのペンタペプチドQYNADが同定された(Brinkmeier H.らの文献(Nature Medicine 6, 808-811 (2000)))。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)の作用機序に関して、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関与する、ナトリウムチャネルと相互作用しかつ該チャネルを遮断して軸索機能障害の促進をもたらす該ペンタペプチドの有効性に関して、文献において大きな論争が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化したピログルタミン酸型であるpEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルを遮断し、その結果軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、有髄軸索において高密度で発現し、哺乳動物の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位を伝導する上で欠かせない役割を果たす。したがってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症の病態生理のいくつかの局面に関与していることが推測される。
【００７１】
さらにQYNADは、酵素グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)の基質であり、これは哺乳動物の脳、特にヒト脳内にも存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADの前駆体QYNADからのpEYNADの形成を効果的に触媒する。
【００７２】
したがって、本発明は、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、再狭窄、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病を予防又は軽減又は治療するための医薬品の製造のための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００７３】
さらに、本発明の化合物を哺乳動物へ投与することにより、骨髄前駆細胞の増殖を刺激することが可能である。
加えて、本発明のQC阻害剤の投与は、雄性受精能の抑制をもたらすことができる。
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化、及び多発性硬化症を治療するための、他の薬剤と併用する、QC(EC)活性の阻害剤の使用を提供する。
また、本発明は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、上記疾病を治療する方法も提供する。
【００７４】
最も好ましくは、前記方法及び対応する使用は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、パーキンソン病、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療のためである。
さらに好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄の治療のための治療法及び対応する使用を提供する。
【００７５】
(医薬併用)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
最も好ましくは、前記QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
【００７６】
より具体的には、上記の他の薬剤は、β-アミロイド抗体、ワクチン、システインプロテアーゼ阻害剤、PEP-阻害剤、LiCl、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、アミノペプチダーゼの阻害剤、好ましくはジペプチジルペプチダーゼの阻害剤、最も好ましくはDP IV阻害剤；中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788／MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される。
【００７７】
さらに他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される抗不安薬又は抗うつ薬であってもよい：
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
【００７８】
さらなる実施態様において、他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される、抗多発性硬化症薬であってもよい：
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチクロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、Alfaferone、ヒトαインターフェロン(Omniferon、Alpha Leukoferonと同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、Avonex、Betron(Rebif)のようなインターフェロンβ-1a、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、Betaseronのような組換えインターフェロンβ-1b、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、ZD-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009；
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseと同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(Enbrel、TNR-001と同義)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4／VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(Zanaflex、Ternelin、Sirdalvo、Sirdalud、Mionidineと同義)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(Copaxone、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(Leustatin、Mylinax、RWJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(Tenovil、Sch-52000、CSIFと同義)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンと同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(Differin、CD-271と同義)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、Betakine、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
pp)α-4／β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導剤、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア増殖因子2と同義)、
vv)カテプシンS-阻害剤、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
【００７９】
さらに、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、少なくとも1種の他の上記の薬剤と任意に組み合わせて含む、例えば、非経口、経腸、又は経口投与のための医薬組成物を提供する。
これらの組み合わせは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、このような組み合わせは、上記の疾病の治療に有効かつ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これらの病態を治療する方法を提供する。
該方法は、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤の共投与、又はこれらの連続投与のいずれかを含む。
共投与には、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤とを含む製剤の投与、又は各薬剤の別々な製剤の本質的に同時の投与を含む。
【００８０】
β-アミロイド抗体及びこれを含有する組成物は、例えば、WO/2009/065054、WO/2009/056490、WO/2009/053696、WO/2009/033743、WO/2007/113172、WO/2007/022416、WO 2006/137354、WO 2006/118959、WO 2006/103116、WO 2006/095041、WO 2006/081171、WO 2006/066233、WO 2006/066171、WO 2006/066089、WO 2006/066049、WO 2006/055178、WO 2006/046644、WO 2006/039470、WO 2006/036291、WO 2006/026408、WO 2006/016644、WO 2006/014638、WO 2006/014478、WO 2006/008661、WO 2005/123775、WO 2005/120571、WO 2005/105998、WO 2005/081872、WO 2005/080435、WO 2005/028511、WO 2005/025616、WO 2005/025516、WO 2005/023858、WO 2005/018424、WO 2005/011599、WO 2005/000193、WO 2004/108895、WO 2004/098631、WO 2004/080419、WO 2004/071408、WO 2004/069182、WO 2004/067561、WO 2004/044204、WO 2004/032868、WO 2004/031400、WO 2004/029630、WO 2004/029629、WO 2004/024770、WO 2004/024090、WO 2003/104437、WO 2003/089460、WO 2003/086310、WO 2003/077858、WO 2003/074081、WO 2003/070760、WO 2003/063760、WO 2003/055514、WO 2003/051374、WO 2003/048204、WO 2003/045128、WO 2003/040183、WO 2003/039467、WO 2003/016466、WO 2003/015691、WO 2003/014162、WO 2003/012141、WO 2002/088307、WO 2002/088306、WO 2002/074240、WO 2002/046237、WO 2002/046222、WO 2002/041842、WO 2001/062801、WO 2001/012598、WO 2000/077178、WO 2000/072880、WO 2000/063250、WO 1999/060024、WO 1999/027944、WO 1998/044955、WO 1996/025435、WO 1994/017197、WO 1990/014840、WO 1990/012871、WO 1990/012870、WO 1989/006242に記載されている。
【００８１】
β-アミロイド抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体から選択されてよい。さらに前記抗体は、能動及び受動免疫療法、すなわちワクチン及びモノクローナル抗体の開発に役立ち得る。好適なβ-アミロイド抗体の例は、ACU-5A5、huC091(Acumen/メルク社)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience社(ファイザー社))；アブリンクス社／ベーリンガーインゲルハイム社のナノボディ治療薬；Intellect Neurosciences/IBL社のβ-アミロイド特異的ヒト化モノクローナル抗体；m266、m266.2(イーライリリー社)；AAB-02(エラン社)；バピネオズマブ(エラン社)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB社)；ABP-102(Abiogen Pharma社)；BA-27、BC-05(武田薬品工業)；R-1450(ロシュ社)；ESBA-212(ESBATech社)；AZD-3102(アストラゼネカ社)、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミロイド抗体である。
【００８２】
特に好ましいのは、AβペプチドのN末端を認識する抗体である。Aβ-N末端を認識する好適な抗体は、例えばAcl-24(AC Immune社)である。
βアミロイドペプチドに対するモノクローナル抗体は、WO 2007/068412、WO/2008/156621、及びWO/2010/012004に開示されている。それぞれのキメラ抗体及びヒト化抗体はWO 2008/011348及びWO/2008/060364に開示されている。アミロイド関連疾患を治療するためのワクチン組成物は、WO/2002/096937、WO/2005/014041、WO 2007/068411、WO/2007/097251、WO/2009/029272、WO/2009/054537、WO/2009/090650 WO/2009/095857、WO/2010/016912、WO/2010/011947、WO/2010/011999、WO/2010/044464に開示されている。
【００８３】
アミロイド関連疾患を治療するための好適なワクチンは、例えば、 Affitopes AD-01 及びAD-02 (グラクソスミスクライン社)、ACC-01 及びACC-02 (エラン社/ワイス社)、CAD-106 (ノバルティス社/ Cytos Biotechnology社)である。
【００８４】
好適なシステインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンBの阻害剤である。カテプシンBの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、WO/2008/077109、WO/2007/038772、WO 2006/060473、WO 2006/042103、WO 2006/039807、WO 2006/021413、WO 2006/021409、WO 2005/097103、WO 2005/007199、WO2004/084830、WO 2004/078908、WO 2004/026851、WO 2002/094881、WO 2002/027418、WO 2002/021509、WO 1998/046559、WO 1996/021655に記載されている。
【００８５】
好適なPIMTエンハンサーの例は、10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンであり、WO 98/15647及びWO 03/057204に各々開示されている。本発明に従いさらに有用であるのは、WO 2004/039773に記載されたPIMT活性のモジュレーターである。
【００８６】
βセクレターゼの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、WO/2010/094242、WO/2010/058333、WO/2010/021680、WO/2009/108550、WO/2009/042694、WO/2008/054698、WO/2007/051333、WO/2007/021793、WO/2007/019080、WO/2007/019078、WO/2007/011810、WO03/059346、WO2006/099352、WO2006/078576、WO2006/060109、WO2006/057983、WO2006/057945、WO2006/055434、WO2006/044497、WO2006/034296、WO2006/034277、WO2006/029850、WO2006/026204、WO2006/014944、WO2006/014762、WO2006/002004、US 7,109,217、WO2005/113484、WO2005/103043、WO2005/103020、WO2005/065195、WO2005/051914、WO2005/044830、WO2005/032471、WO2005/018545、WO2005/004803、WO2005/004802、WO2004/062625、WO2004/043916、WO2004/013098、WO03/099202、WO03/043987、WO03/039454、US 6,562,783、WO02/098849、及びWO02/096897に記載されている。
【００８７】
本発明の目的に好適なβセクレターゼ阻害剤の例は、WY-25105(ワイス社)；Posiphen、(+)-フェンセリン(TorreyPines社/NIH)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(イーライリリー社)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(エラン社／ファイザー社)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学)；OM-99-2、OM-003(Athenagen社)；AZ-12304146(アストラゼネカ社／Astex社)；GW-840736X(グラクソスミスクライン社)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)、及びCT-21166(CoMentis社)である。
【００８８】
γセクレターゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、WO/2010/090954、WO/2009/011851、WO/2009/008980、WO/2008/147800、WO/2007/084595、WO2005/008250、WO2006/004880、US 7,122,675、US 7,030,239、US 6,992,081、US 6,982,264、WO2005/097768、WO2005/028440、WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592、WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US 7,109,217、US 7,101,895、US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、WO2005/030731、WO2005/014553、US 6,890,956、EP 1334085、EP 1263774、WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/089911、WO2004/073630、WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137、US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US 6,448,229、WO01/77144、及びWO01/66564に記載されている。
【００８９】
本発明の目的に好適なγセクレターゼ阻害剤は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(ワイス社)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(メルク社)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(イーライリリー社)；BMS-299897、BMS-433796(ブリストルマイヤーズスクイブ社)；E-2012(エーザイ社)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics社)；NGX-555(TorreyPines Therapeutics社)、及びSemagacestat(イーライリリー社)である。
【００９０】
DP IV-阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、US6,011,155; US6,107,317; US6,110,949; US6,124,305; US6,172,081; WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、WO99/46272、WO99/38501、WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/55105、WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、WO03/002593、WO03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP1258476、WO03/002553、WO03/002531、WO03/002530、WO03/004496、WO03/004498、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/035067、WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/057144、WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、WO03/101958、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169、WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、WO2004/052850、WO2004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/076434、WO2004/087053、WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993、WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、WO2005/000846、WO2005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195、WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、WO2005/058849、WO2005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/095343、WO2005/095381、WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029、WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、WO2005/123685、WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770、及びWO2006/068978に記載されている。
【００９１】
本発明の目的に好適なDP IV-阻害剤は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタグリプチン(メルク社)；ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(ノバルティス社)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories社)；デナグリプチン、TA-6666(グラクソスミスクライン社)；SYR-322(Takeda San Diego社)；タラボスタット(Point Therapeutics社)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(ロシェ・ホールディング社)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals社)；TS-021(大正製薬)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社)；ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding社)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo社)；MP-513(三菱ウェルファーマ)；DP-893、CP-867534-01(ファイザー社)；TSL-225、TMC-2A(田辺製薬)；PHX-1149(Phenomenix社)；サクサグリプチン(ブリストルマイヤーズスクイブ社)；PSN-9301((OSI) Prosidion社)、S-40755(Servier社)；KRP-104(ActivX Biosciences社)；スルフォスチン(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology)；P32/98(Probiodrug社)；BI-A、BI-B(ベーリンガーインゲルハイム社)；SK-0403(三和化学研究所)；及びNNC-72-2138(ノボノルディスク社)である。
【００９２】
他の好ましいDP IV-阻害剤は、下記である：
(i)WO 99/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
(ii)WO 03/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
(iii)WO 03/033524に開示されたペプチジルケトン；
(vi)WO 03/040174に開示された置換アミノケトン；
(v)WO 01/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害剤；
(vi)WO 99/67278及びWO 99/67279に開示されたDP IV-阻害剤プロドラッグ；並びに
(v)WO 03/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害剤。
【００９３】
本発明の目的に好適なβアミロイド合成阻害剤は、例えば、Bisnorcymserine(Axonyx社)；(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869；フルリザン)(Myriad Genetics社)；ニトロフルルビプロフェン(NicOx社)；BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)、RQ-00000009(ラクオリア創薬)である。
【００９４】
本発明の目的に好適なアミロイドタンパク質沈着阻害剤は、例えば、SP-233(Samaritan Pharmaceuticals社)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社)；AAB-001(バピネオズマブ)、AAB-002、ACC-001(エラン社)；コロストリニン(ReGen Therapeutics社)；トラミプロセート(Neurochem社)；AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin社)；MPI-127585、MPI-423948(メイヨー財団)；SP-08(ジョージタウン大学)；ACU-5A5(Acumen社/メルク社)；トランスサイレチン(ニューヨーク州立大学)；PTI-777、DP-74、DP 68、エクセブリル(ProteoTech社)；m266(イーライリリー社)；EGb-761(Dr. Willmar Schwabe社)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals社)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences社)；AGT-160(ArmaGen Technologies社)；TAK-070(武田薬品工業)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096及びCHF-5105(Chiesi Farmaceutici社)、SEN-1176及びSEN-1329 (Senexis社)、AGT-160 (ArmaGen Technologies社)、ダブネチド(アロン・セラピューティクス社)、ELND-005 (エラン社 / Transition Therapeutics社)、並びにニルバジピン(Archer Pharmaceuticals)がある。
【００９５】
本発明の目的に好適なPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biologico Chemioterapica ABC社)；イズジラスト点眼薬、チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬)；テオフィリン(エラン社)；シロミラスト(グラクソスミスクライン社)；Atopik(Barrier Therapeutics社)；トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害剤BHN(ファイザー社)；アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社)；ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana社)、テトミラスト(大塚製薬)；チペルカスト、イブジラスト(杏林製薬)、CC-10004(セルジーン社)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals社)；MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals社)；オグレミラスト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals社)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社)；EHT-0202(ExonHit Therapeutics社)；ND-1251(Neuro3d社)；4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV社)；AVE-8112(サノフィアベンティス社)；CR-3465(Rottapharm社)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique社)；KF-19514(協和醗酵工業)；ONO-6126(小野薬品工業)；OS-0217(大日本製薬)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社)；IC-485(ICOS社)；RBx-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ましいPDE-4-阻害剤は、ロリプラムである。
【００９６】
MAO阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006/091988、WO2005/007614、WO2004/089351、WO01/26656、WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/13878、WO98/40102、WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890、及びWO92/21333に記載されている。
【００９７】
本発明の目的に好適なMAO阻害剤は、例えば、リネゾリド(ファルマシア社)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；ブジピン(Altana社)；GPX-325(BioResearch Ireland社)；イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミン；インダンタドール(Chiesi Farmaceutici社)；モクロベミド(ロシェ・ホールディング社)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo社)；CX-1370(Burroughs Wellcome社)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals社)；デソキシペガニン(HF Arzneimittelforschung社)；ビフェメラン(三菱東京製薬)；RS-1636(三共製薬)；エスプロン(BASF社)；ラサジリン(Teva Pharmaceutical Industries社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；サフィナミド(ファイザー社)、NW-1048(Newron Pharmaceuticals社)、及びEVT-302 (エボテック社)である。
【００９８】
本発明の目的に好適なヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、ABT-239、ABT-834(アボット・ラボラトリーズ)；3874-H1(Aventis Pharma社)；UCL-2173(ベルリン自由大学)、UCL-1470(BioProjet、Societe Civile de Recherche)；DWP-302(Daewoong Pharmaceutical社)；GSK-189254A、GSK-207040A(グラクソスミスクライン社)；シプラリサント、GT-2203(Gliatech社)；シプロキシファン(INSERM)、1S,2S-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海道大学)；JNJ-17216498、JNJ-5207852(ジョンソン&ジョンソン社)；NNC-0038-0000-1049(ノボノルディスク社)；及び、Sch-79687(Schering-Plough社)がある。
【００９９】
PEP阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、JP 01042465、JP 03031298、JP 04208299、WO 00/71144、US 5,847,155; JP 09040693、JP 10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 95/15310、WO 93/00361、EP 0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5,965,556、US 5,756,763、US 6,121,311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP 0268190、EP 0277588、EP 0275482、US 4,977,180、US 5,091,406、US 4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US 5,340,832、US 4,956,380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP 1226880、EP 0280956、US 4,857,537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5,506,256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US 5,118,811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP 0670309、EP 0451547、JP 06339390、US 5,073,549、US 4,999,349、EP 0268281、US 4,743,616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP 0201742、EP 0201741、US 4,873,342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US 4,772,587、EP 0372484、US 5,028,604、WO 91/18877、JP 04009367、JP 04235162、US 5,407,950、WO 95/01352、JP 01250370、JP 02207070、US 5,221,752、EP 0468339、JP 04211648、WO 99/46272、WO 2006/058720、及びPCT/EP2006/061428に記載されている。
【０１００】
本発明の目的に好適なプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug社)、Z-321(ゼリア新薬工業)；ONO-1603(小野薬品工業)；JTP-4819(日本たばこ産業)、及びS-17092(Servier社)である。
QC阻害剤と組み合わせて本発明により使用することができる他の好適な化合物は、NPY、NPY模倣物又はNPYアゴニスト若しくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。
本発明により好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
NPY受容体の好適なリガンド又はアンタゴニストは、WO 2000/68197に開示されたような、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。
【０１０１】
言及され得るNPY受容体アンタゴニストには、欧州特許出願EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356、及びEP 0 747 378; 国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494、及びWO 98/07420; WO 00/30674、米国特許Nos. 5,552,411、5,663,192、及び5,567,714; 6,114,336、日本国特許出願JP 09157253; 国際特許出願WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161、及びWO 99/15498;米国特許No. 5,328,899;独国特許出願DE 393 97 97;欧州特許出願EP 355 794及びEP 355 793;並びに日本国特許出願JP 06116284及びJP 07267988に開示されたものを含む。好ましいNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示された化合物がある。より好ましい化合物には、アミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストがある。言及され得るアミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストには、欧州特許出願EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356、及びEP 0 747 378;国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420、及びWO 99/15498 ;米国特許Nos. 5,552,411、5,663,192、及び5,567,714;並びに日本国特許出願JP 09157253に開示されたものがある。好ましいアミノ酸及び非ペプチド系のNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示された化合物がある。
【０１０２】
特に好ましい化合物には、アミノ酸系のNPYアンタゴニストがある。言及され得るアミノ酸系の化合物は、国際特許出願WO 1994/17035、WO 1997/19911、WO 1997/19913、WO 1997/19914、又は好ましくはWO 1999/15498に開示されたものを含む。好ましいアミノ酸系のNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されたものがあり、例えば、BIBP3226であり、特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミド(国際特許出願WO 1999/15498の実施例4)である。
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO 2004/087158、WO 91/10664に開示されている。
【０１０３】
本発明の目的に好適なM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals社)；セビメリン(Evoxac)(雪印乳業)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics社)；サブコメリン(グラクソスミスクライン社)；アルバメリン(H Lundbeck社)；LY-593093(イーライリリー社)；VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社)；WAY-132983(ワイス社)、CI-1017/(PD-151832)(ファイザー社)、及びMCD-386 (Mitridion社)である。
【０１０４】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、WO2005/079789、WO2005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101458、WO03/091220、WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、WO00/33840、WO00/30446、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99/07359、WO98/30243、WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、WO93/03034、及びWO92/19238に記載されている。
【０１０５】
本発明の目的に好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル(エーザイ社)；リバスチグミン(ノバルティス社)；(-)-フェンセリン(TorreyPines Therapeutics社)；ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学)；ヒューペルジンA(メイヨー財団)；ガランタミン(ジョンソン&ジョンソン社)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals社)；BGC-20-1259(三共製薬)；フィゾスチグミン(Forest Laboratories社)；NP-0361(Neuropharma社)；ZT-1(Debiopharm社)；タクリン(ワーナーランバート社)；メトリホナート(バイエル社)、INM-176(WhanIn社)、フペルジンA (Neuro-Hitech社/ Xel Pharmaceutical社)、ミモペジル(Debiopharm社)、及びDimebon(メディベーション社/ファイザー社)である。
【０１０６】
NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、WO2005/000216、WO2005/102390、WO2005/079779、WO2005/079756、WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、WO2005/035522、WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、WO2004/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、WO02/34718、WO01/98262、WO01/94321、WO01/92204、WO01/81295、WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO00/29023、WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、WO99/07413、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、WO98/05337、WO97/32873、WO97/23216、WO97/23215、WO97/23214、WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO95/26350、WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、WO94/20109、WO94/13641、WO94/09016、及びWO93/25534に記載されている。
【０１０７】
本発明の目的に好適なNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz社)；トピラマート(ジョンソン&ジョンソン社)；AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社)；ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz and Forest社)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社)；デキサナビノール(HU-211；Sinnabidol；PA-50211)(Pharmos社)；EpiCept NP-1(ダルハウジー大学)；インダンタドール(V-3381；CNP-3381)(Vernalis社)；ペルジンフォテル(EAA-090、WAY-126090、EAA-129)(ワイス社)；RGH-896(Gedeon Richter社)；トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(PD-196860、CI-1041)(ファイザー社)；CGX-1007(Cognetix社)；デルセミン(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals社)；EVT-101(ロシュ・ホールディング社)；アカンプロサート(Synchroneuron社)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社)；AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社)；YT-1006(Yaupon Therapeutics社)；ED-1812(Sosei R&D社)；ヒマンタン(himantane)(塩酸N-2-(アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS)；Lancicemine(AR-R-15896)(アストラゼネカ社)；EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908(Hoffmann-La Roche社/Evotec社)、ネラメキサン(Merz社)である。
【０１０８】
さらに、本発明は、QC阻害剤を、アンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤；アンジオテンシンII受容体遮断薬；利尿薬；カルシウムチャネル遮断薬(CCB)；β受容体遮断薬；血小板凝集阻害剤；コレステロール吸収モジュレーター；HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤；高比重リポタンパク質(HDL)を増加させる化合物；レニン阻害剤；IL-6阻害剤；抗炎症性コルチコステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；細胞外マトリックス合成の阻害剤；増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤；MCP-1アンタゴニスト及びチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される別の治療薬と組み合わせて投与し、各々の単剤療法成分単独よりも有益な又は相乗的な治療効果を提供する、アテローム性動脈硬化、再狭窄、又は関節炎の治療に有用な併用療法に関する。
【０１０９】
アンジオテンシンII受容体遮断薬は、アンジオテンシンII受容体のAT1受容体亜型に結合するが該受容体の活性化を起こさない活性剤であると理解される。AT1受容体の遮断の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば降圧薬として使用することができる。
【０１１０】
本発明の組み合わせにおいて使用してもよい好適なアンジオテンシンII受容体遮断薬には、様々な構造特徴を有するAT1受容体アンタゴニストがあり、非ペプチド性構造を有するものが好ましい。例えば、バルサルタン(EP 443983)、ロサルタン(EP 253310)、カンデサルタン(EP 459136)、エプロサルタン(EP 403159)、イルベサルタン(EP 454511)、オルメサルタン(EP 503785)、タソサルタン(EP 539086)、テルミサルタン(EP 522314)、下記式のE-4177と指定された化合物
【化１２】
0006454651.tif 000019
下記式のSC-52458と指定された化合物、及び
【化１３】
0006454651.tif 000020
下記式のZD-8731と指定された化合物
【化１４】
0006454651.tif 000021
からなる群から選択される化合物、又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を挙げることができる。
【０１１１】
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、認可されかつ市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。
ACE阻害剤によるアンジオテンシンIIへのアンジオテンシンの酵素的分解の妨害は、血圧調節について成功している変形であり、したがって高血圧症の治療のための治療法も利用可能にする。
本発明の組み合わせにおいて使用され得る好適なACE阻害剤は、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット；カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、及びトランドラプリルからなる群から選択された化合物又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩である。
【０１１２】
好ましいACE阻害剤は、市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリル及びエナラプリルである。
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド若しくはトリアムテレン又はそれらの医薬として許容し得る塩をさらに含む。
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)及び非DHP、例えばジルチアゼム型CCB及びベラパミル型CCBを本質的に含む。
【０１１３】
前述の組み合わせにおいて有用なCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びニバルジピンからなる群から選択される代表的DHPであり、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、及びベラパミルからなる群から選択される代表的非DHPであり、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を含む。これらのCCB類は全て、例えば抗高血圧薬、抗狭心症薬、又は抗不整脈薬として、治療的に使われる。
【０１１４】
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びベラパミル、又は例えば特定のCCBに依存するもの、それらの医薬として許容し得る塩を含む。DHPとして特に好ましいのは、アムロジピン又はその医薬として許容し得る塩、特にベシル酸塩である。非DHPの特に好ましい代表は、ベラパミル又はその医薬として許容し得る塩、特にその塩酸塩である。
【０１１５】
本発明での使用に適しているβ遮断薬には、β-アドレナリン作動性遮断剤(β受容体遮断薬)があり、これはエピネフリンとβアドレナリン作動性受容体をめぐって競合し、エピネフリンの作用を妨げる。好ましくは、β遮断薬は、αアドレナリン作動性受容体と比較して、βアドレナリン作動性受容体について選択的であり、有意なα-遮断作用を有しない。好適なβ遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、及びチモロールから選択される化合物がある。β遮断薬が酸若しくは塩基である場合、又は他の方法で医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグを形成することが可能である場合、これらの形態は本明細書中に包含されると考えられ、該化合物は、遊離形でも、生理的に加水分解可能で許容し得るエステルなどの医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグの形でも投与され得るものと理解される。例えば、メトプロロールはその酒石酸塩として好適に投与され、プロプラノロールは塩酸塩として好適に投与されるなどである。
【０１１６】
血小板凝集阻害剤には、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル硫酸水素塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、及びアスピリンがある。
コレステロール吸収モジュレーターには、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)、及びKT6-971(寿製薬、日本)がある。
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼ阻害剤又はスタチンとも称される)は、血液中のコレステロールなどの脂質レベルを低下させるために用いることができる活性作用物質であると理解される。
【０１１７】
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤のクラスは、様々な構造特徴を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される化合物、又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩を挙げることができる。
【０１１８】
好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、市販されているそのような薬剤であり、最も好ましいのは、アトルバスタチン、ピタバスタチン若しくはシンバスタチン、又はそれらの医薬として許容し得る塩である。
【０１１９】
HDLを増加させる化合物には、コレステロールエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤があるが、これに限定されない。CETP阻害剤の例には、2002年7月30日に発行された米国特許第6,426,365号の実施例26において開示されたJTT7O5及びその医薬として許容し得る塩がある。
【０１２０】
インターロイキン-6媒介型炎症の阻害は、内在性コレステロール合成の調節及びイソプレノイド枯渇によって間接的に、又は、インターロイキン-6阻害剤／抗体、インターロイキン-6受容体阻害剤／抗体、インターロイキン-6アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASON)、gp130タンパク質阻害剤／抗体、チロシンキナーゼ阻害剤/抗体、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤／抗体、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤／抗体、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤／抗体、核因子κB(NF-κB)阻害剤／抗体、IκBキナーゼ(IKK)阻害剤／抗体、活性化タンパク質-1(AP-1)阻害剤／抗体、STAT転写因子阻害剤／抗体、変更されたIL-6、IL-6若しくはIL-6受容体の部分ペプチド、又はSOCS(サイトカインシグナル伝達のサプレッサー)タンパク質、PPARγ及び／又はPPARβ／δ活性化因子／リガンド、又はそれらの機能断片を利用するシグナル伝達経路の直接的な阻害によって、成し遂げることができる。
【０１２１】
好適な抗炎症性コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールである。
好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフギノンである。
好適な増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤は、例えばras阻害剤R115777である。
好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、チルホスチンである。
【０１２２】
好適なレニン阻害剤は、例えばWO 2006/116435に開示されている。好ましいレニン阻害剤は、アリスキレン、好ましくはそのヘミフマル酸塩の形である。
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくはモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、VCAM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。
【０１２３】
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO02/070509、WO02/081463、WO02/060900、US2006/670364、US2006/677365、WO2006/097624、US2006/316449、WO2004/056727、WO03/053368、WO00/198289、WO00/157226、WO00/046195、WO00/046196、WO00/046199、WO00/046198、WO00/046197、WO99/046991、WO99/007351、WO98/006703、WO97/012615、WO2005/105133、WO03/037376、WO2006/125202、WO2006/085961、WO2004/024921、WO2006/074265に記載されている。
【０１２４】
好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社)；NOX-E36(Noxxon Pharma社)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals社)；ABN-912、NIBR-177(ノバルティス社)；CC-11006(セルジーン社)；SSR-150106(サノフィアベンティス社)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals社)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(Atherio Genics社)；PRS-211095、PRS-211092(Pharmos社)；抗-C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラツマブ(neutrazumab)(G2 Therapies社)；AZD-6942(アストラゼネカ社)；2-メルカプトイミダゾール(ジョンソン&ジョンソン社)；TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen社)；RS-504393(ロシェ・ホールディング社)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(グラクソスミスクライン社)；抗-MCP-1モノクローナル抗体(ジョンソン&ジョンソン社)がある。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症性疾患の治療に有用になり得る。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
【０１２５】
最も好ましくは、QC阻害剤は、下記群から選択される1種以上の化合物と組み合わせられる：
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル硫酸水素塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202、及びベタフェロン。
【０１２６】
特に、下記の組み合わせが考えられる：
−アテローム性動脈硬化の治療及び／又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルとの組み合わせ、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくはドネペジルとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはAronexとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはレビフとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、コパキソンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−アテローム性動脈硬化の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−リウマチド(rheumatid)関節炎の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでHMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−アテローム性動脈硬化の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでHMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでHMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−軽度認知機能障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせであって、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせであって、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせであって、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される。
【０１２７】
このような併用療法は、アルツハイマー病(AD)、家族性アルツハイマー病(FAD)、家族性デンマーク型認知症(FDD)、及びダウン症候群における神経変性、さらにはアテローム性動脈硬化、関節リウマチ、再狭窄、及び膵炎に対して特に有用である。
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも良好な治療効果(増殖の減少、並びに増殖に対する刺激である炎症の減少)をもたらすことがある。
QC阻害剤とさらなる化合物との具体的な組み合わせに関して、この点について特に、引用により本明細書中に組み込まれているWO 2004/098625が引用される。
【０１２８】
(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を製造するために、少なくとも1種の式(I)の化合物を、少なくとも1種のその他の上記の薬剤と任意に組み合わせて、有効成分(類)として使用することができる。この有効成分(類)は、従来の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、該担体は、例えば経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい製剤の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の製造において、通常の医薬媒体のいずれを使用してもよい。したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加物には、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関しては、好適な担体及び添加物には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。錠剤及びカプセル剤は、投与の容易さのために最も有利な経口単位剤形であり、その場合固形医薬担体が明らかに使用される。所望の場合、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関しては、該担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解の補助又は保存の目的に他の成分を含んでよい。
【０１２９】
注射用懸濁剤を製造することもでき、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な有効成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは0.1〜30mg/kg)を含有し、かつ各有効成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日(好ましくは1〜50mg/kg/日)の用量で与えられてよい。しかし該用量は、患者の必要要件、治療される病態の重症度、及び使用される化合物に応じて変動してよい。連日の投与又は間欠投与(post-periodic dosing)のいずれかの使用を、利用することができる。
【０１３０】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のために、又は吸入若しくは吸引による投与のために：錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は坐剤などの単位剤形である。或いは、該組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に好適な形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポ剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を製造するために、主要な有効成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、有効成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物が、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの同等に有効な剤形に容易に分割できることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各有効成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
【０１３１】
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように、コーティングされるか、又は他の方法で配合され得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗して内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にするか、又は放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料と多くのポリマー酸がある。
【０１３２】
本発明の組成物が経口投与又は注射による投与のために混合されているこの液体剤形には、水溶液、好適には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、若しくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、さらにはエリキシル剤及び同様の医薬溶媒がある。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチンがある。
【０１３３】
該医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むがこれらに限定されない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に好適な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤、及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体剤形がある。非経口的投与に有用な剤形には、無菌の液剤、乳剤、及び懸濁剤がある。
【０１３４】
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。さらに本発明の化合物は、好適な鼻腔内溶媒の局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。
【０１３５】
例えば錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに望ましい場合若しくは必要な場合は、好適な結合剤；滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤もこの混合物へ混合することができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成のゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
【０１３６】
好適な香味懸濁化剤又は分散剤の液体剤形は、例えばトラガカントゴム、アカシアゴムのような天然及び合成のゴム、メチル-セルロースなど。非経口的投与には、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に適切な保存料を含有する等張製剤が利用される。
【０１３７】
本発明の化合物又は組み合わせは、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。
【０１３８】
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、標的を定めることのできる薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンがあり得る。さらに本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【０１３９】
本発明の化合物又は組み合わせは、対処される障害の治療が必要な場合はいつでも、前述の組成物のいずれにおいても、当該技術分野において確立された投薬計画に従って投与することができる。
【０１４０】
本製品の1日量は、哺乳動物1個体あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動し得る。経口投与に関して、該組成物は、好ましくは、治療される患者に対して症状に基づく用量の調整をするために、各有効成分又はそれらの組合せを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。該化合物又は組み合わせは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
【０１４１】
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、製剤の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した因子により、用量調節が必要となるであろう。
【０１４２】
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、少なくとも1種のその他の前述の薬剤及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含有する医薬組成物の製造方法も提供する。
該組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
【０１４３】
特に単位用量を含む、本発明の化合物の好適な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及された化合物に関する単位量を含む、公知の用量を含む。
【実施例】
【０１４４】
【表２】
0006454651.tif 000022
0006454651.tif 000023
0006454651.tif 000024
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0006454651.tif 000028
【０１４５】
本発明は、本発明の化合物のラセミ体及びR-立体異性体にもさらに関する。
【表３】
0006454651.tif 000029
【０１４６】
（全般的な合成の説明）
（方法A:実施例1〜3）
【化１５】
0006454651.tif 000030
（工程1:）
アセトニトリル中の、対応するフルオロ置換された4-ヒドロキシベンゾニトリル(1当量)、対応する4-クロロ-2-ブタノール(3当量)、及び炭酸カリウム(2当量)の混合物を、20時間還流した。反応塊を室温に冷却し、その後濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MA-S1を与えた。
【０１４７】
（工程2:）
2-ヨードキシ安息香酸(9当量)を、MA-S1(粗製、1当量)のジクロロメタン及びジメチルスルホキシド中の溶液に加え、室温で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液層（wash layers)を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MA-S2が生じ、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４８】
（工程3:）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4当量)を、0℃のジクロロメタン中のMA-S3(1当量)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、次いで(than)35時間撹拌した。該反応物を氷水中でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体(intemediates)MA-S3を得た。
【０１４９】
（方法 B:実施例5〜9）
【化１６】
0006454651.tif 000031
（工程1:）
アセトニトリル中の、対応する4-ヒドロキシベンゾニトリル(1当量)、クロロアセトン(1.5当量)、及び炭酸カリウム(2当量)の混合物を、12時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた残渣を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MB-S1を与えた。
【０１５０】
（工程2:）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2当量)を、0℃のジクロロメタン中のMB-S1(1当量)の溶液に加え、次いで、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MB-S2を与えた。
【０１５１】
（方法C:実施例1〜3、5〜9）
【化１７】
0006454651.tif 000032
（工程1:）
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(diisobutylaluminiumhydrid)(DIBAL)(1.5M;2当量)を、冷却された乾燥テトラヒドロフラン(-30℃)中の対応する中間体MA-S3又はMB-S2(1当量)の溶液に、15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、さらに2時間撹拌した。該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MC-S1を与え、それを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５２】
（工程2:）
ヘキサン中のN-ブチルリチウム(n-BuLi)(2.5M;2当量)を、-50℃のテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(2当量)の撹拌されている溶液に加え、30分間0〜5℃でさらに撹拌した。該反応混合物を冷却し、対応する中間体MC-S1(1当量)のテトラヒドロフラン溶液を、-50℃の反応物に滴加した。該反応混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した。該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体MC-S2を得た。精製は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより実施した。
【０１５３】
（方法D:実施例10〜13）
【化１８】
0006454651.tif 000033
（工程1:）
対応する4-ブロモフェノール(1当量)、対応するクロロアルキルアルコール(2当量)、及び炭酸カリウム(3当量)のアセトニトリル中の混合物を24時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MD-S1を与え、精製せずに次の工程にさらに使用した。
【０１５４】
（工程2:）
2-ヨードキシ安息香酸(3当量)を、ジクロロメタン及びジメチルスルホキシド中のMD-S1(1当量)の溶液に加え、該混合物を室温で16時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分(wash portion)を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な化合物MD-S2を与えた。
【０１５５】
（工程3:）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4当量)を、0℃のジクロロメタン中のMD-S2(1当量)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、該混合物を48時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物MD-S3を与えた。
【０１５６】
（工程4:）
MD-S3(1当量)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(1.3当量)のトルエン溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0.2当量)を加え、該混合物をさらに5分間連続してパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。該混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、最終的に純粋な中間体MD-S4を与えた。
【０１５７】
（方法E:実施例14）
【化１９】
0006454651.tif 000034
説明は実施例14に与えられる。
【０１５８】
（方法F:実施例15）
【化２０】
0006454651.tif 000035
説明は実施例15に与えられる。
【０１５９】
（方法G:実施例4及び16）
【化２１】
0006454651.tif 000036
（工程1:）
塩化チオニル(2当量)を、0℃のメタノール中の(S)-4-ヒドロキシフェニルグリシン(1当量)の懸濁液に滴加した。該混合物をゆっくりと還流まで加熱し、そのように15時間維持した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、石油エーテルと共に2回共蒸留した。真空中で乾燥させるとMG-S1を与えた。
（工程2:）
炭酸カリウム水溶液(水中2当量)及びboc無水物(1.2当量（equvalents）)を、0℃の1,4-ジオキサン(dioxan)中のMG-S1(1当量)の懸濁液に連続的に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を水中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。該化合物を、石油エーテルに懸濁させ、30分間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させてMG-S2にした。
【０１６０】
（工程3:）
トリフェニルホスフィン(1.5当量)及び対応するベンジル-アルキル-アルコール(1.1当量)を、室温の乾燥テトラヒドロフラン中のMG-S2(1当量)の撹拌されている溶液に加えた。ジエチル-アゾジカルボキシラート(1.5当量)を滴加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MG-S3を与えた。
【０１６１】
（工程4:）
MG-S3(1当量（equivlent）)のメタノール溶液を、パー(Parr)装置中で、Pd/Cにより水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、MG-S4を与えた。
【０１６２】
（工程5:）
ヨードキシ安息香酸(4当量)を、ジクロロメタンとジメチルスルホキシドの混合物中のMG-S4(1当量)の溶液に加え、該溶液を室温で20時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MG-S5を与えた。
【０１６３】
（工程6:）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2当量)を、0℃のジクロロメタン中のMG-S5(1当量)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、MG-S6を与えた。
【０１６４】
（工程7:）
水素化ホウ素ナトリウム(4当量)を、2つの等しいロットで(15分かけて)、テトラヒドロフランとメタノールの室温の混合物中のMG-S6(1当量)の溶液に加えた。発熱反応のため、温度は〜50℃に上昇した。添加の完了後、該反応混合物を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMG-S7を与え、精製せずにさらに使用した。
【０１６５】
（方法H:実施例17）
【化２２】
0006454651.tif 000037
説明は実施例17に与えられる。
【０１６６】
（方法J:実施例1〜3、5〜15）
【化２３】
0006454651.tif 000038
（工程1:）
次亜塩素酸t-ブチル(3当量)を、15℃の1-プロパノール及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液中のN-t-ブトキシカルボニル-アミド(Boc-NH2)(3当量)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。ハイドロキニン1,4-フタラジンジイルエーテル((DHQ)2PHAL、0.05当量)の1-プロパノール溶液を加え、それに続いて、対応する中間体MC-S2、MD-S4、ME-S5、又はMF-S3(1当量)の1-プロパノール溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(0.04当量)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体MJ-S1を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。
【０１６７】
（方法K:実施例1〜17）
【化２４】
0006454651.tif 000039
（工程1:）
タイプ1:カリウムt-ブトキシド(3当量)を、0℃のテトラヒドロフラン中の対応する中間体MG-S7、MH-S9、又はMJ-S1(1当量)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を、酢酸により酸性化し(pH〜6)、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると中間体MK-S1を与えた。
タイプ2:塩化チオニル(8当量)を、0℃のテトラヒドロフラン中の対応する中間体MG-S7、MH-S9、又はMJ-S1(1当量)の溶液に滴加した。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残った塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMK-S1を与えた。
【０１６８】
（工程2:）
1,4-ジオキサン中の、対応する中間体MK-S1(1当量)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(1当量)、及びフッ化セシウム(2当量)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(0.5当量)を加え、該反応混合物を、さらに10分間パージした。最後に1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.05当量)を加え、該反応混合物を再びさらに10分間パージした。反応塊を、密封したチューブ中で110〜115℃で20時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジオキシン（dioxin）で洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗製中間体MK-S2を与えた。該化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６９】
（工程3:）
ホルムアミジン酢酸塩(3当量)を、対応する中間体MK-S2(1当量)のアセトニトリル溶液に加え、2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製化合物実施例1〜17を与えた。生成物を、ジエチルエーテルによる洗浄により精製し、濾過し、乾燥させるか、分取HPLC又は同等な方法により精製するかのいずれかにした。
【０１７０】
（方法L:実施例18〜20）
【化２５】
0006454651.tif 000040
（工程1:）
ヨウ化カリウム(2当量)、N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(2当量)、1,4-ジブロモ-2-ブタノール(2当量)を、トルエン中の、対応する4-ブロモアニリン(1当量)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。反応塊を90℃で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体ML-S1を与えた。
【０１７１】
（工程2:）
ML-S1(1当量)及びシアン化第一銅(1.5当量)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液を、150℃で20時間撹拌した。反応塊を真空中で蒸発させ、次いで、塩化アンモニウム溶液中で撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製するとML-S2を与えた。
【０１７２】
（工程3:）
塩化オキサリル(2当量)を、-78℃のジクロロメタン中のジメチルスルホキシド(4当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を1時間撹拌した。ML-S2(1当量)のジクロロメタン溶液を-78℃で滴加し、該溶液を同じ温度で1時間撹拌した。トリエチルアミン(5当量)を加え、該混合物を40分間室温に温めた。該反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、粗製中間体ML-S3を与え、精製せずにさらに使用した。
【０１７３】
（工程4:）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2当量)を、0℃のジクロロメタン中のML-S3(1当量)の溶液に加え、該混合物を周囲温度で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素塩、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体ML-S4を与え、精製せずにさらに使用した。
【０１７４】
（工程5:）
トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.5M、2当量)を、-70℃のテトラヒドロフラン中のML-S4(1当量)の溶液に加え、該混合物をゆっくりと0℃に温めた。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ML-S5を与えた。
【０１７５】
（方法M:実施例21〜22）
【化２６】
0006454651.tif 000041
（工程1:）
(R)-3-ヒドロキシピロリジン(1.5当量)を、ジメチルホルムアミド中の対応する4-フルオロベンゾニトリル(1当量)及び炭酸カリウム(1当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を80℃で一晩撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MN-S1を与えた。
【０１７６】
（工程2:）
（タイプ1:）
デス・マーチン・ペルヨージナン(2当量)を、MM-S1(1当量)の溶液に加え、該混合物を15時間撹拌した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮するとMM-S2を与え、精製せずにさらに使用した。
【０１７７】
（タイプ2:）
塩化オキサリル(2当量)を、-78℃のジクロロメタン中の乾燥ジメチルスルホキシド(4当量)の撹拌されている溶液に加え、同じ温度で1時間撹拌した。MM-S1(1当量)のジクロロメタン溶液を-78℃で滴加し、該溶液を同じ温度で2時間撹拌した。トリエチルアミン(5当量)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MM-S2を与えた。
【０１７８】
（工程3:）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.1当量)を、0℃のジクロロメタン中のMM-S2(1当量)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMM-S3を与え、精製せずにさらに使用した。
【０１７９】
（工程4:）
トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)(1M;2当量)を、-10℃のテトラヒドロフラン中のMM-S3(1当量)の撹拌されている溶液に、ゆっくりと加えた。該反応混合物を室温で6時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると中間体MM-S4を与えた。
【０１８０】
（方法N:実施例18〜22）
【化２７】
0006454651.tif 000042
（工程1:）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;2当量)を、-30℃のテトラヒドロフラン中のメチル-トリフェニル-ホスホニウムブロミド(2当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。対応する中間体ML-S5又はMM-S4(1当量)のテトラヒドロフラン溶液を、-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該混合物を2時間撹拌した。該反応物を酢酸でクエンチし、pH値をpH〜5に調整した。溶液を酢酸（acetat）エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MN-S1を与えた。
【０１８１】
（方法O:実施例23）
【化２８】
0006454651.tif 000043
方法の説明は実施例23で与えられる。
【０１８２】
（方法P:実施例24）
【化２９】
0006454651.tif 000044
方法の説明は実施例24で与えられる。
【０１８３】
（方法Q:実施例23〜24）
【化３０】
0006454651.tif 000045
（工程1:）
塩化オキサリル(2当量)を、-78℃のジクロロメタン中のジメチルスルホキシド(4当量)の溶液に加え、該混合物を30分間撹拌した。対応する中間体MO-S1又はMP-S1(2.45g、9.21mmol)のジクロロメタン溶液を、10分かけてゆっくりと加え、該混合物を-78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(5当量)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、MQ-S1を与え、精製せずにさらに使用した。
【０１８４】
（工程2:）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2当量)を、0℃のジクロロメタン中のMQ-S1(1当量)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MQ-S2を与えた。
【０１８５】
（工程3:）
MQ-S2(1.1g、3.85mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(1.3当量)のトルエン溶液をアルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0.02当量)を加え、該混合物をさらに5分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MQ-S3を与えた。
【０１８６】
（方法R:実施例18〜24）
【化３１】
0006454651.tif 000046
（工程1:）
次亜塩素酸t-ブチル(3当量)を、15℃の1-プロパノール及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液中のt-ブチルカルバマート(3当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。ハイドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル((DHQ)2PHAL、0.05当量)の1-プロパノール溶液を加え、それに続いて、対応する中間体MN-S1又はMQ-S1(1当量)の1-プロパノール溶液を加えた。最後にオスミウム酸カリウム二水和物(0.04当量)を加え、該反応混合物を、室温でさらに15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MR-S1を与えた。
【０１８７】
（工程2:）
カリウム-t-ブトキシド(2当量)を、0℃のテトラヒドロフラン中のMR-S1(1当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を、10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮するとMR-S2を与え、精製せずにさらに使用した。
【０１８８】
（工程3:）
1,4-ジオキサン中のMR-S2(1当量)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(1.1当量)、及びフッ化セシウム(2当量)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(0.15当量)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.15当量)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。密封したチューブを110〜115℃で18時間加熱した。該混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MR-S3を与えた。
【０１８９】
（工程4:）
ホルムアミジン酢酸塩(2当量)を、MR-S3(1当量)のアセトニトリル溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、実施例18〜24を与えた。
【０１９０】
（方法S:実施例25）
【化３２】
0006454651.tif 000047
方法の説明は実施例25で与えられる。
【０１９１】
（方法T:実施例26）
【化３３】
0006454651.tif 000048
方法の説明は実施例26で与えられる。
【０１９２】
（方法U:実施例25〜26）
【化３４】
0006454651.tif 000049
（工程1:）
2-ヨードキシ安息香酸(3当量)を、ジクロロメタン:ジメチルスルホキシド(3:1)中のMS-S6又はMT-S8(1当量)の溶液に加え、該混合物を室温で8時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MU-S1を与えた。
【０１９３】
（工程2:）
N-ブチルリチウム(2.2M;2当量)を、-30℃のテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(2当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MU-S1(1当量)のテトラヒドロフラン溶液を-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MU-S2を与えた。
【０１９４】
（工程3:）
次亜塩素酸t-ブチル(3.1当量)を、15℃の1-プロパノール及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液中のt-ブチルカルバマート(3当量）の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。ハイドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル((DHQ)2PHAL、0.05当量)の1-プロパノール溶液を加え、それに続いて、MU-S2(1当量)の1-プロパノール溶液を加えた。最後にオスミウム酸カリウム二水和物(0.4当量)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MU-S3を与えた。
【０１９５】
（工程4:）
カリウム-t-ブトキシド(3当量)を、2つに分けて、テトラヒドロフラン中のMU-S3(1当量)の撹拌されている溶液に0℃で15分かけて加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮するとMU-S4を与え、精製せずにさらに使用した。
【０１９６】
（工程5:）
1,4-ジオキサン中のMU-S4(1当量)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(1当量)、及びフッ化セシウム(2当量)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(0.38当量)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.38当量)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で16時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MU-S5を与えた。
【０１９７】
（工程6:）
ホルムアミジン酢酸塩(3当量)を、MU-S5(1当量)のアセトニトリル溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。中性のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例25〜26を与えた。
【０１９８】
（方法V:実施例27）
【化３５】
0006454651.tif 000050
方法の説明は実施例27で与えられる。
【０１９９】
（方法W:実施例28）
【化３６】
0006454651.tif 000051
方法の説明は実施例28で与えられる。
【０２００】
（方法X:実施例29）
【化３７】
0006454651.tif 000052
方法の説明は実施例29で与えられる。
【０２０１】
（方法Y:実施例28〜29）
【化３８】
0006454651.tif 000053
（工程1:）
酢酸ナトリウム(2当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)を、対応する中間体MW-S5又はMX-S3(1当量)の無水エタノール溶液に連続的に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMY-S1を与え、精製せずにさらに使用した。
【０２０２】
（工程2:）
MY-S1(1当量)の無水エタノール溶液を、パー装置中で10%Pd-Cにより水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮するとMY-S2を与え、精製せずにさらに使用した。
【０２０３】
（工程3:）
充分な量(大過剰)のトリフルオロ酢酸を、0℃のジクロロメタン中のMY-S2(1当量)の溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残った塊を塩酸(6N)に溶かし、石油エーテル中40%酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMY-S3を与え、精製せずにさらに使用した。
【０２０４】
（工程4:）
トリエチルアミン(3当量)及び二炭酸ジ-tertブチル(1.1当量)を、MY-S3(1当量)のジクロロメタン溶液に連続的に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MY-S4を与えた。
【０２０５】
（工程5:）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3当量)を、0℃のジクロロメタン中のMY-S4(1当量)の溶液に加え、該混合物を室温で52時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MY-S5を与えた。
【０２０６】
（工程6:）
水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を、室温のメタノール中のMY-S5(1当量)の溶液にゆっくりと加えた。反応塊を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMY-S6を与え、精製せずにさらに使用した。
【０２０７】
（方法Z:実施例30）
【化３９】
0006454651.tif 000054
方法の説明は実施例30で与えられる。
【０２０８】
（方法AA:実施例28〜30）
【化４０】
0006454651.tif 000055
（工程1:）
カリウムt-ブトキシド(2.5当量)を、0℃のテトラヒドロフラン中の対応する中間体MY-S6又はMZ-S14(1当量)の撹拌されている溶液にゆっくりと加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮するとMAA-S1を与え、精製せずにさらに使用した。
【０２０９】
（工程2:）
1-4ジオキサン中の、MAA-S1(1当量)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(1当量)、及びフッ化セシウム(2当量)の混合物をアルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(0.2当量)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.3当量)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で20時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MAA-S2を与えた。
【０２１０】
（工程3:）
ホルムアミジン酢酸塩(3当量)を、MAA-S2(1当量)のアセトニトリル溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると実施例28〜30を与えた。
【０２１１】
（実施例:）
（実施例1:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MA-S1):）
アセトニトリル(200mL)中の、2,3-ジフルオロ4-ヒドロキシベンゾニトリル(9.0g、58mmol)、4-クロロ-2-ブタノール(18.87g、174mmol)、及び炭酸カリウム(16.04g、116mmol))の混合物を20時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると18g(粗製)を黄色の液体として与えた。
【０２１２】
（工程2(MA-S2):）
2-ヨードキシ安息香酸(89.12g、318mmol)を、ジクロロメタン(50mL)、ジメチルスルホキシド(50mL)中のMA-S1(7.6g粗製、36.3mmol)の溶液に加え、室温で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を、再び、水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製MA-S2を与え、それを、石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、12g(91%)の299bを薄黄色の固体として与えた。
【０２１３】
（工程(MA-S3):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(19.7mL、142mmol)を、0℃のジクロロメタン(160mL)中のMA-S2(8g、35mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、35時間撹拌した。該反応物を氷水内でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(1×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の9.6gのMA-S3が得られた。
【０２１４】
（工程4(MC-S1):）
DIBAL(1.5M;52.3mL、78mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(120mL)中のMA-S3(9.6g、39mmol)の溶液に、15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製のMC-S1を与え、それを、石油エーテル中8-10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5.96g(98%)のMC-S1を黄色の液体として与えた。
【０２１５】
（工程5(MC-S2):）
ヘキサン中のN-ブチルリチウム(2.5M;19.06mL、46mmol)を、-50℃のテトラヒドロフラン(100mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(17.02g、46mmol)の撹拌されている溶液に加え、0〜5℃でさらに30分間撹拌した。MC-S1(5.96g、23mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を、-50℃の該反応混合物に滴加した。該反応物の温度を室温に温め、再び1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製MC-S2を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.8g(99%)のMC-S2を薄黄色液体として与えた。
【０２１６】
（工程6(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(2.07mL、18.21mmol)を、15℃の1-プロパノール(24mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(46mLの水中0.738g)中のt-ブチルカルバマート(2.12g、18.14mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(236mg、0.3mmol)の1-プロパノール(24mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(1.5g、6mmol)の1-プロパノール(24mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(89mg、0.24mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製物を与えた。別な類似のバッチをとっておき、両者を、石油エーテル中18-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.6g(56%)のMJ-S1を黄色の固体として与えた。
【０２１７】
（工程7(MK-S1):）
カリウムt-ブトキシド(1.7g、15.6mmol)を、温度0℃のテトラヒドロフラン(35mL)中のMJ-S1(2.0g、5.2mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。反応塊を酢酸で酸性化し(pH〜6)、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.15gのMK-S1を油として与えた。
【０２１８】
（工程8(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(1.15g、3.7mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(588mg、3.7mmol)、及びフッ化セシウム(1.1g、7.5mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。これに、ヨウ化銅(355mg、1.8mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(21mg、0.18mmol)を該反応物に加え、再び10分間パージを続けた。次いで、反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジオキシンで洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗製中間体MK-S2を与えた。該化合物を、クロロホルム中1.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、890mg(57%)を茶色のゴム質の固体として与えた。
【０２１９】
（工程9(実施例1):）
ホルムアミジン酢酸塩(680mg、6.3mmol)を、MK-S2(890mg、2.1mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製物を与えた。粗生成物を、ジエチルエーテルによる洗浄により精製し、濾過し、乾燥させると、240mg(27%)のPQPL-299を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 222〜223℃
【化４１】
0006454651.tif 000056
HPLC〜98.03%:キラルHPLC〜99.92%。
【０２２０】
（実施例2:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MA-S1):）
アセトニトリル(100mL)中の、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(10.0g、72.8mmol)、3-クロロプロパノール(8.4g、87.6mmol)、及び炭酸カリウム(20g、146mmol))の混合物を24時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、12gのMS-S1を粗製中間体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０２２１】
（工程2(MA-S2):）
デス・マーチン・ペルヨージナン(13g、30.76mmol)を、MA-S1(6g、30.76mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテルによるトリチュレーションにより精製すると、6gのMS-S2を固体として与えた。
【０２２２】
（工程3(MA-S3):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(17mL、124.34mmol)を、0℃のジクロロメタン(100mL)中のMS-S2(12g、62.16mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、3時間撹拌した。該反応物を氷水内でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、6.2gのMS-S3が粗製中間体として得られ、精製せずに次の工程にさらに使用した。
【０２２３】
（工程4(MC-S1):）
DIBAL(THF中1.5M;37.2mL、55.81mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中のMS-S3(6g、27.90mmol)の溶液に15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、4時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを、石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5gのMC-S1を薄茶色の液体として与えた。
【０２２４】
（工程5(MC-S2):）
N-ブチルリチウム(2.4M;15.3mL、36.70mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(50mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(13.1g、36.70mmol)の撹拌されている溶液に加え、次いで、該溶液を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(4g、18.34mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を、-30℃の該反応混合物に滴加した。反応塊の温度を室温に温め、1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.4gのMC-S2を薄黄色の液体として与えた。
【０２２５】
（工程6(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(5.38mL、47.3mmol)を、15℃の1-プロパノール(32mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(120mLの水中の1.98g)中のt-ブチルカルバマート(5.52g、47.20mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(612mg、0.78mmol)の1-プロパノール(32mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(3.4g、15.60mmol)の1-プロパノール(32mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(230mg、0.62mmol)を加え、該反応混合物を室温でさらに15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.7gのMJ-S1を茶色の固体として与えた。
【０２２６】
（工程7(MK-S1):）
塩化チオニル(2.7mL、36.67mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(1.6g、4.58mmol)の溶液に滴加した。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると1.15gのMK-S1を灰白色の固体として与えた。
【０２２７】
（工程8(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(30mL)中の、MK-S1(1.1g、4.0mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(1.12g、6.0mmol)、及びフッ化セシウム(1.2g、8mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。この混合物にヨウ化銅(380mg、2mmol)を加え、該溶液をさらに10分間パージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(230mg、2mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ジオキシンで洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。該粗製化合物を、クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mgのMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０２２８】
（工程9(実施例2):）
ホルムアミジン酢酸塩(740mg、7.1mmol)を、MK-S2(900mg、2.36mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジエチルエーテルでの洗浄により精製を実施し、濾過し、乾燥させると、500mgの実施例2を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 199〜204℃
【化４２】
0006454651.tif 000057
HPLC〜98.63%;キラルHPLC〜99.86%。
【０２２９】
（実施例3:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MA-S1):）
アセトニトリル(200mL)中の、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(10.0g、72.99mmol)、4-クロロ-2-ブタノール(16mL、145.98mmol)、及び炭酸カリウム(30g、218.97mmol))の混合物を、24時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、茶色の液体として与えられた18gのMA-S1を粗製中間体として与えた。
【０２３０】
（工程2(MA-S2):）
2-ヨードキシ安息香酸(80g、287.07mmol)を、ジクロロメタン(100mL)及びジメチルスルホキシド(100mL)中のMA-S1(15g、71.77mmol)の溶液に加え、室温で22時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテルによるトリチュレーションにより精製すると、13gのMA-S2を灰白色の固体として与えた。
【０２３１】
（工程3(MA-S3):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(21mL、154.58mmol)を、0℃のジクロロメタン(120mL)中のMA-S2(8g、38.64mmol)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、48時間撹拌した。該反応物を氷水内でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(1×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると7gのMA-S3が粗製中間体として得られ、次の工程にさらに使用した。
【０２３２】
（工程4(MC-S1):）
DIBAL(1.5M;61mL、61mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(120mL)中のMA-S3(7.0g、30.56mmol)の溶液に15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、再び2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを、石油エーテル中5-7%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6.0gのMC-S1を薄茶色の液体として与えた。
【０２３３】
（工程5(MC-S2):）
ヘキサン中のN-ブチルリチウム(2.5M;25mL、62.11mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(80mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(27g、77.58mmol)の撹拌されている溶液に加え、次いで、該溶液を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(6.0g、25.862mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を、-30℃の反応混合物に滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.5gのMC-S2を薄黄色の液体として与えた。
【０２３４】
（工程6(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(2.2mL、19.56mmol)を、15℃の1-プロパノール(26mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(73mLの水中1.16g)中のt-ブチルカルバマート(2.28g、19.56mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(254mg、0.32mmol)の1-プロパノール(26mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(1.5g、6.5mmol)の1-プロパノール(26mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(95mg、0.26mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中18-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mgのMJ-S1を灰白色の固体として与えた。
【０２３５】
（工程7(MK-S1):）
カリウムt-ブトキシド(920mg、8.265mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のMJ-S1(1.2g、3.3mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応混合物を酢酸で酸性化し(pH〜6)、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、800mgのMK-S1を灰白色の固体として与えた。
【０２３６】
（工程8(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(30mL)中の、MK-S1(800mg、2.76mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(517mg、2.76mmol)、及びフッ化セシウム(840mg、5.53mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(103mg、0.544mmol)を加え、該反応混合物を、さらに10分間パージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(350mg、0.3mmol)を加え、該反応混合物を、次の10分間連続的にパージした。次いで、反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジオキシンで洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。該化合物を、クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、400mgのMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０２３７】
（工程9(実施例3):）
ホルムアミジン酢酸塩(315mg、3.0mmol)を、MK-S2(400mg、1.0mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製物を与えた。該粗生成物を、ジエチルエーテルによる洗浄により精製し、濾過し、乾燥させると、200mgの実施例3を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 199〜200℃
【化４３】
0006454651.tif 000058
HPLC〜95.71%:キラルHPLC〜99.01%。
【０２３８】
（実施例4:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MG-S1):）
塩化チオニル(17.5mL、0.239mol)を、0℃のメタノール(100mL)中の(S)-4-ヒドロキシフェニルグリシン(20g、0.120mol)の懸濁液に滴加した。該混合物を、ゆっくりと還流に加熱し、そのように15時間維持した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を石油エーテルと2回共蒸留した。真空中で乾燥させると、25.2g(96.55%)のMG-S1を白色の固体として与えた。
【０２３９】
（工程2(MG-S2):）
炭酸カリウム水溶液(100mLの水中31.8g、0.230mol)及びboc無水物(31.65mL、0.138mol)を、0℃の1,4-ジオキサン(200mL)中のMG-S1(25.0g、0.115mol)の懸濁液に連続的に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を水中でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。該化合物を石油エーテルに懸濁させ、30分間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させると、28.9g(89.43%)のMG-S2を白色の固体として与えた。
【０２４０】
（工程3(MG-S3):）
トリフェニルホスフィン(2.09g、8.01mmol)及び3-ベンジルオキシ-1-プロパノール(1.01、6.40mmol)を、室温の乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中のMG-S3(1.5g、5.34mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。アゾジカルボン酸ジエチル(50mL、0.319mol)を滴加し、反応塊を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.8g(78.98%)のMG-S3を無色の濃い液体として与えた。
【０２４１】
（工程4(MG-S4):）
MG-S3(1.8g、4.21mmol)のメタノール(50mL)溶液を、パー装置中で、Pd/C(10%;450mg)により、80psi(0.55MPa)で2時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、1.3g(91.10%)のMG-S4を灰白色の固体として与えた。
【０２４２】
（工程5(MG-S5):）
ヨードキシ安息香酸(3.63g、12.98mmol)を、ジクロロメタン及びジメチルスルホキシド(30mL:1mL)中のMG-S4(1.1g、3.24mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、730mg(66.91%)のMG-S5を黄色のシロップとして与えた。
【０２４３】
（工程6(MG-S6):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.56mL、4.27mmol)を、0℃のジクロロメタン(20mL)中のMG-S5(720mg、2.14mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(1×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、700mg(91.14%)のMG-S6を黄色のシロップとして与えた。
【０２４４】
（工程7(MG-S7):）
水素化ホウ素ナトリウム(295mg、7.80mmol)を、室温のテトラヒドロフラン(10mL)とメタノール(4mL)の混合物中のMG-S6(700mg、1.95mmol)の溶液に、2つの等しいロットで(15分かけて)加えた。発熱反応のため、温度は〜50℃まで上昇した。完全な添加の後、反応塊を15時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、600mg(93.02%)のMG-S7を灰白色の固体として与えた。
【０２４５】
（工程8(MK-S1):）
塩化チオニル(1.06mL、14.50mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMG-S7(600mg、1.81mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、トルエンと2回共蒸留すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、305mg(65.59%)のMK-S1を灰白色の固体として与えた。
【０２４６】
（工程9(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MK-S1(300mg、1.17mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(218mg、1.17mmol)、フッ化セシウム(356mg、2.34mmol)、及びヨウ化銅(34mg、0.1755mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(20mg、0.1755mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、310mg(72.99%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０２４７】
（工程10(実施例4):）
ホルムアミジン酢酸塩(258mg、2.48mmol)を、MK-S2(300mg、0.83mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを、クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、200mg(64.60%)の実施例14を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 198〜200℃
【化４４】
0006454651.tif 000059
HPLC〜97.75%;キラルHPLC〜97.87%;
【０２４８】
（実施例5:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MB-S1):）
アセトニトリル(50mL)中の、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(4.0g、29.17mmol)、クロロアセトン(3.5mL、43.76mmol)、及び炭酸カリウム(8.06g、58.3mmol))の混合物を、2時間還流した。該反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、5.0g(89.3%)の粗製中間体MB-S1を茶色の固体として与えた。
【０２４９】
（工程2(MB-S2):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.1mL、51.8mmol)を、0℃のジクロロメタン(50mL)中のMB-S1(5.0g、25.9mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、5.1g(91.7%)の粗製中間体MB-S2を、茶色の液体として与えた。
【０２５０】
（工程3(MC-S1):）
トルエン中のDIBAL(1.5M;23.25mL、34.88mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(70mL)中のMB-S2(5.0g、23.25mmol)の溶液に、15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、該溶液を2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを、石油エーテル中9-10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.8g(75.09%)のMC-S1を薄黄色の液体として与えた。
【０２５１】
（工程4(MC-S2):）
ヘキサン中のN-ブチルリチウム(2.5M;112.8mL、32.11mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(40mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(11.46g、32.11mmol)の撹拌されている溶液に加え、該溶液を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(3.5g、16.05mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を、-30℃の該反応混合物に滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.5g(72.25%)のMC-S2を薄黄色の液体として与えた。
【０２５２】
（工程5(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(3.96mL、34.83mmol)を、15℃の1-プロパノール(57.8mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(88mLの水中1.41g)中のt-ブチルカルバマート(4.06g、34.72mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(450mg、0.578mmol)の1-プロパノール(57.8mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(2.5g、11.57mmol)の1-プロパノール(57.8mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(170mg、0.462mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20-22%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mgのMJ-S1を白色の固体として与えた。
【０２５３】
（工程6(MK-S1):）
テトラヒドロフラン(10mL)中のカリウム-t-ブトキシド(866mg、7.73mmol)の撹拌されている溶液に、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMJ-S1(900mg、2.57mmol)の溶液を加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、670mgのMK-S1を黄色の固体として与えた。
【０２５４】
（工程7(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(650mg、2.36mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(236mg、2.36mmol)、及びフッ化セシウム(718mg、4.72mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(67.36mg、0.354mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(40.4mg、0.354mmol)を加え、さらに10分間パージを続けた。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、450mgのMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０２５５】
（工程8(実施例5):）
ホルムアミジン酢酸塩(328mg、3.15mmol)を、MK-S2(400mg、1.05mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に加え、該溶液を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルによる洗浄により精製し、濾過し、乾燥させると、220mg(53.65%)の実施例5を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 224〜227℃
【化４５】
0006454651.tif 000060
HPLC〜97.00%:キラルHPLC〜97.20%。
【０２５６】
（実施例6:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MB-S1):）
アセトニトリル(100mL)中の、2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(4.5g、29.01mmol)、クロロアセトン(3.5mL、43.52mmol)、及び炭酸カリウム(8.02g、58.02mmol)の混合物を、2時間還流した。該反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、5.6g(91.8%)の粗製中間体MB-S1を茶色の固体として与えた。
【０２５７】
（工程2(MB-S2):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.3mL、53.08mmol)を、0℃のジクロロメタン(60mL)中のMB-S1(5.6g、26.54mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、5.6g(90.77%)の粗製中間体MB-S2を茶色の液体として与えた。
【０２５８】
（工程3(MC-S1):）
THF中のDIBAL(1M;48mL、48mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中のMB-S2(5.6g、24.03mmol)の溶液に15分かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を室温に温め、さらに2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10-12%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.6g(81.13%)のMC-S1を薄黄色の液体として与えた。
【０２５９】
（工程4(MC-S2):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.1M;18.56mL、38.98mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(100mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(13.92g、38.98mmol)の撹拌されている溶液に加え、該溶液を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(4.6g、19.49mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を、-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.5g(54.82%)のMC-S2を薄黄色の液体として与えた。
【０２６０】
（工程5(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(3.65mL、32.14mmol)を、15℃の1-プロパノール(42.5mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(81mLの水中1.302g)中のt-ブチルカルバマート(3.75g、32.05mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(416mg、0.534mmol)の1-プロパノール(42.5mL)溶液を加え、それに続いてMC-S2(2.5g、10.68mmol)の1-プロパノール(42.5mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(157mg、0.427mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中22-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mgのMJ-S1を白色の固体として与えた。
【０２６１】
（工程6(MK-S1):）
カリウム-t-ブトキシド(550mg、4.90mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(600mg、1.63mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、370mgのMK-S1を黄色の固体として与えた。
【０２６２】
（工程7(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MK-S1(370mg、1.26mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(236mg、1.26mmol)、及びフッ化セシウム(383mg、2.52mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(36mg、0.19mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(22mg、0.19mmol)を加え、さらに10分間パージを続けた。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。生じた塊をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、310mgのMK-S2を茶色の半固体として与えた。
【０２６３】
（工程8(実施例6):）
ホルムアミジン酢酸塩(260mg、2.48mmol)を、MK-S2(300mg、0.83mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物を与えた。ジクロロメタン中2.5-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、120mg(38.71%)の実施例6を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 235〜237℃
【化４６】
0006454651.tif 000061
HPLC〜96.30%:キラルHPLC〜98.75%。
【０２６４】
（実施例7:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MB-S1):）
アセトニトリル(10mL)中の、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(1g、7.29mmol)、クロロアセトン(0.88mL、10.94mmol)、及び炭酸カリウム(2.0g、14.58mmol)の混合物を12時間還流した。該反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.25g(85.8%)の粗製中間体MB-S1を茶色の固体として与え、次の工程にさらに使用した。
【０２６５】
（工程2(MB-S2):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.36mL、10.36mmol)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中のMB-S1(1.0g、5.18mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.0g(86.2%)の粗製中間体MB-S2を茶色の液体として与えた。
【０２６６】
（工程3(MC-S1):）
THF中のDIBAL(1M;9.3mL、9.3mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中のMB-S2(1.0g、4.65mmol)の溶液に、5分かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチル(3×25mL)で洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、520mg(51.4%)のMC-S1を、無色の液体として与えた。
【０２６７】
（工程4(MC-S2):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5M;7.3mL、18.34mmol)を、-50℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(6.5g、18.34mmol)の撹拌されている溶液に加え、該溶液を、0〜5℃で30分間さらに撹拌した。MC-S1(2.0g、9.17mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、-30℃の該反応混合物に滴加した。反応塊の温度を室温に温め、さらに1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(60.6%)のMC-S2を無色の液体として与えた。
【０２６８】
（工程5(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(2.5mL、22.27mmol)を、15℃の1-プロパノール(29mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(55mLの水中900mg)中のt-ブチルカルバマート(2.59g、22.20mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(288mg、0.37mmol)の1-プロパノール(29mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(1.6g、7.4mmol)の1-プロパノール(29mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(108mg、0.296mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間再び撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中22-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、60〜120シリカメッシュ(silica mesh)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.0g(40%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
【０２６９】
（工程6(MK-S1):）
カリウム-t-ブトキシド(640mg、5.73mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(15mL)中のMJ-S1(1.0g、2.86mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、600mg(76.9%)のMKS1を無色の液体として与えた。
【０２７０】
（工程7(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MK-S1(600mg、2.18mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(407mg、2.18mmol)、及びフッ化セシウム(662mg、4.36mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(62mg、0.327mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(37mg、0.327mmol)を加え、さらに10分間パージを続けた。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、350mg(42.1%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０２７１】
（工程8(実施例7):）
ホルムアミジン酢酸塩(300mg、2.89mmol)を、MK-S2(350mg、0.964mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、190mg(53%)の実施例5を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 205〜209℃
【化４７】
0006454651.tif 000062
HPLC〜98.40%:キラルHPLC〜98.43%。
【０２７２】
（実施例8:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MB-S1):）
アセトニトリル(40mL)中の、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(4.3g、27.77mmol)、クロロアセトン(3.3mL、41.66mmol)、及び炭酸カリウム(7.6g、55.55mmol)の混合物を、2時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、3.8g(65.5%)のMB-S1を茶色の液体として与え、次の工程にさらに使用した。
【０２７３】
（工程2(MB-S2):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5.0mL、37.91mmol)を、0℃のジクロロメタン(40mL)中のMB-S1(4.0g、18.95mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で4時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると5.0gの粗製中間体MB-S2を茶色の液体として与え、次の工程にさらに使用した。
【０２７４】
（工程3(MC-S1):）
トルエン中のDIBAL(1.5M;29mL、42.91mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中のMB-S2(5.0g、21.45mmol)の溶液に、15分かけてゆっくりと加えた。該混合物を室温に温め、該溶液を2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中4-8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.0g(60%)のMC-S1を油として与えた。
【０２７５】
（工程4(MC-S2):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5M;10.2mL、25.42mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(9.0g、25.42mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(3.0g、12.78mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を、-30℃の該混合物に滴加した。温度を室温に温め、該溶液を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.0g(64.4%)のMC-S2を油として与えた。
【０２７６】
（工程5(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(2.92mL、35.72mmol)を、15℃の1-プロパノール(34mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(65mL)中のt-ブチルカルバマート(3.98g、25.64mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(332mg、0.43mmol)の1-プロパノール(34mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(2.0g、8.54mmol)の1-プロパノール(34mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(125mg、0.4272mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中22-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.3g(40%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
【０２７７】
（工程6(MK-S1):）
カリウム-t-ブトキシド(764mg、6.824mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(1.3g、3.412mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると800mg(76%)のMK-S1を黄色のゴム質の固体として与えた。
【０２７８】
（工程7(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(60mL)中の、MK-S1(760mg、2.59mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(485mg、2.59mmol)、及びフッ化セシウム(789mg、5.19mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(98.7mg、0.51mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(50mg、0.51mmol)を加え、さらに10分間パージを続けた。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(53%)のMK-S2を黄色がかった茶色の固体として与えた。
【０２７９】
（工程8(実施例8):）
ホルムアミジン酢酸塩(391mg、3.75mmol)を、MK-S2(500mg、1.25mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、300mg(58.5%)の実施例8を黄色の固体として与えた。
融解範囲: 205〜207℃
【化４８】
0006454651.tif 000063
HPLC〜98.42%;キラルHPLC〜95.03%。
【０２８０】
（実施例10:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MD-S1):）
アセトニトリル(100mL)中の、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(8.0g、41.8mmol)、4-クロロ-2-ブタノール(9.0g、83.7mmol)、及び炭酸カリウム(17.3g、125.6mmol)の混合物を24時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると8.0gのMD-S1を粗製中間体(intemdiate)MD-S1として与え、精製せずに次の工程にさらに使用した。
【０２８１】
（工程2(MD-S2):）
2-ヨードキシ安息香酸(25.5g、91.25mmol)を、ジクロロメタン(100mL)及びジメチルスルホキシド(50mL)中のMD-S1(8.0g、30.4mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で16時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中7-8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5.0g(2工程で63%)のMD-S2を薄茶色の液体として与えた。
【０２８２】
（工程3(MD-S3):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(10.7mL、76.6mmol)を、0℃のジクロロメタン(100mL)中のMD-S2(5.0g、19.1mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、48時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.0g(74%)のMD-S3を茶色の液体として与えた。
【０２８３】
（工程4(MD-S4):）
MD-S3(4.0g、14.1mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(5.18mL、17.6mmol)のトルエン(60mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(326mg、0.28mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。該反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.0g(92%)のMD-S4を無色の液体として与えた。
【０２８４】
（工程5(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(4.46mL、39.2mmol)を、15℃の1-プロパノール(52mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(100mLの水中に1.6g)中のt-ブチルカルバマート(4.5g、39.1mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(500mg、0.6mmol)の1-プロパノール(52mL)溶液を加え、それに続いて、MD-S4(3.0g、13.0mmol)の1-プロパノール(52mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(240mg、0.6mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製化合物を与えた。石油エーテル中18-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(25%)の中間体MJ-S1を茶色の固体として与えた。
【０２８５】
（工程6(MK-S1):）
カリウムt-ブトキシド(550mg、4.9mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(60mL)中のMJ-S1(1.2g、3.3mmol)の溶液に少しずつ加えた。該反応物を室温に温め、該混合物を2時間撹拌した。該反応物を酢酸で酸性化し(pH〜6)、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、700mg(73%)のMK-S1を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０２８６】
（工程7(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(30mL)中の、MK-S1(700g、2.4mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(380mg、2.4mmol)、及びフッ化セシウム(718g、4.8mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(69mg、0.36mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(41mg、0.36mmol)を加え、該反応物を再び10分間パージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジオキシンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製化合物を与えた。クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製を実施すると、500mg(51%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０２８７】
（工程8(実施例10):）
ホルムアミジン酢酸塩(394mg、3.7mmol)を、MK-S2(500mg、1.2mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。該溶液を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジエチルエーテルによる洗浄により精製を実施し、濾過し、乾燥させると、350mg(68%)の実施例10を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 206.7〜213.7℃
【化４９】
0006454651.tif 000064
HPLC〜97.19%:キラルHPLC〜99.62%。
【０２８８】
（実施例11:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MD-S1):）
アセトニトリル(20mL)中の、4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール(2g、9.57mmol)、3-クロロ-1-プロパノール(1.0mL、11.48mmol)、及び炭酸カリウム(2.64g、19.14mmol)の混合物を、80℃で40時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると2.5gのMD-S1(98.42%)を灰白色の固体として与えた。
【０２８９】
（工程2(MD-S2):）
デス・マーチン・ペルヨージナン(4.47g、10.30mmol)を、0℃のジクロロメタン(40mL)中のMD-S1(2.5g、9.36mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊をジエチルエーテルに懸濁させ、反応混合物を15分間撹拌し、その後濾過した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.4g(96.42%)のMD-S2を無色のシロップとして与えた。
【０２９０】
（工程3(MD-S3):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.36mL、9.02mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMD-S2(2.4g、9.02mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.5g(57.96%)のMD-S3を無色のシロップとして与えた。
【０２９１】
（工程4(MD-S4):）
MD-S3(1.5g、5.23mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(1.92mL、6.53mmol)のトルエン(50mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(121mg、0.1mmol)を加え、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(98.36%)のMD-S4を無色の液体として与えた。
【０２９２】
（工程5(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(1.76mL、15.44mmol)を、10℃〜15℃の1-プロパノール(20.5mL)、及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(39mLの水中の626mg)中のt-ブチルカルバマート(1.8g、15.38mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(200mg、0.26mmol)の1-プロパノール(20.5mL)溶液を加え、それに続いて、MD-S4(1.2g、5.13mmol)の1-プロパノール(20.5mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(75mg、0.20mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25-30%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、710mg(37.76%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
【０２９３】
（工程6(MK-S1):）
塩化チオニル(1.1mL、15.26mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(700mg、1.91mmol)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、該溶液を3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、480mg(85.87%)のMK-S1を灰白色の固体として与えた。
【０２９４】
（工程7(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(480mg、1.64mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(370mg、1.96mmol)、及びフッ化セシウム(500mg、3.28mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(47mg、0.24mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(27mg、0.24mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間撹拌した。生じた塊をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。1-2%メタノール及びジクロロメタンを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、480mg(73.40%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０２９５】
（工程8(実施例11):）
ホルムアミジン酢酸塩(375mg、3.61mmol)を、MK-S2(480mg、1.20mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗野な（rude）中間体を与えた。8:2(ジエチルエーテル:酢酸エチル)によるトリチュレーションにより精製すると、350mgの実施例11を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 222〜225.5℃
【化５０】
0006454651.tif 000065
HPLC〜99.78%:キラルHPLC〜99.82%。
【０２９６】
（実施例12:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MD-S1):）
アセトニトリル(50mL)中の、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(5.0g、26.17mmol)、3-クロロ-1-プロパノール(2.8g、31.41mmol)、及び炭酸カリウム(7.23g、52.34mmol)の混合物を、85℃で12時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると6.0gの粗製中間体MD-S1を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０２９７】
（工程2(MD-S2):）
デス・マーチン・ペルヨージナン(11.50g、26.50mmol)を、0℃のジクロロメタエ（dichloromethae）(60mL)中のMD-S1(6.0g、24.09mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させると、4.5gの粗製中間体を無色の油として与えた。
【０２９８】
（工程3(MD-S3):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(6.1570g、36.43mmol)を、0℃のジクロロメタン(40mL)中のMD-S2(4.5g、18.21mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.3gのMD-S3を無色の油として与えた。
【０２９９】
（工程4(MD-S4):）
MD-S3(2.8g 10.48mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(3.84mL、13.10mmol)のトルエン(30mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(242mg、0.1mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。該反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(98.36%)のMD-S4を無色の液体として与えた。
【０３００】
（工程5(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(2.14mL、18.81mmol)を、15℃の1-プロパノール(25mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(48ml)中のt-ブチルカルバマート(2.193g、18.75mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(235mg、0.312mmol)の1-プロパノール(25mL)溶液を加え、それに続いて、MD-S4(1.35g、6.25mmol)の1-プロパノール(25mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(92mg、0.25mmol)を加え、該反応混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中17%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.1gのMJ-S1を灰白色の固体として与えた。
【０３０１】
（工程6(MK-S1):）
塩化チオニル(0.84mL、11.44mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(25mL)中のMJ-S1(1.0g、2.873mmol)の溶液に滴加した。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った塊を水で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え(50mL)、該混合物をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、900mgのMK-S1を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０３０２】
（工程7(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MK-S1(900mg、3.2727mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(1.22g、6.5454mmol)、及びフッ化セシウム(995mg、6.5454mmol)の混合物を、アルゴンガスで20分間パージした。ヨウ化銅(93mg、0.490mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(55mg、0.490mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で18時間撹拌した。生じた混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。該化合物を、クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mgのMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０３０３】
工程8(実施例12):
ホルムアミジン酢酸塩(515mg、4.958mmol)を、MK-S2(600mg、1.652mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を3時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。該粗製化合物をジエチルエーテル中2%メタノールで連続的に洗浄し、濾過すると300mgの実施例12を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 198.5〜201.7℃
【化５１】
0006454651.tif 000066
HPLC〜99.52%:キラルHPLC〜98.71%。
【０３０４】
（実施例13:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程(MD-S1):）
ジメチルホルムアミド(70mL)中の、4-ブロモ-1,6-ジフルオロフェノール(8g、38.10mmol)、3-クロロ-1-プロパノール(4.82mL、57.14mmol)、及び炭酸カリウム(10.53g、76.2mmol)の混合物を、80℃で6時間加熱した。反応塊を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。水を濾液に加え、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると8gの粗製中間体MD-S1を茶色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０３０５】
（工程2(MD-S2):）
デス・マーチン・ペルヨージナン(12.95g、29.85mmol)を、0℃のジクロロメタン(80mL)中のMD-S1(8g、29.85mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊をジエチルエーテルに懸濁させ、15分間撹拌し、濾過した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5g(62.97%)のMD-S2を薄黄色の液体として与えた。
【０３０６】
（工程3(MD-S3):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4.92mL、37.60mmol)を、0℃のジクロロメタン(100mL)中のMD-S2(5g、18.80mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中3%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.3g(61.17%)のMD-S3を薄黄色の液体として与えた。
【０３０７】
（工程4(MD-S4):）
MD-S3(1.5g、5.23mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(1.92mL、6.53mmol)のトルエン(60mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(121mg、0.1mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。該反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(98.36%)のMD-S4を無色の液体として与えた。
【０３０８】
（工程5(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(1.9mL、16.70mmol)を、10℃〜15℃の1-プロパノール(22mL)、及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(42mLの水中677mg)中のt-ブチルカルバマート(1.95g、16.67mmoll)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(216mg、0.28mmol)の1-プロパノール(22mL)溶液を加え、それに続いて、MD-S4(1.3g、5.55mmol)の1-プロパノール(22mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(82mg、0.22mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中18-22%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、700mg(34.38%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
【０３０９】
（工程6(MK-S1):）
塩化チオニル(1.03mL、14.17mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のMJ-S1(650mg、1.77mmol)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、400mg(77.22%)のMK-S1を薄黄色の固体として与えた。
【０３１０】
（工程7(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(400mg、1.36mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(306mg、1.64mmol)、及びフッ化セシウム(413mg、2.72mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(39mg、0.20mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(23mg、0.20mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間加熱した。該混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1-1.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、400mg(73.80%)のMK-S2を茶色のゴム質の液体として与えた。
【０３１１】
（工程8(実施例13):）
ホルムアミジン酢酸塩(312mg、3.00mmol)を、MK-S2(400mg、1.00mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。8:2(ジエチルエーテル:酢酸エチル)でトリチュレートして精製すると、310mgの実施例13を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 207〜209.4℃
【化５２】
0006454651.tif 000067
HPLC〜99.11%:キラルHPLC〜99.96%。
【０３１２】
（実施例14:）
(S)-5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンゾニトリル
（工程1(ME-S1):）
トリエチルアミン(18.5mL、135mmol)を、0℃のジクロロメタン(80mL)中のヒドロキシアセトン(5.0g、67.49mmol)の溶液に加えた。塩化ベンゾイル(7.84mL、67.49mmol)を15分かけて滴加し、DMAP(200mg)を加えた。反応塊を室温に温め、1時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、8gのME-S1を無色の液体として与えた。
【０３１３】
（工程2(ME-S2):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5.9mL、44.94mmol)を、0℃のジクロロメタン(40mL)中のME-S1(4.0g、22.47mmol)の溶液に加え、該溶液を室温で18時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、4.0gのME-S2を茶色の液体として与えた。
【０３１４】
（工程3(ME-S3):）
ME-S2(4g、20.0mmol)のジエチルエーテル(80mL)溶液を、60℃で4時間加熱した。該反応塊を室温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、室温で軽い減圧下で濃縮すると、4gのエーテル含有ME-S3を与えた。
【０３１５】
（工程4(ME-S4):）
粗製ME-S3(3.8g、39.58mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を、0℃の乾燥ジメチルホルムアミド(20mL)中の水素化ナトリウム(60%;1.3g、32.5mmol)の懸濁液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。反応塊を再び0℃に冷却し、5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(2.36g、11.8mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を加えた。該反応塊を室温に温め、30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.5g(69.4%)のME-S4を黄色のゴム質の液体として与えた。
【０３１６】
（工程5(ME-S5):）
テトラヒドロフラン(40mL)及び水(4mL)中の、ME-S4(1g、3.62mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(490mg、3.62mmol)、トリフェニルホスフィン(57mg、0.22mmol)、及び炭酸セシウム(3.56g、10.86mmol)の混合物を、アルゴンガスで5分間パージした。塩化パラジウム(13mg、0.07mmol)を加え、該混合物をさらに5分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で18時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中4-5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mg(74.35%)のME-S5を薄黄色の液体として与えた。
【０３１７】
（工程6(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(0.92mL、8.09mmol)を、10〜15℃の1-プロパノール(11mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(16.5mLの水中330mg)中のt-ブチルカルバマート(945mg、8.07mmoll)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(105mg、0.13mmol)の1-プロパノール(11mL)溶液を加え、それに続いて、ME-S5(600mg、2.69mmol)の1-プロパノール(11mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(40mg、0.11mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中32%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、480mg(50.16%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
【０３１８】
（工程7(MK-S1):）
カリウム-t-ブトキシド(450mg、4.04mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMJ-S1(480mg、1.35mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、塊を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、350mgのMK-S1を灰白色の固体として与えた。
【０３１９】
（工程8(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MK-S1(340mg、1.20mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(2mg、1.20mmol)、及びフッ化セシウム(3mg、2.40mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(34mg、0.18mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(21mg、0.18mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、300mg(64.3%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０３２０】
（工程9(実施例14):）
ホルムアミジン酢酸塩(300mg、0.75mmol)を、MK-S2(300mg、0.75mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジクロロメタン中4.5%メタノールを溶離液として使用して、分取TLCにより精製すると、LCMSにより測定して純度が〜91.87%である110mgの実施例14を与えた。分取HPLCを利用したさらなる精製を、以下の条件を考慮して実施した:
カラム: Sun fire C-18 (250×30mm×10μ);移動相:A:アセトニトリル;B:10mM酢酸アンモニウム(50:50);流量:38ml/分;希釈液:ACN+MeOH+移動相;方法:勾配;カラム温度℃:周囲。
フラクションを真空中で蒸発させ、生じた残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、80mg(28%)の実施例14を白色の固体として与えた。
融解範囲: 155.6〜158℃
【化５３】
0006454651.tif 000068
HPLC〜99.72%;キラルHPLC〜97.92%。
【０３２１】
（実施例15:）
(S)-2-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンゾニトリル
（工程1(MF-S1):）
アセトニトリル(100mL)中の、2-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾニトリル(12g、60.61mmol)、クロロアセトン(5.85mL、72.73mmol)、及び炭酸カリウム(16.75g、121mmol))の混合物を、2時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊(mas)を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6.75g(43.86%)のMF-S1を灰白色の固体として与えた。
【０３２２】
（工程2(MF-S2):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(6.9mL、52.75mmol)を、0℃のジクロロメタン(80mL)中のMF-S1(6.7g、26.38mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中6%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4g(54.94%)のMF-S2を白色の固体として与えた。
【０３２３】
（工程3(MF-S3):）
MF-S2(1.5g、5.43mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(2mL、6.79mmol)のトルエン(50mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(125mg、0.11mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中3%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(99.17%)のMF-S3を無色の液体として与えた。
【０３２４】
（工程4(MJ-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(1.84mL、16.19mmol)を、10〜15℃の1-プロパノール(21.5mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(41mLの水中656mg)中のt-ブチルカルバマート(1.89g、16.14mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(210mg、0.27mmol)の1-プロパノール(21.5mL)溶液を加え、それに続いて、MF-S3(1.2g、5.38mmol)の1-プロパノール(21.5mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(80mg、0.21mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mg(47.12%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
【０３２５】
（工程5(MK-S1):）
塩化チオニル(1.3mL、17.98mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(800mg、2.25mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、5時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、450mg(70.98%)のMK-S1を灰白色の固体として与えた。
【０３２６】
（工程6(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(500mg、1.77mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(400mg、2.13mmol)、及びフッ化セシウム(540mg、3.54mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(50mg、0.26mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(30mg、0.26mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(72.89%)のMK-S2を薄茶色の固体として与えた。
【０３２７】
（工程7(実施例15):）
ホルムアミジン酢酸塩(536mg、5.15mmol)を、MK-S2(500mg、1.29mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を1.5時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。8:2(ジエチルエーテル:ジクロロメタン)でトリチュレートすることにより精製すると、300mg(58.48%)の実施例15を茶色の固体として与えた。
融解範囲: 137.9〜140.0℃
【化５４】
0006454651.tif 000069
HPLC〜98.91%;キラルHPLC〜98.62%。
【０３２８】
（実施例16:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロブトキシ)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MG-S1):）
塩化チオニル(17.5mL、0.239mol)を、0℃のメタノール(100mL)中の(S)-4-ヒドロキシフェニルグリシン(20g、0.120mol)の懸濁液に滴加した。該混合物をゆっくりと還流に加熱し、そのように15時間維持した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、石油エーテルと共に2回共蒸留した。真空中で乾燥させると、25.2g(96.55%)のMG-S1を白色の固体として与えた。
【０３２９】
（工程2(MG-S2):）
炭酸カリウム水溶液(100mLの水中31.8g、0.230mol)及びboc無水物(31.65mL、0.138mol)を、0℃の1,4-ジオキサン(200mL)中のMG-S1(25.0g、0.115mol)の懸濁液に連続的に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を水中でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。該化合物を石油エーテルに懸濁させ、30分間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させると、28.9g(89.43%)のMG-S2を白色の固体として与えた。
【０３３０】
（工程3(MG-S3):）
トリフェニルホスフィン(1.39g、5.33mmol)及び4-ベンジル-オキシ-1-ブタノール(0.70g、3.91mmol)を、室温の乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中のMG-S2(1.0g、3.55mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。ジエチル-アゾジカルボキシラート(950mg、5.3mmol)を滴加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中6%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.1g(70.06%)のMG-S3を無色の濃い液体として与えた。
【０３３１】
（工程4(MG-S4):）
MG-S3(1.1g、2.481mmol)のメタノール(50mL)溶液を、パー装置中で、Pd/C(10%;150mg)により、80psi(0.55MPa)で2時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、800mg(91.32%)のMG-S4を灰白色の固体として与えた。
【０３３２】
（工程5(MG-S5):）
ヨードキシ安息香酸(2.535g、9.053mmol)を、ジクロロメタン(20mL)及びジメチルスルホキシド(3mL)中のMG-S4(800mg、2.264mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、780mg(98.11%)のMG-S5を黄色のシロップとして与えた。
【０３３３】
（工程6(MG-S6):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.58mL、4.44mmol)を、0℃のジクロロメタン(20mL)中のMG-S5(780mg、2.22mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(1×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、600mg(72.90%)のMG-S6を黄色のシロップとして与えた。
【０３３４】
（工程7(MG-S7):）
水素化ホウ素ナトリウム(243mg、6.42mmol)を、2つの等しいロットで(15分かけて)、室温のテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(4mL)の混合物中のMG-S6(600mg、1.60mmol)の溶液に加えた。発熱反応のため、温度が〜50℃に上昇した。添加の完了後、該反応混合物を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、400mg(72.20%)のMG-S7を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０３３５】
（工程8(MK-S1):）
カリウムt-ブトキシド(390mg、3.478mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMG-S7(400mg、1.159mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応塊を酸性化した(pH〜6)。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させ、トルエンと共に2回共蒸留すると、粗製中間体を与えた。クロロホルム中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、250mg(79.61%)のMK-S1を灰白色の固体として与えた。
【０３３６】
（工程9(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MK-S1(250mg、0.92mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(175mg、0.92mmol)、フッ化セシウム(152mg、1.845mmol)、及びヨウ化銅(30mg、0.138mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(20mg、0.17mmol)を加え、該混合物を、さらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、200mg(57.47%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０３３７】
（工程10(実施例16):）
ホルムアミジン酢酸塩(206mg、1.98mmol)を、MK-S2(200mg、0.66mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それを、以下の条件を利用して分取HPLCにより精製した:
カラム: X Bridge C18 (30×250 mm)5μ;移動相:0.01M酢酸アンモニウム(水溶液):CH3CN;流量:35ml/分;使用した希釈液:ACN+MeOH+THF
【０３３８】
対応するフラクションを真空中で濃縮し、水とクロロホルムとの間で分配した。分離した有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、55mgの実施例16を固体として与えた。
融解範囲: 187〜191℃
【化５５】
0006454651.tif 000070
HPLC〜96.46%;キラルHPLC〜92.72%。
【０３３９】
（実施例17:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MH-S1):）
臭化ベンジル(10.11mL、84.61mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の3,5-ジフルオロフェノール(10g、76.92mmol)及び炭酸カリウム(21.22g、153.84mmol)の撹拌されている溶液に加えた。該反応混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮すると、12.6g(74.55%)のMH-S1を黄色の液体として与えた。
【０３４０】
（工程2(MH-S2):）
n-ブチルリチウム(2.4M;18.9mL、45.45mmol)を、-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(70mL)中のMH-S1(10.0g、45.46mmol)の溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。該混合物を、-78℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のシュウ酸ジエチル(9.17ml、90.90mmol)の溶液に15分かけて加えた。反応塊を室温に温め、15分間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中4%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカ(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、7.3g(50.34%)のMH-S2を黄色の液体として与えた。
【０３４１】
（工程3(MH-S3):）
酢酸ナトリウム(3.74g、45.62mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.16g、45.62mmol)を、MH-S2(7.3g、22.81mmol)の無水エタノール(70mL)溶液に連続的に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、7.6g(99.47%)の粗製中間体MH-S3を黄色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０３４２】
（工程4(MH-S4):）
MH-S3(7.6g、22.68mmol)の無水エタノール(150mL)溶液を、10%Pd-Cを使用してパー装置中(80psi(0.55MPa))での12時間の水素化に使用した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、5.2g(94.03%)の粗製中間体MH-S4を薄茶色のシロップとして与え、精製せずにさらに使用した。
【０３４３】
（工程5(MH-S5):）
エタノール(70mL)中のMH-S4(5.2g、2.12mmol)を、パーオペレーター(operator)中で、ラネー-ニッケル(5.0g)により水素化した。該反応混合物を、80psi(0.55MPa)で48時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、4.8g(97.95%)のMH-S5を粗製中間体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０３４４】
（工程6(MH-S6):）
トリエチルアミン(5.8mL、41.54mmol)及び炭酸水素(bicarbonate)ジ-tert-ブチル(4.7mL、20.77mmol)を、MH-S5(4.8g、20.77mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に連続的に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中30%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.8g(40.75%)のMH-S6をゴム質の固体として与えた。
【０３４５】
（工程7(MH-S7):）
アセトニトリル(30mL)中の、MH-S6(2.8g、8.45mmol)、クロロアセトン(0.84mL、10.15mmol)、及び炭酸カリウム(2.3g、16.91mmol)の混合物を、5時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.4g(70.79%)のMH-S7をゴム質の固体として与えた。
【０３４６】
（工程8(MH-S8):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.6mL、11.97mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMH-S7(2.4g、5.98mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.7g(69.67%)のMH-S8をゴム質の固体として与えた。
【０３４７】
（工程9(MH-S9):）
テトラヒドロフラン(15mL)中のMH-S8(1.5g、3.66mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の水素化アルミニウムリチウム(420mg、10.98mmol)の撹拌されている溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチル溶液で洗浄した。水層と有機層を分離し、有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mg(59.70%)のMH-S9をゴム質の固体として与えた。
【０３４８】
（工程10(MK-S1):）
塩化チオニル(0.8mL、10.21mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(15mL)中のMH-S9(750mg、2.04mmol)の撹拌されている溶液に滴加した。該反応混合物を室温に温め、5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテルによる洗浄及びその後の残りの塊の乾燥によって精製が実施され、450mg(75.25%)のMK-S1を与えた。
【０３４９】
（工程11(MK-S2):）
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(450mg、1.53mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(430mg、2.30mmol)、及びフッ化セシウム(465mg、3.06mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(44mg、0.23mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(26mg、0.23mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で16時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1.5-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、450mg(73.52%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
【０３５０】
（工程12(実施例17):）
ホルムアミジン酢酸塩(352mg、3.38mmol)を、MK-S2(450mg、1.12mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加えて、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジクロロメタン中2-2.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、360mgの実施例17を与え、それをn-ペンタンでトリチュレートし、その後乾燥させると、310mgのP実施例17を薄黄色の固体として与えた。
融解範囲: 122.2〜126.8℃
【化５６】
0006454651.tif 000071
HPLC〜99.19%;キラルHPLC〜99.21%。
【０３５１】
（実施例18:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
（工程1(ML-S1):）
ヨウ化カリウム(5.24g、31.57mmol)、N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(4.08g、31.57mmol)、及び1,4-ジブロモ-2-ブタノール(7.32g、31.57mmol)を、トルエン(25mL)中の4-ブロモ-3-フルオロアニリン(3g、15.78mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。該反応混合物を、90℃で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2g(48.8%)のML-S1を茶色の固体として与えた。
【０３５２】
（工程2(ML-S2):）
ML-S1(2g、7.69mmol)及びシアン化第一銅(1.03g、11.44mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、150℃で20時間加熱した。反応塊を真空中で蒸発させ、その後塩化アンモニウム溶液中で撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。石油エーテル中30%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、950mg(60.1%)のML-S2を黄色の固体として与えた。
【０３５３】
（工程3(ML-S3):）
塩化オキサリル(1.18g、9.29mmol)を、-78℃のジクロロメタン(15mL)中のジメチルスルホキシド(1.44g、18.43mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を1時間撹拌した。ML-S2(950mg、4.61mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を-78℃で滴加し、該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。トリエチルアミン(2.32g、22.97mmol)を加え、次の40分間該混合物を室温に温めた。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、900mg(95.74%)のML-S3を黄色の固体として与えた。
【０３５４】
（工程4(ML-S4):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.42g、8.82mmol)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中のML-S3(900mg、4.41mmol)の溶液に加え、該混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素塩、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、900mgの粗製中間体ML-S4を茶色の液体として与えた。
【０３５５】
（工程5(ML-S5):）
トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.5M、5.3mL、7.96mmol)を、-70℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のML-S4(900mg、3.98mmol)の溶液に加え、該混合物をゆっくりと0℃に温めた。その後該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、580mg(63.6%)のML-S5を薄黄色の固体として与えた。
【０３５６】
（工程6(MN-S1):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;2.3mL、5.06mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド(1.8g、5.06mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。ML-S5(580mg、2.53mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を2時間撹拌した。該反応物を酢酸でクエンチし、pH-値をpH〜5に調整した。該溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、330mg(57.5%)のMN-S1を薄黄色の液体として与えた。
【０３５７】
（工程7(MR-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(0.49mL、4.37mmol)を、15℃の1-プロパノール(5.8mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(11.08mL)中のt-ブチルカルバマート(510mg、4.35mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物をさらに15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(56.62mg、0.07mmol)の1-プロパノール(5.8mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(330mg、1.45mmol)の1-プロパノール(5.8mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(21.4mg、0.058mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、280mg(53.53%)のMR-S1を白色の固体として与えた。
【０３５８】
（工程8(MR-S2):）
カリウム-t-ブトキシド(186.6mg、1.67mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMR-S1(280mg、0.83mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、180mg(81%)の中間体MR-S2を薄黄色の固体として与えた。
【０３５９】
（工程9(MR-S3):）
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MR-S1(180mg、0.63mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(117.7mg、0.67mmol)、及びフッ化セシウム(191mg、1.26mmol)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(18mg、0.09mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(10.8mg、0.09mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。密封したチューブを110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、150mg(60.97%)のMR-S3を茶色の固体として与えた。
【０３６０】
（工程10(実施例18):）
ホルムアミジン酢酸塩(107mg、0.765mmol)を、MR-S3(150mg、0.38mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、80mg(52.3%)の実施例18を固体として与えた。
融解範囲: 273〜278℃
【化５７】
0006454651.tif 000072
HPLC〜98.19%;キラルHPLC〜99.44%。
【０３６１】
（実施例19:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2,3-ジフルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
（工程1(ML-S1):）
ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.6mmol)及びヨウ化（iodid）カリウム(1.5g、9.6mmol)を、4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリン(1.0g、4.80mmol)のトルエン(15mL)溶液に加え、該混合物を室温で10分間撹拌した。1,4-ジブロモ-2-ブタノール(1.1mL、9.6mmol)を加え、該反応混合物を90℃で24時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(38.46%)のML-S1を薄茶色の固体として与えた。
【０３６２】
（工程2(ML-S2):）
シアン化第一銅(962mg、10.75mmol)を、ML-S1(2.5g、8.96mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に加え、該混合物を、155℃〜160℃で12時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた塊を酢酸エチル(100mL)に溶かし、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.0g(50%)のML-S2を薄茶色の固体として与えた。
【０３６３】
（工程3(ML-S3):）
塩化オキサリル(0.92mL、10.66mmol)を、-78℃のジクロロメタン(10mL)中の乾燥ジメチルスルホキシド(1.52mL、21.30mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。ML-S2(1.2g、5.33mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を-78℃で滴加し、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。トリエチルアミン(3.5mL、26.65mmol)を加え、該混合物を室温でさらに30分間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中の酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、750mg(63%)のML-S3を固体として与えた。
【０３６４】
（工程4(ML-S4):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.82mL、6.27mmol)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中のML-S3(700mg、3.13mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブライン、及び飽和炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、700mg(92%)のML-S4を茶色の液体として与えた。
【０３６５】
（工程5(ML-S5):）
トルエン中のDIBAL(1.5M;3.8mL、5.71mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中のML-S4(700mg、2.85mmol)の溶液に5分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチル(3×25mL)で洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、370mg(52.4%)のML-S5を無色の液体として与えた。
【０３６６】
（工程6(MN-S1):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;1.35mL、2.99mmol)を、-50℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(1.07g、2.99mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。ML-S5(370mg、1.49mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、250mg(68.11%)のMN-S1を無色の液体として与えた。
【０３６７】
（工程7(MR-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(0.34mL、3.07mmol)を、15℃の1-プロパノール(4mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(7.7mLの水中124mg)中のt-ブチルカルバマート(358mg、3.06mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(39mg、0.051mmol)の1-プロパノール(4mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(250mg、1.02mmol)の1-プロパノール(4mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(15mg、0.04mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中22-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、250mg(64.9%)のMR-S1を白色の固体として与えた。
【０３６８】
（工程8(MR-S2):）
カリウム-t-ブトキシド(148mg、1.32mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMR-S1(250mg、0.66mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、175mg(87%)のMR-S2を黄色の固体として与えた。
【０３６９】
（工程9(MR-S3):）
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MR-S2(175mg、0.575mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(107mg、0.575mmol)、及びフッ化セシウム(174mg、1.15mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(16mg、0.086mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(10mg、0.086mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で24時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中1.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、190mg(80.5%)のMR-S3を茶色の固体として与えた。
【０３７０】
（工程10(実施例19):）
ホルムアミジン酢酸塩(145mg、1.39mmol)を、MR-S3(190mg、0.464mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、130mg(67%)の実施例19を薄茶色（off pale brown color）の固体として与えた。
融解範囲: 236〜244℃
【化５８】
0006454651.tif 000073
HPLC〜98.86%;キラルHPLC〜99.94%。
【０３７１】
（実施例20:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2,6-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(ML-S1):）
ヨウ化カリウム(4.7g、28.8mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.7g、28.8mmol)、及び1,4-ジブロモ-2-ブタノール(6.6g、28.8mmol)を、トルエン(30mL)中の4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(3g、14.4mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加え、該混合物を90℃で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製の化合物中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2g(49.9%)のML-S1を茶色の固体として与えた。
【０３７２】
（工程2(ML-S2):）
ML-S1(2g、7.19mmol)及びシアン化第一銅(1.28g、14.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、150℃で20時間加熱した。反応塊を真空中で蒸発させ、残渣を塩化アンモニウム溶液中で撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中30%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、950mg(57%)のML-S2を黄色の固体として与えた。
【０３７３】
（工程3(ML-S3):）
塩化オキサリル(2.7mL、31.2mmol)を、-78℃のジクロロメタン(15mL)中のジメチルスルホキシド(4.4mL、62.5mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を-78℃で1時間撹拌した。ML-S2(3.5mg、15.6mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液をゆっくりと加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。トリエチルアミン(10.8mL、78.0mmol)を加え、該反応物をゆっくりと室温に温め、その後1時間撹拌した。該混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると2.0g(57.8%)のML-S3を黄色の固体として与えた。
【０３７４】
（工程4(ML-S4):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.8g、22.5mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のML-S3(2.0g、9.0mmol)の溶液に加え、該混合物を周囲温度で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素塩、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.8g(81.8%)のML-S4を茶色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０３７５】
（工程5(ML-S5):）
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.5M、7.3mL、11.0mmol)を、-20℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のML-S4(1.8g、7.3mmol)の溶液に加え、該混合物をゆっくりと0℃に温めた。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中12%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.0g(55.0%)のML-S5を薄黄色の固体として与えた。
【０３７６】
（工程6(MN-S1):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;3.6mL、8.0mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.8g、8.0mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。ML-S5(1.0g、4.0mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-30℃で滴加した。反応塊をゆっくりと室温に温め、この温度で2時間撹拌した。該反応物を酢酸でクエンチし、pH-値をpH〜5に調整した。塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mg(82%)のMN-S1を灰白色の固体として与えた。
【０３７７】
（工程7(MR-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(1.11mL、9.8mmol)を、15℃の1-プロパノール(13mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(25mL)中のt-ブチルカルバマート(1.14g、9.78mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(127mg、0.05mmol)の1-プロパノール(13mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(800mg、3.26mmol)の1-プロパノール(13mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(48mg、0.04mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中18%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、700mg(57%)のMR-S1を灰白色の固体として与えた。
【０３７８】
（工程8(MR-S2):）
カリウム-t-ブトキシド(620mg、5.5mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMR-S1(700mg、1.8mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を得た。石油エーテル中24-26%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、90mg(16%)のMR-S2を灰白色の固体として与えた。
【０３７９】
（工程9(MR-S3):）
1,4-ジオキサン(5mL)中の、MR-S2(90mg、0.29mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(50mg、0.29mmol)、及びフッ化セシウム(87mg、0.59mmol)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(7.44mg、0.04mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(4.6mg、0.04mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。密封したチューブを110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、100mg(82%)のMR-S3を茶色の固体として与えた。
【０３８０】
（工程10(実施例20):）
ホルムアミジン酢酸塩(76mg、0.72mmol)を、アセトニトリル(5mL)中のMR-S3(100mg、0.24mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。以下の条件を利用して分取HPLCにより精製を実施した:
カラム: 充填されたC-18 (250×25mm×10μ); 移動相:A:アセトニトリル;B:10mM酢酸アンモニウム(50:50);流量:25ml/分;使用した希釈液:ACN+MeOH+移動相;方法:勾配;カラム温度℃:周囲。
【０３８１】
生じたフラクションを真空中で蒸発させ、生じた塊を、水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、50mgの実施例20を茶色の固体として与えた。
【化５９】
0006454651.tif 000074
HPLC〜99.08%;キラルHPLC〜84.18%。
【０３８２】
（実施例21:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MM-S1):）
炭酸カリウム(22g、79.13mmol)を、3-ヒドロキシピロリドン塩酸塩（hydrocloride）(9.6g、79.12mmol)のジメチルホルムアミド（diemethylformamide）(60mL)溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。3,4-ジフルオロベンゾニトリル(10g、71.94mmol)を加え、該混合物を90℃で9時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、次いで氷水でクエンチした。生じた塊を濾過し、水、石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、10g(67.5%)のMM-S1を灰白色の固体として与えた。
【０３８３】
（工程2(MM-S2):）
デス・マーチン・ペルヨージナン(41.2g、97.08mmol)を、MM-S1(10g、48.5mmol)の溶液に加え、該混合物を15時間撹拌した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、3.2g(32%)のMM-S2を灰白色の固体として与えた。
【０３８４】
（工程3(MM-S3):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.85mL、29.41mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMM-S2(3.0g、14.70mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で4時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素塩、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.8g(84.3%)のMM-S3を茶色の液体として与えた。
【０３８５】
（工程4(MM-S4):）
トルエン中のDIBAL(16.5ml、24.77mmol)を、-70℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のMM-S3(2.8g、12.38mmol)の溶液に加え、該混合物をゆっくりと0℃に温めた。該反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。塩を濾過し、残りの塊を酢酸エチルで洗浄した。有機層を濾液から分離し、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.5g(53%)のMM-S4を薄黄色の固体として与えた。
【０３８６】
（工程5(MN-S1):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5M;5.24mL、13.10mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(40mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(4.67g、13.10mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MM-S4(1.5g、6.55mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該混合物を1時間撹拌した。該反応物を酢酸でクエンチし、pH-値をpH〜5に調整した。該混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(81%)のMN-S1を薄黄色の固体として与えた。
【０３８７】
（工程6(MR-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(0.98mL、8.59mmol)を、15℃の1-プロパノール(11.5mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(22mLの水中349mg)中のt-ブチルカルバマート(1g、2.86mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。DHQ2PHAL(111mg、0.143mmol)の1-プロパノール(11.5mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(650mg、2.86mmol)の1-プロパノール(11.5mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(42mg、0.114mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、400mg(38.8%)のMR-S1を白色の固体として与えた。
【０３８８】
（工程7(MR-S2):）
カリウム-t-ブトキシド(497mg、4.44mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMR-S1(800mg、2.22mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、490mg(76.5%)のMR-S2を薄黄色の固体として与えた。
【０３８９】
（工程8(MR-S3):）
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MR-S2(490mg、1.70mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(318mg、1.70mmol)、及びフッ化セシウム(517mg、3.40mmol)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(48mg、0.255mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(29mg、0.255mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。密封したチューブを110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、220mg(31.2%)のMR-S3を茶色の固体として与えた。
【０３９０】
（工程9(実施例21):）
ホルムアミジン酢酸塩(110mg、100.12mmol)を、MR-S3(200mg、50.6mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、125mgの実施例21を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 265〜269℃
【化６０】
0006454651.tif 000075
HPLC〜96.84%;キラルHPLC〜99.40%。
【０３９１】
（実施例22:）
3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MM-S1):）
(R)-3-ヒドロキシピロリジン(1.6g、18.30mmol)を、ジメチルホルムアミド(20mL)中の4-フルオロベンゾニトリル(1.5g、12.19mmol)及び炭酸カリウム(1.68g、12.19mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を80℃で一晩撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中の酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.9gのMM-S1を固体として与えた。
【０３９２】
（工程2(MM-S2):）
塩化オキサリル(1.18mL、13.90mmol)を、-78℃のジクロロメタン(20mL)中の乾燥ジメチルスルホキシド(1.87mL、27.80mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。MM-S1(1.1g、6.95mmol)のジクロロメタン溶液を-78℃で滴加し、該混合物を同じ温度で2時間さらに撹拌した。トリエチルアミン(4.83mL、34.75mmol)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中の酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、930mgのMM-S2を固体として与えた。
【０３９３】
（工程3(MM-S3):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.95mL、13.44mmol)を、0℃のジクロロメタン(20mL)中のMM-S2(930mg、6.4mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、900mgのMM-S3を固体として与えた。
【０３９４】
（工程4(MM-S4):）
トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(1M;12.5mL、12.50mmol)を、-10℃のテトラヒドロフラン中のMN-S4(1.3g、6.25mmol)の撹拌されている溶液にゆっくりと加えた。反応塊を室温で6時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、900mgのMN-S4を黄色の液体として与えた。
【０３９５】
（工程5(MN-S1):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2M;1.4mL、2.8mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(1g、2.82mmol)の撹拌されている溶液に加え、該溶液を1時間撹拌した。MN-S4(300mg、1.42mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-10℃で滴加し、該溶液を3時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、150mgのMN-S1を黄色の液体として与えた。
【０３９６】
（工程6(MR-S1):）
次亜塩素酸(hypochloride)tert-ブチル(1.24mL、11.56mmol)を、0℃の1-プロパノール(25mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(24mLの水中326mg)中のt-ブチルカルバマート(1.33g、11.41mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(140mg、0.0189mmol)の1-プロパノール(25mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(6mg、3.79mmol)の1-プロパノール(25mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(5.5mg、0.0151mmol)を加え、該反応混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中40%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mgのMR-S1を白色の固体として与えた。
【０３９７】
（工程7(MR-S2):）
カリウム-t-ブトキシド(327mg、2.92mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(50mL)中のMR-S1(500mg、1.46mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で8時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中30%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムにより精製すると、200mgのMR-S2を黄色の固体として与えた。
【０３９８】
（工程8(MR-S3):）
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MR-S2(200mg、0.543mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(108mg、0.597mmol)、フッ化セシウム(165mg、1.08mmol)、及びヨウ化銅(51mg、0.271mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(9.2mg、0.08mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で36時間撹拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、80mgのMR-S3を茶色の固体として与えた。
【０３９９】
（工程9(実施例22):）
MR-S3(80mg、0.213mmol)を、ギ酸(5mL)中で、80〜90℃で2時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素塩溶液、ブラインで連続的に洗浄し;合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用して、分取TLCにより精製すると、30mgの実施例22を黄色の固体として与えた。
融解範囲: 245〜250℃
【化６１】
0006454651.tif 000076
【０４００】
（実施例23:）
(S)-2-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
（工程1(MO-S1):）
ヨウ化カリウム(5.22g、31.47mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.4mL、31.47mmol)、及び1,4-ジブロモ-2-ブタノール(3.7mL、31.47mmol)を、トルエン(50mL)中の5-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル（benzonitril）(3.1g、15.74mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。該反応混合物を90℃で20時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中24-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.45g(58.47%)のMO-S1を茶色の固体として与えた。
【０４０１】
（工程2(MQ-S1):）
塩化オキサリル(1.61mL、18.42mmol)を、-78℃のジクロロメタン(50mL)中のジメチルスルホキシド(2.62mL、36.84mmol)の溶液に加え、該溶液を30分間撹拌した。MO-S1(2.45g、9.21mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を10分かけてゆっくりと加え、該混合物を-78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(6.42mL、46.05mmol)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.4g(98.76%)のMQ-S1を茶色の固体として与えた。
【０４０２】
（工程3(MQ-S2):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.2mL、16.67mmol)を、0℃のジクロロメタン(50mL)中のMQ-S1(2.4g、8.33mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中3%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.8g(75.63%)のMQ-S2を灰白色の固体として与えた。
【０４０３】
（工程4(MQ-S3):）
MQ-S2(1.1g、3.85mmol)及びトリ-n-ブチル-ビニルスズ(1.4mL、4.81mmol)のトルエン(60mL)溶液をアルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリ-フェニル-ホスフィン)-パラジウム(89mg、0.08mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mg(100%)のMQ-S3を無色のシロップとして与えた。
【０４０４】
（工程5(MR-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(1.32mL、11.59mmol)を、10〜15℃の1-プロパノール(15.4mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(29.4mLの水中470mg)中のt-ブチルカルバマート(1.35g、11.54mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(150mg、0.19mmol)の1-プロパノール(15.4mL)溶液を加え、それに続いて、MQ-S3(900mg、3.85mmol)の1-プロパノール(15.4mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(57mg、0.15mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25-26%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、510mg(36.1%)のMR-S1を白色の固体として与えた。
【０４０５】
（工程6(MR-S2):）
塩化チオニル(0.8mL、10.90mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMR-S1(500mg、1.36mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、390mg(97.99%)のMR-S2を薄黄色の固体として与えた。
【０４０６】
（工程7(MR-S3):）
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MR-S2(390mg、1.33mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(300mg、1.60mmol)、及びフッ化セシウム(404mg、2.66mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(38mg、0.20mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(23mg、0.20mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、360mg(67.84%)のMR-S3を薄茶色の固体として与えた。
【０４０７】
（工程8(実施例23):）
ホルムアミジン酢酸塩(365mg、3.51mmol)を、MR-S3(350mg、0.88mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジエチルエーテル:ジクロロメタン:酢酸エチル(8:1:1)でトリチュレートして精製すると、200mg(55.40%)の実施例（Exmple）23を茶色の固体として与えた。
融解範囲: 156.2〜159.8℃
【化６２】
0006454651.tif 000077
HPLC〜97.77%;キラルHPLC〜98.59%。
【０４０８】
（実施例24:）
(S)-5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
（工程1(MP-S1):）
炭酸カリウム(2.07g、15mmol)を、3-ヒドロキシ（hydrox）ピロリジン塩酸塩(0.617g、5mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に加え、それに続いて、2-フルオロ-5-ブロモ-ベンゾニトリル(1g、5mmol)を加え、該混合物を、密封したチューブ中で、90℃で20時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残った塊を酢酸エチルに溶かし、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.3gのMP-S1をゴム質の赤い液体として与えた。
【０４０９】
（工程2(MQ-S1):）
乾燥ジメチルスルホキシド(1.39mL、20mmol)を、-78℃のジクロロメタン(30mL)中の塩化オキサリル(0.84mL、10mol)の撹拌されている溶液に滴加し、該混合物を同じ温度で20分間撹拌した。MP-S1(1.31g、4.9mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を加え、該反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(3.25mL、25mmol)を加え、該混合物を-78℃を15分間撹拌し、次いで室温に温め、45分間さらに撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.34gのMQ-S2を橙色の固体として与えた。
【０４１０】
（工程3(MQ-S2):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.24mL、4.6mmol)を、0℃のジクロロメタン(23mL)中のMQ-S1(8g、35mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、90分間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中0-5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、960mgのMQ-S2を白色の固体として与えた。
【０４１１】
（工程4(MQ-S3):）
トルエン中の、MQ-S2(0.84g、2.9mmol)、トリ-n-ブチルビニルスズ(1.1mL、3.62mmol)の混合物を、アルゴンガスを使用して5分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.067g、0.02mmol)を加え、該混合物を5分間連続的にパージした。その後、該混合物を8時間還流した。該反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中0-2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、700mgのMQ-S3を無色の液体として与えた。
【０４１２】
（工程5(MR-S1):）
次亜塩素酸t-ブチル(1.023mL、8.99mmol)を、15℃の1-プロパノール(12mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(22.8mLの水中0.364g)中のt-ブチルカルバマート(1.049g、8.97mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(116mg、0.14mmol)の1-プロパノール(12mL)溶液を加え、該混合物を5分間撹拌した。MQ-S3(0.7g、2.99mmol)の1-プロパノール(12mL)溶液を加え、該混合物を5分間撹拌した。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(44mg、0.11mmol)を加え、該反応混合物を15℃で5分間撹拌し、室温に温め、5分間さらに撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。別な類似のバッチをとっておき、石油エーテル中0-28%酢酸エチルを溶離液として使用して、両バッチをシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、380mgのMR-S1を黄色の液体として与えた。
【０４１３】
（工程6(MR-S2):）
MR-S1(0.4g、1.08mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のカリウムt-ブトキシド(0.4g、1.08mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を酢酸で酸性化し、pH-値をpH〜6に調整した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、346mgのMR-S2を茶色のゴム質の固体として与えた。
【０４１４】
（工程7(MR-S3):）
1,4-ジオキサン(25mL)中の、MR-S2(0.406g、1.38mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(261mg、1.38mmol)、及びフッ化セシウム(0.409g、2.7mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(131mg、0.69mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.02ml、0.17mmol)を加え、該混合物を10分間さらにパージした。該反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で14時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタン中10%メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中0-1.6%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、269mgのMR-S3を茶色のゴム質の固体として与えた。
【０４１５】
（工程8(実施例24):）
ホルムアミジン酢酸塩(350mg、3mmol)を、MR-S3(269mg、0.67mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に加え、該混合物を30分間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。以下の条件を利用して分取HPLCにより精製を実施した:
カラム: 充填されたC-18 (250×25mm×10μ);移動相:A:アセトニトリル;B:10mM酢酸アンモニウム(50:50);流量:25mL/分;使用した希釈液:ACN+MeOH+移動相;方法:勾配。
【０４１６】
対応するフラクションを真空中で蒸発させ、生じた塊を、水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、69mgの実施例24を茶色の固体として与えた。
【化６３】
0006454651.tif 000078
HPLC〜98.07%;キラルHPLC〜94.81%。
【０４１７】
（実施例25:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MS-S1):）
3-フルオロ-1-ブロモベンゼン(1mL、11.6mmol)を、器官雰囲気下（under organ atmosphere)で、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中のマグネシウム(1.2g、48.0mmol)と少量の(スパチュラの先)ヨウ素の混合物に加えた。色が青みを帯びた色から無色に変わった後、残りの3-フルオロ-1-ブロモベンゼン(3.3mL、38.4mmol)を加え、該混合物を50℃で2時間撹拌した。1,4-シクロヘキサンモノエチレンケタール(7.2g、50mmol)を加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.0g(50%)のMS-S1を白色の固体として与えた。
【０４１８】
（工程2(MS-S2):）
MS-S1(4.0g、15.8mmol)とトリフルオロ酢酸(40mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、4gの中間体MS-S2を黄色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４１９】
（工程3(MS-S3):）
MS-S2(4g、21.0mmol)の無水エタノール(100mL)溶液を、10%Pd-Cにより、パー装置中(70psi(0.48MPa))で5時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中7%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.7g(66%)のMS-S3を無色の液体として与えた。
【０４２０】
（工程4(MS-S4):）
塩化オキサリル(7.1g、56.2mmol)及び塩化アルミニウム(7.5g.56.2mmol)を、-30℃のジクロロメタン(60mL)中のMS-S3(2.7g、14.0mmol)の溶液に連続的に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール(20mL)を-30℃で加え、該反応混合物を室温に温め、この温度で12時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.0g(50%)のMS-S4を灰白色の固体として与えた。
【０４２１】
（工程5(MS-S5):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.35mL、24.1mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMS-S4(2.0g、8.0mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2g(91%)のMS-S5を無色の油として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４２２】
（工程6(MS-S6):）
MS-S5(2g、7.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を、0℃のヘキサン中の水素化アルミニウムリチウム(279mg、7.3mmol)の懸濁液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過した。該濾液を水と酢酸エチルの間で分配した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2gのMS-S6を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４２３】
（工程7(MU-S1):）
2-ヨードキシ安息香酸(6.8g、24.5mmol)を、ジクロロメタン(30mL)及びジメチルスルホキシド(10mL)中のMS-S6(2g、8.1mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で8時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.0g(50%)のMU-S1を薄黄色の液体として与えた。
【０４２４】
（工程8(MU-S2):）
n-ブチルリチウム(2.2M;3.7mL、8.2mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(2.95g、8.2mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MU-S1(1.0g、4.1mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mg(80%)のMU-S2を薄黄色の液体として与えた。
【０４２５】
（工程9(MU-S3):）
次亜塩素酸t-ブチル(1.14mL、10.0mmol)を、15℃の1-プロパノール(13.2mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(25.4mLの水中406mg)中のt-ブチルカルバマート(1.17g、9.8mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(128mg、0.16mmol)の1-プロパノール(13.2mL)溶液を加え、それに続いて、MU-S2(800mg、3.2mmol)の1-プロパノール(13.2mL）溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(49mg、0.12mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中18-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(40%)のMU-S3を白色の固体として与えた。
【０４２６】
（工程10(MU-S4):）
カリウム-t-ブトキシド(450mg、4.0mmol)を2つに分けて、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMU-S3(500mg、1.3mmol)の撹拌されている溶液に15分かけて加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、300mg(75%)のMU-S4を茶色の固体として与えた。
【０４２７】
（工程11(MU-S5):）
1,4-ジオキサン(40mL)中の、MU-S4(300mg、1.0mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(157mg、1.0mmol)、及びフッ化セシウム(297mg、2.0mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(28mg、0.38mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(17mg、0.38mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で16時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1.5-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、200mg(49%)のMU-S5を茶色の固体として与えた。
【０４２８】
（工程12(実施例25):）
ホルムアミジン酢酸塩(150mg、1.48mmol)を、MU-S5(200mg、0.49mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジクロロメタン中2-2.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、100mg(49%)の実施例25を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 251.9〜253.7℃
【化６４】
0006454651.tif 000079
【０４２９】
（実施例26:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MT-S1):）
エーテル中のボランメチル（Boranmethyl）スルフィド(5.0M;38.3mL、191.8mmol)を、0℃の乾燥テトラヒドロフラン(250mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(21.0g、95.9mmol)の溶液に加え、該反応混合物を室温で6時間撹拌した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させると、18g(91.6%)のMT-S1を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４３０】
（工程2(MT-S2):）
tert-ブチルメチルシリルクロリド(16.5g、105.3mmol)及びイミダゾール(11.95g、175.6mmol)を、-10℃のジメチルホルムアミド(200mL)中のMT-S1(18g、87.8mmol)の溶液に加え、該反応混合物を室温で48時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2-5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、20g(71.4%)のMT-S2を無色の液体として与えた。
【０４３１】
（工程3(MT-S3):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;56.6mL、125.4mmol)を、-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中のMT-S2(20g、62.7mmol)の溶液に加え、該混合物を30分間撹拌した。-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の1,4-シクロヘキサンモノエチレンケタール(9.8g、62.7mmol)の溶液を加え、温度を0℃に温めた。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると、18gの粗製中間体MT-S3を黄色の油状の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４３２】
（工程4(MT-S4):）
1,4-ジオキサン(100mL)中のMT-S3(15.0g、37.87mmol)、6N HCl(100mL)の混合物を80℃で3時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残った塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中27%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4gのMT-S4を黄色の油状の液体として与えた。
【０４３３】
（工程5(MT-S5):）
MT-S4(4.0g、18.18mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、ピリジン(7.32mL、90.9mmol)を0℃で加え、該混合物を10分間撹拌した。アセチルクロリド(1.93mL、27.27mmol)を加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を0℃に冷却し、次いで2N塩酸でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2g(42%)のMT-S5を黄色の油状の液体として与えた。
【０４３４】
（工程6(MT-S6):）
MT-S5(2g、7.63mmol)の無水エタノール(40mL)溶液を、10%Pd-C)により、パー装置中で(40psi(0.28MPa))3時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.7gのMT-S6(84.5%)を灰白色の固体として与えた。
【０４３５】
（工程7(MT-S7):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.65mL、19.3mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMT-S6(1.7g、6.4mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中4%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.5g(81%)のMT-S7を茶色の油状の液体として与えた。
【０４３６】
（工程8(MT-S8):）
水酸化リチウム一水和物(758.5mg、15.73mmol)を、室温のテトラヒドロフラン:水(1mL:1.20mL)中のMT-S7(1.5g、5.24mmol)の溶液に加え、該混合物を5時間撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させた。得られた水層を0℃に冷却し、1N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.2g(93%)のMT-S8を黄色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４３７】
（工程9(MU-S1):）
2-ヨードキシ安息香酸(4.13mg、14.75mmol)を、ジクロロメタン(30mL)及びジメチルスルホキシド(4mL)中のMT-S8(1.2g、4.9mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で5時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mg(75.6%)のMU-S1を黄色の固体として与えた。
【０４３８】
（工程10(MU-S2):）
n-ブチルリチウム(2.2M;3.4mL、7.44mmol)を、-60℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(2.65g、7.44mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MU-S1(900mg、3.72mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、-30℃で滴加した。温度塊（temperature mass）を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、680mg(75.7%)のMU-S2を薄黄色の液体として与えた。
【０４３９】
（工程11(MU-S3):）
次亜塩素酸t-ブチル(97mL、8.52mmol)を、10〜15℃の1-プロパノール(11.2mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(21.3mLの水中345.7mg、8.64mmol)中のt-ブチルカルバマート(994.5mg、8.5mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(110.03mg、0.14mmol)の1-プロパノール(11.2mL)溶液を加え、それに続いて、MU-S2(680mg、2.8mmol)の1-プロパノール(11.2mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(41.7mg、0.11mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中16-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(47.6%)のMU-S3を灰白色の固体として与えた。
【０４４０】
（工程12(MU-S4):）
カリウムt-ブトキシド(450mg、4.02mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMU-S3(500mg、1.34mmol)の撹拌されている溶液に、2つのロットで15分かけてゆっくりと加え、該溶液を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、300mg(75%)のMU-S4を黄色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４４１】
（工程13(MU-S5):）
1,4-ジオキサン(40mL)中の、MU-S4(300mg、1.0mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(187mg、1.0mmol)、及びフッ化セシウム(305mg、2.0mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(28.6mg、0.15mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(17mg、0.15mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で24時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中1.3-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、200mg(49%)のMU-S5を茶色の固体として与えた。
【０４４２】
（工程14(実施例26):）
ホルムアミジン酢酸塩(154.07mg、1.48mol)を、MU-S5(200mg、0.49mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。エーテルによる洗浄により精製し、真空下で溶媒を蒸発させると、130mg(63%)の実施例26を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 270〜273.5℃
【化６５】
0006454651.tif 000080
HPLC〜99.16%:キラルHPLC〜99.60%。
【０４４３】
（実施例27:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MV-S1):）
水素化ホウ素ナトリウム(0.54g、14.36mmol)を、室温のエタノール(50mL)中の4-フェニルシクロヘキサノン(5.0g、28.73mmol)の溶液に加え、該溶液を30分間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、塩化アンモニウム溶液を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、5.0gのMV-S1を白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４４４】
（工程2(MV-S2):）
硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.42g、4.21mmol)及び硫酸ジメチル(14.15g、112.35mmol)を、水酸化(hydroxid)ナトリウム水溶液(50%):トルエン(1:1;100mL)中のMV-S1(5.0g、28.08mmol)の溶液に加え、該混合物を80℃で48時間撹拌した。該反応混合物を、水で希釈し、塩酸（hydrochlorid acid）(10%)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中2-4%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.0gのMV-S3を無色の油として与えた。
【０４４５】
（工程3(MV-S3):）
クロロシュウ酸エチル(7.16mL、63.15mmol)及び塩化アルミニウム(8.42g、63.15mmol)を、-20℃のジクロロメタン(60mL)中のMV-S2(2.0g、13.33mmol)の溶液に加えた。該混合物を1時間撹拌し、室温に温め、2時間さらに撹拌した。該反応を、0℃の飽和炭酸(carbonat)水素ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、過剰の酢酸エチル(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると、3.0gのMV-S3を茶色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４４６】
（工程4(MV-S4):）
ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.44g、20.68mmol)及び酢酸ナトリウム(1.69g、20.68mmol)を、MV-S3(2.5g、10mmol)のエタノール(30mL)溶液に加え、該混合物を80℃で2時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させると、粗製中間体を与えた。塊を水に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、3.1gのMV-S4を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４４７】
（工程5(MV-S5):）
無水エタノール中のMV-S4(3.1g、10.16mmol)を、10%Pd-C(0.62g、20%)により、パー装置中で(80Psi(0.55MPa))室温で12時間水素化した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させると、3.0gのMV-S5を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４４８】
（工程6(MV-S6):）
Boc無水物(2.23g、10.3mmol)を、MV-S5(3.0g、10.30mmol)及びトリエチルアミン(1.6mL、12.37mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に加え、該混合物を室温で12時間撹拌した。該反応混合物を水(30mL)で洗浄し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、2.9gのMV-S6を茶色の油として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４４９】
（工程7(MV-S7):）
水素化ホウ素ナトリウム(0.82g、21.48mmol)を、室温のエタノール(30mL)中のMV-S6(2.1g、5.37mmol)の溶液に加え、該混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和塩化（chlorid）アンモニウム溶液(25mL)を加えた。該混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し;溶媒を蒸発させると、1.5gのMV-S7をゴム質の塊として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４５０】
（工程8(MV-S8):）
塩化チオニル(2.5mL、34.38mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMV-S7(1.5g、4.29mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、12時間さらに撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加えた。該混合物をクロロホルム(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.0gのMV-S8を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４５１】
（工程9(MV-S9):）
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MV-S8(1g、3.63mmol)、1,2-ジアミノ4-ブロモベンゼン(0.74g、3.99mmol)、フッ化セシウム(1.1g、7.26mmol)、及びヨウ化銅(0.1g、0.54mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(61mg、0.22mmol)を加え、該反応混合物をさらに15分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、120℃で24時間撹拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。クロロホルム中3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1gのMV-S9を薄茶色の固体として使用した。
【０４５２】
（工程10(MV-S10):）
MV-S9(1.1g、2.62mmol)のギ酸(10mL)溶液を、90℃で1時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると粗製中間体を与えた。塊をn-ペンタンでトリチュレートし乾燥させると、1gのMV-S10を与えた。
【０４５３】
（工程11(MV-S11):）
ヨウ化カリウムを飽和させた乾燥ジクロロメタン(30mL)中の18-クラウン-6-エーテル(4.46g、16.87mmol)の溶液を、MV-S10(1.1g、2.81mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に加えた。該混合物を-30℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.8mL、8.43mmol)を加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製中間体を与えた。クロロホルム中3-4%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナで精製すると、450mgのMV-S11を与えた。
【０４５４】
（工程12(MV-S12):）
MV-S11(0.4g、1.06mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を、ジメチルスルホキシド（dimethylsulfoxid)(7mL)中の2-ヨードキシ安息香酸(0.89g、3.18mmol)の懸濁液に加え、該混合物を室温で12時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させると、300mgのMV-S12を灰白色の固体として与えた。クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用して、分取TLCにより精製すると、50mgのMV-S12を灰白色の固体として与えた。
【０４５５】
（工程13(実施例27):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.25g、0.31mL、1.6mmol)を、0℃のジクロロメタン(5mL)中のMV-S12(0.15g、0.4mmol)の溶液に加え、該混合物を48時間還流した。該反応混合物を氷でクエンチし、飽和炭酸水素塩溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、140mgの粗製化合物を茶色の固体として与えた。以下の条件を利用して分取HPLCにより精製を実施した:
カラム: Zodiacsil 220×50 mm 10μ、移動相:0.01%炭酸アンモニウム含有メタノールT/%B:0/50、3/50、20/90;流量:20mL/分、UV:210nm、使用した希釈液:メタノール、アセトニトリル（acetonitril）。
【０４５６】
対応するフラクションを減圧下で濃縮し、水とクロロホルムとの間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、20mgの実施例27を薄茶色の固体として与えた。
【化６６】
0006454651.tif 000081
【０４５７】
（実施例28:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MW-S1):）
水素化ホウ素ナトリウム(5.3g、140.84mmol)を0℃のメタノール(200mL)中の2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(20g、140.84mmol)の溶液に、3等分して(25分かけて)ゆっくりと加えた。発熱反応のため、温度は〜50℃まで上昇した。該反応混合物を1時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、その後飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、20gのMW-S1を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４５８】
（工程2(MW-S2):）
三臭化リン（Phosphorous）(6.7ml、69.44mmol)を、-10℃のジエチルエーテル(250mL)中のMW-S1(20g、138.88mmol)の溶液に15分かけて滴加した。該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、20gのMW-S2を薄茶色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４５９】
（工程3(MW-S3):）
メタノール(150mL)中の、MW-S3(20g、96.618mmol)、2,4-ペンタジオン(9.6mL、96.618mmol)、及び炭酸カリウム(13.32g、96.618mmol)の混合物を20時間還流した。溶媒を濾過し、真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中8-9%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、14gのMW-S3を薄黄色の液体として与えた。
【０４６０】
（工程4(MW-S4):）
MW-S3(14g、76.086mmol)、エチレングリコール(11.8mL、190.21mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(2.1g、11.413mmol)のトルエン(200mL)溶液を、ディーン・スターク条件下で3時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中6-8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、14.0g(86.75%)のMW-S4を薄黄色の液体として与えた。
【０４６１】
（工程5(MW-S5):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5M;20.9mL、52.16mmol)を、-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(80mL)中のMW-S4(10.0g、43.47mmol)の溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。塊を、-78℃のテトラヒドロフラン(60mL)中のシュウ酸ジエチル(9.53g、65.21mmol)の溶液に15分かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を1時間撹拌し、それにより温度は-60℃に上昇した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、14gのMW-S5を黄色のシロップとして与え、精製せずにさらに使用した。
【０４６２】
（工程6(MY-S1):）
酢酸ナトリウム(7.97g、84.84mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(5.85g、84.85mmol)を、MW-S5(14g、42.42mmol)の無水エタノール(120mL)溶液に連続的に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、14gのMY-S1を黄色のシロップとして与えた。
【０４６３】
（工程7(MY-S2):）
MY-S1(14g、40.57mmol)の無水エタノール(200mL)溶液を、10%Pd-Cにより、パー装置中で(80psi(0.55MPa))20時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、14.0gのMY-S2を薄茶色のシロップとして与えた。
【０４６４】
（工程8(MY-S3):）
トリフルオロ酢酸(150mL)を、0℃のジクロロメタン(50mL)中のMY-S2(12.0g、36.25mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残りの塊を塩酸(6N)に溶かし、石油エーテル中40%酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、6.01gのMY-S3を黄色の液体として与えた。
【０４６５】
（工程9(MY-S4):）
トリエチルアミン(8.9mL、63.15mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(5mL、23.15mmol)を、MY-S3(6.0g、21.052mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に連続的に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.5gのMY-S4を黄色のゴム質の液体として与えた。
【０４６６】
（工程10(MY-S5):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.6mL、11.75mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMY-S4(1.50g、3.896mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で52時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mgのMY-S5を無色の油として与えた。
【０４６７】
（工程11(MY-S6):）
水素化ホウ素ナトリウム(150mg、3.93mmol)を、室温のメタノール(10mL)中のMY-S5(800mg、1.965mmol)の溶液に、3つの等しいロットで(15分かけて)ゆっくりと加えた。発熱反応のため、温度が〜50℃に上昇した。反応塊を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、700mgのMY-S6を白色の固体として与えた。
【０４６８】
（工程12(MAA-S1):）
カリウムt-ブトキシド(540mg、4.807mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(25mL)中のMY-S6(700mg、1.92mmol)の撹拌されている溶液に、15分かけて4ロットで加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、400mgのMAA-S1を白色の固体として与えた。
【０４６９】
（工程13(MAA-S2):）
1-4ジオキサン(20mL)中の、MAA-S1(400mg、1.38mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(257mg、1.38mmol)、及びフッ化セシウム(417mg、2.75mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(52mg、0.27mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(45mg、0.38mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で20時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1.5-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、250mgのMAA-S2を茶色の固体として与えた。
【０４７０】
（工程14(実施例28):）
ホルムアミジン酢酸塩(196mg、1.88mmol)を、MAA-S2(250mg、0.63mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルと共にトリチュレートして、乾燥させると、150mgの実施例28を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 191.8〜196.3℃
【化６７】
0006454651.tif 000082
【０４７１】
（実施例29:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MX-S1):）
メタノール(200mL)中の、4-ブロモ-2-フルオロベンジルブロミド(20g、74.65mmol)、2,4-ペンタジオン(7.68mL、74.65mmol)、及び炭酸カリウム(10.32g、74.65mmol)の混合物を、16時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中8-9%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、12g(65.50%)のMX-S1を薄黄色の液体として与えた。
【０４７２】
（工程2(MX-S2):）
MX-S1(10.75g、43.88mmol)、エチレングリコール(6.1mL、109.69mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(1.25g、6.55mmol)のトルエン(100mL)溶液を、ディーン・スターク条件下で3時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中6-8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、11.0g(86.75%)のMX-S2を薄黄色の液体として与えた。
【０４７３】
（工程3(MX-S3):）
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;9.44mL、20.76mmol)を、-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(120mL)中のMX-S2(6.0g、20.76mmol)の溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。該混合物を、-78℃のテトラヒドロフラン(120mL)中のシュウ酸ジエチル(5.53g、37.37mmol)の溶液に15分かけて加えた。反応塊を1時間撹拌したが、温度は-60℃に上昇した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、6.5gのMX-S3を黄色のシロップとして与え、精製せずにさらに使用した。
【０４７４】
（工程4(MY-S1):）
酢酸ナトリウム(3.44g、41.93mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.91g、41.93mmol)を、MX-S3(6.5g、20.97mmol)の無水エタノール(65mL)溶液に連続的に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、6.5gのMY-S1を黄色のシロップとして与えた。
【０４７５】
（工程5(MY-S2):）
MY-S1(6.5g、20.0mmol)の無水エタノール(150mL)溶液を、10%Pd-Cにより、パー装置中で(80psi(0.55MPa))20時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、6.0gのMY-S2を薄茶色のシロップとして与えた。
【０４７６】
（工程6(MY-S3):）
トリフルオロ酢酸(50mL)を、0℃のジクロロメタン(50mL)中のMY-S2(5.0g、16.08mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残った塊を塩酸(6N)に溶かし、石油エーテル中50%酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.01g(42.93%)のMY-S3を黄色の液体として与えた。
【０４７７】
（工程7(MY-S4):）
トリエチルアミン(2.09mL、14.95mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(2.06mL、8.99mmol)を、MY-S3(2.0g、7.49mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に連続的に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.0g(72.73%)のMY-S4を黄色のゴム質の液体として与えた。
【０４７８】
（工程8(MY-S5):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.14mL、16.35mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMY-S4(2.0g、5.45mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.4g(66.04%)のMY-S5を無色の油として与えた。
【０４７９】
（工程9(MY-S6):）
水素化ホウ素ナトリウム(680mg、18.00mmol)を、室温のメタノール(30mL)中のMY-S5(1.4g、3.60mmol)の溶液に、3つの等しいロットで(15分かけて)ゆっくりと加えた。発熱反応により、温度が〜50℃に上昇した。該反応混合物を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.1g(88%)のMY-S6を白色の固体として与えた。
【０４８０】
（工程10(MAA-S1):）
カリウムt-ブトキシド(1.06g、9.51mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(40mL)中のMY-S6(1.1g、3.17mmol)の撹拌されている溶液に、4ロットで(15分かけて)ゆっくりと加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、700mg(80.92%)のMAA-S1を白色の固体として与えた。
【０４８１】
（工程11(MAA-S2):）
1,4-ジオキサン(40mL)中の、MAA-S1(700mg、2.56mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(480mg、2.56mmol)、及びフッ化セシウム(780mg、5.12mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(75mg、0.38mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(45mg、0.38mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で16時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1.5-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mg(61.85%)のMAA-S2を茶色の固体として与えた。
【０４８２】
（工程12(実施例29):）
ホルムアミジン酢酸塩(495mg、1.58mmol)を、MAA-S2(600mg、1.58mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジクロロメタン中2-2.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、370mgの生成物を与え、それをジエチルエーテルと共にトリチュレートし、乾燥させると、350mg(56.91%)の実施例29を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 163.9〜170.2℃
【化６８】
0006454651.tif 000083
【０４８３】
（実施例30:）
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
（工程1(MZ-S1):）
3-フルオロケイ皮酸（cinammic acid）(20g、121.9mmol)を、エタノール中で10%Pd-C(2g)により、水素圧力下で(70psi(0.48MPa))2時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、19.5g(97%)のMZ-S1を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４８４】
（工程2(MZ-S2):）
N,N-カルボニルジ-イミダゾール(22.83g、14.09mmol)及びトリエチルアミン(16mL、11.7mmol)を、MZ-S1(19.5g、11.7mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。該反応物を室温(romm temperature)に冷却し、テトラヒドロフラン(100mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(13.8g、14.09mmol)及びトリエチルアミン(16mL、11.7mmol)の懸濁液を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、27gのMZ-S2を与え、精製せずにさらに使用した。
【０４８５】
（工程3(MZ-S3):）
メチルマグネシウムブロミド(64.5mL、142.10mmmol)の溶液を、0℃のジエチルエーテル(160mL)中のMZ-S2(27g、129.18mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で4時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、10.2gのMZ-S3を与えた。
【０４８６】
（工程4(MZ-S4):）
水素化ホウ素ナトリウム(8g、48.19mmol)を、MZ-S3(8g、48.19mmol)のメタノール(80mL)溶液に加えた。該反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残った塊を水と酢酸エチルとの間で分けた。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、8gのMZ-S4を固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４８７】
（工程5(MZ-S5):）
ピリジン(7.4g、94.04mmol)を、0℃のジクロロメタン(100mL)中のMZ-S4(7.9g、47.02mmol)の溶液に加え、該混合物を10分間撹拌した。アセチルクロリド(4.4g、56.42mmol)を加え、該混合物を室温で1時間さらに撹拌した。水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、8.3g(84.6%)のMZ-S5を固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４８８】
（工程6(MZ-S6):）
エチルオキサリルクロリド(17.3mL、152.3mmol)を、-20℃のジクロロメタン(120mL)中のMZ-S5(8g、38.09mmol)の溶液に加えた。塩化アルミニウム(20.32g、152.3mmol)を同じ温度で少しずつ加え、該混合物を-20℃で1時間撹拌した。該反応物をゆっくりと室温に温め、5時間さらに撹拌した。該反応物を飽和炭酸水素塩溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。該混合物を濾過し、分離した有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.7g(32%)のMZ-S6を固体として与えた。
【０４８９】
（工程7(MZ-S7):）
エタノール(25mL)中の、MZ-S6(3.5g、11.62mmol)、酢酸ナトリウム(1.90g、23.25mmol)、及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.61g、23.25mmol)の混合物を、2時間還流した。反応塊を濾過し、濾液を、単離せずに次の工程のために直接採取した。
【０４９０】
（工程8(MZ-S8):）
無水エタノール(50mL)中のMZ-S7(3.5g、11.11mmol)を、10%Pd-C(150mg)により、パー装置中で(80psi(0.55MPa))15時間水素化した。該混合物を、エタノールで洗浄されたセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、3gのMZ-S8を与え、精製せずにさらに使用した。
【０４９１】
（工程9(MZ-S9):）
トリエチルアミン(2.7mL、20.06mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(2.6mL、12.04mmol)を、室温のジクロロメタン(25mL)中のMZ-S9(3g、10.03mmol)の溶液に連続的に加え、該混合物を1時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.8gのMZ-S9を油状液体として与えた。
【０４９２】
（工程10(MZ-S10):）
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(20mL)中のMZ-S9(2.8g、6.81mmol)の撹拌されている溶液に、水酸化リチウム(1.1g、27.25mmol)を加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水(5mL)を加え、該混合物を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2.2gのMZ-S10を与え、精製せずにさらに使用した。
【０４９３】
（工程11(MZ-S11):）
ヨウ化メチル(1.83g、12.90mmol)を、MZ-S10(2.2g、6.45mmol)及び炭酸カリウム(1.07g、7.74mmol)のアセトン(20mL)溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを加えた。有機層を濾過し、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2gのMZ-S11を固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４９４】
（工程12(MZ-S12):）
ヨードキシ安息香酸(6.3g、22.53mmol)を、ジクロロメタン(20mL)及びジメチルスルホキシド(5mL)中のMZ-S11(2g、5.63mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で60時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.8gのMZ-S12を油状の液体として与えた。
【０４９５】
（工程13(MZ-S13):）
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.9mL、14.52mmol)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中のMZ-S12(1.7g、4.84mmol)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、72時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mgのMZ-S13を茶色の液体として与えた。
【０４９６】
（工程14(MZ-S14):）
水素化ホウ素ナトリウム(122mg、3.21mmol)を、MZ-S13(800mg、2.14mmol)のメタノール(50mL)溶液に加えた。該混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを加えた。有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、720mgのMZ-S14を白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
【０４９７】
（工程16(MAA-S1):）
MZ-S14(720mg、2.08mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を、0℃のテトラヒドロフラン(2mL)中のカリウムt-ブトキシド(467mg、4.17mmol)の懸濁液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを加え、該混合物を酢酸で酸性化してpH-値をpH〜6に調整した。該混合物をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、420mgのMAA-S1を固体として与えた。
【０４９８】
（工程17(MAA-S2):）
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MAA-S1(420mg、1.61mol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(302mg、1.61mmol)、フッ化セシウム(491mg、3.23mmol)、及びヨウ化銅(46mg、0.24mmol)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで15分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(52.5mg、0.44mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を110〜115℃で20時間加熱した。該反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、300mgのMAA-S2を茶色の固体として与えた。
【０４９９】
（工程18(実施例30):）
アセトニトリル(10mL)中の、MAA-S2(300mg、0.817mmol)、ホルムアミジン酢酸塩(170mg、1.634mmol)の混合物を、80〜90℃で2時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗生成物を与えた。ジエチルエーテル(10mL)及びメタノール(2mL)を加え、該混合物を10分間撹拌した。該混合物を濾過し、残った固体を乾燥させると、135mgの実施例30を茶色の固体として与えた。
融解範囲: 151.2〜155.5℃
【化６９】
0006454651.tif 000084
【０５００】
(活性スクリーニング)
(蛍光アッセイ)
全ての測定は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer社)により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光定量的に評価した。試料は、最終容積250μlにおける、0.2mM蛍光発生基質、20mM EDTA含有0.2Mトリス／HCl(pH8.0)中の0.25Uピログルタミルアミノぺプチダーゼ(Unizyme社、ホルショルム、デンマーク)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起／発光波長は、320／410nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、記載した条件下で、1分あたりにH-Gln-βNAから1μmolのpGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
【０５０１】
第二の蛍光アッセイにおいて、QC活性は、H-Gln-AMCを基質として用いて決定した。反応は、マイクロプレート用NOVOStar読み取り装置(BMG labtechnologies社)を利用して、30℃で行った。該試料は、最終容積250μlにおける、多様な濃度の蛍光発生基質、5mM EDTA含有0.05Mトリス／HCl(pH8.0)中の0.1Uピログルタミルアミノペプチダーゼ(Qiagen社)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起／発光波長は、380／460nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下での7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。該反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０５０２】
(QCの分光光度アッセイ)
この新規アッセイを用いて、ほとんどのQC基質の反応速度パラメータを決定した。QC活性は、補助的な酵素としてグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の不連続アッセイ(Bateman, R. C. J.の文献(1989 J Neurosci Methods 30, 23-28))を適応させることにより導いた連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μlにおける、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸、及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により開始し、340nmでの吸光度の低下を8〜15分間モニタリングすることにより追跡した。
【０５０３】
初速度を評価し、酵素活性を、アッセイ条件下でのアンモニアの標準曲線から決定した。全ての試料は、マイクロプレート用SPECTRAFluor Plus読み取り装置又はSunrise読み取り装置(両方ともTECAN社製)のいずれかを用い、30℃で測定した。反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０５０４】
(阻害剤アッセイ)
阻害剤の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、4mMの各阻害剤及び1KMの基質濃度を含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害剤の補助的な酵素に対する影響を最初に調べた。あらゆる場合において、いずれの酵素についても影響は全く検出されず、したがってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害剤定数は、GraFitソフトウェアを用い、反応進行曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にあてはめることにより評価した。阻害剤アッセイは、2つの異なるpHレベル、pH 6.0及びpH 8.0で実施した。アッセイ溶液のそれぞれのpH値は、従来の 方法を利用して調整した。
【０５０５】
（薬物動態パラメーター）
（方法）
3匹のマウス(CD-1系統)に、0.8% Methocelに溶かした30mg/kgの各被験化合物を経口投与した。被験化合物投与の10分、0.5、1、2、4、及び8時間後の時点で、血漿及び脳の収集のために試料を採取した。
【０５０６】
（採血）
マウスにイソフルランで麻酔をかけた。およそ200μLの各血液試料を、終末期の出血(terminal bleeding)のために心臓穿刺によりK2EDTAチューブに収集した。血液試料を氷上に置き、2000gで5分間遠心分離して、15分以内に血漿試料を得た。
CSF収集:動物を、純粋なCO2吸入により安楽死させた。背中に正中切開を行った。皮膚の下の筋を切り、大槽を露出させた。大槽にキャピラリーの鋭い末端を貫通させ、キャピラリーによりCSFを収集した。
【０５０７】
（脳の収集）
CSF収集の後、7×総マウス血液体積(およそ15ml)の氷冷PBS(pH7.4)による潅流を、脳の収集の前に心臓穿刺により実施した。正中切開を動物の頭皮に行った。脳を除き、冷塩水ですすいだ。脳をスクリュートップチューブに入れ、秤量した。脳試料を、3体積(v/w)のPBS(pH7.4)と共に2分間均質化し、次いでLC-MS/MSにより分析した。脳濃度を、以下の通り希釈率4で補正した:
脳濃度=脳ホモジネート濃度×4、1gのウェットな脳組織が1mlに等しいと仮定。
血漿、脳、及びCSF試料を、分析までおよそ-80℃で保存した。
【０５０８】
（試料調製）
血漿試料では:20μl試料のアリコートを、ACN中の200μIS(ジクロフェナク、200ng/mL)と加え、該混合物を2分間ボルテックスにかけ、12.000rpmで5分間遠心分離した。1μlの上清を、LC-MS/MS分析のために注入した。
【０５０９】
希釈した血漿試料では:4μlの試料のアリコートを16μlブランク血漿と加え、よく混合し、ACN中の200μlIS(ジクロフェナク、200ng/ml)と加えた。
【０５１０】
脳の試料では:脳組織を、3体積(v/w)のPBSと共に2分間均質化した。20μlの試料のアリコートを、ACN中の200μlIS(ジクロフェナク、200ng/ml)と加え、該混合物を2分間ボルテックスにかけ、12000rpmで5分間遠心分離した。1μlの上清を、LC-MS/MS分析のために注入した。
【０５１１】
CSF試料では:CSF試料を、ACN中の対応する20倍の体積のIS(ジクロフェナク、200ng/ml)と加え、該混合物を2分間ボルテックスにかけた。3μlの上清を、LC-MS/MS分析のために注入した。
Tmax、T1/2、AUC、及びlogBB値を、従来の方法を利用して計算した。
【０５１２】
（結果）
【表４】
0006454651.tif 000085
0006454651.tif 000086
【０５１３】
（分析方法）
（HPLC）
方法［A］：分析的HPLCシステムは、LUNA(登録商標)RP 18(5μm)、分析カラム(長さ：125mm、直径：4mm)、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。化合物は、流量1mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した：：0分〜5分→5％の(A)、5分〜17分→5〜15％の(A)、15分〜27分→15〜95％の(A)、27分〜30分→95％の(A)、方法[B]：0分〜15分→5〜60％の(A)、15分〜20分→60〜95％の(A)、20分〜23分→95％の(A)、方法[C]：0分〜20分→5〜60％の(A)、20分〜25分→60〜95％の(A)。25分〜30分→95％の(A)。
【０５１４】
方法［B］：分析的HPLCシステムは、Waters SunFire RP 18(2.5μm)、分析カラム(長さ：50mm、直径：2.1mm)、及び記録波長としてλ＝254nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、Agilent MSD 1100から構成された。化合物は、流量0.6mL／分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、かつ溶離剤(C)は2％ギ酸含有アセトニトリルであり、下記の勾配を適用した：
【表５】
0006454651.tif 000087
すべての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積の百分率によって決定した。
【０５１５】
(質量分析、NMR分光法)
ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正イオン化モードを利用して得た。
1H NMR-スペクトル(500MHz)をBRUKER AC 500で記録した。溶媒は、特に明記しない限り、DMSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場側での百万分率(ppm)で表す。分裂パターンを次のように示した：s (一重線)、d(二重線)、dd(二重の二重線)、t(三重線)、m(多重線)及びbr(広幅のシグナル)。
【０５１６】
(MALDI-TOF質量分析)
マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析を、線形飛行時間型分析器を備えたHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザー、電位加速源(5kV)及び1.0m飛行管を装備していた。検出器の操作は、正イオンモードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングする。試料(5μl)は、等体積のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水を溶媒とする1mlアセトニトリル/0.1％TFA(1：1(v/v))中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)30mg及びクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)44mgを溶解することにより製造した、DHAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャンバー(Hewlett-Packard社G2024A試料製造付属品)内で蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
【０５１７】
Glu1-環化の長時間試験に関して、Aβ-由来のペプチドを、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.2)又は0.1Mビス-トリス緩衝液(pH6.5)の100μl中で30℃でインキュベートした。ペプチドを、0.5mM [Aβ(3-11)a]又は0.15mM [Aβ(3-21)a]の濃度で適用し、0.2U QCを全24時間添加する。Aβ(3-21)aの場合、このアッセイは、1％DMSOを含有した。異なる時点で、試料をアッセイチューブから採取し、ZipTips(Millipore社)を製造元の推奨に従い用いてペプチドを抽出し、マトリックス溶液(1:1(v/v))と混合し、引き続き質量スペクトルを記録した。陰性対照は、QCを含まないか、又は熱で失活した酵素を含むかのいずれかであった。阻害剤試験に関して、試料組成物は、阻害化合物(5mM又は2mMの本発明の試験化合物)を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。
【０５１８】
本発明の化合物及び組み合わせは、従来技術の他の化合物よりも、例えば、より強力である点、より選択的である点、副作用がより少ない点、より良い製剤特性及び安定性を有する点、より良い薬物動態特性を有する点、バイオアベイラビリティーが高い点、血液脳関門を通過することができかつ哺乳動物の脳でより有効である点、他の薬剤との組み合わせにおいてより適合性があるか若しくは有効である点、又はより容易に合成される点で有利であり得る。
【０５１９】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈が別途要求しない限り、語句「を含む(comprise)」並びに「を含む(comprises)」及び「を含んでいる」のような変形体が、言及された整数、工程、整数群又は工程群を含むが、その他の整数、工程、整数群又は工程群を除外しないことを意味することは理解されるであろう。
【０５２０】
本発明の明細書を通じて言及された全ての特許及び特許出願は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、先に列挙した群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組み合わせを包含する。
【０５２１】
（略語）
ACN  アセトニトリル
CDI  N,N-カルボニルジ-イミダゾール
(DHQ)2PHAL  ハイドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル
DAD  ダイオードアレイ検出器
DAST  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DEAD  ジエチル-アゾジカルボキシラート
DCM  ジクロロメタン
DEA  ジエチルアミン
DHAP/DAHC  ジヒドロキシアセトンリン酸/ジヒドロ-5-アザシチジン
DIBAL  ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA  N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン
DMS  硫酸ジメチル
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDTA  エチレンジアミン-N,N,N',N'-四酢酸
EtOH  エタノール
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
IBX  2-ヨードキシ安息香酸
KOtBu  カリウムt-ブトキシド
LD-TOF  レーザー脱離型飛行時間質量分析法
MeI  ヨウ化メチル
MS  質量分析法
NaOAc  酢酸ナトリウム
n-BuLi  n-ブチルリチウム
NMR  核磁気共鳴
PTSA  p-トルエンスルホン酸
PPh3  トリフェニルホスフィン
(PPh3)4Pd  テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム
PPh3CH3Br  トリフェニルホスホニウムメチルブロミド
TBDMSCl  tert-ブチルメチルシリルクロリド
t-BuoCl  次亜塩素酸t-ブチル
TEA  トリエチルアミン
TBAHS  硫酸水素テトラブチルアンモニウム
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
TPP  トリフェニルホスフィン
【配列表】
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