(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において尋常性天疱瘡を治療するための医薬であって、
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、および（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物から選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項２】
哺乳動物において、一次療法または二次療法としてコルチコステロイド療法が使用される尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡を治療するために、前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて用いられる、前記の尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の治療のための医薬であって、
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、および（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物から選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を含み、
任意選択で２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの前記（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および／または抗炎症剤と組み合わせて投与される医薬。
【請求項３】
哺乳動物において、一次維持療法または二次維持療法としてコルチコステロイド療法が使用される尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡を治療するために、前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて用いられる、前記の尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の治療のための医薬であって、
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−
メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、および（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物から選択される化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を含み、
任意選択で、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの前記（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および／または抗炎症剤と組み合わせて投与される医薬。
【請求項４】
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの実質的に純粋な（Ｅ）異性体もしくは（Ｚ）異性体である化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩を含み、
前記哺乳動物がヒトである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも８５重量％、または２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの薬学的に許容される塩の少なくとも８５重量％が（Ｅ）異性体である、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも９０重量％、または２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの薬学的に許容される塩の少なくとも９０重量％が（Ｅ）異性体である、請求項４に記載の医薬。
【請求項７】
前記化合物が、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルであり、前記疾患が尋常性天疱瘡である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が任意選択で、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤、抗ＴＮＦアルファ剤、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ６剤、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１７剤、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１剤、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ２剤、抗ＣＤ２剤、抗ＣＤ３剤、抗ＣＤ８０／８６剤、抗スフィンゴシン−１−リン酸受容体剤、抗Ｃ５剤、抗ｍＴＯＲ剤、抗カルシニューリン剤、抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤、レフルノミドおよびテリフルノミドから選択される免疫抑制剤と組み合わせて投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が任意選択で、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブと組み合わせて投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、および（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物から選択される化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【請求項１１】
前記塩がモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩から選択されるスルホン酸塩である、請求項１０に記載の化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【請求項１２】
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、および（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物から選択される化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される塩がスルホン酸塩またはカルボン酸塩である、請求項１２に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【請求項１４】
前記薬学的に許容される塩がモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩から選択されるスルホン酸塩である、請求項１２に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【請求項１５】
前記アモルファス形態が、前記化合物の薬学的に許容される塩のいかなる結晶形態も実質的に含まない、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【請求項１６】
前記化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも９０重量％がアモルファス形態である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【請求項１７】
前記化合物の塩が実質的に純粋なＥ異性体またはＺ異性体である、請求項１０〜１１のいずれか一項に記載の化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【請求項１８】
前記化合物の塩が実質的に純粋なＥ異性体またはＺ異性体である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【請求項１９】
前記化合物の塩の少なくとも８０重量％がＥ異性体である、請求項１７に記載の化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【請求項２０】
前記化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも８０重量％がＥ異性体である、請求項１８に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【請求項２１】
請求項１０〜１１、１７および１９のいずれか一項に記載の化合物のスルホン酸塩またはカルボン酸塩、あるいは請求項１２〜１６、１８および２０のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容される塩のアモルファス形態、
を含む医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳動物において尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡を治療するための、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
構造：
【化１】
0006504548.tif 000002
を有する２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリル遊離塩基（本明細書では化合物（Ｉ）とも呼称される）、化合物（Ｉ）の特定の塩および前記塩の固体形態を調製するためのプロセスが本明細書に開示される。化合物（Ｉ）中のアルケン炭素の線
【化２】
0006504548.tif 000003
は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩がＥ異性体、Ｚ異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物であってよいことを意味する。また、このような塩、および化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の固体形態（複数可）を含む医薬組成物も本明細書に開示される。化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、強力なブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤であり、従って、癌、自己免疫性疾患、および炎症性疾患などの疾患の治療に有用である可能性がある。
【背景技術】
【０００２】
化合物（Ｉ）は、２０１３年９月６日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３０５８６１４号の実施例３１に開示されている。開示される合成によって生じる化合物（Ｉ）は、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要とし、溶媒を除去すると、粉砕して粉末を得ることができる発泡体をもたらす。
【０００３】
化合物が治療薬としての使用に好適であるためには、化合物の合成が大規模での製造および単離に適している必要があり、化合物の物理的性質は、製剤化された有効成分の有効性およびコストにマイナスの影響を与えないようなものであるべきである。
【発明の概要】
【０００４】
ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３０５８６１４号に記載される化合物（Ｉ）の単離は、大規模での製造および単離には理想的とは言えず、従って、生じた化合物の取扱いおよび製剤化には、困難が伴う可能性がある。さらに、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３０５８６１４号に記載される通りに単離された場合、単離された化合物（Ｉ）は、周囲温度での真空乾燥後に、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  
Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ）（「ＩＣＨ」）のガイドライン（例えば、クラス２の溶媒に関するＩＣＨの制限は５０〜３８８０ｐｐｍの範囲であり、クラス３の溶媒では５０００ｐｐｍ未満である）で許容される割合よりも高い割合で残留溶媒を保持する。化合物（Ｉ）は熱的に不安定であるため、温度を上げてさらに乾燥を行えば、必ず化合物（Ｉ）に関連する不純物が生じる。
【０００５】
さらに、落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患したイヌに単一の薬剤としてＢＴＫ阻害剤である（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリルを投与するという、出願人が最近実施した前臨床研究において、驚くべきことに、ＢＴＫの阻害がＰＦの治療に有効かつ安全であるということが見出された。
【０００６】
また、驚くべきことに、（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリルを用いた場合の前臨床的反応の発現は、全身的コルチコステロイド療法を用いた場合に観察されるものと同程度に迅速であり、かつ同等であるということ、ならびに、多尿症、多飲症、過食症または体重増加など、イヌにおいて周知のコルチコステロイド様有害作用はいずれも観察されないということも見出された。
【０００７】
従って、本開示の様々な態様の中でも、処理可能な流動性固体として化合物（Ｉ）を形成するためのプロセスを提供することが注目されてよく、これは化合物（Ｉ）を大規模での製造および単離に適したものにする。また、化合物（Ｉ）の特定の薬学的に許容される塩および化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の固体形態も提供される。また、本開示は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を用いて尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）などの水疱形成疾患を哺乳動物において治療する方法、迅速な臨床反応が望ましいコルチコステロイドで治療可能な疾患（自己免疫性疾患または炎症性疾患など、および、特に、コルチコステロイドが一次療法または二次療法として使用される場合）のためのコルチコステロイド療法の代替療法としての化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。また、短期的な軽減を最大化し、疾患の長期的な進行を最小化し、長期的な毒性作用およびその他の有害作用を最小化するために疾患のプロセスの特定の時期（急性期および／または急な悪化の発生時および持続期など）に限られた時間で化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を用いて自己免疫性および／または炎症性疾患を治療する方法も開示される。
【０００８】
従って、第一の態様では、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩が本明細書に開示される。
【０００９】
実施形態（１ａ）
第一の態様の一実施形態（実施形態（１ａ））において、塩は化合物（Ｉ）のスルホン酸塩である。
【００１０】
実施形態（１ａ）では、一実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩、モノ−ベンゼンスルホン酸塩またはジ−ベンゼンスルホン酸塩、モノ−トルエンスルホン酸塩またはジ−トルエンスルホン酸塩、もしくはエタン−１，２−ジスルホン酸塩である。実施形態（１ａ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩である。実施形態（１ａ）では、さらに
別の実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のジ−メタンスルホン酸塩である。実施形態（１ａ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩である。
【００１１】
実施形態（１ｂ）
第一の態様の別の実施形態（実施形態（１ｂ））において、塩は化合物（Ｉ）のカルボン酸塩である。
【００１２】
実施形態（１ｂ）では、一実施形態において、化合物（Ｉ）のカルボン酸塩は、化合物（Ｉ）のフマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはマロン酸塩である。
【００１３】
第二の態様では、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態が本明細書に開示される。
【００１４】
実施形態（２ａ）
第二の態様の一実施形態（実施形態（２ａ））において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩のアモルファス形態である。
【００１５】
実施形態（２ａ）では、一実施形態において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩、モノ−ベンゼンスルホン酸塩またはジ−ベンゼンスルホン酸塩、モノ−トルエンスルホン酸塩またはジ−トルエンスルホン酸塩、もしくはエタン−１，２−ジスルホン酸塩のアモルファス形態である。実施形態（２ａ）では、別の実施形態において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩のアモルファス形態である。実施形態（２ａ）では、別の実施形態において、スルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のジ−メタンスルホン酸塩である。実施形態（２ａ）では、別の実施形態において、スルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩である。
【００１６】
実施形態（２ｂ）
第二の態様の別の実施形態（実施形態（２ｂ））において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のカルボン酸塩のアモルファス形態である。
【００１７】
実施形態（２ｂ）では、一実施形態において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のフマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはマロン酸塩のアモルファス形態である。
【００１８】
実施形態（２ｃ）
第二の態様のさらに別の実施形態（実施形態（２ｃ））では、実施形態（２ａ）および（２ｂ）ならびにそれらに含まれる実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかのアモルファス形態は、それらのいかなる結晶形態も実質的に含まない。
【００１９】
実施形態（２ｃ）では、一実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約８０重量％はアモルファス形態である。（２ｃ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約８５重量％はアモルファス形態である。（２ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９０重量％はアモルファス形態である。（２ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９５重量％はアモルファス形態である。（２ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９８重量％はアモルファス形態である。（２ｃ）では、さらに別の
実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９９重量％はアモルファス形態である。
【００２０】
実施形態（３）
第一の態様、第二の態様、およびそれらに含まれる実施形態（すなわち、（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）、（２ｂ）、および（２ｃ）ならびにそれらに含まれる実施形態）のさらに別の実施形態（実施形態（３））において、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態は、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な（Ｅ）異性体または実質的に純粋な（Ｚ）異性体である。
【００２１】
実施形態（３）では、一実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８０重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８０重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（３）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８５重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８５重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（３）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９０重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９０重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（３）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９５重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９５重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（３）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９６重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９６重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（３）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９７重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９７重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（３）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９９重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９９重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。Ｅ異性体対Ｚ異性体の比率は、当技術分野において周知の方法によって算出できる。このような方法の１つは、ＨＰＬＣ総面積正規化法（ＨＰＬＣ  ｔｏｔａｌ  ａｒｅａ  ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）である。
【００２２】
第三の態様では、治療有効量の、第一の態様、第二の態様、第一の態様または第二の態様に含まれる実施形態（すなわち、それらに開示される任意の実施形態を含む（１ａ）、（１ｂ）、（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ））、あるいは実施形態（３）（これに開示される任意の実施形態を含む）において開示される化合物（Ｉ）の塩のいずれか、または化合物（Ｉ）の塩のいずれかのアモルファス形態と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物が本明細書に開示される。
【００２３】
実施形態（４ａ）
第三の態様の一実施形態（実施形態（４ａ））において、医薬組成物は固体である。この実施形態では、一実施形態において、固形製剤は、錠剤、カプセル、または哺乳動物への経口投与に好適な別の単位用量形態である。
【００２４】
実施形態（４ｂ）
第三の態様の別の実施形態（実施形態（４ｂ））において、医薬組成物は乳剤である。
【００２５】
実施形態（４ｃ）
第三の態様のさらに別の実施形態（実施形態（４ｃ））において、医薬組成物は溶液である。
【００２６】
第四の態様では、
（ｉ）化合物（Ｉ）の酢酸イソプロピル溶液を貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）に加えることと、
（ｉｉ）溶媒を除去することと、
を含む、化合物（Ｉ）のアモルファス形態を作製するためのプロセスが提供される。
【００２７】
第四の態様の一実施形態において、貧溶媒は非極性炭化水素溶媒である。第四の態様の別の実施形態において、貧溶媒はヘプタンである。
【００２８】
第五の態様では、
（ｉ）化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の溶液を貧溶媒に加えることと、
（ｉｉ）溶媒を除去することと、
を含む、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態を作製するためのプロセスが提供される。
【００２９】
実施形態（５ａ）
第五の態様の一実施形態（実施形態（５ａ））において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩のアモルファス形態である。
【００３０】
実施形態（５ａ）では、一実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩、モノ−ベンゼンスルホン酸塩またはジ−ベンゼンスルホン酸塩、モノ−トルエンスルホン酸塩またはジ−トルエンスルホン酸塩、もしくはエタン−１，２−ジスルホン酸塩である。実施形態（５ａ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩である。実施形態（５ａ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のジ−メタンスルホン酸塩である。実施形態（５ａ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩である。
【００３１】
実施形態（５ｂ）
第五の態様の別の実施形態（実施形態（５ｂ））において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のカルボン酸塩のアモルファス形態である。
【００３２】
実施形態（５ｂ）では、一実施形態において、化合物（Ｉ）のカルボン酸塩は、化合物（Ｉ）のフマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、またはマロン酸塩である。
【００３３】
実施形態（５ｃ）
第五の態様のさらに別の実施形態（実施形態（５ｃ））では、実施形態（５ａ）および（５ｂ）ならびにそれらに含まれる実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかのアモルファス形態は、それらのいかなる結晶形態も実質的に含まない。
【００３４】
（５ｃ）では、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約８０重量％はアモルファス形態である。（５ｃ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のい
ずれかの少なくとも約８５重量％はアモルファス形態である。（５ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９０重量％はアモルファス形態である。（５ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９５重量％はアモルファス形態である。（５ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９８重量％はアモルファス形態である。（５ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９９重量％はアモルファス形態である。
【００３５】
実施形態６
第五の態様およびこれに含まれる実施形態（すなわち、（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）およびそれらに含まれる実施形態）のさらに別の実施形態（実施形態（６））において、化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態は、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な（Ｅ）異性体または実質的に純粋な（Ｚ）異性体である。
【００３６】
実施形態６では、一実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８０重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８０重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態６では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８５重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８５重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態６では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９０重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９０重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態６では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９５重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９５重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態６では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９６重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９６重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態６では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９７重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９７重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態６では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９９重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９９重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。Ｅ異性体対Ｚ異性体の比率は、当技術分野において周知の方法によって算出できる。このような方法の１つは、ＨＰＬＣ総面積正規化法である。
【００３７】
第六の態様では、そのような治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において自己免疫性疾患、炎症性疾患、または癌を治療する方法が提供され、当該方法は、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。
【００３８】
実施形態（７ａ）
第六の態様の一実施形態（実施形態（７ａ））において、医薬組成物は化合物（Ｉ）のスルホン酸塩を含む。
【００３９】
実施形態（７ａ）では、一実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩、モノ−ベンゼンスルホン酸塩またはジ−ベンゼンスルホン酸塩、モノ−トルエンスルホン酸塩またはジ−トルエンスルホン酸塩、もしくはエタン−１，２−ジスルホン酸塩である。実施形態（７ａ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩である。実施形態（７ａ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のジ−メタンスルホン酸塩である。実施形態（７ａ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩である。
【００４０】
実施形態（７ｂ）
第六の態様の別の実施形態（実施形態（７ｂ））において、医薬組成物は、化合物（Ｉ）のカルボン酸塩を含む。
【００４１】
実施形態（７ｂ）では、一実施形態において、カルボン酸塩は、化合物（Ｉ）のフマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはマロン酸塩である。
【００４２】
第七の態様では、そのような治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）において自己免疫性疾患、炎症性疾患、または癌を治療する方法が提供され、当該方法は、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む。
【００４３】
実施形態（８ａ）
第七の態様の一実施形態（実施形態（８ａ））において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩のアモルファス形態である。
【００４４】
実施形態（８ａ）では、一実施形態において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩、モノ−ベンゼンスルホン酸塩またはジ−ベンゼンスルホン酸塩、モノ−トルエンスルホン酸塩またはジ−トルエンスルホン酸塩、もしくはエタン−１，２−ジスルホン酸塩のアモルファス形態である。実施形態（８ａ）では、別の実施形態において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩のアモルファス形態である。
【００４５】
実施形態（８ｂ）
第七の態様の別の実施形態（実施形態（８ｂ））において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のカルボン酸塩のアモルファス形態である。実施形態（８ｂ）では、一実施形態において、アモルファス形態は、化合物（Ｉ）のフマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、またはマロン酸塩のアモルファス形態である。
【００４６】
実施形態（８ｃ）
第七の態様、実施形態（８ａ）および（８ｂ）、ならびにそれらに含まれる実施形態のさらに別の実施形態（実施形態（８ｃ））において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかのアモルファス形態は、それらのいかなる結晶形態も実質的に含まない。
【００４７】
（８ｃ）では、一実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約８０重量％はアモルファス形態である。（８ｃ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約８５重量％はアモルファス形態である。（８ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９０重量％はアモルファス形態である。（８ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９５重量％はアモルファス形態であ
る。（８ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９８重量％はアモルファス形態である。（８ｃ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の前述の塩のいずれかの少なくとも約９９重量％はアモルファス形態である。
【００４８】
実施形態８ｄ
第六の態様、第七の態様、およびそれらに含まれる実施形態（すなわち、（７ａ）、（７ｂ）、（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）、およびそれらに含まれる実施形態）の別の実施形態（実施形態（８ｄ））において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態は、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な（Ｅ）異性体または実質的に純粋な（Ｚ）異性体である。
【００４９】
実施形態（８ｄ）では、一実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８０重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８０重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（８ｄ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８５重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約８５重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（８ｄ）では、別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９０重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９０重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（８ｄ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９５重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９５重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（８ｄ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９６重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９６重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（８ｄ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９７重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９７重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。実施形態（８ｄ）では、さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９９重量％は化合物（Ｉ）のＥ異性体であるか、化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態の少なくとも約９９重量％は化合物（Ｉ）のＺ異性体である。Ｅ異性体対Ｚ異性体の比率は、当技術分野において周知の方法によって算出できる。このような方法の１つは、ＨＰＬＣ総面積正規化法である。
【００５０】
第六および第七の態様ならびにそれらに含まれる実施形態（すなわち、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、８ｃ、および８ｄならびにそれらに含まれる実施形態）の一実施形態において、必要とする哺乳動物または必要とすると認められる哺乳動物は、自己免疫性疾患、例えば、血栓性血小板減少性紫斑病、結節性多発動脈炎、皮膚ループス、皮膚型全身性硬化症（ＣＲＥＳＴ）、全身性硬化症（全身性強皮症）、混合性結合組織疾患、クリオグロブリン血症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、ＡＩ蕁麻疹、ＩｇＡ腎症、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、関節炎、ループス腎炎を含むループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、シェーグレン症候群、シェーグレンドライアイ、非シェーグレンドライアイ疾患、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、尋常性天疱瘡、および外陰部痛に罹患している。一実施形態において、疾患は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎である。別の実施形態において、自己免疫性疾患は、ループス、尋常性天疱瘡、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または関節リウマチである。
【００５１】
第六および第七の態様ならびにそれらに含まれる実施形態の別の実施形態において、必要とする哺乳動物または必要とすると認められる哺乳動物は、異種免疫性の状態または疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎に罹患している。
【００５２】
第六および第七の態様ならびにそれらに含まれる実施形態（すなわち、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、８ｃ、および８ｄならびにそれらに含まれる実施形態）のさらに別の実施形態において、必要とする哺乳動物または必要とすると認められる哺乳動物は、炎症性疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、好ましくは喘息またはブドウ膜炎、に罹患している。
【００５３】
本明細書に開示されるさらに別の実施形態において、必要とする哺乳動物または必要とすると認められる哺乳動物は、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、および皮膚、関節またはその他の組織もしくは臓器における瘢痕性乾癬の病変などの炎症性皮膚疾患に罹患している。
【００５４】
第六および第七の態様ならびにそれらに含まれる実施形態（すなわち、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、８ｃ、および８ｄならびにそれらに含まれる実施形態）のさらに別の実施形態において、必要とする哺乳動物または必要とすると認められる哺乳動物は、癌に罹患している。一実施形態において、癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｍｉｃ  ｍｙｌｅｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、Ｂ−ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性Ｂ−ＡＬＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｍａｓｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ／Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症である。
【００５５】
第六および第七の態様ならびにそれらに含まれる実施形態（すなわち、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、８ｃ、および８ｄならびにそれらに含まれる実施形態）のさらに別の実施形態において、必要とする哺乳動物または必要とすると認められる哺乳動物は、血栓塞栓性障害、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈
冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、および深部静脈血栓症に罹患している。
【００５６】
また、本開示は、医薬品としての使用のための、第一の態様に開示される化合物（Ｉ）のスルホン酸塩およびカルボン酸塩、第二の態様に開示される化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態、および上記に開示されるそれらの実施形態のいずれかも対象とする。一実施形態において、上記使用は、上記に開示される疾患を治療するためのものである。
【００５７】
また、本開示は、第一の態様に開示される化合物（Ｉ）のスルホン酸塩およびカルボン酸塩、または第二の態様に開示される化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩（化合物（Ｉ）のスルホン酸塩およびカルボン酸塩を含む）のアモルファス形態、または上記に開示されるそれらの実施形態のいずれかの、上記に開示される疾患を治療するための医薬品の製造における使用も対象とする。
【００５８】
癌の治療を伴う本明細書に開示される前述の実施形態のいずれかにおいて、併用療法を使用できる。すなわち、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩およびカルボン酸塩または化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態または本明細書に開示されるそれらの実施形態のいずれかを、少なくとも１種のさらなる抗増殖剤および／または抗癌剤と組み合わせて投与できる。一実施形態において、上記の少なくとも１種の薬剤は、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化されたもの、またはペグ化されていないもの）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚａｍａｂ）、メトトレキサート、パクリタキセル、タキソール（商標）、ドセタキソール、テモゾロミド、チオグアニン、および、ホルモンを含む薬剤類（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）またはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、オファツムマブ、ベンダムスチン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、ＩＰＩ−１４５、ＧＳ−１１０１、ＢＫＭ−１２０、ＧＤＣ−０９４１、ＤＧＤＣ−０９８０、ＧＳ−９８２０、ＣＡＬ−２６３、レブリミド（登録商標）、サリドマイド（登録商標）、ポマリドミド（登録商標）、ベルケイド（登録商標）、キプロリス（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ）（登録商標）、デランゾミブ、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニン、ネクサバール（登録商標）、タルセバ（登録商標）、スーテント（登録商標）、タイケルブ（登録商標）、スプリセル（登録商標）、クリゾチニブ、ザーコリ（登録商標）、またはＬＹ２９４００２、あるいは、このような治療によって誘発される徴候または症状を治療するための薬剤（アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む）から選択される。併用療法を使用する場合、薬剤は、同時または順次に投与できる。
【００５９】
第八の態様では、それぞれ図４Ａおよび図４と実質的に一致するＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）プロファイルにより特徴付けられる化合物（Ｉ）の（Ｅ）異性体の約９：１混合物のモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩のアモルファス形態が提供される。
【００６０】
第九の態様では、哺乳動物において血栓性血小板減少性紫斑病、結節性多発動脈炎、皮膚ループス、皮膚型全身性硬化症（ＣＲＥＳＴ）、全身性硬化症（全身性強皮症）、混合性結合組織疾患、クリオグロブリン血症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、ＡＩ蕁麻疹、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、自己免疫性溶血性貧血、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または尋常性天疱瘡を治療する方法であって、
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、
を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００６１】
一実施形態において、疾患は、ループス腎炎、自己免疫性溶血性貧血、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または尋常性天疱瘡である。
【００６２】
実施形態９
第九の態様の方法およびこれに含まれる実施形態の第一の実施形態（実施形態９）において、医薬組成物は２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの実質的に純粋な（Ｅ）異性体または（Ｚ）異性体、あるいはその薬学的に許容される塩を含み、哺乳動物はヒトである。
【００６３】
第九の態様の実施形態（９）では、第一の実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも約８５重量％、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約８５重量％は（Ｅ）異性体である。
【００６４】
実施形態（９）では、第二の実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも約９０重量％、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約９０重量％は（Ｅ）異性体である。
【００６５】
実施形態（９）では、第三の実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも約９５重量％、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約９５重量％は（Ｅ）異性体である。
【００６６】
実施形態（９）およびこれに含まれる実施形態では、一実施形態において、疾患は尋常性天疱瘡であり、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、実質的に純粋な（Ｅ）異性体または（Ｚ）異性体、あるいは、Ｅ異性体を８５重量％または９０重量％または９５重量％含む（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは、Ｚ異性体を８５重量％または９０重量％または９５重量％含む（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物は任意選択で、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タク
ロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤（リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど）、抗ＴＮＦアルファ剤（エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、インフリキシマブ、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｌｕｍａｂ）、アダリムマブ、またはセルトリズマブペゴル、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ６剤（トシリズマブ、サリルマブ（ｓａｒｉｌｕｍａｂ）、オロキズマブ（ｏｌｏｋｉｚｕｍａｂ）、エルシリルマブ（ｅｌｓｉｌｉｌｕｍａｂ）、またはシルツキシマブなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１７剤（セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、またはイキセキズマブなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１剤（リロナセプト、カナキヌマブ、またはアナキンラなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ２剤（バシリキシマブまたはダクリズマブなど）、アレファセプトなどの抗ＣＤ２剤、ムロモナブ−ＣＤ３などの抗ＣＤ３剤、アバタセプトまたはベラタセプトなどの抗ＣＤ８０／８６剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン−１−リン酸受容体剤、エクリズマブなどの抗Ｃ５剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ４剤、ベドリズマブなどの抗α4β7剤、シロリムスまたはエベロリムスなどの抗ｍＴＯＲ剤、タクロリムスなどの抗カルシニューリン剤、または抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤（ベリムマブ、ＶＡＹ７３６、またはブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）など）、レフルノミドおよびテリフルノミドから選択される免疫抑制剤と組み合わせて投与される。好ましくは、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、実質的に純粋な（Ｅ）異性体または（Ｚ）異性体、あるいは、Ｅ異性体を８５重量％または９０重量％または９５重量％含む（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは、Ｚ異性体を８５重量％または９０重量％または９５重量％含む（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物は任意選択で、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンと共に投与される。
【００６７】
第十の態様では、それを必要とする哺乳動物において、一次療法または二次療法としてコルチコステロイド療法が使用される急性の炎症性および／または自己免疫性疾患を治療する方法であって、
前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて、治療有効量の２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、前記治療を必要とする前記哺乳動物に投与すること、および
非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および／または抗炎症剤と組み合わせて、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの前記（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を任意選択で投与すること、
を含む方法が提供される。
【００６８】
第十一の態様では、それを必要とする哺乳動物において、一次維持療法または二次維持療法としてコルチコステロイド療法が使用される炎症性および／または自己免疫性疾患を
治療する方法であって、
前記コルチコステロイド療法に代えて、または前記コルチコステロイド療法と組み合わせて、治療有効量の２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、前記治療を必要とする前記哺乳動物に投与すること、および
非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および／または抗炎症剤と組み合わせて、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの前記（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を任意選択で投与すること、
を含む方法が提供される。
【００６９】
第十二の態様では、それを必要とする哺乳動物において、第一の選択または第二の選択としてコルチコステロイド療法が使用される炎症性および／または自己免疫性疾患の慢性維持療法で使用されるコルチコステロイドの治療用量を排除または低減する方法であって、
前記コルチコステロイド慢性維持療法に代えて、または前記コルチコステロイド慢性維持療法と組み合わせて、治療有効量の２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、前記治療を必要とする前記哺乳動物に投与すること、および
非コルチコステロイド系の免疫抑制剤および／または抗炎症剤と組み合わせて、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの前記（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を任意選択で投与すること、
を含む方法が提供される。
【００７０】
第十三の態様では、それを必要とする哺乳動物において自己免疫性および／または炎症性疾患の急な悪化を治療する方法が提供され、当該方法は、前記治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩を、自己免疫性疾患の急な悪化を治療するのに十分な治療期間、投与することを含む。第十三の態様の一実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの前記（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は、悪化を治療するために第一の選択または第二の選択としてコルチコステロイド療法が通常使用されるコルチコステロイド療法の代わりに使用される。
【００７１】
実施形態（１０）
第十および第十三の態様の第一の実施形態（実施形態（１０））において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、を含む医薬組成物によって治療可能な急性の自己免疫性および／または炎症性疾患、あるいは自己免疫性および／または炎症性疾患の急な悪化は、表（Ｉ）から選択される。
【００７２】
【表１−１】
0006504548.tif 000004
【００７３】
【表１−２】
0006504548.tif 000005
【００７４】
実施例（１１）
第十、第十一、第十二、および第十三の態様の実施形態（実施形態１１）において、自己免疾性および／または炎症性疾患は、プレドニゾンが治療薬として使用される場合の適応症から選択される（製品ラベルを参照のこと）。プレドニゾンの錠剤または溶液は、以下の状態において必要とされる。
【００７５】
内分泌障害：原発性または続発性副腎皮質機能不全（ヒドロコルチゾンまたはコルチゾンが最初の選択肢である；適用可能な場合、ミネラルコルチコイドと組み合わせて合成類似体を使用できる；乳児期においては、ミネラルコルチコイドの補充が特に重要である）；先天性副腎過形成；非化膿性甲状腺炎；癌に関連する高カルシウム血症。
【００７６】
リウマチ性障害：乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ（一部の症例は、低用量の維持療法を必要とする可能性がある）を含む関節リウマチ、強直性脊椎炎、急性および亜急性の滑液包炎、急性非特異的腱鞘炎、急性痛風関節炎、外傷後変形性関節症、変形性関節症の滑膜炎、上顆炎における（急なエピソードまたは悪化を患者に乗り切らせるための）短期投与のための補助療法として。
【００７７】
膠原病：全身性エリテマトーデス、全身性皮膚筋炎（多発性筋炎）、急性リウマチ性心炎の、一部の症例における悪化の間、または維持療法として。
【００７８】
皮膚科疾患：天疱瘡；水疱性疱疹状皮膚炎；重度の多形性紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）；剥離性皮膚炎；菌状息肉症；重度の乾癬；重度の脂漏性皮膚炎。
【００７９】
アレルギー状態：従来の治療を適切に試みても難治性である重度の、または身体の自由を奪う、アレルギー状態の抑制：季節性または通年性のアレルギー性鼻炎；気管支喘息；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；血清病；薬物過敏反応。
【００８０】
眼疾患：アレルギー性角膜辺縁性潰瘍、眼部帯状疱疹、前眼部の炎症、びまん性後部ブドウ膜炎および脈絡膜炎、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、脈絡網膜炎、視神経炎、虹彩炎および虹彩毛様体炎などの、眼およびその付属器に関わる重度の急性および慢性のアレルギー性および炎症性プロセス。
【００８１】
呼吸器疾患：症候性サルコイドーシス；他の手段では処置できないレフラー症候群；ベ
リリウム中毒；誤嚥性肺臓炎；適切な抗結核化学療法と併用する場合には、劇症性または播種性肺結核。
【００８２】
血液障害：成人における特発性血小板減少性紫斑病；成人における続発性血小板減少症；後天性（自己免疫性）溶血性貧血；赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）；先天性（赤血球）再生不良性貧血。
【００８３】
腫瘍性疾患：成人における白血病およびリンパ腫、小児期の急性白血病の対症療法的処置用。
【００８４】
浮腫の状態：突発型ネフローゼ症候群、またはエリテマトーデスに起因するネフローゼ症候群において、尿毒症を伴うことなく利尿を、またはタンパク尿の寛解を、誘導するため。
【００８５】
胃腸疾患：潰瘍性大腸炎、限局性腸炎において、疾患の危険期を患者に乗り切らせるため。
【００８６】
種々雑多なもの：適切な抗結核化学療法と併用する場合には、くも膜下ブロックまたは切迫ブロック（ｉｍｐｅｎｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）を伴う結核性髄膜炎；神経または心筋の関与を伴う旋毛虫症。
【００８７】
実施形態（１２）
第十、第十一、第十二、および第十三の態様の第二の実施形態（実施形態１２）において、疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）である。
【００８８】
実施形態（１３）
第十、第十一、第十二、および第十三の態様、ならびにそれらに含まれる実施形態（１０）、（１１）、および（１２）の第三の実施形態（実施形態１３）において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は、単剤療法として投与される。
【００８９】
実施形態（１４）
第十、第十一、第十二、および第十三の態様、ならびにそれらに含まれる実施形態（１０）、（１１）、および（１２）の第四の実施形態（実施形態１４）において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は、急性ＰＶまたは急性ＰＦにおいて、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｓｔｅｒｏｄｓ）に代えて、またはこれと組み合わせて、および任意選択で、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤（リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど）、抗ＴＮＦアルファ剤（エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、またはセルトリズマブペゴル、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ６剤（トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、
エルシリルマブ、またはシルツキシマブなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１７剤（セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、またはイキセキズマブなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１剤（リロナセプト、カナキヌマブ、またはアナキンラなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ２剤（バシリキシマブまたはダクリズマブなど）、アレファセプトなどの抗ＣＤ２剤、ムロモナブ−ＣＤ３などの抗ＣＤ３剤、アバタセプトまたはベラタセプトなどの抗ＣＤ８０／８６剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン−１−リン酸受容体剤、エクリズマブなどの抗Ｃ５剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ４剤、ベドリズマブなどの抗α4β7剤、シロリムスまたはエベロリムスなどの抗ｍＴＯＲ剤、タクロリムスなどの抗カルシニューリン剤、または抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤（ベリムマブ、ＶＡＹ７３６、またはブリシビモドなど）、レフルノミドおよびテリフルノミドから選択される免疫抑制剤と組み合わせて、投与される。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンである。
【００９０】
実施形態（１５）
第十、第十一、第十二、および第十三の態様、ならびにそれらに含まれる実施形態（１０）、（１１）、および（１２）の第十五の実施形態（実施形態１５）において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩は、急性尋常性天疱瘡または急性落葉状天疱瘡において、コルチコステロイドに代えて投与され、および任意選択で、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、ダプソン、スルファサラジン、アザチオプリン、抗ＣＤ２０剤（リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど）、抗ＴＮＦアルファ剤（エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、またはセルトリズマブペゴル、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ６剤（トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、エルシリルマブ、またはシルツキシマブなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１７剤（セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、またはイキセキズマブなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１剤（リロナセプト、カナキヌマブ、またはアナキンラなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ２剤（バシリキシマブまたはダクリズマブなど）、アレファセプトなどの抗ＣＤ２剤、ムロモナブ−ＣＤ３などの抗ＣＤ３剤、アバタセプトまたはベラタセプトなどの抗ＣＤ８０／８６剤、フィンゴリモドなどの抗スフィンゴシン−１−リン酸受容体剤、エクリズマブなどの抗Ｃ５剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ４剤、ベドリズマブなどの抗α4β7剤、シロリムスまたはエベロリムスなどの抗ｍＴＯＲ剤、タクロリムスなどの抗カルシニューリン剤、または抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤（ベリムマブ、ＶＡＹ７３６、またはブリシビモドなど）、レフルノミドおよびテリフルノミドから選択される免疫抑制剤と組み合わせて投与される。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンである。
【００９１】
上述の態様のいずれかのさらに別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、身体の小領域の状態を治療するために患者に局所的に注射される。局所注射を使用できる状態の例としては、滑液包の炎症（股関節、膝、肘、または肩の滑液包炎）、腱の炎症（テニス肘などの腱炎）、および関節の炎症（関節炎）が挙げられる。変形性膝関節症、股関節滑液包炎、足底筋膜炎などの痛みを伴う足の状態、および回旋腱板腱炎は、本開示の化合物の局所注射によって治療される可能性がある。第十四の態様では、哺乳動物にお
いて自己免疫性疾患および／または炎症性疾患を治療する方法が提供され、当該方法は、それを必要とする哺乳動物に、臨床効果の発現が遅い免疫抑制剤と組み合わせて、治療有効量の２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００９２】
第十四の態様の一実施形態において、免疫抑制剤は、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、抗ＣＤ２０剤（リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど）、抗ＴＮＦアルファ剤（エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、またはセルトリズマブペゴル、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ６剤（トシリズマブ、サリルマブ、オロキズマブ、エルシリルマブ、またはシルツキシマブなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１７剤（セクキヌマブ、ウステキヌマブ、ブロダルマブ、またはイキセキズマブなど）、リガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ１剤（リロナセプト、カナキヌマブ、またはアナキンラなど）、バシリキシマブまたはダクリズマブなどのリガンドまたはその受容体に対する抗ＩＬ２剤、アレファセプトなどの抗ＣＤ２剤、ムロモナブ−ＣＤ３などの抗ＣＤ３剤、アバタセプトまたはベラタセプトなどの抗ＣＤ８０／８６剤、エクリズマブなどの抗Ｃ５剤、ナタリズマブなどの抗インテグリンアルファ４剤、ベドリズマブなどの抗α4β7剤、および抗ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ剤（ベリムマブ、ＶＡＹ７３６、またはブリシビモドなど）から選択される生物製剤である。好ましくは、免疫抑制剤は、リツキシマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、またはベルツズマブ、あるいはそれらのバイオシミラーバージョンである。
【００９３】
上述の方法の代表的な利点には、重度の副作用を引き起こし得る長期の免疫抑制を伴うことなく患者において疾患の活動性を抑えることが含まれる。さらに、急な悪化および急性期が長引くほど、疾患のプロセスが進行して重度の合併症を引き起こす可能性が高くなる。従って、急性期および急な悪化の迅速な寛解は、活性薬剤を継続して投与しないか維持しない場合であっても、疾患の経過に対する有益な効果を有するであろう。
【００９４】
実施形態（１６）
第十、第十一、第十二、第十三および第十四の態様、実施形態（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）および（１５）、ならびにそれらに含まれる実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物は、治療有効量の２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの実質的に純粋な（Ｅ）異性体または（Ｚ）異性体、あるいはその薬学的に許容される塩を投与される。実施形態（１６）では、第一の実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも約８５重量％、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約８５重量％は（Ｅ）異性体である。実施形態（１６）では、第二の実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも約９０重量％、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約９０重量％は（Ｅ）異性体である。実施形態（１６）では、第三の実施形
態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも約９５重量％、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約９５重量％は（Ｅ）異性体である。実施形態（１６）では、第四の実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも約８５重量％、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約８５重量％は（Ｚ）異性体である。実施形態（１６）では、第五の実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも約９０重量％、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約９０重量％は（Ｚ）異性体である。実施形態（１６）では、第六の実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの少なくとも約９５重量％、またはその薬学的に許容される塩の少なくとも約９５重量％は（Ｚ）異性体である。
【００９５】
実施形態（１６）、およびこれに含まれる一から六の実施形態では、一実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルは、遊離塩基として、またはスルホン酸塩（メシル酸塩など）もしくはカルボン酸塩として存在する。実施形態（１６）、およびこれに含まれる一から六の実施形態では、別の実施形態において、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルまたはそのスルホン酸塩（メシル酸塩など）もしくはカルボン酸塩は、アモルファス形態である。
【００９６】
また、本開示は、以下の実施形態２０〜５５も包含する。
【００９７】
２０．化合物（Ｉ）：
【化３】
0006504548.tif 000006
のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【００９８】
２１．塩がスルホン酸塩である、実施形態２０の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【００９９】
２２．スルホン酸塩が、モノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩、モノ−ベンゼンスルホン酸塩またはジ−ベンゼンスルホン酸塩、モノ−トルエンスルホン酸塩またはジ−トルエンスルホン酸塩、もしくはエタン−１，２−ジスルホン酸塩である、実施形態２１の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩。
【０１００】
２３．スルホン酸塩がモノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩である、実施形態２２の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩。
【０１０１】
２４．塩がカルボン酸塩である、実施形態２０の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【０１０２】
２５．化合物（Ｉ）：
【化４】
0006504548.tif 000007
の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１０３】
２６．薬学的に許容される塩がスルホン酸塩またはカルボン酸塩である、実施形態２５の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１０４】
２７．薬学的に許容される塩がスルホン酸塩である、実施形態２６の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１０５】
２８．スルホン酸塩が、モノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩、モノ−ベンゼンスルホン酸塩またはジ−ベンゼンスルホン酸塩、モノ−トルエンスルホン酸塩またはジ−トルエンスルホン酸塩、もしくはエタン−１，２−ジスルホン酸塩である、実施形態２７の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１０６】
２９．スルホン酸塩が、モノ−メタンスルホン酸塩またはジ−メタンスルホン酸塩である、実施形態２７の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１０７】
３０．薬学的に許容される塩がカルボン酸塩である、実施形態２６の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１０８】
３１．アモルファス形態が、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のいかなる結晶形態も実質的に含まない、実施形態２５〜３０のいずれかの化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１０９】
３２．化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の少なくとも約８０重量％がアモルファス形態である、実施形態２５〜３０のいずれかの化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１１０】
３３．化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の少なくとも約９０重量％がアモルファス形態である、実施形態２５〜３０のいずれかの化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１１１】
３４．化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の少なくとも約９９重量％がアモルファス形態である、実施形態２５〜３０のいずれかの化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１１２】
３５．化合物（Ｉ）の塩が、実質的に純粋なＥ異性体またはＺ異性体である、実施形態２０〜２４のいずれかの化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【０１１３】
３６．化合物（Ｉ）の塩が、実質的に純粋なＥ異性体またはＺ異性体である、実施形態２５〜３４のいずれかの化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１１４】
３７．化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約８０重量％がＥ異性体である、実施形態３５の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【０１１５】
３８．化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約９０重量％がＥ異性体である、実施形態３５の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【０１１６】
３９．化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約９５重量％がＥ異性体である、実施形態３５の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【０１１７】
４０．化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約８０重量％がＺ異性体である、実施形態３５の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【０１１８】
４１．化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約９０重量％がＺ異性体である、実施形態３５の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【０１１９】
４２．化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約９５重量％がＺ異性体である、実施形態３５の化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩。
【０１２０】
４３．化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の少なくとも約８０重量％がＥ異性体である、実施形態３６の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１２１】
４４．化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の少なくとも約９０重量％がＥ異性体である、実施形態３６の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１２２】
４５．化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の少なくとも約９５重量％がＥ異性体である、実施形態３６の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１２３】
４６．化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の少なくとも約８０重量％がＺ異性体である、実施形態３６の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１２４】
４７．化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の少なくとも約９０重量％がＺ異性体である、実施形態３６の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１２５】
４８．化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩の少なくとも約９５重量％がＺ異性体である、実施形態３６の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態。
【０１２６】
４９．それぞれ実質的に図４Ａおよび図４のようなＸＲＰＤを有する、化合物（Ｉ）またはその実質的に純粋な（Ｅ）異性体もしくは（Ｚ）異性体のモノ−メシル酸塩またはジ−メシル酸塩のアモルファス形態。
【０１２７】
５０．実施形態２０〜２４、３５、および３７〜４２のいずれかの化合物（Ｉ）のスルホン酸塩またはカルボン酸塩、あるいは実施形態２５〜３４、３６、および４３〜４８のいずれかの化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態、を含む医薬組成物。
【０１２８】
５１．そのような治療を必要とする哺乳動物において自己免疫性疾患、炎症性疾患、または癌を治療する方法であって、実施形態５０の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１２９】
５２．哺乳動物が、そのような治療を必要とするヒトである、実施形態５１の方法。
【０１３０】
５３．自己免疫性疾患が、ループス、尋常性天疱瘡、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または関節リウマチである、実施形態５１または５２の方法。
【０１３１】
５４．哺乳動物においてループス腎炎、自己免疫性溶血性貧血、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、または尋常性天疱瘡を治療する方法であって、
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物、あるいは前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、
を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【０１３２】
５５．医薬組成物が２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの実質的に純粋な（Ｅ）異性体または（Ｚ）異性体、あるいはその薬学的に許容される塩を含み、哺乳動物がヒトである、実施形態５４の方法。
【図面の簡単な説明】
【０１３３】
【図１Ａ】実施例１に従って調製された化合物（Ｉ）のＥ異性体とＺ異性体の分離を表す、実施例１に従って調製された化合物（Ｉ）の代表的なＨＰＬＣトレースが以下の図１Ａに示される。
【図１Ｂ】実施例１に従って調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）のアモルファス形態の代表的なＸＲＰＤディフラクトグラムが以下の図１Ｂに示される。
【図２Ａ】実施例２に従って調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）のヘミ−Ｈ2ＳＯ4塩についての代表的なＸＲＰＤディフラクトグラムが以下の図２Ａに示される。
【図２Ｂ】実施例２に従って調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）の、酢酸エチルからのＨ2ＳＯ4塩についての代表的なＸＲＰＤディフラクトグラムが以下の図２Ｂに示される。
【図３】実施例３に従って調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）のモノ−ＨＣｌ塩のアモルファス形態の代表的なＸＲＰＤディフラクトグラムが以下の図３に示される。
【図３Ａ】実施例３に従ってＤＭＳＯ−ｄ６中で調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有するモノ−ＨＣｌ塩の代表的な1ＨＮＭＲスペクトルが図３Ａに示される。
【図４】実施例４に従ってＭＴＢＥ中で調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）のジ−メタンスルホン酸塩についての代表的なＸＲＰＤディフラクトグラムが図４に示される。
【図４Ａ】実施例４に従ってＭＴＢＥ中で調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩についての代表的なＸＲＰＤディフラクトグラムが図４Ａに示される。
【図４Ｂ】実施例４に従ってＣＤＣｌ3中シクロヘキサン中で調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）のジ−メシル酸塩の代表的な1ＨＮＭＲスペクトルが図４Ｂに示される。
【図４Ｃ】実施例４に従って調製されたＣＤＣｌ3中シクロヘキサン中の約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）のモノ−メタンスルホン酸塩の代表的な1ＨＮＭＲスペクトルが図４Ｃに示される。
【図５】実施例５に従って酢酸イソプロピル中で調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）のシュウ酸塩についての代表的なＸＲＰＤディフラクトグラムが図５に示される。
【図５Ａ】実施例５に従って調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）の潜在的（１：１）シュウ酸塩の代表的な1Ｈ−ＮＭＲスペクトルが以下の図５Ａに示される。
【図６】実施例６に従って調製された約９／１のＥ／Ｚ比を有する化合物（Ｉ）のクエン酸塩についての代表的なＸＲＰＤディフラクトグラムが図６に示される。
【図７】実施例７に記載されるように実施されたイヌの落葉状天疱瘡研究の結果が以下の図７および図８に示される。
【図７Ａ】図７の続き。
【図８】実施例７に記載されるように実施されたイヌの落葉状天疱瘡研究の結果が以下の図７および図８に示される。
【図８Ａ】図８の続き。
【発明を実施するための形態】
【０１３４】
定義：
特に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本出願を目的として定義されており、以下の意味を有する。本出願において使用される未定義の技術的および科学的用語は全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるような意味を有する。
【０１３５】
「アモルファス形態」は、識別可能な結晶格子を有さない固体を意味し、分子の分子配列が、結晶に特有の長距離秩序を欠く。特に、アモルファスは、鋭いブラッグ回折ピークを示さない物質を意味する。
【０１３６】
本明細書において使用される場合、「化合物（Ｉ）」は、特に明記されない限り、構造：
【化５】
0006504548.tif 000008
を有する２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルのＥ異性体、Ｚ異性体、または（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物を意味する。
【０１３７】
本明細書において使用される場合、「哺乳動物」は、家畜（イヌ、ネコ、およびウマなど）、およびヒトを意味する。一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０１３８】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩であって、塩が形成される化合物（以下では「親化合物」と呼称されることがある）の所望の薬理活性を有する酸付加塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等などの無機酸で形成される塩；または、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸等などの有機酸で形成される塩が包含される。
【０１３９】
「薬学的に許容される担体または賦形剤」は、一般的に安全な医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤であって、生物学的にも、それ以外でも不適切でない担体または賦形剤を意味し、哺乳動物の医薬用途に許容される担体または賦形剤を包含する。
【０１４０】
疾患の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露されるか、罹患しやすい可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していないか、示していない哺乳動物において疾患の臨床症状を生じさせないこと；（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発達を阻止または低減すること；または（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行を生じさせること、が包含される。
【０１４１】
「治療有効量」は、疾患を治療するために、治療を必要とするか、必要とすると認識される哺乳動物に投与された場合に疾患に対してそのような治療をもたらすのに十分な、本開示の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療されるべき哺乳動物の年齢、体重等に応じて変動するであろう。
【０１４２】
「貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）」は、本開示の化合物が溶解しにくい溶媒である。
【０１４３】
本出願において説明される全ての解析データについて、特定の値は多くの因子（例えば
、特定の機器、サンプル調製および個々の操作者）に依存することが留意されるべきである。異なる実験を用いて特定の解析技術により得られたデータは、同一の解析技術を用いて得られた特徴的なデータ（ただし、異なる条件下で、または異なる機器を用いて得られてよい）が±１０％、±５％または±１％の範囲内で変動する場合、「実質的に同一」である。当業者であれば、解析により得られたデータを提示された場合、特定の解析技術のそれぞれについて、特徴的なデータを認識するであろう。例えば、ＸＲＰＤのデータの特徴は、結晶固体については鋭いピークであり、アモルファス固体についてはアモルファスハローである。
【０１４４】
本明細書において使用される場合、「実質的に含まない」は、化合物（またはその塩）の少なくとも約７０重量％が指定の固体形態として存在する化合物（Ｉ）などの化合物（またはその塩）に対して適用される。例えば、「そのいかなる結晶形態も実質的に含まない化合物（Ｉ）の塩のアモルファス形態」なる表現は、化合物（Ｉ）の塩の約７０重量％超がアモルファス形態であって、残りが結晶形態で存在する、化合物（Ｉ）の塩の固体形態に対して適用される。一実施形態において、このような組成物は、アモルファス形態の化合物（Ｉ）の塩を少なくとも約８０重量％含有する。別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約８５重量％はアモルファス形態である。さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約９０重量％はアモルファス形態である。さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約９５重量％はアモルファス形態である。さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約９７重量％または約９８重量％はアモルファス形態である。さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩の少なくとも約９９重量％はアモルファス形態である。本明細書において使用される場合、「約」は、記載された値から＋５％または−５％の偏差を意味する。例えば、構成要素を約７０重量％含有する組成物は、その構成要素を６６．５重量％〜７３．５重量％含有してよい。
【０１４５】
固体混合物における結晶形態および／またはアモルファス形態の相対量は、当技術分野において周知の方法によって決定できる。例えば、Ｘ線回折は、固体混合物における結晶形態および／またはアモルファス形態の相対量の定量的決定のための簡便かつ実用的な手段を提供する。混合物中の指定の化合物の回折ピークの強度が混合物中の対応する粉末の割合に比例するため、Ｘ線回折は定量的用途に適用可能である。化合物（Ｉ）の全ての塩はアモルファスであるが、化合物（Ｉ）（またはその塩）の任意の結晶形態が混合物中に存在する場合には、未知の組成物中の結晶性の化合物（Ｉ）（またはその塩）のパーセント組成を決定することができる。好ましくは、測定は、化合物（Ｉ）（またはその塩）の固体粉末に対して行われる。未知の組成物のＸ線粉末回折パターンを、もしあれば、化合物（Ｉ）（またはその塩）の純粋な結晶形態を含有する既知の定量用標準物質と比較して、特定の結晶形態のパーセント比を特定できる。アモルファス形態が組成物の大部分である場合、その量をさらに、解析対象の固体の総重量と比較できる。これは、未知の固体粉末組成物の回折パターンに由来するピークの相対強度を、純粋な既知のサンプルのＸ線回折パターンから導出された較正曲線と比較することによって行われる。この曲線は、化合物（Ｉ）（またはその塩）の結晶形態の純粋なサンプルに由来する最も強いピークについて、Ｘ線粉末回折パターンに基づいて較正できる。較正曲線は、当業者に公知の様式で作成されてよい。例えば、異なる量の化合物（Ｉ）（またはその塩）の結晶形態の人工混合物を５種以上調製してよい。非限定的な例では、このような混合物は、各結晶形態について、化合物（Ｉ）（またはその塩）を２％、５％、７％、８％、および１０％含有してよい。次に、標準的なＸ線回折技術を用いて、各人工混合物についてＸ線回折パターンを得る。ピーク位置の僅かな変動があれば、測定されるべきピークの位置を調整することで補ってよい。次に、人工混合物のそれぞれについての選択された特徴的ピークの強度を、結晶形態の既知の重量百分率に対してプロットする。得られたプロットが、未知のサンプル中の化合物（Ｉ）（またはその塩）の結晶形態の量の決定を可能にする較正曲線である。
化合物（Ｉ）（またはその塩）の結晶形態とアモルファス形態の未知の混合物については、その混合物における選択された特徴的ピークの強度を、較正用混合物におけるこのピークの強度と比較して、組成物中における指定の結晶形態の割合（残りはアモルファス物質であると決定される）を決定するために使用してよい。全体の結晶化度は次のように決定できる。
％結晶化度＝（Ｃ／Ａ＋Ｃ−Ｂ）×１００
ここで、Ｃは結晶性ピーク下の面積であり、Ａはアモルファスハロー下の面積であり、Ｂは、空気散乱、蛍光等に起因するバックグラウンドノイズである。
【０１４６】
幾何的または多形性の異性体形態に関連して本明細書において使用される場合、「実質的に純粋」は、化合物（またはその塩もしくはその塩のアモルファス形態）の７０重量％超が指定の異性体形態として存在する化合物（Ｉ）などの化合物（またはその塩もしくはその塩のアモルファス形態）に対して適用される。例えば、「化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態は、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な（Ｅ）異性体である」なる表現は、（Ｅ）異性体形態である化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態を少なくとも約７０重量％有する、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態に対して適用され、「化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態は、化合物（Ｉ）の実質的に純粋な（Ｚ）異性体である」なる表現は、（Ｚ）異性体形態である化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態を少なくとも約７０重量％有する、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態に対して適用される。一実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約８０重量％は（Ｅ）形態であるか、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約８０重量％は（Ｚ）形態である。別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約８５重量％は（Ｅ）形態であるか、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約８５重量％は（Ｚ）形態である。さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約９０重量％は（Ｅ）形態であるか、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約９０重量％は（Ｚ）形態である。さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約９５重量％は（Ｅ）形態であるか、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約９５重量％は（Ｚ）形態である。さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約９７重量％または約９８重量％は（Ｅ）形態であるか、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約９７重量％または約９８重量％は（Ｚ）形態である。さらに別の実施形態において、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約９９重量％は（Ｅ）形態であるか、化合物（Ｉ）の塩または塩のアモルファス形態の少なくとも約９９重量％は（Ｚ）形態である。化合物（Ｉ）が実質的に純粋なＥ異性体またはＺ異性体として存在する場合、同様の解析が適用されるであろう。本明細書において使用される場合、「約」は、記載された値から＋５％または−５％の偏差を意味する。例えば、構成要素を約７０重量％含有する組成物は、その構成要素を６６．５重量％〜７３．５重量％含有してよい。固体混合物中の（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の相対量は、当技術分野において周知の方法によって決定できる。このような方法の１つが、本明細書において以下に開示される。
【０１４７】
本明細書において使用される場合、「急性」は、急速な発症を伴う、および／または短期の、疾患を意味する。
【０１４８】
治療法の決定は、多くの場合、公式または非公式のアルゴリズム的治療指針に従う。治療の選択肢は、多くの場合、療法の系列（一次療法、二次療法、三次療法など）にランク付けまたは優先順位付けされ得る。一次療法は、試される最初の療法である。他の選択肢に対してのその優先度は通常、（１）その有効性、安全性、および／または忍容性の利用可能な最善の組み合わせについての臨床試験のエビデンスに基づいて形式的に推奨される
か、あるいは（２）医師の臨床経験に基づいて選択される。一次療法が問題を解消できないか、あるいは許容できない副作用をもたらす場合には、追加的な（二次）療法に置き換えてよいか、これを治療レジメンに追加してよく、以下、三次療法などが続く。従って、本明細書において使用される場合、「一次」療法は、ある者が特定の疾患または状態であると診断された場合に通常施される療法を意味し、標準治療として分類され得る。
【０１４９】
本明細書において使用される場合、「維持療法」は、疾患を有する患者に施される療法の最初の過程に引き続いて施される療法、療法レジメン、または療法過程を意味する。維持療法は、疾患の進行を停止させるか、遅らせるか、さらには逆行させて、最初の治療によって達成された健康状態の改善を維持するために、および／または最初の療法によって達成された効果を増強するために使用され得る。
【０１５０】
本明細書において使用される場合、「悪化」は、慢性疾患の悪化を意味する。突発と呼称されることがあるが、悪化は、しばらく存在している疾患の症状が突然悪化する場合に起こる。例えば、多くの関節炎の状態において、関節は、こわばり、痛み、および腫脹の悪化を伴って悪化し得る。
【０１５１】
化合物が（Ｒ）立体異性体と表記される場合（例えば、化合物（Ｉ））、それは対応する（Ｓ）立体異性体を不純物として含有する可能性がある、すなわち、（Ｓ）立体異性体が約５重量％未満、好ましくは２重量％未満、存在する可能性があるということが当業者には理解されるであろう。
【０１５２】
投与および医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、類似の有用性をもたらす薬剤に許容される投与様式のいずれかによって治療有効量で投与されるであろう。本明細書に開示される化合物の治療有効量は、１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．０１〜約５００ｍｇの範囲であってよく、これは、単一用量または複数回用量で投与され得る。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであってよい。この範囲内では、投与量は、１日当たり約０．０５〜約０．５、約０．５〜約５、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇである可能性がある。この範囲内では、投与量は、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ／ｂｉｄ、または５００ｍｇ〜６５０ｍｇ  ｑｄである可能性がある。経口投与については、約１．０〜約１０００ミリグラムの有効成分、特に、約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの有効成分、を含有する錠剤の形態で組成物が提供され得る。本開示の化合物、すなわち、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉ）のスルホン酸塩、化合物（Ｉ）のカルボン酸塩、または化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩のアモルファス形態、および上記に開示されるそれらの任意の実施形態、の実際の投与量は、治療されるべき疾患の重症度、哺乳動物の年齢および相対的健康状態、使用される化合物および／またはその薬学的に許容される塩の効力、投与の経路および形態、ならびにその他の因子などの多数の因子に依存するであろう。
【０１５３】
一般に、本開示の化合物は、以下の経路のいずれか１つによって医薬組成物として投与されるであろう：経口投与、全身投与（例えば、経皮投与、鼻腔内投与、または坐薬による投与）、局所投与、または非経口投与（例えば、筋肉内投与、静脈内投与、または皮下投与）。投与の好ましい様式は、苦痛の程度に応じて調整できる、簡便な１日単位の投与量レジメンを用いる経口投与である。組成物は、錠剤、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、腸溶性製剤または遅延放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、またはその他の任意の適切な組成物、の形態をとることができる。
【０１５４】
製剤の選択は、薬剤投与の様式（例えば、経口投与については、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態の製剤が望ましい）および薬剤物質のバイオアベイラビリティなどの様々な因子に依存する。近年、表面積を増加させることによって、すなわち、粒子サイズを低下させることによって、バイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づいて、特に、低いバイオアベイラビリティを示す薬剤用に、医薬製剤が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に担持されている１０〜１０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、表面改質剤の存在下で薬剤物質をナノ粒子（平均粒子サイズ４００ｎｍ）に微粉砕し、その後、液体媒体中に分散させて、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤をもたらす、医薬製剤の作製が記載されている。
【０１５５】
組成物は一般に、結合剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝剤、抗粘着剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、親水性または疎水性ポリマー、遅延剤、安定化剤または安定剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）または超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）、抗酸化剤、消泡剤、充填剤、香料、着色剤、潤滑剤、吸着剤、防腐剤、可塑剤、および甘味料などの少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物を含む。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を補助し、本明細書に開示される化合物の治療上の利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者が一般に利用可能な任意の固体、液体、半固体、または気体（エアロゾル組成物の場合）の賦形剤であってよい。
【０１５６】
固体の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が包含される。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および、石油、動物、植物または合成起源の油を含む様々な油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等）から選択されてよい。液体担体（特に注射用溶液のための液体担体）には、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが包含される。
【０１５７】
また、本開示の化合物は鼻腔内投与されることもある。鼻腔内製剤は当技術分野において公知である（例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号および第６，３９１，４５２号を参照のこと；これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる）。賦形剤の選択は、経鼻剤形（例えば、溶液、懸濁液、または粉末）の性質に依存するであろう。吸入による投与については、本開示の化合物は、溶液、懸濁液、および粉末の形態であってよい。これらの製剤は、エアロゾル、ミスト、または粉末として投与され、加圧パック、または、好適な噴霧剤（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、窒素、二酸化炭素等など）を有する噴霧器から送達され得る。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって用量単位を決定してよい。吸入器に使用するためのカプセルおよびカートリッジは、本明細書に開示される化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含んで製剤化されてよい。
【０１５８】
局所製剤は、液体、懸濁液、乳剤等である可能性があり、当技術分野において周知の方法によって調製され得る。製剤は、製剤全体に基づいて、本明細書に開示される化合物および／または薬学的に許容される塩を重量パーセント（重量％）ベースで約０．０１〜９９．９９重量％含有し、残りは１種以上の好適な医薬賦形剤であり、単一用量または複数回用量で投与され得る。好適な賦形剤には、ポリマー、界面活性剤、緩衝剤またはｐＨ調整剤、浸透圧剤および浸透圧調整剤、防腐剤、および分散剤が包含される。
【０１５９】
その他の好適な医薬賦形剤およびそれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ編集のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０th  ｅｄ．，２０００）に記載されている。
【０１６０】
製剤中の化合物のレベルは、当業者が用いる全範囲内で変動し得る。通常、製剤は、製剤全体に基づいて、本明細書に開示される化合物を重量パーセント（重量％）ベースで約０．０１〜９９．９９重量％含有し、残りは１種以上の好適な医薬賦形剤であろう。
【０１６１】
薬剤の併用が、いずれかの薬剤単独の場合よりも安全且つ有効である場合、本開示の化合物は、疾患または状態の治療において、１種以上の他の薬剤と組み合わせて使用されてよく、当該疾患または状態は、本開示の化合物または上記他の薬剤がそれに対して有用性を有する可能性があるものである。このような他の薬剤は、それのために一般的に使用される経路および量で、本開示の化合物と同時に、または順次に、投与されてよい。本開示の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、このような他の薬剤と本開示の化合物とを含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、重複する異なったスケジュールで本開示の化合物および１種以上の他の薬剤が投与される療法を包含してもよい。また、１種以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、本開示の化合物および上記他の有効成分は、それぞれ単独で使用される場合よりも低用量で使用される可能性があることも想定される。
【０１６２】
従って、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物も包含する。
【０１６３】
上記の組み合わせは、本開示の化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせも包含する。同様に、本開示の化合物は、それに対して本開示の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、抑制、寛解、またはリスクの低減に使用される他の薬剤と組み合わせて使用されてよい。このような他の薬剤は、それのために当業者が一般的に使用する経路および量で、本開示の化合物と同時に、または順次に、投与されてよい。本開示の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、本開示の化合物に加えて、このような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本開示の医薬組成物は、本開示の化合物に加えて１種以上の他の有効成分も含有する医薬組成物も包含する。第二の有効成分に対する本開示の化合物の重量比は変動してよく、各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効用量が使用されるであろう。
【０１６４】
哺乳動物が自己免疫性疾患、炎症性疾患、またはアレルギー疾患に罹患しているか、または罹患するリスクがある場合、本開示の化合物が、以下の治療薬のうちの１種以上と共に、任意の組み合わせで使用され得る：免疫抑制薬（例えば、タクロリムス、−３６−ｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂ、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｉｎｅ）、ミノサイクリン、ＴＮＦ−アルファ結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネ
ルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリン、および抗コリン作用薬。
【０１６５】
哺乳動物がＢ細胞増殖性障害（例えば、形質細胞性骨髄腫）に罹患しているか、または罹患するリスクがある場合、哺乳動物は、１種以上の他の抗癌剤と任意に組み合わせた本明細書に開示される化合物で治療され得る。一部の実施形態において、抗癌剤のうちの１種以上は、アポトーシス促進剤（ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）である。抗癌剤の例としては、限定されるものではないが、以下のいずれかが挙げられる：ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン（Ｃｈｌｏｒｏｆｕｓｉｎ）、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリベック（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、微小管形成を促進および安定化することによって作用する周知の抗癌剤であるタキソール（商標）（「パクリタキセル」とも呼称される）、および、タキソテール（商標）などのドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）。また、共通の構造的特徴としてタキサン基本骨格を有する化合物も、微小管の安定化によって細胞をＧ２−Ｍ期で停止させる能力を有することが示されており、本明細書に記載される化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用である可能性がある。
【０１６６】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤のさらなる例としては、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）が挙げられる。
【０１６７】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用できる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩（ａｃｏｄａｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）；酢酸アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）；バチマスタット；ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ジメシル酸ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ  ｄｉｍｅｓｙｌａｔｅ）；ビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）；カルステロン；カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）；カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）；セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）；クロラムブシル；シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）；メシル酸デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）；クエン酸ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ）；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）；エンロプラチン（ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ）；エンプロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）；エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）；エソルビシン塩酸塩（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；フォスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；インターロイキンＩＩ（組換え体のインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアル��ァ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）；イリノテカン塩酸塩；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；リアロゾール塩酸塩（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ロメトレキソールナトリウム（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ  ｓｏｄｉｕｍ）；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）；メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）；ミチンドミド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）；ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）；ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）；ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）；ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；ミトスパー（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）；硫酸ペプロマイシン；パーフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ピポブロマン；ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）；ピロキサントロン塩酸塩（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；プリカマイシン；プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）；リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）；ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルホサートナトリウム（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）；タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ  ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；テロキサントロン塩酸塩（ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）；テストラクトン；チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）；リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ウラシルマスタード；ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）；バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビングリシネート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンロイロシン（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；酒石酸ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ  ｔａｒｔｒａｔｅ）；硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）；ボロゾール；ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩が包含される。
【０１６８】
本明細書に開示される化合物および／または薬学的に許容される塩と組み合わせて使用できる他の抗癌剤には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）；アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）；ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１；抗アンドロゲン剤、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｉｎ  ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレーター；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）；アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）；アトリムスチン（ａｔｒｉｍｕｓｔｉｎｅ）；アキシナスタチン１（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  １）；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン（ａｚａｔｙｒｏｓｉｎｅ）；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎ）；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン（ｂｅｔａ−ａｌｅｔｈｉｎｅ）；ベタクラマイシンＢ（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ  Ｂ）；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）；ビストラテンＡ（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ  Ａ）；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２（ｃａｎａｒｙｐｏｘ  ＩＬ−２）；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロルラン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）；クロロキノキサリンスルホンアミド（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ  Ａ）；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン（ｃｏｎａｇｅｎｉｎ）；クランベサイジン８１６（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ  ８１６）；クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ（ｃｕｒａｃｉｎ  Ａ）；シクロペンタアントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；サイペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビンオクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）；細胞溶解因子（ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）；サイトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）；
デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；ジデムニンＢ；ジドックス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン（ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）；エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エレメン；エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド（ｆｍａｓｔｅｒｉｄｅ）；フラボピリドール；フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）；フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；フォルフェニメクス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）；ホルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；硝酸ガリウム；ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）；イミキモド；免疫賦活ペプチド（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベンガン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドキソルビシン（ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）；４−イポメアノール（ｉｐｏｍｅａｎｏｌ，４−）；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリンＢ（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ  Ｆ）；ラメラリン−Ｎ  トリアセテート（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ−Ｎ  ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）；ランレオチド；レイナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７（ｌｉ���ｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ  ７）；ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）；ロンブリシン（ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ）；ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）；ロニダミン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ロバスタチン；ロキソリビン；ルートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウムテキサフィリン（ｌｕｔｅｔｉｕｍ  ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；溶解性ペプチド（ｌｙｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）；マイタンシン；マンノスタチンＡ（ｍａｎｎｏｓｔａｔｉｎ  Ａ）；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）；メチオニナーゼ（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎａｓｅ）；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）；ミトトキシン  線維芽細胞成長因子−サポリン（ｍｉｔｏｔｏｘｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｓａｐｏｒｉｎ）；ミトキサントロン；モファロテン（ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ）；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋−３９−ｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅ  細胞壁ｓｋ（−３９−ｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅ  ｃｅｌｌ  ｗａｌｌ  ｓｋ）；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づいた療法（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  １−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ）；マスタード抗癌剤（ｍｕｓｔａｒｄ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ）；マイカペルオキシドＢ（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｂ）；マイコバクテリア細胞壁抽出物；マイリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ−アセチルジナリン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスティップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；一酸化窒素モジュレーター（ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）；ニトロキシド抗酸化剤（ｎｉｔｒｏｘｉｄｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ）；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン（Ｏ６−ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（ｏｒａｃｉｎ）；経口サイトカイン誘導剤（ｏｒａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｉｎｄｕｃｅｒ）；オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）；オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）；パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌ��ｈｉｚｏｘｉｎ）；パミドロン酸；パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）；パノミフェン（ｐａｎｏｍｉｆｅｎｅ）；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン（ｐｅｌｄｅｓｉｎｅ）；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）；フェニルアセテート（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ（ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ａ）；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル  ビス−アクリドン（ｐｒｏｐｙｌ  ｂｉｓ−ａｃｒｉｄｏｎｅ）；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節剤（ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ−ｂａｓｅｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤（複数）；微細藻類（ｍｉｃｒｏａｌｇａｌ）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン（ｐｕｒｐｕｒｉｎｓ）；ピラゾロアクリジン（ｐｙｒａｚｏｌｏａｃｒｉｄｉｎｅ）；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート（ｐｙｒｉｄｏｘｙｌａｔｅｄ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；
ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ｒａｓ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）；エチドロン酸レニウム（Ｒｅ１８６）；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；リボザイム；Ｒ11レチンアミド；ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ  Ｂ１）；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；サフィンゴール；サイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；ＳａｒＣＮＵ；サクロフィトールＡ（ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ  Ａ）；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１ミメティック；セムスチン；ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  １；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｈａｉｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）；スピカマイシンＤ（ｓｐｉｃａｍｙｃｉｎ  Ｄ）；スピロムスチン；スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）；スポンギスタチン１（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １）；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）；タモキシフェンメチオジド（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）；タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；タザロテン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ  ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）；テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）；タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティック；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）；チラパザミン；二塩化チタノセン（ｔｉｔａｎｏｃｅｎｅ  ｂｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）；トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；泌尿生殖洞由来増殖抑制因子（ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ  ｓｉｎｕｓ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ）；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）；バリオリンＢ（ｖａｒｉｏｌｉｎ  Ｂ）；ベクター系；赤血球遺伝子療法；ベラレソル（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）；ゼニプラチン；ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）；およびジノスタチンスチマラマーが包含される。
【０１６９】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用できる、さらに他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物（ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、またはホルモンが包含され、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）、またはトリアゼン（デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）等）が包含される。代謝拮抗剤の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０１７０】
本明細書に開示される化合物との組み合わせにおいて有用である天然物の例としては、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えば、−４１−ｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌ、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）が挙げられる。
【０１７１】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて使用できるアルキル化剤の例としては、限
定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（デカルバジン等）が挙げられる。代謝拮抗剤の例としては、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０１７２】
本明細書に開示される化合物との組み合わせにおいて有用であるホルモンおよびアンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、−４１−ｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。癌の治療または予防のために、本明細書に記載される方法および組成物において使用できる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン（ｃａｒｂｏｂｌａｔｉｎ））、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が包含される。
【０１７３】
微小管の安定化により細胞をＧ２−Ｍ期で停止させることによって作用する抗癌剤であって、本開示の化合物と組み合わせて使用できる抗癌剤の例としては、限定されるものではないが、以下の販売されている薬剤および開発中の薬剤が挙げられる：エルブロゾール（Ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（Ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ；Ｅ−７０１０としても知られる）、アルトリルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）（アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、スポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡ（ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ）またはｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも呼称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロンなど）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ；ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ；ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８、（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても知られる）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、チューブリシンＡ（Ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ  Ａ）、カナデンソール（Ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）、センタウレイジン（Ｃｅｎｔａｕｒｅｉｄｉｎ）（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ；Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ  Ａ１）（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノライドＢ（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ  Ｂ）、ラウリマライド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１  （Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（Ｎａｒｃｏｓｉｎｅ）（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート（Ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ）、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ；Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン（Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）およびデスアエチルエリュテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエリュテロビンＡ（Ｉｓｏｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ  Ａ）、およびＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド（Ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリベオリン（Ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４、（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノライドＡ（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ  Ａ）、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（Ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ（Ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ  Ｂ）、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ；Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０１７４】
哺乳動物が血栓塞栓性障害（例えば、脳卒中）に罹患しているか、または罹患するリスクがある場合、哺乳動物は、１種以上の他の抗血栓塞栓薬（ａｎｔｉ−ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）と任意に組み合わせた本明細書に開示される化合物で治療され得る。抗血栓塞栓薬の例としては、限定されるものではないが、以下のいずれかが挙げられる：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲン活性化因子）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシラート）、第Ｘａ因子インヒビター（例えば、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバーロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ  １０４８。
【実施例】
【０１７５】
実験
解析の方法
1Ｈ−ＮＭＲ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００（1Ｈ周波数：４００ＭＨｚ）で実施した。各サンプルの1Ｈ−ＮＭＲ実験は、ＤＭＳＯ−ｄ6またはＣＤＣｌ3中で実施し、各サンプルは、約５ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した。
【０１７６】
イオンクロマトグラフィーは、ＡＧ１１−ＨＣカラムガードを有するＤｉｏｎｅｘ  Ｉｏｎｐａｃ  ＡＳ１１−ＨＣ，４×２５０ｍｍカラムを備えたＤｉｏｎｅｄ  ＩＣＳ−３０００イオンクロマトグラフで、３０℃にて１．５ｍｌ／分で実施した。溶離液は５ｍＭのＮａＯＨであった。イオンは、伝導度検出器（ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を用いて検出した。
【０１７７】
ＸＲＰＤ解析はＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計で実施し、Ｃｕ  Ｋ−アルファ線源を用いてサンプルを３〜３０°  ２−θ（材料物質（ｉｎｐｕｔ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）を解析する場合は３〜５０°  ２−θ）の範囲で走査した。ＸＲＰＤサンプルホルダーに挿入されたガラスディスク上に物質を穏やかに押し付けた。その後、反射モードで稼働する回折計にサンプルを装填して、解析した。
【０１７８】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、カラムヒーター、グラジエント溶出機能、オートサンプラーおよびＵＶ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００で実施した。カラムは４０℃のＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌであり、溶離液は、メタンスルホン酸を０．１％含む、水／メタノールのグラジエントであり、ＵＶ検出は２２５ｎｍでおこなった。総実行時間は８分であった。以下のグラジエントを使用した（Ａが水であり、Ｂがメタノールである）。
【０１７９】
【表２】
0006504548.tif 000009
【０１８０】
実施例１
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの合成
【化６】
0006504548.tif 000010
【０１８１】
ステップ１
３−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−１−ピペリジル］−３−オキソ−プロパンニトリル（１５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロパナール（７９４．２５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、０〜５℃のピロリジン（１．５４ｍＬ、１８．７１ｍｍｏｌ）を加え、次にＴＭＳ−Ｃｌ（１．５８ｍＬ、１２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０〜５℃にて３時間撹拌し、１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３）でクエンチした。層を分離し、有機層を１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ３）で再度洗浄した。ｐＨ１．５の１Ｍのリン酸カリウム緩衝液で有機層を抽出した。層を分離した。水相は所望の生成物を含んだが、不純物は有機相にとどまった。１Ｍのリン酸カリウム（ｐＨ７）で水相を中和し、酢酸イソプロピル（１０容量（１０  ｖｏｌｕｍｅｓ））で抽出した。濃縮を行い、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルを、９９％超のＨＰＬＣ純度を有する発泡体として得た。ＭＳ（陽イオン）  ｍ／ｚ：６６６（Ｍ＋１）。
【０１８２】
高レベルの残留溶媒を含有する発泡体を２ＭのＨＣｌに溶解させ、得られた溶液を真空化に置いて残留有機溶媒を除去した。次に、溶液のｐＨを約７に調整し、得られたペーストをろ過して、加熱することなく真空乾燥させた。この結果、１０％以下の残留水を含有する２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルが単離された。加熱することなく真空乾燥させることで水のレベルは減少するが、不純物の発生が生じる。
【０１８３】
ステップ１Ａ
あるいは、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルの上記の酢酸イソプロピル溶液を４容量（４  ｖｏｌ）まで濃縮し、０℃にてヘプタン（２０容量）に加えることができる。得られた懸濁液を０℃で一晩撹拌し、生成物をろ過して、ヘプタンで２回洗浄し、４５℃で２日間、真空乾燥させて、８５〜９０％の収率で２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルを流動性固体として得た。しかし、この方法によって得られた固体は残留溶媒を多く含んだ（３．９重量％の酢酸イソプロピルおよび１．７重量％のヘプタン）。さらに、４５℃未満での乾燥プロセス中に分解産物が観察されたため、遊離塩基形態は、それほど安定ではなかった。
【０１８４】
塩の形成
実施例２
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルのヘミ硫酸塩および硫酸塩の調製
【０１８５】
ヘミ硫酸塩
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリル（４．２ｇ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ、１５容量）溶液に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、５容量）中の硫酸（０．３１ｇ、０．１７ｍＬ、０．５当量）を周囲温度で加えた。周囲温度で約２時間、次に４０℃で４時間、その後に周囲温度で少なくとも１時間、懸濁液を撹拌した。ろ過および周囲温度での真空乾燥の後に、１．５ｇの白色粉末を得た。周囲温度におけるヘミ硫酸塩の溶解度は、水において１００ｍｇ／ｍＬ超であった。
【０１８６】
硫酸塩
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリル（８１０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ、１０容量）溶液に、ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ、５容量）中の硫酸（０．０６ｍＬ、１．０当量）を周囲温度で加えた。得られた懸濁液を４０℃で２時間撹拌した後、少なくとも１時間かけて周囲温度まで冷却した。ろ過後、アルゴン下で１時間、固体を吸引乾燥して、６９％の収率で白色粉末（０．６８ｇ）を得た。
【０１８７】
【表３】
0006504548.tif 000011
【０１８８】
実施例３
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリル塩酸塩の調製
【０１８９】
周囲温度の２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液に、２当量のＨＣｌ（０．３ｍｍｏｌ、０．１５ｍｌの２Ｍ  ＨＣｌ（１：１のジオキサン：ＣＨ2Ｃｌ2中））を加えた。得られた均一な溶液を周囲温度で１時間撹拌し、（ＣＨ2Ｃｌ2と比較して）１５容量の酢酸エチルに滴下すると、白色固体の形成が生じた。混合物を周囲温度で１時間放置し、１９時間の間、２〜８℃に置いた。ろ過、および酢酸エチルでのろ過ケーキの洗浄、および乾燥を行い、白色固体を得た。ＸＲＰＤによる解析によって、アモルファス固体の形成が示された。1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＣ解析の両方によって、塩の形成が示された。ＩＣによって、モノ−ＨＣｌ塩の形成が示された。
【０１９０】
【表４】
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【０１９１】
実施例４
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルのモノ−メシル酸塩およびジ−メシル酸塩の調製のための一般的手順
【０１９２】
周囲温度の２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液に、１当量のメタンスルホン酸（０．１５ｍｍｏｌ、０．２ｍｌの７４ｍｇ／ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2溶液）または２当量のメタンスルホン酸（０．３ｍｍｏｌ、０．４ｍｌの７４ｍｇ／ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2溶液）のいずれかを加えた。得られた均一な溶液を周囲温度で１時間撹拌し、１０容量の貧溶媒（酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはシクロヘキサン）（ＣＨ2Ｃｌ2と比較して１０ｍｌ）に滴下すると、白色固体の
形成が生じた。混合物を周囲温度で１時間放置し、１９時間の間、２〜８℃に置いた。ろ過、および貧溶媒でのろ過ケーキの洗浄、および乾燥を行い、白色固体を得た。ＸＲＰＤによる解析によって、アモルファス固体の形成が示された。1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＣ解析の両方によって、塩の形成ならびに対イオン比が示された。
【０１９３】
あるいは、２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルを４容量の酢酸イソプロピルに溶解させ、０℃にて６容量の酢酸イソプロピル中の２当量のメタンスルホン酸に加えてジ−メシル酸塩を生成させることができる。
【０１９４】
【表５】
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【０１９５】
実施例５
カルボン酸塩の調製のための一般的手順
【０１９６】
約２０ｍｇの化合物（Ｉ）を最小量の配分された溶媒系に溶解させた。次に、これらを、配分された溶媒中で溶解またはスラリー化させた適切な当量数の対イオンと混合した。
【０１９７】
選択された溶媒に化合物（Ｉ）が不溶であった場合には、３００μｌを加えた後にサンプルのスラリーを使用した。
【０１９８】
選択された溶媒に酸が不溶であった場合には、３００μｌを加えた後に酸のスラリーを使用した。
【０１９９】
酸が液体であった場合には、配分された溶媒中のストック溶液に由来する溶解／スラリー化させた化合物（Ｉ）に酸を加えた。
【０２００】
化合物（Ｉ）の混合物から得られた懸濁液／沈殿物を約４８時間の間、４時間のサイクルにて周囲温度（約２２℃）と４０℃の間で温度的にサイクルさせた（各４時間の後の冷却／加熱の速度は約１℃／分であった）。混合物を視認で確認し、存在するいかなる固体も単離して、解析の前に周囲条件で乾燥させた。固体が存在しなかった場合には、サンプルを周囲温度で蒸発させた。アモルファス物質を生成したサンプルについては、上記で概説した処置の後に、再溶解させ、周囲条件（約２２℃）にて貧溶媒（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）添加法を用いて沈殿させた。すなわち、さらなる沈殿を視認で観察できなくなるまで、または貧溶媒をそれ以上加えることができなくなるまで、選択された貧溶媒を各溶液に加えた。この調製で使用した溶媒は、アセトニトリル、アセトン、酢酸イソプロピル、ＴＨＦおよびＭＴＢＥであった。使用した酸は、シュウ酸、Ｌ−アスパラギン酸、マレイン酸、マロン酸、Ｌ−酒石酸、およびフマル酸であった。
【０２０１】
実施例６
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリルのヘミクエン酸塩の調製のための一般的手順
【０２０２】
２−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル］−４−メチル−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−２−エンニトリル（５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、２ｍｌの水に溶解させたクエン酸（７２０．５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１５分撹拌した。０．５ｍｌの水をさらに加えて、混合物を１時間撹拌し、ゴム状になるまで真空中で濃縮した。エタノールを加え、混合物を濃縮した。このプロセスをさらに２回繰り返した後、混合物にＣＨ2Ｃｌ2を加えた。濃縮を行い、白色固体を得た。これを４０℃にて減圧下で４時間、次に真空乾燥器中で１９時間、転がしながら乾燥（ｔｕｍｂｌｅ
ｄｒｉｅｄ）させて５．４ｇの固体を得た。ＸＲＤによる解析によって、アモルファス固体の形成が示された。
【０２０３】
実施例７
イヌの落葉状天疱瘡研究
【０２０４】
鼻および足に落葉状天疱瘡の特徴的な最初の症状を有する３０ｋｇのドーベルマン犬に、天疱瘡に対する通常の治療である高用量のコルチコステロイド（典型的には１〜２ｍｇ／ｋｇ）の代わりにＢＴＫ阻害剤である（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリルを一日当たり５００ｍｇで経口投与した。最初の投与から２４時間後に採取した血液によって確認されたように、この用量により、各投与から２４時間後に約７０％というＢＴＫ占有レベルがもたらされた。
【０２０５】
イヌは３日以内に、単剤療法としての上記薬剤に臨床的に反応し、飼い主によれば、これは摂食および歩行の改善を伴うものであった。１週間後の経過観察来診時に、飼い主および観察した獣医のいずれもが、全体的な健康状態の改善、および天疱瘡の病変の治癒の開始を報告した。観察した獣医は、改善が「まさにコルチコステロイドを用いた場合のよ
う」であるとコメントし、コルチコステロイド療法を開始する必要はないと勧告した。多尿症、多飲症、過食症または体重増加などの、イヌにおいて周知のコルチコステロイド様有害作用は認められなかった。
【０２０６】
２週間の治療の後、イヌの全体的な健康状態は良好であり、皮膚の病変は改善し続けた。４週間の間に皮膚の病変は完全に治癒していた（図１および図２を参照のこと）。
【０２０７】
この実験の驚くべき結論は、適切な用量のＢＴＫ阻害剤が、イヌにおける落葉状天疱瘡に対する急性治療として有効かつ安全であり、コルチコステロイド療法の必要性に取って代わるということである。
【０２０８】
表３に示すように、イヌのＰＦおよびヒトのＰＶは多くの類似した特徴を共有し、これらは、イヌの疾患の観察を元にしたヒトの疾患に対する治療効果の一般化を信頼できるものにする。
【０２０９】
【表６】
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【０２１０】
さらに、（Ｒ，Ｅ）−２−（３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンタ−２−エンニトリルの、イヌのＰＦを迅速に抑制する能力は、適切な用量のＢＴＫ阻害剤が、ヒトのＰＶだけでなく、コルチコステロイド
がすぐに使用される他の疾患においても、コルチコステロイドに取って代わり得るということを示唆する。
【０２１１】
製剤の例
以下は、本明細書に開示される化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０２１２】
非経口用組成物
注射による投与に好適な非経口用医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物１００ｍｇを、適量のＤＩ水中の２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０（ＭＳＡでｐＨ２．２）に溶解させて、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬにする。混合物を、注射による投与に好適な投与単位形態に組み入れる。
【０２１３】
経口用組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物４００ｍｇと以下の成分を十分に混合して、単一の分割錠剤にプレスする。
【０２１４】
錠剤の製剤
以下の成分を十分に混合して、単一の分割錠剤にプレスする。
【０２１５】
【表７】
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【０２１６】
カプセルの製剤
以下の成分を十分に混合して、ハードシェルゼラチンカプセルに充填する。
【０２１７】
【表８】
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【０２１８】
吸入用組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇおよび０．９％の塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。吸入投与に好適な、噴霧器などの吸入送達ユニットに混合物を組み入れる。
【０２１９】
局所用ゲル組成物
医薬用の局所用ゲル組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物の塩１００
ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬ、および１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に好適な、チューブなどの容器に組み入れる。
【０２２０】
点眼液組成物
医薬用点眼液組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物１００ｍｇを、精製水１００ｍＬ中のＮａＣｌ０．９ｇと混合し、０．２ミクロンのフィルタを用いてろ過する。次に、得られた等張液を、点眼に好適な、点眼剤用容器などの点眼用送達ユニットに組み入れる。
【０２２１】
鼻内噴霧用溶液
医薬用の鼻内噴霧用溶液を調製するために、本明細書に開示される化合物１０ｇを、０．０５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。適用ごとに１００μｌを噴霧により送達するように設計された経鼻投与装置に溶液を収容する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図３Ａ】
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【図４】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図６】
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【図７】
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【図７Ａ】
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【図８】
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【図８Ａ】
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