(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、炭素数が１２以上２２以下であって過酸化物価が１２０ｍｅｑ／ｋｇ以下であるアルコール及び／又は脂肪酸を含有し、当該有効成分の分解物である１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メチル−７−（５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オンの含有量が当該有効成分の０．５％以下であり、ｐＨが９以上１３以下である医療用皮膚外用クリーム剤。
【請求項２】
アルコール及び／又は脂肪酸の過酸化物価が４０ｍｅｑ／ｋｇ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の医療用皮膚外用クリーム剤。
【請求項３】
アルコール及び／又は脂肪酸の炭素数が１６〜２２の範囲内である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用クリーム剤。
【請求項４】
アルコール及び／又は脂肪酸の炭素数が１８である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用クリーム剤。
【請求項５】
アルコール及び／又は脂肪酸が不飽和の炭素結合を有するものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用クリーム剤。
【請求項６】
アルコール及び／又は脂肪酸が分岐鎖を有するものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用クリーム剤。
【請求項７】
アルコール及び／又は脂肪酸がラウリルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、オレイン酸、イソステアリン酸及び／又はステアリン酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用クリーム剤。
【請求項８】
アルコールの添加量が０．１〜４０重量％の範囲内である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用クリーム剤。
【請求項９】
脂肪酸の添加量が０．１〜４０重量％の範囲内である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医療用皮膚外用クリーム剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−シクロプロピル−８−メチル−７−［５−メチル−６−（メチルアミノ）−３−ピリジル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸（以下、「化合物Ａ」という）及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医療用皮膚外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
表在性皮膚感染症には、ざ瘡や伝染性膿痂疹など様々な疾患が知られており、複数の要因により発症するが、グラム陽性嫌気性細菌の一種であるアクネ菌やブドウ球菌などが毛包脂腺管内で増殖することが最大の要因である。
主な治療法としては、外用抗菌剤や経口抗菌剤が用いられ、ナジフロキサシンやミノサイクリン、ロキシスロマイシンなどの抗菌剤が用いられてきた。最近では、新たな医薬品として、化合物Ａを有効成分として含有する製剤が上市されている（特許文献１、特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ９９／５１５８８
【特許文献２】ＷＯ２００７／０１５４５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、主として、化合物Ａを有効成分として含有し、表在性皮膚感染症、特に水疱やびらんなどを伴う表在性皮膚感染症の治療に適した医療用皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討した結果、化合物Ａ及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分とする医療用皮膚外用剤において、アルコール及び／又は脂肪酸を添加することにより上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
さらに、添加するアルコール及び／又は脂肪酸の過酸化物価を１２０ｍｅｑ／ｋｇ以下にコントロールすることで、高い安定性を有する医療用皮膚外用剤を提供できることを見出した。【０００６】
本発明としては、例えば、以下のものを挙げることができる。
（１）化合物Ａ及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有し、炭素数が１２以上のアルコール及び／又は脂肪酸を含有する医療用皮膚外用剤（以下、「本発明医療用皮膚外用剤」という）。
（２）さらに、有効成分の安定性に優れた上記１に記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（３）当該有効成分の分解物の含有量が当該有効成分の０．５％以下であることを特徴とする、上記１又は２に記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（４）当該有効成分の分解物が１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メチル−７−（５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オンであることを特徴とする、上記１〜３のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（５）アルコール及び／又は脂肪酸の過酸化物価が１２０ｍｅｑ／ｋｇ以下であることを特徴とする、上記１〜４のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（６）アルコール及び／又は脂肪酸の過酸化物価が４０ｍｅｑ／ｋｇ以下であることを特徴とする、上記１〜４のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（７）アルコール及び／又は脂肪酸の炭素数が１６〜２２の範囲内である、上記１〜６のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（８）アルコール及び／又は脂肪酸の炭素数が１８である、上記１〜６のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（９）アルコール及び／又は脂肪酸が不飽和の炭素結合を有するものである、上記１〜６のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（１０）アルコール及び／又は脂肪酸が分岐鎖を有するものである、上記１〜６のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（１１）ラウリルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、オレイン酸、イソステアリン酸及び／又はステアリン酸である、上記１〜６のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（１２）アルコールの添加量が０．１〜４０重量％の範囲内である、上記１〜１１のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
（１３）脂肪酸の添加量が０．１〜４０重量％の範囲内である、上記１〜１１のいずれかに記載の本発明医療用皮膚外用剤。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、本発明医療用皮膚外用剤に係る化合物Ａの経皮吸収性を表す。縦軸は化合物Ａの累積皮膚透過量（ｎｇ／ｃｍ２）を、横軸は時間を表す。＊はクリーム３、■はクリーム１３、▲はクリーム１４、◆はクリーム１５、□はクリーム１６、●はクリーム１７を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
化合物Ａは、キノロン系合成抗菌化合物に分類され、細菌のＤＮＡ複製に関与するＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶを阻害することにより、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、クラミジア及び薬剤耐性グラム陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有する。
【０００９】
化合物Ａの医薬上許容される塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基又はヒドロキシル基若しくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００１０】
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を挙げることができる。
【００１１】
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにリジン、アルギニン、オルニチンなどのアミノ酸、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン並びにＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
【００１２】
化合物Ａ及び／又はその医薬上許容される塩の含有量は、治療効果を発揮する量であれば特に限定されないが、例えば、製剤中に０．０１〜２０重量％の範囲内が適当であり、０．１〜５重量％の範囲内が好ましい。
【００１３】
化合物Ａはアルカリ性の条件下で安定であるため、本発明医療用皮膚外用剤の至適ｐＨは９〜１３の範囲内である。ｐＨは、一般的に用いられる方法によって測定することができ、特に限定されないが、例えば、製剤に精製水を加えて１０倍程度に希釈して加温し、製剤を溶解して混合した後、遠心分離にかけ、下層部分を採取してｐＨを測定することができる。
【００１４】
本発明に係るアルコール及び／又は脂肪酸は、炭素数が１２以上であり、炭素数１６〜２２が適当であり、炭素数１８が好ましい。また、本発明に係るアルコール及び／又は脂肪酸は、不飽和の炭素結合及び／又は分岐鎖を有するものが好ましい。なお、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００１５】
本発明に係るアルコールとしては、医薬上許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、以下のものを挙げることができる。
・炭素数１２のアルコール：ラウリルアルコール
・炭素数１３のアルコール：トリデシルアルコール
・炭素数１４のアルコール：ミリスチルアルコール
・炭素数１５のアルコール：ペンタデシルアルコール
・炭素数１６のアルコール：セタノール（セチルアルコール、パルミチルアルコール）、ヘキシルデカノール、パルミトレイルアルコール
・炭素数１７のアルコール：１−ヘプタデカノール
・炭素数１８のアルコール：ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、エライジルアルコール、リノレイルアルコール、エライドリノレイルアルコール、リノレニルアルコール、エライドリノレニルアルコール、リシノレイルアルコール
・炭素数１９のアルコール：キミルアルコール（グリセリルモノセチルエーテル）、ノナデシルアルコール
・炭素数２０のアルコール：オクチルドデカノール、アラキジルアルコール
・炭素数２１のアルコール：バチルアルコール（グリセリルモノステアリルエーテル）、セラキルアルコール（モノオレイルグリセリルエ一テル）、ヘンエイコサノール
・炭素数２２のアルコール：ベヘニルアルコール、エルシルアルコール
・炭素数２４のアルコール：デシルテトラデカノール、リグノセリルアルコール
・炭素数２６のアルコール：セリルアルコール
・炭素数２７のアルコール：コレステロール（コレステリン）、１−ヘプタコサノール
・炭素数２８のアルコール：モンタニルアルコール
・炭素数２９のアルコール：シトステロール（シトステリン）、１−ノナコサノール
・炭素数３０のアルコール：ミリシルアルコール
・炭素数３２のアルコール：１−ドトリアコンタノール
・炭素数３４のアルコール：ゲジルアルコール
また、例えば、ステアリルアルコールとセタノールを混合したセトステアリルアルコールのように、複数のアルコールを混合したアルコールも挙げられる。このようなアルコールとしては、例えば、フィトステロール（フィトステリン）、ラノリンアルコール又は水素添加ラノリンアルコールが挙げられる。
【００１６】
本発明医療用皮膚外用剤中のアルコールの含有量は、０．１〜４０重量％の範囲内が適当であり、０．５〜２０重量％の範囲内が好ましく、１〜１０重量％の範囲内がより好ましい。
【００１７】
本発明に係るアルコールは、ラウリルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノールが適当であり、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノールが好ましく、オレイルアルコールがより好ましい。
【００１８】
本発明に係る脂肪酸としては、医薬上許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、以下のものを挙げることができる。
・炭素数１２の脂肪酸：ラウリン酸
・炭素数１４の脂肪酸：ミリスチン酸
・炭素数１５の脂肪酸：ペンタデシル酸
・炭素数１６の脂肪酸：パルミチン酸、パルミトレイン酸
・炭素数１７の脂肪酸：マルガリン酸
・炭素数１８の脂肪酸：ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、バクセン酸、リノレン酸、エレオステアリン酸
・炭素数２０の脂肪酸：アラキジン酸、８，１１−エイコサジエン酸、ミード酸、アラキドン酸
・炭素数２２の脂肪酸：ベヘン酸
・炭素数２４の脂肪酸：リグノセリン酸、ネルボン酸
・炭素数２５の脂肪酸：ペンタコサン酸
・炭素数２６の脂肪酸：セロチン酸
・炭素数２８の脂肪酸：モンタン酸
・炭素数３０の脂肪酸：メリシン酸
【００１９】
本発明医療用皮膚外用剤中の脂肪酸の含有量は、０．１〜４０重量％の範囲内が適当であり、０．５〜２０重量％の範囲内が好ましく、１〜１０重量％の範囲内がより好ましく、１〜５重量％の範囲内がさらに好ましい。
【００２０】
本発明医療用皮膚外用剤中のアルコール及び脂肪酸の含有量は、０．１〜４０重量％の範囲内が適当であり、０．５〜２０重量％の範囲内が好ましく、１〜１０重量％の範囲内がより好ましい。
【００２１】
本発明に係る脂肪酸は、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸が適当であり、ステアリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸が好ましく、ステアリン酸がより好ましい。
【００２２】
本発明医療用皮膚外用剤に係る「医療用皮膚外用剤」とは、医療用としてヒト皮膚に適用する製剤を意味し、医薬上許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤又はフォーム剤を挙げることができる。それらの中で、軟膏剤又はクリーム剤が特に好ましい。
【００２３】
軟膏剤とは一般的に、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解又は分散させた半固形の製剤と定義され、油脂性軟膏剤と水溶性軟膏剤に分類できる。油脂性軟膏剤はさらに、有効成分が結晶で基剤に分散した分散型、有効成分を溶解剤に溶解し基剤に分散させた液滴分散型、溶解剤を必要とすることなく有効成分が基剤に溶解した溶解型に分類できる。
【００２４】
クリーム剤とは一般的に、皮膚に塗布する、水中油型又は油中水型に乳化した半固形の製剤と定義される。
【００２５】
本発明医療用皮膚外用剤で用い得る基剤は、医薬上許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類又は水が挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００２６】
油脂類は特に限定されないが、例えば、植物油又はスクワランが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００２７】
ろう類は特に限定されないが、例えば、ミツロウ、サラシミツロウ又はラノリンが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００２８】
パラフィンは、Ｃ１４−１６、Ｃ１８−２２、Ｃ２０−２２、Ｃ２０−２６、Ｃ２８−４０及びＣ４０−４４に鎖長ピーク(ガスクロマトグラフィーによって測定)を有し、Ｃ５〜Ｃ６０の鎖長を有する炭化水素のことであり、例えば、白色ワセリン、黄色ワセリン、白色軟パラフィン、流動パラフィン又は軽質流動パラフィンが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００２９】
医療用皮膚外用剤においては、時間経過や光、熱、ｐＨ、水などの作用や、容器や施栓との化学反応によって有効成分の分解物が生じることがある。分解物については有効性、安全性が未知であるため、新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン（平成１５年６月２４日通知、ＩＣＨ  Ｑ３Ｂ（Ｒ２））を考慮すると、分解物は有効成分の含有量の０．５％以下に抑えることが求められる。
【００３０】
化合物Ａを含有する医療用皮膚外用剤を調製したところ、化合物Ａが分解することが判明し、鋭意検討した結果、医療用皮膚外用剤に添加するアルコール及び／又は脂肪酸中の過酸化物が原因であることを突き止め、過酸化物価の値をコントロールすることで、分解物を化合物Ａの含有量の０．５％以下に抑制できることを見出した。
なお、化合物Ａの分解物は、以下の化学式で示された化合物（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メチル−７−（５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン）であった。
【化１】
0006504728.tif 000002
【００３１】
当該分解物を化合物Ａの含有量の０．５％以下に抑制するためには、本発明医療用皮膚外用剤に添加するアルコール及び／又は脂肪酸の過酸化物価は１２０ｍｅｑ／ｋｇ以下にすることが望ましい。なお、本発明医療用皮膚外用剤に添加するアルコール及び／又は脂肪酸の過酸化物価を４０ｍｅｑ／ｋｇ以下にすることで、当該分解物を化合物Ａの含有量の０．２％以下にまで抑制することが可能になり、安定性をより向上させることができる。
【００３２】
当該分解物の含有量は、当業者が一般的に用い得る方法で測定することが可能であり、例えば、高速液体クロマトグラフィーで測定可能である。
【００３３】
過酸化物価は、一般的に用いられる方法によって測定することができる。試料をヨウ化カリウムと反応させ、遊離されるヨウ素分子の量を試料１ｋｇ当たりのミリ当量数（ｍｅｑ）で表したものが、過酸化物価である。生成したヨウ素分子の量は、チオ硫酸ナトリウムを用いた酸化還元滴定で求められ、滴定にはデンプンを用い、ヨウ素デンプン反応を利用する。ヨウ素分子はデンプンと反応して青紫色を呈するが、チオ硫酸ナトリウムを加えていくと、ヨウ素分子が還元されてデンプンから遊離し、色が薄くなる。色が消えた時点を滴定の終点とする。
【００３４】
本発明医療用皮膚外用剤には、ｐＨを９〜１３に調整するために、ｐＨ調節剤を添加することができる。
かかるｐＨ調節剤は、緩衝能を有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物；モノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン及び２-アミノ-２-メチル-１,３-プロパンジオールなどのヒドロキシ低級アルキルアミン；炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酒石酸ナトリウムなどの弱酸の金属塩が挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
さらに、ｐＨ調節剤の添加量は、本発明医療用皮膚外用剤のｐＨを９〜１３に調整することができれば特に限定されないが、０．１〜２０重量％の範囲内が適当であり、０．１〜１０重量％の範囲内が好ましく、０．１〜５重量％の範囲内がより好ましい。
【００３５】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらに保存剤（防腐剤）を添加することができる。保存剤としては、特に限定されないが、例えば、エデト酸ナトリウム水和物、エデト酸四ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チモール、塩化ベンザルコニウム又は乾燥亜硫酸ナトリウムが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００３６】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらに安定化剤（酸化防止剤を含む）を添加することができる。安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、アスコルビン酸及びその誘導体、エデト酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム又はジブチルヒドロキシトルエンが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００３７】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらに紫外線吸収剤を添加することができる。紫外線吸収剤としては、特に限定されないが、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル又は２，４−ジハイドロキシベンゾフェノンが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００３８】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらに有効成分の溶解剤（溶剤）を添加することができる。有効成分の溶解剤としては、特に限定されないが、例えば、１,２,６−ヘキサントリオール、クロタミトン、スクワラン、シリコン油、イソステアリルパルミテート、２−エチルヘキサン酸セチル、ポリプロピレングリコール２０００、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、イソステアリン酸−２−ヘキサデシル、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイルアルコール、ヘキシルデカノール、トリイソオクタン酸グリセリン、セバシン酸ジイソプロピル、ラウリルアルコール、ヒマシ油、イソステアリン酸、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、水、ベンジルアルコール、トリアセチン、炭酸プロピレン、モノラウリン酸ソルビタン、２−エチル−１,３−ヘキサンジオール、サリチル酸エチレングリコール、ジプロピレングリコール、エタノール、マクロゴール４００、１,３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、乳酸、Ｄ−ソルビトール又はグリセリンが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００３９】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらに湿潤剤を添加することができる。湿潤剤としては、特に限定されないが、例えば、１,３−ブチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はジプロピレングリコールが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００４０】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらに乳化剤を添加することができる。乳化剤としては、特に限定されないが、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ヤシアルコールエトキシ硫酸ナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム、乳化セトステアリルアルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、グリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムベタイン又はイミダゾリン型両性界面活性剤が挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００４１】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらに乳化安定化剤を添加することができる。乳化安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｌ−アルギニン、グリシン又はＮ−アシル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウムが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００４２】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらに増粘剤（ゲル化剤を含む）を添加することができる。増粘剤としては、特に限定されないが、例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、メチルセルロース、グリセリンモノオレエート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はキサンタンガムが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００４３】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらに起泡剤を添加することができる。起泡剤としては、特に限定されないが、例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ショ糖ラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸アルギニン又はラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ、これらを１種又は２種以上用いることができる。
【００４４】
本発明医療用皮膚外用剤には、さらにその他の皮膚用外用剤に一般的に使用される添加剤を含むことができる。
【００４５】
本発明医療用皮膚外用剤は、有効成分の抗菌作用に起因して、幅広く皮膚科領域感染症の治療及び／又は予防を目的として使用することができる。
【００４６】
本発明医療用皮膚外用剤を用い得る皮膚科領域感染症としては、細菌感染が病因の一つとなる疾患であれば特に限定されないが、例えば、単純性皮膚軟部組織感染症、複雑性皮膚軟部組織感染症又は化膿性炎症を伴うざ瘡を挙げることができる。
【００４７】
単純性皮膚軟部組織感染症としては、例えば、表在性皮膚感染症又は深在性皮膚感染症を挙げることができる。それらの中で、特に表在性皮膚感染症が好ましい。
【００４８】
表在性皮膚感染症は、附属器関連感染症と非附属器関連感染症に分けることができる。
附属器関連感染症としては、例えば、毛包炎、毛瘡又は化膿性汗孔周囲炎を挙げることができる。
非附属器関連感染症としては、例えば、伝染性膿痂疹を挙げることができる。
【００４９】
複雑性皮膚軟部組織感染症も、附属器関連感染症と非附属器関連感染症に分けることができる。
附属器関連感染症としては、例えば、せつ、せつ腫症又はようを挙げることができる。
非附属器関連感染症としては、例えば、蜂巣炎、丹毒、リンパ管炎又はリンパ節炎を挙げることができる。
【００５０】
複雑性皮膚軟部組織感染症は、慢性膿皮症と皮膚二次感染症に分けることができる。
慢性膿皮症としては、例えば、感染性粉瘤、化膿性汗腺炎を挙げることができる。
皮膚二次感染症としては、例えば、皮膚潰瘍などの二次感染を挙げることができる。
【００５１】
化膿性炎症を伴うざ瘡としては、例えば、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡又は集簇性ざ瘡を挙げることができる。
【００５２】
本発明医療用皮膚外用剤は皮膚に対して刺激になりにくく、これらの皮膚科領域感染症のうち、水疱やびらんを伴う疾患や症状に特に有用である。水疱やびらんを伴う疾患としては、これに限られないが、例えば、伝染性膿痂疹を挙げることができる。
【００５３】
本発明医療用皮膚外用剤の製造方法は特に限定されるものではなく、当業者であれば一般的に用い得る方法によって製造することができる。
【実施例】
【００５４】
以下に製剤例及び試験例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。【００５５】
[製剤例１〜１７]
医療用皮膚外用剤の調製
表１〜３に示した処方に基づき、各成分を秤量した。化合物Ａに水及びｐＨ調節剤を加えて撹拌し、主薬相を得た。別に、水にｐＨ調節剤を加えて撹拌し、ｐＨ調節相を得た。白色ワセリン、アルコール及び／又は脂肪酸を含む油相を７０〜８０℃に加温して溶解させた。油相に主薬相及びｐＨ調節相を加え、乳化機（プライミクス株式会社製）で撹拌し、実施例のクリーム剤を得た。【００５６】
【表１】
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【００５７】
【表２】
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【００５８】
【表３】
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【００５９】
[試験例１]  経皮吸収性の評価
皮下脂肪を取り除いたヒト皮膚切片をフランツ垂直型透過セル（ハンソンリサーチ社製）に取り付け、１．７７ｃｍ２当たり約２０ｍｇになるようクリーム３、１３〜１７をそれぞれ塗布した後、レセプター液を灌流し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフ（ＬＣ）：株式会社島津製作所製、タンデム型質量分析計（ＭＳ／ＭＳ）：株式会社エービー・サイエックス製）にて累積ヒト皮膚透過量を継時的に測定した。１製剤当たりに用いるヒト皮膚切片は６〜８枚とした。結果を図１に示す。【００６０】
図１から明らかなように、クリーム３、１３〜１７に係る医療用皮膚外用剤では、いずれも良好な経皮吸収性が認められた。
【００６１】
[試験例２]  分解物の生成量の検討
表１〜３に示した医療用皮膚外用剤中の分解物（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−８−メチル−７−（５−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）キノリン−４（１Ｈ）−オン）の生成量を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。分解物の測定は、製剤を調製した直後に実施した。【００６２】
表１〜３に示した医療用皮膚外用剤について過酸化物価と分解物の量を検討した。その結果、表４〜６から明らかなように、過酸化物価を１２０ ｍｅｑ／ｋｇ以下にすれば、分解物の生成を化合物Ａの含有量の０．５％以下に、４０ｍｅｑ／ｋｇ以下にすれば、分解物の生成を化合物Ａの含有量の０．２％以下に抑制できることが分かった。【００６３】
【表４】
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【００６４】
【表５】
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【００６５】
【表６】
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【図１】
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