(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006511692.tif 000154
ここで、環Ａは、
【化２】
0006511692.tif 000155
から選択され、
Ｇは、
【化３】
0006511692.tif 000156
から選択され、
Ｌは、
【化４】
0006511692.tif 000157
から選ばれる、ことを特徴とする式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記式（I）における構造単位
【化５】
0006511692.tif 000158
は、
【化６】
0006511692.tif 000159
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
【表１】
0006511692.tif 000160
0006511692.tif 000161
0006511692.tif 000162
0006511692.tif 000163
0006511692.tif 000164
から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を含む、ＰＤＥ２阻害剤及びＴＮＦα阻害剤の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のヒドロキシプリン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｕｒｉｎｅ）類化合物及びそのＰＤＥ２またはＴＮＦα阻害剤としての応用に関するもので、具体的には、式（Ｉ）に表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ，Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）は、環化ヌクレオチドｃＧＭＰ（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）及びｃＡＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の加水分解を触媒し、これらの２つの重要な二次シグナル伝達因子の分子内濃度を制御することによって種々の生理学的応答を調節する。環化ヌクレオチドｃＧＭＰ及びｃＡＭＰ分子内の異常調節は、多くの疾患の原因であり、現在は肺高血圧症のためのＰＤＥ５阻害剤及び乾癬性関節炎のためのＰＤＥ４阻害剤のような、ＰＤＥ活性を阻害することによって、改善及び治療するいくつかの薬物が既に存在する。現在、既知のホスホジエステラーゼ遺伝子は、合わせて１１個の主要な種類があり、それぞれがいくつかのサブタイプを表すことができ、合計で１００種を超えるＰＤＥサブタイプが存在する。異なるサブタイプは、異なる構造、異なる組織分布を有し、環状ヌクレオチドｃＧＭＰ及びｃＡＭＰの活性もまた非常に異なり、調節生理学的機能もまた広範に変化する。
【０００３】
ＰＤＥ２ホスホジエステラーゼは、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰの加水分解を触媒することができる同時に、ｃＡＭＰ活性はｃＧＭＰによって調節され、ｃＧＭＰは細胞内ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ機能のバランスに重要な役割を果たす。ＰＤＥ２は、主に心臓、中枢神経系、肝臓、副腎、内皮細胞、および血小板に分布されたヒト組織において広く発現される。ＰＤＥ２は、中枢の学習、記憶および認知などの各生理活性の調節、心臓、平滑筋および内皮細胞の基本リズムの維持、内皮細胞の透過性および炎症応答の調節に関与する。ＰＤＥ２遺伝子ノックアウトマウスは直接に胚死につながる。ＰＤＥ２活性を阻害することにより、様々な中枢、心臓血管疾患、および炎症応答の制御に使用することができる。
【０００４】
カフェイン（ｃａｆｆｅｉｎｅ）、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）などの様々な天然および合成のプリン化合物の非選択的ＰＤＥ阻害活性が早期に発見された。ペントキシフィリン（Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）（ＰＤＥ２活性）が、動脈周囲血管閉塞による下肢跛行に用いられることが臨床的に承認され、主な役割は血液粘度の低下、赤血球変形能の改善、血小板凝集の阻害などである。新規の高選択性ＰＤＥ２阻害剤は、内皮細胞分裂および血管新生を制御し、中枢性の認知障害を改善することにも用いられることが報告されている。しかしながら、全体的には、新規の選択性ＰＤＥ２阻害剤の開発および適用は依然として非常に限定されて、新型のＰＤＥ２阻害剤の発見および適用は、広範な見通しがある。
【０００５】
腫瘍壊死因子α（ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ａｌｐｈａ、ＴＮＦ−α）は、様々な生物学的活性を持つサイトカインであり、様々な疾患の発生、発展および転帰に重要な影響を及ぼす。ＴＮＦ−αは、主に単球及びマクロファージ系によって生成し、体の免疫調節およびサイトカインネットワークの調整に関与する。通常は、ＴＮＦαは免疫防御および免疫監視において重要な役割を果たすが、場合によって有害作用を有する。研究によると、ＴＮＦαの過剰発現は、インターロイキン１（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｏｎ−１、ＩＬ−１）およびＩＬ−６などの炎症促進性サイトカインの発現を誘導し、内皮細胞の透過性を高め、接着分子の発現を向上し、好中球細胞および好酸球細胞を活性化し、滑膜細胞および軟骨細胞を誘導して、急性物質および組織分解酵素を分泌させて、炎
症の発生を促進する。これらの病理学的応答は、例えば、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＲＡ）、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＰｓＡ）、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ、ＡＳ）、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＢＤ）、若年性慢性関節炎（ｊｕｖｅｎｉｌｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、ＪＣＡ）及び血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）等のような免疫媒介炎症性疾患（Ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、ＩＭＩＤ）の発生、発展においてとても重要な役割を果たしている。研究によると、ＴＮＦ−αは、上記の様々なＩＭＩＤの理想的な標的であり、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（ＴＮＦ−αｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）を使用することによって過剰のＴＮＦαを中和することは、ＴＮＦα過剰発現（ＴＮＦαインヒビター）に起因する慢性炎症性疾患を予防および処置する有効な方法である。ＰＤＥ２は、メカニズムからＴＮＦαの発現を調節することができ、ＰＤＥ２の活性を調節してＴＮＦ−αのレベルを制御することができることによって、炎症応答の制御を実現する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
0006511692.tif 000002
ここで、
構造単位
【化２】
0006511692.tif 000003
は、
【化３】
0006511692.tif 000004
に取り換えることができ、
環Ａは、任意に選択される１個または２個のＲ１によって置換される５〜６員アリール（Ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアリール（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）から選択され、
Ｇは、任意に選択される１〜３個のＲによって置換される５〜９員芳香環（Ａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）または複素芳香環（Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）、
【化４】
0006511692.tif 000005
または任意に選択される１〜３個のＲによって置換される
【化５】
0006511692.tif 000006
から選択され、
ここで、Ｘの一つは、Ｃ（Ｒ）２または単結合から選択され、残りのＸは、Ｃ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（=Ｏ）、Ｓ（=Ｏ）、Ｓ（=Ｏ）２または-Ｃ（=Ｏ）Ｎ（Ｒ）-から選択され、
ここで、Ｙの一つは、Ｃ（Ｒ）２または単結合から選択され、他の四つのＹの中で、少なくとも二つは、それぞれ独立的に、ヘテロ原子（Ｈｅｔｅｒｏ ａｔｏｍ）またはヘテロ原子団（Ｈｅｔｅｒｏ ａｔｏｍ ｇｒｏｕｐ）から選択され、残りのＹは、Ｃ（Ｒ）２であり、
前記ヘテロは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を表し、それぞれ独立的にＮ（Ｒ）、Ｏ、Ｓ、Ｃ（=Ｏ）、Ｓ（=Ｏ）、Ｓ（=Ｏ）２または-Ｃ（=Ｏ）Ｎ（Ｒ）-から選択され、各限定された基団におけるヘテロ原子の数は、それぞれ独立的に１，２または３から選択され、
Ｌは、
【化６】
0006511692.tif 000007
であり、
Ｒ１は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）、ＯＨ、ＮＨ２、または任意に選択される１〜３個のＲ２によって置換される：Ｃ１-６アルキル基（Ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアルキル基（Ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）、３〜６員シクロアルキル基（Ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはヘテロシクロアルキル基、３〜６員シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基によって置換されるＣ１-６アルキル基またはヘテロアルキル基、または５〜６員シクロアリール基（Ｃｙｃｌｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはヘテロアリール基（Ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）によって置換されるＣ１-６アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択され、
Ｌが
【化７】
0006511692.tif 000008
である場合、任意にＲ１はＧに結合されて一緒に一つのスピロ環を形成し、
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ’） （Ｒ’）、または任意に選択される１〜３個のＲ’ によって置換されるＣ１-３アルキル基またはヘテロアルキル基から選択され、
Ｒ’ は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅまたはＯＣＦ３から選択される。
【０００７】
本発明の一方案において、前記Ｒ１は、それぞれ独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、または任意に選択される１〜３個のＲ２によって置換される：Ｃ１-４アルキル基またはヘテロアルキル基、３〜５員シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基、３〜６員シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基によって置換されるＣ１-３アルキル基またはヘテロアルキル基、または、５〜６員シクロアリールまたはヘテロアリールによって置換されるＣ１-３アルキル基またはヘテロアルキル基から選択される。
【０００８】
本発明の一方案において、前記Ｒ１はそれぞれ独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、または任意に選択される１〜３個のＲ２によって置換される：Ｍｅ、
【化８】
0006511692.tif 000009
から選択される。
【０００９】
本発明の一方案において、前記Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、
【化９】
0006511692.tif 000010
から選択される。
【００１０】
本発明の一方案において、前記Ｌは、
【化１０】
0006511692.tif 000011
から選択される。
【００１１】
本発明の一方案において、前記環Ａは、任意に選択される１個または２個のＲ１によって置換される：ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ピリジル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ）、ピリミジル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）またはフェニル（ｐｈｅｎｙｌ）から選択される。
【００１２】
本発明の一方案において、前記環Ａは、任意に選択される１個または２個のＲ１によって置換される：
【化１１】
0006511692.tif 000012
から選択される。
【００１３】
本発明の一方案において、前記環Ａは、
【化１２】
0006511692.tif 000013
から選択される。
【００１４】
本発明の一方案において、前記構造単位
【化１３】
0006511692.tif 000014
は、
【化１４】
0006511692.tif 000015
から選択される。
【００１５】
本発明の一方案において、前記Ｒ１は、Ｇに結合されて一緒に
【化１５】
0006511692.tif 000016
から選択される一つのスピロ環を形成する。
【００１６】
本発明の一方案において、前記Ｒは、Ｈ、Ｍｅ、
【化１６】
0006511692.tif 000017
から選択される。
【００１７】
本発明の一方案において、前記Ｇは、
【化１７】
0006511692.tif 000018
または任意に選択される１〜３個のＲによって置換される：イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、オキサゾリル（Ｏｘａｚｏｌｙｌ）、１，３，４-オキサジアゾリル（１，３，４-ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、２Ｈ-１，２，３-トリアゾリル（２Ｈ-１，２，３-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、１Ｈ-１，２，３-トリアゾリル（１Ｈ-１，２，３-ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、２Ｈ-テトラゾリル（２Ｈ-ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、１Ｈ-テトラゾリル（１Ｈ-Ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ピリジル、ベンゾフラニル（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、インドリル（Ｉｎｄｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル（Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）または４，５，６，７-テトラヒドロ-２Ｈ-インダゾリル（４，５，６，７-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-２Ｈ-ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）から選択される。
【００１８】
本発明の一方案において、前記Ｇは、
【化１８】
0006511692.tif 000019
から選択される。
【００１９】
本発明の化合物は、
【表１Ａ】
0006511692.tif 000020
0006511692.tif 000021
0006511692.tif 000022
0006511692.tif 000023
0006511692.tif 000024
0006511692.tif 000025
0006511692.tif 000026
から選択される。
【００２０】
本発明は、前記化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩がＰＤＥ２阻害剤及びＴＮＦα阻害剤の製造における応用を更に提供する。
【００２１】
関連定義
特に断りのない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。特定の用語または語句は、明確に定義されていない限り、不明確または不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書で製品名が記載されている場合、それに対応される製品またはその活性成分を指すことである。
【００２２】
Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択され、Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択される。
【００２３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対することで、それは健全な医学的判断の範囲内に存在して、人類及び動物の組織と接触して使われることに適用されており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスクの比率に見合うことである。
【００２４】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性である酸または塩基とから製造される。本発明の化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基が、その化合物の中性形態と接触する方法によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ）塩、カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）塩、カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ）塩、アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ）塩、有機アミノ（Ｏｒｇａｎｏ  ａｍｉｎｏ）  塩またはマグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ）塩または類似な塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒で、十分な量の酸が、その化合物の中性形態と接触する方法によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、塩酸（Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸塩（Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、硝酸（Ｎｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、炭酸（Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重炭酸イオン（Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｉｏｎ）、リン酸（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉ
ｃ  ａｃｉｄ）、リン酸一水素（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素（Ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硫酸（Ｓｕｌｆａｔｅ）、リン酸水素（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヨウ化水素酸（Ｈｙｄｒｉｏｄｉｃ  ａｃｉｄ）、亜リン酸（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ）等のような無機酸塩と、酢酸（Ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピオン酸（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イソ酪酸（Ｉｓｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸（Ｍａｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、マロン酸（Ｍａｌｏｎａｔｅ）、安息香酸（Ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、コハク酸（Ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、スベリン酸（Ｓｕｂｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸（Ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸（Ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、マンデル酸（Ｍａｎｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）、フタル酸（Ｐｈｔｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トルエンスルホン酸（Ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸（Ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸（Ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）及びメタンスルホン酸（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の類似な酸のような有機酸塩とを、含み、さらにアミノ酸（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）（例えば、アルギニン（Ａｒｇｉｎｉｎｅ）など）の塩と、グルクロン酸（Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）等の有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａＬ．，「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＬ  ＳａＬｔｓ」，ＪｏｕｒｎａＬ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）も含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含んでいるので、塩基付加塩または酸塩基付加塩のいずれかに転換されることができる。
【００２５】
従来の方法で、塩を塩基または酸と接触させてから、母体化合物を単離することにより、化合物の中性形態を再生することが好ましい。化合物の母体形式は、極性溶媒における溶解度が異なる点のようなある物理的性質の方面で、その多様な塩の形態と異なっている。
【００２６】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、本発明における化合物の誘導体であり、ここで、酸によって塩を形成したり、塩基によって塩を形成したりする方法により、前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例としては、例えば、アミンの無機酸塩または有機酸塩のような塩基と、例えば、カルボン酸（Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）のアルカリ金属または有機塩のような酸基とを含むがそれに限定されていない。薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機酸または有機酸からなる塩のような一般の非毒性の塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩（Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔ）を含む。一般的な非毒性の塩は、その無機酸と有機酸とから誘導された塩を含むがそれに限定されなく、前記無機酸または有機酸は、２−アセトキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、酢酸、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸（Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、重炭酸イオン、カーボン酸（Ｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、エデト酸（Ｅｄｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、エタンジスルホン酸（Ｅｔｈａｎｅｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸（Ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸、グルコヘプトン酸（Ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルコン酸（Ｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコール酸（Ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩（Ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ヒドロキシ基（Ｈｙｄｒｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、ヒドロキシナフトエ酸（Ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏｉｃ  ａｃｉｄ）、イセチオン酸（Ｉｓｅｔｈｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸、ラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）、ドデシルスルホン酸（Ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、リンゴ酸（Ｍａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、マンデル酸（Ｍａｎｄｅｌｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸（Ｏｘａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、パモ酸（Ｐａ
ｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、パントテン酸（Ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フェニル酢酸（Ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸、ポリガラクツロン酸（Ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、プロピオン酸、サリチル酸（Ｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ステアリン酸（Ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、酢酸、コハク酸、スルファミン酸（Ｓｕｌｆａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｐ−アミノベンゼンスルホン酸（ｐ−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、硫酸（Ｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、タンニン酸（Ｔａｎｎｉｃ  ａｃｉｄ）、酒石酸（Ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）及びｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−Ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から選択される。
【００２７】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物によって、従来の化学的方法を通じて合成することができる。通常には、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸または塩基の形態のこんな化合物と、化学的に計量した適当な塩基または酸を反応させることにより調整される。一般的に、エーテル（Ｅｔｈｅｒ）、酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、エタノール（Ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（Ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）またはアセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）等の非水性媒体であることが好ましい。
【００２８】
塩の形態に加えて、本発明で提供される化合物は、さらにプロドラッグの形態が存在する。本明細書で記載された化合物のプロドラッグは、容易に生理的条件下で、化学変化を起こすことにより、本発明の化合物に転換される。なお、プロドラッグは、生体内環境中で、化学的または生化学的の方法によって、本発明の化合物に転換されることができる。
【００２９】
本発明のある化合物は、水合物形態を含む非溶媒化形態、または溶媒化形態で存在することができる。一般的に、溶媒化形態は非溶媒化形態と同等であり、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単一異性体は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
本明細書において、ラセミ体、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅｍｉｃまたはエナンチオマー的に純粋な化合物の図示方法は、Ｍａｅｈｒ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．
Ｅｄ．  １９８５，  ６２：１１４−１２０．１９８５年，２：１１４−１２０から由来したものである。特に断りのない限り、くさび結合、点線の結合で、立体中心の絶対配置を示すことである。本明細書における前記化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３２】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような化合物が、シス−トランス異性体、（−）−と（＋）−の鏡像異性体の対、（Ｒ）−と（Ｓ）−の鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−の異性体、（Ｌ）−の異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーから濃縮された混合物を含むことを意図し、すべてのこのような混合物は、全部本発明の範囲内に含まれる。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子が存在しても良い。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物は、全部本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
キラル合成またはキラル試薬、またはその他の従来の技術を採用し、光学活性の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体及びＤ及びＬ異性体を製造することができる。本発明におけるある
化合物の鏡像異性体を希望の場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用を利用して、製造することができ、ここで、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、また補助基は切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供することである。または、分子が、塩基性官能基（例えば、アミノ）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成して、本技術分野で周知されている分割方法によって、ジアステレオマー分割を行ってから、純粋なエナンチオマーが回収される。なお、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般的には、クロマトグラフィーにより実現され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用し、またいずれかの化学誘導法と結合されている（例えば、アミンからカルバメート（Ｃａｒｂａｍａｔｅ）を生成する）。
【００３４】
本発明の化合物は、一つまたは複数の当該化合物を形成する原子に、非天然割合である原子の同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（３Ｈ）（Ｔｒｉｔｉｕｍ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）またはＣ−１４（１４Ｃ）のような化合物を放射性同位体で標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体組成の変換は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に含まれる。
【００３５】
用語「薬学的に許容される担体」は、有効量の本発明の活性物質、活性物質の生物活性を妨げずに宿主または患者に対して毒性の副作用がないいずれかの製剤、または水、油、野菜、鉱物質、クリームベース、ローション基剤及び軟膏基剤等を含む担体媒体の代表的な担体を指す。これらの基質は、懸濁剤、増粘剤及び浸透促進剤等を含む。それらの製剤は、化粧品分野または一部分の薬物分野における当業者なら周知し得るものである。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：    Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、当該文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
用語「賦形剤」は、通常に有効な薬物組成物を調製することにおいて必要な担体、希釈剤及び／または媒体を指す。
【００３７】
薬物または薬理学的活性剤において、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であるが、所望の効果が達成できる薬物または薬剤の十分な量を意味する。本発明における経口剤形において、組成物中の一種類の活性物質の「有効量」とは、当該組成物中の別の活性物質と組み合わせて使う時、所望の効果を達成するために必要となる使用量を指す。有効量の確定は、ヒトによって異なるが、受容体の年齢及び一般状況によって決められ、または具体的な活性物質によって決められ、それぞれの技術方案における適合な有効量は、本発明の当業者が日常的な試験によって決定することができる。
【００３８】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、効果的に目標混雑、疾患または病症を治療することができる化学実体を指す。
【００３９】
用語「置換される」とは、特定原子の原子価状態が正常で、置換された後の化合物が安定であれば、重水素と水素の変形体を含む特定原子上のいずれか一つまたは複数の水素原子が、置換基によって置換されることを指す。置換基はケトン基（Ｋｅｔｏｎｅ  ｇｒｏｕｐ）（即ち、＝Ｏ）である場合、二個の水素原子が、置換されることを意味する。ケトの置換は、芳香族基には発生しない。用語「任意的に置換された」とは、置換されてもよく、また置換されなくても良いことを指し、特に断りのない限り、置換基の種類と数が、化学的に実現できるものであれば、いずれでもよい。
【００４０】
いずれかの変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成または構造で、一度以上表示される場
合、それは、それぞれの場合における定義がすべて独立的である。従って、例えば、一つの基が０〜２個のＲによって置換される場合、前記基は、任意に多くて二つのＲに置換されることができ、またそれぞれの場合のＲは、すべて独立なオプションを有する。なお、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせにのみ安定な化合物を生成することができる場合こそ許可される。
【００４１】
一つの変数が単結合から選択される場合、その結合された二つの基が直接にに結合されることを示し、例えば、Ａ−Ｌ−Ｚにおいて、Ｌが単結合を代表する場合、その構造は実際にＡ−Ｚを示す。
【００４２】
一つの置換基の結合が、一つの環上の二つの原子に交差結合される場合、こんな置換基は、この環上のいずれかの原子に結合されることができる。列挙された置換基の中で、それがどの原子に介して、化学構造式に含まれているが具体的に言及されてはない化合物に結合されているのかを指定していない場合、このような置換基は、そのいずれかの原子によって、結合されてもよい。置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定的な化合物を生成する場合にのみ許可される。例えば、構造単位
【化１９】
0006511692.tif 000027
または
【化２０】
0006511692.tif 000028
は、それが、シクロヘキシル基（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）またはシクロヘキサジエン（Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｄｉｅｎｅ）上のいずれか一つの位置で置換可能であることを示す。
【００４３】
アルキル基及びヘテロアルキル基原子団の置換基は、一般的には、「アルキル基置換基」と称し、それらは、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、ＮＲ’’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、-ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（Ｆｌｕｏｒｏ  （Ｃ１−Ｃ４）  ａｌｋｙｌ）から選択されるが、これらの基団中の一個または複数に限定されなく、置換基の数は、０〜（２ｍ’＋１）であり、ここでｍ’は、これらの原子団中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’は、それぞれ独立的に水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、置換または未置換のヘテロアルキル基、置換または未置換のアリール基（例えば、１〜３個のハロゲンに置換されるアリール基）、置換または未置換のアルキル基、アルコキシ基（Ａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、チオアルコキシ基（Ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）の基団またはアラルキル基（Ａｒａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）である。本発明の化合物が一つ以上のＲ基団を含む場合、例えば、各Ｒ基団は、独立的に選択され、一つ以上のＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’基団が存在する場合のこれらの各基団と同一である。Ｒ’及びＲ’’が同一の窒素原子に付着された場合、それらは当該窒素原子と結合されて、５−員環、６−員環または７−員環を形成する。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル基（１−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ）及び４−モルホリニル基（４−ｍｏｒｐｈｏｌ
ｉｎｙｌ）を含むが、これに限定されないことを意味する。前記の置換基に関する検討において、当業者は、用語「アルキル基」は、炭素原子がハロアルキル基（Ｈａｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル基（Ａｃｙｌ  ｇｒｏｕｐ）（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）のような非水素基団に結合されて形成した基団を含むことが理解することができる。
【００４４】
アルキル基原子団の前記置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は、一般的に「アリール基置換基」と総称し、例えば、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’  ’’、ＮＲ’’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、-ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基等から選択され、置換基の数は、０から芳香環上の開環価の総数との間であり、ここでＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’  ’’及びＲ’’’’’は、独立的に水素、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のヘテロアルキル基、置換または未置換のアリール基及び置換または未置換のヘテロアリール基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が一つ以上のＲ基団を含む場合、例えば、各Ｒ基団は、独立的に選択され、一つ以上のＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’及びＲ’’’’’基団が存在する場合のこれらの各基団と同一である。
【００４５】
アリール基またはヘテロアリール基環の隣接する原子上の二つの置換基は、任意に一般式が-Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−である置換基によって置換されることができ、ここで、Ｔ及びＵは、独立的に−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＲＲ’−または単結合から選択され、ｑは、０から３までの整数である。代わりの選択として、アリール基またはヘテロアリール基環の隣接する原子上の二つの置換基は、任意に一般式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ−である置換基によって置換されることができ、式中、Ａ及びＢは、独立的に-ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合から選択され、ｒは、１〜４の整数である。任意に、このように形成された新しい環上の一つの単結合は、二重結合に取り換えられる。代わりの選択として、アリール基またはヘテロアリール基環の隣接する原子上の二つの置換基は、任意に一般式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ−である置換基によって置換されることができ、式中、ｓ及びｄは、それぞれ独立的に０〜３の整数から選択され、Ｘは、-Ｏ−、−ＮＲ’、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基であるＲ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ’’’は、それぞれ独立的に水素及び置換または未置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択されることが好ましい。
【００４６】
特に断りのない限り、用語「ハロゲン元素」または「ハロゲン」自体または別の置換基の一部は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。なお、用語「ハロアルキル基」は、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含むことを指す。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」は、トリフルオロメチル（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、２，２，２−トリフルオロエチル（２−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）、４−クロロブチル（４−Ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）及び３−ブロモプロピル（３−Ｂｒｏｍｏｐｒｏｐｙｌ）等を含むが、これに限定されないことを指す。
【００４７】
ハロアルキル基の実例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、ペンタフルオロエチル（Ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）、及びペンタクロロエチル（Ｐｅｎｔａｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）を含むが、これに限定されない。「アルコキシ基」は、酸素ブリッジによって、結合された特定数の炭素原子を
有する前記アルキル基を表す。Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びＳ−ペントキシが含まれるがそれに限定されてはいない。「シクロアルキル基」は、飽和環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを含む。３−７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であり、ここで、チェーンのいずれかの安定した位置には、一個または複数個の炭素−炭素二重結合、例えば、エチレン基及びプロピレン基が存在する。
【００４８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４９】
特に断りのない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を示し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）を除く原子、並びにこれらのヘテロ原子を含む原子団を含むことであり、例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意的に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２  Ｎ（Ｈ）−または−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００５０】
特に断りのない限り、「環」は、置換または未置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリルアルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環の原子の数は、一般的に、員環数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子がサラウンド配置されることを指す。特に断りのない限り、その環は、いずれか１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニル、ピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員環ヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも一個の環を含む環系をさらに含み、ここでそれぞれの「環」は、皆独立的に前記定義に符合されている。
【００５１】
特に断りのない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、安定的な原子又はヘテロ原子団の単環、ビシクロ環またはビシクロ環を含むことを指すことで、それらは、飽和、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）の状態になってもよく、それらは、炭素原子と、１，２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択された環ヘテロ原子を含み、ここで、前記のいずれかのヘテロ環は、一個のベンゼン環に縮合してビシクロを形成することができる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意的に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２）。窒素原子は、置換または未置換されたものである（即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲは、Ｈまたは本明細書に定義された他の置換基である）。前記へテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に密着されることにより、安定的な構造を形成する。生成した化合物が安定的であれば、本明細書においての前記へテロ環においての炭素位置または窒素位置は置換されることができる。ヘテロ環においての窒素原子は、任意的に四級化される。技術方案において、ヘテロ環においてのＳ及Ｏ原子の総数が１個を超えた場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接されないことが好ましい。他の技術方案において、ヘテロ環におけるＳ及Ｏ原子の総数は、一個を超えないことが好ましい。本明細書において、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定な５、６、７員の単環式またはビシクロ式または７、８、９または１０員ビシクロ式複素環基の芳香環を指し、それは炭素原子と、１，２、３または４個の独立的にＮ、Ｏ及びＳから選択された環ヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換された
ものまたは未置換されたものでも良い（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意的に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意したいのは、芳香族複素環においてのＳ及びＯ原子の総数は、１個を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれている。一個または複数個の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が、二個の隣接していない炭素原子または窒素原子に接続される場合、架橋環形成する。架橋環は、一個の炭素原子、二個の炭素原子、一個の窒素原子、二個の窒素原子及び一個の炭素−窒素基を含むがそれに限定されてはいないことが好ましい。注意したいのは、一個の架橋は、いつも単環式を三環式に転換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に示されても良い。
【００５２】
複素環化合物の実例は、アクリジニル（Ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、アゾシン（Ａｚｏｃｉｎｅ）、ベンゾイミダゾリル（Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフリル（Ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｆｕｒｙｌ）、ベンゾスルフィドリルフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル（Ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル（Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾリル（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾテトラゾリル（Ｂｅｎｚｏｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソキサゾリル（Ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンズイソキサゾリル（Ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンズイミダゾリニル（Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル（Ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル（Ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、クロマニル（Ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、クロミン（Ｃｈｒｏｍｉｎ）、シンノリニルデカヒドロキノリニル（Ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ  ｄｅｃａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、２Ｈ、６Ｈ−１，５，２−ｄｉｔｈｉａｚｉｎｙｌ（５，２−ｄｉｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル（Ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｂ］ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、フリル（Ｆｕｒｙｌ）、フラザンベース（Ｆｕｒａｚａｎ  ｂａｓｅ）、イミダゾリジニル（Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドールアルケニル（Ｉｎｄｏｌｅ  ａｌｋｅｎｙｌ）、インドリニル（Ｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、インドリジン（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅ）、インドリル、３Ｈ−インドリル、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラニル（Ｉｓｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピラン（Ｐｙｒａｎ）、イソインドリル（Ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリニル（Ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、イソインドリル、インドリル、イソキノリル（Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（Ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル（Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、モルホリニル基、ナフチリジニル（Ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オクタヒドロイソキノリニル（Ｏｃｔａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル（Ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル（Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキシインドリル（Ｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ピリミジル、フェナントリジニル（Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、フェナントロリン（Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｅ）、フェナジン（Ｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フェノチアジン（Ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）、ベンゾ黄プリン（Ｂｅｎｚｏ  ｘａｎｔｈｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（Ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル（Ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、ピペラジニル（Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）、ピペリジニル（Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリドニル（Ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、４−ピペリドニル、ペッパーベース（Ｐ���ｐｐｅｒ  ｂａｓｅｄ）、プテリジニル（Ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、プリン（Ｐｕｒｉｎｅ）、ピラン（Ｐｙｒａｎ）、ピラジニル、ピラゾリジニル（Ｐｙｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（Ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（Ｐｙｒｉｄｏ  ｏｘａｚｏｌ）、ピリドイミダゾール（Ｐｙｒｉｄｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ピリドチアゾール（Ｐｙｒｉｄｏｔｈｉａｚｏｌｅ）、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル（Ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ）、２Ｈ−
ピロリル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル（Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノリニル（Ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、４Ｈ−キノリジニル（４Ｈ−ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル（Ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、キヌクリジニル（Ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）、テトラヒドロイソキノリニル（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル（６Ｈ−１，２，５−ｔｈｉａｄｉａｚｉｎｙｌ）、１，２，３−チアジアゾリル（１，２，３−Ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル（Ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル（Ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌｔｈｉｅｎｙｌ）、チエニル、チエノオキサゾリル（Ｔｈｉｅｎｏ  ｏｘａｚｏｌｙｌ）、チエノチアゾリル（Ｔｈｉｅｎｏ  ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、チエノイミダゾリル（Ｔｈｉｅｎｏ  ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、チエニル、トリアジン（Ｔｒｉａｚｉｎｅ）、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニル（ｘａｎｔｈｅｎｙｌ）を含むが、これに限定されない。さらに縮合環化合物及びスピロ環化合物も含まれる。
【００５３】
特に断りのない限り、用語「ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体、または他の置換基の一部分として、直鎖で、分岐鎖でまたは環状である炭化水素基またはこれらの組み合わせは、完全に飽和な単位または多価不飽和な単位でもよく、一置換、二置換または多置換されたものでもよく、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチン基）であるものでもよく、また二価または多価基、特定の数を有する炭素原子を含んでもよい（例えばＣ１−Ｃ１０は、１乃至１０個の炭素を示す）。「ヒドロカルビル基」は、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とを含むがそれに限定されてはいないし、前記脂肪族炭化水素基は、チェーン状と環状とを含み、具体的にアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含むがそれに限定されてはいないし、前記芳香族炭化水素基は、例えば、ベンゼン、ナフタレン等の６−１２員の芳香族炭化水素基を含むがそれに限定されてはいないいくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖である基、またはそれらの組み合わせを表し、完全に飽和された単位または多価不飽和単位でも良く、二価及び多価基を含んでも良い。飽和炭化水素基の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の基においての同族体または異性体を含むがそれに限定されてはいない。不飽和アルキル基は、一個または複数個の二重結合または三重の結合を有することで、その実例は、エチレン、２−プロペニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２、４−ペンタジエニル、３−（１、４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルと３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高級な同族体と異性体とを含むがそれに限定されてはいない。
【００５４】
特に断りのない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）の自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖または環状であるヒドロカルビル基またはその組み合わせを表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖であるヒドロカルビル基またはその組成物を表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。例示的な一実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素と硫黄原子は、任意的に酸性化され、窒素原子は、任意的に四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロヒドロカルビル基のいずれかの内部の位
置に配置されても良い（前記ヒドロカルビル基が分子の残り部位に密着された部分を含む）。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むがそれに限定されてはいない。少なくても二個のヘテロ原子は、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３ように連続できることである。
【００５５】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用表現に属しているもので、それぞれに一個の酸素原子、アミノ基または硫黄原子によって、分子の残り部分に結合されたそのアルキル基を指す。
【００５６】
特に断りのない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ環式ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、シクロヘテロ等）自体またはその他の用語と組み合わせて、それぞれに環化された「ヒドロカルビル基」、「ヘテロヒドロカルビル基」または「その他の炭化水素基」を表す。その他、ヘテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合は、ヘテロ原子は、前記へテロ環が分子の残り部分に密着された以外の位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等を含むがそれに限定されてはいない。ヘテロ環基の非限制性の実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロ−３−イル、１−ピペラジニル及び２−ピペラジニルを含む。
【００５７】
特に断りのない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族炭化水素の置換基を示し、一置換、二置換または多置換されたものでも良く、それは単環式または多環式（例えば、１乃至３個の環で、その中で少なくとも一つの環は芳香族である）であっても良く、またそれらは一緒に融合されたり、共有結合されている。用語「ヘテロアリール基」は、１乃至４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な一実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素及び硫黄原子は、任意的に酸性化され、窒素原子は、任意的に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって、分子の残り部分に結合される。アリール基またはヘテロアリール基の非限制性の実施例は、フェニル基、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルを含む。前記のいずれか一個のアリール基とヘテロアリール環系置換基は、以下で説明した許容可能な置換基から選択されたことである。
【００５８】
簡単に説明を行うために、アリール基は、他の用語と組み合わせて使う場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、前記の定義されたアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基を含んだアルキ
ル基に密着されたそれらの基（例えばベンジル、ベンゼンエチル、ピリジン基メチル等）を含み、またその中の炭素原子（例えば、メチレン基）、例えば酸素原子で置換されたそのアルキル基、例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル−３−（１−ナフチルオキシ）プロピルを含む。
【００５９】
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって、他の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフラートと、塩素、臭素、ヨウ素と、例えばメシレート、トシレート、ブロシラート、トシレート等のスルホン酸塩と、例えばアセトキシ、トリフルオロ等のアシルオキシ基とが含まれている。
【００６０】
用語「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」または「メルカプト基の保護基」を含むがそれに限定されてはいない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ窒素上の副反応の防止に適切な保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミルと、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシルと、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニルと、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基と、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１−２−（４’−メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチルと、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むがそれに限定されてはいない。用語「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基の副反応の防止に適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基と、アルカノイル（例えば、アセチル）のようなアシルと、ベンジル（ＢＮ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチルと、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むがそれに限定されてはいない。
【００６１】
本発明の化合物は、当業者が熟知している多様な合成方法を用いて製造されることができ、具体的に、以下に列挙している具体的な実施形態、それと他の化学合成方法の結合により形成された実施形態及び当業者が熟知している方法と同一である転換方法を含み、また好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むがそれに限定されるものではない。
【００６２】
本発明で使用される溶媒は市販されているもので、さらに精製することなく使用することができる。本発明は、以下のような略語を採用する。ａｑは水を代表し、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを代表し、ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を代表し、ｍ−ＣＰＢＡは、３−クロロペルオキシ安息香酸を代表し、ｅｑは当量、等量を代表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを代表し、ＤＣＭはジクロロメタンを代表し、ＰＥは石油エーテルを代表し、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシラートを代表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを代表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを代表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを代表し、ＥｔＯＨはエタノールを代表し、ＭｅＯＨはメタノールを代表し、ＣＢｚはアミン保護基としてのベンジルを代表し、ＢＯＣはアミン保護基としてのｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを代表し、ＨＯＡｃは酢酸を代表し、ＮａＣＮＢＨ３シアノ水素化ホウ素ナトリウムを代表し、ｒ．ｔ．は室温を代表し、Ｏ／Ｎは一晩を代表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを代表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔ−ブチルジカーボネートを代表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を代表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを代表し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを代表し、ＣＳ２は二硫化炭素を代表し、ＴｓＯＨはＰ−トルエンスルホン酸を代表し、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンア
ミドを代表し、ＮＣＳは１−クロロ−２，５−ジオンを代表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを代表し、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを代表し、ｍｐは融点を代表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを代表し、ＴＭＳＣＦ３はトリフルオロメチルトリメチルシランを代表し、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４はテトライソプロピルチタネートを代表し、ＭＳＣｌは塩化メタンスルホニルを代表し、ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンを代表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを代表し、ＢｎＢｒは臭化ベンジルを代表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを代表し、ＢＨ３ＤＭＳはボランジメチルスルフィドを代表し、ＤＭＰはデス・マーチン・ペルヨージナンを代表し、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを代表し、ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを代表し、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルを代表し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを代表する。
【００６３】
化合物は、手作り或はＣｈｅｍＤｒａｗ(登録商標)ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は、サプライヤーのディレクトリ名を採用する。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
実施例１
５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンアミド（５−（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−２，３，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎ−１−ｙｌ）  ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）
【化２１】
0006511692.tif 000029
５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル（５−（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−２，３，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎ−１−ｙｌ）  ｐｅｎｔａｎｅｎｉｔｒｉｌｅ）（３００  ｍｇ、１．０３  ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（５  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、炭酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（２７２  ｍｇ、１．９７  ｍｍｏｌ）と、過酸化水素（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ）（０．５
ｍＬ）を入れてから、反応液を２０℃の温度条件下で１２時間攪拌させる。飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｔｈｉｏｓｕｌｆａｔｅ）水溶液（２０  ｍＬ）を入れて消光反応を行って、酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）で抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）して、有機相を合わせて、  無水硫酸ナトリウム（Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）を用いて乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンアミド（１５０  ｍｇ）を獲得し、収率は、５２％である。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値
［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２８０、実測値２８０。
【００６６】
実施例２
５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド（５−（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−２，３，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎ−１−ｙｌ）−Ｎ，  Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）
５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（５−（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−２，３，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎ−１−ｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）
【化２２】
0006511692.tif 000030
５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンアミド（５−（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−２，３，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎ−１−ｙｌ）  ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）（２００  ｍｇ、０．７１７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド（Ｎ，  Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（５  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、水素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）（８６．０  ｍｇ、２．１５  ｍｍｏｌ）を入れてから、反応液を、０℃の温度条件下で、０．５時間攪拌した後、ヨウ化メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ｉｏｄｉｄｅ）（３０５  ｍｇ、２．１５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を、２５℃の温度条件下で、１２時間攪拌する。水（３０  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ３）し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタンアミド（生成物１）（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２４％である。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．０４−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０８、実測値３０８。
【００６８】
５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（生成物２）（５０．０  ｍｇ）、収率
は、２３％である。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２９４、実測値２９４。
【００７０】
実施例３
３，７−ジメチル−１−（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ−１−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化２３】
0006511692.tif 000031
ステップ１
３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルメタンスルホン酸（３−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ−１−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン（１−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ）（２００  ｍｇ、１．４０  ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（５  ｍＬ）に溶解させる。窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件で、トリエチルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（２８２  ｍｇ、２．８０  ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１９２  ｍｇ、１．６８  ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を緩やかに室温まで昇温させ、２時間攪拌する。水（４０  ｍＬ）を入れて消光反応させる。反応液を、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルメタンスルホン酸（１６４  ｍｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、５３％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  ２２２、実測値２２２。
【００７１】
ステップ２
３，７−ジメチル−１−（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ−１−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピルメタンスルホン酸（３−（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ−１−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１６４  ｍｇ、０．７４０  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（５  ｍＬ）に溶解させる。窒
素ガスの保護下で、室温の条件で、炭酸カリウム（２０５  ｍｇ、１．４８  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）（１３．０  ｍｇ、０．０７４０  ｍｍｏｌ）、２，６−ヒドロキシ−３，７−ジメチルプリン（２，６−ｈｙｄｒｏｘｙ−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｕｒｉｎｅ）（１６０  ｍｇ、０．８８８  ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を、１３０℃の温度条件に加熱し、３時間攪拌する。水（４０  ｍＬ）を入れて消光反応させる。反応液は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで３，７−ジメチル−１−（３−（２−オキソピロリジニル−１−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１０％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０６、実測値３０６。
【００７２】
実施例４
３，７−ジメチル−１−（３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（２−ｏｘｏ−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化２４】
0006511692.tif 000032
０℃の温度条件下で、水素ナトリウム（２７．６  ｍｇ、０．６９０  ｍｍｏｌ）を、オキサゾリジン−２−オン（Ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−２−ｏｎｅ）（６８．３  ｍｇ、０．６９０  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，  Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（１  ｍＬ）溶液に入れる。反応液を、２０℃の温度条件下で、１時間攪拌する。１−（３−ヨードプロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（３−ｉｏｄｏｐｒｏｐｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）溶液を、０℃の温度条件下で、反応液に滴下して入れる。反応液を、２０℃の温度条件下で、１２時間攪拌してから、０℃まで降温させ、飽和塩化アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）溶液（１０  ｍＬ）を入れて消光反応させ、酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、減圧して濃縮させる。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３，７−ジメチル−１−（３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２７％である。
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ・７．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．２３（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３２０、実測値３２０。
【００７４】
実施例５
３，７−ジメチル−１−（３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（２−ｏｘｏ−ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化２５】
0006511692.tif 000033
０℃の温度条件下で、水素ナトリウム（２７．６  ｍｇ、０．６９０  ｍｍｏｌ）をオキサゾリジン−２−オン（６０．０  ｍｇ、０．６９０  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）溶液に入れる。反応液を、２０℃の温度条件下で、１時間攪拌する。１−（３−ヨードプロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）溶液を、０℃の温度条件下で、反応液に滴下して入れる。反応液を、２０℃の温度条件下で、１２時間攪拌してから、０℃の温度まで降温させて、飽和塩化アンモニウム溶液（１００  ｍＬ）に入れて、消光反応させ、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（３０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧して濃縮させる。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３，７−ジメチル−１−（３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２８％である。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ・７．８５（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９９−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２１−１．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０８、実測値３０８。
【００７６】
実施例６
１−（２−（１，１−モルフォリン二酸化物）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（１，１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ
ｄｉｏｘｉｄｅ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化２６】
0006511692.tif 000034
ステップ１
２−（１，１−モルフォリン二酸化物）エチルメタンスルホネート（２−（１，１−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ  ｄｉｏｘｉｄｅ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
４−（２−ヒドロキシエチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）  ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ  １，１−ｄｉｏｘｉｄｅ）（３００  ｍｇ、１．６７  ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させる。窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件下で、トリエチルアミン（４２３  ｍｇ、４．１７  ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（２２８  ｍｇ、２．０１  ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、２時間攪拌する。水（４０  ｍＬ）を入れて消光反応させる。反応液を、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、順次に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、２−（１，１−モルフォリン二酸化物）エチルメタンスルホネート（２３０  ｍｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、５３％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２５８、実測値２５８。
【００７７】
ステップ２
１−（２−（１，１−モルフォリン二酸化物）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
２−（１，１−モルフォリン二酸化物）エチルメタンスルホネート（２００  ｍｇ、０．７８０  ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させる。窒素ガスの保護下で、室温の条件で、炭酸カリウム（２１５  ｍｇ、１．５６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１３．０  ｍｇ、０．０７８０  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１６８  ｍｇ、０．９３６  ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を１３０℃に加熱し、３時間攪拌する。水（４０  ｍＬ）を入れて消光反応させる。反応液を、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで１−（２−（１，１−モルフォリン二酸化物）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２３．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１０％である。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４２、実測値３４２。
【００７９】
実施例７
３，７−ジメチル−１−（（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（（２−ｏｘｏ−１−ｏｘａ−３−ａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−８−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化２７】
0006511692.tif 000035
ステップ１
４−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボキシレート（４−（２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙ）−２−ｏｘｏｅｔｈｙｌ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
窒素ガス保護下で、−６５℃の温度で、リチウムジイソプロピルアミド（Ｌｉｔｈｉｕｍ  ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）（１．６  ｍＬ、２ＭのＮ−ヘキサン（Ｎ−ｈｅｘａｎｅ）溶液、３．２  ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）（５  ｍＬ）に入れて攪拌し、その後酢酸ｔ−ブチル（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（０．３６０  ｇ、３．０８  ｍｍｏｌ）を滴下して入れ、滴下が終了後、反応液と一緒にエチルシクロヘキサノンホルメート（Ｅｔｈｙｌ  ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｅ）（０．５００  ｇ、２．９３  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５  ｍＬ）に滴下して入れて、反応液が、−６５℃の温度で１時間攪拌する。反応液に、２０  ｍＬの酢酸エチルを入れて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０  ｍＬ）及び飽和生理食塩水（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）、４−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボキシレート（０．６５０  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、收率は、７８％である。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１５−４．０９（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．００−１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ、３Ｈ）。
【００８１】
ステップ２
２−（４−（エトキシカルボニル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ギ酸エチル（Ｅｔｈｙｌ  ２−（４−（ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）−１−ｈｙｄｒｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）  ｆｏｒｍａｔｅ）
４−（２−（ｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボキシレート（２５．２  ｇ、０．０８８０  ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００
ｍＬ）に溶解させ、反応液を、０℃の温度条件下でトリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）（１００  ｇ、０．８８０  ｍｏｌ）を滴下して入れ、反応液は、０℃の温度条件下で１時間攪拌してから、室温で続いて４時間反応させる。反応液に炭酸ナトリウム固体を余分なトリフルオロ酢酸が完全に無くなる時まで入れ、無水ジクロロメタン（５０  ｍＬ  ×  ３）で洗浄し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．２）、２−（４−（エトキシカルボニル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ギ酸エチル（１１．５  ｇ、茶色の油状物）を獲得し、収率は、５６％である。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）４．０６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．２５（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．３５（ｍ、８Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８３】
ステップ３
エチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（Ｅｔｈｙｌ−２−ｏｘｏ−１−ｏｘａ−３−ａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎｅ−８−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
２−（４−（エトキシカルボニル）−１−ヒドロキシシクロヘキシル）ギ酸エチル（５００  ｍｇ、２．１７  ｍｍｏｌ）を、トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）（３０  ｍＬ）に溶解させ、室温の条件下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（５６０  ｍｇ、４．３４  ｍｍｏｌ）及びジフェニルアジドホスフェート（Ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ａｚｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（７１８
ｍｇ、２．６０  ｍｍｏｌ）を入れて、反応液は、窒素ガス保護下で、攪拌し、一晩還流加熱する。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．６）、エチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（３８０  ｍｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、７７％である。
【００８４】
ステップ４
８−（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（８−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−１−ｏｘａ−３−ａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−２−ｏｎｅ）
０℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド（Ａｌｕｍｉｎｕｍ
ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ）（１．６  ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に入れ、緩やかにエチル−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート溶液（１．００  ｇ、４．４０  ｍｍｏｌ  ｉｎ  ５  ｍＬ  テトラヒドロフラン）を滴下して入れ、反応液を、０℃の温度条件下で、１時間攪拌し、その後、順次に水（１  ｍＬ）、含有量が１５％である水酸化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）水溶液（３  ｍＬ）及び水（１  ｍＬ）を入れて、消光反応させる。混合物は、０℃の温度条件下で、０．５時間攪拌し、濾過して、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．３）、８−（ヒドロキシメチル
）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５５０  ｍｇ、白色の固体）を獲得し、收率は、６７％である。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４１（ｂｒ、１Ｈ）、４．４６−４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ、４Ｈ）、１．９１−０．９６（ｍ、９Ｈ）。
【００８６】
ステップ５
（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチルメタンスルホネート（（２−ｏｘｏ−１−ｏｘａ−３−ａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−８−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
８−（ヒドロキシメチル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２００  ｍｇ、１．０８  ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０  ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８１  ｍＬ、１．６２  ｍｍｏｌ）を入れ、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１４８  ｍｇ、１．３０  ｍｍｏｌ）を滴下して入れて、反応液は、０℃の温度条件下で０．５時間攪拌する。反応液に、水（１０  ｍＬ）を入れて、消光反応させ、酢酸エチル（２０  ｍＬ）で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）、（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチルメタンスルホネート（２８５  ｍｇ、白色の固体）を獲得し、收率は、１００％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２６４、実測値２６４。
【００８７】
ステップ６
３，７−ジメチル−１−（（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（  （２−ｏｘｏ−１−ｏｘａ−３−ａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−８−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ））
（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチルメタンスルホネート（２８５  ｍｇ、１．０８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させ、その後、炭酸カリウム（３００  ｍｇ、２．１６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１８．０  ｍｇ、０．１００  ｍｍｏｌ）及び３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０５  ｍｇ、１．１３  ｍｍｏｌ）を入れる。反応液を、１２０℃の温度に加熱し、２時間反応させる。反応液に、酢酸エチル（２０  ｍＬ）を入れて希釈させ、飽和生理食塩水（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して３，７−ジメチル−１−（（２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１３％である。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）７．８５（ｓ、１Ｈ）、４．１０−３．８７（ｍ、５Ｈ）、３．５２−３．０４（ｍ、５Ｈ）、２．００−１．１９（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４８、実測値３４８。
【００８９】
実施例８
１−（（２，４−ジオキソ−１、３−ディアサスピロ［４、５］デカン−８−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（２，４−ｄｉｏｘｏ−１，３−ｄｉａｃａｓｐｉｒｏ［４，５］ｄｅｃａｎ−８−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３
Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化２８】
0006511692.tif 000036
３，７−ジメチル−１−（（４−オキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（（４−ｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）（１００  ｍｇ、０．３４０  ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（８０．０  ｍｇ、０．７５０  ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（１  ｍＬ／  １ｍＬ）に溶解させ、室温で、緩やかにシアン化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｉｄｅ）（３５．０  ｍｇ、０．７２０  ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４  ｍＬ）を入れる。反応液を、５０℃の温度に加熱し、１６時間反応させてから、室温まで冷却させ、飽和炭酸ナトリウム（２０  ｍＬ）を入れて消光反応させる。酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ２）して、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物である１−（（２，４−ジオキソ−１、３−ディアサスピロ［４、５］デカン−８−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１２．０
ｍｇ）を獲得し、収率は、１０％である。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３６１、実測値３６１。
【００９１】
実施例９
【化２９】
0006511692.tif 000037
ステップ１
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）メタノール（（４，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）  ｍｅｔｈａｎｏｌ）
４，４−ジフルオロ−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（４，  ４−Ｆｌｕｏｒｏ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（５００  ｍｇ、２．６０  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム（Ｌｉｔｈｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｉｄｅ）（１．４８  ｇ、３．９０  ｍｍｏｌ）を分割して加え、窒素ガス保護下で、１８時間攪拌しながら反応させる。反応液を０℃まで冷却させ、順次に緩やかに水（１．５０  ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム（１．５０  ｍＬ）及び水（４．５０  ｍＬ）を加える。濾過して、濾液を減圧濃縮して、生成物である（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）メタノール（３００  ｍｇ、無色液体）を獲得し、収率は、７７％である。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １５１、実測値１５１。
【００９２】
ステップ２
４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチルメタンスルホネート（４，４−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）メタノール（３００  ｍｇ、２．００  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０３  ｍｇ、３．００  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１０  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で緩やかに塩化メタンスルホニル（４５８  ｍｇ、４．００  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、０℃の温度条件下で、４時間攪拌する。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応させ、ジクロロメタンで抽出（３０  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）水溶液（５０  ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮して、４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチルメタンスルホネート（３５０  ｍｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、７７％である。
【００９３】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２９、実測値２２９。
【００９４】
ステップ３
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（１−（４，４−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７８．９  ｍｇ、０．４３８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００  ｍＬ）に溶解させ、４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチルメタンスルホネート（７８．９  ｍｇ、０．４３８  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１  ｍｇ、０．８７６  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８７．３  ｍｇ、０．５２６  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃に加熱し、３時間攪拌する。減圧して濃縮し、余分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．３）１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（３０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２２％である。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１３、実測値３１３。
【００９６】
実施例１０
１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（３−（１Ｈ−ｉｍｉｄａｄｒｙｌ−１−ｙｌ）  Ｐｒｏｐｉｒｉｌ）−３，７−ＪＭｅｃｈｙｌ−１Ｈ−ｐｒｏｌｅｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｅｌｅｔｅ）
【化３０】
0006511692.tif 000038
ステップ１
１−（３−クロロプロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（３−ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（９．００  ｇ、４９．９  ｍｍｏｌ）を、メタノール（Ｍｅｔｈａｎｏｌ）（１２  ｍＬ）に溶解させ、新しく調製したナトリウムメトキシド（Ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）（９．６４  ｇ、４９．９  ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１−ｂｒｏｍｏ−３−ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｎｅ）（４７．２  ｇ、２９９  ｍｍｏｌ）を加える。８０
℃の温度条件下で、窒素ガス保護下で、１２時間反応させる。減圧して濃縮した後、それをジクロロメタン（５０  ｍＬ）に溶かして、濾過し、ろ液を濃縮した後、真空乾燥して、１−（３−クロロプロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１０．０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、７８％である。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２５７、実測値２５７。
【００９８】
ステップ２
１−（３−ヨードプロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（３−ｉｏｄｏｐｒｏｐｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【００９９】
１−（３−クロロプロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１２．８  ｇ、４９．９  ｍｍｏｌ）を、アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）（２５０  ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）（９．３６  ｇ、６２．４  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、７０℃の温度条件下で、４８時間攪拌した後、減圧して濃縮させる。シリカゲルカラムで精製して（５：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．４）、１−（３−ヨードプロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１０．０  ｇ、浅黄色の固体）を獲得し、収率は、５８％である。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．０９−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４９  実測値３４９。
【０１０１】
ステップ３
１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（３−（１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
０℃の温度条件下で、水素ナトリウム（２８．０  ｍｇ、０．６９０  ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（４６．９  ｍｇ、０．６９０  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）溶液に加える。反応液は、２０℃の温度条件下で１時間攪拌する。１−（３−ヨードプロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２００  ｍｇ、０．５７０  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）溶液を、０℃の温度条件下で、反応液に滴下して入れる。反応液を、緩やかに２０℃まで昇温させ、１２時間攪拌した後、０℃まで降温して、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０  ｍＬ）を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、減圧して濃縮させる。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３０％である。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ・７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．１３−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５１
（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
２８９、実測値２８９。
【０１０２】
実施例１１
１-（２-（３-エチル-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-５-イル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（１-(２-(３-ｅｔｈｙｌ-１-ｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｙｒａｚｏｌ-５-ｙｌ) ｅｔｈｙｌ)-３,７-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｕｒｉｎｅ-２, ６ (３Ｈ，７Ｈ)-Ｄｉｏｎｅ）
１-（２-（５-エチル-１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル）エチル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ
【化３１】
0006511692.tif 000039
ステップ１
エチル５-（ベンジルオキシ）-３-オキソペンタノアート（Ｅｔｈｙｌ ５-(ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ)-３-ｏｘｏｐｅｎｔａｎｏａｔｅ）
窒素ガスの保護下で、０℃の温度で、水素化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）（３.３８ ｇ、８４.６ ｍｍｏｌ、６０％）を、テトラヒドロフラン（３００ ｍＬ）に加える。その後、緩やかにアセト酢酸エチル（Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔｏａｃｅｔａｔｅ）（１０.０ ｇ、７６.９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液は、緩やかに-１０℃の温度まで降温し、１０分間攪拌する。その後、当該温度の下で、緩やかにＮ-ブチルリチウム（Ｎ-
ｂｕｔｙｌ ｌｉｔｈｉｕｍ）（０.３ ｍＬ、２.５ ＭのＮ-ヘキサン溶液、０.７５ ｍｍｏｌ）を加え、続いて１０分間攪拌する。当該反応液中に緩やかに（（２-クロロエトキシ）メチル）ベンゼン（((２-ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ) ｍｅｔｈｙｌ) ｂｅｎｚｅｎｅ）（１２.６ ｇ、８０.７ ｍｍｏｌ）を滴下して入れ、３０分間反応させる。塩化アンモニウム溶液（１００ ｍＬ）を加えて消光反応させ、酢酸エチルで抽出（５０ ｍＬ × ５）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（５０ ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製（１：４０ 石油エーテル：酢酸エチル、Ｒｆ = ０.３）して、エチル５-（ベンジルオキシ）-３-オキソペンタノアート（９.０２ ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、４７％である。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．３５−７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．２０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０４】
ステップ２
エチル５−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシバレレート（Ｅｔｈｙｌ  ５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｖａｌｅｒａｔｅ）
０℃の温度条件下で、エチル５−（ベンジルオキシ）−３−オキソペンタノアート（６．００  ｇ、２４．０  ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．０  ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（８６４  ｍｇ、２４．０  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、当該温度で２．５時間攪拌する。反応終了後、希塩酸で当該反応を消光し、酢酸エチル（５０  ｍＬ  ×  ３）で抽出する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（２０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（１０：１  石油エーテル：酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．２）して、エチル５−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシバレレート（３．４０  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、５６％である。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２９（ｍ、５Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０１０６】
ステップ３
５−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド（５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｏｘｙ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ）
窒素ガスの保護下で、−１０℃の温度条件下で、塩化イソプロピルマグネシウム（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２  Ｍのテトラヒドロフラン溶液、４４．０  ｍＬ、５７．２  ｍｍｏｌ）に、緩やかにエチル５−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシバレレート（３．２０  ｇ、１２．７  ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｎ，Ｏ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３．０２  ｇ、３１．８  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０  ｍＬ）を加える。反応液を、緩やかに０℃の温度まで昇温させ、３時間攪拌する。塩化アンモニウム溶液（５０  ｍＬ）で消光反応し、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（５：１石油エーテル：酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．２）して、５−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド（２．５０  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、７４％である。
【０１０７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２６８、実測値２６８。
【０１０８】
ステップ４
７−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシヘプタン−３−オン（７−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−５−ｈｙｄｒｏｘｙｈｅｐｔａｎ−３−ｏｎｅ）
窒素ガスの保護下で、−５℃の温度条件で、５−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド（３８０  ｍｇ、１．４２  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．０  ｍＬ）に緩やかに臭化エチルマグネシウム（Ｅｔｈｙｌ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（１．２  ｍＬ、３  Ｍエーテル溶液、３．５  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を緩やかに０℃の温度まで昇温させ、３時間攪拌する。塩化アンモニウム溶液（５０  ｍＬ）で消光反応を行い、酢酸エチルで抽出（６  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水（５．０  ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、７−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシヘプタン−３−オン（１８０  ｍｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、７４％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２３７、実測値２３７。
【０１０９】
ステップ５
１−（ベンジルオキシ）ヘプタン−３，５−ディオーネ（１−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）
ｈｅｐｔａｎｅ−３，５−ｄｉｏｎｅ）
窒素ガスの保護下で、−６５℃の温度で、ジメチルスルホキシド（１．５０  ｇ、１９．１  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０  ｍＬ）溶液に、緩やかに塩化オキサリル（Ｏｘａｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．２１  ｇ、９．５４  ｍｍｏｌ）を滴下して入れる。反応液を、当該温度下で、２０分間攪拌し、７−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシヘプタン−３−オン（７５０  ｍｇ、３．１８  ｍｍｏｌ）を加えて、続いて２時間攪拌する。トリエチルアミン（３．３０  ｇ、３２．５  ｍｍｏｌ）を入れて、−６５℃の温度条件下で１時間攪拌し続き、緩やかに２５℃の温度まで昇温させる。生理食塩水（５
ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（１０  ｍＬ  ×  ２）で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（５：１  石油エーテル：酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、１−（ベンジルオキシ）ヘプタン−３，５−ディオーネ（２２０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、３０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、４．５４−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１０】
ステップ６
５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５−（２−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）  ｅｔｈｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ）
３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３−（２−（２−ｐｈｅｎｏｘｙ）  ｅｔｈｙｌ）−５−ｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ）
１−（ベンジルオキシ）ヘプタン−３，５−ディオーネ（１２０  ｍｇ、０．５１３  ｍｍｏｌ）とメチルヒドラジン塩酸塩（Ｍｅｔｈｙｌ  ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４２３  ｍｇ、５．１３  ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０  ｍＬ）に溶解させる。反応液を１．５時間還流させる。減圧濃縮させ、５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールと３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの混合物（１００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８０％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２４５、実測値２４５。
【０１１１】
ステップ７
２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール（２−（３−Ｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  Ｅｔｈａｎｏｌ）
２−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール（２−（５−ｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｅｔｈａｎｏｌ）
２５℃の温度条件下で、塩化第二鉄（Ｆｅｒｒｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６６５  ｍｇ、４．０９  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３  ｍＬ）溶液に、５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールと３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの混合物（１００  ｍｇ、０．４０９  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液を入れ、２５℃の温度条件下で２０分間攪拌する。水（５  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、ｐＨ値を６に調整し、酢酸エチルで抽出（１０．０  ｍＬ  ×  ５）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣによって精製（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノールと２−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノールの混合物（５２．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８８％である。
【０１１２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １５５、実測値１５５。
【０１１３】
ステップ８
２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（２−（３−ｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルメタンスルホネート（２−（５−ｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノールと２−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノールの混合物（５６．０  ｍｇ、０．３６４  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（５  ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，  Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１８６  ｍｇ、１．４４  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、０℃の温度まで降温させ、塩化メタンスルホニル（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４６．１  ｍｇ、０．４０４  ｍｍｏｌ）を滴下して入れ、緩やかに２５℃の温度まで昇温させ、３．５時間攪拌する。水を入れて消光反応を行い、酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧して濃縮させて、２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルメタンスルホネートと２−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルメタンスルホネートの混合物（１０２  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得する。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２３３、実測値２３３。
【０１１４】
ステップ９
１−（２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（３−ｅｔｈｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ）−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−  Ｄｉｏｎｅ）
１−（２−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３，
７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（５−ｅｔｈｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチルメタンスルホネートと２−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルメタンスルホネートの混合物（１００  ｍｇ、０．４３１  ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１１６  ｍｇ、０．６４６  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７８  ｍｇ、１．２９  ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（１０．７  ｍｇ、０．０６５０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８  ｍＬ）に溶解させ、反応液を、１３０℃の温度に加熱し、２．５時間攪拌する。減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、化合物１−（２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（生成物１）（１５．０  ｍｇ）と１−（２−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（生成物２）（１６．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２９％である。
【０１１５】
１−（２−（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）。２．５４−２．４８（ｑ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６
Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１７、実測値３１７。
【０１１６】
１−（２−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｑ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６
Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１７、実測値３１７。
【０１１７】
実施例１２
３，７−ジメチル−１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化３２】
0006511692.tif 000040
ステップ１
８−クロロオクタン−２，４−ディオーネ（８−Ｃｈｌｏｒｏｏｃｔａｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
ペンタン−２，４−ディオーネ（１．００  ｇ、１０．０  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に溶解させる。窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件下で、６０％の水素化ナトリウム（４４０  ｍｇ、１１．０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、０℃の温度条件下で４０分間攪拌し、−７８℃の温度まで降温させ、Ｎ−ブチルリチウム（４．２  ｍＬ、２．５  ＭのＮ−ヘキサン溶液、１０．５  ｍｍｏｌ）を滴下して入れ、−７８℃の温度条件下で４０分間攪拌する。１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．６５  ｇ、１０．５  ｍｍｏｌ）を加えて、３時間攪拌する。反応液を、０℃の温度まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム（３０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応混合物を、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させる。分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（１０：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．７）して、８−クロロオクタン−２，４−ディオーネ（１．３０  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、７４％である。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．６３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １７７、実測値１７７。
【０１１９】
ステップ２
５−（４−クロロブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５−（４−ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ）
８−クロロオクタン−２，４−ディオーネ（５００  ｍｇ、２．８３  ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０  ｍＬ）に溶解させ、８５％のヒドラジン水和物（Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ
ｈｙｄｒａｔｅ）（１６０  ｍｇ、４．２５  ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を、１６時間加熱して還流させる。反応液を減圧して濃縮し、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（１：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、５−（４−クロロブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１００  ｍｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、２０％である。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．８３
（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １７３、実測値１７３。
【０１２１】
ステップ３
３，７−ジメチル−１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
５−（４−クロロブチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１００  ｍｇ、０．５８０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶解させ、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１０４  ｍｇ、０．５８０
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０  ｍｇ、０．８７０  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１１５  ｍｇ、０．７００  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃に昇温させ、１６時間攪拌する。減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法で精製して、３，７−ジメチル−１−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２５．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１４％である。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．０６−３．９０（ｍ、５Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．６２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１７、実測値３１７。
【０１２３】
実施例１３
３，７−ジメチル−１−［３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピル］−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−［３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）−ｐｒｏｐｙｌ］−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）
【化３３】
0006511692.tif 000041
ステップ１
３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピオン酸メチルエステル（３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピオン酸（３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（１５０  ｍｇ、０．９７４ｍｍ
ｏｌ）を、メタノール（３  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、塩化チオニル（Ｔｈｉｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２２９  ｍｇ、１．９５  ｍｍｏｌ）を入れて、０．５時間反応させる。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取用ＴＬＣプレートによって精製（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ値  ＝  ０．５）して、３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピオン酸メチルエステル（１４０  ｍｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、８３％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  １６９、実測値１６９。
【０１２４】
ステップ２
３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−１−プロパノール（３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ）
３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピオン酸メチルエステル（１４０  ｍｇ、０．８３３  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム（６７．０  ｍｇ、１．７０  ｍｍｏｌ）を入れて、１時間反応させる。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取用ＴＬＣプレートによって精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ値＝０．５）して、３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−１−プロパノール（９０．０  ｍｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、７７％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １４１、実測値１４１。
【０１２５】
ステップ３
３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピルメタンスルホネート（３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）−ｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−１−プロパノール（９０．０  ｍｇ、０．６４２  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７３  ｍｇ、１．７１  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（１２８
ｍｇ、１．１４  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、２時間攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。ジクロロメタンで抽出（３０  ｍＬ  ×  ３）して、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピルメタンスルホネート（９０．０  ｍｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、６９％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  ２１９、実測値２１９。
【０１２６】
ステップ４
３，７−ジメチル−１−［３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピル］−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−［３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）−ｐｒｏｐｙｌ］−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）
３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピルメタンスルホネート（９０．０  ｍｇ、０．４１３  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７４．３  ｍｇ、０．４１３  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１４  ｍｇ、０．８２６  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１２０℃まで昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３，７−ジメチル−１−［３−（１−メチル−４−ピラゾリル）−プロピル］−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（２５．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３０％である。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．０６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０３、実測値３０３。
【０１２８】
実施例１４
１−（４−（１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（１，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
１−（４−（１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（１，  ５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化３４】
0006511692.tif 000042
ステップ１
３−（４−クロロブチル）−１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３−（４−ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）−１，  ５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ）
５−（４−クロロブチル）−１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（５−（４−ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）−１，  ３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ）
８−クロロオクタン−２，４−ディオーネ（５００  ｍｇ、２．８３  ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０  ｍＬ）に溶解させ、メチルヒドラジン（Ｍｅｔｈｙｌ  ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）（１９５  ｍｇ、４．２５  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を、１６時間加熱還流を行う。反応液を減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（２：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、３−（４−クロロブチル）−１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール及び５−（４−クロロブチル）−１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの混合物（１００  ｍｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、２０％である。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８０（ｓ、１Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳ
Ｉ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １８７、実測値１８７。
【０１３０】
ステップ２
１−（４−（１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（１，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
１−（４−（１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（１，  ５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３−（４−クロロブチル）−１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールと５−（４−クロロブチル）−１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの混合物（３３０  ｍｇ、１．７６  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３６４  ｍｇ、２．６４  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３１５  ｍｇ、１．７６  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３５０  ｍｇ、２．１１  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃の温度まで昇温させ、１６時間攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、水（３０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応混合物を、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（２０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮させ、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（１：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、置換された異性体の混合物（３５０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、６０％である。当該異性体の混合物は、分取用ＳＦＣにより精製して、それぞれ置換異性体の生成物を得た。分離方法：分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２５０×３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、１０  ｕｍ  移動相：超臨界二酸化炭素／メタノール（０．１％）アンモニア水＝  ６０／４０  ａｔ  ８０  ｍＬ／ｍｉｎ  波長：２２０ｎｍ。
【０１３１】
１−（４−（１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４０．０  ｍｇ）（異性体１、最初のピーク）。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ
＋  Ｈ］＋  ３３１、実測値３３１。
【０１３３】
１−（４−（１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２００  ｍｇ）（異性体２、第２のピーク）。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ
＋  Ｈ］＋  ３３１、実測値３３１。
【０１３５】
実施例１５
１−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−３，７−ジメチル−
１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化３５】
0006511692.tif 000043
ステップ１
（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メタノール（（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈａｎｏｌ）
（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）カルバルデヒド（（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ）（２００  ｍｇ、１．４４  ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（５  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、水素化ホウ素ナトリウム（１０９  ｍｇ、２．８８  ｍｍｏｌ）を加えて、１時間反応させる。水（１０  ｍＬ）を加えて消光させる。反応液を、酢酸エチル（１０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．３）して、（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メタノール（１５０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、７４％である。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．０６-２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１３７】
ステップ２
５−（クロロメチル）−３−イソプロピルイソキサゾール（５−（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メタノール（１５０  ｍｇ、１．０６
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３２２  ｍｇ、３．１６  ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解させる。０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（２３７  ｍｇ、２．１２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、緩やかに２５℃の温度まで昇温させ、２時間攪拌する。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０  ｍＬ）を入れて消光を行い、ジクロロメタンで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して濃縮させて、５−（クロロメチル）−３−イソプロピルイソキサゾール（７２．５  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、４３％である。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．２７-３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１３９】
ステップ３
１−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉ
ｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
５−（クロロメチル）−３−イソプロピルイソキサゾール（７２．５  ｍｇ、０．４５７  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（８５．５  ｍｇ、０．４５７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．２  ｍｇ、０．０４５７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２６  ｍｇ、０．９１３  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１２０℃の温度に加熱し、３時間反応する。反応液を、２０℃の温度に冷却され、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）、収率は、１４％である。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０１４１】
実施例１６
３，７−ジメチル−１−（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（２−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化３６】
0006511692.tif 000044
ステップ１
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）酢酸
３，５−ジメチルイソキサゾール（５．００  ｇ、５１．５  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）に溶解させる。窒素ガスの保護下で、−７８℃の温度条件下で、Ｎ−ブチルリチウム（２３  ｍＬ、２．５  ＭのＮ−ヘキサン溶液、５７  ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌する。反応液に二酸化炭素を通過させて、一大気圧の下で、続いて１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム（３０  ｍＬ）を入れて消光反応し、減圧濃縮させ、ｐＨ値が３になるまで水相を調整し、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）酢酸（２．４０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、８９％である。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．１４（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ
、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １４２、実測値１４２。
【０１４３】
ステップ２
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）酢酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ２−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ａｃｅｔａｔｅ）
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）酢酸（２．４０  ｇ、１７．０  ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０  ｍＬ）に溶解させて、濃硫酸（８．３４  ｇ、８５．０  ｍｍｏｌ）を加えて、２時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮させ、残留物は、水で希釈（３０  ｍＬ）し、飽和重炭酸ナトリウム（２０  ｍＬ）で、ｐＨ値が８になるまで調整し、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄（２０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（５：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、メチル２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）酢酸メチル（２．００  ｇ、黄色の油状物）、収率は、７６％である。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．１０（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  １５６、実測値１５６。
【０１４５】
ステップ３
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）エタノール（２−（３−Ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈａｎｏｌ）
メチル２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）酢酸メチル（２．００  ｇ、１２．９  ｍｍｏｌ）溶于テトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）中。窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件下でアルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド（７２５  ｍｇ、１９．４  ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応液は、０℃の温度条件下で１時間攪拌する。反応液に水（０．７  ｍＬ）及び１５％の水酸化ナトリウム溶液（０．７  ｍＬ）を加えて、再び水（２．１  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。濾過して、ろ液は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）エタノール（１．２０  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、７２％である。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｂｒ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １２８、実測値１２８。
【０１４７】
ステップ４
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（２−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）エタノール（１．００  ｇ、７．８７  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５  ｍＬ）に溶かして、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．１９  ｇ、１１．８  ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１．３５  ｇ、１１．８  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を緩やかに室温まで昇温させ、１時間攪拌する。反応液は、ジクロロメタン（３０  ｍＬ）で希釈して、１  Ｎの塩酸（２０  ｍＬ）を加えて、十分に攪拌した後、放置して分層させてから、有機層を分離して取って、順次に飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０  ｍＬ）、飽和生理食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮させ、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（５：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して
、２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（３５０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、２２％である。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．０１（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２０６、実測値２０６。
【０１４９】
ステップ５
３，７−ジメチル−１−（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（２−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（１５０  ｍｇ、０．７３０  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１３２  ｍｇ、０．７３０  ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５７  ｍｇ、１．１０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１００℃に加熱して、一晩攪拌する。反応液を、室温まで冷却させ、水（１５
ｍＬ）を入れて消光反応を行い、酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィー法によって精製して、３，７−ジメチル−１−（２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１０％である。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２９０、実測値２９０。
【０１５１】
実施例１７
１−（２−（３−エチルイソキサゾール−５−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ  （１−（２−（３−ｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
１−（２−（５−エチルイソキサゾール−３−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（５−ｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
【化３７】
0006511692.tif 000045
ステップ１
５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−エチルイソキサゾール（５−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）  ｅｔｈｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−エチルイソキサゾール（３−（２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）  ｅｔｈｙｌ）−５−ｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
１−（ベンジルオキシ）ヘプタン−３，５−ディオーネ（１−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）
ｈｅｐｔａｎｅ−３，５−ｄｉｏｎｅ）（１００  ｍｇ、０．４２７  ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２９９  ｍｇ、４．２７  ｍｍｏｌ）を、エタノール（２  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１．５時間還流させる。減圧濃縮させ、５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−エチルイソキサゾールと３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−エチルイソキサゾールの混合物（８１．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８２％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２３２、実測値２３２。
【０１５２】
ステップ２
２−（３−エチルイソキサゾール−５−イル）エタノール
２−（５−エチルイソキサゾール−３−イル）エタノール
２５℃の温度条件下で、塩化第二鉄（５６２  ｍｇ、３．４６  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３  ｍＬ）溶液に、５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−エチルイソキサゾールと３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−エチルイソキサゾールの混合物（８０．０  ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液を入れ、２５℃の温度条件下で２０分間攪拌する。水（５  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、ｐＨ値を６まで調節し、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ５）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、２−（３−エチルイソキサゾール−５−イル）エタノールと２−（５−エチルイソキサゾール−３−イル）エタノールの混合物（５２．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得する。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １４２、実測値１４２。
【０１５３】
ステップ３
２−（３−エチルイソキサゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（２−（３−ｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（５−エチルイソキサゾール−３−イル）エチルメタンスルホネート（２−（５−
ｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（３−エチルイソキサゾール−５−イル）エタノールと２−（５−エチルイソキサゾール−３−イル）エタノールの混合物（３６．０  ｍｇ、０．２５５  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８．７  ｍｇ、０．７６５  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、０℃に降温させ、塩化メタンスルホニル（６３０  ｍｇ、５．５３  ｍｍｏｌ）を滴下して加え、緩やかに２５℃の温度まで昇温し、３．５時間攪拌する。水を入れて消光反応を行い、酢酸エチルで抽出（２０
ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させて、２−（３−エチルイソキサゾール−５−イル）エチルメタンスルホネートと２−（５−エチルイソキサゾール−３−イル）エチルメタンスルホネートの混合物（６０．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得する。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２０、実測値２２０。
【０１５４】
ステップ４
１−（２−（３−エチルイソキサゾール−５−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（３−ｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
１−（２−（５−エチルイソキサゾール−３−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（５−ｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
２−（３−エチルイソキサゾール−５−イル）エチルメタンスルホネートと２−（５−エチルイソキサゾール−３−イル）エチルメタンスルホネートの混合物（６０．０  ｍｇ、０．２７４  ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７４．０  ｍｇ、０．４１１  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１３  ｍｇ、０．８２２  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５．０  ｍｇ、０．０２７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０  ｍＬ）に溶かして、反応液を１３０℃に加熱し、２．５時間攪拌する。減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、化合物１−（２−（３−エチルイソキサゾール−５−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（異性体１）（１３．０  ｍｇ）を獲得する。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０１５５】
１−（２−（５−エチルイソキサゾール−３−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（異性体２）（１３．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６
Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０１５６】
実施例１８
３，７−ジメチル−１−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒ
ｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化３８】
0006511692.tif 000046
ステップ１
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−１−プロパノール（３−（３−Ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ）
３，５−ジメチル−イソキサゾール（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）（１．９０  ｇ、１９．６  ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、−６８℃で緩やかにＮ−ブチルリチウム溶液（２．５  Ｍ  Ｎ−ヘキサン溶液、８  ｍＬ、１９．６  ｍｍｏｌ）を滴下して、反応液が、−６８℃で２時間攪拌する。緩やかにエチレンオキシド（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）（８６２  ｍｇ、１９．６  ｍｍｏｌ）を添加して、続いて１時間攪拌する。水（１００  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ値  ＝  ０．６）して、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−１−プロパノール（１．１０  ｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、４０％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １４２、実測値１４２。
【０１５７】
ステップ２
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（３−（３−Ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−１−プロパノール（２６０  ｍｇ、１．８４  ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解させる。窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件下で、トリエチルアミン（４６５  ｍｇ、４．６０  ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（２５２  ｍｇ、２．２０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、２時間攪拌する。水（６０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（２：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ値＝０．３）して、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（２１５  ｍｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、５３％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２０、実測値２２０。
【０１５８】
ステップ３
３，７−ジメチル−１−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（１００  ｍｇ、０．４５０  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させる。窒素ガスの保護下で、室温の条件で炭酸カリウム（１２６  ｍｇ、０．９００  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８．０  ｍｇ、０．０４５  ｍｍｏｌ）、２，６−ヒドロキシ−３，７−ジメチルプリン（９８．０  ｍｇ、０．５５０  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、１３０℃まで加熱して、３時間攪拌する。水（４０  ｍＬ）を入れて消光反応させる。反応液は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーにより、３，７−ジメチル−１−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２３．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１６％である。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０１６０】
実施例１９
５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール
【化３９】
0006511692.tif 000047
ステップ１
３，５−ジメチルイソキサゾール（２．００  ｇ、２０．６  ｍｍｏｌ）、１、３ジブロモプロパン（１，３−ｄｉｂｒｏｍｏｐｒｏｐａｎｅ）（２５．０  ｇ、１２４  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００  ｍＬ  ）に溶かし、窒素ガス保護下で、−６０℃でリチウムジイソプロピルアミド（１０．３  ｍＬ、２  Ｍのテトラヒドロフラン溶液、２０．６  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液は、−６０℃で１時間攪拌し、その後、緩やかに２０℃まで昇温し、続いて２時間攪拌する。反応液に、飽和塩化アンモニウム溶液（１００  ｍＬ）を入れて消光を行う。混合物は、酢酸エチル（１００  ｍＬ  ×  ３）で抽出する。有機相は、飽和生理食塩水（１００  ｍＬ  ×  ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（５：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．６）して、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（２．００  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、５０％である。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ５．８１（ｓ、１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２１８及び２２０、実測値２１８及び２２０。
【０１６２】
ステップ２
３，７−ジメチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１５０  ｍｇ、０．８３３  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させ、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（２７２  ｍｇ、１．２５  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４５  ｍｇ、２．５０  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液は、８０℃の温度条件下で１２時間攪拌する。水（３０  ｍＬ）を入れ、酢酸エチルで抽出（１００  ｍＬ  ×  ３）する。有機相飽と生理食塩水で洗浄（１００  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（５：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．６）して、３，７−ジメチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１９％である。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．０２−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１８、実測値３１８。
【０１６４】
実施例２０
３，７−ジメチル−１−（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化４０】
0006511692.tif 000048
ステップ１
５−（４−クロロブチル）−３−メチルイソキサゾール（５−（４−ｃｈｌｏｒｏｂｕ
ｔｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
３−（４−クロロブチル）−５−メチルイソキサゾール（３−（４−ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
８−クロロオクタン−２，４−ディオーネ（１．００  ｇ、５．７０  ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５  ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、室温の条件でヒドロキシルアミン塩酸塩（３．９０  ｇ、５７．０  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液は、１００℃に加熱され、３時間攪拌する。水（６０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ３）で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（１０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ値  ＝  ０．３）して、５−（４−クロロブチル）−３−メチルイソキサゾールと３−（４−クロロブチル）−５−メチルイソキサゾールの混合物（９００
ｍｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、９２％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １７４、実測値１７４。
【０１６５】
ステップ２
３，７−ジメチル−１−（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
５−（４−クロロブチル）−３−メチルイソキサゾールと３−（４−クロロブチル）−５−メチルイソキサゾールの混合物（４００  ｍｇ、２．３２  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させる。窒素ガスの保護下で、室温の条件で、炭酸カリウム（６３８  ｍｇ、４．６４  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３８．０  ｍｇ、０．２３０  ｍｍｏｌ）、２，６−ヒドロキシ−３，７−ジメチルプリン（５０２  ｍｇ、２．８０  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液は、１３０℃に加熱され、３時間攪拌する。水（６０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×
３）で抽出し、有機相を合わせる。飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、効率的な分取プレートで精製して、二つの置換異性体生成物の混合物（４００  ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、６８％である。混合物は、キラル分解能によって、それぞれ３，７−ジメチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−３−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（実施例１９、最初のピーク）（４０．０  ｍｇ）及び３，７−ジメチル−１−（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（実施例２０、第２のピーク）（５０．０  ｍｇ）を獲得する。
３，７−ジメチル−１−（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．６９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１８、実測値３１８。
【０１６６】
実施例２１
１−（２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（３，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
【化４１】
0006511692.tif 000049
ステップ１
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アセトニトリル（２−（３，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）
４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソキサゾール（４−Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）（３００  ｍｇ、２．０７  ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３  ｍＬ）に溶解させ、２５℃の温度条件下で、シアン化ナトリウム（１２１  ｍｇ、２．４８  ｍｍｏｌ）を加える。反応は、６０℃まで昇温し、３時間反応させる。反応を、２５℃に冷却され、水（１０  ｍＬ）を入れて、反応液は、酢酸エチル（１０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アセトニトリル（２００  ｍｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、７１％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０１６７】
ステップ２
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）酢酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ２−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ａｃｅｔａｔｅ）
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）アセトニトリル（２００  ｍｇ、１．０８  ｍｍｏｌ）を、塩酸メタノール（５  ｍＬ）に溶解させる。反応を、６０℃まで昇温し、３時間反応させる。反応を、２５℃に冷却させ、水（１０  ｍＬ）を入れて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０  ｍＬ）で、ｐＨを約７に調整し、反応液は、酢酸エチル（１０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、メチル２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）酢酸メチル（２００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８０％である。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０１６９】
ステップ３
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）エタノール（２−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｅｔｈａｎｏｌ）
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）酢酸メチル（１８０  ｍｇ、１．０６  ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド（８０．５  ｍｇ、２．１２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、２５℃まで昇温し、１時間攪拌する。水（２  ｍＬ）を入れて消
光させ、酢酸エチル（１０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．２）して、２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）エタノール（１００．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、６７％である。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ３．６５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０１７１】
ステップ４
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（２−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）エタノール（１００  ｍｇ、０．７０８  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、トリエチルアミン（１４３  ｍｇ、１．４２  ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（７９．３  ｍｇ、０．７０８  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、２５℃の温度条件下で、２時間反応させる。重炭酸ナトリウム飽及び水溶液（１０  ｍＬ）を入れて消光を行い、ジクロロメタン（１０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（１０  ｍＬ  ×  ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（１００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、６４％である。
【０１７２】
ステップ５
１−（２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（１００  ｍｇ、０．４５７  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（８２．２  ｍｇ、０．４５７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．２  ｍｇ、０．０４６  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２６  ｍｇ、０．９１４  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１２０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を２０℃に冷却させて、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３６％である。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０１７４】
実施例２２
１−（（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（５−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
【化４２】
0006511692.tif 000050
ステップ１
５−イソプロピルイソキサゾール−４−カルボキシラート（５−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
５−イソプロピルイソキサゾール−４−カルボン酸（１．００  ｇ、６．４５  ｍｍｏｌ）を、メタノール（２  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル（Ｔｈｉｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１．５１  ｇ、１２．９  ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を、ゆっくり２５℃まで加熱させ、１２時間攪拌させる。水（３０  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、酢酸エチル（１００  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物５−イソプロピルイソキサゾール−４−カルボキシラート（８００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、７３％である。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７６】
ステップ２
（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メタノール（（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｍｅｔｈａｎｏｌ）
窒素ガスの保護下で、０℃で水素化アルミニウムリチウム（２３１  ｍｇ、５．９２  ｍｍｏｌ）を緩やかにテトラヒドロフラン（６０  ｍＬ）に溶解させて、緩やかに５−イソプロピルイソキサゾール−４−カルボキシラート（５００  ｍｇ、２．９６  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液を添加する。反応液を、ゆっくり２５℃まで昇温させ、１．５時間攪拌する。反応液を、０℃に冷却し、順次に緩やかに水（２．３  ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム溶液（２．３  ｍＬ）及び水（９．９  ｍＬ）を加える。反応液を、２５℃まで昇温させ、３０分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフランで洗浄（１０  ｍＬ  ×  ３）する。濾液を減圧濃縮させて、生成物（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メタノール（２５０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、６０％である。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．１８（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１７８】
ステップ３
（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート（（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メタノール（２５０  ｍｇ、１．７７
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５８  ｍｇ、３．５５  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５  ｍＬ）中に溶解させ、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル（２３８  ｍｇ、２．１２  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、ゆっくり２５℃まで昇温させ、一晩攪拌する。水（３０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。ジクロロメタンで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート（２００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、５２％である。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８０】
ステップ４
１−（（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（５−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート（２１９  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１８０  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４  ｍｇ、３．００  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化カリウム（１７．０  ｍｇ、０．１００  ｍｍｏｌ）を添加して、反応を、１２０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応液を、２５℃に冷却され、飽和生理食塩水（３０  ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００  ｍＬ  ×  ３）で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１−（（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１７％である。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０１８２】
実施例２３
１−（（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（５−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
【化４３】
0006511692.tif 000051
ステップ１
５−イソプロピルイソキサゾール−３−カルボキシラート（５−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
５−イソプロピルイソキサゾール−３−カルボン酸（１．００  ｇ、６．４５  ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル（１．５１  ｇ、１２．９  ｍｍｏｌ）を添加して、反応液をゆっくり２５℃まで昇温させ、１２時間攪拌させる。水（２０  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、酢酸エチル（１００  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物５−イソプロピルイソキサゾール−３−カルボキシラート（８００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、７３％である。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８４】
ステップ２
（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メタノール（（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｍｅｔｈａｎｏｌ）
窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム（２３１  ｍｇ、５．９２  ｍｍｏｌ）を緩やかにテトラヒドロフラン（６０  ｍＬ）に溶かし、緩やかに５−イソプロピルイソキサゾール−３−カルボキシラート（５００  ｍｇ、２．９６
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）溶液を添加する。反応液を、ゆっくり２５℃まで昇温させ、１．５時間攪拌する。反応液を０℃に冷却し、順次に緩やかに水（０．２  ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム（０．２  ｍＬ）及び水（０．７  ｍＬ）を入れる。反応液を、２５℃まで昇温させ、３０分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフランで洗浄（１０  ｍＬ  ×  ３）する。濾液を減圧濃縮させて、生成物（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メタノール（２５０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、６０％である。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．２９（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８６】
ステップ３
（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（（５−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メタノール（２５０  ｍｇ、１．７７
ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５８  ｍｇ、３．５５  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル（２３８  ｍｇ、２．１２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液をゆっくり２５℃まで昇温させ、一晩攪拌する。水（２０  ｍＬ）を入れて、消光反応を行う。ジクロロメタンで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（２００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、５２％である。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．０２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１８８】
ステップ４
１−（（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（５−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（２１９  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１８０  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４  ｍｇ、３．００  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化カリウム（１７．０  ｍｇ、０．１００  ｍｍｏｌ）を添加して、反応を１２０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応液を、２５℃に冷却され、飽和生理食塩水（２０  ｍＬ）を入れて、酢酸エチル（２０  ｍＬ  ×  ３）で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、  １−（（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１７％である。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０１９１】
実施例２４
１−（５−エチル−イソオキサゾ−３−イルメチル）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（１−（５−Ｅｔｈｙｌ−ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）
【化４４】
0006511692.tif 000052
ステップ１
５−エチルイソキサゾール−３−カルボキシラート（５−Ｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
５−エチルイソキサゾール−３−カルボン酸（５００  ｍｇ、３．５４  ｍｍｏｌ）を、メタノール（４  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、塩化チオニル（６３１  ｍｇ、５．３１  ｍｍｏｌ）を加えて、０．５時間反応させる。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０  ｍＬ）を加えて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、５−エチルイソキサゾール−３−カルボキシラート（４９０  ｍｇ、黄色の油状）を得て、収率は、８９％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １５６、実測値１５６。
【０１９２】
ステップ２
（５−エチル−イソオキサゾ−３−イル）メタノール
５−エチルイソキサゾール−３−カルボキシラート（１００  ｍｇ、０．６４５  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５  ｍＬ）に溶解させ、０  ℃で水素化アルミニウムリチウム（３６．７  ｍｇ、０．９６７  ｍｍｏｌ）分割して加え、窒素ガス保護下で攪拌しながら１時間反応させる。反応液を、０  ℃まで冷却させ、順次に緩やかに水（０．０４  ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム（０．０４  ｍＬ）及び水（０．１２  ｍＬ）を加える。濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物（５−エチル−イソオキサゾ−３−イル）メタノール（７０．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８５％である。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｂｒ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９４】
ステップ３
５−エチル−イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネート（５−Ｅｔｈｙｌ−ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）メタノール（７０．０  ｍｇ、０．５５１  ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６７  ｍｇ、１．６５  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０  ｍＬ）に溶解させ、０  ℃で、緩やかに塩化メタンスルホニル（１２６  ｍｇ、１．１０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、０  ℃で、４時間攪拌する。水（１０  ｍＬ）を入れて、消光反応を行い、ジクロロメタンで抽出（１０  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０  ｍＬ）、飽和生理食塩水（１０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ
て、５−エチル−イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネート（９０．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８０％である。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３Ｈ）．  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２０６、実測値２０６。
【０１９５】
ステップ４
１−（５−エチル−イソオキサゾ−３−イルメチル）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（１−（５−Ｅｔｈｙｌ−ｉｓｏｘａｚｏ−３−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７９．０  ｍｇ、０．４３９  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００  ｍＬ）に溶解させ、５−エチル−イソオキサゾール−３−イルメチルメタンスルホネート（９０．０  ｍｇ、０．４３９  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１  ｍｇ、０．８７６  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８７．３  ｍｇ、０．５２６  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０  ℃に加熱し、３時間攪拌する。減圧濃縮させ、残分は、分取ＴＬＣプレートによって精製（１：  ２石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．２）して、１−（５−エチル−イソオキサゾ−３−イルメチル）−３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（４８．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３８％である。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２９０、実測値２９０。
【０１９７】
実施例２５
１−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化４５】
0006511692.tif 000053
ステップ１
１−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソキサゾール（１００  ｍｇ、０．６８９  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１２４  ｍｇ、０．６８９  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０．９  ｍｇ、０．０６８９  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９０  ｍｇ、１．３８  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１２０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を、２０℃まで冷却させて、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３０．０  ｍｇ）を得て、収率は、１５％である。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２９０、実測値２９０。
【０１９８】
実施例２６
３，７−ジメチル−１−（（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（（５−ｍｅｔｈｙｌ−１，３，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ））
【化４６】
0006511692.tif 000054
ステップ１
３，７−ジメチル−１−（（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
２−クロロメチル−５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール（１００  ｍｇ、０．７５８  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１３６  ｍｇ、０．７５８  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２．０  ｍｇ、０．０７５８  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２０９  ｍｇ、１．５２  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かす。反応液を１２０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３，７−ジメチル−１−（（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３０．０  ｍｇ）を得て、収率は、３４％である。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２７７、実測値２７７。
【０２００】
実施例２７
３，７−ジメチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）
−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化４７】
0006511692.tif 000055
ステップ１
３−メチル−５−（トリブチルスタニル）イソキサゾール
ニトロエタン（Ｎｉｔｒｏｅｔｈａｎｅ）（１．６５  ｇ、２２．０  ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（Ｐｈｅｎｙｌ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（１０．４  ｇ、８７．７  ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（２０  ｍＬ）に溶かし、５０℃まで加熱させ、５分間攪拌した後、トリブチルエチニルスタナン（Ｔｒｉｂｕｔｙｌｅｔｈｙｎｙｌｓｔａｎｎａｎｅ）（６．３０  ｇ、２０．０  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．７  ｍｇ、０．０３６４  ｍｍｏｌ）を添加する。続いて反応液を、５０℃に加熱し、１４時間攪拌する。酢酸エチル（７０  ｍＬ）を添加して希釈し、有機相は、水で洗浄（５０  ｍＬ  ×
２）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（５：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、３−メチル−５−（トリブチルスタニル）イソキサゾール（６．３５  ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は、８５％である。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．５５−１．５３（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ、７Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ、５Ｈ）、０．９０−０．８７（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３７４、実測値３７４。
【０２０２】
ステップ２
３−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−エン−８−イル）イソキサゾール（３−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１，４−ｄｉｏｘａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃ−７−ｅｎ−８−ｙｌ）  ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
３−メチル−５−（トリブチルスタニル）イソキサゾール（４．００  ｇ、１０．７  ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅ）（３０  ｍＬ）に溶かし、反応液は、２５℃の温度条件下で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−エン−８−イルトリフルオロメタンスルホネート（１，４−ｄｉｏｘａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−７−ｅｎ−８−ｙｌ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（２．５７  ｇ、８．９３  ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｔｅｔｒａｋｉｓｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）（１．０２  ｇ、０．８８３  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、１２０℃に加熱し、２時間攪拌させ、反応液を、２５℃に冷却され、酢酸エチル（７０  ｍＬ）を入れて希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄（３０  ｍＬ  ×  ２）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（５：１
石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．３）して、３−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−エン−８−イル）イソキサゾール（１．２１  ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は、６２％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２２、実測値２２２。
【０２０３】
ステップ３
３−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソキサゾール（３−ｍｅｔｈｙｌ−５−（１，４−ｄｉｏｘａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ−８−ｙｌ）  ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）
３−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−エン−８−イル）イソキサゾール（８００  ｍｇ、３．６２  ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０  ｍＬ）に溶かして、２５℃の温度条件下で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０．０  ｍｇ、０．１７１  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液は、水素バルーンの条件下で、２時間攪拌させ、濾過して、フィルターケーキは、メタノールで洗浄し、ろ液を合併して、濃縮させて、３−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソキサゾール（５００  ｍｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、６２％である。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２４、実測値２２４。
【０２０４】
ステップ４
４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキサノン（４−（３−Ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｅ）
３−メチル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソキサゾール（５００  ｍｇ、２．２４  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、１０％の塩酸（５  ｍＬ）を加え、反応液は、５０℃の温度条件下で１時間攪拌し、２５℃に冷却され、酢酸エチル（２０  ｍＬ）を入れて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキサノン（２２０  ｍｇ、無色油状物）を得て、収率は、５５％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １８０、実測値１８０。
【０２０５】
ステップ５
４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキサノール（４−（３−Ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ）
４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキサノン（４００  ｍｇ、２．２３  ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、水素化ホウ素ナトリウム（８４．９  ｍｇ、２．２３  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、２５℃の温度条件下で、４時間攪拌する。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、酢酸エチル（３０  ｍＬ）で抽出する。有機相は飽和重炭酸ナトリウム（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（２：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝
０．５）して、４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキサノール（２００  ｍｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、５０％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １８２、実測値１８２。
【０２０６】
ステップ６
４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（４−（３−Ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキサノール（１００  ｍｇ、０
．５５２  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１１  ｍｇ、１．１０  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（９４．９  ｍｇ、０．８２９  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、２５℃の温度条件下で、２時間した後、ジクロロメタン（２０  ｍＬ）を加えて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（４：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（１００  ｍｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、５０％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２６０、実測値２６０。
【０２０７】
ステップ７
３，７−ジメチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｓｉｌａｚｏｌ−５−ｙｌ）−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）  −１Ｈ−ｄｉｐｈｅｎ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｅｌｅｔｅ）
４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（４０．０  ｍｇ、０．１５４  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、反応液は、２５℃の温度条件下で、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５５．６  ｍｇ、０．３０９  ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１１０  ｍｇ、０．３０９  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１００℃に加熱し、２時間反応させて、酢酸エチル（２０  ｍＬ）で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３，７−ジメチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、９％である。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４４、実測値３４４。
【０２０９】
実施例２８
【化４８】
0006511692.tif 000056
ステップ１
３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサ−２−エノン（３−（（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）  ｃｙｃｌｏｈｅｘ−２−ｅｎｏｎｅ）
３，５−ジメチルイソキサゾール（５．００  ｇ、５１．５  ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、−７８℃の時、緩やかにＮ−ブチルリチウム溶液（６２  ｍＬ、３ＭのＮ−ヘキサン溶液、１５５  ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液は、−７８℃の温度条件下で、２時間攪拌する。緩やかに３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（７．２２  ｇ、５１．５  ｍｍｏｌ）を加えてから、続いて１時間攪拌する。水（１００  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、順次に水（３０  ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（５：
１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．４）して、３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサ−２−エノン（５．１０  ｇ、黄色の油状）を得て、収率は、５２％である。
【０２１０】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １９２、実測値１９２。
【０２１１】
ステップ２
３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサノン（３−（（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）  ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｅ）
３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサ−２−エノン（１．５０  ｇ、７．８４  ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０  ｍＬ）に溶かし、室温の条件下で、１０％のＰｄ／Ｃ（２０．０  ｍｇ、０．１７１  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液は、水素バルーン（１５  ｐｓｉ）の条件下で、１時間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、メタノール（１０  ｍＬ）で洗浄し、ろ液を合併して、濃縮させて、３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサノン（１．２０  ｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、８０％である。
【０２１２】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １９４、実測値１９４。
【０２１３】
ステップ３
３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサノール（３−（（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）  ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ）
３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサノン（２．００
ｇ、１０．４  ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０  ｍＬ）に溶かし、室温の条件下で、水素化ホウ素ナトリウム（０．７９０  ｇ、２０．８  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、室温で、４時間攪拌する。水（２０  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、酢酸エチル（３０ｍＬ  ×  ２）で抽出する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（２：  １  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝
０．５）して、３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサノール（１．２１  ｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、６０％である。
【０２１４】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １９６、実測値１９６。
【０２１５】
ステップ４
３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシルメチルメタン
スルホネート（３−（（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）  ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキサノール（３００
ｍｇ、１．５４  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３１１  ｍｇ、３．０８  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（２６４  ｍｇ、２．３１  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、室温で、２時間攪拌した後、ジクロロメタン（２０  ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０  ｍＬ  ×
２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（４：  １  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシルメチルメタンスルホネート（４００  ｍｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、９６％である。
【０２１６】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２７４、実測値２７４。
【０２１７】
ステップ５
３，７−ジメチル−１−（３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（（３−（（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）  ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシルメチルメタンスルホネート（１００  ｍｇ、０．３６６  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）に溶かし、反応液には、室温の条件下で、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（６６．０  ｍｇ、０．３６６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６．１  ｍｇ、０．０３７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７５８  ｍｇ、０．５４９  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１００℃に加熱し、２時間反応し、酢酸エチル（２０  ｍＬ）で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３，７−ジメチル−１−（３−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１５％である。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、５．１９−５．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５８、実測値３５８。
【０２１９】
実施例２９
１−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化４９】
0006511692.tif 000057
ステップ１
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メタノール（（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈａｎｏｌ）
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ギ酸エチル（５００  ｍｇ、２．７０  ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド（２０５  ｍｇ、５．４０  ｍｍｏｌ）を加えて、１時間反応させる。水（１０  ｍＬ）を入れて消光を行い、反応液は、酢酸エチル（１５  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．４）して、（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メタノール（３００  ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、７７％である。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ４．６８（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【０２２１】
ステップ２
５−（クロロメチル）−２，４−ジメチルチアゾール（５−（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ）
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メタノール（３００  ｍｇ、２．０９  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６３５  ｍｇ、６．２９  ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０  ｍＬ）に溶かす。０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（４６８  ｍｇ、４．１８  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、緩やかに２５℃まで昇温させ、２時間攪拌する。反応中に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０  ｍＬ）を加えて消光を行い、ジクロロメタンで抽出（１５  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（３０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、５−（クロロメチル）−２，４−ジメチルチアゾール（１８２  ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、５４％である。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ４．８６（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０２２３】
ステップ３
１−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉ
ｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
５−（クロロメチル）−２，４−ジメチルチアゾール（１８２  ｍｇ、１．１３  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０３
ｍｇ、１．１３  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１７．９  ｍｇ、０．１１３  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１２  ｍｇ、２．２６  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１−（（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１３０  ｍｇ）を得て、収率は、３８％である。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０６、実測値３０６。
【０２２５】
実施例３０
３，７−ジメチル−１−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−２−（２−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化５０】
0006511692.tif 000058
ステップ１
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）酢酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ２−（２−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ａｃｅｔａｔｅ）
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）酢酸（５０．０  ｍｇ、０．２７０  ｍｍｏｌ）を、メタノール（２  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル（０．１  ｍＬ）を加えて、反応液を、ゆっくり室温まで昇温させ、２．５時間攪拌する。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、酢酸エチル（１０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、高速分取用ＴＬＣプレートによって精製（１：３  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．４）して、生成物２−（２−メチルチアゾール−４−イル）酢酸メチル（４０．０  ｍｇ、黄色の液体）を獲得し、収率は、８７％である。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．２１（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０２２７】
ステップ２
２-（２-メチルチアゾール-４-イル）エタノール（２-(２-ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ-４-ｙｌ) ｅｔｈａｎｏｌ）
窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム（３４.０ ｍｇ、０.８９０ ｍｍｏｌ）を、緩やかにテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶かし、緩やかにメチル２-（２-メチルチアゾール-４-イル）アセテート（４０.０ ｍｇ、０.２３
０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）溶液を加える。反応液を、ゆっくり室温まで昇温させ、１.５時間攪拌する。反応液を、０℃に冷却させ、順次に緩やかに水（０.１ ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム溶液（０.１ ｍＬ）及び水（０.３ ｍＬ）を加える。反応液を、室温まで昇温させ、３０分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフランで洗浄（１０ ｍＬ × ３）する。濾液を減圧濃縮させて、高速分取用ＴＬＣプレートによって精製（１：３ 石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ = ０.５）して、生成物２-（２-メチルチアゾール-４-イル）エタノール（２２.０ ｍｇ、黄色の液体）を獲得し、収率は、６７％である。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０２２９】
ステップ３
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（２−（２−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エタノール（２２．０  ｍｇ、０．１５０  ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４０．０  ｍｇ、０．３１０  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル（５０．０  ｍｇ、０．４４０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、ゆっくり室温まで昇温させ、一晩攪拌する。水（２０  ｍＬ）を加えて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ３）し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（２６．０  ｍｇ、黄色の液体）を得て、収率は、７９％である。
【０２３０】
ステップ４
３，７−ジメチル−１−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−２−（２−ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチルメタンスルホネート（２１８  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１８０  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４  ｍｇ、３．００
ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．３  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（１７．０  ｍｇ、０．１００  ｍｍｏｌ）を加えて、反応を１３０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却させて、飽和生理食塩水（２０  ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０  ｍＬ  ×  ３）で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３，７−ジメチル−１−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４４．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１５％である。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０６、実測値３０６。
【０２３２】
実施例３１
１−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化５１】
0006511692.tif 000059
ステップ１
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）酢酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ａｃｅｔａｔｅ）
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）酢酸（５０．０  ｍｇ、０．２５０  ｍｍｏｌ）を、メタノール（２  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル（０．１  ｍＬ）を加える。反応液を緩やかに室温まで昇温させ、２．５時間攪拌する。水（２０  ｍＬ）を入れて、消光反応を行い、反応混合物は、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速調製プレートにより分離精製（１：３  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．３）して、生成物２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）酢酸メチル（３２．０  ｍｇ、黄色の液体）を得て、収率は、７０％である。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
【０２３４】
ステップ２
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エタノール（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈａｎｏｌ）
窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム（４７．０  ｍｇ、１．２０  ｍｍｏｌ）を、緩やかにテトラヒドロフラン（６０  ｍＬ）に溶かし、緩やかに２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）酢酸メチル（１５９  ｍｇ、０．８２０  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４  ｍＬ）溶液を添加する。反応を、緩やかに室温まで昇温させ、１．５時間攪拌する。反応液を、０℃に冷却し、順次に緩やかに
水（０．１  ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム溶液（０．１  ｍＬ）及び水（０．３  ｍＬ）を入れる。反応液を、室温まで昇温させ、３０分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフランで洗浄（１０  ｍＬ  ×  ３）し、濾液を減圧濃縮させて、高速分取ＴＬＣプレートによって精製（１：３  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝
０．５）して、生成物２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エタノール（６１．０  ｍｇ、黄色の液体）を獲得し、収率は、４８％である。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ３．６９（ｔ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０２３６】
ステップ３
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エタノール（６１．０  ｍｇ、０．４００  ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０３  ｍｇ、０．８００  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．８  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル（１２４  ｍｇ、１．１０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、一晩攪拌する。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、生成物２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（７０．０  ｍｇ、黄色の液体）を獲得し、収率は、７５％である。
【０２３７】
ステップ４
１−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（７０．０
ｍｇ、０．３００  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（６０．０  ｍｇ、０．３３０  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２４
ｍｇ、０．９００  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（５．０  ｍｇ、０．０３００  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１３０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応液は、室温に冷却され、飽和生理食塩水（３０  ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物１−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を得て、収率は、２１％である。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏａｎｌ−ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、４．１７−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３２０、実測値３２０。
【０２３９】
実施例３２
１−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル］−３，７−ジメチルプリン−２，６−ディオーネ（１−［２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５
−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ］−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）
【化５２】
0006511692.tif 000060
ステップ１
４−ブロモ−５−オキソヘキサン酸（４−ｂｒｏｍｏ−５−ｏｘｏｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）
５−オキソヘキサン酸（５−ｏｘｏｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（２．００  ｇ、１５．４  ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（２０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、液体臭素（２．４６  ｇ、１５．４  ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間反応させる。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（２０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ値  ＝  ０．５）して、４−ブロモ−５−オキソヘキサン酸（２．５０  ｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、７６％である。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２０９和２１１、実測値２０９和２１１。
【０２４０】
ステップ２
エチル３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロパノエート（Ｅｔｈｙｌ  ３−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ）
４−ブロモ−５−オキソヘキサン酸（２．５０  ｇ、１１．９  ｍｍｏｌ）、チオアセトアミド（１．００  ｇ、１３．３  ｍｍｏｌ）を混合して、エタノール（３０  ｍＬ）に溶かし、窒素ガス保護下で、３時間加熱還流を行う。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ値  ＝  ０．６）して、３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロパノエート（１２０  ｍｇ、黄色の油状）を獲得する。収率は、６％である。
【０２４１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２１４、実測値２１４。
【０２４２】
ステップ３
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エタノール（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈａｎｏｌ）
エチル３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロパノエート（１５０  ｍｇ、０．７０３  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム（４０．０  ｍｇ、１．０５  ｍｍｏｌ）を加え
、１時間反応させる。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取用ＴＬＣプレートによって精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ値  ＝  ０．１）して、２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エタノール（１００  ｍｇ、無色油状）を獲得し、収率は、８３％である。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １７２、実測値１７２。
【０２４３】
ステップ４
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エタノール（７５．０  ｍｇ、０．４７７  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９６．０  ｍｇ、０．９４９  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（５４．６  ｍｇ、０．４７７  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、２時間攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液（１０  ｍＬ）を加えて消光反応を行う。ジクロロメタンで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（１００  ｍｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、８９％である。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２５０、実測値２５０。
【０２４４】
ステップ５
１−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル］−３，７−ジメチルプリン−２，６−ディオーネ（１−［２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ］−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（１００  ｍｇ、０．４２５  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７６．５  ｍｇ、０．４２５  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．０  ｍｇ、０．０４２  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１７  ｍｇ、０．８４６  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃まで昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル］−３，７−ジメチルプリン−２，６−ディオーネ（２２．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１６％である。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３４、実測値３３４。
【０２４６】
実施例３３
３，７−ジメチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（（５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１，３，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化５３】
0006511692.tif 000061
ステップ１
３，７−ジメチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
２−クロロメチル−５−トリフルオロメチル−１、３、４−オキサジアゾール（１００
ｍｇ、０．５４１  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（９７．３  ｍｇ、０．５４１  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８．５
ｍｇ、０．０５４１  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４３  ｍｇ、１．０８  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３，７−ジメチル−１−（（５−（トリフルオロメチル）−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（６０．０  ｍｇ）を得て、収率は、３４％である。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３１、実測値３３１。
【０２４８】
実施例３４
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（２Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化５４】
0006511692.tif 000062
ステップ１
Ｌ−（ヘキス−５−イン−１−イル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン（Ｌ−（ｈｅｘ−５−ｙｎ−ｌ−ｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７７３  ｍｇ、４．１５  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶かし、室温の条件下で、６−クロロヘキサ−１−イン（６−Ｃｈｌｏｒｏｈｅｘ−１−ｙｎｅ）（
５００  ｍｇ、４．１５  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５９  ｍｇ、６．２３  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１０３  ｍｇ、０．６２３  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１００℃に加熱し、２時間攪拌する。反応液は、室温に冷却され、酢酸エチル（３０  ｍＬ）で希釈する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄（２０  ｍＬ  ×  ２）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させて、Ｌ−（ヘキス−５−イン−１−イル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ、７Ｈ）−ジオン（１．１５  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、９５％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２６１、実測値２６１。
【０２４９】
ステップ２
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（２Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
Ｌ−（ヘキス−５−イン−１−イル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ、７Ｈ）−ジオン（１．００  ｇ、３．８５  ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１５  ｍＬ）と水（１５  ｍＬ）に溶かす。室温の条件下で、アジ化ナトリウム（３７５  ｍｇ、５．７７  ｍｍｏｌ）、抗エリソルビン酸ナトリウム（３０５  ｍｇ、１．５４  ｍｍｏｌ）及び硫酸銅五水合物（９６．３  ｍｇ、０．３８５  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、６０℃まで加熱させ、２４時間攪拌する。室温まで冷却させ、酢酸エチル（３０  ｍＬ）で希釈する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄（２０  ｍＬ  ×  ２）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して蒸発させて、１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３００  ｍｇ）を獲得し、収率は、１９％。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０２５１】
実施例３５
３，７−ジメチル−１−（４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−ｄ  ｉｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（２−ｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｅ−４−イル）ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化５５】
0006511692.tif 000063
１−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３００  ｍｇ、０．９９０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶かす。室温の条件下で、
ヨウ化メチル（２８１  ｍｇ、２．００  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７６  ｍｇ、２．００  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、室温で２時間攪拌する。酢酸エチル（４０  ｍＬ）を入れて希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄（２０  ｍＬ  ×  ２）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して蒸発させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３，７−ジメチル−１−（４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１５．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１０％である。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．７１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
３１８、実測値３１８。
【０２５３】
実施例３６
３，７−ジメチル−１−（３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｅ−４−ｙｌ）ｂｕｔｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌｅ−４−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６
（３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ））
３、７、９−トリメチル−１−（３−（２−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−２，６−ｄｉｏｘｏ−２，３  ，  ６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化５６】
0006511692.tif 000064
ステップ１
３，７−ジメチル−１−（ペント−４−イン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（ｐｅｎｔ−４−ｙｎ−１−ｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（９６５  ｍｇ、５．３７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶かす。室温の条件下で、５−クロロペント−１−イン（５−Ｃｈｌｏｒｏｐｅｎｔ−１−ｙｎ）（５００  ｍｇ、４．８８  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３５  ｇ、９．７６  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１６２  ｍｇ、０．９７６  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１００℃に加熱し、２時間攪拌する。反応液は、室温に冷却され、酢酸エチル（３０  ｍＬ）で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄（２０  ｍＬ  ×  ２）し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、蒸発乾燥して、生成物３，７−ジメチル−１−（ペント−４−イン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１．０２  ｇ、黄色の油状物）を得て、収率は、９４％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２４７、実測値２４７。
【０２５４】
ステップ２
１−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（３−（１  Ｈ−１，  ２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
１−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（３−（１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１−（ペント−４−イン−１−イル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１．４０  ｇ、５．６９  ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（２０  ｍＬ）及び水（２０  ｍＬ）に溶かす。室温の条件下で、アジ化ナトリウム（４４４
ｍｇ、６．８３  ｍｍｏｌ）、抗エリソルビン酸ナトリウム（４５０  ｍｇ、２．２８
ｍｍｏｌ）及び硫酸銅五水合物（１４２  ｍｇ、０．５６９  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、６０℃まで加熱させ、２４時間攪拌する。室温に冷却され、酢酸エチル（３０  ｍＬ）を加えて希釈する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄（２０  ｍＬ  ×
２）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、蒸発乾燥させて、１−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネと１−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネの混合物（３００  ｍｇ、黄色の油状物）を得て、収率は、１９％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２９０、実測値２９０。
【０２５５】
ステップ３
３，７−ジメチル−１−（３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７，９−トリメチル−１−（３−（２−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−４−イル）プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７，９−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−１，２，３−ｔｒｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−２，６−ｄｉｏｘｏ−２，３，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
１−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネと１−（３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）プロピル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネの混合物（３００  ｍｇ、１．０４  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶かし、室温の条件下で、ヨウ化メチル（２９５
ｍｇ、２．０８  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８７  ｍｇ、２．０８  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、室温で２時間攪拌させ、酢酸エチル（４０  ｍＬ）を加えて希釈する。有機相は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄（２０  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して蒸発乾燥、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、二つの置換異性体生成物と一つの三置換の第四級アンモニウム塩を獲得し、即ち、３，７−ジメチル−１−（３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）（異性体１、最初のピーク）、収率は、１０％であり、３，７−ジメチル−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（８．０  ｍｇ）（異性体２、第２のピーク）、収率は、３％であり、３、７、９−トリメチル−１−（３−（２−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）（異性体３、第三のピーク）、収率は、６％である。
【０２５６】
３，７−ジメチル−１−（３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．０７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０２５７】
３，７−ジメチル−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０４、実測値３０４。
【０２５８】
３、７、９−トリメチル−１−（３−（２−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、３Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．１９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１９、実測値３１９。
【０２５９】
実施例３７
１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化５７】
0006511692.tif 000065
ステップ１
５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル（５−（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−２，３，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎ−１−ｙｌ）  ｐｅｎｔａｎｅｎｉｔｒｉｌｅ）
６−クロロペンタンニトリル（６−Ｃｈｌｏｒｏｐｅｎｔａｎｅｎｉｔｒｉｌｅ）（１．００  ｇ、８．５６  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、室温の条件で、炭酸カリウム（２．４０  ｇ、１７．１  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４２  ｍｇ、０．８５０  ｍｍｏｌ）、２，６−ヒドロキシ−３，７−ジメチルプリン（１．８５  ｇ、１０．３  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１３０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応液を、室温まで降温させ、水（１００  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応混合物は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ３）で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル（２．３０  ｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、１００％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２６２、実測値２６２。
【０２６０】
ステップ２
１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
５−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ペンタンニトリル（４００  ｍｇ、１．５３  ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（２９９  ｍｇ、４．６０  ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（２４４  ｍｇ、０．７４０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１３０℃まで加熱させ、８０時間攪拌する。反応液を、室温まで降温させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０  ｍＬ）を加えて、ジクロロメタンで抽出（３０  ｍＬ  ×  ２）し、有機相を合わせる。有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２５０  ｍｇ）を獲得し、収率は、５４％である。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、
４．０７−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．７１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０５、実測値３０５。
【０２６２】
実施例３８
３，７−ジメチル−１−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（２−ｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化５８】
0006511692.tif 000066
１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２００  ｍｇ、０．６５８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化メチル（２８０  ｍｇ、１．９７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７２  ｍｇ、１．９７  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、２０℃の温度条件下で１２時間攪拌する。反応液に水（３０  ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、二つの置換異性体の生成物を獲得し、即ち、３，７−ジメチル−１−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７０．０  ｍｇ）（異性体１、最初のピーク）、収率は、３３％であり、３，７−ジメチル−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７０．０  ｍｇ）（異性体２、第２のピーク）、収率は、３３％である。
【０２６３】
３，７−ジメチル−１−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、３Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．９３−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  ３１９、実測値３１９。
【０２６４】
３，７−ジメチル−１−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．０６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  ３１９、実測値３１９。
【０２６５】
実施例３９
１−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（５−（２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｅｎｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化５９】
0006511692.tif 000067
ステップ１
６−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ヘキサンニトリル（６−（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，６−ｄｉｏｘｏ−２，３，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎ−１−ｙｌ）  ｈｅｘａｎｅｎｉｔｒｉｌｅ）
６−ブロモヘキサンニトリル（１．００  ｇ、５．７０  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、室温の条件で、順次に炭酸カリウム（１．６０  ｇ、１１．７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９４．０  ｍｇ、０．５７０  ｍｍｏｌ）、２，６−ヒドロキシ−３，７−ジメチルプリン（１．２０
ｇ、６．８０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１３０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応混合物は、ゆっくり室温まで降温させ、水（６０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。混合物は、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて、順次に水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物６−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ヘキサンニトリル（１．８０  ｇ、黄色の油状）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２７６、実測値２７６。
【０２６６】
ステップ２
１−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−
プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（５−（２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｅｎｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
６−（３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ヘキサンニトリル（３００  ｍｇ、１．０９  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、室温の条件で、アジ化ナトリウム（３５５  ｍｇ、５．４５  ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３００
ｍｇ、５．４５  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１３０℃まで加熱させ、１０時間攪拌する。反応混合物を、ゆっくり室温まで降温させ、水（６０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。混合物は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ２）で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物１−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（８０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２３％である。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１９、実測値３１９。
【０２６７】
実施例４０
３，７−ジメチル−１−（５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（５−（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｅｎｔｙｌ）
−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３，７−ジメチル−１−（５−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（５−（１−ｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｅｎｔｙｌ）
−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化６０】
0006511692.tif 000068
１−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（８０．０  ｍｇ、０．２５０  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、室温の条件で、ヨウ化メチル（７２．０  ｍｇ、０．５００  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．０  ｍｇ、０．５００  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、室温の条件下で、３時間攪
拌する。水（４０  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、混合物は、酢酸エチル（３０  ｍＬ
×  ２）で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、二つの置換異性体生成物を獲得し、即ち、３，７−ジメチル−１−（５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）（異性体１、最初のピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．０２−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３３、実測値３３３。
【０２６８】
３，７−ジメチル−１−（５−（１−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）（異性体２、第２のピーク）、収率は、２３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３３、実測値３３３。
【０２６９】
実施例４１
１−（３−（１Ｈ−インドール−３−）プロピル−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（３−（１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ−３−）  ｐｒｏｐｙｌ−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化６１】
0006511692.tif 000069
0006511692.tif 000070
ステップ１
３−（１Ｈ−インドール−３−）プロピオン酸メチルエステル（３−（１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（２００  ｍｇ、１．０６  ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（３  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、塩化チオニル（２４９  ｍｇ、２．１２  ｍｍｏｌ）を加えて、０．５時間反応させる。水（１０  ｍＬ）を加えて消光させる。反応液は、酢酸エチル（１０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相
を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（３：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル（１８０  ｍｇ、緑色の固体）を獲得し、収率は、８５％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２０４、実測値２０４。
【０２７０】
ステップ２
３-（１Ｈ-インドール-３-イル）プロパン-１-オール（３-(１Ｈ-ｉｎｄｏｌ-３-ｙｌ)
ｐｒｏｐａｎ-１-ｏｌ）
３-（１Ｈ-インドール-３-イル）プロピオン酸メチルエステル（１８０ ｍｇ、０.８９０ ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド（６７.０ ｍｇ、１.７０ ｍｍｏｌ）を加えて、１時間反応させる。水（１０ ｍＬ）を加えて消光させる。反応液は、酢酸エチル（１０ ｍＬ × ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（１：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ = ０.５）して、（１Ｈ-インドール-３-イル）プロパン-１-オール（１００ ｍｇ、緑色の固体）を得て、収率は、６５％である。ＭＳ-ＥＳＩ計算値[Ｍ + Ｈ]+ １７６、実測値１７６。
【０２７１】
ステップ３
３-（１Ｈ-インドール-３-イル）プロピルメタンスルホン酸
３-（１Ｈ-インドール-３-イル）プロパン-１-オール（１００ ｍｇ、０.５７０ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１７３ ｍｇ、１.７１ ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶かす。０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（１２８ ｍｇ、１.１４ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、２時間攪拌する。反応中に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）を加えて、消光させ、ジクロロメタン（３０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ ｍＬ
× ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、３-（１Ｈ-インドール-３-イル）プロピルメタンスルホン酸（１００ ｍｇ、緑色の固体）を獲得し、収率は、６９％である。ＭＳ-ＥＳＩ計算値[Ｍ + Ｈ]+ ２５４、実測値２５４。
【０２７２】
ステップ４
１-（３-（１Ｈ-インドール-３-イル）プロピル-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（１-(３-(１Ｈ-ｉｎｄｏｌｅ-３-ｙｌ) ｐｒｏｐｙｌ-３,７-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｕｒｉｎｅ-２,６ (３Ｈ，７Ｈ)-ｄｉｏｎｅ）
３-（１Ｈ-インドール-３-イル）プロピルメタンスルホン酸（１００ ｍｇ、０.３９５
ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（７１.１ ｍｇ、０.３９５ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７.１ ｍｇ、０.０３９ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０９ ｍｇ、０.７９０ ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１-（３-（１Ｈ-インドール-３-）プロピル-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（４０.０ ｍｇ）を獲得し、収率は、３０％である。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２
．１６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３８、実測値３３８。
【０２７４】
実施例４２
１−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化６２】
0006511692.tif 000071
ステップ１
２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（２−（４−ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）  ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）
２−メチルベンゾフラン（４００  ｍｇ、３．０３  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５  ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却され、リチウムジイソプロピルアミド（２  Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１．７  ｍＬ、３．３３  ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を、−７８℃で１時間攪拌し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５２５  ｍｇ、３．３３  ｍｍｏｌ）を加え、混合液は、−７８℃の温度条件下で、続いて２時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム（３０  ｍＬ）を加えて消光反応を行う。混合物に酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（２０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（５００  ｍｇ、黄色の油状）を獲得する。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２０９、実測値２０９。
【０２７５】
ステップ２
１−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（４−（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（２−（４−ｃｈｌｏｒｏｂｕｔｙｌ）  ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）（５００  ｍｇ、２．４０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（６６２  ｍｇ、４．８０  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４３２  ｍｇ、２．４０  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４７８  ｍｇ、２．８８  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃まで加熱させ、１６時間攪拌する。室温まで冷却させ、水（３０
ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応混合物は、酢酸エチル（３０  ｍＬ  ×  ２）で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（１：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、１−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２００  ｍｇ）を獲得し、収率は、２４％である。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  ３５３、実測値３５３。
【０２７７】
実施例４３
１-（３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロピル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン２、６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（１-（３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロピル）-３,７-ジメチル-１Ｈ-プリン２,６（３Ｈ、７Ｈ）-ｄｉｏｎｅ）
【化６３】
0006511692.tif 000072
ステップ１
３-ベンゾチアゾール-２プロピオン酸メチルエステル（３-ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ-２-ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロピオン酸（３-(Ｂｅｎｚｏ[ｄ]ｔｈｉａｚｏｌｅ-２-ｙｌ) ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（２００ ｍｇ、０.９７０ ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、塩化チオニル（２２９ ｍｇ、１.９６ ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、０.５時間反応させる。反応は、水（１０ ｍＬ）で消光させ、酢酸エチル（１０ ｍＬ × ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（３：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ = ０.５）して、３-ベンゾチアゾール-２プロピオン酸メチルエステル（１５０ ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、７０％である。ＭＳ-ＥＳＩ計算値[Ｍ + Ｈ]+ ２２２、実測値２２２。
【０２７８】
ステップ２
３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロパン-１-オール（３-(Ｂｅｎｚｏ[ｄ]ｔｈｉａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｐｒｏｐａｎ-１-ｏｌ）
３-ベンゾチアゾール-２プロピオン酸メチルエステル（１５０ ｍｇ、０.６８０ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド（５２.０ ｍｇ、１.３６ ｍｍｏｌ）を加えて、１時間反応させる。反応は、水（１０ ｍＬ）で消光させ、酢酸エチル（１０ ｍＬ × ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（１：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ = ０.４）して、３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロパン-１-オール（１００ ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、５２％である。ＭＳ-ＥＳＩ計算値[Ｍ + Ｈ]+ １９４、実測値１９４。
【０２７９】
ステップ３
３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロピルメタンスルホネート（３-(Ｂｅｎｚｏ[ｄ]ｔｈｉａｚｏｌｅ-２-ｙｌ) ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-）プロパン-１-オール（１００ ｍｇ、０.５２０ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１７３ ｍｇ、１.７１ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液に溶解させ、０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（１２８ ｍｇ、１.１４ ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、２時間攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液（１０ ｍＬ）を入れて消光反応を行い、ジクロロメタン（１０ ｍＬ × ３）で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロピルメタンスルホネート（１００ ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、７１％である。ＭＳ-ＥＳＩ計算値[Ｍ + Ｈ]+ ２７２、実測値２７２。
【０２８０】
ステップ４
１-（３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロピル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン２、６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（１-(３-(ｂｅｎｚｏ[ｄ]ｔｈｉａｚｏｌ-２-ｙｌ) ｐｒｏｐｙｌ)-３,７-ｄｉｍｅｔｈｙｌ-１Ｈ-ｐｕｒｉｎｅ ２,６ (３Ｈ，７Ｈ)-ｄｉｏｎｅ）
３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロピルメタンスルホネート（１００ ｍｇ、０.３７０ ｍｍｏｌ）、３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（６６.４ ｍｇ、０.３７０ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７.１ ｍｇ、０.０３７ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０９ ｍｇ、０.７９０ ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応液を２０℃まで冷却させ、濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１-（３-（ベンゾ[ｄ]チアゾール-２-イル）プロピル）-３，７-ジメチル-１Ｈ-プリン２、６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（４０.０ ｍｇ）を獲得し、収率は、３０％である。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１５（ｄ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５６、実測値３５６。
【０２８２】
実施例４４
３，７−ジメチル−１−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化６４】
0006511692.tif 000073
0006511692.tif 000074
ステップ１
３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル（３−（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（１５０  ｍｇ、０．７７０  ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（７  ｍＬ）に溶解させ、室温の条件で、塩化チオニル（０．１  ｍＬ）を加え、反応液は、室温で４時間攪拌する。水（１０  ｍＬ）を入れて消光させる。反応液は、酢酸エチル（１０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させて、３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル（１５０  ｍｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、９４％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２０９、実測値２０９。
【０２８３】
ステップ２
３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）−プロパノール（３−（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）−ｐｒｏｐａｎｏｌ）
３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸メチルエステル（１５０  ｍｇ、０．７２０  ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５
ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド（４１．０  ｍｇ、１．０８  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、３時間攪拌する。順次に水（０．０４  ｍＬ）、１５％の水酸化ナトリウム溶液（０．０４  ｍＬ）及び水（０．１２  ｍＬ）を加える。濾過して、濾液を減圧濃縮させて、３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）−プロパノール（１１０  ｍｇ、黄色の液体）を得て、収率は、８５％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  １８１、実測値１８１。
【０２８４】
ステップ３
３−（２−（メタンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルメタンスルホン酸（３−（２−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）−４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）−ｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）−プロパノール（１１０  ｍｇ、０．６１０  ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２３６  ｍｇ
、１．８３  ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解させる。０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（１３９  ｍｇ、１．２２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、緩やかに室温まで昇温させ、０．５時間攪拌する。反応に水（１０  ｍＬ）を加えて消光させ、ジクロロメタン（３０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、３−（２−（メタンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルメタンスルホン酸（５０．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、２５％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３７、実測値３３７。
【０２８５】
ステップ４
３，７−ジメチル−１−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３−（２−（メタンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）−プロピルメタンスルホン酸（５０．０  ｍｇ、０．１５０  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３２．０  ｍｇ、０．１８０  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．５  ｍｇ、０．０１５  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１．０  ｍｇ、０．３００  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１３０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３，７−ジメチル−１−（３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３２％である。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８４（ｓ、１  Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２  Ｈ）、３．９６（ｓ、３  Ｈ）、３．４９（ｓ、３  Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、２  Ｈ）、２．５２（ｔ、Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ、２  Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ、２  Ｈ）、２．０２−１．９５（ｍ、２  Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、４  Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４３、実測値３４３。
【０２８７】
実施例４５
３，７-ジメチル-１-[４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）-ベンジル]-３，７-ジヒドロ-プリン-２，６-ディオーネ（３,７-Ｄｉｍｅｔｈｙｌ-１-[４-(３-ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ-５-ｙｌ)-ｂｅｎｚｙｌ]-３,７-ｄｉｈｙｄｒｏ-ｐｕｒｉｎｅ-２,６-ｄｉｏｎｅ）
【化６５】
0006511692.tif 000075
ステップ１
４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）-安息香酸エチルエステル（４-(３-Ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ-５-ｙｌ)-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
３-メチル-５-（トリ-ｎ-ブチルスズ）イソキサゾール（３-ｍｅｔｈｙｌ-５-(ｔｒｉ-ｎ-ｂｕｔｙｌｔｉｎ) ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）（２００ ｍｇ、０.５４０ ｍｍｏｌ）と４-ブロモ-安息香酸エチルエステル（４-Ｂｒｏｍｏ-ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ
ｅｓｔｅｒ）（１２２ ｍｇ、０.５４０ ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（３ ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５.０ ｍｇ、０.０１４１ ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を、１００℃まで加熱させ、２時間攪拌する。反応を、２０℃まで冷却させ、水（１０ ｍＬ）を入れて消光させ、酢酸エチルで抽出（１０ ｍＬ × ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（５：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ = ０.５）して、４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）-安息香酸エチルエステル（１００ ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、８０％である。ＭＳ-ＥＳＩ計算値[Ｍ + Ｈ]+ ２３２、実測値２３２。
【０２８８】
ステップ２
[４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）-フェニル]-メタノール（[４-(３-ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ-５-ｙｌ)-ｐｈｅｎｙｌ]-ｍｅｔｈａｎｏｌ）
４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）-安息香酸エチルエステル（１００ ｍｇ、０.４３０ ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド（３３.０ ｍｇ、０.８６０ ｍｍｏｌ）を加え、２５℃まで昇温させ、１時間攪拌する。反応に水（１０ ｍＬ）を入れて消光させ、酢酸エチルで抽出（１０ ｍＬ × ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、分取ＴＬＣプレートによって精製（３：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ = ０.４）して、[４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）-フェニル]-メタノール（７０.０ ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、８６％である。 ＭＳ-ＥＳＩ計算値[
Ｍ + Ｈ]+ １９０、実測値１９０。
【０２８９】
ステップ３
４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ベンジルメタンスルホネート（４−（３
−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｅｎｚｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−フェニル］−メタノール（７０．０
ｍｇ、０．３７０  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１２  ｍｇ、１．１１  ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（８３．０  ｍｇ、０．７４０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液をゆっくり２５℃まで昇温させ、２時間攪拌する。重炭酸ナトリウム水溶液（１０  ｍＬ）を加えて消光させ、ジクロロメタンで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ベンジルメタンスルホネート（８０．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８２％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２６８、実測値２６８。
【０２９０】
ステップ４
３，７−ジメチル−１−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−ベンジル］−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−［４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）−ｂｅｎｚｙｌ］−３，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６−ｄｉｏｎｅ）
４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ベンジルメタンスルホネート（８０．０
ｍｇ、０．３００  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（５５．０  ｍｇ、０．３００  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．０  ｍｇ、０．０３００  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０９  ｍｇ、０．７９０  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かし、反応液を、１２０℃まで昇温させ、３時間攪拌する。２０℃まで冷却させ、濾過し、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、３，７−ジメチル−１−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−ベンジル］−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ディオーネ（４０．０
ｍｇ）を獲得し、収率は、３０％である。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５２、実測値３５２。
【０２９２】
実施例４６
３，７−ジメチル−１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化６６】
0006511692.tif 000076
0006511692.tif 000077
ステップ１
３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート
３−（ピリジン−４−イル）プロピオン酸（２００  ｍｇ、１．３２  ｍｍｏｌ）を、メタノール（５  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化チオニル（４７１
ｍｇ、３．９６  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を、２５℃の温度条件下で３時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、粗生成物である３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（３１１  ｍｇ、黄色の固体）を獲得する。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．７５（ｄ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２
Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９３】
ステップ２
３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（３−（Ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）  ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｌ）
０  ℃である場合、窒素ガス保護下で、アルミニウムリチウムアルミニウムヒドリド（１０７  ｍｇ、２．８２  ｍｍｏｌ）を、緩やかに３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（３１０  ｍｇ、１．８８  ｍｍｏｌ）が溶けているテトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に加え、反応は、２５℃の温度条件下で、４時間攪拌し、反応液を、氷水浴の中で、０℃に冷却され、順次に緩やかに水（１０７  ｍｇ、５．９４  ｍｍｏｌ）、１５％の水酸化ナトリウム（１０７  ｍｇ、２．６８  ｍｍｏｌ）及び水（３２１  ｍｇ、１７．８  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、２５℃に昇温させた後、３０分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキは、テトラヒドロフラン（８  ｍＬ  ×  ３）で洗浄し、濾液を減圧濃縮させて、生成物３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１８２  ｍｇ、黄色の固体）をえて、収率は、７１％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．４４−８．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２９４】
ステップ３
３−（ピリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネート（３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１８０  ｍｇ、１．３１  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９８  ｍｇ、３．９３  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８
ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル（３００  ｍｇ、２．６２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、２５℃の温度条件下で、一晩攪拌し、水を入れて、酢酸エチル（５０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物である３−（ピリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネート（７４１  ｍｇ、紅色の固体）を獲得する。
【０２９５】
ステップ４
３，７−ジメチル−１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−（３−（ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３−（ピリジン−４−イル）プロピルメタンスルホネート（１．２０  ｇ、５．５７  ｍｍｏｌ）、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０２  ｍｇ、２．７９  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（９２．５  ｍｇ、０．５５７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（８４７  ｍｇ、６．１３  ｍｍｏｌ）を入れて、反応を１３０℃の温度条件下で、３時間加熱還流する。反応液を、２５℃に冷却され、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３，７−ジメチル−１−（３−（ピリジン−４−イル）プロピル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１６３  ｍｇ）を獲得し、収率は、１０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．３６（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋Ｈ］＋  ３００、実測値３００。
【０２９６】
実施例４７
【化６７】
0006511692.tif 000078
ステップ１
２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）酢酸メチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ２−（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）  ａｃｅｔａｔｅ）
２，４，６−トリメチルピリジン（１．００  ｇ、８．２５  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０  ｍＬ  ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件下で、リチウムジイソプロピルアミド（８．２  ｍＬ、２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１６．５  ｍｍｏｌ）滴下して加え、反応液を０℃の温度条件下で、０．５時間攪拌し、反応液に、ジメチルカーボネート（７４３  ｍｇ、８．２５  ｍｍｏｌ）を加えて、その後、緩やかに２０℃まで昇温させ、続いて２時間攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１００  ｍＬ）を加えて消光させる。混合物は、酢酸エチル（２０  ｍＬ  ×  ３）で抽出する。有機相は、飽和生理食塩水（２０  ｍＬ  ×  ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮する。分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（２：  １石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）酢酸メチル（１．２０  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８１％である。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １８０、実測値１８０。
【０２９８】
ステップ２
２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）エタノール（２−（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）  ｅｔｈａｎｏｌ）
２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）酢酸メチル（５００  ｍｇ、２．７９  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、水素化アルミニウムリチウム（２１１  ｍｇ、５．５８  ｍｍｏｌ）を加えて、１時間反応させる。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（２：  １  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ
＝  ０．３）して、２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）エタノール（４１０
ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、９２％である。
【０２９９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １５２、実測値１５２。
【０３００】
ステップ３
２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（２−（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）エタノール（４２１  ｍｇ、３．０７  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１８  ｇ、１１．６  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、塩化メタンスルホニル（７９４  ｍｇ、６．９４  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、室温で２時間攪拌した後、ジクロロメタン（２０  ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（３０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（４：  １  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（４００
ｍｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、６１％である。
【０３０１】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２３０、実測値２３０。
【０３０２】
ステップ４
１−（２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（２−（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（２００  ｍｇ、０．９２９  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）に溶かし、反応液は、室温の条件下で、３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１６７  ｍｇ、０．９２９  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９２  ｍｇ、１．３９  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１８４  ｍｇ、１．１１  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１００℃まで加熱させ、２時間反応し、加入酢酸エチル（２０  ｍＬ）で
希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）エチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１２０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４３％である。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１４、実測値３１４。
【０３０４】
実施例４８
１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−（（６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
【化６８】
0006511692.tif 000079
ステップ１
１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３，７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）（３００  ｍｇ、１．６７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（５−（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）（２６３  ｍｇ、１．６７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３３２  ｍｇ、２．００  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６１  ｍｇ、３．３４  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃に加熱し、３時間攪拌し、減圧濃縮させ、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．２）して、１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，７−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４％である。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０２、実測値３０２。
【０３０６】
実施例４９
７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１（４−（３−メチルイソキサゾール−５−
イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
９−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（９−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化６９】
0006511692.tif 000080
0006511692.tif 000081
ステップ１
７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
９−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３−Ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）（１．００  ｇ、６．０２
ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０  ｍＬ）に溶かし、室温で、反応液に２−クロロ−２、２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．８４  ｇ、１２．０  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６６  ｇ、１２．０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、９５℃に加熱し、８時間反応した後、反応液は、室温に冷却され、反応液を、濃縮し、蒸発乾燥し、酢酸エチル（８０  ｍＬ）で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム（５０  ｍＬ
×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（１：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．３）して、７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ及び９−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネの混合物（３００  ｍｇ、黄色の固体）を得て、収率は、２３％である。
【０３０７】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２１７、実測値２１７。
【０３０８】
ステップ２
７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１（４−（３−メチルイソキサゾール−５−
イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
９−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネと９−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネの混合物（２００  ｍｇ、０．９１７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶かし、反応液に、室温で、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（５−（４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）（２００  ｍｇ、０．９１７  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９０  ｍｇ、１．３８  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８６．３  ｍｇ、０．５２０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１００℃に加熱し、２時間反応し、酢酸エチル（２０  ｍＬ）で希釈し、有機相は、飽和重炭酸ナトリウム（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速液体クロマトグラフィーにより精製７−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（異性体１）（５０．０  ｍｇ）を得て、収率は、１５％であり、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．６３（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５４、実測値３５４。
【０３０９】
９−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（異性体２）（２０．０  ｍｇ）、収率は、６％であり、１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．４３（ｍ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５４、実測値３５４。
【０３１０】
実施例５０
７-エチル-３-メチル-１-（４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）ブチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（７-Ｅｔｈｙｌ-３-ｍｅｔｈｙｌ-１-(４-(３-ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ-５-ｙｌ) ｂｕｔｙｌ)-１Ｈ-ｐｕｒｉｎｅ-２,６ (３Ｈ，７Ｈ)-ｄｉｏｎｅ）
【化７０】
0006511692.tif 000082
７-エチル-３-メチル-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（５０.０ ｍｇ、０.２６０ ｍｍｏｌ）、５-（４-ブロモブチル）-３-メチルイソキサゾール（６０.０ ｍｇ、０.３３５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０.０ ｍｇ、０.５２０ ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４.０ ｍｇ、０.０２６０ ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶かし、反応液を、１１０℃まで加熱させ、二時間反応させる。反応
液を、水に注いで入れて、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ × ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮させ、分取用ＴＬＣプレートによって精製して、７-エチル-３-メチル-１-（４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）ブチル）-１Ｈ-プリン-２，６（３Ｈ，７Ｈ）-ディオーネ（３０.０ ｍｇ）を獲得し、収率は、３９％である。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．３９−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３２、実測値３３２。
【０３１２】
実施例５１
３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−７−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化７１】
0006511692.tif 000083
ステップ１
３−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３．００  ｇ、１．８１  ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０  ｍＬ）に溶かし、室温で水素ナトリウム（７６０  ｍｇ、１９．０  ｍｍｏｌ）を分割して加える。反応液を、４０℃まで加熱させ、１．５時間攪拌する。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（５．４５  ｇ、２３．５  ｍｍｏｌ）、反応液を、４０℃で続いて１６時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキを、順次に水（３０  ｍＬ）、メタノール（２０  ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、３−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１．９０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、４２％である。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｑ、Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２４９、実測値２４９。
【０３１３】
ステップ２
３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（５−（４−ｂｒｏｍｏｂｕｔ
ｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）（１３０  ｍｇ、０．６００  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かして、炭酸カリウム（１６６
ｍｇ、１．２０  ｍｍｏｌ）、３−メチル−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１５０  ｍｇ、０．６０  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１１９  ｍｇ、０．７２０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１２０℃まで加熱させ、１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法で精製して、３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（６０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２６％である。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｑ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３８６、実測値３８６。
【０３１５】
実施例５２
３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−７−ｐｒｏｐｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化７２】
0006511692.tif 000084
0006511692.tif 000085
ステップ１
３−メチル−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４．００  ｇ、２４．１  ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０  ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（１．４８  ｇ、２６．５  ｍｍｏｌ）が溶解されている水溶液（１５  ｍＬ）を加えて、混合液を、８０℃まで加熱させ、１．５時間攪拌する。５０℃まで降温し、１−ヨードプロパン（５．３３  ｇ、３１．３  ｍｍｏｌ）を入れて、反応液を、５０℃の温度条件下で続いて２４時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過、フィルターケーキを、順次に水（３０  ｍＬ）、メタノール（３０  ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、３−メチル−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２．３０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、４６％である。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２０９、実測値２０９。
【０３１７】
ステップ２
３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（２１８  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２７６  ｍｇ、２．００  ｍｍｏｌ）、３−メチル−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０８  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１９９  ｍｇ、１．２０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃まで加熱させ、１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法により精製して、３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（６０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１７％である。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４６、実測値３４６。
【０３１９】
実施例５３
７−シクロプロピル−３−メチル−１−（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化７３】
0006511692.tif 000086
ステップ１
６−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６−Ａｍｉｎｏ−５−ｂｒｏｍｏ−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４  （１Ｈ，３Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
混合物の６−アミノ−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ディオーネ（６−Ａｍｉｎｏ−１−ｐｉｃｒｙｌｉｕｍ−２，４  （１Ｈ，３Ｈ）−ｄｉｄｅｏ）（５．４６  ｇ、４０．０  ｍｍｏｌ）とブロモスクシンイミド（Ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）（７．５６  ｇ、４２．０  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００  ｍＬ）溶液を、窒素ガス保護で、１．５時間加熱還流を行う。反応液を、室温に冷却し、濾過して、溶媒を除去して、得られた固体を、水（２０  ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、６−アミノ−
５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８．６  ｇ、白色の固体）が得られ、収率は、９８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０３２０】
ステップ２
６−アミノ−５−（シクロプロピルアミン）−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ディオーネ（６−ａｍｉｎｏ−５−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４  （１Ｈ，３Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
６−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６−Ａｍｉｎｏ−５−ｂｒｏｍｏ−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４  （１Ｈ，３Ｈ））（２．１９  ｇ、１０．０  ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）（２０  ｍＬ）及び水（５  ｍＬ）の混合溶媒に溶かす。反応液を、５時間加熱還流を行う。反応液を濾過して、溶媒を除去して、得られた粗生成物の６−アミノ−５−（シクロプロピルアミン）−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ディオーネは、直接に次のステップの反応に使える。
【０３２１】
ステップ３
７−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ窒素ガス保護下で、６−アミノ−５−（シクロプロピルアミン）−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ディオーネ（１．９６  ｇ、１０．０  ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトホルメート（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ）（２．１２  ｇ、２０．０  ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（Ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（８６．０  ｍｇ、０．５００  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１００℃に加熱し、徹夜反応させる。反応液を濾過し、溶媒を除去して、得られた粗生成物の７−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネは、直接に次のステップの反応に使える。
【０３２２】
ステップ４
７−シクロプロピル−３−メチル−１−（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
窒素ガス保護下で、７−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（９６．０  ｍｇ、０．４７０  ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモブチル）−５−メチルイソキサゾール（１５２  ｍｇ、０．７００  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３０  ｍｇ、０．９４０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１２０℃に加熱し、３時間反応させる。室温まで冷却した後、水（２０  ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ２）し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、７−シクロプロピル−３−メチル−１−（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１００  ｍｇ、収率は、６３％）を獲得する。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．１９−１．１０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４４、実測値３４４。
【０３２４】
実施例５４
７−イソプロピル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）
ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化７４】
0006511692.tif 000087
ステップ１
７−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３．００  ｇ、１．８１  ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５０  ｍＬ）に溶かし、室温でで、水素ナトリウム（７６０  ｍｇ、１９．０  ｍｍｏｌ）を分割して加える。反応液を、４０℃に加熱し、１．５時間攪拌する。２−ヨードプロパン（４．００  ｇ、２３．５  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、４０℃の温度条件下で続いて１６時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキは、順次に水（３０  ｍＬ）、メタノール（３０  ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、７−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２．２０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、５９％である。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２０９、実測値２０９。
【０３２６】
ステップ２
７−イソプロピル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
４−ブロモブチル−３−メチルイソキサゾール（４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）（９１．１  ｍｇ、０．４２４  ｍｍｏｌ）、７−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１００  ｍｇ、０．４６６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．４  ｍｇ、０．０４７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０９  ｍｇ、０．７９０  ｍｍｏｌ）を、無水  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応液を、２０℃に冷却され、濾過して、ろ液を分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、７−イソプロピル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（８０．０
ｍｇ）を獲得し、収率は、５５％である。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．２１−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４６、実測値３４６。
【０３２７】
実施例５５
７−ブチル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル
）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−ｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化７５】
0006511692.tif 000088
ステップ１
７−ブチル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４．００  ｇ、２４．１  ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０  ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（１．４８  ｇ、２６．５  ｍｍｏｌ）が溶解されている水溶液（１５  ｍＬ）を加えて、混合液を、８０℃まで加熱させ、１．５時間攪拌する。５０℃まで降温し、１−ヨードブタン（５．７６  ｇ、３１．３  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、５０℃の温度条件下で続いて２４時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキは、順次に水（３０  ｍＬ）、メタノール（３０  ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、７−ブチル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２．８０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、５２％である。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ
＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２３、実測値２２３。
【０３２９】
ステップ２
７−ブチル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（５−（４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）（２１８  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２７６  ｍｇ、２．００  ｍｍｏｌ）、７−ブチル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２２２  ｍｇ、１．００  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１９９  ｍｇ、１．２０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃まで加熱させ、１６時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、７−ブチル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（６０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１７％である。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．
２８（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３６０、実測値３６０。
【０３３１】
実施例５６
７−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
【化７６】
0006511692.tif 000089
ステップ１
７−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３．００  ｇ、１．８１  ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５０  ｍＬ）に溶かし、室温で、水素ナトリウム（７６０  ｍｇ、１９．０  ｍｍｏｌ）を分割して加える。反応液を、４０℃に加熱し、１．５時間攪拌する。ブロモメチルシクロプロパン（Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ  ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ）（３．１７  ｇ、２３．５  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３．６０  ｇ、２．１７  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、４０℃で続いて１６時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキは、順次に水（３０  ｍＬ）、メタノール（３０  ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、７−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１．７０  ｇ、白色の固体）が得られ、収率は、４３％である。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．５５−０．３４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２１、実測値２２１。
【０３３３】
ステップ２
７−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（９１．１  ｍｇ、０．４２４
ｍｍｏｌ）、７−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１０２  ｍｇ、０．４６６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．４  ｍｇ、０．０４７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０９  ｍｇ、０．７９０  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応液を、２０℃に冷却させ、濾過して、ろ液は、分取高速液体クロマトグラフィーにより分離精製して、７−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（８０．０  ｍｇ）が得られ、収率は、５３％である。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．３０−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．６７  -  ０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．５４−０．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  ３５８、実測値３５８。
【０３３５】
実施例５７
７−（シクロプロピルメチル）−１−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
【化７７】
0006511692.tif 000090
ステップ１
７−（シクロプロピルメチル）−１−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
４−クロロメチル−３，５−ジメチルイソキサゾール（２００  ｍｇ、１．３７  ｍｍｏｌ）、７−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３３２  ｍｇ、１．５１  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２２．７
ｍｇ、０．１３７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６８  ｍｇ、４．１１  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を１２０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、７−（シクロプロピルメチル）−１−（（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２００  ｍｇ）が得られ、収率は、４４％である。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４４−１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．６４−０．６０（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．４７（ｍ、２Ｈ）。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３０、実測値３３０。
【０３３７】
実施例５８
７−（シクロプロピルメチル）−１−（（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
【化７８】
0006511692.tif 000091
ステップ１
７−（シクロプロピルメチル）−１−（（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
４−（クロロメチル）−５−イソプロピルイソキサゾール（１００  ｍｇ、０．６２７
ｍｍｏｌ）、７−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１３８  ｍｇ、０．６２７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０．４  ｍｇ、０．０６２７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６０  ｍｇ、１．８８
ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を１２０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、  ７−（シクロプロピルメチル）−１−（（５−イソプロピルイソキサゾール−４−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（８０．０  ｍｇ）を得て、収率は、３７％である。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）、０．６３−０．６１（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０３３９】
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４４、実測値３４４。
【０３４０】
実施例５９
７−（シクロプロピルメチル）−１−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−（（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６−（３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化７９】
0006511692.tif 000092
ステップ１
７−（シクロプロピルメチル）−１−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
５−（クロロメチル）−３−イソプロピルイソキサゾール（７２．５  ｍｇ、０．４５６  ｍｍｏｌ）、７−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（９４．０  ｍｇ、０．４５６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．５  ｍｇ、０．０４６  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８９  ｍｇ、１．３７  ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を１２０℃まで加熱させ、３時間反応させる。反応液を２０℃まで冷却させ、濾過して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、７−（シクロプロピルメチル）−１−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６−（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（５０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３１％である。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ  ＝  ３．４  Ｈｚ、６Ｈ）、０．６４−０．５９（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．４７（ｍ、２Ｈ）。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４４、実測値３４４。
【０３４２】
実施例６０
７−イソブチル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化８０】
0006511692.tif 000093
ステップ１
７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３．００  ｇ、１．８１  ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５０  ｍＬ）に溶かし、室温で水素ナトリウム（７６０  ｍｇ、１９．０  ｍｍｏｌ）を分割して加える。反応液を、４０℃に加熱し、１．５時間攪拌する。１−ブロモ−２−メチルプロパン（１−Ｂｒｏｍｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅ）（３．２２  ｇ、２３．５  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、４０℃で続いて１６時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、フィルターケーキは、順次に水（３０  ｍＬ）、メタノール（３０  ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１．８０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、４５％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２３、実測値２２３。
【０３４３】
ステップ２
７−イソブチル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（１９６  ｍｇ、０．９００  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（２４８  ｍｇ、１．８０  ｍｍｏｌ）、７−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２００  ｍｇ、０．９０  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１７９  ｍｇ、１．０８  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃まで加熱させ、１６時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して７−イソブチル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７０．０  ｍｇ）を得て、収率は、３３％である。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、４．１２−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３６０、実測値３６０。
【０３４５】
実施例６１
３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化８１】
0006511692.tif 000094
ステップ１
３−メチル−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３−ｍｅｔｈｙｌ−７−（（３−ｍｅｔｈｙｌｏｘｅｔａｎ−３−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）
−ｄｉｏｎｅ）
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４．００  ｇ、２４．１  ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０  ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（１．４８  ｇ、２６．５  ｍｍｏｌ）が溶解されている水溶液（１５  ｍＬ）に加え、混合液を８０℃まで加熱させ、１．５時間攪拌する。５０℃まで降温させ、３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（３．７７  ｇ、３１．３  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．８０  ｇ、２８．９  ｍｍｏｌ）を添加し、反応液は、５０℃で続いて２４時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキは、順次に水（３０  ｍＬ）、メタノール（３０  ｍＬ）で洗浄する。乾燥後、３−メチル−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２．４０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、４０％である。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、４．５８−４．４０（ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  ２５１、実測値２５１。
【０３４７】
ステップ２
３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−７−（（３−ｍｅｔｈｙｌｏｘｅｔａｎ−３−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（５−（４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ）（１７４  ｍｇ、０．８０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド（１０  ｍＬ）、炭酸カリウム（２２０  ｍｇ、１．６０  ｍｍｏｌ）、３−メチル−７−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２００  ｍｇ、０．８０  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１５９  ｍｇ、０．９６  ｍｍｏｌ）に添加する。反応液を、１２０℃まで加熱させ、１６時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィー法により分離精製して、３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４０．０  ｍｇ）を得て、収率は、１３％である。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．５２（ｍ、４Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３８８、実測値３８８。
【０３４９】
実施例６２
７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化８２】
0006511692.tif 000095
ステップ１
７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２．００  ｇ、１２．０  ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１５  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、緩やかに水素ナトリウム（５３０  ｍｇ、１３．２  ｍｍｏｌ、６０％）を加える。反応液を、８０℃まで昇温させ、３０分間攪拌し、その後、窒素ガス保護下で、緩やかに（ブロモメチル）シクロブタン（（Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）  ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅ）（１．９７  ｇ、１３．２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、８０℃の温度条件下で１２時間攪拌させる。反応液を、２５℃に冷却させ、水（１５０  ｍＬ）を入れて、濾過し、フィルターケーキは、水（１０  ｍＬ  ×  ２）ですすいで洗浄する。固体用オイルポンプにより、減圧乾燥して、生成物７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１．２９  ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、４６％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．６１（ｍ、６Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２３５、実測値２３５。
【０３５０】
ステップ２
７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１００  ｍｇ、０．４２７  ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（９３．１  ｍｇ、０．４２７  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（７．１  ｍｇ、０．０４３  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、炭酸カリウム（１１８  ｍｇ、０．８５４  ｍｍｏｌ）を加える。反応は、１３０℃の温度条件下で３時間加熱還流を行う。反応液を、２５℃に冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（６４．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋Ｈ］＋  ３７２、実測値３７２。
【０３５１】
実施例６３
７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
【化８３】
0006511692.tif 000096
ステップ１
７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（３５０  ｍｇ、２．１１  ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５  ｍＬ）に溶解させ、０℃の温度条件下で、緩やかに水素ナトリウム（９２．７  ｍｇ、２．３２  ｍｍｏｌ、６０％）を加える。反応液を８０℃まで昇温させて３０分間攪拌し、その後、窒素ガス保護下で、緩やかに（ヨードメチル）シクロペンタン（４８７  ｍｇ、２．３２  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液は、８０℃の温度条件下で１２時間攪拌させる。反応液を２５℃に冷却させ、水（５０  ｍＬ）を添加し、濾過し、フィルターケーキは水（５  ｍＬ  ×  ２）で、すすいで洗浄する。固体用オイルポンプにより、減圧乾燥して、生成物７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１２５  ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、２４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ  ＝
７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋Ｈ］＋  ２４９、実測値２４９。
【０３５２】
ステップ２
７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）（１００  ｍｇ、０．４０３  ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（８７．８  ｍｇ、０．４０３  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６．７  ｍｇ、０．４０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、炭酸カリウム（１１１
ｍｇ、０．８０６  ｍｍｏｌ）を加える。反応は、１３０℃の温度条件下で、３時間加熱還流を行う。反応液を、２５℃に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物を、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物７−（シクロブチルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４１．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２６％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７
．９８（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ、８Ｈ）、１．３７−１．３１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋Ｈ］＋  ３８６、実測値３８６。
【０３５３】
実施例６４
７−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
【化８４】
0006511692.tif 000097
ステップ１
７−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２．００  ｇ、１２．０  ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１５  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、緩やかに水素ナトリウム（５３０  ｍｇ、１３．２  ｍｍｏｌ、６０％）を加える。反応液を、８０℃に昇温させ、３０分間攪拌し、その後、窒素ガス保護下で、緩やかに（ブロモメチル）シクロヘキサン（（Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）（２．３４  ｇ、１３．２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、８０℃で１２時間攪拌させる。反応液を、２５℃に冷却させ、水（１５０  ｍＬ）を加え、濾過し、フィルターケーキは、水（１０  ｍＬ  ×  ２）で漱いで洗浄する。固体用オイルポンプにより減圧乾燥させて、生成物７−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２．８０  ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、８９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１．０９（ｍ、４Ｈ）、０．９５−０．７９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋Ｈ］＋  ２６３、実測値２６３。
【０３５４】
ステップ２
７−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｍｅｔｈｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，  ６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
７−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１００  ｍｇ、０．３８１  ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（８３．０  ｍｇ、０．３８１  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（６．３  ｍｇ、０．０３８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、炭酸カリウム（１０５  ｍｇ、０．７６３  ｍｍｏｌ）を加える。反応は、１３０℃の温度条件下で３時間加熱還流を行う。反応液を、２５℃
に冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物７−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７５．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、７Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．０８−０．９６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋Ｈ］＋  ４００、実測値４００。
【０３５５】
実施例６５
７−ベンジル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−Ｂｅｎｚｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）
−１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
【化８５】
0006511692.tif 000098
ステップ１
７−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２００  ｍｇ、１．２０  ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（Ｂｅｎｚｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（１５３  ｍｇ、１．２０  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１９．９  ｍｇ、０．１２０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１８２  ｍｇ、１．３２  ｍｍｏｌ）を添加し、反応は、６０℃の温度条件下で１２時間加熱還流を行う。反応液を２５℃に冷却させ、水（５０  ｍＬ）を入れて、濾過し、フィルターケーキは、水（５  ｍＬ  ×  ２）ですすいで洗浄する。固体用オイルポンプにより、減圧乾燥させて、生成物７−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２７１  ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、８８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）。
【０３５６】
ステップ２
７−ベンジル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（７−Ｂｅｎｚｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌ−１−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  −１Ｈ−ｐｕｒｉｎｅ−２，６  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
７−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２７０  ｍｇ、１．０５  ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（２３０  ｍｇ、１．０５  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１７．４  ｍｇ、０．１０５  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温
度条件下で、炭酸カリウム（２９０  ｍｇ、２．１０  ｍｍｏｌ）を加える。反応は、１３０℃の温度条件下で３時間加熱還流を行う。反応液を、２５℃に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物７−ベンジル−３−メチル−１−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−プリン−２，６（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（９２．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｍ  Ｈｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３９４、実測値３９４。
【０３５７】
実施例６６
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４  （３Ｈ，７Ｈ）  ｋｅｔｏｎｅ）
【化８６】
0006511692.tif 000099
0006511692.tif 000100
ステップ１
１−メチル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｅ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
混合物である６−アミノ−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ディオーネ（６−ａｍｉｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４  （１Ｈ，３Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）（２．００  ｇ、１５．７  ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  Ａｃｅｔａｔｅ）（１．３０  ｇ、１５．７  ｍｍｏｌ）と２−クロロアセトアルデヒド（２−ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ）（３．７０  ｇ、４７．２  ｍｍｏｌ）の水溶液（７  ｍＬ）を、７０℃に加熱し、反応液を、２時間攪拌させ、室温まで冷却させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥した後、１−メチル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（４００  ｍｇ、ライトブラウンの固体）を獲得し、収率は、１５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １６６、実測値１６６。
【０３５８】
ステップ２
ｔ−ブチル１−メチル−２，４二オキソ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−７（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  １−ｍｅｔｈｙｌ−２，４−ｄｉｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−７  （２Ｈ）−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
１５℃の温度条件下で、ジメチルスルホキシド（１０  ｍＬ）の水素ナトリウム（９６．０  ｍｇ、２．４０  ｍｍｏｌ）懸濁液の中に、順次に１−メチル−１Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｅ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）（３９６  ｍｇ、２．４０  ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（７８５  ｍｇ、３．６０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、３０℃に加熱し、一晩攪拌する。反応液を、氷水（２０
ｍＬ）に注いで入れて、消光させる。濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、ｔ−ブチル１−メチル−２，４二オキソ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−７（２Ｈ）−カルボキシレート（４００  ｍｇ、ライトブラウンの固体）を獲得し、収率は、６２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２６６、実測値２６６。
【０３５９】
ステップ３
ｔ−ブチル−１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−２，４−ジオキソ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−２，４−ｄｉｏｘｏ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−７  （２Ｈ）−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
ｔ−ブチル−１−メチル−２，４−ジオキソ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（２Ｈ）−カルボキシレート（１９６  ｍｇ、０．７３４  ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（２００  ｍｇ、０．９１７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５．０  ｍｇ、０．０９１７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５３  ｍｇ、１．８３  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、２０℃の温度条件下で、７２時間攪拌する。水（３０  ｍＬ）を入れて、消光反応を行い、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ２）し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、高速分取プレートで精製（３：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．４）して、ｔ−ブチル−１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−２，４−ジオキソ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（２Ｈ）−カルボキシレート（２００  ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、５４％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ４０３、実測値４０３。
【０３６０】
ステップ４
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４  （３Ｈ，７Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
０℃の温度条件下で、ｔ−ブチル−１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−２，４−ジオキソ−３、４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（２Ｈ）−カルボキシレート（２００  ｍｇ、０．４９７  ｍｍｏ
ｌ）を、酢酸エチル（２  ｍＬ）に溶かし、塩酸酢酸エチル溶液（５  ｍＬ）を入れ、反応液は、０℃の温度条件下で、５時間攪拌する。反応液を、直接に減圧濃縮させ、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（６０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．７５（ｄ、Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７４−１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０３、実測値３０３。
【０３６１】
実施例６７
１，７−ジメチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
【化８７】
0006511692.tif 000101
ステップ１
１，７−ジメチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（６０．０  ｍｇ、０．１９９  ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、水素ナトリウム（２４．０  ｍｇ、０．５９６  ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（８５．０  ｍｇ、０．５９６  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液は、２５℃の温度条件下で１２時間攪拌させる。水（３０  ｍＬ）を入れて、消光反応を行い、酢酸エチルで抽出（３０  ｍＬ  ×  ３）し、有機相は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、１，７−ジメチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を得て、収率は、３２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．５９（ｄ、Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．０３−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．７０−１．６８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ
＋  Ｈ］＋  ３１７、実測値３１７。
【０３６２】
実施例６８
１，４−ジメチル−６−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−ブチル］−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−［４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）−ｂｕｔｙｌ］−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉ
ｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化８８】
0006511692.tif 000102
ステップ１
４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４−ａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２−Ｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（４．００  ｇ、２１．６  ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２０  ｍＬ）に溶かし、乾燥パラジウム炭素（Ｄｒｙ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎ）（１０％のパラジウム、１％の水、４００  ｍｇ）を入れて、室温で、反応液は、３０ｐｓｉの水素圧で、５時間反応する。反応液を濾過して、濾液を減圧濃縮させて、４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３．００  ｇ、オフホワイト色の固体）を獲得し、収率は、９０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １５６、実測値１５６。
【０３６３】
ステップ２
２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２−Ｍｅｔｈｙｌ−４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４−ａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（３．００  ｇ、１９．３  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０  ｍＬ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、無水トリフルオロ酢酸（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（４．４７  ｇ、２１．３  ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液は、室温で、２０分間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０  ｍＬ）で消光反応を行い、ジクロロメタン（５０  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４．２０
ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８６％である。
ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２５２、実測値２５２。
【０３６４】
ステップ３
２−メチル−４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−［ｍｅｔｈｙｌ−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−ａｃｅｔｙｌ）−ａｍｉｎｏ］−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（４．２０  ｇ、１６．７  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、水素化ナトリウム（７３６  ｍｇ、１８．４  ｍｍｏｌ）を分割して加え、窒素ガスの保護下で、反応液は、０℃の温度条件下で、４０分間攪拌し、ヨウ化メチル（３．５６  ｇ、２５．１  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を、室温で、１８時間攪拌する。反応液に水（５０  ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水（２０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、２−メチル−４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（３．６０  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
２６６、実測値２６６。
【０３６５】
ステップ４
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）
２−メチル−４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（２．９０  ｇ、１０．９  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）及び水（３０  ｍＬ）に溶かし、順次に水酸化リチウム一水和物（Ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（１．８４  ｇ、４３．８  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２１  ｇ、２１．９  ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（７．１６  ｇ、３２．８  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、室温で２４時間反応し、反応液を減圧濃縮させ、２  Ｎの塩酸水溶液（２０  ｍＬ）でｐＨ  ＝  ４に調整し、酢酸エチル（５０  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（３０  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（５：  １石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．２０  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、７９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２５６、実測値２５６。
【０３６６】
ステップ５
（５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（５−ｃａｒｂａｍｏｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−４−ｙｌ）−ｍｅｔｈｙｌ−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボン酸（４−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（１．６０  ｇ、６．２７  ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２−（７−Ａｚｏｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ  ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（７．１５  ｇ、１８．８  ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６７１  ｍｇ、１２．５  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００  ｍＬ）に溶かし、室温でトリエチルアミン（９５２  ｍｇ、９．４０  ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応液は、室温で１８時間攪拌し、反応液に水（２００  ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（１００  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．６）して、（５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、３８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、３Ｈ）３．１９（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２５５、実測値２５５。
【０３６７】
ステップ６
２−メチル−４−メチルアミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド塩酸塩（２−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
（５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０  ｍｇ、２．１６  ｍｍｏｌ）を、４  Ｎの塩酸酢酸エチル溶液（１５  ｍＬ）に溶解させ、反応液は、室温で１８時間攪拌する。減圧濃縮させて、２−メチル−４−メチルアミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド塩酸塩（３００  ｍｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、７３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｂｒ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １５５、実測値１５５。
【０３６８】
ステップ７
１，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
２−メチル−４−メチルアミノ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド塩酸塩（３００  ｍｇ、１．５７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、水素化ナトリウム（３７８  ｍｇ、９．４４  ｍｍｏｌ）を分割して加える。窒素ガス保護下で、反応液は、０℃の温度条件下で０．５時間攪拌する。１，１−カルボニルジイミダゾール（７６６  ｍｇ、４．７２  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を、７５℃まで加熱させ、３時間反応させる。水（３０  ｍＬ）を入れて消光反応させ、濾過し、エタノール（５  ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄して、１，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２１０  ｍｇ、オフホワイト色の固体）を獲得し、収率は、７４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
１８１、実測値１８１。
【０３６９】
ステップ８
１，４−ジメチル−６−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−ブチル］−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−［４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）−ｂｕｔｙｌ］−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
１，４−ジメチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（５０．０
ｍｇ、０．２７８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）に溶かし、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（６０．５  ｍｇ、０．２７８  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７６．７  ｍｇ、０．５５５  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５５．３  ｍｇ、０．３３３  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃まで加熱させて、３時間攪拌する。減圧濃縮させ、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、１，４−ジメチル−６−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−ブチル］−−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（３０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．６０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
３１８、実測値３１８。
【０３７０】
実施例６９
２，４−ジメチル−６−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−ブチル］−２，４−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−［４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）−ｂｕｔｙｌ］−２，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化８９】
0006511692.tif 000103
0006511692.tif 000104
ステップ１
１−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（４−Ｎｉｔｒｏｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（２７．５  ｇ、１７５  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００  ｍＬ）に溶かし、室温で、Ｋ２ＣＯ３（５３．２  ｇ、３８５
ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、ヨウ化メチル（７４．６  ｇ、５２５  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、室温で１５時間反応する。水（２．５  Ｌ）を入れて反応液を希釈し、酢酸エチルで抽出（１  Ｌ  ×
２）する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（８００  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ１  ＝  ０．５、Ｒｆ２  ＝  ０．３）して、２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（６．００  ｇ、黄色の液体）を獲得し、収率は、１９％であり、１−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１１．０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、３４％である。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １８６、実測値１８６。
【０３７２】
ステップ２
１−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ）
１−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｎｉｔｒｏ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（５．００  ｇ、２７．０  ｍｍｏｌ）を、アンモニア水（３０  ｍＬ）に溶かし、反応液を８０℃まで加熱させ、１８時間攪拌しながら反応させる。反応液を、室温に冷却させ、減圧濃縮させ、残分は、エタノール（１０  ｍＬ）で洗浄し、濾過して、１−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（２．３０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、５０％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １７１、実測値１７１。
【０３７３】
ステップ３
４−アミノ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４−ａｍｉｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ）１−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（２．３０  ｇ、１３．５
ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０  ｍＬ）に溶かし、乾燥パラジウム炭素（１０％のパラジウム、１％の水、２３０  ｍｇ）を加えて、室温で、反応液を、３０ｐｓｉの水素圧で１８時間反応させる。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮させて、４−アミノ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（２．００  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、９６％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １４１、実測値１４１。
【０３７４】
ステップ４
４−（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４−（２，４−Ｄｉｎｉｔｒｏ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ）
４−アミノ−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１４０  ｍｇ、０．９９９  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５  ｍＬ）に溶かし、室温で、トリエチルアミン（１５２  ｍｇ、１．５０  ｍｍｏｌ）と２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド（２，４−ｄｉｎｉｔｒｏ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２００  ｍｇ、１．０５  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、室温で１．５時間攪拌する。反応液を濾過して、水（５  ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄して、濾過して、４
−（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（２００  ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、５４％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３７１、実測値３７１。
【０３７５】
ステップ５
４−［（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４−［（２，４−Ｄｉｎｉｔｒｏ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）−ｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ］−１−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ）
４−（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１００  ｍｇ、０．２７０  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（５６．０  ｍｇ、０．４０５  ｍｍｏｌ）を入れて、反応液を８０℃まで加熱させ、２時間攪拌する。反応液を、室温に冷却させ、ヨウ化メチル（５７．５  ｍｇ、０．４０５  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、室温で１６時間攪拌する。反応液に水（１５  ｍＬ）を入れて希釈し、濾過して、エタノール（１
ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄し、濾過して、４−［（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（９０．０  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、８７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｄ、Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．８  ，  ２．４  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ  ＝  ８．８
Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｂｒ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｂｒ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３８５、実測値３８５。
【０３７６】
ステップ６
１−メチル−４−メチルアミノ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
４−［（２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−１−メチル−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１１０  ｍｇ、０．２８６  ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０  ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（２８０  ｍｇ、０．８５９  ｍｍｏｌ）とチオフェノール（３４．７  ｍｇ、０．３１５  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、室温で３時間攪拌する。反応液を、ジクロロメタン（２０  ｍＬ）で希釈し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．２）して、１−メチル−４−メチルアミノ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（４２．０  ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、９５％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １５５、実測値１５５。
【０３７７】
ステップ７
２，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
１−メチル−４−メチルアミノ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（６７０  ｍｇ、４．３５  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、水素化ナトリウム（３６５  ｍｇ、９．１４  ｍｍｏｌ）を分割して加える。窒素ガス保護下で、反応液は、０℃で０．５時間攪拌する。１，１−カルボニルジイミダゾール（１，１−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）（１．４１  ｇ、８．７０  ｍｍｏｌ）を入れて、反応液を、７５℃まで加熱させて、３時間反応させる。水（４５  ｍＬ）を入れて消光反応を行い、濾過して、エタノール（５  ｍＬ）でフィルターケーキを洗浄して、２，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（６４０  ｍｇ、オフホワイト色の固体）を獲得し、収率は、８２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９
３（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １８１、実測値１８１。
【０３７８】
ステップ８
２，４−ジメチル−６−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−ブチル］−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−［４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）−ｂｕｔｙｌ］−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
２，４−ジメチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１００
ｍｇ、０．５５５  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）に溶かし、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（１３３  ｍｇ、０．６１１
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３  ｍｇ、１．１１  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１１１  ｍｇ、０．６１１  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃まで加熱させて、３時間攪拌した後、減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、２，４−ジメチル−６−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）−ブチル］−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（４０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１５−４．００（ｍ、５Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．６０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１８、実測値３１８。
【０３７９】
実施例７０
６−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（６−（（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化９０】
0006511692.tif 000105
ステップ１
４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４−Ｎｉｔｒｏ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボン酸（４−Ｎｉｔｒｏ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）（４５．０  ｇ、２８６  ｍｍｏｌ）を、メタノール
（７００  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で塩化チオニル（１０２  ｇ、８５９  ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応液は、２５℃の温度条件下で、１８時間攪拌しながら反応させる。反応液を減圧濃縮させて、４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４９．０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、１００％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １７２、実測値１７２。
【０３８０】
ステップ２
４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル
４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２５．０  ｇ、１４６  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で水素化ナトリウム（６．４３  ｇ、１６１  ｍｍｏｌ）を分割して加える。０℃の温度条件下で、１時間攪拌しながら反応させ、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（３３．９  ｇ、１４６  ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応液は、２５℃の温度条件下で、１８時間攪拌しながら反応させる。反応液に水（１．２  Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出（３００  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（５００  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（５：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．３）して、４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８．００  ｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、２２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２５４、実測値２５４。
【０３８１】
ステップ３
４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル
４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４−ｎｉｔｒｏ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（７．５０  ｇ、２９．６  ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００  ｍＬ）に溶かし、乾燥パラジウム炭素（１０％のパラジウム、１％の水、７５０  ｍｇ）を加え、室温で、反応液を、４０  ｐｓｉの水素圧力下で、３時間反応させる。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮させて、４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６．３０  ｇ、オフホワイト色の固体）を獲得し、収率は、９５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｑ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２４、実測値２２４。
【０３８２】
ステップ４
４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（Ｍｅｔｈｙｌ  ４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｅ）−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６．３０  ｇ、２８．２  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００  ｍＬ）に溶かし、窒素ガス保護下で、無水トリフルオロ酢酸（８．８９  ｇ、４２．４  ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を、室温で２時間攪拌させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（
１００  ｍＬ）で消光反応を行い、ジクロロメタン（１００  ｍＬ）で抽出し、飽和生理食塩水（５０  ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９．２０  ｇ粗生成物、黄色の油状物）を獲得する。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｑ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３２０、実測値３２０。
【０３８３】
ステップ５
４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ
ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９．２０  ｇ、２８．８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（５．９８  ｇ、４３．３  ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を、８０℃に加熱し、１時間反応させる。室温まで冷却させ、ヨウ化メチル（６．１４  ｇ、４３．２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、室温で１８時間攪拌する。反応液に水（３００  ｍＬ）を入れて、酢酸エチルで抽出（１００  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１００  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９．８０  ｇ粗生成物、黄色の油状物）を獲得する。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ、１Ｈ）、５．４５−５．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３４、実測値３３４。
【０３８４】
ステップ６
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−蟻酸（４−［（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）  （ｍｅｔｈｙｌ）  ａｍｉｎｏ］−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）
４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９．９０  ｇ、２９．７  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０  ｍＬ）及び水（４０  ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム一水合物（６．２３  ｇ、１４８．６  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌しながら反応させる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．０  ｇ、５９．４  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、室温で続いて６時間反応させ、反応液を減圧濃縮させ、２  Ｎの塩酸水溶液でｐＨ  ＝  ４に調整し、濾過して、フィルターケーキを乾燥して、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−蟻酸（８．００  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、８３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３２４、実測値３２４。
【０３８５】
ステップ７
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボキサミド（４−［（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）  （ｍｅｔｈｙｌ）  ａｍｉｎｏ］−１−（２，２，２−ｔｒｉｆ
ｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−カルボン酸、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３．８  ｇ、３６．２  ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．９８  ｇ、５５．７  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０  ｍＬ）に溶かし、室温でトリエチルアミン（４．２３  ｇ、４１．８  ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応液を、室温で１８時間攪拌し、反応液に水（１００  ｍＬ）を入れて、ジクロロメタン（１００  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせて、順次に飽和重炭酸ナトリウム（５０  ｍＬ）と飽和生理食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、エタノール（２０  ｍＬ）で、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボキサミド（６．００  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、６７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｑ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３２３、実測値３２３。
【０３８６】
ステップ８
４−（メチルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−２−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）  ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾール−５−カルボキサミド（５．００  ｇ、１５．５１  ｍｍｏｌ）を、塩酸酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶かす。室温で１８時間攪拌しながら反応させ、減圧濃縮させる。残分は、メタノール（５０  ｍＬ）で溶解し、炭酸カリウム（５．３６  ｇ、３８．８  ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌する。減圧濃縮させ、残分は、ジクロロメタン（１００  ｍＬ）で抽出し、濾過して、ろ液をスピン乾燥させて、４−（メチルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド（２．９０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、８４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｑ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２３、実測値２２３。
【０３８７】
ステップ９
４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（Ｍｅｔｈｙｌ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
４−（メチルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド（２．７０  ｇ、１２．２  ｍｍｏｌ）と１，１−カルボニルジイミダゾール（３．９４  ｇ、２４．３  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０  ｍＬ）に溶かし、反応液は、１４０℃まで加熱させ、１時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液に水（１００  ｍＬ）を加え、固体析出、濾過によって収集され、フィルターケーキを乾燥して、４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１．８０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、６０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｑ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２４９、実測値２４９。
【０３８８】
ステップ１０
６−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−１−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（６−（（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１２０  ｍｍｏｌ）、（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（３９．７  ｍｇ、０．１８１  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．４  ｍｇ、０．２４２  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．０  ｍｇ、０．０２４  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶解させる。反応液は、１２０℃まで加熱させ、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水（３０  ｍＬ）を注いで加えて、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×
３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮する。分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、６−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．３３−５．２７（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３７２、実測値３７２。
【０３８９】
実施例７１
６−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（６−（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５，７−Ｄｉｏｎｅ）
【化９１】
0006511692.tif 000106
ステップ１
６−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（３０．０
ｍｇ、０．１２７  ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（３１．６  ｍｇ、０．１２７  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．２  ｍｇ、０．２５５  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．２  ｍｇ、０．０２６  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１２０℃に加熱し、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水（２０  ｍＬ）に注いで入れて、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取
高速液体クロマトグラフィーにより精製して、６−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、５．３４−５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３８８、実測値３８８。
【０３９０】
実施例７２
６−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（６−（４−（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化９２】
0006511692.tif 000107
ステップ１
６−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（３０．０  ｍｇ、０．１４３  ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（３５．７  ｍｇ、０．１４３  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９．７  ｍｇ、０．２８７  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．７  ｍｇ、０．０２９
ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１２０℃に加熱し、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水（２０  ｍＬ）に注いで入れて、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、６−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．３４−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ
＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
４２１、実測値４２１。
【０３９１】
実施例７３
６−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−メチル−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（６−（３−（１  Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化９３】
0006511692.tif 000108
ステップ１
６−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルメタンスルホネート（３０．０  ｍｇ、０．１１８  ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２９．４  ｍｇ、０．１１８  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２．７  ｍｇ、０．２３６  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３．９  ｍｇ、０．０２４  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１２０℃に加熱し、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却させ、水（２０  ｍＬ）に注いで入れて、酢酸エチルで抽出する（２０  ｍＬ  ×  ３）。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、６−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１５．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３１％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ、３Ｈ）、５．２２（ｑ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ４０６、実測値４０６。
実施例７４
４−メチル−６−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（４−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化９４】
0006511692.tif 000109
ステップ１
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール
３，５−ジメチルイソキサゾール（４．００  ｇ、４１．２  ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、−７８℃の温度条件下で、緩やかにＮ−ブチルリチウム（１６．５  ｍＬ、２．５  ＭのＮ−ヘプタン溶液、４１．２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、−７８℃の温度条件下で、２時間攪拌した後、エチレンオキシド（１．８１  ｇ、４１．２  ｍｍｏｌ）を加えて、続いて１時間反応させる。飽和塩化アンモニウム溶液（５０  ｍＬ）を入れて消光反応させ、酢酸エチル（２０
ｍＬ  ×  ２）で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（５０  ｍＬ
×  ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール（５．００  ｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、８６％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ６．０５（ｓ、１Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １４２、実測値１４２。
【０３９２】
ステップ２
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（３−（３−Ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロパン−１−オール（５．００  ｇ、３５．４  ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．１７  ｇ、７０．８  ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０  ｍＬ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、０℃の温度条件下で、緩やかに塩化メタンスルホニル（６．０９  ｇ、５３．１  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、０℃の温度条件下で、１時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０  ｍＬ）を入れて消光反応させ、ジクロロメタン（２０  ｍＬ  ×  ２）で抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（５０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（６．５０  ｇ、黄色の油状）を獲得し、収率は、８４％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２０、実測値２２０。
【０３９３】
ステップ３
４−メチル−６−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（３０．０
ｍｇ、０．１３６  ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（３３．９  ｍｇ、０．１３６  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７．８  ｍｇ、０．２７３  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．５  ｍｇ、０．０２７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ｍＬ）に溶解させる。反応液を、１２０℃に加熱し、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水（２０  ｍＬ）に注いで入れて、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−６−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．３５−５．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３７２、実測値３７２。
【０３９４】
実施例７５
４−メチル−６−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（４−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）
ｂｕｔｙｌ）−１−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化９５】
0006511692.tif 000110
ステップ１
４−メチル−６−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
４−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（７０．０  ｍｇ、０．２８２  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）に溶かし、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（７３．８  ｍｇ、０．３３８  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８．０  ｍｇ、０．５６４  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５６．２  ｍｇ、０．３３８  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、１２０℃に加熱し、１時間攪拌する。反応液を、室温に冷却させ、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、４−メチル−６−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（４４．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｑ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．６７（ｍ
、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３８６、実測値３８６。
【０３９５】
実施例７６
１−（シクロプロピルメチル）−６−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１−（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−６−（（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化９６】
0006511692.tif 000111
ステップ１
１−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル
４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２２．０  ｇ、１２９  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で水素化ナトリウム（５．６６  ｇ、１４１  ｍｍｏｌ）を分割して加える。反応は、０℃の温度条件下で、１時間攪拌し、ヨウ化ナトリウム（２１．２  ｇ、１４１  ｍｍｏｌ）を加えて、ブロモメチルシクロプロパン（１９．１  ｇ、１４１  ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応液は、２５℃の温度条件下で、１８時間攪拌する。反応液に水（１．２  Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出（３００  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（５００  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（５：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．３）して、１−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５．００  ｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、１７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．５５（ｍ、２Ｈ）、０．４７−０．３４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２６、実測値２２６。
【０３９６】
ステップ２
４−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル
１−（シクロプロピルメチル）−４−ニトロ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５．００  ｇ、２２．２  ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０  ｍＬ）に溶かし、乾燥パラジウム炭素（１０％のパラジウム、１％の水、５００  ｍｇ）を加えて、室温で、４０  ｐｓｉの水素圧力下で３時間反応させる。反応液を、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、４−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４．３０  ｇ、オフホワイト色の固体）を獲得し、収率は、９９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．５３−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．３２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １９６、実測値１９６。
【０３９７】
ステップ３
１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−（２，２，２−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｍｉｄｏ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
４−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４．３０  ｇ、２２．０  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０  ｍＬ）に溶かし、窒素ガス保護下で、無水トリフルオロ酢酸（６．９４  ｇ、３３．１  ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を、室温で２時間攪拌させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０  ｍＬ）で消光反応を行い、ジクロロメタン（４０  ｍＬ）で抽出し、飽和生理食塩水（５０  ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６．３０  ｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、９８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、１．３９−１．２３（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２９２、実測値２９２。
【０３９８】
ステップ４
１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセチルアミノ）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル
１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６．２０  ｇ、２１．３  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（４．４１  ｇ、３１．９  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、８０℃に加熱し、１時間反応させる。室温まで冷却させ、ヨウ化メチル（４．５３  ｇ、３１．９  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で１８時間攪拌する。反応液に水（３００  ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出（１００
ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、飽和生理食塩水で洗浄（１００  ｍＬ）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセチルアミノ）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６．４４  ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、９９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．３３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０６、実測値３０６。
【０３９９】
ステップ５
４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］１−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−５−蟻酸（４−［ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）  （ｍ
ｅｔｈｙｌ）  ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ］１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）
１−（シクロプロピルメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセチルアミノ）−ピラゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６．４０  ｇ、２１．０  ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）及び水（３０  ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム一水合物（４．４０  ｇ、１０５  ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間攪拌しながら反応させる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．１５  ｇ、４１．９  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で続いて１６時間反応させ、反応液を減圧濃縮させ、２
Ｎの塩酸水溶液によりｐＨ  ＝  ４に調整し、濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−５−蟻酸（４．５０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、７３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、１．５８−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、０．６０−０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．４５−０．３７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２９６、実測値２９６。
【０４００】
ステップ６
（５−カルバモイル−１−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−４−イル）（メチル）カルバメート（（５−Ｃａｒｂａｍｏｙｌ−１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌ−４−ｙｌ）  （ｍｅｔｈｙｌ）  ｃａｒｂａｍａｔｅ）
４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］１−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−５−蟻酸（４−［ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）  （ｍｅｔｈｙｌ）  ａｍｉｎｏ］１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｆｏｒｍｉｃ  ａｃｉｄ）（３．４０  ｇ、１１．５  ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５．６９  ｇ、１５．０  ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．２３  ｇ、２３．０
ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２０  ｍＬ）に溶かし、室温でトリエチルアミン（１．７５  ｇ、１７．３  ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応液を室温で１８時間攪拌させ、反応液に水（５０  ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５００  ｍＬ  ×  ２）で抽出し、有機相を合わせて、順次に飽和重炭酸ナトリウム（５０  ｍＬ）と飽和生理食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、エタノール（２０  ｍＬ）で、（５−カルバモイル−１−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−４−イル）（メチル）カルバメート（３．００  ｇ、粗生成物、黄色の油状物）を獲得する。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２９５、実測値２９５。
【０４０１】
ステップ７
１−（シクロプロピルメチル）−４−（メチルアミノ）−ピラゾール−５−カルボキサミド（１−（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−ｐｙｒａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
（５−カルバモイル−１−（シクロプロピルメチル）−ピラゾール−４−イル）（メチル）カルバメート（３．３０  ｇ、１１．２  ｍｍｏｌ）を、塩酸酢酸エチル（２５  ｍＬ）に溶かす。室温で１８時間攪拌しながら反応させ、減圧濃縮させ、残分は、メタノール（４０  ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（３．１０  ｇ、２２．４  ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌する。反応液を濾過して、減圧濃縮させ、残分は、ジクロロメタン（６０  ｍＬ）で抽出し、濾過して、ろ液はスピン乾燥して、残分は、ジクロロメタン（１５  ｍＬ）で叩解し、濾過して、１−（シクロプロピルメチル）−４−（メチルアミノ）−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．４５  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、６７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｂｒ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、４．６２−４．４７（ｑ、Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ
、３Ｈ）、１．２２−１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．４３−０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．３１−０．２３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １９５、実測値１９５。
【０４０２】
ステップ８
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
１−（シクロプロピルメチル）−４−（メチルアミノ）−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．４５  ｇ、７．４７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、水素化ナトリウム（６２７  ｍｇ、１５．７  ｍｍｏｌ）を分割して加える。窒素ガス保護下で、反応液を、０℃の温度条件下で１時間攪拌する。１，１−カルボニルジイミダゾール（１．８２  ｇ、１１．２  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を、７５℃に加熱し、２時間反応させる。反応液を、室温に冷却し、水（８０  ｍＬ）を入れて消光反応させ、濾過し、フィルターケーキを乾燥して、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１．６０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、９７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１７−１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．３２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２２１、実測値２２１。
【０４０３】
ステップ９
１−（シクロプロピルメチル）−６−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１−（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−６−（（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
３−イソプロピルイソキサゾール−５−メチルメタンスルホネート（２９．９  ｍｇ、０．１３６  ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１３６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．３  ｍｇ、０．０１４  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５６．５  ｍｇ、０．４０８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−６−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（８．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、６Ｈ）、０．５６−０．４７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４４、実測値３４４。
【０４０４】
実施例７７
１−（シクロプロピルメチル）−６−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１−（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−６−（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化９７】
0006511692.tif 000112
ステップ１
１−（シクロプロピルメチル）−６−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（８０．１
ｍｇ、０．３４０  ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（５０．０  ｍｇ、０．２２７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．８  ｍｇ、０．０２２７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９４．１  ｍｇ、０．６８１  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−６−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３６−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．５５−０．４２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３６０、実測値３６０。
【０４０５】
実施例７８
６−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化９８】
0006511692.tif 000113
ステップ１
６−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−（シクロプロピルメチル
）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルメタンスルホネート（８０．６  ｍｇ、０．３１８  ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（５０．０  ｍｇ、０．２２７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３．８  ｍｇ、０．０２２７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８８．０
ｍｇ、０．６３６  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、６−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．５５−０．４５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３７８、実測値３７８。
【０４０６】
実施例７９
６−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（６−（４−（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化９９】
0006511692.tif 000114
ステップ１
６−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（３７．０  ｍｇ、０．１７７  ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１３６  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．３  ｍｇ、０．０１３６  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４．５  ｍｇ、０．１７７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、６−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ
、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ
＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３４−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３９３、実測値３９３。
【０４０７】
実施例８０
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−６−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−６−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化１００】
0006511692.tif 000115
ステップ１
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−６−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（５０．０
ｍｇ、０．２２８  ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（３８．６  ｍｇ、０．１７５  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７２．７  ｍｇ、０．５２６  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（３．８  ｍｇ、０．０２３  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、１２０℃の温度条件下で、３時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−６−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２６．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．５５−０．４７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３４４、実測値３４４。
【０４０８】
実施例８１
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−６−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌ−６−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−ｐｙｒａｚｏｌｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−５，７−ｄｉｏｎｅ）
【化１０１】
0006511692.tif 000116
ステップ１
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−６−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ
１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（６２．１  ｍｇ、０．２８２  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）に溶かし、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（７３．８  ｍｇ、０．３３８  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８．０  ｍｇ、０．５６４  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５６．２  ｍｇ、０．３３８  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１２０℃に加熱し、１時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、１−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−６−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ディオーネ（２４．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．６０−０．５０（ｍ、２Ｈ）、０．４９−０．４０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５８、実測値３５８。
【０４０９】
実施例８２
５-イソブチル-３-（４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）ブチル）イミダゾ[５、１-ｆ][１，２，４]トリアジン-４-オン（５-Ｉｓｏｂｕｔｙｌ-４-(３-ｍｅｔｈｙｌｏｘａｎｉｌ-５-ｙｌｉｄｅｎｅ) ｂｕｔｙｌｄｉ[５,１-Ｆ][１,２,４]ｔｒｉａｚｉｎ-４-ｏｎｅ）
【化１０２】
0006511692.tif 000117
ステップ１
５-イソブチル-オキサゾール-４-カルボキシラート（５-ｉｓｏｂｕｔｙｌ-ｏｘａｚｏｌｅ-４-ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）
無水イソ吉草酸（Ｉｓｏｖａｌｅｒｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（４.５０ ｇ、２４.１
ｍｍｏｌ）と２-イソシアノアセテート（２-ｉｓｏｃｙａｎｏａｃｅｔａｔｅ）（２.７３ ｇ、２４.１ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶かし、室温の条件下で１,８-ジアザビシクロウンデク-７-エン（１,８-ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃ-７-ｅｎｅ）（３.６８ ｇ、２４.１ ｍｍｏｌ）を加えて、続いて１２時間攪拌させる。反応液に水（２０ ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ ｍＬ × ３）で抽出して、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（２０ ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（３０：１石油エーテル/酢酸エチル、Ｒｆ = ０.６）して、５-イソブチル-オキサゾール-４-カルボキシラート（２.５０ ｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、５７％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７.７６（ｓ、１Ｈ）、４.３６（ｑ、Ｊ = ７.２ Ｈｚ、２Ｈ）、２.９３（ｄ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、２Ｈ）、２.１１-２.０３（ｍ、１Ｈ）、１.３９（ｔ、Ｊ = ７.２ Ｈｚ、３Ｈ）、０.９４（ｄ、Ｊ = ６.４ Ｈｚ、６Ｈ）. ＭＳ-ＥＳＩ計算値[Ｍ + Ｈ]+ １９８、実測値１９８。
【０４１０】
ステップ２
５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（５−Ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
５−イソブチル−オキサゾール−４−カルボキシラート（１．５０  ｇ、７．６１  ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（Ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（１５  ｍＬ）に溶かし、１５０℃に加熱して、１２時間反応した後、反応液は、室温に冷却させ、水（２０  ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（２０：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．２）して、５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．２０  ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、８０％である。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １９７、実測値１９７。
【０４１１】
ステップ３
１−アミノ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（１−ａｍｉｎｏ−４−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．００  ｇ、５．１０  ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（Ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ）（１．４３  ｇ、６．１２  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０  ｍＬ）に溶かし、反応液に、−１０℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（Ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）（６．１２  ｍＬ、１  ＭのＮ−ヘキサン溶液、６．１２  ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間反応させる。反応液を濃縮して、水（２０  ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（２０  ｍＬ  ×  ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させ、１−アミノ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（８００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、７４％であり、生成物は、直接に次のステップに用いられる。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２１２、実測値２１２。
【０４１２】
ステップ４
５−イソブチルイミダゾ［５、１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（５−ｉｓｏｂｕｔｙｌｉｍｉｄａｚｏ［５，１−ｆ］［１，２，４］ｔｒｉａｚｉｎ−４−ｏｎ
ｅ）
１−アミノ−４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシラート（１．００
ｇ、４．７３  ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かし、１５０℃に加熱して、４時間反応した後、反応液を、室温に冷却させ、高速液体クロマトグラフィーにより精製して、５−イソブチルイミダゾ［５、１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（５００  ｍｇ、黄色の油状物）を獲得し、収率は、５５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ  ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、６Ｈ）。  ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １９３、実測値１９３。
【０４１３】
ステップ５
５-イソブチル-３-（４-（３-メチルイソキサゾール-５-イル）ブチル）イミダゾ[５、１-ｆ][１，２，４]トリアジン-４-オン（５-ｉｓｏｂｕｔｙｌ-３-(４-(３-ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ-５-ｙｌ) ｂｕｔｙｌ) ｉｍｉｄａｚｏ[５,１-ｆ][１,２,４]ｔｒｉａｚｉｎ-４-ｏｎｅ）
５-イソブチルイミダゾ[５、１-ｆ][１，２，４]トリアジン-４-オン（５-Ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｉｍｉｄａｚｏ[５,１-ｆ][１,２,４]ｔｒｉａｚｉｎ-４-ｏｎｅ）（５０.０ ｍｇ、０.２６０ ｍｍｏｌ）、５-（４-ブロモブチル）-３-メチルイソキサゾール（８５.１ ｍｇ、０.３９０ ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１２.９ ｍｇ、０.０７８０ ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（７１.９ ｍｇ、０.５２０ ｍｍｏｌ）を入れて、１２０℃の温度条件下で２時間反応させる。反応液を、室温に冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物５-イソブチル-３-（４-（３-メチル
イソキサゾール-５-イル）ブチル）イミダゾ[５、１-Ｆ][１，２，４]トリアジン-４-オン（２４.０ ｍｇ）を獲得し、収率は、２８％である。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８.００（ｓ、１Ｈ）、７.３８（ｓ、１Ｈ）、５.８３（ｓ、１Ｈ）、３.８７（ｔ、Ｊ = ６.８ Ｈｚ、２Ｈ）、２.９０（ｄ、Ｊ = ７.２ Ｈｚ、２Ｈ）、２.７９（ｔ、Ｊ = ６.８ Ｈｚ、２Ｈ）、２.２８（ｓ、３Ｈ）、２.２０-２.１３（ｍ、１Ｈ）、１.８３-１.７４（ｍ、４Ｈ）、０.９８-０.９４（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ-ＥＳＩ計算値[Ｍ
+ Ｈ]+３３０、実測値３３０。
【０４１４】
実施例８３
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２，  ４  （１  Ｈ，  ３  Ｈ）−Ｄｉｏｎｅ）
【化１０３】
0006511692.tif 000118
ステップ１
１−メチルキナゾリン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
２−（メチルアミノ）安息香酸（４．５０  ｇ、０．０３００  ｍｏｌ）及び氷酢酸（０．３  ｍＬ）を、水（１５８  ｍＬ）に溶かし、室温で緩やかにイソシアネート（Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（２．７６  ｇ、４２．０  ｍｍｏｌ）の水（５４  ｍＬ）溶液を加える。反応液は、４０℃に加熱し、水酸化ナトリウム（３４．８  ｇ、０．８７０  ｍｏｌ）を加えた後、続いて７５℃に昇温させて、４時間攪拌する。自然室温まで冷却させ、濾過して、フィルターケーキを、沸騰水（１０  ｍＬ）に溶かす。体系は、５０％の硫酸溶液（１５  ｍＬ）で、ｐＨを、１−２に調整し、濾過して、フィルターケーキは、少量の水（３  ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、生成物１−メチルキナゾリン−２，４−ディオーネ（３．６４  ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、６９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ  ＝
８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １７７、実測値１７７。
【０４１５】
ステップ２
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）キナゾリン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
１−メチルキナゾリン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）（５０．０  ｍｇ、０．２８０  ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（９８．０  ｍｇ、０．４２０  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５．０  ｍｇ、０．０３０  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８３．０  ｍｇ、０．６００  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１  ｍＬ）に溶かす。反応液を、１３０℃に加熱し、２．５時間反応する。反応液を、室温に冷却させ、飽和生理食塩水（５０  ｍＬ）を加えて消光させ、酢酸エチルで抽出（５０  ｍＬ  ×  ３）し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）キナゾリン−２，４−ディオーネ（４１．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．１６−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１４、実測値３１４。
【０４１６】
実施例８４
３−（（３−イソプロピルイソキサゾール５−イル）メチル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（（３−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１０４】
0006511692.tif 000119
ステップ１
２−（メチルアミノ）ニコチンアミド（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）  ｎｉｃｏｔｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）
２−クロロ−３−シアノピリジン（２−Ｃｈｌｏｒｏ−３−ｃｙａｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（３０．０  ｇ、２１６  ｍｍｏｌ）を、４０％のメチルアミン（Ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）溶液（３００  ｍＬ）に加えて、８０℃に加熱し、２時間攪拌する。反応液を、減圧蒸溜して、濃縮し、濾過して得られた固体は、水（３０  ｍＬ  ×  ３）で洗浄し、乾燥して、２−（メチルアミノ）ニコチンアミド（２２．３  ｇ、淡黄色の固体）を獲得し、収率は、７６％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．２５−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０４１７】
ステップ２
２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド
２−（メチルアミノ）ニコチンアミド（６００  ｍｇ、４．５１  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８７  ｍｇ、０．１３０  ｍｍｏｌ）、過酸化水素（０．１  ｍＬ）を、ジメチルスルホキシド（１０  ｍＬ）に溶かし、室温で１時間反応させ、水（１０  ｍＬ）を加えて消光反応を行う。酢酸エチルで抽出（１０  ｍＬ  ×  ３）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルプレートにより精製（１：１石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ値  ＝  ０．２）して、２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（５００  ｍｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、７３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５−８．４０（ｂｒ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｂｒ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．６、２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １５２、実測値１５２。
【０４１８】
ステップ３
１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４  （１Ｈ，３Ｈ）−ｄｉｏｎｅ）
２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（１００  ｍｇ、０．６６１  ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（Ｐｈｅｎｙｌ  ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ）（１５７  ｍｇ、１．３２  ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０  ｍＬ）に溶かし、１１０℃の温度条件下で１２時間攪拌する。水（１０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。濾過して、１−メチ
ルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、１７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．６，  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １７８、実測値１７８。
【０４１９】
ステップ４
３−（（３−イソプロピルイソキサゾール５−イル）メチル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
５（クロロメチル）−３−イソプロピルイソキサゾール（２５．０  ｍｇ、０．１５７
ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．５  ｍｇ、０．１７２  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（７．８  ｍｇ、０．０５５  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（６４．９  ｍｇ、０．４７０  ｍｍｏｌ）を入れて、１２０℃の温度条件下で２時間加熱還流を行う。反応液を、室温に冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、得られた粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（８．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．７４（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０１、実測値３０１。
【０４２０】
実施例８５
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１０５】
0006511692.tif 000120
ステップ１
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（３０．０
ｍｇ、０．１２７  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２２．６  ｍｇ、０．１２７  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．２  ｍ
ｇ、０．２５５  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．２  ｍｇ、０．０２６  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させる。反応液を１２０℃に加熱し、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水（２０  ｍＬ）に注いで入れて、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．７６−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．５２−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  ３１７、実測値３１７。
【０４２１】
実施例８６
３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−［３−（１  Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ］−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−Ｄｉｏｎｅ）
【化１０６】
0006511692.tif 000121
ステップ１
３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルメタンスルホネート（３０．０  ｍｇ、０．１１８  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２１．０  ｍｇ、０．１１８  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２．７  ｍｇ、０．２３７  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３．９  ｍｇ、０．０２４  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解させる。反応液を１２０℃に加熱し、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水（２０  ｍＬ）に注いで入れて、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．６５−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３５、実測値３３５。
【０４２２】
実施例８７
３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（４−（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１０７】
0006511692.tif 000122
ステップ１
３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（４−（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（３０．０  ｍｇ、０．１４３  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３５．７  ｍｇ、０．１４３  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９．７  ｍｇ、０．２８７  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．８  ｍｇ、０．０２９  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を１２０℃に加熱し、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水（２０  ｍＬ）に注いで入れて、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．７２−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．３７−８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５０、実測値３５０。
【０４２３】
実施例８８
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｐａｒａ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１０８】
0006511692.tif 000123
ステップ１
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（３０．０
ｍｇ、０．１３６  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２４．２  ｍｇ、０．１３６  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７．８  ｍｇ、０．２７３  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．５  ｍｇ、０．０２７  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を１２０℃に加熱し、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、水（２０  ｍＬ）に注いで入れて、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ３）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．７２−８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．４４−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０１、実測値３０１。
【０４２４】
実施例８９
１−メチル−３−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−［４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｐａｒａ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１０９】
0006511692.tif 000124
ステップ１
１−メチル−３−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
１−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ディオーネ（２０．０  ｍｇ、０．１１２  ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモブチル）−３−メチル−イソ
キサゾール（５−（４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−ｉｓｏｘａｚｏｌｅ）（３０．５  ｍｇ、０．１３９  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．１  ｍｇ、０．１２４  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１．５  ｍｇ、０．２２８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）に溶かす。反応液を１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮して、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−３−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ  ８．６９（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．６、２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１５、実測値３１５。
【０４２５】
実施例９０
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｐａｒａ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１１０】
0006511692.tif 000125
ステップ１
３−（メチルアミノ）イソニコチン酸（３−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）
３−フルオロイソニコチン酸（３−Ｆｌｕｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（３．００  ｇ、２１．３  ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６  ｍＬ）に溶かし、３０％のメチルアミン溶液（２２．０  ｇ、２１３  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、１４０℃に昇温させ、１４時間攪拌する。濃塩酸（１２  Ｎ、３  ｍＬ）を加え、ｐＨ値を３に調整し、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、３−（メチルアミノ）イソニコチン酸（３．００  ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、９３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｂｒ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０４２６】
ステップ２
３−（メチルアミノ）イソニコチンアミド（３−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）
３−（メチルアミノ）イソニコチン酸（４．００  ｇ、２６．３  ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）（１０．７  ｇ、７８．９  ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１−（３−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）（１５．１  ｇ、７８．９  ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５．６３  ｇ、１０５  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液を、２５℃の温度条件下で、２４時間攪拌し、水（１００  ｍＬ）を加えて消光反応を行う。混合物は、イソプロパノール／クロロホルム（１：３）（５０  ｍＬ
×  ２）で抽出する。有機相を合わせて、減圧濃縮する。残分は、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、３０  ｍＬ）を加えて、１０分間攪拌し、濾過し、フィルターケーキを乾燥した後、３−（メチルアミノ）イソニコチンアミド（３．５０  ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、８８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｂｒ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２７】
ステップ３
１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
０℃の温度条件下で、３−（メチルアミノ）イソニコチンアミド（３．４０  ｇ、２２．５  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）溶液中に、水素化ナトリウム（１．８０  ｇ、４５．０  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を、０℃の温度条件下で、１時間攪拌する。カルボニルジイミダゾール（５．４７  ｇ、３３．７  ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物は、室温で１時間反応させる。反応液を、０℃に冷却させ、水（２０
ｍＬ）を入れて消光させる。白色の固体が沈殿され、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３．５０
ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、９５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０４２８】
ステップ４
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（４８．４
ｍｇ、０．２２１  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６．８  ｍｇ、０．３３８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液は、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００
ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８
３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．１１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０１、実測値３０１。
【０４２９】
実施例９１
３−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（２−（２，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１１１】
0006511692.tif 000126
ステップ１
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（４３．８
ｍｇ、０．１８６  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６．８  ｍｇ、０．３３８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液は、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−（２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２１．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００
ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８
Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１７、実測値３１７。
【０４３０】
実施例９２
３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（３−（１  Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１１２】
0006511692.tif 000127
ステップ１
３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルメタンスルホネート（３−（１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（４７．２  ｍｇ、０．１８６  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６．８  ｍｇ、０．３３８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液は、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ、３Ｈ）、４．２８−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  ３３５、実測値３３５。
【０４３１】
実施例９３
３−（４−（ベンゾフラン−３−イル）ブチル）−１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（４−Ｂｅｎｚｏｙｌ−３−ｙｌｉｄｅｎｅ）−１−ｍｅｔｈｙｌｅｐｉｒｉｄｅ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｉｏｄｏｎｅ）
【化１１３】
0006511692.tif 000128
ステップ１
３−（４−（ベンゾフラン−３−イル）ブチル）−１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
３−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（３８．９  ｍｇ、０．１８６  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６．８  ｍｇ、０．３３８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液は、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（ベンゾフラン−３−イル）ブチル）−１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１１．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１７％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ
＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．８０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５０、実測値３５０。
【０４３２】
実施例９４
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）ピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  ｐｙｒｉｄｏ［３，４−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１１４】
0006511692.tif 000129
ステップ１
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）ピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（４０．６  ｍｇ、０．１８６
ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４６．８  ｍｇ、０．３３８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液は、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）ピリド［３、４−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．７４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１５、実測値３１５。
【０４３３】
実施例９５
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  ｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１１５】
0006511692.tif 000130
ステップ１
４−（メチルアミノ）ニコチン酸（４−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）
４−クロロニコチン酸（４−ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（７．００
ｇ、４４．３  ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１４  ｍＬ）に溶かし、３０％のメチルアミン溶液（５５．２  ｇ、４４４  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、電子レンジ中で１００℃に昇温させ、５０分間攪拌する。塩酸水溶液（４  Ｎ、５  ｍＬ）を加えて、ＰＨ値が３に調整され、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、４−（メチルアミノ）ニコチン酸（５．００  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、７４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３４】
ステップ２
４−（メチルアミノ）ニコチンアミド
４−（メチルアミノ）ニコチン酸（５．２０  ｇ、３４．２  ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７．７  ｇ、２０５  ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１−ｅｔｈｙｌ−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３９．３  ｇ、２０５  ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１４．６  ｇ、２７３  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶かす。反応液は、２５℃の温度条件下で、８時間攪拌する。水（１００  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。混合物は、イソプロパノール／クロロホルム（１：３）（３０  ｍＬ  ×  ５）で抽出する。有機相を合わせて、減圧濃縮させる。残分には、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、５０  ｍＬ）を加えて、１０分間攪拌し、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、４−（メチルアミノ）ニコチンアミド（４．７０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、９１％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｂｒ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ
）、３．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０４３５】
ステップ３
１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
０℃の温度条件下で、４−（メチルアミノ）ニコチンアミド（４．８０  ｇ、３１．８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．５２  ｇ、６３．５  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、０℃の温度条件下で、１時間攪拌する。カルボニルジイミダゾール（７．７２  ｇ、４７．６  ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、７５℃の温度条件下で２時間反応させる。反応液は、室温に冷却され、水（５０  ｍＬ）を加えて消光させる。塩酸水溶液（１２  Ｎ、５  ｍＬ）を加えて、ＰＨ値が３に調整され、白色の固体が沈殿され、濾過して、フィルターケーキを乾燥した後、１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３．５０  ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、９５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０４３６】
ステップ４
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（４８．０  ｍｇ、０．２２０
ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０．２  ｍｇ、０．５０８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液は、１２０℃の温度条件下で、３時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２１．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００
ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．７４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１５、実測値３１５。
【０４３７】
実施例９６
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（２−（２，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１１６】
0006511692.tif 000131
ステップ１
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（５１．８
ｍｇ、０．２２０  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０．２  ｍｇ、０．５０８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１６９  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、１２０℃の温度条件下で、３時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（８．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１７、実測値３１７。
【０４３８】
実施例９７
３−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（３−（１  Ｈ−ｉｎｄｏｌ−２−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１１７】
0006511692.tif 000132
ステップ１
３−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（４２．９  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０．２  ｍｇ、０．５０８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液は、１２０℃の温度条件下で、３時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル）−１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３７．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、６５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｂｒ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２
Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３３５、実測値３３５。
【０４３９】
実施例９８
３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（４−（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１１８】
0006511692.tif 000133
ステップ１
３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（４５．９  ｍｇ、０．２２０  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０．２  ｍｇ、０．５０８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液は、１２０℃の温度条件下で、３時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２５．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５０、実測値３５０。
【０４４０】
実施例９９
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  ｐｙｒｉｄｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１１９】
0006511692.tif 000134
ステップ１
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（５１．３
ｍｇ、０．２２０  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０．２  ｍｇ、０．５０８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）を加えて、反応液は、１２０℃の温度条件下で、３時間攪拌する。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３８．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、６９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０１、実測値３０１。
【０４４１】
実施例１００
１−メチル−３−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］ピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−［３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ］ｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１２０】
0006511692.tif 000135
ステップ１
Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ−（２−ｃｈｌｏｒｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）  ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
２−クロロピリジン−３−アミン（２−Ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ａｍｉｎｅ）（３０．０  ｇ、２３３  ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０  ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（４７．２  ｇ、４６７  ｍｍｏｌ）を加える。０℃の温度条件下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０２  ｇ、４６７  ｍｍｏｌ）を滴下して加える。反応液は、２５℃の温度条件下で、１８時間攪拌する。水（１００  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル（１００  ｍＬ  ×  ３）で抽出する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（１５：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ
＝  ０．６）して、Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、２１％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０４４２】
ステップ２
（２−クロロピリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（２−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）  （ｍｅｔｈｙｌ）  ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０
ｇ、４８．１  ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１５０  ｍＬ）に溶かし、窒素ガスの保護下で、０℃である場合、緩やかに水素ナトリウム（１．３９  ｇ、５７．７
ｍｍｏｌ）を加え、反応液が０℃の温度条件下で、３０分間攪拌する。緩やかにヨウ化メチル（１０．２  ｇ、７２．２  ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌させる。水（５０  ｍＬ）を入れて消光反応を行う。反応液は、酢酸エチル（８０  ｍＬ  ×  ３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和生理食塩水（１５０  ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、（２−クロロピリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０  ｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、９４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．１４（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ２４３、実測値２４３。
【０４４３】
ステップ３
２−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（２−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ａｍｉｎｅ）
（２−クロロピリジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．０  ｇ、４５．３  ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、４  Ｍの塩酸酢酸エチル（１５０  ｍＬ）を滴下して加えた後、２５℃の温度条件下で１５時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（１０：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．３）して、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（５．５０  ｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、８５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ
＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １４３、実測値１４３。
【０４４４】
ステップ４
３−（メチルアミノ）ピコリネート（３−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）  ｐｉｃｏｌｉｎａｔｅ）
２−クロロ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミン（５．５０  ｇ、３８．６  ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００  ｍＬ）に溶かし、反応液には、２５℃の温度条件下で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド（１，１’−ｂｉｓ
（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ）  ｆｅｒｒｏｃｅｎｅｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２．８２  ｇ、３．８６  ｍｍｏｌ）を加える。５０℃の温度条件下で、反応液は、一酸化炭素の雰囲気（５０  ｐｓｉ）で、５６時間反応し、反応液は、２５℃に冷却させ、減圧濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製（５：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．５）して、３−（メチルアミノ）ピコリネート（６．００  ｇ、無色油状物）を獲得し、収率は、９４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ７．８４（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋
Ｈ］＋  １６７、実測値１６７。
【０４４５】
ステップ５
３−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（３−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）  ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
３−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボキシラート（６．００  ｇ、３６．１  ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００  ｍＬ）に溶かし、アンモニア水（１．２７  ｇ、３６．１  ｍｍｏｌ）を加える。反応液は、４０℃の温度条件下で１８時間攪拌する。反応液に、水（２００  ｍＬ）を入れて、酢酸エチルで抽出（１００  ｍＬ  ×  ２）する。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、３−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（３．５０  ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、６４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄ、Ｊ
＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｂｒ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ  ＝  
８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４６】
ステップ６
Ｎ−［（２−ホルムアミド−３−ピリジル）−Ｎ−メチル］−アミノ基ギ酸エチルエステル（Ｎ−［（２−ｆｏｒｍａｍｉｄｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ］−ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）
３−（メチルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド（３−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）  ｐｙｒｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）（１．７０  ｇ、１０．９  ｍｍｏｌ）を、エチルクロロホルメート（Ｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（３５．３ｇ、３２６  ｍｍｏｌ）に溶かし、反応液は、９０℃の温度条件下で１時間攪拌する。反応液は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０  ｍＬ）で消光し、酢酸エチルで抽出（２０  ｍＬ  ×  ２）する。有機相は、減圧濃縮させ、残分は、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製（１：１  石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ  ＝  ０．２）して、Ｎ−［（２−ホルムアミド−３−ピリジル）−Ｎ−メチル］−アミノ基ギ酸エチル（２．００  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、８３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｄ、Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｂｒ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｂｒ、１Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ  ＝
７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４７】
ステップ７
１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
Ｎ−［（２−ホルムアミド−３−ピリジル）−Ｎ−メチル］−アミノ基ギ酸エチル（２．００  ｇ、８．９６  ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７１７  ｍｇ、１７．９  ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５  ｍＬ）に溶かし、反応液は、１１０℃の温度条件下で０．５  時間攪拌する。反応液に水（１５  ｍＬ）を加えて希釈し、１  Ｎの塩酸水溶液で、ｐＨ  ＝  ７に調整する。濾過して、フィルターケーキは、メタノール（１５  ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮して、１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１．０９  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、６９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０４４８】
ステップ８
１−メチル−３−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］ピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−［３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ］ｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、１６９  ｍｍｏｌ）、３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（４８．３  ｍｇ、２２０  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０．２  ｍｇ、５０８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、１６．９  ｕｍｍｏｌ）を加えて、反応は、１２０℃の温度条件下で３時間加熱還流を行う。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物１−メチル−３−［３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル］ピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５８−８．５３（ｍ、１Ｈ）、７
．９９−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０１、実測値３０１。
【０４４９】
実施例１０１
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１２１】
0006511692.tif 000136
ステップ１
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（４０．０  ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２５．０  ｍｇ、０．１４１  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．３  ｍｇ、０．０１４  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９．０  ｍｇ、０．２８２  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かす。反応液は、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５６−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１７、実測値３１７。
【０４５０】
実施例１０２
３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（３−（１  Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１２２】
0006511692.tif 000137
ステップ１
３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルメタンスルホネート（３−（１  Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（４０．５
ｍｇ、０．１６９  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２５．０  ｍｇ、０．１４１  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．３  ｍｇ、０．０１４  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９．０  ｍｇ、０．２８２  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３  ｍＬ）に溶かす。反応液は、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒ、１Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．３２−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ
＋  Ｈ］＋  ３３５、実測値３３５。
【０４５１】
実施例１０３
３−（４−（ベンゾフラン−３−イル）ブチル）−１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（４−（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１２３】
0006511692.tif 000138
ステップ１
３−（４−（ベンゾフラン−３−イル）ブチル）−１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（３５．３
ｍｇ、０．１８６  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４
−ディオーネ（２５．０  ｍｇ、０．１４１  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．３  ｍｇ、０．０１４  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８．５  ｍｇ、０．４２３  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かす。反応液は、１２０℃に昇温させ、３時間攪拌する。室温まで冷却させ、濾過して、濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（ベンゾフラン−３−イル）ブチル）−１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４０％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５３−８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５０、実測値３５０。
【０４５２】
実施例１０４
１−メチル−３−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル］ピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−［４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ］ｐｙｒｉｄｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１２４】
0006511692.tif 000139
ステップ１
１−メチル−３−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル］ピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
１−メチルピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３０．０  ｍｇ、１６９  ｍｍｏｌ）、５−（４−ブロモブチル）−３−メチル−イソキサゾール（４０．６  ｍｇ、１８６  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８．５  ｍｇ、４２３  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（２．８  ｍｇ、０．０１７  ｍｍｏｌ）を加えて、反応は、１２０℃の温度条件下で３時間加熱還流を行う。反応液を、直接に濾過して、濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物１−メチル−３−［４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル］ピリド［３、２−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（７．２  ｍｇ）を獲得し、収率は、１３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．５６（ｄ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．８、４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１５、実測値３１５。
【０４５３】
実施例１０５
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルプテリジン−２，４
−ディオーネ（３−（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｔｅｒｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１２５】
0006511692.tif 000140
ステップ１
６−アミノ−１−メチルピリミジン−２，４−ディオーネ
２５℃の温度条件下で、金属ナトリウム（７．８０  ｇ、３４０  ｍｍｏｌ）を攪拌した無水エタノール（１８０  ｍＬ）に分割して加え、８０℃に加熱して、０．５時間還流を行う。その後、メチル尿素（１２．６  ｇ、１７０  ｍｍｏｌ）を分割して加え、続いて０．５時間還流させる。反応液にエチルシアノアセテート（Ｅｔｈｙｌ  ｃｙａｎｏａｃｅｔａｔｅ）（１９．０  ｇ、１７０  ｍｍｏｌ）を加えて、大量の沈殿が生成する。続いて３時間還流させ、エタノールを減圧回收する。残分に、水（５０  ｍＬ）を加えて溶解し、希塩酸（１  Ｎ）によりｐＨ  ＝  ７に調整し、濾過して、生成物６−アミノ−１−メチルピリミジン−２，４−ディオーネ（７．６０  ｇ、白色の固体）を獲得し、収率は、３２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｂｒ、１Ｈ）、６．７９（ｂｒ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １４２、実測値１４２。
【０４５４】
ステップ２
５、６−ジアミノ−１−メチルピリミジン−２，４−ディオーネ（５，６−ｄｉａｍｉｎｏ−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
６−アミノ−１−メチルピリミジン−２，４−ディオーネ（１０．０ｇ、７０．１  ｍｍｏｌ）を、水（１００  ｍＬ）に溶かし、０℃の温度条件下で、攪拌しながら塩酸（７
ｍＬ、８４．０  ｍｍｏｌ、１２  Ｎ）を滴下して加える。また、亜硝酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒｉｔｅ）（５．８０  ｇ、８４．２  ｍｍｏｌ）を、水（５０  ｍＬ）に溶かして、反応物の中に加えて、紫色の沈殿が生成する。反応液は、２５℃の温度条件下で２時間攪拌し、濾過して、冷水で洗浄して、紫色の固体が得られる。固体を、水（１００  ｍＬ）に溶かして、攪拌中に亜硫酸ナトリウム（１８．７  ｇ、１１８  ｍｍｏｌ）を分割して加え、６０℃に加熱し、０．５時間攪拌し、２５℃に降温させ、１６時間攪拌する。濾過して、それぞれに冷水（５０  ｍＬ）、エタノール（５０  ｍＬ）、アセトン（５０  ｍＬ）で洗浄する。乾燥して、生成物５、６−二アミノ−１−メチルピリミジン−２，４−ディオーネ（８．６０  ｇ、淡黄色の固体）を獲得し、収率は、９３％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｂｒ、１Ｈ）、６．１５（ｂｒ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｂｒ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  １５７、実測値１５７。
【０４５５】
ステップ３
１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ  ｐｔｅｒｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
５、６−二アミノ−１−メチルピリミジン−２，４−ディオーネ（４．００  ｇ、２５．６  ｍｍｏｌ）を、水（１５０ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、一時的にグリオキサール（Ｇｌｙｏｘａｌ）（５．５８  ｇ、３８．４  ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を加える。６０℃に加熱し、１６時間攪拌する。濾過して、得られた固体は、水で（５０  ｍＬ）洗浄して、生成物１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（３．６０  ｇ、黄色の固体）を獲得し、収率は、７９％である。
【０４５６】
ステップ４
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（３−（２−（２，４−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｔｅｒｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（１７２  ｍｇ、０．７２９  ｍｍｏｌ）、１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（１００  ｍｇ、０．５６１  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３３  ｍｇ、１．６８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（９．３  ｍｇ、０．０５６  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、１２０℃の温度条件下で、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（９．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ  ＝
８．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１８、実測値３１８。
【０４５７】
実施例１０６
３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（３−（３−（１  Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌ  ｐｔｅｒｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１２６】
0006511692.tif 000141
ステップ１
３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルメタンスルホネート（１８５  ｍｇ、０．７２９  ｍｍｏｌ）、１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（１００  ｍｇ、０．５６１  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３３  ｍｇ、１．６８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（９．３  ｍｇ、０．０
５６１  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、１２０℃の温度条件下で、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（１０．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ、Ｊ
＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｂｒ、１Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  ３５８、実測値３５８。
【０４５８】
実施例１０７
３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（３−（４−（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｔｅｒｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１２７】
0006511692.tif 000142
ステップ１
３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ
１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（６０．０  ｍｇ、０．３４２  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（８４．０  ｍｇ、０．４０１  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６７．０  ｍｇ、０．４０１  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９３．０  ｍｇ、０．６７０  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（１１．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、９％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５１、実測値３５１。
【０４５９】
実施例１０８
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）プテリジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  ｐｔｅｒｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１２８】
0006511692.tif 000143
ステップ１
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）プテリジン−２，４−ディオーネ
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（１６０  ｍｇ、０．７２９  ｍｍｏｌ）、１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（１００  ｍｇ、０．５６１  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２３３  ｍｇ、１．６８  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（９．３  ｍｇ、０．０５６  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、１２０℃の温度条件下で１５時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）プテリジン−２，４−ディオーネ（６．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、３．６％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、Ｍｅｔｈｏｎａｌ−ｄ４）δ８．７６（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋
３０２、実測値３０２。
【０４６０】
実施例１０９
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）プテリジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  ｐｔｅｒｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ
【化１２９】
0006511692.tif 000144
ステップ１
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）プテリジン−２，４−ディオーネ
１−メチルプテリジン−２，４−ディオーネ（３００  ｍｇ、１．６８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８  ｍＬ）に溶かす。２５℃の温度条件下で、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（３６６  ｍｇ、１．６８  ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム（４６５  ｍｇ、３．３７  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３３５  ｍｇ、２．０２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１２０℃に加熱し、１７時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）プテリジン−２，４−ディオーネ（１３．００ｍｇ）を獲得し、収率は、３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１６、実測値３１６。
【０４６１】
実施例１１０
３−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１３０】
0006511692.tif 000145
ステップ１
１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
６−アミノ−１−メチルピリミジン−２，４−ディオーネ（３．５０  ｇ、２４．８  ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（５．００  ｇ、１１１  ｍｍｏｌ）に加えて、反応液を、１８０℃に加熱し、３時間攪拌し、室温に降温させて、濾過し、水（１０  ｍＬ）をろ液に加えて攪拌し、再び濾過して、１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１．６０  ｇ、淡黄色の固体）を獲得し、収率は３６％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０４６２】
ステップ２
３−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（（３−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｍｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（２０．０  ｍｇ、０．１１２  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（２７．０  ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４．０  ｍｇ、０．０２２５  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１．０  ｍｇ、０．２２５  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（（３−イソプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル）−１−メチルピ
リミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（５．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３０２、実測値３０２。
【０４６３】
実施例１１１
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（２−（２，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１３１】
0006511692.tif 000146
ステップ１
３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（５０．０  ｍｇ、０．２８１  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホネート（７３．０  ｍｇ、０．３０８  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９．０  ｍｇ、０．０５６  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８．０  ｍｇ、０．５６１  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させる。残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（２−（２，４−ジメチル−５−イル）エチル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（４３．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、４８％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１８、実測値３１８。
【０４６４】
実施例１１２
３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（３−（１  Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）
ｐｒｏｐｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１３２】
0006511692.tif 000147
ステップ１
３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（５０．０  ｍｇ、０．２８１  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルメタンスルホネート（７８．０  ｍｇ、０．３０８  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９．０  ｍｇ、０．０５６  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７６．０  ｍｇ、０．５６１  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１２．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、１３％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９０（ｂｒ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ、１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ、３Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ
＋  Ｈ］＋  ３３６、実測値３３６。
【０４６５】
実施例１１３
３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３−（４−（Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）−１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ）
【化１３３】
0006511692.tif 000148
ステップ１
３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（５０．０  ｍｇ、０．２８１  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、２−（４−クロロブチル）ベンゾフラン（６４．０  ｍｇ、０．３０８  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５６．０  ｍｇ、０．３３７  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８．０  ｍｇ、０．５６１  ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）ブチル）−１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（５３．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、５４％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３５１、実測値３５１。
【０４６６】
実施例１１４
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（３−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｐｒｏｐｙｌ）  ｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１３４】
0006511692.tif 000149
ステップ１
１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピルメタンスルホネート（８０．０
ｍｇ、０．３６４  ｍｍｏｌ）、１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（５０．０  ｍｇ、０．２８０  ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１６  ｍｇ、０．８４２  ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶かし、ヨウ化カリウム（４．７  ｍｇ、０．０２８  ｍｍｏｌ）を加え、反応液は、１２０℃の温度条件下で、３時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、粗生成物は、分取高速液体クロマトグラフィーによる精製により、生成物１−メチル−３−（３−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）プロピル）ピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（５５．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、６５％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋  ３２４、実測値３２４。
【０４６７】
実施例１１５
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）ピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１−ｍｅｔｈｙｌ−３−（４−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）  ｂｕｔｙｌ）  ｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−２，  ４−ｄｉｏｎｅ）
【化１３５】
0006511692.tif 000150
ステップ１
１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）ピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ
１−メチルピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（３００  ｍｇ、１．６８  ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８  ｍＬ）に溶かし、２５℃の温度条件下で、５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソキサゾール（４０３  ｍｇ、１．８５  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６５  ｍｇ、３．３７  ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３３５  ｍｇ、２．０２  ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１２０℃に加熱し、１６時間攪拌する。反応液を、室温に冷却し、濾過する。濾液を減圧濃縮させて、残分は、高速液体クロマトグラフィー法により精製して、得到１−メチル−３−（４−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブチル）ピリミド［４、５−ｄ］ピリミジン−２，４−ディオーネ（１１．０  ｍｇ）を獲得し、収率は、２％である。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．７５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ計算値［Ｍ  ＋  Ｈ］＋  ３１６、実測値３１６。
【０４６８】
実験例１：  ＰＤＥ２ホスホジエステラーゼ阻害活性のインビトロ評価
実験目的：反応体系中に生成されたＡＭＰ／ＧＭＰ濃度は、蛍光偏光解析方法により、ＡＭＰ／ＧＭＰ抗体に置換されたＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６３３蛍光色素を測定し、被験化合物のＰＤＥ２ホスホジエステラーゼ阻害ＩＣ５０値を計算する。
【０４６９】
実験材料：
測定緩衝液：  １０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ  ７．５，５  ｍＭのＭｇＣｌ２，０．０１％のＢｒｉｊ  ３５，１  ｍＭのＤＴＴ，及び１％のＤＭＳＯ。
酵素：組換え全長ヒトＰＤＥ２Ａタンパク質を、Ｎ末端ＧＳＴタグを用いてバキュロウイルスを有する昆虫Ｓｆ９細胞で発現させた。
基質：  １  μＭのｃＧＭＰ
【０４７０】
測定方法：
Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ(R)  ＡＭＰ２／ＧＭＰ２抗体，  ＡＭＰ２／ＧＭＰ２  ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６３３蛍光色素
【０４７１】
実験操作：
新たに調製した緩衝溶液を酵素溶液に入れ、次いで反応キャビティに添加し、Ｅｃｈｏ５５０非接触ナノスケール音波処理ピペッティングシステムを通じて、被験化合物のＤＭ
ＳＯ溶液を加え、その後、室温で１０分間プレインキュベートし、基質  （１  mＭのｃＧＭＰ）を添加して反応を開始させ、室温で一時間反応させる。その後、測定システム（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ(登録商標)  ＡＭＰ２／ＧＭＰ２  抗体，ＡＭＰ２／ＧＭＰ２  ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６３３蛍光色素）に加え、室温で９０分間反応させ、その後、Ｅ×／Ｅｍ  ６２０／６８８を用いて、蛍光偏光を検出する。
【０４７２】
蛍光偏光の強度は、標準曲線によりｎＭ濃度に変換し、次いでＤＭＳＯブランクに対する相対酵素活性阻害を計算し、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、ＩＣ５０値および曲線を計算する。
【０４７３】
実験結果：
【表１】
0006511692.tif 000151
0006511692.tif 000152
注：１０μＭ≦＋＜５０μＭ、１μＭ≦＋＋＜１０μＭ、＋＋＋＜１μＭ；
【０４７４】
結論：本発明の化合物は、有意な、または予想外のＰＤＥ２Ａプロテアーゼ阻害活性を有する
【０４７５】
実験例２：ラットの血液中のＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αに対する化合物のインビトロ評価
実験目的：ＬＰＳがラットの血液中のＴＮＦ−αに対する化合物の影響をインビトロで試験し、化合物を、ラットの血液中のＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αに対する阻害効果について評価した。
【０４７６】
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ラット（雄性、２１０〜２６０ｇ，８〜１０歳，上海スラッカー）
Ｒａｔ  ＴＮＦ−ａｌｐｈａ  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（Ｒ＆Ｄ，  ＃ＳＲＴＡ００）
【０４７７】
実験操作：
１ｍＭの濃度の被験化合物の溶液を調製して、それぞれ４０ｕｌ（最終化合物濃度は、１００ｕＭである）を４８ウェル細胞培養プレートに添加した。ラットをイソフルラン（Ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ）で麻酔した後、心臓から採血した（ヘパリン（Ｈｅｐａｒｉｎ）の抗凝固作用）。試験化合物が添加された４８ウェルプレートのウェルにウェルあたり３２０ｕｌの血液を加える。４８ウェルプレートを細胞インキュベーターに入れ、３０分間インキュベートした後、取り出し、４０ｕｌのＬＰＳ溶液（１００μｇ／  ｍｌ）を添加し、混合し、インキュベーターに入れてインキュベーションを継続した。５時間後、４８ウェルプレートを取り出し、血液サンプルを１．５ｍｌ遠心チューブに移し、遠心分離器で遠心分離（４５００ｒｐｍ、４℃、５分間）し、上清を分離し、−８０℃で冷凍庫に凍結保存した。翌日、Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔを用いて、キットの使用説明書に従って、血漿サンプル中のＴＮＦ−αレベルを検出する。
【０４７８】
実験結果：
【表２】
0006511692.tif 000153
注：８０％≧＋＞６０％、＋＋＞８０％、−−Ｎ／Ａ
【０４７９】
結論：本発明の化合物は、顕著で、それに予想外のＴＮＦα阻害活性を持つ。