(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄ヒドロキシピロン及び矯味剤を含有する液体又は液体懸濁物の形状の哺乳類に経口投与される医薬組成物であって、
前記液体又は懸濁物中に存在する前記鉄ヒドロキシピロンのモル濃度は少なくとも１０―３Ｍであり、
前記矯味剤はステビアを含み、
前記医薬組成物はｐＨが５から８であり、
鉄ヒドロキシピロンの金属的な味をマスキングするのに効果的な量の前記矯味剤が含有されている、医薬組成物。
【請求項２】
前記液体又は懸濁物中の前記鉄ヒドロキシピロンのモル濃度は、少なくとも１０−２Ｍから１０−１Ｍである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ヒドロキシピロンは、ヒドロキシ−４−ピロンである、
請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ヒドロキシ−４−ピロンは、３−ヒドロキシ−４−ピロン、及び環状の炭素原子に結合した水素原子の１以上が、１から６個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基で置換された３−ヒドロキシ−４−ピロンからなる群から選択される、
請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ヒドロキシピロンは、マルトール、エチルマルトール、又はこれらの混合物から選択される、
請求項１から４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記鉄ヒドロキシピロン化合物は、第二鉄トリ（ヒドロキシピロン）等の鉄トリ（ヒドロキシピロン）、例えば第二鉄トリマルトールを含む、又は、
前記鉄ヒドロキシピロンは、第二鉄塩又は第一鉄塩、及びヒドロキシピロンを含む、
請求項１から５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記矯味剤のモル濃度は、少なくとも０．１Ｍ、例えば０．５Ｍである、
請求項１から６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
懸濁剤をさらに含有する、又はさらなるヒドロキシピロンを含有する、
請求項１から７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
香料をさらに含有する、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
水、油、又はこれらの混合物から選択される液体を含有する、
請求項１から９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
人に経口投与され、且つ／又は、
アスコルビン酸もその誘導体も含有しない、
請求項１から１０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医療用途に用いられる、請求項１から１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
貧血の治療及び／又は予防に使用するため、
又は、対象の体内の鉄レベルを増大させるための、
請求項１から１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記貧血は、鉄欠乏性貧血である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記哺乳類は腎障害、例えば慢性腎疾患である、請求項１から１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記哺乳類は糖尿病である、請求項１から１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
固体状の鉄ヒドロキシピロン、１以上の液体、及びステビアを含む矯味剤を含むパーツキットであって、
前記鉄ヒドロキシピロン及び前記１以上の液体の量は、これらを組み合わせた際に形成される液体又は液体懸濁物中に存在する前記鉄ヒドロキシピロンのモル濃度が少なくとも１０−３Ｍとなる量であり、前記液体又は液体懸濁物はｐＨが５から８であり、
鉄ヒドロキシピロンの金属的な味をマスキングするのに効果的な量の前記矯味剤が含有されている、パーツキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄ヒドロキシピロンを含有する液体又は液体懸濁物の形状の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシピロンマルトール及びエチルマルトールは、食品の風味及び香りを改善させることが知られ、これはＵＳ３３７６３１７に開示されている。
【０００３】
鉄の錯体もまた、食品を赤く着色するために用いられており、これはＵＳ４，０１８，９０７及びＵＳ４０１８９３４に開示されている。
【０００４】
ＵＳ２００４／００２９８５３Ａ１は、第一鉄塩とヒドロキシピロンの混合物を含有する固体を、患者の血流中の鉄レベルを増大させるために使用し得ることを開示している。この医薬組成物は、液体状の懸濁物とすることも可能である。
【０００５】
ＵＳ２００５／０２５０７５４Ａ１は、第二鉄トリマルトールの製造方法を記載している。
【０００６】
ＵＳ８０８０５２０Ｂ２は、マンニトール、マルチトール、及びキシリトール等のアルジトールを、鉄製品であるヘム鉄の好適な賦形剤として使用することを開示している。ヘム鉄は、第二の鉄源と組み合わせて用いられる。この製品は、ペプチドと反応した鉄であって、ポルフィリン環中のヘム鉄ではない。この特許は多くの鉄組成物を引用している。
【０００７】
ＣＮ１０７８３９５Ａは、複合アミノ酸、Ｆｅ２＋、Ｚｎ２＋、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、枸杞の実、リュウガン、サンザシ、麦芽、ナツメ、ナガイモ、及び氷砂糖からなる経口アルコール飲料を記載している。
【０００８】
ＪＰ平０３−６７５７１Ａは、鉄分強化ソフトドリンクを開示している。これは、鉄化合物を含む鉄分強化ソフトドリンクにマルトール及び／又はエチルマルトールを導入することにより得られる。
【０００９】
ＵＳ２８２２３１７は、造血に有用とされる液状の鉄−アスコルビン酸製剤を記載している。
【００１０】
硫酸第一鉄エリキシル剤（ＵＳＰ  １９９５）等の液状製剤はスクロースを含み、第一鉄グルコン酸の混合物（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  １９８９）はグルコースを含む。これらの第一鉄製品は、「金属的な」酸味／苦味を有する。
【００１１】
粉末が乾燥した状態で添加されるカプセルの剤型と、舌の複数の領域で検出される味が許容性に影響する、将来有望な液体状の剤型の間には、明確な違いがある。カプセル又はタブレットが丸ごと飲み込まれる場合、又はタブレットがコートされている場合には、味はほとんど重要ではない。結果として、公知の液体状の第一鉄製品は、非常に多量のグルコース又はスクロースを甘味料として含む。
【００１２】
ある種の患者は、鉄製品をカプセル又はタブレットの形状で摂取することができない。これは、特に子供や老人に当てはまる。例えば硫酸第一鉄又はクエン酸第二鉄アンモニウム等の既存の液状製剤は、多くの欠点があるため、広く使用されていない。さらに、子供への薬剤投与には、最も飲みやすい製剤とすることが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
安定性、及び許容性のある鉄ヒドロキシピロンの液状製剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、鉄ヒドロキシピロン、特に第二鉄ヒドロキシピロンは、モル濃度が高い場合のみキャラメルのような金属的な味を有することが認識されている。これらの鉄ヒドロキシピロンに関する味の研究により、第一鉄塩と比べればごくわずかではあるが、高濃度では金属的な味を有することが分かった。このことから、例えば鉄ヒドロキシピロンを特に薬効のあるレベル、例えば１用量当たり１〜１５０ｍｇ又は３０〜１２０ｍｇ（鉄換算）で含む液状製剤では、味をマスキングすることの必要性が認識された。
【００１５】
第二鉄トリ（ヒドロキシピロン）の液状製剤のもう一つの利点は、効果又は安定性のために製剤を酸性とする必要が無いという点である。実際、第二鉄トリマルトールは酸性のｐＨ値では不均一であるため、液状製剤では中性付近のｐＨで安定性が付与されるという明らかな利点がある。これは、溶液中の第二鉄ピロンと医学分野で使用されている第二鉄塩の間の大きな違いである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の最初の側面により提供される組成物は、鉄ヒドロキシピロン及び矯味剤を含有する液体、液体懸濁物、又は半固体の形状の組成物であって、前記液体、液体懸濁物、又は半固体中の前記鉄ヒドロキシピロンのモル濃度は、好ましくは少なくとも約１０−５Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）である。
【００１７】
第二の側面により提供される本発明の組成物は、医療用途に使用される。
【００１８】
第三の側面により提供される本発明の組成物は、貧血の治療及び／又は予防に使用される、又は対象の体内、例えば対象の血流中の鉄レベルを増大させるために使用される。貧血は、好ましくは鉄欠乏性貧血である。
【００１９】
さらなる側面によれば、患者の貧血を治療及び／又は予防に使用するため、又は対象の体内、例えば血流中の鉄レベルを増大させるための方法であって、本発明の組成物を患者又は対象に投与するステップを含む方法が提供される。
【００２０】
別の側面によれば、例えば本発明の液体、液体懸濁物、又は半固体を形成する方法であって、例えば固体状又は乾燥した鉄ヒドロキシピロンを、液体及び矯味剤と組み合わせることを含む方法が提供される。
【００２１】
さらに別の側面によれば、固体状の鉄ヒドロキシピロン、１以上の液体、及び１以上の矯味剤を含むパーツキットが提供される。好ましくは、パーツキット中の前記鉄ヒドロキシピロン及び前記１以上の液体の量は、組み合わせた際に形成される液体又は液体懸濁物中の鉄ヒドロキシピロンのモル濃度が少なくとも約１０−５Ｍとなる量である。
【００２２】
例えば、キット中の液体の体積は、約５ｍｌ〜約１５００ｍｌ、例えば１０ｍｌ〜５００ｍｌであり、キット中の鉄ヒドロキシピロンの量は、約５ｍｇ〜約１００ｇ、例えば約１００ｍｇ〜約１０ｇである。
【００２３】
鉄ヒドロキシピロン、１以上の液体、及び１以上の矯味剤は、本明細書中の何れの実施形態で定義されるものでもよい。鉄ヒドロキシピロンのモル濃度は、本明細書中の何れの実施形態で定義されるものでもよい。
【００２４】
パーツキットの１実施形態によれば、１以上の液体が１以上の矯味剤を含有しても、鉄ヒドロキシピロン成分が１以上の矯味剤を含有しても良い。例えば、パーツキットは、１以上の液体及びその液体中の任意の成分を入れるための液体吐出具、及び固体成分の容器を含有しても良い。固体成分に適した容器とは、例えば小袋である。固体成分は、本明細書で定義されるような、乾燥した又は乾燥させた粉末形状でもよい。
【００２５】
１実施形態によれば、パーツキットは、必要に応じて、本明細書中で特定されるさらなる成分の何れかを規定量含む。
【００２６】
鉄ヒドロキシピロン、矯味剤、及び液体は、本明細書で開示される何れの実施形態で定義されるものでもよい。これらの成分の含有量も、本明細書中で開示される何れの実施形態で定義されるものでもよい。
【００２７】
好ましくは、本明細書中の何れの実施形態で定義される本発明の組成物も、アミノ酸錯体及び／又は糖、例えば氷砂糖又は異性化液糖（例えば、固形分約７５％の異性化液糖）を含まない。さらに、又は択一的に、好ましくは、本明細書中の何れかの実施形態で定義される本発明の組成物は、アスコルビン酸（例えば、遊離酸型のアスコルビン酸又はその誘導体であって、具体的にはアスコルビン酸の塩又はエステル）を含まない。
【００２８】
典型的には、本発明の組成物は、ビタミンを実質的に含まない、又は含まない。ビタミンは、具体的には、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、及びこれらの組み合わせから選択されるものである。
【００２９】
好ましくは、本発明の組成物は、口腔ケア組成物、具体的には、例えば練歯磨ではない。例えば、本明細書中の何れかの実施形態で定義される本発明の組成物は、好ましくは、飲料又は食材である。本発明の組成物が飲料である場合、その飲料は、ソフトドリンクでなくてもよい。
【００３０】
本発明の組成物は、液体状又は液体懸濁物の形状である。このように、本発明の組成物は、粉末、タブレット、又はカプセルなどの固体形状ではない。「液体」の用語は、溶媒、例えば水に溶かした鉄ヒドロキシピロンの溶液を含む。一般的に、液体状の鉄ヒドロキシピロンは溶媒に溶けて連続相を形成している。「液体」の用語は、乳剤、具体的には、水中油滴型液状乳剤又は油中水滴型液状乳剤も包含し得るが、本発明の１実施形態では、乳剤を包含しない。「液体」の用語は、半固体を包含してもしなくても良い。本発明の実施形態においては、本明細書中の何れの実施形態で定義される組成物も、半固体状である。半固体は、典型的には、形状が固体のようには保たれないが、液体のように流れることはない。半固体の例は、例えばヨーグルトやマヨネーズなどの食材を含む。
【００３１】
本発明の液体又は液体懸濁物は、形成された後、完全に又は部分的に冷凍されてもよい。１実施形態において、液体又は液体懸濁物は、形成された後、完全にも部分的にも冷凍されない。
【００３２】
「液体懸濁物」の用語は、液状媒体、例えば水性又は非水性の液体の中に、鉄ヒドロキシピロンの懸濁物を含有する組成物を意味する。懸濁物は、溶解した鉄ヒドロキシピロンを含んでも良い。鉄ヒドロキシピロンの溶解度を超えている場合には、組成物は、溶解した鉄ヒドロキシピロンと溶解していない鉄ヒドロキシピロンの混合物を含んでも良い。懸濁物において、鉄ヒドロキシピロンは、一般的に、液状媒体中に懸濁される。鉄ヒドロキシピロン、具体的には第二鉄トリマルトールは、懸濁粒子として観察可能なものでも良い。
【００３３】
本発明の１実施形態において、液体は、水溶液を含む。水溶液は、水を含むか、又は好ましくは水からなる。非水性の液体は、例えば、油及び／又はアルコール、又はその他の医薬的に許容される液体を含んでも良い。
【００３４】
本明細書中で用いられる「鉄ヒドロキシピロン」の用語は、ヒドロキシピロン及び鉄を含む組成物を含む。この用語は、例えば、鉄とヒドロキシピロンの錯体（具体的には、例えば第二鉄トリマルトール）を含む。この用語は、例えば鉄の塩又は錯体等の鉄化合物と、好ましくは実質的に錯体化されていないヒドロキシピロン（具体的には、１０％未満、５％未満、２％未満、又は１％未満のヒドロキシピロンが錯体化されている）との混合物も、同様に含む。例えば、グルコン酸第一鉄及びマルトール、又は第二鉄マルトールグルコン酸であり、好ましくは固形状のものである。
【００３５】
本発明の１実施形態において、「鉄ヒドロキシピロン」の用語は、第二鉄とヒドロキシピロンの１：３モル比の錯体である。この錯体は中性である。「鉄ヒドロキシピロン」の用語は、対イオンとして、カルボン酸を含んでも含まなくても良い。さらに、この用語は、鉄とヒドロキシピロンの、電荷を有する錯体（例えば、１：１又は１：２のモル比の鉄ヒドロキシピロンとカルボン酸アニオン等の対イオン）を含んでも含まなくても良い。本発明の１実施形態において、鉄のヒドロキシピロンに対するモル比は、１：少なくとも３である。
【００３６】
本発明の１実施形態において、鉄ヒドロキシピロンは、特に本明細書中で特定される任意の濃度において、望ましくない味を有する。望ましくない味とは、例えば、酸味及び／又は苦味、及び／又は金属的な味である。
【００３７】
本発明の１実施形態において、「鉄ヒドロキシピロン」の用語は、第一鉄又は第二鉄の塩、及びヒドロキシピロンを含む混合物、又はこれらからなる混合物を言及する。本発明の１実施形態において、混合物は、希釈剤及び水溶性の不活性嵩高剤を含まない。
【００３８】
本発明の１実施形態において、鉄、又は鉄とヒドロキシピロンの組み合わせ、又は第二鉄、又は第二鉄とヒドロキシピロンの組み合わせは、食用の不活性希釈剤又は嵩高剤と共乾燥（co-dried）されない。
【００３９】
第二鉄塩は、医薬的に許容されるアニオンと鉄（ＩＩＩ）の塩である。１実施形態において、第二鉄は、鉄（ＩＩＩ）無機塩（具体的には、硫酸第二鉄、又は塩化鉄等のハロゲン化鉄）である。あるいは、第二鉄塩は、鉄（ＩＩＩ）有機塩（具体的には、例えば、クエン酸第二鉄等のカルボン酸鉄）である。本発明の１実施形態において、鉄（ＩＩＩ）塩は、硝酸第二鉄を含まない。
【００４０】
第一鉄塩は、医薬的に許容されるアニオンと鉄（ＩＩ）の塩である。鉄（ＩＩ）の塩は、好ましくは炭酸鉄（ＩＩ）又はカルボン酸鉄（ＩＩ）である。好適なカルボン酸鉄（ＩＩ）は、例えば、グルコン酸鉄（ＩＩ）、コハク酸鉄（ＩＩ）、フマル酸鉄（ＩＩ）を含む。これらの第一鉄塩は、医薬的に許容されるレベルの純度で容易に使用できる。
【００４１】
第二鉄又は第一鉄塩のヒドロキシピロンに対するモル比は、好ましくは、１：１〜１：１０であり、例えば、約１：５、１：４．４、１：４、又は１：３等である。
【００４２】
１実施形態において、液体又は液体懸濁物中に存在する鉄ヒドロキシピロンは、好ましくは、少なくとも約１０−５Ｍ（モル／Ｌ）のモル濃度である。例えば、鉄ヒドロキシピロンは、モル濃度約１０−５Ｍ〜約１Ｍ、例えば約１０−４Ｍ〜約１０−１Ｍ、又は約１０−３Ｍ〜約１０−２Ｍ、例えば約１０−２Ｍ〜約１０−１Ｍで存在する。典型的には、鉄ヒドロキシピロンは、少なくとも約１０−４Ｍ、又は少なくとも約１０−３Ｍのモル濃度で存在する。
【００４３】
本発明の１実施形態において、液体又は液体懸濁物中に存在する鉄ヒドロキシピロンの濃度は、約０．０５〜約１Ｍ（具体的には、約０．１〜約０．８Ｍ、又は約０．２〜約０．６Ｍ、又は約０．３〜約０．５Ｍ、又は約０．１〜約０．５Ｍ）である。好ましくは、液体又は液体懸濁物中に存在する鉄ヒドロキシピロンの濃度は、少なくとも０．０４Ｍ、好ましくは少なくとも約０．０５Ｍ、具体的には、０．０８Ｍ以上である。濃度が少なくとも約０．０４Ｍの時、この組成物はビタミンＣを含まなくても良い。
【００４４】
本発明の１実施形態において、本明細書中の任意の実施形態で定義される本発明の組成物は、上で定義された濃度で提供され、次いで、使用前に水などの液体で希釈される。希釈係数（希釈後のモル濃度／希釈前のモル濃度）は、例えば、約０．１、０．２、０．５、又は０．０１未満である。
【００４５】
鉄ヒドロキシピロンは、典型的には組成物中の唯一の鉄源であるが、特定の実施形態では、別の鉄源が使用されてもよい。本発明の１実施形態においては、鉄ヒドロキシピロンは、組成物中のただ一つの鉄源である。本発明の別の実施形態において、組成物は、ヘム鉄及び／又はヘム鉄ポリペプチドを含まない。鉄ヒドロキシピロンは、例えばＷＯ０３／０９７６２７及びＷＯ２０１２／１０１４４２に開示される方法により製造され、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４６】
モル濃度とは、好ましくは、溶媒又は液状媒体に加えられた鉄ヒドロキシピロンの全成分のモル量に対する濃度である。例えば、鉄ヒドロキシピロンが鉄とヒドロキシピロンを１：３のモル比で含む場合には、この錯体に対してモル濃度を計算することができ、さらなる錯体化していないヒドロキシピロンがある場合には、必要に応じてこれを計算に用いてもよい。他方、鉄ヒドロキシピロンが第二鉄又は第一鉄の塩及びヒドロキシピロンの混合物を含む場合には、それらの成分の全量に基づいてモル濃度を計算してもよい。
【００４７】
矯味剤は、望ましくない味を予防、変化、減少、又は回避できる任意の薬剤である。望ましくない味とは、鉄ヒドロキシピロンに関連する味であって、矯味剤がない場合には存在する味である。例えば、矯味剤は、鉄ヒドロキシピロンに関連する何らかの望ましくない酸味、及び／又は苦味、及び／又は金属的な味を、予防、変化、及び／又は減少させてもよい。矯味剤は、賦形剤として、又はキャリア剤又は嵩高剤としては使用されない。このことは、例えば、賦形剤又は嵩高剤の典型的な量と比較して、組成物中の矯味剤の量が少ないことに反映される。このように、矯味剤の量は、組成物の全体積に対して、約９０％（ｗ／ｖ）未満、８０％（ｗ／ｖ）未満、７０％（ｗ／ｖ）未満、６０％（ｗ／ｖ）未満、又は５０％（ｗ／ｖ）未満としてよい。
【００４８】
本発明において、特定の濃度の鉄ヒドロキシピロンの味をマスキングするのに効果的な量の矯味剤が加えられる。
【００４９】
非環式のポリオール（例えば、糖アルコール又は非糖類甘味料）等を含む矯味剤は、典型的には、少なくとも約０．０１Ｍ、具体的には約０．１又は０．５Ｍ等のモル濃度で、液体又は懸濁液中に存在する。例えば、糖アルコール等の矯味剤は、約０．００１Ｍ〜約５Ｍ、例えば約０．０１Ｍ〜約３又は４Ｍ、例えば約０．１Ｍ〜約０．５Ｍ又は１Ｍのモル濃度で存在する。本発明の実施形態において、組成物中に存在する矯味剤の量は、約０．１〜約７０％（ｗ／ｖ）、又は約１〜約６０％（ｗ／ｖ）、例えば約５〜約４０％（ｗ／ｖ）である。
【００５０】
本発明の１実施形態において、鉄ヒドロキシピロンの矯味剤に対する重量比は、約１：１〜約１：２０であり、例えば約１：２〜約１：１５、約１：３〜１：１０、例としては約１：５である。
【００５１】
本発明の１実施形態において、矯味剤は糖アルコール、ステビア、アスパルテーム等の非糖類甘味料、又はこれらの組み合わせを含む。
【００５２】
本発明の１実施形態において、矯味剤は１以上のグリコシド（ステビオールグリコシド等）を含む。例えば、矯味剤は、ステビアから単離されたステビオールグリコシド等のステビア抽出物を含んでもよく、ステビア植物の葉又は抽出物でもよい。ステビア又はステビアに関連した矯味剤又は甘味料は、好ましくは市販のものであり、典型的には、ステビア属の葉からの抽出物を含む。
【００５３】
本発明の１実施形態において、矯味剤は、非環式のポリオール又は無糖又は非糖類甘味料を含む。
【００５４】
非糖類甘味料の好適な例は、例えば、ステビア、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アセスルファムカリウム、又はサッカリン、及びこれらの組み合わせを含む。
【００５５】
本発明の１実施形態において、矯味剤は、糖（sugar）を含まない。「糖」の用語は、例えば、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖、及び多糖類を含む。例えば、矯味剤は、典型的には、グルコース、ラクトース、フルクトース、又はスクロースの１以上を含まない。好ましくは、「糖」の用語は、氷砂糖及び異性化液糖も含む。
【００５６】
本発明の１実施形態において、組成物は、上で定義された糖をさらに含んでも良い。例えば、本発明の１実施形態において、組成物は、さらにスクロースを含む。糖（例えばスクロース）の濃度は、矯味剤について上で定義されたのと同様として良い。
【００５７】
糖（スクロース等）の量は、ステビア等の非糖類甘味料の存在下では、組成物の全体積に対して、約２０％（ｗ／ｖ）未満、例えば約１０％（ｗ／ｖ）未満、又は約５％（ｗ／ｖ）未満に減らすことができる。
【００５８】
本発明の１実施形態において、矯味剤は糖アルコールを含む。特定の糖アルコールは、対応する糖から、本技術分野で公知の方法を用いて取得される。典型的には、糖アルコールは、市販のものを利用できる。これらの有機化合物は、ポリオールの分類であり、多価アルコール、ポリアルコール、又はグリシトールとも呼ばれる。これらは、一般的に、白い水溶性の固体である。
【００５９】
糖アルコールは、ポリオールとしても知られ、食物中で自然に生じたり、果物やベリー等の植物製品に由来したりする。これらが供給するカロリーは、通常の糖よりも少ない（約半分から３分の１の低カロリー）。これは、糖アルコールはグルコースへの変換が遅く、インスリンが殆ど又は全く蓄積される必要がなく、血糖の急激な増加を引き起こさないことによる。
【００６０】
通常の糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトール、及び還元澱粉糖化物（ＨＳＨ）である。
【００６１】
マンニトールは、パイナップル、オリーブ、アスパラガス、さつまいも、及び人参において自然に発生する。食品の製造に使用する際には、海藻から抽出される。マンニトールの甘さは、糖と比較して５０〜７０％である。
【００６２】
ソルビトールは、果物及び野菜において天然に発見され、コーンシロップから製造される。ソルビトールの甘さは、糖と比較してたった５０％である。
【００６３】
キシリトールは、「木材糖」とも呼ばれ、例えば、麦わら、とうもろこしの穂軸、果物、野菜、穀類、及びキノコにおいて自然に発生する。キシリトールの甘さは、糖と同等である。ラクチトールは糖の甘さの約３０〜４０％であるが、その味及び溶解性は糖と似ている。イソマルトの甘さは、糖の４５〜６５％である。マルチトールの甘さは糖の７５％である。還元澱粉糖化物（ＨＳＨ）はとうもろこしの部分的な加水分解により生成される。ＨＳＨは、糖の甘さの４０〜９０％を有する栄養性甘味料である。
【００６４】
本発明の１実施形態において、糖アルコールは、アラビトール、エリスリトール、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトール、マンニトール、及び還元澱粉糖化物、及びこれらの混合物からなる群から選択される。
【００６５】
本発明の１実施形態において、糖アルコールは、マルチトール又はキシリトール、又はこれらの混合物から選択される。糖アルコールのモル濃度は、何れも上で定義された通りである。
【００６６】
本発明において、鉄ヒドロキシピロンは医薬的に許容される。これは、鉄ヒドロキシピロンが、鉄剤治療を必要とする対象又は患者への経口投与に適していることを意味している。
【００６７】
１実施形態において、鉄ヒドロキシピロンは中性の錯体であって、鉄カチオン及びヒドロキシピロンアニオンを含み、さらなる電荷バランス用のアニオン（例えば水酸化物又は塩化物）を含まない。本発明の１実施形態において、鉄ヒドロキシピロンは、鉄トリ（ヒドロキシピロン）、すなわちＦｅ（ヒドロキシピロン）３、具体的には第二鉄トリ（ヒドロキシピロン）である。
【００６８】
本発明の１実施形態において、鉄ヒドロキシピロンは第二鉄トリ（ヒドロキシピロン）である。このヒドロキシピロンは、本明細書中で定義されるように、第二鉄トリマルトール、又はトリエチルマルトール等である。
【００６９】
「中性錯体」とは、鉄カチオンの正の電荷は配位子の負の電荷によって錯体中でバランスされることを意味する。従って、鉄ヒドロキシピロン錯体の総電荷はゼロである。鉄カチオンとヒドロキシピロン配位子の間で内部の電荷バランスが取れているため、鉄カチオンに残存する電荷のバランスを取るために、塩化物等のアニオンとさらに非共有結合される必要はない。
【００７０】
本発明の１実施形態において、鉄ヒドロキシピロン化合物は、酸化状態が第二鉄（Ｆｅ３＋）の鉄を含む。
【００７１】
鉄が第二鉄の状態で存在するとき、中性の鉄ヒドロキシピロン錯体に含まれるヒドロキシピロンと第二鉄の化学量論比は、ヒドロキシピロン：第二鉄＝３：１である。第二鉄とヒドロキシピロンの中性錯体は、第二鉄イオンに共有結合した３つの一塩基性二座ヒドロキシピロン配位子を含む。ヒドロキシピロン配位子は、二座の配位子であり、一塩基性である。単電荷ヒドロキシピロン配位子は、中性のヒドロキシピロン配位子に存在する−ＯＨ基に代えて、−Ｏ−基を有する。
【００７２】
鉄ヒドロキシピロン中の複数のヒドロキシピロン配位子は、同一でも異なっていても良い。好ましい実施形態においては、全てのヒドロキシピロン配位子は同一である。
【００７３】
好ましくは、鉄ヒドロキシピロン化合物は、電荷を有する第二鉄ヒドロキシピロン錯体、及びカルボン酸配位子が共有結合した中性の混合配位子第二鉄錯体を、完全に又は実質的に含まないものでも、含むものでもよい。
【００７４】
「電荷を有する第二鉄ヒドロキシピロン錯体」とは、ヒドロキシピロンの第二鉄に対する化学量論比が２：１又は１：１であって、第二鉄カチオンの電荷が内部でバランスが取れていない第二鉄ヒドロキシピロン錯体を意味する。錯体の総電荷は、＋１又は＋２であり、電荷のバランスを取るために、少なくとも一つの対イオン、具体的には、例えば塩化物が必要である。
【００７５】
「実質的に含まない」とは、化合物中に含まれる電荷を有する第二鉄錯体又はカルボン酸配位子が共有結合した中性の混合配位子第二鉄錯体は、最終化合物中の鉄種の総重量に対して１０重量％未満、好ましくは５％未満、具体的には２重量％又は１重量％未満、又は約０重量％であることを意味する。
【００７６】
鉄ヒドロキシピロン化合物が１以上のキラル中心を有する場合、鉄ヒドロキシピロン化合物は、純粋なエナンチオマー又はジアステレオ異性体、ラセミ混合物、又はエナンチオマー又はジアステレオ異性体が多い混合物、として得られても良い。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物は、公知の方法を用いて分離及び精製されても良い。しかし、典型的には、光学異性体の混合物は分離されずに精製される。
【００７７】
１実施形態において、本発明のヒドロキシピロンは、ヒドロキシ−４−ピロンである。ヒドロキシ−４−ピロンは、例えば、３−ヒドロキシ−４−ピロン、又は環状の炭素原子に結合した１又は１以上の水素原子が炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基に置換された３−ヒドロキシ−４−ピロンである。
【００７８】
置換された３−ヒドロキシ−４−ピロンは、１種類以上の脂肪族炭化水素基を含んでも良い。しかし、一般的には、置換は、脂肪族炭化水素基による置換は、２又は３よりも１つが好ましい。
【００７９】
１実施形態において、ヒドロキシピロン配位子は、コウジ酸（５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピロン）等の５−ヒドロキシピロンである。更なる実施形態において、本発明のヒドロキシピロンは、上述したヒドロキシピロン配位子の混合物を含んでよい。
【００８０】
本発明の１実施形態において、ヒドロキシピロンは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシアルキル置換基を含まない。ここで、アルキルは好ましくはＣ１〜Ｃ１０、具体的にはＣ１〜Ｃ６である。本発明の１実施形態において、ヒドロキシピロンは、コウジ酸を含まない、又はコウジ酸からならない。
【００８１】
本明細書中で用いられる「脂肪族炭化水素基」の用語は、非環式及び環式の基の何れも含むこととして用いられている。これらの基は不飽和でも飽和でもよく、非環式の基は分岐鎖を有しても良いが好ましくは直鎖状である。炭素数１〜４の基が特に好ましく、炭素数１〜３の基がさらに好ましい。飽和脂肪族炭化水素基が好ましく、これらは環式の基（具体的には、シクロプロピル、及び特にシクロヘキシルのようなシクロアルキル基等）、又はより好ましくは非環式の基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピル等）である。メチル及びエチルは特に好ましい。
【００８２】
環がより大きな脂肪族炭化水素基で置換される場合、系にとっては、α炭素原子への置換を避けることが有利かもしれないが、２又は６位における置換は特に興味深い。この系は、鉄との錯体の形成に関わっており、大きな脂肪族炭化水素が極めて近接していると、錯体の形成を妨げる立体効果につながる可能性がある。
【００８３】
本発明の錯体中に存在する好ましいヒドロキシピロン配位子は、好ましくは、式（Ｉ）を有し、特に興味深い特定のヒドロキシピロンは、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の構造を有する。
【００８４】
【化１】
0006514240.tif 000002
【００８５】
式中、Ｒはシクロアルキル基又はアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又はブチルであり、ｎは０、１、２、又は３である。（ｎが０の時、環はアルキル基で置換されていない。）
【００８６】
これらの化合物の中では、３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン（マルトール；ＩＩ、Ｒ＝Ｍｅ）が最も興味深く、３−ヒドロキシ−４−ピロン（ピロメコン酸；Ｉ、ｎ＝０）、３−ヒドロキシ−６−メチル−４−ピロン（イソマルトール；ＩＩＩ、Ｒ＝Ｍｅ）、及び特に２−エチル−３−ヒドロキシ−４−ピロン（エチルマルトール；ＩＩ、Ｒ＝Ｅｔ）もまた、特に興味深い。便宜上、本明細書中では、３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピロン化合物を「マルトール」と呼ぶ。
【００８７】
本発明の１実施形態において、ヒドロキシ−４−ピロンは、マルトール、エチルマルトール、又はこれらの混合物から選択される。マルトールは最も好ましく、組成物中の鉄ヒドロキシピロン化合物は、好ましくは第二鉄トリマルトールである。
【００８８】
特定のヒドロキシピロン、具体的にはマルトールは、市販のものを利用できる。他のものについて言えば、多くの例において使用できる出発材料は、３−ヒドロキシ−４−ピロンからなり、これは、２，６−ジカルボキシ−３−ヒドロキシ−４−ピロン（メコン酸）の脱炭酸処理によって容易に得ることができる。例えば、３−ヒドロキシ−４−ピロンの２位に１−ヒドロキシアルキル基を挿入するためにアルデヒドと反応させてもよく、この基は、還元されて２−アリル−３−ヒドロキシ−４−ピロンとなる。他の製造方法はSpielman, Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol. 69, Page 2908 （１９４７年）に記載されている。
【００８９】
これらのヒドロキシピロン化合物を得る方法はこの限りではなく、本技術分野で知られる様々な代替法が同様に使用できることは、当業者であれば理解できるであろう。
【００９０】
本発明の１実施形態において、ヒドロキシピロンは、好ましくは、以下の群から選択されるヒドロキシ−４−ピロンである：３−ヒドロキシ−４−ピロン、及び環状の炭素原子に結合した水素原子の１以上が炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基で置換された３−ヒドロキシ−４−ピロン。
【００９１】
本発明の１実施形態において、ヒドロキシピロンは、マルトール、エチルマルトール、又はこれらの混合物から選択される。
【００９２】
本発明の１実施形態において、組成物は、鉄ヒドロキシピロンに加えて、さらにヒドロキシピロンを含む。ヒドロキシピロンは、上記の何れの実施形態で定義されるものでもよいが、好ましくは、マルトール、エチルマルトール、又はこれらの混合物から選択される。
【００９３】
本発明の１実施形態において、例えば鉄ヒドロキシピロンを安定化させるために、組成物のｐＨが制御される。例えば、組成物は、バッファー等の酸度調整剤を含む。例えば、第二鉄トリマルトールを用いる場合、組成物のｐＨは、好ましくは約６〜約８、例えば約６．４〜約７．４である。第一鉄グルコン酸又は第一鉄フマル酸、及びマルトールを用いる場合の組成物のｐＨは、約６．５未満〜約４又は５、例えば約５．８〜約６．２である。
【００９４】
本発明の１実施形態において、組成物が酸性の香料（具体的には、例えばリンゴ又はクロスグリ等）を含む場合、組成物は、本明細書中で定義されたバッファー等の酸度調整剤をさらに含む。
【００９５】
本発明の１実施形態において、組成物のｐＨは、４、５、又は６より大きい。本発明の１実施形態において、組成物のｐＨは、約５〜約８、例えば約６〜約７である。特定の実施形態における組成物のｐＨは、ほぼ中性である約６、又は約５．５〜約７．５である。組成物のｐＨは、強酸性でないことが好ましい。
【００９６】
本発明の１実施形態において、組成物は、さらにヒドロキシピロンを含む。さらなるヒドロキシピロンは、本明細書中で定義されるものを用いることができ、好ましくはマルトール又はエチルマルトールである。さらなるヒドロキシピロンは、鉄ヒドロキシピロン中に存在するヒドロキシピロンに加えて、典型的には錯体化していない状態で組成物に加えられる。さらなるヒドロキシピロンは、鉄ヒドロキシピロン中に存在するヒドロキシピロンと同一でも異なっていても良いが、典型的には同一である。さらなるヒドロキシピロンの鉄ヒドロキシピロンに対するモル比は、約１０：１〜１：１０、具体的には約５：１〜１：５、３：１〜１：３、又は２：１〜１：２である。
【００９７】
本発明の１実施形態において、本発明の組成物のｐＨが約７未満の場合、例えばクエン酸／クエン酸ナトリウムでバッファーされた場合には、さらなるヒドロキシピロン（例えば、マルトール）の追加によって不均一性が減少し、組成物中の鉄ヒドロキシピロンは、主に１：３キレートとなるだろう。
【００９８】
組成物のｐＨを例えば上記の範囲内に調整するために、組成物はバッファー又はｐＨ調整剤を含有しても良い。１実施形態において、バッファー剤は、重炭酸塩、酢酸ナトリウム、リジン等のアミノ酸、非キレート性の弱有機酸から選択される。典型的には、バッファーは、有機酸又は有機塩基から調整された塩である。バッファーの好適な例は、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、カルボン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩等の有機酸塩；ＰＩＰＥＳ；又はリン酸バッファーを含む。本発明の１実施形態において、ｐＨを例えば約６とするために用いられるバッファー系は、クエン酸／クエン酸ナトリウムバッファーである。ｐＨを約６．４〜約７．４の範囲内とするためにはクエン酸／リン酸ナトリウムバッファーを用いても良い。
【００９９】
本発明の１実施形態において、組成物中の有機酸（例えば、クエン酸）と塩（例えば、クエン酸塩又はリン酸塩）の重量比は、約１：１〜約１：１５、例えば１：２〜約１：１２の範囲内である。バッファー溶液は、事前に準備されて、成分がこのような重量比となるように組成物に加えられてもよい。組成物に加えられるバッファー溶液の量は、組成物の全体積に対して、約０．１〜約１５％（ｖ／ｖ）、又は約０．２〜約１０％（ｖ／ｖ）、又は約１〜約５％（ｖ／ｖ）とすることができる。
【０１００】
本発明の１実施形態において、組成物は、液体又は液体懸濁物の形状であって、鉄ヒドロキシピロン、矯味剤、及び水を含む。液体又は液体懸濁物中の鉄ヒドロキシピロンのモル濃度は、約０．０５〜約０．６Ｍ、又は約０．１〜約０．５Ｍ、又は約０．１２〜約０．４５Ｍである。鉄ヒドロキシピロンは、第二鉄トリマルトール等の第二鉄トリヒドロキシピロン、又は第二鉄カルボン酸塩とヒドロキシピロン（例えば、マルトール）の混合物を含む、又はこれらからなる。矯味剤は、糖アルコール又は非糖類甘味料（ステビア、アスパルテーム等）を含む。鉄ヒドロキシピロンの糖アルコール又は非糖類甘味料に対する、例えば乾燥重量の重量比は、好ましくは約１〜約２０である。組成物のｐＨは、好ましくは約５〜約７である。
【０１０１】
本発明の組成物は、典型的には、医薬組成物である。「医薬組成物」の用語により、鉄材を必要とするような対象又は患者への投与に適した組成物を意味する。「対象」又は「患者」の用語は、哺乳類（例えば、人間）等の動物を含む。哺乳類の他の例は、猫、犬、羊、牛、馬、及び猿を含む。「対象」及び「患者」の用語は、同じ動物を言及してもよい。
【０１０２】
本発明の１実施形態において、本明細書に開示される実施形態に記載される本発明の組成物は、何れも甘味増強剤を有する。好適な甘味増強剤の一例は、本明細書に記載されるヒドロキシピロンである。これは、鉄ヒドロキシピロンとは別に加えられても良い。甘味増強剤は、好ましくは、マルトール又はエチルマルトール、又はこれらの組み合わせを含む。本発明の１実施形態において、組成物中の甘味増強剤は、組成物の全体積に対して、約０．１〜約１５％（ｗ／ｖ）、又は約０．２〜約１０％（ｗ／ｖ）、又は約１〜約５％（ｗ／ｖ）である。
【０１０３】
本発明の１実施形態において、組成物が液体懸濁物である、又は液体懸濁物を含む場合、組成物は、さらに懸濁剤を含む。懸濁剤は、懸濁物中の粒子の沈澱率を下げる効果がある。これらは、液状媒体に分散された非水溶性の粒子である。懸濁剤の好適な例は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、又はポビドン、及びこれらの組み合わせを含む。懸濁剤の量は、組成物の全体積に対して、約０．０１〜約１５％（ｗ／ｖ）、又は約０．０２〜約１０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１〜約５％（ｗ／ｖ）である。
【０１０４】
本発明の１実施形態において、組成物は、香料をさらに含む。香りは、任意の好適な香りでよい。香料の量は、組成物の全体積に対して、約０．０１〜約１５％（ｗ／ｖ）、又は約０．０２〜約１０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１〜約５％である。香りは、例えば、リンゴ、クロスグリ、オレンジ、レモン、グレープ、メープル、ラズベリー、チェリー、メントール、ペパーミント、スペアミント、バニラ、チョコレート、及びイチゴ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。香料は、任意の市販の香料を用ることができる。本発明の１実施形態において、矯味剤及び香料は、例えば果物の濃縮物由来のリンゴとクロスグリの混合物を含み、必要に応じてステビア等の非糖類甘味料を共に含む。これは、第一鉄塩とヒドロキシピロンを含む鉄ヒドロキシピロン、又は本明細書中で定義される鉄とヒドロキシピロンの錯体を含む鉄ヒドロキシピロンと組み合わせて使用されても良い。
【０１０５】
本発明の組成物は、一般的に、着色される。組成物の典型的な色は赤であるが、茶、紫、又はバーガンディでもよい。
【０１０６】
組成物は、色マスキング剤を含んでもよい。色マスキング剤は、このような薬剤が無い場合にみられる組成物の色を隠す。このような薬剤の好適な例は、例えば、アマランサス、クロスグリ、イチゴ、又はラズベリーの色素を含む。これらの色素は、組成物の赤や紫色を隠す。着色剤の量は、組成物の全体積に対して、約０．０１〜約１５％（ｗ／ｖ）、又は約０．０２〜約１０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１〜約５％（ｗ／ｖ）である。
【０１０７】
本発明の１実施形態において、組成物は、水又は油、又はこれらの混合物から選択される液体又は液体溶媒を含む。水は、水道等の公共又は私設の水、及び医薬的に精製された水である。一般的に、水又は食用油等の液体は、経口投与に好適である。油は、任意の食用油を用いることができる。液体は、滅菌された発熱物質（pyrogen）を含まないものが好ましく、例えば、食塩水及び水である。本発明の組成物は、経口及び非経口投与に好適なものが特に好ましい。典型的には、組成物は、液体成分として水を含む。
【０１０８】
本発明の１実施形態において、組成物は、経口投与用であり、注射又は注入等の非経口投与用ではない。本発明の１実施形態において、本発明の液体組成物は、経鼻胃管を経由した輸送に好適である。
【０１０９】
本発明の１実施形態において、組成物は、哺乳類（例えば、人間）等の動物への経口投与用である。本発明の１実施形態において、哺乳類等の動物は、腎障害又は糖尿病である。組成物は、子供（例えば１２才未満、具体的には５〜１１才等）への投与用としてもよく、好ましくは子供用にパッケージ化されてラベル付けされている。組成物は、タブレットを嚥下できない、又は嚥下が困難な大人への投与にも好適である。嚥下困難は、具体的には、例えば脳卒中又は多発性硬化症（ＭＳ）などの神経性の理由、又は、対象が食道又は咽頭の手術又は放射線治療を受けたこと、粘膜炎などの粘膜の炎症を起こしていること、等による。
【０１１０】
本発明の組成物は、甘味料も含む。これは、矯味剤と同一でも異なっていてもよい。甘味料は、糖類でも非糖類の甘味料でもよい。甘味料は、例えば、アスパルテーム、ステビアベースの甘味抽出物、サッカリン、精糖、ネオヘスペリジン、ジヒドロカルコン、及びヘスペリジンジヒドロカルコン4’-β-Dグルコシド、又はこれらの混合物のうち、１以上を含む。甘味料の量については、矯味剤について上で定義された量と同様である。
【０１１１】
本発明の１実施形態において、組成物は、甘味料及び色マスキング剤（例えば、クロスグリ及び／又はラズベリーの色素）をさらに含む。
【０１１２】
本発明の組成物は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を患った対象、タイプＩ又はタイプＩＩ等の糖尿病を患った対象、又は子供（例えば１２才未満、具体的には５〜１１才等）の対象への投与用とすることができる。対象は、本明細書中で定義される動物であり、好ましくは、人間等の哺乳類である。
【０１１３】
本発明の１実施形態において、対象は、貧血であるか、又は貧血を発症するリスクがある。貧血は、具体的には、鉄欠乏性貧血、又はビタミンＢ１２欠乏貧血等である。貧血は、外科手術後等の失血、又は消化管の炎症、又は妊娠又は貧しい食生活に関連するものでも良い。
【０１１４】
本発明の組成物は、固形物の嚥下が困難な患者への経口投与に特に有用である。このような困難さは、子供や老人等の患者群に一般的にみられる。
【０１１５】
１実施形態において、本発明の液体又は液体懸物の形成方法は、好ましくは固形又は乾燥した、例えば粉末状の鉄ヒドロキシピロンを、液体及び矯味剤と組み合わせることを含む。この方法によれば、例えば、鉄ヒドロキシピロンを矯味剤と組み合わせて乾燥混合物を形成することができ、さらに、この乾燥混合物を水又は油等の液体と組み合わせることができる。本発明の方法は、好ましくは乾燥工程を一切含まない。「乾燥」又は「乾燥させた」の用語により、組成物の全重量に対する液体（例えば、水）の含有量が、約１５重量％未満、又は約１０重量％未満、又は５重量％未満、又は約１重量％未満、具体的には約０．５重量％又は約０重量％の組成物に言及してもよい。
【０１１６】
乾燥した、乾燥させた、又は粉末状の製剤の成分は、薬局等での調剤、配送、又は消費の際に、製剤の液体成分と組み合わせてもよい。液体は、例えば、乾燥した、乾燥させた、又は粉末状の成分とは別に、パーツキットの一部としてもよい。また、液体は、乾燥した、乾燥させた、又は粉末状の成分とは別に、薬剤師又は消費者等の調剤者から提供されてもよい。例えば、消費者又は患者は、乾燥した、乾燥させた、又は粉末状の成分に水を加えて、本発明の液体又は液体懸濁物の製剤を調合してもよい。液体成分は乾燥させた成分とは別に販売されても、共に販売されてもよい。
【０１１７】
製剤の乾燥した、乾燥させた、又は粉末状の成分は、鉄ヒドロキシピロンを単独で含んでも、矯味剤、香料、着色料、懸濁剤、又はこれらの組み合わせの中の１以上と組み合わせて含有してもよい。
【０１１８】
製剤の液体成分は、液体と共に、矯味剤、香料、着色料、懸濁剤、又はこれらの組み合わせの１以上を含有しても良い。
【０１１９】
本発明の１実施形態において、液体及び矯味剤は、例えば濃縮物として同じ溶液中に含有されてもよい。例えば、鉄ヒドロキシピロンと濃縮物（例えば、果物又は野菜の濃縮物）を組み合わせて液体又は液体懸濁物を形成してもよい。成分の濃度を好適とするために、液体又は液体懸濁物は、濃縮物中の液体と同じ又は異なる液体で希釈されてもよい。典型的には、鉄ヒドロキシピロンと濃縮物の組み合わせは、水で希釈される。濃縮物の好適な例は、果物濃縮物（例えば、リンゴ、オレンジ、パイナップル、又はクロスグリの濃縮物等）を含む。
【０１２０】
この方法は、複数の成分を組み合わせて形成された組成物を希釈する工程をさらに含んでもよい。希釈係数（希釈後のモル濃度／希釈前のモル濃度）は、例えば、約０．１、０．２、０．５、又は０．０１未満である。本発明の１実施形態において、組成物は希釈されなくても良い。希釈は、好ましくは水又は水を含む液体を用いて実施される。
【０１２１】
透明な溶液を提供することが望まれる場合には、希釈により、水等の液体中の鉄ヒドロキシピロンの溶解性を高めてもよい。透明な溶液は、組成物のｐＨを、約７未満又は約６未満等に下げることによっても得られる。
【０１２２】
あるいは、鉄ヒドロキシピロン及び矯味剤を、個別に、水又は油等の液体と組み合わせてもよい。鉄ヒドロキシピロンと液体の組み合わせは、矯味剤の前でも後でも良い。組成物の残りの成分の追加は、鉄ヒドロキシピロン及び矯味剤の前でも後でも良い。組成物が液体縣濁物である場合、上で定義したような懸濁剤を、好ましくは鉄ヒドロキシピロンの前に加える。
【０１２３】
鉄ヒドロキシピロンの濃度が、室温付近（例えば、５〜４０℃）における特定の液体（例えば、水）への溶解度に近い、又は超える場合には、液体のｐＨを約７、６、又は５未満に下げてヒドロキシピロンを加えても良い。ヒドロキシピロンは、鉄ヒドロキシピロンのヒドロキシピロンと同一でも異なっていても良いが、典型的には同一である。ヒドロキシピロンの含有量は、鉄ヒドロキシピロンの量に対して、等モル量又はより多量とすることができる。
【０１２４】
医薬組成物等の組成物は、１以上の鉄ヒドロキシピロン化合物を含んでもよく、他の活性化合物をさらに含んでも良い。典型的な添加剤は、貧血の治療を促進できる化合物（葉酸等）を含む。亜鉛源を含んでも良い。鉄ヒドロキシピロンは、組成物中で、医薬的に活性な唯一の成分でもよい。例えば、鉄ヒドロキシピロンは、組成物中に存在する唯一の鉄源であっても良い。
【０１２５】
好ましくは、上記の実施形態で定義される上記の組成物は、何れも医療用途に好適に用いられる。
【０１２６】
本発明の１実施形態において、組成物は、液体又は液体懸濁物の形状、又は半固体の食品である。例えば、本発明の組成物は、飲料、又はヨーグルト等の食材の形状でも良い。
【０１２７】
各特定のケースにおいて投与される組成物の１回投与量は、組成物の特定の成分等様々な要因に依存するが、化合物中の鉄の量の観点では、毎日の投与量を約１〜１５０ｍｇ、例えば１０〜１２０ｍｇ（好ましくは、鉄として）とすることにより、人（又は動物）の体内の鉄の量を満足のいく水準に保つことができると指導しても良いだろう。しかし、あるケースにおいては、毎日の投与量をこれらのレベルよりも少なく、又は多くすることが好適である。鉄を１５〜５０ｍｇ含む組成物は、（貧血の程度に応じて、）１日１回、２回、又は３回服用することができ、例えば貧血の治療に好適である。本発明の組成物の量は、例えば単位用量を表し、約５ｍｌ〜約１０ｍｌ、例えば約５ｍｌ〜約１ｍｌである。各単位用量は、例えば、約１０〜約１２０ｍｇの鉄、具体的には、例えば約２０ｍｇ〜約８０ｍｇの鉄を含むことができる。単位用量は、例えば、９０〜１２０ｍｇの鉄である。
【０１２８】
本発明の１実施形態において、組成物約５ｍｌ〜約１０ｍｌ中の鉄の用量は、約１０〜約１２０ｍｇ、例えば６０〜９０ｍｇである。
【０１２９】
本発明の組成物は、パッケージ化及び／又はラベル付けされていてもよい。本発明の１実施形態において、組成物は、瓶（例えば、ガラス又はプラスチック）、小袋、又はカートン（例えば、プラスチック又はプラスチックでコートされた紙、又は厚紙から作られたもの）にパッケージ化されてもよい。
【０１３０】
パッケージは、必要に応じて、投与前に組成物を希釈するための説明書を患者のために含んでもよく、組成物の使用又は投与方法の一部を形成するものであってもよい。希釈係数（希釈後のモル濃度／希釈前のモル濃度）は、例えば、約０．１、０．２、０．５、又は０．０１未満である。本発明の１実施形態において、組成物は希釈されなくても良い。希釈は、好ましくは、水又は水を含む液体を用いて実施される。
【０１３１】
本発明の組成物は、好適には、鉄を０．１〜２０重量％含み、例えば０．１〜１０重量％、好ましくは２〜１０重量％含む。
【０１３２】
本発明の組成物は、軽い貧血及び重篤な貧血に特に有用である。このような疾患を患う患者の多くは、標準的な第一鉄の抗貧血化合物に対して忍容性がない。第一鉄の製剤は、このような条件下では、禁忌又は警告対象である。さらに、輸血又は静脈注射の入院治療を必要とする患者を外来患者扱いで治療し得るため、治療コストをかなり節約できる。
【０１３３】
さらに、本発明の組成物は、子供の貧血（例えば、スティーブンス−ジョンソン症候群）の治療に使用しても良い。
【０１３４】
本発明の組成物は、対象の体内（血流等）の鉄のレベルを増加させて対象を治療する方法、及び／又は貧血（鉄欠乏性貧血等）の予防及び／又は治療するための方法に使用することができる。この方法は、前記対象に、これまでに定義された組成物を有効量投与することを含む。
【０１３５】
１実施形態において、本発明の組成物は、胃内ｐＨが４より大きい対象又は患者に投与されても良い。このような患者はＷＯ２００９／１３８７６１に記載され、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
本明細書に記載された、先に公開された文献のリスト又は議論は、必ずしも、その文献が技術水準の一部又は技術常識であることを意味するものではない。
【０１３７】
以下の非限定的な例は、本発明を説明するものであり、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものではない。実施例及び本明細書の記載に亘り、全てのパーセント、部、及び比率は、特記されない限り重量ベースである。平均分子量は、特記されない限り重量ベースである。本発明の製品に存在する異なる成分の様々なパーセント量は、任意の成分を全て含めて、合計１００％となるであることが理解されるだろう。
【０１３８】
実施例：
例１
許容性の研究：第二鉄トリマルトール溶液
序論
味及び匂いは、通常、「化学感覚」として共に分類される。嗅覚及び味覚の間でしばしば起こる主観的な混乱（subjective confusion）に証拠づけられるように、２つの感覚は心理的に近く、味は匂いと関連もしている。多くの化学刺激は、末端器官の触、圧、温度、及び痛みの受容器にも影響する。多くの酸に由来する収斂性の感覚は、通常、純粋な触覚（tactual sensation）と呼ばれる。
【０１３９】
医薬品は、その味の問題点が一旦認識されると、その問題を克服するための処理を施されることが多い。苦味、酸味、金属的な味、及びかび臭い味は特に問題であり、あからさまな刺激をマスクすることが必要な場合もある。一般的な鉄製品のいくつかは、「金属的な」酸味／苦味で有名である。そのため、ほとんどの第一鉄の固体投与製剤は、腸溶性コート又はフィルムコートを施され、又はカプセルとして販売される。硫酸第一鉄エリキシル剤（ＵＳＰ  １９９５）等の液体製剤は、スクロース及び第一鉄グルコン酸の混合物（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ  １９８９）にグルコースを含む。鉄化合物の安定性を維持するため、このような混合物もまた、酸性とする必要がある。許容性の低さは、患者のコンプライアンスに影響することが知られ、また、液体製剤は子供や健康状態の悪い人に投与されることが多い。従って、本研究では、味の特徴についての選択的な受容体が存在する舌の部位に溶液を塗布することにより、この問題を調査した。
【０１４０】
味
感覚が区切られて分布していることにより、テストされている舌の部位に応じて閾値が変化するため、様々なモダリティについての閾値が複雑である。計算の結果、テストされる鉄製剤の濃度は１０−３Ｍ及び１０−４Ｍとされた。これらの濃度は、鉄を製品形態として経口投薬した後の濃度として推定される。
【０１４１】
以下の溶液が水道水中で調合されて使用された。
【０１４２】
溶液番号及び濃度
糖                  ［１］１０−２Ｍ      ［２］１０−３Ｍ
ＦｅＳ０４           ［３］１０−３Ｍ      ［４］１０−４Ｍ
鉄トリマルトール   ［５］１０−３Ｍ      ［６］１０−４Ｍ
水道水              ［７］              ［８］
【０１４３】
溶液は、綿棒に染み込ませて舌に塗布された。（目隠しをした）対象は口を開けて舌を伸ばし、感じ取った特徴に応じて以下の文字を示すよう指示された：
（ａ）甘味、（ｂ）塩味、（ｃ）酸味／金属味、（ｄ）苦味及び金属味、（ｅ）無味。
舌の領域ごとに、各濃度のテストが数回ずつ行われ、各セットが終わるごとに口を水道水ですすいだ。
【０１４４】
【表１】
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【０１４５】
結果
【０１４６】
【表２】
0006514240.tif 000004
【０１４７】
結論
４人の対象全員が、甘い溶液を明らかに区別し、硫酸鉄の酸味（金属味）を認識した。鉄トリマルトールは、１５回のテストにおいて水道水と区別されず、９回のテストにおいてわずかに金属味と認識された。
【０１４８】
このテストの結果、２人のボランティアは、鉄を３０ｍｇ含む第二鉄トリマルトールの溶液を、１用量１０ｍｌ摂取した。この用量では、溶液はわずかに金属味／キャラメル味であった。
【０１４９】
１０−４Ｍの濃度の硫酸鉄又はトリマルトール鉄を、２人のボランティアの赤肌に短時間（５分）曝露した際に、刺激は誘発されなかった。同様に、鉄トリマルトール又は硫酸鉄を鼻粘膜に１０分間接触させても、硫酸塩の金属的な感覚による刺激は、知覚されなかった。鉄トリマルトールの固体製剤を用いた別の味の研究では、わずかではあるが持続的なキャラメル味／甘味が認められた。
【０１５０】
例２
スティーブンス−ジョンソン症候群の子供に投与するための液状製剤が開発された。これは、第一鉄フマル酸／マルトール化合物であった。鉄製剤自体が赤であることから、不均一さをマスクするために、この製剤はクロスグリのジュースも含む。この子供たちは固体の剤形を服用できないことから、この結果は最も有望なものであった。子供たちは製剤を許容し、治療に肯定的な反応を示した。
【０１５１】
例３
本発明の化合物の好適な例は、以下の通りである：
【０１５２】
【表３】
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【０１５３】
例４
鉄ヒドロキシピロンの合成方法は、ＵＳ６，６３５，６３１Ｂ２及びＵＳ７，１３５，１９６Ｂ２に記載されている。
【０１５４】
医薬化合物として投与するための液状の鉄製品は、安定性、許容性があり、幅広い患者に投与可能な飲みやすい製剤であることが必要である。現在の硫酸第一鉄（ｐＨ１．８〜５．３）及び液体状の第一鉄グルコン酸（ｐＨ３．４〜３．８）の鉄製品は、鉄化合物の安定性を高めるためにｐＨ（ＵＳＰ  １９９５）が非常に低く、苦い金属的な味をマスクするために非常に高濃度のスクロースを必要とする。これらの製剤は許容性が低く、臨床試験によれば、製剤に忍容性がなかったことによる脱落者の割合は２５％である。
【０１５５】
第一鉄製品と異なり、液状の第二鉄ピロン及びマルトールを含む第一鉄製品は、ｐＨ５．５〜８の範囲で最も高い安定性を獲得する。この知見によれば、開発される製剤は、成分がこの制約を満たす必要があり、さらに、患者の許容性のために色及び味が一定化される必要がある。活性物質がより高濃度の懸濁物が好ましい。また、賦形剤は鉄ピロン製剤に由来する鉄の優れた生物学的利用能を低下させてはならない。
【０１５６】
以下の例は、上述された規準を満たす製剤の例を表す。
【０１５７】
【表４】
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