(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化２００】
0006612331.tif 000231
または薬学的に許容されるその塩である化学的実体［式中、
ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜６個のフルオロにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−ＳＲ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のフルオロにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
Ｒ２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８の各場合は、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、１〜３個のフルオロにより必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
【請求項２】
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ５が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項３】
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である、請求項１に記載の化学的実体。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化２０１】
0006612331.tif 000232
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化２０２】
0006612331.tif 000233
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項６】
式（ＩＩａ）：
【化２０３】
0006612331.tif 000234
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）：
【化２０４】
0006612331.tif 000235
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項８】
式（ＩＶ）：
【化２０５】
0006612331.tif 000236
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項９】
式（Ｖ）：
【化２０６】
0006612331.tif 000237
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１０】
式（Ｖａ）：
【化２０７】
0006612331.tif 000238
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１１】
式（ＶＩ）：
【化２０８】
0006612331.tif 000239
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）：
【化２０９】
0006612331.tif 000240
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）：
【化２１０】
0006612331.tif 000241
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩａ）：
【化２１１】
0006612331.tif 000242
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１５】
式（ＩＸ）：
【化２１２】
0006612331.tif 000243
の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
経口投与に適する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＮＲ２Ｂアンタゴニズムに応答性である疾患または障害の処置をその処置を必要とする被験体において行うための組成物であって、有効量の、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体を含み、該疾患または障害が、うつ病、疼痛、運動障害、ハンチントン病、認知機能不全、脳虚血、外傷性脳損傷、物質乱用障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、片頭痛、てんかん、前頭葉てんかん、若年性ミオクローヌス性てんかん、ミオクローヌス性てんかん、欠神てんかん、レノックス−ガストー症候群、ランドー−クレフナー症候群、ドラベ症候群、進行性ミオクローヌス性てんかん、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積症、腹部てんかん、両側汎発性ミオクローヌス、月経てんかん、ラフォラ病、または感光性てんかんである、組成物。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、うつ病、疼痛、運動障害、ハンチントン病、認知機能不全、脳虚血、外傷性脳損傷、物質乱用障害、てんかん、前頭葉てんかん、若年性ミオクローヌス性てんかん、ミオクローヌス性てんかん、欠神てんかん、レノックス−ガストー症候群、ランドー−クレフナー症候群、ドラベ症候群、進行性ミオクローヌス性てんかん、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積症、腹部てんかん、両側汎発性ミオクローヌス、月経てんかん、ラフォラ病、または感光性てんかんである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疾患または障害が、うつ病である、請求項１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
元来、脳卒中および頭部外傷において開発された、非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、近年、うつ病の処置においても臨床的有効性を示している。非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミンは、標準的なモノアミン再取込み阻害剤療法に対して抵抗性のうつ病において、迅速な発効および有効性を有することを示している（ＭａｔｈｅｗｓおよびＺａｒａｔｅ、２０１３年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７４巻：５１６〜１５８頁）。しかし、ケタミンなどの非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ある範囲の所望されない薬理学的活性であって、ヒトにおける施用を制限する薬理学的活性を有する。特に、解離性副作用または心因性副作用は、非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストに、特に、顕著である。より近年では、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、広範にわたる臨床適応における潜在性を裏付けている。特に、ＮＲ２Ｂアンタゴニストはまた、早期段階の臨床試験において、抗うつ活性も裏付けている（Ｉｂｒａｈｉｍら、２０１２年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３２巻、５５１〜５５７頁；Ｐｒｅｓｋｏｒｎら、２００８年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２８巻、６３１〜６３７頁）。さらに、選択性ＮＲ２Ｂアンタゴニストは、解離性副作用の大幅な低下のために、ケタミンなどの非選択性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを上回る利点を有する。しかし、今日まで記載されているＮＲ２Ｂアンタゴニストは一般に、他の薬物特性に関して、欠点を呈示しており、ヒト薬物療法における潜在的な使用が限定されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】ＭａｔｈｅｗｓおよびＺａｒａｔｅ、２０１３年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７４巻：５１６〜１５８頁
【非特許文献２】Ｉｂｒａｈｉｍら、２０１２年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３２巻、５５１〜５５７頁
【非特許文献３】Ｐｒｅｓｋｏｒｎら、２００８年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２８巻、６３１〜６３７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
うつ病を含む、臨床適応の範囲における、広範な施用および安全なヒト使用のために、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性アンタゴニストの改善が必要とされている。本発明は、とりわけ、薬物動態性能、経口活性、心血管への安全性、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおける治療安全性の指標となる尺度により例示される、１または複数の側面において改善された、ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニストに対する必要に取り組む。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006612331.tif 000002
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書で規定される］
の化学的実体が、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性受容体アンタゴニストであるという洞察を包含する。式Ｉの化学的実体、およびその薬学的に許容される組成物は、ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニズムと関連する様々な疾患および障害を処置するために有用である。このような疾患および障害は、本明細書で記載される疾患および障害を含む。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化２００】
0006612331.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩である化学的実体［式中、
ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−ＳＲ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
Ｒ２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８の各場合は、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
（項目２）
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ５が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である、項目１に記載の化学的実体。
（項目３）
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である、項目１に記載の化学的実体。
（項目４）
式（Ｉａ）：
【化２０１】
0006612331.tif 000004
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目５）
式（ＩＩ）：
【化２０２】
0006612331.tif 000005
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目６）
式（ＩＩａ）：
【化２０３】
0006612331.tif 000006
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目７）
式（ＩＩＩ）：
【化２０４】
0006612331.tif 000007
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目８）
式（ＩＶ）：
【化２０５】
0006612331.tif 000008
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目９）
式（Ｖ）：
【化２０６】
0006612331.tif 000009
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１０）
式（Ｖａ）：
【化２０７】
0006612331.tif 000010
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１１）
式（ＶＩ）：
【化２０８】
0006612331.tif 000011
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１２）
式（ＶＩＩ）：
【化２０９】
0006612331.tif 000012
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１３）
式（ＶＩＩＩ）：
【化２１０】
0006612331.tif 000013
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１４）
式（ＶＩＩＩａ）：
【化２１１】
0006612331.tif 000014
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１５）
式（ＩＸ）：
【化２１２】
0006612331.tif 000015
の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１６）
項目１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目１７）
経口投与に適する、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
ＮＲ２Ｂアンタゴニズムに応答性である疾患または障害の処置をその処置を必要とする被験体において行う方法であって、有効量の、項目１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体を投与するステップを含む方法。
（項目１９）
前記疾患または障害が、うつ病、発作障害、疼痛、運動障害、ハンチントン病、認知機能不全、脳虚血、外傷性脳損傷、または物質乱用障害である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記疾患または障害が、うつ病である、項目１９に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】図１は、実施例２．４．１において記載される、強制水泳試験の化合物Ｃ−１７８の結果を示す図である。
【０００５】
【図２】図２は、実施例２．４．２において記載される、強制水泳試験の化合物Ｃ−１７９の結果を示す図である。
【０００６】
【図３】図３は、実施例２．５．１において記載される、ハロペリドール誘発性カタレプシーモデルの化合物Ｃ−６の結果を示す図である。
【０００７】
【図４】図４は、実施例２．５．２において記載される、ハロペリドール誘発性カタレプシーモデルの化合物Ｃ−１２の結果を示す図である。
【０００８】
【図５】図５は、実施例２．５．３において記載される、ハロペリドール誘発性カタレプシーモデルの化合物Ｃ−５の結果を示す図である。
【０００９】
【図６】図６は、実施例２．６．１において記載される、電気けいれん閾値試験の化合物Ｃ−１１の結果を示す図である。
【００１０】
【図７】図７は、実施例２．６．２において記載される、電気けいれん閾値試験の化合物Ｃ−１２７の結果を示す図である。
【００１１】
【図８】図８は、実施例２．６．３において記載される、電気けいれん閾値試験の化合物Ｃ−１７９の結果を示す図である。
【００１２】
【図９】図９は、実施例２．７．１において記載される、６Ｈｚ発作試験の化合物Ｃ−１７９の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
化学的実体についての一般的記載
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
0006612331.tif 000016
［式中、
ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−ＳＲ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
Ｒ２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８の各場合は、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］
の化学的実体を提供する。
【００１４】
文脈からそうでないことが指定されないかまたは明らかでない限りにおいて、「化学的実体」という用語は、その「遊離」形態（該当する場合、例えば、「遊離化合物」または「遊離塩基」または「遊離酸」形態）にある場合であれ、塩形態、特に、薬学的に許容される塩形態にある場合であれ、さらに、固体状態の形態にある場合であれ、他の形にある場合であれ、表示の構造を有する化合物を指す。したがって、一部の実施形態では、「化学的実体」という用語は、示されている構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を指す。一部の実施形態では、固体状態の形態は、アモルファス（すなわち、非結晶）形態であり、一部の実施形態では、固体状態の形態は、結晶形態である。一部の実施形態では、結晶形態（例えば、多形体、偽水和物、または水和物）。同様に、用語は、固体形態で提供されるのであれ、他の形で提供されるのであれ、化合物を包含する。そうでないことが指定されない限りにおいて、「化合物」に関して本明細書でなされる全ての言明は、規定される通りに、関連する化学的実体に適用される。
化学的実体および定義
【００１５】
そうでないことが指定されない限りにおいて、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という語（またはこれに対する任意の変化形、例えば、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「〜を含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」など）は、非限定的であることが意図されている。例えば、「Ａは、１、２、および３を含む」とは、Ａが、１、２、および３を含むがこれらに限定されないことを意味する。
【００１６】
そうでないことが指定されない限りにおいて、「〜など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」という語句は、非限定的であることが意図される。例えば、「Ａは、塩素または臭素などのハロゲンでありうる」とは、Ａが、塩素または臭素でありうるがこれらに限定されないことを意味する。
【００１７】
本発明の化学的実体は、上記で一般的に記載された化学的実体を含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および分子種によりさらに例示される。そうでないことが指示されない限りにおいて、本明細書で使用される以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５版、裏表紙に従って同定し、具体的な官能基は、同書中で記載される通りに、一般的に規定される。加えて、有機化学の一般原理のほか、具体的な官能部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９年；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１年；Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年；ならびにＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９８７年において記載されている。
【００１８】
「アルキル」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、置換または非置換であり、直鎖状または分枝状である、一価の炭化水素鎖であって、完全に飽和であるか、または１もしくは複数の不飽和単位を含有する、炭化水素鎖を意味する。そうでないことが指定されない限りにおいて、アルキル基は、１〜７個の炭素原子を含有する（「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を含有する（「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含有する（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、３〜７個の炭素原子を含有する（「Ｃ３〜Ｃ７アルキル」）。飽和アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体および異性体などを含む。不飽和アルキル基とは、１または複数の炭素間二重結合または炭素間三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例は、アリル、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルなどを含む。「低級アルキル」という用語は、１〜４個（飽和の場合）、または２〜４個（不飽和の場合）の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。「アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素間二重結合とを有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素間三重結合とを有するアルキル基を指す。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、単環式で一価の炭化水素であって、完全に飽和であるか、または１もしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残余部分に対して単一の結合点を有する、炭化水素を指す。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子を含有する（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００２１】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、それ自体、または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００２２】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、正当な医療判断の範囲内にあり、不適切な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび低級動物の組織と接触させる使用に適し、妥当な有益性／危険性比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻：１〜１９頁において、薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸と、無機塩基および有機塩基とに由来する塩を含む。薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸により、またはイオン交換法など、当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基による塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。
【００２３】
適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる、薬学的に許容される塩は、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンを含む。
【００２４】
そうでないことが言明されない限りにおいて、本明細書で描示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、光学異性体、ジアステレオマー、および幾何（または配座）異性体）形態；例えば、各不斉中心についてのＲ立体配置およびＳ立体配置、Ｚ二重結合異性体およびＥ二重結合異性体、ならびにＺ配座異性体およびＥ配座異性体を含むことも意図する。したがって、本化合物の、単一の立体化学異性体のほか、光学異性体、ジアステレオマー、および幾何（または配座）異性体の混合物も、本発明の範囲内にある。そうでないことが言明されない限りにおいて、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。加えて、そうでないことが言明されない限りにおいて、本明細書で描示される構造はまた、１または複数の同位体に富む原子が存在する点でのみ異なる化合物を含むことも意図する。例えば、本構造を有する化合物であって、水素、炭素、窒素、酸素、塩素、またはフッ素の、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３６Ｃｌ、または１８Ｆによる置きかえを含む化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、本発明に従う解析ツールとして、生物学アッセイにおけるプローブとして、または治療用薬剤として有用である。加えて、重水素（２Ｈ）など、より重い同位体の組込みは、代謝安定性の増大から得られる、ある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の低減をもたらしうる。
化学的実体の例示的実施形態
【００２５】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化３】
0006612331.tif 000017
［式中、
ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−ＳＲ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、
Ｒ１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
Ｒ２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８の各場合は、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］
の化学的実体を提供する。
【００２６】
このような一部の実施形態では、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。
【００２７】
一部の実施形態では、ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−ＳＲ７；または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
Ｒ２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７の各場合は、独立に、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ８の各場合は、独立に、−ＨまたはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ９は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００２８】
このような一部の実施形態では、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。
【００２９】
一部の実施形態では、ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である。
【００３０】
このような一部の実施形態では、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。
【００３１】
一部の実施形態では、ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である。
【００３２】
このような一部の実施形態では、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。
【００３３】
一部の実施形態では、ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である。
【００３４】
このような一部の実施形態では、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。
【００３５】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−ＳＲ７；または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３である。
【００３６】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｈである。
【００３７】
一部の実施形態では、Ｘは、ハロである。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００３８】
一部の実施形態では、Ｘは、１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｘは、１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ（ＣＦ３）２である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆである。
【００３９】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｘは、シクロプロピルである。
【００４０】
一部の実施形態では、Ｘは、１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシである。一部の実施形態では、Ｘは、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシである。一部の実施形態では、Ｘは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２である。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＮである。
【００４２】
一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＯ２である。
【００４３】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４４】
一部の実施形態では、Ｘは、−ＳＲ７である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＳＣＨ３または−ＳＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＳＣＨ３である。
【００４５】
一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３である。
【００４６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００４７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｈである。
【００４８】
一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００４９】
一部の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００５０】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００５１】
一部の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。
【００５２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。
【００５３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＯ２である。
【００５４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。
【００５５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００５６】
一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。一部の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【００５７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００５８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｈである。
【００５９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００６０】
一部の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００６１】
一部の実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【００６２】
一部の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ２アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。
【００６３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００６４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈである。
【００６５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００６６】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００６７】
一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３である。
【００６８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；またはシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｈである。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ４は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−ＣＨ３である。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロプロピルである。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−Ｈである。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ３である。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ３である。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｈである。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ６は、−Ｆである。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ６は、−ＣＨ３である。
【００８０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（Ｉａ）：
【化４】
0006612331.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｘ、Ｒ４およびＲ５の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００８１】
式（Ｉａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００８２】
式（Ｉａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００８３】
式（Ｉａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−Ｈである。
【００８４】
式（Ｉａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈであり、
Ｒ４は、−Ｈであり、
Ｒ５は、−ＣＨ３である。
【００８５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩ）：
【化５】
0006612331.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００８６】
式（ＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
【００８７】
式（ＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００８８】
式（ＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
【００８９】
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩａ）：
【化６】
0006612331.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００９０】
式（ＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【００９１】
式（ＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００９２】
式（ＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３である。
【００９３】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
0006612331.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００９４】
式（ＩＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
【００９５】
式（ＩＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
【００９６】
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩＩａ）：
【化８】
0006612331.tif 000022
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【００９７】
式（ＩＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【００９８】
式（ＩＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
【００９９】
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。式（ＩＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆである。
【０１００】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＩＩｂ）：
【化９】
0006612331.tif 000023
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１０１】
式（ＩＩＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０１０２】
式（ＩＩＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１０３】
式（ＩＩＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆである。
【０１０４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＶ）：
【化１０】
0006612331.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１０５】
式（ＩＶ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
【０１０６】
式（ＩＶ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１０７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＶａ）：
【化１１】
0006612331.tif 000025
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１０８】
式（ＩＶａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０１０９】
式（ＩＶａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１１０】
式（ＩＶａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆである。
【０１１１】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＶｂ）：
【化１２】
0006612331.tif 000026
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１１２】
式（ＩＶｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０１１３】
式（ＩＶｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１１４】
式（ＩＶｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｆである。
【０１１５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（Ｖ）：
【化１３】
0006612331.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ３およびＲ４の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１１６】
式（Ｖ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり、
【０１１７】
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルである。式（Ｖ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
【０１１８】
式（Ｖ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈであり、
Ｒ３は、−Ｈまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
【０１１９】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（Ｖａ）：
【化１４】
0006612331.tif 000028
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１２０】
式（Ｖａ）についての一部の実施形態では、
【０１２１】
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。
【０１２２】
式（Ｖａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１２３】
式（Ｖａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３または−ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＦ３である。
【０１２４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩ）：
【化１５】
0006612331.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１２５】
式（ＶＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
【０１２６】
式（ＶＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１２７】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩａ）：
【化１６】
0006612331.tif 000030
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１２８】
式（ＶＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。
【０１２９】
式（ＶＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１３０】
式（ＶＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３または−ＳＣＨ３であり、
【０１３１】
Ｒ２は、−Ｈである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩｂ）：
【化１７】
0006612331.tif 000031
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１３２】
式（ＶＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。
【０１３３】
式（ＶＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１３４】
式（ＶＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３または−ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈである。
【０１３５】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩＩ）：
【化１８】
0006612331.tif 000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１３６】
式（ＶＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
【０１３７】
式（ＶＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１３８】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩＩａ）：
【化１９】
0006612331.tif 000033
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１３９】
式（ＶＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。
【０１４０】
式（ＶＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１４１】
式（ＶＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３または−ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈである。
【０１４２】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩＩｂ）：
【化２０】
0006612331.tif 000034
［式中、Ｒ２およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）についての実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１４３】
式（ＶＩＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２である。
【０１４４】
式（ＶＩＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１４５】
式（ＶＩＩｂ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３または−ＳＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈである。
【０１４６】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
0006612331.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＲ３の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１４７】
式（ＶＩＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣＦＨ２であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３である。
【０１４８】
式（ＶＩＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１４９】
式（ＶＩＩＩ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
【０１５０】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＶＩＩＩａ）：
【化２２】
0006612331.tif 000036
［式中、Ｒ１およびＸの各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１５１】
式（ＶＩＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０１５２】
式（ＶＩＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０１５３】
式（ＶＩＩＩａ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
【０１５４】
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化学的実体は、式（ＩＸ）：
【化２３】
0006612331.tif 000037
［式中、ＸおよびＲ４の各々は、単独および組合せのいずれにおいても、上記の式（Ｉ）の実施形態、または本明細書の実施形態に記載されている通りである］
の化学的実体である。
【０１５５】
式（ＩＸ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）２、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３または−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３またはシクロプロピルである。
【０１５６】
式（ＩＸ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ３であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
【０１５７】
式（ＩＸ）についての一部の実施形態では、
Ｘは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、シクロプロピル、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０１５８】
式Ｉの例示的な化学的実体を、下記の表１．Ｃ〜１１．Ｃに示す。
【表１−１】
0006612331.tif 000038
【表１−２】
0006612331.tif 000039
【表２】
0006612331.tif 000040
【表３】
0006612331.tif 000041
【表４】
0006612331.tif 000042
【表５】
0006612331.tif 000043
【表６】
0006612331.tif 000044
【表７】
0006612331.tif 000045
【表８】
0006612331.tif 000046
【表９−１】
0006612331.tif 000047
【表９−２】
0006612331.tif 000048
【表１０】
0006612331.tif 000049
【表１１】
0006612331.tif 000050
薬理学
【０１５９】
グルタミン酸（ＧＬＵ）とは、哺乳動物の脳および中枢神経系（ＣＮＳ）における、基礎的な興奮性神経伝達物質である。この内因性神経伝達物質の効果は、代謝型Ｇタンパク質共役受容体（ｍＧｌｕＲ）と、リガンド作動性イオンチャネルまたはイオンチャネル型ＧｌｕＲとに広く分類される、グルタミン酸受容体（ＧＬＵＲ）へのＧＬＵの結合および活性化に媒介される。イオンチャネル型ＧＬＵＲは、選択性受容体アゴニストの作用に基づき、３つの主要なタイプ：ＮＭＤＡ（Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸選択性）受容体、ＫＡ（カイニン酸選択性）受容体、ならびにその構造および薬理学的機能が、近年、詳細に総説されている、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体（Ｓ．  Ｆ．  Ｔｒａｙｎｅｌｉｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１０年、６２巻、４０５〜４９６頁）へと、薬理学的に分類される。電気生理学的研究は、ＮＭＤＡＲが、内因性Ｍｇ２＋による電圧依存性のチャネル遮断を受ける、カチオンイオンチャネルであることを裏付けている。コアゴニストとしてのグリシンの存在下における、グルタミン酸によるＮＭＤＡＲの活性化は、受容体であるイオンチャネルの開放を結果としてもたらす。これは、ひいてはＮａ＋およびＣａ２＋の、細胞への流入を可能とすることから、ニューロン内で、興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）と、Ｃａ２＋により活性化する第２のメッセンジャーシグナル伝達経路とを発生させる。Ｃａ２＋に対するそれらの透過性を介して、ＮＭＤＡ受容体が活性化することにより、学習および記憶ならびにシナプス可塑性など、ニューロンコミュニケーションの長期にわたる変化が調節される。
【０１６０】
選択性リガンドについての独自の薬理学的特徴付け以来、分子生物学研究およびクローニング研究は、分子レベルにおけるＮＭＤＡＲの詳細な特徴付けを可能としてきた（Ｐａｏｌｅｔｔｉら、２０１３年、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１４巻：３８３〜４００頁）。これによれば、ＮＭＤＡＲは、２つのＮＲ１サブユニットと、２つのＮＲ２サブユニットとを含むヘテロ四量体である。ＮＲ１サブユニットが、グリシンコアゴニストに対する結合性部位を含有するのに対し、ＮＲ２サブユニットは、グルタミン酸に対する結合性部位を含有する。ＮＲ１の複数のスプライス変異体および異なる遺伝子に由来するＮＲ２の４つのアイソフォーム（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄ）の存在は、多様な分子の一連のＮＭＤＡＲを結果としてもたらす。ＮＭＤＡＲの薬理学的特性および電気生理学的特性は、特定のＮＲ１アイソフォームおよびＮＲ２サブタイプの組成に応じて変化する。さらに、ＮＲ２サブタイプアイソフォームは、細胞型および脳領域間で示差的に発現する。したがって、ＮＲ２サブユニットと選択的に相互作用する化合物は、特定の脳領域内で特異的な薬理学的効果を及ぼす可能性があり、高度の特異性および選択性を伴って、ＣＮＳ疾患を処置する潜在性を有しうる（例えば、ｖｚ副作用）。例えば、ＮＲ２Ｂサブタイプの発現が、小脳において、他の脳構造と比べて低度であること（Ｃｕｌｌ−Ｃａｎｄｙら、１９９８年、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３７巻：１３６９〜１３８０頁）は、このサブタイプについて、低い運動副作用を指し示した。
【０１６１】
ＮＭＤＡ受容体に対するアンタゴニズムは、脳卒中、てんかん、疼痛、うつ病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病を含む、様々なＣＮＳ疾患を処置するその潜在性について、広範にわたり探索されている（Ｐａｏｌｅｔｔｉら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１４巻：３８３〜４００頁；Ｓａｎｃｏｒａ、２００８年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．、７巻、４２６〜４３７頁）。ＮＭＤＡ受容体は、受容体阻害剤を開発するための、多数の薬理学的エントリーポイントをもたらす。ＮＭＤＡＲイオンチャネル孔の直接的遮断剤は、その有効性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおける多様なＣＮＳ疾患モデルであって、てんかん、疼痛、および神経変性／脳卒中を含む疾患モデルにおいて裏付けられうる、アンタゴニスト化合物の１つのファミリーを表す。しかし、フェンシクリジン（ＰＣＰ）、ＭＫ−８０１、およびケタミンにより例示される通り、このクラスの化合物は一般に、多様なＮＭＤＡ受容体サブタイプにわたる、非選択性化合物として類別される。
【化２４】
0006612331.tif 000051
【０１６２】
ヒトにおいて、非選択性で高アフィニティーのＮＭＤＡＲアンタゴニストは一般に、幻覚、不快感、および協調運動の欠如を含む、重篤な臨床副作用と関連している。しかしながら、元は麻酔における使用のために承認された静脈内薬物であるケタミン（Ｈａａｓら、１９９２年、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｐｒｏｇ．、３９巻、６１〜６８頁）は近年、抗うつ療法としての臨床的有効性を裏付けられている（Ｋａｔａｌｉｎｉｃら、２０１３年、Ａｕｓｔ．  Ｎ．  Ｚ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、４７巻、７１０〜７２７頁）。短期ケタミン療法の抗うつ作用は、標準的なセロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）による薬物療法に要求されるおよそ６週間と比較して、本質的に即時的に発効する。したがって、薬物の静脈内投与は、急速な発効と、継続的な間欠的投与により維持されうる、有効性の延長とを示している（Ｚａｒａｔｅら、２００６年、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、６３巻、８５６〜８６４頁）。最後に、ケタミンは、標準的な薬物療法に対して抵抗性のうつ病（Ｍｕｒｒｏｕｇｈら、２０１３年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１７０巻、１１３４〜１１４２頁）であって、双極性うつ病（Ｚａｒａｔｅら、２０１２年、Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、７１巻、９３９〜９４６頁）を含むうつ病の症例において有効であることが示されている。しかし、重篤な副作用（Ｇｉａｎｎｉら、１９８５年、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３巻、１９７〜２１７頁；Ｃｕｒｒａｎら、２０００年、Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ、９５巻、５７５〜５９０頁）および潜在的な慢性毒性（Ｈａｒｄｙら、２０１２年、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．、３０巻：３６１１〜３６１７頁；Ｎｏｐｐｅｒｓら、２０１１年、Ｐａｉｎ、１５２巻：２１７３〜２１７８頁）を伴う静脈内薬物として、ケタミン療法の有用性は限定されており、短期的または間欠的投与へと制約されている。うつ病および他のＣＮＳ疾患のための療法として、より広範にわたる施用および有用性をもたらすために、長期投与しうる、副作用を低減した、経口の活性選択性ＮＭＤＡアンタゴニストが必要とされている。
【０１６３】
α１−アドレナリン作動性アンタゴニスト薬の血管拡張剤であるイフェンプロジルは、ＮＲ２Ｂ  ＮＭＤＡ受容体サブタイプにおいて、新規のアロステリックモジュレーター作用機構を有することが決定された（Ｒｅｙｎｏｌｄｓら、１９８９年、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３６巻、７５８〜７６５頁）。この新たな機構により、サブタイプ非選択性のイオンチャネル遮断剤の制限的副作用を伴わずに、治療的有効性を有する、ＮＭＤＡアンタゴニスト薬の新たなクラスの将来性が保持された。この発見に続き、所望されないα１−アドレナリン作動活性に対して最適化された、イフェンプロジルのＮＲ２Ｂ選択性アンタゴニスト類似体（Ｂｏｒｚａら、２００６年、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻、６８７〜６９５頁；Ｌａｙｔｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６巻、６９７〜７０９頁）は、Ｒｏ−２５，６９８１（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９７年、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、２８３巻、１２８５〜１２９２頁）と、トラキソプロジルとして他の形でも公知のＣＰ−１０１，６０６（Ｃｈｅｎａｒｄら、１９９５年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８巻、３１３８〜３１４５頁；Ｍｅｎｎｉｔｉら、１９９８年、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、４巻、３０７〜３２２頁）とを含んだ。臨床研究では、ＣＰ−１０１，６０６は、静脈内投与の後で、ヒトにおいて、非選択性ＮＭＤＡアンタゴニストと比べて好適な解離性副作用プロファイルを伴う、抗うつ活性を証拠立てた（Ｐｒｅｓｋｏｒｎら、２００８年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２８巻、６３１〜６３７頁）。しかし、ＣＰ−１０１，６０６の薬物動態的特性は、最適未満であり、静脈内投与の制限を要求する。ＣＰ−１０１，６０６では、前述の抗うつ臨床研究における最適結果のために、緩徐型の静脈内注入プロトコールが要求された（Ｐｒｅｓｋｏｒｎら、２００８年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２８巻、６３１〜６３７頁）。
【化２５】
0006612331.tif 000052
【０１６４】
Ｂ．Ｒｕｐｐａら（Ｋ．Ｂ．  Ｒｕｐｐａら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、４７巻：８９〜１０３頁）により総説される通りに記載されている、他のＮＲ２Ｂアンタゴニストは、ＭＫ０６５７（Ｊ．Ａ．  ＭｃＣａｕｌｅｙら、３ｒｄ  Ａｎｇｌｏ−Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、Ａｒｅ、Ｓｗｅｄｅｎ、２００７年３月１１〜１４日；Ｌ．  Ｍｏｎｙら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、１５７巻：１３０１〜１３１７頁；また、国際出願公開第ＷＯ２００４／１０８７０５号；米国特許第７，５９２，３６０号も参照されたい）と、下記で描示される特異的な類似体であるＬＸ−１を含む、下記の式ＬＸの化合物（国際出願公開第ＷＯ２００６／１１３４７１号）とを含む。
【化２６】
0006612331.tif 000053
【０１６５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＮＲ２Ｂに対する効力を維持しながら、ｈＥＲＧおよびＣＹＰ２Ｄ６の安全性の問題を克服することに関して、塩基性のアミン部分を有するＮＲ２Ｂアンタゴニストにより提示される困難は、Ｋａｗａｉら（Ｍ．  Ｋａｗａｉら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２００７年、１７巻：５５３３〜５５３６頁）およびＢｒｏｗｎら（Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．、２０１１年、２１巻：３３９９〜３４０３頁）により言及されている通り、十分に確立されている。化合物によるｈＥＲＧチャネルの阻害と、関連する心電図（ＥＣＧ）内のＱＴ延長とは、十分に認知された、ヒト心血管の安全性に対する重篤な危険性を表す（Ｈａｎｃｏｘら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年、７３巻：１５９２〜１５９５頁）。ＱＴ延長は、心室性頻脈および突然死へと悪化しうる、トルサードドポアント（ＴｄＰ）型心臓不整脈をもたらす可能性がある。
【０１６６】
ＣＹＰ２Ｄ６を含むヒト代謝性シトクロムＰ−４５０酵素の、化合物による阻害は、薬物間相互作用のために、ヒト薬物の安全性に関する危険性を表す（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｌａ  Ｆ．  Ｎａｓｓａｒ編、著作権２００９年、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ）。こうして、ＣＹＰ２Ｄ６の基質である薬物のクリアランスは、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する化合物により低減され得る。結果は、施されたＣＹＰ２Ｄ６の薬物基質の蓄積に起因する、毒性または副作用の過負荷でありうる。抗うつ薬を含むＣＮＳ薬は、確立されたＣＹＰ２Ｄ６基質の間でも、特に突出している。したがって、とりわけ、うつ病を含むＣＮＳ適応における、共投薬および多剤併用の一般的な施用を踏まえると、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト薬について、ＣＹＰ２Ｄ６の阻害は、全く所望されない。ＣＹ２Ｄ６基質の例は、フルオキセチン、パロキセチン、およびフルボキサミンなど、ＳＳＲＩクラスの抗うつ剤、ＳＳＮＩクラスの抗うつ剤であるデュロキセチン、ハロペリドール、リスペリドン、およびアリピペラゾールを含む、多数の抗精神病薬、メタプロロール、プロプラノロール、チモロール、およびアルプレノロールを含む、多数のベータ−遮断性血圧降下剤、ならびにアルツハイマー病のための抗コリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジルを含む（２０１４年５月２８日に、＜＜ｈｔｔｐ：／／ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｉｕｐｕｉ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｐｈａｒｍ／ｄｄｉｓ／＞＞でアクセスされた、Ｆｌｏｃｋｈａｒｔ  ＤＡ（２００７年）、「Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｔａｂｌｅ」、Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）。
【０１６７】
ＭＫ０６５７および近縁の類似体（Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、５０巻：８０７〜８１９頁）は、ＮＲ２Ｂアンタゴニストの作製の、ヒト経口バイオアベイラビリティーに照らした改善を表す。しかし、パーキンソン病を伴う患者における、公表された臨床有効性試験による研究では、経口投与後のＭＫ０６５７について、薬物に関連する収縮期血圧ならびに拡張期血圧の上昇の心血管副作用が記載されている（Ａｄｄｙら、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍ．、２００９年、４９巻：８５６〜８６４頁）。健常老齢被験体についての安全性研究でもまた、ＭＫ０６５７の単回投与後に、同様の血圧作用が観察されたことが報告されている。化合物ＬＸ−１は、動物では、経口バイオアベイラビリティーを裏付けているが、フェノール基を欠いており、これにより、ヒトにおける経口バイオアベイラビリティーが損なわれる可能性がある。しかし、本明細書で言及される通り、塩基性のピペリジン窒素原子を有する化合物ＬＸ−１は、ＩＣ５０＜１０μＭ（約４．５μＭ）で、ヒトｈＥＲＧチャネルの阻害を呈示し、ヒトＣＹＰ２Ｄ６代謝性酵素に対する阻害活性も呈示する（ＩＣ５０約１．０μＭ）。
【０１６８】
近年の総説において言及されている通り、広範にわたる施用および安全なヒト使用のために、ＮＲ２Ｂ選択性アンタゴニストの改善が必要とされている（Ｋ．Ｂ．  Ｒｕｐｐａら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、４７巻：８９〜１０３頁）。薬物動態、吸収、代謝、排出（ＡＤＭＥ、例えば、経口活性）、有効性の改善、オフターゲット活性、長期経口療法に対してそれに適合する治療安全性の指標の改善により例示される、１または複数の側面において改善された、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト化合物が必要とされている。
【０１６９】
提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ受容体のアンタゴニストであり、経口バイオアベイラビリティー、薬物動態パラメータ、ＡＤＭＥ特性（例えば、ＣＹＰ阻害）、心臓イオンチャネル（例えば、ｈＥＲＧ）活性、および他の、受容体を媒介する、ＮＭＤＡ以外の、オフターゲットの副作用など、薬物の１または複数の薬学的特性に関して、技法上の利点を有する。一部の実施形態では、本発明は、提供される化学的実体は、呈示しうるヒトＣＹＰ２Ｄ６の阻害および／またはｈＥＲＧの阻害が低度である一方で、ヒトＮＲ２Ｂ受容体を阻害する強力なアンタゴニズムを呈示し、したがって、ヒトにおける施用に好適であるという発見を包含する。
【０１７０】
一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ａ機能的ＮＭＤＡ受容体と対比した、ＮＲ２Ｂ機能的ＮＭＤＡ受容体に対する選択性（ＮＲ２Ａに対するＩＣ５０／ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０の比として決定される「ＮＲ２Ｂ選択性」であり、ＩＣ５０値は、実施例２．１の手順に従い測定する）≧３００である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧２５０である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧２００である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧１５０である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧１００である。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ選択性≧５０である。
【０１７１】
一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧ活性（実施例２．２の手順に従い測定される、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０として決定される）≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２５μＭである。
【０１７２】
一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ機能的アンタゴニスト活性（実施例２．１の手順に従い測定される、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０として決定される）≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧ活性（実施例２．２の手順に従い測定される、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０として決定される）≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧２５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ｈＥＲＧに対するＩＣ５０≧１０μＭである。
【０１７３】
一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂ機能的アンタゴニスト活性（実施例２．１の手順に従い測定される、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０として決定される）≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６阻害（実施例２．３の手順に従い決定される、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０として測定される）≧２μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧３μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧４μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０は約５〜１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦１００ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧２μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧３μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧４μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧５μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０は約５〜１０μＭである。一部の実施形態では、提供される化学的実体は、ＮＲ２Ｂに対するＩＣ５０≦５０ｎＭであり、ＣＹＰ２Ｄ６に対するＩＣ５０≧１０μＭである。
使用、製剤化、および投与、ならびに薬学的に許容される組成物
【０１７４】
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化学的実体またはその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化学的実体の量は、生体試料中のＮＲ２Ｂ、または患者におけるＮＲ２Ｂを、測定可能な程度に阻害するのに有効となるような量である。一部の実施形態では、本発明の組成物中の化学的実体の量は、生体試料中のＮＲ２Ｂ、または患者におけるＮＲ２Ｂを、測定可能な程度に阻害するのに有効となるような量である。一部の実施形態では、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化する。一部の実施形態では、本発明の組成物を、患者への経口投与のために製剤化する。
【０１７５】
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは、哺乳動物を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１７６】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、共に製剤化する化学的実体の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用されうる、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含む。
【０１７７】
「薬学的に許容される誘導体」とは、レシピエントへと投与すると、直接的または間接的に、本発明の化学的実体、またはその阻害的に活性の代謝物もしくは残留物をもたらすことが可能な、本発明の化学的実体の、任意の非毒性のエステル、エステルの塩、または他の誘導体（例えば、プロドラッグ）を意味する。
【０１７８】
本明細書で使用される「その阻害的に活性の代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物もまた、ＮＲ２Ｂの阻害剤であることを意味する。
【０１７９】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与することもでき、吸入スプレーにより投与することもでき、局所投与、直腸内投与、経鼻投与、口腔内投与、膣内投与することもでき、埋め込み型レザバーを介して投与することもできる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下注射または注入法、静脈内注射または注入法、筋内注射または注入法、関節内注射または注入法、滑膜内注射または注入法、胸骨下注射または注入法、髄腔内注射または注入法、肝臓内注射または注入法、病変内注射または注入法、および頭蓋内注射または注入法を含む。組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性懸濁液の場合もあり、油性懸濁液の場合もある。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技法に従い、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など、非毒性非経口の許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または滅菌注射用懸濁液でもありうる。用いられうる、許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。
【０１８０】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無菌固定油を用いることができる。オリーブ油またはヒマシ油など、薬学的に許容可能な天然油であって、とりわけ、それらのポリオキシエチル化変化形における薬学的に許容可能な天然油と同様、オレイン酸などの脂肪酸、およびそのグリセリド誘導体も、注射剤の調製物中で有用である。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長鎖アルコールによる希釈剤、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤中で一般に使用される、カルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）も含有しうる。また、一般に薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において使用される、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなど、他の一般に使用される界面活性剤、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【０１８１】
本発明の、薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または水溶液を含む、任意の許容可能な経口剤形により経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。また、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、添加することが典型的である。カプセル形態による経口投与では、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液が経口使用に要求される場合は、有効成分を、乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望の場合はまた、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加することができる。
【０１８２】
代替的に、本発明の、薬学的に許容される組成物は、直腸内投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸内温度では液体となり、したがって、直腸内では溶融し、薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを含む。
【０１８３】
とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所施用によりたやすくアクセス可能な領域または臓器を含む場合、本発明の、薬学的に許容される組成物はまた、局所投与することもできる。これらの領域または臓器の各々に適する局所製剤は、たやすく調製される。
【０１８４】
下部腸管のための局所施用は、直腸内坐剤用製剤（上記を参照されたい）により施すこともでき、適切な浣腸製剤により施すこともできる。また、局所経皮パッチも使用することができる。
【０１８５】
局所施用では、提供される、薬学的に許容される組成物を、１または複数の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏により製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体は、鉱物油、液体の石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水を含む。代替的に、提供される、薬学的に許容される組成物は、１または複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームにより製剤化することもできる。適切な担体は、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルによる蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含む。
【０１８６】
眼科における使用では、提供される、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を伴うかまたは伴わずに、等張性でｐＨ調整された滅菌の生理食塩液中の微粉化懸濁液として製剤化することもでき、好ましくは、等張性でｐＨ調整された滅菌の生理食塩液中の溶液として製剤化することもできる。代替的に、眼科における使用では、薬学的に許容される組成物を、石油などの軟膏により製剤化することができる。
【０１８７】
本発明の、薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアゾールにより投与することもでき、吸入により投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に従い調製し、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩液中の溶液として調製することができる。
【０１８８】
最も好ましくは、本発明の、薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤化する。このような製剤は、食物を伴って投与することもでき、食物を伴わずに投与することもできる。一部の実施形態では、本発明の、薬学的に許容される組成物は、食物を伴わずに投与する。他の実施形態では、本発明の、薬学的に許容される組成物は、食物を伴って投与する。
【０１８９】
担体材料と組み合わせて、単一の剤形による組成物をもたらしうる、本発明の化合物の量は、処置される宿主および特定の投与方式を含む様々な因子に応じて変化する。好ましくは、提供される組成物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間の投与量の阻害剤を、これらの組成物を施される患者へと投与しうるように、製剤化するものとする。
【０１９０】
また、任意の特定の患者のための具体的な投与レジメンおよび処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与回数、排出速度、薬物の組合せ、および主治医の判断、および処置される特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することも理解されたい。組成物中の、本発明の化合物の量は、また、組成物中の特定の化合物にも依存する。
化学的実体および薬学的に許容される組成物の使用
【０１９１】
ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニストの、ヒトへの治療用途については、Ｔｒａｙｎｅｌｉｓら（Ｓ．Ｆ．  Ｔｒａｙｎｅｌｉｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０１０年、６２巻：４０５〜４９６頁）、Ｂｅｉｎａｔら（Ｃ．  Ｂｅｉｎａｔら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、１７巻：４１６６〜４１９０頁）、およびＭｏｎｙら（Ｌ．  Ｍｏｎｙら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、１５７巻：１３０１〜１３１７頁）による総説にまとめられている。ＮＲ２Ｂのアンタゴニズムは、うつ病、疼痛、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳虚血、外傷性脳損傷、発作障害（例えば、てんかん）、および片頭痛を含む、疾患および障害の処置において有用でありうる。(S.  B.  Bausch  et  al.,  Epilepsia,  2010,  51:102-105;  P.  Mares,  Naunyn-Schmiedeberg's  Arch  Pharmacol,  2014,  387:753-761;  E.  Szczurowska  et  al.,  Brain  Research  Bulletin,  2015,  111:1-8)。
【０１９２】
本発明で、ＮＲ２Ｂのアンタゴニストまたは中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患もしくは障害の処置として活用される化学的実体の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいてアッセイすることができる。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける、本発明の化合物の有効性の評価は、ＣＮＳの疾患または障害についての動物モデル、例えば、齧歯動物モデルまたは霊長動物モデルを使用して行うことができる。細胞ベースのアッセイは、例えば、ＮＲ２Ｂを発現させる組織から単離された細胞系を使用して実施することもでき、ＮＲ２Ｂを組換えにより発現させる細胞系を使用して実施することもできる。加えて、例えば、ｃＡＭＰレベルまたはｃＧＭＰレベルを測定する生化学アッセイまたは機構ベースのアッセイ、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲなども実施することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、細胞形状、タンパク質発現、および／または細胞傷害作用、酵素阻害活性、および／または本発明の化学的実体による細胞の処置の、その後の機能的な帰結を決定するアッセイを含む。代替的なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイでは、細胞内のタンパク質または核酸分子に結合する阻害剤の能力を定量化する。阻害剤の結合は、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／標的分子複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することにより測定することができる。代替的に、阻害剤の結合は、新たな阻害剤を、公知の放射性リガンドへと結合させた精製タンパク質または精製核酸と共にインキュベートする競合実験を行うことにより決定することができる。本発明において、ＮＲ２Ｂのアンタゴニストとして活用される化合物をアッセイするための詳細な条件については、下記の実施例で示す。前述のアッセイは、例示的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、従来のアッセイに対して改変を施して、同じ結果を得る同等なアッセイを開発しうることを察知することができる。
【０１９３】
本明細書で使用される「処置」、「〜を処置する」、および「〜を処置すること」という用語は、本明細書で記載される疾患もしくは障害、または１もしくは複数のその症状を転導すること、緩和すること、これらの発症を遅延させること、またはこれらの進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１または複数の症状が発症した後で投与することができる。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下において投与することができる。例えば、処置は、症状の発症の前に（例えば、症状の履歴に照らして、および／または遺伝性因子もしくは他の感受性因子に照らして）、感受性の個体へと投与することができる。処置はまた、例えば、それらの再発を防止するか、または遅延させるように、症状が消失した後でも継続させることができる。
【０１９４】
本発明の方法に従う化学的実体および組成物は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するか、またはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０１９５】
一部の実施形態では、本発明の方法に従う化学的実体および組成物は、ＮＲ２Ｂと関連する疾患または障害を処置するか、またはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０１９６】
一部の実施形態では、本発明の方法に従う化学的実体および組成物は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するか、またはその重症度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
【０１９７】
一部の実施形態では、疾患または障害は、合併症の不安障害を伴うかまたは伴わないうつ病、例えば、単一エピソード性および再発性のうつ病性障害、気分変調障害、大うつ病性障害、精神病性うつ病、月経前不快気分障害、産後うつ病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、気分障害、処置抵抗性うつ病（ＴＲＤ、すなわち他の薬物療法に応答しなかった大うつ病性障害）、慢性病状、例えばがんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレスおよび外傷後ストレス障害によって引き起こされたうつ病である。
【０１９８】
一部の実施形態では、疾患または障害は、例えば、双極性Ｉ躁病性障害および双極性ＩＩ躁病性障害を含む双極性障害から選択される、急性感情障害である。
【０１９９】
一部の実施形態では、本発明は、物質乱用障害を処置する方法であって、その処置によって、疼痛のオピオイド処置に対する抵抗性および／もしくは依存性を低下する方法、ならびに／または例えば、アルコール、オピオイド、ヘロイン、およびコカインの離脱症候群を処置することによる方法を提供する。本明細書で使用される場合、「物質乱用障害」という用語は、生理的依存を伴うかまたは伴わない物質依存症または物質乱用を含む。これらの障害と関連する物質は、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様化合物）、鎮静−睡眠剤またはベンゾジアゼピン、および他の（または未知の）物質、ならびに前述の全ての組合せを含む。
【０２００】
一部の実施形態では、物質乱用障害は、知覚障害を伴うかまたは伴わない薬物離脱障害、例えばアルコール離脱；アルコール離脱せん妄；アンフェタミン離脱；コカイン離脱；ニコチン離脱；オピオイド離脱；知覚障害を伴うかまたは伴わない鎮静剤、睡眠剤または抗不安薬の離脱；鎮静剤、睡眠剤または抗不安薬の離脱せん妄；および他の物質に起因する離脱症状を含む。ニコチン離脱の処置への言及は、喫煙休止と関連する症状の処置を含むことが理解される。他の物質乱用障害は、離脱中に発症する物質誘発性の不安障害、離脱中に発症する物質誘発性の気分障害、ならびに離脱中に発症する物質誘発性の睡眠障害を含む。
【０２０１】
一部の実施形態では、疾患または障害は、例えば、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、神経損傷／傷害、「各部痛（ｄｙｎｉａｓ）」、例えば、外陰部痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、圧迫性単ニューロパチー、虚血神経障害、有痛性外傷性単ニューロパチー、または有痛性多発ニューロパチー）、中枢性疼痛症候群（潜在的に、神経系の任意のレベルにおける事実上いかなる病変によっても引き起こされる）ならびに術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨痛および関節痛（変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎）、反復運動痛、手根管症候群、歯痛、がん疼痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、ならびにアンギナと関連する疼痛、ならびに様々な起源の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、頭痛、片頭痛および群発性頭痛を含めた、様々な発生源から生じる疼痛状態から選択される疼痛である。一部の実施形態では、疾患または障害は、片頭痛、線維筋痛症、および三叉神経痛など、難治性疼痛と関連する。
【０２０２】
一部の実施形態では、疾患または障害は、睡眠障害、ならびに不眠症、ナルコレプシー、および特発性睡眠過剰を含むそれらの続発症から選択される。
【０２０３】
一部の実施形態では、疾患または障害は、ニューロン興奮性亢進（hyperexcitablity）によって特徴付けられるＣＮＳ障害、例えばてんかん、けいれん、発作、部分発作障害、全身性発作障害、例えば欠神発作、脱力発作、ミオクローヌス性発作、強直性発作、強直間代発作もしくは「大発作性」発作、てんかん重積症、皮質拡延性抑制、片頭痛、脳性麻痺、大田原症候群、脆弱Ｘ症候群、小児もしくは遺伝的発作、例えばウェスト症候群、レノックス−ガストー症候群およびアンジェルマン（Angleman）症候群、結節性硬化症（tuberosclerosis）、頭蓋内高血圧、中枢神経系浮腫、ニューロン毒性、例えばアルコール曝露によって誘発される毒性、頭部外傷、脳卒中、虚血、低酸素症および中枢神経系のイオン不均衡から生じるもしくはイオン不均衡を生じさせる他の状態の病態生理学的作用、またはニューロン集団の同期放出から選択される。
【０２０４】
一部の実施形態では、疾患または障害は、発作の発生によって特徴付けられる。発作は、脳内の電気的活性の放電の制御が効かなくなった結果である。発作は、典型的に、急激な不随意性の、分裂的な、しばしば破壊的な感覚、運動および認知現象として顕在化する。発作は、身体に対する物理的な害（例えば咬舌、四肢の切断、および熱傷）、完全な意識喪失および失禁としばしば関連する。典型的な発作は、例えば、腕または脚の自発的揺れとして始まり、数秒または数分かけて全身の律動性運動、意識喪失、および排尿または排便へと進行するおそれがある。けいれん発作と非けいれん発作の両方がある。けいれん発作は、全身発作または部分発作であり得る。強直間代発作、強直性発作、間代性発作、ミオクローヌス性発作、欠神発作、および脱力発作の、６種類の主な全身発作がある。非けいれん発作、例えば欠神発作は、意識レベルの低下として現れ、通常、約１０秒間継続する。
【０２０５】
一部の実施形態では、疾患または障害は、てんかんである。てんかんは、てんかん発作を発生する永続的素因によって、ならびにこの状態の神経生物学的、認知的、心理学的、および社会的帰結によって特徴付けられる、脳の障害である。（R.  S.  Fisherら、Epilepsia、２００５年、４６巻（４号）：４７０〜４７２頁）。てんかんは、少なくとも１回のてんかん発作の発生であり得る。てんかん発作は、脳内の過度の異常なまたは同調的なニューロン活性に起因する徴候および／または症状の一過的な発生である。てんかんは、あらゆる年齢の人々に影響を及ぼすが、ほとんどの場合、小児期および高齢期に生じる（医学研究所２０１２年）。てんかんの正確な原因は定まっていない。てんかんのいくつかの公知の原因は、頭部外傷、脳卒中、腫瘍、感染症、または脳の異常を含む。
【０２０６】
てんかんは、特発性（遺伝的な原因）または症候性（未知の原因）と分類され、さらに、脳半球の両方に影響を及ぼす全身てんかん、または脳半球の一方に影響を及ぼす部分てんかんにグループ分けされる。特発性全身てんかんの例として、小児期欠神てんかん、若年性ミオクローヌス性てんかんおよび大発作を伴うてんかんが挙げられる。特発性部分てんかんの例として、小児の良性焦点性てんかんが挙げられる。症候性全身てんかんは、ウェスト症候群、レノックス−ガストー症候群等を含む。症候性部分てんかんは、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん等を含む。
【０２０７】
一部の実施形態では、発作障害は、小児発作障害である。発作の発症は一般に早期であるため、非常にしばしば子どもにおいて、発作障害の症例、例えばてんかんを特異的症候群に分類しやすい。重篤でない例は、良性ローランドてんかん、小児期欠神てんかんおよび若年性ミオクローヌス性てんかんである（A.  Neliganら、Handbook  of  clinical  neurology  ２０１２年、１０７巻：１１３〜３３頁）。小児発作の他の例として、熱性けいれん、点頭てんかんおよび新生児発作が挙げられる。
【０２０８】
一部の実施形態では、発作障害は、前頭葉てんかん、若年性ミオクローヌス性てんかん、ミオクローヌス性てんかん、欠神てんかん、レノックス−ガストー症候群、ランドー−クレフナー症候群、ドラベ症候群、進行性ミオクローヌス性てんかん、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積症、腹部てんかん、両側汎発性ミオクローヌス、月経てんかん、ジャクソン発作障害、ラフォラ病もしくは感光性てんかん、またはこれらの１つもしくは複数の組合せである。
【０２０９】
てんかんのほとんどの場合、疾患は慢性であり、処置のために医薬品が長期的に必要である。抗てんかん薬物（ＡＥＤ）は、一般に、細胞膜イオンチャネルの活性、および生じる活動電位の傾向または活動電位のバーストの変化を含めた様々な機構による神経活動を抑制する。これらの所望の治療効果には、しばしば望ましくない鎮静の副作用が伴う。他の医薬品には、フェニトインで生じるような著しい非神経学的副作用、例えば歯肉過形成、美容的に望ましくない歯肉の過成長、および／または頭蓋肥厚がある。ＡＥＤの長期使用は、てんかんに罹患している患者の大部分にとって有効であることが証明されているが、長期的な副作用は、患者の生活の質にとって著しい機能障害を引き起こすおそれがある。さらに、多くの従来のＡＥＤおよび新しいＡＥＤが現在利用可能であるにもかかわらず、てんかん患者のほぼ３分の１は、あらゆる薬理学的レジメンに非応答性（例えば難治性）である。（M.M.  Castel-Brancoら、Methods  Find  Exp  Clin  Pharmacol、２００９年、３１巻（２号）：１０１〜１０６頁）。引続き、より有効な新しいＡＥＤを開発する実質的な必要がある。
【０２１０】
一部の実施形態では、発作障害は、処置に対して難治性である。びまん性脳機能不全を伴う重症の症候群は、てんかん脳症とも呼ばれ、現在の処置に対して難治性である。てんかん脳症は、てんかん性活動自体が、重症の認知機能障害に寄与するか、または根本的な病理だけから予測され得るもの以外を衰えさせるとみなされる、一群の障害を構成する。さらなる実施形態では、難治性発作障害は、ヒト小脳回症などのニューロンの遊走と関連する障害である。（S.  Bandyopadhyayら、Epilepsy  Research、２００６年、７２巻：１２７〜１３９頁）。難治性発作を外科的に処置された患者の部分群に生じた別の重要な障害は、大脳皮質の限局性異形成である。抗けいれん薬物療法は、このような皮質奇形を伴う患者においてしばしば効果がない。一部の実施形態では、発作障害は、限局性皮質異形成（奇形）の皮質興奮性亢進を伴う。（S.  Bandyopadhyayら、Epilepsy  Research、２００６年、７２巻：１２７〜１３９頁）。
【０２１１】
一部の実施形態では、発作またはてんかん障害は、遺伝的異常性によって引き起こされる。遺伝は、いくつかの機構によっててんかんにおいて重要な役割を演じていると考えられる。遺伝の簡単な機序および複雑な機序は、それらのいくつかが同定されている。近年のエクソームおよびゲノムシークエンシング研究によって、ＣＨＤ２およびＳＹＮＧＡＰ１およびＤＭＮ１、ＧＡＢＢＲ２、ＦＡＳＮおよびＲＹＲ３を含めたいくつかのてんかん脳症に関与するいくつかの新規な遺伝子変異が明らかになりつつある。てんかん脳症（encephalopathie）であるウェスト症候群を有する患者は、通常３〜１２カ月の間、点頭てんかん（ＩＳ）およびヒプスアリスミアと呼ばれる特徴的な脳波（ＥＥＧ）パターンの群として顕在化する明確な臨床的電気生理学的特徴を呈する。ウェスト症候群は、ＡＲＸ、ＣＤＫＬ５、ＳＴＸＢＰ１、およびＳＴ３ＧＡＬ３の変異、ならびに様々なコピー数多型（ＣＮＶ）の変異と関連するとされている。（J.  R.  Lemkeら、Ann  Neurol、２０１４年、７５Ｌ１７４〜１５７頁）。ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２ＡおよびＮＲ２ＢをコードするＧＲＩＮ２ＡおよびＧＲＩＮ２Ｂの変異は、いくつかの神経発達障害と関連する。ＧＲＩＮ２Ａの変異は、近年、ローランド性の棘波を伴う特発性限局性てんかんおよび関連のてんかん脳症、すなわちランドー−クレフナー症候群において、徐波睡眠（slow  sleep）症候群中に連続的な棘徐波を有するてんかん、および知的障害と関連する非症候性てんかんにおいて検出されている。それに対して、ＧＲＩＮ２Ｂは、現在までてんかん遺伝子として説明されていないが、度々、発作の推定上の候補遺伝子とみなされており、その変異は、ＩＤおよび統合失調症を有する患者において検出された。（J.  R.  Lemkeら、Ann  Neurol、２０１４年、７５Ｌ１７４〜１５７頁）。
【０２１２】
一部の実施形態では、疾患または障害は、運動障害である。運動障害は、パーキンソン病、ジスキネジア（通常用量のＬ−ドーパに伴う副作用を含む）、遅発性ジスキネジア、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症−ＡＬＳ認知症の複合、基底核石灰化、無動、無動性−剛直性症候群、動作緩慢、ジストニア、医薬品誘発性パーキンソン症、ジルドゥラトゥーレット症候群、ハンチントン（Huntingon's）病、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック（tick）障害およびジストニアを含む。
【０２１３】
一部の実施形態では、運動障害は、無動および無動性−剛直性症候群、ジスキネジアおよび医薬品誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性の急性ジストニア、神経遮断薬誘発性の急性アカシジア、神経遮断薬誘発性の遅発性ジスキネジアおよび医薬品誘発性の姿勢振戦）の１つまたは複数である。「無動性−剛直性症候群」の例として、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症の複合および基底核石灰化が挙げられる。ジスキネジアの例として、振戦（静止時振戦、姿勢振戦および企図振戦を含む）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性の舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む）、およびジストニア（全身性ジストニア、例えば特発性（iodiopathic）ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性（paroxymal）ジストニア、ならびに限局性ジストニア、例えば眼瞼けいれん、顎口腔ジストニア、けいれん性発声障害、痙性斜頚、体幹ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアを含む）が挙げられる。
【０２１４】
一部の実施形態では、疾患または障害は、ハンチントン病である。
【０２１５】
一部の実施形態では、疾患または障害は、統合失調症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、ピック病、レビー小体病、および他の老人性認知症（例えば、血管性認知症）を含む障害に関連する認知機能不全である。
【０２１６】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書で記載される障害を処置する方法であって、本発明の化学的実体を、１または複数の医薬剤と共に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化学的実体と組み合わせて使用されうる、適切な医薬剤は、例えば、うつ病の処置における、選択性セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；例えば、パーキンソン病の処置における、ドーパミン置換療法レジメンおよびドーパミンアゴニスト；定型抗精神病薬；非定型抗精神病薬；抗痙攣剤；興奮剤；アルツハイマー病療法；抗片頭痛剤；ならびに抗不安剤を含む。
【０２１７】
適切なＳＳＲＩは、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリン、ビラゾドン、およびジメリジンを含む。
【０２１８】
適切なドーパミン置換療法レジメンは、Ｌ−ドーパの、カルビドパなど、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤による置換を含む。
【０２１９】
適切なドーパミン受容体アゴニストは、アプリンドル、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、パルドプルノクス、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、およびロチゴチンを含む。
【０２２０】
適切な定型抗精神病薬は、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、レボメプロマジン、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ドロペリドール、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、およびプロクロルペラジンを含む。
【０２２１】
適切な非定型抗精神病薬は、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン（ｌｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クェチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ビフェプルノクス、ピマバンセリン、およびバビカセリンを含む。
【０２２２】
適切な抗けいれん薬は、フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツレート、フェノバルビタール、フェノバルビタール、メフォバルビタール、トリメタジオン、メフェニトイン、パラメタジオン、フェンテニレート（ｐｈｅｎｔｈｅｎｙｌａｔｅ）、フェナセミド、メタルビタール、ベンズクロルプロパミド（ｂｅｎｚｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、フェンスクシミド、プリライドン（ｐｒｉｒａｉｄｏｎｅ）、メトスクシミド、エトトイン、アミノグルテチニド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｎｉｄｅ）、ジアゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、ホスフェニトイン、エトスクシミド、バルプロエート、フェルバメート、ギャバペンチン、ラモトリギン、トピラマート、ビグラバトリン（ｖｉｇｒａｂａｔｒｉｎ）、チアガビン、ジアミド（ｚｉａｍｉｄｅ）、クロバザム、チオペンタール、ミダゾラム、プロポフォール、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ＣＣＰｅｎｅ、およびＧＹＫＩ５２４６６を含む。
【０２２３】
適切な興奮剤は、アデロール（アンフェタミン、デキストロアンフェタミン混合塩）、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デクスメチルフェニデート、およびリスデキサンフェタミンを含む。
【０２２４】
適切なアルツハイマー病療法は、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、およびフペラジンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；エンセニクリンなどのアルファ−７ニコチン性アゴニスト；ならびにＢＡＣＥ阻害剤、ガンマセクレターゼモジュレーター、およびベータアミロイドペプチド抗体など、Ａβ４２を低減する薬物を含む。
【０２２５】
適切な抗片頭痛薬は、エルゴタミン、およびスマトリプタンなど、５−ＨＴ１Ｄアゴニストであるトリプタンを含む。
【０２２６】
適切な抗不安薬は、ジアゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、およびクロナゼパムなどのベンゾジアゼピン受容体モジュレーターを含む。
【０２２７】
本発明の化学的実体と共に使用するための、他の適切な薬剤は、メマンチンおよびモダフィニルを含む。
【０２２８】
要求される正確な量は、種、年齢、および被験体の全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに応じて、被験体により変化する。本発明の化学的実体は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位剤形で製剤化することが好ましい。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、物理的に個別の薬剤単位であって、処置される患者に適する単位を指す。しかし、本発明の化学的実体および組成物の、毎日の総使用量は、主治医により、正当な医療判断の範囲内で決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物のための、具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的な化学的実体の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、および食餌；用いられる具体的な化学的実体の投与回数、投与経路、および排出速度；処置の持続期間；用いられる具体的な化学的実体と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療技術分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存する。本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは、哺乳動物を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０２２９】
本発明の、薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物へと、経口投与、直腸内投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所（粉末、軟膏、または滴下剤によるものとして）投与、口腔内投与、経口スプレーまたは経鼻スプレーとしての投与など、処置される感染の重症度に応じて投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化学的実体は、所望の治療的効果を得るように、１日当たり被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、毎日１回または複数回にわたり、経口投与することもでき、非経口投与することもできる。
【０２３０】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤など、当技術分野で一般に使用される不活性の希釈剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの希釈剤も含有しうる。不活性の希釈剤のほか、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントも含みうる。
【０２３１】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性懸濁液または滅菌注射用油性懸濁液は、公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液など、非毒性非経口の許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョンでもありうる。用いられうる、許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．塩化ナトリウム溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製物中で使用する。
【０２３２】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌処理することもでき、使用の前に、滅菌水中または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させうる滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことにより滅菌処理することもできる。
【０２３３】
本発明の化学的実体の効果を延長するために、皮下注射または筋内注射からの化学的実体の吸収を遅らせることを所望することが多い。これは、水溶性が低度の結晶性材料またはアモルファス材料の懸濁液を使用することにより達成することができる。次いで、化学的実体の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、ひいては結晶のサイズおよび結晶の形態に依存しうる。代替的に、化学的実体の非経口投与形態の遅延吸収は、化学的実体を、油ビヒクル中に溶解させるか、または懸濁させることにより達成する。注射用デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー内で、化学的実体のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製する。化学的実体の、ポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化学的実体の放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。注射用デポ製剤はまた、化学的実体を、体内組織と適合性のリポソーム内またはマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製する。
【０２３４】
直腸内投与または膣内投与のための組成物は、本発明の化学的実体を、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用蝋などであり、周囲温度では固体であるが、体温では液体となり、したがって、直腸内腔または膣内腔では溶融し、活性の化学的実体を放出する、適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製しうる坐剤であることが好ましい。
【０２３５】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含む。このような固体剤形では、活性の化学的実体を、クエン酸塩ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、少なくとも１つの不活性の、薬学的に許容される担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）アガーアガー、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収加速化剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含みうる。
【０２３６】
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のほか、高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、硬および軟ゼラチン充填カプセル内の充填剤としても用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒である固体剤形は、医薬製剤化技術分野で周知の腸溶性コーティング、および他のコーティングなどのコーティングおよびシェルにより調製することができる。それらは、任意選択で、乳白剤を含有することも可能であり、また、腸管のある特定の部分内だけで、または腸管のある特定の部分内で優先的に、任意選択で、遅延方式で、有効成分を放出する組成でもありうる。使用されうる包埋組成物の例は、ポリマー性物質および蝋を含む。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のほか、高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、硬および軟ゼラチン充填カプセル内の充填剤としても用いることができる。
【０２３７】
活性の化学的実体はまた、上記で言及した、１または複数の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態でもありうる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒である固体剤形は、医薬製剤化技術分野で周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および他のコーティングなどのコーティングおよびシェルにより調製することができる。このような固体剤形では、活性の化学的実体は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなど、少なくとも１つの不活性の希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常の慣行の通り、不活性の希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースなど、錠剤化のための滑沢剤および他の錠剤化のための補助剤も含みうる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤も含みうる。それらは、任意選択で、乳白剤を含有することも可能であり、また、腸管のある特定の部分内だけで、または腸管のある特定の部分内で優先的に、任意選択で、遅延方式で、有効成分を放出する組成でもありうる。使用されうる包埋組成物の例は、ポリマー性物質および蝋を含む。
【０２３８】
本発明の化学的実体の局所投与または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチを含む。活性の化学的実体を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および、要求に応じて、任意の必要とされる保存剤または緩衝液と混合する。また、眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内にあるものとして想定される。加えて、本発明は、化学的実体の体内への制御送達をもたらす利点を付加した経皮パッチの使用も想定する。このような剤形は、化学的実体を、適正な媒体中に溶解または分散させることにより作製することができる。また、吸収増強剤も、皮膚を隔てた化学的実体の流れを増大させるのに使用することができる。速度は、速度制御膜をもたらすことにより制御することもでき、化学的実体を、ポリマーマトリックス内またはゲル内に分散させることにより制御することもできる。
【０２３９】
本明細書で使用される「組合せ」、「組み合わされた」という用語、および関連の用語は、本発明に従う、治療用薬剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化学的実体は、別の治療用薬剤と共に、個別の単位剤形により同時的にもしくは逐次的に投与することもでき、または単一の単位剤形内に併せて投与することもできる。したがって、本発明は、式Ｉの化学的実体と、さらなる治療用薬剤と、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む単一の単位剤形を提供する。
【０２４０】
提供される化学的実体およびさらなる治療用薬剤の両方の量（上記で記載したさらなる治療用薬剤を含む組成物中の）であって、担体材料と組み合わせて、単一の剤形をもたらしうる量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変化する。好ましくは、本発明の組成物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの間の投与量の、提供される化学的実体を投与しうるように、製剤化するものとする。
【０２４１】
さらなる治療用薬剤を含む組成物中では、このさらなる治療用薬剤と、本発明の化学的実体とは、相乗的に作用しうる。したがって、このような組成物中のさらなる治療用薬剤の量は、この治療用薬剤だけを活用する単剤療法において要求される量未満である。このような組成物中では、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００μｇの間の投与量の、さらなる治療用薬剤を投与することができる。
【０２４２】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療用薬剤の量は、この治療用薬剤を唯一の活性薬剤として含む組成物により通常投与される量を超えない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療用薬剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２４３】
一部の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化学的実体および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬を提供する。
【０２４４】
一部の実施形態では、本発明は、ＣＮＳ疾患またはＣＮＳ障害を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化学的実体の使用を提供する。
一般的な合成法
【０２４５】
式Ｉの化学的実体は、スキーム１もしくはスキーム２に従い、および／または当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。
スキーム１
【化２７】
0006612331.tif 000054
ａ．塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）、加熱。ｂ．任意選択の官能基転換。ｃ．Ｊが保護基である場合、Ｊの除去（例えば、Ｊ＝トシルには５０％  ＮａＯＨ／ＴＨＦ  加熱）
【０２４６】
スキーム１で描示される方法の第１のステップでは、式ＸＩＩの化合物を、一般式Ｘ［式中、Ｊは、水素または適切な保護基（例えば、トシル＝Ｔｓ）であり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で規定した通りである］の中間体の、一般式ＸＩ［式中、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３について上記で規定した通りであるか、または独立に適切な形でマスクされたこれらの同等物である］の中間体による、ピペリジン窒素アルキル化により調製することができる。一般式ＸＩの中間体のアルキル化における脱離基（ＬＧ）は、ハロゲン（塩素、臭素、またはヨウ素）、またはメシレート、トシレート、トリフレート（ＯＳＯ２ＣＦ３）、もしくはノナフレート（ＯＳＯ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３）などのスルホネート基など、アニオン性脱離基を表す。アルキル化反応は、適切なプロトン性（例えば、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）溶媒または非プロトン性（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ）溶媒中、周囲温度〜１６０℃、好ましくは、５０℃〜１３０℃の間の温度、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実行することができる。式Ｘの中間体が、Ｊ＝Ｈを有し、式ＸＩの中間体内のＸ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’が、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３について上記で規定した通りである場合、式ＸＩＩのアルキル化生成物は、式Ｉの化合物である。代替的に、任意選択の１または複数のステップにおいて、当技術分野で公知の方法を使用して、１または複数のＸ’置換基、Ｒ１’置換基、Ｒ２’置換基、またはＲ３’置換基を適切な形でマスクされた基として含有する式ＸＩＩの化合物を転換して、式ＸＩＩＩ［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記で規定した通りである］の化合物をもたらすこともできる（例えば、式ＸＩＩ［式中、Ｘ’＝ＮＯ２である］の化合物では、水素化ステップは、式ＸＩＩＩ［式中、Ｘ＝ＮＨ２である］の化合物をもたらす）。式ＸＩＩＩ［式中、Ｊは、保護基である］の中間体は、当技術分野で公知の方法を使用して（例えば、Ｊ＝トシルには５０％  ＮａＯＨ／ＴＨＦ  加熱）、式Ｉの化合物へと転換することができる。
【０２４７】
式Ｉの化合物を合成する代替法を、スキーム２に描示する。
スキーム２
【化２８】
0006612331.tif 000055
ａ．塩基またはブッフバルト反応に媒介されるアミンカップリング反応条件。ｂ．任意選択のステップ、例えば、官能基転換およびＪ保護基の除去。ｃ．塩基、Ｒ５ＬＧ。ｄ．Ｊ保護基の除去。
【０２４８】
第１のステップでは、塩基またはブッフバルト反応に媒介される、式ＸＸ［式中、式ＸＩの中間体内のＸ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３について上記で規定した通りであるか、または独立に適切な形でマスクされたこれらの同等物である］の中間体の、式ＸＸＩ［式中、Ｊは、水素または適切な保護基であり、Ｒ４は、上記で規定した通りであり、ＬＧは、適切な脱離基である］のピラゾロピリミジン中間体とのカップリングにより、式ＸＸＩＩの化合物をもたらす。ある特定の場合には、塩基に媒介されるカップリングが適し、有機溶媒（例えば、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ）中、５０℃〜１８０℃、好ましくは、７０℃〜１２０℃の間の温度、適切な三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実行することができる。ある特定の場合には、パラジウム触媒を使用するブッフバルト条件を、カップリング反応のために使用することができる。式ＸＩＩＩ［式中、Ｒ５は、メチルである］の中間体を調製するために、式ＸＸＩＩの化合物を、適切な非プロトン性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の適切な塩基（例えば、ＮａＨ）で処理した後、適切な温度のメチル化試薬（例えば、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチル）を添加することができる。式ＸＩＩＩ［式中、Ｊは、保護基である］の中間体は、当技術分野で公知の方法を使用して（例えば、Ｊ＝トシルには５０％  ＮａＯＨ／ＴＨＦ  加熱）、式Ｉの化合物へと転換することができる。
【０２４９】
一般式ＸＩ［式中、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３について上記で規定した通りであるか、または独立に適切な形でマスクされたこれらの同等物である］の中間体は、スキーム３に従い、および／または当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。
スキーム３
【化２９】
0006612331.tif 000056
ａ．Ｃｕ、ＤＭＳＯ  ８０℃。ｂ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ  ０℃。ｃ．Ｔｆ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏ、ＤＩＰＥＡ  ０℃。
【０２５０】
式ＸＸＸＩの出発物質は、購入することもでき、当技術分野で公知の方法を使用して例えば、ザンドマイヤー反応により合成することもできる。乾燥ＤＭＳＯ中の高温下における、式ＸＸＸＩの化合物の、エチル２，２−ジフルオロ−２−ヨードアセテートとの、銅に媒介されるカップリングにより、一般式ＸＸＸＩＩの中間体をもたらす。例えば、エタノール中でホウ化水素ナトリウムを使用する、適切な条件下における、その後のエステル基還元により、一般式ＸＸＸＩＩＩの、対応するアルコールをもたらす。一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物内のアルコール基を、当技術分野で公知の方法を使用して、適切な脱離基、例えば、ヨウ化物またはトリフルオロメタンスルホネートへと転換することができる。例えば、０℃における、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを伴うエーテル溶媒中のトリフル酸無水物による処理を使用して、式ＸＩ（Ｙ＝ＯＳＯ２ＣＦ３）のトリフルオロメタンスルホネートを調製することができる。式ＸＸＸＩＶの４−Ｂｏｃアミノピペリジンの、式ＸＩの中間体によるアルキル化により、式ＸＸの化合物をもたらす。アルキル化反応は、適切な非プロトン性（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ）溶媒中、−１０℃〜１００℃の温度（好ましくは、０℃〜８０℃）、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実行することができる。
【０２５１】
一般式Ｘの中間体は、スキーム４に従い、および／または当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。
スキーム４
【化３０】
0006612331.tif 000057
ａ．塩基またはブッフバルト反応に媒介されるアミンカップリング反応条件。ｂ．アルキル化条件、例えば、塩基、Ｒ５Ｉを使用する、Ｒ５基の任意選択の導入。ｃ．例えば、２Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨによるＢｏｃの除去。
【０２５２】
第１のステップでは、式Ｌの出発物質である、４−アミノ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルで保護されたピペリジンを、塩基条件下またはブッフバルト反応条件下で、式ＸＸＩの中間体とカップリングさせて、一般式ＬＩの中間体をもたらすことができる。任意選択の第２のステップでは、Ｊが保護基（例えば、Ｔｓ）である場合、アルキル化反応によりＲ５基を導入して、一般式ＬＩＩ［式中、Ｒ５は、メチルである］の中間体をもたらすことができる。最終ステップでは、Ｂｏｃ保護基を、標準的な酸性条件下でまたは当技術分野で公知の代替法により除去して、一般式Ｘの中間体をもたらすことができる。
【０２５３】
一般式ＸＸＩの中間体は、スキーム５に従い、および／または当技術分野で公知の方法を使用して合成することができる。
スキーム５
【化３１】
0006612331.tif 000058
ａ．ＮＣＳ、ＮＢＳまたはＮＩＳ、エーテル。ｂ．例えば塩基／塩化トリチルを用いる任意選択の保護。ｃ．任意選択のＢｕＬｉ交換およびアルキル化反応または鈴木カップリング反応。ｄ．Ｒ４の任意選択の官能基の変換またはＪ基の脱保護。
【０２５４】
最初のステップでは、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、Ｎ−ハロスクシンイミドを使用してハロゲン化すると、クロロ、ブロモまたはヨードとしてのＲ４を有する、対応する中間体を得ることができる。次に、これらの中間体を、例えばＪ＝トリチルで保護することができる。Ｒ４を求核置換によって導入することができる類似物（例えばＲ４がメチルである場合）を調製するために、ブロモ中間体を、ＢｕＬｉで金属化した後、適切なアルキル化剤、例えばヨウ化メチルまたはフッ化剤、例えばＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート））で処理することができる。Ｒ４をパラジウム媒介型カップリング反応、例えば鈴木反応によって導入することができる類似物（例えばＲ４がシクロプロピルである場合）を調製するために、ブロモ中間体またはヨード中間体を、適切な中間体、例えばアルキルボロン酸とカップリングさせることができる。例えば、Ｒ４がシクロプロピルであり、Ｊがトリチル保護基である式ＸＸＩの中間体は、国際特許出願公開第ＷＯ２０１０／０１５６３７号に従って調製することができる。
【実施例】
【０２５５】
下記の実施例で描示される通り、ある特定の例示的実施形態では、化学的実体は、以下の手順に従い調製する。一般的方法では、本発明のある特定の化学的実体の合成について描示するが、以下の方法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書で記載される全ての化学的実体、ならびにこれらの化学的実体の各々のサブクラスおよび分子種へと適用しうることが察知される。
【０２５６】
温度は、摂氏度で示す。そうでないことが言及されない限りにおいて、全ての蒸発は、減圧下、好ましくは、１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇの間で実施する。中間体および最終生成物の構造は、標準的な解析的方法、例えば、質量分析およびＮＭＲ分光法により確認する。
【０２５７】
略号：
ａｑ：水性
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ  ｓｕｌｆｕｒ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル（「エーテル」）
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｅｑ：同等物
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ＭＳ：質量分析
ＭＳ（ＥＳＩ）：エレクトロスプレーイオン化法による質量分析
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
ｒｔ：室温
Ｔｆ：トリフル酸
Ｔｆ２Ｏ：トリフル酸無水物
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
（実施例１）
化学的実体
（実施例１．Ａ）
中間体
（実施例１．Ａ．１）
中間体１：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化３２】
0006612331.tif 000059
ステップ１．４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３３】
0006612331.tif 000060
【０２５８】
アセトン（１００ｍＬ）中の、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）と、ＴｓＣｌ（１３．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（４０ｍＬ、２Ｎ）との混合物を、一晩にわたり室温で撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、次に水で洗浄して、白色の固体（１６ｇ、８０％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.77  (s,  1H),  8.09  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  7.77  (d,  J=4.0  Hz,  1H),  7.33  (d,  J=8.0Hz,  2H),  6.70  (d,  J=4.0  Hz,  2H),  2.40  (s,  3H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３４】
0006612331.tif 000061
【０２５９】
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）との混合物を、還流状態で一晩にわたり加熱した。混合物を濾過した。次に、固体を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体（１０ｇ、６７％）としての表題の生成物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ8.23  (s,  1H),  7.95  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  7.65  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.54  (d,  J=4.0  Hz,  1H),  7.42  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  6.88  (d,  J=4.0  Hz,  1H),  4.16-4.23  (m,  1H),  3.92-3.95  (m,  2H),  2.70-2.82  (m,  2H),  2.35  (s,  3H),  1.84-1.88  (m,  2H),  1.40  (s,  9H),  1.32-1.36  (m,  2H).
ステップ３．Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３５】
0006612331.tif 000062
【０２６０】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、２Ｎ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩にわたり室温で撹拌し、次に乾燥状態まで蒸発させた。次に、残留物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、白色の固体（７．４ｇ、９５％）としての表題の生成物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：３７１．１；実測値：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］。1HNMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.45  (s,  1H),  8.08  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  7.48  (d,  J=4.0  Hz,  1H),  7.31  (d,  J=8.0  Hz,  2H),  6.43  (d,  J=4.0  Hz,  1H),  4.87-4.92  (m,  1H),  4.16-4.23  (m,  1H),  3.12-3.15  (m,  2H),  2.76-2.82  (m,  2H),  2.40  (s,  3H),  2.07-2.12  (m,  2H),  1.40-1.44  (m,  2H).
（実施例１．１）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１）
【化３６】
0006612331.tif 000063
ステップ１．エチル２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）アセテート
【化３７】
0006612331.tif 000064
【０２６１】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、２−ブロモピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、銅粉末（８００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃へと加熱し、一晩にわたり撹拌した。混合物を、水へと注ぎ込み、室温でさらに１時間にわたり撹拌した。最終的な懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過物質を、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油（１．１ｇ、８６％）としての粗生成物をもたらし、これを、次のステップで還元するために使用した。
ステップ２．２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エタノール
【化３８】
0006612331.tif 000065
【０２６２】
エタノール（２５ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）アセテート（１．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、室温で、ＮａＢＨ４（３３０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたり撹拌した後、混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液により、氷水浴での冷却の下でクエンチングした。混合物を、１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わされたＥｔＯＡｃ相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（５２０ｍｇ、６０％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.61  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  7.88  (td,  J  =  7.8,  1.7  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.43  (dd,  J  =  7.2および4.7  Hz,  1H),  4.26  (dt,  J=7.0および12.4  Hz,  2H),  3.50  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H).
ステップ３．２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化３９】
0006612331.tif 000066
【０２６３】
エーテル（１０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エタノール（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｎ２雰囲気下、０℃で、滴下により、Ｔｆ２Ｏ（０．２５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。このようにして得られたピンク色の懸濁液を、室温で２時間にわたり撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（３２０ｍｇ、８７％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.67  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  7.89  (td,  J  =  7.8および1.6  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.47  (dd,  J  =  7.8および4.3  Hz,  1H),  5.12  (t,  J  =  12.0  Hz,  2H).
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化４０】
0006612331.tif 000067
【０２６４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（３６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート（２７４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（３４０ｍｇ、８０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３４１．２；実測値：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５．１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化４１】
0006612331.tif 000068
【０２６５】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（３４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液へと、氷水浴での冷却の下でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後、出発材料が消費され、混合物を濃縮した。濃縮物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの粉末（２３０ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらし、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３の計算値：３０９．１；実測値：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化４２】
0006612331.tif 000069
【０２６６】
ブチルアルコール（４ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色の粉末（１４０ｍｇ、４１％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ６の計算値：３５８．２；実測値：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.65  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.98  (dt,  J  =  8.0および1.6  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.52-7.55  (m,  1H),  7.05  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.05  -  3.95  (m,  1H),  3.26  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.94  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  2.45-2.52  (m,  2H),  1.96  -  1.87  (m,  2H),  1.50-1.60  (m,  2H).
（実施例１．１ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１・ＨＣｌ）
【化４３】
0006612331.tif 000070
【０２６７】
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２．０Ｍ、０．１４ｍＬ）をｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（９６ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６の計算値：３５８．２；実測値：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.73  (d,  J  =  4.4Hz,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.07  (dt,  J  =  8.0および1.6  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.65  -  7.57  (m,  1H),  7.36  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.28  (brs,  1H),  4.01-4.10  (m,  2H),  3.60-3.70  (m,  2H),  3.32-3.21  (m,  2H),  2.26-2.32  (m,  2H),  2.17-1.98  (m,  2H).
（実施例１．２）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（Ｃ−２）
【化４４】
0006612331.tif 000071
ステップ１．２−ブロモ−５−フルオロピリジン
【化４５】
0006612331.tif 000072
【０２６８】
滴下漏斗および温度計を備えた三つ口フラスコへと、４８％ＨＢｒ（２６．７ｍＬ）を添加した。５−フルオロピリジン−２−アミン（６．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。次に、Ｂｒ２（８．０ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を２０分かけて０℃で滴下により添加した。反応混合物を−１０℃へと冷却し、水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（９．３ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液を１．５時間かけて添加した。得られた混合物を、さらに３０分間にわたり撹拌した。水（３０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液を３０分かけて添加した。反応混合物を５℃へと温め、次にエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（３．３７ｇ、３６％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.27  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  8.7,  4.0  Hz,  1H),  7.35  -  7.28  (m,  1H).
ステップ２．エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセテート
【化４６】
0006612331.tif 000073
【０２６９】
ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（３．４６ｇ、１７ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（２．１７ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩にわたり５０℃へと加熱した。一晩にわたり撹拌した後、反応混合物を、水（３８０ｍＬ）中の二塩基性リン酸水素カリウム三水和物（３８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の溶液へと、激しく撹拌しながら注ぎ込んだ。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をブラインへと添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（２．８３ｇ、７６％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.50  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  8.7,  4.2  Hz,  1H),  7.57  (td,  J  =  8.3,  2.8  Hz,  1H),  4.41  -  4.35  (q,  2H),  1.34  (m,  3H).
ステップ３．２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
【化４７】
0006612331.tif 000074
【０２７０】
エタノール（２３ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセテート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（２５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．でゆっくり添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分間にわたり撹拌した。３０分後、反応混合物を、氷水浴での冷却の下で１ＮのＨＣｌによりクエンチングした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（８０５ｍｇ、９９％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.48  (s,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.6,  4.2  Hz,  1H),  7.58  (m,  1H),  4.24  (m,  2H),  3.00  (d,  J  =  6.5  Hz,  1H).
ステップ４．２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化４８】
0006612331.tif 000075
【０２７１】
乾燥エーテル（４５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（８０５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．５２ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物をｒｔへと温めた。ｒ．ｔ．で１時間にわたり撹拌した後、橙色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、固体をエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、薄黄色の油（１．２ｇ、８５％）としての表題の化合物をもたらし、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化４９】
0006612331.tif 000076
【０２７２】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．５６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（８４４ｍｇ、６１％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３５９．２；実測値：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.49  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.7,  4.3  Hz,  1H),  7.49  (dt,  J  =  8.4,  2.8  Hz,  1H),  4.35  (s,  1H),  3.39  (s,  1H),  3.19  (t,  J=14  Hz,  2H),  2.75-2.82  (m,  2H),  2.32-2.41  (m,  2H),  1.75-1.85  (m,  2H),  1.43  (s,  9H),  1.24-1.32  (m,  2H).
ステップ６．１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化５０】
0006612331.tif 000077
【０２７３】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（８４４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液へと、氷水浴での冷却の下でＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。ｒ．ｔ．で３０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体（６３４ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３の計算値：２５９．１；実測値：２６０．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.49  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.7,  4.3  Hz,  1H),  7.49  (dt,  J  =  8.4,  2.8  Hz,  1H),  3.18  (t,  J=14  hz,  2H),  2.85  -  2.77  (m,  2H),  2.67  -  2.57  (m,  1H),  2.28-2.32  (m,  2H),  1.74  -  1.64  (m,  2H),  1.20-1.30  (m,  2H).
ステップ７．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化５１】
0006612331.tif 000078
【０２７４】
ｎ−ブチルアルコール（１２ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（６０９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／３）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（２８２ｍｇ、３８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ６の計算値：３７６．２；実測値：３７７．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.57  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.82  (dd,  J  =  8.7,  4.4  Hz,  1H),  7.76  (dt,  J  =  8.5,  2.7  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.06  -  3.95  (m,  1H),  3.27  (t,  J=14  Hz,  2H),  2.92-2.96  (m,  2H),  2.45-2.52  (m,  2H),  1.88-1.94  (m,  2H),  1.50-1.60  (m,  2H).
（実施例１．２ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−２・ＨＣｌ）
【化５２】
0006612331.tif 000079
【０２７５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、薄黄色の固体（１２９ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ６の計算値：３７６．２；実測値：３７７．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.61  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  8.27  (s,  1H),  7.89  (dd,  J  =  8.7および4.4  Hz,  1H),  7.83  (dt,  J  =  8.5および2.7  Hz,  1H),  7.34  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.10  (brs,  1H),  3.76  (brs,  2H),  3.38  (m,  2H),  2.98  (brs,  2H),  2.16  (m,  2H),  1.90  (m,  2H).
（実施例１．３）
Ｎ−（１−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−３）
【化５３】
0006612331.tif 000080
ステップ１．エチル２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化５４】
0006612331.tif 000081
【０２７６】
ＤＭＳＯ（２６ｍＬ）中の、５−クロロ−２−ヨードピリジン（２．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（２．１１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（１．３３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩にわたり５０℃へと加熱した。反応混合物を、水（２４０ｍＬ）中の二塩基性リン酸水素カリウム三水和物（２４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液へと、激しく撹拌しながら注ぎ込んだ。懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（８８５ｍｇ、３６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ９Ｈ８ＣｌＦ２ＮＯ２の計算値：２３５．０；実測値：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.61  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.4および2.0  Hz,  1H),  7.71  (d,  J=8.4Hz,  1H),  4.37  (q,  J=7.2  Hz,  2H),  1.34  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
ステップ２．２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化５５】
0006612331.tif 000082
【０２７７】
エタノール（１６．５ｍＬ）中の、エチル２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（７８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（１８０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．でゆっくり添加した。混合物をｒ．ｔ．で３０分間にわたり撹拌した。反応混合物を、氷水浴での冷却の下で１ＮのＨＣｌによりクエンチングした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（５３８ｍｇ、８４％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.58  (s,  1H),  7.85  (d,  J=8.4  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.23  (t,  J  =  12.4  Hz,  2H).
ステップ３．２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化５６】
0006612331.tif 000083
【０２７８】
エーテル（２８ｍＬ）中の、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（５３８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．９４ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濾過物質を、エーテルで洗浄した。合わされた有機相を濃縮して、薄黄色の固体（９０５ｍｇ、１００％）としての表題の粗化合物をもたらした。
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化５７】
0006612331.tif 000084
【０２７９】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（９０５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．１１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（９２２ｍｇ、８９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３７５．２；実測値：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.59  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.4および2.4  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.35  (s,  1H),  3.38  (s,  1H),  3.18  (t,  J  =  14.3  Hz,  2H),  2.84  -  2.76  (m,  2H),  2.37  (m,  2H),  1.80  (m,  2H),  1.43  (s,  9H),  1.27  (m,  3H).
ステップ５．１−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
【化５８】
0006612331.tif 000085
【０２８０】
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（９１９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液へと、氷水浴での冷却の下でＴＦＡ（７ｍＬ）を添加した。ｒ．ｔ．で３０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（６７４ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ３の計算値：２７５．１；実測値：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.59  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.4および2.4  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  3.80  (s,  4H),  3.18  (t,  J  =  14.1  Hz,,  2H),  2.85  (m,  2H),  2.81  -  2.74  (m,  1H),  2.33  (m,  2H),  1.75  (m,  2H),  1.37  (m,  2H).
ステップ６．Ｎ−（１−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５９】
0006612331.tif 000086
【０２８１】
ｎ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）中の、１−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（６７４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３１４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／３）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（３０６ｍｇ、３８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ６の計算値：３９２．１；実測値：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.66  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  8.01  (dd,  J  =  8.4および2.4  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.05  -  3.95  (m,  1H),  3.27  (t,  J  =  14.3  Hz,  2H),  2.95  (m,  2H),  2.49  (m,  2H),  1.92  (m,  2H),  1.54  (m,  2H).
（実施例１．３ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−３・ＨＣｌ）
【化６０】
0006612331.tif 000087
【０２８２】
ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（２８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、白色の固体（３０５ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ６の計算値：３９２．１；実測値：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.70  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.24  (s,  1H),  8.06  (dd,  J  =  8.5,  2.4  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.01  (s,  1H),  3.57  (m,  2H),  3.25  (m,  2H),  2.81  (s,  2H),  2.08  (m,  2H),  1.80  (m,  2H).
（実施例１．４）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−４）
【化６１】
0006612331.tif 000088
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセテート
【化６２】
0006612331.tif 000089
【０２８３】
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−５−メチルピリジン（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（４．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（３．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一晩にわたり、５０℃で加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を、酢酸エチルで抽出した。合わせられた酢酸エチル層は、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物（３．７ｇ、７４％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.47  (s,  1H),  7.69  -  7.57  (m,  2H),  4.37  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.40  (s,  3H),  1.33  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノール
【化６３】
0006612331.tif 000090
【０２８４】
エタノール（４５ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセテート（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。混合物を、ｒｔで３０分間にわたり撹拌した。３０分後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌにより、氷水浴の冷却下でクエンチングし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１．６ｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.44  (s,  1H),  7.71  (d,  J=  8Hz,  1H),  7.64  (d,  J=  8.0Hz,  1H),  4.22  (t,  J=  12.4Hz,  2H),  3.03  (brs,  1H),  2.41  (s,  3H).
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化６４】
0006612331.tif 000091
【０２８５】
無水エーテル（４０ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノール（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．５ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後で、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質を、エーテルで洗浄した。合わせられた濾液を濃縮し、シリカゲル（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｔ）（ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物（１．０ｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.47  (s,  1H),  7.65  (m,  2H),  5.10  (t,  J  =  12.0  Hz,  2H),  2.42  (s,  3H).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル−カルバメート
【化６５】
0006612331.tif 000092
【０２８６】
ＤＣＭ（１６ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）との混合物を、撹拌しながら、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（１．０ｇ、８３％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２７Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３５５．２；実測値：３５６．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.46  (s,  1H),  7.60  -  7.50  (m,  2H),  3.72  -  3.61  (m,  1H),  3.40  (brs,  1H),  3.19  (t,  J  =  14.7  Hz,  2H),  2.85-2.80  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.32-3.40  (m,  2H),  1.82-1.78  (m,  2H),  1.43  (s,  9H),  1.25-1.30  (m,2H).
ステップ５：１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化６６】
0006612331.tif 000093
【０２８７】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＴＦＡ（１２．５ｍｌ）を、０℃で添加した。ｒｔ．で３０分間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの粉末（４００ｍｇ、６０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３の計算値：２５５．２；実測値：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.47  (s,  1H),  7.59-7.52  (m,  2H),  3.18  (t,  J  =  14.6  Hz,  2H),  2.85-2.82  (m,  2H),  2.64-2.54  (m,  1H),  2.38  (s,  3H),  2.35-2.28  (m,  2H),  1.69-1.66  (m,  2H),  1.32-1.26  (m,  2H).
ステップ６：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６７】
0006612331.tif 000094
【０２８８】
ブチルアルコール（８ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１３０ｍｇ、２４％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ６の計算値：３７２．２；実測値：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.44  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  8.31  (s,  1H),  7.62-7.55  (m,  2H),  7.07  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.34  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.12  (m,  1H),  3.26  (t,  J  =  14.6  Hz,  2H),  2.95-2.92  (m,  2H),  2.56-2.50  (m,  2H),  2.39  (s,  3H),  2.00-2.01  (m,  2H),  1.57-1.48  (m,  2H).
（実施例１．４ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−４・ＨＣｌ）
【化６８】
0006612331.tif 000095
【０２８９】
ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（１０９ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ６の計算値：３７２．２；実測値：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.52  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.02  (s,  1H),  3.60-3.53  (m,  2H),  3.26  (m,  2H),  2.83  (m,  2H),  2.45  (s,  3H),  2.08-2.05  (m,  2H),  1.90  -  1.73  (m,  2H).
（実施例１．５）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−５）
【化６９】
0006612331.tif 000096
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化７０】
0006612331.tif 000097
【０２９０】
ＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−ヨードアセテート（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（２．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０時間にわたり、８０℃で加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、固体ケーキを、酢酸エチルで抽出した。合わせられた濾液を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物（２．５ｇ、４２％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.93  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  7.90  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.39  (q,  J  =7.1  Hz,  2H),  1.34  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール
【化７１】
0006612331.tif 000098
【０２９１】
エタノール（１９ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加した。混合物を、ｒｔで３０分間にわたり撹拌した。撹拌された反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌによりクエンチングし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色の固体（８５０ｍｇ）としての表題の化合物をもたらし、これを、さらなる精製を伴わずに、次のステップで使用した。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.92  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.28  (t,  J  =  12  Hz,  2H),  2.42  (s,  1H).
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化７２】
0006612331.tif 000099
【０２９２】
無水エーテル（３３ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール（７５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．１ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後で、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過した。固体物質を、エーテルで抽出した。濾液を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（７６０ｍｇ、７５％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.95  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.2,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  5.14  (t,  J  =  11.8  Hz,  2H).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化７３】
0006612331.tif 000100
【０２９３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．１６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１．０５ｇ、９２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値：４０９．２；実測値：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.91  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.34  (brs,  1H),  3.39  (m,  1H),  3.22  (t,  J  =  14.2  Hz,  2H),  2.83-2.78  (m,  2H),  2.41-2.35  (m,  2H),  1.81-1.77  (m,  2H),  1.42  (s,  9H),  1.20-1.30  (m,  2H),
ステップ５：１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化７４】
0006612331.tif 000101
【０２９４】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルカルバメート（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＴＦＡ（４．４ｍＬ）を、氷水浴温度で添加した。ｒ．ｔ．で１５分間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油（２２６ｍｇ）としての表題の化合物をもたらし、これを、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ５Ｎ３の計算値：３０９．１；実測値：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.92  (s,  1H),  8.04  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.22  (t,  J  =  14.1  Hz,  2H),  2.82-2.79  (m,  2H),  2.64  -  2.54  (m,  1H),  2.35-2.29  (m,  2H),  1.68-1.65  (m,  2H),  1.29  -  1.23  (m,  2H),  1.21-1.18  (m,  2H).
ステップ６：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７５】
0006612331.tif 000102
【０２９５】
ブチルアルコール（１０ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１：３）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色の粉末（２７０ｍｇ、３４％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ６の計算値：４２６．２；実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.24  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  8.07  (dd,  J  =  8.2および1.9  Hz,  1H),  7.82  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.32  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.92  (brs,  1H),  4.18  -  4.03  (m,  1H),  3.29  (t,  J  =  14.2  Hz,  2H),  2.93-2.90  (m,  2H),  2.56-2.50  (m,  2H),  2.08  -  1.96  (m,  2H),  1.50-1.40  (m,  2H).
（実施例１．５ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−５・ＨＣｌ）
【化７６】
0006612331.tif 000103
【０２９６】
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（２６０ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ６の計算値：４２６．２；実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ9.03  (s,  1H),  8.35  (dd,  J  =  8.3,  1.9  Hz,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.99  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  3.94  (m,  1H),  3.45  (m,  2H),  3.10  (m,  2H),  2.69  (m,  2H),  1.95  (m,  2H),  1.65  (m,  2H),  1.30  (m,  2H).
（実施例１．６）
Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−６）
【化７７】
0006612331.tif 000104
ステップ１．２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン
【化７８】
0006612331.tif 000105
【０２９７】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の、６−ブロモニコチンアルデヒド（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、氷浴で冷却しながら、ＤＡＳＴ（１１ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。混合物を室温で１３時間にわたり撹拌し、氷水浴での冷却の下で氷水によりクエンチングし、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和させた。水性相をＤＣＭで抽出した。合わされた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１０）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（８．１ｇ、７２％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.52  (s,  1H),  7.72-7.69  (m,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.70  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H).
ステップ２．エチル２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化７９】
0006612331.tif 000106
【０２９８】
ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（８００ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（８２３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（５００ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２の下で撹拌しながら２０時間にわたり８０℃へと加熱した。混合物を室温へと冷却し、水を添加した。混合物を周囲温度でさらに３０分間にわたり撹拌した。得られた懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、酢酸エチルで抽出した。合わされた有機相を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（５９７ｍｇ、６０％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.79  (s,  1H),  8.03  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.77  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  4.41-4.36  (m,  2H),  1.34  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
ステップ３．２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化８０】
0006612331.tif 000107
【０２９９】
エタノール（１５ｍＬ）中の、エチル２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（５９７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＮａＢＨ４（１３５ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却しながら少しずつゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間にわたり撹拌した。エステルが消費された後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌによりクエンチングした。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（４５５ｍｇ、９２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ８Ｈ７Ｆ４ＮＯの計算値：２０９．１；実測値：２１０．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.77  (s,  1H),  8.03  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.77  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  4.30  -  4.22  m,  2H),  3.08  (t,  J  =  6.8  Hz,  1H).
ステップ４．２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化８１】
0006612331.tif 000108
【０３００】
無水エーテル（１０ｍＬ）中の、２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（４５５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間にわたり撹拌した後、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質をエーテルで抽出した。合わされた有機相を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（５５０ｍｇ、７４％）としての標題化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.81  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.79  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  5.13  (t,  J  =  11.6  Hz,  2H).
ステップ５：Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８２】
0006612331.tif 000109
【０３０１】
ＤＣＭ／ＤＭＦの溶媒混合物（１０ｍＬ／６ｍＬ）中の、２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（中間体１、１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）との撹拌された混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（７２０ｍｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.79  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.96  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.77  (t,  J  =  55.6  Hz,  1H),  6.37  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.78  -  4.76  (m,  1H),  4.07  -  3.96  (m,  1H),  3.26  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.90  -  2.87  (m,  2H),  2.52  -  2.46  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  1.95  -  1.93  (m,  2H),  1.44  -  1.35  (m,  2H).
ステップ６：Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８３】
0006612331.tif 000110
【０３０２】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、５０％ＮａＯＨ（６ｍｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で４時間にわたり撹拌し、次にＤＣＭと水に分割した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（３６０ｍｇ、６９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ６の計算値：４０８．２；実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.84  (s,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.00  (t,  J  =  55.2  Hz,  1H),,  6.58  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.04  -  3.96  (m,  1H),  3.32  -  3.27  (m,  2H),  2.97  -  2.94  (m,  2H),  2.52  -  2.46  (m,  2H),  1.93  -  1.90  (m,  2H),  1.58  -  1.48  (m,  2H).
（実施例１．６ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−６・ＨＣｌ）
【化８４】
0006612331.tif 000111
【０３０３】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３４５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、２ＭのＭｅＯＨ／ＨＣｌ（０．４２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたり撹拌した。溶液を濃縮して、オフホワイトの粉末（３７０ｍｇ、９９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ６の計算値：４０８．２；実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.87  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  8.20  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.93  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  7.02  (t,  J  =  53.2  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  4.02  -  3.97  (m,  1H),  3.63  -  3.56  (m,  2H),  3.25  -  3.22  (m,  2H),  2.81  -  2.76  (m,  2H),  2.08  -  2.05  (m,  2H),  1.82  -  1.73  (m,  2H).
（実施例１．７）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−７）
【化８５】
0006612331.tif 000112
ステップ１．エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化８６】
0006612331.tif 000113
【０３０４】
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の、（６−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１５．０ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１９．４ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）と、銅粉末（１０．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で一晩にわたり撹拌した。混合物をｒｔへと冷却した後、水（３００ｍＬ）に注ぎ込んだ。３０分間にわたり撹拌した後、固体を濾過によって除去した。濾過ケーキを酢酸エチルで抽出した。合わされた有機相を、水、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油（３．６６ｇ、２０％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.62  (s,  1H),  7.89  (dd,  J  =  2.0および8.0  Hz,  1H),  7.73  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.81  (s,  2H),  4.37  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.32  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
ステップ２．エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化８７】
0006612331.tif 000114
【０３０５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート（３．６６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＤＡＳＴを０℃でゆっくり添加した。得られた混合物をｒｔへと温め、一晩にわたり撹拌した。反応混合物を、氷水浴での冷却の下で水でクエンチングした後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨ＝８〜９に調整した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油（１．５１ｇ、４１％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.64  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),5.48  (d,  J  =  47.2  Hz,  2H),4.37  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.32  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
ステップ３．２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール
【化８８】
0006612331.tif 000115
【０３０６】
エタノール中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート（１．５１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＮａＢＨ４（３７０ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。得られた懸濁液を１時間にわたり撹拌した。反応混合物を、氷水浴での冷却の下で１ＭのＨＣｌを添加することによってクエンチングした。混合物を濃縮し、残留物をｐＨ＝１０に調整した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１５：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油（１．１ｇ、９６％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.62  (s,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.48  (d,  J  =  47.2  Hz,  2H),  4.28-4.22  (m,  2H),  3.28-3.28  (m,  1H).
ステップ４．２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化８９】
0006612331.tif 000116
【０３０７】
無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール（８００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＤＩＰＥＡおよびＴｆ２Ｏを、Ｎ２雰囲気下で０℃において逐次的にゆっくり添加した。０℃で１０分間にわたり撹拌した後、得られた懸濁液をｒｔへと温め、さらに１時間にわたり撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過ケーキをエーテルで抽出した。合わされた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（７５０ｍｇ、５６％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.66  (s,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  5.50  (d,  J  =  47.2  Hz,  2H),  5.12  (t,  J  =  12.0  Hz  ,  2H).
ステップ５．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９０】
0006612331.tif 000117
【０３０８】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（Ｖ：Ｖ＝３ｍＬ：１ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃へと温め、一晩にわたり撹拌した。混合物を濃縮し、残留物ｔを、シリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（３７０ｍｇ、７３％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.65  (s,  1H),  8.40(s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.83  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.36  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  5.47  (d,  J  =  47.2  Hz,  2H),  4.78-4.68  (m,  1H),  4.08  -  3.98  (m,  1H),  3.25  (d,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.90-  2.87  (m,  2H),  2.52-  2.45  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  1.99-1.89  (m,  2H),  1.46-  1.36  (m,  2H).
ステップ６．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９１】
0006612331.tif 000118
【０３０９】
ＴＨＦ中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＨ（５０％、３ｍＬ）との混合物を、６０℃で１．５時間にわたり撹拌した。緑色の懸濁液を濃縮した。残留物を、氷水浴での冷却の下で、希釈ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１０に調整した。水性層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粉末（２０７ｍｇ、８０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ６の計算値：３９０．２；実測値：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.47  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.07-7.05  (m,  1H),  6.34-6.30  (m,  1H),  5.48  (d,  J  =  47.2  Hz,  2H),  4.86-  4.85  (m,  1H),  4.17-4.04  (m,  1H),  3.27(d,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.96-2.87  (m,  2H),  2.55-  2.50  (m,  2H),  2.03-2.00  (m,  2H),  1.52-1.42  (m,  2H).
（実施例１．７ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−７・ＨＣｌ）
【化９２】
0006612331.tif 000119
【０３１０】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ、２Ｍ、０．５３ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの溶液を添加した。混合物をｒｔで３０分間にわたり撹拌した。溶液を濃縮して、白色の粉末（２２６ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２１Ｎ６Ｆ３の計算値：３９０．２；実測値：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.72  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.85(d,  J  =  8.4Hz,  1H),  7.32  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  5.55  (d,  J  =  47.2  Hz,  2H),  4.11-4.07  (m,  1H),  3.79-3.76  (m,  2H),  3.43-3.40  (m,  2H),  3.00-2.98  (m,  2H),  2.17-2.13  (m,  2H),  1.95-1.86  (m,  2H).
（実施例１．１１）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１１）
【化９３】
0006612331.tif 000120
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセテート
【化９４】
0006612331.tif 000121
【０３１１】
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、銅粉末（１．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩にわたり８０℃へと加熱し、ｒｔへと冷却し、水に注ぎ込んだ。懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過物質をＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（１．４８ｇ、６２％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.57  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.8および2.0  Hz,  1H),  4.39  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.34  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エタノール
【化９５】
0006612331.tif 000122
【０３１２】
エタノール（２５ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）アセテート（１．４７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＮａＢＨ４（２９０ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物は発熱し、徐々に透明な溶液が得られた。３０分間にわたり撹拌した後、エステルが消費された。反応物を、氷水により０℃でクエンチングした後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（８２０ｍｇ、６５％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.56  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  8.8および2.0  Hz,  1H),  4.31  -  4.20  (m,  2H),  2.84  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H).
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化９６】
0006612331.tif 000123
【０３１３】
Ｔｆ２Ｏ（０．７５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥エーテル（１５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エタノール（８２０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、０℃においてＮ２雰囲気下で滴下により添加した。混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、セライトのパッドを介して濾過し、濾過物質をエーテルで抽出した。合わされた有機相を濃縮し、残留物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（１．１７ｇ、９２％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.59  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J  =  8.6および1.9  Hz,  1H),  5.11  (t,  J  =  12.0  Hz,  2H).
ステップ４：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９７】
0006612331.tif 000124
【０３１４】
ＤＭＦ／ＤＣＭ混合溶媒（ｖ／ｖ＝５ｍＬ／１０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（６２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１、７４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃へと温めた。一晩にわたり撹拌した後、溶液をｒｔへと冷却し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（７５０ｍｇ、７６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２６Ｈ２５Ｆ５Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：５９６．２；実測値：５９７．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.57  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.06  (d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.72  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.67-7.65  (m,  1H),  7.44  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.37  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.85  -  4.76  (m,  1H),  4.08  -  3.97  (m,  1H),  3.24  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.92-2.89  (m,  2H),  2.53  -  2.44  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  1.97-1.94  (m,  2H),  1.46  -  1.34  (m,  2H).
ステップ５：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９８】
0006612331.tif 000125
【０３１５】
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた後、５０％のＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加した。こうして得られた混合物を、６０℃へと加熱した。３時間にわたり撹拌した後、混合物を室温へと冷まし、濃縮した。残留水性相をｐＨ＝１０まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの粉末（４６０ｍｇ、８２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏの計算値：４４２．２；実測値：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.64  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.93  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.03  -  3.93  (m,  1H),  3.25  (t,  J  =  14.3  Hz,  2H),  2.99  -  2.90  (m,  2H),  2.52  -  2.41  (m,  2H),  1.93  -  1.86  (m,  2H),  1.58  -  1.45  (m,  2H).
（実施例１．１１ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１１・ＨＣｌ）
【化９９】
0006612331.tif 000126
【０３１６】
メタノール（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液へと、メタノール性ＨＣｌ（２．０Ｍ、０．５１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分間にわたり撹拌した後、溶液を濃縮して、オフホワイトの粉末（４６０ｍｇ、９４％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏの計算値：４４２．２；実測値：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.68  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.23  (s,  1H),  7.98  (d,  J  =  8.8および2.0  Hz,  1H),  7.91  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.07  -  3.93  (m,  1H),  3.60  (t,  J  =  14.0  Hz,  2H),  3.29  -  3.19  (m,  2H),  2.88  -  2.74  (m,  2H),  2.11  -  2.03  (m,  2H),  1.85  -  1.71  (m,  2H).
（実施例１．１２）
Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１２）
【化１００】
0006612331.tif 000127
ステップ１．エチル−２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化１０１】
0006612331.tif 000128
【０３１７】
ＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（１２．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（７．６ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、銅粉末（６．９０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、一晩にわたり５０℃で撹拌した。次に、混合物を水へと注ぎ込み、３０分間にわたり撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過物質を、酢酸エチルで抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（１２．０ｇ、８４％）としての表題の化合物をもたらした。
ステップ２．２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化１０２】
0006612331.tif 000129
【０３１８】
エタノール（２０ｍＬ）中の、エチル２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、氷水浴での冷却の下でＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、３０分間にわたり撹拌し、氷水浴での冷却の下で１ＮのＨＣｌによりクエンチングした。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１．０６ｇ、９１％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.48  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.76  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.4,  2.8  Hz,  1H),  6.61  (t,  J  =  72.0  Hz,  1H),  4.28-4.20  (m,  2H),  3.02  (t,  J  =  7.2  Hz,  1H).
ステップ３．２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１０３】
0006612331.tif 000130
【０３１９】
乾燥エーテル（２０ｍＬ）中の、２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間にわたり撹拌した後、白色の懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過物質をエーテルで抽出した。合わされた有機相を濃縮し、残留物を、シリカゲル（ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（１．３５ｇ、８４％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.51  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  1H),  6.61  (t,  J  =  72.0  Hz,  1H),  5.10  (t,  J  =  12.0  Hz,  2H).
ステップ４．Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０４】
0006612331.tif 000131
【０３２０】
ＤＣＭ／ＤＭＦの溶媒混合物（６ｍＬ／３ｍＬ）中の、２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１、６２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃へと加熱した。６０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を濃縮した。濃縮物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（５８０ｍｇ、７６％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.50  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.05(d,  J=8.4  Hz,  2H),  7.68  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  8.8および2.4  Hz,  1H),  7.45  (d,  J  =  4.0Hz,  2H),  7.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.60  (t,  J  =  72.0  Hz,  1H),  6.37  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.79-4.72  (m,  1H),  4.08-3.99  (m,  1H),  3.23  (t,  J  =  14.8  Hz,  2H),  2.93-2.85  (m,  2H),  2.53-2.46  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  1.99-1.93  (m,  2H),  1.47-1.37  (m,  2H).
ステップ５．Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０５】
0006612331.tif 000132
【０３２１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、５０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を、６０℃で４時間にわたり撹拌し、室温へと冷却し、次にＤＣＭと水に分割した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（３６０ｍｇ、７８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏの計算値：４２４．２；実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.52  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.85-7.75  (m,  2H),  7.06  (t,  J=70  Hz,  1H),  7.05  (s,  1H),  6.58  (d,  J=3.6  Hz,  1H),  4.05-3.95  (m,  2H),  3.30  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.98-2.92  (m,  2H),  2.52-2.46  (m,  2H),  1.94-1.90  (m,  2H),  1.60-1.50  (m,  2H).
（実施例１．１２ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１２・ＨＣｌ）
【化１０６】
0006612331.tif 000133
【０３２２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、２ＭのＨＣｌ（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたり撹拌した。溶液を濃縮して、オフホワイトの粉末（３４５ｍｇ、９６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏの計算値：４２４．２；実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.55  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  7.86-7.79  (m,  2H),  7.30  (d,  J  =  3.6  Hz,1H),  7.06  (t,  J  =  72.0  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.05-3.97  (m,  2H),  3.60-3.50  (m,  2H),  3.29-3.18  (m,  2H),  2.85-2.71  (m,  2H),  2.08-2.05  (m,  2H),  1.82-1.73  (m,  2H).
（実施例１．１６）
Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１６）
【化１０７】
0006612331.tif 000134
ステップ１：２−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロピリジン
【化１０８】
0006612331.tif 000135
【０３２３】
５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−アミン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら、４８％のＨＢｒ溶液（２０ｍＬ）へと、ゆっくりと添加した。次いで、結果として得られる混合物へと、０℃で、２０分間かけて、Ｂｒ２（５．２４ｍＬ、１０２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−１０℃へと冷却した。水（２０ｍＬ）中の、ＮａＮＯ２（５．８８ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間かけて添加し、混合物を、さらに３０分間にわたり撹拌した。水（２０ｍＬ）中の、ＮａＯＨ（１２ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間かけて添加し、混合物を、室温へと温めた。混合物を、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の固体（６．４３ｇ、９０％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.23  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.48  (dd,  J  =  7.1,  2.1  Hz,  1H).
ステップ２：エチル２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化１０９】
0006612331.tif 000136
【０３２４】
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロピリジン（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．９３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（１．２１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０時間にわたり、８０℃へと加熱し、強く撹拌しながら、水（２００ｍＬ）中の、二塩基性リン酸水素カリウム三水和物（２１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液へと注ぎ込んだ。反応混合物を、セライトを介して濾過し、固体ケーキを、酢酸エチルで抽出した。濾液を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝５０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物（２．０８ｇ、８６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ３ＮＯ２の計算値：２５３．０；実測値：２５４．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.42  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  9.4,  1.8  Hz,  1H),  4.46  -  4.39  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.37  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
ステップ３：２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化１１０】
0006612331.tif 000137
【０３２５】
エタノール（４０ｍＬ）中の、エチル２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（３４１ｍｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ゆっくりと添加した。混合物を、室温で１時間にわたり撹拌した。撹拌された反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌによりクエンチングし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１．７２ｇ、９９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ７Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯの計算値：２１１．０；実測値：２１２．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.40  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  9.5,  1.3  Hz,  1H),  4.26  (m,  2H).
ステップ４：２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１１１】
0006612331.tif 000138
【０３２６】
無水エーテル（４５ｍＬ）中の、２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ゆっくりと添加した。反応混合物を、ｒｔへと温め、１時間にわたり撹拌した。橙色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、固体を、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、薄黄色の油（１．６５ｇ、１００％）としての表題の粗化合物をもたらした。化合物は、さらなる精製を伴わずに、次のステップで直接使用した。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１１２】
0006612331.tif 000139
【０３２７】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．６５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．９２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体（１．６４ｇ、８７％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３９３．１；実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.43  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  9.8,  1.8  Hz,  1H),  4.34  (s,  1H),  3.38  (s,  1H),  3.18  (t,  2H),  2.91  -  2.80  (m,  2H),  2.42-2.35  (m,  2H),  1.85-1.75  (m,  2H),  1.31  -  1.22  (m,  2H).
ステップ６：１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
【化１１３】
0006612331.tif 000140
【０３２８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１．６４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、０℃で添加した。ｒ．ｔ．で１５分間にわたり撹拌した後で、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の油（１．４３ｇ、１００％）としての表題の粗化合物をもたらし、これを、さらなる精製を伴わずに、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３の計算値：２９３．１；実測値：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.43  (s,  1H),  7.54  (dd,  J  =  9.8,  1.7  Hz,  1H),  3.18  (t,J=14.4Hz,  2H),  2.88-2.84  (m,  2H),  2.66  -  2.54  (m,  1H),  2.36-2.28  (m,  2H),  1.70-1.64  (m,  2H),  1.29  -  1.15  (m,  2H).
ステップ７．Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１４】
0006612331.tif 000141
【０３２９】
ｎ−ブチルアルコール（３ｍＬ）中の、１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８７．２ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／３）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（３５ｍｇ、１３％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６の計算値：４１０．１；実測値：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.52  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.99  -  7.93  (m,  1H),  7.05  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.01  (m,  1H),  3.27  (m,  2H),  3.01  (m,  2H),  2.50  (m,  2H),  1.93  (m,  2H),  1.53  (m,  2H).
（実施例１．１６ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１６・ＨＣｌ）
【化１１５】
0006612331.tif 000142
【０３３０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、０．０３ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、薄黄色の固体（２６ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６の計算値：４１０．１；実測値：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.43  (s,  1H),  8.13  (s,  1H),  7.91  (dd,  J  =  10.3,  1.7  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  3.89  (s,  1H),  3.50  (s,  2H),  3.16  (s,  2H),  2.69  (s,  2H),  2.02  -  1.92  (m,  2H),  1.67  (m,  2H).
（実施例１．１７）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１７）
【化１１６】
0006612331.tif 000143
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）アセテート
【化１１７】
0006612331.tif 000144
【０３３１】
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の、２−ブロモ−３−フルオロ−５−メチルピリジン（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）との溶液へと、銅粉末（１．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩にわたり５０℃へと撹拌した後で、混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、水へと注ぎ込み、３０分間にわたり撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１．６ｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.26  (s,  1H),  7.36  (d,  J  =  10.6  Hz,  1H),  4.42  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.42  (s,  3H),  1.36  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エタノール
【化１１８】
0006612331.tif 000145
【０３３２】
エタノール（３０ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）アセテート（１．６８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（４１０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。３０分間にわたり撹拌した後で、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ水溶液により、０℃でクエンチングした。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の粉末（１．３ｇ、１００％）としての生成物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.22  (s,  1H),  7.39  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  4.32  -  4.20  (m,  2H),  3.45  -  3.35  (m,  1H),  2.43  (s,  3H).
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１１９】
0006612331.tif 000146
【０３３３】
乾燥させたエーテル（５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エタノール（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．１５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で、滴下により添加した。１時間にわたり撹拌した後で、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、表題の粗化合物（２００ｍｇ）をもたらし、これを、さらなる精製を伴わずに、次のステップで直接使用した。
ステップ４．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−  −５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２０】
0006612331.tif 000147
【０３３４】
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．３３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃へと加熱した。５０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（酢酸エチル、１００％）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（５００ｍｇ、６２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：５４４．２；実測値：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.41(s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.4Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.37-7.21  (m,  3H),  6.37  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.76-4.74  (m,  1H),  4.07-3.97  (m,  1H),  3.23  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.97-2.93  (m,  2H),  2.53-2.47  (m,  2H),  2.41(s,  3H),  2.38  (s,  3H),  1.97-1.94  (m,  2H),  1.48-1.38  (m,  2H).
ステップ５：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２１】
0006612331.tif 000148
【０３３５】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、５０％ＮａＯＨ（４ｍＬ）を室温で添加し、混合物を６０℃へと温めた。６０℃で４時間にわたり撹拌した後、混合物をＤＣＭと水に分割した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（２４６ｍｇ、８４％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ６の計算値：３９０．２；実測値：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.31  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.60  (d,  J  =  11.6  Hz,1H),  7.05  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.04-3.97  (m,  1H),  3.27  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  3.02-2.99  (m,  2H),  2.52-2.48  (m,  2H),  2.45  (s,  3H),  1.94-1.91  (m,  2H),  1.60-1.50  (m,  2H).
（実施例１．１７ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１７・ＨＣｌ）
【化１２２】
0006612331.tif 000149
【０３３６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−メチルピリジン−２−イル）エチル）−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、メタノール中２Ｍのメタンスルホン酸（０．３５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間にわたり撹拌した。溶液を濃縮して、オフホワイトの粉末（２６５ｍｇ、９８％）としての生成物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ６の計算値：３９０．２；実測値：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.34  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  11.6  Hz,1H),  7.29  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.04-3.97  (m,  1H),  3.63-3.50  (m,  2H),  3.28  (m,  2H),  2.81-2.75  (m,  2H),  2.46  (s,  3H),  2.07  (m,  2H),  1.82-1.73  (m,  2H).
（実施例１．１８）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピラゾロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１８）
【化１２３】
0006612331.tif 000150
ステップ１：エチル２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート
【化１２４】
0006612331.tif 000151
【０３３７】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（５６８ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０時間にわたり、８０℃で加熱した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルで抽出した。合わせられた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（９８０ｍｇ、８３％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.73  (s,  1H),  7.81  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.45  (q,  J  =  7.2Hz,  2H),  1.38  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
ステップ２：２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール
【化１２５】
0006612331.tif 000152
【０３３８】
エタノール（２０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセテート（９８０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（１９４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、氷浴温度でゆっくりと添加し、混合物を、３０分間にわたり撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌによりクエンチングし、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（７８０ｍｇ、９３％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.72  (s,  1H),  7.84  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.30  (t,  J  =12.4  Hz,  2H),  2.86  (brs,  1H).
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１２６】
0006612331.tif 000153
【０３３９】
乾燥させたエーテル（１５ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール（７８０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．９ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後で、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質を、エーテルで抽出した。濾液を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（８７０ｍｇ）としての表題の化合物をもたらし、これを、次のステップのために直接使用した。
ステップ４．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２７】
0006612331.tif 000154
【０３４０】
ＤＭＦ／ＤＣＭ（Ｖ／Ｖ＝１：３、１０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（７６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１、８２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと温め、一晩にわたり撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の粉末（９５０ｍｇ、７９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２６Ｈ２４Ｆ６Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：５９８．２；実測値：５９９．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.73  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.06  -  8.01  (m,  3H),  7.77-7.34  (m,    1H),  7.45  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.36  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.76  -  4.74(m,  1H),  4.10  -  3.97  (m,  1H),  3.26  (t,  J  =  14.0  Hz,  2H),  2.97-2.90  (m,  3H),  2.88  (s,  1H),  2.53-  2.46  (m,  2H),  2,38  (s,  3H),  1.97-  1.94  (m,  2H),  1.42-1.35  (m,  2H).
ステップ５．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１２８】
0006612331.tif 000155
【０３４１】
ＴＨＦ中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と、５０％のＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）との混合物を、６０℃で１．５時間にわたり撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、希釈ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝１０に調整した。水性層をＤＣＭで抽出した。合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１〜２０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粉末（３８０ｍｇ、５４％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｆ６の計算値：４４４．２；実測値：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ9.57  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.31  (s,  1H),  7.77  (d,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.05-7.03(m,  1H),  6.32-6.31  (m,  1H),  4.87-4.81  (m,  1H),  4.15-4.07  (m,  1H),  3.29  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.98-2.95  (m,  2H),  2.57-2.51(m,  2H),  2.05-2.01(m,  2H),  1.48-1.39(m,  2H).
（実施例１．１８ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１８・ＨＣｌ）
【化１２９】
0006612331.tif 000156
【０３４２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、２．０Ｍ塩酸（０．４３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．で３０分間にわたり撹拌した。溶液を濃縮して、黄色の粉末（４１０ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ６Ｆ６の計算値：４４４．２；実測値：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ12.12-11.88  (m,  1H),  9.09  (s,  1H),  8.74  (s,  1H),  8.43  (s,  1H),  7.79  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.32(s,  1H),  6.60  (s,  1H),  4.07-3.83(m,  1H),  3.37-3.31  (m,  2H),  3.09-3.07(m,  2H),  2.63-2.61  (m,  2H),  2.10-2.03(m,  2H),  1.80-1.73(m,  2H).
（実施例１．４７）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−４７）
【化１３０】
0006612331.tif 000157
ステップ１：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３１】
0006612331.tif 000158
【０３４３】
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．３３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃へと加熱した。５０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（酢酸エチル、１００％）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（５００ｍｇ、６２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：５４４．２；実測値：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.41(s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.4Hz,  2H),  7.45  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.37-7.21  (m,  3H),  6.37  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.76-4.74  (m,  1H),  4.07-3.97  (m,  1H),  3.23  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.97-2.93  (m,  2H),  2.53-2.47  (m,  2H),  2.41(s,  3H),  2.38  (s,  3H),  1.97-1.94  (m,  2H),  1.48-1.38  (m,  2H).
ステップ２：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３２】
0006612331.tif 000159
【０３４４】
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、鉱油中６０％ＮａＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃において窒素雰囲気下で添加した。１５分間にわたり撹拌した後、ＭｅＩ（２４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料が消費された後、反応物を水により０℃でクエンチングした。こうして得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと水に分割した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲル（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の粉末（３０ｍｇ、３０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値：５４０．２；実測値：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.47  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  8.05-8.03  (m,  2H),  7.62-7.59  (m,  1H),  7.55  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.59  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),4.72-4.52  (m,  1H),  3.24  (t,  J  =  14.8  Hz,  2H),  3.11  (s,  3H),  3.03-3.00  (m,  2H),  2.52-2.46  (m,  2H),  2.39  (s,  3H),  2.37  (s,  3H),  1.82-1.72  (m,  2H),  1.61-1.58  (m,  2H).
ステップ３：Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１３３】
0006612331.tif 000160
【０３４５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、５０％のＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を、６０℃へと加熱した。出発材料が消費された後、混合物をｒｔへと冷却し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水に分割した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の粉末（１５ｍｇ、６８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ６の計算値：３８６．２；実測値：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.48  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.81-7.79  (m,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  4.73-4.67  (m,  1H),  3.25  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  3.20  (s,  3H),  3.02-2.99  (m,  2H),  2.53-2.47  (m,  2H),  2.42  (s,  3H),  1.90-1.80  (m,  2H),  1.65-1.62  (m,  2H).
（実施例１．４７ａ）（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−４７・ＨＣｌ）
【化１３４】
0006612331.tif 000161
【０３４６】
メタノール（１ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＨＣｌのメタノール溶液（２．０Ｍ、３０μＬ）を周囲温度で添加した。３０分間にわたり撹拌した後、透明な溶液を濃縮して、薄黄色の粉末（２５ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ６の計算値：３８６．２；実測値：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.56  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  5.08-4.94  (m,  1H),  4.13-4.06  (m,  2H),  3.76-3.73  (m,  2H),  3.43  (s,  3H),  3.42-3.32  (m,  2H),  3.45  (s,  3H),  2.39-2.30  (m,  2H),  2.09-2.06  (m,  2H).
（実施例１．１２７）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１２７）
【化１３５】
0006612331.tif 000162
ステップ１：５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化１３６】
0006612331.tif 000163
【０３４７】
５ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）中の、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（９．９６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液を、−５℃へと冷却し、３０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（６．３９ｇ、０．０９３ｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら、滴下により添加した。１０分後、３０ｍＬの水中のＫＩ（２２．５ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を、添加の経過にわたり、内部温度を１０℃未満に維持しながら、−５℃で滴下により添加した。反応混合物を、ｒｔへと温め、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。６ＮのＮａＯＨ  ５０ｍＬを添加することにより、水性層のｐＨを１１へと調整し、有機層を分離し、０．３ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３  １２０ｍＬで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２５／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１４．６ｇ、８７％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ６Ｈ３Ｆ３ＩＮの計算値：２７３．０；実測値：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.96  (s,  1H),  8.22  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H).
ステップ２：エチル２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセテート
【化１３７】
0006612331.tif 000164
【０３４８】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の、５−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１４．５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１０．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｃｕ粉末（６．７６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０時間にわたり、８０℃へと加熱し、反応混合物を、強く撹拌しながら、水（１５００ｍＬ）中の、二塩基性リン酸水素カリウム三水和物（１２１ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の溶液へと注ぎ込んだ。懸濁液を濾過し、固体を、エーテルで抽出した。濾液を、ブラインへと添加し、エーテル（２回にわたり）で抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体（８．９６ｇ、６３％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１０Ｈ８Ｆ５ＮＯ２の計算値：２６９．２；実測値：２７０．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.98  (s,  1H),  8.14  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.81  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.35  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.34  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
ステップ３：２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
【化１３８】
0006612331.tif 000165
【０３４９】
エタノール（１６５ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセテート（８．８６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＮａＢＨ４（１．７９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、ゆっくりと添加した。混合物を、ｒｔで３０分間にわたり撹拌した。３０分後、反応混合物を、１ＮのＨＣｌにより、氷水浴温度でクエンチングした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して、白色の固体（６．１３ｇ、８２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ８Ｈ６Ｆ５ＮＯの計算値：２２７．０；実測値：２２８．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.91  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.06  (td,  J  =  12.4および7.0  Hz,  2H),  2.16  (t,  J  =  7.0  Hz,  1H).
ステップ４：２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１３９】
0006612331.tif 000166
【０３５０】
乾燥エーテル（４４ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．３９ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）との溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．４８ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後で、橙色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質を、エーテルで抽出した。合わせられた有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体（１．４７ｇ、９３％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.92  (s,  1H),  8.07  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.86  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.78  (t,  J  =  11.2  Hz,  2H).
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル−カルバメート
【化１４０】
0006612331.tif 000167
【０３５１】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．６３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後で、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１．３７ｇ、８３％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ２の計算値：４０９．２；実測値：４１０．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.89  (s,  1H),  8.01  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.37  (brs,  1H),  3.40  (brs,  1H),  2.97  (t,  J  =  13.2  Hz,  2H),  2.74-2.69  (m,  2H),  2.42-2.36  (m,  2H),  1.87-1.81  (m,  2H),  1.43  (s,  9H),  1.36  -  1.23  (m,  2H).
ステップ６：１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化１４１】
0006612331.tif 000168
【０３５２】
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルカルバメート（１．３６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＴＦＡ（８ｍｌ）を、氷水浴の冷却の下で添加した。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後で、出発材料を使い切り、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＭのＮａＯＨで塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１．０ｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１３Ｈ１６Ｆ５Ｎ３の計算値：３０９．１；実測値：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.92  (s,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.95  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  3.16  (t,  J  =  13.5  Hz,  2H),  3.06  -  2.94  (m,  1H),  2.91-2.84  (m,  2H),  2.47-2.38  (m,  2H),  1.92-1.86  (m,  2H),  1.56-1.45  (m,  2H),  1.36-1.30  (m,  2H).
ステップ７．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４２】
0006612331.tif 000169
【０３５３】
ｎ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（６２５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、反応混合物を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１／３）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（２３０ｍｇ、２７％）としての生成物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ６の計算値：４２６．２；実測値：４２７．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.94  (s,  1H),  8.30  (s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.77  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.37  (s,  1H),  4.18-4.10  (m,  1H),  3.04  (t,  J  =  13.1  Hz,  2H),  2.86-2.80  (m,  2H),  2.58-2.51  (m,  2H),  2.09  -  2.00  (m,  2H),  1.61  -  1.45  (m,  2H).
（実施例１．１２７ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１２７・ＨＣｌ）
【化１４３】
0006612331.tif 000170
【０３５４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、０．２１ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（１９７ｍｇ、１００％）としての生成物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ６の計算値：４２６．２；実測値：４２７．５［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ11.90  (brs,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.43  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.32  (s,  1H),  6.60  (s,  1H),  4.07  (brs,  1H),  3.08  (t,  J  =  13.1  Hz,  2H),  2.96-2.88  (m,  2H),  2.59  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  2.09-2.02  (m,  2H),  1.82-1.78  (m,  2H).
（実施例１．１２８）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１２８）
【化１４４】
0006612331.tif 000171
ステップ１．エチル２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）アセテート
【化１４５】
0006612331.tif 000172
【０３５５】
ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中の、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．９４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）と、５−ヨード−２−メチルピリジン（２．００ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｃｕ粉末（１．２０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２０時間にわたり加熱した。混合物を室温へと冷まし、セライトを介して濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（１．１６ｇ、５９％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.75  (s,  1H),  7.81  (dd,  J=2.0および8.0  Hz,  1H),  7.26  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  4.32  (q,  J=7.2Hz,  2H),  2.62  (s,  3H),  1.33  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).
ステップ２．２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）酢酸ヒドロクロリド
【化１４６】
0006612331.tif 000173
【０３５６】
メタノール（３０ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）アセテート（１．１６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液へと、５０％のＫＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、反応混合物を３ＮのＨＣｌでｐＨ＝２へと酸性化した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、３０分間にわたり撹拌し、濾過し、濃縮して、表題の化合物（５５０ｍｇ、４６％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ８Ｈ７Ｆ２ＮＯ２の計算値：１８７．１；実測値：１８８．２［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１４７】
0006612331.tif 000174
【０３５７】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）酢酸ヒドロクロリド（４００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と、塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）と、一滴のＤＭＦとの混合物を、室温で１時間にわたり撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．６２ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（４８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、反応混合物を１Ｍのクエン酸へと注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わされた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（５２０ｍｇ、６８％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.66  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J=1.2および8.0  Hz,  1H),  7.25  (d,  J=  8.0  Hz,  1H),  4.52  -  4.39  (m,  2H),  4.05-4.00  (m,  1H),  3.72  -  3.62  (m,  1H),  3.12  -  3.05  (m,  1H),  2.95-2.85  (m,  1H),  2.62  (s,  3H),  2.04  -  1.90  (m,  2H),  1.45  (s,  9H),  1.38  -  1.29  (m,  1H).
ステップ４．１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンヒドロクロリド
【化１４８】
0006612331.tif 000175
【０３５８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）アセチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液へと、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を濃縮し、エーテル中のＨＣｌの飽和溶液で処理し、濃縮して、黄色の固体（７３ｍｇ、８８％）としての表題の化合物をもたらし、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ５．１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化１４９】
0006612331.tif 000176
【０３５９】
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の、１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノンヒドロクロリド（３０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＴＨＦ中１Ｍのボラン（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を窒素下で室温において添加した。反応混合物を７０℃で２時間にわたり加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、６ＮのＨＣｌ（４３ｍＬ）によりクエンチングし、７０℃へと加熱した。１時間後、反応混合物を、５ＭのＮａＯＨでｐＨ＞１３へと塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの粉末（１００ｍｇ、３９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１３Ｈ１９Ｆ２Ｎ３の計算値：２５５．１；実測値：２５６．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.64  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J=2.0および8.0  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  2.94  (t,  J  =  13.6  Hz,  2H),  2.80  -  2.71  (m,  2H),  2.69  -  2.61  (m,  1H),  2.60  (s,  3H),  2.36  -  2.27  (m,  2H),  1.76  -  1.68  (m,  2H),  1.36  -  1.29  (m,  2H).
ステップ６．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１５０】
0006612331.tif 000177
【０３６０】
ブチルアルコール（１．５ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）との混合物を、撹拌しながら一晩にわたり１３０℃へと加熱した。混合物を室温へと冷まし、橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色の粉末（２０ｍｇ、２８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ６の計算値：３７２．２；実測値：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.62  (d,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.93  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.05  -  3.95  (m,  1H),  3.10  (t,  J  =  14.4  Hz,  2H),  2.94-2.86  (m,  2H),  2.60  (s,  3H),  2.55-2.45  (m,  2H),  1.96  -  1.87  (m,  2H),  1.62-1.55  (m,  2H).
（実施例１．１７５）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１７５）
【化１５１】
0006612331.tif 000178
ステップ１．エチル２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセテート
【化１５２】
0006612331.tif 000179
【０３６１】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１５．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１４．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）と、銅粉末（１０．８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）との混合物を、９０℃へと加熱した。９０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物をｒｔへと冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水（１００ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（１０ｇ）の溶液を、前述の混合物へと添加した。混合物を、３０分間にわたり撹拌し、セライトのパッドを介して濾過した。濾過物質をＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（溶出液：１００％ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（８．１８ｇ、５５％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１０Ｈ９Ｆ３Ｏ２の計算値：２１８．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.61  (dd,  J  =  8.4,  5.2  Hz,  2H),  7.14  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.30  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  1.31  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H).
ステップ２．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
【化１５３】
0006612331.tif 000180
【０３６２】
エタノール（１５０ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセテート（７．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＮａＢＨ４（１．９８ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。３０分間にわたり撹拌した後、懸濁液が徐々に透明な溶液に変換され、エステルが消費された。反応混合物を、氷水浴での冷却の下で１．０ＭのＨＣｌ水溶液によりクエンチングした。混合物を濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色の油（５．８ｇ、９０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ８Ｈ７Ｆ３Ｏの計算値：１７６．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.52  (dd,  J  =  8.4,  5.2  Hz,  2H),  7.14  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.00  (t,  J  =  13.2  Hz,  2H).
ステップ３．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１５４】
0006612331.tif 000181
【０３６３】
乾燥エーテル（１００ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（２．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃においてＮ２雰囲気下で添加した。０℃で１時間にわたり撹拌した後、白色の懸濁液をさらに１時間にわたり撹拌した。懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００％〜１０％）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（１．７７ｇ、７７％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ９Ｈ６Ｆ６Ｏ３Ｓの計算値：３０７．２０；実測値：［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１５５】
0006612331.tif 000182
【０３６４】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．７７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）との溶液を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル（溶出液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の粉末（１．３９ｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値：３５８．２０；実測値：３５９．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.48  (dd,  J  =  8.6,  5.4  Hz,  2H),  7.08  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.37  (s,  1H),  3.40  (s,  1H),  2.91  (t,  J  =  14.0  Hz,  2H),  2.76-2.72  (m,  2H),  2.37-2.31  (m,  2H),  1.82  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  1.43  (s,  9H),  1.38-1.29  (m,  2H).
ステップ５．１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化１５６】
0006612331.tif 000183
【０３６５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１．３９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、氷水浴での冷却の下でＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間にわたり撹拌した後、出発材料が消費され、反応混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの粉末（１．０ｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２の計算値：２５８．２０；実測値：２５９．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.50  (dd,  J  =  8.6,  5.4  Hz,  2H),  7.08  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  2.91  (t,  J  =  13.8  Hz,  2H),  2.76-2.73  (m,  2H),  2.65-2.58  (m,  1H),  2.32-2.26  (m,  2H),  1.71-1.68  (m,  2H),  1.35-1.28  (m,  2H).
ステップ６．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化１５７】
0006612331.tif 000184
【０３６６】
ｎ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中の、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と、１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−アミン（４４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）との混合物を、封止管中で１３０℃へと加熱した。一晩にわたり撹拌した後、褐色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、粉末（３５０ｍｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５の計算値：３７５．２０；実測値：３７６．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.43  (m,  1H),  8.30  (s,  1H),  7.52  (dd,  J  =  8.6,  5.4  Hz,  2H),  7.10  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.06  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.34  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.98  (s,  1H),  4.15-4.07  (m,  1H),  2.97  (t,  J  =  14.0  Hz,  2H),  2.86-2.3  (m,  2H),  2.53-2.47  (m,  2H),  2.06-2.03  (m,  2H),  1.59-1.49  (m,  2H)
（実施例１．１７５ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１７５・ＨＣｌ）
【化１５８】
0006612331.tif 000185
【０３６７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、メタノール中２ＭのＨＣｌ（０．４７ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分間にわたり撹拌した後、透明な溶液を濃縮して、オフホワイトの粉末（３７０ｍｇ、９８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５の計算値：３７５．２０；実測値：３７６．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.39  (s,  1H),  7.52-7.49  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  7.11  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.57  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H),  4.04  (s,  1H),  3.49  (s,  1H),  3.01  (t,  J  =  13.6  Hz,  2H),  2.94-2.91  (m,  2H),  2.57  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  2.08-2.05  (m,  2H),  1.83-1.76  (m,  2H).
（実施例１．１７６）Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１７６）
【化１５９】
0006612331.tif 000186
ステップ１．エチル２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化１６０】
0006612331.tif 000187
【０３６８】
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１５．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１２．８ｇ、６３ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｃｕ粉末（８．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃へと加熱し、２０時間にわたり撹拌した。混合物をｒｔへと冷却し、水（１．５Ｌ）中のＫ２ＨＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（１１０ｇ）の水溶液へと撹拌しながら注ぎ込んだ。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後、混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。濾過ケーキをエーテルで抽出した。合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（溶出液：ヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（６．８ｇ、４６％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.55  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.44  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.30  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.31  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
ステップ２．２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化１６１】
0006612331.tif 000188
【０３６９】
ＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）中の、エチル２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセテート（６．７ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＮａＢＨ４（１．５６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。懸濁液が透明な溶液にゆっくり変換された。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後、エステルが消費された。反応混合物を、氷水浴での冷却の下で１ＮのＨＣｌ水溶液によりクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色の液体（５．３９ｇ、９５％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.46  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.42  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  3.95  (t,  J  =  13.1  Hz,  2H).
ステップ３．２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１６２】
0006612331.tif 000189
【０３７０】
乾燥エーテル（７８ｍＬ）中の、２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノール（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（２．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｒｔで２時間にわたり撹拌した後、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質をエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（１．２８ｇ、５１％）としての表題の化合物をもたらし、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル−カルバメート
【化１６３】
0006612331.tif 000190
【０３７１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．２８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．２０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（８５０ｍｇ、６５％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ２の計算値：３７４．１；実測値：３７５．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.43  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.38  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  4.40  (s,  1H),  3.40  (s,  1H),  2.91  (t,  J  =  13.9  Hz,  2H),  2.74  (m,  2H),  2.33  (m,  2H),  1.82  (m,  2H),  1.43  (s,  9H),  1.33  (m,  2H).
ステップ５．１−（２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
【化１６４】
0006612331.tif 000191
【０３７２】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（８５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、氷水浴での冷却の下でＴＦＡ（１１ｍＬ）を添加した。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後、出発材料が消費され、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの粉末（６２０ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ２の計算値：２７４．１；実測値：２７５．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ7.54  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.48  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  3.10  -  3.01  (m,  3H),  2.88-2.85  (M,  2H),  2.41-2.35  (m  ,  2H),  1.88-1.85  (m,  2H),  1.58-1.48  (m,  2H).
ステップ６．Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化１６５】
0006612331.tif 000192
【０３７３】
イソプロパノール（６ｍＬ）中の、１−（２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（３２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）との混合物を、８５℃へと加熱した。８５℃で一晩にわたり撹拌した後、得られた橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜３０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色の粉末（２４０ｍｇ、５６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５の計算値：３９１．１；実測値：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.44  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.47  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.40  (d,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.08  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  6.36  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  4.11  (s,  1H),  3.00-2.94  (m,  2H),  2.85-2.82  (m,  2H),  2.53-2.48  (m,  2H),  2.06-2.03  (dm,  3H),  1.61  -  1.48  (m,  2H).
（実施例１．１７６ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１７６・ＨＣｌ）
【化１６６】
0006612331.tif 000193
【０３７４】
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（２１０ｍｇ、９２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ５の計算値：３９１．１；実測値：３９２．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.27  (s,  1H),  7.62-7.54  (m,  7.9  Hz,  4H),  7.35  (s,  1H),  6.93  (s,  1H),  4.08  (s,  1H),  3.50  (s,  2H),  2.92  (s,  2H),  2.14  (s,  2H),  1.93  (s,  2H),  1.31  (s,  1H).
（実施例１．１７７）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１７７）
【化１６７】
0006612331.tif 000194
ステップ１．エチル２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）アセテート
【化１６８】
0006612331.tif 000195
【０３７５】
ＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）中の、１−ヨード−４−メチルベンゼン（２０．０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１９．７ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｃｕ粉末（１３．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１４時間にわたり５０℃へと加熱した。酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を、水（２５０ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２３ｇ）の水溶液によりクエンチングした。混合物を、ｒｔで３０分間にわたり撹拌し、濾過した。濾過ケーキを酢酸イソプロピルで洗浄した。合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（１００％のヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（１４．７ｇ、７７％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.49  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  7.4  Hz,  2H),  4.29  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  2.39  (s,  3H),  1.30  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
ステップ２．２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）エタノール
【化１６９】
0006612331.tif 000196
【０３７６】
エタノール（１２０ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）アセテート（１４．５ｇ、６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＮａＢＨ４（３．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。懸濁液が透明な溶液へとゆっくり変換され、反応物は発熱した。室温で１５分間にわたり撹拌した後、エステルが消費された。反応物を、氷水浴の下で、１ＮのＨＣｌにより注意深くクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１１．５ｇ、９９％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  3.97-3.89  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.13  (t,  J  =  6.1  Hz,  1H).
ステップ３．２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリルエチル）トリフルオロメタンスルホネート
【化１７０】
0006612331.tif 000197
【０３７７】
乾燥エーテル（３５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）エタノール（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｒｔで２時間にわたり撹拌した後、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質を、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（８６０ｍｇ、８６％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.40  (d,  J  =  7.8  Hz,  2H),  7.24  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  4.67  (t,  J=12.0  Hz,  2H),  2.41  (s,  3H).
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１７１】
0006612331.tif 000198
【０３７８】
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルエチルトリフルオロメタンスルホネート（８６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（６５０ｍｇ、７０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ２の計算値：３５４．２１；実測値：３５５．５［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.37  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  4.40  (brs,  1H),  3.40  (brs,  1H),  2.92  (t,  J=14.4Hz,  2H),  2.80-2.77  (m,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.34-2.31  (m,  2H),  1.84-1.81  (m,  2H),  1.58  (s,  2H),  1.43  (s,  9H),  1.41  -  1.34  (m,  2H).
ステップ５．１−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルエチル）ピペリジン−４−アミン
【化１７２】
0006612331.tif 000199
【０３７９】
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（６５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、氷水浴での冷却の下でＴＦＡ（９ｍＬ）を添加した。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後、出発材料が消費され、混合物を濃縮した。濃縮物をＮａＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの粉末（４６０ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１４Ｈ２０Ｆ２Ｎ２の計算値：２５４．１６；実測値：２５５．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.35  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.20  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  3.05-2.95  (m,  1H),  2.93  (t,  J=14.0  Hz,  2H),  2.88-2.84  (m,  2H),  2.37  (s,  3H),  2.33  (s,  2H),  1.89-1.86  (m,  2H),  1.66-1.56(m,  2H).
ステップ６．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−アミン
【化１７３】
0006612331.tif 000200
【０３８０】
イソプロパノール（６ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−ｐ−トリルエチル）ピペリジン−４−アミン（３９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）との混合物を、８５℃へと加熱した。８５℃で一晩にわたり撹拌した後、橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜３０／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色の粉末（２７０ｍｇ、５６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ５の計算値：３７１．１９；実測値：３７２．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.38  (s,  1H),  8.32  (s,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.22  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.08  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  6.35  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.11  (s,  1H),  2.97  (t,  J=14.4Hz,  2H),  2.92-2.85  (m,  2H),  2.53-2.48  (m,  2H),  2.39  (s,  3H),  2.06-2.04  (m,  2H),  1.62-1.53  (m,  2H).
（実施例１．１７７ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１７７・ＨＣｌ）
【化１７４】
0006612331.tif 000201
【０３８１】
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、０．３５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、オフホワイトの粉末（２３５ｍｇ、９６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ５の計算値：４０７．１７；実測値：３７２．５［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.19  (s,  1H),  7.45  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.30  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.25  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.0  (brs,  1H),  3.45-3.35  (m,  1H),  3.25-3.15  (m,  2H),  2.85-2.70  (m,  2H),  2.40  (s,  3H),  2.09-2.06  (m,  2H),  1.88-1.79  (m,  2H).
（実施例１．１７８）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１７８）
【化１７５】
0006612331.tif 000202
ステップ１．エチル２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート
【化１７６】
0006612331.tif 000203
【０３８２】
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（７．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）と、銅粉末（４．６０ｇ、７２ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃へと加熱した。８０℃で２０時間にわたり撹拌した後、混合物をｒｔへと冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。こうして得られた混合物を、水へと注ぎ込み、０．５時間にわたり撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過し、濾過物質をＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（１００％のヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄褐色の油（６．３５ｇ、６４％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.78  -  7.70  (m,  4H),  4.31  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.31  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
ステップ２．２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
【化１７７】
0006612331.tif 000204
【０３８３】
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の、ＬｉＢＨ４（３．２５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液へと、ＴＨＦ中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセテート（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下により添加した。こうして得られた混合物を、３０分間にわたり室温で撹拌した。エステルが消費された後、反応物を、０℃で１ＭのＨＣｌ水溶液によりクエンチングし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の液体（１．６８ｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.75  -  7.64  (m,  4H),  4.00  (t,  J  =  13.0  Hz,  2H).
ステップ３．２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１７８】
0006612331.tif 000205
【０３８４】
乾燥エーテル（５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（１４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃においてＮ２雰囲気下で滴下により添加した。０℃で３０分間にわたり撹拌した後、懸濁液を周囲温度でさらに１時間にわたり撹拌した。アルコールが消費された後、懸濁液を、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（１００％のヘキサン）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（２２０ｍｇ、５２％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.78  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.67  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  4.72  (t,  J  =  11.6  Hz,  2H).
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１７９】
0006612331.tif 000206
【０３８５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（３６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）との溶液を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、溶液を濃縮し、シリカゲル（溶出液：ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの粉末（２００ｍｇ、８０％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.67  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.62  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.43  -  4.33  (m,  1H),  3.47  -  3.31  (m,  1H),  2.94  (t,  J  =  13.8  Hz,  2H),  2.77  -  2.69  (m,  2H),  2.40  -  2.31  (m,  2H),  1.87  -  1.78  (m,  2H),  1.59  (s,  1H),  1.43  (s,  9H),  1.38  -  1.26  (m,  2H).
ステップ５．１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化１８０】
0006612331.tif 000207
【０３８６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−ピペリジン−４−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。３０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物を氷水に溶解させた。水溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの粉末（１４０ｍｇ、９３％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１４Ｈ１７Ｆ５Ｎ２の計算値：３０８．２；実測値：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.70  -  7.60  (m,  4H),  2.94  (t,  J  =  13.8  Hz,  2H),  2.79  -  2.70  (m,  2H),  2.66  -  2.57  (m,  1H),  2.35  -  2.24  (m,  2H),  1.73  -  1.66  (m,  2H),  1.62  (s,  2H),  1.35  -  1.23  (m,  2H).
ステップ６．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８１】
0006612331.tif 000208
【０３８７】
ｎ−ＢｕＯＨ（３２ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−アミン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／３）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１．６２ｇ、５８％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ５Ｎ５の計算値：４２５．２；実測値：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)δ11.43  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.80  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.09  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.06  -  7.00  (m,  1H),  6.54  (m,  1H),  4.06  -  3.93  (m,  1H),  3.14  (t,  J=14Hz,  2H),  2.82-2.76  (m,  2H),  2.36  (t,  J=11.6Hz,  2H),  1.82-1.76  (m,  2H),  1.48-1.38  (m,  2H).
（実施例１．１７８ａ）
（メシル酸塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンメタンスルホネート（Ｃ−１７８・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）
【化１８２】
0006612331.tif 000209
【０３８８】
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液へと、メタンスルホン酸（０．１８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１０分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、白色の固体（９４３ｍｇ、９６％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２０Ｈ２０Ｆ５Ｎ５の計算値：４２５．１６；実測値：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.26  (s,  1H),  7.87  -  7.79  (m,  4H),  7.35  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.91  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.02  (brs,  1H),  3.52-3.42  (m,  2H),  3.28-3.21  (m,  2H),  2.90-2.80  (m,  2H),  2.74  (s,  3H),  2.16-2.08  (m,  2H),  1.91-1.82  (m,  2H).
（実施例１．１７９）
Ｎ−（１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−１７９）
【化１８３】
0006612331.tif 000210
ステップ１．１−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼン
【化１８４】
0006612331.tif 000211
【０３８９】
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１５．８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２１５ｍＬ）中の４−ヨードベンズアルデヒド（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液へと０℃でゆっくり添加した。混合物を１時間にわたり撹拌した後、ｒｔへと温めた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により注意深くクエンチングし、ＤＣＭで抽出した。合わされた有機相を乾燥させ、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（８．５２ｇ、７８％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.81  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.23  (d,  J=8.2  Hz,  2H),  6.60  (t,  J=56  Hz,  1H).
ステップ２．エチル２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロアセテート
【化１８５】
0006612331.tif 000212
【０３９０】
ＤＭＳＯ（１６８ｍＬ）中の、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨードベンゼン（８．５２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）と、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（６．８２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｃｕ粉末（４．２７ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２０時間にわたり加熱した。２０時間後、反応混合物を、激しく撹拌しながら水（９５０ｍＬ）中の二塩基性リン酸水素カリウム三水和物（７６．７ｇ、３３６ｍｍｏｌ）の溶液へと注ぎ込んだ。懸濁液を濾過し、固体をエーテルですすいだ。濾液をブラインへと添加し、エーテル（２回にわたり）で抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（６．７８ｇ、８１％）としての表題の化合物をもたらした。
ステップ３．２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化１８６】
0006612331.tif 000213
【０３９１】
エタノール（１４０ｍＬ）中の、エチル２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロアセテート（６．７８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＮａＢＨ４（１．４８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）をｒｔでゆっくり添加した。混合物を、ｒｔで３０分間にわたり撹拌した。３０分後、反応混合物を、氷水浴での冷却の下で１ＮのＨＣｌによりクエンチングした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、水およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ、濃縮して、白色の固体（５．２９ｇ、９４％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.58-7.65  (m,  4H),  6.68  (t,  J=56  Hz,  1H),  3.98  (t,  J=13.2  Hz,  2H),  2.06  (brs,  1H).
ステップ４．２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１８７】
0006612331.tif 000214
【０３９２】
乾燥エーテル（９６ｍＬ）中の、２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエタノール（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（５．２７ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（３．２３ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後、橙色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質をエーテルで抽出した。合わされた有機相を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色の固体（２．８６ｇ、８８％）としての表題の化合物をもたらした。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.66  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.63  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.70  (t,  J=56  Hz,  1H),  4.71  (t,  J=14  Hz,  2H).
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１８８】
0006612331.tif 000215
【０３９３】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の、２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２．８６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（３．３７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４．４１ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（２．６７ｇ、８２％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１９Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ２の計算値：３９０．２；実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.60  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  7.55  (d,  J  =  8.3  Hz,  2H),  6.68  (t,  J=56  Hz,  1H),  4.38  (brs,  1H),  3.39  (brs,  1H),  2.94  (t,  J=14  Hz,  2H),  2.72-2.76  (m,  2H),  2.34-2.38  (m,  2H),  1.80-1.85  (m,  2H),  1.43  (s,  9H),  1.30-1.40  (m,  2H).
ステップ６．１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
【化１８９】
0006612331.tif 000216
【０３９４】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イルカルバメート（２．６７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、氷水浴での冷却の下でＴＦＡ（１３ｍＬ）を添加した。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後、出発材料が消費され、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＭのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体（１．７９ｇ、９０％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ４Ｎ２の計算値：２９０．１；実測値：２９１．４［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ7.61  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.55  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.68  (t,  J=56  Hz,  1H),  2.94  (t,  J=13.6  Hz,  2H),  2.75  (m,  2H),  2.65  -  2.56  (m,  1H),  2.30  (m,  2H),  1.69  (m,  2H),  1.29  (m,  2H).
ステップ７．Ｎ−（１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９０】
0006612331.tif 000217
【０３９５】
ｎ−ブチルアルコール（３．５ｍＬ）中の、１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（２１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、反応溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（１００％のＥｔＯＡｃ）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（２０１ｍｇ、７９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ４Ｎ５の計算値：４０７．２；実測値：４０８．５［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ10.42  (brs,  1H),  8.34  (s,  1H),  7.65  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.60  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.10  (d,  J  =  3.4  Hz,  1H),  6.71  (t,  J=56  Hz,  1H),  6.38  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  5.08  (brs,  1H),  4.13  (brs,  1H),  3.03  (t,  J=14  Hz,  2H),  2.80-2.90  (m,  2H),  2.46-2.53  (m,  2H),  2.01-2.10  (m,  2H),  1.50  -  1.60  (m,  2H).
（実施例１．１７９ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−１７９・ＨＣｌ）
【化１９１】
0006612331.tif 000218
【０３９６】
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液へと、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２Ｍ、０．２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、薄黄色の固体（２１４ｍｇ、９９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ４Ｎ５の計算値：４０７．２；実測値：４０８．５［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.42  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.60  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.29  (brs,  1H),  6.70  (t,  J=54  Hz,  1H),  6.55  (brs,  1H),  4.05  (brs,  1H),  3.05  (t,  J=14  Hz,  2H),  2.85-2.93  (m,  2H),  2.50-2.60  (m,  2H),  2.02-2.10  (m,  2H),  1.70-1.80  (m,  2H).
（実施例１．２３０）
Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ−２３０）
【化１９２】
0006612331.tif 000219
ステップ１．エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）アセテート
【化１９３】
0006612331.tif 000220
【０３９７】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の、エチル２−ヨード−５−メチルピラジン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｃｕ粉末（１．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２０時間にわたり加熱した。反応混合物を室温へと冷まし、セライトを介して濾過し、フィルターパッドを、酢酸エチルで抽出した。合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油（８００ｍｇ、４０％）としての表題の化合物をもたらし、それを次のステップで直接使用した。
ステップ２．２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エタノール
【化１９４】
0006612331.tif 000221
【０３９８】
エタノール（１４ｍＬ）中の、エチル２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）アセテート（６００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へとＮａＢＨ４（１５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を氷水浴での冷却の下でゆっくり添加した。混合物を室温へと温め、３０分間にわたり撹拌した。次に、反応混合物を、氷水浴での冷却の下で１ＮのＨＣｌによりクエンチングした。混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、水およびブラインで洗浄し、次に乾燥させ、濃縮して、白色の固体（４８０ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらし、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ３．２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
【化１９５】
0006612331.tif 000222
【０３９９】
乾燥エーテル（３０ｍＬ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エタノール（４８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液へと、Ｔｆ２Ｏ（０．９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｒｔで１時間にわたり撹拌した後、白色の懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾過物質をエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して、無色の油（８００ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらし、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１９６】
0006612331.tif 000223
【０４００】
ＤＣＭ（１３ｍｌ）中の、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルメチルカルバメート（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）との混合物を、４０℃へと加熱した。４０℃で一晩にわたり撹拌した後、混合物を、乾燥状態まで濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（１２５ｍｇ、１４％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１７Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２の計算値：３５６．２；実測値：３５７．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.77  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  4.30  (brs,  1H),  3.40  (brs,  1H),  3.16  (t,  J  =  14.1  Hz,  2H),  2.72-2.82  (m,  2H),  2.63  (s,  3H),  2.35-2.42  (m,  2H),  1.75-1.82  (m,  2H),  1.51-1.58  (m,  2H),  1.42  (s,  9H).
ステップ５．１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン
【化１９７】
0006612331.tif 000224
【０４０１】
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）−ピペリジン−４−イルカルバメート（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、氷水浴での冷却の下でＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。ｒｔで３０分間にわたり撹拌した後、出発材料が消費され、混合物を濃縮した。濃縮物を、１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの粉末（９０ｍｇ、１００％）としての表題の化合物をもたらし、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４の計算値：２５６．２；実測値：２５７．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ8.79  (s,  1H),  8.50  (s,  1H),  3.19  (t,  J  =  14.0  Hz,  2H),  2.80-2.88  (m,  2H),  2.66  (s,  3H),  2.60-2.65  (m,  1H),  2.30-2.38  (m,  2H),  1.65-1.72  (m,  2H),  1.20-1.29  (m,  2H).
ステップ６．Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９８】
0006612331.tif 000225
【０４０２】
ブチルアルコール（２ｍＬ）中の、１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−アミン（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との混合物を、１３０℃へと加熱した。１３０℃で一晩にわたり撹拌した後、橙色の溶液を濃縮した。濃縮物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色の粉末（５８ｍｇ、４１％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ７の計算値：３７３．２；実測値：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.80  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.63  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.05  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  4.06  -  3.95  (m,  1H),  3.27  (t,  J  =  14.2  Hz,  2H),  2.94  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  2.65  (s,  3H),  2.46-2.52  (m,  2H),  1.88-1.94  (m,  2H),  1.48-1.56  (m,  2H).
（実施例１．２３０ａ）
（ＨＣｌ塩）Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンヒドロクロリド（Ｃ−２３０・ＨＣｌ）
【化１９９】
0006612331.tif 000226
【０４０３】
ＭｅＯＨ（０．７２ｍＬ）中の、Ｎ−（１−（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、０．０７２ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分間にわたり撹拌した後、混合物を濃縮して、黄色の粉末（５８ｍｇ、９９％）としての表題の化合物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）による、Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ７の計算値：３７３．２；実測値：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ8.83  (d,  J  =  0.9  Hz,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.23  (s,  1H),  7.33  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  3.5  Hz,  1H),  3.96  (brs,  1H),  3.50  (brs,  2H),  3.10-3.20  (m,  2H),  2.68-2.73  (m,  2H),  2.66  (s,  3H),  2.02-2.10  (m,  2H),  1.70-1.80  (m,  2H).
（実施例２）
アッセイ
（実施例２．１）
ＮＲ２Ｂアンタゴニスト活性
【０４０４】
クローニングされたヒトＮＲ１／ＮＲ２ＢおよびヒトＮＲ１／ＮＲ２Ａのそれぞれを安定的に発現させるＨＥＫ２９３細胞系を、既に記載されている標準的な方法（Ｈａｎｓｅｎら、Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ．、１１巻：３０４頁、２００８年）に従い確立した。これらの細胞における、アゴニストとしてのグルタミン酸およびコアゴニストであるグリシンによる、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２ＡまたはＮＲ２Ｂサブタイプの活性化は、カルシウムの流入を結果としてもたらし、これは、蛍光インジケーターであるＦｌｕｏ−４によりモニタリングすることができる。蛍光の変化を測定することにより、化合物の、ＮＲ２Ａ受容体およびＮＲ２Ｂ受容体に対する効果を評価する、細胞ベースのアッセイが実装されている（Ｈａｎｓｅｎら、Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ．、１１巻：３０４頁、２００８年）。
【０４０５】
ＮＲ２Ａ受容体またはＮＲ２Ｂ受容体を安定的に発現させるＨＥＫ２９３細胞は、加湿型ＣＯ２インキュベーター内の、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１０μＭのＭＫ８０１（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、および５０μＭのＡＰ−５（Ｔｏｃｒｉｓ）を補充したＤＭＥＭ中、３７℃で培養した。実験のために、細胞は、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた９６ウェル黒クリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）へと、ウェル１つ当たりの細胞約５０，０００個の密度で播種した。一晩にわたる培養の後で、増殖培地を、ウェルから除去し、細胞を、４μＭのｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するハンクス緩衝液中、３７℃で６０分間にわたりインキュベートした。色素ローディングの後で、細胞を、ハンクス緩衝液で３回にわたり洗浄し、０．１％のＢＳＡを伴うハンクス緩衝液中で調製された、多様な濃度の被験化合物と共に、室温で１０分間にわたりインキュベートした。細胞プレートを、ＦＤＳＳ  μＣｅｌｌ蛍光リーダー（浜松ホトニクス株式会社）上に置いた。２０秒間の、バックグラウンド蛍光の読取り後、最終濃度を１００μＭとするアゴニストであるグルタミン酸と、最終濃度を５０μＭとするコアゴニストのグリシンとを、細胞へと添加して、受容体を活性化させ、結果として得られる蛍光変化を記録し、定量化した。蛍光強度の変化に基づき、被験化合物の薬理学的効果を解析し、Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｉｎｃ）を使用する、非線形最小二乗法による、濃度依存的な応答の、標準的なロジスティック式：
振幅＝振幅の最大値／（１＋（ＩＣ５０／［アンタゴニスト］）ｎ）
への当てはめから、ＩＣ５０値を導出した。
結果を、下記の表に示す。
【表１２−１】
0006612331.tif 000227
【表１２−２】
0006612331.tif 000228
（実施例２．２）
ｈＥＲＧチャネルの阻害
【０４０６】
アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞内で安定的に発現させたｈＥＲＧチャネルに対して実施した。細胞は、加湿型ＣＯ２インキュベーター内のＤＭＥＭ、１０％のウシ胎仔血清、および抗生剤からなる増殖培地中、３７℃で培養した。アッセイの前に、細胞を、１２ｍｍのＰＤＬでコーティングされたガラス製のカバースリップ上に播種し、３５ｍｍのペトリディッシュ内で培養した。１６〜４０時間の培養後、カバースリップを、ＯｃｔａＦｌｏｗ潅流システム（ＡＬＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）のチャンバー内の、細胞外溶液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＤ−グルコース、ｐＨ７．３５、容積モル浸透圧濃度を２９０とする）の一定の流動下に移した。全細胞パッチクランプ法を、細胞内溶液（１２０ｍＭのＫＣｌ、１．７５ｍＭのＭｇＣｌ２、５．４ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、および４ｍＭのＡＴＰ−Ｋ２、ＰＨ７．２、容積モル浸透圧濃度を３１０とする）で満たされた、ガラス製のマイクロピペットにより実施した。試験中は、ギガ絶縁を維持した。電圧制御および電流測定は、Ａｘｏｎ  ａｍｐｌｉｆｉｅｒ  ７００Ｂ、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １４４０Ａ、およびＣＬＡＭＰＥＸ１０ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して実行した。全細胞ｈＥＲＧ電流は、ペトロスキープロトコールに従い記録した：細胞は、−８０ｍＶで保持し、−４０ｍＶで２０ミリ秒のプレパルスを伴う電圧ステップで−８０ｍＶから３０ｍＶへと急上昇させ、２秒間にわたり維持した。脱分極後、電圧を、−４０ｍＶへと降下させ、２秒間にわたり維持し、−８０ｍＶへと戻した。被験化合物は、石英毛細管の先端（２００μｍの内径）によって付与し、流量は、ＯｃｔａＦｌｏｗ潅流システムで、２〜３ｍｌ／分に制御した。異なる濃度の化合物を、細胞へと、５分間にわたり付与し、ｈＥＲＧ電流を、化合物による処置の前、処置の間、および処置の後において、３回にわたり測定した。データは、Ｃｌａｍｐｆｉｔ１０ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して解析し、ＩＣ５０値をもたらした。結果を、下記の表に示す。
【表１３】
0006612331.tif 000229
（実施例２．３）
ＣＹＰ  Ｐ４５０酵素の阻害
【０４０７】
被験化合物の、ＣＹＰ  Ｐ４５０の５つの主要なアイソフォームに対する阻害活性は、プールされたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔから購入した）と、これらのアイソフォームのための選択性基質とを使用することにより評価した。これらのＣＹＰアイソフォームおよびそれらの対応するプローブ基質は、以下：ＣＹＰ１Ａ２（フェナセチン、３０μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ９（トルブタミド（ｔｏｌｕｔａｍｉｄｅ）、１００μＭ）、ＣＹＰ２Ｃ１９（Ｓ−メフェニトイン、４０μＭ）、ＣＹＰ２Ｄ６（デキストロメトルファン、５μＭ）、およびＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラム、１μＭ）の通りである。全てのプローブ基質は、それらのＫｍｓの近傍またはＫｍｓを下回る濃度で使用した。実験のために、１０μＭの被験化合物または系列希釈液中の被験化合物、上記で記載したＣＹＰプローブ基質、およびｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中でプールされた０．２ｍｇ／ｍＬのＨＬＭによる反応混合物であって、最終的な容量を２００μＬとする反応混合物を、３７℃で１０分間にわたり、三連でプレインキュベートした。反応は、最終濃度を１ｍＭとするＮＡＤＰＨを添加することにより開始させた。反応は、１０分後（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４）、または３０分後（ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｃ１９）に、内部標準物質（ＩＳ）を伴う１００μＬ氷冷アセトニトリルを添加することにより終了させた。次いで、試料を、１３，０００ｒｐｍで遠心分離し、上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）へと注入して、個別のＣＹＰ４５０アイソフォームにより形成されたプローブ基質の特異的な代謝物の濃度を定量化した。
阻害比は、
（Ｍｔ−Ｍ０）／Ｍｗａｔｅｒ×１００％
［式中、ＭｔおよびＭ０が、被験化合物の存在下で、反応の始点および終点において、個別のＣＹＰ４５０アイソフォームにより形成された、特異的なプローブ基質の代謝物の濃度を表すのに対し、Ｍｗａｔｅｒは、被験化合物の非存在下で、反応の終点における、特異的な代謝物の濃度を表す］として計算する。被験化合物の濃度依存的な応答データ実験を、三連で実施した。ＣＹＰ２Ｄ６の平均ＩＣ５０値を、標準ロジスティック方程式（Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）への用量依存的な応答データの非線形最小二乗法による当てはめから導出して、以下の表に示されているＣＹＰ２Ｄ６のＩＣ５０の結果を得た。
【表１４】
0006612331.tif 000230
（実施例２．４）
強制水泳試験
【０４０８】
強制水泳試験を使用して、抗うつ活性を評価した（Ｐｏｒｓｏｌｔら、１９７７年、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、２２９巻：３２７〜３３６頁）。そこから逃れられない状況下で泳ぐことを強制されたマウスは、急に動かなくなる。イミプラミンなど、抗うつ活性を伴う薬物は、不動状態で費やされる時間の長さを短縮する。したがって、薬物投与の後で実行される試験中の不動時間の長さは、抗うつ活性の有用な指標を表す（Ｌｕｃｋｉら、２００１年、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１５５巻：３１５〜３２２頁）。
【０４０９】
体重２５〜３５ｇの雄マウス（ＮＬＭＮ株）を、試験に使用した。全ての動物は、温度（２２〜２４℃）および湿度（５０〜６０％）を制御した環境であって、飼料および水へのアクセスを自由とし、明暗周期を１２時間とする環境で飼育した。被験化合物を、水中の、０．５％のジメチルスルホキシド、４％のヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン中に溶解させて、適切な投与溶液を作製した。薬物は、１ｋｇ当たりの投与容量を１０ｍＬとする腹腔内注射により投与した。試験は、投与の２０〜６０分後に開始させた。抗うつ活性についての試験は、Ｄａｒｃｉら（Ｄａｒｃｉら、２００４年、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４９９巻：１３５〜１４６頁）により記載されている通りに実行した。マウスを、高さを２０ｃｍとし、直径を２１ｃｍとする、白色のプラスチック製の円筒であって、水位を１０ｃｍとする、２５±２℃の水を含有する円筒内に入れた。マウスを、６分間にわたり録画し、録画のうちの最後の４分間を、オフラインの盲検観察者が解析した。観察者は、動物が、全ての活動（もがくこと、泳ぐこと、飛び跳ねることなど）をやめ、水の上に受動的に浮揚した時点で、動かなくなったと判定した。各動物が不動状態で費やした時間の長さを記録し、化合物の効果についての統計学的解析のために使用した。群間差は、スチューデントのｔ検定、または一元ＡＮＯＶＡに続く、ダネットの事後検定により評価した。
【０４１０】
実施例２．４．１、および２．４．２のいずれにおいても、陽性対照化合物であるイミプラミン（１ｋｇ当たり３２ｍｇ、ＩＰ）は、予測される抗うつ活性を示した（図１および２を参照されたい）。これらの結果は、提供される化合物は、ヒトうつ病についての標準的なモデルで調べると、抗うつ活性を呈示することを指し示す。
（実施例２．４．１）
化合物Ｃ−１７８
【０４１１】
結果を、図１に示す：バーは、各投与群についての不動時間の平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０、＊＊＊／＊＊：それぞれ、一元ＡＮＯＶＡ、ダネットの事後検定により、ｐ＜０．００１／０．０１、ビヒクル群と異なる）を表す。用量は、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として施す。イミプラミンの用量は、３２ｍｐｋであった。
（実施例２．４．２）
化合物Ｃ−１７９
【０４１２】
結果を、図２に示す：バーは、各研究群についての不動時間の平均値±ＳＥＭ（ｎ＝１０、＊＊＊／＊＊：それぞれ、一元ＡＮＯＶＡ、ダネットの事後検定により、ｐ＜０．００１／０．０１、ビヒクル群と異なる）を表す。用量は、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として施す。イミプラミンの用量は、３２ｍｐｋであった。
（実施例２．５）
ハロペリドール誘発性カタレプシー（ＨＩＣ）モデル
【０４１３】
ハロペリドール誘発性カタレプシー（ＨＩＣ）モデルによって、抗精神病活性およびＮＲ２Ｂ選択的アンタゴニストの作用を検出する（Steece-Collier  ら、Exp.  Neurol.  １６３巻：２３９頁、２０００年）。試験は、ChermatおよびSimon（J.  Pharmacol.、６巻、４９３〜４９６頁、１９７５年）によって記載の方法に基づいて行った。カタレプシーの誘発能は、被験物質が錐体外路系副作用、特にパーキンソニズムを誘発する傾向の指数として働く。したがって、抗精神病薬誘発性カタレプシーのアンタゴニズムは、潜在的な抗パーキンソンの可能性を検出するように働くことができる。
【０４１４】
ラットに、ハロペリドール（ｉ．ｐ．により１ｍｇ／ｋｇ）を注射し、カタレプシーについて３６０分まで３０分間隔で調査した。カタレプシーの存在（＋）または非存在（−）を、以下の３つの手順によって評価した。１）同側の前肢および後肢を強制的に交差させ、２）仏像のような体位で動物を置き、３）ラットを配置した５秒後に、自動デバイスである傾斜ボードでラットを水平状態から垂直状態へと移動させて戻し、その間ラットは前足でワイヤー格子にしがみつく。無動およびカタレプシーを、動物がボードの操作前（無動）または操作中（カタレプシー）に動くかどうかに応じて評価する。
【０４１５】
継時的に４つのスコアを累積して、動物１匹当たりの包括的カタレプシースコアを得た。１群当たり６匹のラットを研究した。試験は、盲検で実施した（被験物質対ビヒクル）。被験物質を、ｐ．ｏ．により１回または複数回用量で投与して１５分後にハロペリドールを投与し（すなわち最初の測定の４５分前）て評価し、ビヒクル対照群と比較した。アンフェタミン（ｐ．ｏ．により８ｍｇ／ｋｇ）を参照物質として使用し、試験の６０分前に投与した（すなわち最初の測定の９０分前）。したがって、実験は８群を含んでいた。被験物質を用いた場合のデータを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験の後にＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用し、各時間において累積スコアについて、処置群（参照物質を除いて７群）をビヒクル対照と比較することによって分析した。参照物質を用いた場合のデータは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用して分析した。
【０４１６】
実施例２．５．１、２．５．２および２．５．３では、正の対照化合物であるアンフェタミン（ＩＰにより８ｍｇ／ｋｇ）は、予測された強力な抗カタレプシー活性を示した（図３、４および５）。これらの結果は、提供された化合物が、このラットモデルにおいてＮＲ２Ｂ受容体を有効に遮断することを示している。
（実施例２．５．１）
化合物Ｃ−６
【０４１７】
結果を図３に示す：バーは、４時間の試験時間の全過程にわたって測定された平均±ＳＥＭ包括的カタレプシースコアを表す（ｎ＝６、＊＊：ビヒクル群との差異、ｐ＜０．０１、一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後試験）。用量を、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として示す。アンフェタミン用量は、８ｍｐｋであった。
（実施例２．５．２）
化合物Ｃ−１２
【０４１８】
結果を図４に示す：バーは、４時間の試験時間の全過程にわたって測定された平均±ＳＥＭ包括的カタレプシースコアを表す（ｎ＝６、＊／＊＊：ビヒクル群との差異、それぞれｐ＜０．０５／０．０１、一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後試験）。用量を、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として示す。アンフェタミン用量は、８ｍｐｋであった。
（実施例２．５．３）
化合物Ｃ−５
【０４１９】
結果を図５に示す：バーは、３．５時間の試験時点において測定された平均±ＳＥＭカタレプシースコアを表す（ｎ＝６、＊／＊＊：ビヒクル群との差異、それぞれｐ＜０．０５／０．０１、スチューデントｔ試験）。用量を、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として示す。アンフェタミン用量は、８ｍｐｋであった。
（実施例２．６）
電気けいれん閾値（ＥＣＴ）試験
【０４２０】
けいれん促進活性または抗けいれん活性を検出するＥＣＴ方法は、Ｓｗｉｎｙａｒｄら（J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.、１０６巻、３１９〜３３０頁、１９５２年）によって記載されている方法に従う。電気けいれん閾値（ＥＣＴ）試験は、一般に、げっ歯類モデルにおいて抗てんかん薬物のスクリーニングに使用される。電気的に誘発されるけいれんの使用は、けいれん促進活性および抗けいれん活性を評価するのに推奨されている。したがって、けいれん促進活性および抗けいれん活性に対するＮＲ２Ｂアンタゴニズムの効果は、ＥＣＴ試験を用いて測定することができる。（N.  O.  Dalbyら、Epilepsy  Res.  ２８巻：６３〜７２頁、１９９７年；E.  Esneaultら、J.  Pharm.  Toxicol.  Methods、７２巻：５９〜６６頁、２０１５年）。
【０４２１】
ラットに、定電流ショック発生器（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ：タイプ７８０１）に接続したイヤークリップ電極を介して、ＥＣＳ（方形電流：パルス幅０．６ｍｓ、持続時間１．５ｓ、２００Ｈｚ）を加えた。ラット２０匹の処置群を、以下の通りＥＣＳに曝露した。動物＃１を、３０ｍＡのＥＣＳに曝露した。動物＃１が最長５秒以内にけいれん（強直性けいれん）を示さなかった場合、動物＃２を、最初の強直性けいれんが観測されるまで、３５ｍＡ等（増大分５ｍＡ）に曝露した。最初の強直性けいれんが観測されたら、次の動物についてはＥＣＳ強度を２ｍＡだけ低減し、次に、前の動物がけいれんしたか否かに応じて、動物ごとに２ｍＡだけ低減または増大した。最初の動物が、実際に５秒以内にけいれん（強直性けいれん）した場合、動物＃２を、強直性けいれんがないことが観測されるまで、２５ｍＡ等（低減分５ｍＡ）に曝露した。この時点で、次の動物についてはＥＣＳ強度を２ｍＡだけ増大し、次に、前の動物がけいれんしたか否かに応じて、動物ごとに２ｍＡだけ低減または増大した。印加した最小電流強度は、５ｍＡであり、最大値は９５ｍＡである。最初の動物５匹は、閾値電流に接近するために働き、分析には含まれなかった。結果は、最終的に１群１５匹の動物に加えられた平均電流強度として表される。試験は、処置に対して盲検で実施した。正の百分率変化は、抗けいれん効果を示している。負の百分率変化は、けいれん促進効果を示している。被験物質は、３種類の用量で、ＥＣＳの６０分前にｐ．ｏ．により投与して評価し、ビヒクル対照群と比較した。あらゆる統計分析を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して実施した。
【０４２２】
テオフィリン（ｐ．ｏ．により１２８ｍｇ／ｋｇ）およびジアゼパム（ｐ．ｏ．により１６ｍｇ／ｋｇ）を参照物質として使用し、同じ実験条件下で投与した。被験化合物、Ｃ−１１、Ｃ−１２７およびＣ−１７９を、経口投与して１時間後に、試験を開始した。
【０４２３】
実施例２．６．１、２．６．２および２．６．３の各々では、正の対照化合物であるテオフィリン（ｐ．ｏ．により１２８ｍｇ／ｋｇ）およびジアゼパム（ｐ．ｏ．により１６ｍｇ／ｋｇ）は、予測されたけいれん促進活性および抗けいれん活性を示した（図６、７および８を参照されたい）。これらの結果は、提供された化合物が、ヒトけいれんの標準モデルにおいて試験した場合、抗けいれん活性を呈することを示している。
（実施例２．６．１）
ＥＣＴ試験における化合物Ｃ−１１
【０４２４】
結果を図６に示す。バーは、被験群ごとの平均±ＳＥＭ電気けいれん閾値を表す（ｎ＝１５、＊／＊＊／＊＊＊：ビヒクル群との差異、それぞれｐ＜０．０５／０．０１／０．００１、一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後試験）。用量を、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として示す。テオフィリン用量は１２８ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）であり、ジアゼパム用量は１６ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）であった。
（実施例２．６．２）
ＥＣＴ試験における化合物Ｃ−１２７
【０４２５】
結果を図７に示す。バーは、用量群ごとのｍＡでの平均±ＳＥＭ電気けいれん閾値を表す（ｎ＝１５、＊＊＊：ビヒクル群との差異、ｐ＜０．００１、一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後試験）。用量を、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として示す。テオフィリン用量は１２８ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）であり、ジアゼパム用量は１６ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）であった。
（実施例２．６．３）
ＥＣＴ試験における化合物Ｃ−１７９
【０４２６】
結果を図８に示す。バーは、被験群ごとの平均±ＳＥＭ電気けいれん閾値を表す（ｎ＝１５、＊／＊＊／＊＊＊：ビヒクル群との差異、それぞれｐ＜０．０５／０．０１／０．００１、一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後試験）。用量を、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として示す。テオフィリン用量は１２８ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）であり、ジアゼパム用量は１６ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）であった。
（実施例２．７）
６Ｈｚ発作試験
【０４２７】
被験化合物の抗けいれん活性を検出する６Ｈｚ発作試験を、Brownら（J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.  １０７巻、２７３〜２８３頁、１９５３年）およびBartonら（Epilepsy  Res.  ４７巻、２１７〜２２７頁、２００１年）に記載の方法に従って実施した。マウスに、定電流ショック発生器（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ：タイプ７８０１）に接続した角膜電極を介して、方形電流（４４ｍＡ、方形パルス：パルス幅０．２ｍｓ、持続時間３ｓ、６Ｈｚ）を加えた。前肢クローヌスおよびストラウブ挙尾によって反映される発作数の結果を、電流を加えた後最初の１分の間に記録した。前肢クローヌスを、なし（０）、中（１）および強（２）として点数化し、ストラウブ挙尾を、なし（０）またはあり（１）として評点した。１群当たり１５匹のマウスを研究した。試験は、部分的に盲検で実施した（被験物質対ビヒクル）。被験物質（化合物Ｃ−１７９）は、３種類の用量で、試験の３０分前にｐ．ｏ．により投与して評価し、ビヒクル対照群と比較した。ジアゼパム（ｐ．ｏ．による８ｍｇ／ｋｇ）を、参照物質として使用し、試験の６０分前に投与した。被験物質を用いた場合の定量的データ（スコア）を、Ｋｒｕｓｋａｌｌ−Ｗａｌｌｉｓ試験の後にＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用し、処置群をビヒクル対照と比較することによって分析した。
（実施例２．７．１）
６Ｈｚ発作試験における化合物Ｃ−１３９
【０４２８】
結果を図９に示す。バーは、用量群ごとの平均±ＳＥＭ前肢クローヌススコア（任意の単位）を表す（ｎ＝１５、＊／＊＊＊：ビヒクル群との差異、ｐ＜０．０５／０．００１、一元配置ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ事後試験）。用量を、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｐｋ）として示す。ジアゼパム用量は、８ｍｐｋ（ｐ．ｏ．）であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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