(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）浸透圧排出促進剤として微粉化ピコスルファートナトリウム、制酸剤として酸化マグネシウム、第一の薬剤的に許容可能な賦形剤成分として微結晶セルロース、およびクロスポビドンを、内部顆粒画分であって、デンプングリコール酸ナトリウムを含まない内部顆粒画分を形成するために湿式造粒すること；
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた該内部顆粒画分を、外部顆粒画分であって、一又は複数の有機酸、第二の薬剤的に許容可能な賦形剤成分として微結晶セルロース、およびクロスポビドンを含み、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含まない外部顆粒画分と混合すること；ならびに
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた該混合物を錠剤に圧縮すること、を含む固形投与製剤の製造方法。
【請求項２】
（ｉｖ）該錠剤を被覆すること、をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項３】
該内部顆粒画分が該製剤の総重量の約５０％を構成し、かつ該外部顆粒画分が該製剤の総重量の約５０％を構成する、請求項１の方法。
【請求項４】
外部顆粒画分と混合された内部顆粒画分および被覆層を含む固形投与製剤であって、ここで該内部顆粒画分が浸透圧排出促進剤として微粉化ピコスルファートナトリウム、制酸剤として酸化マグネシウムおよび第一の薬剤的に許容可能な賦形剤成分として微結晶セルロース、およびクロスポビドンを含む顆粒を含有し、該内部顆粒画分はデンプングリコール酸ナトリウムを含まず、かつここで該外部顆粒画分が一または複数の有機酸、第二の薬剤的に許容可能な賦形剤成分として微結晶セルロース、およびクロスポビドンを含有し、該外部顆粒画分はデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含まず、
前記有機酸がアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物の一つであり、
前記被覆層は、患者の口腔を超えて溶解が遅延するために十分なように設計されている被覆層である、
前記固形投与製剤。
【請求項５】
該内部顆粒画分が該製剤の総重量の約５０％を構成し、かつ該外部顆粒画分が該製剤の総重量の約５０％を構成する、請求項４の製剤。
【請求項６】
該少なくとも一の有機酸がアスコルビン酸である、請求項４の製剤。
【請求項７】
錠剤、カプセル、トローチ、丸薬；または二層錠剤、二層カプセル、二層トローチもしくは二層丸薬の形態である、請求項４の製剤。
【請求項８】
患者の結腸排出促進のための錠剤形態の医薬組成物であって、外部顆粒画分と混合された内部顆粒画分を含有し、
ここで該内部顆粒画分がピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウム、シメチコン、および第一の薬剤的に許容可能な賦形剤成分を含む顆粒を含有し、該外部顆粒画分がアスコルビン酸および第二の薬剤的に許容可能な賦形剤成分を含有し、
該錠剤形態の医薬組成物は、２４時間枠以内に、２５ないし３０個の錠剤を液体と共に患者に経口投与する方法であって、該錠剤を全て併せると、ピコスルファートナトリウム約３０ｍｇ、酸化マグネシウム約７ｇ、アスコルビン酸約１５ｇおよびシメチコン約１００ｍｇの合計投薬量となる方法により投与される、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１２年７月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／６７６，６０８号の権利および優先権を主張し、その出願の開示内容全体は、教示のために本明細書において参照され援用される。
【背景技術】
【０００２】
結腸内視鏡検査の出現は、それと共に、腸内の小さな病変または異常でさえをも検出するために必要とされる、清潔な結腸粘膜を達成するような、簡易で日常的な腸排出促進プロトコルまたは製品に対する必要性をもたらした。同様の必要性が結腸手術に関しても存在する。
【発明の概要】
【０００３】
結腸排出促進における使用のための製剤および製剤製造方法が本明細書において開示される。
【０００４】
本明細書において例証される態様によれば、外部顆粒画分と混合された内部顆粒画分を含む固形投与製剤が開示され、ここで該内部顆粒画分は、少なくとも一の浸透圧排出促進剤、少なくとも一の制酸剤および第一の薬剤的に許容可能な賦形成分を含む顆粒を含有し、およびここで該外部顆粒画分は、一または複数の有機酸、非金属の潤滑成分および第二の薬剤的に許容可能な賦形成分を含有する。
【０００５】
本明細書において例証される態様によれば、２４時間枠以内に２５ないし３０個の錠剤を液体と共に患者に経口投与することを含有する、患者の結腸を排出促進する方法が開示され、ここで各錠剤は、外部顆粒画分と混合された内部顆粒画分を含有し、ここで該内部顆粒画分は、ピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウム、シメチコンおよび第一の薬剤的に許容可能な賦形成分を含む顆粒を含有し、ここで該外部顆粒画分は、アスコルビン酸および第二の薬剤的に許容可能な賦形成分を含有し、ならびにここですべての錠剤を併せると、ピコスルファートナトリウム約３０ｍｇ、酸化マグネシウム約７ｇ、アスコルビン酸約１５ｇおよびシメチコン約１００ｍｇの全薬量をもたらす。一実施形態において、該製剤は、液体の最小摂取量を必要とし、一方で体液移動の副作用を回避する。一実施形態において、製剤は最適な薬物放出特性および適当なシェルフライフを提供するために適した安定性を有する。
【０００６】
本明細書において例証される態様によれば、（ｉ）内部顆粒画分を形成するために、少なくとも一の浸透圧排出促進剤、少なくとも一の制酸剤および第一の薬剤的に許容可能な賦形成分を湿式造粒すること；（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた該内部顆粒画分を一または複数の有機酸、非金属の潤滑成分および第二の薬剤的に許容可能な賦形成分を含む外部顆粒画分の成分と混合すること；ならびに（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られた該混合物を錠剤に圧縮すること、を含有する固形投与製剤を製造する方法が開示される。
本明細書で開示される実施形態は、添付した図面を参照してさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、本開示の製剤からの経時的なピコスルファートナトリウムの放出を示すグラフである。
【図２】図２は、本開示の製剤からの経時的なピコスルファートナトリウムの放出を示す棒グラフである。
【０００８】
上記の図面が本明細書で開示される実施形態を明らかにする一方で、議論で指摘される通り他の実施形態も考慮される。本開示は、限定ではなく説明の目的で例示的な実施形態を提供する。本明細書で開示される実施形態の原理の範囲および趣旨に含まれる多くの他の変更および実施形態が、当業者によって考え出され得る。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
結腸排出促進における使用のための製剤および製剤製造法が本明細書で開示される。一実施形態において、固形投与製剤は、外部顆粒画分と混合された内部顆粒画分を含み、ここで該内部顆粒画分は、少なくとも一の浸透圧排出促進剤、少なくとも一の制酸剤および第一の薬剤的に許容可能な賦形成分を含む顆粒を含有し、ならびにここで該外部顆粒画分は、一または複数の有機酸、非金属の潤滑成分および第二の薬剤的に許容可能な賦形成分を含有する。
【００１０】
本明細書で用いる場合、用語「内部顆粒画分」とは、本発明製剤の顆粒内部にある成分を表す。
【００１１】
本明細書で用いる場合、用語「外部顆粒画分」とは、本発明製剤の顆粒の外側にある成分を表す。製造時に該外部顆粒画分は、乾燥後に該内部顆粒画分に添加される成分を含有する。
【００１２】
一実施形態において、該内部顆粒画分（すなわち顆粒）は、例えば該製剤の総重量の５０％まで、例えば該製剤の重量で３０％から５０％までを構成し得る。該内部顆粒画分の少なくとも一の該浸透圧排出促進剤成分は、例えば該製剤の総重量の１％まで構成し得る。該内部顆粒画分の少なくとも一の該制酸成分は、例えば該製剤の総重量の２０％まで構成し得る。該内部顆粒画分の第一の薬剤的に許容可能な該賦形成分は、例えば該製剤の総重量の３０％まで構成し得る。該内部顆粒画分の該顆粒は、例えば２５ミクロンから１０００ミクロンまでの径を有し得る。該内部顆粒画分の該顆粒は、例えば１５０ミクロンから３００ミクロンまでの平均径を有し得る。
【００１３】
一実施形態において、該外部顆粒画分は、例えば該製剤の総重量の５０％まで構成し得る。該外部顆粒画分の一または複数の該有機酸は、例えば該製剤の総重量の４０％まで構成し得る。該外部顆粒画分の非金属の該潤滑成分は、例えば該製剤の総重量の３％まで構成し得る。該外部顆粒画分の第二の薬剤的に許容可能な該賦形成分は、例えば該製剤の総重量の１０％まで構成し得る。
【００１４】
適当な浸透圧排出促進剤には、限定されるものではないが、硫酸塩を含む緩下剤およびリン酸塩を含む緩下剤が含まれる。硫酸塩を含む緩下剤の例には、限定されるものではないが、ピコスルファートナトリウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムが含まれる。二種以上の硫酸塩を含む緩下剤の混合物が使用し得る。リン酸塩を含む緩下剤の例には、限定されるものではないが、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、ナトリウム二リン酸、酸性ピロリン酸ナトリウムおよび／またはその混合物が含まれる。
【００１５】
該浸透圧排出促進剤には、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウムおよび三ケイ酸マグネシウムから成る群より選択される制酸剤がさらに含まれ得る。一実施形態において、該制酸剤は酸化マグネシウムである。一実施形態において、該浸透圧排出促進剤は、ピコスルファートナトリウムと酸化マグネシウムの混合物を含む。
【００１６】
別の実施形態において、該ピコスルファートナトリウムは微粉化ピコスルファートナトリウムを含む。
【００１７】
本開示の製剤は錠剤であり得る。例えば、該錠剤は圧縮錠剤、被覆錠剤または破裂性錠剤であり得る。あるいは該製剤はカプセルを含み得る。例には、被覆・カプセルまたは破裂性カプセル；トローチ剤；または丸薬が含まれる。
【００１８】
該製剤は、少なくとも一の浸透圧排出促進剤；一または複数の有機酸；または非金属の潤滑剤を含有する少なくとも一の賦形剤の、一または複数の遅延放出性、持続放出性または徐放性を有し得る。
【００１９】
該医薬組成物の一または複数成分の遅延放出を達成するために、上記の通り該医薬組成物は被覆剤と共に処方され得る。さらに、一または複数成分の遅延放出は、固形投与製剤形の多層または多コンパートメント含む他の剤形化の方法によって達成され得る。
【００２０】
適当な有機酸には、限定されるものではないが、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、クエン酸とアスコルビン酸の混合物およびアスコルビン酸および／またはクエン酸と組み合わせた酒石酸の混合物が含まれる。
【００２１】
典型的には、該製剤の潤滑剤には脂肪酸エステルが含まれる。例えば、該潤滑剤にはベヘン酸グリセリルが含まれ得る。一実施形態において、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯがベヘン酸グリセリルとして使用される。他の実施形態において、脂肪酸エステルは、以下の脂肪酸；カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、エルカ酸、リノール酸またはヤシ油の一または複数に由来し得る。
【００２２】
該製剤は、以下の：マンニトール、ラクトース一水和物、微結晶セルロース（例えばアビセル（登録商標）ＰＨ１０１の商品名で販売されている）またはソルビトールの一、またはいずれか一または複数の混合物より選択される希釈剤を含有する、さらにいくつかの他の賦形剤を含有し得る。
【００２３】
該製剤はさらに結合剤を含み得る。例えば該製剤は、ＰＶＰ  Ｋ３０を含むポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースまたはＰＥＧ  １００００もしくはＰＥＧ  ４０００を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含有し得る。
【００２４】
典型的には該製剤は、また安定化剤も含む。適当な安定化剤には、限定されるものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【００２５】
また崩壊剤も該製剤に含有され得て、崩壊剤には架橋ポビドン（クロスポビドン）が含まれ得る。あるいはデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）が崩壊剤として使用され得る。
【００２６】
また消泡剤も該製剤に含まれ得る。適当な消泡剤には、限定されるものではないが、ポリジメチルシロキサン、水和シリカゲルおよびポリジメチルシロキサンと水和シリカゲルの混合物が含まれる。一実施形態において、該消泡剤はシメチコンである。消泡剤のさらなる例はジメチコンである。
【００２７】
また抗粘着性成分も該内部顆粒画分のため、および外部顆粒画分のために該製剤に含まれ得て、同じまたは異なっても良く、（適切な量で）該組成物または製剤の粘着性を減少させ得る、例えば金属表面への粘着を阻害し得る、一または複数の（既知）物質または化合物を含み得る。適当な抗粘着性型物質には、限定されるものではないが、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）の商品名で販売されている）等のシリコン含有化合物ならびにその混合物が含まれる。
【００２８】
一般的に該製剤は、摂取に適した任意の液体と共に経口的に投与され得る。好ましくは、水、ミネラルウォーター、グルコース不含のミネラルウォーター、グルコース不含の果汁飲料コーディアルまたはグルコース不含の清涼飲料が使用される。該製剤と共に摂取される液体の量は、２５０ｍＬから２，０００ｍＬまで、例えば２５０ｍＬから１，５００ｍＬまでまたは５００ｍＬから１，５００ｍＬもしくは２，０００ｍＬまで変動する。
【００２９】
一般的に該製剤は、ある期間にわたって患者に経口投与される。該製剤は通常、ある期間にわたって摂取される多数の錠剤またはカプセルとして調製される。
【００３０】
浸透圧排出促進剤の典型的な全薬用量は、１から１００ｍｇまで、好ましくは５から５０ｍｇまで、好ましくは１０から４０ｍｇまでの範囲であり、より好ましくは３０ｍｇである。一実施形態において、このような投与計画における排出促進剤は、硫酸塩を含む緩下剤を含む。
【００３１】
治療計画の典型的な例は、該製剤の約３０個の錠剤またはカプセルへの調製を含む。約５個の錠剤またはカプセルが、１秒ないし２０分、典型的には５秒ないし５分、典型的には１０秒ないし３分、典型的には３０秒ないし１５分、典型的には１５分ないし２０分、典型的には１分ないし１０分、より典型的には１分ないし６分の期間にわたり、約コップ１杯の液体と共に摂取される。約２０分ないし２．５時間後に、典型的には２５分ないし１時間後に、より典型的には３０なし４０分後に、さらに５個の錠剤またはカプセルが、１０秒ないし２０分、典型的には３０秒ないし１５分または１５分ないし２０分、典型的には１分ないし１０分、より典型的には１分ないし６分にわたり、約コップ１杯の液体と共に摂取される。この治療計画は、すべての錠剤またはカプセルが摂取されてしまうまで繰り返される。
【００３２】
本発明の治療計画の典型的な例は、該製剤の約５ないし４０個の錠剤またはカプセルへの調製を含む。該錠剤またはカプセルの約五分の一が、１秒ないし２０分、典型的には５秒ないし５分、典型的には１０秒ないし３分、典型的には３０秒ないし１５分、典型的には１５分ないし２０分、典型的には１分ないし１０分、より典型的には１分ないし６分の時間にわたり、約コップ１杯の液体と共に摂取される。約２０分ないし２．５時間後に、典型的には２５分ないし１時間後に、より典型的には３０ないし４０分後に、さらに該錠剤またはカプセルの五分の一が、１０秒ないし２０分、典型的には３０秒ないし１５分または１５分ないし２０分、典型的には１分ないし１０分、より典型的には１分ないし６分の時間にわたり、約１杯のコップの液体と共に摂取される。この計画は、すべての該錠剤またはカプセルが摂取されてしまうまで繰り返される。
【００３３】
一般的に、該治療計画の典型的な例では、２ないし１５時間、例えば２ないし１２時間または２．５ないし１５時間、好ましくは２．５ないし６．５時間、より好ましくは２ないし４．５時間、より一層典型的には２ないし３．５時間を要する。
【００３４】
治療計画が二部分で投与されるならば、第一の治療計画の投与と第二の治療計画の投与との間には通常、４ないし１６時間、典型的には４ないし１２時間、好ましくは４ないし８時間、より好ましくは４ないし６時間の差がある。
【００３５】
また本開示の製剤は、小腸内細菌異常増殖および過敏性腸症候群等の一定の胃腸状態の治療に有用であり、同様に急性または慢性の腸管細菌感染症、例えば、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  ）、クリプトスポリディウム・イソスポラ・ベリ（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ）を含む一または複数種の細菌による腸管感染症の治療において有用である。また本開示の製剤は、腸管における糸状菌またはウイルス感染症の治療においても使用され得る。また本発明の浸透圧結腸排出促進剤は、クローン病または潰瘍性大腸炎等の慢性の炎症性腸疾患の治療においても使用され得る。
【００３６】
一実施形態において製剤は、造粒法によって作成され得る。造粒工程には乾式造粒法が含まれ得る。別法として、造粒工程には湿式造粒法が含まれ得る。製剤は、外部顆粒画分と混合された内部顆粒画分を含む。典型的には、少なくとも一の浸透圧排出促進剤が、一または複数の賦形剤と共に顆粒化され、最初の顆粒混合物を提供するために乾燥される。別の工程として、一または複数の該有機酸が、第二の混合物を提供するために最初の顆粒混合物に添加される。最終工程として、一または複数の潤滑剤が第二の混合物に添加されて、それから該製剤は所定の期間混合され得る。
【００３７】
製剤は、さらに一または複数の層またはコンパートメントを含み得る。この実施形態において、少なくとも一の浸透圧排出促進剤は金属イオンを有する化合物を含み、かつここで金属イオンを有する化合物は、一または複数の有機酸を含有する層または区画とは異なる層または区画中にあると予想される。例えば、少なくとも一の該浸透圧排出促進剤が酸化マグネシウムを含むのであれば、固形剤形の製剤は、酸化マグネシウムを酸とは別の層または区画中に含むであろう。アスコルビン酸が含まれる実施形態において、このような物理的分離は、金属陽イオン存在下における酸の分解を顕著に減少させるであろう。
【００３８】
固形投与製剤は、患者の口腔を超えた溶解を相対的に遅延させるために被覆層を含み得る。適した被覆剤には、ＰＶＡ、ＴｉＯ２、タルク、レシチン（大豆）およびキサンタンガムが含まれ得る（例えば、オパドライ（登録商標）ＡＭＢ白色の商品名で販売されている）。さらに該被覆剤には、ＰＶＡ、ポリエチレングリコールおよびタルクが含まれ得る（オパドライ（登録商標）ＩＩ透明の商品名で販売されている）。該被覆層には、さらにメタクリル酸メチルおよびメタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体が含まれ得る。適した潤滑剤の例は、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）の商品名で販売されていて、種々の組成物が本明細書では実施例として援用される。
【００３９】
［実施例］
ここで一般的に記載されている本製剤および方法の態様に関しては、これらは以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろうが、これらは本製剤および方法の一定の特徴および実施形態の説明の目的だけのために含まれていて、かつ限定されることを意図していない。表1に、該製剤の開発研究において使用された有効剤および賦形剤を記載する：
【表１】
0006454640.tif 000002
0006454640.tif 000003
【００４０】
［実施例１］
製剤化研究
製剤化研究は、カプセル（サイズ０）中への粉末製剤化と打錠研究を比較するために行った。造粒法を高密度化法として使用し、湿式（ａｑｕｅｏｕｓ）、溶融および乾式造粒法等の種々の方法を研究した。製剤化に種々の変更を加え、種々のプロトタイプを調製した。粉末混合物および顆粒化製剤双方のタップ密度、紛体流動、圧縮性指数、水分含量および篩分析を試験した。
【００４１】
乾燥紛体混合物
紛体混合物は以下の通り調製した：有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。高せん断ミキサーに以下を順番に添加した：アスコルビン酸（半量）、ＭｇＯ（半量）、ＳＳＧ、ピコスルファートナトリウム、結合剤、シメチコン、ＭｇＯ（半量）およびアスコルビン酸（半量）。この混合物を所定の時間、例えば２分間、時々、振盪し／傾斜してミキサーにより高速で混合した。紛体混合物の少量を、選択した温度、例えば６２℃〜６５℃に予備加熱したジャケット付き容器の中に移し、顆粒が形成するまでスパチュラで混合した。これをすべての紛体混合物が顆粒化するまで繰り返した。顆粒を広口のガラスビーカーに移し、室温で一晩冷却した。顆粒は篩にかけ、秤量しそれから該外部顆粒賦形剤を適宜添加した。生じた混合物は掻き混ぜて、所定の時間、例えば１０分間撹拌した。次に潤滑剤を添加して、所定の時間、例えば１分間混合した。
【００４２】
溶融造粒法
溶融凝集は、溶融した結合液体の存在下で固体微粒子が撹拌、二―ディングおよび層形成によって団粒に結び付けられるプロセスである。乾燥した団粒は、溶融結合液体が冷却により凝固するときに得られる。該手法の重要な利点は、このプロセスにおいて溶媒も水も使用されないことであり、それ故に該手法は水性媒体中で解離する分子に適している。わずかな処理工程しか必要とされず、したがって、時間のかかる乾燥工程は省かれる。製剤は、ジャケット付き容器および二の異なる親水性の溶融性結合剤、ＰＥＧ  １０，０００とＰＥＧ  ４，０００を使用して調製した。両溶融性結合剤は、比較的に大きなフレークであったので、Ｋｅｎｗｏｏｄミキサーを使用して粉末化した。結合剤を製剤に添加するために二の方法を使用した：
方法Ａ ：
該結合剤を該製剤混合物に直接添加し、低せん断ミキサー（Ｋｅｎｗｏｏｄ）かまたはＴｕｒｂｕｌａミキサーを使用して混合した。
【００４３】
紛体混合物は以下の通り調製した：
１．有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。
【００４４】
２．次に有効剤は、以下の順番で添加することによって高せん断ミキサー（Ｋｅｎｗｏｏｄ）中で希釈剤の間に挟み込んだ：アスコルビン酸（半量）、酸化マグネシウム（半量）、ＳＳＧ、ピコスルファートナトリウム、結合剤、シメチコン、酸化マグネシウム（半量）およびアスコルビン酸（半量）。
【００４５】
３．時々、振盪し／傾斜してミキサーにより高速で２分間混合した。
【００４６】
４．紛体混合物の少量（４０ｇ）を、６２〜６５℃に予備加熱したジャケット付き容器に移し、顆粒が形成するまでスパチュラで混合した。これをすべての紛体混合物が顆粒化するまで繰り返した。
【００４７】
５．顆粒を広口のガラスビーカーに移し、冷却するために室温で一晩放置する。
【００４８】
６．篩にかけ、秤量して外部顆粒賦形剤を適宜添加する。
【００４９】
７．Ｔｕｒｂｕｌａミキサーにより４９ｒｐｍで１０分間混合する。
【００５０】
８．ステアリン酸マグネシウムを添加し、４９ｒｐｍで１分間だけ混合する。
【００５１】
方法Ｂ：
また、調製方法の流動性に及ぼす影響を検討するために、ジャケット付き容器中で結合剤を予め溶融することによって、ホットメルト造粒法により調製される製剤の単一バッチを調製した。他の工程は上記の通りであった。
【００５２】
溶融造粒製剤のための理論充填重量は、乾燥紛体混合物と比較して多かったので、サイズ０または０ｅｌ中に充填するためには、１．２５〜１．３２ｇ／ｍｌのタップ密度を有する製剤が必要とされるであろうと見積もられた。種々の要因、例えば：異なる量およびグレードのＰＥＧの使用、異なるグレードのＭｇＯ、混合のための異なる混合時間および異なる混合温度の使用等を検討して、いくつかの製剤を調製した。
【００５３】
溶融性結合剤の量が増加したときでも、タップ密度における顕著な変化は認められなかった。達成された最高のタップ密度値は、ＰＥＧ１０，０００を１０％（ｗ／ｗ）含む６５℃で３０分間混合された製剤に対するものだった。ＰＥＧについて１０％未満の割合では、包装を促進するやや高いタップ密度値をもたらし得た。同一組成で異なるグレードのＭｇＯ（顆粒および重質）を使用して調製した製剤は、ＭｇＯ顆粒を使用するときにより高いタップ密度値が達成され得ることを示した。カー指数（Ｃａｒｒ‘ｓ  ｉｎｄｅｘ）は１３〜２１％の間であり、良好な紛体流動が達成されたことを示唆した。異なるグレードのＰＥＧにより調製された製剤は、同様のタップ密度値をもたらしたが、目標充填重量が達成され得ることを保証するほど十分に高くはなかった。一般的にホットメルト造粒法によって調製されるすべての製剤は、所望の製剤よりも低いタップ密度値を有し、サイズ０または０ｅｌへの目標充填重量を達成することが困難であろうことを示唆した。
【００５４】
錠剤は、カプレット型を使用して作成した。打錠機の種々の設定を使用したが、最小の錠剤は手製で調製し約１．１ｇであった（３０個に必要とされる目標重量は、８６０ｍｇ／カプレットであった）。それ故に、目標用量を送達するために、該カプレットの充填重量を増加させ、必要とされるカプレットの数を減少させること（３０よりはむしろ２０カプレット）を決定した。いくつかのカプレットは、異なる硬さを得るために二の異なる機械設定（ｍａｃｈｉｎｅ  ｓｅｔｔｉｎｇ）を使用して手作業で作成したが、データは該カプレットが重量および全体寸法に関して均一であることを示した。より軟らかなカプレットは、１４分足らずのより長い崩壊時間を示した。それ故にこの製剤においては、崩壊時間を減少させるためにより多くの超崩壊剤が必要とされるであろう。さらにまた該カプレットは、造粒時または打錠時に賦形剤の一の分解に起因する色の変化（まだら模様）を示した。
【００５５】
直接圧縮法
製剤混合物は、直接圧縮に適したＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）Ｅａｓｙ  Ｔａｂ（ＭＣＣ  １０２、ＳｉＯ２、ＳＳＧおよびフマル酸ステアリルナトリウムを含有する市販の混合物）およびシメチコンを添加することによって調製した。２４カプレットでの投与を可能とするために理論充填重量を増加させた。製剤は、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）５％、マンニトールおよび濃度を増加した超崩壊剤を添加することによってさらに最適化した。カプレットは三の異なる設定を使用して自動方式で作成したが、打錠に関する結果は、直接圧縮によって作成されたカプレットが均一であり、硬さが２５Ｎ（最も軟らかい）から７８Ｎ（最も硬い）まで変動し、ＳＳＧ濃度の増加が崩壊時間を減少すること、そして別々の硬さを有する３タイプの全てのカプレットが摩損度試験に不合格であることを示した。該結果は、この製剤混合物が打錠に適していないことを示した。
【００５６】
乾式造粒法（スラッギング法）
乾式造粒プロセスにおいて紛体混合物は、熱および溶媒を使用せず圧縮される。基本的な二の手順は、圧縮によって材料の圧縮物を形成すること、およびその後に顆粒を得るために該圧縮物を粉末化することである。二の方法が乾式造粒に使用されるが、スラッギング法はこれらの方法の一である。より広く使用される方法はローラー圧縮法である。スラッギング法による造粒法は、迅速に充填するために直径が十分に大きなダイキャビティを有する錠剤プレスにより、錠剤製剤の乾燥紛体を圧縮するプロセスである。一旦小塊（ｓｌｕｇ）が作成されると、それらは最終の圧縮のために、磨砕および篩がけまたは粉末化によって適当な顆粒サイズに縮小される。紛体混合物は以下の通り調製した：
１．有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。
【００５７】
２．シメチコンをアビセル（登録商標）の一部と高せん断ブレンダ―（Ｋｅｎｗｏｏｄ）中で予備混合する。
【００５８】
３．次に有効剤を、以下の順番：アスコルビン酸（半量）、酸化マグネシウム（半量）、ＳＳＧ、ピコスルファートナトリウム、結合剤、シメチコン／段階２のアビセル（登録商標）混合物、酸化マグネシウム（半量）およびアスコルビン酸（半量）で添加することによってＴｕｒｂｕｌａミキサー中で賦形剤の間に挟み込んだ。
【００５９】
４．Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを使用して４９ｒｐｍで１０分間混合する。
【００６０】
５．軟錠剤を得るために、１５ｍｍの平らな丸い型を使用して該製剤混合物を打錠する。
【００６１】
６．該軟錠剤を乳鉢と乳棒で粉末化し、６００μｍの篩に通す。重量を記録する。
【００６２】
７．サンドイッチ方式で顆粒と外部顆粒賦形剤を添加して、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中４９ｒｐｍで１０分間混合する。
【００６３】
８．ステアリン酸マグネシウムを添加し、４９ｒｐｍでさらに１分間混合する。
【００６４】
該製剤化に関する予備データは、崩壊を促進するためにはより高含量の超崩壊剤が必要とされることを示した。それ故に新たな製剤を作成したが、ここで：
・混合物内での均一性を改善するために、シメチコン懸濁液を直接圧縮用シメチコンで置換し、
・紛体の潜在的な圧縮性を改善するために、アビセル（登録商標）ＰＨ‐１０１をＰＨ‐１０２グレードで置換し、超崩壊剤の濃度を増加させた。
【００６５】
製剤は、１０００ｍｇの理論重量（投薬に必要とされる３０カプレットに相当する重量）を有するカプレットを作成するために、２の異なる機械設定を用いて自動方式で製剤を打錠した。また、投薬に必要とされるカプレット数を減少させるために、増量したカプレットをできるだけ最も硬い設定で作成した。データは以下のことを示した：
・作成されたカプレットは一般的に均一であり、硬さは６１Ｎ（最も軟らかい）から９９Ｎ（最も硬い）まで変動した。
【００６６】
・すべてのタイプのカプレットに対し摩損度試験を実施した。カプレットの双方の組ともカプレットが二分したので（層状剥離／キャッピング）、摩損度試験に不合格であり、これは賦形剤が検討した製剤中でお互いに良く結合しないことを示唆した。
【００６７】
これらのことは、打錠を促進するためには、直接圧縮に適した異なるタイプおよびより高濃度の賦形剤が必要であることを示した。
【００６８】
湿式造粒法
湿式造粒法は、湿塊を形成するために紛体への溶液（結合剤の有無にかかわらず）の添加を含む。典型的に顆粒は、粘着剤の助力により紛体を共に結合することによって形成される。予備混合の工程において、造粒される紛体および粉末の結合剤が添加され、水溶液の導入前に混合される。湿式塊化工程において、構成成分を所定の終了点まで塊化させる。乾燥工程において湿った塊は、通常乾燥減量（ＬＯＤ）という試験により測定して、所定の終了点まで乾燥される。次に乾燥した顆粒は、任意のケーキ化した材料のサイズを標準的な粒度分布に減少させるために粉末化される。次に最終混合物は、外部顆粒賦形剤を添加することによって調製され、潤滑にされる。混合物は以下の通り調製した：
１．有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。
【００６９】
２．脱イオン水を別の容器に秤量する。
【００７０】
３．すべての賦形剤を高せん断ミキサーに入れ、高速で５分間混合する。
【００７１】
４．水を徐々に添加し、顆粒が作成されるまで連続的に混合した。
【００７２】
５．顆粒を移し、乾燥するために室温（週末の間にわたり）またはオーブン中約３５〜４０℃でトレイ中に薄く広げる。
【００７３】
６．乾燥の終了時点を評価するために水分分析を実施する。
【００７４】
７．篩にかけ、秤量し、適宜、外部顆粒賦形剤を添加して、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーにより４９ｒｐｍで１０分間混合する。（篩分析は最適化製剤についてのみ実施した）
８．ステアリン酸マグネシウムを添加し、４９ｒｐｍで１分間足らず混合する。
【００７５】
製剤は、１９ｘ９ｍｍのカプレット型を使用し、異なる硬さを有するカプレットを作り出すために三の異なる機械設定を用いて手作業で打錠した。カプレットは、重量および物理的特徴付けが均一であったが、長い崩壊時間を有した（最も軟かなカプレットについて１５分以上）。このことは、１５分未満に崩壊時間を減少させるために、超崩壊剤の濃度が増加される必要があることを示唆した。それ故に新たな製剤混合物を調製し、ここで硬さと崩壊時間を改善するために、ラクトースをマンニトールで置換し（ピコスルファートナトリウム由来のＮＨ基とラクトースとの間の潜在的メイラード反応に起因）、超崩壊剤（ＳＳＧ）濃度を増加した。カプレットは、三の異なる機械設定を用いて自動方式で作成したが、結果を以下に示す：
・作成したカプレットは重量に関し均一であったが、硬さは６４Ｎ（最も軟らかい）から１３３Ｎ（最も硬い）まで変動する。
【００７６】
・ＳＳＧ濃度の増加は崩壊時間を縮小した。
【００７７】
・最も軟らかなカプレットは摩損度試験に不合格であった。他の二の設定は、崩壊試験および摩損度試験の双方に合格したカプレットを作成する。重量の０．５％ないし１％未満しか減量しない従来の圧縮錠剤は許容可能と考えられる。
【００７８】
良好な崩壊性、摩損度および溶解特性を有するカプレット（３０個のカプレットに必要とされる理論重量１２７５ｍｇを有する）の作成の成功に続いて、投与されるカプレット数を減少するために（２４個のカプレット／患者）、増加した理論重量（１５９３ｍｇ）を有する新たなカプレットを作成した。崩壊試験および摩損度試験の双方に合格したカプレットが調製された。しかしながら、該カプレットはかなり厚手であり、潜在的に飲み込み辛かった。
【００７９】
［実施例２］
安定性研究
二の製剤、サイズ０ｅｌに充填した乾燥紛体混合物、および湿式造粒によってカプレットとして調製した製剤を分析した。
【００８０】
開始時点に関して：
・分析結果、含量均一性結果および溶解結果は、カプセルに充填した乾燥混合物について変動し、ピコスルファートナトリウムに関し非均質な混合物であることを示した。カプセル製剤に対し観測された水分含量は、錠剤製剤に対するよりも高かった。
【００８１】
・分析結果、含量均一性結果および溶解結果は、湿式造粒錠剤について一貫性があり、ピコスルファートナトリウムに関し均質な混合物であることを示した。またこの製剤において不純物も認められなかった。
【００８２】
Ｔ＝1か月に関して
・分析結果、含量均一性結果および溶解結果は、乾燥混合物カプセルについて変動したままであり、ピコスルファートナトリウムに関し非均質な混合物であることを示した。観測された水分含量は、開始時分析と比較して増加し、錠剤製剤に対するよりも高含量のままであった。
【００８３】
・分析結果、含量均一性結果および溶解結果は、湿式造粒錠剤について一貫性がありおよび開始時データに匹敵し、ピコスルファートナトリウムに関し均質な混合物であることを示した。観測された水分含量は、開始時分析と比較して一貫性があり、カプセル製剤よりも低含量のままであった。また、不純物の増加が認められた。
【００８４】
両製剤は４０℃／ＲＨ７５％においてＴ＝２週間でさえも変色し、分解過程を示した。褐変現象（ｂｒｏｗｎｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）は、高水分下での加熱によるアスコルビン酸の分解によると考えられた。
【００８５】
成分のどの組み合わせが製剤の変色をもたらすかを確認するために、ピコスルファートナトリウム、アスコルビン酸およびクエン酸の数個の二成分および三成分の混合物を、該製剤中に含まれる個々の賦形剤とともに調製した。褐変現象（ｂｒｏｗｎｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）を防止する目的で、元の製剤にいくつかの安定剤を添加することの影響を調べるために、追加の成分を添加した。またサンプルは、湿気進入の影響を検討するために、三タイプの容器、つまり密閉容器、開放容器および乾燥剤と共にＤＵＭＡボトルの中に入れた。
【００８６】
［実施例３］
賦形剤適合性研究
ピコスルファートＮａおよびアスコルビン酸に対する、すべての賦形剤についての賦形剤適合性研究を実施した。メタ重亜硫酸Ｎａ、重亜硫酸Ｎａおよび亜硫酸Ｎａのような抗酸化剤を添加した。さらに、クエン酸がアスコルビン酸の変色を安定化するのに役立つかどうか、を特定するために研究を実施した。サンプルは、１週間目、２週間目、４週間目および８週間目に評価した。表２に研究パラメータを記載する：
【表２】
0006454640.tif 000004
【００８７】
三成分混合物（ＭｇＯ２５０ｍｇ＋ＡＡ５００ｍｇ＋亜硫酸塩２５ｍｇ（または亜硫酸１００ｍｇ））
ＭｇＯ＋アスコルビン酸＋メタ亜硫酸Ｎａ
ＭｇＯ＋アスコルビン酸＋重亜硫酸Ｎａ
ＭｇＯ＋アスコルビン酸＋亜硫酸Ｎａ
ＭｇＯ＋アスコルビン酸＋クエン酸
ＭｇＯ＋アスコルビン酸＋酒石酸
ＭｇＯ＋アスコルビン酸ナトリウム＋メタ亜硫酸Ｎａ
ＭｇＯ＋アスコルビン酸ナトリウム＋重亜硫酸Ｎａ
ＭｇＯ＋アスコルビン酸ナトリウム＋亜硫酸Ｎａ
ＭｇＯ＋アスコルビン酸ナトリウム＋クエン酸
ＭｇＯ＋アスコルビン酸ナトリウム＋酒石酸
四成分混合物（ＭｇＯ２５０ｍｇ＋ＡＡ５００ｍｇ＋ＮａＰ２０ｍｇ＋亜硫酸塩２５ｍｇ（または亜硫酸１００ｍｇ））
ＭｇＯ＋ピコスルファートＮａ＋アスコルビン酸＋メタ亜硫酸Ｎａ
ＭｇＯ＋ピコスルファートＮａ＋アスコルビン酸＋重亜硫酸Ｎａ
ＭｇＯ＋ピコスルファートＮａ＋アスコルビン酸＋亜硫酸Ｎａ
ＭｇＯ＋ピコスルファートＮａ＋アスコルビン酸＋クエン酸
ＭｇＯ＋ピコスルファートＮａ＋アスコルビン酸＋酒石酸
種々の比率のＡＰＩおよび賦形剤の二成分、三成分および四成分混合物は、以下の通り作成した：
１．賦形剤のおよその必要量を秤量容器に秤量する。
【００８８】
２．該賦形剤の約半量を容器中に添加する。
【００８９】
３．ＡＰＩ／アスコルビン酸／クエン酸を容器に秤量する。
【００９０】
４．該混合物を手作業で混合し、ミクロスパチュラで塊を粉砕する。
【００９１】
５．該混合物をＴｕｒｂｕｌａミキサー中４９ｒｐｍで１５分間混合する。
【００９２】
６．混合後、すべての混合物は均質であると推測し、適当な容器に分注し、次に保存安定性にかけた。実施期間：１、２、４および８週間。
【００９３】
賦形剤適合性研究は以下の事を明らかにした：
・８週間までに、アスコルビン酸を有する二成分混合物は、金属陽イオンを含む賦形剤および安定剤の存在下で変色した。また、開放容器においていくつかの変化も認められた。
【００９４】
・乾燥剤と共にＤＵＭＡボトルに保存したとき、二成分または三成分混合物に関して色の変化は観測されず、最終製品は湿気の侵入から保護されなければならないことを示唆した。
【００９５】
種々の賦形剤とのアスコルビン酸の賦形剤適合性研究は、アスコルビン酸が金属陽イオン（例えば：Ｃｕ２＋、Ｆｅ３＋、Ｚｎ２＋）の存在下で分解することを示した。結果的に、湿式造粒によって調製された製剤混合物に対して二の変更を行った。第一に、デンプングリコール酸ナトリウムをクロスポビドンＸＬで置換し、第二に、ステアリン酸マグネシウムをＣｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯで置換した。また、アビセル（登録商標）ＰＨ１０１も半々に分けて内部顆粒および外部顆粒に添加した。
【００９６】
［実施例４］
湿式造粒製剤混合物の最適化
湿式造粒製剤についてさらに最適化研究を実施した。金属陽イオン存在下でのアスコルビン酸の分解を減少させるために、金属陽イオンを含有する製剤のいくつかの賦形剤を、非金属の賦形剤で置換した。さらに、アスコルビン酸の分解を最小化する目的で、顆粒化の工程を修正し、被覆を有することの効果を再検討した。
【００９７】
三の湿式造粒製剤を調製し、ここでアビセルをｉ）内部顆粒のみに、ｉｉ）内部顆粒および外部顆粒に分けて、ならびにｉｉｉ）外部顆粒のみに添加した。三のすべてのバッチは以下の通り調製した：
１．有効剤および賦形剤の必要量を適当な容器に分注した。
【００９８】
２．脱イオン水を別の容器に秤量する。
【００９９】
３．すべての賦形剤を高せん断ミキサーの中に入れ、高速で２分間混合する。
【０１００】
４．水を徐々に添加して、顆粒が形成されるまで連続的に混合した。使用した水の量および混合時間を記録する。
【０１０１】
５．顆粒を移し、乾燥するために室温（週末の間にわたり）かまたはオーブン中約３５〜４０℃でトレイに薄く広げる。
【０１０２】
６．乾燥の終了時点を評価するために水分分析を実施する。
【０１０３】
７．該乾燥顆粒約１００ｇを採取し、篩分析を実施する。
【０１０４】
８．外部顆粒賦形剤を適宜添加して、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーにより４９ｒｐｍで１０分間混合する。
【０１０５】
篩分析は以下のことを示した：
・内部顆粒賦形剤としてアビセルを含む（１００または５０％）製剤は、アビセルを含まない内部顆粒の製剤と比較してより小さな中央粒径を有する。このことは、より大きな顆粒では、粒子混合物（ｂｕｌｋ  ｂｌｅｎｄ）中の材料間の粒径の差異によって分離をもたらし得るので、一定のアビセル内部顆粒を含む製剤がさらなる研究にとってより適していることを示唆する。
【０１０６】
・紛体の流動性は、調製された三のすべての製剤が良好な紛体流動性を有することを示した。
【０１０７】
［実施例５］
製剤
製剤Ａは、２５ないし３０個の錠剤を調製するのに十分なバッチを産生するために、約１．５ｋｇ規模で湿式造粒によって調製したが、ここですべての錠剤を併せると、ピコスルファートナトリウム約３０ｍｇ、酸化マグネシウム約７ｇ、アスコルビン酸約１５ｇおよびシメチコン約１００ｍｇの全薬量をもたらす。表３に製剤Ａの成分を記載する：
【表３】
0006454640.tif 000005
【０１０８】
製剤Ａの内部顆粒の粒子の中央粒径は２８９ミクロンであった。
【０１０９】
製剤Ｂは、２５ないし３０個の錠剤を調製するのに十分なバッチを産生するために、約１．５ｋｇ規模で湿式造粒によって調製したが、ここですべての錠剤を併せると、ピコスルファートナトリウム約３０ｍｇ、酸化マグネシウム約７ｇ、アスコルビン酸約１５ｇおよびシメチコン約１００ｍｇの全薬量をもたらす。表４に製剤Ｂの成分を記載する：
【表４】
0006454640.tif 000006
【０１１０】
製剤Ｂの内部顆粒の粒子の中央粒径は１７５ミクロンであった。
【０１１１】
製剤Ａの非被覆バッチの混合均一性および含量均一性は一貫性が見られ、しかも高水準であったが、下記の表５を参照されたい。
【表５】
0006454640.tif 000007
【０１１２】
該錠剤の外観は、開始時にはすべての面が滑らか無地色でいかなる斑点も無かった。製剤Ａの非被覆錠剤を被覆錠剤と比較するための研究をさらに実施した。製剤Ａの非被覆バッチの錠剤特性を下記の表６に示す。
【表６】
0006454640.tif 000008
【０１１３】
異なる被覆剤および被覆パラメータを使用して製剤Ａのサンプルをさらに調製した。該研究において使用した被覆剤の例を表７に記載する：
【表７】
0006454640.tif 000009
【０１１４】
製剤Ａの該被覆製剤は次の通りであった：
被覆製剤（ｉ）＝製剤Ａをオパドライ（登録商標）ＡＭＢ白色を使用して被覆し、２５℃／ＲＨ６０％で保存し；
被覆製剤（ｉｉ）＝製剤Ａをオパドライ（登録商標）ＡＭＢ白色を使用して被覆し、４０℃／ＲＨ７５％で保存し；
被覆製剤（ｉｉｉ）＝製剤Ａをオパドライ（登録商標）ＩＩ透明を使用して４０℃／ＲＨ７５％で被覆した。
【０１１５】
被覆錠剤の安定性研究を行い以下の結果が認められた：
開始時および４週間後の錠剤の外観
Ａ）開始時の外観：
被覆製剤（ｉ）
楕円形、滑らか、両面が無地の白色、斑点無し
被覆製剤（ｉｉ）
楕円形、滑らか、両面が無地の白色、斑点無し
被覆製剤（ｉｉｉ）
未試験
Ｂ）４週間目の外観
被覆製剤（ｉ）
楕円形、滑らか、両面が無地の白色、斑点無し
被覆製剤（ｉｉ）
楕円形、滑らか、両面が無地の白色、斑点無し
被覆製剤（ｉｉｉ）
楕円形、滑らか、両面が淡黄色
４週間後の錠剤の水分含量
表８は、各被覆製剤（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の異なる三バッチについてのカールフィッシャー法による水分含量（％）（Ｔ＝４週間）を示す。
【表８】
0006454640.tif 000010
【０１１６】
表９は、カールフィッシャー法による水分含量を示す（Ｔ＝０、２週間、４週間、８週間、１２週間および１６週間での、各被覆製剤の平均水分含量（％）の比較データ）。
【表９】
0006454640.tif 000011
【０１１７】
薬物放出
製剤（ｉ）および（ｉｉ）は、ピコスルファートナトリウムの薬物放出についてさらに経時的に試験した。表１０に溶解パラメータを記載する。
【表１０】
0006454640.tif 000012
【０１１８】
製剤（ｉ）および（ｉｉ）における経時的なピコスルファートナトリウムの薬物放出パーセンテージを図１および図２に示す。
【０１１９】
要約
１６週間目に、開始時のサンプルと比較して製剤（ｉｉ）の錠剤の物理的外観における変化は認められなかった。また、開始時のサンプルから１６週のサンプルまで、水分レベルにおける顕著な変動も認められなかった。
【０１２０】
溶解データは、製剤（ｉ）の錠剤について、８０％の薬物放出が３０分後に達成されたことを示した。４０℃、ＲＨ７５％で保存されたとき、製剤（ｉｉ）についてピコスルファートナトリウムの放出における遅延が認められた。
【０１２１】
本開示の製剤は、１６週間での分解の兆候が認められない安定な錠剤形を提供し、最適な薬物放出特性を実現した。
【０１２２】
本明細書で引用したすべての特許、特許出願および公表された参考文献は、そのすべてを参照することにより本出願で援用される。本開示の広く一般的範囲から逸脱することなく、多数の変更および／または修正が上記の実施形態に対して成され得ることは、当業者によって理解されるであろう。従って、本実施形態は何処までも例示的なものであり限定するものでないと考えられるべきである。これより後に、現時点で意外なまたは予期しない、種々の代替、修正、変化または改善が、当業者によって成され得るが、それらもまた請求の範囲に包含されることを意図している。
【図１】
0006454640.tif 000013
【図２】
0006454640.tif 000014