(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物
【化１】
0006454448.tif 000225
又はその薬学的に許容される塩（式中、
ＸはＣ（Ｈ）又はＮであり；
各Ｒ1は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は：
（ａ．）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｒ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは非置換であるか、又はフルオロもしくは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１〜６個の部分によって置換されている）；
（ｂ．）環Ｃ２（環Ｃ２は、
（ｉ．）Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；
（ｉｉ．）フェニル；
（ｉｉｉ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロアリール；又は
（ｉｖ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロシクリル
であり；
環Ｃ２は非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはオキソから独立に選択される１〜３個の部分によって置換されている）
であり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ｃ３は：
（ａ．）フェニル；
（ｂ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員単環式ヘテロアリール又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール；
（ｃ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロシクリル；又は
（ｄ．）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
であり；
各Ｒａはハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ又はヒドロキシから独立に選択され；
Ｙは：
（ａ．）結合；
（ｂ．）式
【化２】
0006454448.tif 000226
の基
（式中、ＲＹ１及びＲＹ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル又はアミノである；或いはＲＹ１及びＲＹ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
ＲＹ３及びＲＹ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルである；或いはＲＹ３及びＲＹ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する）；
（ｃ．）式
【化３】
0006454448.tif 000227
の基；
（ｄ．）環ＡＨ（環ＡＨはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はフェニルであり、環ＡＨは非置換であるか、又はハロもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１〜３個の部分によって置換されている）；
（ｅ．）基−ＣＨ＝ＣＨ−；又は
（ｆ．）基
【化４】
0006454448.tif 000228
であり；
Ｚは：
（ａ．）−ＣＯ２Ｈ；（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；（ｃ）
【化５】
0006454448.tif 000229
（ｆ．）−ＳＯ３Ｈ；（ｇ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；又は（ｈ．）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
であり；
添字ｍは０、１又は２であり；
添字ｐは０、１、２又は３であり；
添字ｑは０又は１であり；
添字ｒ１は０、１、２、３又は４であり；
添字ｒ２は０又は１である）。
【請求項２】
環Ｃ３が：
（ａ．）フェニル；
（ｂ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロアリール；
（ｃ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロシクリル；又は
（ｄ．）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
であり；
各Ｒａがハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はオキソから独立に選択され；
Ｙが：
（ａ．）結合；
（ｂ．）式
【化６】
0006454448.tif 000230
の基
（式中、ＲＹ１及びＲＹ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルである；或いはＲＹ１及びＲＹ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
ＲＹ３及びＲＹ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルである；或いはＲＹ３及びＲＹ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する）；
（ｃ．）式の基
【化７】
0006454448.tif 000231
又は
（ｄ．）環ＡＨ（環ＡＨはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はフェニルであり、環ＡＨは非置換であるか、又はハロもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１〜３個の部分によって置換されている）
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記添字ｑが１であり、Ｒ２が非置換であるか、又は１〜５個のフルオロによって置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記添字ｑが１であり；
Ｒ２が環Ｃ２であり；
環Ｃ２がフェニル、シクロヘキシル、アダマンチル、ピリジル又はテトラヒドロピラニルであり；
環Ｃ２が非置換であるか、又は１〜３個のフルオロもしくはメチルによって独立に置換されている、
請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ｃ３がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はピリジルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙが式
【化８】
0006454448.tif 000232
の基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙが式
【化９】
0006454448.tif 000233
の基である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
前記添字ｒ１が１であり；
前記添字ｒ２が０であり；
ＲＹ１及びＲＹ２が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルである、
請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｚが（ａ．）−ＣＯ２Ｈ；（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
【化１０】
0006454448.tif 000234
である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが−ＣＯ２Ｈである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＸがＣ（Ｈ）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がメチル又はシクロプロピルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）
【化１１】
0006454448.tif 000235
（式中、
ＸはＣ（Ｈ）又はＮであり；
Ｒ1はメチル又はハロであり；
Ｃ３はフェニル又はチアゾリルであり；
Ｒａはメチル、シアノ又はハロであり；
ＲＹ１及びＲＹ２は、独立に、Ｈ又はメチルであり；
添字ｍは０又は１であり；
添字ｐは０又は１である）
を有する、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）
【化１２】
0006454448.tif 000236
（式中、
ＸはＣ（Ｈ）又はＮであり；
Ｒ１はメチル又はハロであり；
Ｒ２は環Ｃ２であり、環Ｃ２は：
（ｉ．）Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；
（ｉｉ．）フェニル；
（ｉｉｉ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロアリール；又は
（ｉｖ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロシクリル
であり；
環Ｃ２は非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはオキソから独立に選択される１〜３個の部分によって置換されており；
Ｃ３はフェニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり；
Ｒａはメチル、シアノ又はハロであり；
ＲＹ１及びＲＹ２は、独立に、Ｈ又はメチルであり；
添字ｍは０又は１であり；
添字ｐは０又は１である）
を有する、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）
【化１３】
0006454448.tif 000237
（式中、
ＸはＣ（Ｈ）又はＮであり；
Ｒ１はハロであり；
Ｃ３はフェニル、チアゾリル、オキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり；
Ｒａはメチル、シアノ又はハロであり；
ＲＹ１及びＲＹ２は、独立に、Ｈ、メチル又はアミノであり；
添字ｍは０又は１であり；
添字ｐは０又は１である）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記化合物が、
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ブロモフェニル）プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（６−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−２−［６−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸；
２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
１−［（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸；
２−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（６−クロロ−１−ヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）ブタン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）プロパン酸；
２−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）酢酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）プロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）ブタン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル）プロパン酸；
３−（４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛２−［１−（アダマンタン−１−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［５−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−３−メチルブタン酸；
２−（２−｛−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸；
１−［（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸；
（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛２−［４−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−シクロプロピル−２−［５−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸；
２−［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン酸；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）グリシン；
２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）−２−メチルプロパン酸；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニン；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アラニン；
（２Ｒ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）ブタン酸；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−セリン；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−トレオニン；
Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
４−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
４−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
２−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−シアノフェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）プロパン酸；又は
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アルドステロンアンタゴニスト、レニン阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、αアドレナリン受容体遮断薬、中枢アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張薬、脂質低下薬又は代謝改変剤から選択される１種又は複数の追加の活性剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
心血管疾患、内皮機能障害、拡張機能障害、粥状動脈硬化、高血圧、心不全、肺高血圧（ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、急性心不全、線維症、肺筋緊張亢進、勃起不全、喘息、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性腎臓病、嚢胞性線維症、鎌状赤血球貧血、強皮症、レイノー症候群、糖尿病、糖尿病性網膜症、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、肺線維症又は間質性肺疾患から選択される状態を治療するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２２】
肺高血圧を治療するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
心不全を治療するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療に使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
心血管疾患、内皮機能障害、拡張機能障害、粥状動脈硬化、高血圧、心不全、肺高血圧（ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、急性心不全、線維症、肺筋緊張亢進、勃起不全、喘息、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性腎臓病、嚢胞性線維症、鎌状赤血球貧血、強皮症、レイノー症候群、糖尿病、糖尿病性網膜症、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、肺線維症又は間質性肺疾患から選択される状態を治療するのに有用な医薬品を調製するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）は、ｃＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ及びイオンチャネルの調節を介して多数の異なる効果を誘因する重要な細胞内メッセンジャーである。例としては、平滑筋の弛緩、血小板活性化の阻害並びに平滑筋細胞の増殖及び白血球接着の阻害がある。ｃＧＭＰは、いくつかの細胞外及び細胞内刺激に対する応答として、顆粒及び可溶性グアニル酸シクラーゼによって産生される。顆粒グアニル酸シクラーゼの場合、刺激は本質的に、心房性ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ペプチドなどのペプチドメッセンジャーによってもたらされる。対照的に、サイトゾルヘテロ二量体ヘムタンパク質である可溶性グアニル酸シクラーゼ（「ｓＧＣ」）は、本質的に、酵素的に形成される低分子量因子のファミリーによって調節される。最も重要な刺激剤は、一酸化窒素（「ＮＯ」）又は密接に関連する種である。一酸化炭素又はヒドロキシルラジカルなどの他の因子の機能は、依然として大部分が不明である。ＮＯによる活性化機構として、五配位ヘム−ニトロシル錯体の形成によるＮＯとヘムの結合が提案されている。基底状態で鉄に結合しているヒスチジンの関連放出は、酵素を活性コンフォメーションに変換する。
【０００２】
活性可溶性グアニル酸シクラーゼはそれぞれαサブユニット及びβサブユニットで構成される。異なる発達段階における配列、組織特異的分布及び発現に関して互いに異なるいくつかのサブユニットサブタイプが記載されている。サブタイプα１及びβ１は主に脳及び肺で発現され、β２は肝臓及び腎臓で特に見られる。サブタイプα２は、ヒト胎児脳に存在することが示された。α３及びβ３と呼ばれるサブユニットは、ヒト脳から単離され、α１及びβ１と相同である。より最近の研究では、触媒ドメイン中に挿入を含むα２ｉサブユニットが示されている。全てのサブユニットは、触媒ドメインの領域において大きな相同性を示す。酵素はおそらくβ１−Ｃｙｓ−７８及び／又はβ１−Ｈｉｓ−１０５を介して結合し、制御中心の一部であるヘテロ二量体１個当たり１個のヘムを含む。
【０００３】
病理学的条件下では、グアニル酸シクラーゼ活性化因子の形成が減少され得る、又はそれらの分解がフリーラジカル発生増加のために促進され得る。結果として生じるｓＧＣの活性化の低下は、それぞれのｃＧＭＰ媒介性細胞応答の弱化を介して、例えば血圧の上昇、血小板の活性化、又は細胞増殖及び細胞接着の増加をもたらす。結果として、内皮機能障害、粥状動脈硬化、高血圧、安定もしくは不安定狭心症、血栓症、心筋梗塞、脳卒中又は勃起不全の形成が生じる。ｓＧＣの薬理学的刺激は、ｃＧＭＰ産生を正常化する可能性を提供するので、このような障害の治療及び／又は予防を可能にし得る。
【０００４】
ｓＧＣの薬理学的刺激のために、その活性が中間体ＮＯ放出に基づく化合物、例えば有機硝酸塩が使用されている。この治療の欠点は、耐性の発達及び活性の低下、並びにこのために必要とされる高い投与量である。
【０００５】
ＮＯ放出を介して作用しない種々のｓＧＣ刺激因子は、Ｖｅｓｅｌｙによって一連の刊行物に記載された。しかしながら、そのほとんどがホルモン、植物ホルモン、ビタミン又は例えばトカゲ毒などの天然化合物である化合物は、主に細胞溶解物中のｃＧＭＰ形成に弱い効果しか及ぼさない。Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１５，１９８５，ｐ．２５８；Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．８８，１９７９，ｐ．１２４４。プロトポルフィリンＩＸによるヘムフリーグアニル酸シクラーゼの刺激が、Ｉｇｎａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．２６，１９９４，ｐ．３５によって実証された。Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．１１６，１９８５  ｐ．３０７は、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェートの抗高血圧作用を説明し、これをｓＧＣの刺激によるものとした。Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，ｖｏｌ．１１４，１９９５，ｐ．１５８７によると、単離したラット大動脈に対して弛緩作用を有するイソリキリチゲニンもｓＧＣを活性化する。Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌ．８４，１９９４，ｐ．４２２６、Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３０６，１９９５，ｐ．７８７及びＷｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖｏｌ．１１６，１９９５，ｐ．１９７３は、１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシメチル−２−フリル）インダゾールのｓＧＣ刺激活性を実証し、抗増殖性及び血小板阻害作用を実証した。ｓＧＣ刺激活性を示すピラゾール及び縮合ピラゾールは、欧州特許第９０８４５６号明細書及びドイツ特許出願第１９７４４０２７号明細書に記載されている。
【０００６】
本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性化をもたらすので、低ｃＧＭＰレベルに関連する障害の治療及び予防に適し得ることがここで分かった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第９０８４５６号明細書
【特許文献２】ドイツ特許出願第１９７４４０２７号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．１５，１９８５，ｐ．２５８
【非特許文献２】Ｄ．Ｌ．Ｖｅｓｅｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，ｖｏｌ．８８，１９７９，ｐ．１２４４
【非特許文献３】Ｉｇｎａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．２６，１９９４，ｐ．３５
【非特許文献４】Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．１１６，１９８５  ｐ．３０７
【非特許文献５】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，ｖｏｌ．１１４，１９９５，ｐ．１５８７
【非特許文献６】Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ｖｏｌ．８４，１９９４，ｐ．４２２６
【非特許文献７】Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．ｖｏｌ．３０６，１９９５，ｐ．７８７
【非特許文献８】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖｏｌ．１１６，１９９５，ｐ．１９７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し、疾患、例えば高血圧、心不全、肺高血圧、狭心症、糖尿病、急性心不全、血栓症などの心血管疾患、慢性腎臓病、線維症又は粥状動脈硬化の治療及び予防に有用な薬学的に活性な化合物であり得る化合物に関する。式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006454448.tif 000002
【００１０】
は、体の環状グアノシン一リン酸（「ｃＧＭＰ」）の産生を調節することができ、ｃＧＭＰバランスの乱れに関連する疾患の治療及び予防に適し得る。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を調製する方法、上記の疾患を治療及び予防するため、並びにこの目的のための化合物を調製するためのこのような化合物の使用、並びに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
実施形態１番では、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物
【化２】
0006454448.tif 000003
【００１２】
又はその薬学的に許容される塩（式中、
ＸはＣ（Ｈ）又はＮであり；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル又は−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は：
（ａ．）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｒ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは非置換である、又はフルオロもしくは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１〜６個の部分によって置換されている）；
（ｂ．）環Ｃ２（環Ｃ２は、
（ｉ．）Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；
（ｉｉ．）フェニル；
（ｉｉｉ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロアリール；又は
（ｉｖ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロシクリル
であり；
環Ｃ２は非置換である、又はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはオキソから独立に選択される１〜３個の部分によって置換されている）
であり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ｃ３は：
（ａ．）フェニル；
（ｂ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員単環式ヘテロアリール又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール；
（ｃ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロシクリル；又は
（ｄ．）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
であり；
各Ｒａはハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、オキソ又はヒドロキシから独立に選択され；
Ｙは：
（ａ．）結合；
（ｂ．）式
【化３】
0006454448.tif 000004
【００１３】
の基
（式中、ＲＹ１及びＲＹ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル又はアミノである；或いはＲＹ１及びＲＹ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
ＲＹ３及びＲＹ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルである；或いはＲＹ３及びＲＹ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する）；
（ｃ．）式
【化４】
0006454448.tif 000005
【００１４】
の基；
（ｄ．）環ＡＨ（環ＡＨはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はフェニルであり、環ＡＨは非置換である、又はハロもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１〜３個の部分によって置換されている）；
（ｅ．）基−ＣＨ＝ＣＨ−；又は
（ｆ．）基
【化５】
0006454448.tif 000006
【００１５】
であり；
Ｚは：
（ａ．）−ＣＯ２Ｈ；（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；（ｃ）
【化６】
0006454448.tif 000007
【００１６】
（ｆ．）−ＳＯ３Ｈ；（ｇ）−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２；又は（ｈ．）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
であり；
添字ｍは０、１又は２であり；
添字ｐは０、１、２又は３であり；
添字ｑは０又は１であり；
添字ｒ１は０、１、２、３又は４であり；
添字ｒ２は０又は１である）
を提供する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｙが式
【化７】
0006454448.tif 000008
【００１８】
の基である場合、ＲＹ３及びＲＹ４を有する炭素原子（下の構造式において矢印で示される）
【化８】
0006454448.tif 000009
【００１９】
は、環Ｃ３の環原子に結合し、ＲＹ１及びＲＹ２を有する炭素原子はＺに結合している。
【００２０】
同様に、式（Ｉ）の化合物において、Ｙが式
【化９】
0006454448.tif 000010
【００２１】
の基である場合、一番左の炭素原子（下の構造式において矢印で示される）
【化１０】
0006454448.tif 000011
【００２２】
は、環Ｃ３の環原子に結合し、ＲＹ１及びＲＹ２を有する炭素原子はＺに結合している。
【００２３】
同様に、式（Ｉ）の化合物において、Ｙが式
【化１１】
0006454448.tif 000012
【００２４】
の基である場合、基Ｙの酸素原子は、環Ｃ３の環原子に結合し、基Ｙの炭素原子はＺに結合している。
【００２５】
実施形態２番では、本発明は、
環Ｃ３が：
（ａ．）フェニル；
（ｂ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロアリール；
（ｃ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロシクリル；又は
（ｄ．）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
であり；
各Ｒａがハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はオキソから独立に選択され；
Ｙが：
（ａ．）結合；
（ｂ．）式
【化１２】
0006454448.tif 000013
【００２６】
の基
（式中、ＲＹ１及びＲＹ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルである；或いはＲＹ１及びＲＹ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
ＲＹ３及びＲＹ４は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、フルオロ又はＣ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキルである；或いはＲＹ３及びＲＹ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する）；
（ｃ．）式の基
【化１３】
0006454448.tif 000014
【００２７】
又は
（ｄ．）環ＡＨ（環ＡＨはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル又はフェニルであり、環ＡＨは非置換である、又はハロもしくはＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１〜３個の部分によって置換されている）
であり；
残りの変数が実施形態１番に示される通りである、
構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００２８】
実施形態３番では、本発明は、添字ｑが１であり、Ｒ２が非置換である、又は１〜５個のフルオロによって置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルであり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００２９】
実施形態４番では、本発明は、添字ｑが１であり、基
【化１４】
0006454448.tif 000015
【００３０】
が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００３１】
実施形態５番では、本発明は、添字ｑが１であり、基
【化１５】
0006454448.tif 000016
【００３２】
が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３であり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００３３】
実施形態６番では、本発明は、添字ｑが１であり；
Ｒ２が環Ｃ２であり；
環Ｃ２がフェニル、シクロヘキシル、アダマンチル、ピリジル又はテトラヒドロピラニルであり；
環Ｃ２が非置換である、又は１〜３個のフルオロもしくはメチルによって独立に置換されており；
残りの変数が実施形態２番に示される通りである、
構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００３４】
実施形態７番では、本発明は、環Ｃ３がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はピリジルであり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００３５】
実施形態８番では、本発明は、環Ｃ３がフェニルであり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００３６】
実施形態９番では、本発明は、環Ｃ３がチアゾリルであり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００３７】
実施形態１０番では、本発明は、環Ｃ３がオキサゾリルであり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００３８】
実施形態１１番では、本発明は、Ｙが式
【化１６】
0006454448.tif 000017
【００３９】
の基であり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００４０】
実施形態１２番では、本発明は、Ｙが式
【化１７】
0006454448.tif 000018
【００４１】
の基であり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００４２】
実施形態１３番では、本発明は、Ｙが実施形態１１番又は１２番に示される通りであり、
添字ｒ１が１であり；
添字ｒ２が０であり（実施形態１１番のように存在する場合）；
ＲＹ１及びＲＹ２が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
残りの変数が実施形態２番に示される通りである、
構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００４３】
実施形態１４番では、本発明は、Ｚが（ａ．）−ＣＯ２Ｈ；（ｂ．）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
【化１８】
0006454448.tif 000019
【００４４】
であり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００４５】
実施形態１５番では、本発明は、Ｚが−ＣＯ２Ｈであり、残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００４６】
実施形態１６番では、本発明は、添字ｍが０又は１であり、残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００４７】
実施形態１７番では、本発明は、Ｒ１がクロロ又はフルオロであり、残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００４８】
実施形態１８番では、本発明は、ＸがＣ（Ｈ）であり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００４９】
実施形態１９番では、本発明は、ＸがＮであり；残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００５０】
実施形態２０番では、本発明は、Ｒ４がメチル又はシクロプロピルであり、残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００５１】
実施形態２１番では、本発明は、Ｒ４がメチルであり、残りの変数が実施形態２番に示される通りである、構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００５２】
実施形態２２番では、本発明は、
Ｒ２が非置換である、又は１〜５個のフルオロによって置換されたＣ２〜Ｃ３アルキルであり：
環Ｃ３が実施形態７番に示される通りであり；
Ｙが実施形態１１番に示される通りであり；
Ｚが実施形態１４番に示される通りであり；
Ｒ１がクロロ又はフルオロであり；
ＸがＣ（Ｈ）又はＮであり；
Ｒ４がメチル又はシクロプロピルであり；
添字ｍが０又は１であり；
添字ｑが１であり；
Ｒａ、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３、ＲＹ４並びに添字ｐ、ｒ１及びｒ２が実施形態２番に示される通りである、
構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００５３】
実施形態２３番では、本発明は、
基
【化１９】
0006454448.tif 000020
【００５４】
が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３であり：
環Ｃ３が実施形態８番、９番又は１０番に示される通りであり；
Ｒａがフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、メトキシ又はオキソであり；
Ｙが
【化２０】
0006454448.tif 000021
【００５５】
であり；
ＲＹ１及びＲＹ２が、独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｚが−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１がクロロ又はフルオロであり；
ＸがＣ（Ｈ）又はＮであり；
Ｒ４がメチルであり；
添字ｍが０又は１であり；
添字ｐが０、１又は２であり；
添字ｑが１であり；
添字ｒ１が１である、
構造式（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００５６】
実施形態２４番では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）
【化２１】
0006454448.tif 000022
【００５７】
（式中、
ＸはＣ（Ｈ）又はＮであり；
Ｒ１はメチル又はハロであり；
Ｃ３はフェニル又はチアゾリルであり；
Ｒａはメチル、シアノ又はハロであり；
ＲＹ１及びＲＹ２は、独立に、Ｈ又はメチルであり；
添字ｍは０又は１であり；
添字ｐは０又は１である）
を有する。
【００５８】
実施形態２５番では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）
【化２２】
0006454448.tif 000023
【００５９】
（式中、
ＸはＣ（Ｈ）又はＮであり；
Ｒ１はメチル又はハロであり；
Ｒ２は環Ｃ２であり、環Ｃ２は：
（ｉ．）Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；
（ｉｉ．）フェニル；
（ｉｉｉ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロアリール；又は
（ｉｖ．）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員単環式ヘテロシクリル
であり；
環Ｃ２は非置換である、又はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはオキソから独立に選択される１〜３個の部分によって置換されており；
Ｃ３はフェニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり；
Ｒａはメチル、シアノ又はハロであり；
ＲＹ１及びＲＹ２は、独立に、Ｈ又はメチルであり；
添字ｍは０又は１であり；
添字ｐは０又は１である）
を有する。
【００６０】
実施形態２６番では、本発明は、
Ｒ２が非置換である、又はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１〜３個の部分によって置換されたフェニルであり；
残りの変数が実施形態２５番に示される通りである、
式（ＩＢ）を有する化合物を提供する。
【００６１】
実施形態２７番では、本発明は、
Ｒ１がハロであり；
Ｃ３がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり；
ＲＹ１及びＲＹ２が、独立に、Ｈ、メチル又はアミノであり；
Ｘ、Ｒａ並びに添字ｍ及びｐが実施形態２４番に示される通りである、
式（ＩＡ）を有する化合物を提供する。
【００６２】
実施形態２８番では、本発明は、
Ｒ１がハロであり；
Ｃ３がフェニル、チアゾリル、オキサゾリル又はベンゾチアゾリルであり；
ＲＹ１及びＲＹ２が、独立に、Ｈ、メチル又はアミノであり；
Ｘ、Ｒ２、Ｒａ並びに添字ｍ及びｐが実施形態２５番に示される通りである、
式（ＩＢ）を有する化合物を提供する。
【００６３】
実施形態２９番では、本発明は、Ｒ２がフェニルであり、
Ｘ、Ｒ１、Ｃ３、Ｒａ、ＲＹ１、ＲＹ２、添字ｍ及びｐが実施態様２５番に示される通りである、
式（ＩＢ）を有する化合物を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、以下から選択される化合物を提供する：
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ブロモフェニル）プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（６−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−２−［６−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸；
２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
１−［（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸；
２−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（６−クロロ−１−ヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）ブタン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）プロパン酸；
２−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）酢酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）プロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）ブタン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル）プロパン酸；
３−（４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（３−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛２−［１−（アダマンタン−１−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［５−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−３−メチルブタン酸；
２−（２−｛−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸；
１−［（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸；
（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛２−［４−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸。
【００６５】
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−シクロプロピル−２−［５−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸；
２−［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン酸；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）グリシン；
２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）−２−メチルプロパン酸；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニン；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アラニン；
（２Ｒ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）ブタン酸；
（２Ｓ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）ブタン酸；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−セリン；
（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−トレオニン；
Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
４−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
４−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
２−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−シアノフェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；
（５Ｓ）−３−｛２−［４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−｛１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛２−［４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−｛１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
（５Ｓ）−３−｛２−［４−アミノ−５−メチル−２−｛１−［４−メチルシクロヘキシルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛２−［４−アミノ−５−メチル−２−｛１−［４−メチルシクロヘキシルメチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジフルオロブタン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸；
２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸；
３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛２−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［４−メチルシクロヘキシルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
（５Ｓ）−３−｛２−［４−アミノ−２−｛６−フルオロ−１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛２−［４−アミノ−２−｛６−フルオロ−１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジフルオロブタン酸；
（５Ｓ）−３−｛２−［４−アミノ−２−｛６−フルオロ−１−［４−メチルシクロヘキシルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛２−［４−アミノ−２−｛６−フルオロ−１−［４−メチルシクロヘキシルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−シクロプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−シクロプロピル−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−２−カルボン酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）安息香酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
３−（４−｛４−アミノ−５−シクロプロピル−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
（２Ｅ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパ−２−エン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−シクロプロピル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）安息香酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸；
３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｄ−アラニン；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛２−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−｛２−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）酢酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
４−｛２−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルブタン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（３，３−ジメチルブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（（３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（２Ｅ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパ−２−エン酸；
（２Ｅ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパ−２−エン酸；
２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−４−カルボン酸；
４−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルブタン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（５Ｓ）−３−｛２−［４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−｛１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸。
【００６６】
３−｛２−［４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−｛１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸。
【００６７】
３−｛２−［４−アミノ−５−メチル−２−｛１−［４−メチルシクロヘキシルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−｛１−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｄ−アラニン；
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
；
（Ｓ）−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−｛４−［（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］フェニル｝−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−４−アミノ−２−｛１−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−｛５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−｛５−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］オキサゾール−２−イル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
４−アミノ−５−メチル−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
５−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−カルボン酸；
６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピコリン酸；
（Ｓ）−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
［２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）エチル］ホスホン酸；
２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）エタンスルホン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェノキシ）酢酸；
３−［１−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−イル］プロパン酸；
３−（１−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）プロパン酸；
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）プロパン酸；又はその薬学的に許容される塩。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、以下から選択される化合物を提供する：
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ブロモフェニル）プロパン酸；
（５Ｒ）−３−｛４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（６−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（５Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−２−［６−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
（Ｒ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−１−［（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（５Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−２−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸；
（Ｒ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（６−クロロ−１−ヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−４−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−２−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）酢酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−４−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）ブタン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛２−［１−（アダマンタン−１−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［５−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−３−メチルブタン酸；
（５Ｒ）−２−（２−｛−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−１−［（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−｛２−［４−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸。
【００６９】
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−５−シクロプロピル−２−［５−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｒ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）−［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸；
（Ｒ）−２−［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン酸；
（Ｒ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）グリシン；
（Ｒ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）−２−メチルプロパン酸；
（５Ｒ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニン；
（５Ｒ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アラニン；
（５Ｒ）−（２Ｒ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）ブタン酸；
（５Ｒ）−（２Ｓ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）ブタン酸；
（５Ｒ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−セリン；
（５Ｒ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−トレオニン；
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｒ）−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｒ）−４−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
（Ｒ）−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
（Ｒ）−４−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
（Ｒ）−４−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
（Ｒ）−２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
（Ｒ）−２−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
（Ｒ）−３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−シアノフェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｒ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；又はその薬学的に許容される塩。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、以下から選択される化合物を提供する：
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキサゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ブロモフェニル）プロパン酸；
（５Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（６−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（５Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−２−［６−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
（Ｓ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）酢酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−１−［（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（５Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−２−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸；
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（６−クロロ−１−ペンチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（６−クロロ−１−ヘキシル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−４−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−｛４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）酢酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４−ジメチルペンチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−４−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−［４−アミノ−２−｛６−クロロ−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（３−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛２−［１−（アダマンタン−１−イルメチル）−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［５−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−３−メチルブタン酸；
（５Ｓ）−２−（２−｛−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸；
（Ｓ）−１−［（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−｛２−［４−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸。
【００７１】
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−４−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）安息香酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−シクロプロピル−２−［５−フルオロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸；
（Ｓ）−２−［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン酸；
（Ｓ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）グリシン；
（Ｓ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）−２−メチルプロパン酸；
（５Ｓ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−アラニン；
（５Ｓ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｌ−アラニン；
（５Ｓ）−（２Ｒ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）ブタン酸；
（５Ｓ）−（２Ｓ）−２−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド）ブタン酸；
（５Ｓ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−セリン；
（５Ｓ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）−Ｄ−トレオニン；
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸；
（Ｓ）−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン；
（Ｓ）−４−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
（Ｓ）−４−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
（Ｓ）−２−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸；
（Ｓ）−３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−シアノフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；又は
その薬学的に許容される塩。
【００７２】
本発明は、本明細書で定義される全ての構造式、実施形態及びクラスの薬学的に許容される塩を含む、本明細書で定義される化合物の薬学的に許容される塩を含む。構造式（Ｉ）の化合物への言及は、それだけに限らないが、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を含む式（Ｉ）の範囲内に入る他の一般構造式及び実施形態の化合物を含む。
【００７３】
「アルキル」並びにアルコキシなどの接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基は、指示された数の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐、又はこれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。数が指定されない場合、直鎖については１〜６個の炭素原子、分岐アルキル基については、３〜７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。
【００７４】
「アルコキシ」及び「アルキル−Ｏ−」は互換的に使用され、酸素に結合したアルキル基を指す。
【００７５】
「アルキル−ＮＨ−」は、ＮＨ基に結合したアルキル基を指す。アルキル−ＮＨ−の例としては、メチル−アミノ又はメチル−ＮＨ−及びエチル−アミノ又はエチル−ＮＨ−が挙げられる。
【００７６】
「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味する。
【００７７】
「ハロアルキル」には、一置換並びに複数ハロ置換アルキル基、最大でパーハロ置換アルキルまでが含まれる。例えば、ハロメチル、１，１−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は１，１，１，２，２−ペンタフルオロブチルが含まれる。
【００７８】
「ハロアルコキシ」及び「ハロアルキル−Ｏ」は互換的に使用され、酸素原子を通して結合したハロ置換アルキル基又は「ハロアルキル」を指す。ハロアルコキシには、一置換並びに複数ハロ置換アルコキシ基、最大でパーハロ置換アルコキシまでが含まれる。例えば、トリフルオロメトキシが含まれる。
【００７９】
「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数を有する飽和環状炭化水素基を意味し、原子数が指定されていない場合、縮合した１〜３個の炭素環を形成する３〜１２個の炭素原子が意図される。「シクロアルキル」はまた、結合点が非芳香族部分上にあるアリール基に縮合した単環式環を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【００８０】
「シクロアルコキシ」及び「シクロアルキル−Ｏ」は互換的に使用され、酸素に結合した上で定義されるシクロアルキル基を指す。
【００８１】
「ヘテロシクリル」「複素環」又は「複素環式」は、環中の１個又は複数の原子、（１又は複数の）ヘテロ原子が炭素以外の元素である非芳香族単環式環構造を指す。このような非芳香族環状環構造は、飽和であっても不飽和であってもよい。ヘテロ原子は、典型的にはＯ、Ｓ又はＮ原子である。ヘテロシクリル基の例としては、ピペリジン、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、オキシラニル又はアジリジニルなどが挙げられる。
【００８２】
「ヘテロアリール」は、環中の１個又は複数の原子、（１又は複数の）ヘテロ原子が炭素以外の元素である芳香族単環式及び二環式環構造を指す。ヘテロ原子は、典型的にはＯ、Ｓ又はＮ原子である。ヘテロ芳香族基の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はイミダゾリルが挙げられる。
【００８３】
特に指示しない限り、「ハロゲン」（又は「ハロ」）には、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）及びヨウ素（ヨード）が含まれる。一実施形態では、ハロはフルオロ（−Ｆ）又はクロロ（−Ｃｌ）である。
【００８４】
いずれかの変項（例えば、Ｒ１、Ｒ２等）がいずれかの成分又は本明細書中の一般式（Ｉ）もしくは他の一般式中で２回以上生じる場合、各出現におけるその定義は全ての他の出現におけるその定義から独立している。置換基及び／又は変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。本発明の化合物の選択において、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等が化学構造結合性及び安定性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識するだろう。逆のことが明記されていない限り、このような環置換が化学的に許容され、安定な化合物をもたらす限り、環（例えば、アリール、ヘテロアリール環又は飽和複素環）中の任意の原子上で指定の置換基による置換が可能である。「安定な」化合物は、調製及び単離することができ、その構造及び特性が、本明細書に記載される目的のための化合物の使用を可能にするのに十分な時間、本質的に変化しないままである、又は変化しないままであるようにすることができる化合物である。
【００８５】
「置換された」という用語は、命名置換基による複数の置換度を含むとみなされるべきである。複数の置換基部分が開示されている又は特許請求されている場合、置換された化合物は、開示されている又は特許請求されている置換基部分の１つ又は複数によって単独で又は複数で独立に置換されていてもよい。独立に置換されているによって、（２個以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいとされる。
【００８６】
特に明示的に描写又は記載しない限り、式（Ｉ）中のＲ１などの「浮遊」結合を有する構造式に描写される変項は、変項が結合している環内の任意の利用可能な炭素原子上で許容される。部分が式（Ｉ）又はその任意の実施形態において「置換されていてもよい」と記述されている場合、式（Ｉ）又はその実施形態が、その部分に記述される置換基（又は複数の置換基）を含む化合物、及びその部分に記述される置換基（又は複数の置換基）を含まない化合物も包含することを意味する。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は１個又は複数の不斉中心を含有し得るので、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物及び個々のジアステレオ異性体として生じることができる。式（Ｉ）の化合物に存在する非対称中心は、全て互いに独立に、Ｓ配置又はＲ配置を有することができる。本発明の化合物は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー並びに２つ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を全ての比率で含む。したがって、エナンチオマーは、左旋性対掌体と右旋性対掌体の両方としての鏡像異性的に純粋な形態、ラセミ体の形態、及び全ての比率の２種のエナンチオマーの混合物の形態で、本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態とトランス形態の両方、並びに全ての比率のこれらの形態の混合物を含む。本発明は、式（Ｉ）の化合物の全てのこのような立体異性体形態を包含するものとする。構造式又は化学名が立体中心における特定の立体配置を指定する場合、その指定された立体中心から生じる化合物のエナンチオマー又は立体異性体が意図される。式（Ｉ）の化合物の構造式がキラル中心で直線を示す場合、構造式は、キラル中心に付随するＳ立体異性体とＲ立体異性体の両方及びその混合物を含む。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶によって、或いは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化した結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。振動円二色性（ＶＣＤ）を使用して絶対立体化学を決定することもできる。或いは、式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体又は異性体を、光学的に純粋な出発材料又は公知の絶対配置の試薬を用いて立体特異的合成によって得ることができる。
【００８９】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオ異性体混合物を形成し、引き続いて分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオ異性体を分離するなどの当技術分野で周知の方法によって行うことができる。カップリング反応は通常、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を付加キラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法（この方法は当技術分野で周知である）によって直接分離することもできる。
【００９０】
オレフィン性二重結合を含む本明細書に記載される式（Ｉ）化合物については、特に指定しない限り、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むものとする。
【００９１】
本明細書に記載される化合物のいくつかは、１つ又は複数の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール型はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにこれらの混合物が本発明の式Ｉの化合物に包含される。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物中、原子がその天然同位体存在度で存在しても、原子の１個又は複数が同じ原子番号を有するが、天然で優勢に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位元素に人工的に豊富であってもよい。本明細書に記載及び請求される本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその実施形態の全ての適切な同位体変種を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型にはプロチウム（１Ｈ）及び重水素（本明細書でＤとも示される２Ｈ）が含まれる。プロチウムが天然に見られる優勢な水素である。重水素の富化によって、インビボ半減期の増加もしくは投与量必要量の減少などの特定の治療上の利点が得られ得る、又は生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。式（Ｉ）の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来技術、或いは適切な同位体富化試薬及び／又は中間体を用いた本明細書のスキーム及び実施例に記載される方法と類似の方法によって不要な実験をすることなく調製することができる。
【００９３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から簡便に調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃ及びｏｕｓ）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｉｃ及びｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛及び同様の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、第二マンガン、カリウム及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から調製される塩には、天然源と合成源の両方から誘導される一級、二級及び三級アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００９４】
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容される非毒性の無機及び有機酸から簡便に調製することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明はまた、言及される塩型に加えて、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も含む。塩は、当業者に知られている慣用的な方法、例えば、溶媒又は分散剤中の有機又は無機の酸又は塩基との組合せによって、或いは他の塩からの陰イオン交換又は陽イオン交換によって、式（Ｉ）の化合物から得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために、医薬品での使用に直接適していないが、例えば、化学反応のための中間体として、又は薬学的に許容される塩を調製するために使用することができる式（Ｉ）の化合物の全ての塩を含む。
【００９５】
さらに、本発明の化合物は、非晶質形態及び／又は１つもしくは複数の結晶形態で存在してもよく、よって、実施例を含む式（Ｉ）の化合物の全ての非晶質及び結晶形態並びにこれらの混合物が本発明の範囲に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水（すなわち、水和物）又は限定されないが酢酸エチルなどの一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物のこのような溶媒和物及び水和物、特に薬学的に許容される溶媒和物及び水和物も同様に、溶媒和していない形態及び無水形態と共に本発明の範囲内に包含される。
【００９６】
本発明の範囲内の化合物へのインビボでの変換をもたらす、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ変異型もまた、本発明の範囲内である。例えば、エステルは、利用可能なカルボン酸（−ＣＯＯＨ）基のエステル化によって、又は化合物中の利用可能なヒドロキシ基上のエステルの形成によって生成されてもよい。同様に、不安定なアミドも生成することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステル又はアミドは、特にインビボで加水分解して酸（又は変換が起こる流体もしくは組織のｐＨに応じて−ＣＯＯ−）又はヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するように調製することができ、本発明の範囲内に包含される。徐放又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を修飾するための当技術分野で既知のエステル及びアシル基が含まれる。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が本発明の化合物中に存在する場合、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、又はＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイル及びＯ−アミノアシルなどのアルコールのアシル誘導体を使用することができる。
【００９７】
本発明は、以下に記載され、本発明の化合物が得られる式（Ｉ）の化合物の調製方法にも関する。
【００９８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の活性化を介してｃＧＭＰ濃度の上昇をもたらすので、低いもしくは低下したｃＧＭＰレベルに関連し、それによって引き起こされる、又はその治療もしくは予防に本ｃＧＭＰレベルの上昇が望ましい障害の治療及び予防に有用な薬剤となり得る。式（Ｉ）の化合物によるｓＧＣの活性化は、例えば、以下の生物学的アッセイに記載される細胞ベースのｓＧＣ機能アッセイにおいて調べることができる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、ｓＧＣに高い効力で結合する。高効力化合物は、低ヒト用量の投与を可能にするために好ましい。吸入送達用途では、高効力化合物は、低ヒト用量の使用を可能にし、吸入送達装置の制限内での製剤化を可能にする。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の結合効力は、標識ｓＧＣリガンドを使用する競合結合アッセイにおいて決定することができる。以下の生物学的アッセイの節では、精製された組換えｓＧＣに結合する放射性リガンドを置換する化合物の能力を決定するために使用される競合結合アッセイの例を記載する。
【０１０１】
インビボでの化合物の活性は、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）におけるその急性有効性の測定などにより、高血圧の種々の動物モデルにおいて評価することができる。さらに、化合物の活性は、ｓＧＣ刺激化合物の気管内投与後の低酸素誘発肺高血圧ラットモデルにおける肺及び収縮期血圧を測定することによって評価することができる。一実施形態では、式（Ｉ）の好ましい化合物が、低酸素誘発性肺高血圧ラットモデルにおいて、収縮期血圧の対応するより小さい低下で、１５ｍｍＨｇ以上の肺動脈圧の最小低下を達成する。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の好ましい化合物が、このアッセイで１０ｍｍＨＧ以下である収縮期血圧の対応する低下で、１５ｍｍＨｇ以上の肺動脈圧の最小低下を達成する。以下の「生物学的アッセイ」の節で、これらのインビボ高血圧モデルを説明する。
【０１０２】
「治療上有効（又は効果的な）量」という用語及び「治療に効果的な量」などの類似の記述は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する医薬品の量を意味することを意図している。好ましい実施形態では、「治療上有効量」という用語は、ヒト患者で少なくとも１つの臨床症状を緩和する医薬品の量を意味する。「予防上有効（又は効果的な）量」という用語及び「予防に効果的な量」などの類似の記述は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって組織、系、動物又はヒトで防ぐことが求められている生物学的又は医学的事象の発生のリスクを防ぐ又は低下させる医薬品の量を意味することを意図している。一例として、患者が受ける投与量は、血圧の所望の低下を達成するように選択することができる；患者が受ける投与量はまた、目標血圧に到達するために経時的に滴定されてもよい。本発明の化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療される状態の重症度；投与するために選択された化合物の効力；投与経路；並びに患者の腎機能及び肝機能を含む種々の因子に従って選択される。これらの因子の考慮は、状態の進行を予防、対抗、又は阻止するのに必要な治療上有効投与量又は予防上有効投与量を決定する目的で、熟練した臨床医の範囲内である。具体的な１日投与量は、同時に、例えば高血圧を治療するための治療上有効量と、例えば心筋梗塞を予防するための予防上有効量の両方となり得ることが理解される。
【０１０３】
低ｃＧＭＰレベルに関連する、又はｃＧＭＰレベルの上昇が望ましく、その治療及び予防のために、式（Ｉ）の化合物を使用することが可能である障害及び病理学的状態は、例えば、心血管疾患、例えば内皮機能障害、拡張機能障害、粥状動脈硬化、高血圧、心不全、肺高血圧（ＷＨＯ群１〜５）（肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を含む）、安定及び不安定狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、急性心不全、線維症もしくは肺筋緊張亢進、又は例えば、勃起不全、喘息（例えば、気管支喘息）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺傷害、肺線維症、慢性腎臓病、慢性腎不全、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鎌状赤血球貧血、強皮症、レイノー症候群及び糖尿病である。式（Ｉ）の化合物はさらに、肝硬変の治療において、また限られた記憶能力もしくは学習能力を改善するために使用することができる。
【０１０４】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、心血管疾患、内皮機能障害、拡張機能障害、粥状動脈硬化、高血圧、心不全、肺高血圧（ＷＨＯ群Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）、狭心症、血栓症、再狭窄、心筋梗塞、脳卒中、急性心不全、線維症、肺筋緊張亢進、勃起不全、喘息、慢性腎臓病、糖尿病、糖尿病性網膜症、肝硬変、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群、急性肺傷害、肺線維症、嚢胞性線維症又は間質性肺疾患を治療するために使用することができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独で医薬品として、互いの混合物で又は医薬組成物の形態で、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。「患者」という用語は、医学的状態の予防又は治療のために即時活性剤を使用する動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。患者への薬物の投与には、自己投与と他人による患者への投与の両方が含まれる。患者は、既存の疾患又は医学的状態の治療を必要としている又は望んでいる、或いは前記疾患又は医学的状態の発生のリスクを防止又は低減するための予防的治療を必要としている又は望んでいる可能性がある。本明細書で使用される場合、既存の状態の治療又は予防的治療を「必要とする」患者は、このような治療についての医療専門家による必要性の判定並びに患者の希望の両方を包含する。
【０１０６】
そのため、本発明の主題は、医薬品としての使用するための式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、ｃＧＭＰバランスの乱れを正常化するために可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化するためのその使用、特に上記症候群の治療及び予防におけるその使用並びにこれらの目的のための医薬品を調製するためのその使用に関する。
【０１０７】
さらに、本発明の主題は、活性成分としての有効用量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩と、慣用的な薬学的に許容される担体、すなわち１種又は複数の薬学的に許容される担体物質及び／又は添加剤とを含む医薬組成物である。
【０１０８】
したがって、本発明の主題は、例えば、医薬品として使用するための前記化合物及びその薬学的に許容される塩、活性成分としての有効用量の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩と、慣用的な薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、並びに上記の症候群の治療又は予防における前記化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の使用、並びにこれらの目的のための医薬品を調製するためのその使用である。
【０１０９】
本発明による医薬組成物は、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー被覆錠剤（ｌａｃｑｕｅｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）、糖衣錠、顆粒剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性もしくは油性溶液、シロップ、乳剤又は懸濁剤の形態で、或いは直腸に、例えば坐剤の形態で投与することができる。投与はまた、注射又は注入のための溶液の形態で非経口的に、例えば皮下、筋肉内又は静脈内に行うこともできる。
【０１１０】
医薬組成物は、吸入経路によって投与することもできる。吸入投与のための剤形は、エアゾール又は乾燥粉末として簡便に製剤化され得る。吸入投与に適した及び／又は適合した組成物については、式（Ｉ）の化合物が粒径減少形態であることが好ましく、より好ましくは粒径減少形態が微粒子化によって得られる又は得ることができる。
【０１１１】
例えば吸入投与のためのエアゾール製剤は、活性物質の薬学的に許容される水性又は非水性溶媒中溶液又は微細懸濁液を含むことができる。エアゾール製剤は、噴霧装置又は吸入器と共に使用するためのカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる密封容器内の滅菌形態の単回用量又は複数回用量で提供することができる。或いは、密封容器は、いったん容器の内容物を使い尽くしたら処分することを意図した単回用量鼻吸入器又は計量弁（計量吸入器）を備えたエアゾールディスペンサーなどの単位分注装置であり得る。
【０１１２】
剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、これは、好ましくは圧縮空気、二酸化炭素又はヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機噴射剤などの圧力下で好適な噴霧剤を含む。適切なＨＦＣ噴射剤には、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン及び１，１，１，２−テトラフルオロエタンが含まれる。エアゾール剤形はまた、ポンプ−アトマイザーの形態をとることもできる。加圧エアゾールは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有し得る。これは、懸濁製剤の分散特性及び均質性を改善するために、追加の賦形剤、例えば、共溶媒及び／又は界面活性剤の取り込みを必要とし得る。溶液製剤はまた、エタノールなどの共溶媒の添加を必要とし得る。例えば、製剤の安定性及び／又は味及び／又は微粒子質量特性（量及び／又はプロファイル）を改善するために、他の賦形剤改変剤を組み込むこともできる。
【０１１３】
吸入投与に適した医薬組成物はまた、乾燥粉末吸入組成物の形態をとってもよい。このような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトール又はデンプンなどの粉末基剤と、式（Ｉ）の化合物（好ましくは、粒径減少形態、例えば微粉化形態）と、場合により性能改変剤、例えばＬ−ロイシンもしくは別のアミノ酸及び／又はステアリン酸の金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムとを含むことができる。いくつかの実施形態では、乾燥粉末吸入可能組成物は、ラクトースと式（Ｉ）の化合物又はその塩の乾燥粉末ブレンドを含む。
【０１１４】
特に乾燥粉末吸入可能組成物の場合、吸入投与のための医薬組成物を、適切な吸入装置の内側のストリップ又はリボンに長手方向に取り付けられた複数の密封用量容器（例えば、乾燥粉末組成物を含む）に組み込んでもよい。容器は、必要に応じて破裂可能又は剥離開封可能であり、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）装置（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などの装置を介して吸入によって投与することができる。他の乾燥粉末吸入器は当業者に周知であり、多くのこのような装置は商業的に入手可能であり、代表的な装置としてはＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｉｒｍａｘ（商標）（ＩＶＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（商標）又はＣｅｒｔｉｈａｌｅｒ（商標）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）などが挙げられる。
【０１１５】
他の適切な投与形態は、例えば軟膏、チンキ、スプレー又は経皮治療システム、又は例えばマイクロカプセル、インプラント又はロッドの形態の経皮又は局所投与である。好ましい投与形態は、例えば、治療すべき疾患及びその重症度に依存する。
【０１１６】
医薬組成物中の式（Ｉ）の活性化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の量は、通常、１用量当たり０．０１〜２００ｍｇ、例えば０．１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇであるが、医薬組成物の種類に応じて、より高くすることもできる。いくつかの実施形態では、医薬組成物中の式（Ｉ）の活性化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の量が、１用量当たり０．０１〜１０ｍｇである。医薬組成物は、通常、０．５〜９０重量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物の調製は、それ自体公知の様式で行うことができる。この目的のために、１種又は複数の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を、１種又は複数の固体又は液体医薬担体物質及び／又は添加剤（又は補助物質）と一緒に、及び所望であれば治療又は予防作用を有する他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、ヒト又は獣医学における医薬品として使用することができる適切な投与形態又は剤形にする。
【０１１７】
丸剤、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルを製造するために、例えばラクトース、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、又はデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することが可能である。軟質ゼラチンカプセル及び坐剤用の担体は、例えば、脂肪、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油等である。溶液、例えば注射用溶液又は乳剤もしくはシロップの調製に適した担体は、例えば水、生理学的に許容される塩化ナトリウム溶液、アルコール（エタノール、グリセロール、ポリオールなど）、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油等である。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射又は注入用調製物を調製するために使用することも可能である。マイクロカプセル、インプラント又はロッドに適した担体は、例えば、グリコール酸と乳酸のコポリマーである。
【０１１８】
活性化合物及び担体に加えて、医薬組成物は、慣用的な添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤を含有することもできる。
【０１１９】
投与される式（Ｉ）の活性化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の投与量は、個々の場合に依存し、慣用的なように、最適な効果を達成するために個々の状況に適合される。したがって、これは、治療される障害の性質及び重症度、並びに治療されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、使用される化合物の有効性及び作用持続時間、治療が急性であるか慢性であるか予防的であるかどうか、又は（Ｉ）の化合物に加えて他の活性化合物が投与されるかどうかに依存する。一般に、約０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に０．０００１〜０．３０ｍｇ／ｋｇ又は０．０１〜０．０３ｍｇ／ｋｇ（各場合で、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）の１日量が、所望の結果を得るために約７５ｋｇの体重の成人に投与するのに適している。１日量は、単回投与で投与することができる、又は特に多量を投与する場合には、数回、例えば２回、３回又は４回の個々の投与に分割することができる。場合によっては、個々の応答に応じて、与えられた１日用量から上向き又は下向きに逸脱することが必要となり得る。１日１回用量が好ましい。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。この特性のために、ヒト医学及び獣医学における薬学的に活性な化合物としての使用以外に、これらはまた、科学的ツールとして、又は可溶性グアニル酸シクラーゼに対するこのような効果が意図される生化学的研究の助けとして、及び診断目的、例えば細胞試料又は組織試料のインビトロ診断に使用することもできる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は、既に上記のように、他の薬学的に活性な化合物を調製するための中間体としてさらに使用することができる。
【０１２１】
１種又は複数の追加の薬理学的に活性な薬剤を、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与してもよい。追加の（１又は複数の）活性剤は、式（Ｉ）の化合物とは異なる、投与後に薬学的に活性な形態に変換するプロドラッグを含む、体内で活性な薬学的に活性な（１又は複数の）薬剤を意味することを意図し、前記追加の活性薬剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩も含む。一般的に、それだけに限らないが、降圧薬、抗粥状硬化薬、例えば脂質修飾化合物、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬を含む任意の適切な追加の（１又は複数の）活性剤を、単一投与製剤で式（Ｉ）の化合物との任意の組合せ（一定用量の薬剤の組合せ）で使用することができる、或いは活性剤の同時又は逐次投与を可能にする１つ又は複数の別個の投与製剤（別個の活性剤の同時投与）で患者に投与することができる。使用することができる追加の活性剤の例としては、それだけに限らないが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル又はトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、すなわち、ＣＯＺＡＡＲ（登録商標）、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルメサルタン及びＨＹＺＡＡＲ（登録商標）などのヒドロクロロチアジドと組み合わせて使用されるこれらの薬物のいずれか）；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファン及びホスホラミドン）、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤（例えば、ジ−及びトリ−ペプチドの尿素誘導体）（米国特許第５１１６８３５号明細書参照）、アミノ酸及び誘導体（米国特許第５０９５１１９号明細書及び第５１０４８６９号明細書）、非ペプチド性結合によって連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５１１４９３７号明細書）、ジ−及びトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５１０６８３５号明細書）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５０６３２０８号明細書及び第４８４５０７９号明細書）並びにペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５０８９４７１号明細書）；また以下の米国特許第５０７１８３７号明細書；第５０６４９６５号明細書；第５０６３２０７号明細書；第５０３６０５４号明細書；第５０３６０５３号明細書；第５０３４５１２号明細書及び第４８９４４３７号明細書に開示される種々の他のペプチド類似体、及び小分子レニン阻害剤（ジオールスルホンアミド及びスルフィニルを含む）（米国特許第５０９８９２４号明細書）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５０５５４６６号明細書）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４８８５２９２号明細書）及びピロルイミダゾロン（米国特許第５０７５４５１号明細書）；またペプスタチン誘導体（米国特許第４９８０２８３号明細書）並びにスタトン（ｓｔａｔｏｎｅ）含有ペプチドのフルオロ−及びクロロ−誘導体（米国特許第５０６６６４３号明細書）、エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）���ＲＯ４２−５８９２、Ａ６５３１７、ＣＰ８０７９４、ＥＳ１００５、ＥＳ８８９１、ＳＱ３４０１７、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル）−オクタンアミドヘミフマレート）、ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０及びＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−５阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィル）、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）、カリウムチャネル活性化剤（例えばニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）、利尿薬（例えばヒドロクロロチアジド）、交感神経遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬（例えば、プロプラノロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール又はメトプロロール酒石酸塩）、αアドレナリン受容体遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン又はαメチルドパ）、中枢αアドレナリン作動薬、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）；脂質低下薬、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばラクトンプロドラッグ形態でＺＯＣＯＲ（登録商標）及びＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されており、投与後に阻害剤として機能するシンバスタチン及びロバスタチン、並びにアトルバスタチン（特にＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（特にＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（特にＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）及びフルバスタチン（特にＬＥＳＣＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）などのジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬学的に許容される塩；コレステロール吸収阻害薬、例えばエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））及び上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの任意の他の脂質低下薬と組み合わせた、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））又はアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブ；即時放出又は制御放出形態の及び／又はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含むナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモックス及びアシフラン、並びにナイアシン受容体部分アゴニスト；インスリン及びインスリン模倣物（例えば、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、オマリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン）を含む代謝改変剤；（ｉ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ＡＭＧ１３１、ＭＢＸ２０４４、ミトグリタゾン、ロベグリタゾン、ＩＤＲ−１０５、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン）並びに（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えば、ＺＹＨ２、ＺＹ��１、ＧＦＴ５０５、チグリタザル、ムラグリタザル、アレグリタザル、ソデルグリタザル及びナベグリタザル）；（２）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート）、（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）（例えば、国際公開第０２／０６０３８８号、国際公開第０２／０８１８８号、国際公開第２００４／０１９８６９号、国際公開第２００４／０２０４０９号、国際公開第２００４／０２０４０８号及び国際公開第２００４／０６６９６３号に開示されているものなど）；及び（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びその薬学的に許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩、その延長放出製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（商標）及びＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（商標）；及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、ＩＳＩＳ−１１３７１５及びＴＴＰ８１４）を含むインスリン増感剤；インスリン又はインスリンアナログ（例えば、インスリンデテミル、インスリングルリジン、インスリンデグルデク、インスリングラルギン、インスリンリスプロ及びそれぞれの吸入可能な製剤）；レプチン及びレプチン誘導体及びアゴニスト；アミリン及びアミリン類似体（例えば、プラムリンチド）；スルホニル尿素及び非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質（例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、メグリチニド、ナテグリニド及びレパグリニド）；α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール）；グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えば、ＭＫ−３５７７、ＭＫ−０８９３、ＬＹ−２４０９０２１及びＫＴ６−９７１）；インクレチン模倣物、例えばＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、誘導体及び模倣物；並びにＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例えば、デュラグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、ＣＪＣ−１１３１及びＢＩＭ−５１０７７（鼻腔内、経皮、及びその週１回製剤を含む））；ＬＤＬコレステロール低下薬、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラン、コレスチミド、塩酸コレセバラム、コレスチポール、コレスチラミン及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収の阻害剤（例えば、エゼチミブ）、及び（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、アバシミベ）；ＨＤＬ上昇薬（例えば、ナイアシン及びニコチン酸受容体アゴニスト、及びその延長放出型）；抗肥満化合物；炎症状態に使用することを意図した薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬又はＮＳＡＩＤ、グルココルチコイド、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２もしくはＣＯＸ−２阻害剤；グル���キナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）（例えば、ＡＺＤ６３７０）；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１の阻害剤（例えば、米国特許第６７３０６９０号明細書に開示されているもの及びＬＹ−２５２３１９９など）；ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、アナセトラピブ、エバセトラピブ及びトルセトラピブ）；フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤（例えば、米国特許第６０５４５８７号明細書；第６１１０９０３号明細書；第６２８４７４８号明細書；第６３９９７８２号明細書；及び第６４８９４７６号明細書に開示されているものなど）；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１又は２（ＡＣＣ１又はＡＣＣ２）の阻害剤；ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子；Ｇタンパク質共役受容体：（ｉ）ＧＰＲ−１０９、（ｉｉ）ＧＰＲ−１１９の他のアゴニスト（例えば、ＭＢＸ２９８２及びＰＳＮ８２１）、及び（ｉｉｉ）ＧＰＲ−４０；ＳＳＴＲ３アンタゴニスト（例えば、国際公開第２００９／００１８３６号に開示されているものなど）；ニューロメジンＵ受容体アゴニスト（例えば、それだけに限らないが、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を含む国際公開第２００９／０４２０５３号に開示されているもの）；ＳＣＤモジュレーター；ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト（例えば、国際公開第２００９／００００８７に開示されているものなど）；ＳＧＬＴ阻害剤（例えば、ＡＳＰ１９４１、ＳＧＬＴ−３、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３、ＰＦ−０４９７１７２９、レモグロフロジン、ＴＳ−０７１、トホグリフロジン、イプラグリフロジン及びＬＸ−４２１１）；アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＤＧＡＴ−１及びＤＧＡＴ−２）の阻害剤；脂肪酸シンターゼの阻害剤；アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１及び２（ＭＧＡＴ−１及びＭＧＡＴ−２）の阻害剤；ＴＧＲ５受容体（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１及びＭ−ＢＡＲとしても知られている）のアゴニスト；回腸胆汁酸輸送体阻害剤；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、及びＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＰＰＡＲアゴニスト；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ＩＬ−１ｂ抗体（例えば、ＸＯＭＡ０５２及びカナキヌマブ）；並びにメシル酸ブロモクリ
プチン及びその速放性製剤；又はニトロプルシド及びジアゾキシドを含む上記の疾患の予防又は治療に有益な他の薬剤と組み合わせた、上記の活性剤の遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩形態（化学的に可能な場合）。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供される。特に指示しない限り、出発材料は商業的に入手可能である。これらは、いかなる形でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２３】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキーム及び実施例で記載する。出発材料及び中間体は、購入する、公知の手順から作製する、又はその他示される通りである。式（Ｉ）の化合物へのいくつかの頻繁に適用される経路も、以下のスキームによって記載される。いくつかの場合、反応スキームのステップを行う順序を変えて反応を促進する又は不要な反応生成物を回避することができる。スキーム中の「Ｒ」及び「Ｘ」基は、構造上の同じ位置で式（Ｉ）で定義される変数に対応する。
【０１２４】
スキーム１は、タイプＳ−１ｄの化合物を組み立てるための一般的な手法を概説する。アミジンＳ−１ａから出発して、それぞれ、無機塩基（例えば、ＫＨＣＯ３）又はアミン塩基（例えば、ＮＥｔ３）の存在下で、マロノニトリルＳ−１ｂ又はラクタムＳ−１ｃとカップリングさせると、ピリミジン含有基質Ｓ−１ｄが得られる。
【０１２５】
スキーム１
【化２３】
0006454448.tif 000024
【０１２６】
マロノニトリル型カップリングパートナーは、スキーム２、行Ａ及びＢに概説されるように組み立てることができる。中間体Ｓ−２ａは、購入することができる（Ｒ４＝Ｍｅ）、又はグリニャール試薬もしくは他の有機金属試薬で処理することによりシュウ酸ジエチルから一段階で生成することができる。文献条件（Ｈａｇｉｗａｒａ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７４，９，６６９）と同様に、マロノニトリルを中間体Ｓ−２ａと縮合させると、中間体Ｓ−２ｂが得られる。室温〜−７８℃でＴＨＦなどの溶媒中でグリニャール試薬又は尿酸塩を用いてその後１，４−付加すると、官能化マロノニトリルＳ−１ｂが得られる。Ｒ４基が後に導入される誘導体化マロノニトリルへの代替手法を行Ｂに概説する。シュウ酸ジアルキルから出発して、文献（Ｓｅｎｔｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，４５７７）に記載される条件と同様のマロノニトリルとの縮合により、中間体Ｓ−２ｄが得られる。その後のグリニャール試薬による処理により、Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ１０である場合、中間体Ｓ−１ｂと同様である中間体Ｓ−２ｅが得られる。
【０１２７】
スキーム２
【化２４】
0006454448.tif 000025
【０１２８】
マロノニトリル型試薬を組み立てるための代替方法を以下スキーム３で概説する。官能化エステルＳ−３ａは、購入することができる、又はスキーム３の行Ｂに概説されるように銅触媒クロスカップリング反応、引き続く脱炭酸を介して組み立てることができる。Ｓ−３ａはまた、トリメチルシリルジアゾメタン又は触媒硫酸と共にメタノールで処理することにより、対応するカルボン酸から調製することもできる。Ｓ−３ａは、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９，１１（８），１７７３；又はＳｈｅｎ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，８（７），１４４７に記載されているようにエステルのαアリール化／ヘテロアリール化によって調製することができる。ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＮａＨ又はＬＤＡなどの塩基の存在下でのアルキル化を介したＳ−３ａの追加の官能化により、中間体Ｓ−３ｂが得られる。化合物Ｓ−３ｃは、化合物Ｓ−３ｂを、四塩化炭素などの溶媒中、還流温度で、ＮＢＳ及びＡＩＢＮなどの臭素化試薬で処理することによって調製される。或いは、化合物Ｓ−３ｃは、Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，６７（２１），７４２９に記載されるように、アセトニトリル溶媒中室温で、ＮＢＳ及び過塩素酸マグネシウムと反応させることによって調製することができる。化合物Ｓ−３ｃはまた、化合物Ｓ−３ｂを水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、引き続いてＮＢＳで処理することによって調製することもできる。化合物Ｓ−１ｂは、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中、周囲温度〜高温で、マロノニトリル及び塩基（水素化ナトリウム、ｔ−ＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３又はＤＢＵなど）と反応させることによってＳ−３ｃから得られる。
【０１２９】
スキーム３
【化２５】
0006454448.tif 000026
【０１３０】
タイプＳ−１ｂのマロノニトリルは、スキーム４に示されるように、メタノール中ナトリウムメトキシド又はエタノール中ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド型塩基の存在下で環化してラクタムＳ−１ｃを形成することができる。さらに、マロノニトリルＳ−４ａを含有する官能化アルキンは、銅試薬の存在下で官能化炭素結合アジドによる１，３−双極子環付加を受けて１，２，３−トリアゾールＳ−４ｂをもたらすことができる。
【０１３１】
スキーム４
【化２６】
0006454448.tif 000027
【０１３２】
タイプＳ−５ｅ及びＳ−５ｈの複素環は、スキーム５、行Ａ及びＢに概説されるように生成することができる。Ｓ−５ｅは、商業的に入手可能なエチル２−シアノプロパノエートＳ−５ａから出発して、行Ａに概説されるように調製することができ、ここでは水中クロロトリメチルシランで処理するとアミドＳ−５ｂが得られる。トリフリン酸銀の存在下でのＳ−５ｃなどの官能化α−ブロモケトン試薬を用いたその後の環化によりＳ−５ｄがもたらされる。ここから、ＮＢＳ及びＬｉＨＭＤＳによる臭素化、引き続いてマロノニトリルによる処理により、Ｓ−５ｅなどの標的基質が得られる。Ｓ−５ｈは、商業的に入手可能なチオアミドＳ−５ｆから出発して、行Ｂに概説されるように入手することができる。Ｓ−５ｃなどのα−ブロモケトンで処理し、引き続いてＫＢｒ及び過酸化水素で臭素化し、引き続いて最後にマロノニトリルで処理すると、タイプＳ−５ｈの基質が得られる。
【０１３３】
スキーム５
【化２７】
0006454448.tif 000028
【０１３４】
アミジンＳ−１ａへの一般的な手法を、以下のスキーム６に概説する。一般的なタイプの２−フルオロベンズアルデヒドＳ−６ａから出発して、ＤＭＡなどの溶媒中で加熱しながらヒドラジンと縮合させると、インダゾールＳ−６ｂが得られる。その後ＤＣＭ又はＤＭＡなどの溶媒中でＮＩＳなどのヨウ素化試薬でヨウ化し、引き続いてＤＭＡなどの溶媒中Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＤＰＰＦなどの触媒を使用してシアン化亜鉛とパラジウム触媒クロスカップリングさせると、ニトリル中間体Ｓ−６ｄが得られる。ＤＭＦ、ＤＭＡ又はアセトニトリルなどの溶媒中、周囲温度〜１００℃で、炭酸セシウム、水素化ナトリウム又はＫ２ＣＯ３などの塩基を使用して使用してインダゾールをブロモ又はヨードハロゲン化物でアルキル化すると、Ｓ−６ｅが得られる。ニトリルのタイプＳ−１ａのアミジンへの変換は、Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９０，３１（１４），１９６９によって記載されるように、加熱しながら、トルエンなどの非極性溶媒中、トリエチルアルミニウム及び塩化アンモニウムから調製されたアミノ（クロロ）メチルアルミニウムなどの試薬により達成することができる。代替条件はナトリウムメトキシドを利用し、引き続いて酢酸の存在下で塩化アンモニウムで処理する。
【０１３５】
スキーム６
【化２８】
0006454448.tif 000029
【０１３６】
スキーム７に記載されるように、アザ−インダゾール基質Ｓ−７ａを、酢酸溶媒中ｍＣＰＢＡによるピリジンの酸化によってさらに官能化してＮ−オキシドを得て、引き続いてＰＯＣｌ３で処理してα−クロロ置換中間体Ｓ−７ｃを得て、その後これをアミジンＳ−７ｄに変換することができる。
【０１３７】
スキーム７
【化２９】
0006454448.tif 000030
【０１３８】
最終化合物合成のいくつかの一般的な経路を、以下のスキーム８、９及び１０に概説する。スキーム８に一般的に概説される１つの手法は、官能化マロノニトリルＳ−８ｃ又はラクタムＳ−８ｂをアミジンとカップリングさせて、エステルを有するタイプＳ−８ｄの中間体を得ることである。タイプＳ−８ｃのマロンジトリル試薬とのアミジンカップリングは、典型的にはｔＢｕＯＨなどのアルコール溶媒中、室温〜８０℃で行われ、ＫＨＣＯ３などの塩基を利用するが、反応を塩基の非存在下でも行うことができる。Ｓ−８ｂなどの活性化ラクタム構造とのアミジンカップリングは、典型的にはＴＨＦなどの溶媒中、室温〜８０℃で、Ｅｔ３Ｎなどのアルキルアミン塩基を用いて行われる。水と組み合わせてジオキサン又はアセトニトリルなどの極性有機溶媒を含有する溶媒混合物中で、水酸化リチウムなどの塩基によりその後加水分解すると、最終生成物Ｓ−８ｅが得られる。エナンチオマーのキラル分割は、Ｓ−８ｅの加水分解形成まで及び加水分解形成後を含む任意の段階で起こり得る。この分割には、官能化マロニトリルＳ−８ｃもしくはラクタムＳ−８ｂのキラル分割又はエステル中間体Ｓ−８ｄでのアミジンとの後縮合もしくは酸Ｓ−８ｅの加水分解後分割が含まれる。
【０１３９】
スキーム８
【化３０】
0006454448.tif 000031
【０１４０】
チアゾールに結合した官能化酸の合成のための別の方法を、スキーム９に概説する。キラル又はラセミＳ−９ａ（スキーム１に一般的に概説されるよう組み立てられた）のいずれかから出発して、メタノール中アンモニアを用いてアミドに変換し、引き続いてトルエン中高温でローソン試薬で処理すると、チオアミド中間体Ｓ−９ｂが得られる。エタノールなどのアルコール中高温でブロモ官能化β−ケトエステルとカップリングし、引き続いて加水分解すると、酸Ｓ−９ｃが得られる。タイプＳ−１ｃのキラル試薬の使用又はエステルＳ−９ａの分割を通してキラルＳ−９ａを生成することに加えて、チオアミドＳ−９ｂ又はその後のエステルもしくは酸Ｓ−９ｃでキラル分割を行うことができる。
【０１４１】
スキーム９
【化３１】
0006454448.tif 000032
【０１４２】
さらに、タイプＳ−１０ｂの化合物は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどの一般的なカップリング試薬を使用してアミノエステルとカップリングして、タイプＳ−８ｅのより活性な単一エナンチオマー（スキーム８に概説されるような一般的合成）から形成することができる。次いで、エステル中間体Ｓ−１０ａを加水分解してＳ−１０ｂを得ることができる。
【０１４３】
スキーム１０
【化３２】
0006454448.tif 000033
【０１４４】
タイプＳ−１１ｂの化合物は、タイプＳ−８ｅ（スキーム８に概説される一般的合成）から形成することができる。ニトリル化合物タイプＳ−１１ａは、Ｂｏｃ無水物及びＴＦＡなどの試薬を用いてカルボン酸を対応するアミドに変換し、引き続いてトリフルオロ酢酸無水物などの試薬を用いてアミドを脱水してニトリルを形成することによって形成することができる。タイプＳ−１１ａの化合物をアジ化ナトリウム又はＴＭＳ−アジドで処理すると、テトラゾール化合物タイプＳ−１１ｂが得られる。
【０１４５】
スキーム１１
【化３３】
0006454448.tif 000034
【０１４６】
本発明の化合物は、Ｒ配置及びＳ配置のいずれかであり得るＲ３及びＲ４置換基を有する炭素に不斉中心を有する。これらのエナンチオマー混合物は、キラルＳＦＣクロマトグラフィーを用いて単一エナンチオマーに分離又は分割することができる。ラセミ材料は、スキーム８、９及び１０に概説されるように、経路の最終段階、又は初期段階の１つでエナンチオマー的に純粋な化合物に分割することができる。例えば、中間体Ｓ−１ｂ及びＳ−１ｃは、キラル分割を受けてエナンチオピュアな異性体をもたらし、これはエナンチオマー的に純粋な化合物へのアミジンとのカップリングにおいて維持され得る。或いは、エナンチオマー分割を、一般的中間体Ｓ−１ｄの形成後に行うことができる。例えば、タイプＳ−８ｄ、Ｓ−９ｂ又はＳ−１０ａの中間体の単一エナンチオマーへのキラル分割を、エナンチオピュアな化合物へさらに精緻化してもよく、或いはタイプＳ−８ｅ、Ｓ−９ｃ、Ｓ−１０ｂの最終化合物で分割してもよい。特記しない限り、本発明の例はエナンチオマー的に純粋な異性体（Ｒ又はＳ）である。エナンチオマーのうちの１つのみが活性である場合、より活性なエナンチオマーに関して生化学アッセイデータを列挙する。
【０１４７】
ジアステレオマー及びエナンチオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフィー分離は、当業者によく知られている方法を用いて、及び本明細書に開示される方法論の適切な修正によって達成することができる。その絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対立体化学の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化した結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析によって、又は振動円二色性（ＶＣＤ）分光法によって決定することができる。
【０１４８】
合成スキーム及び実施例を通して、特に指示しない限り、略語及び頭字語は、以下の意味で使用され得る：
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル；Ａｎｈｙｄｒ．＝無水；Ａｑ．＝水性；ａｔｍ＝大気；ｂｐ、ｂ．ｐ．＝沸点；ｂｒ  ｓ＝ブロードな一重項；Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；ｔＢｕＯＫ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ＝テトラジュウテロメタノール；ＣＥＬＩＴＥ＝珪藻土；ＣＦ３＝トリフルオロメチル；ｃＧＭＰ＝環状グアノシン一リン酸；ｃｏｎｃ、ｃｏｎｃ．＝濃縮、濃縮、濃縮物；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；１，２−ＤＣＥ、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＥＴＡ−ＮＯ＝ジエチレントリアミン／一酸化窒素付加物；ＤＭＡ、ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＴＴ＝ジチオトレイトール；ＥＡＢ＝卵アルブミン；ＥＢＳＳ＝アールの平衡塩類溶液；ｅｑｕｉｖ、ｅｑ．＝（１又は複数の）当量；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＧＴＰ＝グアノシン三リン酸；ｈ、ｈｒ＝時間；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；Ｉｎｔ．＝中間体；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＩＰＡ、ＩＰ＝変曲点；ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ＩＴ＝気管内；ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ、ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍｉｎ、ｍｉｎ．＝分；Ｍ＝モル濃度；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ、ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｐ、ｍ．ｐ．＝融点；ｍｐｋ＝ミリグラム／キログラム；Ｎ＝規定；Ｎ２＝窒素；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｎ．Ｄ．＝未決定；ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＰＤＡ＝フォトダイオードアレイ；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｈ＝フェニル；Ｐｒ＝プロピル；ｐｓｉｇ＝ポンド／平方インチゲージ；ＰＴＬＣ、ｐｒｅｐ  ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー；ｒａｃ＝ラセミ体；ｒｔ＝保持時間；ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相ＨＰＬＣ；ＲＴ＝室温；ｓａｔ．、ｓａｔ’ｄ＝飽和；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ｓＧＣ＝可溶性グアニル酸シクラーゼ；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＶＣＤ＝振動円二色性；ｖ、ｖ／ｖ＝体積、体積対体積；ｗ、ｗ／ｗ＝重量、重量対重量。
【０１４９】
立体異性体のキラル分割に使用されるカラムは、以下の通り下記の実施例に示される：ＡＤ＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ；ＡＤ−Ｈ＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ；ＡＳ＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ；ＡＳ−Ｈ＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ；ＩＡ＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ；ＩＣ＝ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ；ＯＤ−Ｈ＝ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ；及びＯＪ−Ｈ＝ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ。
【０１５０】
以下の実施例は、本発明をより完全に説明するために提供され、いかなる様式でも範囲を限定するものと解釈されるべきではない。特に明記しない限り、以下の条件を使用した。全ての操作は、室温又は周囲温度（ＲＴ）、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。反応は、一般的に、窒素又はアルゴンのいずれかの不活性雰囲気下、商業的に入手可能な無水溶媒を用いて行う。マイクロ波反応は、ＢＩＯＴＡＧＥ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）又はＣＥＭ  ＥＸＰＬＯＲＥＲ（登録商標）システムを用いて行った。溶媒の蒸発は、最高５０℃の浴温度で、減圧下（４．５〜３０ｍｍＨｇ）、ロータリーエバポレーターを用いて行った。反応の経過に引き続いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又はタンデム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、引き続いて電子スプレー質量分析（ＭＳ）（本明細書ではＬＣＭＳと称する）を行い、いずれの反応時間も例示のみのために示している。全ての最終化合物の構造を、以下の技術：ＭＳ又はプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）分光法の少なくとも１つによって保証し、純度を以下の技術：ＴＬＣ又はＨＰＬＣの少なくとも１つによって保障した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、示される溶媒を用いて、３００、４００、５００又は６００ＭＨｚで、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ又はＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ機器のいずれかで記録した。行に列挙する場合、ＮＭＲデータは残留溶媒ピーク（多重度及び水素数）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示される、主要な診断陽子についてのδ値の形態である。シグナル形状に使用される慣用的な略語は以下である：ｓ．一重項ｄ．二重項（明らか）；ｔ．三重項（明らか）；ｍ．多重項；ｂｒ．ブロード；等。ＭＳデータを、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（ＡＧＩＬＥＮＴ  １１００）ＨＰＬＣ機器とインターフェースし、ＭＡＳＳＬＹＮＸ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで操作する、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ又はＷａｔｅｒｓＺＱ装置で記録した。エレクトロスプレーイオン化を陽イオン（ＥＳ＋）又は陰イオン（ＥＳ−）検出；及びダイオードアレイ検出で使用した。分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の精製を、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）勾配（典型的には５％アセトニトリルから９５％アセトニトリル）で２０ｍＬ／分で溶出するＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ内径）、又は水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）勾配で５０ｍＬ／分で溶出するＳＵＮＦＩＲＥ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ５μＭカラム（１００×３０ｍｍ内径）を用いてＧＩＬＳＯＮシステムで行った。分取質量誘因逆相ＨＰＬＣによる化合物の精製を、Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ指示分取スケールＨＰＬＣで行った。分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製を、Ａｎａｌｔｅｃｈ；又はＥ．Ｍｅｒｃｋから商業的に入手可能なシリカゲルでコーティングされた２０×２０ｃｍガラスプレートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（ＳｉＯ２）を用いてガラスシリカゲルカラムで、又はＢＩＯＴＡＧＥ  Ｈｏｒｉｚｏｎ及びＢＩＯＴＡＧＥ  ＳＰ−１システムを用いてＢＩＯＴＡＧＥ  ＳｉＯ２カートリッジシステムで；��はＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ  Ｒｆシステムを用いてＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＳｉＯ２カートリッジで行った。化学記号はその通常の意味を有し、以下の略語も使用されている：ｈ又はｈｒ（時間）、ｍｉｎ（分）、ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（（１又は複数の）リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（（１又は複数の）グラム）、ｍｇ（（１又は複数の）ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ又はｅｑｕｉｖ（（１又は複数の）当量）、μＭ（マイクロモル濃度）、ｎＭ（ナノモル濃度）、ｃａ（約／約）。
【０１５１】
以下は、後の実施例に記載される最終生成物を調製するために使用される中間体の調製のための代表的な手順である。これらの実施例は、さらなる説明の目的でのみ提供され、開示される発明を限定することを意図するものではない。
【０１５２】
化合物中のキラル中心が、「Ｓ」もしくは「Ｒ」立体配置、又は両方の混合物として存在し得ることが理解される。中間体化合物及び最終化合物の例のいくつかでは、ラセミキラル中心を有するこのような化合物を、例えば観察される速く溶出する異性体を指す異性体Ａ（又はエナンチオマーＡなど）、及び観察される遅く溶出する異性体を指す異性体Ｂ（又はエナンチオマーＢなど）と呼ばれる個々の立体異性体に分離し、それぞれのこのような異性体は速く又は遅く溶出する異性体として実施例に記され得る。単一の「Ａ」又は「Ｂ」異性体中間体が下流の化合物を調製するために使用される場合、下流の化合物は、以前に使用された中間体に対応する「Ａ」又は「Ｂ」の名称をとることができる。
【０１５３】
以下に記載される中間体は、本明細書において、「Ｉ−」が前に付された番号で呼ばれ得る。例示のために、ラセミ体の親標題化合物を中間体３７（Ｉ−３７又はｒａｃ−Ｉ−３７）と呼び、分離した立体異性体を中間体３７Ａ及び３７Ｂ（又はＩ−３７Ａ及びＩ−３７Ｂ）と記す。いくつかの例では、キラル中心を有する化合物を、単一の異性体中間体から合成的に誘導した；例えば、立体異性体Ｉ−１１Ｂを用いて実施例１３Ｂを作製した。いくつかの場合、中間体又は実施例は２個以上のキラル中心を含む。このような場合、異性体の分離は、２回以上のキラル分離を必要とし得る。このような場合、中間又は実施例番号に２文字続き得る（例えば、Ｉ−３８ＡＢ又はＥｘ−５ＢＡ）。これらの中間体及び実施例については、最初の文字が第１の分離からのＡ又はＢ異性体を表し、第２の文字が第２の分離からのＡ又はＢ異性体を表す。実施例及び中間体における別個の立体異性体の絶対立体化学は、実施例又は中間体合成において特に明記しない限り決定しなかった。アスタリスク（＊）は、キラル中心の位置を示す化学構造図において使用され得る。
【０１５４】
中間体１
メチル３−（４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化３４】
0006454448.tif 000035
【０１５５】
−７８℃のメチル３−（４−ヨードフェニル）プロパノエート（２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．５６０ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、塩酸の１Ｍ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記生成物Ｉ−１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）．
中間体２
メチル３−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【化３５】
0006454448.tif 000036
【０１５６】
−７８℃のメチルイソブチレート（１．１６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）中溶液を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した後、４−ヨードベンジルブロミド（３ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を室温まで加温させ、２時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記生成物Ｉ−２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）．
中間体３
エチル３−（３−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【化３６】
0006454448.tif 000037
【０１５７】
出発材料として３−ヨードベンジルブロミド及びエチルイソブチレートを使用して、中間体２について記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、標記化合物Ｉ−３を調製した。ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート
【化３７】
0006454448.tif 000038
【０１５８】
出発材料として２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン及びｔ−ブチルイソブチレートを使用して、中間体２について記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、標記化合物Ｉ−４を調製した。ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）
中間体５
メチル３−（２−ブロモ−４−ヨードフェニル）プロパノエート
【化３８】
0006454448.tif 000039
【０１５９】
ステップＡ−３−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）プロパン酸。０℃の水（４０ｍＬ）及び濃硫酸（４０ｍＬ）中３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸（８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．４８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を暗所中４０℃で２時間攪拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固すると、標記化合物が得られた。
【０１６０】
ステップＢ−メチル３−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）プロパノエート。フラスコに、３−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）プロパン酸（１６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、濃硫酸（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜３０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０１６１】
ステップＣ−メチル３−（４−アミノ−２−ブロモフェニル）プロパノエート。フラスコに、エタノール（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物中メチル３−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、鉄（５．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３．９ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を９０℃で１時間攪拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解し、溶液のｐＨを塩酸（１Ｎ）でｐＨ１に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）でｐＨを１０に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固すると、標記化合物が得られた。
【０１６２】
ステップＤ−メチル３−（２−ブロモ−４−ヨードフェニル）プロパノエート。０℃のメチル３−（４−アミノ−２−ブロモフェニル）プロパノエート（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１５ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）を含有するフラスコに、亜硝酸ナトリウム（１．４７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌した後、ヨウ化カリウム（６．４３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃でさらに５分後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜３０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体６
メチル３−（４−ヨード−２−メトキシフェニル）プロパノエート
【化３９】
0006454448.tif 000040
【０１６３】
ステップＡ−７−ヨードクロマン−２−オン。フラスコに、３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸（６．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０９ｍＬ）及び［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１４．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（４．１ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ２水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜３０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０１６４】
ステップＢ−３−（２−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）プロパン酸。ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）混合物中７−ヨードクロマン−２−オン（２．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＬｉＯＨ（２．１ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を塩酸（２Ｎ）水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固すると、標記化合物が得られた。
【０１６５】
ステップＣ−メチル３−（４−ヨード−２−メトキシフェニル）プロパノエート。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中３−（２−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）プロパン酸（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．９ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、炭酸カリウム（５．７ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜３０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
中間体７
メチル５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエート
【化４０】
0006454448.tif 000041
【０１６６】
０℃のエタノール（１００ｍＬ）、水（７５ｍＬ）混合物中メチル４−クロロ−２，２−ジメチルペンタ−４−エノエート（１９．０ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、臭素（５．９５ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃で３時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）及び食塩水（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固すると、標記化合物Ｉ−７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８６（ｓ，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｓ，２Ｈ）；１．２６（ｓ，６Ｈ）．
中間体８
トランス−エチル２−（２−ブロモアセチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化４１】
0006454448.tif 000042
【０１６７】
０℃のエタノール（１４ｍＬ）中トランス−エチル２−アセチルシクロプロパンカルボキシレート（７００ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、臭素（０．２８ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で３時間及び室温で１６時間攪拌した。反応溶液を水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固すると、標記生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２２−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
中間体９
メチル１−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化４２】
0006454448.tif 000043
【０１６８】
ステップＡ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ブロモメチル）アリル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
−７８℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（８．９０ｇ、８８ｍｍｏｌ）を含有する、不活性窒素雰囲気下のフラスコに、ｎ−ブチルリチウム（３２．３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を滴加した。得られた混合物を室温までゆっくり加温し、室温で３０分間攪拌し、次いで、−７８℃に冷却して戻した。ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロパンカルボキシレート（１０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した後、２，３−ジブロモプロパ−１−エン（１５．５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温までゆっくり加温し、室温で１６時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０１６９】
ステップＢ−１−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）シクロプロパン−１−カルボン酸
０℃のエタノール（５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）混合物中ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（ブロモメチル）アリル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、臭素（６７３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮して粗標記物質を得て、これをステップＣに直接使用した。
【０１７０】
ステップＣ−メチル１−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中粗１−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３．８３ｍｍｏｌと仮定）を含有するフラスコに、硫酸（０．５ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（５〜１５％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｉ−９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．００（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ）．
中間体１０、１０Ａ及び１０Ｂ
エチル−２−（ジシアノメチル））−２−メチルブタ−３−イノエート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化４３】
0006454448.tif 000044
【０１７１】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中無水ＬｉＣｌ（２５．８ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、エチニルマグネシウムブロミドの溶液（１．３ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。反応物を室温で０．５時間攪拌した。次いで、得られた溶液を、エチル３，３−ジシアノ−２−メチルプロパ−２−エノエート（０．６０９ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ、ベンゼン中１Ｍ溶液）（Ｈａｇｉｗａｒｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７４，９，６６９により調製）のＴＨＦ（２２．５ｍＬ）中溶液に−１０℃でシリンジを介して素早く滴加した。反応物を１０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記生成物Ｉ−１０が得られた。キラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−１０Ａ（速く溶出）及びＩ−１０Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
中間１１、１１Ａ及び１１Ｂ
エチル３，３−ジシアノ−２−（４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）−２−メチルプロパノエート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化４４】
0006454448.tif 000045
【０１７２】
−４０℃のメチル３−（４−ヨードフェニル）プロパノエート（１．３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（３．９ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）をゆっくり添加した。得られた溶液を−３０℃で１時間攪拌し、次いで、−５０℃に冷却した。エチル３，３−ジシアノ−２−メチルプロパ−２−エノエート（３．０ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ、ベンゼン中１Ｍ）（Ｈａｇｉｗａｒｅ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７４，９，６６９により調製）をゆっくり添加し、反応物を−５０℃で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％〜３０％）勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記生成物Ｉ−１１が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−１１Ａ（速く溶出）及びＩ−１１Ｂ（遅く溶出）が得られた。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋１）．
中間体１０又は１１の合成について記載されるのと同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物を用いて、表１の以下の化合物を調製した。
【０１７４】
表１
【化４５】
0006454448.tif 000046
【表１】
0006454448.tif 000047
0006454448.tif 000048
【０１７５】
中間体２１、２１Ａ及び２１Ｂ
エチル２−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化４６】
0006454448.tif 000049
【０１７６】
ステップＡ−エチル２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート。０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中エチル２−（４−ブロモフェニル）アセテート（２０．０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（９９．６ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、０℃でヨードメタン（１１．７ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２時間室温まで加温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０１７７】
ステップＢ−エチル２−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート。フラスコに、テトラクロロメタン（１００ｍＬ）中エチル２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（１９．５ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１．２５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１６ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間攪拌し、次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液の添加によりクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０１７８】
ステップＣ−エチル２−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート。０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中水素化ナトリウム（１．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、プロパンジニトリル（２．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した後、エチル２−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。得られた溶液を０℃でさらに３０分間、次いで室温で１６時間攪拌した。反応物を食塩水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記ラセミ化合物Ｉ−２１が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＪ−Ｈ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−２１Ａ（速く溶出）及びＩ−２１Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ−１）．
中間体２２
メチル１−（アジドメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【化４７】
0006454448.tif 000050
【０１７９】
室温のアジ化ナトリウム（４７１ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中溶液を含有する密封バイアルに、メチル１−（ブロモメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４５℃で４８時間攪拌した。反応物を室温に冷却させ、水を添加してクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固するとＩ−２２が得られた。ｍ／ｚ＝１５６（Ｍ＋１）。
【０１８０】
中間体２３
メチル２−アジド−２−メチルプロパノエート
【化４８】
0006454448.tif 000051
【０１８１】
室温のアジ化ナトリウム（２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の１：１ＤＣＭ：水混合物１０ｍＬ中溶液を含有するバイアルに、テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。有機層を水（２×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固すると、Ｉ−２３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
中間体２４Ｂ
エチル３，３−ジシアノ−２−（１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルプロパノエート
【化４９】
0006454448.tif 000052
【０１８２】
不活性窒素雰囲気下のフラスコに、エチル−２−（ジシアノメチル）−２−メチルブタ−３−イノエートＩ−１０Ｂ（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（１４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（７．７ｍＬ）を装入した。これにメチル３−アジドプロパノエート（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−２４Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）．
中間体Ｉ−２４Ｂの合成について記載される手順と同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物から、表２の以下の化合物を調製した。
【０１８３】
表２
【化５０】
0006454448.tif 000053
【表２】
0006454448.tif 000054
【０１８４】
中間体３０
ジエチル２−（ジシアノメチル）−２−メチルマロネート
【化５１】
0006454448.tif 000055
【０１８５】
国際公開第２０１５／０８８８８５号に記載される手順を用いて、中間体３０を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５５（１Ｈ，ｓ），４．２８−４．３９（４Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．３４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ）．
中間体３１
ジエチルシクロプロピル（ジシアノメチル）プロパンジオート（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ（ｄｉｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｔｅ）
【化５２】
0006454448.tif 000056
【０１８６】
国際公開第２０１５／０８８８８５号に記載される手順を用いて、中間体３１を調製した。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４１（ｓ，１Ｈ）；４．３８−４．２６（ｍ，４Ｈ）；１．５２−１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，６Ｈ）；０．８６−０．７９（ｍ，２Ｈ）；０．７１−０．６６（ｍ，２Ｈ）．
中間体３２
エチル３，３−ジシアノ−２−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）オキサゾール−２−イル）−２−メチルプロパノエート
【化５３】
0006454448.tif 000057
【０１８８】
ステップＡ−エチル３−アミノ−２−メチル−３−オキソプロパノエート。０℃のエチル２−シアノプロパノエート（２０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、反応温度を０℃に維持しながら、クロロトリメチルシラン（４０．２ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続いて水（５．７ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで加温させ、４時間攪拌した。反応混合物を２層に分け、上清を捨てた。これにヘキサンを添加し、上清を再び捨てた。次いで、残渣を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３の添加によって中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水（２×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固すると、標記化合物が得られた。
【０１８９】
ステップＢ−３−（２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中メチル５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエート（８．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノ−２−メチル−３−オキソプロパノエート（５．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸銀（８．７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を暗所中９０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡを含むＣ１８カラムにアプライした。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０１９０】
ステップＣ−メチル３−（２−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート。０℃でＴＨＦ（３００ｍＬ）中メチル３−（２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（９．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３４．９ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。
【０１９１】
ステップＤ−エチル３，３−ジシアノ−２−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）オキサゾール−２−イル）−２−メチルプロパノエート。０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中メチル３−（２−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（６．１６ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（２．２５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＢＵ（５．１３ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体Ｉ−３２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）．
中間体３２の合成について記載される手順と同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物から、表３の以下の化合物を調製した。キラルＳＦＣ（カラム、表参照）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及びＢ（遅く溶出）が得られた。
【０１９２】
表３
【化５４】
0006454448.tif 000058
【表３】
0006454448.tif 000059
0006454448.tif 000060
【０１９３】
中間体３５、３５Ａ及び３５Ｂ
エチル３，３−ジシアノ−２−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパノエート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化５５】
0006454448.tif 000061
【０１９４】
ステップＡ−メチル３−（２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート。ＥｔＯＨ（９５ｍＬ）中エチル３−アミノ−２−メチル−３−チオキソプロパノエート（６．１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）及びメチル５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエート（９．４４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、５０℃で１．５時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭで冷却し、トリエチルアミン（５．２７ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１８（ｓ，１Ｈ）；４．１７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．０５（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１）．
ステップＢ−メチル３−（２−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート。トルエン（１７５ｍＬ）中メチル３−（２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１０．５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＨＣｌ（９．６４ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を滴加し、得られた混合物を室温で１０分間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ＫＢｒ（４．５９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてＨ２Ｏ２（３．９９ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ、３５重量％）をゆっくり添加した。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、チオ硫酸ナトリウム（２２．２ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加してクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ）；４．２０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋１）．
ステップＣ−エチル３，３−ジシアノ−２−（４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパノエート。０℃のＴＨＦ（１４．５ｍＬ）中メチル３−（２−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（５２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（１８２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（０．４１ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記ラセミ化合物Ｉ−３５が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−３５Ａ（速く溶出）及びＩ−３５Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）１．０８（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）．
中間体３５の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、表４の以下の化合物を調製した。キラルＳＦＣ（カラム、表参照）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及びＢ（遅く溶出）が得られた。
【０１９５】
表４
【化５６】
0006454448.tif 000062
【表４】
0006454448.tif 000063
【０１９６】
中間体３７、３７Ａ及び３７Ｂ
エチル４−シアノ−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化５７】
0006454448.tif 000064
【０１９７】
室温のＩ−１８（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２．０ｍＬ中溶液を含有するフラスコに、ＮａＯＭｅ溶液（０．２７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５重量％）をゆっくり添加した。得られた溶液を６５℃で６時間攪拌した。反応物を室温に冷却させ、次いで、１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液及びＥｔＯＡｃを添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記生成物Ｉ−３７が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−３７Ａ（速く溶出）及びＩ−３７Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）．
中間体３８、３８ＡＡ、３８ＡＢ、３８ＢＡ及び３８ＢＢ
エチル４−シアノ−５−エトキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート並びにそのＳＳ、ＳＲ、ＲＳ及びＲＲ異性体
【化５８】
0006454448.tif 000065
【０１９８】
室温のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中Ｉ−１２（６８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ナトリウムメトキシド（０．５５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２５重量％）を添加し、混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却させ、次いで、１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液及びＥｔＯＡｃを添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記生成物Ｉ−３８が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−３８Ａ（速く溶出）及びＩ−３８Ａ（遅く溶出）が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム）を用いて異性体Ｉ−３８Ａを分割すると、異性体Ｉ−３８ＡＡ（速く溶出）及びＩ−３８ＡＢ（遅く溶出）が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム）を用いて異性体Ｉ−３８Ｂを分割すると、異性体Ｉ−３８ＢＡ（速く溶出）及びＩ−３８ＢＢ（遅く溶出）が得られた。
【０１９９】
中間体Ｉ−３７又はＩ−３８の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、表５の以下の化合物を調製した。
【０２００】
表５
【化５９】
0006454448.tif 000066
【表５】
0006454448.tif 000067
【０２０１】
中間体４４
メチル６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−５−オキソヘキサノエート
【化６０】
0006454448.tif 000068
【０２０２】
０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中エチル２，２−ジフルオロ−５−オキソヘキサノエート（１２．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、臭素（９．９ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−４４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，２Ｈ）．
中間体４５
メチル６−ブロモ−２，２−ジメチル−５−オキソヘキサノエート
【化６１】
0006454448.tif 000069
【０２０３】
出発材料としてメチル２，２−ジメチル−５−オキソヘキサノエートを使用して、中間体Ｉ−４４の合成について記載される手順と同様の手順を使用して、中間体Ｉ−４５を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）．
中間体４６
メチル５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソヘキサノエート
【化６２】
0006454448.tif 000070
【０２０４】
出発材料としてメチル−４−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサ−４−エノエートを使用して、中間体Ｉ−７の合成について記載される手順と同様の手順を使用して、中間体Ｉ−４６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．４０（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）．
中間体４７
（Ｒ）−メチル−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニルアミノ｝−５−ブロモ−４−オキソペンタノエート
【化６３】
0006454448.tif 000071
【０２０５】
ステップＡ−（Ｒ）−メチル−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニルアミノ｝−４−ブロモペンタ−４−エノエート。０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中（Ｒ）−２−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ブロモペンタ−４−エン酸（１．９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、二塩化スルフリル（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、標記生成物が得られた。ｍ／ｚ＝４３０、４３２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
ステップＢ−（Ｒ）−メチル−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニルアミノ｝−５−ブロモ−４−オキソペンタノエート。０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）−水（１５ｍＬ）混合物中（Ｒ）−メチル２−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ブロモペンタ−４−エノエート（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物Ｉ−４７が得られた。ｍ／ｚ＝４４６、４４８（Ｍ＋１）。
【０２０７】
中間体４８〜５２
中間体Ｉ−１０又はＩ−１１の合成について記載されるのと同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物から、表６の以下の化合物を調製した。キラルＳＦＣ又はＨＰＬＣ（カラム、表参照）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及びＢ（遅く溶出）が得られた。
【０２０８】
表６
【化６４】
0006454448.tif 000072
【表６】
0006454448.tif 000073
【０２０９】
中間体５３〜５７
中間体Ｉ−３２の合成について記載される手順と同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物から、表７の以下の化合物を調製した。キラルＳＦＣ又はＨＰＬＣ（カラム、表参照）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及びＢ（遅く溶出）が得られた。
【０２１０】
表７
【化６５】
0006454448.tif 000074
【表７】
0006454448.tif 000075
【０２１１】
中間体５８〜５９
中間体Ｉ−３５の合成について記載される手順と同様の手順を用いて、表８の以下の化合物を調製した。キラルＳＦＣ又はＨＰＬＣ（カラム、表参照）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及びＢ（遅く溶出）が得られた。
【０２１２】
表８
【化６６】
0006454448.tif 000076
【表８】
0006454448.tif 000077
【０２１３】
中間体６０〜６１
中間体Ｉ−２４の合成について記載される手順と同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物から、表９の以下の化合物を調製した。
【０２１４】
表９
【化６７】
0006454448.tif 000078
【表９】
0006454448.tif 000079
【０２１５】
中間体６２
エチル３，３−ジシアノ−２−（５−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート
【化６８】
0006454448.tif 000080
【０２１６】
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中Ｉ−１９（４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、２２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１６．８ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。得られた混合物を５０℃で６時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、標記化合物Ｉ−６２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ−１）．
中間体６３、６３Ａ及び６３Ｂ
エチル３，３−ジシアノ−２−［１−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルプロパノエート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化６９】
0006454448.tif 000081
【０２１７】
ステップＡ−メチル２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート。ＤＭＦ（７０ｍＬ）中１Ｈ−ピラゾール（５．２ｇ、７７ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジメチル−３−（トシルオキシ）プロパノエート（２０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）を含有する混合物をフラスコ中８０℃で４８時間攪拌した。次いで、反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝１８３（Ｍ＋１）。
【０２１８】
ステップＢ−３−［４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート。メチル２，２−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（３．６ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）及びエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１０ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を含有する混合物をフラスコ中１００℃で２４時間攪拌した。次いで、氷水を添加することによって反応混合物をクエンチした。ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨをｐＨ８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１）。
【０２１９】
ステップＣ−エチル３，３−ジシアノ−２−［１−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アクリレート。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中メチル３−［４−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート（１．４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１．３１ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）及びピペリジン（８４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを室温で１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップＤ−エチル−３，３−ジシアノ−２−［１−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルプロパノエート。０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中エチル３，３−ジシアノ−２−［１−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アクリレート（１．４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．３６ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、メチルマグネシウムブロミド（８．５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記ラセミ生成物Ｉ−６３が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−６３Ａ（速く溶出）及びＩ−６３Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋１）．
中間体６４
エチル３，３−ジシアノ−２−［２−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）オキサゾール−４−イル］−２−メチルプロパノエート
【化７０】
0006454448.tif 000082
【０２２１】
ステップＡ−メチル４−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート。０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中４−メトキシ−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、塩化オキサリル（１５ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１滴を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水和物（２８％、２０ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２２２】
ステップＢ−３−［４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中メチル４−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、エチル４−ブロモ−２−メチル−３−オキソブタノエート（６．７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（６．７８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを９０℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２２３】
ステップＣ−３−［４−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中メチル３−［４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート（１．２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．０８ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加し、混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２２４】
ステップＤ−エチル−３，３−ジシアノ−２−［２−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）オキサゾール−４−イル］−２−メチルプロパノエート。１５℃のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中メチル３−［４−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキサゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート（７５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（６８４ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、炭酸カリウム（７１５ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−６４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）．
中間体６５、６５Ａ及び６５Ｂ
エチル３，３−ジシアノ−２−［２−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）チアゾール−４−イル］−２−メチルプロパノエート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化７１】
0006454448.tif 000083
【０２２５】
ステップＡ−メチル４−アミノ−２，２−ジメチル−４−チオキソブタノエート。０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中メチル４−アミノ−２，２−ジメチル−４−オキソブタノエート（５．１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、五硫化リン（２１．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２２６】
ステップＢ−メチル３−［４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中メチル４−アミノ−２，２−ジメチル−４−チオキソブタノエート（１．６５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）及びエチル４−ブロモ−２−メチル−３−オキソブタノエート（３．５０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１）。
【０２２７】
ステップＣ−メチル３−［４−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート。０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中メチル３−［４−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート（１．８７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．８７ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２２３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝３７８、３８０（Ｍ＋１）。
【０２２８】
ステップＤ−エチル３，３−ジシアノ−２−［２−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）チアゾール−４−イル］−２−メチルプロパノエート。１５℃のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中メチル３−［４−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート（５６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（４８９ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、炭酸カリウム（５１１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、ラセミ体の標記化合物Ｉ−６５が得られた。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−６５Ａ（速く溶出）及び異性体Ｉ−６５Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，９Ｈ）；ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）．
中間体６６、６６Ａ及び６６Ｂ
メチル２−（１，１−ジシアノ−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化７２】
0006454448.tif 000084
【０２２９】
ステップＡ−２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート。メチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート（５．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）及びジエチル２−メチルマロネート（１５．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを１６０℃で８時間攪拌した。これに、４−メチルベンゼンスルホン酸（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６０℃でさらに１０時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋１）。
【０２３０】
ステップＢ−メチル２−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート。０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中メチル２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．１ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８９ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝３５６、３５８（Ｍ＋１）。
【０２３１】
ステップＣ−メチル２−（１，１−ジシアノ−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート。１５℃のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中メチル２−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキシレート（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（１．３９ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、ラセミＩ−６６が得られた。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＤ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−６６Ａ（速く溶出）及び異性体Ｉ−６６Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋１）．
中間体６７
メチル２−（１，１−ジシアノ−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート
【化７３】
0006454448.tif 000085
【０２３２】
ステップＡ−メチル２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。メチル３−アミノ−４−メルカプトベンゾエート塩酸塩（８．４ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）及びエチル２−シアノプロパノエート（４．９ｇ、３８．２０ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコを１２０℃で２時間攪拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。
【０２３３】
ステップＢ−メチル２−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中メチル２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（４５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．５６ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。混合物を０℃で１５分間攪拌した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０５ｍｇ、１．７１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝３７２、３７４（Ｍ＋１）。
【０２３４】
ステップＣ．メチル２−（１，１−ジシアノ−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート。１５℃のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中メチル２−（２−ブロモ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（２６９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（２８６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ  １Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１）．
中間体６８
メチル２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート
【化７４】
0006454448.tif 000086
【０２３５】
ステップＡ−（４−ブロモシクロヘキシル）メタノール。０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中ＬｉＡｌＨ４（５．６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、エチル４−ブロモシクロヘキサンカルボキシレート（３１．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃で水（５．６ｍＬ）を添加ことによりゆっくりクエンチした。次いで、これに、水酸化ナトリウム（１５％、５．６ｍＬ）及び水（１６．８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５分間攪拌した。これに無水ＭｇＳＯ４を添加した。得られた混合物を１５分間攪拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２３６】
ステップＢ−［（４−ブロモシクロヘキシル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン。０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中（４−ブロモシクロヘキシル）メタノール（２５．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２１．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、イミダゾール（１１．５ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２３７】
ステップＣ−メチル２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−２−オキソアセテート。ジエチルエーテル（５ｍＬ）中マグネシウム屑（０．７９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、［（４−ブロモシクロヘキシル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン数滴及びヨウ素（０．２１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、加熱還流した。［（４−ブロモシクロヘキシル）メトキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４０ｍＬ）中溶液を、反応混合物を還流で維持しながら、約１．５時間にわたって反応物に滴加した。反応物を還流でさらに１時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。この反応混合物を、０℃でジエチルエーテル（３０ｍＬ）−ＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物中シュウ酸ジメチル（２．５０ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに滴加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９２−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９０（ｍ，１０Ｈ），０．０７−０．０５（ｍ，６Ｈ）．
ステップＤ−メチル２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３，３−ジシアノアクリレート。フラスコに、メチル２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−２−オキソアセテート（２．７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１．１３ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン酸（０．２３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した後、エタノール（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。次いで、反応物を食塩水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２３８】
ステップＥ−２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート。０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中メチル２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−３，３−ジシアノアクリレート（２．２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．７７ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、メチルマグネシウムブロミド（４．１ｍＬ、１２．１４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−６８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８２（ｂｒｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．８０（ｍ，１３Ｈ），０．０６−０．０４（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ−１）．
中間６９、６９Ａ及び６９Ｂ
エチル３，３−ジシアノ−２−（３−シアノフェニル）−２−メチルプロパノエート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化７５】
0006454448.tif 000087
【０２３９】
ステップＡ−エチル２−ブロモ−２−（３−ブロモフェニル）プロパノエート。テトラクロロメタン（３００ｍＬ）中エチル２−（３−ブロモフェニル）プロパノエート（２１ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５．７ｇ、８８ｍｍｏｌ）及びアゾジイソブチロニトリル（１．２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコを８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和二硫酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜３０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２４０】
ステップＢ−エチル２−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート。０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中マロノニトリル（１．２４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、水素化ナトリウム（０．５６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、６０％）を小分けで添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した後、エチル２−ブロモ−２−（３−ブロモフェニル）プロパノエート（３．５ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、水を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップＣ−エチル３，３−ジシアノ−２−（３−シアノフェニル）−２−メチルプロパノエート  ＤＭＡ（２５ｍＬ）中エチル２−（３−ブロモフェニル）−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート（２．５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．８２ｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．２４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（０．７６ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコを１２０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記化合物Ｉ−６９が得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−６９Ａ（速く溶出）及び異性体Ｉ−６９Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６−７．５７（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ−１）．
中間体７０Ａ
エチル３，３−ジシアノ−２−（４−シアノフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化７６】
0006454448.tif 000088
【０２４１】
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中Ｉ−２１Ａ（３２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加物（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコを１２０℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜２０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−７０Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３９−４．２６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ−１）．
中間７１、７１Ａ及び７１Ｂ
メチル３，３−ジシアノ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化７７】
0006454448.tif 000089
【０２４２】
ステップＡ−エチル２（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパノエート。０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中エチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（４ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１８．２ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ヨードメタン（２．３ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、水を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２４３】
ステップＢ  ２−エチル（５−シアノピリジン−２−イル）プロパノエート。ＤＭＡ（３０ｍＬ）中エチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパノエート（３．８ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（２．２５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．４８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１．５２ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）及び１，１’−フェロセンビス（ジフェニルホスフィン）（１．６３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコを１２０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）（１００ｍＬ）の混合物で希釈した。固体を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。水を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２４４】
ステップＣ−エチル−２−ブロモ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパノエート。四塩化炭素（２５ｍＬ）中エチル２−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパノエート（２．５ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８３ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコを８０℃で４時間攪拌した。反応物を冷却し、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２４５】
ステップＤ−エチル−３，３−ジシアノ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート。０℃のＤＭＦ（１２ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．２８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、マロノニトリル（０．４７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、エチル２−ブロモ−２−（５−シアノピリジン−２−イル）プロパノエート（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記化合物Ｉ−７１が得られた。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−７１Ａ（速く溶出）及び異性体Ｉ−７１Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋１）．
中間体７２
エチル３，３−ジシアノ−２−（６−シアノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノエート
【化７８】
0006454448.tif 000090
【０２４６】
ＤＭＡ（１５ｍＬ）中Ｉ−５２（１９７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（１４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び亜鉛（４５．７ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気でパージ及び維持したフラスコを１２０℃で９０分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−７２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋１）．
中間体７３
エチル３，３−ジシアノ−２−シクロプロピル−２−［４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）オキサゾール−２−イル］プロパノエート
【化７９】
0006454448.tif 000091
【０２４７】
ステップＡ−エチル３−アミノ−２−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート。エチル２−シアノ−２−シクロプロピルアセテート（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（２８．４ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、０℃で水（４．７ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を２層に分け、上清を捨てた。これにヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、上清を再び捨てた。水層を０℃で飽和ＮＨＣＯ３水溶液を添加することによって中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、乾燥させると、標記化合物が得られた。
【０２４８】
ステップＢ−メチル３−（２−（１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中エチル３−アミノ−２−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（４．７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、メチル５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエート（５．０ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（５．９６ｇ、２３．２０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを８０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２４９】
ステップＣ−３−［２−（１−ブロモ−１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）オキサゾール−４−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート。０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中メチル３−［２−（１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）オキサゾール−４−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート（３．４ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３．１９ｍＬ、１３．１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２．９３ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２５０】
ステップＤ−エチル３，３−ジシアノ−２−シクロプロピル−２−［４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）オキサゾール−２−イル］プロパノエート。１５℃のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中メチル３−［２−（１−ブロモ−１−シクロプロピル−２−エトキシ−２−オキソエチル）オキサゾール−４−イル］−２，２−ジメチルプロパノエート（８４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びマロノニトリル（８５８ｍｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、炭酸カリウム（８９７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。得られた混合物を１５℃で１．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物Ｉ−７３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．５７（ｍ，２Ｈ）．；ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）．
中間体７４、７４Ａ及び７４Ｂ
メチル４−（１，１−ジシアノ−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）ピコリネート並びにそのＳ異性体及びＲ異性体
【化８０】
0006454448.tif 000092
【０２５１】
ステップＡ−メチル４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピコリネート。ＤＭＦ（４４ｍｌ）中メチル２−（２−ブロモピリジン−４−イル）アセテート（２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．３１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、ＭｅＯＨ（３１．７ｍｌ、７８２ｍｍｏｌ）中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５９ｍｌ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにＣＯを流し、１ａｔｍのＣＯ（バルーン）下で４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃの添加によってクエンチし、濾過した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２５２】
ステップＢ−メチル４−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリネート。０℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．２６ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、メチル４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピコリネート（１．１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液、引き続いてヨウ化メチル（０．３２９ｍｌ、５．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で４５分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２５３】
ステップＣ−メチル４−（２−ブロモ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリネート。ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中メチル４−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリネート（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、過塩素酸マグネシウム（３１６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間攪拌した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９２８ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに希釈した。有機層を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２５４】
ステップＤ−メチル４−（１，１−ジシアノ−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）ピコリネート。０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（５３．７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、６０重量％）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、マロノニトリル（８９ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液、引き続いてメチル４−（２−ブロモ−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピコリネート（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を室温まで加温させ、室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記ラセミ化合物Ｉ−７４が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ｉ−７４Ａ（速く溶出）及び異性体Ｉ−７４Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０３３（ｓ，３Ｈ），３．８２０（ｓ，３Ｈ），４．０１５（ｓ，３Ｈ），４．５３９（ｓ，１Ｈ），７．４５４−７．４７８（ｄ，１Ｈ），８．１０３−８．１０８（ｓ，１Ｈ），８．８２０−８．８３９（ｄ，１Ｈ），ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋１）．
中間体７５Ａ
メチル３，３−ジシアノ−２−シクロプロピル−２−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル］プロパノエート
【化８１】
0006454448.tif 000093
【０２５５】
ステップＡ−メチル２−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジシアノ−２−シクロプロピルプロパノエート
−７０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中１，４−ジブロモベンゼン（４．８２ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１７．０ｍＬ、２２．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した後、メチル３，３−ジシアノ−２−シクロプロピルアクリレート（３ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を−７０℃で滴加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜４０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記ラセミ化合物が得られた。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．４７（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝３３１，３３３（Ｍ−１）．
ステップＢ  メチル３，３−ジシアノ−２−シクロプロピル−２−［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル］プロパノエート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中メチル２−（４−ブロモフェニル）−３，３−ジシアノ−２−シクロプロピルプロパノエート異性体Ａ（３００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）及び第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、１４２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１０．８ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で６時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜４０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−７５Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．７８（ｍ，３Ｈ），０．５０−０．４１（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ−１）．
中間体７６Ａ
メチル（Ｅ）−３−（４−（１，１−ジシアノ−３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパン−２−イル）フェニル）アクリレート
【化８２】
0006454448.tif 000094
【０２５６】
ジオキサン（９ｍＬ）中エチル２−（４−クロロフェニル）−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート（国際公開第２０１６／０８１６６８号の中間体２Ａ）（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（３２５μｌ、３．６１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（５２．４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルメチルアミン（４６４μｌ、２．１６８ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコを１００℃で２時間攪拌した。反応物を冷却し、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−７６Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）．
中間体７７
エチル２−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート
【化８３】
0006454448.tif 000095
【０２５７】
ステップＡ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリレート。０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（３９．４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水素化ナトリウム（４．９９ｇ、２０８ｍｍｏｌ、６０重量％）を小分けで添加した。得られた混合物を９５℃で３時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜８０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２５８】
ステップＢ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリレート。０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリレート（９．３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．９ｇ、８６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１０．１ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１０〜６０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２５９】
ステップＣ−ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アクリレート（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、パラジウム炭素（湿潤、１．５ｇ、１０％）を室温で添加した。フラスコを排気し、窒素を３回流し、引き続いて水素を流した。混合物を、水素雰囲気下（１．５ａｔｍ）、室温で４時間攪拌した。混合物を濾過し、残渣をＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物が得られた。
【０２６０】
ステップＤ−３−［２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート。−４０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート（８．５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１１．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）を滴加し、引き続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０．４ｇ、８１ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加した。混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１０〜６０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２６１】
ステップＥ−エチル２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジシアノアクリレート。室温のクロロホルム（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパノエート（２．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、マロノニトリル（１．５９ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、酸化アルミニウム（４．９ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、濾過し、残渣をＤＣＭですすいだ。濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１０〜６０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２６２】
ステップＦ−エチル２−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中エチル２−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３，３−ジシアノアクリレート（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコを０℃で３０分間攪拌した後、メチルマグネシウムクロリド（０．５１ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−７７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ−１）．
中間体７８Ａ
エチル２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）フェニル）−３，３−ジシアノ−２−メチルプロパノエート
【化８４】
0006454448.tif 000096
【０２６３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中Ｉ−２１Ａ（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（４．０５ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）、テトラキス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１８１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のマイクロ波バイアルを室温で１時間攪拌し、次いで、１２０℃で１時間マイクロ波照射で照射した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜２０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−７８Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ−１）．
中間体Ａ１
６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化８５】
0006454448.tif 000097
【０２６４】
ステップＡ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール：無水酢酸（１０．０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を含有するベンゼン溶液（１１０ｍＬ）に室温で滴加した。１０分後、反応混合物を８０℃に加熱した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９９ｍＬ、９０％、５３．０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって添加した。反応混合物を８０℃で一晩保持し、次いで、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、１０分間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣にＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）及びＬｉＯＨ一水和物（８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して示される生成物を得た。物質をさらに精製することなくステップＢに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ  １１．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋１）．
ステップＡ代替−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール。４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（５０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（２３０ｍＬ、４７３０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＡ（２５０ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで、溶液を１００℃で１７時間攪拌した。濃厚な白色スラリーである反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記生成物が得られた。
【０２６５】
ステップＢ−６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール。ステップＡからの中間体（６．１４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（９．３３ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＣＮ溶液（２５０ｍＬ）を６０℃で３時間加熱した。反応溶液を室温に冷却し、約７０ｍＬの体積に濃縮した。次いで、反応物を水で希釈し、懸濁液を１０分間攪拌し、次いで、濾過した。固体をフィルター上で風乾して、指示される生成物を得た。物質をさらに精製することなくステップＣに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ  １．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝２７９．０（Ｍ＋１）．
ステップＣ−６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル。ステップＢからの中間体（４．０ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１１３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．０１ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＡ（４８ｍＬ）溶液を１２０℃で４５分間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び食塩水で２回洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、指示される生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ＋１）．
ステップＤ−６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル。ステップＣからの中間体（３０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１６．６ｇ、８４４ｍｍｏｌ）及び１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（９７．２ｇ、３５４．７ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル溶液（４５０ｍＬ）を３６時間還流した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相を濃縮し、粗物質を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液として用いて、シリカゲルプラグを通して濾過した。その後、単離された物質をヘプタンから再結晶すると、指示される生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ  ７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５−２．７８（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝３２４．１（Ｍ＋１）．
ステップＥ−６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド。トリメチルアルミニウム（２３．１７ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ）を、塩化アンモニウム（２．４９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６９ｍＬ）中懸濁液に０℃で滴加した。溶液を室温で３時間攪拌し、次いで、ステップＤからの中間体（３．０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）に添加し、１１０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルとＭｅＯＨの混合物に注いだ。１．５時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮してＩ−Ａ１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）：δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．０１−２．７８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋１）．
中間体Ａ２
１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化８６】
0006454448.tif 000098
【０２６６】
ステップＡ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。アセトニトリル（７５ｍＬ）中１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−４−ヨードブタン（９．８２ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃で１８時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０２６７】
ステップＢ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
室温のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５．１ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＮａＯＭｅ（１．３４ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した後、酢酸（４．０５ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて塩化アンモニウム（１．２３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを４時間６５℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ１０：１）：ヘキサン勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−Ａ２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４５（ｓ，３Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔｔ，Ｊ＝１９．１，６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）．
中間体Ａ１及びＡ２の調製で記載される手順と同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物から、表１０の以下の化合物を調製した。
【０２６８】
表１０
【化８７】
0006454448.tif 000099
【表１０】
0006454448.tif 000100
0006454448.tif 000101
0006454448.tif 000102
【０２６９】
中間体Ａ３５
６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化８８】
0006454448.tif 000103
【０２７０】
ステップＡ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。出発材料として３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを使用して、Ｉ−Ａ１ステップＣ及びＤに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、標記化合物を調製した。ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０２７１】
ステップＢ−３−シアノ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン７−オキシド。１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（６．３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（２２ｇ、９８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、酢酸（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で８時間攪拌した後、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮乾固した。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃの２：１混合物２５０ｍＬに溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加することによって、ｐＨをｐＨ７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル：ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（０〜２０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）。
【０２７２】
ステップＣ−６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。３−シアノ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン７−オキシド（１．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、オキシ塩化リン（Ｖ）（６．９ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間攪拌した。混合物をヘキサン：ＥｔＯＡｃの２：１混合物２５０ｍＬに希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加することによって、ｐＨをｐＨ７に調整した。得られた溶液をヘキサン：ＥｔＯＡｃの２：１混合物（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋１）。
【０２７３】
ステップＤ−６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド。トリメチルアルミニウム（１９．９ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ）を、塩化アンモニウム（２．１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のトルエン２４ｍＬ中懸濁液に０℃で滴加した。次いで、溶液を室温で３時間攪拌し、次いで、６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に添加し、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）及びシリカの添加によってクエンチした。３時間攪拌した後、懸濁液を珪藻土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固すると、標記化合物Ｉ−Ａ３５が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ，３Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋１）．
中間体Ｉ−Ａ３５の調製で記載される手順と同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物から、表７の以下の化合物を調製した。
【０２７４】
表１１
【化８９】
0006454448.tif 000104
【表１１】
0006454448.tif 000105
【０２７５】
中間体Ａ３８
６−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化９０】
0006454448.tif 000106
【０２７６】
ステップＡ−６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。中間体Ｉ−３５ステップＡ〜Ｃに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、標記化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．０９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋１）．
ステップＢ−６−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中６−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。ジメチル亜鉛（８．３１ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜３０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋１）。
【０２７７】
ステップＣ−６−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド。トリメチルアルミニウム（４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ）を、塩化アンモニウム（５７０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したトルエン１０ｍＬ中懸濁液に滴加した。次いで、溶液を室温で１時間攪拌した。この溶液に、６−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）混合物の添加によってクエンチした。１時間攪拌した後、懸濁液を珪藻土を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）の添加によって、ｐＨをｐＨ１０に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物Ｉ−Ａ３８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ，３Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）．
中間体Ａ３９
１−（２，３−ジフルオロ−４−メチルベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化９１】
0006454448.tif 000107
【０２７８】
国際公開第２０１５−００４１０５号に公開されたプロトコルを使用して標記化合物を調製した。
【０２７９】
中間体Ａ４０
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化９２】
0006454448.tif 000108
【０２８０】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中Ｉ−Ａ１５（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１．０ｇ、１０重量％）を含有する窒素下のフラスコを水素でパージした。混合物を、水素雰囲気下（約２ａｔｍ）、室温で０．５時間攪拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３×）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル：水：０．１％トリフルオロ酢酸（２０％〜４０％）を用いたＣ１８カラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物Ｉ−Ａ４０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４０−９．３０（ｂｒ，４Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋１）．
中間体Ａ４１
６−クロロ−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド
【化９３】
0006454448.tif 000109
【０２８１】
ステップＡ−６−クロロ−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、リン酸カリウム（２．４ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、食塩水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋１）。
【０２８２】
ステップＢ−６−クロロ−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシイミドアミド。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中６−クロロ−１−（シクロペンチルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、ＮａＯＭｅ（０．４２ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、塩化アンモニウム（０．６２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮乾固した。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。２Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ１〜２に到達させ、得られた溶液をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出し、水層を維持した。次いで、水層のｐＨ値をＮａＯＨ（１Ｎ）で１１〜１２に調整した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物Ｉ−Ａ４１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋１）．
中間体Ａ１、Ｉ−Ａ２及びＩ−Ａ４１の調製で記載される手順と同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物から、表１２の以下の化合物を調製した。
【０２８３】
表１２
【化９４】
0006454448.tif 000110
【表１２】
0006454448.tif 000111
0006454448.tif 000112
【０２８４】
実施例１Ａ
３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９５】
0006454448.tif 000113
【０２８５】
ステップＡ−メチル３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート。フラスコに、Ｉ−Ａ１６（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｉ−３２（２５８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮乾固した。残渣を（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記生成物が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）。
【０２８６】
ステップＢ−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中メチル３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキサゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート異性体Ａ（１６０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水１ｍＬ中ＬｉＯＨ（６７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮乾固した。残渣を濃飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。水相のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ６に調整し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記生成物実施例１Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋１）．
実施例１Ａに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、表１３の以下の化合物を調製した。
【０２８７】
表１３
【表１３】
0006454448.tif 000114
0006454448.tif 000115
0006454448.tif 000116
【０２８８】
実施例９Ｂ
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９６】
0006454448.tif 000117
【０２８９】
ステップＡ−メチル３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート。フラスコに、Ｉ−１３Ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｉ−Ａ２（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１．４ｍＬ）を入れた。得られた混合物を６５℃で１６時間加温した。反応物を室温に冷却し、水の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。ｍ／ｚ＝６１８．２（Ｍ＋１）。
【０２９０】
ステップＢ−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸。フラスコに、メチル３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を６５℃で１６時間加温した。反応物を室温に冷却し、酢酸（７３μＬ、１．３ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物実施例９Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２４（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔｔ，Ｊ＝１９．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋１）
実施例１０Ｂ
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸
【化９７】
0006454448.tif 000118
【０２９１】
ステップＡ−（Ｓ）−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノエート。ｔ−ＢｕＯＨ（２．４ｍＬ）中Ｉ−Ａ１（９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｉ−１１Ｂ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（７３．２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ中で、８０℃で１６ｈ攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン（０〜４０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋１）。
【０２９２】
ステップＢ−（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸。ジオキサン（８．７ｍＬ）中（Ｓ）−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（１ｍＬ）中ＬｉＯＨ（４６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。酢酸（１３２μｌ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン（０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物実施例１０Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔｔ，Ｊ＝１９．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋１）．
実施例１１Ｂ
３−（３−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化９８】
0006454448.tif 000119
【０２９３】
ステップＡ−メチル３−（３−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート。ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の中間体Ａ２（４５．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＩ−３９Ｂ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリエチルアミン（５６μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で６時間、次いで６０℃で２４時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン（０〜４０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１）。
【０２９４】
ステップＢ−３−（３−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸。ジオキサン（５．８ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）混合物中メチル３−（３−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、酢酸（８７μｌ、１．５２ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン（１０％〜７０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物実施例１１Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ９．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋１）．
実施例９、１０及び１１に記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、表１４の以下の化合物を調製した。
【０２９５】
表１４
【表１４】
0006454448.tif 000120
0006454448.tif 000121
0006454448.tif 000122
0006454448.tif 000123
0006454448.tif 000124
0006454448.tif 000125
0006454448.tif 000126
0006454448.tif 000127
0006454448.tif 000128
0006454448.tif 000129
0006454448.tif 000130
0006454448.tif 000131
0006454448.tif 000132
【０２９６】
実施例７６Ｂ
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸
【化９９】
0006454448.tif 000133
【０２９７】
ステップＡ−（Ｓ）−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノエート。出発材料として中間体Ｉ−Ａ１５及びＩ−１１Ｂを使用して、実施例１１ステップＡに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、標記化合物を調製した。
【０２９８】
ステップＢ−（Ｓ）−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノエート。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中（Ｓ）−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（５０ｍｇ、１０重量％）を含有する窒素下のフラスコを水素でパージした。混合物を、水素雰囲気下（約２ａｔｍ）、室温で６時間攪拌した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３×）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋１）。
【０２９９】
ステップＣ−（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中（Ｓ）−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水１ｍＬ中ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を塩酸（１４．５ｍＬ、０．１Ｎ）で希釈し、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例７６Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋１）．
実施例７７Ｂ
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１００】
0006454448.tif 000134
【０３００】
ステップＡ−（Ｓ）−エチル４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート。室温のＴＨＦ（６５ｍＬ）中Ｉ−Ａ２（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＩ−４０Ｂ（１．１６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で１６時間加温した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１〜１０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋１）。
【０３０１】
ステップＢ−（Ｓ）−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド。（Ｓ）−エチル４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（１．５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を含有する密封管に、アンモニア（３０ｍＬ、ＭｅＯＨ中３Ｎ）を添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間加温した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋１）。
【０３０２】
ステップＣ−（Ｓ）−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボチオアミド。フラスコに、（Ｓ）−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（１．１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１．１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びトルエン（６７ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で１６時間加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋１）。
【０３０３】
ステップＤ−（Ｓ）−エチル３−（２−（４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート。ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）中（Ｓ）−４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボチオアミド（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びエチル５−ブロモ−２，２−ジメチル−４−オキソペンタノエート（４８．９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を含有する密封管に、８０℃で１６時間加温した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋１）。
【０３０４】
ステップＥ−（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸。フラスコに、（Ｓ）−エチル３−（２−（４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（１３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．２ｍＬ）及び水（２．２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、酢酸（８４μｌ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物実施例７７Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２３（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）．
実施例７８Ａ
（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸
【化１０１】
0006454448.tif 000135
【０３０５】
出発材料としてラセミＩ−３０を使用してラセミエチル４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを形成して、実施例７７に記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸を調製した。
【０３０６】
ステップＡ−エチル４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート。フラスコに、Ｉ−Ａ２（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｉ−３０（０．８５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（３９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を７０℃で８時間加温し、反応物を室温に冷却し、水を添加することによってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１〜１０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３０７】
出発材料としてエチル４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを使用して、実施例７７ＢステップＢ及びＣに記載されるように、ラセミメチル２−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）アセテートを調製した。
【０３０８】
ステップＤ．ラセミメチル２−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）アセテートを、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ）を用いて分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及びＢ（遅く溶出）が得られた。次いで、異性体Ａを前記条件（実施例７７ＢのステップＥ）を用いて加水分解して、実施例７８Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．４−２．９１（ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋１）．
実施例７７Ｂ及び７８Ａに記載される手順と本質的に同じ手順を使用して、表１０の以下の化合物を調製した。表１５の化合物のキラリティーは、キラル中間体の使用及び／又はステップＤもしくはＥで行われる異性体の分離の結果として生じる。
【０３０９】
表１５
【表１５】
0006454448.tif 000136
0006454448.tif 000137
0006454448.tif 000138
0006454448.tif 000139
0006454448.tif 000140
【０３１０】
実施例９７Ｂ
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化１０２】
0006454448.tif 000141
【０３１１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中実施例７７Ｂ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを室温で１０分間攪拌した後、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２〜４％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例９７Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−２．８２（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋１）．
実施例９８Ａ
［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸
【化１０３】
0006454448.tif 000142
【０３１２】
ステップＡ−出発材料としてＩ−Ａ１及びＩ−３０を使用して、エチル４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートの合成について記載される条件と同様の条件を使用して、エチル４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレートを調製した。
【０３１３】
ステップＢ−４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中エチル４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（９００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（８６３ｍｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７０℃で２時間攪拌した。固体を濾過によって回収すると、標記化合物が得られ、これを精製することなくステップＣに使用した。
【０３１４】
ステップＣ−５−（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボヒドラジド（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３７５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを室温で２時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２〜４％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３１５】
ステップＤ−エチル２−（５−（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテート。−２０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中５−（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、エチル２−ブロモアセテート（４１．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−２０℃で５時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２〜１０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記ラセミ生成物が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。
【０３１６】
ステップＥ−［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］酢酸。ＴＨＦ（３ｍＬ）中エチル２−（５−（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセテート異性体Ａ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（１ｍＬ）中ＬｉＯＨ（２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を塩酸（０．１Ｎ、１．１ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記生成物実施例９８Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．０６−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋１）．
実施例９９Ｂ
２−［５−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾール−３（２Ｈ）−イル］−２−メチルプロパン酸
【化１０４】
0006454448.tif 000143
【０３１７】
出発材料としてメチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエートを使用して、実施例９８Ａに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、標記化合物を調製した。ラセミ実施例９９をキラルＳＦＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−０１  ５／１００カラム）を用いて分割すると、標記化合物の異性体実施例９９Ａ（速く溶出）及び実施例９９Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋１）．
実施例１００Ｂ
（Ｓ）−（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）グリシン
【化１０５】
0006454448.tif 000144
【０３１８】
ステップＡ−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパノイル）グリシネート。室温のＤＭＦ（３００μｌ）中実施例２１Ｂ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１２．１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリエチルアミン（５２μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。揮発物質を真空中で除去し、次いで、水を添加し、固体を回収し、真空下で乾燥させた。粗物質を次のステップに直接使用した。
【０３１９】
ステップＢ−（Ｓ）−（３−（４−（４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノイル）グリシン。ステップＡからの粗生成物にトリフルオロ酢酸（２５０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．７ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮乾固した。混合物を濾過し、質量誘発逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例１００ＢがＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５９５．３（Ｍ＋１）．
中間体１００Ｂに記載される手順と同様の手順を使用して、市販の出発試薬又は文献で公知の化合物を使用して、表１６の以下の化合物を調製した。前記の水酸化リチウム条件を使用してメチルエステルを加水分解した。
【０３２０】
表１６
【表１６】
0006454448.tif 000145
0006454448.tif 000146
【０３２１】
実施例１０８Ｂ
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド
【化１０６】
0006454448.tif 000147
【０３２２】
室温のＤＭＦ（３００μｌ）中実施例２１Ｂ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２９．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリエチルアミン（２６μｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間攪拌した。反応物を真空中で濃縮乾固し、次いで、水を添加し、固体を回収し、真空下で乾燥させた。残渣をＨＣｌ（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）で処理し、得られた混合物を８０℃で攪拌し、次いで、真空中で濃縮乾固し、残渣を質量誘発逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例１０８ＢがＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６１９（Ｍ＋１）．
実施例１０９Ｂ
３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン酸
【化１０７】
0006454448.tif 000148
【０３２３】
ステップＡ−４−アミノ−５−エチニル−５−メチル−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中Ｉ−Ａ２（４００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＩ−１０Ｂ（２７２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、重炭酸カリウム（１３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで、食塩水を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３２４】
ステップＢ−４−アミノ−５−メチル−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン。ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）中４−アミノ−５−エチニル−５−メチル−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（１０３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、アジドトリメチルシラン（７７０μＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射した。得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。有機相に、水酸化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を１６時間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３２５】
ステップＣ−エチル３−（４−（４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパノエート。ＤＭＦ（２．９ｍＬ）中４−アミノ−５−メチル−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、アクリル酸エチル（３８μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を最初に（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで質量誘発逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物がＴＦＡ塩として得られた。
【０３２６】
ステップＤ−３−（４−｛４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−［１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン酸ＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中エチル３−（４−（４−アミノ−５−メチル−６−オキソ−２−（１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパノエート（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び酢酸（１３μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）に希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物実施例１０９Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｔ，Ｊ＝１９．１，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝５６７．１（Ｍ＋１）．
実施例１１０Ｂ
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸
【化１０８】
0006454448.tif 000149
【０３２７】
ステップＡ−（Ｓ）−メチル３−（４−（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノエート。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中Ｉ−Ａ２４（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｉ−１１Ｂ（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３２８】
ステップＢ−（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパン酸。
【０３２９】
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中（Ｓ）−メチル３−（４−（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノエート（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリブロモボラン（１．０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を氷水の添加によってクエンチし、混合物のｐＨ値をＮａＨＣＯ３の添加によってｐＨ７〜８に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１〜６％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物実施例１１０Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）．
実施例１１１Ｂ
（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸
【化１０９】
0006454448.tif 000150
【０３３０】
ステップＡ−（Ｓ）−メチル３−（４−（４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノエート。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中Ｉ−Ａ３６（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｉ−１１Ｂ（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７５℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水の添加によってクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜３％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。
【０３３１】
ステップＢ−（Ｓ）−メチル３−（４−（４−アミノ−２−（１−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノエート。不活性窒素雰囲気下のフラスコに、（Ｓ）−メチル３−（４−（４−アミノ−２−（１−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を３０分間攪拌した後、ジメチル亜鉛（１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を最初にＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３３２】
ステップＣ−（Ｓ）−３−｛４−［４−アミノ−２−（１−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝プロパン酸。ＴＨＦ（８ｍＬ）中（Ｓ）−メチル３−（４−（４−アミノ−２−（１−ブチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（０．５ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、塩酸（６．８ｍＬ、０．１Ｎ）を添加した。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させると、標記生成物実施例１１１Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋１）．
実施例１１２Ｂ
（Ｓ）−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１１０】
0006454448.tif 000151
【０３３３】
ステップＡ−（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中実施例４７Ｂ（１．０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．２８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ（０．１７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３３４】
ステップＢ−（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンニトリル。０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド（８００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（０．５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。
【０３３５】
ステップＣ−（Ｓ）−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オントルエン（１０ｍＬ）中（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンニトリル（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びジブチルスタナノン（１５．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、アジドトリメチルシラン（１７７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌し、次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣を最初にＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例１１２Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．０５（ｍ，９Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋１）．
実施例１１３Ａ
４−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸
【化１１１】
0006454448.tif 000152
【０３３６】
ステップＡ−４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中Ｉ−Ａ１６（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｉ−２１Ａ（２６３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）。
【０３３７】
ステップＢ−エチル４−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタノエート。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（４３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、４−エトキシ−４−オキソブチル亜鉛ブロミド（３．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３３８】
ステップＣ−４−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタン酸。ＴＨＦ（４ｍＬ）中エチル４−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）ブタノエート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（４ｍＬ）中ＬｉＯＨ（７２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を塩酸（０．１Ｎ、１７．２ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記生成物実施例１１３Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．０６（ｍ，９Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋１）．
実施例１１４Ａ
（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸
【化１１２】
0006454448.tif 000153
【０３３９】
ステップＡ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−２−｛１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）アセテート。マイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（実施例１１３Ａ、ステップＡ、異性体Ａ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１．０７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１２０℃で１時間マイクロ波照射した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３４０】
ステップＢ−（４−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）酢酸。フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−アミノ−２−｛１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）アセテート（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を入れた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、水で希釈した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）を添加してｐＨ値をｐＨ１０に調整し、次いで、塩酸（１Ｎ）でｐＨ値を６に調整し、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記生成物実施例１１４Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１３−７．０１（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋１）．
実施例１１３Ａ及び１１４Ａに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、表１７の以下の化合物を調製した。
【０３４１】
表１７
【表１７】
0006454448.tif 000154
0006454448.tif 000155
【０３４２】
実施例１１９Ｂ
３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸
【化１１３】
0006454448.tif 000156
【０３４３】
ステップＡ−４−アミノ−５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中Ｉ−Ａ１（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｉ−１９（１８９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３４４】
ステップＢ−メチル−３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アクリレート。不活性窒素雰囲気下のフラスコに、ＤＭＦ（８ｍＬ）中４−アミノ−５−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（１２６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２０％〜１００％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。
【０３４５】
ステップＢ−メチル３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）プロパノエート。水（１ｍＬ）及びジメトキシエタン（１０ｍＬ）の混合物中メチル−３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）アクリレート（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（２６９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（３２８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを８０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（３０％〜７０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、ラセミ体の標記化合物が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。
【０３４６】
ステップＣ−３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中メチル３−（６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−イル）プロパノエート異性体Ｂ（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（１ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を塩酸（０．１Ｎ、５．６ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記生成物実施例１１９Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋１）．
実施例１２０Ｂ
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−シアノフェニル）プロパン酸
【化１１４】
0006454448.tif 000157
【０３４７】
ステップＡ−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ブロモフェニル）プロパノエート。ｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中Ｉ−Ａ１（５５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｉ−１４（６５７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（４８５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、食塩水の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜２％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記ラセミ生成物が得られた。キラルＳＦＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−０１  ５／１００カラム）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。ｍ／ｚ＝７０３（Ｍ＋１）。
【０３４８】
ステップＢ−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−シアノフェニル）プロパノエート。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ブロモフェニル）プロパノエート異性体Ｂ（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（１７．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコを１２０℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、食塩水の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜２％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。
【０３４９】
ステップＣ−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−シアノフェニル）プロパン酸。ＴＨＦ（２ｍＬ）中メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−シアノフェニル）プロパノエート（５８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（２ｍＬ）中ＬｉＯＨ（３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を塩酸（０．１Ｎ、８．９ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記生成物実施例１２０Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋１）．
実施例１２１Ｂ
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）プロパン酸
【化１１５】
0006454448.tif 000158
【０３５０】
ステップＡ−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）プロパノエート。不活性窒素雰囲気下のマイクロ波管にメチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ブロモフェニル）プロパノエート異性体Ｂ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（３２２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。管に窒素を４分間流し、次いで、７０℃で２時間マイクロ波照射した。反応物を室温に冷却し、食塩水の添加によってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜２％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。
【０３５１】
ステップＢ−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）プロパン酸。ＴＨＦ（２ｍＬ）中メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メチルフェニル）プロパノエート（５５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（２ｍＬ）中ＬｉＯＨ（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を塩酸（０．１Ｎ、８．６ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、標記生成物実施例１２１Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋１）．
実施例１２２Ｂ
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
【化１１６】
0006454448.tif 000159
【０３５２】
ステップＡ−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシフェニル）プロパノエート。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中Ｉ−Ａ１（１４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｉ−１７（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記化合物が得られた。キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。
【０３５３】
ステップＢ−４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−５−（２−オキソクロマン−７−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン。０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシフェニル）プロパノエート異性体Ａ（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、トリブロモボラン（０．２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間攪拌した。次いで、水酸化ナトリウムを添加することによって反応物をクエンチした。溶液のｐＨ値を塩酸（２Ｎ）の添加によってｐＨ６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固すると、標記生成物が得られた。
【０３５４】
ステップＣ−メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−５−（２−オキソクロマン−７−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを１１０℃で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固すると、標記生成物が得られた。
【０３５５】
ステップＤ−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸。ＴＨＦ（４ｍＬ）中メチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（０．５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、塩酸（１Ｎ）でｐＨをｐＨ４に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：ヘキサン（１：１：４）で希釈し、固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させると、標記生成物実施例１２２Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋１）．
実施例１２３Ａ〜１３９Ｂ
実施例１Ａに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、表１８の以下の化合物を調製した。
【０３５６】
表１８
【表１８】
0006454448.tif 000160
0006454448.tif 000161
0006454448.tif 000162
0006454448.tif 000163
0006454448.tif 000164
0006454448.tif 000165
0006454448.tif 000166
【０３５７】
実施例１４０Ａ
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化１１７】
0006454448.tif 000167
【０３５８】
ステップＡ−エチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート。フラスコ中のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中Ｉ−６０（４６０ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）、Ｉ−Ａ１５（４３２ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（６３７ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を７０℃で４８時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋１）。
【０３５９】
ステップＢ−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸。ＭｅＣＮ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物中エチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（４７０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（９１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを４０℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＫＨ２ＰＯ４水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、ラセミ体の標記化合物実施例１４０が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体１４０Ａ（速く溶出）及び異性体１４０Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，６Ｈ），ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋１）．
実施例１４１Ａ
２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１１８】
0006454448.tif 000168
【０３６０】
出発材料としてＩ−６１を使用して、実施例１４０Ａに記載されるのと本質的に同じ手順に従って、実施例１４１Ａを調製した。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体１４１Ａ（速く溶出）及び異性体１４１Ｂ（遅く溶出）が得られた。
【０３６１】
実施例１４２Ｂ〜２１９Ａ
実施例９Ｂ、実施例１０Ｂ及び実施例１１Ｂに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、表１９の以下の化合物を調製した。
【０３６２】
表１９
【表１９】
0006454448.tif 000169
0006454448.tif 000170
0006454448.tif 000171
0006454448.tif 000172
0006454448.tif 000173
0006454448.tif 000174
0006454448.tif 000175
0006454448.tif 000176
0006454448.tif 000177
0006454448.tif 000178
0006454448.tif 000179
0006454448.tif 000180
0006454448.tif 000181
0006454448.tif 000182
【０３６３】
実施例２２０Ｂ〜２３３Ａ
実施例７６Ｂに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、表２０の以下の化合物を調製した。
【０３６４】
表２０
【表２０】
0006454448.tif 000183
0006454448.tif 000184
0006454448.tif 000185
0006454448.tif 000186
【０３６５】
実施例２３４Ｂ
（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｄ−アラニン
【化１１９】
0006454448.tif 000187
【０３６６】
出発材料としてＩ−４０Ｂ、及びブロモケトンとしてＩ−４７を使用して、実施例７７Ｂに記載される手順と本質的に同じ手順を使用して、実施例２３４Ｂを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋１）．
実施例２３５Ｂ
３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸
【化１２０】
0006454448.tif 000188
【０３６７】
ステップＡ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート。ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中Ｉ−Ａ１５（１３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｉ−７７（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（３７５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、８０℃で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記化合物が得られた。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。
【０３６８】
ステップＢ−３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸。ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート異性体Ｂ（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を含有するフラスコを１００℃で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）．
実施例２３６Ａ
（Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１２１】
0006454448.tif 000189
【０３６９】
ステップＡ−（Ｓ）−エチル３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート。ｔ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中Ｉ−Ａ４０（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｉ−３５Ａ（１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（９７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７５℃で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋１）
ステップＢ−（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸  室温のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中（Ｓ）−エチル３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート（２２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＬｉＯＨ（１８０ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物にＨＣｌ（７．５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、固体を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、オーブン中で乾燥させると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋１）。
【０３７０】
ステップＣ−（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド。室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸（１９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６０ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ピリジン（５８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。これに重炭酸アンモニウム（７９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋１）。
【０３７１】
ステップＤ−（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル。０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＦＡＡ（０．５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）。
【０３７２】
ステップＥ−（Ｓ）−４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］チアゾール−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。ＤＭＡ（３ｍＬ）中（Ｓ）−３−（２−｛４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１１８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を含有する密封管を１２０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例２３６Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋１）．
実施例１１２Ｂ及び実施例２３６Ａに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、表２０の以下の化合物を調製した。
【０３７３】
表２０
【表２１】
0006454448.tif 000190
0006454448.tif 000191
0006454448.tif 000192
【０３７４】
実施例２４８Ｂ
４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］オキサゾール−２−イル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１２２】
0006454448.tif 000193
【０３７５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中実施例２３９Ａ（６０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（８０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１０重量％）を含有するフラスコを排気し、窒素を流し（３Ｘ）、引き続いて水素を流した。混合物を、水素雰囲気下（１．５ａｔｍ）、室温で５時間攪拌した。パラジウム炭素を濾過し、ＭｅＯＨ（３×）、ＥｔＯＡｃ（３×）及びＤＣＭ（３×）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．００（ｍ，４Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋１）．
実施例２４９Ｂ
４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１２３】
0006454448.tif 000194
【０３７６】
ステップＡ−３−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル。ｔ−ＢｕＯＨ（１．８ｍＬ）中Ｉ−Ａ２３（１２６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｉ−６９Ｂ（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、８０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ３：１）：ヘキサン（０〜３０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。
【０３７７】
ステップＢ−４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン：トルエン（１ｍＬ）中３−｛４−アミノ−２−［６−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジブチルスズオキシド（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳアジド（０．０６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で２日間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ギ酸修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例２４９Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．０８（ｍ，７Ｈ），６．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋１）．
実施例２４９Ｂに記載されるのと本質的に同じ手順を使用して、表２１の以下の化合物を調製した。
【０３７８】
表２１
【表２２】
0006454448.tif 000195
0006454448.tif 000196
【０３７９】
実施例２５４Ａ
６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピリジン−３−カルボン酸
【化１２４】
0006454448.tif 000197
【０３８０】
ステップＡ−６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ニコチノニトリル。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中Ｉ−７１Ａ（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｉ−Ａ１５（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７０℃で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３８１】
ステップＢ−メチル６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ニコチネート。室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ニコチノニトリル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、亜硫酸ジクロリド（３ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３８２】
ステップＣ−６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ニコチン酸。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中メチル６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ニコチネート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１．６ｍＬ、水中１Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを室温で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。水（３ｍＬ）及び塩化水素（１Ｎ、１．６ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過によって回収し、水（３×）で洗浄した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例２５４Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）．
実施例２５５Ａ
６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピコリン酸
【化１２５】
0006454448.tif 000198
【０３８３】
ステップＡ−６−［４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピコリノニトリル。ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中Ｉ−７２（４３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｉ−Ａ１５（５１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（８０２ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記ラセミ化合物が得られた。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。
【０３８４】
ステップＢ−メチル６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピコリネート。室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピコリノニトリル異性体Ａ（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、亜硫酸ジクロリド（１ｍＬ、１３．７０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。
【０３８５】
ステップＣ−６−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピコリン酸。水（１．５ｍＬ）：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物中メチル６−（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピコリネート（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（６９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、室温で１６時間攪拌した。これに塩酸（２８．７ｍＬ、０．１Ｎ）を添加した。固体を濾過によって回収し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、オーブン中で乾燥させると、標記化合物実施例２５５Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋１）．
実施例２５６Ｂ
（Ｓ）−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５−｛４−［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］フェニル｝−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化１２６】
0006454448.tif 000199
【０３８６】
ステップＡ−（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中実施例４７Ｂ（１．０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．２８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した後、塩化アンモニウム（０．１７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、標記生成物が得られた。ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）。
【０３８７】
ステップＢ−（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンニトリル。０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンアミド（０．８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＦＡＡ（０．５ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜５％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋１）。
【０３８８】
ステップＣ−（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル｝−Ｎ−ヒドロキシプロパンイミドアミド。ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）プロパンニトリル（１５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン水溶液（７．５ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ、５０％）を含有するフラスコを３０℃で１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を凍結乾燥すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）。
【０３８９】
ステップＤ−（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェネチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロパンイミドアミド（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（３３２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを室温で１６時間及び５０℃で２４時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残渣に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例２５６Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋１）．
実施例２５７Ａ
［２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）エチル］ホスホン酸
【化１２７】
0006454448.tif 000200
【０３９０】
ステップＡ−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中Ｉ−Ａ１５（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｉ−４９（２２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮乾固すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）。
【０３９１】
ステップＢ−４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアルデヒド。室温のＤＣＭ（１０ｍｌ）中４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）。
【０３９２】
ステップＣ−ジエチル４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝スチリルホスホネート。ＤＭＦ（２ｍＬ）：トルエン（１０ｍＬ）混合物中４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ジエチル（（トリフェニルホスホラニリデン）メチル）ホスホネート（４７０ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１（２２），７６９７に従って調製）を含有するフラスコを、９０℃で１６時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝６６１（Ｍ＋１）。
【０３９３】
ステップＤ−ジエチル４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェネチルホスホネート。１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）：水（２ｍＬ）混合物中ジエチル４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝スチリルホスホネート（６５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（５５ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、８０℃で１６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記生成物が得られた。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。ｍ／ｚ＝６６３（Ｍ＋１）。
【０３９４】
ステップＥ−４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェネチルホスホン酸。０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中ジエチル４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェネチルホスホネート異性体Ａ（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ブロモトリメチルシラン（２ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で５日間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例２５７Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋１）．
実施例２５８Ｂ
２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）エタンスルホン酸
【化１２８】
0006454448.tif 000201
【０３９５】
ステップＡ−エチル２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）エテンスルホネート。−７８℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中エチル（ジエトキシホスホリル）メタンスルホネート（３．４６ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、ｎ−ブチルリチウム（４．３ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアルデヒド（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋１）。
【０３９６】
ステップＢ−２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）エタンスルホン酸。１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）：水（２０ｍＬ）混合物中エチル２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）エテンスルホネート（７５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．４６ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホンヒドラジド（２．２０ｍｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、８０℃で６時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水）によって精製すると、標記ラセミ化合物実施例２５８が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ）を用いてラセミ物質を分割すると、異性体実施例２５８Ａ（速く溶出）及び異性体実施例２５８Ｂ（遅く溶出）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋１）．
実施例２５９Ｂ
（Ｓ）−３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド
【化１２９】
0006454448.tif 000202
【０３９７】
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中実施例４７Ｂ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを室温で３０分間攪拌した後、メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜８％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、標記化合物実施例２５９Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝６４８（Ｍ＋１）．
実施例２６０Ａ
（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェノキシ）酢酸
【化１３０】
0006454448.tif 000203
【０３９８】
ステップＡ−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）。ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中Ｉ−Ａ１５（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｉ−５０Ａ（１６１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、７５℃で１６時間攪拌した。反応物を食塩水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋１）。
【０３９９】
ステップＢ−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）（２５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びトリブロモボラン（１ｍＬ）を含有するフラスコに。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を氷水の添加によってクエンチした。得られた混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を臭化水素酸（４０％、８ｍＬ）で溶解し、８０℃で１６時間攪拌した。反応物を氷水に注ぎ入れた。得られた溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋１）。
【０４００】
ステップＣ−エチル２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェノキシ）アセテート。アルミ箔で包んだフラスコに、アセトニトリル（８０ｍＬ）中４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸銀（８８０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアセテート（７ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で１６時間攪拌した。固体を濾過し、ジメチルスルホキシド（３×）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）。
【０４０１】
ステップＤ−２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェノキシ）酢酸。ＴＨＦ（４ｍＬ）：水（４ｍＬ）：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）混合物中エチル２−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェノキシ）アセテート（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）によって精製した。画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られた溶液のｐＨを塩酸（１Ｎ）でｐＨ４に調整した。固体を濾過によって回収し、水（２×）で洗浄し、オーブン中で乾燥させると、標記生成物実施例２６０Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．５０（ｂｒ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋１）．
実施例２６１Ｃ
３−［１−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−イル］プロパン酸
【化１３１】
0006454448.tif 000204
【０４０２】
ステップＡ−エチル−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート。ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中Ｉ−Ａ１５（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｉ−３０（０．８４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（１．４７ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、７０℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ及びＭｅＯＨを残渣に添加し、固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルから再結晶した。ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋１）。
【０４０３】
ステップＢ−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。０℃のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中エチル４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（１．３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水酸化ナトリウム（６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、２Ｍ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０４０４】
ステップＣ−エチル３−（１−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−イル）プロパノエート。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、臭素（２２７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した後、エチル３−（ピロリジン−３−イル）プロパノエート（１４６０ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、水を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ラセミ体の標記化合物が得られた。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ）を用いてラセミ物質を分割すると、４つのピーク、異性体Ａ（速く溶出）、異性体Ｂ（第２の溶出）、異性体Ｃ（第３の溶出）及び異性体Ｄ（遅く溶出）が得られた。ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋１）。
【０４０５】
ステップＤ−３−（１−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−イル）プロパン酸。ＴＨＦ（６ｍＬ）中エチル３−（１−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−イル）プロパノエート異性体Ｃ（４７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム（２ｍＬ、水中２Ｍ）を含有するフラスコを、室温で１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（３ｍＬ）及び塩化水素（２ｍＬ、水中２Ｍ）を残渣に添加した。固体を濾過によって回収し、水（３×）で洗浄し、乾燥させると、標記生成物実施例２６１Ｃが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２７−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１）．
実施例２６１Ｄ
３−［１−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−イル］プロパン酸
【化１３２】
0006454448.tif 000205
【０４０６】
中間体としてエチル３−（１−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−イル）プロパノエート異性体Ｄを使用して、実施例２６１Ｃと同じ手順を使用して、実施例２６１Ｄを調製した。ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋１）。
【０４０７】
実施例２６２Ｂ
３−（１−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）プロパン酸
【化１３３】
0006454448.tif 000206
【０４０８】
４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オンをエチル３−（ピペリジン−４−イル）プロパノエートとカップリングさせてラセミエチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）プロパノエートを得て、これをキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ）を使用して分割して異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）を得て、実施例２６１と同じプロトコルを使用して、実施例２６２Ｂを調製した。異性体Ｂを使用して実施例２６２Ｂを調製した。ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋１）。
【０４０９】
実施例２６３ＡＡ
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）プロパン酸
【化１３４】
0006454448.tif 000207
【０４１０】
ステップＡ−４−アミノ−５−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中Ｉ−Ａ２７（０．８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｉ−６８（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（０．４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを７０℃で１６時間攪拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝６４９（Ｍ＋１）。
【０４１１】
ステップＢ−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４−アミノ−５−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝シクロヘキシル）−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（０．６１ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、室温で１６時間攪拌した。反応物を食塩水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（６０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋１）。
【０４１２】
ステップＣ−４−（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド。−７８℃のＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を含有する不活性窒素雰囲気下のフラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴加した。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、３０分間にわたって室温に加温した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（６０〜１００％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）。
【０４１３】
ステップＤ−エチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）アクリレート。０℃のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．７５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水素化ナトリウム（３１１ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した後、４−（４−アミノ−２−（６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサンカルバルデヒド（４１５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、標記化合物が得られた。ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋１）。
【０４１４】
ステップＥ−エチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）プロパノエート。ジエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中エチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）アクリレート（３７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（４７２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３４７ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、８０℃で１６時間攪拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０〜１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ修飾剤）によって精製すると、異性体Ａ（速く溶出）及び異性体Ｂ（遅く溶出）が得られた。キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ）を用いてラセミ異性体Ａを分割すると、異性体ＡＡ（速く溶出）、異性体ＡＢ（遅く溶出）が得られた。ｍ／ｚ＝６０５（Ｍ＋１）。
【０４１５】
ステップＦ−３−（４−｛−４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）プロパン酸。ＴＨＦ（４ｍＬ）：水（３ｍＬ）混合物中エチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）プロパノエート異性体ＡＡ（３４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、室温で１６時間攪拌した。反応物を塩酸（８．１ｍＬ、０．１Ｎ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物実施例２６３ＡＡが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２６−０．８９（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋１）．
実施例２６３ＢＡ
３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）プロパン酸
【化１３５】
0006454448.tif 000208
【０４１６】
実施例２６３ＡＡとして調製されたエチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）プロパノエート異性体Ｂを、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ）を用いて分割すると、異性体ＢＡ（速く溶出）及び異性体ＢＢ（遅く溶出）が得られた。エチル３−（４−｛４−アミノ−２−［６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝シクロヘキシル）プロパノエートＢＡを加水分解すると、標記化合物実施例２６３ＢＡが得られた。
【０４１７】
生物学的アッセイ：
細胞ベースのｓＧＣ機能的アッセイ（ｓＧＣ活性化因子の環状ＧＭＰアッセイ：ＣＡＳＡアッセイ）
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、ＧＴＰを二次メッセンジャーｃＧＭＰに変換するヘム含有酵素である。ｃＧＭＰレベルの上昇は、複数の下流経路をして血管弛緩を含むいくつかの生理学的過程に影響を及ぼす。ｓＧＣがｃＧＭＰ形成を触媒する速度は、ＮＯ及び近年発見されたＮＯ非依存性活性化因子及び刺激因子によって大きく増加する。ヘム依存性活性化因子（ＨＤＡ）は、第一鉄ヘム基を含むｓＧＣを優先的に活性化する。酵素活性に対するｓＧＣ活性化因子の効果を決定するために、ヘテロ二量体ｓＧＣタンパク質を安定に発現する細胞株においてｃＧＭＰの生成を監視するためのＣＡＳＡアッセイを開発した。
【０４１８】
方法：ｓＧＣα１／β１ヘテロ二量体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞株を、標準的なトランスフェクションプロトコルを用いて作製した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＦＵＧＥＮＥ試薬を用いてプラスミドｐＩＲＥＳｈｙｇｈｓＧＣα１及びｐＩＲＥＳｎｅｏ−ｈｓＧＣβ１で同時にトランスフェクトした。両方のサブユニットを安定に発現するクローンをハイグロマイシン及びネオマイシンで約２週間選択した。アッセイのためにクローン７番を選択し、ＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣと命名した。ＣＨＯ−Ｋ１／ｓＧＣ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００μｇ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン、０．５ｍｇ／ｍＬハイグロマイシン及び０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含有するＦ−Ｋ１２培地中で維持した。次いで、細胞をＬＮ２中で凍結保存した。アッセイの日に、細胞を解凍し、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）及び０．０５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）（ＥＡＢ）を補充したＥＢＳＳアッセイ緩衝液（Ｓｉｇｍａ、Ｅ３０２４）に再懸濁し、次いで、細胞密度をＥＡＢで２．２５×１０５／ｍＬに調整した。ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン、０．５ｍＭ）を添加して、ｃＧＭＰの分解を阻害した。化合物をＤＭＳＯストック溶液から希釈し、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度でアッセイに添加した。細胞を、１μＭのジエチレントリアミン／一酸化窒素付加物（ＤＥＴＡ−ＮＯ；Ｓｉｇｍａ、１７０１８）の存在下及び非存在下、２５℃で３０分間プレインキュベートした。その後、化合物を添加し、３７℃で１時間インキュベートする。インキュベーション期間の最後に、反応を停止させ、細胞をＣｉｓｂｉｏキットの検出試薬で溶解した。細胞内ｃＧＭＰレベルを、その特異的抗体からの蛍光標識ｃＧＭＰの置換を検出するＨＴＲＦベースのアッセイキット（ＣｉｓＢｉｏ、６２ＧＭ２ＰＥＣ）を用いて測定した。試験化合物によって産生されたｃＧＭＰを、公開されたｓＧＣ−ＨＤＡ化合物Ａの最大ｃＧＭＰ産生（この値を１００％活性化に等しいと設定した）と直接比較した：
【化１３６】
0006454448.tif 000209
【０４１９】
（２０１０年６月１０日に公開された国際公開第２０１０／０６５２７５号の実施例１）。次いで、試験化合物の活性を、各実験における標準である化合物Ａの百分率として表した。この活性化％をＤＥＴＡ−ＮＯの存在下又は非存在下で計算し、次いで、これをプロットした。変曲点（ＩＰ）及び最大誘導倍率を、４Ｐ適合のためのＡｂａｓｅ分析ソフトウェアを用いて得た。
【０４２０】
最も好ましい化合物は、約１５００ｎＭ以下のＩＰを有していた。実施例の化合物のデータを表２２に提供する。
【０４２１】
表２２
【表２３】
0006454448.tif 000210
0006454448.tif 000211
0006454448.tif 000212
0006454448.tif 000213
0006454448.tif 000214
0006454448.tif 000215
【０４２２】
結合アッセイ：ヒト組換えｓＧＣ酵素に対するｓＧＣ化合物の結合効力を、［３Ｈ］実施例７７Ｂを放射性リガンドとして用いてサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）競合結合アッセイで測定した。
【０４２３】
［３Ｈ］実施例７７Ｂを標準化トリチウム交換手順を用いて調製した。親（標識されていない）分子を最初にヨウ素化し、次いで、Ｐｄ触媒によるヨウ素−トリチウム交換により標識化合物を得た。
【０４２４】
方法：結合緩衝液は、５０ｍＭトリエタノールアミン、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０２５％ＢＳＡ、２ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、３００μＭ  ＤＥＴＡ／ＮＯ及び４００μＭ  ＧＴＰで構成されていた。９６ウェルプレート中総体積２００μＬでアッセイを実施した。ＤＭＳＯ溶液として送達される種々の濃度のｓＧＣ試験化合物の存在下及び非存在下で、組換えヒトｓＧＣタンパク質（４０ｎｇ）を１．６ｎＭ［３Ｈ］実施例７７Ｂと共に３７℃で２４時間インキュベートして、合計１％の有機溶媒含量を得た。非特異的結合を、１μＭの実施例７７Ｂとの競合によって定義した。インキュベーション時間の後、結合緩衝液で予め平衡化したゲル濾過プレート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒカタログ番号８９８０８）に結合混合物を充填し、Ｂｅｎｃｈトップ遠心分離機において４℃で３分間、１０００ｘｇで回転させた。Ｗｈｉｔｅ  Ｆｒａｍｅ  Ｃｌｅａｒ  Ｗｅｌｌ  Ｉｓｏｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号６００５０４０）中の回収した溶出液に、ＵｌｔｉｍａＧｏｌｄシンチレーションカクテル１００μｌを入れた。密封したプレートを激しく振とうし、回転させ、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ  １４５０  ＬＳＣ＆Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で６時間後に計数した。競合実験からのデータを分析して、１部位適合Ｋｉ方程式を用いてＫｉ値を決定した。
【０４２５】
最も好ましい化合物は、約１ｎＭ以下のＫｉを有していた。実施例の化合物のデータを表２３に提供する。
【０４２６】
表２３
【表２４】
0006454448.tif 000216
0006454448.tif 000217
0006454448.tif 000218
0006454448.tif 000219
0006454448.tif 000220
0006454448.tif 000221
【０４２７】
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）における急性有効性
イソフルラン又はケタミン／メトミジン麻酔下で、ＤＳＩ  ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０遠隔測定装置（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）を自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ、雄、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に埋め込んだ。遠隔測定ユニットカテーテルを大腿動脈を介して下行大動脈に挿入し、遠隔測定装置を左脇腹に皮下移植した。任意の試験の開始前に１４日間、動物を手術から回復させた。意識のある、自由に動くラットからの血圧、心拍数及び活動シグナルを、１０分毎に３０秒間連続して記録した。化合物の投与前日に、単回経口用量のビヒクル（１０％トランスクトール／２０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ／７０％水）を全動物に投与してベースライン対照データを確立した。化合物（ＰＯ）又はビヒクルの血圧低下有効性を、単回経口胃管栄養法の後に評価した。データを時間平均として収集し、血圧の変化を、時間ベースで対照ベースラインデータを減算することによって計算した。動物を１２時間の明暗サイクルで通常の食餌で維持した。
【０４２８】
以下の実施例化合物についての特定のＰ．Ｏ．用量（ｍｐｋ  ｍｇ／ｋｇ）でのＳＨＲの収縮期血圧（ＳＢＰ）の最大ピーク低下を提供する。
【０４２９】
カテゴリーＡ＝５〜２５ｍｍＨｇのＳＨＲのＳＢＰの低下；
カテゴリーＢ＝２５〜４０ｍｍＨｇのＳＨＲのＳＢＰの低下；
カテゴリーＣ＝４０ｍｍＨｇ超のＳＨＲのＳＢＰの低下。
【０４３０】
表２４
【表２５】
0006454448.tif 000222
0006454448.tif 000223
【０４３１】
気管内投与後のラットにおける低酸素誘発性肺高血圧の急性有効性
体重約３５０ｇのＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）雄ラットに、ＨＤ−Ｓ２１デュアル圧力遠隔測定送信機（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＤＳＩ））を肺動脈及び大腿動脈に移植した。この送信機は、同じ動物の肺と全身両方の血行動態パラメータの同時測定を可能にする。手術７〜１０日後の回復期間の後、適合した入口ポートを介して修正げっ歯類ケージに接続されたＨｉｇｈｅｒ  Ｐｅａｋ  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ａｉｒ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（ＭＡＧ−１０）を用いて、動物に常圧低酸素（１０％酸素）環境に供した。酸素（１０％）、温度、湿度及びＣＯ２を正常範囲内に制御し、動物を１２時間の明暗サイクルで維持し、食物及び水を自由に摂取させた。１０％Ｏ２低酸素環境に２週間暴露した後、収縮期肺動脈圧数値は約２５ｍｍＨｇから５０ｍｍＨｇ超に上昇した。４８時間のベースライン平均を用いて、５０〜１１０ｍｍＨｇ（標準偏差１０ｍｍＨｇ未満）の数値及び収縮期全身血圧の最小変化を有する動物を試験に登録した。試験薬剤の投与の間に最低２日間の洗い流しを入れ、動物を最大１週間に２回までの試験に４週間利用した。
【０４３２】
化合物又はビヒクルを、軽いイソフルラン麻酔下（酸素中５％；流量２．０Ｌ／分で３分間）で気管内投与した。いったん麻酔をかけたら、ラットを仰臥位で角度のついた挿管スタンドに置き、小型喉頭鏡を用いて気管を可視化した。次いで、１ｍＬの高さの圧力シリンジ（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｍｏｄｅｌ  Ｂ−ＳＹＲ−ＰＬ１０００）（Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）に取り付けられたＰｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ  Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ（登録商標）針３（モデルＩＡ−１Ｂ−ＧＰ）を使用することによってマイクロ噴霧器を介して気管内送達される０．５ｍＬ／ｋｇのビヒクル又は０．５ｍＬ／ｋｇのビヒクル含有化合物を動物に受けさせた。Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ（登録商標）チップを、針の曲がり部が鼻口部先端に近接する点まで気管に挿入し、Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ（登録商標）の先端を竜骨（気管支の気管分岐部）の前に配置した。用量送達後、動物を回復のために飼育ケージに戻す。
【０４３３】
血行動態測定値を連続的に記録し、数値を時間移動平均に連結した。各動物に、１日目にビヒクル、引き続いて２日目にビヒクル又は試験薬剤を受けさせた。ビヒクルベースラインからの変化を、１時間毎の２日目の応答から１時間毎の１日目の応答を差し引くことによって計算し、処理群のデータを平均値±ＳＥＭとして表した。
【０４３４】
収縮期血圧（ＳＢＰ）及び収縮期肺動脈圧（ＰＡＰ）の低下を、以下の実施例化合物についての特定のＩＴ用量（ｍｐｋ  ｍｇ／ｋｇ）で測定した。表２５の化合物は、列挙されたＳＢＰの対応する低下のために、１５ｍｍＨｇ以上のＰＡＰの最小低下を達成した。
【０４３５】
カテゴリーＡ＝０〜５ｍｍＨｇのＳＢＰの低下；
カテゴリーＢ＝５〜１０ｍｍＨｇのＳＢＰの低下；
カテゴリーＣ＝１０ｍｍＨｇ超のＳＢＰの低下。
【０４３６】
表２５
【表２６】
0006454448.tif 000224