(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱痛症候群、過活動膀胱症候群、慢性骨盤・会陰部痛および尿失禁からなる群から選択される骨盤・会陰部機能の病状において膀胱収縮を減少させるための、有効成分としての、ボラパクサール、アトパキサール、３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンおよびそれらの薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるＰＡＲ１アンタゴニストと、少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項２】
膀胱収縮を減少させるための薬物療法としての使用のための、有効成分としての、ボラパクサール、アトパキサール、３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンおよびそれらの薬学上許容可能な塩からなる群から選択されるＰＡＲ１アンタゴニストと、少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項３】
前記ＰＡＲ１アンタゴニストが、ボラパクサールまたはアトパキサールまたはそれらの薬学上許容可能な塩の１つである、請求項１または２に記載の医薬組成物。    
【請求項４】
前記ＰＡＲ１アンタゴニストが、３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンまたはその薬学上許容可能な塩の１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
膀胱痛症候群を呈する患者のための、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＰＡＲ１アンタゴニストが、ボラパクサールまたはアトパキサールまたはそれらの薬学上許容可能な塩の１つである、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。    
【請求項７】
前記ＰＡＲ１アンタゴニストが、３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンまたはそれらの薬学上許容可能な塩の１つである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
過活動膀胱症候群を呈する患者のための、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＰＡＲ１アンタゴニストが、ボラパクサールまたはアトパキサールまたはそれらの薬学上許容可能な塩の１つである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＰＡＲ１アンタゴニストが、３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンまたはそれらの薬学上許容可能な塩の１つである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
尿失禁を呈する患者のための、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
慢性骨盤・会陰部痛を呈する患者のための、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
膀胱内投与形での使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、骨盤・会陰部機能の病状の予防および／または治療において使用するための、ＰＡＲ−１アンタゴニスト、より詳細には、ボラパクサール(vorapaxar)、アトパキサール(atopaxar)および３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンまたはそれらの薬学上許容可能な塩の１つに関する。
【０００２】
骨盤・会陰部機能の病状には、癌性病変および証明されている何らかの感染、代謝または内分泌の病状を除く、骨盤・会陰部に影響を与える様々な病状が含まれる。１つの骨盤・会陰部機能の病状は、証明されている何らかの尿路感染症または他の客観的病状の不在下で、膀胱関連の圧迫感または不快感として知覚されることがあり、かつ、持続性の強い尿意切迫感または頻尿といった少なくとも１つの泌尿器症状を伴う、６ヶ月を超える期間の慢性骨盤痛であると定義されている膀胱痛症候群であり、間質性膀胱炎とも呼ばれる。夜間頻尿は、この膀胱痛症候群を伴うことが非常に多い。頻尿は、２４時間にわたって排尿が８回を越える、異常に高い排尿頻度として定義されている。夜間頻尿は、患者が１回以上起きて夜間に排尿しなければならないこととして定義されている。膀胱痛症候群または間質性膀胱炎の診断は、問診と排尿カレンダーの確定に基づく。臨床検査により膀胱痛の他の総ての原因を排除している必要があり、膀胱痛症候群の診断は除外診断である。疑わしい膀胱痛症候群の場合、全身または局所麻酔下での膀胱鏡検査は評価および診断のための重要な検査である。通常、この検査は、ハンナー病変を伴うまたは伴わない膀胱粘膜の点状出血を明示することができる。しかしながら、膀胱鏡検査は、ハンナー病変のない初期段階では正常に見えることが時々ある。膀胱鏡検査は、膀胱生検および膀胱水圧拡張術を同時に行うことを可能にする。水圧拡張術は麻酔下で行われる水での膀胱の拡張である。他の追加の検査、イメージング、尿流動態学的評価、生物学、細胞学は、診断に必須ではないが、間質性膀胱炎症候群は依然として除外診断であるため鑑別診断に有用である。
【０００３】
膀胱壁の変質を伴う、特に、ハンナー病変を伴う患者（症例の２０％）と伴わない患者の２種類の患者が存在すると思われる。しかしながら、これらの異なる臨床所見の間には連続性がある。この疾患に罹患している人の正確な数を知ることは困難であり、この疾患はおそらく過小診断される。有病率は国によって異なる。欧州では、推定で１２，５００人に１人〜１，５００人に１人が罹患している。米国では、有病率は約１，５００人に１人と推定されている。男女ともに罹患する可能性があるが、膀胱痛症候群に罹患している患者の９０％は女性である。この症候群はあらゆる系統の人が罹患する可能性があるが、疾患の有病率は西洋諸国と北欧諸国で高くなっていると思われる。
【０００４】
膀胱痛症候群の病因は依然として不明のままである。種々の研究によってその生理病理は多因子であることが示唆されている。唯一の病因因子として考えることができるものがこれらの病因にない場合でもいくつかの病原性の理論が出されている。これらの異なる因子の間で関与および相互作用が起こる可能性が最も高い。
【０００５】
・感染機構：膀胱痛症候群に罹患している患者における細菌、ウイルスおよび真菌の分析によってこの障害を招いた感染原因を原因とみなすことができなかったとしても。膀胱痛症候群に罹患している患者は、高頻度で膀胱感染歴を有し、患者の５０％では感染の発生後に続いて発症が起こった。しかしながら、現在まで、疾患の原因であると判定された感染性の、細菌性またはウイルス性の因子はなく、抗感染治療は効果がない。「非定型」微生物による感染は多くの著者によって提案されている。膀胱痛症候群で見られる微生物は直接関与する病原体ではなく、それらの存在はその発症に役割を果たしている免疫アレルギー反応に関与する可能性があることが示唆された。
【０００６】
・尿路上皮透過性の低下：膀胱粘膜は、多くのグリコサミノグリカンおよび糖タンパク質からなるムチンの層で覆われている。これらのグリコサミノグリカンの特徴は、それらが不透過性疎水性バリアを形成することを可能にする負の電荷を有することである。そのため、このムチン層は尿が尿路上皮へ入るのを防ぐ。膀胱痛症候群に罹患している患者では、この層に欠陥があり、尿路上皮は異常に透過性が高い。結果として、尿中の潜在的に有毒な物質が膀胱壁の筋層に入り、知覚神経を脱分極し、膀胱痛症候群の症状をもたらす。
【０００７】
・肥満細胞反応；肥満細胞は膀胱痛症候群に罹患している患者の３０〜６５％において膀胱壁中で見出された。肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジンおよびトリプターゼなどの物質を含んでなる細胞質顆粒を含有する。これらの物質総てが炎症反応に関与する。膀胱痛症候群では、浮腫、繊維症および血管新生が、肥満細胞によって運ばれるこれらのメディエーターの放出に起因し得る。肥満細胞の活性化はサブスタンスＰに依存し、電子顕微鏡下での研究によって、肥満細胞と接触したサブスタンスＰが豊富な神経終末部の増加が示された。全体として、膀胱痛症候群においてこれらの肥満細胞が果たす重要な役割があるものと思われる。膀胱痛症候群の病因における肥満細胞の正確な一次的または二次的な役割は依然として議論の対象となっているが、多くの研究は、これらの細胞の活性化と総合的症状へのそれらの関与を理解することに向けられている。
【０００８】
・神経機構：これは、神経が炎症の局所メディエーターの分泌を統制するプロセスである。膀胱痛症候群では、交感神経支配およびプリン作動性神経伝達の活性化の増加がある。局所神経原性炎症の存在は、連鎖反応のカスケードの原因である可能性がある。この機構は、膀胱痛症候群だけでなく、繊維筋痛症、過敏性腸症候群などの他の有痛性症候群でも記載されている。この機構の主要な構成要素はサブスタンスＰである。この説は、膀胱痛症候群に罹患している患者の膀胱壁中に高濃度のサブスタンスＰとサブスタンスＰを含有する神経繊維が多数存在していることに基づいている。興味深いことに、サブスタンスＰの尿濃度は痛みの程度に比例することが示されている。
【０００９】
・自己免疫機構：膀胱痛症候群を有する患者の５％は自己免疫疾患：狼瘡、甲状腺炎、強皮症、多発性関節炎、ゴージェロット・シェーグレン症候群(Goujerot-Sjogren syndrome)に罹患している。膀胱痛症候群における免疫変化に賛成の議論をする研究は一定数ある。それにもかかわらず、自己免疫機構または膀胱痛症候群における自己免疫機構の正確な役割は依然として議論の余地がある。尿路上皮透過性の低下は、膀胱痛症候群の発生機序の説明となる可能性のある炎症性の自己免疫反応をもたらし得る。この症候群を有する患者の膀胱生検材料中の活性化された核因子κＢの存在がこの説を有力にした。この因子はまた、関節リウマチ、炎症性腸疾患および気管支喘息を含む他の自己免疫疾患において見出されている。しかしながら、決定的であった研究はなく、免疫応答の変化は、特異的ではなく、膀胱組織の変質に続発するものにすぎない可能性がある。
【００１０】
膀胱痛症候群の総合的症状は強く、とりわけ疼痛症状を特徴とし、疼痛の局所解剖学的構造は、恥骨下、膀胱にあり尿道に向かって広がるが、膣、会陰、直腸、骨盤、仙骨…にも影響を与え得る。疼痛は、灼熱、さしこみ、圧迫または不快感のタイプであるとして記載されている。疼痛は、程度の差はあれ、膀胱充満によって誘発され、排尿時に軽減されることがある。患者は疼痛および尿意切迫感により夜間に目が覚める。疼痛は発作的に起こり、数日続く非常に痛い期間と、疼痛には耐えられるようになったがまだ存在する期間がある。
【００１１】
一定の泌尿器症状は強い持続性の尿意切迫感である。それは、昼間および夜間の頻尿と関連し得る。切迫したまたは差し迫った排尿の欲求は存在し得るが、これらの欲求には、とりわけ、切迫した欲求が痛みを伴わないときの過活動膀胱の場合に遭遇し、これは無効にしなければならない診断である。多くの場合、膀胱痛症候群に罹患している患者は、真の切迫した欲求ではなくむしろ単なる不快感から排尿により軽減される真の疼痛に至るまでの永続する排尿願望を訴える。排尿によりもたらされるこの軽減から、これらの患者が急いで膀胱を空にすることの理由が説明されるが、切迫性尿失禁との混同につながる。欲求を軽減することができない場合、他方の切迫性尿失禁で起こる可能性がある尿漏出を生じずに不快感または疼痛は一般的にさらに悪化する。これは膀胱痛症候群に罹患している患者の大部分に当てはまるが、膀胱痛症候群および関連する切迫性尿失禁を有する可能性があり、これが診断評価を複雑にする。
【００１２】
過活動膀胱の臨床的症候群は、いくつかの原因：神経学的原因（髄質損傷、パーキンソン病、多発性硬化症…）、行動心理学的原因を有し得るしまたは骨盤・会陰部機能の病状の疾病分類学領域内に入る特発性のものであり得る。過活動膀胱の臨床的症候群は、膀胱筋である排尿筋の無抑制収縮を伴う場合も伴わない場合もある。しかしながら、排尿筋の収縮総てが不随意の尿漏出を伴うとは限らない。いくつかの収縮、おそらく大部分の収縮は、閉じている尿路括約筋に対して発生する。生理病理学的観点から、この状況は尿の膀胱下通過障害に相当し得る。経時的に平滑筋束の進行性肥大が起こることがある。膀胱鏡検査では、これらの収縮の頻度、振幅および持続時間に応じて、膀胱壁は多少とも肉柱形成を示し、複数の膀胱憩室も起こっている可能性がある。時間が経つにつれて、繊維変性がこれらの肥大した筋束内で生じる可能性があり、平滑筋繊維はコラーゲンおよび繊維組織の沈着物と置き換わる。膀胱は、膨張性がますます低くなり、その容量はますます小さくなり、その収縮性はますます効果が低くなる。そのため、このプロセスは、非コンプライアンスおよび無収縮性の（または不十分な収縮性を少なくとも有する）小容量の膀胱につながり得る。様々な表現形を有する過活動膀胱の症候では、失禁および／または昼間もしくは夜間頻尿と関連するまたは関連しない切迫性尿失禁を１つのグループにまとめている。過活動膀胱の特徴的な１つの症状があるだけでなく、むしろこの病状の徴候であり得る一連の症状がある。症状の三主徴の存在により過活動は合理的に示唆され得る。
【００１３】
切迫性尿失禁または差し迫った欲求とは、漏出の恐れを伴う切迫した排尿の欲求に相当する。それらの後、患者によって制御または遅延できず、結果として、差し迫った欲求を経て漏出を引き起こす差し迫った排尿が続く場合も続かない場合もある。
【００１４】
骨盤・会陰部機能の病状の中で失禁も挙げることができる。
【００１５】
尿失禁は、尿道を通る尿の偶発または不随意の損失として定義されている。この障害は男性および女性の両方が罹患し、原因は多くの場合、多因子である。この障害の有病率は、仏国では約３００万人である。高齢者ではこれは特に頻繁に起こる。尿禁制には、正常に機能する骨盤底、括約筋の完全性ならびにこれらおよび排尿筋の神経制御が必要である。これらの構造の１つのいかなる変質も失禁につながる可能性がある。失禁のいくつかの形態は、従来から区別されている：
・事前衝動のない、身体活動、咳およびくしゃみ時の尿漏出を特徴とする、腹圧性尿失禁；
・遅延または保持することができない排尿に至る切迫した差し迫った排尿の欲求を伴うかまたはその直後に始まる尿漏出を特徴とする切迫性尿失禁；
・混合性尿失禁は２つの事前に定義されたタイプの失禁が合併している；
・夜尿症は特に子供に見られ、夜間に不随意排尿を行う。
【００１６】
不快感を除いて、尿失禁は、心理的影響（不安、抑うつ）および社会的影響（隠退）を及ぼし得る。尿失禁の促進因子としては、年齢、ストレス、肥満、神経疾患、感染症、脱出または例えば、腹部手術もしくは出産後の括約筋もしくは骨盤底筋の緩みが挙げられる。
【００１７】
肛門失禁はガスおよび／または液体および／または固体糞便の不随意放出に相当するのに対し、便失禁はガスの放出を除外する。肛門失禁は、高齢者だけでなく、あらゆる年齢層の人々にも関係し、女性は男性よりも多く罹患する。出産および閉経開始はこの失禁を促進する因子である。他の危険因子としては、肛門括約筋での多少の損傷または外科的処置が挙げられる。しかしながら、失禁は、いくつかの神経学的病状（卒中、糖尿病、多発性硬化症…）から、特定の外科的肛門処置または先天性奇形からも起こり得る。便失禁はまた、直腸の脱出を伴う場合があり、例えば、癌などの別の疾患の症状である場合もある。
【００１８】
膀胱痛症候群を含む慢性骨盤・会陰部痛は、慢性（６ヶ月を超える）、悪性病状の不在およびその局所解剖学的構造：骨盤および会陰を特徴とする疼痛である。患者の訴えの程度と、その訴えを正当化する可能性が高い病変因子が不在であることには大きな矛盾がある。患者の半数は散発的な骨盤痛を訴え、患者の４分の１は過敏性腸症候群にも罹患し、患者の１０％は臨床的過活動膀胱症候群にも罹患し、残りの１５％は３つの症候群を兼ね備えている。総ての有痛性病状：膀胱痛症候群、腟前庭痛、過敏性腸症候群、骨盤痛、繊維筋痛症および筋筋膜性疼痛の間で関連づけられることは非常に頻繁である。患者は、異痛症、すなわち、通常では痛いと感じられない刺激によって誘発される疼痛を訴える。繊維筋痛症、慢性疲労症候群、片頭痛、複合性局所疼痛症候群、不安、鬱病の場合には、疼痛の発現を促進する素因が存在する。膀胱痛症候群は、膀胱充満に対して不耐性である真の膀胱壁疾患を包含することができるが、根本的原因が膀胱内にあるとは限らない膀胱過敏症を包含することもできるため、膀胱痛症候群は、本明細書では、その総ての意味を有する。
【００１９】
正確な原因がわからない多くの疾患に関する限り、膀胱痛症候群の治癒を可能にする治療はない。しかしながら、いくつかの治療上の選択肢は、症状を緩和することにより患者を救済する。最初に、行動の変化およびセルフケアは症状を改善することができるため、可能な限り適用しなければならない。また、ストレスによって誘導される症状の増悪を管理するためにストレス管理を奨励しなければならない。好適な手技を用いる物理療法もまた提案することができる。
【００２０】
薬理学的なレベルでは、本質的には、疼痛および炎症に、直接的には、保護またはその再構成のために変質した膀胱壁に、作用する薬物を使用することが可能である。非ステロイド性抗炎症薬は疼痛および炎症を軽減することができるが、それらが十分であることはめったになく、永続効果はない。非ステロイド性抗炎症薬は全体として良好な忍容性を示すが、有害な副作用を引き起こす可能性がある。一般的には、総ての疼痛軽減薬を試すことができる。パラセタモールおよびオピオイド鎮痛薬、モルヒネ誘導体は、単独でまたは他の疼痛軽減薬との組み合わせで有効であり得る。また、鬱病の治療に使用される用量よりも低い用量で投与される三環系抗鬱薬も疼痛に作用する。抗ヒスタミン薬の投与が有効である場合があり、肥満細胞によるヒスタミンの局所分泌はおそらく炎症における局所的な役割を果たす。また、ペントサン多硫酸塩を投与することも可能である。これは、グリコサミノグリカンに類似した構造を有する多糖であり、尿中に排除され、変質した層を再構成すると考えられている。
【００２１】
水圧拡張術は患者を数週間救済するかもしれないが、効果は処置を繰り返すことにより徐々に弱くなり、その繰返しによりコンプライアンス障害発症の危険性が促進される。異なる製品の点滴注入を提案することができる。局所治療は、粘膜と接触した製品の直接適用を可能にし、全身曝露を減らすという利点を有する。点滴注入は、溶液を身体の自然の導管または腔に挿入して、この導管またはこの腔を洗浄、消毒および処置する治療方法である。膀胱への溶液の投与ではカテーテルを使用する。有効性を示した製品の中では、抗炎症特性および防御特性を有し、変質した糖タンパク質層を一時的に強化するために寄与するヘパリンがある。十分にロバストな研究がないため、正確には、この治療の便益と危険性を評価することは困難である。患者の一部を改善することだけは可能であると思われる。また、疼痛を緩和するために、リドカインなどの局所麻酔薬製品を膀胱に点滴注入することも可能である。ジメチルスルホキシドは、特に、コルチコステロイド、ヘパリンおよび／または局所麻酔薬と組み合わせて、疼痛に対して効果を示した。結果は、治療開始時にはおおむね良好であるが、他の大半の薬物と同様に、点滴注入を繰り返す必要がある。しかしながら、この製品は一部の患者では耐性が非常に低く、これらの患者では火傷を引き起こし、治療開始時に症状をさらに悪化させることさえある。変質した膀胱壁に対する修復効果を有するといわれているヒアルロン酸またはコンドロイチン硫酸は、一部の患者では有効性を示した。
【００２２】
膀胱への製品の点滴注入は救済し得るため、損傷および敗血症の危険性を有する尿路カテーテル法を必要とするという不利な点にもかかわらず、提案することができる。
【００２３】
手術は、他の総ての治療が失敗し、症状が極度無能力状態になってしまった時に初めて最後の手段として考えるべきである。手術は、かなり重く、損傷を与え、時には改善がほとんどまたはまったくないことすらある。別の可能な処置は、膀胱部分切除術から尿道切除術を伴う最も根治的な膀胱全摘出術までに及ぶ。
【００２４】
従って、膀胱痛症候群を管理するために多くの治療が提案され、これらの種々の治療の効力は少数の患者での試験に関しては適度であるが、これらは常に前向き無作為化試験の一部であるとは限らない。よって、この症候群に罹患している人に提供される治療が十分であるというには程遠いことは明白である。従って、重要な医学的必要性があり、それゆえに、生理的に弱くなっている人に向けられることから、生じる有害作用が最小限の新規医薬品の必要性がある。
【００２５】
ＰＡＲ受容体（プロテアーゼ活性化型受容体）は三量体Ｇタンパク質と結合したヘプタヘリカル受容体であり、４２５個のアミノ酸からなるＰＡＲ１受容体、３９７個のアミノ酸を有するＰＡＲ２、３７４個のアミノ酸からなるＰＡＲ３および３８５個のアミノ酸を有するＰＡＲ４の間で区別される。トロンビンは、ＰＡＲ１、ＰＡＲ３およびＰＡＲ４を、それらの細胞外Ｎ末端をアルギニン４１とセリン４２の間で切断することにより活性化する。切断されたペプチドは特定の活性を有さず、受容体の新しいＮ末端が、細胞表面の方へ折り重なり、細胞外ドメインと相互作用することによりアゴニストとして作用する。
【００２６】
ＰＡＲ１は、低トロンビン濃度で血小板活性化において重要な役割を果たす一方で、ＰＡＲ４は、高濃度に反応する。ＰＡＲ１の役割は、血管生物学およびアテローム血栓症の分野で決定されている。ＰＡＲ１アンタゴニストは、経口経路を介して作用する有望な新規抗血栓薬として浮上している。有望な臨床データを提供しているボラパクサール、アトパキサールを挙げることができる(Capodanno et al. 2012)。ボラパクサールは、「心筋梗塞または末梢動脈疾患の既往歴のある患者における血栓イベントの減少(reduction of thrombotic events in patients with a history of myocardial infarction or peripheral arterial disease)」という適応について２０１４年にＦＤＡの認可を受けた。アトパキサールは現在血小板凝集阻害剤としての開発下にはない。
【００２７】
膀胱壁では、ＰＡＲ１およびＰＡＲ２はどちらも尿路上皮細胞上だけでなく排尿筋細胞上でも発現されている(Saban et al. 2007)。
【００２８】
研究により膀胱収縮性におけるＰＡＲ２の主要な関与が示されている(Nakahara et al. 2004)。
【００２９】
トロンビンによるＰＡＲ活性化が異なる動物モデルにおいて膀胱の炎症を誘導することは証明されている(De Garavilla et al. 2007; Saban et al. 2007）。
【発明の概要】
【００３０】
本発明者らは、ＰＡＲ１受容体の選択的アンタゴニストが、骨盤・会陰部機能の病状、特に、膀胱痛症候群における炎症および関連疼痛の治療への革新的な治療アプローチを形成することを示した。
【００３１】
意外にも、本発明者らは、ボラパクサール、アトパキサールおよび３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノン、またはそれらの薬学上許容可能な塩の１つが、筋原性収縮応答を効果的に減少させながら膀胱を保護することが可能であることを見出した。
【発明の具体的説明】
【００３２】
ボラパクサールは、特許出願第ＷＯ０３０８９４２８号に記載され、それはＮ−［（３Ｒ，３ａＳ，４Ｓ，４ａＲ，７Ｒ，８ａＲ，９ａＲ）−４−［（Ｅ）−２−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリジル］ビニル］−３−メチル−１−オキソ−３ａ，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９，９ａ−デカヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソベンゾフラン−７−イル］カルバミン酸エチルである。
【００３３】
アトパキサールは、［（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２イル）エタノン臭化水素酸塩である。
【００３４】
式：
【化１】
0006612233.tif 000002
で表される３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノン、その薬学上許容可能な塩、ならびにそれらの、動脈または静脈血栓症、安定狭心症、心拍障害、心筋梗塞、高血圧症、心不全、卒中、急性冠動脈症候群の治癒的および予防的処置の両方における血小板凝集阻害剤としての使用、平滑筋細胞の増殖（再狭窄）を阻害するための使用、炎症性障害、肺疾患、胃腸疾患、慢性肝疾患に罹患している患者における繊維症の発症、皮膚疾患の治癒的および予防的処置における使用、内皮細胞、繊維芽細胞、心臓繊維芽細胞、グリア細胞、平滑筋細胞または癌細胞の増殖の治癒的および予防的処置のための使用は、特許第ＷＯ２００７／１４７８２４号に記載されている。
【００３５】
本発明において、「薬学上許容可能な」という用語は、ヒトに投与された場合にいかなる有害なアレルギー作用もまたは他の有害反応ももたらさない分子実体および組成物を意味する。本明細書で使用される場合、「薬学上許容可能な賦形剤」という用語は、任意の希釈剤、補助剤または賦形剤、例えば、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗菌薬もしくは抗真菌薬、または吸収および腸の消化吸収を遅らせることが可能な薬剤などを含む。これらの媒体またはベクターの使用は当業者には周知である。
【００３６】
本発明の化合物の治療的使用のための薬学上許容可能な塩としては、本発明の化合物の通常の非毒性塩、例えば、有機または無機酸から形成されるものなどが挙げられる。例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などの無機酸から誘導される塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、乳酸などの有機酸から誘導されるものを挙げることができる。
【００３７】
これらの塩は、従来の化学的方法に従って、塩基部分を有する本発明の化合物とそれに対応する酸から合成することができる。
【００３８】
本発明の化合物の治療的使用に許容可能な溶媒和物は、通常の溶媒和物、例えば、溶媒の存在により本発明の化合物の調製の最終工程で形成されるものなどを含んでなる。例として、水またはエタノールの存在による溶媒和物を挙げることができる。
【００３９】
ボラパクサール、アトパキサールおよび３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンは選択的ＰＡＲ１アンタゴニストである。
【００４０】
これまでに知られているＰＡＲ１アンタゴニストは、Ｎ３−シクロプロピル−７−（［４−（１−メチルエチル）フェニル］メチル）−７Ｈ−ピロロ［３，２−ｆ］キナゾリン−１，３−ジアミン（ＳＣＨ−７９７９７）、ボラパクサール（ＳＣＨ−５３０３４８）、アトパキサール（Ｅ５５５５）およびＳＣＨ−６０２５３９である。
【００４１】
本発明の目的は、骨盤・会陰部機能の病状の予防および／または治療における薬物療法としてのＰＡＲ１アンタゴニストの使用である。
【００４２】
本発明の目的は、骨盤・会陰部機能の病状の予防および／または治療における薬物療法としてのボラパクサールの使用である。
【００４３】
本発明の目的は、骨盤・会陰部機能の病状の予防および／または治療における薬物療法としてのアトパキサールの使用である。
【００４４】
本発明の目的は、骨盤・会陰部機能の病状の予防および／または治療における薬物療法としての３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンの使用である。
【００４５】
本発明の目的は、膀胱痛症候群の予防および／または治療における薬物療法としてのＰＡＲ１アンタゴニストの使用である。
【００４６】
本発明の目的は、膀胱痛症候群の予防および／または治療における薬物療法としてのボラパクサールの使用である。
【００４７】
本発明の目的は、膀胱痛症候群の予防および／または治療における薬物療法としてのアトパキサールの使用である。
【００４８】
本発明の目的は、膀胱痛症候群の予防および／または治療における薬物療法としての３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンの使用である。
【００４９】
本発明の目的は、過活動膀胱症候群の予防および／または治療における薬物療法としてのＰＡＲ１アンタゴニストの使用である。
【００５０】
本発明の目的は、過活動膀胱症候群の予防および／または治療における薬物療法としてのボラパクサールの使用である。
【００５１】
本発明の目的は、過活動膀胱症候群の予防および／または治療における薬物療法としてのアトパキサールの使用である。
【００５２】
本発明の目的は、過活動膀胱症候群の予防および／または治療における薬物療法としての３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンの使用である。
【００５３】
本発明のさらなる目的は、尿失禁および／または肛門もしくは便の失禁を呈する患者におけるＰＡＲ１アンタゴニストの使用に関する。
【００５４】
本発明のさらなる目的は、尿失禁および／または肛門もしくは便の失禁を呈する患者におけるボラパクサールの使用に関する。
【００５５】
本発明のさらなる目的は、尿失禁および／または肛門もしくは便の失禁を呈する患者におけるアトパキサールの使用に関する。
【００５６】
本発明のさらなる目的は、尿失禁および／または肛門もしくは便の失禁を呈する患者における３−（２−クロロ−フェニル）−１−[４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル]−プロペノンの使用に関する。
【００５７】
本発明のさらなる目的は、慢性骨盤・会陰部痛を呈する患者におけるＰＡＲ１アンタゴニストの使用に関する。
【００５８】
本発明のさらなる目的は、慢性骨盤・会陰部痛を呈する患者におけるボラパクサールの使用に関する。
【００５９】
本発明のさらなる目的は、慢性骨盤・会陰部痛を呈する患者におけるアトパキサールの使用に関する。
【００６０】
本発明のさらなる目的は、慢性骨盤・会陰部痛を呈する患者における３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンの使用に関する。
【００６１】
本発明はさらに、骨盤・会陰部機能の病状、特に、膀胱痛症候群、過活動膀胱症候群、慢性骨盤・腹膜疼痛の予防および／または治療における薬物療法としての使用のための、有効成分としてのＰＡＲ１アンタゴニストと、少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明はまた、尿失禁および／または肛門もしくは便の失禁を呈する患者における薬物療法としての使用のための、有効成分としてのＰＡＲ１アンタゴニストと、少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、ヒトへの投与のために処方することができる。本発明の組成物は、経口経路、舌下経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、経皮経路、局所経路または直腸経路によって投与することができる。この場合、有効成分は、通常の医薬担体と混合し、単位投与形でヒトへ投与することができる。好適な単位投与形としては、経口経路による形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および溶液もしくは経口懸濁液など、舌下および口内の投与形、皮下または経皮、局所、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内の投与形、膀胱内、壁内または直腸の投与形が挙げられる。
【００６３】
固体組成物を錠剤形態に調製する場合、主要有効成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム、シリカなどのような医薬担体と混合する。錠剤はスクロースもしくは他の好適な材料でコーティングすることができるし、または錠剤が持続または遅延放出性を有し、有効成分の所定量を連続的に放出するようにそれらを加工することができる。
【００６４】
カプセル剤調製物は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を硬または軟カプセルに注ぐことによって調製される。
【００６５】
シロップ剤またはエリキシル剤形態の調製物は、有効成分を甘味剤、防腐剤、呈味向上剤および好適な着色剤と一緒に含み得る。
【００６６】
水分散性の散剤または顆粒剤は、有効成分を、分散剤もしくは湿潤剤、または沈殿防止剤と混合して、さらに、呈味向上剤または甘味剤ともに含み得る。
【００６７】
直腸投与に関しては、ゲル剤、クリーム剤、散剤、懸濁液、溶液、フォーム剤または、直腸温度で融解する結合剤、例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコールとともに調製される坐剤を使用する。
【００６８】
非経口投与（静脈内、筋肉内、皮内、皮下）、鼻腔内、眼内、膀胱腔内または壁内の投与に関しては、薬理学上適合する分散剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩液または無菌注射可能溶液を使用する。
【００６９】
また、有効成分は、所望により、１種以上の添加担体とともに、マイクロカプセルの形態に処方することもできる。
【００７０】
選択の投与形に好適な処方物は当業者に公知であり、例えば、Remingtonの「The Science and Practice of Pharmacy」、第19版、1995年、Mack Publishing Companyに記載されている。
【００７１】
有利には、本発明の医薬組成物は、局所経路による投与が意図される：膀胱内という用語が使用され、本発明の医薬組成物は、膀胱内投与形で使用されることが意図される。膀胱内治療の中で、膀胱点滴注入および／または壁内注射、すなわち、膀胱壁層への投与が好ましい。
【００７２】
本発明の組成物中のＰＡＲ１アンタゴニストの用量は、投与方法に特有の組成物について所望の治療応答を得るのに有効な物質の量を得るように調整することができる。本発明の化合物の有効用量は、多くのパラメーター、例えば、選択された投与経路、患者の体重、年齢、性別、病状の種類、適用する治療の種類および治療を受ける人の感受性などによって変化する。結果として、最適な用量は、関連していると考えられるパラメーターと関連して、専門家によって決定されるべきである。有効用量は大きな割合で変動し得るが、１日用量は、２４時間ごとに０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは、平均体重７０ｋｇの成人で１〜２００ｍｇの間で、１回以上服用であり得る。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は本発明をよりよく理解することを可能にするが、その範囲を限定するものではない。
【００７４】
実施例１：ラット単離膀胱モデル(Shimizu et al., Biol. Pharm. Bull. 34(7):1122-1125, 2011)に対する３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンの効果
実験の目的：トリプシンおよびＴＦＬＬＲにより誘導される膀胱収縮の振幅における３−（２−クロロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−プロペノンの役割を評価する。実験は、ナイーブ膀胱と炎症プロセスを受けた膀胱とで並行して行った。本発明の化合物の効果は、参照ＰＡＲ１アンタゴニスト：化合物ＳＣＨ２０３０９９、(Ahn et al. Biochem. Pharmacol. 60(10:1425-1434, 2000)のものと比較した。
【００７５】
プロトコール
膀胱の炎症を誘導するために、シクロホスファミドを、腹膜内経路によってラット（実験当日の体重２５０〜２７５ｇの雌Ｗｉｓｔａｒ  Ｈａｎラット、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（仏国）から入手）に用量１５０ｍｇ／ｋｇで最終容量５ｍＬ／ｋｇとして両側に注射した。
【００７６】
疼痛評価はシクロホスファミド投与の２時間後に行った。
【００７７】
ナイーブラット（シクロホスファミドの投与なし）でまたはシクロホスファミドの投与の２４時間後に、動物にペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、安楽死させた。膀胱を迅速に摘出し、次の組成を有する改変クレブス・ヘンゼライト酸素添加溶液(modified Krebs-Henseleit oxygenated solution)に入れた（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １１４；ＫＣｌ  ４．７；ＣａＣｌ２  ２．５；ＭｇＳＯ４  １．２；ＫＨ２ＰＯ４  １．２；ＮａＨＣＯ３  ２５およびグルコース  １１．７（ｐＨ７．４、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２添加）。膀胱を、洗浄して結合組織を落とし、重量を測定し、遠位部と近位部を除去し、膀胱を縦方向に二等分に切断した。これらのストリップを絹糸により取り付け、３７℃で保持したＯ２／ＣＯ２の９５％：５％混合物添加の前記クレブス・ヘンゼライト酸素添加溶液が入った１０ｍＬの摘出臓器浴（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に浸漬した。膀胱ストリップを絹糸により、増幅器（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に接続されたアイソメトリックセンサー（ＩＴ５０モデル、ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に連結した。収縮応答をＩＯＸ２（商標）ソフトウェア（ＥＭＫＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して記録した。
【００７８】
少なくとも９０分の初期安定化期間の間に、１５分ごとに洗い流し作業を行い、各膀胱ストリップの張力を１．０ｇに再調整した。次いで、ストリップを５０ｍＭ  ＫＣｌに曝して、生存能力を確認した。ストリップの収縮振幅が１．０ｇ未満である場合、組織を廃棄し、実験に含めなかった。少なくとも４５分の２回目の安定化・洗浄期間の後、一濃度の本発明の化合物または参照製品（ＳＣＨ２０３０９９）またはビヒクルを３０分間インキュベートした。選択的アゴニストＰＡＲ１に対して、ＴＦＬＬＲ（０．１μＭ〜０．１ｍＭ）に対してまたはトリプシン（１０Ｕ〜１０，０００ＢＡＥＥ  Ｕ／ｍＬ）に対して累積濃度反応曲線をプロットした。
【００７９】
結果
３０００ＢＡＥＥ  Ｕ／ｍＬトリプシンの存在下では、炎症はＰＡＲ活性化により膀胱収縮性を２．５倍に増加させた。収縮振幅は、ナイーブビヒクル群では０．９９±０．２０ｇであったのに対し、シクロホスファミドで処置したビヒクル群では２．７３±０．３４ｇであった。
【００８０】
本発明の化合物は、図１で示されるように、ナイーブ動物では高濃度でのみ、トリプシンにより誘導される膀胱収縮に拮抗する。膀胱収縮の振幅は、ビヒクルに対して３０μＭの本発明の化合物では半分になり（０．９９±０．２０ｇに対して０．５５±０．２４ｇ）、本発明の化合物の他の濃度では何も認められなかった。
【００８１】
本発明の化合物は、炎症状態下で、トリプシンにより誘導される膀胱収縮に対して濃度依存的なアンタゴニスト作用を有する（図２）。３μＭまでの本発明の化合物は不活性であるように思われるが、１０μＭでは、本発明の化合物は膀胱収縮を３５％減少させる（２．７３±０．３４ｇに対して１．７６±０．３０ｇ）。３０μＭでは、本発明の化合物は、膀胱収縮を約７０％減少させる（２．７３±０．３４ｇに対して０．９２±０．１７ｇ）。
【００８２】
参照製品（ＳＣＨ２０３０９９）は、ナイーブ動物では高濃度でのみ、トリプシンにより誘導される膀胱収縮に拮抗した（図３）。膀胱収縮の振幅は、ビヒクルに対して１０μＭのＳＣＨ２０３０９９の存在下では半分になり（０．９９±０．２０ｇに対して０．４８±０．１１ｇ）、ＳＣＨ２０３０９９の他の濃度では何も認められなかった。
【００８３】
化合物ＳＣＨ２０３０９９は、炎症状態下で、トリプシンにより誘導される膀胱収縮に対して濃度依存的なアンタゴニスト作用を有した（図４）。３μＭのＳＣＨ２０３０９９では２５％減少が認められ（２．７３±０．３４ｇに対して２．０５±０．５３ｇ）、１０μＭのＳＣＨ２０３０９９の存在下では３５％減少が認められ（２．７３±０．３４ｇに対して１．７７±０．３８ｇ）、３０μＭのＳＣＨ２０３０９９は膀胱収縮を６０％減少させた（２．７３±０．３４ｇに対して１．０４±０．１６ｇ）。
【００８４】
１００μＭのＴＦＬＬＲの存在下では、炎症はＰＡＲ１活性化により膀胱収縮性を２倍に増加させた。収縮振幅は、ナイーブビヒクル群では０．５９±０．１４ｇであったのに対し、シクロホスファミドで処置したビヒクル群では１．１０±０．１８ｇであった。
【００８５】
本発明の化合物は、ナイーブ動物では、ＴＦＬＬＲにより誘導される膀胱収縮に対して濃度依存的なアンタゴニスト作用を有する。１μＭでは、本発明の化合物は不活性であるように思われたが、３μＭでは、膀胱収縮の４５％減少が認められた（０．５９±０．１４ｇに対して０．３３±０．０５ｇ）。１０μＭでは、本発明の化合物は膀胱収縮を７０％減少させた（０．５９±０．１４ｇに対して０．１８±０．０４ｇ）。３０μＭでは、本発明の化合物は実験中の組織弛緩時も膀胱収縮を完全に抑制した（０．５９±０．１４ｇに対して０．００±０．０４ｇ）（図５）。
【００８６】
本発明の化合物はまた、炎症状態下で、ＴＦＬＬＲにより誘導される膀胱収縮に対しても濃度依存的なアンタゴニスト作用を有する（図６）。３μＭまでは決定的な効果はなく（たった１０％の減少）、１０μＭでは、本発明の化合物は膀胱収縮を６０％減少させた（１．１０±０．１８ｇに対して０．４５±０．１３ｇ）、３０μＭでは、本発明の化合物は収縮応答を９０％減少させた（１．１０±０．１８ｇに対して０．１１±０．０４ｇ）。
【００８７】
参照製品（ＳＣＨ２０３０９９）は、ナイーブ動物では高濃度でのみ、ＴＦＬＬＲにより誘導される膀胱収縮に拮抗した（図７）。膀胱収縮の振幅は、ビヒクルに対して１０μＭのＳＣＨ２０３０９９の存在下では半分になり（０．５９±０．１４ｇに対して０．２６±０．０７ｇ）、ＳＣＨ２０３０９９の他の濃度では何も認められなかった。
【００８８】
化合物ＳＣＨ２０３０９９は、炎症状態下で、ＴＦＬＬＲにより誘導される膀胱収縮に対して濃度依存的なアンタゴニスト作用を有する（図８）。３μＭのＳＣＨ２０３０９９では決定的な効果は認められなかった（１０％減少）。１０μＭのＳＣＨ２０３０９９の存在下では３５％減少が認められ（１．１０±０．１８ｇに対して０．７３±０．１０ｇ）、３０μＭのＳＣＨ２０３０９９は膀胱収縮を５５％減少させた（１．１０±０．１８ｇに対して０．４９±０．０８ｇ）。
【００８９】
要約すると、トリプシンにより誘導される膀胱収縮は、参照製品（ＳＣＨ２０３０９９）および本発明の化合物によって同様に拮抗される。もう一方で、ＰＡＲ１アゴニストにより誘導される膀胱収縮に関しては、本発明の化合物は炎症を起こしている膀胱に対してより強力な効果をもたらす。
【００９０】
このように、本発明者らは、驚くべきことに、本発明の化合物は、炎症を起こし、かつ／または過活動の膀胱の悪化した収縮応答を効果的に減少させることを明らかにした。つまり、本発明の化合物は、膀胱痛症候群の場合だけでなく過活動膀胱症候群に対しても特に興味深いものであると思われる。
【００９１】
実施例２：ラット単離膀胱モデルに対するボラパクサールおよびアトパキサールの効果
本研究の目的は、トリプシンとＴＦＬＬＲにより誘導される膀胱収縮の振幅におけるボラパクサールおよびアトパキサールの効果を評価することであった。
【００９２】
これらの実験はナイーブ膀胱で行った。従うプロトコールは実施例１に記載したプロトコールと同じであった。
【００９３】
ボラパクサールで得られた結果：
３０００ＢＡＥＥ  Ｕ／ｍＬのトリプシンの存在下では、炎症は膀胱収縮性を２倍に増加させる。収縮の振幅は０．９３±０．１０ｇから１．９７±０．１４ｇへと増加した。図９に示されるように、ナイーブ動物では、３μＭのボラパクサールは、トリプシンにより誘導される膀胱収縮に拮抗する。膀胱収縮の振幅は、ビヒクルに対して３μＭのボラパクサールの存在下では拮抗を受けた（それぞれ、１．０４±０．１６ｇに対して０．７９±０．１４ｇ）。１０μＭの濃度では、本化合物の溶解度が低いため有効性はより低い。これは３０μＭの濃度で確認される。
【００９４】
１００μＭのＴＦＬＬＲの存在下では、膀胱収縮性はＰＡＲ１活性化とともに増加する。収縮の振幅は０．５７±０．１１ｇである。ボラパクサールは、ナイーブ動物では、ＴＦＬＬＲにより誘導される膀胱収縮に対して濃度依存的なアンタゴニスト作用を有する（図１０）。３ｎＭでは、ボラパクサールは、膀胱収縮のほぼ５０％の減少を誘導する（０．５７±０．１１ｇに対して０．３１±０．１２ｇ）。１０ｎＭでは、ボラパクサールは膀胱収縮を７５％減少させる（０．５７±０．１１ｇに対して０．１４±０．０２ｇ）。図１０で示されるように、ボラパクサールは１μＭから膀胱収縮を完全に抑制する（０．０４±０．０３ｇ±０．５７±０．１１ｇ）。
【００９５】
アトパキサールで得られた結果：
３０００ＢＡＥＥ  Ｕ／ｍＬのトリプシンの存在下では、収縮の振幅は２倍以上に増加する（１．９３±０．０９ｇに対して０．７６±０．０８ｇ）。図１１に示されるように、ナイーブ動物では、アトパキサールは、トリプシンにより誘導される膀胱収縮に対して濃度依存的なアンタゴニスト作用を有する。１μＭでは、アトパキサールは膀胱収縮のわずかな減少を誘導する（１．１７±０．１０ｇに対して１．０２±０．２０ｇ）。３μＭでは、アトパキサールは膀胱収縮の３８％減少をもたらす（１．１７±０．１０ｇに対して０．７４±０．１９ｇ）。１０μＭでは、アトパキサールは膀胱収縮を７０％減少させ（１．１７±０．１０ｇに対して０．３６±０．１５ｇ）、３０μＭで収縮を完全に抑制する（図１１）。
【００９６】
１００μＭのＴＦＬＬＲの存在下では、膀胱収縮性はＰＡＲ１活性化とともに増加する。収縮の振幅は０．５０±０．０９ｇに達する。アトパキサールは、ナイーブ動物では、１０ｎＭのあとに、ＴＦＬＬＲにより誘導される膀胱収縮に対して濃度依存的なアンタゴニスト作用を有する（図１２）。１０ｎＭでは、アトパキサールは５０％を超える膀胱収縮の減少を誘導する（０．５０±０．０９ｇに対して０．２１±０．０３ｇ）。図１２で示されるように、１μＭのアトパキサールでは、膀胱収縮はほぼ完全に抑制され、８０％を超える減少がある（０．５０±０．０９ｇに対して０．０８±０．０３ｇ）。
【００９７】
結論として、ボラパクサールおよびアトパキサールは、生理学的条件下で膀胱収縮を妨げる。このように、本発明者らは、ＰＡＲ１アンタゴニストは収縮応答を効果的に減少させることを明らかにした。つまり、それらは、骨盤・会陰部機能の病状に対して、特に、膀胱痛症候群では、特に興味深いものであると思われる。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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