(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006473420.tif 000477
［式中、
Ｑは、＝Ｏ又は＝Ｓを表し
環Ａは、６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し；
Ａ１は、−Ｃ（Ｒａ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ２は、−Ｃ（Ｒｂ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ３は、−Ｃ（Ｒｃ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ４は、−Ｃ（Ｒｄ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基又はハロゲノＣ１−６アルコキシ基を表し；
ただし、Ａ１〜Ａ４の少なくとも２つは−Ｎ＝ではなく；
Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基を表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく；
Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成してもよく；
Ｘは、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、又は
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｏ−Ｃｙを表し；
ｎは、０〜２の整数を表し；
ｍは、１又は２を表し；
Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し；
Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく；
ｋは、０〜３の整数を表す］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。ただし、下記化合物を除く。
【化２】
0006473420.tif 000478
【請求項２】
式（Ｉ）中、
Ｑが＝Ｏであり；
Ｒ１が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
ただし、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成せず；
Ｘが、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、又は
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
下記式（ＩＩ）：
【化３】
0006473420.tif 000479
［式中、
【化４】
0006473420.tif 000480
は単結合又は二重結合を表し；
Ｙは、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−又は−ＣＲｙ３＝を表し；
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＣＲｚ１Ｒｚ２−又は−ＣＲｚ３＝を表し；
Ｗは、結合又は−ＣＲｗ１Ｒｗ２−を表し；
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｗ１及びＲｗ２は、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
それ以外の記号の定義は請求項１に記載の通りである]
で表される、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）中、
Ｑが＝Ｏであり；
Ｒ４が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
ただし、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成せず；
Ｘが、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、又は
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
である、
請求項３記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｒ３が水素である請求項２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｗが結合であり、Ｒ３が水素である請求項４記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが結合であり、Ｗが結合であり、Ｒ３が水素である請求項４記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
部分構造（ａ）が
【化５】
0006473420.tif 000481
下図のいずれかの基である
【化６】
0006473420.tif 000482
［式中、Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］
請求項２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が水素である、請求項８記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が水素である請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
環Ａが６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
環Ａがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化７】
0006473420.tif 000483
下図のいずれかの基である
【化８】
0006473420.tif 000484
請求項１、２、４、８又は９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
ｋが０から２の整数であり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
ｋが０である請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化９】
0006473420.tif 000485
下図のいずれかの基であり；
【化１０】
0006473420.tif 000486
ｋが０又は１であり、Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、あるいは、ヒドロキシ基である請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化１１】
0006473420.tif 000487
下図のいずれかの基である
【化１２】
0006473420.tif 000488
請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化１３】
0006473420.tif 000489
下図の基であり、
【化１４】
0006473420.tif 000490
Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝
である請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である、請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
部分構造（ｃ）が
【化１５】
0006473420.tif 000491
下図のいずれかの基である
【化１６】
0006473420.tif 000492
請求項１、２、４、８又は９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
Ｘが、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙ
である請求項１、２、４、８又は９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
Ｘが−Ｃｙである請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジン、である請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【化１７】
0006473420.tif 000493
請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【化１８】
0006473420.tif 000494
請求項１、２、４、８又は９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化１９】
0006473420.tif 000495
下図のいずれかの基であり；
【化２０】
0006473420.tif 000496
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【化２１】
0006473420.tif 000497
請求項９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化２２】
0006473420.tif 000498
下図のいずれかの基であり；
【化２３】
0006473420.tif 000499
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；
【化２４】
0006473420.tif 000500
部分構造（ｃ）が
【化２５】
0006473420.tif 000501
下図のいずれかの基である
【化２６】
0006473420.tif 000502
請求項１、２、４、８又は９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【化２７】
0006473420.tif 000503
下図の基であり、
【化２８】
0006473420.tif 000504
Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基であり、
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；
【化２９】
0006473420.tif 000505
部分構造（ｃ）が
【化３０】
0006473420.tif 000506
下図のいずれかの基である
【化３１】
0006473420.tif 000507
請求項１、２、４、８又は９記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
下記構造式のいずれかで表される、請求項２記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【化３２】
0006473420.tif 000508
【化３３】
0006473420.tif 000509
【化３４】
0006473420.tif 000510
【化３５】
0006473420.tif 000511
【請求項３２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項３４】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、請求項３３記載の医薬。
【請求項３５】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項３４記載の医薬。
【請求項３６】
ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項３４記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Transient Receptor Potential Ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規複素環スルホンアミド化合物及び該化合物を含有する医薬組成物、並びにＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Transient Receptor Potential Ankyrin 1 （ＴＲＰＡ１）は、Transient Receptor Potential（ＴＲＰ）チャネルスーパーファミリーに属している非選択的陽イオンチャネルである。他のＴＲＰチャネルファミリーと同様に、６つの膜貫通ドメインを有し、４個のサブユニットからなる四量体を形成する。ＴＲＰＡ１は、リガンド依存性イオンチャネルであり、リガンドが結合することにより構造変化が起こる。それにより、チャネルが開口し、カルシウムイオンやナトリウムイオンなどの陽イオンを細胞内に流し、細胞の膜電位を調節する。ＴＲＰＡ１のリガンドとしては、刺激性の天然物（例：アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）、シンナムアルデヒドなど）、環境刺激物（例：ホルマリン、アクロレインなど）、内因性物質（例：４−ヒドロキシノネナールなど）などが知られている（非特許文献１〜３）。また、冷刺激、細胞内Ｃａ２＋などによっても活性化することが知られている（非特許文献１）。ＡＩＴＣやシンナムアルデヒドなどの多くのリガンドは、細胞質内のＮ末端にあるシステイン残基及びリジン残基と共有結合を形成し、チャネルを活性化させる（非特許文献２）。また、細胞内Ｃａ２＋は、Ｎ末端のＥＦハンドドメインに結合し、チャネル開口させると考えられている（非特許文献４）。ＴＲＰＡ１は、脊髄神経、迷走神経、三叉神経などの知覚神経に高発現していることが報告されている。またＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ１、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及びＰ物質などの知覚・疼痛関連マーカーと共発現することが報告されている（非特許文献５〜７）。したがって、種々の刺激によって知覚神経に存在するＴＲＰＡ１が活性化されると、チャネルの開口・細胞膜の脱分極が生じ、神経終末より神経ペプチド（ＣＧＲＰやＰ物質）が遊離し、痛覚などの知覚を伝達すると考えられている。【０００３】
実際、疼痛モデルにおいて、遺伝子特異的アンチセンス法によるＴＲＰＡ１の遺伝子ノックダウンにより、炎症及び神経損傷によって誘発される痛覚過敏が改善することが報告されている（非特許文献８）。また、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは、ホルマリンによって誘発される疼痛行動が消失することが報告されている（非特許文献９）。以上のことからＴＲＰＡ１は、痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが考えられる。ＴＲＰＡ１が片頭痛や糖尿病性ニューロパチーに関与することを示唆する報告（非特許文献１０、１１）もあり、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛などの疼痛関連疾患の治療標的として期待されている。【０００４】
また、ＴＲＰＡ１は、食道、胃、大腸などの消化管に投射している求心性感覚神経に高い発現を示すことが知られている。ＴＲＰＡ１のノックダウンにより胃の伸展による痛覚反応が低下すること（非特許文献１２）、ＡＩＴＣや２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によって惹起された大腸痛覚過敏が、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトマウスでは正常化することが報告されている（非特許文献１３）。以上のことから、ＴＲＰＡ１は、消化管における知覚・痛覚伝達において重要な役割を果たしていることが示唆され、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、逆流性食道炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎（非特許文献１４）などの消化器系疾患の治療にも有効であると期待される。【０００５】
さらに、ＴＲＰＡ１は、気管における侵害性物質の検知に重要な役割を果たしている。ＯＶＡモデルにおいて、ＴＲＰＡ１遺伝子ノックアウトにより、気管の炎症が抑制されることが報告されている（非特許文献１５）。したがって、ＴＲＰＡ１の拮抗は、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺疾患においても有用であると考えられる。【０００６】
他にもＴＲＰＡ１の関連する疾患として、掻痒症、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、火傷などの皮膚疾患（非特許文献１６、１７、１８、１９）、火傷、骨関節炎などの炎症性疾患（非特許文献２０）、過活動膀胱・排尿異常・膀胱炎などの膀胱疾患（非特許文献２１）、抗がん剤誘発神経障害などの神経疾患（非特許文献２２〜２４）などが知られている。このように、ＴＲＰＡ１の機能調節をする化合物は、多くの産業上及び治療上の有用性を有する。特に、ＴＲＰＡ１を拮抗する化合物は、ヒトにおける疼痛疾患、消化器系疾患、肺疾患、皮膚疾患、炎症性疾患、膀胱疾患及び神経疾患に対する新しい治療薬として大いに期待される。【０００７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストとしては、次式の化合物が報告されている（特許文献１）。【０００８】
【化１】
0006473420.tif 000002
【０００９】
（式中、各記号の定義は特許文献１に記載の通りである）
しかしながら、これらの化合物は、後記する式（I）で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。さらに特許文献３もＴＲＰＡ１アンタゴニストとして報告されているが、後記する式（Ｉ）で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。
また、以下の構造を有する化合物が知られている（特許文献２）。【００１０】
【化２】
0006473420.tif 000003
【００１１】
（式中、各記号の定義は特許文献２に記載の通りである）
しかしながら、これらの化合物は、ＶＬＡ-４及びα４β７アンタゴニストであり、本発明の化合物とは作用機序が異なる上、アミド結合に隣接する炭素原子上にカルボン酸もしくはカルボン酸で置換されたアルキル基を置換基として含み、本発明の化合物とは構造的に相違する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１４１８０５号公報
【特許文献２】米国特許第６６４５９３９号公報
【特許文献３】国際公開２０１３／１０８８５７号公報
【非特許文献】
【００１３】
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【非特許文献１８】Oh MH, et al., J Immunol. 2013 Dec 1;191(11):5371-82.
【非特許文献１９】Liu B, et al., FASEB J. 2013 Sep;27(9):3549-63.
【非特許文献２０】McGaraughty S, et al., Mol Pain. 2010 Mar 5;6:14.
【非特許文献２１】Andersson KE, et al., BJU Int. 2010 Oct;106(8):1114-27.
【非特許文献２２】Nassini R, et al., Pain. 2011 Jul;152(7):1621-31.
【非特許文献２３】Materazzi S, et al., Pflugers Arch. 2012 Apr;463(4):561-9.
【非特許文献２４】Trevisan G, et al., Cancer Res. 2013 May 15;73(10):3120-31.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、transient receptor potential ankyrin 1（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト活性を有する新規化合物の提供を目的とする。【００１５】
本発明は、又、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの提供を目的とする。【００１６】
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬の提供を目的とする。【００１７】
本発明は、又、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防または治療に有用な薬剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは前記実情を鑑み種々研究を行った結果、ある特定の複素環スルホンアミド化合物が強力なＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有することを見出した。
本発明者らは新規なＴＲＰＡ１アンタゴニストを創製するにあたり、まず後述の一般式（Ｉ）において、スルホンアミドにチオフェンが結合した構造を想定し、さらに当該チオフェン構造に芳香環を縮環させたベンゾチオフェン構造を検討した。しかしながら、チオフェン構造からベンゾチオフェン構造への構造変換では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性は低下した。一方で、スルホンアミドにフランが結合した構造を想定し、さらに芳香環を縮環させたベンゾフラン構造を検討したところ、驚くべきことに、フラン構造からベンゾフラン構造への構造変換では、著しくＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性が向上した。本発明者らは、さらに、ベンゾフラン構造の類縁構造を有する化合物群においても強力なＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を示すことも見出した。本発明者らは、本発明の化合物はＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用であることを見出し、本発明を完成させるに到った。【００１９】
すなわち本発明は、以下に示す通りである。
［１］式（Ｉ）：【００２０】
【化３】
0006473420.tif 000004
【００２１】
［式中、
Ｑは、＝Ｏ又は＝Ｓを表し；
環Ａは、６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し；
Ａ１は、−Ｃ（Ｒａ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ２は、−Ｃ（Ｒｂ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ３は、−Ｃ（Ｒｃ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ４は、−Ｃ（Ｒｄ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基又はハロゲノＣ１−６アルコキシ基を表し；
ただし、Ａ１〜Ａ４の少なくとも２つは−Ｎ＝ではなく；
Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基を表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく；
Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成してもよく；
Ｘは、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、又は
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｏ−Ｃｙを表し；
ｎは、０〜２の整数を表し；
ｍは、１又は２を表し；
Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し；
Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく；
ｋは、０〜３の整数を表す］で表される化合物又はその医薬上許容される塩。ただし、下記化合物を除く。【００２２】
【化４】
0006473420.tif 000005
【００２３】
［２］式（Ｉ）中、
Ｑが＝Ｏであり；
Ｒ１が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
ただし、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成せず；
Ｘが、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、又は
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
である、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３］下記式（ＩＩ）：【００２４】
【化５】
0006473420.tif 000006
【００２５】
［式中、【００２６】
【化６】
0006473420.tif 000007
【００２７】
は単結合又は二重結合を表し；
Ｙは、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−又は−ＣＲｙ３＝を表し；
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＣＲｚ１Ｒｚ２−又は−ＣＲｚ３＝を表し；
Ｗは、結合又は−ＣＲｗ１Ｒｗ２−を表し；
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｗ１及びＲｗ２は、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
それ以外の記号の定義は上記［１］に記載の通りである]
で表される、上記［１］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４］式（ＩＩ）中、
Ｑが＝Ｏであり；
Ｒ４が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
ただし、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成せず；
Ｘが、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、又は
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
である、
上記［３］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［５］Ｒ１が水素、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｒ３が水素である上記［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［６］Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｗが結合であり、Ｒ３が水素である上記［４］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［７］Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが結合であり、Ｗが結合であり、Ｒ３が水素である上記［４］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［８］部分構造（ａ）が【００２８】
【化７】
0006473420.tif 000008
【００２９】
下図のいずれかの基である【００３０】
【化８】
0006473420.tif 000009
【００３１】
［式中、Ｒ１は、水素又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］
上記［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［９］Ｒ１が水素である、上記［８］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１０］Ｒ４およびＲ５が水素である上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１１］環Ａが６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である、上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１２］環Ａがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである、上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１３］環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００３２】
【化９】
0006473420.tif 000010
【００３３】
下図のいずれかの基である【００３４】
【化１０】
0006473420.tif 000011
【００３５】
上記［１］、［２］、［４］、［８］又は［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１４］ｋが０から２の整数であり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１５］ｋが０である上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１６］環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００３６】
【化１１】
0006473420.tif 000012
【００３７】
下図のいずれかの基であり；
【化１２】
0006473420.tif 000013
【００３８】
ｋが０又は１であり、Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、あるいは、ヒドロキシ基である上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１７］環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００３９】
【化１３】
0006473420.tif 000014
【００４０】
下図のいずれかの基である【００４１】
【化１４】
0006473420.tif 000015
【００４２】
上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１８］環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００４３】
【化１５】
0006473420.tif 000016
【００４４】
下図の基であり、【００４５】
【化１６】
0006473420.tif 000017
【００４６】
Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［１９］Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝
である上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２０］Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である、上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２１］部分構造（ｃ）が【００４７】
【化１７】
0006473420.tif 000018
【００４８】
下図のいずれかの基である【００４９】
【化１８】
0006473420.tif 000019
【００５０】
上記［１］、［２］、［４］、［８］又は［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２２］
Ｘが、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙ
である上記［１］、［２］、［４］、［８］又は［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２３］Ｘが−Ｃｙである上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２４］Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは置換基を有してもよいピラジンである上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２５］Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である【００５１】
【化１９】
0006473420.tif 000020
【００５２】
上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２６］Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは置換基を有してもよいピラジンである上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２７］Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である【００５３】
【化２０】
0006473420.tif 000021
【００５４】
上記［１］、［２］、［４］、［８］又は［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２８］Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００５５】
【化２１】
0006473420.tif 000022
【００５６】
下図のいずれかの基であり；【００５７】
【化２２】
0006473420.tif 000023
【００５８】
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である【００５９】
【化２３】
0006473420.tif 000024
【００６０】
上記［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［２９］Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００６１】
【化２４】
0006473420.tif 000025
【００６２】
下図のいずれかの基であり；【００６３】
【化２５】
0006473420.tif 000026
【００６４】
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；【００６５】
【化２６】
0006473420.tif 000027
【００６６】
部分構造（ｃ）が【００６７】
【化２７】
0006473420.tif 000028
【００６８】
下図のいずれかの基である【００６９】
【化２８】
0006473420.tif 000029
【００７０】
上記［１］、［２］、［４］、［８］又は［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３０］Ｒ４およびＲ５が水素であり；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が【００７１】
【化２９】
0006473420.tif 000030
【００７２】
下図の基であり、【００７３】
【化３０】
0006473420.tif 000031
【００７４】
Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基であり、
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；【００７５】
【化３１】
0006473420.tif 000032
【００７６】
部分構造（ｃ）が【００７７】
【化３２】
0006473420.tif 000033
【００７８】
下図のいずれかの基である【００７９】
【化３３】
0006473420.tif 000034
【００８０】
上記［１］、［２］、［４］、［８］又は［９］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３１］下記構造式のいずれかで表される、上記［２］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００８１】
【化３４】
0006473420.tif 000035
【００８２】
【化３５】
0006473420.tif 000036
【００８３】
【化３６】
0006473420.tif 000037
【００８４】
【化３７】
0006473420.tif 000038
【００８５】
［３２］ＴＲＰＡ１アンタゴニストである、上記［１］〜［３１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［３３］上記［１］〜［３１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
［３４］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療用である、上記［３３］記載の医薬。
［３５］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記［３４］記載の医薬。
［３６］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記［３４］記載の医薬。
［３７］上記［１］〜［３１］のいずれかに記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療方法。
［３８］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎から選択されるものである、上記［３７］記載の方法。
［３９］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症から選択されるものである、上記［３７］記載の方法。
［４０］ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防および／または治療に用いる、上記［１］〜［３１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４１］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎から選択されるものである、上記［４０］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
［４２］ＴＲＰＡ１が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症から選択されるものである、上記［４０］記載の化合物又はその医薬上許容される塩。【００８６】
化合物（Ｉ）のさらに別の一態様として、下記（Ｉ’）【００８７】
【化３８】
0006473420.tif 000039
【００８８】
［式中、
環Ａは、６員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し；
Ａ１は、−Ｃ（Ｒａ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ２は、−Ｃ（Ｒｂ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ３は、−Ｃ（Ｒｃ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ａ４は、−Ｃ（Ｒｄ）＝又は−Ｎ＝を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基又はハロゲノＣ１−６アルコキシ基を表し；
ただし、Ａ１〜Ａ４の少なくとも２つは−Ｎ＝ではなく；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基を表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく；
Ｘは、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（ＲＸ３ＲＸ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（ＲＸ１）＝Ｃ（ＲＸ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、又は
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙを表し；
ｎは、０〜２の整数を表し；
ｍは、１又は２を表し；
Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し；
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し；
Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し；
Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく；
ｋは０〜３の整数を表す］で表される化合物又はその医薬上許容される塩が挙げられる。ただし、下記化合物を除く。【００８９】
【化３９】
0006473420.tif 000040
【００９０】
化合物（ＩＩ）のさらに別の一態様として、下記式（ＩＩ’）【００９１】
【化４０】
0006473420.tif 000041
【００９２】
［式中、【００９３】
【化４１】
0006473420.tif 000042
【００９４】
は単結合又は二重結合を表し；
Ｙは、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−又は−ＣＲｙ３＝を表し；
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＣＲｚ１Ｒｚ２−又は−ＣＲｚ３＝を表し；
Ｗは、結合又は−ＣＲｗ１Ｒｗ２−を表し；
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｗ１及びＲｗ２は、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
それ以外の記号の定義は式（Ｉ’）に記載の通りである]
で表される、化合物又はその医薬上許容される塩
が挙げられる。【００９５】
化合物（Ｉ）のさらに別の好ましい態様として、後述の実施例に記載の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
より好ましくは、実施例１、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２５、２６、２７、３０、３１、３４、３５、３６、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４７、４８、４９、５１、５３、５４、５６、５７、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７７、７９、８０、８４、８６、８７、８８、８９、９０、９２、９３、９４、９５、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０４、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１５、１１６、１１７、１１９、１２３、１２４、１２７、１２８、１２９、１３０、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４５、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６４、１７２、１７３、１７４、１７５、１７９、１８１、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０５、２０６、２０７、２１０、２１２、２１４、２１５、２１６、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２９、２３０、２３１、２３３、２３５、２３９、２４０、２４８、２５２、２５５、２５８、２５９、２６２、２６３、２６４、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７８、２７９、２８１、２８５、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９３、２９６、２９７、２９８、２９９、３０９、３１０、３１１、３１２、３１５、３１８、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３２、３３３、３３６、３３７、３３８、３３９、３４１、３４４、３４８、３４９、３５７、３５９、３６０、３６２、３６４、３６８、３６９、３７１、３７２、３７４、３７５、３７６、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２６記載の下表（表１）中の化合物またはその医薬上許容される塩である。【００９６】
【表１−１】
0006473420.tif 000043
【００９７】
【表１−２】
0006473420.tif 000044
【００９８】
【表１−３】
0006473420.tif 000045
【００９９】
【表１−４】
0006473420.tif 000046
【０１００】
【表１−５】
0006473420.tif 000047
【０１０１】
【表１−６】
0006473420.tif 000048
【０１０２】
【表１−７】
0006473420.tif 000049
【０１０３】
【表１−８】
0006473420.tif 000050
【０１０４】
【表１−９】
0006473420.tif 000051
【０１０５】
【表１−１０】
0006473420.tif 000052
【０１０６】
【表１−１１】
0006473420.tif 000053
【０１０７】
【表１−１２】
0006473420.tif 000054
【０１０８】
【表１−１３】
0006473420.tif 000055
【０１０９】
【表１−１４】
0006473420.tif 000056
【０１１０】
【表１−１５】
0006473420.tif 000057
【０１１１】
【表１−１６】
0006473420.tif 000058
【０１１２】
【表１−１７】
0006473420.tif 000059
【０１１３】
さらに好ましくは、実施例８０、８４、１０９、１１６、１１７、１２３、１２４、１３８、１５３、１７９、１８１、１９０、１９１、１９２、１９６、１９９、２０１、２０３、２０６、２２４、２３０、２４８、２９０、３１２、３７８、３７９、３８３、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９３、３９５、４０１、４０５，４０６、４１１、４１２記載の下記構造式の化合物またはその医薬上許容される塩である。【０１１４】
【化４２】
0006473420.tif 000060
【０１１５】
【化４３】
0006473420.tif 000061
【０１１６】
【化４４】
0006473420.tif 000062
【０１１７】
【化４５】
0006473420.tif 000063
【発明の効果】
【０１１８】
本発明化合物は、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防および／または治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０１１９】
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
「ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性」とは、ＴＲＰＡ１の活性化を阻害することができ、あるいはＴＲＰＡ１の生物学的活性（例えば、細胞内へのイオンの流入）を下方制御することができる活性をいう。ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性はＴＲＰＡ１を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。
【０１２０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
【０１２１】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等の基が挙げられる。
【０１２２】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖または分岐状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体等の基が挙げられる。
【０１２３】
「環状Ｃ３−６アルキル基」とは、炭素数３〜６の環状のアルキル基を意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる。
【０１２４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルコキシ基を意味し、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ等の基が挙げられる。
【０１２５】
Ｃ６−１０アリール基とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、具体的には、フェニル、ナフチル基等の基が挙げられる。
【０１２６】
「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」及び「Ｃ１−６アルコキシ基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、以下、［置換基群Ａ］が挙げられる。
［置換基群Ａ］
(1)ハロゲノ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルケニル基（Ｃ２−１０アルケニル基；例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体）、
(7)アルキニル基（Ｃ２−１０アルキニル基；例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体）、
(8)ハロゲノアルキル基（例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体）、
(9)環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル）、
(10)アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(11)ヘテロアリール基（例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル）、
(12)アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ）、
(13)アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ）、
(14)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(15)アリール基（上記(10)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(16)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(17)ヘテロアリール基（上記(11)と同義）で置換された、アルキルチオ基（上記(13)と同義）、
(18)環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでもよい）オキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ）、
(19)アリールオキシ基（例、アリール基（上記(10)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(20)ヘテロアリールオキシ基（例、ヘテロアリール基（上記(11)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(21)ハロゲノアルコキシ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が酸素原子に結合した基）、
(22)ハロゲノアルキルチオ基（例、ハロゲノアルキル基（上記(8)と同義）が硫黄原子に結合した基）、
(23)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(24)アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換された、アルコキシ基（上記(12)と同義）、
(25)アミノ基、
(26)アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、
ここで、「アルキル基」とは、Ｃ１−６アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等が挙げられる。アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基としては、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のＣ１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等のＣ１−６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
(27)カルバモイル基、
(28)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル）
(29)スルファモイル基、
(30)アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）でモノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル）、
(31)アルカノイル基（例、水素原子若しくはアルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(32)アロイル基（例、アリール基（上記（10）と同義）が炭素原子に結合したカルボニル基）、
(33)アルキルスルホニルアミノ基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）
(34)アリールスルホニルアミノ基（例、アリール基（上記（10）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(35)へテロアリールスルホニルアミノ基（例、ヘテロアリール基（上記（11）と同義）で置換されたスルホニルアミノ基）、
(36)アシルアミノ基（例、アシル基で置換されたアミノ基）、
ここで、「アシル基」とは、Ｃ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基、またはＣ６−１０アリール基を有するアシル基である。当該Ｃ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基及びＣ６−１０アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(37)アルコキシカルボニルアミノ基（例、アルコキシ基（上記(12)と同義）で置換されたカルボニルアミノ基）、
(38)アルキルスルホニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルホニル基）、
(39)アルキルスルフィニル基（例、アルキル基（上記(26)における「アルキル基」と同義）で置換されたスルフィニル基）、
(40)アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基）、
等が挙げられる。
置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
【０１２７】
「環状Ｃ３−６アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）」とは、上記環状Ｃ３−６アルキル基を意味するか、若しくは少なくとも１個のヘテロ原子を含有する炭素数３〜５の環状のアルキル基を意味し、具体的には、上記「環状Ｃ３−６アルキル基」として例示したものに加え、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等の基が挙げられる。
【０１２８】
「シクロアルカン」とは、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数３〜６の炭素環であり、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等が挙げられる。
【０１２９】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルコキシカルボニル基を意味し、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の基が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
【０１３０】
「ハロゲノＣ１−６アルキル基」及び「ハロゲノＣ１−６アルコキシ基」とは、それぞれ１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基を意味する。ハロゲノＣ１−６アルキル基としては、具体的には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体等の基が挙げられる。「ハロゲノＣ１−６アルコキシ基」としては、具体的には、１または２以上のハロゲノ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基を意味し、具体的には、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、ジクロロエトキシ、およびその各異性体等の基が挙げられる。
【０１３１】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ等の基が挙げられる。
【０１３２】
「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基」としては、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のＣ１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等のＣ１−６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
【０１３３】
「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基」としては、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等の基が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
【０１３４】
「アシル基で置換されたアミノ基」としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等のアシル基で置換されたアミノ基が挙げられる。「アシル基で置換されたアミノ基」は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられる。
【０１３５】
「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」とは、飽和又は不飽和の炭素環（好ましくは炭素数５〜１５）又は複素環（好ましくは５員〜１５員）に由来する基を意味する。
飽和又は不飽和の炭素環としては、Ｃ５−１５の不飽和単環、二環もしくは三環式炭素環、その一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式炭素環、またはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が挙げられる。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環が挙げられる。
飽和又は不飽和の複素環としては、少なくとも１個の炭素原子以外に１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子を含有する５〜１５員の不飽和単環、二環もしくは三環式複素環、またはその一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式複素環を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロ���キサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」が有していてもよい置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示された基に加えアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル）が挙げられる（以下、［置換基群Ｂ］）。
置換基が２以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
【０１３６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０１３７】
【化４６】
0006473420.tif 000064
【０１３８】
［式中、各記号は上述と同義］
で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも称する）、またはその医薬上許容される塩を提供する。
式（Ｉ）において、
Ｑは、＝Ｏ又は＝Ｓを表し（好ましくは、Ｑは＝Ｏを表す）；Ｒ１は、水素又は置換基（例、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基）を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し（好ましくは水素又はＣ１−６アルキル基を表す）；Ｒ２は、水素、置換基（例、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子）を有してもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）又は置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基を表す。Ｒ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよい。好ましくはＲ１とＲ２は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する。ここで、Ｒ１とＲ２が一緒になって形成する置換基を有してもよい含窒素環としては、以下の環が例示される。
【０１３９】
【化４７】
0006473420.tif 000065
【０１４０】
好ましくは
【０１４１】
【化４８】
0006473420.tif 000066
【０１４２】
である。Ｒ１とＲ２が一緒になって形成する含窒素環が有していてもよい置換基としては、上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくは置換基を有さないか、あるいは、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基（例、ジメチルアミノ）、ヒドロキシ基及びハロゲノ基（例、フルオロ）が挙げられる。さらに好ましくは、当該含窒素環は置換基を有さない。
また、Ｒ１が水素で且つＲ２がＣ１−６アルキル基である誘導体も同様に好ましい。
【０１４３】
式（Ｉ）中、部分構造（ａ）：
【０１４４】
【化４９】
0006473420.tif 000067
【０１４５】
は、下記のいずれかの基であることが好ましく、
【０１４６】
【化５０】
0006473420.tif 000068
【０１４７】
さらに好ましくは下記のいずれかの基であり、
【０１４８】
【化５１】
0006473420.tif 000069
【０１４９】
特に好ましくは下記のいずれかの基である。
【０１５０】
【化５２】
0006473420.tif 000070
【０１５１】
式（Ｉ）中、Ｒ１とＲ２が一緒になって含窒素環を形成する場合の本発明化合物の一態様は下記式（ＩＩ）：
【０１５２】
【化５３】
0006473420.tif 000071
【０１５３】
［式中、
【０１５４】
【化５４】
0006473420.tif 000072
【０１５５】
は単結合又は二重結合を表し；
Ｙは、−ＣＲｙ１Ｒｙ２−又は−ＣＲｙ３＝を表し；
Ｚは、結合、−Ｏ−、−ＣＲｚ１Ｒｚ２−又は−ＣＲｚ３＝を表し；
Ｗは、結合又は−ＣＲｗ１Ｒｗ２−を表し；
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、Ｒｗ１及びＲｗ２は、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表し；
それ以外の各記号の定義は式（Ｉ）で定義される通りである］で表される。
Ｙは、好ましくは−ＣＲｙ１Ｒｙ２−である。
Ｚは、好ましくは結合、−ＣＲｚ１Ｒｚ２−であり、より好ましくは−ＣＲｚ１Ｒｚ２−である。
Ｗは、好ましくは結合である。
Ｒｙ１は、好ましくは水素、ヒドロキシ基、ハロゲノ基（例、フルオロ）であり、より好ましくは水素である。
Ｒｙ２は、好ましくは水素、ヒドロキシ基、ハロゲノ基（例、フルオロ）であり、より好ましくは水素である。
Ｒｙ３は、好ましくは水素である。
Ｒｚ１は、好ましくは水素、ヒドロキシ基であり、より好ましくは水素である。
Ｒｚ２は、好ましくは水素、ヒドロキシ基であり、より好ましくは水素である。
Ｒｚ３は、好ましくは水素である。
Ｒｗ１は、好ましくは水素である。
Ｒｗ２は、好ましくは水素である。
【０１５６】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、環Ａは、単環性の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表す。
【０１５７】
単環性の芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、芳香族の単環式炭素環が挙げられ、具体的にはベンゼンが挙げられる。
単環性の複素芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、芳香族の単環式複素環が挙げられ、特に６員のものが挙げられる。具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
二環性の芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、芳香族の二環式炭素環が挙げられ、具体的にはナフタレン等が挙げられる。
二環性の複素芳香環としては「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」として例示された環のうち、芳香族の二環式複素環が挙げられ、具体的には、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン等が挙げられる。
環Ａは、好ましくは６員の単環性の芳香環又は複素芳香環及びその縮合環であり、より好ましくは６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である。具体的には、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びベンゾフランが好ましく、特に好ましくはベンゼン、ピリジン及びピリミジンである。
【０１５８】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、
Ａ１は、−Ｃ（Ｒａ）＝又は−Ｎ＝を表し、好ましくは−Ｃ（Ｒａ）＝であり；
Ａ２は、−Ｃ（Ｒｂ）＝又は−Ｎ＝を表し、好ましくは−Ｃ（Ｒｂ）＝であり；
Ａ３は、−Ｃ（Ｒｃ）＝又は−Ｎ＝を表し、好ましくは−Ｃ（Ｒｃ）＝であり；
Ａ４は、−Ｃ（Ｒｄ）＝又は−Ｎ＝を表し、好ましくは−Ｃ（Ｒｄ）＝である。
なお、Ａ１〜Ａ４の少なくとも２つは−Ｎ＝ではない。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基（例、フルオロ）、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基又はハロゲノＣ１−６アルコキシ基を表し、好ましくは水素又はハロゲノ基であり、より好ましくは全てが水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である。
【０１５９】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）において、部分構造（ｃ）：
【０１６０】
【化５５】
0006473420.tif 000073
【０１６１】
は下図のいずれかの基であることが好ましく、
【０１６２】
【化５６】
0006473420.tif 000074
【０１６３】
より好ましくは下図のいずれかの基である。
【０１６４】
【化５７】
0006473420.tif 000075
【０１６５】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキル基を表し、好ましくは水素である。
【０１６６】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素又はＣ１−６アルキル基を表すか、あるいはＲ４とＲ５は一緒になってシクロアルカン（例、シクロプロパン）を形成してもよい。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素又はＣ１−６アルキル基を表し（ここで、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成しない）、より好ましくはＲ４及びＲ５はともに水素である。
【０１６７】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、Ｘは、
(a)水素、
(b)−Ｃｙ、
(c)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(d)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
(e)−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(f)−Ｏ−Ｃｙ、
(g)−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(h)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
(i)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(j)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(k)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(l)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(m)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、-
(n)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(o)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
(p)−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(q)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
(r)−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(s)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
(t)−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(u)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、
(v)−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ、又は
(w)−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｏ−Ｃｙを表し、
好ましくは、
(a)水素、
(b)−Ｃｙ、
(c)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(d)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（ＲＸ３ＲＸ４）−Ｃｙ、
(e)−Ｃ（ＲＸ１）＝Ｃ（ＲＸ２）−Ｃｙ、
(f)−Ｏ−Ｃｙ、
(g)−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(h)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
(i)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(j)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(k)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
(l)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(m)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(n)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(o)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
(p)−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(q)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
(r)−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
(s)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
(t)−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、又は
(u)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙを表し、
より好ましくは、
(a)水素、
(b)−Ｃｙ、
(f)−Ｏ−Ｃｙ、
(g)−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
(h)−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
(j)−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、又は
(m)−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙである。
（各記号の定義は式（Ｉ）で定義される通りである）
より好ましくは、Ｘは、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙであり、特に好ましくは−Ｃｙである。
【０１６８】
Ｃｙは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）を表し、単環あるいは二環式の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）が好ましく、より好ましくは、単環の飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）である。具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランが好ましく、さらに好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランであり、特に好ましくはベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンである。
【０１６９】
Ｃｙに関して、「飽和又は不飽和の環状の基（ヘテロ原子を含んでもよい）」が有していてもよい置換基としては上記［置換基群Ｂ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくは無置換、アルキル基、アルケニル基、ハロゲノアルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基で置換されたアルキル基、アミノ基、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、アシルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、無置換、ハロゲノ基、ハロゲノアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シアノ基である。
【０１７０】
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５及びＲｘ６は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基又は置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。好ましくは水素である。
【０１７１】
Ｃｙは、好ましくは下図で示されるいずれかの基である。
【０１７２】
【化５８】
0006473420.tif 000076
【０１７３】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、
Ｒ６は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表す。Ｒ６が複数存在する場合は、同一でも異なってもよい。「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては上記［置換基群Ａ］で例示されたものが挙げられるが、好ましくはアルキル基、アルケニル基、アリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、アシルアミノ基等が挙げられる。
【０１７４】
Ｒ６として好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基あるいはＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基であり、より好ましくは環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、あるいはＣ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である。
ｋは、０〜３の整数を表す。好ましくは、０から２の整数であり、より好ましくは０又は１である。
【０１７５】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）中、
環Ａを含む部分構造（ｂ）：
【０１７６】
【化５９】
0006473420.tif 000077
【０１７７】
は下図のいずれかの基であることが好ましい。
【０１７８】
【化６０】
0006473420.tif 000078
【０１７９】
（式中、各記号の定義は式（Ｉ）で定義される通りである）
式（Ｉ）で表される化合物及びその一態様である式（ＩＩ）で表される化合物を総称して本発明化合物とも称する。
【０１８０】
本発明において、好ましい本発明化合物としては以下の化合物が挙げられる。
（Ｉ）式（Ｉ）中、環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０１８１】
【化６１】
0006473420.tif 000079
【０１８２】
下図のいずれかの基である
【０１８３】
【化６２】
0006473420.tif 000080
【０１８４】
化合物［化合物Ｉ−１］、
式（Ｉ）中、部分構造（ｃ）が
【０１８５】
【化６３】
0006473420.tif 000081
【０１８６】
下図のいずれかの基である
【０１８７】
【化６４】
0006473420.tif 000082
【０１８８】
化合物［化合物Ｉ−２］、
式（Ｉ）中、Ｘが、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙである化合物［化合物Ｉ−３］、
式（Ｉ）中、Ｘが−Ｃｙであり；Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【０１８９】
【化６５】
0006473420.tif 000083
【０１９０】
化合物［化合物Ｉ−４］、
式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０１９１】
【化６６】
0006473420.tif 000084
【０１９２】
下図のいずれかの基であり；
【０１９３】
【化６７】
0006473420.tif 000085
【０１９４】
Ｘが−Ｃｙであり；Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；
【０１９５】
【化６８】
0006473420.tif 000086
【０１９６】
部分構造（ｃ）が
【０１９７】
【化６９】
0006473420.tif 000087
【０１９８】
下図のいずれかの基である
【０１９９】
【化７０】
0006473420.tif 000088
【０２００】
化合物［化合物Ｉ−５］。
【０２０１】
（Ａ）式（Ｉ）中、
Ｑが＝Ｏであり；
Ｒ１が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
ただし、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成せず；
Ｘが、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、又は
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
である化合物［化合物Ａ］。
化合物Ａの好ましい態様としては、
Ｒ１が水素、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｒ３が水素である化合物［化合物Ａ−１］、
部分構造（ａ）が
【０２０２】
【化７１】
0006473420.tif 000089
【０２０３】
下図のいずれかの基である
【０２０４】
【化７２】
0006473420.tif 000090
【０２０５】
［式中、Ｒ１は、水素又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表す］化合物［化合物Ａ−２］；
部分構造（ａ）が
【０２０６】
【化７３】
0006473420.tif 000091
【０２０７】
下図のいずれかの基である
【０２０８】
【化７４】
0006473420.tif 000092
【０２０９】
化合物［化合物Ａ−２’’］；
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２１０】
【化７５】
0006473420.tif 000093
【０２１１】
下図のいずれかの基である
【０２１２】
【化７６】
0006473420.tif 000094
【０２１３】
化合物［化合物Ａ−３］、
部分構造（ｃ）が
【０２１４】
【化７７】
0006473420.tif 000095
【０２１５】
下図のいずれかの基である
【０２１６】
【化７８】
0006473420.tif 000096
【０２１７】
化合物［化合物Ａ−４］、
Ｘが、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙである化合物［化合物Ａ−５］、
Ｘが−Ｃｙであり；Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【０２１８】
【化７９】
0006473420.tif 000097
【０２１９】
化合物［化合物Ａ−６］、
Ｒ４およびＲ５が水素であり；環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２２０】
【化８０】
0006473420.tif 000098
【０２２１】
下図のいずれかの基であり；
【０２２２】
【化８１】
0006473420.tif 000099
【０２２３】
Ｘが−Ｃｙであり；Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；
【０２２４】
【化８２】
0006473420.tif 000100
【０２２５】
部分構造（ｃ）が
【０２２６】
【化８３】
0006473420.tif 000101
【０２２７】
下図のいずれかの基である
【０２２８】
【化８４】
0006473420.tif 000102
【０２２９】
化合物［化合物Ａ−７］が挙げられる。
化合物Ａ−２の好ましい態様としては、Ｒ１が水素である化合物［化合物Ａ−２’］が挙げられる。
化合物Ａ−２および化合物Ａ−２’の好ましい態様としては、Ｒ４およびＲ５が水素である化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１、化合物Ａ−２’−１］、
環Ａが６員の単環性の芳香環又は複素芳香環である化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−２、化合物Ａ−２’−２］、
環Ａがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−３、化合物Ａ−２’−３］、
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２３０】
【化８５】
0006473420.tif 000103
【０２３１】
下図のいずれかの基である
【０２３２】
【化８６】
0006473420.tif 000104
【０２３３】
化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−４、化合物Ａ−２’−４］、
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２３４】
【化８７】
0006473420.tif 000105
【０２３５】
下図の基であり
【０２３６】
【化８８】
0006473420.tif 000106
【０２３７】
Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である
化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−４−１、化合物Ａ−２’−４−１］、ｋが０から２の整数であり、Ｒ６がＣ１−６アルキル基、環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−５、化合物Ａ−２’−５］、
ｋが０である化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−６、化合物Ａ−２’−６］、
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２３８】
【化８９】
0006473420.tif 000107
【０２３９】
下図のいずれかの基であり；
【０２４０】
【化９０】
0006473420.tif 000108
【０２４１】
ｋが０又は１であり、Ｒ６がハロゲノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、あるいは、ヒドロキシ基である化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−７、化合物Ａ−２’−７］、
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２４２】
【化９１】
0006473420.tif 000109
【０２４３】
下図のいずれかの基である
【０２４４】
【化９２】
0006473420.tif 000110
【０２４５】
化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−８、化合物Ａ−２’−８］、
Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝である化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−９、化合物Ａ−２’−９］、
Ａ１が−Ｃ（Ｒａ）＝であり、Ａ２が−Ｃ（Ｒｂ）＝であり、Ａ３が−Ｃ（Ｒｃ）＝であり、Ａ４が−Ｃ（Ｒｄ）＝であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１０、化合物Ａ−２’−１０］、
部分構造（ｃ）が
【０２４６】
【化９３】
0006473420.tif 000111
【０２４７】
下図のいずれかの基である
【０２４８】
【化９４】
0006473420.tif 000112
【０２４９】
化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１１、化合物Ａ−２’−１１］、
Ｘが、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙである化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１２、化合物Ａ−２’−１２］、
Ｘが−Ｃｙである化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１３、化合物Ａ−２’−１３］、
Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１４、化合物Ａ−２’−１４］、
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【０２５０】
【化９５】
0006473420.tif 000113
【０２５１】
化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１５、化合物Ａ−２’−１５］、
Ｘが−Ｃｙであり、Ｃｙが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１６、化合物Ａ−２’−１６］、
Ｘが−Ｃｙであり、Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【０２５２】
【化９６】
0006473420.tif 000114
【０２５３】
化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１７、化合物Ａ−２’−１７］、
Ｒ４およびＲ５が水素であり、環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２５４】
【化９７】
0006473420.tif 000115
【０２５５】
下図のいずれかの基であり；
【０２５６】
【化９８】
0006473420.tif 000116
【０２５７】
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【０２５８】
【化９９】
0006473420.tif 000117
【０２５９】
化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１８、化合物Ａ−２’−１８］、
Ｒ４およびＲ５が水素であり、環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２６０】
【化１００】
0006473420.tif 000118
【０２６１】
下図のいずれかの基であり；
【０２６２】
【化１０１】
0006473420.tif 000119
【０２６３】
Ｘが−Ｃｙであり；
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；
【０２６４】
【化１０２】
0006473420.tif 000120
【０２６５】
部分構造（ｃ）が
【０２６６】
【化１０３】
0006473420.tif 000121
【０２６７】
下図のいずれかの基である
【０２６８】
【化１０４】
0006473420.tif 000122
【０２６９】
化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１９、化合物Ａ−２’−１９］、
Ｒ４およびＲ５が水素であり、環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２７０】
【化１０５】
0006473420.tif 000123
【０２７１】
下図の基であり、
【化１０６】
0006473420.tif 000124
【０２７２】
Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基であるＸが−Ｃｙであり、
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；
【０２７３】
【化１０７】
0006473420.tif 000125
【０２７４】
部分構造（ｃ）が
【０２７５】
【化１０８】
0006473420.tif 000126
【０２７６】
下図のいずれかの基である
【０２７７】
【化１０９】
0006473420.tif 000127
【０２７８】
化合物［それぞれ、化合物Ａ−２−１９−１、化合物Ａ−２’−１９−１］が挙げられる。
【０２７９】
（Ｂ）式（ＩＩ）中、
Ｑが＝Ｏであり；
Ｒ４が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素又はＣ１−６アルキル基であり；
ただし、Ｒ４とＲ５は一緒になってシクロアルカンを形成せず；
Ｘが、水素、
−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（Ｒｘ３Ｒｘ４）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１）＝Ｃ（Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｎ（Ｒｘ６）−Ｃｙ、
−Ｏ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｏ−Ｃｙ、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙ、
−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙ、又は
−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃｙ
である化合物［化合物Ｂ］。
化合物Ｂの好ましい態様としては、
Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｚが−ＣＨ２−であり、Ｗが結合であり、Ｒ３が水素である化合物［化合物Ｂ−１］、
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２８０】
【化１１０】
0006473420.tif 000128
【０２８１】
下図のいずれかの基である
【０２８２】
【化１１１】
0006473420.tif 000129
【０２８３】
化合物［化合物Ｂ−２］、
環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２８４】
【化１１２】
0006473420.tif 000130
【０２８５】
下図の基であり
【０２８６】
【化１１３】
0006473420.tif 000131
【０２８７】
Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である
化合物［化合物Ｂ−２−１］、
部分構造（ｃ）が
【０２８８】
【化１１４】
0006473420.tif 000132
【０２８９】
下図のいずれかの基である
【０２９０】
【化１１５】
0006473420.tif 000133
【０２９１】
化合物［化合物Ｂ−３］、
Ｘが、水素、−Ｃｙ、−Ｏ−Ｃｙ、又は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｙである化合物［化合物Ｂ−４］、 
Ｘが−Ｃｙであり、Ｃｙが下図で示されるいずれかの基である
【０２９２】
【化１１６】
0006473420.tif 000134
【０２９３】
化合物［化合物Ｂ−５］、
Ｒ４およびＲ５が水素であり、環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０２９４】
【化１１７】
0006473420.tif 000135
【０２９５】
下図のいずれかの基であり；
【０２９６】
【化１１８】
0006473420.tif 000136
【０２９７】
Ｘが−Ｃｙであり、Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；
【０２９８】
【化１１９】
0006473420.tif 000137
【０２９９】
部分構造（ｃ）が
【０３００】
【化１２０】
0006473420.tif 000138
【０３０１】
下図のいずれかの基である
【０３０２】
【化１２１】
0006473420.tif 000139
【０３０３】
化合物［化合物Ｂ−６］、
Ｒ４およびＲ５が水素であり、環Ａを含む部分構造（ｂ）が
【０３０４】
【化１２２】
0006473420.tif 000140
【０３０５】
下図の基であり、
【化１２３】
0006473420.tif 000141
【０３０６】
Ｒ６が環状Ｃ３−６アルキル基（ヘテロ原子を含んでもよい）、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、あるいは、Ｃ１−６アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基であり、Ｘが−Ｃｙであり、
Ｃｙが下図で示されるいずれかの基であり；
【０３０７】
【化１２４】
0006473420.tif 000142
【０３０８】
部分構造（ｃ）が
【０３０９】
【化１２５】
0006473420.tif 000143
【０３１０】
下図のいずれかの基である
【０３１１】
【化１２６】
0006473420.tif 000144
【０３１２】
化合物［それぞれ、化合物Ｂ−６−１］
が挙げられる。
【０３１３】
本発明化合物として好ましくは、後述の実施例記載の化合物であり、より好ましくは、実施例１、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２５、２６、２７、３０、３１、３４、３５、３６、３７、３８、４１、４２、４３、４４、４７、４８、４９、５１、５３、５４、５６、５７、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７７、７９、８０、８４、８６、８７、８８、８９、９０、９２、９３、９４、９５、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０４、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１５、１１６、１１７、１１９、１２３、１２４、１２７、１２８、１２９、１３０、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４５、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６４、１７２、１７３、１７４、１７５、１７９、１８１、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０５、２０６、２０７、２１０、２１２、２１４、２１５、２１６、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２９、２３０、２３１、２３３、２３５、２３９、２４０、２４８、２５２、２５５、２５８、２５９、２６２、２６３、２６４、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７８、２７９、２８１、２８５、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９３、２９６、２９７、２９８、２９９、３０９、３１０、３１１、３１２、３１５、３１８、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３２、３３３、３３６、３３７、３３８、３３９、３４１、３４４、３４８、３４９、３５７、３５９、３６０、３６２、３６４、３６８、３６９、３７１、３７２、３７４、３７５、３７６、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２６の化合物が挙げられる。
【０３１４】
さらに好ましくは、実施例８０、８４、１０９、１１６、１１７、１２３、１２４、１３８、１５３、１７９、１８１、１９０、１９１、１９２、１９６、１９９、２０３、２２４、２３０、２９０、３１２、３７８、３７９、３８３、３８４、３８６、３８７、３８８、３８９、３９３、３９５、４０１、４０５，４０６、４１１、４１２記載の下記構造式の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【０３１５】
【化１２７】
0006473420.tif 000145
【０３１６】
【化１２８】
0006473420.tif 000146
【０３１７】
【化１２９】
0006473420.tif 000147
【０３１８】
【化１３０】
0006473420.tif 000148
【０３１９】
本発明化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬上許容されるものであればよく、例えば、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げられる。塩を形成する方法としては、本発明化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
【０３２０】
本発明化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。
【０３２１】
本発明化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
【０３２２】
本発明化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
【０３２３】
本発明には、本発明化合物の代謝物も含まれる。本発明化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
【０３２４】
本発明化合物は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用い、１日１回〜数回あるいは数日に１回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。
【０３２５】
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
【０３２６】
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
【０３２７】
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
【０３２８】
注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
【０３２９】
また、本発明化合物は前述のとおり、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、サル、ヒト等、好ましくはヒト）に対して、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有しているので、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとして有用である。さらに、本発明化合物は、ＴＲＰＡ１が関与する疾患の予防及び／または治療に有用であり、本発明化合物は当該疾患の予防及び／または治療用の医薬として提供され得る。
ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
消化器疾患としては、機能性胃腸障害｛嚥下障害、機能性胃腸症（ＦＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性腹痛症候群｝、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）、潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐（癌化学療法誘発性嘔吐）、膵炎等が挙げられる。
肺疾患としては、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮等が挙げられる。
膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
ＴＲＰＡ１が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
【０３３０】
以下に本発明化合物のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示すが、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。なお、図中の各記号は上述と同義である。
化合物（Ｉ）の合成方法の一例を以下に示す。
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｓであるとき、すなわち
【０３３１】
【化１３１】
0006473420.tif 000149
【０３３２】
が
【０３３３】
【化１３２】
0006473420.tif 000150
【０３３４】
で示される化合物（Ｉ−Ｓ）は、Ｑが＝Ｏであるとき、すなわち
【０３３５】
【化１３３】
0006473420.tif 000151
【０３３６】
が
【０３３７】
【化１３４】
0006473420.tif 000152
【０３３８】
で示される化合物（Ｉ−Ｏ）から合成することが出来、代表的な合成方法を以下に示す。
【０３３９】
【化１３５】
0006473420.tif 000153
【０３４０】
化合物（Ｉ−Ｏ）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でローソン試薬等と反応させることで目的とする化合物（Ｉ−Ｓ）を合成することができる。
【０３４１】
式（Ｉ）中、特にＱが＝Ｏである場合を例にとって以下に代表的な合成方法を示す。化合物（Ｉ−Ｏ）は以下のように合成することが出来る。
【０３４２】
【化１３６】
0006473420.tif 000154
【０３４３】
カルボン酸誘導体（１Ａ）とアミン誘導体（１Ｂ）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、目的とする化合物（Ｉ−Ｏ）を製造する事が出来る。
上記カルボン酸誘導体（１Ａ）は以下のようにして、合成することが可能である。
【０３４４】
【化１３７】
0006473420.tif 000155
【０３４５】
スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）とアミン誘導体（１Ｄ）とを例えばテトラヒドロフラン、水の混合溶媒等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下で反応させることでカルボン酸誘導体（１Ａ）を合成できる。なお、アミン誘導体（１Ｄ）のカルボン酸は必要があれば適切な保護基、例えばメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等で保護し、上記のスルホンアミド化の後に酸処理等の適切な方法で保護基を除去することにより、カルボン酸誘導体（１Ａ）を合成することもできる。
スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）は以下のようにして合成することが可能である。
【０３４６】
【化１３８】
0006473420.tif 000156
【０３４７】
フラン誘導体（１Ｅ）（式中Ｊは臭素原子やヨウ素原子、塩素原子、水素原子等を示す）を例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を作用させた後、例えば二酸化硫黄を作用させ、例えばＮ−クロロこはく酸イミド等と反応させることにより、スルホニルクロリド誘導体（１Ｃ）を合成することができる。
【０３４８】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０３４９】
【化１３９】
0006473420.tif 000157
【０３５０】
が
【０３５１】
【化１４０】
0006473420.tif 000158
【０３５２】
で示される化合物（１Ｂ−１）の合成方法を以下に示す。
【０３５３】
【化１４１】
0006473420.tif 000159
【０３５４】
アルコール誘導体（１Ｆ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す。また必要があれば対応するカルボン酸誘導体、エステル誘導体、アルデヒド誘導体、ケトン誘導体等を還元あるいはアルキル化等することにより合成する）とアルコール誘導体（１Ｇ）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることで、エーテル誘導体（１Ｈ）を合成できる。その後、保護基ＰＧ１を脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ−１）を製造する事が出来る。脱保護の反応は公知であり、例えばＰＧ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合は塩酸やトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸を用いる方法や三フッ化ホウ素や四塩化スズのようなルイス酸を用いる方法が挙げられる。また、例えばＰＧ１がベンジルオキシカルボニル基を示す場合は、触媒量のパラジウム／炭素等の存在下、常圧あるいは加圧水素雰囲気中での水素添加反応を用いる方法や臭化水素酸／酢酸を用いる方法等が挙げられる。また、アルコール誘導体（１Ｆ）の水酸基を例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基へと変換し、例えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基存在下、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の存在下又は非存在下でアルコール誘導体（１Ｇ）と反応させることによっても、エーテル誘導体（１Ｈ）を製造する事が出来る。
【０３５５】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０３５６】
【化１４２】
0006473420.tif 000160
【０３５７】
が  
【０３５８】
【化１４３】
0006473420.tif 000161
【０３５９】
で示される化合物（１Ｂ−２）の合成方法を以下に示す。
【０３６０】
【化１４４】
0006473420.tif 000162
【０３６１】
アルコール誘導体（１Ｉ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）とアルコール誘導体（１Ｊ）（必要があれば対応するカルボン酸誘導体、エステル誘導体、アルデヒド誘導体、ケトン誘導体等を還元あるいはアルキル化等することにより合成する）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることで、エーテル誘導体（１Ｋ）を合成できる。保護基ＰＧ１を酸処理あるいは加水素分解等の適当な方法により脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ−２）を製造する事が出来る。また、アルコール誘導体（１Ｊ）の水酸基を例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基へと変換し、例えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ−エチルジイソプロピルアミン等の塩基存在下、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等の存在下又は非存在下でアルコール誘導体（１Ｉ）と反応させることによっても、エーテル誘導体（１Ｋ）を合成する事が出来る。
【０３６２】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｃｙで表される基であり、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子のとき、すなわち
【０３６３】
【化１４５】
0006473420.tif 000163
【０３６４】
が
【０３６５】
【化１４６】
0006473420.tif 000164
【０３６６】
で示される化合物（１Ｂ−３）の合成方法を以下に示す。
【０３６７】
【化１４７】
0006473420.tif 000165
【０３６８】
ニトリル誘導体（１Ｌ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とボロン酸誘導体（１Ｍ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（１Ｎ）を合成することができる。得られたニトリル誘導体（１Ｎ）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミン誘導体（１Ｂ−３）を合成することができる。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン・テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（１Ｂ−３）を合成することが出来る。また、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水等の共溶媒の存在下又は非存在下、例えば塩化コバルト等の触媒の存在下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（１Ｂ−３）を合成することが出来る。
【０３６９】
また、アミン誘導体（１Ｂ−３）は以下のようにも合成できる。
【０３７０】
【化１４８】
0006473420.tif 000166
【０３７１】
ニトリル誘導体（１Ｏ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）と適切な脱離基を有する化合物（１Ｐ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）を、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでニトリル誘導体（１Ｎ）を合成することが出来、上述記載の方法等でニトリル基を還元することでアミン誘導体（１Ｂ−３）を合成することが出来る。
【０３７２】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｏ−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０３７３】
【化１４９】
0006473420.tif 000167
【０３７４】
が
【０３７５】
【化１５０】
0006473420.tif 000168
【０３７６】
で示される化合物（１Ｂ−４）の合成方法を以下に示す。
【０３７７】
【化１５１】
0006473420.tif 000169
【０３７８】
アミン誘導体（１Ｉ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す）とボロン酸誘導体（１Ｍ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）とを、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、モレキュラーシーブス４Å等の存在下又は非存在下で、酢酸銅（Ｉ）等を用いて反応させることでエーテル誘導体（１Ｑ）が得られる。保護基ＰＧ１を上述した方法等により脱保護することで目的とする化合物（１Ｂ−４）を製造する事が出来る。
【０３７９】
また、アミン誘導体（１Ｂ−４）は以下のようにも合成できる。
【０３８０】
【化１５２】
0006473420.tif 000170
【０３８１】
ボロン酸誘導体（１Ｒ）（式中ＰＧ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）やベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等の適当な保護基を示す、式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）とアルコール誘導体（１Ｇ）とを、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン又はピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、モレキュラーシーブス４Å等の存在下又は非存在下で、酢酸銅（Ｉ）等を用いて反応させることでエーテル誘導体（１Ｑ）を合成することが出来、保護基ＰＧ１を上述の方法等で脱保護することによりアミン誘導体（１Ｂ−４）を合成することが出来る。
【０３８２】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｙで表される基であり、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子のとき、すなわち
【０３８３】
【化１５３】
0006473420.tif 000171
【０３８４】
が
【０３８５】
【化１５４】
0006473420.tif 000172
【０３８６】
で示される化合物（１Ｂ−５）の合成方法を以下に示す。
【０３８７】
【化１５５】
0006473420.tif 000173
【０３８８】
アミン誘導体（１Ｓ）と酸塩化物誘導体（１Ｔ）を、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の添加物の存在下または非存在下で反応させることで、ニトリル誘導体（１Ｕ）を合成することができる。得られたニトリル誘導体（１Ｕ）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミン誘導体（１Ｂ−５）を合成することができる。
【０３８９】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙで表される基であり、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子のとき、すなわち
【０３９０】
【化１５６】
0006473420.tif 000174
【０３９１】
が
【０３９２】
【化１５７】
0006473420.tif 000175
【０３９３】
で示される化合物（１Ｂ−６）の合成方法を以下に示す。
【０３９４】
【化１５８】
0006473420.tif 000176
【０３９５】
ニトリル誘導体（１Ｖ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とアミン誘導体（１Ｗ）を、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基及びヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化リチウム等の添加物の存在下または非存在下で反応させることで、ニトリル誘導体（１Ｘ）を合成することができる。得られたニトリル誘導体（１Ｘ）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン−テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることで、アミン誘導体（１Ｂ−６）を合成することが出来る。
【０３９６】
また、アミン誘導体（１Ｂ−６）は以下のようにも合成できる。
【０３９７】
【化１５９】
0006473420.tif 000177
【０３９８】
アルコール誘導体（１Ｙ）とアミン誘導体（１Ｗ）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることでも、ニトリル誘導体（１Ｘ）を合成できる。得られたニトリル誘導体（１Ｘ）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン−テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることでも、アミン誘導体（１Ｂ−６）を合成することが出来る。
【０３９９】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙで表される基であり、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子のとき、すなわち
【０４００】
【化１６０】
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【０４０１】
が
【０４０２】
【化１６１】
0006473420.tif 000179
【０４０３】
で示される化合物（１Ｂ−７）の合成方法を以下に示す。
【０４０４】
【化１６２】
0006473420.tif 000180
【０４０５】
酸塩化物誘導体（１Ｚ）とアミン誘導体（１Ｗ）を、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等の添加物の存在下または非存在下で反応させることで、アミド誘導体（１ＡＡ）を合成することができる。得られたアミド誘導体（１ＡＡ）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミン誘導体（１Ｂ−７）を合成することができる。
【０４０６】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、ｎ＝０で表される基であり、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子のとき、すなわち
【０４０７】
【化１６３】
0006473420.tif 000181
【０４０８】
が
【０４０９】
【化１６４】
0006473420.tif 000182
【０４１０】
で示される化合物（１Ｂ−８）の合成方法を以下に示す。
【０４１１】
【化１６５】
0006473420.tif 000183
【０４１２】
アルコール誘導体（１Ｙ）とチオール誘導体（１ＡＢ）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることで、ニトリル誘導体（１ＡＣ）を合成できる。得られたニトリル誘導体（１ＡＣ）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン−テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることで、アミン誘導体（１Ｂ−８）を合成することが出来る。
【０４１３】
例えば式（１Ｂ）中、−Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、ｎ＝０で表される基であり、Ｒ４及びＲ５がともに水素原子のとき、すなわち
【０４１４】
【化１６６】
0006473420.tif 000184
【０４１５】
が
【０４１６】
【化１６７】
0006473420.tif 000185
【０４１７】
で示される化合物（１Ｂ−９）の合成方法を以下に示す。
【０４１８】
【化１６８】
0006473420.tif 000186
【０４１９】
ニトリル誘導体（１ＡＤ）（式中ＬＧ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す）とチオール誘導体（１ＡＥ）とを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ナトリウム、水酸化カリウム及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等を用いて反応させることでスルフィド誘導体（１ＡＦ）を合成することが出来る。得られたスルフィド誘導体（１ＡＦ）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン−テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることで、アミン誘導体（１Ｂ−９）を合成することが出来る。
【０４２０】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０４２１】
【化１６９】
0006473420.tif 000187
【０４２２】
が
【０４２３】
【化１７０】
0006473420.tif 000188
【０４２４】
で示される化合物（２Ｅ）の合成方法を以下に示す。
【０４２５】
【化１７１】
0006473420.tif 000189
【０４２６】
上述の方法等で得られたカルボン酸誘導体（１Ａ）と同様に合成できるカルボン酸誘導体（２Ａ）とアミン誘導体（２Ｂ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、目的とするアミド誘導体（２Ｃ）を製造する事が出来る。得られたアミド誘導体（２Ｃ）とボロン酸誘導体（２Ｄ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）とを、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることで目的とする化合物（２Ｅ）を合成することが出来る。
【０４２７】
また、化合物（２Ｅ）は以下のようにも合成できる。
【０４２８】
【化１７２】
0006473420.tif 000190
【０４２９】
カルボン酸誘導体（２Ａ）とアミン誘導体（２Ｆ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、目的とするアミド誘導体（２Ｇ）を製造する事が出来る。得られたアミド誘導体（２Ｇ）と適切な脱離基を有する化合物（２Ｈ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とを、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることで目的とする化合物（２Ｅ）を合成することが出来る。
【０４３０】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｎ（Ｒｘ５）−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０４３１】
【化１７３】
0006473420.tif 000191
【０４３２】
が
【０４３３】
【化１７４】
0006473420.tif 000192
【０４３４】
で示される化合物（２Ｊ）の合成方法を以下に示す。
【０４３５】
【化１７５】
0006473420.tif 000193
【０４３６】
上述の方法等で得られたアミド誘導体（２Ｃ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とアミン誘導体（２Ｉ）とを、例えばトルエン又は１，４−ジオキサン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることで目的とする化合物（２Ｊ）を合成することが出来る。
【０４３７】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｃ（ＲＸ１）＝Ｃ（ＲＸ２）−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０４３８】
【化１７６】
0006473420.tif 000194
【０４３９】
が
【０４４０】
【化１７７】
0006473420.tif 000195
【０４４１】
で示される化合物（２Ｌ）の合成方法を以下に示す。
【０４４２】
【化１７８】
0006473420.tif 000196
【０４４３】
上述の方法等で得られたアミド誘導体（２Ｃ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とアルケン誘導体（２Ｋ）とを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸銀（Ｉ）、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下、トリフェニルホスフィン等の存在下又は非存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることで目的とする化合物（２Ｌ）を合成することが出来る。
【０４４４】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０４４５】
【化１７９】
0006473420.tif 000197
【０４４６】
が
【０４４７】
【化１８０】
0006473420.tif 000198
【０４４８】
で示される化合物（２Ｎ）の合成方法を以下に示す。
【０４４９】
【化１８１】
0006473420.tif 000199
【０４５０】
上述の方法等で得られたアミド誘導体（２Ｃ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とボロン酸誘導体（２Ｍ）（式中−Ｂ（ＯＰＧ２）２は、−Ｂ（ＯＨ）２またはカテコールボラン、ピナコールボラン、ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステル等の適当なボロン酸誘導体を示す）を、例えば１，４−ジオキサン又はトルエン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等の塩基と、酢酸銅等の存在下又は非存在下、２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることで目的とする化合物（２Ｎ）を合成することができる。
【０４５１】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｏ−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０４５２】
【化１８２】
0006473420.tif 000200
【０４５３】
が
【０４５４】
【化１８３】
0006473420.tif 000201
【０４５５】
で示される化合物（３Ｅ）の合成方法を以下に示す。
【０４５６】
【化１８４】
0006473420.tif 000202
【０４５７】
上述の方法等で得られたカルボン酸誘導体（１Ａ）と同様に合成できるカルボン酸誘導体（３Ａ）とアミン誘導体（３Ｂ）（必要があれば対応するカルボン酸誘導体、エステル誘導体、アルデヒド誘導体、ケトン誘導体等を還元あるいはアルキル化等することにより合成する）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、目的とするアミド誘導体（３Ｃ）を製造する事が出来る。得られたアミド誘導体（３Ｃ）とアルコール誘導体（３Ｄ）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることで、目的とする化合物（３Ｅ）を製造する事が出来る。
【０４５８】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｏ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙで表される基のとき、すなわち
【０４５９】
【化１８５】
0006473420.tif 000203
【０４６０】
が
【０４６１】
【化１８６】
0006473420.tif 000204
【０４６２】
で示される化合物（４Ｅ）の合成方法を以下に示す。
【０４６３】
【化１８７】
0006473420.tif 000205
【０４６４】
上述の方法等で得られたカルボン酸誘導体（１Ａ）と同様に合成できるカルボン酸誘導体（４Ａ）とアミン誘導体（４Ｂ）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、目的とするアミド誘導体（４Ｃ）を製造する事が出来る。得られたアミド誘導体（４Ｃ）とアルコール誘導体（４Ｄ）（必要があれば対応するカルボン酸誘導体、エステル誘導体、アルデヒド誘導体、ケトン誘導体等を還元あるいはアルキル化等することにより合成する）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることで、目的とする化合物（４Ｅ）を製造する事が出来る。
【０４６５】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃ（ＲＸ３ＲＸ４）−Ｃｙで表される基で、Ｒｘ２及びＲｘ４がいずれも水素のとき、すなわち
【０４６６】
【化１８８】
0006473420.tif 000206
【０４６７】
が
【０４６８】
【化１８９】
0006473420.tif 000207
【０４６９】
で示される化合物（５Ｆ）の合成方法を以下に示す。
【０４７０】
【化１９０】
0006473420.tif 000208
【０４７１】
上述の方法等で得られたカルボン酸誘導体（１Ａ）と同様に合成できるカルボン酸誘導体（５Ａ）とアミン誘導体（５Ｂ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、アミド誘導体（５Ｃ）を合成する事が出来る。得られたアミド誘導体（５Ｃ）とアルケン誘導体（５Ｄ）とを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸銀（Ｉ）、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下、トリフェニルホスフィン等の存在下又は非存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることでアルケン誘導体（５Ｅ）を合成することが出来る。得られたアルケン誘導体（５Ｅ）を、例えば水、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を与えない溶媒中、例えばパラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、白金／炭素等の触媒の存在下、例えば酢酸又は塩酸等の酸の存在下又は非存在下、常圧又は加圧の水素雰囲気下で還元することでアミド誘導体（５Ｆ）を合成することができる。
【０４７２】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、ｎ＝０、１、２で表される基のとき、すなわち
【０４７３】
【化１９１】
0006473420.tif 000209
【０４７４】
が
【０４７５】
【化１９２】
0006473420.tif 000210
【０４７６】
【化１９３】
0006473420.tif 000211
【０４７７】
【化１９４】
0006473420.tif 000212
【０４７８】
で示される化合物（６Ｅ）、（６Ｆ）、（６Ｇ）の合成方法を以下に示す。
【０４７９】
【化１９５】
0006473420.tif 000213
【０４８０】
上述の方法等で得られたカルボン酸誘導体（１Ａ）と同様に合成できるカルボン酸誘導体（６Ａ）とアミン誘導体（６Ｂ）（式中ＬＧは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の適当な脱離基を示す）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、アミド誘導体（６Ｃ）を合成する事が出来る。得られたアミド誘導体（６Ｃ）とチオール誘導体（６Ｄ）とを、例えばトルエン又は１，４−ジオキサン、ブタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水等の共溶媒の存在下又は非存在下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム等の塩基と、例えば４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン及び２，４，６−トリイソプロピル−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル等の存在下又は非存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の触媒の存在下で反応させることで目的とする化合物（６Ｅ）を合成することが出来る。上述記載の方法等で得られるスルフィド誘導体（６Ｅ）を、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば３−クロロ過安息香酸、過酸化水素水等を用いて反応させることで、スルホキシド誘導体（６Ｆ）及びスルホン誘導体（６Ｇ）を合成することができる。
【０４８１】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃｙ、ｎ＝１、２で表される基のとき、すなわち
【０４８２】
【化１９６】
0006473420.tif 000214
【０４８３】
が
【０４８４】
【化１９７】
0006473420.tif 000215
【０４８５】
【化１９８】
0006473420.tif 000216
【０４８６】
で示される化合物（６Ｌ）、（６Ｍ）の合成方法を以下に示す。
【０４８７】
【化１９９】
0006473420.tif 000217
【０４８８】
アルコール誘導体（６Ｈ）とチオール誘導体（６Ｄ）とを、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばトリフェニルホスフィン等の存在下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）やアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）等を用いて反応させることで、ニトリル誘導体（６Ｉ）を合成できる。得られたニトリル誘導体（６Ｉ）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン−テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることで、アミン誘導体（６Ｊ）を合成することが出来る。得られたアミン誘導体（６Ｊ）と、上述の方法等で得られたカルボン酸誘導体（１Ａ）と同様に合成できるカルボン酸誘導体（６Ａ）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、アミド誘導体（６Ｋ）を合成する事が出来る。得られたアミド誘導体（６Ｋ）を、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば３−クロロ過安息香酸、過酸化水素水等を用いて反応させることで、スルホキシド誘導体（６Ｌ）及びスルホン誘導体（６Ｍ）を合成することができる。
【０４８９】
例えば式（Ｉ）中、Ｑが＝Ｏであり、−Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ（Ｒｘ１Ｒｘ２）−Ｃｙ、ｎ＝１、２で表される基のとき、すなわち
【０４９０】
【化２００】
0006473420.tif 000218
【０４９１】
が
【０４９２】
【化２０１】
0006473420.tif 000219
【０４９３】
【化２０２】
0006473420.tif 000220
【０４９４】
で示される化合物（６Ｓ）、（６Ｔ）の合成方法を以下に示す。
【０４９５】
【化２０３】
0006473420.tif 000221
【０４９６】
ニトリル誘導体（６Ｎ）（式中ＬＧ’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す）とチオール誘導体（６Ｏ）とを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ナトリウム、水酸化カリウム及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等を用いて反応させることでスルフィド誘導体（６Ｐ）を合成することが出来る。得られたスルフィド誘導体（６Ｐ）を、例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムやボラン・テトラヒドロフラン錯体等を用いて反応させることで、アミン誘導体（６Ｑ）を合成することが出来る。得られたアミン誘導体（６Ｑ）と、上述の方法等で得られたカルボン酸誘導体（１Ａ）と同様に合成できるカルボン酸誘導体（６Ａ）とを例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下または非存在下で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）に代表されるような縮合剤をトリエチルアミン等の塩基存在下または非存在下で反応させることで、アミド誘導体（６Ｒ）を合成する事が出来る。得られたアミド誘導体（６Ｒ）を、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば３−クロロ過安息香酸、過酸化水素水等を用いて反応させることで、目的とするスルホキシド誘導体（６Ｓ）及びスルホン誘導体（６Ｔ）を合成することができる。
【実施例】
【０４９７】
以下、本発明を参考例、実施例及び試験例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本実施例で用いる装置、試薬等について、特に記載がないものは、当分野で通常実施されている方法に従って容易に調製入手できるか、あるいは商業的に入手可能なものである。また、標題化合物における％は、収率を意味する。
参考例Ａ−１：７−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−１）の合成【０４９８】
【化２０４】
0006473420.tif 000222
【０４９９】
７−フルオロベンゾフラン（０．９０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１．３ｍｏｌ／Ｌ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｎ−ペンタン溶液、６．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。反応混合物に二酸化硫黄を２０分間吹き込んだ後、Ｎ−クロロこはく酸イミド（１．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）にて精製して標題化合物（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+【０５００】
参考例Ａ−２：６−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−２）の合成
（工程１）２−（２，２−ジブロモビニル）−５−フルオロフェノールの合成
四臭化炭素（２２．４ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２７．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（２３．８ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を加えた後、反応温度が５℃以下になるよう４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃で２時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２．６６ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.44 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 5.56 (s, 1H).
（工程２）２−ブロモ−６−フルオロベンゾフランの合成
工程１で得られた化合物（２．４０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２３ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３．２６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を加え８０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製して標題化合物（１．１５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42-7.38 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.68 (s, 1H).
（工程３）６−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−２）の合成
参考例Ａ−１と同様の操作を、７−フルオロベンゾフランの代わりに工程２で得られた化合物（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を用いて行い、標題化合物（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、９％）を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+【０５０１】
表２記載のＡ−３〜Ａ−４は、対応する市販の試薬を用い参考例Ａ−２と同様の操作により合成した。【０５０２】
【表２】
0006473420.tif 000223
【０５０３】
参考例Ａ−５：５−メチルベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（Ａ−２）の合成【０５０４】
【化２０５】
0006473420.tif 000224
【０５０５】
５−メチルベンゾフラン（５．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、１９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えて４０分間攪拌した。温度を−４０℃〜−３０℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を２０分間吹き込んだ後、室温にて９０分間攪拌した。反応混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン（３００ｍＬ）及びＮ−クロロこはく酸イミド（３１ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して標題化合物（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
MS (ESI) m/z 231 (M+H)+【０５０６】
参考例Ａ−６：４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−スルホニルクロリド（Ａ−６）の合成【０５０７】
【化２０６】
0006473420.tif 000225
【０５０８】
４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、９．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応温度を−４０℃〜−３０℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を３０分間吹き込んだ後、室温にて１．５時間攪拌した。反応混合物にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン（７５ｍＬ）を加えた後、０℃でＮ−クロロコハク酸イミド（３．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応混合物を水で５回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H).【０５０９】
参考例Ｂ−１：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−１）の合成
Ｌ−プロリン（５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて数時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、水層を２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸にて中和し、ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の薄黄白色結晶（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H).【０５１０】
表３記載のＢ−２〜Ｂ−６、Ｂ−８、Ｂ−１０〜Ｂ−１１、Ｂ−１３、Ｂ−３２〜Ｂ−３７は、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３および対応する市販の試薬を用い参考例Ｂ−１と同様の操作により合成した。【０５１１】
【表３−１】
0006473420.tif 000226
【０５１２】
【表３−２】
0006473420.tif 000227
【０５１３】
【表３−３】
0006473420.tif 000228
【０５１４】
参考例Ｂ−７：（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸（Ｂ−７）の合成【０５１５】
【化２０７】
0006473420.tif 000229
【０５１６】
（工程１）（４Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン  メチルエステルの合成
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン  メチルエステル  塩酸塩（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３５ｍＬ）、トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却してＡ−３（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.59 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H). 
（工程２）（４Ｒ）−Ｎ−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−４−メチルスルホニルオキシ−Ｌ−プロリン  メチルエステルの合成
工程１で得られた化合物（７．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却してメタンスルホニルクロリド（３．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下した後、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（８．５ｇ、２０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 421 (M+H)+
（工程３）（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
工程２で得られた化合物（８．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）とジフェニルジセレニド（３．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）にメタノール（１００ｍＬ）を加えた。反応液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えて一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られたオイルにジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、ピリジン（６ｍＬ）／過酸化水素水（１２ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物を水、１ｍｏｌ／Ｌ  クエン酸水溶液及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去してられた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製して標題化合物（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
MS (ESI) m/z 326 (M+H)+
（工程４）（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−２，５−ジヒドロピロール−２−カルボン酸（Ｂ−７）の合成
工程３で得られた化合物（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び水酸化トリメチルすず（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）を加え、封管中８０℃で５時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて溶解させ１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H).【０５１７】
参考例Ｂ−９：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−９）の合成【０５１８】
【化２０８】
0006473420.tif 000230
【０５１９】
（工程１）（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン  メチルエステル  塩酸塩の合成
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で加え、室温で一晩攪拌した。生じた不溶物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄して標題化合物（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
MS (ESI) m/z 146 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ6.01-5.99 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H).
（工程２）（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
工程１で得られた化合物（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却してＡ−３（１．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.81-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H).
（工程３）（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−９）の合成
工程２で得られた化合物（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、濃塩酸を加えて生じた析出物を濾取、乾燥して標題化合物（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
MS (ESI) m/z 330 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).【０５２０】
参考例Ｂ−１２：（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−１２）の合成【０５２１】
【化２０９】
0006473420.tif 000231
【０５２２】
４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン  メチルエステル（０．８１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液にＡ−３（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水溶液を加えてｐＨ４に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物のメチルエステルを得た。得られたメチルエステルにメタノール（２０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、濃塩酸を加えて生じた析出物を濾取、乾燥して標題化合物（０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
MS (ESI) m/z 350 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H).【０５２３】
参考例Ｂ−１４：（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）アゼチジン−２−カルボン酸（Ｂ−１４）の合成【０５２４】
【化２１０】
0006473420.tif 000232
【０５２５】
（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸（１．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）に飽和水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及びＡ−３（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加えて室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフランを留去した後、１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水溶液にてｐＨ３〜４に調整し、析出物を濾取、乾燥して標題化合物（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H).【０５２６】
参考例Ｂ−１５：（２Ｓ）−２−｛（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）アミノ｝プロピオン酸（Ｂ−１５）の合成
アラニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）、ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（０．５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br-s, 1H), 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 7.8, 7.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H).【０５２７】
表４記載のＢ−１６は、Ａ−３を用い参考例Ｂ−１５と同様の操作により合成した。【０５２８】
【表４】
0006473420.tif 000233
【０５２９】
参考例Ｂ−１７：（２Ｓ）−１−（５−メチルベンゾフラン−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−１７）の合成【０５３０】
【化２１１】
0006473420.tif 000234
【０５３１】
Ｌ−プロリン（０．４２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に飽和水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃でＡ−５（０．９１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間攪拌した後、反応混合物にジクロロメタンを加えて分層させた。有機層を捨て、水層を減圧濃縮して残存したジクロロメタンを除き、１０ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水溶液をゆっくりと加えて酸性にした。析出物を濾取、乾燥して標題化合物（０．７８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
MS (ESI) m/z 310 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.82 (m, 3H), 1.72-1.71 (m, 1H).【０５３２】
表５記載のＢ−１８〜Ｂ−２３は、Ａ−３及び対応する市販の試薬を用い参考例Ｂ−１と同様の操作により合成した。【０５３３】
【表５】
0006473420.tif 000235
【０５３４】
参考例Ｂ−２４：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｂ−２４）の合成【０５３５】
【化２１２】
0006473420.tif 000236
【０５３６】
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて室温にて数時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、Ａ−３（９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて数時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、水層を１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸にて中和し、ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（１３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 340 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 9.3, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H).【０５３７】
表６記載のＢ−２５及びＢ−２６は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｂ−２４と同様の操作により合成した。【０５３８】
【表６】
0006473420.tif 000237
【０５３９】
参考例Ｂ−２７：（２Ｓ）−１−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニルピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−２７）の合成【０５４０】
【化２１３】
0006473420.tif 000238
【０５４１】
Ｌ−プロリン（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．６４ｇ、１６ｍｍｏｌ）に水（１２ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃で２５分間攪拌した後、Ａ−６（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、４０分間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えてｐＨ４に調整し、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ、４２％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 331 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H).【０５４２】
参考例Ｂ−２８：（２Ｓ）−１−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−２８）の合成【０５４３】
【化２１４】
0006473420.tif 000239
【０５４４】
Ｂ−２７（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に酢酸（２５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えて溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１５０ｍｇ）加えた。反応混合物を水素雰囲気下、７０℃で４時間攪拌した後、触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（８ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、４２％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 1H) .【０５４５】
参考例Ｂ−２９：（２Ｓ）−２−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）プロパン酸  塩酸塩（Ｂ−２９）の合成【０５４６】
【化２１５】
0006473420.tif 000240
【０５４７】
（工程１）（２Ｓ）−２−［（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニルアミノ］プロパン酸の合成
Ｌ−アラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  塩酸塩（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＡ−６（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０に調整してジクロロメタンで洗浄した。水層に６ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えて酸性にし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（０．１１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
MS (ESI) m/z 305 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 - 12.79 (m, 1H), 9.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.99 - 4.04 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 3H).
（工程２）（２Ｓ）−２−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルアミノ）プロパン酸  塩酸塩（Ｂ−２９）の合成
工程１で得られた化合物（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液に亜鉛（０．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル−塩酸）にて精製して標題化合物（０．１４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 271 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.46 (s, 1H), 9.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.03 (dq, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H).【０５４８】
参考例Ｂ−３０：（２Ｓ）−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−プロプ−２−イニル−アミノ］プロパン酸（Ｂ−３０）の合成【０５４９】
【化２１６】
0006473420.tif 000241
【０５５０】
Ｂ−１６（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）及びプロパルギルブロミド（２８μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを用いてセライト濾過し、溶媒を留去した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む残渣に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液を加え室温で１時間撹拌した。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
MS (ESI) m/z 326 (M+H)+【０５５１】
参考例Ｂ−３１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−３１）の合成【０５５２】
【化２１７】
0006473420.tif 000242
【０５５３】
（工程１）（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  Ｏ２−メチル  Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン メチルエステル（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（０．５８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を入れ室温で一晩撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えもう一晩撹拌し、ジクロロメタンおよび０．１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加え抽出した後、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
（工程２）（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル  塩酸塩の合成
工程１で得られた化合物（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ  ジメチルアミン（テトラヒドロフラン溶液、１．５ｍＬ）を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて１６０℃、１時間撹拌した。同様の操作を合計３回行い、３回分の反応液をまとめて減圧下留去し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル−塩酸）にて精製した後、ジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸／１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）を加え室温で６時間撹拌した。減圧濃縮後、アセトニトリル、水を加え凍結乾燥させ、標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 273 [M+H]+
（工程３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−３１）の合成
工程２で得られた化合物をジクロロメタン（７ｍＬ）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびベンゾフラン−２−スルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間４５分撹拌した。反応液に飽和重層水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し得られた化合物を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化リチウム水溶液（０．６２ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。さらに１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化リチウム水溶液（０．６２ｍＬ）を加え１時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ  トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
MS (ESI) m/z 339 [M+H]+【０５５４】
参考例Ｂ−３８：（２Ｓ）−１−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−３８）の合成【０５５５】
【化２１８】
0006473420.tif 000243
【０５５６】
（工程１）（Ｅ）−３−（３−フリル）プロパ−２−エン酸の合成
３−フルアルデヒド（１０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びマロン酸（１５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍＬ）に溶解させ、８５℃で２時間撹拌した後、氷水へと注ぎ、１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えて弱酸性にした。沈殿した結晶を濾取後、酢酸エチルを加えて溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、７０％）の白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
（工程２）６Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オンの合成
工程１で得られた化合物（５．００ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．３０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）加えて溶解させ、クロロギ酸エチル（５．２０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間撹拌した後、アジ化ナトリウム（３．５０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を滴下し０℃にて１時間撹拌した。１５０ｍＬの氷水を加えトルエンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、液温が３０℃以上に上がらないように留意しながら、溶媒を２０ｍＬ程度まで留去した。得られた溶液をジフェニルメタン（４０ｍＬ）およびトリブチルアミン（７ｍＬ）の混合溶液へと滴下しながら、２２０℃で１．５時間加熱した。加熱中は２２０℃に保つためにトルエンを除去しながら加熱した。その後、冷却しヘキサンを加え沈殿した結晶を濾取後、酢酸エチルにて洗浄、乾燥して標題化合物（７５０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１５％）の白色固体を得た。
（工程３）７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジンの合成
工程２で得られた化合物（７５０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．３０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を加熱乾燥した２口ナスフラスコに入れ、窒素雰囲気下３〜４時間ほど加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの氷水へ注ぎ、１０％の水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）にて３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（７００ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
（工程４）塩化  ７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−スルホニルの合成
工程３で得られた化合物（７６０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、−４０℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えて一時間攪拌した。温度を−４０℃〜−７０℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を３０分間吹き込んだ後、室温にて９０分間攪拌した。反応混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＮ−クロロこはく酸イミド（７４８ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて一時間攪拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して標題化合物（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
（工程５）（２Ｓ）−１−（７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニルピロリジン−２−カルボン酸の合成
Ｌ−プロリン（２７５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）に水（３ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃で２５分間攪拌した後、工程４で得られた化合物（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、４０分間攪拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタンにて抽出し、有機層に１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水溶液をゆっくりと加えてｐＨ３〜４に調整し、不溶物を濾取し、濾液を減圧濃縮して標題化合物（１９６ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、２５％）の白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 3H).
（工程６）（２Ｓ）−１−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニルピロリジン−２−カルボン酸（Ｂ−３８）の合成
工程５で得られた化合物（１９６ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）に酢酸（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１９６ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、７０℃で１０時間攪拌した後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮した後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、４２％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92-12.91 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H).【０５５７】
参考例Ｂ−３９：２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−イソプロピルアミノ］酢酸（Ｂ−３９）の合成
（工程１）５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンゾフラン−２−スルホンアミドの合成
イソプロピルアミン（８５．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＡ−３（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応混合液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（１２２ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
MS (ESI) m/z 258 (M+H)+
（工程２）２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルイソプロピルアミノ］酢酸（Ｂ−３９）
工程１で得られた化合物（１２２ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（４３．８μＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５．６ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ４０℃で一晩撹拌し、室温にて２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（５００μＬ）を加えて３時間撹拌した。ジクロロメタンにて洗浄し、１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を水層へと加えｐＨ３程度の酸性にしたのち、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（１１７ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
MS (ESI) m/z 316 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).【０５５８】
表７記載のＢ−４０は、対応する市販の試薬およびＡ−３を用いて参考例Ｂ−３９と同様の操作により合成した。【０５５９】
【表７】
0006473420.tif 000244
【０５６０】
参考例Ｂ−４１：２−［ベンジル−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−アミノ］酢酸（Ｂ−４１）の合成【０５６１】
【化２１９】
0006473420.tif 000245
【０５６２】
（工程１）２−（ベンジルアミノ）酢酸ベンジルの合成
ベンジルアミン（５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて−１０℃〜−１５℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）で希釈したブロモ酢酸ベンジル（０．０７８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去して標題化合物を得た。
（工程２）２−［ベンジル−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−アミノ］酢酸（Ｂ−４１）の合成
工程１で得られた化合物（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＡ−３（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍＬ）を加え室温にて３時間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、メタノールを数滴加え３０分間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加え酸性にして水を加えジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
MS (ESI) m/z 364 (M+H)+【０５６３】
表８記載のＢ−４２〜Ｂ４８は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｂ−４１と同様の操作により合成した。【０５６４】
【表８】
0006473420.tif 000246
【０５６５】
参考例Ｂ−４９：２−［フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニル（イソプロピル）アミノ］酢酸  塩酸塩（Ｂ−４９）の合成【０５６６】
【化２２０】
0006473420.tif 000247
【０５６７】
（工程１）２−（イソプロピルアミノ）酢酸エチルの合成
イソプロピルアミン（４．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液へ、ブロモ酢酸エチル（６．２６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１２時間攪拌した。不溶物を濾過後、濾液を減圧濃縮して標題化合物（４．８９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.16-4.11 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 3H), 1.03 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
（工程２）２−［（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）スルホニル−イソプロピル−アミノ］酢酸エチルの合成
工程１で得られた化合物（１．７４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とＡ−６（３．０２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びピリジン（９ｍＬ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（８００ｍｇ、２．２１、１８％）を得た。
MS (ESI) m/z 361 (M+H)+
（工程３）２−［フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニル（イソプロピル）アミノ］酢酸エチルの合成
工程２で得られた化合物（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）に酢酸（２５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加えて溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、７０℃で１時間攪拌した後、触媒を濾別し酢酸エチルを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（８ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、濾液を乾燥させて標題化合物（２１０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、３８％）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 327 (M+H)+
（工程４）２−［フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルスルホニル（イソプロピル）アミノ］酢酸  塩酸塩（Ｂ−４９）の合成
工程３で得られた化合物（２１０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）にメタノール（５ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ  水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えてｐＨ４〜５の酸性にし、生じた析出物を濾取、濾液を乾燥して標題化合物（１２０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、６３%）の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 299 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6H).【０５６８】
参考例Ｃ−１：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｃ−１）の合成
Ｂ−１（１５ｇ、５１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）フェノール（９．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（８．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３００ｍＬ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（１４．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４．６３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
MS (ESI) m/z 401 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 1H).【０５６９】
表９記載のＣ−２は、Ｂ−４および対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−１と同様の操作により合成した。【０５７０】
【表９】
0006473420.tif 000248
【０５７１】
参考例Ｃ−３：（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｃ−３）の合成【０５７２】
【化２２１】
0006473420.tif 000249
【０５７３】
（工程１）３−（アミノメチル）−５−フルオロフェノールの合成
３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（４．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％−パラジウム／炭素（０．４５ｇ）及び濃塩酸（１２ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮して標題化合物（４．５２ｇ、２５ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
MS (ESI) m/z 143 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｃ−３）の合成
工程１で得られた化合物（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｂ−４（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（０．９７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．３９ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 6.43 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).【０５７４】
参考例Ｃ−４：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｃ−４）の合成
Ｂ−１（４．１１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−２−クロロピリジン塩酸塩（３．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（２．３８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１００ｍＬ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（７．１９ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３．５０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
MS (ESI) m/z 420 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.77-1.71 (m, 1H).【０５７５】
表１０記載のＣ−５、Ｃ−１０〜Ｃ−１２は、Ｂ−１、Ｂ−４、および対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−４と同様の操作により合成した。【０５７６】
【表１０】
0006473420.tif 000250
【０５７７】
参考例Ｃ−６：（２Ｓ）−Ｎ−［（５−ブロモ−３−ピリジル）メチル］−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｃ−６）の合成
（工程１）３−アミノメチル−５−ブロモピリジンの合成
５−ブロモ−３−シアノピリジン（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）６水和物（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、０℃に冷却してテトラヒドロホウ酸ナトリウム（６．３ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。室温にて１．５時間攪拌した後、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加えて反応液を酸性にして１時間攪拌した。反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去した後、ジエチルエーテルにて洗浄、水層にアンモニア水を加えてアルカリ性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別、溶媒を留去して標題化合物（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
MS (ESI) m/z 187 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−Ｎ−［（５−ブロモ−３−ピリジル）メチル］−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｃ−６）の合成
Ｂ−４（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（４０ｍＬ）、工程１で得られた化合物（４．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）／ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
MS (ESI) m/z 482 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.53 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.57-4.34 (m, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H).【０５７８】
表１１記載のＣ−７は、Ｂ−４、および対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−６と同様の操作により合成した。【０５７９】
【表１１】
0006473420.tif 000251
【０５８０】
参考例Ｃ−８：（２Ｓ）−Ｎ−［（４−クロロ−２−ピリジル）メチル］−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イルスルホニル）−ピロリジン−２−カルボキシアミド（Ｃ−８）の合成
３−アミノメチル−５−ブロモピリジンの代わりに２−アミノメチル−４−クロロピリジンを用い、参考例Ｃ−６工程２と同様の操作により標題化合物（収率１９％）を得た。MS (ESI) m/z 438 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 4.63-4.38 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.77-1.73 (m, 1H).【０５８１】
表１２記載のＣ−９は、Ｂ−１、および対応する市販の試薬を用い参考例Ｃ−８と同様の操作により合成した。【０５８２】
【表１２】
0006473420.tif 000252
【０５８３】
参考例Ｄ−１：３−（ベンジルオキシ）ベンジルアミン  塩酸塩（Ｄ−１）の合成
（工程１）３−ベンジルオキシベンゾニトリルの合成
３−ヒドロキシベンゾニトリル（１０．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１５．８ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０．６ｇ、２９４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加え、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１６．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
MS(ESI) m/z 210 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.41-7.35 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 3H), 5.08 (s, 2H).
（工程２）３−（ベンジルオキシ）ベンジルアミンの合成
工程１で得られた化合物（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ  水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン溶液、３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
（工程３）３−（ベンジルオキシ）ベンジルアミン  塩酸塩（Ｄ−１）の合成
工程２で得られた化合物（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）に３ｍｏｌ／Ｌ塩化水素（ジクロロメタン溶液、５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.47-7.30 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 2H).【０５８４】
表１３記載のＤ−２は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｄ−１と同様の操作により合成した。【０５８５】
【表１３】
0006473420.tif 000253
【０５８６】
参考例Ｄ−３：{４−[３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]フェニル}メタンアミン  塩酸塩（Ｄ−３）の合成
（工程１）Ｎ−[（４−ヒドロキシフェニル）メチル]カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの
合成
４−ヒドロキシベンジルアミン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４０μＬ）、水（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（９８０ｍｇ）を得た。
MS(ESI) m/z 224 (M+H)+
（工程２）Ｎ−（{４−[３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]フェニル}メチル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å（１．５ｇ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液をろ過して、不溶物を取り除いた後、溶媒を留去した。残渣に、酢酸エチルを加え、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
MS(ESI) m/z 368 (M+H)+
（工程３）{４−[３−（トリフルオロメチル）フェノキシ]フェニル}メタンアミン  塩酸塩（Ｄ−３）の合成
工程２で得られた化合物（３８０ｍｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を留去して、標題化合物を得た。
MS(ESI) m/z 268 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (brs, 3H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H).【０５８７】
表１４記載のＤ−４〜Ｄ−６は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｄ−３と同様の操作により合成した。【０５８８】
【表１４】
0006473420.tif 000254
【０５８９】
参考例Ｄ−７：３−（ベンジルチオ）ベンジルアミン  塩酸塩（Ｄ−７）の合成【０５９０】
【化２２２】
0006473420.tif 000255
【０５９１】
（工程１）Ｎ−[（３−ブロモフェニル）メチル]カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−ブロモベンジルアミン  塩酸塩（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（１．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
MS(ESI) m/z 286 (M+H)+
（工程２）３−（ベンジルチオ）ベンジルアミン  塩酸塩（Ｄ−７）の合成
工程１で得られた化合物（０．２０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）、ベンジルメルカプタン（０．０９０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチル、少量のジクロロメタン及びメタノールを加えて懸濁させ、室温で１０分間攪拌した。析出物を濾取することで標題化合物（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS(ESI) m/z 230 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (br-s, 3H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 8H), 4.28 (s, 2H), 3.99 (s, 2H).【０５９２】
参考例Ｄ−８：［４−（フェノキシメチル）フェニル］メタンアミン  トリフルオロ酢酸塩（Ｄ−８）の合成【０５９３】
【化２２３】
0006473420.tif 000256
【０５９４】
（工程１）Ｎ−{[４−（ヒドロキシメチル）フェニル]メチル}カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例Ｄ−３工程１と同様の操作を、４−ヒドロキシベンジルアミンの代わりに[４−（アミノメチル）フェニル]メタノール（１．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を用いて行い、標題化合物（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
MS(ESI) m/z 238 (M+H)+
（工程２）Ｎ−｛［４−（フェノキシメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、フェノール（９００μＬ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８４ｍＬ）に溶かし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下し、数時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ、７０％）を得た。
MS(ESI) m/z 314 (M+H)+
（工程３）[４−（フェノキシメチル）フェニル］メタンアミン  トリフルオロ酢酸塩（Ｄ−８）の合成
工程２で得られた化合物（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加え数時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (br-s, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (s, 2H).【０５９５】
参考例Ｄ−９：３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンジルアミン  トリフルオロ酢酸塩（Ｄ−９）の合成
（工程１）３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンゾニトリルの合成
３−シアノフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（８５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で３０分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（６４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
MS (ESI) m/z 249 (M+H)+
（工程２）３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンジルアミン  トリフルオロ酢酸塩（Ｄ−９）の合成
工程１で得られた化合物（４４６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、フロー式水素化反応装置（Ｈ−ｃｕｂｅ、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用い、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｍ）、７０℃、５０ｂａｒ、流速１ｍＬ／分の条件にて還元した。反応液を減圧濃縮して、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.20 (br-s, 3H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 4.15 (s, 2H).【０５９６】
表１５記載のＤ−１０〜Ｄ−１１は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｄ−９と同様の操作により合成した。【０５９７】
【表１５】
0006473420.tif 000257
【０５９８】
参考例Ｄ−１２：３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］ベンジルアミン  塩酸塩（Ｄ−１２）の合成【０５９９】
【化２２４】
0006473420.tif 000258
【０６００】
（工程１）４−クロロ−２−ジメチルアミノピリジンの合成
２−アミノ−４−クロロピリジン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）にアセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃でホルマリン及び酢酸（３２ｍＬ）を加えた。室温に昇温して一晩攪拌した後、反応混合物に水酸化ナトリウムを加えてｐＨ＞４に調整した。ジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（３．９ｇ、２５ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
MS (ESI) m/z 157 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.07 (s, 6H).
（工程２）３−（２−ジメチルアミノ−４−ピリジル）ベンゾニトリルの合成
工程１で得られた化合物（２．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（Ｐｄ−１１８、１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加え９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
MS (ESI) m/z 224 (M+H)+
（工程３）３−［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］ベンジルアミン（Ｄ−１２）の合成
工程２で得られた化合物（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びパラジウム／炭素（０．２ｇ）にエタノール（５０ｍＬ）と濃塩酸（５ｍＬ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮して標題化合物（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
MS (ESI) m/z 228 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.38 (s, 6H).【０６０１】
参考例Ｄ−１６：［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン（Ｄ−１６）の合成【０６０２】
【化２２５】
0006473420.tif 000259
【０６０３】
（工程１）４−メチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンの合成
４−クロロ−６−メチルピリミジン（４．７８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（８．４７ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物に炭酸ナトリウム（１２．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）溶液を加え、アルゴン雰囲気下で３時間加熱還流させた後、水に加えた。さらに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（６．１３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
（工程２）４−ブロモメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジンの合成
工程１で得られた化合物（５．９２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（３９．２ｇ、２２３ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（４．８６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）に四塩化炭素（１００ｍＬ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．７３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、９％）を得た。
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H).
（工程３）［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン（Ｄ−１６）の合成
工程２で得られた化合物（０．７３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に濃アンモニア水（１５ｍＬ）を１０分かけて滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H).【０６０４】
参考例Ｄ−１８：［４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−ピリジル］メチルアミン（Ｄ−１８）の合成【０６０５】
【化２２６】
0006473420.tif 000260
【０６０６】
（工程１）［４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−ピリジル］メタノールの合成
（４−クロロ−２−ピリジル）メタノール（１．５１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（１．９９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．４０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（Ｐｄ−１１８、０．７０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．３６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
（工程２）［４−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−２−ピリジル］メチルアミン（Ｄ−１８）の合成
工程１で得られた化合物（１．３６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２５ｍＬ）を加え２時間加熱還流した後、減圧濃縮して得られた残渣をアンモニア水（２５ｍＬ）に加え、７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２８６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H).【０６０７】
参考例Ｄ−１９：［５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−３−ピリジル］メチルアミン  二トリフルオロ酢酸塩（Ｄ−１９）の合成
（工程１）［５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−ピリジン−３−カルボニトリルの合成
５−ブロモピリジン−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１０℃で１５分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
MS (ESI) m/z 249 (M+H)+
（工程２）［５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−３−ピリジル］メチルアミン  二トリフルオロ酢酸塩（Ｄ−１９）の合成
工程１で得られた化合物（２３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、フロー式水素化反応装置（Ｈ−ｃｕｂｅ、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用い、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｍ）、６５℃、５０ｂａｒ、流速１ｍＬ／分の条件にて還元した。反応液を減圧濃縮して、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+【０６０８】
表１６記載のＤ−２０は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｄ−１９と同様の操作により合成した。【０６０９】
【表１６】
0006473420.tif 000261
【０６１０】
参考例Ｄ−２１：［３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−２１）の合成【０６１１】
【化２２７】
0006473420.tif 000262
【０６１２】
（工程１）３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリルの合成
２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．９７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、１０５℃で１．５時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H).
（工程２）［３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−２１）の合成
工程１で得られた化合物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．３０ｇ）を加え、水素雰囲気下、２５℃にて３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 4H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 2H).【０６１３】
参考例Ｄ−２２：［３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチルアミン（Ｄ−２２）の合成【０６１４】
【化２２８】
0006473420.tif 000263
【０６１５】
（工程１）３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリルの合成
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H).
（工程２）［３−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチルアミン（Ｄ−２２）の合成
工程１で得られた化合物（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（０．１０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加えた。０℃で反応混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．６１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、３ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えてｐＨ１に調整した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去し、アンモニア水を加えてｐＨ８〜９に調整した。反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 - 7.32 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 3.99 (s, 2H).【０６１６】
参考例Ｄ−２３：［３−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］フェニル］メチルアミン（Ｄ−２３）の合成【０６１７】
【化２２９】
0006473420.tif 000264
【０６１８】
（工程１）３−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリルの合成
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピラジン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．８１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、８５℃で５時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．９２ｇ、３．７ｍｍｏｌ、６７％）を得た。MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H).
（工程２）［３−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］フェニル］メチルアミン（Ｄ−２３）の合成
工程１で得られた化合物（０．７２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．２２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１６％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 4.28 (s, 2H).【０６１９】
参考例Ｄ−２４：［３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］フェニル］メチルアミン（Ｄ−２４）の合成【０６２０】
【化２３０】
0006473420.tif 000265
【０６２１】
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジンの代わりに参考例Ｄ−３５工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｄ−２２と同様の操作を行い標題化合物（収率１９％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 3.98 (s, 2H).【０６２２】
参考例Ｄ−２５：［２−（４−クロロフェニル）−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−２５）の合成【０６２３】
【化２３１】
0006473420.tif 000266
【０６２４】
（工程１）Ｎ−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（２−クロロ−４−ピリジル）メチルアミン（１４ｇ、０．１０ｍｏｌ）にジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加えて溶解させ、トリエチルアミン（２８ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
（工程２）Ｎ−［［２−（４−クロロフェニル）−４−ピリジル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
MS (ESI) m/z 319 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.37 - 4.39 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
（工程３）［２−（４−クロロフェニル）−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−２５）の合成
工程２で得られた化合物（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、８０ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．４９ｇ、１．９ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 219 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (brs, 3H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.22 (m, 2H).【０６２５】
参考例Ｄ−２６：［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−２６）の合成【０６２６】
【化２３２】
0006473420.tif 000267
【０６２７】
（工程１）［［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例Ｄ−２５工程１で得られた化合物（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（１１ｇ、６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１ｇ、０．１０ｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
（工程２）［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−２６）の合成
工程１で得られた化合物（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１２０ｍＬ、０．４８ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（８．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H).【０６２８】
参考例Ｄ−２７：［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−ピリジル］メチルアミン（Ｄ−２７）の合成【０６２９】
【化２３３】
0006473420.tif 000268
【０６３０】
（工程１）［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−ピリジル］メタノールの合成
（２−クロロ−４−ピリジル）メタノール（３．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、Ｅ−４（７．５７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．１５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（２．０６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（４．１２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H).
（工程２）［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−ピリジル］メチルアミン（Ｄ−２７）の合成
工程１で得られた化合物（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾取、石油エーテルにて洗浄後乾燥させて得られた固体にアンモニア水（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間加熱攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製し標題化合物（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 9.02 (m, 2H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H).【０６３１】
参考例Ｄ−２８：［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−２８）の合成【０６３２】
【化２３４】
0006473420.tif 000269
【０６３３】
（工程１）５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフロオロメチル）ピリミジンの合成
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（６．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を加え、１１０℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
（工程２）Ｎ−［［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（１．７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び参考例Ｄ−２５工程１で得られた化合物（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
MS (ESI) m/z 355 (M+H)+
（工程３）［２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−２８）の合成
工程２で得られた化合物（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、２５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．６８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.51 (s, 2H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H).【０６３４】
参考例Ｄ−２９：２−［４−（アミノメチル）−２−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ−２９）の合成【０６３５】
【化２３５】
0006473420.tif 000270
【０６３６】
（工程１）２−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（２６ｇ、０．１９ｍｏｌ）及び［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４４ｇ、０．２３ｍｏｌ）に炭酸ナトリウム（４０ｇ、０．３８ｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ、７６％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
（工程２）２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
工程１で得られた化合物（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４Ｌ）溶液に−７０℃で１ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、０．２５Ｌ、０．２５ｍｏｌ）を加え、−２０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２４ｇ、０．０９１ｍｏｌ、６３％）を得た。
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
（工程３）２−［４−（アミノメチル）−２−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ−２９）の合成
工程２で得られた化合物（２４ｇ、９１ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０Ｌ）溶液に１０％パラジウム／炭素（３．０ｇ）を加え、５０ｐｓｉの加圧水素雰囲気下、７０℃にて３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン）にて精製して標題化合物（１５ｇ、５６ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.88 (s, 2H).【０６３７】
参考例Ｄ−３０：［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリジル］メチルアミン（Ｄ−３０）の合成【０６３８】
【化２３６】
0006473420.tif 000271
【０６３９】
（工程１）４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリルの合成
４−クロロ−２−シアノピリジン（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．７４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で２０分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．７１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
（工程２）［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリジル］メチルアミン（Ｄ−３０）の合成
工程１で得られた化合物（０．６７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．１９ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（０．５１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+【０６４０】
参考例Ｄ−３１：［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−３１）の合成【０６４１】
【化２３７】
0006473420.tif 000272
【０６４２】
（工程１）Ｎ−［（４−クロロ−２−ピリジル）メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（４−クロロ−２−ピリジル）メチルアミン（２８ｇ、０．２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５６ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（４５ｇ、０．１８ｍｏｌ、９２％）を得た。
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
（工程２）［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−３１）の合成
工程１で得られた化合物（２１ｇ、８８ｍｍｏｌ）、Ｅ−４（３６ｇ、０．１２ｍｏｌ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６ｇ、０．２０ｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（１０ｇ、０．１０ｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（２２ｇ、７４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 4.56 (s, 2H).【０６４３】
参考例Ｄ−３２：［４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルアミン  ２塩酸塩（Ｄ−３２）の合成
（工程１）Ｎ−［［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
参考例Ｄ−３１工程１で得られた化合物（１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１４ｇ、５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物の粗精製物（１３ｇ）を得た。
（工程２）［４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルアミン  ２塩酸塩（Ｄ−３２）の合成
工程１で得られた粗精製物（０．６０ｇ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン（２０ｍＬ）と６ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 9.61 (s, 2H), 8.93 - 8.78 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H).【０６４４】
表１７記載のＤ−３３〜Ｄ−３４は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｄ−３２と同様の操作により合成した。【０６４５】
【表１７】
0006473420.tif 000273
【０６４６】
参考例Ｄ−３５：［４−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−３５）の合成【０６４７】
【化２３８】
0006473420.tif 000274
【０６４８】
（工程１）３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの合成
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加え１００℃で２．５時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンと水を加え、室温で５分間攪拌した後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性にして分層させた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．７７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
MS (ESI) m/z 182 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
（工程２）［４−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−３５）の合成
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｄ−３２工程２と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率５４％）。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).【０６４９】
参考例Ｄ−３６：［５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−３−ピリジル］メチルアミン（Ｄ−３６）の合成【０６５０】
【化２３９】
0006473420.tif 000275
【０６５１】
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン及び３−シアノフェニルボロン酸の代わりに５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン及び（５−シアノ−３−ピリジル）ボロン酸を用い、参考例Ｄ−２２と同様の操作を行い標題化合物（収率９％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  9.10 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H).【０６５２】
参考例Ｄ−３７：［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−ピリジル］メチルアミン（Ｄ−３７）の合成【０６５３】
【化２４０】
0006473420.tif 000276
【０６５４】
（工程１）５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び５−シアノ−３−ピリジルボロン酸（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）に炭酸ナトリウム（３．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
（工程２）［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−ピリジル］メチルアミン（Ｄ−３７）の合成
工程１で得られた化合物（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にニッケル（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.74 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H) 8.48 - 8.42 (m, 2H), 4.58 (s, 2H).【０６５５】
参考例Ｄ−３８：［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−３８）の合成【０６５６】
【化２４１】
0006473420.tif 000277
【０６５７】
（工程１）４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジンの合成
４，６−ジクロロピリミジン（１３１ｇ、８７９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２００ｇ、９７０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４４ｇ、１．７７ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（３．０Ｌ）と水（２００ｍＬ）を加えて１０５℃で６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（７８．０ｇ、２８４ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
（工程２）６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
工程１で得られた化合物（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．２２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に水（２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（６ｍＬ）を加え、３８℃で７時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
（工程３）［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−３８）の合成
工程２で得られた化合物（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．１５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（１２０ｍＬ）を加えて溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 3H), 8.37 - 8.34 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H).【０６５８】
参考例Ｄ−３９：［２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−３９）の合成【０６５９】
【化２４２】
0006473420.tif 000278
【０６６０】
（工程１）１−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの合成
４−ブロモフェノール（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）のアセトン（２３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２４ｇ、０．１７ｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（１７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、濾液からアセトンを減圧留去（３００ｍｂａｒ、３０℃）して得られた残渣にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて濾過した。濾液を減圧濃縮して標題化合物（１３ｇ、５１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H).
（工程２）４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３，２−ジオキサボロランの合成
工程１で得られた化合物（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（７．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液にジエチルエーテルを加えて水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）にて精製して標題化合物（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
MS (ESI) m/z 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).
（工程３）Ｎ−［［２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、参考例Ｄ−２５工程１で得られた化合物（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液にジエチルエーテルを加えて水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
MS (ESI) m/z 383 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
（工程４）［２−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−４−ピリジル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−３９）の合成
工程３で得られた化合物（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１００ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br s, 3H), 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 5.6 Hz, 2H).【０６６１】
参考例Ｄ−４０：［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４０）の合成【０６６２】
【化２４３】
0006473420.tif 000279
【０６６３】
（工程１）４−クロロ−６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジンの合成
２，４−ジクロロピリミジン（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、［（６−トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（８．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１ｇ、８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、１１０℃で４時間加熱攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈して水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.61 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
（工程２）６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
工程１で得られた化合物（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（０．７９ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に水（９ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
（工程３）［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４０）の合成
工程２で得られた化合物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H).【０６６４】
参考例Ｄ−４１：［６−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４１）の合成【０６６５】
【化２４４】
0006473420.tif 000280
【０６６６】
（工程１）４−クロロ−６−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジンの合成
４−クロロ−１Ｈ−ピリミジン−６−オン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｅ−４（９．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５ｇ、４６ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、１００℃で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にオキシ塩化リン（４０ｍＬ）を加え、１０５℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、９％）を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H).
（工程２）６−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
シアン化ナトリウム（０．１７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に水（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、工程１で得られた化合物（０．５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液を加えて室温で７時間攪拌した。反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
（工程３）［６−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４１）の合成
工程２で得られた化合物（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３０分間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン（２ｍＬ）及び４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).【０６６７】
参考例Ｄ−４２：［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４２）の合成【０６６８】
【化２４５】
0006473420.tif 000281
【０６６９】
（工程１）４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジンの合成
参考例Ｄ−２８工程１で得られた化合物（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．８７ｇ、３．３ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
MS (ESI) m/z 261 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
（工程２）６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
シアン化ナトリウム（０．１９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液に、工程１で得られた化合物（０．８５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液を加えて３８℃で７時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
（工程３）［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４２）の合成
工程２で得られた化合物（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．１８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 2H), 9.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (brs, 3H), 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H)【０６７０】
参考例Ｄ−４３：［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４３）の合成
（工程１）Ｎ−［（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（Ｉ）（０．５７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に水（６０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、過硫酸アンモニウム（１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を２０分間かけてゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物に酢酸イソプロピル（２００ｍL）を加えた。２０℃に冷却した後、アンモニア水を加えてｐＨ９に調整して分層させた。水層を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１ｍｏｌ／Ｌ  炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、ヘキサンを加えた。生じた不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２１％）を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
（工程２）Ｎ−［［３−クロロ−６−［６−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−４−イル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（０．９０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
MS (ESI) m/z 388 (M+H)+
（工程３）［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−４−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４３）の合成
工程２で得られた化合物（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製し標題化合物（０．１６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 3H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 2H).【０６７１】
表１８記載のＤ−４４は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｄ−４３と同様の操作により合成した。【０６７２】
【表１８】
0006473420.tif 000282
【０６７３】
参考例Ｄ−４５：［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−イル］メチルアミン（Ｄ−４５）の合成【０６７４】
【化２４６】
0006473420.tif 000283
【０６７５】
（工程１）４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピリダジン−６−オンの合成
４−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５８ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と飽和重曹水（１６ｍＬ）を加え、１０５℃で３時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
MS (ESI) m/z 241 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H).
（工程２）３−クロロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジンの合成
工程１で得られた化合物（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を加え１０５℃で３時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加え、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
MS (ESI) m/z 259 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H).
（工程３）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−カルボニトリルの合成
工程２で得られた化合物（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を加えて溶解させ、窒素雰囲気下でシアン化亜鉛（０．３７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えて１１０℃で３時間加熱攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
（工程４）［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−イル］メチルアミン（Ｄ−４５）の合成
工程３で得られた化合物（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．３０ｇ）を加え、水素雰囲気下、２５℃にて３０分間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H).【０６７６】
参考例Ｄ−４６：［５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリダジン−３−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４６）の合成【０６７７】
【化２４７】
0006473420.tif 000284
【０６７８】
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸の代わりに［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸を用い、参考例Ｄ−４５工程１〜３と同様の操作を行い得られた化合物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に濃塩酸（１ｍＬ）及び１０％パラジウム／炭素（０．３０ｇ）を加え、水素雰囲気下、２５℃にて１時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.96 - 9.95 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H).【０６７９】
参考例Ｄ−４７：［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４７）の合成【０６８０】
【化２４８】
0006473420.tif 000285
【０６８１】
（工程１）３−クロロ−５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリダジンの合成
４−クロロ−１Ｈ−ピリダジン−６−オン（４．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｅ−４（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３ｇ、６９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（３．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え、１０５℃で６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にオキシ塩化リン（３０ｍＬ）を加え、１０５℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（２．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 3H).
（工程２）５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリダジン−３−カルボニトリルの合成
工程１で得られた化合物（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、窒素雰囲気下でシアン化亜鉛（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて１１０℃で４．５時間加熱攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
（工程３）［５−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリダジン−３−イル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−４７）の合成
工程２で得られた化合物（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．１８ｇ）を加え、水素雰囲気下、２５℃にて１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、２５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.59 - 8.52 (m, 3H), 4.54 - 4.50 (m, 2H).【０６８２】
参考例Ｄ−４８：４−（アミノメチル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェノール  塩酸塩（Ｄ−４８）の合成【０６８３】
【化２４９】
0006473420.tif 000286
【０６８４】
（工程１）（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）ボロン酸の合成
３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（７．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（１４ｇ、７３ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えて溶解させ、−７８℃で２．５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、２２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくりと加えた。−７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物に７％リン酸（１００ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応混合物を分層させた後、有機層にジクロロメタンを加え、５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、８５％リン酸を加えてｐＨ２．５に調整して不溶物を濾取した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥させて標題化合物（５．１ｇ、２９ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
（工程２）４−メトキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ベンゾニトリルの合成
工程１で得られた化合物（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
（工程３）Ｎ−［［４−ヒドロキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（０．７０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加えた。０℃で反応混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．５１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した後、３ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去し、アンモニア水を加えてｐＨ８〜９に調整した。反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解させ、−７０℃で１ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にて精製して標題化合物（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.45-4.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
（工程４）４−（アミノメチル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェノール  塩酸塩（Ｄ−４８）の合成
工程３で得られた化合物（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３ｍＬ）と４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．２１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 5H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H).【０６８５】
参考例Ｄ−４９：４−（アミノメチル）−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェノール  塩酸塩（Ｄ−４９）の合成【０６８６】
【化２５０】
0006473420.tif 000287
【０６８７】
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用い、参考例Ｄ−４８と同様の操作を行い標題化合物（収率６％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 2H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H).【０６８８】
参考例Ｄ−５０：４−（アミノメチル）−２−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］フェノール  塩酸塩（Ｄ−５０）の合成【０６８９】
【化２５１】
0006473420.tif 000288
【０６９０】
（工程１）４−メトキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ベンゾニトリルの合成
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジンを用い、参考例Ｄ−４８工程２と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率９２％）。
MS (ESI) m/z 280 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
（工程２）［４−メトキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］フェニル］メチルアミンの合成
工程１で得られた化合物（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１６％）を得た。
MS (ESI) m/z 284 (M+H)+
（工程３）４−（アミノメチル）−２−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］フェノール  塩酸塩（Ｄ−５０）の合成
工程２で得られた化合物（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えて溶解させ、−７８℃で１ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素（ジクロロメタン溶液、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.30 (br s, 3H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H).【０６９１】
参考例Ｄ−５１：６−（アミノメチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−オール  塩酸塩（Ｄ−５１）の合成【０６９２】
【化２５２】
0006473420.tif 000289
【０６９３】
（工程１）２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジンの合成
水素化ナトリウム（６０％油性、１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を加えて懸濁させ、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を４５分間かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（５．４ｇ、３１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
MS (ESI) m/z 174 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
（工程２）［２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）−４−ピリジル］ボロン酸の合成
工程１で得られた化合物（４．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で１．３ｍｏｌ／Ｌ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（４０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（９．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加えて分層させ、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えてｐＨ１に調整し、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
MS (ESI) m/z 218 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
（工程３）２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジンの合成
工程２で得られた化合物（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
MS (ESI) m/z 319 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H). 
（工程４）５−ヒドロキシ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−２−カルボニトリルの合成
工程３で得られた化合物（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を加えて溶解させ、窒素雰囲気下でシアン化亜鉛（１．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．６０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて１１０℃で１２時間加熱攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.10 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H). 
（工程５）６−（アミノメチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピリジン−３−オール  塩酸塩（Ｄ−５１）の合成
工程４で得られた化合物（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２７０ｍｇ）及び濃塩酸（２ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 6H), 8.19 (s, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 2H).【０６９４】
参考例Ｄ−５２：１−［３−クロロ−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンアミン塩酸塩（Ｄ−５２）の合成【０６９５】
【化２５３】
0006473420.tif 000290
【０６９６】
（工程１）Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−クロロフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（０．２２ｇ、１．０  ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液にチタンテトライソプロポキシド（０．２１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。−７０℃で３ｍｏｌ／Ｌ  エチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル溶液、０．７３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間撹拌した後、室温に昇温して１時間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製し、中間体（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。得られた中間体（６０ｍｇ）にジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物から溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.12 (m, 4H)
（工程２）Ｎ−［１−［３−クロロ−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロピル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１１５℃で２０分間加熱攪拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製し、標題化合物（２２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 1.53 - 1.21 (m, 13H).
（工程３）１−［３−クロロ−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］シクロプロパンアミン塩酸塩（Ｄ−５２）の合成
工程２で得られた化合物（２２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、水−アセトニトリルに溶解して凍結乾燥することで標題化合物（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.02 (s, 3H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 4H).【０６９７】
参考例Ｄ−５３：１−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］シクロプロパンアミン（Ｄ−５３）の合成
（工程１）２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン４−カルボニトリルの合成
２−クロロピリジン−４−カルボニトリル（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で２０分間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（０．２７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 249 (M+H)+
（工程２）１−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］シクロプロパンアミン（Ｄ−５３）の合成
工程１で得られた化合物（０．２７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）溶液にチタンテトライソプロポキシド（０．４８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。反応液に０．９５ｍｏｌ／Ｌ  エチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン溶液、３．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下して１０分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．３３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌し、１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（３．３ｍＬ）を加え５分間撹拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）を加えた。ジクロロメタンを用いて不溶物をセライト濾過し、得られた濾液をジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（１９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+【０６９８】
表１９記載のＤ−５４は、対応する市販の試薬を用い参考例Ｄ−５３と同様の操作により合成した。【０６９９】
【表１９】
0006473420.tif 000291
【０７００】
参考例Ｄ−５５：［３−［［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メトキシ］フェニル］メチルアミン  塩酸塩（Ｄ−５５）の合成【０７０１】
【化２５４】
0006473420.tif 000292
【０７０２】
Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅ−１（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。得られた化合物に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+【０７０３】
参考例Ｄ−５６：４−（アミノメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ−５６）の合成【０７０４】
【化２５５】
0006473420.tif 000293
【０７０５】
（工程１）４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸の合成
２，４−ジブロモ安息香酸（１０．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（７．５０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（３．３０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を水（１０８ｍＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（１０８ｍＬ）に溶解させ、６５℃で２４時間加熱攪拌した。濾過後、水（２００ｍＬ）を加え、濾液に４ｍｏｌ／Ｌ  水酸化カリウム水溶液をｐＨ１１になるまで加え、ジクロロメタンにて洗浄し、水層に１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を０℃で加えｐＨ４〜５にし、析出した固体を水で洗浄し乾燥させて標題化合物（６．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
（工程２）４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（３．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４２ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、４−ジメチルアミノピリジン（０．５４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）とピリジン（９ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を室温で加え一晩撹拌した。反応混合物から溶媒を留去した後、残渣に０．５ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加えてｐＨ５とし酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン）にて精製し、標題化合物（１．５５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H).
（工程３）４−シアノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（１．４０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４１０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で２時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン）にて精製し、標題化合物（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H).
（工程４）４−（アミノメチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ−５６）の合成
工程３で得られた化合物（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で二時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（８ｍＬ）を加え、不溶物を濾取、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標題化合物（３０７ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、３０％）を茶色固体として得た。
MS (ESI) m/z 352 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.19 (s, 9H).【０７０６】
参考例Ｄ−５７：４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（Ｄ−５７）の合成【０７０７】
【化２５６】
0006473420.tif 000294
【０７０８】
（工程１）４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの合成
参考例Ｄ−５６の工程１で得られた化合物（３．３０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去しＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ  ジメチルアミン（テトラヒドロフラン溶液、１．４５ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にて３時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（２．２０ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
（工程２）４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの合成
４−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドを用い、参考例Ｄ−５６工程３と同様の操作により標題化合物（収率９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.71 (m, 4H), 7.60-7.54 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
（工程３）４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（Ｄ−５７）の合成
４−シアノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドを用い、参考例Ｄ−５６工程４と同様の操作により標題化合物（収率４４％）を得た。
MS (ESI) m/z 323 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).【０７０９】
参考例Ｄ−５８：３−（アミノメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ−５８）の合成【０７１０】
【化２５７】
0006473420.tif 000295
【０７１１】
（工程１）３−ブロモ−５−ヨード安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−ブロモ−５−ヨード安息香酸（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１４ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（０．８０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（３ｍＬ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルと０．５ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水溶液を加えて分層させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）にて精製し標題化合物（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 1.59 (s, 9H). 
（工程２）３−ブロモ−５−シアノ安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程１で得られた化合物（０．９８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を加え８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）にて精製して標題化合物（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 1.60 (s, 9H). 
（工程３）３−シアノ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下８５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液に水を加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．６２ｇ、１．８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H).
（工程４）３−（アミノメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ−５８）の合成
工程３で得られた化合物（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で二時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製して標題化合物（０．２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
MS (ESI) m/z 352 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 4H), 7.86-7.84 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.58 (s, 9H). 【０７１２】
参考例Ｄ−５９：４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン  塩酸塩（Ｄ−５９）の合成【０７１３】
【化２５８】
0006473420.tif 000296
【０７１４】
（工程１）Ｎ−［［２−ベンジルスルホニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例３１１の工程1で得られた化合物（１．０８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（１．５６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（１．０１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
MS (ESI) m/z 508 (M+H)+
（工程２）４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン  塩酸塩（Ｄ−５９）の合成
工程1で得られた化合物（１５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ  ジメチルアミン（テトラヒドロフラン溶液、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+【０７１５】
参考例Ｄ−６０：４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−２−アミン（Ｄ−６０）の合成【０７１６】
【化２５９】
0006473420.tif 000297
【０７１７】
（工程１）４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリミジン−２−アミンの合成
２，４，６−トリクロロピリミジン（１６ｇ、８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２８０ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ  ジメチルアミン（テトラヒドロフラン溶液、９２ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）をゆっくりと加え、２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）にて精製して標題化合物（４．２ｇ、２２ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.50 (s, 1H), 3.18 (s, 6H).
（工程２）４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−２−アミンの合成
工程１で得られた化合物（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び６−トリフルオロメチル−３−ピリジンボロン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．６０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）にて精製して標題化合物（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.27 (s, 6H)
（工程３）２−（ジメチルアミノ）−６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
工程２で得られた化合物（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２６ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（０．２４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を加えた。６０℃で９時間攪拌した後、反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.34 (br s, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.21 (s, 6H).
（工程４）４−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−２−アミン（Ｄ−６０）の合成
工程３で得られた化合物（０．６４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．３０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液にジクロロメタンを加え炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍL）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（０．６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（ジクロロメタン溶液、１５０ｍＬ）を加えて２０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物の２塩酸塩（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
MS (ESI) m/z 298 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.63 (br, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.79 (br s, 2H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.26 (s, 6H).【０７１８】
参考例Ｄ−６１：２−［６−（アミノメチル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ−６１）の合成【０７１９】
【化２６０】
0006473420.tif 000298
【０７２０】
（工程１）４−クロロ−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリミジン−２−アミンの合成
参考例Ｄ−６０工程１で得られた４，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリミジン−２−アミン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．６０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）にて精製して標題化合物（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.23(s, 6H).
（工程２）４−クロロ−６−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリミジン−２−アミンの合成
工程１で得られた化合物（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温して１６時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整した。ジクロロメタンにて抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.26 (br s, 6H).
（工程３）２−（ジメチルアミノ）−６−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボニトリルの合成
工程２で得られた化合物（０．８０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（０．７４ｇ、１５ｍｍｏｌ）と１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．２８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を加えた。２７℃で１６時間攪拌した後、反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 6H).
（工程４）２−［６−（アミノメチル）−２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｄ−６１）の合成
工程３で得られた化合物（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（０．２５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液にジクロロメタンを加え炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍL）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（０．５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（ジクロロメタン溶液、１５０ｍＬ）を加えて２．５時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物の２塩酸塩（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br s, 3H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.21 (s, 6H).【０７２１】
参考例Ｄ−６２：４−（アミノメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］フェノール（Ｄ−６２）の合成【０７２２】
【化２６１】
0006473420.tif 000299
【０７２３】
（工程１）５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸の合成
３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（１５ｇ、７１ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（２７ｇ、０．１４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で２．５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム溶液（４３ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応混合物に７％リン酸水溶液（１５０ｍＬ）を加えた後、室温に昇温した。分層した後、有機層をジクロロメタンで希釈し、５％水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で抽出した。水層をジエチルエーテルにて洗浄した後、８５％リン酸水溶液でｐＨ２．５に調整した。不溶物を濾取し、水で洗浄後乾燥して標題化合物（９．５ｇ、５４ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
（工程２）３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンの合成
６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−オール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１８ｍＬ）を加えて９０℃で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンと氷を加えて３０分間攪拌した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮して標題化合物（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
（工程３）４−メトキシ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリルの合成
工程１で得られた化合物（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、工程２で得られた化合物（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で２．５時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
（工程３）Ｎ−［［４−メトキシ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］フェニル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
工程２で得られた化合物（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）に２ｍｏｌ／Ｌ  アンモニア（メタノール溶液、１００ｍＬ）を加えて溶解させ、ラネーニッケル（０．８０ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて溶解させた。反応溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，4.89 (br s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
（工程４）４−（アミノメチル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］フェノール（Ｄ−６２）の合成
工程３で得られた化合物（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で１ｍｏｌ／Ｌ  三臭化ホウ素（ジクロロメタン溶液、５７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温して２日間攪拌した。反応混合物にメタノール（３０ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７−８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にて精製して標題化合物の保護体（０．６０ｇ）を得た。得られた保護体（０．６０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（ジクロロメタン溶液、２００ｍＬ）を加えて２時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物の塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36-8.28 (m, 4H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H).【０７２４】
参考例Ｄ−６３：４−（アミノメチル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−２−アミン  二トリフルオロ酢酸塩（Ｄ−６３）の合成【０７２５】
【化２６２】
0006473420.tif 000300
【０７２６】
参考例Ｄ−５９の工程1で得られた化合物（２５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、４−メトキシベンジルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+【０７２７】
参考例Ｅ−１：［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］メタノール（Ｅ−１）の合成【０７２８】
【化２６３】
0006473420.tif 000301
【０７２９】
２−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸（１０．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で１ｍｏｌ／Ｌボラン−テトラヒドロフラン溶液（１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（５．６０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H). 5.62 (br-s, 1H), 4.66 (s, 2H),【０７３０】
参考例Ｅ−２：［２−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］メタノール（Ｅ−２）の合成【０７３１】
【化２６４】
0006473420.tif 000302
【０７３２】
（２−クロロ−４−ピリジル）メタノール（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、オートクレーブを用いて窒素雰囲気下、２００℃で２日間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル）にて精製して標題化合物（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
MS (ESI) m/z 153 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.09 (s, 6H).【０７３３】
参考例Ｅ−３：［５−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］メタノール（Ｅ−３）の合成【０７３４】
【化２６５】
0006473420.tif 000303
【０７３５】
５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸  メチルエステル（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５．６ｍＬ）を加えて溶解させ、０℃で２ｍｏｌ／Ｌ水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン溶液、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、２３℃に昇温してさらに一晩攪拌した。ゆっくりと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、硫酸ナトリウムにて乾燥、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して標題化合物の粗生成物を得た。
MS (ESI) m/z 153 (M+H)+【０７３６】
参考例Ｅ−４：６−メチル−２−［５−トリフルオロメチル］−２−ピリジル−１，３，６，２−ジオキサアザボロカン−４，８−ジオン（Ｅ−４）の合成【０７３７】
【化２６６】
0006473420.tif 000304
【０７３８】
２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（７．７９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）及びボロン酸トリイソプロピル（９．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却し、２．５ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液、１３．８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、２３℃に昇温してさらに３時間攪拌した。Ｎ−メチルイミノジ酢酸（８．６１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６８ｍＬ）溶液を別途調製し、滴下漏斗及び蒸留装置を接続した三口フラスコに入れ、内温が１１５℃になるように加熱した。先の反応混合物を滴下漏斗に移し、内温が１１０〜１２０℃になるよう添加速度を調節しながら、約一時間かけて滴下した。その際、テトラヒドロフランは速やかに留去された。滴下が終了した後、温度を５０℃に下げ、ジメチルスルホキシドを減圧留去した（２５０ｍＴｏｒｒ）。残渣をジエチルエーテルで洗浄して得られた固体を減圧乾燥して標題化合物（３．４３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
MS (ESI) m/z 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (s, 3H).【０７３９】
実施例１：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［（４−シアノフェニル）メトキシ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１）の合成
Ｃ−１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０３９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
MS (ESI) m/z 516 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 8.5, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.2, 1.4, 1.3 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H).【０７４０】
表２０記載の実施例２〜実施例３６は、参考例記載の化合物および対応する市販の試薬を用い実施例１と同様の操作により合成した。【０７４１】
【表２０−１】
0006473420.tif 000305
【０７４２】
【表２０−２】
0006473420.tif 000306
【０７４３】
【表２０−３】
0006473420.tif 000307
【０７４４】
【表２０−４】
0006473420.tif 000308
【０７４５】
【表２０−５】
0006473420.tif 000309
【０７４６】
実施例３７：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３７）の合成
Ｂ−１（２．００ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、Ｄ−１（１．６９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（１．４３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．９２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（３５ｍＬ）とトリエチルアミン（１．２３ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２．２５ｇ、４．５９７ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
MS (ESI) m/z 491 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.9, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 1H).【０７４７】
実施例８４：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８４）の合成
Ｂ−１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｄ−１６（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 6.2, 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 5.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 1H).【０７４８】
実施例１０４：（２Ｓ）−２−（ベンゾフラン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ−［［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］プロパンアミド（１０４）の合成
Ｂ−１５（１６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｄ−１６（１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（１４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
MS (ESI) m/z 505 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.9, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.2, 5.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.2, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dq, J = 7.8, 7.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H).【０７４９】
実施例１０９：（２Ｓ）−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］プロパンアミド（１０９）の合成
Ｂ−１６（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｄ−１６（１８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
MS (ESI) m/z 523 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 - 7.89 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.11 (dq, J = 7.8, 7.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H).【０７５０】
表２１記載の実施例３８〜実施例７４、実施例７６〜実施例８０、実施例８４、実施例８６〜実施例１０３、実施例１０５〜実施例１０８及び実施例１１０〜実施例１１１は、参考例記載の化合物および対応する市販の試薬を用い実施例３７と同様の操作により合成した。【０７５１】
【表２１−１】
0006473420.tif 000310
【０７５２】
【表２１−２】
0006473420.tif 000311
【０７５３】
【表２１−３】
0006473420.tif 000312
【０７５４】
【表２１−４】
0006473420.tif 000313
【０７５５】
【表２１−５】
0006473420.tif 000314
【０７５６】
【表２１−６】
0006473420.tif 000315
【０７５７】
【表２１−７】
0006473420.tif 000316
【０７５８】
【表２１−８】
0006473420.tif 000317
【０７５９】
【表２１−９】
0006473420.tif 000318
【０７６０】
【表２１−１０】
0006473420.tif 000319
【０７６１】
【表２１−１１】
0006473420.tif 000320
【０７６２】
実施例１１２：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（２−フェニル−４−ピリジル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１１２）の合成
Ｃ−４（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応液にアセトニトリル（２ｍＬ）を加え、有機層を取り出して減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
MS (ESI) m/z 462 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dd, J= 5.9, 5.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.0, 1.4, 1.4 Hz, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.33 (m, 6H), 4.52 (dd, J= 16.7, 5.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 16.7, 5.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H).【０７６３】
実施例１１７：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−（４−シアノフェニル）−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１１７）の合成
Ｃ−４（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
MS (ESI) m/z 487 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 6.2, 5.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 3H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 16.5, 5.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 1H).【０７６４】
実施例１２３：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１２３）の合成
Ｃ−４（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で２０分間加熱攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
MS (ESI) m/z 546 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.67 (brs, 1H), 8.93 (dd, J = 6.3, 5.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H).【０７６５】
実施例１２４：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１２４）の合成
Ｃ−４（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H).
表２２記載の実施例１１３〜実施例１１６、実施例１１８〜実施例１２２及び実施例１２５〜実施例１７５は、参考例記載の化合物および対応する市販の試薬を用い実施例１１２と同様の操作により合成した。【０７６６】
【表２２−１】
0006473420.tif 000321
【０７６７】
【表２２−２】
0006473420.tif 000322
【０７６８】
【表２２−３】
0006473420.tif 000323
【０７６９】
【表２２−４】
0006473420.tif 000324
【０７７０】
【表２２−５】
0006473420.tif 000325
【０７７１】
【表２２−６】
0006473420.tif 000326
【０７７２】
【表２２−７】
0006473420.tif 000327
【０７７３】
【表２２−８】
0006473420.tif 000328
【０７７４】
【表２２−９】
0006473420.tif 000329
【０７７５】
実施例１７６：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７６）の合成
Ｃ−４（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−インドール−２−ボロン酸（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 501 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H).【０７７６】
表２３記載の実施例１７７は、参考例記載の化合物および対応する市販の試薬を用い実施例１７６と同様の操作により合成した。【０７７７】
【表２３】
0006473420.tif 000330
【０７７８】
実施例１７８：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７８）の合成
Ｃ−５（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅ−４（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）及び２−プロパノール（０．２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１３０℃で２０分間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２８％）を得た。MS (ESI) m/z 531 (M+H)+【０７７９】
実施例１７９：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７９）の合成
Ｃ−９（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｅ−４（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）及び２−プロパノール（０．２ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１３０℃で２０分間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 6.1, 5.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.7, 7.4, 0.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 16.3, 6.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 1H).【０７８０】
【表２４】
0006473420.tif 000331
【０７８１】
実施例１８０：（２Ｓ）−２−（ベンゾフラン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ−［［２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロパンアミド（１８０）の合成
（工程１）２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−カルボニトリルの合成
２−クロロ−４−シアノピリジン（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で２０分間加熱攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
（工程２）２−［４−（アミノメチル）−２−ピリジル］−５−（トリフルオロメチル）フェノールの合成
工程１で得られた化合物（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、フロー式水素化反応装置（Ｈ−ｃｕｂｅ、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）を用い、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｍ）、６５℃、５０ｂａｒ、流速１ｍＬ／分の条件にて還元した。反応液を減圧濃縮して標題化合物（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
（工程３）（２Ｓ）−２−（ベンゾフラン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ−［［２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］プロパンアミド（１８０）の合成
Ｄ−１の代わりに工程２で得られた化合物を用い、実施例３７と同様の操作により標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（収率６０％）を得た。
MS (ESI) m/z 520 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.47 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.9, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 16.6, 6.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 4.07 (dq, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H).【０７８２】
表２５記載の実施例１８１は、参考例記載の化合物および対応する市販の試薬を用い実施例１８０と同様の操作により合成した。【０７８３】
【表２５】
0006473420.tif 000332
【０７８４】
実施例１８２：（２Ｓ）−２−（ベンゾフラン−２−イルスルホニルアミノ）−Ｎ−［［３−［（４−シアノフェニル）メトキシ］フェニル］メチル］プロパンアミド（１８２）の合成
Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾニトリル（４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０８８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物にジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して４−［［３−（アミノメチル）フェノキシ］メチル］ベンゾニトリルの粗生成物（０．２２ｇ）を得た。
得られた４−［［３−（アミノメチル）フェノキシ］メチル］ベンゾニトリルの粗生成物（０．１１ｇ）、Ｂ−１５（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
MS (ESI) m/z 490 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J= 7.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.02 (dq, J = 8.3, 7.0 Hz 1H), 1.18 (d, J= 7.0 Hz, 3H).【０７８５】
表２６記載の実施例１８３〜実施例１８５は、参考例記載の化合物および対応する市販の試薬を用い実施例１８２と同様の操作により合成した。【０７８６】
【表２６】
0006473420.tif 000333
【０７８７】
実施例１８６：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１８６）の合成【０７８８】
【化２６７】
0006473420.tif 000334
【０７８９】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．５ｍｇ、０．００６０ｍｍｏｌ）及び（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）にトルエン（２ｍＬ）を加え、アルゴンガスを２０分間吹き込んだ。Ｃ−４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えて封管し、９０℃で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２．６ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、３％）を得た。
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+【０７９０】
実施例１８７：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−２−カルボキサミド（１８７）の合成【０７９１】
【化２６８】
0006473420.tif 000335
【０７９２】
（工程１）（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝フェニル）メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩の合成
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｄ−２（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて懸濁させ、トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えて室温で５時間攪拌した。溶媒を留去して標題化合物（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
MS (ESI) m/z 391 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−２−カルボキサミド（１８７）の合成
工程１で得られた化合物（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びベンゾフラン−２−イルスルホニルクロリド（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０３３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
MS (ESI) m/z 571 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 4H), 7.50 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 2H).【０７９３】
実施例１８８：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（３−ベンジルスルフィニルフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１８８）の合成【０７９４】
【化２６９】
0006473420.tif 000336
【０７９５】
（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（３−ベンジルスルファニルフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５７）（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（７．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（９．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
MS (ESI) m/z 523 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (ddd, J= 6.2, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 8.2, 3.8, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 12.7, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 10.1, 7.0, 5.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H).【０７９６】
実施例１８９：（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（５−フロオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［３−［６−トリフルオロメチル−３−ピリジル］フェニル］メチル］プロパンアミド（１８９）の合成【０７９７】
【化２７０】
0006473420.tif 000337
【０７９８】
（工程１）（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］プロパン酸の合成
Ａ−３（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリン  メチルエステル  塩酸塩（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えてさらに室温で一晩攪拌した後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（４ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
MS (ESI) m/z 360 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（５−フロオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［３−［６−トリフルオロメチル−３−ピリジル］フェニル］メチル］プロパンアミド（１８９）の合成
Ｂ−１とＤ−１の代わりに工程１で得られた化合物とＤ−９を用い、実施例３７と同様の操作により標題化合物（収率３１％）を得た。
MS (ESI) m/z 594 (M+H)+【０７９９】
実施例１９０：（２Ｓ）−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］プロパンアミド（１９０）の合成【０８００】
【化２７１】
0006473420.tif 000338
【０８０１】
Ｂ−１６（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｄ−３８（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
MS (ESI) m/z 539 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.34 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H).【０８０２】
実施例１９１：（２Ｓ）−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチル］プロパンアミド（１９１）の合成【０８０３】
【化２７２】
0006473420.tif 000339
【０８０４】
Ｂ−１６（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｄ−４０（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
MS (ESI) m/z 524 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H).【０８０５】
実施例１９２：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１９２）の合成【０８０６】
【化２７３】
0006473420.tif 000340
【０８０７】
Ｂ−１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｄ−３３（２９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
MS (ESI) m/z 532 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  9.44 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.20 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H).【０８０８】
実施例１９３：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［４−ヒドロキシ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１９３）の合成【０８０９】
【化２７４】
0006473420.tif 000341
【０８１０】
Ｂ−１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｄ−４８（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
MS (ESI) m/z 546 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H).【０８１１】
表２７記載の実施例１９４〜実施例２７６は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例３７と同様の操作により合成した。【０８１２】
【表２７−１】
0006473420.tif 000342
【０８１３】
【表２７−２】
0006473420.tif 000343
【０８１４】
【表２７−３】
0006473420.tif 000344
【０８１５】
【表２７−４】
0006473420.tif 000345
【０８１６】
【表２７−５】
0006473420.tif 000346
【０８１７】
【表２７−６】
0006473420.tif 000347
【０８１８】
【表２７−７】
0006473420.tif 000348
【０８１９】
【表２７−８】
0006473420.tif 000349
【０８２０】
【表２７−９】
0006473420.tif 000350
【０８２１】
【表２７−１０】
0006473420.tif 000351
【０８２２】
【表２７−１１】
0006473420.tif 000352
【０８２３】
【表２７−１２】
0006473420.tif 000353
【０８２４】
表２８記載の実施例２７７〜実施例２８６は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例１１２と同様の操作により合成した。【０８２５】
【表２８−１】
0006473420.tif 000354
【０８２６】
【表２８−２】
0006473420.tif 000355
【０８２７】
実施例２８７：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２８７）の合成【０８２８】
【化２７５】
0006473420.tif 000356
【０８２９】
（工程１）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
Ｂ−１（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて分層させ、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
MS (ESI) m/z 477 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２８７）の合成
Ｃ−４及びフェニルボロン酸の代わりに工程１で得られた化合物及び［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸を用い、実施例１１２と同様の操作により標題化合物を得た（収率５７％）。
MS (ESI) m/z 544 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 7.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 5.04 (dq, J= 8.2, 7.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H).【０８３０】
実施例２８８：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［６−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２８８）の合成
（工程１）４−［２−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−シアノピリミジンの合成
２−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（０．１３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で２０分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣にジメチルスルホキシド（２ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、シアン化ナトリウム（０．１２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［｛６−[２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]ピリミジン−４−イル｝メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２８８）の合成
工程１で得られた化合物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にエタノール（２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えて溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣にＢ−１（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を加え室温で１０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（４１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
MS (ESI) m/z 547 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 17.3, 6.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 5.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H).【０８３１】
表２９記載の実施例２８９〜実施例２９０は、参考例記載の化合物を用い実施例２８８と同様の操作により合成した。【０８３２】
【表２９】
0006473420.tif 000357
【０８３３】
実施例２９１：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メトキシ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９１）の合成【０８３４】
【化２７６】
0006473420.tif 000358
【０８３５】
（工程１）［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタノールの合成
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボン酸（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１かけらの氷を加えて０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えて３０分間攪拌した後、ジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して標題化合物の粗精製物（０．１２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メトキシ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９１）の合成
工程１で得られた粗精製物（２０ｍｇ）及びＣ−１（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えて溶解させ、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０３２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (brs, 1H), 8.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.56 (ddd, J= 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).【０８３６】
実施例２９２：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［２−（メチルアミノ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９２）の合成【０８３７】
【化２７７】
0006473420.tif 000359
【０８３８】
（工程１）（２Ｓ）−Ｎ−［［２−（２−アミノフェニル）−４−ピリジル］メチル］−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
Ｃ−４（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ボロン酸（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン（１ｍＬ）を加えて溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物の２トリフルオロ酢酸塩（４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
MS (ESI) m/z 477 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［２−（メチルアミノ）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９２）の合成
工程１で得られた化合物（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０１４ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物の２トリフルオロ酢酸塩（２．５ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
MS (ESI) m/z 491 (M+H)+【０８３９】
実施例２９３：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−（４−シアノフェニル）−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボチオアミド（２９３）の合成【０８４０】
【化２７８】
0006473420.tif 000360
【０８４１】
（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−（４−シアノフェニル）−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１１７）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え５０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４．３ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ、７．０％）を得た。
MS (ESI) m/z 503 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (dd, J = 6.5, 5.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.03 - 7.94 (m, 3H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.93 - 1.51 (m, 4H).【０８４２】
実施例２９４：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９４）の合成【０８４３】
【化２７９】
0006473420.tif 000361
【０８４４】
Ｃ−４（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、［２−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−３−イル］ボロン酸（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）にトルエン（３ｍＬ）を加えた。マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で２０分間、１３０℃で１０分間、１３０℃で３０分間、順次加熱攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、水とアセトニトリルを加えて凍結乾燥して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（５．０ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、８％）を得た。
MS (ESI) m/z 520 (M+H)+【０８４５】
実施例２９５：５−フルオロベンゾフラン−２−スルホン酸  ［３−［［［（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］フェニル］エステル（２９５）の合成【０８４６】
【化２８０】
0006473420.tif 000362
【０８４７】
Ｃ−２（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にＡ−３（１４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
MS (ESI) m/z 617 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 9.3, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.8, 1.4, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.57 (ddd, J = 9.5, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H).【０８４８】
実施例２９６：（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９６）の合成【０８４９】
【化２８１】
0006473420.tif 000363
【０８５０】
Ｃ−１０（４７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）に４−アミノベンゾトリフルオリド（０．０１７ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．０ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４．２ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にトルエン（１．０ｍＬ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（２６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
MS (ESI) m/z 562 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H).【０８５１】
実施例２９７：（２Ｓ）−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−Ｎ−［［３−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９７）の合成【０８５２】
【化２８２】
0006473420.tif 000364
【０８５３】
Ｃ−１０（８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）スチレン（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）を加え１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
MS (ESI) m/z 573 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 1H).【０８５４】
実施例２９８：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９８）の合成
（工程１）３−［［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］ベンゾニトリルの合成
３−シアノベンジルアルコール（０．０５０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１３ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾトリフロリド（０．０８８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）を加え、室温下２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９８）の合成
工程１で得られた化合物（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）を加えて溶解させ、０．９５ｍｏｌ／Ｌ  ボラン（テトラヒドロフラン溶液、０．３０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物にｐＨ１になるまで１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加え１０分間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣とＢ−１（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．９ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H).【０８５５】
表３０記載の実施例２９９は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例２９８と同様の操作により合成した。【０８５６】
【表３０】
0006473420.tif 000365
【０８５７】
実施例３００：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３００）の合成【０８５８】
【化２８３】
0006473420.tif 000366
【０８５９】
３−アミノベンゾニトリル（０．０５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．０７５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（４．２ｍＬ）を加え室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸（２．１ｍＬ）及びメタノール（２．１ｍＬ）を加えて溶解させ、１０％パラジウム／炭素（２５ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣（０．３４ｇ）とＢ−１（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）を加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
MS (ESI) m/z 572 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (ddd, J= 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J= 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).【０８６０】
表３１記載の実施例３０１〜実施例３０６は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例３７と同様の操作により合成した。【０８６１】
【表３１】
0006473420.tif 000367
【０８６２】
実施例３０７：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［４−フルオロ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３０７）の合成
（工程１）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
Ｂ−１（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（０．３８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン及び飽和重曹水を加えて分層させ、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の粗精製物（０．５４ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z 481 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［４−フルオロ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３０７）の合成
工程１で得られた粗精製物（４８ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
MS (ESI) m/z 547 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).【０８６３】
表３２記載の実施例３０８は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例３０７と同様の操作により合成した。【０８６４】
【表３２】
0006473420.tif 000368
【０８６５】
実施例３０９：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［４−フルオロ−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３０９）の合成【０８６６】
【化２８４】
0006473420.tif 000369
【０８６７】
Ｃ−５の代わりに実施例３０７工程１で得られた化合物を用い、実施例１７８と同様の操作により標題化合物を得た（収率３％）。
MS (ESI) m/z 548 (M+H)+【０８６８】
実施例３１０：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−メトキシ−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１０）の合成【０８６９】
【化２８５】
0006473420.tif 000370
【０８７０】
（工程１）３−メトキシ−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ベンゾニトリルの合成
３−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で２０分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（８４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
（工程２）［３−メトキシ−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］メチルアミンの合成
工程１で得られた化合物（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（２４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
（工程３）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−メトキシ−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１０）の合成
Ｄ−１の代わりに工程２で得られた化合物を用い、実施例３７と同様の操作を行い標題化合物を得た（収率１６％）。
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.3, 5.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.5, 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).【０８７１】
実施例３１１：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−イソブトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１１）の合成【０８７２】
【化２８６】
0006473420.tif 000371
【０８７３】
（工程１）Ｎ−［［２−ベンジルスルファニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｎ−プロパ−２−イニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（４．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間攪拌した後、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。少量のシリカゲルを用いて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にアセトニトリル（３００ｍＬ）を加えて溶解させ、Ｓ−ベンジルイソチオ尿素  塩酸塩（７．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩攪拌した後、ジクロロメタンを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し標題化合物（４．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
MS (ESI) m/z 476 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−ベンジルスルファニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
工程１で得られた化合物（０．４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にＢ−１（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
MS (ESI) m/z 653 (M+H)+
（工程３）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−ベンジルスルホニル−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド
工程２で得られた化合物（０．１６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０℃で３−クロロ過安息香酸（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
MS (ESI) m/z 685 (M+H)+
（工程４）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−イソブトキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１１）の合成
２−メチル−１−プロパノール（０．２０ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％油性、４．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した後、工程３で得られた化合物（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（４．８ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
MS (ESI) m/z 603 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 6.2, 5.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.7, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).【０８７４】
実施例３１２：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−（ジメチルアミノ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１２）の合成【０８７５】
【化２８７】
0006473420.tif 000372
【０８７６】
実施例３１１工程３で得られた化合物（６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ  ジメチルアミン（テトラヒドロフラン溶液、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
MS (ESI) m/z 574 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 6.1, 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).【０８７７】
実施例３１３：（２Ｓ）−２−［ブタ−２−イニル−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］プロパンアミド（３１３）の合成【０８７８】
【化２８８】
0006473420.tif 000373
【０８７９】
（２Ｓ）−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］プロパンアミド（２３６）（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−ブチン（７．６μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。アセトニトリルを用いて不溶物を濾過し、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
MS (ESI) m/z 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.74 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 3H).【０８８０】
実施例３１４：（２Ｓ）−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−プロパ−２−イニル−アミノ］−Ｎ−［［２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］プロパンアミド（３１４）の合成【０８８１】
【化２８９】
0006473420.tif 000374
【０８８２】
１−ブロモ−２−ブチンの代わりにプロパルギルブロミドを用い、実施例３１３と同様の操作を行い標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（収率５０％）を得た。
MS (ESI) m/z 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.78 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 4H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H).【０８８３】
実施例３１５：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルファニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１５）の合成【０８８４】
【化２９０】
0006473420.tif 000375
【０８８５】
３−フルオロベンゾニトリル（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンチオール（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加えて溶解させ、０．９５ｍｏｌ／Ｌボラン−テトラヒドロフラン溶液（３．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応混合物にｐＨ１になるまで１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え１０分間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣とＢ−１（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２．０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（４８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
MS (ESI) m/z 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).【０８８６】
実施例３１６：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルフィニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１６）の合成【０８８７】
【化２９１】
0006473420.tif 000376
【０８８８】
（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルファニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１５）（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と３−クロロ過安息香酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．５ｍＬ）を加え０℃で５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２．３ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ、５％）を得た。
MS (ESI) m/z 591 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 3H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (dd, J= 12.7, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 1H).【０８８９】
実施例３１７：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１７）の合成【０８９０】
【化２９２】
0006473420.tif 000377
【０８９１】
（工程１）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［（３−ヨードフェニル）メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
Ｂ−１（０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に３−ヨードベンジルアミン  塩酸塩（０．３３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え室温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．２９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
MS (ESI) m/z 511 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１７）の合成
工程１で得られた化合物（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）スチレン（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）を加え１００℃で２２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
MS (ESI) m/z 555 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 6.1, 6.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 - 7.70 (m,4H), 7.61 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H).【０８９２】
実施例３１８：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１８）の合成【０８９３】
【化２９３】
0006473420.tif 000378
【０８９４】
（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１７）（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）にメタノール（１．０ｍＬ）を加えて溶解させ、１０％パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
MS (ESI) m/z 557 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 1H).【０８９５】
実施例３１９：（２Ｓ）−Ｎ−［（３−ベンジルフェニル）メチル］−１−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミド（３１９）の合成【０８９６】
【化２９４】
0006473420.tif 000379
【０８９７】
Ｃ−１０（３７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）と２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２２ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．２ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．０ｍｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）を加え８０℃で２０時間攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（８．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+【０８９８】
実施例３２０：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２０）の合成【０８９９】
【化２９５】
0006473420.tif 000380
【０９００】
（工程１）３−［［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］メチル］ベンゾニトリルの合成
３−シアノベンジルアルコール（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０８８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（４．５ｍＬ）を加え室温下６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣と２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（５．５ｍＬ）を加え８０℃で２１時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して標題化合物（３８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２０）の合成
水素化アルミニウムリチウム（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）及び工程１で得られた化合物（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え室温下１．５時間攪拌した。反応混合物に１．０ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した後、減圧濃縮した。得られた残渣とＢ−１（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．４ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H).【０９０１】
実施例３２１：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルフェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２１）の合成【０９０２】
【化２９６】
0006473420.tif 000381
【０９０３】
実施例３１７工程１で得られた化合物（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）チオフェノール（０．０５４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．５ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）を加え、８０℃で１２時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
MS (ESI) m/z 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 4.37 (dd, J = 15.6, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H).【０９０４】
実施例３２２：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルフェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２２）の合成【０９０５】
【化２９７】
0006473420.tif 000382
【０９０６】
（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルフェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２１）（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と３−クロロ過安息香酸（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２．４ｍＬ）を加え０℃で５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
MS (ESI) m/z 593 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 8.4, 3.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 1H).【０９０７】
実施例３２３：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニルフェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２３）の合成【０９０８】
【化２９８】
0006473420.tif 000383
【０９０９】
（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルフェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２１）（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と３−クロロ過安息香酸（９４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２．４ｍＬ）を加え０℃で５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１．７ｍｇ、０．００３０ｍｍｏｌ、１％）を得た。
MS (ESI) m/z 577 (M+H)+【０９１０】
実施例３２４：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルホニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２４）の合成【０９１１】
【化２９９】
0006473420.tif 000384
【０９１２】
（（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルスルファニル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１５）（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）と３−クロロ過安息香酸（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．５ｍＬ）を加え０℃で５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
MS (ESI) m/z 607 (M+H)+【０９１３】
実施例３２５：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニルメチル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２５）の合成【０９１４】
【化３００】
0006473420.tif 000385
【０９１５】
（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［３−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニルメチル］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９９）（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と３−クロロ過安息香酸（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１．８ｍＬ）を加え室温下５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１６％）を得た。
MS (ESI) m/z 591 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 4H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (ddt, J = 6.1, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).【０９１６】
表３３記載の実施例３２６、実施例３２８〜実施例３３０は、実施例３１１工程３で得られた化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例３１２と同様の操作により合成した。【０９１７】
【表３３】
0006473420.tif 000386
【０９１８】
実施例３２７：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−ベンジルオキシ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２７）の合成【０９１９】
【化３０１】
0006473420.tif 000387
【０９２０】
２−メチル−１−プロパノールの代わりにベンジルアルコールを用い、実施例３１１の工程４と同様の操作により標題化合物（９．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。
MS (ESI) m/z 637 (M+H)+【０９２１】
実施例３３１：（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３３１）の合成【０９２２】
【化３０２】
0006473420.tif 000388
【０９２３】
（工程１）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
Ｃ−４（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、［６−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジル］ボロン酸（３０．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（０．７ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ  炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１００℃で１０分間加熱攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製した。飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物（４２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+
（工程２）（２Ｓ）−１−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−Ｎ−［［２−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３３１）の合成
工程１で得られた化合物（３８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１３．３ｍＬ）に、０℃で水素化ナトリウム（５５％油性、４．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸  ２，２，２−トリフルオロエチル（１３μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え室温で数時間撹拌した後、反応液に水とトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（２．４ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ、４．５％）を得た。
MS (ESI) m/z 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  9.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 16.6, 6.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 16.6, 6.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 1H).【０９２４】
表３４記載の実施例３３２〜実施例３３３は、参考例記載の化合物および対応する市販の試薬を用い実施例１１２と同様の操作により合成した。【０９２５】
【表３４】
0006473420.tif 000389
【０９２６】
表３５記載の実施例３３４〜実施例４１１は、参考例記載の化合物及び対応する市販の試薬を用い実施例３７と同様の操作により合成した。
【表３５−１】
0006473420.tif 000390
【０９２７】
【表３５−２】
0006473420.tif 000391
【０９２８】
【表３５−３】
0006473420.tif 000392
【０９２９】
【表３５−４】
0006473420.tif 000393
【０９３０】
【表３５−５】
0006473420.tif 000394
【０９３１】
【表３５−６】
0006473420.tif 000395
【０９３２】
【表３５−７】
0006473420.tif 000396
【０９３３】
【表３５−８】
0006473420.tif 000397
【０９３４】
【表３５−９】
0006473420.tif 000398
【０９３５】
【表３５−１０】
0006473420.tif 000399
【０９３６】
【表３５−１１】
0006473420.tif 000400
【０９３７】
表３６記載の実施例４１２〜実施例４１４は、参考例記載の化合物と対応する市販の試薬を用い実施例２８８と同様の操作により合成した。【０９３８】
【表３６】
0006473420.tif 000401
【０９３９】
実施例４１５：（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］プロパンアミド（４１５）の合成【０９４０】
【化３０３】
0006473420.tif 000402
【０９４１】
Ｂ−１とＤ−１の代わりに実施例１８９の工程１で得られた化合物とＤ−１６を用い、実施例３７と同様の操作により標題化合物（収率３１％）を得た。
MS (ESI) m/z 595 (M+H)+【０９４２】
実施例４１６：（２Ｓ）−２−［エチル−（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−アミノ］−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］プロパンアミド（４１６）の合成【０９４３】
【化３０４】
0006473420.tif 000403
【０９４４】
（２Ｓ）−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］プロパンアミド（２４０）（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で３時間撹拌した。アセトニトリルを用いて不溶物を濾過し、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（４．５ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ、６．８％）を得た。
MS (ESI) m/z 551 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.10 (m, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).【０９４５】
表３７記載の実施例４１７〜実施例４２２は、対応する実施例２４０、実施例３４５、実施例１０９の化合物と対応する市販の試薬を用い実施例４１６と同様の操作により合成した。【０９４６】
【表３７】
0006473420.tif 000404
【０９４７】
実施例４２３：２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−（４−ピペリジルメチル）アミノ］−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］アセトアミド（４２３）の合成【０９４８】
【化３０５】
0006473420.tif 000405
【０９４９】
（工程１）４−［［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−［２−オキソ−２−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチルアミノ］エチル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Ｂ−１の代わりにＢ−４７、Ｄ−１の代わりにＤ−３１を用い、実施例３７と同様の操作により標題化合物を得た（０．０４３ｍｍｏｌ、収率２０％）。
MS (ESI) m/z 706 (M+H)+
（工程２）２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−（４−ピペリジルメチル）アミノ］−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］アセトアミド（４２３）の合成
工程１で得られた化合物のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え室温で３０分撹拌し、溶媒を留去して標題化合物の二トリフルオロ酢酸塩（３４．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
MS (ESI) m/z 606 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 2H).【０９５０】
表３８記載の実施例４２４〜実施例４２５は、参考例記載の化合物を用い実施例４２３と同様の操作により合成した。【０９５１】
【表３８】
0006473420.tif 000406
【０９５２】
実施例４２６：（２Ｓ）−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニル−メチル−アミノ］−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］プロパンアミド（４２６）の合成【０９５３】
【化３０６】
0006473420.tif 000407
【０９５４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（２０．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｄ−３１（２８．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１ｍＬ）とトリエチルアミン（５４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に、４ｍｏｌ／Ｌ  塩酸／１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。溶媒を留去して、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ  水酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、Ａ−３（２３．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３．６１ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ、５．５％）を得た。
MS (ESI) m/z 537 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.9, 5.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.2, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H).【０９５５】
実施例４２７：３−フルオロ−２−［（５−フルオロベンゾフラン−２−イル）スルホニルアミノ］−Ｎ−［［４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−２−ピリジル］メチル］プロパンアミド（４２７）の合成【０９５６】
【化３０７】
0006473420.tif 000408
【０９５７】
３−アミノ−２−フルオロプロパン酸（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０μＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣にＤ−３１（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（２ｍＬ）とトリエチルアミン（１１０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた化合物（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ａ−３（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水とトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩（３．９６ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ、６．１％）を得た。
MS (ESI) m/z 541 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 4H).【０９５８】
表３９に各実施例化合物の物性データ（ＭＳ、ＮＭＲ）を記載する。【０９５９】
【表３９−１】
0006473420.tif 000409
【０９６０】
【表３９−２】
0006473420.tif 000410
【０９６１】
【表３９−３】
0006473420.tif 000411
【０９６２】
【表３９−４】
0006473420.tif 000412
【０９６３】
【表３９−５】
0006473420.tif 000413
【０９６４】
【表３９−６】
0006473420.tif 000414
【０９６５】
【表３９−７】
0006473420.tif 000415
【０９６６】
【表３９−８】
0006473420.tif 000416
【０９６７】
【表３９−９】
0006473420.tif 000417
【０９６８】
【表３９−１０】
0006473420.tif 000418
【０９６９】
【表３９−１１】
0006473420.tif 000419
【０９７０】
【表３９−１２】
0006473420.tif 000420
【０９７１】
【表３９−１３】
0006473420.tif 000421
【０９７２】
【表３９−１４】
0006473420.tif 000422
【０９７３】
【表３９−１５】
0006473420.tif 000423
【０９７４】
【表３９−１６】
0006473420.tif 000424
【０９７５】
【表３９−１７】
0006473420.tif 000425
【０９７６】
【表３９−１８】
0006473420.tif 000426
【０９７７】
【表３９−１９】
0006473420.tif 000427
【０９７８】
【表３９−２０】
0006473420.tif 000428
【０９７９】
【表３９−２１】
0006473420.tif 000429
【０９８０】
【表３９−２２】
0006473420.tif 000430
【０９８１】
【表３９−２３】
0006473420.tif 000431
【０９８２】
【表３９−２４】
0006473420.tif 000432
【０９８３】
【表３９−２５】
0006473420.tif 000433
【０９８４】
【表３９−２６】
0006473420.tif 000434
【０９８５】
【表３９−２７】
0006473420.tif 000435
【０９８６】
【表３９−２８】
0006473420.tif 000436
【０９８７】
【表３９−２９】
0006473420.tif 000437
【０９８８】
【表３９−３０】
0006473420.tif 000438
【０９８９】
【表３９−３１】
0006473420.tif 000439
【０９９０】
【表３９−３２】
0006473420.tif 000440
【０９９１】
【表３９−３３】
0006473420.tif 000441
【０９９２】
【表３９−３４】
0006473420.tif 000442
【０９９３】
【表３９−３５】
0006473420.tif 000443
【０９９４】
【表３９−３６】
0006473420.tif 000444
【０９９５】
【表３９−３７】
0006473420.tif 000445
【０９９６】
【表３９−３８】
0006473420.tif 000446
【０９９７】
【表３９−３９】
0006473420.tif 000447
【０９９８】
【表３９−４０】
0006473420.tif 000448
【０９９９】
【表３９−４１】
0006473420.tif 000449
【１０００】
【表３９−４２】
0006473420.tif 000450
【１００１】
【表３９−４３】
0006473420.tif 000451
【１００２】
【表３９−４４】
0006473420.tif 000452
【１００３】
【表３９−４５】
0006473420.tif 000453
【１００４】
【表３９−４６】
0006473420.tif 000454
【１００５】
【表３９−４７】
0006473420.tif 000455
【１００６】
【表３９−４８】
0006473420.tif 000456
【１００７】
【表３９−４９】
0006473420.tif 000457
【１００８】
【表３９−５０】
0006473420.tif 000458
【１００９】
【表３９−５１】
0006473420.tif 000459
【１０１０】
【表３９−５２】
0006473420.tif 000460
【１０１１】
【表３９−５３】
0006473420.tif 000461
【１０１２】
【表３９−５４】
0006473420.tif 000462
【１０１３】
【表３９−５５】
0006473420.tif 000463
【１０１４】
【表３９−５５】
0006473420.tif 000464
【１０１５】
【表３９−５６】
0006473420.tif 000465
【１０１６】
試験例１-１：  ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性の測定（１）
ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミド
ヒトＴＲＰＡ１(GenBankアクセッション番号NM_007332)をコードするcDNAは市販品を購入した(かずさDNA研究所製、クローン番号：pFN21AB7348、商品番号：FHC07217)。これを鋳型としたDNAポリメラーゼ(ストラタジーン社製、商品名：PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase)を用いた反応で、以下に示すプライマー配列にてヒトＴＲＰＡ１遺伝子全長を増幅した。
【１０１７】
【化３０８】
0006473420.tif 000466
【１０１８】
5’側には制限酵素HindIIIの認識サイト(下線)を、3’側にXbaIサイト(下線)を付加し、かつ、鋳型配列のGTTを終始コドンTAG(太字)に変更した。得られた二本鎖DNAをHindIII、XbaIで酵素消化し、発現プラスミドpcDNA3.1/zeo(+)(インビトロジェン製)のマルチクローニングサイトに導入し、ヒトＴＲＰＡ１発現プラスミドを得た。【１０１９】
細胞調製
ヒト胎児腎由来293T細胞は10%のウシ胎児血清、10ユニットのペニシリン、10μgのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養した。アッセイ前日に直径10cmシャーレ1枚あたり３×１０６個を播種し、CO2インキュベーターで24時間培養した。血清使用量低減培地(インビトロジェン社製、商品名：OPTI-MEM)600μLと遺伝子挿入試薬(マイラスバイオ製、商品名：Mirus TransIT-293)18μL、ヒトTRPA1発現プラスミド6μgを混合し、全量をシャーレ上細胞に添加し、遺伝子導入した。約8時間後に細胞を回収し、12,000個/ウェルで黒色透明底ポリDリジンコート384ウェルプレートに播種し、一晩培養した。【１０２０】
細胞内カルシウム上昇測定
384ウェルプレートを回収、培地を除去し、アッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)に溶解したカルシウム結合型蛍光指示薬(モレキュラーデバイス製、商品名：Calcium4 Assay Kit)を38μL添加し、CO2インキュベーターで1時間染色した。室温に取り出し15分以上静置した後、384ch分注機付きプレートリーダーFDSS7000(浜松ホトニクス)にて被験物質を10μL添加し、10分後、さらに終濃度20μMのアリルイソチオシアネート12μLを添加し、被験物質添加前からアリルイソチオシアネート添加後の5分間、相対蛍光強度変化を5分間測定した。【１０２１】
被験物質調製
被験物質はジメチルスルホキシドに溶解し、0.1%のウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)にて、評価濃度の4.8倍濃度となるよう段階希釈した。TRPA1既知活性化剤であるアリルイソチオシアネートはジメチルスルホキシドにて100mMに溶解し、更に被験物質同様終濃度の5倍(100μM)になるよう希釈した。【１０２２】
アンタゴニスト活性の算出
被験物質非添加条件で、アリルイソチオシアネート刺激前後の最大蛍光強度変化幅を活性率100%、バッファー刺激前後の変化幅を同0%と定義した。被験物質添加時の活性率を求め、100から活性率を引いた数値を阻害率と定義した。被験物質の阻害率50%に到達する濃度であるIC50は、表計算ソフトウェアエクセルフィットにてシグモイド近似曲線より算出した。
結果を表４０に示す。このように、本発明の化合物は優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を示した。【１０２３】
【表４０−１】
0006473420.tif 000467
【１０２４】
【表４０−２】
0006473420.tif 000468
【１０２５】
【表４０−３】
0006473420.tif 000469
【１０２６】
【表４０−４】
0006473420.tif 000470
【１０２７】
【表４０−５】
0006473420.tif 000471
【１０２８】
【表４０−６】
0006473420.tif 000472
【１０２９】
【表４０−７】
0006473420.tif 000473
【１０３０】
試験例１-２：  ＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性の測定（２）
ヒトＴＲＡＰ１発現プラスミドのロットが異なる以外は、試験例１−１と同様の方法にて被験物質のＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を測定した。
結果を表４１に示す。このように、本発明の化合物は優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を示した。【１０３１】
【表４１−１】
0006473420.tif 000474
【１０３２】
【表４１−２】
0006473420.tif 000475
【１０３３】
【表４１−３】
0006473420.tif 000476
【１０３４】
試験例２：  ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価試験
被験物質のｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）誘発疼痛行動評価試験を実施した。
ＡＩＴＣはＴＲＰＡ１チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとＴＲＰＡ１活性化により疼痛行動を引き起こす。したがって、ＡＩＴＣ投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるＴＲＰＡ１アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
１．動物への被験物質の投与
動物は、雄性ＩＣＲマウス６−８週齢を用いる。試験前日にマウスは絶食を行う。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行う。腹腔内投与の場合、ＡＩＴＣ投与の３０分前に投与を行う。経口投与の場合、ＡＩＴＣ投与の６０分前に投与を行う。
２．ＡＩＴＣ誘発疼痛行動評価
ＡＩＴＣ（０．１％）をマウスの左足の足底に皮下投与を行い、ＡＩＴＣの投与直後から５分間の足底をなめる行動をした時間（Ｌｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ）を計測する。
３．阻害率の算出
各試験の溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅを１００％とし、各被験物質投与時の活性率（被験物質投与時のＬｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ／溶媒投与群のＬｉｃｋｉｎｇ  ｔｉｍｅ×１００）を求め、１００から活性率を引いた数値を阻害率として算出する。
上記方法によって、本発明の化合物が優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、体内動態に優れ、動物モデルにおいて優れた薬効を示すことを確認することができる。
上記評価試験により、本発明化合物の有効性が確認された。
【配列表フリーテキスト】
【１０３５】
配列番号１：プライマー
配列番号２：プライマー
【産業上の利用可能性】
【１０３６】
本発明化合物は、優れたＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有し、従って、ＴＲＰＡ１が関与する疾患（例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患）の予防／または治療に有用である。
この目的において、本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが高く、また、血中濃度の持続性に優れ、経口剤として有用である。
また、本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用であり、例えば種々の剤型への適用が可能である。
さらに、本発明化合物は特異的にＴＰＲＡ１を阻害する。すなわち本発明化合物は分子標的に対する選択性が高く、薬物間相互作用を懸念することなく安全性に優れ有用である。【１０３７】
本出願は、日本で出願された特願２０１４−０１３７２９（出願日２０１４年１月２８日）及び特願２０１４−１６０２５０（出願日２０１４年８月６日）を基礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【配列表】
0006473420000001.app