(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
浄化する血液を受け取る体外循環（１０）と、血液透析器および／または血液濾過器 （２０）とを有し、当該血液透析器および／または血液濾過器 （２０）は、当該血液透析器および／または血液濾過器 （２０）の上流側および下流側に置換液を供給するための少なくとも１つの流入路（１２、１４）を前記血液循環（１０）が有するように前記血液循環（１０）に接続されている血液透析濾過装置であって、
前記装置は、膜間圧、および／またはヘマトクリット値（ＨＫＴ）、および／または血液密度を記録する複数の測定装置も備え、
前記測定装置は、前記膜間圧、および／または前記ヘマトクリット値（ＨＫＴ）、および／または前記血液密度の１つ以上を制御する制御部（１００）に接続されており、
前記制御部（１００）は、前記置換液（１３、１５）の少なくとも１つの注入量（Ｑsｐｒｅ、Ｑsｐｏｓｔ）を利用して制御を実施するように構成され、
前記浄化する血液が前記血液透析器および／または血液濾過器（２０）と接触する前、および／または接触中に、前記浄化する血液を直流電界（７０）に露出させ、または高周波電磁界および直流電界（７０）に露出させ、
前記直流電界の場の強さは、１５００Ｖ／ｍまでである
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【請求項２】
浄化する血液を受け取る体外循環（１０）と、血液透析器および／または血液濾過器 （２０）とを有し、当該血液透析器および／または血液濾過器 （２０）は、当該血液透析器および／または血液濾過器 （２０）の上流側および下流側に置換液を供給するための少なくとも１つの流入路（１２、１４）を前記血液循環（１０）が有するように前記血液循環（１０）に接続されている血液透析濾過装置であって、
前記装置は、膜間圧、および／またはヘマトクリット値（ＨＫＴ）、および／または血液密度を記録する複数の測定装置も備え、
前記測定装置は、前記膜間圧、および／または前記ヘマトクリット値（ＨＫＴ）、および／または前記血液密度の１つ以上を制御する制御部（１００）に接続されており、
前記制御部（１００）は、前記置換液（１３、１５）の少なくとも１つの注入量（Ｑsｐｒｅ、Ｑsｐｏｓｔ）を利用して制御を実施するように構成され、
前記浄化する血液が前記血液透析器および／または血液濾過器（２０）と接触する前、および／または接触中に、前記浄化する血液を直流電界（７０）に露出させ、または高周波電磁界および直流電界（７０）に露出させ、
前記直流電界の場の強さは、１０から４００ Ｖ／ｍである
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【請求項３】
請求項１または２に記載の装置であって、
前記測定装置は、前記体外循環（１０）および／または透析液循環（３０）における前記血液透析器および／または前記血液濾過器（２０）の上流側および／または下流側に設けられたセンサ（４０）で構成される
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１つに記載の装置であって、
前記制御部（１００）は、前記置換液の前記注入量（Ｑsｐｒｅ、Ｑsｐｏｓｔ）を、治療中にＱsｐｒｅがＱsｐｏｓｔ以上となるように制御する
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【請求項５】
請求項４に記載の装置であって、
前記注入量の比Ｑsｐｒｅ／Ｑsｐｏｓｔは少なくとも１．２である
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【請求項６】
請求項４または５に記載の装置であって、
前記注入量の比Ｑsｐｒｅ／Ｑsｐｏｓｔは少なくとも１．５である
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１つに記載の装置であって、
前記高周波電磁界は、高周波コイル、高周波電極および／または高周波キャパシタによって形成される
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１つに記載の装置であって、
前記直流電界は、少なくとも２つの平板を有するキャパシタによって形成される
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１つに記載の装置であって、
前記高周波電磁界の周波数は、１００ｋＨｚから２ＧＨｚである
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１つに記載の装置であって、
前記高周波電磁界の周波数は、１ＭＨｚから１ＧＨｚである
ことを特徴とする血液透析濾過装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、交流電磁界および／または直流電界の影響下で血液透析濾過治療を行う装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
健康な腎臓の目的は、代謝の最終生成物（尿に排出しなくてはならない物質）と毒素（尿毒症毒素）とを、尿を生成することによって身体から排出することである。腎臓は、分子量の異なる様々な物質を除去する。アール・ヴァンホールダー（R. Vanholder）他によって、尿毒症毒素についての総説が出版された（アール・ヴァンホールダー他著、キドニーインターナショナル（Kidney International）、６３（２００３）１９３４−１９４３）。尿毒症毒素は分子量に基づいて３つに分類される。分子量が５００ダルトン（Ｄ）未満の毒素は小分子量グループを構成する。中サイズ分子は、分子量が５００Ｄから１２，０００Ｄの間の範囲にあり、例えば、β２−ミクログロブリン（１１，８００ Ｄ）が挙げられる。毒素の３番目の分類は、分子量が１２，０００Ｄより大きい分子によって構成される。
【０００３】
尿毒症毒素は、水への溶解度によっても区別される。水への溶解度が良く、且つ、分子量の小さい尿毒症毒素の例としては、尿素、クレアチニン、 オキザラート、 グアニジン、尿酸などがある。
【０００４】
水への溶解度が低い尿毒症毒素の例としては、ｐ−クレゾール、インドキシル硫酸、フェノール、馬尿酸、ホモシステインなどがある。これらの尿毒症毒素は、血清中に存在するときは主にタンパク質に結合する。
【０００５】
健常者においては、尿毒症毒素は腎臓を介して尿とともに排出される。しかし、慢性腎不全においては、それら尿毒症毒素は患者の血中に残留するので、血液透析または腹膜透析によって除去しなくてはならない。
【０００６】
例えば尿素やクレアチニンなどの水溶性の毒素は血液透析によって容易に除去することができるが、溶解度が低い疎水性の尿毒症毒素を血液透析方法によって除去することは、タンパク結合が原因となって、極めて困難である。一般に、遊離状態で溶解された毒素とタンパク結合した毒素との間では化学平衡が存在すると考えられている。この化学平衡は、タンパク結合した毒素の側へ大きくシフトしている。これは、これら尿毒症毒素の大半はタンパク質に結合しており、一部のみが血漿中に溶解していることを意味している。
【０００７】
上記物質の大部分は低分子成分であるので（その一部のみが遊離形で存在する）、原則として透析可能である。 
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
また、アルブミンは疎水性の尿毒症毒素の結合パートナーとして機能すると考えられている。アルブミンは、その分子量のため、透析膜に保持される。アルブミンは血液透析方法では除去されない。従って、患者の血液から除去することができるのは、尿毒症毒素のうち遊離状態で溶解された部分のみである。律速段階が透析中の平衡を確立する。溶解された毒素を血液から除去したあとに、遊離毒素とタンパク結合した毒素との間で平衡が再確立されて、透析時間が十分に長ければ、当該毒素のかなりの部分が除去されると考えられるかもしれないが、血液透析治療においてこの時間をとることはできない。従って、患者の血液からタンパク結合した尿毒症毒素も除去する透析プロセスが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、浄化する血液を保持する体外循環と、血液透析器および／または血液濾過器とを有する血液透析濾過装置に関する。血液透析器および／または血液濾過器は、血液透析器および／または血液濾過器の上流側または下流側に置換液を供給するための少なくとも１つの流入路を血液循環が有するように当該血液循環に接続されている。また、前記装置は、高周波交流電磁界を形成するための手段および／または直流電界を形成するユニットを有しており、浄化する血液が血液透析器と接触する前、および／または接触中に、この血液を当該高周波交流電磁界および／または当該直流電界に露出させる。従って、本発明は、遊離毒素とタンパク結合した毒素との間の平衡位置をシフトさせ、透析治療中の平衡の確立を早める方法を可能にする。
【００１０】
当業者は、血液透析および血液濾過の方法に精通している。最も重要な血液透析方法と血液透析装置についての概要が、“透析による腎機能の代行”（ドラッカー（Drukker）、パーソンズ（Parsons）およびマーヘル（Maher）；クリューバーアカデミックパブリッシャーズ（Kluwer Academic Publishers）、１９９６年第４版；エイチ．ディー．ポラーシェグ（H.-D. Polaschegg）及びエヌ．ダブリュ．レビン（N. W. Levin）著“血液透析装置およびモニタ”）などの出版物に記載されている。これらの開示内容をここに参照する。血液透析では、患者の血液は動脈血ラインから血液透析器の血液チャンバへと送られる。通常この血液は、動脈血ラインに設けられた蠕動回転ポンプにより搬送される。ポンプを通過した血液は、血液透析器の血液チャンバを通過し、静脈側ドリップチャンバおよび当該静脈側ドリップチャンバに接続された静脈血ラインを通じて最終的には患者へ戻る。静脈圧モニタが保護システムとして静脈側ドリップチャンバに接続されており、環境に対する血液損失を直接測定している。必要であれば、動脈および静脈カニューレに必要な２本の針を１本にしたいわゆる１本針透析にしてもよい。１本針透析では、体外循環は、Ｙピースが接続された１本針カニューレで構成されている。静脈ラインは、血液透析器からＹピースへと戻る。動脈および静脈ラインは、クランプによって交互に閉じられる。１つ以上の血液ポンプが稼働して、Ｙピースへ向かう流れとＹピースからの流れを交互に確実に行う。
【００１１】
血液透析では、溶解した物質が血液透析器膜を介した拡散によって血液から除去される。患者から余分な水分を限外濾過するために低圧の膜間圧を加えるが、この限外濾過が、血液を浄化して特定の物質を除去することに影響することはまったくない。
【００１２】
血液濾過では、溶解した物質は拡散ではなく対流で除去される。また、限外濾過液は、透析中に、透析液と同様の組成を持つ置換液にほぼ完全に置き換えられる。血液濾過法では、生体腎臓との類似性と、より大きな分子の効果的な除去とに重点を置いている。その一方で、血液透析と比較して、低分子物質の除去が低減してしまう。なぜなら、いわゆる後希釈方式の血液濾過においては、限外濾過されうるのは血液のせいぜい４５％程であるからである。今日では、市販の置換液が高価なことや、妥当な時間に治療を実行するために必要とされる血液流量が多量であることから、血液濾過は少数の患者にしか利用されていない。
【００１３】
維持療法のための血液濾過装置は、血液透析装置と同じ体外ポンプと監視システムを備えている。透析液の循環は、液体バランス加熱システムに置き換えられる。いわゆる前希釈方式では、血液透析器の上流側の血液に置換液を注入し、対応する膜間圧によって濾過液が発生する。臨床上有効にするためには、非常に多量の置換液が必要である。市販の置換液は高価であるため、この方法はまだ普及していない。置換液の必要量が少ない後希釈方式の方がより一般的である。後希釈方式では、血液透析器の下流側の血液に置換液を注入する。後希釈方式では優れた浄化係数が得られる。４時間の治療の間に、通常、約２０〜２４リットルの置換液が注入される。しかしながら、それを超えた場合に血液に損傷を起こす臨界膜間圧があるため、この方法の効率には限界がある。
【００１４】
液バランスのために様々なシステムが提案されている。重量バランス方法では、バランス台に静止または懸垂された袋または容器に、限外濾過液ポンプを介して限外濾過液を回収できる。同じ台上にある別の袋または容器内の置換液が、別のポンプによって静脈側ドリップチャンバに送られる。正味の液体の回収は、別の限外濾過液ポンプによってか、または、濾過ポンプによって除去されるよりも少量の液を供給するよう置換ポンプを制御するプログラム部によって実現される。
【００１５】
血液濾過装置の体外循環と血液透析装置の体外循環とを組み合わせることにより、血液透析と血液濾過との組み合わせである血液透析濾過を行うことができる。容積制御式の限外濾過を行う血液透析装置を、より費用のかからない血液透析濾過に容易に適合させることができる。これは、置換液が透析液から直結で用意される場合に特に費用効果的である。
【００１６】
透析液成分（ナトリウム濃度）、限外濾過率、血液や透析液の流量などの治療パラメータは、効果を高めるため、あるいは維持するため、および／または透析中に起こる症状を低減するために変動させる。この変動は、動態モデルに従うか、より多くの場合“臨床評価”に従う。透析中に起こる症状、特に低血圧は、限外濾過に密接に関連している。限外濾過ポンプ（透析ポンプとは別個のもの）を有する透析装置では、限外濾過率の変動によってプロファイリング作用が起きる。
【００１７】
要するに、血液透析では、患者の血液は、血液から除去すべき物質が血液透析器の膜を挟んだ濃度勾配によって膜を介して拡散し、透析液に達することによって浄化される。実質的に、血液濾過の原動力は膜を挟んだ圧力差（この圧力差は、膜を介して物質の対流輸送を引き起こす）であり、そうすることによって、特に高分子物質から血液を浄化する。血液濾過においては、また、血液透析濾過という組み合わされた方法においては、液のやり取りを制御するための少量差を除き、置換しなくてはならない液が患者の血液から除去される。
【００１８】
前希釈は、血液凝固の危険性が高い患者に使用することが好ましい。血液治療の前に血液を希釈することで、この危険性は低減する。
【００１９】
ヘマトクリット濃度が低いことで、それに応じて多量の自由水、すなわち遊離水が生み出される。これにより、膜を介した物質の特徴的な対流輸送が可能になる。従って、中分子物質および高分子物質に対する浄化作用が、後希釈方式よりも前希釈方式においてより高くなる。
【００２０】
また、浄化すべき血液を前希釈すると、より多くのタンパク結合した尿毒症毒素が血漿に入って透析が可能になる。従って、本発明は、置換液の注入量 （Ｑｓｐｒｅ、Ｑｓｐｏｓｔ）の比を制御してＱｓｐｒｅが常にＱｓｐｏｓｔ以上である場合に有利である。注入量の比Ｑｓｐｒｅ／Ｑｓｐｏｓｔは、少なくとも１．２であることが好ましい。
【００２１】
前希釈方式と後希釈方式の長所を結びつけるため、前希釈置換液の流量と後希釈置換液の流量との比を一定にして、これら両方式を同時に利用することが提案されている（エル．ペドリーニ（L. Pedrini）及びヴイ．デ・クリストファロ（V. De Cristofaro）、１９９９年マドリッドにおけるＥＤＴＮＥＲＡ会議の要約書）。
【００２２】
国際公開公報ＷＯ９８／５００９１は、血液浄化装置の制御方法に関する。この血液浄化装置は、置換液をフィルタの上流側と下流側に供給するために設けられた、血液循環への少なくとも１つの流入路を有する。血液ポンプ、限外濾過液ポンプ、および置換液ポンプを監視するとともに、対応する流体を計量する手段を監視する制御部が設けられている。この制御部は前記ポンプを所定の間隔で監視することによって、血流や限外濾過液や置換生成物の瞬時の流量を調節する。
【００２３】
国際公開公報ＷＯ００／０９１８２は、流体駆動装置に関する。この流体駆動装置は、ある特定の血液要素および／または血液成分を半透膜を介して拡散によって除去するのに適している。この装置は、血液ポンプと、前希釈置換液の供給用ポンプと、後希釈置換液の供給用ポンプと、限外濾過液ポンプとを備える。液が容器を通過するように弁が設けられているので、この容器は各ポンプと液で通ずることができ、ポンプの機能を、その結果、対応する液の流量を、制御できる。
【００２４】
後希釈方式のもう１つの欠点は、血液浄化の間に、血液透析器および／または血液濾過器の膜に制限膜が形成されることである。この制限膜の厚さは治療の長さとともに増大し、それにより、膜の透過性が低下する。従って、膜間圧が一定の場合、浄化作用が悪化する。浄化作用を一定にしたければ、膜間圧を増加させる必要があるが、これは膜の損傷を招く恐れがある。
【００２５】
米国特許５，５７８，２２３は、後希釈方式で動作し、血液濾過治療、血液透析治療、および血液透析濾過治療での使用に適した人工肝臓を開示している。患者の血液中の目標とする重炭酸塩濃度を維持するために、この装置は、交換手段を通過した後の重炭酸塩含有液を体外循環に潅流させる手段と、患者血液中の重炭酸塩濃度を目標レベルに調整する投与手段とを備えている。交換器の出口に連結された抽出ポンプは、治療期間中の体重低下を目標レベルに維持するように、制御部によって制御される。重炭酸塩溶液の流量は、抽出ポンプの流量、患者血液中の目標とする重炭酸塩濃度、および体外循環への潅流前の重炭酸塩溶液の濃度の関数として制御部によって制御される。
【００２６】
本発明の目的は、前希釈方式と後希釈方式の両方の長所を併せ持つと共に、タンパク結合した毒素に対する血液透析器および／または血液濾過器の浄化作用が向上した、血液透析および／または血液濾過を用いた血液浄化装置を提供することである。
【００２７】
請求項１の前段に係る背景技術とは対照的に、この目的は以下の点によって達成される。つまり、血液透析濾過装置は、膜間圧、および／またはヘマトクリット値、および／または血液密度を記録する複数の測定装置も備えている。この測定装置は、前記膜間圧、および／または前記ヘマトクリット値、および／または前記血液密度の１つ以上を制御する制御部（１００）に接続されており、この制御部は、置換液の少なくとも１つの注入量を利用して制御を実施するように構成されている。浄化する血液が透析器と接触する前、および／または接触中に、当該浄化する血液を高周波電磁界および／または直流電界露出させる。
【００２８】
請求項１の前段に規定される発明に係る装置は、高周波電磁界および／または直流電界を形成するための手段をさらに備える。本発明は、タンパク結合した毒素と遊離毒素との間の平衡の調整は、高周波電磁界および／または直流電界を利用して加速することができるという知見に基づくものである。当業者にはこのような手段はよく知られている。発明に係る装置は、例えば、高周波電磁界を形成するための高周波キャパシタ、高周波コイル、および／または高周波電極を備えていてもよい。高周波電磁界は、１００ｋＨｚから２ＧＨｚ、好ましくは１ ＭＨｚから１ＧＨｚの周波数を持つ。
【００２９】
さらに、発明に係る装置は、直流電界を形成する手段を備えていてもよい。当業者にはこのような手段はよく知られている。発明に係る装置は、例えば、２つ、４つ、もしくはそれ以上の平板を有する平板キャパシタで構成されていてもよい。直流電界の強さは、１５００Ｖ／ｍまでである。好ましい実施形態では、直流電界の強さは、１０Ｖ／ｍから４００Ｖ／ｍであり、さらに好ましくは、１００Ｖ／ｍから２５０Ｖ／ｍである。キャパシタの平板の極性を低周波数反転することによって、回転もしくは移動する直流磁界を形成することができる。
【００３０】
高周波電磁界および／または直流電界を形成する手段は、浄化する血液が血液透析器および／または血液透析器の半透膜と接触する前、接触中、あるいは、接触前と接触中の両方において、この浄化する血液が高周波電磁界に曝されるように、血液循環内および／または血液循環上に組み込まれて配置されてもよい。
【００３１】
血液透析器および／または血液濾過器の上流側および下流側の体外循環に置換液を注入することによって、一方では、後希釈と前希釈の長所を組み合わせることができる。つまり、低分子物質および中分子ならびに高分子物質に対して満足のいく浄化結果が得られる。他方、本発明によれば、上流側に供給される置換液と下流側に供給される置換液の一方または両方の注入量を利用して、動作パラメータおよび／または血液パラメータを制御する。
【００３２】
したがって、例えば、膜間圧や血液のヘマトクリット値が高い場合には、制御すべきレベルが目標レベルに到達するまで、または、値が所定の限界値を下回るまで、血液透析器の上流側に注入される置換液の注入量を増やせばよい。従って、膜間圧やヘマトクリット値が低い場合には、血液透析器の下流側に注入される置換液の注入量を増やせばよく、その結果、物質の拡散輸送が向上する。つまり、膜を挟んだ濃度勾配が大きくなるので、低分子物質の浄化作用が向上する。
【００３３】
血液透析器および／または血液濾過器の上流側に注入される置換液の注入量は、膜間圧の上昇、および／または血液密度の上昇、および／または血液のヘマトクリットレベルの上昇とともに、血液透析器および／または血液濾過器の下流側に注入される置換液の注入量と比較して増加させることが好ましい。膜間圧、および／またはヘマトクリット、および／または血液密度は継続的に検出してもよい。
【００３４】
血液透析器および／または血液濾過器の膜の、血液が流れるチャンバに対向する側に殆ど定常に制限膜が形成されるように置換液の注入量を選択すれば、特に有利である。これは、血液透析器および／または血液濾過器の効率とふるい係数スペクトルが治療期間中一定に保たれるという利点をもたらす。
【００３５】
また、浄化する血液を前希釈することにより、特に、電場の影響によって、より多くのタンパク結合した尿毒症毒素が血漿に入り透析される結果となる。したがって、置換液の注入量の比（Ｑｓｐｒｅ、Ｑｓｐｏｓｔ）をＱｓｐｒｅが常にＱｓｐｏｓｔ以上であるように制御する場合は、本発明は有利である。注入量の比Ｑｓｐｒｅ／Ｑｓｐｏｓｔは、少なくとも１．２であることが好ましい。注入量の比Ｑｓｐｒｅ／Ｑｓｐｏｓｔは、１．５であることが特に好ましい。
【００３６】
血流中における置換液の注入量の比Ｑｓｐｒｅ／Ｑｓｐｏｓｔは、制限膜を溶解するために、治療の終了後に変更できる。このようにして、血液治療の終了後に、制限膜を構成するタンパク質の大部分を患者に戻すことができる。
【００３７】
測定装置は、血液透析器および／または血液濾過器の上流側および／または下流側の体外循環および／または透析液循環に設けられた圧力センサを含んでいてもよい。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、測定装置は、血液透析器および／または血液濾過器の上流側および／または下流側の体外循環に設けられた、ヘマトクリット値検出用のセンサを備えている。
【００３９】
好ましい実施形態では、少なくとも１つの注入量（Ｑｓｐｒｅ、Ｑｓｐｏｓｔ)を制御する手段は、流入路に設けられたポンプである。
【００４０】
別の実施形態では、少なくとも１つの注入量（Ｑｓｐｒｅ、Ｑｓｐｏｓｔ)を制御する手段は、流入路に設けられた弁である。
【００４１】
本発明の更なる詳細と効果を、以下の図面と実施形態を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、体外循環および透析液循環の一部を、血液透析器および血液濾過器、ならびに置換液の流入路と共に示した概略図である。
【図２】図２は、高周波電磁界が尿毒症毒素のタンパク結合部分に与える影響に関する実験結果を示す。
【図３】図３は、高周波の場によって膜が損傷を受けることがないことの証明としての実験結果を示す。
【図４】図４は、周波数領域が１から１７０ＭＨｚのＨＦ場が、尿毒症毒素のタンパク結合部分に与える影響に関する実験結果を示す。
【図５】図５は、周波数領域が１１０から１１５ＭＨｚのＨＦ場が、尿毒症毒素のタンパク結合部分に与える影響に関する実験結果を示す。
【図６】図６は、周波数領域が１から６ＭＨｚおよび９から１３ＭＨｚの磁場Ｈが、尿毒症毒素のタンパク結合部分に与える影響に関する実験結果を示す。
【図７】図７は、場の強さが尿毒症毒素のタンパク結合部分に与える影響に関する実験結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
図１は、体外循環１０の一部を示す。体外循環１０では、血液ポンプ１１によって矢印方向に流量ＱＢで血液が循環する。体外循環１０において、血液透析器または血液濾過器２０の上流側には、血液の浄化前に動脈圧Ｐａｒｔとヘマトクリット値ＨＫＴｉｎを検出する圧力センサ４０とセンサ５０が設けられている。
ｇ
血液浄化後の対応する値を検知するための適切な測定装置４０、５０が、血液透析器および／または血液濾過器２０の下流側に設けられている。
【００４４】
透析液が、矢印方向の血流とは逆向きに、血液透析器または血液濾過器２０を流量ＱＤで流れている。透析液ライン３０は、血液透析器または血液濾過器の上流側と下流側に、透析液の圧力ＰＤｉｎおよびＰＤｏｕｔをそれぞれ検出する圧力センサを有している。透析液の循環はポンプ手段および／またはバランス手段３１、３２によって制御される。
【００４５】
血液透析器および／または血液濾過器は、半透膜２１によって血液チャンバ２２と透析液チャンバ ２３とに分けられている。
【００４６】
血液透析器および／または血液濾過器２０は、高周波電磁界および／または直流電界７０を形成する手段によって囲まれている。
【００４７】
別の実施形態では、血液透析器および／または血液濾過器２０に加えて、これらの上流側の体外血液循環１０の一部も高周波電磁界および／または直流電界７０を形成するための手段に囲まれている。血液透析器および／または血液濾過器２０の上流側および下流側には、液体ポンプ１３および／または１５を備えた流入路１２、１４が設けられている。これら流入路１２、１４によって、治療中に、体外循環１０を流れる血液に置換液が供給される。それぞれにおける流量をＱｓｐｒｅ、Ｑｓｐｏｓｔで表す。
【００４８】
本発明において、置換液の二つの注入量Ｑｓｐｒｅ、Ｑｓｐｏｓｔは、制御部１００を用いて変化させてもよい。制御部１００は、図中の全てのアクチュエータおよびセンサに接続線（図示せず）で接続されている。注入量は、制御すべき制御値の測定値に従って変化させる。図１に示す実施形態では、動脈圧Ｐａｒｔと静脈圧Ｐｖｅｎの測定値、および、血液透析器と血液濾過器２０を通過する前と後の透析液圧ＰＤｉｎ、ＰＤｏｕｔの測定値が示されている。本発明においては、得られた膜間圧ＴＭＰは、流量Ｑｓｐｒｅ、Ｑｓｐｏｓｔを所望の目標値に適切に変更することによって所望の目標レベルに設定または維持される。膜間圧ＴＭＰの代わりに、ヘマトクリット値ＨＫＴｉｎ、ＨＫＴｏｕｔを制御値として使用してもよい。膜間圧ＴＭＰは、図中の４つより少ない圧力センサによって概算してもよい。現在一般的な透析機器では、ＰｖｅｎとＰＤｏｕｔのために通常は圧力センサを使う。
【００４９】
本発明の装置を使用することにより、制限膜（血液透析器または血液濾過器の膜の、血液が存在するチャンバに対向する側に形成される膜）が定常状態に保たれるので、治療中の浄化スペクトルと浄化度が一定になるという効果が得られる。それと同時に、膜と制限膜により引き起こされる圧力低下も一定に保持されるので、治療中の膜間圧も一定に保つことができる。
【００５０】
膜間圧を予め設定可能なレベルに限定することによって、大きな対流力によって膜を通してアルブミンが大量に失われる危険性を防止することができる。高流量膜を使用する場合、膜間圧の限定は特に重要である。
【００５１】
特に凝固の問題が深刻な患者の場合、前希釈と後希釈とを組み合わせることは、体外循環内での血液凝固を避けるために血液に常に注入されるヘパリンの消費を低減することに貢献する。血液透析器および／または血液濾過器の上流側で血液を希釈すると、血液透析器および／または血液濾過器内での血液凝固の危険性を低減するのに必要な抗凝固液を減らすことができる。なぜなら、後半は体外循環内の血液凝固が起こる恐れが最も高いからである。
【００５２】
上述した一定の操作挙動という効果のほかにも、前希釈と後希釈を組み合わせることによって、また、高周波電磁界および／または直流電界の働きによって、タンパク結合した尿毒症毒素に対する優れた浄化性能を得ることができる。
【００５３】
以下の実験結果は、タンパク結合した毒素の透析中の分離に電場が与える影響を実験的に証明するものである。
【００５４】
周波数領域が１から２０ＭＨｚのＨＦ場の影響を第１実施形態に記す。第２実施形態では、周波数領域が１から１７０ＭＨｚのＨＦ場がフェニル酢酸の分離に与える影響を示している。フェニル酢酸の分離率は、ＨＦ場の影響下では、少なくとも４５．３％上げることができた。影響は、１１０から１２０ＭＨｚの副帯において５４．６％で特に顕著であった。１１０から１２０ＭＨｚの副帯については、第３実施形態でより詳細に見ることとする。第４実施形態では、１から６ＭＨｚおよび９から１３ＭＨｚの領域の磁場Ｈの影響を示している。第５実施形態では、フェニル酢酸の分離に対する場の強さの影響を示している。 
【００５５】
第１から第５の全ての実施形態において、観測された結果が加熱に基づくものではなく電場の特性に基づくものであるようにするために、温度は一定に保った。
【００５６】
第１実施形態 
高周波電磁界が尿毒症毒素のタンパク結合した部分に与える影響を、一連の体外実験にて調べた。
【００５７】
この目的のため、従来の血液濾過キャピラリーをシリコーンを使用した輪としてシリンジの受け口に嵌めることによって、透析モジュールを作成した。尿毒症毒素フェニル酢酸、ｐヒドロキシ馬尿酸、およびインドキシル硫酸がある状態で、水性アルブミン溶液を各モジュールに導入した。この溶液を、シリンジポンプを使用して、透析モジュールで１０分間濾過した。続いて、高周波電極（ＨＦ電極）を使用することによって、この溶液中に高周波電磁界を誘起した。この電磁界を、高周波電圧源によって１０分かけて１ＭＨｚから２０ＭＨｚまで１ＭＨｚずつ増加させる。得られた濾過液について、予め人工血漿に添加されている尿毒症毒素フェニル酢酸、ｐヒドロキシ馬尿酸、およびインドキシル硫酸の濃度を測定した。ＨＦ場がタンパク質と尿毒症毒素との結合に与える影響を、得られた濾過液における尿毒症毒素の濃度の比較によって評価することができた。
【００５８】
得られた濾過液における尿毒症毒素の濃度を定量したところ、高周波電磁界によって、タンパク結合した尿毒症毒素の濾過率が大きく増加することが分かった（図２）。高周波電磁界によって透析膜が損傷していないかどうかを調べるために、濾過液中のタンパク質濃度をブラッドフォード法のタンパク質染色によって測定した。その結果、透析モジュールにおいて、高周波電磁界の有無に関わらず、タンパク質濃度の有意な変化は検出されなかったことが分かった（図３）。これらのデータに基づいて、微小な膜の損傷を防ぐことができる。
【００５９】
第２実施形態 
１から１７０ＭＨｚの周波数領域におけるＨＦ場の影響を調べた。 
【００６０】
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、６０ｍｇ／ｍｌ）の水溶液を、尿毒症毒素フェニル酢酸（０．９％のＮａＣｌ溶液中に１ｍｍｏｌ／ｌ）がある状態で、第１実施例の透析モジュールに導入した。ＨＦ場を、周波数領域１から１７０ＭＨｚにおいて、副帯１０ＭＨｚで変化させると共に、ＨＦ場のない対照実験と比較した。
【００６１】
ＨＰＬＣによりフェニル酢酸を定量した。 
【００６２】
実験の結果を集約したのが図４である。フェニル酢酸の分離率は、ＨＦ場の影響下では、少なくとも４５．３％上げることができた。影響は、１１０から１２０ＭＨｚの副帯において５４．６％で特に顕著であった。
【００６３】
第３実施形態
この実施形態は、１１０から１２０ＭＨｚの副帯において特に影響が顕著であることが分かった第２実施形態に係る実験に続くものである。
【００６４】
第３実施形態に係る続きの実験では、およそ１１０から１１５ＭＨｚの周波数領域が、タンパク結合した尿毒症毒素の解放に特に効果的な周波数領域であると確認することができた。図５は、対応する解放とそれに続くフェニル酢酸の分離における影響をそれぞれ示している。
【００６５】
現状では、表１に簡潔に挙げた周波数領域がタンパク結合した尿毒症毒素の分離に適している。
（表１）：ＨＦ場における適した周波数 
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【００６６】
各周波数領域は、分離効果が最大であると確認された領域である。具体的に挙げられていない周波数領域において、制御する場合と比べて部分的に分離の増加が確認されたが、上に挙げた周波数領域における分離よりも少なかった。
【００６７】
第４実施形態: 
磁場Ｈの領域においても、タンパク結合した尿毒症毒素の解放が増加し、それに伴って当該尿毒症毒素の分離が増加することをさらに確認することができた。
【００６８】
図６から以下のことが分かる。すなわち、１から６ＭＨｚおよび９から１３ＭＨｚの磁場Ｈの領域が、タンパク結合した尿毒症毒素をタンパク結合から解放し、結果としてそれらを透析によって分離するのに適していることが分かる。フェニル酢酸に与える影響を図６に示す。
【００６９】
第５実施形態: 
結果として起きる解放と分離には、使用した場の周波数に加えて、その場の強さも関係している。場の強さが強くなるにつれて、各尿毒症毒素がますますタンパク結合から解放され、その後分離される。
【００７０】
図７は、フェニル酢酸の例において、増大する場の強さが、タンパク結合した尿毒症毒素の濃縮液中の含有量に与える影響を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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