(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006454349.tif 000100
［式中、
環Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環を示し、
環Ｂは、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環を示し、
Ｒ１は、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(v)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)フェニル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、
および
(e)モルホリニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(vi)ベンジルオキシ基、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(l)ピロリジニルカルボニル基、
(m)フェニル基、
(n)フェノキシ基、および
(o)モルホリニル基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(x)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基、
(xi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xii)モルホリニル基、
(xiii)ピリジルオキシ基、
(xiv)(a)ハロゲン原子、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−フェニルアミノ基、
(xv)モノ−またはジ−フェニルカルバモイル基、
(xvi)(a)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
(xvii)フリル基、
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラジニル基、
(xix)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xx)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xxi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(xxii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(xxiii)ナフチル基、
(xxiv)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基、
(xxv)インドリル基、
(xxvi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基、
(xxvii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(xxviii)イソベンゾチアゾリル基、
(xxix)ピラゾロピリジル基、
(xxx)チエノピリジル基、
(xxxi)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピロロピリジル基、
(xxxii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピロロピリジル基、
(xxxiii)ベンゾチオフェニル基、
(xxxiv)ベンゾフラニル基、
(xxxv)ジヒドロベンゾフラニル基、
(xxxvi)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、
(xxxvii)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジルアミノ基、
(xxxviii)テトラヒドロピラニルアミノ基、
(xxxix)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ基、および
(xxxx)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリルアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)フェニル基、
(iii)フェノキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基、
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)(a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリダジニル基、
(vi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラジニル基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(e)テトラヒドロピラニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(x)ベンゾイル基、
(xi)テトラヒドロピラニルカルボニル基、および
(xii)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ジベンゾフラニル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロインドリル基、ベンゾチオフェニル基またはベンゾオキサゾリル基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基
を示し、
Ｒ２は、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基またはキノリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
(iii)ピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(4)ベンゾイル基、
(5)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7)ピリジルスルホニル基、
(8)フェニル基、または
(9)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iv)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(vii)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(l)ピロリジニルカルボニル基、
(m)フェニル基、
(n)フェノキシ基、および
(o)モルホリニル基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(x)ピリジルオキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、メチル（アセチル）アミノ）、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−フェニルアミノ基、
(xii)(a)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
(xiii)フリル基、
(xiv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラジニル基、
(xv)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xvi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xvii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(xix)ナフチル基、
(xx)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基、
(xxi)インドリル基、
(xxii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基、
(xxiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(xxiv)イソベンゾチアゾリル基、
(xxv)ピラゾロピリジル基、
(xxvi)チエノピリジル基、
(xxvii)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピロロピリジル基、
(xxviii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピロロピリジル基、
(xxix)ベンゾチオフェニル基、
(xxx)ベンゾフラニル基、
(xxxi)ジヒドロベンゾフラニル基、
(xxxii)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、
(xxxiii)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジルアミノ基、
(xxxiv)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ基、および
(xxxv)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリルアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)フェニル基、
(iii)フェノキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)(a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリダジニル基、
(vi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラジニル基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(e)テトラヒドロピラニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(x)ベンゾイル基、
(xi)テトラヒドロピラニルカルボニル基、および
(xii)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ジベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ベンゾチオフェニル基またはベンゾオキサゾリル基
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基またはオキサゾリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、または
(3)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、さらなる置換基で置換されないピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、さらなる置換基で置換されないピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、または
(2)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン化されたＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された、インドリル基またはインダゾリル基であり；かつ
Ｒ２が、チアゾリルカルボニル基またはピリミジニル基
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン、またはその塩。
【請求項５】
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン、またはその塩。
【請求項６】
(4R)-1-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン、またはその塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項８】
モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、請求項７記載の医薬。
【請求項９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、痛み、またはてんかんの予防または治療剤である請求項７記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（本明細書中「ＭＡＧＬ」と略記する場合がある）阻害作用を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。
【０００２】
（発明の背景）
アラキドン酸（本明細書中「ＡＡ」と略記する場合がある）、およびその生体内産生物であるエイコサノイド類は、中枢および末梢において炎症を惹起することが報告されている［非特許文献１：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２９４巻、１８７１−１８７５頁、２００１年］。アラキドン酸生成経路、およびエイコサノイド類生成経路を抑制する阻害剤は、炎症性の疾患に対する治療薬として有望であり、シクロオキシゲナーゼ阻害薬等の非ステロイド抗炎症薬が炎症性疼痛治療薬として用いられている。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を長期間使用すると、副作用として消化管障害が生じることがあり、問題となっている。また最近になって心筋梗塞や脳梗塞など心循環器系の副作用も問題点になっている。
【０００３】
グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症は神経変性疾患（例：アルツハイマー病等）に特徴的な病理学的な変化であることが示唆されている［非特許文献２：モレキュラー  ニューロバイオロジー（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ）、４１巻、１１５−１２８頁、２０１０年］。アルツハイマー病の病理的特徴であるタウ過剰発現動物モデル（ヒト変異型タウトランスジェニックマウス等）において抗炎症薬がグリア細胞の活性化を抑制し、神経変性進展を抑制することが報告されている[非特許文献３：ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、５３巻、３３７−３５１頁、２００７年]。また、アルツハイマー病等の神経変性疾患に対して脳内炎症の抑制による治療の有効性が示唆されており[非特許文献４：ネイチャー  レビューズ  ニューロロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．）、６巻、１９３−２０１頁、２０１０年]、脳内炎症を抑制する治療薬は、神経変性疾患の治療薬や予防薬として有望である。
【０００４】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）はモノアシルグリセロールを脂肪酸とグリセロールに加水分解する酵素である。中枢神経系においてＭＡＧＬは２−アラキドノイルグリセロール（２−ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、本明細書中では２−ＡＧとも称される）を基質とし、アラキドン酸とグリセロールに分解する［非特許文献５：ケミストリー  アンド  フィジクス  オブ  リピッド（Ｃｈｅｍ  ｐｈｙｓ  Ｌｉｐｉｄｓ）１２１巻、１４９−１５８頁、２００２年］。近年、ＭＡＧＬ欠損マウスとアミロイドβ（本明細書中ではＡβとも称される）過剰発現動物モデル(ＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウス等)の交配動物において、アラキドン酸およびエイコサノイド類の生成抑制、グリア細胞の活性化抑制、炎症性サイトカイン産生抑制、および、アルツハイマー病の病理的所見であるＡβプラークの蓄積減少作用が報告されており［非特許文献６：セル  リポート（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．）、１巻、６１７−６２３頁、２０１２年］、ＭＡＧＬの作用を抑制する阻害剤等は、アルツハイマー病の治療薬や予防薬として有望である。
【０００５】
加えて、ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧの受容体としてカンナビノイド受容体１（本明細書中ではＣＢ１とも称される）、およびカンナビノイド受容体２（本明細書中ではＣＢ２とも称される）が同定されている［非特許文献７：バイオケミカル  ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）５０巻、８３−９０、１９９５年］。ＣＢ１は主に脳領域［非特許文献８：モレキュラー  ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３４巻、６０５−６１３頁、１９８８年］、ＣＢ２は免疫細胞、脳領域においてはミクログリア細胞に発現している［非特許文献９：ニューロサイエンス  レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．）、３９６巻、１１３−１１６頁、２００６年］。近年になり、ＣＢ１受容体アゴニストが認知機能を改善すること［非特許文献１０：ジャーナル  オブ  アルツハイマーズ  ディジーズ（Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．Ｄｉｓ．）、３０巻、４３９−４５９頁、２０１２年］、またＭＡＧＬの基質である２−ＡＧがＡβによる神経細胞死に対して保護作用を示すことが報告されている［非特許文献１１：ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１７８巻、１５９−１６８頁、２０１１年］。従って、２−ＡＧの分解を抑制するＭＡＧＬ阻害薬は、アルツハイマー病で認められる脳内炎症、神経細胞死、Ａβ蓄積などを抑制し、症状改善のみならず進展抑制作用を有する治療薬または予防薬として有望である。
【０００６】
神経変性疾患の一つであるパーキンソン病は、中脳黒質ドーパミン性神経細胞の変性により運動障害が生じる疾患であり、グリア細胞の活性化が報告されている［非特許文献１２：アナルズ  オブ  ニューロロジー（Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）５７巻、１６８−１７５頁、２００５年］。１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｙｌ−１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）により中脳黒質ドーパミン性神経細胞死が誘発されることが知られているが、ＭＡＧＬ欠損マウスでは神経細胞死に対する保護作用を示すことが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬの作用を抑制する阻害剤等は、パーキンソン病の新たな治療薬として有望である。
【０００７】
筋萎縮性側索硬化症（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、本明細書中ではＡＬＳとも称される）は運動ニューロンの変性をきたす疾患であり、現在のところ有効な治療法はない。ＡＬＳにおいてグリア細胞の活性化が報告されている［非特許文献１４：ニューロバイオロジー  オブ  ディジーズ（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｄｉｓ．）１５巻、６０１−６０９頁、２００４年］。また、ＡＬＳのモデル動物である変異スーパーオキシドジスムターゼ過剰発現マウスにおいて、ＣＢ２の活性化が病状進展を抑制することが報告されている［非特許文献１５：ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、５４２巻、１００−１０５頁、２００６年］。加えて、ＭＡＧＬ欠損マウスでは、ＭＡＧＬの生体内産生物であるアラキドン酸を低下させることにより脳内炎症を抑制することが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はＡＬＳの新たな治療薬として有望である。
【０００８】
神経変性疾患の一つであるハンチントン舞踏病はポリグルタミン凝集による神経細胞死及び脳内炎症により、神経機能が失われる疾患である。ハンチントン舞踏病のモデル動物であるＲ６／２マウスにおいて、ＣＢ２の活性化が脳内炎症を抑制すること、および神経保護作用を有することが報告されている［非特許文献１６：ブレイン（Ｂｒａｉｎ）、１３２巻、３１５２−３１６４頁、２００９年］。加えて、ＭＡＧＬ欠損マウスではＭＡＧＬの生成物であるアラキドン酸を低下させることにより脳内炎症を抑制することが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はハンチントン舞踏病の新たな治療薬として有望である。
【０００９】
中枢性脱髄疾患の一つである多発性硬化症のモデル動物である自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが病状進展を抑制することが報告されている［非特許文献１７：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、１３９０巻、１２６−１４１頁、２０１１年］。加えて、ＭＡＧＬ欠損マウスではＭＡＧＬの生成物であるアラキドン酸を低下させることにより脳内炎症を抑制することが報告されている［非特許文献１３：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、多発性硬化症の新たな治療薬として有望である。
【００１０】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、個人の健康に極めて有害な影響を及ぼす状態であり、現在のところ有効な治療法はない。非開放性頭部損傷モデル動物においてＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが神経細胞死に対して保護作用を有することが報告されている［非特許文献１８：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４１３巻、５２７−５３１頁、２００１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、外傷性脳損傷の新たな治療薬または予防薬として有望である。
【００１１】
緑内障は失明の最も多い原因であり、大きな社会問題として考えられている。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが眼内灌流モデルで房水流出を賦活することが報告されている［非特許文献１９：エクスペリメンタル  アイ  リサーチ  （Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．）、８７巻、１０６−１１４頁、２００８年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、緑内障の新たな治療薬および予防薬として有望である。
【００１２】
不安障害は頻度の高い精神疾患であり、生活の質に大きな影響を与える。不安障害の有効な試験系である高架式十字迷路試験において、ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが抗不安作用を示すことが報告されている［非特許文献２０：ビヘービラル  ブレイン  リサーチ（Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、２５２巻、１０−１７頁、２０１３年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は、不安障害の新たな治療薬として有望である。
【００１３】
ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧは、ホルマリン試験において抗侵害効果を有することが報告されている［非特許文献２１：ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１５０巻、６９３−７０１頁、２００７年］。加えて、２−ＡＧは癌性疼痛モデルである機械的痛覚過敏試験において効果を有することが報告されている［非特許文献２２：ファーマコロジカル  リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｓ．）、６４巻、６０−６７頁、２０１１年］。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は炎症性疼痛、および神経性疼痛の新たな治療薬として有望である。
【００１４】
てんかんは日常生活に大きな影響を与える。側頭葉てんかん患者の海馬において脳内炎症が惹起しており、グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症は痙攣発作に関与することが知られている[非特許文献２３：ネイチャー  メディシン  （Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．）、１６巻、４１３−４１９頁、２０１０年]。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧは急性痙攣モデルであるペンチレンテトラゾール（Ｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ）誘発痙攣発作に対して抑制作用を有する[非特許文献２４：ニューロケミカル  リサーチ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．）、３６巻、１５２０−１５２５頁、２０１１年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はてんかんの新たな治療薬として有望である。
【００１５】
うつ病は現代社会において頻度の高い精神疾患であり、生活の質に大きな影響を与える。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧがうつ病の有効な試験系である慢性ストレスモデルで抗うつ作用を有することが報告されている[非特許文献２５：ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３９巻、１７６３−１７７６頁、２０１４年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬はうつ病の新たな治療薬として有望である。
【００１６】
片頭痛は現代社会において頻度の高い疾患であり、生活の質に大きな影響を与える。片頭痛の発症要因のひとつに脳内炎症がある。ＣＢ２の活性化が片頭痛の有効な試験系であるニトログリセリン投与ラットで鎮痛作用を有することが報告されている[非特許文献２６：ジャーナル  オブ  へダック  アンド  ペイン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ）、１５巻、１４号、２０１４年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は片頭痛の新たな治療薬として有望である。
【００１７】
脳浮腫は種々の脳疾患で合併して発症する疾患である。脳浮腫の一因として血液脳関門の破綻がある。アラキドン酸およびエイコサノイド類が血液脳関門を破綻させることが知られている[非特許文献２７：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１２９８巻、１３−２３頁、２００９年]。ＭＡＧＬの作用を抑制する阻害剤はＭＡＧＬにより生成されるアラキドン酸の産生を低下させる。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は脳浮腫の新たな治療薬として有望である。
【００１８】
脳虚血は脳梗塞発症の一因である。ＭＡＧＬの基質である２−ＡＧが脳虚血の有効な試験系で脳保護作用を有することが報告されている[非特許文献２８：ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１４７４巻、９１−９９頁、２０１２年]。従って、ＭＡＧＬ阻害薬は脳虚血の新たな治療薬として有望である。
【００１９】
複素環化合物として、以下の化合物が知られている。特許文献１には、下記式（Ｉ）：
【００２０】
【化１】
0006454349.tif 000002
【００２１】
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献２には、下記式（Ｉ）：
【００２２】
【化２】
0006454349.tif 000003
【００２３】
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献３には、下記式（Ｉ）：
【００２４】
【化３】
0006454349.tif 000004
【００２５】
［式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献４には、下記式（Ｉ）：
【００２６】
【化４】
0006454349.tif 000005
【００２７】
［式中、各記号は特許文献４で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献５には、下記式：
【００２８】
【化５】
0006454349.tif 000006
【００２９】
［式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献６には、下記式：
【００３０】
【化６】
0006454349.tif 000007
【００３１】
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］および下記式：
【００３２】
【化７】
0006454349.tif 000008
【００３３】
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献７には、下記式：
【００３４】
【化８】
0006454349.tif 000009
【００３５】
［式中、各記号は特許文献７で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献８には、下記式（Ｉ）：
【００３６】
【化９】
0006454349.tif 000010
【００３７】
［式中、各記号は特許文献８で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、代謝疾患（肥満、糖尿病）の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献９には、下記式（Ｉ）：
【００３８】
【化１０】
0006454349.tif 000011
【００３９】
［式中、各記号は特許文献９で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＭＡＧＬ阻害薬であって、代謝疾患（肥満、糖尿病）の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献１０には、下記式（Ｉ）：
【００４０】
【化１１】
0006454349.tif 000012
【００４１】
［式中、各記号は特許文献１０で定義される通りである。］
で表される化合物が、ＨＣＶ等のウイルス感染症治療薬として有用であることが記載されている。
また、下記式：
【００４２】
【化１２】
0006454349.tif 000013
【００４３】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：７７３８−０９−２）、
下記式：
【００４４】
【化１３】
0006454349.tif 000014
【００４５】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１１９５５７３−７９−５）、
下記式：
【００４６】
【化１４】
0006454349.tif 000015
【００４７】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１４３８８９７−７２−３）、
下記式：
【００４８】
【化１５】
0006454349.tif 000016
【００４９】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１２８４２４９−１５−５）、
下記式：
【００５０】
【化１６】
0006454349.tif 000017
【００５１】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１８１４６−３３−３）、
下記式：
【００５２】
【化１７】
0006454349.tif 000018
【００５３】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１８１４６−３４−４）、
下記式：
【００５４】
【化１８】
0006454349.tif 000019
【００５５】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：７７７６−８１−０）、
下記式：
【００５６】
【化１９】
0006454349.tif 000020
【００５７】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：７７７６−８３−２）、
下記式：
【００５８】
【化２０】
0006454349.tif 000021
【００５９】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２４４３２−２２−１）、
下記式：
【００６０】
【化２１】
0006454349.tif 000022
【００６１】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２１２９５−４６−４）、
下記式：
【００６２】
【化２２】
0006454349.tif 000023
【００６３】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２１２９５−４２−０）、
下記式：
【００６４】
【化２３】
0006454349.tif 000024
【００６５】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：６６４３０８−１０−５）、
下記式： 
【００６６】
【化２４】
0006454349.tif 000025
【００６７】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：９３３２３３−８４−２）、
下記式：
【００６８】
【化２５】
0006454349.tif 000026
【００６９】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２１２９５−３４−０）、
下記式：
【００７０】
【化２６】
0006454349.tif 000027
【００７１】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２１２９５−７３−７）、
下記式：
【００７２】
【化２７】
0006454349.tif 000028
【００７３】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２１２９５−７０−４）、
下記式：
【００７４】
【化２８】
0006454349.tif 000029
【００７５】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２１２９５−６７−９）、
下記式：
【００７６】
【化２９】
0006454349.tif 000030
【００７７】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：１０２１２９５−６４−６）、
下記式：
【００７８】
【化３０】
0006454349.tif 000031
【００７９】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：９４２０２８−８４−４）、
下記式：
【００８０】
【化３１】
0006454349.tif 000032
【００８１】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：９４２０２５−６１−８）、
下記式：
【００８２】
【化３２】
0006454349.tif 000033
【００８３】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：９４２０２８−８２−２）、
下記式：
【００８４】
【化３３】
0006454349.tif 000034
【００８５】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：９４２０２５−５９−４）、
下記式：
【００８６】
【化３４】
0006454349.tif 000035
【００８７】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：９３３２０８−３１−２）、
下記式：
【００８８】
【化３５】
0006454349.tif 000036
【００８９】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：９４２０２８−８０−０）、
下記式：
【００９０】
【化３６】
0006454349.tif 000037
【００９１】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：９４２０２５−５７−２）、および
下記式：
【００９２】
【化３７】
0006454349.tif 000038
【００９３】
で示される化合物（ＣＡＳ登録番号：７７３９−８４−６）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００９４】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１２４０８２号
【特許文献２】国際公開第２０１０／１２４０８６号
【特許文献３】国際公開第２０１０／１２４１２１号
【特許文献４】国際公開第２０１０／１２４１２２号
【特許文献５】国際公開第２０１２／０３０９０７号
【特許文献６】国際公開第２０１２／０４４６１３号
【特許文献７】国際公開第２０１２／０５４７１６号
【特許文献８】国際公開第２０１３／０４９２８９号
【特許文献９】国際公開第２０１３／０４９２９３号
【特許文献１０】国際公開第２０１１／０４１７１３号
【非特許文献】
【００９５】
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２９４巻、１８７１−１８７５頁、２００１年
【非特許文献２】モレキュラー  ニューロバイオロジー（Ｍｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ）、４１巻、１１５−１２８頁、２０１０年
【非特許文献３】ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、５３巻、３３７−３５１頁、２００７年
【非特許文献４】ネイチャー  レビューズ  ニューロロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．）、６巻、１９３−２０１頁、２０１０年
【非特許文献５】ケミストリー  アンド  フィジクス  オブ  リピッド（Ｃｈｅｍ  ｐｈｙｓ  Ｌｉｐｉｄｓ）１２１巻、１４９−１５８頁、２００２年
【非特許文献６】セル  リポート（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．）、１巻、６１７−６２３頁、２０１２年
【非特許文献７】バイオケミカル  ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．）５０巻、８３−９０、１９９５年
【非特許文献８】モレキュラー  ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３４巻、６０５−６１３頁、１９８８年
【非特許文献９】ニューロサイエンス  レター（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．）、３９６巻、１１３−１１６頁、２００６年
【非特許文献１０】ジャーナル  オブ  アルツハイマーズ  ディジーズ（Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．Ｄｉｓ．）、３０巻、４３９−４５９頁、２０１２年
【非特許文献１１】ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１７８巻、１５９−１６８頁、２０１１年
【非特許文献１２】アナルズ  オブ  ニューロロジー（Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．）５７巻、１６８−１７５頁、２００５年
【非特許文献１３】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、３３４巻、８０９−８１３頁、２０１１年
【非特許文献１４】ニューロバイオロジー  オブ  ディジーズ（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｄｉｓ．）１５巻、６０１−６０９頁、２００４年
【非特許文献１５】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、５４２巻、１００−１０５頁、２００６年
【非特許文献１６】ブレイン（Ｂｒａｉｎ）、１３２巻、３１５２−３１６４頁、２００９年
【非特許文献１７】ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、１３９０巻、１２６−１４１頁、２０１１年
【非特許文献１８】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４１３巻、５２７−５３１頁、２００１年
【非特許文献１９】エクスペリメンタル  アイ  リサーチ  （Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．）、８７巻、１０６−１１４頁、２００８年
【非特許文献２０】ビヘービラル  ブレイン  リサーチ（Ｂｅｈａｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．）、２５２巻、１０−１７頁、２０１３年
【非特許文献２１】ブリティッシュ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１５０巻、６９３−７０１頁、２００７年
【非特許文献２２】ファーマコロジカル  リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｓ．）、６４巻、６０−６７頁、２０１１年
【非特許文献２３】ネイチャー  メディシン  （Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．）、１６巻、４１３−４１９頁、２０１０年
【非特許文献２４】ニューロケミカル  リサーチ（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．）、３６巻、１５２０−１５２５頁、２０１１年
【非特許文献２５】ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３９巻、１７６３−１７７６頁、２０１４年
【非特許文献２６】ジャーナル  オブ  へダック  アンド  ペイン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  Ｐａｉｎ）、１５巻、１４号、２０１４年
【非特許文献２７】ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１２９８巻、１３−２３頁、２００９年
【非特許文献２８】ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１４７４巻、９１−９９頁、２０１２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００９６】
本発明の目的は、ＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかんなどの予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００９７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表わされる化合物が、ＭＡＧＬ阻害作用を有し、従って、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかんなどの予防または治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００９８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）：
【００９９】
【化３８】
0006454349.tif 000039
【０１００】
［式中、
環Ａは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファニル基、アシル基、置換されていてもよい炭化水素基、および置換されていてもよい複素環基から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環を示し、
環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファニル基、アシル基、置換されていてもよい炭化水素基、および置換されていてもよい複素環基から選ばれる１ないし３個のさらなる置換基で置換されていてもよいピペラジン環を示し、
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｒ２は、アシル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい複素環基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。
［２］環Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環であり；かつ
環Ｂが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］環Ａおよび環Ｂが、共に、さらなる置換基で置換されていない上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［４］Ｒ１が、
(1)(i)置換されていてもよい炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい複素環基、
(iii)アシル基、
(iv)置換されていてもよいアミノ基、
(v)置換されていてもよいヒドロキシ基、
(vi)ハロゲン原子、および
(vii)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(2)(i)置換されていてもよい炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい複素環基、
(iii)アシル基、
(iv)置換されていてもよいアミノ基、
(v)置換されていてもよいヒドロキシ基、および
(vi)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基；
(3)(i)置換されていてもよい炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい複素環基、
(iii)アシル基、および
(iv)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基；
(4)１ないし３個の置換されていてもよい炭化水素基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基
である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［５］Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(v)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(vi)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(l)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
(m)Ｃ６−１４アリール基、
(n)Ｃ６−１４アリールオキシ基、および
(o)３ないし１４員非芳香族複素環基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(ix)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(x)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(xi)５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
(xii)(a)ハロゲン原子、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、
(xiii)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(xiv)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、および
(xv)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環アミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ６−１４アリール基、
(iii)Ｃ６−１４アリールオキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基、
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(v)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、および
(e)３ないし１４員非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(vi)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(vii)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
(viii)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、および
(ix)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基
である、上記［１］、［２］または［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［６］Ｒ２が、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
(2)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
(iii)５ないし１４員芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(4)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
(5)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7)５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、
(8)Ｃ６−１４アリール基、または
(9)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
である、上記［１］、［２］、［４］または［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］環Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(v)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(vi)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(l)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
(m)Ｃ６−１４アリール基、
(n)Ｃ６−１４アリールオキシ基、および
(o)３ないし１４員非芳香族複素環基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(ix)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(x)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(xi)５ないし１４員芳香族複素環オキシ基、
(xii)(a)ハロゲン原子、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、
(xiii)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
(xiv)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、および
(xv)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環アミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)Ｃ６−１４アリール基、
(iii)Ｃ６−１４アリールオキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基、
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(iii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(v)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、および
(e)３ないし１４員非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(vi)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(vii)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
(viii)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、および
(ix)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基または９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環基、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
(2)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
(iii)５ないし１４員芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(4)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
(5)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7)５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、
(8)Ｃ６−１４アリール基、または
(9)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基
である、上記［１］、［２］、［４］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［８］環Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(v)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)フェニル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基、および
(e)モルホリニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(vi)ベンジルオキシ基、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(l)ピロリジニルカルボニル基、
(m)フェニル基、
(n)フェノキシ基、および
(o)モルホリニル基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(x)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基、
(xi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xii)モルホリニル基、
(xiii)ピリジルオキシ基、
(xiv)(a)ハロゲン原子、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−フェニルアミノ基、
(xv)モノ−またはジ−フェニルカルバモイル基、
(xvi)(a)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
(xvii)フリル基、
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラジニル基、
(xix)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xx)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xxi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(xxii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(xxiii)ナフチル基、
(xxiv)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基、
(xxv)インドリル基、
(xxvi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基、
(xxvii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(xxviii)イソベンゾチアゾリル基、
(xxix)ピラゾロピリジル基、
(xxx)チエノピリジル基、
(xxxi)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピロロピリジル基、
(xxxii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピロロピリジル基、
(xxxiii)ベンゾチオフェニル基、
(xxxiv)ベンゾフラニル基、
(xxxv)ジヒドロベンゾフラニル基、
(xxxvi)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、
(xxxvii)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジルアミノ基、
(xxxviii)テトラヒドロピラニルアミノ基、
(xxxix)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ基、および
(xxxx)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリルアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)フェニル基、
(iii)フェノキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基、
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)(a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリダジニル基、
(vi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラジニル基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(e)テトラヒドロピラニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(x)ベンゾイル基、
(xi)テトラヒドロピラニルカルボニル基、および
(xii)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ジベンゾフラニル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロインドリル基、ベンゾチオフェニル基またはベンゾオキサゾリル基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基またはキノリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、および
(iii)ピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(4)ベンゾイル基、
(5)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(7)ピリジルスルホニル基、
(8)フェニル基、または
(9)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
である、上記［１］、［２］、［４］ないし［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［９］環Ａが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(iv)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(vii)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(l)ピロリジニルカルボニル基、
(m)フェニル基、
(n)フェノキシ基、および
(o)モルホリニル基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(x)ピリジルオキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−フェニルアミノ基、
(xii)(a)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
(xiii)フリル基、
(xiv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラジニル基、
(xv)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xvi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xvii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(xix)ナフチル基、
(xx)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基、
(xxi)インドリル基、
(xxii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいインダゾリル基、
(xxiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(xxiv)イソベンゾチアゾリル基、
(xxv)ピラゾロピリジル基、
(xxvi)チエノピリジル基、
(xxvii)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピロロピリジル基、
(xxviii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピロロピリジル基、
(xxix)ベンゾチオフェニル基、
(xxx)ベンゾフラニル基、
(xxxi)ジヒドロベンゾフラニル基、
(xxxii)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、
(xxxiii)(a)Ｃ１−６アルキル基、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジルアミノ基、
(xxxiv)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ基、および
(xxxv)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリルアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)フェニル基、
(iii)フェノキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)(a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)(a)ハロゲン原子、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピリダジニル基、
(vi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラジニル基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(viii)(a)ハロゲン原子、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(d)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(e)テトラヒドロピラニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(x)ベンゾイル基、
(xi)テトラヒドロピラニルカルボニル基、および
(xii)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ジベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ベンゾチオフェニル基またはベンゾオキサゾリル基
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基またはオキサゾリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、または
(3)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
である、上記［１］、［２］、［４］ないし［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１０］環Ａが、さらなる置換基で置換されないピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、さらなる置換基で置換されないピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、または
(2)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン化されたＣ１−６アルキル基で置換されたピリミジニル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された、インドリル基またはインダゾリル基であり；かつ
Ｒ２が、チアゾリルカルボニル基またはピリミジニル基
である、上記［１］ないし［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１１］(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン、またはその塩。
［１２］(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン、またはその塩。
［１３］(4R)-1-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン、またはその塩。
［１４］上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１５］モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、上記［１４］記載の医薬。
［１６］アルツハイマー病、パーキンソン病、痛み、またはてんかんの予防または治療剤である、上記［１４］記載の医薬。
［１７］アルツハイマー病、パーキンソン病、痛み、またはてんかんの予防または治療に使用するための、上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１８］上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ阻害方法。
［１９］上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、痛み、またはてんかんの予防または治療方法。
［２０］アルツハイマー病、パーキンソン病、痛み、またはてんかんの予防または治療剤を製造するための、上記［１］ないし［１３］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【０１０１】
本発明によれば、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかんなどの予防または治療剤として有用な化合物を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、化合物１〜４が２−ＡＧを上昇させる効果を示す図である。
【図２】図２は、化合物１〜４がＡＡを低下させる効果を示す図である。
【図３】図３は、化合物１がグリア細胞線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）の遺伝子の発現を低下させる効果を示す図である。
【図４】図４は、化合物１がインターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）の遺伝子の発現を低下させる効果を示す図である。
【図５】図５は、化合物１がインターロイキン６（ＩＬ−６）の遺伝子の発現を低下させる効果を示す図である。
【０１０３】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０１０４】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【０１０６】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【０１０７】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【０１０８】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【０１０９】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【０１１０】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【０１１１】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【０１１２】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１１３】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【０１１４】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【０１１５】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【０１１６】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【０１１７】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【０１１８】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【０１１９】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【０１２０】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【０１２１】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファニル基、アシル基、置換されていてもよい炭化水素基、および置換されていてもよい複素環基から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環を示す。
環Ａのさらなる置換基の数が２個の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１２２】
環Ａは、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基から選択される１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環である。
環Ａは、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基から選択される１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環である。
環Ａは、さらに好ましくは、メチル基、エチル基およびイソプロピル基から選択される１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環である。
【０１２３】
別の態様では、環Ａは、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環である。
【０１２４】
環Ａは、特に好ましくは、さらなる置換基で置換されていないピロリジン−２−オン環である。
【０１２５】
環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいスルファニル基、アシル基、置換されていてもよい炭化水素基、および置換されていてもよい複素環基から選ばれる１ないし３個のさらなる置換基で置換されていてもよいピペラジン環を示す。
環Ｂのさらなる置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１２６】
環Ｂは、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基から選択される１ないし３個のさらなる置換基で置換されていてもよいピペラジン環である。
環Ｂは、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基から選択される１ないし３個のさらなる置換基で置換されていてもよいピペラジン環である。
環Ｂは、さらに好ましくは、メチル基、エチル基およびイソプロピル基から選択される１ないし３個のさらなる置換基で置換されていてもよいピペラジン環である。
【０１２７】
別の態様では、環Ｂは、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個のさらなる置換基で置換されていてもよいピペラジン環である。
【０１２８】
環Ｂは、特に好ましくは、さらなる置換基で置換されていないピペラジン環である。
【０１２９】
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基およびＣ６−１４アリール基が好ましく、Ｃ６−１４アリール基がより好ましく、フェニルおよびナフチルがさらに好ましく、フェニルが特に好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、５ないし１４員芳香族複素環基が好ましく、５または６員単環式芳香族複素環基および８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基がより好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１３０】
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、または３ないし１４員置換されていてもよい非芳香族複素環基である。
【０１３１】
Ｒ１は、より好ましくは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基、または置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基である。
【０１３２】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(i)置換されていてもよい炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい複素環基、
(iii)アシル基、
(iv)置換されていてもよいアミノ基、
(v)置換されていてもよいヒドロキシ基、
(vi)ハロゲン原子、および
(vii)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(2)(i)置換されていてもよい炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい複素環基、
(iii)アシル基、
(iv)置換されていてもよいアミノ基、および
(v)置換されていてもよいヒドロキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基；または
(3)(i)置換されていてもよい炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい複素環基、および
(iii)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基
である。
【０１３３】
Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(v)(a)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(vi)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル））、
(x)３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
(xi)５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））、
(xii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、および
(xiii) モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(2)(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル）；または
(3)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリミジニル、ピリジル））、および
(iii)ハロゲン原子（例、臭素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基（例、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジベンゾフラニル、イミダゾピリジル）
である。
【０１３４】
Ｒ１は、さらに一層好ましくは、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(v)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(vi)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(viii)５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、
(ix)５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））、および
(x)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）；または
(3)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリミジニル、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基（例、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジベンゾフラニル）
である。
【０１３５】
Ｒ１は、さらにより一層好ましくは、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；または
(2)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員芳香族複素環基（例、ピリミジニル、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基（例、インドリル、インダゾリル、ジベンゾフラニル）
である。
【０１３６】
別の態様では、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(i)置換されていてもよい炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい複素環基、
(iii)アシル基、
(iv)置換されていてもよいアミノ基、
(v)置換されていてもよいヒドロキシ基、
(vi)ハロゲン原子、および
(vii)シアノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
(2)(i)置換されていてもよい炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい複素環基、
(iii)アシル基、
(iv)置換されていてもよいアミノ基、
(v)置換されていてもよいヒドロキシ基、および
(vi)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基；
(3)(i)置換されていてもよい炭化水素基、
(ii)置換されていてもよい複素環基、
(iii)アシル基、および
(iv)ハロゲン原子
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基；
(4)１ないし３個の置換されていてもよい炭化水素基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基
である。
【０１３７】
別の態様では、Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(v)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、モルホリニル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(vi)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ）、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル）、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(l)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））、
(m)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(n)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(o)３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(ix)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、イソベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジル、チエノピリジル、ピロロピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル）、
(x)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル、モルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロベンゾフラニル）、
(xi)５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））、
(xii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、メチル（アセチル）アミノ）、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
(xiii)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
(xiv)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロヘキシルアミノ）、および
(xv)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環アミノ基（例、ピペリジルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ、テトラヒドロキノリルアミノ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(i)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル））、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(v)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、および
(e)３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル）、
(vi)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(vii)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(viii)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル））、および
(ix)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基（例、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル）または９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル）、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）
である。
【０１３８】
別の態様では、Ｒ１は、さらに一層好ましくは、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(v)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)フェニル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピペラジニル基、および
(e)モルホリニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(vi)ベンジルオキシ基、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ）、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル）、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(l)ピロリジニルカルボニル基、
(m)フェニル基、
(n)フェノキシ基、および
(o)モルホリニル基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(x)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基、
(xi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xii)モルホリニル基、
(xiii)ピリジルオキシ基、
(xiv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、メチル（アセチル）アミノ）、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−フェニルアミノ基、
(xv)モノ−またはジ−フェニルカルバモイル基、
(xvi)(a)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
(xvii)フリル基、
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラジニル基、
(xix)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xx)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xxi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(xxii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(xxiii)ナフチル基、
(xxiv)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基、
(xxv)インドリル基、
(xxvi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾリル基、
(xxvii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(xxviii)イソベンゾチアゾリル基、
(xxix)ピラゾロピリジル基、
(xxx)チエノピリジル基、
(xxxi)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピロロピリジル基、
(xxxii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピロロピリジル基、
(xxxiii)ベンゾチオフェニル基、
(xxxiv)ベンゾフラニル基、
(xxxv)ジヒドロベンゾフラニル基、
(xxxvi)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロヘキシルアミノ）、
(xxxvii)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジルアミノ基、
(xxxviii)テトラヒドロピラニルアミノ基、
(xxxix)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ基、および
(xxxx)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリルアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、
(2)(i)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(ii)フェニル基、
(iii)フェノキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基、
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリダジニル基、
(vi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラジニル基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(e)テトラヒドロピラニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル）、
(ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(x)ベンゾイル基、
(xi)テトラヒドロピラニルカルボニル基、および
(xii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ジベンゾフラニル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロインドリル基、ベンゾチオフェニル基またはベンゾオキサゾリル基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）
である。
【０１３９】
別の態様では、Ｒ１は、さらにより一層好ましくは、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(iv)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ）、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル）、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(l)ピロリジニルカルボニル基、
(m)フェニル基、
(n)フェノキシ基、および
(o)モルホリニル基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(x)ピリジルオキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、メチル（アセチル）アミノ）、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−フェニルアミノ基、
(xii)(a)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
(xiii)フリル基、
(xiv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラジニル基、
(xv)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xvi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xvii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(xix)ナフチル基、
(xx)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基、
(xxi)インドリル基、
(xxii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾリル基、
(xxiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(xxiv)イソベンゾチアゾリル基、
(xxv)ピラゾロピリジル基、
(xxvi)チエノピリジル基、
(xxvii)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピロロピリジル基、
(xxviii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピロロピリジル基、
(xxix)ベンゾチオフェニル基、
(xxx)ベンゾフラニル基、
(xxxi)ジヒドロベンゾフラニル基、
(xxxii)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロヘキシルアミノ）、
(xxxiii)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジルアミノ基、
(xxxiv)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ基、および
(xxxv)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリルアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、
(2)(i)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(ii)フェニル基、
(iii)フェノキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリダジニル基、
(vi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラジニル基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(e)テトラヒドロピラニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル）、
(ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(x)ベンゾイル基、
(xi)テトラヒドロピラニルカルボニル基、および
(xii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ジベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ベンゾチオフェニル基またはベンゾオキサゾリル基
である。
【０１４０】
さらに別の態様では、Ｒ１は、さらにより一層好ましくは、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vii)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(viii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノフェニルアミノ基、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、および
(xi)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(vi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、ネオペンチルカルボニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(viii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基またはベンゾチオフェニル基、または
(3)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
である。
【０１４１】
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されたピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、または
(2)(i)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されたピリミジニル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された、インドリル基またはインダゾリル基
である。
【０１４２】
Ｒ２は、アシル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい複素環基を示す。
Ｒ２で示される「アシル基」としては、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基が好ましく、
置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環カルボニル基、および置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基がより好ましく、
５ないし６員単環式芳香族複素環カルボニル基がさらに好ましく、
チアゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニルおよびオキサゾリルカルボニルがさらにより好ましく、
チアゾリルカルボニルおよびオキサゾリルカルボニルが特に好ましい。
【０１４３】
上記「置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」の「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」、
「置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」の「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基」の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基」の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」、および
「置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基」の「５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１４４】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、５ないし１４員芳香族複素環基が好ましく、５または６員単環式芳香族複素環基がより好ましく、ピリジルおよびピリミジニルがさらに好ましく、ピリジルが特に好ましい。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」としては、フェニルが好ましい。
【０１４５】
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」および「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基でさらに置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１４６】
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基である。
【０１４７】
Ｒ２は、具体的には、好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、チアゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル）および８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環カルボニル基（例、キノリルカルボニル））、
(2)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））、
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(iii)５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(4)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(5)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、ジフルオロシクロプロピルカルボニル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(7)５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル））、
(8)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(9)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル））
である。
【０１４８】
Ｒ２は、より好ましくは、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、または置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基である。
【０１４９】
Ｒ２は、具体的には、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、チアゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル）、
(2)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））、または
(3)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル））
である。
【０１５０】
Ｒ２は、具体的には、さらに好ましくは、
(1)５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル））、
(2)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）、または
(3)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
である。
【０１５１】
別の態様では、Ｒ２は、具体的には、好ましくは、
(1)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基またはキノリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(iii)ピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(4)ベンゾイル基、
(5)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、ジフルオロシクロプロピルカルボニル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(7)ピリジルスルホニル基、
(8)フェニル基、または
(9)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
である。
【０１５２】
Ｒ２は、具体的には、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基またはオキサゾリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、または
(3)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
である。
【０１５３】
Ｒ２は、具体的には、さらに好ましくは、
(1)チアゾリルカルボニル基またはオキサゾリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、または
(3)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
である。
【０１５４】
Ｒ２は、具体的には、特に好ましくは、チアゾリルカルボニル基またはピリミジニル基である。
【０１５５】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａが、さらなる置換基で置換されていないピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、さらなる置換基で置換されていないピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(v)(a)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(b)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(vi)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(viii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ix)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル））、
(x)３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））、
(xi)５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））、
(xii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、および
(xiii) モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(2)(i)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル）；または
(3)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリミジニル、ピリジル））、および
(iii)ハロゲン原子（例、臭素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基（例、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジベンゾフラニル、イミダゾピリジル）
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、チアゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル）または８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環カルボニル基（例、キノリルカルボニル））、
(2)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））、
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(iii)５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(4)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(5)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、ジフルオロシクロプロピルカルボニル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(7)５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル））、
(8)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(9)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル））
である；
化合物（Ｉ）。
【０１５６】
［化合物Ｂ］
環Ａが、さらなる置換基で置換されていないピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、さらなる置換基で置換されていないピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(v)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(vi)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(viii)５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、
(ix)５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））、および
(x)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
(2)１ないし３個のＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）で置換されていてもよい５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル）；または
(3)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリミジニル、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基（例、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジベンゾフラニル）
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、チアゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル）、
(2)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））、または
(3)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル））
である；
化合物（Ｉ）。
【０１５７】
［化合物Ｃ］
環Ａが、さらなる置換基で置換されていないピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、さらなる置換基で置換されていないピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）；または
(2)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(ii)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員芳香族複素環基（例、ピリミジニル、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基（例、インドリル、インダゾリル、ジベンゾフラニル）
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、チアゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル））、
(2)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル）、または
(3)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
である；
化合物（Ｉ）。
【０１５８】
［化合物Ｄ］
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(v)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピペラジニル、モルホリニル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(vi)Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ）、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル）、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(l)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））、
(m)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(n)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(o)３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(ix)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、ピリジル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、イソベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジル、チエノピリジル、ピロロピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル）、
(x)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル、モルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピロロピリジル、ジヒドロベンゾフラニル）、
(xi)５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ））、
(xii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、メチル（アセチル）アミノ）、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
(xiii)モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
(xiv)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロヘキシルアミノ）、および
(xv)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環アミノ基（例、ピペリジルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ、テトラヒドロキノリルアミノ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(2)(i)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル）、
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル））、
(iv)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(v)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））、および
(e)３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル）、
(vi)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(vii)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(viii)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル））、および
(ix)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、８ないし１４員縮合多環式芳香族複素環基（例、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ジベンゾフラニル、イミダゾピリジル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル）または９ないし１４員縮合多環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロインドリル）、
(4)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環カルボニル基（例、チアゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピロリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル）および８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環カルボニル基（例、キノリルカルボニル））、
(2)３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル））、
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(iii)５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(4)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(5)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、ジフルオロシクロプロピルカルボニル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(7)５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル））、
(8)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(9)１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル））
である；
化合物（Ｉ）。
【０１５９】
［化合物Ｅ］
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(v)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)シアノ基、
(c)フェニル基、
(d)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピペラジニル基、および
(e)モルホリニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(vi)ベンジルオキシ基、
(vii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ）、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル）、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(l)ピロリジニルカルボニル基、
(m)フェニル基、
(n)フェノキシ基、および
(o)モルホリニル基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(x)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基、
(xi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xii)モルホリニル基、
(xiii)ピリジルオキシ基、
(xiv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、メチル（アセチル）アミノ）、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−フェニルアミノ基、
(xv)モノ−またはジ−フェニルカルバモイル基、
(xvi)(a)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
(xvii)フリル基、
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラジニル基、
(xix)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xx)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xxi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(xxii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(xxiii)ナフチル基、
(xxiv)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基、
(xxv)インドリル基、
(xxvi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾリル基、
(xxvii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(xxviii)イソベンゾチアゾリル基、
(xxix)ピラゾロピリジル基、
(xxx)チエノピリジル基、
(xxxi)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピロロピリジル基、
(xxxii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピロロピリジル基、
(xxxiii)ベンゾチオフェニル基、
(xxxiv)ベンゾフラニル基、
(xxxv)ジヒドロベンゾフラニル基、
(xxxvi)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロヘキシルアミノ）、
(xxxvii)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジルアミノ基、
(xxxviii)テトラヒドロピラニルアミノ基、
(xxxix)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ基、および
(xxxx)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリルアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、
(2)(i)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(ii)フェニル基、
(iii)フェノキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基、イミダゾリル基またはピラゾリル基、
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリダジニル基、
(vi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラジニル基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(e)テトラヒドロピラニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル）、
(ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(x)ベンゾイル基、
(xi)テトラヒドロピラニルカルボニル基、および
(xii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ジベンゾフラニル基、イミダゾピリジル基、ジヒドロインドリル基、ベンゾチオフェニル基またはベンゾオキサゾリル基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(5)Ｃ３−１０シクロアルケニル基（例、シクロヘキセニル）
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピロリルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基またはキノリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）、および
(iii)ピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(4)ベンゾイル基、
(5)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、ジフルオロシクロプロピルカルボニル）、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(7)ピリジルスルホニル基、
(8)フェニル基、または
(9)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
である；
化合物（Ｉ）。
【０１６０】
［化合物Ｆ］
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(iii)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(iv)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(d)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ）、
(e)カルボキシ基、
(f)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(g)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
(h)スルファモイル基、
(i)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル）、
(j)カルバモイル基、
(k)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル）、
(l)ピロリジニルカルボニル基、
(m)フェニル基、
(n)フェノキシ基、および
(o)モルホリニル基
から選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいチアゾリル基、
(x)ピリジルオキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）、
(c)（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、メチル（アセチル）アミノ）、および
(d)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいピロリジニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいモノ−またはジ−フェニルアミノ基、
(xii)(a)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいチエニル基、
(xiii)フリル基、
(xiv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピラジニル基、
(xv)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xvi)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xvii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイソオキサゾリル基、
(xviii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(xix)ナフチル基、
(xx)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(c)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基、
(xxi)インドリル基、
(xxii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいインダゾリル基、
(xxiii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(xxiv)イソベンゾチアゾリル基、
(xxv)ピラゾロピリジル基、
(xxvi)チエノピリジル基、
(xxvii)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピロロピリジル基、
(xxviii)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピロロピリジル基、
(xxix)ベンゾチオフェニル基、
(xxx)ベンゾフラニル基、
(xxxi)ジヒドロベンゾフラニル基、
(xxxii)Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロヘキシルアミノ）、
(xxxiii)(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジルアミノ基、
(xxxiv)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよい１，４−ジヒドロベンゾオキサジニルアミノ基、および
(xxxv)１ないし３個のオキソ基で置換されていてもよいテトラヒドロキノリルアミノ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基またはナフチル基、
(2)(i)ハロゲン原子（例、臭素原子）、
(ii)フェニル基、
(iii)フェノキシ基、および
(iv)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または
(3)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリダジニル基、
(vi)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピラジニル基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(viii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(e)テトラヒドロピラニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル）、
(ix)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(x)ベンゾイル基、
(xi)テトラヒドロピラニルカルボニル基、および
(xii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、ジベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ベンゾチオフェニル基またはベンゾオキサゾリル基
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、チアゾリルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基またはオキサゾリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、または
(3)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
である;
化合物（Ｉ）。
【０１６１】
［化合物Ｇ］
環Ａが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし２個のさらなる置換基で置換されていてもよいピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、さらなる置換基で置換されないピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子）、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(iv)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(v)ベンジルオキシ基、
(vi)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(vii)１ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(viii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(ix)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいモノフェニルアミノ基、
(x)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、および
(xi)(a)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(b)オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいジヒドロインドリル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(2)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(b)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリジル基、
(iv)１ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されていてもよいピリミジニル基、
(v)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(vi)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、ネオペンチルカルボニル）、
(vii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(viii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、インドリル基、インダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基またはベンゾチオフェニル基、または
(3)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；かつ
Ｒ２が、
(1)チアゾリルカルボニル基またはオキサゾリルカルボニル基、
(2)ピロリジニルカルボニル基、または
(3)１ないし３個のシアノ基でそれぞれ置換されていてもよい、ピリジル基またはピリミジニル基
である;
化合物（Ｉ）。
【０１６２】
［化合物Ｈ］
環Ａが、さらなる置換基で置換されないピロリジン−２−オン環であり；
環Ｂが、さらなる置換基で置換されないピペラジン環であり；
Ｒ１が、
(1)(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されたピリジル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、または
(2)(i)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されたフェニル基、および
(ii)１ないし３個のハロゲン化されたＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）で置換されたピリミジニル基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換された、インドリル基またはインダゾリル基であり；かつ
Ｒ２が、チアゾリルカルボニル基またはピリミジニル基
である;
化合物（Ｉ）。
【０１６３】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜４３４の化合物が挙げられ、中でも
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン、
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン、および
(4R)-1-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン、
またはそれらの塩が好ましい。
【０１６４】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識、または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
【０１６５】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【０１６６】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
【０１６７】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【０１６８】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【０１６９】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【０１７０】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【０１７１】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【０１７２】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【０１７３】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【０１７４】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【０１７５】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１７６】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【０１７７】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
【０１７８】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改定第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【０１７９】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
保護されたアルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル基などが挙げられる。
保護されたアルデヒドのカルボニル基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール基などが挙げられる。
保護されたケトンのカルボニル基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン基などが挙げられる。
保護されたカルボキシル基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド基などが挙げられる。
保護されたチオールとしては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル基などが挙げられる。
保護されたアミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート基；アセトアミドなどのアミド基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
【０１８０】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【０１８１】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【０１８２】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【０１８３】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【０１８４】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【０１８５】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが使用される。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【０１８６】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
【０１８７】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０１８８】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０１８９】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【０１９０】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【０１９１】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【０１９２】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【０１９３】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
【０１９４】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【０１９５】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
【０１９６】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【０１９７】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【０１９８】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【０１９９】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルフォスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【０２００】
各工程において、スルホンエステル化反応を行う場合、使用されるスルホン化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【０２０１】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【０２０２】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【０２０３】
化合物(I)は化合物(2)から以下の製造工程Aに従い製造することができる。
[製造工程A]
【０２０４】
【化３９】
0006454349.tif 000040
【０２０５】
化合物(4)は、化合物(2)と化合物(3)とを反応させ、1H-ピロール-2(5H)-オン環を形成することにより製造することができる。本反応では、まず化合物(2)と化合物(3)とを反応させる。その際、塩基を加えてもよく、このような塩基としては有機塩基類等が挙げられる。次に、得られた中間体を有機酸類や無機酸類等で処理することにより、化合物(4)を製造することができる。
化合物(5)は、化合物(4)の脱保護反応により製造することができる。
化合物(I)は、化合物(5)と化合物(6)との還元的アミノ化反応により製造することができる。還元的アミノ化反応に用いる試薬としては、前述で例示した試薬に加え、2-ピコリンボラン等が挙げられる。
【０２０６】
化合物(I)は、化合物(5)から以下の製造工程Bに従い製造することもできる。
[製造工程B]
【０２０７】
【化４０】
0006454349.tif 000041
【０２０８】
(式中、R3はアミノ基の保護基を、Xは脱離基を表し、他の記号は前記と同意義である。R3で示される「アミノ基の保護基」としては、前述で例示したアミノ基の保護基に加え、tert-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。Xで示される「脱離基」としては、例えば、水素、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアシルオキシ基(例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等)、置換されていてもよいC1-6アルコキシスルホニルオキシ基(例、メトキシスルホニルオキシ等)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基[例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ(トリフラート)等]、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基[例、C1-6アルキル基(例、メチル等)、C1-6アルコキシ基 (例、メトキシ等)およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等]等が挙げられる。)
化合物(8)は、化合物(5)と化合物(7)との還元的アミノ化反応により製造することができる。還元的アミノ化反応に用いる試薬としては、前述で例示した試薬に加え、2-ピコリンボラン等が挙げられる。
化合物(9)は、化合物(8)の脱保護反応により製造することができる。
化合物(I)は、化合物(9)と化合物(10)とのアミド化反応、ウレア化反応、求核置換反応、またはカップリング反応により製造することができる。求核置換反応によって製造する場合は、塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）を用いることもできる。
【０２０９】
化合物(I)は、化合物(11)から以下の製造工程Cに従い製造することもできる。
[製造工程C]
【０２１０】
【化４１】
0006454349.tif 000042
【０２１１】
化合物(12)は、化合物(11)と化合物(6)とのMichael付加反応により製造することができる。
化合物(13)は、化合物(12)と化合物(2)とのエステルアミド交換反応により製造することができる。エステルアミド交換反応に用いる試薬としては、トリメチルアルミニウム、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物等が挙げられる。
化合物(I)は、化合物(13)を光延反応に付すことにより製造することができる。光延反応に用いる試薬としては、前述で例示した試薬に加え、トリ-n-ブチルホスフィン、(シアノメチレン)トリメチルホスホラン、(シアノメチレン)トリブチルホスホラン等が挙げられる。
【０２１２】
化合物(I)は、化合物(14)から以下の製造工程Dに従い製造することもできる。
[製造工程D]
【０２１３】
【化４２】
0006454349.tif 000043
【０２１４】
化合物(15)は、化合物(14)と化合物(6)との還元的アミノ化反応により製造することができる。還元的アミノ化反応に用いる試薬としては、前述で例示した試薬に加え、2-ピコリンボラン等が挙げられる。
化合物(16)は化合物(15)の脱保護反応により製造することができる。
化合物(I)は化合物(16)と化合物(17)との求核置換反応、またはカップリング反応により製造することができる。求核置換反応によって製造する場合は、塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）を用いることもできる。
【０２１５】
化合物(I)は、化合物(12)から以下の製造工程Eに従い製造することもできる。
[製造工程E]
【０２１６】
【化４３】
0006454349.tif 000044
【０２１７】
（式中R4はC1-3アルキル基を、R5はR4もしくは水素原子を示し、他の記号は前記と同意義である。）
化合物(19)は化合物(12)と化合物(18)とのアルキル化反応により製造することができる。本反応は、それ自体公知の反応で行うことができるが、通常塩基を用いて化合物（18）を反応させることによって行うことができる。塩基としては前述の塩基に加え、カリウムヘキサメチルジシラジド等を用いることができる。
化合物(20)は化合物(19)と化合物(2)とのエステルアミド交換反応により製造することができる。エステルアミド交換反応に用いる試薬としては、トリメチルアルミニウム、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物等が挙げられる。
化合物(I)は化合物(20)の光延反応により製造することができる。光延反応に用いる試薬としては、前述で例示した試薬に加え、トリ-n-ブチルホスフィン、(シアノメチレン)トリメチルホスホラン、(シアノメチレン)トリブチルホスホラン等が挙げられる。
【０２１８】
化合物(I)は、化合物(21)から以下の製造工程Fに従い製造することもできる。
[製造工程F]
【０２１９】
【化４４】
0006454349.tif 000045
【０２２０】
化合物(22)は、化合物(21)と化合物(6)とのMichael付加反応により製造することができる。
化合物(23)は化合物(22)の脱保護反応により製造することができる。
化合物(I)は化合物(23)と化合物(17)との求核置換反応、またはカップリング反応により製造することができる。求核置換反応によって製造する場合は、塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）を用いることもできる。
【０２２１】
化合物（Ｉ）の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、化合物（Ｉ）等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第２５１ないし２５３頁、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）、第２７３ないし２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
【０２２２】
なお、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、ハロゲン化反応、水酸化反応、カップリング反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【０２２３】
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
【０２２４】
塩である化合物（Ｉ）は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【０２２５】
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、
（７）疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、
（８）片頭痛、
（９）脳浮腫、
（１０）脳虚血
等の疾患の予防・治療剤として有用である。
【０２２６】
本発明の化合物は、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。
【０２２７】
本発明の化合物は、優れたＭＡＧＬ阻害作用を有するので、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかんに対して優れた予防・治療効果が期待でき、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、痛みまたはてんかんに対して優れた予防・治療効果が期待できる。
【０２２８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０２２９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０２３０】
本発明の化合物は、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
【０２３１】
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。
【０２３２】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
【０２３３】
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０２３４】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
【０２３５】
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。
【０２３６】
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
【０２３７】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０２３８】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０２３９】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
【０２４０】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０２４１】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【実施例】
【０２４２】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC（高速液体クロマトグラフィー）において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。
溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
SFC: 超臨界流体クロマトグラフィー
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
THF: テトラヒドロフラン
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
【０２４３】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager（商品名）などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値（found）を記載した。通常、分子イオンDMAピーク（[M+H]+、[M-H]- など）が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（[α]D）における試料濃度（c）の単位はg/100 mLである。
元素分析値（Anal.）は、計算値（Calcd）と実測値（Found）を記載した。
【０２４４】
実施例1
1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０２４５】
A) 4-メトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン
4-フェノキシアニリン (10 g) のアセトニトリル (40 mL) 混合物にメチル 4-クロロ-3-メトキシ-2-(E)-ブテノアート(9.18 mL) のアセトニトリル (40 mL) 混合物を0 ℃で加えた。反応混合物にトリエチルアミン (8.28 mL) のアセトニトリル (20 mL) 混合物を0 ℃で加えた。反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。析出物をろ過により除去した。ろ液に水(80 mL) を加え、濃塩酸でpH 3に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にトルエン (80 mL) および酢酸 (2.0 mL) を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温下、水、飽和食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (7.43 g) を得た。
MS: [M+H]+ 281.8.
【０２４６】
B) 4-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン
4-メトキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(7.43 g) の濃塩酸 (46.4 mL) およびトルエン(91.2 mL) 混合物を50 ℃で21時間加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (6.89 g) を得た。
MS: [M+H]+ 268.2.
【０２４７】
C) tert-ブチル 4-(5-オキソ-1-(4-フェノキシフェニル)ピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
4-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(2.65 g) のTHF (99 mL) 混合物にtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (2.22 g) を室温で加えた。反応混合物を室温で6.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸 (1.70 mL) およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (1.87 g) を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム (0.62 g) を室温で加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液 (19.1 mL) を0 ℃で加えた。反応混合物を水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.86 g) を得た。
MS: [M+H]+ 438.1.
【０２４８】
D) 1-(4-フェノキシフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-オキソ-1-(4-フェノキシフェニル)ピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (2.90 g) の酢酸エチル (88 mL) 混合物に4 M塩化水素酢酸エチル溶液 (16.6 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、60 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に4 M塩化水素酢酸エチル溶液 (16.6 mL) を60 ℃で加えた。反応混合物を60 ℃で14時間撹拌した。反応混合物を6時間加熱還流した。反応混合物に2 M塩化水素メタノール溶液 (66.3 mL) を室温で加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (2.46 g) を得た。
MS, found: 338.2.
【０２４９】
E) 1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(4-フェノキシフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩 (200 mg) およびチアゾール-2-カルボン酸 (83 mg) のDMF (3 mL) 混合物にHATU (305 mg) およびトリエチルアミン (0.373 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、2-プロパノール/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.71 (5H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.22-3.36 (1H, m), 3.74-3.87 (2H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 4.35-4.49 (1H, m), 4.49-4.63 (1H, m), 6.96-7.06 (4H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.4 Hz).
【０２５０】
実施例7
2-(4-(5-オキソ-1-(4-フェノキシフェニル)ピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチノニトリル
1-(4-フェノキシフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩 (50 mg) および2-クロロ-3-シアノピリジン (55.6 mg) のDMA (1 mL) 混合物にトリエチルアミン (0.093 mL) を室温で加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射により170 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (25.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61-2.84 (6H, m), 3.22-3.35 (1H, m), 3.72-3.87 (5H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 6.96-7.06 (4H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.78 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 4.7, 2.1 Hz).
【０２５１】
実施例13
1-(2-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０２５２】
A) tert-ブチル 4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (15.87 g) のTHF (310 mL) 混合物にチアゾール-2-カルボン酸 (10 g)、トリエチルアミン (16.19 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (14.23 g) および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (17.81 g) を室温で加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物にtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (2.88 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (2.372 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (2.97 g)、およびTHF (100 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を室温で水、飽和食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (20.10 g) を得た。
MS, found: 242.1.
【０２５３】
B) ピペラジン-1-イル(チアゾール-2-イル)メタノン
tert-ブチル 4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (20.1 g) の酢酸エチル混合物 (451 mL) に4 M塩化水素酢酸エチル溶液 (169 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加えた。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (12.78 g) を得た。
MS: [M+H]+ 198.1.
【０２５４】
C) 4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン
ピペラジン-1-イル(チアゾール-2-イル)メタノン (2.0 g) のメタノール (4 mL) 混合物に2(5H)-フラノン (0.852 mL) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に2-プロパノール (4 mL) およびジイソプロピルエーテル (2 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルの1:1混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (2.11 g) を得た。
MS: [M+H]+ 282.1.
【０２５５】
D) 2-メトキシ-1-ニトロ-4-フェノキシベンゼン
フェノール (1.13 mL) および4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン (2 g) のDMF (15 mL) 混合物に炭酸カリウム (3.23 g) を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、ろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (2.80 g) を得た。
MS: [M+H]+ 246.1.
【０２５６】
E) 2-メトキシ-4-フェノキシアニリン
2-メトキシ-1-ニトロ-4-フェノキシベンゼン (1.0 g) およびパラジウム炭素 (10% Pd、0.1 g) のエタノール (10 mL) 混合物を室温で水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物 (882 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 216.2.
【０２５７】
F) 4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
2-メトキシ-4-フェノキシアニリン (53.4 mg) のトルエン (1 mL) 混合物にトリメチルアルミニウム(15%トルエン溶液、0.197 mL) を室温で加え、1時間撹拌した。反応混合物に4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(50 mg) のトルエン (1 mL) 混合物を加えた。反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(29.3 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 497.2.
【０２５８】
G) 1-(2-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (37.6 mg) のTHF (1 mL) 混合物にトリ-n-ブチルホスフィン (0.040 mL) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-4-フェノキシフェニル)-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (27 mg) のTHF (1 mL) 混合物を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。反応混合物にTHF (1 mL)、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(37.6 mg)およびトリ-n-ブチルホスフィン(0.040 mL) のTHF (1 mL) 混合物を0℃で加えた。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、2-プロパノール/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (9.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.79 (6H, m), 3.26-3.41 (1H, m), 3.67-3.86 (6H, m), 3.86-3.98 (1H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.99-7.09 (2H, m, J = 7.6 Hz), 7.09-7.19 (2H, m), 7.31-7.40 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz).
【０２５９】
実施例14
1-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
A) 1-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール
5-ニトロ-1H-インドール (2 g) および1-フルオロ-4-ヨードベンゼン (4.27 mL) のトルエン (17.2 mL) 混合物にリン酸三カリウム (9.16 g)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン (0.397 mL) およびヨウ化銅 (I) (0.235 g) を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で1日加熱還流した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.666 g) を得た。
MS: [M+H]+ 257.2.
【０２６０】
B) 1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-アミン
1-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール (410 mg) の酢酸 (5 mL) 混合物に亜鉛 (523 mg) を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (188 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.56 (2H, brs), 6.49 (1H, dd, J = 3.4, 0.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.12-7.22 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38-7.46 (2H, m).
【０２６１】
C) N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-アミン (55 mg) のトルエン(1 mL) 混合物にトリメチルアルミニウム(15%トルエン溶液、0.197 mL) を室温で加え、30分間撹拌した。反応混合物に4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (50 mg) のトルエン (1 mL) 混合物を加えた。反応混合物を70 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水 (0.013 mL) および4 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.013 mL) および水 (0.038 mL) を加えた。反応混合物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (81 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 508.2.
【０２６２】
D) 1-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (110 mg) のTHF (2 mL) 混合物にトリ-n-ブチルホスフィン (0.118 mL) を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物にN-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (81 mg) のTHF (1 mL) 混合物を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、2-プロパノール/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化し、2-プロパノール/メタノールで再結晶し、標題化合物 (40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.73 (5H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.24-3.38 (1H, m), 3.79-3.97 (3H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.39-7.48 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz).
【０２６３】
実施例15
(4R)-1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オンのラセミ体(190 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK AS-H (商品名）、20 mmID × 250 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：二酸化炭素/メタノール = 600/400) にて分取し、保持時間の小さい方を2-プロパノール/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで結晶化し、酢酸イソプロピル/ヘプタンで再結晶し、標題化合物 (42.4 mg) を得た。絶対立体配置はX線結晶構造解析により決定した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.71 (5H, m), 2.72-2.84 (1H, m), 3.22-3.34 (1H, m), 3.75-3.86 (2H, m), 3.86-4.00 (2H, m), 4.36-4.48 (1H, ms), 4.48-4.63 (1H, m), 6.95-7.06 (4H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz).
【０２６４】
実施例21
1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(4-フェノキシフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩 (50 mg) のTHF (1.34 mL) 混合物にトリエチルアミン (0.093 mL)、1-ピロリジンカルボニル クロリド (0.027 g) およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (1.63 mg) を室温で加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (0.027 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83 (4H, dt, J = 6.3, 3.5 Hz), 2.51 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.30-3.40 (8H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 3.86-3.95 (1H, m), 6.95-7.06 (4H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.49-7.56 (2H, m).
【０２６５】
実施例23
1-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体)
1-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オンのラセミ体 (20 mg) をSFC (カラム：CHIRALPAK AS-H (商品名）、20 mmID × 250 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200) にて分取し、保持時間の小さい方を2-プロパノール/ジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合物 (7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.73 (5H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 3.25-3.38 (1H, m), 3.80-3.96 (3H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.38-4.50 (1H, m), 4.50-4.61 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.17-7.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.69-7.75 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.4 Hz).
【０２６６】
実施例52
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０２６７】
A) tert-ブチル 5-(4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド)-1H-インドール-1-カルボキシラート
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (300 mg) および tert-ブチル 5-アミノ-1H-インドール-1-カルボキシラート (372 mg) のトルエン (7 mL) 混合物にビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (219 mg) を室温で加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、THFおよび硫酸ナトリウム10水和物 (1.65 g) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (461 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 514.2.
【０２６８】
B) tert-ブチル 5-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-1H-インドール-1-カルボキシラート
tert-ブチル 5-(4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド)-1H-インドール-1-カルボキシラート (524 mg) およびトリ-n-ブチルホスフィン (0.757 mL) のTHF (10 mL) 混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (705 mg) を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(423 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 496.2.
【０２６９】
C) 1-(1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
tert-ブチル 5-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-1H-インドール-1-カルボキシラート (550 mg) のアセトニトリル (11 mL) 混合物にトリフルオロ酢酸 (1.03 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、さらに50℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル/THFで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (64 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 396.1.
【０２７０】
D) 4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
1-(1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (32 mg) および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (44.3 mg) のDMA (1 mL) 混合物に炭酸セシウム (52.7 mg) を室温で加えた。反応混合物をマイクロウェーブ照射により150℃で30分間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチルおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.76 (5H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.26-3.39 (1H, m), 3.78-3.98 (3H, m), 3.99-4.10 (1H, m), 4.38-4.50 (1H, m), 4.52-4.65 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.81-7.91 (2H, m), 8.28 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.92 (2H, d, J = 0.8 Hz).
【０２７１】
実施例53
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
1-(1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (32 mg)、2-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン (0.049 mL)、炭酸セシウム (52.7 mg) のDMA (1 mL) 混合物をマイクロウェーブ照射により150℃で30分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチルおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (25.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58-2.75 (5H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 3.24-3.39 (1H, m), 3.76-3.98 (3H, m), 3.99-4.08 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 4.50-4.64 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.45-7.63 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.81 (1H, s).
【０２７２】
実施例54
4-(4-(1,3-オキサゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-フェノキシフェニル)ピロリジン-2-オン
1-(4-フェノキシフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩 (50 mg) のTHF (1.3 mL) 混合物にオキサゾール-2-カルボン酸 (0.023 g)、トリエチルアミン (0.130 mL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物 (0.031 g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.038 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.038 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.70 (5H, m), 2.72-2.86 (1H, m), 3.29 (1H, quin, J = 7.4 Hz), 3.72-3.86 (2H, m), 3.85-3.99 (2H, m), 4.14-4.26 (1H, m), 4.26-4.41 (1H, m), 6.95-7.05 (4H, m), 7.06-7.14 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.29-7.38 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 7.78 (1H, s).
【０２７３】
実施例57
1-(4-シクロプロピルフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
4-シクロプロピルアニリン(16.0 mg) および4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (33.8 mg) のTHF (1 mL) 混合物にビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (24.6 mg) を室温で加え、混合物をマイクロウェーブを用いて100℃で20分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物 (200 mg) を加え、室温で60分間撹拌した。反応混合物にTHF (2 mL) を加え、セライトろ過後、有機溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をTHF (1 mL) に溶解し、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (29.1 mg) とトリフェニルホスフィン ポリマー担持 (3.2 mmol/g、39.5 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過した後、有機溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) で精製し、標題化合物 (7.7 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 397.1.
【０２７４】
実施例60
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
4-(ベンジルオキシ)アニリン (23.9 mg) および4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(33.8 mg) のTHF (1 mL) 混合物にビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (24.6 mg) を室温で加え、混合物をマイクロウェーブを用いて100℃で20分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物 (200 mg) を加え、室温で60分間撹拌した。反応混合物にTHF (2 mL)を加え、セライトろ過後、有機溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をTHF (1 mL) に溶解し、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (16.2 mg) とトリフェニルホスフィン ポリマー担持 (3.2 mmol/g、50.2 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過した後、有機溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) で精製し、標題化合物 (2.8 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 463.0.
【０２７５】
実施例62
1-(ビフェニル-3-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
3-アミノビフェニル (20.9 mg) および4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (33.8 mg) のTHF (1 mL) 混合物にビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (24.6 mg) を室温で加え、混合物をマイクロウェーブを用いて100℃で20分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物 (200 mg) を加え、室温で60分間撹拌した。反応混合物にTHF (2 mL)を加え、セライトろ過後、有機溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をTHF (1 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (26.0 mg) とトリフェニルホスフィン ポリマー担持 (3.2 mmol/g、35.3 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過した後、有機溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) で精製し、標題化合物 (4.9 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 433.0.
【０２７６】
実施例72
1-(ジベンゾ[b,d]フラン-3-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
ジベンゾ[b,d]フラン-3-アミン (22.0 mg) および4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(33.8 mg) のTHF (1 mL) 混合物にビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (24.6 mg) を室温で加え、混合物をマイクロウェーブを用いて100℃で20分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物 (200 mg) を加え、室温で60分間撹拌した。反応混合物にTHF (2 mL)を加え、セライトろ過後、有機溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) で精製し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をTHF (1 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (18.9 mg) とトリフェニルホスフィン ポリマー担持 (3.2 mmol/g、25.7 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物をろ過した後、有機溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) で精製し、標題化合物 (3.3 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 447.0.
【０２７７】
実施例79
1-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０２７８】
A) 1-(3-ヨードフェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン
3-ヨードアニリン (5.32 g) およびテトラブチルアンモニウムヨージド (0.897 g) のアセトニトリル (20 mL) 混合物にメチル 4-クロロ-3-メトキシ-2-(E)-ブテノアート(4.13 mL) のアセトニトリル (20 mL) 混合物を加えた。反応混合物にトリエチルアミン (3.72 mL) のアセトニトリル (10 mL) 混合物を加えた。反応混合物を終夜50℃で撹拌した。反応混合物にメチル 4-クロロ-3-メトキシ-2-(E)-ブテノアート(1.65 mL) およびトリエチルアミン (1.69 mL) を加えた。反応混合物を50℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃塩酸でpH 3に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にトルエン (40 mL) および酢酸 (1.0 mL) を室温で加えた。反応混合物を50 ℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、メタノール/ジイソプロピルエーテルで結晶化し、標題化合物 (3.41 g) を得た。
MS: [M+H]+ 316.0.
【０２７９】
B) 4-ヒドロキシ-1-(3-ヨードフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン
1-(3-ヨードフェニル)-4-メトキシ-1H-ピロール-2(5H)-オン(3.41 g) および濃塩酸 (15 mL) の混合物を50℃で3時間撹拌した。析出物をろ取し、水洗し、標題化合物 (3.09 g) を得た。
MS: [M-H]- 300.1.
【０２８０】
C) 1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
4-ヒドロキシ-1-(3-ヨードフェニル)-1H-ピロール-2(5H)-オン(2 g)、ピペラジン-1-イル(チアゾール-2-イル)メタノン (1.31 g)および酢酸 (1.14 mL) のTHF (30 mL) 混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム (1.25 g) を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.14 g) を得た。
MS: [M+H]+ 483.1.
【０２８１】
D) 1-(3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg)、4-フルオロフェノール (17.4 mg)、ヨウ化銅 (I) (3.95 mg)、ピコリン酸 (5.10 mg)およびリン酸三カリウム (66.0 mg) のジメチルスルホキシド (3 mL) 混合物をマイクロウェーブ照射により120℃で1時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、さらにHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (16.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.69 (5H, m), 2.71-2.88 (1H, m), 3.26 (1H, quin, J = 7.5 Hz), 3.72-3.98 (4H, m), 4.34-4.64 (2H, m), 6.71-6.77 (1H, m), 6.96-7.09 (4H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz).
【０２８２】
実施例80
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０２８３】
A) 5-ニトロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール
5-ニトロインドール (250 mg) および2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン (310 mg) のDMA (10 mL) 混合物に炭酸セシウム (754 mg) を室温で加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物 (390 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 309.1.
【０２８４】
B) 1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-アミン
5-ニトロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール (390 mg) およびパラジウム炭素 (10% Pd、50% 水湿潤品、80 mg) のTHF (4 mL)/エタノール (4 mL) 混合物を室温で水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (315 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 279.0.
【０２８５】
C) (R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オンのラセミ体 (400 mg) をSFC (カラム: CHIRALPAK AD-H (商品名）、50 mmID × 500 mmL、ダイセル化学工業製、移動層：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (190 mg) を得た。絶対立体配置はX線結晶構造解析により決定した。
MS: [M+H]+ 282.0.
【０２８６】
D) (R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
(R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(150 mg) および1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-アミン (223 mg) のトルエン (3 mL) 混合物にビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (103 mg) を室温で加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび硫酸ナトリウム10水和物を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (217 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 560.3.
【０２８７】
E) (4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
(R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (200 mg) およびトリ-n-ブチルホスフィン (0.177 mL) のTHF (3 mL) 混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (165 mg) を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、THF/メタノール/エタノール/水で再結晶し、標題化合物 (75 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.76 (5H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.25-3.39 (1H, m), 3.77-3.99 (3H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 4.38-4.50 (1H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.50-7.59 (2H, m), 7.86 (2H, dd, J = 14.3, 2.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.92 (2H, s).
【０２８８】
実施例85
1-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０２８９】
A) 1-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インダゾール
酢酸銅 (II) (730 mg)、5-ニトロ-1H-インダゾール (500 mg) および4-フルオロフェニルボロン酸 (643 mｇ）のTHF (5 mL)/トリエチルアミン (0.5 mL)/ピリジン (1 mL) 混合物を室温で週末の間撹拌した。反応混合物にアンモニア水を加え、析出物をろ取した。得られた固体を水とジイソプロピルエーテルで順に洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、トルエン/ヘキサン/THFで再結晶し、標題化合物(400 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 258.0.
【０２９０】
B) 1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-アミン
1-(4-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インダゾール (390 mg) およびパラジウム炭素 (10% Pd、50% 水湿潤品、80 mg) のTHF (4 mL)/エタノール (4 mL) 混合物を室温で水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (317 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 228.1.
【０２９１】
C) N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (50 mg) および1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-アミン (64.6 mg) のトルエン (1 mL) 混合物にビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (36.4 mg) を室温で加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、THFおよび硫酸ナトリウム十水和物 (275 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (55.6 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 509.2.
【０２９２】
D) 1-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (75 mg) およびトリ-n-ブチルホスフィン (0.054 mL) のTHF (1.1 mL) 混合物にジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (50.3 mg) を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (31 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.76 (5H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 3.27-3.40 (1H, m), 3.78-3.97 (3H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 4.52-4.66 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.63-7.71 (3H, m), 7.74-7.80 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 0.8 Hz).
【０２９３】
実施例 77
1-(3-((4-フルオロフェニル)アミノ)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg)、4-フルオロアニリン (14.91 μl)、ジシクロヘキシル-(3,6-ジメトキシ-2-(2,4,6-トリ(プロパン-2-イル)フェニル)フェニル)ホスファン (2.78 mg)、クロロ[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル][2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II) (4.14 mg)、炭酸セシウム (101 mg)及び2-メチル-2-ブタノール(3 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下で120℃で1時間加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(41.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 466.0.
【０２９４】
実施例 88
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
【０２９５】
A) 4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (0.87 g) の酢酸エチル (10.95 mL)混合物に、室温で4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (10.92 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に室温で2-プロパノール (19.70 mL)、ピペラジン-1-イル(1,3-チアゾール-2-イル)メタノン (0.861 g)及び酢酸(2.189 mL) を加えた。混合物を50℃で5.5時間加熱した。混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム (0.823 g) を室温で加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (19.7 mL)、水、及び飽和食塩水で0℃で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(0.375 g) を得た。
MS: [M+H] + 281.1.
【０２９６】
B) 4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (0.03 g) の2-メチル-2-ブタノール(1.070 mL)混合物に、4-ブロモベンゾトリフルオリド (0.030 mL)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2'-4'-6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル (5.19 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (4.90 mg)及び炭酸セシウム (0.087 g) を室温で加えた。混合物を、窒素雰囲気下、封管中、130℃で1日加熱した。混合物を室温で水、飽和食塩水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有)) で精製し、減圧下で濃縮し、水、飽和食塩水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、標題化合物(3.40 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.91 (6H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 3.76-4.05 (4H, m), 4.38-4.65 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.59-7.68 (2H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０２９７】
実施例 109
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
1-(1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (30 mg)、4-ヨード-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(31.1 mg)、炭酸カリウム (20.97 mg)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (8.14 μl)、ヨウ化銅(I) (14.45 mg)及びジメチルスルホキシド (1 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下で120℃で1時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル粉末化し、標題化合物(20.10 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.76 (5H, m), 2.76-2.88 (1H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.76-3.97 (3H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 4.51-4.65 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.53-7.59 (2H, m), 7.63-7.72 (2H, m), 7.84 (2H, dd, J = 5.3, 2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.7 Hz).
【０２９８】
実施例114
1-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０２９９】
A) tert-ブチル 5-((4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタノイル)アミノ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (300 mg)及びtert-ブチル 5-アミノ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート (373 mg) のトルエン (7 mL)混合物に、室温でビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (219 mg) を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチル及び硫酸ナトリウム十水和物 (1649 mg) を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(482 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 515.2.
【０３００】
B) tert-ブチル 5-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート
tert-ブチル 5-((4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタノイル)アミノ)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート (482 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.463 mL) のTHF (9 mL) 溶液に、室温(水浴)でジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (431 mg) を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(372 mg) を得た。
MS: [M+H] + 497.2.
【０３０１】
C) 1-(1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
tert-ブチル 5-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート (759 mg) のアセトニトリル (8 mL) 溶液に、室温でトリフルオロ酢酸 (0.577 mL) を加えた。混合物を60℃で5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで粉末化し、標題化合物(176 mg) を得た。
MS: [M+H] + 397.1.
【０３０２】
D) 1-(1-(4-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(1H-インダゾール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (30 mg)及び4-フルオロベンジル ブロミド (0.019 mL) のDMF (1 mL) 溶液に、室温で炭酸セシウム (37.0 mg, 0.11 mmol) を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製した。残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有) で精製した。所望のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(2.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.73 (5H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.76-3.94 (3H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.34-4.49 (1H, m), 4.49-4.64 (1H, m), 5.56 (2H, s), 6.93-7.02 (2H, m), 7.15 (2H, dd, J = 8.4, 5.4 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 1.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.02 (1H, s).
【０３０３】
実施例 139
1-(3-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (34.1 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (7.34 mg)、炭酸セシウム (67.6 mg)及びトルエン (3 mL)/水 (1 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下で100℃で15分間加熱した。有機層を分離し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(32.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 2.57-2.72 (5H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.29 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.77-4.04 (4H, m), 4.36-4.61 (2H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.7, 4.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
【０３０４】
実施例141
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０３０５】
A) 1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)インドリン-5-アミン
5-ニトロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール (2.88 g)及びパラジウム炭素 (10% Pd, 50% wet, 576 mg) のTHF (15 mL)/酢酸エチル (25 mL)/エタノール (15 mL) の混合物を風船圧力下室温で5時間水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(500 mg) を得た。
MS: [M+H] + 281.1.
【０３０６】
B) 4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (50 mg)及び1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)インドリン-5-アミン (69.7 mg) のトルエン (1 mL)混合物に、室温でビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (31.9 mg) を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチル及び硫酸ナトリウム十水和物 (223 mg) を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(64.0 mg) を得た。
MS: [M+H] + 562.2.
【０３０７】
C) 4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (64 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.051 mL) のTHF (1 mL) 溶液に、室温(水浴)でジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (47.2 mg) を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテル/2-プロパノールで粉末化し、標題化合物(31.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.72 (5H, m), 2.73-2.85 (1H, m), 3.19-3.35 (3H, m), 3.76-3.87 (2H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.37-4.49 (1H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.68 (2H, s).
【０３０８】
実施例 145
1-(2',6'-ジフルオロビフェニル-3-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg)、(2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸(65.5 mg)、炭酸水素ナトリウム (34.8 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (8.51 mg)及びクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル) パラジウム(II) (14.94 mg) の1,2-ジメトキシエタン (2 mL)及び水 (0.2 mL) の混合物を100℃で10分間マイクロウェーブ照射下で加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(30.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.71 (5H, m), 2.73-2.86 (1H, m), 3.28 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 3.76-4.04 (4H, m), 4.36-4.61 (2H, m), 6.98 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.62 (1H, s), 7.72 (1H, ddd, J = 8.3, 2.3, 0.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０３０９】
実施例 147
1-ベンジル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg) のDMF (1 mL) 溶液に、0℃で水素化ナトリウム (60% オイル分散物, 10.27 mg) 加えた。混合物を0℃で20分間撹拌した。混合物に0℃でアルファ-ブロモトルエン (0.025 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ヘキサン/酢酸2-プロピルで粉末化し、標題化合物(20.00 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41-2.55 (5H, m), 2.56-2.69 (1H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J = 9.3, 7.4 Hz), 3.68-3.78 (1H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 4.29-4.41 (1H, m), 4.41-4.54 (3H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０３１０】
実施例149
1-(3-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０３１１】
A) 1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (39.5 mg)、ジクロロ(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム ジクロロメタン付加物 (8.47 mg)及び酢酸カリウム (30.5 mg) のDMF (1 mL) の混合物を窒素雰囲気下80℃で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(19 mg) を得た。
MS: [M+H] + 483.2.
【０３１２】
B) 1-(3-(5-メチルピリジン-2-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (33 mg)、2-ブロモ-5-メチルピリジン (17.65 mg)、炭酸セシウム (44.6 mg) のトルエン (1 mL)混合物に、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (4.60 mg)及び水 (0.1 mL)を順次加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸2-プロピルで粉末化し、標題化合物(7.80 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 2.57-2.73 (5H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.22-3.36 (1H, m), 3.77-3.97 (3H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.37-4.49 (1H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 7.71-7.79 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.11 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０３１３】
実施例 150
1-(3-(6-メチルピリジン-2-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (39.5 mg)、1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg)及び酢酸カリウム (30.5 mg) のDMF (1 mL)混合物に、室温で1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム ジクロリド (7.58 mg) を加えた。混合物を窒素雰囲気下 120℃で1時間撹拌した。混合物に2-ブロモ-6-メチルピリジン (0.035 mL)、炭酸セシウム (67.6 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (6.97 mg)及び水 (0.1 mL)を順次加えた。混合物を120℃で2時間撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸2-プロピルで粉末化し、標題化合物(5.20 mg) を得た.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.56-2.73 (8H, m), 2.74-2.87 (1H, m), 3.24-3.37 (1H, m), 3.76-3.98 (3H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 4.50-4.61 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.13 (1H, t, J = 1.8 Hz).
【０３１４】
実施例 172
1-(3-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体)
【０３１５】
A) 1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体)
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (1 g) のラセミ化合物を分取 SFC (キラルPAK AS (商品名)、30 mmID × 250 mmL、株式会社ダイセル、移動相: 二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル = 600/200/200) で光学分割し、標題化合物(0.356 g、保持時間小)を得た。
MS: [M+H] + 483.0.
【０３１６】
B) 1-(3-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン(光学異性体)
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体) (50 mg)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (45.4 mg)及び炭酸セシウム (67.6 mg) のDMF (1 mL)混合物に、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (6.97 mg)及び水 (0.1 mL) を順次加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(34.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 2.56-2.73 (5H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 3.23-3.36 (1H, m), 3.74-4.02 (4H, m), 4.36-4.49 (1H, m), 4.49-4.63 (1H, m), 7.10-7.15 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.7, 4.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz).
【０３１７】
実施例225
1-(2'-クロロビフェニル-3-イル)-3-メチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０３１８】
A) 3-メチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (1.0 g) のTHF (20 mL) 溶液に、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド (1.0 M THF溶液, 4.3 mL)を-78℃で加えた。黄色溶液を90分間撹拌し、ヨウ化メチル (1.0 g)で処理した。混合物を室温まで放置し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶媒を減圧留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) で精製し、標題化合物(320 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 296.2.
【０３１９】
B) 4-ヒドロキシ-N-(3-ヨードフェニル)-2-メチル-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
3-メチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(100 mg)及び3-ヨードアニリン (0.065 mL) のトルエン (2 mL)混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (69.4 mg) を室温で加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチル、THF及び硫酸ナトリウム十水和物 (524 mg) を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(66.5 mg) を得た。
MS: [M+H] + 515.1.
【０３２０】
C) 1-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
4-ヒドロキシ-N-(3-ヨードフェニル)-2-メチル-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (66.5mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.058 mL) のTHF (3 mL) 溶液に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (53.6 mg) を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(39.6 mg) を得た。
MS: [M+H] + 497.1.
【０３２１】
D) 1-(2'-クロロビフェニル-3-イル)-3-メチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-ヨードフェニル)-3-メチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (19.8 mg)、(2-クロロフェニル)ボロン酸 (9.36 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (2.82 mg)、炭酸セシウム (26.0 mg)及びトルエン (3 mL)/水 (1.000 mL) の混合物を100℃で10分間マイクロウェーブ照射下で加熱した。有機層をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(16.00 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.50-2.82 (5H, m), 3.03 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.56-3.98 (4H, m), 4.47 (2H, d, J = 17.2 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.40-7.49 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 0.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０３２２】
実施例 226
1-(2'-クロロビフェニル-3-イル)-3,3-ジメチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０３２３】
A) 3,3-ジメチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (1.0 g) のTHF (20 mL) 溶液に、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド (1.0 M THF溶液, 4.3 mL)を-78℃で加えた。黄色溶液を90分間撹拌し、ヨウ化メチル (1.0 g)で処理した。混合物を室温まで放置し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) で精製し、標題化合物(250 mg) を得た。
MS: [M+H] + 310.2.
【０３２４】
B) 4-ヒドロキシ-N-(3-ヨードフェニル)-2,2-ジメチル-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
3,3-ジメチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(100 mg)及び3-ヨードアニリン (0.062 mL) のトルエン (2 mL)混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (66.3 mg) を室温で加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチル、THF及び硫酸ナトリウム十水和物 (500 mg)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(72.1 mg) を得た。
MS: [M+H] + 529.1.
【０３２５】
C) 1-(3-ヨードフェニル)-3,3-ジメチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
4-ヒドロキシ-N-(3-ヨードフェニル)-2,2-ジメチル-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (72.1 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.061 mL) のTHF (3 mL) 溶液に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (56.6 mg) を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(47.1 mg) を得た。
MS: [M+H] + 511.1.
【０３２６】
D) 1-(2'-クロロビフェニル-3-イル)-3,3-ジメチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-ヨードフェニル)-3,3-ジメチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (23.5 mg)、(2-クロロフェニル)ボロン酸 (10.80 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (3.26 mg)、炭酸セシウム (30.0 mg)及びトルエン (3 mL)/水 (1.000 mL) の混合物を100℃で10分間マイクロウェーブ照射下で加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)および分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル (0.1% トリフルオロ酢酸含有))で精製した。所望のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(12.50 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, s), 1.38 (3H, s), 2.62 (4H, brs), 2.90 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 9.6, 6.2 Hz), 3.78-3.94 (3H, m), 4.45 (2H, brs), 7.20-7.26 (1H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０３２７】
実施例 228
5-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０３２８】
A) tert-ブチル 2-メチル-5-オキソ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
ピペラジン-1-イル(1,3-チアゾール-2-イル)メタノン (743 mg) のメタノール (5 mL) 溶液に、tert-ブチル2-メチル-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート(620 mg) のメタノール (5 mL) 溶液を30分かけて0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル(10mM 炭酸水素アンモニウム含有))で精製し、標題化合物(587 mg) を得た。
MS, found: 295.4.
【０３２９】
B) 5-メチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
tert-ブチル 2-メチル-5-オキソ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(600 mg) のジクロロメタン (15 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (6 mL)を加えた。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル(10mM炭酸水素アンモニウム含有)) で精製し、標題化合物(371 mg) を得た。
MS: [M+H] + 295.2.
【０３３０】
C) 5-メチル-1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
5-メチル-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (300 mg) のDMF (5 mL) 溶液に、ヨウ化銅(I) (95 mg)、4-フェノキシアニリン (355 mg)、リン酸カリウム (432 mg)及びtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (29 mg)を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を110℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、水 (15 mL) を加え、溶液を酢酸エチルで三回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル(10mM炭酸水素アンモニウム含有)) で精製し、標題化合物(34 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.26 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.60-2.66 (1H, m), 2.75 (4H, brs), 2.85-2.91 (1H, m ), 3.16-3.20 (1H, m), 3.85 (2H, brs), 4.33-4.42 (3H, m ), 7.02-7.05 (4H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.36-7.42 (4H, m), 7.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.8 Hz).
【０３３１】
実施例 232
1-(2'-クロロビフェニル-3-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体)
【０３３２】
A) 1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
4-ヒドロキシ-1-(3-ヨードフェニル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン (534 mg)、ピペラジン-1-イル(1,3-チアゾール-4-イル)メタノン (350 mg)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (335 mg)及び酢酸 (0.305 mL) の無水THF (10 mL) の混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(436 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 483.1.
【０３３３】
B) 1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体)
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (430 mg) のラセミ化合物を分取 HPLC (キラルPAK AS (商品名)、20 mm ID x 250 mmL、株式会社ダイセル、移動相: メタノール) で光学分割し、標題化合物(184.7 mg、保持時間小) を得た。
MS: [M+H]+ 483.1.
【０３３４】
C) 1-(2'-クロロビフェニル-3-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体)
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体) (50 mg)、(2-クロロフェニル)ボロン酸 (24.32 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (7.34 mg)、炭酸セシウム (67.6 mg)及びトルエン (3 mL)/水 (1.000 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下で100℃で15分間加熱した。有機層をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(31.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.74 (5H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.28 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.76-4.11 (6H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.41-7.50 (2H, m), 7.58 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.70 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 0.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０３３５】
実施例 256
1-(3-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０３３６】
A) 4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン
2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン (10 g) のメタノール(20 mL) 溶液に、2(5H)-フラノン (5.12 mL) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に2-プロパノール (4 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、2-プロパノールで洗浄し、標題化合物(12.84 g) を得た。
MS: [M+H]+ 249.1.
【０３３７】
B) 4-ヒドロキシ-N-(3-ヨードフェニル)-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
3-ヨードアニリン (0.204 mL)及び 4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (300 mg) のトルエン (5 mL)混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (217 mg) を室温で加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物 (1635 mg) で室温でクエンチした。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(486 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 468.1.
【０３３８】
C) 1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
4-ヒドロキシ-N-(3-ヨードフェニル)-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (486 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.463 mL) のTHF (5 mL) 溶液に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (431 mg) を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸2-プロピル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(315 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 450.1
【０３３９】
D) 1-(3-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (48.8 mg)及び炭酸セシウム (72.5 mg) のDMF (1 mL) 溶液に、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (7.49 mg)及び水 (0.1 mL) を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下80℃で 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸2-プロピル/ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(34.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 2.54-2.62 (4H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.76-2.86 (1H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 3.84-3.92 (5H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 6.51 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.57-7.65 (2H, m), 8.31 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz).
【０３４０】
実施例 257
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン 塩酸塩
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (920 mg) の酢酸エチル (10 mL) 懸濁液に、塩化水素 (2 M酢酸エチル溶液、1.019 mL) を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。不溶性物質をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、粗生成物を得た。固体をジメチルスルホキシド/酢酸エチルで再結晶し、ジエチルエーテルで粉末化し、標題化合物(640 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 (2H, brs), 3.69 (6H, brs), 4.29 (3H, brs), 4.60 (1H, brs), 5.67 (1H, brs), 6.92 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03-8.07 (1H, m), 8.07-8.13 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 9.4 Hz), 9.29 (2H, d, J = 0.8 Hz), 11.70 (1H, brs).
【０３４１】
実施例 259
3,3-ジフルオロ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
ジイソプロピルアミン (505 mg) のTHF (10 mL) 溶液に、N-ブチルリチウム溶液 (2.0 M ヘキサン溶液, 2.5 mL)を -78℃で滴下し、得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (448 mg) のTHF (5 mL) 溶液を、上記の調製したばかりのリチウムジイソプロピルアミド溶液にゆっくりと加えた。得られた淡黄色溶液を-78℃で45分間撹拌した。次いで、N-フルオロベンゼンスルホンイミド (946 mg) のTHF (15 mL) 溶液を加え、反応混合物を-78℃で35分間撹拌した。反応混合物を室温まで放置し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (20 mL)及び水 (20 mL)で分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。橙色残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル(10mM炭酸水素アンモニウム含有)) で精製し、標題化合物(6 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.67-2.74 (4H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.74 (2H, brs), 3.93 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.11 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.36 (2H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.41 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 10.0, 3.2 Hz).
【０３４２】
実施例 260
3-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
N-ブチルリチウム溶液 (2.0 M ヘキサン溶液, 0.68 mL)をジイソプロピルアミン(136 mg) のTHF (10 mL) 溶液に-78℃でゆっくり加えた。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。次いで、1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (120 mg) のTHF (10 mL) 溶液を、上記の調製したばかりリチウムジイソプロピルアミド溶液にゆっくりと加えた。得られた淡黄色混合物を-78℃で45分間撹拌した。次いで、2-(フェニルスルホニル)-3-フェニルオキサジリジン (84 mg) のTHF (10 mL) 溶液を加え、最終反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮し、橙色残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル(10mM炭酸水素アンモニウム含有)) で精製し、標題化合物(27 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.60-2.64 (2H, m), 2.78 (2H, brs), 2.94-2.97 (1H, m), 3.59 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.71 (2H, brs), 3.88 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.27-4.32 (3H, m), 5.93 (1H, d, J = 6.4Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.38 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 8.4, 3.2 Hz ).
【０３４３】
実施例 261
3-フルオロ-1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
ジイソプロピルアミン (182 mg) のTHF (10 mL) 溶液に、-78℃でN-ブチルリチウム溶液 (2.0 M ヘキサン溶液, 0.9 mL)を滴下し、得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。1-(4-フェノキシフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (161 mg) のTHF (5 mL) 溶液を、上記の調製したてのリチウムジイソプロピルアミド溶液にゆっくりと加えた。得られた淡黄色溶液を-78℃で45分間撹拌した。次いで、N-フルオロベンゼンスルホンイミド (113 mg) のTHF (5 mL) 溶液を加え、反応混合物を -78℃で35分間撹拌した。反応混合物を室温まで放置し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (10 mL)及び水 (10 mL)で分液した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、橙色残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル(10mM炭酸水素アンモニウム含有)) で精製し、標題化合物(21 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65-2.73 (4H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 3.66-3.73 (3H, m), 3.99 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.35 (2H, brs), 5.46 (1H, dd, J = 52.8, 8.4 Hz), 6.98-7.16 (5H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 8.04 (2H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz).
【０３４４】
実施例 273
1-(3-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
酢酸カリウム (122 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム ジクロリド (30.3 mg)、5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン (78 mg)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (116 mg) の無水DMF (3 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣にクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル) パラジウム(II) (29.9 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (17.02 mg)、1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (100 mg)、1,2-ジメトキシエタン (3.00 mL)、水 (0.300 mL)及び炭酸水素ナトリウム (69.7 mg) を加え、混合物を100℃で15分間マイクロウェーブ照射下で撹拌した。有機相をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(9.10 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (6H, s), 2.53-2.74 (5H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 3.29 (1H, quin, J = 7.6 Hz), 3.75-4.04 (4H, m), 4.32-4.66 (2H, m), 6.95-7.04 (1H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.59-7.65 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.95 (1H, s).
【０３４５】
実施例 351
7-メトキシ-6-(3-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
【０３４６】
A) 7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル トリフルオロメタンスルホナート
6-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (20.6 mg) の無水THF (3 mL) 混合物に、水素化ナトリウム (60% オイル分散物, 5.06 mg) を室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド (53.4 mg)を反応混合物に加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(25.3 mg) を得た。
MS: [M-H]- 309.9.
【０３４７】
B) 7-メトキシ-6-(3-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)フェニル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
1-(3-ヨードフェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン (31.6 mg)及び酢酸カリウム (30.5 mg) のDMF (1 mL) 溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム ジクロリド (7.58 mg) を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下 100℃で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣に 7-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル トリフルオロメタンスルホナート (35.5 mg)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル) パラジウム(II) (7.47 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (4.26 mg)、炭酸水素ナトリウム (17.42 mg)、1,2-ジメトキシエタン (2.000 mL)及び水 (0.200 mL) を順次加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。有機相をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製した。残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)) で精製した。所望のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(2.500 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51-2.72 (5H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 3.30 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.77-4.05 (4H, m), 4.33-4.64 (2H, m), 6.94-7.10 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０３４８】
実施例353
1-(7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０３４９】
A) 7-(2-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール
7-ブロモ-5-ニトロ-1H-インドール (300 mg)、(2-フルオロフェニル)ボロン酸 (261 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (44.1 mg)、炭酸セシウム (811 mg)及びトルエン(10 mL)/水 (3.33 mL) の混合物を100℃で終夜加熱した。有機層を分離し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(133 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 257.0.
【０３５０】
B) 7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-アミン
7-(2-フルオロフェニル)-5-ニトロ-1H-インドール (132.8 mg)及び4.2% パラジウム-活性炭素エチレンジアミン錯体 (20mg) の酢酸エチル (3.00 mL)/THF (3 mL) の混合物を風船圧力下 50℃で終夜水素化した。触媒をろ去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(78 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 268.2.
【０３５１】
C) N-(7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (81 mg)及び7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-アミン(78.0 mg) のトルエン (4 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (44.2 mg) を室温で加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチル、THF及び硫酸ナトリウム十水和物 (333 mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(127 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 508.3.
【０３５２】
D) 1-(7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
N-(7-(2-フルオロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (127.2 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.093 mL) のTHF (5 mL) 溶液に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (87 mg) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。トリ-n-ブチルホスフィン (0.062 mL)及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (57.7 mg) を加え、再び混合物を50℃で6時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。残渣を分取HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)) で精製した。所望のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(10.30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.74 (5H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.78-3.97 (3H, m), 3.99-4.07 (1H, m), 4.39-4.63 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J = 3.1, 2.0 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.21 (1H, brs).
【０３５３】
実施例366
1-(3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０３５４】
A) tert-ブチル (3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート
3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(500 mg) のtert-ブチルアルコール (10 mL) 溶液に、ジフェニルリン酸アジド (716 mg)及びトリエチルアミン (0.363 mL) を室温で加えた。混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(610 mg) を得た。
MS: [M-H]- 300.1.
【０３５５】
B) 3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-アミン 塩酸塩
tert-ブチル (3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)カルバメート (610 mg) のTHF (2.5 mL) 溶液に、塩化水素 (4M酢酸エチル溶液、2.53 mL) を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。揮発物質を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(440 mg) を得た。
MS, found: 202.0.
【０３５６】
C) N-(3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-アミン 塩酸塩 (85 mg)を酢酸エチル/水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で脱塩し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで共沸した。得られたアミン及び4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (84 mg)をトルエン(1 mL) に溶解した。溶液にビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (45.8 mg) を室温で加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈し、室温で硫酸ナトリウム十水和物 (431 mg) でクエンチした。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(60.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 483.1.
【０３５７】
D) 1-(3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
N-(3-クロロ-6-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (60 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.055 mL) のTHF (1.5 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (51.5 mg) を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(45.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.72 (5H, m), 2.72-2.86 (1H, m), 3.33-3.48 (1H, m), 3.77-3.97 (2H, m), 4.02 (1H, dd, J = 9.7, 6.6 Hz), 4.13-4.24 (1H, m), 4.38-4.63 (2H, m), 7.19 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０３５８】
実施例372
tert-ブチル 5-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)インドリン-1-カルボキシラート
【０３５９】
A) tert-ブチル 5-((4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタノイル)アミノ)インドリン-1-カルボキシラート
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (2000 mg)及びtert-ブチル 5-アミノインドリン-1-カルボキシラート (1.999 g) のトルエン (40 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (1.093 g) を室温で加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物にTHF及び硫酸ナトリウム十水和物 (10.994 g) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(3.67 g) を得た。
MS: [M+H]+ 516.2.
【０３６０】
B) tert-ブチル 5-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)インドリン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 5-((4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタノイル)アミノ)インドリン-1-カルボキシラート (3.67 g)及びトリ-n-ブチルホスフィン (3.00 mL) のTHF (37 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (2.79 g) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(2.330 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.64 (9H, m), 2.53-2.69 (5H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.19-3.34 (1H, m), 3.73-4.06 (6H, m), 4.33-4.63 (2H, m), 7.12 (1H, brs), 7.42-7.65 (2H, m), 7.80 (1H, brs), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０３６１】
実施例 373
4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(トリフルオロアセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
tert-ブチル 5-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)インドリン-1-カルボキシラート (500 mg)及びトリフルオロ酢酸 (1.548 mL) のアセトニトリル (5 mL) の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで60℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で室温で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(386 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.71 (5H, m), 2.74-2.84 (1H, m), 3.21-3.34 (3H, m), 3.71-4.00 (4H, m), 4.30 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.36-4.62 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０３６２】
実施例374
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
tert-ブチル 5-(2-オキソ-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)インドリン-1-カルボキシラート (300 mg) の酢酸エチル (0.9 mL) 懸濁液に、塩化水素 (4M酢酸エチル溶液、3.01 mL) を80℃で1時間加えた。揮発成分を留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル粉末化し、標題化合物(124 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50-2.66 (5H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.18-3.31 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.67-3.96 (5H, m), 4.30-4.62 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０３６３】
実施例375
1-(1-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (30 mg)、シクロプロピルボロン酸 (12.97 mg)、酢酸銅(II) (13.71 mg)、炭酸ナトリウム (16.00 mg)及び2,2'-ビピリジン (11.79 mg) のTHF (1 mL) の混合物を70℃で終夜撹拌した。不溶性物質をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(13.00 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.75 (4H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.53-2.68 (5H, m), 2.69-2.80 (1H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 3.69-3.97 (4H, m), 4.34-4.61 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz).
【０３６４】
実施例378
4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０３６５】
A) 4-ヒドロキシ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (50 mg)及び1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)インドリン-5-アミン (67.7 mg) のトルエン (1 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (31.0 mg) を室温で加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物 (273 mg) で室温でクエンチした。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(83 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 529.3.
【０３６６】
B) 4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
4-ヒドロキシ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (83 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.070 mL) のDMF (1 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (65.1 mg) を室温で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(56.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.62-2.73 (1H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.19-3.31 (3H, m), 3.79-3.91 (5H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.30 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.51 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.32 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (2H, s).
【０３６７】
実施例 380
1-(3-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体)
1-(3-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (24.4 mg) のラセミ化合物を分取 SFC (キラルPAK AS (商品名)、20 mmID × 250 mmL、株式会社ダイセル、移動相: 二酸化炭素/メタノール = 770/230) で光学分割した。保持時間小の物質をジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(7.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 2.54-2.63 (4H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.76-2.86 (1H, m), 3.20-3.35 (1H, m), 3.82-3.93 (5H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 6.51 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 7.7, 1.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.3, 4.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 8.31 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz).
【０３６８】
実施例382
1-(1-(3,3-ジメチルブタノイル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (30 mg) のTHF (1 mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.021 mL)及びtert-ブチルアセチルクロリド (0.016 mL) を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(11.00 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.15 (9H, m), 2.33 (2H, s), 2.54-2.70 (5H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 3.10-3.33 (3H, m), 3.74-3.97 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.34-4.61 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.70 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０３６９】
実施例394
1-(1-((3-クロロフェニル)アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (50 mg)、トリエチルアミン (0.053 mL)及び2-(3-クロロフェニル)酢酸 (32.2 mg) のDMF (2 mL) 溶液に、HATU (71.7 mg) を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びジエチルエーテルで希釈した。混合物を10分間室温で撹拌した。生じた析出物をろ取し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(55.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.83 (6H, m), 3.15-3.32 (3H, m), 3.70-3.96 (6H, m), 4.09 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.34-4.65 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.72 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０３７０】
実施例403
1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０３７１】
A) N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (100 mg)及び 3-ブロモ-5-フルオロアニリン(92 mg) のトルエン (1 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (61.9 mg) を室温で加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物 (545 mg) で室温でクエンチした。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(80 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 438.1.
【０３７２】
B) 1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
N-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (80 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.068 mL) のTHF (1 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (63.0 mg) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(40.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.63 (4H, m), 2.63-2.73 (1H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 3.18-3.31 (1H, m), 3.71-3.80 (1H, m), 3.81-3.97 (5H, m), 6.49-6.54 (1H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 8.32 (2H, d, J = 4.8 Hz).
【０３７３】
実施例405
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０３７４】
A) 1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-5-アミン
5-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール (150 mg)及び10% パラジウム炭素 (10% Pd, 50% wet, 30 mg) のメタノール (2 mL) の混合物を風船圧力下室温で終夜水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(17 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 279.2.
【０３７５】
B) (3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(14.32 mg)及び1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン-5-アミン (17 mg) のトルエン (0.5 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (7.83 mg) を室温で加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物にTHF及び硫酸ナトリウム十水和物 (79 mg) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(19.00 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 560.1.
【０３７６】
C) (4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
(3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (15 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (9.94 μl) のTHF (0.5 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (9.26 mg) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、ジイソプロピルエーテル /トルエンで結晶化し、標題化合物(9.50 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.89 (6H, m), 3.10-3.38 (3H, m), 3.72-4.19 (8H, m), 7.09-7.25 (4H, m), 7.48-7.70 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０３７７】
実施例406
1-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (35 mg)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (27.4 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (5.90 mg)、炭酸セシウム (54.3 mg)及びトルエン (1 mL)/水 (0.333 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下で100℃で15分間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチルで粉末化し、標題化合物(28.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 2.54-2.62 (4H, m), 2.65-2.76 (1H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.20-3.34 (1H, m), 3.75-4.02 (6H, m), 6.47-6.55 (1H, m), 6.78-6.88 (1H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.48-7.56 (2H, m), 8.32 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz).
【０３７８】
実施例418
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０３７９】
A) ピペラジン-1-イル(1,3-チアゾール-4-イル)メタノン
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (31.7 g)、1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (20 g)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物 (28.5 g) の無水DMF (500 mL) 混合物に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩 (35.6 g) を室温で加えた。混合物を室温で22時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。固体を酢酸エチル (100 mL)で懸濁させ、塩化水素 (4M酢酸エチル溶液、171 mL)を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。固体をろ取した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(16.00 g) を得た。
MS: [M+H]+ 198.0.
【０３８０】
B) (4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン
ピペラジン-1-イル(1,3-チアゾール-4-イル)メタノン (8000 mg)及びフラン-2(5H)-オン (3.41 mL) のメタノール (8 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(NH シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製した。残渣を分取 HPLC (キラルPAK AD (商品名)、50 mm ID x 500 mmL、株式会社ダイセル、移動相: エタノール) で光学分割した。保持時間小の物質をジイソプロピルエーテル/酢酸2-プロピルで粉末化し、標題化合物(3.48 g) を得た。もう一方の異性体のX線結晶構造解析の結果から、絶対配置はR体であった。
MS: [M+H]+ 282.0.
【０３８１】
C) 5-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール
5-ニトロ-1H-インドール (1000 mg)、炭酸カリウム (1705 mg)、ヨウ化銅(I) (1175 mg) のジメチルスルホキシド (10 mL) 混合物に、4-ヨードベンゾトリフルオリド (1.071 mL)及びN,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (0.662 mL) を室温で加えた。混合物を140℃で3時間撹拌し、次いで酢酸エチル及び14% NH3 水溶液で分液した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1040 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (1H, dd, J = 3.4, 0.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０３８２】
D) 1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-アミン
5-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール (300 mg)及び4.2% パラジウム-活性炭素エチレンジアミン錯体 (60 mg) の酢酸エチル (3 mL) の混合物を風船圧力下室温で終夜水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(264 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 277.0.
【０３８３】
E) (3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(200 mg)及び1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-アミン(236 mg) のトルエン (2 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (109 mg) を室温で加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物にTHF及び硫酸ナトリウム十水和物 (1099 mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(380 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 558.2.
【０３８４】
F) (4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
(3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (370 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.246 mL) のTHF (4 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (229 mg) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、エタノール/ヘプタンから再結晶し、標題化合物(200 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51-2.74 (5H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.68-4.10 (6H, m), 6.71 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75-7.83 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０３８５】
実施例 419
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０３８６】
A) 5-ニトロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール
5-ニトロインドール (500 mg)及び2-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン (0.447 mL) のDMA (5 mL) 溶液に、炭酸セシウム (1507 mg) を室温で加えた。混合物を130℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化、ろ取及び洗浄し、標題化合物(260 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 308.0.
【０３８７】
B) 1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-アミン
5-ニトロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール (260 mg)及び4.2% パラジウム-活性炭素エチレンジアミン錯体 (52 mg) の酢酸エチル (3 mL) の混合物を風船圧力下室温で3時間水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(211 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 278.0.
【０３８８】
C) (3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (50 mg)及び1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-アミン (59.1 mg) のトルエン (1 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (27.3 mg) を室温で加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物にTHF及び硫酸ナトリウム十水和物 (275 mg) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(81 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 559.1.
【０３８９】
D) (4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
(3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (81 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.054 mL) のTHF (1 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (50.1 mg) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(44.5 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.74 (5H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.69-4.13 (6H, m), 6.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.48-7.60 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.97-8.10 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.74-8.88 (2H, m).
【０３９０】
実施例420
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０３９１】
A) 5-ニトロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン
5-ニトロインドリン (500 mg)及び2-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン (0.441 mL) のDMA (5 mL) 溶液に、炭酸セシウム (1489 mg) を室温で加えた。混合物を130℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(830 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 310.0.
【０３９２】
B) 1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン-5-アミン
5-ニトロ-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン (100 mg)及び4.2% パラジウム-活性炭素エチレンジアミン錯体 (20 mg) の酢酸エチル (2 mL) の混合物を風船圧力下室温で5時間水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(90 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 280.0.
【０３９３】
C) (3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(50 mg)及び1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)インドリン-5-アミン (59.6 mg) のトルエン (1 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (27.3 mg, 0.11 mmol) を室温で加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物にTHF及び硫酸ナトリウム十水和物 (275 mg) を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(72.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 561.2.
【０３９４】
D) (4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
(3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (75 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.050 mL) のTHF (1 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (46.2 mg) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(47.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.71 (5H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 3.19-3.37 (3H, m), 3.71-3.85 (2H, m), 3.86-4.12 (6H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０３９５】
実施例423
(4R)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０３９６】
A) 1-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-アミン
1H-インドール-5-アミン (400 mg)、炭酸カリウム (837 mg)、ヨウ化銅(I) (144 mg)、1-クロロ-4-ヨードベンゼン (0.461 mL)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン (0.162 mL)及びトルエン (10 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下で120℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルショートカラムを用い酢酸エチルで溶出させてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(63.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 243.1.
【０３９７】
B) (3R)-N-(1-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(58.0 mg)及び1-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-アミン (55 mg) のトルエン(2 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (31.7 mg) を室温で加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次いでTHF (2 mL)及び硫酸ナトリウム十水和物 (478 mg)をそこに加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、粗標題化合物(73.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 524.2.
【０３９８】
C) (4R)-1-(1-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
撹拌下、(3R)-N-(1-(4-クロロフェニル)-1H-インドール-5-イル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (73 mg) の無水THF (2.5 mL) 溶液に、トリ-n-ブチルホスフィン (0.045 mL)及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (41.7 mg) を室温で順次加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を無水THF (2.5 mL)に溶解した。この溶液にトリ-n-ブチルホスフィン (0.045 mL)及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (41.7 mg)を再度加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を60℃で1時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (NH-シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、粗褐色油状物を得た。残渣を分取 HPLC (C18, 移動相: 水/アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有)) で精製した。所望のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をメタノール/水から結晶化させ、標題化合物(26.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38-2.98 (6H, m), 3.19-3.44 (1H, m), 3.65-4.39 (6H, m), 6.67 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.38-7.54 (6H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０３９９】
実施例424
(4R)-1-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
【０４００】
A) 3-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)-2-メチルピリジン
1-ニトロ-3-フルオロ-5-ブロモベンゼン (274 mg)、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (300 mg)及びトルエン (3 mL) の混合物に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム ジクロリド (45.5 mg)及び2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (1.245 mL)を加えた。混合物を150℃で30分間マイクロウェーブ照射下で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(235 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 233.2.
【０４０１】
B) 3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)アニリン
3-(3-フルオロ-5-ニトロフェニル)-2-メチルピリジン (235mg)及び4.2% パラジウム-活性炭素エチレンジアミン錯体 (47 mg) のメタノール (2 mL) の混合物を風船圧力下室温で終夜水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(107 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 203.2.
【０４０２】
C) (3R)-N-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(58.0 mg)及び3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)アニリン (50 mg) のトルエン (1 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (31.7 mg) を室温で加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物 (279 mg) で室温でクエンチした。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(71.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 484.3.
【０４０３】
D) (4R)-1-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
(3R)-N-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ブタンアミド (71 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.054 mL) のTHF (1 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (50.7 mg) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(26.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 2.56-2.73 (5H, m), 2.76-2.86 (1H, m), 3.24-3.35 (1H, m), 3.76-4.01 (4H, m), 4.36-4.61 (2H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.30 (1H, s), 7.48-7.57 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz).
【０４０４】
実施例425
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０４０５】
A) 5-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール
5-ニトロインドール (300 mg)及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン (0.476 mL) のDMA (3 mL) 溶液に、炭酸カリウム (384 mg) を室温で加えた。混合物を170℃で30分間マイクロウェーブ照射下で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(563 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94 (1H, dd, J = 3.6, 0.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 5.1, 0.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.80 (1H, d, J = 5.1 Hz).
【０４０６】
B) 1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-アミン
5-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール (563 mg)及び4.2% パラジウム-活性炭素エチレンジアミン錯体 (112 mg) の酢酸エチル (3 mL) の混合物を風船圧力下室温で終夜水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(479 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 278.2.
【０４０７】
C) (3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(50 mg)及び1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-アミン (59.1 mg) のトルエン (1 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (27.3 mg) を室温で加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物にTHF及び硫酸ナトリウム十水和物 (275 mg) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(78 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 559.1.
【０４０８】
D) (4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
(3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (78 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.052 mL) のTHF (1 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (48.2 mg) を室温で加えた。混合物を同温で終夜撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、ジイソプロピルエーテル/トルエンで粉末化し、標題化合物(27.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51-2.74 (5H, m), 2.75-2.88 (1H, m), 3.25-3.41 (1H, m), 3.73-4.12 (6H, m), 6.75 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０４０９】
実施例426
(4R)-1-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン
1-(3-フルオロ-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-オン (4.40 g) のラセミ化合物を分取 HPLC (キラルCEL OD (商品名)、50 mmID × 500 mmL、株式会社ダイセル、移動相: エタノール/ヘキサン = 500/500) で分離した。保持時間小の物質を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶し、標題化合物(1.66 g) を得た。もう一方の異性体のX線結晶構造解析の結果から、絶対配置はR体であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 2.54-2.62 (4H, m), 2.64-2.75 (1H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.16-3.34 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 9.3, 6.9 Hz), 3.85-3.92 (4H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 6.46-6.55 (1H, m), 6.80-6.88 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.6, 5.0 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 8.31 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz).
【０４１０】
実施例 430
4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (光学異性体)
4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン (20 mg) のラセミ化合物を分取 SFC (キラルPAK AS-H (商品名)、20 mmID × 250 mmL、株式会社ダイセル、移動相: 二酸化炭素/メタノール = 700/300) で光学分割した。保持時間小の物質をジイソプロピルエーテルで粉末化し、ろ取することにより標題化合物(6.10 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.61 (4H, m), 2.63-2.89 (2H, m), 3.18-3.34 (3H, m), 3.78-4.03 (6H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 6.45-6.57 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.32 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (2H, s).
【０４１１】
実施例 432
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０４１２】
A) (3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
(4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン(16.85 mg)及び1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-アミン (20 mg) のトルエン (0.5 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (9.21 mg) を室温で加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物にTHF及び硫酸ナトリウム十水和物 (93 mg) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(16.00 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 560.2.
【０４１３】
B) (4R)-4-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
(3R)-4-ヒドロキシ-3-(4-(1,3-チアゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (16 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (10.61 μl) のTHF (0.5 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (9.88 mg) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (NH シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、次いでメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチルで粉末化し、標題化合物(5.00 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.74 (5H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.26-3.39 (1H, m), 3.74-4.07 (6H, m), 6.73 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.92 (2H, s).
【０４１４】
実施例 433
4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
【０４１５】
A) 4-ヒドロキシ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド
4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ジヒドロフラン-2(3H)-オン (19.33 mg)及び 1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-アミン (26 mg) のトルエン (1 mL) 混合物に、ビス(トリメチルアルミニウム)-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン付加物 (11.98 mg) を室温で加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈し、硫酸ナトリウム十水和物 (105 mg) で室温でクエンチした。不溶性物質をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(26.1 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 527.2.
【０４１６】
B) 4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-2-オン
4-ヒドロキシ-3-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-5-イル)ブタンアミド (30 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン (0.021 mL) のDMF (1 mL) 混合物に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート (19.68 mg) を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(18.00 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.66 (4H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.22-3.37 (1H, m), 3.84-3.97 (5H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 6.47-6.55 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.32 (2H, d, J = 4.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.92 (2H, d, J = 0.8 Hz).
【０４１７】
全ての 実施例化合物を以下の表1-1〜1-48に示す。実施例 2〜6、8〜12、16〜20、22、24〜51、55、56、58、59、61、63〜71、73〜76、78、81〜84、86、87、89〜108、110〜113、115〜138、140、142〜144、146、148、151〜171、173〜224, 227、229〜231、233〜255、258、262〜272、274〜350、352、354〜365、368〜371、377、379、381、383、385〜393、395〜402、404、407〜417、421、422、427〜429、431及び434の化合物は、上記の 製造方法、実施例又は類似の方法に従って製造された。表中のMSは、実測値を意味する。
【０４１８】
【表１−１】
0006454349.tif 000046
【０４１９】
【表１−２】
0006454349.tif 000047
【０４２０】
【表１−３】
0006454349.tif 000048
【０４２１】
【表１−４】
0006454349.tif 000049
【０４２２】
【表１−５】
0006454349.tif 000050
【０４２３】
【表１−６】
0006454349.tif 000051
【０４２４】
【表１−７】
0006454349.tif 000052
【０４２５】
【表１−８】
0006454349.tif 000053
【０４２６】
【表１−９】
0006454349.tif 000054
【０４２７】
【表１−１０】
0006454349.tif 000055
【０４２８】
【表１−１１】
0006454349.tif 000056
【０４２９】
【表１−１２】
0006454349.tif 000057
【０４３０】
【表１−１３】
0006454349.tif 000058
【０４３１】
【表１−１４】
0006454349.tif 000059
【０４３２】
【表１−１５】
0006454349.tif 000060
【０４３３】
【表１−１６】
0006454349.tif 000061
【０４３４】
【表１−１７】
0006454349.tif 000062
【０４３５】
【表１−１８】
0006454349.tif 000063
【０４３６】
【表１−１９】
0006454349.tif 000064
【０４３７】
【表１−２０】
0006454349.tif 000065
【０４３８】
【表１−２１】
0006454349.tif 000066
【０４３９】
【表１−２２】
0006454349.tif 000067
【０４４０】
【表１−２３】
0006454349.tif 000068
【０４４１】
【表１−２４】
0006454349.tif 000069
【０４４２】
【表１−２５】
0006454349.tif 000070
【０４４３】
【表１−２６】
0006454349.tif 000071
【０４４４】
【表１−２７】
0006454349.tif 000072
【０４４５】
【表１−２８】
0006454349.tif 000073
【０４４６】
【表１−２９】
0006454349.tif 000074
【０４４７】
【表１−３０】
0006454349.tif 000075
【０４４８】
【表１−３１】
0006454349.tif 000076
【０４４９】
【表１−３２】
0006454349.tif 000077
【０４５０】
【表１−３３】
0006454349.tif 000078
【０４５１】
【表１−３４】
0006454349.tif 000079
【０４５２】
【表１−３５】
0006454349.tif 000080
【０４５３】
【表１−３６】
0006454349.tif 000081
【０４５４】
【表１−３７】
0006454349.tif 000082
【０４５５】
【表１−３８】
0006454349.tif 000083
【０４５６】
【表１−３９】
0006454349.tif 000084
【０４５７】
【表１−４０】
0006454349.tif 000085
【０４５８】
【表１−４１】
0006454349.tif 000086
【０４５９】
【表１−４２】
0006454349.tif 000087
【０４６０】
【表１−４３】
0006454349.tif 000088
【０４６１】
【表１−４４】
0006454349.tif 000089
【０４６２】
【表１−４５】
0006454349.tif 000090
【０４６３】
【表１−４６】
0006454349.tif 000091
【０４６４】
【表１−４７】
0006454349.tif 000092
【０４６５】
【表１−４８】
0006454349.tif 000093
【０４６６】
試験例１：MAGL阻害活性の測定
【０４６７】
試験例１−１：吸光度によるMAGL阻害活性の測定
（１）MAGLタンパク質をコードするヒトMGLLのクローニングと発現プラスミドの構築
ヒトMGLL cDNAは、ヒトORF Clone(DNAForm社；Clone ID: 100004585)を鋳型としてPCRを行って取得した。PCRは、2種類のPrimer：
5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3'
〔配列番号１〕
及び
5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3'
〔配列番号２〕
を用い、PrimeSTAR MAX DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用いて、(1)98℃で1分間の反応の後、(2)98℃で10秒、68℃で10秒のサイクルを25回行い、(3)72℃で1分間反応した。得られたPCR産物をBam HI及びNot I(タカラバイオ社)で切断後、Ligation High(東洋紡社)を用いてpET21HH(V)(pET21a (Novagen社)にHis x6及びTEV Protease認識配列を挿入したもの)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOSTM JM109(ニッポンジーン社)に導入して、大腸菌での発現プラスミドpET21HH(V)/His-hMGLLv2を構築した。
【０４６８】
（２）組換え型ポリヒスチジンタグ付きヒトMAGLタンパク質の調製
組換え型His-hMAGLタンパク質の調製は、上記で作製したpET21HH(V)/His-hMGLLv2プラスミドでECOSTM Competent E. coli BL21(DE3) (ニッポンジーン社)を形質転換させて行った。形質転換して得られた大腸菌を10mLのLB培地（1％ペプトン、0.5％酵母エキス、0.5％塩化ナトリウム、0.01％アンピシリン）に接種し、30℃で16時間培養した。得られた培養液5mLを、1Lの主発酵用培地（1.05％ M9 MEDIUM BROTH（AMRESCO社）、0.5％酵母エキス、1.5％ソルビトール、1.5％カザミノ酸、0.024％硫酸マグネシウム、0.01％消泡剤PE-L（Wako社）、0.01％アンピシリン）を含む2L 坂口フラスコに移植して、37℃で150rpmの振とう培養を開始した。培養液の濁度が約500クレット単位になった時点で、培養温度を16℃に下げた後イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド（IPTG）を終濃度1mMとなるように添加し、さらに19時間培養を行った。培養終了後、培養液を遠心分離（4℃、6,000rpm、10分）し、His-hMAGL発現大腸菌を得た。次に、His-hMAGL発現大腸菌を1% TritonX-100、20mM イミダゾール、3mM DTT、5U/ml Benzonase（Merck社）及び150mM NaClを含む50mM Tris-HCl (pH8.0) 100mlに懸濁し十分に冷却後、BRANSON Digital Sonifier 450（セントラル科学貿易社）の3/4" ソリッド型破砕ホーンを用いAMPLITUDE=60%で15sec/ON、30sec/OFF、3minの超音波処理を行った。更に、この細胞破砕液を遠心分離（4℃、15,000rpm、15min）し上清を得た。精製装置はAKTA explorer 10s（GEヘルスケア・ジャパン社）を用い４℃で行った。得られた上清に終塩濃度0.3Mになるように5M NaCl を添加し、予めbuffer A（0.05％TritonX-100、1mM DTT, 300mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl (pH8.0)）で平衡化した5mLのNi-NTA Superflow Cartridges（QIAGEN社）に通液、吸着させた後、20mM イミダゾールを含むbuffer Aを用いて十分にカラムを洗浄後、終濃度250mM イミダゾールを含むbuffer Aを用いてHis-hMAGLを溶出させた。溶出液は更に、10％ グリセロール、0.05% TritonX-100、1mM DTT、150mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl pH8.0で平衡化したHiLoad 26/600 Superdex 200 pg（GEヘルスケア・ジャパン社）でゲルろ過を行った。溶出画分をAmicon Ultra-15 10K（メルクミリポア社）で濃縮し、精製His-hMAGLタンパク質とした。タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を用いて測定した。
【０４６９】
（３）MAGL阻害活性の測定
上記で得られたHis-hMAGLを酵素反応用緩衝液（10mM Tris-HCl, pH7.5, 1mM EDTA, 0.1(w/v)% Triton X-100）で60ng/mLの濃度に希釈した。384 well assay plate (Nunc 262160)の各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を上記酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μLずつを添加し、ついで、60ng/mLの濃度に希釈したHis-hMAGL溶液を5μLずつ添加し室温で60分間インキュベーションした。その後、各ウェルに、750μM 酢酸p-ニトロフェニル (Wako Pure Chemical社)を5μLずつ添加しEnVision (PerkinElmer)で405 nmにおける吸光度を2分ごとに10分まで測定した。反応開始10分後に測定した吸光度から反応開始直後に測定した吸光度を引くことによって変化量とした。
MAGL阻害率（％）は以下の計算式に従って求めた。
(1−(試験化合物添加群の吸光度変化量−酵素無添加群の吸光度変化量)÷（試験化合物非添加群の吸光度変化量−酵素無添加群の吸光度変化量）)×100
結果を以下の表２に示す。
【０４７０】
【表２】
0006454349.tif 000094
【０４７１】
試験例１−２：マススペクトロメトリーを用いたMAGL阻害活性の測定
上記試験例１−１記載の（１）および（２）で得られたHis-hMAGLを酵素反応用緩衝液（10mM Tris-HCl, pH7.5, 1mM EDTA, 0.025(w/v)% Triton X-100, 0.01% Bovine serum albumin）で7.5 ng/mLの濃度に希釈した。384 well assay plate (Greiner 781280)の各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を上記酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μLずつを添加し、ついで、7.5 ng/mLの濃度に希釈したHis-hMAGL溶液を5μLずつ添加し室温で60分間インキュベーションした。その後、各ウェルに、150μM 2-arachidonylglycerol (Tocris Bioscience社)を5μLずつ添加し、室温で10分間インキュベートした後に2% ギ酸(Wako Pure Chemical社) を10μL加えて反応を停止した。さらに、3μM arachidonic acid-d8（Cayman Chemical社）を含むアセトニトリル50μLを添加し攪拌した。
得られた酵素反応液中のアラキドン酸量はRapidFire-マススペクトロメトリーにより測定し、arachidonic acid-d8の量で補正することにより求めた。ハイスループットオンライン固相抽出はRapidFire300TMシステム（Agilent Technologies社）を用いて行った。サンプルは1.5 mL/分の流速で、超純水/アセトニトリル(70/30, v/v)中 0.2(v/v)% 酢酸(Wako Pure Chemical社)  で、SPE C4カートリッジ（Agilent Technologies社）にロードおよび脱塩し、アセトニトリル/超純水(90/10, v/v)に溶解した0.2(v/v)% 酢酸を用いて、0.5 mL/分の流速で溶出し、質量分析部に導入した。インジェクションニードルは、キャリーオーバーを最小限に抑えるために超純水（500ミリ秒）とアセトニトリル（500ミリ秒）で洗浄した。吸引時間（インジェクションループ5 μL）、ロード/洗浄時間、溶出時間、および再平衡化時間はそれぞれ300、3000、4250、および1000ミリ秒、合計サイクル時間を約10.0秒に調整した。RapidFire300システムは、RapidFire UIソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）によって制御した。
生成物の質量分析は、エレクトロスプレーイオンソース（TurboIon SprayTM）を装備したAPI4000TMトリプル四重極質量分析計（AB SCIEX社）を用いてnegative selected reaction monitoring（SRM）モードで行った。SRMの条件を以下に示す。機器のパラメータは以下のように最適化した：キャピラリー温度600℃、イオンスプレー電圧 -4.5 kV、コリジョンガス8、カーテンガス15psi、イオンソースガス1  60 psi、イオンソースガス2  60 psi。質量分析計はAnalystTMソフトウェアバージョン1.5.1（AB SCIEX社）で制御した。ピーク面積積分の解析はRapidFire integratorソフトウェアバージョン3.6（Agilent Technologies社）を用いて行った。
MAGL阻害率（％）は以下の計算式に従って求めた。
(1−(試験化合物添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量)÷（試験化合物非添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量）)×100
50%阻害濃度（IC50）はXLfit（IDBS社）を用いて、Dose response one site 4 parameter logistic modelを用いてフィッティングにより算出した。
結果を以下の表３−１〜３−４に示す。
【０４７２】
【表３−１】
0006454349.tif 000095
【０４７３】
【表３−２】
0006454349.tif 000096
【０４７４】
【表３−３】
0006454349.tif 000097
【０４７５】
【表３−４】
0006454349.tif 000098
【０４７６】
試験例２：脳内２−ＡＧおよびＡＡの測定
マウスは、８週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本クレア社）を用いた（３匹／群）。投与液は、試験化合物（化合物１（実施例80）、化合物２（実施例205）、化合物３（実施例418）、化合物４（実施例426））を０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬社）で懸濁し、調製した。試験化合物の用量は、１０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍＬ（化合物１、３および４）または３０ｍｇ／ｋｇ／１０ｍＬ（化合物２）となるように調製した。試験化合物は、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇとなるように強制経口投与を行った。試験化合物投与１時間後に、大脳を摘出し、大脳半球を採取した。取得した大脳半球はドライアイス上で凍結させ、凍結組織重量を測定した。
【０４７７】
大脳半球を９倍量（ｖ／ｗ）のイソプロパノールでホモジナイズし、次いで１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清５μＬを、５μＬの内部標準溶液（イソプロパノール中、５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−エイコサテトラエン酸−５，６，８，９，１１，１２，１４，１５−ｄ８（ＡＡ−ｄ８，１０ｎｍｏｌ／ｍＬ）、および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−エイコサテトラエン酸−５，６，８，９，１１，１２，１４，１５−ｄ８  ２−グリセリルエステル（２−ＡＧ−ｄ８，１０ｎｍｏｌ／ｍＬ））および９０μＬのイソプロパノールと混合した。サンプル溶液を高速液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）に適用した。５μＬのサンプル溶液を液体クロマトグラフィーシステムに注入し、そのために、Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００  ＲＳＬＣシステム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を選択した。クロマトグラフ分離は、逆相カラム  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２．５μｍ，２．１×５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）にて、６０℃のカラム温度下、グラジエント溶出により実施した。溶媒系は、蒸留水中０．０１％酢酸−１ｍＭ  ＮＨ３−２μＭ  ＥＤＴＡ−２Ｎａ（溶媒Ａ）およびエタノール−イソプロパノール（３：２，ｖ／ｖ）中０．００１％酢酸−０．２ｍＭ  ＮＨ３（溶媒Ｂ）からなり、流速０．５ｍＬ／分にて使用した。以下のグラジエントプログラムをクロマトグラフ分離に適用した：０〜１分間、１％溶媒Ｂ；１〜１．２分間、１から５５％溶媒Ｂ；１．２〜２．７分間、５５から７５％溶媒Ｂ；２．７〜３．５分間、７５から９９％溶媒Ｂ；３．５〜６分間、９９％溶媒Ｂ；および６〜８分間、１％溶媒Ｂ。液体クロマトグラフィーシステムからの溶出液を、ＴＳＱ  Ｖａｎｔａｇｅ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）での同時的な極性切り替えを用いたエレクトロスプレーイオン化に直接導入した。ここでは、アラキドン酸（ＡＡ）およびその内部標準（ＡＡ−ｄ８）が負のイオン化モードによりイオン化され、２−アラキドニルグリセロール（２−ＡＧ）およびその内部標準（２−ＡＧ−ｄ８）が正のイオン化モードによりイオン化された。質量分析計の検出条件を表４に示す。
検量線用の希釈標準溶液は、ストック溶液をイソプロパノール中の最終濃度０．１、０．５、１、２、５、１０、２５、５０および１００ｎｍｏｌ／ｍＬに希釈して調製した。５μＬの希釈標準溶液を、５μＬの内部標準溶液および９０μＬのイソプロパノールと混合し、次いで混合溶液を検量線の作成に適用した。検量線は、１／ｘの重み付けで引き、±１５％の範囲内の精度及びＲ２＞０．９９５の直線性を評価することにより確認した。
【０４７８】
【表４】
0006454349.tif 000099
【０４７９】
変化量は対照群（０．５％メチルセルロース溶液投与群）で得られた値を１として、算出した。
結果を図１および２に示す。
【０４８０】
試験例３：カイニン酸脳室内投与ラット海馬における遺伝子発現の測定
ラットは５週齢雄性ＳＤラット（日本チャールズリバー社）を使用した（５匹／群）。生理食塩水（大塚製薬）０．２ｍｇ／ｍｌまたはカイニン酸（シグマアルドリッチ社）０．２ｍｇ／ｍｌを、それぞれインフュージョンポンプを用いて側脳室内に投与した（１．５μＬ, ０．２μＬ／分）。試験化合物（化合物1（実施例80））は０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬社）で懸濁し、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬになるように調製した。カイニン酸側脳室内投与直前に強制経口投与を行った。
試験化合物投与２４時間後に、大脳を摘出し、海馬を採取した。取得した大脳半球はドライアイス上で凍結させた。凍結海馬をチューブに移し、ＱＩＡｚｏｌ溶液（キアゲン社）を７００μＬ加え、ホモジナイズした。２８０μＬのクロロホルム（和光純薬社）を加え、攪拌後、遠心分離（４℃、１５，０００ｒｐｍ、１５分）し、上層を回収した。等量の７０％エタノール溶液を加え、攪拌後、ＲＮｅａｓｙカラム（キアゲン社）に供し、遠心（１０，０００ｒｐｍ、１分）した。カラムに３５０μＬのＲＷ１溶液（キアゲン社）を添加し、遠心（１０，０００ｒｐｍ、１分）した。カラムに８０μＬのＤＮａｓｅ溶液を添加し、室温で１５分間反応させた。カラムに３５０μＬのＲＷ１溶液を添加し、遠心（１０，０００ｒｐｍ、１分）した。カラムに５００μＬのＲＰＥ溶液（キアゲン社）を添加し、遠心（１０，０００ｒｐｍ、１分）した。カラムに６０μＬＲＮａｓｅフリー水（キアゲン社）を添加し、室温で５分間放置した後、遠心（１０，０００ｒｐｍ、１分）した。得られたＲＮＡはＮａｎｏｄｒｏｐ  ＮＤ−８０００（サーモフィッシャーサイエンティフィック社）で濃度を定量した。
得られたＲＮＡを鋳型にしてＴａｑＭａｎ  ＲＮＡ―ｔｏ―ＣＴ  １―Ｓｔｅｐ  Ｋｉｔ（ライフテクノロジーズ社）を用いて反応液を調製した。内因性コントロール遺伝子としてＧａｐｄｈ遺伝子を用いた。１反応あたり、３μＬ  ＲＮＡ溶液（２００ｎｇ／μＬ）、５μＬ  ＴａｑＭａｎ ＲＴ―ＰＣＲ Ｍｉｘ (２Ｘ)、０．２５μＬ  ＴａｑＭａｎ  ＲＴ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｍｉｘ(４０Ｘ)、０．７５μＬ  滅菌蒸留水、０．５μＬ  ＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（ライフテクノロジーズ社）、０．５μＬ  Ｒａｔ  Ｇａｐｄｈ  ＴａｑＭａｎ  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ライフテクノロジーズ社）  計１０μＬとなるように調製し、３８４ｗｅｌｌプレートの１ｗｅｌｌに分注した。リアルタイムＰＣＲ解析に使用したＴａｑＭａｎプローブセットはＴａｑＭａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（ライフテクノロジーズ社）を用いた。各遺伝子に対応するＩＤは下記の通りである。
Ｇｆａｐ：Ｒｎ００５６６６０３_ｍ１
ＩＬ−１β:Ｒｎ００５８０４３２_ｍ１
ＩＬ−６：Ｒｎ０１４１０３３０_ｍ１
リアルタイムＰＣＲ反応はＶｉｉＡ  7リアルタイムＰＣＲシステム（ライフテクノロジーズ社）を用いて行った。４８℃で１５分間、９５℃で１０分間反応後、１）９５℃で１０秒間、２）６０℃で１分間の反応を４０回繰り返した。解析はＶｉｉＡ  ７ソフトウェア（ライフテクノロジーズ社）を用いて行った。遺伝子発現量はリアルタイムＰＣＲ反応で得られた各遺伝子のＣｔ値から内因性コントロール遺伝子であるＧａｐｄｈ遺伝子のＣｔ値を引き（ΔＣｔ）、さらに２（−ΔＣｔ）乗することで、算出した。変化量は対照群（０．５％メチルセルロース溶液および生理食塩水側脳室内投与群）で得られた値を１として、算出した。
結果を図３〜５に示す。
【０４８１】
製剤例
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース              ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
１カプセル                  １８０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０４８２】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ              １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
１錠                ２３０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０４８３】
本発明によれば、ＭＡＧＬ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など）、不安障害、疼痛（例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など）、てんかんなどの予防または治療剤として有用な化合物を提供できる。
本出願は、日本国で２０１３年１２月２６日に出願された特願２０１３−２６９２４４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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