(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１】
0006473457.tif 000098
［式中、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｙ３は、ＣＲ７Ｒ８であり、
Ｒ１は、−ＸＲ１ａであり（ここで、Ｒ１ａは、フェニルまたはピリジルであり；Ｒ１ａは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、アミノ置換Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから独立に選択される１〜５個のＲ９基で置換されており；Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択され（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）；Ｘは、ＳまたはＯであり、Ｒ１ａがピリジルである場合には前記ＳまたはＯは該ピリジルの３位または４位に結合しており；ｍは、０、１および２から選択され；各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ１１は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから独立に選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、水素、ハロ、カルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから独立に選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロ、カルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから独立に選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、カルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから独立に選択され
（ここで、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７から選択されるいずれか２個の基は、５〜６員の不飽和または部分的に飽和の環を形成していてもよい）、
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、アミノ置換Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６ａＲ６ｂおよび−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂから選択され（ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される）、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される３個以下のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、アミノまたはアルキルアミノである］。
【請求項２】
式Ｉａで表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化２】
0006473457.tif 000099
［式中、
ｎは、１、２、３、４および５から選択され、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｒ４ａは、水素およびヒドロキシから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロ、メチルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され（ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される）、
Ｒ７は、水素、メチル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され、
Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］。
【請求項３】
【表１−１】
0006473457.tif 000100
【表１−２】
0006473457.tif 000101
【表１−３】
0006473457.tif 000102
【表１−４】
0006473457.tif 000103
から選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉｂで表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化３】
0006473457.tif 000104
［式中、
ｎは、１、２、３、４および５から選択され、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され、
Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］。
【請求項５】
【表２】
0006473457.tif 000105
である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式Ｉｃで表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化４】
0006473457.tif 000106
［式中、
ｎは、１、２、３および４から選択され、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｒ４ａは、水素およびヒドロキシから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロ、メチルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され（ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される）、
Ｒ７は、水素、メチル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され、
Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］。
【請求項７】
【表３−１】
0006473457.tif 000107
【表３−２】
0006473457.tif 000108
から選択される、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
式Ｉｄで表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化５】
0006473457.tif 000109
［式中、
ｎは、１、２、３および４から選択され、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｒ４ａは、水素およびヒドロキシから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロ、メチルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂから選択され（ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される）、
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され、
Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］。
【請求項９】
【表４】
0006473457.tif 000110
から選択される、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＳＨＰ２の活性によって媒介される疾患または障害を治療するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＳＨＰ２の活性によって媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、神経芽細胞腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、ならびに膠芽腫から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法、このような化合物を含む医薬調製物、ならびにＳＨＰ２の異常な活性と関連する疾患または障害の管理においてこのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓｒｃ相同性−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含む複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされた非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達に関与する。
【０００３】
ＳＨＰ２は、２つのＮ−末端Ｓｒｃ相同性の２つのドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ−末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能的制御を調節する。その分子は、Ｎ−ＳＨ２ドメインとＰＴＰドメインの両方に由来する残基を含む結合網によって安定化された、不活性な自己阻害型立体構造で存在する。例えば、サイトカインまたは成長因子による刺激によって触媒部位が曝露されて、ＳＨＰ２が酵素的に活性化される。
【０００４】
ＰＴＰＮ１１遺伝子の突然変異およびその後のＳＨＰ２の突然変異は、ヒトのいくつかの疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんにおいて同定されている。したがって、ＳＨＰ２は、様々な疾患を処置する新規な治療を開発するための非常に魅力的な標的となっている。本発明の化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害する小分子の必要性を満たすものである。
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【０００６】
【化１】
0006473457.tif 000002
式中、Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され；Ｙ３は、ＮＨおよびＣＲ７Ｒ８から選択され；Ｒ１は、−ＸＲ１ａであり（ここで、Ｒ１ａは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜９員のヘテロアリール基から選択され；Ｒ１ａの前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、アミノ置換Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから独立に選択される１〜５個のＲ９基で置換されており；Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯＲ１１、ＣＲ１０ａＲ１０ｂ、ＮＲ１１から選択され；ｍは、０、１および２から選択され；各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ１１は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから選択され；Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立に、ハロ、カルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから選択され；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立に、水素、ハロ、カルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから選択され；Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、水素、カルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから選択され（ここで、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７から選択されるいずれか２個の基は、５〜６員の不飽和または部分的に飽和の環を形成していてもよい）；Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、アミノ置換Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６ａＲ６ｂおよび−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂから選択され（ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）；Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される３個以下のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールから選択され；Ｒ８は、アミノ、アミノ置換Ｃ１〜４アルキルおよびメチル−アミノから選択される。
【０００７】
第２の態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、互変異性体、個々の異性体および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を、１つ以上の適切な添加剤との混合物として含有する医薬組成物を提供する。
【０００８】
第３の態様では、本発明は、ＳＨＰ２の活性をモジュレートすることによって疾患の病変および／または症候を予防する、阻害する、または寛解させることができる、動物の疾患を処置する方法を提供し、この方法は、動物に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０００９】
第４の態様では、本発明は、ＳＨＰ２の活性をモジュレートすることによって疾患の病変および／または症候を予防する、阻害する、または寛解させることができる、動物の疾患を処置する方法を提供し、この方法は、動物に、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を、抗がん治療剤と同時にまたは逐次的に組み合わせて投与することを含む。
【００１０】
第５の態様では、本発明は、ＳＨＰ２活性が疾患の病変および／または症候に寄与する動物の疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１１】
第６の態様では、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。
【００１２】
定義
本明細書を通して使用される一般用語は、好ましくは本開示の文脈において、別段指定されない限り以下の意味を有し、ここでより一般的な用語は、それがどこで使用されていても、互いに独立により具体的な定義によって置き換えることができ、またはそのままであってもよく、したがって本発明のより詳細な実施形態を定義することができる。
【００１３】
「アルキル」は、２０個以下の炭素原子を有する、完全に飽和の分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。別段提示されない限り、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する炭化水素部分（Ｃ１〜７アルキル）、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分（Ｃ１〜４アルキル）を指す。アルキルの代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられるが、それらに限定されない。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される１つ以上、例えば１個、２個または３個の置換基を含有するアルキル基である。ハロ置換アルキルおよびハロ置換アルコキシは、直鎖または分岐のいずれかであってよく、それには、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【００１４】
「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を含有する単環式または縮合二環式芳香族環の集合体を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。「アリーレン」は、アリール基から導出された二価の基を意味する。
【００１５】
「ヘテロアリール」は、先のアリールについて定義されている通りであり、その環員の１つ以上は、ヘテロ原子である。例えば、Ｃ５〜１０ヘテロアリールは、炭素原子によって示される通り最小５員であるが、これらの炭素原子は、ヘテロ原子によって置き換えることができる。結果的に、Ｃ５〜１０ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等が含まれる。
【００１６】
「シクロアルキル」は、示されている数の環原子を含有している、飽和または部分的に不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環式環の集合体を意味する。例えば、Ｃ３〜１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等が含まれる。
【００１７】
「ヘテロシクロアルキル」は、本願で定義されているシクロアルキルを意味し、ただし示されている環炭素の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分によって置き換えられており、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは窒素保護基である。例えば、本発明の化合物を説明するために本願で使用されるＣ３〜８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン（piperidinylone）、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ等が含まれる。
【００１８】
「ハロゲン」（またはハロ）は、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１９】
「ＳＨＰ２」は、「Ｓｒｃ相同性−２ホスファターゼ」を意味し、ＳＨ−ＰＴＰ２、ＳＨ−ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ−２またはＰＴＰＮ１１としても公知である。
【００２０】
がんを有する「ＰＴＰＮ１１突然変異」には、Ｎ５８Ｙ；Ｄ６１Ｙ、Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｖ、Ｔ、Ｄ；Ｅ７６Ｇ、Ｑ、Ｋ（ＡＬＬ）；Ｇ６０Ａ；Ｄ６１Ｙ；Ｅ６９Ｖ；Ｆ７１Ｋ；Ａ７２Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｇ、Ｋ；Ｒ２８９Ｇ；Ｇ５０３Ｖ（ＡＭＬ）；Ｇ６０Ｒ、Ｄ６１Ｙ、Ｖ、Ｎ；Ｙ６２Ｄ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｔ、Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｋ、Ｖ、Ｇ、Ａ、Ｑ；Ｅ１３９Ｄ；Ｇ５０３Ａ、Ｒ；Ｑ５０６Ｐ（ＪＭＭＬ）；Ｇ６０Ｖ；Ｄ６１Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ｆ７１Ｌ；Ａ７２Ｖ；Ｅ７６Ａ（ＭＤＳ）；Ｙ６３Ｃ（ＣＭＭＬ）；Ｙ６２Ｃ；Ｅ６９Ｋ；Ｔ５０７Ｋ（神経芽細胞腫）；Ｖ４６Ｌ；Ｎ５８Ｓ；Ｅ７６Ｖ（肺がん）；Ｒ１３８Ｑ（黒色腫）；Ｅ７６Ｇ（結腸がん）が含まれるが、それらに限定されない。
【００２１】
式Ｉの化合物は、異なる異性体形態を有することができる。例えば、いかなる不斉炭素原子も、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体構造、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体構造で存在することができる。二重結合、または特に環における置換基は、シス−（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在することができる。したがって、化合物は、異性体混合物として、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくは純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在することができる。
【００２２】
複数の形態（例えば、複数の化合物、複数の塩）が使用される場合、この形態は、単数（例えば、単一の化合物、単一の塩）を含む。「化合物」は、（例えば、医薬製剤において）式Ｉの２つ以上の化合物（またはその塩）が存在することを除外せず、「ａ」は、単に不定冠詞を表す。したがって「ａ」は、好ましくは「１つ以上」と読み取ることができ、あるいは、あまり好ましくはないが「１つ」と読み取ることができる。
【００２３】
式Ｉの１つ以上の化合物に言及する場合、その化合物は、このような化合物のＮ−オキシドおよび／またはそれらの互変異性体もさらに含むことを意図する。
【００２４】
用語「および／またはそのＮ−オキシド、その互変異性体および／または（好ましくは薬学的に許容される）その塩」は、特に、式Ｉの化合物が、そのまま存在するか、あるいはそのＮ−オキシドとの混合物において、互変異性体として存在するか（例えば、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸またはエナミン−イミン互変異性に起因して）、もしくはその互変異性体との（例えば、引き起こされた等価反応）混合物において、または式Ｉの化合物の塩、ならびに／またはこれらの形態のいずれかもしくはこのような形態の２つもしくはそれを超える混合物として存在し得ることを意味する。
【００２５】
以下の化合物に関して、ピラジン環に結合しているＮＨ２基は、効力に関して非常に重要である。結晶学的構造の分析は、ＳＨＰ２残基Ｅ２５０の主鎖カルボニル基との分子内相互作用におけるＮＨ２基を示している。
【００２６】
【表１】
0006473457.tif 000003
【００２７】
本発明はまた、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩のすべての適切な同位体変形を含む。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体変形は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものと定義される。本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩の、ある特定の同位体変形、例えば放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれがものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。特定の例では、調製および検出を容易にするために、３Ｈおよび１４Ｃ同位体を使用することができる。他の例では、２Ｈなどの同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減をもたらすことができる。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体変形は、一般に、適切な試薬の適切な同位体変形を使用して、従来の手順によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、以下に示す重水素化形態で存在することができる。
【００２８】
【化２】
0006473457.tif 000004
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。式Ｉの化合物に関する本発明の一態様では、−ＸＲ１ａは、−ＳＲ１ａであり、
【００３０】
【化３】
0006473457.tif 000005
から選択される。
【００３１】
本発明の別の態様では、−ＸＲ１ａは、−ＳＲ１ａであり、
【００３２】
【化４】
0006473457.tif 000006
から選択される。
【００３３】
式Ｉの化合物に関する本発明の別の態様では、式Ｉａ
【００３４】
【化５】
0006473457.tif 000007
［式中、ｎは、１、２、３、４および５から選択され；Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され；Ｒ４ａは、水素およびヒドロキシから選択され；Ｒ６は、水素、ハロ、メチルおよびアミノ−カルボニルから選択され；Ｒ７は、水素、メチル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され；Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され；Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され、Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００３５】
本発明のさらなる一態様では、
【００３６】
【表２−１】
0006473457.tif 000008
【００３７】
【表２−２】
0006473457.tif 000009
【００３８】
【表２−３】
0006473457.tif 000010
【００３９】
【表２−４】
0006473457.tif 000011
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４０】
本発明の別の態様では、式Ｉｂの化合物
【００４１】
【化６】
0006473457.tif 000012
［式中、ｎは、１、２、３、４および５から選択され；Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され；Ｒ６は、水素、ハロおよびメチルから選択され；Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され；Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され；Ｒ１０は、水素、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であり、またはメトキシで置換されている）］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４２】
本発明のさらなる一態様では、
【００４３】
【表３】
0006473457.tif 000013
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４４】
本発明の別の態様では、式Ｉｃ
【００４５】
【化７】
0006473457.tif 000014
［式中、ｎは、１、２、３および４から選択され；Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され；Ｒ４ａは、水素およびヒドロキシから選択され；Ｒ６は、水素、ハロ、メチルおよびアミノ−カルボニルから選択され；Ｒ７は、メチル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され；Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され；Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され；Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる一態様では、
【００４７】
【表４−１】
0006473457.tif 000015
【００４８】
【表４−２】
0006473457.tif 000016
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００４９】
本発明の別の態様では、式Ｉｄ
【００５０】
【化８】
0006473457.tif 000017
［式中、ｎは、１、２、３および４から選択され；Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され；Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され；Ｒ４ａは、水素およびヒドロキシから選択され；Ｒ６は、水素、ハロ、メチルおよびアミノ−カルボニルから選択され；Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され；Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され；Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され；Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５１】
さらなる実施形態では、
【００５２】
【表５】
0006473457.tif 000018
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００５３】
薬理および有用性
Ｓｒｃ相同性−２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含む複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされたタンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ、例えばＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびｃ−Ｍｅｔによって、Ｅｒｋ１およびＥｒｋ２（Ｅｒｋ１／２、Ｅｒｋ）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
【００５４】
ＳＨＰ２は、２つのＮ−末端Ｓｒｃ相同性の２つのドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ−末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能的制御を調節する。その分子は、Ｎ−ＳＨ２ドメインとＰＴＰドメインの両方に由来する残基を含む結合網によってそれ自体の活性を阻害する、不活性な立体構造で存在する。成長因子刺激への応答において、ＳＨＰ２は、ドッキングタンパク質、例えばＧａｂ１およびＧａｂ２上の特定のチロシン−リン酸化部位に、そのＳＨ２ドメインを介して結合する。これによって立体構造変化が誘発され、それによりＳＨＰ２が活性化される。
【００５５】
ＰＴＰＮ１１の突然変異は、ヒトのいくつかの疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんにおいて同定されている。ＳＨＰ２は、血小板由来成長因子の受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−Ｒ）および上皮成長因子（ＥＧＦ−Ｒ）を含む様々な受容体チロシンキナーゼにとって重要な下流シグナル伝達分子である。またＳＨＰ２は、がん発生の必須条件である細胞形質転換をもたらすおそれがある、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路を活性化するために重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転位を有する肺がん細胞株の細胞成長、ならびにＥＧＦＲ増幅した乳がんおよび食道がんを著しく阻害した。またＳＨＰ２は、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽腫の癌遺伝子の下流で活性化される。
【００５６】
ヌーナン症候群（ＮＳ）およびレオパード症候群（ＬＳ）−ＰＴＰＮ１１突然変異は、ＬＳ（複数の黒子）、心伝導異常、両眼隔離症、肺動脈弁狭窄症、生殖器異常、成長遅滞、感音難聴）およびＮＳ（心臓欠陥、頭蓋顔面奇形および低身長を含む先天性異常）を引き起こす。両方の障害は、正常な細胞の成長および分化に必要な、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の構成成分の生殖系列突然変異によって引き起こされる常染色体優性症候群ファミリーの一部である。この経路の異常な制御は、特に心臓の発達に対して深刻な作用をもたらして、弁膜中隔（valvuloseptal）の欠損および／または肥大型心筋症（ＨＣＭ）を含む様々な異常をもたらす。ＭＡＰＫシグナル伝達経路の撹乱は、これらの障害の中心となるものとして確立されており、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＳＨＯＣ２およびＣＢＬの突然変異を含む、この経路に沿ったいくつかの候補遺伝子が、ヒトにおいて同定されてきた。ＮＳおよびＬＳにおいて最も一般的に変異した遺伝子は、ＰＴＰＮ１１である。ＰＴＰＮ１１の生殖系列突然変異（ＳＨＰ２）は、ＮＳの症例、およびある特定の特色をＮＳと共有しているＬＳを有するほとんどすべての患者の症例の約５０％において見出されている。ＮＳについて、タンパク質におけるＹ６２ＤおよびＹ６３Ｃ置換は、ほとんどインバリアントであり、最も一般的な突然変異の１つである。これらの両方の突然変異は、ホスファターゼとそのリン酸化シグナル伝達パートナーとの結合を撹乱することなく、ＳＨＰ２の触媒作用的に不活性な立体構造に影響を及ぼす。
【００５７】
若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）−ＰＴＰＮ１１の体細胞の突然変異（ＳＨＰ２）は、ＪＭＭＬ、小児期骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）を有する患者の約３５％において生じる。これらの機能獲得型の突然変異は、典型的に、Ｎ−ＳＨ２ドメインまたはホスファターゼドメインにおける点突然変異であり、それによって触媒ドメインとＮ−ＳＨ２ドメインの間の自己阻害を防止して、ＳＨＰ２活性をもたらす。
【００５８】
急性骨髄性白血病−ＰＴＰＮ１１突然変異は、小児急性白血病、例えば骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の約１０％、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の約７％、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約４％において同定されている。
【００５９】
ＮＳおよび白血病突然変異は、自己阻害型ＳＨＰ２立体構造のＮ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインによって形成された界面に位置するアミノ酸の変化を引き起こし、分子内の阻害性相互作用を撹乱して、触媒ドメインの活動亢進をもたらす。
【００６０】
ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナル伝達における正の制御因子として作用する。ＲＴＫ変化（ＥＧＦＲａｍｐ、Ｈｅｒ２ａｍｐ、ＦＧＦＲａｍｐ、Ｍｅｔａｍｐ、転位／活性化ＲＴＫ、すなわちＡＬＫ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）を含有するがんには、食道、乳房、肺、結腸、胃、神経膠腫、頭部および頸部のがんが含まれる。
【００６１】
食道（esophageal）がん（または食道（oesophageal）がん）は、食道の悪性腫瘍である。様々なサブタイプ、主に扁平上皮がん（＜５０％）および腺癌が存在する。食道腺癌および扁平上皮がんでは、ＲＴＫの発現率が高い。したがって、本発明のＳＨＰ２阻害剤は、革新的な処置戦略のために用いることができる。
【００６２】
乳がんは、女性の主要なタイプのがんであり、主な死亡原因であり、患者は、現在の薬物に対して耐性を生じる。管腔Ａ、管腔Ｂ、Ｈｅｒ２様、およびトリプルネガティブ／基底様を含む４つの主なサブタイプの乳がんがある。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）は、特定の標的治療が存在しない侵襲性の乳がんである。上皮成長因子受容体Ｉ（ＥＧＦＲ）は、ＴＮＢＣにおける有望な標的として出現してきた。ＳＨＰ２を介するＨｅｒ２ならびにＥＧＦＲの阻害は、乳がんにおいて有望な治療となり得る。
【００６３】
肺がん−ＮＳＣＬＣは、現在、がんに関係する死亡の主な原因となっており、肺がん（主に腺癌および扁平上皮癌）の約８５％を占める。細胞傷害性の化学療法は、まだ処置の重要な一部ではあるが、腫瘍におけるＥＧＦＲおよびＡＬＫなどの遺伝的変化に基付く標的治療は、標的治療から利益を得られる可能性がより高い。
【００６４】
結腸がん−結腸直腸腫瘍のおよそ３０％〜５０％は、変異型（異常な）ＫＲＡＳを有することが知られており、ＢＲＡＦ突然変異は、結腸直腸がんの１０〜１５％において生じる。結腸直腸腫瘍が、ＥＧＦＲを過剰発現することが実証されている患者のサブセットについて、これらの患者は、抗ＥＧＦＲ治療に対して、好ましい臨床応答を呈する。
【００６５】
胃がんは、最も蔓延しているがんタイプの１つである。胃がん細胞において異常なチロシンリン酸化によって反映されるチロシンキナーゼの異常発現は、当技術分野で知られている。ｃ−ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）、ＦＧＦ受容体２、およびｅｒｂＢ２／ｎｅｕの３つの受容体−チロシンキナーゼは、しばしば胃癌において増幅される。したがって、異なるシグナル経路の破壊は、異なるタイプの胃がんの進行に寄与し得る。
【００６６】
神経芽細胞腫は、小児期がんの約８％を占める、発達中の交感神経系の小児腫瘍である。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子のゲノム変化は、神経芽細胞腫の病変形成に寄与すると想定されている。
【００６７】
頭部および頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）。高レベルのＥＧＦＲ発現は、様々ながん、主に頭部および頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）における予後不良および放射線治療に対する耐性と相関性がある。ＥＧＦＲシグナル伝達の妨害は、受容体刺激、細胞増殖を阻害し、侵襲性および転移を低減する。したがって、ＥＧＦＲは、ＳＣＣＨＮにおける新しい抗がん治療の主要標的である。
【００６８】
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物およびこのような化合物を含む医薬調製物を調製する方法を提供する。本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の概要に定義されている式Ｉの化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＳＨＰ２媒介性障害を処置する方法に関する。
【００６９】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記ＳＨＰ２媒介性障害が、それに限定されるものではないが、ＪＭＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ−ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭部および頸部がんから選択されるがんである、前述の方法に関する。
【００７０】
本発明の化合物はまた、ＳＨＰ２の異常な活性に関する他の疾患または状態の処置に有用となり得る。したがってさらなる一態様として、本発明は、ＮＳ、ＬＳ、ＪＭＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ−ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭部および頸部がんから選択される障害を処置する方法に関する。
【００７１】
本発明のＳＨＰ２阻害剤は、特にがんの処置において、もう１つの薬理学的に活性な化合物または２つもしくはそれを超える他の薬理学的に活性な化合物と、有用に組み合わせることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、先に定義した通り、化学療法剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン、および他の抗がん剤、例えばシスプラチン、５−フルオロウラシルまたは５−フルオロ−２−４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまたはゲムシタビンから選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて、同時、順次または別個に投与することができる。
【００７２】
このような組合せは、治療において、相乗効果のある活性を含む重要な利点を付与することができる。
【００７３】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が非経口投与される前述の方法に関する。
【００７４】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、髄腔内、局所または鼻腔内投与される前述の方法に関する。
【００７５】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が全身投与される前述の方法に関する。
【００７６】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が哺乳動物である前述の方法に関する。
【００７７】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が霊長類である前述の方法に関する。
【００７８】
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者がヒトである前述の方法に関する。
【００７９】
別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の本発明の概要に定義されている式Ｉの化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与することを含む、ＳＨＰ２媒介性障害を処置する方法に関する。
【００８０】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加物）および／または賦形剤と一緒に製剤化された、治療有効量の前述の化合物の１つ以上を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳説する通り、本発明の医薬組成物は、（１）経口投与、例えば水薬（水性または非水性溶液剤または懸濁液剤）、錠剤、例えば頬側、舌下および全身吸収を標的にしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、（２）非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射によるもの、例えば滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤、または持続放出製剤として、（３）局所適用、例えば皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または徐放パッチ剤もしくはスプレー剤、（４）腟内もしくは直腸内、例えばペッサリー剤、クリーム剤もしくは発泡剤として、（５）舌下、（６）眼、（７）経皮、（８）経鼻、（９）肺、あるいは（１０）髄腔内に合わせて適合させたものを含む固体または液体形態で投与するために、特別に製剤化され得る。
【００８１】
「治療有効量」という句は、本明細書で使用される場合、少なくとも動物細胞の亜集団において、任意の医学的処置に適用できる妥当な損益比でいくつかの所望の治療効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物、材料または化合物を含む組成物の量を意味する。
【００８２】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００８３】
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、賦形剤、添加剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または身体のある臓器もしくは一部から身体の別の臓器もしくは一部に対象化合物を運搬または輸送する被包性溶媒材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例として、（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末化トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）添加剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物、ならびに（２２）医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性のある物質が挙げられる。
【００８４】
前述の通り、本化合物のある特定の実施形態は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含有していてもよく、したがって、薬学的に許容される酸と共に薬学的に許容される塩を形成していてもよい。これに関して、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形の製造方法において現場で調製することができ、またはその遊離塩基形態の本発明の精製化合物を、適切な有機または無機酸と別個に反応させ、こうして形成された塩を、その後の精製中に単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が含まれる。（例えば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。
【００８５】
対象化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の有機または無機酸由来の化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性の塩には、無機酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等に由来する塩、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等から調製された塩が含まれる。
【００８６】
他の場合には、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有していてもよく、したがって、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成していてもよい。このような場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形の製造方法において現場で同様に調製することができ、あるいはその遊離酸形態の精製化合物を、適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容される第一級、第二級もしくは第三級有機アミンと別個に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩等が含まれる。塩基付加塩を形成するのに有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。（例えば、上記Berge et al.を参照されたい）。
【００８７】
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤が、組成物中に存在することもできる。
【００８８】
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等、（２）油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等、および（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
【００８９】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内および／または非経口投与に適した製剤が含まれる。製剤は、好都合には単位剤形で提示することができ、調剤分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける宿主、特定の投与方法に応じて変わる。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般にこの量は、１００パーセントのうち、活性成分が約０．１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【００９０】
ある特定の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸およびポリマー性担体、例えばポリエステルおよびポリ酸無水物からなる群から選択される添加剤、ならびに本発明の化合物を含む。ある特定の実施形態では、前述の製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能にする。
【００９１】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、および任意に１つ以上の補助成分と会合させることを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、または微粉砕した固体担体、またはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【００９２】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（フレーバーベース、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントを使用する）、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（不活性なベース、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用する）として、および／または洗口剤等の形態であってもよい。また本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することができる。
【００９３】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤等）では、活性成分は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／または（１）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアなど、（３）保湿剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進物質、例えば第四級アンモニウム化合物および界面活性剤、例えばポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム、（７）湿潤剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非イオン性界面活性剤など、（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびこれらの混合物、（１０）着色剤、ならびに（１１）徐放剤、例えばクロスポビドンもしくはエチルセルロースのいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含むこともできる。類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用する軟質および硬質シェル型ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
【００９４】
錠剤は、任意に１つ以上の補助成分と共に圧縮または成型することによって製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散化剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体賦形剤で水分を与えた粉末化化合物の混合物を、適切な機械で成型することによって製造することができる。
【００９５】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、任意に刻み目をつけることができ、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。またこれらの製剤は、それに含まれる活性成分を、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを、所望の放出プロファイルをもたらす異なる割合で使用して、緩徐放出または徐放するために製剤化することができる。これらの製剤は、急速放出に合わせて製剤化することができ、例えば凍結乾燥させることができる。これらの製剤は、例えば細菌保持フィルタを介して濾過することによって、または滅菌水もしくはいくつかの他の注入可能な滅菌媒体に、使用直前に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を取り込むことによって、滅菌することができる。これらの組成物は、任意に乳白剤を含有することもでき、活性成分（複数可）だけを、または活性成分（複数可）を優先的に、胃腸管のある特定の部分に任意に遅延方式により放出させる組成物であり得る。使用できる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。また活性成分は、適切な場合、前述の添加剤の１つ以上を伴うマイクロ被包形態であってもよい。
【００９６】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有することができる。
【００９７】
経口組成物は、不活性賦形剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、ならびに保存剤を含むこともできる。
【００９８】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤を、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物として含有することができる。
【００９９】
直腸または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提示することができ、この坐剤は、本発明の１つ以上の化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、室温で固体であるが体温で液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出させる、１つ以上の適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製することができる。
【０１００】
また、膣内投与に適した本発明の製剤には、当技術分野で適していることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤またはスプレーの製剤が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴霧剤と混合することができる。
【０１０２】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加剤、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有することができる。
【０１０３】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、さらに通例の噴霧剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含有することができる。
【０１０４】
経皮パッチ剤は、本発明の化合物の身体への送達を調節できるという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって製造することができる。また、皮膚を介する化合物の流動を増大するために、吸収促進剤を使用することができる。このような流動の速度は、律速膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって調節することができる。
【０１０５】
眼科用製剤、目の軟膏剤、散剤、溶液剤等も、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【０１０６】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１つ以上の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される滅菌の等張水性もしくは非水性溶液剤、分散剤、懸濁液剤もしくはエマルジョン剤、または使用直前に注入可能な滅菌溶液剤もしくは分散剤に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、これらは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有することができる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物において用いることができる、適切な水性および非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、ならびに適切なこれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えばコーティング材料、例えばレシチンを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０１０８】
これらの組成物は、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含有することもできる。対象化合物に対する微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含ませることによって確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を、組成物に含ませることが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の延長吸収は、遅延吸収させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることによってもたらすことができる。
【０１０９】
ある場合には、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射によって薬物の吸収を緩徐させることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶質性材料の懸濁液を使用することによって達成することができる。次に、薬物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１１０】
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中の対象化合物のマイクロ被包マトリックスを形成することによって製造される。薬物とポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を捕捉することによって調製される。
【０１１１】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物に治療薬として投与される場合、それ自体で、または例えば０．１〜９９％（より好ましくは１０〜３０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。
【０１１２】
本発明の調製物は、経口、非経口、局所または直腸内で投与することができる。調製物は、当然のことながら、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、注射剤、吸入剤、目のローション剤、軟膏剤、坐剤等、注射、注入または吸入による投与により、局所にはローションまたは軟膏によって、および直腸には坐剤によって投与される。経口投与が好ましい。
【０１１３】
「非経口投与」および「非経口で投与される」という句は、本明細書で使用される場合、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、それには、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれるが、それらに限定されない。
【０１１４】
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という句は、本明細書で使用される場合、患者の系に入り、したがって代謝および他の類似のプロセスを受けるように、中枢神経系に直接的に投与する以外の、化合物、薬物または他の材料の投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１１５】
これらの化合物は、経口、経鼻、例えばスプレーによって、直腸内、腟内、非経口、嚢内および局所として、散剤、軟膏剤または液滴剤によって、頬側および舌下を含む、任意の適切な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０１１６】
選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１１７】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法に合った望ましい治療応答を、患者への毒性なしに達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変わり得る。
【０１１８】
選択された投与量レベルは、用いられる本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度または代謝、吸収の速度および程度、処置期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、処置を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態および過去の既往歴、ならびに医術で周知の同様の因子を含む様々な因子に応じて決まる。
【０１１９】
医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば医師または獣医は、医薬組成物において用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大することができる。
【０１２０】
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量となる。このような有効用量は、一般に、前述の因子に応じて変わることになる。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、示された鎮痛効果のために使用される場合、１日に体重１キログラム当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。
【０１２１】
所望に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で別個に投与される２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれを超える下位用量として、任意に単位剤形により投与することができる。好ましい投与は、１日１回の投与である。
【０１２２】
本発明の化合物は、単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。
【０１２３】
本発明による化合物は、他の治療薬と同様に、ヒトまたは動物用医薬において使用するのに好都合な任意の方法で投与するために製剤化することができる。
【０１２４】
別の態様では、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または賦形剤と一緒に製剤化された、治療有効量の前述の対象化合物の１つ以上を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳説する通り、本発明の医薬組成物は、（１）経口投与、例えば水薬（水性または非水性溶液剤または懸濁液剤）、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、（２）非経口投与、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射によるもの、例えば滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤として、（３）局所適用、例えば皮膚、肺もしくは粘膜に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤として、または（４）腟内もしくは直腸内、例えばペッサリー剤、クリーム剤もしくは発泡剤として、（５）舌下もしくは頬側、（６）眼、（７）経皮、あるいは（８）経鼻に合わせて適合させたものを含む固体または液体形態で投与するために、特別に製剤化され得る。
【０１２５】
用語「処置」は、予防、治療および治癒を包含することも意図する。
【０１２６】
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ、ならびに一般に家禽およびペットを含む、処置を必要としている任意の動物である。
【０１２７】
本発明の化合物は、そのままで、または薬学的に許容される担体との混合物で投与することができ、抗菌剤、例えばペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグリコペプチドと併用して投与することもできる。したがって、併用治療は、最初に投与された治療剤の治療効果が、その後の治療剤が投与されるまでに完全に消失してしまわないように、活性化合物を逐次的、同時および別個に投与することを含む。
【０１２８】
マイクロ乳化技術は、親油性（水不溶性）のいくつかの医薬品のバイオアベイラビリティを改善することができる。その例として、トリメトリン（Trimetrine）（Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17（12）, 1685-1713, 1991およびＲＥＶ５９０１（Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80（7）, 712-714, 1991）が挙げられる。数ある中でも、マイクロ乳化は、吸収を循環系の代わりにリンパ系に優先的に直接方向付けることによって肝臓を迂回し、肝胆道循環における化合物の破壊を防止することによって、バイオアベイラビリティを促進する。
【０１２９】
すべての適切な両親媒性担体が意図されるが、現在好ましいとされる担体は、一般に、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）状態のものであり、本発明の化合物を可溶化することができ、溶液が複合水相（ヒトの胃腸管において見出されるものなど）と接触する後の段階において、本発明の化合物をマイクロ乳化することができるものである。通常、これらの要件を満たす両親媒性成分は、ＨＬＢ（親水性と親油性のバランス）値が２〜２０であり、それらの構造は、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲の直鎖脂肪族基を含有している。それらの例は、ポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
【０１３０】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅシリーズ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（すべて、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ、フランスによって製造され、流通されている）、ＰＥＧ−モノオレエート、ＰＥＧ−ジオレエート、ＰＥＧ−モノラウレートおよびジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０等（米国および世界中のいくつかの企業によって生成され、流通されている）を含む、市販の両親媒性担体が、特に意図される。
【０１３１】
本発明において使用するのに適した親水性ポリマーは、容易に水に可溶化し、小胞形成脂質に共有結合により結合していてもよく、毒性作用をもたらさずにインビボで耐容性を示す（すなわち生体適合性がある）ものである。適切なポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが含まれる。好ましいポリマーは、分子量が約１００または１２０ダルトンから約５，０００または１０，０００ダルトンまで、より好ましくは約３００ダルトン〜約５，０００ダルトンのものである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、分子量が約１００〜約５，０００ダルトン、より好ましくは分子量が約３００〜約５，０００ダルトンのポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。またポリマーは、それに含まれるモノマーの数によって定義することができる。本発明の好ましい一実施形態は、少なくとも約３つのモノマーからなるポリマー、例えば３つのモノマーからなるＰＥＧポリマー（およそ１５０ダルトン）を利用する。
【０１３２】
本発明で使用するのに適し得る他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン（polymethoxazoline）、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、および誘導体化セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースが含まれる。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリサッカライド、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、ならびにそれらのブレンド、混合物またはコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【０１３４】
シクロデキストリンは、６個、７個または８個のグルコース単位からなる、それぞれギリシア文字のアルファ、ベータまたはガンマによって指定される環式オリゴ糖である。６個未満のグルコース単位を有するシクロデキストリンは、存在するかどうか未知である。グルコース単位は、アルファ−１，４−グルコシド結合によって連結する。糖単位のいす形配座の結果、すべての第二級ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３における）は、環の一方の側に位置し、Ｃ−６におけるすべての第一級ヒドロキシル基は、他方の側に位置する。その結果、外側面は親水性となり、シクロデキストリンは水溶性になる。それとは対照的に、シクロデキストリンの空洞は、原子Ｃ−３およびＣ−５の水素、およびエーテル様の酸素によって覆われているので、疎水性である。これらのマトリックスは、例えばステロイド化合物、例えば１７ベータ−エストラジオールを含む相対的に疎水性の様々な化合物と複合体を形成する（例えば、van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113（1994）参照）。複合体形成は、ファンデルワールス相互作用および水素結合形成によって行われる。シクロデキストリンの化学的性質の総説については、Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 （1994）を参照されたい。
【０１３５】
シクロデキストリン誘導体の物理化学的特性は、置換の種類および度合いに強く依存して決まる。例えば、それらの水溶性は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から、１４７％の可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）の範囲にある。さらに、それらは多くの有機溶媒に可溶性を示す。シクロデキストリンの特性は、様々な製剤構成成分の可溶性を増大または低減することによって、それらの可溶性を調節することができる。
【０１３６】
数々のシクロデキストリンおよびそれらの調製方法が記載されている。例えば、Parmeter（Ｉ）、ら（米国特許第３，４５３，２５９号明細書）およびGrameraら（米国特許第３，４５９，７３１号明細書）は、電気的に中性のシクロデキストリンを記載している。他の誘導体には、カチオン特性を有するシクロデキストリン［Parmeter（ＩＩ）、米国特許第３，４５３，２５７号明細書］、不溶性架橋シクロデキストリン（Solms、米国特許第３，４２０，７８８号明細書）、およびアニオン特性を有するシクロデキストリン［Parmeter（ＩＩＩ）、米国特許第３，４２６，０１１号明細書］が含まれる。アニオン特性を有するシクロデキストリン誘導体の中でも、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸は、親シクロデキストリンに付加されている［上記Parmeter（ＩＩＩ）参照］。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体は、Stellaら（米国特許第５，１３４，１２７号明細書）によって記載されている。
【０１３７】
リポソームは、水性内部区画を囲い込む少なくとも１つの脂質二層膜からなる。リポソームは、膜のタイプおよびサイズによって特徴付けることができる。小型単層小胞（ＳＵＶ）は、単一の膜を有し、典型的に直径が０．０２〜０．０５μｍの範囲である。大型単層小胞（ＬＵＶ）は、典型的に０．０５μｍよりも大きい。少数層の大型小胞および多層小胞は、複数の、通常は同心円状の膜層を有し、典型的に０．１μｍよりも大きい。同心円状ではないいくつかの膜、すなわちより大きい小胞内に含有されているいくつかのより小さい小胞を有するリポソームは、多胞体小胞と呼ばれる。
【０１３８】
本発明の一態様は、本発明の化合物を含有するリポソームを含む製剤に関し、ここでリポソーム膜は、担持能力が高いリポソームを提供するように製剤化される。あるいはまたはさらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二層内に含有されるか、またはリポソームのリポソーム二層上に吸着され得る。本発明の化合物は、脂質界面活性剤と凝集体を形成し、リポソームの内部空間内に担持されていてもよい。こうした場合、リポソーム膜は、活性薬剤と界面活性剤の凝集体による破壊作用に抵抗するように製剤化される。
【０１３９】
本発明の一実施形態によれば、リポソームの脂質二層は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によって誘導体化された脂質を含有し、したがってＰＥＧ鎖は、脂質二層の内表面からリポソームによって囲い込まれた内部空間に延び、脂質二層の外部から取り囲む環境に延びる。
【０１４０】
本発明のリポソーム内に含有されている活性薬剤は、可溶化された形態である。界面活性剤と活性薬剤の凝集体（例えば、対象となる活性薬剤を含有するエマルジョンまたはミセル）は、本発明によるリポソームの内部空間内に捕捉され得る。界面活性剤は、活性薬剤を分散させ、可溶化するように作用し、それに限定されるものではないが、様々な鎖長（例えば約Ｃ１４〜約Ｃ２０）の生体適合性のあるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む、任意の適切な脂肪族、脂環式または芳香族の界面活性剤から選択することができる。またＰＥＧ−脂質などのポリマー誘導体化脂質は、ミセル／膜の融合を阻害するように作用し、ポリマーを界面活性剤分子に添加すると、界面活性剤のＣＭＣを低減し、ミセルの形成を助けるので、ミセルの形成に利用することができる。マイクロモル範囲のＣＭＣを有する界面活性剤が好ましい。より高いＣＭＣの界面活性剤を利用して、本発明のリポソーム内に捕捉されたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤モノマーは、リポソームの二層安定性に影響を及ぼすことができ、所望の安定性を有するリポソームを設計する際の因子となる。
【０１４１】
本発明によるリポソームは、当技術分野で公知の様々な技術のいずれかによって調製され得る。例えば米国特許第４，２３５，８７１号明細書、ＰＣＴ国際出願公開第９６／１４０５７号パンフレット；New RRC, Liposomes：A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104；Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993参照。
【０１４２】
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーを用いて誘導体化された脂質を、予め形成しておいたリポソーム内に拡散させることによって、例えば予め形成しておいたリポソームを、脂質グラフト化ポリマーから構成されたミセルに曝露することによって、リポソームにおいて望ましい誘導体化脂質の最終的なモルパーセントに相当する脂質濃度で調製することができる。親水性ポリマーを含有するリポソームは、当技術分野で公知の通り、均質化、脂質−電場による水和（lipid-field hydration）または押出技術によっても形成され得る。
【０１４３】
本発明の一態様では、リポソームは、選択されたサイズ範囲の実質的に均質なサイズを有するように調製される。サイズ分類する１つの有効な方法では、選択された均一な細孔径を有する一連のポリカーボネート膜を介して、リポソームの水性懸濁液を押し出す。膜の細孔径は、その膜を介して押し出すことによって生成したほぼ最大サイズのリポソームに相当する。例えば米国特許第４，７３７，３２３号明細書（１９８８年４月１２日）参照。
【０１４４】
本発明の製剤の放出特徴は、被包材料、被包された薬物の濃度、および放出調整剤の存在に依存して変わる。例えば、放出は、例えば胃内のような低ｐＨでのみ放出するか、または腸内のようなより高いｐＨでのみ放出するｐＨ感受性コーティングを使用して、ｐＨに依存するように操作することができる。胃を通過するまで放出しないようにするために、腸溶コーティングを使用することができる。複数のコーティングまたは異なる材料に被包されたシアンアミドの混合物を使用して、胃内で初めて放出させ、その後腸内で放出させることができる。放出はまた、カプセルからの拡散によって水分の取込みまたは薬物の放出を増大することができる塩または細孔形成剤を含ませることによって操作することができる。薬物の可溶性を改変する添加剤を使用して、放出速度を調節することもできる。マトリックスの分解またはマトリックスからの放出を促進する薬剤を取り込むこともできる。それらの薬剤は、薬物に添加し、別個の相として（すなわち微粒子として）添加し、または化合物に応じてポリマー相に共に溶解させることができる。あらゆる場合において、その量は、０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。分解促進剤のタイプには、無機塩、例えば硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、有機酸、例えばクエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛、ならびに有機塩基、例えば硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン、ならびに界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）が含まれる。マトリックスに微細構造を加える細孔形成剤（すなわち水溶性化合物、例えば無機塩および糖）は、微粒子として添加される。その範囲は、１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。
【０１４５】
また取込みは、腸内の粒子の滞留時間を変えることによって操作することができる。これは、例えば粒子を粘膜接着性ポリマーでコーティングすることによって、または被包材料として粘膜接着性ポリマーを選択することによって達成することができる。その例として、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマー、例えばキトサン、セルロース、特にポリアクリレートが挙げられる（本明細書で使用される場合、ポリアクリレートは、アクリレート基および修飾アクリレート基、例えばシアノアクリレートおよびメタクリレートを含むポリマーを指す）。
【０１４６】
薬学的組合せ
本発明は、特に、式Ｉの化合物（または式Ｉの化合物を含む医薬組成物）を、本明細書に列挙する疾患の１つ以上の処置に使用することに関する。処置に対する応答は、例えば、疾患の症状の１つ以上を、完全に治癒または寛解するまで部分的または完全に除去することによって実証される場合に有益となる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物はまた、以下の化合物と抗体−薬物コンジュゲートの組合せにおいて使用することができる。
【０１４８】
ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；塩酸イニロチニブ（Inilotinib）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ダサチニブ（ＢＭＳ−３４５８２５）；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；バフェチニブ（ＩＮＮＯ４０６）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ−７３９３５８）、ＡＴ９２８３（ＣＡＳ１１３３３８５−８３−７）；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）；ならびにＮ−［２−［（１Ｓ，４Ｒ）−６−［［４−（シクロブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，４−イミン−９−イル］−２−オキソエチル］−アセトアミド（ＰＦ−０３８１４７３５、ＣＡＳ９４２４８７−１６−３）；ならびにＬＧＸ８１８。
【０１４９】
ＡＬＫ阻害剤：ＰＦ−２３４１０６６（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）；クリゾチニブ）；５−クロロ−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；ＧＳＫ１８３８７０５Ａ；およびＣＨ５４２４８０２。
【０１５０】
ＢＲＡＦ阻害剤：ベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２）；およびダブラフェニブ。
【０１５１】
ＦＬＴ３阻害剤−リンゴ酸スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）およびＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）。
【０１５２】
ＭＥＫ阻害剤−トラメチニブ。
【０１５３】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤：ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標アバスチン（登録商標）で販売されている）、アキシチニブ、（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０１／００２３６９号パンフレットに記載されている）、ブリバニブアラニネート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート、ＢＭＳ−５８２６６４としても公知）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０２／０１０１９２号パンフレットに記載されている）、ソラフェニブ（商標Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）で販売されている）；
【０１５４】
ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミドとしても公知であり、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０５／０２８４４３号パンフレットに記載されている）、ラパチニブまたはジトシル酸ラパチニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）で販売されている）；トラスツズマブエムタンシン（米国では、アド−トラスツズマブエムタンシン、商標Ｋａｄｃｙｌａ）−細胞傷害剤メルタンシン（ＤＭ１）に連結しているモノクローナル抗体トラスツズマブ（ハーセプチン）からなる抗体−薬物コンジュゲート；
【０１５５】
ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標Ｒｉｕｘａｎ（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）で販売されている）、トシツモマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）で販売されている）、オファツムマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）で販売されている）；
【０１５６】
チロシンキナーゼ阻害剤：塩酸エルロチニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）で販売されている）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ８６９としても公知であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから利用可能である）、リンゴ酸スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても公知であり、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載されている）、ダサチニブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから商標Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）で販売されている）、アルマラ（armala）（パゾパニブとしても公知であり、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）で販売されている）、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）で販売されている）；
【０１５７】
ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（Ｒｏｃｈｅから商標Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）で販売されている）、塩酸ゲムシタビン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから商標Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）で販売されている）、ネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）；
【０１５８】
抗悪性腫瘍薬：オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）で販売されており、米国特許第４，１６９，８４６号明細書に記載されている）；
【０１５９】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（Gefitnib）（商標Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）で販売されている）、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３”Ｓ”）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから商標Ｔｏｖｏｋ（登録商標）で販売されている）、セツキシマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから商標Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）で販売されている）、パニツムマブ（Ａｍｇｅｎから商標Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）で販売されている）；
【０１６０】
ＨＥＲ二量体化阻害剤：ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから商標Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）；
【０１６１】
ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）モジュレーター：フィルグラスチム（Ａｍｇｅｎから商標Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）；
【０１６２】
免疫モジュレーター：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）で利用可能である）、ペグフィルグラスチム（Ａｍｇｅｎから商標Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）で販売されている）、レナリドミド（ＣＣ−５０１３としても公知であり、商標Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）で販売されている）、サリドマイド（商標Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）で販売されている）；
【０１６３】
ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（ＳＧＮ−４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても公知であり、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから利用可能である）；
【０１６４】
アポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン（Dulanermin）（ＡＭＧ−９５１としても公知であり、Ａｍｇｅｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから利用可能である）；
【０１６５】
ヘッジホッグアンタゴニスト：２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド（ＧＤＣ−０４４９としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０６／０２８９５８号パンフレットに記載されている）；
【０１６６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤：４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０９／０３６０８２号パンフレットおよび０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）；
【０１６７】
ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（商標Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）で販売されている）；
【０１６８】
ＢＣＬ−２阻害剤：４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサエン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；
【０１６９】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ−５１８（Ｃａｓ番号１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から利用可能である）；
【０１７０】
アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）で販売されている）、レトロゾール（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｆｅｍａｒａ（登録商標）で販売されている）、アナストロゾール（商標Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；
【０１７１】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、塩酸トポテカン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）で販売されている）；
【０１７２】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても公知であり、商標Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）で販売されている）、テニポシド（ＶＭ−２６としても公知であり、商標Ｖｕｍｏｎ（登録商標）で販売されている）；
【０１７３】
ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）で販売されている）、リダフォロリムス（以前はデフォロリムスとして公知であり、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３、２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）、エベロリムス（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）で販売されている）；
【０１７４】
破骨細胞性骨吸収阻害剤：１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル−ホスホノエチル）ホスホン酸一水和物（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）；
【０１７５】
ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈから商標Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）；
【０１７６】
ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ−５４４およびＷＡＹ−２０７２９４とも呼ばれ、Ｈａｎｇｚｈｏｕ  Ｓａｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から利用可能である）；
【０１７７】
ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（商標Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）で販売されている）；
【０１７８】
ソマトスタチン類似体：オクトレオチド（酢酸オクトレオチドとしても公知であり、商標Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標）で販売されている）；
【０１７９】
合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）：オプレルベキン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅｔｈから商標Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）；
【０１８０】
合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（Ａｍｇｅｎから商標Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）で販売されている）；
【０１８１】
核内因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）阻害剤：デノスマブ（Ａｍｇｅｎから商標Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）で販売されている）；
【０１８２】
トロンボポエチン模倣薬ペプチボディ（peptibody）：ロミプロスチム（Ａｍｇｅｎから商標Ｎｐｌａｔｅ（登録商標）で販売されている）；
【０１８３】
細胞成長刺激物質：パリフェルミン（Ａｍｇｅｎから商標Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）；
【０１８４】
抗インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（ＣＰ−７５１，８７１としても公知であり、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐから利用可能である）、ロバツムマブ（robatumumab）（ＣＡＳ番号９３４２３５−４４−６）；
【０１８５】
抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６−００−３）；
【０１８６】
ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（商標Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）で販売されている）；
【０１８７】
ＣＴＬＡ−４阻害剤：トレメリムマブ（以前はチシリムマブ（ticilimumab）、ＣＰ−６７５，２０６として公知である、Ｐｆｉｚｅｒから利用可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても公知である、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９）；
【０１８８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（Ｍｅｒｃｋから商標Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）で販売されている）；
【０１８９】
アルキル化剤：テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋから商標Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）で販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても公知であり、商標Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、およびフェニルアラニンマスタードとしても公知であり、商標Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商標Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、カルムスチン（商標ＢｉＣＮＵ（登録商標）で販売されている）、ベンダムスチン（商標Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で販売されている）、ブスルファン（商標Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、カルボプラチン（商標Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知であり、商標ＣｅｅＮＵ（登録商標）で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知であり、商標Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱで販売されている）、クロラムブシル（商標Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、シクロホスファミド（商標Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知であり、商標ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商標Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、イホスファミド（商標Ｉｆｅｘ（登録商標）で販売されている）、プロカルバジン（商標Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよび塩酸メクロレタミンとしても公知であり、商標Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ストレプトゾシン（商標Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても公知であり、商標Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）で販売されている）；
【０１９０】
生物学的応答調整剤：カルメットゲラン桿菌（商標ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およびＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧで販売されている）、デニロイキンジフチトクス（商標Ｏｎｔａｋ（登録商標）で販売されている）；
【０１９１】
抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン（商標Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標）で販売されている）、ブレオマイシン（商標ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシン、および塩酸ルビドマイシンとしても公知であり、商標Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、商標ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても公知であり、商標Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、エピルビシン（商標Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）で販売されている）、イダルビシン（商標Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標）で販売されている）、マイトマイシンＣ（商標Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）で販売されている）；
【０１９２】
抗微小管剤：エストラムスチン（商標Ｅｍｃｙｌ（登録商標）で販売されている）；
【０１９３】
カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（ＭＫ−０８２２、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル］エチル｝−Ｌ−ロイシンアミドとしても公知であり、Ｌａｎｚｈｏｕ  Ｃｈｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．、およびＣｈｅｍｉｅＴｅｋから利用可能であり、ＰＣＴ国際公開第０３／０７５８３６号パンフレットに記載されている）；
【０１９４】
エポチロンＢ類似体：イクサベピロン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから商標Ｌｘｅｍｐｒａ（登録商標）で販売されている）；
【０１９５】
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても公知であり、ＳＩＧＭＡから利用可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）；
【０１９６】
ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標）で販売されている）；
【０１９７】
抗有糸分裂剤：ドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから商標Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）で販売されている）；
【０１９８】
副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（商標Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）で販売されている）；
【０１９９】
抗アンドロゲン剤：ニルタミド（商標Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）で販売されている）、ビカルタミド（商標Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）、フルタミド（商標Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標）で販売されている）；
【０２００】
アンドロゲン：フルオキシメステロン（商標Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）で販売されている）；
【０２０１】
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（商標Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）で販売されている）；
【０２０２】
ＣＤＫ１阻害剤：アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；
【０２０３】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：ロイプロリドまたは酢酸ロイプロリド（Ｂａｙｅｒ  ＡＧから商標Ｖｉａｄｕｒｅ（登録商標）で販売されており、Ｓａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓからＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）で販売されており、Ａｂｂｏｔｔ  ＬａｂからＬｕｐｒｏｎ（登録商標）で販売されている）；
【０２０４】
タキサン抗悪性腫瘍剤：カバジタキセル（１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾエート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾエート）；
【０２０５】
５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、１−［２−（２−ナフチル）エチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとしても公知であり、米国特許第５，２６６，５７３号明細書に記載されている）；
【０２０６】
ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）で販売されており、ＭｅｒｃｋからＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）で販売されている；
【０２０７】
鉄キレート剤：デフェラシロクス（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｅｘｊａｄｅ（登録商標）で販売されている）；
【０２０８】
代謝拮抗物質：クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン、商標ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、５−フルオロウラシル（商標Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）で販売されている）、６−チオグアニン（商標Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）で販売されている）、ペメトレキセド（商標Ａｌｉｍｔａ（登録商標）で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても公知であり、商標Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）で販売されている）、シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ−Ｃとしても公知であり、商標ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）で販売されている）、デシタビン（商標Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ヒドロキシ尿素（商標Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標）で販売されている）、フルダラビン（商標Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）で販売されている）、フロクスウリジン（商標ＦＵＤＲ（登録商標）で販売されている）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても公知であり、商標Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）で販売されている）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ＭＴＸ）としても公知であり、商標Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標）で販売されている）、ペントスタチン（商標Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）で販売されている）；
【０２０９】
ビスホスフォネート：パミドロネート（商標Ａｒｅｄｉａ（登録商標）で販売されている）、ゾレドロン酸（商標Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）；
【０２１０】
脱メチル化剤：５−アザシチジン（商標Ｖｉｄａｚａ（登録商標）で販売されている）、デシタビン（商標Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）；
【０２１１】
植物性アルカロイド：タンパク質に結合したパクリタキセル（商標Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）で販売されている）、ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても公知であり、商標Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標）で販売されている）、ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲ、およびＶＣＲとしても公知であり、商標Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶｉｎｃａｓａｒ  Ｐｆｓ（登録商標）で販売されている）、ビノレルビン（商標Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、パクリタキセル（商標ＴａｘｏｌおよびＯｎｘａｌ（商標）で販売されている）；
【０２１２】
レチノイド：アリトレチノイン（商標Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、トレチノイン（全トランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても公知であり、商標Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）で販売されている）、イソトレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、商標Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）で販売されている）、ベキサロテン（商標Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）；
【０２１３】
糖質コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、商標Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）で販売されている）、デキサメタゾン（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン）、プレドニゾロン（商標Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾン（商標Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知であり、商標Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で販売されている）；
【０２１４】
サイトカイン：インターロイキン−２（アルデスロイキンおよびＩＬ−２としても公知であり、商標Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）で販売されている）、インターロイキン−１１（オプレルベキンとしても公知であり、商標Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）、アルファインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−アルファとしても公知であり、商標Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ、およびＲｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）で販売されている）；
【０２１５】
エストロゲン受容体下方制御因子：フルベストラント（商標Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；
【０２１６】
抗エストロゲン薬：タモキシフェン（商標Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；
【０２１７】
トレミフェン（商標Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）で販売されている）；
【０２１８】
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）：ラロキシフェン（商標Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）で販売されている）；
【０２１９】
黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（商標Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）で販売されている）；
【０２２０】
プロゲステロン：メゲストロール（酢酸メゲストロールとしても公知であり、商標Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）で販売されている）；
【０２２１】
種々の細胞傷害剤：三酸化ヒ素（商標Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）で販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼとしても公知であり、商標Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）で販売されている）；
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物は、以下の補助治療剤と組み合わせて使用することもできる。
【０２２３】
制吐薬：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）で販売されている）；および
【０２２４】
細胞保護剤：アミホスチン（商標Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）で販売されている）、ロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知である）。
【０２２５】
本開示に記載の参考文献の引用のいずれも、引用したそれらの参考文献が本発明の特許性に悪影響を及ぼし得る先行技術であることを承認するものと理解されるべきではない。
【０２２６】
本発明の化合物を製造する方法
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を含む。記載の反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が、最終生成物において望ましい場合、それらを保護して、反応における望ましくない関与を回避する必要があり得る。従来の保護基は、標準技法に従って使用することができ、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
【０２２７】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームＩのように進行することによって調製することができる。
【０２２８】
【化９】
0006473457.tif 000019
式中、ｐ、ｑ、ｎ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、本発明の概要において式Ｉに定義の通りであり、Ｑは、ハロゲン（臭素のような）またはチオール、ボロネートもしくはスタンネートであり、これらは化合物５上にあるハロゲンと反応する。化合物４は、化合物２を化合物３と、適切な酸または塩基条件下で、遷移金属が存在する状態または存在しない状態で周囲温度において、または熱条件もしくはマイクロ波条件下で反応させることによって、調製することができる。あるいは、化合物２のハロゲンは、他のハロゲンまたは適切な活性化基、例えばトリフレート、メシレート、トシレート、ノナフレート、ボロネート、有機スタンナン、有機シリル、有機亜鉛、リチウム、マグネシウム等によって置き換えることができる。
【０２２９】
式Ｉの化合物は、化合物４を、Ｘに応じて適切なカップリングパートナー（例えば化合物５）と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物５は、反応スキームＩにおいて、Ｘを介して連結した置換フェニル基として示されている。あるいは、化合物５は、アリール−アルコール、アリール−チオ、アリール−ボロネート、アリール−スタンネート、ヘテロアリール−アルコール、アリール−チオール、ヘテロアリール−チオール、アリール−ボロネート、アリール−スタンナン、オレフィンまたは他のアリール−金属もしくはヘテロアリール−金属等であり得る。カップリングパートナーは、置換されていてもよい。この反応は、適切な酸または塩基条件下で、パラジウムなどの遷移金属が存在する状態または存在しない状態で周囲温度において、または熱条件もしくはマイクロ波条件下で実施することができる。他のハロゲンまたは適切な活性化基（例えば、トリフレート、メシレート、トシレート、およびノナフレート）は、これらの変換ではＢｒの代わりに使用することができる。
【０２３０】
あるいは、カップリングパートナーは、逆転させることができ、化合物２は、スタンナン、ボロネート、有機亜鉛、有機リチウム、有機マグネシウム、有機ケイ素、有機銅塩に誘導体化し、適切なアリール−ハロゲン化物、ヘテロアリール−ハロゲン化物、オレフィンまたは適切な反応性官能基（例えば、トリフレート、メシレート、トシレートおよびノナフレート）等とカップリングさせることができる。
【０２３１】
これらの反応は、様々な溶媒、温度、圧力の下で、適切な雰囲気下で、記載の順序または逆の順序で実施することができる。反応は、酸、塩基、および／または遷移金属条件下で実施することができる。
【０２３２】
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例に見出すことができる。
【０２３３】
本発明の化合物の追加の製造方法
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。
【０２３４】
式Ｉの化合物はまた、適切な官能基を付加して修飾して、選択的な生物学的特性を促進することができる。この種類の修飾は、当技術分野で公知であり、それには、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）への浸透を増大し、バイオアベイラビリティを増大し、可溶性を増大して非経口投与（例えば、注射、注入）を可能にし、代謝を変化させ、かつ／または分泌速度を変化させる修飾が含まれる。このタイプの修飾の例として、例えばポリエチレングリコールを用いるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基を用いる誘導体化、カルバメートへの変換、芳香環のヒドロキシル化、および芳香族環におけるヘテロ原子の置換が挙げられるが、それらに限定されない。式Ｉの化合物、ならびに／またはそのＮ−オキシド、互変異性体および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩がどこで言及されようと、これは、このような修飾された式を含むと同時に、好ましくは式Ｉの分子、それらのＮ−オキシド、それらの互変異性体および／またはそれらの塩を意味する。
【０２３５】
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発材料または中間体の塩を使用して調製することができる。遊離形態の新規な式Ｉの化合物と、例えば新規な化合物の精製または同定において中間体として使用できる塩を含む、それらの塩の形態の式Ｉの化合物の間の密接な関係を考慮すると、式Ｉの１つ以上の化合物に関するいかなる言及も、本明細書を通して、遊離形態の化合物、および／または適切で好都合な場合、それらの１つ以上の塩、ならびに１つ以上の溶媒和物、例えば水和物に言及すると理解されるべきである。
【０２３６】
塩は、例えば、好ましくは有機または無機酸を用いて、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適切な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−もしくは３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【０２３７】
単離または精製する目的では、製剤上許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療上の使用では、薬学的に許容される塩または遊離化合物だけが用いられ（医薬調製物の形態で適用できる場合）、したがってこれらが好ましい。
【０２３８】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）を用いて処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸等）を用いて処理することによって、対応する遊離酸に変換することができる。
【０２３９】
未酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等）を用いて、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液等）中で０〜８０℃において処理することによって調製することができる。
【０２４０】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照されたい）。例えば、適切なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート（acyloxyalkylcarbanochloridate）、炭酸パラ−ニトロフェニル等）と反応させることによって調製することができる。
【０２４１】
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の手段によって製造することができる。保護基の創作およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出すことができる。
【０２４２】
本発明の化合物は、好都合には、本発明のプロセス中に、溶媒和物（例えば水和物）として調製または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、好都合には、水性／有機溶媒の混合物から再結晶化させることによって、有機溶媒、例えばダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用して調製することができる。
【０２４３】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して実施することができるが、解離できる複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、明確な物理的特性（例えば、融点、沸点、可溶性、反応性等）を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは可溶性の差異に基づく分離／分割技術によって分離することができる。次に、ラセミ化を生じるおそれがない任意の実用的な手段によって、分割剤と共に光学的に純粋なエナンチオマーを回収する。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するのに適用できる技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出すことができる。
【０２４４】
つまり、式Ｉの化合物は、
（ａ）反応スキームＩの方法、ならびに
（ｂ）任意に、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること、
（ｃ）任意に、本発明の化合物の塩形態を、塩ではない形態に変換すること、
（ｄ）任意に、本発明の化合物の未酸化形態を、薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること、
（ｅ）任意に、本発明の化合物のＮ−オキシド形態を、その未酸化形態に変換すること、
（ｆ）任意に、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割すること、
（ｇ）任意に、本発明の非誘導体化化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、および
（ｈ）任意に、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変換すること
を含む方法によって製造することができる。
【０２４５】
出発材料の生成について特に記載されない限り、化合物は、公知のものであり、または当技術分野で公知の方法と同様にもしくは以下の実施例に開示されている通りに調製することができる。
【０２４６】
当業者は、先の変換が、本発明の化合物を調製する方法の単に代表的なものであり、他の周知の方法を同様に使用できることを理解されよう。
【実施例】
【０２４７】
以下の実施例および中間体は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明するのに役立つものである。実施例で使用するいくつかの略語は以下の通りである：酢酸（ＡｃＯＨ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；水性（ａｑ．）；気圧（ａｔｍ．）；２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（ＢＩＮＡＰ）；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ２Ｏ）；ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）；アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；時間（ｈ）；２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）；質量分析を連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ）；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ミリリットル（ｍＬ）；分（ｍｉｎ）；マイクロ波（ＭＷ）；ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）；１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）；ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）；室温（ＲＴ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；保持時間（Ｒｔ）；および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）。
【０２４８】
中間体１
２−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０２４９】
【化１０】
0006473457.tif 000020
【０２５０】
ステップａ：１−ブロモ−３−クロロ−５−メトキシベンゼン（８３５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、および１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（２９９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液を、Ｎ２の下で５０℃において１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０〜２５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン（７２０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.14 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H).
【０２５１】
ステップｂ：１−ブロモ−２，３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン（７１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７７５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８１７ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．５ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波反応器内で１００℃において１時間撹拌して、標題化合物をジオキサン溶液として得、それを鈴木−宮浦カップリングで直接使用した。
【０２５２】
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【０２５３】
【化１１】
0006473457.tif 000021
【０２５４】
５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン（６５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８３５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（４１１μＬ、３．７４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６．２５ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内で１３０℃において９０分間撹拌した。得られた残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。形成された固体を濾別し、高真空下で１６時間乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−アミノ−５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
中間体３
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート
【０２５６】
【化１２】
0006473457.tif 000022
【０２５７】
ステップａ：３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．９９ｇ、２４．４７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９６ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜３０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）カルバメート（１８．７７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.36 (s, 1 H), 1.45 (s, 18 H).
【０２５８】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）カルバメート（１１．９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１２．４８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３．８４ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５８ｍＬ）溶液を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、形成された固体を濾別した。この固体を、シリカクロマトグラフィー（０〜３０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０．２５％ｖ／ｖのＥｔ３Ｎを含有している））によってさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（純度８０％）を得た。この化合物を、シリカクロマトグラフィー（０〜７％勾配のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（０．２５％ｖ／ｖのＥｔ３Ｎを含有している））によってさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（７．０２ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ５８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【０２６０】
【化１３】
0006473457.tif 000023
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−イル）カルバメート（８．１８４ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８．５８ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２．６４ｍＬ、２４．０３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）溶液を１５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（４〜４０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．６２９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
中間体５
３−ブロモ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【０２６３】
【化１４】
0006473457.tif 000024
【０２６４】
３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン（１５１ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）懸濁液を、１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた固体をＨ２Ｏに懸濁させ、濾過し、固体をＨＰＬＣ（水中３５〜６０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によってさらに精製して、３−ブロモ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（４０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８７．０。
【０２６５】
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート
【０２６６】
【化１５】
0006473457.tif 000025
【０２６７】
ステップａ：６−アザウラシル（１．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ、１．７８４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器内で９０℃において２５分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、ヘプタン（２００ｍＬ）を含有するビーカーに注ぎ、室温で５分間撹拌し、各相を分離した。この手順を、２回反復した（それぞれヘプタン２００ｍＬ）。ヘプタン相を、セライトパッドおよびＭｇＳＯ４を介して濾過し、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、０℃に予冷しておいたＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、ＭｅＯＨ１０ｍＬ中５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、次に揮発物を除去して、３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−アミン（２００ｍｇ、収率１７．３％）を得た。この化合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０２６８】
ステップｂ：３−クロロ−１，２，４−トリアジン−５−アミン（１６５ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２７１ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２０８μＬ、１．８９６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内で１３０℃において３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７１．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜５％勾配のＭｅＯＨ（１％ＮＨ３を含有している）／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
中間体７
６−クロロ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０２７１】
【化１６】
0006473457.tif 000026
【０２７２】
ステップａ：
ジオキサン（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エチルヘキシル−３−メルカプトプロパノエート（１．１ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を（室温でおよびＮ２下で）添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をマイクロ波反応器内１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−エチルヘキシル３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）プロパノエート（１．４１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップｂ：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）プロパノエート（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、８．２５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃でおよびＮ２下で添加した。−７８℃で２０分間激しく撹拌した後、反応をＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５００μＬ）でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相をｐＨ４になるまで６Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、得られた濁った懸濁液をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（９：１；３×２０ｍＬ）で抽出して、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−チオール（３８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ１８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ステップｃ：
ジオキサン（２ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−チオール（２８５ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（４１４ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７２．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５５６μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を（室温でおよびＮ２下で）添加した。得られた溶液をマイクロ波反応器内１３０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、これをセライトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、６−クロロ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（１．４１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (dd, J=4.55, 1.26 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=8.08, 0.76 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.08, 4.80 Hz, 1 H); 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -64.34 (s, 1 F).ＭＳｍ／ｚ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
中間体８
６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０２７６】
【化１７】
0006473457.tif 000027
【０２７７】
ジオキサン（５０ｍＬ、脱気）中の３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（５．０ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロベンゼンチオール（６．４４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９１４ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０．１８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１．７３ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、これをセライトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から２５％の勾配のＤＣＭ／トルエン）により精製して、６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン（３．７ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
中間体９
３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール
【０２７９】
【化１８】
0006473457.tif 000028
【０２８０】
ステップａ：２−メチルプロパン−２−チオール（１８．３１ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（９．７ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．２９ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液を、１３０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）アニリン（１２．５ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
ステップｂ：３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）アニリン（２．２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（８０ｍＬ、２．６５ｍｏｌ）懸濁液を、８５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、４０℃において高真空下で乾燥させて、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１．０２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）。ＭＳｍ／ｚ１９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
中間体１０
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−プロピルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【０２８３】
【化１９】
0006473457.tif 000029
【０２８４】
ステップａ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１４．０ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、（−７８℃でＮ２の下）ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５９．０ｍＬ、９４．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中１−ベンジルピペリジン−４−カルボニトリル（６．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この温度で３０分間撹拌した後、ヨウ化ｎ−プロピル（２０．５ｍＬ、２１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによってクエンチし、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ベンジル−４−プロピルピペリジン−４−カルボニトリル（６．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を得た。この化合物を、さらなる精製なしに使用した。ＭＳｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
ステップｂ：１−ベンジル−４−プロピルピペリジン−４−カルボニトリル（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）  Ｂｏｃ２Ｏ（２．８４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、およびＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．１９５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をＤＣＭに溶解させ、セライトを介して濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜１５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−ベンジル−４−プロピルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−ベンジル−４−プロピルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（５．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）懸濁液を、Ｈ２（バルーンを使用する）の下で室温において４時間、激しく撹拌した。混合物を、セライトを介して濾過した後、ＭｅＯＨで洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をペンタンから研和して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−プロピルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.68 (m, 1 H), 2.87 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 2.69-2.53 (m, 4 H), 1.38 (s, 9 H), 1.18 (m, 8 H), 0.84 (q, J=5.9 Hz, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
中間体１１
２−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【０２８８】
【化２０】
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【０２８９】
ステップａ：水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．４８７ｇ  ｍｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、０℃においてＤＭＦ（５ｍＬ）中２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．５３７ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）を１０分以内に滴下添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−ビス（２−クロロエチル）カルバメート（３．０ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、７５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（１０〜８０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５８ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.69 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J=4.80, 1.52 Hz, 1 H), 7.68-7.81 (m, 1 H), 7.30 (ddd, J=8.08, 4.80, 0.76 Hz, 1 H), 4.25 (br. s., 2 H), 3.15 (br. s., 2 H), 2.06 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 1.81-1.98 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
【０２９０】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、室温でＣｏＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（８２８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（６５８ｍｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜１５％勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８３ｍｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８３ｍｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）、無水フタル酸（４３４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、活性化分子ふるい（３オングストローム、５００ｍｇ）、およびＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）懸濁液を、１０５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、セライトパッドを介して濾過した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．９ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、標題化合物のＨＣｌ塩（５４３ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
中間体１２
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【０２９４】
【化２１】
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【０２９５】
ステップａ：水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．９０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中２−（ピラジン−２−イル）アセトニトリル（１．９０ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）を１０分以内に滴下添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）エタンアミン（４．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物を、ヘキサンと共に研和することによって精製して、１−ベンジル−４−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．６０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９６】
ステップｂ：１−ベンジル−４−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５０ｍＬ）溶液に、室温でラネーニッケル（７５０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、出発材料が消失するまで（１６時間）、Ｈ２（６０ｐｓｉ）の下で室温において激しく撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、（１−ベンジル−４−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１．２０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
ステップｃ：（１−ベンジル−４−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１．２０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（１．９５ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、それをＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−ベンジル−４−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１．３０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−ベンジル−４−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（炭素担持２０％、６００ｍｇ、湿度５０％）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）の下で室温において３時間、激しく撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１．１０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
以下の表１の中間体を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応する市販で利用可能な複素芳香族ニトリルを使用して製造した。
【０３００】
【表６】
0006473457.tif 000032
【０３０１】
中間体１３
ラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−４−メチルピペリジン−３−オール
【０３０２】
【化２２】
0006473457.tif 000033
【０３０３】
ステップａ：市販で利用可能な１−ベンジル−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、手順ａによって、Grishinaら、Russian Journal of Organic Chemistry, vol. 41, No.2, 2005に記載の通り、ラセミ３−ベンジル−６−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに変換した。
【０３０４】
ステップｂ：０℃のラセミ３−ベンジル−６−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（４．５ｇ、２２．１５３ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）および酢酸（２２ｍＬ）溶液に、ナトリウムアジド（７．２ｇ、１１０．７６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、シリカクロマトグラフィー（２５〜３０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ラセミｔｒａｎｓ−４−アジド−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オール（３．３ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.34-7.24 (m, 5 H), 3.53 (s, 2 H), 3.35 (s, 1 H), 2.70-2.57 (m, 3 H), 3.32-2.26 (m, 1 H), 1.89-1.81 (m, 1 H), 1.59-1.55 (m, 1 H), 1.37 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
ステップｃ：ラセミｔｒａｎｓ−４−アジド−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オール（４７４ｍｇ、１．９２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。溶液を脱気し、Ｈ２を２回再充填した。反応物を１時間撹拌すると、ＬＣＭＳはＳＭが消費されたことを示した。反応物を、セライト／砂（ＭｅＯＨ）を介して濾過した。これにより、４４４ｍｇ（黄色油／半固体）が単離された。１Ｈ  ＮＭＲは、還元が不完全であることを示したので（芳香族ピークを検出した）、先の手順を反復した。反応物を、セライト／砂を介して濾過し、濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲによって、芳香族ピークが存在しないことが確認された。粘性油２４７ｍｇが得られ、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３０６】
中間体１４
ラセミｃｉｓ−４−アジド−４−メチルピペリジン−３−イルベンゾエート
【０３０７】
【化２３】
0006473457.tif 000034
【０３０８】
ステップａ：ラセミｔｒａｎｓ−４−アジド−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オール（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、安息香酸（２７３ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５１４ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５８６ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ラセミｃｉｓ−４−アジド−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルベンゾエート（９２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を黄色油として得、それを固化させると、オフホワイト色の結晶固体になった。1H NMR (DMSO-d6) δppm 8.37 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 8.19 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.31-7.18 (m, 6 H), 4.44-4.32 (m, 2 H), 4.08 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.0 (dd, J=4.4, 6.4 Hz, 1 H), 2.79-2.73 (m, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 1.92-1.85 (m, 2 H), 1.49 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
ステップｂ：ラセミｃｉｓ−４−アジド−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イルベンゾエート（９０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応物を脱気し、Ｈ２（バルーン）を３回再充填した。反応物を１６時間撹拌した。粗製反応混合物を、セライト（ＭｅＯＨ）を介して濾過し、収集した溶液を濃縮して、ラセミｃｉｓ−４−アジド−４−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾエート（４８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を得た。粗製材料を、さらなる精製なしに使用した。ＭＳｍ／ｚ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
中間体１５
ラセミｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【０３１１】
【化２４】
0006473457.tif 000035
【０３１２】
ステップａ：水酸化リチウム（０．１１８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でアセトンシアノヒドリン（１．４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、白色固体を得た。この固体のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、室温で３−ベンジル−６−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した後、溶液を還流下で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ラセミｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.22 (m, 5 H), 5.25 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 3.49 (dd, J=13.2, 10.4 Hz, 2 H), 2.37 (m, 3 H), 1.88-1.74 (m, 2 H), 1.25 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
ステップｂ：ラセミｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（水中５０％、６００ｍｇ）のアンモニア（ＥｔＯＨ中７Ｎ、８０ｍＬ）懸濁液を、水素（バルーン）の下で室温において６時間、激しく撹拌した。混合物を、Ｎ２の下でセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オール（１．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を得た。この化合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
ステップｃ：ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オール（１．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．８４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（０．９３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）溶液を、室温で１４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜５％勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
ステップｄ：ラセミｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（木炭担持２０％、０．２５０ｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気（バルーン）の下で室温において６時間、激しく撹拌した。得られた混合物を、セライトを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濃縮し、次にヘキサン（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）から研和して、ラセミｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−（（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（０．７０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.42 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.12 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.94-2.84 (m, 2 H), 2.82-2.68 (m, 2 H), 2.62 (dd, J=12.5, 10.0 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.41-1.30 (m, 2 H), 0.91 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
中間体１６
ラセミｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート
【０３１７】
【化２５】
0006473457.tif 000036
【０３１８】
ステップａ：ラセミｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（２．０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．４１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．６３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃で１０分間撹拌した。４−ニトロ安息香酸（２．１８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨと研和して、ラセミｃｉｓ−１−ベンジル−４−シアノ−４−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾエート（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。この材料を、さらなる精製なしに使用した。
【０３１９】
ステップｂ：ラセミｃｉｓ−１−ベンジル−４−シアノ−４−メチルピペリジン−３−イル４−ニトロベンゾエート（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で１０分間激しく撹拌し、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜１５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ラセミｃｉｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 5 H), 3.99 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.67  (d, J=12.8, 1 H), 3.60-3.51 (m, 2 H), 3.11-3.07 (m, 2 H), 2.76-2.69 (m, 2 H), 2.24 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1 H), 1.87-1.80 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
ステップｃ：ｃｉｓ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（水中５０％、７００ｍｇ）のアンモニア（ＥｔＯＨ中７Ｎ、２０ｍＬ）懸濁液を、水素（バルーン）の下で室温において１６時間、激しく撹拌した。混合物を、Ｎ２の下でセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、ラセミｃｉｓ−４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オール（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を得た。この化合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
ステップｄ：ｃｉｓ−４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オール（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（８６０μＬ、５．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、氷水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を得た。この化合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
ステップｅ：ラセミｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（木炭担持１０％、３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気（バルーン）の下で室温において５時間、激しく撹拌した。得られた混合物を、セライトを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチルｃｉｓ−（（３−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.59 (dd, J=11.1, 7.7 Hz, 1 H), 3.15-2.99 (m, 4 H), 1.90 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
中間体１７
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−（４−メチルピペリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
【０３２４】
【化２６】
0006473457.tif 000037
【０３２５】
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２１ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）、およびテトライソプロポキシチタン（１０．８ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、８０℃で６０時間撹拌した。−７８℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、その後水素化ホウ素リチウム（５９６ｍｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、１６時間以内で室温までゆっくり温めた。反応混合物を、ＭｅＯＨおよびブラインで希釈した。固体を、セライトプラグを介して濾過によって除去し、揮発物を減圧下で除去した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜９０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.84 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 3.11-3.27 (m, 2 H), 2.89-3.10 (m, 2 H), 1.28-1.54 (m, 11 H), 1.18-1.28 (m, 9 H), 1.11-1.18 (m, 3 H), 0.88-0.96 (m, 3 H).
【０３２６】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２１４μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を、４０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−（４−メチルピペリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＴＦＡ塩）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０３２７】
中間体１８
３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン
【０３２８】
【化２７】
0006473457.tif 000038
【０３２９】
ステップａ：
市販の２，３−ジクロロ−４−ヨードピリジンを、Marie et al., Molecules, 2012, 17,10683-10707に記載されている手順ａにより、３−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミンに変換した。
【０３３０】
ステップｂ：
ジオキサン（３ｍＬ）中の３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオール（１００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（３１５ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５．８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２８．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２４μＬ、１．８５６ｍｍｏｌ）を（室温でおよびＮ２下で）添加した。得られた溶液をマイクロ波反応器内１００℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、これをセライトのパッドに通してＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で濾過した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（１８０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.68 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 6.06 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 1.35-1.43 (m, 2 H).ＭＳｍ／ｚ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
中間体１９
３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオール
【０３３２】
【化２８】
0006473457.tif 000039
【０３３３】
ステップａ：
ジオキサン（１１９ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（４．９５ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間スパージした。次いで、２−エチルヘキシル３−メルカプトプロパノエート（３．７９ｍＬ、２４．９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．３７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．２９ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０５℃で２４時間撹拌し、反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィー（０〜４０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−エチルヘキシル３−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）プロパノエート（６．２４ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.82 (s, 1 H), 4.93 (br. s., 2 H), 4.14-3.96 (m, 2 H), 3.47 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.78 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 1.67-1.51 (m, 1 H), 1.44-1.20 (m, 8 H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 6 H).ＭＳｍ／ｚ３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
ステップｂ：
−７８℃のＴＨＦ（３３ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）プロパノエート（２．３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１９．９５ｍＬ、１９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濃縮した。粗製物をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、ＨＰＬＣ（水中５〜２０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤（modifier））により精製して、３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオール（ＴＦＡ塩：１．３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ１６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
中間体２０
６−クロロ−３−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０３３６】
【化２９】
0006473457.tif 000040
【０３３７】
ジオキサン（４．９ｍＬ）中の３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオール（ＴＦＡ塩：０．１５８ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間スパージした。次いで、３−クロロ−４−ヨードピリジン（０．４６８ｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５１２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０５℃で１０時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィー（０〜４０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２％のＥｔ３Ｎを含有）により精製して、６−クロロ−３−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 6.68 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 5.17 (br. s., 2 H).ＭＳｍ／ｚ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
中間体２１
６−クロロ−３−（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０３３９】
【化３０】
0006473457.tif 000041
【０３４０】
ジオキサン（６．２ｍＬ）中の３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオール（ＴＦＡ塩：０．２ｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間スパージした。次いで、２−クロロ−３−ヨードピリジン（０．５９３ｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０７２ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０５℃で１０時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィー（０〜４０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２％のＥｔ３Ｎを含有）により精製して、６−クロロ−３−（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（９５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.28-8.38 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.51-7.59 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H).ＭＳｍ／ｚ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
中間体２２
６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０３４２】
【化３１】
0006473457.tif 000042
【０３４３】
ジオキサン（９０ｍＬ）中の３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオール（ＴＦＡ塩：０．５０ｇ、１．８１４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１０分間スパージした。次いで、２，３ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．９９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１０５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０５℃で１０時間撹拌し、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗製物をシリカクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.13 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.30 (br. s, 2 H), 6.83 (d, J=5.3 Hz, 1 H).ＭＳｍ／ｚ３０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
中間体２３
６−クロロ−３−（（３−フルオロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０３４５】
【化３２】
0006473457.tif 000043
【０３４６】
ジオキサン（脱気、１．８ｍＬ）中、３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオール（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヨードピリジン（１２１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９５μＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、セライトパッドを介して濾過した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜４０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２％Ｅｔ３Ｎを含有している））によって精製して、６−クロロ−３−（（３−フルオロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
中間体２４
５−ブロモ−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリジン−３−アミン
【０３４８】
【化３３】
0006473457.tif 000044
【０３４９】
ステップａ：ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（６００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−チオール（４６６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．２４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１２０℃において４５分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、セライトパッドを介して濾過した。濾液溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−ブロモ−３−ニトロ−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリジン（８１６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
ステップｂ：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中、５−ブロモ−３−ニトロ−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリジン（８１６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、鉄（８３９ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（４５９ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜２５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−ブロモ−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピリジン−３−アミン（６３０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
中間体２５
４−フェニルピペリジン−４−アミン
【０３５２】
【化３４】
0006473457.tif 000045
【０３５３】
ステップａ：Ｎ−（１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−イル）アセトアミド（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１３８ｍｇ）のＭｅＯＨ懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で１６時間、激しく撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、それを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イル）アセトアミドを得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０３５４】
ステップｂ：Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中４Ｍ、２．１ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ジオキサン（１：１、４ｍＬ）懸濁液を、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残りの水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、４−フェニルピペリジン−４−アミンを無色油として得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０３５５】
中間体２６
３−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン
【０３５６】
【化３５】
0006473457.tif 000046
【０３５７】
ステップａ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５，６−ジクロロピリジン−２−アミン（５９０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．９６ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（８６９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨ４にした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート（７９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 (br s, 1 H), 1.51 (s, 9 H).ＭＳｍ／ｚ２３２．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０３５８】
ステップｂ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．８３ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート（９３０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この温度で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（９８７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。室温に加温した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート（８１３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 1.52 (s, 9 H).ＭＳｍ／ｚ３３２．９（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０３５９】
ステップｃ：
ジオキサン（７．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート（６１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ナトリウム３−アミノ−５−クロロピラジン−２−チオレート（３０２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート（４７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 10.24 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.31 (br s, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 1.38 (s, 9 H).ＭＳｍ／ｚ３２１．９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋。
【０３６０】
ステップｄ：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−５，６−ジクロロピリジン−２−イル）カルバメート（４７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５．５６ｍＬ、２２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、３−（（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン二塩酸塩（４１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例１：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０３６２】
【化３６】
0006473457.tif 000047
【０３６３】
３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロベンゼンチオール（１８９ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（１５８μＬ、１．４３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波反応器内で１４０℃において１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、４−メチルモルホリン（２００μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応器内で２２０℃において１時間撹拌した後（これらの反応条件下で、Ｂｏｃ保護基を除去したことに留意されたい）、反応物を、ＨＰＬＣ（水中３５〜６０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、標題化合物（６６．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.60 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 3.82-4.00 (m, 2 H), 3.53 - 3.63 (m, 2 H), 1.57-1.76 (m, 4 H), 1.31 (s, 3 H).Ｃ１６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３８４．０８１６、実測値３８４．０８０３。ＩＣ５０は０．０２９μＭである。
【０３６４】
以下の化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応するチオールを使用して製造した。ほとんどの場合、Ｂｏｃ保護基は、反応条件下で除去されたが、必要な場合にはＨＣｌまたはＴＦＡを使用した。
【０３６５】
【表７】
0006473457.tif 000048
【０３６６】
実施例４：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０３６７】
【化３７】
0006473457.tif 000049
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１３５μＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（７５μＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内で２００℃において１時間撹拌し、２４０℃で１時間撹拌した。これらの反応条件下で、Ｂｏｃ保護基を除去したことに留意されたい。室温に冷却した後、混合物を、ＨＰＬＣ（水中３５〜６５％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、標題化合物（１４．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.67 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.39 (t, J=7.33 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 3.80 (ddd, J=13.64, 7.20, 4.17 Hz, 2 H), 3.51-3.69 (m, 2 H), 1.62 (ddd, J=9.60, 7.45, 4.42 Hz, 4 H), 1.24 (s, 3 H).Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｆ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３８４．１４７０、実測値３８４．１４６８。ＩＣ５０は０．０５９μＭである。
【０３６９】
以下の化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応するチオールを使用して製造した。ほとんどの場合、Ｂｏｃ保護基は、反応条件下で除去されたが、必要な場合にはＨＣｌまたはＴＦＡを使用した。
【０３７０】
【表８】
0006473457.tif 000050
【０３７１】
実施例９：３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−４−クロロフェノール
【０３７２】
【化３８】
0006473457.tif 000051
【０３７３】
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−クロロ−５−メトキシフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン（４３．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃においてＮ２の下で、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、２６４μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中２５〜５０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、標題化合物（１０．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.65 (br. s., 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.20 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=8.53, 2.76 Hz, 1 H), 5.97-6.19 (m, 3 H), 3.74 (dt, J=13.24, 4.67 Hz, 2 H), 3.51 (ddd, J=13.18, 8.53, 4.39 Hz, 2 H), 1.57 (br. s., 1 H), 1.31-1.48 (m, 4 H), 1.09 (s, 3 H).Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３６６．１１５５、実測値３６６．１１５０。ＩＣ５０は０．３０７μＭである。
【０３７４】
実施例１０：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−クロロ−３−メトキシフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０３７５】
【化３９】
0006473457.tif 000052
【０３７６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メトキシベンゼンチオール（４５．２ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、およびＴＭＥＤＡ（７８μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ、脱気）懸濁液を、マイクロ波反応器内で１２５℃において１４時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製して、標題化合物（４２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (br. s., 3 H), 7.66 (s, 1 H), 7.14 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.85-6.96 (m, 1 H), 6.22 (dd, J=8.08, 1.01 Hz, 1 H), 6.14 (br. s., 1 H), 3.98-4.12 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.29 (dt, J=13.89, 6.69 Hz, 2 H), 1.71 (t, J=5.43 Hz, 4 H), 1.38 (s, 3 H).Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３８０．１３１２、実測値３８０．１２９８。ＩＣ５０は０．０５６μＭである。
【０３７７】
実施例１１：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（３−アジド−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０３７８】
【化４０】
0006473457.tif 000053
【０３７９】
３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（ＴＦＡ塩、９０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１３．６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で４０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４℃で予冷した、１９０μＬ）中ナトリウムアジド（２４．５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１時間、室温で３０分間撹拌した後、この混合物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製して、標題化合物（１２．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.81 (s, 1 H), 7.32 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 4.27 (d, J=13.64 Hz, 2 H), 3.46-3.65 (m, 2 H), 1.95 (br. s., 4 H), 1.55 (s, 3 H).Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ８Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３９１．１２２０、実測値３９１．１２１９。ＩＣ５０は０．０７１μＭである。
【０３８０】
実施例１２：Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−２−メトキシベンズアミド
【０３８１】
【化４１】
0006473457.tif 000054
【０３８２】
ステップａ：３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４μＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ−無水物（４９．３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。４５℃でさらに１６時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（２０〜７５％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８．２μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）、および塩化２−メトキシベンゾイル（８．８μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、室温で６時間撹拌した。次に、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中２５〜５０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製して、標題化合物（１４．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.63 (s, 1 H), 8.25 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H), 7.93 (br. s., 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60-7.66 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.23 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 7.14-7.20 (m, 1 H), 6.43 (dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H), 6.20 (br. s., 2 H), 4.10 (s, 3 H), 3.99-4.09 (m, 2 H), 3.30 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 2 H), 1.72 (t, J=5.56 Hz, 4 H), 1.38 (s, 3 H).Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値４９９．１６８３、実測値４９９．１６６５。ＩＣ５０は０．１８０μＭである。
【０３８４】
以下の化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応する塩化アシルを使用して製造した。
【０３８５】
【表９】
0006473457.tif 000055
【０３８６】
実施例１４：３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−１，２，４−トリアジン−５−アミン
【０３８７】
【化４２】
0006473457.tif 000056
【０３８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン−３−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロベンゼンチオール（２７７ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（１２８μＬ、１．１６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内で１８０℃において９０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、ＨＰＬＣ（水中２５〜５０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、標題化合物（１１０．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H), 3.98 (br. s., 2 H), 3.64 (br. s., 2 H), 1.61 (br. s., 2 H), 1.34-1.49 (m, 4 H), 1.09 (s, 3 H).Ｃ１５Ｈ１９Ｎ６Ｃｌ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３８５．０７６９、実測値３８５．０７５９。ＩＣ５０は０．１４３μＭである。
【０３８９】
以下の化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応するチオールを使用して製造した。ほとんどの場合、Ｂｏｃ保護基は、反応条件下で除去されたが、必要な場合にはＨＣｌまたはＴＦＡを使用した。
【０３９０】
【表１０】
0006473457.tif 000057
【０３９１】
実施例１６：Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）−３−クロロプロパンアミド
【０３９２】
【化４３】
0006473457.tif 000058
【０３９３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮ２下において、ＤＩＰＥＡ（１４．５μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６．５μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２００μＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ＨＰＬＣ（水中１０〜３０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製して、標題化合物（３．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を得た。ＴＦＡ塩、1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.51 (s, 1 H), 7.42 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=8.08 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 4.08 (dt, J=14.15, 4.29 Hz, 2 H), 3.78 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.29 (ddd, J=14.15, 8.97, 4.93 Hz, 2 H), 2.84 (t, J=6.32 Hz, 2 H), 1.67-1.84 (m, 4 H), 1.41 (s, 3 H).Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値４５５．１１８７、実測値４５５．１１８８。ＩＣ５０は０．０８５μＭである。
【０３９４】
実施例１７：Ｎ−（３−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−２−クロロフェニル）ホルムアミド
【０３９５】
【化４４】
0006473457.tif 000059
【０３９６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（６３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−カルバルデヒド（３９．９ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解させ、２ＭのＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。粗製物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２００μＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ＨＰＬＣ（水中２５〜５０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、標題化合物（１９ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.84 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1 H), 6.10 (br. s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 1.34-1.54 (m, 4 H), 1.09 (s, 3 H).Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３９３．１２６４、実測値３９３．１２６４。ＩＣ５０は０．０９４μＭである。
【０３９７】
実施例１８：３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【０３９８】
【化４５】
0006473457.tif 000060
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１２２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、室温でＮ２において、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、３９４μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２分間撹拌し、マイクロ波反応器内で６５℃において３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中２５〜５０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製して、標題化合物（８２．３ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を得た。ＴＦＡ塩、1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.60 (s, 1 H), 6.88 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J=7.91, 1.38 Hz, 1 H), 6.05 (dd, J=7.78, 1.51 Hz, 1 H), 4.37 (d, J=14.05 Hz, 2 H), 3.24 (br. s., 2 H), 2.69 (s, 3 H), 1.90 (br. s., 2 H), 1.81 (d, J=3.76 Hz, 2 H), 1.52 (s, 3 H).Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３７９．１４７２、実測値３７９．１５４０、ＩＣ５０は０．０６６μＭである。
【０４００】
実施例１９：６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４０１】
【化４６】
0006473457.tif 000061
【０４０２】
ステップａ：ジオキサン（５ｍＬ、脱気）中、３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロベンゼンチオール（１．２９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．０４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（１７３ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、それを、セライトパッドを介して濾過した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン（８１０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
ステップｂ：ＤＩＰＥＡ（１００μＬ）中、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製して、標題化合物（ＴＦＡ塩、３６．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を得た。ＨＣｌ塩として、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 7.40 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 2.77 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.42 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H).Ｃ１７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３９８．０９７３、実測値３９８．０９５８。
【０４０４】
表６に識別されている以下の式Ｉの化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応するチオールおよびＢｏｃ保護されたアミンを使用して製造した。
【０４０５】
【表１１−１】
0006473457.tif 000062
【０４０６】
【表１１−２】
0006473457.tif 000063
【０４０７】
【表１１−３】
0006473457.tif 000064
【０４０８】
実施例２８：６−（４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４０９】
【化４７】
0006473457.tif 000065
【０４１０】
６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン（１２３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＨＣｌ塩、１８９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）溶液を、１３５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物およびヒドラジン水和物（Ｈ２Ｏ中３５％、５４μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）溶液を、５５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中３５〜６０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、標題化合物（１０１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.38 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.79-7.92 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.41 (dd, J=7.96, 4.93 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H) 6.99 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.08, 1.26 Hz, 1 H) 3.96 (dt, J=14.08, 4.45 Hz, 2 H) 3.16 (ddd, J=13.52, 10.23, 3.03 Hz, 2 H) 2.78 (s, 2 H) 2.27 (d, J=14.65 Hz, 2 H) 1.84 (ddd, J=14.02, 10.11, 3.92 Hz, 2 H).Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値４６１．１０８２、実測値４６１．１０９５、ＩＣ５０は０．０５４μＭである。
【０４１１】
実施例２９：６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４１２】
【化４８】
0006473457.tif 000066
【０４１３】
６−クロロ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２２３ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）溶液を、１３０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、標題化合物（１９２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.29 (dd, J=4.42, 1.39 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.23-7.42 (m, 2 H), 3.86 (dt, J=13.64, 4.80 Hz, 2 H), 3.32 (ddd, J=13.58, 9.79, 3.66 Hz, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 1.44 (ddd, J=13.64, 9.60, 4.29 Hz, 2 H), 1.35 (dt, J=13.52, 4.23 Hz, 2 H), 0.97 (s, 3 H).19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ ppm -66.48 (s).Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｆ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３９９．１５７９、実測値３９９．１５８１。ＩＣ５０は０．０２９μＭである。
【０４１４】
表７に識別されている以下の式Ｉの化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応するＢｏｃ保護されたアミンを使用して製造した。
【０４１５】
【表１２】
0006473457.tif 000067
【０４１６】
実施例３３：５−アミノ−３−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４１７】
【化４９】
0006473457.tif 000068
【０４１８】
ステップａ：５−アミノ−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１７６ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）４−ピペコリン（２８６ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）溶液を、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（１０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−３−シアノピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２５１ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−３−シアノピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．５ｍＬ）溶液に、０℃でＮＢＳ（１３０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で５分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（２５〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−ブロモ−３−シアノピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２２４．６ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
ステップｃ：２，３−ジクロロベンゼンチオール（７１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−ブロモ−３−シアノピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１１３ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４１ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（約５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（９．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ、脱気）懸濁液を、１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（３０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−３−シアノ−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１１２．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
ステップｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−３−シアノ−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、０．８ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内で１４０℃において４０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１５０μＬ）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中３５〜６０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、標題化合物（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.34 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=7.96 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 3.72 (dt, J=13.52, 4.61 Hz, 2 H), 2つのピペリジンプロトンは残存溶媒により不明瞭, 2.58 (br. s., 2 H), 1.60 (ddd, J=13.20, 9.79, 3.79 Hz, 2 H), 1.39-1.48 (m, 2 H), 1.06 (s, 3 H).Ｃ１８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値４４１．１０３１、実測値４４１．１０３６。ＩＣ５０は０．０１９μＭである。
【０４２２】
実施例３４：５−アミノ−３−（４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−カルボキサミド
【０４２３】
【化５０】
0006473457.tif 000069
【０４２４】
ステップａ：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（１．２ｇ、２．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７４５ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。得られた混合物を０℃で３０分間および室温で１時間激しく撹拌した。透明溶液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その後、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５−ブロモ−６−クロロ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（９３８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
ステップｂ：
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の５−ブロモ−６−クロロ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（７５０ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（３４８ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、続いてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５−アミノ−３−クロロ−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−カルボニトリル（３０１ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
ステップｃ：ＤＩＰＥＡ（１８０μＬ）中、５−アミノ−３−クロロ−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−カルボニトリル（３８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６６．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−３−シアノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ５８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
ステップｄ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−３−シアノ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内で１１０℃において３５分間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−３−カルバモイル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート粗製物を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ６０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
ステップｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−３−カルバモイル−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４２０μＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、５−アミノ−３−（４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.53 (dd, J=1.0, 4.8 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=1.0, 4.5 Hz, 1 H), 7.75 (dt, J=1.8, 7.8 Hz, 1 H), 7.53-7.43 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=4.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.25-7.15 (m, 1 H), 3.75 (td, J=4.1, 13.7 Hz, 2 H), 3.07 (ddd, J=2.5, 10.5, 13.3 Hz, 2 H), 2.78 (br. s., 2 H), 2.41 (d, J=13.9 Hz, 2 H), 1.81 (ddd, J=3.5, 10.4, 13.6 Hz, 2 H).Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ８ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値５０５．１６９７、実測値５０５．１７０９、ＩＣ５０は０．１０２μＭである。
【０４２９】
表８に識別されている以下の式Ｉの化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応するアミンおよびアミン脱保護方法を使用して製造した。
【０４３０】
【表１３】
0006473457.tif 000070
【０４３１】
実施例３６：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４３２】
【化５１】
0006473457.tif 000071
【０４３３】
ステップａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（１．０ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（９９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に、（室温においてＮ２下で）２−エチルヘキシル−３−メルカプトプロパノエート（４２７μＬ、１．８７５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＩＰＥＡ（８９３μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波反応器内で１１０℃において１．５時間撹拌し、１４０℃で２時間撹拌し、１６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、セライトパッドを介して濾過した後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜３０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２−エチルヘキシル３−（（３−アミノ−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）プロパノエート（２７９ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ５２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
ステップｂ：２−エチルヘキシル３−（（３−アミノ−５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）プロパノエート（２１０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、−７８℃においてＮ２の下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で１５分間激しく撹拌した後、反応物を、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５００μＬ）でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−メルカプトピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＭＳｍ／ｚ３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０４３５】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−アミノ−５−メルカプトピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロピリジン（３１．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５．９ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、（室温においてＮ２の下で）ＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波反応器内で１１０℃において１時間撹拌し、１２５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、それを、セライトパッドを介して濾過した後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、それをＴＦＡ（５００μＬ）で処理した。得られた混合物を、室温で１０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（３−クロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（８．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (s, 1 H), 8.06 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.58 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 3.76 (ddd, J=13.64, 7.07, 4.29 Hz, 2 H), 3.44-3.59 (m, 2 H), 1.45-1.64 (m, 4 H), 1.09-1.23 (m, 3 H).Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３５１．１１５９、実測値３５１．１１５９。ＩＣ５０は０．０７６μＭである。
【０４３６】
表９に識別されている以下の式Ｉの化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応する臭化ピリジルを使用して製造した。
【０４３７】
【表１４】
0006473457.tif 000072
【０４３８】
実施例３８：６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４３９】
【化５２】
0006473457.tif 000073
【０４４０】
ステップａ：２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニル塩化物（２．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．６７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５４ｍＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を、ＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（１〜１００％勾配のＤＣＭ／ヘプタン）によって精製して、３−クロロ−４−メルカプトベンゾニトリル（１．２９ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ１６８．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４１】
ステップｂ：３−クロロ−４−メルカプトベンゾニトリル（３６２ｍｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（５１５μＬ、４．６９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．７ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内で２３０℃において４０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中２５〜５０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、４−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロベンゾニトリル（２７．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
ステップｃ：４−（（３−アミノ−５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロベンゾニトリル（２７．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（５７．８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（４７．６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で９０分間撹拌した。得られた混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（水中１０〜３０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって直接的に精製して、６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）チオ）ピラジン−２−アミン（ＴＦＡ塩、１９．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.94 (br. s., 3 H) 7.86 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.28 (br. s., 2 H) 3.98-4.13 (m, 2 H) 3.32 (dt, J=13.89, 6.69 Hz, 2 H) 1.73 (t, J=5.31 Hz, 4 H) 1.38 (s, 3 H).Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ９Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値４１８．１３２４、実測値４１８．１３０６。ＩＣ５０は０．０２３μＭである。
【０４４３】
実施例３９：６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４４４】
【化５３】
0006473457.tif 000074
【０４４５】
ステップａ：６−クロロ−３−（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１０時間撹拌し、次に濃縮した。粗製物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、２２９μＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−クロロピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.58-7.66 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H), 6.20 (br. s, 2 H), 3.75-3.93 (m, 2 H), 3.20-3.51 (m, 2 H), 2.41 (s, 2 H), 1.21-1.53 (m, 4 H), 0.93 (s, 3 H).Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３６５．１３１５、実測値３６５．１３０７。ＩＣ５０は０．０２６μＭである。
【０４４６】
実施例４０：６−（４−（アミノメチル）−４−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４４７】
【化５４】
0006473457.tif 000075
【０４４８】
ステップａ：水素化ナトリウム（０．９３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）懸濁液に、０℃で２−（チアゾール−４−イル）アセトニトリル（１．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート（３．７４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を水に添加し、エーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗製物であるｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０４４９】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、室温で塩化ニッケル七水和物（１．１８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．３４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した後、水素化ホウ素ナトリウム（１．９３ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトを介して濾過し、さらなるメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、酢酸エチルと水に分離した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
ステップｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、メタノールに再び溶解させ、アンバーリストＡ−２１（０．６ｇ）を溶液に添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を蒸発させて、（４−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．４５ｇ、粗製物）を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
ステップｄ：圧力管に入れた、２−メチル−１−ピロリジン（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）中、６−クロロ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、（４−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。管を封止し、混合物を１３０℃で１６時間加熱した。管を冷却し、内容物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗製物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得、それを濃縮乾固させ、メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、塩酸０．５ｍＬ（６Ｍ）を０℃で添加した。材料を濃縮して、６−（４−（アミノメチル）−４−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン塩酸塩（ＨＣｌ塩：３９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.21 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.96 (br. s., 2 H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.55 (dd, J=8.2, 4.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=13.8 Hz, 2 H), 3.01-3.24 (m, 4 H), 2.30 (d, J=13.8 Hz, 2 H), 1.88 (t, J=9.9 Hz, 2 H);Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ７Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値４６８．１２５２、実測値４６８．１２６７。ＩＣ５０は０．０７９μＭである。
【０４５２】
実施例４１：（Ｓ）および（Ｒ）−６−（４−（１−アミノエチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４５３】
【化５５】
0006473457.tif 000076
【０４５４】
ステップａ：ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）中、６−クロロ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（２２１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−（４−メチルピペリジン−４−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（ＴＦＡ塩、０．７２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物のＤＣＭ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）溶液を、４０℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製して、６−（４−（１−アミノエチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（２６０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.28 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.18-7.40 (m, 2 H), 4.04 (td, J=8.59, 4.04 Hz, 2 H), 3.02-3.16 (m, 2 H), 2.57 (d, J=6.57 Hz, 1 H), 1.28-1.53 (m, 4 H), 0.95 (d, J=6.57 Hz, 3 H), 0.90 (s, 3 H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ ppm -66.43 (s, 1 F).Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値４１３．１７３５、実測値４１３．１７３６。
【０４５５】
ステップｂ：６−（４−（１−アミノエチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミンのキラルＳＦＣ精製を以下の通り実施して、単一のエナンチオマーを得た；カラム：ＡＤ−Ｈ２１×２５０ｍｍ、流速：１分当たり８０ｇ、移動相：ＣＯ２中３５％ＩＰＡおよび１０ｍＭのＮＨ４ＯＨ、検出：２１４ｎｍＵＶ：Ｒｔ（Ｐ１）＝２．２分、ＩＣ５０は０．０９７μＭである；Ｒｔ（Ｐ２）＝２．７５分；ＩＣ５０は０．０６１μＭである。
【０４５６】
実施例４２：３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【０４５７】
【化５６】
0006473457.tif 000077
【０４５８】
ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）中、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（９５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、室温で１５分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.58 (d, J=5.52 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H), 5.91 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 3.95 (dt, J=13.68, 4.71 Hz, 2 H), 3.41 (ddd, J=13.49, 9.85, 3.51 Hz, 2 H), 2.56 (s, 2 H), 1.53 (ddd, J=13.68, 9.66, 4.27 Hz, 2 H), 1.44 (dt, J=13.49, 4.30 Hz, 2 H), 1.01-1.11 (m, 3 H).Ｃ１６Ｈ２３ＣｌＮ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３８０．１４２４、実測値３８０．１４２８。ＩＣ５０は０．０２３μＭである。
【０４５９】
実施例４３：６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４６０】
【化５７】
0006473457.tif 000078
【０４６１】
ステップａ：６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（７４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）懸濁液に、（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（７４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、９０℃で１０時間撹拌し、次に濃縮した。粗製物を、シリカクロマトグラフィー（０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０％ＭｅＯＨを含有しているＥｔＯＡｃ、２％Ｅｔ３Ｎを含有しているヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)  δ ppm 7.95-8.08 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 6.51-6.64 (m, 1 H), 4.84 (br. s., 2 H), 4.67 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 3.80-3.98 (m, 2 H), 3.35-3.54 (m, 2 H), 3.11 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 1.19-1.69 (m, 13 H), 1.03 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０８μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、濃縮した。粗製物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、５ｍＭのＮＨ４ＯＨ修飾剤）によって精製して、６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.98-8.05 (m, 1 H), 7.59-7.64 (m, 1 H), 6.58-6.67 (m, 1 H), 4.00 (dt, J=13.7, 4.8 Hz, 2 H), 3.45 (ddd, J=13.6, 9.8, 3.8 Hz, 2 H), 2.60 (s, 2 H), 1.40-1.65 (m, 4 H), 1.09 (s, 3 H).Ｃ１６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３９９．０９３９、実測値３９９．０９４４。ＩＣ５０は０．０１４μＭである。
【０４６３】
実施例４４：３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【０４６４】
【化５８】
0006473457.tif 000079
【０４６５】
ステップａ：ＮＭＰ（２ｍＬ）中、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−クロロピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２４３ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、ブラインを含有している分離漏斗に注ぎ、それをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜１０％勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２８５ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
ステップｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（６−アミノ−５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３１１μＬ、１．２４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００μＬ）溶液を、室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中２５〜５０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をＨＣｌで処理し、揮発物を減圧下で除去して、３−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピラジン−２−アミン（３８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を得た。ＨＣｌ塩。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.71 (s, 1 H), 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.94-7.03 (m, 1 H), 6.49 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=14.1 Hz, 2 H), 3.32-3.42 (m, 4 H), 1.99-2.12 (m, 2 H), 1.74-1.96 (m, 2 H).Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値３８３．１２２１、実測値３８３．１２０９。ＩＣ５０は０．２７１μＭである。
【０４６７】
以下の化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応するＢｏｃ保護されたアミンおよびクロロ−ピラジン（またはクロロ−ピリジン）中間体を使用して合成した。
【０４６８】
【表１５−１】
0006473457.tif 000080
【０４６９】
【表１５−２】
0006473457.tif 000081
【０４７０】
実施例５２：（４−アミノ−１−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール
【０４７１】
【化５９】
0006473457.tif 000082
【０４７２】
６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（５４．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および（４−アミノピペリジン−４−イル）メタノール（４８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ）溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（０〜３９％勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（４−アミノ−１−（６−アミノ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（３４ｍｇ、０．０８４）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 6.57 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.26 (s, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 4.03-3.90 (m, 2 H), 3.48-3.35 (m, 2 H), 3.19 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 1.59-1.46 (m, 2 H), 1.39-1.27 (m, 2 H).Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値４０１．０７１３、実測値４０１．０７２５。ＩＣ５０は０．０６２μＭである。
【０４７３】
以下の化合物を、先の手順または先の手順の改変を使用して、対応するアミンおよびクロロ−ピラジン中間体を使用して合成した。
【０４７４】
【表１６】
0006473457.tif 000083
【０４７５】
実施例５６：６−（４−アミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン
【０４７６】
【化６０】
0006473457.tif 000084
【０４７７】
ＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２００μＬ）中、６−クロロ−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−フェニルピペリジン−４−アミン（３９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１６時間撹拌し、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＨＰＬＣ（水中１５〜４０％アセトニトリルによる勾配溶出、０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製して、６−（４−アミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−３−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チオ）ピラジン−２−アミン（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.40 (dd, J=4.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.73-7.67 (m, 2 H), 7.65 (bm, 1 H), 7.60-7.54 (m, 2 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.45-7.36 (m, 2 H), 4.28-4.21 (m, 2 H), 3.31-3.19 (m, 2 H), 2.78-2.72 (m, 2 H), 2.17 (ddd, J=14.1, 10.4, 3.9 Hz, 2 H).Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ算出値４４７．１５７９、実測値４４７．１５８５。ＩＣ５０は０．５４２μＭである。
【０４７８】
アッセイ
本発明の化合物を、ＳＨＰ２活性を選択的に阻害するそれらの能力について評価した。本明細書に記載の本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか１つを試験することによって明らかになり得る。
【０４７９】
ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
ＳＨＰ２は、ビス−チロシル−リン酸化ペプチドとそのＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインの結合を介して、アロステリックに活性化される。後の活性化ステップによって、ＳＨＰ２の自己阻害性界面が放出され、それによってＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は活性になり、基質認識および反応触媒作用に利用可能になる。ＳＨＰ２の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイ型式において代替基質ＤｉＦＭＵＰを使用してモニターした。
【０４８０】
より具体的には、ホスファターゼ反応を、室温において、３８４ウェルの黒色ポリスチレンプレートの平底低フランジの非結合表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５７５）内で、最終的な反応体積２５μＬおよび以下のアッセイバッファー条件：６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％Ｐ−２０、５ｍＭのＤＴＴを使用して実施した。
【０４８１】
本発明の化合物（０．００３〜１００μＭで変わる濃度）によるＳＨＰ２の阻害を、アッセイを使用してモニターし、このアッセイでは、０．５ｎＭのＳＨＰ２を、０．５μＭのペプチドＩＲＳ１＿ｐＹ１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２（配列：Ｈ２Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）と共にインキュベートした。２５℃で３０〜６０分インキュベートした後、代替基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応物に添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。次に、ｂｐＶ（Ｐｈｅｎ）（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号ＡＬＸ−２７０−２０４）の１６０μＭ溶液５μｌを添加することによって、反応をクエンチした。蛍光シグナルを、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して、それぞれ励起波長および発光波長３４０ｎｍおよび４５０ｎｍを使用してモニターした。阻害剤の用量応答曲線を、正規化ＩＣ５０回帰曲線フィッティングを使用し、対照をベースとする正規化を用いて分析した。本発明の化合物のＩＣ５０の結果は、先の実施例および表１〜１１に示されている。
【０４８２】
ｐ−ＥＲＫ細胞アッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（商標）ホスホ−ＥＲＫ１／２キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用するｐ−ＥＲＫ細胞アッセイ：ＫＹＳＥ−５２０細胞（３０，０００個の細胞／ウェル）を、９６ウェルプレート培養物中で終夜成長させ、２０、６．６、２．２、０．７４、０．２４，０．０８、０．０２７μＭの濃度のＳｈｐ２阻害剤で、３７℃において２時間処理した。インキュベーションを、ＳｕｒｅＦｉｒｅホスホ−細胞外シグナル制御キナーゼ（ｐＥＲＫ）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて供給した溶解バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）３０μＬを添加することによって終了させた。試料を、製造者の指示に従って処理した。ｐＥＲＫからの蛍光シグナルを、２１０１マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）を使用して二重に測定した。阻害百分率を、全ＥＲＫシグナルによって正規化し、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較した。
【０４８３】
コロニー形成アッセイおよび細胞増殖アッセイ
ＫＹＳＥ−５２０細胞（１５００個の細胞／ウェル）を、２４ウェルプレートの培地３００μＬ（１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０、Ｌｏｎｚａ）に蒔いた。薬物処置では、様々な濃度（２０、１０、５、２．５、１．２５μＭ）の本発明の化合物を、細胞を蒔いてから２４時間後および５日後に添加した。１１日目に、コロニーを、０．２％クリスタルバイオレット（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）で染色し、その後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して定量化するために、２０％酢酸に溶解させた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞（１５００個の細胞／ウェル）を、９６ウェルプレートの培地１００μＬ（１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ−１６４０、Ｌｏｎｚａ）に蒔いた。６日目に、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）５０μＬを添加し、発光シグナルを、供給者の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従って決定した。
【０４８４】
本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に例示目的であり、それらに照らして様々な改変および変更が当業者には示唆され、それらは、本願の精神および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることを理解されたい。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化６１】
0006473457.tif 000085
［式中、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｙ３は、ＮＨおよびＣＲ７Ｒ８から選択され、
Ｒ１は、−ＸＲ１ａであり（ここで、Ｒ１ａは、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜９員のヘテロアリール基から選択され；Ｒ１ａの前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、アミノ置換Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから独立に選択される１〜５個のＲ９基で置換されており；Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯＲ１１、ＣＲ１０ａＲ１０ｂ、ＮＲ１１から選択され；ｍは、０、１および２から選択され；各Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂは、独立に、水素、ハロおよびＣ１〜４アルキルから選択され；Ｒ１１は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される）、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから独立に選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、ハロ、カルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから独立に選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、ハロ、カルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから独立に選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素、カルボニル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ１〜４アルキル−アミノから独立に選択され
（ここで、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７から選択されるいずれか２個の基は、５〜６員の不飽和または部分的に飽和の環を形成していてもよい）、
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ−カルボニル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、アミノ置換Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ６ａＲ６ｂおよび−ＮＲ６ａＣ（Ｏ）Ｒ６ｂから選択され（ここで、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素およびＣ１〜４アルキルから独立に選択される）、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される３個以下のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、アミノ、アミノ置換Ｃ１〜４アルキルおよびメチル−アミノから選択される］。
［２］  式Ｉａで表される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化６２】
0006473457.tif 000086
［式中、
ｎは、１、２、３、４および５から選択され、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｒ４ａは、水素およびヒドロキシから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロ、メチルおよびアミノ−カルボニルから選択され、
Ｒ７は、水素、メチル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され、
Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］。
［３］
【表１７−１】
0006473457.tif 000087
【表１７−２】
0006473457.tif 000088
【表１７−３】
0006473457.tif 000089
【表１７−４】
0006473457.tif 000090
から選択される、［２］記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［４］  式Ｉｂで表される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化６３】
0006473457.tif 000091
［式中、
ｎは、１、２、３、４および５から選択され、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロおよびメチルから選択され、
Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され、
Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］。
［５］
【表１８】
0006473457.tif 000092
から選択される、［４］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［６］  式Ｉｃで表される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化６４】
0006473457.tif 000093
［式中、
ｎは、１、２、３および４から選択され、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｒ４ａは、水素およびヒドロキシから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロ、メチルおよびアミノ−カルボニルから選択され、
Ｒ７は、水素、メチル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され、
Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］。
［７］
【表１９−１】
0006473457.tif 000094
【表１９−２】
0006473457.tif 000095
から選択される、［２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［８］  式Ｉｄで表される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化６５】
0006473457.tif 000096
［式中、
ｎは、１、２、３および４から選択され、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＲ６およびＮから選択され、
Ｒ４ａは、水素およびヒドロキシから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロ、メチルおよびアミノ−カルボニルから選択され、
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ−メチル、フェニル、ピリジニル、ピラジニルおよびチアゾリルから選択され、
Ｒ８は、アミノ、アミノ−メチル、１−アミノエチルおよびメチル−アミノから選択され、
Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０およびテトラゾリルから選択され、
Ｒ１０は、水素、ハロ置換Ｃ１〜４アルキル、フェニルおよびナフチルから選択される（ここで、Ｒ１０の前記フェニルは、非置換であるか、またはメトキシで置換されている）］。
［９］
【表２０】
0006473457.tif 000097
から選択される、［２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１０］  ［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１１］  ［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＳＨＰ２の活性によって媒介される疾患または障害を予防的または治療的に処置するのに有効な量で、このような処置を必要としているヒトに投与することを含む、処置方法。
［１２］  ＳＨＰ２の活性によって媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、神経芽細胞腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、ならびに膠芽腫から選択される、［１１］に記載の方法。