(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の遅延放出システアミンビーズを含む医薬組成物であって、
前記ビーズが、
（ｉ）システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と、バインダーと、を含むコア粒子と、
（ｉｉ）前記コア粒子を取り巻く腸溶膜とを含み、
前記複数のビーズが、０．７ｍｍ〜２．８ｍｍの範囲の粒径分布によって特徴づけられ、
前記腸溶膜は、４．５〜６．５のｐＨ範囲内で溶解し始め、
前記腸溶膜は、前記コア粒子の質量を基準として２５質量％〜３５質量％の範囲の量で存在し、
前記医薬組成物は、絶食した健常な対象へのカプセル内での６００ｍｇ遊離システアミン塩基の投与により：
（ａ）経口投与で、
１）２．３±０．６ｍｇ／Ｌの範囲、又は、
２）２．３（ｍｇ／Ｌ）の８０％〜１２５％の範囲、
の平均Ｃｍａｘ；及び
（ｂ）経口投与で、
１）０．８４±０．１９ｍｉｎ*ｍｇ／Ｌ／ｍｇの範囲、又は、
２）０．８４ｍｉｎ*ｍｇ／Ｌ／ｍｇの８０％〜１２５％の範囲、
の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）、
を提供する、
医薬組成物。
【請求項２】
前記ビーズの前記粒径が０．７ｍｍ〜２．５ｍｍの範囲内である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも８０重量％のビーズが８５０μｍ〜１１８０μｍの範囲内の粒径を有することよって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ビーズの５重量％以下が＃１２メッシュ（１．６８ｍｍ）スクリーン上に残留し、そして１０重量％以下が＃２０メッシュ（０．８４ｍｍ）スクリーンを通過する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ビーズの５重量％未満が１４００μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ビーズの３０重量％未満が１１８０μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ビーズの７０重量％未満が１０００μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ビーズの２０重量％未満が８５０μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ビーズの少なくとも１５重量％が１１８０μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ビーズの少なくとも５０重量％が１０００μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ビーズの少なくとも１０重量％が８５０μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ビーズサイズ分布が８５０μｍ〜１１８０μｍの範囲内の中央粒径によって特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ビーズコア粒子が、更に、フィラーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記システアミン（遊離塩基として）がビーズコア粒子中、少なくとも１０重量％の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記システアミンまたはその薬剤的に許容される塩がシステアミン酒石酸水素塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
重量基準で前記ビーズコア粒子の５％以下が＃１２メッシュ（１．６８ｍｍ）スクリーン上に残留し、１０重量％以下が＃２０メッシュ（０．８４ｍｍ）スクリーンを通過する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ビーズ中の前記システアミンの１０％以下が０．１ＮのＨＣｌ溶液中に２時間の期間後に溶解するような耐酸性によって前記腸溶性被覆ビーズが特徴づけられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記腸溶性被覆ビーズが、前記システアミンまたはその薬剤的に許容される塩の８０％がｐＨ６．８に緩衝された溶液中で２０分以内に放出されるような溶解により特徴付けられる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記複数のビーズを封入するカプセルシェルをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ビーズは、絶食状態でカプセルシェル内で経口投与された場合に、絶食状態でカプセルシェルなしで経口投与された場合と生物学的に同等の平均Ｃｍａｘ及び平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）を提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
絶食した健常な対象へのカプセル内での６００ｍｇ遊離システアミン塩基の投与により：
（ａ）経口投与で、２．３±０．６ｍｇ／Ｌの範囲の平均Ｃｍａｘ；及び
（ｂ）経口投与で、０．８４±０．１９ｍｉｎ*ｍｇ／Ｌ／ｍｇの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）、
を提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記腸溶膜が、５．５のｐＨで水溶液中に溶解し始める腸溶性材料を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
絶食した健常な対象へのカプセル内での６００ｍｇ遊離システアミン塩基の投与により：
（ａ）経口投与で、２．３ｍｇ／Ｌの８０％〜１２５％の範囲の平均Ｃｍａｘ；及び
（ｂ）経口投与で、０．８４ｍｉｎ*ｍｇ／Ｌ／ｍｇの８０％〜１２５％の範囲の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）、
を提供する、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１３年６月１７日に出願された米国特許仮出願第６１／８３５，９６５号の米国特許法第１１９（ｅ）条のもとでの利益をここに請求し、その開示は参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本開示は概して、システアミンおよびその薬剤的に許容される塩の遅延放出処方、ならびに関連する作製方法および治療方法、例えばシスチン症ならびに他の代謝性疾患および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、ハンチントン病（Huntingon’s disease)、パーキンソン病、レット症候群などをはじめとする神経変性疾患の治療、フリーラジカルおよび放射線防護体として、ならびに肝臓保護剤（hepto-protectant agent）としての使用に関する。さらに詳細には、本開示は、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩を含む腸溶性被覆ビーズに関する。
【背景技術】
【０００３】
シスチン症は、脾臓、肝臓、リンパ節、腎臓、骨髄、および眼をはじめとする様々な組織内のアミノ酸シスチンのライソゾーム内蓄積に起因するまれな常染色体劣性疾患である。シスチン腎症（Nephropathic cystinosis）は、腎臓移植を余儀なくさせる腎不全と関連する。シスチン腎症の特異的な治療は、スルフヒドリル剤であるシステアミンである。システアミンは細胞内シスチンレベルを低下させ、それによって小児における腎不全の進行速度を低減することが示されている。
【０００４】
腸溶性被覆システアミン組成物は、例えばシステアミンの小腸への送達の増加について、そしてその結果、非腸溶性被覆システアミンと比べて投与頻度が低くなることについて記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本開示の１つの態様は複数のシステアミンビーズを含む医薬投与形態を提供し、このビーズはシステアミンまたはその薬剤的に許容される塩と薬剤的に許容される賦形剤とを含むコア粒子と、そのコアを取り巻く腸溶膜とを含み、ここで、複数のビーズは粒径の分布によって特徴づけられる。
【０００６】
本開示の別の態様は、複数のシステアミンビーズを含む医薬投与形態を提供し、このビーズは、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と薬剤的に許容される賦形剤とを含むコア粒子と、そのコアを取り巻く腸溶膜とを含み、ここで、複数のビーズは不規則なビーズ形状によって特徴づけられる。
【０００７】
本開示のさらに別の態様は、複数のシステアミンビーズを含む医薬投与形態を提供し、そのビーズは、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と薬剤的に許容される賦形剤とを含むコア粒子と、そのコアを取り巻く腸溶膜とを含み、ここで、複数のビーズは腸溶膜の厚さの分布によって特徴づけられる。
【０００８】
本開示のさらに別の態様は、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤とを含むコア粒子を腸溶ポリマーで被覆して腸溶膜を形成することを含む方法によって、本明細書中で記載する任意の実施形態を含む医薬投与形態を作製する方法を提供する。方法は、腸溶被覆の前にコア粒子をソートして、選択されたコア粒径分布を提供することを含み得る。方法はさらに、腸溶性被覆ビーズをソートして、選択されたビーズサイズ分布を提供することも含み得る。
【０００９】
本開示のさらに別の態様は、システアミンを必要とする患者を治療するための方法であって、その患者に、本明細書中で記載する任意の実施形態を含む本明細書中で記載する投与形態を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本開示のさらに別の態様は、本明細書中の開示による投与形態および関連する方法を提供し、ここで、主な活性成分はシステアミンまたはその薬剤的に許容される塩よりはむしろシスタミンである。
【００１１】
本明細書中で記載する組成物および方法に関して、限定されるものではないが、成分、その組成範囲、置換基、条件、およびステップを含む任意の特性は、本明細書中で提供される様々な態様、実施形態、および実施例から選択されることが想定される。
【００１２】
さらなる態様および利点は以下の詳細な説明の再検討から当業者には明らかになるであろう。投与形態、作製方法、および治療方法は様々な形態の実施形態の影響を受けやすいが、以下の説明は本開示が例示的であるという理解のもとで特定の実施形態を含み、本発明を本明細書中に記載される特定の実施形態に限定することを意図しない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書中に記載するのは、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と薬剤的に許容される賦形剤とを含むコア粒子を含む複数のシステアミンビーズ、およびそのコア粒子を取り巻く腸溶膜を含む医薬投与形態である。複数のビーズは、粒径分布によって特徴づけることができる。複数のビーズは、不規則なビーズ形状によって特徴づけることができる。複数のビーズは腸溶膜厚さの分布によって特徴づけることができる。投与形態の調製方法であって、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤とを含むコア粒子を腸溶ポリマーで被覆して腸溶膜を形成することを含む方法も本明細書中で開示する。場合によって、コア粒子は湿式造粒法によって形成することができる。場合によって、（例えば篩別によって）腸溶被覆の前に顆粒を所望の粒径範囲にソートし、そして場合によって腸溶被覆の後に再度ソートする。投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含む治療方法も本明細書中で開示する。
【００１４】
粒径分布によって特徴づけられる、システアミンを含有する腸溶性被覆ビーズは、有利な薬物動態を示すことが証明された。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、薬物動態は、コア粒径分布を有する複数の腸溶性被覆ビーズによって影響を受けると考えられる。
【００１５】
不規則なビーズ形状によって特徴づけられる、システアミンを含有する腸溶性被覆ビーズは、有利な薬物動態を示すことが証明された。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、薬物動態は不規則なビーズ形状を有する複数の腸溶性被覆ビーズによって影響を受けると考えられる。
【００１６】
腸溶膜厚さの分布によって特徴づけられる、システアミンを含有する腸溶性被覆ビーズは、有利な薬物動態を示すことが証明された。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、薬物動態は腸溶膜厚さの分布を有する複数の腸溶性被覆ビーズによって影響を受けることが想定される。
【００１７】
１つの態様において、腸溶膜厚さの分布は、被覆ビーズの総重量に基づく腸溶膜材料の重量増加に関して記載できる。したがって、１つの実施形態では、腸溶膜厚さの分布は、被覆ビーズの総重量に基づいて少なくとも２％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも３％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも４％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも５％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも６％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも７％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも８％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも９％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも１０％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも１１％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも１２％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも１３％である。別の実施形態において、腸溶膜厚さの分布は少なくとも１４％である。例えば、ビーズごとの腸溶膜厚さの差は、被覆ビーズの総重量に基づいて＋／−１〜７％の範囲内で有り得る。腸溶膜厚さの分布は、被覆ビーズの重量に基づいて、例えば約２％〜約１４％の範囲内であり得るか、または約３％〜約１３％の範囲内、または約４％〜約１２％の範囲内、または約５％〜約１１％の範囲内、または約６％〜約１０％の範囲内、または約７％〜９％の範囲内、または約３％〜１４％の範囲内、または約４％〜１４％の範囲内、または約４％〜１３％の範囲内、または約４％〜約１２％の範囲内であり得る。１つの実施形態では、システアミンの他の投与形態と比べて、経口投与された場合の投与形態の吸収（ＡＵＣ）は有利に増加する。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、吸収の増加は、擬似持続放出プロフィール（pseudo-extended release profile）を示す投与形態によって影響を受けることが想定される。擬似持続放出プロフィールは、腸溶膜厚さの分布、ビーズ粒径の分布、および不規則なビーズ形状を有するビーズをはじめとする１以上の因子によって影響を受けることが想定される。例えば、ビーズが腸溶膜厚さの分布を有する実施形態において、比較的薄い被覆を有するビーズについて、被覆はトリガーｐＨ（trigger pH）で比較的急速に完全に溶解してシステアミン組成物を放出する一方で、比較的厚い被覆を有するビーズについては、被覆は完全に溶解し、システアミン組成物を放出するのに若干長い時間がかかると考えられる。別の態様において、ビーズが粒径分布および／または不規則なビーズ形状を有する実施形態では、ビーズの消化管通過時間は、ビーズサイズおよび／または形状のために変動し得るので、腸溶膜溶解ｐＨに達するまでの通過時間が変動し、かくして擬似持続放出プロフィールに寄与すると考えられる。別の実施形態において、投与形態は、カプセルシェル内またはカプセルシェルなしで経口投与された場合、実質的に同等（例えば、生物学的に同等）のＣｍａｘおよび／またはＡＵＣ特性を示す。
【００１８】
投与形態は、漸進的（progressive）かつ予測可能な吸収曲線を提供する。１つの種類の実施形態では、ビーズが個々に腸溶被覆されているので、経口投与された場合の投与形態のＴｍａｘは有利なことには用量間の基準でより安定である。予測可能で一貫したＴｍａｘは、システアミンの使用により、白血球シスチンレベルのより一貫した持続的減少を達成するために非常に有利である。例えば、腸溶膜厚さにおける工程に関連した変動または腸溶膜溶解に対する他の影響は、投与形態中のシステアミンのごく一部にだけ影響を及ぼし、上述のような擬似持続放出挙動に至る傾向がある。対照的に、システアミン微小球を含む腸溶性被覆カプセルは、カプセルごとに吸収時間で明らかなばらつきを示した。
【００１９】
別の実施形態において、投与形態は、例えば保存後に存在するシスタミンの量および／または関連する物質の総量によって測定されるような有利な保存安定性を示す。保存安定性は、典型的な周囲条件（例えば２５℃および４０％相対湿度）または温度および／もしくは湿度の増加を伴う加速安定性条件（accelerated stability condition）で保存後に評価することができる。
【００２０】
投与形態および方法は、特に別段の記載がない限り、本明細書中でさらに後述する１つ以上のさらなる任意の要素、機構、およびステップ（図面および実施例で示すものを含む）の任意の組み合わせを含む実施形態を含むことが想定される。
【００２１】
人体に実施される方法の特許取得を禁じる管轄区域では、ヒト対象への組成物の「投与」の意味は、ヒト対象が任意の技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与する管理された物質を処方することに限定されるべきである。特許可能な対象を定義する法律または条例にのっとった最も広い妥当な解釈が意図される。人体に実施される方法の特許取得を禁じない管轄区域では、組成物の「投与」は、人体に実施される方法と前記活動のどちらも包含する。
【００２２】
本明細書中で用いられる場合、「含む」という語は、他の薬剤、要素、ステップ、または機構を特定されたものに加えて潜在的に含むことを意味する。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合、重量％という語は、例えば、本文中で記載されるようなコア粒子、または腸溶膜、または全ビーズの総重量に基づく重量パーセントである。特に別段の記載がない限り、重量％は、乾燥重量に基づく重量パーセントを記載することが意図される（例えば、乾燥後のコア粒子について）。
【００２４】
本明細書中で言及されるすべての範囲は、範囲のあらゆる可能なサブセットおよびそのようなサブセット範囲の任意の組み合わせを包含する。デフォルトでは、範囲は、特に別段の記載がない限り、記載された終点を含む。値の範囲が提示される場合、その範囲の上限と下限との間にある値の各々および記載された範囲内のいずれかの他の記載された値または介在する値が本開示に含まれると理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、その小さな範囲中に独立して含まれる可能性があり、記載された範囲内の特に除外された境界を除き、これもまた本開示に含まれる。記載された範囲が上下限の一方または両方を含む場合、含まれる境界のいずれかまたは両方を排除した範囲も本開示の一部であると考えられる。
【００２５】
明示的に別段の定めをした場合を除き、本明細書中でシステアミンに対するすべての言及は、その薬剤的に許容される塩を包含することが意図され、そして本明細書中のシステアミンに対するすべての言及について、システアミン酒石酸水素塩の使用は実施形態として特に想定される。上記概要で記載するように、本明細書中で記載する投与形態および方法の実施形態は、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩よりはむしろシスタミンを主な活性成分として用いることができる。
【００２６】
明示的に別段の定めをした場合を除き、ビーズおよびその特性に対する本明細書中の言及は、ビーズの集合（例えば複数のそのようなビーズ）に等しく当てはまると解釈されることが意図される。同様に、明示的に別段の定めをした場合を除き、コア粒子およびその特性に対する本明細書中の言及は、コア粒子の集合（例えば複数のそのようなコア粒子）に等しく当てはまると解釈されることが意図される。
【００２７】
上述のとおり、医薬投与形態は、複数のシステアミンビーズであって、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と薬剤的に許容される賦形剤とを含むコア粒子と、そのコア粒子を取り巻く腸溶膜とを含むビーズを含むことが意図され、ここで、複数のビーズは粒径分布によって特徴づけられる。
【００２８】
１つの実施形態では、ビーズの粒径は、約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ〜約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ〜約１．７ｍｍの範囲内である。例えば、標的ビーズサイズは２．５ｍｍまでであり得、この値を超えて１０パーセント以下のばらつきがあり、最大サイズは２．８ｍｍまでである。
【００２９】
ビーズの粒径は過度に小さくなる場合、システアミン含有量のばらつきは増加する。粒径が過度に大きくなる場合、ビーズは、（例えば、アップルソースまたはゼリーなどの他の食物上に）振りかけることによって投与して咀嚼せずに飲み込むように、または経腸チューブ栄養により投与するようにラベル表示された製剤での使用には大きすぎる。また、粒径が増加するにつれ、大きな粒子の方が小さな粒子よりも被覆され、その結果、小さな粒子の使用と比べた場合、より低い相対的分析結果となることが判明した。これを補うために、カプセルごとの表示強度を満たすために比較的多くのそのようなビーズが必要であるが、システアミン酒石酸水素塩などの塩はすでに高分子量を有するので、カプセルごとの表示強度を満たすために充分大きな粒子でカプセルシェルを充填すること（例えば、サイズ０カプセルを７５ｍｇ強度のシステアミン遊離塩基に充填すること）は困難または不可能になる。したがって、実施形態の１種におけるビーズ粒径は１．７ｍｍまでである。
【００３０】
本発明の様々な非排他的実施形態のビーズ粒径の分布はいくつかの方法で特徴づけることができる。
【００３１】
１つの実施形態では、ビーズは、５重量％以下のビーズが＃１２メッシュ（１．６８ｍｍ）スクリーン上に残留し、１０重量％以下が＃２０メッシュ（０．８４ｍｍ）スクリーンを通過することによって特徴づけることができる。別の実施形態において、ビーズの少なくとも８０重量％は、例えば篩別によって測定すると約８５０μｍ〜約１１８０μｍの範囲内の粒径を有する。
【００３２】
ビーズサイズ分布は分析的篩別によるグラデーション試験によって特徴づけることができる。したがって、別の実施形態では、ビーズサイズ分布は、ビーズの０％が１７００μｍ篩上に残留し、ビーズの５重量％未満が１４００μｍ篩上に残留することによって特徴づけられる。場合によってビーズの３０重量％未満が１１８０μｍ篩上に残留する。場合によってビーズの７０重量％未満が１０００μｍ篩上に残留する。場合によってビーズの２０重量％未満が８５０μｍ篩上に残留する。場合によってビーズの少なくとも１５重量％が１１８０μｍ篩上に残留する。場合よってビーズの少なくとも５０重量％が１０００μｍ篩上に残留する。場合によってビーズの少なくとも１０重量％が８５０μｍ篩上に残留する。
【００３３】
したがって、例えば分布は、ビーズの０％が１７００μｍ篩上に残留し、ビーズの５重量％未満が１４００μｍ篩上に残留すること、そしてビーズの約２０％〜約３０重量％が１１８０μｍ篩上に残留すること、次いでビーズの約５０重量％〜約７０重量％（または約５５％〜約６５％）が１０００μｍ篩上に残留すること、次いでビーズの約１０％〜約２０重量％が８５０μｍ篩上に残留することによって特徴づけることができる。
【００３４】
別の実施形態において、ビーズサイズ分布は、約８５０μｍ〜約１１８０μｍの範囲内の中央粒径によって特徴づけることができる。
【００３５】
ビーズコア粒子は１つ以上の賦形剤を含み得る。１種の実施形態では、賦形剤は１つ以上のフィラー、バインダー、および界面活性剤を含み得る。他の任意の成分には、限定されるものではないが、流動促進剤、潤滑剤、崩壊剤、膨張剤、および酸化防止剤が含まれ得る。
【００３６】
フィラーとしては、限定されるものではないが、ラクトース、サッカロース、グルコース、デンプン、微結晶セルロース、超微粒セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、アモルファスシリカ、および塩化ナトリウム、デンプン、および二塩基性リン酸カルシウム脱水物（dehydrate）が挙げられる。１つの種類の実施形態では、フィラーは水溶性ではないが、水を吸収し得る。１つの種類の実施形態では、フィラーは球形化助剤である。球形化助剤には、クロスポビドン、カラギーナン、キトサン、ペクチン酸、グリセリド、β−ＣＤ、セルロース誘導体、微結晶セルロース、粉状セルロース、ポリプラスドンクロスポビドン、およびポリエチレンオキシドの１つ以上が含まれ得る。１つの実施形態では、フィラーは微結晶セルロースを含む。
【００３７】
バインダーとしては、限定されるものではないが、セルロースエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換（lower-substituted）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、例えばヒプロメロース２９１０、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ）、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファデンプン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、微結晶セルロース、および低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。１つの実施形態では、バインダーは湿潤バインダーから選択される。１つの種類の実施形態では、バインダーはセルロースエーテル、例えばヒプロメロースから選択される。
【００３８】
界面活性剤としては、限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、およびステアリルフマル酸ナトリウムをはじめとするアニオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンエーテル、およびPolysorbate 80をはじめとする非イオン性界面活性剤、ならびに第４級アンモニウム化合物をはじめとするカチオン性界面活性剤が挙げられる。１つの実施形態では、界面活性剤はアニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムから選択される。
【００３９】
崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、およびデンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプンが挙げられる。
【００４０】
流動促進剤としては、限定されるものではないが、様々な分子量のポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ヒュームドシリカ、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、セタノール、ステアロール、およびタルクが挙げられる。
【００４１】
潤滑剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、およびシリコン処理タルクが挙げられる。
【００４２】
コア粒子中のシステアミン遊離塩基の量は、少なくとも１０重量％もしくは少なくとも１５重量％、または少なくとも２０重量％、または少なくとも２５重量％、または少なくとも３０重量％であり得る。例えば、システアミン酒石酸水素塩の量は、コア粒子の少なくとも５０重量％、または少なくとも５５重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも６５重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも７５重量％、または少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％、例えば約６０重量％〜約９０重量％または約６５重量％〜約８５重量％の範囲内であり得る。これらの値を終点として含むありとあらゆる範囲、例えば少なくとも約１５重量％〜約９０重量％、または少なくとも約２０重量％〜約８５重量％、または少なくとも約３０重量％〜約８５重量％、または少なくとも約５０重量％〜約９０重量％が想定されると理解される。システアミン遊離塩基の用量は約２ｇ／ｍ2／日までであり得、遊離塩基の量は塩（例えば酒石酸水素塩）の分子量と比べて比較的小さいので、コア粒子はコア粒子の作製および加工を可能にしつつ、できるだけ多くの活性成分を有することが好ましい。
【００４３】
コア粒子中のフィラーの量は特に限定されない。実施形態において、フィラー（例えば微結晶セルロース）の量は、約１０重量％〜約３０重量％、または約１６重量％〜約２３重量％の範囲内、または少なくとも１９重量％もしくは少なくとも１９．５重量％、例えば約２０重量％であり得る。
【００４４】
コア粒子中のバインダーの量は特に限定されない。実施形態において、バインダー（例えばヒプロメロース）の量は、約１重量％〜約１０重量％、または約２重量％〜約８重量％、または約４重量％〜約６重量％の範囲内、例えば約５重量％であり得る。
【００４５】
コア粒子中の、例えば加工助剤としての界面活性剤の量は特に限定されない。実施形態において、界面活性剤（例えば微結晶セルロース）の量は、約０．１重量％〜約１重量％、または約０．２重量％〜約０．８重量％、または約０．４重量％〜約０．６重量％の範囲内、例えば約０．５重量％であり得る。
【００４６】
腸溶性（胃耐性）膜材料、例えばポリマーは、胃よりも高いｐＨレベル、例えば小腸内などの４．５よりも高いｐＨで腸液中に溶解し、したがって活性物質の放出を、ＧＩ管の上部中ではなく小腸の領域中で可能にするものであり得る。１つの種類の実施形態では、腸溶性材料は約４．５〜約５．５のｐＨで水溶液中に溶解し始める。別の種類の実施形態では、腸溶性材料は約５のｐＨで水溶液中に迅速に溶解する。別の種類の実施形態では、腸溶性材料は約５．５のｐＨの水溶液中に迅速に溶解する。
【００４７】
例えば、ｐＨ感受性材料は、投与形態が胃から出るまで顕著な溶解を受けない。小腸のｐＨは十二指腸球部中の約４．５〜約６．５から小腸の末梢部（回腸）中の約７．２まで徐々に増加する。約３時間（例えば２〜３時間）の小腸通過時間に相当する予測可能な溶解を提供し、その中で再現可能な放出を可能にするために、膜は十二指腸のｐＨ範囲内で溶解し始め、小腸内のｐＨ範囲で溶解し続けなければならない。したがって、腸溶膜の量（厚さ）は、小腸（例えば、近位小腸および小腸中部（mid-small intestine））内の約３時間の通過時間の間に実質的に溶解するために充分でなければならない。
【００４８】
腸溶性（胃耐性（gastro-resistant））材料には、限定されるものではないが、以下の１つ以上が含まれ得る：架橋ポリビニルピロリドン；非架橋ポリビニルピロリドン；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートスクシネート；セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート；デンプンアセテートフタレート；ポリビニルアセテートフタレート；カルボキシメチルセルロース；メチルセルロースフタレート；メチルセルローススクシネート；メチルセルロースフタレートスクシネート；メチルセルロースフタル酸半エステル；エチルセルローススクシネート；カルボキシメチルアミド；メタクリル酸カリウムジビニルベンゼンコポリマー；ポリビニルアルコール；ポリオキシエチレングリコール；ポリエチレングリコール；アルギン酸ナトリウム；ガラクトマンノン（galactomannone）；カルボキシポリメチレン；ナトリウムカルボキシメチルデンプン；アクリル酸および／またはメタクリル酸と以下のものから選択されるモノマーとのコポリマー：メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、デシルメタクリレート、ラウリルメタクリレート、フェニルメタクリレート、メチルアクリレート、イソプロピルアクリレート、イソブチルアクリレート、またはオクタデシルアクリレート、例えば、Evonik Industriesから入手可能なＬ１００−５５、Ｌ３０Ｄ−５５、Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ１２．５、およびＳ１２．５を含むEUDRAGIT-LおよびEUDRAGIT-Sシリーズ；ポリビニルアセテート；脂肪；油；ワックス；脂肪アルコール；シェラック；ゼイン；グルテン；エチルアクリレート−マレイン酸無水物コポリマー；マレイン酸無水物−ビニルメチルエーテルコポリマー；スチロール−マレイン酸コポリマー；２−エチル−ヘキシル−アクリレートマレイン酸無水物；クロトン酸−ビニルアセテートコポリマー；グルタミン酸／グルタミン酸エステルコポリマー；カルボキシメチルエチルセルロースグリセロールモノオクタノエート；ポリアルギニン；ポリ（エチレン）；ポリ（プロピレン）；ポリ（エチレンオキシド）；ポリ（エチレンテレフタレート）；ポリ（ビニルイソブチルエーテル）；ポリ（塩化ビニル）；およびポリウレタン。腸溶性材料の組み合わせも使用できる。１つの実施形態では、腸溶性材料はｐＨ５．５以上で迅速に溶解して、腸上部で急速な溶解を提供する。例えば、腸溶性材料は、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー、およびメタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマーから選択することができる。例えば、腸溶ポリマーはポリ（メタクリル酸コ−エチルアクリレート）１：１（EUDRAGIT L30D-55およびEUDRAGIT L100-55）である。
【００４９】
いくつかの腸溶被覆の例は、米国特許第５，２２５，２０２号で開示されており、例えばミツロウとグリセリルモノステアレート；ミツロウとシェラックとセルロース；およびセチルアルコールとマスチックとシェラックであり、またシェラックとステアリン酸（米国特許第２，８０９，９１８号）；ポリビニルアセテートとエチルセルロース（米国特許第３，８３５，２２１号）；およびポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Eudragit L30D)(F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pp. 64-71 , April 1984）；メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（Eudragit）、またはステアリン酸金属塩を含むポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Mehta et al.、米国特許第４，７２８，５１２号および同第４，７９４，００１号）である。そのような被覆は、脂肪と脂肪酸、シェラックとシェラック誘導体およびセルロース酸フタレートの混合物、例えば遊離カルボキシル量を有するものを含む。好適な腸溶被覆組成物の説明については、Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (16th ed. 1980) at pages 1590-1593、およびZeitova et al.（米国特許第４，４３２，９６６号）も参照のこと。
【００５０】
当該技術分野で公知のように、腸溶ポリマーの柔軟性を増加し、脆性を軽減するために、１つ以上の可塑剤を腸溶ポリマーに添加できる。好適な可塑剤は当該技術分野で公知であり、例えば、ブチルシトレート、トリエチルシトレート、ジエチルフタレート、ジブチルセバケート、ＰＥＧ（例えばＰＥＧ６０００）、アセチルトリエチルシトレート、およびトリアセチンが挙げられる。１つの種類の実施形態では、可塑剤はトリエチルシトレートである。一部の腸溶性材料は柔軟であり、可塑剤の添加を必要としないが、より脆性の高いポリマー（例えば、Eudragit L/Sタイプ、Eudragit RL/RS、およびEudragit FS 30 D）は、例えば乾燥ポリマー質量基準で５重量％〜３０重量％の範囲内の可塑剤、例えば約８重量％〜約１２重量％のトリエチルシトレートとポリ（メタクリル酸コ−エチルアクリレート）１：１から恩恵を受ける。
【００５１】
当該技術分野で公知のように、フィルムの粘着性を減少させ、凝集を防止するために、１つ以上の粘着防止剤（抗接着剤（antiadherent））も腸溶被覆混合物に添加できる。粘着防止剤としては、例えばタルク、およびグリセリルモノステアレート、ヒュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ２００）、沈降シリカ（例えば、ＳＩＰＥＲＮＡＴ  ＰＱ）、およびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。粘着防止剤を好適な量で、例えば乾燥ポリマー質量基準で約１０重量％〜１００重量％、または約１０重量％〜約５０重量％、または約１０重量％〜約３０重量％、または約１５重量％〜約３０重量％の範囲内の量で使用できる。例えば、１つの実施形態では、タルクの量は乾燥ポリマー質量基準で１５重量％〜約３０重量％の範囲内である。
【００５２】
当該技術分野で公知のように、基体湿潤性の改善および／または懸濁液の安定化のために、１つ以上の界面活性剤も腸溶被覆混合物に添加できる。界面活性剤としては、例えばPolysorbate 80、ソルビタンモノオレエート、およびドデシル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００５３】
腸溶膜は、任意の好適な工程によって形成できる。被覆工程としては、例えばパンコーティング、流動床コーティング、およびドライコーティング（例えば、熱ドライコーティングおよび静電ドライコーティング）が挙げられる。溶媒を使用するパンコーティングおよび流動床コーティングは確立した工程である。液体コーティングでは、腸溶性材料および任意の賦形剤（例えば顔料、可塑剤、粘着防止剤）を有機溶媒または水中で混合して溶液または分散液を形成する。被覆溶液または分散液をパンコーターまたは流動床ドライヤー中で固体投与形態に噴霧し、熱風によって乾燥する。例えば、ウルスター流動床コーティング工程ではコーティング液を流動床装置の底部から噴霧するのに対して、別法ではコーティング液をトップスプレー（top spraying）によって施用し、またもう１つの別法では正接スプレー（tangential spray）を適用する。
【００５４】
施用される腸溶性材料の量は、所望の耐酸性および放出特性を達成するために充分である。例えば、１つの実施形態では、腸溶膜の量は遅延放出投与形態に関する米国薬局方（ＵＳＰ）＜７１１＞の要件（ＵＳＰ３６−ＮＦ３１）を満たすために充分であり、したがって２時間後０．１Ｎ  ＨＣｌ中に１０．０重量％の薬物を放出しない。別の態様では、処方は、例えばＵＳＰ３６−ＮＦ３１セクション＜７１１＞の溶解法を使用して、少なくとも８０％の活性物質を２０分でｐＨ６．８緩衝液中に放出するために充分である。
【００５５】
実施形態の１種では、腸溶膜は、被覆されていない粒子コアと比べて重量増加によって測定して約２０％〜４０％、もしくは２５％〜約３５％の範囲内の量で、または被覆されていない粒子コアの重量基準で約２５％〜約３１％の重量増加、もしくは約２７％〜約３１％の重量増加、もしくは約２８．５％〜約３１％の範囲内の重量増加で存在する。
【００５６】
腸溶膜を有するビーズは、所望の粒径に（例えば篩別により）ソートできる。実施形態において、粒径範囲はコア粒子に関連して上述した任意の粒径範囲またはその組み合わせであり得る。１つの種類の実施形態では、粒径範囲は被覆されていないコア粒子の粒径範囲と同じである。例えば、ビーズは、５重量％以下のビーズコア粒子が＃１２メッシュ（１．６８ｍｍ）スクリーン上に残留し、そして１０重量％以下が＃２０メッシュ（０．８４ｍｍ）スクリーンを通過するように篩別できる。
【００５７】
さらなる潤滑剤（流動促進剤、粘着防止剤（anti-tack agent））を被覆ビーズに粉末形態で添加できる。粘着防止剤としては、例えばタルク、グリセリルモノステアレート、ヒュームドシリカ（例えば、AEROSIL 200）、および沈降シリカ（例えば、SIPERNAT PQ）が挙げられる。例えば、タルク粉末を被覆ビーズに、例えば全ビーズ重量基準で０．１重量％〜約１重量％の量で添加できる。
【００５８】
処方はビーズがその中に配置されているカプセルシェルを含み得る。ソフトおよびハードカプセルシェルが知られている。１つの実施形態では、カプセルシェルはハードカプセルシェル、例えばゼラチンカプセルシェルまたは植物系ハードカプセルシェルである。
【００５９】
したがって、例えば上述の様々な特徴を組み合わせる１種の実施形態は、複数のシステアミンビーズを含む医薬投与形態を含み、ビーズは、システアミン酒石酸水素塩、フィラー（場合によって微結晶セルロース）、バインダー（場合によってヒプロメロース）を含むコア粒子、およびコアを取り巻く腸溶膜（場合によってEudragit L30D-55）を含み、ここで複数のビーズは、約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍの範囲内の粒径分布によって特徴づけられ、ここで、腸溶膜はビーズコア粒子の重量基準で約２０％〜約４０％の範囲内の量で存在し、ビーズはカプセルシェル中に配置される。
【００６０】
薬物動態
【００６１】
上述のように、投与形態は有利には、たとえばヒトにおいて、１つ以上の薬物動態学的特性を有するように設計できる。
【００６２】
１つの実施形態では、医薬投与形態は、絶食状態で経口投与により、７５分超、もしくは少なくとも１１０分、もしくは少なくとも２時間、もしくは少なくとも３時間、または約２．２時間〜約３．４８時間、もしくは約２．２２時間〜約３．３４時間の範囲、または約２．７８時間の平均Ｔｍａｘ、あるいはそのような参考Ｔｍａｘの８０％〜１２５％、または８０％〜１２０％の範囲内のＴｍａｘによって特徴づけられる。
【００６３】
別の実施形態において、医薬投与形態は、絶食状態で経口投与により、４５０ｍｇ用量に対して標準化して約２２．１６μｍｏｌ／Ｌ〜約３４．６３μｍｏｌ／Ｌ、または約２２．１６μｍｏｌ／Ｌ〜約３３．２４μｍｏｌ／Ｌの範囲内、または約２２．７μｍｏｌ／Ｌの平均Ｃｍａｘ、あるいはそのような参考Ｃｍａｘの８０％〜１２５％、または８０％〜１２０％の範囲内のＣｍａｘによって特徴づけられる。別の実施形態において、医薬投与形態は、経口投与によって、約０．００４〜約０．００６ｍｇ／Ｌ／ｍｇの範囲内の平均Ｃｍａｘ＿Ｄによって特徴づけられる。
【００６４】
別の実施形態において、医薬投与形態は、絶食状態で経口投与により、４５０ｍｇ用量に対して標準化して、約６０．７４μｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約９４．９１μｍｏｌ・ｈ／Ｌ、もしくは約６０．７４μｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約９１．１２μｍｏｌ・ｈ／Ｌ、もしくは約７５．９３μｍｏｌ・ｈ／Ｌの範囲内の平均ＡＵＣ（０−６時間）、またはそのような参考ＡＵＣ（０−６時間）の８０％〜１２５％、もしくは８０％〜１２０％の範囲内の生物学的に同等のＡＵＣ（０−６時間）によって特徴づけられる。別の実施形態において、医薬投与形態は、４５０ｍｇ用量に対して標準化して、経口投与して、約７９．４１μｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約１２４．０８μｍｏｌ・ｈ／Ｌ、もしくは約７９．４１μｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約１１９．１１μｍｏｌ・ｈ／Ｌの範囲内、または約９９．２６μｍｏｌ・ｈ／Ｌの平均ＡＵＣ（０−１２時間）、あるいはそのような参考ＡＵＣ（０−１２時間）の８０％〜１２５％、もしくは８０％〜１２０％の範囲内の生物学的に同等のＡＵＣ（０−１２時間）によって特徴づけられる。別の実施形態において、医薬投与形態は、経口投与して、約０．８６ｍｉｎ・ｍｇ／Ｌ／ｍｇ〜約１．３５ｍｉｎ・ｍｇ／Ｌ／ｍｇ、もしくは約０．８６ｍｉｎ・ｍｇ／Ｌ／ｍｇ〜約１．３ｍｉｎ・ｍｇ／Ｌ／ｍｇの範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）、またはそのような参考ＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）の８０％〜１２５％、もしくは８０％〜１２０％の範囲内の生物学的に同等のＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）によって特徴づけられる。
【００６５】
実施形態例において、記載された医薬投与形態のいずれも、絶食状態で経口投与により、Ｔｍａｘ１８３±９０分、Ｃｍａｘ３．５±１．７ｍｇ／Ｌ、および／もしくはＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）１．０８±０．４６ｍｉｎ＊ｍｇ／Ｌ／ｍｇ、またはそのような参照パラメータの８０％〜１２５％、もしくは８０％〜１２０％の範囲内の生物学的に同等のＴｍａｘ、ＣｍａｘもしくはＡＵＣの平均薬物動態パラメータを提供することによって特徴づけることができる。
【００６６】
実施形態例では、記載された医薬投与形態のいずれも、絶食状態で全カプセルの経口投与により、Ｔｍａｘ１９４±３８分、Ｃｍａｘ２．３±０ｍｇ／Ｌ、および／もしくはＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）０．８４±０．１９ｍｉｎ＊ｍｇ／Ｌ／ｍｇ、またはそのような参照パラメータの８０％〜１２５％、もしくは８０％〜１２０％の範囲内の生物学的に同等のＴｍａｘ、ＣｍａｘもしくはＡＵＣの平均薬物動態パラメータ；ならびに／あるいはアップルソースに振りかけたビーズの経口投与により：Ｔｍａｘ  １９０±６１分、Ｃｍａｘ２．３±０．７ｍｇ／Ｌ、および／またはＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）０．８５±０．２１ｍｉｎ＊ｍｇ／Ｌ／ｍｇ、またはそのような参照パラメータの８０％〜１２５％、もしくは８０％〜１２０％の範囲内の生物学的に同等のＴｍａｘ、ＣｍａｘもしくはＡＵＣの平均薬物動態パラメータを提供することによって特徴づけることができる。
【００６７】
別の実施形態において、医薬投与形態は、ハードカプセルシェル中で絶食状態で経口投与する場合、カプセルシェルなしで絶食状態で経口投与したビーズと比較して、生物学的に同等であることによって特徴づけられる。例えば、医薬投与形態は、ハードカプセルシェル中で経口投与した場合に、カプセルシェルなしで経口投与したビーズによって示されるＣｍａｘの８０％〜１２５％、または８０％〜１２０％の範囲内のＣｍａｘを示す投与形態によって特徴づけることができる。別の実施形態では、投与形態は、ハードカプセルシェル中で経口投与した場合に、それぞれ、カプセルシェルなしで経口投与したビーズによって示されるものの８０％〜１２５％、または８０％〜１２０％の範囲内のＡＵＣ（０−１２ｈ）またはＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を示すことによって特徴づけることができる。１つの実施形態では、ＣｍａｘおよびＡＵＣはどちらも直前に記載した許容範囲内である。
【００６８】
純度
【００６９】
実施形態の１種では、投与形態は、本明細書中で記載するようにＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定するとシステアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。他の実施形態では、投与形態は、本明細書中で記載するように、場合によりＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定して、２５℃および４０％相対湿度（ＲＨ）で１２ヶ月保存後に、システアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。別の種類の実施形態では、投与形態は、本明細書中で記載するように、場合によってＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定して、２５℃および４０％ＲＨで１８ヶ月保存後にシステアミンの重量基準で５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。別の種類の実施形態では、投与形態は、本明細書中で記載するように、場合によってＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定して２５℃および４０％ＲＨで２４ヶ月保存後にシステアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。別の種類の実施形態では、投与形態は、本明細書中で記載するように場合によってＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定して２５℃および４０％ＲＨで３０ヶ月またはそれ以上保存後にシステアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。好適な逆相ＨＰＬＣアッセイの例は本明細書中で記載されている。
【００７０】
別の種類の実施形態では、投与形態は、本明細書中で記載するように、場合によって検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定すると、２５℃および６０％ＲＨで１２ヶ月保存後にシステアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。別の種類の実施形態では、投与形態は、本明細書中で記載するように、場合によってＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定すると、２５℃および６０％ＲＨで１８ヶ月保存後にシステアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。別の種類の実施形態では、投与形態は、本明細書中で記載するように、場合によってＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定すると、２５℃および６０％ＲＨで２４ヶ月またはそれ以上保存後にシステアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。
【００７１】
別の種類の実施形態では、投与形態は、本明細書中で記載するように、場合によってＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定すると、４０℃および７５％ＲＨで３ヶ月保存後にシステアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。別の種類の実施形態では、投与形態は、本明細書中で記載するように、場合によってＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定すると４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月保存後にシステアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる。
【００７２】
前記実施形態のいずれも、本明細書中で記載するように、ＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣに基づいて記載した保存条件および時間でシステアミンの量に基づいて８重量％未満の全関連物質（不純物）を有することによってさらに特徴づけることができる。
【００７３】
作製方法
【００７４】
システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤とを含むコア粒子を腸溶ポリマーで被覆して腸溶膜を形成することを含む、本開示による投与形態の調製方法も想定される。
【００７５】
システアミンまたはその薬剤的に許容される塩を含むコア粒子は、任意の好適な工程によって形成できる。１つの実施形態では、コア粒子は、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤との混合物を粒状にし、そして所望の粒径範囲に粉砕することによって形成される。別の実施形態において、コア粒子は、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤との混合物の押出および球形化によって形成できる。造粒工程には、例えば流動床造粒、湿式造粒、ホットメルト造粒、および噴霧凝固（spray congealing）が含まれ得る。他のこつ英には、スラッギングおよびローラー圧縮が含まれ得る。当該技術分野で公知のように、造粒される混合物をまず乾式ブレンドすることができる。乾式ブレンドされた乾燥成分を押し出し前に水と混合できる。
【００７６】
システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤との混合物の押出および球形化は、本明細書中で記載するように、粒径分布および１つ以上の他の所望の特性を有する所望のコア粒子を提供できることが判明した。システアミン酒石酸水素塩は空気中および水中で、そして熱で酸化する。したがって、短い加工時間でより安定な生成物を得ることができる。例えば、球形化の量を減少させると、摩擦および関連する熱の量が減少する。例えば、生成物が空気にさらされる時間量（湿潤状態および／または包装前のいずれか）を減少させると、酸化の量も減少する。一方、押出および球形化による急速な加工によって低品質の生成物、例えばペレットコアの大部分が所望の粒径範囲外になる生成物をもたらす可能性がある。球形化助剤によって吸収された水分量（直ちに起こるのではなく、時間をかけて起こる）はビーズの球形化特性に影響を及ぼす。したがって、湿塊の含水量、球形化助剤（複数可）の膨潤のための関連する湿潤保持時間、および球形化時間は、本明細書中で記載するように、良好な安定性、例えばシステアミンの量に基づいて５重量％以下のシスタミンを維持しつつ、例えば本明細書中で記載する粒径範囲で良好な生成物収率を達成するために最適化できるパラメータであると判断された。
【００７７】
したがって、１つの実施形態では、乾燥前の造粒混合物の含水率は、約２０重量％〜約４０重量％、または２５重量％〜約３５重量％、または約２８重量％〜約３２重量％、または少なくとも約２８重量％、または少なくとも約２８．５、または少なくとも約２０重量％〜約４０重量％、または少なくとも約２５重量％〜約３５重量％、または少なくとも約２７重量％〜約３１重量％もしくは少なくとも約２８．５重量％〜約３１重量％の範囲内である。
【００７８】
例えば球形化（sphronization）助剤を造粒液（granulating fluid）で膨張させるために、湿塊を押出前にしばらく保持できる。保持時間は、例えば少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、または少なくとも６０分であり得る。保持時間は、例えば約１５分〜約１２０分、または約３０分〜１００分、または６０分〜９０分の範囲内であり得る。
【００７９】
コア粒子の説明に関して上述のとおり、方法は、腸溶被覆前にコア粒子を（例えば篩別により）ソートして、粒子を所定のサイズ範囲内、例えば約０．７ｍｍ〜約２．８ｍｍ、または約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．８ｍｍ〜約１．７ｍｍの範囲、またはコア粒子に関連して上述した任意の範囲内のサイズに保持するステップを含み得る。
【００８０】
ビーズの説明に関連して上述のように、方法は、腸溶被覆後にビーズを（例えば、篩別により）ソートして、ビーズを所定のサイズ範囲、例えば約０．７ｍｍ〜約２．８ｍｍ、もしくは約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍ、もしくは約０．８ｍｍ〜約１．７ｍｍの範囲、またはコア粒子に関連して上述した任意の範囲中のサイズに保持するステップを含み得る。
【００８１】
押出および球形化工程において、以下の任意の特徴を、個別にまたはそれらの１つ以上の組み合わせで用いることができる。水を造粒剤として使用できる。微結晶セルロースをコア粒子中で球形化助剤として使用できる。ヒプロメロースをコア粒子中にバインダーとして含めることができる。押出スクリーンサイズは１．０ｍｍであり得る。スフェロナイザーの摩擦板は斜交平行模様をつけることができる。スフェロナイザーの摩擦板は、少なくとも３ｍｍ、または３ｍｍ超、または少なくとも４ｍｍ、または４ｍｍ超、または約３ｍｍ〜約７ｍｍの範囲内、または約５ｍｍの正方形ピッチ（square pitch）で斜交平行模様をつけることができる。球形化時間は、約５分未満、または約４分未満、または約３分未満、または約２分未満、または１分までであり得る。球形化粒子は、例えばそのかなりの部分、例えばその少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％、または少なくとも４０重量％または少なくとも５０重量％または少なくとも６０重量％、または少なくとも７０重量％の非球状粒子（すなわち不整形）を含み得る。
【００８２】
ビーズおよび／または充填カプセルは乾燥剤とともに保存できる。ビーズおよび／または充填カプセルは酸素吸収剤とともに保存できる。
【００８３】
例えば、上述の様々なパラメータを組み合わせる方法の１つの実施形態は、システアミンビーズを含む医薬投与形態の調製方法であって、システアミン酒石酸水素塩と賦形剤と、場合によって微結晶セルロースとを含み、約２０重量％〜約４０重量％の範囲内の含水率を有する湿塊を形成し、システアミン酒石酸水素塩と賦形剤とを含む湿塊を押し出し、球形化してコア粒子を作製し、コア粒子を目標粒径範囲、場合によって０．７ｍｍ〜２．５ｍｍにソートし、ソートされたコア粒子を腸溶ポリマーで被覆して、コア粒子と腸溶膜とを含むビーズを形成し、そしてビーズ粒子を目標粒径範囲、場合によって０．７ｍｍ〜２．５ｍｍにソートすることを含む調製方法を含む。
【００８４】
使用／投与
【００８５】
投与形態の投与のために、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ（遊離塩基基準）の範囲内の総重量を使用できる。投与形態を、限定されるものではないが、シスチン症ならびに他の代謝性および神経変性疾患、例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、ハンチントン病（Huntingon’s disease）、パーキンソン病、レット症候群などのシステアミンが必要とされる状態に苦しんでいる患者に経口投与でき、フリーラジカルおよび放射線防護体として、ならびに肝臓保護剤として使用できる。本明細書中で記載するどの方法でも、ヒトの治療が想定される。本開示の組成物は、シスチン症および神経変性疾患および障害を治療するために有用な他の治療と組み合わせて使用できる。例えば、インドメタシン療法（Indocid（登録商標）またはEndol（登録商標））は関節リウマチおよび腰痛を治療するために使用される抗炎症薬であるが、水および電解質の尿中への損失を軽減するために使用できる。シスチン症の子どもでは、インドメタシンは尿体積、したがって液体消費を約３０％減らし、場合によっては半減する。ほとんどの場合、このことは食欲改善と関連する。インドメタシン治療は概して数年間追跡される。
【００８６】
シスチン症が原因であるか、またはシスチン症に起因する疾患および障害を治療するために、他の療法を本開示の方法および組成物と組み合わせることができる。尿中のリン損失は、例えばくる病を引き起こし、リンサプリメントを与える必要性がある可能性がある。カルニチンは尿中に失われ、血中レベルは低い。カルニチンは、脂肪が筋肉によって使用されてエネルギーを提供することを可能にする。ホルモン補充が場合によって必要である。場合によって、甲状腺は充分な甲状腺ホルモンを産生しない。これは、チロキシン（滴剤または錠剤）として与えられる。膵臓が十分なインスリンを産生しない場合に糖尿病が発症するならば、インスリン治療が必要な場合がある。これらの治療はシステアミンで治療されている子どもではほとんど必要なくなっている。なぜなら治療で甲状腺および膵臓が保護されるからである。一部の男児は、思春期が遅い場合はテストステロン治療が必要である。良好な水電解質バランスにもかかわらず成長が十分でない場合、成長ホルモン療法が必要である可能性がある。したがって、そのような療法は、本明細書中で開示する組成物および方法と組み合わせることができる。
【００８７】
本開示の方法または組成物の有効性は、白血球シスチン濃度を測定することによって評価できる。投与量の調節および療法は、例えば、白血球中のシスチンの濃度および薬物を許容する能力に応じて専門医が行うことができる。オメプラゾール（Prilosec（登録商標））の使用を含む追加治療は、例えばシステアミン誘発性胃酸過剰分泌に起因し得る腹痛、胸やけ、吐き気、嘔吐、および食欲不振などのシステアミン投与の副作用を軽減できる。
【００８８】
加えて、様々なプロドラッグは腸溶性被覆システアミンの使用によって「活性化」できる。プロドラッグは薬理学的に不活性であり、それら自体は体内で作用しないが、いったん吸収されると、プロドラッグは分解する。プロドラッグアプローチは、抗生物質、抗ヒスタミン剤および潰瘍治療を含む多くの治療領域でうまく使用されてきた。プロドラッグを使用する利点は、活性剤が化学的にカモフラージュされ、薬物が消化管から身体の細胞中へ移るまで活性剤は放出されないことである。例えば、多くのプロドラッグはＳ−Ｓ結合を使用する。弱還元剤、例えばシステアミンはこれらの結合を還元し、薬物を放出する。したがって、本開示の組成物は、薬物の持続放出のためにプロドラッグと組み合わせて有用である。この態様において、プロドラッグを投与し、続いて本発明の腸溶性被覆システアミン組成物を（所望の時間で）投与して、プロドラッグを活性化できる。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例は説明のために提示され、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００９０】
実施例１  ビーズ製造
システアミン酒石酸水素塩および賦形剤（微結晶セルロース、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム）を、５００ＲＰＭで動作する０．０９４”（２．３８７６ｍｍ）スクリーンを備えたＣｏｍｉｌによって粉砕した。（７５ｍｇシステアミンカプセルあたりの）各成分の量はシステアミン酒石酸水素塩２５８ｍｇ＋／−３７．０ｍｇ；微結晶セルロース６７．１ｍｇ＋／−９．６ｍｇ；ヒプロメロース１７．２ｍｇ＋／−２．５ｍｇ；およびラウリル硫酸ナトリウム１．７５ｍｇ＋／０．２５ｍｇである。システアミン酒石酸水素塩をまずＣｏｍｉｌに通し、続いて賦形剤（ヒプロメロース２９１０−５、ラウリル硫酸ナトリウム、および微結晶セルロース）を通した。システアミン酒石酸水素塩および賦形剤を約１５分間乾式ブレンドした。４７ｒｐｍのセットポイント速度で混合しながら、精製水をブレンドされた成分にゆっくりと添加した（約４分間で添加）。水の添加後、湿潤ブレンドをさらに１分間、合計で５分間混合した。
【００９１】
湿潤ブレンドのサンプルを集め、含水率を乾燥減量（ＬＯＤ）により決定した。湿塊をポリエチレンの内張をしたファイバードラム中に放出し、押出／球形化前に６０〜９０分間保持した。
【００９２】
造粒された湿塊を、１００ＲＰＭセットポイントのフィーダー速度で１．０ｍｍスクリーンを備えたNICA押出機上にロードし、そして５５ＲＰＭ（５０〜６０ＲＰＭ）のセットポイント速度で押し出した。押し出された生成物を、５．０ｍｍの斜交平行模様をつけた摩擦板を備えたNICAスフェロナイザーを用いて直ちに球形化した。球形化は、６２５ＲＰＭ（５００〜７００ＲＰＭ）の目標速度で４０〜６０秒間実施した。粒子を二重にポリエチレンの内張をしたファイバードラム中に集め、さらに加工するために室温で保存した。
【００９３】
湿潤粒子を７０℃（６０〜８０℃）の入口空気温度セットポイントのNiro流動床ドライヤー中で乾燥した。乾燥は、破砕されていない粒子の含水率がＬＯＤによって１．０％ｗ／ｗ以下に達したら完了した。粒子のサンプリングは、出口空気温度が約５０℃に達したら開始し、１．０％以下の許容基準まで継続した。乾燥した粒子を二重ポリエチレンバッグの内張をしたファイバードラムに移し、室温で保存した。
【００９４】
乾燥粒子を、＃１２メッシュスクリーンおよび＃２０メッシュスクリーンを通してスクリーンした。＃１２メッシュを通過し、＃２０メッシュ上に残留する粒子を、乾燥剤および酸素吸収剤の小袋を外側のライナー中に入れた二重ポリエチレンの内張をした容器中に生成物として集めた。集められた生成物は、必要に応じてスクリーンを再通過させてもよい。＃１２メッシュより大きく、＃２０メッシュより小さな粒子は被覆の生成物として残留しなかった。
【００９５】
Eudragit L30D-55、トリエチルシトレート、およびタルクの精製水中腸溶被覆溶液を、プロペラミキサーを備えた混合タンク中で調製し、はかりに載せた。Eudragit L30D-55を、６０−メッシュスクリーンを通して携帯混合タンクに添加した。最終溶液を最低３０分間混合し、被覆工程中継続して混合した。７５ｍｇシステアミンカプセル基準で、被覆成分の量は：Eudragit L30D-55６６．２ｍｇ＋／−９．５ｍｇ；トリエチルシトレート６．６５ｍｇ＋／−０．９５ｍｇ；タルク１５．３ｍｇ＋／−２．２ｍｇであった。
【００９６】
携帯混合タンクをNiro流動床ドライヤーに接続するスプレーラインを準備した。被覆工程の開始前に床置き型重量計（floor balance）の風袋を量った。噴霧された被覆溶液の量を、コア粒子重量を２５％増加させるために必要な量として算出した。
【００９７】
コア粒子を、底部から噴霧するPrecision Coater、１．０ｍｍノズル、３０ｍｍSwirl Accelerator、および３００μｍFilter Bonnetを備えたNiro流動床ドライヤーにロードした。被覆工程パラメータを下表に提示する。
【表１】
0006468661.tif 000002
【００９８】
目標重量の被覆溶液が施用されたら（２５％の乾燥粒子重量）、ビーズを秤量して２５．０％以上の重量増加を確認した。重量が被覆されていない粒子重量の２５．０％以上でなかった場合、２５．０％以上が達成されるまで被覆工程を継続した。
【００９９】
被覆ビーズのＬＯＤが２．０％ｗ／ｗ以下になるまで、被覆ビーズを４５℃（３５〜５５℃）の入口温度セットポイントおよび３５０ｓｃｆｍ（３００〜４００ｓｃｆｍ）の入口空気体積セットポイントで乾燥した。ＬＯＤに達したら、入口空気加熱をとめ、生成物温度が３０℃以下（ＮＭＴ）に達するまで３００〜４００ｓｃｆｍの空気入口体積でビーズを循環させた。
【０１００】
乾燥された被覆ビーズの重量増加を算出して、３１．０％以下の最大重量増加が達成されたことを確認した。目視検査によって、腸溶膜厚さはビーズ同士で一貫していないが、そのかわりに腸溶膜厚さの分布があることを確認した。
【０１０１】
乾燥された被覆ビーズを、＃１２メッシュおよび＃２０メッシュスクリーンに連続して通してスクリーンした。＃１２メッシュスクリーンを通過し、＃２０メッシュスクリーン上に残留するビーズを、外側のライナー中に乾燥剤および酸素吸収剤キャニスターを備えた二重にポリエチレンの内張をしたファイバードラム中に生成物として集めた。メッシュ分析試験を、工程内試験として実施して、ビーズが以下の境界内であることを確認できる：ＮＭＴ５％が＃１２メッシュスクリーン（１．６８ｍｍ）上に残留し、ＮＭＴ１０％が＃２０メッシュスクリーン（０．８４ｍｍ）を通過する。結果が境界内でない場合、メッシュ分析結果が特定の境界を満たすまで再スクリーニングによって生成物をソートできる。
【０１０２】
乾燥された被覆ビーズをカプセル化の前にタルクで潤滑化した。被覆ビーズをＶブレンダーにロードし；タルク粉末を被覆ビーズ（０．５％ｗ／ｗの総被覆ビーズ重量として算出）に添加した。内容物を最低５分間混合した。潤滑化された被覆ビーズを、外側ライナー中に乾燥剤および酸素吸収剤の小袋を備えた二重にポリエチレンの内張をしたファイバードラムに移し、室温で保存した。潤滑化された被覆ビーズを７５ｍｇのサイズ０カプセルおよび２５ｍｇのサイズ３カプセルの製造で使用した。１バッチの被覆ビーズを７５ｍｇ強度バッチとして充填できるか、または例えば７５ｍｇおよび２５ｍｇ強度の両方を充填するために分割できる。
【０１０３】
８０〜１００ｓｐｍの速度で自動エンカプスレーターを使用して７５ｍｇハードゼラチンカプセルを算出された目標充填重量（fill weight）まで充填して、１カプセルあたり７５ｍｇのシステアミン遊離塩基を達成した。２５ｍｇハードゼラチンカプセルも５０〜７０ｓｐｍの速度にて自動エンカプスレーターで充填した。ホッパーを用いるカプセル化工程にビーズを導入した。
【０１０４】
実施例２  粒径分布
本明細書中で記載するような押出および球形化工程により製造されたシステアミン酒石酸水素塩腸溶性被覆ビーズの数ロットを、分析的篩別により粒径分布について分析した。結果を以下の表にする。
【表２】
0006468661.tif 000003
【０１０５】
実施例３  薬物動態
Cystagon（登録商標）および本明細書中の実施例１の方法にしたがって製造したシステアミン酒石酸水素塩胃耐性ビーズ（ＣＢＧＢ）のカプセルを使用して集合ＰＫ研究を実施した。
【０１０６】
ＣＢＧＢカプセルの単回投与後の薬物動態（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）の関係性を、まず、９人の患者での研究で即時放出システアミン酒石酸水素塩の単回投与と比較して研究した。４５０ｍｇ用量に対して標準化した後、最大血漿レベルＣｍａｘ、ＡＵＣ０−６ｈおよびＡＵＣ０−１２ｈ（ＣＢＧＢについては血漿レベルデータから直接、そして即時放出システアミンについては２用量を表すためにＡＵＣ０−６ｈ値を２倍することから算出する）は、即時放出システアミン酒石酸水素塩（それぞれ、３７．７２±１２．１０μｍｏｌ／Ｌ、９６．００±３７．８１μｍｏｌ＊ｈ／Ｌおよび１９２．００±７５．６２μｍｏｌ＊ｈ／Ｌについてよりも、ＣＢＧＢ（それぞれ、２７．７０±１４．９９μｍｏｌ／Ｌ、７５．９３±３９．２２μｍｏｌ＊ｈ／Ｌおよび９９．２６±４４．２１μｍｏｌ＊ｈ／Ｌ）についての方が低かった。ＣＢＧＢの薬物動態は遅延放出処方と一致し、このことは、ＣＢＧＢシステアミンについて２．７８±１．５６ｈのＴｍａｘがヒト血漿タンパク質と、主にアルブミンと中程度に結合したことを示し、平均タンパク質結合は約５２％であった。血漿タンパク質結合は推奨される用量で臨床的に達成される濃度範囲にわたって濃度に無関係であった。
【０１０７】
さらなる研究を次のように実施した。
【０１０８】
ＣＢＧＢ−Ａ研究
【０１０９】
Cystagon（登録商標）治療割り付け：１つの投与前ＰＤサンプルを、即時放出システアミン酒石酸水素塩（Cystagon（登録商標））の投与後のトラフシステアミン／ＷＢＣシスチンのピークの時間とみなされる０時（すなわち、朝のCystagon（登録商標）用量投与前１５分以内）で集めた。１つのさらなるＰＤサンプルを、朝のCystagon（登録商標）投与後の３つのＰＫサンプルプロフィール時間のうちの１つ（２、４または６時間のいずれか）と時間が一致したサンプル時点で集めた。０時（朝のCystagon（登録商標）投与前１５分以内）；朝のCystagon（登録商標）投与後３０分；ならびに１、２、４および６時間（昼のCystagon（登録商標）投与の直前）で集めた６つの関連する血漿ＰＫサンプルがあった。
【０１１０】
本発明カプセル治療割り付け：１つの投与後ＰＤサンプルをＣＢＧＢのカプセル投与後のトラフシステアミン／ＷＢＣシスチンのピークの時間とみなされる０．５時間（３０分）で集めた。２つのさらなるＰＤサンプルを、朝のＣＢＧＢ投与後のＰＫサンプルプロフィール時間（３、４、８、１０または１２時間のいずれか）と時間が一致したサンプル時点で集めた。自己相関の影響を制限するために、ＣＢＧＢで治療した患者のサンプルの並列時間（juxtaposed time）はランダム化に考慮しなかった。したがって、患者を以下の６対のサンプリング時点の１つにランダム化した：３および８時間、３および１０時間、３および１２時間、４および８時間、４および１０時間、４および１２時間。０時（朝のＣＢＧＢ投与前１５分以内）、朝のＣＢＧＢ投与後３０分、２、３、４、６、８、１０および１２時間（夜のＣＢＧＢ投与の直前）で集めた９つの関連する血漿ＰＫサンプルがあった。
【０１１１】
Cystagon（登録商標）ＳｍＰＣで推奨されるように、食物（食事または軽食）はCystagon（登録商標）投与の朝の投与と（妥当な場合）次のＱ６Ｈおよび朝の投与とＱ１２Ｈ  ＣＢＧＢ投与と（妥当な場合）次のＱ１２Ｈ  ＣＢＧＢ投与を受ける３０分前に摂取可能であった。Cystagon（登録商標）は水とともに投与し、ＣＢＧＢは酸性飲料とともに投与した。乳製品は、ＣＢＧＢ投与の前後１時間は控えなければならない。
【０１１２】
ＣＢＧＢ−Ｂ試験
【０１１３】
絶食した健常ボランティアにおけるシステアミンの投与は、わずか２０人の健常ボランティアで、ＣＢＧＢカプセルを全体として投与するのと、食物にその内容物を振りかけて投与するのとでの生物学的同等性を証明することが可能になるような非常に安定なＰＫパラメータを提供する。
【０１１４】
システアミンのＰＫパラメータは、単回投与の後で、まず絶食した健常ボランティアにおいて、次いで定常状態の患者において、健常ボランティアで得られたモデルパラメータを患者におけるモデルの出発パラメータとして使用して、決定した。システアミンの薬物動態モデリングは２−コンパートメントモデルに基づき、ＷＢＣシスチンの薬力学的モデリングは阻害Ｅmaxモデルに基づいた（Belldina, E. B., M. Y. Huang, et al. (2003). “Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of cysteamine bitartrate in paediatric nephropathic cystinosis patients.” Br J Clin Pharmacol 56(5): 520-525.）。
【０１１５】
健常ボランティアにおけるＣＢＧＢ研究をCystagon（登録商標）に対して実施しなかったので、絶食した健常ボランティアにおけるデータ（Gangoiti, J. A., M. Fidler, et al. (2010). “Pharmacokinetics of enteric-coated cysteamine bitartrate in healthy adults: a pilot study.” Br J Clin Pharmacol 70(3): 376-382）を使用して、Cystagon（登録商標）についての初期ＰＫモデルパラメータを決定した。また、このデータセットにおけるＥＣ−システアミンに関するデータ（すなわち、Cystagon（登録商標）のEudragit L50D55腸溶性被覆カプセル−遅延放出システアミン酒石酸水素塩を提供する異なる方法）を比較目的で使用した。
【０１１６】
そのままのＣＢＧＢカプセルの経口投与と、アップルソースと混合して経口投与した、開封されたＣＢＧＢカプセルの内容物との間の生物学的同等性を証明するために設計された生物学的同等性。２０人の健常な成人（平均年齢３７歳、１９〜６４歳の範囲）は、両方の体裁、つまり８個（７５ｍｇ）のそのままのカプセル対８個（７５ｍｇ）の開封されたカプセルをクロスオーバーデザイン試験で投与された。
【０１１７】
最終結果を下表に提示する。
【表３】
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【０１１８】
ＣＢＧＢの２つの異なる体裁（開封およびそのまま）に関するこの集合ＰＫモデリングの結論は、ＣＢＧＢをそのままのカプセルとして投与することと、開封カプセルとしてアップルソースに振りかけて投与することとの唯一の違いが、遅延時間の差によって表され：予想どおり、ビーズからの吸収の開始は依然として遅延（８５分）するが、ゼラチンカプセルがまず溶解する場合（１０８分）よりも若干短く、そしておそらくはごく少量のビーズだけが早期に溶解するので、このことはＴmaxに対してそれほど影響を及ぼさない（そのままのカプセルについて１９４分であるのに対して開封カプセルについては１９０分）。
【０１１９】
しかしながら、ＣＢＧＢの２つの体裁（開封およびそのまま）と即時放出システアミン酒石酸水素塩（Cystagon（登録商標））および遅延放出ＥＣ−システアミンの比較から、ＣＢＧＢ投与後のシステアミンの吸収は、ＥＣ−システアミンよりも遅くなるだけでなく（Cystagon（登録商標）Ｔlag＜＜ＣＢＧＢ  Ｔlag＜＜ＥＣ−システアミンＴlag）、吸収が遅いためにさらに拡大される（ＣＢＧＢ  Ｋa＜＜Cystagon（登録商標）Ｋa≒ＥＣ−システアミンＫa）ことがわかる。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、ＣＢＧＢ処方の吸収における差は、ビーズサイズ分布および複数のビーズの時間とともに進行する溶解および／またはＣＢＧＢ処方におけるビーズ形状の不規則性および／またはＣＢＧＢ処方における腸溶膜厚さの分布をはじめとする１つ以上因子に関連すると考えられる。
【０１２０】
実施例４  純度および安定性
実施例１にしたがって作製したＣＢＧＢ処方に関して長期安定性試験を実施した。ＣＢＧＢ生成物中の主な不純物は、周知の関連物質（二量体）であるシスタミンである。
【０１２１】
より感度が高く選択性が低い方法を使用すると、ＣＢＧＢ処方およびシステアミン酒石酸水素塩を使用する商品Cystagon（登録商標）中でいくつかの不純物がみられるとうい観察結果が得られた。逆相ＨＰＬＣの使用により、ＣＢＧＢ処方関連物質クロマトグラムで観察される６つのピークが生成物分解物（特にシステアミン酒石酸水素塩分解物）と特定された。Cystagon（登録商標）の２つのロットを同じ試験方法によって評価した。代表的なＣＢＧＢクロマトグラムで観察された不純物はCystagon（登録商標）でも観察される。
【０１２２】
不純物アッセイ方法
【０１２３】
ＸＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８カラム（寸法：１５０ｍｍ×４．６ｍｍ；充填粒径：３．５μｍ）（Waters, Milford, Massachusetts）を使用する勾配溶出ＨＰＬＣによってシステアミン酒石酸水素塩サンプルを評価する。オートサンプラー温度は４℃である。約１０μＬまたは約１００μＬのサンプルをカラム上に注入する。カラム温度は４０℃であり、サンプルを以下のプロフィールにしたがって１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速で溶出させる：
【表４】
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【０１２４】
移動相Ａは２３．６ｍＭの１−オクタンスルホン酸ナトリウムおよび２９．０ｍＭのリン酸ナトリウム（ｐＨ２．６）／アセトニトリル／メタノール８５／３／１２（ｖ／ｖ／ｖ）を含有する。移動相Ｂは０．２０Ｍの１−オクタンスルホン酸ナトリウムおよび０．１０Ｍのリン酸ナトリウム（ｐＨ２．６）／アセトニトリル／メタノール１０／１８／７２（ｖ／ｖ／ｖ）を含有する。１−オクタンスルホン酸の純度は９８％以上である。２１０ｎｍでＵＶ検出器を使用して検出を実施する。
【０１２５】
参考溶液調製。システアミン酒石酸水素塩分析的参考基準の参考溶液を次のようにして調製する。低化学線（low actinic）ガラス製品を使用して移動相Ａ中０．５４ｍｇ／ｍＬシステアミン酒石酸水素塩分析的参考基準の名目濃度を有する作業標準（Working Standard）および作業チェック標準（Working Check Standard）溶液を調製する。低化学線ガラス製品を使用して移動相Ａ中０．３０ｍｇ／ｍＬシステアミン酒石酸水素塩分析的参考基準の名目濃度を有する作業感度（Working Sensitivity）溶液を調製し、これはシステアミンの定量下限（ＬＯＱ）に相当する。システアミン酒石酸水素塩分析的参考基準の水分量は、カールフィッシャー滴定または熱重量分析（ＴＧＡ）によって使用前７日以内に測定する。参考基準を冷蔵保存し、窒素で覆う。
【０１２６】
ビーズプレップアッセイサンプル（Bead Prep Assay Sample）調製。システアミン酒石酸水素塩胃耐性ビーズ（ＣＢＧＢ）を以下の手順にしたがって分析用に調製する。ボールミルを使用して約１分間２７Ｈｚで約３．７ｇのＣＢＧＢビーズを粉砕して微粉末にする。グラインドを保存のために褐色瓶に移す。３７０．４ｍｇ±５ｍｇのグラインドを２５０ｍＬの低化学線容量フラスコに添加し、そして移動相Ａで希釈することによって、ストックビーズプレップアッセイサンプル（Stock Bead Prep Assay Sample）溶液を２連で調製する。混合物を撹拌子で少なくとも１５分間撹拌する。約１５ｍＬの結果として得られる溶液を、０．４５μｍナイロンフィルターを通して濾過し、最初の５ｍＬを廃棄する。結果として得られるストックビーズプレップアッセイサンプル溶液のシステアミン濃度は約０．３００ｍｇ／ｍＬである。４．０ｍＬのストックビーズプレップアッセイサンプル溶液を２５ｍＬの低化学線容量フラスコ中に入れ、そして移動相Ａで規定の体積まで希釈することによって、作業ビーズプレップサンプル溶液を調製する。結果として得られる作業ビーズプレップサンプル溶液のシステアミン濃度は約０．０４８ｍｇ／ｍＬである。
【０１２７】
アッセイサンプル調製。ＣＢＧＢカプセルを以下の手順にしたがって分析用に調製する。光および酸素への暴露を軽減するために、サンプル調製（満杯カプセルを最初に計量してからサンプルバイアルをＨＰＬＣ上にロードするまで）を１日で完了させる。１０個のカプセルを計量する。カプセルの内容物をあけ、そして空のシェルを計量して、平均カプセル充填重量を決定する。ボールミルを約１分間２７Ｈｚで使用してカプセルの内容物をすりつぶして微粉末にする。グラインドを保存用の褐色瓶に移す。１カプセルに適切な量のグラインド（平均カプセル充填重量によって決定）を２５ｍＬの低化学線容量フラスコに添加し、そして移動相Ａで希釈することによって、ストックサンプル溶液を２連で調製する。混合物を撹拌子で少なくとも１５分間撹拌する。結果として得られる溶液を約３４００ｒｐｍで５分間遠心分離する。約１５ｍＬの遠心分離した溶液を、０．４５μｍナイロンフィルター（Ａｃｒｏｄｉｓｃ、直径２５ｍｍ）を通してろ過し、最初の５ｍＬを廃棄して、ストックサンプル溶液を得る。６．０ｍＬのストックサンプル溶液（２５ｍｇカプセルについて）または２．０ｍＬのストックサンプル溶液（７５ｍｇカプセルについて）を１０ｍＬの低化学線容量フラスコ中に入れ、そして移動相Ａで規定の体積まで希釈することによって、作業サンプル溶液を調製する。
【０１２８】
含量均一性サンプル調製。ＣＢＧＢカプセルを分析のために以下の手順にしたがって調製する。光および酸素への暴露を減らすために、サンプル調製（満杯のカプセルの初期計量からＨＰＬＣ上にサンプルバイアルをロードするまで）を１日で完了する。１０個のカプセルを計量する。各カプセルの内容物を別個の乳鉢に空け、そして空のシェルを計量して個々のカプセルの充填重量を決定する。約１〜２ｍＬの移動相Ａを乳鉢に添加する。ビーズを直ちにすりつぶしてペーストにする。必要に応じて、さらなる移動相Ａをそのペーストに、合計で５ｍＬまで添加する。ペーストを２５０ｍＬの低化学線容量フラスコに移す。乳鉢および乳棒を移動相Ａで充分にリンスし、そしてリンス液を同じフラスコ中に集める。フラスコを移動相Ａで約４分の３満たし、そして少なくとも１５分間撹拌する。フラスコを移動相Ａで規定の体積まで満たす。約２０ｍＬの結果として得られる溶液を、０．４５μｍナイロンフィルター（Ａｃｒｏｄｉｓｃ、直径２５ｍｍ）を通して濾過し、最初の５ｍＬを捨てて、ストックＣＵサンプル溶液を得る。２５ｍＬ低化学線容量フラスコ中に１２．０ｍＬのストックＣＵサンプル溶液（２５ｍｇカプセルについて）または４．０ｍＬのストックＣＵサンプル溶液（７５ｍｇカプセルについて）を入れ、そして移動相Ａで規定の体積まで希釈することによって、作業ＣＵサンプル溶液を調製する。結果として得られる作業ＣＵサンプル溶液のシステアミン濃度は約０．０４８ｍｇ／ｍＬである。
【０１２９】
データ分析。システアミン作業標準溶液濃度は次式にしたがって算出される：システアミン濃度（Ｃstd）＝ｍｇシステアミン酒石酸水素塩分析的参考基準×Ｐf／２５．０ｍＬ
【０１３０】
Ｐfは標準物質の純度因子を表す。Ｐfは次式にしたがって算出される：Ｐf＝Ｂ×（１００−水）×Ｃ／１００
式中、Ｂ＝システアミン酒石酸水素塩分析的参考基準中の無水システアミン遊離塩基（標準的ビンラベル上にデシマル値として表示）、
水＝使用前７日以内にカールフィッシャーまたはＴＧＡによって測定される水分量（パーセンテージとして表す）、および
Ｃ＝シスタミン補正（標準的ビンラベル上にデシマル値として表示）。
【０１３１】
カプセルごとのシステアミンの量は、次式にしたがって算出される：ｍｇカプセルごとのシステアミン＝（ＡSam／ＡStd）×ＣStd×ＤＦ×（ＡｖｅＷｔ／ＳａｍＷｔ）
式中、ＡSam＝１０μＬ注入でのサンプルクロマトグラムにおけるシステアミンのピーク面積
ＡStd＝１０μＬ注入での全作業標準溶液クロマトグラムにおけるシステアミンの平均ピーク面積、
ＣStd＝作業標準溶液中のシステアミンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）、
ＤＦ＝希釈因子（７５ｍｇカプセルについては１２５；２５ｍｇカプセルについては４１．６６６７）、
ＡｖｅＷｔ＝平均カプセル充填重量（ｍｇ）、および
ＳａｍＷｔ＝サンプル重量（ｍｇ）。
【０１３２】
含量均一性に関して、カプセルごとのシステアミンの量は次式にしたがって算出される：ｍｇカプセルごとのシステアミン＝（ＡSam／ＡStd）×ＣStd×ＤＦ
式中、ＡSam＝１０μＬ注入でのサンプルクロマトグラムにおけるシステアミンのピーク面積、
ＡStd＝１０μＬ注入での全作業標準溶液クロマトグラムにおけるシステアミンの平均ピーク面積、
ＣStd＝作業標準溶液中のシステアミンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）、および
ＤＦ＝希釈因子（７５ｍｇカプセルについては１５６２．５；２５ｍｇカプセルについては５２０．８）。
【０１３３】
ビーズプレップアッセイのために、カプセルごとのシステアミンの量を次式にしたがって算出する：ｍｇカプセルごとのシステアミン＝（ＡSam／ＡStd）×ＣStd×ＤＦ×（ＡｖｅＷｔ／ＳａｍＷｔ）
式中、ＡSam＝１０μＬ注入でのサンプルクロマトグラムにおけるシステアミンのピーク面積、
ＡStd＝１０μＬ注入での全作業標準溶液クロマトグラムにおけるシステアミンの平均ピーク面積、
ＣStd＝作業標準溶液中のシステアミンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）、
ＤＦ＝希釈因子（７５ｍｇ希釈因子１５６２．５を使用）、
ＡｖｅＷｔ＝平均カプセル充填重量（ｍｇ）（目標充填重量３７０．４ｍｇを使用）、および
ＳａｍＷｔ＝サンプル重量（ｍｇ）（サンプル調製で使用した実際の重量を使用）。
【０１３４】
表示量（％ＬＣ）のパーセンテージは、アッセイ、含量均一性、およびビーズプレップアッセイサンプル溶液について、以下の式にしたがって算出する：
％ＬＣ＝（ｍｇシステアミン）／ＬＣ×１００％
式中、ｍｇシステアミン＝上記適用可能な式によって算出された量、
ＬＣ＝表示量（７５ｍｇまたは２５ｍｇ）（ビーズプレップアッセイについては７５ｍｇを使用）。
【０１３５】
シスタミンなどのシステアミン酒石酸水素塩（システアミン不純物を含む）に関連する物質の量は、次式にしたがって算出する：
ｍｇ関連物質＝（ＡRS／ＡStd）×（ＣStd／ＲＲＦ）×ＤＦ×（ＡｖｅＷｔ／ＳａｍＷｔ）
式中、ＡRS＝１００μＬ注入での作業サンプル溶液クロマトグラムにおける関連物質のピーク面積（ＲＲＴ０．４８以前のピークは廃棄する；移動相Ａ／ブランクの２回目の注入（１００μＬ注入）のクロマトグラムで観察されるピークも廃棄する）、
ＡStd＝１０μＬ注入での全作業標準溶液クロマトグラム中のシステアミンの平均ピーク面積、
ＣStd＝作業標準溶液中のシステアミンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）、
ＲＲＦ＝相対的応答因子（シスタミンについては０．９８；他の関連物質については）１．００）、
ＤＦ＝希釈因子（７５ｍｇカプセルについて１２．５；２５ｍｇカプセルについて４．１６６６７）、
ＡｖｅＷｔ＝平均カプセル充填重量（ｍｇ）、および
ＳａｍＷｔ＝作業サンプル溶液調製物由来のサンプルグラインドの重量（ｍｇ）。
【０１３６】
シスタミンおよび他の個々の関連物質の重量パーセンテージは次式にしたがって決定する：
％個々の関連物質＝ｍｇ関連物質／ｍｇシステアミン×１００％
式中、ｍｇ関連物質＝上記で算出された関連物質の量、および
ｍｇシステアミン＝アッセイサンプルのシステアミンの量。
【０１３７】
全関連物質のパーセンテージは、０．０５％以上の全ての関連物質を合計することによって決定する。２８分後のピークは無視する。純度算出に関係がないとして早期に溶出するピークを無視した従来の電気化学的検出方法と対照的に、前記方法は、早期のピークは不純物であると判断し、上述のように早期に溶出するピークを積分する。
【０１３８】
結果
【０１３９】
Cystagon（登録商標）の２ロットは標準的薬剤容器中で調剤され、充分に製造業者らの有効期限範囲内であることを確認した。１ロットはヘルスケア提供機関から提供された。それは標準的薬瓶中で販売され、充分に有効期限範囲内であることはそのヘルスケア提供機関によって確認された。試験方法によって分析すると、前述のアッセイを使用して、システアミンの重量基準で９．１重量％のシスタミンおよび１０．３重量％の全関連物質を含むことが示された。第２の分析されたCystagon（登録商標）ロットはロット番号によって特定された。前述のアッセイによって分析すると、システアミンの重量基準で５．２重量％のシスタミンおよび５．７重量％の全関連物質を含むことが示された。各Cystagon（登録商標）ロットは指定された表示条件下で輸送・販売された。
【０１４０】
ＣＢＧＢカプセル処方の２つの代表的なロットを前述のアッセイによって分析し、製造時のシステアミンの重量基準で３．７重量％のシスタミンおよび３．６重量％のシスタミンをそれぞれ含むことが証明された。両ロットについて、関連物質の総量は、システアミンの重量基準で４．２重量％であった。
【０１４１】
ＣＢＧＢ製品ロットを様々なパッケージ中および保存条件で安定性試験に供し、次いで前述のアッセイを用いて純度について分析した。結果を下表で示す。
【表５】
0006468661.tif 000006
【０１４２】
実施例１によるさらなるＣＢＧＢ製品サンプルを様々なパッケージ中および保存条件で安定性試験に供し、次いで前述のアッセイを用いて純度について分析した。結果を下表に示す。
【表６−１】
0006468661.tif 000007
【表６−２】
0006468661.tif 000008
【０１４３】
前記ＣＢＧＢサンプルはすべて、耐酸性基準（システアミンの表示量の１０％（Ｑ）以下が２時間後に０．１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解する）および溶解基準（システアミンの表示量の７０％以上（Ｑ）が３０分後に０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．８中に溶解する）を満たした。
【０１４４】
上記説明は、明確な理解のためだけに提示され、本発明の範囲内の修飾は当業者には明らかであり得るので、そこからの不必要な制限は認められるべきではない。
【０１４５】
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲全体にわたって、文脈上、他の意味に解すべき場合を除き、「含む（comprise）」という語ならびに「comprises」および「comprising」などの変形は、記載された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、その他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を排除することを意味しないと理解される。
【０１４６】
本明細書全体にわたって、特に記載のない限り、組成物が成分または材料を含むと記載されている場合、組成物は（本質的に）記載された成分または材料の任意の組み合わせからなる可能性もあり得ることが想定される。同様に、方法が特定のステップを含むと記載されている場合、その方法はまた、特に記載のない限り、（本質的に）記載されたステップの任意の組み合わせからなることも想定される。好適には本明細書中で例示的に開示される発明は、本明細書中で具体的に開示されていない要素またはステップの非存在下で実施してもよい。
【０１４７】
本明細書中で開示する方法、およびその個々のステップの実施は、手作業で、および／または電子装置によって提供される自動化を活用して、実施することができる。特定の実施形態を参照して工程を記載してきたが、その工程に関連する活動を実施する他の方法を使用してもよいことは、当業者には容易に理解される。例えば、様々なステップの順序は、特に別段の記載のない限り、その方法の範囲または趣旨から逸脱することなく変更することができる。加えて、個々のステップのいくつかを組み合わせることができる、省略できる、またはさらなるステップにさらに細分できる。
【０１４８】
本明細書中で言及される全ての特許、刊行物および参考文献は、参照により本明細書中に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、刊行物および参考文献との間で矛盾する場合、本開示が優先すべきである。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕複数のシステアミンビーズを含む医薬投与形態であって、前記ビーズがシステアミンまたはその薬剤的に許容される塩と薬剤的に許容される賦形剤とを含むコア粒子と、前記コアを取り巻く腸溶膜とを含み、前記複数のビーズが粒径分布によって特徴づけられる、医薬投与形態。
〔２〕複数のシステアミンビーズを含む医薬投与形態であって、前記ビーズはシステアミンまたはその薬剤的に許容される塩と薬剤的に許容される賦形剤とを含むコア粒子と、前記コアを取り巻く腸溶膜とを含み、前記複数のビーズが腸溶膜厚さの分布によって特徴づけられ、場合によって前記複数のビーズが粒径分布によって特徴づけられる、医薬投与形態。
〔３〕前記ビーズの前記粒径が約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ〜約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ〜約１．７ｍｍの範囲内である、前記態様のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔４〕少なくとも８０重量％のビーズが約８５０μｍ〜約１１８０μｍの範囲内の粒径を有することよって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔５〕前記ビーズの５重量％以下が＃１２メッシュ（１．６８ｍｍ）スクリーン上に残留し、そして１０重量％以下が＃２０メッシュ（０．８４ｍｍ）スクリーンを通過する、前記態様のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔６〕前記ビーズの５重量％未満が１４００μｍ篩上に保持されることによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔７〕前記ビーズの３０重量％未満が１１８０μｍ篩上に保持されることによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔８〕前記ビーズの７０重量％未満が１０００μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔９〕前記ビーズの２０重量％未満が８５０μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１０〕前記ビーズの少なくとも１５重量％が１１８０μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１１〕前記ビーズの少なくとも５０重量％が１０００μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１２〕前記ビーズの少なくとも１０重量％が８５０μｍ篩上に残留することによって前記ビーズサイズ分布が特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１３〕前記ビーズサイズ分布が約８５０μｍ〜約１１８０μｍの範囲内の中央粒径によって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１４〕前記腸溶膜厚さの分布が、腸溶膜材料の重量増加に関して表して、前記被覆ビーズの重量基準で約２％〜約１４％の範囲内である、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１５〕前記ビーズコア粒子賦形剤がフィラーおよびバインダーを含む、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１６〕前記システアミン（遊離塩基として）がビーズコア粒子中、少なくとも１０重量％、または少なくとも１５重量％もしくは少なくとも２０重量％の量で存在する、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１７〕酒石酸水素塩としての前記システアミンが、前記ビーズコア粒子中、少なくとも５０重量％、または５０重量％超、または少なくとも５５重量％、または少なくとも６０重量％、または少なくとも６５重量％、または少なくとも７０重量％、または少なくとも７５重量％、または少なくとも８０重量％の量で存在する、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１８〕前記システアミンまたはその薬剤的に許容される塩がシステアミン酒石酸水素塩である、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔１９〕前記腸溶膜が、前記ビーズコア粒子の重量基準で、約２０％〜約４０％の範囲内の量、または約２５％〜約３５％の重量増加、または約２５％〜約３１％の範囲内の重量増加で存在する、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２０〕重量基準で前記ビーズコア粒子の５％以下が＃１２メッシュ（１．６８ｍｍ）スクリーン上に残留し、１０重量％以下が＃２０メッシュ（０．８４ｍｍ）スクリーンを通過する、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２１〕前記ビーズ中の前記システアミンの１０％以下が０．１ＮのＨＣｌ溶液中に２時間の期間後に溶解するような耐酸性によって前記腸溶性被覆ビーズが特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２２〕前記腸溶性被覆ビーズが、前記システアミンまたはその薬剤的に許容される塩の８０％がｐＨ６．８に緩衝された溶液中で２０分以内に放出されるような、特徴づけられた溶解である、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２３〕前記ビーズ内に封入されたカプセルシェルをさらに含む、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２４〕経口投与によって、７５分超、または少なくとも１１０分、または少なくとも２時間、または約２．２時間〜約３．４８時間、もしくは約２．２２時間〜約３．３４時間の範囲内、または約２．７８時間の平均Ｔｍａｘによって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２５〕経口投与によって、４５０ｍｇの用量に標準化して、約２２．１６μｍｏｌ／Ｌ〜約３４．６３μｍｏｌ／Ｌ、もしくは約２２．１６μｍｏｌ／Ｌ〜約３３．２４μｍｏｌ／Ｌの範囲内、または約２２．７μｍｏｌ／Ｌの平均Ｃｍａｘによって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２６〕経口投与によって、４５０ｍｇの用量に標準化して、約６０．７４μｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約９４．９１μｍｏｌ・ｈ／Ｌ、もしくは約６０．７４μｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約９１．１２μｍｏｌ・ｈ／Ｌの範囲内、または約７５．９３μｍｏｌ・ｈ／Ｌの平均ＡＵＣ（０−６時間）によって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２７〕経口投与によって、４５０ｍｇの用量に標準化して、約７９．４１μｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約１２４．０８μｍｏｌ・ｈ／Ｌ、または約７９．４１μｍｏｌ・ｈ／Ｌ〜約１１９．１１μｍｏｌ・ｈ／Ｌの範囲内、または約９９．２６μｍｏｌ・ｈ／Ｌの平均ＡＵＣ（０−１２時間）によって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２８〕ハードカプセルシェル中で経口投与した場合に前記投与形態が、カプセルシェルなしで経口投与されたビーズと生物学的に同等であることによって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔２９〕前記投与形態がハードカプセルシェル中で経口投与された場合に、カプセルシェルなしで経口投与されたビーズによって示されるＣｍａｘの８０％〜１２５％、または８０％〜１２０％の範囲内のＣｍａｘを示すことによって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔３０〕前記投与形態がハードカプセルシェル中で経口投与された場合に、カプセルシェルなしで経口投与されたビーズによって示されるものの８０％〜１２５％、または８０％〜１２０％の範囲内のＡＵＣ（０−１２ｈ）またはＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を示すことによって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔３１〕複数のシステアミンビーズを含む医薬投与形態であって、前記ビーズはシステアミン酒石酸水素塩を含むコア粒子と、前記コアを取り巻く腸溶膜とを含み、前記投与形態は、絶食状態で経口投与すると、Ｔｍａｘ１９４±３８分、Ｃｍａｘ２．３±０．６ｍｇ／Ｌ、および／もしくはＡＵＣ（０−ｉｎｆ＿Ｄ）０．８４±０．１９ｍｉｎ＊ｍｇ／Ｌ／ｍｇ、またはそのような参照パラメータの８０％〜１２５％、もしくは８０％〜１２０％の範囲内の生物学的に同等のＴｍａｘ、ＣｍａｘもしくはＡＵＣの平均薬物動態パラメータを提供することによって特徴づけられる、医薬投与形態。
〔３２〕前記Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、およびＡＵＣがヒトで評価される、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔３３〕２１０ｎｍでＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定して、２５℃および４０％相対湿度で１２ヶ月、または１８ヶ月、または２４ヶ月、または３０ヶ月間保存した後、システアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔３４〕２１０ｎｍでＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定して、２５℃および６０％相対湿度で６ヶ月、または１２ヶ月、または１８ヶ月、または２４ヶ月間保存後に、システアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔３５〕２１０ｎｍでＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定して、４０℃および７５％相対湿度で３ヶ月、または６ヶ月間保存後に、システアミンの量に基づいて５重量％未満のシスタミンを有することによって特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔３６〕２１０ｎｍでＵＶ検出を備えた逆相ＨＰＬＣによって測定して、記載された保存条件および時間で、システアミンの量に基づいて８重量％未満の総関連物質（不純物）を有することによってさらに特徴づけられる、前記態様のいずれか１項に記載の医薬投与形態。
〔３７〕システアミン酒石酸水素塩と、フィラー（場合によって微結晶セルロース）と、バインダー（場合のよってヒプロメロース）とを含むコア粒子と、前記コアを取り巻く腸溶膜（場合によってEudragit L30D-55）とを含む複数のシステアミンビーズを含む医薬投与形態であって、
前記複数のビーズが、約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍの範囲内の粒径分布によって特徴づけられ、
前記腸溶膜が、前記ビーズコア粒子の重量基準で約２０％〜約４０％の範囲内の量で存在し、
前記ビーズがカプセルシェル中に配置される、医薬投与形態。
〔３８〕システアミンを必要とする患者を治療する方法であって、前記患者に前記態様のいずれか１項に記載の投与形態を投与することを含む、方法。
〔３９〕システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤とを含むコア粒子を腸溶ポリマーで被覆して腸溶膜を形成することを含む、前記態様のいずれか１項に記載の投与形態の調製方法。
〔４０〕システアミンまたはその薬剤的に許容される塩を含む前記コア粒子を、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤との混合物の造粒、およびシステアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤との混合物の粉砕、ならびに／または押出および球形化によって形成することを含む、前記〔３９〕に記載の方法。
〔４１〕前記賦形剤が微結晶セルロースを含む、前記〔４０〕に記載の方法。
〔４２〕前記形成が、システアミンまたはその薬剤的に許容される塩と賦形剤との混合物の押出および球形化を含む、前記〔３９〕〜〔４１〕のいずれか１項に記載の方法。
〔４３〕乾燥前の前記造粒混合物の含水率が、約２５重量％〜約３５重量％、または約２８重量％〜約３２重量％、または少なくとも約２８重量％、または少なくとも約２８．５重量％の範囲内である、前記〔４０〕〜〔４２〕のいずれか１項に記載の方法。
〔４４〕腸溶被覆前に前記コア粒子をソートして、粒子を所定のサイズ範囲内、すなわち約０．７ｍｍ〜約２．８ｍｍ、もしくは約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍ、もしくは約０．８ｍｍ〜約１．７ｍｍの範囲内に保持することをさらに含む、前記〔３９〕〜〔４３〕のいずれか１項に記載の方法。
〔４５〕前記腸溶性被覆コア粒子をソートして、粒子を所定のサイズ範囲内、すなわち約０．７ｍｍ〜約２．８ｍｍ、もしくは約０．７ｍｍ〜約２．５ｍｍ、もしくは約０．８ｍｍ〜約１．７ｍｍの範囲内に保持することをさらに含む、前記〔３９〕〜〔４４〕のいずれか１項に記載の方法。
〔４６〕前記腸溶性被覆ビーズをカプセルシェル中に封入することをさらに含む、前記〔３９〕〜〔４５〕のいずれか１項に記載の方法。
〔４７〕システアミンビーズを含む医薬投与形態の調製方法であって、システアミン酒石酸水素塩および賦形剤と、場合によって微結晶セルロースとを含む湿塊であって、約２０重量％〜約４０重量％の範囲内の含水率を有する湿塊を形成し、システアミン酒石酸水素塩および賦形剤を含む前記湿塊を押し出し、球形化してコア粒子を作製し、前記コア粒子を目標粒径範囲、場合によって０．７ｍｍ〜２．５ｍｍにソートし、ソートされたコア粒子を腸溶ポリマーで被覆して、コア粒子と腸溶膜とを含むシステアミンビーズを形成し、そして前記ビーズ粒子を目標粒径範囲、場合によって０．７ｍｍ〜２．５ｍｍにソートすることを含む、方法。
〔４８〕実質的に本明細書中で記載される投与形態および／または治療方法。